Об утверждении Руководства по составлению нормативного документа по качеству лекарственного препарата

Решение Коллегии Евразийской экономической комиссии от 07 сентября 2018 года № 151.

В соответствии со статьей 30 Договора о Евразийском экономическом союзе от 29 мая 2014 года, статьями 4 и 13 Соглашения о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза от 23 декабря 2014 года Коллегия Евразийской экономической комиссии решила:

1. Утвердить прилагаемое Руководство по составлению нормативного документа по качеству лекарственного препарата.

2. Настоящее Решение вступает в силу по истечении 6 месяцев с даты его официального опубликования.

Председатель Коллегии Евразийской экономической комиссии

Т. Саркисян

УТВЕРЖДЕНО Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 7 сентября 2018 г. № 151 (в редакции Решения Коллегии Евразийской экономической комиссии от 4 октября 2022 г. № 137)

РУКОВОДСТВО
по составлению нормативного документа по качеству лекарственного препарата

Сноска. Руководство - в редакции решения Коллегии Евразийской экономической комиссии от 04.10.2022 № 137 (вступает в силу по истечении 30 календарных дней с даты его официального опубликования).

I. Общие положения

1. Настоящее Руководство разработано с учетом приложения № 3 к Правилам регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утвержденным Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 78 (далее – Правила), и устанавливает порядок составления и оформления нормативного документа по качеству лекарственного препарата (далее – нормативный документ по качеству).

2. Настоящее Руководство распространяется на лекарственные препараты для медицинского применения независимо от природы их действующих веществ.

В отношении активной фармацевтической субстанции составление нормативного документа по качеству не требуется.

3. Нормативный документ по качеству на основании проведенной экспертизы лекарственного препарата устанавливает требования к контролю качества лекарственного препарата и содержит спецификацию и описание методик испытаний или ссылки на соответствующие фармакопейные статьи Фармакопеи Евразийского экономического союза, утвержденной Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 11 августа 2020 г. № 100 (далее – Фармакопея Союза), а при обращении лекарственного препарата только на территории референтного государства – на соответствующие фармакопейные статьи фармакопеи референтного государства или фармакопей, разрешенных к применению законодательством референтного государства, при соответствии требований фармакопей допускается также приведение ссылок на фармакопейные статьи Фармакопеи Союза. В случае отсутствия соответствующей фармакопейной статьи Фармакопеи Союза в нормативном документе по качеству указываются сведения, предусмотренные подпунктом "в" пункта 14 и пунктом 15 настоящего Руководства.

4. Нормативный документ по качеству утверждается уполномоченным органом референтного государства. Уполномоченные органы государств признания (при наличии) при регистрации, подтверждении регистрации (перерегистрации), внесении изменений в регистрационное досье лекарственного препарата и приведении регистрационного досье лекарственного препарата в соответствие с требованиями Евразийского экономического союза (далее – Союз) согласуют нормативный документ по качеству в редакции, утвержденной уполномоченным органом референтного государства. Нормативный документ по качеству предназначен для контроля качества лекарственного препарата в пострегистрационный период на территориях государств – членов Союза (далее – государства-члены).

5. В случае если изменения в регистрационное досье лекарственного препарата влекут за собой необходимость внесения изменений в нормативный документ по качеству, соответствующие изменения в нормативный документ по качеству вносятся согласно пункту 32 настоящего Руководства.

6. Нормативный документ по качеству содержит сведения о лекарственном препарате, включенные в разделы 3.2.P.1, 3.2.P.5.1, 3.2.P.5.2, 3.2.P.7 и 3.2.P.8.1 модуля 3 регистрационного досье лекарственного препарата (в соответствии с приложением № 4 к Правилам), и ссылку на раздел 1.3.2 модуля 1 регистрационного досье лекарственного препарата, которые используются контрольными лабораториями государств-членов для осуществления контроля качества лекарственных препаратов. Сведения, содержащиеся в модуле 3 регистрационного досье лекарственного препарата, имеют первостепенное значение. Сведения, содержащиеся в нормативном документе по качеству, не должны противоречить сведениям, содержащимся в модуле 3 регистрационного досье лекарственного препарата. Допускается включение дополнительных сведений в нормативный документ по качеству в соответствии с требованиями Фармакопеи Союза.

7. Спецификации на активные фармацевтические субстанции, полученные путем химического синтеза (раздел 3.2.S.4.1 модуля 3 регистрационного досье лекарственного препарата), на содержащие их лекарственные препараты (раздел 3.2.Р.5.1 модуля 3 регистрационного досье лекарственного препарата), а также (если применимо) спецификации на воспроизведенные лекарственные препараты составляются в соответствии с требованиями согласно приложению № 1.

8. Требования к составлению спецификаций на отдельные группы лекарственных препаратов (например, биотехнологические, радиофармацевтические и т. п.) и активные фармацевтические субстанции, входящие в состав лекарственных препаратов таких групп, определяются соответствующими актами органов Союза в сфере обращения лекарственных средств.

9. В отношении лекарственных препаратов в виде твердых лекарственных форм для приема внутрь, жидких лекарственных форм для приема внутрь, а также лекарственных препаратов для парентерального применения (малого и большого объемов) применяются требования, предусмотренные приложением № 1 к настоящему Руководству. Общий подход к составлению спецификаций на указанные лекарственные формы допускается применять при составлении спецификаций на другие лекарственные формы с учетом требований соответствующих актов органов Союза в сфере обращения лекарственных средств.

II. Структура нормативного документа по качеству

10. Структура нормативного документа по качеству должна соответствовать приложению № 3 к Правилам и содержать разделы в следующем порядке:

титульный лист по форме согласно приложению № 2;

состав лекарственного препарата;

спецификация;

описание методик испытаний;

описание упаковки;

маркировка;

условия хранения;

срок годности (срок хранения).

Допускается, чтобы нормативный документ по качеству содержал также примечания (при необходимости уточнения или разъяснения сведений, представленных в указанных разделах).

1. Титульный лист

11. В форме титульного листа нормативного документа по качеству указываются:

а) все торговые наименования лекарственного препарата, согласованные уполномоченным органом государства-члена и включенные или предлагаемые для включения в регистрационное удостоверение, и лекарственная форма в соответствии с Номенклатурой лекарственных форм, утвержденной Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 22 декабря 2015 г. № 172;

б) дозировка в соответствии с принципами, указанными в требованиях к инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата и общей характеристике лекарственного препарата для медицинского применения, утвержденных Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 88 (далее – требования к инструкции);

в) полное и (или) сокращенное наименования и страна держателя регистрационного удостоверения.

12. Необходимо предусмотреть специальные поля для указания номера нормативного документа по качеству и грифа согласования. Требования к указанию номера нормативного документа по качеству приводятся в приложении № 3 к Правилам. В нормативном документе по качеству не допускается перечислять участников процесса производства лекарственного препарата.

2. Состав лекарственного препарата

13. Состав лекарственного препарата приводится в соответствии с разделом 3.2.P.1 модуля 3 регистрационного досье лекарственного препарата (за исключением функционального назначения вспомогательных веществ) в отдельном разделе нормативного документа по качеству путем указания качественного и количественного состава лекарственного препарата и ссылок на фармакопеи или акты органов Союза, регламентирующие качество активной фармацевтической субстанции (субстанций) и вспомогательных веществ.

3. Спецификация

14. Спецификация нормативного документа по качеству должна быть составлена на основании раздела 3.2.P.5.1 модуля 3 регистрационного досье лекарственного препарата. Спецификация представляется в виде таблицы, состоящей из 3 граф:

а) показатели качества;

б) нормы (допустимые пределы) показателей качества на конец срока годности (срока хранения). В случае если в спецификациях производителя показатели или нормы (допустимые пределы) на конец срока годности (срока хранения) и на дату выпуска серии продукции различаются, такие показатели или нормы (допустимые пределы) на дату выпуска серии продукции указываются в виде примечания к соответствующим показателю или норме (допустимому пределу);

в) ссылки на методы испытаний. При наличии в Фармакопее Союза описания соответствующего метода (методики) указываются наименование метода (методики) и обозначение Фармакопеи Союза ("ФЕАЭС"), а при отсутствии в ней – наименование метода (методики) в соответствии с документами, содержащимися в разделах 3.2.Р.5.1 и 3.2.Р.5.2 модуля 3 регистрационного досье лекарственного препарата, и слова "методика производителя".

15. Наименования показателей качества в спецификации указываются в соответствии с Фармакопеей Союза, а также с учетом положений актов органов Союза, устанавливающих требования к качеству лекарственных препаратов, а при отсутствии в них – в соответствии с фармакопеей референтного государства или основными фармакопеями, определенными Концепцией по гармонизации фармакопей государств – членов Евразийского экономического союза, утвержденной Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 22 сентября 2015 г. № 119.

4. Описание методик испытаний

16. Описание методик испытаний лекарственного препарата по всем показателям качества, указанным в спецификации, приводится в соответствии с разделом 3.2.P.5.2 модуля 3 регистрационного досье лекарственного препарата.

Если метод и (или) методика испытания описаны в Фармакопее Союза, указывается ссылка на соответствующую фармакопейную статью с описанием пробоподготовки (при необходимости). Например, для указания на метод высокоэффективной жидкостной хроматографии приводится запись: "ФЕАЭС 2.1.2.28. Высокоэффективная жидкостная хроматография".

Если метод и (или) методика испытания не описаны в Фармакопее Союза, приводится полное описание применяемых метода и (или) методики с указанием ссылки на используемую фармакопею (при наличии).

При описании методов и (или) методик, предусматривающих получение спектров, хроматограмм, электрофореграмм и т. п., их образцы допускается включать в соответствующий раздел нормативного документа по качеству или размещать на отдельных страницах. При необходимости эксперты вправе запросить указанные образцы у заявителя.

5. Описание упаковки

17. В разделе 5 нормативного документа по качеству необходимо описать:

а) первичную упаковку (ампулы, флаконы, банки, пакеты и т. п.);

б) количество единиц продукции в первичной упаковке (например, количество таблеток в контурной ячейковой или безъячейковой упаковке);

в) промежуточную, вторичную (потребительскую) упаковку и количество первичных упаковок в ней (например, количество контурных ячейковых упаковок во вторичной упаковке);

г) наличие поглотителя влаги, инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата (листка-вкладыша), комплектность (игла, капельница, зажим и т. п.) и другие сведения в соответствии с разделом 3.2.P.1 модуля 3 регистрационного досье лекарственного препарата. Кроме того, порядок описания характера и содержимого упаковки установлен в разделе 6.5 требований к инструкции.

18. Характеристика упаковки относится к сведениям, необязательным для указания в нормативном документе по качеству. В случае необходимости указания характеристики упаковки эта информация не должна противоречить разделу 3.2.P.7 модуля 3 регистрационного досье лекарственного препарата.

6. Маркировка

19. В разделе 6 нормативного документа по качеству необходимо указать ссылку на раздел 1.3.2 модуля 1 регистрационного досье лекарственного препарата.

7. Условия хранения

20. Сведения об условиях хранения не должны противоречить сведениям, содержащимся в разделе 3.2.P.8 модуля 3 регистрационного досье лекарственного препарата.

21. Общие требования к описанию условий хранения приводятся в приложении № 6 к требованиям к инструкции.

8. Срок годности (срок хранения)

22. Сведения, включаемые в раздел 8 нормативного документа по качеству, не должны противоречить сведениям, содержащимся в разделе 3.2.P.8 модуля 3 регистрационного досье лекарственного препарата. Общие требования к указанию сроков годности (сроков хранения) приведены в разделе 6.3 требований к инструкции.

III. Оформление нормативного документа по качеству

23. Текст нормативного документа по качеству должен быть кратким, без повторов и исключать возможность двоякого толкования. Сокращение слов в тексте, наименованиях рисунков и схем не допускается, исключение составляют сокращения, содержащиеся в спецификации и установленные Фармакопеей Союза.

Ссылки на Фармакопею Союза следует приводить с указанием обозначения "ФЕАЭС".

При указании в спецификации ссылок на общие или частные фармакопейные статьи Фармакопеи Союза следует приводить только номера таких статей.

24. При изложении требований к качеству лекарственного препарата применяются слова со значением долженствования (например, "должен", "следует", "необходимо" и т. п.), а при описании методик испытаний – глагол в третьем лице множественного числа (например, "растворяют", "фильтруют", "титруют" и т. п.).

25. Термины, обозначения и определения должны соответствовать Фармакопее Союза и актам органов Союза в сфере обращения лекарственных средств. При использовании иных терминов и обозначений следует в тексте нормативного документа по качеству приводить их определения.

26. В тексте нормативного документа по качеству не допускается:

а) применение оборотов разговорной речи;

б) применение для одного и того же понятия различных терминов, близких по смыслу (синонимов), а также иностранных слов и терминов при наличии равнозначных слов и терминов в русском языке;

в) сокращение обозначений единиц измерения, если они употребляются без цифр;

г) замена слов буквенными обозначениями (за исключением таблиц и формул);

д) применение математических знаков без цифр.

27. При наличии в Фармакопее Союза описания характеристик реактивов, материалов, буферных и стандартных растворов, применяемых при испытаниях, их наименования выделяются курсивом и после наименования указывается обозначение "Р". Курсивом выделяются также наименования титрованных растворов, описанных в Фармакопее Союза без обозначения "Р". При отсутствии в Фармакопее Союза описания характеристик реактивов, материалов, в том числе используемых при приготовлении растворов, применяемых при испытаниях, после наименования указываются их квалификация, и (или) каталожный номер, и (или) ссылка на документ производителя, регламентирующий их качество (с указанием наименования производителя). Для стандартных образцов, используемых при испытаниях, должны быть указаны их квалификация и наименование производителя (если применимо).

28. Формулы расчета должны быть представлены в развернутой и сокращенной формах и сопровождаться пояснением указанных в ней физических величин. Обозначения физических величин должны быть приведены в соответствии с требованиями Фармакопеи Союза. Перенос части формулы расчета на другую строку не допускается.

29. Для измерения физических величин, указанных в нормативном документе по качеству, применяются единицы измерения, предусмотренные Международной системой единиц (СИ), и единицы измерения, используемые наравне с ними.

30. Текст нормативного документа по качеству оформляется с учетом следующих параметров настройки:

размеры полей: левое – 30 мм, правое – 15 мм, верхнее и нижнее – 20 мм;

абзацный отступ – 12,5 мм;

шрифт Times New Roman размера № 14 (для номера нормативного документа по качеству – 16). Размер шрифта в таблицах допускается уменьшить до размера № 12.

Заголовки и наименование лекарственного препарата начинаются с прописной буквы и печатаются полужирным шрифтом.

Основной текст нормативного документа по качеству печатается через 1,5 междустрочного интервала, текст в спецификации и примечаниях – через 1 междустрочный интервал, текст в заголовках и в описании качественного и количественного состава лекарственного препарата – через 1 междустрочный интервал (в случае указания разных наименований – через 1,5 междустрочного интервала).

31. Страницы нормативного документа по качеству должны быть пронумерованы. При этом на первой странице номер не проставляется. В правом верхнем углу каждой страницы необходимо предусмотреть поле для нанесения номера нормативного документа по качеству.

32. В случае внесения изменений в нормативный документ по качеству необходимо представить в уполномоченный орган государства-члена редакцию проекта нормативного документа по качеству с учетом внесенных изменений без их выделения и редакцию проекта нормативного документа по качеству с выделением изменений в режиме рецензирования для отслеживания всех вносимых изменений. Утверждению подлежит согласованный по результатам внесения изменений проект нормативного документа по качеству.

ПРИЛОЖЕНИЕ № 1 к Руководству по составлению нормативного документа по качеству лекарственного препарата

ТРЕБОВАНИЯ
к составлению спецификаций на активные фармацевтические субстанции, полученные путем химического синтеза, и содержащие их лекарственные препараты (в том числе аналитических методик и критериев приемлемости)

I. Общая характеристика

1. Настоящие Требования содержат описание подходов к разработке спецификаций на активные фармацевтические субстанции и (или) лекарственные препараты, в том числе к разработке и обоснованию критериев приемлемости (допустимых норм) и выбору аналитических методик для активных фармацевтических субстанций, полученных путем химического синтеза, и содержащих их лекарственных препаратов.

2. Спецификация задает совокупность критериев, которым должны соответствовать активные фармацевтические субстанции и (или) лекарственные препараты, чтобы считаться пригодными для своего целевого назначения. Соответствие спецификации означает, что активная фармацевтическая субстанция и (или) лекарственный препарат соответствуют приведенным в спецификации критериям приемлемости при условии, что испытания проведены согласно аналитическим методикам, указанным в ней. Спецификации являются ключевыми стандартами качества, которые предлагает и обосновывает производитель при регистрации лекарственного препарата.

Спецификации являются одним из элементов общей стратегии контроля активных фармацевтических субстанций и (или) лекарственных препаратов, разработанной с целью обеспечения их качества и постоянства характеристик. Другие элементы этой стратегии включают в себя доскональное установление всех характеристик активных фармацевтических субстанций, промежуточных продуктов и (или) лекарственных препаратов (далее – продукты) в процессе разработки лекарственного препарата, а также строгое соблюдение Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза, утвержденных Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 77 (далее – Правила надлежащей производственной практики) (например, подходящие помещения и оборудование, валидированный процесс производства лекарственного препарата, валидированные аналитические методики, испытание исходных материалов и сырья, внутрипроизводственные испытания, испытание стабильности и т. д.).

Спецификации предназначены для подтверждения качества активной фармацевтической субстанции и лекарственного препарата. Они не преследуют цели полного установления характеристик и поэтому должны быть основаны на характеристиках, подтвердивших свою пригодность для обеспечения безопасности и эффективности активной фармацевтической субстанции и лекарственного препарата.

II. Сфера применения

3. Качество активных фармацевтических субстанций и (или) лекарственных препаратов определяется уровнем разработки, внутрипроизводственным контролем, контролем соблюдения Правил надлежащей производственной практики, валидацией процесса производства, а также спецификациями, применяемыми к ним в процессе разработки и производства. Настоящие Требования устанавливают подходы к составлению спецификации, то есть к тем испытаниям, методикам и критериям приемлемости, которые обеспечивают качество активной фармацевтической субстанции и лекарственного препарата на момент выпуска и в течение всего срока годности (срока хранения). Спецификации входят в систему обеспечения качества активных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов.

4. Настоящие Требования применяются в отношении лекарственных препаратов (включая входящие в их состав активные фармацевтические субстанции), находящихся на этапе регистрации. В настоящих Требованиях не рассматриваются активные фармацевтические субстанции и (или) лекарственные препараты, находящиеся на этапе клинической разработки.

Настоящие Требования допускается применять в отношении синтетических и полусинтетических антибиотиков и низкомолекулярных синтетических пептидов, однако положения настоящих Требований недостаточны для надлежащего описания спецификаций высокомолекулярных пептидов и полипептидов, а также биотехнологических (биологических) препаратов.

Радиофармацевтические препараты, продукты ферментации, олигонуклеотиды, лекарственные растительные препараты и необработанные препараты животного и растительного происхождения в настоящих Требованиях не рассматриваются.

5. В настоящих Требованиях приводятся указания в отношении критериев приемлемости, которые необходимо разработать для всех активных фармацевтических субстанций и (или) лекарственных препаратов, то есть универсальных критериев приемлемости, а также специальных критериев приемлемости, предусмотренных для отдельных активных фармацевтических субстанций и (или) лекарственных препаратов. Настоящие Требования следует рассматривать как основное руководство по составлению спецификаций и выбору критериев приемлемости. При этом при появлении новых аналитических технологий и модификаций существующих технологий при достаточном обосновании следует также использовать их данные.

6. В настоящих Требованиях рассматриваются следующие лекарственные формы:

а) твердые лекарственные формы для приема внутрь;

б) жидкие лекарственные формы для приема внутрь;

в) лекарственные формы для парентерального применения (большого и малого объемов).

7. Указанные в пункте 6 настоящих Требований лекарственные формы служат моделями, которые допускается применять к иным лекарственным формам. При составлении спецификаций на другие лекарственные формы (например, ингаляционные лекарственные формы (порошки, растворы и т. д.), лекарственные формы для местного применения (кремы, мази, гели) и трансдермальные лекарственные формы) следует прибегать к расширению подходов, описанных в настоящих Требованиях.

8. В настоящих Требованиях представлено краткое описание каждого подхода и указаны обстоятельства, при которых они применимы. Предложения по применению этих концепций должны быть обоснованы заявителем и перед выпуском согласованы с уполномоченным органом государства – члена Евразийского экономического союза (далее соответственно – государство-член, Союз).

III. Определения

9. Для целей настоящих Требований используются понятия, которые означают следующее:

"быстрорастворимый лекарственный препарат" – твердый лекарственный препарат для приема внутрь с немедленным высвобождением считается быстрорастворимым, если не менее 80 % от заявленного содержания фармацевтической субстанции растворяется в течение 15 минут в каждой из следующих сред: при pH 1,2, 4,5 и 6,8;

"внутрипроизводственные испытания" – испытания, проводимые в процессе производства фармацевтической субстанции и (или) лекарственного препарата, но не входящие в комплекс испытаний, проводимых перед выпуском продукции в обращение;

"комбинированный препарат" – лекарственный препарат, содержащий более одной фармацевтической субстанции;

"немедленное высвобождение" – процесс растворения лекарственного препарата в желудочно-кишечном содержимом без намерения отсрочки или пролонгации его растворения или абсорбции;

"отложенное (отсроченное) высвобождение" – высвобождение фармацевтической субстанции в момент времени, не совпадающий со временем после непосредственного приема внутрь;

"полиморфизм" – нахождение одной и той же фармацевтической субстанции в различных кристаллических формах, в том числе в виде продуктов сольватации или гидратации (псевдополиморфы) и аморфных форм;

"продукт деградации (продукт разложения)" – молекула, образующаяся вследствие химического изменения молекулы фармацевтической субстанции со временем и (или) под воздействием освещения, температуры, pH, влаги и т. д. или при взаимодействии с вспомогательным веществом и (или) системой упаковки (укупорки);

"пролонгированное высвобождение" – процесс высвобождения фармацевтической субстанции на протяжении длительного периода после введения;

"растворитель" – неорганическая или органическая жидкость, используемая в качестве среды (носителя) для приготовления растворов и суспензий при синтезе фармацевтической субстанции или производстве лекарственного препарата;

"рацемат" – смесь (твердая, жидкая, газообразная) или раствор эквимолярных количеств двух энантиомеров, которая не обладает оптической активностью;

"специфичное испытание" – испытание, считающееся применимым в отношении определенных фармацевтических субстанций и (или) определенных лекарственных препаратов в зависимости от их особенностей и (или) целевого назначения;

"стандартный образец (стандартный материал)" – вещество, используемое в качестве стандарта (эталона) при количественном определении, идентификации или испытании на чистоту;

"универсальное испытание" – испытание, считающееся потенциально применимым ко всем фармацевтическим субстанциям и (или) ко всем лекарственным препаратам (например, испытания при описании, идентификации, количественном определении и определении примесей);

"фармацевтические субстанции, хорошо растворимые в воде" – фармацевтические субстанции с соотношением "доза вещества/растворимость вещества", меньшим или равным 250 мл в диапазоне pH 1,2 – 6,8 (например, соединение A обладает наименьшей растворимостью, равной 1 мг/мл при 37

0,5 °C и pH 6,8, представлено в трех дозировках: 100, 200 и 400 мг. Такой лекарственный препарат считается малорастворимым, поскольку его соотношение "доза вещества/растворимость вещества" составляет 400 мл (400 мг: 1 мг/мл = 400 мл) и тем самым превышает 250 мл);

"хиральный" – не совпадающий при наложении зеркального отражения, применяется в отношении молекул, конформаций и макроскопических объектов (например, кристаллов). Термин также распространяется на образцы веществ, чьи молекулы хиральны, даже если макроскопическое множество молекул представляет собой рацемат;

"энантиомеры" – изомеры, которые имеют одинаковые состав и химическое строение, но отличаются пространственным расположением атомов в молекуле и являются несовместимыми зеркальными отражениями.

Для целей настоящих Требований понятие "примесь" применяется в значении, определенном в Правилах надлежащей производственной практики, понятие "критерии приемлемости" применяется в значении, определенном в Руководстве по качеству лекарственных растительных препаратов (приложение к Рекомендации Коллегии Евразийской экономической комиссии от 10 мая 2018 г. № 6), понятие "модифицированное высвобождение" применяется в значении, определенном в Руководстве по качеству лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением для приема внутрь (приложение к Рекомендации Коллегии Евразийской экономической комиссии от 16 февраля 2018 г. № 2).

IV. Виды испытаний

1. Периодические (выборочные) испытания

10. Периодические (выборочные) испытания проводятся при выпуске в обращение лекарственного препарата на заранее выбранных сериях активной фармацевтической субстанции и (или) лекарственного препарата (далее – серии) и (или) через заранее установленные промежутки времени (а не относительно каждой серии). При этом серии, не подвергаемые испытаниям, также должны соответствовать всем критериям приемлемости, предусмотренным для активной фармацевтической субстанции и (или) лекарственного препарата.

11. Проведение периодических (выборочных) испытаний представляет собой неполную программу испытаний, и, следовательно, их необходимо обосновать и представить на утверждение уполномоченному органу государства-члена до начала проведения. Такой подход применим, например, к испытаниям на остаточные растворители и микробиологическую чистоту в отношении твердых лекарственных форм для приема внутрь. При подаче регистрационного досье лекарственного препарата заявитель в ряде случаев располагает лишь ограниченными данными, поэтому такой подход следует реализовывать на пострегистрационном этапе. Если при периодических (выборочных) испытаниях обнаруживаются какие-либо несоответствия утвержденным критериям приемлемости, об этом необходимо надлежащим образом уведомить уполномоченные органы государств-членов. Если эти несоответствия свидетельствуют о необходимости восстановления рутинных испытаний, следует вернуть испытания при выпуске в отношении каждой серии.

2. Критерии приемлемости при выпуске и в течение срока годности (срока хранения)

12. Подход, связанный с различием критериев приемлемости для спецификаций при выпуске и в течение срока годности (срока хранения), применим только к лекарственным препаратам. Он предусматривает установление более строгих критериев приемлемости при выпуске лекарственного препарата по сравнению с критериями приемлемости, применяемыми в течение срока годности (срока хранения). Для применения такого подхода примерами показателей служат количественное определение и родственные примеси.

13. Заявитель вправе предусмотреть более строгие собственные пределы критериев приемлемости на момент выпуска, чтобы обеспечить уверенность в том, что качество лекарственного препарата останется в пределах регламентированного критерия приемлемости на протяжении всего срока годности (срока хранения).

3. Внутрипроизводственные испытания

14. В спецификации не включают внутрипроизводственные испытания, которые используются для коррекции параметров технологического процесса в пределах установленного для данного технологического процесса диапазона параметров эксплуатации (например, испытания на твердость и хрупкость ядер таблеток, на которые должно быть нанесено покрытие, и испытания на определение массы отдельных таблеток).

15. Определенные внутрипроизводственные испытания, проводимые в процессе производства, допускается применять как достаточные испытания для подтверждения соответствия требованиям спецификации, если такие же испытания включены в спецификацию, а критерий приемлемости идентичен требованию, установленному в спецификации, применяемой при выпуске, или является более строгим (например, pH раствора).

16. Вместе с тем этот подход необходимо валидировать для доказательства того, что функциональные характеристики планируемого к получению продукта или результаты его испытаний в процессе производства не изменились по отношению к готовой продукции.

4. Вопросы проектирования (дизайна) и разработки

17. Спецификации следует составлять на основании опыта и данных, накопленных в процессе разработки активной фармацевтической субстанции и (или) лекарственного препарата. На основании этих данных можно вносить предложения об исключении, добавлении или замене определенных испытаний. Например, исключить:

а) испытания на микробиологическую чистоту для активных фармацевтических субстанций и (или) твердых лекарственных форм, которые в процессе разработки подтвердили неспособность поддерживать жизнеспособность и рост микроорганизмов (схемы решений № 1 и 2);

б) определение веществ, экстрагируемых из упаковки, если было доказано с воспроизводимыми результатами, что экстрагируемые вещества в лекарственном препарате не обнаруживаются или их содержание удовлетворяет приемлемым критериям и требованиям безопасности;

в) испытание на определение размера частиц в зависимости от значимости для функциональных характеристик продукта (можно проводить в качестве испытания в процессе производства или при выпуске).

18. Испытание на растворение твердых лекарственных форм для приема внутрь с немедленным высвобождением, содержащих хорошо растворимые в воде активные фармацевтические субстанции, допускается заменить на испытание на распадаемость, если в ходе разработки такие лекарственные препараты проявляли постоянное быстрое высвобождение фармацевтической субстанции (схемы решений № 3(1) и 3(2)).

5. Проблемы ограниченности данных по качеству при подаче регистрационного досье лекарственного препарата

19. На момент подачи регистрационного досье лекарственного препарата данные по его качеству бывают ограниченными, что оказывает влияние на процесс установления критериев приемлемости. В связи с этим по мере накопления опыта при производстве определенной активной фармацевтической субстанции и (или) лекарственного препарата требуется пересмотр критериев приемлемости (например, критериев приемлемости содержания специфической примеси). Критерии приемлемости на момент подачи регистрационного досье лекарственного препарата следует устанавливать на основании необходимости обеспечить требуемую безопасность и эффективность лекарственного препарата.

20. При наличии на момент утверждения испытаний и критериев приемлемости лишь ограниченных данных по качеству лекарственного препарата ранее утвержденные испытания и критерии приемлемости необходимо пересмотреть по мере накопления сведений, с учетом проводимой при необходимости модификации испытаний и критериев приемлемости. Допускается устанавливать как менее, так и более строгие критерии приемлемости.

6. Выпуск по параметрам

21. Выпуск по параметрам как альтернатива рутинным испытаниям при выпуске допускается использовать в ограниченных случаях и исключительно при условии получения одобрения от уполномоченного органа государства-члена (например, замена испытания на стерильность для лекарственных препаратов, подвергающихся заключительной (терминальной) стерилизации, их выпуском по параметрам). В случае замены испытания на стерильность выпуском по параметрам выпуск каждой серии осуществляется на основании удовлетворительных результатов мониторинга определенных параметров (температуры, давления и продолжительности фаз (фазы) терминальной стерилизации в ходе производства лекарственного препарата). Эти параметры, как правило, можно контролировать и измерять с большей точностью, поэтому они более надежны при обеспечении стерильности, чем испытание на стерильность конечного продукта. В программу выпуска по параметрам допускается включать соответствующие лабораторные испытания (например, использование химического или физического индикатора).

Прежде чем внедрять выпуск по параметрам процесс стерилизации необходимо должным образом валидировать. Следует также подтверждать сохранение валидированного состояния посредством проведения ревалидации через установленные интервалы. При осуществлении выпуска по параметрам в спецификацию необходимо включить показатель качества (например, стерильность), контролируемый косвенно, а также ссылку на связанную с ним аналитическую методику.

7. Альтернативные методики испытаний

22. Альтернативные методики испытаний допускается использовать для определения показателя качества, если они позволяют контролировать качество активной фармацевтической субстанции и (или) лекарственного препарата в той же степени, что и официально утвержденная методика, или в более высокой степени. Например, для таблеток, которые, как было доказано ранее, не разлагаются в процессе производства, в целях выпускающего контроля качества допускается использовать спектрофотометрическую методику, а не официально утвержденную хроматографическую. Тем не менее, в целях подтверждения соответствия критериям приемлемости в течение срока годности (срока хранения) лекарственного препарата необходимо использовать хроматографическую методику.

8. Фармакопейные испытания и критерии приемлемости

23. В Фармакопее Союза, а при отсутствии в ней – в фармакопеях государств-членов приведены определенные методики (далее – фармакопейные методики) или ссылки на них. Во всех случаях (если не представлено иное обоснование) следует использовать фармакопейные методики.

9. Развивающиеся технологии

24. Поскольку непрерывно разрабатываются новые аналитические технологии и вносятся изменения в существующие, следует использовать развивающиеся технологии, если они позволяют обеспечить дополнительную гарантию качества или их применение обосновано иными причинами с точки зрения обеспечения качества или безопасности лекарственного препарата.

10. Влияние активной фармацевтической субстанции на спецификации лекарственного препарата

25. Как правило, нет необходимости проводить испытания лекарственного препарата по показателям качества, характерным исключительно для активных фармацевтических субстанций. Например, лекарственный препарат не требуется испытывать на наличие примесей, контроль которых осуществляется в активной фармацевтической субстанции и которые связаны с процессом синтеза, а не являются продуктами деградации. Детализированные сведения приведены в правилах по изучению примесей в лекарственных средствах и установлению требований к ним в спецификациях, утверждаемых Евразийской экономической комиссией (далее – Комиссия).

11. Стандартный образец

26. Качество стандартного образца должно соответствовать его назначению. Стандартный образец часто характеризуют и оценивают на пригодность для целевого назначения с помощью дополнительных методик и методов. В стандартных образцах активной фармацевтической субстанции, предназначенных для использования в испытаниях на количественное определение, необходимо надлежащим образом идентифицировать и (или) контролировать примеси и определять чистоту с помощью количественной методики.

V. Требования к спецификациям

1. Определение и обоснование спецификаций

Определение спецификаций

27. В дополнение к испытаниям при выпуске допускается включать в спецификацию перечень испытаний в процессе производства, периодических (выборочных) испытаний и прочих испытаний, которые не всегда проводятся посерийно. В подобных ситуациях заявитель должен указать, какие испытания проводятся посерийно, а какие – нет. При этом необходимо указать и обосновать выбор и частоту испытаний. Активная фармацевтическая субстанция и (или) лекарственный препарат должны удовлетворять критериям приемлемости, если они подвергаются испытаниям. Внесение изменений в спецификацию после утверждения регистрационного досье лекарственного препарата требует, в зависимости от вида изменений, проведения предварительной экспертизы уполномоченным органом государства-члена.

Обоснование спецификаций

28. При первичном составлении спецификации необходимо обосновать каждую предлагаемую аналитическую методику и каждый критерий приемлемости. При обосновании необходимо ссылаться на соответствующие данные по разработке, требования Фармакопеи Союза, а при отсутствии в ней – на соответствующие данные фармакопей государств-членов, результаты испытаний активных фармацевтических субстанций и (или) лекарственных препаратов, использованных в токсикологических и клинических исследованиях, а также на результаты исследований ускоренных и долгосрочных исследований стабильности. Кроме того, необходимо учитывать приемлемые диапазоны вероятной вариабельности аналитической методики и вероятной вариабельности процесса производства лекарственного препарата.

29. К обоснованию спецификаций допускается применять иные подходы, не описанные в настоящих Требованиях. Применение таких альтернативных подходов требует обоснования заявителем. При обосновании спецификаций необходимо руководствоваться данными, полученными по результатам синтеза активной фармацевтической субстанции и (или) процесса производства лекарственного препарата. При этом в качестве обоснования можно рассматривать теоретически допустимые пределы для конкретной методики или конкретного критерия приемлемости. Однако независимо от применяемого подхода основополагающими являются экспериментальные фактические результаты.

30. При составлении и обосновании спецификаций следует учитывать результаты испытаний серий, включенных в программу исследований стабильности, а также серий, полученных при масштабировании (валидации) процесса. Необходимо особо проанализировать результаты изучения исходных серий, используемых для исследований стабильности. Если планируется использование нескольких производственных площадок, то при первоначальном выборе основных испытаний и критериев приемлемости допускается учитывать данные, полученные на этих площадках. Это необходимо в случае, если не имеется достаточного первоначального опыта производства активной фармацевтической субстанции и (или) лекарственного препарата на данной производственной площадке. Если для выбора испытаний и критериев приемлемости используется 1 репрезентативная производственная площадка, то продукт, произведенный на остальных площадках, должен соответствовать этим критериям.

31. Результаты испытаний при обосновании отдельных критериев приемлемости (в частности, значений количественного содержания активной фармацевтической субстанции и родственных примесей) следует максимально представлять в графической форме. При такой форме представления результатов необходимо включить в спецификацию данные, полученные на стадии разработки лекарственного препарата, а также имеющиеся данные о стабильности серий активной фармацевтической субстанции или лекарственного препарата, произведенного с помощью предлагаемого процесса производства лекарственного препарата.

32. При обосновании исключения испытания из спецификации необходимо руководствоваться данными о разработке и валидации процесса производства лекарственного препарата (если применимо).

2. Универсальные испытания (критерии приемлемости)

33. При выполнении требований, указанных в пунктах 34 – 36 настоящих Требований, необходимо также учитывать требования Руководства по валидации аналитических методик проведения испытаний лекарственных средств, утвержденного Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 17 июля 2018 г. № 113.

Активные фармацевтические субстанции

34. Следующие испытания и критерии приемлемости оценки результатов этих испытаний применимы ко всем активным фармацевтическим субстанциям:

а) описание – качественная характеристика физического состояния (например, твердое вещество, жидкость) и цвета активной фармацевтической субстанции. Если одно из этих свойств изменяется при хранении активной фармацевтической субстанции, такое изменение необходимо изучить и принять необходимые меры для его предотвращения или соответствующего отражения в спецификации;

б) идентификация. Испытания идентификации должны давать возможность наилучшим образом различать соединения с близкородственной структурой, которые могут с высокой долей вероятности присутствовать в активной фармацевтической субстанции и (или) лекарственном препарате. Испытания идентификации должны быть специфичными в отношении активной фармацевтической субстанции (например, инфракрасная спектроскопия), испытание только с помощью хроматографического времени удержания не считается специфичным. Использование 2 хроматографических методик, в которых разделение детектируемых веществ основано на различных принципах, или объединение испытаний в 1 методику (например, ВЭЖХ/УФ на диодной матрице, ВЭЖХ/МС или ГХ/МС) является приемлемым. Если активная фармацевтическая субстанция представляет собой соль, испытание идентификации должно быть специфичным в отношении каждого из ионов. Допускается проведение испытания, специфичного в отношении самой соли. Для оптически активных фармацевтических субстанций следует предусмотреть проведение специфичного испытания для их идентификации или проведение количественного определения, специфичного в отношении хирального соединения;

в) количественное определение. Для определения содержания в анализируемом образце активной фармацевтической субстанции необходимо включить в спецификацию специфичную методику, позволяющую получать стабильные результаты. Во многих случаях допускается использовать одну и ту же методику (например, ВЭЖХ) как для количественного определения активной фармацевтической субстанции, так и для определения содержания примесей. Если представлено обоснование использования неспецифичной методики количественного определения, для достижения общей специфичности необходимо использовать другие подтверждающие методики испытаний. Например, если для количественного определения активной фармацевтической субстанции используется титрование, необходимо использовать комбинацию количественного определения и подходящего испытания на содержание примеси;

г) примеси. В спецификации указываются органические и неорганические примеси, остаточные растворители. Экстраполяция значимых пределов содержания примесей на основе данных, полученных в ходе разработки, описана в схеме решений № 4. Поскольку на момент подачи регистрационного досье лекарственного препарата данные для оценки постоянства процесса могут быть недостаточными, не допускается устанавливать критерии приемлемости, которые охватывают только данные анализа серий, имеющиеся на момент подачи регистрационного досье лекарственного препарата.

Лекарственные препараты

35. Следующие испытания и критерии приемлемости оценки результатов этих испытаний применимы ко всем группам лекарственных препаратов:

а) описание. В спецификации приводится описание качественных характеристик внешнего вида лекарственной формы (например, размер, форма и цвет). Если одно из этих свойств изменяется в ходе процесса производства лекарственного препарата или при хранении лекарственного препарата, такое изменение необходимо изучить и принять необходимые меры для его предотвращения или соответствующего отражения в спецификации. Критерии приемлемости должны включать в себя внешний вид лекарственного препарата. Если при хранении лекарственного препарата меняется его цвет, то в спецификацию необходимо включить методику количественной оценки;

б) идентификация. Испытания идентификации должны устанавливать подлинность активной фармацевтической субстанции в лекарственном препарате, а также давать возможность наилучшим образом различать соединения с близкородственной структурой, которые могут с высокой долей вероятности присутствовать в составе активной фармацевтической субстанции и (или) лекарственном препарате. Испытания идентификации должны быть специфичными в отношении активной фармацевтической субстанции (например, инфракрасная спектроскопия), испытание только с помощью хроматографического времени удержания не считается специфичным. Использование 2 хроматографических методик, в которых разделение соединений с близкородственной структурой основано на различных принципах, или объединение испытаний в 1 методику (например, ВЭЖХ/УФ на диодной матрице, ВЭЖХ/МС или ГХ/МС) является приемлемым;

в) количественное определение. В отношении всех лекарственных препаратов для определения содержания целевого компонента (вещества) необходимо включить в спецификацию специфичную методику количественного определения, позволяющую получать стабильные результаты. Во многих случаях допускается использовать одну и ту же методику (например, ВЭЖХ) как для количественного определения активной фармацевтической субстанции, так и для определения содержания примесей. Для количественного определения активной фармацевтической субстанции в лекарственных препаратах допускается использование результатов испытаний на однородность содержания, если методы, используемые для определения однородности содержания, являются также приемлемыми для количественного определения. Если представлено обоснование использования неспецифичной методики количественного определения, для достижения общей специфичности необходимо использовать другие подтверждающие методики испытаний. Например, если для количественного определения активной фармацевтической субстанции используется титрование, необходимо использовать комбинацию количественного определения и подходящего испытания на содержание примеси. Если в случае использования неспецифичной методики количественного определения имеются данные о влиянии вспомогательных веществ на результаты анализа, необходимо использовать специфичную методику;

г) примеси. В спецификации указываются органические и неорганические примеси, продукты деградации (продукты разложения), остаточные растворители. Органические примеси, образующиеся при деградации активной фармацевтической субстанции, и примеси, образующиеся в процессе производства лекарственного препарата, подлежат контролю. Следует установить приемлемые пределы содержания индивидуальных специфицированных продуктов деградации (продуктов разложения), которые представляют собой как идентифицированные, так и неидентифицированные продукты деградации (продукты разложения), а также пределы суммарного содержания продуктов деградации (продуктов разложения). Примеси, образующиеся в процессе синтеза активной фармацевтической субстанции, как правило, контролируются на стадии ее испытания и не включаются в предел содержания суммы примесей. Если технологическая примесь является также продуктом деградации (продуктом разложения), ее содержание необходимо контролировать и включить в предел содержания суммы продуктов деградации (продуктов разложения). Если с помощью надлежащей аналитической методики однозначно доказано, что активная фармацевтическая субстанция, входящая в состав конкретного лекарственного препарата, в конкретных условиях хранения, указанных в регистрационном досье лекарственного препарата, не подвергается деградации, то после регистрации такого лекарственного препарата по согласованию с уполномоченным органом допускается сократить объем испытания на определение содержания продуктов деградации (продуктов разложения) или исключить его из спецификации.

36. В схеме решений № 5 описана экстраполяция значимых пределов содержания продуктов деградации (продуктов разложения) на основе данных, полученных в процессе разработки. На момент подачи регистрационного досье лекарственного препарата данные для оценки постоянства процесса производства лекарственного препарата могут быть недостаточными. В связи с этим не допускается устанавливать критерии приемлемости, которые охватывают только данные анализа серий, имеющиеся на момент подачи регистрационного досье лекарственного препарата.

3. Специфичные испытания (критерии приемлемости)

37. Помимо универсальных испытаний, указанных в пунктах 34 – 36 настоящих Требований, в отношении отдельных активных фармацевтических субстанций и (или) лекарственных препаратов требуется проведение дополнительных испытаний, описанных в настоящем разделе. Если испытание оказывает влияние на контроль качества серий активной фармацевтической субстанции и (или) лекарственного препарата, в спецификацию необходимо включить индивидуальные испытания (критерии приемлемости). В отдельных случаях (например, после накопления данных об изменениях качества лекарственного препарата) требуется проведение иных дополнительных испытаний.

Специфичные испытания (критерии приемлемости) для активных фармацевтических субстанций

38. Следующие специфичные испытания и критерии приемлемости оценки результатов этих испытаний применимы ко всем активным фармацевтическим субстанциям:

а) физико-химические свойства. Указанные свойства включают в себя в том числе pH водного раствора, температуру (диапазон температур) плавления и показатель преломления. Методики, используемые для определения указанных свойств, как правило, уникальны и не требуют сложных измерений (например, капиллярный метод определения температуры плавления, рефрактометрия по Аббе). Испытания, выполняемые с целью подтверждения физико-химических свойств, необходимо проводить на основании физических и химических свойств активной фармацевтической субстанции и ее целевого назначения;

б) размер частиц. Для некоторых активных фармацевтических субстанций, предназначенных для использования в твердых лекарственных препаратах или суспензиях, размер частиц оказывает значительное влияние на скорость растворения, биодоступность и (или) стабильность. В таких случаях следует установить критерии приемлемости и проводить испытание по определению размера частиц с использованием соответствующей методики. В схеме решений № 6 представлены дополнительные пояснения в отношении имеющихся случаев проведения испытания по определению размера частиц;

в) полиморфные формы. Некоторые активные фармацевтические субстанции существуют в разных кристаллических формах, которые различаются по своим физическим свойствам. Полиморфизм также включает в себя продукты сольватации и гидратации (псевдополиморфы) и аморфные формы. Различия в профиле указанных форм в некоторых случаях оказывают влияние на качество и функциональные характеристики лекарственных препаратов. Если существуют подобные различия с доказанным влиянием на функциональные характеристики лекарственного препарата, его биодоступность или стабильность, то в спецификации необходимо указать соответствующее состояние твердого вещества. Физико-химические измерения и методы обычно используются для определения наличия нескольких полиморфных форм (например, определение точки плавления (включая микроскопию при высокой температуре), инфракрасная спектроскопия (ИК) для веществ в твердом состоянии, порошковая рентгеновская дифракция, методики термического анализа (включая дифференциально-сканирующую калориметрию (ДСК), термогравиметрический анализ (ТГА) и дифференциально-термический анализ (ДТА)), Рамановская спектроскопия, световая микроскопия и спектроскопия ядерного магнитного резонанса (ЯМР) для веществ в твердом состоянии).

В схемах решений № 7 (1) – 7 (3) представлены дополнительные пояснения, когда и как следует контролировать и анализировать полиморфные формы. Указанные схемы решений следует применять последовательно.

В схемах решений № 7 (1) и 7 (2) представлен алгоритм для определения того, проявляет ли активная фармацевтическая субстанция полиморфизм и влияют ли различные полиморфные формы на функциональные характеристики лекарственного препарата.

Схему решений № 7 (3) следует использовать в том случае, если активная фармацевтическая субстанция проявляет полиморфизм и он оказывает влияние на функциональные характеристики лекарственного препарата. С помощью этой схемы решений следует проанализировать возможность изменений профиля полиморфных форм в лекарственном препарате, а также способность таких изменений оказывать влияние на функциональные характеристики лекарственного препарата.

Как правило, очень трудно технически проанализировать полиморфные изменения в лекарственных препаратах. В целях контроля функциональных характеристик лекарственного препарата обычно используются косвенные испытания (например, растворение) (схема решений № 7 (3)), а определение содержания полиморфных форм и установление критериев приемлемости для такого испытания следует проводить только в крайнем случае;

г) испытания для хиральных активных фармацевтических субстанций. Если активная фармацевтическая субстанция представляет собой преимущественно одиночный энантиомер, а содержание противоположного энантиомера ниже квалификационных и идентификационных пороговых значений, приведенных в правилах по изучению примесей в лекарственных средствах и установлению требований к ним в спецификациях, утверждаемых Комиссией, то противоположный энантиомер не определяется по причине практической сложности определения при низком уровне его содержания. Однако такую энантиомерную примесь в хиральной активной фармацевтической субстанции и соответствующих ей лекарственных препаратах следует контролировать в соответствии с правилами по изучению примесей в лекарственных средствах и установлению требований к ним в спецификациях, утверждаемых Комиссией. В схеме решений № 8 представлены в обобщенной форме условия, требующие проведения испытаний идентификации хиральных соединений, испытаний на определение содержания примесей и на количественное определение как для активных фармацевтических субстанций, так и для лекарственных препаратов в соответствии со следующими концепциями (схема решений № 8 не применяется к хиральным субстанциям природного происхождения).

Для хиральных активных фармацевтических субстанций испытания проводятся как в активной фармацевтической субстанции, так и в лекарственном препарате.

В активной фармацевтической субстанции проводятся следующие испытания:

примеси. Контроль противоположного энантиомера хиральных активных фармацевтических субстанций, разработанных в качестве одиночного энантиомера, проводится таким же образом, как и в отношении других примесей. Однако технические ограничения могут препятствовать использованию тех же пределов количественного определения содержания (квалификационных пределов), что и для основного энантиомера. Следует также подтвердить надежность контроля путем подходящих испытаний исходного сырья или промежуточной продукции с использованием соответствующего обоснования;

количественное определение. В спецификацию должно быть включено испытание на количественное определение активной фармацевтической субстанции, позволяющее селективно устанавливать содержание в ней энантиомеров. Для выполнения этих условий считается приемлемым использование специфичной для хирального соединения методики количественного определения с соответствующими методами контроля энантиомерной примеси;

идентификация. Для активной фармацевтической субстанции, разработанной в качестве одиночного энантиомера, испытания идентификации должны позволять различать каждый энантиомер и рацемат (рацемическую смесь энантиомеров). Выделяются 2 случая, при которых активная фармацевтическая субстанция, представляющая собой рацемическую смесь, требует выполнения испытания идентификации стереоизомеров при проведении испытаний на дату выпуска (испытания на пригодность):

при высокой вероятности перехода энантиомера из одной формы в другую;

при возникновении оснований для избирательной кристаллизации, которая способна привести к непреднамеренному образованию нерацемической смеси.

В лекарственном препарате для хиральной активной фармацевтической субстанции проводятся следующие испытания:

продукты деградации (продукты разложения). При отсутствии подтверждения того, что при производстве лекарственной формы и ее хранении рацемизация является незначительной, необходимо осуществлять контроль содержания второго энантиомера в лекарственном препарате;

количественное определение. Если доказано, что в процессе производства лекарственной формы и ее хранении рацемизация является незначительной, допускается использование методики количественного определения, неспецифичной в отношении хирального соединения. В иных случаях необходимо использовать методику, специфичную в отношении хирального соединения, или, в качестве альтернативы, комбинацию неспецифичной методики и валидированной методики контроля содержания противоположного энантиомера;

идентификация. В спецификацию лекарственного препарата на момент выпуска, как правило, не включается стереоспецифическое испытание идентификации. Если при производстве лекарственной формы и ее хранении рацемизация является незначительной, то стереоспецифичное испытание идентификации следует включить в спецификацию активной фармацевтической субстанции. Если в лекарственной форме происходит рацемизация, то для подтверждения подлинности используется хиральная методика количественного определения или испытание на энантиомерную примесь в лекарственном препарате;

д) содержание воды. Данное испытание проводится в случае, если активная фармацевтическая субстанция гигроскопична, или влага вызывает ее деградацию, или активная фармацевтическая субстанция представляет собой стехиометрический гидрат. Критерии приемлемости допускается обосновывать с помощью данных об эффектах гидратации или абсорбции влаги. В некоторых случаях достаточно использовать методику определения потери в массе при высушивании, но предпочтительно использовать методику обнаружения, специфичную в отношении воды (например, титрование по методу Фишера);

е) неорганические примеси. На основе данных, полученных при разработке, и сведений о процессе производства лекарственного препарата следует определить необходимость включения в спецификацию испытаний и критериев приемлемости для неорганических примесей (например, катализаторов). Методики и критерии приемлемости для сульфатной золы (общей золы) должны соответствовать требованиям Фармакопеи Союза, а при отсутствии в ней соответствующих данных – требованиям фармакопей государств-членов. Прочие неорганические примеси допускается определять с помощью других подходящих методик (например, атомно-абсорбционной спектрометрии);

ж) микробиологическая чистота. В спецификации, если это необходимо, приводится указание общего содержания аэробных микроорганизмов, общего количества дрожжевых и плесневых грибов, а также информация о полном отсутствии определенных видов бактерий, наличие которых в лекарственном препарате не допускается (например, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Salmonella spp., Pseudomonas aeruginosa). Присутствие микроорганизмов необходимо определить с использованием фармакопейных методик. Разновидности микробиологических испытаний и критериев приемлемости следует определять на основании свойств активной фармацевтической субстанции, способа производства и предлагаемого применения лекарственного препарата. Например, в отношении стерильных активных фармацевтических субстанций следует проводить испытание на стерильность, а в отношении активной фармацевтической субстанции, используемой для приготовления инъекционных форм лекарственных препаратов, – испытание на эндотоксины. В схеме решений № 1 представлены дополнительные пояснения, в каких случаях следует включить в спецификацию испытания на микробиологическую чистоту.

Специфические испытания (критерии приемлемости) для лекарственных препаратов

39. Указанные в пунктах 40 и 41 настоящих Требований испытания представляют собой перечень разновидностей испытаний и критериев приемлемости оценки результатов этих испытаний для различных групп лекарственных препаратов, который следует включить в их спецификацию. В пунктах 40 и 41 настоящих Требований рассматриваются твердые и жидкие лекарственные формы для приема внутрь и парентеральные лекарственные формы (малого и большого объемов). Указанные в пунктах 40 и 41 настоящих Требований испытания и подходы также применимы к другим лекарственным формам.

Твердые лекарственные формы для приема внутрь

40. К мягким капсулам и гранулам применимы следующие испытания на:

а) растворение. В спецификацию твердых лекарственных форм для приема внутрь, как правило, включаются испытания для определения высвобождения активной фармацевтической субстанции из лекарственного препарата. В отношении лекарственных форм с немедленным высвобождением, как правило, достаточно "одноточечных" измерений. В отношении лекарственных форм с модифицированным высвобождением необходимо подобрать подходящие условия испытаний и методику отбора проб. Например, в отношении лекарственных форм с пролонгированным высвобождением отбор проб необходимо осуществлять в нескольких временных точках, а в отношении лекарственных форм с отсроченным высвобождением следует проводить двухэтапное испытание (последовательно или параллельно, с использованием различных сред в зависимости от ситуации). В таких случаях при выборе испытаний и установлении критериев приемлемости необходимо принимать во внимание популяцию пациентов, которым предназначается лекарственный препарат (например, лица пожилого возраста, страдающие ахлоргидрией). В некоторых случаях испытание на растворение допускается заменить испытанием на распадаемость (схема решений № 3 (1)).

Если изменение скорости растворения лекарственных препаратов с немедленным высвобождением оказывает значительное влияние на биодоступность, следует предусмотреть такие условия испытаний, при которых станет возможным выявление серий с неприемлемой биодоступностью. Если изменения в составе или в параметрах процесса производства лекарственного препарата существенно влияют на растворение и такие изменения не контролируются с помощью другого установленного в спецификации метода, то необходимо предусмотреть условия испытания на растворение, которые будут способствовать распознаванию подобных изменений (схема решений № 3 (2)).

Если растворение существенно влияет на биодоступность, то необходимо установить критерии приемлемости для испытания на растворение, позволяющие отбраковать серии с неприемлемой биодоступностью. В иных случаях необходимо выбрать такие условия испытания и критерии приемлемости, которые позволят выбрать серии, пригодные для применения лекарственного препарата в медицинских целях (схема решений № 3 (2)).

В отношении лекарственных препаратов с пролонгированным высвобождением активных фармацевтических субстанций, проявляющих различную скорость высвобождения, в целях установления критериев приемлемости допускается для их обоснования использовать in vivo (in vitro) корреляцию при наличии данных о биодоступности в организме человека таких лекарственных препаратов. Если данные о биодоступности в организме человека отсутствуют и невозможно подтвердить, что высвобождение активной фармацевтической субстанции не зависит от условий испытаний in vitro, то критерии приемлемости устанавливаются на основании имеющихся результатов испытаний серий. Допустимые отклонения средней скорости высвобождения во всех временных точках не должны превышать ± 10 % от заявленного содержания активной фармацевтической субстанции (то есть общая вариабельность не более 20 %: например, требование 50 ± 10 % означает, что приемлемый диапазон равен 40 – 60 %), если только более широкий диапазон не обоснован исследованием биоэквивалентности (схема решений № 3 (3));

б) распадаемость. В отношении быстрорастворимых лекарственных препаратов (растворение > 80 % за 15 минут при pH, равном 1,2, 4,0 и 6,8), содержащих хорошо растворимые активные фармацевтические субстанции в физиологическом диапазоне значений pH (доза растворяется в среде объемом менее 250 мл при pH от 1,2 до 6,8), испытание на растворение допускается заменить испытанием на распадаемость. Проведение испытания на распадаемость наиболее важно, если была установлена взаимосвязь с растворением или было показано, что определение распадаемости подходит лучше, чем испытание на растворение. В таких случаях испытание на растворение допускается не проводить при наличии соответствующего обоснования. При выборе испытаний на растворение или распадаемость предполагается, что для подтверждения устойчивости состава лекарственного препарата и производственного процесса будет представлена информация о разработке лекарственного препарата (схема решений № 3 (1));

в) твердость и (или) истираемость. Если указанные испытания выполняются в процессе производства лекарственного препарата, то эти фармацевтико-технологические показатели не требуется включать в спецификацию. Если твердость и истираемость оказывают критическое влияние на качество лекарственного препарата (например, жевательных таблеток), то в спецификацию необходимо включить соответствующие испытания и критерии приемлемости;

г) однородность единиц дозирования (однородность дозирования, определяемую методом вариации масс, и однородность дозирования, определяемую методом однородности содержания активной фармацевтической субстанции в единице дозированной формы). При испытаниях необходимо использовать фармакопейные методики. В спецификацию включают одно из этих испытаний. Если применимо, указанные испытания проводятся в процессе производства лекарственного препарата; при этом в спецификацию необходимо включить критерии приемлемости. Если отклонения в массе лекарственных препаратов превышают пороговое значение, при котором можно определять однородность содержания путем определения отклонения в массе, заявитель в ходе разработки должен удостовериться, что гомогенность лекарственного препарата является удовлетворительной;

д) определение содержания воды. При необходимости в спецификацию включается испытание на определение содержания воды. Критерии приемлемости допускается обосновывать данными о влиянии гидратации или абсорбции воды лекарственным препаратом. В некоторых случаях достаточно использовать методику определения потери в массе при высушивании, но предпочтительнее использовать методику обнаружения, специфичную в отношении воды (например, титрование по методу Фишера);

е) микробиологическую чистоту. Указанные испытания необходимы для подтверждения выполнения Правил надлежащей производственной практики и для обеспечения качества лекарственного препарата. Такие испытания в отношении лекарственных препаратов допускается не проводить, если выполняются 2 условия одновременно:

компоненты лекарственного препарата подвергаются испытаниям до начала производства;

в процессе производства лекарственного препарата по результатам валидационных исследований отсутствует значительный риск микробной контаминации или пролиферации.

Положения настоящих Требований распространяются на вспомогательные вещества и на лекарственные препараты. В обоих случаях допускается использовать подход, основанный на проведении выборочных испытаний (если он применим) (схема решений № 1).

В спецификацию необходимо включить критерии приемлемости для содержания общего количества аэробных микроорганизмов, общего количества дрожжевых и плесневых грибов, а также информацию о полном отсутствии определенных видов бактерий, наличие которых в лекарственном препарате не допускается (например, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Salmonella spp., Pseudomonas aeruginosa). Микробиологическую чистоту следует определять с помощью подходящих фармакопейных методик, при этом частота отбора проб или временные точки производственного процесса должны быть обоснованы данными валидации и накопленным опытом. При выборе вида испытаний на микробиологическую чистоту и критериев приемлемости следует учитывать природу активной фармацевтической субстанции, способ производства и назначение лекарственного препарата. При должном научном обосновании в отношении жидких лекарственных форм для приема внутрь допускается не проводить испытания на микробиологическую чистоту. Дополнительные пояснения о том, в каких случаях следует проводить микробиологические испытания, представлены в схеме решений № 2.

Жидкие лекарственные формы для приема внутрь

41. Для жидких лекарственных форм для приема внутрь и порошков, предназначенных для приготовления жидких лекарственных форм для приема внутрь, применяются испытания на:

а) однородность единиц дозирования. Понятие включает в себя как однородность дозирования, определяемую методом вариации масс, так и однородность дозирования, определяемую методом однородности содержания активной фармацевтической субстанции в лекарственном препарате. При испытаниях необходимо использовать фармакопейные методики. В спецификацию, как правило, включается информация только об одном из этих испытаний. Если применимо, указанные испытания проводятся в процессе производства лекарственного препарата, при этом в спецификацию необходимо включить критерии приемлемости. Это правило распространяется на лекарственные средства как в однодозовых, так и в многодозовых упаковках. Если отклонения в массе лекарственных препаратов превышают пороговое значение, при котором можно определять однородность содержания путем определения отклонений в массе, заявители в ходе разработки должны удостовериться, что гомогенность лекарственного препарата является удовлетворительной.

Единица дозирования – это доза, применяемая пациентом за 1 прием. Если фактически применяемая пациентом доза контролируется, ее можно определить напрямую или расчетным методом (путем деления общей измеренной массы или объема лекарственного препарата на предполагаемое число доз). Если устройство для дозирования (например, медицинская пипетка или пробка-капельница для флаконов) является составной частью упаковки, то в целях определения дозы необходимо использовать это устройство. В противном случае необходимо использовать стандартные единицы измерения объема. Выбор дозирующего устройства осуществляется в ходе разработки. Для порошков, предназначенных для растворения, как правило, считается приемлемым испытание на однородность массы;

б) pH. Если применимо, необходимо представить критерии приемлемости относительно диапазона pH и обоснования его выбора;

в) микробиологическую чистоту. Испытание на микробиологическую чистоту необходимо для подтверждения соблюдения Правил надлежащей производственной практики и для обеспечения качества лекарственного препарата. Такое испытание в отношении лекарственных препаратов допускается не проводить, если выполняются 2 условия:

компоненты лекарственного препарата подвергаются испытаниям до начала производства;

в процессе производства лекарственного препарата по результатам валидационных исследований отсутствует значительный риск микробной контаминации или пролиферации.

Положения настоящих Требований распространяются как на вспомогательные вещества, так и на лекарственные препараты. В обоих случаях допускается использовать подход, основанный на проведении выборочных испытаний (если он применим) (схема решений № 1).

В спецификации необходимо указать критерии приемлемости для содержания общего количества аэробных микроорганизмов, общего количества дрожжевых и плесневых грибов, а также информацию о полном отсутствии определенных видов бактерий, наличие которых в лекарственном препарате не допускается (например, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Salmonella spp., Pseudomonas aeruginosa). Микробиологическую чистоту следует определять с помощью подходящих фармакопейных методик, при этом частота отбора проб или временные точки производственного процесса должны быть обоснованы данными и накопленным опытом. При выборе вида испытания на микробиологическую чистоту и критериев приемлемости следует учитывать природу активной фармацевтической субстанции, способ производства и назначение лекарственного препарата. При должном научном обосновании в отношении жидких лекарственных форм для приема внутрь допускается не проводить испытание на микробиологическую чистоту. Дополнительные пояснения о том, в каких случаях следует проводить такое испытание, представлены в схеме решений № 2;

г) содержание антимикробного консерванта. В отношении жидких лекарственных форм для приема внутрь, требующих добавления антимикробного консерванта, необходимо установить критерии приемлемости относительно его содержания. При выборе критериев приемлемости содержания антимикробного консерванта следует руководствоваться количеством антимикробного консерванта, необходимым для поддержания микробиологической чистоты лекарственного препарата на всех этапах его применения и в течение всего срока годности (срока хранения). Необходимо, используя фармакопейные методики, доказать эффективность антимикробного консерванта в отношении задержки роста микроорганизмов при самой низкой указанной в спецификации концентрации. Испытание на содержание антимикробного консерванта, как правило, необходимо проводить при выпуске серии. В некоторых случаях взамен проведения испытания при выпуске достаточным является проведение испытания в процессе производства лекарственного препарата. В случае если испытание на содержание антимикробного консерванта является внутрипроизводственным, его критерии приемлемости также необходимо включить в спецификацию. Несмотря на то, что химическое испытание на содержание антимикробного консерванта является стандартным показателем, включаемым в спецификацию, в ходе разработки, масштабирования и на протяжении срока годности (срока хранения) (например, при испытании на стабильность в соответствии с Требованиями к исследованию стабильности лекарственных препаратов и фармацевтических субстанций, утвержденными Решением Коллегии Евразийской экономический комиссии от 10 мая 2018 г. № 69) должна быть доказана эффективность антимикробного консерванта;

д) содержание антиоксидантов. Испытание на содержание антиоксидантов необходимо проводить при выпуске серии. При определенных обстоятельствах на основании данных о разработке лекарственного препарата и результатов испытания стабильности допускается не проводить испытание на содержание антиоксидантов на конец срока годности (срока хранения), а взамен испытания при выпуске провести испытание в процессе производства лекарственного препарата (при наличии соответствующего обоснования). Если испытание на содержание антиоксидантов проводится в процессе производства лекарственного препарата, то критерии приемлемости необходимо включить в спецификацию. Если испытание на содержание антиоксидантов проводится исключительно при выпуске, то при внесении изменений в технологический процесс или систему упаковки (укупорки) для применения такого подхода следует провести повторное испытание;

е) содержание экстрагируемых веществ. Если данные, полученные в ходе разработки и испытаний стабильности активной фармацевтической субстанции и (или) лекарственного препарата, свидетельствуют о том, что содержание экстрагируемых из системы упаковки (укупорки) веществ постоянно ниже уровней, которые являются приемлемыми и безопасными, то допускается исключить испытание на их содержание из спецификации. При внесении изменений в систему упаковки (укупорки) или в состав лекарственного препарата этот подход необходимо пересмотреть. Если данные свидетельствуют о необходимости проведения испытания и включения в спецификацию критериев приемлемости для веществ, экстрагируемых из компонентов системы упаковки (укупорки) (например, из резиновых пробок, прокладок в колпачке, пластиковых флаконов и т. д.), то в отношении лекарственных препаратов, первичная упаковка которых изготовлена не из стекла или помещенных в стеклянные флаконы с укупорочными элементами, изготовленными не из стекла, необходимо проведение испытания на содержание экстрагируемых веществ и установление критериев приемлемости для такого испытания. Следует указать компоненты системы упаковки (укупорки) и представить данные о таких компонентах, начиная с наиболее ранней стадии разработки лекарственного препарата;

ж) содержание спирта. Если в соответствии с Требованиями к маркировке лекарственных средств для медицинского применения и ветеринарных лекарственных средств, утвержденными Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 76, в информации на этикетке указывается содержание спирта, то его необходимо включить в спецификацию. Содержание спирта определяется методом прямого количественного определения или расчетным методом;

з) растворение. В отношении суспензий для приема внутрь и сухих порошкообразных лекарственных препаратов, подлежащих ресуспендированию, в дополнение к описанным в подпунктах "а" – "ж" настоящего пункта показателям качества в спецификацию следует включить (например, в отношении нерастворимых активных фармацевтических субстанций) данные об испытании на растворение и критериях приемлемости. Испытание на растворение следует проводить при выпуске серии. При наличии обоснований, полученных в ходе разработки лекарственного препарата, испытание допускается проводить в процессе производства лекарственного препарата. Приборы для проведения испытания, среды и условия испытания должны быть фармакопейными, в противном случае необходимо представить соответствующее обоснование. Методики растворения с использованием фармакопейных или нефармакопейных условий и приборов необходимо валидировать.

В отношении лекарственных форм с немедленным высвобождением, как правило, достаточно "одноточечных" определений. В отношении лекарственных форм с модифицированным высвобождением отбор проб необходимо осуществлять во множестве точек через соответствующие временные интервалы. Критерии приемлемости необходимо устанавливать на основании наблюдаемого интервала отклонений. При этом следует учитывать профили растворения серий, оказавшихся по результатам исследования in vivo приемлемыми;

и) распределение частиц по размеру. В спецификацию следует включить количественные критерии приемлемости и методики определения размера частиц. При выборе между испытанием на растворение и испытанием на распределение частиц по размеру необходимо принимать во внимание данные, полученные в ходе разработки лекарственного препарата. Испытание на распределение частиц по размеру следует осуществлять при выпуске. При наличии обоснований в виде данных, полученных в ходе разработки лекарственного препарата, испытание допускается проводить в процессе производства лекарственного препарата. Если в ходе разработки доказано, что лекарственный препарат постоянно характеризуется быстрым высвобождением активной фармацевтической субстанции, то допускается рассмотреть необходимость исключения испытания на распределение частиц по размеру из спецификации.

При наличии обоснований испытание на растворение допускается заменить испытанием на распределение частиц по размеру. Критерии приемлемости должны включать в себя распределение частиц по размеру, которое выражается как процент частиц, имеющих размер в данном диапазоне, от общего числа частиц. Необходимо четко установить предельные значения для среднего, верхнего и (или) нижнего размера частиц.

Критерии приемлемости необходимо устанавливать на основании наблюдаемого диапазона отклонений. При этом следует учитывать профили растворения серий, оказавшихся по результатам исследования in vivo приемлемыми, а также предполагаемое применение лекарственного препарата. В ходе разработки необходимо изучить вероятность увеличения размеров частиц. Результаты исследований, проведенных при разработке лекарственного препарата, следует учитывать при выборе критериев приемлемости;

к) ресуспендируемость. Для суспензий, характеризующихся оседанием частиц дисперсной фазы при хранении (седиментацией), необходимо установить критерии приемлемости в отношении ресуспендируемости. Подходящей методикой служит взбалтывание. В спецификации указывается методика проведения испытания (механическим или ручным способом). Следует четко установить время, необходимое для ресуспендирования при использовании указанной методики. В целях обоснования допустимости проведения выборочных испытаний серий или исключения данного показателя из спецификации допускается использовать данные, полученные в ходе разработки лекарственного препарата;

л) реологические свойства. Для относительно вязких растворов и суспензий в спецификацию следует включить испытание на реологические свойства (вязкость, удельную плотность). Необходимо указать методику испытания и критерии приемлемости. Для обоснования допустимости проведения выборочных испытаний серий или исключения данного показателя из спецификации достаточно данных, полученных в ходе разработки лекарственного препарата;

м) время восстановления. Для сухих порошкообразных лекарственных препаратов, предназначенных для разведения перед применением, необходимо указать критерии приемлемости относительно времени восстановления. Необходимо обосновать выбор растворителя. Для обоснования допустимости проведения выборочных испытаний серий или исключения данного показателя из спецификации достаточно данных, полученных в ходе разработки лекарственного препарата;

н) содержание воды. В отношении лекарственных препаратов для приема внутрь, предназначенных для разведения, необходимо указать методику и критерий приемлемости содержания воды (если применимо). Если в ходе разработки лекарственного препарата влияние абсорбированной влаги и гидратной воды хорошо охарактеризовано, то достаточным считается проведение испытания на потерю в массе при высушивании. Следует использовать методику обнаружения, специфичную для воды (например, титрование по методу Фишера).

Лекарственные препараты для парентерального применения

42. Для парентеральных лекарственных препаратов применяются испытания на:

а) однородность единиц дозирования. Условия включения испытания в спецификацию приведены в абзаце первом подпункта "а" пункта 41 настоящих Требований. В отношении порошков для восстановления, не содержащих других добавленных активных и вспомогательных веществ, а также в отношении многокомпонентных порошков для восстановления, полученных из истинных растворов, лиофилизированных в конечном контейнере, считается приемлемым испытание на однородность массы;

б) pH. Если применимо, необходимо представить критерии приемлемости по pH и обосновать предлагаемый диапазон;

в) стерильность. Для всех парентеральных лекарственных препаратов в спецификацию необходимо включить методику испытания и критерий приемлемости для оценки стерильности. Если данные, полученные в ходе разработки и валидации, позволяют обосновать выпуск по параметрам, такой подход допускается предложить в отношении лекарственных препаратов, подвергающихся терминальной (заключительной) стерилизации;

г) бактериальные эндотоксины (пирогены). В спецификацию необходимо включить методику испытания и критерий приемлемости в отношении бактериальных эндотоксинов, применяя методику с использованием лизата амебоцитов мечехвоста (ЛАЛ-тест). При наличии обоснований испытание на эндотоксины допускается заменить испытанием на пирогенность;

д) механические включения. Для парентеральных лекарственных препаратов необходимо предусмотреть надлежащие критерии приемлемости в отношении механических включений. К ним относятся критерии приемлемости для видимых частиц, прозрачности раствора и при необходимости – для невидимых частиц;

е) содержание воды. Для неводных парентеральных лекарственных препаратов и парентеральных лекарственных препаратов, требующих восстановления, следует указать аналитическую методику и критерий приемлемости относительно содержания воды в соответствии с подпунктом "н" пункта 41 настоящих Требований;

ж) содержание антимикробного консерванта. Условия включения испытания в спецификацию приведены в подпункте "г" пункта 41 настоящих Требований;

з) содержание антиоксидантов (антиоксидантных консервантов). Условия включения испытания в спецификацию приведены в подпункте "д" пункта 41 настоящих Требований;

и) содержание экстрагируемых веществ. Условия включения испытания в спецификацию приведены в подпункте "е" пункта 41 настоящих Требований;

к) функциональные характеристики систем доставки. Парентеральные лекарственные формы, упакованные в предварительно заполненные шприцы, картриджи-автоинжекторы или их эквиваленты, необходимо подвергать испытаниям с соответствующими критериями приемлемости в отношении функциональных характеристик системы доставки. К ним относятся контроль проходимости иглы, давление и герметичность укупорки (наличие утечки из системы доставки) и (или) такие параметры, как усилие для снятия винтового колпачка, усилие для перемещения поршня и усилие для приведения в действие инжектора. При определенных обстоятельствах указанные испытания допускается проводить в процессе производства лекарственного препарата. Для обоснования допустимости проведения выборочных испытаний серий или исключения некоторых или всех характеристик из спецификации достаточно данных, полученных в ходе разработки лекарственного препарата;

л) осмолярность. Если на этикетке лекарственного препарата указывается его тоничность, необходимо осуществлять надлежащий контроль осмолярности. Для обоснования проведения данного испытания в процессе производства лекарственного препарата, выборочных испытаний серий или определения осмолярности расчетным методом допускается использовать данные, полученные в ходе разработки лекарственного препарата и при валидации производственного процесса;

м) распределение частиц по размеру. Условия включения испытания в спецификацию приведены в подпункте "и" пункта 41 настоящих Требований;

н) ресуспендируемость. Условия включения испытания в спецификацию приведены в подпункте "к" пункта 41 настоящих Требований;

о) время восстановления. Условия включения испытания в спецификацию приведены в подпункте "м" пункта 41 настоящих Требований.

Схема решений № 1

Показатели микробиологической чистоты активных фармацевтических субстанций (АФС)
и вспомогательных веществ

Схема решений № 2

Показатели микробиологической чистоты нестерильных лекарственных препаратов

Схема решений № 3

Установление критериев приемлемости для теста "Растворение" лекарственных препаратов

Схема решений № 4

Установление критерия приемлемости для контролируемой примеси
в активной фармацевтической субстанции

_____________________

¹ Релевантные серии – серии, полученные в ходе исследований на этапах разработки, опытно-промышленного и промышленного производства.

² Верхний доверительный предел равен стандартному отклонению результатов анализа серий, умноженному на 3.

³ Определяется в соответствии с правилами по изучению примесей в лекарственных средствах и установлению требований к ним в спецификациях, утверждаемыми Комиссией.

Схема решений № 5

Установление критерия приемлемости для продукта деградации (продукта разложения) в лекарственном препарате

_______________________

¹ Релевантные серии – серии, полученные в ходе исследований на этапах разработки, опытно-промышленного и промышленного производства.

² Порядок определения A и B представлен в схеме решений № 4.

³ Определяется в соответствии с правилами по изучению примесей в лекарственных средствах и установлению требований к ним в спецификациях, утверждаемыми Комиссией.

Схема решений № 6

Установление критериев приемлемости относительно размера частиц
активной фармацевтической субстанции (АФС)

Схема решений № 7

Определение необходимости введения критериев приемлемости относительно
полиморфизма активных фармацевтических субстанций (АФС) и лекарственных препаратов

Активная фармацевтическая субстанция

Лекарственный препарат
в виде твердой или жидкой лекарственной формы, содержащей нерастворенную
активную фармацевтическую субстанцию (АФС) при наличии методик измерения
содержания полиморфных форм в лекарственном препарате

Схема решений № 8

Включение методик идентификации,
количественного определения и определения энантиомеров-примесей в
спецификацию на хиральные активные фармацевтические субстанций (АФС)
и лекарственные препараты, содержащие хиральные АФС

______________________

¹ Как и в отношении других примесей, источником которых является исходное сырье, используемое при синтезе активных фармацевтических субстанций, следует предусмотреть контроль качества хиральных АФС, установив пределы для соответствующего исходного сырья или промежуточной продукции, если это обосновано результатами исследований, проведенных в ходе разработки лекарственного препарата. В основном это необходимо в случаях, когда имеется несколько хиральных центров (например, 3 и более) или требуется контроль на стадии, предшествующей синтезу конечной АФС.

² Взамен методики идентификации хиральной АФС допускается применение методики количественного определения, специфичной для хиральной АФС, или методики испытания на энантиомеры-примеси.

³ Взамен методики количественного определения, специфичной для хиральной АФС, допускается применение методики количественного определения, неспецифичной для хиральной АФС, в сочетании с методикой контроля противоположного энантиомера.

⁴ Содержание противоположного энантиомера в активной фармацевтической субстанции можно определить на основании данных, полученных с помощью методики количественного определения, специфичной для хиральной АФС, или с помощью иной методики.

⁵ Испытания лекарственного препарата, специфичные для стереоизомеров, можно не проводить, если подтверждено, что рацемизация в процессе производства лекарственного препарата и во время хранения готовой лекарственной формы незначительна.

ПРИЛОЖЕНИЕ № 2 к Руководству по составлению нормативного документа по качеству лекарственного препарата

ФОРМА
титульного листа нормативного документа по качеству

СОГЛАСОВАН __________________________________ (наименование, дата и номер документа уполномоченного органа государства признания, в соответствии с которым согласован нормативный документ по качеству)

УТВЕРЖДЕН _______________________________ (наименование, дата и номер документа уполномоченного органа референтного государства, в соответствии с которым утвержден нормативный документ по качеству)

НОРМАТИВНЫЙ ДОКУМЕНТ ПО КАЧЕСТВУ

Торговое наименование (торговые наименования) лекарственного препарата:
___________________________________________________________________________

Международное непатентованное наименование: _________________________________
(при его отсутствии – общепринятое (группировочное) наименование, а при отсутствии
последнего – химическое наименование)

Лекарственная форма: ________________________________________________________

Дозировка:__________________________________________________________________

Держатель регистрационного удостоверения: _____________________________________
(наименования держателя регистрационного удостоверения и государства его регистрации
(места нахождения))

Номер и дата нормативного документа:___________________________________________
(номер и дата регистрационного удостоверения, выданного референтным государством)"

Дәрілік препараттың сапасы бойынша нормативтік құжат жасау жөніндегі нұсқаулықты бекіту туралы

Еуразиялық экономикалық комиссия Алқасының 2018 жылғы 7 қыркүйектегі № 151 шешімі

2014 жылғы 29 мамырдағы Еуразиялық экономикалық одақ туралы шарттың 30-бабына, 2014 жылғы 23 желтоқсандағы Еуразиялық экономикалық одақ шеңберінде дәрілік заттар айналысының бірыңғай қағидаттары мен қағидалары туралы келісімнің 4 және 13-баптарына сәйкес Еуразиялық экономикалық комиссия Алқасы шешті:

1. Қоса беріліп отырған Дәрілік препараттың сапасы бойынша нормативтік құжат жасау жөніндегі нұсқаулық бекітілсін.

2. Осы Шешім ресми жарияланған күнінен бастап 6 ай өткен соң күшіне енеді.

Еуразиялық экономикалық комиссия Алқасының Төрағасы

Т. Саркисян

Еуразиялық экономикалық комиссия Алқасының 2018 жылғы 7 қыркүйектегі № 151 шешімімен БЕКІТІЛГЕН

Дәрілік препараттың сапасы бойынша нормативтік құжат жасау жөніндегі НҰСҚАУЛЫҚ

І. Жалпы ережелер

1. Осы Нұсқаулық Еуразиялық экономикалық комиссия Кеңесінің 2016 жылғы 3 қарашадағы № 78 шешімімен бекітілген Медициналық қолдануға арналған дәрілік заттарды тіркеу және сараптау қағидаларына (бұдан әрі – Қағидалар) № 3 қосымша ескеріле отырып әзірленді және ол дәрілік препараттың сапасы бойынша нормативтік құжат (бұдан әрі – сапа жөніндегі нормативтік құжат) жасаудың тәртібін белгілейді.

2. Осы Нұсқаулық дәрілік препараттарға олардың шыққан тегіне (химиялық, биологиялық, өсімдік және т.б.) қарамастан қолданылады.

3. Сапа жөніндегі нормативтік құжат дәрілік препаратқа жүргізілген сараптаманың негізінде дәрілік препараттың сапасын бақылауға қойылатын талаптарды белгілейді (сынау әдістемелерінің ерекшеліктері мен сипаттамасын немесе оларға сілтемелерді, сондай-ақ сапа көрсеткіштерінің тиімділігінің тиісті критерийлерін және т.б. қамтиды), оны дәрілік препаратты тіркеу кезінде Еуразиялық экономикалық одаққа мүше мемлекеттің (бұдан әрі тиісінше – Одақ, мүше мемлекет) уәкілетті органы бекітеді және ол мүше мемлекеттердің аумақтарында дәрілік препараттың тіркеуден кейінгі кезеңдегі сапасын бақылауға арналған.

4. Сапа жөніндегі нормативтік құжат дәрілік препаратқа қатысты ғана жасалады. Сапа жөніндегі нормативтік құжатты белсенді фармацевтикалық субстанцияға қатысты жасау талап етілмейді.

5. Сапа жөніндегі нормативтік құжат дәрілік препараттың тіркеу дерекнамасының (Қағидаларға № 4 қосымша) 3-модулінің 3.2.P.1, 3.2.P.5.1, 3.2.P.5.2, 3.2.P.7 және 3.2.P.8.1-бөлімдеріне енгізілген дәрілік препараттың сапасы туралы және мүше мемлекеттердің 3-модульге қол жетімділігі жоқ бақылау зертханалары дәрілік препараттардың сапасына бақылауды жүзеге асыру үшін пайдаланатын мәліметтерді қамтиды. Дәрілік препараттың тіркеу дерекнамасының 3-модуліндегі мәліметтердің бірінші дәрежелі маңызы бар. Сапа жөніндегі нормативтік құжатта қамтылған мәліметтер дәрілік препараттың тіркеу дерекнамасының 3-модуліндегі мәліметтерге қайшы келмейді.

6. Сапа жөніндегі нормативтік құжат Қағидаларға № 3 қосымшада көзделген нұсқаулар ескеріле отырып жасалады.

7. Химиялық синтездеу жолымен алынған және дәрілік препараттарды қамтитын белсенді фармацевтикалық субстанцияларға арналған ерекшеліктер № 1 қосымшаға сай талаптарға сәйкес жасалады.

8. Осы Нұсқаулық мынадай дәрілік нысандарға қатысты қолданылады:

ішке қабылдауға арналған қатты дәрілік нысандар;

ішке қабылдауға арналған сұйық дәрілік нысандар;

парентералдық дәрілік нысандар (үлкен және шағым көлемдегі).

Сапа жөніндегі нормативтік құжатты және көрсетілген дәрілік нысандарға қатысты ерекшеліктерді жасау тәртібі өзге де дәрілік нысандар үшін қолданылуы мүмкін.

9. Дәрілік препараттарға және биологиялық жолмен алынған белсенді фармацевтикалық субстанцияларға арналған ерекшеліктерді жасауға қойылатын жалпы талаптар Еуразиялық экономикалық комиссия Кеңесінің 2016 жылғы 3 қарашадағы № 89 шешімімен бекітілген Еуразиялық экономикалық одақтың биологиялық дәрілік заттарына зерттеулер жүргізу қағидаларының 6-тарауында белгіленген.

10. Өсімдіктерден алынатын дәрілік препараттарға арналған ерекшеліктер жасауға қойылатын жалпы талаптар Еуразиялық экономикалық комиссия бекітетін дәрілік өсімдік шикізатынан дайындалатын препараттарға арналған ерекшеліктер жасау үшін тиімділік тесттері мен критерийлерін таңдау жөніндегі нұсқаулықта белгіленеді.

11. Жекелеген түрлердегі дәрілік препараттарға және дәрілік нысанына немесе қолданыстағы заттың қасиеттеріне қарай олардың құрамына кіретін белсенді фармацевтикалық субстанцияларға арналған ерекшеліктерді жасауға қойылатын талаптар Одақ құқығына кіретін тиісті актілермен айқындалады.

12. Осы Нұсқаулық осы Нұсқаулықтың 8 – 10-тармақтарында көрсетілген дәрілік препараттарға, сондай-ақ радиофармацевтикалық препараттарға қатысты сапа жөніндегі нормативтік құжатты ресімдеуге қойылатын талаптарды ғана қамтиды.

ІІ. Сапа жөніндегі нормативтік құжаттың құрылымы

13. Сапа жөніндегі нормативтік құжаттың құрылымы Қағидаларға № 3 қосымшаға сәйкес болуға және мынадай тәртіптегі 8 бөлімді қамтуға тиіс:

а) № 2 қосымшаға сәйкес нысан бойынша титулдық парақ;

б) дәрілік препараттың құрамы;

в) ерекшелік;

г) сынау әдістемелерінің сипаттамасы;

д) қаптаманың сипаттамасы;

е) таңбалау;

ж) сақтау шарттары;

з) жарамдылық (сақтау) мерзімі.

14. Сапа көрсеткіштері мен регламенттеуші нормалары өндірушінің ерекшелігіне сәйкес жарамдылық (сақтау) мерзімінің соңында келтіріледі. Шығарылымына және жарамдылық (сақтау) мерзімінің аяқталуына арналған ерекшеліктерде сапаның бірдей көрсеткіші болған жағдайда осындай көрсеткішке арналған регламенттеуші нормалар сапа жөніндегі нормативтік құжатта өндірушінің жарамдылық (сақтау) мерзімінің аяқталуына арналған ерекшелігіне сәйкес келтіріледі.

1. Титулдық парақ

15. Сапа жөніндегі нормативтік құжаттың титулдық парағының нысанында:

а) мүше мемлекеттің уәкілетті органымен келісілген және тіркеу куәлігіне енгізілген дәрілік препараттың барлық сауда атаулары және Еуразиялық экономикалық комиссия Алқасының 2015 жылғы 22 желтоқсандағы № 172 шешімімен бекітілген Дәрілік нысандардың номенклатурасына сәйкес дәрілік нысаны;

б) Еуразиялық экономикалық комиссия Кеңесінің 2016 жылғы 3 қарашадағы № 88 шешімімен бекітілген Дәрілік препараттарды медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулыққа және медициналық қолдануға арналған дәрілік препараттардың жалпы сипаттамасына қойылатын талаптарда (бұдан әрі – нұсқаулыққа қойылатын талаптар) көрсетілген қағидаттарға сәйкес дозаға бөлу;

в) толық және (немесе) қысқартылған атауы және тіркеу куәлігін ұстаушы ел көрсетіледі.

16. Сапа жөніндегі нормативтік құжаттың нөмірін және келісу грифін көрсетуге арналған арнайы жолақты көздеу қажет. Сапа жөніндегі нормативтік құжаттың нөмірлерін көрсетуге қойылатын талаптар Қағидаларға № 3 қосымшада келтіріледі. Сапа жөніндегі нормативтік құжатта дәрілік препарат өндірісіне қатысушыларды санамалауға жол берілмейді.

2. Дәрілік препараттың құрамы

17. Дәрілік препараттың құрамы дәрілік препараттың тіркеу дерекнамасы 3-модулінің 3.2.Р.1-бөліміне сәйкес (қосымша заттардың функционалдық тағайындалуы көрсетілмей) сапа жөніндегі нормативтік құжаттың жеке бөлімінде белсенді фармацевтикалық субстанциялар мен қосымша заттардың сапалық және сандық құрамын көрсету арқылы (Одақ Фармакопеясына, ал онда болмаған жағдайда – мүше мемлекеттердің фармакопеясына немесе олардың сапасын регламенттейтін нормативтік құжаттарға сілтемелерді көрсетумен) келтіріледі.

18. Дәрілік препараттың тіркеу дерекнамасының 3-модулінің 3.2.Р.1-бөлімін мазмұндау тәртібі Қағидаларға № 1 қосымшада келтірілген.

3. Ерекшелік

19. Ерекшелік дәрілік препараттың тіркеу дерекнамасы 3-модулінің 3.2.Р.1-бөлімінде қамтылған құжаттың көшірмесін білдіруге тиіс. Ерекшелік мынадай 3 бағаннан тұратын кесте түрінде ұсынылады:

а) сапа көрсеткіштері;

б) нормалар (жол берілетін шектер);

в) сынау әдістеріне сілтемелер.

20. Сапа көрсеткіштері Одақ Фармакопеясының жалпы фармакопеялық мақалаларының (монографияларының) талаптарына сәйкес, ал онда болмаған жағдайда – белсенді фармацевтикалық субстанцияның физикалық-химиялық (биологиялық) қасиеттеріне қарай дәрілік перпараттың нақты дәрілік нысанының ерекшеліктері ескеріле отырып, мүше мемлекеттердің фармакопеясының фармакопеялық мақалаларының (монографияларының) талаптарына сәйкес және осы Нұсқаулыққа сәйкес белгіленеді.

21. Сапа көрсеткіштерінің атауы ерекшелікте Одақ Фармакопеясына сәйкес, ал онда болмаған жағдайда референттік мемлекеттің фармакопеясына сәйкес көрсетіледі.

4. Сынау әдістемелерінің сипаттамасы

22. Дәрілік препаратты сынау әдістемелерінің сипаттамасы Одақ Фармакопеясына, ал онда болмаған жағдайда – мүше мемлекеттердің фармакопеясына сілтемелерімен ерекшелікте көрсетілген барлық сапа көрсеткіштері бойынша дәрілік препараттың тіркеу дерекнамасы 3-модулінің 3.2.Р.5.2-бөліміне сәйкес келтіріледі.

5. Қаптаманың сипаттамасы

23. Сапа жөніндегі нормативтік құжаттың 5-бөлімінде мыналарды:

а) бастапқы қаптаманы (ампулалар, флакондар, банкілер, пакеттер және т.б.);

б) бастапқы қаптамадағы өнім бірліктерінің санын (мысалы, контурлық ұяшықты немесе ұяшықсыз қаптамадағы таблеткалардың санын);

в) аралық, қосымша (тұтынушылық) қаптаманы және ондағы бастапқы қаптамаларды (мысалы, қосымша қаптамадағы контурлық ұяшықты қаптамалардың санын);

г) ылғал сіңіргіштің, қосымша парақтың (медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтың), толықтығының (ине, дәрі тамызғыш, қысқыш және т.б.) және дәрілік препараттың тіркеу дерекнамасы 3-модулінің 3.2.Р.1-бөліміне сәйкес басқа да мәліметтерді сипаттау қажет. Бұдан басқа, қаптаманың өзгешелігінің және ішіндегілерінің сипаттамасына қойылатын талаптар нұсқаулыққа қойылатын талаптардың 6.5-бөлімінде белгіленген. Қаптаманың сипаттамасын келтіру талап етілмейді, алайда, егер мұндай мәліметтер міндетті болып табылса, олар дәрілік препараттың тіркеу дерекнамасы 3-модулінің 3.2.Р.7-бөліміне қайшы келмеуге тиіс.

6. Таңбалау

24. Сапа жөніндегі нормативтік құжаттың 6-бөлімінде дәрілік препараттың тіркеу дерекнамасының 1-модулінің 1.3.2-бөліміне сілтемені көрсету қажет.

7. Сақтау шарттары

25. Сақтау шарттары туралы мәліметтер дәрілік препараттың тіркеу дерекнамасы 3-модулінің 3.2.Р.8-бөлімінде қамтылған мәліметтерге қайшы келмеуге тиіс.

26. Сақтау шарттарының сипаттамасына қойылатын жалпы талаптар нұсқаулыққа қойылатын талаптарға № 6 қосымшада келтіріледі.

8. Жарамдыдық (сақтау) мерзімі

27. Сапа жөніндегі нормативтік құжаттың 8-бөліміне енгізілетін мәліметтер дәрілік препараттың тіркеу дерекнамасы 3-модулінің 3.2.Р.8-бөлімінде қамтылған мәліметтерге қайшы келмеуге тиіс. Жарамдылық (сақтау) мерзімдерін көрсетуге қойылатын талаптар нұсқаулыққа қойылатын талаптардың 6.3-бөлімінде келтірілген.

ІІІ. Сапа жөніндегі нормативтік құжатты ресімдеу

28. Сапа жөніндегі нормативтік құжаттың мәтіні қысқа, қайталаусыз болуға және екіұшты түсіндіру мүмкіндігі жоққа шығарылуға тиіс. Мәтіндегі, суреттердің және схемалардың атауларындағы сөздерді қысқартуға жол берілмейді, ерекшелікте қамтылған және Одақ Фармакопеясында, ал онда болмаған жағдайда – мүше мемлекеттердің фармакопеяларында белгіленген қысқартулар бұған жатпайды.

29. Дәрілік препараттың сапасына қойылатын талаптар бұйрық нысанында, ал сынау әдістемелері – көптік жалғаумен үшінші жақ нысанында жазылады.

30. Егер сапа жөніндегі нормативтік құжатта көрсетілген сынау әдістемесі, сапа көрсеткіштеріне қойылатын талаптар, олардың нормалары мен олардан ауытқулар Одақ Фармакопеясында, ал онда болмаған жағдайда – мүше мемлекеттердің фармакопеяларында белгіленсе, сынау әдістемесін сипаттамастан дереккөзге сілтеме жасау қажет. Үшінші мемлекеттердің фармакопеяларында белгіленген сапа талаптары мен көрсеткіштерін көрсету кезінде дереккөзге сілтеме жасай отырып, пайдаланылатын сынау әдістемелерінің сипаттамасын көрсету қажет.

31. Терминдер, белгіленімдер және анықтамалар Одақ Фармакопеясына, ал онда болмаған жағдайда – мүше мемлекеттердің фармакопеяларына сәйкес болуға тиіс. Одақ органдарының дәрілік заттардың айналысы саласындағы актілерінде (оның ішінде Одақ Фармакопеясында) немесе мүше мемлекеттердің фармакопеяларында белгіленген және жалпыға бірдей танылған болып табылмайтын терминдер мен белгіленімдерді пайдалану кезінде мәтінде олардың анықтамаларын келтіру қажет.

32. Мәтінде:

а) ауызекі сөйлеу тілінің орамдарын қолдануға;

б) бір ғана ұғымға мағынасы жағынан жақын әртүрлі терминдерді (синонимдерді), сондай-ақ орыс тілінде мағыналас сөздер мен терминдер болған жағдайда шетелдік сөздерді қолдануға;

в) егер өлшем бірліктерінің белгіленімдері цифрларсыз пайдаланылса, оларды қысқартуға;

г) сөздерді әріптік белгіленімдермен ауыстыруға (кестелер мен формулаларды қоспағанда);

д) математикалық белгілерді цифрларсыз қолдануға жол берілмейді.

33. Қолданылатын реактивтерге, стандарттық ерітінділерге, буферлік ерітінділер мен материалдарға қатысты талдамалық әдістемелерді сипаттау кезінде стандарттардың белгіленімдерін немесе техникалық шарттарды, сондай-ақ заңды тұлғаның – өндірушінің толық және (немесе) қысқартылған атауын көрсету қажет. Одақ Фармакопеясында немесе мүше мемлекеттердің фармакопеяларында сынақтар кезінде қолданылатын реактивтер, стандарттық ерітінділер, буферлік ерітінділер мен материалдар болған жағдайда, олардың атаулары курсивпен ерекшеленеді және олардан кейін "Р" таңбасы көрсетіледі. Одақ Фармакопеясында немесе мүше мемлекеттердің фармакопеяларында қолданылатын реактивтердің, стандарттық ерітінділердің, буферлік ерітінділер мен материалдардың сипаттамалары болмаған жағдайда, стандарттардың белгіленімдерін немесе оларды регламенттейтін техникалық шарттарды, сондай-ақ өндіруші заңды тұлғаның атауын көрсету қажет. Одақ Фармакопеясында немесе мүше мемлекеттердің фармакопеяларында сипатталған титрленген ерітінділердің атаулары "Р" таңбасы көрсетілместен курсивпен ерекшеленеді. Қолданылатын өлшем ыдысы үшін оның сыйымдылығы көрсетіледі.

34. Есеп айырысу формулалары жан-жақты және қысқартылған нысандарда ұсынылуға және оларда көрсетілген физикалық шамалардың түсіндірмесімен сүйемелденуге тиіс. Физикалық шамалардың белгіленімдері Одақ Фармакопеясының талаптарына, ал онда болмаған жағдайда – мүше мемлекеттердің фармакопеяларының талаптарына сәйкес келтірілуге тиіс. Есеп формуласының бір бөлігін екінші жолға көшіруге жол берілмейді.

35. Сапа жөніндегі нормативтік құжатта көрсетілген физикалық шамаларды өлшеу үшін Халықаралық бірліктер жүйесінде (СИ) көзделген өлшем бірліктері және олармен бірге пайдаланылатын өлшем бірліктері қолданылады.

36. Сапа жөніндегі нормативтік құжаттың мәтіні теңшеудің мынадай параметрлері ескеріле отырып ресімделеді:

жолақтардың мөлшерлері: сол жағы – 30 мм, оң жағы – 15 мм, жоғарғы және төменгі жақтары – 20 мм;

абзацтық шегініс – 12,5 мм;

қаріп № 14 мөлшеріндегі (сапа жөніндегі нормативтік құжаттың нөмірі үшін 16) Times New Roman.

Дәрілік препараттың тақырыптары және атауы бас әріптен басталады және қалың қаріппен ерекшеленеді.

Негізгі мәтін 1,5 жоларалық интервал арқылы, ерекшеліктердегі және ескертпелердегі мәтін – 1 жоларалық интервал арқылы, тақырыптардағы мәтін және сапалық және сандық құрамның сипаттамасында – 1 жоларалық интервал арқылы (әртүрлі атаулар көрсетілген жағдайда – 1,5 жоларалық интервал арқылы) басылады.

37. Сапа жөніндегі нормативтік құжаттың беттері нөмірленуге тиіс. Бұл ретте бірінші бетке нөмір қойылмайды.

38. Суреттер, схемалар, диаграммалар, графиктер, спектрлер және хроматограммалар жеке беттерде немесе сапа жөніндегі нормативтік құжаттың мәтінінде орындалуы мүмкін.

Дәрілік препараттың сапасы бойынша нормативтік құжат жасау жөніндегі нұсқаулыққа № 1 ҚОСЫМША

Талдамалық әдістемелердің және химиялық синтездеу жолымен алынған фармацевтикалық субстанциялардың және оларды қамтитын дәрілік препараттардың қолайлылық критерийлерінің ерекшеліктерін жасауға қойылатын ТАЛАПТАР

І. Жалпы сипаттама

1. Осы Талаптар белсенді фармацевтикалық субстанцияларға (әрекеттегі заттарға) және (немесе) дәрілік препараттарға арналған ерекшеліктердің бірыңғай кешенін әзірлеуге тәсілдемелердің сипаттамасын, оның ішінде химиялық синтездеу жолымен алынған белсенді фармацевтикалық субстанциялар және оларды қамтитын дәрілік препараттар үшін талдамалық әдістемелер әзірлеу және олардың қолайлылық критерийлерін (жол берілетін нормаларын) негіздеу және таңдау жөніндегі ұсынымдарды қамтиды.

2. Ерекшелікте белсенді фармацевтикалық субстанциялар және (немесе) дәрілік препараттар өзінің нысаналы тағайындалуына жарамды болып саналуы үшін оларға сәйкес болуға тиіс критерийлердің жиынтығы ұсынылады. Ерекшелікке сәйкес болу сынақтың онда көрсетілген талдамалық әдістемелерге сәйкес жүргізілуі шартымен белсенді фармацевтикалық субстанцияның және (немесе) дәрілік препараттың келтірілген қолайлылық критерийлеріне сәйкестігін білдіреді. Ерекшеліктер өндіруші ұсынатын және негіздейтін және Еуразиялық экономикалық одаққа мүше мемлекеттің (бұдан әрі тиісінше – Одақ, мүше мемлекеттер) уәкілетті органы дәрілік препарат тіркелген кезде бекітетін сапаның негізгі стандарттары болып табылады.

Ерекшеліктер белсенді фармацевтикалық субстанциялардың және (немесе) дәрілік препараттардың сапасын және сипаттамаларының тұрақтылығын қамтамасыз ету мақсатында әзірленген, оларды бақылаудың жалпы стратегиясы элементтерінің бірі болып табылады. Осы стратегияның басқа элементтері дәрілік препаратты әзірлеу процесінде белсенді фармацевтикалық субстанциялардың, аралық өнімдердің және (немесе) дәрілік препараттардың (бұдан әрі – өнімдер) барлық сипаттамаларын жан-жақты белгілеуді, сондай-ақ Еуразиялық экономикалық комиссия Кеңесінің 2016 жылғы 3 қарашадағы № 77 шешімімен бекітілген Еуразиялық экономикалық одақтың тиісті өндірістік практика қағидаларының (бұдан әрі – Тиісті өндірістік практика қағидалары) қатаң сақталуын қамтиды, мысалы, қолайлы үй-жайлар мен жабдық, дәрілік препарат өндірісінің валидацияланған процесі, валидацияланған талдамалық әдістемелер, бастапқы материалдар мен шикізатты сынау, өндірісішілік сынақтар, тұрақтылықты сынау және т.б.

Ерекшеліктер белсенді фармацевтикалық субстанция мен дәрілік препараттың сапасын растауға арналған. Олар сипаттамаларды толық анықтау мақсатын алға қоймайды, сондықтан олар белсенді фармацевтикалық субстанция мен дәрілік препараттың қауіпсіздігін және тиімділігін қамтамасыз ету үшін өз жарамдығын растаған сипаттамаларға негізделуге тиіс.

ІІ. Қолданылу саласы

3. Белсенді фармацевтикалық субстанциялардың және (немесе) дәрілік препараттардың сапасы әзірлену деңгейімен, өндірісішілік бақылаумен, Тиісті өндірістік практика қағидаларының сақталуын бақылаумен, өндіріс процесінің валидациялануымен, сондай-ақ әзірлеу және өндіру процесінде оларға қолданылатын ерекшеліктермен айқындалады. Осы Талаптарда ерекшеліктерге, яғни белсенді фармацевтикалық субстанция мен дәрілік препараттың шығарылу сәтіндегі және бүкіл жарамдылық (сақтау) мерзімі ішіндегі сапасын қамтамасыз ететін сынақтарға, әдістемелерге және қолайлылық критерийлеріне қойылатын талаптар айқындалады. Ерекшеліктер белсенді фармацевтикалық субстанциялар мен дәрілік препараттардың сапасын қамтамасыз етудің маңызды, бірақ жалғыз емес құрамдасы болып табылады.

4. Осы Талаптар тіркеу кезеңінде тұрған дәрілік препараттарға (олардың құрамына кіретін белсенді фармацевтикалық субстанцияларды қоса алғанда) қатысты қолданылады. Осы Талаптарда клиникалық әзірлеу кезеңінде тұрған белсенді фармацевтикалық субстанциялар және (немесе) дәрілік препараттар қарастырылмайды.

Осы Талаптар синтетикалық және жартылай синтетикалық антибиотиктер мен төмен молекулярлық синтетикалық пептидтерге қатысты қолданылуы мүмкін, алайда осы Талаптардың ережелері жоғары молекулярлық пептидтер мен полипепидтердің, сондай-ақ биотехнологиялық (биологиялық) препараттардың ерекшеліктерін тиісті түрде сипаттау үшін жеткіліксіз.

Осы Талаптарда радиофармацевтикалық препараттар, ферменттеу өнімдері, олигонуклеотидтер, өсімдіктерден алынатын препараттар мен жануарлардан және өсімдіктерден алынатын өңделмеген препараттар қарастырылмайды.

5. Осы Талаптарда барлық белсенді фармацевтикалық субстанциялар және (немесе) дәрілік препараттар үшін әзірлеу қажет болатын қолайлылық критерийлеріне, яғни қолайлылықтың әмбебап критерийлеріне, сондай-ақ жекелеген фармацевтикалық субстанциялар және (немесе) дәрілік препараттар үшін көзделген қолайлылықтың арнайы критерийлеріне қатысты ұсынымдар келтіріледі. Осы Талаптарды ерекшеліктер дайындау және қолайлылық критерийлерін таңдау жөніндегі негізгі нұсқаулық ретінде қарастырған жөн. Бұл ретте жаңа технологиялық талдамалар мен қазіргі технологиялардың жеткілікті негіздемелері бар модификациялары пайда болған жағдайда олардың деректерін де пайдалану қажет.

6. Осы Талаптарда мынадай дәрілік нысандар қарастырылады:

а) ішке қабылдауға арналған қатты дәрілік нысандар;

б) ішке қабылдауға арналған сұйық дәрілік нысандар;

в) парентералдық дәрілік нысандар (үлкен және шағым көлемдегі).

7. Осы Талаптардың 6-тармағында көрсетілген дәрілік нысандар өзге дәрілік нысандарға қолдануға болатын модельдер қызметін атқарады. Басқа дәрілік нысандарға (мысалы, ингаляциялық (ұнтақтар, ерітінділер және т.б.), жергілікті қолдануға арналған дәрілік нысандарға (кремдер, жақпа майлар, гельдер) және трансдермальдық дәрілік нысандар) ерекшеліктер жасау кезінде осы Талаптарда пайдаланылатын тұжырымдамаларды кеңейтуге ұмтылған орынды.

8. Осы Талаптарда әрбір тұжырымдаманың қысқаша сипаттамасы ұсынылған және олар қолданылуы мүмкін мән-жайлар көрсетілген. Әдетте, мәлімдеуші осы тұжырымдамаларды қолдану жөніндегі ұсыныстарды негіздеуге және ол шығарылардың алдында мүше мемлекеттің уәкілетті органымен келісілуге тиіс.

ІІІ. Анықтамалар

9. Осы Талаптардың мақсаттары үшін төмендегілерді білдіретін мынадай ұғымдар пайдаланылады:

"жылдам еритін дәрілік препараттар" – егер мынадай: pH 1,2, 4,0 және 6,8 орталарының әрқайсысында 15 минуттың ішінде фармацевтикалық субстанцияның мәлімделген құрамының кемінде 80% ерісе, ішке қабылдауға арналған жедел босатылатын қатты дәрілік препарат жылдам еритін болып есептеледі;

"ішкіөндірістік сынақтар" – айналысқа шығарылардың алдында жүргізілетін сынақтар кешені шеңберінде емес, фармацевтикалық субстанцияны және (немесе) дәрілік препаратты өндіру процесінде жүргізілетін сынақтар;

"құрамдастырылған препарат" – құрамында бір бірліктен көп фармацевтикалық субстанция бар дәрілік препарат;

"жедел босатылу" – дәрілік препараттың асқазан-ішек ішіндегі заттарда еруінің немесе абсорбациясының кешіктірілуінсіз немесе созылуынсыз еру процесі;

"кейінге қалдырылған (кейінге шегерілген) босатылу" – фармацевтикалық субстанциянының тікелей ішке қабылдағаннан кейінгі уақытқа сәйкес келмейтін уақыт сәтінде босатылуы;

"полиморфизм" – әртүрлі кристалдық нысандарда, оның ішінде сольватация немесе гидратация (псевдополиморфтар) және аморфтық нысандар түріндегі бір ғана фармацевтикалық субстанцияда болу;

"деградация өнімі (бұзылу өнімі)" – уақыт өте келе және (немесе) жарықтың, температураның, рН, ылғалдың және т.б әсерімен немесе қосымша затпен және (немесе) қаптама (тығындау) жүйесімен өзара әрекеттесу кезінде молекуланың химиялық өзгеруі салдарынан пайда болатын молекула;

"уақыты ұзартылған босатылу" – фармацевтикалық субстанциянының енгізілгеннен кейін ұзақ кезең бойында босатылуы;

"еріткіш" – фармацевтикалық субстанцияның синтезі немесе дәрілік препаратты жасау кезінде ерітінділерді және суспензияларды дайындауға арналған орта (жеткізгіш) ретінде пайдаланылатын органикалық емес немесе органикалық сұйықтық;

"рацемат" – екі энантиомердің эквимолярлық мөлшерінің қоспасы (қатты, сұйық, газ тәріздес) немесе ерітіндісі;

"өзіндік ерекшелікті сынақ" – ерекшеліктеріне және (немесе) нысаналы тағайындалуына қарай белгілі бір фармацевтикалық субстанцияларға және (немесе) белгілі бір дәрілік препараттарға қатысты қолданылады деп саналатын сынақ;

"стандарттық үлгі (стандарттық материал)" – мөлшерді айқындау, сәйкестендіру немесе тазалығын сынау кезінде стандарт (эталон) ретінде пайдаланылатын зат;

"әмбебап сынақ" – барлық фармацевтикалық субстанцияларға және (немесе) барлық дәрілік препараттарға ықтимал қолданылады деп есептелетін сынақ (мысалы, қоспаларды сипаттау, сәйкестендіру, мөлшерін айқындау және айқындау кезіндегі сынақтар);

"суда жақсы еритін фармацевтикалық субстанциялар" – рН 1,2 – 6,8 диапазонында 250 мл аз немесе соған тең "заттың дозасы / заттың ерігіштігі" арақатынасындағы фармацевтикалық субстанциялар (мысалы, А қосылысы 37 0,5 ºС және pH 6,8 кезінде 1 мг/мл-ге тең ең аз ерігіштікті иеленеді, 100, 200 және 400 мг деген үш дозалаумен ұсынылады, Осындай дәрілік препарат баяу ерігіш деп есептеледі, өйткені оның "заттың дозасы / заттың ерігіштігі" арақатынасы 400 мл құрайды (400 мг : 1 мг/мл = 400 мл) және сол арқылы 250 мл асады);

"хиралды" – айна шағылысын бағыттау кезінде үйлеспейді, молекулаларға, конформацияларға және макроскопиялық объектілерге (мысалы кристалдарға) қатысты қолданылады. Термин сондай-ақ егер макроскопиялық молекулалардың көпшілігі рацематты білдіргеннің өзінде молекулалары хиралды заттардың үлгілеріне де қолданылады;

"энантиомерлер" – бірдей құрам мен химиялық құрылысты иеленетін, бірақ молекулада атомдардың кеңістіктік орналасуымен ерекшеленетін және айна шағылысымен үйлесімсіз болып табылатын изомерлер.

Осы Талаптардың мақсаттары үшін "қоспа" ұғымы Тиісті өндірістік практика қағидаларында айқындалған мәнде қолданылады, "қолайлылық критерийлері" ұғымы Өсімдіктерден алынатын дәрілік препараттардың сапасы жөніндегі нұсқаулықта (Еуразиялық экономикалық комиссия Алқасының 2018 жылғы 10 мамырдағы № 6 Ұсынымдарына қосымша) айқындалған мәнде қолданылады, "түрлендірілген босатылу" ұғымы Ішке қабылдауға арналған, түрлендірілген босатылуы бар дәрілік препараттардың сапасы жөніндегі нұсқаулықта (Еуразиялық экономикалық комиссия Алқасының 2018 жылғы 16 ақпандағы № 2 Ұсынымдарына қосымша) айқындалған мәнде қолданылады.

IV. Сынақтардың түрлері

1. Мерзімдік (іріктемелі) сынақтар

10. Мерзімдік (іріктемелі) сынақтар – белсенді фармацевтикалық субстанцияларды және (немесе) дәрілік препараттарды алдын ала іріктелген серияларға және (немесе) алдын ала белгіленген уақыт аралығы арқылы (әрбір серияға қатысты емес) айналысқа шығару кезінде белгілі бір сынақтар жүргізу. Бұл ретте сынақтарға ұшырамайтын сериялар да белсенді фармацевтикалық субстанциялар және (немесе) дәрілік препараттар үшін көзделген қолайлылықтың барлық критерийлеріне сәйкес келуге тиіс. Осындай сынақты жүргізу сынақтардың толық бағдарламасын білдірмейді, демек, жүргізердің алдында оны негіздеу және мүше мемлекеттің уәкілетті органына бекітуге ұсыну қажет. Мұндай тәсілдеме, мысалы, ішке қабылдауға арналған қатты дәрілік нысандарға қатысты қалдық ерітінділерге және микробиологиялық тазартуға жүргізілетін сынақтарға қолданылады. Дәрілік препараттың тіркеу дерекнамасын беру кезінде өтініш берушіде шектелген деректер ғана болуы мүмкін, сондықтан мұндай тәсілдемені тіркеуден кейінгі кезеңде іске асыру қажет. Егер мерзімдік (іріктемелі) сынақтарда қолайлылықтың бекітілген критерийлеріне қандай да бір сәйкессіздіктер анықталған жағдайда, ол туралы мүше мемлекеттердің уәкілетті органдарына тиісті түрде хабарлау қажет. Егер осы сәйкессіздіктер үйреншікті сынақтарды қалпына келтіру қажеттігі туралы куәландырған жағдайда, сынақтарды әрбір серияға қатысты шығару кезіндегі жағдайға қайтару қажет.

2. Шығару кезіндегі және жарамдылық (сақтау) мерзімі ішіндегі қолайлылық критерийлері

11. Ерекшеліктер үшін шығару кезіндегі және жарамдылық (сақтау) мерзімі ішіндегі қолайлылық критерийлерінің айырмашылығына байланысты тәсілдеме дәрілік препараттарға ғана қолданылады. Ол жарамдылық (сақтау) мерзімінің ішінде қолданылатын қолайлылық критерийлерімен салыстырғанда дәрілік препаратты шығару кезінде неғұрлым қатаң критерийлер белгілеуді көздейді. Мөлшерді айқындау және туыстас қоспалар осындай тәсілдемені қолдануға арналған көрсеткіштердің мысалдары қызметін атқаруы мүмкін.

12. Өтініш берушінің дәрілік препараттың сапасы бүкіл жарамдылық (сақтау) мерзімі ішінде регламенттелген қолайлылық критерийі шегінде қалатындығына сенімділікті қамтамасыз ету үшін, шығару сәтінде өзінің қолайлылық критерийлеріне қоятын неғұрлым қатаң шектерді көздеуге құқығы бар.

3. Өндірісішілік сынақтар

13. Өндірісішілік сынақтар – өнімді шығарудың алдында жүргізілетін ресми сынақтар кешені шеңберінде емес, белсенді фармацевтикалық субстанцияны және (немесе) дәрілік препаратты өндіру процесінде жүргізуге жол берілетін сынақтар.

14. Ерекшелікке технологиялық процесс үшін белгіленген пайдалану диапазоны шегінде осы технологиялық процестің параметрлерін түзету үшін пайдаланылатын өндірісішілік сынақтар енгізілмейді (мысалы, таблеткалардың жабын жағылуға тиіс өзектерінің қаттылығы және осалдығы және жекелеген таблеткалардың массасы).

15. Өндіріс процесінде жүргізілетін жекелеген сынақтар, егер осы сияқты сынақтар ерекшелікке енгізілсе, ал қолайлылық критерийлері шығару кезінде қолданылатын ерекшелікте белгіленген талаппен бірдей болса немесе барынша қатаң болып табылса (мысалы, ерітіндінің рН), ерекшеліктің талаптарына сәйкестікті растау үшін жеткілікті болуы мүмкін.

16. Дей тұрғанмен, бұл тәсілдемені алынуы жоспарланып отырған өнімнің функционалдық сипаттамалары немесе оны өндіріс процесінде сынау нәтижелері дайын өнімге қатысы бойынша өзгермегенінің дәлелі үшін валидациялау қажет.

4. Жобалау (дизайн) және әзірлеу мәселелері

17. Ерекшелікті белсенді фармацевтикалық субстанцияны және (немесе) дәрілік препаратты әзірлеу процесінде жинақталған тәжірибе мен деректердің негізінде дайындау қажет. Осы деректердің негізінде белгілі бір сынақтарды алып тастау, қосу немесе ауыстыру туралы ұсыныс енгізуге болады. Мысалы мыналарды:

а) әзірлеу процесінде тіршілік ету қабілетін және микроорганизмдердің өсуін сақтауға қабілетсіздігін растаған белсенді фармацевтикалық субстанцияларға және (немесе) қатты дәрілік нысандарға арналған микробиологиялық тазартуға жүргізілетін сынақтарды (№ 6 және 8 шешімдердің схемалары);

б) егер дәрілік препаратта экстракцияланатын заттардың анықталмағаны немесе олардың мөлшерінің қолайлы критерийлерді және қауіпсіздік талаптарын қанағаттандыратыны ұдайы жаңғыртылатын нәтижелермен дәлелденсе, қаптамадан экстракцияланатын заттарды айқындауды;

в) өнімнің функционалдық сипаттамалары үшін маңыздылығына қарай бөлшектердің мөлшерін айқындауға жүргізілетін сынақты алып тастау (сынақты өндіріс процесінде немесе шығару кезінде жүргізуге болады).

18. Құрамында суда жақсы еритін белсенді фармацевтикалық субстанциялары бар, жедел босатылуымен ішке қабылдауға арналған қатты дәрілік нысандардың еруіне жүргізілетін сынақты, егер әзірлеу барысында осындай дәрілік препараттар тұрақты түрде фармацевтикалық субстанцияның тез босатылуын көрсетсе, ыдырауға жүргізілетін сынаққа ауыстыруға жол беріледі (№ 7(1) және 7 (2) шешімдердің схемалары).

5. Дәрілік препараттың тіркеу дерекнамасын беру кезінде сапа жөніндегі деректердің шектелуі проблемалары

19. Дәрілік препараттың тіркеу дерекнамасын беру сәтінде оның сапасы жөніндегі деректер шектеулі болуы мүмкін, ол қолайлылық критерийлерін белгілеу процесіне әсер етуі мүмкін. Осыған байланысты белгілі бір белсенді фармацевтикалық субстанцияны және (немесе) дәрілік препаратты өндіру кезінде тәжірибенің жинақталуына қарай қолайлылық критерийлерін (мысалы, өзіндік ерекшелікті қоспа мөлшерінің қолайлылық критерийлері) қайта қарау талап етілуі мүмкін. Дәрілік препараттың тіркеу дерекнамасын беру сәтіндегі қолайлылық критерийлерін қауіпсіздік және тиімділік талаптарының негізінде белгілеу қажет.

20. Сынақтар мен қолайлылық критерийлерін бекіту сәтінде дәрілік препараттың сапасы бойынша шектелген деректер ғана болған жағдайда, сынақтар мен қолайлылық критерийлерінің ықтимал өзгеруін ескере отырып, мәліметтердің жинақталуына қарай бұған дейін бекітілген сынақтар мен қолайлылық критерийлерін қайта қарау қажет. Неғұрлым жұмсағырақ та, қатаңырақ та қолайлылық критерийлері белгіленуі мүмкін.

6. Параметрлер бойынша шығару

21. Шығару кезіндегі үйреншікті сынақтарға балама ретінде параметрлер бойынша шығару шектеулі жағдайларда және уәкілетті органнан мақұлдаудың алынуы шартымен ғана пайдаланылуы мүмкін (мысалы, қорытынды (терминалдық) стерильдеуге ұшырайтын дәрілік препараттар үшін стерильдікке сынауды оларды параметрлер бойынша шығаруға ауыстыру). Стерильдікке сынау параметрлер бойынша шығарумен ауыстырылған жағдайда, әрбір серияны шығару белгілі бір параметрлер (дәрілік препаратты өндіру барысындағы температура, қысым және терминалдық стерильдеу фазаларының (фазасының) ұзақтығы) мониторингінің қанағаттанарлық нәтижелерінің негізінде жүзеге асырылады. Бұл параметрлерді әдетте өте дәлдікпен бақылауға және өлшеуге болады, сондықтан олар стерильдікті қамтамасыз ету кезінде түпкі өнімнің стерильдігін сынаумен салыстырғанда барынша сенімді. Параметрлер бойынша шығару бағдарламасына тиісті зертханалық сынақтар (мысалы, химиялық немесе физикалық индикаторды пайдалану) енгізілуі мүмкін. Параметрлер бойынша шығаруды енгізердің алдында стерильдеу процесін тиісті түрде валидациялау қажет. Сондай-ақ белгіленген интервалдар арқылы ревалидация жүргізу жолымен валидацияланған жай-күйдің сақталуын растаған жөн. Параметрлер бойынша шығаруды жүзеге асыру кезінде ерекшелікке жанама түрде бақыланатын сапа көрсеткішін (мысалы, стерильділік), сондай-ақ онымен байланысты талдамалық әдістемеге сілтемені енгізу қажет.

7. Сынақтардың баламалы әдістемелері

22. Сынақтардың баламалы әдістемелері – егер олар белсенді фармацевтикалық субстанцияның және (немесе) дәрілік препараттың сапасын ресми бекітілген әдістеме сияқты дәрежеде немесе одан да жоғары дәрежеде бақылауға мүмкіндік беретін болса, сапа көрсеткішін айқындау үшін пайдалануға жол берілетін әдістемелер. Мысалы, өндіріс процесінде бұзылмайтындығы дәлелденген таблеткалар үшін, шығару кезінде сапаны бақылау мақсатында ресми түрде бекітілген хроматографиялық әдістемені емес, спектрофотометриялық әдістемені пайдалануға жол беріледі. Солай бола тұрса да, дәрілік препараттың жарамдылық (сақтау) мерзімі ішінде қолайлылық критерийлеріне сәйкестігін растау мақсатында хроматографиялық әдістемені пайдалану қажет.

8. Фармакопеялық сынақтар және қолайлылық критерийлері

23. Одақ Фармакопеясында, ал онда болмаған жағдайда мүше мемлекеттердің фармакопеяларында жекелеген әдістемелер (бұдан әрі – фармакопеялық әдістемелер) немесе оларға сілтемелер келтірілген. Барлық жағдайларда (егер орынды болса) фармакопеялық әдістемелерді пайдалану қажет.

9. Дамушы технологиялар

24. Жаңа талдамалық технологиялар үздіксіз әзірленетіндіктен және қолданыстағыларына өзгерістер енгізіліп отыратындықтан, егер олар сапаның қосымша кепілдігін қамтамасыз етуге мүмкіндік берсе немесе оларды қолдану дәрілік препараттың сапасын немесе қауіпсіздігін қамтамасыз ету тұрғысынан алғанда өзге де себептермен негізделсе, дамушы технологияларды пайдалану қажет.

10. Белсенді фармацевтикалық субстанцияның дәрілік препараттың ерекшелігіне әсері

25. Әдетте, дәрілік препаратқа белсенді фармацевтикалық субстанциялар үшін ғана тән сапа көрсеткіштері бойынша сынақтар жүргізудің қажеттігі болмайды. Мысалы, деградация өнімі болып табылмайтын, белсенді фармацевтикалық субстанцияда оларды бақылау жүзеге асырылатын және синтез процесімен байланысты болатын қоспалардың болуына сынау талап етілмейді. Неғұрлым нақты мәліметтер Еуразиялық экономикалық комиссия (бұдан әрі – Комиссия) бекітетін дәрілік заттардағы қоспаларды зерделеу және оларға талаптар белгілеу жөніндегі қағидаларда келтірілген.

11. Стандарттық үлгі

26. Стандарттық үлгінің сапасы оның тағайындалуына сәйкес болуға тиіс. Стандарттық үлгі қосымша әдістемелердің және әдістердің көмегімен нысаналы тағайындалуы үшін жарамдылығына жиі сипатталады және бағаланады. Мөлшерлік айқындауға жүргізілетін сынақтарда пайдалануға арналған белсенді фармацевтикалық субстанциялардың стандарттық үлгілеріндегі қоспаларды тиісті түрде сәйкестендіру және (немесе) бақылау және мөлшерлік әдістеменің көмегімен жиілігін айқындау қажет.

V. Ерекшеліктерге қойылатын талаптар

1. Ерекшеліктер: айқындау және негіздеу

Ерекшеліктерді айқындау

27. Ерекшелік шығару кезіндегі сынақтарға қосымша өндіріс процесіндегі сынақтардың, мерзімдік (іріктемелі) сынақтардың және әрқашан сериялы түрде жүргізіле бермейтін өзге де сынақтардың тізбесін қамтуы мүмкін. Мұндай жағдайларда өтініш беруші қандай сынақтардың сериялы түрде жүргізілетінін, қандайлары жүргізілмейтінін көрсетуге тиіс. Бұл ретте сынақтардың таңдалуын және жиілігін көрсету және негіздеу қажет. Белсенді фармацевтикалық субстанция және (немесе) дәрілік препарат, егер олар сынақтарға ұшырайтын болса, қолайлылық критерийлерін қанағаттандыруға тиіс. Дәрілік препараттың тіркеу дерекнамасы бекітілгеннен кейін ерекшелікке өзгерістер енгізу мүше мемлекеттің уәкілетті органының алдын ала сараптамасын талап етуі мүмкін екендігін атап өту қажет.

Ерекшеліктерді негіздеу

28. Ерекшелікті бастапқы жасау кезінде ұсынылатын әрбір талдамалық әдістемені және әрбір қолайлылық критерийін негіздеу қажет. Негіздеу кезінде әзірлеу жөніндегі тиісті деректерге, Одақ Фармакопеясының талаптарына, ал онда тиісті деректер болмаған жағдайда – мүше мемлекеттер фармакопеяларының талаптарына, токсикологиялық және клиникалық зерттеулерде пайдаланылған белсенді фармацевтикалық субстанцияларды және (немесе) дәрілік препараттарды сынау нәтижелеріне, сондай-ақ тұрақтылықты жеделдетілген және ұзақ мерзімді зерттеулердің нәтижелеріне сілтеме жасау қажет. Бұдан басқа, талдамалық әдістеменің ықтимал түрленгіштігінің және дәрілік препаратты өндіру процесінің ықтимал түрленгіштігінің қолайлы диапазондарын ескеру қажет.

29. Осы Талаптарда сипатталмаған өзге де тәсілдемелер қолданылуы және қолайлы болуы мүмкін. Осындай баламалы тәсілдемелерді қолдану өтініш берушінің негіздеуін талап етеді. Ерекшеліктерді негіздеу кезінде белсенді фармацевтикалық субстанцияларды синтездеудің және (немесе) дәрілік препаратты өндіру процесінің нәтижелері бойынша алынған деректерді басшылыққа алу қажет. Бұл ретте нақты әдістеме немесе қолайлылықтың нақты критерийі үшін теориялық жағынан жол берілетін шектерді негіздеме ретінде қарастыруға болады. Алайда қолданылатын тәсілдемеге қарамастан, іс жүзіндегі эксперименттік нәтижелер негіз қалаушылар болып табылады.

30. Ерекшеліктерді жасау және негіздеу кезінде тұрақтылықты сынау бағдарламасына енгізілген сериялардың, сондай-ақ процесті масштабтау (валидациялау) кезінде алынған сериялардың сынақтары нәтижелерін ескеру қажет, тұрақтылық сынақтары үшін пайдаланылатын бастапқы серияларға ерекше назар аударған жөн. Егер бірнеше өндірістік алаңдарды пайдалану жоспарланса, онда негізгі сынақтар мен қолайлылық критерийлерін бастапқы таңдау кезінде осы алаңдарда алынған деректерді ескерген орынды. Бұл, егер осы өндірістік алаңда белсенді фармацевтикалық субстанция және (немесе) дәрілік препарат өндірудің жеткіліксіз бастапқы тәжірибесі болған жағдайда қажет. Егер сынақтарды және қолайлылық критерийлерін таңдау үшін 1 репрезантивтік өндірістік алаң пайдаланылса, онда қалған алаңдарда өндірілген өнім осы критерийлерге сәйкес келуге тиіс.

31. Қолайлылықтың жекелеген критерийлерін негіздеу үшін сынақтардың нәтижелерін (атап айтқанда, белсенді фармацевтикалық субстанция мен туыстас қоспалардың сандық мөлшерінің мәндерін) графикалық нысанда ұсыну ұсынылады. Нәтижелерді осылай ұсынған жағдайда ерекшелікке әзірлеу сатысында алынған деректерді, сондай-ақ дәрілік препарат өндірісінің ұсынылатын процесінің көмегімен өндірілген белсенді фармацевтикалық субстанция немесе дәрілік препарат серияларының тұрақтылығы туралы деректерді енгізу қажет.

32. Сынақты ерекшеліктен алып тастауды негіздеу кезінде дәрілік препарат өндірісі процесінің әзірленуі және валидациялануы туралы деректерді басшылыққа алу қажет (егер қолданылса).

2. Әмбебап сынақтар (критерийлер)

33. Осы талаптардың 34 – 36-тармақтарында көрсетілген талаптарды орындау кезінде Еуразиялық экономикалық комиссия Алқасының 2018 жылғы 17 шілдедегі № 113 шешімімен бекітілген Дәрілік заттарға сынақтар жүргізудің талдамалық әдістемелерін валидациялау жөніндегі нұсқаулықтың талаптарын ескеру қажет.

Фармацевтикалық субстанциялар

34. Барлық белсенді фармацевтикалық субстанцияларға мынадай сынақтар мен қолайлылық критерийлері қолданылады:

а) сипаттама – белсенді фармацевтикалық субстанцияның физикалық жай-күйінің (мысалы, қатты зат, сұйық) және түсінің сапалы сипаттамасы. Егер сақтау кезінде осы қасиеттердің бірі өзгерсе, осындай өзгерісті зерделеу және тиісті шаралар қабылдау қажет;

б) сәйкестендіру – сәйкестендіру сынақтары белсенді фармацевтикалық субстанцияда және (немесе) дәрілік препаратта жоғары ықтималдық үлесімен болуы мүмкін жақын туыстас құрылыммен қосылыстарды аса тиімді түрде ажырату мүмкіндігін беруге тиіс. Сәйкестендіру сынақтары белсенді фармацевтикалық субстанцияға қатысты өзіндік ерекшелікті иеленуге тиіс (мысалы, инфрақызыл спектроскопия). Хроматографиялық ұстау уақытының көмегімен ғана сәйкестендіру өзіндік ерекшелік болып саналмайды. Дегенмен де детектрленетін заттардың бөлінуі әртүрлі қағидаттарға негізделетін 2 хроматографиялық әдістемені пайдалану немесе сынақтарды 1 әдістемеге біріктіру (мысалы, диодтық матрицадағы ЖТСХ/УК, ЖТСХ/МС немесе ГХ/МС) тиімді болып табылады. Егер белсенді фармацевтикалық субстанция тұзды білдіретін болса, сәйкестендіру сынағы иондардың әрқайсысына қатысты өзіндік ерекшелікті болуға тиіс. Тұздың өзіне қатысты өзіндік ерекшелікті сынақ жеткілікті болуы мүмкін. Оптикалық белсенді фармацевтикалық субстанциялар үшін оларды сәйкестендіру немесе хиралдық қосылысқа қатысты өзіндік ерекшелікті мөлшерлік айқындау жүргізу үшін өзіндік ерекшелікті сынақ жүргізу қажет болуы мүмкін;

в) мөлшерді айқындау – белсенді фармацевтикалық субстанцияның талдау жасалатын үлгісіндегі мөлшерді айқындау үшін ерекшелікке тұрақты нәтижелер алуға мүмкіндік беретін өзіндік ерекшелікті әдістеме енгізу қажет. Көптеген жағдайларда белсенді фармацевтикалық субстанцияның мөлшерін айқындау үшін де, сонымен бірге қоспалардың мөлшерін айқындау үшін де бір ғана әдістемені (мысалы, ЖТСХ) пайдалануға жол беріледі. Егер мөлшерді айқындаудың өзіндік ерекшелікті емес әдістемесін пайдаланудың негіздемесі ұсынылса, жалпы өзіндік ерекшелікке қол жеткізу үшін сынақтардың басқа да растау әдістемелерін пайдалану қажет. Мысалы, егер белсенді фармацевтикалық субстанцияның мөлшерін айқындау үшін титрлеу пайдаланылса, мөлшерді айқындау комбинациясын және қоспаның мөлшеріне қолайлы сынақты пайдалану қажет;

г) қоспалар – ерекшелікте органикалық және органикалық емес қоспалар, қалдық еріткіштер көрсетіледі. Әзірлеу барысында алынған деректердің негізінде қоспалар мөлшерінің маңызды шектерін экстраполяциялау № 1 шешімдердің схемасында сипатталған. Дәрілік препараттың тіркеу дерекнамасын беру сәтінде процестің тұрақтылығын бағалауға арналған деректер жеткіліксіз болуы мүмкін болғандықтан, дәрілік препараттың тіркеу дерекнамасын беру сәтінде қолда бар серияларды талдау деректерін ғана қамтитын қолайлылық критерийлерін белгілеген орынды.

Дәрілік препараттар

35. Барлық дәрілік препараттарға мынадай сынақтар мен қолайлылық критерийлері қолданылады:

а) сипаттама – ерекшелікте дәрілік нысанның сапалық белгілерінің (мысалы, мөлшері, нысаны және түсі) сипаттамасы келтіріледі. Егер дәрілік препаратты өндіру процесінің барысында немесе дәрілік препаратты сақтау кезінде осы қасиеттерінің бірі өзгерсе, мұндай өзгерісті зерделеу және қажетті шаралар қабылдау қажет. Қолайлылық критерийлері дәрілік препараттың сыртқы түрін қамтуға тиіс. Егер дәрілік препаратты сақтау кезінде оның сыртқы түрі түсі бойынша өзгерсе, онда ерекшелікке сандық бағалау әдістемесі талап етіледі;

б) сәйкестендіру – сынақтар дәрілік препараттағы белсенді фармацевтикалық субстанцияның түпнұсқалылығын анықтауға, сондай-ақ белсенді фармацевтикалық субстанцияның құрамында және (немесе) дәрілік препаратта жоғары ықтималдық үлесімен болуы мүмкін жақын туыстас құрылыммен қосылыстарды аса тиімді түрде ажырату мүмкіндігін беруге тиіс. Сәйкестендіру сынақтары белсенді фармацевтикалық субстанцияға қатысты өзіндік ерекшелікті иеленуге тиіс (мысалы, инфрақызыл спектроскопия). Хроматографиялық ұстау уақытының көмегімен ғана сәйкестендіру өзіндік ерекшелік болып саналмайды. Әдетте олардағы бөліну әртүрлі қағидаттарға негізделетін 2 хроматографиялық әдістемені пайдалану немесе сынақтарды 1 әдістемеге біріктіру (мысалы, диодтық матрицадағы ЖТСХ/УК, ЖТСХ/МС немесе ГХ/МС) тиімді болып табылады;

в) мөлшерді айқындау – ерекшелікте қамтылатындарды айқындау үшін барлық дәрілік препараттарға қатысты тұрақты нәтижелер алуға мүмкіндік беретін мөлшерді анықтаудың өзіндік ерекшелікті әдістемесін енгізу қажет. Көптеген жағдайларда белсенді фармацевтикалық субстанцияның мөлшерін айқындау үшін де, сонымен бірге қоспалардың мөлшерін айқындау үшін де бір ғана әдістемені (мысалы, ЖТСХ) пайдалануға жол беріледі. Егер құрамның біртектілігін айқындау үшін пайдаланылатын әдістер мөлшерді айқындау үшін де қолайлы болып табылса, дәрілік препараттардағы белсенді фармацевтикалық субстанцияның мөлшерін айқындау үшін құрамның біртектілігіне жүргізілетін сынақтардың нәтижелері пайдаланылуы мүмкін. Егер мөлшерді айқындаудың өзіндік ерекшелікті емес әдістемесін пайдаланудың негіздемесі ұсынылса, жалпы өзіндік ерекшелікке қол жеткізу үшін да растаушы талдамалық әдістемелер қажет. Мысалы, егер белсенді фармацевтикалық субстанцияның мөлшерін айқындау үшін титрлеу пайдаланылса, мөлшерді айқындау комбинациясын және қоспаның мөлшеріне қолайлы сынақты пайдалану қажет. Егер мөлшерді айқындаудың өзіндік ерекшелікті емес әдістемесі пайдаланылған жағдайда, талдау нәтижелеріне қосымша заттардың ықпалы туралы деректер болса, өзіндік ерекшелікті әдістемені пайдалану қажет;

г) қоспалар – ерекшелікте органикалық және органикалық емес қоспалар, деградация өнімдері, қалдық еріткіштер көрсетіледі. Белсенді фармацевтикалық субстанцияның деградациясы кезінде пайда болатын органикалық қоспалар және дәрілік препаратты өндіру процесінде пайда болатын қоспалар бақылануға жатады. Деградацияның сәйкестендірілген де, сондай-ақ сәйкестендірілмеген де өнімдерін білдіруі мүмкін деградацияның ерекшелендірілген өнімдері құрамының қолайлы шектерін, сондай-ақ деградация өнімдерінің жиынтық құрамының шектерін анықтау қажет. Белсенді фармацевтикалық субстанцияны синтездеу процесінде пайда болған қоспалар, әдетте, оны сынау кезеңінде бақыланады және ол қоспалар жиынтығы мөлшерінің шегіне енгізілмейді. Егер технологиялық қоспа деградация өнімі де болып табылса, оның мөлшерін бақылау және деградация өнімдерінің жиынтығы құрамының шегіне енгізу қажет. Егер нақты дәрілік препараттың құрамына кіретін белсенді фармацевтикалық субстанция дәрілік препараттың тіркеу дерекнамасында көрсетілген нақты сақтау жағдайларында деградацияға ұшырамайтыны тиісті талдау әдістемесінің көмегімен бір мәнді дәлелденсе, онда осындай дәрілік препарат тіркелгеннен кейін уәкілетті органмен келісім бойынша деградация өнімдеріне сынақ жүргізудің көлемін қысқартуға немесе оны ерекшеліктен алып тастауға жол беріледі.

36. №2 шешімдер схемасында әзірлеу процесінде алынған деректердің негізінде деградация өнімдері құрамының маңызды шектерін экстрапояциялау сипатталған. Дәрілік препараттың тіркеу дерекнамасы берілген сәтте әдетте дәрілік препарат өндіру процесінің тұрақтылығын бағалауға арналған деректер жеткіліксіз болады. Осыған байланысты дәрілік препараттың тіркеу дерекнамасы берілген сәтте қолда болатын серияларды талдау деректерін ғана қамтитын қолайлылық критерийлерін анықтау орынсыз.

3. Өзіндік ерекшелікті сынақтар (критерийлер)

37. Осы Талаптардың 34 – 36-тармақтарында көрсетілген әмбебап сынақтардан басқа, жекелеген белсенді фармацевтикалық субстанцияларға және (немесе) дәрілік препараттарға қатысты мынадай қосымша сынақтар жүргізу талап етіледі. Егер сынақ белсенді фармацевтикалық субстанцияның және (немесе) дәрілік препараттың серияларының сапасын бақылауға әсер етсе, ерекшелікке жеке сынақтарды (критерийлерді) енгізу қажет. Жекелеген жағдайларда (мысалы, дәрілік препарат сапасының өзгерістері туралы деректер жинақталғаннан кейін) өзге де сынақтар жүргізу қажет болуы мүмкін.

Фармацевтикалық субстанциялар үшін өзіндік ерекшелікті сынақтар (критерийлер)

38. Барлық белсенді фармацевтикалық субстанцияларға мынадай өзіндік ерекшелікті сынақтар (критерийлер) қолданылады:

а) физикалық-химиялық қасиеттер. Өзіне соның ішінде су ерітіндісінің рН, балқу температурасын (температуралар диапазоны) және сыну көрсеткішін қамтиды. Көрсетілген қасиеттерді айқындау үшін пайдаланылатын әдістемелер, әдетте, бірегей болады және күрделі өлшемдерді талап етпейді (мысалы, балқу температурасын айқындаудың капиллярлық әдісі, Аббе бойынша рефрактометрия). Физикалық-химиялық қасиеттерді растау мақсатында орындалатын сынақтарды белсенді фармацевтикалық субстанцияның физикалық-химиялық қасиеттерінің және оның нысаналы тағайындалуының негізінде айқындау қажет.

б) бөлшектердің мөлшері. Қатты дәрілік препараттарға қолдануға арналған кейбір белсенді фармацевтикалық субстанциялар үшін қатты дәрілік препараттарға немесе суспензияларға пайдалануға арналған бөлшектердің мөлшері еру жылдамдығына, биоқолжетімділікке және (немесе) тұрақтылыққа айтарлықтай әсер етуі мүмкін. Мұндай жағдайларда қолайлылық критерийлерін анықтау және тиісті әдістемені пайдалана отырып, бөлшектердің мөлшерін айқындау бойынша сынақ жүргізу қажет. № 3 шешімдердің схемасы бойынша бөлшектердің мөлшерлерін айқындау жөніндегі сынақтар жүргізудің қолда бар жағдайларына қатысты қосымша түсініктер ұсынылған;

в) полиморфтық нысандар. Кейбір белсенді фармацевтикалық субстанциялар өздерінің физикалық қасиеттері бойынша ерекшеленетін әртүрлі кристалл нысандарында болады. Полиморфизм сондай-ақ сольватация және гидратация өнімдерін (псевдополиморфтар) және аморфты нысандарды да қамтуы мүмкін. Көрсетілген нысандардың профиліндегі айырмашылықтар кейбір жағдайларда дәрілік препараттардың сапасына және функционалдық сипаттамаларына әсер етуі мүмкін. Егер дәрілік препараттың функционалдық сипаттамаларына, оның биоқолжетімділігіне немесе тұрақтылығына дәлелденген әсерімен айырмашылықтар болса, онда ерекшелікте қатты заттың тиісті жай-күйін көрсету қажет. Физикалық-химиялық өлшемдер мен әдістер әдетте бірнеше полиморфтық нысандардың болуын айқындау үшін пайдаланылады (мысалы, балқу нүктесі (жоғары температура кезіндегі микроскопияны қоса алғанда), қатты жай-күйдегі заттар үшін инфрақызыл спектроскопия (ИК), ұнтақ рентгендік дифракция, термиялық талдау әдістемесі (дифференциалды-сканирлейтін калориметрия (ДСК), термогравиметриялық талдау (ТГТ), және дифференциалдық-термиялық талдау (ДТТ), Раманов спектроскопиясы, жарық микроскопиясы және қатты жай-күйдегі заттар үшін ядролық магниттік резонанс (ЯМР). № 4 (1) – 4 (3) шешімдердің схемаларында полиморфтық нысандарды қалай бақылауға және қалай тексеруге болатындығына қосымша түсіндірмелер ұсынылған. Шешімдердің көрсетілген схемаларын дәйекті түрде қолдану қажет. № 4 (1) және 4 (2) шешімдердің схемаларында белсенді фармацевтикалық субстанция полиморфизмді көрсете ме және әртүрлі полиморфтық нысандар дәрілік препараттың функционалдық сипаттамаларына әсер ете ала ма деген мәселелер қарастырылады. № 4 (3) шешімдердің схемасын, егер белсенді фармацевтикалық субстанция полиморфизмді көрсеткен және ол дәрілік препараттың функционалдық сипаттамаларына әсер еткен жағдайда пайдалану қажет. № 4 (3) шешімдер схемасының көмегімен дәрілік препараттағы полиморфтық нысандар профилінің өзгеру мүмкіндігін, сондай-ақ осындай өзгерудің оның функционалдық сипаттамаларына әсер ету қабілетін талдауға болады.

Әдетте, дәрілік препараттардағы полиморфтық өзгерістерді өлшеу техникалық жағынан өте қиын. Дәрілік препараттың функционалдық сипаттамаларын бақылау мақсатында, әдетте, жанама сынақтар (мысалы, еріту) (№ 4 (3) шешімдері схемасы) пайдаланылады, ал полиморфтық нысандардың құрамын айқындауды және осындай сынақ үшін қолайлылық критерийлерін белгілеуді аса қажетті жағдайда ғана жүргізу қажет;

г) хиралдық белсенді фармацевтикалық субстанцияларға арналған сынақтар. Егер белсенді фармацевтикалық субстанция негізінен 1 энантиомерді білдірсе, ал қарама-қарсы энантиомердің құрамы Комиссия бекітетін дәрілік препараттардағы қоспаларды зерделеу және ерекшеліктерде оларға қойылатын талаптарды белгілеу жөніндегі қағидаларда келтірілген квалификациялық және сәйкестендіру шекті мәндерінен төмен болса, онда қарама-қарсы энантиомер оның құрамының төмен деңгейі жағдайында айқындаудың практикалық күрделілігі себепті айқындалмайды. Алайда хиралдық белсенді фармацевтикалық субстанциядағы және оған сәйкес келетін дәрілік препараттардағы осындай қоспаны дәрілік препараттардағы қоспаларды зерделеу және ерекшеліктерде оларға қойылатын талаптарды белгілеу жөніндегі қағидаларға сәйкес бақылау қажет. № 5 шешімдердің схемасында хиралдық қосылыстарды сәйкестендіру сынақтарын, белсенді фармацевтикалық субстанциялар үшін де, сондай-ақ дәрілік препараттар үшін де қоспалардың құрамын айқындауға және мөлшерін айқындауға сынақтар жүргізу талап етілетін шарттарды төмендегі тұжырымдамаларға сәйкес қорытындылау ұсынылған.

Белсенді фармацевтикалық субстанциялар: қоспалар. Жеке дара энантиомер ретінде әзірленген хиралдық белсенді фармацевтикалық субстанциялардың қарама-қарсы энантиомерін бақылау басқа қоспаларға қатысты жүргізілетін бақылау сияқты түрде жүргізіледі. Алайда сандық мөлшерінің немесе квалификациялық шектерінің квантификациясы шектерін пайдалануға техникалық шектеулер кедергі келтіруі мүмкін. Тиісті негіздемені пайдалана отырып, бастапқы шикізатқа немесе аралық өнімге қолайлы сынақтардың көмегімен бақылау сенімділігін көрсету қажет.

Мөлшерді айқындау. Ерекшелікке белсенді фармацевтикалық субстанциядағы энантиомерлердің мөлшерін селекциялы түрде белгілеуге мүмкіндік беретін белсенді фармацевтикалық субстанцияның мөлшерін айқындауға жүргізілетін сынақ енгізілуге тиіс. Осы шарттарды орындау үшін энантиомерлік қоспаны бақылаудың тиісті әдістерімен хиралдық қосылысқа тән мөлшерді айқындау әдістемесін пайдалану қолайлы болып есептеледі.

Сәйкестендіру. Жеке дара энантиомер ретінде әзірленген белсенді фармацевтикалық субстанция үшін сәйкестендіру сынақтары әрбір энантиомерді және энантиомерлердің рацемиялық қоспасын ажырату мүмкіндігін қамтамасыз етуге тиіс. Рацемиялық қоспаны білдіретін белсенді фармацевтикалық субстанция рацематты энантиомермен алмастырудың жоғары ықтималдығы жағдайында немесе рацемиялық емес қоспаның болжаусыз пайда болуына әкелуі мүмкін таңдамалы кристалдау үшін негіздемелер жағдайында шығару кезінде сынақтар жүргізу (жарамдылыққа сынақ) кезінде стереоизомерлерді сәйкестендіруге сынақтар жүргізу талап етілетін 2 жағдай ерекшеленеді.

Дәрілік препарат: деградация өнімдері. Дәрілік нысанды өндіру және оны сақтау процесінде рацемизация мөлшері шамалы деген растау болмаған жағдайда дәрілік препараттағы екінші энантиомердің мөлшерін бақылауды жүзеге асыру қажет.

Мөлшерді айқындау. Егер дәрілік нысанды өндіру және оны сақтау процесінде рацемизация мөлшерінің шамалы екендігі дәлелденсе, хиралдық қосылысқа қатысты мөлшерді өзіндік ерекшелікті емес айқындау әдістемесін пайдалануға жол беріледі. Өзге жағдайларда хиралдық қосылысқа қатысты өзіндік ерекшелікті әдістемені немесе балама ретінде өзіндік ерекшелікті емес әдістеме мен қарама-қарсы энантиомердің мөлшерін бақылаудың валидацияланған әдістемесінің комбинациясын пайдалану қажет.

Сәйкестендіру. Дәрілік препараттың шығару сәтіндегі ерекшелігіне, әдетте, сәйкестендіруді стереоспецификалық сынау енгізілмейді. Егер дәрілік нысанды өндіру және оны сақтау процесінде рацемизация мөлшері шамалы болып табылса, онда сәйкестендіруді стереоспецификалық сынауды белсенді фармацевтикалық субстанцияның ерекшелігіне енгізген орынды. Егер дәрілік нысанда рацемизация жүріп жатса, онда оның түпнұсқалылығын растау үшін мөлшерді айқындаудың хиралдық әдістемесі немесе дәрілік препараттағы энантиомерлік қоспаны сынау пайдаланылады.

д) судың мөлшері. Бұл сынақ, егер белсенді фармацевтикалық субстанция гигроскопиялы болған немесе ылғал оның деградациясын тудырған немесе белсенді фармацевтикалық субстанция стехиометриялық гидратты білдірген жағдайда жүргізіледі. Қолайлылық критерийлері гидратация әсерлері немесе ылғалдың абсорбациясы туралы деректердің көмегімен негізделуі мүмкін. Кейбір жағдайларда кептіру кезінде массадағы кемуді айқындау әдістемесін пайдалану жеткілікті болады, алайда суға қатысты өзіндік ерекшелігі бар анықтау әдістемесін (мысалы, Фишер әдісі бойынша титрлеу) пайдаланудың артықшылығы бар;

е) органикалық емес қоспалар. Әзірлеу кезінде алынған деректердің негізінде және дәрілік препаратты өндіру процесі ілімін негізге ала отырып, сынақтар мен қолайлылық критерийлерін органикалық емес қоспаларға (мысалы, катализаторлар) қосу қажеттігін айқындаған жөн. Сульфат күліне (жалпы күлге) арналған әдістемелер мен қолайлылық критьерийлері Одақ Фармакопеясының талаптарына, ал онда тиісті деректер болмаған жағдайда – мүше мемлекеттердің фармакопеяларының талаптарына сәйкес келуге тиіс. Басқа органикалық емес қоспаларды өзге де қолайлы әдістемелердің (мысалы, атомдық-абсорбциялық спектрометрия) көмегімен айқындауға жол беріледі.

ж) микробиологиялық тазалық. Ерекшелікте дәрілік препаратта олардың болуына жол берілмейтін (мысалы, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Salmonella spp., Pseudomonas aeruginosa) аэробтық микроорганизмдердің жалпы мөлшерін, ашытқылы және зеңді саңырауқұлақтардың жалпы мөлшерін, сондай-ақ бактериялардың белгілі бір түрлерінің жоқтығы туралы ақпаратты көрсету талап етілуі мүмкін. Микроорганизмдердің болуын фармакопеялық әдістемелерді пайдалана отырып айқындау қажет. Микробиологиялық сынақтар мен қолайлылық критерийлерінің әртүрлілігін белсенді фармацевтикалық субстанция қасиеттерінің, өндіріс тәсілінің және дәрілік препараттың ұсынылатын өзгерісін негізге ала отырып айқындау қажет. Мысалы, стерильді белсенді фармацевтикалық субстанцияларға қатысты стерильдікке сынақ жүргізген орынды, ал эндотоксиндерге сынақты дәрілік препараттардың инъекциялық нысандарын дайындау үшін пайдаланылатын белсенді фармацевтикалық субстанциямен жүргізген орынды. № 6 шешімдердің схемасында микробиологиялық тазалыққа жүргізілетін сынақты ерекшелікке қандай жағдайларда енгізу қажеттігінің қосымша түсіндірмелері ұсынылған.

Дәрілік препараттар үшін өзіндік ерекшелікті сынақтар (критерийлер)

39. Осы Талаптардың 40 және 41-тармақтарында көрсетілген тізбе дәрілік препараттардың репрезентативтік тізімін, сондай-ақ ерекшелікке қосу орынды болатын сынақтар мен қолайлылық критерийлерінің әртүрлілігін білдіреді. Тізбеде ішке қабылдауға арналған қатты және сұйық дәрілік нысандар мен парентералдық дәрілік нысандар (шағын және үлкен көлемдегі) қарастырылады. Осы Талаптардың 40 және 41-тармақтарында көрсетілген қағидаттар басқа да дәрілік нысандарға қолданылуы мүмкін.

Таблеткалар, қабықпен жабылған таблеткалар және капсулалар

40. Жұмсақ капсулалар мен түйіршіктерге сипатталған сынақтардың ішінен мыналар қолданылуы мүмкін:

а) еру. Ішке қабылдауға арналған қатты дәрілік нысандардың ерекшелігіне әдетте дәрілік препараттан белсенді фармацевтикалық субстанцияның босатылуын айқындауға арналған сынақтар кіреді. Жедел босатылатын дәрілік нысандарға қатысты, әдетте, "бір нүктелі" өлшемдер жеткілікті болады. Түрлендіріліп босатылатын дәрілік нысандарға қатысты сынақтардың және сынамаларды іріктеу әдістемесінің қолайлы шарттарын таңдап алу қажет. Мысалы, созылып босатылатын дәрілік нысандарға қатысты сынамаларды іріктеуді бірнеше уақытша нүктелерде жүзеге асыру қажет, ал кешіктіріліп босатылатын дәрілік нысандарға қатысты екі кезеңдік сынақ жүргізген орынды (жағдайға қарай әртүрлі орталарды пайдалана отырып дәйекті немесе қатар). Мұндай жағдайларда сынақтарды таңдау және қолайлылық критерийлерін анықтау кезінде дәрілік препарат арналатын адамның популяциясын (мысалы, ахлоргидриядан зардап шегетін қарт адамдар) назарға алу қажет. Кейбір жағдайларда қашықтықтан жүргізілетін сынақты ыдырауға жүргізілетін сынаққа ауыстыруға жол беріледі (№ 7 (1) шешімдер схемасы).

Егер жедел босатылатын дәрілік препараттардың еру жылдамдығы биоқолжетімділікке айтарлықтай әсер етуі мүмкін болса, тиімсіз биоқолжетімділігі бар серияларды анықтай алатын сынақ шарттарын көздеу ұсынылады. Егер дәрілік препаратты өндіру процесінің құрамындағы немесе параметрлеріндегі өзгерістер еруге елеулі түрде әсер етсе және мұндай өзгерістер ерекшелікте белгіленген басқа да әдістің көмегімен бақыланбайтын болса, онда осындай өзгерістерді танып білуге мүмкіндік беретін қашықтықтан сынау шарттарын көздеген орынды (№ 7 (2) шешімдер схемасы).

Егер еру биоқолжетімділікке елеулі түрде әсер етсе, онда тиімсіз биоқолжетімділігі бар серияларды бракқа шығаруға мүмкіндік беретін еруге жүргізілетін сынақ үшін қолайлылық критерийлерін анықтау қажет. Өзге жағдайларда дәрілік препаратты медициналық мақсаттарда қолдану үшін жарамды дәрілік препарат сериясын іріктеп алуға мүмкіндік беретін сынақ пен қолайлылық критерийлері шарттарын таңдау қажет (№ 7 (2) шешімдер схемасы).

Қолайлылық критерийлерін анықтау мақсатында босатудың әртүрлі жылдамдығын көрсететін әртүрлі құрамдағы созылып босатылатын дәрілік препараттарға қатысты оларды негіздеу үшін адамда осындай дәрілік препараттардың биоқолжетімділігі туралы деректер болған жағдайда in vivo (in vitro) корреляцияны пайдалануға жол беріледі. Егер адамда биоқолжетімділік туралы деректер болмаса және белсенді фармацевтикалық субстанцияның босатылуы in vitro сынақтары шарттарына тәуелді еместігін растау мүмкін болмаса, онда қолайлылық критерийлері сериялар сынақтарының қолда бар нәтижелерінің негізінде белгіленеді. Барлық уақытша нүктелерде босатылудың орташа жылдамдығынан жол берілетін ауытқулар, егер неғұрлым кең диапазон биоэквиваленттілікті зерттеумен негізделмесе, белсенді фармацевтикалық субстанцияның мәлімделген мөлшерінің 10 %-ынан аспауға тиіс (яғни жалпы вариабельділік 20 % аспайды: 50 10 % қолайлы диапазон 40 – 60 % тең дегенді білдіреді (№ 7 (3) шешімдер схемасы)).

б) ыдырағыштық. Мәндердің рН физиологиялық диапазонында (1,2-ден 6,8 дейінгі рН кезінде доза көлемі 250 мл кем ортада ериді) құрамында жақсы еритін белсенді фармацевтикалық субстанциялар бар жылдам еритін (еру 1,2, 4,0 және 6,8 тең рН кезінде 15 минут ішінде > 80 %) дәрілік препараттарға қатысты ерігіштікке жүргізілетін сынақты ыдырағыштыққа жүргізілетін сынаққа ауыстыруға жол беріледі. Егер ерумен өзара байланыс анықталса немесе ыдырағыштықты айқындау ерігіштікке жүргізілетін сынаққа қарағанда тиімді деп көрсетілсе, сынақты ыдырағыштыққа жүргізген барынша орынды болады. Мұндай жағдайларда ерігіштікке сынақ жүргізу талап етілмеуі мүмкін. Ерігіштікке немесе ыдырағыштыққа жүргізілетін сынақтарды таңдау кезінде дәрілік препарат құрамының және өндірістік процестің сенімділігін растау үшін әзірлеу туралы ақпарат ұсынылады деп болжанады (№ 7 (1) шешімдер схемасы).

в) қаттылыққа және (немесе) желінушілікке жүргізілетін сынақтар. Егер қаттылыққа және (немесе) желінушілікке жүргізілетін сынақтар дәрілік препаратты өндіру процесінде орындалса, онда бұл сапа көрсеткіштерін ерекшелікке енгізу талап етілмейді. Егер қаттылық және желінушілік дәрілік препараттың сапасына (мысалы, шайнайтын таблеткалар) қатты әсер етсе, онда ерекшелікке тиісті сынақтар мен қолайлылық критерийлерін енгізу қажет;

г) дозалау бірліктерінің біртектілігі (дозалаудың массаларды вариациялау әдісімен айқындалатын біртектілігі және дозаланған нысан бірлігіндегі белсенді фармацевтикалық субстанция құрамының біртектілігі әдісімен айқындалатын дозалау біртектілігі). Сынақтар кезінде фармакопеялық әдістемелерді пайдалану қажет. Ерекшелікке осы сынақтардың бірі енгізіледі. Егер қолданылса, көрсетілген сынақтар дәрілік препаратты өндіру процесінде жүргізіледі; бұл ретте ерекшелікке қолайлылық критерийлерін енгізу қажет. Егер дәрілік препараттар массасындағы ауытқулар массадағы ауытқуларды айқындау жолымен мөлшердің біртектілігін айқындауға болатын шектен асып кетсе, өтінім берушілер әзірлеу барысында дәрілік препараттың гомогенділігінің қанағаттанарлық болып табылатындығына көз жеткізуге тиіс.

д) судың құрамы. Қажет болған жағдайда ерекшелікке судың құрамына жүргізілетін сынақ енгізіледі. Қолайлылық критерийлерін гидратацияның әсері немесе суды дәрілік препаратпен абсорбциялау туралы деректермен негіздеуге жол беріледі. Кейбір жағдайларда кептіру кезінде массадағы кемуді айқындау әдістемесін пайдаланған жеткілікті, бірақ суға қатысты өзіндік ерекшелігі бар анықтау әдісін пайдаланғанның артықшылығы бар (мысалы, Фишер әдісі бойынша титрлеу);

е) микробиологиялық тазалық. Микробиологиялық тазалыққа жүргізілетін сынақтар Тиісті өндірістік практика қағидаларының орындалуын растау үшін және дәрілік препараттың сапасын қамтамасыз ету үшін қажет. Мұндай сынақтарды, егер төмендегі 2 шарт орындалса, дәрілік препараттарға қатысты жүргізбеуге жол беріледі:

дәрілік препараттың құрамдастары сынақтарға өндіру басталғанға дейін ұшырайды;

валидациялық зерттеулердің нәтижелері бойынша дәрілік препаратты өндіру процесінде микробтық контаминацияның немесе пролиферацияның елеулі қаупі жоқ.

Осы Талаптардың ережелері қосымша заттар мен дәрілік препараттарға қолданылады. Екі жағдайда да іріктемелі сынақтар жүргізуге негізделген тәсілдемені (егер ол қолданылса) пайдалануға жол беріледі (№6 шешімдердің схемасы).

Ерекшелікке дәрілік препаратта олардың болуы на жол берілмейтін (мысалы, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Salmonella spp., Pseudomonas aeruginosa) аэробтық микроорганизмдердің жалпы мөлшерін, ашытқылы және зеңді саңырауқұлақтардың жалпы мөлшерін, сондай-ақ бактериялардың белгілі бір түрлерінің жоқтығы туралы ақпаратты енгізу қажет. Микробиологиялық тазалықты қолайлы фармакопеялық әдістемелердің көмегімен айқындау қажет, бұл ретте сынамаларды іріктеу жиілігі немесе өндірістік процестің уақытша нүктелері деректермен және жинақталған тәжірибемен негізделуге тиіс. Микробиологиялық тазалыққа жүргізілетін сынақтардың түрін және қолайлылық критерийлерін таңдау кезінде белсенді фармацевтикалық субстанция табиғатын, өндіріс тәсілін және дәрілік препараттың тағайындалуын ескеру қажет. Ішке қабылдауға арналған сұйық дәрілік нысандарға қатысты лайықты ғылыми негіздеу кезінде микробиологиялық тазалыққа сынақ жүргізбеуге жол беріледі. Микробиологиялық сынақтарды қандай жағдайларда жүргізу қажеттігі туралы қосымша түсіндірмелер № 8 шешімдердің схемасында көрсетілген.

Ішке қабылдауға арналған сұйық дәрілік нысандар

41. Ішке қабылдауға арналған сұйық дәрілік нысандар және ішке қабылдауға арналған сұйық дәрілік нысандар дайындауға арналған ұнтақтар үшін мынадай сынақтар қолданылады:

а) дозалау бірліктерінің біртектілігі. Ұғым массаларды вариациялау әдісімен айқындалатын дозалаудың біртектілігін де, сонымен бірге дәрілік препараттағы белсенді фармацевтикалық субстанция мөлшерінің біртектілігі әдісімен айқындалатын дозалаудың біртектілігін де қамтиды. Сынақтар кезінде фармакопеялық әдістемелерді пайдалану қажет. Ерекшелікке әдетте осы сынақтардың екеуін де бір мезгілде емес, олардың біреуі енгізіледі. Егер қолданылса, көрсетілген сынақтар дәрілік препаратты өндіру процесінде жүргізіледі, бұл ретте ерекшелікке қолайлылық критерийлерін енгізу қажет. Бұл қағида бір дозалы қаптамалардағы дәрілік заттарға да, көп дозалы қаптамадағыларға да қолданылады. Егер дәрілік препараттар массасындағы ауытқулар массалағы ауытқуларды айқындау жолымен мөлшердің біртектілігін айқындауға болатын шектен асып кетсе, өтінім берушілер әзірлеу барысында дәрілік препараттың гомогенділігінің қанағаттанарлық болып табылатындығына көз жеткізуге тиіс.

Дозалау бірліктері – бұл емделушінің 1 қабылдау ішінде қолданатын дозасы. Егер емделуші іс жүзінде қолданатын доза бақыланатын болса, оны тікелей немесе есеп көмегімен: өлшенген жалпы массаны немесе дәрілік препараттың көлемін болжанатын дозалар санына бөлу жолымен айқындауға болады. Егер дозалауға арналған құрылғы (мысалы, медициналық тамшуыр немесе құтыларға арналған тамызғыш тығын) қаптаманың құрамдас бөлігі болып табылса, онда дозаны айқындау мақсатында осы құрылғыны пайдалану қажет. Керісінше жағдайда көлемді өлшеудің стандарттық бірліктерін пайдалану қажет. Дозалаушы құрылғыны таңдау әзірлеу барысында айқындалады. Ерітуге арналған ұнтақтар үшін, әдетте, массаның біртектілігіне жүргізілетін сынақ қолайлы деп есептеледі.

б) рН. Егер қолданылса, қолайлылық критерийлерін рН диапазонына және оны таңдау негіздемесіне қатысты ұсыну қажет.

в) микробиологиялық тазалық. Микробиологиялық тазалыққа жүргізілетін сынақтар Тиісті өндірістік практика қағидаларының орындалуын растау үшін және дәрілік препараттың сапасын қамтамасыз ету үшін қажет. Мұндай сынақтарды, егер төмендегі 2 шарт орындалса, дәрілік препараттарға қатысты жүргізбеуге жол беріледі:

дәрілік препараттың құрамдастары сынақтарға өндіру басталғанға дейін ұшырайды;

валидациялық зерттеулердің нәтижелері бойынша дәрілік препаратты өндіру процесінде микробтық контаминацияның немесе пролиферацияның елеулі қаупі жоқ.

Осы Талаптардың ережелері қосымша заттар мен дәрілік препараттарға қолданылады. Екі жағдайда да іріктемелі сынақтар жүргізуге негізделген тәсілдемені (егер ол қолданылса) пайдалануға жол беріледі (№6 шешімдер схемасы).

Ерекшелікке дәрілік препаратта олардың болуына жол берілмейтін (мысалы, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Salmonella spp., Pseudomonas aeruginosa) аэробтық микроорганизмдердің жалпы мөлшерін, ашытқылы және зеңді саңырауқұлақтардың жалпы мөлшерін, сондай-ақ бактериялардың белгілі бір түрлерінің жоқтығы туралы ақпаратты көрсету қажет. Микробиологиялық тазалықты қолайлы фармакопеялық әдістемелердің көмегімен айқындау қажет, бұл ретте сынамаларды іріктеу жиілігі немесе өндірістік процестің уақытша нүктелері деректермен және жинақталған тәжірибемен негізделуге тиіс. Микробиологиялық тазалыққа жүргізілетін сынақтардың түрін және қолайлылық критерийлерін таңдау кезінде белсенді фармацевтикалық субстанция табиғатын, өндіріс тәсілін және дәрілік препараттың тағайындалуын ескеру қажет. Ішке қабылдауға арналған сұйық дәрілік нысандарға қатысты лайықты ғылыми негіздеу кезінде микробиологиялық тазалыққа сынақ жүргізбеуге жол беріледі. Микробиологиялық сынақтарды қандай жағдайларда жүргізу қажеттігі туралы қосымша түсіндірмелер № 8 шешімдердің схемасында көрсетілген;

г) антимикробтық консерванттың мөлшері. Антимикробтық консервант қосу талап етілетін ішке қабылдауға арналған сұйық дәрілік нысандарға қатысты қолайлылық критерийлерін оның мөлшеріне қарай белгілеу қажет. Қолайлылық критерийлерін таңдау кезінде дәрілік препаратты қолданудың барлық кезеңдерінде және бүкіл жарамдылық (сақтау) мерзімі ішінде оның микробиологиялық тазалығын ұстап тұру үшін қажетті антимикробтық консерванттың санын басшылыққа алу қажет. Ерекшелікте көрсетілген ең төмен концентрация кезінде фармакопеялық әдістемелерді пайдалана отырып, микроорганизмдердің өсуін кідіртуге қатысты антимикробтық консерванттың тиімділігін дәлелдеу қажет. Антимикробтық консерванттың мөлшеріне жүргізілетін сынақты, әдетте, серияның шығарылуы кезінде жүргізу қажет. Кейбір жағдайларда шығару сәтіндегі сынақтың орнына дәрілік препаратты өндіру процесіндегі сынақты жүргізу жеткілікті болуы мүмкін. Егер антимикробтық консерванттың мөлшеріне жүргізілетін сынақ өндірісішілік болып табылған жағдайда, оның қолайлылық критерийлерін де ерекшелікке енгізу қажет. Антимикробтық консерванттың мөлшеріне жүргізілетін химиялық сынақтың ерекшелікке енгізілетін стандарттық көрсеткіш болып табылатындығына қарамастан, оны әзірлеу, масштабтау барысында және жарамдылық (сақтау) мерзімінің (мысалы, Еуразиялық экономикалық комиссия Алқасының "Дәрілік препараттар мен фармацевтикалық субстанциялардың тұрақтылығын зерттеуге қойылатын талаптарды бекіту туралы" 2018 жылғы 10 мамырдағы № 69 шешімінде сипатталған тұрақтылыққа сынау кезінде) бойында антимикробтық консерванттың тиімділігі дәлелденуге тиіс;

д) антиоксиданттар мөлшері. Антиоксиданттардың мөлшеріне жүргізілетін сынақты серияларды шығару кезінде жүргізу қажет. Жекелеген мән-жайлар кезінде дәрілік препараттарды әзірлеу жөніндегі деректердің және тұрақтылық сынақтары нәтижелерінің негізінде жарамдылық (сақтау) мерзімінің соңында сынақ жүргізбеуге, шығару кезіндегі сынақтың орнына дәрілік препаратты өндіру процесінде сынақ жүргізуге жол беріледі (тиісті негіздеме болған жағдайда). Егер антиоксиданттардың мөлшеріне жүргізілетін сынақ дәрілік препаратты өндіру процесінде жүргізілсе, онда қолайлылық критерийлерін ерекшелікке қосу қажет. Егер антиоксиданттардың мөлшеріне жүргізілетін сынақ шығару кезінде ғана жүргізілсе, онда осындай тәсілдемені қолдану үшін технологиялық процеске немесе қаптау (тығындау) жүйесіне өзгерістер енгізу кезінде сынақты қайталап жүргізу қажет;

е) экстракцияланатын заттар. Егер белсенді фармацевтикалық субстанцияны және (немесе) дәрілік препаратты әзірлеу және оларды сынау барысында алынған деректер қаптау (тығындау) жүйесінен экстракцияланатын заттардың мөлшерінің қолайлы және қауіпсіз болып табылатын мөлшер деңгейінен тұрақты түрде төмен болса, онда олардың мөлшеріне жүргізілетін сынақты ерекшеліктен алып тастауға жол беріледі. Қаптау (тығындау) жүйесіне немесе дәрілік препараттың құрамына өзгерістер енгізу кезінде бұл тәсілдемені қайта қарау қажет. Егер деректер сынақтар өткізу және қаптау (тығындау) жүйесінің құрамдастарынан (мысалы, резеңке тығындардан, қалпақшадағы аралық қабаттан, пластик құтыдан және т.б.) экстракцияланатын заттар үшін қолайлылық критерийлерін енгізу қажеттігі туралы куәландырса, онда бастапқы қаптамасы шыныдан дайындалмаған немесе шыныдан дайындалмаған тығындау элементтері бар шыны құтыларға орналастырылған дәрілік препараттарға қатысты экстракцияланатын заттарға сынақтар жүргізген және осы сынақтар үшін қолайлылық критерийлерін белгілеген орынды болады. Қаптау (тығындау) жүйесінің құрамдастарын санап шығу және әзірлеудің мейлінше ерте кезеңінен бастап осы құрамдастар бойынша деректер ұсыну қажет;

ж) спирттің мөлшері. Егер Еуразиялық экономикалық комиссия Кеңесінің 2016 жылғы 3 қарашадағы № 76 шешімімен бекітілген Медициналық қолдануға арналған дәрілік заттарды және ветеринариялық дәрілік заттарды таңбалауға қойылатын талаптарға сәйкес затбелгідегі ақпаратта спирттің мөлшері көрсетілсе, онда оны ерекшелікке енгізу қажет. Спирттің мөлшері тікелей мөлшерлік айқындау әдісімен немесе есептеу әдісімен айқындалады;

з) еру. Ішке қабылдауға арналған суспензияларға және қайта суспензиялауға жататын ұнтақ тәріздес құрғақ дәрілік препараттарға қатысты жоғарыда сипатталған сапа көрсеткіштеріне қосымша ретінде ерекшелікке еруге жүргізілетін сынақ пен қолайлылық критерийлерін (мысалы, ерімейтін белсенді фармацевтикалық субстанцияларға қатысты) енгізген орынды болады. Еруге жүргізілетін сынақты серияны шығару кезінде жүргізу қажет. Дәрілік препаратты әзірлеу барысында алынған негіздемелер болған жағдайда, сынақты дәрілік препаратты өндіру процесінде жүргізуге болады. Сынақ жүргізуге арналған приборлар, сынақ жүргізу ортасы және шарттары фармакопеялы болуға тиіс, керісінше жағдайда тиісті негіздеме ұсыну қажет. Фармакопеялық немесе фармакопеялық емес шарттар мен приборлар пайдаланылатын еріту әдістемелерін валидациялау қажет.

Жедел босатылатын дәрілік нысандарға қатысты, әдетте, "бір нүктелі" өлшемдер жеткілікті болады. Түрлендіріліп босатылатын дәрілік нысандарға қатысты сынамаларды іріктеуді тиісті уақытша интервалдар арқылы көптеген нүктелерде жүзеге асыру қажет. Қолайлылық критерийлерін ауытқулардың қадағаланатын интервалы негізінде белгілеу қажет; бұл ретте in vivo зерттеу нәтижелері бойынша қолайлы болып шыққан сериялардың еру профильдерін ескерген жөн. Еруге жүргізілетін сынақ пен бөлшектерді мөлшерлері бойынша бөлуге жүргізілетін сынақтың арасынан таңдаған кезде әзірлеу барысында алынған деректерді назарға алу қажет;

и) бөлшектерді мөлшерлері бойынша бөлу. Ерекшелікке қолайлылықтың сандық критерийлерін және бөлшектердің мөлшерін айқындау әдістемесін енгізген орынды. Еруге жүргізілетін сынақ пен бөлшектерді мөлшерлері бойынша бөлуге жүргізілетін сынақтың арасынан таңдаған кезде әзірлеу барысында алынған деректерді назарға алу қажет. Бөлшектерді мөлшерлері бойынша бөлуге жүргізілетін сынақты шығару кезінде жүзеге асыру қажет. Дәрілік препаратты әзірлеу барысында алынған деректер түрінде негіздемелер болған жағдайда, сынақты дәрілік препаратты өндіру процесінде жүргізуге болады. Егер әзірлеу барысында дәрілік препараттың белсенді фармацевтикалық субстанцияның тұрақты жедел босатылуымен сипатталатыны дәлелденсе, бөлшектерді мөлшерлері бойынша бөлуге жүргізілетін сынақты ерекшеліктен алып тастау мүмкіндігін қарастыруға жол беріледі.

Негіздемелер болған жағдайда еруге жүргізілетін сынақты бөлшектерді мөлшері бойынша бөлуге жүргізілетін сынаққа ауыстыруға жол беріледі. Қолайлылық критерийлері осы диапазондағы мөлшері бөлшектердің жалпы санындағы бөлшектер пайызын білдіретін бөлшектерді мөлшері бойынша бөлуді қамтуға тиіс. Бөлшектердің орта, жоғарғы және (немесе) төменгі мөлшерлері үшін шекті мәндерді дәл белгілеу қажет.

Қолайлылық критерийлерін ауытқулардың қадағаланатын диапазоны негізінде белгілеу қажет. Бұл ретте in vivo зерттеу нәтижелері бойынша қолайлы болып шыққан сериялардың еру профильдерін, сондай-ақ дәрілік препараттың болжамды қолданылуын ескеру қажет. Әзірлеу барысында бөлшектер мөлшерлерінің ұлғаюы мүмкіндігін зерделеген жөн. Көрсетілген зерттеулердің нәтижелерін қолайлылық критерийлерін таңдау кезінде ескеру қажет;

к) қайта суспензиялану. Сақтау (седиментация) кезінде дисперстік фаза бөлшектерінің шөгуімен сипатталатын суспензияларға қатысты қолайлылық критерийлерін қайта суспензиялануға қатысты белгілеген жөн. Араластырып шайқау қолайлы әдістеме қызметін атқаруы мүмкін. Ерекшелікте сынақ жүргізу әдістемесі (механикалық немесе қолмен жасалатын әдіс) көрсетіледі. Көрсетілген әдістемені пайдалану кезінде қайта суспензиялау үшін қажетті уақытты дәл белгілеу керек. Серияларға іріктемелі сынақтар жүргізу немесе осы көрсеткішті ерекшеліктен алып тастау мүмкіндігін негіздеу үшін дәрілік препаратты әзірлеу барысында алынған деректер жеткілікті болуы мүмкін;

л) реологиялық қасиеттер. Ерекшелікке тұтқыр ерітінділер мен суспензияларға қатысты реологиялық қасиеттерге (тұтқырлық, үлестік тығыздық) жүргізілетін сынақты енгізген орынды. Сынау әдістемесін және қолайлылық критерийлерін көрсету қажет. Серияларға іріктемелі сынақтар жүргізу немесе осы көрсеткішті ерекшеліктен алып тастау мүмкіндігін негіздеу үшін дәрілік препаратты әзірлеу барысында алынған деректер жеткілікті болуы мүмкін;

м) қалпына келтіру уақыты. Қолданардың алдында араластыруға арналған ұнтақ тәріздес құрғақ дәрілік препараттар үшін оларды қалпына келтіру уақытына қатысты қолайлылық критерийлерін көрсету қажет. Еріткіш таңдауды негіздеу қажет. Серияларға іріктемелі сынақтар жүргізу немесе осы көрсеткішті ерекшеліктен алып тастау мүмкіндігін негіздеу үшін дәрілік препаратты әзірлеу барысында алынған деректер жеткілікті болуы мүмкін;

н) судың мөлшері. Араластыруға арналған, ішке қабылдайтын дәрілік препараттарға қатысты, егер қолданылса, су мөлшерінің әдістемесін және қолайлылық критерийлерін көрсету қажет. Егер дәрілік препаратты әзірлеу барысында абсорбацияланған ылғал мен гидрат суының әсері жақсы сипатталса, онда кептіру кезінде массаның кемуіне сынақ жүргізген жеткілікті деп саналады. Суға тән болатын анықтау әдістемесін пайдаланған жөн (мысалы, Фишер әдісі бойынша титрлеу).

Парентералдық қолдануға арналған дәрілік препараттар

42. Парентералдық дәрілік препараттар үшін мынадай сынақтар қолданылады:

а) дозалау бірліктерінің біртектілігі. Сынақты ерекшелікке енгізу шарттары осы Талаптардың 41-тармағы "а" тармақшасының бірінші абзацында келтірілген. Құрамында қосылған басқа белсенді және қосымша заттар жоқ қалпына келтіруге арналған ұнтақтарға қатысты, сондай-ақ ақырғы контейнерде лиофилизайияланған шынайы ерітінділерден алынған қалпына келтіруге арналған көп құрамдасты ұнтақтар үшін массаның біртектілігіне жүргізілетін сынақ қолайлы болып есептеледі;

б) рН. Егер қолданылса, рН бойынша қолайлылық критерийлерін ұсыну және ұсынылатын диапазонды негіздеу қажет;

в) стерильділік. Барлық парентералдық дәрілік препараттар үшін стерильділікті бағалауға арналған сынау әдістемесін және қолайлылық критерийлерін енгізу қажет. Егер әзірлеу және валидациялау барысында алынған деректер параметрлер бойынша шығаруды негіздесе, мұндай тәсілді терминалдық (қорытынды) стерильдеуге ұшырайтын дәрілік препараттарға қатысты ұсынуға жол беріледі;

г) бактериялық эндотоксиндер (пирогендер). Ерекшелікке семсерқұйрықтылар амебоциттерінің лизаттарын пайдаланылатын әдістемені қолдана отырып, бактериялық эндотоксиндерге қатысты сынау әдістемесін және қолайлылық критерийлерін енгізу қажет. Негіздемелер болған жағдайда эндотоксиндерге жүргізілетін сынақты пирогенділікке жүргізілетін сынаққа ауыстыруға жол беріледі;

д) механикалық қосу. Парентералдық дәрілік препараттар үшін механикалық қосуларға қатысты қолайлылықтың лайықты критерийлерін көздеу қажет. Оларға көрінетін бөлшектерге, ерітіндінің мөлдірлігіне арналған және қажет болған жағдайда – көрінбейтін бөлшектерге арналған қолайлылық критерийлері жатады;

е) судың мөлшері. Сулы емес парентералдық дәрілік препараттар мен қалпына келтіруді талап ететін парентералдық дәрілік препараттар үшін осы Талаптардың 41-тармағының "н" тармақшасында көрсетілгендей судың мөлшеріне қатысты талдау әдістемесін және қолайлылық критерийлерін көрсету қажет;

ж) антимикробтық консерванттың мөлшері. Сынақты ерекшелікке енгізудің шарттары осы Талаптардың 41-тармағының "г" тармақшасында келтірілген;

з) антиоксиданттардың (антиоксиданттық консерванттардың) мөлшері. Сынақты ерекшелікке енгізудің шарттары осы Талаптардың 41-тармағының "д" тармақшасында келтірілген;

и) экстракцияланатын заттар. Сынақты ерекшелікке енгізудің шарттары осы Талаптардың 41-тармағының "е" тармақшасында келтірілген;

к) жеткізу жүйелерінің функционалдық сипаттамаларын сынау. Алдын ала шприцтерге, картридж-аутоинжекторларға және олардың баламаларына толтырылған парентералдық дәрілік нысандарды жеткізу жүйелерінің функционалдық сипаттамаларына қатысты тиісті қолайлылық критерийлермен сынақтарға ұшырату қажет. Оларға иненің енгіштігін, тығындаудың (жылыстау) қысымы мен саңылаусыздығын бақылау және (немесе) бұрандалы қалпақшаны алуға жұмсалатын күш, поршеньді жылжытуға жұмсалатын күш және инжекторды қозғалысқа келтіруге жұмсалатын күш сияқты параметрлер жатады. Белгілі бір мән-жайлар кезінде көрсетілген сынақтар дәрілік препаратты өндіру процесінде жүргізілуі мүмкін. Серияларға іріктемелі сынақтар жүргізу немесе кейбір немесе барлық сипаттамаларды ерекшеліктен алып тастау мүмкіндігін негіздеу үшін дәрілік препаратты әзірлеу барысында алынған деректер жеткілікті болады;

л) осмолярлық. Егер дәрілік препараттың затбелгісінде оның уыттылығы көрсетілсе, осмолярлыққа лайықты бақылауды жүзеге асыру қажет. Дәрілік препаратты өндіру процесінде осы сынақты, сериялардың іріктемелі сынақтарын жүргізуді немесе осы көрсеткішті есептік әдіспен айқындау үшін дәрілік препаратты әзірлеу және валидациялау барысында алынған деректер жеткілікті болуы мүмкін;

м) бөлшектерді мөлшерлері бойынша бөлу. Сынақты ерекшелікке енгізудің шарттары осы Талаптардың 41-тармағының "и" тармақшасында келтірілген;

и) қайта суспензиялану. Сынақты ерекшелікке енгізудің шарттары осы Талаптардың 41-тармағының "к" тармақшасында келтірілген;

о) қалпына келтіру уақыты. Сынақты ерекшелікке енгізудің шарттары осы Талаптардың 41-тармағының "м" тармақшасында келтірілген.

№ 1 шешімдер схемасы

Белсенді фармацевтикалық субстанциядағы бақыланатын қоспа үшін қолайлылық критерийін белгілеу

¹ Релеванттық сериялар – әзірлеу, тәжірибе өнеркәсіптік және өнеркәсіптік өндіріс кезеңдеріндегі зерттеулер барысында алынған сериялар.

² Жоғарғы сенімгерлік шек серияларды талдау нәтижелерінің 3-ке көбейтілген стандарттық ауытқуына тең.

³ Дәрілік заттардағы қоспаларды зерделеу және Комиссия бекітетін ерекшеліктерде оларға қойылатын талаптарды белгілеу жөніндегі қағидаларға сәйкес айқындалады.

№ 2 шешімдер схемасы

Дәрілік препараттағы деградация өнімі үшін қолайлылық критерийін белгілеу

¹ Релеванттық сериялар – әзірлеу, тәжірибе өнеркәсіптік және өнеркәсіптік өндіріс кезеңдеріндегі зерттеулер барысында алынған сериялар.

² A және B айқындау тәртібі №1 шешімдер схемасында көрсетілген.

³ Дәрілік заттардағы қоспаларды зерделеу және Комиссия бекітетін ерекшеліктерде оларға қойылатын талаптарды белгілеу жөніндегі қағидаларға сәйкес айқындалады.

№ 3 шешімдер схемасы

Белсенді фармацевтикалық субстанция (БФС) бөлшектерінің мөлшеріне қатысты қолайлылық критерийлерін белгілеу

№ 4 шешімдер схемасы

Белсенді фармацевтикалық субстанциялар (БФС) мен дәрілік препараттардың полиморфизміне қатысты қолайлылық критерийлерін енгізу қажеттілігін айқындау Белсенді фармацевтикалық субстанция

Дәрілік препаратта полиморфтық нысандар мөлшері өзгеруінің техникалық мүмкіндігі болған кезде ерітілмеген белсенді фармацевтикалық субстанцияны қамтитын қатты немесе сұйық дәрілік нысан түріндегі дәрілік препарат

№ 4 шешімдер схемасы

Мынадай: хиралдық белсенді фармацевтикалық субстанциялар (БФС) және хиралдық белсенді фармацевтикалық субстанцияларды қамтитын дәрілік препараттар үшін энантиомер-қоспаларды сәйкестендіру, мөлшерін айқындау және айқындау әдістемелерін ерекшелікке енгізу

¹Осы нұсқаулықта табиғаттан алынатын хиралдық субстанциялар қарастырылмайды.

²Белсенді фармацевтикалық субстанцияларды синтездеу кезінде пайдаланылатын ақырғы шикізат көзі болып табылатын басқа да қоспалар сияқты, егер бұл әзірлеу барысында жүргізілген зерттеу нәтижелерімен негізделсе, тиісті бастапқы шикізат немесе аралық өнім үшін хиралдық заттардың сапасын да бақылауды көздеу қажет. Негізінен бұл бірнеше хиралдық орталықтар (мысалы, 3 және одан да көп) болатын немесе ақырғы белсенді фармацевтикалық субстанция синтезінің алдындағы кезеңде бақылау орынды болатын жағдайлар.

³Хиралдық қосылысты сәйкестендіру әдістемесінің орнына хиралдық қосылысқа тән болатын мөлшерді айқындау әдістемесі немесе энантиомер-қоспаларға сынау әдістемесі қолданылуы мүмкін.

⁴Хиралдық қосылысқа тән болатын мөлшерді айқындау әдістемесінің орнына хиралдық қосылысқа қатысты тән болмайтын қарама-қарсы энантиомерді бақылау әдістемесімен үйлесімде мөлшерді айқындау әдістемесі қолданылуы мүмкін.

⁵Белсенді фармацевтикалық субстанциядағы қарама-қарсы энантиомердің мөлшерін хиралдық қосылысқа тән болатын мөлшерді айқындау әдістемесінің көмегімен немесе жеке әдістеменің көмегімен алынған деректердің негізінде айқындауға болады.

⁶Егер дәрілік препаратты өндіру процесінде және дайын дәрілік нысанды сақтау кезінде рацемизацияның шамалы екендігі көрсетілсе, стереоизомерлерге қатысты өзіндік ерекшелікті дәрілік препаратқа сынақ жүргізбеуге болады.

№ 4 шешімдер схемасы

Белсенді фармацевтикалық субстанциялар (БФС) мен қосалқы заттардың микробиологиялық тазалығы көрсеткіштері

№ 4 шешімдер схемасы

Дәрілік препараттардың "Еру" тесті үшін қолайлылық критерийлерін белгілеу

№ 8 шешімдер схемасы

Стерильді емес дәрілік препараттардың микробиологиялық тазалық көрсеткіштері

	Дәрілік препараттың сапасы бойынша нормативтік құжат жасау жөніндегі нұсқаулыққа № 1 ҚОСЫМША
	(нысан)

Сапа жөніндегі нормативтік құжаттың ТИТУЛДЫҚ ПАРАҒЫ

КЕЛІСІЛГЕН _________________________ (тану мемлекетінің уәкілетті органының атауы ____________________________ ____________________________ (Т.А.Ә., лауазымы, қолы) "___" ____________20__ж. М.О.	БЕКІТІЛГЕН ____________________________ (референт мемлекеттің уәкілетті органының атауы) ____________________________ ____________________________ (Т.А.Ә., лауазымы, қолы) "___" ____________20__ж. М.О.
КЕЛІСІЛГЕН ____________________________________ (өтініш берушінің немесе уәкілетті заңды тұлғаның атауы) ____________________________ ____________________________ (Т.А.Ә., лауазымы, қолы) "___" ____________20__ж. М.О.

НОРМАТИВТІК ҚҰЖАТ

Дәрілік препараттың сауда атауы: ________________________________

Халықаралық патенттелмеген атауы: ______________________________

(ол болмаған жағдайда – жалпы қабылданған (топтық) атауы, соңғысы болмаған жағдайда – химиялық атауы)

Дәрілік нысан: __________________________________________________

Дозалау: _______________________________________________________

Тіркеу куәлігін ұстаушы: _________________________________________

(тіркеу куәлігін ұстаушының атауы және елі)

Нормативтік құжаттың нөмірі және берілген күні: _____________________

(референттік мемлекет берген тіркеу куәлігінің нөмірі және берілген күні)