ИПС "Әділет"

"Халық денсаулығы және денсаулық сақтау жүйесі туралы" Қазақстан Республикасының 2020 жылғы 7 шілдедегі Кодексінің 231-бабының 3-тармағына сәйкес БҰЙЫРАМЫН:

1. Дәрілік затты өндіруші дәрілік заттардың тұрақтылығын зерттеулерді, оларды сақтау және қайта бақылау мерзімін белгілеуді жүргізу қағидалары бекітілсін.

2. Мынадай:

1) "Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды өндіру және олардың сапасын бақылау, сондай-ақ тұрақтылығына сынақтар жүргізу және сақталу мерзімі мен қайта бақылау мерзімін белгілеу қағидаларын бекіту туралы" Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау және әлеуметтік даму министрінің 2015 жылғы 25 тамыздағы № 680 бұйрығының (Нормативтік құқықтық актілерді мемлекеттік тіркеу тізілімінде № 12133 болып тіркелген, "Әділет" ақпараттық-құқықтық жүйесінде 2015 жылғы 10 қарашада жарияланған);

2) "Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау және әлеуметтік даму министрінің және Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрінің кейбір бұйрықтарына өзгерістер енгізу туралы" Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрінің 2019 жылғы 22 сәуірдегі № ҚР ДСМ-44 бұйрығының (Нормативтік құқықтық актілерді мемлекеттік тіркеу тізілімінде № 18582 болып тіркелген, 2019 жылғы 2 мамырда Қазақстан Республикасының Нормативтік құқықтық актілерінің эталондық бақылау банкінде электрондық түрде жарияланған) күші жойылды деп танылсын.

3. Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігінің Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті Қазақстан Республикасының заңнамасында белгіленген тәртіппен:

1) осы бұйрықты Қазақстан Республикасы Әділет министрлігінде мемлекеттік тіркеуді;

2) осы бұйрық ресми жарияланғаннан кейін оны Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігінің интернет-ресурсында орналастыруды;

3) осы бұйрық Қазақстан Республикасы Әділет министрлігінде мемлекеттік тіркелгеннен кейін он жұмыс күні ішінде Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігінің Заң департаментіне осы тармақтың 1) және 2) тармақшаларында көзделген іс-шаралардың орындалуы туралы мәліметті ұсынуды қамтамасыз етсін.

4. Осы бұйрықтың орындалуын бақылау жетекшілік ететін Қазақстан Республикасының Денсаулық сақтау вице-министріне жүктелсін.

5. Осы бұйрық алғашқы ресми жарияланған күнінен кейін күнтізбелік он күн өткен соң қолданысқа енгізіледі.

Қазақстан Республикасы
Денсаулық сақтау министрі

А. Цой

Қазақстан Республикасы
Денсаулық сақтау министрі
2020 жылғы 28 қазаны
№ ҚР ДСМ-165/2020
бұйрығымен бекітілген

Дәрілік затты өндіруші дәрілік заттардың тұрақтылығын зерттеулерді, оларды сақтау және қайта бақылау мерзімін белгілеуді жүргізу қағидалары

1-тарау. Жалпы ережелер

1. Осы Дәрілік затты өндіруші дәрілік заттардың тұрақтылығын зерттеулерді, оларды сақтау және қайта бақылау мерзімін белгілеуді жүргізу қағидалары (бұдан әрі – Қағидалар) "Халық денсаулығы және денсаулық сақтау жүйесі туралы" Қазақстан Республикасының 2020 жылғы 7 шілдедегі Кодексінің 231-бабының 3-тармағына сәйкес әзірленді және дәрілік заттардың тұрақтылығына зерттеулер жүргізуге, оларды сақтау және қайта бақылау мерзімін белгілеу жүргізуге қойылатын талаптарды айқындайды.

2. Осы Қағидаларда мынадай негізгі ұғымдар пайдаланылады:

1) валидация – объективті куәліктерді берудің негізінде нақты пайдалану немесе қолдануға арналған талаптардың орындалғанын растау;

2) дәрілік заттың жарамдылық мерзімі – мерзімі асқаннан кейін дәрілік затпен медициналық бұйымды қолдануға болмайтын күн;

3) дәрілік заттың сапасы – фармацевтикалық субстанцияның (белсенді фармацевтикалық субстанцияның) және дәрілік препараттың мақсатты тағайындалуына сәйкестігін қамтамасыз ететін қасиеттер және сипаттамалар жиынтығы;

4) елеулі өзгерістер – тұрақтылықты жеделдетілген зерттеулер кезінде дәрілік заттардың сапасы көрсеткіштерінің өзгеруі;

5) калибрлеу – өлшеу құралдарының метрологиялық сипаттамаларының нақты мәндерін және (немесе) мемлекеттік метрологиялық қадағалауға жатпайтын өлшеу құралдарының пайдалануға жарамдылығын анықтау мақсатында осы өлшеу құралының көмегімен алынған көлем мәні мен эталон көмегімен белгіленген көлемнің тиісті мәнінің арасындағы арақатынасты айқындайтын операциялар жиынтығы;

6) климаттық аймақ – жыл ішінде белгілі бір климат жағдайлары басым болатын аймақ;

7) қайта бақылау кезеңі – қабылдау кезеңдегі бақылау күнінен келесі бақылау күніне дейінгі уақыт кезеңі, ол кезде тиісті сақтау жағдайларында тұрақты дәрілік субстанция дәрілік заттың сапасы мен қауіпсіздігін бақылау жөніндегі нормативтік-техникалық құжаттың талаптарына сәйкес келеді;

8) қолдану кезеңі – еріту жолымен дайындалған немесе көп дозалы контейнерде тұрған дәрілік зат алғаш ашылғаннан кейін оны пациенттің пайдаланатын уақыт кезеңі;

9) орташа кинетикалық температура – зерттеу температурасы мен уақытының осы арақатынасы кезінде оның ыдырау кинетикасына әсер ететін дәрілік затты сақтаудың есептік орташа жылдық температурасы;

10) сақтау мерзімі – тиісті сақтау жағдайларында дәрілік зат пен медициналық бұйым Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдардың сапасы мен қауіпсіздігін бақылау жөніндегі нормативтік құжат талаптарына сәйкес келетін уақыт кезеңі;

11) технологиялық процесс – дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды өндірумен байланысты операциялар, оның ішінде шикізат алу, қайта өңдеу, қаптама және дайын өнім алу;

12) тұрақтылық – дәрілік заттың сапасы мен қауіпсіздігін бақылау жөніндегі нормативтік құжатта белгіленген шекте тиісті сақтау жағдайлары кезінде сақтау мерзімі (қайта бақылау кезеңі) ішінде дәрілік заттың қасиетін сақтау қабілеті;

13) тұрақтылықты жеделдетілген зерттеулер – дәрілік заттардың ұзақ мерзімді зерттеулердің қашықтықтағы әсерлерін және регламенттелетін сақтау шарттарынан қысқа мерзімді ауытқулардың әсерін бағалау мақсатында жүргізілетін зерттеулер;

14) тұрақтылықты күйзелістік жағдайларда зерттеулер (тұрақтылықты күйзелістік зерттеулер) – жаңа фармацевтикалық субстанциялар мен олардан дайындалған дәрілік препараттардың еріксіз ыдырау процесін зерттеу мақсатында жүргізілетін зерттеу;

15) тұрақтылықты нақты уақытта зерттеулер (тұрақтылықты ұзақ мерзімді зерттеулер) – сақтау мерзімін белгілеу, шартты сақтау мерзімін растау және дәрілік затты сақтау шарттары бойынша ұсынымдар әзірлеу мақсатында жүргізілетін зерттеулер;

16) тұрақтылықтың өзіндік ерекшелігі – жарамдылық мерзімі аяқталғанға немесе қайта бақылау күніне дейін дәрілік заттың сапасы сәйкес келетін талаптардың тізбесі;

17) хаттамалар – өнімнің өткізілуін қоса алғанда, әрбір сериясының өндірілу барысын, сондай-ақ дайын өнімнің сапасына қатысы бар барлық факторларды көрсететін құжаттар;

18) шартты сақтау мерзімі (алдын ала сақтау мерзімі) – тұрақтылықты жеделдетілген зерттеу негізінде белгіленген сақтау мерзімі.

2-тарау. Дәрілік заттардың тұрақтылығына зерттеулер жүргізу тәртібі

3. Дәрілік заттардың тұрақтылығын зерттеуді өндіруші:

1) қоршаған ортаның әртүрлі факторлары әсер ететін уақытта дәрілік заттар сапасының өзгеруі туралы деректерді алу;

2) дәрілік заттарды сақтау мерзімін және қайта бақылау кезеңін белгілеу;

3) дәрілік заттарды сақтау шарттары бойынша ұсынымдар әзірлеу;

4) еріткеннен кейін немесе көп дозалы контейнерді бірінші рет ашқаннан кейін (қажет болған кезде) дәрілік препараты қолдану кезеңін және ұсынылатын сақтау шарттарын белгілеу;

5) сақтау мерзімінің соңында дәрілік препараттың белсенділігіне кепілдік беру үшін қосылған белсенді ингредиенттің артық мөлшерін негіздемесі мақсатында жүргізеді.

4. Тұрақтылықты зерттеу шарттары дәрілік заттың түрімен (фармацевтикалық субстанция немесе дәрілік препарат), дәрілік препараттағы компоненттердің санымен (бір, екі немесе көп компонентті), дәрілік заттың шығу тегімен (синтетикалық немесе биологиялық), сондай-ақ дәрілік нысанмен айқындалады.

5. Тұрақтылықты зерттеудің келесі шарттары қолданылады:

1) тұрақтылықты күйзелістік зерттеулер;

2) тұрақтылықты жеделдетілген зерттеулер;

3) тұрақтылықты ұзақ мерзімді зерттеулер.

6. Тұрақтылықты күйзелістік зерттеулер дәрілік заттарды әзірлеу кезінде қолданылады және тұрақтылықты жеделдетілген зерттеулерден ерекшеленетін жағдайларда жүзеге асырылады.

Тұрақтылықты күйзелістік зерттеулер:

1) ыдырау реакцияларының сипаты мен бағытын анықтау (процесс химизмі);

2) ыдыраудың негізгі өнімдерін анықтау және бөлу;

3) сыналатын объектілерде ыдырау өнімдерін анықтау әдістемелерін іріктеу және валидациялау мақсатында жүргізіледі.

7. Тұрақтылықты жеделдетілген зерттеулер дәрілік препараттарды әзірлеу, тіркеу деректерін дайындау кезінде және дәрілік заттың сапасын растау үшін қолданылады, дәрілік заттардың бүлінуі мен физикалық-химиялық қасиеттерінің нашарлауы процестерінің жылдамдауына әкелінетін жағдайларда жүргізіледі.

Тұрақтылықты жеделдетілген зерттеулер:

1) ұсынылатын сақтау шарттарынан қысқа мерзімді ауытқулардың әсерін бағалау;

2) дәрілік препарат құрамындағы және технологиялық процестегі кез келген өзгерістердің өнімнің тұрақтылығына әсерінің болмауын растау;

3) шартты сақтау мерзімін (қайта бақылау кезеңін) белгілеу және сақтау шарттары бойынша ұсынымдар әзірлеу;

4) дәрілік препараттың барабар дәрілік нысанын (тұрақтылық тұрғысында), қаптамасын және герметикалық жүйесін таңдау мақсатында жүргізіледі.

8. Тұрақтылықты жеделдетілген зерттеулер термоқұбылмалы фармацевтикалық субстанциялар (биологиялық субстанциялар) мен олардың дәрілік препараттарының, сондай-ақ бірқатар дәрілік нысандардың (эмульсиялар, жақпамайлар, суппозиторийлер) тұрақтылығын зерттеу үшін жүргізілмейді.

9. Тұрақтылықты ұзақ мерзімді зерттеулер дәрілік заттарды әзірлеу, тіркеу деректерін дайындау кезінде дәрілік заттардың сапасын растау және тіркеу деректеріне өзгерістер енгізу үшін қолданылады, сақтау мерзімі ішінде және ол аяқталғаннан кейін, сондай-ақ өткізу елінде болжанатын сақтау кезеңдерінде дәрілік заттың қасиеттерін (физикалық, химиялық, биологиялық, биофармацевтикалық және микробиологиялық) қасиеттерін бағалау жолымен жүргізіледі.

Тұрақтылықты ұзақ мерзімді зерттеулер:

1) шартты сақтау мерзімін растау;

2) сақтау мерзімін белгілеу (қайта бақылау кезеңін) және сақтау шарттары бойынша ұсынымдар әзірлеу;

3) қолдану кезеңін белгілеу;

4) дәрілік препарат құрамындағы және технологиялық процестегі кез келген өзгерістердің өнімнің тұрақтылығына әсерінің болмауын растау мақсатында жүргізіледі.

10 Фармацевтикалық субстанциялар мен дәрілік заттардың тұрақтылығы осы Қағидаларға 1-қосымшаға сәйкес зерттеу шарттарын сақтай отырып, жүзеге асырылады.

11. Тұрақтылықты зерттеуге арналған фармацевтикалық субстанция сериялары толық ауқымды немесе тәжірибелік-өнеркәсіптік өндіріс ауқымында жүргізіледі.

12. Тұрақтылық бойынша негізгі ақпарат алу үшін фармацевтикалық субстанцияның зертханалық үлгілері қолданылмайды. Мұндай үлгілерді зерттеулер туралы деректер фармацевтикалық субстанцияның тұрақтылығын растайтын қосымша мәліметтер ретінде пайдаланылады.

13. Фармацевтикалық субстанция үлгілері:

1) кемінде үш сериядан жеделдетілген және ұзақ мерзімді зерттеулерді жүргізу үшін іріктеледі;

2) күйзелістік зерттеулерді жүргізу үшін бір сериядан іріктеледі.

14. Фармацевтикалық субстанцияның тұрақтылығына ұзақ мерзімді зерттеулер жүргізу кезінде сақтау және өткізу үшін қолданылатын қаптамаға ұқсас қаптама пайдаланылады немесе оны модельдеу жүзеге асырылады.

15. Фармацевтикалық субстанцияларды зерттеулер үшін көлемі кішірейтілген қаптамалар қолданылады.

16. Күйзелістік зерттеулердің жекелеген түрлері қапталмаған үлгілерде жүзеге асырылады.

17. Дәрілік препараттың зертханалық үлгілері тұрақтылық туралы негізгі ақпаратты алу үшін жарамсыз. Мұндай үлгілерді зерттеулер туралы деректер дәрілік препараттың тұрақтылығын растайтын қосымша мәліметтер ретінде ғана қолданылады.

18. Дәрілік препарат үлгілері келесі талаптарға сәйкес:

1) кемінде үш сериядан іріктеледі;

2) бірдей құрамға ие;

3) бір дәрілік нысаны болады;

4) дәрілік препарат нарыққа түсетін ыдыс-тығындау элементтері бар қаптамада (тұтыну қаптамасы) болады.

19. Үлгілерді бақылау жиілігі дәрілік заттардың төзімділігімен айқындалады. Осы Қағидаларға 2-қосымшада көрсетілген төзімділігі төмен дәрілік заттардың тізбесін бақылау мынадай мерзімділікпен жүзеге асырылады:

1) жеделдетілген зерттеулерде – алғашқы алты ай ішінде ай сайын, содан кейін қажет болған кезде әр үш ай сайын;

2) ұзақ мерзімді зерттеулерде – алғашқы жыл ішінде әр үш ай сайын, екінші жыл ішінде әр алты ай сайын, кейін бір жыл ішінде бір рет.

20. Анағұрлым төзімді дәрілік заттарды зерттеулер мынадай мерзімділікпен жүзеге асырылады:

1) жеделдетілген зерттеулерде – алғашқы үш ай ішінде ай сайын, кейін қажет болған кезде әр үш ай сайын;

2) ұзақ мерзімді зерттеулерде – алғашқы жыл ішінде әр алты ай сайын, кейін жылына бір рет.

21. Күйзелістік зерттеулерде бақылау жиілігі температуралық сақтау режимімен айқындалады: сақтау температурасы неғұрлым жоғары болса, үлгілерді сынауды соғұрлым жиі жүргізу қажет.

22. Зерттеулер сақтау кезінде өзгерістерге ұшырайтын және дәрілік заттың сапасына, қауіпсіздігіне және (немесе) тиімділігіне әсер ететін қасиеттерді (сапа көрсеткіштерін) қамтиды.

23. Фармацевтикалық субстанцияны зерттеудің шарттары мен ұзақтығы фармацевтикалық субстанцияны жеткізу және кейіннен қолдану кезіндегі сақтау шарттары мен мерзіміне сәйкес келеді.

24. Күйзелістік зерттеулерде:

1) температура жеделдетілген зерттеулер температурасынан 10⁰С жоғары белгіленеді;

2) температураның әсері оның кейіннен 10⁰С көтерілуі кезінде зерттеледі;

3) салыстырмалы ылғалдылық 75 % төмен болмайды;

4) гидролизге ұшырайтын қышқылдық-сілтілік (рН) баланстың кең диапазонында зерттеледі (ерітінді немесе суспензия нысанында субстанцияны қолдану кезінде);

5) қышқылдану мен фотолизге бағалау жүргізіледі;

6) жарықтың әсері жалпы жарық экспозициясы кемінде 1,2·10 лк·с және жақын УК-cаладағы энергетикалық экспозиция кемінде 200 Вт·с/м2 болған кезде зерттеледі.

25. Жеделдетілген зерттеулерде:

1) салыстырмалы ылғалдылық күтілетін сақтау шарттарымен салыстырғанда артады;

2) температура 40 ± 20С деңгейінде және салыстырмалы ылғалдылық 75 ± 5 % деңгейінде белгіленеді.

26. Жедел зерттеулердің нәтижелерін бағалау кезінде фармацевтикалық субстанция мен дәрілік препараттың сапа көрсеткіштерінде елеулі өзгерістердің болмауы анықталады.

27. Фармацевтикалық субстанция сапасы көрсеткіштерінің елеулі өзгерістері сапа көрсеткіштері тұрақтылық ерекшеліктерінен тыс шығатын өзгерістер елеулі өзгерістер болып табылады.

28. Дәрілік препарат сапасы көрсеткіштерінің елеулі өзгерістері мынадай өзгерістер болып табылады:

1) құрамындағы белсенді ингредиенті мәнінің алғашқы мәнінен 5 % төмендеуі (шығару кезінде);

2) кез келген ыдырау өнімі құрамының белгіленген шегінен асу;

3) рН сутегі көрсеткіші мәнінің белгіленген шегіне сәйкес келмеуі;

4) таблеткалардың, капсулалар мен суппозиторийлердің еру жылдамдығының белгіленген нормаларына сәйкес келмеуі;

5) сыртқы түрімен физикалық қасиеттерінің (түсі, гомогендігі, қаттылығы, ылғалдануы және басқалары) белгіленген нормаларға сәйкес келмеуі.

29. Тұрақтылықтың ерекшелігімен регламенттелген сапа көрсеткіштерінің мәндері белгіленген нормалар немесе шектер болып табылады. Егер орташа өзгерістер фармацевтикалық субстанцияның және дәрілік препараттың жеделдетілген зерттеулері кезінде анықталса, онда зерттеулерді аралық жағдайларда қайталау қажет.

30. Ұзақ мерзімді зерттеулерде:

1) зерттеу шарттары дәрілік заттарды сақтаудың болжамды шарттарына барынша жақын болады;

2) температура 25 ± 20С деңгейінде және салыстырмалы ылғалдылық 60 ± 5 % деңгейінде белгіленеді.

31. Дәрілік заттардың тұрақтылығын зерттеу кезінде дәрілік заттарды қолдану болжанатын климаттық жағдайлар ескеріледі. Климаттық аймақтарға байланысты сақтау шарттары және тұрақтылықты ұзақ мерзімді зерттеу шарттары осы Қағидалардың 3-қосымшасында келтірілген.

32. Дәрілік препаратты зерттеудің шарттары мен ұзақтығы дәрілік препаратты жеткізу және кейіннен қолдану кезіндегі сақтау шарттары мен мерзіміне сәйкес келеді.

33. Қыздыруға сезімтал дәрілік препараттар үшін ұзақ мерзімді зерттеулердің температурасын айқындайтын неғұрлым төмен температурада қатар зерттеулер жүргізіледі.

34. Төмен температурада физикалық немесе химиялық қасиеттерінің өзгерістері бар дәрілік препараттарға тұнуға қабілетті суспензиялар мен эмульсиялар, сондай-ақ кремдер, майлар және созылғыштығы өсетін жұмсақ дәрілік заттар жатады. Дәрілік препараттың ұзақ мерзімді зерттеулерін салқын режимде жүргізген кезде жеделдетілген зерттеулер 25 ± 20 С температурада және 60 ± 5 % салыстырмалы ылғалдылықта жүргізіледі.

35. Салыстырмалы ылғалдылық жоғары болған кездегі зерттеулер қатты дәрілік нысандар үшін жүргізіледі. Қаптамасы тиісті түрде тығындалған кезде сырттан ылғал өткізбейтін және керісінше судың кетуіне кедергі келтіретін (ерітінділер, суспензиялар, эмульсиялар) сұйық дәрілік нысандар үшін жүргізілмейді.

36. Егер дәрілік препарат (ерітінділер, тамшы дәрілер) жартылай ылғал өткізгіш материалдан (пластик пакеттер, пластик тюбик-тамшылағыштар) дайындалған ыдысқа қапталған болса, онда тұрақтылықты зерттеулер төмен салыстырмалы ылғалдылықта (мысалы, 10-12 %) жүргізіледі.

37. Құрамында аз төзімді дәрілік заттар бар дәрілік препараттар мынадай мерзімділікпен бақыланады:

1) жеделдетілген зерттеулерде – алғашқы алты ай ішінде ай сайын, кейін қажет болған кезде үш айдан кейін;

2) ұзақ мерзімді зерттеулерде – бірінші жыл ішінде үш ай сайын, екінші жыл ішінде алты ай сайын, кейін жылына бір рет.

38. Дәрілік препараттың тұрақтылығын ұзақ мерзімді зерттеулер кезінде органолептикалық сипаттағы өзгерістер болуы мүмкін:

түстің өзгеруі;

қабыршақтың, жарықшақтың, көпіршіктердің пайда болуы;

біркелкі емес сыртқы түрі;

кристалдану;

бөлшектер, лай, тұнба;

тұнбалану, бірігу, шоғырлану;

иіс (газдардың пайда болуы);

ашу;

эмульсия кезеңдерінің бөлінуі.

39. Кейін белсенді заттың химиялық құрамын, сандық құрамын және сапаның басқа көрсеткіштерін тұрақтылық ерекшелігінің талаптарына сәйкестігіне бағалау айқындалады.

40. Тұрақтылық ерекшеліктері физикалық, химиялық, микробиологиялық зерттеулер және мынадай мәліметтерді қоса алғанда барлық дәрілік түрлердің сапа көрсеткіштерінің тізбесін қамтиды:

1) сипаттама;

2) туыстас қоспалар (ыдырайтын өнімдер);

3) белсенді заттардың сандық анықтамасы.

41. Сапа көрсеткіштерінің ауытқу шектері клиникалық емес зерттеулер кезінде пайдаланылған фармацевтикалық субстанцияның толық сипаттамасы (бейіні) негізінде белгіленеді.

42. Фармацевтикалық субстанциялар мен дәрілік препараттардың тұрақтылығын зерттеу кезінде валидацияланған әдістемелер қолданылады.

43. Сапа көрсеткіштері осы Қағидаларға 4-қосымшаға сәйкес әртүрлі дәрілік түрлердің тұрақтылығын зерттеу кезінде қажетті сапа көрсеткіштерінің тізбесінде келтірілген.

44. Тұрақтылық ерекшелігінде (сақтау мерзімінің соңында) сақтау кезіндегі тұрақтылық пен бақыланатын өзгерістерді бағалауға негізделген шығару кезіндегі ерекшеліктен лайықты және негізделген ауытқуларға жол беріледі.

45. Консерванттардың дәрілік препарат тұрақтылығына әсерін зерттеу:

1) консерванттардың тиімділігін;

2) консерванттардың рұқсат етілген ең аз санын;

3) консерванттардың ыдыс-тығындау жүйесімен, дәрілік зат компоненттерімен және олардың жанасу кезінде енгізу құрылғыларымен үйлесімділін анықтау мақсатында жүргізіледі.

46. Дәрілік препаратта микробқа қарсы консерванттар болған кезде оның төмендеу деңгейі сақтау процесінде консерванттардың тиімділігі туралы куәландыратын олардың сандық құрамы анықталады.

47. Консерванттардың әсері мынадай жағдайларда микроағзаларды дәрілік затқа енгізе отырып зерттеулерде расталады:

1) өнеркәсіптік ауқымдағы дәрілік заттың кемінде үш өнеркәсіптік сериясын қолдану;

2) микроағзаларды енгізудің үш уақыттық нүктесі кезінде анықтау (тұрақтылықты зерттеулер кезеңінің басы, ортасы және соңы);

3) консерванттардың рұқсат етілген ең аз санына сәйкес келетініне қарағанда микроағзалардың біршама азырақ санын қолдану;

4) көп дозалы контейнерлердің ыдыс-тығындау жүйесі тұтастығының бұзылуы (пайдалану имитациясы).

48. Қаптаманың дәрілік зат тұрақтылығына әсерін зерттеу келесі аспектілерде жүргізіледі:

қаптама материалының әсер етуі;

қаптама көлемінің әсер етуі;

қаптама жағдайының әсер етуі.

49. Барлық дәрілік заттар тұрақтылығының зерттеулері:

1) дәрілік зат компоненттерінің қаптама материалының үстіңгі қабатымен адсорбциясы (жұтылу);

2) дәрілік зат компоненттерінің қаптама элементтерімен химиялық өзара әсері;

3) қаптама элементтерінен химиялық заттарды алу мүмкіндігін анықтау мақсатында жүргізіледі.

50. Егер дәрілік зат әртүрлі материалдардан жасалған (шыны, полипропилен, тығыздығы төмен немесе жоғары полиэтилен) тұтыну қаптамаларында орналастырылса, онда барлық жағдайларда тұрақтылықты салыстырмалы зерттеулер жүргізіледі.

51. Белгілі бір дәрілік нысан тұрақтылығын зерттеу көлемі ең кіші және ең үлкен тұтыну қаптамаларында жүргізіледі.

52. Егер балк-өнім түріндегі ауыз арқылы қолданылатын дәрілік нысан тұтыну қаптамасына өлшеп-оралғанға дейін ыдысқа орналастырылса, онда мұндай сақтаудың ұзақтығы отыз күнді құрайды. Көрсетілген сақтау мерзімі асқан жағдайда дәрілік балк-өнім тұрақтылығын ыдыста зерттеу міндетті.

53. Ішкі және сыртқы қолдануға, ауыз және мұрын ингаляцияларына арналған ерітінділердің, дисперстік жүйелердің (суспензиялар мен эмульсиялар), жұмсақ дәрілік нысандардың тұрақтылығын зерттеулер қаптаманың келесі жағдайларында жүргізіледі:

1) тік;

2) бүйір жақ;

3) аударылған.

54. Қаптаманың қолайсыз жағдайларындағы (қысу, қысым және т.б.) зерттеулер нәтижелері тік бағдармен салыстырғанда ұсынылады. Айырмашылықтар болмаған кезде зерттеулер қаптаманың қолайсыз күйінде жалғасады.

55. Қаптамамен қорғалмаған дәрілік препараттың тұрақтылығын сынау күйзелістік зерттеулердің бөлігін құрайды және қаптаманың оңтайлы таңдалған нұсқасын қосымша растау ретінде ыдыс-тығындау жүйесін бағалау үшін қызмет етеді.

56. Ыдыс-тығындау жүйесіндегі өзгерістерге оның қорғау қасиеттеріне (ылғал-, газ- және жарық өткізгіштік) әсер ететін өзгерістер жатады. Қаптамадағы өзгерістердің тұрақтылыққа әсер ету деңгейі де дәрілік нысанға байланысты.

57. Жарық әсерін зерттеу жаңа фармацевтикалық субстанциялар мен олардың дәрілік препараттарының жарыққа тұрақтылығын бағалау мақсатында жүргізіледі. Жарыққа тұрақтылықты бағалау күйзелістік зерттеулердің ажырамас бөлігі болып табылады.

58. Жарыққа тұрақтылық зерттеулерге жатады:

1) еріксіз ыдырау жағдайларындағы зерттеулер;

2) растау зерттеулері.

59. Еріксіз ыдырау жағдайларындағы зерттеулер:

1) фотохимиялық ыдырау тетігін зерттеу;

2) ыдырау өнімдерін анықтау әдістемелерін әзірлеу және валидациялау мақсатында жүргізіледі.

Сапалық және сандық өзгерістершегін белгілеу еріксіз ыдырау жағдайларындағы зерттеулерге кірмейді.

60. Растау зерттеулері:

1) өндіру процесінде дәрілік затпен жұмыс істеу кезіндегі сақтық шараларын белгілеу;

2) жарық әсерінен қорғауға арналған қаптаманың қолданылуын негіздемесі;

3) сақтау мен таңбалауға қойылатын арнайы талаптардың енгізілу негіздемесі;

4) жарықтың әсерінен пайда болған өзгерістердің орындылығы (орынсыздығы) мақсатында жүргізіледі.

61. Жарық тұрақтылығына зерттеулер мынадай тәртіппен жүргізіледі:

1) фармацевтикалық субстанция зерттеулері;

2) алғашқы қаптамасыз дәрілік препарат зерттеулері;

3) алғашқы қаптамадағы дәрілік препарат зерттеулері;

4) тұтыну қаптамасындағы дәрілік препарат зерттеулері.

62. Жарыққа тұрақтылықты зерттеулер үшін мынадай жарық көздері қолданылады:

1) D65 (ID65) сәулелену стандартына сәйкес келетін кез келген жарық көзі:

көрінетін және УК-сәулесі үйлесетін жасанды күндізгі жарықтың флуоресценттік шамы;

ксенон шамы;

галоген шамы (D65 - ISO 10977 сәйкес сыртқы күндізгі жарық халықаралық стандарты; ID65 – үй-жай ішіндегі күндізгі жарықтың балама стандарты).

320 нм кем емес немесе едәуір сәулеленудің елеулі бөлігінің көздері оны жою үшін тиісті сүзгімен жарақтандырылған.

2) суық ақ флуоресценциясы бар шам (ISO 10977) және параллельді түрде жақын УК-сәуле шамы (320-дан 370 нм дейін толқын ұзындығының диапазонында энергияның барынша сәулеленуімен 320-дан 400 нм дейін спектрлік бөлу; УК-сәуленің едәуір бөлігі 320-360 нм және 360-400 нм диапазонында).

63. Жарық әсерімен растау зерттеулер мынадай жағдайларда жүргізіледі:

1) кемінде 1,2·10 лк·с жалпы жарық экспозициясы;

2) кемінде 200 Вт·ч/мІ жақын УК-саладағы энергетикалық экспозиция.

64. Үлгілер мынадай тәсілдердің бірімен валидацияланған химиялық актинометриялық жүйені қолдану кезінде зерттеулерге ұшырайды:

1) белгілі бір деңгейдегі жарық әсерімен;

2) белгілі бір уақыт кезеңінде жарықтың әсерімен.

65. Зерттеу жағдайлары калибрленген радиометрлердің немесе люксометрлердің көмегімен бақыланады.

66. Бақыланатын жалпы өзгерістерге термоиндуцияланған өзгерістер үлесін бағалау жарық әсерінен қорғалған (мысалы, алюминий фольгаға оралған) бақылау (қараңғыдағы) үлгілері зерттелетін үлгінің жанына орналастыра отырып жүргізіледі.

67. Жарыққа тұрақтылық зерттеулерінде, оның ішінде фотолиз өнімдерін анықтау үшін пайдаланылатын талдау әдістемелері валидацияланады.

68. Еріксіз ыдырау жағдайларындағы зерттеулер фармацевтикалық субстанцияның бір сериясында жүргізіледі. Фармацевтикалық субстанция үлгілері химиялық инертті жылтыр қаптамада болады.

69. Ыдырау тетігін зерттеу зерттелетін субстанцияның жарыққа төзімділігіне және жарық көздерінің қарқындылығына байланысты жарық әсерінің әртүрлі режимінде жүргізіледі. Ыдырау өнімдерін анықтау әдістемелерінің әзірленуі мен валидациясы – жарық әсерінің белгілі бір уақытында, ал ыдыраудың едәуір дәрежесінде зерттеулерді тоқтату жолымен орындалады. Егер жарық әсерінің талап етілетін деңгейі негізделген болса, жарыққа тұрақты субстанциялар зерттеулерін талап етілетін әсерге қол жеткізгеннен кейін аяқтау орынды.

70. Егер растау зерттеулері процесінде өнімдердің жасалмайтыны анықталса, оларды одан әрі зерттеу қажет болмайды.

71. Растау зерттеулері фармацевтикалық субстанцияның басқа сериясының үлгілерінде жүргізіледі. Біртекті емес нәтижелер кезінде растау зерттеулері кемінде екі қосымша серияда қайталанады.

72. Үлгілерді іріктеу және дайындау мына жағдайларда орындалады:

1) үлгілерді салқындату және (немесе) герметикалық қаптамаға орналастыру есебінен агрегаттық өтумен түсіндірілетін физикалық жағдайдың өзгеруін барынша азайту;

2) жарықтың зерттелетін үлгілерге әсеріне кедергі келтіретін жою немесе барынша азайту;

3) фармацевтикалық субстанциямен ыдыс-тығындау жүйесі материалдарының ықтимал өзара әсерін есепке алу және бағалау.

73. Жарық тұрақтылығының зерттеулері үшін іріктелген қатты фармацевтикалық субстанциялардың үлгілері репрезентативті болып табылады, себебі жарықтың әсер етуі кезінде зерттелетін үлгілерде біртекті емес учаскелердің пайда болуы мүмкін. Біртекті емес учаскелерді жою үшін оларды араластыру жолымен үлгілерді гомотүрлендіру жүргізу қажет. Қатты фармацевтикалық субстанциялар зерттеулер үшін жеткілікті мөлшерде іріктеледі, лайықты шыны немесе пластмасса ыдысқа орналастырылады, қалыңдығы 3 мм аспайтын қабатпен бөлінеді, жылтыр қақпақпен жабылады және сәулеленуге ұшырайды. Сұйық фармацевтикалық субстанциялар химиялық инертті жылтыр қаптамаға орналастырылады.

74. Фармацевтикалық субстанциялар үлгілерін талдау мынадай көрсеткіштер бойынша жүргізіледі:

1) сипаттама;

2) сандық анықтама;

3) туыстас қоспалар (фитохимиялық ыдырау өнімдері).

Зерттелетін және бақылау үлгілерін талдау бір уақытта жүргізіледі.

75. Нәтижелерді бағалау жарық тұрақтылығы зерттеулерінің әрбір түрінің мақсаттарына сәйкес жүргізіледі. Тұрақтылықтың басқа түрлерінің зерттеу нәтижелерімен қатар жарық тұрақтылығын зерттеулер нәтижелері фармацевтикалық субстанция сапасының сақтау мерзімі ішіндегі ерекшелік талаптарына сәйкестікке кепілдік береді.

76. Дәрілік препараттардың жарық тұрақтылығының зерттеулері оларды зерттелетін қаптамадағы жарық әсерінен қорғау сенімділігін дәлелдейтін нәтижелерді алғанға дейін жүргізіледі.

77. Еріксіз ыдырау жағдайларындағы зерттеулер дәрілік препараттың бір сериясында жүргізіледі.

78. Растау зерттеулері дәрілік препараттың басқа сериясының үлгілерінде жүргізіледі. Әртүрлі нәтижелер кезінде растау зерттеулері кемінде екі қосымша серияда қайталанады.

79. Егер бастапқы қаптаманың (алюминий тубалар, банкалар) жарық өткізбейтіні анықталса, онда дәрілік препарат зерттеулері жарықтың тікелей әсерімен жүргізіледі.

80. Бірқатар дәрілік нысандардың (инфузияларға арналған ерітінділер, сыртқа қолдануға арналған кремдер) зерттеулері олардың қолдану кезіндегі жарық тұрақтылығын растау үшін орынды болып табылады. Бұл жағдайда зерттеулерді жүргізу тәртібін өтініш беруші дәрілік препаратты қолдану тәсіліне байланысты белгілейді.

81. Бастапқы қаптамасыз дәрілік препарат зерттеулері фармацевтикалық субстанция зерттеулеріне ұқсас жағдайларда жүргізіледі.

82. Үлгілерді орналастыру кезінде жарық көзінің әсер етуі үшін ең жоғары аудан қамтамасыз етіледі.

83. Бастапқы немесе тұтыну қаптамасындағы дәрілік препараттың зерттеулері кезінде үлгілер олардың бірдей сәулеленуін қамтамасыз ету үшін жарық көзіне қатысты көлденең немесе тік бағытта орналастырылады. Үлкен көлемді ыдыстағы дәрілік балк-өнімдердің зерттеулері түзетілген жағдайларда жүргізіледі.

84. Дәрілік препараттың үлгілерін талдау мынадай көрсеткіштер бойынша жүргізіледі:

1) сипаттама;

2) ыдырау (қатты дозаланған нысандар);

3) еру (қатты дозаланған нысандар);

4) туыстас қоспалар (фотохимиялық ыдырау өнімдері);

5) сандық анықтама.

Зерттелетін және бақыланатын үлгілерді талдауды бір мезгілде жүргізіледі.

85. Алынған нәтижелердің негізінде мынадай ұсынымдар қабылданады:

1) жарық әсерінен қорғауға арналған қаптаманы қолдану қажеттілігі туралы;

2) сақтау мен таңбалауға қойылатын арнайы талаптарды енгізу қажеттілігі туралы;

3) жарық әсері кезінде пайда болған өзгерістерге жол беру немесе жол бермеу туралы.

86. Жарыққа тұрақты зерттеулер нәтижелері тұрақтылықтың басқа түрлеріне зерттеулердің нәтижелерімен дәрілік препарат сапасының сақтау мерзімі ішінде ерекшелік талаптарына сәйкестігіне кепілдік береді.

87. Тіркеу деректерінде температуралық сақтау режимін көрсетіледі, ол мынадай типтік тұжырымдамаларды қамтиды:

"30⁰С жоғары емес температурада сақтау";

"15-тен 25⁰С дейінгі температурада сақтау";

"2-ден 8⁰С дейінгі температурада сақтау" (тоңазытқышта сақтау кезінде, мұздатпай);

"-5-тен-20⁰С дейінгі температурада сақтау" (мұздатқыш камерада);

"-18⁰С төмен температурада сақтау" (қатты мұздату жағдайларында).

88. "Қоршаған орта жағдайында" немесе "бөлме температурасы" сияқты сөз тіркестері қолданылмайды.

89. Қажет болған жағдайда сақтау шарттарына қойылатын арнайы талаптар көрсетіледі:

"Мұздатуға болмайды" (мұздатуға төзімсіз дәрілік заттар үшін);

"Жарық түспейтін жерде сақтау" (жарыққа төзбейтін дәрілік заттар үшін);

"Құрғақ жерде сақтау" (ауа ылғалдылығы әсерінен тез ылғалданатын дәрілік заттар үшін).

90. Дәрілік заттың құрғақ жерде сақталуы 40-тан 60 % дейін салыстырмалы ылғалдылықты көздейді.

91. Дәрілік затты сақтау шарттары тұрақтылықты зерттеу шарттарынан ерекшеленеді.

92. Басқа иістерді, ластану мен қарқынды жарықты болдырмайтын құрғақ, жақсы желдетілетін үй-жайларда 15-25⁰С температурада (немесе климат жағдайларына байланысты 30⁰С дейін) сақтауды көздейтін шарттар көптеген дәрілік заттар үшін ұсынылады.

93. Дәрілік препараттың тұрақтылығын зерттеу нәтижелерін өндіруші осы Қағидалардың 5-қосымшасына сәйкес нысан бойынша толтырады.

94. Тұрақтылықты зерттеулер нәтижелерін талдау дәрілік затты сақтау процесіндегі бақыланатын өзгерістер туралы объективті ақпаратты қамтиды.

95. Тұрақтылықты зерттеуді жүргізген адам дәрілік заттың тұрақтылығын зерттеу туралы есеп жасайды.

Фармацевтикалық субстанция тұрақтылығын зерттеу туралы есеп осы Қағидаларға 6-қосымшаға сәйкес ақпаратты қамтиды.

Дәрілік препараттың тұрақтылығын зерттеу туралы есеп осы Қағидаларға 7-қосымшаға сәйкес ақпаратты қамтиды.

96. Тұрақтылықты зерттеу туралы есепке құжаттар қоса беріледі:

фармацевтикалық субстанциялардың сапа сертификаттары;

қосымша заттар сапасының сертификаттары;

аккредиттелген зертхана берген талдау хаттамалары.

Тіркеу дерекнамасын беру сәтінде дәрілік заттардың тұрақтылығын зерттеуге қойылатын шарттар осы Қағидаларға 8-қосымшаға сәйкес жүргізіледі.

Тіркеу дерекнамасын беру кезінде тұрақтылықты ұзақ мерзімді зерттеу аяқталмаған жағдайда, есеп осы Қағидалардың 9-қосымшасына сәйкес нысан бойынша тіркеуден кейінгі кезеңде тұрақтылықты зерттеу жүргізу жөніндегі кепілдік міндеттемені де қамтиды.

97. Тіркеуден кейінгі өзгерістерді енгізу кезінде дәрілік заттың (фармацевтикалық субстанцияның, дәрілік препараттың) тұрақтылығын зерттеу:

1) дәрілік препарат құрамының елеулі өзгерістері;

2) дәрілік затты (фармацевтикалық субстанцияны, дәрілік препаратты) өндіру тәсілінің елеулі өзгерістері;

3) ыдыс-тығындау жүйесінде өзгерістер болған жағдайда жүргізіледі.

98. Дәрілік препарат құрамының елеулі өзгерістеріне мыналар жатады:

1) тіркелген дәрілік препаратты жаңа дозамен толтыру, бұл балама тұрақтылық негіздемесін талап етеді;

2) тұрақтылығына әсер етудің сыни факторы болуға қабілетті, қосымша заттардың, әсіресе жұмсақ дәрілік нысандарда және түрлендірілген нысандардағы өзгеріс.

99. Дәрілік затты өндіру тәсілінің елеулі өзгерістеріне мыналар жатады:

1) өндірісті жаңа техникалық құралдар қолданылатын басқа алаңға көшіру;

2) серия көлемінің едәуір ұлғаюы;

3) қайта өңдеу арқылы дәрілік препараттың белгілі бір сериясын қайта пайдалану.

3-тарау. Дәрілік заттарды сақтау және қайта бақылау мерзімін белгілеу тәртібі

100. Фармацевтикалық субстанцияны сақтау мерзімі:

1) төзімділігі төмен дәрілік заттарға және биологиялық дәрілік заттарға жатады;

2) тіркеу деректерінде, медициналық қолданылуы жөніндегі нұсқаулықтарда көрсетіледі;

3) тұрақтылықты ұзақ мерзімді зерттеу нәтижелерінің негізінде тәжірибе түрінде белгіленеді;

4) дәрілік заттың тұрақтылығын растайтын жаңа деректерге байланысты ұзартуға немесе ұзақ мерзімді зерттеудің анағұрлым жақын қолжетімді нүктесіне дейін қысқартуға жатады.

101. Қайта бақылау кезеңі:

1) елеулі тұрақтылыққа ие синтетикалық фармацевтикалық субстанцияларға жатады;

2) субстанциялардың тұрақтылығын ұзақ мерзімді зерттеулер нәтижелері негізінде тәжірибе түрінде белгіленеді;

3) субстанцияның тұрақтылығын растайтын жаңа деректерге байланысты ұзартуға жатады.

102. Дәрілік препараттың шартты сақтау мерзімі:

1) сақтау мерзімін болжамдайды, бірақ белгілемейді;

2) тіркеу кезінде ұзақ мерзімді зерттеулер нәтижелерінің толық көлемде болмауына байланысты жаңа дәрілік зат үшін уақытша қолданылады;

3) тұрақтылықтың жеделдетілген зерттеулерін жүргізу жолымен айқындалады;

4) дәрілік препараттың төзімділігі анағұрлым төмен сериясының тұрақтылығы деректеріне сүйене отырып есептеледі;

5) тіркеу деректерін беру қезінде ұзақ мерзімді зерттеулермен қамтылатын (төзімділігі төмен дәрілік препараттардың) кезеңнен екі еседен артық аспайды. Мысалы, тұрақтылықты ұзақ мерзімді зерттеулер нәтижелері 18 ай кезеңі үшін тіркеу деректерінде ұсынылса, онда дәрілік препаратты тіркеу кезінде өтінім берілген шартты сақтау мерзімі 36 айда құрауға тиіс.

Жеделдетілген зерттеулердің мерзімі (6 ай) сақтау мерзіміне сәйкес келеді (24 ай).

103. Жалпы жағдайда шартты сақтау мерзімін белгілеу үшін зерттеулердің ең аз ұзақтығы (тіркеу деректерін беру кезінде) мынаны құрайды:

1) жеделдетілген зерттеулерде – алты ай;

2) ұзақ мерзімді зерттеулерде – он екі ай.

104. Жиырма төрт айды құрайтын шартты сақтау мерзімі мынадай талаптар сақталған жағдайда белгіленеді:

белсенді ингредиенттің тұрақтылығы туралы мәліметтердің болуы;

дәрілік препарат сапасының көрсеткіштерінде елеулі өзгерістердің болмауы;

ұқсас дәрілік препараттарда осындай сақтау мерзімінің болуы;

өндірушінің толық шартты сақтау мерзімін қамтитын ұзақ мерзімді зерттеулерді жүргізу және алынған нәтижелерді мемлекеттік тіркеу кезіндегі сараптамалық жұмыстарды жүзеге асыратын дәрілік заттар мен медициналық бұйымдардың айналысы саласындағы сараптама ұйымына ұсыну туралы кепілдеме міндеттемесі.

105. Сақтау мерзімін немесе қайта бақылау кезеңін анықтау үшін сапа көрсеткіштерінің ("Сандық анықтама", "Бүлінетін өнімдер") зерттеу уақытына тәуелділік қисық сызығын құрады. Кинетикалық қисықтар арифметикалық немесе логарифмикалық шәкілде сызықтық, шаршы немесе текше түрінде көрсетіледі.

106. Жеке және біріктірілген сериялар үшін алынған тұрақтылық деректерінің жарамдылығын тексеру үшін математикалық статистика әдістері қолданылады. Сақтау мерзімі немесе қайта бақылау кезеңі жекелеген сериялардың тұрақтылығы бойынша деректердің өзгергіштік дәрежесіне байланысты болады. Тұрақтылық бойынша деректердің өзгергіштік дәрежесіне байланысты сақтау мерзімі мен қайта бақылау кезеңін айқындау осы Қағидалардың 10-қосымшасында келтірілген.

107. Қайта бақылаудың (кезеңін) немесе сақтау мерзімі кезеңін есептеу мынадай тәртіпте орындалады:

1) фармацевтикалық субстанциялардың үш сериясы үшін ыдыраудың кинетикалық қисық сызығын салу;

2) статистикалық әдістерді қолдана отырып, ыдыраудың орташаландырылған кинетикалық қисық сызығын алу (сенімді ықтималдылық 95 % болған кезде);

3) орташаландырылған кинетикалық қисық сызықта тұрақтылық ерекшелігімен ренгламенттелетін рұқсат етілген төменгі шекке сәйкес келетін уақытты анықтау.

108. Дәрілік заттарды сақтау мерзімі мен қайта бақылау кезеңі сақтау шарттарымен айқындалады.

Сақтау шарттары:

дәрілік заттың (фармацевтикалық субстанцияның, дәрілік препараттың) тұрақтылығын бағалауға және дәрілік затты бөлу желісінде сақтау режиміне негізделген;

және фармацевтикалық өнімді таңбалау кезінде затбелгіде көрсетіледі.

109. Жарамдылық мерзімі:

қаптамада (затбелгіде) көрсетіледі;

өнімнің осы сериясына қатысты;

өзгертуге (ұзартуға немесе қысқартуға) жатпайды.

110. Дәрілік заттың жарамдылық мерзімі өндіру күнінен бастап оған сақтау мерзімін қосу жолымен есептеледі және қапталған күніне байланысты емес. Ангро- немесе балк-өнімнен алынған дәрілік заттардың жарамдылық мерзімін есептеу өлшеп-оралмаған өнімнің өндіру күннен басталады.

111. Егер дәрілік заттың өндірістік сериясы қайта пайдаланылған материалдарды қамтыса, онда оның жарамдылық мерзімі осы материалдарды өндіру күнінен неғұрлым ерте күннен бастап есептеледі.

112. Егер жарамдылық мерзімі ай мен жылды қамтыса, онда дәрілік заттың осы сериясы қоса алғандағы көрсетілген айдың соңғы күніне дейін қолданылады.

113 Дәрілік затты сақтау мерзімін өзгерту (ұзарту немесе қысқарту) тұрақтылық зерттеулерінің нәтижелеріне негізделеді. Тұрақтылық зерттеулері туралы есеп ұсынылатын өзгерістері бар дәрілік заттың бір, екі немесе үш салыстырмалы жеделдетілген (үш ай ішінде) және ұзақ мерзімді зерттеулерінің нәтижелерін қамтиды.

Дәрілік затты өндіруші дәрілік
заттардың тұрақтылығын
зерттеулерді, оларды сақтау
және қайта бақылау мерзімін
белгілеуді жүргізу қағидаларына
1-қосымша

Фармацевтикалық субстанциялар мен дәрілік препараттардың тұрақтылығы зерттеулердің шарттары

Зерттеулердің типтері	Зерттеулердің шарттары
Зерттеулердің типтері	температура t, ⁰С	салыстырмалы ылғалдылық RH, %
Күйзелістік	(t + 10) ± 2: 50 ± 2 60 ± 2 70 ± 2	тиісті RH: 75 ± 5
Жеделдетілген	40 ± 2	тиісті RH: 75 ± 5
Қосымша (жеделдетілген зерттеулер кезіндегі елеулі өзгерістер кезінде)	Аралық шарттар
	30 ± 2	60 ± 5
Ұзақ мерзімді	t ± 2: 25 ± 2	Тиісті RH: 60 ± 5

Дәрілік затты өндіруші
дәрілік заттардың тұрақтылығын
зерттеулерді, оларды сақтау
және қайта бақылау мерзімін
белгілеуді жүргізу қағидаларына
2-қосымша

Тұрақтылығы төмен дәрілік заттардың тізбесі

Аминофиллин
Амитриптилин гидрохлориді
Аммоний хлориді
Ампициллин натриі
Ампициллин тригидраты
Амфотерицин В
Аскорбин қышқылы
Ацетилсалицил қышқылы
Бацитрацин
Бацитрацин мырышы
Бензатин бензилпенициллины
Бензилпенициллин калиі
Бензилпенициллин натриі
Бефениум гидроксинафтоаты
Варфарин натрий
Гексилрезорцинол
Гентамицин сульфаты
Гидралазин гидрохлориді
Гидрокортизон натрий сукцинаты
Гидроксокобаламин
Гиосциамин сульфаты
Гуанетедин сульфаты
Дапсон
Дексаметазон натрий фосфаты
Диклоксациллин натриі (моногидрат)
Диэтилкарбамазин дигидроцитраты
Темір сульфаты
Изопреналин гидрохлориді
Изопреналин сульфаты
Имипрамин гидрохлориді
Ипекакуана (ұнтақ)
Кальций глюконаты
Кальций пара-аминосалицилаты
Карбенициллин натриі
Клоксациллин натрий (моногидрат)
Кодеин фосфаты
Лидокаин гидрохлориді
Лист сены
Меларсопрол
Метрифонат
Налоксон гидрохлориді
Натрий кальций ЭДТА
Натрий лактаты
Натрий нитриты
Натрий пара-аминосалицилаты
Натрий стибоглюконаты
Неомицин сульфаты
Нистатин
Окситетрациклин гидрохлориды
Орципреналин сульфаты

Паромомицин сульфаты
Пеницилламин
Петидин гидрохлориді
Пилокарпин гидрохлориді
Пилокарпин нитраты
Пиридоксин гидрохлориді
Прокаинамид гидрохлориді
Прокаин бензилпенициллин
Прокаин гидрохлориді
Прокарбазин гидрохлориді
Промазин гидрохлориді
Прометазин гидрохлориді
Ретинол
Сынап сары оксиді
Сальбутамол сульфаты
Күміс нитраты
Суксаметониум хлориді
Сульфадиазин натрий
Сульфадимидин натриі
Сульфацетамид натриі
Сурьмы натрий тартраты
Тетракаин гидрохлориді
Тетрациклин гидрохлориді
Тиамин гидрохлориді
Тиамин мононитраты
Тиопентал натриі
Толбутамид
Ундецилен қышқылы
Фенилбутазон
Фенобарбитал гидрохлориді
Фенобарбитал натриі
Феноксиметилпенициллин
Феноксиметилпенициллин кальциі
Феноксиметилпенициллин калиі
Фентоламин мезилаты
Флуфеназин деканоаты
Флуфеназин гидрохлориді
Формальдегид ерітіндісі
Хинин гидросульфаты
Хинин дигидрохлориді
Хлорамфеникол натрий сукцинаты
Хлорпромазин гидрохлориді
Хлоралгидрат
Хлортетрациклин гидрохлориді
Хлорфенамин гидромалеаты
Холекальциферол
Цефалексин
Эметин гидрохлориді
Эпинефрин
Эпинефрин гидротартраты
Эргокальциферол
Эргометрин гидромалеаты
Эрготамин малеаты
Эрготамин тартраты
Этосуксимид
Этилморфин гидрохлориді
Эфедрин
Эфедрин сульфаты

Дәрілік затты өндіруші дәрілік
заттардың тұрақтылығын
зерттеулерді, оларды сақтау
және қайта бақылау мерзімін
белгілеуді жүргізу қағидаларына
3-қосымша

Климаттық аймақтарға байланысты сақтау шарттары және тұрақтылықты ұзақ мерзімді зерттеу шарттары

Климат аймағы	Сақтаудың теориялық (есептік) шарттары		Ұзақ мерзімді зерттеулер шарттары
Климат аймағы	Орташа кинетикалық температура, ⁰С	RH, %	t, ⁰С	RH, %
I	20,0	42	21	45
II	22,0	52	25	60
III	27,9	35	30	35
IV	27,4	76	30	70

Ескертпе

I аймақ – қоңыржай климат

II аймақ – ылғалдылығы жоғары субтропикалық климат

III аймақ – орташа салыстырмалы ылғалдылықпен ыстық құрғақ немесе ыстық

IV аймақ – өте ыстық ылғалды климат.

Дәрілік затты өндіруші дәрілік
заттардың тұрақтылығын
зерттеулерді, оларды сақтау
және қайта бақылау мерзімін
белгілеуді жүргізу қағидаларына
4-қосымша

Әртүрлі дәрілік нысандардың тұрақтылығын зерттеу кезінде қажетті сапа көрсеткіштерінің тізбесі

р/с №	Дәрілік нысан	Сапа көрсеткіштері
1.	Аэрозольдар	1. Сипаттама 2. Туыстас қоспалар 3. Сандық анықтама 4. Қолдану техникасының сақталуы (қысымды, баллонның герметикалылығын және қақпа құрылғысын тексеру) 5. Қаптама құрамын немесе қаптамадағы дозалар санын анықтау 6. Микробиологиялық тазалық
2.	Көз және құлақ тамшылары	1. Сипаттама 2. Тектес 3. Сандық анықтама 4. Түсі 5. Ашықтық 6. рН 7. Созылғыштық 8. Зарарсыздандырылған (Микробиологиялық тазалық)
3.	Капсулалар	1. Капсулалар мен оның құрамындағылардың сипаттамасы 2. Туыстас қоспалар 3. Сандық анықтама 4. Еру 5. Кептіру кезіндегі массаның жоғалуы немесе су 6. Микробиологиялық тазалық
4.	Парентералдық қолдануға арналған дәрілік заттар	1. Сипаттама 2. Туыстас қоспалар 3. Сандық анықтама 4. Түсі 5. Ашықтығы 6. рН 7. Зарарсыздандырылуы 8. Уыттылығы Суспензиялар үшін қосымша: 1. Бөлшектердің көлемі 2. Седиментациялық төзімділік Эмульсиялар үшін қосымша: 1. Созылғыштық 2. Фазалардың бөлінуі 3. Эмульсия бөлшектерінің көлемі Алдын ала толтырылған шприцтердегі құралдар үшін қосымша: 1. Қолдану техникасының сақталуы (қаптаманың герметикалылығы, поршеннің жылжымалылығы, иненің өткізгіштігі)
5.	Жұмсақ дәрілік нысандар	1. Сипаттама 2. Туыстас қоспалар 3. Сандық анықтама 4. рН 5. Бөлшектердің көлемі 6. Микробиологиялық тазалық
6.	Мұрынға арналған спрей және тамшылар (ерітінділер мен суспензиялар)	1. Сипаттама 2. Туыстас қоспалар 3. Сандық анықтама 4. рН 5. Суспензия бөлшектерінің көлемі 6. Шашырату дозасының біртектілігі 7. Қаптамадағы дозалардың саны 8. Микробиологиялық тазалық
7.	Ерітінділер немесе суспензиялар түрінде қолданылатын ауыз арқылы қолдануға арналған ұнтақтар	1. Сипаттама 2. Туыстас қоспалар 3. Сандық анықтама 4. Дайындалған суспензия бөлшектерінің көлемі 5. рН 6. Кептіру кезінде массаны жоғалту немесе су 7. Пайдалану алдында дисперсиялық ортамен араласу уақыты 8. Микробиологиялық тазалық
8.	Пероралды қолдануға арналған ерітінділер мен суспензиялар	1. Сипаттама 2. Туыстас қоспалар 3. Сандық анықтама 4. Бөлшектер көлемі 5. Седиментациялық төзімділік 6. Тығыздығы 7. рН 8. Микробиологиялық тазалық
9.	Шәрбаттар	1. Сипаттама 2. Туыстас қоспалар 3. Сандық анықтама 4. Тығыздығы 5. Созылғыштығы 6. рН 7. Микробиологиялық тазалығы
10.	Ингаляцияларға арналған спрейлер мен ұнтақтар	Ингаляцияға арналған спрейлер: 1. Сипаттама 2. Туыстас қоспалар 3. Сандық анықтама 4. рН 5. Қаптамадағы дозалардың саны 6. Микробиологиялық тазалық Ингаляцияға арналған ұнтақтар: 1. Сипаттама 2. Туыстас қоспалар 3. Сандық анықтама 4. Бөлшектердің көлемі 5. Кептіру кезінде массаны жоғалту немесе су 6. Микробиологиялық тазалық
11.	Суппозиторийлер	1. Сипаттама 2. Туыстас қоспалар 3. Сандық анықтама 4. Еру температурасы 5. Толық деформация уақыты 6. Еру 7. Микробиологиялық бақылау
12.	Таблеткалар	1. Сипаттама 2. Туыстас қоспалар 3. Сандық анықтама 4. Ерітінді 5. Кептіру кезінде массаны жоғалту немесе су (қажет болған кезде) 6. Микробиологиялық тазалық
13.	Эмульсиялар	1. Сипаттама 2. Туыстас қоспалар 3. Сандық анықтама 4. Эмульсия бөлшектерінің көлемі 5. рН 6. Созылғыштығы 7. Микробиологиялық тазалық

Ескертпе

Келтірілген тізбе өндірушінің қалауы бойынша толықтырылады

Дәрілік затты өндіруші дәрілік
заттардың тұрақтылығын
зерттеулерді, оларды сақтау
және қайта бақылау мерзімін
белгілеуді жүргізу қағидаларына
5-қосымша

Дәрілік препарат тұрақтылығының зерттеулер нәтижелері

Саудалық атауы

_______________________________________________________________

дәрілік нысаны

_______________________________________________________________

ыдыс-тығындау жүйесі

_______________________________________________________________

сериясының нөмірі

_______________________________________________________________

______________________________________

Сапа көрсеткіштері	Зерттеулер шарттары	Зерттеулер әдісі	Ерекшелігі: Ауытқу нормалары	Бақылау кезеңдері, ай
Сапа көрсеткіштері	Зерттеулер шарттары	Зерттеулер әдісі	Ерекшелігі: Ауытқу нормалары	0	3	6	9	12	18	24	т. д
Сипаттамасы
Басқа қоспалар: А ыдырау өнімі; В ыдырау өнімі; Қоспалар сомасы
Сандық анықтама
Сапаның басқа көрсеткіштері

Ескертпе

Зерттеу нәтижелерінің кестесіне зерттеу жүргізуге және талдамалық деректерді алуға жауапты тұлғалар қол қояды:

1) кәсіпорынның сапа бөлімінің басшысы;

2) сынақ зертханасының меңгерушісі;

3) талдаушы.

Дәрілік затты өндіруші дәрілік
заттардың тұрақтылығын
зерттеулерді, оларды сақтау
және қайта бақылау мерзімін
белгілеуді жүргізу қағидаларына
6-қосымша

Фармацевтикалық субстанция тұрақтылығын зерттеу туралы есеп

1) фармацевтикалық субстанция туралы жалпы мәліметтер:

атауы (бар болса халықаралық патенттелмеген атауы);

серияларының нөмірлері;

сериясының типі (өнеркәсіптік, тәжірибелік-өнеркәсіптік, зертханалық);

сериясының көлемі;

өндіру күні;

фармацевтикалық субстанцияны өндіруші;

фармацевтикалық субстанцияның көрсетілген серияларын өндіру күні;

фармацевтикалық субстанцияның көрсетілген серияларының қайта бақылау күні немесе жарамдылық мерзімі;

ыдыс-тығындау жүйесі (материал, тип, көлемдері);

2) тұрақтылыққа зерттеулер жүргізу тәртібі:

тұрақтылық зерттеулерінің түрі (күйзелістік, жеделдетілген, ұзақ мерзімді);

тұрақтылық зерттеулерінің шарттары (температура, ылғалдылық, жарық, қаптама жағдайы);

сынамалады іріктеу тәртібі;

зерттеулердің жиілігі мен ұзақтығы;

зерттеулердің ерекшелігі (сапа көрсеткіштері және ауытқудың регламенттелетін нормалары);

зерттеулер әдістемелері;

3) тұрақтылық зерттеулерінің нәтижелері:

күйзелістік зерттеулердің нәтижелері және (немесе) жеделдетілген зерттеулердің нәтижелері;

аралық жағдайлардағы қосымша зерттеулер нәтижелері (жеделдетілген зерттеулер кезінде елеулі өзгерістер анықталған жағдайда);

ұзақ мерзімді зерттеулер нәтижелері;

ыдыраулардың кинетикалық қисық сызықтары;

химиялық тазалық хроматограммалары;

4) тұрақтылық зерттеулерінің нәтижелерін талдау:

жеделдетілген зерттеулер нәтижелерінің немесе аралық жағдайларда қосымша зерттеулер нәтижелерінің елеулі өзгерістерінің болуы немесе болмауы;

ұзақ мерзімді зерттеу нәтижелерін статистикалық бағалау;

5) тұрақтылықты қосымша растайтын деректер:

фармацевтикалық субстанцияның зертханалық үлгілері тұрақтылығының зерттеу нәтижелері;

ғылыми ақпарат немесе оның дереккөздеріне сілтеме;

6) қорытынды.

Дәрілік затты өндіруші дәрілік
заттардың тұрақтылығын
зерттеулерді, оларды сақтау
және қайта бақылау мерзімін
белгілеуді жүргізу қағидаларына
7-қосымша

Дәрілік препараттың тұрақтылығын зерттеу туралы есеп

1) дәрілік препарат туралы жалпы мәлімет:

атауы (бар болса сауда немесе халықаралық патенттелмеген атауы);

дәрілік нысаны;

дозасы немесе белсенділігі;

құрамы;

сериясының нөмірі;

сериясының типі (өнеркәсіптік, тәжірибелік-өнеркәсіптік, зертханалық);

сериясының көлемі;

өндірілген күні;

дәрілік препаратты өндіруші;

зерттелетін дәрілік препараттарды өндіру үшін қолданылатын фармацевтикалық субстанция серияларының нөмірлері;

көрсетілген фармацевтикалық субстанция серияларының өндірілген күні;

фармацевтикалық субстанцияның көрсетілген серияларының қайта бақылау күні немесе жарамдылық мерзімі;

фармацевтикалық субстанцияны өндіруші;

ыдыс-тығындау жүйесі (материал, типі, көлемі, тығыздауыштар, кептіргіштер);

2) тұрақтылық зерттеулерін жүргізу тәртібі:

тұрақтылық зерттеулерінің түрі (жеделдетілген, ұзақ мерзімді);

тұрақтылық зерттеулерінің шарттары (температура, ылғалдылық, жарық, қаптамасының жағдайы);

зерттеулерді іріктеу тәртібі (серияларды іріктеу және олардың іріктелген саны, үлгілерді іріктеу және дозасын, қаптамасын және қаптама типін есепке алғандағы олардың іріктелген саны);

зерттеулердің жиілігі мен ұзақтығы;

зерттеулердің ерекшелігі (сапа көрсеткіштері және ауытқудың регламенттелетін нормалары);

зерттеулер әдістемелері (немесе нормативтік құжаттарға сілтемелер);

3) тұрақтылық зерттеулердің нәтижелері:

жеделдетілген зерттеулердің нәтижелері;

аралық жағдайларда қосымша зерттеулердің нәтижелері (жеделдетілген зерттеулер кезінде елеулі өзгерістер анықталған жағдайда);

ұзақ мерзімді зерттеулердің нәтижелері;

еріткеннен кейін немесе көп дозалы контейнерді бірінші рет ашқаннан кейін (қажет болған жағдайда) тұрақтылық зерттеулерінің нәтижелері;

ыдыраудың кинетикалық қисық сызығы;

химиялық тазалық хроматограммалары;

4) тұрақтылық зерттеулерінің нәтижелерін талдау:

жеделдетілген зерттеулер немесе аралық жағдайларда қосымша зерттеулер нәтижелерінің елеулі өзгерістерінің болуы (болмауы);

ұзақ мерзімді зерттеулер нәтижелерін статистикалық бағалау;

5) тұрақтылықты қосымша растайтын деректер:

дәрілік препараттың зертханалық үлгілерінің тұрақтылығын зерттеу нәтижелері;

ғылыми ақпарат немесе оның дереккөздеріне сілтеме;

6) қорытынды.

Қорытынды мынадай мәліметтерді қамтиды:

қайта бақылау кезеңі, фармацевтикалық субстанцияның сақтау мерзімі немесе дәрілік препараттың сақтау мерзімі (шартты немесе тұрақтылықты ұзақ мерзімді зерттеу нәтижесінде белгіленген);

дәрілік затты сақтаудың ұсынылатын шарттары;

дәрілік препаратты қолдану кезеңі және ерігеннен кейін немесе көп дозалы контейнерді алғаш ашқаннан кейін сақтаудың ұсынылатын шарттары (қажет болған жағдайда);

сақтау мерзімінің соңында дәрілік препараттың белсенділігіне кепілдік беру үшін қосылған белсенді ингредиенттің артықтығын негіздеу.

Дәрілік затты өндіруші дәрілік
заттардың тұрақтылығын
зерттеулерді, оларды сақтау
және қайта бақылау мерзімін
белгілеуді жүргізу қағидаларына
8-қосымша

Тіркеу дерекнамасын беру кезінде дәрілік заттар тұрақтылығының зерттеулеріне қойылатын шарттар

Дәрілік зат	Тұрақтылық зерттеулерінің түрі	Тіркеу құжаттарын беру сәтіндегі зерттеулердің ең аз ұзақтығы *	Өндірушінің кепілдеме міндеттемесінің болуы*
1. Жаңа фармацевтикалық субстанция
1) тұрақты	а) күйзелістік; б) жеделдетілген; в) ұзақ мерзімді	а) толық мерзім; б) 6 ай в) 12 ай (зерттеулерді жалғастыру кезінде)	- - +
2) тұрақсыз (оның ішінде термолабильды)	а) күйзелістік; б) аралық жағдайларда қосымша; в) ұзақ мерзімді	а) толық мерзім б) 6 ай (зерттеулерді жалғастыру кезінде) в) 12 ай (зерттеулерді жалғастыру кезінде)	- + +
2. Қайта өндірілген фармацевтикалық субстанция
1) тұрақты	а) жеделдетілген; б) ұзақ мерзімді	а) 6 ай б) 6 ай (зерттеулерді жалғастыру кезінде)	- +
2) тұрақсыз (оның ішінде термолабильды)	а) аралық жағдайларда қосымша; б) ұзақ мерзімді	а) 6 ай (зерттеулерді жалғастыру кезінде) б) 12 ай (зерттеулерді жалғастыру кезінде)	+ +
3. Дәрілік препарат (оның ішінде қайта өндірілген)
1) дәстүрлі дәрілік нысанда	а) жеделдетілген немесе аралық жағдайларда қосымша; б) ұзақ мерзімді	а) 6 ай б) 6 ай (зерттеулерді жалғастыру кезінде) в) 12 ай (зерттеулерді жалғастыру кезінде)	- + +
2) дәстүрлі емес дәрілік нысанда	а) аралық жағдайларда қосымша; б) ұзақ мерзімді	а) 6 ай (зерттеулерді жалғастыру кезінде) б) 12 ай (зерттеулерді жалғастыру кезінде)	+ +
4. Көп компонентті дәрілік препараттар
	а) жеделдетілген немесе аралық жағдайларда қосымша; б) ұзақ мерзімді	а) 6 ай б) 6 ай (зерттеулерді жалғастыру кезінде) в) 12 ай (зерттеулерді жалғастыру кезінде)	- + +
5. Биологиялық текті дәрілік заттар
	а) аралық жағдайларда қосымша; б) ұзақ мерзімді	а) 6 ай (зерттеулерді жалғастыру кезінде) б) 12 ай (зерттеулерді жалғастыру кезінде)	+ +
6. Медициналық иммунобиологиялық препараттар
	а) аралық жағдайларда қосымша; б) ұзақ мерзімді	а) 3 ай (зерттеулерді жалғастыру кезінде) б) 6 ай (зерттеулерді жалғастыру кезінде)	+ +

Ескертпе

* Табиғи немесе техногендік сипаттағы төтенше жағдайлар туындаған кезде санитариялық-эпидемиологиялық және санитариялық-профилактикалық іс-шараларды және олармен байланысты шектеу іс-шараларын ұйымдастыру және жүргізу, соның ішінде карантин кезінде дәрлік заттардың отандық өндірушілері тіркеу деректерін беру кезінде немесе тіркеу деректеріне өзгерістер енгізу кезінде мыналарды ұсынады:

бір сериядағы дәрілік затты әзірлеудің ерте сатысында алынған зерттеулердің 3 айдан кем емес тұрақтылығын зерттеулер (ұзақ мерзімді, жеделдетілген зерттеулер) деректері;

тіркеуден кейінгі кезеңде тұрақтылықтың зерттеулерін жүргізу бойынша кепілдік міндеттеме.

	Дәрілік затты өндіруші дәрілік заттардың тұрақтылығын зерттеулерді, оларды сақтау және қайта бақылау мерзімін белгілеуді жүргізу қағидаларына 9-қосымша
	Нысан

Тіркеуден кейінгі кезеңде тұрақтылық зерттеулерін жүргізу бойынша кепілдікті міндеттеме

Өтініш беруші

_____________________________________________________________

заңды тұлғаның атауы (жеке тұлғаның Т.А.Ә.(бар болса))

тіркегеннен кейін дәрілік препаратттың тұрақтылығына зерттеулер жүргізуге міндеттенеді:

саудалық атауы_____________________________________________________

ХПА (болған жағдайда)__________________________________________________________

Дәрілік нысаны ___________________________________ _________________

__________________________________________________________________

Дозасы____________________________________________________________

шығару нысаны ________________________________________________

ыдыс-тығындау жүйесі______________________________________________

Әрбір дозадан дәрілік препараттың өндірістік сериялары тұрақтылық зерттеулеріне қосылған:

күйзелістік _____________________

сериялар саны

жеделдетілген ____________________

сериялар саны

қосымша аралық жағдайларда ______________________

сериялар саны

ұзақ мерзімді ___________________

сериялар саны

Әрбір дозадан дәрілік препараттың бір-бір өндірістік сериясы бойынша жыл сайын тұрақтылықтың ұзақ мерзімді зерттеулеріне қосылады.

Тұрақтылықтың ұзақ мерзімді зерттеулері шартты сақтау мерзімі _____ жылға жеткенге дейін жалғасады.

Дәрілік препараттың тұрақтылығы мен сақтау мерзімі ұзақ мерзімді зерттеулер нәтижелерінің негізінде белгіленеді.

Зерттеулер аяқталғаннан, қорытылғаннан және олардың нәтижелері бағаланғаннан кейін тұрақтылықты зерттеу туралы есеп дәрілік заттар мен медициналық бұйымдардың айналысы саласындағы мемлекеттік сараптама ұйымына ұсынылатын болады.

Дәрілік препараттың сапасы сақтау мерзімі ішінде

_______________________________________________________

нормативтік құжаттың атауы, нөмірі, бекітілген күні

талаптарына сәйкес келеді.

Тиісті жылы шығарылған, сапасы белгіленген талаптарға сәйкес келмейтін дәрілік препараттың өндірістік сериялары дәрілік заттар мен медициналық бұйымдардың айналысы саласындағы мемлекеттік органға және және дәрілік заттар мен медициналық бұйымдардың айналысы саласындағы мемлекеттік сараптама ұйымына хабарлай отырып фармацевтикалық нарықтан алынады.

Өтініш беруші _______________________________________ _______

Т.Ә.А (бар болса) қолы

20____ жылғы "___"______________

Дәрілік затты өндіруші дәрілік
заттардың тұрақтылығын
зерттеулерді, оларды сақтау
және қайта бақылау мерзімін
белгілеуді жүргізу қағидаларына
10-қосымша

Тұрақтылық бойынша деректердің өзгергіштік дәрежесіне байланысты сақтау мерзімі мен қайта бақылау кезеңін айқындау

Белсенді ингредиенттің ыдырау дәрежесі	Тұрақтылық бойынша деректердің вариабельділігі дәрежесі	Сақтау мерзімін (қайта бақылау кезеңін) белгілеу
Шамалы	Төмен	Статистика әдістерін қолданбай жекелеген сериялардың тұрақтылығы бойынша деректерді біріктіру
Елеулі	Төмен	1. Статистика әдістерін қолдана отырып жекелеген сериялардың тұрақтылығы бойынша деректерді біріктіру 2. Жекелеген сериялар үшін регрессия жақын және олардың нөлдік белгімен қиылысу нүктелерін статистикалық өңдеу (бракқа шығару мәнінің деңгейі үшін Р мәндері 0,25 жоғары)
Елеулі	Жоғары	1. Жекелеген сериялардың тұрақтылығы бойынша деректерді біріктіру мүмкін емес 2. Барлық серияның сапа көрсеткіштері рұқсат етілген және негізделген шекте қалатын ең аз уақытты белгілеу

В соответствии с пунктом 3 статьи 231 Кодекса Республики Казахстан от 7 июля 2020 года "О здоровье народа и системе здравоохранения" ПРИКАЗЫВАЮ:

1. Утвердить Правила проведения производителем лекарственного средства исследования стабильности, установления срока хранения и повторного контроля лекарственных средств.

2. Признать утратившими силу:

1) приказ Министра здравоохранения и социального развития Республики Казахстан от 25 августа 2015 года № 680 "Об утверждении Правил производства и контроля качества, а также проведения испытаний стабильности и установления срока хранения и повторного контроля лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники" (зарегистрирован в Реестре государственной регистрации нормативных правовых актов под № 12133, опубликован 10 ноября 2015 года в информационно-правовой системе "Әділет");

2) приказ Министра здравоохранения Республики Казахстан от 22 апреля 2019 года № ҚР ДСМ-44 "О внесении изменений в некоторые приказы Министерства здравоохранения Республики Казахстан и Министерства здравоохранения и социального развития Республики Казахстан" (зарегистрирован в Реестре государственной регистрации нормативных правовых актов под № 18582, опубликован 2 мая 2019 года в Эталонном контрольном банке нормативных правовых актов Республики Казахстан в электронном виде).

3. Комитету медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан в установленном законодательством Республики Казахстан порядке обеспечить:

1) государственную регистрацию настоящего приказа в Министерстве юстиции Республики Казахстан;

2) размещение настоящего приказа на интернет-ресурсе Министерства здравоохранения Республики Казахстан после его официального опубликования;

3) в течение десяти рабочих дней после государственной регистрации настоящего приказа в Министерстве юстиции Республики Казахстан представление в Юридической департамент Министерства здравоохранения Республики Казахстан сведений об исполнении мероприятий, предусмотренных подпунктами 1) и 2) настоящего пункта.

4. Контроль за исполнением настоящего приказа возложить на курирующего вице-министра здравоохранения Республики Казахстан.

5. Настоящий приказ вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования.

Министр здравоохранения
Республики Казахстан

А. Цой

Утверждены приказом
Министр здравоохранения
Республики Казахстан
от 28 октября 2020 года
№ ҚР ДСМ-165/2020

Правила проведения производителем лекарственного средства исследования стабильности, установления срока хранения и повторного контроля лекарственных средств

Глава 1. Общие положения

1. Настоящие Правила проведения производителем лекарственного средства исследования стабильности, установления срока хранения и повторного контроля лекарственных средств (далее – Правила) разработаны в соответствии с пунктом 3 статьи 231 Кодекса Республики Казахстан от 7 июля 2020 года "О здоровье народа и системе здравоохранения" и определяют требования к проведению исследований стабильности, установлению срока хранения и повторного контроля лекарственных средств.

2. В настоящих Правилах используются следующие основные понятия:

1) валидация – подтверждение на основе предстваления объективных свидетельств того, что требования, предназначенные для конкретного использования или применения, выполнены;

2) срок годности лекарственного средства – дата, после истечения которой лекарственное средство не подлежит применению;

3) качество лекарственного средства – совокупность свойств и характеристик фармацевтической субстанции (активной фармацевтической субстанции) и лекарственного препарата, обеспечивающая их соответствие целевому назначению;

4) значительные изменения – изменения показателей качества лекарственных средств при ускоренных исследованиях стабильности;

5) калибровка – совокупность операций, устанавливающих соотношение между значением величины, полученным с помощью данного средства измерения, и соответствующим значением величины, определенным с помощью эталона, с целью определения действительных значений метрологических характеристик средства измерений и (или) пригодности к применению средства измерений, не подлежащего государственному метрологическому надзору;

6) климатическая зона – зона с преобладанием определенных климатических условий в течение года;

7) период повторного контроля – период времени до даты следующего контроля, в течение которого устойчивая фармацевтическая субстанция при надлежащих условиях хранения соответствует требованиям нормативно-технического документа по контролю за качеством и безопасностью лекарственного средства;

8) период применения – период времени, в течение которого лекарственный препарат, приготовленный путем растворения или находящийся в многодозовом контейнере после первого вскрытия, используется пациентом;

9) средняя кинетическая температура – расчетная среднегодовая температура хранения лекарственного средства, воздействующая на кинетику его разложения при данном соотношении температуры и времени испытаний;

10) срок хранения – период времени, в течение которого лекарственное средство и медицинское изделие при надлежащих условиях хранения соответствует требованиям нормативным документам по контролю за качеством и безопасностью лекарственного средства и медицинских изделий;

11) технологический процесс – операции, связанные с производством лекарственных средств и медицинских изделий, в том числе, получение сырья, обработку, упаковку и получение готовой продукции;

12) стабильность – способность лекарственного средства сохранять свойства в пределах, установленных нормативным документом по контролю за качеством и безопасностью лекарственного средства, в течение срока хранения (периода) повторного контроля при надлежащих условиях хранения;

13) ускоренные исследования стабильности – исследования, проводящиеся с целью оценки отдаленных эффектов долгосрочных исследований лекарственных средств и влияния кратковременных отклонений от регламентируемых условий хранения;

14) исследования стабильности в стресс-условиях (стрессовые исследования стабильности) – испытания, проводящиеся с целью исследования вынужденного процесса разложения новых фармацевтических субстанций и изготовленных из них, лекарственных препаратов;

15) исследования стабильности в реальном времени (долгосрочные исследования стабильности) – исследования, проводящиеся с целью установления срока хранения, подтверждения условного срока хранения и разработки рекомендаций по условиям хранения лекарственного средства;

16) спецификация стабильности – перечень требований, которым соответствует качество лекарственного средства до истечения срока годности или даты повторного контроля;

17) протоколы – документы, отражающие ход производства каждой серии продукции, включая реализацию, а также все факторы, имеющие отношение к качеству готовой продукции;

18) условный срок хранения (предварительный срок хранения) – срок хранения, установленный на основании ускоренных исследований стабильности.

Глава 2. Порядок проведения исследований стабильности лекарственных средств

3. Исследование стабильности лекарственных средств проводится производителем с целью:

1) получения данных об изменении качества лекарственных средств во времени под влиянием различных факторов окружающей среды;

2) установления срока хранения и периода повторного контроля лекарственных средств;

3) разработки рекомендаций по условиям хранения лекарственных средств;

4) установления периода применения и рекомендуемых условий хранения лекарственного препарата после растворения или после первого вскрытия многодозового контейнера (при необходимости);

5) обоснования избытка активного ингредиента, добавленного для гарантии активности лекарственного препарата в конце срока хранения.

4. Условия исследования стабильности определяются видом лекарственного средства (фармацевтическая субстанция или лекарственный препарат), числом компонентов в лекарственном препарате (одно-, двух- или многокомпонентый), происхождением лекарственного средства (синтетическое или биологическое), а также лекарственной формой.

5. Используются следующие условия исследований стабильности:

1) стрессовые исследования стабильности;

2) ускоренные исследования стабильности;

3) долгосрочные исследования стабильности.

6. Стрессовые исследования стабильности применяются при разработке лекарственных средств и осуществляются в условиях, отличающихся от ускоренных исследований стабильности.

Стрессовые исследования стабильности проводятся с целью:

1) определения характера и направления реакций разложения (химизм процесса);

2) выявления и выделения основных продуктов разложения;

3) подбора и валидации методик определения продуктов разложения в испытуемых объектах.

7. Ускоренные исследования стабильности применяются при разработке лекарственных препаратов, подготовке регистрационного досье и для подтверждения качества лекарственного средства, проводятся в условиях, вызывающих ускорение процессов разложения и ухудшение физико-химических свойств лекарственных средств.

Ускоренные исследования стабильности проводятся с целью:

1) оценки влияния кратковременных отклонений от рекомендованных условий хранения;

2) подтверждения отсутствия влияния любых изменений в составе лекарственного препарата и технологическом процессе на стабильность продукта;

3) установления условного срока хранения (периода повторного контроля) и разработки рекомендаций по условиям хранения;

4) выбора адекватной (с точки зрения стабильности) лекарственной формы, упаковки и системы герметизации лекарственного препарата.

8. Ускоренные исследования стабильности не проводятся для изучения стабильности термолабильных фармацевтических субстанций (субстанций биологического происхождения) и их лекарственных препаратов, а также ряда лекарственных форм (эмульсий, мазей, суппозиториев).

9. Долгосрочные исследования стабильности применяются при разработке лекарственных средств, подготовке регистрационного досье, для подтверждения качества лекарственного средства и внесения изменений в регистрационное досье, проводятся путем оценки свойств (физических, химических, биологических, биофармацевтических и микробиологических) лекарственного средства в течение и по истечении условного срока хранения, а также в периоды хранения, предполагающиеся в стране сбыта.

Долгосрочные исследования стабильности проводятся с целью:

1) подтверждения условного срока хранения;

2) установления срока хранения (периода повторного контроля) и разработки рекомендаций по условиям хранения;

3) установления периода применения;

4) подтверждения отсутствия влияния любых изменений в составе лекарственного препарата и технологическом процессе на стабильность продукта.

10. Стабильность фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов проводится с соблюдением условий исследования в соответствии с приложением 1 к настоящим Правилам.

11. Серии фармацевтической субстанции, предназначенные для исследования стабильности, производятся в условиях или в масштабе опытно-промышленного производства.

12. Не используются лабораторные образцы фармацевтической субстанции для получения основной информации по стабильности. Данные об исследованиях таких образцов используются в качестве дополнительных сведений, подтверждающих стабильность фармацевтической субстанции.

13. Образцы фармацевтической субстанции отбираются:

1) для проведения ускоренных и долгосрочных исследований, как минимум от трех серий;

2) для проведения стрессовых исследований отбираются от одной серии.

14. При проведении долгосрочных исследований стабильности фармацевтической субстанции используется упаковка, идентичная упаковке, применяемой для хранения и реализации, или осуществляется ее моделирование.

15. Для исследования фармацевтической субстанции используются упаковки уменьшенного размера.

16. Отдельные виды стрессовых исследований осуществляются на неупакованных образцах.

17. Лабораторные образцы лекарственного препарата не приемлемы для получения основной информации о стабильности. Данные об исследованиях таких образцов используются лишь в качестве дополнительных сведений, подтверждающих стабильность лекарственного препарата.

18. Образцы лекарственного препарата соответствуют следующим требованиям:

1) отобраны как минимум от трех серий;

2) имеют одинаковый состав;

3) имеют одну лекарственную форму;

4) находятся в упаковке с таро-укупорочными элементами, в которой лекарственный препарат поступит на рынок (потребительская упаковка).

19. Частота контроля образцов определяется устойчивостью лекарственных веществ. Контроль перечня малоустойчивых лекарственных веществ, указанных в приложении 2 к настоящим Правилам, осуществляется со следующей периодичностью:

1) в ускоренных исследованиях – ежемесячно в течение первых шести месяцев, затем при необходимости через каждые три месяца;

2) в долгосрочных исследованиях – каждые три месяца в течение первого года, каждые шесть месяцев в течение второго года, затем один раз в течение года.

20. Исследования более устойчивых лекарственных веществ проводятся со следующей периодичностью:

1) в ускоренных исследованиях – ежемесячно в течение первых трех месяцев, затем при необходимости через каждые три месяца;

2) в долгосрочных исследованиях- каждые шесть месяцев в течение первого года, затем один раз в год.

21. В стрессовых исследованиях частота контроля определяется температурным режимом хранения: чем выше температура хранения, тем чаще проводят исследование образцов.

22. Исследования охватывают те свойства (показатели качества), которые подвержены изменениям при хранении и влияют на качество, безопасность и (или) эффективность лекарственного средства.

23. Условия и продолжительность исследований фармацевтической субстанции соответствуют условиям и сроку хранения при поставке и последующем применении фармацевтической субстанции.

24. В стрессовых исследованиях:

1) температура устанавливается на 100С выше температуры ускоренных исследований;

2) влияние температуры изучается при последовательных ее повышениях на 100С;

3) относительная влажность устанавливается не ниже 75 %;

4) подверженность гидролизу изучается в широком диапазоне кислотно-щелочного баланса (рН) (при применении субстанции в форме раствора или суспензии);

5) проводится оценка окисления и фотолиза;

6) воздействие света изучается при общей световой экспозиции не менее 1,2·10 лк·с и энергетической экспозиции в ближней УФ-области не менее 200 Вт·ч/м2.

25. В ускоренных исследованиях:

1) относительная влажность повышается в сравнении с ожидаемыми условиями хранения;

2) температура устанавливается на уровне 40 ± 20С и относительная влажность 75 ± 5 %.

26. При оценке результатов ускоренных исследований выявляется отсутствие значительных изменений показателей качества фармацевтической субстанции и лекарственного препарата.

27. Значительными изменениями показателей качества фармацевтической субстанции являются изменения, при которых показатели качества выходят за пределы спецификации стабильности.

28. Значительными изменениями показателей качества лекарственного препарата являются следующие изменения:

1) снижение содержания активного ингредиента на 5 % от первоначального значения (в момент выпуска);

2) превышение предела содержания любого продукта разложения;

3) несоответствие пределам значения водородного показателя рН;

4) несоответствие нормам скорости растворения таблеток, капсул и суппозиториев;

5) несоответствие нормам внешнего вида и физических свойств (цвет, гомогенность, твердость, спекание, отсыревание).

29. Под установленными нормами или пределами являются значения показателей качества, регламентируемые спецификацией стабильности. Если значительные изменения выявлены при ускоренных исследованиях фармацевтической субстанции и лекарственного препарата, то исследования повторяют при промежуточных условиях.

30. В долгосрочных исследованиях:

1) условия исследования максимально приближаются к предполагаемым условиям хранения лекарственных средств;

2) температура устанавливается на уровне 25 ± 20С и относительная влажность 60 ± 5 %.

31. При исследованиях стабильности лекарственных средств учитываются климатические условия, в которых предполагается применение лекарственных средств. Условия хранения и условия долгосрочных исследований стабильности в зависимости от климатических зон приведены в приложении 3 к настоящим Правилам.

32. Условия и продолжительность исследований лекарственного препарата соответствуют условиям и сроку хранения при поставке и последующем применении лекарственного препарата.

33. Для лекарственных препаратов, чувствительных к нагреванию, проводятся параллельные исследования при более низкой температуре, определяющую температуру долгосрочных исследований.

34. К лекарственным препаратам с характерными изменениями физических или химических свойств при низких температурах относятся суспензии и эмульсии, способные к седиментации, а также кремы, масла и мягкие лекарственные средства, вязкость которых возрастает. При проведении в холодном режиме долгосрочных исследований лекарственного препарата ускоренные исследования проводятся при температуре 25 ± 20С и относительной влажности 60 ± 5 %.

35. Исследования при высокой относительной влажности проводятся для твердых лекарственных форм, не проводятся для жидких лекарственных форм, упаковка которых при надлежащей укупорке не проницаема для влаги извне и, наоборот, препятствует потере воды (растворы, суспензии, эмульсии).

36. Если лекарственный препарат (растворы, капли) упакован в тару, изготовленную из полупроницаемого материала (пластиковые пакеты, пластиковые тюбик-капельницы), то исследования стабильности проводят при низкой относительной влажности, являющиеся фактором риска для лекарственных препаратов в подобной упаковке.

37. Лекарственные препараты, содержащие малоустойчивые лекарственные вещества, контролируются со следующей периодичностью:

1) в ускоренных исследованиях – ежемесячно в течение первых шести месяцев, затем при необходимости через три месяца;

2) в долгосрочных исследованиях – каждые три месяца в течение первого года, каждые шесть месяцев в течение второго года, затем один раз в год.

38. При долгосрочных исследованиях стабильности лекарственного препарата присутствуют изменения органолептического характера:

изменение цвета;

образование налета, трещин, пены;

негомогенный внешний вид;

кристаллизация;

частицы, мутность, осадок;

седиментация, спекание, агломерация;

запах (образование газов);

прогорклость;

разделение фаз эмульсии.

39. В последующем определяются оценка химической чистоты, количественное содержание активного вещества и другие показатели качества на соответствие требованиям спецификации стабильности.

40. Спецификации стабильности охватывают комплекс характеристик, полученных при физических, химических, микробиологических испытаниях и перечень показателей качества всех лекарственных форм включая следующие сведения:

1) описание;

2) родственные примеси (продукты разложения);

3) количественное определение активных веществ.

41. Пределы отклонения показателей качества устанавливаются на основании характеристики (профиля) фармацевтической субстанции, использованной при неклинических испытаниях.

42. При исследовании стабильности фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов применяют валидированные методики.

43. Показатели качества приведены в перечне показателей качества, необходимых при исследованиях стабильности различных лекарственных форм, в соответствии с приложением 4 к настоящим Правилам.

44. В спецификации стабильности (в конце срока хранения) допускаются приемлемые и обоснованные отклонения от спецификации при выпуске, основанные на оценке стабильности и наблюдаемых изменений при хранении.

45. Исследование влияния консервантов на стабильность лекарственного препарата проводится с целью определения:

1) эффективности консервантов;

2) минимально приемлемого количества консервантов;

3) совместимости консервантов с таро-укупорочной системой, компонентами лекарственного средства и устройствами введения во время их контакта.

46. При наличии противомикробных консервантов в лекарственном препарате определяется их количественное содержание, степень снижения которого в процессе хранения свидетельствует об эффективности консервантов.

47. Влияние консервантов подтверждается в исследованиях с внесением микроорганизмов в лекарственное средство в следующих условиях:

1) использование не менее трех промышленных серий лекарственного средства промышленного масштаба;

2) определение при трех временных точках внесения микроорганизмов (начало, середина и конец периода исследований стабильности);

3) использование несколько меньшего количества микроорганизмов, чем соответствует минимально приемлемому содержанию консерванта;

4) нарушение целостности таро-укупорочной системы (имитация использования) многодозовых контейнеров.

48. Исследование влияния упаковки на стабильность лекарственного средства проводится в следующих аспектах:

влияние материала упаковки;

влияние размера упаковки;

влияние положения упаковки.

49. Исследования стабильности всех лекарственных средств проводятся с целью установления возможности:

1) адсорбции (поглощения) компонентов лекарственного средства поверхностью материала упаковки;

2) химического взаимодействия компонентов лекарственного средства с элементами упаковки;

3) извлечения химических веществ из элементов упаковки.

50. Если лекарственное средство размещается в потребительские упаковки, изготовленные из различных материалов (стекло, полипропилен, полиэтилен низкой или высокой плотности), то во всех случаях проводятся сравнительные исследования стабильности.

51. Исследования стабильности определенной лекарственной формы проводят в потребительских упаковках наименьшего и наибольшего размеров.

52. Если пероральная лекарственная форма в виде балк-продукта размещена в тару до фасовки в потребительскую упаковку, то продолжительность такого хранения составляет тридцать календарных дней. В случае превышения указанного срока хранения обязательны исследования стабильности лекарственного балк-продукта в таре.

53. Исследования стабильности растворов для внутреннего и наружного применения, пероральных и назальных ингаляций, дисперсных систем (суспензий и эмульсий), мягких лекарственных форм проводятся в следующих положениях упаковки:

1) вертикальном;

2) боковом;

3) перевернутом.

54. Результаты исследований в неблагоприятных положениях (сжатие, давление грузом и др.) упаковки представляются по сравнению с вертикальной ориентацией. При отсутствии различий исследования продолжаются при неблагоприятном положении упаковки.

55. Исследования стабильности незащищенного упаковкой лекарственного препарата составляют часть стрессовых испытаний и служат для оценки таро-укупорочной системы в качестве дополнительного подтверждения оптимально выбранного варианта упаковки.

56. К изменениям в таро-укупорочной системе относятся изменения, влияющие на ее защитные свойства (влаго-, газо- и светопроницаемость). Степень влияния изменений в упаковке на стабильность зависит также от лекарственной формы.

57. Изучение влияния света проводится с целью оценки фотостабильности новых фармацевтических субстанций и их лекарственных препаратов. Оценка фотостабильности является неотъемлемой частью стрессовых испытаний.

58. К исследованиям фотостабильности относятся:

1) исследования в условиях вынужденного разложения;

2) подтверждающие исследования.

59. Исследования в условиях вынужденного разложения проводятся с целью:

1) исследования механизма фотохимического разложения;

2) разработки и валидации методик определения продуктов разложения.

Установление пределов качественных и количественных изменений не входит в испытания в условиях вынужденного разложения.

60. Подтверждающие исследования проводятся с целью:

1) определения мер предосторожности при обращении с лекарственным средством в процессе производства;

2) обоснования применения упаковки, предназначенной для защиты от воздействия света;

3) обоснования введения специальных требований к хранению и маркировке;

4) приемлемости (неприемлемости) изменений, возникших при воздействии света.

61. Исследования фотостабильности проводятся в следующей последовательности:

1) исследования фармацевтической субстанции;

2) исследования лекарственного препарата без первичной упаковки;

3) исследования лекарственного препарата в первичной упаковке;

4) исследования лекарственного препарата в потребительской упаковке.

62. Для исследований фотостабильности используются следующие источники света:

1) любой источник света, соответствующий стандарту излучения D65/ID65:

флуоресцентная лампа искусственного дневного света, сочетающая видимое и УФ-излучение;

ксеноновая лампа;

галогеновая лампа (D65 – международный стандарт наружного дневного освещения в соответствии с ISO 10977, ID65 – эквивалентный стандарт отраженного дневного освещения внутри помещения).

Источник со значительной частью излучения в области менее 320 нм оснащен соответствующим фильтром для его устранения;

2) лампа с холодной белой флуоресценцией (ISO 10977) и параллельно лампа с излучением в ближней УФ-области (спектральное распределение от 320 до 400 нм с максимальным излучением энергии в диапазоне длин волн от 320 до 370 нм; значительная часть УФ-излучения находится в диапазоне от 320 до 360 нм и от 360 до 400 нм).

63. Подтверждающие испытания влияния света проводятся в следующих условиях:

1) общая световая экспозиция не менее 1,2·10 лк·с;

2) энергетическая экспозиция в ближней УФ-области не менее 200 Вт·ч/мI.

64. Образцы подвергаются исследованиям при применении валидированной химической актинометрической системы одним из следующих способов:

1) воздействием света определенного уровня;

2) воздействием света в течение определенного периода времени.

65. Условия испытания контролируются с помощью калиброванных радиометров или люксметров.

66. Оценку вклада термоиндуцированных изменений в наблюдаемые общие изменения проводят, размещая контрольные (находящиеся в темноте) образцы, защищенные от воздействия света (например, завернутые в фольгу алюминиевую), рядом с исследуемым образцом.

67. Аналитические методики, используемые в исследованиях фотостабильности, в том числе для определения продуктов фотолиза, валидируются.

68. Исследования в условиях вынужденного разложения проводятся на одной серии фармацевтической субстанции. Образцы фармацевтической субстанции находятся в химически инертной прозрачной упаковке.

69. Исследование механизма разложения проводится в различном режиме светового воздействия в зависимости от светочувствительности испытуемой субстанции и интенсивности источников света. Разработка и валидация методик определения продуктов разложения выполняются при определенном времени светового воздействия, а при значительной степени разложения - путем прекращения исследований. Исследования светостабильных субстанций завершают после достижения требуемого эффекта, если используемый уровень светового воздействия обоснован.

70. Если установлено, что в процессе подтверждающих исследований продукты не образуются, то дальнейшее их изучение не представляется необходимым.

71. Подтверждающие исследования проводятся на образцах другой серии фармацевтической субстанции. При неоднозначных результатах подтверждающие исследования повторяют не менее, чем на двух дополнительных сериях.

72. Отбор и подготовку образцов выполняют в условиях:

1) минимизации изменения физического состояния, обусловленного агрегатными переходами, за счет охлаждения и (или) помещения образцов в герметизированную упаковку;

2) устранения или минимизации помех, препятствующих воздействию света на исследуемые образцы;

3) учета и оценки возможных взаимодействий фармацевтической субстанции и материалов таро-укупорочной системы.

73. Образцы твердых фармацевтических субстанций, отобранные для исследований фотостабильности, являются репрезентативными, так как при воздействии света возможно возникновение участков неоднородности в исследуемых образцах. Для устранения неоднородности проводят гомогенизацию образцов путем их перемешивания. Твердые фармацевтические субстанции отбираются в достаточном для исследований количестве, помещаются в подходящий стеклянный или пластмассовый сосуд, распределяются слоем толщиной не более 3 миллиметров, накрываются прозрачной крышкой и подвергаются облучению. Жидкие фармацевтические субстанции помещаются в химически инертную прозрачную упаковку.

74. Анализ образцов фармацевтических субстанций проводится по следующим показателям:

1) описание;

2) количественное определение;

3) родственные примеси (продукты фотохимического разложения).

Одновременно проводится анализ исследуемых и контрольных образцов.

75. Оценку результатов проводят в соответствии с целями каждого вида исследований фотостабильности. Результаты исследований фотостабильности наряду с результатами исследований других видов стабильности гарантируют соответствие качества фармацевтической субстанции требованиям спецификации в течение срока хранения.

76. Исследования фотостабильности лекарственных препаратов проводятся до получения результатов, доказывающих надежность защиты их от воздействия света в исследуемой упаковке.

77. Исследования в условиях вынужденного разложения проводятся на одной серии лекарственного препарата.

78. Подтверждающие исследования проводятся на образцах другой серии лекарственного препарата. При разных результатах подтверждающие исследования повторяются не менее, чем на двух дополнительных сериях.

79. Если установлено, что первичная упаковка (алюминиевые тубы, банки) полностью не проницаема для света, то исследования лекарственного препарата проводятся под прямым воздействием света.

80. Исследования ряда лекарственных форм (растворы для инфузий, кремы для наружного применения) являются целесообразными для подтверждения их фотостабильности при применении.

81. Исследования лекарственного препарата без первичной упаковки проводятся в условиях, идентичных испытаниям фармацевтической субстанции.

82. При размещении образцов обеспечивается максимальная площадь для воздействия источника света.

83. При исследованиях лекарственного препарата в первичной или потребительской упаковке образцы размещаются горизонтально или в поперечном направлении относительно источника света для обеспечения равномерности их облучения. Исследования лекарственных балк-продуктов в таре большого объема проводятся в откорректированных условиях.

84. Анализ образцов лекарственного препарата проводится по следующим показателям:

1) описание;

2) распадаемость (твердые дозированные формы);

3) растворение (твердые дозированные формы);

4) родственные примеси (продукты фотохимического разложения);

5) количественное определение.

Одновременно проводится анализ исследуемых и контрольных образцов.

85. На основании полученных результатов принимаются следующие рекомендации:

1) о необходимости применения упаковки, предназначенной для защиты от воздействия света;

2) о необходимости введения специальных требований к хранению и маркировке;

3) о допустимости или недопустимости изменений, возникших при воздействии света.

86. Результаты исследований фотостабильности наряду с результатами сследований других видов стабильности гарантируют соответствие качества лекарственного препарата требованиям спецификации в течение срока хранения.

87. В регистрационном досье указывается температурный режим хранения, который включает следующие типовые формулировки:

"Хранить при температуре не выше 300С";

"Хранить при температуре от 15 до 250С";

"Хранить при температуре от 2 до 80С" (при охлаждении в холодильнике, без замораживания);

"Хранить при температуре от -5 до -200С" (в морозильной камере);

"Хранить при температуре ниже -180С" (в условиях глубокого замораживания).

88. Использование таких выражений, как "условия окружающей среды" или "комнатная температура", является неприемлемым.

89. При необходимости указываются специальные требования к условиям хранения:

"Замораживание не допускается" (для лекарственных средств, не выдерживающих замораживания);

"Хранить в защищенном от света месте" (для светочувствительных лекарственных средств);

"Хранить в сухом месте" (для лекарственных средств, легко гидролизующихся под воздействием влаги воздуха).

90. Хранение лекарственного средства в сухом месте предусматривает относительную влажность от 40 до 60 %.

91. Условия хранения лекарственного средства отличаются от условий исследований стабильности.

92. Условия, предусматривающие хранение в сухих, хорошо проветриваемых помещениях, исключающие посторонние запахи, загрязнение и интенсивное освещение, при температуре от 15 до 250С (или до 300С в зависимости от климатических условий), рекомендуются для большинства лекарственных средств.

93. Результаты исследований стабильности лекарственного препарата заполняются производителем по форме согласно приложению 5 к настоящим Правилам.

94. Анализ результатов исследований стабильности содержит информацию о наблюдаемых изменениях в процессе хранения лекарственного средства.

95. Лицо, проводившее исследование стабильности составляет отчет об исследованиях стабильности лекарственного средства.

Отчет об исследованиях стабильности фармацевтической субстанции содержит информацию согласно приложению 6 к настоящим Правилам.

Отчет об исследованиях стабильности лекарственного препарата содержит информацию согласно приложению 7 к настоящим Правилам.

96. К отчету об исследованиях стабильности прилагаются документы:

сертификаты качества фармацевтических субстанций;

сертификаты качества вспомогательных веществ;

протоколы анализа, выданные аккредитованной лабораторией.

Условия, предъявляемые к исследованиям стабильности лекарственных средств на момент подачи регистрационного досье проводятся в соответствии с приложением 8 к настоящим Правилам

В случае незавершенных к моменту подачи регистрационного досье долгосрочных исследований стабильности отчет также включает гарантийное обязательство по проведению исследований стабильности в пострегистрационный период по форме, согласно приложению 9 к настоящим Правилам.

97. Исследования стабильности лекарственного средства (фармацевтической субстанции, лекарственного препарата) при внесении пострегистрационных изменений проводятся при наличии:

1) существенных изменений состава лекарственного препарата;

2) существенных изменений способа производства лекарственного средства (фармацевтической субстанции, лекарственного препарата);

3) изменений в таро-укупорочной системе.

98. К существенным изменениям состава лекарственного препарата относятся:

1) дополнение новой дозировкой зарегистрированного лекарственного препарата, что требует обоснования эквивалентной стабильности;

2) изменение вспомогательных веществ, особенно в мягких лекарственных формах и в формах с модифицированным высвобождением, способное стать критическим фактором влияния на их стабильность.

99. К существенным изменениям способа производства лекарственного средства относятся:

1) перенос производства на другую площадку, где используются новые технические средства;

2) существенное увеличение размера серии;

3) повторное использование определенной серии лекарственного препарата путем ее переработки.

Глава 3. Порядок установления срока хранения и повторного контроля лекарственных средств

100. Срок хранения фармацевтической субстанции:

1) относится к малоустойчивым лекарственным средствам и лекарственным средствам биологического происхождения;

2) указывается в регистрационном досье, инструкциях по медицинскому применению;

3) устанавливается экспериментально на основании результатов долгосрочных исследований стабильности;

4) подлежит продлению в связи с данными, подтверждающими стабильность лекарственного средства, или сокращению до наиболее близкой доступной точки долгосрочного исследования.

101. Период повторного контроля:

1) относится к синтетическим фармацевтическим субстанциям, обладающим значительной стабильностью;

2) устанавливается экспериментально на основании результатов долгосрочного исследования стабильности субстанции;

3) подлежит продлению в связи с данными, подтверждающими стабильность субстанции.

102. Условный срок хранения лекарственного препарата:

1) прогнозирует, но не устанавливает срок хранения;

2) применяется временно для нового лекарственного средства ввиду отсутствия к моменту его регистрации результатов долгосрочного исследования в полном масштабе;

3) определяется путем проведения ускоренных исследований стабильности;

4) рассчитывается, исходя из данных стабильности наименее устойчивой серии лекарственного препарата;

5) не более, чем вдвое, превышает период, охватываемый долгосрочными исследованиями (малоустойчивых лекарственных препаратов) на момент подачи регистрационного досье. Например, если результаты долгосрочных исследований стабильности представлены в регистрационном досье за период 18 месяцев, то условный срок хранения, заявленный при регистрации лекарственного препарата, составляет 36 месяцев.

Срок ускоренных исследований (6 месяцев) соответствует условному сроку хранения (24 месяца).

103. Минимальная продолжительность исследований для установления условного срока хранения (на момент подачи регистрационного досье) в общем случае составляет:

1) в ускоренных исследованиях – шесть месяцев;

2) в долгосрочных исследованиях – двенадцать месяцев.

104. Условный срок хранения двадцать четыре месяца устанавливают при соблюдении следующих условий:

наличие сведений о стабильности активного ингредиента;

отсутствие значительных изменений в показателях качества лекарственного препарата;

наличие такого же срока хранения у аналогичных лекарственных препаратов;

гарантийное обязательство производителя о проведении долгосрочных исследований, охватывающих полный условный срок хранения, и представлении полученных результатов в государственную экспертную организацию в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий.

105. Для определения срока хранения или периода повторного контроля строят кривые зависимости показателей качества ("Количественное определение", "Продукты разложения") от времени испытаний. Кинетические кривые представляются в виде линейной, квадратичной или кубической зависимостей на арифметической или логарифмической шкале.

106. Для проверки пригодности данных по стабильности, полученных для отдельных и объединенных серий, применяют методы математической статистики. Срок хранения или период повторного контроля зависит от степени вариабельности данных по стабильности отдельных серий. Определение срока хранения и периода повторного контроля в зависимости от степени вариабельности данных по стабильности приведено в приложении 10 к настоящим Правилам.

107. Расчет срока хранения и периода повторного контроля выполняется в следующей последовательности:

1) построение кинетической кривой разложения для трех серий фармацевтической субстанции;

2) получение усредненной кинетической кривой разложения с применением статистических методов (при доверительной вероятности 95 %);

3) определение на усредненной кинетической кривой времени, соответствующего допустимому нижнему пределу, регламентируемому спецификацией стабильности.

108. Срок хранения и период повторного контроля лекарственных средств определяются условиями хранения.

Условия хранения основаны:

на оценке стабильности лекарственного средства (фармацевтической субстанции, лекарственного препарата) и режиме хранения при распределении лекарственного средства;

и указываются на этикетке при маркировке фармацевтической продукции.

109. Срок годности:

указывается на упаковке (этикетке);

относится к данной серии продукта;

не подлежит изменению (продлению или сокращению).

110. Срок годности лекарственного средства исчисляется от даты производства путем прибавления к ней срока хранения и не зависит от даты упаковки. Отсчет срока годности лекарственных средств, полученных из ангро- или балк-продукции, начинается от даты производства нерасфасованной продукции.

111. Если производственная серия лекарственного средства содержит повторно использованные материалы, то ее срок годности отсчитывается от наиболее ранней даты производства этих материалов.

112. Если срок годности включает месяц и год, то данная серия лекарственного средства используется до последнего дня включительно указанного месяца.

113. Изменение срока хранения лекарственного средства (продление или сокращение) основывается на результатах исследований стабильности. Отчет об исследованиях стабильности содержит результаты сравнительных ускоренных (в течение трех месяцев) и долгосрочных исследований одного, двух или трех серий лекарственного средства с предлагаемым изменением.

Приложение 1
к правилам проведения
производителем лекарственного
средства исследования стабильности,
установления срока хранения и
повторного контроля
лекарственных средств

Условия исследований стабильности фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов

Тип исследований	Условия исследований
Тип исследований	температура t, оС	относительная влажность RH, %
Стрессовые	(t + 10) ± 2: 50 ± 2 60 ± 2 70 ± 2	соответствующая RH: 75 ± 5
Ускоренные	40 ± 2	соответствующая RH: 75 ± 5
Дополнительные (в случае значительных изменений при ускоренных исследованиях)	Промежуточные условия
	30 ± 2	60 ± 5
Долгосрочные	t ± 2: 25 ± 2	соответствующая RH: 60 ± 5

Приложение 2
к правилам проведения
производителем лекарственного
средства исследования стабильности,
установления срока хранения и
повторного контроля
лекарственных средств

Перечень малоустойчивых лекарственных веществ

Аминофиллин
Амитриптилина гидрохлорид
Аммония хлорид
Ампициллин натрий
Ампициллина тригидрат
Амфотерицин В
Аскорбиновая кислота
Ацетилсалициловая кислота
Бацитрацин
Бацитрацин цинк
Бензатин бензилпенициллин
Бензилпенициллин калий
Бензилпенициллин натрий
Бефениум гидроксинафтоат
Варфарин натрий
Гексилрезорцинол
Гентамицина сульфат
Гидралазина гидрохлорид
Гидрокортизон натрия сукцинат
Гидроксокобаламин
Гиосциамина сульфат
Гуанетедина сульфат
Дапсон
Дексаметазон натрия фосфат
Диклоксациллин натрий
(моногидрат)
Диэтилкарбамазина дигидроцитрат
Железа сульфат
Изопреналина гидрохлорид
Изопреналина сульфат
Имипрамина гидрохлорид
Ипекакуана (порошок)
Кальция глюконат
Кальция пара-аминосалицилат
Карбенициллин натрий
Клоксациллин натрий
(моногидрат)
Кодеина фосфат
Лидокаина гидрохлорид
Лист сены
Меларсопрол
Метрифонат
Налоксона гидрохлорид
Натрия кальция ЭДТА
Натрия лактат
Натрия нитрит
Натрия пара-аминосалицилат
Натрия стибоглюконат
Неомицина сульфат
Нистатин
Окситетрациклин гидрохлорид
Орципреналина сульфат

Паромомицина сульфат
Пеницилламин
Петидина гидрохлорид
Пилокарпина гидрохлорид
Пилокарпина нитрат
Пиридоксина гидрохлорид
Прокаинамида гидрохлорид
Прокаин бензилпенициллин
Прокаина гидрохлорид
Прокарбазина гидрохлорид
Промазина гидрохлорид
Прометазина гидрохлорид
Ретинол
Ртути оксид желтый
Сальбутамола сульфат
Серебра нитрат
Суксаметониума хлорид
Сульфадиазин натрий
Сульфадимидин натрий
Сульфацетамид натрий
Сурьмы натрия тартрат
Тетракаина гидрохлорид
Тетрациклина гидрохлорид
Тиамина гидрохлорид
Тиамина мононитрат
Тиопентал натрий
Толбутамид
Ундециленовая кислота
Фенилбутазон
Фенобарбитала гидрохлорид
Фенобарбитал натрий
Феноксиметилпенициллин
Феноксиметилпенициллин кальций
Феноксиметилпенициллин калий
Фентоламина мезилат
Флуфеназина деканоат
Флуфеназина гидрохлорид
Формальдегида раствор
Хинина гидросульфат
Хинина дигидрохлорид
Хлорамфеникол натрия сукцинат
Хлорпромазина гидрохлорид
Хлоралгидрат
Хлортетрациклина гидрохлорид
Хлорфенамина гидромалеат
Холекальциферол
Цефалексин
Эметина гидрохлорид
Эпинефрин
Эпинефрина гидротартрат
Эргокальциферол
Эргометрина гидромалеат
Эрготамина малеат
Эрготамина тартрат
Этосуксимид
Этилморфина гидрохлорид
Эфедрин
Эфедрина сульфат

	Приложение 3 к правилам проведения производителем лекарственного средства исследования стабильности,
	установления срока хранения и повторного контроля лекарственных средств

Условия хранения и условия долгосрочных исследований стабильности в зависимости от климатических зон

Климатическая зона	Теоретические (расчетные) условия хранения		Условия долгосрочных исследований
Климатическая зона	Средняя кинетическая температура, оС	RH, %	t, оС	RH, %
I	20,0	42	21	45
II	22,0	52	25	60
III	27,9	35	30	35
IV	27,4	76	30	70

Примечание

зона I – умеренный климат

зона II – субтропический климат с высокой влажностью

зона III – жаркий сухой или жаркий с умеренной относительной влажностью

зона IV – очень жаркий влажный климат.

Приложение 4
к правилам проведения
производителем лекарственного
средства исследования стабильности,
установления срока хранения и
повторного контроля
лекарственных средств

Перечень показателей качества, необходимых при исследованиях стабильности различных лекарственных форм

№ п/п	Лекарственная форма	Показатели качества
1.	Аэрозоли	1. Описание 2. Родственные примеси 3. Количественное определение 4. Сохранность техники применения (проверка давления, герметичности баллона и клапанного устройства) 5. Определение выхода содержимого упаковки или количество доз в упаковке 6. Микробиологическая чистота
2.	Глазные и ушные капли	1. Описание 2. Родственные примеси 3. Количественное определение 4. Цветность 5. Прозрачность 6. рН 7. Вязкость 8. Стерильность (Микробиологическая чистота)
3.	Капсулы	1. Описание капсулы и содержимого 2. Родственные примеси 3. Количественное определение 4. Растворение 5. Потеря в массе при высушивании или вода 6. Микробиологическая чистота
4.	Лекарственные средства для парентерального применения	1. Описание 2. Родственные примеси 3. Количественное определение 4. Цветность 5. Прозрачность 6. рН 7. Стерильность 8. Токсичность Для суспензий дополнительно: 1. Размер частиц 2. Седиментационная устойчивость Для эмульсий дополнительно: 1. Вязкость 2. Разделение фаз 3. Размер частиц эмульсии Для средств в предварительно заполненных шприцах дополнительно: 1. Сохранность техники применения (герметичность упаковки, подвижность поршня, проходимость иглы)
5.	Мягкие лекарственные формы	1. Описание 2. Родственные примеси 3. Количественное определение 4. рН 5. Размер частиц 6. Микробиологическая чистота
6.	Назальные спреи и капли (растворы и суспензии)	1. Описание 2. Родственные примеси 3. Количественное определение 4. рН 5. Размер частиц суспензии 6. Однородность распыляемой дозы 7. Количество доз в упаковке 8. Микробиологическая чистота
7.	Порошки для перорального применения, используемые в виде растворов или суспензий	1. Описание 2. Родственные примеси 3. Количественное определение 4. Размер частиц приготовленной суспензии 5. рН 6. Потеря в массе при высушивании или вода 7. Время смешивания с дисперсионной средой перед использованием 8. Микробиологическая чистота
8.	Растворы и суспензии для перорального применения	1. Описание 2. Родственные примеси 3. Количественное определение 4. Размер частиц 5. Седиментационная устойчивость 6. Плотность 7. рН 8. Микробиологическая чистота
9.	Сиропы	1. Описание 2. Родственные примеси 3. Количественное определение 4. Плотность 5. Вязкость 6. рН 7. Микробиологическая чистота
10.	Спреи и порошки для ингаляций	Спреи для ингаляций: 1. Описание 2. Родственные примеси 3. Количественное определение 4. рН 5. Количество доз в упаковке 6. Микробиологическая чистота Порошки для ингаляций: 1. Описание 2. Родственные примеси 3. Количественное определение 4. Размер частиц 5. Потеря в массе при высушивании или вода 6. Микробиологическая чистота
11.	Суппозитории	1. Описание 2. Родственные примеси 3. Количественное определение 4. Температура плавления 5. Время полной деформации 6. Растворение 7. Микробиологический контроль
12.	Таблетки	1. Описание 2. Родственные примеси 3. Количественное определение 4. Растворение 5. Потеря в массе при высушивании или вода (при необходимости) 6. Микробиологическая чистота
13.	Эмульсии	1. Описание 2. Родственные примеси 3. Количественное определение 4. Размер частиц эмульсии 5. рН 6. Вязкость 7. Микробиологическая чистота

Примечание

Приведенный перечень дополняться по усмотрению производителя

Приложение 5
к правилам проведения
производителем лекарственного
средства исследования стабильности,
установления срока хранения и
повторного контроля
лекарственных средств

Результаты исследований стабильности лекарственного препарата

торговое наименование ____________________________________________________________
_______________________________________________________________________________________
лекарственная форма ____________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________________
таро-укупорочная система ________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________________
номер серии ____________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________________

Показатели качества	Условия исследований	Метод исследований	Спецификация: нормы отклонения	Периоды контроля, мес.
Показатели качества	Условия исследований	Метод исследований	Спецификация: нормы отклонения	0	3	6	9	12	18	24	т.д
Описание
Посторонние примеси: продукт распада А; продукт распада В; сумма примесей
Количественное определение
Другие показатели качества

Примечание

Таблица результатов исследований подписывается лицами, ответственными за проведение исследований и получение аналитических данных:

1) руководителем отдела качества предприятия;

2) заведующим испытательной лабораторией;

3) аналитиком.

Приложение 6
к правилам проведения
производителем лекарственного
средства исследования стабильности,
установления срока хранения и
повторного контроля
лекарственных средств

Отчет об исследованиях стабильности фармацевтической субстанции

1) общие сведения о фармацевтической субстанции:

наименование (международное непатентованное наименование при наличии);

номера серий;

тип серии (промышленный, опытно-промышленный, лабораторный);

размер серии;

дата производства;

производитель фармацевтической субстанции;

дата производства указанных серий фармацевтической субстанции;

дата повторного контроля или срок годности указанных серий фармацевтической субстанции;

таро-укупорочная система (материал, тип, размеры);

2) порядок проведения исследований стабильности:

вид исследований стабильности (стрессовые, ускоренные, долгосрочные);

условия исследований стабильности (температура, влажность, освещенность, положение упаковки);

порядок отбора проб;

частота и продолжительность испытаний;

спецификация исследований (показатели качества и регламентируемые нормы отклонения);

методики исследований;

3) результаты исследований стабильности:

результаты стрессовых исследований и (или) результаты ускоренных исследований;

результаты дополнительных исследований в промежуточных условиях (в случае обнаружения значительных изменений при ускоренных исследованиях);

результаты долгосрочных исследований;

кинетические кривые разложения;

хроматограммы химической чистоты;

4) анализ результатов исследований стабильности:

наличие или отсутствие значительных изменений результатов ускоренных исследований или дополнительных исследований в промежуточных условиях;

статистическая оценка результатов долгосрочных исследований;

5) данные, дополнительно подтверждающие стабильность:

результаты исследований стабильности лабораторных образцов фармацевтической субстанции;

научная информация или ссылки на ее источники;

6) заключение.

Приложение 7
к правилам проведения
производителем лекарственного
средства исследования стабильности,
установления срока хранения и
повторного контроля
лекарственных средств

Отчет об исследованиях стабильности лекарственного препарата

1) общие сведения о лекарственном препарате:

наименование (торговое и международное непатентованное наименование при наличии);

лекарственная форма;

дозировка или активность;

состав;

номер серии;

тип серии (промышленный, опытно-промышленный, лабораторный);

размер серии;

дата производства;

производитель лекарственного препарата;

номера серий фармацевтической субстанции, используемых для производства исследуемых лекарственных препаратов;

дата производства указанных серий фармацевтической субстанции;

дата повторного контроля или срок годности указанных серий фармацевтической субстанции;

производитель фармацевтической субстанции;

таро-укупорочная система (материал, тип, размеры, набивка, уплотнители, осушители);

2) порядок проведения исследований стабильности:

вид исследований стабильности (ускоренные, долгосрочные);

условия исследований стабильности (температура, влажность, освещенность, положение упаковки);

порядок отбора проб (отбор серий и отобранное их количество, отбор образцов и отобранное их количество с учетом дозировок, фасовок и типа упаковки);

частота и продолжительность исследований;

спецификация исследований (показатели качества и регламентируемые нормы отклонения);

методики исследований;

3) результаты исследований стабильности:

результаты ускоренных исследований;

результаты долгосрочных исследований;

результаты исследований стабильности после растворения или первого вскрытия многодозового контейнера (при необходимости);

кинетические кривые разложения;

хроматограммы химической чистоты;

4) анализ результатов исследований стабильности:

Наличие (отсутствие) значительных изменений результатов ускоренных исследований или дополнительных исследований в промежуточных условиях;

статистическая оценка результатов долгосрочных исследований;

5) данные, дополнительно подтверждающие стабильность:

результаты исследований стабильности лабораторных образцов лекарственного препарата;

научная информация или ссылки на ее источники;

6) заключение.

Заключение содержит следующие сведения:

период повторного контроля, срок хранения фармацевтической субстанции или срок хранения лекарственного препарата (условный или установленный в результате долгосрочных исследований стабильности);

рекомендуемые условия хранения лекарственного средства;

период применения и рекомендуемые условия хранения лекарственного препарата после растворения или после первого вскрытия многодозового контейнера (при необходимости);

обоснованность избытка активного ингредиента, добавленного для гарантии активности лекарственного препарата в конце срока хранения.

Приложение 8
к правилам проведения
производителем лекарственного
средства исследования стабильности,
установления срока хранения и
повторного контроля
лекарственных средств

Условия, предъявляемые к исследованиям стабильности лекарственных средств на момент подачи регистрационного досье

Лекарственное средство	Вид исследований стабильности	Минимальная продолжительность исследований на момент подачи регистрационного досье*	Наличие гарантийного обязательства производителя*
1. Новая фармацевтическая субстанция
1) устойчивая	а) стрессовые; б) ускоренные; в) долгосрочные	а) полный срок; б) 6 месяцев. в) 12 месяцев. (при продолжении испытаний)	- - +
2) неустойчивая (в том числе термолабильная)	а) стрессовые; б) дополнительные в промежуточных условиях; в) долгосрочные	а) полный срок б) 6 месяцев. (при продолжении испытаний) в) 12 месяцев. (при продолжении испытаний)	- + +
2. Воспроизведенная фармацевтическая субстанция
1) устойчивая	а) ускоренные; б) долгосрочные	а) 6 месяцев. б) 6 месяцев. (при продолжении испытаний)	- +
2) неустойчивая (в том числе термолабильная)	а) дополнительные в промежуточных условиях; б) долгосрочные	а) 6 месяцев. (при продолжении испытаний) б) 12 месяцев. (при продолжении испытаний)	+ +
3. Лекарственный препарат (в том числе воспроизведенный)
1) в традиционной лекарственной форме	а) ускоренные или дополнительные в промежуточных условиях; б) долгосрочные	а) 6 месяцев. б) 6 месяцев. (при продолжении испытаний) в) 12 месяцев. (при продолжении испытаний)	- + +
2) нетрадиционной лекарственной форме	а) дополнительные в промежуточных условиях; б) долгосрочные	а) 6 месяцев. (при продолжении испытаний) б) 12 месяцев. (при продолжении испытаний)	+ +
4. Многокомпонентные лекарственные препараты
	а) ускоренные или дополнительные в промежуточных условиях; б) долгосрочные	а) 6 месяцев. б) 6 месяцев. (при продолжении испытаний) в) 12 месяцев. (при продолжении испытаний)	- + +
5. Лекарственные средства биологического происхождения
	а) дополнительные в промежуточных условиях; б) долгосрочные	а) 6 месяцев. (при продолжении испытаний) б) 12 месяцев. (при продолжении испытаний)	+ +
6. Медицинские иммунобиологические препараты
	а) дополнительные в промежуточных условиях; б) долгосрочные	а) 3 месяцев. (при продолжении испытаний) б) 6 месяцев. (при продолжении испытаний)	+ +

Примечание

* При возникновении чрезвычайных ситуаций природного или техногенного характера, организации и проведении санитарно-противоэпидемических и санитарно-профилактических мероприятий и связанных с ними ограничительных мероприятий, в том числе карантин, отечественные производители лекарственных средств при подаче регистрационного досье или внесении изменений в регистрационное досье предоставляют:

данные исследования стабильности (долгосрочных, ускоренных исследований) не менее чем за 3 месяца исследований, полученных на раннем этапе разработки лекарственного средства одной серии;

гарантийное обязательство по проведению исследований стабильности в пострегистрационный период.

	Приложение 9 к правилам проведения производителем лекарственного средства исследования стабильности, установления срока хранения и повторного контроля лекарственных средств
	Форма

                        Гарантийное обязательство
                  по проведению исследований стабильности в
                        пострегистрационный период

Заявитель______________________________________________________________
____________________________________________________________________________
(наименование юридического лица/фамилия, имя, отчество (при его наличии)
физического лица) обязуется провести исследования стабильности после регистрации
лекарственного препарата: торговое наименование _______________________________
МНН (при наличии) __________________________________________________________
Лекарственная форма _________________________________________________________
___________________________________________________________________________
Дозировка __________________________________________________________________
Форма выпуска ______________________________________________________________
Таро-укупорочная система_____________________________________________________
____________________________________________________________________________
Производственные серии лекарственного препарата от каждой дозировки включены в
исследования стабильности: стрессовые _____________________________ число серий
ускоренные________________________ число серий дополнительные в промежуточных
условиях ____________ число серий долгосрочные_____________________ число серий
По одной производственной серии лекарственного препарата от каждой дозировки
ежегодно будет включаться в долгосрочные исследования стабильности. Долгосрочные
исследования стабильности будут продолжены до достижения условного срока хранения
_________ года (лет).

Стабильность и срок хранения лекарственного препарата будут установлены на
основании результатов долгосрочных исследований.

После завершения исследований, обобщения и оценки их результатов отчет об
исследовании стабильности будет представлен в государственную экспертную
организацию в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий.

Качество лекарственного препарата соответствует требованиям ________
___________________________________________________________________________

Производственные серии лекарственного препарата соответствующего года
выпуска, качество которых не отвечает установленным требованиям, будут изъяты с
фармацевтического рынка с извещением государственного органа в сфере обращения
лекарственных средств и медицинских изделий и государственной экспертной
организации в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий.

Заявитель_____________________________________________________
_________ _________________________________________________________
подпись Фамилия, имя, отчество (при его наличии)
"___" ______________ 20____ г.

Приложение 10
к правилам проведения
производителем лекарственного
средства исследования стабильности,
установления срока хранения и
повторного контроля
лекарственных средств

Определение срока хранения и периода повторного контроля в зависимости от степени вариабельности данных по стабильности

Степень разложения активного ингредиента	Степень вариабельности данных по стабильности	Определение срока хранения и периода повторного контроля
Незначительная	Низкая	Объединение данных по стабильности отдельных серий без применения методов статистики
Значительная	Низкая	1. Объединение данных по стабильности отдельных серий с применением методов статистики 2. Статистическая обработка (значения Р для уровня значимости отбраковки выше 0,25) наклонов регрессий и точек их пересечения с нулевой отметкой для отдельных серий
Значительная	Высокая	1. Объединение данных по стабильности отдельных серий невозможно 2. Определение минимального времени, в течение которого показатели качества всех серий остаются в допустимых и обоснованных пределах

Дәрілік затты өндіруші дәрілік заттардың тұрақтылығын зерттеулерді, оларды сақтау және қайта бақылау мерзімін белгілеуді жүргізу қағидаларын бекіту туралы

Дәрілік затты өндіруші дәрілік заттардың тұрақтылығын зерттеулерді, оларды сақтау және қайта бақылау мерзімін белгілеуді жүргізу қағидалары

1-тарау. Жалпы ережелер

2-тарау. Дәрілік заттардың тұрақтылығына зерттеулер жүргізу тәртібі

3-тарау. Дәрілік заттарды сақтау және қайта бақылау мерзімін белгілеу тәртібі

Фармацевтикалық субстанциялар мен дәрілік препараттардың тұрақтылығы зерттеулердің шарттары

Тұрақтылығы төмен дәрілік заттардың тізбесі

Климаттық аймақтарға байланысты сақтау шарттары және тұрақтылықты ұзақ мерзімді зерттеу шарттары

Әртүрлі дәрілік нысандардың тұрақтылығын зерттеу кезінде қажетті сапа көрсеткіштерінің тізбесі

Дәрілік препарат тұрақтылығының зерттеулер нәтижелері

Фармацевтикалық субстанция тұрақтылығын зерттеу туралы есеп

Дәрілік препараттың тұрақтылығын зерттеу туралы есеп

Тіркеу дерекнамасын беру кезінде дәрілік заттар тұрақтылығының зерттеулеріне қойылатын шарттар

Тіркеуден кейінгі кезеңде тұрақтылық зерттеулерін жүргізу бойынша кепілдікті міндеттеме

Тұрақтылық бойынша деректердің өзгергіштік дәрежесіне байланысты сақтау мерзімі мен қайта бақылау кезеңін айқындау

Правила проведения производителем лекарственного средства исследования стабильности, установления срока хранения и повторного контроля лекарственных средств

Глава 1. Общие положения

Глава 2. Порядок проведения исследований стабильности лекарственных средств

Глава 3. Порядок установления срока хранения и повторного контроля лекарственных средств

Условия исследований стабильности фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов

Перечень малоустойчивых лекарственных веществ

Условия хранения и условия долгосрочных исследований стабильности в зависимости от климатических зон

Перечень показателей качества, необходимых при исследованиях стабильности различных лекарственных форм

Результаты исследований стабильности лекарственного препарата

Условия, предъявляемые к исследованиям стабильности лекарственных средств на момент подачи регистрационного досье

Гарантийное обязательство по проведению исследований стабильности в пострегистрационный период

Определение срока хранения и периода повторного контроля в зависимости от степени вариабельности данных по стабильности

Гарантийное обязательство
по проведению исследований стабильности в
пострегистрационный период