ИПС "Әділет"

2014 жылғы 29 мамырдағы Еуразиялық экономикалық одақ туралы шарттың 30-бабына, 2014 жылғы 23 желтоқсандағы Еуразиялық экономикалық одақ шеңберінде дәрілік заттар айналысының бірыңғай қағидаттары мен қағидалары туралы келісімнің 6-бабына сәйкес Еуразиялық экономикалық комиссия Алқасы шешті:

1. Қоса беріліп отырған Көктамырға енгізуге арналған липосомалық дәрілік пррепараттардың биоэквиваленттілігін фармакокинетикалық және клиникалық зерттеу жөніндегі нұсқаулық бекітілсін.

2. Осы Шешім ресми жарияланған күнінен бастап 6 ай өткен соң күшіне енеді.

Еуразиялық экономикалық комиссия
Алқасының Төрағасы

М. Мясникович

Еуразиялық экономикалық
комиссия Алқасының
2020 жылғы 15 қыркүйектегі
№ 111 шешімімен
БЕКІТІЛГЕН

Көктамырға енгізуге арналған липосомалық дәрілік пррепараттардың биоэквиваленттілігін фармакокинетикалық және клиникалық зерттеу жөніндегі НҰСҚАУЛЫҚ

І. Жалпы ережелер

1. Әсер етуші зат әсерінің әрбір ауру үшін өзіндік ерекшелікті бағыттылығын жетілдіру, оның босап шығу жылдамдығын бақылау және (немесе) клиникалық қолдануға жарамды дәрілік нысан алу мақсатында көктамырға енгізуге арналған липосомалық дәрілік пррепараттарды (бұдан әрі – липосомалық дәрілік пррепараттар) жеткізу жүйелерін әзірлеу стратегияларының бірі әсер етуші затты (заттарды) липосоманың су фазасына енгізу (қапшықтау) немесе оны липидтік компонентке кірістіру (байланыстыру) болып табылады. Классикалық айқындамасында липосомалар бір немесе бірнеше су камераларын (компартменттерді) қамтитын бір немесе бірнеше концентрлік липидтік бислойлардан тұратын жасанды түрде құрылған везикулаларды білдіреді, оларға моно және мультиламеллярлық липосомалар, мультивезикулярлық липосомалар және полимер қабықпен қапталған липосомалар жатады.

2. Кез келген дәрілік препаратта әсер етуші заттың бір бөлігі липосомалардан тыс – негізгі ерітіндіде бос нысанда болуы мүмкін.

3. Липосомалық дәрілік препараттардың бірқатар фармакокинетикалық сыни қасиеттері болатындықтан (оларды жылдам айырып тануды және организмнің моноцитарлық-фагоцитарлық элиминациясы мен липосоманың әсер етуші заттан мезгілінен бұрын босап шығуын (тұрақсыздығын) қоса алғанда), липосомалардың бөлшектерінің мөлшері, мембранасының аққыштығы (сұйықтығы), беттік заряды мен құрамы сияқты физикалық-химиялық қасиеттері осындай фармакокинетикалық сыни қасиеттердің in vivo пайда болуына ықпал етеді. Кейбір липосомалық дәрілік препараттардың қасиеттері стеролдар (мысалы, холестерол) қосқаннан, полимерлермен (мысалы, полиэтиленгликолмен) коваленттік байланыстырудың көмегімен беттің мөлшерін және модификациясын азайтқаннан кейін жақсарды.

4. Әсер етуші заты шынайы ерітінді нысанында болатын дәрілік препараттарға қарағанда липосомалық дәрілік препараттардың көктамырға енгізгеннен кейін бөлінетін және өндіру процесінің құрамы мен өзіндік ерекшелігіне тәуелді сипаттамалары болады. Сондықтан олардың плазмадағы әсер етуші заттарының ұқсас концентрациялары терапиялық белсенділікпен үйлеспеуі мүмкін. Тіпті липосомалардың құрамы бірдей болатын жағдайлардың өзінде оларды өндірудегі, липосомаларды өндіру технологиясының сақталуын бақылаудағы және дайын дәрілік препараттың сапасын бақылаудағы өзгерістер липосомалық дәрілік препараттардың әртүрлі терапиялық белсенділігіне әкеп соқтыруы мүмкін. Жаңа липосомалық дәрілік препараттың қауіпсіздігі мен тиімділігіне кепілдік беру үшін оның тұрақтылығының және фармакокинетикасының сипаттамасын (тіндерге бөлінуін қоса алғанда) толық көлемде анықтау қажет. Бұл өндіріс процесінің сатыларына және липосомалық дәрілік препараттың құрамына қатысты бөлігінде қайта жаңғыртылған және референттік липосомалық дәрілік препараттардың арасындағы айырмашылықтардың "липосома – жасуша" өзара әрекеттесуі және биоэквиваленттілікті әдеттегі зерттеулер көмегімен анықтау мүмкін болмайтын олардың физикалық сипаттамалары бойынша липосомаларды бөлу сипатының өзгерістері салдарынан оның қауіпсіздігі мен тиімділігіне айтарлықтай әсер етуі мүмкіндігімен түсіндіріледі. Нақты референттік липосомалық дәрілік препараттың аналогтары ретінде әзірленетін липосомалық дәрілік препараттарды клиникаға дейін және клиникалық зерттеулер бағдарламасын жасау кезінде соңғыны әзірлеу мақсаттарын, сондай-ақ оның қолданылуын негіздейтін деректерді ескеру қажет.

5. Салыстырмалылық зерттеулерінде пайдаланылатын референттік липосомалық дәрілік препарат Еуразиялық экономикалық одаққа мүше мемлекеттердің (бұдан әрі – мүше мемлекеттер) аумақтарында липосомалық дәрілік препарат ретінде тіркелуге тиіс, оны ұсынылатын барлық сапа көрсеткіштерін фармацевтикалық сынауларда, сондай-ақ салыстырмалылықты клиникаға дейін және клиникалық тірек зерттеулерінде бақылау ретінде пайдалану қажет.

6. Осы Нұсқаулықта референттік липосомалық дәрілік препараттардың аналогтары ретінде әзірленетін липосомалық дәрілік препараттарды бағалау қағидаттары сипатталған. Осы Нұсқаулықта клиникаға дейінгі химиялық-фармацевтикалық немесе клиникалық зерттеулер жүргізу кезінде нақты стратегияны таңдауға қойылатын талаптар қамтылмайды.

Қазіргі кезде қайта жаңғыртылған липосомалық дәрілік препараттарды фармацевтикалық әзірлеу туралы шектеулі деректер бар болғандықтан, осы Нұсқаулықта осындай қайта жаңғыртылған липосомалық дәрілік препараттардың референттік липосомалық дәрілік препараттармен салыстырмалылығын растау және бағалау бойынша жалпы нұсқаулар келтірілген. Липосомалық дәрілік препараттардың жекелеген түрлерінің салыстырмалылығын растау мәселелері бойынша Еуразиялық экономикалық комиссия Кеңесінің 2016 жылғы 3 қарашадағы № 78 шешімімен бекітілген Медициналық қолдануға арналған дәрілік заттарды тіркеу және сараптау қағидаларының 26-тармағына сәйкес ғылыми консультацияға жүгіну қажет.

7. Осы Нұсқаулықты қолдану липосомалық дәрілік препаратты әзірлеушіге (өндірушіге) референттік липосомалық дәрілік препараттардың аналогтары ретінде әзірленетін липосомалық дәрілік препараттарды тіркеуді негіздеу үшін сапасы туралы қажетті деректерді, клиникаға дейінгі және клиникалық зерттеулердің деректерін алуға мүмкіндік береді. Осы Нұсқаулықта мынадай мәселелер:

қайта жаңғыртылған липосомалық дәрілік препараттың референттік липосомалық дәрілік препаратқа салыстырмалылығын растау үшін немесе осындай препараттардың салыстырмалы қауіпсіздігі мен тиімділігін негіздеу мақсатында өзгертілген липосомалық дәрілік препараттың бастапқы липосомалық дәрілік препаратқа салыстырмалылығын растау үшін қажетті дәрілік препараттың тіркеу дерекнамасының құрамындағы фармацевтикалық деректерді ұсыну;

клиникаға дейінгі және клиникалық зерттеулер жүргізу қажеттілігі және белгілі бір зерттеулер жүргізуден бас тартуға мүмкіндік беретін мән-жайлар;

клиникаға дейінгі релеванттық in vivo зерттеулердің дизайны және модельдердің in vitro ықтимал рөлі бойынша нұсқаулар қамтылады.

8. Осы Нұсқаулықта баяндалған қағидаттар әзірленімде болуы мүмкін липосомалық және везикулярлық дәрілік препараттарға ұқсас (көктамырға енгізуден ерекшеленетін енгізу жолдарын қоса алғанда) дәрілік препараттардың жаңа түрлеріне де қолданылуы мүмкін. Әсер етуші заттың фосфолипидтік жүйеден босап шығуы жүрмейтін, яғни оларда мұндай жүйе әсер етуші затты еріткіш ретінде ғана қызмет атқаратын фосфолипидтердің негізіндегі дәрілік препараттар липосомалық немесе липосомалықтарға ұқсас дәрілік препараттарға жатпайды және олар осы Нұсқаулықта қарастырылмайды.

ІІ. Анықтамалар

9. Осы Нұсқаулықтың мақсаттары үшін төмендегілерді білдіретін мынадай ұғымдар пайдаланылады:

"байланыспаған әсер етуші зат, қапшықтанбаған әсер етуші зат, еркін әсер етуші зат" (unentrapped, unencapsulated or free active substance) – липосомадан тыс орналасқан әсер етуші зат. Осы Нұсқаулықтың шеңберінде әсер етуші заттың плазмалық немесе өзге де тіндік ақуыздармен байланыстылығына немесе байланыссыздығына қарамастан ол байланыспаған әсер етуші затқа баламалы;

"әсер етуші заттың жалпы концентрациясы" (total concentration of active substance) – липосомалармен байланысты және байланысты емес әсер етуші заттың жиынтық концентрациясы;

"байланыспаған әсер етуші зат, қапшықтанған әсер етуші зат" (entrapped or encapsulated active substance) – липосоманың ішінде болатын және биологиялық матрицадан бір немесе одан да көп мембранамен бөлінген әсер етуші зат;

"мембрананың аққыштығы" (membrane fluidity) – мембрананың құрамына кіретін липидтер мен ақуыздардың көп бөлігінің оның липидтік бислойының шегінде араласу қабілеті.

ІІІ. Липосомалық дәрілік препараттардың сапасына қойылатын жалпы талаптар

10. Липосомалық дәрілік препараттар сапасының сыни көрсеткіштері in vivo фармакокинетикалық және фармакодинамикалық қасиеттеріне мынадай себептер бойынша елеулі әсер етуі мүмкін:

а) әсер етуші заттың липосомалардан босап шығу жылдамдығы фармакокинетикаға және фармакодинамикаға, сондай-ақ липосомалық дәрілік препараттың қауіпсіздік бейіні мен тиімділігіне әсер етуі мүмкін;

б) байланысқан әсер етуші зат липосомада болған кезінде биологиялық қол жетімділікті иеленбеуі мүмкін және деградациядан, сондай-ақ метаболизмнен қорғалуы мүмкін;

в) байланысқан әсер етуші заттың фармакокинетикасы тасығыштың фармакокинетикасымен (яғни липосомамен) бақылануы мүмкін, оған өз кезегінде:

липосомалардың физикалық-химиялық қасиеттері;

байланысқан әсер етуші заттың физикалық-химиялық жай-күйі;

липосоманың компоненттері мен биологиялық ортаның арасында туындайтын немесе олармен айқындалатын өзара әрекеттесу әсер етеді;

г) препараттың құрамы әсер етуші заттың тінде жұтылуына немесе бөлінуіне әсер етуі мүмкін.

11. Липосомалық дәрілік препаратты клиникаға дейін және клиникалық әзірлеуді бастаудың алдында қайта жаңғыртылған және референттік липосомалық дәрілік препараттардың арасындағы фармацевтикалық салыстырмалылықты растау қажет. Липосомалық дәрілік препараттар құрамының күрделілігі салдарынан олардың референттік препаратпен фармацевтикалық салыстырмалылығын оқшауландырылған растау клиникаға дейінгі және (немесе) клиникалық деректерді алмастыра алмайды, бірақ осындай зерттеулер көлемін қысқартудың негіздемесі қызметін атқаруы мүмкін. Клиникаға дейінгі және клиникалық зерттеулердің көлемі мен күрделілігі әрбір сатыдағы салыстырмалылықты зерттеу нәтижелерімен айқындалуға тиіс.

1. Сапа сипаттамаларын белгілеу

12. Липосомалық дәрілік препараттың маңызды физикалық-химиялық қасиеттерін дұрыс айқындау оның сапасын қамтамасыз ету үшін сыни болып табылады. Барлық түрдегі липосомалық дәрілік препараттардың тіркеу дерекнамасын дайындау кезінде мынадай параметрлерді зерделеу қажет:

а) липидтік компоненттерді сыни талдау (сипаттау, дереккөз және сипаттамаларын белгілеу, өндіру, мөлшерін айқындау, қоспаларының бейіні, изомерлері және тұрақтылық сипаттамалары);

б) өзге де қосалқы сыни заттардың сапасы, тазалығы және тұрақтылығы;

в) өндіру процесінің негізгі аралық өнімдерін сәйкестендіру және бақылау;

г) өндірудің маңызды сатыларындағы "әсер етуші зат – липидтік компоненттер" қатынасының жол берілетін диапазонға сәйкестігі (препараттың функционалдық сипаттамаларының тұрақтылығын қамтамасыз ету мақсатында);

д) липосомалардың морфологиясы, орташа мөлшері және оларды мөлшері бойынша бөлу, агрегацияның болуы;

е) байланысқан әсер етуші заттың үлесі (бос әсер етуші заттың байланысты затқа қатынасы);

ж) сыни деградация өнімдерін сандық айқындауды (мысалы, лизофосфатидилхолинді, тотыққан (гидролизденген) фрагменттерді) қоса алғанда, дайын препараттағы әсер етуші заттың, липидтер мен функционалдық қосалқы заттардың тұрақтылығы;

з) физиологиялық (клиникалық жағынан маңызды) орталарда in vitro липосомадан әсер етуші заттың босап шығу жылдымдығы.

13. Іn vitro босап шығуын бағалаудың сенімді және кемсіту қабілетін иеленетін валидацияланған әдістерін мына мақсаттарда әзірлеу қажет:

физиологиялық (клиникалық маңызы бар) орталардағы липосомалардан әсер етуші заттың босап шығуының имитациясына мониторинг жүргізу. Негіздемелер болған кезде әртүрлі жағдайларда (мысалы, температура мен рН мәндерінің дипапазонында) релеванттық ортадағы in vitro жылыстауына (leakage test) сынақ жүргізуге жол беріледі;

сақтау кезіндегі тұрақтылыққа мониторинг жүргізу (ол сериялардың тұрақтылығын қамтамасыз ету үшін жеткілікті сезімтал болуға тиіс);

болжанатын қолдану жағдайларында тұрақтылықты зерттеу;

қалпына келтіру және (немесе) дәріханада дайындау процесінің орнықтылығын зерттеу.

14. Бастапқы липидтік материалдардың сапасы мен тазалығы – дәрілік препарат сапасының негізгі факторы, осыған байланысты сипаттамаларын тиісті түрде белгілеу және бастапқы липидтік материалға өзіндік ерекшеліктер жасау ерекше маңызды болып табылады. Одақ Фармакопеясының бабына, ал ол болмаған жағдайда – мүше мемлекеттер фармакопеяларының тиісті баптарына сәйкес функционалдылықты айқындайтын сипаттамаларды тиісті түрде талдаудан өткізу қажет. Тіркеу дерекнамасының құрамында ұсынылатын мәліметтердің көлемі қосалқы заттардың күрделілігіне байланысты. Бірнеше көздерді (мысалы, жануарлардан, өсімдіктерден алынатын, синтетикалық) немесе липидтік компоненттерді жеткізушілерде пайдалану олардың сипаттамалары мен салыстырмалылығын анықтау бойынша қосымша зерттеулер жүргізуді талап етеді.

15. Липосомалардың нақты функциясына байланысты (мысалы, қауіпсіздік бейінін жақсарту немесе пэгилирлеу арқылы липосомалардың фармакокинетикасын модификациялау мақсатында әсер етуші затты қапшықтау жолымен бөлуді модификациялау) тіркеу дерекнамасында мынадай қосымша параметрлер де көрсетіледі:

а) плазмадағы дайын липосомалық нысанның бүтіндігін ұстап тұру;

б) липидтік бислойдың фазалық ауысуы процесінің сипаттамасы (мысалы, температура және ауысулар энтальпиясы);

в) липосомалардың беттік зарядын айқындау;

г) рН градиенті бойынша толтырылатын липосомалардың ішкі камерасының рН мәні;

д) липосомалардың ішіндегі әсер етуші заттың физикалық жай-күйінің сипаттамаларын анықтау (мысалы, доксорубицин – тұнба пайда болуы жағдайында) (егер маңызды болса);

е) липосоманың ішіндегі (мысалы, бетіндегі, бислойдағы, ішкі ортадағы) әсер етуші затты бөлу;

ж) конъюгирленген (мысалы, пэгилирленген) липосомалық дәрілік препараттарға қатысты;

з) дәрілік препарат сапасының негізгі факторлары болып табылатын пэгилирленген бастапқы материалдың сапасы және тазалығы;

и) конъюгацияға қол жеткізілгені туралы химиялық деректер (мысалы, ПЭГ-липидтер немесе полиэтиленгликолі бар немесе онысыз ұқсас конструкциялар);

к) конъюгирленген липидтің молекулярлық массасы және мөлшері бойынша бөлу (дисперстілік);

л) полиэтиленгликольдің бетте орналасуы;

м) конъюгаттың тұрақтылығы.

16. Липосомалық дәрілік препарат кертартпалыққа ұшыратуы жоспарланып отырған сынақтардың тізбесін айқындау қажет. Ол осы Нұсқаулықтың 11, 12 және 14-тармақтарына сәйкес препаратты сипаттау үшін пайдаланылған параметрлерге негізделуге тиіс.

2. Фармацевтикалық салыстырмалылықты анықтау

17. Әзірленетін липосомалық дәрілік препараттың сапалық және сандық құрамы референттік липосомалық дәрілік препараттың құрамымен бірдей болуға немесе іс жүзінде оған сәйкес келуге тиіс.

18. Әдетте, референттік препаратқа ұқсастық бойынша әзірленетін липосомалық дәрілік препаратты мәлімдеушінің референттік липосомалық дәрілік препаратты өндіру процесі туралы мәліметтерге қол жетімділігі болмайды. Әзірленетін және референттік липосомалық дәрілік препараттың сипаттамаларының салыстырмалы екендігінің дәлелдемелерін алу мақсатында екі липосомалық дәрілік препараттың сипаттамаларын қатар анықтаудың осы заманғы әдістерін қолдана отырып сынақтардың кеңейтілген бағдарламасын орындау қажет. Бұл бағдарламаға осы бөлімнің 1-кіші бөлімінде сипатталған барлық маңызды сынақтарды, қайта жаңғыртылған липосомалық дәрілік препаратты және липосомалық дәрілік препаратты дұрыс сипаттау үшін, әсіресе олардың in vivo функционалдық қасиеттеріне қатысты қолайлы салыстыруларды қосу қажет.

19. Липосомалық дәрілік препараттың in vivo функционалдық сипаттамаларының эквиваленттілігін растау үшін таңдап алынған сынақтардың маңыздылығын талдаудан өткізу қажет. Препараттардың арасындағы салыстырмалылыққа жүргізілген зерттеулерде анықталған барлық айырмашылықтарды назарға алу, нақты бағалау және қауіпсіздікке және (немесе) тиімділікке әсер етуі тұрғысынан негіздеу қажет.

20. Қалыпты жағдайларда жүргізілген сипаттамаларды анықтау жөніндегі зерттеулерден басқа, физикалық және химиялық деградацияны салыстыру мақсатында екі препаратқа да салыстырмалы стресс-сынақтар жүргізу қажет.

21. Сипаттамаларды анықтау жөніндегі зерттеулерде референттік дәрілік препараттың барлық серияларына талдауды олардың жарамдылық мерзімінің шегінде жүргізу қажет, оларды талдаудың алдында сақтауды ұсынылатын шарттарда жүзеге асыру қажет.

3. Липосомалық дәрілік препаратты фармацевтикалық әзірлеу

22. Қолайлы сападағы липосомалық дәрілік препаратты тұрақты негізде өндіруді қамтамасыз ету мақсатында өндіріс процесін қанағаттанарлық бақылауы бар осындай жақсы сипатталған процесті иелену қажет. Сонымен бірге липосомалық дәрілік препараттардағы аздаған өзгерістер олардың функционалдық сипаттамаларына елеулі түрде әсер етуі мүмкін екендігі белгілі. Өндіріс процесінің кез келген өзгерісінің әсерін айқындау тәсілдемелері нақты өндіріс процесіне, препаратқа, өндірушінің бұған дейін осындай процеске қатысты алған білімі мен тәжірибесіне, сондай-ақ липосомалық дәрілік препаратты әзірлеу бойынша қолда бар деректерге байланысты болады. Әзірлеу кезеңінде, сондай-ақ тіркеуден кейінгі кезеңде (мысалы, масштабтау кезінде) өндіріс процесі өзгерген жағдайда салыстырмалы зерттеулер жүргізу қажет.

23. Егер физикалық-химиялық сынақтардың нәтижелері липосомалық дәрілік препараттың қасиеттерінің өзгергені туралы куәландырса, қауіпсіздік бейініне және тиімділікке ешқандай өзгерістердің әсер етпегенін растауға бағытталған in vivo зерттеулері талап етілуі мүмкін.

24. Өтінім берушіге Еуразиялық экономикалық комиссия Кеңесінің 2016 жылғы 3 қарашадағы № 89 шешімімен бекітілген Еуразиялық экономикалық одақтың биологиялық дәрілік заттарына зерттеулер жүргізу қағидаларының 9.1-тарауының 1.4-бөлімінде баяндалған базалық қағидаттарды назарға алу ұсынылады.

IV. Клиникаға дейінгі және клиникалық зерттеулердің стратегиясы

1. Жалпы ережелер

25. Референттік липосомалық дәрілік препараттың аналогы ретінде әзірленетін липосомалық дәрілік препаратты тіркеу үшін қажетті құжаттама референттік дәрілік препаратқа қатысы бойынша эквиваленттік қауіпсіздігі және тиімділігі туралы қорытындыны негіздеуге кепілдік беру үшін жеткілікті түрде ізеуірттелуге тиіс. Клиникаға дейінгі зерттеулер клиникалық зерттеулер басталғанға дейін жүргізіледі және олар әдетте фармакокинетиканы (тіндердегі бөлуді қоса алғанда), токсикологияны және фармакодинамиканы салыстырмалы зерделеуді көздейді. Алайда нақты липосомалық дәрілік препараттың күрделілігі клиникаға дейінгі салыстырмалы зерттеулердің көлемін азайту мүмкіндігін айқындайды және мұндай мүмкіндік болған жағдайда нақты зерттеулерді шығарып тастау жеке тәртіппен айқындалады.

26. Липосомалық жаңа дәрілік препаратты жан-жақты бағалау кезінде фармацевтикалық, клиникаға дейінгі және клиникалық зерттеулер нәтижелері бойынша алынған деректерге тұтас дерек ретінде талдау жасаған жөн. Мысалы, клиникаға дейінгі зерттеулер нәтижелері бойынша референттік дәрілік препараттың аналогы ретінде әзірленетін липосомалық дәрілік препараттың қандай да бір елеулі айырмашылықтары анықталатын болса, клиникалық зерттеулер басталғанға дейін осындай айырмашылықтардың ықтимал себептерін анықтау үшін мұндай липосомалық дәрілік препараттың физикалық-химиялық сипаттамаларын тұтастай қайта бағалауды жүргізу ұсынылады. Әзірленген липосомалық дәрілік препараттың референттік липосомалық дәрілік препаратқа ұқсастығын зерделеу кезінде алынған деректердегі айырмашылықтар мұндай липосомалық дәрілік препараттардың салыстырмалылығы туралы қорытынды жасауға мүмкіндік береді және мүше мемлекеттердің уәкілетті органдарының осындай дәрілік препаратты тіркеу туралы өтінішті қарау кезінде тиісті қорытынды жасауы үшін негіз болып табылады.

27. Егер әсер етуші зат липосомалық дәрілік препарат түрінде енгізілетін болса, фармакокинетикалық сипаттамалардың айтарлықтай өзгеруі анықталады. Мәселен, таралу көлемі мен клиренс төмендеуі, ал жартылай шығарылу кезеңі ұлғаюы мүмкін. Липосомалық әсер етуші заттың клиренсі мыналарға:

липосомалық жеткізгіштің клиренсіне;

байланысқа түскен әсер етуші заттың липосомалық жеткізгіштен босап шығу жылдамдығына;

байланысқа түспеген әсер етуші заттың босап шыққаннан кейінгі клиренсі мен метаболизміне байланысты болады.

in vivo әсер етуші заттың жылдамдығы мен босап шығу орны – уыттылығы мен тиімділігіне әсер ететін негізгі параметр.

Яғни, әзірленген липосомалық дәрілік препараттың фармакокинетикасын әрқашан референттік липосомалық дәрілік препараттың фармакокинетикасымен салыстырған жөн. Биобаламалылықты зерттеудегі дәстүрлі тәсілдемелердің кейбір аспектілерін ғана қолдануға болады, ал кейбір жағдайларда жеке тәртіппен айқындалатын қосымша талаптар енгізу қажет.

28. Салыстырмалы фармакокинетикалық зерттеулерде липосомаға байланысқа түспеген және байланысқа түскен әсер етуші заттың жалпы экспозициясының ұқсастығын растап қана қоймай (осы Нұсқаулықтың 39 және 45-тармақтарында клиникаға дейінгі және клиникалық зерттеулерде анықтауға жататын аналиттер көрсетілген), олардың көмегімен таралуы мен клиренсі параметрлерінің ұқсастығын да растау қажет.

2. Талдау әдістері

29. Қандағы (плазмадағы) және тіндердегі әсер етуші зат пен оның метаболиттерінің жалпы көлемін анықтаудың дәстүрлі әдістерінен басқа, референттік липосомалық дәрілік препаратпен салыстыру мақсатында қандағы (плазмадағы) байланысқа түскен және байланысқа түспеген әсер етуші затты және тіндердегі байланысқа түспеген әсер етуші заттың санын анықтаудың талдамалық әдістерін әзірлеу және валидациялау талап етіледі.

30. Байланысқа түспеген және байланысқа түскен әсер етуші заттың санын бөлек анықтау олардың сенімділігін тексеру мақсатында ерекше көңіл бөлуді талап ететін бөлу әдіснамасын пайдалану қажеттігіне негізделеді. Бөлу әдіснамасының сенімділігін тәуелсіз тексеру мақсатында қанның (плазманың) әрбір үлгісінде әсер етуші затты байланысқа түскен және байланысқа түспеген затқа бөлмей, оның жалпы көлемін анықтау қажет. Қандағы (плазмадағы) байланысқа түспеген, байланысқа түскен және жиынтықтық әсер етуші заттың санын анықтаудың орындалуына қарамастан, тіндерді өңдеу процесі липосомалардың бұзылуына алып келуі мүмкін деп танылады.

31. Тіндердегі байланысқа түспеген әсер етуші заттың болуын анықтау кезінде липосомалардың бұзылуына алып келуі мүмкін болатын тіндерді өңдеу процедураларына дейін байланысқа түспеген әсер етуші заттың бөлінуіне аса ыждаһаттылықпен қараған дұрыс. Әдісті әзірлеу барысында барлық биоталдамалық нәтижелердің жарамдылығын верификациялау мен интерпретациялау әдіснамаларына жүгіне отырып, сынама дайындаудың барлық процедураларының әсер етуіне ерекше көңіл бөлу керек.

32. Плазма мен тіндердегі әсер етуші заттың және метаболиттердің санын (жиынтық, байланысқа түспеген және байланысқа түскен) анықтау үшін пайдаланылатын талдау әдістерін және оларды валидациялауды сипаттау қажет. Санын анықтаудың және әсер етуші затты плазмадан, тіндерден, егер қолдану мүмкін болса, жекелеген қызығушылық танытатын тіндерді (мысалы, ісігі барларды) алудың төменгі шектерін көрсету қажет.

V. Липосомалық дәрілік препараттарды клиникаға дейін зерттеулер

1. Липосомалық дәрілік препараттарды клиникаға дейін фармакодинамикалық зерттеулер

33. Липосомалық дәрілік препараттарды клиникаға дейін фармакодинамикалық зерттеулер:

а) олармен өзара әрекеттесу уыттылығы жағынан маңызды болып табылатын липосомалармен және нысана жасушалармен немесе өзге де жасушалармен кез келген әрекеттесуді сипаттай алуға қабілетті in vitro сынақтарын әзірлеуді (мүмкіндігінше) көздеуге тиіс. Бұл ретте, липосомалық дәрілік препараттың фармакодинамикалық бейінін in vitro сынақтарының көмегімен ғана сипаттау мүмкіндігінің болуына қарамастан, мұндай сынақтарда алынатын деректер көлемі шектеулі және in vivo зерттеулерін жүргізу қажет болу ықтималдығы жоғары;

б) тиісті in vivo модельдерін пайдаланумен және модельдің сезгіштігін ескере отырып әртүрлі таңдап алынған дозалар кезінде фармакодинамикалық жауаптың салыстырмалығын растауды көздеуге тиіс.

2. Липосомалық дәрілік препараттарды клиникаға дейін фармакокинетикалық зерттеулер

34. Липосомалық дәрілік препараттардың адамдағы функционалдық сипаттамалары тұрғысынан олардың кейбір фармакокинетикалық параметрлерін жануарларда, егер қолдануға болса жасушалар негізінде модельдерде болжауға болады. Алайда in vivo липосомалардан әсер етуші заттың босап шығуын зерттеу мақсатында жануарлар мен модельдердің релевантты түрлерін таңдап алуды нысана органдардағы шоғырланымы мен ұстап қалынуына, фармакокинетикасы мен таралуына ерекше көңіл бөле отырып негіздеу керек.

35. Жүйелі экспозициядан басқа, таралу мен элиминациялану ұқсастығын растау қажет. Осы зерттеулер липосомалық дәрілік препараттардың фармакокинетикасының салыстырмалығына негізгі растауды береді, өйткені қан (плазма) бойынша деректерге ғана сүйеніп адамда таралуының толық сипаттамасын алу мүмкін емес. Осы себеппен зерттеулерді Еуразиялық экономикалық комиссия Кеңесінің 2016 жылғы 3 қарашадағы № 81 шешімімен бекітілген Еуразиялық экономикалық одақтың дәрілік заттардың айналысы саласындағы тиісті зертханалық практика қағидаларына сәйкес фармакология және препараттың қауіпсіздігі тұрғысынан лайықты жануарлардың түрлеріне жүргізу қажет. Әзірленген липосомалық дәрілік препаратты толық ауқымды (өнеркәсіптік) өндіріс процесінің көмегімен шығару керек, клиникаға дейінгі зерттеулерде кейіннен негізгі клиникалық зерттеулерде зерделенетін липосомалық дәрілік препараттың дәл сол сериясын пайдаланған оңтайлы болады.

36. Үлгілерді алудың уақыты мен ұзақтығын таңдап алуды жіті ойластыру қажет, бұл ретте әсер етуші заттың липосомалардан ерте босап шығуын (мысалы, алғашқы 15 минут ішінде) саны жағынан анықтау қажеттігін әсер етуші заттың белгілі бір тіндердегі персистенциясын зерттеу қажеттігімен теңестіре отырып, тіндердегі әсер етуші заттың байланысқа түспеген және жиынтық мөлшерінің шоғырлануы мен метаболитінің өзгеру динамикасын сандық жағынан дәл анықтау мүмкін болуы керек. Егер қолда бар талдамалық әдістердің мүмкіндіктерін негізге ала отырып бос шоғырлануын өлшеу мүмкін болмаса, нысана органдардағы метаболиттердің шоғырлануын салыстыруға ұмтылыс жасалуы қажет. Мұндай зерттеулер іріктеп алу кезінде үлгілердің бұзылуына алып келетіндіктен, зерттеуге қосуға жататын жануарлар саны үлгілерді іріктеп алатын уақыт нүктелерінің санына, өздік түрлер арасында әсер етуші заттың тінде таралуының өзгермелілігіне және экспериментті өткізуге негізделген өзгермелілікке (тінді тіліп алу, салмағын өлшеу, гомогенизация және сынама дайындау, сондай-ақ өзгермеліліктің биоталдамалық дереккөздеріне) байланысты болады. Үлгілерді іріктеп алу уақытын тыңғылықты таңдау алынатын нәтижелердің дәлдігін арттыра түседі. Сәтсіз негізгі зерттеулерді және олардың нәтижелерінің түсіндірілмеуін болдырмау үшін, дұрыс дозаларды, үлгілерді алудың қажетті стратегиясын және пайдаланылатын жануарлардың санын белгілеу мақсатында пилоттық зерттеулер жүргізу ұсынылады. Талдау үшін липосомалық дәрілік препараттың қауіпсіздігі мен тиімділігін анықтауға мүмкіндік беретін тіндерді, сондай-ақ липосомалар процессингінің (элиминациясының) қомақты бөлігін қамтамасыз ететін тіндерді таңдап алу қажет. Мұндай зерттеулерді жүргізу тәжірибесінің шектеулі болуына байланысты әсер етуші заттың тіндерде таралуын салыстырудың нақты критерийлерін анықтау мүмкін емес.

37. Кем дегенде бір ғана референттік дәрілік препарат көшіріліп енгізілетін зерттеулердің қайталама (көшірме) дизайндарын пайдалануға ұсыным жасалады, әйтпесе әзірленген препарат пен референттік дәрілік препараттар арасындағы кез келген айырмашылықтарды түсіндіру мүмкін болмайды. Нәтижелердің өзгермелілігін төмендету мақсатында дұрыс таңдап алынған ішкі стандартты пайдалану қажет. Алынған деректерді әртүрлі тәсілдермен, соның ішінде дәрілік препараттар арасындағы фармакокинетикалық параметрлердегі айырмашылықтарды, сондай-ақ әрбір тін түрі үшін және әрбір аналит үшін "шоғырлану – уақыт" бейіндерін визуалды салыстыруды келтіре отырып, таныстырған дұрыс. Барлық бағалаулар мен деректерді ұсыну тәсілдерін белгісіздікті есептеумен (мысалы, сенімгерлік интервалдарымен) сүйемелдеп отыру қажет. Әзірленген препарат пен референттік препарат арасында әсер етуші заттың тіндерде таралуындағы барлық анықталған айырмашылықтардың клиникалық салдарларын талдау қажет.

3. Липосомалық дәрілік препараттардың клиникаға дейінгі зерттеулерде зерделеуге жататын дозасы

38. Салыстырмалы фармакокинетиканы негіздеу үшін дәрілік препараттардың бірнеше деңгейлерін бір рет және көп рет енгізе отырып жүргізілетін зерттеулер қажет болуы мүмкін. Дәрілік препараттардың дозаларын таңдап алу кезінде липосомалық дәрілік препараттың терапиялық дозаларын енгізу кезінде осындай липосомалық дәрілік препараттың әсер етуші затының адамның қанында шоғырлануын негізге алу керек. Дәрілік препараттардың дұрыс дозасын анықтау мақсатында аллометриялық теңдіктер мен физиологиялық тұрғыдан негізделген фармакокинетикалық модельдерді пайдалану ұсынылады.

4. Клиникаға дейінгі зерттеулерде анықтауға жататын, биологиялық сұйықтықтардағы аналиттер

39. Мүмкіндігінше, байланысқа түспеген әсер етуші заттың да, байланысқа түскен заттың да (тінде таралуы мен шығарылуын қоса) кинетикасын зерттеу қажет.

5. Липосомалық дәрілік препараттардың уыттылығын зерттеулер

40. Липосомалық дәрілік препараттардың уыттылығын зерттеуді жүргізу қажет болмауы мүмкін. Сонымен бірге липосомалық дәрілік препараттың фармацевтикалық салыстырмалылығын зерттеу нәтижелеріне және уыттылық сипатына қарай белгілі уыттылығымен қатар баламалылығын негіздеу мақсатында нысана органдардың функцияларын зерттеу қажет болуы мүмкін (мысалы, кардиоуыттылығына күдік туындаған жағдайда егеуқұйрықтар жүрегінің сол жақ қарыншасындағы түпкі диастолалық қысымды өлшеу арқылы жүректің функциясын бағалау орынды болуы мүмкін).

41. Келеңсіз құбылыстардың даму ықтималдығын бағалау мақсатында комплементтің және (немесе) макрофагтардың (базофилдердің) жандануын анықтау және комплементтің жандануына негізделген жалған аллергиялық реакцияны жануарлардың сезімтал модельдерінде сынау сияқты, in vitro сынағын және in vivo зерттеулерін иммундық реакция тудыруда пайдалануды көздеу қажет.

VI. Липосомалық дәрілік препараттарды клиникалық зерттеулер

1. Липосомалық дәрілік препараттарды салыстырмалы фармакокинетикалық зерттеулер

Липосомалық дәрілік препараттардың клиникалық зерттеулерде зерделеуге жататын дозасы

42. Фармакокинетикалық қасиеттер көбіне липосомалық дәрілік препараттың дозасына байланысты болады, сондықтан желілігін растау болмаған жағдайда әзірленген және референттік липосомалық дәрілік препараттарды ұсынылатын дозалар диапазонында салыстыру қажет. Ғылыми деректер болмаған кезде мәлімделетін желілікті байланысқа түскен, байланысқа түспеген және жиынтық әсер етуші зат үшін растау керек.

43. Желілік болмаған кезде липосомалық дәрілік препараттың ең көп және ең аз дозалары үшін, тіпті әртүрлі дозалар әртүрлі көрсетілімдерде қолданылатын болса да, биобаламалылықты растау жеткілікті. Мұндай жағдайларда қосымша клиникалық зерттеулер жүргізілмейді. Этикалық немесе басқа себептермен зерттеулерде биобаламалылықты зерделеу мүмкін болмаған жағдайларда, қолдану үшін әрбір көрсетілім бойынша терапиялық баламалылықты бағалау жеке тәсілді талап етеді.

Липосомалық дәрілік препараттарды зерттеулер дизайнының мәселелері

44. Егер дені сау еріктілер әсер етуші затты көтере алмаса, фармакокинетикалық зерттеуді пациенттердің қатысуымен жүргізуге болады. Егер дозаларды бір рет енгізумен зерттеу мүмкін болмаса, фармакокинетикалық зерттеулерді қайталама (көп рет) доза енгізу арқылы жүргізуге жол беріледі.

Липосомалық дәрілік препараттарды енгізгеннен кейін клиникалық зерттеулерде анықтауға жататын, биологиялық сұйықтықтардағы аналиттер

45. Валидацияланған биоталдамалық әдіс жиынтық, байланысқа түскен және байланысқа түспеген әсер етуші заттың санын сенімді анықтауды көздеуге тиіс. Өйткені әсер етуші заттың метаболизмі ол липосомалардан босап шыққаннан кейін басталады, фармакологиялық белсенділігіне қарамастан, кем дегенде бір метаболиттің санын анықтау әсер етуші заттың липосомалық дәрілік препараттан босап шығу жылдамдығын бағалауға және салыстыруға ықпал етуі мүмкін. Бірнеше метаболит болған кезде олардың біреуін таңдап алуда кинетикалық параметрлерді басшылыққа алған дұрыс. Егер бір немесе бірнеше метаболиттің елеулі клиникалық белсенділігі болса, олардың кинетикасын салыстыру да қажет болуы мүмкін.

Клиникалық зерттеулерде анықтауға және құжаттандыруға жататын фармакокинетикалық параметрлер

46. Жиынтық, байланысқа түскен және байланысқа түспеген әсер етуші заттың анықтауға және құжаттандыруға жататын фармакокинетикалық параметрлері әсер етуші зат липосомалардан босап шығатын жылдамдықты салыстыруды жүргізуге мүмкіндік беруге тиіс, өйткені ол терапиялық әсердің басталуы мен ұзақтығын анықтайтын болады. Сонымен бірге AUC және Cmax сияқты стандартты фармакокинетикалық параметрлер нысана тіндердегі босап шығу жылдамдығын жеткілікті дәрежеде сипаттай алмауы мүмкін. Осыған байланысты басқа фармакокинетикалық процестерді, соның ішінде таралуы мен элиминациясын сипаттау мақсатында, босап шығу жылдамдығы мен дәрежесі туралы деректерге қоса қосымша фармакокинетикалық параметрлерді зерделеу туралы деректерді ұсыну қажет. Егер маңызды болса, әсер етуші заттың несепке экскрециялану жылдамдығы мен дәрежесін салыстыру қажет.

47. Ерте клиренсті ретикулоэндотелийлік жүйемен салыстырмалылығын қамтамасыз ету мақсатында препаратты инфузиялау кезінде және оны аяқтағаннан кейін бірден үлгілерді іріктеп алудың ерте уақыт нүктелерін көздеу қажет.

48. Егер байланысқа түспеген және байланысқа түскен әсер етуші заттың элиминациялану жылдамдығы әртүрлі болса, бұл әсер етуші зат анағұрлым ұзағырақ босап шығатын липосомаларға тән, клиренс, таралу көлемі, жартылай шығарылудың термиялық кезеңі және ішінара AUC (мысалы, 0 – 24 с., 24 – 48 с. және т.б.) сияқты қосымша фармакокинетикалық параметрлер туралы деректер ұсыну қажет. Бұл параметрлерді сипаттай отырып бағалау қажет. Бұл липосомалардың тұтастығы мен оларды перифериялық тіндердің және (немесе) ретикулоэндотелий жүйесінің тартып алуын одан әрі сипаттауды талап етуі мүмкін. Бұдан басқа, қосымша сипаттау параметрлерін көздеуге болады, мысалы камерааралық клиренс және перифериялық және орталық камералардың көлемі. Байланысқа түспеген және байланысқа түскен әсер етуші заттың шоғырлану қатынасы динамикасын анықтау ұсынылады.

Липосомалық дәрілік препараттар үшін баламалылық көрсеткіштерінің жарамдылық критерийлері

49. Жиынтық, байланысқа түскен және байланысқа түспеген заттың шоғырлануы ұқсас болатынын растау қажет. C_max, AUC_(0-∞) және AUC_(0-t) қатынастары үшін сенімгерлік интервалдар, әдетте, 80,00 – 125,00 % диапазонына дәл келуге тиіс. Жекелеген жағдайларда қосымша параметрлерге жеке AUC немесе метаболиттің фармакокинетикалық параметрлері үшін жарамдылық критерийлерін жатқызады.

2. Липосомалық дәрілік препараттардың тиімділігін салыстырмалы түрде бағалауды зерттеулер

50. Міндетті клиникалық фармакокинетикалық зерттеулерге қосымша тиімділікті клиникалық зерттеулерді (зерттеулер) жүргізу қажеттігі, әдетте, клиникаға дейінгі модельдердің және клиникалық фармакокинетикалық деректердің референттік липосомалық дәрілік препарат пен онымен ұқсастықпен әзірленетін препараттың арасындағы айырмашылықтарды анықтау қабілетіне, сондай-ақ липосомалар құрамы мен құрылысының күрделілігіне қарай жеке тәртіппен анықталады.

51. Егер референттік және әзірленетін дәрілік препараттар сапалық құрамы жағынан әртүрлі болса, терапиялық баламалылықты қосымша зерттеуді талап ету ықтималдығы (мысалы, полимерлер липидтермен әртүрлі байланысу тәсілдерінің көмегімен қосылған жағдайда) жоғары болады.

52. Сонымен бірге липосомалық дәрілік препараттардың құрамдары мен өндіру тәсілдеріндегі айырмашылықтарға байланысты айырмашылықтарды анықтау үшін клиникалық зерттеулердің салыстырмалы сезгіштігінің болмауы салдарынан бұл тәсіл дұрыс болып табылмайды. Осыған байланысты референттік липосомалық дәрілік препараттың аналогы ретінде липосомалық дәрілік препаратты әзірлеу кезінде клиникаға дейінгі фармакокинетикалық және фармакодинамикалық, сондай-ақ клиникалық фармакокинетикалық зерттеулер барысында осындай препараттардың фармацевтикалық сапасының баламалылығын және ұқсастығын растау үшін мүмкін болатын барлық іс-әрекетті жасау қажет. Ұқсастықты негіздеу мақсатында жүргізілетін зерттеулер процесінде алынған деректерде референттік және әзірленген липосомалық дәрілік препараттар арасында айырмашылықтар анықталған жағдайда, мұндай липосомалық дәрілік препараттар ұқсас препараттар ретінде қарастырылмайды, ал ұсынылған деректер мүше мемлекеттердің уәкілетті органдарының (сараптамалық ұйымдардың) орындалған зерттеулерге қатысты ескертулері үшін негіз болып табылады.

3. Липосомалық дәрілік препараттардың қауіпсіздігін бағалай отырып жүргізілетін зерттеулер

53. Липосомалық дәрілік препараттарға жіті инфузиялық реакциялар таралған келеңсіз реакцияларға жатады. Бұл ретте мұндай келеңсіз реакциялардың жиілігі, егер әзірленген липосомалық дәрілік препараттардың сапалық құрамы (дәрілік препараттардың құрамына әртүрлі қосымша заттар кіруі мүмкін) немесе өндіру процесі жағынан айырмашылығы болмаса, салыстырмалы болады. Қауіпсіздік бейінінің сәйкес келмеуін болдырмау мақсатында, әзірленген препараттың сапалық және сандық құрамы ұқсас болуы немесе референттік дәрілік препаратпен барынша сәйкес келуі қажет. Сонымен қатар жіті инфузиялық реакциялардың даму жиілігін азайту мақсатында осы Нұсқаулықтың 40 және 41-тармақтарында қаралған иммундық реакциялыққа in vitro сынақтар мен in vivo зерттеулер жүргізу талап етіледі. Жаңа липосомалық дәрілік препарат осындай реакциялардың жоғары даму қаупіне әкелетіндей белгілер орын алса, олардың себептерін анықтау мақсатында дәрілік препаратты әзірлеуге талдау жасау қажет. Бұдан басқа, биобаламалылықты зерттеу шеңберінде инфузиялық реакцияларды тыңғылықты бағалау, сондай-ақ әзірленген липосомалық дәрілік препаратты әзірлеу бойынша мәліметтер мен деректерге талдау жасау керек.

54. Әдетте, әзірленген липосомалық дәрілік препаратты тіркегенге дейін толық ауқымды клиникалық зерттеулер жүргізу талап етілмейді. Әзірленген липосомалық дәрілік препараттардың клиникалық қауіпсіздігін Еуразиялық экономикалық комиссия Кеңесінің 2016 жылғы 3 қарашадағы № 87 шешімімен бекітілген Еуразиялық экономикалық одақтың фармакологиялық қадағалаудың тиісті практикасы қағидаларын қоса, Еуразиялық экономикалық одақ құқығына кіретін актілерге сәйкес олардың айналысы процесінде бағалаған дұрыс.

В соответствии со статьей 30 Договора о Евразийском экономическом союзе от 29 мая 2014 года, статьей 6 Соглашения о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза от 23 декабря 2014 года Коллегия Евразийской экономической комиссии решила:

1. Утвердить прилагаемое Руководство по фармакокинетическому и клиническому изучению биоэквивалентности липосомальных лекарственных препаратов для внутривенного введения.

2. Настоящее Решение вступает в силу по истечении 6 месяцев с даты его официального опубликования.

Председатель Коллегии
Евразийской экономической комиссии

М. Мясникович

УТВЕРЖДЕНО
Решением Коллегии
Евразийской экономической
комиссии
от 15 сентября 2020 г. № 111

РУКОВОДСТВО
по фармакокинетическому и клиническому изучению
биоэквивалентности липосомальных лекарственных
препаратов для внутривенного введения

I. Общие положения

1. Одна из стратегий разработки систем доставки липосомальных лекарственных препаратов для внутривенного введения (далее - липосомальные лекарственные препараты) с целью усовершенствования специфичной для каждого заболевания направленности действия, контроля скорости высвобождения действующего вещества и (или) получения лекарственной формы, пригодной для клинического применения, заключается во включении (инкапсулировании) действующего вещества (веществ) в водную фазу липосомы или в ее встраивании в липидный компонент (связывании). В классическом определении липосомы представляют собой искусственно созданные везикулы, которые состоят из одного или нескольких концентрических липидных бислоев, содержащих в себе одну или несколько водных камер (компартментов), и к которым относятся моно- и мультиламеллярные липосомы, мультивезикулярные липосомы и липосомы, покрытые полимерной оболочкой.

2. В любом лекарственном препарате часть действующего вещества может находиться вне липосом - в свободной форме в основном растворе.

3. Поскольку липосомальные лекарственные препараты обладают рядом критических фармакокинетических свойств (включая их быстрое распознавание и элиминацию моноцитарно-фагоцитарной системой организма и преждевременное высвобождение действующего вещества из липосомы (нестабильность)), такие физико-химические свойства липосом, как размер частиц, текучесть (жидкостность) мембраны, поверхностный заряд и состав способствуют возникновению подобных критических фармакокинетических свойств in vivo. Свойства некоторых липосомальных лекарственных препаратов улучшались после добавления стеролов (например, холестерола), уменьшения размера и модификации поверхности с помощью ковалентного связывания с полимерами (например, с полиэтиленгликолем).

4. В противоположность лекарственным препаратам, в которых действующее вещество находится в форме истинного раствора, липосомальные лекарственные препараты обладают характеристиками распределения после внутривенного введения и зависящими от состава и специфики процесса производства. Поэтому аналогичные концентрации их действующих веществ в плазме могут не коррелировать с терапевтической активностью. Даже в случаях, когда состав липосом идентичен, изменения в их производстве, контроле соблюдения технологии производства липосом и контроле качества готового лекарственного препарата могут приводить к различной терапевтической активности липосомальных лекарственных препаратов. Для того чтобы гарантировать безопасность и эффективность нового липосомального лекарственного препарата, следует установить в полном объеме характеристики его стабильности и фармакокинетики (включая распределение в тканях). Это обусловлено тем, что различия между воспроизведенным и референтным липосомальными лекарственными препаратами в части, касающейся стадий процесса производства и состава липосомального лекарственного препарата, могут значительно влиять на его безопасность и эффективность вследствие изменений характера взаимодействия "липосома - клетка" и распределения липосом по их физическим характеристикам, которые невозможно обнаружить с помощью обычных исследований биоэквивалентности. При составлении программы доклинических и клинических исследований липосомальных лекарственных препаратов, разрабатываемых в качестве аналогов конкретного референтного липосомального лекарственного препарата, следует учитывать цели разработки последнего, а также данные, обосновывающие его применение.

5. Референтный липосомальный лекарственный препарат, используемый в исследованиях сопоставимости, должен быть зарегистрирован в качестве липосомального лекарственного препарата на территориях государств - членов Евразийского экономического союза (далее - государства-члены), его следует использовать в качестве контроля во всех предлагаемых фармацевтических испытаниях показателей качества, а также в опорных доклинических и клинических исследованиях сопоставимости.

6. В настоящем Руководстве описаны принципы оценки липосомальных лекарственных препаратов, разрабатываемых в качестве аналогов референтных липосомальных лекарственных препаратов.

Настоящее Руководство не содержит требований к выбору конкретной стратегии при проведении химико-фармацевтических доклинических или клинических исследований.

Поскольку в настоящее время имеются ограниченные данные о фармацевтической разработке воспроизведенных липосомальных лекарственных препаратов, в настоящем Руководстве приведены общие указания по подтверждению и оценке сопоставимости таких воспроизведенных липосомальных лекарственных препаратов референтным липосомальным лекарственным препаратам. По вопросам подтверждения сопоставимости отдельных видов липосомальных лекарственных препаратов следует обращаться за научной консультацией в соответствии с пунктом 26 Правил регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утвержденных Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 78.

7. Применение настоящего Руководства позволит разработчику (производителю) липосомального лекарственного препарата получить необходимые данные о качестве, данные доклинических и клинических исследований для обоснования регистрации липосомальных лекарственных препаратов, разрабатываемых в качестве аналогов референтного липосомального лекарственного препарата. Настоящее Руководство содержит указания по следующим вопросам:

представление фармацевтических данных в составе регистрационного досье лекарственного препарата, необходимых для подтверждения сопоставимости воспроизведенного липосомального лекарственного препарата к референтному липосомальному лекарственному препарату или для подтверждения сопоставимости измененного липосомального лекарственного препарата к первоначальному липосомальному лекарственному препарату в целях обоснования сопоставимой безопасности и эффективности таких препаратов;

необходимость проведения доклинических и клинических исследований и обстоятельства, позволяющие отказаться от проведения определенных исследований;

дизайн релевантных доклинических исследований in vivo и потенциальная роль моделей in vitro.

8. Принципы, изложенные в настоящем Руководстве, также могут применяться к новым видам лекарственных препаратов, подобным липосомальным и везикулярных лекарственных препаратов, которые могут находиться в разработке (включая пути введения, отличные от внутривенного). Лекарственные препараты на основе фосфолипидов, в которых не происходит высвобождение действующего вещества из фосфолипидной системы, то есть в которых такая система служит исключительно растворителем действующего вещества, не относятся к липосомальным или к лекарственным препаратам подобным липосомальным и в настоящем Руководстве не рассматриваются.

II. Определения

9. Для целей настоящего Руководства используются понятия, которые означают следующее:

"несвязанное действующее вещество, неинкапсулированное действующее вещество, свободное действующее вещество" (unentrapped, unencapsulated or free active substance) - действующее вещество, находящееся вне липосомы. В рамках настоящего Руководства свободная концентрация равнозначна концентрации несвязанного действующего вещества независимо от того, связано ли действующее вещество с плазменными или иными тканевыми белками;

"общая концентрация действующего вещества" (total concentration of active substance) - суммарная концентрация связанного и несвязанного с липосомами действующего вещества;

"связанное действующее вещество, инкапсулированное действующее вещество" (entrapped or encapsulated active substance) - действующее вещество, находящееся внутри липосомы и отделенное от биологической матрицы одной или более липидной мембраной;

"текучесть мембраны" (membrane fluidity) - способность большей части липидов и белков, входящих в состав мембраны, диффундировать в пределах ее липидного бислоя.

III. Общие требования к качеству
липосомальных лекарственных препаратов

10. Критичные показатели качества липосомальных лекарственных препаратов могут оказывать значимое влияние на фармакокинетические и фармакодинамические свойства in vivo по следующим причинам:

а) скорость высвобождения действующего вещества из липосом может влиять на фармакокинетику и фармакодинамику, а также на профиль безопасности и эффективности липосомального лекарственного препарата;

б) связанное действующее вещество может не обладать биологической доступностью и может быть защищено от деградации, а также от метаболизма при нахождении в липосоме;

в) фармакокинетика связанного действующего вещества может контролироваться фармакокинетикой носителя (то есть липосом), на которую в свою очередь влияют:

физико-химические свойства липосом;

физико-химическое состояние связанного действующего вещества;

взаимодействие, которое возникает между компонентами липосомы и биологической средой или которое определяется ими;

г) состав препарата может влиять на поглощение и распределение действующего вещества в тканях.

11. Перед началом доклинической и клинической разработки липосомального лекарственного препарата следует подтвердить фармацевтическую сопоставимость между воспроизведенным и референтным липосомальными лекарственными препаратами. Вследствие сложности состава липосомальных лекарственных препаратов изолированное подтверждение фармацевтической сопоставимости с референтным препаратом не может заменить доклинические и (или) клинические данные, но может служить обоснованием сокращения объема таких исследований. Объем и сложность доклинических и клинических исследований должны определяться результатами исследований сопоставимости на каждой стадии.

1. Установление характеристик качества

12. Критичным для обеспечения качества липосомального лекарственного препарата является правильное определение его значимых физико-химических свойств. При подготовке регистрационных досье липосомальных лекарственных препаратов всех видов необходимо изучить следующие параметры:

а) критический анализ липидных компонентов (описание, источник и установление характеристик, производство, количественное определение, профиль примесей, изомеры и характеристики стабильности);

б) качество, чистота и стабильность прочих критичных вспомогательных веществ;

в) идентификация и контроль ключевых промежуточных продуктов процесса производства;

г) соответствие отношения "действующее вещество — липидные компоненты" на значимых стадиях производства допустимому диапазону (в целях обеспечения постоянства функциональных характеристик препарата);

д) морфология, средний размер и распределение липосом по размеру, наличие агрегации;

е) доля связанного действующего вещества (отношение свободного к связанному);

ж) стабильность действующего вещества, липидов и функциональных вспомогательных веществ в готовом препарате, включая количественное определение критичных продуктов деградации (например, лизофосфатидилхолина, окисленных (гидролизованных) фрагментов);

з) скорость высвобождения действующего вещества из липосомы in vitro в физиологических (клинически значимых) средах.

13. Следует разработать надежные и обладающие дискриминирующей способностью валидированные методы оценки высвобождения in vitro в целях:

проведения мониторинга имитации высвобождения действующего вещества из липосом в физиологических (клинически значимых) средах. При наличии обоснований допустимо испытание на утечку (leakage test) in vitro в релевантной среде в различных условиях (например, в диапазоне температур и значений pH);

проведения мониторинга стабильности при хранении (он должен быть достаточно чувствительным, чтобы обеспечивать постоянство серий);

исследования стабильности в предполагаемых условиях применения;

исследования устойчивости процесса восстановления и (или) приготовления в аптеке.

14. Качество и чистота исходных липидных материалов - основополагающий фактор качества лекарственного препарата, в связи с этим особенно важным является надлежащее установление характеристик и составление спецификаций на исходный липидный материал. Необходимо должным образом проанализировать характеристики, определяющие функциональность, в соответствии со статьей "Функциональные характеристики вспомогательных веществ" Фармакопеи Союза, а при отсутствии в ней - с соответствующими статьями фармакопей государств-членов. Объем представляемых сведений в составе регистрационного досье зависит от сложности вспомогательных веществ. Использование нескольких источников (например, животных, растительных, синтетических) или поставщиков липидных компонентов потребует дополнительного проведения исследований по установлению их характеристик и сопоставимости.

15. В зависимости от конкретной функции липосом (например, модификации распределения действующего вещества путем инкапсуляции в целях улучшения профиля безопасности или модификации фармакокинетики липосом посредством пэгилирования) в регистрационном досье также указываются следующие дополнительные параметры:

а) поддержание целостности готовой липосомальной формы в плазме;

б) характеристика процесса фазового перехода липидного бислоя (например, температура и энтальпия переходов);

в) определение поверхностного заряда липосом;

г) значение pH внутренней камеры липосом, наполняемых по градиенту pH;

д) установление характеристик физического состояния действующего вещества внутри липосомы (например, в случае доксорубицина - образование осадка) (если значимо);

е) распределение действующего вещества внутри липосомы (например, на поверхности, в бислое, внутренней среде);

ж) в отношении конъюгированных (например, пэгилированных) липосомальных лекарственных препаратов:

з) качество и чистота пэгилированного исходного материала являющиеся основополагающими факторами качества лекарственного препарата;

и) химические данные о достижении конъюгации (например, ПЭГ-липиды или аналогичные конструкции с полиэтиленгликолем или без него);

к) молекулярная масса конъюгированного липида и распределение по размеру (дисперсность);

л) расположение полиэтиленгликоля на поверхности;

м) стабильность конъюгата.

16. Необходимо определить перечень испытаний, которым липосомальный лекарственный препарат планируется подвергать рутинно. Он должен основываться на параметрах, использованных для характеристики препарата в соответствии с пунктами 11, 12 и 14 настоящего Руководства.

2. Установление фармацевтической сопоставимости

17. Качественный и количественный состав разрабатываемого липосомального лекарственного препарата должен быть идентичным составу референтного липосомального лекарственного препарата или практически совпадать с ним.

18. Как правило, заявитель липосомального лекарственного препарата, разрабатываемого по аналогии с референтным препаратом, не имеет доступа к сведениям о процессе производства референтного липосомального лекарственного препарата. В целях получения доказательств того, что характеристики разрабатываемого и референтного липосомального лекарственного препарата сопоставимы, необходимо выполнить расширенную программу испытаний, с применением современных методов параллельного установления характеристик обоих липосомальных лекарственных препаратов. В эту программу необходимо включить все значимые испытания, описанные в подразделе 1 настоящего раздела, подходящие для правильной характеристики воспроизведенного липосомального лекарственного препарата и липосомального лекарственного препарата сравнения, в особенности в отношении характеристики их функциональных свойств in vivo.

19. Необходимо проанализировать значимость выбранных испытаний для подтверждения эквивалентности функциональных характеристик липосомального лекарственного препарата in vivo. Все различия между препаратами, обнаруженные в исследованиях сопоставимости, необходимо принять во внимание, детально оценить и обосновать с точки зрения влияния на безопасность и (или) эффективность.

20. Помимо исследований по установлению характеристик, проведенных в нормальных условиях, в целях сравнения физической и химической деградации необходимо провести сравнительные стресс- испытания обоих препаратов.

21. Анализ всех серий референтного лекарственного препарата, в исследованиях по установлению характеристик необходимо провести в пределах их срока годности, их хранение перед анализом следует осуществлять в рекомендуемых условиях.

3. Фармацевтическая разработка
липосомального лекарственного препарата

22. В целях обеспечения производства липосомального лекарственного препарата с приемлемым качеством на постоянной основе необходимо располагать хорошо описанным процессом производства с удовлетворительным контролем такого процесса. Вместе с тем известно, что небольшие изменения в липосомальных лекарственных препаратах могут существенно повлиять на их функциональные характеристики. Подходы к определению влияния любого изменения процесса производства зависят от конкретного процесса производства, препарата, объема знаний и опыта, полученного производителем ранее в отношении подобного процесса, а также от имеющихся в наличии данных по разработке липосомального лекарственного препарата. При изменении процесса производства на этапе разработки, а также на пострегистрационном этапе (например, при масштабировании) необходимо провести сравнительные исследования.

23. Если результаты физико-химических испытаний свидетельствуют об изменении свойств липосомального лекарственного препарата, могут потребоваться исследования in vivo, направленные на подтверждение того, что никакие изменения не повлияли на профиль безопасности и эффективности.

24. Заявителю рекомендуется принять во внимание базовые принципы, изложенные в разделе 1.4 главы 9.1 Правил проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического союза, утвержденных Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 89.

IV. Стратегия доклинических
и клинических исследований

1. Общие положения

25. Документация, необходимая для регистрации липосомального лекарственного препарата, разрабатываемого в качестве аналога референтного липосомального лекарственного препарата, должна быть достаточно детализирована, чтобы гарантировать обоснованность заключения об эквивалентной безопасности и эффективности по отношению к референтному лекарственному препарату. Доклинические исследования, проводятся до начала клинических исследований и как правило, предусматривают сравнительное изучение фармакокинетики (включая распределение в тканях), токсикологию и фармакодинамику. Однако сложность конкретного липосомального лекарственного препарата определяет возможность уменьшения объема сравнительных доклинических исследований, и, при наличии такой возможности, исключение конкретных исследований определяется в индивидуальном порядке.

26. При всесторонней оценке нового липосомального лекарственного препарата данные, полученные по результатам фармацевтических, доклинических и клинических исследований, следует анализировать как единое целое. Например, если по результатам доклинических исследований выявлены какие-либо значимые отличия липосомального лекарственного препарата, разрабатываемого в качестве аналога референтного лекарственного препарата, рекомендуется провести критическую переоценку физикохимических характеристик такого липосомального лекарственного препарата, чтобы до начала клинических исследований выяснить возможные причины таких отличий. Различия в данных, полученных при изучении аналогичности воспроизведенного липосомального лекарственного препарата референтному липосомальному лекарственному препарату позволяют сделать заключение об отсутствии сопоставимости таких липосомальных лекарственных препаратов и являются основанием для формулировки соответствующего заключения уполномоченными органами государств- членов при рассмотрении заявления о регистрации такого лекарственного препарата.

27. Если действующее вещество вводится в виде липосомального лекарственного препарата, обнаруживаются существенные изменения фармакокинетических характеристик. Так объем распределения и клиренс могут снижаться, а период полувыведения увеличиваться. Клиренс липосомального действующего вещества зависит от:

клиренса самого липосомального носителя;

скорости высвобождения связанного действующего вещества из липосомального носителя;

клиренса и метаболизма несвязанного действующего вещества после его высвобождения.

Скорость и место высвобождения действующего вещества in vivo - ключевой параметр, влияющий на токсичность и эффективность.

Следовательно, фармакокинетику воспроизведенного липосомального лекарственного препарата следует всегда сравнивать с фармакокинетикой референтного липосомального лекарственного препарата. Применимы лишь некоторые аспекты традиционного подхода к изучению биоэквивалентности, а в некоторых случаях необходимо вводить дополнительные требования, определяемые в индивидуальном порядке.

28. В сравнительных фармакокинетических исследованиях необходимо подтвердить не только аналогичность общей экспозиции несвязанного и связанного в липосому действующего вещества (в пунктах 39 и 45 настоящего Руководства указаны аналиты, подлежащие определению в доклинических и клинических исследованиях), но и с их помощью них необходимо также подтвердить аналогичность параметров распределения и клиренса.

2. Методы анализа

29. Помимо традиционных методов определения общего содержания действующего вещества и его метаболитов в крови (плазме) и тканях, в целях сравнения с референтным липосомальным лекарственным препаратом потребуется разработать и валидировать аналитические методы количественного определения связанного и несвязанного действующего вещества в крови (плазме) и несвязанного действующего вещества в тканях.

30. Раздельное количественное определение несвязанного и связанного действующего вещества обусловливает необходимость использования методологий разделения, которые в целях проверки их надежности требуют особого внимания. В каждом образце крови (плазмы) в целях независимой проверки надежности методологии разделения необходимо определить общее содержание действующего вещества без разделения его на связанное и несвязанное. Несмотря на выполнимость количественного определения несвязанного, связанного и суммарного действующего вещества в крови (плазме), признается, что процесс обработки тканей, вероятнее всего, приведет к разрушению липосом.

31. При определении содержания несвязанного действующего вещества в тканях следует особо тщательно подойти к выделению несвязанного действующего вещества до процедур обработки тканей, которые, вероятнее всего, приведут к разрушению липосом. В ходе разработки метода необходимо уделить особое внимание влиянию всех процедур пробоподготовки, прибегая к методологиям верификации пригодности и интерпретируемости всех биоаналитических результатов.

32. Необходимо описать методы анализа, используемые для количественного определения действующего вещества (суммарного, несвязанного и связанного) и метаболитов в плазме и тканях, и их валидацию. Необходимо указать нижние пределы количественного определения и извлечения действующего вещества из плазмы, тканей и, если применимо, отдельных интересующих тканей (например, опухолевых).

V. Доклинические исследования
липосомальных лекарственных препаратов

1. Доклинические фармакодинамические исследования
липосомальных лекарственных препаратов

33. Доклинические фармакодинамические исследования липосомальных лекарственных препаратов должны предусматривать:

а) разработку испытаний in vitro, способных охарактеризовать любое взаимодействие между липосомами и клетками-мишенями или иными клетками, взаимодействие с которыми токсикологически значимо (по возможности). При этом, несмотря на наличие возможности охарактеризовать фармакодинамический профиль липосомального лекарственного препарата только с помощью испытаний in vitro, объем данных, получаемый в таких испытаниях, ограничен и высока вероятность того, что потребуется проведение исследований in vivo;

б) подтверждение сопоставимости фармакодинамического ответа с использованием надлежащих in vivo моделей и при разных выбранных дозах с учетом чувствительности модели.

2. Доклинические фармакокинетические исследования
липосомальных лекарственных препаратов

34. Некоторые фармакокинетические параметры липосомальных лекарственных препаратов с позиции их функциональных характеристик у человека можно спрогнозировать на животных и, если применимо, на моделях на основе клеток. Однако выбор релевантных видов животных и моделей в целях изучения высвобождения действующего вещества из липосом in vivo следует обосновать, уделяя особое внимание кумуляции и удержанию в органах-мишенях, фармакокинетике и распределению.

35. Помимо системной экспозиции, следует подтвердить аналогичность распределения и элиминации. Эти исследования дают опорное подтверждение сопоставимости фармакокинетики липосомальных лекарственных препаратов, поскольку невозможно получить полную картину распределения у человека, опираясь только на данные по крови (плазме). По этой причине исследования необходимо проводить в соответствии с Правилами надлежащей лабораторной практики Евразийского экономического союза в сфере обращения лекарственных средств, утвержденными Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 81, на видах животных, подходящих с точки зрения фармакологии и безопасности препарата. Воспроизведенный липосомальный лекарственный препарат необходимо произвести с помощью полномасштабного (промышленного) процесса производства, в доклинических исследованиях оптимально использовать ту же серию липосомального лекарственного препарата, которая будет в последующем изучена в опорных клинических исследованиях.

36. Необходимо тщательно продумать выбор временных точек и продолжительности взятия образцов, чтобы можно было точно количественно определить динамику изменения концентрации несвязанного и суммарного содержания действующего вещества и метаболита в тканях, уравновешивая необходимость количественного определения раннего высвобождения действующего вещества из липосом (например, в течение первых 15 минут) с необходимостью изучения персистенции действующего вещества в определенных тканях. Если исходя из возможностей существующих аналитических методов свободную концентрацию измерить невозможно, необходимо предпринять попытки сравнения концентрации метаболитов в органах-мишенях. Поскольку такие исследования предполагают разрушение образцов при отборе, число животных, подлежащих включению в исследование, зависит от числа временных точек отбора образцов, вариабельности тканевого распределения действующего вещества между особями и вариабельности, обусловленной проведением эксперимента (иссечения ткани, взвешивания, гомогенизации и пробоподготовке, а также биоаналитических источников вариабельности). Тщательный выбор времени отбора образцов повысит прецизионность получаемых результатов. Во избежание неудачных опорных исследований и неинтерпретируемости их результатов, в целях установления правильных доз, необходимой стратегии взятия образцов и числа используемых животных рекомендуется проводить пилотные исследования. Для анализа следует выбрать ткани, позволяющие определить безопасность и эффективность липосомального лекарственного препарата, а также ткани, обеспечивающие значимую часть процессинга (элиминации) липосом. В связи с ограниченностью опыта проведения таких исследований невозможно определить конкретные критерии сопоставимости распределения действующего вещества в тканях.

37. Рекомендуется использовать повторные (репликативные) дизайны исследований, в которых репликативно вводится по меньшей мере только референтный лекарственный препарат, иначе любые различия между воспроизведенным препаратом и референтным лекарственными препаратами не будут поддаваться интерпретации. С целью снижения вариабельности результатов следует предусмотреть использование правильно выбранного внутреннего стандарта. Полученные данные следует представлять различными способами, в том числе приводя различия в фармакокинетических параметрах между лекарственными препаратами, а также визуальные сравнения профилей "концентрация - время" для каждого вида ткани и для каждого аналита. Все оценки и способы представления данных необходимо сопроводить вычислением неопределенности (например, доверительными интервалами). Необходимо проанализировать клинические последствия всех выявленных различий в распределении действующего вещества в тканях между воспроизведенным препаратом и референтным препаратом.

3. Доза липосомальных лекарственных препаратов,
подлежащая изучению в доклинических исследованиях

38. Для обоснования сопоставимой фармакокинетики могут потребоваться исследования с однократным и многократным введением нескольких уровней доз лекарственных препаратов. При выборе доз лекарственных препаратов следует исходить из концентрации действующего вещества липосомального лекарственного препарата в крови у человека при введении терапевтических доз такого липосомального лекарственного препарата. С целью установления правильной дозы лекарственных препаратов рекомендуется использовать аллометрические уравнения и физиологически обоснованные фармакокинетические модели.

4. Аналиты в биологических жидкостях, подлежащие
определению в доклинических исследованиях

39. Следует по возможности, изучить кинетику (включая тканевое распределение и экскрецию) как несвязанного действующего вещества, так и связанного.

5. Токсикологические исследования
липосомальных лекарственных препаратов

40. Проведение токсикологического исследования липосомальных лекарственных препаратов может не потребоваться. Вместе с тем в зависимости от результатов изучения фармацевтической сопоставимости и характера токсичности липосомального лекарственного препарата с целью обоснования эквивалентности в контексте известной токсичности могут потребоваться исследования функций органов-мишеней (например, в случае подозрения на кардиотоксичность может оказаться целесообразной оценка функции сердца путем измерения конечно-диастолического давления в левом желудочке у крыс).

41. В целях оценки потенциала развития нежелательных явлений необходимо предусмотреть использование испытания in vitro и исследования in vivo на иммунную реактогенность, такие как определение активации комплемента и (или) макрофагов (базофилов) и испытание на обусловленную активацией комплемента псевдоаллергическую реакцию на чувствительных моделях животных.

VI. Клинические исследования
липосомальных лекарственных препаратов

1. Сравнительные фармакокинетические исследования
липосомальных лекарственных препаратов

Доза липосомальных лекарственных препаратов,
подлежащая изучению в клинических исследованиях

42. Фармакокинетические свойства нередко зависят от дозы липосомального лекарственного препарата, поэтому при отсутствии подтверждения линейности воспроизведенный и референтный липосомальные лекарственные препараты следует сравнивать в рекомендуемом диапазоне доз. При отсутствии научных данных заявляемую линейность необходимо подтвердить для связанного, несвязанного и суммарного действующего вещества.

43. При нелинейности достаточно подтверждения биоэквивалентности для наибольшей и наименьшей доз липосомального лекарственного препарата, даже если разные дозы применяются при разных показаниях. В таких случаях дополнительные клинические исследования не проводятся. В тех случаях, когда из этических или иных соображений определенные дозы невозможно изучить в исследованиях биоэквивалентности, оценка терапевтической эквивалентности по каждому показанию к применению требует индивидуального подхода.

Вопросы дизайна исследований
липосомальных лекарственных препаратов

44. В случае если здоровые добровольцы плохо переносят действующее вещество, фармакокинетическое исследование можно провести с участием пациентов. Если исследование с однократным введением доз невыполнимо, допускается проведение фармакокинетических исследований с повторным (многократным) введением доз.

Аналиты в биологических жидкостях, подлежащие
определению в клинических исследованиях после введения
липосомальных лекарственных препаратов

45. Валидированный биоаналитический метод должен предусматривать надежное количественное определение суммарного, связанного и несвязанного действующего вещества. Поскольку метаболизм действующего вещества начинается только после его высвобождения из липосом, количественное определение по меньшей мере одного метаболита, независимо от его фармакологической активности, может способствовать оценке и сравнению скорости высвобождения действующего вещества из липосомального лекарственного препарата. При наличии нескольких метаболитов при выборе одного из них следует руководствоваться кинетическими параметрами. Если один или несколько метаболитов обладают значимой клинической активностью, может потребоваться также сравнение их кинетики.

Фармакокинетические параметры, подлежащие
определению и документированию в клинических исследованиях

46. Фармакокинетические параметры суммарного, связанного и несвязанного действующего вещества, подлежащие определению и документированию должны позволять провести сравнение скорости, с которой действующее вещество высвобождается из липосом, поскольку она будет определять начало и продолжительность терапевтического эффекта. Вместе с тем такие стандартные фармакокинетические параметры, как AUC и Стах, могут недостаточно характеризовать скорость высвобождения в тканях-мишенях. В связи с этим с целью описания других фармакокинетических процессов, в том числе распределения и элиминации, в дополнение к данным о скорости и степени высвобождения необходимо представить данные об изучении дополнительных фармакокинетических параметров. Если это значимо, необходимо сравнить скорость pi степень экскреции действующего вещества в мочу.

47. В целях обеспечения сопоставимости раннего клиренса ретикулоэндотелиальной системой необходимо предусмотреть ранние временные точки отбора образцов во время и немедленно после завершения инфузии препарата.

48. Если скорость элиминации несвязанного и связанного действующего вещества различается, что характерно для липосом с более длительным высвобождением действующего вещества, необходимо предоставить данные о дополнительных фармакокинетических параметрах, таких как клиренс, объем распределения, терминальный период полувыведения и частичные AUC (например, 0 - 24 ч, 24 - 48 ч и т.д.). Эти параметры необходимо оценить описательно. Это может потребовать дальнейшей характеристики целостности липосом и их захвата периферическими тканями и (или) ретикулоэндотелиальной системой. Кроме того, можно предусмотреть дополнительные описательные параметры, например межкамерный клиренс и объем периферической и центральной камер. Рекомендуется определять динамику отношения концентрации несвязанного и связанного действующего вещества.

Критерии приемлемости показателей эквивалентности
для липосомальных лекарственных препаратов

49. Необходимо подтвердить, что концентрации суммарного, связанного и несвязанного вещества аналогичны. Доверительные интервалы для отношений Стах, AUC(o-oo) и AUC(o-t) должны, как правило, укладываться в диапазон 80,00 - 125,00 %. В отдельных случаях к дополнительным параметрам относят частичные AUC или критерии приемлемости для фармакокинетических параметров метаболита.

2. Исследования со сравнительной оценкой эффективности
липосомальных лекарственных препаратов

50. Необходимость проведения клинического исследования (исследований) эффективности в дополнение к обязательным клиническим фармакокинетическим исследованиям, как правило, определяется в индивидуальном порядке, в зависимости от способности доклинических моделей и клинических фармакокинетических данных обнаруживать различия между референтным липосомальным лекарственным препаратом и препаратом, разрабатываемым с ним по аналогии, а также сложности состава и строения липосом.

51. Если референтный и разрабатываемый лекарственные препараты различаются по качественному составу, высока вероятность того, что потребуются дополнительные исследования терапевтической эквивалентности (например, в случае соединения полимеров с липидами с помощью различных способов связывания).

52. Вместе с тем вследствие относительной нечувствительности клинических исследований к обнаружению различий, обусловленных различиями в составах и способе производства липосомальных лекарственных препаратов, этот подход не является предпочтительным.

В связи с этим при разработке липосомального лекарственного препарата как аналога референтного липосомального лекарственного препарата необходимо приложить все возможные усилия для подтверждения эквивалентности фармацевтического качества таких препаратов и аналогичности в ходе доклинических фармакокинетических и фармакодинамических, а также клинических фармакокинетических исследованиях. В случае если в данных, полученных в процессе исследований, проводимых с целью обоснования аналогичности, обнаружены различия между референтным и воспроизведенным липосомальными лекарственными препаратами, то такие липосомальные лекарственные препараты рассматриваются как не являющиеся аналогичными, а представленные данные являются основанием для замечаний уполномоченных органов (экспертных организаций) государств-членов в отношении выполненных исследований.

3. Исследования с оценкой безопасности
липосомальных лекарственных препаратов

53. Острые инфузионные реакции на липосомальные лекарственные препараты относятся к распространенным нежелательным реакциям. При этом частота таких нежелательных реакций будет сопоставима, если воспроизведенные липосомальные лекарственные препараты не различаются по качественному составу (в состав лекарственных препаратов могут входить различные вспомогательные вещества) или процессу производства. С целью предотвращения несовпадения профиля безопасности необходимо, чтобы качественный и количественный состав воспроизведенного препарата был идентичен или максимально совпадал с референтным лекарственным препаратом. Вместе с тем в целях минимизации частоты развития острых инфузионных реакций требуется проводить испытания in vitro и исследования in vivo на иммунную реактогенность, рассмотренные в пунктах 40 и 41 настоящего Руководства При наличии признаков того, что новый липосомальный лекарственный препарат может приводить к повышенному риску развития таких реакций, следует проанализировать разработку лекарственного препарата с целью выяснения их причин. Более того, необходимо тщательно оценить инфузионные реакции в рамках исследований биоэквивалентности, а также проанализировать сведения и данные по разработке воспроизведенного липосомального лекарственного препарата.

54. Как правило, до регистрации воспроизведенного липосомального лекарственного препарата не требуется проведение полномасштабных клинических исследований. Клиническую безопасность воспроизведенных липосомальных лекарственных препаратов следует оценивать в процессе их обращения в соответствии с актами, входящими в право Евразийского экономического союза, включая Правила надлежащей практики фармаконадзора Евразийского экономического союза, утвержденные Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 87.