Еуразиялық экономикалық комиссия Алқасы 2014 жылғы 29 мамырдағы Еуразиялық экономикалық одақ туралы шарттың 30-бабына, 2014 жылғы 23 желтоқсандағы Еуразиялық экономикалық одақ шеңберінде дәрілік заттар айналысының бірыңғай қағидаттары мен қағидалары туралы келісімнің 3-бабының 3-тармағына сәйкес,
Еуразиялық экономикалық одаққа мүше мемлекеттердің заңнамасында белгіленген ішке қабылдауға арналған түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттардың тіркеу дерекнамасына өзгерістер енгізу және олардың эквиваленттілігін бағалау кезінде сапасын растауға қойылатын талаптардағы айырмашылықтарды жою мақсатында,
Еуразиялық экономикалық одаққа мүше мемлекеттерге осы Ұсыным Еуразиялық экономикалық одақтың ресми сайтында жарияланған күннен бастап 6 ай өткеннен кейін Еуразиялық экономикалық комиссия Кеңесінің 2016 жылғы 3 қарашадағы № 85 шешімімен бекітілген Еуразиялық экономикалық одақ шеңберінде дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігіне зерттеулер жүргізу қағидаларына сәйкес биоэквиваленттілікке зерттеулер жүргізуді жоспарлау кезінде және Еуразиялық экономикалық комиссия Кеңесінің 2016 жылғы 3 қарашадағы № 78 шешімімен бекітілген Медициналық қолдануға арналған дәрілік заттарды тіркеу және сараптау қағидаларына сәйкес ішке қабылдауға арналған түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттардың тіркеу дерекнамаларына өзгерістер енгізу кезінде қосымшаға сәйкес Ішке қабылдауға арналған түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттардың сапасы жөніндегі нұсқаулықты қолдануды ұсынады.
|
Еуразиялық экономикалық комиссия Алқасы Төрағасының міндетін уақытша атқарушы |
К.Минасян |
| Еуразиялық экономикалық комиссия Алқасының 2018 жылғы 16 қаңтардағы № 2 ұсынымына ҚОСЫМША |
Ішке қабылдауға арналған түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттардың сапасы жөніндегі НҰСҚАУЛЫҚ
І. Жалпы ережелер
1. Осы Нұсқаулық ішке қабылдауға арналған түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттардың сапасына қойылатын талаптарды айқындайды.
2. Осы Нұсқаулық стандартты босатылуы бар дәрілік нысандармен салыстырғанда әсер етуші заттың (әсер етуші заттардың) жылдамдығының және (немесе) босатылу орнының өзгеруі (түрлендірілуі) белгілі бір түрде жүзеге асырылатын дәрілік нысандарға қолданылады. Осындай түрлендіру дәрілік препараттың терапевтік белсенділігін ұзарту, уытты әсерді азайту, әсер етуші затты рН төмен мәнінің салдарынан болатын деградациядан қорғау, жергілікті немесе жекелеген уақытша нүктелерге әсер ету үшін асқазан-ішек жолының берілген сегментіндегі дәрілік нысаннан әсер етуші затты босату үшін, сондай-ақ басқа да мақсаттарда жүргізілуі мүмкін.
3. Осы Нұсқаулық тіркеу дерекнамасының дәрілік препараттың сапасына байланысты әртүрлі бөліктерін қамтиды және оларды зерттеулердің клиникалық аспектілері бөлігінде Еуразиялық экономикалық одақтың (бұдан әрі – Одақ) құқығына кіретін тиісті актілермен бірге қарастыру қажет.
4. Осы Нұсқаулықты тіркеу дерекнамасына сараптама жүргізу кезінде, сондай-ақ дәрілік препараттарды әзірлеу кезінде Одаққа мүше мемлекеттің (бұдан әрі – мүше мемлекет) уәкілетті органына дәрілік препаратты тіркеу туралы өтініш беру кезінде қолдану ұсынылады. Осы Нұсқаулық фармацевтикалық әзірлеу жөніндегі ғылыми зерттеулерді жоспарлау және жүргізу кезінде, сондай-ақ тіркеу дерекнамасын жасау кезінде қолданылады.
5. Осы Нұсқаулықты қолданысқа енгізу тіркелген дәрілік препараттарға жаңа талаптар белгілеуге әкеп соқтырмайды.
ІІ. Анықтамалар
6. Осы Нұсқаулықтың мақсаттары үшін төмендегілерді білдіретін мынадай ұғымдар пайдаланылады:
"биосерия" (biobatch) – биоқолжетімділікті (биоэквиваленттілікті) клиникалық зерттеуде немесе тиімділікті (дәрілік нысанның функционалдық сипаттамаларының болуын растайтын) клиникалық зерттеуде пайдаланылатын серия. Биосерияның мөлшері кем дегенде тәжірибе-өнеркәсіптік серияның мөлшеріне, яғни ішке қабылдауға арналған қатты дәрілік нысандар үшін ол толық ауқымда өндіру кезіндегі серия мөлшерінің кемінде 10%-ын немесе дәрілік нысанның 100 000 бірлігін құрайды (осы көрсеткіштердің қайсысының үлкен болатындығына байланысты);
"сыртқы болжамдық қабілет" (external predictability) – "in vivo – in vitro" корреляциясы солардың негізінде белгіленгендерден ерекше нәтижелер пайдаланыла отырып бағалау жүргізілетін болжамдық қабілет (модель нәтижелерді қаншалықты дәл болжайды);
"ішкі болжамдық қабілет" (internal predictability) – "in vivo – in vitro" корреляциясы солардың негізінде белгіленген бастапқы сынақтардың нәтижелері пайдаланыла отырып, бағалау жүргізілетін болжамдық қабілет ("in vivo – in vitro" корреляциясын белгілеу үшін пайдаланылған нәтижелерді модель қаншалықты дәл сипаттайды);
"босатуды бақылайтын қосалқы зат" (release controlling excipient) – әсер етуші заттың босатылуына әсерді айқындайтын қосалқы зат;
"нөлдік тәртіпті босату" (zero order release) – жылдамдығы уақытқа тәуелді болмайтын әсер етуші заттың босатылуы;
"деконволюция" (кері орам) (deconvolution) – әсер етуші заттың конволюция интегралына (функциялар орамы) негізделген математикалық модельдің көмегімен организмге енуінің (әдетте, абсорбция немесе in vivo еруі бойынша) кинетикасын айқындау. Мысалы, әсер етуші заттың плазмадағы (с (t)) концентрациясына әкелетін абсорбция жылдамдығының (rabs) уақытқа тәуелділігі rabs арналған орамның мынадай интегралын шешу жолымен есептелуі мүмкін:
c t= 0tcd t-u rabsu du,
мұнда:
cd – әсер етуші заттың дара мөлшерін шапшаң абсорбциялау кезінде алынатын және әдетте көктамырішілік сорғалатып (болюстік) енгізудің, ерітінді, суспензия немесе дереу босатылумен ішке қабылдауға арналған жылдам босап шығатын дәрілік нысандарды қабылдаудың нәтижелері бойынша есептелетін әсер етуші заттың концентрациясының уақытқа тәуелділігін көрсететін функция;
t – уақыт;
rabs – абсорбция жылдамдығы;
u – ауыспалы интеграциялау;
"доза демпингі" (дозаны азайту) (dose dumping) әсер етуші затты дәрілік нысаннан әдейі емес жедел босату;
"конволюция" (орам) (convolution) – конволюция интегралына (функциялар орамы) негізделген математикалық модельдің көмегімен әсер етуші заттың плазмаға концентрациясын болжау. Мысалы, абсорбция жылдамдығының (rabs) уақытқа тәуелділігін негізге ала отырып, әсер етуші заттың плазмаға (с (t)) концентрациясын болжау үшін орамның мынадай интегралы пайдаланылуы мүмкін:
c t= 0tсd t-u rabsu du,
мұнда:
cd – әсер етуші заттың дара мөлшерін шапшаң абсорбциялау кезінде алынатын және әдетте көктамырішілік сорғалатып (болюстік) енгізудің нәтижелері бойынша есептелетін әсер етуші заттың концентрациясының уақытқа тәуелділігін көрсететін функция;
t – уақыт;
rabs – абсорбция жылдамдығы;
u – ауыспалы интеграциялау;
"in vivo – in vitro корреляциясы" (in vivo – in vitro correlation) дәрілік препараттың биоқолжетімділік параметрлері желілік сипатының оның физикалық-химиялық қасиеттерге немесе сипаттамаларға ықтималдық тәуелділігі (өзара байланысы). Ұзартылған босатылуы бар дәрілік нысанның in vitro қасиеті мен (әдетте, әсер етуші заттың жылдамдығымен немесе еру дәрежесімен не босатылуымен) тиісті in vivo жауап арасындағы, мысалы, әсер етуші заттың плазмалық концентрациясының немесе оның абсорбцияланған мөлшерінің арасындағы тәуелділікті сипаттайтын болжамдық математикалық модель;
"түрлендіріліп босап шығатын дәрілік нысандар" (modified release dosage forms) – әсер етуші затының (заттарының) жылдамдығы және (немесе) босатылу орны енгізу жолының сондай болуы кезінде стандартты босап шығатын дәрілік нысандардан ерекшеленетін дәрілік нысандар. Түрлендіруге арнайы құрамды және (немесе) арнайы өндіріс технологиясын әзірлеу жолымен қол жеткізіледі. Түрлендіріліп босап шығатын дәрілік нысандарға босатылуы ұзартылған, кейінге қалдырылған (шегерілген), қозғалыста тұрған және жеделдетілген дәрілік нысандар жатады;
"ұзартылып босап шығатын дәрілік нысандар", "баяу босап шығатын дәрілік нысандар" (prolonged release dosage forms) енгізу жолының сондай болуы кезінде стандартты босап шығатын дәрілік нысандармен салыстырғанда неғұрлым баяу босатылуымен сипатталатын түрлендіріліп босап шығатын дәрілік нысандар. Ұзартылып босатуға арнайы құрамды және (немесе) арнайы өндіріс технологиясын әзірлеу жолымен қол жеткізіледі.
"стандартты босап шығатын дәрілік нысандар", "дереу босап шығатын дәрілік нысандар" (conventional release dosage form) – әсер етуші зат арнайы құрамның және (немесе) арнайы өндіріс технологиясының көмегімен әдейі түрлендірілмей босап шығатын дәрілік нысан. Қатты дәрілік нысандардың әсер етуші затын еріту профилі осы заттың ішкі қасиеттеріне елеулі түрде тәуелді болады;
"болжаудың дәлсіздігі" (percent prediction error) – әсер етуші заттың концентрациясын болжаудың пайызбен көрсетілген дәлсіздігі, ол мынадай формуламен есептеп шығарылады:
РЕ %= байқалатын мән болжанатын мәнбайқалатын мән × 100;
"шекті мөлшерлі сериялар" (side batch) процесті валидациялау жөніндегі зерттеулердің нәтижелері бойынша күтілетін ең көп түрленгіштік диапазонында оның параметрлерін белгілеу жолымен сипатталған өндірістік процестің негізінде жасалған in vitro босатылуының өзіндік ерекшелігінің болжамды жоғарғы немесе төменгі шегіне сәйкес келетін сериялар;
"абсорбцияның орташа уақыты" (mean absorption time) – әсер етуші заттың дәрілік препарат қолданылған сәттен бастап in vivo босатылу және абсорбция процестерінің кіру компартментінде (камерасында) ағуына байланысты олардың орташа уақытына тең жүйелі қан ағуына жету уақыты:
MAT=MRToral- MRTi.v.,
мұнда:
MRToral – әсер етуші затты ішке қабылдау кезінде ұстап тұрудың орташа уақыты;
MRTi.v. – әсер етуші затты көктамырішілік енгізу кезінде ұстап тұрудың орташа уақыты;
"in vitro еруінің орташа уақыты" (mean in vitro dissolution
time) in vitro дәрілік препараты еруінің орташа уақыты:
MDTvitro=0∞М∞ - М t dtМ∞,
мұнда:
MDTvitro – дәрілік препараттың модельдік ерітіндіде еруінің орташа уақыты;
M(t) – дәрілік препараттың белгілі бір уақыт t сәтінде ерітіндіге өткен әсер етуші затының мөлшері;
M ∞ – қадағалау уақытының шексіздікке экстраполяциялануы шартымен дәрілік препараттың ерітіндіге өтетін әсер етуші затының мөлшері;
"in vivo еруінің орташа уақыты" (mean in vivo dissolution
time) in vivo дәрілік препаратың еруінің орташа уақыты, ол мынадай формула бойынша есептеп шығарылады:
MDTsolid= MRTsolid- MRTsolution,
мұнда:
MRTsolid – қатты дәрілік нысанды қабылдау кезінде әсер етуші затты ұстап тұрудың орташа уақыты;
MRTsolution – ерітіндіні енгізу кезінде әсер етуші затты ұстап тұрудың орташа уақыты;
"in vivo ұстап тұрудың орташа уақыты" (mean in vivo residence time) әсер етуші затты организмде ұстап тұрудың орташа уақыты, ол мынадай формула бойынша есептеп шығарылады:
MRT= AUМCAUC ,
мұнда:
AUC (area under the curve) – "концентрация – уақыт" фармакокинетикалық қисығы астындағы толық алаң;
AUМC (area under the moment curve) – "концентрация – уақытқа уақыт туындысы" бірінші сәті қисығының астындағы толық алаң;
"статистикалық сәттер" (statistical moments) әсер етуші заттың плазмадағы концентрациясының уақытқа (алаң, ұстап тұрудың орташа уақыты және ұстап тұрудың орташа уақытының дисперсиясы) және оның несеппен экскрециясының жылдамдығына тәуелділігінің сипаттамасын көрсететін параметрлер;
"жеткілікті сұйылту шарттары" (sink conditions) – ерітіндідегі заттың мөлшері сұйылтуға жүргізілетін сынақ аяқталған кезде оның қаныққан ерітіндісіндегі концентрацияның 30%-ынан аспайтын шарттар.
ІІІ. Қолданылу саласы
7. Осы Нұсқаулықта ішке қабылдауға арналған түрлендіріліп босап шығатын дәрілік нысандардың сапасына қойылатын талаптар, атап айтқанда, фармацевтикалық әзірлеуге және in vitro сынақтарын жүргізуге қойылатын талаптар белгіленеді. Осы Нұсқаулық гастрорезистенттілік қағидатына (асқазан сөлінің әрекетіне төзімділік) негізделген тек ұзартылып босап шығатын және кейінге қалдырылып (шегеріліп) босап шығатын дәрілік нысандарды ғана қамтиды. Қозғалыста тұрып босап шығатын және жеделдетіп босап шығатын дәрілік нысандар осы Нұсқаулықтың қолданылу саласына кірмейді. Басқа қағидаттардың негізінде әзірленген кейінге қалдырылып (шегеріліп) босап шығатын, оның ішінде жекелеген триггер-фактордың (мысалы, ферменттердің) әсерімен асқазан-ішек жолының белгілі бір саласында немесе ішке қабылдағаннан кейін белгілі бір уақытта босап шығатын дәрілік нысандар жеке қарастырылмайды.
8. Осы Нұсқаулықтың ұзартылып босап шығатын ішке қабылдауға арналған дәрілік нысандарға қатысты ережелері ішке қабылдауға немесе енгізудің басқа жолдарына арналған, түрлендіріліп босап шығатын басқа да дәрілік нысандарға қолданылмайды.
ІV. Ішке қабылдауға арналған ұзартылып босап шығатын дәрілік нысандар
1. Фармацевтикалық әзірлеу
Негізгі ережелер
9. Ұзартылып босап шығатын дәрілік нысандардың сапасы жаңа дәрілік препаратты әзірлеу процесінде үздіксіз жетілдіріледі. Дәрілік препараттың құрамын іріктеу әсер етуші заттың физикалық-химиялық қасиеттерін, оның асқазан-ішек жолындағы абсорбциясының тұрақтылығы мен сипаттамаларын ескере отырып, шағын ауқымдағы серияларда әзірлеу кезінде жүргізіледі. Дәрілік препарат құрамының компоненттері іріктелгеннен кейін өндірістік процесті дәйекті түрде масштабтау басталады. Көрсетілген уақыт ішінде толық ауқымды өндірісті жүзеге асыру үшін қажетті түзету әрекеттерін орындау алдын ала болжанады. Осындай түзету әрекеттері құрамды, өндірістік процестерді, жабдықтарды немесе өндірістік алаңды өзгертуге әкелуі мүмкін.
10. Кейбір жағдайларда түзету әрекеттері дәрілік препараттың қасиеттеріне әсер етуі мүмкін. Осыған байланысты дәрілік препараттың тиімділігіне немесе қауіпсіздігіне әсер етуі мүмкін өзгерістерді анықтауға қабілетті болатын in vitro ерітуге сынақ әзірлеу қажет.
11. Фармацевтикалық әзірлеу in vivo әсер етуші затының босатылуы кезіндегі фармакокинетикалық параметрлер мен in vitro еріту жылдамдығының арасында байланыс (сапалық немесе сандық) орнатуға тиіс.
12. Әзірлеу кезінде іріктеп алынған дәрілік нысанның құрамы енгізілгеннен кейін күтілетін қоршаған физиологиялық жағдайларда оның сезімталдығын (орнықтылығын) айқындау үшін ерітудің әртүрлі жағдайларында бағалануға тиіс. Бір сарынды бақылау үшін таңдап алынған сынақтарды жүргізу шарттарының дискриминациялық қабілеті in vitro еріту деректерін және әртүрлі құрамдардың биоқолжетімділігі деректерін салыстыру жолымен айқындалады. Іn vivo – in vitro корреляциясын белгілеу ұсынылады. А деңгейіндегі in vivo – in vitro корреляциясы болған жағдайда тиісті валидациядан кейін ерітуге жүргізілетін сынақты in vivo релеванттілігін иеленетін бақылаудың біліктеуші әдісі ретінде пайдалануға болады, ал сол уақытта А деңгейіндегі in vivo – in vitro корреляциясы болмаған жағдайда сынақ сапаны бақылау әдісі ретінде ғана пайдаланылуы мүмкін.
13. Егер масштабтау коэффициенті 10 мәнінен асып кетсе (зертханалық (тәжірибе-өнеркәсіптік) биосериямен салыстырғанда), ерітуге сынақ жүргізудің, масштабтаудың және өндірудің таңдап алынған шарттарын клиникалық материал шығару үшін жарамдылығы бөлігінде верификациялау мақсатында, масштабтау аяқталғаннан кейін зертханалық (тәжірибе-өнеркәсіптік) серияларды биоқолжетімділікті зерттеудегі толық ауқымды өнеркәсіптік сериялармен салыстыру қажет.
Босату жүйесінің жұмыс істеуінің терапевтік мақсаттары мен қағидаты
14. Ұзартылып босап шығатын дәрілік нысан жасаудың терапевтік мақсаттары мен негіздемесін көрсету қажет. Дәрілік препаратты әзірлеу үшін маңызы бар фармакокинетикалық параметрлерді (дәрілік препарат қабылданған сәттен бастап (AUC) "плазмалық концентрация – уақыт" қисығының астындағы алаң, ең көп плазмалық концентрация (Cmax), ең көп плазмалық концентрацияға қол жеткізу уақыты (Tmax), плазмадан жартылай шығару кезеңі (t½)) және фармацевтикалық субстанцияның физикалық-химиялық сипаттамаларын (рН әртүрлі мәндері кезіндегі ерігіштік, бөлу коэффициенті, бөлшектердің мөлшері, полиморфизм) көрсеткен жөн.
15. Босатылуды бақылайтын қосалқы зат (қосалқы заттар) туралы егжей-тегжейлі ақпаратты ұсыну, сондай-ақ фармацевтикалық әзірлеу жөніндегі нормативтік құжаттарға сілтемелер келтіру қажет.
16. Ұзартылып босап шығу жүйесінің мынадай ерекшеліктерін сипаттау қажет:
а) ұзартылып босап шығуға қол жеткізу тәсілі (мембрананың тұрпаты, матрица және т.б.);
б) босап шығудың механизмі мен кинетикасы (диффузия, эрозия, осмос және т.б. және олардың комбинациясы);
в) жүйенің тұрпаты (мысалы, дәрілік нысанның ыдырамайтын тұтас бірлігі, құрамында түйіршіктері (пеллеттер) бар ыдырайтын таблетка (капсула) және т.б.).
17. Ұзартылып босап шығатын препараттың физиологиялық жағдайлардың түрленгіштігіне қарамастан әсер етуші заттың босап шығуы сипаттамаларын сақтайтынын растау қажет. Мұндай өзгерістер, мысалы, асқазан мен ішек арқылы транзит уақытына, тамақтың әсеріне, патологиялық жағдайлар кезінде және бір мезгілде алкоголь тұтынғанда асқазан мен ішек сөлінің құрамына байланысты болады.
18. Ұзартылып босап шығатын ішке қабылдауға арналған дәрілік нысандардың бөлгіш тәуекелдері болмауға тиіс (егер ол арнайы зерттеулермен негізделмесе), өйткені ұзартылып босап шығатын дәрілік нысанды бөлу немесе түрлендіріп босап шығатын дәрілік препараттармен жасалатын басқа да айла-амалдар дәрілік нысаннан түрлендіріліп босап шығудың сипаттамаларына теріс әсер етуі мүмкін, ол дозаның демпингіне әкеп соқтыруы ықтимал. Түрлендіріліп босап шығатын дәрілік нысанды бөлу жөніндегі кез келген ұсынымдар бөлудің түрлендіріліп босап шығудың сипаттамаларына әсерінің жоқтығы туралы ғылыми негіздемемен, оның ішінде in vitro және (немесе) in vivo зерттеулерінің нәтижелерімен сүйемелденуге тиіс.
Іn vitro ерітуге сынау әдістемелерін әзірлеу
19. Босап шығу жылдамдығы ерітуге жүргізілетін сынақ әдістемесінің көмегімен in vitro айқындалуға тиіс. Қолайлы сынау әдістемесін әзірлеу in vitro физикалық-хиимиялық сипаттамаларына және босап шығу механизмі ескеріле отырып, әсер етуші заттың және дәрілік препараттың in vivo сипаттамаларына негізделуге тиіс.
20. Іn vitro ерітуге жүргізілетін сынақ:
талап етілетін биоқолжетімділікке әсер етуі мүмкін процестің сыни параметрлеріне (СРР) байланысты сериялардың арасындағы айырмашылықтарды анықтауға;
дәрілік препараттың дәрілік нысанының сериядан серияға дейінгі (тіректік клиникалық сынақтарға арналған сериялар, биоқолжетімділікті зерттеуге арналған сериялар мен өндірістік сериялар) сипаттамаларының тұрақтылығын айқындауға;
мәлімделген сақтау шарттарында өнім беруші мәлімдеген сақтау мерзімі (жарамдылық мерзімі) ішінде дәрілік препараттың босап шығуының тиісті сипаттамаларының тұрақтылығын айқындауға тиіс.
Осыған байланысты әртүрлі жағдайларда (еру орталарында, рН (әдетте рН диапазонында 1,0 – 7,5, қажет болған кезде рН 8,0 дейін) приболар тұрпаттарында, араластыруда және т.б.) ұзартылып босап шығатын дәрілік нысанға in vitro бағалау жүргізу қажет. Сынақтың ең жоғары дискриминациялық қабілетін қамтамасыз ететін сынамаларды іріктеудің уақытша нүктелері мен жиілігін қоса алғанда, сынақ жүргізу шарттарын айқындау қажет.
21. Ерітуге сынақ жүргізу кезінде рН тиісті бақылауды қамтамасыз ету үшін қолайлы сыйымдылықтың буферлік ерітіндісі пайдаланылуға тиіс. Керісінше жағдайда бүкіл сынау барысында рН ортаны бақылау қажеттігі туындауы мүмкін. Егер еріту ортасына беттік-белсенді зат қосылса, оның таңдалуын және мөлшерін негіздеу қажет. Сериялардың арасында тұрақты сапалық-беттік белсенді заттың тұрақтылығын қамтамасыз ету қажет.
22. Еріту ортасына ферменттер қосқан қолайлы, ал дәрілік препаратты өндіруші негіздеген жағдайларда (мысалы, дәрілік препаратты желатин капсулулар арқылы тоқ ішекке жеткізу қажеттілігі жағдайында) тіпті орынды болып көрінеді. Ферменттерді еріту ортасына қосу кезінде олардың тұрпаты және концентрациясы негізделуге тиіс. Бұдан басқа, ферменттердің сериядан серияға дейінгі сапасының, оның ішінде тиісінше белсінділігі (МЕ/мг немесе МЕ/мл) немесе концентрациясы (мг/мл) қамтамасыз етілуге тиіс. Еуразиялық экономикалық одақтың Фармакопеясында (бұдан әрі – Одақ Фармакопеясы) көрсетілген жасанды асқазан сөліндегі (асқазан сөлінің имитациясы), жасанды ішек сөліндегі (ішек сөлінің имитациясы) ферменттің концентрациясы тиісті физиологиялық мәндерден анағұрлым жоғары. Ферменттердің негізделген концентрациясын, егер олар еруді бақылау механизмінің құрамдас бөлігі болып табылса, пайдалану қажет. Биорелеванттік ортаны пайдалану in vivo деректерімен корреляцияны жақсартуы және тамақтың ықтимал әсерін анықтауы мүмкін.
23. Еру ортасының көлемі жеткілікті араластыру жағдайларын қамтамасыз етуге тиісті болады.
24. Нөлдік тәртіппен босап шығу кинетикасын иеленетін (латенттік кезеңмен немесе онысыз) дәрілік нысандар үшін еру жылдамдығының (берілген уақыт аралығы үшін 1 бір сағат ішінде ерітіндіге өтетін ("сағаттағы пайыздар") дәрілік заттағы әсер ету затының мәлімделген мөлшерінің пайызындағы осы әсер етуші заттың мөлшерінің мәні түрінде) өзіндік ерекшелігін белгілеген орынды болады. Дәрілік нысанды нөлдік тәртіптің босап шығу кинетикасы бар нысан ретінде қарастыруға болатындығын негіздеу мақсатында, еру жылдамдығының еру уақытына графикалық тәуелділігі қосымша ұсынылуға тиіс. Приборды таңдауға, сынау, валидациялау (біліктілік) шарттарына және қолайлылық критерийлеріне қатысты қосымша егжей-тегжейлі мәліметтер Одақ Фармакопеясында қамтылады.
25. Фармацевтикалық субстанция қасиеттерінің (мысалы, бөлшектер мөлшерінің, полиморфизмнің), босап шығуды бақылайтын қосалқы заттардың (мысалы, бөлшектер мөлшерінің, гель түзуші қасиеттердің) және өндіріс процесінің кез келген өзгерісінің маңыздылығына олардың in vivo биоқолжетімділігіне әсері тұрғысынан ерекше назар аудару қажет.
26. Еріту сынамаларындағы әсер етуші затты мөлшерлік айқындау әдістемесі ортада ерітілген әсер етуші заттың тұрақтылы және қосалқы заттардың әсері ескеріле отырып, Одақтың құқығына кіретін актілерге сәйкес валидациялануға тиіс.
27. Бір дәрілік препараттың әртүрлі дозировакалары үшін сынақты жүргізудің бірдей, егер ол мүмкін болмаса, салыстырмалы жағдайларын пайдалану қажет.
28. Әзірлеу процесінде дәрілік нысанның әрбір бірлігі үшін in vitro ерітуге жүргізілетін сынақ нәтижелері, олардың орташа мәні және түрленгіштік өлшемі (мысалы, стандарттық ауытқу немесе 95 пайыздық сенімгерлік интервал) әрбір уақытша нүкте үшін ұсынылуға тиіс. Басқа статистикалық тәсілдемелерді негіздеу қажет. Іn vitro еріту профилін дәрілік препаратты әзірлеу кезінде оның барлық дозировакалары және құрамының және (немесе) өндіру процесінің кез келген өзгерістері үшін айқындау қажет.
Іn vitro ерітуге жүргізілетін сынақтың дискриминациялық қабілеті
29. Таңдап алынған жағдайларда in vitro ерітуге жүргізілетін сынақтың босап шығуының қолайлы және қолайлы емес сипаттамалары бар дәрілік препараттың серияларын дискриминациялауға қабілетті екендігін дәлелдеу қажет.
30. Іn vitro ерітуге жүргізілетін сынақтардың дискриминациялау қабілеті олардың басымдығын таңдау тәртібінде көрсетілген төмендегі тәсілдердің бірімен расталуы мүмкін:
а) in vitro ерітуге жүргізілетін сынақтарға in vivo қолайлы фармакокинетикалық параметрлерін көрсетпеген дәрілік препараттың серияларын енгізу. Сынақ нәтижелерінің негізінде еру деректерінің негізінде осындай серияларды бракқа шығаруға арналған өзіндік ерекшеліктер жасалуы мүмкін, ол қолайлы емес фармакокинетикалық параметрлері бар сериялар ескеріле отырып әзірленген in vivo – in vitro валидацияланған корреляциясының көмегімен мөлшерлік тұрғыдан негізделуі мүмкін;
б) in vivo қолайлы емес жосық профилі бар дәрілік препараттың сериялары болмаған жағдайда – еру деректерін нәтижелердің дәрежелік тәртібін тексеру көмегімен in vivo фармакокинетикасы зерттеулеріндегі фармакокинетикалық параметрдің (нүктелік бағалау) орташа мәндерімен салыстыру;
в) осы тармақтың "а" және "б" тармақшаларының ережелерін қолдануды жүзеге асыру мүмкін болмаған жағдайда – нақ сол сериялар үшін in vivo сынағының деректерін алмастан, in vitro ерітудің әртүрлі профильдерін алу үшін фармацевтикалық субстанцияның сипаттамаларын (мысалы, бөлшектерді мөлшері бойынша бөлу көрсеткішінің өзгеруі), өндірістік процестің құрамын және (немесе) параметрлерін мақсатты түрде өзгерту. Бұл тәсілдің шамадан тыс дискриминацияға әкеп соқтыруы мүмкін екендігін назарға алу қажет, яғни тіпті in vivo қолайлы жосық профилі бар серияның өзі сапаны бақылаудың осындай әдісінің көмегімен бракқа шығарылуы мүмкін.
Биоқолжетімділікті зерттеу
31. Биоқолжетімділікті зерттеудің қысқаша сипаттамасын ұсыну қажет, ол:
а) фармакокинетика (AUC(0-tlast), AUC(0-∞), Cmax) және тиісті жағдайларда басқа да маңызды фармакокинетикалық параметрлер (тепе-тең жағдайдағы Cmin, ішінара AUC, Cmax/Cmin қатынасы және т.б.);
б) жаңғыртылған дәрілік препараттар үшін фармакокинетикалық параметрлерді нүктелі бағалау және олардың 90 пайыздық сенімгерлік интервалдары;
в) өндірістік алаңдар және өндіру күндері;
г) сериялардың нөмірлері және мөлшерлері;
д) пайдаланылған сериялардың құрамдары және еру нәтижелері туралы ақпаратты қамтиды.
32. Биоқолжетімділікті зерттеуді мөлшері 100 000 бірлік немесе толық ауқымды өндіріс сериясы мөлшерінің 10%-ынан кем емес дәрілік препараттың серияларымен, егер осындай мөлшердегі сериялармен тіректік клиникалық зерттеулер жүргізілмесе ғана, аталған көрсеткіштердің қайсысының көп екендігіне байланысты жүргізу қажет. Бұл ретте, аз мөлшердегі дәрілік препараттың серияларын, егер бұл сериялар тиісті толық ауқымды өндіріске сәйкес келетін тәсілмен өндірілсе, оларды пайдалана отырып биоқолжетімділікке зерттеулер жүргізу жеткілікті болады. Мысалы, егер ІІ фазаның клиникалық зерттеулері (фармакокинетикалық зерттеулерді және биоқолжетімділік зерттеулерін қоса алғанда) массасы 15 килограмм сериялармен жүргізілсе, бұл ретте массасы 60 килограмм сериялармен тіректік клиникалық сынақтар жүргізіліп қойса (бұл ретте осы серияның биоқолжетімділікке зерттеулері жоқ) және 600 килограмм серияның толық ауқымды өндірісі болжанса, онда 60 килограмм сериясы үшін биоқолжетімділікке қосымша зерттеулер жүргізу талап етілмейді.
Еру профильдерін салыстыру
33. Бірқатар жағдайларда ұқсастықты анықтау үшін еру профильдері салыстырылуға тиіс, мысалы:
масштабталғаннан кейін, құрамның және (немесе) өндірістік процестің өзгеруі;
әртүрлі дозировакаларды тіркеу кезінде нәтижелері экстраполяцияланған жағдайда.
Еру профильдерінің ұқсастығы уақытша нүкте үшін кемінде 12 дара мәндер пайдаланыла отырып анықталуға тиіс. Әсер етуші заттың физикалық-химиялық in vitro және in vivo сипаттамалары мен дәрілік препараттың босап шығу механизмін ескере отырып, уақытша нүктелер мен сынамаларды іріктеу жиілігін есепке алу қажет.
34. Дәрілік препараттың әртүрлі дозировакаларын тіркеу кезінде in vivo нәтижелері экстраполяцияланған жағдайда (зерттелетін препараттың барлық дозировакалары бойынша салыстыру препаратымен салыстырмалы деректердің in vivo болмағанда) зерттелетін препараттың басқа дозировакаларының еруін биоэквиваленттілікті зерттеуде пайдаланылған сыналатын препараттың дозировакасымен салыстыру қажет.
35. Еру профильдерін салыстыру қажет. Бұл ретте олардың ұқсастығын анықтау:
а) белгілі бір уақытша нүктелерде еріген әсер етуші заттың үлесінің (пайыз мөлшерімен) желілік регрессиясын бағалау;
б) Вейбулл функциясының параметрлерін статистикалық салыстыру;
в) ұқсастық коэффициентін есептеу;
г) басқа да модельдік-тәуелсіз немесе модельдік-тәуелді критерийлер (негіздеген кезде) сияқты модельдік-тәуелсіз немесе модельдік-тәуелді критерийлерді пайдалана отырып статистикалық әдістермен растауды талап етуі мүмкін.
Іn vivo – in vitro корреляциясын белгілеу
36. Іn vitro еруін сынау сапаның сериядан серияға дейінгі қажетті тұрақтылығын қамтамасыз ету мақсатында маңызды болып табылады және ол сериялардың шегіндегі тұрақтылықтың көрсеткіші болып табылады (дәрілік нысанның барлық бірліктері in vivo қажетті функционалдық сипаттамаларын иеленгенде). Іn vitro босап шығу сипаттамалары мен in vivo қол жетімділік параметрлерінің арасындағы айқын корреляцияны анықтау жолымен in vitro еруге сынау in vivo жосығының суррогаттық маркері ретінде, сондай-ақ дәрілік препараттың бір сарынды жүргізілетін серияларының терапевтік қасиеттері тұрақтылығының көрсеткіші ретінде қызмет етуі мүмкін. Корреляцияны белгілеу кезінде деректердің түрленгіштігін тіркеу және талдау қажет. Әдетте, in vivo – in vitro корреляциясын әзірлеу үшін пайдаланылатын деректердің түрленгіштігі жоғары болған сайын модель параметрлерін бағалауға деген сенімділік төмен және in vivo жосығын болжаудағы белгісіздік жоғары болады.
37. А деңгейіндегі in vivo – in vitro корреляциясын анықтау дәрілік препаратты әзірлеу процесінде in vivo зерттеулерінің санын қысқартуға мүмкіндік береді, ол өзіндік ерекшеліктер жасауда пайдаланылады және белгілі бір реттеуші шешімдерді (мысалы, масштабтау және тіркеуден кейінгі өзгерістерді енгізу) қабылдауға жәрдемдеседі. Осыған байланысты өтініш беруші осындай in vivo – in vitro корреляциясын әзірлеу мүмкіндігін қарастыруға тиіс. Бұдан басқа, А деңгейіндегі in vivo – in vitro корреляциясын анықтау ерітуге жүргізілетін сынақты өзгерістерді басқару құралы ретінде сеніммен пайдалануға мүмкіндік береді. Іn vitro және in vivo деректерді салыстыруға арналған балама ретінде механикалық модельді пайдалануға жол беріледі (мысалы, физиологияға негізделген фармакокинетикалық модельдер (PBPK)).
38. А деңгейіндегі in vivo – in vitro корреляциясын валидациялау оның болжамалы қабілетінің жеткіліктілігін растау болып табылады. А деңгейіндегі in vivo – in vitro корреляциясы, мысалы, деконволюция әдістемесінің негізінде белгіленеді, оның көмегімен in vivo абсорбциясын немесе in vivo еруін in vitro зерттеу деректерін негізге ала отырып болжауға болады (корреляцияның түрін анықтау жөніндегі нұсқаулар осы Нұсқаулыққа қосымшада баяндалған). А деңгейіндегі валидацияланған in vivo – in vitro корреляциясы онымен байланысты in vitro еруіне жүргізілетін сынақты in vivo зерттеулері үшін суррогаттық маркер ретінде пайдалануға мүмкіндік береді, өйткені "in vivo концентрациясы уақыт" тәуелділігінің алынған профилін in vitro еруіне жүргізілетін сынақтың нәтижелерін және in vivo – in vitro корреляциясының теңдеуін пайдалана отырып болжауға болады. Бұл тәсілдеме мыналарды алдын ала болжайды:
С деңгейіндегі осындай in vivo – in vitro корреляциясын интерполяция үшін ғана сенімді пайдалануға болады;
in vivo – in vitro корреляциясының бір моделі модельді әзірлеу және валидациялау кезінде пайдаланылған дәрілік нысанның барлық құрамдарына қолданылуға тиіс;
in vivo – in vitro корреляциясы әртүрлі өтініш берушілердің дәрілік препаттарының биоэквиваленттілігін in vitro деректерінің негізінде ғана танудың негіздемесі бола алмайды.
39. Іn vivo – in vitro корреляциясының моделін оның жұмыс диапазонының шегінен тысқары экстраполяциялау мақсатында емес, оны әзірлеу үшін пайдаланылған деректер диапазонының шегінде интерполяциялау мақсатында қолдану қажет. Зерттеудің көрсетілген қағидаты реттеуші органдарға өтініштер беру кезінде ерекше маңызды (мысалы, ерудің өзіндік ерекшелігін негіздеу және биовейвер жағдайында), оның in vivo – in vitro корреляциясын зерттеуге енгізілген дәрілік нысанның құрамдарын іріктеу кезінде айқындаушы маңызы бар.
40. Іn vivo – in vitro корреляциясын әзірлеу және валидациялау үшін, әдетте, in vitro ерітудің кеңінен түрлендірілетін профильдері бар құрамдарды пайдалану ұсынылады, өйткені олардың in vitro еріту профильдерінде аздаған айырмашылықтар бар құрамдарды пайдалану өзіндік ерекшелік диапазонын және оның шегінде биовейвер негізделуі мүмкін диапазонды кеңейтуге арналған мүмкіндіктерді шектейді. Құрамдардың күрделі нұсқалары жағдайында in vitro және in vivo жағдайларында әсер етуші заттың босап шығуының тәуелділігіне әсер ете отырып және биовейвер үшін ұсынылған диапазон шегіндегі барлық құрамдардың қозғалысын сипаттай алатын in vivo – in vitro корреляциясының бір теңдеуін алуға кедергі жасай отырып, босап шығудың әртүрлі механизмдері және басқа да биофармацевтикалық факторлар әрекетке түсуі мүмкін екендігін ескеру қажет. Осыны негізге алғанда, құрамдар нақ сол механизм (мүмкіндігіне қарай) in vitro де, сонымен бірге in vivo сияқты әсер етуші заттың босап шығуына бақылау жасай алатындай түрде таңдап алынуға тиіс. Әдетте, бұл in vivo – in vitro корреляциясын әзірлеу және валидациялау үшін практикада пайдаланылатын in vitro еруі профильдерінің диапазонын шектейді.
41. Егер in vivo – in vitro корреляциясын одан әрі әзірлеу үшін кейіннен шеткі құрам таңдап алынса (яғни in vivo – in vitro корреляциясында пайдаланылған құрамдардың ішінен in vitro ең жылдам немесе ең баяу еруі бар құрам), басқа құрамнан (мән-жайына қарай неғұрлым жылдам немесе баяу еритін) in vivo шарттарында деректер алу және осы деректерді қазіргі in vivo – in vitro корреляциясын сырттай валидациялау үшін пайдалану немесе in vivo – in vitro жаңа корреляциясын қайталап әзірлеу және валидациялау жолымен in vivo – in vitro корреляциясын валидациялаудың диапазонын кеңейткен орынды. Осылайша, жоспарланып отырған нысаналы құрамның тиісті түрде күрделі нұсқалармен қоршалғаны маңызды.
2. Өзіндік ерекшеліктер жасау
42. Өзіндік ерекшелік еруге жүргізілетін дискриминациялық сынақ пайдаланыла отырып жасалады.
43. Әдетте, ішке қабылдауға арналған ұзартылып босап шығатын дәрілік препараттың in vitro ерітуге арналған өзіндік ерекшелігіне кемінде мынадай 3 нүкте кіреді:
а) доза демпингін алып тастауға және (немесе) жүктемелік (бастапқы) дозаның сипаттамаларын белгілеуге арналған уақытша ерте нүкте (әдетте еріген заттың 20%-дан 30%-ға дейіні);
б) еру профилінің нысанына сәйкестікті қамтамасыз ету үшін кемінде бір нүкте (еріген заттың 50%-на жуығы);
в) әсер етуші заттың көп бөлігінің босап шығуын қамтамасыз етуге арналған бір нүкте (Q = 80 %). Егер еріген заттың ең көп мөлшері 80%-дан кем шаманы құраса, онда соңғы уақытша нүкте еру профилінің өз платосына қол жеткізген уақыты болуға тиіс.
44. Нөлдік тәртіппен босап шығатын дәрілік препараттар үшін берілген уақыт интервалы ішіндегі еру жылдамдығының (уақытының) өзіндік ерекшелігі белгілі бір уақытша нүктеде еріген заттың жиынтық мөлшеріне қарағанда неғұрлым қолайлы болуы мүмкін. Егер нөлдік тәртіппен босап шығудың кинетикасы ауыспалы лаг-кезеңмен (әсердің кідіру уақыты) үйлессе, мұндай өзіндік ерекшелік міндетті болып табылады. Лаг-кезеңді белгілеу әдістемесін өтініш беруші айқындайды.
45. Әрбір уақытша нүктенің айналасында жол берілетін қолайлы вариацияны (жоғарғы және төменгі шекаралар) әртүрлі тәсілдермен белгілеуге болады:
а) in vivo – in vitro корреляциясы болмағанда. Жол берілетін шектер in vivo қолайлы функционалдық сипаттамаларын (биосерия (биосериялар)) растай отырып in vitro серияларының еруі туралы деректерді шашыратудың негізінде немесе еру диапазонының жоғарғы және төменгі шекараларында ұсынылған сериялардың биоэквиваленттілігін дәлелдеу ("шеткі серия" тұжырымдамасы) жолымен алынуы мүмкін. Әдетте кез келген берілген уақыт сәтіндегі босап шығу мәндерінің жол берілетін диапазоны жалпы мөлшерлік айырмадан әсер етуші заттың мәлімделген мөлшерінің ± 10 %-ына асып кетпеуге тиіс, яғни, егер биоэквиваленттілік зерттеулерімен барынша кеңірек диапазон расталмаса, жалпы түрленушілік 20% құрауға тиіс (мысалы, әсер етуші заттың 50 ± 10 % мәлімделген мөлшері кезінде оның жол берілетін диапазоны 40%-дан 60% дейін құрайтынын білдіреді);
б) А деңгейіндегі in vivo – in vitro белгіленген корреляциясы. А деңгейіндегі валидацияланған in vivo – in vitro корреляциясы in vitro еруінің деректерін (қадағалау барысында алынған емес, ұсынылған деректерді) еруге арналып ұсынылған өзіндік ерекшелік шектеріндегі құрамдардың in vivo зерттеулерін алмастыру үшін пайдалануға мүмкіндік береді. Еру профильдері дұрысында in vitro еру функциясының (дәрілік препаратты әзірлеу кезінде сыналатын құрамдардың сипатына негізделген Вейбулл функциялары, Хилл теңдеуі және т.б.) сипаттамаларының тиісті математикалық сипатын қамтитын белгіленген in vivo – in vitro корреляциясының көмегімен ұсынылған шектерден алынады немесе дұрыстауы әртүрлі уақытша нүктелердегі босап шығуға негізделеді. "Плазмадағы концентрация – уақыт" тәуелділігінің толық профилі ерудің ұсынылған, жоғарғы және төменгі шектері үшін, сондай-ақ валидацияланған in vivo – in vitro корреляциясы пайдаланыла отырып тіркеуге арналып жоспарланатын құрам (салыстыру құрамы) үшін алынған in vitro еруінің деректері ескеріле отырып есептеледі. Тиісті Cmax және AUC параметрінің таңдап алынған мәндері ұсынылған төменгі және жоғарғы шектер, салыстыру құрамы және (жоғарғы шектің төменгіге, жоғарғы шектің салыстыру құрамына арналған шегіне және төменгі шектің салыстыру құрамына арналған шегіне) алынған қатынастар үшін есептеледі.
46. Өзіндік ерекшелікті жасаудың негізгі қағидаты еруге арналған өзіндік ерекшеліктің төменгі және жоғарғы шектері бар барлық сериялардың бір-біріне биоэквивалентті болуынан көрінеді. Егер биоэквиваленттілік in vivo деректеріне негізделсе, салыстыру нәтижелері бойынша ең көп айырма үшін жол берілетін диапазон Cmax орташа мәндері мен АUС таңдап алынған параметрлерінің айналасындағы сенімгерлік интервалдарға негізделген 80,00 %-дан 125,00 % дейінгі шаманы құрайды. Іn vivo – in vitro корреляциясы талдаудың кейбір әдістемелерінің биологиялық түрленушілікті сандық айқындауға және сенімгерлік интервалдарды болжауға мүмкіндік беретіндігіне қарамастан, әдістемелердің көпшілігі "концентрация – уақыт" тәуелділігінің орташа деректерін ғана болжайды. Осылайша, орташа мәндердің негізінде (in vivo деректерінің орнына еру деректерін және in vivo – in vitro расталған корреляциясын пайдалана отырып) болжанатын биоэквиваленттілікті тану шекараларын белгілеу критерийлері қатаңырақ болуға тиіс, яғни еруге арналған өзіндік ерекшеліктің жоғарғы және төменгі шектері үшін болжанатын in vivo сынағындағы "концентрация уақыт" тәуелділігінің орташа мәндері үшін Cmax мәндері мен АUС таңдап алынған параметрлеріндегі айырма 20% кем болуға тиіс. Еруге арналған өзіндік ерекшеліктің жоғарғы және төменгі шектері үшін болжанатын Cmax мәндері мен АUС таңдап алынған параметрлерінің арасындағы 20%-дан асатын айырмаға негізделген шекараларды дәрілік препаратты өндіруші негіздеуге тиіс.
47. Әртүрлі құрамдардың арасында ерудің кеңінен өзгермелі жылдамдықтармен асқазан-ішек жолының бүкіл бойына сіңірілетін дәрілік препараттардың AUC-ы көбінесе ұқсас болады, сондықтан өзіндік ерекшелік AUC көрсеткішінің емес, Cmax көрсеткішінің негізінде жасалады. Бұл жағдайда in vivo – in vitro корреляциясын өзіндік ерекшелікті жасау үшін пайдаланудың артықшылығы кумулятивтік еру шекарасының белгілі бір уақытша нүктелерінің ± 10 % шегінен шығуының мүмкін екендігінен көрінеді, өйткені әртүрлі уақытша нүктелердің Cmax көрсеткішіне әсерінің шамасы бірдей емес. Cmax көрсеткішінің ерудегі өзгерістерге сезімталдығы фармакокинетикалық қасиеттерге (жартылай босап шығу кезеңі қысқа болған сайын, ерудегі өзгерістерге сезімталдық та көбірек) және in vivo – in vitro корреляциясының тәуелділік нысанына тәуелді болады (дәрілік препараттың in vitro немесе in vivo қайсысының тезірек еруіне қарай).
3. Сапаны бақылау стратегиясы
48. Дәрілік препараттың сапасын бақылау стратегиясын әзірлеу және негіздеу жөніндегі жалпы талаптар Одақ органдарының тиісті актілерінде көзделеді. Дәрілік заттың босап шығуын бақылау үшін қажетті сапаның сыни көрсеткіштерін бақылауды жүзеге асыру қажет.
49. Фармацевтикалық әзірлеу барысында in vitro еру жылдамдығымен әсер етуші заттың in vivo босап шығуы арқылы фармакокинетикалық параметрлердің байланысын (сапалық немесе сандық) белгілеу қажет.
50. Фармацевтикалық терең әзірлеу кезінде дәрілік препараттың дәрілік нысанының in vitro еруіне жүргізілетін сынақтың талаптарына сәйкестігін дәрілік препаратты нақты уақыт режимінде шығару кезіндегі сынақтардың көмегімен растауға болады. Әсер етуші заттың босап шығу жылдамдығы масштабтауға сезімтал болуы мүмкін болғандықтан, әсер етуші заттың босап шығуы жылдамдығын болжау әдістемесінің толық ауқымды өндіріс жағдайларында верификациялануы қажет.
4. Дәрілік препараттың тіркеу дерекнамасына өзгерістер енгізу
51. Тіркеу дерекнамасына өзгерістер енгізуді негіздейтін деректерге қойылатын талаптар өзгерістің маңыздылық дәрежесіне, А деңгейіндегі in vivo – in vitro корреляциясының болуына, еру әдістемесін (шектерін) өзгертудің болуына немесе қажеттілігіне байланысты болады. Егер биоқолжетімділік (биоэквиваленттілік) деректері ұсынылмаса, олардың жоқтығын негіздеу қажет.
52. Егер А деңгейіндегі in vivo – in vitro корреляциясы белгіленсе, бірақ босап шығудың өзіндік ерекшелігі өзгермесе, өзгерістер in vitro деректерінің, әсер етуші заттың терапевтік индексінің және in vivo – in vitro корреляциясының болжамдық қабілетінің негізінде қабылдануы мүмкін. Бұл жағдайда дәрілік препаратты өндірушінің биоэквиваленттілікке зерттеулер жүргізу қажеттігінен бас тартуы "плазмадағы концентрация – уақыт" тәуелділігінің болжанатын профильдерін және олармен байланысты in vitro деректері және валидацияланған in vivo – in vitro корреляциясы пайдаланыла отырып есептелген өзгерістерге дейінгі және олардан кейінгі фармакокинетикалық параметрлерді салыстыруға негізделуге тиіс.
53. В немесе С деңгейінің дәлелденген корреляциясы бар немесе in vivo – in vitro корреляциясы жоқ дәрілік препараттарға қатысты, егер осындай деректердің жоқтығының негіздемесі ұсынылмаса, биоқолжетімділік (биоэквиваленттілік) туралы деректердің ұсынылуы қажет.
V. Босап шығуы кейінге қалдырылған (шегерілген) дәрілік нысандар
1. Негізгі ережелер
54. Одақ Фармакопеясы босап шығуы кейінге қалдырылған (шегерілген) бірнеше дәрілік нысандарды айқындайды: олар ішекте еритін капсулалар, таблеткалар және түйіршіктер. Осы бөлімде ішекте еритін дәрілік нысандарға арналған арнайы нұсқаулар ұсынылады. Басқа қағидаттарға негізделген дәрілік препараттар да босап шығуы кейінге қалдырылған (шегерілген), оның ішінде асқазан-ішек жолының жекелеген учаскесінде белгілі бір тригер-фактордың (мысалы, ферменттер) әсерімен немесе ішке қабылдағаннан кейін белгілі бір уақытта босап шығуы үшін әзірленген дәрілік нысандар ретінде жиі сыныпталады. Осы Нұсқаулықта сипатталған фармацевтикалық әзірлеу, сапаны бақылаудың өзіндік ерекшеліктері мен стратегиясын жасау қағидаттарының босап шығуы кейінге қалдырылған (шегерілген) басқа да дәрілік нысандарға қолданылатындығына қарамастан, осындай дәрілік нысандар үшін босап шығудың тиісті құрамы мен механизмін іріктеу қағидатының негізінде жеке нұсқаулық әзірлеген орынды.
55. Ішке қабылдау үшін босап шығуы ұзартылған дәрілік нысандар үшін келтірілген ережелердің көпшілігі босап шығуы кейінге қалдырылған (шегерілген) дәрілік нысандар үшін де қолданылады.
2. Фармацевтикалық әзірлеу
56. Тіркеу дерекнамасында көрсетілуі қажет биоэквиваленттілікті зерттеу түйіндемесі фармакокинетика (AUC0-tlast, AUC0-∞, Cmax және егер қолданылса, басқа да параметрлер (мысалы, жаңғыртылған дәрілік препараттар үшін ішінара AUC – сондай-ақ дәл бағалау және 90 пайыздық сенімгерлік интервалдар), өндірістік алаңдар мен өндіру күндері, серияларының нөмірлері мен мөлшерлері, дәрілік нысанның құрамдары және пайдаланылған сериялардың еру нәтижелері туралы ақпаратты қамтиды.
57. Кейінге қалдырылып (шегеріліп) босап шығудың мақсатын, мысалы, асқазанның шырышты қабықшасының қорғалуын, әсер етуші заттың асқазанның қышқыл ортасының әсерінен қорғалуын немесе асқазан-ішек жолының берілген сегментіндегі әсер етуші заттың жергілікті әсер етуі үшін мақсатты түрде босап шығарылуын және т.б. көрсету қажет.
58. Босап шығу механизмдеріне талдау жүргізу және кейінге қалдырылып (шегеріліп) босап шығу, мысалы, берілген рН мәні, ферменттердің, уақыт эрозиясының әсеріне сезімталдық және т.б. кезіндегі мақсатты түрде босап шығу үшін жауапты қосалқы затты (қосалқы заттарды) таңдауды негіздеу қажет.
Фармацевтикалық әзірлеу барысында фармакокинетикалық параметрлер мен in vitro еруі жылдамдығының арасындағы in vivo босап шығуын сипаттайтын сапалық немесе сандық байланысты анықтау қажет.
Дәрілік препараттың асқазандағы қозғалысына байланысты кейінге қалдырылып (шегеріліп) босап шығатын препараттар құрамдарының 2 түрін бөліп көрсетуге болады:
ыдырамайтын жеке-дара (тұтас) дәрілік нысандар;
құрамында түйіршіктер бар ыдырайтын дәрілік нысандар.
59. Әдетте, гастрорезистенттік дәрілік препараттардың ішекте еритін ыдырамайтын жеке-дара (тұтас) дәрілік нысандарын әзірлеуді жүзеге асыру ұсынылмайды, өйткені олардың асқазанда болуы уақытының кезеңін болжап білу қиын және ол құрамында түйіршіктері бар ыдырайтын дәрілік нысандарға қарағанда көбірек. Сондықтан осындай ішекте еритін ыдырамайтын жеке-дара (тұтас) дәрілік нысандар доза демпингінің мейілінше жоғары қаупіне бейім және олар концентрацияның ретсіз профильдерін иеленеді.
60. Егер дәрілік препараттың жалпы сипаттамасы оны тамақпен бір мезгілде қабылдауды талап етсе немесе оны жоққа шығармаса, онда гастрорезистенттілікке сынақты да тоқтық жай-күйіне тән жағдайларда жүргізу қажет. Мысалы, асқазанның толық кезіндегі босап шығу жағдайындағы тұрақтылықты айқындау үшін, сынақтар ыдырамайтын тұтас дәрілік нысандар да және құрамында түйіршіктер бар ыдырайтын дәрілік нысандар да пайдаланыла отырып, рН-тың неғұрлым жоғары мәні кезінде (мысалы, 3,0 – 5,0 диапазонында) жүргізілуге тиіс. Асқазанда тамақтың көп мөлшерінің болуы рН-тың 3,0 немесе одан да жоғары мәнге дейін уақытша артуына әкеп соқтырады, сондықтан 2,0 мәні бар рН кезіндегі сынақ жеткілікті дәрежедегі растау болып табылмайды.
3. Өзіндік ерекшелік жасау
61. Ішекте еритін дәрілік препараттың in vitro еруіне арналған өзіндік ерекшелікке кемінде 2 уақытша нүктелер енгізілуге тиіс:
а) қышқыл ортада босап шығуды болдырмауға арналған ерте уақытша нүкте (2 сағаттан кейін еріген заттың 10 %-ынан аз);
б) бейтарап немесе бейтарапқа жақын ортада әсер етуші заттың негізгі мөлшерінің босап шығуын қамтамасыз етуге арналған бір нүкте.
62. Гастрорезистенттілік 2 немесе одан да көп сағаттың ішінде расталуға тиіс.
63. Сынақтың келесі кезеңіне арналған қолайлылық критерийлері Одақ Фармакопеясында көрсетілген.
4. Сапаны бақылау стратегиясы
64. Дәрілік препараттың сапасын бақылау стратегиясын әзірлеуге және негіздеуге қойылатын талаптар Одақтың құқығына кіретін тиісті нормативтік актілерде келтіріледі. Дәрілік заттың кейінге қалдырылып (шегеріліп) босап шығуына жауапты сыни сапа көрсеткіштерін (мысалы, ішекте еритін қабықшаның бүтіндігі) бақылауды жүзеге асыру қажет.
65. Фармацевтикалық әзірлеуді жүргізу барысында фармакокинетикалық параметрлер мен in vitro еру жылдамдығының арасындағы in vivo босап шығуын сипаттайтын сапалық немесе сандық байланысты анықтау қажет. Фармацевтикалық тереңдетіп әзірлеу шарттарында еру талаптарына сәйкестік дәрілік препараттың нақты уақыт режимінде шығарылуы кезіндегі сынақтар арқылы расталуы мүмкін. Кейінге қалдырылып (шегеріліп) босап шығатын дәрілік нысандардың босап шығу жылдамдығы масштабтауға сезімтал болуы мүмкін болғандықтан, жобалау өрісін толық ауқымды өндіріс жағдайларында верификациялау қажет.
5. Дәрілік препараттың тіркеу дерекнамасына өзгерістер енгізу
66. Кейінге қалдырылып (шегеріліп) босап шығатын гастрорезистенттік дәрілік нысандардың in vitro ерітуге жүргізілетін сынақ in vivo сынақтарының шарттары үшін релеванттық болып саналатындықтан, гастрорезистенттік дәрілік нысандағы дәрілік препараттардың кейінге қалдырылып (шегеріліп) босап шығуына жауапты қосалқы заттарды өзгертуді in vitro сынақтарынан алынған нәтижелердің негізінде ғана негіздеуге жол беріледі (негіздемелер болған жағдайда). Гастрорезистенттілікке жүргізілген сынақтардың нәтижесінде алынған босап шығу профильдері өзгеріссіз болуға тиіс.
| Ішке қабылдауға арналған түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттардың сапасы жөніндегі нұсқаулыққа ҚОСЫМША |
Корреляция түрін белгілеу жөніндегі нұсқаулар
І. Іn vivo – in vitro корреляциясы
1. Іn vivo – in vitro корреляциясының деңгейін белгілеу үшін әртүрлі әдістер пайдаланылады. Іn vivo – in vitro корреляциясының мынадай деңгейлері ерекшеленеді:
а) А деңгейі плазмадағы концентрация туралы деректердің деконволюциясы әдісімен (Вагнер-Нельсон, Лу-Ригельман әдісі, сандық деконвалюция) немесе басқа да тиісті әдістермен (орташа деректер пайдаланылатын конволюцияға немесе дифференциялдық теңдеулерге негізделген модельдеу әдістері немесе популяциялық фармакокинетиканы модельдеу әдістері) алынған in vitro препараты еруінің қисығы мен in vivo еруінің қисығы арасындағы нүктелі тәуелділікті көрсетеді;
б) В деңгейі мына көрсеткіштердің бірі бойынша:
in vitro дәрілік препаратының еруінің орташа уақыты мен in vivo ұстап тұрудың орташа уақыты немесе статистикалық сәттерді талдау қағидаттары пайдаланылатын in vivo еруінің орташа уақыты арасындағы;
in vitro (kd) еруінің константтық жылдамдығы мен алынған (kabs) абсорбциясының константтық жылдамдығы арасындағы бір нүктелі тәуелділікті көрсетеді;
в) С деңгейі белгілі бір уақыт ішінде in vitro еріген заттың мөлшері мен фармакокинетикалық параметрлердің бірінің (мысалы, AUC, Cmax немесе Tmax) орташа мәні арасындағы бір нүктелі тәуелділікті көрсетеді. Егер бір немесе бірнеше фармакокинетикалық параметрлер еру профилінің бірнеше уақытша нүктелерінде әсер етуші заттың еріген мөлшерімен өзара байланысқа түссе, С деңгейінің көп корреляциясы белгіленген болып есептеледі.
ІІ. Іn vivo – in vitro корреляциясын әзірлеу
А деңгейі
2. Іn vivo – in vitro корреляциясының деректерін зерттеу және кейіннен талдау жөніндегі ұсынымдар Еуразиялық экономикалық одақтың актілерінде жазылған. Әдетте, дені сау еріктілерге жүргізілген қарама-қарсы зерттеулер процесінде жеткілікті түрде ерекшеленетін еру профильдері бар 2 немесе одан да көп құрам және әсер етуші заты жылдам босап шығатын тиісті салыстыру құрамы (деконволюция мақсаттары үшін) (мысалы, көктамырішілік енгізуге арналған ерітінді, ішке қабылдауға арналған ерітінді немесе жедел босап шығатын дәрілік нысан) қолданылады. Қандағы немесе плазмадағы бастапқы (өзгермейтін) әсер етуші заттың концентрациясы уақыт функциясы ретінде айқындалады. Іn vivo – in vitro корреляциясын плазмадағы әсер етуші заттың концентрациясы бойынша (бір кезеңдік тәсілдеме) немесе жедел босап шығатын құрамға қатысты түрлендіріліп босап шығатын құрам үшін "концентрация – уақыт" профильдерінің деконволюциясынан кейін (екі кезеңдік тәсілдеме) тікелей модельдеуге болады. Іn vitro еруіне жүргізілетін сынақ in vivo қимылының суррогаттық маркері қызметін атқаруы және өзгерістерді бақылау құралы ретінде пайдаланылуы үшін, әдетте, А деңгейіндегі іn vivo – in vitro корреляциясы талап етіледі.
3. Дәрілік препаратты шығару кезінде еруге жүргізілетін әртүрлі сынақтардағы (жағдайлардағы) құрамдарды бастапқы зерделеу барынша қолайлы дискриминациялық қабілетті қамтамасыз ететін сынақ белгілеуге мүмкіндік береді. Іn vivo – in vitro корреляциясын зерттеуде пайдаланылатын құрамдар үшін in vitro еруіне жүргізілген сынақта сынамаларды іріктеудің уақытша нүктелері еру профилін, оның ішінде платоны толығымен сипаттау үшін жеткілікті түрде жиі (мысалы, кемінде 5% ерекшеленетін 3 сабақтас нүктелер) болуға тиіс. Сынамаларды іріктеуге арналған уақытша нүктелердің аз санын сапаны бақылауға сынақ жүргізу кезінде белгілеуге жол беріледі, алайда керісінше жағдай әділ болып табылмайды: сапаға бақылау жүргізу кезіндегі сынамаларды іріктеуге арналған уақытша нүктелер іn vivo – in vitro корреляциясының деректерін алу мақсатында in vitro еруіне жүргізілетін сынақтарға арналған нүктелер ретінде қолданылмайды, өйткені сиретілген деректер нүктелердің арасында дәл интерполяцияны жүзеге асыруға мүмкіндік бермейді және платоға қол жеткізілгенге дейін сынамаларды іріктеуді тоқтату толық босап шықпауға әкеп соқтырады және іn vivo – in vitro корреляциясының валидациясын бұзады.
В және С деңгейлері
4. Қағида бойынша, В және С деңгейлерінің корреляциясы өндірушінің дәрілік препараттың құрамына немесе оны өндіру процесіне енгізілген елеулі өзгерістерді негіздеу үшін қолданылмайды. Алайда С деңгейінің көптеген корреляциялары өзіндік ерекшелік жасауда қосымша құрал ретінде қызмет етуі мүмкін.
5. С деңгейінің көптеген корреляциясын әзірлеу бір тараптан 3 немесе одан да көп уақытша нүктелердегі немесе МDТ-ның 3 нүктесіндегі ерітілген зат мөлшерінің және екінші тараптан in vitro еруі жылдамдығының әртүрлі профильдерімен бірқатар құрамдар үшін AUC және Cmax тиісті көрсеткіштерімен, МRT көрсеткішімен немесе кез келген басқа да қолайлы фармакокинетикалық параметрмен (С деңгейінің көптеген корреляциясы) арадағы кемінде 3 уақытша нүктенің негізінде желілік корреляция белгілеу жолымен жүргізіледі. Іn vitro деректері in vivo функционалдық сипаттамаларын болжау үшін пайдаланылуы мүмкін. Егер С деңгейінің көптеген корреляциясы қол жетімді болса, онда А деңгейінің корреляциясын әзірлеудің де мүмкін болатынын атап өту қажет. А деңгейінің in vivo – in vitro корреляциясы Cmax және AUC сияқты жалпы фармакокинетикалық параметрлерге қосымша ретінде "плазмадағы концентрация – уақыт" тәуелділігінің толық профилін болжауға мүмкіндік береді, ал сол уақытта С деңгейінің көптеген корреляциясынан тек жалпылама фармакокинетикалық параметрлерді ғана болжауға болады. Демек, А деңгейінің корреляциясы дұрыс тәсілдеме болып табылады.
6. Әртүрлі деңгейлердегі in vivo – in vitro корреляциясын анықтау үшін қолданылатын параметрлер кестеде келтірілген.
| Кесте |
Әртүрлі деңгейлердегі in vivo – in vitro корреляциясын анықтау үшін қолданылатын параметрлер
Деңгей | Тәуелділік түрі | Параметр | |
in vitro | in vivo | ||
А | нүктелі | еру профилі | фармакокинетикалық қисық |
В | бір нүктелі | MDTvitro | МRТ, MDTvivo |
kd | kabs | ||
С | бір нүктелі | rd (Т20-30 %, Т50 %, Т80 %) | Сmax, Tmax, AUC (орташа мән) |
Көп корреляция | |||
С (Т20-30 %, Т50 %, Т80 %) | Сmax, Tmax, AUC, МRТ және т.б. | ||
ІІІ. Іn vivo – in vitro корреляциясының болжамдық қабілетін бағалау
7. Іn vivo – in vitro корреляциясын in vivo функционалдық сипаттамаларының суррогаттық маркері ретінде пайдаланған кезде in vitro еруінің профиліне негізделген in vivo функционалдық сипаттамаларын болжау іn vivo – in vitro корреляциясы қамтитын in vitro еруінің жылдамдықтары үшін қолданылатынын верификациялау қажет. Мұндай бағалау болжаудың функционалдық сипаттамаларын немесе, керісінше, оның кемшіліктерін бағалауға әкелуге тиіс.
8. Болжамдық қабілетті бағалау кезінде мынадай 2 аспектіні есепке алудың ерекше маңызы бар:
а) іn vivo – in vitro корреляциясын әзірлеу және бағалау үшін қол жетімді деректер аз болған сайын, іn vivo – in vitro корреляциясының болжамдық қабілетін толық бағалауға арналған қосымша деректер де көбірек талап етіледі;
б) зерттелетін құрамдар босап шығу жылдамдығы бойынша тиісті түрде ерекшеленуге тиіс (мысалы, еріген мөлшердің кемінде 10%-ына), бұл қарастырылып отырған фармакокинетикалық параметрлердің елеулі айырмашылығына әкеледі.
9. Болжамдық қабілетті талдау туралы әдіснама мен есеп Еуразиялық экономикалық комиссия бекітетін түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігін, липосомальдық препараттардың биоэквиваленттілігін, дерматологияда жергілікті қолдануға арналған кортикостероидтардың биоэквиваленттілігін фармакокинетикалық және клиникалық зерделеу жөніндегі нұсқаулыққа сәйкес қолданылады.