О внесении изменений в Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза

Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 04 сентября 2020 года № 67.

В соответствии с пунктом 2 статьи 4 и статьей 6 Соглашения о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза от 23 декабря 2014 года и пунктом 86 приложения № 1 к Регламенту работы Евразийской экономической комиссии, утвержденному Решением Высшего Евразийского экономического совета от 23 декабря 2014 г. № 98, Совет Евразийской экономической комиссии решил:

1. Внести в Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза, утвержденные Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 85, изменения согласно приложению.

2. Настоящее Решение вступает в силу по истечении 6 месяцев с даты его официального опубликования.

Члены Совета Евразийской экономической комиссии:

От Республики Армения	От Республики Беларусь	От Республики Казахстан	От Кыргызской Республики	От Российской Федерации
М. Григорян	И. Петришенко	А. Смаилов	Э. Асрандиев	А. Оверчук

ПРИЛОЖЕНИЕ к Решению Совета Евразийской экономической комиссии от 4 сентября 2020 г. № 67

ИЗМЕНЕНИЯ,
вносимые в Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза

1. Пункт 6 указанных Правил изложить в следующей редакции: "При подтверждении биоэквивалентности лекарственных препаратов, которые выпускаются в лекарственных формах с модифицированным высвобождением, трансдермальных лекарственных формах и ингаляционных лекарственных формах, а также лекарственных формах для местного применения и липосомальных лекарственных формах исследования следует проводить в соответствии с требованиями приложений № 9 и 10, а также с актами, входящими в право Евразийского экономического союза (далее – Союз) в сфере обращения лекарственных средств.".

2. Приложение № 8 к указанным Правилам изложить в следующей редакции:

"ПРИЛОЖЕНИЕ № 8 к Правилам проведения исследований Биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза (в редакции Решения Совета от 4 сентября 2020 г. № 67)

УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ
ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ

Ae(0–t)	–	общее содержание неизмененного действующего вещества в моче, собранной от момента приема лекарственного препарата до времени t
AUC(0–72 ч)	–	площадь под кривой "плазменная концентрация – время" с момента приема лекарственного препарата до 72 ч
AUC(0–∞)	–	площадь под кривой "плазменная концентрация – время" с момента приема лекарственного препарата до бесконечности
AUC(0–t)	–	площадь под кривой "плазменная концентрация – время" с момента приема лекарственного препарата до последней определяемой концентрации во временной точке t
AUC(0–t)	–	равновесная площадь под кривой в интервале дозирования
AUC(0–t)ss	–	площадь под кривой "плазменная концентрация – время" в течение интервала дозирования в равновесном состоянии
AUC(t–∞)	–	остаточная (экстраполируемая) площадь под кривой, определяемая по формуле
частичнаяAUC	–	частичная AUC, отделенная заранее выбранными точками отсечения
частичнаяAUC(х)	–	частичная AUC многофазных препаратов в фазу х
AUEC	–	площадь под кривой эффекта
Cmax	–	максимальная плазменная концентрация
Cmax,ss	–	равновесная максимальная плазменная концентрация
Cmin,ss	–	минимальная плазменная концентрация в равновесном состоянии
Сt	–	концентрация в конце интервала дозирования
Сt,ss	–	концентрация в конце интервала дозирования в равновесном состоянии
D1	–	длительность воздействия дозы, равная примерно 0,5 × ED50
D2	–	длительность воздействия дозы, равная примерно 2 × ED50
Е0	–	исходный эффект
Еmax	–	максимальный эффект
ED50	–	длительность воздействия дозы, при применении которой эффект составляет половину от максимального
kel	–	константа скорости терминальной элиминации
Rmax	–	максимальная скорость выведения с мочой
t1/2	–	период полувыведения из плазмы
tmax	–	время достижения Cmax
tmax,ss	–	время достижения Cmax,ss
tlag	–	латентный период
	–	выборочная дисперсия
	–	выборочная ковариация
	–	выборочное среднее".

3. Дополнить приложением № 9 следующего содержания:

"ПРИЛОЖЕНИЕ № 9 к Правилам проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза

ТРЕБОВАНИЯ
к проведению фармакокинетического и клинического исследований биоэквивалентности кортикостероидных лекарственных препаратов для местного применения

I. Общие положения

1. Настоящие Требования содержат указания по подтверждению биоэквивалентности in vivo кортикостероидных лекарственных препаратов для местного применения путем проведения фармакодинамических исследований с использованием метода модифицированного биоанализа сужения сосудов по Стаутон-MакКензи (далее – биоанализ сужения сосудов, биоанализ побледнения кожи). Указанный метод предполагает оценку длительности воздействия для контроля дозы вводимых кортикостероидных препаратов для местного применения, а также проведение пилотного исследования зависимости "длительность воздействия дозы – ответ" для определения приемлемой длительности воздействия дозы в опорном клиническом исследовании, и проведение опорного клинического исследования биоэквивалентности in vivo с репликативным дизайном и подтверждением приемлемой зависимости "длительность воздействия дозы – ответ" субъектов. Как и все биоаналитические методики, данный фармакодинамический биоанализ требует детальной валидации, которая является обязанностью спонсора.

2. Сильнодействующие кортикостероидные лекарственные препараты для местного применения могут угнетать работу гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, однако для препаратов, биоэквивалентность которых подтверждена в соответствии с настоящими Требованиями, представление результатов испытаний на подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси в виде отчета в составе регистрационного досье лекарственного препарата не требуется.

3. Настоящие Требования применяются в отношении кортикостероидных лекарственных препаратов для местного применения независимо от уровня их активности. Поскольку характеристики зависимости "длительность воздействия дозы – ответ" могут изменяться в зависимости от конкретного лекарственного препарата, для определения соответствующих параметров основного (опорного) исследования рекомендуется проведение пилотного исследования.

4. Подтверждение биоэквивалентности 2 твердых лекарственных форм для приема внутрь обычно основывается на сравнении концентраций действующего вещества и (или) метаболита в доступной биологической жидкости (например, в крови или моче) после однократного или многократного дозирования каждого лекарственного препарата при проведении исследования с участием здоровых добровольцев. При невозможности применения этого метода для подтверждения биоэквивалентности разрешается использовать следующие методы исследований in vivo и in vitro (в порядке убывания предпочтительности):

а) фармакодинамические исследования;

б) клинические исследования;

в) исследования in vivo на животных;

г) исследования in vitro.

5. Для установления биоэквивалентности кортикостероидных лекарственных препаратов для местного применения в случае, если концентрация действующего вещества или его метаболитов не может быть оценена в доступных биологических жидкостях, требуется проведение фармакодинамического или клинического исследования in vivo. Клинические исследования обычно требуют включения большого числа субъектов и нередко не обладают достаточной чувствительностью. В отличие от них, фармакодинамические исследования позволяют получить приемлемые данные о биоэквивалентности при участии относительно небольшого количества субъектов.

6. Регистрация воспроизведенных кортикостероидных лекарственных препаратов для местного применения должна основываться в первую очередь на оценке фармакодинамических эффектов. Такой подход обусловлен свойством кортикостероидов вызывать побледнение кожи вследствие сужения микрососудов кожи. Данное свойство связано с количеством действующего вещества, поступившего в кожу, и может являться основанием для сравнения поступления действующего вещества из 2 потенциально эквивалентных составов кортикостероидных лекарственных препаратов для местного применения.

7. Несмотря на то, что существует несколько видов анализа сужения сосудов, общий метод основан на местном нанесении здоровым добровольцам кортикостероидного лекарственного препарата на период 6 – 16 часов, с последующей визуальной оценкой прошедшим подготовку ослепленным наблюдателем степени побледнения кожи по балльной шкале (0 – 3 или 0 – 4 баллов) в одной временно́й точке, как правило, через 2 часа после удаления препарата.

8. Настоящие Требования предполагают проведение 2 исследований in vivo (пилотного исследования зависимости "длительность воздействия дозы – ответ" и опорного клинического исследования биоэквивалентности in vivo) для сравнения исследуемого и референтного лекарственных препаратов. Пилотное исследование характеризует зависимость "длительность воздействия дозы – ответ" в рамках модели определения Е_max и проводится исключительно с использованием референтного лекарственного препарата. Предпочтительный для подтверждения биоэквивалентности метод оценки длительности воздействия дозы основан на использовании 3 длительностей воздействия доз: ED₅₀, D₁ и D₂. Сравнение исследуемого и референтного кортикостероидных лекарственных препаратов в рамках опорного исследования проводится на уровне, длительности воздействия дозы, приблизительно эквивалентном популяционной ED₅₀ по результатам пилотного исследования. Чувствительность опорного исследования устанавливается посредством нанесения референтного калибровочного стандарта на 2 уровнях длительности воздействия дозы: D₁ (калибровочный стандарт с более короткой длительностью воздействия дозы) и D₂ (калибровочный стандарт с большей длительностью воздействия дозы). Следует устанавливать D₁ равной примерно 0,5×ED₅₀, а D₂ – 2×ED₅₀ по результатам пилотного исследования. Каждый субъект выступает в роли "детектора" в таком исследовании, поэтому только данные тех субъектов, у которых отношение фармакодинамических ответов на дозе D₂ к дозе D₁ соответствует установленному минимальному значению, могут быть включены в анализ и подвергнуты статистической обработке для подтверждения биоэквивалентности in vivo.

II. Определения

9. Для целей настоящих Требований используются понятия, которые означают следующее:

"субъект, не ответивший на лечение" (nonresponder) – субъект, не проявляющий ответ на однократную длительность воздействия дозы референтного лекарственного препарата использованного в тех же условиях (с окклюзией или без окклюзии) в пилотном и опорном исследованиях;

"субъект ответивший на лечение" (responder) – субъект, проявляющий ответ на однократную длительность воздействия дозы референтного лекарственного препарата использованного в тех же условиях (с окклюзией или окклюзии) в пилотном и опорном исследованиях.

III. Исследование фармакодинамических эффектов:
анализ сужения сосудов

10. При оценке результатов исследований эквивалентности уполномоченные органы (экспертные организации) государств – членов Евразийского экономического союза (далее – государства-члены) должны удостовериться в проведении исполнителем исследований при изучении эквивалентности методом анализа сужения сосудов кожи:

валидации и стандартизации метода анализа сужения сосудов кожи как биоанализа;

выбора в качестве наблюдателя – персонала, прошедшего подготовку с целью надлежащей оценки сужения сосудов.

1. Валидация и стандартизация метода анализа сужения сосудов кожи

11. Применение анализа сужения сосудов для оценки биоэквивалентности кортикостероидных лекарственных препаратов для местного применения основывается на предположении, что сосудосуживающие свойства кортикостероидов при местном применении могут быть использованы для разработки метода стандартного валидированного биоанализа. Результаты разработки и валидация биоанализа должны быть документально оформлены.

12. В процессе экспертизы регистрационного досье кортикостероидного лекарственного препарата необходимо проводить сопоставление результатов валидации ВЭЖХ или ГЖХ методики для количественного определения концентрации кортикостероидного лекарственного препарата в крови после введения определенной дозы с результатами валидации методики биоанализа сужения сосудов. При использовании биоанализа сужения сосудов ответ детектора ВЭЖХ или ГЖХ на известное количество действующего вещества заменяется наблюдаемым фармакодинамическим ответом (в данном случае сужением сосудов при использовании кортикостероидного лекарственного препарата для местного применения) на количество введенного действующего вещества.

13. В то время как в типичном анализе концентрации в крови или моче используется только один инструмент и "детектор", каждый субъект исследования с использованием метода фармакодинамического биоанализа выступает в роли "детектора", отвечающего на известное или неизвестное количество действующего вещества. Несмотря на фундаментальные отличия между стандартным анализом концентрации в крови или моче и биоанализом, многие принципы стандартизации и валидации сопоставимы.

Линейность

14. Фармакодинамическая зависимость между дозой или концентрацией кортикостероидного лекарственного препарата и его исследуемым фармакодинамическим эффектом применима в биоанализе сужения сосудов при наличии оценки ее линейности. Несмотря на то, что существуют различные модели описания зависимости "доза – эффект", для биоанализа сужения сосудов применяется модель оценки E_max, или соответствующая сигмоидальная модель E_max, которая, рассчитывается по следующей формуле:

Величина эффекта (Е) от введения любой дозы (D) рассчитывается исходя из значений 3 констант: исходного эффекта (Е₀), максимального эффекта (Е_max) и дозы, при введении которой эффект составляет половину от максимального (ED₅₀).

15. В условиях in vivo сужение сосудов приближается к максимуму. Таким образом, основной проблемой, требующей решения при использовании метода анализа сужения сосудов кожи для оценки биоэквивалентности, является выход за пределы линейного диапазона ответа микрососудов кожи при нанесении исследуемых препаратов. Относительно высокие дозировки кортикостероидного лекарственного препарата для местного применения могут оказывать минимальное влияние на сужение сосудов независимо от интервала изменения величины дозы. При относительно низких дозировках кортикостероидного лекарственного препарата для местного применения определение минимальной дозы, которая вызывает надежное и воспроизводимое сужение сосудов, представляет собой основную проблему. Определение минимальной дозы является аналогом определения нижнего порога количественного определения концентрации действующего вещества в крови или моче в процессе валидации биоаналитичских методик при построении стандартной фармакокинетической кривой. Для оценки правильности выбора ED₅₀, D₁ и D₂ необходимо построение и валидация стандартной кривой "доза – ответ".

16. Для стандартной валидации аналитических методик необходимо установление линейности ответа "детектора". При разработке анализа сужения сосудов также желательна линейность ответа. Поскольку промышленные рецептуры воспроизведенного и референтного кортикостероидных лекарственных препаратов могут быть зарегистрированы для применения в дозировках, соответствующих плато кривой "доза – ответ", методика должна быть оптимизирована для обеспечения сравнения препаратов в линейной части кривой.

17. Установление зависимости "доза – эффект" в отношении кортикостероидных лекарственных препаратов для местного применения должно быть основано на использовании способа, обеспечивающего надежное нанесение изучаемой дозы лекарственного препарата на кожу. Допускается использование одного из следующих методов, обеспечивающих надежное нанесение изучаемой дозы кортикостероидного лекарственного препарата:

метод длительности воздействия дозы;

метод разбавления;

метод поверхности.

Методы разбавления и длительности дозы являются хорошо стандартизуемыми и воспроизводимыми методами, однако метод разбавления не всегда позволяет учесть особенности различий в составе препаратов. Метод длительности воздействия дозы является наиболее подходящим для подтверждения биоэквивалентности кортикостероидных лекарственных препаратов для местного применения. Установление зависимости "длительность воздействия дозы – ответ" для кортикостероидных лекарственных препаратов для местного применения позволит определить точки для кривой "ответ – время", когда сужение сосудов становится нечувствительным. В целом, чтобы гарантировать наблюдение максимального фармакодинамического ответа при каждой длительности дозы, временная динамика ответа должна определяться до возвращения к исходному уровню.

Правильность, прецизионность и чувствительность

18. Разработка методологии установления правильности, прецизионности и чувствительности биоанализа кортикостероидного лекарственного препарата для местного применения должна проводиться одновременно с построением приемлемой стандартной кривой для анализа сужения сосудов. Для каждой группы пациентов в исследовании необходимо разработать указанную методологию и построить стандартную кривую для анализа сужения сосудов. Подобно стандартному анализу концентрации действующего вещества в крови или моче, эти сведения получают с использованием контрольной группы, субъекты которой не подвергаются воздействию, и калибровочных стандартов, содержащих исследуемый кортикостероидный препарат для местного применения. Воспроизведение результатов испытаний в контрольной группе и с применением калибровочных стандартов позволяет оценить коэффициенты вариации. Подобно стандартным ВЭЖХ- и ГЖХ-методикам, калибровочный стандарт которых подразумевает оценку ответа "детектора" на известную концентрацию действующего вещества, в фармакодинамическом биоанализе кортикостероидного лекарственного препарата для местного применения, основанном на длительности воздействия дозы, калибровочный стандарт подразумевает нанесение стандартной дозы кортикостероидного лекарственного препарата для местного применения и ее воздействие на кожу в течение периодов времени разной продолжительности.

2. Оценка сужения сосудов

19. Применение аппаратной хромаметрии или колориметрии для обнаружения эритемы позволяет заменить субъективную визуальную оценку в рамках анализа сужения сосудов на объективную, определяемую количественно, оценку. Уполномоченными органами (экспертными организациями) государств-членов принимаются результаты аппаратной оценки в исследованиях биоэквивалентности на основе анализа сужения сосудов. Однако при соответствующей валидации с установлением корреляции между измерениями хромаметра (колориметра) и визуальными оценками разрешается использование метода визуальной оценки степени сужения сосудов.

20. По сравнению с визуальной оценкой хромаметр обладает более высокой чувствительностью к побледнению кожи.

21. В связи с наличием циркадного ритма изменения реакции кожных сосудов, связанного с циркадным ритмом содержания кортизола в плазме побледнение кожи следует оценивать за 2 последовательных 24-часовых интервала (48 часов). Значения площади под фармакодинамической кривой (AUEC), полученные в течение по меньшей мере 24 часов с момента удаления или нанесения лекарственного препарата, применимы для оценки биоэквивалентности в методике, приведенной в пункте 51 настоящих Требований.

22. Показатели степени сужения сосудов, измеренные хромаметром и скорректированные по исходному значению состояния сосудов на контрольных участках кожи без нанесения лекарственного препарата (AUEC в контрольной группе), должны подтвердить, что у субъектов исследования отсутствуют:

разница в ответах кожи левой и правой рук на лекарственный препарат;

влияние на величину ответа места нанесения лекарственного препарата на кожу руки, расположенного не ближе 3 – 4 см до локтевой ямки или до запястья.

Если установлено наличие разницы в ответах или влияние на величину ответа места нанесения лекарственного препарата, следует использовать указанный в пункте 59 настоящих Требований дизайн клинического исследования, при котором схемы нанесения лекарственного препарата на каждую руку комплементарны (например, места нанесения исследуемого лекарственного препарата на одну руку совпадают с местами нанесения референтного лекарственного препарата на другую руку). Это позволяет минимизировать разницу в ответах или влияние на величину ответа места нанесения лекарственного препарата.

IV. Пилотное исследование зависимости "длительность воздействия дозы – ответ"

23. Целью пилотного исследования является оценка зависимости "длительность воздействия дозы – ответ", которая должна быть изучена в ходе основного (опорного) исследования биоэквивалентности in vivo кортикостероидного лекарственного препарата для местного применения. Данное исследование аналогично разработке стандартной кривой при анализе содержания действующего вещества в биологической матрице. Результат пилотного исследования позволяет получить сведения о зависимости "длительность воздействия дозы – ответ", необходимые для определения параметров ED₅₀, D₁ и D₂, используемые в опорном исследовании биоэквивалентности in vivo, и провести оценку доли субъектов, которые предположительно будут соответствовать минимальному значению отношения показателей AUEC для дозы D₂ к показателям AUEC для дозы D₁ в опорном исследовании. Поскольку результаты пилотного исследования могут функционально зависеть от условий исследования, включая среди прочих факторов характеристики группы субъектов, методологию оценки побледнения кожи, количество нанесенного лекарственного препарата, следует проводить пилотное исследование в каждом исследовательском центре для каждого референтного лекарственного препарата в исследовании.

1. Дизайн исследования и анализ

24. Исследование "длительность воздействия дозы – ответ" проводится только в отношении референтного кортикостероидного лекарственного препарата с рандомизацией участков нанесения по длительности воздействия дозы. Для учета поправки на изменение цвета участков кожи, подверженных воздействию лекарственного препарата в ходе исследования, независимо от продолжительности воздействия лекарственного препарата используют длительность воздействия дозы от 0,25 до 6,0 часов, а также ее нанесение на необработанные контрольные участки на каждой руке. Поскольку носитель (основа) соответствующего референтного кортикостероидного лекарственного препарата, как правило, недоступен, необработанные контрольные участки представляют собой необработанные участки кожи, а не области кожи, на которые нанесен носитель (основа).

25. Хромаметрическая оценка фармакодинамического ответа на кортикостероидный лекарственный препарат для местного применения после каждого нанесения и удаления дозы лекарственного препарата проводится через разные промежутки времени, а не в одной временно́й точке.

26. К данным о зависимости "длительность воздействия дозы – ответ" применяется подход нелинейной модели со смешанными эффектами или метод простого объединения данных для оценки величины популяционной ED₅₀, которая будет служить приближенным значением длительности воздействия дозы для подтверждения биоэквивалентности в основном (опорном) исследовании.

27. Исследования проводятся с участием 12 субъектов.

28. При наличии нескольких дозировок, пилотное и опорное исследования следует проводить с лекарственным препаратом в максимальной дозировке. Биовейвер для дополнительных дозировок в исследованиях биоэквивалентности для более низких дозировок дерматологического кортикостероидного лекарственного препарата для местного применения разрешается применять при выполнении 2 условий:

получены положительные результаты изучения биоэквивалентности у человека (in vivo) для большей дозировки лекарственного препарата;

представлены данные о сопоставимости состава вспомогательных веществ более низких дозировок исследуемого лекарственного препарата с соответствующими дозировками референтного лекарственного препарата как в отношении их качественного состава (параметр Q₁), так и в отношении количественного содержания каждого компонента состава (параметр Q₂).

При невыполнении требований сопоставимости состава вспомогательных веществ по параметрам Q₁ и Q₂ для более низких дозировок исследуемого лекарственного препарата по отношению к соответствующим дозировкам референтного лекарственного препарата применение биовейвера для дополнительных дозировок возможно только при представлении заявителем обоснования отсутствия влияния разницы составов на эффективность и безопасность применения изучаемых лекарственных препаратов.

2. Критерии включения субъектов в исследование

29. При планировании и проведении исследования используются следующие критерии включения субъектов в исследование:

а) субъект имеет верифицированный диагноз "здоров";

б) у субъекта наблюдается выраженное сужение сосудов в ответ на применение кортикостероидного лекарственного препарата для местного действия (субъект, ответивший на лечение);

в) наличие подписанного информированного согласия субъекта;

г) готовность субъекта соблюдать условия проведения исследования.

3. Критерии невключения субъектов в исследование и критерии исключения субъектов из исследования

30. При планировании и проведении исследования используются следующие критерии невключения субъектов в исследование (а также критерии исключения из исследования):

а) клинически значимая артериальная гипертензия или болезни системы кровообращения;

б) курение в течение 1 недели до начала исследования и во время исследования;

в) потребление более 500 мг кофеина в день до начала или во время исследования (чашка кофе содержит около 85 мг кофеина);

г) клинически значимая алкогольная или наркотическая зависимость в анамнезе;

д) использование дерматологических лекарственных препаратов для местного применения, наносимых на переднюю поверхность предплечий (включая предшествующее нанесение кортикостероидного лекарственного препарата для местного применения на определенный участок кожи в ходе фармакодинамического исследования) в течение 1 месяца до начала исследования;

е) нежелательные реакции на кортикостероидные лекарственные препараты местного или системного действия;

ж) любое заболевание в анамнезе или в настоящее время (включая активный дерматит) или любое другое дерматологическое состояние, которые могут существенно повлиять на фармакодинамический ответ на вводимый лекарственный препарат;

з) необходимость удаления с передних поверхностей предплечий субъекта волос, не позволяющих обеспечить нанесение соответствующей дозы лекарственного препарата на поверхность кожи;

и) применение субъектом любых вазоактивных лекарственных препаратов, способных повлиять на кровоток (вазоконстрикторов или вазодилататоров), независимо от порядка отпуска этих лекарственных препаратов (по рецепту или без рецепта). Примерами таких лекарственных препаратов являются нитроглицерин, гипотензивные и антигистаминные лекарственные препараты, нестероидные противовоспалительные препараты (в том числе аспирин), сиропы от кашля или сиропы для симптоматического лечения острой респираторной вирусной инфекции, содержащие антигистаминные действующие вещества и (или) фенилпропаноламин, а также лекарственные препараты содержащие фентоламин;

к) любое очевидное различие в цвете кожи рук субъекта.

4. Ограничения в отношении субъектов во время исследования

31. Во время исследования в отношении субъектов устанавливаются следующие ограничения:

а) не допускаются физическая нагрузка на руки, а также интенсивная физическая нагрузка на организм в целом;

б) не допускается принимать ванну или душ в период нанесения лекарственного препарата и в период оценки реакции кожи;

в) не допускается нанесение косметических продуктов в виде мягких форм (кремов, смягчающих средств или аналогичных продуктов) на предплечья в течение 24 часов до начала исследования и в течение всего периода исследования.

5. Скриниг субъектов, ответивших на лечение

32. Включение в исследование субъектов, не ответивших на лечение, снижает возможность обнаружить по результатам исследования истинные различия между исследуемым и референтным лекарственными препаратами, если они существуют. Поэтому в пилотное исследование "длительность воздействия дозы – ответ" и опорное исследование биоэквивалентности необходимо включать только субъектов, ответивших на лечение.

33. Количественная оценка побледнения кожи в пилотном и основном (опорном) исследованиях с помощью хромаметра считается наиболее приемлемой. Однако из-за дискретности балльной шкалы (0 – 3 или 0 – 4 баллов) для визуального считывания определение статуса субъекта, ответившего на лечение, может быть основано на визуальной оценке. Предлагаемая длительность воздействия дозы составляет 4 часа (для препаратов III группы активности) или 6 часов с оценкой побледнения кожи через 2 часа после удаления лекарственного препарата. У субъекта, ответившего на лечение, при визуальной оценке цвета кожи устанавливается изменение цвета по меньшей мере на 1 единицу.

34. Чтобы сохранить участки кожи на предплечье для использования в исследованиях зависимости "длительность воздействия дозы – ответ" и исследованиях биоэквивалентности, для определения статуса субъекта, ответившего на лечение, исследования проводятся на других участках.

35. В отчет об исследовании необходимо включить критерии определения субъектов, ответивших на лечение (включая длительность воздействия дозы, величину ответа и указание исследуемого участка кожи). Статус субъекта, ответившего на лечение, может быть также подтвержден участием в предшествующем исследовании с анализом сужения сосудов.

6. Валидация прецизионности аналитической методики

36. Валидация прецизионности аналитической методики внутри участка кожи или между участками должна быть документирована у 4 – 6 субъектов, соответствующих критериям и ограничениям, изложенным в подразделах 2 – 4 настоящего раздела. Следует выбрать 4 необработанных контрольных участка на каждой передней поверхности предплечья. Четыре показания хромаметра следует снять для каждого участка в течение 1 часа.

37. Валидационное исследование подтверждает приемлемую прецизионность с использованием хромаметра для измерения степени побледнения кожи организацией, проводящей исследование биоэквивалентности. Исследование необходимо провести до введения лекарственного препарата.

38. Результаты необходимо изложить в отчете о пилотном исследовании (если такое исследование проводилось), а также в отчете об основном (опорном) исследовании биоэквивалентности in vivo.

7. Окклюзионное и неокклюзионное нанесение лекарственных препаратов

39. Информация о кортикостероидных препаратах для местного применения допускает использование окклюзионной повязки в терапии псориаза или трудно поддающихся лечению заболеваний. В информации о кортикостероидном лекарственном препарате (общей характеристике лекарственного препарата, инструкции по медицинскому применению) приводятся сведения о возможности или недопустимости использования данных лекарственных препаратов с окклюзионными повязками. Если в информации о референтном кортикостероидном лекарственном препарате указано на допустимость использования окклюзионной повязки, пилотное исследование "длительность воздействия дозы – ответ" и основное (опорное) исследование биоэквивалентности in vivo могут проводиться с использованием окклюзионной повязки. Однако такие исследования не являются предпочтительными, поскольку анализ ранее проведенных пилотных исследований позволяет предположить, что в таких условиях величина ED₅₀ (длительность воздействия дозы для использования в основном (опорном) исследовании) будет уменьшаться по мере увеличения активности кортикостероидных лекарственных препаратов для местного применения. Оценка зависимости "длительность воздействия дозы – ответ" требует данных меньшей длительности воздействия дозы, чем ED₅₀. Очень короткая длительность воздействия дозы вызывает сложности при проведении исследования и способствует высокой вариабельности ответа. Таким образом, применение окклюзии целесообразно только для лекарственных препаратов с более низкой активностью (например, для VI и VII групп активности). Если окклюзия используется для пилотного исследования, те же условия следует использовать в основном (опорном) исследовании.

8. Способы нанесения и удаления лекарственных препаратов

40. В пилотном и основном (опорном) исследованиях приемлем любой из 2 способов нанесения и удаления лекарственного препарата:

а) разнесенное по времени нанесение и синхронное удаление, когда лекарственный препарат наносится на участки кожи в разное время, а удаляется в одно и то же время. После синхронного измерения исходного уровня сужения сосудов образцы препарата наносятся за 6; 4; 2; 1,5; 1; 0,75; 0,5; 0,25 часа до синхронного удаления всех нанесенных образцов препарата с кожи. Оценка побледнения кожи проводится через 0 (в момент времени непосредственно после удаления препарата); 2, 4, 6, 19 и 24 часа после удаления препарата;

б) синхронное нанесение и разнесенное по времени удаление, когда лекарственный препарат наносится на участки кожи в одно и то же время, а удаляется в разное время. После синхронного измерения исходного уровня сужения сосудов образцы препарата одновременно наносятся и затем удаляются спустя 0,25; 0,5; 0,75; 1; 1,5; 2; 4; 6 часов после нанесения. Оценка побледнения кожи проводится через 6, 8, 11, 24 и 28 часов после нанесения препарата.

9. Стандартизация активности субъектов исследования, во время участия в исследовании

41. Все этапы и процедуры исследования у субъектов должны начинаться приблизительно в одно и то же время каждый день (допустимы отклонения в пределах 1 часа).

Должна проводиться проверка соблюдения достаточного отмывочного периода относительно неразрешенных лекарственных препаратов.

42. Предплечье субъекта исследования должно быть свободно от любых загрязнений или твердых частиц, которые способны препятствовать надлежащему нанесению лекарственного препарата или оценке фармакодинамического ответа. Проводить очищение кожи не рекомендуется из-за возможного влияния на процессы абсорбции действующего вещества и фармакодинамический ответ на лекарственный препарат. При необходимости очищение необходимо провести не менее чем за 2 часа до нанесения лекарственного препарата. Если очищение кожи проводилось, то информация о его проведении должна содержаться в отчете об исследовании.

43. Вне зависимости от условий проведения исследования (с окклюзией или без окклюзии) рекомендуется использовать защитное средство, не создающее эффекта окклюзионной повязки, для предотвращения размазывания или удаления кортикостероидного лекарственного препарата для местного применения с участка кожи. Следует заботиться о недопущении контакта между защитным материалом и любым лекарственным препаратом с целью предотвращения непреднамеренной контаминации необработанных контрольных участков или других исследуемых участков.

44. Участки кожи должны быть удалены от локтевой ямки или запястья по меньшей мере на 3 – 4 см.

45. Референтный лекарственный препарат наносится на участки кожи одинаковой площади передних (внутренних) областей предплечий. Предлагаемая длительность воздействия дозы для пилотного исследования составляет 0,25; 0,5; 0,75; 1; 1,5; 2; 4 и 6 часов, но может меняться в зависимости от исследуемого кортикостероидного лекарственного препарата. 8 доз лекарственного препарата (то есть 8 участков кожи с нанесенным лекарственным препаратом (активные участки кожи)) должны быть поровну распределены между 2 руками субъекта исследований.

46. Количество лекарственного препарата, размер участка кожи, а также расстояние между участками должны определяться исследовательским центром. В рамках исследования используются дозы 2 – 10 мг/см² поверхности кожи и участки диаметром 1 см, если специально не обосновано иное. Участки должны располагаться на расстоянии 2,5 см между центрами в ряд или в шахматном порядке в зависимости от пригодности поверхности кожи (например, васкуляризации, наличия родинок и т. д.) и длины руки. Необходимо исключить из анализа данных субъектов, у которых сосудосуживающие ответы 2 соседних участков перекрываются и исследователь не может различить сосудосуживающий ответ на каждом исследуемом участке.

47. Включение субъекта в исследование на основе измерений хромаметра проводится после оценки хромаметром 2 необработанных контрольных участков кожи на каждой руке.

48. Участки, на которые наносятся 8 доз с различной длительностью воздействия, и 4 контрольных необработанных участка случайным образом распределяются среди выбранных у субъекта 12 участков, при этом на каждой руке субъекта должны располагаться 6 участков: 2 необработанных контрольных участка и 4 участка с нанесенным кортикостероидным лекарственным препаратом.

49. В исследованиях с визуальной оценкой не требуется выделение контрольных необработанных участков, поскольку оценивание предполагает визуальное сравнение обработанного участка и окружающей кожи. 8 доз кортикостероидного лекарственного препарата с различной длительностью воздействия случайным образом распределяются между двумя руками субъекта, при этом на каждой руке субъекта должно быть 4 участка с нанесенным кортикостероидным лекарственным препаратом.

50. Перед измерением фармакодинамического ответа в конце периода наблюдения оставшийся после нанесения кортикостероидный лекарственный препарат для местного применения следует аккуратно удалить с поверхности кожи любым из следующих способов:

а) 3 последовательных промокания сухим ватным тампоном для удаления остатков лекарственного препарата. Данный способ пригоден при нанесении лекарственного препарата в разное время с последующим синхронным удалением, а также при синхронном нанесении кортикостероидного лекарственного препарата на все участки с последующим удалением через разные промежутки времени;

б) промывание всех участков кожи мягким моющим средством и водой, промокание досуха участков неабразивным полотенцем и высушивание на воздухе в течение, по меньшей мере 5 минут перед оценкой. Если спустя 5 минут на коже субъекта обнаруживаются видимые кожные эффекты, связанные с промыванием, требуется больше времени до оценки. Данный способ пригоден при нанесении кортикостероидного лекарственного препарата в разное время с последующим синхронным удалением. Очистка поверхности рук проводится с применением минимального количества мягкого моющего средства (например, 1 капля жидкого моющего средства вспенивается на влажной поверхности рук, а затем смывается).

51. При нанесении лекарственного препарата в разное время с последующим синхронным удалением для всех длительностей воздействия дозы оценка исходного цвета кожи и побледнения кожи на каждом таком участке и необработанном контрольном участке проводится в течение 1 часа перед нанесением лекарственного препарата с наибольшей длительностью воздействия дозы и спустя 0, 2, 4, 6, 19 и 24 часа после удаления лекарственного препарата по схеме согласно приложению № 1. Точка "0" соответствует моменту удаления кортикостероидного лекарственного препарата.

При одновременном нанесении кортикостероидного лекарственного препарата на все участки с последующим удалением через разные промежутки времени для всех длительностей воздействия доз оценка исходного цвета кожи и побледнения кожи на каждом таком участке и необработанном контрольном участке проводится в течение 1 часа перед нанесением кортикостероидного лекарственного препарата на активные участки и спустя 6, 8, 11, 24 и 28 часов после нанесения кортикостероидного лекарственного препарата по схеме согласно приложению № 2. Точка "0" соответствует моменту нанесения кортикостероидного лекарственного препарата.

Оптимальное время оценки для любого метода нанесения и удаления может потребовать корректировки расписания оценки эффекта для конкретного кортикостероидного лекарственного препарата и исследуемого участка кожи. Для любого метода необходимо запланировать выполнение по меньшей мере одной оценки результата между 17 и 24 часами.

10. Анализ данных и фармакодинамическое моделирование

52. Требуется поправка первичных показаний хромаметра для каждого профиля "побледнение кожи – время" (для участков с нанесением и контрольных участков без нанесения) относительно исходного уровня на этом участке. Показания хромаметра для каждого участка нанесения кортикостероидного лекарственного препарата после поправки относительно исходного уровня необходимо скорректировать по среднему значению из 2 контрольных участков на той же руке с поправкой относительно исходного уровня (таблицы 1 – 3 приложения № 4).

Для каждой длительности воздействия дозы, скорректированной относительно исходного уровня и контрольным участкам (таблицы 1 и 4 приложения № 4) следует рассчитать методом трапеций одну из площадей под кривой ответа (AUEC):

AUEC_0-24 при нанесении лекарственного препарата в разное время с последующим синхронным удалением;

AUEC_6-28 при одновременном нанесении лекарственного препарата на все участки с последующим удалением через разные промежутки времени. Как правило рассчитывается AUEC для наибольшей длительности воздействия дозы до 28 часов после нанесения лекарственного препарата.

53. Подгонка кривой для данных "длительность воздействия дозы – время" посредством использования усредненных по субъектам данных для каждой длительности воздействия дозы не допускается. Необходимо осуществлять подгонку кривой по всем результатам наблюдений в отношении всех субъектов.

Программное обеспечение для моделирования должно позволять оценить ED₅₀ и E_max для обобщенных данных 12 субъектов. Допустимы следующие методы подгонки кривой:

подгонка кривой в предположении нелинейной модели со смешанными эффектами (популяционная модель) с использованием соответствующего программного обеспечения (рисунок 1 приложения № 1). Нелинейная модель со смешанными эффектами учитывает внутри- и межиндивидуальную вариабельность;

подгонка кривой в предположении нелинейной регрессии методом наименьших квадратов с обобщением отдельных наблюдений всех субъектов (метод простого объединения данных).

54. По результатам оценки данных моделирования определяются для использования в основном (опорном) исследовании:

ED₅₀ – длительность воздействия дозы, соответствующая половине максимального ответа;

D₁ – длительность воздействия дозы, соответствующая приблизительно половине ED₅₀;

D₂ – длительность воздействия дозы, соответствующая приблизительно удвоенному значению ED₅₀.

Наблюдаемое значение ED₅₀ может быть округлено до 15 минут для получения значения ED₅₀, используемого в основном (опорном) исследовании. Является приемлемым подтверждение зависимости "длительность воздействия дозы – ответ", основанное на D₁, составляющей 0,25 – 0,5 от наблюдаемой ED₅₀, и D₂, составляющей 2 – 4 от наблюдаемой ED₅₀. Для активных кортикостероидных лекарственных препаратов с небольшими значениями ED₅₀ необходима корректировка этих рекомендаций. Эти значения "охватывают" ED₅₀, составляя приблизительно 33 % и 67 %, от максимального ответа соответственно и образуют чувствительную часть кривой "длительность воздействия дозы – ответ".

55. Для данных полученных визуальным методом, проводится расчет:

площади под кривой эффекта (AUEC) для каждого профиля "сужение сосудов – время";

зависимости "длительность воздействия дозы – ответ" в соответствии с пунктом 54 настоящих Требований;

показателей ED₅₀, D₁ и D₂.

56. Если спонсор планирует обсудить вопросы, касающиеся валидации методики, профиля "длительность воздействия дозы – ответ" или других аспектов пилотного исследования "длительность воздействия дозы – ответ" до проведения основного (опорного) исследования in vivo биоэквивалентности, согласно пункту 26 Правил регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утвержденных Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 78, спонсор клинического исследования вправе подать данные и резюме результатов пилотного исследования в уполномоченные органы (экспертные организации) государств-членов для проведения экспертизы значений ED₅₀, D₁ и D₂, а также представить предполагаемый протокол основного (опорного) исследования для их оценки в рамках научной и предрегистрационной консультации в соответствии с законодательством государств-членов.

При подаче результатов пилотного исследования спонсор вправе включить все данные исследования с обоснованием всех сведений, не включенных в фармакодинамический анализ.

Спонсор вправе принять решение, что уже обладает достаточными сведениями о зависимости "длительность воздействия дозы – ответ" исследуемого кортикостероидного лекарственного препарата для местного применения для проведения основного (опорного) исследования без пилотного исследования. Данное решение должно основываться на известных значениях ED₅₀, D₁ и D₂ соответствующего референтного лекарственного препарата в условиях клинического центра, что является неотъемлемой частью приемлемого основного (опорного) исследования. В целях одобрения данного решения спонсор вправе обратиться в уполномоченные органы (экспертные организации) государств-членов за научной или предрегистрационной консультацией в соответствии с пунктом 26 Правил регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения.

Формат представления компьютерных данных.

57. Первичные хромаметрические данные, скорректированные относительно исходного уровня данные, скорректированные относительно исходного уровня данные необработанных контрольных участков и данные AUEC должны быть представлены в виде отдельных файлов в табличном формате (примеры представлены в приложение № 3).

V. Основное (опорное) исследование биоэквивалентности in vivo

58. Целью основного (опорного) исследования является подтверждение в условиях in vivo биоэквивалентности исследуемого кортикостероидного лекарственного препарата соответствующему референтному кортикостероидному лекарственному препарату. В настоящих Требованиях определено минимальное отношение для зависимости "длительность воздействия дозы – ответ", которое является условием включения субъектов в анализ данных. Поэтому в целом основное (опорное) исследование может начинаться без научного консультирования с уполномоченными органами (экспертными организациями) государств-членов.

1. Дизайн исследования

59. Стандартным дизайном исследования является фармакодинамическое исследование биоэквивалентности с повторением длительностей воздействия однократных доз исследуемого и референтного кортикостероидных лекарственных препаратов в пределах одного дня и основанное на популяционном значении ED₅₀, установленном в пилотном исследовании.

60. Минимальное значение индивидуального отношения показателей AUEC в дозах D₂ и D₁ для референтного кортикостероидного лекарственного препарата должно составлять 1,25. Соответствие данному критерию определяется повторным нанесением референтного кортикостероидного лекарственного препарата в дозе D₁, соответствующей приблизительно половине популяционной ED₅₀, и D₂, соответствующей приблизительно удвоенной популяционной ED₅₀.

61. В исследование необходимо включить от 40 до 60 пригодных к оценке субъектов, то есть удовлетворяющих критериям "субъект ответивший на лечение" и "детектор" согласно пунктам 31-34, 68 настоящих Требований.

2. Критерии включения

62. В исследовании применяют критерии включения, описанные в подразделе 2 раздела IV настоящих Требований.

3. Критерии не включения субъектов в исследование и критерии исключения субъектов из исследования

63. В исследовании применяют критерии не включения и критерии исключения, описанные в подразделе 3 раздела IV настоящих Требований.

4. Ограничения в отношении субъектов
во время исследования

64. Исследование имеет ограничения, описанные в подразделе 4 раздела IV настоящих Требований.

5. Скрининг субъектов, ответивших на лечение

65. Исследование участников на отклик (скриниг субъектов, ответивших на лечение) описано в подразделе 5 раздела IV настоящих Требований.

6. Валидация прецизионности аналитической методики

66. Валидация прецизионности аналитической методики описана в подразделе 6 раздела IV настоящих Требований.

7. Стандартизация активности субъектов исследования, во время участия в исследовании

67. Стандартизация активности субъектов исследования, во время исследования выполняется в соответствии с требованиями подраздела 9 раздела IV настоящих Требований.

68. Необходимо случайным образом распределять длительности воздействия исследуемых доз, нанесенных на участки кожи передней поверхности предплечий каждого субъекта согласно рекомендациям ниже. Участки нанесения могут быть с окклюзией или без окклюзии в соответствии с указаниями, приведенными в пункте 39 настоящих Требований, и результатам пилотного исследования. При проведении исследования на основе хромаметрических оценок на каждой руке также необходимо оставлять необработанные контрольные участки кожи.

Участки с определением длительности воздействия дозы и контрольные участки на каждой руке должны включать в себя:

участки с исследуемым лекарственным препаратом с длительностью воздействия дозы, приблизительно соответствующей ED₅₀, определенной для референтного лекарственного препарата в пилотном исследовании (2 участка на каждой руке);

участки с референтным лекарственным препаратом с длительностью воздействия дозы, приблизительно соответствующей ED₅₀, как и для исследуемого лекарственного препарата (2 участка на каждой руке);

участок с меньшей длительностью воздействия дозы референтного лекарственного препарата (1 участок на руку);

участок с бóльшей длительностью воздействия дозы референтного лекарственного препарата (D₁) (1 участок на руку);

контрольные участки без нанесения (2 участка на каждую руку).

Общее число исследуемых участков составляет 16 (по 8 участков на каждой руке). 8 нанесений следует рандомизировать, как указано выше. Схемы нанесения на каждой руке должны быть комплементарны, то есть D₂ является комплементарным D₁, участки нанесения референтного лекарственного препарата комплементарны участкам нанесения исследуемого лекарственного препарата, а также комплементарны контрольные участки. Например, нанесение референтного лекарственного препарата на определенный участок кожи на одной руке предполагает нанесение референтного лекарственного препарата на соответствующий участок кожи на другой руке. При определении участка кожи на одной руке как контрольного, соответствующий участок на второй руке также становится контрольным.

В качестве репрезентативной последовательности нанесения длительностей воздействия доз для каждого конкретного субъекта допускается использовать следующий порядок:

Локтевая ямка
левая рука	правая рука
D1	D2
ИП	РП
К	К
РП	ИП
К	К
ИП	РП
D2	D1
РП	ИП
Запястье
Примечание. ИП – исследуемый лекарственный препарат; РП – референтный лекарственный препарат; К – контрольный участок;

69. Обязанностью спонсора является описание точной схемы участков нанесения лекарственных препаратов на кожу, то есть медиальное (ульнарное) и латеральное (радиальное) расположение участков по отношению к оси тела, а также расположение участков выше и ниже по отношению друг к другу.

70. Для оценки длительности воздействия дозы ED₅₀, D₁ и D₂ используется метод разнесенного по времени нанесения лекарственного препарата и синхронного удаления или метод синхронного нанесения лекарственного препарата и разнесенного по времени удаления в соответствии с методологией, использованной в пилотном исследовании.

При разнесенном по времени нанесении и синхронном удалении для любой длительности воздействия дозы и необработанных контрольных участков исходная оценка проводится в течение 1 часа перед нанесением лекарственного препарата с наибольшей длительностью воздействия дозы и спустя 0, 2, 4, 6, 19 и 24 часа после удаления лекарственного препарата. Фактическое время будет зависеть от времени дозирования и исследуемого кортикостероидного лекарственного препарата для местного применения. Точка "0" соответствует моменту удаления лекарственного препарата.

При синхронном нанесении и разнесенном по времени удалении для любой длительности воздействия дозы и необработанных контрольных участков исходная оценка проводится в течение 1 часа перед нанесением лекарственного препарата на активные участки, побледнение кожи оценивается после нанесения лекарственного препарата в точке D₂ и спустя 6, 8, 11, 24 и 28 часов. Фактическое время будет зависеть от времени дозирования и исследуемого кортикостероидного лекарственного препарата. Точка "0" соответствует моменту нанесения лекарственного препарата. Если D₂ для определенного лекарственного препарата составляет, например, 4 часа, первая после исходной оценка побледнения на всех участках кожи с нанесением лекарственного препарата и контрольных участках проводится через 4 часа. Для любого метода необходимо запланировать по меньшей мере 1 оценку между 17 часами и 24 часами.

8. Анализ данных и статистический анализ

Анализ данных

71. Необходима поправка первичных показаний хромаметра для каждого профиля "побледнение кожи – время" (для участков с нанесенным лекарственным препаратом и контрольных участков без нанесения) на исходное значение на данном участке. Следует скорректировать каждый участок нанесения лекарственного препарата после поправки относительно исходного уровня по среднему значению из 2 контрольных участков на той же руке с поправкой относительно исходного уровня (таблицы 1 – 4 приложения № 4 к настоящим Требованиям).

Следует рассчитать AUEC для каждой скорректированной относительно исходного уровня длительности воздействия дозы на контрольных участках (таблицы 3 – 6 приложения № 4):

AUEC_(0-24) для нанесения препарата в разное время с последующим синхронным удалением;

AUEC_(D2-28) (от времени D₂ до 28 часов) для синхронного нанесения препарата с последующим удалением в разное время.

В анализ данных допускается включать только данные "детекторов", то есть субъектов, значения AUEC которых для двух длительностей воздействия D₁ и D₂ являются отрицательными и которые отвечают критерию "длительность воздействия дозы – ответ", описанному в таблице 6 приложения № 4 и в таблице 1 приложения № 5.

Критерий "длительность воздействия дозы – ответ":

где:

AUEC в момент D₂ = 0,5×(AUEC в момент D₂ (левая рука) + AUEC в момент D₂ (правая рука));

AUEC в момент D₁ = 0,5×(AUEC в момент D₁ (левая рука) + AUEC в момент D₁ (правая рука)).

72. Анализ данных проводится в отношении субъектов с полным набором данных, то есть с данными о результатах двукратных оценок D₁ и D₂ и четырехкратных оценок исследуемого и референтного лекарственных препаратов и контрольных участков.

73. Оценка биоэквивалентности должна быть основана на значениях AUEC, рассчитанных в соответствии с пунктом 71 настоящих Требований при длительности воздействия дозы, приблизительно равной ED₅₀ для исследуемого и референтного лекарственных препаратов (на участках, которые указаны в пункте 68 настоящих Требований).

74. Необходимо представить все данные исследования, включая данные субъектов, не ответивших на лечение. Любые данные, не используемые в оценке биоэквивалентности, необходимо сопроводить обоснованием (например: "субъект, не ответивший на лечение", "перекрывание сосудосуживающих эффектов на соседних участках" и др.).

Статистический анализ

75. Статистический анализ требует использования непреобразованных данных, поскольку значения AUEC для исследуемого и референтного лекарственных препаратов, рассчитанные с поправкой относительно исходного уровня и относительно необработанного контрольного участка, как правило, являются отрицательными, но иногда могут быть и положительными. Наличие положительных и отрицательных значений избавляет от использования стандартных статистических преобразований. Не допустимо применять приближенные методы расчета (например, расчет доверительного интервала для разности средних значений исследуемого и референтного лекарственных препаратов и вычисление отношения границ данного доверительного интервала и оценки среднего значения референтного препарата). Предпочтительной методикой вычисления точного доверительного интервала для непреобразованных данных является методика расчета по Locke C.S. позволяет вычислить.

76. По методике Locke C.S. необходимо рассчитать 90 % доверительный интервал для отношения среднего AUEC исследуемого препарата (среднее значение 4 повторностей) к среднему AUEC для референтного препарата (среднее значение 4 повторностей) согласно приложению № 5.

77. В настоящее время не установлены границы признания биоэквивалентности. Во время оценки представленных данных может потребоваться использование границ признания биоэквивалентности более широких, чем 80,00 – 125,00%, являющихся стандартными, что может увеличить сроки оценки данных.

78. Отчет об исследовании должен содержать рандомизационный код, определяющий нанесение на конкретные участки кожи каждой длительности воздействия дозы и контрольные участки.

Формат представления компьютерных данных

79. Первичные хромаметрические данные, скорректированные относительно исходного уровня данные, скорректированные относительно исходного уровня и необработанных контрольных участков данные и данные AUEC должны быть размещены в виде отдельных файлов в табличном формате (примеры представлены в приложении № 4).

ПРИЛОЖЕНИЕ № 1 к Требованиям к проведению фармакокинетического и клинического исследования биоэквивалентности кортикостероидных лекарственных препаратов для местного применения

СХЕМА
предлагаемого протокола пилотного исследования
с разнесенным по времени нанесением и синхронным
удалением лекарственного препарата

Рисунок 1

График оценки исходного цвета кожи, цвета кожи после нанесения и удаления лекарственного препарата

Примечание. -7…0 – время до удаления лекарственного препарата (ч);

ИУ – исходный уровень сужения сосудов кожи;

– нанесение лекарственного препарата;

– удаление лекарственного препарата.

Рисунок 2

График оценки побледнения кожи

Примечание. 0…24 – время после лекарственного препарата (ч);

– время удаления лекарственного препарата;

– время оценки результатов.

ПРИЛОЖЕНИЕ № 2 к Требованиям к проведению фармакокинетического и клинического исследования биоэквивалентности кортикостероидных лекарственных препаратов для местного применения

СХЕМА
предлагаемого протокола пилотного исследования
с синхронным нанесением и разнесенным по времени
удалением лекарственного препарата

Рисунок 1

График оценки исходного цвета кожи, цвета кожи после
нанесения и удаления лекарственного препарата

Примечание. -1...6 – время после нанесения лекарственного препарата (ч);

ИУ – исходный уровень степени сужения сосудов кожи;

– нанесение лекарственного препарата;

– удаление лекарственного препарата.

Рисунок 2

График оценки побледнения кожи

Примечание. 0….28 – время после нанесения лекарственного препарата (ч);

– время нанесения лекарственного препарата;

– время оценки результатов.

ПРИЛОЖЕНИЕ № 3 к Требованиям к проведению фармакокинетического и клинического исследования биоэквивалентности кортикостероидных лекарственных препаратов для местного применения

ПРИМЕР

табличного и графического представления
результатов пилотного исследования

1. Исследования при нанесении кортикостероидного лекарственного препарата в разное время с последующим синхронным удалением и при одновременном нанесении на все участки с последующим удалением через разные промежутки времени одинаково приемлемы.

2. В настоящем Приложении приведены результаты исследования с использованием только 2 контрольных участков без нанесения лекарственного препарата на каждой руке. Коррекция значений цвета кожи на остальных участках руки проводилась путем вычитания среднего значения цвета кожи этих 2 контрольных участков из каждого значения цвета кожи участка с нанесенным лекарственным препаратом на той же руке.

3. В таблице 1 представлены хромаметрические данные для одного субъекта исследования за 24 часа. Данные с поправкой на исходный уровень представлены в таблице 2. Данные с поправкой на исходный уровень скорректированные по контрольным участкам без нанесения лекарственного препарата, после поправки на исходный уровень и данные AUEC_(0-24) представлены в таблице 3. В примере приведенном в таблице 3, каждый участок нанесения лекарственного препарата корректировался относительно контрольного участка без нанесения лекарственного препарата.

4. В таблице 4 представлены значения AUEC_0-24. Подгонка кривой для модели E_max к обобщенным данным представлена на рисунке 1.

Таблица 1

Значения показаний хромаметра для субъекта исследований

Субъект	Продолжительность воздействия дозы, ч	Участок (обработанный/ не обработанный лекарственным препаратом)	Исходный туровень	Часы после удаления лекарственного препарата
				0	2	4	6	19	24
1	0,25	не обр.	9,86	9,99	10,10	9,52	10,03	10,40	9,65
1	0,25	обр.	10,36	9,89	10,38	10,32	10,51	10,86	10,04
1	0,5	не обр.	9,27	8,20	9,78	8,54	9,61	9,87	9,59
1	0,5	обр.	9,59	8,77	9,35	9,27	8,78	10,87	9,59
1	0,75	не обр.	8,45	8,75	8,24	8,16	8,92	8,43	8,22
1	0,75	обр.	8,46	8,66	8,53	8,04	8,26	8,72	8,56
1	1	не обр.	9,00	9,63	8,45	8,03	8,94	9,33	9,66
1	1	обр.	8,52	8,80	8,87	8,53	8,05	8,66	8,21
1	1,5	не обр.	9,44	9,39	9,46	9,27	9,92	9,59	9,01
1	1,5	обр.	9,59	9,60	9,99	9,93	9,18	10,23	9,24
1	2	не обр.	10,12	10,13	9,50	9,93	9,39	10,95	10,84
1	2	обр.	10,28	10,25	10,68	10,15	10,31	11,46	8,92
1	4	не обр.	8,89	8,01	8,78	8,89	9,76	8,48	9,18
1	4	обр.	8,21	8,28	8,36	7,98	7,96	8,15	8,30
1	6	не обр.	9,18	9,46	8,79	8,03	9,29	10,11	9,52
1	6	обр.	9,37	9,61	9,30	8,92	9,20	10,16	9,63

Таблица 2

Значения показаний хромаметра для субъекта исследования с поправкой на исходный уровень

Субъект	Длительность воздействия дозы, ч	Участок (обработанный/ не обработанный лекарственным препаратом)	Исходный уровень	Часы после удаления лекарственного препарата
				0	2	4	6	19	24
1	0,25	не обр.	-	0,13	0,24	-0,34	0,17	0,54	-0,21
1	0,25	обр.	-	-0,47	0,02	-0,04	0,15	0,50	-0,32
1	0,5	не обр.	-	-1,07	0,51	-0,73	0,34	0,60	0,32
1	0,5	обр.	-	-0,82	-0,24	-0,32	-0,81	0,81	0,23
1	0,75	не обр.	-	0,30	-0,21	-0,29	0,47	-0,02	-0,23
1	0,75	обр.	-	0,20	0,07	-0,42	-0,20	0,26	0,10
1	1	не обр.	-	0,63	-0,55	-0,97	-0,06	0,33	0,66
1	1	обр.	-	0,28	0,35	0,01	-0,47	0,14	-0,31
1	1,5	не обр.	-	-0,05	0,02	-0,17	0,48	0,15	-0,43
1	1,5	обр.	-	0,01	0,40	0,34	-0,41	0,64	-0,35
1	2	не обр.	-	0,01	-0.62	-0,19	-0,73	0,83	0,72
1	2	обр.	-	-0,03	0,40	-0,13	0,03	1,18	-1,36
1	4	не обр.	-	-0,88	-0,11	0,00	0,87	-0,41	0,29
1	4	обр.	-	0,07	0,15	-0,23	-0,25	-0,06	0,09
1	6	не обр.	-	0,28	-0,39	-1,15	0,11	0,93	0,33
1	6	обр.	-	0,24	-0,07	-0,45	-0,17	0,79	0,26

Таблица 3

Значения показаний хромаметра для субъекта исследования с поправкой на исходный уровень, скорректированные по контрольным участкам
без нанесения лекарственного препарата, и данные AUEC_(0-24)

Субъект	Длительность воздействия дозы, ч	Участок (обработанный/не обработанный лекарственным препаратом)	Исходный уровень	Часы после удаления лекарственного препарата						AUEC(0-24)*
				0	2	4	6	19	24
1	0,25	обр.	-	-0,60	-0,22	-0,30	-0,02	-0,04	-0,11	-1,23
1	0,5	обр.	-	0,25	-0,75	0,41	-1,15	0,21	-0,09	-7,39
1	0,75	обр.	-	-0,10	0,28	-0,13	-0,67	0,28	0,33	-1,48
1	1	обр.	-	-0,35	0,90	0,98	-0,41	-0,19	-0,97	-3,80
1	1,5	обр.	-	0,06	0,38	0,51	-0,89	0,49	0,08	-0,23
1	2	обр.	-	-0,04	1,02	0,06	0,76	0,35	-2,08	5,77
1	4	обр.		0,95	0,26	-0,23	-1,12	0,35	-0,20	-4,74
1	6	обр.		-0,04	0,32	0,70	-0,28	-0,14	-0,07	-1,53

Примечание. ^* Значения AUEC_(0-24) рассчитаны на основе данных, скорректированных относительно исходного уровня сосудистой реакции и изменения цвета контрольных участков кожи в соответствующие моменты времени.

Таблица 4

Значения AUEC_(0-24) для 12 субъектов исследования при заданной длительности воздействия дозы

Длительность воздействия дозы, ч	Субъекты исследования
	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12
0,25	-1,23	-0,02	-13,87	-27,7	-10,65	-10,41	4,20	-11,95	-12,36	1,15	-30,03	-7,25
0,5	-7,39	-6,13	-15,03	-3,71	7,72	-5,94	-12,31	7,45	12,95	-39,45	-39,56	14,73
0,75	-1,48	-8,92	-18,39	-43,82	-23,42	-2,29	1,34	5,95	1,88	-40,68	-61,06	-21,09
1	-3,80	-24,56	-16,25	-44,39	-20,37	-8,92	-18,84	8,78	-43,35	-16,19	-43,58	10,81
1,5	-0,23	-19,21	-15,44	-77,04	-19,95	-20,64	-42,70	1,26	-20,97	6,87	-40,73	0,51
2	5,77	-1,80	-23,74	-66,80	-32,00	-19,52	-37,29	-48,83	-39,79	10,75	-62,01	-10,51
4	-4,74	-43,07	-24,80	-62,96	-32,81	-8,52	-45,46	-71,77	-57,55	-37,64	-27,82	-14,89
6	-1,53	-41,56	-21,79	-71,60	-61,51	-19,01	-37,24	-8,14	-34,18	-35,01	-33,60	16,14

4. Наблюдаемые средние значения AUEC_(0-24) (черные точки) и стандартная ошибка среднего (верхние и нижние пределы), а также модель E_max (непрерывная линяя) с подгонкой кривой в соответствии с обобщенными данными исследования зависимости "длительность воздействия дозы – ответ", полученными от 12 субъектов исследования в пилотном исследовании, приведены на рисунке.

Примечания: 1. 0…6 – длительность воздействия дозы (ч).

2. Данные, скорректированные относительно исходного уровня и контрольных участков, поэтому значение AUEC принято равным 0 при нулевой длительности воздействия дозы.

3. Подгонка кривой для модели E_max производилась с использованием программного обеспечения для популяционного фармакокинетическо-фармакодинамического моделирования данных. Популяционные значения после подгонки кривой составляли: ED₅₀ = 1,89 ч, E_max = 48,80 единиц шкалы хромаметра в час.

4. На основе этих данных о длительности воздействия, дозы отобранные как приблизительное значение ED₅₀ для сравнения исследуемого и референтного лекарственных препаратов, а также значения D₁ и D₂ для основного (опорного) исследования биоэквивалентности in vivo составили: приблизительное значение ED₅₀ = 2,0 ч, D₁ = 1,0 ч и D₂ = 4,0 ч.

ПРИЛОЖЕНИЕ № 4 к Требованиям к проведению фармакокинетического и клинического исследования биоэквивалентности кортикостероидных лекарственных препаратов для местного применения

ПРИМЕР
табличного представления результатов данных основного (опорного) исследования и их анализа

1. В настоящем документе представлены хромаметрические данные и значения AUEC_(0-24) основного (опорного) исследования биоэквивалентности in vivo, соответствующего пилотному исследованию, приведенному в приложении № 3 к Требованиям к проведению фармакокинетического и клинического исследования биоэквивалентности кортикостероидных лекарственных препаратов для местного применения (далее – Требования). В основном (опорном) исследовании сравнение основано на анализе зависимости "длительность воздействия дозы – ответ", приведенном в пункте 4 примера результатов пилотного исследования (приложение № 3 к Требованиям).

2. В настоящем документе даны рекомендации по использованию 2 контрольных участков без нанесения лекарственного препарата на каждой руке и вычитанию среднего значения для этих 2 участков из каждого значения участка с нанесением лекарственного препарата на той же руке.

3. В таблице 1 представлены исходные данные для 1 субъекта за 24 часа. В таблице 2 представлены данные с поправкой на исходный уровень. В таблице 3 представлены данные, скорректированные относительно контрольных участков без нанесения после поправки на исходный уровень. В настоящем примере каждый участок нанесения лекарственного препарата корректировался согласно соответствующему контрольному участку без нанесения лекарственного препарата.

4. В таблице 4 представлены значения, скорректированные относительно контрольных участков после поправки на исходный уровень для исследуемого и референтного лекарственных препаратов для всех субъектов. В таблице 5 представлены данные. AUEC_(0-24) для правой и левой руки и средние значения двух рук для D₁ и D₂ для всех субъектов. В таблице 5 определены "детекторы", то есть пригодные к оценке субъекты, удовлетворяющие критерию "длительность воздействия дозы – ответ". В таблице 6 представлены данные AUEC_(0-24) для правой и левой руки и средние значения двух рук для исследуемого и референтного лекарственных препаратов для всех субъектов для длительности воздействия дозы 2,0 часа, выделены средние значения AUEC_(0-24) двух рук для "детекторов". Только данные "детекторов", включены в оценку биоэквивалентности, как описано в приложении № 5 к Требованиям.

Таблица 1

Исходные хромаметрические данные для субъекта

Субъект	Обработка	Рука (правая/левая)	Место нанесения	Участок (обработанный/не обработанный лекарственным препаратом)	Исходный уровень	Часы после удаления лекарственного препарата
						0	2	4	6	19	24
1	А	П	1	не обр.	7,34	7,23	8,09	7,64	7,82	7,68	8,71
1	А	П	1	обр.	7,11	7,86	7,59	5,92	6,23	6,32	7,30
1	Б	П	2	не обр.	6,18	7,38	7,26	6,85	7,35	7,14	7,87
1	Б	П	2	обр.	6,79	6,29	6,12	4,45	5,88	6,01	7,26
1	В	П	3	не обр.	6,28	7,32	7,80	6,77	7,75	6,59	7,55
1	В	П	3	обр.	7,78	9,26	9,30	7,42	8,24	7,40	8,59
1	Г	П	4	не обр.	9,31	10,19	10,61	9,56	10,88	9,52	10,13
1	Г	П	4	обр.	7,38	8,22	6,94	5,07	6,98	7,24	7,91
1	В	Л	1	не обр.	7,62	7,98	7,56	7,48	7,24	6,73	7,49
1	В	Л	1	обр.	6,97	5,42	5,39	4,39	4,79	5,76	6,45
1	Б	Л	2	не обр.	7,12	6,32	6,76	6,25	6,74	6,80	7,58
1	Б	Л	2	обр.	7,46	4,48	4,38	4,11	4,39	6,27	7,25
1	А	Л	3	не обр.	7,69	7,03	7,73	7,21	7,87	7,89	8,38
1	А	Л	3	обр.	8,99	8,75	8,07	6,74	6,53	7,14	8,25
1	Г	Л	4	не обр.	8,99	8,28	8,95	8,50	9,10	9,05	9,93
1	Г	Л	4	обр.	8,80	8,04	6,71	5,51	5,14	7,05	7,96

Примечания: Обработка:

А – референтный лекарственный препарат при длительности воздействия дозы D₁ (1 ч)

Б – референтный лекарственный препарат при длительности воздействия дозы D₂ (4 ч)

В – исследуемый лекарственный препарат при длительности воздействия дозы, равной 2 ч

Г – референтный лекарственный препарат при длительности воздействия дозы, равной 2 ч

Таблица 2

Значения показаний хромаметра для субъекта исследования с поправкой на исходный уровень

Субъект	Обработка*	Рука (правая/левая)	Место нанесения	Участок (обработанный/ не обработанный лекарственным препаратом)	Исходный уровень	Часы после удаления лекарственного препарата
						0	2	4	6	19	24
1	А	П	1	не обр.	-	-0,11	0,75	0,30	0,48	0,34	1,37
1	А	П	1	обр.	-	0,75	0,48	-1,19	-0,88	-0,79	0,19
1	Б	П	2	не обр.	-	1,20	1,08	0,67	1,17	0,96	1,69
1	Б	П	2	обр.	-	-0,50	-0,67	-2,34	-0,91	-0,78	0,47
1	В	П	3	не обр.	-	1,04	1,52	0,49	1,47	0,31	1,27
1	В	П	3	обр.	-	1,48	1,52	-0,36	0,46	-0,38	0,81
1	Г	П	4	не обр.	-	0,88	1,30	0,25	1,57	0,21	0,82
1	Г	П	4	обр.	-	0,84	-0,44	-2,31	-0,40	-0,14	0,53
1	В	Л	1	не обр.	-	0,36	-0,06	-0,14	-0,38	-0,89	-0,13
1	В	Л	1	обр.	-	-1,55	-1,58	-2,58	-2,18	-1,21	-0,52
1	Б	Л	2	не обр.	-	-0,80	-0,36	-0,87	-0,38	-0,32	0,46
1	Б	Л	2	обр.	-	-2,98	-3,08	-3,35	-3,07	-1,19	-0,21
1	А	Л	3	не обр.	-	-0,66	0,04	-0,48	0,18	0,20	0,69
1	А	Л	3	обр.	-	-0,24	-0,92	-2,25	-2,46	-1,85	-0,74
1	Г	Л	4	не обр.	-	-0,71	-0,04	-0,49	0,11	0,06	0,94
1	Г	Л	4	обр.		-0,76	-2,09	-3,29	-3,66	-1,75	-0,84

Примечания: Обработка:

А – референтный лекарственный препарат при длительности воздействия дозы D₁ (1 ч)

Б – референтный лекарственный препарат при длительности воздействия дозы D₂ (2 ч)

В – исследуемый лекарственный препарат при длительности воздействия дозы равной 2 ч

Г – референтный лекарственный препарат при длительности воздействия дозы равной 2 ч

Таблица 3

Значения показаний хромаметра для субъекта исследования с поправкой на исходный уровень, скорректированные по контрольным участкам
без нанесения лекарственного препарата и данные AUEC_(0-24)

Субъект	Обработка	Рука (правая/левая)	Место нанесения	Участок (обработанный/ не обработанный лекарственным препаратом	Исходный уровень	Часы после удаления лекарственного препарата						AUEC(0-24)
						0	2	4	6	19	24
1	А	П	1	обр.	-	0,86	-0,27	-1,49	-1,36	-1,13	-1,18	-25,98
1	Б	П	2	обр.	-	-1,70	-1,75	-3,01	-2,08	-1,74	-1,22	-45,53
1	В	П	3	обр.	-	0,44	0,00	-0,85	-1,01	-0,69	-0,46	-16,20
1	Г	П	4	обр.	-	-0,04	-1,74	-2,56	-1,97	-0,35	-0,29	-27,29
1	В	Л	1	обр.	-	-1,91	-1,52	-2,44	-1,80	-0,32	-0,39	-27,19
1	Б	Л	2	обр.	-	-2,18	-2,72	-2,48	-2,69	-0,87	-0,67	-42,26
1	А	Л	3	обр.	-	0,42	-0,96	-1,77	-2,64	-2,05	-1,43	-46,87
1	Г	Л	4	обр.	-	-0,05	-2,05	-2,80	-3,77	-1,81	-1,78	-58,77

Примечание: Обработка:

А – референтный лекарственный препарат при длительности воздействия дозы D₁ (1 ч)

Б – референтный лекарственный препарат при длительности воздействия дозы D₂ (4 ч)

В – исследуемый лекарственный препарат при длительности воздействия дозы, равной 2 ч

Г – референтный лекарственный препарат при длительности воздействия дозы, равной 2 ч

Таблица 4

Значения показаний хромаметра с поправкой на исходный уровень, скорректированные по контрольным участкам без нанесения лекарственного препарата для 12 субъектов исследования

Исследуемый лекарственный препарат

Субъект	Обработка*	Рука (правая/левая)	Место нанесения	Часы после удаления лекарственного препарата
				0	2	4	6	19	24
1	В	П	3	0,44	0,00	-0,85	-1,01	-0,69	-0,46
1	В	Л	1	-1,91	-1,52	-2,44	-1,80	-0,32	-0,39
2	В	П	3	-1,51	-3,29	-3,45	-4,11	-0,89	-1,26
2	В	Л	1	0,23	-1,09	-0,94	-2,15	-2,05	-0,66
3	В	Л	3	-1,29	-1,75	-0,96	-0,90	-3,06	-1,05
3	В	П	2	0,02	-1,43	-2,24	-1,16	-1,56	-1,72
4	В	П	1	-0,02	-0,19	-0,52	-1,00	-0,43	-0,50
4	В	Л	3	-0,12	0,15	-0,29	-0,06	-0,07	0,12
5	В	Л	3	-0,36	-0,01	-0,19	-0,06	-0,72	-0,28
5	В	П	1	-0,02	-0,63	-1,13	-0,90	-0,88	-0,03
6	В	П	4	-0,80	0,60	0,32	0,30	-1,09	-1,53
6	В	Л	3	-1,08	-0,45	-0,98	-0,83	-1,18	-0,07
7	В	П	4	-0,28	0,25	-0,34	-0,64	-0,64	-0,41
7	В	Л	1	0,67	0,74	0,72	1,03	0,33	-0,11
8	В	П	4	-0,40	0,49	0,46	0,00	-0,35	0,78
8	В	Л	3	0,30	0,05	0,07	0,19	-0,05	-0,28
9	В	П	1	-0,71	-1,13	-1,94	-2,40	-1,70	-1,41
9	В	Л	3	-0,34	-0,52	-1,46	-1,41	-0,31	-1,10
10	В	П	1	-0,49	-0,43	-0,63	-0,10	-0,50	-1,10
10	В	Л	3	0,10	-0,66	-0,44	-0,68	-0,34	-0,86
11	В	Л	2	-0,58	-0,93	-1,60	-2,29	-0,24	-0,54
11	В	П	3	0,12	-1,67	-1,71	-2,34	0,15	-1,28
12	В	Л	3	0,05	-0,08	-0,18	-0,35	-1,28	-0,46
12	В	П	3	-0,60	0,15	0,19	-0,42	-0,40	-0,32
Среднее значение				-0,30	-0,57	-0,86	-0,96	-0,76	-0,62
Стандартное отклонение, SD				0,65	0,91	1,01	1,12	0,76	0,59
Ошибка среднего значения, SE				0,13	0,19	0,21	0,23	0,16	0,12
Коэффициент вариации, % CV				217	161	118	117	100	96
*Примечание: Обработка В – исследуемый лекарственный препарат при длительности воздействия дозы 2 часа

Референтный лекарственный препарат

Субъект	Обработка*	Рука (правая/левая)	Место нанесения	Часы после удаления лекарственного препарата
				0	2	4	6	19	24
1	Г	П	4	-0,04	-1,74	-2,56	-1,97	-0,35	-0,29
1	Г	Л	4	-0,05	-2,05	-2,80	-3,77	-1,81	-1,78
2	Г	П	4	-0,23	-1,58	-2,53	-2,53	0,00	-0,49
2	Г	Л	4	-2,30	-2,88	-2,15	-3,05	2,09	0,27
3	Г	П	1	1,25	-0,10	-1,99	-1,52	0,24	-1,24
3	Г	Л	4	-0,04	-0,28	-1,30	-1,23	-0,77	-1,07
4	Г	П	4	-0,43	-0,34	-1,50	-1,80	-0,74	-0,96
4	Г	Л	2	-0,47	-0,22	-0,49	-0,83	-0,89	-0,82
5	Г	Л	2	-0,71	-1,77	-1,62	-2,62	-0,76	-0,60
5	Г	П	3	0,46	-1,23	-1,23	-1,61	-1,70	-0,47
6	Г	П	1	-0,11	0,20	1,35	0,86	-0,77	-1,00
6	Г	Л	4	-0,95	-1,07	-0,52	-1,17	-2,33	-1,52
7	Г	П	2	-0,22	-0,30	-0,42	-0,18	-0,74	-1,00
7	Г	Л	4	-0,51	0,03	-0,76	-0,12	-0,42	-1,24
8	Г	П	2	0,51	0,30	0,92	0,63	0,56	0,34
8	Г	Л	1	-0,44	0,08	-0,16	-0,95	-2,00	-1,49
9	Г	П	4	-0,40	-1,15	-2,25	-2,57	-1,20	-1,55
9	Г	Л	2	-1,16	-1,05	-1,90	-1,80	-1,06	-1,42
10	Г	Л	3	0,28	-0,31	-1,16	-1,40	-0,64	-0,57
10	Г	П	1	-0,14	-0,05	-0,24	-0,63	-0,41	-1,09
11	Г	П	1	-0,46	-0,82	-1,10	-2,15	-0,47	-0,59
11	Г	Л	4	-0,15	-1,45	-1,66	-1,61	-1,14	0,55
12	Г	П	1	-0,25	-0,76	-1,35	-2,29	-1,23	-0,99
12	Г	Л	4	1,89	0,73	2,07	0,82	-0,59	0,70
Среднее значение				-0,19	-0,74	-1,06	-1,40	-0,71	-0,76
Стандартное отклонение, SD				0,79	0,87	1,23	1,20	0,90	0,68
Ошибка среднего значения, SE				0,16	0,18	0,25	0,25	0,18	0,14
Коэффициент вариации, % СV				405	117	116	86	126	89

*Примечание:

Обработка Г – референтный лекарственный препарат при длительности воздействия дозы 2 часа

Таблица 5

Значения AUEC_(0-24) для правой и левой руки и среднее значение для двух рук при длительностях воздействия дозы, равных D₁ и D₂, а также отношение среднего значения AUEC при D₂ к среднему значению AUEC при D₁ для 12 субъектов

AUEC(0-24) при D1				AUEC(0-24) при D2				AUEC при D2/ AUEC при D1
субъект	рука (левая/правая)	AUEC	AUEC (среднее)	субъект	рука (левая/правая)	AUEC	AUEC (среднее)
1	П	-25,98	-36,42	1	П	-45,53	-43,90	1,21
1	Л	-46,87		1	Л	-42,26
2	П	-62,43	-45,09	2	П	-69,72	-59,96	1,33
2	Л	-27,76		2	Л	-50,20
3	П	-22,53	-28,41	3	П	-31,87	-64,04	2,25
3	Л	-34,29		3	Л	-96,21
4	П	-7,49	-11,70	4	П	-27,48	-23,30	1,99
4	Л	-15,91		4	Л	-19,12
5	Л	-16,59	-17,36	5	Л	-25,01	-16,58	0,95
5	П	-18,14		5	П	-8,15
6	П	-8,24	-10,44	6	П	-27,36	-9,33	0,89
6	Л	-12,64		6	Л	8,70
7	П	-10,89	-13,36	7	П	-20,44	-23,68	1,77
7	Л	-15,83		7	Л	-26,92
8	Л	7,08	4,69	8	Л	-26,16	-21,02	-4,48
8	П	2,31		8	П	-15,88
9	Л	-34,22	-13,82	9	Л	-33,80	-21,39	1,55
9	П	6,58		9	П	-8,97
10	Л	-4,10	3,06	10	Л	-52,60	-43,79	-14,29
10	П	10,23		10	П	-34,97
11	П	-33,30	-37,30	11	П	-57,00	-52,20	1,40
11	Л	-41,30		11	Л	-47,40
12	П	-0,55	-21,06	12	П	-29,24	-28,22	1,34
12	Л	-41,57		12	Л	-27,20
Примечание: Значения, взятые в рамку указывают, что отношение среднего значения AUEC при D2 к D1 1,25.

Таблица 6

Значения AUEC_(0-24) для правой и левой руки и среднее значение для двух рук для исследуемого и референтного лекарственных препаратов для 12 субъектов при длительности воздействия дозы, равной 2 часа

AUEC(0-24) исследуемого лекарственного препарата					AUEC(0-24) референтного лекарственного препарата
субъект	рука (левая/правая)	место нанесения	AUEC	AUEC (среднее)	субъект	рука (левая/правая)	место нанесения	AUEC	AUEC (среднее)
1	П	3	-16,20	-21,69	1	П	4	-27,29	-43,03
1	Л	1	-27.19		1	Л	4	-58,77
2	Л	3	-56,98	-48,52	2	П	4	-28,65	-22,20
2	П	1	-40,06		2	Л	4	-15,75
3	Л	3	-43,63	-38,99	3	П	1	-15,27	-18,65
3	П	2	-34,36		3	Л	4	-22,03
4	П	1	-14,06	-7,62	4	П	4	-26,67	-22,42
4	Л	3	-1,18		4	Л	2	-18,18
5	Л	3	-8,39	-13,34	5	Л	2	-35,48	-34,25
5	П	1	-18,29		5	П	3	-33,01
6	П	4	-9,51	-15,23	6	П	1	0.01	-18.83
6	Л	3	-20,96		6	Л	4	-37,68
7	П*	4	-12,05	0,98	7	П	2	-12,17	-10,96
7	Л*	1	14,01		7	Л	4	-9,75
8	П*	4	0,30	0,56	8	П	2	13,57	-7,94
8	Л*	3	0,81		8	Л	1	-29,45
9	П*	1	-43,68	-32,05	9	П	4	-41,15	-37,40
9	Л*	3	-20,42		9	Л	2	-33,65
10	П*	1	-10,61	-11,51	10	Л	3	-20,35	-16,10
10	Л*	3	-12,41		10	П	1	-11,86
11	Л*	2	-26,33	-26,18	11	П	1	-26,13	-26,73
11	П*	3	-26,04		11	Л	4	-27,33
12	Л*	3	-15,77	-11,62	12	П	1	-35,19	-12,56
12	П*	3	-7,47		12	Л	4	10,08
Среднее значение			-18,77	-18,77	Среднее значение			-22,59	-22,59
Стандартное отклонение, SD			16,45	15,28	Стандартное отклонение, SD			16,14	10,92
Ошибка среднего значения, SE			3,36	3,12	Ошибка среднего значения, SE			3,30	2,23
Коэффициент вариации, %СV			88	81	Коэффициент вариации, %СV			71	48

Примечание: Обведены данные AUEC семи субъектов, у которых отношение AUEC при D₂ к D₁ 1,25 (таблица 5), то есть субъектов исследования, пригодных к оценке. Эти данные AUEC использованы для расчета 90% доверительного интервала согласно приложению № 5 к Требованиям.

ПРИЛОЖЕНИЕ № 5 к Требованиям к проведению фармакокинетического и клинического исследования биоэквивалентности кортикостероидных лекарственных препаратов для местного применения

РАСЧЕТ
точного 90 % доверительного интервала
для непреобразованных данных по Locke C.S.

В настоящем документе представлена методика расчета точного 90 % доверительного интервала по непреобразованным данным основного (опорного) исследования биоэквивалентности приведенным в таблице 6 приложения № 5 к Требованиям к проведению фармакокинетического и клинического исследования биоэквивалентности кортикостероидных лекарственных препаратов для местного применения. Для расчета доверительного интервала использованы только средние значения AUEC "детекторов". Средние значения AUEC субъектов исследования в основном (опорном) исследовании, соответствующие критерию "длительность воздействия дозы – ответ", приведенному в пункте 71 Требований к проведению фармакокинетического и клинического исследования биоэквивалентности кортикостероидных лекарственных препаратов для местного применения, приведены в следующей таблице.

Субъект	AUEC(0-24) исследуемого лекарственного препарата (среднее)	AUEC(0-24) референтного лекарственного препарата (среднее)
2	-48,52	-22,20
3	-38,99	-18,65
4	-7,62	-22,42
7	0,98	-10,96
9	-32,05	-37,40
11	-26,18	-26,73
12	-11,62	-12,56

Для расчета доверительного интервала следует вычислить следующие промежуточные величины:

где:

n – число пригодных к оценке субъектов (7 в данном примере).

Далее по приведенным ниже формулам необходимо рассчитать выборочное среднее, выборочную дисперсию и выборочную ковариацию для средних значений AUEC отдельных субъектов, пригодных к оценке.

В данном примере эти значения составили:

t определяют как значение 95-ого процентиля t-распределения
с n - 1 степенями свободы. Например, при n = 7 значение t
(для 6 степеней свободы) составляет 1,9432.

Далее определяют

Для построения корректного доверительного интервала требуется выполнение условия: G < 1.

Если G 1, исследование не соответствует требованиям биоэквивалентности in vivo. В данном примере G составляет 0,0930.

Если G < 1, рассчитывают:

В данном примере К составляет 2,791.

После этого становится возможным рассчитать границы доверительного интервала:

В данном примере границы 90 % доверительного интервала составляют 53,60 % и 165,90 % на основе данных семи пригодных к оценке субъектов.".

4. Дополнить приложением № 10 следующего содержания:

"ПРИЛОЖЕНИЕ № 10 к Правилам проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза

ТРЕБОВАНИЯ
к проведению фармакокинетического и клинического
изучения биоэквивалентности лекарственных препаратов
с модифицированным высвобождением

I. Общие положения

1. Настоящие Требования содержат указания по проведению исследований, необходимых для определения эффективности, безопасности, биофармацевтических и фармакокинетических свойств лекарственных препаратов в лекарственной форме с модифицированным высвобождением для приема внутрь, внутримышечного и подкожного введения и трансдермальных лекарственных форм в отношении человека, а также по установлению общих принципов планирования, проведения и оценки результатов таких исследований.

2. Настоящие Требования содержат также указания по проведению исследований биоэквивалентности воспроизведенных лекарственных препаратов с пролонгированным и отсроченным высвобождением.

3. Каждое из обстоятельств, при которых может быть разработан лекарственный препарат в лекарственной форме с модифицированным высвобождением (далее – лекарственный препарат с модифицированным высвобождением), требует отдельных рекомендаций и стандартов. Эти обстоятельства делятся на 3 группы:

а) регистрация лекарственного препарата с модифицированным высвобождением новых химических соединений;

б) регистрация лекарственного препарата с модифицированным высвобождением, действующее вещество которого зарегистрировано в составе препарата с другой скоростью высвобождения (например, препарата с обычным высвобождением);

в) упрощенная регистрация лекарственного препарата с модифицированным высвобождением, ссылающаяся на лекарственный препарат с модифицированным высвобождением, находящийся на рынке (например, регистрация в качестве воспроизведенного или гибридного лекарственного препарата).

4. В каждом конкретном случае должны быть определены виды и количество выполняемых исследований с учетом свойств и области применения лекарственной формы, а также предполагаемого терапевтического применения лекарственного препарата.

II. Определения

5. Для целей настоящих Требований используются понятия, которые означают следующее:

"внутримышечный (подкожный) депо-препарат" (depot formulation) – препарат для внутримышечного или подкожного введения, высвобождающий действующее вещество непрерывно в течение определенного отрезка времени. К подкожным препаратам относят имплантаты;

"лекарственная форма с двухфазным высвобождением" (biphase release formulation) – лекарственная форма, которая в первую фазу быстро высвобождает часть дозы, обеспечивающей терапевтическую концентрацию действующего вещества в течение короткого отрезка времени после применения. В течение второй, продленной, фазы происходит высвобождение остальной части дозы, необходимой для поддержания эффективной терапевтической концентрации действующего вещества в течение продолжительного периода;

"лекарственная форма с обычным высвобождением" (immediate release dosage form, immediate release formulation) – лекарственная форма, скорость, и (или) время, и (или) место высвобождения действующего вещества которой не модифицируются введением специальных вспомогательных веществ и (или) применением особой технологии производства;

"лекарственная форма с отсроченным высвобождением" (delayed release dosage form, delayed release formulation) – лекарственная форма, высвобождение действующего вещества которой является отложенным на определенный отрезок времени после применения дозы. Последующее высвобождение аналогично высвобождению из лекарственной формы с обычным высвобождением;

"лекарственная форма с пульсирующим (прерывистым) высвобождением" (pulsatile release dosage form) – лекарственная форма с порционным высвобождением действующего вещества через определенные интервалы времени;

"многоединичная лекарственная форма" (multiple-unit dosage
form) – лекарственная форма, содержащая множество отдельных (например, в желатиновой капсуле) или спрессованных в таблетку единиц (например, пеллет или гранул), каждая из которых содержит вспомогательные вещества, контролирующие высвобождение действующего вещества";

"одноединичная лекарственная форма" (single-unit dosage form) –лекарственная форма, состоящая только из одной единицы (например, в форме осмотической таблетки);

"пластырь трансдермальный" (transdermal patch, transdermal drug delivery system) – мягкая форма лекарственного препарата различного размера, содержащая одно действующее вещество или более, наносимая на неповрежденную кожу для достижения системной доступности. Существует 2 основных типа пластырей трансдермальных в зависимости от способа распределения действующего вещества в компонентах пластыря:

матричные (с высвобождением действующего вещества путем диффузии);

резервуарные (с контролируемым мембраной высвобождением действующего вещества из жидкой камеры).

III. Обоснование разработки

6. Разработка лекарственного препарата с модифицированным высвобождением действующего вещества должна основываться на четко определенной клинической необходимости (например, повышение восприимчивости и (или) безопасность пациентов) и на единстве физиологических, фармакодинамических и фармакокинетических принципов.

7. Регистрационное досье лекарственного препарата с модифицированным высвобождением должно содержать полное обоснование физической формы лекарственного препарата (с модифицированным высвобождением и механизма высвобождения), выбора лекарственной формы (с описанием функциональных характеристик препарата in vitro и in vivo), выбора содержания действующего вещества в единице лекарственной формы, а также клинического обоснования новой лекарственной формы
(в особенности в связи с предлагаемыми показаниями к применению и режимом дозирования).

1. Клиническое обоснование

8. Лекарственная форма с пролонгированным высвобождением приемлема, если действующее вещество способно обеспечивать желаемый клинический эффект при фармакокинетическом профиле, отличающемся от достигаемого профиля при применении лекарственной формы с обычным высвобождением.

9. Лекарственная форма с пролонгированным высвобождением может иметь ряд преимуществ по сравнению с лекарственной формой с обычным высвобождением, например:

а) уменьшенные флуктуации (колебания) плазменной концентрации препарата, способные обеспечить более продолжительные эффекты и (или) уменьшенную частоту возникновения случаев и (или) интенсивность нежелательных реакций;

б) меньшая частота применения и потенциальное повышение восприимчивости пациентами;

в) другой путь введения (внутримышечное, подкожное или с использованием пластырей трансдермальных) (за исключением приема внутрь).

10. Разработка лекарственной формы с двухфазным высвобождением целесообразна при необходимости быстрого начала действия лекарственного препарата с последующим пролонгированным высвобождением.

11. Разработка лекарственной формы с отсроченным высвобождением целесообразна в целях защиты действующего вещества от кислой среды желудка, защиты желудка от действующего вещества или если высвобождение действующего вещества предусмотрено в определенном сегменте кишечника.

12. Разработка лекарственной формы с пульсирующим (прерывистым) высвобождением целесообразна, если лечение требует коррекции с учетом суточного (циркадного) ритма имеющегося состояния или при необходимости введения с низкой частотой, а для достижения эффективности необходим колеблющийся профиль плазменной концентрации, свойственный лекарственной форме с обычным высвобождением.

2. Применение и режим дозирования

13. В регистрационном досье лекарственного препарата необходимо четко указать условия введения лекарственной формы с модифицированным высвобождением и, если приемлемо, ее применение вместе с лекарственной формой с обычным высвобождением в следующих ситуациях:

в начале лечения;

при необходимости подбора дозы;

для поддержания терапевтического эффекта;

при лечении острых заболеваний;

для особых групп населения (пожилые люди, дети и пациенты с почечной или печеночной недостаточностью).

В регистрационном досье лекарственного препарата с модифицированным высвобождением необходимо обосновать отсутствие дозировок лекарственных форм с модифицированным высвобождением, охватывающих все необходимые уровни доз (например, низкие дозы для специальных групп населения).

При наличии в обороте одновременно модифицированных и немодифицированных лекарственных форм необходимо в информации о лекарственном препарате дать рекомендации:

по замене лекарственных форм с обычным высвобождением на лекарственные формы с модифицированным высвобождением;

по обеспечению оптимальных условий применения (например, указания не жевать или не разрушать таблетки), если это влияет на биофармацевтические свойства лекарственного препарата.

IV. Исследования лекарственных форм с модифицированным высвобождением, содержащих новые химические соединения в качестве действующих веществ

14. Если новое химическое соединение входит в качестве действующего вещества в состав разрабатываемого лекарственного препарата с модифицированным высвобождением, регистрационное досье такого препарата должно содержать соответствующие фармацевтические и химические данные, необходимые доклинические исследования и полный комплект данных клинических исследований.

1. Фармакокинетические исследования лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением для приема внутрь, содержащих новое химическое соединение

15. Новое химическое соединение, входящее в качестве действующего вещества в состав разрабатываемого лекарственного препарата с модифицированным высвобождением, требует представления всех фармакокинетических данных. Дополнительная документация, специфичная для лекарственной формы с модифицированным высвобождением, включает в себя данные исследований, направленных на оценку факторов, влияющих на биофармацевтические характеристики лекарственного препарата с модифицированным высвобождением, как это указано в подразделе 1 раздела V настоящих Требований.

16. Для предотвращения дублирования исследований (например, исследование дозовой и временно́й зависимости) рекомендуется в период клинической разработки проводить фармакокинетические исследования лекарственной формы с модифицированным высвобождением как можно раньше. Начальные исследования I фазы разработки (например, исследования, впервые проводимые с участием человека) проводят, используя раствор для приема внутрь или лекарственный препарат с обычным высвобождением, в ходе которых получают основные фармакокинетические характеристики действующего вещества (t_max, V_d, Сl, терминальный период полувыведения, путь (пути) выведения). Исследования взаимодействия лекарственных средств и исследования в особых группах населения проводят, используя лекарственный препарат с модифицированным высвобождением. В дополнение к обычным фармакокинетическим исследованиям, необходимым для любого нового лекарственного препарата (например, определение фармакокинетических параметров при однократном и многократном введении доз, а также (при необходимости) влияние пищи и пропорциональность дозы), необходимо описать механизм контроля высвобождения действующего вещества. Это осуществляется в ходе исследований биоэквивалентности (относительной биодоступности), выполняемых с использованием различных составов и (или) методов производства, в которых, например, изменяется количество вспомогательного вещества, контролирующего высвобождение. Если возможно, полученные in vivo фармакокинетические профили необходимо сопоставить с профилями высвобождения действующего вещества in vitro (приложение № 1 к настоящим Требованиям).

Исследования влияния пищи на лекарственные формы с модифицированным высвобождением для приема внутрь

17. Взаимодействие с пищей может быть обусловлено действующим веществом или лекарственным препаратом (последнее наиболее важно для препаратов с модифицированным высвобождением).

18. Оптимальные экспериментальные условия исследования влияния пищи предполагают употребление очень жирной пищи непосредственно перед приемом лекарственного препарата в соответствии с указаниями подраздела 1 раздела V настоящих Требований.

19. Исследования влияния пищи на лекарственные препараты с модифицированным высвобождением рекомендуется проводить на ранних этапах разработки, чтобы в исследования клинической эффективности и безопасности можно было включить соответствующие рекомендации по применению препарата по отношению к приему пищи. Это также важно для безопасности, поскольку оценить перспективный риск быстрого высвобождения дозы необходимо перед началом исследований эффективности и безопасности.

20. Для оценки влияния пищи на абсорбцию действующего вещества нового лекарственного препарата иногда достаточно провести перекрестное исследование в 2 группах (прием лекарственного препарата с модифицированным высвобождением натощак и после приема пищи). При наличии клинически значимого влияния пищи на лекарственный препарат с модифицированным высвобождением, может потребоваться дополнительное исследование (исследования) с использованием раствора для приема внутрь для оценки того, относится ли влияние пищи к лекарственному препарату, лекарственной форме или к действующему веществу. В этом случае можно провести перекрестное исследование в 4 группах: лекарственный препарат с модифицированным высвобождением натощак и после приема пищи в сравнении с раствором для приема внутрь (или препаратом с обычным высвобождением, если не представляется возможным использовать раствор), принимаемым натощак и после приема пищи.

21. При наличии клинически значимого влияния пищи на лекарственный препарат с модифицированным высвобождением, для разработки рекомендаций по дозированию могут потребоваться дополнительные исследования взаимодействия лекарственного препарата с модифицированным высвобождением с пищей (например, исследования влияния различных видов пищи в зависимости от ее калорийности и состава, направленные на установление влияния пищи, принимаемой в определенное временя до и после приема лекарственного препарата, и т. д.).

2. Фармакокинетические исследования пластырей трансдермальных

22. Если новое химическое действующее вещество разрабатывается для применения в составе пластыря трансдермального, регистрационное досье такого лекарственного препарата должно содержать соответствующие фармацевтические и химические данные, необходимые доклинические исследования, а также полный комплект данных клинических исследований.

23. В целом кинетика доставки действующего вещества из пластыря трансдермального определяется взаимодействием между действующим веществом, вспомогательными веществами лекарственного препарата и кожей. Для оценки характеристик диффузии действующего вещества и лимитирующей скорость стадии, определяющей системную биодоступность (например, высвобождение и (или) накопление кожей действующего вещества), и (или) других соответствующих свойств лекарственного препарата, необходимо провести исследования in vitro и in vivo. Фармакокинетические исследования должны включать исследования по однократному и многократному применению, учитывающие такие аспекты, как:

зависимость абсорбции, от места нанесения;

флуктуацию концентраций;

латентный период;

профиль "концентрация – время" после удаления пластыря трансдермального.

Желательно установить связь между свойствами in vitro и in vivo (IVIVC) для пластыря трансдермального. В случае разработки нескольких дозировок необходимо исследовать пропорциональность этих дозировок в соответствии с требованиями подраздела 1 раздела V настоящих Требований.

24. В дополнение к стандартным исследованиям I фазы необходимо провести исследование на:

раздражение кожи;

сенсибилизацию (приложение № 2 к настоящим Требованиям);

фототоксичность и адгезивность пластыря трансдермального (приложение № 3 к настоящим Требованиям).

При оценке адгезивности пластыря трансдермального необходимо учесть влияние внешних факторов (например, температуры, солнцезащитных кремов). Как правило, пластыри трансдермальные предназначены для применения у пожилых лиц. Следовательно, испытания необходимо проводить с участием лиц с состоянием кожи, характерным для такой возрастной группы. Инструкция по медицинскому применению (листок-вкладыш) к лекарственному препарату должна содержать конкретные указания по применению в особых случаях (например, в сауне). Для предотвращения ошибок применения пластырей трансдермальных (например, при плохом зрении) разработка пластырей трансдермальных незаметных на коже пациента должна рассматриваться с консервативной точки зрения. В таких случаях для увеличения заметности пластыря на него наносят легко заметную краску.

3. Фармакокинетические исследования внутримышечных (подкожных) депо-препаратов

25. Кинетика внутримышечных (подкожных) депо-препаратов определяется взаимодействием действующего вещества лекарственного препарата и мышечной ткани. Для оценки характеристик диффузии действующего вещества из внутримышечного или подкожного депо и лимитирующей скорость стадии, определяющей системную биодоступность (например, высвобождение действующего вещества из кожного резервуара) и (или) обстоятельств, опосредованных препаратом, необходимо провести исследования in vitro и in vivo. Фармакокинетические исследования должны включать в себя исследования с однократным и многократным введением дозы внутримышечных (подкожных) депо-препаратов, учитывающие определенные аспекты (например, зависимость абсорбции от места применения, флуктуацию концентрации, латентный период). Необходимо установить связь между свойствами in vitro и in vivo (IVIVC) для внутримышечных (подкожных) депо-препаратов. В случае применения нескольких дозировок внутримышечных (подкожных) депо-препаратов необходимо соответствующим образом исследовать пропорциональность этих дозировок внутримышечных (подкожных) депо-препаратов.

V. Исследования лекарственных форм с модифицированным высвобождением, действующее вещество которых зарегистрировано
в составе лекарственного препарата с другой скоростью высвобождения

26. Лекарственные формы с модифицированным высвобождением разрабатываются на основе существующей зависимости между фармакологическим (токсикологическим) ответом и характеристиками системной экспозиции действующего вещества и (или) метаболита (метаболитов). Следовательно, цель разработки лекарственной формы с модифицированным высвобождением в большинстве случаев состоит в достижении общей экспозиции (AUC) действующего вещества, аналогичной лекарственной форме с обычным высвобождением. Необязательно применять те же номинальные дозы, поскольку лекарственная форма с модифицированным высвобождением может иметь другую степень абсорбции или метаболизма.

27. В целом лекарственные формы с модифицированным высвобождением не являются биоэквивалентными соответствующей лекарственной форме с обычным высвобождением. Использование только фармакокинетических данных может быть недостаточным для выполнения оценки соотношения "польза – риск" для лекарственной формы с модифицированным высвобождением по сравнению с обычной лекарственной формой, применяемой в соответствующих дозах. При отсутствии иного обоснования помимо фармакокинетических данных необходимо получить дополнительные данные клинических исследований, указанные в подразделе 2 настоящего раздела.

28. В случае, если дозировка новой лекарственной формы с модифицированным высвобождением отличается от дозировки зарегистрированной лекарственной формы с обычным высвобождением, это отличие и отличия в возможных режимах дозирования необходимо четко указать в общей характеристике лекарственного препарата, листке-вкладыше и маркировке. Необходимо также указать наиболее важные обычные меры минимизации рисков, связанных с ошибками применения таких дозировок лекарственных форм. Заявитель должен подтвердить, что польза новой лекарственной формы превышает потенциальные риски, характерные для данного препарата (например, неправильное применение).

29. Новый лекарственный препарат необходимо охарактеризовать в соответствующих фармакокинетических, фармакодинамических и клинических исследованиях эффективности (безопасности) при однократном и многократном введении доз. В некоторых случаях могут потребоваться дополнительные исследования (например, если препарат с модифицированным высвобождением применяется с помощью нового пути введения, необходимо проведение фармакокинетического исследования в целях получения характеристик метаболического профиля).

30. Токсикологические, фармакологические или клинические испытания для определения свойств действующего вещества лекарственных форм с модифицированным высвобождением не требуются при условии, что при применении лекарственных препаратов с модифицированным и обычным высвобождением наблюдается сходная общая экспозиция действующего вещества (метаболитов).

31. Зарегистрированный лекарственный препарат с обычным высвобождением, содержащий то же действующее вещество, что и в лекарственной форме с модифицированным высвобождением, является референтным лекарственным препаратом. Референтный лекарственный препарат используется в фармакокинетических и терапевтических исследованиях до тех пор, пока не будет установлено, что различия между референтным и исследуемым лекарственным препаратами не влияют на характеристики высвобождения и биодоступности.

1. Фармакокинетические исследования

32. Цель фармакокинетических исследований заключается в характеристике in vivo лекарственного препарата с модифицированным высвобождением путем определения:

а) скорости и степени абсорбции;

б) флуктуации концентрации действующего вещества в равновесном состоянии;

в) вариабельности между субъектами фармакокинетических исследований, обусловленной составом лекарственного препарата или методом его производства;

г) пропорциональности дозы лекарственного препарата;

д) факторов, влияющих на функциональные характеристики лекарственного препарата с модифицированным высвобождением;

е) риска непредвиденных характеристик высвобождения (например, быстрого высвобождения дозы).

33. Фармакокинетические исследования основываются на измерениях концентрации действующего вещества и (или) метаболита, а в некоторых случаях в сочетании с определением острого фармакодинамического эффекта. В связи с существенным влиянием состава лекарственного препарата на его биофармацевтические свойства, требования к изучению метаболитов, содержащиеся в Правилах проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза, утвержденных Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 85 (далее – Правила проведения исследования биоэквивалентности), не применяются. Необходимо определять концентрацию метаболитов, поскольку изменение скорости абсорбции или пути введения может изменить степень и путь метаболизма.

34. Фармакокинетические исследования проводят с участием здоровых добровольцев или (из соображений безопасности) с участием пациентов.

35. При проведении фармакокинетических исследований с многократным введением дозы необходимо подтвердить достижение равновесного состояния. Достижение равновесного состояния при отсутствии иного обоснования определяется сравнением по меньшей мере 3 предварительно установленных концентраций перед введением каждой дозы лекарственного препарата. Фармакокинетические исследования с многократным введением дозы не требуются в случае отсутствия кумуляции действующего вещества (то есть его несущественного содержания в организме человека в конце периода дозирования), исходя из критериев, приведенных в подразделе 1 раздела VI настоящих Требований.

36. В отношении сопутствующего приема пищи необходимо провести исследование биоэквивалентности с многократным введением дозы с учетом условий, указанных в общей характеристике лекарственного препарата, до достижения равновесного состояния. Если в общей характеристике лекарственного препарата устанавливается определенное время приема пищи (интервал времени) по отношению к введению лекарственного препарата, это время (интервал времени) должно соблюдаться на протяжении всего исследования, в том числе в день определения фармакокинетических профилей. Если в общей характеристике лекарственного препарата рекомендуется принимать лекарственный препарат натощак (без определения границ времени) или независимо от приема пищи, в день определения фармакокинетических профилей необходимо использовать худший вариант приема лекарственного препарата натощак (например, натощак утром и в течение 4 часов без еды после приема препарата). Если в общей характеристике лекарственного препарата рекомендуется принимать лекарственный препарат после приема пищи, на протяжении всего исследования, включая дни определения фармакокинетических профилей, необходимо принимать пищу с нормальным содержанием калорий, если другие условия приема пищи не установлены в общей характеристике лекарственного препарата.

Скорость и степень абсорбции, флуктуация действующего вещества

37. Скорость и степень абсорбции действующего вещества лекарственной формы с модифицированным высвобождением необходимо оценить путем сравнения со скоростью и степенью абсорбции действующего вещества лекарственной формы с обычным высвобождением после однократного введения и при наличии кумуляции после многократного введения.

К исследуемым фармакокинетическим параметрам относятся:

в исследованиях с однократным введением дозы:

AUC_(0-t);

AUC_(0-∞);

AUC_(t-∞) (остаточная площадь);

C_max;

t_max;

t_½;

t_lag;

для исследований с многократным введением дозы:

AUC_(0-t);

t_max,ss;

C_max,ss;

C_min,ss;

флуктуация концентрации.

Необходимо обосновать фармакокинетический параметр (параметры), выбранный в качестве основного для сравнения, то есть параметр, рассматриваемый в качестве наиболее вероятно отражающего эффективность и безопасность лекарственного препарата.

38. Необходимо подтвердить, что лекарственная форма с модифицированным высвобождением обладает заявленными характеристиками высвобождения. Рекомендуется использовать деконволюцию данных "концентрация – время" для лекарственной формы с модифицированным высвобождением в сравнении с соответствующей лекарственной формой с обычным высвобождением для определения кумулятивного профиля абсорбции (или высвобождения in vivo) во времени для лекарственной формы с модифицированным высвобождением. Для подтверждения заявленных характеристик высвобождения необходимо использовать кумулятивное абсорбированное количество и скорость абсорбции во времени.

39. После многократного введения дозы необходимо исследовать флуктуацию концентрации действующего вещества. Если не обосновано иное, лекарственная форма с модифицированным высвобождением должна показывать аналогичные или меньшие флуктуации по сравнению с лекарственной формой с обычным высвобождением.

40. Если лекарственная форма с модифицированным высвобождением подлежит введению пациентам, ранее получавшим лекарственную форму с обычным высвобождением (например, в случае смены формы дозирования или переключения) для поддержания равновесной концентрации необходимо предусмотреть специальные инструкции по применению такой смены дозирования или в ходе переключения.

Дозы и дозировки, подлежащие исследованию

41. Если действующее вещество и лекарственная форма с модифицированным высвобождением проявляют линейные фармакокинетические свойства, достаточно сравнить лекарственную форму с модифицированным высвобождением и лекарственную форму с обычным высвобождением после однократного введения и в случае накопления действующего вещества после многократного введения одной величины дозы.

42. Если действующее вещество и лекарственная форма с модифицированным высвобождением проявляют нелинейную фармакокинетику (в терапевтическом диапазоне плазменной концентрации), необходимо сравнить лекарственную форму с модифицированным высвобождением и лекарственную форму с обычным высвобождением как минимум в наибольшей и наименьшей дозах. Если лекарственные формы с модифицированным и обычным высвобождением проявляют различную степень нелинейности, при необходимости можно сравнить их дополнительные дозировки.

2. Исследования вариабельности фармакокинетических параметров

43. В исследованиях с однократным и многократным введением доз, описанных в настоящем подразделе, необходимо определить межиндивидуальную вариабельность фармакокинетических параметров, представляющих интерес, и сравнить по этому критерию лекарственные формы с модифицированным и обычным высвобождением. Предпочтительно, чтобы вариабельность для лекарственной формы с модифицированным высвобождением не превышала вариабельность для лекарственной формы с обычным высвобождением, если только это превышение вариабельности не обосновано с точки зрения потенциальных клинических последствий.

3. Исследование пропорциональности дозировок

44. При наличии нескольких дозировок или возможности одновременного приема нескольких единиц лекарственной формы с модифицированным высвобождением в целях достижения желаемой дозы необходимо исследовать пропорциональность различных дозировок или принимаемых доз лекарственной формы с модифицированным высвобождением. Пропорциональность дозы необходимо оценить с помощью исследования с однократным и в случае накопления действующего вещества с многократным введением доз, в которых после коррекции дозы сравниваются представляющие интерес фармакокинетические параметры всех дозировок (доз). В этом случае не применимы основанные на AUC и 25 % диапазоне приемлемости критерии пропорциональности дозы, приведенные в Правилах проведения исследований биоэквивалентности, поскольку они применимы лишь к выбору дозировки в исследованиях биоэквивалентности.

4. Основные факторы, влияющие на функциональные
характеристики лекарственного препарата
с модифицированным высвобождением

Пища

45. В фармакокинетическом исследовании с однократным введением дозы необходимо исследовать влияние пищи на биодоступность лекарственных форм с модифицированным высвобождением. Оптимальные экспериментальные условия для моделирования воздействия пищи на биодоступность лекарственных форм включают прием заранее определенной высококалорийной пищи с высоким содержанием жира непосредственно перед приемом лекарственного препарата. Рекомендуется, чтобы субъекты начали принимать пищу за 30 минут до приема лекарственного препарата и заканчивали прием пищи в течение 30 минут. Меню для однократного приема пищи должно обеспечивать:

повышенное поступление жиров (приблизительно 50 % от общего содержания калорий в суточном рационе);

высокую калорийность (от 800 до 1000 килокалорий);

поступление 150 килокалорий за счет потребления белков, 250 килокалорий за счет потребления углеводов и 500 – 600 килокалорий за счет потребления жиров.

Необходимо описать в отчете об исследовании состав пищи на предмет содержания в ней белков, углеводов и жиров в граммах, указать абсолютное и относительное (в процентах) содержание калорий.

46. Планирование проведения исследования влияния пищи на функциональные характеристики лекарственной формы с модифицированным высвобождением зависит от других проведенных исследований, в которых сравнивалась лекарственная форма с модифицированным высвобождением с лекарственной формой с обычным высвобождением, а также от наличия клинически значимого влияния пищи на лекарственную форму с обычным высвобождением.

47. Если пища не оказывает клинически значимого влияния на лекарственную форму с обычным высвобождением, достаточно провести двойное перекрестное сравнительное исследование лекарственной формы с модифицированным высвобождением натощак и после приема пищи при условии, что в остальных фармакокинетических исследованиях сравнивали лекарственную форму с модифицированным высвобождением с лекарственной формой с обычным высвобождением натощак.

48. При наличии клинически значимого влияния пищи на лекарственную форму с модифицированным высвобождением для количественного определения влияния пищи на каждую лекарственную форму целесообразно провести перекрестное фармакокинетическое исследование в 4 группах и сравнить лекарственную форму с модифицированным высвобождением натощак и после приема пищи и лекарственную форму с обычным высвобождением натощак и после приема пищи.

49. При наличии нескольких дозировок лекарственной формы с модифицированным высвобождением влияние пищи на биофармацевтические характеристики лекарственной формы может быть исследовано для одной из дозировок, только при выполнении всех следующих условий:

дозировки пропорциональны по составу (например, являются многоединичными лекарственными формами или пропорциональными по составу таблетками);

дозировки имеют аналогичный процесс производства;

дозировки имеют линейную фармакокинетику;

профили растворения каждой дозировки лекарственной формы с модифицированным высвобождением аналогичны в ряде сред для растворения.

Если в программе разработки не представлено обоснование выбора иной дозировки для исследования, то исследование с изучением влияния пищи на высвобождение действующего вещества необходимо проводить с наибольшей дозировкой в линейке лекарственной формы с модифицированным высвобождением.

В случае если условия указанные выше не выполняются, необходимо исследовать влияние пищи на высвобождение действующего вещества для наибольшей и наименьшей дозировок или провести исследование с применением метода выбора крайних вариантов (bracketing).

50. При выполнении оценки влияния пищи на высвобождение действующего вещества, кроме расчета AUC и C_max, следует также сравнить качественные характеристики модифицированного высвобождения действующего вещества путем проверки подобия формы профилей "концентрация – время" для всей линейки дозировок лекарственной формы и подтвердить несущественность их изменения.

51. Необходимо проанализировать насколько клинически значимым является влияние пищи на высвобождение действующего вещества лекарственной формы с модифицированным высвобождением по отношению к изменению ее безопасности и эффективности. При необходимости, в информации о лекарственном препарате приводятся рекомендации по приему лекарственного препарата по отношению к приему пищи. Для обоснования рекомендаций по дозированию лекарственного препарата могут потребоваться проведение дополнительных исследований с другим видом пищи или при приеме лекарственного препарата в определенные интервалы времени до и после приема пищи.

52. Если в период разработки лекарственного препарата состав и (или) процесс его производства изменяются таким образом, что это может потенциально изменить характеристики высвобождения действующего вещества, то может потребоваться повторение оценки влияния пищи на высвобождение действующего вещества из такой измененной лекарственной формы лекарственного препарата.

53. В информации о лекарственном препарате некоторых многоединичных лекарственных форм может быть указано, что такой препарат может вскрываться и пеллеты (гранулы), например, могут приниматься с мягкими видами пищи, диспергироваться в стакане негазированной воды и проглатываться без разжевывания или вводиться через желудочный зонд. Для добавления информации о подобном дополнительном способе введения лекарственного препарата необходимо провести дополнительные испытания на стабильность и растворение in vitro, подтверждающие эквивалентность невскрытой и вскрытой лекарственных форм. Необходимо обосновать отсутствие исследований биоэквивалентности, имитирующих дополнительные способы введения.

Функция желудочно-кишечного тракта

54. Если лекарственный препарат с модифицированным высвобождением для приема внутрь предполагается применять совместно с другими лекарственными препаратами, влияющими на функции желудочно-кишечного тракта (например, опиоидами), необходимо исследовать функциональные характеристики лекарственной формы с модифицированным высвобождением для приема внутрь в условиях совместного применения с другими лекарственными препаратами.

55. Если лекарственный препарат с модифицированным высвобождением для приема внутрь предназначен для применения у пациентов с заболеваниями, сопровождающимися выраженными нарушениями функции желудочно-кишечного тракта, то биофармацевтические свойства такого лекарственного препарата должны быть дополнительно изучены у этой группы пациентов.

Непредвиденные характеристики высвобождения

56. Быстрое непредвиденное высвобождение всего количества или значительной части действующего вещества, содержащегося в лекарственной форме с модифицированным высвобождением называют быстрым высвобождением дозы (сбросом дозы). В зависимости от показания к применению и терапевтического диапазона действующего вещества лекарственного препарата быстрое высвобождение дозы может создавать существенный риск для пациентов в виду снижения безопасности и (или) уменьшения эффективности такого лекарственного препарата.

57. Необходимо исключить риск возникновения непредвиденного высвобождения, приводящего к непредусмотренной экспозиции лекарственных форм с модифицированным высвобождением. Если наблюдается более высокая максимальная экспозиция лекарственного препарата с несоответствующим профилем модифицированного высвобождения или предполагается быстрое высвобождение дозы действующего вещества (например, отсутствие концентрации нестабильного действующего вещества в лекарственной форме, устойчивой в кислой среде желудка у некоторых субъектов исследования), необходимо доработать состав и (или) доработать метод производства лекарственного препарата для предотвращения такого биофармацевтического недостатка лекарственной формы.

58. Более высокая максимальная экспозиция может наблюдаться у лекарственных препаратов с пролонгированным высвобождением вследствие высвобождения действующего вещества в желудке в течение более продолжительного периода времени (например, при замедленном опорожнении желудка) с последующей абсорбцией высвобожденной дозы действующего вещества только после опорожнения содержимого желудка. Поскольку такое непредвиденное повышение экспозиции действующего вещества лекарственного препарата не обусловлено ненадлежащим качеством этого лекарственного препарата, приводящим к неконтролируемому высвобождению, то во избежание длительного нахождения лекарственного препарата в желудке необходимо дать рекомендации по дозированию этого лекарственного препарата, например, по соотношению с приемом пищи.

Влияние алкоголя

59. Некоторые лекарственные формы с модифицированным высвобождением для приема внутрь содержат действующие и (или) вспомогательные вещества, которые лучше растворимы в спиртовых растворах, чем в воде. Одновременное употребление алкогольных напитков и таких лекарственных препаратов может привести к быстрому высвобождению дозы действующего вещества. Для таких лекарственных форм необходимо провести исследования высвобождения действующего вещества in vitro в спиртовых растворах. Если в течение короткого времени при высоких или низких концентрациях спирта или продолжительного времени при низких концентрациях спирта отмечается ускоренное высвобождение действующего вещества in vitro, необходимо изменить состав и (или) метод производства лекарственной формы. Только при наличии обоснования того, что взаимодействие действующего вещества лекарственного препарата с алкоголем in vitro невозможно предотвратить изменением состава и (или) метода производства лекарственной формы, обоснование отсутствия такого взаимодействия с алкоголем для лекарственного препарата разрешается проводить в виде исследований in vivo.

60. При проведении исследования in vivo индуцированного алкоголем быстрого высвобождения дозы действующего вещества из лекарственного препарата необходимо сравнить системную экспозицию этого действующего вещества в условиях, когда лекарственный препарат с модифицированным высвобождением принимается человеком натощак совместно с заранее определенной дозой алкогольного напитка. В отчете по результатам исследования необходимо представить оценку клинической значимости изменения группового среднего значения системной экспозиции, а также клинической значимости наблюдаемых индивидуальных отношений системной экспозиции действующего вещества лекарственного препарата при его приеме совместно с алкоголем и без алкоголя у каждого из субъектов исследования.

61. Если высока вероятность существенного быстрого высвобождения дозы действующего вещества in vivo, которую невозможно избежать путем изменения состава и (или) метода производства лекарственной формы, необходимо тщательно оценить соотношение "польза – риск" лекарственного препарата. Информация об ограничении употребления алкоголя в противопоказаниях к применению лекарственного препарата не является надлежащей мерой предотвращения взаимодействия лекарственного препарата с алкоголем. Информация о виде взаимодействия лекарственного препарата с алкоголем и должна быть указана в информации о лекарственном препарате (если такое взаимодействие приводит к клинически значимому потенцированию эффекта или вредному суммарному эффекту). В информации о лекарственном препарате также должны быть указаны иные меры предосторожности, связанные с приемом спиртосодержащих продуктов. При формировании регистрационного досье такого лекарственного препарата в его состав должны быть включены результаты анализа различных стратегий управления рисками, связанных с предотвращением нежелательного взаимодействия лекарственного препарата с алкоголем.

5. Прочие факторы, влияющие на функциональные характеристики лекарственной формы с модифицированным высвобождением

Применение лекарственного препарата
у особых групп пациентов

62. При разработке лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением для приема внутрь 1 раз в день необходимо принимать во внимание различные физиологические факторы (например, время прохождения пищи по желудочно-кишечному тракту, значение рН, частота приема пищи и вид пищи) у пациентов, не употребляющих пищу животного происхождения, детей и пациентов пожилого возраста, а также пациентов, регулярно принимающих антациды.

Влияние места введения (нанесения) лекарственного препарата на концентрацию действующего вещества в плазме

63. Если у лекарственного препарата с модифицированным высвобождением предполагается несколько путей введения или он может наноситься на различные области тела человека, то в состав регистрационного досье следует включить результаты изучения абсорбции действующего вещества при различных путях введения таких лекарственных препаратов, а также при предлагаемых в общей характеристике лекарственного препарата местах выполнения инъекции или аппликации пластырей. Для каждого места введения или аппликации лекарственного препарата с модифицированным высвобождением необходимо оценить безопасность и переносимость применения лекарственного препарата.

64. Необходимо представить в регистрационном досье результаты исследований, подтверждающие что для лекарственных препаратов в лекарственных формах модифицированного высвобождения с подкожным (внутримышечным) путями введения и пластырей трансдермальных концентрации действующего вещества в плазме остаются в терапевтическом диапазоне перед очередным введением лекарственного препарата (аппликацией пластыря трансдермального), а также привести результаты изучения снижения концентрации действующего вещества лекарственного препарата в плазме крови, после удаления лекарственного препарата из подкожного (внутримышечного депо) или удаления пластыря трансдермального.

Многофазное высвобождение действующего вещества
лекарственного препарата с модифицированным высвобождением

65. Существуют лекарственные препараты с модифицированным высвобождением, которые были разработаны исключительно для того, чтобы при их однократном приеме воспроизвести высвобождение действующего вещества соответствующее схеме дозирования обычного лекарственного препарата в 3 или 4 приема в сутки. Для таких лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением профиль "плазменная концентрация действующего вещества – время" после однократного применения в сутки должен быть эквивалентным профилю высвобождения действующего вещества из лекарственного препарата в лекарственной форме с обычным высвобождением, примененному в обычном режиме дозирования в течение суток.
В случае неэквивалентности данных профилей "плазменная концентрация действующего вещества – время" требуется подтвердить дополнительными клиническими данными сопоставимую эффективность и (или) безопасность лекарственного препарата с модифицированным высвобождением и лекарственного препарата в обычной лекарственной форме.

Увеличение времени нахождения
лекарственного препарата в желудке

66. Опорожнение желудка от лекарственного препарата в одноединичной лекарственной формы, которая не распадается в желудке, может быть более медленным или различаться по времени от приема к приему препарата. Для лекарственных препаратов с кишечнорастворимым покрытием лекарственной формы и отсроченным высвобождением это приводит к непредсказуемым последствиям. Если лекарственный препарата содержит кислоточувствительное действующее вещество, и его высвобождение происходит до опорожнения желудка, то это может привести к деградации действующего вещества с образованием профилей "плазменная концентрация – время", которые не отражают реальный процесс абсорбции и элиминации действующего вещества лекарственного препарата. Кроме того, высвобождение действующего вещества может значительно замедляться вследствие длительного нахождения в желудке. Поэтому период времени отбора образцов в исследованиях должен быть подобран таким образом, чтобы он позволял:

получить измеряемые концентрации действующего вещества (с учетом не только периода полувыведения действующего вещества, но и возможного возникновения этого эффекта);

описать в отчете об исследовании влияние замедленного опорожнения желудка на процесс высвобождения действующего вещества из лекарственного препарата с модифицированным высвобождением.

6. Терапевтические исследования лекарственных
препаратов с модифицированным высвобождением

67. Если разработка лекарственных форм с модифицированным высвобождением выполняется после разработки лекарственной формы с обычным высвобождением и в программе разработке и регистрационном досье лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением не представлено надлежащее обоснование отказа от проведения сравнительных исследований, в дополнение к фармакокинетическим данным, необходимо представить данные сравнительной клинической эффективности и безопасности лекарственного препарата. Поскольку эффективность и безопасность лекарственных препаратов в лекарственной форме с обычным высвобождением известны, основной задачей такого сравнения клинической эффективности и безопасности двух лекарственных форм является подтверждение того, что новая лекарственная форма с модифицированным высвобождением так же безопасна и эффективна, как и зарегистрированная лекарственная форма немодифицированного высвобождения. В программе разработки и регистрационном досье необходимо представить сведения и данные подтверждающие или обосновывающие дополнительные заявленные преимущества лекарственной формы модифицированного высвобождения.

68. В исключительных случаях если оценка зависимости "концентрация – эффект" указывает на то, что существует четкая зависимость между плазменной концентрацией действующего вещества (активного метаболита (метаболитов)) и клиническим ответом, клинические исследования допускается не проводить. В этом случае подтвердить ту же или улучшенную степень эффективности и безопасности можно результатами фармакокинетическо-фармакодинамических исследований.

69. При оценке фармакокинетическо-фармакодинамической зависимости для лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением необходимо оценить различия во влиянии на эффективность и безопасность лекарственного препарата в данной лекарственной форме и в обычной (немодифицированной) лекарственной форме, обусловленные различиями в скорости абсорбции действующего вещества и флуктуациях концентрации действующего вещества. Необходимо установить зависимость "концентрация – эффект" и определить статистическую и клиническую значимость различий между профилями "равновесная концентрация – время" для режима применения лекарственного препарата с модифицированным высвобождением и для режима применения зарегистрированного лекарственного препарата в лекарственной форме с обычным высвобождением. Необходимо также исследовать переносимость терапевтических и токсических эффектов, обусловленных экспозицией, концентрацией, скоростью абсорбции и флуктуацией действующего вещества.

Отказ от проведения терапевтических исследований

70. Терапевтические исследования разрешается не проводить, в случае если выполняется по меньшей мере одно из следующих условий:

а) подтверждена биоэквивалентность референтного и исследуемого препаратов по фармакокинетическим параметрам C_max,ss, C_min,ss и AUC_(0-t)ss для нового лекарственного препарата с модифицированным высвобождением разработанного с целью имитации функциональных характеристик лекарственного препарата с другим механизмом высвобождения и его режима дозирования (например, в лекарственной форме с пульсирующим многофазным высвобождением, содержащей пеллеты (гранулы) с различным временем высвобождения);

б) подтверждена биоэквивалентность референтного и исследуемого препаратов по фармакокинетическим параметрам C_max,ss, C_min,_ss и AUC_(0-t)ss, (несмотря на различия в графическом виде профиля "плазменная концентрация – время"), если можно обосновать (на основании анализа зависимости "экспозиция – ответ" и профиля "форма – ответ"), что различие в виде профиля не значимо для эффективности и безопасности лекарственного препарата;

в) для лекарственного препарата установлено сочетание следующих условий:

существует четко выраженное терапевтическое окно безопасности и эффективности лекарственного препарата;

известно, что скорость поступления действующего вещества лекарственного препарата в системный кровоток не влияет на его профиль безопасности и эффективности, а также риск развития толерантности к лекарственному препарату;

подтверждена биоэквивалентность референтного и исследуемого препаратов по фармакокинетическому параметру AUC_(0-t)ss;

установлено, что C_max,ss нового лекарственного препарата с модифицированным высвобождением меньше или эквивалентна C_max,ss зарегистрированного лекарственного препарата, тогда как и C_min,ss лекарственного препарата с модифицированным высвобождением выше или эквивалентна C_min,ss зарегистрированного лекарственного препарата.

Планирование терапевтических исследований

71. Сравнительные исследования лекарственного препарата с модифицированным высвобожденем необходимо надлежащим образом планировать и провести для оценки интенсивности и продолжительности терапевтического эффекта и нежелательных эффектов лекарственного препарата с модифицированным высвобождением по сравнению с зарегистрированным лекарственным препаратом с обычным высвобождением. В исследованиях необходимо установить клинически значимое преимущество нового лекарственного препарата с модифицированным высвобождением по отношению к зарегистрированному лекарственному препарату в лекарственной форме с обычным высвобождением, если заявлены подобные свойства. При планировании исследований необходимо учесть следующие факторы:

а) при оценке эффективности и безопасности определенных терапевтических классов лекарственных средств предусмотреть выполнение оценки эффектов лекарственного препарата с модифицированным высвобождением в течение 24 часов после приема и, отдельно, в конце интервала между приемом очередной дозы (например, при исследовании анальгетических средств оценку выраженности боли, связанной с потерей фармакологического контроля боли);

б) при оценке нескольких эффектов лекарственных препаратов, имеющих отличающиеся пороговые дозы:

терапевтическое действие должно количественно оцениваться на основе фармакодинамических или клинических эффектов лекарственных препаратов, принятых в качестве критериев оценки эффективности для рассматриваемого терапевтического класса лекарственных средств;

экстраполяция показателей эффективности и безопасности лекарственного препарата с модифицированным высвобождением на неисследованные показания допускается в исключительных случаях (если она надлежащим образом обоснована заявителем) при наличии одинакового механизма действия лекарственного средства в данной группе показаний к применению;

необходимо выполнить исследования безопасности в случаях, когда пролонгированное терапевтическое действие может ухудшать профиль безопасности лекарственного препарата при длительном применении.

72. Клинические исследования, в которых устанавливается равенство экспозиций действующего вещества после применения лекарственного препарата с модифицированным высвобождением и лекарственного препарата в лекарственной форме с обычным высвобождением, могут быть проведены для подтверждения не меньшей терапевтической эффективности или эквивалентности лекарственного препарата с модифицированным высвобождением. При планировании и анализе любого вида клинических исследований следует учитывать указания руководства по принципам применения биостатистики в клинических исследованиях, принимаемого Евразийской экономической комиссией.

73. При сравнении исследуемого лекарственного препарата с модифицированным высвобождением с референтным лекарственным препаратом выбор вида фармакодинамических или клинических исследований (исследование для подтверждения эквивалентности или исследование не меньшей эффективности) определяется исходя из вида оцениваемого эффекта или показателя безопасности. Если эффективность и безопасность лекарственного препарата тесно связаны межу собой, необходимо провести исследования эквивалентности для подтверждения того, что исследуемый эффект находится в пределах границ эквивалентности. Если не предполагается, что безопасность исследуемого лекарственного препарата с модифицированным высвобождением и референтного лекарственного препарата в обычной лекарственной форме будет различаться, то допускается изучить только показатели эффективности, выполнив исследования не меньшей эффективности.

74. Выбор вида необходимых исследований зависит от следующих факторов:

возможности определения соответствующих фармакодинамических конечных точек;

наличия данных о зависимости между фармакодинамическими маркерами и клинической эффективностью лекарственного препарата;

возможности обеспечить необходимую чувствительность анализа;

возможности определения границ не меньшей эффективности или границ эквивалентности.

75. В такие исследования эквивалентности и не меньшей эффективности, дополнительно к приему лекарственного препарата с модифицированным высвобождением и лекарственного препарата в лекарственной форме с обычным высвобождением, может включаться прием препарата плацебо. Включение в исследование периода приема препарата плацебо или лекарственного препарата в меньшей дозе обязательно, если невозможно обеспечить необходимую чувствительность анализа.

76. В программу клинического исследования и отчет по результатам исследования необходимо дополнительно включить раздел по выбору и обоснованию устанавливаемых границ эквивалентности или не меньшей эффективности независимо от того, основана ли выбранная конечная точка исследования на фармакодинамическом или клиническом показателе.

77. Если у лекарственного препарата с модифицированным высвобождением имеется показание к применению, отличающееся от показания у лекарственного препарата с обычным высвобождением, в программе клинических исследований необходимо привести оценку соответствия актам, входящим в право Союза, а также современному состоянию научных исследований подобного рода.

78. Если лекарственный препарат выпускается в форме пластыря с модифицированным высвобождением или в форме инъекционного депо-препарат, необходимо исследовать безопасность его местного применения. Необходимо оценить безопасность остаточных количеств действующего вещества пластыря после его удаления, с точки зрения их потенциального неправильного применения и воздействия окружающую среду (экологические риски).

79. Заявляемое преимущество лекарственного препарата с модифицированным высвобождением по сравнению с лекарственной формой обычного высвобождения необходимо подтвердить посредством проведения клинических исследований. Планирование таких исследований должно проводиться с учетом указаний научных руководств в соответствующей области медицины.

80. Если для лекарственного препарата с модифицированным высвобождением заявляется меньшее количество системных нежелательных реакций по сравнению с лекарственным препаратом в лекарственной форме с обычным высвобождением, это необходимо подтвердить соответствующими исследованиями.

VI. Лекарственные формы с модифицированным высвобождением, сравниваемые с зарегистрированной лекарственной формой с модифицированным высвобождением

1. Общие положения

81. В отношении лекарственных форм для приема внутрь рекомендуется проводить исследования их биоэквивалентности путем сравнения 2 аналогичных лекарственных форм (исследуемой и референтной). Воспроизведенный лекарственный препарат с модифицированным высвобождением необходимо сравнить с референтным лекарственным препаратом с модифицированным высвобождением, или с дозировкой референтного лекарственного препарата в лекарственной форме с обычным высвобождением, являющейся расширением линейки дозировок, для которой заявляется биоэквивалентность. Общие указания по разработке программы, проведению, оценке и отчетности об исследованиях биоэквивалентности воспроизведенных лекарственных препаратов, приведенные в основном тексте Правил проведения исследований биоэквивалентности, также применимы к исследованиям биоэквивалентности лекарственных форм с модифицированным высвобождением. Специфические аспекты для лекарственных форм с модифицированным высвобождением, приведены в настоящем разделе.

82. Если 2 препарата в одинаковой лекарственной форме различаются по вспомогательным веществам или механизму, контролирующему высвобождение, их можно признать воспроизведенными, если они биоэквивалентны in vivo после однократного приема натощак и после приема пищи, а также, при необходимости, после многократного введения.

83. В случае если соблюдены критерии биовейвера для дополнительных дозировок лекарственного препарата с модифицированным высвобождением и подтверждение биоэквивалентности проводится только для одной дозировки лекарственного препарата с модифицированным высвобождением, необходимо выполнить следующий объем исследований:

а) если фармакокинетика референтного лекарственного препарата с модифицированным высвобождением является линейной, для самой высокой дозировки воспроизведенного лекарственного препарата с модифицированным высвобождением необходимо выполнить исследования с однократным и многократным дозированием;

б) если фармакокинетика референтного лекарственного препарата с модифицированным высвобождением нелинейная – исследования необходимо проводить с дозировкой, обеспечивающей наибольшую чувствительность метода. Выбор для исследования меньшей дозировки лекарственного препарата может быть обоснован в целях обеспечения безопасности применения лекарственного препарата.

84. Как правило, исследования воспроизведенного лекарственного препарата с модифицированным высвобождением проводятся с участием здоровых добровольцев. Если для какой-либо из дозировок воспроизведенного лекарственного препарата с модифицированным высвобождением невозможно провести исследования с участием здоровых добровольцев в связи с небезопасностью таких исследований, их выполняют с участием пациентов. При этом предпочтительно провести исследования как с однократным, так и многократным дозированием лекарственного препарата в соответствии с приведенными ниже указаниями. Если проведение исследований с участием пациентов неприемлемо, то такие исследования могут быть заменены исследованиями с многократным дозированием лекарственного препарата с модифицированным высвобождением у здоровых добровольцев.

85. Если для лекарственного препарата с модифицированным высвобождением выполняются критерии выбора крайних вариантов, для подтверждения биоэквивалентности для 2 дозировок воспроизведенного лекарственного препарата с модифицированным высвобождением, выбранных в качестве крайних вариантов, необходимо:

провести исследование наибольшей дозировки лекарственного препарата с модифицированным высвобождением с участием пациентов и исследование наименьшей дозировки лекарственного препарата с модифицированным высвобождением – с участием здоровых добровольцев;

выполнить оценку профилей растворения сравниваемых дозировок лекарственного препарата с модифицированным высвобождением и линейности их фармакокинетических параметров и определить наиболее чувствительную дозировку лекарственного препарата согласно подразделу 7 раздела III Правил проведения исследования биоэквивалентности.

86. Различия, обнаруженные в рамках исследований лекарственных препаратов, обусловленные взаимодействием лекарственных препаратов с пищей, указывают на различия между этими лекарственными препаратами не позволяющие считать исследуемый лекарственный препарат воспроизведенным по отношению к референтному лекарственному препарату. Если биоэквивалентность лекарственных препаратов подтверждена при его применении в соответствии с условиями, указанными в общей характеристике лекарственного препарата, которые позволяют уменьшить влияние пищи на биофармацевтические свойства лекарственного препарата, но эту биоэквивалентность лекарственных препаратов нельзя подтвердить в условиях приема отличных от условий, указанных в общей характеристике лекарственного препарата, то исследуемый лекарственный препарат не соответствует требованиям, предъявляемым к воспроизведенному лекарственному препарату, но может быть допущен к регистрации в качестве гибридного лекарственного препарата.

При наличии в программе фармацевтической разработки лекарственного препарата и регистрационном досье лекарственного препарата научного обоснования отказа от проведения части исследований, основанного на данных по оценке влияния различий в составе вспомогательных веществ на биофармацевтические свойства лекарственной формы лекарственного препарата допускается:

не проводить исследования с многократным дозированием;

использовать альтернативные подходы к определению диапазона исследуемых дозировок лекарственного препарата;

использовать альтернативный подход к оценке пропорциональности состава разных дозировок по отношению друг к другу при применении метода выбора крайних вариантов для исследований лекарственного препарата с модифицированным высвобождением.

При обосновании представленных аргументов заявителю необходимо привести ссылки на положения актов Комиссии, регулирующих вопросы разработки воспроизведенных лекарственных препаратов. Уполномоченные органы (экспертные организации) государств-членов должны выполнять оценку представленных в регистрационном досье лекарственного препарата обоснований с учетом вида лекарственной формы, ее состава и иных факторов, влияющих на биофармацевтические свойства, безопасность, качество и эффективность таких лекарственных препаратов.

2. Условия выполнения оценки биоэквивалентности для лекарственных препаратов с пролонгированным высвобождением для приема внутрь

87. Биоэквивалентность 2 лекарственных препаратов с пролонгированным высвобождением оценивается в исследованиях, направленных на подтверждение того, что:

а) исследуемый лекарственный препарат проявляет заявленные характеристики пролонгированного высвобождения референтного лекарственного препарата;

б) действующее вещество исследуемого лекарственного препарата не высвобождается непредсказуемо (отсутствует быстрое высвобождения дозы);

в) функциональные характеристики исследуемого и референтного лекарственных препаратов эквивалентны после однократного приема и в равновесном состоянии;

г) в исследовании с однократным дозированием прием пищи оказывает сопоставимое влияние на функциональные характеристики in vivo лекарственной формы исследуемого и референтного лекарственных для обоих лекарственных препаратов.

3. Исследования, необходимые для подтверждения биоэквивалентности лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением

88. Для подтверждения биоэквивалентности лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением требуются:

а) исследование с однократным дозированием исследуемого и референтного лекарственных препаратов, проводимое натощак;

б) исследование с однократным дозированием исследуемого и референтного лекарственных препаратов, проводимое после приема очень жирной пищи;

в) исследование c многократным дозированием исследуемого и референтного лекарственных препаратов.

Исследования лекарственных препаратов с однократным дозированием

89. Оценку однократно вводимой дозы исследуемого и референтного лекарственных препаратов натощак и после приема пищи проводят по одной из следующих схем:

а) выполнение четырехпериодного перекрестного исследования с 4 взаимодополняющими последовательностями 4 условий применения. Исследуемый и референтный лекарственные препараты необходимо оценить натощак, а также после приема пищи с высоким содержанием жиров в определенное время до приема лекарственного препарата;

б) выполнение 2 перекрестных исследований однократно вводимой дозы исследуемого и референтного лекарственных препаратов. В первом исследовании необходимо сравнить исследуемый и референтный лекарственные препараты принимаемые натощак. При этом исследуемый и референтный лекарственные препараты вводят в рамках 2 периодов и в 2 последовательностях применения. Во втором исследовании сравнивают исследуемый и референтный лекарственные препараты при приеме пищи с высоким содержанием жира в определенное время перед приемом исследуемого и референтного лекарственных препаратов, а также с приемом исследуемого лекарственного препарата натощак, с целью получения данных о его биодоступности, характеризующих возможное влияние пищи;

в) выполнение 2 перекрестных исследований в 2 периодах и с 2 последовательностями применения исследуемого и референтного лекарственных препаратов. Одно исследование необходимо провести натощак. Второе исследование необходимо провести после приема пищи с высоким содержанием жира в определенное время перед приемом исследуемого и референтного лекарственных препаратов.

Исследования лекарственных препаратов с многократным дозированием

90. Исследования с многократным дозированием необходимо провести в случае, если в исследовании с однократным дозированием проведенным с наибольшей дозировкой исследуемого и референтного лекарственных препаратов, не подтверждено, что средняя AUC_(0-t) после первой дозы исследуемого и референтного лекарственных препаратов составляет более 90 % средней AUC_(0-∞) и ожидается большое накопление в организме действующего вещества (кумуляция). В этом случае биоэквивалентность исследуемого лекарственного препарата необходимо подтвердить с использованием дополнительных параметров, характеризующих форму кривой "плазменная концентрация – время", в исследовании с однократным дозированием. Необходимо исследовать начальную частичную площадь
под фармакокинетической кривой (_{частичная}AUC_{(0 – t-отсечения)})
и терминальную частичную площадь под фармакокинетической кривой (_{частичная}AUC_{(t-отсечения – t-последняя)}), разделенные заранее выбранной временной точкой отсечения (например, при отсутствии иных научных обоснований в качестве точки отсечения следует использовать величину равную половине интервала дозирования).

Во всех случаях возникновения накопления (кумуляции) (AUC_(0-t) после первой дозы охватывает менее 90 % средней AUC_(0-∞)) требуется проведение исследования с многократным дозированием. Исследования в равновесном состоянии рекомендуется проводить при приеме лекарственного препарата совместно с приемом пищи, в соответствии с общей характеристикой лекарственного препарата для референтного лекарственного препарата. Если в общей характеристике лекарственного препарата указано, что препарат следует принимать после приема пищи, то исследование проводится только после приема пищи (стандартный прием пищи) (включая день определения профиля). Если в общей характеристике лекарственного препарата указано, что препарат следует принимать натощак или независимо от приема пищи, исследования проводятся натощак. Если в исследовании с многократным дозированием применяется прием лекарственных препаратов натощак необходимо смоделировать условия максимально приближенные к реальному режиму приема пищи. Например, утреннее введение исследуемого лекарственного препарата требует выдерживания 10-часового периода голодания, тогда как при остальных режимах введения лекарственных препаратов достаточно соблюсти
4-часовое голодание перед введением. Голодание после каждого введения лекарственных препаратов должно продолжаться, по меньшей мере, 2 часа.

91. В исследованиях биоэквивалентности при моделировании равновесного состояния организма отмывочный период после приема предшествующего лекарственного препарата может перекрываться периодом роста концентрации после приема последующего лекарственного препарата (прямое переключение), при условии что этот период роста концентрации имеет достаточную продолжительность (равную по меньшей мере 5 терминальным периодам полувыведения). Достижение равновесного состояния организма оценивается путем сравнения по меньшей мере 3 концентраций каждого лекарственного препарата перед его очередным введением. При определении периода приема лекарственного препарата для достижения равновесного состояния организма необходимо также учитывать величину периода полувыведения действующего вещества лекарственного препарата.

Исследуемая дозировка (дозировки) лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением

Одноединичные лекарственные препараты с модифицированным высвобождением

92. В отношении выбора исследуемых дозировок и условий проведения исследований для одноединичных лекарственных препаратов с несколькими дозировками применяются следующие принципы:

а) в исследованиях с однократным дозированием – если в общей характеристике референтного лекарственного препарата содержатся указания о приеме натощак или независимо от приема пищи:

в отношении всех дозировок необходимо исследование с однократным дозированием натощак. Однако при достаточном обосновании разрешен выбор крайних вариантов. В целях обеспечения безопасности здоровых добровольцев исследования необходимо проводить с участием пациентов (вместо здоровых добровольцев), что может потребовать создания условий равновесного состояния;

после приема пищи достаточно провести исследования биоэквивалентности с однократным дозированием наибольшей (наиболее чувствительной) дозировки. Остальные дозировки могут быть освобождены, если соблюдены критерии биовейвера дозировки описанные в подразделе 7 раздела III Правил проведения исследований биоэквивалентности. В случае если дозировки исследуемого лекарственного препарата не соответствуют этим критериям или различные дозировки имеют разную форму, необходимо оценить
2 дозировки, отражающие 2 наиболее крайних варианта, после приема пищи;

б) в исследованиях с однократным введением дозы – если общая характеристика референтного лекарственного препарата содержит указание о его применении после приема пищи:

после приема пищи в отношении всех дозировок необходимо провести исследование с однократным дозированием. Однако при обосновании также разрешен выбор крайних вариантов;

натощак достаточно провести одно исследование биоэквивалентности с однократным дозированием наибольшей (наиболее чувствительной) дозировки. Остальные дозировки могут быть освобождены в случае, если соблюдены критерии биовейвера дозировки, описанные в подразделе 7 раздела III Правил проведения исследований биоэквивалентности. Однако если дозировки исследуемого препарата не соответствуют этим критериям или различные дозировки имеют различную форму, необходимо оценить натощак 2 дозировки, отражающие 2 наиболее крайних варианта.

93. Исследование с многократным дозированием необходимо провести с наибольшей дозировкой (если только не установлено отсутствие накопления действующего вещества (кумуляции)). В целях обеспечения безопасности исследование необходимо проводить с участием пациентов. Исследования других дозировок разрешается не проводить в случае, если соблюдены критерии биовейвера дозировки, описанные подразделе 7 раздела III Правил проведения исследований биоэквивалентности. При наличии обоснования также допускается выбор крайних вариантов в соответствии с указаниями подраздела 7 раздела III Правил проведения исследований биоэквивалентности.

Многоединичные лекарственные препараты с модифицированным высвобождением

94. В отношении нескольких дозировок многоединичных лекарственных препаратов достаточно провести исследования, указанные в подразделе 1 раздела VI настоящих Требований, только с наибольшей (наиболее чувствительной) дозировкой, если составы дозировок пропорциональны, содержат идентичные пеллеты (которые произведены с помощью одного и того же процесса производства) и имеют аналогичные профили растворения.

4. Условия выполнения оценки биоэквивалентности для лекарственных препаратов с отсроченным высвобождением

95. Биоэквивалентность 2 лекарственных препаратов с отсроченным высвобождением необходимо оценить в исследованиях, направленных на подтверждение того, что:

а) исследуемый лекарственный препарат обладает такими же характеристиками отсроченного высвобождения как и референтный лекарственный препарат;

б) действующее вещество не высвобождается из исследуемого лекарственного препарата непредсказуемым образом (то есть высвобождение действующего вещества в организме происходит в предусмотренном для этого месте высвобождения);

в) функциональные характеристики исследуемого и референтного лекарственных препаратов эквивалентны после их однократного приема;

г) в исследовании с однократным дозированием влияние пищи на функциональные характеристики in vivo для 2 лекарственных препаратов с отсроченным высвобождением сопоставимо.

Исследования, необходимые для подтверждения биоэквивалентности лекарственных препаратов с отсроченным высвобождением

96. Как правило, для подтверждения биоэквивалентности лекарственных препаратов с отсроченным высвобождением требуются:

исследования с однократным дозированием исследуемого и референтного лекарственных препаратов натощак;

исследования с однократным дозированием исследуемого и референтного лекарственных препаратов (после приема очень жирной пищи).

При планировании проведения исследований лекарственных препаратов с отсроченным высвобождением с однократным дозированием разрешается применить подход, аналогичный подходу к изучению лекарственных препаратов с пролонгированным высвобождением.

Исследуемая дозировка (дозировки) лекарственных препаратов с отсроченным высвобождением

Одноединичные лекарственные препараты с отсроченным высвобождением

97. При исследованиях одноединичных лекарственных препаратов с однократным дозированием, в случае если в общей характеристике референтного лекарственного препарата указана возможность его применения натощак или независимо от приема пищи необходимо выполнить:

а) исследование с однократным дозированием натощак в отношении всех дозировок. При наличии обоснования также разрешается выбор крайних вариантов;

б) исследование биоэквивалентности с однократным дозированием наибольшей (наиболее чувствительной) дозировки после приема пищи. Для остальных дозировок указанное исследование может не проводиться в случае, если соблюдены критерии биовейвера дозировки, описанные в подразделе 7 раздела III Правил проведения исследований биоэквивалентности. Если дозировки исследуемого лекарственного препарата не соответствуют этим критериям или различные дозировки лекарственного препарата имеют разную внешнюю форму, необходимо оценить 2 дозировки, отражающие 2 наиболее крайних варианта в условиях их приема после приема пищи.

98. В исследованиях с однократным введением дозы одноединичных лекарственных форм лекарственных препаратов, если общая характеристика референтного препарата рекомендует его применять только после приема пищи. После приема пищи в отношении всех дозировок необходимо провести исследование с однократным дозированием. Однако при обосновании также разрешен выбор крайних вариантов. Достаточно провести 1 исследование биоэквивалентности с однократным дозированием наибольшей дозировки натощак. Для остальных дозировок указанное исследование может не проводиться в случае, если соблюдены критерии биовейвера дозировки, описанные в подразделе 7 раздела III Правил проведения исследований биоэквивалентности. В случае, если дозировки исследуемого лекарственного препарата не соответствуют этим критериям или различные дозировки имеют различную форму, необходимо оценить 2 дозировки, отражающие 2 наиболее крайних варианта, натощак. При оценке пропорциональности состава сходство гастрорезистентной оболочки по площади поверхности (а не по массе ядра) рассматривают как одинаковую гастрорезистентность (слой оболочки в мг/см² поверхности).

99. Проведение исследований с многократным дозированием не требуется, за исключением случаев, когда исследования с однократным дозированием не могут быть проведены у человека из соображений безопасности.

Многоединичные лекарственные препараты с отсроченным высвобождением

100. В отношении нескольких дозировок многоединичных лекарственных препаратов достаточно провести исследования, указанные в подразделе 3 раздела VI настоящих Требований, только с наибольшей (наиболее чувствительной) дозировкой, если составы дозировок пропорциональны, содержат идентичные пеллеты (которые получены с помощью одного и того же процесса производства) и имеют аналогичные профили растворения.

5. Пролонгированное время пребывания лекарственных препаратов в лекарственных формах с модифицированным и отсроченным высвобождением в желудке

101. Опорожнение желудка от лекарственных форм с модифицированным высвобождением, не распадающихся в желудке (например, таблетки с кишечнорастворимой оболочкой), может быть пролонгированным и высоко изменчивым. Последствия этого эффекта для кишечнорастворимой оболочки лекарственных препаратов с отсроченным высвобождением достаточно непредсказуемы и могут привести к несуществующим или отклоняющимся от нормы профилям концентрации. Если такое аномальное поведение наблюдается с сопоставимой частотой (например, число случаев в группе исследуемого лекарственного препарата не превышает число случаев в группе референтного лекарственного препарата) как в группе исследуемого так и в группе референтного лекарственных препаратов, данные о периодах времени с несуществующим или отклоняющимся от нормы профилем можно исключить из статистического анализа при условии, что это было предусмотрено протоколом исследования. В двухпериодном исследовании это подразумевает исключение субъекта из анализа. Если доля исключенных субъектов превышает 20 % в отдельном исследовании, может потребоваться проверка обоснованности исследования.

Кроме того, высвобождение действующего вещества может быть существенно замедленно вследствие длительного пребывания действующего вещества в желудке. Поэтому период отбора образцов необходимо планировать таким образом, чтобы получить измеряемые концентрации (с учетом не только периода полувыведения действующего вещества, но и возможного возникновения этого эффекта).

6. Условия выполнения оценки биоэквивалентности для лекарственных препаратов с многофазным модифицированным высвобождением

102. Критерии, приведенные в настоящих Требованиях, применимы также к оценке биоэквивалентности лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением, разработанных для достижения последовательного высвобождения действующего вещества, при котором в лекарственной форме сочетаются обычные и модифицированные характеристики (например, двухфазное (пульсирующее) высвобождение).

103. Если модифицирована одна из фаз высвобождения, вид и количество необходимых исследований совпадают с описанными в пунктах 81 – 101 настоящих Требований для данного механизма модификации высвобождения. Однако для подтверждения биоэквивалентности для всех фаз необходимо исследовать дополнительные фармакокинетические параметры.

7. Внутримышечные (подкожные) депо-препараты

Исследования, необходимые для подтверждения биоэквивалентности внутримышечных (подкожных) депо-препаратов

104. Для подтверждения биоэквивалентности внутримышечных (подкожных) депо-препаратов требуются:

исследование с однократным дозированием исследуемого и референтного лекарственных препаратов;

исследование с многократным дозированием исследуемого и референтного лекарственных препаратов.

Необходимо провести исследование с многократным дозированием в случае, если в исследовании с однократным дозированием внутримышечных (подкожных) депо-препаратов, проведенном с наибольшей дозировкой, не показано, что средняя AUC_(0-t) после первой дозы охватывает более 90 % средней AUC_(0-∞) для исследуемого и референтного лекарственных препаратов и, следовательно, возможна небольшая степень накопления (кумуляции) действующего вещества лекарственного препарата в организме.

Исследуемая дозировка внутримышечных (подкожных) депо-препаратов

105. Если различные дозировки внутримышечных (подкожных) депо-препаратов пропорциональны по составу и проявляют аналогичный профиль растворения in vitro, необходимо исследовать только 1 дозировку. Дозировку выбирают на основании линейности фармакокинетики и безопасности. При наличии нескольких непропорциональных дозировок, разрешен выбор крайних вариантов, но при этом необходимо принимать во внимание стратегию выбора состава референтного лекарственного препарата.

106. Если референтный лекарственный препарат зарегистрирован только в одной концентрации, а его различные дозы достигаются за счет введения различного объема лекарственного препарата, в исследовании биоэквивалентности допустимо использовать любую дозу в случае, если в отношении референтного лекарственного препарата установлена пропорциональность доз. Если терапевтические дозы не могут быть введены здоровым добровольцам, для обеспечения безопасности разрешается введение здоровым добровольцам нетерапевтических доз. Если проведение исследования внутримышечных (подкожных) депо-препаратов с однократным дозированием у здоровых добровольцев в целях безопасности или по этическим причинам не возможно, для подтверждения биоэквивалентности проводится исследование с многократным дозированием у пациентов.

8. Трансдермальные формы лекарственных препаратов

107. Воспроизведенная трансдермальная форма лекарственного препарата содержит то же количество действующего вещества, высвобождаемое в единицу времени, что и референтная трансдермальная форма лекарственного препарата. Это определение отличается от общего определения воспроизведенного лекарственного препарата, поскольку общее количество действующего вещества может отличаться, тогда как номинальное количество действующего вещества, высвобождаемое за единицу времени, должно быть одинаковым у воспроизведенной и оригинальной трансдермальных форм лекарственного препарата.

Исследование биоэквивалентности трансдермальных форм воспроизведенного лекарственного препарата должно показывать сопоставимые с референтным лекарственным препаратом или более высокие адгезионные свойства и подтверждать их биоэквивалентность. Сопоставимые или более высокие адгезионные свойства трансдермальных лекарственных форм необходимо обеспечить до начала исследований биоэквивалентности у добровольцев, поскольку более низкая адгезия может снизить достоверность результатов фармакокинетических исследований и поставить под сомнение доказательство биоэквивалентности лекарственного препарата. Поскольку свойства кожи у людей, участвующих в исследовании биоэквивалентности адгезии, должны быть аналогичны (подобны) свойствам кожи у пациентов, для которых данный лекарственный препарат будет применяться в обычной клинической практике, требуется проведение нескольких исследований адгезии и фармакокинетики таких лекарственных препаратов в зависимости от свойств кожи пациентов, для которых предназначен лекарственный препарат.

Исследования, необходимые для подтверждения биоэквивалентности трансдермальных форм лекарственных препаратов

108. Для подтверждения биоэквивалентности трансдермальных форм лекарственных препаратов требуются:

сравнительные исследования с однократным дозированием исследуемого и референтного лекарственных препаратов;

сравнительные исследования с многократным дозированием исследуемого и референтного лекарственных препаратов.

Биоэквивалентность трансдермальной лекарственной формы необходимо оценивать после однократного и многократного применения лекарственного препарата. Необходимо провести исследование с многократным дозированием в случае, если в исследовании с однократным дозированием, проведенном с наибольшей дозировкой, не подтверждено, что средняя AUC_(0-t) после первой дозы охватывает более 90 % значения AUC_(0-∞) как для исследуемого лекарственного препарата так и для референтного лекарственного препарата и возможна небольшая степень накопления (кумуляции) действующего вещества лекарственного препарата в организме. При обосновании дизайна исследования (включая выбор места нанесения) следует представить данные подтверждающие необходимую чувствительность выбранного дизайна позволяющую обнаружить различия между исследуемым и референтным лекарственными препаратами. Необходимо максимально стандартизовать выбор участка кожи и процесс нанесения на него лекарственного препарата. Выбор участка кожи и процесс нанесения на него лекарственного препарата должны быть одинаковыми для исследуемого и референтного лекарственных препаратов. Из-за необходимости смены места нанесения пластырей, и смены лекарственных препаратов следует использовать другой участок кожи в той же области тела человека. Не разрешается нарушать адгезионные свойства пластыря (например, вследствие избыточного надавливания с целью приклеивания).

Биоэквивалентность трансдермальных форм лекарственных препаратов необходимо оценивать с использованием тех же фармакокинетических параметров и статистических процедур, что и при исследовании биоэквивалентности лекарственных препаратов с пролонгированным высвобождением.

Исследуемый лекарственный препарат должен оказывать аналогичное или меньшее, по сравнению с референтным лекарственным препаратом, местнораздражающее действие, фототоксическое действие, сенсибилизирующее действие и обладать аналогичной или более высокой адгезивностью к коже. Если не представлено обоснования для отказа от проведения исследований (например, в связи с практически идентичным количественным и качественным составом исследуемого и референтного лекарственного препаратов), в целях обеспечения биоэквивалентности с точки зрения безопасности, в сравнительных исследованиях должны быть изучены:

переносимость лекарственного препарата кожей, его способность вызывать раздражение и сенсибилизация;

способность лекарственного препарата вызывать фототоксические реакции;

адгезионные характеристики пластырной основы лекарственного препарата.

Исследуемая дозировка трансдермальных форм лекарственных препаратов

109. При регистрации нескольких дозировок трансдермальных форм лекарственных препаратов исследование биоэквивалентности трансдермальных форм лекарственных препаратов разрешается проводить с наибольшей (наиболее чувствительной) дозировкой при условии, что:

качественный состав трансдермальных форм лекарственных препаратов одинаков для всех дозировок;

величина дозировки трансдермальной формы лекарственного препарата пропорциональна площади рабочей поверхности пластыря (то есть площади рабочих поверхностей пластырей меньших дозировок представляют собой доли площади рабочей поверхности пластыря с наибольшей дозировкой);

профили растворения (высвобождения) действующего вещества из исследуемой и референтной трансдермальных форм лекарственных препаратов одинаков аналогичны.

При невозможности проведения исследований наибольшей дозировки трансдермальной формы лекарственного препарата с участием здоровых добровольцев по соображениям безопасности разрешается проведение исследований с использованием меньших дозировок лекарственных препаратов, если соблюдается принцип пропорциональности величины дозировки площади рабочей поверхности пластыря.

Выбор крайних вариантов при исследовании трансдермальных форм лекарственных препаратов

110. Если необходима оценка биоэквивалентности более чем 2 дозировок лекарственного препарата (например, из-за отсутствия пропорциональности состава различных дозировок лекарственного препарата и (или) аналогичности профилей растворения лекарственного препарата), а также для одноединичных лекарственных препаратов с пропорциональным составом, при выполнении других критериев освобождения от необходимости проведения исследования биоэквивалентности можно применить выбор крайних вариантов. В этом случае разрешается провести 2 исследования биоэквивалентности, если выбранные дозировки представляют собой крайние варианты, например, наибольшая и наименьшая дозировка или 2 дозировки, больше всего отличающиеся по составу, растворению или форме, так что любые различия в составе или растворении остальных дозировок охвачены 2 проведенными исследованиями.

Для лекарственных препаратов пролонгированного высвобождения вспомогательные вещества, контролирующие высвобождение, и механизм высвобождения действующего вещества должны быть одинаковыми для всех дозировок исследуемого лекарственного препарата. Те же требования предъявляются к оболочкам лекарственных препаратов с отсроченным высвобождением, контролирующим высвобождение.

9. Новая дозировка зарегистрированного препарата с модифицированным высвобождением

111. Положения раздела VI настоящих Требований также применяются к выбору исследований при разработке новой дозировки лекарственного препарата с модифицированным высвобождением, которая находится в пределах диапазона применяемых доз, указанного в общей характеристике лекарственного препарата для референтного лекарственного препарата. К новой дозировке, состав которой пропорционален зарегистрированной дозировке (дозировкам), разрешается применять выбор крайних вариантов. Новая дозировка с непропорциональным составом по отношению к зарегистрированной дозировке (дозировкам) должна удовлетворять требованиям, указанным в подразделах 1 – 6 раздела VI настоящих Требований. Проведение нового исследования не требуется, если разрабатываемая новая дозировка лекарственного препарата с модифицированным высвобождением находится в диапазоне между крайними вариантами других дозировок и удовлетворяет требованиям к:

вспомогательным веществам, контролирующим высвобождение;

размеру и форме лекарственного препарата;

производству лекарственной формы.

Такая новая дозировка лекарственного препарата попадает в категорию, приведенную в подразделе 7 раздела V настоящих Требований. Новая дозировка, не входящая в существующий терапевтический диапазон, требует проведения клинической разработки. Некоторые параметры, (например, профиль безопасности для кожи для системы трансдермальной доставки) не требуют переоценки, если не ожидается, что новая дозировка и предлагаемое показание к применению изменят общий профиль безопасности лекарственного препарата.

10. Оценка фармакокинетических параметров

Фармакокинетические параметры, подлежащие анализу

112. В исследованиях биоэквивалентности с однократным дозированием необходимо определить AUC_(0-t), AUC_(0-∞), остаточную площадь, C_max, t_max и, при необходимости, _{частичную}AUC. Усеченная AUC_{(0–72 ч)} не приемлема для лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением, не предполагающим прием внутрь.

113. К дополнительным параметрам лекарственных препаратов с многофазным модифицированным высвобождением, подлежащим определению, относятся _{частичная}AUC, C_max и t_max на всех фазах. Временная точка усечения _{частичной}AUC должна основываться на фармакокинетическом профиле (например, частях обычного и модифицированного высвобождения, соответственно) и должна быть обоснована и предварительно указана в протоколе исследования.

114. В исследованиях биоэквивалентности с многократным дозированием необходимо определить AUC_(0-t)ss, t_max,ss, C_max,ss, С_t,ss и флуктуацию. В отличие от необходимости установить C_min,ss при изучении новых лекарственных форм с модифицированным высвобождением, при изучении воспроизведенных лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением достаточно сравнить показатели С_t,ss для воспроизведенного лекарственного препарата и референтного лекарственного препарата. Показатель С_t,ss позволяет оценить форму кривой воспроизведенного лекарственного препарата и заменяет необходимость оценки C_min,ss в этих ситуациях.

Оценка характеристик и критериев приемлемости

115. Биоэквивалентность лекарственных препаратов с пролонгированным высвобождением, способных к накоплению (кумуляции), подтверждается после статистической оценки следующих параметров:

при однократном введении – AUC_(0-t), AUC_(0-∞), C_max;

при многократном введении – AUC_(0-t), C_max,ss, С _t,ss.

Необходимость статистической оценки фармакокинетических параметров в исследовании биоэквивалентности лекарственных препаратов с пролонгированным высвобождением, способных к накоплению (кумуляции), представлена в таблице 1.

Таблица 1

Необходимость статистической оценки фармакокинетических параметров в исследовании биоэквивалентности лекарственных препаратов с пролонгированным высвобождением, способных к накоплению (кумуляции)

Фармакокинетические параметры	Необходимость оценки параметров
	однократное дозирование натощак	однократное дозирование после приема пищи	многократное дозирование
Cmax	да	да	нет
AUC(0–t)	да	да	нет
AUC(0–∞)	да	да	нет
частичнаяAUC	нет	нет	нет
Cmax,ss	нет	нет	да
С t,ss	нет	нет	да
AUC(0–t)ss	нет	нет	да

116. Биоэквивалентность препаратов с пролонгированным высвобождением, не способных к накоплению (кумуляции) или предназначенных исключительно для однократного применения, подтверждается после статистической оценки параметров при однократном введении: AUC_(0–t), AUC_(0–∞), C_max и репрезентативного измерения формы кривой (например, начальной _{частичной}AUC и конечной _{частичной}AUC).

Необходимость статистической оценки фармакокинетических параметров в исследовании биоэквивалентности лекарственных препаратов с пролонгированным высвобождением, не способных к накоплению (кумуляции), представлена в таблице 2.

Таблица 2

Необходимость статистической оценки фармакокинетических параметров в исследовании биоэквивалентности лекарственных препаратов с пролонгированным высвобождением, не способных к накоплению (кумуляции)

Фармакокинетические параметры	Необходимость оценки параметров
	однократное дозирование натощак	однократное дозирование после приема пищи	многократное дозирование
Cmax	да	да	нет
AUC(0–t)	да	да	нет
AUC(0–∞)	да	да	нет
частичнаяAUC	да	да	нет
Cmax,ss	нет	нет	нет
С t,ss	нет	нет	нет
AUC(0–t)ss	нет	нет	нет

117. Биоэквивалентность препаратов с отсроченным высвобождением подтверждается после статистической оценки параметров AUC_(0–t), AUC_(0-∞) и C_max при однократном введении.

Необходимость статистической оценки фармакокинетических параметров в исследовании биоэквивалентности лекарственных препаратов с отсроченным высвобождением представлена в таблице 3.

Таблица 3

Необходимость статистической оценки фармакокинетических параметров в исследовании биоэквивалентности лекарственных препаратов с отсроченным высвобождением

Фармакокинетические параметры	Необходимость оценки параметров
	однократное дозирование натощак	однократное дозирование после приема пищи	многократное дозирование
Cmax	да	да	нет
AUC(0–t)	да	да	нет
AUC(0–∞)	да	да	нет
частичнаяAUC	нет	нет	нет
Cmax,ss	нет	нет	нет
С t,ss	нет	нет	нет
AUC(0–t)ss	нет	нет	нет

118. Биоэквивалентность многофазных препаратов с модифицированным высвобождением подтверждается после статистической оценки следующих параметров:

при однократном введении – AUC_(0–t), AUC_(0–∞), _{частичная}AUC_, и C_max (во всех фазах высвобождения действующего вещества);

в случае кумуляции действующего вещества при многократном введении – AUC_(0–t), C_max,ss, С _t,ss.

Необходимость статистической оценки фармакокинетических параметров в исследовании биоэквивалентности лекарственных препаратов с многофазным модифицированным высвобождением представлена в таблице 4.

119. К доказательству биоэквивалентности воспроизведенных лекарственных препаратов с многофазным модифицированным высвобождением применяется подход, предполагающий использование стандартных границ биоэквивалентности (80,00 % – 125,00 %). Любое расширение границ биоэквивалентности для показателя C_max должно проводиться с учетом указания для высоко вариабельных лекарственных препаратов, приведенных подразделе 11 раздела III Правил проведения исследований биоэквивалентности.

Таблица 4

Необходимость статистической оценки фармакокинетических параметров в исследовании биоэквивалентности лекарственных препаратов с многофазным модифицированным высвобождением

Фармакокинетические параметры	Необходимость оценки параметров
	однократное дозирование натощак	однократное дозирование после приема пищи	многократное дозирование
Cmax(х)	да	да	нет
Cmax(х+1)	да	да	нет
AUC(0–t)	да	да	нет
AUC(0–∞)	да	да	нет
частичнаяAUC(х)	да	да	нет
частичнаяAUC(х+1)	да	да	нет
Cmax,ss	нет	нет	да
С t,ss	нет	нет	да
AUC(0–t)ss	нет	нет	да

120. Аналогичный приведенному в пункте 119 подход к расширению границ биоэквивалентности можно использовать для показателей C_max,ss, С_t,ss и _{частичной}AUC. Расчет показателя внутрииндивидуальной вариабельности в исследованиях с многократным дозированием может быть выполнен на основании данных по 2 последовательным введениям одного и того же препарата после достижения равновесного состояния.

121. Для лекарственных препаратов в лекарственных формах с отложенным высвобождением и многофазных лекарственных формах необходимо также оценивать различия в t_max, особенно если для лекарственного препарата важно обеспечить наступление быстрого начала действия. При этом не требуется проводить формальную статистическую оценку показателя t_max. Достаточно показать отсутствие явных различий в медианном значении t_max и его квартильном диапазоне для исследуемого и референтного лекарственных препаратов.

11. Изучение влияния алкоголя на функциональные характеристики лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением

122. Необходимо провести исследования высвобождения in vitro воспроизведенных лекарственных препаратов в спиртовых растворах. Если в течение короткого периода времени при высоких или низких концентрациях спирта или продолжительного времени при низких концентрациях спирта отмечается ускоренное высвобождение действующего вещества in vitro, необходимо изменить состав лекарственного препарата. Если нельзя избежать воздействия на лекарственный препарат алкоголя в период применения лекарственного препарата и о таком неизбежном воздействии указано в общей характеристике лекарственного препарата для референтного лекарственного препарата, заявитель должен обосновать (подтвердить), что такое влияние не является клинически значимым или проанализировать его потенциальную клиническую значимость на основании данных о применении референтного лекарственного препарата.

12. Прочие факторы, требующие учета при проведении
исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов
с модифицированным высвобождением

123. Должны быть учтены требования к следующим аспектам планирования и оценки биоэквивалентности в соответствии с указаниями для лекарственных препаратов с обычным высвобождением, приведенным в Правилах проведения исследований биоэквивалентности:

а) выбор исследуемого и референтного лекарственных препаратов;

б) выбор субъектов исследований;

в) проведение исследований биоэквивалентности;

г) статистическая оценка первичных конечных точек;

д) оценка исходного соединения и его метаболитов;

е) оценка энантиомеров;

ж) оценка эндогенных веществ;

з) исследование лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом (может быть необходимо сужение границ биоэквивалентности для показателя С_t);

и) исследование высоковариабельных действующих веществ и лекарственных препаратов;

к) оценка линейности показателей фармакокинетики для изучаемых лекарственных препаратов.

ПРИЛОЖЕНИЕ № 1 к Требованиям к проведению фармакокинетического и клинического изучения биоэквивалентности лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением

ТРЕБОВАНИЯ
к проведению исследований трансдермальных лекарственных препаратов на сенсибилизацию и раздражение 1. В настоящих Требованиях содержатся указания по планированию исследований и системам исчисления, которые можно использовать для исследования кожного раздражения и сенсибилизации кожи в ходе разработке трансдермальных лекарственных препаратов с новым химическим соединением или воспроизведенных трансдермальных лекарственных препаратов. Дизайн исследования может быть адаптирован под конкретную ситуацию.

2. Поскольку состояние кожи может влиять на абсорбцию действующего вещества трансдермального лекарственного препарата и оказывать влияние на эффективность и (или) безопасность его применения реакции кожи и сенсибилизация кожи подлежат оценке.

3. Для всесторонней оценки биоэквивалентности воспроизведенного трансдермального лекарственного препарата в сравнении с референтным трансдермальным лекарственным препаратом, при отсутствии иных обоснований (например, очень близкого количественного и качественного состава этих трансдермальных лекарственных препаратов) необходимо также подтвердить аналогичность реакций раздражения и аналогичность реакций сенсибилизации кожи.

4. Дозировку, включаемую в исследование, определяют, учитывая следующие факторы:

а) ретроспективный опыт применения трансдермальных лекарственных препаратов у человека по данным научной литературы;

б) ранее проведенные исследования сенсибилизации (раздражения) кожи у животных;

в) вопросы безопасности, характерные для каждого конкретного исследуемого действующего вещества.

Общий дизайн исследований воспроизведенного трансдермального лекарственного препарата

5. Стандартное исследование должно иметь дизайн с введением активного контроля и плацебо с многократным дозированием в 3 фазы в параллельных группах.

Если одновременное нанесение исследуемого и референтного трансдермального лекарственных препаратов невозможно, поскольку по незарегистрированному показанию будет введено двойное количество действующего вещества, что может иметь последствия, угрожающие жизни, разрешается использование меньшей дозировки трансдермальных лекарственных препаратов с пропорциональными составами и площадями нанесения.

Перед нанесением пластырей трансдермальных в течение 14 дней проводится скрининговая оценка, которая включает в себя:

сбор медицинского анамнеза;

полное физическое обследование;

электрокардиографическое исследование (ЭКГ) в 12 отведениях;

лабораторные анализы (включая биохимию крови, гематологию и анализ мочи, в том числе на содержание наркотических веществ).

Субъекты исследования распределяются на группы(группу 1 и группу 2) и оцениваются на предмет кумулятивного раздражения и контактной сенсибилизации кожи. Необходимо субъектам исследования обеих групп, если это разрешено в общей характеристике лекарственного препарата, в случайном порядке нанести исследуемый пластырь трансдермальный, референтный пластырь трансдермальный и пластырь-плацебо на кожу спины или другие исследуемые участки кожи. Реакции кожи должен оценивать опытный исследователь (прошедший необходимую подготовку), для которого информация о распределении лекарственных препаратов должна быть маскирована. Во избежание развития избыточной реакции субъекта на воздействие пластыря трансдермального необходимо предусмотреть критерии прекращения участия в исследовании.

Каждый субъект принимает участие в следующих 3 последовательных фазах исследования.

Фаза индукции (накопления) раздражения

6. Субъектам группы 1 наносят исследуемый пластырь, референтный пластырь и пластырь-плацебо на случайно выбранные участки кожи в течение 21 дня. Субъектам группы 2 наносят исследуемый пластырь, референтный пластырь и пластырь-плацебо на случайно выбранные участки кожи 3 раза в неделю в течение 21 дня (всего 9 нанесений). В группе 2 пластыри остаются на коже в течение 48 часов в рабочие дни и 72 часов – в выходные дни. Новый пластырь наносят на тот же участок, что и предыдущий. Если очередной пластырь надлежит нанести в течение 1 часа и менее после удаления предыдущего, период применения очередного пластыря допускается сократить на этот период времени.

Фаза покоя

7. За фазой индукции (кумуляции) раздражения следует двухнедельная фаза покоя, во время которой пластыри не наносятся.

Фаза провокации

8. После фазы покоя пластыри наносятся на 48 часов на новые участки кожи в пределах ранее определенных границ.

9. В дополнение к кожной оценке через 0,5 и 24 часа после удаления пластыря субъекты, принимающие участие в фазе провокации, возвращаются на обследование на 40-й и 41-й дни для дополнительной оценки кожной реакции через 48 и 72 часа после удаления последнего пластыря.

10. В целях минимизации влияния межиндивидуальной вариабельности каждый субъект исследования получает все 3 сравниваемых пластыря одновременно. Кроме того, с целью контроля возможности взаимодействия "препарат – участок нанесения" (которая является маловероятной) все 3 пластыря в случайном порядке наносят на 3 участка кожи так, чтобы каждый пластырь применялся на том же участке кожи, что и раньше, приблизительно равное число раз (если считать применения у всех участников исследования).

11. Реакции кожи необходимо оценить у всех субъектов исследования группы 1 и группы 2. Участки нанесения пластыря у субъектов обеих групп оцениваются на предмет раздражения кожи спустя 30 минут после удаления пластыря (балл по шкале оценки кожного ответа и балл по шкале оценки сенсибилизации и аллергических реакций). В фазу индукции (накопления) раздражения новые пластыри наносят через 1 час после удаления предыдущего.

12. В целях оценки контактной сенсибилизации в фазу провокации исследуемый пластырь, пластырь сравнения и пластырь-плацебо наносят одновременно на 48 часов на участки кожи субъектов обеих групп, на которые пластырь ранее не наносился. Реакция кожи на этих участках оценивается через 0,5; 24; 48 и 72 часов после удаления пластыря.

13. Кожные реакции проверяют и ранжируют, используя шкалы оценки баллов, приведенные в таблице 1 (шкала оценки кожного ответа) и таблице 2 (шкала оценки сенсибилизации и аллергических реакций). Разрешается в качестве возможных альтернативных вариантов оценки использовать иные шкалы оценки, описанные в научной медицинской литературе, при этом требуется обосновать выбор такой шкалы оценки в программе клинического исследования.

14. Каждое место нанесения получает отдельный балл по шкалам оценки кожного ответа и оценки сенсибилизации и аллергических реакций, которые суммируются в баллы для комбинированной оценки реакции кожи. Для оценки балла каждого вида реакции кожи необходимо, чтобы по меньшей мере на 25 % площади участка кожи на который наносился пластырь, отмечалась реакция кожи. В ходе фазы провокации (оценка контактной сенсибилизации) положительным ответом признается лишь балл комбинированной оценки реакции кожи, превышающий 2.

Таблица 1

Баллы по шкале оценки кожного ответа

Балл	Определение
0	Нет реакции (признаки раздражения отсутствуют)
1	Минимальная (едва видимая) эритема
2	Легкая (легко видимая) эритема без отека и (или) папул
3	Умеренная эритема без отека и (или) папул или легкая (легко видимая) эритема с отеком и (или) папулами
4	Тяжелая эритема без отека и (или) папул или умеренная эритема с отеком и (или) папулами
5	Тяжелая эритема с отеком и (или) папулами или любая везикулярная реакция
6	Буллезная реакция или любые реакции, соответствующие 3 – 5 баллам, но распространяющиеся за пределы пластыря

Таблица 2

Баллы по шкале оценки сенсибилизации и аллергических реакций

Балл	Определение
0	Нет реакции
0,5	Эритема без инфильтрации
1	Эритема с инфильтрацией, отдельными папулами
2	Эритема с инфильтрацией, папулами, везикулами
3	Эритема с инфильтрацией, папулами, сливными везикулами

15. "Выраженной" реакцией на исследуемый препарат является балл по шкале оценки кожного ответа, равный 3 – 6, или сумма любого балла по шкале оценки кожного ответа и балла по шкале оценки сенсибилизации и аллергических реакций, равная 3 или более.

Таблица 3

Комбинированная оценка по баллам шкалы оценки кожного ответа и баллам шкалы оценки сенсибилизации и аллергических реакций исследуемого трансдермального лекарственного препарата, референтного трансдермального лекарственного препарата
и препарата-плацебо

Группа	Фаза	Вид оценки, выполняемой исследователем	Оцениваемые показатели
Группа 1	фаза индукции (накопления) раздражения	Баллы кожного ответа Баллы для подсчета сенсибилизации и оценки аллергических реакций	средний балл раздражения (равен среднему баллу кожного ответа в группе); общее накопленное раздражение (равно сумме баллов кожного ответа в группе) комбинированный кожный ответ в группе (равен сумме баллов кожного ответа и баллов для подсчета сенсибилизации и оценки аллергических реакций в группе) средний балл комбинированного кожного ответа (равен среднему суммы баллов кожного ответа и баллов для подсчета сенсибилизации и оценки аллергических реакций у каждого субъекта в группе)
Группы 1 + 2	фаза провокации (контактной сенсибилизации)	Баллы кожного ответа Баллы для подсчета сенсибилизации и оценки аллергических реакций	балл комбинированного кожного ответа 2:2

16. При проведении основного анализа сравнивают средний балл раздражения (средний по всем наблюдениям балл кожного ответа) и общее накопленное раздражение в баллах (сумма баллов кожного ответа во всех наблюдениях) исследуемого препарата и референтного препарата. Для получения положительной оценки соотношения "польза – риск" такого препарата проводят заранее спланированный статистический анализ, основанный на проверке статистической гипотезы не меньшей эффективности. Для сравнения баллов раздражения между препаратами используется метод 2 односторонних t-тестов. Для каждого параметра наименьшее среднее квадратическое отклонение по каждому препарату получают из модели дисперсионного анализа, в котором субъект и исследуемый препарат выступают в качестве фиксированных переменных. Необходимо рассчитать отношение наименьшего среднего квадратического отклонения исследуемого препарата к референтному препарату вместе с 90 % доверительным интервалом. Если 90 % доверительный интервал полностью укладывается в интервал 0,8000 – 1,2500, делают вывод об эквивалентности 2 препаратов.

17. Оценка контактной сенсибилизации проводится в фазу провокации при балле кожного ответа равном или больше 2. Эти данные не требуется подвергать статистическому анализу.

18. Приведенный в настоящем приложении дизайн исследования используется для изучения отдельных вопросов эквивалентности воспроизведенных трансдермальных лекарственных препаратов (например, оценки эквивалентности определенных характеристик промышленной рецептуры и производственного процесса, различий в составе воспроизведенных трансдермальных лекарственных препаратов по сравнению с референтными, оценки эквивалентности планируемых интервалов дозирования трансдермальных лекарственных препаратов).

Исследования, проводимые для оценки сенсибилизации, предусматривающие многократное нанесение пластыря человеку в качестве субъекта исследования, необходимо проводить только в исключительных случаях, поскольку субъекты исследования могут подвергнуться ненужной сенсибилизации, а размер выборки может не включать чувствительных субъектов (то есть людей, организм которых способен обеспечить надлежащую реакцию).

ПРИЛОЖЕНИЕ № 2 к Требованиям к проведению фармакокинетического и клинического изучения биоэквивалентности лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением

УКАЗАНИЯ
по оценке кожной адгезии in vivo

I. Трансдермальные лекарственные препараты, содержащие новое или известное действующее вещество

1. Изучение адгезивных функциональных характеристик in vivo является, как правило, частью исследований эффективности лекарственного препарата. На основании анализа рисков, общей характеристики лекарственного препарата и листков-вкладышей конкретных лекарственных препаратов необходимо оценить устойчивость лекарственного препарата к повседневной физической активности и поведению (например, влагоустойчивость при мытье, принятии душа, посещении сауны, использовании увлажнителей, риск самопроизвольного удаления при выполнении физической зарядки и (или) во сне, потенциальный перенос на кожу других людей (сексуальных партнеров или членов семьи)). Необходимо предотвратить случайный перенос пластыря на кожу человека, который его не носит, и минимизировать прочие риски, обусловленные плохой адгезией, путем обеспечения удовлетворительных адгезивных функциональных характеристик пластыря.

II. Трансдермальный лекарственный препарат, являющийся аналогом зарегистрированного трансдермального лекарственного препарата

2. Изучение адгезивных функциональных характеристик in vivo можно включить в исследование клинической фармакокинетики (как с однократным, так и многократным дозированием), или оно может являться независимым исследованием с участием либо пациентов, либо добровольцев. Поскольку исследования адгезивных функциональных характеристик должны установить достаточные адгезионные свойства пластыря при применении у целевой популяции, то для изучения адгезии и фармакокинетики могут потребоваться разные виды исследований.

3. При отсутствии иного обоснования в отношении пластырей трансдермальных, представленных в нескольких дозировках, испытания in vivo проводятся с применением пластыря наибольшего размера.

1. Проведение исследования адгезии

4. Не допускается повторная фиксация пластыря, например, путем сильного надавливания на него. Однако если препарат надлежит использовать в соответствии с общей характеристикой лекарственного препарата с фиксирующей повязкой, предназначенной обеспечивать достаточную адгезию, исследования адгезии необходимо проводить, с использованием этой фиксирующей повязки.

5. Необходимо указать и обосновать частоту оценки адгезии с указанием временны́х точек нанесения и удаления пластырей трансдермальных. Частота оценки адгезии должна зависеть от времени ношения пластыря. Удовлетворительные и неудовлетворительные функциональные характеристики также можно регистрировать путем фотографирования.

6. Если адгезия изучается в фармакокинетическом исследовании с многократным дозированием, при расчете размера выборки необходимо учитывать не только значения фармакокинетических конечных точек, но также и значения критериев приемлемости при проверке гипотезы о достаточной адгезии.

7. В регистрационном досье необходимо представить краткий обзор результатов исследования по каждому исследуемому трансдермальному лекарственному препарату в табличных и графических форматах с пояснениями.

8. В регистрационном досье необходимо привести индивидуальные значения доли адгезии в зависимости от времени нанесения с соответствующими им описательными статистиками в табличном формате. Обзор средних результатов исследования представляют в табличной форме в соответствии с таблицей 1.

Таблица 1

Обзор результатов исследования кожной адгезии

Прикрепление	Временная точка оценки, часы
	... ч		... ч		... ч		... ч
	Референтный (R) № (%)	Исследуемый (T) № (%)	(R) № (%)	(T) № (%)	(R) № (%)	(T) № (%)	(R) № (%)	(T) № (%)
Больше или равно 90 %
Больше или равно 80 %
Больше или равно 70 %
Больше или равно 60 %
Больше или равно 50 %
От 0 до менее 50 %

9. В дополнение к табличным данным по индивидуальным и средним долям адгезии в зависимости от времени нанесения в регистрационном досье необходимо представить гистограмму адгезивности в 2 исследуемых группах.

2. Критерии оценки адгезии

10. Адгезию количественно выражают через долю (процент) площади кожи, на которой пластырь остается в наклеенном состоянии в конце интервала дозирования.

11. Основные критерии оценки адгезии:

а) адгезия считается приемлемой, если 90-процентный доверительный интервал средней площади участка кожи на котором в конце интервала дозирования исследуемый пластырь остается в наклеенном состоянии, превышает 90 % от величины первоначальной площади прикрепления пластыря. Любое несоблюдение данного требования необходимо обосновать, принимая во внимание все потенциальные риски, обусловленные неполным прикреплением пластыря;

б) если предполагается, что выполнение требования подпункта "б" настоящего пункта маловероятно, можно установить не меньшую эффективность исследуемого трансдермального лекарственного препарата по отношению к референтному трансдермальному лекарственному препарату. Это возможно, если референтный трансдермальный лекарственный препарат сам по себе слабо прикрепляется (меньше 90 %). Нижняя граница 90-процентного доверительного интервала разницы адгезивности, рассчитанного по доле адгезии как непрерывной переменной (исследуемый лекарственный препарат минус референтный лекарственный препарат), не должна быть меньше 10 %.

12. Кроме того, необходимо оценить и сравнить:

долю адгезии во всех временны́х точках, чтобы оценить динамику изменения адгезии в ходе исследования;

долю субъектов, сохраняющих более чем 90-процентное прикрепление в каждой оцениваемой временной точке;

долю субъектов со значимой степенью отклеивания (отрыв от кожи или отклеивание более половины пластыря) каждого исследуемого лекарственного препарата во всех временны́х точках;

число полностью отклеившихся пластырей в каждой временно́й точке.

Также необходимо проанализировать случаи полного отклеивания и слабого прикрепления пластырей с установлением возможных причин и факторов риска.

13. При качественной оценке адгезии необходимо учитывать следующие факторы:

наличие остатков действующего вещества при удалении высвобождающего слоя и пластыря трансдермального;

вытекание адгезивного вещества из-под пластыря, что может привести, например, к образованию темного кольца вокруг пластыря трансдермального, подвижности или отклеиванию пластыря, образованию складок.

Результаты исследования необходимо внести в общую характеристику лекарственного препарата.

ПРИЛОЖЕНИЕ № 3 к Требованиям к проведению фармакокинетического и клинического изучения биоэквивалентности лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением

УКАЗАНИЯ
по определению корреляции данных, полученных in vitro и in vivo

I. Общие положения

1. Корреляция данных, полученных in vitro и in vivo (IVIVC) – это математическая модель, характеризующая зависимость между свойством лекарственной формы (главным образом растворением или высвобождением действующего вещества), установленным in vitro, и соответствующим ответом in vivo (главным образом плазменной концентрацией действующего вещества или его абсорбированным количеством). Подобная зависимость возникает, только если высвобождение действующего вещества из лекарственного препарата позволяет контролировать скорость появления действующего вещества в плазме.

2. При разработке лекарственного препарата с модифицированным высвобождением рекомендуется изучить IVIVC:

а) для определения высвобождения in vivo действующего вещества из лекарственного препарата и влияния лекарственной формы на абсорбцию действующего вещества;

б) для установления in vivo значимости полученных in vitro результатов испытаний на растворение и выбора соответствующих показателей в спецификаций на растворение;

в) для обоснования проведения биовейвера на поздних фазах клинической разработки лекарственного препарата или на пострегистрационном этапе при изменении состава лекарственной формы.

3. Выделяют несколько уровней IVIVC: A, B и C. Уровень A IVIVC, в отличие от уровней B и C, позволяет установить поточечную зависимость между кривой растворения препарата in vitro и профилем "концентрация – время" in vivo и является желательным уровнем для лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением. Если IVIVC используется в целях проведения биовейвера, достижение корреляции уровня A является обязательным условием.

4. Пригодность IVIVC зависит от того, насколько точно она прогнозирует достигаемую плазменную концентрацию из любого множества данных, полученных in vitro. Это в свою очередь в значительной степени зависит от дизайна исследований in vitro и in vivo, использованных для установления и валидации IVIVC.

II. Дизайн исследования

5. В перекрестном исследовании здоровым добровольцам дают 2 или более лекарственных препарата с одинаковым механизмом высвобождения с различающимися профилями растворения и подходящую лекарственную форму референтного лекарственного препарата (в целях деконволюции) с быстрым высвобождением действующего вещества (например, раствор для приема внутрь или лекарственный препарат с обычным высвобождением). Также могут быть предусмотрены альтернативные дизайны исследования (например, параллельный, рандомизированный либо частично, либо полностью), выбор которых осуществляется в зависимости от свойств лекарственного препарата с модифицированным высвобождением, вариабельности фармакокинетических показателей действующего вещества, переносимости этого действующего вещества и т.д. Исследование IVIVC лекарственного препарата с модифицированным высвобождением проводят натощак, даже если этот препарат рекомендуется принимать с пищей. Содержание действующего вещества в плазме или крови (исходного вещества или иного подходящего аналита) определяется в соответствии с Правилами проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза, утвержденными Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 85.

6. Не допускается экстраполяция вне изученного диапазона для препаратов, использованных для создания и валидации IVIVC в целях регистрации и контроля за обращением этих лекарственных препаратов (например, при составлении спецификаций на них или проведении при регистрации биовейвера). Таким образом, выбор лекарственных препаратов для оценки требует тщательного анализа с учетом таких факторов, как механизм высвобождения действующего вещества, способ обеспечения достаточных различий между лекарственными препаратами и др.) в соответствии с Руководством по качеству лекарственных препаратов в лекарственной форме с модифицированным высвобождением для приема внутрь (приложение к Рекомендации Коллегии Евразийской экономической комиссии от 16 января 2018 г. № 2). Поскольку чувствительность профиля "концентрация – время" любого действующего вещества зависит от его собственных фармакокинетических свойств, выбор препаратов должен основываться на ожидаемом профиле "плазменная концентрация – время" (имитация использования теоретической зависимости IVIVC или множества потенциальных зависимостей и известных фармакокинетических свойств действующего вещества).

7. Различные дозировки одного и того же лекарственного препарата, как правило, не рассматриваются в качестве представляющих различные скорости высвобождения, несмотря на то, что разрешается использование различных дозировок для установления IVIVC или оценки внешней прогнозируемости. По этой причине оценка различия профилей растворения разных препаратов, как правило, основывается на проценте от номинального (или фактического) содержания действующего вещества.

1. Выбор подходящей лекарственной формы референтного лекарственного препарата для деконволюции

8. Лекарственная форма референтного лекарственного препарата для деконволюции – это препарат с быстрым высвобождением, включенный в исследования IVIVC с целью оценки высвобождения действующего вещества in vivo как функции от времени из каждого исследуемого лекарственного препарата с модифицированным высвобождением. Профиль "высвобождение in vivo – время" лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением для приема внутрь, как правило, получают путем деконволюции. Он отражает истинное высвобождение действующего вещества in vivo, только если лекарственной формой референтного лекарственного препарата является раствор для приема внутрь (в желудке и желудочно-кишечном тракте этот раствор не образует осадка). Если скорость растворения препарата с обычным высвобождением превышает его абсорбцию (что, как правило, выдерживается для действующих веществ, выбранных для разработки лекарственного препарата с модифицированным высвобождением), в качестве лекарственной формы референтного лекарственного препарата в исследованиях разрешается использовать лекарственные препараты с обычным высвобождением, высвобождение действующего вещества из которых близко к высвобождению действующего вещества in vivo из лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением. В некоторых случаях в качестве лекарственной формы референтного лекарственного препарата для IVIVC используется лекарственный препарат для внутривенного введения, который также позволяет добиться близких по отношению к лекарственному препарату с модифицированным высвобождением показателей высвобождения действующего вещества in vivo, если абсорбция лекарственного препарата для внутривенного введения достаточно быстрая (например, у действующих веществ с высокой проникающей способностью). Если проникающая способность действующего вещества в дополнение к его высвобождению из лекарственного препарата влияет на скорость абсорбции действующего вещества из лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением, оптимальной лекарственной формой референтного лекарственного препарата является раствор для приема внутрь предпочтительнее, чем лекарственный препарат для внутривенного введения и лекарственный препарат с обычным высвобождением). В отношении действующих веществ с низкой растворимостью и (или) проникающей способностью, особенно если проникающая способность изменяется на протяжении желудочно-кишечного тракта, ценность могут представлять подходы к IVIVC, основанные на физиологически обоснованной фармакокинетической модели (далее – ФКОФ-модель).

9. Подходящей лекарственной формой референтного лекарственного препарата при оценке IVIVC внутримышечных (подкожных) депо-препаратов является водный раствор, вводимый (предпочтительно) тем же путем что и внутримышечный (подкожный) депо-препарат, или лекарственный препарат для внутривенного введения. Надлежащей лекарственной формой референтного лекарственного препарата для систем трансдермальной доставки является препарат для внутривенного введения.

10. Выбранную лекарственную форму референтного лекарственного препарата необходимо включать в каждое исследование, данные которого будут использованы для установления IVIVC, а также оценки внутренней или внешней прогнозируемости изменения концентрации действующего вещества. Преимуществом включения выбранной лекарственной формы референтного лекарственного препарата в исследования IVIVC является повышение вероятности успешного установления и валидации IVIVC, особенно для целей внешней оценки прогнозируемости концентрации действующего вещества. Надлежащим образом выбранная лекарственная форма референтного лекарственного препарата является одним из наиболее важных элементов дизайна успешной IVIVC, поскольку она позволяет в индивидуальном порядке нормализовать различия в фармакокинетике действующего вещества. Лекарственная форма референтного лекарственного препарата включается в каждый метод анализа данных, как при внутренней, так и внешней валидации и особенно важно, если межиндивидуальная вариабельность является умеренной или высокой, а число субъектов исследования ее не компенсирует. Если вариабельность низкая и (или) число субъектов достаточно большое, возможно установить и успешно валидировать IVIVC без использования выбранной лекарственной формы референтного лекарственного препарата (например, путем использования данных научной литературы или ранее созданной модели популяционной фармакокинетики). В целях принятия информированного решения ее оптимально устанавливать с помощью симуляционного моделирования, используя известную вариабельность фармакокинетических показателей и предлагаемый дизайн исследования. В отношении воспроизведенных препаратов с модифицированным высвобождением можно использовать лекарственную форму референтного лекарственного препарата с модифицированным высвобождением с целью нормализации различий в клиренсе действующих веществ лекарственных препаратов у разных субъектов исследования, однако этот способ менее надежен. Данную стратегию можно также оценить посредством симуляции, принимая во внимание вариабельность выбранной лекарственной формы референтного лекарственного препарата и других референтных препаратов с модифицированным высвобождением.

2. Время отбора образцов

11. Вопросы выбора временны́х точек отбора образцов in vitro рассматриваются в Руководстве по качеству лекарственных препаратов для приема внутрь с модифицированным высвобождением. При выборе временны́х точек отбора образцов в исследованиях растворения in vitro и образцов крови (плазмы) in vivo необходимо учитывать то, что данные в анализе IVIVC будут объединены. Поэтому рекомендуется придерживаться целостного подхода при планировании исследования IVIVC (включая испытание на растворение in vitro).

12. Выбор временны́х точек отбора образцов крови (плазмы) лучше всего принимать на основании моделирования с использованием фактических (или моделированных) данных высвобождения in vitro клинических серий, произведенных для целей исследования IVIVC. Если на растворение in vitro влияют показатель pH или скорость вращения лопастной мешалки (корзинки), число погружений в минуту (dpm) или скорость потока (в зависимости от вида аппарата), целесообразно осуществлять моделирование, используя множество профилей растворения in vitro в целях составления режима отбора образцов для охвата множества потенциальных вариантов поведения в условиях in vivo. Кроме того, при наличии некоторого предварительного понимания вероятной зависимости IVIVC, ее лучше встроить в начальное моделирование. Например, в отношении препаратов с контролируемым высвобождением, вводимых инъекционным путем, испытание на растворение in vitro в стандартной методике проводят в течение 24 – 48 часов, тогда как предполагаемая продолжительность поступления действующего вещества лекарственного препарата in vivo составляет 1 – 2 месяца. Таким образом, для создания более реалистичной картины ожидаемого поступления действующего вещества в организм in vivo и лучшего выбора надлежащих временны́х точек отбора образцов исследуемых препаратов, временной фактор (или, в целях учета неопределенности ожидаемого высвобождения in vivo, несколько факторов) можно определить заранее и включить в модель.

3. Количество субъектов исследования

13. Количество субъектов, подлежащее включению в исследование IVIVC, зависит от межиндивидуальной вариабельности и внутрииндивидуальной вариабельности абсорбции и фармакокинетики действующего вещества лекарственного препарата. Несмотря на невозможность дать четкие рекомендации, прагматичным подходом является включение в перекрестное исследование IVIVC не менее 12 субъектов.

III. Установление и валидация IVIVC

1. Общие положения

14. Конечной целью установления IVIVC является надежное прогнозирование динамики изменения плазменной концентрации во времени препарата с модифицированным высвобождением на основании данных высвобождения in vitro. В принципе, для этих целей допустимо использовать любой научно обоснованный метод исследования. Так как методы исследования продолжают развиваться, перечень приемлемых методов не рассматривается в качестве исчерпывающего. Поскольку целью установления IVIVC является прогнозирование с помощью различных данных высвобождения in vitro без получения данных о плазменной концентрации in vivo, достигаемой после применения препарата с модифицированным высвобождением, обязательным условием является применимость одной зависимости IVIVC ко всем препаратам, использованным при ее создании и валидации.

2. Допустимые методы анализа данных

15. Двумя основными категориями математических подходов к моделированию IVIVC являются одно- и двухэтапные методы. Двухэтапный метод основан на деконволюции. К одноэтапным методам относятся метод, основанный на конволюции, и метод, основанный на дифференциальных уравнениях и использовании ФКОФ-моделей.

16. Методы, основанные на деконволюции, включают 2 этапа анализа данных и могут использоваться в качестве основного метода анализа IVIVC или в целях поискового анализа, предваряя одноэтапный метод (методы). На первом этапе осуществляется деконволюция с целью оценки динамики абсорбции in vivo. Вместо камерных моделей предпочтительно использовать такие некамерные модели, как модель Вагнера-Нельсона или Лу-Ригельмана. Методики выполнения деконволюции включены в состав программного обеспечения для выполнения фармакокинетического анализа. Как правило, они включают в себя подгонку кривой для функции ответа единичного импульса (C_d) к данным лекарственной формы референтного лекарственного препарата для каждого субъекта с последующей деконволюцией данных, полученных у отдельного субъекта, для каждого лекарственного препарата с модифицированным высвобождением с целью получения скорости поступления (абсорбции) in vivo (r(t)), согласно следующей функциональной зависимости:

где:

C – плазменная концентрация;

C_d – ответ на единичный импульс (то есть профиль плазменной концентрации, формирующийся после мгновенной абсорбции единичной дозы действующего вещества);

– оператор конволюции.

17. На втором этапе устанавливают зависимость между накопленной абсорбцией in vivo и высвобождением действующего вещества in vitro. В соответствии с общепринятыми в математическом моделировании рекомендациями, необходимо стремиться к экономии и использовать простейшую модель для описания данных. Обычно используют модели с увеличивающейся сложностью, начиная с линейных зависимостей и далее усложняя их при необходимости с учетом биологической правдоподобности. Несмотря на стремление получить линейную зависимость между абсорбцией in vivo и высвобождением in vitro, она не является обязательной. К тому же имеется множество физиологических и физико-химических факторов, которые делают ее маловероятной. При наличии обоснования, основанного учете состава лекарственного препарата, физико-химических, фармакокинетических и физиологических факторов, контролирующих высвобождение действующего вещества in vitro и in vivo, допускается для всех лекарственных препаратов использовать любой вид зависимости для описания IVIVC, включая сигмовидную зависимость по модели Хилла, а также использовать параметры и подходы к масштабированию времени и временных сдвигов, учитывающие неполноту абсорбции (например, вводить время отсечения абсорбции для лекарственных препаратов для приема внутрь). Различные диапазоны времени для каждого препарата указывают на отсутствие единой зависимости IVIVC для препаратов. Методы, основанные на деконволюции, особенно полезны при поисковом анализе данных в процессе построения модели, поскольку они дают графическое представление (накопленное количество, абсорбированное in vivo, в сравнении с накопленным количеством, высвобожденным in vitro, и графики Леви: время абсорбции определенной части дозы in vivo в сравнении со временем высвобождения определенной части дозы in vitro). Это представление можно использовать для выявления подходящих моделей для зависимости IVIVC и получения необходимых исходных оценок параметров, необходимых для одноэтапных методов моделирования.

18. Методы, основанные на дифференциальном уравнении, конволюции, а также на ФКОФ-моделях, рассматриваются в качестве одноэтапных, поскольку моделирование включает в себя использование полученных данных напрямую без преобразований (то есть без деконволюции). Одноэтапные подходы дают ряд преимуществ по сравнению с методами, основанными на деконволюции, поскольку модель напрямую прогнозирует профиль "плазменная концентрация – время"; моделирование сосредоточено на способности прогнозировать измеримое количество, а не косвенно рассчитанное количество, такое как накопленное абсорбированное количество. Кроме того, эти результаты легче поддаются интерпретации с позиций влияния высвобождения in vitroна стандартные параметры биоэквивалентности. Камерный подход допускает нелинейную (например, описываемую моделью Михаэлиса-Ментен) фармакокинетику, тогда как метод, основанный на конволюции, предполагает лишь линейную кинетику. Несмотря на то, что методы, основанные на конволюции и дифференциальном уравнении, являются одноэтапными, они различаются по форме зависимости между высвобождением in vitro и плазменной концентрацией действующего вещества. При подходе, основанном на конволюции, используется интегральное преобразование зависимости между концентрацией препарата с модифицированным высвобождением (C(t)), заданной скоростью поступления (абсорбции) in vivo (r(t)), и ответом единичного импульса (C_d), приведенное в пункте 16 настоящих Указаний:

При использовании подхода, основанном на использовании дифференциальных уравнений, используется традиционная камерная модель описания фармакокинетики действующего вещества, которая также включает в себя функцию описывающую его поступление в организм.

В обоих случаях уравнение IVIVC определяет зависимость между высвобождением действующего вещества in vitro (r_dis(t)) и ее абсорбцией in vivo (r(t)). В простейшем случае зависимости процесс растворения действующего вещества полностью характеризует скорость его абсорбции:

При описании IVIVC допускается использовать различные более сложные функции, учитывающие латентные периоды абсорбции, различие в сроках растворения in vivo и абсорбции in vivo, а также изменение проникающей способности в различных отделах желудочно-кишечного тракта. Например, следующее уравнение включает в себя такие переменные как, латентный период (t₀), фактор масштабирования (s₁), фактор масштабирования (s_r), учитывающий неполную абсорбцию и использование различных единиц для описания растворения in vitro и абсорбции in vivo:

В подходе, основанном на использовании дифференциального уравнения, используется традиционная камерная модель фармакокинетики действующего вещества, которая также включает функцию поступления. В качестве альтернативы можно использовать ФКОФ-модель. Эта модель должна описывать механизм действия действующего вещества и располагать экспериментальными данными для надлежащего описания фаз абсорбции, метаболизма, распределения и элиминации исследуемого действующего вещества. Подобно методу конволюции, основанному на использовании дифференциального уравнения, с использованием ФКОФ-модели в качестве поступления используется профиль высвобождения in vitro, позволяющий получить плазменный профиль, который отражает функциональные характеристики препарата in vivo согласно следующей формуле:

При использовании двухэтапного подхода средний профиль абсорбции получают после усреднения профилей абсорбции отдельных субъектов (то есть по результатам индивидуальной деконволюции), а не деконволюции усредненного профиля "концентрация – время". Если только данные растворения in vitro не являются явно вариабельными, использование среднего растворения в норме оказывает небольшое влияние на результат анализа данных и рассматривается в качестве приемлемой практики.

Квалификация (аттестация) и оценка прогнозирующей способности модели, описывающей IVIVC

19. Выбор модели, описывающей IVIVC, следует основывать на физико-химических свойствах действующего вещества, его абсорбционных характеристиках, характеристиках теста на растворение и критериях выбранных для оценки показателя степени согласия прогноза (например, проверка прогноза на основе уже имеющихся данных). Целью применения модели, описывающей IVIVC, является возможность достаточно точного прогнозирования ожидаемого профиля "плазменная концентрация – время" на основании данных растворения in vitro модифицированного препарата. Это подтверждается путем графического сравнения прогнозных и фактических концентраций и расчета ошибок прогнозирования для обобщенных параметров, включая по меньшей мере C_max, AUC_0–t и _{частичную}AUC.

20. При использовании ФКОФ-модели для описания IVIVC необходимо подтвердить, что на основе модели возможно прогнозирование данных для препарата сравнения, а также данных исследуемого лекарственного препарата с модифицированным высвобождением. В целях обоснования функциональности модели необходимо представить достаточный объем данных.

21. В большинстве случаев модели, описывающие IVIVC, в целях прогнозирования усредненного профиля "концентрация – время" in vivo используют усредненное растворение in vitro. Данный подход не способен должным образом учесть случайные вариации фармакокинетических параметров действующего вещества не только in vitro, но и in vivo. С этих позиций одноэтапные подходы имеют преимущество, поскольку с их применением можно осуществлять анализ нелинейных смешанных эффектов, который позволяет включить в модель индивидуальную вариабельность, что потенциально улучшает надежность модели при прогнозировании показателей биоэквивалентности новых препаратов.

22. В целом модель, описывающая IVIVC, считается достаточно точной, если на основании визуальной проверки удается хорошо спрогнозировать весь профиль "концентрация – время", а ошибки прогнозирования находятся в приемлемых пределах. Внутреннюю прогнозируемость оценивают с помощью профиля "концентрация – время" модели IVIVC на основании соответствующих данных о растворении каждого препарата. Обобщенные параметры (C_max и т.д.) рассчитывают исходя из прогнозируемого профиля "концентрация – время" и сравнивают с соответствующими обобщенными параметрами фактических данных. Абсолютное значение ошибки прогнозирования для всех обобщающих параметров не должно превышать 15 % для каждого препарата, а усредненная ошибка прогнозирования для всех препаратов, использованных при разработке IVIVC, не должна превышать 10 % для каждого обобщающего параметра. Если отдельный препарат неточно прогнозируется с помощью IVIVC, допустимо перемоделировать IVIVC, исключив такой препарат, что приведет к включению в IVIVC более узкого диапазона данных растворения. В дальнейшем именно этот более узкий диапазон данных растворения будет определять диапазон, в пределах которого IVIVC принимается в качестве прогнозируемой, и влиять тем самым на возможность обоснования спецификаций и биовейверов. При выполнении исключения из моделирования лекарственного препарата должны сохраниться данные о растворении, по меньшей мере, для 2 препаратов, а исключение необходимо подкрепить анализом возможных причин отклонений (например, вследствие механизма высвобождения, процесса производства).

23. В дополнение к оценке внутренней прогнозируемости с использованием серий, включенных в формальное исследование IVIVC, рекомендуется продолжить подтверждение применимости IVIVC с дополнительными опытными сериями (например, крупномасштабными сериями, использованными в опорных исследованиях, дополнительными дозировками, последующими изменениями состава, изученными in vivo, и т.д.). В идеальном случае при проведении фармакокинетических исследований препаратов с различающимися профилями высвобождения in vitro эти данные необходимо использовать для получения или усиления данных в пользу испытания in vivo на растворение in vitro. Этого можно достичь посредством перекрестного определения IVIVC с использованием маломасштабных серий и внешней валидации с использованием крупномасштабных серий. В любом случае при любой разработке IVIVC необходимо подтвердить, что зависимость верна для серий, отражающих свойства препарата, выводимого на рынок.

24. Процедура анализа внешней прогнозируемости совпадает с вышеописанной процедурой с использованием ранее разработанной IVIVC. Профиль "концентрация – время" прогнозируется на основании фармакокинетики препарата с быстрым высвобождением (то есть выбранной лекарственной формы референтного лекарственного препарата), включенного в исследование в целях внешней валидации, и данных растворения in vitro определенной серии, использованной для внешней валидации. Абсолютное значение ошибки прогнозирования для всех обобщенных параметров не должно превышать 10 % для каждого препарата, использованного в целях внешней валидации.

Отчетность по результатам исследований корреляции данных in vitro и in vivo

25. Отчет об установлении IVIVC должен включать перечень всех исследований in vivo, проведенных с препаратом с модифицированным высвобождением, а также обоснование отбора данных для анализа IVIVC. Перечень данных должен включать индивидуальные данные и обобщенные статистические данные растворения in vitro, данные профиля "плазменная концентрация – время", полученные фармакокинетические параметры и накопленное абсорбированное количество действующего вещества (полученное путем деконволюции, даже если в целях использования модели применялся одноэтапный метод) для всех серий.

26. Графическое отображение IVIVC должно включать данные о растворении in vitro во времени (с указанием клинически значимых серий, таких как серии препарата, предназначенные для реализации, и т.д.), накопленное абсорбированное количество действующего вещества в зависимости от интервала времени, изменение скорости абсорбции в зависимости от времени, сопоставление динамики растворения и абсорбции действующего вещества (в целях оценки диапазонов времени, латентных периодов времени между данными in vitro и in vivo), накопленное абсорбированное количество in vivo (в процентах по отношению к препарату сравнения) в сравнении с высвобожденным количеством (в процентах от дозы) in vitro в тот же момент времени (с перекрытием в соотношении 1:1, линиями регрессии, если необходимо) всех препаратов, включенных в анализ IVIVC. При наличии явных временных различий между периодами времени высвобождения in vitro и абсорбцией in vivo (то есть при отклонении
от соотношения 1:1) полезным графическим отображением является график Леви (время высвобождения определенной доли in vivo в сравнении со временем высвобождения для той же доли in vitro).

27. Необходимо описать метод теста на растворение и привести обоснование его пригодности с учетом физико-химических свойств действующего вещества и т.д.

28. Необходимо представить полное описание методологии моделирования и использованного программного обеспечения, а также основания принятия решений, подкрепив их анализом состава, физико-химических, фармакокинетических и физиологических факторов, контролирующих высвобождение действующего вещества in vitro и in vivo. При использовании камерного метода деконволюции (например, модель Вагнера-Нельсона или Лу-Ригельмана) необходимо проанализировать пригодность подхода.

29. Необходимо представить графики, характеризующие степень согласия, подходящие к использованной методологии моделирования, а также итоговые оценки параметров для всех смоделированных данных (например, растворение in vitro и абсорбция in vivo, если модель использует интерполяцию, а также для самой модели IVIVC).

30. В итоговую таблицу отчета необходимо занести данные профиля "плазменная концентрация – время", спрогнозированные с помощью окончательной модели IVIVC, полученные параметры и связанную с ними ошибку прогнозирования. Необходимо представить графическое сравнение прогнозных и фактических профилей "концентрация – время".

ПРИЛОЖЕНИЕ № 4 к Требованиям к проведению фармакокинетического и клинического изучения биоэквивалентности лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением

УКАЗАНИЯ
по проведению исследований при упрощенной регистрации лекарственных препаратов

Таблица 1

Одноединичный препарат с пролонгированным высвобождением (согласно общей характеристике лекарственного препарата препарат принимают натощак либо после еды)

Дозировка	Исследование с однократным дозированием натощак**	Исследование с однократным дозированием после еды**	Исследование с многократным дозированием натощак*
высокая	да	да	да
средняя	да	биовейвер при схожести формы***	биовейвер***
низкая	да	биовейвер при схожести формы***	биовейвер***

^*Критерии необходимости проведения исследования приведены в подразделе 2 раздела VI Требований к проведению фармакокинетического и клинического изучения биоэквивалентности лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением, приложение № 10 к Правилам проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза, утвержденным Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 85 (далее – Требования).

^**При выполнении критериев проведения исследования, приведенных в подразделе 7 раздела VI Требований возможен выбор крайних вариантов.

^***Если выполняются критерии проведения исследований, приведенные в разделе VI Требований, возможен биовейвер некоторых дозировок или выбор крайних вариантов.

Таблица 2

Одноединичный препарат с пролонгированным высвобождением (согласно общей характеристике лекарственного препарата препарат принимают после еды)

Дозировка	Исследование с однократным дозированием натощак**	Исследование с однократным дозированием после еды**	Исследование с многократным дозированием натощак*
высокая	да	да	да
средняя	биовейвер при схожести формы***	да	биовейвер***
низкая	биовейвер при схожести формы***	да	биовейвер***

^*Критерии необходимости проведения исследования приведены в подразделе 2 раздела VI Требований.

^**При выполнении критериев проведения исследований, приведенных в подразделе 7 раздела VI Требований, возможен выбор крайних вариантов.

^***Если выполняются критерии проведения исследований, приведенные в разделе VI Требований, возможен биовейвер некоторых дозировок или выбор крайних вариантов.

Таблица 3

Многоединичный препарат с пролонгированным высвобождением (согласно общей характеристике лекарственного препарата, препарат принимают натощак либо натощак или после еды)

Дозировка	Исследование с однократным дозированием натощак	Исследование с однократным дозированием после еды	Исследование с многократным дозированием натощак*
высокая	да	да	да
средняя	биовейвер**	биовейвер**	биовейвер**
низкая	биовейвер**	биовейвер**	биовейвер**

^*Критерии необходимости проведения исследования, приведены в подразделе 2 раздела VI Требований.

^**Если выполняются критерии проведения исследования, приведенные в разделе VI Требований, возможен биовейвер некоторых дозировок или выбор крайних вариантов.

Таблица 4

Многоединичный препарат с пролонгированным высвобождением (согласно общей характеристике лекарственного препарата, препарат принимают после еды)

Дозировка	Исследование с однократным дозированием натощак	Исследование с однократным дозированием после еды	Исследование с многократным дозированием натощак*
высокая	да	да	да
средняя	биовейвер**	биовейвер**	биовейвер**
низкая	биовейвер**	биовейвер**	биовейвер**

^*Критерии необходимости проведения исследования, приведены в подразделе 2 раздела VI Требований.

^**Если выполняются критерии проведения исследования, приведенные в разделе VI Требований, возможен биовейвер некоторых дозировок или выбор крайних вариантов.

Таблица 5

Одноединичный препарат с отсроченным высвобождением (согласно общей характеристике лекарственного препарата, препарат принимают натощак либо натощак или после еды)

Дозировка	Исследование с однократным дозированием натощак*	Исследование с однократным дозированием после еды*
высокая	да	да
средняя	да	биовейвер при схожести формы**
низкая	да	биовейвер при схожести формы**

^*Если выполняются критерии проведения исследования, приведенные в подразделе 7 раздела VI Требований, возможен выбор крайних вариантов.

^**Если выполняются критерии проведения исследования, приведенные в разделе VI Требований, возможен биовейвер некоторых дозировок или выбор крайних вариантов.

Таблица 6

Одноединичный препарат с отсроченным высвобождением (согласно общей характеристике лекарственного препарата, препарат принимают после еды)

Дозировка	Исследование с однократным дозированием натощак**	Исследование с однократным дозированием после еды**
высокая	да	да
средняя	биовейвер при схожести формы**	да
низкая	биовейвер при схожести формы**	да

^*Если выполняются критерии проведения исследования, приведенные в подразделе 7 раздела VI Требований, возможен выбор крайних вариантов.

^**Если выполняются критерии проведения исследования, приведенные в разделе VI Требований, возможен биовейвер некоторых дозировок или выбор крайних вариантов.

Таблица 7

Многоединичный препарат с отсроченным высвобождением (согласно общей характеристике лекарственного препарата, препарат принимают натощак либо натощак или после еды)

Дозировка	Исследование с однократным дозированием натощак	Исследование с однократным дозированием после еды
высокая	да	да
средняя	биовейвер*	биовейвер*
низкая	биовейвер*	биовейвер*

^*Если выполняются критерии проведения исследования, приведенные в разделе VI Требований, возможен биовейвер некоторых дозировок или выбор крайних вариантов.

Таблица 8

Многоединичный препарат с отсроченным высвобождением (согласно общей характеристике лекарственного препарата, препарат принимают после еды)

Дозировка	Исследование с однократным дозированием натощак	Исследование с однократным дозированием после еды
высокая	да	да
средняя	биовейвер*	биовейвер*
низкая	биовейвер*	биовейвер*

^*Если выполняются критерии проведения исследования, приведенные в разделе VI Требований, возможен биовейвер некоторых дозировок или выбор крайних вариантов.".

Еуразиялық экономикалық одақ шеңберінде дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігіне зерттеулер жүргізу қағидаларына өзгерістер енгізу туралы

Еуразиялық экономикалық комиссия Кеңесінің 2020 жылғы 4 қыркүйектегі № 67 шешімі.

2014 жылғы 23 желтоқсандағы Еуразиялық экономикалық одақ шеңберінде дәрілік заттар айналысының бірыңғай қағидаттары мен қағидалары туралы келісімнің 4-бабының 2-тармағына және Жоғары Еуразиялық экономикалық кеңестің 2014 жылғы 23 желтоқсандағы № 98 шешімімен бекітілген Еуразиялық экономикалық комиссияның Жұмыс регламентіне №1 қосымшаның 86-тармағына сәйкес Еуразиялық экономикалық комиссия Кеңесі шешті:

1. Қосымшаға сәйкес Еуразиялық экономикалық комиссия Кеңесінің 2016 жылғы 3 қарашадағы № 85 шешімімен бекітілген Еуразиялық экономикалық одақ шеңберінде дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігіне зерттеулер жүргізу қағидаларына өзгерістер енгізілсін.

2. Осы Шешім ресми жарияланған күнінен бастап 6 ай өткен соң күшіне енеді.

Еуразиялық экономикалық комиссия Кеңесінің мүшелері:

Армения Республикасынан М. Григорян

Беларусь Республикасынан И. Петришенко

Қазақстан Республикасынан Ә. Смайылов

Қырғыз Республикасынан Э.Асрандиев

Ресей Федерациясынан А. Оверчук

Еуразиялық экономикалық комиссия Кеңесінің 2020 жылғы 4 қыркүйектегі № 67 шешіміне ҚОСЫМША

Еуразиялық экономикалық одақ шеңберінде дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігіне зерттеулер жүргізу қағидаларына енгізілетін ӨЗГЕРІСТЕР

1. Көрсетілген қағидалардың 6-тармағы мынадай редакцияда жазылсын: "Түрлендіріліп босап шығатын дәрілік нысандарда, трансдермалдық дәрілік нысандарда және ингаляциялық дәрілік нысандарда, сондай-ақ жергілікті қолданылатын дәрілік нысандар мен липосомальдық дәрілік нысандарда шығарылатын дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігін растау кезінде зерттеулерді № 9 және 10-қосымшалардың талаптарына, сондай-ақ Еуразиялық экономикалық одақтың (бұдан әрі – Одақ) құқығына кіретін дәрілік заттардың айналымы саласындағы актілерге сәйкес жүргізу қажет.".

2. Көрсетілген Қағидаларға № 8 қосымша мынадай редакцияда жазылсын:

"Еуразиялық экономикалық одақ шеңберінде дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігіне зерттеулер жүргізу қағидаларына № 8 ҚОСЫМША (Кеңестің 2020 жылғы 4 қыркүйектегі № 67 шешімінің редакциясында)

ФАРМАКОЛОГИЯЛЫҚ-КИНЕТИКАЛЫҚ ПАРАМЕТРЛЕРДІҢ ШАРТТЫ БЕЛГІЛЕРІ

Ae(0–t)	–	дәрілік препаратты қабылдаған сәттен бастап t уақытына дейін жиналған, несептегі өзгермеген әсер ететін заттың жалпы мөлшері
AUC(0–72 ч)	–	дәрілік препаратты қабылдаған сәттен бастап 72 сағатқа дейін "плазмалық концентрация – уақыт" қисығының астындағы алаң
AUC(0–∞)	–	дәрілік препаратты қабылдаған сәттен бастап шексіздікке дейін "плазмалық концентрация – уақыт" қисығының астындағы алаң
AUC(0–t)	–	дәрілік препаратты қабылдаған сәттен бастап t уақытша нүктесінде айқындалатын соңғы концентрацияға дейін "плазмалық концентрация – уақыт" қисығының астындағы алаң
AUC(0–t)	–	дозалау интервалындағы қисықтың астындағы тең шамалы алаң
AUC(0–t)ss	–	тең шамалы жай-күйдегі дозалау интервалы бойындағы "плазмалық концентрация – уақыт" қисығының астындағы алаң
AUC(t–∞)	–	AUC0-∞-AUC0-tAUC0-∞ формуласы бойынша айқындалатын қисықтың астындағы (экстраполяцияланатын) алаң
ішінараAUC	–	алдын ала таңдап алынған кесу нүктелерімен бөлінген ішінара AUC
ішінараAUC(х)	–	х фазасындағы көп фазалы препараттардың ішінара AUC
AUEC	–	әсер қисығының астындағы алаң
Cmax	–	ең көп плазмалық концентрация
Cmax,ss	–	тең шамалы ең көп плазмалық концентрация
Cmin,ss	–	тең шамалы жай-күйдегі ең аз плазмалық концентрация
Сt	–	дозалау интервалының соңындағы концентрация
Сt,ss	–	тең шамалы жай-күйдегі дозалау интервалының соңындағы концентрация
D1	–	шамамен 0,5 × ED50 тең доза әсерінің ұзақтығы
D2	–	шамамен 2 × ED50 тең доза әсерінің ұзақтығы
Е0	–	бастапқы әсер
Еmax	–	ең жоғары әсер
ED50	–	оны қолдану кезіндегі әсер ең жоғары әсердің жартысын құрайтын доза әсерінің ұзақтығы
kel	–	терминалдық элиминация жылдамдығының константасы
Rmax	–	несеппен шығарудың ең жоғары жылдамдығы
t1/2	–	плазмадан жартылай шығару кезеңі
tmax	–	Cmax жету уақыты
tmax,ss	–	Cmax,ss жету уақыты
tlag	–	латенттік кезең
sTT, sRR	–	іріктемелі дисперсия
sTR	–	іріктемелі ковариация
C	–	іріктемелі орташа".

3. Мынадай мазмұндағы № 9 қосымшамен толықтырылсын:

"Еуразиялық экономикалық одақ шеңберінде дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігіне зерттеулер жүргізу қағидаларына № 9 ҚОСЫМША

Жергілікті қолдануға арналған кортикостероидтік дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігіне фармакологиялық-кинетикалық және клиникалық зерттеулер жүргізуге қойылатын

ТАЛАПТАР

I. Жалпы ережелер

1. Осы Талаптарда жергілікті қолдануға арналған in vivo кортикостероидтік дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігін Стаутон-MакКензи бойынша қан тамырларының тарылуына түрлендірілген биоанализ жасау әдісін пайдалана отырып (бұдан әрі – қан тамырларының тарылуына биоанализ, терінің бозаруына биоанализ), фармакологиялық-кинетикалық зерттеулер жүргізу арқылы растау жөніндегі нұсқаулар қамтылады. Көрсетілген әдіс енгізілетін кортикостероидтік препараттардың дозасын бақылау үшін әсердің ұзақтығын бағалауды, сондай-ақ тіректік клиникалық зерттеуде доза әсерінің қолайлы ұзақтығын айқындау үшін "доза әсерінің ұзақтығы – жауап" тәуелділігіне пилоттық зерттеу жүргізуді және репликативтік дизайнмен және субъектілердің "доза әсерінің ұзақтығы – жауап" тәуелділігін растаумен биоэквиваленттілікке тіректік клиникалық зерттеу жүргізуді болжайды. Барлық биоаналитикалық әдістемелер сияқты фармакологиялық-кинетикалық биоанализ де демеушінің міндеті болып табылатын нақты валидацияны талап етеді.

2. Жергілікті пайдалануға арналған күшті әсер ететін кортикостероидтік дәрілік препараттар гипоталамо-гипофизарлық бүйрек үсті өзегінің жұмысын баяулатуы мүмкін, алайда биоэквиваленттілігі осы Талаптарға сәйкес расталған препараттар үшін гипоталамо-гипофизарлық бүйрек үсті өзегінің жұмысын баяулатуға сынақтардың нәтижелерін дәрілік препараттың тіркеу дерекнамасының құрамындағы есеп түрінде ұсыну талап етілмейді.

3. Осы Талаптар жергілікті қолдануға арналған кортикостероидтік дәрілік препараттарға қатысты олардың белсенділік деңгейіне қарамастан қолданылады. "Доза әсерінің ұзақтығы – жауап" тәуелділігінің сипаттамалары нақты дәрілік препаратқа байланысты өзгеруі мүмкін болғандықтан, негізгі тіректік зерттеудің тиісті параметрлерін айқындау үшін пилоттық зерттеу жүргізу ұсынылады.

4. Ішке қолдануға арналған 2 қатты дәрілік нысандардың биоэквиваленттілігін растау әдетте дені сау еріктілердің қатысуымен зерттеулер жүргізу кезінде әрбір дәрілік препаратты бір рет немесе көп рет дозалағаннан кейін қол жетімді биологиялық сұйықтықтағы (мысалы, қандағы немесе несептегі) әсер етуші заттың және (немесе) метаболиттің концентрацияларын салыстыруға негізделеді. Осы әдісті қолдану мүмкін болмаған жағдайда биоэквиваленттілікті растау үшін in vivo және in vitro зерттеулерінің (артықшылықтың кемуі тәртібімен) мынадай әдістерін пайдалануға рұқсат етіледі:

а) фармакологиялық-кинетикалық зерттеулер;

б) клиникалық зерттеулер;

в) жануарларға in vivo зерттеулер;

г) in vitro зерттеулер.

5. Егер әсер етуші заттың концентрациясы немесе оның метаболиттері қол жетімді биологиялық сұйықтықтарда бағаланбайтын жағдайда, кортикостероидтік дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігін анықтау үшін фармакологиялық-кинетикалық немесе in vivo клиникалық зерттеулерін жүргізу талап етіледі. Клиникалық зерттеулер әдетте субъектілердің көп санын қосуды талап етеді және көбінесе жеткілікті сезімталдықты иеленбейді. Олармен салыстырғанда, фармакологиялық-кинетикалық зерттеулер субъектілердің салыстырмалы түрдегі аз санының қатысуымен биоэквиваленттілік туралы қолайлы деректер алуға мүмкіндік береді.

6. Жергілікті қолдануға арналған қайта жаңғыртылған кортикостероидтік дәрілік препараттарды тіркеу бірінші кезекте фармакологиялық-кинетикалық әсерлерді бағалауға негізделуге тиіс. Мұндай тәсілдеме кортикостероидттардың терінің микротамырларының тарылуы салдарынан терінің бозаруын тудыратын қасиетімен түсіндіріледі. Мұндай қасиет теріге жабысқан әсер етуші заттың мөлшеріне байланысты және ол жергілікті қолдануға арналған кортикостероидтік дәрілік препараттардың ықтимал 2 эквиваленттік құрамдардың әсер етуші затының пайда болуын салыстыру үшін негіздеме болып табылады.

7. Қан тамырларының тарылуын талдаудың бірнеше түрінің болғанына қарамастан, жалпы әдіс әдетте препарат жойылған соң 2 сағаттан кейін бір уақытша нүктеде терінің бозаруы дәрежесін даярлықтан өткен көзі көрмейтін бақылаушының балдық шәкіл бойынша (0 – 3 немесе 0 – 4 балл) кейіннен визуалдық бағалауымен дені сау еріктілерге кортикостероидтік дәрілік препаратты 6 – 16 сағат кезеңге жергілікті жағуға негізделеді.

8. Осы Талаптарда зерттелетін және референттік дәрілік препараттарды салыстыру үшін 2 in vivo зерттеу ("доза әсерінің ұзақтығы – жауап" тәуелділігін пилоттық зерттеу және биоэквиваленттілікті тіректік клиникалық зерттеу) жүргізу болжанады. Пилоттық зерттеу Е_max айқындау моделінің шеңберінде "доза әсерінің ұзақтығы – жауап" тәуелділігін сипаттайды және референттік дәрілік препарат пайдаланыла отырып қана жүргізіледі. Биоэквиваленттілікті растау үшін доза әсерінің ұзақтығын бағалаудың ең қолайлы әдісі доза әсерінің мынадай 3 ұзақтықтарын пайдалануға негізделген: ED₅₀, D₁ және D₂. Тіректік зерттеу шеңберінде зерттелетін және референттік кортикостероидтік дәрілік препараттарды салыстыру пилоттық зерттеу нәтижелері бойынша шамамен популяциялық ED₅₀ эквивалентті доза әсерінің ұзақтығы деңгейінде жүргізіледі. Тіректік зерттеудің сезімталдығы референттік калибрлік стандартты доза әсерінің 2 деңгейіне қондыру арқылы белгіленеді: D₁ (доза әсерінің неғұрлым қысқа ұзақтығы бар калибрлык стандарт) және D₂ (доза әсерінің көбірек ұзақтығы бар калибрлік стандарт). Пилоттық зерттеу нәтижелері бойынша шамамен 0,5×ED₅₀, ал D₂ – 2×ED₅₀ тең D₁ белгіленеді. Әрбір субъект осындай зерттеуде "детектор" рөлінде пайдаланылады, сондықтан D₂ дозадағы фармакологиялық-кинетикалық жауаптардың D₁ дозаға қатынасы белгіленген ең аз мәнге сәйкес келетін субъектілердің деректері ғана анализге енгізілуі және in vivo биоэквиваленттілігін растау үшін статистикалық өңдеуге ұшырауы мүмкін.

ІІ. Анықтамалар

9. Осы Талаптардың мақсаттары үшін төмендегілерді білдіретін мынадай ұғымдар пайдаланылады:

"емге жауап бермеген субъект (nonresponder) – пилоттық және тіректік зерттеулердегідей шарттарда (окклюзиямен немесе окклюзиясыз) пайдаланылған референттік дәрілік препарат дозасы әсерінің бір реттік ұзақтығына жауап бермейтін субъект;

"емге жауап берген субъект (responder) – пилоттық және тіректік зерттеулердегідей шарттарда (окклюзиямен немесе окклюзиясыз) пайдаланылған референттік дәрілік препарат дозасы әсерінің бір реттік ұзақтығына жауап беретін субъект.

ІІІ. Фармакологиялық-кинетикалық әсерлерді зерттеу: қан тамырларының тарылуын талдау

10. Еуразиялық экономикалық одаққа мүше мемлекеттердің (бұдан әрі – мүше мемлекеттер) уәкілетті органдары (сараптау ұйымдары) эквиваленттілікті зерттеу нәтижелерін бағалау кезінде орындаушының эквиваленттілікті тері тамырларының тарылуын талдау әдісімен зерделеу кезінде зерттеулерді жүргізгеніне көз жеткізуге тиіс:

биоанализ сияқты тері тамырларының тарылуын талдау әдісін валидациялау және стандарттау;

бақылаушы ретінде – қан тамырларының тарылуын тиісті түрде бағалау мақсатында даярлықтан өткен персоналды таңдау.

1. Тері тамырларының тарылуын талдау әдісін валидациялау және стандарттау

11. Жергілікті қолдануға арналған кортикостероидтік дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігін бағалау үшін қан тамырларының тарылуын талдауды қолдану кортикостероидтердің тамырды тарылтатын қасиеттері жергілікті қолдану кезінде валидацияланған стандарттық биоанализ әдісін әзірлеу үшін пайдаланылуы мүмкін деген болжамға негізделеді. Биоанализді әзірлеу және валидациялау нәтижелері құжатпен ресімделуге тиіс.

12. Кортикостероидтік дәрілік препараттың тіркеу дерекнамасын сараптау процесінде белгілі бір доза енгізілгеннен кейін қандағы кортикостероидтік дәрілік препараттың концентрациясын сандық айқындауға арналған әдістеменің ВЭЖХ немесе ГЖХ валидациялау нәтижелерін қан тамырлары тарылуының биоанализ әдістемесін валидациялау нәтижелерімен салыстыруды жүргізу қажет. Қан тамырларының тарылауын биоталдауды пайдалану кезінде әсер етуші заттың белгілі мөлшеріне ВЭЖХ немесе ГЖХ детекторының жауабы енгізілген әсер етуші заттың мөлшеріне бақыланатын фармакологиялық-динамикалық жауаппен (бұл жағдайда жергілікті қолдануға арналған кортикостероидтік дәрілік препаратты пайдалану кезінде тамырлардың тарылуымен) алмастырылады.

13. Қандағы немесе несептегі концентрацияны типтік талдау кезінде бір құрал және "детектор" ғана пайдаланылғанда, зерттеудің әрбір субъектісі фармакологиялық-кинетикалық биоанализ әдісін пайдалана отырып, әсер етуші заттың белгілі немесе белгісіз мөлшеріне жауап беретін "детектор" рөлінде әрекет етеді. Қандағы немесе несептегі концентрацияны стандарттық талдау мен биоанализдің арасындағы іргелі ерекшеліктерге қарамастан, стандарттау мен валидациялаудың көптеген қағидаттары салыстырмалы болады.

Желілік

14. Дозаның немесе кортикостероидтік дәрілік препараттың және ол зерттейтін фармакологиялық-динамикалық әсердің арасындағы фармакологиялық-динамикалық тәуелділікті оның желілігін бағалау болған жағдайда қан тамырларының тарылуын биоталдауда қолдануға болады. "Доза – әсер" тәуелділігін сипаттаудың әртүрлі модельдерінің болатындығына қарамастан, қан тамырларының тарылуын биоталдау үшін E_max бағалау моделі немесе тиісті E_max сигмоидалдық модель қолданылады, ол мынадай формула бойынша есептеледі:

E=E0+Emax ×DED50+D

Кез келген дозаны (D) енгізуден болатын әсердің шамасы (Е) 3 константаның мәндері: бастапқы әсер (Е₀), ең жоғары әсер (Е_max) және оны енгізу кезіндегі әсер ең жоғары әсердің (ED₅₀) жартысын құрайтын доза негізге алына отырып есептеледі.

15. Іn vivo жағдайларында қан тамырларының тарылуы ең жоғарыға жақындайды. Осылайша, биоэквиваленттілікті бағалау үшін тері тамырларының тарылуын талдау әдісін пайдалану кезінде шешуді талап ететін негізгі проблема зерттелетін препараттарды жағу кезінде терінің микротамырларына жауаптың желілік диапазонының шегінен шығу болып табылады. Жергілікті қолдануға арналған кортикостероидтік дәрілік препараттың салыстырмалы түрдегі жоғары дозасы доза шамасы өзгерісінің интервалына қарамастан қан тамырларының тарылуына аз әсер етуі мүмкін. Жергілікті қолдануға арналған кортикостероидтік дәрілік препараттың салыстырмалы түрдегі төмен дозалары жағдайында қан тамырларын сенімді және қайта жаңғыртылатын тарылтуды тудыратын ең аз дозаны айқындау негізгі проблема болып табылады. Ең аз дозаны айқындау стандарттық фармакологиялық-кинетикалық қисықты құру кезінде биоаналитикалық әдістемелерді валидациялау процесінде қандағы немесе несептегі әсер етуші заттың концентрациясын мөлшерлік айқындаудың ең төменгі шегін айқындаудың аналогы болып табылады. ED₅₀, D₁ және D₂ таңдаудың дұрыстығын бағалау үшін "доза – жауап" стандарттық қисығын құру және валидациялау қажет.

16. Аналитикалық әдістемелерді стандарттық валидациялау үшін "детектор" жауабының желілігін анықтау қажет. Қан тамырларының тарылуының анализін әзірлеу кезінде де жауап желілігінің болғаны дұрыс. Қайта жаңғыртылған және референттік кортикостероидтік дәрілік препараттардың өнеркәсіптік рецептуралары "доза – жауап" қисығының платосына сәйкес келетін дозаларда қолдану үшін тіркелуі мүмкін болғандықтан, әдістеме қисықтың желілік бөлігіндегі препараттарды салыстыруды қамтамасыз ету үшін оңтайландырылуға тиіс.

17. Жергілікті қолдануға арналған кортикостероидтік дәрілік препараттарға қатысты "доза – әсер" тәуелділігін белгілеу дәрілік препараттың зерделенетін дозасының теріге сенімді жағылуын қамтамасыз ететін тәсілді пайдалануға негізделуге тиіс. Кортикостероидтік дәрілік препараттың зерделенетін дозасының сенімді жағылуын қамтамасыз ететін мынадай әдістердің бірін пайдалануға жол беріледі:

доза әсерінің ұзақтығы әдісі;

еріту әдісі;

беттік әдіс.

Дозаны еріту және оның ұзақтығы әдістері жақсы стандартталған және қайта жаңғыртылатын әдістер болып табылады, алайда еріту әдісі препараттардың құрамындағы айырмашылықтардың ерекшеліктерін ескеруге әрқашан мүмкіндік бере бермейді. Доза әсерінің ұзақтығы әдісі жергілікті қолдануға арналған кортикостероидтік дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігін растау үшін неғұрлым қолайлы тәсіл болып табылады. Жергілікті қолдануға арналған кортикостероидтік дәрілік препараттар үшін "доза әсерінің ұзақтығы – жауап" тәуелділігін белгілеу қан тамырларының тарылуы білінбейтін кезде "жауап – уақыт" қисығына арналған нүктені айқындауға мүмкіндік береді. Тұтастай алғанда, дозаның әрбір ұзақтығы жағдайында ең көп фармакологиялық-кинетикалық жауапты қадағалауға кепілдік беру үшін жауаптың уақытша серпіні бастапқы деңгейге оралғанға дейін айқындалуға тиіс.

Дұрыстық, дәлдік және сезімталдық

18. Жергілікті қолдануға арналған кортикостероидтік дәрілік препарат биоанализінің дұрыстығын, дәлдігін және сезімталдығын анықтау әдіснамасын әзірлеу қан тамырларының тарылуын талдауға арналған қолайлы стандарттық қисықты құрумен бір мезгілде жүргізілуге тиіс. Зерттеуде емделушілердің әрбір тобы үшін көрсетілген әдіснаманы әзірлеу және қан тамырларының тарылуын талдауға арналған стандарттық қисықты құру қажет. Қандағы немесе несептегі әсер етуші заттың концентрациясын стандарттық талдау сияқты осы мәліметтер субъектілері әсерге ұшырамайтын бақылау тобы және жергілікті қолдануға арналған зерделенетін кортикостероидтік препаратты қамтитын калибрлік стандарттар пайдаланыла отырып алынады. Бақылау тобындағы және калибрлік стандарттар қолданылатын сынақтардың нәтижелерін қайта жаңғырту вариация коэффициенттерін бағалауға мүмкіндік береді. Калибрлік стандарты доза әсерінің ұзақтығына негізделген жергілікті қолдануға арналған кортикостероидтік дәрілік препараттың фармакологиялық-динамикалық биоанализіндегі әсер етуші заттың белгілі концентарциясына "детектордың" жауабын бағалауды білдіретін стандарттық ВЭЖХ және ГЖХ-әдістемелер сияқты калибрлік стандарт жергілікті қолдануға арналған кортикостероидтік дәрілік препараттың стандарттық дозасын жағуды және әртүрлі ұзақтықтағы уақыт кезеңдерінің ішінде оның теріге әсерін білдіреді.

2. Қан тамырларының тарылуын бағалау

19. Эритеманы анықтау үшін аппараттық хромаметрияны немесе колориметрияны қолдану қан тамырларының тарылуын талдау шеңберіндегі субъективтік визуалдық бағалауды сандық тұрғыда айқындалатын объективтік бағалауға алмастыруға мүмкіндік береді. Мүше мемлекеттердің уәкілетті органдары (сараптау ұйымдары) қан тамырларының тарылуын талдау негізінде биоэквиваленттілікті зерттеулердегі аппараттық бағалау нәтижелерін қабылдайды. Алайда хромаметр (колориметр) өлшемдері мен визуалдық бағалаулардың арасындағы корреляцияны белгілеу арқылы тиісті валидация кезінде қан тамырларының тарылуы дәрежесін визуалдық бағалау әдісін пайдалануға рұқсат етіледі.

20. Хромаметр визуалдық бағалаумен салыстырғанда терінің бозаруына барынша жоғары сезімталдықты иеленеді.

21. Плазмадағы кортизол мөлшерінің циркадтық ырғағымен байланысты тері қан тамырларының реакциясы өзгерісінің циркадтық ырғағының болуына байланысты терінің бозаруын 2 дәйекті 24 сағаттық интервал ішінде (48 сағат) бағалау қажет. Дәрілік препапат алып тасталған немесе жағылған сәттен бастап кем дегенде 24 сағат ішінде алынған фармакологиялық-динамикалық қисық (AUEC) түріндегі алаңның мәні осы Талаптардың 51-тармағында келтірілген әдістемедегі биоэквиваленттілікті бағалау үшін қолданылады.

22. Хромаметрмен өлшенген және дәрілік препаратты жақпай (бақылау тобындағы AUEС) терінің бақылау учаскелеріндегі қан тамырлары жай-күйінің бастапқы мәні бойынша түзетілген қан тамырлары тарылуы дәрежесінің көрсеткіштері зерттеу субъектілерінде:

дәрілік препаратқа сол және оң қол терісінің жауаптарында айырмашылықтың;

қолтықтағы шұқыршаққа дейін немесе білекке дейін 3 – 4 см алыс орналасқан қол терісіне дәрілік препаратты жағу орнының жауабы шамасына әсердің жоқтығын растауға тиіс.

Егер жауаптарда айырманың немесе дәрілік препаратты жағу орны жауабының шамасына әсердің болуы анықталса, осы Талаптардың 59-тармағында көрсетілген клиникалық зерттеу дизайнын пайдалану қажет, оның кезінде дәрілік препаратты әрбір қолға жағу схемалары толықтырмалы болады (мысалы, зерттелудегі дәрілік препаратты бір қолға жағу орны референттік дәрілік препаратты басқа қолға жағу орнымен үйлеседі). Бұл жауаптардағы айырмашылықты немесе дәрілік препаратты жағу орны жауабының шамасына әсерді азайтуға мүмкіндік береді.

IV. "Доза әсерінің ұзақтығы – жауап" тәуелділігін пилоттық зерттеу

23. Пилоттық зерттеудің мақсаты in vivo жергілікті қолдануға арналған кортикостероидтік дәрілік препараттың биоэквиваленттілігін негізгі (тіректік) зерттеу барысында зерделенуге тиіс "доза әсерінің ұзақтығы – жауап" тәуелділігін бағалау болып табылады. Осы зерттеу биологиялық матрицадағы әсер етуші заттың мөлшерін талдау кезіндегі стандарттық қисықты әзірлеуге ұқсас. Пилоттық зерттеудің нәтижесі in vivo биоэквиваленттілігін тіректік зерттеуде пайдаланылатын ED₅₀, D₁ және D₂ параметрлерін айқындау үшін қажетті "доза әсерінің ұзақтығы – жауап" тәуелділігі туралы мәліметтерді алуға және тіректік зерттеудегі D₂ дозасы үшін AUEC көрсеткіштерінің D₁ дозасы үшін AUEC көрсеткіштеріне қатынасының ең төмен мәніне ықтимал сәйкес болатын субъектілердің үлестерін бағалауды жүргізуге мүмкіндік береді. Пилоттық зерттеудің нәтижелері өзгелермен қатар субъектілер тобын сипаттау факторларын, терінің бозаруын бағалау әдіснамасын, жағылған дәрілік препараттың мөлшерін қоса алғанда, зерттеу шарттарына функционалдық тәуелді болуы мүмкін болғандықтан әрбір зерттеу орталығындағы пилоттық зерттеуді зерттеудегі әрбір референттік дәрілік препарат үшін жүргізу қажет.

1. Зерттеу дизайны және талдау

24. "Доза әсерінің ұзақтығы – жауап" зерттеуі жағу учаскелерін доза әсерінің ұзақтығы бойынша рандомизациялаумен референттік кортикостероидтік дәрілік препаратқа ғана қатысты жүргізіледі. Зерттеу барысында дәрілік препараттың әсеріне ұшыраған тері учаскелерінің түсінің өзгерісіне түзетулерді есепке алу үшін дәрілік препарат әсерінің ұзақтығына қарамастан доза әсерінің 0,25-тен 6,0 сағатқа дейінгі ұзақтығын, сондай-ақ әрбір қолдағы өңделмеген бақылау учаскелеріне оның жағылуын пайдаланады. Тиісті референттік кортикостероидтік дәрілік препараттың тасығышы (негізі) әдетте қол жетімді болмайтындықтан, өңделмеген бақылау учаскелері терінің тасығыш (негіз) жағылған жерлерін емес, өңделмеген тері учаскелерін білдіреді.

25. Жергілікті қолдануға арналған кортикостероидтік дәрілік препаратқа фармакологиялық-кинетикалық жауапты хромаметриялық бағалау дәрілік препараттың дозасын әрбір жаққаннан және оны алғаннан кейін бір уақытша нүктеде емес, әртүрлі уақыт аралықтарында жүргізіледі.

26. "Доза әсерінің ұзақтығы – жауап" тәуелділігі туралы деректерге аралас әсерлері бар желілік емес модель тәсілдемесі немесе негізгі (тіректік) зерттеудегі биоэквиваленттілікті растау үшін доза әсері ұзақтығының жақын мәні қызметін атқаратын популяциялық ED₅₀ шамасын бағалауға арналған деректерді қарапайым біріктіру әдісі қолданылады.

27. Зерттеулер 12 субъектінің қатысуымен жүргізіледі.

28. Бірнеше дозалаулар болған жағдайда пилоттық және тіректік зерттеуді ең жоғары дозадағы дәрілік препаратпен жүргізу қажет. Жергілікті қолдануға арналған дерматологиялық кортикостероидтік дәрілік препараттың ең төмен дозалары үшін биоэквиваленттілікті зерттеулердегі қосымша дозаларға арналған биовейверді мынадай 2 шарт орындалған:

дәрілік препараттың үлкен дозасы үшін адамдағы (in vivo) биоэквиваленттілікті зерделеудің оң нәтижелері алынған;

олардың сапалық құрамына да қатысты (Q₁ параметрі), сондай-ақ құрамның әрбір компонентінің сандық мөлшеріне де қатысты (Q₂ параметрі) референттік дәрілік препараттың тиісті дозаларымен зерттеліп отырған дәрілік препараттың неғұрлым төмен дозаларының қосымша заттары құрамының салыстырмалылығы туралы деректер ұсынылған жағдайда қолдануға рұқсат етіледі.

Референттік дәрілік препараттың тиісті дозаларына қатысы бойынша зерттеліп отырған дәрілік препараттың неғұрлым төмен дозалары үшін Q₁ және Q₂ параметрлері бойынша қосалқы заттар құрамының салыстырмалылығы талаптары орындалмаған жағдайда қосымша дозалар үшін биовейверді қолдану өтініш беруші зерттеліп отырған дәрілік препараттарды қолданудың тиімділігіне және қауіпсіздігіне құрамдар айырмасының әсері жоқтығының негіздемесін ұсынған жағдайда ғана мүмкін болады.

2. Субъектілерді зерттеуге қосу критерийлері

29. Зерттеуді жоспарлау және жүргізу кезінде субъектілерді зерттеуге қосудың мынадай критерийлері пайдаланылады:

а) субъектінің анықталған "дені сау" деген диагнозы бар;

б) жергілікті әсердегі кортикостероидтік дәрілік препаратты қолдануға жауапта субъектіде қан тамырларының білінген тарылуы байқалады (емге жауап берген субъект);

в) субъектінің қол қойылып хабардар етілген келісімінің болуы;

г) субъектінің зерттеу жүргізу шарттарын сақтауға дайындығы.

3. Субъектілерді зерттеуге қоспау критерийлері және субъектілерді зерттеуден шығарып тастау критерийлері

30. Зерттеуді жоспарлау және жүргізу кезінде субъектілерді зерттеуге қоспаудың мынадай критерийлері (сондай-ақ зерттеуден шығарып тастау критерийлері) пайдаланылады:

а) клиникалық маңызды артериялық гипертензия немесе қан айналымы жүйесінің аурулары;

б) зерттеу басталғанға дейін 1 апта ішінде және зерттеу кезінде темекі шегу;

в) зерттеу басталғанға дейінгі күні және зерттеу кезінде 500 мг асатын кофейн тұтыну (кофенің бір кесесінде 85 мг жуық кофейн болады);

г) анамнезде клиникалық маңызды алкогольдік немесе есірткілік тәуелділік;

д) зерттеу басталғанға дейін 1 ай ішінде иықтың алдыңғы жағына жағылатын жергілікті қолдануға арналған дерматологиялық дәрілік препараттарды пайдалану (фармакологиялық-кинетикалық зерттеу барысында терінің белгілі бір учаскесіне жергілікті қолдануға арналған кортикостероидтік дәрілік препаратты алдыңғы жағуды қоса алғанда);

е) жергілікті немесе жүйелі әсердегі кортикостероидтік дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар;

ж) анамнезде немесе қазіргі кездегі кез келген ауру (белсенді дерматитті қоса алғанда) немесе енгізілетін дәрілік препаратқа фармакологиялық-динамикалық жауапқа елеулі түрде әсер етуі мүмкін кез келген басқа да дерматологиялық жай-күй;

з) дәрілік препараттың тиісті дозасын терінің үстіне жағуды қамтамасыз етуге мүмкіндік бермейтін субъект қолтығының алдыңғы жағынан түкті аластау қажеттігі;

и) субъектінің осы дәрілік препараттарды босату тәртібіне (рецепт бойынша немесе рецептсіз) қарамастан қан айналымына әсер етуге қабілетті кез келген вазобелсенді дәрілік препараттарды (вазоконстрикторларды немесе вазодилататорларды) қолдануы. Нитроглицерин, гипотензивтік және антигистаминдік дәрілік препараттар, қабынуға қарсы нестероидтік препараттар (оның ішінде аспирин), жөтелге қарсы сироптар немесе өткір респираторлық вирустық инфекцияны симптоматикалық емдеуге арналған, антигистаминдік әсер ететін заттарды қамтитын сироптар және (немесе) фенилпропаноламин, сондай-ақ құрамында фентоламин бар дәрілік препараттар осындай дәрілік препараттардың мысалдары болып табылады;

к) субъект қолы терісінің түсіндегі кез келген айқын айырмашылық.

4. Субъектілерге қатысты зерттеу кезіндегі шектеулер

31. Зерттеу кезінде субъектілерге қатысты мынадай шектеулер белгіленеді:

а) қолға физикалық салмақ салуға, сондай-ақ тұтастай организмге интенсивті физикалық салмақ салуға жол берілмейді;

б) дәрілік препаратты жағу кезеңінде және терінің реакциясын бағалау кезеңінде ванна немесе душ қабылдауға жол берілмейді;

в) зерттеу басталғанға дейін 24 сағат ішінде және бүкіл зерттеу кезеңі ішінде білекке жұмсақ нысандар түріндегі косметикалық өнімдерді (кремдерді, жұмсартқыш құралдарды немесе ұқсас өнімдерді) жағуға жол берілмейді.

5. Емге жауап берген субъектілердің скрингі

32. Емге жауап бермеген субъектілерді зерттеуге қосу зерттеу нәтижелері бойынша, егер олар бар болса, зерттелетін және референттік дәрілік препараттардың арасындағы нақты айырмашылықтарды табу мүмкіндігін азайтады. Сондықтан "доза әсерінің ұзақтығы – жауап" пилоттық зерттеуіне және биоэквиваленттілікті тіректік зерттеуге емге жауап берген субъектілерді ғана қосу қажет.

33. Пилоттық және негізгі (тіректік) зерттеулерде хромаметрдің көмегімен терінің бозаруын сандық бағалау барынша қолайлы болып есептеледі. Алайда визуалдық оқып алуға арналған баллдық шәкілдің дискреттілігіне байланысты емге жауап берген субъектінің мәртебесін айқындау визуалдық бағалауға негізделуі мүмкін. Доза әсерінің болжанатын ұзақтығы 4 сағатты (ІІІ белсенділік тобының препараттары үшін) немесе дәрілік препарат алып тасталғаннан кейін 2 сағаттан соң терінің бозаруын бағалаумен 6 сағатты құрайды. Емге жауап берген субъектіде тері түсін визуалдық бағалау кезінде түстің өзгеруі кем дегенде 1 бірлікке белгіленеді.

34. Қолтықтағы тері учаскелерін "доза әсерінің ұзақтығы – жауап" тәуелділігін зерттеулерге және емге жауап берген субъектінің мәртебесін айқындауға арналған биоэквиваленттілікті зерттеулерге пайдалану мақсатында сақтау үшін зерттеулер басқа учаскелерде жүргізіледі.

35. Зерттеу туралы есепке емге жауап берген субъектілерді айқындау критерийлерін (доза әсерінің ұзақтығын, жауаптың шамасын және зерттелетін тері учаскесін көрсетуді қоса алғанда) қосу қажет. Емге жауап берген субъектінің мәртебесі қан тамырларының тарылуының анализімен бірге алдыңғы зерттеуге қатысуымен расталуы мүмкін.

6. Талдамалық әдістеменің дәлдігін валидациялау

36. Тері учаскесінің ішінде немесе учаскелердің арасында талдамалық әдістеменің дәлдігін валидациялау осы бөлімнің 2 – 4-кіші бөлімдерінде жазылған критерийлер мен шектеулерге сәйкес келетін 4 – 6 субъектіде құжатталуға тиіс. Қолтықтың әрбір алдыңғы бөлігіндегі өңделмеген 4 бақылау учаскесін таңдап алу қажет. Хромаметрдің төрт көрсеткішін 1 сағаттың ішінде әрбір учаске үшін алу қажет.

37. Валидациялық зерттеу биоэквиваленттілікті зерттеуді жүргізетін ұйымның терінің бозаруы дәрежесін өлшеуі үшін хромаметр пайдаланылатын қолайлы дәлдікті растайды. Зерттеуді дәрілік препарат енгізілгенге дейін жүргізу қажет.

38. Нәтижелерді пилоттық зерттеу туралы есепте (егер мұндай зерттеу жүргізілсе), сондай-ақ in vivo биоэквиваленттілігін негізгі (тіректік) зерттеу туралы есепте жазу қажет.

7. Дәрілік препараттарды окклюзиялық және окклюзиялық емес жағу

39. Жергілікті пайдалануға арналған кортикостероидтік препараттар туралы ақпаратта псориаздың немесе емделуі қиын аурулардың терапиясында окклюзиялық байламды пайдалануға жол беріледі. Кортикостероидтік препарат туралы ақпаратта (дәрілік препараттың жалпы сипаттамасында, медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықта) осы дәрілік препараттарды окклюзиялық байламдармен пайдаланудың мүмкіндігі немесе оған жол берілмейтіндігі туралы мәліметтер келтіріледі. Егер референттік кортикостероидтік дәрілік препарат туралы ақпаратта окклюзиялық байламды пайдалануға жол берілмейтіні көрсетілсе, "доза әсерінің ұзақтығы – жауап" пилоттық зерттеуі және in vivo биоэквиваленттілігін негізгі (тіректік) зерттеу окклюзиялық байлам пайдаланыла отырып жүргізілуі мүмкін. Алайда мұндай зерттеулер қолайлы болып табылмайды, өйткені бұған дейін жүргізілген пилоттық зерттеулерді талдау мұндай жағдайларда ED₅₀ шамасы (негізгі (тіректік) зерттеуде пайдалануға арналған доза әсерінің ұзақтығы) жергілікті қолдануға арналған кортикостероидтік дәрілік препараттардың белсенділігінің ұлғаюына қарай азаятын болады деп болжам жасауға мүмкіндік береді. "Доза әсерінің ұзақтығы – жауап" тәуелділігін бағалау ED₅₀ қарағанда доза әсерінің аз ұзақтығы деректерін талап етеді. Доза әсерінің өте қысқа ұзақтығы зерттеу жүргізу кезінде қиындықтар тудырады және жауаптың жоғары өзгермелілігіне ықпал етеді. Осылайша, окклюзияны қолдану неғұрлым төмен белсенділігі бар (мысалы, белсенділіктің VI және VII топтары үшін) дәрілік препараттар үшін ғана орынды болады. Егер окклюзия пилоттық зерттеу үшін пайдаланылса, сол шарттарды негізгі (тіректік) зерттеуде де пайдалану қажет.

8. Дәрілік препараттарды жағу және аластау тәсілдері

40. Пилоттық және негізгі (тіректік) зерттеулерде дәрілік препаратты жағудың және аластаудың 2 тәсілінің кез келгені қолайлы болады:

а) уақыт бойынша алшақтатылған жағу және синхронды аластау, ол кезде дәрілік препарат тері учаскелеріне әртүрлі уақытта жағылады, ал бір және сол уақытта аластатылады. Қан тамырларының тарылуының бастапқы деңгейін синхрондық өлшегеннен кейін препараттың үлгілері теріден препараттың жағылған барлық үлгілері синхронды аластатылғанға дейін 6; 4; 2; 1,5; 1; 0,75; 0,5; 0,25 сағат ішінде жағылады. Терінің бозаруын бағалау 0 (тікелей препарат аластатылғаннан кейінгі уақыт сәтінде); 2, 4, 6, 19 және 24 сағаттан кейін жүргізіледі;

б) синхрондық жағу және уақыт бойынша алшақтатылған аластау, ол кезде дәрілік препарат тері учаскелеріне бір және сол уақытта жағылады, ал әртүрлі уақытта аластатылады. Қан тамырларының тарылуының бастапқы деңгейін синхрондық өлшегеннен кейін препараттың үлгілері бір мезгілде жағылады және содан соң жағылғаннан кейін 0,25; 0,5; 0,75; 1; 1,5; 2; 4; 6 сағат өткен соң аластатылады. Алайда терінің бозаруын бағалау препарат жағылған соң 6, 8, 11, 24 және 28 сағаттан кейін жүргізіледі.

9. Зерттеу субъектілерінің зерттеуге қатысуы кезіндегі белсенділігін стандарттау

41. Субъектілерде зерттеудің барлық кезеңдері және рәсімдері әр күні шамамен бір және сол сағатта басталуға тиіс (1 сағат шегіндегі ауытқуға жол беріледі).

Рұқсат етілмеген дәрілік препараттарға қатысты жеткілікті жуып тазарту кезеңінің сақталуына тексеру жүргізілуге тиіс.

42. Зерттеу субъектісінің қолтығы дәрілік препараттың тиісті түрде жағылуына немесе фармакологиялық-кинетикалық жауапты бағалауға кедергі келтіруге қабілетті кез келген ластанулардан немесе қатты бөлшектерден азат болуға тиіс. Әсер етуші заттың абсорбция процесіне және фармакологиялық-динамикалық жауаптың дәрілік препаратқа ықтимал әсеріне байланысты теріге тазарту жүргізу ұсынылмайды. Қажет болған жағдайда тазартуды дәрілік препарат жағылғанға дейін кемінде 2 сағат бұрын жүргізу қажет. Егер теріні тазарту жүргізілсе, онда оның жүргізілгені туралы ақпарат зерттеу туралы есепте қамтылуға тиіс.

43. Зерттеу жүргізу шарттарына (окклюзиямен немесе окклюзиясыз) қарамастан баттастырып жағудың алдын алу және тері учаскесінен жергілікті қолдануға арналған кортикостероидтік дәрілік препаратты аластау үшін окклюзиялық байлам әсерін тудырмайтын қорғаныштық құралды пайдалану ұсынылады. Өңделмеген бақылау учаскелірінің немесе басқа да зерттелетін учаскелердің абайсыз контаминациясын болдырмау мақсатында қорғаныштық материал мен кез келген дәрілік препараттың арасындағы байланысқа жол бермеу туралы әрекет ету қажет.

44. Терінің учаскелері шынтақ шұқыршағынан немесе білектен кемінде 3 – 4 см алыс болуға тиіс.

45. Референттік дәрілік препарат қолтықтың алдыңғы (ішкі) жақтарына бірдей алаңдағы тері учаскелеріне жағылады. Пилоттық зерттеуге арналған доза әсерінің болжамды ұзақтығы 0,25; 0,5; 0,75; 1; 1,5; 2; 4 және 6 сағатты құрайды, бірақ зерттелудегі кортикостероидтік дәрілік препаратқа қарай өзгеруі мүмкін. Дәрілік препараттың 8 дозасы (яғни терінің дәрілік препарат жағылған 8 учаскесі (терінің белсінді учаскелері)) зерттеу субъектісінің 2 қолының арасында тең бөлінуге тиіс.

46. Дәрілік препараттың санын, тері учаскесінің мөлшерін, сондай-ақ учаскелердің арасындағы қашықтықты зерттеу орталығы айқындауға тиіс. Зерттеу шеңберінде, егер арнайы түрде өзгеше негізделмесе, тері үстіне және диаметрі 1 см учаскеге 2 – 10 мг/см² доза пайдаланылады. Учаскелер тері бетінің (мысалы, васкуляризация, меңдердің және т.б. болуы) жарамдылығына және қолдың ұзындығына қарай қатардағы орталықтар арасында 2,5 см қашықтықта немесе шахмат тәртібімен орналасуға тиіс. 2 көршілес учаскелердің қан тамырларын тарылтатын жауаптары бөгелетін және зерттеуші зерттелетін әр учаскеге берілетін қан тамырларын тарылтатын жауаптарды ажырата алмайтын осы субъектілерді талдаудан алып тастау қажет.

47. Хромаметр өлшемдерінің негізінде субъектіні зерттеуге қосу хромаметр әр қолдағы терінің өңделмеген бақылау учаскелерін бағалағаннан кейін жүргізіледі.

48. Әртүрлі әсер ету ұзақтығы бар 8 доза жағылатын учаскелер және өңделмеген 4 бақылау учаскесі кездейсоқ түрде субъектіде таңдап алынған 12 учаскенің арасында бөлінеді, бұл ретте субъектінің әр қолында 6 учаске: 2 өңделмеген бақылау учаскесі және кортикостероидтік дәрілік препарат жағылған 4 учаске орналасуға тиіс.

49. Визуалдық бағалауы бар зерттеулерде өңделмеген бақылау учаскелерін бөлу талап етілмейді, өйткені бағалау өңделген учаскені және қоршаған теріні визуалдық салыстыруды болжайды. Әртүрлі әсер ету ұзақтығы бар кортикостероидтік дәрілік препараттың 8 дозасы субъектінің екі қолының арасында кездейсоқ түрде бөлінеді, бұл ретте субъектінің әр қолында кортикостероидтік дәрілік препарат жағылған 4 учаске болуға тиіс.

50. Қадағалау кезеңінің соңында фармакологиялық-кинетикалық жауапты өлшердің алдында жағылғаннан кейін қалған жергілікті қолдануға арналған кортикостероидтік дәрілік препаратты терінің бетінен мынадай тәсілдердің кез келгенімен мұқият аластау қажет:

а) дәрілік препараттың қалдықтарын аластау үшін құрғақ мақта тампонымен дәйекті түрде 3 рет сорғызу. Бұл тәсіл кейіннен синхронды аластау арқылы дәрілік препаратты әртүрлі уақытта жаққан кезде, сондай-ақ кейіннен әртүрлі уақыт аралығында аластау арқылы кортикостероидтік дәрілік препаратты синхрондық жағу кезінде жарамды болады;

б) терінің барлық учаскелерін жұмсақ жуғыш құралмен және сумен жуу, учаскелерді абразивтік емес сүлгімен құрғатқанша сорғызу және бағалаудың алдында кемінде 5 минут ішінде ауада кептіру. Егер 5 минут өткеннен кейін субъектінің терісінде көзге көрінетін тері ақаулары анықталса, бағалау үшін көбірек уақыт талап етіледі. Бұл тәсіл кейіннен синхрондық аластау арқылы кортикостероидтік дәрілік препаратты әртүрлі уақытта жағу кезінде жарамды болады. Қолды тазарту жұмсақ жуғыш құралдың ең аз мөлшері қолданыла отырып жүргізіледі (мысалы, сұйық жуғыш заттың 1 тамшысы қолдың ылғал беттерінде көпіртіледі, содан соң шайылып тасталады).

51. Дозаның әсер етуінің барлық ұзақтықтары үшін кейіннен синхронды аластау арқылы дәрілік препаратты әртүрлі уақытта жағу кезінде терінің бастапқы түсін және әрбір осындай учаскеде және өңделмеген бақылау учаскесінде терінің бозаруын бағалау доза әсерінің ең көп ұзақтығын иеленетін дәрілік препаратты жағардың алдындағы 1 сағат ішінде және № 1 қосымшаға сәйкес схема бойынша дәрілік препарат аластатылғаннан кейін 0, 2, 4, 6, 19 және 24 сағат өткеннен кейін жүргізіледі. "0" нүктесі кортикостероидтік дәрілік препаратты аластау сәтіне сәйкес келеді.

Дозалар әсерінің барлық ұзақтықтары үшін әртүрлі уақыт аралықтарында кейіннен аластау арқылы кортикостероидтік дәрілік препаратты барлық учаскелерге бір мезгілде жағу кезінде терінің бастапқы түсін және әрбір осындай учаскеде және өңделмеген бақылау учаскесінде терінің бозаруын бағалау кортикостероидтік дәрілік препаратты белсенді учаскелерге жағудың алдындағы 1 сағат ішінде және № 2 қосымшаға сәйкес схема бойынша кортикостероидтік дәрілік препаратты жаққан соң 6, 8, 11, 24 және 28 сағат өткеннен кейін жүргізіледі. "0" нүктесі кортикостероидтік дәрілік препаратты жағу сәтіне сәйкес келеді.

Жағу мен аластаудың кез келген әдісі үшін оңтайлы бағалау уақыты нақты кортикостероидтік дәрілік препарат және терінің зерттелетін учаскесі үшін әсерді бағалау кестесін түзетуді талап етуі мүмкін. Кез келген әдіс үшін 17 және 24 сағаттың арасында нәтижені кемінде бір бағалау бойынша орындауды жоспарлау қажет.

10. Деректерді талдау және фармакологиялық-динамикалық модельдеу

52. Әрбір "терінің бозаруы – уақыт" профилі үшін хромаметрдің бастапқы көрсеткіштерін (жағылған учаскелер және жағусыз бақылау учаскелері үшін) осы учаскедегі бастапқы деңгейге қатысты түзету талап етіледі. Бастапқы деңгейге қатысты түзетуден кейін кортикостероидтік дәрілік препаратты жағудың әрбір учаскесі үшін хромаметрдің көрсеткіштерін бастапқы деңгейге қатысты түзетумен дәл сол қолдағы 2 бақылау учаскесінен алып орта мән бойынша түзету қажет (№4 қосымшаның 1 – 3-кестелері).

Бастапқы деңгейге және бақылау учаскелеріне қатысты түзетілген доза әсерінің әрбір ұзақтығы үшін (№4 қосымшаның 1 және 4-кестелері) жауап қисығының (AUEC) астындағы алаңдардың бірін трапеция әдісімен есептеу қажет:

AUEC_0-24 дәрілік препаратты кейін синхрондық аластау арқылы әртүрлі уақытта жағу кезінде;

AUEC_6-28 дәрілік препаратты әртүрлі уақыт аралығында кейіннен аластау арқылы барлық учаскелерге бір мезгілде жағу кезінде. Әдетте AUEC дәрілік препарат жағылғаннан кейін доза әсерінің 28 сағатқа дейінгі ең ұзақ ұзақтығы үшін есептеледі.

53. "Доза әсерінің ұзақтығы – уақыт" деректері үшін қисықты доза әсерінің әрбір ұзақтығы үшін субъектілер бойынша орташаландырылған деректерді пайдалану арқылы қиыстырып келтіруге жол берілмейді. Қисықты қиыстырып келтіруді барлық субъектілерге қатысты қадағалаулардың барлық нәтижелері бойынша жүзеге асыру қажет.

Модельдеуге арналған бағдарламалық қамтамасыз ету 12 субъектінің жалпыланған деректері үшін ED₅₀ және E_max бағалауға мүмкіндік беруге тиіс. Қисықты қиыстырып келтірудің мынадай әдістеріне жол беріледі:

тиісті бағдарламалық қамтамасыз етуді пайдалана отарып (№1 қосымшаның 1-суреті) аралас әсерлері бар желілік емес модельдің (популяциялық модель) болжамындағы қисықты қиыстырып келтіру. Аралас әсерлері бар желілік емес модельде ішкі және дарааралық өзгермелілік ескеріледі;

барлық субъектілердің жеке қадағалауларын қорыта отырып ең аз шаршылар әдісімен (деректерді қарапайым біріктіру әдісі) желілік емес регрессия болжамындағы қисықты қиыстырып келтіру.

54. Модельдеу деректерін бағалау нәтижелері бойынша негізгі (тіректік) зертеуде пайдалану үшін мыналар айқындалады:

ED₅₀ – ең көп жауаптың жартысына сәйкес келетін доза әсерінің ұзақтығы;

D₁ – шамамен ED₅₀ жартысына сәйкес келетін доза әсерінің ұзақтығы;

D₂ – шамамен ED₅₀ екі еселенген мәніне сәйкес келетін доза әсерінің ұзақтығы.

ED₅₀ бақыланатын мәні негізгі (тіректік) зерттеуде пайдаланылатын ED₅₀ мәнін алу үшін 15 минутқа дейін дөңгелектенуі мүмкін. Қадағаланатын ED₅₀-ның 0,25 – 0,5 құрайтын D₁, және қадағаланатын ED₅₀-ның 2 – 4 құрайтын D₂ негізделген "доза әсерінің ұзақтығы – жауап" тәуелділігін растау қолайлы болып табылады. ED₅₀ аз мәні бар белсенді кортикостероидтік дәрілік препараттар үшін осы ұсынымдарды түзету қажет. Бұл мәндер ең ұзақ жауаптың шамамен тиісінше 33 % және 67 % құрай отырып ED₅₀ қамтиды және "доза әсерінің ұзақтығы – жауап" қисығының сезімтал бөлігін тудырады.

55. Визуалдық әдіспен алынған деректер үшін:

әрбір "қан тамырларының тарылуы – уақыт" профилі үшін әсер қисығының (AUEC) астындағы алаңның;

осы Талаптардың 54-тармағына сәйкес "доза әсерінің ұзақтығы – жауап" тәуелділігінің;

ED₅₀, D₁ және D₂ көрсеткіштерінің есебі жүргізіледі.

56. Егер демеуші Еуразиялық экономикалық комиссия Кеңесінің 2016 жылғы 3 қарашадағы № 78 шешімімен бекітілген Медициналық қолдануға арналған дәрілік заттарды тіркеу және сараптау қағидаларының 26-тармағына сәйкес in vivo биоэквиваленттілікті негізгі (тіректік) зерттеу жүргізілгенге дейін әдістемені валидациялауға, "доза әсерінің ұзақтығы – жауап" профиліне немесе "доза әсерінің ұзақтығы – жауап" пилоттық зерттеуінің басқа да аспектілеріне қатысты мәселелерді талқылауды жоспарласа, клиникалық зерттеудің демеушісі ED₅₀, D₁ және D₂ мәндеріне сараптама жүргізу үшін мүше мемлекеттердің уәкілетті органдарына (сараптау ұйымдарына) деректерді және пилоттық зерттеу нәтижелерінің түйіндемесін беруге, сондай-ақ мүше мемлекеттердің заңнамасына сәйкес ғылыми және тіркеу алдындағы консультация шеңберінде оларды бағалау үшін негізгі (тіректік) зерттеудің болжамды хаттамасын ұсынуға құқылы.

Пилоттық зерттеу нәтижелерін беру кезінде демеуші фармакологиялық-динамикалық анализге енгізілмеген барлық мәліметтерді негіздей отырып барлық зерттеу нәтижелерін қосуға құқылы.

Демеуші пилоттық зерттеусіз негізгі (тіректік) зерттеуді жүргізу үшін жергілікті қолдануға арналған зерттелетін кортикостероидтік дәрілік препараттың "доза әсерінің ұзақтығы – жауап" тәуелділігі туралы жеткілікті мәліметтерді иеленетіні туралы шешім қабылдауға құқылы. Аталған шешім клиникалық орталықтың шарттарында тиісті референттік дәрілік препараттың ED₅₀, D₁ және D₂ белгілі мәндеріне негізделуге тиіс, бұл қолайлы негізгі (тіректік) зерттеудің ажырамас бөлігі болып табылады. Аталған шешімді мақұлдату мақсатында демеуші Медициналық қолдануға арналған дәрілік заттарды тіркеу және сараптау қағидаларының 26-тармағына сәйкес ғылыми немесе тіркеу алдындағы консультация үшін мүше мемлекеттердің уәкілетті органдарына (сараптау ұйымдарына) өтініш жасауға құқылы.

Компьютерлік деректер ұсыну форматы

57. Бастапқы деңгейге қатысты түзетілген бастапқы хромаметриялық деректер, бастапқы деңгейге қатысты түзетілген деректер, өңделмеген бақылау учаскелерінің деректері және AUEC деректері кесте форматындағы жеке файлдар түрінде ұсынылуға тиіс (үлгілері № 3 қосымшада ұсынылған).

V. Іn vivo биоэквиваленттілігін негізгі (тіректік) зерттеу

58. Негізгі (тіректік) зерттеудің мақсаты референттік кортикостероидтік дәрілік препаратқа сәйкес келетін зерттелудегі кортикостероидтік дәрілік препараттың биоэквиваленттілігін in vivo шарттарында растау болып табылады. Осы Талаптарда субъектілерді деректер анализіне қосудың шарты болып табылатын "доза әсерінің ұзақтығы – жауап" тәуелділігі үшін ең төменгі қатынас айқындалған. Сондықтан тұтастай алғанда негізгі (тіректік) зерттеу мүше мемлекеттердің уәкілетті органдарымен (сараптау ұйымдарымен) ғылыми консультация жүргізбей басталуы мүмкін.

1. Зерттеу дизайны

59. Зерттелетін және пилоттық зерттеуде белгіленген ED₅₀ популяциялық мәніне негізделген референттік кортикостероидтік дәрілік препараттардың бір күн шегіндегі бір реттік дозалары әсерінің ұзақтықтарын қайталаумен биоэквиваленттілікке фармакологиялық-динамикалық зерттеу жүргізу зерттеудің стандарттық дизайны болып табылады.

60. Референттік кортикостероидтік дәрілік препарат үшін D₂ және D₁ дозаларындағы AUEC көрсеткіштері жеке қатынасының ең төменгі мәні 1,25 құрауға тиіс. Осы критерийге сәйкестік шамамен популяциялық ED₅₀ жартысына сәйкес келетін D₁ және шамамен екі еселенген популяциялық ED₅₀ сәйкес келетін D₂ дозасындағы референттік кортикостероидтік дәрілік препаратты қайталап жағумен айқындалады.

61. Зерттеуге бағалауға жарамды 40-тан 60 дейінгі, яғни осы Талаптардың 31-34, 68-тармақтарына сәйкес "емге жауап берген субъект" және "детектор" критерийлерін қанағаттандыратын субъектілерді қосу қажет.

2. Қосу критерийлері

62. Зерттеуге осы Талаптардың IV бөлімінің 2-кіші бөлімінде сипатталған қосу критерийлері қолданылады.

3. Субъектілерді зерттеуге қоспау критерийлері және субъектілерді зерттеуден шығару критерийлері

63. Зерттеуге осы Талаптардың IV бөлімінің 3-кіші бөлімінде сипатталған қоспау критерийлері және шығару критерийлері қолданылады.

4. Субъектілерге қатысты зерттеу кезіндегі шектеулер

64. Зерттеудің осы Талаптардың IV бөлімінің 3-кіші бөлімінде сипатталған шектеулері болады.

5. Емге жауап берген субъектілердің скрингі

65. Жауапқа қатысушыларды зерттеу (емге жауап берген субъектілердің скрингі) осы Талаптардың IV бөлімінің 5-кіші бөлімінде сипатталған.

6. Аналитикалық әдістеменің дәлдігін валидациялау

66. Аналитикалық әдістеменің дәлдігін валидациялау осы Талаптардың IV бөлімінің 6-кіші бөлімінде сипатталған.

7. Зерттеу субъектілерінің зерттеуге қатысу кезіндегі белсенділігін стандарттау

67. Зерттеу субъектілерінің зерттеуге қатысу кезіндегі белсенділігін стандарттау осы Талаптардың IV бөлімі 9-кіші бөлімінің талаптарына сәйкес орындалады.

68. Төмендегі ұсынымдарға сәйкес әрбір субъектінің қолтығының алдыңғы жағы терісінің учаскелеріне жағылған зерттелетін дозалар әсерінің ұзақтығын кездейсоқ түрде бөлу қажет. Жағу учаскелері осы Талаптардың 39-тармағында келтірілген нұсқауларға және пилоттық зерттеу нәтижелеріне сәйкес окклюзиялы немесе окклюзиясыз болуы мүмкін. Хромаметриялық бағалаулардың негізінде зерттеулер жүргізу кезінде әр қолда терінің өңделмеген бақылау учаскелерін де қалдыру қажет.

Дозаның әсер ету ұзақтығы айқындалған учаскелер және әрбір қолдағы бақылау учаскелері мыналарды:

пилоттық зерттеудегі референттік дәрілік препарат үшін айқындалған шамамен ED₅₀ сәйкес келетін доза әсерінің ұзақтығымен зерттелетін дәрілік препараты бар учаскелерді (әр қолға 2 учаске);

зерттелетін дәрілік препарат үшін де шамамен ED₅₀ сәйкес келетін доза әсерінің ұзақтығымен референттік дәрілік препараты бар учаскелерді (әр қолға 2 учаске);

референттік дәрілік препарат дозасының аз әсер ету ұзақтығы бар учаскені (қолға 1 учаске);

референттік дәрілік препарат дозасының (D₁) көбірек әсер ету ұзақтығы бар учаскені (қолға 1 учаске);

жағусыз бақылау учаскелерін (әр қолға 2 учаске) қамтуға тиіс.

Зерттелетін учаскелердің жалпы саны 16 құрайды (әр қолға 8 учаскеден). Жоғарыда көрсетілгендей, 8 жағуды рандомизирлеу қажет. Әр қолға жағу схемасы сәйкес болуға тиіс, яғни D₂ D₁-ге сәйкес болып табылады, референттік дәрілік препаратты жағу учаскелері зерттелетін дәрілік препаратты жағу учаскелеріне сәйкес, сондай-ақ бақылау учаскелері сәйкес болады. Мысалы, референттік дәрілік препаратты бір қолдағы терінің белгілі бір учаскесіне жағу референттік дәрілік препаратты басқа қолдағы терінің тиісті учаскесіне жағуды болжайды. Бір қолдағы терінің учаскесін бақылаулық ретінде айқындаған жағдайда екінші қолдағы тиісті учаске де бақылаулыққа айналады.

Әрбір нақты субъект үшін дозалар әсерінің ұзақтықтарын жағудың репрезентативтік дәйектілігі ретінде мынадай тәртіпті пайдалануға жол беріледі:

Шынтақ шұқыршағы
сол қол	оң қол
D1	D2
ИП	РП
К	К
РП	ИП
К	К
ИП	РП
D2	D1
РП	ИП
Білек
Ескертпе. ИП – зерттелетін дәрілік препарат; РП – референттік дәрілік препарат; К – бақылау учаскесі;

69. Дәрілік препараттарды теріге жағу учаскелерінің дәл схемасын сипаттау, яғни учаскелерді дене осіне қатысы бойынша медиальді (ульнарлы) және латеральді (радиалды) орналастыру, сондай-ақ учаскелерді бір-біріне қатысы бойынша жоғары және төмен орналастыру демеушінің міндеті болып табылады.

70. ED₅₀, D₁ және D₂ дозалары әсерінің ұзақтығын бағалау үшін дәрілік препаратты жағу және синхрондық аластау уақыты бойынша алшақтатылған әдіс немесе дәрілік препаратты синхрондық жағу және пилоттық зерттеуде пайдаланылған әдіснамаға сәйкес аластау уақыты бойынша аластатылған әдіс пайдаланылады.

Уақыт бойынша алшақтатылған жағу және доза әсерінің кез келген ұзақтығы және өңделмеген бақылау учаскелері үшін синхрондық аластау кезінде бастапқы бағалау барынша ұзақ әсер ету дозасы бар дәрілік препаратты жағардың алдында және дәрілік препарат аластатылғаннан кейін 0, 2, 4, 6, 19 және 24 сағат өткен соң 1 сағаттың ішінде жүргізіледі. Іс жүзіндегі уақыт дозалау уақытына және жергілікті қолдануға арналған зерттелетін кортикостероидтік дәрілік препаратқа байланысты болады. "0" нүктесі дәрілік препаратты аластау сәтіне сәйкес келеді.

Дозаның және өңделмеген бақылау учаскелерінің кез келген ұзақтығы үшін синхрондық жағу және уақыт бойынша алшақтатылған жою кезінде бастапқы бағалау дәрілік препаратты белсенді учаскелерге жағардың алдында 1 сағат ішінде жүргізіледі, терінің бозаруы дәрілік препарат жағылғаннан кейін және 6, 8, 11, 24 және 28 сағаттан соң бағаланады. Іс жүзіндегі уақыт дозалау уақытына және зерттелудегі кортикостероидтік дәрілік препаратқа тәуелді болады. "0" нүктесі дәрілік препаратты жағу сәтіне сәйкес келеді. Егер белгілі бір дәрілік препарат үшін D₂ мысалы 4 сағатты құраса, дәрілік препарат жағылған терінің барлық учаскелерінде және бақылау учаскелерінде бастапқыдан кейінгі алғашқы бақылау 4 сағаттан кейін жүргізіледі. Кез келген әдіс үшін 17 сағат пен 24 сағаттың арасында кем дегенде 1 бағалауды жоспарлау қажет.

8. Деректерді талдау және статистикалық талдау

Деректерді талдау

71. Әрбір "терінің бозаруы – уақыт" профилі үшін хромаметрдің бастапқы көрсеткіштерін (жағылған дәрілік препараты бар учаскелер және жағусыз бақылау учаскелері үшін) осы учаскедегі бастапқы мәнге түзету қажет. Бастапқы деңгейге қатысты түзетумен дәл сол қолдағы 2 бақылау учаскесінің орташа мәні бойынша бастапқы деңгейге қатысты түзетуден кейін дәрілік препарат жағылған әрбір учаскеге түзету жүргізу қажет (осы Талаптарға № 4 қосымшаның 1 – 4-кестелері).

Бақылау учаскелеріндегі әсер ұзақтығының бастапқы деңгейіне қатысты түзетілген әрбір доза үшін AUEC есептеп шығару қажет (№ 4 қосымшаның 3 – 6-кестелері):

AUEC(0-24) кейіннен синхрондық аластаумен препаратты әртүрлі уақытта жағу үшін;

AUEC(D2-28) кейіннен әртүрлі уақытта аластаумен препаратты синхрондық жағу үшін (D2 уақытынан 28 сағатқа дейін).

Деректер анализіне "детекторлардың", яғни AUEC мәндері D1 және D2 әсерінің екі ұзақтығы үшін теріс болып табылатын және №4 қосымшаның 6-кестесінде және №5 қосымшаның кестесінде сипатталған "доза әсерінің ұзақтығы – жауап" критерийіне жауап беретін субъектілердің деректерін ғана қосуға жол беріледі.

"Доза әсерінің ұзақтығы – жауап" критерийі:

мұнда:

D₂ сәтіндегі AUEC = 0,5×( D₂ сәтіндегі AUEC (cол қол) + D₂ сәтіндегі AUEC (оң қол));

D₁ сәтіндегі AUEC = 0,5×( D₁ сәтіндегі AUEC (сол қол) + D₁ сәтіндегі AUEC (оң қол)).

72. Деректерді талдау деректердің толық жиынтығы бар, яғни зерттелетін және референттік дәрілік препараттардың және бақылау учаскелерінің D₁ және D₂ екі реттік бағалауларының және төрт реттік бағалауларының нәтижелері туралы деректері бар субъектілерге қатысты жүргізіледі.

73. Биоэквиваленттілікті бағалау зерттелетін және референттік дәрілік препараттар үшін шамамен ED50 тең доза әсерінің ұзақтығы кезінде осы Талаптардың 71-тармағына сәйкес есептелген AUEC мәндеріне негізделуге тиіс (осы Талаптардың 68-тармағында көрсетілген учаскелерді).

74. Емге жауап бермеген субъектілердің деректерін қоса алғанда, зерттеудің барлық деректерін ұсыну қажет. Биоэквиваленттілікті бағалауда пайдаланылмайтын кез келген деректерді негіздемемен сүйемелдеу қажет (мысалы: "емге жауап бермеген субъект", "көршілес учаскелердегі қан тамырларын тарылтатын әсерлерді тоқтату" және т.б.).

Статистикалық талдау

75. Статистикалық талдау өзгертілмеген деректерді пайдалануды талап етеді, өйткені зерттелетін және референттік дәрілік препараттар үшін бастапқы деңгейге қатысты және өңделмеген бақылау учаскесіне қатысты есептелген AUEC мәндері, әдетте, теріс болып табылады, бірақ кейде оң болуы да мүмкін. Оң және теріс мәндердің болуы стандарттық статистикалық түрлендірулерді пайдаланудан арылтады. Есептеудің жақындатылған әдістерін қолдануға жол берілмейді (мысалы, зерттелетін және референттік дәрілік препараттардың орташа мәндерінің әртүрлілігі үшін сенімгерлік интервалды есептеу және осы сенімгерлік интервалдың шекаралары қатынастарын есептеп шығару және референттік препараттың орташа мәнін бағалау). Түрлендірілмеген деректер үшін дәл сенімгерлік интервалды есептеудің ең қолайлы әдістемесі Locke C.S. бойынша есептеу әдістемесі болып табылады.

76. Locke C.S. әдістемесі бойынша №5 қосымшаға сәйкес зерттелетін препараттың орташа AUEC-інің референттік препаратқа арналған орташа AUEC-ке қатынасы үшін 90 % сенімгерлік интервалды есептеп шығару қажет (4 қайталаудың орташа мәні).

77. Қазіргі кезде биоэквиваленттілікті тану шекаралары белгіленбеген. Ұсынылған деректерді бағалау кезінде биоэквиваленттілікті танудың 80,00 – 125,00%-ға қарағанда неғұрлым кең, стандарттық болып табылатын шекараларын пайдалану талап етілуі мүмкін, ол деректерді бағалау мерзімін ұлғайтуы мүмкін.

78. Зерттеу туралы есеп терінің нақты учаскелеріне әсердің әрбір ұзақтықтағы дозасын жағуды және бақылау учаскелерін айқындайтын рандомизациялық кодты қамтуға тиіс.

Компьютерлік деректерді ұсыну форматы

79. Бастапқы хромаметриялық деректер, бастапқы деңгейге қатысты түзетілген деректер, бастапқы деңгейге қатысты түзетілген және өңделмеген бақылау учаскелерінің деректері мен AUEC деректері кесте форматындағы жеке файлдар түрінде орналастырылуға тиіс (үлгілері № 4 қосымшада ұсынылған).

Жергілікті қолдануға арналған кортикостероидтік дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігіне фармакологиялық- кинетикалық және клиникалық зерттеулер жүргізуге қойылатын талаптарға № 1 ҚОСЫМША

Дәрілік препаратты жағумен және синхрондық аластаумен уақыт бойынша алшақтатылған пилоттық зерттеудің ұсынылатын хаттамасының

СХЕМАСЫ

1-сурет

Терінің бастапқы түсін, дәрілік препаратты жаққаннан және аластағаннан кейінгі терінің түсін бағалау графигі

Ескертпе. -7…0 – дәрілік препаратты аластағанға дейінгі уақыт (сағ);

ИУ – тері тамырларының тарылуының бастапқы деңгейі;

– дәрілік препаратты жағу;

– дәрілік препаратты аластау.

2-сурет

Терінің бозаруын бағалау графигі

Ескертпе. 0…24 – дәрілік препараттан кейінгі уақыт (сағ);

– дәрілік препаратты аластау уақыты;

– нәтижелерді бағалау уақыты.

Жергілікті қолдануға арналған кортикостероидтік дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігіне фармакологиялық- кинетикалық және клиникалық зерттеулер жүргізуге қойылатын талаптарға № 2 ҚОСЫМША

Дәрілік препаратты синхрондық жағумен және уақыт бойынша алшақтатылған аластаумен пилоттық зерттеудің ұсынылатын хаттамасының

СХЕМАСЫ

1-сурет

Терінің бастапқы түсін, дәрілік препаратты жаққаннан және аластағаннан кейінгі терінің түсін бағалау графигі

Ескертпе. -1...6 – дәрілік препаратты жаққаннан кейінгі уақыт (сағ);

ИУ – тері тамырларының тарылуы дәрежесінің бастапқы деңгейі;

– дәрілік препаратты жағу;

– дәрілік препаратты аластау.

2-сурет

Терінің бозаруын бағалау графигі

Ескертпе. 0….28 – дәрілік препаратты жаққаннан кейінгі уақыт (сағ);

– дәрілік препаратты жағу уақыты;

Жергілікті қолдануға арналған кортикостероидтік дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігіне фармакологиялық- кинетикалық және клиникалық зерттеулер жүргізуге қойылатын талаптарға № 3 ҚОСЫМША

Пилоттық зерттеу нәтижелерін кестемен және графикпен ұсыну МЫСАЛЫ

1. Кортикостероидтік дәрілік препаратты кейіннен синхрондық аластаумен әртүрлі уақытта енгізу кезіндегі және әртүрлі уақыт аралығында кейіннен аластаумен барлық учаскелерге бір мезгілде енгізу кезіндегі зерттеулер бірдей қолайлы болады.

2. Осы Қосымшада дәрілік препаратты жақпастан әрбір қолдағы 2 бақылау учаскесі ғана пайдаланылған зерттеудің нәтижелері келтірілген. Қолдың қалған учаскелеріндегі тері түсінің мәндерін түзету дәл сол қолға дәрілік препаратты жағумен учаске терісі түсінің әрбір мәнінен осы 2 бақылау учаскелерін тері түсінің орташа мәнін шегеру жолымен жүргізілді.

3. 1-кестеде бір зерттеу субъектісі үшін 24 сағат ішіндегі хромаметриялық деректер көрсетілген. Бастапқы деңгейге түзетуі бар деректер 2-кестеде көрсетілген. Бастапқы деңгейге түзетуден кейін дәрілік препаратты жақпай бақылау учаскелері бойынша түзетілген бастапқы деңгейге түзетуі бар деректер және AUEC_(0-24) деректері 3-кестеде көрсетілген. 3-кестеде келтірілген мысалда дәрілік препарат жағудың әрбір учаскесі дәрілік препаратты жақпастан бақылау учаскесіне қатысты түзетілді.

4. 4-кестеде AUEC_0-24 мәндері көрсетілген. E_max моделіне арналған қисықты жалпыланған деректерге қиыстырып келтіру 1-суретте көрсетілген.

1-кесте

Зерттеу субъектісі үшін хромаметр көрсеткіштерінің мәні

Субъект	Доза әсерінің ұзақтығы,сағ	Учаске (дәрілік препаратпен өңделген/өңделмеген)	Бастапқы деңгей	Дәрілік препарат аластатылғаннан кейінгі сағаттар
				0	2	4	6	19	24
1	0,25	өңделмеген	9,86	9,99	10,10	9,52	10,03	10,40	9,65
1	0,25	өңделген	10,36	9,89	10,38	10,32	10,51	10,86	10,04
1	0,5	өңделмеген	9,27	8,20	9,78	8,54	9,61	9,87	9,59
1	0,5	өңделген	9,59	8,77	9,35	9,27	8,78	10,87	9,59
1	0,75	өңделмеген	8,45	8,75	8,24	8,16	8,92	8,43	8,22
1	0,75	өңделген	8,46	8,66	8,53	8,04	8,26	8,72	8,56
1	1	өңделмеген	9,00	9,63	8,45	8,03	8,94	9,33	9,66
1	1	өңделген	8,52	8,80	8,87	8,53	8,05	8,66	8,21
1	1,5	өңделмеген	9,44	9,39	9,46	9,27	9,92	9,59	9,01
1	1,5	өңделген	9,59	9,60	9,99	9,93	9,18	10,23	9,24
1	2	өңделмеген	10,12	10,13	9,50	9,93	9,39	10,95	10,84
1	2	өңделген	10,28	10,25	10,68	10,15	10,31	11,46	8,92
1	4	өңделмеген	8,89	8,01	8,78	8,89	9,76	8,48	9,18
1	4	өңделген	8,21	8,28	8,36	7,98	7,96	8,15	8,30
1	6	өңделмеген	9,18	9,46	8,79	8,03	9,29	10,11	9,52
1	6	өңделген	9,37	9,61	9,30	8,92	9,20	10,16	9,63

2-кесте

Зерттеу субъектісі үшін бастапқы деңгейге түзетумен хромаметр көрсеткіштерінің мәндері

Субъект	Доза әсерінің ұзақтығы, сағ	Учаске (дәрілік препаратпен өңделген/ өңделмеген)	Бастапқы деңгей	Дәрілік препарат аластатылғаннан кейінгі сағаттар
				0	2	4	6	19	24
1	0,25	өңделмеген	-	0,13	0,24	-0,34	0,17	0,54	-0,21
1	0,25	өңделген	-	-0,47	0,02	-0,04	0,15	0,50	-0,32
1	0,5	өңделмеген	-	-1,07	0,51	-0,73	0,34	0,60	0,32
1	0,5	өңделген	-	-0,82	-0,24	-0,32	-0,81	0,81	0,23
1	0,75	өңделмеген	-	0,30	-0,21	-0,29	0,47	-0,02	-0,23
1	0,75	өңделген	-	0,20	0,07	-0,42	-0,20	0,26	0,10
1	1	өңделмеген	-	0,63	-0,55	-0,97	-0,06	0,33	0,66
1	1	өңделген	-	0,28	0,35	0,01	-0,47	0,14	-0,31
1	1,5	өңделмеген	-	-0,05	0,02	-0,17	0,48	0,15	-0,43
1	1,5	өңделген	-	0,01	0,40	0,34	-0,41	0,64	-0,35
1	2	өңделмеген	-	0,01	-0.62	-0,19	-0,73	0,83	0,72
1	2	өңделген	-	-0,03	0,40	-0,13	0,03	1,18	-1,36
1	4	өңделмеген	-	-0,88	-0,11	0,00	0,87	-0,41	0,29
1	4	өңделген	-	0,07	0,15	-0,23	-0,25	-0,06	0,09
1	6	өңделмеген	-	0,28	-0,39	-1,15	0,11	0,93	0,33
1	6	өңделген	-	0,24	-0,07	-0,45	-0,17	0,79	0,26

3-кесте

Дәрілік препаратты жақпай бақылау учаскелері бойынша түзетілген зерттеу субъектісі үшін хромаметр көрсеткіштерінің бастапқы деңгейге түзетілген мәндері және AUEC(0-24) деректері

Субъект	Доза әсерінің ұзақтығы, сағ	Учаске (дәрілік препаратпен өңделген/өңделмеген)	Бастапқы деңгей	Дәрілік препарат аластатылғаннан кейінгі сағаттар				AUEC(0-24)*
				0	2	4	6		19	24
1	0,25	өңделген	-	-0,60	-0,22	-0,30	-0,02		-0,04	-0,11	-1,23
1	0,5	өңделген	-	0,25	-0,75	0,41	-1,15		0,21	-0,09	-7,39
1	0,75	өңделген	-	-0,10	0,28	-0,13	-0,67		0,28	0,33	-1,48
1	1	өңделген	-	-0,35	0,90	0,98	-0,41		-0,19	-0,97	-3,80
1	1,5	өңделген	-	0,06	0,38	0,51	-0,89		0,49	0,08	-0,23
1	2	өңделген	-	-0,04	1,02	0,06	0,76		0,35	-2,08	5,77
1	4	өңделген		0,95	0,26	-0,23	-1,12		0,35	-0,20	-4,74
1	6	өңделген		-0,04	0,32	0,70	-0,28		-0,14	-0,07	-1,53

Ескертпе. *AUEC_(0-24) мәндері қан тамырлары реакциясының бастапқы деңгейіне және тиісті уақыт сәттерінде терінің бақылау учаскелері түсінің өзгеруіне қатысты деректердің негізінде есептелген.

4-кесте

Доза әсерінің берілген ұзақтығы кезіндегі 12 зерттеу субъектісі үшін AUEC(_0-24) мәндері

Доза әсерінің ұзақтығы, сағ	Зерттеу субъектілері
	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12
0,25	-1,23	-0,02	-13,87	-27,7	-10,65	-10,41	4,20	-11,95	-12,36	1,15	-30,03	-7,25
0,5	-7,39	-6,13	-15,03	-3,71	7,72	-5,94	-12,31	7,45	12,95	-39,45	-39,56	14,73
0,75	-1,48	-8,92	-18,39	-43,82	-23,42	-2,29	1,34	5,95	1,88	-40,68	-61,06	-21,09
1	-3,80	-24,56	-16,25	-44,39	-20,37	-8,92	-18,84	8,78	-43,35	-16,19	-43,58	10,81
1,5	-0,23	-19,21	-15,44	-77,04	-19,95	-20,64	-42,70	1,26	-20,97	6,87	-40,73	0,51
2	5,77	-1,80	-23,74	-66,80	-32,00	-19,52	-37,29	-48,83	-39,79	10,75	-62,01	-10,51
4	-4,74	-43,07	-24,80	-62,96	-32,81	-8,52	-45,46	-71,77	-57,55	-37,64	-27,82	-14,89
6	-1,53	-41,56	-21,79	-71,60	-61,51	-19,01	-37,24	-8,14	-34,18	-35,01	-33,60	16,14

1. 4. Суретте AUEC(0-24) қадағаланатын орташа мәндері (қара нүктелер) және орташаның стандарттық қатесі (жоғарғы және төменгі шектер), сондай-ақ пилотттық зерттеудегі 12 зерттеу субъектісінен алынған "доза әсерінің ұзақтығы – жауап" тәуелділігін зерттеудің жалпыланған деректеріне сәйкес қисық қиыстырып келтірілген Emax моделі (үздіксіз сызық) келтірілген.

Ескертпелер: 1. 0…6 – доза әсерінің ұзақтығы (сағ).

2. Бастапқы деңгейге және бақылау учаскелеріне қатысты түзетілген деректер, сондықтан AUEC мәні доза әсерінің нөлдік ұзақтығы жағдайында 0 тең ретінде қабылданған.

3. Emax моделі үшін қисықты қиыстырып келтіру популяциялық фармакологиялық-кинетикалық- фармакологиялық-динамикалық деректерді модельдеуге арналған бағдарламалық қамтамасыз ету пайдаланыла отырып жүргізілді. Қисық қиыстырып келтірілгеннен кейін популяциялық мәндер: ED50 = 1,89 сағ, Emax = бір сағаттағы хромаметр шәкілінің 48,80 бірлігін құрады.

4. Әсердің ұзақтығы туралы осы деректердің негізінде зерттелетін және референттік дәрілік препараттарды салыстыру үшін ED50 шамамен алғандағы мәні ретінде іріктеліп алынған дозалар, сондай-ақ in vivo биоэквиваленттілігін негізгі (тіректік) зерттеуге арналған D1 және D2 мәндері: ED50 шамамен алғандағы мәні = 2,0 сағ, D1 = 1,0 сағ және D2 = 4,0 сағ құрады.

Жергілікті қолдануға арналған кортикостероидтік дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігіне фармакологиялық- кинетикалық және клиникалық зерттеулер жүргізуге қойылатын талаптарға № 4 ҚОСЫМША

Негізгі (тіректік) зерттеу деректерінің нәтижелерін

кестемен ұсынудың және оларды талдаудың

МЫСАЛЫ

1. Осы құжатта Жергілікті қолдануға арналған кортикостероидтік дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігіне фармакологиялық-кинетикалық және клиникалық зерттеулер жүргізуге қойылатын талаптарға (бұдан әрі – Талаптар) № 3 қосымшада келтірілген пилоттық зерттеуге сәйкес келетін in vivo биоэквиваленттілін негізгі (тіректік) зерттеудің хромаметриялық деректері және AUEC(0-24) мәндері ұсынылған. Негізгі (тіректік) зерттеуде салыстыру пилоттық зерттеу нәтижелері мысалының 4-тармағында келтірілген (Талаптарға №3 қосымша) "доза әсерінің ұзақтығы – жауап" тәуелділігін талдауға негізделген.

2. Осы құжатта әр қолға дәрілік препаратты жақпай 2 бақылау учаскесін пайдалану және дәл сол қолға дәрілік препаратты жаға отырып, учаскенің әрбір мәнінен осы 2 учаске үшін орташа мәнді шегеру бойынша ұсынымдар берілген.

3. 1-кестеде 1 субъект үшін 24 сағат ішіндегі бастапқы деректер көрсетілген. 2-кестеде бастапқы деңгейге түзетілген деректер көрсетілген. 3-кестеде бастапқы деңгейге түзетуден кейін жағусыз бақылау учаскелеріне қатысты түзетілген деректер көрсетілген. Осы мысалда дәрілік препарат жағылатын әрбір учаске дәрілік препарат жағылмай тиісті бақылау учаскесіне сәйкес түзетілді.

4. 4-кестеде барлық субъектілерге арналған зерттелетін және референттік дәрілік препараттар үшін бастапқы деңгейге түзетуден кейін бақылау учаскелеріне қатысты түзетілген мәндер көрсетілген. 5-кестеде оң және сол қол үшін AUEC(0-24) деректері және барлық субъектілерге арналған D1 және D2 үшін екі қолдың орташа мәндері көрсетілген. 5-кестеде "детекторлар", яғни "доза әсерінің ұзақтығы – жауап" критерийін қанағаттандыратын бағалауға жарамды субъектілер айқындалған. 6-кестеде оң және сол қол үшін AUEC(0-24) деректері және доза әсерінің 2,0 сағат ұзақтығы үшін барлық субъектілерге арналған зерттелетін және референттік дәрілік препараттар үшін екі қолдың орташа мәндері көрсетілген, "детекторлар" үшін екі қолдың AUEC(0-24) орташа мәндері ерекшеленген. "Детекторлардың" деректері ғана Талаптарға №5 қосымшада сипатталғандай биоэквиваленттілікті бағалауға енгізілген.

1-кесте

Субъект үшін бастапқы хромаметриялық деректер

Субъект	Өңдеу	Қол (оң/сол)	Жағу орны	Учаске (дәрілік препаратпен өңделген/өңделмеген)	Бастапқы деңгей	Дәрілік препарат аластатылғаннан кейінгі сағаттар
						0	2	4	6	19	24
1	А	П	1	өңделмеген	7,34	7,23	8,09	7,64	7,82	7,68	8,71
1	А	П	1	өңделген	7,11	7,86	7,59	5,92	6,23	6,32	7,30
1	Б	П	2	өңделмеген	6,18	7,38	7,26	6,85	7,35	7,14	7,87
1	Б	П	2	өңделген	6,79	6,29	6,12	4,45	5,88	6,01	7,26
1	В	П	3	өңделмеген	6,28	7,32	7,80	6,77	7,75	6,59	7,55
1	В	П	3	өңделген	7,78	9,26	9,30	7,42	8,24	7,40	8,59
1	Г	П	4	өңделмеген	9,31	10,19	10,61	9,56	10,88	9,52	10,13
1	Г	П	4	өңделген	7,38	8,22	6,94	5,07	6,98	7,24	7,91
1	В	Л	1	өңделмеген	7,62	7,98	7,56	7,48	7,24	6,73	7,49
1	В	Л	1	өңделген	6,97	5,42	5,39	4,39	4,79	5,76	6,45
1	Б	Л	2	өңделмеген	7,12	6,32	6,76	6,25	6,74	6,80	7,58
1	Б	Л	2	өңделген	7,46	4,48	4,38	4,11	4,39	6,27	7,25
1	А	Л	3	өңделмеген	7,69	7,03	7,73	7,21	7,87	7,89	8,38
1	А	Л	3	өңделген	8,99	8,75	8,07	6,74	6,53	7,14	8,25
1	Г	Л	4	өңделмеген	8,99	8,28	8,95	8,50	9,10	9,05	9,93
1	Г	Л	4	өңделген	8,80	8,04	6,71	5,51	5,14	7,05	7,96

Ескертпелер: Өңдеу:

А – D₁ доза әсерінің ұзақтығы (1 сағ) кезіндегі референттік дәрілік препарат

Б – D₂ доза әсерінің ұзақтығы (4 сағ) кезіндегі референттік дәрілік препарат

В – доза әсерінің 2 сағ тең ұзақтығы кезіндегі зерттелетін дәрілік препарат

Г – доза әсерінің 2 сағ тең ұзақтығы кезіндегі референттік дәрілік препарат

2-кесте

Зерттеу субъектісі үшін хромаметр көрсеткіштерінің бастапқы деңгейге түзетілген мәндері

Субъект	Өңдеу*	Қол (оң/сол)	Жағу орны	Учаске (дәрілік препаратпен өңделген/өңделмеген)	Бастапқы деңгей	Дәрілік препарат аластатылғаннан кейінгі сағаттар
						0	2	4	6	19	24
1	А	П	1	өңделмеген	-	-0,11	0,75	0,30	0,48	0,34	1,37
1	А	П	1	өңделген	-	0,75	0,48	-1,19	-0,88	-0,79	0,19
1	Б	П	2	өңделмеген	-	1,20	1,08	0,67	1,17	0,96	1,69
1	Б	П	2	өңделген	-	-0,50	-0,67	-2,34	-0,91	-0,78	0,47
1	В	П	3	өңделмеген	-	1,04	1,52	0,49	1,47	0,31	1,27
1	В	П	3	өңделген	-	1,48	1,52	-0,36	0,46	-0,38	0,81
1	Г	П	4	өңделмеген	-	0,88	1,30	0,25	1,57	0,21	0,82
1	Г	П	4	өңделген	-	0,84	-0,44	-2,31	-0,40	-0,14	0,53
1	В	Л	1	өңделмеген	-	0,36	-0,06	-0,14	-0,38	-0,89	-0,13
1	В	Л	1	өңделген	-	-1,55	-1,58	-2,58	-2,18	-1,21	-0,52
1	Б	Л	2	өңделмеген	-	-0,80	-0,36	-0,87	-0,38	-0,32	0,46
1	Б	Л	2	өңделген	-	-2,98	-3,08	-3,35	-3,07	-1,19	-0,21
1	А	Л	3	өңделмеген	-	-0,66	0,04	-0,48	0,18	0,20	0,69
1	А	Л	3	өңделген	-	-0,24	-0,92	-2,25	-2,46	-1,85	-0,74
1	Г	Л	4	өңделмеген	-	-0,71	-0,04	-0,49	0,11	0,06	0,94
1	Г	Л	4	өңделген		-0,76	-2,09	-3,29	-3,66	-1,75	-0,84

Ескертпелер: Өңдеу:

А – D₁ доза әсерінің ұзақтығы (1 сағ) кезіндегі референттік дәрілік препарат

Б – D₂ доза әсерінің ұзақтығы (2 сағ) кезіндегі референттік дәрілік препарат

В – доза әсерінің 2 сағ тең ұзақтығы кезіндегі зерттелетін дәрілік препарат

Г – доза әсерінің 2 сағ тең ұзақтығы кезіндегі референттік дәрілік препарат

3-кесте

Дәрілік препаратты жақпай бақылау учаскелері бойынша түзетілген зерттеу субъектісі үшін хромаметр көрсеткіштерінің бастапқы деңгейге түзетілген мәндері және AUEC(_0-24) деректері

Субъект	Өңдеу	Қол (оң/сол)	Жағу орны	Учаске (дәрілік препаратпен өңделген/өңделмеген)	Бастапқы деңгей	Дәрілік препарат аластатылғаннан кейінгі сағаттар						AUEC(0-24)
						0	2	4	6	19	24
1	А	П	1	өңделген	-	0,86	-0,27	-1,49	-1,36	-1,13	-1,18	-25,98
1	Б	П	2	өңделген	-	-1,70	-1,75	-3,01	-2,08	-1,74	-1,22	-45,53
1	В	П	3	өңделген	-	0,44	0,00	-0,85	-1,01	-0,69	-0,46	-16,20
1	Г	П	4	өңделген	-	-0,04	-1,74	-2,56	-1,97	-0,35	-0,29	-27,29
1	В	Л	1	өңделген	-	-1,91	-1,52	-2,44	-1,80	-0,32	-0,39	-27,19
1	Б	Л	2	өңделген	-	-2,18	-2,72	-2,48	-2,69	-0,87	-0,67	-42,26
1	А	Л	3	өңделген	-	0,42	-0,96	-1,77	-2,64	-2,05	-1,43	-46,87
1	Г	Л	4	өңделген	-	-0,05	-2,05	-2,80	-3,77	-1,81	-1,78	-58,77

Ескертпелер: Өңдеу:

А – D1 доза әсерінің ұзақтығы (1 сағ) кезіндегі референттік дәрілік препарат

Б – D2 доза әсерінің ұзақтығы (4 сағ) кезіндегі референттік дәрілік препарат

В – доза әсерінің 2 сағ тең ұзақтығы кезіндегі зерттелетін дәрілік препарат

Г – доза әсерінің 2 сағ тең ұзақтығы кезіндегі референттік дәрілік препарат

4-кесте

12 зерттеу субъектісі үшін дәрілік препаратты жақпай бақылау учаскелері бойынша түзетілген хромаметр көрсеткіштерінің бастапқы деңгейге түзетілген мәндері

Зерттелетін дәрілік препарат

Субъект	Өңдеу*	Қол (оң/сол)	Жағу орны	Дәрілік препарат аластатылғаннан кейінгі сағаттар
				0	2	4	6	19	24
1	В	П	3	0,44	0,00	-0,85	-1,01	-0,69	-0,46
1	В	Л	1	-1,91	-1,52	-2,44	-1,80	-0,32	-0,39
2	В	П	3	-1,51	-3,29	-3,45	-4,11	-0,89	-1,26
2	В	Л	1	0,23	-1,09	-0,94	-2,15	-2,05	-0,66
3	В	Л	3	-1,29	-1,75	-0,96	-0,90	-3,06	-1,05
3	В	П	2	0,02	-1,43	-2,24	-1,16	-1,56	-1,72
4	В	П	1	-0,02	-0,19	-0,52	-1,00	-0,43	-0,50
4	В	Л	3	-0,12	0,15	-0,29	-0,06	-0,07	0,12
5	В	Л	3	-0,36	-0,01	-0,19	-0,06	-0,72	-0,28
5	В	П	1	-0,02	-0,63	-1,13	-0,90	-0,88	-0,03
6	В	П	4	-0,80	0,60	0,32	0,30	-1,09	-1,53
6	В	Л	3	-1,08	-0,45	-0,98	-0,83	-1,18	-0,07
7	В	П	4	-0,28	0,25	-0,34	-0,64	-0,64	-0,41
7	В	Л	1	0,67	0,74	0,72	1,03	0,33	-0,11
8	В	П	4	-0,40	0,49	0,46	0,00	-0,35	0,78
8	В	Л	3	0,30	0,05	0,07	0,19	-0,05	-0,28
9	В	П	1	-0,71	-1,13	-1,94	-2,40	-1,70	-1,41
9	В	Л	3	-0,34	-0,52	-1,46	-1,41	-0,31	-1,10
10	В	П	1	-0,49	-0,43	-0,63	-0,10	-0,50	-1,10
10	В	Л	3	0,10	-0,66	-0,44	-0,68	-0,34	-0,86
11	В	Л	2	-0,58	-0,93	-1,60	-2,29	-0,24	-0,54
11	В	П	3	0,12	-1,67	-1,71	-2,34	0,15	-1,28
12	В	Л	3	0,05	-0,08	-0,18	-0,35	-1,28	-0,46
12	В	П	3	-0,60	0,15	0,19	-0,42	-0,40	-0,32
Орташа мәні				-0,30	-0,57	-0,86	-0,96	-0,76	-0,62
Стандарттық ауытқу, SD				0,65	0,91	1,01	1,12	0,76	0,59
Орташа мәннің қатесі, SE				0,13	0,19	0,21	0,23	0,16	0,12
Вариация коэффициенті, % CV				217	161	118	117	100	96
*Ескертпе: В өңдеу – доза әсерінің 2 сағ тең ұзақтығы кезіндегі зерттелетін дәрілік препарат

Референттік дәрілік препарат

Субъект	Өңдеу*	Қол (оң/сол)	Жағу орны	Дәрілік препарат аластатылғаннан кейінгі сағаттар
				0	2	4	6	19	24
1	Г	П	4	-0,04	-1,74	-2,56	-1,97	-0,35	-0,29
1	Г	Л	4	-0,05	-2,05	-2,80	-3,77	-1,81	-1,78
2	Г	П	4	-0,23	-1,58	-2,53	-2,53	0,00	-0,49
2	Г	Л	4	-2,30	-2,88	-2,15	-3,05	2,09	0,27
3	Г	П	1	1,25	-0,10	-1,99	-1,52	0,24	-1,24
3	Г	Л	4	-0,04	-0,28	-1,30	-1,23	-0,77	-1,07
4	Г	П	4	-0,43	-0,34	-1,50	-1,80	-0,74	-0,96
4	Г	Л	2	-0,47	-0,22	-0,49	-0,83	-0,89	-0,82
5	Г	Л	2	-0,71	-1,77	-1,62	-2,62	-0,76	-0,60
5	Г	П	3	0,46	-1,23	-1,23	-1,61	-1,70	-0,47
6	Г	П	1	-0,11	0,20	1,35	0,86	-0,77	-1,00
6	Г	Л	4	-0,95	-1,07	-0,52	-1,17	-2,33	-1,52
7	Г	П	2	-0,22	-0,30	-0,42	-0,18	-0,74	-1,00
7	Г	Л	4	-0,51	0,03	-0,76	-0,12	-0,42	-1,24
8	Г	П	2	0,51	0,30	0,92	0,63	0,56	0,34
8	Г	Л	1	-0,44	0,08	-0,16	-0,95	-2,00	-1,49
9	Г	П	4	-0,40	-1,15	-2,25	-2,57	-1,20	-1,55
9	Г	Л	2	-1,16	-1,05	-1,90	-1,80	-1,06	-1,42
10	Г	Л	3	0,28	-0,31	-1,16	-1,40	-0,64	-0,57
10	Г	П	1	-0,14	-0,05	-0,24	-0,63	-0,41	-1,09
11	Г	П	1	-0,46	-0,82	-1,10	-2,15	-0,47	-0,59
11	Г	Л	4	-0,15	-1,45	-1,66	-1,61	-1,14	0,55
12	Г	П	1	-0,25	-0,76	-1,35	-2,29	-1,23	-0,99
12	Г	Л	4	1,89	0,73	2,07	0,82	-0,59	0,70
Орташа мәні				-0,19	-0,74	-1,06	-1,40	-0,71	-0,76
Стандарттық ауытқу, SD				0,79	0,87	1,23	1,20	0,90	0,68
Орташа мәннің қатесі, SE				0,16	0,18	0,25	0,25	0,18	0,14
Вариация коэффициенті, % CV				405	117	116	86	126	89

*Ескертпе:

Г өңдеу – доза әсерінің 2 сағ тең ұзақтығы кезіндегі референттік дәрілік препарат

5-кесте

Оң және сол қол үшін AUEC(0-24) мәндері және доза әсерінің D1 және D2 тең ұзақтықтары кезінде екі қол үшін орташа мән, сондай-ақ D2 кезіндегі AUEC орташа мәнінің 12 субъект үшін D2 кезіндегі AUEC орташа мәніне қатынасы

D1 кезіндегі AUEC(0-24)				D2 кезіндегі AUEC(0-24)				D2 кезіндегі AUEC / D1 кезіндегі AUEC
субъект	қол (сол/оң)	AUEC	AUEC (орташа)	субъект	қол (сол/оң)	AUEC	AUEC (орташа)
1	П	-25,98	-36,42	1	П	-45,53	-43,90	1,21
1	Л	-46,87		1	Л	-42,26
2	П	-62,43	-45,09	2	П	-69,72	-59,96	1,33
2	Л	-27,76		2	Л	-50,20
3	П	-22,53	-28,41	3	П	-31,87	-64,04	2,25
3	Л	-34,29		3	Л	-96,21
4	П	-7,49	-11,70	4	П	-27,48	-23,30	1,99
4	Л	-15,91		4	Л	-19,12
5	Л	-16,59	-17,36	5	Л	-25,01	-16,58	0,95
5	П	-18,14		5	П	-8,15
6	П	-8,24	-10,44	6	П	-27,36	-9,33	0,89
6	Л	-12,64		6	Л	8,70
7	П	-10,89	-13,36	7	П	-20,44	-23,68	1,77
7	Л	-15,83		7	Л	-26,92
8	Л	7,08	4,69	8	Л	-26,16	-21,02	-4,48
8	П	2,31		8	П	-15,88
9	Л	-34,22	-13,82	9	Л	-33,80	-21,39	1,55
9	П	6,58		9	П	-8,97
10	Л	-4,10	3,06	10	Л	-52,60	-43,79	-14,29
10	П	10,23		10	П	-34,97
11	П	-33,30	-37,30	11	П	-57,00	-52,20	1,40
11	Л	-41,30		11	Л	-47,40
12	П	-0,55	-21,06	12	П	-29,24	-28,22	1,34
12	Л	-41,57		12	Л	-27,20
Ескертпе: Рамкаға алынған мәндер D2 кезіндегі AUEC-тің D1 қатынасы 1,25 екенін көрсетеді.

6-кесте

Оң және сол қол үшін AUEC_(0-24) мәндері және доза әсерінің 2 сағатқа тең ұзақтығы кезінде 12 субъектіге арналған зерттелетін және референттік дәрілік препараттар үшін екі қолға арналған орташа мән

Зерттелетін дәрілік препараттың AUEC(0-24)					Референттік дәрілік препараттың AUEC(0-24)
субъект	қол (сол/оң)	жағу орны	AUEC	AUEC (орташа)	субъект	қол (сол/оң)	жағу орны	AUEC	AUEC (орташа)
1	П	3	-16,20	-21,69	1	П	4	-27,29	-43,03
1	Л	1	-27.19		1	Л	4	-58,77
2	Л	3	-56,98	-48,52	2	П	4	-28,65	-22,20
2	П	1	-40,06		2	Л	4	-15,75
3	Л	3	-43,63	-38,99	3	П	1	-15,27	-18,65
3	П	2	-34,36		3	Л	4	-22,03
4	П	1	-14,06	-7,62	4	П	4	-26,67	-22,42
4	Л	3	-1,18		4	Л	2	-18,18
5	Л	3	-8,39	-13,34	5	Л	2	-35,48	-34,25
5	П	1	-18,29		5	П	3	-33,01
6	П	4	-9,51	-15,23	6	П	1	0.01	-18.83
6	Л	3	-20,96		6	Л	4	-37,68
7	П*	4	-12,05	0,98	7	П	2	-12,17	-10,96
7	Л*	1	14,01		7	Л	4	-9,75
8	П*	4	0,30	0,56	8	П	2	13,57	-7,94
8	Л*	3	0,81		8	Л	1	-29,45
9	П*	1	-43,68	-32,05	9	П	4	-41,15	-37,40
9	Л*	3	-20,42		9	Л	2	-33,65
10	П*	1	-10,61	-11,51	10	Л	3	-20,35	-16,10
10	Л*	3	-12,41		10	П	1	-11,86
11	Л*	2	-26,33	-26,18	11	П	1	-26,13	-26,73
11	П*	3	-26,04		11	Л	4	-27,33
12	Л*	3	-15,77	-11,62	12	П	1	-35,19	-12,56
12	П*	3	-7,47		12	Л	4	10,08
Орташа мән			-18,77	-18,77	Орташа мән			-22,59	-22,59
Стандарттық ауытқу, SD			16,45	15,28	Стандарттық ауытқу, SD			16,14	10,92
Орташа мәннің қатесі, SE			3,36	3,12	Орташа мәннің қатесі, SE			3,30	2,23
Вариация коэффициенті, % CV			88	81	Вариация коэффициенті, % CV			71	48

Ескертпе: D₂ кезіндегі AUEC-тің D₁ қатынасы 1,25 болатын (5-кесте) жеті субъектінің, яғни бағалауға жарамды зерттеу субъектілерінің AUEC деректері қоршалған. AUEC осы деректері Талаптарға № 5 қосымшаға сәйкес сенімгерлік интервалдың 90% есептеу үшін пайдаланылды.

Жергілікті қолдануға арналған кортикостероидтік дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігіне фармакологиялық- кинетикалық және клиникалық зерттеулер жүргізуге қойылатын талаптарға № 5 ҚОСЫМША

Locke C.S. бойынша жаңартылмаған деректер үшін сенімгерлік интервалдың дәл 90%-ының ЕСЕБІ

Осы құжатта Жергілікті қолдануға арналған кортикостероидтік дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігіне фармакологиялық-кинетикалық және клиникалық зерттеулер жүргізуге қойылатын талаптарға № 5 қосымшаның 6-кестесінде келтірілген биоэквиваленттілікті негізгі (тіректік) зерттеудің жаңартылмаған деректері бойынша сенімгерлік интервалдың дәл 90%-ын есептеп шығару әдістемесі ұсынылған. Сенімгерлік интервалды есептеу үшін AUEC "детекторлардың" орташа мәндері ғана пайдаланылған. Негізгі (тіректік) зерттеу субъектілерінің Жергілікті қолдануға арналған кортикостероидтік дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігіне фармакологиялық-кинетикалық және клиникалық зерттеулер жүргізуге қойылатын талаптардың 71-тармағында келтірілген "доза әсерінің ұзақтығы – жауап" критерийіне сәйкес келетін AUEC орташа мәндері келесі кестеде келтірілген.

Субъект	Зерттелетін дәрілік препараттың AUEC(0-24) (орташа)	Референттік дәрілік препараттың AUEC(0-24) (орташа)
2	-48,52	-22,20
3	-38,99	-18,65
4	-7,62	-22,42
7	0,98	-10,96
9	-32,05	-37,40
11	-26,18	-26,73
12	-11,62	-12,56

Сенімгерлік интервалды есептеу үшін мынадай аралық шамаларды табу қажет:

XT=1ni=1nXTi и XR=1ni=1nXRi

мұнда:

n – бағалауға жарамды субъектілердің саны (бұл мысалда 7).

Одан әрі төменде келтірілген формулалар бойынша бағалауға жарамды жекелеген субъектілердің AUEC орташа мәндері үшін іріктемелі орташаны, іріктемелі дисперсияны және іріктемелі ковариацияны есептеп шығару қажет.

sTT=i=1nXTi-XT2n-1 sRR=i=1nXRi-XR2n-1

sTR=i=1nXTi-XTXRi-XRn-1

Осы мысалда бұл мәндер мыналарды құрады:

XT = - 23,43, XR = - 21,56, sTT = 323,13, sRR = 80,10, sTR = 78,83

t еркіндіктің n – 1 дәрежелерімен t-бөлудің 95 процентиль мәні ретінде айқындайды. Мысалы, n = 7 кезінде t мәні (6 еркіндік дәрежесі үшін) 1,9432 құрайды.

Одан әрі мыналар айқындалады:

Дұрыс сенімгерлік интервал құру үшін G < 1 шартын орындау талап етіледі.

Егер G 1 болса, зерттеу in vivo биоэквиваленттілігі талаптарына сәйкес келмейді. Осы мысалда G 0,0930 құрайды.

Егер G < 1 болса, мынау есептеледі:

Осы мысалда К 2,791 құрайды.

Осыдан кейін сенімгерлік интервалдың шекараларын есептеу мүмкін болады:

Осы мысалда сенімгерлік интервал шекараларының 90%-ы бағалауға жарамды жеті субъект деректерінің негізінде 53,60 % және 165,90 % құрайды".

4. мынадай мазмұндағы № 10 қосымшамен толықтырылсын:

Еуразиялық экономикалық одақ шеңберінде дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігіне зерттеулер жүргізу қағидаларына № 10 ҚОСЫМША

Түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігіне фармакологиялық-кинетикалық және клиникалық зерделеу жүргізуге қойылатын ТАЛАПТАР

I. Жалпы ережелер

1. Осы Талаптарда ішке қабылдауға, бұлшықет ішіне және тері астына енгізуге арналған түрлендіріліп босап шығатын дәрі нысанындағы дәрілік препараттардың және трансдермалдық дәрілік нысандардың тиімділігін, қауіпсіздігін, биофармацевтикалық және фармакологиялық-кинетикалық қасиеттерін айқындау үшін қажетті адамға қатысты зерттеулер жүргізу жөніндегі, сондай-ақ осындай зерттеулерді жоспарлаудың, жүргізудің олардың нәтижелерін бағалаудың жалпы қағидаттарын белгілеу жөніндегі нұсқаулар қамтылады.

2. Осы Талаптарда сондай-ақ ұзартылып және кейінге қалдырылып босап шығатын қайта жаңғыртылған дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігіне зерттеулер жүргізу жөніндегі нұсқаулар да қамтылады.

3. Түрлендіріліп босап шығатын дәрі нысанындағы дәрілік препарат (бұдан әрі – түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препарат) әзірленуі мүмкін мән-жайлардың әрқайсысы жекелеген ұсынымдар мен стандарттарды талап етеді. Бұл мән-жайлар 3 топқа бөлінеді:

а) жаңа химиялық қосылыстардың түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препаратын тіркеу;

б) әсер етуші заты басқа босату жылдамдығы бар препараттың (мысалы, әдеттегідей босап шығатын препараттың) құрамында тіркелген түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препаратты тіркеу;

в) нарықтағы түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препаратқа сілтеме жасайтын түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препаратты оңайлатылған тіркеу (мысалы, қайта жаңғыртылған немесе гибридтік дәрілік препарат ретінде тіркеу).

4. Әрбір нақты жағдайда дәрілік нысанның қасиеттері мен қолданылу салалары, сондай-ақ дәрілік препараттың болжанатын терапиялық қолданылуы ескеріле отырып орындалатын зерттеулердің түрлері және саны айқындалуға тиіс.

ІІ. Анықтамалар

5. Осы Талаптардың мақсаттары үшін төмендегілерді білдіретін мынадай ұғымдар пайдаланылады:

"бұлшықетішілік (теріасты) депо-препарат" (depot formulation) – белгілі бір уақыт мерзімі ішінде әсер етуші затты үздіксіз босататын бұлшықет ішіне немесе тері астына енгізуге арналған препарат. Теріасты препараттарына имплантаттар жатады;

"екі фазалы босап шығатын дәрілік нысан" (biphase release formulation) – қолданылғаннан кейін қысқа уақыт мерзімі ішінде әсер етуші заттың терапиялық концентрациясын қамтамасыз ететін дозаның бір бөлігін бірінші фазада жылдам босататын дәрілік нысан. Екінші ұзартылған фаза ішінде ұзақ кезең бойында әсер етуші заттың тиімді терапиялық концентрациясын ұстап тұру үшін қажетті дозаның қалған бөлігін босату жүреді;

"әдеттегідей босап шығатын дәрілік нысан" (immediate release dosage form, immediate release formulation) – әсер етуші затының жылдамдығы және (немесе) уақыты және (немесе) босап шығу орны арнайы қосымша заттарды енгізумен және (немесе) өндірістің ерекше технологиясын қолданумен түрлендірілмейтін дәрілік нысан;

"кейінге қалдырылып босап шығатын дәрілік нысан" (delayed release dosage form, delayed release formulation) – әсер етуші затының босап шығуы доза қолданылғаннан кейін белгілі бір уақыт мерзіміне кейінге қалдырылатын дәрілік нысан. Келесі босап шығуы әдеттегідей босап шығатын дәрілік нысаннан босап шығуға ұқсас болады;

"пульсті (үзік-үзік) босап шығатын дәрілік нысан" (pulsatile release dosage form) – әсер етуші заттың белгілі бір уақыт интервалдары арқылы үлестеп босап шығатын дәрілік нысан;

"көпбірлікті дәрілік нысан" (multiple-unit dosage form) – әрқайсысы әсер етуші заттың босап шығуын бақылайтын қосымша заттарды қамтитын, құрамында көптеген жеке (мысалы, желатин капсуласындағы) немесе таблеткаға пресстелген бірліктер (мысалы, пеллет немесе түйршіктер) бар дәрілік нысан;

"бір бірлікті дәрілік нысан" (single-unit dosage form) – бір ғана бірліктен тұратын (мысалы, осмотикалық таблетка нысанында) дәрілік нысан;

"трансдермалды пластырь" (transdermal patch, transdermal drug delivery system) – бір немесе одан да көп әсер етуші затты қамтитын, жүйелі қол жетімділікке жету үшін зақымданбаған теріге жағылатын дәрілік препараттың әртүрлі мөлшердегі жұмсақ нысаны. Әсер етуші затты пластырь компоненттеріне бөлу тәсіліне байланысты трансдермалды пластырьлердің 2 негізгі типі бар:

матрицалық (әсер етуші затты диффузия арқылы босап шығаратын);

резервуарлық (әсер етуші заттың сұйық камерадан босап шығуы мембранамен бақыланатын).

ІІІ. Әзірлеу негіздемесі

6. Әсер етуші заттың түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препаратын әзірлеу нақты айқындалған клиникалық қажеттілікке (мысалы, пациенттердің сезінгіштігін арттыру және (немесе) олардың қауіпсіздігі) және физиологиялық, фармакологиялық-динамикалық және фармакологиялық-кинетикалық қағидаттардың бірлігіне негізделуге тиіс.

7. Түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттың тіркеу дерекнамасы дәрілік препараттың физикалық нысанының толық негіздемесін (түрлендіріліп босап шығатын және босап шығу механизмін), дәрілік нысанды таңдауды (препараттың in vitro және in vivo функционалдық ерекшеліктерінің сипаттамасымен), дәрілік нысанның бірлігіндегі әсер етуші заттың мөлшерін таңдауды, сондай-ақ жаңа дәрілік нысанның клиникалық негіздемесін (әсіресе қолдануға және дозалау режиміне ұсынылатын көрсеткіштерге байланысты) қамтуға тиіс.

1. Клиникалық негіздеме

8. Егер әсер етуші зат әдеттегідей босап шығатын дәрілік нысанды қолдану кезінде қол жеткізілетін профильден ерекшеленетін фармакологиялық-кинетикалық профиль кезінде қалаулы клиникалық әсерді қамтамасыз етуге қабілетті болса, ұзартылып босап шығатын дәрілік нысан қолайлы болады.

9. Ұзартылып босап шығатын дәрілік нысанның әдеттегідей босап шығатын дәрілік нысанмен салыстырғанда бірқатар артықшылықтарының болуы мүмкін, мысалы:

а) препараттың неғұрлым ұзағырақ әсерді және (немесе) жағдайлар туындауының азайтылған жиілігін және (немесе) қажетсіз реакциялардың қарқындылығын қамтамасыз етуге қабілетті плазмалық концентрациясының азайтылған флуктуациялары (тербелістері);

б) қолданылуының аз жиілігі және пациенттердің сезінушілігін ықтимал арттыру;

в) басқа енгізу жолы (бұлшықетішілік, теріасты немесе трансдермалдық пластырьлерді пайдаланумен) (ішке қабылдауды қоспағанда).

10. Кейіннен ұзартылып босап шығатын дәрілік препарат әсерінің тез басталуы қажет болған жағдайда екі фазалы босап шығатын дәрілік нысанды әзірлеу орынды болады.

11. Кейінге қалдырылып босап шығатын дәрілік нысанды әзірлеу әсер етуші затты асқазанның қышқыл ортасынан қорғау, асқазанды әсер етуші заттан қорғау мақсатында немесе егер әсер етуші заттың босап шығуы ішектің белгілі бір сегментінде көзделсе орынды болады.

12. Егер емдеу бар жай-күйдің тәуліктік (циркадтық) ырғағы ескеріле отырып түзетуді талап етсе немесе төмен жиілікпен енгізу қажет болған жағдайда пульсті (үзік-үзік) босап шығатын дәрілік нысанды әзірлеу орынды болады, ал тиімділікке қол жеткізу үшін әдеттегідей босап шығатын дәрілік нысанға тән плазмалық концентрацияның тербелетін профилі қажет.

2. Дозалауды қолдану және оның режимі

13. Дәрілік препараттың тіркеу дерекнамасында түрлендіріліп босап шығатын дәрілік нысанды енгізу шарттарын анық көрсету қажет және егер қолайлы болса, оны әдеттегідей босап шығатын дәрілік нысанмен мынадай жағдайларда:

емдеудің басында;

дозаны іріктеу қажет болған жағдайда;

терапиялық әсерді қолдау үшін;

қатты ауруларды емдеу кезінде;

халықтың ерекше топтары үшін (қарт адамдар, балалар және бүйрек немесе бауыр жетімсіздігі бар пациенттер) бірге қолдануға болады.

Түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттың тіркеу дерекнамасында дозалардың барлық деңгейлерін қамтитын (мысалы, халықтың арнайы топтарына арналған төмен дозалар) түрлендіріліп босап шығатын дәрілік нысандар дозаларының жоқтығын негіздеу қажет.

Айналымда түрлендірілген және түрлендірілмеген дәрілік нысандардың бір мезгілде болуы кезінде дәрілік препарат туралы ақпаратта:

әдеттегідей босап шығатын дәрілік нысандарды түрлендіріліп босап шығатын дәрілік нысандармен алмастыру бойынша;

егер ол дәрілік препараттың биофармацевтикалық қасиеттеріне әсер етсе, қолданудың оңтайлы шарттарын (мысалы, таблеткаларды шайнамауды немесе бұзбауды көрсету) қамтамасыз ету бойынша ұсынымдар беру қажет.

ІV. Әсер етуші заттар ретінде жаңа химиялық қосылыстарды қамтитын түрлендіріліп босап шығатын дәрілік нысандарды зерттеу

14. Егер жаңа химиялық қосылыс әсер етуші зат ретінде әзірленіп жатқан түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттың құрамына кірсе, осындай препараттың тіркеу дерекнамасы тиісті фармацевтикалық және химиялық деректерді, қажетті клиникаға дейінгі зерттеулерді және клиникалық зерттеулердің толық жиынтығын қамтуға тиіс.

1. Ішке қабылдауға арналған, құрамында жаңа химиялық қосылыс бар түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттарды фармакологиялық-кинетикалық зерттеулер

15. Әзірленіп жатқан түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттың құрамына әсер етуші зат ретінде кіретін жаңа химиялық қосылыс барлық фармакологиялық-кинетикалық деректердің ұсынылуын талап етеді. Түрлендіріліп босап шығатын дәрілік нысан үшін өзіндік ерекшелікті қосымша құжаттама осы талаптардың V бөлімінің 1-кіші бөлімінде көрсетілгендей, түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттың биофармацевтикалық сипаттамаларына әсер ететін факторларды бағалауға бағытталған зерттеулердің деректерін қамтиды.

16. Зерттеулердің қайталануын болдырмау үшін (мысалы, дозалық және уақытша тәуелділікті зерттеу) клиникалық әзірлеу кезеңінде түрлендіріліп босап шығатын дәрілік нысанды фармакологиялық-кинетикалық зерттеуді мүмкіндігінше ерте жүргізу ұсынылады. Әзірлеудің І фазасының бастапқы зерттеулері (мысалы, адамның қатысуымен алғаш рет өткізілетін зерттеулер) ішке қабылдауға арналған ерітінді немесе әдеттегідей босап шығатын дәрілік препарат пайдаланыла отырып жүргізіледі, олардың барысында әсер етуші заттың негізгі фармакологиялық-кинетикалық сипаттамалары (t_max, V_d, Сl, жартылай шығарудың терминалдық кезеңі, шығару жолы (жолдары)) алынады. Дәрілік заттардың өзара әрекеттесуін зерттеу және халықтың ерекше топтарындағы зерттеулер түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препарат пайдаланыла отырып жүргізіледі. Кез келген жаңа дәрілік препарат үшін қажетті әдеттегі фармакологиялық-кинетикалық зерттеулерге қосымша (мысалы, дозаларды бер рет және көп рет енгізу кезіндегі фармакологиялық-кинетикалық параметрлерді айқындау, сондай-ақ (қажет болған жағдайда) тамақтың әсері және дозаның пропорционалдығы) әсер етуші заттың босап шығуын бақылау механизмін сипаттау қажет. Ол өндірістің әртүрлі құрамдары және (немесе) әдістері пайдаланыла отырып орындалатын биоэквиваленттілікті (салыстырмалы биоқолжетімділікті) зерттеу барысында жүзеге асырылады, оларда мысалы, босап шығуды бақылайтын қосымша заттардың мөлшері өзгереді. Егер мүмкін болса, алынған in vivo фармакологиялық-кинетикалық профильдерді әсер етуші заттың in vitro босап шығуы профильдерімен салыстыру қажет (осы Талаптарға № 1 қосымша).

Тамақтың түрлендіріліп босап шығатын ішке қабылдауға арналған дәрілік нысандарға әсерін зерттеу

17. Тамақпен өзара әрекеттесу әсер етуші затпен немесе дәрілік препаратпен шарттастырылуы мүмкін (соңғысы түрлендіріліп босап шығатын препараттар үшін барынша маңызды).

18. Тамақтың әсерін зерттеудің оңтайлы эксперименттік шарттары осы талаптардың V бөлімінің 1-кіші бөлімінің нұсқауларына сәйкес дәрілік препаратты тікелей қабылдардың алдында өте майлы тамақты қабылдауды болжайды.

19. Тамақтың түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттарға әсерін зерттеуді препаратты тамақты қабылдауға қатысы бойынша қолдану жөніндегі тиісті ұсынымдарды клиникалық тиімділік пен қауіпсіздік зерттеулеріне қосу үшін әзірлеудің ерте кезеңдерінде жүргізу ұсынылады. Бұл қауіпсіздік үшін де маңызды, өйткені дозаның жылдам босап шығуының перспективалық тәуекелін тиімділік пен қауіпсіздікті зерттеудің алдында бағалау қажет.

20. Тамақтың жаңа дәрілік препараттың әсер етуші затының абсорбциясына әсерін бағалау үшін кейде 2 топта тоғыспалы зерттеу жүргізу (түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препаратты ашқарынға және тамақ ішкеннен кейін қабылдау) жеткілікті болады. Тамақтың түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препаратқа клиникалық маңызды әсері болған жағдайда, тамақ әсерінің дәрілік препаратқа, дәрілік нысанға немесе әсер етуші затқа жататын-жатпайтындығын бағалау үшін ішке қабылдауға арналған ерітіндіні пайдалана отырып, қосымша зерттеу (зерттеулер) жүргізу талап етілуі мүмкін. Бұл жағдайда 4 топта: ашқарынға және тамақ ішкеннен кейін қабылданатын ішке қабылдауға арналған ерітіндімен (егер ерітіндіні пайдалану мүмкін болмаса, әдеттегідей босап шығатын препаратпен) салыстырғанда түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препарат ашқарынға және тамақ ішкеннен кейін тоғыспалы зерттеу жүргізуге болады.

21. Тамақтың түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препаратқа клиникалық маңызды әсері болған жағдайда, дозалау жөніндегі ұсынымдарды әзірлеу үшін түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттың тамақпен өзара әрекеттесуіне қосымша зерттеулер (мысалы, тамақтың әр алуан түрлерінің калориялылығы мен құрамына қарай олардың дәрілік препаратты белгілі бір уақытта қабылдағанға дейін және одан кейін қабылданатын тамақтың оларға әсерін анықтауға бағытталған және т.б. зерттеулер) жүргізу талап етілуі мүмкін.

2. Трансдермалдық пластырьлерді фармакологиялық-кинетикалық зерттеу

22. Егер жаңа химиялық әсер етуші зат трансдермалдық пластырьдің құрамында қолдану үшін әзірленетін болса, осындай дәрілік препараттың тіркеу дерекнамасы тиісті фармацевтикалық және химиялық деректерді, қажетті клиникаға дейінгі зерттеулерді, сондай-ақ клиникалық зерттеулер деректерінің толық жиынтығын қамтуға тиіс.

23. Тұтастай алғанда, әсер етуші затты трансдермалдық пластырьден жеткізу кинетикасы әсер етуші заттың, дәрілік препараттың қосымша заттарының және терінің арасындағы өзара әрекеттесумен айқындалады. Әсер етуші зат диффузиясының сипаттамаларын және жүйелі биоқолжетімділікті айқындайтын кезеңнің лимиттейтін жылдамдығын (мысалы, терінің әсер етуші затты босап шығаруы және (немесе) жинақтауы)және (немесе) дәрілік препараттың басқа да тиісті қасиеттерін бағалау үшін in vitro және in vivo зерттеулерін жүргізу қажет. Фармакологиялық-кинетикалық зерттеулер мынадай:

абсорбцияның жағу орнына тәуелділігі;

концентрациялардың флуктуациясы;

латенттік кезең;

трансдермалдық пластырь аластатылғаннан кейінгі "концентрация – уақыт" профилі сияқты аспектілер ескерілетін бір рет және көп рет қолдану жөніндегі зерттеулерді қамтуға тиіс.

Трансдермалдық пластырь үшін in vitro және in vivo (IVIVC) қасиеттерінің арасында байланыс орнатқан дұрыс. Бірнеше доза әзірленген жағдайда осы талаптардың V бөлімінің 1-кіші бөлімшесінің талаптарына сәйкес осы дозалардың пропорционалдығын зерттеу қажет.

24. І фазаның стандарттық зерттеулеріне қосымша:

терінің түршігуіне;

сенсибилизацияға (осы Талаптарға № 2 қосымша);

трансдермалдық пластырьдің фотоуыттылығы мен адгезивтілігіне (осы Талаптарға № 3 қосымша) зерттеу жүргізу қажет.

Трансдермалдық пластырьдің адгезивтілігін бағалау кезінде сыртқы факторлардың (мысалы, температураның, күннен қорғайтын кремдердің) әсерін ескеру қажет. Әдетте, трансдермалдық пластырьлер қарт адамдарға қолдану үшін арналған. Демек, сынақтарды осындай жас тобындағыларға тән терісі бар адамдардың қатысуымен жүргізу қажет. Дәрілік препараттың медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулығы (қосымша парақ) ерекше жағдайларда (мысалы, саунада) қолдану жөніндегі нақты нұсқауларды қамтуға тиіс. Трансдермалдық пластырьлерді қолдануда қателіктерді болдырмау үшін (мысалы, көз көруі нашарлағанда) пациенттің терісінде көрінбейтін трансдермалдық пластырьлер әзірлеу консервативтік пікір тұрғысынан қарастырылуға тиіс. Мұндай жағдайларда пластырьдің көрінуін жақсарту үшін оған оңай көруге болатын бояу жағылады.

3. Бұлшықетішілік (теріасты) депо-препараттарды фармакологиялық-кинетикалық зерттеу

25. Бұлшықетішілік (теріасты) депо-препараттардың кинетикасы дәрілік препараттың әсер етуші затының бұлшық ет тінімен өзара әрекеттесуімен айқындалады. Әсер етуші заттың бұлшықетішілік немесе теріасты депосынан диффузиясын және кезеңнің лимиттейтін жылдамдығын, жүйелі биоқолжетімділікті (мысалы, әсер етуші заттың тері резервуарынан босап шығуы) және (немесе) препарат жанама әсер ететін мән-жайларды айқындайтын сипаттамаларды бағалау үшін in vitro және in vivo зерттеулерін жүргізу қажет. Фармакологиялық-кинетикалық зерттеулер белгілі бір аспектілер (мысалы, абсорбцияның қолдану орнына тәуелділігі, концентрацияның флуктуациясы, латенттік кезең) ескерілетін бұлшықетішілік (теріасты) депо-препараттарының дозаларын бір рет және көп рет енгізу арқылы зерттеулерді қамтуға тиіс. Бұлшықетішілік (теріасты) депо-препараттар үшін in vitro және in vivo (IVIVC) қасиеттерінің арасында байланыс орнату қажет. Бұлшықетішілік (теріасты) депо-препараттарының бірнеше дозалары қолданылған жағдайда бұлшықетішілік (теріасты) депо-препараттарының осы дозаларының пропорционалдығын тиісті түрде зерттеу қажет.

V. Әсер етуші заты басқа босап шығу жылдамдығы бар дәрілік препараттың құрамында тіркелген түрлендіріліп босап шығатын дәрілік нысандарды зерттеу

26. Түрлендіріліп босап шығатын дәрілік нысандар фармакологиялық (токсикологиялық) жауап пен әсер етуші заттың жүйелі экспозициясының сипаттамалары арасында бар тәуелділіктің және (немесе) метаболиттің (метаболиттердің) негізінде әзірленеді. Демек, түрлендіріліп босап шығатын дәрілік нысанды әзірлеудің мақсаты көптеген жағдайларда әдеттегідей босап шығатын дәрілік нысан сияқты әсер етуші заттың жалпы экспозициясына (AUC) қол жеткізуден тұрады. Дәл сол номиналдық дозаларды қолдану міндетті емес, өйткені түрлендіріліп босап шығатын дәрілік нысан абсорбцияның немесе метаболизмнің басқа дәрежесін иеленуі мүмкін.

27. Тұтастай алғанда, түрлендіріліп босап шығатын дәрілік нысандар әдеттегідей босап шығатын тиісті дәрілік нысанға биоэквивалентті болып табылмайды. Фармакологиялық-кинетикалық деректерді ғана қолдану тиісті дозаларда қолданылатын әдеттегі дәрілік нысанмен салыстырғанда түрлендіріліп босап шығатын дәрілік нысан үшін "пайда – тәуекел" қатынасын бағалауды орындау үшін жеткіліксіз болуы мүмкін. Фармакологиялық-кинетикалық деректерден басқа өзге негіздемелер болмаған жағдайда осы бөлімнің 2-кіші бөлімінде көрсетілген клиникалық зерттеулердің қосымша деректерін алу қажет.

28. Егер түрлендіріліп босап шығатын жаңа дәрілік нысанның дозасы әдеттегідей босап шығатын тіркелген дәрілік нысанның дозасынан ерекшеленген жағдайда, осы ерекшелікті және дозалаудың ықтимал режимдеріндегі ерекшеліктерді дәрілік препараттың жалпы сипаттамасында, қосымша парағында және таңбасында анық көрсету қажет. Дәрілік нысандардың осындай дозаларын қолданудың қателіктерімен байланысты тәуекелдерді азайтудың барынша маңызды әдеттегі шараларын да көрсету қажет. Өтініш беруші жаңа дәрілік нысанның пайдасы осы препаратқа тән ықтимал тәуекелдерді (мысалы, дұрыс қолданбау) арттырғанын растауға тиіс.

29. Жаңа дәрілік препаратты дозаларды бір рет және көп рет енгізу жағдайында тиімділікті, қауіпсіздікті тиісті фармакологиялық-кинетикалық, фармакологиялық-динамикалық және клиникалық зерттеулерде сипаттау қажет. Кейбір жағдайларда қосымша зерттеулер талап етілуі мүмкін (мысалы, егер түрлендіріліп босап шығатын препарат жаңа енгізу жолының көмегімен қолданылса, метаболиттік профильдің сипаттамаларын алу мақсатында фармакологиялық-кинетикалық зерттеулер жүргізу қажет).

30. Түрлендіріліп босап шығатын және әдеттегідей босап шығатын дәрілік препараттарды қолдану кезінде әсер етуші заттың (метаболиттердің) ұқсас жалпы экспозициясы байқалған жағдайда, түрлендіріліп босап шығатын дәрілік нысандардың әсер тетуші затының қасиеттерін айқындау үшін токсикологиялық, фармакологиялық немесе клиникалық сынақтар жүргізу талап етілмейді.

31. Түрлендіріліп босап шығатын дәрілік нысандағы сияқты әсер етуші затты қамтитын әдеттегідей босап шығатын тіркелген дәрілік препарат референттік дәрілік препарат болып табылады. Референттік дәрілік препарат референттік және зерттелетін дәрілік препараттардың арасындағы айырмашылықтар босап шығу сипаттамалары мен биоқолжетімділікке әсер етпейтіні анықталғанша фармакологиялық-кинетикалық және терапиялық зерттеулерде пайдаланылады.

1. Фармакологиялық-кинетикалық зерттеулер

32. Фармакологиялық-кинетикалық зерттеулердің мақсаты:

а) абсорбцияның жылдамдығы мен дәрежесін;

б) әсер етуші зат концентрациясының теңбе-тең жай-күйдегі флуктуациясын;

в) дәрілік препараттың құрамымен немесе немесе оны өндіру әдісімен шарттастырылатын фармакологиялық-кинетикалық зерттеулер субъектілерінің арасындағы түрленгіштікті;

г) дәрілік препарат дозасының пропорционалдығын;

д) түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттың функционалдық сипаттамаларына әсер ететін факторларды;

е) босап шығудың болжанбаған сипаттамаларының тәуекелін (мысалы, дозаның жылдам босап шығуы) айқындау жолымен түрлендіріліп босап шығатын in vivo дәрілік препаратын сипаттау болып табылады.

33. Фармакологиялық-кинетикалық зерттеулер әсер етуші заттың және (немесе) метаболиттің концентрациясын өзгертуге, ал кейбір жағдайларда өткір фармакологиялық-кинетикалық әсерлердің жиынтығына негізделеді. Дәрілік препарат құрамының оның биофармацевтикалық қасиеттеріне елеулі әсеріне байланысты Еуразиялық экономикалық комиссия Кеңесінің 2016 жылғы 3 қарашадағы № 85 шешімімен бекітілген Еуразиялық экономикалық одақ шеңберінде дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігіне зерттеулер жүргізу қағидаларында (бұдан әрі – Биоэквиваленттілікке зерттеулер жүргізу қағидалары) қамтылған метаболиттерді зерделеуге қойылатын талаптар қолданылмайды. Метаболиттердің концентрациясын айқындау қажет, өйткені абсорбция жылдамдығының немесе енгізу жолының өзгеруі метаболизмнің дәрежесі мен жолын өзгертуі мүмкін.

34. Фармакологиялық-кинетикалық зерттеулер дені сау еріктілердің қатысуымен (қауіпсіздік тұрғысынан) немесе пациенттердің қатысуымен жүргізіледі.

35. Дозаны көп рет енгізе отырып фармакологиялық-кинетикалық зерттеулер жүргізу кезінде теңбе-тең жай-күйге қол жеткізілгенін растау қажет. Өзге негіздемелер болмаған жағдайда тңбе-тең жай-күйге қол жеткізу дәрілік препараттың әрбір дозасын енгізердің алдында ең кем дегенде алдын ала белгіленген 3 концентрацияны салыстырумен айқындалады. Осы Талаптардың VІ бөлімінің 1-кіші бөлімінде келтірілген критерийлер негізге алынатын әсер етуші заттың кумуляциясы (яғни дозалау кезеңінің аяғында оның адам организміндегі елеулі емес мөлшері) болмаған жағдайда доза көп рет енгізілетін фармакологиялық-кинетикалық зерттеулер талап етілмейді.

36. Ілеспелі тамақтануға қатысты теңбе-тең жай-күйге қол жеткізілгенге дейін дәрілік препараттың жалпы сипаттамасында көрсетілген шарттар ескеріле отырып, дозаны көп рет енгізумен биоэквиваленттілікке зерттеу жүргізу қажет. Егер дәрілік препараттың жалпы сипаттамасында дәрілік препаратты енгізуге қатысы бойынша тамақтанудың белгілі бір уақыты (уақыт интервалы) белгіленсе, осы уақыт (уақыт интервалы) бүкіл зерттеу бойында, оның ішінде фармакологиялық-кинетикалық профильдерді айқындау күнінде сақталуға тиіс. Егер дәрілік препараттың жалпы сипаттамасында дәрілік препаратты ашқарынға (уақыт шекарасы белгіленбей) немесе тамақ ішу-ішпеуге қарамастан қабылдау ұсынылса, фармакологиялық-кинетикалық профильдерді айқындау күнінде дәрілік препаратты ашқарынға қабылдаудың ең нашар нұсқасын (мысалы, таңертең ашқарынға және препарат қабылданғаннан кейін 4 сағат тамақ ішпей) пайдалану қажет. Егер дәрілік препараттың жалпы сипаттамасында фармакологиялық-кинетикалық профильдерді айқындау күнін қоса алғанда, бүкіл зерттеу бойында дәрілік препаратты ас қабылдағаннан кейін қабылдау ұсынылса, егер дәрілік препараттың жалпы сипаттамасында тамақтанудың басқа шарттары белгіленбесе, калорияның қалыпты мөлшері бар тамақтарды ішу қажет.

Абсорбцияның жылдамдығы және дәрежесі, әсер етуші заттың флуктуациясы

37. Түрлендіріліп босап шығатын дәрілік нысанның әсер етуші заты абсорбциясының жылдамдығын және дәрежесін бір рет енгізгеннен кейін және көп рет енгізгеннен кейін кумуляция болған жағдайда әдеттегідей босап шығатын дәрілік нысанның әсер етуші заты абсорбциясының жылдамдығымен және дәрежесімен салыстыру арқылы бағалау қажет.

Зерттелетін фармакологиялық-кинетикалық параметрлерге мыналар жатады:

доза бір рет енгізілетін зерттеулерде:

AUC_(0-t);

AUC_(0-∞);

AUC_(t-∞) (қалдық алаң);

C_max;

t_max;

t_½;

t_lag;

доза көп рет енгізілетін зерттеулер үшін:

AUC_(0-t);

t_max,ss;

C_max,ss;

C_min,ss;

концентрацияның флуктуациясы.

Салыстыру үшін негізгі ретінде таңдап алынған фармакологиялық-кинетикалық параметрді (параметрлерді), яғни дәрілік препараттың тиімділігі мен қауіпсіздігін барынша ықтимал көрсететін ретінде қарастырылатын параметрді негіздеу қажет.

38. Түрлендіріліп босап шығатын дәрілік нысанның босап шығудың мәлімделген сипаттамаларын иеленетінін растау қажет. Түрлендіріліп босап шығатын дәрілік нысан үшін абсорбцияның уақыт ішіндегі кумулятивтік профилін (немесе in vivo босап шығуын) айқындау үшін әдеттегідей босап шығатын тиісті дәрілік нысанмен салыстыру арқылы түрлендіріліп босап шығатын дәрілік нысан үшін "концентрация – уақыт" деректерінің деконволюциясын пайдалану ұсынылады. Босап шығудың мәлімделген сипаттамаларын растау үшін кумулятивтік абсорбцияланған санды және уақыт ішіндегі абсорбцияның жылдамдығын пайдалану қажет.

39. Доза көп рет енгізілгеннен кейін әсер етуші зат концентрациясының флуктуациясын зерттеу қажет. Егер өзгеше негізделмесе, түрлендіріліп босап шығатын дәрілік нысан әдеттегідей босап шығатын дәрілік нысанмен салыстырғанда ұқсас немесе азырақ флуктуацияны көрсетуге тиіс.

40. Егер түрлендіріліп босап шығатын дәрілік нысан бұған дейін әдеттегідей босап шығатын дәрілік нысанды алған пациенттерге енгізілуге жатса (мысалы, дозалау нысаны ауысқан немесе қайта қосылған жағдайда), теңбе-тең концентрацияны ұстау үшін дозалаудың осындай ауысымын қолдану жөніндегі арнайы нұсқаулықтарды немесе қайта қосу барысын көздеу қажет.

Зерттеуге жататын дозалар және дозалаулар

41. Егер әсер етуші зат және түрлендіріліп босап шығатын дәрілік нысан желілік фармакологиялық-кинетикалық қасиеттерді көрсетсе, бір рет енгізгеннен кейін және дозаның бір мөлшерін көп рет енгізгеннен кейін әсер етуші зат жинақталған жағдайда түрлендіріліп босап шығатын дәрілік нысанды және әдеттегідей босап шығатын дәрілік нысанды салыстыру жеткілікті болады.

42. Егер әсер етуші зат және түрлендіріліп босап шығатын дәрілік нысан (плазмалық концентрацияның терапиялық диапазонында) желілік емес фармакологиялық кинетиканы көрсетсе, түрлендіріліп босап шығатын дәрілік нысанды және әдеттегідей босап шығатын дәрілік нысанды кем дегенде барынша көп және барынша аз дозаларда салыстыру қажет. Егер түрлендіріліп және әдеттегідей босап шығатын дәрілік нысандар желілік еместіктің әртүрлі дәрежесін көрсетсе, қажет болған жағдайда олардың қосымша дозаларын салыстыруға болады.

2. Фармакологиялық-кинетикалық параметрлердің түрленгіштігін зерттеу

43. Осы кіші бөлімде сипатталған дозалар бір рет және көп рет енгізілетін зерттеулерде қызығушылық білдірілетін фармакологиялық-кинетикалық параметрлердің дарааралық түрленгіштігін айқындау және осы критерий бойынша түрлендіріліп және әдеттегідей босап шығатын дәрілік нысандарды салыстыру қажет. Түрлендіріліп босап шығатын дәрілік нысан үшін түрленгіштіктің әдеттегідей босап шығатын дәрілік нысан үшін түрленгіштіктен асып кетпегені дұрыс, егер түрленгіштіктің осы асып кетуі ықтимал клиникалық салдарлар тұрғысынан негізделмесе.

3. Дозалардың пропорционалдығын зерттеу

44. Бірнеше доза немесе қалаулы дозаға қол жеткізу мақсатында түрлендіріліп босап шығатын дәрілік нысанның бірнеше бірлігін бір мезгілде қабылдау мүмкіндігі болған жағдайда әртүрлі дозалардың немесе түрлендіріліп босап шығатын дәрілік нысанның қабылданатын дозаларының пропорционалдығын зерттеу қажет. Дозаның пропорционалдығын бір реттік және әсер етуші зат жинақталған жағдайда дозаларды көп реттік енгізумен зерттеу арқылы бағалау қажет, оларда доза түзетілгеннен кейін барлық дозалаулардың (дозалардың) қызығушылық білдірілетін фармакологиялық-кинетикалық параметрлері салыстырылады. Бұл жағдайда AUC-қа және 25 % қолайлылық диапазонына негізделген Биоэквиваленттілікке зерттеулер жүргізу қағидаларында келтірілген пропорционалдық критерийлері қолданылмайды, өйткені олар биоэквиваленттілікті зерттеулерде дозалауды таңдауға ғана қолданылады.

4. Түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттың функционалдық сипаттамаларына әсер ететін негізгі факторлар

Тамақ

45. Доза бір рет енгізілетін фармакологиялық-кинетикалық зерттеуде тамақтың түрлендіріліп босап шығатын дәрілік нысандардың биоқолжетімділігіне әсерін зерттеу қажет. Тамақтың дәрілік нысандардың биоқолжетімділігіне әсерін модельдеуге арналған оңтайлы эксперименттік шарттар тікелей дәрілік препаратты қабылдардың алдында майдың жоғары мөлшері бар алдын ала айқындалған жоғары калориялы тамақ ішуді қамтиды. Субъектілердің тамақтануды дәрілік препарат қабылданғанға дейін 30 минут бұрын бастауы және тамақтануды 30 минут ішінде аяқтауы ұсынылады. Бір рет тамақтануға арналған ас мәзірі мыналарды:

майдың жоғары сіңімділігін (тәуліктік рационда калорияның жалпы мөлшерінің шамамен 50%-ы);

жоғары калориялылықты (800-ден 1000 килокалорияға дейін);

ақуыздарды тұтыну есебінен 150 килокалорияның, көмірсуларды тұтыну есебінен 250 килокалорияның және майларды тұтыну есебінен 500 – 600 килокалорияның сіңуін қамтамасыз етуге тиіс.

Зерттеу туралы есепте тамақтың құрамын онда ақуыздардың, көмірсулардың және майлардың болуы мәніне граммен сипаттау, калориялардың абсолюттік және салыстырмалы (пайызбен) мөлшерін көрсету қажет.

46. Түрлендіріліп босап шығатын дәрілік нысанның функционалдық сипаттамаларына тамақтың әсеріне зерттеу жүргізуді жоспарлау түрлендіріліп босап шығатын дәрілік нысан әдеттегідей босап шығатын дәрілік нысанмен салыстырылатын басқа зерттеулерге, сондай-ақ тамақтың әдеттегідей босап шығатын дәрілік нысанға клиникалық маңызды әсерінің болуына тәуелді болады.

47. Егер тамақ әдеттегідей босап шығатын дәрілік нысанға клиникалық маңызды әсер етпесе, қалған фармакологиялық-кинетикалық зерттеулерде түрлендіріліп босап шығатын дәрілік нысанды ашқарынға әдеттегідей босап шығатын дәрілік нысанмен салыстырылуы шартымен түрлендіріліп босап шығатын дәрілік нысанды ашқарынға және ас қабылдағаннан кейін қосарлы тоғыспалы салыстыру жүргізген жеткілікті болады.

48. Тамақтың түрлендіріліп босап шығатын дәрілік нысанға клиникалық маңызды әсері бар болған жағдайда тамақтың әрбір дәрілік нысанға әсерін сандық тұрғыдан айқындау үшін 4 топта тоғыспалы фармакологиялық-кинетикалық зерттеу жүргізген және дәрілік нысанды ашқарынға және ас қабылдағаннан кейін түрлендіріліп босап шығумен және дәрілік нысанды ашқарынға және ас қабылдағаннан кейін әдеттегідей босап шығумен салыстырған орынды болады.

49. Түрлендіріліп босап шығатын дәрілік нысанның бірнеше дозалары болған жағдайда тамақтың дәрілік нысанның биофармацевтикалық сипаттамаларына әсері мынадай барлық шарттар орындалған жағдайда ғана дозалардың бірі үшін зерттелуі мүмкін:

дозалар құрамы бойынша пропорционалды (мысалы, көп бірлікті дәрілік нысандар немесе құрамы бойынша пропорционалды таблеткалар болып табылады);

дозалардың ұқсас өндіру процесі бар;

дозалардың желілік фармакологиялық кинетикасы бар;

түрлендіріліп босап шығатын дәрілік нысанның әрбір дозасының еру профильдері ерітуге арналған бірқатар ортаға ұқсас.

Егер әзірлеу бағдарламасында зерттеуге арналған өзге дозаны таңдаудың негіздемесі ұсынылмаса, онда тамақтың әсер етуші заттың босап шығуына әсерін зерделеумен байланысты зерттеуді түрлендіріліп босап шығатын дәрілік нысанның сызығында барынша көп дозамен жүргізу қажет.

Егер жоғарыда көрсетілген шарттар орындалмаған жағдайда, тамақтың ең көп және ең аз дозалар үшін әсер етуші заттың босап шығуына әсерін зерттеу немесе соңғы нұсқаларды таңдау әдісін (bracketing) қолдана отырып зерттеу жүргізу қажет.

50. AUC және C_max есептеуден басқа, тамақтың әсер етуші заттың босап шығуына әсерін бағалауды орындау кезінде дәрілік нысан дозаларының барлық сызықтары үшін "концентрация – уақыт" профильдеріне ұқсастарды тексеру арқылы әсер етуші заттың түрлендіріліп босап шығуының сапалық сипаттамаларын да салыстыру және олардың өзгерістерінің маңызды еместігін растау қажет.

51. Тамақтың түрлендіріліп босап шығатын дәрілік нысанның оның қауіпсіздігі мен тиімділігінің өзгерісіне қатысы бойынша әсер етуші затының босап шығуына қаншалықты клиникалық маңызды болып табылатынын талдау қажет. Қажет болған жағдайда дәрілік препарат туралы ақпаратта дәрілік препаратты тамақтануға қатысы бойынша қабылдау жөніндегі ұсынымдар келтіріледі. Дәрілік препаратты дозалау жөніндегі ұсынымдарды негіздеу үшін тамақтың басқа түрімен немесе дәрілік препаратты уақыттың белгілі бір интервалдарында тамақтанғанға дейін және одан кейін қабылдау кезінде қосымша зерттеулер жүргізу талап етілуі мүмкін.

52. Егер дәрілік препаратты әзірлеу кезінде құрамы және (немесе) оны өндіру процесі әсер етуші заттың босап шығу сипаттамаларын ықтимал өзгертуі мүмкін болатындай өзгерсе, онда дәрілік препараттың өзгерген дәрілік нысанынан әсер етуші заттың босап шығуына тамақтың әсерін қайталап бағалау талап етілуі мүмкін.

53. Кейбір көп бірлікті дәрілік нысандардың дәрілік препараты туралы ақпаратта мұндай препараттың ашылуы мүмкін екендігі және пеллеттерін (түйіршіктерін), мысалы, тамақтың жұмсақ түрлерімен қабылдауға, газдалмаған суы бар стаканда үгетуге және шайнамай жұтуға немесе асқазан зонды арқылы қабылдауға болатыны көрсетілуі мүмкін. Дәрілік препаратты енгізудің осындай қосымша тәсілі туралы ақпаратты қосу үшін ашылмаған және ашылған дәрілік нысандардың эквиваленттілігін растайтын тұрақтылыққа және in vitro еруге қосымша сынақтар жүргізу қажет. Енгізудің қосымша тәсілдерін елестететін биоэквиваленттілікті зерттеудің жоқтығын негіздеу қажет.

Асқазан-ішек жолының функциясы

54. Егер ішке қабылдауға арналған түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препаратты асқазан-ішек жолының функцияларына әсер ететін басқа да дәрілік препараттармен (мысалы, опиоидтармен) бірге қолдану болжанса, ішке қабылдауға арналған түрлендіріліп босап шығатын дәрілік нысанның функционалдық сипаттамаларын басқа дәрілік препараттармен бірге қолдану шарттарында зерттеу қажет.

55. Егер ішке қабылдауға арналған түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препарат асқазан-ішек жолы функцияларының айқын білінетін бұзылыстарымен сүйемелденетін аурулары бар пациенттерге қолдануға арналса, онда осындай дәрілік препараттың биофармацевтикалық қасиеттері пациенттердің осы тобында қосымша зерделенуге тиіс.

Босап шығудың болжанбаған сипаттамалары

56. Түрлендіріліп босап шығатын дәрілік нысанның құрамындағы әсер етуші заттың барлық мөлшерінің немесе елеулі бөлігінің болжанбаған жылдам босап шығуы дозаның жылдам босап шығуы (дозаның тасталуы) деп аталады. Дәрілік препараттың әсер етуші затының қолдануға арналған көрсеткіштері мен терапиялық диапазонына қарай дозаның жылдам босап шығуы осындай дәрілік препараттың қауіпсіздігінің азаюына және (немесе) тиімділігінің кемуіне байланысты пациенттер үшін айтарлықтай қауіп тудыруы мүмкін.

57. Түрлендіріліп босап шығатын дәрілік нысандардың алдын ала көзделмеген экспозициясына әкеп соқтыратын болжанбаған босап шығудың туындауы тәуекелін болдырмау қажет. Егер түрлендіріліп босап шығудың сәйкес келмейтін профилі бар дәрілік препараттың неғұрлым жоғары максималды экспозициясы байқалса немесе әсер етуші зат дозасының жылдам босап шығуы болжанса (мысалы, кейбір зерттеу субъектілерінің асқазанының тұрақты қышқыл ортасында дәрілік нысандағы тұрақсыз әсер етуші зат концентрациясының болмауы), дәрілік нысанның осындай биофармацевтикалық жетімсіздігінің алдын алу үшін дәрілік препараттың құрамын толықтыру және (немесе) оны өндіру әдісін пысықтау қажет.

58. Неғұрлым жоғары максималды экспозиция асқазан ішіндегілерден босатылған соң ғана кейіннен әсер етуші заттың босап шыққан дозасының абсорбциясымен неғұрлым ұзақ уақыт кезеңі ішінде (мысалы, асқазанның баяу босатылуы жағдайында) асқазандағы әсер етуші заттың босап шығуы салдарынан ұзартылып босап шығатын дәрілік препараттарда байқалуы мүмкін. Дәрілік препараттың әсер етуші затының осындай болжанбаған артуы бақыланбайтын босап шығуға әкеп соқтыратын осы дәрілік препараттың тиісті сапасымен келісілмейтіндіктен, дәрілік препараттың асқазанда ұзақ уақыт болуының алдын алу үшін осы дәрілік препаратты дозалау бойынша, мысалы, ас қабылдаумен қатынасы бойынша ұсынымдар беру қажет.

Алкогольдің әсері

59. Кейбір ішке қабылдауға арналған түрлендіріліп босап шығатын дәрілік нысандардың құрамында суға қарағанда спирт ерітінділерінде оңай еритін әсер етуші және (немесе) қосымша заттар болады. Алкогольдік сусындарды және осындай дәрілік препараттарды бір мезгілде пайдалану әсер етуші зат дозасының жылдам босап шығуына әкеп соқтыруы мүмкін. Осындай дәрілік нысандар үшін спиртті ерітінділердегі in vitro әсер етуші заттың босап шығуына зерттеулер жүргізу қажет. Егер спирттің жоғары немесе төмен концентрациялары кезінде қысқа уақыт ішінде немесе спирттің төмен концентрациясы кезінде ұзақ уақыт ішінде in vitro әсер етуші заттың жедел босап шығуы байқалса, дәрілік нысанның құрамын және (немесе) оны өндіру әдісін өзгерту қажет. Дәрілік препараттың әсер етуші затының in vitro алкогольмен өзара әрекеттесуін дәрілік нысанның құрамын және (немесе) оны өндіру әдісін өзгертумен алдын алудың мүмкін болмайтыны туралы негіздеме болған жағдайда ғана, дәрілік препарат үшін алкогольмен осындай өзара әрекеттесудің жоқтығын негіздеуді in vivo зерттеулері түрінде жүргізуге рұқсат етіледі.

60. Дәрілік препараттан әсер етуші зат дозасының in vivo алкогольдің әсерімен жылдам босап шығуына зерттеулер жүргізу кезінде түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препаратты адамның алкоголь сусынының алдын ала белгіленген дозасымен ашқарынға қабылдауы жағдайларында осы әсер етуші заттың жүйелі экспозициясын салыстыру қажет. Зерттеу нәтижелері туралы есепте жүйелі экспозицияның топтық орташа мәнінің өзгеруінің клиникалық маңыздылығын, сондай-ақ дәрілік препараттың әсер етуші затын алкогольмен бірге және алкогольсіз қабылдау кезінде оның жүйелі экспозициясының зерттеу субъектілерінің әрқайсысында бақыланатын жеке қатынастарының клиникалық маңыздылығын көрсету қажет.

61. Егер дәрілік нысанның құрамын және (немесе) оны өндіру әдісін өзгерту арқылы алдын алу мүмкін болмайтын in vivo әсер етуші зат дозасының айтарлықтай жылдам босап шығуы ықтималдығы жоғары болса, дәрілік препараттың "пайда – тәуекел" арақатынасын мұқият бағалау қажет. Дәрілік препаратты қолдануға қарсы көрсеткіштердегі алкогольді тұтынуды шектеу туралы ақпарат дәрілік препараттың алкогольмен өзара әрекеттесуінің алдын алудың лайықты шарасы болып табылмайды. Дәрілік препараттың алкогольмен өзара әрекеттесуі туралы ақпарат дәрілік препарат туралы ақпаратта (егер мұндай өзара әрекеттесу әсерді маңызды клиникалық потенциялауға немесе зиянды жиынтық әсерге әкеп соқтырса) көрсетілуге тиіс. Дәрілік препарат туралы ақпаратта құрамында спирт бар өнімдерді қабылдауға байланысты өзге де сақтық шаралары көрсетілуге тиіс. Осындай дәрілік препараттың тіркеу дерекнамасын қалыптастыру кезінде оның құрамына дәрілік препараттың алкогольмен жағымсыз өзара әрекеттесуінің алдын алуға байланысты тәуекелдерді басқарудың әртүрлі стратегияларын талдау нәтижелері енгізілуге тиіс.

5. Түрлендіріліп босап шығатын дәрілік нысанның функционалдық сипаттамаларына әсер ететін өзге де факторлар.

Дәрілік препаратты пациенттердің ерекше топтарына қолдану

62. Жануарлардан алынатын тамақты тұтынбайтын пациенттердің, балалардың және қартайған пациенттердің, сондай-ақ антацидтерді тұрақты түрде қабылдайтын пациенттердің күніне 1 рет ішке қабылдауына арналған түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттарды әзірлеу кезінде әртүрлі физиологиялық факторларды (мысалы, тамақтың асқазан-ішек жолымен өту уақытын, рН мәнін, тамақтану жиілігін және тамақтың түрін) назарға алу қажет.

Дәрілік препаратты енгізу (жағу) орнының плазмадағы әсер етуші заттың концентрациясына әсері

63. Егер түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препаратта енгізудің бірнеше жолы болжанса немесе оның адам денесінің әртүрлі тұстарына жағылуы мүмкін болса, онда тіркеу дерекнамасының құрамына осындай дәрілік препараттарды енгізудің әртүрлі жолдары кезінде, сондай-ақ дәрілік препараттың жалпы сипаттамасында ұсынылатын инъекцияны орындау немесе пластырьлерді аппликациялау орындарын белгілеу кезінде әсер етуші заттың абсорбциясын зерделеу нәтижелерін енгізу қажет. Түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препаратты енгізудің немесе аппликациялаудың әрбір орны үшін дәрілік препаратты қолданудың қауіпсіздігін және көндігу қабілеттілігін бағалау қажет.

64. Тіркеу дерекнамасында теріастылық (бұлшықетішілік) енгізу жолдары бар түрлендіріліп босап шығатын дәрілік нысандардағы дәрілік препараттар және трансдермалдық пластырьлер үшін плазмадағы әсер етуші заттың концентрациясы дәрілік препаратты кезекті енгізудің (трансдермалдық пластырьді аппликациялаудың) алдында терапиялық диапазонда қалатынын растайтын зерттеу нәтижелерін ұсыну, сондай-ақ дәрілік препаратты тері астынан (бұлшықетішілік деподан) алғаннан немесе трансдермалдық пластырьді алғаннан кейін қан плазмасындағы дәрілік препараттың әсер етуші затының концентрациясының азаюын зерделеу нәтижелерін келтіру қажет.

Түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттың әсер етуші затының көп фазалы босап шығуы

65. Бір реттік қабылдау кезінде әдеттегі дәрілік препаратты дозалаудың тәулігіне 3 немесе 4 рет қабылдау схемасына сәйкес келетін әсер етуші заттың босап шығуын қайта жаңғырту үшін ғана әзірленген түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттар бар. Осындай түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттар үшін "әсер етуші заттың плазмалық концентрациясы – уақыт" профилі тәулігіне бір рет қабылданғаннан кейін бір тәулік ішінде дозалаудың әдеттегі режимінде қолданылған әдеттегідей босап шығатын дәрілік нысандағы дәрілік препараттан әсер етуші затты босатып шығару профиліне баламалы болуға тиіс. Осы "әсер етуші заттың плазмалық концентрациясы – уақыт" профильдері эквивалентті болмаған жағдайда оны түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттың және әдеттегідей босап шығатын дәрілік препараттың тиімділігіне және (немесе) қауіпсіздігіне салыстырмалы қосымша клиникалық деректермен растау талап етіледі.

Дәрілік препараттың асқазанда болу уақытын ұлғайту

66. Асқазанда ыдырайтын бір бірліктік дәрілік нысандағы дәрілік препараттан асқазанды босату неғұрлым баяу болуы немесе уақыты бойынша препаратты қабылдаудан қабылдауға дейін ерекшеленуі мүмкін. Ол дәрілік нысанның ішекте еритін қабығы бар және кейінге қалдырылып босап шығатын дәрілік препараттар үшін күтілмеген салдарларға әкеп соқтырады. Егер дәрілік препараттың құрамында қышқылға сезімтал әсер етуші зат болса және оны босатып шығару асқазан босағанға дейін жүрсе, онда ол дәрілік препараттың әсер етуші затының абсорбциясы мен элиминациясының нақты процесін көрсетпейтін "плазмалық концентрация – уақыт" профильдерінің пайда болуымен әсер етуші заттың деградациясына әкеп соқтыруы мүмкін. Бұдан басқа, әсер етуші заттың босап шығуы асқазанда ұзақ болуының салдарынан айтарлықтай баяулауы мүмкін. Сондықтан зерттеулерде үлгілерді іріктейтін уақыт кезеңі:

әсер етуші заттың өлшенетін концентрациясын алуға (әсер етуші заттың жартылай шығарылуы кезеңін ғана емес, сонымен бірге осы әсердің ықтимал туындауын да ескере отырып);

зерттеу туралы есепте асқазанның баяу босатылуының түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттан әсер етуші затты босатып шығару процесіне әсерін сипаттауға мүмкіндік беретіндей түрде таңдалуға тиіс.

6. Түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттарды терапиялық зерттеулер

67. Егер түрлендіріліп босап шығатын дәрілік нысандарды әзірлеу әдеттегідей босап шығатын дәрілік нысанды әзірлегеннен кейін орындалса және әзірлеу бағдарламасы мен түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттардың тіркеу дерекнамасында салыстыру зерттеулерін жүргізуден бас тартудың тиісті негіздемесі ұсынылмаса, фармакологиялық-кинетикалық деректерге қосымша дәрілік препараттың салыстырмалы клиникалық тиімділігінің және қауіпсіздігінің деректерін ұсыну қажет. Әдеттегідей босап шығатын дәрілік нысандағы дәрілік препараттардың тиімділігі мен қауіпсіздігі белгілі болғандықтан, екі дәрілік нысанның клиникалық тиімділігі мен қауіпсіздігін осындай салыстырудың негізгі міндеті түрлендіріліп босап шығатын жаңа дәрілік нысанның түрлендірілмей босап шығатын тіркелген дәрілік нысан сияқты қауіпсіз және тиімді екенін растау болып табылады. Әзірлеу бағдарламасында және тіркеу дерекнамасында түрлендіріліп босап шығатын дәрілік нысанның қосымша мәлімделген артықшылықтарын растайтын немесе негіздейтін мәліметтерді және деректерді ұсыну қажет.

68. Егер "концентрация – әсер" тәуелділігін бағалау әсер етуші заттың (белсенді метаболиттің (метаболиттердің)) плазмалық концентрациясы мен клиникалық жауаптың арасында айқын тәуелділік бар болса, ерекше жағдайларда клиникалық зерттеулерді жүргізбеуге жол беріледі. Бұл жағдайда тиімділік пен қауіпсіздіктің сол немесе жақсартылған дәрежесін фармакологиялық-кинетикалық- фармакологиялық-динамикалық зерттеулердің нәтижелерімен растауға болады.

69. Түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттар үшін фармакологиялық-кинетикалық- фармакологиялық-динамикалық тәуелділікті бағалау кезінде осы дәрілік нысандағы және әдеттегі (түрлендірілмеген) дәрілік нысандағы дәрілік препараттың тиімділігі мен қауіпсіздігіне әсеріндегі әсер етуші зат абсорбциясының жылдамдығындағы және әсер етуші зат концентрациясының флуктуацияларындағы жылдамдық айырмашылықтарымен түсіндірілетін айырмашылықтарды бағалау қажет. "Концентрация – әсер" тәуелділігін анықтау және түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препаратты қолдану режимі үшін және әдеттегідей босап шығатын дәрілік нысандағы тіркелген дәрілік препаратты қолдану режимі үшін "теңбе-тең концентрация – уақыт" профильдерінің арасындағы айырмашылықтардың клиникалық маңыздылығын анықтау қажет. Әсер етуші заттың абсорбциясы мен флуктуациясының экспозициясымен, концентрациясымен, жылдамдығымен шарттастырылатын терапиялық және уытты әсерлерге көндігушілікті де зерттеу қажет.

Терапиялық зерттеулер жүргізуден бас тарту

70. Егер төмендегі жағдайлардың кемінде біреуі орындалса терапиялық зерттеулер жүргізбеуге рұқсат етіледі:

а) босап шығудың басқа механизмін иеленетін дәрілік препараттың функционалдық сипаттамаларын және оның дозалау режимін имитациялау мақсатында әзірленген түрлендіріліп босап шығатын жаңа дәрілік препарат үшін C_max,ss, C_min,ss және AUC_(0-t)ss фармакологиялық-кинетикалық параметрлері бойынша референттік және зерттелетін препараттардың биоэквиваленттілігі расталған (мысалы, босап шығуының әртүрлі уақытымен пульсті (үзік-үзік) босап шығатын көп фазалы дәрілік нысанда);

б) егер профиль түріндегі айырмашылық дәрілік препараттың тиімділігі мен қауіпсіздігі үшін маңызды еместігін негіздеу мүмкін болса ("экспозиция – жауап" тәуелділігін және "нысан – жауап" профилін талдау негізінде), C_max,ss, C_min,ss және AUC_(0-t)ss фармакологиялық-кинетикалық параметрлері бойынша референттік және зерттелетін препараттардың биоэквиваленттілігі расталған ("плазмалық концентрация – уақыт" профилінің график түріндегі айырмашылығына қарамастан);

в) дәрілік препарат үшін мынадай шарттардың жиынтығы белгіленген:

дәрілік препараттың қауіпсіздігі мен тиімділігінің нақты айқындалған терапиялық терезесі бар;

дәрілік препараттың әсер етуші затының жүйелі қан айналымына түсу жылдамдығының оның қауіпсіздік және тиімділік профиліне, сондай-ақ дәрілік препаратқа толеранттылықты дамыту тәуекеліне әсер етпейтіні белгілі;

референттік және зерттелетін препараттардың AUC_(0-t)ss фармакологиялық-кинетикалық параметрі бойынша биоэквиваленттілігі расталған;

түрлендіріліп босап шығатын жаңа дәрілік препараттың C_max,ss аз немесе тіркелген дәрілік препараттың C_max,ss баламалы, сол кезде түрлендіріліп босап шығатын жаңа дәрілік препараттың C_min,ss жоғары немесе тіркелген дәрілік препараттың C_min,ss баламалы екендігі белгіленген.

Терапиялық зерттеулерді жоспарлау

71. Терапиялық әсердің қарқындылығы мен ұзақтығын және түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препаратты әдеттегідей босап шығатын тіркелген дәрілік препаратпен салыстыру бойынша жағымсыз әсерлерін бағалау үшін түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препаратты салыстырмалы зерттеулерді тиісті түрде жоспарлау және жүргізу қажет. Зерттеулерде түрлендіріліп босап шығатын жаңа дәрілік препараттың әдеттегідей босап шығатын дәрілік нысандағы тіркелген дәрілік препаратқа қатысы бойынша клиникалық маңызды артықшылығын, егер ондай қасмиеттер мәлімделсе, анықтау қажет. Зерттеулерді жоспарлау кезінде мынадай факторларды ескеру қажет:

а) дәрілік заттардың жекелеген терапиялық сыныптарының тиімділігі мен қауіпсіздігін бағалау кезінде оларды қабылдағаннан кейін 24 сағат ішінде және жеке, кезекті дозаны қабылдаудың арасындағы интервалдың соңында түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттың әсерлерін бағалауды көздеу (мысалы, анальгетикалық заттарды зерттеу кезінде ауруды фармакологиялық бақылауды жоғалтумен байланысты аурудың білінуін бағалау);

б) ерекшеленетін шектік дозаларды иеленетін дәрілік препараттардың бірнеше әсерін бағалау кезінде:

терапиялық әсер дәрілік заттардың қарастырылатын терапиялық сыныбы үшін тиімділікті бағалау критерийлері ретінде қабылданған дәрілік препараттардың фармакологиялық-кинетикалық немесе клиникалық әсерлерінің негізінде сандық тұрғыдан бағалануға тиіс;

түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттың тиімділік және қауіпсіздік көрсеткіштерін зерттелмеген көрсеткіштерге экстраполяциялауға дәрілік препараттың осы көрсеткіштер тобындағы әсерінің қолдану көрсеткіштеріне бірдей механизмі болған кезде ерекше жағдайларда (егер оны өтініш беруші тиісті түрде негіздесе) жол беріледі;

қауіпсіздікті зерттеуді ұзартылған терапиялық әсер ұзақ қолдану кезінде дәрілік препараттың қауіпсіздігі профилін нашарлатуы мүмкін жағдайларда орындау қажет.

72. Түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препаратты және әдеттегідей босап шығатын дәрілік нысандағы дәрілік препаратты қолданғаннан кейін әсер етуші заттың экспозицияларының теңдігі белгіленетін клиникалық зерттеулер түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттың аз емес терапиялық тиімділігін немесе эквиваленттілігін растау үшін жүргізілуі мүмкін. Клиникалық зерттеулердің кез келген түрін жоспарлау және талдау кезінде Еуразиялық экономикалық комиссия қабылдайтын клиникалық зерттеулерде биостатистиканы қолдану қағидаттары жөніндегі нұсқаулықтың нұсқауларын ескеру қажет.

73. Түрлендіріліп босап шығатын зерттелініп отырған дәрілік препаратты референттік дәрілік препаратпен салыстыру кезінде фармакологиялық-кинетикалық немесе клиникалық зерттеулердің (эквиваленттілікті растауға арналған зерттеу немесе кем емес тиімділікті зерттеу) түрін таңдау бағаланатын әсердің немесе қауіпсіздік көрсеткішінің түрі негізге алына отырып айқындалады. Егер дәрілік препараттың тиімділігі мен қауіпсіздігі бір-бірімен тығыз байланысты болса, зерттеліп отырған әсер эквиваленттілік шекараларының шегінде екендігін растау үшін эквиваленттілікке зерттеу жүргізу қажет. Егер зерттеліп отырған түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттың және әдеттегі дәрілік нысандағы референттік дәрілік препараттың қауіпсіздігі бір-бірінен ерекшеленсе, онда кем емес тиімділік зерттеулерін орындап, тиімділік көрсеткіштерін ғана зерделеуге жол беріледі.

74. Қажетті зерттеулердің түрін таңдау мынадай факторларға:

тиісті фармакологиялық-кинетикалық түпкі нүктелерді айқындау мүмкіндігіне;

дәрілік препараттың фармакологиялық-динамикалық маркерлері мен клиникалық тиімділігі арасындағы тәуелділік туралы деректердің болуына;

талдаудың қажетті сезімталдығын қамтамасыз ету мүмкіндігіне;

кем емес тиімділік шекараларын немесе эквиваленттілік шекараларын айқындау мүмкіндігіне байланысты болады.

75. Осындай эквиваленттілік және кем емес тиімділік зерттеулеріне түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препаратты және әдеттегідей босап шығатын дәрілік нысандағы дәрілік препаратты қабылдауға қосымша плацебо препаратын қабылдау қосылуы мүмкін. Егер талдаудың қажетті сезімталдығын қамтамасыз ету мүмкін болмаса, қабылдау кезеңін зерттеуге плацебо препаратын немесе аз дозадағы дәрілік препаратты қосу міндетті.

76. Клиникалық зерттеу бағдарламасына және зерттеу нәтижелері жөніндегі есепке зерттеудің таңдап алынған түпкі нүктесі фармакологиялық-динамикалық көрсеткішке негізделген-негізделмегеніне қарамастан, эквиваленттіліктің немесе кем емес тиімділіктің белгіленетін шекараларын таңдау және негіздеу жөніндегі бөлімді қосымша енгізу қажет.

77. Егер түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттың әдеттегідей босап шығатын дәрілік препараттың көрсеткішінен ерекшеленетін қолдануға арналған көрсеткіші бар болса, клиникалық зерттеулер бағдарламасында Одақ құқығына кіретін актілерге, сондай-ақ осындай түрдегі ғылыми зерттеулердің заманауи жай-күйіне сәйкестікке бағалау жүргізу қажет.

78. Егер дәрілік препарат түрлендіріліп босап шығатын пластырь нысанында немесе инъекциялық депо-препарат нысанында шығарылса, оны жергілікті қолданудың қауіпсіздігін зерттеу қажет. Пластырьді алғаннан кейін оның әсер етуші затының қалдық мөлшерлерінің қауіпсіздігін олардың ықтимал қате қолданылуы және қоршаған ортаға әсері (экологиялық тәуекелдер) тұрғысынан бағалау қажет.

79. Түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттың әдеттегідей босап шығатын дәрілік нысанмен салыстырғандағы мәлімделген артықшылығын клиникалық зерттеулер жүргізу арқылы растау қажет. Мұндай зерттеулерді жоспарлау медицинаның тиісті саласындағы ғылыми басшылықтардың нұсқауларына сәйкес жүргізілуге тиіс.

80. Егер түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препарат үшін әдеттегідей босап шығатын дәрілік нысандағы дәрілік препаратпен салыстырғанда жүйелі жағымсыз реакциялардың аз саны мәлімделсе, оны тиісті зерттеулермен растау қажет.

VI. Түрлендіріліп босап шығатын тіркелген дәрілік нысанмен салыстырылатын түрлендіріліп босап шығатын дәрілік нысандар

1. Жалпы ережелер

81. Ішке қабылдауға арналған дәрілік нысандарға қатысты ұқсас 2 дәрілік нысанмен (зерттелетін және референттік) салыстыру жолымен олардың биоэквиваленттілігіне зерттеу жүргізу ұсынылады. Түрлендіріліп босап шығатын қайта өндірілген дәрілік препаратты түрлендіріліп босап шығатын референттік дәрілік препаратпен немесе ол үшін биоэквиваленттілік мәлімделетін дозалау сызығының кеңеюі болып табылатын әдеттегідей босап шығатын дәрілік нысандағы дәрілік препаратпен салыстыру қажет. Бағдарламаны әзірлеу, Биоэквиваленттілікке зерттеу жүргізу қағидаларының негізгі мәтінінде келтірілген қайта өндірілген дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігін зерттеу туралы есептілік жүргізу, бағалау да түрлендіріліп босап шығатын дәрілік нысандардың биоэквиваленттілігін зерттеуге қолданылады. Түрлендіріліп босап шығатын дәрілік нысандарға арналған өзіндік ерекшелікті аспектілер осы бөлімде келтірілген.

82. Егер бірдей дәрілік нысандағы 2 препарат қосалқы заттар немесе босап шығуды бақылайтын механизм бойынша өзгешеленсе, егер олар ашқарынға бір рет қабылдағаннан кейін және ас қабылдағаннан кейін, сондай-ақ қажет болған жағдайда көп рет енгізгеннен кейін in vivo биоэквивалентті болса, оларды қайта өндірілген деп тануға болады.

83. Егер түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттың қосымша дозалары үшін биовейвер критерийлері сақталған жағдайда және биоэквиваленттілігін растау түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттың бір дозасы үшін жүргізілсе, зерттеулердің мынадай көлемін орындау қажет:

а) егер түрлендіріліп босап шығатын референттік дәрілік препараттың фармакологиялық кинетикасы желілік болып табылса, түрлендіріліп босап шығатын қайта өндірілген дәрілік препараттың ең жоғары дозасы үшін бір рет және көп рет дозалау жүргізілетін зерттеулерді орындау қажет;

б) егер түрлендіріліп босап шығатын референттік дәрілік препараттың фармакологиялық кинетикасы желілік емес болса – зерттеулерді әдістің барынша сезімталдығын қамтамасыз ететін дозамен жүргізу қажет. Зерттеу үшін аз дозалы дәрілік препаратты таңдау дәрілік препаратты қолданудың қауіпсіздігін қамтамасыз ету мақсатында негізделуі мүмкін.

84. Әдетте, түрлендіріліп босап шығатын қайта өндірілген дәрілік препаратты зерттеу дені сау еріктілердің қатысуымен жүргізіледі. Егер түрлендіріліп босап шығатын қайта өндірілген дәрілік препараттың қандай да бірі үшін осындай зерттеулердің қауіптілігіне байланысты дені сау еріктілердің қатысуымен жүргізу мүмкін болмаса, оларды пациенттердің қатысуымен орындайды. Бұл ретте төменде келтірілген нұсқауларға сәйкес бір реттік те, сондай-ақ көп реттік те дәрілік препаратпен зерттеулер жүргізген дұрыс. Егер пациенттердің қатысуымен зерттеулер жүргізу қолайлы болмаса, онда мұндай зерттеулер дені сау еріктілермен жүргізілетін түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препаратты көп рет дозалау зерттеулерімен ауыстырылуы мүмкін.

85. Егер түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препарат үшін соңғы нұсқаларды таңдау критерийлері орындалса, соңғы нұсқалар ретінде таңдап алынған түрлендіріліп босап шығатын қайта өндірілген дәрілік препараттың 2 дозасына арналған биоэквиваленттілікті растау үшін:

пациенттердің қатысуымен түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттың ең көп дозасына зерттеу жүргізу және дені сау еріктілердің қатысуымен түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттың ең аз дозасына зерттеу жүргізу;

түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттың салыстырылатын дозаларының еру профильдерін және олардың фармакологиялық-кинетикалық параметрлерінің желілігін бағалауды орындау және Биоэквиваленттілікке зерттеулер жүргізу қағидаларының ІІІ бөлімінің 7-кіші бөліміне сәйкес дәрілік препараттың барынша сезімтал дозасын айқындау қажет.

86. Дәрілік препараттардың тамақпен өзара әрекеттесуімен шарттастырылған дәрілік препараттарды зерттеу шеңберінде анықталған айырмашылықтар зерттелетін дәрілік препаратты референттік дәрілік препаратқа қатысы бойынша қайта өндірілген деп есептеуге мүмкіндік бермейтін осы дәрілік препараттардың арасындағы айырмашылықты көрсетеді. Егер дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігі оны қолдану кезінде дәрілік препараттың биофармацевтикалық қасиеттеріне тамақтың әсерін азайтуға мүмкіндік беретін дәрілік препараттың жалпы сипаттамасында көрсетілген шарттарға сәйкес расталса, алайда дәрілік препараттардың осы биоэквиваленттілігін дәрілік препараттың жалпы сипаттамасында көрсетілген шарттардан ерекшеленетін қабылдау шарттарында растау мүмкін болмаса, онда зерттеліп отырған дәрілік препарат қайта өндірілген дәрілік препаратқа қойылатын талаптарға сәйкес келмейді, бірақ гибридтік дәрілік препарат ретінде тіркеуге жіберілуі мүмкін.

Дәрілік препаратты фармацевтикалық әзірлеу бағдарламасында және дәрілік препараттың тіркеу дерекнамасында қосалқы заттардың құрамындағы айырмашылықтардың дәрілік препараттың дәрілік нысанының биофармацевтикалық қасиеттеріне әсерін бағалау жөніндегі деректерге негізделген зерттеулердің бір бөлігін жүргізуден бас тартудың ғылыми негіздемесі болған жағдайда:

көп реттік дозалаумен зерттеулер жүргізбеуге;

дәрілік препараттың зерттелетін дозаларының диапазонын анықтауға баламалы тәсілдемелерді пайдалануға;

түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттың зерттеулері үшін соңғы нұсқаларды таңдау әдісін қолдану кезінде әртүрлі дозалар құрамының бір-біріне қатысы бойынша пропорционалдығын бағалаудың баламалы тәсілдемесін пайдалануға жол беріледі.

Ұсынылған аргументтерді негіздеу кезінде өтініш беруші қайта өндірілген дәрілік препараттарды әзірлеу мәселелерін реттейтін Комиссия актілерінің ережелеріне сілтемелерді келтіруі қажет. Мүше мемлекеттердің уәкілетті органдары (сараптау ұйымдары) дәрілік нысанның түрін, оның құрамын және осындай дәрілік препараттардың биофармацевтикалық қасиеттеріне, қауіпсіздігіне, сапасына және тиімділігіне әсер ететін өзге де факторларды ескере отырып дәрілік препараттың тіркеу дерекнамасында ұсынылған бағалауды орындауға тиіс.

2. Ішке қабылдауға арналған ұзартылып босап шығатын дәрілік препараттар үшін биоэквиваленттілікті бағалауды орындау шарттары

87. Ұзартылып босап шығатын 2 дәрілік препараттың биоэквиваленттігі төмендегілерді растауға бағытталған зерттеулерде бағаланады:

а) зерттелетін дәрілік препарат референттік дәрілік препараттың ұзартылып босап шығуының мәлімделген сипаттамаларын білдіреді;

б) зерттелетін дәрілік препараттың әсер етуші заты болжанбай босап шықпайды (дозаның жылдам босап шығуы болмайды);

в) зерттелетін және референттік дәрілік препараттардың функционалдық сипаттамалары бір рет қабылдағаннан кейін және теңбе-тең жай-күйінде эквивалентті;

г) бір рет дозалайтын зерттеуде тамақ қабылдау зерттелетін және референттік екі дәрілік препараттардың in vivо дәрілік нысанының функционалдық сипаттамаларына салыстырмалы әсер етеді

3. Түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігін растау үшін қажетті зерттеулер

88. Түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігін растау үшін:

а) зерттелетін және референттік дәрілік препараттарды бір рет дозалаумен ашқарынға жүргізілетін зерттеу;

б) зерттелетін және референттік дәрілік препараттарды бір рет дозалаумен өте майлы тамақ ішкеннен кейін жүргізілетін зерттеу;

в) зерттелетін және референттік дәрілік препараттарды көп рет дозалаумен зерттеу талап етіледі.

Дәрілік препараттарды бір рет дозалаумен зерттеу

89. Зерттелетін және референттік дәрілік препараттардың ашқарынға және ас қабылдағаннан кейін бір рет енгізілетін дозасын бағалау мынадай схемалардың бірі бойынша жүргізіледі:

а) 4 қолдану шартының бірін-бірі толықтыратын 4 дәйектіліктерімен төрт кезеңдік тоғыспалы зерттеуді орындау. Зерттелетін және референттік дәрілік препараттарды ашқарынға, сондай-ақ дәрілік препаратты қабылдағанға дейінгі белгілі бір уақытта майдың жоғары мөлшері бар тамақты ішкеннен кейін бағалау қажет;

б) зерттелетін және референттік дәрілік препараттардың бір рет енгізілетін дозасына 2 тоғыспалы зерттеулерді орындау. Бірінші зерттеуде ашқарынға қабылданатын зерттелетін және референттік дәрілік препараттарды салыстыру қажет. Бұл ретте зерттелетін және референттік дәрілік препараттарды 2 кезеңнің шеңберінде және қолданудың 2 дәйектілігінде енгізеді. Екінші зерттеуде зерттелетін және референттік дәрілік препараттарды қабылдардың алдында белгілі бір уақытта майдың жоғары мөлшері бар тамақты ішу кезінде, сондай-ақ тамақтың ықтимал әсерін сипаттайтын оның биоқолжетімділігі туралы деректер алу мақсатында зерттелетін дәрілік препаратты ашқарынға қабылдаумен зерттелетін және референттік дәрілік препараттарды салыстырады;

в) зерттелетін және референттік дәрілік препараттарды қолданудың 2 кезеңінде және 2 дәйектілікпен тоғыспалы 2 зерттеуді орындау. Бір зерттеуді ашқарынға орындау қажет. Екінші зерттеуді зерттелетін және референттік дәрілік препараттарды қабылдардың алдындағы белгілі бір уақытта майдың жоғары мөлшері бар тамақты ішкеннен кейін жүргізу қажет.

Дәрілік препараттарды көп рет дозалаумен зерттеу

90. Егер зерттелетін және референттік дәрілік препараттардың ең көп дозаларымен жүргізілген бір реттік дозалануы бар зерттеуде зерттелетін және референттік дәрілік препараттардың бірінші дозасынан кейінгі орташа AUC_(0-t) орташа AUC_(0-∞)-тің 90 % астамын құраған және организмде әсер етуші заттың көп жинақталуы күтілетін (кумуляция) жағдайда көп реттік дозалануы бар зерттеулерді жүргізу қажет. Бұл жағдайда зерттелетін дәрілік препараттың биоэквиваленттілігін бір роеттік дозалануы бар зерттеуде "плазмалық концентрация – уақыт" қисығының нысанын сипаттайтын қосымша параметрлерді пайдалана отырып растау қажет. Фармакологиялық-кинетикалық қисықтың астындағы бастапқы ішінара алаңды (_{ішінара}AUC_{(0 – t-кесу)}) және алдын ала таңдап алынған уақытша кесу нүктесімен бөлінген фармакологиялық-кинетикалық қисықтың астындағы терминалдық ішінара алаңды (_{ішінара}AUC_{(t-кесу – t-соңғы)}) зерттеу қажет (мысалы, кесу нүктесі ретінде өзге ғылыми негіздемелер болмаған жағдайда дозалау интервалының жартысына тең шаманы пайдалану қажет).

Жинақтау (кумуляция) туындаған барлық жағдайларда (AUC_(0-t) бірінші дозадан кейін орташа AUC_(0-∞)-тің 90 %-дан азын қамтиды) көп реттік дозалауы бар зерттеу жүргізуді талап етеді. Теңбе-тең жай-күйдегі зерттеулерді референттік дәрілік препарат үшін дәрілік препараттың жалпы сипаттамасына сәйкес дәрілік препаратты тамақпен бірге қабылдау кезінде жүргізу ұсынылады. Егер дәрілік препараттың жалпы сипаттамасында препаратты тамақ ішкеннен кейін қабылдау қажет деп көрсетілсе, онда зерттеу тамақ ішілгеннен кейін ғана (стандарттық тамақтану) (профильді айқындау күнін қоса алғанда) жүргізіледі. Егер дәрілік препараттың жалпы сипаттамасында препаратты ашқарынға немесе тамақтануға қарамастан қабылдау қажет деп көрсетілсе, зерттеу ашқарынға жүргізіледі. Егер көп реттік дозалануы бар зерттеуде дәрілік препараттарды ашқарынға қабылдау қолданылса,тамақтанудың нақты режиміне барынша жақындастырылған шарттарды модельдеу қажет. Мысалы, зертелетін дәрілік препаратты таңертеңгілік енгізу 10 сағаттық ашығу кезеңін ұстануды талап етеді, дәрілік препараттарды енгізудің қалған режимдері кезінде енгізердің алдында 4 сағаттық ашығуды сақтау жеткілікті. Дәрілік препараттарды әрбір енгізуден кейінгі ашығу кем дегенде 2 сағатқа созылуға тиіс.

91. Биоэквиваленттілікті зерттеулерде организмнің тепе-тең жай-күйін модельдеу кезінде алдыңғы дәрілік препаратты қабылдағаннан кейінгі шайылып кету кезеңі алдыңғы дәрілік препаратты қабылдағаннан кейін (тікелей қайта қосу) концентрацияның артуының осы кезеңінің жеткілікті ұзақтығының (жартылай шығарудың кемінде 5 терминалдық кезеңіне тең) болуы шартымен концентрацияның артуы кезеңімен жабылуы мүмкін. Организмнің тепе-тең жай-күйіне қол жеткізу әрбір дәрілік препаратты оның кезекті енгізілуінің алдында кемінде 3 концентрацияны салыстыру жолымен бағаланады. Организмнің тепе-тең жай-күйіне қол жеткізу үшін дәрілік препаратты қабылдау кезеңін айқындау кезінде дәрілік препараттың әсер етуші затының жартылай шығуы кезеңінің шамасын да ескеру қажет.

Түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттардың зерттелетін дозасы (дозалары)

Түрлендіріліп босап шығатын бір бірлікті дәрілік препараттар

92. Бірнеше дозалары бар бір бірлікті дәрілік препараттар үшін зерттелетін дозалар мен зерттеулер жүргізу шарттарын таңдауға қатысты мынадай қағидаттар қолданылады:

а) бір реттік дозалануы бар зерттеулерде – егер референттік дәрілік препараттың жалпы сипаттамасында ашқарынға немесе тамақтануға қарамастан қабылдау туралы нұсқаулар қамтылса:

барлық дозаларға қатысты ашқарынға бір реттік дозалаумен зерттеу жүргізу қажет. Алайда жеткілікті негіздеме болған жағдайда соңғы нұсқаларды таңдауға рұқсат етіледі. Дені сау еріктілердің қауіпсіздігін қамтамасыз ету мақсатында зерттеулерді пациенттердің (дені сау еріктілердің орнына) қатысуымен жүргізу қажет, ол тепе-тең жай-күй шарттарын талап етуі мүмкін;

ас қабылдағаннан кейін барынша көп (барынша сезімтал) дозамен бір реттік дозалау арқылы биоэквиваленттілікке зерттеу жүргізген жеткілікті. Егер Биоэквиваленттілікке зерттеу жүргізу қағидаларының ІІІ бөлімінің 7-кіші бөлімінде сипатталған дозалау биовейвер критерийлері сақталса, қалған дозалар босатылуы мүмкін. Егер зерттелетін дәрілік препараттың дозалары осы критерийлерге сәйкес келмеген немесе әртүрлі дозалар әртүрлі нысанды иеленген жағдайда, ас қабылдағаннан кейін барынша соңғы 2 нұсқаны көрсететін 2 дозаны бағалау қажет;

б) доза бір рет енгізілетін зерттеулерде – егер референттік дәрілік препараттың жалпы сипаттамасында оны ас қабылдағаннан кейін қолдану туралы нұсқау қамтылса:

ас қабылдағаннан кейін барлық дозаларға қатысты бір реттік дозалаумен зерттеу жүргізу қажет. Алайда негіздеген жағдайда соңғы нұсқаларды таңдауға да рұқсат етіледі;

ашқарынға барынша көп (барынша сезімтал) дозамен бір реттік дозалау арқылы биоэквиваленттілікке зерттеу жүргізген жеткілікті. Егер Биоэквиваленттілікке зерттеу жүргізу қағидаларының ІІІ бөлімінің 7-кіші бөлімінде сипатталған дозалау биовейвер критерийлері сақталған жағдайда, қалған дозалар босатылуы мүмкін. Алайда егер зерттелетін дәрілік препараттың дозалары осы критерийлерге сәйкес келмеген немесе әртүрлі дозалар әртүрлі нысанды иеленген жағдайда, ашқарынға барынша соңғы 2 нұсқаны көрсететін 2 дозаны бағалау қажет;

93. Көп реттік дозалауы бар зерттеуді барынша көп дозамен жүргізу қажет (егер әсер етуші заттың жинақталуы (кумуляциясы) анықталмағанда ғана). Қауіпсіздікті қамтамасыз ету мақсатында зерттеуді пациенттердің қатысуымен жүргізу қажет. Егер Биоэквиваленттілікке зерттеу жүргізу қағидаларының ІІІ бөлімінің 7-кіші бөлімінде сипатталған дозалау биовейвер критерийлері сақталған жағдайда, басқа дозалануы бар зерттеулерді жүргізбеуге рұқсат етіледі. Негіздемелер болған жағдайда Биоэквиваленттілікке зерттеу жүргізу қағидаларының ІІІ бөлімінің 7-кіші бөліміндегі нұсқауларға сәйкес соңғы нұсқаларды таңдауға да дол беріледі.

Түрлендіріліп босап шығатын көп бірлікті дәрілік препараттар

94. Көп бірлікті дәрілік препараттардың бірнеше дозаларына қатысты, егер дозалардың құрамдары пропорционалды болса, бірдей пеллеттерді (бір және сол өндіру процесінің көмегімен өндірілген) қамтыса және ерудің ұқсас профильдерін иеленсе, осы Талаптардың VІ бөлімінің 1-кіші бөлімінде көрсетілген зерттеулерді барынша көп (барынша сезімтал) дозалармен ғана жүргізген жеткілікті болады.

4. Кейінге қалдырылып босап шығатын дәрілік препараттар үшін биоэквиваленттілікті бағалауды орындау шарттары

95. Кейінге қалдырылып босап шығатын 2 дәрілік препараттың биоэквиваленттілігін:

а) зерттелетін дәрілік препараттың референттік дәрілік препараттағы сияқты кейінге қалдырылып босап шығудың дәл сондай сипаттамаларды иеленетінін;

б) әсер етуші заттың зерттелетін дәрілік препараттан болжанбайтын түрде босап шықпайтынын (яғни организмдегі әсер етуші заттың босап шығуы осы үшін көзделген босап шығу орнында жүреді);

в) зерттелетін және референттік дәрілік препараттардың функционалдық сипаттамаларының оларды бір рет қабылдағаннан кейін эквивалентті болатынын;

г) бір рет дозаланатын зерттеуде тамақтың кейінге қалдырылып босап шығатын 2 дәрілік препаратқа арналған in vivo функционалдық сипаттамаларға салыстырмалы болатынын растауға бағытталған зерттеулерде бағалау қажет.

Кейінге қалдырылып босап шығатын дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігін растау үшін қажетті зерттеулер

96. Әдетте кейінге қалдырылып босап шығатын дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігін растау үшін:

зерттелетін және референттік дәрілік препараттарды ашқарынға бір рет дозалаумен жүргізілетін зерттеулер;

зерттелетін және референттік дәрілік препараттарды бір рет дозалаумен жүргізілетін зерттеулер (өте майлы тамақ ішкеннен кейін) талап етіледі.

Кейінге қалдырылып босап шығатын бір реттік дозалануы бар дәрілік препараттарға зерттеулер жүргізуді жоспарлау кезінде ұзартылып босап шығатын дәрілік препараттарды зерделеу тәсілдемесіне ұқсас тәсілдемені қолдануға рұқсат етіледі.

Кейінге қалдырылып босап шығатын дәрілік препараттардың зерттелетін дозасы (дозалары)

Кейінге қалдырылып босап шығатын бір бірлікті дәрілік препараттар

97. Бір реттік дозалануы бар бір бірлікті дәрілік препараттарды зерттеу кезінде, егер референттік дәрілік препараттың жалпы сипаттамасында оны ашқарынға немесе ас қабылдауға қарамастан қолдану мүмкіндігі көрсетілген жағдайда мыналарды орындау қажет:

а) барлық дозаларға қатысты ашқарынға бір рет дозалаумен жүргізілетін зерттеу. Негіздемелер болған жағдайда соңғы нұсқаларды таңдауға да рұқсат етіледі;

б) биоэквиваленттілікті ас қабылдағаннан кейін барынша көп (барынша сезімтал) дозамен бір рет дозалау арқылы зерттеу. Егер Биоэквиваленттілікке зерттеу жүргізу қағидаларының ІІІ бөлімінің 7-кіші бөлімінде сипатталған дозалау биовейвер критерийлері сақталған жағдайда, қалған дозалар үшін көрсетілген зерттеуді жүргізбеуге болады. Егер зерттелетін дәрілік препараттың дозалары осы критерийлерге сәйкес келмесе немесе дәрілік препараттың әртүрлі дозалары әртүрлі сыртқы нысанды иеленсе, оларды ас қабылдағаннан кейін қабылдау шартымен барынша соңғы 2 нұсқаны көрсететін 2 дозаны бағалау қажет.

98. Егер референттік препараттың жалпы сипаттамасында оны ас қабылдағаннан кейін ғана қолдану ұсынылса, дәрілік препараттардың бір бірлікті дәрілік нысандарының доза бір рет енгізілетін зерттеулерінде қолдану. Ас қабылдағаннан кейін барлық дозаларға қатысты бір реттік дозалаумен зерттеу жүргізу қажет. Алайда негізделген жағдайда соңғы нұсқаларды таңдауға рұқсат етіледі. Ашқарынға барынша көп дозамен бір реттік дозалау арқылы биоэквиваленттілікке 1 зерттеу жүргізген жеткілікті. Егер Биоэквиваленттілікке зерттеу жүргізу қағидаларының ІІІ бөлімінің 7-кіші бөлімінде сипатталған дозалау биовейвер критерийлері сақталған жағдайда, қалған дозалар үшін көрсетілген зерттеуді жүргізбеуге болады. Егер зерттелетін дәрілік препараттың дозалары осы критерийлерге сәйкес келмесе немесе дәрілік препараттың әртүрлі дозалары әртүрлі сыртқы нысанды иеленсе, оларды ашқарынға қабылдау шартымен барынша соңғы 2 нұсқаны көрсететін 2 дозаны бағалау қажет. Құрамның пропорционалдығын бағалау кезінде гастрорезистенттік қабықтың беттің алаңы бойынша (ядро массасы бойынша емес) ұқсастықты бірдей гастрорезистенттілік ретінде (қабық қабаты беттің мг/см2) қарастырады.

99. Бір реттік дозалаумен жүргізілетін зерттеулер қауіпсіздік тұрғысынан адамға жүргізілмейтін жағдайларды қоспағанда, көп реттік дозалаумен зерттеулер жүргізу талап етілмейді.

Кейінге қалдырылып босап шығатын көп бірлікті дәрілік препараттар

100. Көп бірлікті дәрілік препараттардың бірнеше дозаларына қатысты, егер дозалардың құрамдары пропорционалды болса, бірдей пеллеттерді (бір және сол өндіру процесінің көмегімен өндірілген) қамтыса және ерудің ұқсас профильдерін иеленсе, осы Талаптардың VІ бөлімінің 3-кіші бөлімінде көрсетілген зерттеулерді барынша көп (барынша сезімтал) дозалармен ғана жүргізген жеткілікті болады.

5. Түрлендіріліп және кейінге қалдырылып босап шығатын дәрілік нысандардағы дәрілік препараттардың асқазанда болуының ұзартылған уақыты

101. Асқазанда ыдырамайтын (мысалы, ішекте еритін қабықтары бар таблеткалар) түрлендіріліп босап шығатын дәрілік нысандардан асқазанды босату ұзартылған және барынша өзгермелі болуы мүмкін. Кейінге қалдырылып босап шығатын дәрілік препараттардың ішекте еритін қабығы үшін осы әсердің салдарын болжап білуге болмайды және өмірде жоқ немесе нормадан ауытқитын концентрация профильдеріне әкеп соқтыруы мүмкін. Егер мұндай аномальдық жосық зерттелетін топта да, сондай-ақ референттік дәрілік препараттардың тобында да салыстырмалы түрде жиі байқалса (мысалы, зерттелетін дәрілік препарат жағдайларының саны референттік дәрілік препарат тобындағы жағдайлар санынан аспайды), өмірде жоқ немесе нормадан ауытқитын профилі бар уақыт кезеңдері туралы деректерді оның зерттеу хаттамасында көзделуі шартымен статистикалық анализден алып тастауға болады. Екі кезеңдік зерттеуде бұл субъектіні анализден шығаруды көздейді. Егер шығарылған субъектілердің үлесі жеке зерттеуде 20% асса, зерттеудің негізділігін тексеру талап етілуі мүмкін.

Бұдан басқа, әсер етуші заттың босап шығуы әсер етуші заттың асқазанда ұзақ болуының салдарынан елеулі түрде баяулауы мүмкін. Сондықтан үлгілерді іріктеу кезеңін өлшенетін концентрацияларды алуға болатындай түрде (әсер етуші заттың жартылай шығу кезеңін ғана емес, сонымен бірге осы әсердің ықтимал туындауын да ескере отырып) жоспарлау қажет.

Түрлендіріліп босап шығатын көп фазалы дәрілік препараттар үшін биоэквиваленттілікті бағалауды орындау шарттары

102. Осы Талаптарда келтірілген критерийлер әсер етуші заттың дәйекті түрде босап шығуына қол жеткізу үшін әзірленген түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігін бағалауға да қолданылады, бұл ретте дәрілік нысанда әдеттегі және түрлендірілген сипаттамалар (мысалы, екі фазалы (пульстік) босап шығу) жинақталады.

103. Егер босап шығу фазаларының бірі түрлендірілсе, қажетті зерттеулердің түрі және саны осы Талаптардың 81 – 101-тармақтарында босап шығуды түрлендірудің осы механизмі үшін сипатталғандармен үйлеседі. Алайда барлық фазалар үшін биоэквиваленттілікті растау үшін қосымша фармакологиялық-кинетикалық параметрлерді зерттеу қажет.

7. Бұлшықетішілік (тері асты) депо-препараттар

Бұлшықетішілік (тері асты) депо-препараттардың биоэквиваленттілігін растау үшін қажетті зерттеулер

104. Бұлшықетішілік (тері асты) депо-препараттардың биоэквиваленттілігін растау үшін:

зерттелетін және референттік дәрілік препараттарды бір рет дозалаумен жүргізілетін зерттеулер;

зерттелетін және референттік дәрілік препараттарды көп рет дозалаумен жүргізілетін зерттеулер талап етіледі.

Егер барынша көп дозамен жүргізілген бұлшықетішілік (тері асты) депо-препараттар бір рет дозаланатын зерттеуде орташа AUC_(0-t) бірінші дозадан кейін зерттелетін және референттік дәрілік препараттар үшін орташа AUC_(0-∞)-тің 90%-дан астамын қамтитынын көрсетпеген және демек, организмде дәрілік препараттың әсер етуші заты жинақталуының (кумуляция) аз дәрежесі мүмкін болатын жағдайда көп реттік дозалаумен зерттеу жүргізу қажет.

Бұлшықетішілік (тері асты) депо-препараттардың зерттелетін дозасы

105. Егер бұлшықетішілік (тері асты) депо-препараттардың әртүрлі дозалары құрамы бойынша пропорционалды болса және in vitro ерудің ұқсас профилін көрсетсе, 1 дозаны ғана зерттеу қажет. Доза фармакологиялық кинетика мен қауіпсіздіктің желілігі негізінде таңдалады. Пропорционалды емес бірнеше доза бар болған жағдайда соңғы нұсқаларды таңдауға рұқсат етіледі, алайда бұл ретте референттік дәрілік препараттың құрамын таңдау стратегиясын назарға алу қажет.

106. Егер референттік дәрілік препарат бір ғана концентрацияда тіркелсе, ал оның әртүрлі дозаларына дәрілік препараттың әртүрлі көллемін енгізу есебінен қол жеткізілсе, егер референттік дәрілік препаратқа қатысты дозалардың пропорционалдығы белгіленген жағдайда биоэквиваленттілікті зерттеуде кез келген дозаны пайдалануға жол беріледі. Егер терапиялық дозаларды дені сау еріктілерге енгізу мүмкін болмаса, қауіпсіздікті қамтамасыз ету үшін дені сау еріктілерге терапиялық емес дозалар енгізуге рұқсат етіледі. Егер қауіпсіздік мақсатында немесе этикалық себептер бойынша дені сау еріктілерде бір реттік дозалаумен бұлшықетішілік (тері асты) депо-препараттарға зерттеу жүргізу мүмкін болмаса, биоэквиваленттілікті растау үшін зерттеу пациенттерге көп реттік доза енгізумен жүргізіледі.

8. Дәрілік препараттардың трансдермалдық нысандары

107. Дәрілік препараттың қайта өндірілген трансдермалдық нысаны дәрілік препараттың референттік трансдермалдық нысанындағы сияқты әсер етуші заттың уақыт бірлігінде босап шығатын санын қамтиды. Бұл айқындама қайта өндірілген дәрілік препараттың жалпы санынан ерекшеленеді, өйткені әсер етуші заттың жалпы саны өзгеше болуы мүмкін, ал әсер етуші заттың уақыт бірлігі ішінде босап шығатын номиналдық саны дәрілік препараттың қайта өндірілген және түпнұсқалық трансдермалдық нысандарында бірдей болуға тиіс.

Қайта өндірілген дәрілік препараттың трансдермалдық нысандарының биоэквиваленттілігін зерттеу референттік дәрілік препаратпен салыстырмалы немесе неғұрлым жоғарырақ адгезиялық қасиеттерді көрсетуге және олардың биоэквиваленттілігін растауға тиіс. Трансдермалдық дәрілік нысандардың салыстырмалы немесе неғұрлым жоғарырақ адгезиялық қасиеттерін еріктілерде биоэквиваленттілікті зерттеулерді бастағанға дейін қамтамасыз ету қажет, өйткені неғұрлым төмен адгезия фармакологиялық-кинетикалық зерттеулер нәтижелерінің сенімділігін азайтуы және дәрілік препараттың биоэквиваленттілігінің дәлеліне күмән тудыруы мүмкін. Адгезияның биоэквиваленттілігін зерттеуге қатысатын адамдар терісінің қасиеттері осы дәрілік препарат әдеттегі клиникалық практикада қолданылатын пациенттер терісінің қасиеттеріне ұқсас (сондай) болуға тиісті болғандықтан, дәрілік препарат оларға арналатын пациенттер терісінің қасиеттеріне қарай осындай дәрілік препараттардың адгезиясы мен фармакологиялық кинетикасына бірнеше зерттеу жүргізу талап етіледі.

Дәрілік препараттардың трансдермалдық нысандарының биоэквиваленттілігін растау үшін қажетті зерттеулер

108. Дәрілік препараттардың трансдермалдық нысандарының биоэквиваленттілігін растау үшін:

зерттелетін және референттік дәрілік препараттарды бір рет дозалаумен жүргізілетін салыстырмалы зерттеулер;

зерттелетін және референттік дәрілік препараттарды көп рет дозалаумен жүргізілетін салыстырмалы зерттеулер талап етіледі.

Трансдермалдық дәрілік нысанның биоэквиваленттілігін дәрілік препаратты бір рет және көп рет қолданғаннан кейін бағалау қажет. Егер барынша көп дозамен жүргізілген бір рет дозаланатын зерттеуде орташа AUC(0-t) бірінші дозадан кейін зерттелетін дәрілік препарат үшін де, сондай-ақ референттік дәрілік препараттар үшін орташа AUC(0-∞)-тің 90%-дан астамын қамтыған және дәрілік препараттың әсер етуші затының организмде жинақталуының (кумуляциясының) аздаған дәрежесі мүмкін болған жағдайда көп реттік дозалаумен зерттеу жүргізу қажет. Зерттеу дизайнын негіздеу кезінде (жағу орнын таңдауды қоса алғанда) зерттелетін және референттік дәрілік препараттардың арасындағы айырмашылықтарды анықтауға мүмкіндік беретін таңдап алынған дизайнның қажетті сезімталдығын растайтын деректер ұсыну қажет. Тері учаскесін таңдауды және оған дәрілік препаратты жағу процесін барынша стандарттау қажет. Тері учаскесін таңдауды және оған дәрілік препаратты жағу процесін таңдау зерттелетін және референттік дәрілік препараттар үшін бірдей болуға тиіс. Пластырьлер жапсыру орнын ауыстыру және дәрілік препараттарды ауыстыру қажеттігіне байланысты адамның сол жерінен терінің басқа учаскесін пайдалану қажет. Пластырьдің адгезиялық қасиеттерін (мысалы, жапсыру мақсатында күшпен жаншу салдарынан) бұзуға рұқсат етілмейді.

Дәрілік препараттардың трансдермалдық нысандарының биоэквиваленттілігін ұзартылып босап шығатын дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігін зерттеу кезіндегі сияқты фармакологиялық-кинетикалық параметрлер мен статистикалық рәсімдерді пайдалана отырып бағалау қажет.

Зерттелетін дәрілік препарат референттік дәрілік препаратпен салыстырғанда соған ұқсас немесе одан азырақ жергілікті түршіктіретін әсер, фотоуытты әсер, сенсибилизациялық әсер етуге және теріге ұқсас немесе одан жоғары адгезивтікті иеленуге тиіс. Егер қауіпсіздік тұрғысынан алғанда биоэквиваленттілікті қамтамасыз ету мақсатында зерттеулер жүргізуден бас тарту үшін негіздемелер (мысалы, зерттелетін және референттік дәрілік препараттардың іс жүзінде бірдей сандық және сапалық құрамына байланысты) ұсынылмаса, салыстырмалы зерттеулерде:

терінің дәрілік препаратқа көндігуі, оның түршіктіру мен сенсибилизация тудыру қабілеті;

дәрілік препараттың фотоуытты реакциялар тудыру қабілеті;

дәрілік препараттың пластырьлік негізінің адгезиялық сипаттамалары зерделенуге тиіс.

Дәрілік препараттардың трансдермалдық нысандарының зерттелетін дозасы

109. Дәрілік препараттардың трансдермалдық нысандарының бірнеше дозаларын тіркеу кезінде дәрілік препараттардың трансдермалдық нысандарының биоэквиваленттілігін зерттеуді:

дәрілік препараттардың трансдермалдық нысандарының сапалы құрамының барлық дозалар үшін бірдей болуы;

дәрілік препараттардың трансдермалдық нысанының дозалау шамасы пластырь бетінің жұмыс алаңына пропорционалды болуы (яғни аз дозалар пластырьлерінің жұмыс беттерінің ауданы ең көп дозасы бар пластырьдің жұмыс бері ауданының үлесін білдіреді);

дәрілік препараттардың зерттелетін және референттік трансдермалдық нысандарынан әсер етуші заттың еруі (босап шығуы) профильдерінің бірдей ұқсас болуы шартымен барынша көп (барынша сезімтал) дозамен жүргізуге рұқсат етіледі.

Дәрілік препараттардың трансдермалдық нысандарының ең көп дозасына дені сау еріктілердің қатысуымен зерттеулер жүргізу қауіпсіздікке байланысты мүмкін болмайтын жағдайда, егер пластырьдің жұмыс бетінің алаңын дозалау шамасының пропорционалдығы қағидаты сақталса, дәрілік препараттардың аз дозаларын пайдалана отырып зерттеулер жүргізуге рұқсат етіледі.

Дәрілік препараттардың трансдермалдық нысандарын зерттеу кезінде соңғы нұсқаларды таңдау

110. Егер дәрілік препараттың 2 астам дозаларының биоэквиваленттілігін бағалау қажет болса (мысалы, дәрілік препараттың әртүрлі дозалары құрамының пропорционалдығының болмауына және (немесе) дәрілік препараттың еру профильдерінің ұқсастығына байланысты), сондай-ақ пропорционалды құрамы бар бір бірлікті дәрілік препараттар үшін биоэквиваленттілікке зерттеу жүргізу қажеттігінен босатудың басқа критерийлерін орындау кезінде соңғы нұсқаларды таңдауды қолдануға болады. Бұл жағдайда, егер таңдап алынған дозалар мысалы, құрамы, еруі немесе нысаны бойынша бәрінен де көп ерекшеленетін ең көп және аз доза немесе 2 доза соңғы нұсқаларды білдірсе, биоэквиваленттіліктің 2 зерттеуін жүргізуге рұқсат етіледі, сондықтан қалған дозалардың құрамындағы немесе еруіндегі кез келген айырмашылықтар жүргізілген 2 зерттеумен қамтылған.

Ұзартылып босап шығатын дәрілік препараттар үшін әсер етуші заттың қосалқы заттары, бақылаушы босап шығу және босап шығу механизмі зерттелетін дәрілік препараттың барлық дозалары үшін бірдей болуға тиіс. Дәл сондай талаптар босап шығуды бақылайтын кейінгі қалдырылып босап шығатын дәрілік препараттардың қабықтарына да қойылады.

9. Түрлендіріліп босап шығатын тіркелген препараттың жаңа дозасы

111. Осы Талаптардың VІ бөлімінің ережелері референттік дәрілік препарат үшін дәрілік препараттың жалпы сипаттамасында көрсетілген қолданылатын дозалардың диапазоны шегіндегі түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттың жаңа дозасын әзірлеу кезінде зерттеулерді таңдауға да қолданылады. Құрамы тіркелген дозаға (дозаларға) пропорционалды жаңа дозаға соңғы нұсқаларды таңдауды қолдануға рұқсат етіледі. Тіркелген дозаға (дозаларға) қатысы бойынша пропорционалдық емес құрамы бар жаңа доза осы Талаптардың VІ бөлімінің 1 – 6-кіші бөлімдерінде көрсетілген талаптарды қанағаттандыруға тиіс. Егер түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттың әзірленетін жаңа дозасы басқа дозалардың соңғы нұсқаларының арасындағы диапазонда болса және:

босап шығуды бақылайтын қосалқы заттарға;

дәрілік препараттың мөлшері мен нысанына;

дәрілік нысанды өндіруге қойылатын талаптарды қанағаттандырса жаңа зерттеу жүргізу талап етілмейді.

Дәрілік препараттың осындай жаңа дозасы осы Талаптардың V бөлімінің 7-кіші бөлімінде келтірілген санатқа жатады. Қолданыстағы терапиялық диапазонға кірмейтін жаңа доза клиникалық әзірлеу жүргізуді талап етеді. Кейбір параметрлер (мысалы, трансдермалдық жеткізу жүйесі үшін теріге арналған қауіпсіздік профилі), егер жаңа доза мен қолдануға ұсынылатын көрсеткіш дәрілік препарат қауіпсіздігінің жаңа профилін өзгертеді деп күтілмесе, қайта бағалауды қажет етпейді.

10. Фармакологиялық-кинетикалық параметрлерді бағалау

Талдауға жататын фармакологиялық-кинетикалық параметрлер

112. Бір рет дозаланатын биоэквиваленттіліктің зерттеулерінде AUC(0-t), AUC(0-∞), қалдық алаңды, Cmax, tmax және қажет болған жағдайда ішінараAUC айқындау қажет. Қиылған AUC(0–72 ч) ішке қабылдауды көздемейтін түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттар үшін қолайлы емес.

113. Айқындауға жататын түрлендіріліп босап шығатын көп фазалы дәрілік препараттардың қосымша параметрлеріне барлық фазалардағы ішінараAUC, Cmax және tmax жатады. ішінараAUC ықшамдаудың уақытша нүктесі фармакологиялық-кинетикалық профильге (мысалы, тиісінше әдеттегі және түрлендіріліп босап шығу бөліктеріне) негізделуге тиіс және негізделіп, зерттеу хаттамасында алдын ала көрсетілуге тиіс.

114. Көп рет дозаланатын биоэквиваленттіліктің зерттеулерінде AUC(0-t)ss, tmax,ss, Cmax,ss, Сt,ss және флуктуацияны айқындау қажет. Түрлендіріліп босап шығатын жаңа дәрілік нысандарды зерделеу кезінде, түрлендіріліп босап шығатын қайта өндірілген дәрілік препараттарды зерделеу кезінде Cmin,ss анықтау қажеттілігіне қарағанда қайта өндірілген дәрілік препарат пен референттік дәрілік препарат үшін Сt,ss көрсеткіштерін салыстыру жеткілікті. Сt,ss көрсеткіші қайта өндірілген дәрілік препарат қисығының нысанын бағалауға мүмкіндік береді және осы жағдайда Cmin,ss бағалау қажеттігін алмастырады.

Қолайлылық сипаттамалары мен критерийлерін бағалау

115. Жинақтауға (кумуляцияға) қабілетті ұзартылып босап шығатын дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігі мынадай параметрлерді статистикалық бағалаудан кейін расталады:

бір рет енгізу кезінде – AUC_(0-t), AUC_(0-∞), C_max;

көп рет енгізу кезінде – AUC_(0-t), C_max,ss, С _t,ss.

Жинақтауға (кумуляцияға) қабілетті ұзартылып босап шығатын дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігін зерттеуде фармакологиялық-кинетикалық параметрді статистикалық бағалау қажеттілігі 1-кестеде көрсетілген.

1-кесте

Жинақтауға (кумуляцияға) қабілетті ұзартылып босап шығатын дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігін зерттеуде фармакологиялық-кинетикалық параметрді статистикалық бағалау қажеттілігі

Фармакологиялық-кинетикалық параметрлер	Параметрлерді бағалау қажеттігі
	ашқарынға бір реттік дозалау	ас қабылдағаннан кейін бір реттік дозалау	көп реттік дозалау
Cmax	иә	иә	жоқ
AUC(0–t)	иә	иә	жоқ
AUC(0–∞)	иә	иә	жоқ
ішінараAUC	жоқ	жоқ	жоқ
Cmax,ss	жоқ	жоқ	иә
С t,ss	жоқ	жоқ	иә
AUC(0–t)ss	нет	жоқ	иә

116. Жинақтауға (кумуляцияға) қабілетсіз немесе бір рет қолдану үшін ғана арналған ұзартылып босап шығатын препараттардың биоэквиваленттілігі бір рет енгізу кезінде параметрлерді статистикалық бағалағаннан кейін расталады: AUC_(0–t), AUC_(0–∞), C_max және қисық нысанының репрезентативтік өлшенуі (мысалы, бастапқы _{ішінара}AUC және соңғы _{ішінара}AUC).

Жинақтауға (кумуляцияға) қабілетсіз ұзартылып босап шығатын дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігін зерттеуде фармакологиялық-кинетикалық параметрлерді статистикалық бағалау қажеттігі 2-кестеде көрсетілген.

2-кесте

Жинақтауға (кумуляцияға) қабілетсіз ұзартылып босап шығатын дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігін зерттеуде фармакологиялық-кинетикалық параметрлерді статистикалық бағалау қажеттігі

Фармакологиялық-кинетикалық параметрлер	Параметрлерді бағалау қажеттігі
	ашқарынға бір реттік дозалау	ас қабылдағаннан кейін бір реттік дозалау	көп реттік дозалау
Cmax	иә	иә	жоқ
AUC(0–t)	иә	иә	жоқ
AUC(0–∞)	иә	иә	жоқ
ішінараAUC	иә	иә	жоқ
Cmax,ss	жоқ	жоқ	жоқ
С t,ss	жоқ	жоқ	жоқ
AUC(0–t)ss	жоқ	жоқ	жоқ

117. Кейінге қалдырылып босап шығатын препараттардың биоэквиваленттілігі бір реттік енгізу кезінде AUC_(0–t), AUC_(0-∞) және C_max параметрлерін статистикалық бағалағаннан кейін расталады.

Кейінге қалдырылып босап шығатын дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігін зерттеуде фармакологиялық-кинетикалық параметрлерді статистикалық бағалау қажеттігі 3-кестеде көрсетілген.

3-кесте

Кейінге қалдырылып босап шығатын дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігін зерттеуде фармакологиялық-кинетикалық параметрлерді статистикалық бағалау қажеттігі

Фармакологиялық-кинетикалық параметрлер	Параметрлерді бағалау қажеттігі
	ашқарынға бір реттік дозалау	ас қабылдағаннан кейін бір реттік дозалау	көп реттік дозалау
Cmax	иә	иә	жоқ
AUC(0–t)	иә	иә	жоқ
AUC(0–∞)	иә	иә	жоқ
ішінараAUC	жоқ	жоқ	жоқ
Cmax,ss	жоқ	жоқ	жоқ
С t,ss	жоқ	жоқ	жоқ
AUC(0–t)ss	жоқ	жоқ	жоқ

118. Түрлендіріліп босап шығатын көп фазалы препараттардың биоэквиваленттілігі мынадай параметрлерді статистикалық бағалағаннан кейін расталады:

бір рет енгізу кезінде – AUC_(0–t), AUC_(0–∞), _{ішінара}AUC_, және C_max (әсер етуші заттың босап шығуының барлық фазаларында);

көп рет енгізу кезінде әсер етуші заттың кумуляциясы жағдайында – AUC_(0–t), C_max,ss, С _t,ss.

Көп фазалы түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігін зерттеуде фармакологиялық-кинетикалық параметрлерді статистикалық бағалау қажеттігі 4-кестеде көрсетілген.

119. Көп фазалы түрлендіріліп босап шығатын қайта өндірілген дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігінің дәлелдемесіне биоэквиваленттіліктің стандарттық шекараларын пайдалануды болжайтын тәсілдеме қолданылады (80,00 % – 125,00 %). C_max көрсеткіші үшін биоэквиваленттіліктің шекараларын кез келген кеңейту Биоэквиваленттілікке зерттеулер жүргізу қағидаларының ІІІ бөлімінің 11-кіші бөлімінде келтірілген түрленгіштігі жоғары дәрілік препараттарға арналған нұсқаулар ескіріле отырып жүргізіледі.

4-кесте

Көп фазалы түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігін зерттеуде фармакологиялық-кинетикалық параметрлерді статистикалық бағалау қажеттігі

Фармакологиялық-кинетикалық параметрлер	Параметрлерді бағалау қажеттігі
	ашқарынға бір реттік дозалау	ас қабылдағаннан кейін бір реттік дозалау	көп реттік дозалау
Cmax(х)	иә	иә	жоқ
Cmax(х+1)	иә	иә	жоқ
AUC(0–t)	иә	иә	жоқ
AUC(0–∞)	иә	иә	жоқ
ішінараAUC(х)	иә	иә	жоқ
ішінараAUC(х+1)	иә	иә	жоқ
Cmax,ss	жоқ	жоқ	иә
С t,ss	жоқ	жоқ	иә
AUC(0–t)ss	жоқ	жоқ	иә

120. 119-тармақта келтірілгенге ұқсас биоэквиваленттіліктің шекараларын кеңейту тәсілдемесін C_max,ss, С_t,ss және _{ішінара}AUC көрсеткіштері үшін пайдалануға болады. Көп рет дозаланатын зерттеулердегі ішкі дара түрленгіштік көрсеткішін есептеу тепе-тең жай-күйге қол жеткізілгеннен кейін бір және сол препараттың дәйекті түрде 2 енгізілуі жөніндегі деректердің негізінде орындалуы мүмкін.

121. Кейінге қалдырылып босап шығатын дәрілік нысандардағы және көп фазалы дәрілік нысандардағы дәрілік препараттар үшін, әсіресе егер дәрілік препарат үшін әсердің жылдам басталуын қамтамасыз ету маңызды болса, t_max айырмашылықтарды да бағалау қажет. Бұл ретте t_max көрсеткішіне формальды түрде статистикалық бағалау жүргізу талап етілмейді. Зерттелетін және референттік дәрілік препараттар үшін t_max медиандық мәніндегі және оның квартильдік диапазонындағы айқын айырмашылықтардың жоқтығын көрсету жеткілікті болады.

11. Түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттардың функционалдық сипаттамаларына алкогольдің әсерін зерделеу

122. Спирт ерітінділерінде in vitro қайта өндірілген дәрілік препараттардың босап шығуына зерттеу жүргізу қажет. Егер спирттің жоғары немесе төмен концентрациялары кезінде қысқа уақыт кезеңі ішінде немесе спирттің төмен концентрациясы кезінде ұзақ уақыт ішінде in vitro әсер етуші заттың жедел босап шығуы байқалса, дәрілік препараттың құрамын өзгерту қажет. Егер дәрілік препараттың қолданылуы кезеңінде алкогольдің дәрілік препаратқа әсерінен арылу мүмкін болмаса және осындай болмай қоймайтын әсер туралы референттік дәрілік препаратқа арналған жалпы сипаттамада көрсетілсе, өтініш беруші осындай әсер клиникалық маңызды болып табылмайтынын негіздеуге (растауға) немесе референттік дәрілік препараттың қолданылуы туралы деректердің негізінде оның ықтимал клиникалық маңызын талдаудан өткізуге тиіс.

12. Түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігіне зерттеулер жүргізу кезінде есеп жүргізуді талап ететін өзге де факторлар

123. Биоэквиваленттілікке зерттеулер жүргізу қағидаларында келтірілген әдеттегідей босап шығатын дәрілік препараттарға арналған нұсқауларға сәйкес биоэквиваленттілікті жоспарлау мен бағалаудың мынадай аспектілеріне қойылатын талаптар ескерілуге тиіс:

а) зерттелетін және референттік дәрілік препараттарды таңдау;

б) зерттеу субъектілерін таңдау;

в) биоэквиваленттілікке зерттеулер жүргізу;

г) бастапқы түпкі нүктелерді статистикалық бағалау;

д) бастапқы қосылысты және оның метаболиттерін бағалау;

е) энантиомерлерді бағалау;

ж) эндогендік заттарды бағалау;

з) тар терапиялық индексі бар дәрілік препараттарды зерттеу (С_t көрсеткіші үшін биоэквиваленттіліктің шекараларын тарылту қажет болуы мүмкін);

и) түрленгіштігі жоғары әсер етуші заттар мен дәрілік препараттарды зерттеу;

к) зерделенетін дәрілік препараттар үшін фармакологиялық кинетика көрсеткіштерінің желілігін бағалау.

Түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігіне фармакологиялық- кинетикалық және клиникалық зерделеу жүргізуге қойылатын талаптарға № 1 ҚОСЫМША

Трансдермалдық дәрілік препараттарға сенсибилизацияға және түршігуге зерттеулер жүргізуге қойылатын

ТАЛАПТАР

1. Осы Талаптарда жаңа химиялық қосылысы бар трансдермалдық дәрілік препараттарды немесе қайта өндірілілген трансдермалдық дәрілік препараттарды әзірлеу барысында терінің түршігуін және тері сенсибилизациясын зерттеу үшін пайдалануға болатын зерттеулерді жоспарлау мен есептеу жүйелері жөніндегі нұсқаулар қамтылады. Зерттеу дизайны нақты жағдайға бейімделуі мүмкін.

2. Терінің жай-күйі трансдермалдық дәрілік препараттың әсер етуші затының абсорбциясына ықпал етуі және оны қолданудың тиімділігіне және (немесе) қауіпсіздігіне әсер етуі мүмкін болғандықтан, терінің реакциясы және терінің сенсибилизациясы бағалауға жатады.

3. Қайта өндірілілген трансдермалдық дәрілік препараттың биоэквиваленттілігін референттік трансдермалдық дәрілік препаратпен салыстырып жан-жақты бағалау үшін, өзге негіздемелер (мысалы, осы трансдермалдық дәрілік препараттардың өте жақын сандық және сапалық құрамы) болмаған жағдайда, түршігу реакциясының ұқсастығын және тері сенсибилизациясы реакциясының ұқсастығын да растау қажет.

4. Зерттеуге қосылатын доза мынадай факторлар ескеріле отырып:

а) ғылыми әдебиеттің деректері бойынша трансдермалдық дәрілік препараттарды адамға қолданудың ретроспективтік тәжірибесі;

б) жануарлар терісіндегі сенсибилизацияға (түршігуге) бұған дейін жүргізілген зерттеулер;

в) әрбір нақты зерттелетін әсер етуші затқа тән қауіпсіздік мәселелері айқындалады.

Қайта өндірілілген трансдермалдық дәрілік препаратты зерттеулердің жалпы дизайны

5. Стандарттық зерттеудің параллель топтарда 3 фазада көп рет дозалаумен белсенді бақылау және плацебо енгізілетін дизайны болуға тиіс.

Егер зерттелетін және референттік трансдермалдық дәрілік препараттарды бір мезгілде жағу мүмкін болмаса, тіркелмеген көрсеткіш бойынша өмірге қауіп төндіретін салдарды иеленуі мүмкін әсер етуші заттың қосарлы саны енгізілетіндіктен, пропорционал құрамдары мен жағу алаңдары бар трансдермалдық дәрілік препараттардың аз дозасын пайдалануға рұқсат етіледі.

Трансдермалдық пластырьлерді жапсырардың алдында 14 күн ішінде скрингтік бағалау жүргізіледі, ол:

медициналық анамнез жинауды;

физикалық толық тексеруді;

12 бөлімде электрокардиографиялық зерттеуді (ЭКГ);

зертханалық анализдерді (қанның биохимиясын, гематология мен несеп анализін, оның ішінде есірткі заттарының болуына) қамтиды.

Зерттеу субъектілері топтарға (1-топқа және 2-топқа) бөлінеді және терінің кумулятивтік түршігуі және контактылық сенсибилизация мәніне бағаланады. Екі топтағы зерттеу субъектілері, егер ол дәрілік препараттың жалпы сипаттамасында рұқсат етілсе, зерттелетін трансдермалдық пластырьді, референттік трансдермалдық пластырьді және пластырь-плацебоны кездейсоқ тәртіппен арқа терісіне немесе терінің басқа да зерттелетін учаскелеріне жапсыруы қажет. Терінің реакциясын тәжірибелі зерттеуші (қажетті даярлықтан өткен) бағалауға тиіс, ол үшін дәрілік препараттардың бөлінуі туралы ақпарат жасырын болуға тиіс. Трансдермалдық пластырьдің әсеріне субъектінің артық реакциясының дамуын болдырмау үшін зерттеуге қатысуды тоқтату критерийлері көзделуге тиіс.

Әрбір субъект төмендегідей зерттеудің дәйекті 3 фазасына қатысады.

Түршігу индукциясы (жинақталуы) фазасы

6. 1-топтың субъектілеріне 21 күннің ішінде терінің кездейсоқ таңдап алынған учаскелеріне зерттелетін пластырьді, референттік пластырьді және пластырь-плацебоны жапсырады. 2-топтың субъектілеріне 21 күннің ішінде аптасына 3 рет (барлығы 9 жапсыру) зерттелетін пластырьді, референттік пластырьді және пластырь-плацебоны жапсырады. 2-топта пластырьлер жұмыс күндері 48 сағаттың және демалыс күндері – 72 сағаттың ішінде теріде қалады. Жаңа пластырьді алдында жапсырылған учаскеге жапсырады. Егер кезекті пластырь алдыңғы пластырь алынғаннан кейін 1 сағат және одан да аз уақыт ішінде жапсырылуға тиіс болса, кезекті пластырьді қолдану кезеңін сондай уақыт кезеңіне қысқартуға жол беріледі.

Тыныштық фазасы

7. Түршігу индукциясы (кумуляциясы) фазасынан кейін екі апталық тыныштық фазасы келеді, оның кезінде пластырь жапсырылмайды.

Қоздыру фазасы

8. Тыныштық фазасынан кейін пластырьлер бұған дейін айқындалған шекаралардың шегінде терінің жаңа учаскелеріне 48 сағатқа жапсырылады.

9. Тері бағасына қосымша, пластырь алынғаннан кейін 0,5 және 24 сағаттан соң қоздыру фазасына қатысқан субъектілер соңғы пластырь алынғаннан кейін 48 және 72 сағаттан соң тері реакциясын қосымша бағалау үшін 40-шы және 41-шы күндері зерттеуге қайта оралады.

10. Дарааралық түрлендірушіліктің әсерін азайту мақсатында әрбір зерттеу субъектісі салыстырылатын барлық 3 пластырьді бір мезгілде алады. Бұдан басқа, "препарат – жағу учаскесі" өзара әрекеттесуі мүмкіндігін (оның ықтималдығы аз болып табылады) бақылау мақсатында барлық 3 пластырьді әрбір пластырь терінің бұған дейін қолданылған учаскесінде қолданылатындай етіп шамамен тең рет санда терінің 3 учаскесіне кездейсоқ тәртіппен жапсырады (егер зерттеуге барлық қатысушыларға қолданылады деп есептелсе).

11. Терінің реакциясын 1-топтың және 2-топтың барлық зерттеу субъектілерінде бағалау қажет. Екі топтың субъектілеріндегі пластырь жапсыру учаскелері пластырь алынғаннан кейін 30 минут өткен соң терінің түршігуі мәніне бағаланады (тері жауабын бақылау шәкілі бойынша балл және сенсибилизация мен аллергиялық реакцияларды бағалау шәкілі бойынша балл). Түршігу индукциясы (жинақталуы) фазасында жаңа пластырьлер алдыңғы пластырь алынғаннан кейін 1 сағат өткен соң жапсырылады.

12. Қоздыру фазасындағы контактылық сенсибилизацияны бағалау мақсатында зерттелетін пластырь, салыстыру пластыры және пластырь-плацебо екі топ субъектілері терісінің бұған дейін пластырь жапсырылмаған учаскелеріне бір мезгілде 48 сағатқа жапсырылады. Осы учаскелердегі терінің реакциясы пластырь алынғаннан кейін 0,5; 24; 48 және 72 сағаттан соң бағаланады.

13. Тері реакцияларын 1-кестеде (тері жауабын бағалау шәкілі) және 2-кестеде (сенсибилизацияны және аллергиялық реакцияларды бағалау шәкілі) келтірілген баллдарды бағалау шәкілдері пайдаланыла отырып тексереді және саралайды. Бағалаудың ықтимал баламалы нұсқалары ретінде ғылыми медициналық әдебиетте сипатталған өзге де бағалау шәкілдерін пайдалануға рұқсат етіледі, бұл ретте клиникалық зерттеу бағдарламасында осындай бағалау шәкілдерінің таңдалуын негіздеу талап етіледі.

14. Әрбір жапсыру орны тері жауабын бағалау және сенсибилизацияны және аллергиялық реакцияларды бағалау шәкілдері бойынша жеке балл алады, олар тері реакциясын қиыстырып бағалауға арналған баллдарға жинақталады. Тері реакциясының әрбір түрінің баллын бағалау үшін терінің пластырь жапсырылған учаскесі алаңының кемінде 25%-ында терінің реакциясы белгіленуі қажет. Қоздыру фазасының барысында (контактылық сенсибилизацияны бағалау) тері реакциясын 2 асатын қиыстырып бағалау баллы ғана оң жауап ретінде танылады.

1-кесте

Тері жауабын бағалау шәкілі бойынша баллдар

Балл	Айқындама
0	Реакция жоқ (түршігу белгілері жоқ)
1	Ең аз (әрең көрінетін) эритема
2	Жеңіл (оңай көрінетін) ісіксіз және (немесе) іріңсіз эритема
3	Бірқалыпты ісіксіз және (немесе) іріңсіз эритема немесе ісігі және (немесе) іріңі бар жеңіл (оңай көрінетін) эритема
4	Ісіксіз және (немесе) іріңсіз ауыр эритема немесе ісігі және (немесе) іріңі бар бірқалыпты эритема
5	Ісігі және (немесе) іріңі бар ауыр эритема немесе кез келген везикулярлық реакция
6	Буллездік реакция немесе 3 – 5 баллға сәйкес келетін, бірақ пластырьдің шегінен тыс таралатын кез келген реакциялар

2-кесте

Сенсибилизацияны және аллергиялық реакцияларды бағалау шәкілі бойынша баллдар

Балл	Айқындама
0	Реакция жоқ
0,5	Инфильтрациясыз эритема
1	Жекелеген іріңдерімен инфильтрациялы эритема
2	Инфильтрациялы, іріңді, бөртпелі эритема
3	Инфильтрациялы, іріңді, аққыш бөртпелі эритема

15. Тері жауабын бағалау шәкілі бойынша 3 – 6 тең балл немесе тері жауабын бағалау шәкілі бойынша кез келген баллдың және сенсибилизацияны және аллергиялық реакцияларды бағалау шәкілі бойынша 3 немесе одан да көп баллға тең жиынтық зерттелетін препаратқа "айқын көрінетін" реакция болып табылады.

3-кесте

Зерттелетін трансдермалдық дәрілік препаратты, референттік трансдермалдық дәрілік препаратты және препарат-плацебоны тері жауабын бағалау шәкілдерінің баллдары және сенсибилизацияны және аллергиялық реакцияларды бағалау шәкілдерінің баллдары бойынша қиысытрылған бағалау

Топ	Фаза	Зерттеуші орындайтын бағалау түрі	Бағаланатын көрсеткіштер
1-топ	түршігу индукциясы (жинақтау) фазасы	Тері жауабының баллдары Сенсибилизацияны есептеу және аллергиялық реакцияларды бағалау баллдары	түршігудің орташа баллы (топтағы тері жауабының орташа баллына тең); жалпы жинақталған түршігу (топтағы тері жауабы баллдарының жиынтығына тең) топтағы қиыстырылған тері жауабы (тері жауабы баллдарының және топтағы сенсибилизацияны есептеу және аллергиялық реакцияларды бағалау баллдарының жиынтығына тең) қиыстырылған тері жауабының орташа баллы (тері жауабы баллдарының және топтағы әрбір субъектінің сенсибилизациясын есептеу және аллергиялық реакцияларын бағалау баллдарының орташа жиынтығына тең)
1 + 2 топтар	қоздыру (контактылық сенсибилизация) фазасы	Тері жауабының баллдары Сенсибилизацияны есептеу және аллергиялық реакцияларды бағалау баллдары	қиыстырылған тері жауабының баллы 2:2

16. Негізгі талдауды жүргізу кезінде зерттелетін препараттың және референттік препараттың түршіктіруінің орташа баллын (тері жауабының барлық қадағалаулары бойынша орташа) және барлық жинақталған баллмен көрсетілген түршігуді (барлық қадағалаулардағы тері жауабы баллдарының жиынтығы) салыстырады. Осындай препараттың "пайда – тәуекел" арақатынасының оң бағасын алу үшін аз емес тиімділіктегі статистикалық гипотезаны тексеруге негізделіп, алдын ала жоспарланған статистикалық талдау жүргізеді. Препараттардың арасындағы түршігу баллдарын салыстыру үшін біржақты 2 t-тесттер әдісі пайдаланылады. Әрбір параметр үшін әрбір препарат бойынша ең аз орташа квадраттық ауытқуды дисперсиялық талдау моделінен алады, онда субъект пен зерттелетін препарат тіркелген ауыспалылар ретінде әрекет етеді. Зерттелетін препараттың орташа квадраттық ең аз ауытқуының 90% сенімгерлік интервалмен референттік препаратқа қатынасын есептеу қажет. Егер 90% сенімгерлік интервал 0,8000 – 1,2500 интервалға толық сәйкес келсе 2 препараттың эквиваленттілігі туралы қорытынды жасайды.

17. Контактылық сенсибилизацияны бағалау тері жауабының 2 тең немесе одан көп баллы жағдайында қоздыру фазасында жүргізіледі. Бұл деректерді статистикалық анализге ұшырату талап етілмейді.

18. Осы қосымшада келтірілген зерттеу дизайны қайта өндірілген трансдермалдық дәрілік препараттардың эквиваленттілігінің жекелеген мәселелерін зерделеу (мысалы, өнеркәсіптік рецептура мен өндірістік процестің белгілі бір сипаттамаларының эквиваленттілігін, қайта өндірілген трансдермалдық дәрілік препараттардың құрамындағы референттіктермен салыстырғандағы айырмашылықтарды бағалау, трансдермалдық дәрілік препараттарды жоспарланатын дозалау интервалдарының эквиваленттілігін бағалау) үшін пайдаланылады.

Зерттеу субъектісі ретіндегі адамға пластырьді көп рет жапсыруды көздейтін сенсибилизацияны бағалау үшін жүргізілетін зерттеулерді ерекше жағдайларда ғана жүргізу қажет, өйткені зерттеу субъектілері қажетсіз сенсибилизацияға ұшырауы мүмкін, ал іріктеу мөлшері сезімтал субъектілерді (яғни организмі тиісті реакцияны қамтамасыз етуге қабілетті адамдарды) қоспауы мүмкін.

Түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігіне фармакологиялық- кинетикалық және клиникалық зерделеу жүргізуге қойылатын талаптарға № 2 ҚОСЫМША

Тері адгезиясын in vivo бағалау жөніндегі

НҰСҚАУЛАР

Құрамында жаңа немесе белгілі әсер етуші зат бар трансдермалдық дәрілік препараттар

1. Адгезиялық функционалдық сипаттамаларды in vivo зерделеу, әдетте, дәрілік препараттың тиімділігін зерттеудің бір бөлігі болып табылады. Тәуекелдерді, дәрілік препараттың және нақты дәрілік препараттардың қосымша парақтарының жалпы сипаттамаларын талдаудың негізінде дәрілік препараттың күнделікті физикалық белсенділікке және мінез-құлыққа (мысалы, жуыну, душ қабылдау, саунаға бару, ылғалдатқыштарды пайдалану, дене жаттығуларын орындау кезінде және (немесе) ұйықтап жатқанда өздігінен алып тастау тәуекелі, басқа адамдардың (сексуалдық әріптестердің немесе отбасы мүшелерінің) терісіне ықтимал ауыстыру) тұрақтылығын бағалау қажет. Пластырьды тақпайтын адамның денесіне оны кездейсоқ көшірудің алдын алу және пластырьдің қанағаттанарлық адгезиялық функционалдық сипаттамаларын қамтамасыз ету арқылы нашар адгезиямен шарттастырылатын өзге де тәуекелдерді азайту қажет.

ІІ. Тіркелген трансдермалдық дәрілік препараттың аналогы болып табылатын трансдермалдық дәрілік препарат

2. Адгезиялық функционалдық сипаттамаларды in vivo клиникалық фармакологиялық кинетика зерттеуіне (бір рет те, сонымен бірге көп рет те дозалануымен) енгізуге болады немесе ол не пациенттердің, не еріктілердің қатысуымен тәуелсіз зерттеу болып табылуы мүмкін. Адгезиялық функционалдық сипаттамаларды зерттеу нысаналы популяцияда қолдану кезінде пластырьдің жеткілікті адгезиялық қасиеттерін белгілеуге тиіс болғандықтан, адгезияны және фармакологиялық кинетиканы зерделеу үшін зерттеулердің алуан түрлері талап етілуі мүмкін.

3. Бірнеше дозалармен ұсынылатын трансдермалдық пластырьлерге қатысты өзге негіздемелер болмаған жағдайда in vivo сынақтар үлкенірек мөлшердегі пластырьді қолдану арқылы жүргізіледі.

1. Адгезия зерттеулерін жүргізу

4. Пластырьді қайталап, мысалы, оны күшпен басу арқылы орнықтыруға жол берілмейді. Алайда егер препаратты дәрілік препараттың жалпы сипаттамасына сәйкес жеткілікті адгезияны қамтамасыз етуге арналған орнықтырғыш байламды пайдалануды қажет етсе, адгезияны зерттеуді осы орнықтырғыш байламды пайдалана отырып жүргізу қажет.

5. Трансдермалдық пластырьлерді жапсырудың және алып тастаудың уақытша нүктелерін көрсете отырып, адгезияны бағалау жиілігін көрсету және негіздеу қажет. Адгезияны бағалау жиілігі пластырьді тағу уақытына тәуелді болуға тиіс. Қанағаттанарлық және қанағаттанғысыз функционалдық сипаттамаларды да фотосуретке түсіру жолымен тіркеуге болады.

6. Егер адгезия көп рет дозаланатын фармакологиялық-кинетикалық зерттеуде зерделенетін болса, іріктеу мөлшерін есепке алу кезінде фармакологиялық-кинетикалық түпкі нүктелердің мәндерін ғана емес, сонымен бірге жеткілікті адгезия туралы гипотезаны тексеру кезінде қолайлылық критерийлерінің мәндерін де ескеру қажет.

7. Тіркеу дерекнамасында зерттелетін әрбір трансдермалдық дәрілік препарат бойынша зерттеу нәтижелерінің қысқаша шолуын түсіндірмелерімен бірге кесте және графикалық форматтар түрінде ұсыну қажет.

8. Тіркеу дерекнамасында адгезия үлесінің дара мәндерін жапсырылу уақытына қарамастан оларға сәйкес келетін кесте форматындағы сипаттау статистикасымен бірге келтіру қажет. Зерттеудің орташа нәтижелерін шолу 1-кестеге сәйкес кесте нысанында көрсетіледі.

1-кесте

Тері адгезиясын зерттеу нәтижелерін шолу

Бекіту	Бағалаудың уақытша нүктесі, сағат
	... сағ		... сағ		... сағ		... сағ
	Референттік (R) № (%)	Зерттелетін (T) № (%)	(R) № (%)	(T) № (%)	(R) № (%)	(T) № (%)	(R) № (%)	(T) № (%)
90 % көп немесе тең
80 % көп немесе тең
70 % көп немесе тең
60 % көп немесе тең
50 % көп немесе тең
0-ден бастап 50 %-тен кемге дейін

9. Тіркеу дерекнамасында адгезияның дара және орташа үлестері бойынша кесте деректеріне қосымша жапсыру уақытына қарай зерттелетін 2 топтағы адгезивтіліктің гистограммасын ұсыну қажет.

2. Адгезияны бағалау критерийлері

10. Адгезияны дозалау интервалының соңында пластырь жапсырылған күйінде қалатын тері алаңының үлесі (пайызы) арқылы сандық тұрғыдан білдіреді.

11. Адгезияны бағалаудың негізгі критерийлері:

а) егер дозалау интервалының соңында пластырь жапсырылған күйінде қалатын тері учаскесінің орташа алаңының 90 пайыздық сенімгерлік интервалы пластырьді бекітудің бастапқы алаңы шамасының 90 % асса, адгезия қолайлы деп есептеледі. Осы талаптың кез келген сақталмауын пластырьдің толық бекітілмегенімен шарттастырылатын барлық ықтимал тәуекелдерді назарға ала отырып негіздеу қажет;

б) егер осы тармақтың "б" тармақшасының талаптарын орындаудың ықтималдығы аз деп болжанса, зерттелетін трансдермалдық дәрілік препараттың референттік трансдермалдық дәрілік препаратқа қатысы бойынша кем емес тиімділігін белгілеуге болады. Ол, егер референттік трансдермалдық дәрілік препарат өздігінен әлсіз бекітілсе (90% кем) мүмкін болады. Адгезияның үлесі бойынша үздіксіз ауыспалы ретінде есептелген (зерттелетін дәрілік препарат минус референттік дәрілік препарат) адгезивтілік айырмасының 90 пайыздық сенімгерлік интервалының төменгі шекарасы 10%-дан кем болмауға тиіс.

12. Бұдан басқа, мыналарды:

зерттеу барысында адгезия өзгерісінің динамикасын бағалау үшін барлық уақытша нүктелердегі адгезияның үлесін;

әрбір бағаланатын уақытша нүктеде бекітудің 90 пайызынан аса сақталған субъектілердің үлесін;

барлық уақытша нүктелерде зерттелетін әрбір дәрілік препараттың желімнен ажыратылуының (пластырьдің теріден ажырауы немесе жартысынан астамы желімінің ажырауы) маңызды дәрежесімен субъектілердің үлесін;

әрбір уақытша нүктедегі желімі толық ажыраған пластырьлердің санын бағалау және салыстыру қажет.

Сондай-ақ ықтимал себептері мен тәуекел факторларын анықтай отырып, пластырьлер желімінің толық ажырауы мен әлсіз бекітілуі жағдайларын талдау қажет.

13. Адгезияны сапалы бағалау кезінде мынадай факторларды ескеру қажет:

босап шығатын қабатты және трансдермалдық пластырьді алып тастау кезінде әсер етуші зат қалдықтарының болуы;

пластырьдің астынан адгезия затының ағуы, ол, мысалы, трансдермалдық пластырьдің айналасында қара қошқыл сақинаның пайда болуына, пластырьдің жылжуына немесе желімінің ажырауына, қатпарлардың пайда болуына әкеп соқтыруы мүмкін.

Зерттеу нәтижелерін дәрілік препараттың жалпы сипаттамасына енгізу қажет.

Түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігіне фармакологиялық-кинетикалық және клиникалық зерделеу жүргізуге қойылатын талаптарға № 3 ҚОСЫМША

Іn vitro және in vivo алынған деректердің

корреляциясын айқындау жөніндегі

НҰСҚАУЛАР

I. Жалпы ережелер

1. Іn vitro және in vivo (IVIVC) алынған деректердің корреляциясы – ол in vitro белгілеген дәрілік нысанның қасиеті мен (негізінен әсер етуші заттың еруімен немесе босап шығуымен) тиісті in vivo жауаптың (негізінен әсер етуші заттың плазмалық концентрациясымен немесе оның абсорбцияланған санымен) арасындағы тәуелділікті сипаттайтын математикалық модель. Мұндай тәуелділік, егер дәрілік препараттан әсер етуші заттың босап шығуы әсер етуші заттың плазмасында пайда болуының жылдамдығын бақылауға мүмкіндік берсе ғана туындайды.

2. Түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препаратты әзірлеу кезінде:

а) in vivo әсер етуші заттың дәрілік препараттан босап шығуын және дәрілік нысанның әсер етуші заттың абсорбциясына ықпалын айқындау үшін;

б) ерітуге арналған сынақтардың және ерітуге арналған өзіндік ерекшеліктердегі тиісті көрсеткіштерді таңдаудың алынған in vitro нәтижелерінің in vivo маңыздылығын анықтау үшін;

в) дәрілік препаратты клиникалық әзірлеудің кеш фазаларында немесе дәрілік нысанның құрамы өзгерген жағдайда тіркеуден кейінгі кезеңде биовейвер жүргізуді негіздеу үшін IVIVC зерделеу ұсынылады.

3. IVIVC-тің бірнеше деңгейін ерекшелейді: A, B және C. IVIVC-тің А деңгейі В және С деңгейлерімен салыстырғанда in vitro препарат еруінің қисығы мен in vivo "концентрация – уақыт" профилінің арасындағы нүктелік тәуелділікті белгілеуге мүмкіндік береді және түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттар үшін қалаулы деңгей болып табылады. Егер IVIVC биовейвер жүргізу мақсатында пайдаланылса, А деңгейінің корреляциясына қол жеткізу міндетті шарт болып табылады.

4. IVIVC жарамдылығы in vitro алынған көптеген деректердің кез келгенінен қол жеткізілетін плазмалық концентрацияны оның қаншалықты дәл болжайтынына байланысты болады. Бұл өз кезегінде IVIVC белгілеу және валидациялау үшін пайдаланылған in vitro және in vivo зерттеулер дизайнына елеулі дәрежеде тәуелді болады.

ІІ. Зерттеу дизайны

5. Тоғыспалы зерттеуде дені сау еріктілерге ерудің әртүрлі профильдерімен босап шығудың бірдей механизмі бар 2 немесе одан да көп дәрілік препарат және әсер етуші заты жылдам босап шығатын (мысалы, ішке қабылдауға арналған ерітінді немесе әдеттегідей босап шығатын дәрілік препарат) референттік дәрілік препараттың қолайлы дәрілік нысанын (деконволюциялау мақсатында) береді. Сондай-ақ таңдалуы түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттың қасиеттеріне, әсер етуші заттың фармакологиялық-кинетикалық көрсеткіштерінің түрленгіштігіне, осы әсер етуші затқа көндігушілікке және т.б. қарай жүзеге асырылатын зерттеудің баламалы дизайндары да (мысалы, параллель, не ішінара не толығымен рандомизирленген) көзделуі мүмкін. Түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттың IVIVC зерттеуді, тіпті осы препаратты тамақпен бірге қабылдау ұсынылса да, ашқарынға жүргізеді. Плазмадағы немесе қандағы әсер етуші заттың (бастапқы заттың немесе өзге де қолайлы аналиттің) мөлшері Еуразиялық экономикалық комиссия Кеңесінің 2016 жылғы 3 қарашадағы № 85 шешімімен бекітілген Еуразиялық экономикалық одақ шеңберінде дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігіне зерттеулер жүргізу қағидаларына сәйкес айқындалады.

6. Осы дәрілік препараттарды тіркеу және олардың айналымын бақылау мақсатында (мысалы, оларға өзіндік ерекшеліктер жасау немесе биовейверді тіркеген кезде оларды жүргізу кезінде) IVIVC құру және оны валидациялау үшін пайдаланылған препараттар үшін зерделенген диапазоннан тыс экстраполяцияға жол берілмейді. Осылайша, дәрілік препараттарды бағалау үшін таңдау әсер етуші заттың босап шығу механизмі, дәрілік препараттардың арасындағы жеткілікті айырмашылықтарды қамтамасыз ету тәсілі және т.б. сияқты факторларды ескере отырып, Ішке қабылдауға арналған түрлендіріліп босап шығатын дәрілік нысандағы дәрілік препараттардың сапасы жөніндегі нұсқаулыққа (Еуразиялық экономикалық комиссия Алқасының 2018 жылғы 16 қаңтардағы № 2 ұсынымына қосымша) сәйкес мұқият талдауды талап етеді. Кез келген әсер етуші заттың "концентрация – уақыт" профилінің сезімталдығы оның өзінің фармакологиялық-кинетикалық қасиеттеріне байланысты болатындықтан, препараттарды таңдау күтілетін "плазмалық концентрация – уақыт" профиліне (IVIVC теориялық тәуелділігін немесе көптеген әлеуетті тәуелділіктер мен әсер етуші заттың белгілі фармакологиялық-кинетикалық қасиеттерін пайдалануды имитациялау) негізделуге тиіс.

7. Бір және сол дәрілік препараттың әртүрлі дозалары, әдетте, IVIVC белгілеу немесе сырттай болжанғыштықты бағалау үшін әртүрлі дозаларды пайдалануға рұқсат етілетіндігіне қарамастан, босап шығудың әртүрлі жылдамдықтарын білдіретін ретінде қарастырылмайды. Осы себепке байланысты әртүрлі препараттардың еру профильдерінің айырмашылықтарын бағалау, әдетте, әсер етуші заттың номиналдық (немесе іс жүзіндегі) мөлшерінің пайызына негізделеді.

1. Референттік дәрілік препараттың қолайлы дәрілік нысанын деконволюция үшін таңдау

8. Референттік дәрілік препараттың деконволюцияға арналған дәрілік нысаны – ол әрбір зерттелетін түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттан әсер етуші заттың in vivo уақыт функциясы ретінде босап шығуын бағалау мақсатында IVIVC зерттеуіне енгізілген жылдам босап шығатын препарат. Ішке қабылдауға арналған түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттардың "in vivo босап шығу – уақыт" профилін, әдетте, деконволюция жолымен алады. Ол, егер ішке қабылдауға арналған ерітінді (асқазанда және асқазан-ішек жолында осы ерітінді тұнба тудырмайды) референттік дәрілік препараттың дәрілік нысаны болып табылса ғана in vivo әсер етуші заттың шынайы босап шығуын көрсетеді. Егер әдеттегідей босап шығатын препараттың еру жылдамдығы оның абсорбциясынан асып кетсе (ол әдетте, түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препаратты әзірлеу үшін таңдап алынған әсер етуіші заттар үшін ұсталады) зерттеулерде олардан әсер етуші заттың босап шығуы in vivo түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттардан әсер етуші заттың босап шығуына жақын болатын дәрілік препараттың дәрілік нысаны ретінде әдеттегідей босап шығатын дәрілік препараттарды пайдалануға рұқсат етіледі. Кейбір жағдайларда IVIVC арналған референттік дәрілік препараттың дәрілік нысаны ретінде көктамырға енгізуге арналған дәрілік препарат пайдаланылады, ол да, егер көктамырға енгізуге арналған дәрілік препараттың абсорбциясы жеткілікті түрде жылдам болса (мысалы, жоғары ену қабілеті бар әсер етуші заттарда), түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препаратқа қатысы бойынша in vivo әсер етуші затының босап шығу көрсеткіштеріне жақын көрсеткіштерге қол жеткізуге мүмкіндік береді. Егер әсер етуші заттың оның дәрілік препараттан босап шығуына қосымша ену қабілеті түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттардан әсер етуші заттың абсорбциясының жылдамдығына әсер етсе, референттік дәрілік препараттың оңтайлы дәрілік нысаны көктамырға енгізуге арналған дәрілік препарат пен әдеттегідей босап шығатын дәрілік препаратқа қарағанда ішке қабылдауға арналған ерітінді қолайлырақ болып табылады. Ерігіштігі және (немесе) ену қабілеті төмен әсер етуші заттарға қатысты, әсіресе егер ену қабілеті асқазан-ішек жолының бойында өзгеріп отырса, физиологиялық тұрғыдан фармакологиялық-кинетикалық модельге (бұдан әрі – ФКОФ-модель) негізделген IVIVС тәсілдемелері құндылықты білдіруі мүмкін.

9. Бұлшықетішілік (тері асты) депо-препараттардың IVIVC бағалау кезінде референттік дәрілік препараттың қолайлы дәрілік нысаны бұлшықетішілік (тері асты) депо-препарат немесе көктамырға енгізуге арналған дәрілік препарат сияқты жолмен енгізілетін (дұрысы) су ерітіндісі болып табылады. Трансдермалдық жеткізу жүйелері үшін референттік дәрілік препараттың тиісті дәрілік нысаны көктамырға енгізуге арналған дәрілік препарат болып табылады.

10. Референттік дәрілік препараттың таңдап алынған дәрілік нысанын әрбір зерттеуге енгізу қажет, оның деректері IVIVC белгілеу, сондай-ақ әсер етуші заттың концентрациясы өзгеруінің ішкі немесе сырттай болжамдылығын бағалау үшін пайдаланылатын болады. Әсіресе әсер етуші заттың концентрациясы өзгеруінің болжамдылығын сырттай бағалау мақсаттары үшін IVIVC сәтті белгілеу және валидациялау ықтималдылығын арттыру референттік дәрілік препараттың таңдап алынған дәрілік нысанын IVIVC зерттеуіне енгізудің артықшылығы болып табылады. Референттік дәрілік препараттың тиісті түрде таңдап алынған дәрілік нысаны сәтті IVIVC дизайнының ең маңызды элементтерінің бірі болып табылады, өйткені ол жеке тәртіппен әсер етуші заттың фармакологиялық кинетикасындағы айырмашылықтарды қалыпқа келтіруге мүмкіндік береді. Референттік дәрілік препараттың дәрілік нысаны ішкі де, сонымен бірге сыртқы да валидация жағдайында деректерді талдаудың әрбір әдісіне енгізіледі және егер дарааралық түрленгіштік бірқалыпты немесе жоғары болып табылса, ал зерттеу субъектілерінің саны оның орнын толтырмаса ол әсіресе маңызды болады. Егер түрленгіштік төмен және (немесе) субъектілердің саны жеткілікті түрде жоғары болса, IVIVC-ті референттік дәрілік препараттың таңдап алынған дәрілік нысанын пайдаланбай орнатуға және сәтті валидациялауға болады (мысалы, ғылыми әдебиеттің деректерін немесе бұған дейін құрылған популяциялық фармакологиялық кинетиканың моделін пайдалану жолымен). Ақпараттандырылған шешім қабылдау мақсатында оны фармакологиялық-кинетикалық көрсеткіштердің белгілі түрленгіштігін және ұсынылатын зерттеу дизайнын пайдалана отырып орнату оңтайлы болады. Түрлендіріліп босап шығатын қайта өндірілген препараттарға қатысты әртүрлі зерттеу субъектілеріндегі дәрілік препараттардың әсер етуші заттарының клиренсіндегі айырмашылықтарды қалыпқа келтіру мақсатында түрлендіріліп босап шығатын референттік дәрілік препараттың дәрілік нысанын пайдалануға болады. Бұл стратегияны референттік дәрілік препараттың және түрлендіріліп босап шығатын басқа да референттік препараттардың таңдап алынған дәрілік нысанының түрленгіштігін назарға ала отырып, симуляция арқылы бағалауға да болады.

2. Үлгілерді іріктеу уақыты

11. Іn vitro үлгілерді іріктеудің уақытша нүктелерін таңдау мәселелері Ішке қабылдауға арналған түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттардың сапасы жөніндегі нұсқаулықта қарастырылады. Іn vitro еріту зерттеулерінде үлгілерді іріктеудің уақытша нүктелерін және in vivo қан (плазма) үлгілерін таңдау кезінде IVIVC анализіндегі деректердің біріктірілетінін ескеру қажет. Сондықтан IVIVC зерттеуді жоспарлау кезінде (in vitro ерітуге арналған сынақты қоса алғанда) тұтас тәсілдемені ұстану ұсынылады.

12. Қан (плазма) үлгілерін іріктеудің уақытша нүктелерін таңдауды ең дұрысы IVIVC зерттеу мақсаттары үшін өндірілген in vitro клиникалық серияларды босатып шығарудың іс жүзіндегі (немесе модельденген) деректерін пайдалана отырып модельдеу негізінде қабылдаған жөн. Егер in vitro ерітуге рН көрсеткіші немесе қалақты араластырғыштың (корзинканың) айналу жылдамдығы әсер етсе, бір минутта батыру санын немесе ағын жылдамдығын (аппараттың түріне қарай) in vivo жағдайларындағы мінез-құлықтың көптеген ықтимал нұсқаларын қамту үшін үлгілерді іріктеу режимін қалыптастыру мақсатында in vitrо ерітудің көптеген профильдерін пайдалана отырып модельдеуді жүзеге асырған орынды болады. Бұдан басқа, IVIVC ықтимал тәуелділігін біршама алдын ала түсіну болған жағдайда оны бастапқы модельдеуге қосқан дұрыс. Мысалы, инъекциялық жолмен енгізілетін бақыланып босап шығатын препараттарға қатысты in vitro ерітуге арналған сынақты стандарттық әдістемеде 24 – 48 сағат ішінде жүргізеді, сол кезде in vivo дәрілік препараттың әсер етуші затының болжамды келіп түсу ұзақтығы 1 – 2 айды құрайды. Осылайша, әсер етуші заттың in vivo организмге күтілетін келіп түсуінің барынша шынайы картинасын жасау және зерттелетін препараттардың үлгілерін іріктеудің тиісті уақытша нүктелерін дұрыс таңдау үшін уақытша факторды (немесе in vivo күтілетін босап шығудың белгісіздігін есепке алу мақсатында, бірнеше факторды) алдын ала айқындауға және модельге қосуға болады.

3. Зерттеу субъектілерінің саны

13. IVIVC зерттеуіне қосуға жататын субъектілердің саны абсорбцияның дарааралық түрленгіштігі мен ішкі дара түрленгіштікке және дәрілік препараттың әсер етуші затының фармакологиялық кинетикасына байланысты болады. Нақты ұсынымдар берудің мүмкін болмайтындығына қарамастан, IVIVC тоғыспалы зерттеуіне кемінде 12 субъект енгізу прагматикалық тәсілдеме болып табылады.

ІІІ. IVIVC белгілеу және валидациялау

1. Жалпы ережелер

14. IVIVC белгілеудің түпкі мақсаты in vitro босап шығу деректерінің негізінде түрлендіріліп босап шығатын препараттың уақытында плазмалық концентрацияның өзгеру динамикасын сенімді болжау болып табылады. Қағидатында, осы мақсаттар үшін зерттеудің кез келген ғылыми негізделген әдісін пайдалануға жол беріледі. Өйткені зерттеу әдістерінің дамуы жалғасуда, қолайлы әдістердің тізбесі түгесілген ретінде қарастырылмайды. IVIVC белгілеудің мақсаты түрлендіріліп босап шығатын препарат қолданылғаннан кейін қол жеткізілетін in vivo плазмалық концентрация туралы деректер алынбастан in vitro босап шығудың әртүрлі деректерінің көмегімен болжам жасау болып табылатындықтан, IVIVC бір тәуелділігін оны құру және валидациялау кезінде пайдаланылған барлық параметрлерге қолдану міндетті шарт болып табылады.

2. Деректерді талдаудың жол берілетін әдістері

15. IVIVC моделдеуге математикалық тәсілдемелердің негізгі екі санаты бір және екі кезеңдік әдістер болып табылады. Екі кезеңдік әдіс деконволюцияға негізделген. Бір кезеңдік әдістерге конволюцияға негізделген әдіс және дифференциалдық теңдеулерге және ФКОФ-модельдерді пайдалануға негізделген әдіс жатады.

16. Деконволюцияға негізделген әдістер деректерді талдаудың 2 кезеңін қамтиды және IVIVC талдаудың негізгі әдісі ретінде немесе бір кезеңдік әдістің (әдістердің) алдын ала отырып, іздестіріп талдау мақсатында пайдаланылуы мүмкін. Бірінші кезеңде in vivo абсорбция динамикасын бағалау мақсатында деконволюция жүзеге асырылады. Камералық модельдердің орнына Вагнера-Нельсон немесе Лу-Ригельман моделі сияқты камералық емес модельдерді пайдаланған дұрыс. Деконволюцияны орындау әдістемелері фармакологиялық-кинетикалық талдауды орындауға арналған бағдарламалық қамтамасыз етудің құрамына енгізілген. Әдетте, олар in vivo (r(t)) келіп түсу (абсорбция) жылдамдығын алу мақсатында төмендегі функционалдық тәуелділікке сәйкес түрлендіріліп босап шығатын әрбір дәрілік препарат үшін жеке субъектіден алынған деректерді кейіннен деконволюциямен әрбір субъектіге арналған референттік дәрілік препараттың дәрілік нысанының деректеріне дара импульс (C_d) жауабының функциясына арналған қисықты қиыстырып келтіруді қамтиды:

мұнда:

C – плазмалық концентрация;

C_d – дара импульске жауап (яғни әсер етуші заттың дара дозасының шұғыл абсорбциясынан кейін қалыптасатын плазмалық концентрацияның профилі);

* – конволюция операторы.

17. Екінші кезеңде in vivo жинақталған абсорбция мен in vitro әсер етуші заттың босап шығуы арасындағы тәуелділік белгіленеді. Математикалық модельдеуде жалпыға бірдей қабылданған ұсынымдарға сәйкес үнемдеуге ұмтылу және деректерді сипаттау үшін қарапайым модельді пайдалану қажет. Әдетте желілік тәуелділіктерден басталып, одан әрі қажет болған жағдайда оларды биологиялық шындыққа жанасушылықты ескеріп күрделендіре отырып, ұлғаю үстіндегі қиындығы бар модельді пайдаланады. Абсорбция in vivo мен босап шығудың in vitro арасында желілік тәуелділік алуға деген ұмтылысқа қарамастан, ол міндетті болып табылмайды. Оның үстіне оны күмәнді ететін көптеген физиологиялық және физикалық-химиялық факторлар бар. Әсер етуші заттың in vitro және in vivo дәрілік препараттың құрамын, физикалық-химиялық, фармакологиялық-кинетикалық және физиологиялық факторларды есепке алуға негізделген негіздемелер бар болған жағдайда барлық дәрілік препараттар үшін Хилл моделі бойынша сигмовидтік тәуелділікті қоса алғанда, IVIVC сипаттауға арналған тәуелділіктің кез келген түрін пайдалануға, сондай-ақ абсорбцияның толық еместігін ескеретін уақытты және уақыт өзгерістерін масштабтаудың параметрлері мен тәсілдемелерін (мысалы, ішке қабылдауға арналған дәрілік препараттар үшін абсорбцияны қысқарту уақытын енгізу) пайдалануға жол беріледі. Әрбір препаратқа арналған уақыттың әртүрлі диапазондары препараттар үшін IVIVC бірыңғай тәуелділігінің жоқтығын көрсетеді. Деконволюцияға негізделген әдістер модельді құру процесінде деректерді іздестіріп талдау кезінде әсіресе пайдалы, өйткені олар (жинақталған санмен, босап шыққан in vitro және Леви графикаасымен салыстырғанда жинақталған сан, абсорбцияланған in vivo: in vitro дозасының белгілі бір бөлігінің босап шығу уақытымен салыстырғанда in vivo дозасының белгілі бір бөлігі абсорбциясының уақыты) графикалық ұғым береді. Бұл ұғымды IVIVC тәуелділігі үшін қолайлы модельдерді анықтау үшін және модельдеудің бір кезеңдік әдістері үшін қажетті параметрлердің қажетті бастапқы бағаларын алу үшін пайдалануға болады.

18. Дифференциалдық теңдеуге, конволюцияға, сондай-ақ ФКОФ-модельдерге негізделген әдістер бір кезеңдік ретінде қарастырылады, өйткені модельдеу алынған деректерді өзгерістерсіз (яғни деконволюциясыз) тікелей пайдалануды қамтиды. Бір кезеңдік тәсілдемелер деконволюцияға негізделген әдістермен салыстырғанда бірқатар артықшылықтар береді, өйткені модель "плазмалық концентрация – уақыт" профилін тікелей болжайды; модельдеу жинақталған абсорбцияланған сан сияқты жанама түрде есептелген санға емес, өлшенетін санды болжау қабілетіне шоғырланады. Бұдан басқа, бұл нәтижелер in vitro босап шығудың биоэквиваленттіліктің стандарттық параметрлеріне әсері тұрғысынан алғанда интерпретацияға оңай беріледі. Камералық тәсілдемеде желілік емес (мысалы, Михаэлис-Ментен моделінде сипатталатын) фармакологиялық кинетикаға жол беріледі, ал конволюцияға негізделген әдіс желілік кинетиканы ғана алдын ала болжайды. Конволюцияға және дифференциалдық теңдеуге негнізделген әдістердің бір кезеңдік болып табылатындығына қарамастан, олар әсер етуші заттың in vitro босап шығуы мен плазмалық концентрациясының арасындағы тәуелділік нысаны бойынша ерекшеленеді. Конволюцияға негізделген тәсілдеме кезінде осы Нұсқаулықтардың 16-тармағында келтірілген түрлендіріліп босап шығатын препарат концентрациясының (C(t)), in vivo (r(t)) келіп түсуінің (абсорбциия) берілген жылдамдығының және дара импульс жауабының (C_d) арасындағы интегралдық өзгеріс пайдаланылады:

Дифференциалдық теңдеулерді пайдалануға негізделген тәсілдемені пайдалану кезінде әсер етуші заттың фармакологиялық кинетикасын сипаттаудың дәстүрлі камералық моделі пайдаланылады, ол сондай-ақ оның организмге түсуін сипаттайтын функцияны да қамтиды.

Екі жағдайда да IVIVC теңдеуі in vitro (r_dis(t)) әсер етуші заттың босап шығуы мен оның in vivo (r(t)) абсорбциясының арасындағы тәуелділікті айқындайды. Тәуелділіктің қарапайым жағдайында әсер етуші заттың еру процесі оның абсорбциясының жылдамдығын толық сипаттайды:

IVIVC сипаттау кезінде абсорбцияның латенттік кезеңдерін, еру in vivo және абсорбция in vivo мерзімдеріндегі айырмашылықты, сондай-ақ асқазан-ішек жолының әртүрлі бөлімдеріндегі ену қабілетінің өзгеруін ескеретін әртүрлі барынша күрделі функцияларды пайдалануға жол беріледі. Мысалы, келесі теңдеу толық емес абсорбцияны және in vitro еруін және in vivo абсорбцияны сипаттауға арналған әртүрлі бірліктерд пайдалануды ескеретін латенттік кезең (t₀), масштабтау факторы (s₁), масштабтау факторы (s₁) сияқты ауыспалыларды қамтиды:

Дифференциалдық теңдеуді пайдалануға негізделген тәсілдемеде әсер етуші заттың фармакологиялық кинетикасының дәстүрлі камералық моделі пайдаланылады, ол да келіп түсу функциясын қамтиды. Балама ретінде ФКОФ-модельді пайдалануға болады. Бұл модель әсер етуші заттың әрекет ету механизмін сипаттауға және абсорбция, метаболизм, зерттелетін әсер етуші затты бөлу және элиминациялау фазаларын тиісті түрде сипаттауға арналған эксперименттік деректерді иеленуге тиіс. ФКОФ-моделі пайдаланылатын дифференциалдық теңдеуді пайдалануға негізделген конволюция әдісі сияқты келіп түсу ретінде төмендегі формулаға сәйкес in vivo препаратының функционалдық сипаттамаларын көрсететін плазмалық профиль алуға мүмкіндік беретін in vitro босап шығу профилі пайдаланылады.

Екі кезеңдік тәсілдемені пайдалану кезінде абсорбцияның орташа профилін "концентрация – уақыт" орташаландырылған профилінің деконволюциясын емес, жекелеген субъектілер абсорбциясының профильдерін орташалағаннан кейін (яғни дара деконволюцияның нәтижелері бойынша) алады. Егер in vitro еріту деректері анық түрленгіш болып табылмаса, нормадағы орташа еруді пайдалану деректер талдауының нәтижесіне біршама әсер етеді және қолайлы практика ретінде қарастырылады.

IVIVC сипаттайтын модельдің болжау қабілетін дәрежелеу (аттестаттау)

19. IVIVC сипаттайтын модельді таңдауды әсер етуші заттың физикалық-химиялық қасиеттеріне, оның абсорбциялық сипаттамаларына, еруге жасалатын тест сипаттамаларына және болжамға сәйкестік дәрежесінің көрсеткішін бағалау (мысалы, болжамды қолда бар деректердің негізінде тексеру) үшін таңдап алынған критерийлерге негіздеу қажет. IVIVC сипаттайтын модельді қолданудың мақсаты түрлендірілген препараттың in vitro еруі деректерінің негізінде күтілетін "плазмалық концентрация – уақыт" профилін жеткілікті түрде дәл болжау мүмкіндігі болып табылады. Ол болжамдық және іс жүзіндегі концентрацияларды графикалық салыстыру және кем дегенде C_max, AUC_0–t және _{ішінара}AUC қоса алғанда, жалпыланған параметрлер үшін болжам қателіктерін есептеу жолымен расталады.

20. IVIVC сипаттау үшін ФКОФ-моделін пайдалану кезінде модельдің негізінде салыстыру препаратына арналған деректерді, сондай-ақ түрлендіріліп босап шығатын зерттелетін дәрілік препараттың деректерін болжау мүмкіндігін растау қажет. Модельдің функционалдығын негіздеу мақсатында деректердің жеткілікті көлемін ұсыну қажет.

21. IVIVC сипаттайтын модельдің көптеген жағдайларында "концентрация – уақыт" in vivo орташаланған профилін болжау мақсатында in vitro орташаланған еру пайдаланылады. Бұл тәсілдеме әсер етуші заттың фармакологиялық-кинетикалық параметрлерінің кездейсоқ вариацияларын in vitro ғана емес, сонымен бірге in vivo тиісті түрде ескеруге қабілетті емес. Осы тұрғыдан алғанда, бір кезеңдік тәсілдемелердің артықшылығы бар, өйткені оларды қолдану арқылы дара түрленгіштік моделіне қосуға мүмкіндік беретін желілік емес аралас әсерлерді талдауды жүзеге асыруға болады, ол жаңа препараттардың биоэквиваленттілігі көрсеткіштерін болжау кезінде модельдің сенімділігін ықтимал жақсартады.

22. Тұтастай алғанда IVIVC сипаттайтын модель, егер визуалдық тексерудің негізінде бүкіл "концентрация – уақыт" профилін дұрыс болжауға қол жеткізілсе, жеткілікті дәл болып саналады, ал болжау қателіктері қолайлы шектерде болады. Ішкі болжамдылықты әрбір препараттың еруі туралы тиісті деректердің негізінде IVIVC моделінің "концентрация – уақыт" профилінің көмегімен бағалайды. Жалпыланған параметрлерді (C_max және т.б.) болжанатын "концентрация – уақыт" профилі негізге алына отырып есептеледі және іс жүзіндегі деректердің тиісті жалпыланған параметрлерімен салыстырылады. Болжау қателігінің абсолюттік мәні барлық жалпылағыш параметрлер үшін әрбір препарат үшін 15% аспауға тиіс, ал болжаудың орташаланған қатесі IVIVC әзірлеу кезінде пайдаланылған барлық препараттар үшін әрбір жалпылағыш параметрлер үшін 10% аспауға тиіс. Егер жекелеген препарат IVIVC көмегімен дәл болжанбаса, осындай препаратты алып тастап, IVIVC-ті қайта модельдеуге жол беріледі, ол IVIVC-ке еру деректерінің неғұрлым тар диапазонын қосуға әкеп соқтырады. Одан әрі еру деректерінің нақ осы тар диапазоны оның шегінде IVIVC болжанатын ретінде қабылданатын және сол арқылы өзіндік ерекшеліктер мен биовейверлер негіздеу мүмкіндігіне ықпал ететін диапазонды айқындайтын болады. Дәрілік препаратты модельдеудін алып тастауды орындау кезінде кем дегенде 2 препарат үшін еру туралы деректер сақталуға тиіс, ал алып тастауды ауытқулардың (мысалы, босап шығу механизмінің, өндіріс процесінің салдарынан) ықтимал себептерін талдаумен нығайту қажет.

23. IVIVC формалды зерттеуге енгізілген серияларды пайдаланумен ішкі болжауды бағалауға қосымша IVIVC-тің қосымша тәжірибелік сериялармен (мысалы, тірек зерттеулерінде пайдаланылған ірі ауқымды сериялармен, қосымша дозалармен, in vivo зерделенген құрамның кейінгі өзгерістерімен және т.б.) қолданылуын растауды жалғастыру ұсынылады. Мінсіз жағдайда in vitro босап шығудың әртүрлі профильдері бар препараттардың фармакологиялық-кинетикалық зерттеулерін жүргізу кезінде осы деректерді in vitro ерітуге жасалатын in vivo сынақтардың пайдасына деректерді алу немесе күшейту үшін пайдалану қажет. Оған шағын масштабты серияларды және ірі масштабты серияларды пайдаланумен сыртқы валидацияны пайдалана отырып IVIVC тоғыспалы айқындау арқылы қол жеткізуге болады. Кез келген жағдайда IVIVC кез келген әзірлеу кезінде тәуелділіктің нарыққа шығарылатын препараттың қасиеттерін көрсететін сериялар үшін дұрыстығын растау қажет.

24. Сыртқы болжауды талдау рәсімі бұған дейін әзірленген IVIVC пайдаланылатын жоғарыда сипатталған рәсімге сәйкес келеді. "Концентрация – уақыт" профилі сырттай валидациялау мақсатында зерттеуге енгізілген жедел босап шығатын препараттың фармакологиялық кинетикасының (яғни референттік дәрілік препараттың таңдап алынған дәрілік нысанының) және сырттай валидациялау үшін пайдаланылған белгілі бір серияның in vitro еруі деректерінің негізінде болжанады. Болжау қателігінің абсолюттік мәні барлық жалпылағыш параметрлер үшін сырттай валидациялау мақсатында пайдаланылған әрбір препарат үшін 10% аспауға тиіс.

Іn vitro және in vivo деректерінің корреляциясын зерттеу нәтижелері бойынша есептілік

25. IVIVC белгілеу туралы есеп түрлендіріліп босап шығатын препаратпен жүргізілген барлық in vivo зерттеулердің тізбесін, сондай-ақ IVIVC таңдауға арналған деректерді іріктеудің негіздемесін қамтуға тиіс. Деректердің тізбесі жеке деректерді және in vitro еруінің жалпыланған статистикалық деректерін, "плазмалық концентрация – уақыт" профилінің деректерін, алынған фармакологиялық-кинетикалық параметрлерді және барлық сериялар үшін әсер етуші заттың жинақталып абсорбцияланған санын (егер модельді пайдалану мақсатында бір кезеңдік әдіс қолданылғанның өзінде деконволюция жолымен алынған) қамтуға тиіс.

26. IVIVC графикалық кескіні in vitro уақыт ішіндегі еруі туралы деректерді (препараттың сатуға арналған сериялары және т.б. сияқты клиникалық маңызы бар сериялар көрсетіле отырып), уақыт интервалына қарай әсер етуші заттың жинақталып абсорбцияланған санын, уақытқа байланысты абсорбция жылдамдығының өзгеруін, әсер етуші заттың еру динамикасы мен абсорбциясын салыстыруды (in vitro және in vivo деректерінің арасындағы уақыт диапазондарын, латенттік кезеңдерді бағалау мақсатында), IVIVC талдауына енгізілген препараттар уақыты сәтінде (1:1 арақатынасында жабумен, егер қажет болса, регрессия сызықтарымен) in vitro босап шыққан санымен салыстырғанда (дозаның пайызымен) in vivo жинақталып абсорбцияланған санын (салыстыру препаратына қатысы бойынша пайызбен) қамтуға тиіс. Іn vitro босап шығуы мен in vivo абсорбциясының арасында айқын көрінетін уақыттық айырмашылықтар болған жағдайда (яғни 1:1 арақатынасынан ауытқыған кезде) Леви графигі пайдалы графикалық кескін болып табылады (in vitro дәл сол үлесі үшін босап шығу уақытымен салыстырғанда in vivo белгілі бір үлесінің босап шығу уақыты).

27. Еруге жүргізілетін тест әдісін сипаттау және әсер етуші заттың физикалық-химиялық қасиеттерін ескере отырып оның жарамдылығына негіздеме келтіру қажет және т.б.

28. Модельдеу әдіснамасының толық сипаттамасын және пайдаланылған бағдарламалық қамтамасыз етуді, сондай-ақ оларды құрамның талдамасымен бекіте отырып шешімдер қабылдаудың негіздемелерін, in vitro және in vivo әсер етуші заттарының босап шығуын бақылайтын фармакологиялық-кинетикалық және физиологиялық факторларды ұсыну қажет. Деконволюцияның камералық әдісін (мысалы, Вагнера-Нельсон немесе Лу-Ригельман моделі) пайдалану кезінде тәсілдеменің жарамдылығына талдау жүргізу қажет.

29. Модельдеудің пайдаланылған әдіснамасына сәйкес келетін келісу дәрежесін сипаттайтын графиктерді, сондай-ақ барлық модельденген деректер үшін параметрлердің жиынтық бағаларын (мысалы, егер модель интерполяцияны пайдаланса in vitro еруі және in vivo абсорбциясы, сондай-ақ IVIVC моделінің өзі үшін) ұсыну қажет.

30. Есептің қорытынды кестесіне IVIVC түпкілікті моделінің көмегімен болжанған "плазмалық концентрация – уақыт" профилінің деректерін, алынған параметрлерді және солармен байланысты болжау қатесін енгізу қажет. "Концентрация – уақыт" болжамдық және іс жүзіндегі профильдерінің графикалық салыстырылымын ұсыну қажет.

Түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігіне фармакологиялық-кинетикалық және клиникалық зерделеу жүргізуге қойылатын талаптарға № 4 ҚОСЫМША

Дәрілік препараттарды оңайлатылған тіркеу кезінде зерттеулер жүргізу бойынша

НҰСҚАУЛАР

1-кесте

Түрлендіріліп босап шығатын бір бірлікті препарат

(дәрілік препараттың жалпы сипаттамасына сәйкес препаратты ашқарынға не тамақтан кейін қабылдайды)

Доза	Ашқарынға бір рет дозалаумен жүргізілетін зерттеу**	Тамақтан кейін бір рет дозалаумен жүргізілетін зерттеу**	Ашқарынға көп рет дозалаумен жүргізілетін зерттеу*
жоғары	иә	иә	иә
орташа	иә	нысанның ұқсастығы кезіндегі биовейвер***	биовейвер***
төмен	иә	нысанның ұқсастығы кезіндегі биовейвер***	биовейвер***

^*Зерттеу жүргізу қажеттігінің критерийлері Еуразиялық экономикалық комиссия Кеңесінің 2016 жылғы 3 қарашадағы № 85 шешімімен бекітілген Еуразиялық экономикалық одақ шеңберінде дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігіне зерттеулер жүргізу қағидаларына № 10 қосымшадағы Түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігіне фармакологиялық-кинетикалық және клиникалық зерделеу жүргізуге қойылатын талаптардың (бұдан әрі – Талаптар) VІ бөлімінің 2-кіші бөлімінде келтірілген.

^**Талаптардың VІ бөлімінің 7-кіші бөлімінде келтірілген зерттеулерді жүргізу критерийлерін орындау кезінде соңғы нұсқалардың таңдалуы мүмкін.

^***Егер Талаптардың VІ бөлімінде келтірілген зерттеулер жүргізу критерийлері орындалса, кейбір дозалардың биовейвері немесе соңғы нұсқаларды таңдалуы мүмкін.

2-кесте

Түрлендіріліп босап шығатын бір бірлікті препарат (дәрілік препараттың жалпы сипаттамасына сәйкес препаратты тамақтан кейін қабылдайды)

Доза	Ашқарынға бір рет дозалаумен жүргізілетін зерттеу**	Тамақтан кейін бір рет дозалаумен жүргізілетін зерттеу**	Ашқарынға көп рет дозалаумен жүргізілетін зерттеу*
жоғары	иә	иә	иә
орташа	нысанның ұқсастығы кезіндегі биовейвер***	иә	биовейвер***
төмен	нысанның ұқсастығы кезіндегі биовейвер***	иә	биовейвер***

*Зерттеу жүргізу қажеттігінің критерийлері Талаптардың VІ бөлімінің 2-кіші бөлімінде келтірілген.

**Талаптардың VІ бөлімінің 7-кіші бөлімінде келтірілген зерттеулерді жүргізу критерийлерін орындау кезінде соңғы нұсқалардың таңдалуы мүмкін.

***Егер Талаптардың VІ бөлімінде келтірілген зерттеулер жүргізу критерийлері орындалса, кейбір дозалардың биовейвері немесе соңғы нұсқаларды таңдалуы мүмкін.

3-кесте

Түрлендіріліп босап шығатын көп бірлікті препарат (дәрілік препараттың жалпы сипаттамасына сәйкес препаратты ашқарынға не ашқарынға немесе тамақтан кейін қабылдайды)

Доза	Ашқарынға бір рет дозалаумен жүргізілетін зерттеу	Тамақтан кейін бір рет дозалаумен жүргізілетін зерттеу	Ашқарынға көп рет дозалаумен жүргізілетін зерттеу*
жоғары	иә	иә	иә
орташа	биовейвер**	биовейвер**	биовейвер**
төмен	биовейвер**	биовейвер**	биовейвер**

^*Зерттеу жүргізу қажеттігінің критерийлері Талаптардың VІ бөлімінің 2-кіші бөлімінде келтірілген.

^**Егер Талаптардың VІ бөлімінде келтірілген зерттеулер жүргізу критерийлері орындалса, кейбір дозалардың биовейвері немесе соңғы нұсқаларды таңдалуы мүмкін.

4-кесте

Түрлендіріліп босап шығатын көп бірлікті препарат (дәрілік препараттың жалпы сипаттамасына сәйкес препаратты тамақтан кейін қабылдайды)

Доза	Ашқарынға бір рет дозалаумен жүргізілетін зерттеу	Тамақтан кейін бір рет дозалаумен жүргізілетін зерттеу	Ашқарынға көп рет дозалаумен жүргізілетін зерттеу*
жоғары	иә	иә	иә
орташа	биовейвер**	биовейвер**	биовейвер**
төмен	биовейвер**	биовейвер**	биовейвер**

*Зерттеу жүргізу қажеттігінің критерийлері Талаптардың VІ бөлімінің 2-кіші бөлімінде келтірілген.

**Егер Талаптардың VІ бөлімінде келтірілген зерттеулер жүргізу критерийлері орындалса, кейбір дозалардың биовейвері немесе соңғы нұсқаларды таңдалуы мүмкін.

5-кесте

Кейінге қалдырылып босап шығатын бір бірлікті препарат (дәрілік препараттың жалпы сипаттамасына сәйкес препаратты ашқарынға не ашқарынға немесе тамақтан кейін қабылдайды)

Доза	Ашқарынға бір рет дозалаумен жүргізілетін зерттеу*	Тамақтан кейін бір рет дозалаумен жүргізілетін зерттеу*
жоғары	иә	иә
орташа	иә	нысанның ұқсастығы кезіндегі биовейвер**
төмен	иә	нысанның ұқсастығы кезіндегі биовейвер**

^*Егер Талаптардың VІ бөлімінің 7-кіші бөлімінде келтірілген зерттеулер жүргізу критерийлері орындалса, соңғы нұсқаларды таңдалуы мүмкін.

^**Егер Талаптардың VІ бөлімінде келтірілген зерттеулер жүргізу критерийлері орындалса, кейбір дозалардың биовейвері немесе соңғы нұсқаларды таңдалуы мүмкін.

6-кесте

Кейінге қалдырылып босап шығатын бір бірлікті препарат (дәрілік препараттың жалпы сипаттамасына сәйкес препаратты тамақтан кейін қабылдайды)

Доза	Ашқарынға бір рет дозалаумен жүргізілетін зерттеу**	Тамақтан кейін бір рет дозалаумен жүргізілетін зерттеу**
жоғары	иә	иә
орташа	нысанның ұқсастығы кезіндегі биовейвер**	иә
төмен	нысанның ұқсастығы кезіндегі биовейвер**	иә

^*Егер Талаптардың VІ бөлімінің 7-кіші бөлімінде келтірілген зерттеулер жүргізу критерийлері орындалса, соңғы нұсқаларды таңдалуы мүмкін.

^**Егер Талаптардың VІ бөлімінде келтірілген зерттеулер жүргізу критерийлері орындалса, кейбір дозалардың биовейвері немесе соңғы нұсқаларды таңдалуы мүмкін.

7-кесте

Кейінге қалдырылып босап шығатын көп бірлікті препарат (дәрілік препараттың жалпы сипаттамасына сәйкес препаратты ашқарынға не ашқарынға немесе тамақтан кейін қабылдайды)

Доза	Ашқарынға бір рет дозалаумен жүргізілетін зерттеу	Тамақтан кейін бір рет дозалаумен жүргізілетін зерттеу
жоғары	иә	иә
орташа	биовейвер*	биовейвер*
төмен	биовейвер*	биовейвер*

^*Егер Талаптардың VІ бөлімінде келтірілген зерттеулер жүргізу критерийлері орындалса, кейбір дозалардың биовейвері немесе соңғы нұсқаларды таңдалуы мүмкін.

8-кесте

Кейінге қалдырылып босап шығатын көп бірлікті препарат (дәрілік препараттың жалпы сипаттамасына сәйкес препаратты тамақтан кейін қабылдайды)

Доза	Ашқарынға бір рет дозалаумен жүргізілетін зерттеу	Тамақтан кейін бір рет дозалаумен жүргізілетін зерттеу
жоғары	иә	иә
орташа	биовейвер*	биовейвер*
төмен	биовейвер*	биовейвер*

* Егер Талаптардың VІ бөлімінде келтірілген зерттеулер жүргізу критерийлері орындалса, кейбір дозалардың биовейвері немесе соңғы нұсқаларды таңдалуы мүмкін.".