Ингаляцияға арналған дәрілік препараттардың және назальды дәрілік препараттардың сапасы жөніндегі нұсқаулық туралы

Еуразиялық экономикалық комиссия Алқасының 2018 жылғы 7 қыркүйектегі № 17 ұсынымы.

      Еуразиялық экономикалық комиссия Алқасы 2014 жылғы 29 мамырдағы Еуразиялық экономикалық одақ туралы шарттың 30-бабына және 2014 жылғы 23 желтоқсандағы Еуразиялық экономикалық одақ шеңберінде дәрілік заттар айналысының бірыңғай қағидаттары мен қағидалары туралы келісімнің 3-бабының 3-тармағына сәйкес және ингаляцияға арналған дәрілік препараттардың және назальды дәрілік препараттардың сапасына қойылатын талаптарға Еуразиялық экономикалық одаққа мүше мемлекеттердің бірыңғай тәсілдемелерін әзірлеу мақсатында,

      Еуразиялық экономикалық одаққа мүше мемлекеттерге осы Ұсыным Еуразиялық экономикалық одақтың ресми сайтында жарияланған күннен бастап 6 ай өткеннен кейін дәрілік нысандарды әзірлеу бойынша ғылыми зерттеулер жүргізу, ингаляцияға арналған дәрілік препараттардың және назальды дәрілік препараттардың тіркеу дерекнамасын қалыптастыру, тиісті құжаттарға сараптама жүргізу кезінде, сондай-ақ көрсетілген препараттарды тіркеу және олардың тіркеу дерекнамасына өзгерістер енгізу кезінде қосымшаға сәйкес Ингаляцияға арналған дәрілік препараттардың және назальды дәрілік препараттардың сапасы жөніндегі нұсқаулықты қолдануды ұсынады.

      Еуразиялық экономикалық комиссия
Алқасының Төрағасы
Т. Саркисян

  Еуразиялық экономикалық
комиссия Алқасының
2018 жылғы 7 қыркүйектегі
№ 17 ұсынымына
ҚОСЫМША

Ингаляцияға арналған дәрілік препараттардың және назальды дәрілік препараттардың сапасы жөніндегі НҰСҚАУЛЫҚ

І. Жалпы ережелер

      1. Осы Нұсқаулық ингаляцияға арналған дәрілік препараттардың және назальды дәрілік препараттардың (бұдан әрі – дәрілік препараттар) сапасына және қауіпсіздігіне қолданылатын, дәрілік препараттардың тіркеу дерекнамаларына қосу қажет болатын жалпы тәсілдемелерді айқындайды.

      2. Осы Нұсқаулық дәрілік препараттарды Еуразиялық экономикалық одаққа мүше мемлекеттердің (бұдан әрі тиісінше – Одақ, мүше мемлекеттер) аумақтарында тіркеу туралы өтініш беретін заңды тұлғалардың:

      а) дәрілік нысандарды әзірлеу бойынша ғылыми зерттеулер жүргізу кезінде;

      б) тиісті құжаттарға сараптама жүргізу кезінде;

      в) дәрілік препараттардың тіркеу дерекнамаларын қалыптастыру кезінде қолдануы мақсатында әзірленген.

      3. Осы Нұсқаулық жергілікті немесе жүйелік әрекетті қамтамасыз ету мақсатында әсер етуші заттарды өкпеге немесе мұрынның шырышты қабықшасына жеткізу үшін медицинада пайдаланануға арналған дәрілік препараттарға қолданылады. Осы Нұсқаулықта баяндалған қағидаттарды клиникалық зерттеулерде пайдаланылатын дәрілік препараттар үшін де ескеру қажет. Клиникалық зерттеулерде пайдаланылатын дәрілік препараттың барлық серияларына барлық сынақтарды жүргізу талап етілмейді. Дей тұрғанмен, мүше мемлекеттердің аумақтарында айналысқа шығарылатын дәрілік препаратты сыныптау мақсатында белсенді фармацевтикалық субстанциялардың (әсер етуші заттардың) және клиникалық зерттеулерде пайдаланылатын дәрілік препарат серияларының егжей-тегжейлі сипаттамасы қажет.

      4. Осы Нұсқаулықта дәрілік препараттар сапасының бейіндік аспектілеріне қатысты мәселелер, сондай-ақ олардың қауіпсіздігін зерделеу қажеттігі (мысалы, қосалқы заттар мен шайылмалы заттарға қатысты) қарастырылады. Дәрілік препараттар сапасының жалпы аспектілеріне (мысалы, қоспалар, өндіріс процесінің валидациясы, тұрақтылыққа сынау, өзіндік ерекшеліктер), сондай-ақ дәрілік препараттардың қауіпсіздігі мен тиімділігіне қатысты мәселелер бұл Нұсқаулықта қарастырылмайды.

      Осы Нұсқаулықта фармацевтикалық әзірлеу бойынша зерттеулердің дизайнына (мысалы, қысыммен толтыру жөніндегі сынақтар) және негізінен дәрілік препараттарға қатысты пайдаланылатын (мысалы, каскадтық импактордың көмегімен талдау) талдамалық әдістемелерге қатысты ұсынымдар қамтылмайды. Тиісті ақпарат Одақтың Фармакопеясында, мүше мемлекеттердің фармакопеяларында, Еуразиялық экономикалық комиссия Алқасының 2015 жылғы 22 қыркүйектегі № 119 шешімімен бекітілген Еуразиялық экономикалық одаққа мүше мемлекеттердің фармакопеясын үйлестіру тұжырымдамасының VI бөлімінде көзделген негізгі фармакопеяларда және халықаралық стандарттарда қамтылады.

      5. Осы Нұсқаулықты іске асыру кезінде Одақтың Фармакопеясында келтірілген, ал ол болмаған кезде – мүше мемлекеттердің фармакопеяларындағы критерийлерді ескеру қажет.

      6. Дәрілік препараттар үшін дәрілік нысандардың және жеткізуге (тозаңдатуға) арналған құрылғылардың әртүрлілігі тән болғандықтан, сынақтар өткізу әдіснамасына негізделген өзгерістер енгізуге жол беріледі.

      7. Осы Нұсқаулықтың мақсаты дәрілік препараттарды (оның ішінде жаңғыртылғандарын) тіркеу кезінде олардың сапасына қатысты мәселелерді қарау болып табылады. Тіркелген дәрілік препараттардың тіркеу дерекнамаларына өзгерістер енгізу туралы шешім қабылданған жағдайда осы Нұсқаулықта көзделген нұсқауларды ескеру қажет.

      8. Осы Нұсқаулық синтетикалық және жартылай синтетикалық түрдегі белсенді фармацевтикалық субстанцияларды қамтитын дәрілік препараттарға қатысты қолданылады. Бұл ретте осы Нұсқаулықта көзделген жалпы қағидаттарды басқа дәрілік препараттарға да қатысты ескеру қажет.

      9. Осы Нұсқаулықта әсер етуші заттарды өкпеге жеткізуге арналған мынадай дәрілік препараттар қарастырылады:

      ингаляцияға арналып мөлшерленген аэрозольдер;

      ингаляцияға арналып мөлшерленген ұнтақтар;

      ингаляцияға арналған сұйықтықтар және ингаляцияға арналып мөлшерленген аэрозольдік емес дәрілік препараттар;

      мөлшерленген назальды аэрозольдер;

      мөлшерленген назальды спреилер;

      спреилер;

      назальды ұнтақтар және назальды тамшылар.

      Ингаляциялық сұйық анестетиктер, сондай-ақ назальды жақпа майлар, кремдер және гельдер осы Нұсқаулықтың қолданылу саласына кірмейді.

II. Анықтамалар

      10. Осы Нұсқаулықтың мақсаттары үшін төмендегілерді білдіретін мынадай ұғымдар пайдаланылады:

      "активация" (activation) – жеткізуге (тозаңдатуға) арналған құрылғыны босатуға дайындау;

      "аэрозоль" (pressurised) – ерітіндіні, эмульсияны немесе әсер етуші заттардың суспензиясын білдіретін, герметикалық қаптамада пропелленттің қысымында болатын (аэрозольді баллон), мөлшері енгізу жолына сәйкес келетін газдағы қатты немесе сұйық бөлшектердің дисперсиясы түріндегі әсер етуші затты босатуды қамтамасыз ететін жеткізуге (тозаңдатуға) арналған құрылғымен жабдықталған дәрілік нысан;

      "ингаляцияға арналып мөлшерленген аэрозольдер", аэрозольдік мөлшерлегіш ингалятор" (pressurised metered dose inhaler) – ингаляциялық қолдануға арналған және бір (немесе одан да көп) босату үшін бір мәрте қолдануға арналған дозаны жеткізетін аэрозоль;

      "мөлшерленген назальды аэрозоль" (pressurised metered dose nasal spray) – бір (немесе одан да көп) босату үшін бір мәрте қолдануға арналған дозаны жеткізетін, назальдық қолдануға арналған аэрозоль;

      "шайылмалы заттар" (leachables) – қаптау (тығындау) жүйесінен бөлінуі және сақтау мен қолданудың әдеттегі жағдайлары кезінде дәрілік нысанға қосылуы мүмкін қосылыстар;

      "босату" (actuation) – жеткізуге (тозаңдатуға) арналған құрылғыны іске қосу;

      "геометриялық стандарттық ауытқу" (geometric standard deviation (GSD)) – кесудің мәлімделген диаметрінен кем массаның жинақталған үлесі шамасының кесу диаметрінің шамасына тәуелді графикті талдау жолымен алынатын және мынадай: GSD= D84,13%D15,87% формуламен есептелген мән;

      "доза" (dose) – босатулар санына қарамастан 1 қабылдау үшін қабылдануға тиіс әркеттегі заттың дәрілік препарат туралы ақпаратта көрсетілген мөлшері;

      "жеткізілетін доза" (delivered dose) – пациент іс жүзінде алатын әсер етуші заттың мөлшері (ингалятордың құрамдас бөліктерінде шөгіп қалатын әсер етуші заттың мөлшерін есептемегенде);

      "ингаляцияға арналған сұйықтық" (product for nebulization) – небулайзердің көмегімен пайдалануға арналған сұйық дәрілік нысандағы ингаляцияға арналған препарат;

      "мөлшерлеу интервалы" (dosing interval) – дәрілік препаратты енгізу аралығындағы уақыттың дәрілік препарат туралы ақпаратта көрсетілген аралығы;

      "масс-медиандық аэродинамикалық диаметр" (mass median aerodynamic diameter (MMAD)) – тұнудың қарастырылып отырған бөлшек сияқты түпкі жылдамдығын иеленетін және кесудің мәлімделген диаметрінің 50,00 пайызды құрауы шартымен кесудің мәлімделген диаметрінен кем массаның жинақталған үлесі шамасының кесу диаметрінің шамасына тәуелді графигі бойынша айқындалатын дара тығыздықтың шартты ауқымының диаметрі;

      "жеткізілетін ең аз доза" (minimum delivered dose) – дәрілік препарат туралы ақпаратта көрсетілген, организмге жеткізілетін доза шамасындағы ұсынылатын ең аз доза;

      "назальды препарат" (nasal product) – жеткізілетін нысаналы жері мұрын және (немесе) жұтқыншақ аймағы болып табылатын, бұл ретте көрсетілетін фармакологиялық әсері жергілікті де, жүйелі де болуы мүмкін дәрілік препарат (егер қолданылса, жеткізуге (тозаңдатуға) арналған құрылғыны қоса алғанда);

      "ингаляцияға арналып мөлшерленген аэрозольдік емес препарат", "аэрозольдік емес мөлшерлегіш ингалятор" (non-pressurised metered dose inhaler) – су ерітіндісін, суспензияны немесе эмульсияны білдіретін, жеткізуге (тозаңдатуға) арналған портативтік құрылғының көмегімен бір (немесе одан да көп) босату үшін бір мәрте қолдануға арналған дозаны жеткізетін ингаляцияға арналған препарат;

      "небулайзер" (nebulizer) – тозаңдатуға арналған әсер етуші сұйық заттың, әдетте, электр энергиясының көмегімен газ жағдайындағы дисперсияға айналуын қамтамасыз ететін ингалятор. Небулайзер дәрілік препаратты өкпеге жеткізу үшін қолайлы мөлшердің дисперсиялық бөлшектерінің түзілуін қамтамасыз етуге тиіс.

      "өлшенген доза" (metered dose) – жеткізуге (тозаңдатуға) арналған құрылғының мөлшерлеуіш камерасындағы әсер етуші заттың мөлшері;

      "ингаляцияға арналып мөлшерленген ұнтақ", "ингаляцияға арналып алдын ала мөлшерленген ұнтақ", "алдын ала мөлшерленген ұнтақты ингалятор" (dry powder inhaler, pre-metered) – мөлшерлеуіш құрылғымен жабдықталған және әдетте, капсулаға немесе блистерлі қаптамаға салынған, құрамында ұнтақ түріндегі әсер етуші заттың алдын ала өлшенген мөлшері бар дәрілік препарат;

      "мөлшерлеуіш құрылғысы бар, ингаляцияға арналып мөлшерленген ұнтақ", "мөлшерлеуіш құрылғысы бар ұнтақты ингалятор" (dry powder inhaler, device-metered) – жеткізуге (тозаңдатуға) арналған құрылғының көмегімен жекелеген босатуларға мөлшерленетін ұнтақты резервуары бар дәрілік препарат;

      "ингаляцияға арналған препарат" (inhalation product) – жергілікті немесе жүйелік әсер алу мақсатында газ жағдайындағы қатты немесе сұйық бу немесе дисперсиялар түріндегі әсер етуші заттарды өкпеге енгізуге арналған қатты немесе сұйық дәрілік нысандағы дәрілік препарат;

      "қысыммен толтыру" (pumping) – қаптау (тығындау) жүйесіне кіретін жеткізуге (тозаңдатуға) арналған құрылғыны жүйелі түрде босатулар арқылы дәрілік препаратпен толтыру процесі;

      "респирабельдік фракция", "ұсақ дисперсиялы бөлшектер массасы" (fine particle mass) – ингаляциялау кезінде өкпеге өтуі мүмкін әсер етуші заттың мөлшері (диаметрі шамамен 1-ден 5 мкм дейін болатын бөлшектер);

      "қаптау (тығындау) жүйесі" (container closure system) – ішінде дәрілік нысан болатын және оны қорғайтын, сондай-ақ жеткізуге (тозаңдатуға) арналған құрылғы ретінде пайдаланылуы мүмкін қаптау және тығындау компоненттерінің жиынтығы;

      "спейсер" – ингаляцияға арналып босатылған препарат үшін аралық резервуарды білдіретін ингаляцияға арналған қосалқы құрылғы;

      "спрей" (spray) – құрамында пропеллент болмайтын және ішіндегісін босату сорғы тұрпатындағы механикалық тозаңдатқыштың көмегімен пайда болатын ауаны қысу есебінен немесе полимерлік қаптаманы сығу арқылы жүретін, аэрозольмен салыстырғанда неғұрлым қарапайым дисперсиялық жүйе;

      "мөлшерленген назальды спрей" (non-pressurised metered dose nasal spray) – су ерітіндісін, суспензияны немесе эмульсияны білдіретін, бір (немесе одан да көп) босату үшін бір мәрте қолдануға арналған дозаны жеткізетін назальдық қолдануға арналған спрей;

      "терапевтік индекс" (therapeutic index) – тест-жүйенің уыттылығын тудыратын дозаның осы тест-жүйеде қажетті терапевтік әсерге қол жеткізу үшін қажетті дозаға қатынасы;

      "жеткізуге (тозаңдатуға) арналған құрылғы" (delivery device) – әсер етуші затты тыныс алу жолдарына (ингаляцияға арналған препарат) немесе мұрын және (немесе) жұтқыншақ қуысына жеткізуді қамтамасыз ететін қаптау (тығындау) жүйесі компоненттерінің жиынтығы;

      "нысаналы жеткізілетін доза" (target delivered dose) – бір немесе бірнеше босату арқылы жеткізуге (тозаңдатуға) арналған құрылғыдан босатылуға тиіс әсер етуші заттың бір мәрте қолдануға арналған дозаға баламалы мөлшері;

      "нысаналы жеткізілетін мөлшер" (target delivery amount) – бір босату арқылы жеткізуге (тозаңдатуға) арналған құрылғыдан босатылуға тиіс (іске қосу механизмінен тыс немесе құрылғыдан тыс) әсер етуші заттың мөлшері;

      "бөлініп шығатын заттар" (extractables) – стрессті жағдайларда қаптау (тығындау) жүйесінен бөлініп шығатын қосылыстар.

III. Белсенді фармацевтикалық субстанцияның өзіндік ерекшеліктері

      11. Құрамында белсенді фармацевтикалық субстанциясы бар, ерітінді немесе сұйықтық болып табылмайтын дәрілік препараттар үшін дәрілік препарат жасаудың кез келген кезеңінде, сондай-ақ оны сақтау немесе қолдану кезінде белсенді фармацевтикалық субстанцияның өзіндік ерекшелігіне, бөлшектердің мөлшеріне сынақ жүргізу және жол берілетін нормаларды көрсету қажет. Бөлшектерді мөлшерлері бойынша бөлу диапазонында бірнеше нүктеде белгіленген қолайлылық критерийлерімен бөлшектердің мөлшерін айқындаудың валидацияланған әдістемесін (мысалы, лазерлік дифракция әдісі) пайдалану қажет.

      12. Жол берілетін нормалар берілген мөлшерлер диапазонындағы бөлшектердің жалпы санынан бөлшектердің пайызбен алғандағы мөлшер бойынша тұрақты бөлінуін қамтамасыз етуге тиіс. Бөлшектер мөлшерлерінің медианалық, жоғарғы және (немесе) төменгі шектерін айқындау қажет. Жол берілетін нормаларды in vivo дәрілік препараттың қолайлы функционалдық сипаттамаларды көрсеткен сериялары үшін, сондай-ақ коммерциялық сериялары үшін бөлшектерді мөлшері бойынша бөлуді ескере отырып, өзгерістердің іс жүзіндегі диапазонын негізге алып белгілеу қажет. Сондай-ақ өндіріс процесінің мүмкіндіктерін және ұсынылатын жол берілетін нормалардың лайықты сыныпталуы шартымен тұрақтылық туралы деректерді де ескеру қажет.

      13. Егер өтініш беруші осы субстанцияның әртүрлі өндірушілерінен алынатын белсенді фармацевтикалық субстанцияны пайдаланса, эквиваленттілікті растау оның физикалық сипаттамаларын анықтауды және субстанцияның әрбір түрі үшін in vitro функционалдық сипаттамаларына сынақтар жүргізуді қамтуға тиіс.

IV. Дәрілік препаратты фармацевтикалық әзірлеу

      14. Кейіннен дәрілік препараттың қолайлы функционалдық сипаттамаларын қамтамасыз етуге мүмкіндік беретін осы дәрілік препаратты фармацевтикалық әзірлеу жөніндегі зерттеулер:

      а) оңтайлы дәрілік нысанды айқындау;

      б) өндірістік процестің оңтайлы параметрлерін айқындау;

      в) қаптаудың (тығындаудың) оңтайлы жүйесін таңдау;

      г) жол берілетін микробиологиялық параметрлерді белгілеу;

      д) дәрілік препараттың фармакологиялық қасиеттері туралы ақпарат алу мақсатында жүргізіледі.

      15. Әдетте, фармацевтикалық әзірлеу бірнеше серияларда жүргізіледі және сондықтан нәтижелердің серияаралық түрленгіштігі ескеріледі. Бір мөлшерлеу және қаптаудың (тығындаудың) бір жүйесі болған жағдайда сынақты 2 серияда жүргізу жеткілікті болады. Жеткізуге арналған құралдар қызметін де атқаратын қаптау (тығындау) жүйесінде қапталған дәрілік препараттар үшін қаптаудың (тығындаудың) бірнеше сериясын жүргізу қажет. Бірнеше мөлшерлеу немесе қаптама сыйымдылығының бірнеше нұсқасы болған жағдайда, сыналатын қажетті үлгілердің санын азайту мақсатында ақырғы нұсқаларды (брекетинг) және матрицалық жоспарлауды пайдалануға жол беріледі. Негіздеме ұсыну қажет.

      16. Ұсынылған өзіндік ерекшеліктерді негіздеу үшін немесе әдетте бірсарынды сынақтарға ұшырамайтын (мысалы, қысыммен толтыру жөніндегі сынақ) функционалдық сипаттамалардың жеткілікті зерделенгендігіне көз жеткізу үшін жеткілікті ақпарат ұсыну қажет. Клиникалық зерттеулерде пайдаланылған барлық серияларды сынау міндетті емес, алайда дәрілік препараттың өзіндік ерекшеліктерін негіздеу мақсатында негізгі клиникалық зерттеулерде пайдаланылған шешуші серияларды жеткілікті дәрежеде сипаттау қажет.

      17. Егер сипатталған сынақтар белгілі бір себептер бойынша жүргізілмесе немесе параметр басқа тәсілдермен анықталса, негіздеме ұсыну қажет.

1. Ингаляцияға арналған дәрілік препараттар

      18. Ингаляцияға арналған дәрілік препараттардың (бұдан әрі – ингаляцияға арналған препараттар) сипаттамаларын анықтау үшін, әдетте 1-кестеде көрсетілген зерттеулер жүргізіледі.

  1-кесте

Ингаляцияға арналған дәрілік препараттарды фармацевтикалық әзірлеу жөніндегі зерттеулер

Фармацевтикалық әзірлеу жөніндегі зерттеулер

Ингаляцияға арналып мөлшерленген аэрозольдер

Ингаляцияға арналған ұнтақтар

Ингаляцияға арналған сұйықтықтар

Ингаляцияға арналып мөлшерленген аэрозольдік емес препараттар

мөлшерлеуіш құрылғымен

алдын ала мөлшерленген

бір дозалы

көп дозалы

Физикалық сипаттамаларын белгілеу

да1

да

да

да1

да1

да1

Ең аз толтыру көлемін негіздеу

да

да

да

да

да

да

Бөлініп алынатын заттар және шайылмалы заттар

да

нет

нет

да

да

да

Жеткізілетін дозаның біртектілігі және контейнерді пайдалану кезеңіндегі и респирабельдік фракция

да

да

да

нет

нет

да

Жеткізілетін дозаның біртектілігі және ағындар жылдамдығы диапазонындағы респирабельдік фракция

нет

да

да

нет

нет

нет

Спейсерді пайдалану кезіндегі респирабельдік фракция

да

нет

нет

нет

нет

нет

Бір дозадағы респирабельдік фракция

да

да

да

нет

нет

да

Бөлшектерді (тамшыларды) мөлшері бойынша бөлу

да

да

да

да

да

да

Іске қосу механизмінде (мүштікте) және басқа да құрамдас бөліктерінде тұну

иә

иә

иә

жоқ

жоқ

иә

Әсер етуші затты жеткізу жылдамдығы және жеткізілетін жалпы мөлшер

жоқ

жоқ

жоқ

иә

иә

жоқ








Бастапқы және қайталама қысыммен толтыруға қойылатын талаптар

иә

жоқ

жоқ

жоқ

жоқ

иә

Тазартуға қойылатын талаптар

иә

иә

иә

жоқ

жоқ

иә

Төмен температура кезіндегі функционалдық сипаттамалары

иә

жоқ

жоқ

жоқ

жоқ

жоқ

Температуралық циклділікке байланысты функционалдық сипаттамалары

иә

жоқ

жоқ

жоқ

жоқ

иә

Қоршаған ылғалдылықтың әсері

иә

иә

иә

жоқ

жоқ

жоқ

Тұрақтылық (орнықтылық)

иә

иә

иә

жоқ

жоқ

иә

Жеткізуге (тозаңдатуға) арналған құрылғы әзірлеу

иә

иә

иә

иә

иә

иә

Консерванттың тиімділігі

жоқ

жоқ

жоқ

иә2

иә2

иә2

Үйлесімділігі

жоқ

жоқ

жоқ

иә

иә

жоқ

Сілкілеуге қойылатын талаптар

иә1

жоқ

жоқ

иә1

иә1

иә1

      _______________

      1 Суспензиялар үшін.

      2 Құрамында консервант болған жағдайда.

      19. Осы Нұсқаулықтың 1-кестесінде көрсетілгендей, ингаляцияға арналған препараттардың әр алуан түрлері әртүрлі зерттеулер жүргізуді талап етеді. Бұл ретте фармацевтикалық әзірлеу шеңберіндегі кез келген зерттеуді ингаляцияға арналған препарат туралы ақпаратқа байланысты (мысалы, белгілі бір ұнтақты ингаляторлар үшін сілкілеуге жүргізілетін сынақтар) ингаляцияға арналған препараттың кез келгеніне қолдануға болады. Жеткізуге (тозаңдатуға) арналған құрылғының пайдалану сипаттамаларына байланысты ингаляцияға арналған препараттың функционалдық сипаттамалары үшін маңызы бар қосымша сынақтар талап етілуі мүмкін.

      20. Жаңғыртылған дәрілік препараттарды фармацевтикалық әзірлеу жөніндегі зерттеулер № 1 қосымшаға сай талаптарға сәйкес жүргізіледі.

      21. Тұтынушылар мен медицина қызметкерлері үшін ақпарат № 2 қосымшаға сай талаптарға сәйкес көрсетіледі.

      22. Ингаляцияға арналған препараттардың тіркеу дерекнамасының модульдеріне қойылатын талаптар Еуразиялық экономикалық комиссия Кеңесінің 2016 жылғы 3 қарашадағы № 78 шешімімен бекітілген Медициналық қолдануға арналған дәрілік заттарды тіркеу және сараптау қағидаларына № 4 қосымшада көзделген талаптарға сәйкес жалпы техникалық құжат (бұдан әрі – ЖТҚ) тармақтарының нөмірлері көрсетіле отырып келтірілген.

Физикалық сипаттамаларды белгілеу (ЖТҚ 3.2.P.2.1.1 және 3.2.P.2.1.2)

      23. Әсер етуші заттың және (немесе) қосалқы заттардың ерігіштігі, мөлшері, нысаны, тығыздығы, кедір-бұдырлығы, заряды және кристалдық нысаны сияқты физикалық сипаттамалары ингаляцияға арналған дайын препараттың біртектілігіне және тұрақты функционалдық қасиеттері бар ингаляцияға арналған дайын препарат алуға әсер етуі мүмкін. Әзірлеу жөніндегі сынақтар белсенді фармацевтикалық субстанцияның және ингаляцияға арналған препараттың функционалдығына әсері бойынша маңызы бар қосалқы заттардың физикалық сипаттамаларын анықтауды көздеуге тиіс.

      24. Алдын ала өңдеудің (мысалы, микронизацияның) физикалық сипаттамаларға әсерін бағалау қажет (егер қолданылса).

Толтырудың ең аз көлемін (массасын) негіздеу(ЖТҚ 3.2.P.2.2.2)

      25. Ингаляцияға арналып мөлшерленген аэрозольдер үшін және мөлшерлеуіш құрылғысы бар ингаляцияға арналып мөлшерленген ұнтақтар үшін ингаляцияға арналған препаратты жасау процесінде белгіленген жеке контейнердің толтырылатын ең аз көлемі ингаляцияға арналған препарат туралы ақпаратта көрсетілген мөлшерлеуіш құрылғының активациялар санын (тозаңдану, дозалар мөлшерін) алу үшін жеткілікті екендігін растау қажет. Ингаляцияға арналған препарат туралы ақпаратта көрсетілген дозалардың мөлшері ингаляцияға арналған препараттың өзіндік ерекшелігіне сәйкес келуге тиіс, бұл ретте барлық дозаларға қатысты жеткізілетін дозалардың біртектілігі және респирабельдік фракция сияқты көрсеткіштер бойынша талаптарды орындау қажет. Қысыммен толтыру үшін қажетті босатулар мөлшерлеуіш құрылғының активацияларының жалпы мөлшерін (тозаңдану, дозалар мөлшерін) айқындау кезінде есепке алынбайды.

      26. Ингаляцияға арналып алдын ала мөлшерленген ұнтақтар үшін әрбір мөлшерленген бірлік ішіндегісінің массасы бойынша жол берілетін нормаларды жеткізілетін дозалардың біртектілігі және респирабельдік фракция сияқты көрсеткіштерге қатысты негіздеу қажет.

      27. Ингаляцияға арналып алдын ала мөлшерленген ұнтақтар үшін әрбір мөлшерленген бірлік ішіндегісінің массасы бойынша жол берілетін нормалар жеткізілетін дозалардың біртектілігі және респирабельдік фракция сияқты көрсеткіштерге қатысты уәжді болуға тиіс. Ингаляцияға арналған сұйықтықтар үшін ішіндегілерінің көлемі бойынша жол берілетін шектер осы Нұсқаулықта баяндалған қағидаттар басшылыққа алына отырып белгіленеді.

Бөлініп алынатын заттар және шайылмалы заттар (ЖТҚ 3.2.P.2.4)

      28. Сақтау кезінде дәрілік нысанмен байланысқа түсетін қаптау (тығындау) жүйесінің Одақ Фармакопеясына немесе мүше мемлекеттердің фармакопеяларына енгізілмеген пластик және резеңке компоненттер (мысалы, клапандар) үшін бөлініп алынатын және шайылмалы заттардың профильдерін белгілеу мақсатында сынақ жүргізу қажет. Сынақтар дизайнының сипаттамасын және негіздемесін (мысалы, пайдаланылған еріткіштер, температура, сақтау (жарамдылық) мерзімі) және олардың нәтижелерін ұсыну қажет. Бөлініп алынатын заттардың ингаляцияға арналған препаратты сақтау мерзімінің соңында немесе ол тезірек басталса, теңесу нүктесіне қол жеткізілгеннен кейін дәрілік нысанға түсетін шайылмалы (контейнер бөлетін) заттар да болып табылатындығын немесе болып табылмайтындығын айқындау қажет. Бөлініп алынатын заттардың және шайылмалы заттардың профилін Одақ Фармакопеясына немесе мүше мемлекеттердің фармакопеяларына енгізілген қаптау (тығындау) жүйесінің пластик және резеңке қомпоненттеріне де қатысты айқындау қажет.

      29. Ықтимал шайылмалы заттар болып табылатын қосылыстар үшін сәйкестендіруді жүргізу немесе сәйкестендіруді жүргізудің мүмкін болмайтыны туралы эксперименттік деректер ұсыну, тиісті түрде белгіленген қауіпсіздік шектеріне сәйкес қауіпсіздікке бағалау жүргізу және дәрілік препараттың тіркеу дерекнамасының 4-модулінде қамтылған деректерге сілтемелерді (Медициналық қолдануға арналған дәрілік заттарды тіркеу және сараптау қағидаларына №1 қосымша) енгізу қажет.

      30. Анықталған қосылыстардың мазмұнына және тұрпатына байланысты шайылмалы заттарға жүргізілетін сынақтарды және осы сынаққа арналған жол берілетін нормаларды (қолайлылық критерийлерін) ингаляцияға арналған препараттың өзіндік ерекшелігіне қосу және бөлініп алынатын заттар мен шайылмалы заттар профильдерінің арасындағы корреляцияны анықтау мүмкіндігін (егер қолданылса) қарастыру қажет. Компоненттердегі және шикізаттағы бөлініп алынатын заттар мен шайылмалы заттардың арасында корреляция болған жағдайда оларды бақылау компоненттердегі және шикізаттағы бөлініп алынатын заттар мен шайылмалы заттарға, сондай-ақ осы сынақтарға арналған жол берілетін нормаларға (қолайлылық критерийлеріне) жүргізілетін сынақтарды өзіндік ерекшелікке енгізумен жүзеге асырылады. Анықталған шайылмалы заттардың түріне және мазмұнына қатысты қауіпсіздік расталған жағдайда шайылмалы заттарды бірсарынды бақылау талап етілмейді.

Контейнерді пайдалану кезеңіндегі респирабельдік фракция және жеткізілетін дозаның біртектілігі (ЖТҚ 3.2.P.2.4)

      31. Контейнерді пайдалану кезеңінде бірінші дозадан бастап (егер ингаляцияға арналған препарат туралы ақпаратқа сәйкес ингаляцияға арналған препарат қысыммен толтыруды талап етсе, дәрілік препараттың қысыммен толтырудан кейінгі бірінші дозасы) ингаляцияға арналған препарат туралы ақпаратта көрсетілген соңғы дозаға дейінгі жеткзілетін ең аз дозаның (мысалы, бір немесе одан да көп босатулар) және респирабельдік фракцияның тұрақтылығын растау мақсатында сынақ жүргізу қажет. Контейнерлерді сақтау жөніндегі ұсынымдарды, тазартуға және ең аз мөлшерлеу интервалына қойылатын талаптарды ескере отырып, дәрілік препаратты медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулыққа (қосымша параққа) сәйкес сынау және пайдалану қажет. Әдетте, контейнерді пайдаланудың басында, ортасында және соңында жиынтығында кемінде 10 дозаға сынақ жүргізу қажет.

      32. Алынған дозалар жеткізілетін дозаның біртектілігі мен респирабельдік фракциясы бойынша ингаляцияға арналған препараттың өзіндік ерекшелігінің жол берілетін нормаларына сәйкес болуға тиіс. Одақ Фармакопеясының талаптарына сәйкес келмейтін нәтижелер негізделуге тиіс.

      33. Ингаляцияға арналған препарат туралы ақпаратта көрсетілген соңғы доза мен контейнердің босауының соңғы дозасының арасындағы дозаларды жеткізілетін дозаның біртектілігіне сынау қажет, респирабельдік фракцияның шамасын айқындау және (егер қолданылса) босау (кему) профилі туралы ақпаратты ұсыну қажет. Әртүрлі 2 серияның арасынан кемінде 3 контейнерді зерделеу қажет. Егер контейнерде ингаляцияға арналған препарат туралы ақпаратта көрсетілген доза мөлшерінен артық доза шығаруды болдырмайтын бұғаттаушы механизм болса, мұндай сынақты жүргізбеуге жол беріледі.

Респирабельдік фракция және пациент жасайтын жылдамдықтарға ұқсас ағындар жылдамдықтарының диапазонындағы жеткізілетін дозаның біртектілігі (ЖТҚ 3.2.P.2.4)

      34. Тұрақты көлем кезінде пациенттердің болжамды популяциясына жететін ағындар жылдамдықтарының дипазонындағы жеткізілетін ең аз доза мен респирабельдік фракцияның тұрақтылығын растау (жеткізу құрылғысы арқылы) мақсатында сынақ жүргізу қажет. Қол жеткізілетін ең төмен (мысалы, 10-шы процентиль), медианалық және ең жоғары (мысалы, 90-шы процентиль) жылдамдықты зерттеу қажет. Ағындар жылдамдықтарының диапазонын клиникалық зерттеулер нәтижелеріне және жеткізуге арналған бір құрылғы туралы жарияланған деректерге қатысы бойынша негіздеу қажет.

      35. Осындай сынақтың нәтижелеріне байланысты (мысалы, егер ағынның ең төмен жылдамдығы қолайлы дозаны бермесе) медицина қызметкерлеріне ағын жылдамдығының ингаляцияға арналған препараттың функционалдық сипаттамаларына әсері туралы ақпарат ұсыну туралы мәселені қарастыру қажет.

Спейсерді немесе кідірткіш камераны пайдалану кезіндегі респирабельдік фракция (ЖТҚ 3.2.P.2.4)

      36. Спейсердің немесе кідірткіш камераның көмегімен енгізілуі мүмкін ингаляцияға арналған препараттар үшін оларды пайдаланудың респирабельдік фракцияның шамасына әсерін айқындау мақсатында зерттеу жүргізу қажет. Егер спейсерді немесе кідірткіш камераны қолдану жөніндегі нұсқаулықта пайдалану процесінде тазарту режимі көзделсе (мысалы, апта сайынғы тазарту), респирабельдік фракцияның спейсерді немесе кідірткіш камераны тазартуға дейінгі және одан кейінгі шамасын айқындау бойынша сынақ жүргізу қажет. Бір сарынды сынақтар жүргізу кезінде пайдаланылатын респирабельдік фракцияның шамасын айқындау рәсімін пациенттің спейсерді немесе кідірткіш камераны пайдалануын имитациялау үшін түрлендіруге (мысалы, 2 секундтық кідіру, әдеттегі тыныс алу) жол беріледі. Респирабельдік фракцияның шамасындағы әрбір айырмашылықты спейсерге немесе кідірткіш камераға қатысты алынған барлық клиникалық деректерді пайдалана отырып, оның клиникалық маңыздылығы тұрғысынан бағалау қажет.

Бір дозадағы респирабельдік фракция (ЖТҚ 3.2.P.2.4)

      37. Ұсынылатын ең аз дозаны пайдалана отырып, бір сарынды негізде респирабельдік фракцияның шамасын айқындау қажет (техникалық мүмкіндік бар болған жағдайда). Егер ингаляцияға арналған прапараттың өзіндік ерекшелігіне енгізілген респирабельдік фракцияға жүргізілген сынақта ұсынылатын ең аз дозадан асатын сынама көлемі пайдаланылса, сынаманың бір сарынды пайдаланылатын көлемінің ұсынылатын ең аз дозаны пайдалана отырып алынатын дозаға баламалы нәтижелер беретіндігін растайтын зерттеу жүргізу қажет. Осы сынақтың жүргізілмегенінің (мысалы, ингаляцияға арналған төмен дозалы препараттарға қатысты) және эквивалентті емес нәтижелердің алынғанының негіздемесін ұсыну қажет.

      38. Сынаманың азайтылған көлемін есептеу үшін ғана тиісті түрде түрлендірілген ингаляцияға арналған препараттың өзіндік ерекшелігінде көрсетілген айқындау әдісін пайдалана отырып, бір дозаның респирабельдік фракциясының шамасын айқындау қажет. Талдаудың алдында каскадтарды біріктіруді жүргізуге жол беріледі. Біріктірілетін каскадтарды таңдауды негіздеу қажет. Егер таддау әдісінің сезімталдығының салдарынан осындай зерттеу жүргізу орындалмайтын болса, оның жүргізілмеуінің негіздемесін ұсыну қажет.

      39. Алынған нәтижелерді нақ сол сериялар үшін түрлендірілмеген әдіске сәйкес алынған респирабельдік фракцияны айқындау нәтижелерімен салыстыру қажет. Барлық айырмашылықтарды олардың маңыздылығы тұрғысынан бағалаған жөн.

Бөлшектерді (тамшыларды) мөлшері бойынша бөлу (ЖТҚ 3.2.P.2.4)

      40. Іn vivo зерттеулерінде (тіректік және (немесе) салыстырмалы клиникалық зерттеулерде) пайдаланылған препараттың толық профилін бағалау үшін осы зерттеулерде пайдаланылған сериялар үшін, сондай-ақ коммерциялық процесті көрсететін сериялар үшін жекелеген каскадтардағы бөлшектерді мөлшері бойынша бөлу туралы ақпарат ұсыну қажет.

      41. Каскадтық импакторды немесе импинджерді пайдалана отырып әрбір каскадтағы әсер етуші заттың массасын және осы каскадтан кем бөлшектердің кумулятивтік массасын айқындау қажет. Бұл ретте жеткізілетін дозаның немесе өзге де туынды параметрдің үлесін айқындау ұсынылмайды, өйткені ол жеткізілетін дозаның вариациясын бүркемелеуі мүмкін. Әдетте, кесу диаметрі бөлшектерді кесудің әрбір мәлімделген диаметрлерінен кем болатын бөлшектердің (тамшылардың) жинақтаушы үлесіне байланысты диаграмма ұсыну қажет. Осының негізінде масс-медиандық аэродинамикалық диаметрді және геометриялық стандарттық ауытқуды айқындауға болады (егер қолданылса) (бір модальды логнормалдық бөлу жағдайында). Сондай-ақ материалдық балансқа түзетуді де ескеру қажет.

      42. Егер бірнеше мөлшерлеме ұсынылса, респирабельдік фракцияның және бөлшектердің (мысалы, импактордың шүмегіне тұнатын массаның) мөлшеріне байланысты көрсеткіштердің басқа да диапазондарының теңбе-теңдегін көздеу қажет.

      43. Ингаляцияға арналған ерітінділердің тамшыларын мөлшері бойынша бөлуді басқа әдістердің (мысалы, лазерлік дифракция) көмегімен сынауға жол беріледі.

Ингалятордың іске қосу механизміндегі (мүштігіндегі) және басқа да бөліктеріндегі шөгу (ЖТҚ 3.2.P.2.4)

      44. Ингалятордың іске қосу механизмінде және мүштігінде, сондай-ақ (қажет болған жағдайда) басқа да бөліктерінде (егер қолданылса) шөгетін әсер етуші заттың мөлшерін айқындау, оның ингаляцияға арналған препарат туралы ақпаратта көрсетілген клапаннан тыс (жеткізуге арналған құрылғыдан тыс) әсер етуші заттың мөлшерін айқындау үшін пайдаланылған түзетуші факторға сәйкестігін растау қажет.

Әсер етуші заттың жеткізілетін жалпы мөлшері және әсер етуші затты жеткізу жылдамдығы (ЖТҚ 3.2.P.2.4)

      45. Іn vivo зерттеулерінде (тіректік және (немесе) салыстырмалы клиникалық зерттеулерде) пайдаланылған ингаляцияға арналған препаратты жеткізудің толық профилін бағалау үшін әсер етуші заттың жалпы жеткізілетін мөлшерінің (яғни пациентке жеткізілетін жалпы дозаның) нәтижелерін және осы зерттеулерде пайдаланылған сериялар үшін әсер етуші затты жеткізу жылдамдығын ұсыну қажет. Валидацияланған әдісті (мысалы, тыныс алу имитаторы) пайдалану қажет. Аэрозольді in vivo зерттеулерінде көзделген шарттарды сақтай отырып, сол небулайзерлік жүйені (небулайзерлік жүйелерді) пайдалану арқылы алу қажет.

Сілкілеуге қойылатын талаптар (ЖТҚ 3.2.P.2.4)

      46. Қолданардың алдында сілкілеуді талап ететін ингаляцияға арналған препараттарға қатысты (ингаляцияға арналған препарат туралы ақпаратқа сәйкес) тұтынушыға арналған сілкілеу жөніндегі нұсқаулықтардың дұрыстығын растау қажет. Артық сілкілеудің салдарынан көбіктің пайда болуы және дәл емес дозаны босату мүмкіндігін жеткізілетін дозаның біртектілігін айқындау арқылы зерделеу қажет.

Қысыммен бастапқы және қайталама толтыруға қойылатын талаптар (ЖТҚ 3.2.P.2.4)

      47. Қысыммен бастапқы толтыруды зерделеу кезінде ингаляцияға арналған препарат туралы ақпаратта көрсетілген босатулар санын негіздеу мақсатында зерттеу жүргізу қажет, оны ингаляцияға арналған препаратты тұтынушы алғаш пайдаланар алдында бос жүргізу қажет (қысыммен толтыруға арнап босату). Орналасуының әсерін айқындау үшін зерттеу басталғанға дейін ингаляцияға арналған препараттың контейнерлерін әртүрлі қалыпта сақтау қажет. Зерттеу жүргізердің алдында ингаляцияға арналған препараттың контейнерлерін сақтау ұзақтығын көрсету және негіздеу қажет.

      48. Қысыммен қайталап толтыруды зерделеу кезінде кейінгі дозалардың жеткізілетін дозалардың біртектілігі көрсеткіші бойынша ингаляцияға арналған препараттың өзіндік ерекшелігінде көрсетілген шекті мәндерге сәйкес келуі үшін қысыммен толтыруға арналған босатулардың қажетті санын айқындаған жөн.

      49. Қысысммен толтыру жөніндегі нұсқаулықты медицина қызметкері мен тұтынушыға ұсыну қажет.

Контейнерді қысыммен қайта толтыру (ЖТҚ 3.2.P.2.4)

      50. Ингаляцияға арналған препарат туралы ақпаратта келтірілген ұсынымдарға сәйкес қысыммен қайта толыруға дейін қолдану болмағанда (қысыммен бастапқы толтырудан кейін) ингаляцияға арналған препаратты сақтау ұзақтығының негізділігіне, сондай-ақ қысыммен толтыру үшін қайталап босатулардың талап етілетін санына сынақ жүргізу қажет. Орналасуының әсерін айқындау үшін зерттеу басталғанға дейін контейнерлерді әртүрлі қалыпта сақтау қажет. Сондай-ақ контейнерлерді қолданудың әртүрлі кезеңдерінде ингаляцияға арналған препараттарды сынауды да көздеу қажет. Көптеген нүктелерді пайдаланған жөн. Кейінгі дозалардың жеткізілетін дозалардың біртектілігі бойынша ингаляцияға арналған препараттың өзіндік ерекшелігінде көрсетілген шекті мәндерге сәйкес келуі үшін қысыммен толтыруға арналған қайталама босатулардың қажетті санын айқындау қажет. Сақтау кезінде орналасуы жөніндегі ұсынымдарды қоса алғанда, қысыммен қайта толтыру жөніндегі нұсқаулықты медицина қызметкеріне және тұтынушыға ұсыну қажет.

Тазартуға қойылатын талаптар (ЖТҚ 3.2.P.2.4)

      51. Медицина қызметкеріне және тұтынушыға табыс етілетін тазарту бойынша ұсынылатын нұсқаулықтарды (әдіс пен жиілікті қоса алғанда) негіздеу үшін жеткізілетін доза мен респирабельдік фракцияның біртектілігі немесе тамшылардың мөлшері бойынша бөлу туралы деректерді ұсыну қажет. Зерттеуді қысыммен толтыру жөніндегі нұсқаулықтарға, мөлшерлеу интервалдарына және мөлшерлеудің тұрпаттық режиміне сәйкес пациенттердің қолдануы шарттарында жүргізу қажет.

Төмен температура кезіндегі функционалдық сипаттамалар (ЖТҚ 3.2.P.2.4)

      52. Төмен температура кезінде сақтаудың ингаляцияға арналған препараттың функционалдық сипаттамаларына әсерін айқындау мақсатында сынақ жүргізу қажет. Контейнерлерді мұз қату температурасынан төмен (0 ºC) температура жағдайында кемінде 3 сағат әр түрлі қалыпта сақтау, содан соң оларға кідіртпей сынақ жүргізу қажет.

      53. Кейінгі дозалардың дәрілік препаратқа арналған өзіндік ерекшелікте көрсетілген шекті мәндерге сәйкес келуі үшін жеткізілетін дозалар мен респирабельдік фракцияның біртектілігі бойынша босатулардың қажетті санын айқындаған жөн. Егер ингаляцияға арналған препарат сынаққа шыдамаса (мысалы, қысыммен толтыруға арналған қайталама босатулардың қажетті саны ингаляцияға арналған препарат туралы ақпаратта көрсетілген саннан асып кетсе), контейнерлердің жеткілікті жылытылуы үшін, ингаляцияға арналған препараттың қанағаттанарлық функционалдық сипаттамаларына қол жеткізу үшін қажетті әдіс пен ұзақтықты айқындау мақсатында қосымша сынақ жүргізу қажет.

      54. Медицина қызметкеріне және тұтынушыға ингаляцияға арналған препаратты төмен температура кезінде қолдану бойынша ақпарат беру қажет. Егер мұндай сынақ жүргізілмесе, контейнерді жылытудың тәсілі мен ұзақтығы туралы мәліметтер беру қажет. Төмен температураға шыдамайтын ингаляцияға арналған препараттарға баламалы тәсілдемелер толық негіздеуді қажет етеді.

Температуралық циклділік кезіндегі функционалдық сипаттамалар (ЖТҚ 3.2.P.2.4)

      55. Температуралық циклділіктің ингаляцияға арналған препараттың функционалдық сипаттамаларына әсерін айқындау мақсатында сынақ жүргізу қажет. Контейнерлерді ұсынылатын сақтау шарттарын кезектестіре отырып, әртүрлі қалыпта сақтау және мұз қату температурасынан (0 ºC) төмен температура жағдайында сақтау қажет.

      56. Суспензияларға қатысты ұсынылатын сақтау шарттарын кезектестіре отырып зерттеуді және төмен температураларды ауыстыру жөніндегі зерттеулермен бірге жүргізуге жол берілетін жоғары температура кезінде (мысалы, 40 ºC) сақтауды көздеу қажет. Сақтаудың ұзақтығы әрбір сақтау кезінде 24 сағаттан кем болмауға тиіс. Контейнерлерді әрбір жағдай кезінде кемінде 5 рет сақтау қажет.

      57. Контейнерлерді көзге көрінетін ақаулар мәніне қарап шығу және оған кему жылдамдығы, массаны жоғалту, жеткізілетін дозалардың біртектілігі, респирабельдік фракция, туыстас заттар және ылғал мөлшері сияқты көрсеткіштерге сынақтар жүргізу қажет. Бастапқы нәтижелерден барлық ауытқуларды олардың маңыздылығы тұрғысынан бағалау қажет.

Қоршаған орта ылғалдылығының әсері (ЖТҚ 3.2.P.2.4)

      58. Ингаляцияға арналған препаратты әзірлеу процесінде қоршаған ортаның ылғалдылығының ингаляцияға арналған препараттың функционалдық сипаттамаларына әсерін айқындау қажет. Капсулаларға бекітіліп, алдын ала мөлшерленген препараттарға қатысты қоршаған орта ылғалдылығының әртүрлі жағдайларына капсулалардың омырылғыштығын жеке зерделеу қажет.

Тұрақтылық (орнықтылық) (ЖТҚ 3.2.P.2.4)

      59. Ингаляцияға арналған препараттың пайдалану сипаттамаларын оларды пациенттердің қолдануын имитациялайтын жағдайларда зерделеу қажет. Оларға жеткізуге арналған құрылғыны ингаляцияға арналған препарат туралы ақпаратта белгіленген жиілікпен активациялау жатады.

      60. Тұрақтылықты айқындау кезінде жеткізуге арналған құрылғыны қолдану процесінде басқа контейнерге ауыстырудың әсерін зерделеуді және жеткізуге арналған құрылғының құлауын имитациялаудың әсерін зерделеуді көздеу, сондай-ақ бекіту механизмінің (бар болған жағдайда) сенімділігін айқындау қажет.

      61. Ұнтақ қоспаларды тасымалдау және қолдану кезінде олардың вибрациялық тұрақтылығын растау қажет. Жеткізілетін дозаның және (немесе) респирабельдік фракцияның елеулі құбылуларын ингаляцияға арналған препараттың қауіпсіздігі және тиімділігі тұрғысынан жан-жақты талдау қажет.

Жеткізуге арналған құрылғыны әзірлеу (ЖТҚ 3.2.P.2.4 и 3.2.R)

      62. Жеткізуге арналған құрылғының әзірленуін сипаттау қажет. Әзірлеу процесінде дизайнының барлық өзгерістерінің (мысалы, компоненттер материалының өзгерісінің) және (немесе) жеткізуге арналған құрылғыны жасау процесінің (мысалы, бір камералы құрылғыны көп камералыға дейін ірілету) ингаляцияға арналған препараттың функционалдық сипаттамаларына (мысалы, жеткізілетін дозаға, респирабельдік фракцияға) әсері тұрғысынан талдау қажет. Егер клиникалық зерттеулерде прототип-құрылғылар пайдаланылса, прототиптің (прототиптердің) мүше мемлекеттердің аумақтарында айналысқа шығарылатын ингаляцияға арналған препаратқа баламалылығын растайтын тиісті деректердің ұсынылуы қажет.

      63. Мөлшерлеуіш құрылғысы бар ұнтақты ингаляторлар үшін кездейсоқ көп мәрте мөлшерлеуді және кейіннен пациенттің ішке дем тартуын болдырмайтын қауіпсіздік шараларының болуын растау қажет.

      64. Тыныс алуды басқаратын (дем тартумен активацияланатын) жеткізуге (тозаңдатуға) арналған құрылғыларға қатысты пациенттердің нысаналы топтарының жеткізуге арналған құрылғының жұмысына бастама жасауға қабілеттілігін растайтын деректер ұсыну қажет. Оны клиникалық бағдарлама шеңберінде жеткізуге арналған құрылғыны пациенттердің пайдалануын зерделеу барысында бағалауға болады. Жеткізуге арналған құрылғыны әзірлеу бағдарламасы шеңберінде іске қосу механизмінің активациялануын егжей-тегжейлі сипаттау қажет.

      65. Мөлшерлеуіш құрылғысы бар әрбір ұнтақты ингалятордың ингаляцияға арналған препарат туралы ақпаратта белгіленген босатулардың санына қашан қол жеткізілгендігі туралы пациентке нұсқау беруі үшін есептеуіші немесе өзге де толтыру индикаторы болуға тиіс. Сонымен бірге ингаляцияға арналған басқа да көп дозалы препараттарға да есептеуіштер қосу ұсынылады.

Консерванттың тиімділігі (ЖТҚ 3.2.P.2.5)

      66. Құрамында консерванты бар ингаляцияға арналған препараттарға қатысты консерванттың тиімділігін растайтын сынақ жүргізу қажет.

Үйлесімділік (ЖТҚ 3.2.P.2.6)

      67. Егер ингаляцияға арналған препаратты енгізердің алдында ол сұйылтуға жатса, ингаляцияға арналған препарат туралы ақпаратта көрсетілген ұсынылатын сұйылту диапазонындағы барлық еріткіштермен оның үйлесімділігін растау қажет. Мұндай зерттеулерді соның ішінде ескірген үлгілермен жүргізген жөн, олар сұйытылған препараттың ингаляцияға арналған препарат туралы ақпаратта көрсетілген сақтау (жарамдылық) мерзімін қамтуға тиіс. Егер ингаляцияға арналған препарат туралы ақпаратқа сәйкес оны басқа дәрілік препараттармен бір мезгілде қолдануға жол берілсе, оның негізгі ауруларды емдеуге арналған дәрілік препараттарды және бір мезгілде қабылдауға болатын өзге де дәрілік препараттарды қоса алғанда, осындай дәрілік препараттармен үйлесімділігін растау қажет.

      68. Сынақтарды pH, тамшыны мөлшер бойынша бөлу, препараттың жеткізуге (тозаңдатуға) арналған құрылғыдан шығу жылдамдығы және ингаляцияға арналған препараттың жеткізуге (тозаңдатуға) арналған құрылғыдан жалпы шығуы сияқты көрсеткіштерге жүргізу, тұнбаның пайда болу мүмкіндігін бағалау қажет. Бұл ретте ингаляцияға арналған түпнұсқа препараттың ерекшелігін олардың маңыздылығы тұрғысынан бағалау қажет.

2. Назальды препараттар

      69. Назальды препараттардың сипаттамаларын белгілеу үшін, әдетте, 2-кестеде көрсетілген сынақтар жүргізіледі. Бұл ретте назальды препараттардың әр алуан түрлері әртүрлі сынақтар жүргізуді талап етеді.

  2-кесте

Назальды препараттарды фармацевтикалық әзірлеу жөніндегі зерттеулер

Фармацевтикалық әзірлеу жөніндегі зерттеулер

Мөлшерленген назальды аэрозольдер

Назальды ұнтақтар (мөлшерлеуіш құрылғысымен)

Назальды сұйықтықтар

бір дозалы тамшылар

көп дозалы тамшылар

бір дозалы спреилер

көп дозалы мөлшерленген спреилер

мөлшерленбеген спреилер

Физикалық сипаттамаларын белгілеу

да1

да

да1

да1

да1

да1

да1

Толтырудың ең аз көлемін (толтыру массасын) негіздеу

да

да

да

да

да

да

да

Бөлініп алынатын заттар және шайылмалы заттар

иә

жоқ

иә

иә

иә

иә

иә

Контейнерді пайдалану кезеңінде жеткізілетін дозаның біртектілігі

иә

иә

жоқ

жоқ

жоқ

иә

жоқ

Бөлшектерді (тамшыларды) мөлшері бойынша бөлу

иә

иә

жоқ

жоқ

иә

иә

иә

Іске қосу механизмінде (мүштікте) шөгу

иә

иә

жоқ

жоқ

иә

иә

иә

Сілкілеуге қойылатын талаптар

иә1

жоқ

иә1

иә1

иә1

иә1

иә1

Бастапқы және қайталап қысыммен толтыруға қойылатын талаптар

иә

жоқ

жоқ

жоқ

иә

иә

иә

Тазартуға қойылатын талаптар

иә

иә

жоқ

иә

жоқ

иә

иә

Төмен температура кезіндегі функционалдық сипаттамалар

иә

жоқ

жоқ

жоқ

жоқ

жоқ

жоқ

Температуралық циклділік кезіндегі функционалдық сипаттамалар

иә

жоқ

жоқ

жоқ

иә

иә

иә

Қоршаған орта ылғалдылығының әсері

иә

иә

жоқ

жоқ

жоқ

жоқ

жоқ

Тұрақтылық (орнықтылық)

иә

иә

иә

иә

иә

иә

иә

Жеткізуге арналған құрылғыны әзірлеу

иә

иә

иә

иә

иә

иә

иә

Консерванттың тиімділігі

жоқ

жоқ

иә2

иә2

иә2

иә2

иә2

Қаптаманың ішіндегісінің шығуын айқындау

жоқ

жоқ

жоқ

жоқ

жоқ

жоқ

иә

      ___________

      1 Суспензияларға қатысты.

      2 Консервант болған жағдайда.

      70. Респирабельдік фракцияға жүргізілетін сынақтарды қоспағанда, фармацевтикалық әзірлеу жөніндегі зерттеулерді осы Нұсқаулықтың ІV бөліміне сәйкес жүргізу қажет.

      71. Назальды препараттың бөлшектерді (тамшыларды) мөлшері бойынша бөлуге қатысты толық сипаттамасы ұсынылуға тиіс. Назальды препараттың шөгуі мұрын қуысымен шектелетінін растау (мысалы, бөлшектердің (тамшылардың) көпшілігінің мөлшері 10 микроннан асатынын көрсету) қажет.

V. Дәрілік препаратты жасау

      72. Дәрілік препаратты толық сипаттау үшін оның құрамы туралы ақпарат дайын нысандағы әсер етуші заттың концентрациясы, оның номиналдық саны және жеткізілетін нысаналы мөлшері туралы деректерді қамтуға тиіс.

      73. Әрбір мөлшерлеу және әрбір қаптау (тығындау) жүйесі үшін (соның ішінде жеткізілетін дозалардың әртүрлі мөлшері бойынша) өлшеп салу және қаптау жөніндегі операцияларды қоса алғанда, дәрілік препаратты жасау процесін сипаттау қажет.

      74. Бір сарынды өндіріс барысындағы толтыру процесінің бойында құрамның біртектілігін қамтамасыз ету мақсатында дәрілік препаратты жасау процесін валидациялау және оған номиналдық көлемдердің немесе ішіндегісінің массасы мен тиісті тығындалуының дипапазонына (мысалы, аэрозольдік контейнер шеттерінің, шашырату құрылғысының мөлшерлері, сондай-ақ аэрозольдердің төгілуіне сынақтар, ұнтақты ингаляторлар блистерлерінің тығындалуы, бұрамалы сорғылардың айналу сәтін өлшеу) бақылауды енгізу қажет.

      75. Дәрілік препаратқа да өнімнің әрбір бірлігі үшін босату механизмінің функционалдық сипаттамаларын (мысалы, шығарылатын дозаның массасы) сынау мақсатында ішкі өндірістік бақылау жүргізілуге тиіс (егер қолданылса).

      76. Егер аэрозольдер үшін босатуға сынаудың алдында тепе-теңдікке қол жеткізу уақыты көзделсе, оны өзіндік ерекшелікке енгізу және өндіріс процесінің басқа да аспектілерімен бірге негіздеу қажет.

VI. Қосалқы заттар

      77. Өзіндік ерекшелікке әдеттегі фармакопеялық талаптардан басқа, пайдаланылатын материалдың сипаттамаларын белгілеуге арналған қосымша сынақтар туралы ақпаратты қосу қажет. Ұнтақты ингаляторларға қатысты осындай сынақтар қосалқы заттардың сипаттамаларын белгілеу жөніндегі сынақтар, сондай-ақ қосалқы заттың (қосалқы заттардың) (мысалы, лактозаның) мөлшерін немесе қосалқы заттар түйіршіктерінің және (немесе) әсер етуші заттың мөлшерін белгілеу жөніндегі қолайлы көп нүктелі сынақтар болып табылады. Осы сынақтар үшін жол берілетін нормаларды in vivo (тіректік және (немесе) салыстырмалы клиникалық) зерттеулері үшін дәрілік препарат өндірісінде пайдаланылған серияларды талдау нәтижелеріне сәйкес белгілеу қажет, бұл ретте регламенттелетін нормаларды растау үшін каскадтық импакторды (импинджерді) пайдалана отырып алынған in vitro сынақтарының деректерін пайдалануға жол беріледі.

      78. Басқа физикалық параметрлерді бақылау үшін өзіндік ерекшелікте әрбір пайдаланылатын материалдың санатын көрсетуге болады. Бақылау жүргізу қиын болатын (алайда дәрілік препараттың функционалдық сипаттамалары үшін маңызды) физикалық қасиеттерді иеленетін қосалқы заттарға қатысты оларды алу көзін бір валидацияланған жеткізушімен шектеу талап етілуі мүмкін. Балама ретінде дәрілік препараттың әртүрлі серияларын пайдалана отырып, әр көзден алынған дайын препараттың in vitro сынақтарына сүйене отырып, әртүрлі жеткізушілердің жарамдылығын көрсетуге жол беріледі. Осы шарттарды орындау кезінде бөлшектерді мөлшері бойынша бөлуден (егер қолданылса) басқа қандай да бір параметрлерді өзіндік ерекшелікке енгізу талап етілмейді.

      79. Бұдан басқа, пайдаланылатын қосалқы заттардың микробиологиялық жиілігін бақылауды көздеген және қажет болған жағдайда микробиологиялық жиілікке бір сарынды сынақтар жүргізбеудің негіздемесін келтірген орынды.

1. Фармакопеялық қосалқы заттар

      80. Дәрілік препараттардың құрамында қолданылатын, жақсы зерделенген қосалқы заттар Одақ Фармакопеясына немесе мүше мемлекеттердің фармакопеяларына сәйкес сынақтарға ұшырайды. Пайдаланылатын мөлшердің осы енгізу жолы үшін стандартты болып табылуы шартымен, оларды қосалқы заттың өзінің қауіпсіздігі туралы деректерді ұсынбастан пайдалануға жол беріледі. Дәрілік препараттардың құрамындағы жақсы зерделенген болып табылмайтын кез келген қосалқы зат жаңа енгізу жолының қауіпсіздігін растауды талап етеді және ол мүше мемлекеттің уәкілетті органымен талқылануы мүмкін.

2. Одақ Фармакопеясына (мүше мемлекеттердің фармакопеяларына) енгізілмеген қосалқы заттар

      81. Сапасы фармакопеялық баптармен регламенттелмеген қосалқы заттар енгізудің ингаляциялық немесе назальдық жолдары кезінде қауіпсіз болуға тиіс. Қауіпсіздік зерттеулерінде пайдаланылған дәрілік препараттың серияларын талдау нәтижелерін негізге ала отырып, өзіндік ерекшелікке енгізілетін сынақтарды және қосылқы заттар үшін, әсіресе тазалыққа қатысты жол берілетін нормаларды іріктеп алу қажет. Өзіндік ерекшелікке қосымша ретінде мүше мемлекеттердің уәкілетті органдарымен алдын ала келісілуге тиіс қосалқы затты өндіруші туралы ақпарат та талап етілуі мүмкін.

VII. Дәрілік препараттың өзіндік ерекшелігі (өзіндік ерекшеліктері)

      82. Осы бөлім дәрілік препаратқа тән өзіндік ерекшелікке енгізілетін сынақтар туралы ақпаратты қамтиды. Нәтижелері өзіндік ерекшелікке енгізілетін дәрілік препараттың стандарттық сынақтары (мысалы, сәйкестендіру (түпнұсқалылығы), туыстас қоспалардың болуына, деградация өнімдеріне сынақ, әсер етуші заттың, рН мөлшерін айқындау) осы бөлімде сипатталмаған, алайда олар туралы ақпаратты да өзіндік ерекшелікке енгізу қажет. Ол үшін Одақтың құқығына кіретін басқа актілерді немесе мүше мемлекеттердің дәрілік заттардың айналысы саласындағы заңнамасын басшылыққа алу қажет.

      83. Дәрілік препараттың in vivo функционалдық сипаттамаларына өзінің қолайлылығын растаған сериялары вариацияларының іс жүзіндегі диапазондарының, сондай-ақ дәрілік препараттың болжанатын арналуының негізінде қолайлылық критерийлерін (жол берілетін нормаларды) белгілеу қажет.

      84. Өндіріс процесі мен тұрақтылықты зерттеу деректерінің де әсер ету мүмкіндігін ескеру қажет. Бұдан басқа, дәрілік препаратты шығару кезінде және оны сақтау (жарамдылық) мерзімінің соңында сипаттау және негіздеу қажет ажыратылатын шекті мәндердің болуы мүмкін. Дәрілік препаратты шығару кезінде және оны сақтау (жарамдылық) мерзімінің соңында өзіндік ерекшеліктер жасау, сынақтар жүргізу, сондай-ақ мерзімдік сынақтар жүргізу кезінде Еуразиялық экономикалық комиссия Алқасының 2018 жылғы 10 мамырдағы № 69 шешімімен бекітілген Дәрілік препараттар мен фармацевтикалық субстанцияларды зерттеуге қойылатын талаптарды және Комиссия бекітетін дәрілік препараттың сапасы бойынша нормативтік құжатты жасау жөніндегі нұсқаулықтың талаптарын ескеру қажет.

1. Ингаляцияға арналған препараттар

      85. Ингаляцияға арналған препараттардың өзіндік ерекшелігіне енгізілетін сынақтардың тізбесі 3-кестеде келтірілген. Бұл ретте ингаляцияға арналған препараттардың әрбір тұрпаты сынақтардың барлық түрлерін жүргізуді талап ете бермейді.

  3-кесте

Ингаляцияға арналған препараттардың өзіндік ерекшелігіне енгізілетін сынақтар

Ингаляцияға арналған препараттардың өзіндік ерекшелігіне енгізілетін сынақтар

Мөлшерленген аэрозольдер

Ұнтақтар

Ингаляцияға арналған сұйықтықтар

Ингаляцияға арналып мөлшерленген аэрозольдік емес препараттар

мөлшерлеуіш құрылғысымен

алдын ала мөлшерленген

бір дозалы

көп дозалы

Сипаттамасы

иә

иә

иә

иә

иә

иә

Мөлшерлік айқындалуы

иә

иә

иә

иә

иә

иә

Ылғал мөлшері

иә1

иә

иә

жоқ

жоқ

иә1

Жеткізілетін орташа доза

иә

иә

иә

жоқ

жоқ

иә

Жеткізілетін дозалардың біртектілігі

иә

иә

иә

жоқ

жоқ

иә

Мөлшерленген бірліктердің біртектілігі

жоқ

жоқ

иә

иә

жоқ

жоқ

Респирабельдік фракция

иә

иә

иә

иә2

иә2

иә

Төгілу жылдамдығы (саңылаусыздығы)

иә

жоқ

жоқ

жоқ

жоқ

жоқ

Микробиологиялық тазалығы

иә

иә

иә

иә

иә

иә

Стерильдігі

иә3

иә3

иә3

иә3

иә3

иә3

Шайылмалы заттар

иә

жоқ

жоқ

иә

иә

иә

Консервант мөлшері

жоқ

жоқ

жоқ

иә4

иә4

иә4

Контейнерге босатулар саны (дозалар саны)

иә

иә

жоқ

жоқ

жоқ

иә

      _______________

      1 Егер ылғалдың мөлшері ингаляцияға арналған препараттың сипаттамаларына әсер етпесе, енгізбеуге жол беріледі.

      2 Егер өзгеше көрсетілмесе, ингаляцияға арналған препарат туралы ақпаратта көзделген небулайзерлерге жүргізілетін сынақпен суспензиялар үшін.

      3 Егер ингаляцияға арналған препарат стерильді болса.

      4 Консервант болған жағдайда.

Сипаттамасы

      86. Егер қолданылса, дайын нысанның да, сондай-ақ бүкіл жеткізуге арналған құрылғының да (мысалы, іске қосу механизмін қоса алғанда) сипаттамасын ұсыну қажет. Ингаляцияға арналған сұйықтықтардың бастапқы қаптамасын (мысалы, төмен тығыздықтағы полиэтиленнен жасалған мөлдір контейнерді) сипаттау қажет.

Мөлшерлік айқындалуы

      87. Ингаляцияға арналған препараттың дозасының, массасының немесе көлемінің бір бірлігіне әсер етуші заттың мөлшерін айқындау қажет. Ингаляцияға арналған бір дозалы препараттар үшін әсер етуші заттың мөлшері 1 дозаға арналған есепте көрсетілуге тиіс. Ингаляцияға арналған препараттарға қатысты Одақ Фармакопеясында немесе мүше мемлекеттердің фармакопеяларында көрсетілген мөлшерлік айқындаудың жол берілетін стандарттық нормалары қолданылады.

Ылғалдың мөлшері

      88. Ылғал мөлшерінің шегін тұрақтылықты зерттеу нәтижелерінің негізінде белгілеу қажет. Егер нәтижелер ингаляцияға арналған препаратты сақтау мерзімі бойында тұрақты болса немесе ылғал мөлшеріндегі қандай да бір өзгерістер кез келген басқа параметрлерге өзгерістер әкелмесе, сынақты өзіндік ерекшеліктен алып тастауға жол беріледі.

Жеткізілетін орташа доза

      89. "Дозаға" мөлшерін "босатуға" мөлшеріне өзгерту үшін жеткізілетін дозаның біртектілігіне сынау нәтижелері бойынша қажетті түзетулерімен орташа мәнді есептеу арқылы жеткізілетін бір дозадағы әсер етуші заттың мөлшерін айқындау қажет. Жол берілетін нормалар этикеткада көрсетілген мәннің ± 15 %-ы.

Жеткізілетін дозалардың біртектілігі

      90. Жеткізілетін дозалардың біртектілігіне сынақты Одақ Фармакопеясында немесе мүше мемлекеттердің фармакопеяларында көзделген әдіске сәйкес, не валидацияланған баламалы әдістемеге сәйкес жүргізу қажет. Жеткізілетін дозалардың біртектілігінің қолданылатын шекті мәндері Одақ Фармакопеясының немесе мүше мемлекеттердің фармакопеяларының талаптарына, не жеткізуге (тозаңдатуға) арналған әрбір құрылғы үшін және жеткізуге (тозаңдатуға) арналған құрылғылардың арасында жеке-жеке жеткізілетін дозалар біртектілігінің түрленгіштігін айқындау нәтижелері шектерінің шамасы жөніндегі талаптарға сәйкес келуге тиіс.

      91. Ерітінділерді білдіретін дайын дәрілік нысандар үшін негіздеме ұсыну кезінде жеткізілетін дозалар мөлшерінің біртектілігінің орнына жеткізілетін дозалар массасының біртектілігін пайдалануға жол беріледі.

Мөлшерленген бірліктердің біртектілігі (мөлшердің біртектілігі)

      92. Мөлшердің біртектілігі ингаляцияға арналған препарат туралы ақпаратқа сәйкес контейнерлерден алынған үлгілердің көмегімен айқындалуға тиіс. Одақ Фармакопеясының немесе мүше мемлекеттердің фармакопеяларының талаптарын назарға ала отырып, жол берілетін шекті мәндерді негіздеу қажет.

      93. Ерітінділерді білдіретін дайын дәрілік нысандар үшін негіздемелер ұсыну кезінде мөлшердің біртектілігіне жүргізілетін сынақтың орнына жеткізілетін дозалар массасының біртектілігіне сынақ жүргізуге жол беріледі.

Респирабельдік фракция

      94. Респирабельдік фракцияның шамасын айқындауды каскадтық импактордың немесе импинджердің негізінде валидацияланған әдісті немесе валидацияланған балама әдісті пайдалана отырып жүргізу қажет. Тұтастай алғанда біріктірілген каскадтар нәтижелерінің жоғарғы және төменгі шектерін диаметрі кемінде 5 мкм болатын бөлшектердің мөлшері бойынша белгілеуге жол беріледі, алайда жеткілікті негіздеме болған жағдайда басқа шектерге де жол беріледі. Дозаның босатылуы пайызын (немесе өзге де туынды параметрді) емес, әсер етуші заттың массасын айқындаған дұрысырақ. Топтық каскадтар немесе масс-медиандық аэродинамикалық диаметр және (немесе) геометриялық стандарттық ауытқу сияқты осындай қосымша критерийлерді, егер респирабельдік фракция терапевтік дозадағы бөлшектерді мөлшер бойынша бөлудің толық сипаттамасы үшін жеткіліксіз болса, қолданған орынды. Диаметрінде 5 мкм асатын бөлшектер фракциясының маңыздылығы жағдайында ингаляцияға арналған препараттың терапевтік индексі үшін диаметрінде 5 мкм асатын бөлшектерді мөлшері бойынша бөлуді бақылау талап етілуі мүмкін.

      95. Шекті мәндерді in vivo тіректік және (немесе) салыстырмалы клиникалық зерттеулерде пайдаланылған ингаляцияға арналған препараттардың сериялары үшін респирабельдік фракцияның шамасына сәйкес жеткізілетін және негізгі доза үшін белгілеу қажет.

Төгілу жылдамдығы (саңылаусыздығы)

      96. Өзіндік ерекшелікке төгілу жылдамдығына (саңылаусыздығына) сынақты және оның шекті мәндерін енгізу қажет.

Микробиологиялық тазалық

      97. Микробиологиялық тазалыққа сынақты Одақ Фармакопеясында немесе мүше мемлекеттердің фармакопеяларында көзделген әдіске сәйкес жүргізу қажет.

Стерильділік

      98. Стерильдікке сынақты Одақ Фармакопеясында немесе мүше мемлекеттердің фармакопеяларында көзделген әдіске сәйкес жүргізу қажет.

Бөлініп алынатын заттар және шайылмалы заттар

      99. Ингаляцияға арналған препаратты фармацевтикалық әзірлеу бойынша бөлініп алынатын заттарға және шайылмалы заттарға зерттеулер нәтижелеріне, әсіресе олардың қауіпсіздігін бағалау нәтижелеріне байланысты сынақтың және бөлініп алынатын заттар мен шайылмалы заттар мөлшерінің және біліктілік нормаларының өзіндік ерекшелігіне енгізу немесе енгізбеу туралы шешім қабылданады.

Консерванттың мөлшері

      100. Консервантқа мөлшерлік айқындау жүргізу қажет.

Контейнерге босатулар саны (дозалар саны)

      101. Контейнерге босатулар санының ингаляцияға арналған препарат туралы ақпаратта көрсетілген босатулар санынан кем еместігін растау қажет.

2. Назальды препараттар

      102. Мәліметтері назальды препараттарға арналған өзіндік ерекшелікке енгізілетін сынақтардың тізбесі 4-кестеде келтірілген. Бұл ретте назальды препараттардың әрқайсысы сынақтардың барлық түрлерін жүргізуді талап ете бермейді. Сынақтарды осы Нұсқаулықтың 82 – 101-тармақтарында келтірілген сипаттамаларға сәйкес, егер қолданылса, оларды бөлшектерді (тамшыларды) мөлшері бойынша бөлуге жүргізілетін сынақпен толықтыра отырып жүргізу қажет.

  4-кесте

Назальды препараттардың өзіндік ерекшелігіне енгізілетін сынақтар

Назальды препараттың өзіндік ерекшелігіне енгізілетін сынақтар

Мөлшерленген назальды аэрозольдер

Назальды ұнтақтар (мөлшерлеуіш құрылғысымен)

Назальные жидкости

бір дозалы тамшылар

көп дозалы тамшылар

бір дозалы спреилер

көп дозалы мөлшерленген спреилер

көп дозалы мөлшерленбеген спреилер

Сипаттамасы

иә

иә

иә

иә

иә

иә

иә

Мөлшерлік айқындалуы

иә

иә

иә

иә

иә

иә

иә

Ылғал мөлшері

иә

иә

жоқ

жоқ

жоқ

жоқ

жоқ

Жеткізілетін орташа доза

иә

иә

жоқ

иә

жоқ

иә

жоқ

Жеткізілетін дозалардың біртектілігі

иә

иә

жоқ

иә

жоқ

иә

жоқ

Мөлшерленген бірліктердің біртектілігі

жоқ

жоқ

иә

жоқ

иә

жоқ

жоқ

Төгілу жылдамдығы (саңылаусыздығы)

иә

жоқ

жоқ

жоқ

жоқ

жоқ

жоқ

Микробиологиялық тазалығы

иә

иә

иә

иә

иә

иә

иә

Стерильдігі

иә1

иә1

иә1

иә1

иә1

иә1

иә1

Консерванттың мөлшері

жоқ

жоқ

иә2

иә2

иә2

иә2

иә2

Босатулар саны (дозалар саны)

иә

иә

жоқ

жоқ

жоқ

иә

жоқ

Бөлшектерді (тамшыларды) мөлшері бойынша бөлу

иә

иә

жоқ

жоқ

иә

иә

иә

Қаптама ішіндегісінің шығу пайызы

жоқ

жоқ

жоқ

жоқ

жоқ

жоқ

иә

Қаптаманың ішіндегісінің көлемі

жоқ

жоқ

иә

иә

жоқ

жоқ

жоқ

      ______________

      Егер препарат стерильді болса.

      Консервант болған кезде.

Бөлшектерді (тамшыларды) мөлшері бойынша бөлу

      103. Сынақты валидацияланған әдісті пайдалана отырып жүргізу қажет (мысалы, каскадтық импактор немесе ерітінділер үшін – лазерлік дифракция). Шектеулер бөлшектердің (тамшылардың) медиандық диаметрінің жол берілетін диапазоны үшін және мөлшері 10 мкм дейінгі бөлшектер (тамшылар) үшін қажет. Медиандық диаметр және мөлшері 10 мкм дейінгі бөлшектер (тамшылар) үшін жол берілетін нормалар in vivo тіректік және (немесе) салыстырмалы клиникалық зерттеулерде пайдаланылған назальды препараттардың серияларын талдау нәтижелеріне сәйкес белгіленуге тиіс.

VIII. Дәрілік препараттың қаптау (тығындау) жүйесі

      104. Өзіндік ерекшелікке енгізілетін қаптау (тығындау) жүйесінің стандарттық сынақтарына қосымша өзіндік ерекшеліктер жеткізуге (тозаңдатуға) арналған құрылғының (егер қолданылса) көмегімен әсер етуші затты жеткізудің жаңғыртылуын растау мақсатында қосымша сынақтарды қамтуға тиіс. Мысалы, ингаляцияға арналып мөлшерленген аэрозольдер немесе мөлшерленген назальды аэрозольдер үшін өзіндік ерекшеліктер аэрозольдер үшін жеке жеткізілетін дозаның массасы сияқты сынақтарды, сондай-ақ іске қосу механизмі саңылауының ұзындығы және диаметрі туралы ақпаратты қамтуға тиіс.

      105. Өзінің нысаналы арналуы үшін белгілі бір стандарттарға (оның ішінде Одақ Фармакопеясына немесе мүше мемлекеттердің фармакопеяларына) сәйкес болуға тиіс қаптау (тығындау) жүйесінің барлық компоненттерінің құрамын ұсыну қажет.

      106. Қабықшамен жабылған сыйымдылықтарға және (немесе) клапандарға қатысты қабықшаның толық құрамын және қабықшамен жабу рәсімін (процесті бақылауды қоса алғанда) сипаттау қажет.

      107. Фармакопеялық емес компоненттерге қатысты пайдаланылған полимерге қосымша ретінде барлық басқа да қосылған заттарды сипаттау қажет.

IX. Спейсерлер мен кідірткіш камераларды қоса алғанда, жеткізуге (тозаңдатуға) арналған құрылғылар

      108. Жеткізуге (тозаңдатуға) арналған барлық құрылғылар үшін ингаляцияға арналған дәрілік препараттың және назальды дәрілік препараттардың жалпы сипаттамасына енгізілген мәліметтерді растайтын деректерді және құрылғыны сақтау мерзіміне (ол қолданылғанға дейін және оны қолдану процесінде), сақтау шарттарына (егер оның маңызы болса) және жол берілетін толтырылымдар санына (егер қолданылса) қатысты пациенттерге арналған қосымша парақты ұсыну қажет.

      109. Егер дәрілік препаратты пациенттердің белгілі бір тобына (мысалы, балаларға жоғары дозалы стероидтар енгізу үшін) дәрілік препаратты енгізу үшін спейсер немесе кідірткіш камера талап етілсе, олардың пайдаланылуын валидациялау қажет.

      110. Спейсер немесе кідірткіш камера туралы маңызды мәліметтерді дәрілік препараттың жалпы сипаттамасында келтіру қажет.

      111. Спейсердің жарамдылығы in vitro сынақтарымен және клиникалық зерттеулермен расталуға тиіс. Сондай-ақ құрылғылар қолданудан туындайтын барлық әсерлерді (мысалы, ірі бөлшектер санының азаюы) in vitro сынақтарының деректерімен растау қажет.

X. Дәрілік препараттың тұрақтылығы

      112. Дәрілік препараттың тұрақтылығын сынауды Дәрілік препараттар мен фармацевтикалық субстанциялардың тұрақтылығын зерттеуге қойылатын талаптарға сәйкес жүргізу қажет. Қажет болған жағдайда массадағы кему де бақыланады.

      113. Дәрілік препаратты сақтау кезінде орналасуы оның функционалдық сипаттамаларына әсер еткен жағдайда (мысалы, ингаляцияға арналып мөлшерленген аэрозоль), орналасудың әсерін айқындау мақсатында зерттеу барысында контейнерлерді әртүрлі қалыпта сақтау қажет. Әрбір орналасу бойынша деректер жеке ұсынылады.

      114. Егер дәрілік препаратта оны жарықтан және (немесе) ылғалдылықтан қорғау мақсатында қосымша қаптама (мысалы, фольгамен оралған ұнтақты ингаляторлар) болса, қорғаныштық қаптама алынғаннан кейін дәрілік препаратты қолдануға жол берілетін мерзімді оның тұрақтылығын зерделеу нәтижелерімен растау қажет. Зерттеулер сақтау мерзімінің соңына қарай дәрілік препаратты қорғаныштық қаптамадан шығаруды және өзіндік ерекшелікке сәйкес экспозициялаудан кейін оны сынауды қамтуға тиіс. Мысалы, егер дәрілік препаратты қолдануды қорғаныштық қаптамадан шығарылғаннан кейін үш айдың ішінде жүзеге асыру қажет болса (дәрілік препарат туралы ақпаратқа сәйкес), оны қорғаныштық қаптамадан сақтау мерзімі аяқталудан үш ай бұрын шығару және сақтау мерзімінің соңында сынау қажет.

      115. Тұтынушыға дәрілік препаратты қорғаныштық қаптамадан шығарылғаннан кейін қолдану туралы ақпарат ұсынылуға тиіс.

  Ингаляцияға арналған дәрілік
препараттардың және
назальды дәрілік
препараттардың сапасы
жөніндегі нұсқаулыққа
№ 1 ҚОСЫМША

Ингаляцияға арналып жаңғыртылған дәрілік препараттарды және назальды дәрілік препараттарды фармацевтикалық әзірлеу жөніндегі зерттеулерге қойылатын ТАЛАПТАР

I. Жалпы ережелер

      1. Осы Талаптар ингаляцияға арналып жаңғыртылған дәрілік препараттарды және назальды дәрілік препараттарды (бұдан әрі – дәрілік препараттар) фармацевтикалық әзірлеу бойынша зерттеулер жүргізудің ерекшеліктерін айқындайды.

      2. Жаңғыртылған дәрілік препараттар түпнұсқалық (референттік) дәрілік препаратқа ұқсас болуға тиіс. Түпнұсқалық (референттік) дәрілік препаратқа қатысы бойынша терапевтік эквиваленттілікті Еуразиялық экономикалық комиссия бекітетін ересектер мен балалардағы астма және өкпенің созылмалы обструктивтік ауруларын емдеу үшін қолданылатын ингаляцияға арналған дәрілік препараттар үшін клиникалық құжаттама дайындау (зерттеулер жүргізу, терапевтік эквиваленттілікті растау) жөніндегі нұсқаулыққа сәйкес in vitro сынақтарының нәтижелерімен және (немесе) in vivo зерттеулерімен растау қажет. Барлық жағдайларда жаңғыртылған және түпнұсқалық (референттік) дәрілік препараттардың үйлесімділігін осы Талаптарға сәйкес in vitro сынақтары жағдайында растау қажет.

II. Ингаляцияға арналған дәрілік препараттар

      3. Ингаляцияға арналып мөлшерленген аэрозольдерге, мөлшерлеуіш құрылғысы бар ұнтақты ингаляторларға және мөлшерлеуіш небулайзерлерге қатысты ингаляцияға арналған түпнұсқалық (референттік) препаратпен салыстырғандағы ингаляцияға арналып жаңғыртылған дәрілік препарат (бұдан әрі – ингаляцияға арналған препарат) туралы, каскадтық импактор (импинджер) пайдаланылған жеке каскадта бөлшектерді мөлшері бойынша бөлудың толық профилі туралы in vitro сынақтардың деректерін ұсыну қажет. Егер ағынның жылдамдылығына тәуелділік болса, ағын жылдамдықтарының диапазондарын сынау қажет. Бұдан басқа, жеткізілетін дозаны салыстыру қажет. Ингаляцияға арналған сұйықтықтарға қатысты ингаляцияға арналып жаңғыртылған препараттың тамшыларының мөлшері бойынша толық бөлуді лазерлік дифракция сияқты валидацияланған әдісті пайдаланып, ингаляцияға арналған түпнұсқалық (референттік) препаратпен салыстыру қажет. Бұдан басқа, әсер етуші заттың шығу жылдамдығын және жалпы шығуын салыстыру қажет. Егер қолданылса, аэрозольді in vivo жағдайларында небулайзерлік жүйелердің көмегімен алу қажет.

      Ингаляцияға арналған түпнұсқалық препаратқа қатысы бойынша дәл сондай сапалық және сандық құрамды иеленетін ингаляцияға арналып жаңғыртылған ерітінділерге қатысты салыстыру жүргізбеуге жол беріледі.

      Ингаляцияға арналған суспензияларға қатысты жеке каскадтарда бөлшектерді мөлшері бойынша бөлуге салыстыру жүргізу қажет.

      Қалыпты талдау түрленгіштігінен тыс айырмашылықтар анықталған жағдайда, мұндай айырмашылықтардың келіп түсудің және (немесе) абсорбцияның сипаттамаларындағы айырмашылықтарға әкеп соқтырмайтындығының негіздемесін ұсыну қажет.

      4. Іn vivo пайдаланылған серияларға қатысты деректер шектелуі немесе олардың болмауы мүмкін. Бұл ретте ингаляцияға арналған препаратты фармацевтикалық әзірлеуге қатысты кейбір бөлімдерге және қосалқы заттарға қатысты бөлімге байланысты мынадай түсіндірмелер келтіріледі:

      а) жеткізілетін дозаның біртектілігі және пациент құратын ағындар жылдамдықтарының диапазонындағы респирабельдік фракция, – егер in vivo зерттеулері жүргізілмесе, ағын жылдамдықтарының зерделенген диапазонын негіздеу қажет;

      б) бөлшектерді (тамшыларды) мөлшері бойынша бөлу – егер in vivo зерттеулері жүргізілмесе, коммерциялық процесті көрсететін серияларды талдау нәтижелерін (мысалы, серияның мөлшеріне, ингаляцияға арналған препаратты және құрылғыны жасау әдісіне қатысты) in vitro эквиваленттілігін негіздеу үшін пайдаланылған сериялармен салыстыру қажет;

      в) әсер етуші затты жеткізу жылдамдығы және жеткізілетін жалпы мөлшер – егер in vivo зерттеулері жүргізілмесе, коммерциялық процесті көрсететін серияларды талдау нәтижелерін in vitro эквиваленттілігін негіздеу үшін пайдаланылған сериялармен салыстыру қажет;

      г) фармакопеялық қосалқы заттар – егер in vivo зерттеулері жүргізілмесе, маңызды параметрлерге арналған барлық шекті мәндер (бөлшектерді мөлшері бойынша бөлу және ингаляцияға арналған ұнтақты препараттар үшін тасығыш нысаны) in vitro эквиваленттілігін негіздеу үшін пайдаланылған серияларға негізделуге тиіс;

      д) бөлініп алынатын заттар және шайылмалы заттар – қауіпсіздікті бағалау, егер ол қаптаманың құрамымен негізделсе, ингаляцияға арналып жаңғыртылған және түпнұсқалық (референттік) препараттардың салыстырмалы профиліне де негізделуі мүмкін.

III. Назальды дәрілік препараттар

      5. Түпнұсқалық назальды препаратқа ұқсас болуға тиіс жаңғыртылған назальды дәрілік препараттарға (бұдан әрі – назальды препараттар) қатысты терапевтік эквиваленттілікті растау үшін қажетті зерттеулер фармакологиялық әрекетке (жергілікті немесе жүйелік) тәуелді болуы мүмкін. Зерттеулер Еуразиялық экономикалық комиссия Кеңесінің 2016 жылғы 3 қарашадағы № 85 шешімімен бекітілген Еуразиялық экономикалық одақ шеңберінде дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігіне зерттеулер жүргізу қағидаларына және Еуразиялық экономикалық комиссия бекітетін босатылуы өзгертілген дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігін, липосомальдық препараттардың биоэквиваленттілігін, дерматологияда жергілікті қолдануға арналған кортикостероидтардың биоэквиваленттілігін фармакокинетикалық және клиникалық зерделеу жөніндегі нұсқаулыққа сәйкес жүргізіледі.

      6. Назальды спреилерге қатысты лазерлік дифракция сияқты валидацияланған әдісті пайдалана отырып, жаңғыртылған және түпнұсқалық назальды препараттар туралы тамшыны мөлшері бойынша бөлуге қатысты салыстырмалы деректерді толық көлемде ұсыну қажет. Бұдан басқа, назальды спреилер мен назальды ұнтақтардың жеткізілетін дозасын салыстыру қажет.

      Назальды тамшыларға қатысты жаңғыртылған және түпнұсқалық (референттік) назальды препараттардың тамшысының көлемін салыстыру нәтижелерін ұсыну қажет.

      Қалыпты талдау түрленгіштігінен тыс айырмашылықтар анықталған жағдайда, мұндай айырмашылықтардың келіп түсудің және (немесе) абсорбцияның сипаттамаларындағы айырмашылықтарға әкеп соқтырмайтындығының негіздемесін ұсыну қажет.

      7. Іn vivo пайдаланылған серияларға қатысты деректер шектелуі немесе олардың болмауы мүмкін. Бөлініп алынатын заттарға және шайылмалы заттарға, тамшыны мөлшері бойынша бөлуге және пайдаланылатын қосалқы заттарға қатысты осы Талаптардың 4-тармағының ережелері қолданылады.

  Ингаляцияға арналған дәрілік
препараттардың және
назальды дәрілік
препараттардың сапасы
жөніндегі нұсқаулыққа
№ 2 ҚОСЫМША

Тұтынушыларға және медицина қызметкерлеріне арналған ақпаратқа қойылатын ТАЛАПТАР

I. Жалпы ережелер

      1. Осы Талаптар дәрілік препараттың жалпы сипаттамасына ингаляцияға арналған дәрілік препараттарға және назальды дәрілік препараттарға тән ақпаратты қосу ерекшеліктерін белгілейді. Осы Талаптарда дәрілік препараттың жалпы сипаттамасына енгізу үшін қажетті ақпарат Еуразиялық экономикалық комиссия Кеңесінің "Дәрілік препараттарды медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулыққа және медициналық қолдануға арналған дәрілік препараттардың жалпы сипаттамасына қойылатын талаптарды бекіту туралы" 2016 жылғы 3 қарашадағы № 88 шешімімен бекітілген дәрілік препараттың жалпы сипаттамасының (бұдан әрі – дәрілік препараттардың жалпы сипаттамасы) құрылымына сәйкес келтірілген.

II. Ингаляцияға арналған препараттар

1. Сандық және сапалық құрамы (дәрілік препараттың жалпы сипаттамасының 2-бөлімі)

      2. Ингаляцияға арналып мөлшерленген аэрозольдерге, мөлшерлеуіш құрылғысы бар ингаляцияға арналған ұнтақтарға және мөлшерлеуіш небулайзерлерге қатысты босатылатын әсер етуші заттың мөлшерін дозатордан шығуын (өлшенген доза) немесе тозаңдатқыштан шығуын (нысаналы жеткізілетін доза) есептеу арқылы көрсетуге болады.

      3. Құрамында жаңа әсер етуші заттар бар ингаляцияға арналған барлық препараттарға және ингаляцияға арналған препараттардың құрамында алғаш пайдаланылатын белгілі әсер етуші заттарды қамтитын препараттарға қатысты, жеткізілетін дозаны немесе егер баламалы сипаттамасы Еуразиялық экономикалық одаққа мүше мемлекеттердің (бұдан әрі – мүше мемлекеттер) уәкілетті органдарымен келісілсе, баламалы сипаттамасын (мысалы, респирабельдік фракцияны) көрсету қажет.

      4. Ингаляцияға арналған тіркелген препараттарға қатысты әрбір мүше мемлекетте қолданылатын практиканы басшылыққа алу қажет. Бұл ретте көрсетілетін мөлшердің өлшенген дозаға (клапаннан тыс), жеткізілетін дозаға (іске қосу механизмінен тыс) немесе келісілген баламалы сипаттамаға сәйкес келетіндігін немесе сәйкес келмейтіндігін нақты көрсету қажет.

2. Мөлшерлеу режимі және оны қолдану тәсілі (дәрілік препараттың жалпы сипаттамасының 4.2-бөлімі)

      5. Құрамында бірдей әсер етуші заты бар әртүрлі препараттар үшін бірдей өлшенген немесе нысаналы жеткізілетін доза көрсетілуі мүмкін болатындықтан, алайда бұл ретте респирабельдік фракцияның шамасында ингаляцияға арналған түпнұсқалық (референттік) препараттағы респирабельдік фракцияның шамасымен салыстырғандағы айырмашылықтарға байланысты олардың әртүрлі терапевтік әсерінің болуы мүмкін болатындықтан, ингаляцияға арналған препаратты басқа дәрілік препараттармен алмастыруға болмайтынын нақты көрсету қажет.

      6. Ингаляцияға арналған препарат туралы ақпаратта мынадай мәліметтерді нақты көрсету қажет (егер қолданылса):

      а) сілкілеуге қойылатын талаптар;

      б) төмен температура кезінде қолдану;

      в) қысыммен толтыруға және қысыммен қайталап толтыруға қажеттілік;

      г) жеткізу жылдамдығының препараттың функционалдық сипаттамаларына әсері;

      д) ингалятордың ингаляция процесіндегі орналасуы;

      е) бейіндік спейсерді (кідірткіш камераны) пайдалану;

      ж) бейіндік спейсерге (кідірткіш камераға) арналған нұсқауды қоса алғанда, тазартуға қойылатын талаптар.

      7. Ингаляцияға арналған сұйықтықтарға қатысты небулайзерлік жүйені (небулайзерлік жүйелерді) және тамшыны мөлшері бойынша бөлу, жеткізу жылдамдықтары және әсер етуші заттың нысаналы жеткізілетін мөлшері туралы мәліметтерді қоса алғанда, өзінің in vivo тиімділігі мен қауіпсіздігін растаған шарттарды көрсету қажет.

3. Сақтау кезіндегі ерекше сақтық шаралары (дәрілік препараттың жалпы сипаттамасының 6.4-бөлімі)

      8. Препарат туралы ақпаратқа ингаляцияға арналып мөлшерленген аэрозольдерге қатысты мынадай нұсқау енгізу қажет: "Ыдыста қысыммен тұрған сұйықтық бар. 50 C жоғары температураның әсеріне ұшыратуға болмайды. Ыдысты теспеу керек".

III. Назальды препараттар (дәрілік препараттың жалпы сипаттамасының 2-бөлімі)

      9. Мөлшерленген назальды аэрозольдерге, мөлшерленген назальды спреилерге және назальды ұнтақтарға қатысты босатылатын әсер етуші заттың мөлшерін клапаннан босатылуға тиіс мөлшер ретінде (өлшенген доза) немесе іске қосу механизмінен босатылуға тиіс мөлшер ретінде (нысаналы жеткізілетін доза) көрсетуге болады.

      10. Құрамында жаңа әсер етуші заттар бар барлық назальды препараттарға және назальды препараттардың құрамында алғаш пайдаланылатын белгілі әсер етуші заттарды қамтитын назальды препараттарға қатысты жеткізілетін дозаны көрсету қажет.

      11. Тіркелген назальды препараттарға қатысты әрбір мүше мемлекетте қолданылатын практиканы басшылыққа алу қажет. Бұл ретте көрсетілетін мөлшердің өлшенген дозаға (клапаннан тыс) немесе жеткізілетін дозаға (іске қосу механизмінен тыс) сәйкес келетіндігін немесе сәйкес келмейтіндігін нақты көрсету қажет.

      12. Назальдық тамшыларға қатысты әсер етуші заттың тамшыдағы мөлшерін көрсету қажет.

2. Мөлшерлеу режимі және оны қолдану тәсілі (дәрілік препараттың жалпы сипаттамасының 4.2-бөлімі)

      13. Назальды препарат туралы ақпаратта мынадай мәліметтерді нақты көрсету қажет (егер қолданылса):

      а) сілкілеуге қойылатын талаптар;

      б) төмен температура кезінде қолдану;

      в) қысыммен толтыруға және қысыммен қайталап толтыруға қажеттілік;

      г) тазартуға қойылатын талаптар.

3. Сақтау кезіндегі ерекше сақтық шаралары (дәрілік препараттың жалпы сипаттамасының 6.4-бөлімі)

      14. Препарат туралы ақпаратқа мөлшерленген назальды аэрозольдерге қатысты мынадай нұсқау енгізу қажет: "Ыдыста қысыммен тұрған сұйықтық бар. 50 C жоғары температураның әсеріне ұшыратуға болмайды. Ыдысты теспеу керек".

О Руководстве по качеству лекарственных препаратов для ингаляций и назальных лекарственных препаратов

Рекомендация Коллегии Евразийской экономической комиссии от 7 сентября 2018 года № 17

      Коллегия Евразийской экономической комиссии в соответствии со статьей 30 Договора о Евразийском экономическом союзе от 29 мая 2014 года и пунктом 3 статьи 3 Соглашения о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза от 23 декабря 2014 года и в целях выработки единых подходов государств – членов Евразийского экономического союза к требованиям, предъявляемым к качеству лекарственных препаратов для ингаляций и назальных лекарственных препаратов,

      рекомендует государствам – членам Евразийского экономического союза по истечении 6 месяцев с даты опубликования настоящей Рекомендации на официальном сайте Евразийского экономического союза при проведении научных исследований по разработке лекарственных форм, формировании регистрационных досье лекарственных препаратов для ингаляций и назальных лекарственных препаратов, проведении экспертизы соответствующих документов, а также при регистрации и внесении изменений в регистрационные досье указанных препаратов применять Руководство по качеству лекарственных препаратов для ингаляций и назальных лекарственных препаратов согласно приложению.

      Председатель Коллегии
Евразийской экономической комиссии
Т. Саркисян

  ПРИЛОЖЕНИЕ
к Рекомендации Коллегии
Евразийской экономической
комиссии
от 7 сентября 2018 г. № 17

РУКОВОДСТВО
по качеству лекарственных препаратов для ингаляций и назальных лекарственных препаратов

I. Общие положения

      Настоящее Руководство определяет общие подходы к качеству и безопасности лекарственных препаратов для ингаляций и назальных лекарственных препаратов (далее – лекарственные препараты), которые следует включать в регистрационные досье лекарственных препаратов.

      Настоящее Руководство разработано в целях применения юридическими лицами, которые подают заявления о регистрации лекарственных препаратов на территориях государств – членов Евразийского экономического союза (далее соответственно – государства-члены, Союз):

      при проведении научных исследований по разработке лекарственных форм;

      при проведении экспертизы соответствующих документов;

      при формировании регистрационных досье лекарственных препаратов.

      Настоящее Руководство распространяется на лекарственные препараты для медицинского применения, предназначенные для доставки действующих веществ к легким или к слизистой оболочке носа с целью обеспечения местного или системного действия. Изложенные в настоящем Руководстве принципы необходимо учитывать также для лекарственных препаратов, используемых в клинических исследованиях. Проведение всех испытаний на всех сериях лекарственного препарата, используемого в клинических исследованиях, не требуется. Вместе с тем в целях квалификации лекарственного препарата, выпускаемого в обращение на территориях государств-членов, необходима подробная характеристика серий активных фармацевтических субстанций (действующих веществ) и лекарственного препарата, используемого в клинических исследованиях.

      В настоящем Руководстве рассматриваются вопросы, касающиеся специфичных аспектов качества лекарственных препаратов, а также необходимости изучения их безопасности (например, в отношении вспомогательных веществ и вымываемых веществ). Вопросы, касающиеся общих аспектов качества лекарственных препаратов (например, примеси, валидация процесса производства, испытание на стабильность, спецификации), а также безопасности и эффективности лекарственных препаратов, в настоящем Руководстве не рассматриваются.

      Настоящее Руководство не содержит рекомендации относительно дизайна исследований по фармацевтической разработке (например, испытаний по прокачке) и аналитических методик, используемых преимущественно в отношении лекарственных препаратов (например, анализ с помощью каскадного импактора). Соответствующая информация содержится в Фармакопее Союза, фармакопеях государств-членов, основных фармакопеях, предусмотренных разделом VI Концепции гармонизации фармакопей государств – членов Евразийского экономического союза, утвержденной Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 22 сентября 2015 г. № 119, и международных стандартах.

      При реализации настоящего Руководства следует учитывать критерии, приведенные в Фармакопее Союза, а при отсутствии в ней – в фармакопеях государств-членов.

      Поскольку для лекарственных препаратов характерно разнообразие лекарственных форм и устройств для доставки (распыления), допускается внесение обоснованных изменений в методологию проведения испытаний.

      Целью настоящего Руководства являются рассмотрение вопросов, касающихся качества лекарственных препаратов (в том числе воспроизведенных) при их регистрации. При принятии решения о внесении изменений в регистрационные досье зарегистрированных лекарственных препаратов необходимо учитывать указания, предусмотренные настоящим Руководством.

      Настоящее Руководство применяется в отношении лекарственных препаратов, содержащих активные фармацевтические субстанции синтетического и полусинтетического происхождения. При этом общие принципы, предусмотренные настоящим Руководством, необходимо также учитывать в отношении других лекарственных препаратов.

      В настоящем Руководстве рассматриваются следующие лекарственные препараты для доставки действующих веществ в легкие:

      аэрозоли для ингаляций дозированные;

      порошки для ингаляций дозированные;

      жидкости для ингаляций и неаэрозольные дозированные лекарственные препараты для ингаляций;

      аэрозоли назальные дозированные;

      спреи назальные дозированные;

      спреи;

      назальные порошки и назальные капли.

      Жидкие ингаляционные анестетики, а также назальные мази, кремы и гели не входят в область применения настоящего Руководства.

II. Определения

      Для целей настоящего Руководства используются понятия, которые означают следующее:

      "активация" (activation) – подготовка к высвобождению устройства для доставки (распыления);

      "аэрозоль" (pressurised) – лекарственная форма, представляющая собой раствор, эмульсию или суспензию действующих веществ, находящихся под давлением пропеллента в герметичной упаковке (аэрозольный баллон), снабженной устройством для доставки (распыления), которое обеспечивает высвобождение действующего вещества в виде дисперсии твердых или жидких частиц в газе, размер которых соответствует пути введения;

      "аэрозоль для ингаляций дозированный", "аэрозольный дозирующий ингалятор" (pressurised metered dose inhaler) – аэрозоль, предназначенный для ингаляционного применения и доставляющий дозу для однократного применения за одно (или более) высвобождение;

      "аэрозоль назальный дозированный" (pressurised metered dose nasal spray) – аэрозоль, предназначенный для назального применения, доставляющий дозу для однократного применения за одно (или более) высвобождение;

      "вымываемые вещества" (leachables) – соединения, которые могут выделяться из системы упаковки (укупорки) и попадать в лекарственную форму при обычных условиях хранения и применения;

      "высвобождение" (actuation) – приведение в действие устройства для доставки (распыления);

      "геометрическое стандартное отклонение" (geometric standard deviation (GSD)) – значение, получаемое путем анализа графика зависимости величины накопленной доли массы, меньшей заявленного диаметра отсечения, от величины диаметра отсечения и рассчитанное по формуле: ;

      "доза" (dose) – указанное в информации о лекарственном препарате количество действующего вещества, которое должно быть принято за 1 прием независимо от числа высвобождений;

      "доставляемая доза" (delivered dose) – количество действующего вещества, которое фактически получает пациент (без учета количества действующего вещества, осевшего на составных частях ингалятора);

      "жидкость для ингаляций" (product for nebulization) – препарат для ингаляций в жидкой лекарственной форме, предназначенный для использования с помощью небулайзера;

      "интервал дозирования" (dosing interval) – рекомендуемый промежуток времени между введением лекарственного препарата, указанный в информации о лекарственном препарате;

      "масс-медианный аэродинамический диаметр" (mass median aerodynamic diameter (MMAD)) – диаметр условной сферы единичной плотности, имеющей ту же конечную скорость оседания, что и рассматриваемая частица, и определяемый по графику зависимости величины накопленной доли массы, меньшей заявленного диаметра отсечения, от величины диаметра отсечения при условии, что заявленный диаметр отсечения составляет 50,00 процента;

      "минимальная доставляемая доза" (minimum delivered dose) – наименьшая рекомендуемая доза, указанная в информации о лекарственном препарате, выраженная в величине доставляемой в организм дозы;

      "назальный препарат" (nasal product) – лекарственный препарат (включая устройство для доставки (распыления), если применимо), целевым местом поступления которого является область носа и (или) глотки, при этом оказываемое фармакологическое действие может быть как местным, так и системным;

      "неаэрозольный дозированный препарат для ингаляций", "неаэрозольный дозирующий ингалятор" (non-pressurised metered dose inhaler) – препарат для ингаляций, представляющий собой водный раствор, суспензию или эмульсию, доставляющий дозу для однократного применения за одно (или более) высвобождение с помощью портативного устройства для доставки (распыления);

      "небулайзер" (nebulizer) – ингалятор, обеспечивающий преобразование жидкого действующего вещества для распыления в дисперсию в газовой среде при помощи, как правило, электрической энергии. Небулайзер должен обеспечивать образование дисперсных частиц подходящего размера для доставки лекарственного препарата в легкие;

      "отмеренная доза" (metered dose) – количество действующего вещества, содержащееся в дозирующей камере устройства для доставки (распыления);

      "порошок для ингаляций дозированный", "порошок для ингаляций, предварительно дозированный", "порошковый ингалятор, предварительно дозированный" (dry powder inhaler, pre-metered) – лекарственный препарат, снабженный дозирующим устройством и содержащий заранее отмеренное количество действующего вещества в виде порошка, как правило, заключенного в капсулы или блистерную упаковку;

      "порошок для ингаляций дозированный с дозирующим устройством", "порошковый ингалятор с дозирующим устройством" (dry powder inhaler, device-metered) – лекарственный препарат, содержащий резервуар с порошком, дозируемым на отдельные высвобождения с помощью устройства для доставки (распыления);

      "препарат для ингаляций" (inhalation product) – лекарственный препарат в твердой или жидкой лекарственной форме, предназначенный для введения в легкие действующих веществ в виде паров или дисперсий твердых или жидких частиц в газовой среде с целью получения местного или системного эффекта;

      "прокачка" (pumping) – процесс заполнения лекарственным препаратом устройства для доставки (распыления), входящего в систему упаковки (укупорки), путем последовательных высвобождений;

      "респирабельная фракция", "масса мелкодисперсных частиц" (fine particle mass) – количество действующего вещества, предположительно проникающее в легкие во время ингаляции (частицы с диаметром приблизительно от 1 до 5 мкм);

      "система упаковки (укупорки)" (container closure system) –совокупность упаковочных и укупорочных компонентов, которые заключают в себя лекарственную форму и защищают ее, а также могут использоваться в качестве устройства для доставки (распыления);

      "спейсер" – вспомогательное устройство для ингаляций, представляющее собой промежуточный резервуар для высвобожденного препарата для ингаляций;

      "спрей" (spray) – более грубодисперсная система по сравнению с аэрозолем, которая не содержит пропеллента и высвобождение содержимого которой происходит за счет давления воздуха, создаваемого с помощью механического распылителя насосного типа или при сжатии полимерной упаковки;

      "спрей назальный дозированный" (non-pressurised metered dose nasal spray) – спрей для назального применения, представляющий собой водный раствор, суспензию или эмульсию, доставляющий дозу для однократного применения за одно (или более) высвобождение;

      "терапевтический индекс" (therapeutic index) – отношение дозы, вызывающей токсичность тест-системы, к дозе, необходимой для достижения желаемого терапевтического действия у этой тест-системы;

      "устройство для доставки (распыления)" (delivery device) – совокупность компонентов системы упаковки (укупорки), обеспечивающих доставку действующего вещества в дыхательные пути (препарат для ингаляций) или в полость носа и (или) глотки (назальный препарат);

      "целевая доставляемая доза" (target delivered dose) – количество действующего вещества, которое должно высвободиться из устройства для доставки (распыления) за одно или несколько высвобождений, эквивалентных дозе для однократного применения;

      "целевое доставляемое количество" (target delivery amount) – количество действующего вещества, которое должно высвободиться из устройства для доставки (распыления) (вне пускового механизма или вне устройства) за одно высвобождение;

      "экстрагируемые вещества" (extractables) – соединения, которые могут экстрагироваться из системы упаковки (укупорки) в стрессовых условиях.

III. Спецификация на активную фармацевтическую субстанцию

      Для лекарственных препаратов, содержащих активную фармацевтическую субстанцию, не представляющую собой раствор или жидкость, на любой стадии производства лекарственного препарата, а также при его хранении или применении в спецификацию на активную фармацевтическую субстанцию необходимо включить испытание на размер частиц и указать допустимые нормы. Необходимо использовать валидированную методику определения размера частиц (например, метод лазерной дифракции) с установленными критериями приемлемости в нескольких точках в диапазоне распределения частиц по размеру.

      Допустимые нормы должны обеспечивать постоянство распределения частиц по размеру в процентах от общего количества частиц в заданном диапазоне размеров. Необходимо определить медианный, верхний и (или) нижний пределы размеров частиц. Допустимые нормы необходимо устанавливать исходя из фактического диапазона изменений с учетом распределения частиц по размеру для серий, показавших приемлемые функциональные характеристики in vivo, а также для коммерческих серий лекарственного препарата. Необходимо также учитывать возможности процесса производства и данные о стабильности при условии надлежащей квалификации предлагаемых допустимых норм.

      Если заявителем используется активная фармацевтическая субстанция, получаемая от различных производителей этой субстанции, подтверждение эквивалентности должно включать в себя установление физических характеристик и проведение испытаний функциональных характеристик in vitro для каждого вида субстанции.

IV. Фармацевтическая разработка лекарственного препарата

      Исследования по фармацевтической разработке лекарственного препарата, позволяющие впоследствии обеспечить приемлемые функциональные характеристики этого лекарственного препарата, проводятся с целью:

      определения оптимальной лекарственной формы;

      определения оптимальных параметров производственного процесса;

      выбора оптимальной системы упаковки (укупорки);

      установления допустимых микробиологических параметров;

      получения информации о фармакологических свойствах лекарственного препарата.

      Как правило, фармацевтическая разработка проводится на нескольких сериях и, следовательно, учитывается межсерийная вариабельность результатов. При наличии одной дозировки и одной системы упаковки (укупорки) достаточно провести испытание на 2 сериях. Для лекарственных препаратов, упакованных в системы упаковки (укупорки), которые также служат устройствами для доставки, испытания необходимо проводить на нескольких сериях системы упаковки (укупорки). При наличии нескольких дозировок и нескольких вариантов вместимости упаковки в целях снижения числа необходимых испытуемых образцов допускается использовать выбор крайних вариантов (брекетинг) и матричное планирование. Необходимо представить обоснование.

      Необходимо представить информацию, достаточную для обоснования предложенных спецификаций или для того, чтобы убедиться, что функциональные характеристики, которые обычно не подвергаются рутинным испытаниям (например, испытание по прокачке), достаточно изучены. Необязательно испытывать все серии, использованные в клинических исследованиях, однако в целях обоснования спецификации на лекарственный препарат необходимо в достаточной степени охарактеризовать ключевые серии, использованные в опорных клинических исследованиях.

      Если описанные испытания не проведены по определенным причинам или параметр установлен другими способами, необходимо представить обоснование.

1. Лекарственные препараты для ингаляций

      Для установления характеристик лекарственных препаратов для ингаляций (далее – препараты для ингаляций), как правило, проводятся исследования, указанные в таблице 1.

 
  Таблица 1

Исследования по фармацевтической разработке лекарственных препаратов для ингаляций

Исследования по фармацевтической разработке

Аэрозоли для ингаляций дозированные

Порошки для ингаляций

Жидкости для ингаляций

Неаэрозольные дозированные препараты для ингаляций

с дозирующим устройством

предварительно дозированные

однодозовые

многодозовые

Установление физических характеристик

да1

да

да

да1

да1

да1

Обоснование минимального объема заполнения

да

да

да

да

да

да

Экстрагируемые вещества и вымываемые вещества

да

нет

нет

да

да

да

Однородность доставляемой дозы и респирабельная фракция на период использования контейнера

да

да

да

нет

нет

да

Однородность доставляемой дозы и респирабельная фракция в диапазоне скоростей потоков

нет

да

да

нет

нет

нет

Респирабельная фракция при использовании спейсера

да

нет

нет

нет

нет

нет

Респирабельная фракция в одной дозе

да

да

да

нет

нет

да

Распределение частиц (капель) по размеру

да

да

да

да

да

да

Оседание в пусковом механизме (мундштуке) и других составных частях

да

да

да

нет

нет

да

Скорость доставки действующего вещества и общее доставляемое количество

нет

нет

нет

да

да

нет








Требования к первичной и повторной прокачке

да

нет

нет

нет

нет

да

Требования к очистке

да

да

да

нет

нет

да

Функциональные характеристики при низких температурах

да

нет

нет

нет

нет

нет

Функциональные характеристики в связи с температурной цикличностью

да

нет

нет

нет

нет

да

Влияние окружающей влажности

да

да

да

нет

нет

нет

Устойчивость (робастность)

да

да

да

нет

нет

да

Разработка устройства для доставки (распыления)

да

да

да

да

да

да

Эффективность консерванта

нет

нет

нет

да2

да2

да2

Совместимость

нет

нет

нет

да

да

нет

Требования к встряхиванию

да1

нет

нет

да1

да1

да1

      _______________

      1 Для суспензий.

      2 При наличии в составе консерванта.

      Как указано в таблице 1 настоящего Руководства, разные виды препаратов для ингаляций требуют проведения разных исследований. При этом любое исследование в рамках фармацевтической разработки применимо к любому препарату для ингаляций в зависимости от информации о препарате для ингаляций (например, испытания на встряхивание для определенных порошковых ингаляторов). В зависимости от эксплуатационных характеристик устройства для доставки (распыления) могут потребоваться дополнительные испытания, значимые для функциональных характеристик препарата для ингаляций.

      Исследования по фармацевтической разработке воспроизведенных лекарственных препаратов проводятся в соответствии с требованиями согласно приложению № 1.

      Информация для потребителей и медицинских работников указывается в соответствии с требованиями согласно приложению № 2.

      Требования к модулям регистрационного досье препаратов для ингаляций приведены с указанием номеров пунктов общего технического документа (далее – ОТД) в соответствии с требованиями, предусмотренными приложением № 4 к Правилам регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утвержденным Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 78.

Установление физических характеристик (ОТД 3.2.P.2.1.1 и 3.2.P.2.1.2)

      Такие физические характеристики, как растворимость, размер, форма, плотность, шероховатость, заряд и кристаллическая форма действующего вещества и (или) вспомогательных веществ, могут влиять на однородность готового препарата для ингаляций и получение готового препарата для ингаляций с постоянными функциональными свойствами. Испытания по разработке должны предусматривать установление физических характеристик активной фармацевтической субстанции и вспомогательных веществ, значимых по их влиянию на функциональность препарата для ингаляций.

      Необходимо оценить влияние предварительной обработки (например, микронизации) на физические характеристики (если применимо).

Обоснование минимального объема (массы) заполнения (ОТД 3.2.P.2.2.2)

      Для аэрозолей для ингаляций дозированных и порошков для ингаляций дозированных с дозирующим устройством необходимо подтвердить, что минимальный заполняемый объем отдельного контейнера, установленный в процессе производства препарата для ингаляций, достаточен для получения количества активаций дозирующего устройства (распылений, количества доз), указанного в информации о препарате для ингаляций. Количество доз, указанное в информации о препарате для ингаляций, должно соответствовать спецификации на препарат для ингаляций, при этом в отношении всех доз следует выполнять требования по таким показателям, как однородность доставляемых доз и респирабельная фракция. Высвобождения, необходимые для прокачки, не принимаются в расчет при определении общего количества активаций дозирующего устройства (распылений, количества доз).

      Для предварительно дозированных порошков для ингаляций допустимые нормы по массе содержимого каждой дозированной единицы следует обосновывать относительно таких показателей, как однородность доставляемых доз и респирабельная фракция.

      Для предварительно дозированных порошков для ингаляций допустимые нормы по массе содержимого каждой дозированной единицы должны быть оправданы относительно таких показателей, как однородность доставляемых доз и респирабельная фракция. Для жидкостей для ингаляций допустимые пределы по объему содержимого устанавливают, руководствуясь принципами, изложенными в настоящем Руководстве.

Экстрагируемые вещества и вымываемые вещества (ОТД 3.2.P.2.4)

      Для не включенных в Фармакопею Союза или в фармакопеи государств-членов пластиковых и резиновых компонентов системы упаковки (укупорки), которые вступают в контакт с лекарственной формой при хранении (например, клапаны), необходимо провести испытание с целью установления профилей экстрагируемых веществ и вымываемых веществ. Необходимо представить описание и обоснование дизайна испытаний (например, использованные растворители, температура, срок хранения (годности)) и их результаты. Следует определить, являются ли какие-либо экстрагируемые вещества также вымываемыми (выделяемыми контейнером) веществами, попадающими в лекарственную форму в конце срока хранения препарата для ингаляций или по достижении точки равновесия, если она наступает быстрее. Профиль экстрагируемых веществ и вымываемых веществ необходимо также определить в отношении пластиковых и резиновых компонентов системы упаковки (укупорки), включенных в Фармакопею Союза и фармакопеи государств-членов.

      Для соединений, которые являются потенциально вымываемыми веществами, необходимо провести идентификацию или представить экспериментальные данные о невозможности проведения идентификации, провести оценку безопасности в соответствии с должным образом установленными порогами безопасности и включить ссылки на данные, содержащиеся в модуле 4 регистрационного досье лекарственного препарата (приложение № 1 к Правилам регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения).

      В зависимости от содержания и типа обнаруженных соединений необходимо рассмотреть возможность включения испытания на вымываемые вещества и допустимых норм (критериев приемлемости) для этого испытания в спецификацию на препарат для ингаляций и установить (если применимо) корреляцию между профилями экстрагируемых веществ и вымываемых веществ. При наличии корреляции между содержанием экстрагируемых веществ и вымываемых веществ в компонентах и в сырье их контроль осуществляется введением в спецификацию испытаний на экстрагируемые вещества и вымываемые вещества в компонентах или в сырье, а также допустимых норм (критериев приемлемости) на эти испытания. В случае подтверждения безопасности в отношении вида и содержания обнаруженных вымываемых веществ рутинный контроль вымываемых веществ не требуется.

Респирабельная фракция в период использования контейнера и однородность доставляемой дозы (ОТД 3.2.P.2.4)

      Необходимо провести испытание с целью подтверждения постоянства минимальной доставляемой дозы (например, одно или более высвобождений) и респирабельной фракции в период использования контейнера, начиная с первой дозы (первая доза лекарственного препарата после прокачки, если препарат для ингаляций требует прокачки в соответствии с информацией о препарате для ингаляций) и до последней дозы, указанной в информации о препарате для ингаляций. Контейнеры следует испытывать и использовать в соответствии с инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата (листком-вкладышем) с учетом рекомендаций по хранению, требований к очистке и минимальному интервалу дозирования. Как правило, необходимо испытать в совокупности не менее 10 доз в начале, в середине и в конце использования контейнера.

      Извлеченные дозы должны соответствовать допустимым нормам спецификации на препарат для ингаляций по однородности доставляемой дозы и респирабельной фракции. Результаты, не соответствующие требованиям Фармакопеи Союза, должны быть обоснованы.

      Дозы между последней дозой, указанной в информации о препарате для ингаляций, и последней дозой опустошения контейнера необходимо испытать на однородность доставляемой дозы, необходимо определить величину респирабельной фракции и (если применимо) представить информацию о профиле опустошения (убывания). Необходимо изучить не менее 3 контейнеров из 2 различных серий. Такое испытание допускается не проводить, если контейнер содержит блокирующий механизм, предотвращающий выпуск дозы сверх количества доз, указанного в информации о препарате для ингаляций.

Респирабельная фракция и однородность доставляемой дозы в диапазоне скоростей потоков, аналогичных скоростям, создаваемым пациентом (ОТД 3.2.P.2.4)

      Необходимо провести испытание с целью подтверждения постоянства минимальной доставляемой дозы и респирабельной фракции в диапазоне скоростей потоков (через устройство для доставки), достигаемых предполагаемой популяцией пациентов, при постоянном объеме. Необходимо исследовать минимальную (например, 10-й процентиль), медианную и максимальную (например, 90-й процентиль) достигаемую скорость. Диапазон скоростей потоков следует обосновать по отношению к результатам клинических исследований и опубликованным данным об одном и том же устройстве для доставки.

      В зависимости от результатов такого испытания (например, если минимальная скорость потока не выдает приемлемую дозу) следует рассмотреть вопрос о представлении медицинским работникам информации о влиянии скорости потока на функциональные характеристики препарата для ингаляций.

Респирабельная фракция при использовании спейсера или удерживающей камеры (ОТД 3.2.P.2.4)

      Для препаратов для ингаляций, которые могут быть введены с помощью спейсера или удерживающей камеры, необходимо провести исследование с целью определения влияния их использования на величину респирабельной фракции. Если инструкция по применению спейсера или удерживающей камеры предусматривает режим очистки в процессе эксплуатации (например, еженедельная очистка), необходимо провести испытание по определению величины респирабельной фракции до и после очистки спейсера или удерживающей камеры. Процедуру определения величины респирабельной фракции, используемую при рутинных испытаниях, допускается модифицировать для имитации использования спейсера или удерживающей камеры пациентом (например, 2-секундная задержка, обычное дыхание). Каждое различие в величине респирабельной фракции необходимо оценить с точки зрения его клинической значимости, используя все клинические данные, полученные в отношении спейсера и удерживающей камеры.

Респирабельная фракция в одной дозе (ОТД 3.2.P.2.4)

      Необходимо на рутинной основе определить величину респирабельной фракции, используя минимальную рекомендуемую дозу (при наличии технической возможности). Если в испытании на респирабельную фракцию, включенном в спецификацию на препарат для ингаляций, используется объем пробы, превышающий минимальную рекомендуемую дозу, необходимо провести исследование, подтверждающее, что рутинно используемый объем пробы дает результаты, эквивалентные получаемым с использованием минимальной рекомендуемой дозы. Необходимо представить обоснование непроведения этого испытания (например, в отношении низкодозовых препаратов для ингаляций) и при получении неэквивалентных результатов.

      Необходимо определить величину респирабельной фракции одной дозы, используя метод определения, указанный в спецификации на препарат для ингаляций, модифицированный соответствующим образом только для учета уменьшенного объема пробы. Перед анализом допустимо провести объединение каскадов. Необходимо обосновать выбор объединяемых каскадов. Если вследствие чувствительности аналитического метода такое исследование невыполнимо, необходимо представить обоснование его непроведения.

      Полученные результаты необходимо сравнить с результатами определения респирабельной фракции, полученными в соответствии с немодифицированным методом для тех же серий. Все различия следует оценить с точки зрения их значимости.

Распределение частиц (капель) по размеру (ОТД 3.2.P.2.4)

      Для оценки полного профиля препарата, использованного в исследованиях in vivo (опорных и (или) сравнительных клинических исследованиях), необходимо представить информацию о распределении частиц по размеру на отдельных каскадах для серий, использованных в этих исследованиях, а также для серий, отражающих коммерческий процесс.

      Используя каскадный импактор или импинджер, необходимо на каждом каскаде определить массу действующего вещества и кумулятивную массу частиц, которые меньше, чем этот каскад. При этом определение доли доставляемой дозы или иного производного параметра не рекомендуется, поскольку они могут маскировать вариацию доставляемой дозы. Как правило, следует представлять диаграмму зависимости накопительной доли частиц (капель), которые меньше диаметра отсечения от величины каждого из заявляемых диаметров отсечения частиц. На основании этого можно определить масс-медианный аэродинамический диаметр и геометрическое стандартное отклонение (если применимо) (в случае одномодального логнормального распределения). Необходимо также учитывать поправку на материальный баланс.

      Если предложено несколько разных дозировок, необходимо предусмотреть пропорциональность респирабельной фракции и других диапазонов показателей, связанных с размером частиц (например, массы, оседающей в сопле импактора).

      Распределение по размеру капель растворов для ингаляций допускается испытывать с помощью других методов (например, лазерной дифракции).

Оседание в пусковом механизме (мундштуке) и других частях ингалятора (ОТД 3.2.P.2.4)

      Необходимо определить количество действующего вещества, оседающего в пусковом механизме и мундштуке, а также (при необходимости) на других частях ингалятора и (если применимо) подтвердить его соответствие корректирующему фактору, использованному для обоснования количества действующего вещества вне клапана (вне устройства для доставки), указанного в информации о препарате для ингаляций.

Общее доставляемое количество действующего вещества и скорость доставки действующего вещества (ОТД 3.2.P.2.4)

      Для оценки полного профиля доставки препарата для ингаляций, использованного в исследованиях in vivo (опорных и (или) сравнительных клинических исследованиях), необходимо представить результаты определения общего доставляемого количества действующего вещества (то есть общей дозы, доставляемой пациенту) и скорости доставки действующего вещества для серий, использованных в этих исследованиях. Необходимо использовать валидированный метод (например, имитатор дыхания). Аэрозоль необходимо получить, используя ту же небулайзерную систему (небулайзерные системы) с соблюдением условий, предусмотренных в исследованиях in vivo.

Требования к встряхиванию (ОТД 3.2.P.2.4)

      В отношении препаратов для ингаляций, требующих встряхивание перед применением (в соответствии с информацией о препарате для ингаляций), необходимо подтвердить правильность инструкций по встряхиванию, предназначенных для потребителя. Необходимо изучить возможность образования пены и высвобождения неточной дозы вследствие излишнего встряхивания посредством определения однородности доставляемой дозы.

      Требования к первичной и повторной прокачке (ОТД 3.2.P.2.4)

      При изучении первичной прокачки необходимо провести исследование с целью обоснования указанного в информации о препарате для ингаляций количества высвобождений, которые необходимо произвести впустую (высвобождение для прокачки) перед первым использованием препарата для ингаляций потребителем. Для определения влияния положения до начала исследования контейнеры препарата для ингаляций необходимо хранить в различных положениях. Перед проведением исследования необходимо указать и обосновать продолжительность хранения контейнеров препарата для ингаляций.

      При изучении повторной прокачки следует определить необходимое количество высвобождений для прокачки, чтобы последующие дозы укладывались по показателю однородности доставляемых доз в предельные значения, указанные в спецификации на препарат для ингаляций.

      Необходимо представить инструкции по прокачке медицинскому работнику и потребителю.

      Повторная прокачка контейнера (ОТД 3.2.P.2.4)

      Необходимо провести испытание на обоснованность продолжительности хранения препарата для ингаляций в отсутствие применения (после первичной прокачки) до повторной прокачки в соответствии с рекомендациями, приведенными в информации о препарате для ингаляций, а также на требуемое количество повторных высвобождений для прокачки. Для определения влияния положения до начала исследования контейнеры необходимо хранить в различных положениях. Необходимо также предусмотреть испытание препаратов для ингаляций на различных стадиях жизни контейнера. Необходимо использовать множественные точки. Следует определить необходимое количество повторных высвобождений для прокачки, чтобы последующие дозы укладывались по однородности доставляемых доз в предельные значения, указанные в спецификации на препарат для ингаляций. Необходимо представить инструкции по повторной прокачке, включая рекомендации по положению при хранении медицинскому работнику и потребителю.

      Требования к очистке (ОТД 3.2.P.2.4)

      Для обоснования рекомендуемых инструкций по очистке, представляемых медицинскому работнику и потребителю (включая метод и частоту), необходимо представить данные об однородности доставляемой дозы и респирабельной фракции или распределении по размеру капель. Исследование необходимо провести в условиях применения пациентами в соответствии с инструкциями по прокачке, интервалами дозирования и типичным режимом дозирования.

      Функциональные характеристики при низких температурах (ОТД 3.2.P.2.4)

      Необходимо провести испытания с целью определения влияния хранения при низкой температуре на функциональные характеристики препарата для ингаляций. Контейнеры необходимо хранить в различных положениях не менее 3 часов при температуре ниже температуры замерзания (0 ºC), а затем немедленно подвергнуть их испытанию.

      Следует определить необходимое количество высвобождений, чтобы последующие дозы укладывались в предельные значения, указанные в спецификации на лекарственный препарат по однородности доставляемых доз и респирабельной фракции. Если препарат для ингаляций не выдерживает испытание (например, количество необходимых повторных высвобождений для прокачки превышает количество, указанное в информации о препарате для ингаляций), следует провести дополнительное испытание с целью определения метода и продолжительности, необходимых для достаточного согревания контейнеров, для достижения удовлетворительных функциональных характеристик препарата для ингаляций.

      Необходимо представить медицинскому работнику и потребителю информацию по применению препарата для ингаляций при низких температурах. Если такое испытание не проведено, необходимо представить сведения о способе и продолжительности согревания контейнера. Альтернативные подходы к препаратам для ингаляций, не переносящим низкие температуры, требуют полного обоснования.

      Функциональные характеристики при температурной цикличности (ОТД 3.2.P.2.4)

      Необходимо провести испытания с целью определения влияния температурной цикличности на функциональные характеристики препарата для ингаляций. Контейнеры необходимо хранить в различных положениях, чередуя рекомендуемые условия хранения и хранение при температуре ниже температуры замерзания (0 ºC).

      В отношении суспензий необходимо предусмотреть исследование с чередованием рекомендуемых условий хранения и хранение при высокой температуре (например, 40 ºC), которое допускается проводить вместе с исследованием по смене низких температур. Продолжительность хранения должна составлять не менее 24 часов при каждом условии хранения. Контейнеры необходимо хранить при каждом условии не менее 5 раз.

      Контейнеры необходимо осмотреть на предмет видимых дефектов и провести испытания таких показателей, как скорость утечки, потеря в массе, однородность доставляемых доз, респирабельная фракция, родственные вещества и содержание влаги. Все отклонения от исходных результатов необходимо оценить с точки зрения их значимости.

      Влияние влажности окружающей среды (ОТД 3.2.P.2.4)

      В процессе разработки препарата для ингаляций необходимо определить влияние влажности окружающей среды на функциональные характеристики препарата для ингаляций. В отношении предварительно дозированных препаратов, заключенных в капсулы, необходимо отдельно изучить хрупкость капсул в различных условиях влажности окружающей среды.

      Устойчивость (робастность) (ОТД 3.2.P.2.4)

      Необходимо изучить эксплуатационные характеристики препарата для ингаляций в условиях, имитирующих их применение пациентами. К ним относится активация устройства для доставки с частотой, обозначенной в информации о препарате для ингаляций.

      При определении устойчивости необходимо предусмотреть изучение влияния переноса устройства для доставки в процессе применения на другой контейнер и изучение влияния имитации падения устройства для доставки, а также определить надежность запирающего механизма (при наличии).

      Необходимо подтвердить вибрационную стабильность порошковых смесей при транспортировке и применении. Значительные колебания доставляемой дозы и (или) респирабельной фракции необходимо всесторонне проанализировать с позиции безопасности и эффективности препарата для ингаляций.

      Разработка устройства для доставки (ОТД 3.2.P.2.4 и 3.2.R)

      Необходимо описать разработку устройства для доставки. В процессе разработки следует проанализировать все изменения дизайна (например, изменение материалов компонентов) и (или) процесса производства устройства для доставки (например, укрупнение однокамерного устройства до многокамерного) с позиций влияния на функциональные характеристики препарата для ингаляций (например, доставляемую дозу, респирабельную фракцию). Если в клинических исследованиях использовались устройства-прототипы, необходимо представить соответствующие данные, подтверждающие эквивалентность прототипа (прототипов) препарату для ингаляций, выпускаемому в обращение на территориях государств-членов.

      Для порошковых ингаляторов с дозирующим устройством необходимо подтвердить наличие мер безопасности, предотвращающих случайное многократное дозирование и последующее вдыхание пациентом.

      В отношении управляемых дыханием (активируемых вдохом) устройств для доставки (распыления) необходимо представить данные, подтверждающие, что все целевые группы пациентов способны инициировать работу устройства для доставки. Это можно оценить в рамках клинической программы в ходе исследований использования устройства для доставки пациентами. В рамках программы разработки устройства для доставки необходимо подробно описать активацию пускового механизма.

      Каждый порошковый ингалятор с дозирующим устройством должен иметь счетчик или иной индикатор заполнения, чтобы дать пациенту указания о том, когда было достигнуто количество высвобождений, обозначенное в информации о препарате для ингаляций. Рекомендуется также включение счетчиков доз в другие многодозовые препараты для ингаляций.

      Эффективность консерванта (ОТД 3.2.P.2.5)

      В отношении препаратов для ингаляций, содержащих консервант, необходимо провести испытание, подтверждающее эффективность консерванта.

      Совместимость
(ОТД 3.2.P.2.6)

      Если препарат для ингаляций подлежит разведению перед введением, необходимо подтвердить его совместимость со всеми растворителями в диапазоне предлагаемых разведений, указанных в информации о препарате для ингаляций. Такие исследования следует проводить в том числе с состаренными образцами, они должны охватывать срок хранения (годности) разведенного препарата, указанный в информации о препарате для ингаляций. Если согласно информации о препарате для ингаляций допускается его одновременное применение с другими лекарственными препаратами, необходимо подтвердить его совместимость с такими лекарственными препаратами, включая лекарственные препараты для лечения основного заболевания и иные одновременно принимаемые лекарственные препараты.

      Необходимо провести испытания на такие показатели, как pH, распределение по размеру капель, скорость выхода препарата из устройства для доставки (распыления) и общий выход препарата для ингаляций из устройства для доставки (распыления), оценить возможность образования осадка. При этом отличия от оригинального препарата для ингаляций необходимо оценить с точки зрения их значимости.

      2. Назальные препараты

      Для установления характеристик назальных препаратов, как правило, проводятся испытания, указанные в таблице 2. При этом разные виды назальных препаратов требуют проведения разных испытаний.

      Таблица 2

      Исследования по фармацевтической разработке назальных препаратов

Исследования по фармацевтической разработке

Аэрозоли
назальные
дозированные
 

Назальные порошки
(с дозирующим устройством)

Назальные жидкости

однодозовые
капли

многодозовые капли

однодозовые спреи

многодозовые дозированные спреи

недозированные спреи

Установление физических характеристик

да1

да

да1

да1

да1

да1

да1

Обоснование минимального объема заполнения (массы заполнения)

да

да

да

да

да

да

да

Экстрагируемые вещества и вымываемые вещества

да

нет

да

да

да

да

да

Однородность
доставляемой дозы в период использования контейнера

да

да

нет

нет

нет

да

нет

Распределение частиц
(капель) по размеру

да

да

нет

нет

да

да

да

Оседание в пусковом механизме
(мундштуке)

да

да

нет

нет

да

да

да

Требования к встряхиванию

да1

нет

да1

да1

да1

да1

да1

Требования к первичной и повторной прокачке

да

нет

нет

нет

да

да

да

Требования к очистке

да

да

нет

да

нет

да

да

Функциональные характеристики при низких температурах

да

нет

нет

нет

нет

нет

нет

Функциональные характеристики при температурной цикличности

да

нет

нет

нет

да

да

да

Влияние влажности окружающей среды

да

да

нет

нет

нет

нет

нет

Устойчивость (робастность)

да

да

да

да

да

да

да

Разработка устройства для доставки

да

да

да

да

да

да

да

Эффективность консерванта
 

нет

нет

да2

да2

да2

да2

да2

Определение выхода содержимого упаковки

нет

нет

нет

нет

нет

нет

да

      ___________

      1 В отношении суспензий.

      2 При наличии консерванта.

      Исследования по фармацевтической разработке необходимо проводить в соответствии с разделом IV настоящего Руководства, за исключением испытаний на респирабельную фракцию.

      Должна быть представлена полная характеристика назального препарата в отношении распределения частиц (капель) по размеру. Следует подтвердить, что оседание назального препарата ограничивается носовой полостью (например, продемонстрировать, что размер большинства частиц (капель) превышает 10 микрон).

      V. Производство лекарственного препарата

      Для полной характеристики лекарственного препарата информация о составе должна содержать данные о концентрации действующего вещества в готовой форме, его номинальном количестве и целевом доставляемом количестве.

      Для каждой дозировки и каждой системы упаковки (укупорки) (различных в том числе по количеству доставляемых доз) необходимо описать процесс производства лекарственного препарата, включая операции по фасовке и упаковке.

      Процесс производства лекарственного препарата необходимо валидировать в целях обеспечения однородности состава на протяжении процесса заполнения в ходе рутинного производства и включить в него контроль диапазона номинальных объемов или масс содержимого и надлежащей укупорки (например, размеры краев аэрозольного контейнера, распылительного устройства, а также испытания на утечку аэрозолей, укупоривание блистеров порошковых ингаляторов, измерение крутящего момента винтовых насосов).

      Лекарственный препарат должен также подвергаться внутрипроизводственному контролю с целью испытания функциональных характеристик механизма высвобождения (например, масса выпускаемой дозы) для каждой единицы продукта (если применимо).

      Если для аэрозолей предусматривается время достижения равновесия перед испытанием на высвобождение, его необходимо включить в спецификацию и обосновать вместе с другими аспектами процесса производства.

      VI. Вспомогательные вещества

      Помимо обычных фармакопейных требований в спецификацию следует включить информацию о дополнительных испытаниях для установления характеристик используемого материала. В отношении порошковых ингаляторов такими испытаниями являются испытания по установлению характеристик вспомогательных веществ, а также подходящие многоточечные испытания по установлению размера частиц вспомогательного вещества (вспомогательных веществ) (например, лактозы) или размера гранул вспомогательных веществ и (или) действующего вещества. Допустимые нормы для этих испытаний необходимо устанавливать в соответствии с результатами анализа серий, использованных для производства лекарственного препарата для исследований in vivo (опорных и (или) сравнительных клинических), при этом для подтверждения регламентируемых норм допускается использование данных испытаний in vitro, полученных с использованием каскадного импактора (импинджера).

      Для контроля других физических параметров можно указать в спецификации категории каждого используемого материала. В отношении вспомогательных веществ, обладающих физическими свойствами, которые с трудом поддаются контролю (однако значимы для функциональных характеристик лекарственного препарата), может потребоваться ограничение источника их получения одним валидированным поставщиком. В качестве альтернативы допускается показать пригодность различных поставщиков, опираясь на результаты испытаний in vitro готового препарата, полученного с использованием различных серий лекарственного препарата из каждого источника. При выполнении этих условий включать в спецификацию какие-либо параметры помимо распределения по размеру частиц (если применимо) не требуется.

      Кроме того, целесообразно предусмотреть контроль микробиологической чистоты используемых вспомогательных веществ и при необходимости привести обоснование непроведения рутинных испытаний на микробиологическую чистоту.

      1. Фармакопейные вспомогательные вещества

      Хорошо изученные вспомогательные вещества, применяемые в составе лекарственных препаратов, подвергаются испытаниям в соответствии с Фармакопеей Союза или фармакопеями государств-членов. Допускается использовать их без представления данных о безопасности самого вспомогательного вещества при условии, что используемые количества являются стандартными для данного пути введения. Любое вспомогательное вещество в составе лекарственных препаратов, которое не является хорошо изученным, требует подтверждения безопасности нового пути введения, и может быть обсуждено с уполномоченным органом государства-члена.

      2. Вспомогательные вещества, не включенные в Фармакопею Союза (фармакопеи государств-членов)

      Вспомогательные вещества, качество которых не регламентируется фармакопейными статьями, должны быть безопасными при ингаляционном или назальном пути введения. Основываясь на результатах анализа серий лекарственного препарата, использованных в исследованиях безопасности, необходимо подобрать включаемые в спецификацию испытания и допустимые нормы для вспомогательных веществ, особенно в отношении чистоты. В дополнение к спецификации может также потребоваться информация о производителе вспомогательного вещества, которая должна быть предварительно согласована с уполномоченными органами государств-членов.

      VII. Спецификация (спецификации) на лекарственный препарат

      Настоящий раздел содержит информацию о включаемых в спецификацию испытаниях, специфичных для лекарственного препарата. Стандартные испытания лекарственного препарата, результаты которых включаются в спецификацию (например, идентификация (подлинность), испытание на наличие родственных примесей, продуктов деградации, количественное определение действующего вещества, pH), не описаны в настоящем разделе, однако информацию о них также необходимо включать в спецификацию. Для этого следует руководствоваться другими актами, входящими в право Союза, или законодательством государств-членов в сфере обращения лекарственных средств.

      На основании фактических диапазонов вариации серий лекарственного препарата, подтвердивших приемлемость своих функциональных характеристик in vivo, а также предполагаемого назначения лекарственного препарата необходимо установить критерии приемлемости (допустимые нормы).

      Целесообразно также учесть возможность влияния процесса производства и данные исследования стабильности. Кроме того, возможны различающиеся предельные значения при выпуске лекарственного препарата и на конец срока его хранения (годности), которые необходимо описать и обосновать. При составлении спецификаций, проведении испытаний при выпуске и на конец срока хранения (годности) лекарственного препарата, а также периодических испытаний следует учитывать Требования к исследованию стабильности лекарственных препаратов и фармацевтических субстанций, утвержденные Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 10 мая 2018 г. № 69, и требования руководства по составлению нормативного документа по качеству лекарственного препарата, утверждаемого Комиссией.

      1. Препараты для ингаляций

      Перечень испытаний, включаемых в спецификацию на препараты для ингаляций, приведен в таблице 3. При этом не каждый тип препаратов для ингаляций требует проведения всех видов испытаний.

  Таблица 3

Испытания, включаемые в спецификацию на
препараты для ингаляций

Испытания, включаемые в спецификацию на препараты для ингаляций

Аэрозоли дозированные

Порошки

Жидкости для ингаляций

Неаэрозольные дозированные
препараты для ингаляций

с дозирующим устройством

предварительно дозированные

однодозовые

многодозовые

Описание

да

да

да

да

да

да

Количественное определение

да

да

да

да

да

да

Содержание влаги

да1

да

да

нет

нет

да1

Средняя доставляемая доза

да

да

да

нет

нет

да

Однородность доставляемых доз

да

да

да

нет

нет

да

Однородность дозированных единиц

нет

нет

да

да

нет

нет

Респирабельная фракция

да

да

да

да2

да2

да

Скорость утечки (герметичность)

да

нет

нет

нет

нет

нет

Микробиологическая чистота

да

да

да

да

да

да

Стерильность

да3

да3

да3

да3

да3

да3

Вымываемые вещества

да

нет

нет

да

да

да

Содержание консерванта

нет

нет

нет

да4

да4

да4

 
Количество высвобождений на контейнер (количество доз)

да

да

нет

нет

нет

да

      _______________

      1 Допустимо не включать, если содержание влаги не влияет на характеристики препарата для ингаляций.

      2 Для суспензий, с испытанием на небулайзерах, предусмотренных в информации о препарате для ингаляций, если не указано иное.3 Если препарат для ингаляций стерилен.

      4 При наличии консерванта.

      Описание

      Необходимо представить описание как готовой формы, так и всего устройства для доставки (например, включая механизм приведения в действие), если применимо. Следует описать первичную упаковку жидкостей для ингаляций (например, прозрачный контейнер из полиэтилена низкой плотности).

      Количественное определение

      Необходимо определить количество действующего вещества на единицу дозы, массы или объема препарата для ингаляций. Для однодозовых препаратов для ингаляций количество действующего вещества должно быть указано в расчете на 1 дозу. В отношении препаратов для ингаляций применяются допустимые стандартные нормы количественного определения, указанные в Фармакопее Союза или в фармакопеях государств-членов.

      Содержание влаги

      Предел содержания влаги следует устанавливать на основании результатов исследовании стабильности. Если результаты стабильны на протяжении срока хранения препарата для ингаляций или какие-либо изменения в содержании влаги не приводят к изменениям любых других параметров, испытание из спецификации допускается исключить.

      Средняя доставляемая доза

      Необходимо определить количество действующего вещества в одной доставляемой дозе путем расчета среднего значения по результатам испытания на однородность доставляемой дозы с необходимыми корректировками для преобразования количества "на дозу" в количество "на высвобождение". Допустимые нормы ± 15 % от указанного значения на этикетке.

      Однородность доставляемых доз

      Испытание на однородность доставляемых доз необходимо проводить в соответствии с методом, предусмотренным Фармакопеей Союза или фармакопеями государств-членов, либо согласно валидированной альтернативной методике. Применяемые предельные значения однородности доставляемых доз должны соответствовать требованиям Фармакопеи Союза или фармакопей государств-членов, либо требованиям по величине допусков результатов определения вариабельности однородности доставляемых доз для каждого устройства для доставки (распыления) в отдельности и между устройствами для доставки (распыления).

      Для готовых лекарственных форм, представляющих собой растворы, при представлении обоснования допускается использовать однородность массы доставляемых доз взамен однородности содержания доставляемых доз.

      Однородность дозированных единиц (однородность содержания)

      Однородность содержания должна быть определена с помощью образцов, полученных из контейнеров в соответствии с информацией о препарате для ингаляций. Необходимо обосновать допустимые предельные значения, принимая во внимание требования Фармакопеи Союза или фармакопей государств-членов.

      При представлении обоснования для готовых лекарственных форм, представляющих собой растворы, допускается проводить испытание на однородность массы доставляемых доз взамен испытания на однородность содержания.

      Респирабельная фракция

      Определение величины респирабельной фракции необходимо проводить, используя валидированный метод на основе каскадного импактора или импинджера или валидированный альтернативный метод. В целом допустимо установить верхний и нижний пределы результатов объединенных каскадов по размеру частиц с диаметром менее чем 5 мкм, однако при наличии достаточного обоснования допустимы другие пределы. Предпочтительно определять массу действующего вещества, а не процент высвобождения дозы (или иной производный параметр). Такие дополнительные критерии, как групповые каскады или предельные значения масс-медианного аэродинамического диаметра и (или) геометрического стандартного отклонения, целесообразно применять если респирабельной фракции недостаточно для полной характеристики распределения частиц по размеру в терапевтической дозе. В случае значимости фракции частиц, превышающих 5 мкм в диаметре, для терапевтического индекса препарата для ингаляций, может потребоваться контроль распределения по размеру частиц, превышающих 5 мкм в диаметре.

      Предельные значения необходимо устанавливать для доставляемой и основной дозы в соответствии с величиной респирабельной фракции для серий препаратов для ингаляций, использованных в опорных и (или) сравнительных клинических исследованиях in vivo.

      Скорость утечки (герметичность)

      В спецификацию необходимо включить испытание и предельные значения скорости утечки (герметичности).

      Микробиологическая чистота

      Испытания на микробиологическую чистоту необходимо проводить в соответствии с методом, предусмотренным Фармакопеей Союза или фармакопеями государств-членов.

      Стерильность

      Необходимо провести испытание на стерильность в соответствии с методом, предусмотренным Фармакопеей Союза или фармакопеями государств-членов.

      Экстрагируемые вещества и вымываемые вещества

      В зависимости от результатов исследования по фармацевтической разработке препарата для ингаляций на экстрагируемые вещества и вымываемые вещества, в особенности результатов оценки их безопасности, принимается решение о включении или невключении в спецификацию испытания и квалифицированных норм содержания экстрагируемых веществ и вымываемых веществ.

      Содержание консерванта

      Необходимо провести количественное определение консерванта.

      Количество высвобождений на контейнер (количество доз)

      Необходимо подтвердить, что количество высвобождений на контейнер не меньше количества высвобождений, указанного в информации о препарате для ингаляций.

      2. Назальные препараты

      Перечень испытаний, сведения о которых включаются в спецификацию на назальные препараты, приведен в таблице 4. При этом не каждый тип назальных препаратов требует проведения всех видов испытаний. Испытания необходимо проводить в соответствии с описаниями, приведенными в пунктах 82 – 101 настоящего Руководства, дополнив их испытанием на распределение частиц (капель) по размеру, если применимо.

  Таблица 4

Испытания, включаемые в спецификацию на назальные препараты

Испытания, включаемые в спецификацию
на назальный препарат

Аэрозоли назальные дозированные

Назальные порошки
(с дозирующим устройством)

Назальные жидкости

однодозовые капли

многодозовые капли

однодозовые
спреи

многодозовые
дозированные
спреи

многодозовые
недозированные
спреи

Описание

да

да

да

да

да

да

да

Количественное определение

да

да

да

да

да

да

да

Содержание влаги

да

да

нет

нет

нет

нет

нет

Средняя доставляемая
доза

да

да

нет

да

нет

да

нет

Однородность доставляемых доз

да

да

нет

да

нет

да

нет

Однородность дозированных единиц

нет

нет

да

нет

да

нет

нет

Скорость утечки (герметичность)

да

нет

нет

нет

нет

нет

нет

Микробиологическая чистота

да

да

да

да

да

да

да

Стерильность

да1

да1

да1

да1

да1

да1

да1

Содержание консерванта

нет

нет

да2

да2

да2

да2

да2

Количество высвобождений (количество доз)

да

да

нет

нет

нет

да

нет

Распределение частиц (капель) по размеру

да

да

нет

нет

да

да

да

Процент выхода содержимого упаковки

нет

нет

нет

нет

нет

нет

да

 
Объем содержимого упаковки

нет

нет

да

да

нет

нет

нет

      ______________

      1 Если препарат стерилен.

      2 При наличии консерванта.

      Распределение частиц (капель) по размеру

      Испытание необходимо проводить, используя валидированный метод (например, каскадный импактор или для растворов – лазерную дифракцию). Ограничения необходимы для допустимого диапазона медианного диаметра частиц (капель) и для частиц (капель) размером до 10 мкм. Допустимые нормы для медианного диаметра и частиц (капель) размером до 10 мкм должны быть установлены в соответствии с результатами анализа серий назальных препаратов, использованных в опорных и (или) сравнительных клинических исследованиях in vivo.

      VIII. Система упаковки (укупорки) лекарственного препарата

      В дополнение к стандартным испытаниям системы упаковки (укупорки), включаемым в спецификацию, спецификации должны включать в себя дополнительные испытания с целью подтверждения воспроизводимости доставки действующего вещества с помощью устройства для доставки (распыления) (если применимо). Например, для аэрозолей для ингаляций дозированных или аэрозолей назальных дозированных спецификации должны включать в себя такие испытания, как масса отдельной доставляемой дозы для аэрозолей, а также информацию о длине и диаметре отверстия пускового механизма.

      Необходимо представить состав всех компонентов системы упаковки (укупорки), которые должны соответствовать определенным стандартам (в том числе Фармакопее Союза или фармакопеям государств-членов) для своего целевого назначения.

      В отношении покрытых оболочкой емкостей и (или) клапанов необходимо описать полный состав оболочки и процедуру (включая контроль процесса) покрытия оболочкой.

      В отношении нефармакопейных компонентов в дополнение к использованному полимеру необходимо также описать все остальные добавленные вещества.

      IX. Устройства для доставки (распыления), включая спейсеры и удерживающие камеры

      Для всех устройств для доставки (распыления) необходимо представить данные, подтверждающие сведения, включенные в общую характеристику лекарственного препарата для ингаляций и назальных лекарственных препаратов и листок-вкладыш для пациента в отношении срока хранения устройства (до его применения и в процессе его применения), условий хранения (если это имеет значение) и количества допустимых заправок (если применимо).

      Если для введения лекарственного препарата определенной группе пациентов (например, для введения высокодозовых стероидов детям) требуется спейсер или удерживающая камера, их использование необходимо валидировать.

      Значимые сведения о спейсере или удерживающей камере необходимо привести в общей характеристике лекарственного препарата.

      Пригодность спейсера должна быть подтверждена испытаниями in vitro и клиническими исследованиями. Также все эффекты от применения устройств (например, сокращение количества крупных частиц) необходимо подтвердить данными испытаний in vitro.

      X. Стабильность лекарственного препарата

      Испытания стабильности лекарственного препарата необходимо проводить в соответствии с Требованиями к исследованию стабильности лекарственных препаратов и фармацевтических субстанций. При необходимости также контролируют потерю в массе.

      В случае влияния положения лекарственного препарата при хранении на его функциональные характеристики (например, аэрозоля для ингаляций дозированного), в целях определения влияния положения контейнеры необходимо хранить в различных положениях в ходе исследования. По каждому положению данные представляются отдельно.

      Если лекарственный препарат включает вторичную упаковку в целях защиты его от света и (или) влажности (например, порошковые ингаляторы, обернутые фольгой), срок, в течение которого лекарственный препарат допускается применять после снятия защитной упаковки, необходимо подтвердить результатами изучения его стабильности. Исследования должны включать извлечение лекарственного препарата из защитной упаковки ближе к концу срока хранения и его испытание после экспозиции в соответствии со спецификацией. Например, если применение лекарственного препарата необходимо осуществить в течение трех месяцев после извлечения из защитной упаковки (в соответствии с информацией о лекарственном препарате), его необходимо извлечь из защитной упаковки за три месяца до конца срока хранения и испытать в конце срока хранения.

      Потребителю должна быть предоставлена информация о применении лекарственного препарата после извлечения из защитной упаковки.

 
  ПРИЛОЖЕНИЕ № 1
к Руководству по качеству лекарственных препаратов для ингаляций
и назальных лекарственных препаратов

ТРЕБОВАНИЯ
к исследованиям по фармацевтической разработке
воспроизведенных лекарственных препаратов для ингаляций
и назальных лекарственных препаратов

I. Общие положения

      Настоящие Требования определяют особенности проведения исследований по фармацевтической разработке воспроизведенных лекарственных препаратов для ингаляций и назальных лекарственных препаратов (далее – лекарственные препараты).

      Воспроизведенные лекарственные препараты должны быть аналогичны оригинальному (референтному) лекарственному препарату. Терапевтическую эквивалентность по отношению к оригинальному (референтному) лекарственному препарату необходимо подтвердить результатами испытаний in vitro и (или) исследований in vivo в соответствии с руководством по подготовке клинической документации (проведению исследований, подтверждению терапевтической эквивалентности) для лекарственных препаратов для ингаляций, применяемых для лечения астмы и хронической обструктивной болезни легких у взрослых и детей, утверждаемым Евразийской экономической комиссией. Во всех случаях сопоставимость воспроизведенного и оригинального (референтного) лекарственных препаратов необходимо подтверждать в условиях испытаний in vitro в соответствии с настоящими Требованиями.

II. Лекарственные препараты для ингаляций

      В отношении аэрозолей для ингаляций дозированных, порошковых ингаляторов с дозирующим устройством и дозирующих небулайзеров необходимо представить данные in vitro испытаний о воспроизведенном лекарственном препарате для ингаляций (далее – препарат для ингаляций) в сравнении с оригинальным (референтным) препаратом для ингаляций, о полном профиле распределения частиц по размеру на отдельном каскаде с использованием каскадного импактора (импинджера). Если есть зависимость от скорости потока, необходимо испытать диапазоны скоростей потока. Кроме того, необходимо сравнить доставляемую дозу. В отношении жидкостей для ингаляций полное распределение по размеру капель воспроизведенного препарата для ингаляций необходимо сравнить с оригинальным (референтным) препаратом для ингаляций с использованием такого валидированного метода, как лазерная дифракция. Кроме того, необходимо сравнить скорость выхода и общий выход действующего вещества. Если применимо, аэрозоль необходимо получить с помощью небулайзерных систем в условиях in vivo.

      В отношении воспроизведенных растворов для ингаляций, имеющих тот же качественный и количественный состав по отношению к оригинальному препарату для ингаляций, сравнение допускается не проводить.

      В отношении суспензий для ингаляций необходимо провести сравнение распределения частиц по размеру на отдельных каскадах.

      При выявлении различий сверх нормальной аналитической вариабельности необходимо представить обоснование того, что такие различия не приведут к различиям в характеристиках поступления и (или) абсорбции.

      В отношении серий, использованных in vivo, данные могут быть ограничены или могут отсутствовать. При этом в отношении некоторых разделов, касающихся фармацевтической разработки препарата для ингаляций, и раздела, касающегося вспомогательных веществ, приводятся следующие пояснения:

      однородность доставляемой дозы и респирабельная фракция в диапазоне скоростей потоков, создаваемых пациентом, – если исследования in vivo не проведены, необходимо обосновать изученный диапазон скоростей потока;

      распределение частиц (капель) по размеру – если исследования in vivo не проведены, результаты анализа серий, отражающих коммерческий процесс (например, в отношении размера серии, метода производства препарата для ингаляций и устройства), необходимо сравнить с сериями, использованными для обоснования эквивалентности in vitro;

      скорость доставки действующего вещества и общее доставляемое количество – если исследования in vivo не проведены, результаты анализа серий, отражающих коммерческий процесс, необходимо сравнить с сериями, использованными для обоснования эквивалентности in vitro;

      фармакопейные вспомогательные вещества – если исследования in vivo не проведены, все предельные значения для значимых параметров (распределение частиц по размеру и форма носителя для порошковых препаратов для ингаляций) должны основываться на сериях, использованных для подтверждения эквивалентности in vitro;

      экстрагируемые вещества и вымываемые вещества – оценка безопасности может также основываться на сравнительном профиле воспроизведенного и оригинального (референтного) препаратов для ингаляций, если это обосновано составом упаковки.

III. Назальные лекарственные препараты

      В отношении воспроизведенных назальных лекарственных препаратов (далее – назальные препараты), которые должны быть аналогичны оригинальному назальному препарату, исследования, необходимые для подтверждения терапевтической эквивалентности, могут зависеть от фармакологического действия (местного или системного). Исследования проводятся в соответствии с Правилами проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза, утвержденными Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 85, и руководством по фармакокинетическому и клиническому изучению биоэквивалентности лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением, биоэквивалентности липосомальных препаратов, биоэквивалентности кортикостероидов для местного применения в дерматологии, утверждаемым Евразийской экономической комиссией.

      В отношении назальных спреев необходимо представить в полном объеме сравнительные данные о воспроизведенном и оригинальном назальных препаратах относительно распределения капель по размеру с использованием такого валидированного метода, как лазерная дифракция. Кроме того, необходимо сравнить доставляемую дозу назальных спреев и назальных порошков.

      В отношении назальных капель необходимо представить результаты сравнения объема капель воспроизведенного и оригинального (референтного) назальных препаратов.

      При выявлении различий сверх нормальной аналитической вариабельности необходимо представить обоснование того, что такие различия не приведут к различиям в характеристиках поступления и (или) абсорбции.

      В отношении серий, использованных in vivo, данные могут быть ограничены или могут отсутствовать. В отношении экстрагируемых веществ и вымываемых веществ, распределения капель по размеру и используемых вспомогательных веществ применимы положения пункта 4 настоящих Требований.


  ПРИЛОЖЕНИЕ № 2
к Руководству по качеству лекарственных препаратов для ингаляций
и назальных лекарственных препаратов

ТРЕБОВАНИЯ
к информации для потребителей
и медицинских работников

I. Общие положения

      Настоящие Требования устанавливают особенности включения в общую характеристику лекарственного препарата информации, специфичной для лекарственных препаратов для ингаляций и назальных лекарственных препаратов. В настоящих Требованиях информация, необходимая для включения в общую характеристику лекарственного препарата, приведена в соответствии со структурой общей характеристики лекарственного препарата, утвержденной Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 88 "Об утверждении требований к инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов и общей характеристике лекарственных препаратов для медицинского применения" (далее – общая характеристика лекарственного препарата).

II. Препараты для ингаляций

1. Качественный и количественный состав
(раздел 2 общей характеристики лекарственного препарата)

      В отношении аэрозолей для ингаляций дозированных, порошков для ингаляций с дозирующим устройством и дозирующих небулайзеров количество высвобождаемого действующего вещества можно выразить в расчете на выход из дозатора (отмеренная доза) или на выход из распылителя (целевая доставляемая доза).

      В отношении всех препаратов для ингаляций, содержащих новые действующие вещества, и препаратов, содержащих известные действующие вещества, впервые используемые в составе препаратов для ингаляций, необходимо указывать доставляемую дозу или альтернативную характеристику (например, респирабельную фракцию), если альтернативная характеристика согласована уполномоченными органами государств – членов Евразийского экономического союза (далее – государства-члены).

      В отношении зарегистрированных препаратов для ингаляций необходимо следовать действующей в каждом государстве-члене практике. При этом необходимо четко отразить, соответствует ли указываемое количество отмеренной дозе (вне клапана), доставляемой дозе (вне пускового механизма) или согласованной альтернативной характеристике.

2. Режим дозирования и способ применения
(раздел 4.2 общей характеристики лекарственного препарата)

      Поскольку для разных препаратов для ингаляций, содержащих одинаковое действующее вещество, может быть указана одинаковая отмеренная или целевая доставляемая доза, но при этом они могут иметь разное терапевтическое действие из-за различий в величине респирабельной фракции по сравнению с величиной респирабельной фракции у оригинального (референтного) препарата для ингаляций, необходимо четко указать, что препарат для ингаляций не является заменяемым другими лекарственными препаратами.

      В информации о препарате для ингаляций необходимо четко указать следующие сведения (если применимо):

      требования к встряхиванию;

      применение при низких температурах;

      необходимость в прокачке и повторной прокачке;

      влияние скорости доставки на функциональные характеристики препарата;

      положение ингалятора в процессе ингаляции;

      использование специфического спейсера (удерживающей камеры);

      ж) требования к очистке, включая указания для специфического спейсера (удерживающей камеры).

      В отношении жидкостей для ингаляций необходимо указать небулайзерную систему (небулайзерные системы) и условия, которые подтвердили свою эффективность и безопасность in vivo, включая сведения о распределении капель по размеру, скорости доставки и целевое доставляемое количество действующего вещества.

3. Особые меры предосторожности при хранении (раздел 6.4 общей характеристики лекарственного препарата)

      В отношении аэрозолей для ингаляций дозированных в информацию о препарате необходимо включить следующее указание: "Емкость содержит жидкость под давлением. Не подвергать воздействию температур выше 50 ºC. Не прокалывать емкость".

III. Назальные препараты
1. Качественный и количественный состав
(раздел 2 общей характеристики лекарственного препарата)

      В отношении аэрозолей назальных дозированных, спреев назальных дозированных и назальных порошков количество высвобождаемого действующего вещества можно выразить как количество, которое должно высвободиться из клапана (отмеренная доза), или как количество, которое должно высвободиться из пускового механизма (целевая доставляемая доза).

      В отношении всех назальных препаратов, содержащих новые действующие вещества, и назальных препаратов, содержащих известные действующие вещества, впервые используемые в составе назальных препаратов, необходимо указывать доставляемую дозу.

      В отношении зарегистрированных назальных препаратов необходимо следовать действующей в каждом государстве-члене практике. При этом необходимо четко отразить, соответствует ли указываемое количество отмеренной дозе (вне клапана) или доставляемой дозе (вне пускового механизма).

      В отношении назальных капель необходимо указать количество действующего вещества в капле.

2. Режим дозирования и способ применения (раздел 4.2 общей характеристики лекарственного препарата)

      В информации о назальном препарате необходимо четко указать следующие сведения (если применимо):

      требования к встряхиванию;

      применение при низких температурах;

      необходимость в прокачке и повторной прокачке;

      требования к очистке.

3. Особые меры предосторожности при хранении (раздел 6.4. общей характеристики лекарственного препарата)

      В отношении аэрозолей назальных дозированных в информацию о препарате необходимо включить следующее указание: "Емкость содержит жидкость под давлением. Не подвергать воздействию температур выше 50 °C. Не прокалывать емкость".