ИПС "Әділет"

В соответствии со статьей 6, пунктом 7 статьи 7 и статьей 13 Соглашения о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза от 23 декабря 2014 года, а также в целях установления единых подходов к оценке безопасности и качества лекарственных средств и установлению допустимых уровней содержания примесей в лекарственных средствах Коллегия Евразийской экономической комиссии решила:

1. Утвердить прилагаемые Требования к проведению исследований (испытаний) лекарственных средств в части оценки и контроля содержания примесей.

2. Настоящее Решение вступает в силу по истечении 6 месяцев с даты его официального опубликования.

Председатель Коллегии
Евразийской экономической комиссии

М. Мясникович

УТВЕРЖДЕНЫ
Решением Коллегии
Евразийской экономической комиссии
от 4 октября 2022 г. № 138

ТРЕБОВАНИЯ
к проведению исследований (испытаний) лекарственных средств
в части оценки и контроля содержания примесей

I. Общие положения

1. Настоящие Требования устанавливают единые подходы к проведению исследований (испытаний) лекарственных средств в целях подтверждения их безопасности, эффективности и качества.

В настоящих Требованиях приведены указания к обоснованию безопасных для здоровья человека уровней содержания примесей в лекарственных средствах и методы их контроля в процессе разработки и производства лекарственных средств и при составлении регистрационного досье.

2. Присутствие примесей в лекарственных средствах не только изменяет их фармакологическое действие, но и делает их опасными для здоровья человека. Нормирование содержания примесей в лекарственных средствах необходимо в процессе их разработки и производства, а также при составлении регистрационного досье.

3. Настоящие Требования распространяется на новые активные фармацевтические субстанции, новые и существующие лекарственные препараты, остаточные растворители, примеси элементов и не предназначено для применения на этапе клинической разработки лекарственных препаратов. Допускается применение положений разделов II – V настоящих Требований также в отношении новых вспомогательных веществ.

4. Для целей настоящих Требований используются понятия и определения, которые означают следующее:

"анализ риска" (risk analysis) – оценка риска, связанного с выявленными опасностями;

"безопасность" (safety) – фактическое подтверждение того, что в результате воздействия вещества на организм человека или животного не возникнут нежелательные эффекты в строго определенных (заданных) условиях;

"величина порогового предела" (threshold limit value) – концентрация вещества в воздухе, которая не приводит к возникновению нежелательных эффектов у большинства работников при ежедневном воздействии (порог между безопасной и опасной концентрациями). Значения предела представляют собой средневзвешенные во времени концентрации для 7-часовой или 8-часовой рабочей смены и 40-часовой рабочей недели и относятся к хроническому воздействию;

"допустимое суточное воздействие" (ДСВ), (permitted daily exposure, PDE) – максимально допустимая доза примеси (в том числе остаточного растворителя, элемента), потребляемая в составе лекарственного препарата в течение суток;

"идентификация рисков" (risk identification) – систематический анализ информации для идентификации потенциальных источников негативного воздействия (вредных факторов), выполненный на основании условий, заданных при формулировке вопроса о существовании риска или заданных при характеристике изучаемой проблемы;

"идентифицированная примесь" (identified impurity) – примесь с установленной химической структурой;

"идентифицированный продукт деградации (продукт разложения)" (identified degradation product) – продукт деградации с установленной химической структурой;

"исследования по разработке лекарственного препарата" (development studies) – исследования, проводимые с целью масштабирования, оптимизации и валидации процесса производства лекарственного препарата;

"исследования по химической разработке" (chemical development studies) – исследования, проводимые с целью масштабирования, оптимизации и валидации процесса производства активной фармацевтической субстанции;

"исходный материал" (starting material) – материал, используемый при химическом синтезе активной фармацевтической субстанции, который включен в качестве элемента в структуру промежуточного продукта и (или) активной фармацевтической субстанции. Исходные материалы производятся серийно в промышленных масштабах и имеют установленные химические и физические свойства и структуру;

"квалификация" (qualification) – процесс получения и оценки данных, на основании которых устанавливают биологическую безопасность отдельной примеси, в том числе продукта деградации, или профиля примесей, в том числе профиля продуктов деградации на специфицированном уровне (уровнях);

"контроль рисков" (risk control) – процесс реализации решений по управлению рисками;

"коэффициент безопасности" (safety factor) – составной (редуктивный) коэффициент, величина которого зависит от природы токсического действия, размера и типа защищаемой популяции пациентов и качества доступных токсикологических данных, применяемый специалистами по оценке рисков к NOAEL или другой расчетной исходной точке (например, ориентировочной дозе или нижней доверительной границе ориентировочной дозы) для получения референтной дозы, которая считается безопасной или не связанной с ощутимым риском (например, такой референтной дозой может быть допустимое суточное потребление или переносимое суточное потребление (NOAEL или другая расчетная доза делится на коэффициент безопасности для расчета референтной дозы));

"лиганд" (ligand) – атомы, ионы или молекулы, связанные координационной связью с атомом металла-комплексообразователя;

"максимальная недействующая доза" (no-observed-effect level, NOEL) – максимальная доза вещества, при которой отсутствует биологически значимое увеличение частоты или тяжести любых эффектов у получивших дозу человека или животных;

"минимальная действующая доза" (lowest-observed effect level, LOEL) – минимальная доза вещества, анализируемая в исследовании или серии исследований, которая приводит к биологически значимому увеличению частоты или тяжести любых эффектов у получивших дозу человека или животных;

"минимальный уровень риска" (minimal risk level, MRL) – предполагаемая суточная степень воздействия на человека опасного вещества, которая не имеет значимой связи с ощутимым (определяемым) риском;

"модифицирующий фактор" (modifying factor) – индивидуальный фактор, устанавливаемый токсикологом на основании его экспертного мнения и используемый для установления корреляции между данными биоанализов и безопасностью изучаемого вещества для человека и животных;

"неидентифицированный продукт деградации (продукт разложения)" (unidentified degradation product) – продукт деградации, для которого не установлена химическая структура и который определяется исключительно по качественным аналитическим свойствам (например, относительному времени удерживания);

"нейротоксичность" (neurotoxicity) – способность вещества оказывать неблагоприятное воздействие на нервную систему человека или животных;

"неспецифицированная примесь" (unspecified impurity) – примесь, ограниченная общим критерием приемлемости, но не указанная отдельно вместе со своим собственным конкретным критерием приемлемости в спецификации лекарственного средства;

"неспецифицированный продукт деградации (продукт разложения)" (unspecified degradation product) – вещество (соединение), ограниченное общим критерием приемлемости, но не указанное отдельно вместе со своим собственным конкретным критерием приемлемости в спецификации лекарственного средства;

"новый лекарственный препарат" – лекарственный препарат, который ранее не был зарегистрирован в соответствии с законодательством государств – членов Евразийского экономического союза или в соответствии с Правилами регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утвержденными Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 78, в состав которого входит новая активная фармацевтическая субстанция;

"обратимая токсичность" (reversible toxicity) – возникновение вредных эффектов, вызванных веществом, которые исчезают после прекращения воздействия вещества;

"остаточный растворитель" – органические летучие химические соединения в лекарственных средствах и вспомогательных веществах, используемые или образующиеся в процессе производства активных фармацевтических субстанций, вспомогательных веществ и лекарственных препаратов;

"оценка безопасности" (safety assessment) – подход, который основывается на научной оценке (анализе) и измерении химических опасных факторов и уровня воздействия химических веществ, а также связанных с ними рисков, и применяется как элемент оценки рисков;

"оценка рисков" (risk assessment) – последовательный процесс структурирования информации, необходимой для принятия решения о риске в рамках процесса управления рисками, который включает в себя идентификацию опасных факторов, анализ и собственно оценку рисков, связанных с воздействием этих факторов;

"предел вредного воздействия на рабочем месте (предел допустимого воздействия)" (occupational exposure limit value (OELV), permitted exposure limit (PEL)) – уровень воздействия вредных химических веществ на рабочем месте, не оказывающий документально подтвержденного вредного воздействия на человека;

"посторонний загрязнитель (посторонний контаминант)" (extraneous contaminant) – примесь, образующаяся из любого источника, постороннего для производственного процесса лекарственного препарата;

"полиморфные формы" (polymorphic forms) – различные кристаллические формы одной и той же активной фармацевтической субстанции, которые могут включать в себя продукты сольватации или гидратации (также известные как псевдополиморфы) и аморфные формы;

"порог идентификации" (identification threshold) – предел, выше (больше) которого примеси (продукты деградации (продукты разложения)) должны быть идентифицированы;

"порог информирования" (reporting threshold)" – предел, выше (больше) которого должен быть указан результат определения содержания примеси (продуктов деградации (продукты разложения)). Понятие "порог информирования" аналогично понятию "предел количественного определения", указанному в Руководстве по валидации аналитических методик проведения испытаний лекарственных средств, утвержденном Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 17 июля 2018 г. № 113;

"порог квалификации" (qualification threshold) – предел, выше (больше) которого примеси (продукты деградации (продукты разложения)) должны быть квалифицированы;

"порог контроля" (control threshold) – предел, используемый при оценке примесей элементов в лекарственном средстве для определения необходимости дополнительных мер контроля по предотвращению превышения допустимого суточного воздействия. Предел составляет 30 % допустимого суточного воздействия для определяемой примеси элемента;

"потенциальная примесь" (potential impurity) – примесь, которая исходя из теоретического описания процесса способна появиться в процессе производства или хранения лекарственного средства, при этом вероятность ее появления не абсолютная;

"предполагаемый канцероген для человека (strongly suspected human carcinogen)" – вещество, в отношении которого не существует однозначных доказательств канцерогенности для человека, но есть достаточные доказательства канцерогенности для животных, подкрепленные данными, поддерживающими такую гипотезу для человека;

"примесь" (impurity) – любой компонент лекарственного средства, который не является действующим веществом или вспомогательным веществом;

"принятие риска" (risk acceptance) – решение, принимаемое производителем (заявителем) относительно возможности считать риск допустимым;

"промежуточный продукт химического синтеза субстанции" (intermediate) – материал, полученный в процессе химического синтеза активной фармацевтической субстанции, который подвергается дальнейшей химической трансформации, прежде чем становится активной фармацевтической субстанцией;

"профиль примесей" (impurity profile) – описание идентифицированных и неидентифицированных примесей, присутствующих в лекарственном средстве;

"профиль продуктов деградации (продуктов разложения) (профиль деградации)" (degradation profile) – описание продуктов деградации (продуктов разложения), присутствующих в лекарственном средстве;

"реактив (реагент)" (reagent) – вещество, отличное от исходного материала, промежуточного продукта или растворителя, использующееся в процессе производства активной фармацевтической субстанции;

"риск" (risk) – сочетание вероятности негативного воздействия (вероятности нанесения ущерба) и тяжести этого воздействия (ущерба);

"родственные примеси (родственные соединения)" (related substances) – органические примеси, родственные по структуре, целевому действующему веществу, включающие в себя промежуточные продукты, побочные продукты синтеза, продукты деградации (продукты разложения);

"система качества" (quality system) – совокупность всех аспектов системы, которая реализует политику в области качества и обеспечивает выполнение целей в этой области;

"система упаковки (укупорки)" (container closure system) – совокупность компонентов упаковки, которые служат для хранения и защиты лекарственного средства, включающая в себя компоненты первичной и вторичной (потребительской) упаковки, если вторичная (потребительская) упаковка предназначена для дополнительной защиты лекарственного средства;

"состав вещества" – расположение элементов в химическом соединении, включая изотопный состав, электронное состояние или степень окисления и (или) комплексную либо молекулярную структуру;

"специфицированная примесь" (specified impurity) – примесь, отдельно указанная в перечне и ограниченная конкретным критерием приемлемости (уровнем) в спецификации лекарственного средства. Специфицированная примесь может быть идентифицированной или неидентифицированной;

"специфицированный продукт деградации (продукт разложения)" (specified degradation product) – продукт деградации, отдельно указанный в перечне и ограниченный конкретным критерием приемлемости в спецификации лекарственного средства. Специфицированный продукт деградации (продукт разложения) может быть идентифицированным или неидентифицированным;

"средневзвешенная по времени концентрация" (time weighted average, TWA) – средневзвешенная по времени концентрация для стандартного 8-часового рабочего дня и 40-часовой рабочей недели;

"суточная доза" (daily dose) – общее количество действующего вещества, принимаемое пациентом в течение суток;

"технологические примеси активной фармацевтической субстанции" – примеси, образующиеся в процессе производства активной фармацевтической субстанции;

"технологические примеси лекарственного препарата" – примеси, образующиеся в процессе производства лекарственного препарата;

"тератогенность" (teratogenicity) – нарушение эмбрионального развития, приводящее к возникновению аномалий у плода под воздействием различных факторов (в том числе при поступлении вещества в организм человека или животного в период беременности);

"тяжесть" (severity) – мера возможных последствий, связанных с опасными факторами;

"управление изменениями" (change management) – системный подход к предложению, оценке, утверждению, внедрению и последующему анализу изменений;

"управление рисками" (risk management) – последовательное применение политики в области управления качеством, процедур и методик в деятельности по оценке, контролю, коммуникации и анализу рисков;

"управление рисками при обеспечении качества" (quality risk management) – последовательный процесс оценки, контроля, коммуникации и анализа рисков, связанных с качеством лекарственного средства, на протяжении его жизненного цикла;

"энантиомерная примесь" (enantiomeric impurity) – соединение с той же молекулярной формулой, что и действующее вещество, которое отличается пространственным расположением атомов внутри молекулы и является зеркальным отображением молекулы действующего вещества.

Для целей настоящих Требований понятие "промежуточная продукция" применяется в значении, определенном в Правилах надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза (далее – Правила надлежащей производственной практики), утвержденных Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 77, понятие "заявитель" применяется в значении, определенном в Правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утвержденных Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 78, понятия "новая фармацевтическая субстанция", "существующая фармацевтическая субстанция" применяются в значениях, определенных Требованиями к исследованию стабильности лекарственных препаратов и фармацевтических субстанций, утвержденными Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 10 мая 2018 г. № 69, понятие "предел количественного определения" применяется в значении, определенном в Руководстве по валидации аналитических методик проведения испытаний лекарственных средств, утвержденном Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 17 июля 2018 г. № 113, понятия "продукт деградации (продукт разложения)", "растворитель" в значениях, определенных в Руководстве по составлению нормативного документа по качеству лекарственного препарата, утвержденном Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 7 сентября 2018 г. № 151 (далее – Руководство по составлению нормативного документа), понятия "доза, не оказывающая видимого нежелательного эффекта (No-Observed Adverse Effect Level, NOAEL)", "наименьшая доза, оказывающая явный нежелательный эффект (Lowest Observed Adverse Effect Level, LOAEL)" применяются в значениях определенных в Руководстве по установлению допустимых пределов воздействия на здоровье в целях идентификации рисков при производстве лекарственных средств на общих производственных (технологических) линиях, утвержденном Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 14 января 2020 г. № 1.

II. Примеси в новых активных фармацевтических субстанциях

1. Общие положения

5. В настоящем разделе представлены указания по составлению регистрационного досье с точки зрения содержания и квалификации примесей в новых активных фармацевтических субстанциях, произведенных путем химического синтеза и ранее не используемых в государствах – членах Евразийского экономического союза (далее соответственно – государство-член, Союз). Эти указания не распространяются на новые активные фармацевтические субстанции, используемые на этапе клинической разработки.

В настоящем разделе не рассматриваются следующие виды лекарственных средств:

биологические (биотехнологические);

пептидные;

олигонуклеотидные;

радиофармацевтические;

продукты ферментации и полусинтетические вещества, полученные из них;

лекарственные растительные препараты, растительные фармацевтические субстанции и необработанные продукты животного и растительного происхождения.

6. Настоящий раздел не устанавливает требований в отношении следующих компонентов лекарственного препарата:

а) посторонние загрязнители, которые не должны присутствовать в новой активной фармацевтической субстанции;

б) полиморфные формы активной фармацевтической субстанции;

в) энантиомерные примеси.

7. Примеси в новых активных фармацевтических субстанциях рассматриваются со следующих позиций:

а) с химической позиции – предусматривающей классификацию и идентификацию примесей, информирование в отношении примесей, перечисление их в спецификациях и краткую характеристику аналитических методик;

б) с позиции безопасности – предусматривающей специальные правила квалификации тех примесей, которые отсутствовали или обнаруживались в значительно меньших количествах в сериях новой активной фармацевтической субстанции, использованных в исследованиях безопасности и клинических исследованиях.

2. Классификация примесей
в новых фармацевтических субстанциях

8. Примеси в новых фармацевтических субстанциях классифицируются по следующим категориям:

а) органические примеси;

б) неорганические примеси;

в) остаточные растворители.

9. Органические примеси могут образовываться в процессе производства и (или) хранения новой активной фармацевтической субстанции. Они делятся на идентифицированные и неидентифицированные, летучие и нелетучие и включают в себя:

а) исходные материалы;

б) побочные продукты;

в) промежуточные продукты;

г) продукты деградации (продукты разложения) (далее – продукты деградации);

д) реактивы, лиганды и катализаторы.

10. Неорганические примеси могут образовываться в процессе производства. Они относятся к известным и идентифицированным примесям и включают в себя:

а) реактивы, лиганды и катализаторы;

б) тяжелые металлы и прочие остаточные металлы;

в) неорганические соли;

г) прочие материалы (например, фильтровальные присадки, уголь).

3. Сбор и указание информации о составе
и контроле примесей в регистрационном досье

Органические примеси

11. Заявителю следует собирать сводные данные по фактическому и потенциальному наличию примесей, которые могут образоваться в процессе синтеза, очистки и хранения новой активной фармацевтической субстанции. Сводные данные должны быть основаны на анализе:

результатов достоверной научной оценки химических реакций, происходящих одновременно с реакциями синтеза активной фармацевтической субстанции;

примесей, имеющих отношение к исходным материалам, которые могут способствовать загрязнению профиля примесей новой активной фармацевтической субстанции;

возможных продуктов деградации.

Анализ может быть ограничен теми примесями, наличие которых ожидается исходя из информации о химических реакциях при синтезе активной фармацевтической субстанции и условиях их протекания.

12. Заявителю следует собирать сводные данные о лабораторных исследованиях, проводимых в целях обнаружения примесей в новой активной фармацевтической субстанции. Такие данные должны включать результаты испытаний серий лекарственных средств, произведенных в процессе разработки, и серий из предлагаемого промышленного процесса производства, а также результаты стрессового исследования (в соответствии с Требованиями к исследованию стабильности лекарственных препаратов и фармацевтических субстанций), применяемого для идентификации потенциальных примесей, образующихся во время хранения. Профиль примесей промышленных серий активной фармацевтической субстанции следует сравнивать с профилями примесей серий, которые использовались при разработке лекарственного средства. Любые различия в профилях должны быть подвергнуты оценке и анализу, результаты которых представляются в регистрационном досье.

13. В модуле 3 регистрационного досье следует описать исследования, проведенные для установления структуры фактических примесей, присутствующих в новой активной фармацевтической субстанции, на уровне выше (больше) порога идентификации, приведенного в таблице № 1 (например, порог идентификации, рассчитанный с использованием коэффициента чувствительности для действующего вещества). Каждая примесь, присутствующая в количестве, превышающем порог идентификации в любой серии, произведенной в ходе предлагаемого промышленного процесса производства, должна быть идентифицирована. Кроме того, следует идентифицировать любой продукт деградации, наблюдаемый в исследованиях стабильности при рекомендуемых условиях хранения на уровне, превышающем порог идентификации. В случае когда идентификация примеси невозможна, сводная информация об исследованиях, демонстрирующих безуспешные попытки, должна быть представлена в регистрационном досье лекарственного препарата. В тех случаях, когда были предприняты попытки идентифицировать примеси, присутствующие на уровнях не выше (≤) порогов идентификации, следует также включить в регистрационное досье лекарственного препарата результаты этих исследований.

Таблица 1

Пороговые значения примеси

Максимальная суточная доза¹	Порог информирования^2,3	Порог идентификации³	Порог квалификации³
≤ 2 г/сут	0,05 %	0,10 % или 1,0 мг в сутки (в зависимости от того, какое значение ниже)	0,15 % или 1,0 мг в сутки (в зависимости от того, какое значение ниже)
> 2 г/сут	0,03 %	0,05 %	0,05 %

^{_______________________________________________}

¹ Максимальное количество вводимого действующего вещества (активной фармацевтической субстанции) в сутки.

² Более высокие пороги должны быть научно обоснованы.

³ Более низкие пороги могут быть приемлемыми, если примесь является высоко токсичной.

14. Идентификация примесей, не превышающих (≤) порог идентификации, как правило, не является необходимой. Однако должны быть разработаны аналитические методики для тех потенциальных примесей, которые, как ожидается, будут активными, производя токсические или фармакологические эффекты на уровне, не превышающем (≤) порог идентификации. Все примеси должны быть квалифицированы.

15. Токсичность растворителей относится к известным видам токсичности и затруднений при выборе надлежащих средств контроля остаточных количеств растворителей не возникает.

Неорганические примеси

16. Неорганические примеси обнаруживаются и количественно определяются с применением фармакопейных или других соответствующих методик. На этапе разработки лекарственного средства следует оценивать возможный перенос катализатора в новую активную фармацевтическую субстанцию. Следует рассмотреть вопрос о необходимости включения неорганических примесей в спецификацию новой активной фармацевтической субстанции или исключения из нее. Критерии приемлемости должны основываться на фармакопейных стандартах или известных данных по безопасности активной фармацевтической субстанции (действующего вещества).

Растворители

17. Данные контроля остаточных растворителей, используемых в процессе производства новой активной фармацевтической субстанции, следует проанализировать и представить в регистрационном досье лекарственного препарата в соответствии с разделом IV настоящих Требований.

4. Аналитические методики

18. Регистрационное досье лекарственного препарата должно включать в себя документальное подтверждение того, что аналитические методики валидированы и пригодны для обнаружения и количественного определения примесей. Технические факторы (например, производственные возможности и методология контроля) могут рассматриваться как часть обоснования выбора альтернативных пороговых значений на основе производственного опыта, в сочетании с предлагаемым промышленным процессом производства. Использование двух десятичных знаков для пороговых значений (как это указано в таблице 1) не обязательно отражает точность аналитической методики, применяемой для рутинного контроля качества. Таким образом, использование методик с более низкой точностью (например, тонкослойной хроматографии) может считаться приемлемым при их обосновании и соответствующей валидации. Различия в аналитических методиках, использованных в ходе разработки и предлагаемых для контроля качества готовой продукции, должны рассматриваться в регистрационном досье лекарственного препарата.

19. Предел количественного определения для целей аналитической методики не должен превышать порог информирования.

20. Уровни содержания органических примесей определяются различными способами, в том числе с помощью сравнения аналитического отклика примеси и аналитического отклика соответствующего стандартного образца или отклика самой активной фармацевтической субстанции. Стандартные образцы, применяемые в аналитических методиках контроля примесей, должны оцениваться и характеризоваться в соответствии с их предполагаемым использованием. Активная фармацевтическая субстанция может использоваться в качестве стандартного образца для расчета содержания примесей. В том случае, когда коэффициенты чувствительности активной фармацевтической субстанции и соответствующей примеси существенно отличаются друг от друга, данная практика может считаться уместной при условии применения поправочного коэффициента иначе фактическое содержание примеси будет оценено некорректно. Критерии приемлемости и аналитические методики, используемые для оценки идентифицированных или неидентифицированных примесей, могут основываться на аналитических предположениях (например, об эквивалентной чувствительности детектора). Все такие предположения должны быть приведены и проанализированы в регистрационном досье лекарственного препарата.

5. Информирование о содержании примесей
в сериях новой активной фармацевтической субстанции

21. В регистрационном досье лекарственного препарата следует представить аналитические результаты исследования на все серии, включая серии активной фармацевтической субстанции, используемые для производства лекарственных препаратов для клинических исследований, исследований по безопасности и исследований стабильности, а также серий, представляющих предлагаемый промышленный процесс производства. Количественные результаты должны быть представлены в цифровой форме, а не в виде общих терминов, таких как "соответствует", "в пределах" и т. д. Содержание любых примесей выше (больше) порога информирования (как указано в таблице 1) и суммарное содержание примесей, наблюдаемых в этих сериях новой активной фармацевтической субстанции, должны быть представлены с описанием примененных аналитических методик. Результаты ниже 1,0 % указываются с точностью до двух десятичных знаков (например, 0,06 %, 0,13 %), результаты на уровне 1,0 % и выше указываются с точностью до одного десятичного знака (например, 1,3 %). Результаты должны быть округлены согласно правилам округления (в соответствии с примером 1, приведенным в пункте 34 настоящих Требований). Полученные данные следует заносить в сводную таблицу. Примесям должны присваиваться номера кодов или соответствующие характеристики (например, время удерживания). Если предлагается более высокий порог информирования, он должен быть обоснован. Все примеси на уровне, превышающем порог информирования, должны быть суммированы и представлены как суммарное содержание примесей.

22. При внесении изменений в аналитические методики во время разработки лекарственного средства сообщаемые результаты должны быть связаны с использованной методикой и сопровождаться соответствующими результатами ее валидации, а также следует представить репрезентативные хроматограммы. В качестве типовых профилей примесей могут служить хроматограммы представительных серий, указывающих на разделение и обнаруживаемость примесей (например, на пробах с добавкой стандартного раствора), а также любые другие типовые испытания на наличие примесей. Заявитель должен обеспечить в случае запроса уполномоченного органа (экспертной организации) государства-члена представление полных профилей примесей (например, в виде хроматограмм) для отдельных серий новой активной фармацевтической субстанции.

23. Необходимо предоставить в регистрационном досье лекарственного препарата табличные данные, которые связывают конкретную серию новой активной фармацевтической субстанции с каждым исследованием безопасности и каждым клиническим исследованием, в котором она применялась.

24. В отношении каждой серии новой активной фармацевтической субстанции должна быть указана следующая информация:

а) номер и размер серии;

б) дата производства;

в) адрес места производства;

г) производственный процесс;

д) содержание примесей (индивидуальное и суммарное);

е) применение серии;

ж) ссылка на используемую аналитическую методику.

6. Указание примесей в спецификации
новой активной фармацевтической субстанции

25. В спецификации новой активной фармацевтической субстанции должны быть представлены перечень примесей и критерии приемлемости. Исследования стабильности, исследования по химической разработке и типовые анализы серий могут применяться для прогнозирования наличия таких примесей, которые могут проявиться в коммерческом продукте. Включение примесей в спецификацию новой активной фармацевтической субстанции должно быть основано на примесях, определенных в сериях новой активной фармацевтической субстанции, произведенных с использованием предлагаемого промышленного процесса производства.

26. Для включения примеси в спецификацию или исключения из нее необходимо представить обоснование, которое должно включать в себя обсуждение профилей примесей, наблюдаемых в сериях, используемых для исследования безопасности и клинической разработки, вместе с рассмотрением профиля примесей серий, произведенных согласно предлагаемому промышленному процессу производства. Специфицированные идентифицированные примеси должны быть включены в спецификацию вместе со специфицированными неидентифицированными примесями, присутствующими на уровне, превышающем (>) порог идентификации, указанный в таблице 1. Для примесей, которые являются крайне активными или вызывают токсические или непредвиденные фармакологические эффекты, предел количественного определения (предел обнаружения) аналитических методик должен быть соразмерен уровню, на котором должны контролироваться данные примеси. Для неидентифицированных примесей должны быть четко указаны используемая методика и все выполненные предположения (допущения), сделанные при установлении уровня примесей. Наименования неидентифицированных примесей следует приводить в виде соответствующих качественных аналитических описательных обозначений (например, в виде обозначений "неидентифицированная примесь А", "неидентифицированная примесь с относительным временем удерживания 0,9" и т. д.). В спецификацию следует включить общий критерий приемлемости, не превышающий порог идентификации для любой неспецифицированной примеси, а также критерий приемлемости для суммарного содержания примесей.

27. Критерии приемлемости должны быть установлены не выше уровня, обоснованного данными о безопасности, и должны соответствовать уровню, достигаемому производственным процессом и возможностями аналитических методик. В тех случаях, когда не установлены проблемы с безопасностью, критерии приемлемости примесей должны основываться на данных, полученных по сериям новой активной фармацевтической субстанции, произведенной в соответствии с предлагаемым промышленным процессом производства, позволяя обеспечить нормальные производственные и аналитические изменения и характеристики стабильности новой активной фармацевтической субстанции. Несмотря на то, что в процессе производства возможны стандартные отклонения, существенные различия в уровнях примесей в различных сериях могут указывать на то, что процесс производства новой активной фармацевтической субстанции недостаточно контролируется и проверяется, согласно схеме решений № 4 приложения № 1 к Руководству по составлению нормативного документа. Использование двух десятичных знаков для пороговых значений не обязательно указывает на точность критериев приемлемости для специфицированных примесей и суммарного содержания примесей.

28. Спецификация новой активной фармацевтической субстанции должна включать в себя следующий перечень примесей (если применимо):

а) органические примеси:

каждая специфицированная идентифицированная примесь;

каждая специфицированная неидентифицированная примесь;

любая неспецифицированная примесь, критерий приемлемости которой не превышает (≤) порог идентификации примеси;

суммарное содержание примесей;

б) остаточные растворители;

в) неорганические примеси.

7. Квалификация примесей

29. Заявитель должен предоставить обоснование для установления критериев приемлемости примесей, которые включают вопросы безопасности. Уровень любой примеси, присутствующей в новой активной фармацевтической субстанции, который был надлежащим образом проверен в рамках исследований безопасности и (или) клинических исследований, будет считаться квалифицированным. Примеси, которые также являются значительными метаболитами, присутствующими в исследованиях с участием человека или на животных, обычно считаются квалифицированными. Уровень квалифицированной примеси, превышающий уровень присутствия в новой активной фармацевтической субстанции, также может быть обоснован на основании анализа фактического количества примеси, присутствующего в предыдущих исследованиях безопасности.

30. Если данные для определения предлагаемого критерия приемлемости примеси недоступны, могут быть проведены исследования для получения таких данных, когда превышены обычные пороговые значения квалификации, указанные в таблице 1.

31. Более высокие или более низкие пороги квалификации примесей могут подходить для некоторых отдельных лекарственных средств, исходя из научного обоснования и имеющейся информации о безопасности данного и родственных соединений, включая класс-специфичные эффекты и клинический опыт применения лекарственного препарата. Например, квалификация необходима при наличии доказательств того, что такие примеси в отдельных лекарственных препаратах или целых фармако-терапевтических классах лекарственных препаратов ранее были связаны с нежелательными реакциями у пациентов. В таких случаях может потребоваться более низкий порог квалификации примеси. Более высокий порог квалификации наоборот может подходить для отдельных лекарственных средств, если имеющаяся информация о безопасности данного и родственных соединений не превышает уровень безопасности по данной группе лекарственных препаратов, исходя из аналогичных соображений (например, популяции пациентов, у которой применяется лекарственный препарат, класс-специфичных эффектов этого лекарственного препарата и клинического опыта его применения). Предложения по использованию альтернативных порогов квалификации примесей рассматриваются в рамках экспертизы регистрационного досье в каждом конкретном случае.

32. Схема решений № 1 описывает действия по квалификации примесей при превышении пороговых значений. В некоторых случаях снижение содержания примеси до уровня не более чем пороговое значение может быть проще, чем предоставление данных о безопасности. В качестве альтернативы в научной литературе могут быть представлены данные, достаточные для квалификации примеси. В случае их отсутствия следует рассмотреть дополнительные меры проверки безопасности.

Схема решений № 1

Схема принятия решений в отношении идентификации и квалификации примесей в новых активных фармацевтических субстанциях

¹Например, позволяют ли данные о безопасности для этой примеси или ее структурного класса, исключить воздействие на здоровье человека при имеющейся концентрации?

²Более низкие пороговые значения допустимы, если примесь является крайне токсичной.

³Если допускается данное решение, должен быть проведен минимальный скрининг (например, для определения генотоксического потенциала). Одно исследование по обнаружению точечных мутаций и одно по обнаружению хромосомных аберраций (проведенные в условиях in vitro) считаются приемлемым минимальным скринингом.

⁴При необходимости проведения исследования общей токсичности следует спроектировать одно или несколько исследований, позволяющих сравнить неквалифицированные и квалифицированные материалы. Продолжительность исследования должна основываться на имеющейся информации, и оно должно проводиться на видах, наиболее вероятно позволяющих максимально увеличить потенциал с целью обнаружения токсичности примеси. В каждом конкретном случае следует предусмотреть проведение однодозовых исследований, особенно в отношении лекарственных препаратов для однократного применения. Считается, что минимальная продолжительность исследования равна 14 дням, а максимальная продолжительность составляет 90 дней.

33. Проведение исследований, которые считаются подходящими для квалификации примеси, будет зависеть от ряда факторов, включая популяцию пациентов, суточную дозу, а также способ и продолжительность приема лекарственного препарата. Такие исследования могут проводиться с использованием новой активной фармацевтической субстанции, содержащей контролируемые примеси, хотя исследования с использованием изолированных примесей также могут быть приемлемыми.

34. Настоящие Требования не предназначены для применения на стадии разработки клинических исследований, однако на более поздних стадиях разработки лекарственного препарата предельные значения, указанные в настоящих Требованиях, допускается использовать при оценке новых примесей, наблюдаемых в сериях активной фармацевтической субстанции, произведенных согласно запланированному промышленному процессу производства. Любая новая примесь, наблюдаемая на более поздних стадиях разработки лекарственного препарата, должна быть идентифицирована, если ее уровень превышает порог идентификации, указанный в таблице 1. Точно так же следует рассмотреть квалификацию примеси, если ее уровень больше порога квалификации, приведенного в таблице 1. Исследования по безопасности для целей квалификации примеси призваны сравнивать новую активную фармацевтическую субстанцию, содержащую репрезентативное количество новой примеси, с предварительно квалифицированным материалом. Также исследования по безопасности можно рассмотреть с использованием образца изолированной примеси.

Сводная информация по результатам идентификации и квалификации примесей в регистрационном досье лекарственного препарата приведена в примере 1.

Приведенные в настоящем пункте примеры являются справочными и не предназначены для использования в качестве формы для представления результатов идентификации и квалификации примесей в регистрационном досье. Необходимо избегать предоставления результатов идентификации и квалификации примесей только в виде необработанных данных.

Пример 1

Пример 1.1. Максимальная суточная доза составляет 0,5 г

Порог информирования = 0,05 %

Порог идентификации = 0,10 %

Порог квалификации = 0,15 %

Необработанный результат (%)	Представленный результат (%) (порог информирования = 0,05 %)	Рассчитанное общее суточное поступление примеси (округленное значение в мг)	Действие
Необработанный результат (%)			идентификация (превышен ли порог 0,10 %?)	квалификация (превышен ли порог 0,15 %?)
0,044	не указывается	0,2	нет	нет
0,0963	0,10	0,5	нет	нет
0,12	0,12¹	0,6	да	нет¹
0,1649	0,16¹	0,8	да	да¹

^{_______________________}

¹Если после идентификации определено, что коэффициент чувствительности существенно отличается от первоначальной гипотезы, следует повторно измерить фактическое количество присутствующей примеси и пересмотреть порог ее квалификации.

Пример 1.2. Максимальная суточная доза составляет 0,8 г

Порог информирования = 0,05 %

Порог идентификации = 0,10 %

Порог квалификации = 1,0 мг общего суточного поступления

Необработанный результат (%)	Представленный результат (%) (порог информирования = 0,05 %)	Рассчитанное общее суточное поступление примесей (округленное значение в мг)	Действие
Необработанный результат (%)			идентификация (превышен ли порог 0,10 %?)	квалификация (превышен ли порог 1,0 мг общего суточного поступления?)
0,066	0,07	0,6	нет	нет
0,124	0,12	1,0	да	нет^1,²
0,143	0,14	1,1	да	да¹

_______________

²Чтобы проверить, превышен ли порог, сообщаемый результат должен быть оценен с учетом пороговых значений следующим образом: когда порог описан в процентах, полученный результат округляется до того же десятичного знака, что и пороговое значение, которое должно сравниваться непосредственно с порогом. Когда пороговое значение указывается в виде общего суточного поступления, полученный результат также должен быть выражен в виде общего суточного поступления и округлен до того же десятичного знака, что и пороговое значение, после чего его необходимо сравнить с пороговым значением. Например, количество примеси на уровне 0,12 % соответствует общему суточному поступлению 0,96 мг (абсолютное количество), которое затем округляется до 1,0 мг, из чего следует, что порог квалификации, выраженный в виде общего суточного поступления (1,0 мг), не был превышен.

III. Примеси в новых лекарственных препаратах

1. Общие положения и сфера применения

35. В настоящем разделе представлены указания по составлению регистрационного досье лекарственного препарата с точки зрения содержания и квалификации примесей в новых лекарственных препаратах, произведенных из новых активных фармацевтических субстанций, полученных путем химического синтеза и ранее не зарегистрированных в государствах-членах или в рамках Союза.

36. В настоящем разделе рассматриваются только те примеси в новых лекарственных препаратах, которые являются либо продуктами деградации активной фармацевтической субстанции, либо продуктами взаимодействия активной фармацевтической субстанции со вспомогательными веществами и (или) системой упаковки (укупорки). Примеси, содержащиеся в новой активной фармацевтической субстанции, как правило, не подлежат контролю или определению в новом лекарственном препарате, если только они не являются продуктами деградации.

37. Примеси, содержащиеся во вспомогательных веществах нового лекарственного препарата или экстрагируемые (вымываемые) из системы упаковки (укупорки), в настоящем разделе не рассматриваются. Положения настоящего раздела также не распространяются на новые лекарственные препараты, применяемые на этапе их клинической разработки. В настоящем разделе не рассматриваются следующие виды лекарственных препаратов:

а) биологические (биотехнологические);

б) пептидные;

в) олигонуклеотидные;

г) радиофармацевтические;

д) продукты ферментации и полусинтетические препараты, полученные из них;

е) лекарственные растительные препараты и необработанные продукты животного и растительного происхождения.

38. В настоящий раздел не входят указания для:

посторонних загрязнителей, которые не должны присутствовать в новом лекарственном препарате;

полиморфных форм;

энантиомерных примесей.

2. Сбор и указание информации о составе
и контроле продуктов деградации в регистрационном досье

39. Заявителю следует собирать сводные данные о продуктах деградации, наблюдаемых во время изучения процесса производства и (или) исследований стабильности нового лекарственного препарата. Такие сводные данные должны быть основаны на достоверной научной оценке потенциальных путей биодеградации в новом лекарственном препарате и примесях, образующихся в результате его взаимодействия со вспомогательными веществами и (или) системой упаковки (укупорки). Кроме того, заявителю следует собирать сводные данные о лабораторных исследованиях, проводимых с целью обнаружения продуктов деградации в новом лекарственном препарате. Такие данные должны включать в себя результаты испытаний серий лекарственных препаратов, произведенных в процессе разработки, и серий, произведенных в предлагаемом промышленном процессе производства. Следует обосновать исключение тех примесей, которые не являются продуктами деградации (например, технологические примеси и примеси, образующиеся из вспомогательных веществ). Должно быть проведено сравнение профиля примесей серий, репрезентативных для предлагаемого промышленного процесса производства, с профилем примесей серий, которые используются в разработке. Любые различия должны быть обоснованы.

40. Любой продукт деградации, полученный в исследованиях стабильности, проводимых при рекомендуемых условиях хранения лекарственного препарата, должен быть идентифицирован, если он присутствует на уровне выше порога идентификации, указанного в таблице 2. В случае, когда идентификация примеси невозможна, в регистрационном досье лекарственного препарата должна быть представлена сводная информация о лабораторных исследованиях, демонстрирующих безуспешные попытки идентификации примеси.

Таблица 2

Пороговые значения для продуктов деградации
в новых лекарственных препаратах

Максимальная суточная доза¹	Пороговое значение²
Порог информирования продуктов деградации
≤ 1 г	0,10 %
> 1 г	0,05 %
Порог идентификации продуктов деградации
< 1 мг	1,0 % или 5 мкг ОСП³ (в зависимости от того, что меньше)
1 – 10 мг	0,5 % или 20 мкг ОСП (в зависимости от того, что меньше)
> 10 мг – 2 г	0,2 % или 2 мг ОСП (в зависимости от того, что меньше)
> 2 г	0,10%
Порог квалификации продуктов деградации
< 10 мг	1,0 % или 50 мкг ОСП (в зависимости от того, что меньше)
10 – 100 мг	0,5 % или 200 мкг ОСП (в зависимости от того, что меньше)
> 100 мг – 2 г	0,2 % или 3 мг ОСП (в зависимости от того, что меньше)
> 2 г	0,15 %

____________________

¹Количество вводимой (принимаемой) в сутки активной фармацевтической субстанции (действующего вещества).

²Пороговые значения для продуктов деградации выражены либо в процентах от содержания активной фармацевтической субстанции, либо в виде общего суточного поступления (ОСП) продукта деградации. Более низкие пороговые значения применимы, если продукт деградации является высокотоксичным. Более высокие пороговые значения должны быть научно обоснованы.

³Общее суточное поступление.

41. Пороги информирования, идентификации и квалификации продуктов деградации в новых лекарственных препаратах в зависимости от максимальной суточной дозыприведены в примере 2. Фактические пороговые значения при построении графиков должны быть взяты из таблицы 2.

Пример 2

Шкала суточных доз в диапазоне 0 – 2500 мг

Процент примеси в АФС

Информирование

Идентификация

Квалификация

Максимальная суточная доза АФС, в мг

Увеличенный масштаб шкалы суточных доз в диапазоне 0 – 20 мг

Процент примеси в АФС

Информирование

Идентификация

Квалификация

Максимальная суточная доза АФС, в мг

42. Идентификация продуктов деградации, присутствующих на уровне не выше порога идентификации, не считается необходимой. При этом следует разработать аналитические методики для тех потенциальных примесей, которые могут быть активными и способны привести к токсическим или нежелательным фармакологическим эффектам на уровне не выше порога идентификации. В исключительных случаях при обосновании выбора альтернативных пороговых значений на основе производственного опыта вместе с предлагаемым промышленным процессом производства следует рассматривать технические факторы (например, производственные возможности, низкое соотношение активной фармацевтической субстанции к вспомогательным веществам или использование вспомогательных веществ, которые являются сырьем животного или растительного происхождения).

3. Аналитические методики

43. Регистрационное досье лекарственного препарата должно включать документальное подтверждение того, что аналитические методики валидированы и пригодны для обнаружения и определения количественного содержания продуктов деградации. В частности, аналитические методики должны пройти валидацию, чтобы продемонстрировать специфичность аналитической методики в отношении специфицированных и неспецифицированных продуктов деградации. По мере необходимости такая валидация должна включать образцы, хранящиеся в стрессовых условиях: под воздействием света, воздействием тепла, воздействием влажности, при кислотном гидролизе (гидролизе в щелочных условиях) и окислении. Если аналитическая методика позволяет обнаружить в записи результата анализа наличие других аналитических пиков кроме продуктов деградации (например, активная фармацевтическая субстанция, технологические примеси, вспомогательные вещества и примеси, образующиеся из вспомогательных веществ), такие пики должны быть обозначены на хроматограммах и их происхождение должно быть описано в документах по валидации.

44. Предел количественного определения для целей аналитической методики должен быть не выше (≤) порога информирования.

45. Уровни содержания продуктов деградации могут быть определены различными методами, включая методы, которые сравнивают аналитический отклик продукта деградации с откликом соответствующего стандартного образца или с откликом самой новой активной фармацевтической субстанции. Стандартные образцы, применяемые в аналитических методиках контроля продуктов деградации, должны оцениваться и характеризоваться в соответствии с их предполагаемым использованием. Для оценки уровня содержания продуктов деградации в качестве стандартного образца может использоваться сама активная фармацевтическая субстанция. В тех случаях, когда коэффициенты чувствительности активной фармацевтической субстанции и соответствующего продукта деградации существенно отличаются друг от друга, данная практика считается приемлемой при условии применения поправочного коэффициента, в противном случае фактическое содержание продуктов деградации будет оценено некорректно. Критерии приемлемости и аналитические методики, используемые для оценки идентифицированных или неидентифицированных продуктов деградации, часто основываются на аналитических предположениях (например, эквивалентном отклике детектора). Такие предположения (допущения) должны быть описаны в регистрационном досье лекарственного препарата.

46. Также должны быть проанализированы различия между аналитическими методиками, используемыми в ходе разработки, и методиками, предлагаемыми в отношении промышленных серий лекарственного препарата.

4. Информирование о содержании продуктов деградации
в сериях нового лекарственного препарата

47. В регистрационном досье лекарственного препарата должны быть представлены аналитические результаты для всех серий нового лекарственного препарата, используемого для клинических исследований, исследований безопасности и стабильности, а также для серий, являющихся репрезентативными для предлагаемого промышленного процесса производства. Количественные результаты должны быть представлены в числовом выражении, а не в общих терминах, таких как "соответствует", "в пределах" и т. д. Информация о любом продукте деградации с уровнем содержания, превышающим (>) порог информирования, указанный в таблице 2 и суммарном содержании продуктов деградации, наблюдаемом в этих сериях нового лекарственного препарата, должна быть представлена вместе с используемыми аналитическими методиками. Результаты ниже 1,0 % указываются с точностью до двух десятичных знаков (например, 0,06 %, 0,13 %), результаты на уровне и выше 1,0 % указываются с точностью до одного десятичного знака (например, 1,3 %). Результаты должны быть округлены согласно правилам округления, в соответствии с примером 3, приведенным в пункте 63 настоящих Требований. Следует заносить данные в таблицу (например, в сводную таблицу). Продуктам деградации присваиваются кодовые номера или соответствующие характеристики (например, время удерживания). Если предлагается более высокий порог информирования, он должен быть полностью обоснован. Все продукты деградации на уровне, превышающем (>) порог информирования, должны быть суммированы и представлены как суммарное содержание продуктов деградации.

48. Должны быть представлены хроматограммы с обозначенными пиками (или эквивалентными данными, если используются другие аналитические методики) для репрезентативных серий, включая хроматограммы, полученные в ходе исследований валидации аналитических методик, а также из долгосрочных и ускоренных исследований стабильности. Заявитель должен обеспечить предоставление в случае запроса полных профилей продуктов деградации (например, в виде хроматограмм) отдельных серий.

49. Для каждой серии нового лекарственного препарата, описанной в регистрационном досье, документация должна включать следующую информацию:

а) номер и размер серии;

б) дату производства;

в) адрес места производства;

г) производственный процесс;

д) система упаковки (укупорки);

е) содержание продуктов деградации (суммарное и каждого продукта в отдельности);

ж) назначение серии лекарственного препарата (например, для клинических исследований, для исследований стабильности);

з) ссылку на используемую аналитическую методику;

и) номер серии активной фармацевтической субстанции, используемой в новом лекарственном препарате;

к) условия хранения при исследованиях стабильности.

5. Указание продуктов деградации в спецификации

50. Спецификация нового лекарственного препарата должна включать в себя перечень продуктов деградации, которые, как ожидается, будут образовываться в процессе производства промышленных серий и при хранении в рекомендуемых условиях. Для характеристики профиля продуктов деградации следует использовать результаты исследования стабильности, сведения о путях деградации, результаты исследования по разработке лекарственного препарата и лабораторных исследований. Отбор продуктов деградации в спецификацию нового лекарственного препарата должен осуществляться среди продуктов деградации, обнаруженных в сериях, произведенных предлагаемым промышленным процессом производства. Специфицированные продукты деградации могут быть идентифицированными или неидентифицированными. Необходимо представить обоснование для включения продуктов деградации в спецификацию или их исключения из нее.

51. Обоснование, указанное в пункте 50 настоящих Требований, должно включать описание профилей продуктов деградации, наблюдаемых в сериях лекарственного препарата, используемых при исследовании безопасности, стабильности и клинической разработке, а также рассмотрение профиля продуктов деградации серий, изготовленных согласно предлагаемому промышленному процессу производства. Специфицированные идентифицированные продукты деградации должны быть включены вместе со специфицированными неидентифицированными продуктами деградации, оцененными как присутствующие на уровне, превышающем (>) порог идентификации, указанный в таблице 2. Для продуктов деградации, которые, как установлено, являются активными и приводят к токсическим или фармакологическим эффектам на уровне не выше (≤) порога идентификации, предел количественного определения (предел обнаружения) из аналитических методик должен быть соразмерен концентрации нового исследуемого лекарственного препарата, в которой должен осуществляться контроль продуктов деградации. Для неидентифицированных продуктов деградации должна быть четко указана используемая методика и предположения (допущения), сделанные при установлении уровня продуктов деградации. Специфицированные неидентифицированные продукты деградации должны описываться соответствующим качественным аналитическим описательным обозначением (например, "неидентифицированный продукт деградации А", "неидентифицированный продукт деградации с относительным временем удерживания 0,9"). Также следует включить общий критерий приемлемости не выше (≤) порога идентификации, указанный в таблице 2 для любого неспецифицированного продукта деградации и критерий приемлемости для суммарного содержания продуктов деградации.

52. Критерий приемлемости для конкретного продукта деградации должен устанавливаться с учетом критерия приемлемости такого продукта в активной фармацевтической субстанции (если применимо), его квалифицированного уровня, его увеличения в ходе исследований стабильности и предлагаемого срока годности (срока хранения), а также рекомендуемых условий хранения для нового лекарственного препарата. Кроме того, каждый критерий приемлемости должен быть установлен не выше, чем квалифицированный уровень данного продукта деградации.

53. В случае, отсутствия проблем, связанных с безопасностью, критерии приемлемости продуктов деградации должны основываться на данных, полученных в отношении серий нового лекарственного препарата, изготовленного в соответствии с предлагаемым промышленным процессом производства, с проведением при необходимости рутинных производственных и аналитических изменений и обеспечением заданных характеристик стабильности нового лекарственного препарата. Несмотря на то, что в процессе производства ожидаются стандартные отклонения, существенные различия в уровнях продуктов деградации от серии к серии могут указывать на то, что процесс производства нового лекарственного препарата недостаточно контролируется и проверяется (используется схема решений № 5 приложения № 1 к Руководству по составлению нормативного документа).

54. Указание пороговых значений с точностью до двух десятичных знаков не обязательно указывает на точность критериев приемлемости для специфицированных продуктов деградации и общего содержания продуктов деградации.

55. В спецификацию нового лекарственного препарата включается следующий перечень продуктов деградации (если применимо):

а) каждый специфицированный идентифицированный продукт деградации;

б) каждый специфицированный неидентифицированный продукт деградации;

в) любой неспецифицированный продукт деградации, критерий приемлемости которого составляет не выше (≤) порога идентификации;

г) суммарное содержание продуктов деградации.

6. Квалификация продуктов деградации

56. Заявитель должен предоставить обоснование для установления критериев приемлемости продуктов деградации, которое включает в себя оценку безопасности продуктов деградации.

57. Уровень содержания любого продукта деградации, присутствующего в новом лекарственном препарате, который был надлежащим образом проверен в рамках исследований безопасности и (или) клинических исследований, будет считаться квалифицированным. Поэтому следует включить любую имеющуюся информацию о фактическом содержании продуктов деградации в соответствующих сериях лекарственного препарата во время исследований безопасности и (или) клинических исследований. Продукты деградации, которые также являются значительными метаболитами, присутствующими в доклинических и (или) клинических исследованиях, обычно считаются квалифицированными. Продукты деградации могут считаться квалифицированными в более высоких концентрациях, чем те, которые применяются в исследованиях безопасности на основе сравнения фактических доз, приведенных в исследованиях безопасности, и предполагаемой дозы нового лекарственного препарата. Обоснование таких более высоких уровней должно включать описание следующих факторов:

количество продукта деградации, введенного в предыдущих исследованиях безопасности и (или) клинических исследованиях, и которое считается безопасным;

увеличение количества продукта деградации;

другие факторы безопасности, в зависимости от ситуации.

58. Если пороги квалификации, указанные в таблице 2, превышены, а данные для определения предлагаемого критерия приемлемости продукта деградации недоступны, для получения таких данных могут быть проведены дополнительные исследования.

59. Более высокие или более низкие пороги квалификации продуктов деградации могут подходить для некоторых отдельных новых лекарственных препаратов, исходя из научного обоснования и уровня предельно допустимой концентрации, включая класс-специфичные эффекты и клинический опыт. Например, квалификация может быть особенно важна при наличии доказательств того, что такие продукты деградации в некоторых новых лекарственных препаратах или фармакотерапевтических классах ранее были связаны с нежелательными реакциями у пациентов. В этих случаях может потребоваться более низкий порог квалификации. И наоборот, более высокий порог квалификации может подходить для отдельных новых лекарственных препаратов, если согласно имеющейся информации уровень безопасности данного и родственных соединений не превышает уровень безопасности по данной группе лекарственных препаратов, исходя из аналогичных соображений (например, популяции пациентов, у которой применяется лекарственный препарат, класс-специфичных эффектов этого лекарственного препарата и клинического опыта его применения). Предложения по альтернативным порогам квалификации рассматриваются в каждом конкретном случае при экспертизе регистрационного досье лекарственного препарата.

60. Схема решений № 2 описывает действия по квалификации продуктов деградации при превышении пороговых значений. В некоторых случаях, снижение содержания продукта деградации (например, при использовании более защищенной системы упаковки (укупорки) или условия хранения) до уровня не выше (≤), чем пороговое значение, может быть проще, чем предоставление данных о безопасности. В качестве альтернативы в научной литературе могут быть представлены достаточные данные для квалификации продукта деградации. В противном случае следует рассмотреть дополнительные меры проверки безопасности. Проведение исследований, которые считаются подходящими для квалификации продукта деградации, будет зависеть от ряда факторов, включая популяцию пациентов, суточную дозу, а также способ и продолжительность приема нового лекарственного препарата. Такие исследования могут проводиться с использованием нового лекарственного препарата, содержащего контролируемые продукты деградации, хотя исследования с использованием изолированных продуктов деградации также могут быть приемлемыми.

Схема решений № 2

Принятие решений в отношении идентификации и квалификации продуктов деградации в новых лекарственных препаратах

¹Более низкие пороговые значения могут считаться применимыми, если продукт деградации является высокотоксичным.

²Например, позволяют ли данные о безопасности для этого продукта деградации или его структурного класса исключить воздействие на здоровье человека при имеющейся концентрации.

³Если считается целесообразным, должен быть проведен минимальный скрининг (например, для определения генотоксического потенциала). Одно исследование по обнаружению точечных мутаций и одно по обнаружению хромосомных аберраций (оба проводятся в условиях in vitro) считаются приемлемым минимальным скринингом.

⁴При необходимости проведения исследования общей токсичности следует спроектировать одно или несколько исследований, позволяющих сравнить неквалифицированные и квалифицированные материалы. Продолжительность исследования должна основываться на соответствующей информации, и оно должно проводиться на видах, наиболее вероятно позволяющих максимально увеличить потенциал с целью обнаружения токсичности продукта деградации. В каждом конкретном случае может считаться целесообразным проведение однодозовых исследований, особенно в отношении лекарственных препаратов для однократного применения. По общему правилу считается, что минимальная продолжительность исследования равна 14 дням, а максимальная продолжительность составляет 90 дней.

61. Подход к определению пороговых значений, предусмотренный настоящими Требованиями, не предназначен для применения на стадии клинического исследования, но применим к оценке новых продуктов деградации, наблюдаемых:

в сериях новых лекарственных препаратов, произведенных предлагаемым промышленным процессом производства;

на более поздних стадиях разработки лекарственного препарата.

Любой новый продукт деградации, наблюдаемый на более поздних стадиях разработки лекарственного препарата, должен быть идентифицирован, если его уровень превышает (>) порог идентификации, указанный в таблице 2. Точно так же следует рассмотреть квалификацию продукта деградации, если его уровень превышает (>) порог квалификации, указанный в таблице 2.

62. Исследования по безопасности предназначены для того, чтобы предоставить данные сравнения результатов исследования безопасности нового лекарственного препарата или новой активной фармацевтической субстанции, содержащей репрезентативный уровень продукта деградации, с предварительно квалифицированным материалом. Также могут быть рассмотрены исследования с использованием изолированных продуктов деградации.

63. Информация о предоставлении сводной информации по результатам идентификации и квалификации продуктов деградации в регистрационном досье приведена в примере 3.

Приведенные в настоящем пункте примеры являются справочными и не предназначены для использования в качестве формы для представления результатов идентификации и квалификации примесей в регистрационном досье. Необходимо избегать представления результатов идентификации и квалификации примесей только в виде необработанных данных.

Пример 3

Пример 3.1. Максимальная суточная доза составляет 50 мг

Порог информирования: 0,1 %

Порог идентификации: 0,2 %

Порог квалификации: 200 мкг

Необработанные результаты (%)	Представленный результат (%) (порог информирования = 0,1%)	Общее суточное поступление продукта деградации (округленное значение в мкг)	Действие
Необработанные результаты (%)	Представленный результат (%) (порог информирования = 0,1%)		идентификация (превышен ли порог 0,2%?)	квалификация (превышен ли порог 200 мкг общего суточного поступления?)
0,04	не указывается	20	нет	нет
0,2143	0,2	100	нет	нет
0,349	0,3¹	150	да	нет¹
0,550	0,6¹	300	да	да¹

^{__________________}

¹Если после идентификации будет определено, что коэффициент отклика существенно отличается от первоначальных предположений (допущений), следует повторно измерить фактическое количество присутствующего продукта деградации и пересмотреть его порог квалификации.

Пример 3.2. Максимальная суточная доза составляет 1.9 г

Порог информирования: 0,05%

Порог идентификации: 2 мг

Порог квалификации: 3 мг

Необработанный результат (%)	Представленный результат (%) (порог информирования = 0,05 %)	Общее суточное поступление продукта деградации (округленное значение в мг)	Действие
Необработанный результат (%)			идентификация (превышен ли порог 2 мг общего суточного поступления?)	квалификация (превышен ли порог 3 мг общего суточного поступления?)
0,049	не указывается	1	нет	нет
0,079	0,08	2	нет	нет
0,183	0,18¹	3	да	нет^1,²
0,192	0,19¹	4	да	да¹

^{___________________}

²Чтобы проверить, превышено ли пороговое значение, регистрируемый результат должен быть оценен с учетом пороговых значений следующим образом: если порог указывается в процентах, полученный результат округляется до того же десятичного знака, что и пороговое значение, которое должно сравниваться непосредственно с порогом. Если пороговое значение указывается в виде общего суточного поступления, полученный результат также должен быть выражен в виде общего суточного поступления и округлен до того же десятичного знака, что и пороговое значение, после этого он сравнивается с пороговым значением. Например, количество продукта деградации на уровне 0,18 % соответствует общему суточному поступлению 3,4 мг примеси (абсолютное количество), которое затем округляется до 3 мг, из чего следует, что порог квалификации, выраженный в виде общего суточного поступления (3 мг), не был превышен.

IV. Остаточные растворители

1. Общие положения и сфера применения

64. В настоящем разделе приведены указания по приемлемому с точки зрения безопасности пациента и токсикологических свойств растворителя содержанию остаточных растворителей в лекарственных средствах и вспомогательных веществах. В процессе производства необходимо обеспечить использование менее токсичных растворителей.

65. Растворители не могут быть полностью удалены с помощью производственных методов. Выбор растворителя при производстве активной фармацевтической субстанции может увеличить ее выход или повлиять на ее характеристики, такие как кристаллическая форма, чистота и растворимость, поэтому растворитель в некоторых случаях может являться критичным параметром процесса синтеза. В настоящем разделе не рассматриваются сольваты, а также растворители, намеренно используемые в качестве вспомогательных веществ. Вместе с тем содержание таких растворителей в лекарственных препаратах необходимо оценивать и обосновывать.

66. Поскольку остаточные растворители не имеют полезного терапевтического действия, все они подлежат удалению с целью установления соответствия требованиям спецификации лекарственного препарата, требованиям Правил надлежащей производственной практики или другим актам органов Союза, содержащим требования, предъявляемые к качеству лекарственных препаратов. Содержание остаточных растворителей в лекарственном препарате не должно превышать значений, обоснованных данными о безопасности лекарственного препарата. При производстве активных фармацевтических субстанций, вспомогательных веществ и лекарственных препаратов следует избегать использования растворителей, имеющих высокую токсичность (класс 1, таблица 5), за исключением случаев, если отсутствует обоснование с точки зрения приемлемости оценки соотношения "польза – риск". Использование растворителей, имеющих менее высокую токсичность (класс 2, таблица 6) необходимо ограничить, с целью предотвращения развития у пациентов потенциальных нежелательных реакций. Наиболее целесообразно использование менее токсичных растворителей (класс 3, таблица 7). Полный список растворителей, описанных в настоящих Требованиях, представлен в приложении № 1.

67. Перечень растворителей не является исчерпывающим, в дальнейшем в него могут быть включены другие растворители. По мере появления новых данных о безопасности рекомендуемые пределы по растворителям классов 1 и 2 или их классификационная принадлежность могут быть изменены. Обоснование безопасности применения в регистрационном досье нового лекарственного препарата, содержащего новый растворитель, не включенный в перечень, следует основывать в соответствии с положениями настоящих Требований.

68. Сфера применения настоящего раздела включает остаточные растворители, содержащиеся в активных фармацевтических субстанциях, вспомогательных веществах и лекарственных препаратах. Если известно, что процессы производства или очистки осуществляются в присутствии таких растворителей, необходимо контролировать их содержание. Следует определять те растворители, которые используются или образуются в процессе производства или очистки активных фармацевтических субстанций, вспомогательных веществ или лекарственных препаратов. Если на основании расчетов концентрация остаточных растворителей не превышает допустимого предела, приведенного в подразделе 3 настоящего раздела, проведение испытаний лекарственного препарата на содержание остаточных растворителей не требуется. Если расчетная концентрация остаточных растворителей равна или ниже допустимого предела приведенного в настоящих Требованиях, то проведение исследования лекарственного препарата на остаточные растворители не требуется. Если расчетная концентрация остаточных растворителей выше рекомендуемого допустимого предела, необходимо проведение контроля лекарственного препарата на содержание остаточных растворителей, с целью установления способствует ли процесс производства уменьшению уровня данного растворителя до приемлемого уровня. Проведение исследования лекарственного препарата также необходимо, если растворитель используется в процессе его производства.

69. Положения настоящего раздела не распространяются на потенциально новые активные фармацевтические субстанции, вспомогательные вещества и лекарственные препараты, находящиеся на стадии клинических исследований, и на зарегистрированные лекарственные препараты.

70. Положения настоящего раздела распространяются на все лекарственные формы лекарственных препаратов независимо от путей их введения. В случаях краткосрочного (30 дней или меньше) или наружного применения лекарственного препарата, допускается более высокое содержание остаточных растворителей. Оценка таких уровней проводится в каждом конкретном случае.

2. Общие принципы оценки остаточных растворителей

Классификация остаточных растворителей по степени риска

71. Используемое для описания допустимых норм воздействия токсичных химических реактивов в настоящих Требованиях понятие "допустимое суточное воздействие", является аналогом понятий "максимально допустимое суточное потребление" (ДЕП, tolerable daily intake, TDI) Международной программы по химической безопасности (International Program on Chemical Safety, IPCS) и "приемлемый уровень суточного потребления" (ПУСП, acceptable daily intake, ADI) Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и может быть при расчетах заменено значениями этих показателей.

72. Остаточные растворители, приведенные в приложении № 1 к настоящим Требованиям и прошедшие оценку с точки зрения наличия степени возможного риска для здоровья человека, подразделяются на следующие классы:

а) класс 1 "Растворители, использование которых необходимо избегать (высокотоксичные растворители)". К указанному классу относятся растворители с известной канцерогенностью для человека, высокой вероятностью ее наличия и опасные для окружающей среды;

б) класс 2 "Растворители, использование которых необходимо ограничивать (негенотоксичные растворители)". К указанному классу относятся растворители, обладающие негенотоксичной канцерогенностью для животных, или растворители, являющиеся возможной причиной таких необратимых явлений (обладающие предполагаемой канцерогенностью), как нейротоксичность или тератогенность, а также растворители, предположительно оказывающие значительное, но обратимое токсическое действие;

в) класс 3 "Растворители низкой токсичности (малотоксичные растворители)". К указанному классу относятся растворители с низкой токсичностью для человека, для которых не требуется устанавливать их предельное содержание, обусловленное информацией о риске для здоровья человека и уровень допустимого суточного воздействия которых составляет 50 мг/сут и более.

Методы установления допустимого суточного
воздействия остаточных растворителей

73. Методы установления допустимого суточного воздействия остаточных растворителей представлены в приложении № 3 к настоящим Требованиям.

Способы расчета предельного содержания
растворителей класса 2 в лекарственном средстве

74. Для установления предельного содержания растворителей класса 2 применяются следующие способы расчета:

способ 1. Используются допустимые нормы концентрации (в ppm) (таблица 6), которые были рассчитаны по следующей формуле (исходя из предположения, что суточное потребление лекарственного препарата составляет 10 г):

Концентрация ppm= 1000 ×ДСВ (мгсут)доза (гсут)

Эти допустимые нормы остаточных растворителей рассматриваются как приемлемые для активных фармацевтических субстанций, вспомогательных веществ и лекарственных препаратов. Поэтому этот способ допускается применять, если суточная доза неизвестна или не установлена. Если содержание остаточных растворителей во вспомогательных веществах и активных фармацевтических субстанциях, входящих в состав лекарственного препарата, не превышает допустимую норму, установленную с использованием способа 1, то допускается использование этих компонентов в любой пропорции. Если суточная доза лекарственного средства не превышает 10 г, то дальнейшие расчеты не требуются. Определение предельного содержания остаточных растворителей в лекарственных препаратах, которые принимаются в дозах, превышающих 10 г, должно проводиться с использованием способа 2;

способ 2. Применяется в случае, когда нет необходимости, чтобы содержание остаточных растворителей в каждом компоненте лекарственного препарата соответствовало допустимым нормам, рассчитанным с использованием способа 1. При применении этого способа необходимо определить предельный уровень содержания остаточного растворителя в лекарственном препарате по формуле, указанной в настоящем пункте, используя допустимый показатель суточного воздействия (мг/сут), приведенный в таблице 6, и известное значение максимальной суточной дозы лекарственного препарата. Такие допустимые нормы являются приемлемыми при условии, что показано снижение содержания остаточного растворителя до минимума, который достигается практически. Допустимые нормы должны быть реализуемы с точки зрения необходимой аналитической точности, производственных возможностей, рутинных изменений производственного процесса, а также должны отвечать современным производственным стандартам.

Способ 2 предусматривает суммирование количества остаточного растворителя, присутствующего в каждом компоненте лекарственного препарата. Суммарное содержание растворителя в сутки должно быть меньше допустимого суточного воздействия.

В пунктах 75 и 76 настоящих Требований рассмотрено на примерах использование способов 1 и 2 для расчета предельного содержания ацетонитрила в лекарственном препарате.

75. Пример 1. Допустимое суточное воздействие для ацетонитрила составляет – 4,1 мг/сут. Таким образом, его допустимая норма с использованием способа 1 составляет 410 ppm. Максимально потребляемая масса лекарственного препарата в сутки составляет 5,0 г. Лекарственный препарат содержит два вспомогательных вещества. Состав лекарственного препарата и расчетное предельное содержание ацетонитрила приведены в таблице 3.

Таблица 3

Состав лекарственного средства
и расчетное предельное содержание ацетонитрила

Компонент	Количество в составе, г	Содержание ацетонитрила, ppm	Суточное воздействие, мг
Активная фармацевтическая субстанция	0,3	800	0,24
Вспомогательное вещество 1	0,9	400	0,36
Вспомогательное вещество 2	3,8	800	3,04
Лекарственный препарат	5,0	728	3,64

Концентрация ацетонитрила во вспомогательном веществе 1 не превышает допустимую норму, установленную способом 1, указанным в пункте 74, но его концентрация в активной фармацевтической субстанции, вспомогательном веществе 2 и в лекарственном препарате не отвечает установленной норме. Поскольку содержание ацетонитрила в лекарственном препарате установленное с использованием способа 2, не превышает допустимую суточную норму 4,1 мг/сут, следует сделать заключение, что содержание остаточного растворителя в лекарственном препарате соответствует настоящим Требованиям.

76. Пример 2. Максимально потребляемая масса лекарственного препарата в сутки составляет 5,0 г. Лекарственный препарат содержит два вспомогательных вещества. Состав лекарственного препарата и расчетное предельное содержание ацетонитрила приведены в таблице 4.

Таблица 4

Состав лекарственного препарата
и расчетное предельное содержание ацетонитрила

Компонент	Количество в составе, г	Содержание ацетонитрила, ppm	Суточное воздействие, мг
Активная фармацевтическая субстанция	0,3	800	0,24
Вспомогательное вещество 1	0,9	2000	1,80
Вспомогательное вещество 2	3,8	800	3,04
Лекарственный препарат	5,0	1016	5,08

В данном примере концентрация ацетонитрила в лекарственном препарате не превышает допустимую норму установленную как с использованием способа 1, так и с использованием способа 2. Производителю необходимо провести испытания лекарственного препарата, чтобы определить, снижает ли процесс производства содержание ацетонитрила. Если же содержание ацетонитрила не уменьшается в процессе производства до допустимой нормы, производителю необходимо принять меры для уменьшения концентрации ацетонитрила в лекарственном препарате. Если предпринятые меры не позволяют снизить содержание остаточного растворителя, то в исключительных случаях производитель может подготовить отчет о принятых мерах, направленных на уменьшение содержания растворителя до допустимой нормы, и провести анализ соотношения "польза – риск", для получения разрешения на регистрацию лекарственного препарата, имеющего более высокое содержание остаточного растворителя.

Аналитические методики

77. Остаточные растворители, как правило, определяются с использованием хроматографических методов (например, газовой хроматографии). Для определения содержания остаточных растворителей могут использоваться методики, приведенные в Фармакопее Евразийского экономического союза, утвержденной Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 11 августа 2020 г. № 100 (далее – Фармакопея Союза), а при отсутствии в ней – методики, описанные в фармакопеях государств-членов. Производители вправе выбирать наиболее подходящую валидированную аналитическую методику для конкретного лекарственного препарата. При наличии только растворителей класса 3 допускается применение неспецифических методов контроля (например, потеря в массе при высушивании).

78. Валидация методик контроля остаточных растворителей должна проводиться в соответствии с Руководством по валидации аналитических методик проведения испытаний лекарственных средств.

Информация о содержании остаточных растворителей

79. В целях выполнения положений настоящих Требований производитель лекарственных препаратов должен располагать точной информацией о содержании остаточных растворителей во вспомогательных веществах и активных фармацевтических субстанциях. Информация о содержании остаточных растворителей, которая может передаваться производителям лекарственных средств от поставщиков (производителей) активных фармацевтических субстанций или вспомогательных веществ, может быть представлена в следующих вариантах:

а) могут присутствовать остаточные растворители только класса 3. Потеря в массе при высушивании менее 0,5 %;

б) могут присутствовать остаточные растворители только класса 2. Содержание каждого из них не превышает предельного содержания, рассчитанного с применением способа 1 (далее поставщик указывает наименование каждого из остаточных растворителей);

в) могут присутствовать остаточные растворители классов 2 и 3. Содержание каждого из растворителей класса 2 не превышает предельного содержания, рассчитанного с применением способа 1, а содержание растворителей класса 3 составляет менее 0,5 %.

80. При наличии остаточных растворителей класса 1, каждый из них должен быть идентифицирован и определен количественно.

81. При наличии остаточных растворителей класса 2 в количестве выше уровня предельного содержания, рассчитанного с применением способа 1, а также если содержание остаточных растворителей класса 3 превышает 0,5 %, каждый из них должен быть идентифицирован и определен количественно.

82. Указания, приведенные в пунктах 79 – 81 относятся как к растворителям, используемым на заключительном этапе производства, так и к тем растворителям, которые используются на ранних стадиях производства и полностью не удаляются утвержденным (валидированным) процессом производства.

3. Предельное содержание остаточных растворителей

Растворители, использование которых необходимо избегать

83. Растворители класса 1 не должны использоваться в производстве активных фармацевтических субстанций, вспомогательных веществ и лекарственных препаратов из-за высокой токсичности и вредного воздействия на окружающую среду. Однако, если использование растворителей класса 1 неизбежно для производства лекарственного препарата, имеющего значительный терапевтический эффект, их предельное содержание должно быть ограничено в соответствии с таблицей 5 при отсутствии иного обоснования. 1,1,1-Трихлорэтан включен в таблицу 5, поскольку представляет опасность для окружающей среды. Установленный допустимый предел концентрации в 1500 ppm основан на обзоре данных о безопасности.

Таблица 5

Растворители класса 1 в активных фармацевтических субстанциях, вспомогательных веществах и лекарственных препаратах
(растворители, использование которых необходимо избегать)

Растворитель	Предел концентрации, ppm	Влияние
Бензол	2	канцероген
Тетрахлорметан	4	токсичен и опасен для окружающей среды
1,2-дихлорэтан	5	токсичен
1,1-дихлорэтен	8	токсичен
1,1,1-трихлорэтан	1500	опасен для окружающей среды

Растворители, использование которых
необходимо ограничивать

84. Содержание растворителей класса 2, приведенных в таблице 6, необходимо ограничивать в лекарственных средствах вследствие токсичности. Данные допустимого суточного воздействия приведены с точностью до 0,1 мг/сут, а предел их концентрации – до 10 ppm. Установленные значения не отражают необходимую аналитическую точность определения. Точность должна быть установлена в процессе валидации методик.

Таблица 6

Растворители класса 2 в активных фармацевтических субстанциях, вспомогательных веществах и лекарственных препаратах

Растворитель	Допустимое суточное воздействие, мг/сут	Предел концентрации, ppm
Ацетонитрил	4,1	410
Гексан	2,9	290
N,N-диметилацетамид	10,9	1090
N,N-диметилформамид	8,8	880
1,2-диметоксиэтан	1	100
1,4-диоксан	3,8	380
Дихлорметан	6	600
1,2-дихлорэтен	18,7	1870
Ксилол^*	21,7	2170
Кумол	0,7	70
Метанол	30	3000
Метилбутилкетон	0,5	50
Метилизобутилкетон	45	4500
N-метилпирролидон	5,3	530
Метилциклогексан	11,8	1180
2-метоксиэтанол	0,5	50
Нитрометан	0,5	50
Пиридин	2	200
Сульфолан	1,6	160
Тетрагидрофуран	7,2	720
Тетралин	1	100
1,1,2-трихлорэтилен	0,8	80
Толуол	8,9	890
Формамид	2,2	220
Хлорбензол	3,6	360
Хлороформ	0,6	60
Циклогексан	38,8	3880
Этиленгликоль	6,2	620
2-этоксиэтанол	1,6	160

^{__________________________}

^* Указанные нормы применимы к ксилолу, представляющему собой смесь 60 % м-ксилола, 14 % п-ксилола, 9 % о-ксилола и 17 % этилбензола.

Растворители низкой токсичности
(малотоксичные растворители)

85. Растворители класса 3, представленные в таблице 7, относятся к малотоксичным растворителям и обладают меньшим риском для здоровья человека. К классу 3 не относятся растворители, безопасные для здоровья человека, в концентрациях, которые обычно допускаются в лекарственных препаратах. Однако для многих растворителей класса 3 не проводилось долгосрочное изучение токсичности или канцерогенности. Имеющиеся данные указывают на меньшую степень токсичности в ходе проведения исследований токсичности при однократном применении или в ходе проведения краткосрочных испытаний и дают отрицательный результат в испытаниях на генотоксичность (не проявляют генотоксичность). Считается, что суточное содержание этих остаточных растворителей, равное 50 мг/сут или меньше (соответствует 5000 ppm или 0,5 %, при расчете по способу 1), приемлемо без наличия обоснования безопасности их применения. Более высокие значения также допустимы при условии, что они определяются возможностями производства, которое отвечает требованиям Правил надлежащей производственной практики.

Таблица 7

Растворители класса 3, применение которых должно быть ограничено в соответствии с требованиями Правил надлежащей производственной практики или Фармакопеи Союза

Растворители	Растворители
Анизол	Метилэтилкетон
Ацетон	Муравьиная кислота
1-Бутанол	Пентан
2-Бутанол	1-Пентанол
Бутилацетат	1-Пропанол
трет-Бутилметиловый эфир	2-Пропанол
Гептан	Пропилацетат
Диметилсульфоксид	Триэтиламин
Изобутилацетат	Уксусная кислота
Изопропилацетат	Этанол
Метилацетат	Этилацетат
3-Метил-1-бутанол	Этиловый эфир
2-Метил-1-пропанол	Этилформиат

Растворители 3 класса, для которых отсутствуют достаточные
токсикологические данные

86. Растворители, представленные в таблице 8, могут также представлять интерес для производителей вспомогательных веществ, активных фармацевтических субстанций или лекарственных препаратов. Однако для них отсутствуют обоснованные данные о токсичности. Производители должны сами обосновывать остаточные уровни содержания этих растворителей в активных фармацевтических субстанциях, вспомогательных веществах и лекарственных препаратах.

Таблица 8

Растворители 3 класса, для которых отсутствуют
достаточные токсикологические данные

Растворители	Растворители
1,1-Диметоксиметан	Метилизопропилкетон
2,2-Диметоксипропан	Метилтетрагидрофуран
1,1-Диэтоксипропан	Петролейный эфир
Изооктан	Трифторуксусная кислота
Изопропиловый эфир	Трихлоруксусная кислота

V. Примеси элементов

1. Общие положения и сфера применения

87. Примеси элементов в лекарственных препаратах возникают из различных источников и представляют собой остаточные катализаторы, которые были намеренно добавлены в процессе химического синтеза, или представлены сопутствующими примесями (например, появляются в результате взаимодействия субстанции с производственным оборудованием или укупорочными средствами или являются частью компонентов лекарственного средства). Поскольку примеси элементов не имеют полезного терапевтического действия, необходимо контролировать уровни их содержания в лекарственных средствах и не допускать превышения допустимых пределов. От заявителя не требуется сокращать пределы содержания в соответствии с возможностями технологического процесса, если содержание примесей элементов в лекарственных средствах не превышает допустимое суточное воздействие. Допустимое суточное воздействие установленное в настоящих Требованиях, считается безопасным для здоровья пациентов. В некоторых случаях могут потребоваться более низкие уровни содержания примесей элементов, если было показано, что содержание примесей (ниже пороговых значений токсичности) оказывает влияние на другие показатели качества лекарственного средства (например, элемент катализирует деградацию активных фармацевтических субстанций). Кроме того, для элементов с высоким установленным допустимым суточным воздействием могут рассматриваться другие пределы содержания с точки зрения качества лекарственных средств с соответствии с требованиями актов органов Союза в сфере обращения лекарственных средств.

88. В настоящем разделе описывается процесс оценки и контроля содержания примесей элементов в лекарственных средствах с применением принципов управления рисками. Данный процесс представляет собой платформу для разработки стратегии контроля, основанной на учете рисков, для ограничения содержания примесей элементов в лекарственных средствах.

89. Настоящий раздел применяется к новым и известным активным фармацевтическим субстанциям получаемым путем химического синтеза и содержащим их лекарственным препаратам, к лекарственным средствам, содержащим очищенные белки и полипептиды (в том числе рекомбинантные и нерекомбинантные белки и полипептиды), их производные, продукты, компонентами которых они являются (например, конъюгаты), а также к лекарственным средствам, содержащим синтетические полипептиды, полинуклеотиды и олигосахариды.

90. Настоящий раздел не распространяется на лекарственные растительные препараты, радиофармацевтические лекарственные препараты, вакцины, продукты клеточного метаболизма, препараты ДНК, экстракты аллергенов, клетки, цельную кровь, клеточные компоненты крови или производные крови, в том числе плазму и производные плазмы, растворы для диализа, не предназначенные для введения в системный кровоток, и элементы, намеренно включенные в состав лекарственного средства для терапевтического эффекта. Настоящий раздел не распространяется на генотерапевтические лекарственные препараты на основе генов (генную терапию), тканеинженерную продукцию (продукцию тканевой инженерии), продукцию на основе соматических клеток (продукцию для терапии соматическими клетками) и продукцию, полученную из животных источников или органов (тканей) человека.

91. Настоящий раздел не распространяется на лекарственные препараты, находящиеся на клиническом этапе разработки. Использование положений, изложенных в настоящем разделе, при разработке промышленного процесса производства помогает дать оценку примесям элементов, которые могут присутствовать в новом лекарственном средстве.

2. Оценка безопасности потенциальных примесей элементов

Принципы оценки безопасности потенциальных примесей элементов
при пероральном, парентеральном и ингаляционном пути введения

92. Метод, используемый для установления допустимого суточного воздействия для потенциальной примеси элемента, подробно описывается в приложении № 6 к настоящим Требованиям. Для практических целей значения допустимого суточного воздействия, применимые к лекарственным средствам и представленные в таблице 1 приложения № 7 к настоящим Требованиям, были округлены до 1 или 2 значащих цифр.

93. Анализ оценки безопасности, указывающий ключевое исследование, данные которого легли в основу установления допустимого суточного воздействия для каждого элемента, представлен в приложении № 3 к настоящим Требованиям. В виду отсутствия достаточных данных для установления допустимого суточного воздействия для всех путей введения Ir, Os, Rh и Ru допустимое суточное воздействие для этих элементов установлено на основе их схожести с палладием.

94. Факторы, рассматриваемые при оценке безопасности с целью установления допустимого суточного воздействия, представлены ниже в порядке убывания их значимости:

а) наиболее вероятная степень окисления элемента в лекарственном средстве;

б) воздействие на организм человека и данные о безопасности, если они содержат необходимую информацию;

в) наиболее релевантное исследование на животных;

г) путь введения;

д) релевантная конечная точка (точки).

95. Для некоторых примесей элементов, рассматриваемых в настоящем разделе, существуют нормы суточного потребления в отношении пищевых продуктов, воды, воздуха и вредных воздействий на рабочем месте. При необходимости подобные нормы допускается учитывать при оценке безопасности и установлении допустимого суточного воздействия.

96. При установлении допустимого суточного воздействия используются данные самого длительного исследования на животных. Если наиболее подходящим признается не самое длительное исследование, то при оценке безопасности в составе регистрационного досье должно быть приведено обоснование такого выбора.

97. При оценке безопасности и установлении допустимого суточного воздействия для ингаляционного пути введения необходимо предпочитать исследования, в которых использовались растворимые соли (при наличии), а не твердые частицы. Для ингаляционного пути введения допустимое суточное воздействие основывается либо на информации о местной токсичности (для дыхательной системы), либо о системной токсичности (в зависимости от того, какие данные доступны). Для допустимого суточного воздействия, установленного для ингаляционного пути введения (а также, в зависимости от обстоятельств, перорального и парентерального путей введения), дозы устанавливаются с учетом приема (введения) лекарственного препарата в течение 24 часов на протяжении 7 дней.

98. При отсутствии данных и (или) если имеющихся данных недостаточно для оценки безопасности парентерального или ингаляционного пути введения, для подсчета допустимого суточного воздействия при таких путях введения на основе данных о допустимом суточном воздействии для перорального введения необходимо использовать модифицирующие факторы, учитывающие биодоступность при пероральном введении:

а) биодоступность при пероральном введении < 1 % (разделить на модифицирующий фактор 100);

б) биодоступность при пероральном введении ≥ 1 %, но < 50 % (разделить на модифицирующий фактор 10);

в) биодоступность при пероральном введении ≥ 50 %, но < 90 % (разделить на модифицирующий фактор 2);

г) биодоступность при пероральном введении ≥ 90 % (разделить на модифицирующий фактор 1).

99. При отсутствии данных о биодоступности при пероральном введении или о пределах вредного воздействия на рабочем месте, используется допустимое суточное воздействие, рассчитанное путем деления допустимого суточного воздействия при пероральном введении на модифицирующий фактор 100.

Другие пути введения

100. Допустимое суточное воздействие устанавливается для перорального, парентерального и ингаляционного путей введения. Если необходимо установление допустимого суточного воздействия для других путей введения, для их вычисления используются принципы, описанные в настоящем разделе. На основе результатов, полученных в ходе проведения оценки допускается повышать или понижать установленное допустимое суточное воздействие. Процесс установления допустимого суточного воздействия для другого пути введения включает в себя:

а) выбор величины допустимого суточного воздействия при пероральном пути введения, указанной в приложении № 7 к настоящим Требованиям в качестве начальной точки для получения допустимого суточного воздействия для определенного пути введения. При наличии научного обоснования более предпочтительной начальной точкой может служить величина допустимого суточного воздействия, установленная для парентерального или ингаляционного пути введения;

б) оценку вероятности возникновения местных реакций при предполагаемом пути введения элемента:

если есть вероятность возникновения местных реакций, оценивают необходимость изменения установленного допустимого суточного воздействия и анализируют дозы (уровни) воздействия, при которых эти реакции могут быть сопоставимыми с нежелательной реакцией, которая учитывалась при установлении действующего допустимого суточного воздействия;

если местные реакции не предвидятся, то изменение утвержденного допустимого суточного воздействия не требуется;

в) оценку биодоступности элемента (при наличии возможности) при использовании предполагаемого пути введения и сравнение ее с биодоступностью элемента при использовании пути введения, для которого было установлено допустимое суточное воздействие. При наличии расхождений к утвержденному допустимому суточному воздействию применяется модифицирующий фактор. Например, если местные реакции не предвидятся, и биодоступность элемента при пероральном введении составляет 50 %, а при предполагаемом пути введения – 10 %, применяется модифицирующий фактор 5;

г) пересмотр ранее установленных показателей качества, если предлагаемое допустимое суточное воздействие для нового пути введения превышает ранее установленное допустимое суточное воздействие.

Обоснование уровней примесей элементов, превышающих установленное допустимое суточное воздействие

101. В некоторых случаях допускаются более высокие уровни примесей элементов, чем установленное допустимое суточное воздействие). Эти случаи включают, следующие ситуации (но не ограничены ими):

а) интермиттирующий режим дозирования;

б) краткосрочный прием (30 дней или менее);

в) специфические показания (например, применение лекарственного препарата для лечения угрожающих жизни состояний, орфанных (редких) заболеваний и заболеваний, ранее считавшихся неизлечимыми).

102. Ниже приведены примеры обоснования повышенного уровня примеси элемента с применением субфакторного подхода к модифицирующему фактору. Допускается также использование других подходов. Каждый предлагаемый уровень, превышающий установленное допустимое суточное воздействие, должен подвергаться анализу уполномоченных органов (экспертных организаций) государств-членов при регистрации лекарственных препаратов.

103. Пример 1. Элемент X входит в состав лекарственного препарата для перорального применения. На основе имеющихся данных для элемента Х, была определена доза, не оказывающая видимого нежелательного эффекта (NOAEL), составляющая 1,1 мг/кг/сут. Модифицирующие факторы F₁ – F₅ были установлены на уровнях 5, 10, 5, 1 и 1, соответственно. Используя стандартный подход к модифицирующим факторам, описанным в приложении № 6 к настоящим Требованиям, допустимое суточное воздействие рассчитывается по следующей формуле:

ДСВ=1,1 мгкг×сут ×50 кг5×10×5×1×1=220 мкг/сут

Модифицирующий фактор F₂ (по умолчанию равен 10) может быть поделен на два подфактора: один – для токсикокинетики (ТК), другой – для токсикодинамики, каждый из которых имеет диапазон от 1 до 3,16. Если период полуэлиминации из плазмы крови составляет 5 дней, модифицирующий фактор для токсикокинетики может быть понижен до 1,58 при приеме 1 раз в неделю (~ 1 период полуэлиминации) и до 1 при приеме 1 раз в месяц (~ 5 периодов полуэлиминации). Используя субфакторный подход к F2, предлагаемый уровень содержания элемента Х при приеме 1 раз в неделю может рассчитываться по следующей формуле:

ДСВ=1,1 мгкг×сут ×50 кг5×(1,58×3,16)×5×1×1=440 мкг/сут

Для практических целей данное значение далее округляется до 400 мкг/сут.

104. Пример 2. Подход на основе модифицирующего фактора для токсикокинетики также может использоваться для примесей элементов, значение которых не было установлено с использованием такого подхода. Для элемента Z пероральное допустимое суточное воздействие рассчитывалось с использованием минимального уровня риска (MRL), равного 0,02 мг/кг/сут. В научных источниках указывается, что период полуэлиминации составляет 4 дня. Данный элемент присутствует в качестве примеси в препарате для перорального применения, который применяется 1 раз в 3 недели (~ 5 периодов полуэлиминации). С учетом элиминации элемента в соответствии с кинетикой первого порядка установленное допустимое суточное воздействие, равное 1000 мкг/сут, модифицируется следующим образом:

ДСВ=0,02 мгкг×сут ×50 кг13,16=3,16 мг/сут

Для практических целей данное значение округляется до 3000 мкг/сутки.

Лекарственные препараты
для парентерального применения

105. Для лекарственных препаратов для парентерального применения с максимальным суточным объемом введения не более 2 литров, значение этого показателя может использоваться для расчета допустимых концентраций на основе допустимого суточного воздействия. Для лекарственных препаратов, суточный объем введения которых в соответствии с маркировкой и (или) клинической практикой может превышать 2 литра (например, физиологический раствор, декстроза, полное парентеральное питание, растворы для промывания), для расчета допустимых концентраций на основе допустимого суточного воздействия может использоваться объем, равный 2 литрам.

3. Классификация элементов

106. Элементы описанные в настоящих Требованиях, делятся на 3 категории в зависимости от их токсичности и вероятности присутствия в лекарственном средстве. Вероятность присутствия элементов зависит от нескольких факторов, в том числе:

от вероятности использования элементов в производственных процессах;

от вероятности того, что элемент является коизолированной примесью с другими примесями элементов в материалах, используемых в производственных процессах;

от наблюдаемой распространенности элемента в природе и его экологического распределения.

В настоящих Требованиях элементом с низкой распространенностью в природе и экологическим распределением считается элемент с зарегистрированной распространенностью не более (≤) чем 1 атом элемента на 1,010⁶ атомов Si. Система классификации предназначена для того, чтобы при оценке рисков особое внимание уделялось тем элементам, которые являются наиболее токсичными, и вместе с тем с определенной долей вероятности могут входить в состав лекарственных средств. Классы примесей элементов:

класс 1. Элементы As, Cd, Hg и Pb являются наиболее токсичными для человека и не используются совсем или используются с большой осторожностью при производстве лекарственных средств. Их присутствие в лекарственных средствах обычно связано с часто используемыми материалами (например, природными минеральными веществами, выступающими в качестве вспомогательных веществ). В связи с исключительным статусом этих четырех элементов, в процессе оценки рисков необходимо проводить проверку на вероятность контаминации для всех потенциальных источников примесей элементов и всех путей введения. По результатам оценки рисков определяются те компоненты, для которых может понадобиться дополнительный контроль в некоторых случаях включающий проведение испытаний на примеси элементов класса 1. Не является обязательным проведение испытаний на примеси элементов класса 1 для всех компонентов. Испытания проводятся только в том случае, если при оценке рисков они будут сочтены необходимой мерой контроля для обеспечения соответствия допустимого суточного воздействия;

класс 2. Токсичность элементов данного класса для человека зависит от пути введения лекарственного препарата. Элементы класса 2 подразделяются на два подкласса 2А и 2В, в зависимости от относительной вероятности их наличия в лекарственном средстве:

элементы подкласса 2A имеют относительно высокую вероятность присутствия в лекарственном средстве и поэтому требуют проведения оценки рисков для всех потенциальных источников примесей элементов и путей введения лекарственного препарата. К элементам подкласса 2А относятся Co, Ni и V;

элементы подкласса 2B имеют низкую вероятность присутствия в лекарственном средстве ввиду их низкой распространенности и низкого потенциала к коизоляции с другими материалами. Они могут не учитываться при оценке рисков, если не добавляются намеренно в процессе производства активных фармацевтических субстанций, вспомогательных веществ или других компонентов лекарственного препарата. Примеси элементов класса 2В включают Ag, Au, Ir, Os, Pd, Pt, Rh, Ru, Se и Tl;

класс 3. Элементы данного класса обладают относительно низкой токсичностью при использовании перорального пути введения лекарственного препарата (высокое допустимое суточное воздействие, как правило, > 500 мкг/сут), но иногда их следует включать в оценку рисков для ингаляционного и парентерального путей введения лекарственного препарата. Эти элементы могут не включаться в оценку рисков для перорального пути введения, если только они не используются намеренно в процессе производства компонентов лекарственного препарата. Для лекарственных препаратов, вводимых парентерально и ингаляционно, следует оценивать вероятность присутствия подобных примесей элементов во время проведения оценки рисков за исключением случаев, когда допустимое суточное воздействие для определенного пути введения превышает 500 мкг/сут. К элементам класса 3 относятся Ba, Cr, Cu, Li, Mo, Sb и Sn.

107. Примеси элементов, для которых не было установлено допустимое суточное воздействие из-за их низкой токсичности, не рассматриваются в настоящих Требованиях. Если подобные примеси элементов присутствуют или включаются в состав лекарственного средства, то они регулируются другими актами органов Союза и (или) законодательством государств-членов в сфере санитарно-эпидемиологического благополучия, которые могут быть применимы к определенным элементам (например, нормирование уровня Al при нарушении функции почек или уровня Mn и Zn для пациентов с нарушением функции печени) или показателям качества готового лекарственного средства (например, допустимость присутствия примесей W в терапевтических белках). Примерами подобных элементов являются Al, B, Ca, Fe, K, Mg, Mn, Na, W и Zn.

4. Оценка рисков и контроль примесей элементов

108. При разработке методов контроля примесей элементов в лекарственных средствах следует учитывать принципы управления рисками при обеспечении качества, изложенные в главе II части III Правил надлежащей производственной практики. Оценка рисков должна основываться на научных знаниях и принципах и учитывать принципы безопасности для пациентов и понимание особенностей лекарственного препарата и процесса его производства. В случае с примесями элементов оценка рисков, связанных с лекарственным препаратом, будет направлена на анализ уровней содержания примесей элементов в лекарственном препарате по отношению к допустимому суточному воздействию. Необходимая информация для подобной оценки рисков включает в том числе данные, полученные заявителем, информацию, предоставленную производителями лекарственной субстанции и (или) вспомогательных веществ, и (или) данные научных медицинских (токсикологических) исследований и публикаций.

109. Заявитель должен надлежащим образом документировать процедуру оценки рисков и принципы контроля примесей. Объем мер и степень соблюдения установленных процедур оценки рисков должны быть пропорциональны уровню риска. Использование установленных процедур оценки рисков (утвержденных инструментов и (или) формализованных процедур оценки рисков, например стандартных операционных процедур) не всегда является подходящим и обязательным. Использование неформализованных процессов управления рисками (эмпирических инструментов и (или) внутренних процедур) также может считаться приемлемым.

110. Для целей настоящих Требований процесс оценки рисков делится на 3 этапа:

а) идентификация известных и потенциальных источников примесей элементов, которые могут присутствовать в лекарственном средстве;

б) анализ наличия определенной примеси элемента в лекарственном средстве посредством определения наблюдаемого или прогнозируемого уровня содержания примеси элементов и сравнения его с установленным допустимым суточным воздействием;

в) обобщение и документирование данных оценки рисков. Анализ приемлемости используемых мер контроля или определение дополнительных мер контроля, применяемых для ограничения содержания примесей элементов в лекарственных средствах.

111. Во многих случаях все 3 этапа рассматриваются одновременно. Итогом оценки рисков является результат последовательных мер, направленных на разработку окончательного подхода к обеспечению уровня потенциальных примесей элементов, который не превышал бы допустимого суточного воздействия.

Потенциальные источники примесей элементов

112. В процессе производства лекарственных средств выделяются следующие категории потенциальных источников примесей элементов:

а) остаточные примеси, возникающие в результате намеренного добавления элементов (например, катализаторов) в процессе производства активной фармацевтической субстанции, вспомогательных веществ или других компонентов лекарственного препарата. Оценка рисков, связанных с активной фармацевтической субстанцией, должна учитывать возможность включения примесей элементов в состав лекарственного препарата;

б) примеси элементов, которые не добавляются намеренно, но могут потенциально присутствовать в активной фармацевтической субстанции, воде или вспомогательных веществах, используемых при производстве лекарственного препарата;

в) примеси элементов, которые могут быть занесены в активную фармацевтическую субстанцию и (или) лекарственный препарат в результате их взаимодействия с производственным оборудованием;

г) примеси элементов, которые могут быть занесены в фармацевтическую субстанцию и лекарственный препарат в результате их взаимодействия с материалами упаковки.

113. На диаграмме Ишикавы (рисунок) представлены типичные материалы, оборудование и компоненты, которые используются при производстве лекарственных препаратов. Примеси элементов могут быть занесены в лекарственный препарат из каждого перечисленного выше источника или любой комбинации потенциальных источников. В процессе оценки рисков должны учитываться потенциальные загрязнения, возникающие из любого из этих источников, в целях определения суммарного загрязнения лекарственного препарата примесями элементов.

Рисунок. Диаграмма Ишикавы для определения источников риска появления
примесей элементов в лекарственном препарате

¹Риск загрязнения лекарственного препарата примесями элементов в процессе его производства можно сократить за счет изучения особенностей производственного процесса, выбора оборудования, квалификации оборудования и соблюдения требований Правил надлежащей производственной практики.

²Риск загрязнения лекарственного препарата примесями элементов через воду можно сократить посредством соблюдения фармакопейных требований к качеству воды, если в производственном процессе (процессах) используется очищенная вода или вода для инъекций.

Идентификация потенциальных примесей элементов

114. Потенциальные примеси элементов могут возникать из-за намеренного использования катализаторов и неорганических реактивов. Потенциальные примеси, относящиеся к данной категории, обладают известными характеристиками подлинности, а методы контроля таких примесей легко поддаются описанию и определению. Если в процессе производства лекарственного препарата намеренно используется какой-либо из элементов, указанных в таблице 9, то его следует учитывать при оценке рисков.

115. Потенциальные примеси элементов могут присутствовать в некоторых активных фармацевтических субстанциях и (или) вспомогательных веществах, даже если они не используются намеренно в процессе производства лекарственного препарата. Вероятность загрязнения лекарственного препарата подобными элементами должна отражаться при оценке рисков.

116. Для перорального пути введения оценка рисков должна включать анализ вероятности загрязнения лекарственного препарата примесями элементов классов 1 и 2А. Для парентерального и ингаляционного путей введения оценка рисков должна включать анализ вероятности загрязнения лекарственного препарата примесями элементов классов 1, 2А и 3 в соответствии с классификацией, представленной в таблице 9.

117. Потенциальные примеси элементов, возникающие в результате взаимодействия лекарственного препарата с производственным оборудованием:

попадание примесей элементов в лекарственный препарат из данного источника может быть ограниченным, и вид примесей элементов, которые следует учитывать при оценке рисков, будет зависеть от оборудования, которое используется при производстве лекарственного препарата. Знание производственного процесса, выбор и квалификация оборудования, соблюдение Правил надлежащей производственной практики обеспечивают низкий уровень загрязнения примесями, возникающими в результате взаимодействия с производственным оборудованием. Потенциальные специфицированные примеси элементов должны анализироваться на основе знаний о составе компонентов производственного оборудования, которые контактируют с компонентами лекарственного препарата. Оценка рисков, связанных с данным источником примесей элементов, потенциально может применяться для многих лекарственных препаратов, для производства которых используются похожие технологические линии и процессы.

118. Процессы, используемые для получения определенной активной фармацевтической субстанции, являются более агрессивными, чем процессы, используемые для производства лекарственного препарата, в отношении потенциала загрязнения примесями элементов, возникающих в результате взаимодействия с производственным оборудованием. Уровень загрязнения примесями элементов, возникающими в результате взаимодействия с производственным оборудованием, для лекарственного препарата бывает ниже, чем для активной фармацевтической субстанции. Однако если знание и понимание производственных процессов свидетельствуют об обратном, заявитель должен учитывать вероятность попадания в лекарственный препарат примесей элементов, возникающих в результате его взаимодействия с производственным оборудованием, при оценке рисков (например, экструзии горячего расплава).

119. Примеси элементов, возникающие в результате взаимодействия с системой упаковки (укупорки):

идентификация потенциальных примесей элементов, которые могут возникать в результате взаимодействия с материалами упаковки, должна основываться на научном понимании вероятных взаимодействий между определенным видом лекарственного препарата и его упаковкой. Если анализ материалов показывает, что система упаковки (укупорки) не содержит примесей элементов, дополнительная оценка рисков не проводится. Вероятность попадания примесей элементов в твердые лекарственные формы из системы упаковки (укупорки) минимальна и не требует дополнительного рассмотрения при оценке рисков. Для жидких и мягких лекарственных форм существует более высокая вероятность загрязнения примесями элементов, которые могут возникать в результате взаимодействия лекарственного препарата с материалами упаковки, во время его хранения. Следует проводить исследования для выявления потенциальных примесей, которые могут попадать в субстанцию или лекарственный препарат из системы упаковки (укупорки) (после промывки, стерилизации, облучения). Данный источник примесей элементов рассматривается во время анализа системы упаковки (укупорки), которую предполагается использовать для лекарственного препарата.

120. Факторы, которые следует учитывать (для жидких и мягких лекарственных форм), включают в себя (но не ограничиваются перечисленными):

гидрофильность или гидрофобность;

ионный состав;

pH;

температуру (холодовую цепь в сравнении с комнатной температурой и условия обработки);

площадь контактной поверхности;

состав лекарственного препарата или контейнера;

заключительную стерилизацию;

процесс упаковки (укупорки);

стерилизацию компонентов;

длительность хранения.

Примеси элементов, подлежащие обязательному анализу
при оценке рисков, связанных с производством
лекарственных препаратов

121. В таблице 9 приводятся указания по включению конкретных примесей элементов в общую оценку рисков, связанных с производством лекарственных препаратов. Данная таблица применяется ко всем источникам примесей элементов в лекарственном препарате.

Таблица 9

Примеси элементов, подлежащие обязательному
анализу при оценке рисков

Элемент	Класс	Если элемент используется преднамеренно (для всех путей введения)	Если элемент не используется намеренно
Элемент	Класс		пероральный путь введения	парентеральный путь введения	ингаляционный путь введения
1	2	3	4	5	6
Cd	1	да	да	да	да
Pb	1	да	да	да	да
As	1	да	да	да	да
Hg	1	да	да	да	да
Co	2A	да	да	да	да
V	2A	да	да	да	да
Ni	2A	да	да	да	да
Tl	2B	да	нет	нет	нет
Au	2B	да	нет	нет	нет
Pd	2B	да	нет	нет	нет
Ir	2B	да	нет	нет	нет
Os	2B	да	нет	нет	нет
Rh	2B	да	нет	нет	нет
Ru	2B	да	нет	нет	нет
Se	2B	да	нет	нет	нет
Ag	2B	да	нет	нет	нет
Pt	2B	да	нет	нет	нет
Li	3	да	нет	да	да
Sb	3	да	нет	да	да
Ba	3	да	нет	нет	да
Mo	3	да	нет	нет	да
Cu	3	да	нет	да	да
Sn	3	да	нет	нет	да
Cr	3	да	нет	нет	да

Оценка рисков присутствия примесей элементов

122. Существует два возможных исхода процесса идентификации потенциальных примесей элементов:

а) в процессе оценки рисков не удается идентифицировать ни одной потенциальной примеси элемента. В этом случае следует документально оформить результаты, а также привести дополнительную информацию и данные, полученные в ходе оценки рисков;

б) в процессе оценки рисков удается идентифицировать одну или более примесей элементов. При проведении оценки рисков любой обнаруженной потенциальной примеси следует рассмотреть источники обнаруженной примеси элемента или примесей, документально оформить результаты анализа и привести дополнительную информацию и данные, полученные в ходе оценки рисков.

123. При оценке рисков заявитель может использовать информацию о потенциальных примесях элементов, предоставленную поставщиками активной фармацевтической субстанции, вспомогательных веществ, материалов систем упаковки (укупорки) и производственного оборудования. Дополнительные данные, которые используются в такой оценке риска, могут быть взяты из следующих источников (но не ограничиваются перечисленными):

имеющиеся научные данные об элементе;

научные публикации;

данные, полученные при процессах производства аналогичных процессам производства изучаемого лекарственного препарата;

информация или данные, предоставленные поставщиком;

результаты испытаний компонентов лекарственного препарата;

результаты испытаний лекарственных препаратов.

124. В ходе оценки рисков следует учитывать ряд факторов, которые также могут влиять на уровень содержания потенциальных примесей в лекарственном препарате. Данные факторы включают в себя (но не ограничиваются перечисленным):

эффективность удаления примесей элементов на дальнейших этапах обработки;

распространенность элементов в природе (особенно важно для тех категорий примесей элементов, которые не добавляются намеренно);

имеющиеся данные о диапазонах содержания примесей элементов, полученные из специфических источников;

состав лекарственного препарата.

Краткий обзор процесса оценки рисков

125. Краткий обзор оценки рисков осуществляется путем анализа релевантных данных о конкретном лекарственном препарате или компоненте лекарственного препарата и сопоставлении этих данных с данными и сведениями об аналогичных лекарственных препаратах и процессах их производства с целью идентификации предположительно присутствующих в изучаемом лекарственном препарате значимых примесей элементов.

126. В кратком обзоре следует рассматривать фактический уровень наблюдаемого или предполагаемого содержания примесей элементов по сравнению с их допустимым суточным воздействием. Для определения фактического наблюдаемого уровня содержания примеси элемента используется контрольное значение его предельного содержания, которое составляет 30 % от допустимого суточного воздействия, установленного для лекарственного препарата. Контрольное значение предельного содержания примеси элемента может использоваться для принятия решения о необходимости применения дополнительных методов контроля.

127. Если ожидается, что общий уровень всех примесей элементов в лекарственном препарате составит менее 30 % допустимого суточного воздействия, то, при условии, что заявитель надлежащим образом рассмотрел данные, указанные в пункте 125 настоящих Требований и подтвердил наличие подходящих методов контроля примесей элементов, дополнительный контроль не требуется.

128. Если по результатам оценки рисков не удалось продемонстрировать, что уровень содержания примесей элементов не превышает контрольное значение предельного содержания, то необходимо применить такие методы контроля, которые позволили бы подтвердить, что уровень содержания примесей элементов не превышает допустимое суточное воздействие для лекарственного препарата.

129. При применении контрольного значения предельного содержания для лекарственных препаратов следует учитывать вариабельность уровня содержания примеси элемента. Ее причинами могут служить:

вариабельность аналитического метода;

вариабельность уровня содержания примеси элемента в конкретных источниках;

вариабельность уровня содержания примеси элемента в лекарственном средстве.

130. При подаче регистрационного досье, при отсутствии другого обоснования, уровень и вариабельность примеси элемента могут быть установлены путем представления данных 3 репрезентативных промышленных серий продукции или 6 репрезентативных опытно-промышленных серий компонента или компонентов или лекарственного препарата. Для некоторых лекарственных препаратов, отличающихся естественной вариабельностью (например, вспомогательных веществ), может потребоваться представление дополнительных данных.

131. Допускается применение различных подходов к составлению краткого обзора оценки рисков и документальному оформлению ее результатов, которые могут включать составление таблиц, отчетов и приведение заключений оценки рисков. В кратком обзоре следует указывать обнаруженные примеси элементов, их источники и критерии приемлемости.

Особые вопросы, касающиеся лекарственных препаратов,
полученных биотехнологическими методами

132. Для лекарственных препаратов, полученных биотехнологическими методами (биотехнологические лекарственные препараты), риск содержания примесей элементов в количествах, вызывающих опасения относительно безопасности таких препаратов, на этапах производства фармацевтической субстанции считается низким. Это обусловлено следующими причинами:

в производстве биотехнологических лекарственных препаратов элементы не используются в качестве катализаторов или реактивов, если это не установлено отдельно;

элементы в незначительных количествах прибавляют в питательные среды на этапе выращивания клеточных культур, не накапливая их, при этом дальнейшая обработка связана с их значительным разведением либо удалением;

стандартные схемы очистки, используемые при производстве биотехнологических лекарственных препаратов, такие как экстракция, хроматографирование и диализ или ультрафильтрация (диафильтрация) (УФ (ДФ)), позволяют снизить содержание примеси элементов, занесенных в клеточную культуру на этапе ферментации или в результате контакта с производственным оборудованием, до пренебрежимо малых уровней. В таком случае, как правило, не требуется выполнения специфических методов контроля, направленных на обнаружение примесей элементов, вплоть до получения биотехнологической фармацевтической субстанции. В случаях, если фармацевтическая субстанция, полученная биотехнологическими методами, содержит синтетические структуры (например, конъюгаты антител с лекарственными препаратами), следует использовать соответствующие методы контроля низкомолекулярных компонентов на присутствие в них примесей элементов.

133. Тем не менее при получении биотехнологических лекарственных препаратов следует рассматривать потенциальные источники примесей элементов, задействованные в производстве лекарственных препаратов (например, вспомогательные вещества), а также другие естественные источники. Следует оценить пользу от использования данных источников для готовых лекарственных препаратов, поскольку чаще всего они поступают в процесс производства лекарственных препаратов на таких этапах, после которых, как правило, уже не проводится очистка от примесей элементов. Факторы риска, которые следует рассмотреть в целях проведения такой оценки, должны включать вид вспомогательных веществ, условия обработки и их подверженность контаминации под действием факторов окружающей среды (например, контролируемые зоны для стерильного производства и использование очищенной воды) и общую частоту приема лекарственного препарата.

5. Контроль примесей элементов

134. Контроль примесей элементов является частью всеобщей стратегии контроля лекарственных препаратов и используется для того, чтобы уровень содержания примеси элементов не превышал допустимое суточное воздействие. В тех случаях, когда уровень содержания примеси элементов может превысить контролируемое пороговое значение, предпринимают дополнительные меры, способствующие тому, чтобы их содержание не превышало допустимое суточное воздействие. Заявитель вправе использовать следующие подходы (но не ограничиваясь перечисленным):

модификация этапов производственного процесса, которая приведет к сокращению содержания примесей элементов до значений, не превышающих контролируемое пороговое значение, посредством проведения специфических или неспецифических мероприятий по очистке;

выполнение внутрипроизводственных и предшествующих началу производства видов контроля, разработанных с целью ограничения концентрации примесей элементов в лекарственном препарате (ниже порога контроля);

установление предельных значений для вспомогательных веществ или материалов (например, синтетических промежуточных продуктов);

установление предельных значений для активной фармацевтической субстанции;

установление предельных значений для лекарственного препарата;

выбор соответствующей системы упаковки (укупорки).

135. В соответствии с требованиями к спецификациям, приведенным в Руководстве по составлению нормативного документа, в отношении примесей элементов допускается выполнять периодические испытания.

136. Информация по контролю за примесями элементов, представленная в регистрационном досье лекарственного препарата, должна включать в себя краткое изложение результатов оценки рисков, соответствующих необходимых данных и описание установленных методов контроля для ограничения содержания примесей элементов.

6. Преобразование допустимого суточного воздействия
в пределы концентрации

137. Допустимое суточное воздействие, выраженное в микрограммах в сутки (мкг/сут), устанавливает максимально допустимое количество каждого элемента, которое может содержаться в максимальной суточной дозе лекарственного препарата. Поскольку допустимое суточное воздействие отражает только суммарное воздействие лекарственного препарата, для оценки примесей элементов в лекарственных препаратах или их компонентах его можно преобразовывать в концентрации. Варианты, предложенные в настоящем разделе, описывают некоторые допустимые подходы к установлению концентраций для примесей элементов, содержащихся в лекарственных препаратах или его компонентах, и гарантируют, что допустимое суточное воздействие не будет превышено в лекарственном препарате. Заявитель может выбирать любые из предложенных вариантов при условии, что полученные допустимые пределы концентрации в лекарственном препарате не будут превышать установленное допустимое суточное воздействие. При выборе какого-либо специфического варианта заявитель должен иметь информацию о суточной дозе лекарственного препарата. Допустимые пределы концентрации используются:

в качестве инструмента оценки рисков при сравнении наблюдаемого и ожидаемого уровней с допустимым суточным воздействием;

в качестве основы для применения методов контроля к поставщикам сырья на этапе, предшествующем производственной обработке поставляемого сырья, которые гарантировали бы, что поступление примеси элемента с лекарственным препаратом не превышает допустимое суточное воздействие;

для установления целевых пределов концентраций на этапе разработки методов внутрипроизводственного контроля примесей элементов;

для указания в регистрационном досье лекарственного препарата информации, касающейся контроля уровня содержания примесей элементов в лекарственном препарате.

138. Существует множество источников попадания примесей элементов в лекарственные препараты. При применении любого из представленных ниже вариантов, еще до расчета максимальной допустимой концентрации в остающихся компонентах (вспомогательных веществах и активной фармацевтической субстанции) следует учитывать примеси элементов, которые способны попадать в лекарственный препарат при контакте с материалами системы упаковки (укупорки) или в результате производственного процесса. Если на этапе оценки рисков было установлено, что системы упаковки (укупорки) и производственное оборудование не способствуют повышению уровня содержания примесей элементов в лекарственном препарате, то рассматривать их не требуется. В случае если материалы системы упаковки (укупорки) и производственное оборудование способствуют повышению уровня содержания примесей элементов в лекарственном препарате, то для расчета допустимой концентрации во вспомогательных веществах и фармацевтической субстанции вклад системы упаковки (укупорки) и производственного оборудования может быть учтен путем вычитания из допустимого суточного воздействия расчетного суточного поступления из этих источников.

139. Вариант 1. Общие разрешенные пределы концентрации элементов в компонентах лекарственного препарата, суточная доза которого не превышает 10 граммов.

Данный вариант не подразумевает, что все элементы присутствуют в лекарственном препарате в одной концентрации, и допускает упрощенный подход к вычислениям.

Например, суточная доза (количество) лекарственного препарата не превышает 10 граммов, а, примеси элементов, обнаруженные при проведении оценки рисков (целевые элементы), присутствуют во всех компонентах лекарственного препарата. В этом случае с помощью приведенной ниже формулы и значения суточной дозы (составляющей в данном примере 10 граммов лекарственного препарата) рассчитывают общую допустимую концентрацию целевого элемента в каждом компоненте лекарственного препарата. Данный подход позволяет установить фиксированную общую максимальную концентрацию каждого целевого элемента в микрограммах на грамм каждого компонента. Перечень допустимых концентраций представлен в таблице 2 приложения № 7 к настоящим Требованиям.

Концентрация (мкг/г)= ДСВ элемента (мкг/сут)суточная доза лекарственного препарата (г/сут)

Если все компоненты лекарственного препарата не превышают концентраций, соответствующих варианту 1, по всем целевым элементам, определенным при проведении оценки рисков, то данные компоненты допускается использовать в лекарственном препарате в любых пропорциях. Пример использования данного варианта представлен в таблице 2 приложения № 8 к настоящим Требованиям. Если допустимые концентрации, указанные в таблице 2 приложения № 7 к настоящим Требованиям, не применимы, то следует пользоваться вариантами 2а, 2б или 3.

140. Вариант 2а. Общие разрешенные пределы концентрации элементов в отдельных компонентах лекарственного препарата для лекарственных препаратов с установленной суточной дозой.

В данном варианте при определении допустимого уровня примеси элемента следует поступать по аналогии с вариантом 1, с учетом того, что суточная доза лекарственного препарата не обязательно должна приниматься равной 10 г. Общая допустимая концентрация каждого элемента определяется с помощью формулы, приведенной в абзаце третьем настоящего пункта, и значения максимальной суточной дозы для данного лекарственного препарата.

Данный подход позволяет установить фиксированную максимальную концентрацию каждого целевого элемента в микрограммах на грамм в каждом компоненте, с учетом актуальной максимальной суточной дозы. Пример использования данного варианта представлен в таблице 3 приложения № 8 к настоящим Требованиям.

Если все целевые элементы, определенные во время оценки рисков, находящиеся в составе всех компонентов лекарственного препарата, не превышают показателей концентрации, полученных с помощью варианта 1, то такие компоненты допускается использовать в лекарственном препарате в любых пропорциях.

141. Вариант 2б. Допустимые пределы концентрации элементов в отдельных компонентах лекарственного препарата с установленной суточной дозой.

Для этого варианта требуется дополнительная информация относительно потенциального присутствия специфицированных примесей элементов в определенных компонентах лекарственного препарата. Заявитель может установить допустимые концентрации на основании сведений о распределении элементов в компонентах (например, о более высоких концентрациях в компонентах, в которых присутствует интересующий элемент). Для каждого элемента, потенциально присутствующего в компонентах лекарственного препарата, максимальная ожидаемая масса примеси элемента в готовом лекарственном препарате может быть вычислена по приведенной ниже формуле путем, то есть путем умножения массы каждого компонента на допустимую концентрацию, установленную заявителем для каждого материала, и сложения всех компонентов лекарственного препарата. Общая масса примеси элемента в лекарственном препарате должна совпадать с допустимым суточным воздействием, представленным в таблице 1 приложения № 7 к настоящим Требованиям, за исключением случаев, когда она определена в соответствующих разделах настоящих Требований. Если в результате оценки рисков было выявлено, что указанный элемент не является потенциальной примесью в указанном компоненте, то нет необходимости в установлении количественного показателя для такого элемента в таком компоненте. Данный подход допускает, что максимальная допустимая концентрация элемента в определенных компонентах лекарственного препарата может быть выше предела, установленного в соответствии с вариантами 1 или 2а. В таком случае это должно компенсироваться за счет более низких допустимых концентраций элементов в других компонентах лекарственного препарата. Специфические для конкретных компонентов пределы содержания каждого элемента в каждом компоненте лекарственного препарата, которые обеспечат соответствие допустимого суточного воздействия, рассчитываются по формуле:

ДСВ (мкгсут)≥k=1nCk×Mk

где:

n – общее число компонентов лекарственного препарата;

k – индекс для каждого из n компонентов в лекарственном препарате;

С_k – допустимая концентрация примеси элемента в k-ом компоненте (мкг/г);

M_k – содержание k-го компонента в максимальной суточной дозе лекарственного препарата (г).

Пример использования данного варианта представлен в таблицах 4 и 5 приложения № 8.

142. Вариант 3. Анализ готового препарата.

Концентрацию каждого элемента в готовом лекарственном препарате можно измерить. С помощью формулы, приведенной в пункте 139 настоящих Требований, можно рассчитать максимально допустимый предел концентрации примеси элемента, если известна максимальная суммарная суточная доза лекарственного препарата,

Пример использования варианта 3 представлен в таблице 6 приложения № 8 к настоящим Требованиям.

8. Состав вещества, содержащего элемент и иные
аспекты безопасности, влияющие на оценку рисков

143. При известной токсичности разных веществ одного и того же элемента, допустимое суточное воздействие устанавливается на основе данных о токсичности того элемента, который будет содержаться в лекарственном средстве.

144. В случае если в оценке рисков прибегают к измерению содержания примесей элементов, то для оценки соответствия допустимого суточного воздействия, допускается использовать общие уровни содержания примесей элементов в лекарственных средствах. От заявителя не требуется представления в регистрационном досье лекарственного препарата информации о химических соединениях, однако такая информация может понадобиться при обосновании более низких или более высоких уровней, если обнаруженное химическое соединение является более или менее токсичным, чем химические соединения, которые использовались при определении допустимого суточного воздействия.

9. Аналитические процедуры
определения примесей элементов

145. Определение примесей элементов должно проводиться с помощью соответствующих процедур, подходящих для их использования по назначению. При отсутствии иного обоснования для каждой примеси элемента, которая по результатам оценки рисков была определена, как требующая контроля, должно проводиться специально установленное испытание. Следует прибегать к выполнению фармакопейных процедур или использованию подходящих альтернативных методик определения уровней примесей элементов.

10. Управление жизненным циклом лекарственного препарата

146. Фармацевтические системы качества и управление этими системами, описанные в главе III части III Правил надлежащей производственной практики, направлены на использование на каждом этапе жизненного цикла лекарственного препарата научных подходов, основанных на оценке рисков, что, поддерживает непрерывное совершенствование процесса производства лекарственного препарата на протяжении всего жизненного цикла этого лекарственного препарата. Накопление знаний о лекарственном препарате и процессах производства должно быть управляемым и охватывать весь жизненный цикл лекарственного препарата (на стадии разработки, на этапе его реализации и до снятия лекарственного препарата с производства).

147. Знания, полученные экспериментальным или теоретическим путем в процессе фармацевтической разработки и промышленного производства лекарственного препарата, используются для дальнейшей оптимизации и совершенствования процессов производства лекарственного препарата. Данная оптимизация может быть направлена на усиление контроля уровня содержания примесей элементов. В настоящее время имеется ограниченное количество доказательных данных о влиянии примесей элементов на человека, что обязывает заявителя выполнять необходимые процедуры по контролю примесей элементов. Дополнительные данные о влиянии примесей элементов на человека (при их получении), являются причиной внесения изменений в процедуры по контролю.

148. В случае если изменения в составе и способе производства лекарственного препарата или его компонентов способны изменить набор примесей элементов, входящих в его состав, то проводится пересмотр результатов оценки рисков (включая необходимые процедуры по контролю примесей элементов). Такие изменения включают в себя (но не ограничиваются ими):

изменение путей синтезирования;

смену поставщиков вспомогательных веществ, сырья;

изменение производственных процессов, оборудования и систем упаковки (укупорки) или оснащения.

Все изменения должны происходить с соблюдением процесса управления внутренними изменениями и соответствующих актов органов Союза в сфере обращения лекарственных средств.

V. Примеси в существующих
активных фармацевтических субстанциях

1. Общие положения

149. В настоящем разделе рассматриваются указания по составлению регистрационного досье лекарственного препарата на предмет содержания и квалификации примесей в существующих активных фармацевтических субстанциях, произведенных путем химического синтеза и ранее уже разрешенных для медицинского применения в государстве-члене или Союзе и для которых имеется соответствующая статья в Фармакопее Союза или в фармакопеях государств-членов, либо такая статья отсутствует. Альтернативные подходы к нормированию и квалификации примесей допускаются в случае представления заявителем обоснования о возможности применения таких подходов и соответствующих экспериментальных данных в регистрационном досье. В настоящем разделе не рассматриваются следующие виды фармацевтических субстанций:

а) биологические (биотехнологические);

б) пептидные;

в) олигонуклеотидные;

г) радиофармацевтические;

д) продукты ферментации и полусинтетические вещества, полученные из них;

е) растительные фармацевтические субстанции и необработанные продукты животного и растительного происхождения.

150. В отношении существующих активных фармацевтических субстанций применимы также положения раздела II настоящих Требований.

2. Указание примесей в спецификации

151. Спецификация существующей активной фармацевтической субстанции должна включать перечень примесей и критерии приемлемости. Исследования стабильности, исследования по химической разработке и типовые анализы серий активной фармацевтической субстанции применяются для прогнозирования наличия таких примесей, которые способны проявиться в активной фармацевтической субстанции, произведенной с использованием предлагаемого промышленного процесса производства. Выбор примесей для включения в спецификацию существующей активной фармацевтической субстанции должен быть основан на тех примесях, которые были определены в сериях существующей активной фармацевтической субстанции произведенных с использованием предлагаемого промышленного процесса производства. Специфицированные примеси подразделяются на идентифицированные или неидентифицированные, их следует отдельно указывать в спецификации активной фармацевтической субстанции.

152. Необходимо представить обоснование для включения примеси в спецификацию или исключения примеси. Такое обоснование должно включать в себя характеристику профилей примесей, наблюдаемых в сериях произведенной активной фармацевтической субстанции, вместе с характеристикой профиля примесей серий, произведенных согласно предлагаемому промышленному процессу производства. В спецификацию специфицированные идентифицированные примеси должны быть включены вместе со специфицированными неидентифицированными примесями, присутствующими на уровне, превышающем (>) порог идентификации, указанный в таблице 1. Для примесей, которые являются высокоактивными или оказывают токсический либо непредвиденный фармакологический эффект, предел количественного определения (предел обнаружения) аналитических методик должен быть соразмерен уровню содержания примесей, который подлежит контролю.

153. В случае если в спецификацию фармацевтической субстанции включаются специфицированные неидентифицированные примеси, заявителям следует также описать попытки идентификации, указать примененную процедуру и предположения (допущения), сделанные при установлении уровня содержания таких примесей. Специфицированные неидентифицированные примеси следует обозначать в спецификации в виде их соответствующей качественной аналитической характеристики (например, "неидентифицированная примесь А", "неидентифицированная примесь с относительным временем удерживания 0,9"). В спецификацию следует включать общий критерий приемлемости, не превышающий (≤) порог идентификации для любой неспецифицированной примеси, а также критерий приемлемости суммарного содержания примесей в соответствии с таблицей 1.

154. Таким образом, спецификация существующей активной фармацевтической субстанции должна включать в себя следующий перечень примесей (если применимо):

а) органические примеси:

каждая специфицированная идентифицированная примесь;

каждая специфицированная неидентифицированная примесь;

любая неспецифицированная примесь с критерием приемлемости не более (≤) порога идентификации примеси, указанного в таблице 1;

суммарное содержание примесей;

б) остаточные растворители;

в) неорганические примеси.

3. Установление критериев приемлемости для примесей

155. При установлении критерия приемлемости для примеси в первую очередь необходимо установить указана ли эта примесь в Фармакопее Союза, а при отсутствии в ней – в фармакопеях государств-членов или фармакопеях в соответствии с Концепцией гармонизации фармакопей государств – членов Евразийского экономического союза, утвержденной Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 22 сентября 2015 г. № 119 (далее – Концепция гармонизации фармакопей). В случае если в частную фармакопейную статью включен показатель предельного значения содержания специфицированной примеси (фармакопейный предел), в спецификации существующей активной фармацевтической субстанции необходимо использовать в качестве критерия приемлемости значение не выше этого установленного фармакопейного предела.

156. В случае если уровень специфицированной примеси превышает фармакопейный предел, указанный в частной фармакопейной статье, следует провести квалификацию такой примеси. В случае если надлежащая квалификация была осуществлена, заявитель вправе направить в Фармакопейный комитет Евразийского экономического союза обращение о пересмотре критерия приемлемости примеси в частной фармакопейной статье Фармакопеи Союза.

157. В случае если в Фармакопее Союза или в фармакопеях государств-членов или в фармакопеях в соответствии с Концепцией гармонизации фармакопей, не установлен критерий приемлемости для указанной примеси, следует квалифицировать такую примесь путем ее сравнения с содержанием данной примеси в оригинальном или референтном лекарственном препарате (далее – препарат сравнения) или активной фармацевтической субстанции, используемой в препарате сравнения. Используемый критерий приемлемости должен соответствовать уровню примеси, наблюдаемому у препарата сравнения или активной фармацевтической субстанции, используемой в препарате сравнения. Допускается использование альтернативного способа квалификации, когда определение критерия приемлемости проводится на основании порога квалификации, подтвержденного научной литературой, данными о метаболизме или исследованиями токсичности действующего вещества лекарственного препарата.

158. При определенных обстоятельствах (например, если уровень значимой примеси метаболита слишком высокий и возможно значительное влияние примеси на такие показатели качества, как активность) требуется установить критерий приемлемости ниже квалифицированного уровня, для того чтобы гарантировать качество активной фармацевтической субстанции. В таком случае следует установить критерий приемлемости ниже квалифицированного уровня примеси.

159. Критерий приемлемости для неспецифицированных (иных) примесей в спецификации существующей активной фармацевтической субстанции должен быть установлен на уровне не выше порога идентификации примеси, указанного в таблице 1, даже если в статье Фармакопеи Союза, в фармакопеях государств-членов или в фармакопеях в соответствии с Концепцией гармонизации, указан более высокий критерий приемлемости для неспецифицированных (иных) примесей. В случае если критерий приемлемости для неспецифицированных (иных) примесей в статье Фармакопеи Союза, в фармакопеях государств-членов или в основных фармакопеях в соответствии с Концепцией гармонизации фармакопей, ниже порога идентификации примеси, указанного в таблице 1, в качестве критерия приемлемости следует использовать уровень, установленный в фармакопейной статье.

4. Квалификация примесей

160. Заявителю следует представить обоснование для установления критериев приемлемости примесей, которое включает в себя вопросы безопасности.

161. Примесь считается квалифицированной при соблюдении одного или более из следующих условий:

а) наблюдаемый уровень примеси и предлагаемый критерий приемлемости для примеси не превышают уровня, выявляемого в препарате сравнения;

б) примесь является значимым метаболитом активной фармацевтической субстанции;

в) наблюдаемый уровень примеси и предлагаемый критерий приемлемости для примеси надлежащим образом обоснованы в научной литературе;

г) наблюдаемый уровень примеси и предлагаемый критерий приемлемости для примеси не превышают уровня, надлежащим образом оцененного в исследованиях токсичности.

162. В случае если токсичность отдельной примеси или заданного профиля примесей может быть оценена с использованием приемлемой модели (например, с помощью анализа количественной структурно-функциональной зависимости (QSAR Quantitative Structure-Activity Relationship)), такие результаты не считаются окончательными для квалификации примесей.

Пороги квалификации

163. Рекомендуемые пороги квалификации, основанные на максимальной суточной дозе активной фармацевтической субстанции, представлены в таблице 1. В случае если этот порог квалификации превышен, следует проводить квалификацию примеси. В некоторых случаях для квалификации примесей целесообразно повысить или понизить пороги квалификации. Например, если имеются доказательства того, что примесь в определенных группах лекарственных препаратов родственной структуры или фармакотерапевтического класса ранее была связана с развитием нежелательных реакций у пациентов, может быть важно установить более низкий порог квалификации. И, наоборот, при отсутствии сомнений относительно безопасности примеси, может оказаться целесообразным установить более высокое значения порога квалификации. В рамках экспертизы регистрационного досье лекарственного препарата, в котором указаны в качестве порогов квалификации иные (альтернативные) фармакопейным пороги квалификации заключение выносится экспертной организацией с учетом анализа таких вопросов, как:

а) предполагаемая для применения популяция пациентов;

б) эффекты класса, к которому принадлежит лекарственный препарат;

в) предшествующие (ранее полученные) данные о безопасности лекарственных препаратов содержащих действующие вещества подобного химического строения.

Процедура квалификации

164. Схема решений № 3 описывает действия по квалификации примесей при превышении пороговых значений, приведенных в таблице 1. В некоторых случаях, снижение содержания примеси до уровня, который ниже порогового значения, может быть более простым способом действий, чем представление дополнительных данных о безопасности. В качестве альтернативы этому способу в научной литературе могут быть представлены данные, достаточные для квалификации примеси.

165. Проведение исследований, которые считаются достаточными для квалификации примеси, будет зависеть от ряда факторов, в том числе от популяции пациентов, суточной дозы, а также от способа и продолжительности приема лекарственного препарата. Такие исследования могут проводиться с активной фармацевтической субстанцией, содержащей примеси, подлежащие контролю, хотя допускается проведение исследований с использованием выделенных примесей.

Схема решений № 3

Принятие решений в отношении идентификации и квалификации примесей
для существующих активных фармацевтических субстанций

¹Более низкие пороговые значения могут считаться целесообразными, если примесь является высоко токсичной.

²Например, позволяют ли данные безопасности об этой примеси или ее структурном классе, исключить воздействие исследуемой примеси на здоровье человека при имеющейся концентрации этой примеси?

³Отличие от аналогичной схемы для новых субстанций в разделе II настоящих Требований, состоит в том, что примесь считается квалифицированной для существующей активной фармацевтической субстанции, если соблюдено одно или более из следующих условий:

наблюдаемый уровень и предлагаемый критерий приемлемости для примеси не превышает уровня содержания, обоснованного для препарата сравнения;

примесь является значимым метаболитом активной фармацевтической субстанции;

наблюдаемый уровень и предлагаемый критерий приемлемости для примеси надлежащим образом обоснованы в научной литературе;

наблюдаемый уровень и предлагаемый критерий приемлемости для примеси не превышают уровня, надлежащим образом оцененного в исследованиях токсичности.

⁴Если это обосновано, допускается проведение минимального скрининга (например, для определения генотоксического потенциала). Минимальным приемлемым объемом проведения скрининга генотоксичности являются одно исследование по обнаружению точечных мутаций и одно исследование по обнаружению хромосомных аберраций (оба проводятся в условиях in vitro).

⁵При необходимости проведения исследований общей токсичности, следует спланировать одно или несколько исследований, позволяющих сравнить неквалифицированный и квалифицированный материал. Продолжительность исследования должна основываться на имеющейся информации, и оно должно проводиться на видах тест-систем, наиболее вероятно позволяющих максимально увеличить потенциал обнаружения токсичности примеси. В каждом конкретном случае может считаться целесообразным проведение однодозовых исследований (особенно в отношении лекарственных препаратов для однократного применения). Считается, что минимальная продолжительность исследования равна 14 дням, а максимальная продолжительность составляет 90 дней.

Сравнительные аналитические исследования

166. Примесь, содержащаяся в существующей активной фармацевтической субстанции, может быть квалифицирована посредством сравнения профиля аналитических характеристик такой активной фармацевтической субстанции с профилем препарата сравнения с использованием одной и той же валидированной аналитической методики, подходящей для оценки стабильности (например, сравнительные исследования методом ВЭЖХ).

167. Любая специфицированная примесь, содержащиеся в существующей активной фармацевтической субстанции считается квалифицированной, если ее содержание в этой субстанции, соответствует содержанию специфицированной примеси в препарате сравнения.

Использование данных научной литературы
и сведений о значимых метаболитах

168. В случае если содержание специфицированной идентифицированной примеси в лекарственном средстве надлежащим образом обосновано в научной литературе, дальнейшая квалификация примеси не требуется. Кроме того, примесь, являющаяся значимым метаболитом активной фармацевтической субстанции, обычно считается квалифицированной.

Исследования токсичности

169. Исследования токсичности представляют собой наиболее трудозатратный метод квалификации примесей. Такие исследования следует проводить только тогда, когда примеси невозможно квалифицировать одним из методов, описанных в пунктах 166 – 168 настоящих Требований. Исследования токсичности проводятся для определения соединений, оказывающих общее токсическое или генотоксическое действие в экспериментальной системе. Такие исследования допускается проводить с лекарственным препаратом или активной фармацевтической субстанцией, содержащими примеси, подлежащие контролю, также допускается проводить исследования с использованием выделенных примесей.

VI. Примеси в существующих лекарственных препаратах

1. Общие положения

170. В настоящем разделе рассматриваются указания по представлению в регистрационном досье лекарственного препарата информации, относящейся к информированию, идентификации и квалификации примесей в существующих лекарственных препаратах, произведенных из существующих активных фармацевтических субстанций, полученных путем химического синтеза, то есть данных о примесях, которые классифицируются как продукты деградации в лекарственных препаратах, при подаче заявлений о регистрации существующих лекарственных препаратов и (или) внесении изменений в их регистрационные досье. Отказ от выполнения требований, изложенных в настоящем разделе, должен быть обоснован заявителем путем указания соответствующих обоснований в регистрационном досье.

171. В настоящем разделе также рассматриваются указания по установлению критериев приемлемости продуктов деградации (в частности, продуктов деградации активной фармацевтической субстанции или продуктов взаимодействия активной фармацевтической субстанции со вспомогательными веществами и (или) системой упаковки (укупорки)) в существующих лекарственных препаратах.

172. Для существующих лекарственных препаратов применимы указания, приведенные в подразделах 2 – 4 раздела III настоящих Требований.

2. Указание продуктов деградации в спецификации

173. Спецификация существующего лекарственного препарата должна включать в себя перечень продуктов деградации, которые, как предполагается, будут образовываться в процессе производства промышленных серий такого препарата и при его хранении в рекомендуемых условиях. Для характеристики профиля продуктов деградации можно использовать исследования стабильности, знания о путях деградации, исследования по разработке лекарственного препарата, результаты анализа серий, произведенных предлагаемым промышленным процессом производства.

174. В регистрационном досье лекарственного препарата следует привести обоснование включения продуктов деградации в спецификацию существующего лекарственного препарата или их исключения. Необходимо, чтобы в таком обосновании указывалась характеристика профиля продуктов деградации, наблюдаемых в:

исследованиях стабильности;

любой серии (сериях), произведенной в ходе фармацевтической разработки лекарственного препарата и получения данных для регистрационного досье.

175. Специфицированные продукты деградации могут быть идентифицированными или неидентифицированными.

176. Специфицированные идентифицированные продукты деградации должны включаться в спецификацию вместе с специфицированными неидентифицированными продуктами деградации, оцененными как присутствующие на уровне, превышающем (>) порог идентификации, указанный в таблице 2. Следует обеспечить, чтобы предел обнаружения и (или) предел количественного определения аналитических методик соответствовал уровню, на котором предполагается осуществлять контроль продуктов деградации, обладающих высокой активностью или способностью вызывать токсические эффекты или неожидаемые фармакологические эффекты.

177. Для неидентифицированных продуктов деградации, указанных в спецификации лекарственного препарата, следует указать примененную методику и сделанные предположения (допущения), при установлении уровня таких продуктов деградации. Наименования специфицированных неидентифицированных продуктов деградации следует приводить в виде соответствующих качественных аналитических описательных обозначений (например, в виде обозначений "неидентифицированный продукт деградации А", "неидентифицированный продукт деградации с относительным временем удерживания 0,9"). Также в спецификацию лекарственного препарата следует включить общий критерий приемлемости, не превышающий (≤) порог идентификации для любого неспецифицированного продукта деградации, а также критерий приемлемости суммарного содержания примесей.

178. Таким образом, в спецификацию существующего лекарственного препарата следует включить перечень следующих продуктов деградации (если применимо):

а) каждый специфицированный идентифицированный продукт деградации;

б) каждый специфицированный неидентифицированный продукт деградации;

в) любой неспецифицированный продукт деградации, критерий приемлемости которого составляет не более (≤) значения порога идентификации (в соответствии с таблицей 2);

г) суммарное содержание продуктов деградации.

3. Установление критериев приемлемости продуктов деградации

179. Следует устанавливать критерий приемлемости продуктов деградации не выше квалифицированного уровня. При установлении критериев приемлемости продукта деградации в первую очередь необходимо установить, указан ли продукт деградации в Фармакопее Союза, а при отсутствии в ней – в фармакопеях государств-членов или фармакопеях в соответствии с Концепцией гармонизации фармакопей. В случае если в частной фармакопейной статье указано предельное значение содержания для указанного специфицированного идентифицированного продукта деградации, следует устанавливать критерий приемлемости не выше установленного фармакопейного предела.

180. В случае если уровень продукта деградации превышает предел, указанный в частной фармакопейной статье, то следует провести квалификацию такого продукта деградации. В случае если надлежащая квалификация была осуществлена, заявитель вправе направить в Фармакопейный комитет Евразийского экономического союза обращение о пересмотре критерия приемлемости продукта деградации в частной фармакопейной статье Фармакопеи Союза.

181. В случае если в Фармакопее Союза, в фармакопеях государств-членов или в фармакопеях в соответствии с Концепцией гармонизации фармакопей, не установлен критерий приемлемости для указанного в спецификации продукта деградации, этот продукт деградации может быть квалифицирован посредством сравнения с соответствующим уровнем продукта деградации в препарате сравнения, критерий приемлемости должен соответствовать уровню продукта деградации, определяемому в препарате сравнения. При определенных обстоятельствах (например, если уровень значимой примеси продукта деградации способен оказать значимое влияние на такие показатели качества, как активность лекарственного препарата) требуется установить критерий приемлемости ниже квалифицированного уровня для того, чтобы гарантировать качество лекарственного препарата. В таком случае следует установить критерий приемлемости ниже квалифицированного уровня продуктов деградации.

4. Квалификация продуктов деградации

182. Заявителю следует представить обоснование установления критериев приемлемости для продуктов деградации, включающие в себя вопросы безопасности.

183. Специфицированный идентифицированный продукт деградации считается квалифицированным, если он удовлетворяет одному или нескольким из следующих условий:

а) наблюдаемый уровень продукта деградации и предлагаемый критерий приемлемости для продукта деградации не превышают уровень продукта деградации, наблюдаемый у препарата сравнения;

б) продукт деградации представляет собой значительный метаболит активной фармацевтической субстанции;

в) наблюдаемый уровень и предлагаемый критерий приемлемости для продукта деградации обоснованы в научной литературе;

г) наблюдаемый уровень и предлагаемый критерий приемлемости для продукта деградации не превышают уровень, который был надлежащим образом оценен посредством проведения токсикологических исследований.

184. Несмотря на то что токсичность отдельного продукта деградации или заданного профиля продуктов деградации может быть оценена с использованием приемлемой модели (например, с помощью анализа количественной структурно-функциональной зависимости (QSAR)), такие результаты не считаются окончательными для квалификации продуктов деградации.

Пороги квалификации

185. Рекомендуемые пороги квалификации для продуктов деградации, основанные на максимальной суточной дозе лекарственного препарата, приведены в таблице 2. В случае если эти пороги квалификации превышены, следует квалифицировать уровни продуктов деградации. В некоторых случаях для квалификации продуктов деградации целесообразно повысить или снизить пороги квалификации. Например, если есть доказательство того, что продукт деградации в определенных группах лекарственных препаратов родственной структуры или фармакотерапевтического класса ранее был связан с развитием нежелательных реакций у пациентов, может быть важно установить более низкий порог квалификации. И, наоборот, при отсутствии сомнений относительно безопасности продуктов деградации, может оказаться целесообразным установить более высокое значение порога квалификации для продуктов деградации. В рамках экспертизы регистрационного досье лекарственного препарата, в котором указаны в качестве порогов квалификации продуктов деградации иные (альтернативные) пороги квалификации, чем в таблице 2, заключение выносится экспертной организацией с учетом анализа таких вопросов, как:

а) предполагаемая для применения популяция пациентов;

б) эффекты класса, к которому принадлежит лекарственный препарат;

Процедура проведения квалификации

Схема решений № 4

Принятие решений в отношении идентификации и квалификации продуктов деградации для существующих лекарственных препаратов

Примечания:

¹Более низкие пороговые значения могут считаться целесообразными, если продукт деградации является высоко токсичным.

²Например, позволяют ли данные безопасности об этом продукте деградации или его структурном классе, исключить воздействие на здоровье человека при имеющейся концентрации?

³Отличие от аналогичной схемы для новых лекарственных препаратов, описанных в разделе III настоящих Требований, состоит в том, что продукт деградации считается квалифицированным для существующего лекарственного препарата, если соблюдено одно или более из следующих условий:

наблюдаемый уровень и предлагаемый критерий приемлемости для продукта деградации в существующем лекарственном препарате не превышают уровня, обоснованного для препарата сравнения;

продукт деградации является значимым метаболитом активной фармацевтической субстанции;

наблюдаемый уровень и предлагаемый критерий приемлемости для продукта деградации адекватно обоснованы в научной литературе;

наблюдаемый уровень и предлагаемый критерий приемлемости для продукта деградации не превышают уровня, надлежащим образом оцененного в исследованиях токсичности.

⁴Если это обосновано, допускается проведение минимального скрининга (например, для определения генотоксического потенциала). Минимальным приемлемым объемом для проведения скрининга генотоксичности являются одно исследование по обнаружению точечных мутаций и одно исследование по обнаружению хромосомных аберраций (оба исследования проводятся в условиях in vitro).

⁵При необходимости проведения исследований общей токсичности следует спланировать одно или несколько исследований, позволяющих сравнить неквалифицированный и квалифицированный материалы. Продолжительность исследования должна основываться на имеющейся информации, и оно должно проводиться на видах тест-систем, позволяющих с наибольшей вероятностью добиться максимального увеличения потенциала обнаружения токсичности продукта деградации. В каждом конкретном случае может считаться целесообразным проведение однодозовых исследований (особенно в отношении лекарственных препаратов для однократного применения). Считается, что минимальная продолжительность исследования равна 14 дням, а максимальная продолжительность составляет 90 дней.

186. Схема решений № 4 описывает действия по квалификации продуктов деградации в существующем лекарственном препарате при превышении пороговых значений, приведенных в таблице 2. В некоторых случаях, снижение содержания продукта деградации в существующем лекарственном препарате (например, использование более защищенной системы упаковки (укупорки) или другие условия хранения) ниже порогового значения, может быть самым простым способом действий, чем предоставление дополнительных данных. В случае если безопасное содержание продукта деградации в лекарственном средстве надлежащим образом обосновано в научной литературе, дальнейшая квалификация продукта деградации не требуется.

187. Приемлемость исследований для квалификации продукта деградации будет зависеть от ряда факторов, в том числе от популяции пациентов, суточной дозы, а также от способа и продолжительности приема существующего лекарственного препарата. Такие исследования допускается проводить с лекарственным препаратом, содержащим продукты деградации, подлежащие контролю, также допускается проводить исследования с использованием выделенных продуктов деградации.

Сравнительные аналитические исследования

188. Продукт деградации, присутствующий в существующем лекарственном препарате, может быть квалифицирован посредством сравнения аналитических параметров существующего лекарственного препарата с аналогичными параметрами препарата сравнения с использованием валидированной аналитической процедуры (например, сравнительное ВЭЖХ исследование). В случае если образцы препарата сравнения в той же лекарственной форме недоступны, то профиль аналитических характеристик можно сравнить с профилем другого лекарственного препарата с тем же способом применения (путем введения) и сходными характеристиками (например, сравнить таблетку с капсулой). Необходимо, чтобы при квалификации посредством проведения сравнительных аналитических исследований учитывались максимальная суточная доза продукта деградации и способ применения (путь введения) обоих препаратов. Порог квалификации продукта деградации для конкретной лекарственной формы может быть неприменим ко всем лекарственным препаратам, содержащим этот продукт деградации, если максимальные суточные дозы или способы применения (пути введения) лекарственных препаратов различны. Следует провести исследования стабильности с использованием сравниваемых образцов (например, со сравнением уровней продуктов деградации в образцах в зависимости от возраста образцов) для адекватного сравнения профилей продуктов деградации.

189. Продукт деградации, присутствующий в существующем лекарственном препарате, считается квалифицированным, если количество идентифицированного продукта деградации в этом лекарственном препарате соответствует уровню, обнаруживаемому у препарата сравнения.

Использование данных научной литературы
и сведений о продуктах деградации как значимых метаболитах

190. В случае если уровень специфицированного идентифицированного продукта деградации обоснован в научной литературе, дальнейшая квалификация не требуется. Кроме того, продукт деградации, который является значимым метаболитом активной фармацевтической субстанции, как правило, считается квалифицированным.

Исследования токсичности

191. Исследования токсичности являются наиболее трудозатратным методом квалификации продуктов деградации. Такие исследования проводятся в случае, если продукты деградации не могут быть квалифицированы с помощью ни одной из процедур, указанных в примечании 5 к схеме решений № 4. Исследования токсичности проводятся для обнаружения соединений, которые оказывают общетоксический или генотоксический эффект на экспериментальные тест-системы. Такие исследования должны проводиться либо с лекарственным препаратом или активной фармацевтической субстанцией, которые содержат подлежащие контролю продукты деградации, либо с использованием выделенных из лекарственного препарата (фармацевтической субстанции) продуктов деградации.

ПРИЛОЖЕНИЕ № 1
к Требованиям к проведению
исследований (испытаний)
лекарственных средств в
части оценки и контроля
содержания примесей

СПИСОК
растворителей, включенных в раздел III
"Остаточные растворители" настоящих Требований

Растворитель		Структурная формула	Класс
общепринятое химическое наименование	наименование по химической номенклатуре	Структурная формула	Класс
Анизол	Метоксибензол		класс 3
Ацетон	2-пропанон, Пропан-2-он	CH₃COCH₃	класс 3
Ацетонитрил		CH₃CN	класс 2
Бензол	Бензен		класс 1
1-бутанол	н-бутиловый спирт Бутан-1-ол	CH₃(CH₂)₃OH	класс 3
2-бутанол	втор-бутиловый спирт, Бутан-2-ол	CH₃CH₂CH(OH)CH₃	класс 3
Бутилацетат	Бутиловый эфир уксусной кислоты	CH₃COO(CH₂)₃CH₃	класс 3
трет-бутилметиловый эфир	2-метокси-2-метилпропан	(CH₃)₃COCH₃	класс 3
Гексан	н-гексан	CH₃(CH₂)₄CH₃	класс 2
Гептан	н-гептан	CH₃(CH₂)₅CH₃	класс 3
N,N-диметилацетамид	ДМА	CH₃CON(CH₃)₂	класс 2
Диметилсульфоксид	Метилсульфинилметан, Метилсульфоксид, ДМСО	(CH₃)₂SO	класс 3
N,N-диметилформамид	ДМФА	HCON(CH₃)₂	класс 2
1,2-диметоксиэтан	Диметиловый эфир этиленгликоля, Моноглим, Диметилцеллозольв	H₃COCH₂CH₂OCH₃	класс 2
1,4-диоксан	п-диоксан, [1,4]диоксан		класс 2
Дихлорметан	Метиленхлорид	CH₂Cl₂	класс 2
1,2-дихлорэтан	сим-дихлорэтан, Этилен дихлорид, Этилен хлорид	CH₂ClCH₂Cl	класс 2
1,1-дихлорэтен	1,1-дихлорэтилен, Винилиден хлорид	H₂C=CCl₂	класс 1
1,2-дихлорэтен	1,2-дихлорэтилен Ацетилен дихлорид	ClHC=CHCl	класс 1
Изобутилацетат	Изобутиловый эфир уксусной кислоты	CH₃COOCH₂CH(CH₃)₂	класс 3
Изопропилацетат	Изопропиловый эфир уксусной кислоты	CH3COOCH(CH3)2	класс 3
Ксилол*	Диметилбензол		класс 2
Кумол	Изопропилбензол, (1-метил)этилбензол, кумин		класс 3
Метанол	Метиловый спирт	CH₃OH	класс 2
Метилацетат	Метиловый эфир уксусной кислоты	CH₃COOCH₃	класс 3
3-метил-1-бутанол	Изоамиловый спирт, Изопентиловый спирт, 3-метилбутан-1-ол	(CH₃)₂CHCH₂CH₂OH	класс 3
Метилбутилкетон	2-гексанон, Гексан-2-он	CH₃(CH₂)₃COCH₃	класс 2
Метилизобутилкетон	4-метилпентан-2-он, 4-метил-2-пентанон, МИБК	CH₃COCH₂CH(CH₃)₂	класс 2
N-метилпирролидон	1-метилпирролидин-2-он, 1-метил-2-пирролидинон		класс 2
2-метил-1-пропанол	Изобутиловый спирт, 2-метилпропанон-1-ол	(CH₃)₂CHCH₂OH	класс 3
Метилциклогексан	Циклогексилметан		класс 2
Метилэтилкетон	2-бутанон, МЭК, Бутан-2-он	CH₃CH₂COCH₃	класс 3
2-метоксиэтанол	Метилцеллозольв	CH₃OCH₂CH₂OH	класс 2
Муравьиная кислота	Метановая кислота	HCOOH	класс 3
Нитрометан		CH₃NO₂	класс 2
Пентан	n-пентан	CH₃(CH₂)₃CH₃	класс 3
1-пентанол	Амиловый спирт, Пентан-1-ол, Пентиловый спирт	CH₃(CH₂)₃CH₂OH	класс 3
Пиридин			класс 2
1-пропанол	Пропан-1-ол, Пропиловый спирт	CH₃CH₂CH₂OH	класс 3
2-пропанол	Пропан-2-ол, Изопропиловый спирт	(CH₃)₂CHOH	класс 3
Пропилацетат	Пропиловый эфир уксусной кислоты	CH₃COOCH₂CH₂CH₃	класс 3
Сульфолан	Тетрагидротиофен 1,1-диоксид		класс 2
Тетрагидрофуран	Тетрагидрофуран, Оксациклопентан		класс 2
Тетралин	1,2,3,4-тетрагидро-нафталин		класс 2
Толуол	Метилбензол		класс 2
1,1,1-трихлорэтан	Метилхлороформ	CH₃CCl₃	класс 1
1,1,2-трихлорэтилен	Трихлорэтилен	HClC=CCl₂	класс 2
Тетрахлорметан	Тетрахлорид углерода, Углерод четыреххлористый	CCl₄	класс 1
Триэтиламин	N,N- Диэтилэтанамин ТЭА	N(CH₂CH₃)₃	класс 3
Уксусная кислота	этановая кислота	CH₃COOH	класс 3
Формамид	Метанамид	HCONH₂	класс 2
Хлорбензол			класс 2
Хлороформ	Трихлорметан	CHCl₃	класс 2
Циклогексан	Гексаметилен		класс 2
Этанол	Этиловый спирт	CH₃CH₂OH	класс 3
Этилацетат	Этиловый эфир уксусной кислоты	CH₃COOCH₂CH₃	класс 3
Этиленгликоль	1,2-дигидроксиэтан, 1,2-этандиол	HOCH₂CH₂OH	класс 2
Этиловый эфир	Диэтиловый эфир, Этоксиэтан, 1,1'-оксибисэтан	CH₃CH₂OCH₂CH₃	класс 3
Этилформиат	Этиловый эфир муравьиной кислоты	HCOOCH₂CH₃	класс 3
2-этоксиэтанол	Целлозольв	CH₃CH₂OCH₂CH₂OH	класс 2

^* Указанная классификация применима к ксилолу, представляющему собой смесь 60 % м-ксилола, 14 % п-ксилола, 9 % о-ксилола и 17 % этилбензола

ПРИЛОЖЕНИЕ № 2
к Требованиям к проведению
исследований (испытаний)
лекарственных средств в
части оценки и контроля
содержания примесей

УКАЗАНИЯ
по представлению дополнительной информации
по остаточным растворителям

1. Информация о влиянии органических летучих
растворителей на окружающую среду

При подготовке информации об остаточных органических летучих растворителей, используемых в фармацевтическом производстве, производитель лекарственных препаратов и активных фармацевтических субстанций производитель вправе использовать пороговые значения приемлемых уровней воздействия на окружающую среду, установленные в документах Всемирной Организации Здравоохранения ("Критерии здоровья окружающей среды" (Environmental Health Criteria, ЕНС)), либо установленные в рамках Международной программы по химической безопасности (International Programme on Chemical Safety, IPCS) Всемирной Организации Здравоохранения. Основной целью указания информации о влиянии органических летучих растворителей на окружающую среду в регистрационном досье лекарственного препарата является защита здоровья человека и окружающей среды от возможного негативного влияния химических соединений в результате длительного воздействия. Методы, используемые для оценки максимальных, безопасных допустимых норм воздействия, обычно основываются на долгосрочных исследованиях. Если данные долгосрочных испытаний недоступны, допускается использовать данные краткосрочных испытаний с модификацией подхода (например, использование более высоких модифицирующих факторов). Подход, описанный в разделе IV настоящих Требований, относится, прежде всего, к длительному воздействию остаточных растворителей или их воздействию в течении всей продолжительности жизни человека через воздух, продовольствие, питьевую воду и другие источники.

2. Информация об остаточных растворителях
в лекарственных средствах

При установлении допустимых норм воздействия остаточных растворителей на человека производителем лекарственного средства должны быть приняты некоторые предположения (допущения) исходя из вида остаточных растворителей, которые используются в процессе синтеза и изготовления лекарственных средств, а именно:

а) лекарственные препараты для лечения болезней или для профилактики с целью предотвращения возникновения инфекции или болезни использует не все население, а только пациенты люди, относящиеся к группам риска соответственно;

б) предположение о воздействии на продолжительность жизни пациента не обязательно реализуется для большинства лекарственных средств, но может рассматриваться как рабочая гипотеза, чтобы уменьшить риск для здоровья человека.

в) остаточные растворители являются неизбежными компонентами фармацевтического производства и часто являются частью лекарственных средств и вспомогательных веществ.

г) остаточные растворители не должны превышать рекомендуемые концентрации, кроме исключительных обстоятельств.

д) данные токсикологических исследований, которые используются для определения приемлемых концентраций остаточных растворителей, должны быть документально подтверждены (зафиксированы) с использованием соответствующих протоколов исследований.

ПРИЛОЖЕНИЕ № 3
к Требованиям к проведению
исследований (испытаний)
лекарственных средств в
части оценки и контроля
содержания примесей

МЕТОДЫ
установления допустимого суточного
воздействия остаточных растворителей

Для оценки степени риска канцерогенных растворителей класса 1 используют метод Гейлора-Коделя (Gaylor-Kodell). Для установления допустимого суточного воздействия остаточных растворителей экстраполяцию с использованием математических моделей следует применять только в тех случаях, когда есть достоверные данные о канцерогенности растворителей. Пределы воздействия для растворителей класса 1 могли быть определены с использованием высокого значения коэффициента безопасности (например, от 10 000 до 100 000) для определения максимальной недействующей дозы (no-observed-effect level, NOEL). Обнаружение и количественное определение этих растворителей следует проводить валидированными аналитическими методиками.

Пределы воздействия для растворителей класса 2 в разделе IV настоящих Требований были установлены путем вычисления значений допустимого суточного воздействия растворителей согласно общепринятым методикам определения допустимых норм воздействия в лекарственных средствах и методам, принятым Международной программой по химической безопасности (IPCS) для оценки риска химических веществ в отношении здоровья человека. Метод расчета описан ниже для пояснения процедуры установления значений допустимого суточного воздействия. При использовании значений допустимого суточного воздействия растворителей, приведенных в таблице 6 настоящих Требований, данные вычисления проводить и представлять не требуется.

Значение допустимого суточного воздействия преимущественно получают на основании NOEL. Если значения NOEL неизвестны, могут быть использованы значения LOEL. В качестве значений используемых коэффициентов безопасности, для экстраполяции на человека, данных, полученных на животных, допускается использовать значения "коэффициентов неопределенности", которые применяются в документах Всемирной Организации Здравоохранения ("Критерии здоровья окружающей среды" (Environmental Health Criteria, ЕНС)). Во всех расчетах принимается предположение о 100 % системном воздействии вещества независимо от пути введения лекарственного препарата.

При исследованиях на животных значения допустимого суточного воздействия рассчитывают исходя из максимальной недействующей дозы (NOEL) или минимальной действующей дозы (LOEL) по формуле 1:

ДСВ= NOEL × mF1×F2×F3×F4×F5 (1)

где:

ДСВ – допустимое суточное воздействие (мкг/сут)

NOEL – максимальная недействующая доза (мг/кгсут)

m – масса тела "среднего человека" (кг)

F_n – коэффициенты безопасности.

F₁ – коэффициент безопасности для расчета экстраполяции между видами:

F₁ = 1 для данных, полученных в исследованиях с участием человека;

F₁ = 5 для экстраполяции на человека данных, полученных при исследованиях на крысах;

F₁ = 12 для экстраполяции на человека данных, полученных при исследованиях на мышах;

F₁ = 2,5 для экстраполяции на человека данных, полученных при исследованиях на кроликах;

F₁ = 2 для экстраполяции на человека данных, полученных при исследованиях на собаках;

F₁ = 3 для экстраполяции на человека данных, полученных при исследованиях на обезьянах;

F₁ = 10 для экстраполяции на человека данных, полученных при исследованиях на других животных.

F₁ рассчитывают как частное отношений площади поверхности тела к массе тела для соответствующего вида животного и человека, либо как частное отношений иных физиологических параметров, указанных в таблице к массе тела для соответствующего вида животного и человека.

F1=SжmжSчmч=Sж×mчSч×mж (2)

где:

S_ж – площадь поверхности тела соответствующего животного (м²);

m_ж – масса тела соответствующего животного (кг);

S_ч – площадь поверхности тела "среднего человека" (м²);

m_ч – масса тела "среднего человека" (кг).

Площадь поверхности тела рассчитывается по формуле 3.

S=k×m0,67 (3)

где

m – масса тела ;

k – константа, значение которой принято равным 10.

Значения массы тела, используемые для расчета по формулам 2 и 3, приведены в таблице.

Таблица

Значения, используемые при расчетах по формулам 2 и 3

Физиологический показатель	Значение
Масса крысы	425 г
Масса беременной крысы	330 г
Масса мыши	28 г
Масса беременной мыши	30 г
Масса морской свинки	500 г
Масса макаки-резус	2,5 кг
Масса кролика или крольчихи (беременной или не беременной)	4 кг
Масса гончей собаки (бигль)	11,5 кг
Дыхательный объем крысы	290 л/сут
Дыхательный объем мыши	43 л/сут
Дыхательный объем кролика	1 440 л/сут
Дыхательный объем морской свинки	430 л/сут
Дыхательный объем человека	28 800 л/сут
Дыхательный объем собаки	9 000 л/сут
Дыхательный объем обезьяны	1 150 л/сут
Потребление воды мышью	5 мл/сут
Потребление воды крысой	30 мл/сут
Потребление пищи крысой	30 г/сут

F₂ – коэффициент равный 10, учитывающий индивидуальную изменчивость видов. Значение коэффициента равное 10, если не обосновано иное, применяют для всех органических растворителей.

F₃ – коэффициент значимости данных, в зависимости от длительности исследований токсичности:

F₃ = 1 для исследований, которые длятся, по меньшей мере, в течение периода, равного половине продолжительности жизни животных (1 год для грызунов и кроликов, 7 лет для собак, котов и обезьян).

F₃= 1 для исследований репродуктивной токсичности, которые охватывают весь период органогенеза.

F₃ = 2 для исследований токсичности в течение 6 месяцев на грызунах, или 3,5 лет – на не грызунах.

F₃ = 5 для исследований токсичности в течение 3 месяцев на грызунах, или 2 лет – на не грызунах.

F₃= 10 для исследований токсичности более короткой продолжительности, чем в случаях, указанных для значений F₃ = 5.

Для всех промежуточных исследований токсичности необходимо использовать более высокий коэффициент (например, для 9-месячных испытаний на грызунах используется коэффициент равный 2).

F₄ – коэффициент, который может применяться при высокой токсичности растворителя, например, негенотоксичной канцерогенности, нейротоксичности или тератогенности. Для учета данных, полученных в исследованиях репродуктивной токсичности используются следующие коэффициенты:

F₄ = 1 при эмбриональной токсичности, связанной с воздействием на организм матери;

F₄ = 5 для эмбриональной токсичности, не связанной с воздействием на организм матери;

F₄ = 5 для тератогенного эффекта, связанного с воздействием на организм матери;

F₄ = 10 для тератогенного эффекта, не связанного с воздействием на организм матери.

F₅ – переменный коэффициент, который следует применять, если NOEL не был установлен. Если доступны только данные уровня LOEL то, в зависимости от уровня токсичности, допускается использовать значение данного коэффициента вплоть до 10.

В данных расчетах масса тела взрослого "среднего человека" любого пола принимается равной 50 кг. Эта относительно низкая масса обеспечивает дополнительный коэффициент безопасности по отношению к человеку стандартной массы 60 – 70 кг. Поскольку взрослые пациенты могут иметь массу тела менее 50 кг, допускается в таких случаях при определении допустимого суточного воздействия использовать иные обоснованные коэффициенты. Если лекарственное средство, содержащее растворитель, предназначено для применения в педиатрии, то необходимо сделать корректировку на более низкую массу тела.

В качестве примера применения расчетов ниже приведена оценка уровня допустимого суточного воздействия по итогам исследований 13-ти недельной токсичности ацетонитрила на мышах, в ходе которых не было обнаружено серьезных токсикологических реакций. Для ацетонитрила значение NOEL составляет 50,7 мг/(кг сут). Допустимое суточное воздействие для ацетонитрила рассчитывается следующим образом:

ДСВ=50,7мгкг×сут×50 кг12×10×5×1×1=4,22 мг/сут

В данном примере расчета:

F₁ = 12, чтобы обеспечить экстраполяцию на человека данных, полученных при исследованиях на мышах;

F₂ = 10, позволяет учесть индивидуальную изменчивость;

F₃ = 5, поскольку продолжительность испытаний составила только 13 недель;

F₄ = 1, поскольку не было установлено серьезной токсичности ацетонитрила;

F₅ = 1, поскольку был определен уровень воздействия, не вызывающий эффекта.

Для перерасчета концентраций газов, используемых в ингаляционных исследованиях токсичности из ppm в мг/л или мг/м³, необходимо использовать уравнение состояния идеального газа:

PV=mMRT

где:

p – давление газа (атм);

V – объем газа (л);

m – масса вещества (мг);

M – молярная масса вещества (мг/моль);

R – универсальная газовая постоянная (л×атммоль×K);

T – температура при нормальных условиях (K).

В качестве примера применения расчета ниже приведена оценка исследований репродуктивной токсичности газовой смеси с парциальным давлением тетрахлорметана в 30010^-6 атмосфер при ингаляции у крыс:

mV=p×MR×T=300×10-6 атм ×153840 мгмоль0,082 л×атмK×моль ×298 K= 46,1524,45мгл=1,89 мг/л

Для перевода в мг/м³ используется соотношение 1000 л = 1 м³.

ПРИЛОЖЕНИЕ № 4
к Требованиям к проведению
исследований (испытаний)
лекарственных средств в
части оценки и контроля
содержания примесей

УКАЗАНИЯ
по составлению спецификаций остаточных растворителей
класса 1 и класса 2 в активных фармацевтических субстанциях 1. Спецификации растворителей класса 1

Растворители класса 1 не должны использоваться при изготовлении активных фармацевтических субстанций, вспомогательных веществ и лекарственных препаратов из-за их неприемлемой токсичности или вредного воздействия на окружающую среду. Однако если их использование неизбежно для производства лекарственного препарата с существенным терапевтическим результатом, то их концентрации подлежат ограничению в соответствии с предельными концентрациями, установленными требованиям Фармакопеи Союза, если нет иного обоснования.

Использование растворителя класса 1 в процессе производства активных фармацевтических субстанций допускается обосновывать исходя из текущих научно-технических знаний и этапа производственного процесса, на котором применяется этот растворитель. Например, использование растворителя класса 1 неизбежно для конкретной химической реакции, или желаемый профиль чистоты можно получить, используя только растворитель класса 1. Если растворитель класса 1 используется на более раннем этапе производственного процесса, и отсутствие этого растворителя доказано в подходящем промежуточном продукте, такой подход может быть приемлемым (например, химическая реакция Фриделя – Крафтса).

Максимально допустимое предельное содержание растворителя класса 1 в промежуточном продукте или в готовой активной фармацевтической субстанции, независимо от того, используется ли он в качестве растворителя, исходного материала, присутствует в виде побочного продукта или присутствует в растворителе, должно соответствовать допустимым нормам, указанным в разделе IV настоящих Требований, если нет иного обоснования (например, переоценки соотношения "польза – риск" для иной нормы данного растворителя).

2.Растворители класса 1,
используемые в качестве исходных материалов

В качестве исходных материалов допускается использовать некоторые растворители класса 1, такие как бензол и 1,2-дихлорэтан, если этого нельзя избежать.

Использование бензола в качестве исходного материала неизбежно, если бензол является структурным элементом активной фармацевтической субстанции.

Бензол, как исходный материал, обычно используется на самых ранних этапах химического синтеза, задолго до получения основного исходного материала. При таком подходе бензол не упоминается в описании производственного процесса, которое начинают с основного исходного материала. В случае, если одним из производителей описывается в регистрационном досье путь синтеза активной фармацевтической субстанции с более позднего этапа производства (начиная с основного исходного материала), в вторым производителем, описание процессов синтеза начинается с более ранних этапов (этапов получения основного исходного материала начиная с бензола или иного растворителя класса 1), требование исключить бензол (иной растворитель класса 1) из производственного процесса не применяется к такому производителю.

При использовании растворителей класса 1 в качестве исходных материалов они подлежат регулярному контролю либо в промежуточном продукте, либо в готовой активной фармацевтической субстанции.

3. Растворители класса 1, присутствующие в виде примесей

Бензол в активной фармацевтической субстанции может быть побочным продуктом химической реакции (например, реакция Гриньяра, когда используемый в избытке магний галоидфенил гидролизуется с получением бензола) или может возникать из другого растворителя, например, толуола или ацетона, в котором бензол представляет собой известную технологическую примесь.

Если растворитель класса 1 может присутствовать в другом растворителе (например, толуоле или ацетоне, содержащем бензол), обычный тест для этого растворителя на промежуточном продукте или на готовой активной фармацевтической субстанции не требуется, если:

предельное содержание растворителя-инициатора, такое, что растворитель класса 1 будет присутствовать в активной фармацевтической субстанции в концентрации ниже предельного содержания, установленного в настоящих Требованиях, с учетом максимального вероятного уровня загрязнения растворителем класса 1. В случае если применяется данный критерий, производитель должен принять во внимание и оценить летучесть обоих растворителей в процессе высушивания;

с помощью валидированного метода было доказано, что концентрация растворителя класса 1 составляет не более 30 % от установленного предельного содержания в промежуточном веществе или готовой активной фармацевтической субстанции. Подтверждающие данные должны быть представлены в 6 последовательных пилотных партиях или 3 последовательных партиях промышленного масштаба;

спецификация используемого растворителя-инициатора включает в себя регулярно проводимое испытание и установленный предел для содержания растворителя класса 1.

4. Спецификации растворителей класса 2

Использование растворителей класса 2 в качестве исходных материалов или растворителей, подлежит регулярному контролю в промежуточном продукте, либо в готовой активной фармацевтической субстанции в зависимости от этапа (этапов) химического синтеза, на которых они используются.

Предельное содержание, установленное для растворителей класса 2 в активной фармацевтической субстанции, должно соответствовать требованиям раздела IV настоящих Требований.

5. Растворители класса 2,
используемые на последнем этапе химического синтеза

При использовании растворителя класса 2 на последнем этапе химического синтеза он подлежит регулярному контролю в готовой активной фармацевтической субстанции.

6. Растворители класса 2,
используемые перед последним этапом химического синтеза

Растворители класса 2, используемые перед последним этапом синтеза, не включаются в спецификацию активной фармацевтической субстанции, если на подходящем промежуточном продукте или на готовой активной фармацевтической субстанции было доказано, что содержание растворителей класса 2 не превышает 10 % от допустимого предела концентрации (например, для ацетонитрила 41 ppm), указанной в разделе IV настоящих Требований. При испытании, предельное содержание растворителей класса 2 в активной фармацевтической субстанции, должно соответствовать положениям настоящих Требований.

Для обоснования отказа от проведения обычного испытания для растворителей класса 2 в готовой активной фармацевтической субстанции или в промежуточном продукте результаты определения предельного содержания указанных растворителей должны быть представлены из 6 последовательных пилотных серий или 3 последовательных серий промышленного масштаба промежуточного продукта или готовой активной фармацевтической субстанции.

7. Изменения процессов производства

При внесении изменения в процесс производства, в котором изначально было подтверждено, что концентрация растворителя класса 1 или класса 2 находится ниже установленного предельного содержания для обычного испытания, производителю следует рассмотреть влияние такого изменения на концентрацию растворителей и при необходимости повторить проверку.

ПРИЛОЖЕНИЕ № 5
к Требованиям к проведению
исследований (испытаний)
лекарственных средств в
части оценки и контроля
содержания примесей

УКАЗАНИЯ
по составлению спецификаций остаточных растворителей, используемых при производстве готовых лекарственных препаратов

1. Обоснование использования органических растворителей
при производстве готового лекарственного препарата

Органические растворители могут использоваться при производстве лекарственных препаратов по разным причинам, например:

в качестве грануляционного растворителя при производстве таблеток;

входить в раствор для покрытия таблетки;

в виде растворителя для адгезивов, используемых при производстве трансдермальных пластырей;

в качестве растворителя для полимеров, используемых в производстве имплантатов.

Обоснование и выбор растворителей, используемых при производстве готовых лекарственных препаратов, должны быть включены в документацию по фармацевтическим разработкам. Например, в качестве растворителя для гранулирования и (или) для подготовки раствора для покрытия таблеток можно предложить этанол, если будет доказано, что активная фармацевтическая субстанция очень чувствительна к влажности. Применения органических растворителей также нельзя избежать при необходимости введения в производство препарата определенных полимеров. Использование растворителя класса 1 при производстве готового лекарственного препарата не допускается.

2. Спецификации готового лекарственного препарата
с использованием органических растворителей при его производстве

Тест на органические остаточные растворители, используемые при производстве готовых лекарственных препаратов, должен быть включен в спецификации этого препарата. Результаты валидации процесса производства не являются достаточным основанием для отказа от включения испытания на остаточные растворители в спецификации готовых лекарственных препаратов, но их можно использовать для обоснования частоты проведения таких испытаний.

При использовании только растворителей класса 3, рутинные испытания на потерю массы при высушивании с критерием приемлемости < 0,5 % допустимы, если испытание проходит надлежащую валидацию на определение соответствующего растворителя (растворителей). В тех случаях, когда концентрацию остаточных растворителей класса 3 нельзя уменьшить до этого уровня (или) при использовании в производстве растворителей класса 2, следует использовать специальные (хроматографические) способы.

ПРИЛОЖЕНИЕ № 6
к Требованиям к проведению
исследований (испытаний)
лекарственных средств в
части оценки и контроля
содержания примесей

ПРИМЕРЫ
расчетов для установления допустимого суточного
воздействия примесей элементов

Допустимый уровень воздействия большинства элементов в составе примесей элементов определяется с помощью расчета значений допустимого суточного воздействия на основании процедур установления пределов воздействия для лекарственных препаратов и методики оценки рисков для здоровья человека, связанных с воздействием химических веществ, предложенной Международной программой по химической безопасности (IPCS) Всемирной организации здравоохранения. Ниже приведены примеры расчетов для установления значения допустимого суточного воздействия. Если для получения допустимого суточного воздействия используется минимальный уровень риска (MRL), не требуется учитывать дополнительные модифицирующие факторы, поскольку они уже использованы при его расчете. Показатели единичного канцерогенного риска применяются для установления допустимого суточного воздействия с использованием уровня риска 1:100 000. Уровни допустимого суточного воздействия для ингаляционного пути введения допустимо могут быть получены с использованием пределов воздействия на рабочем месте, применением модифицирующих факторов и учетом любых специфических воздействий примесей на дыхательную систему.

Допустимое суточное воздействие рассчитывают по формуле 1, приведенной в приложении № 3 к настоящим Требованиям, исходя из дозы, не оказывающей видимого нежелательного эффекта (NOAEL), или наименьшей дозы, оказывающей явный нежелательный эффект (LOAEL), значения которых были установлены по результатам наиболее актуальных исследованиях на животных.

Допустимое суточное воздействие предпочтительно вычислять с использованием NOAEL. Если не было получено значения NOAEL, допускается использовать значение LOAEL. Допускается использование вместо установленных в настоящем Руководстве значений коэффициентов безопасности для экстраполяции на человека данных, которые получены на животных, аналогичных значений "коэффициентов неопределенности", которые установлены в документах Всемирной Организации Здравоохранения ("Критерии здоровья окружающей среды" (Environmental Health Criteria, ЕНС)) или "поправочных коэффициентов", которые установлены в публикациях "Фармакопейного форума США".

Значения модифицирующих факторов F₁-F₄ соответствуют значениям, указанным в приложении № 3 к настоящим Требованиям. Значение модифицирующего фактора F₂ принимается равным 10 для всех примесей элементов в целом.

Для модифицирующего фактора F₅ принимаются следующие значения:

F₅ = 1 – для максимальной недействующей дозы препарата (NOEL);

F₅ = 1 – 5 – если определена доза лекарственного препарата, не оказывающая видимых нежелательных эффектов (NOAEL);

F₅ = 5 – 10 – если определена минимальная действующая доза лекарственного препарата (LOEL);

F₅ = 10 – если определена минимальная доза лекарственного препарата, приводящая к развитию явных нежелательных эффектов.

Для установления уровня допустимого суточного воздействия для перорального пути введения для большинства элементов используются значения NOAEL и F₅ = 1, поскольку в ранее выполненных исследованиях не фиксировалась разница между NOAEL и NOEL, а токсичность при приеме дозы, выбранной для определения уровня допустимого суточного воздействия, не считалась "нежелательной".

В расчетах уровня допустимого суточного воздействия масса тела взрослого "среднего человека" любого пола принимается равной 50 кг. Эта относительно низкая масса обеспечивает дополнительный коэффициент безопасности по отношению к человеку стандартной массы 60 – 70 кг. Поскольку в определенных случаях взрослые пациенты могут иметь массу тела менее 50 кг, в таких случаях при определении допустимого суточного воздействия допускается использовать иные обоснованные коэффициенты. Так при установлении допустимого суточного воздействия свинца использовались данные, полученные в педиатрической популяции, поскольку считается, что дети наиболее чувствительны к этому элементу. Таким образом, данное допустимое суточное воздействие считается соответствующим для лекарственных препаратов, предназначенных для детей.

В качестве примера применения расчета ниже приведена оценка уровня допустимого суточного воздействия по итогам исследований токсичности кобальта на добровольцах при 90 дневном воздействии. NOAEL при кобальтовой полицитемии составляет 1 мг/сутки. Допустимое суточное воздействие кобальта при этом исследовании рассчитывается следующим образом:

ДСВ=1мгсут1×10×2×1×1=0,05мгсут=50 мкг/сут

В этом примере:

F₁ = 1, так как исследование проведено с участием человека;

F₂ = 10 поскольку индивидуальная изменчивость признака у людей высокая;

F₃ = 2, потому что исследование длилось 90 дней,

F₄ = 1, поскольку не было обнаружено тяжелой токсичности,

F₅ = 1, поскольку была установлена величина NOAEL.

ПРИЛОЖЕНИЕ № 7
к Требованиям к проведению
исследований (испытаний)
лекарственных средств в
части оценки и контроля
содержания примесей

ЗНАЧЕНИЯ
установленные для допустимого суточного
воздействия примесей элементов

Таблица 1

Допустимое суточное воздействие примесей элементов¹

Элемент	Класс²	Допустимое суточное воздействие при пероральном пути введения, мкг/сут	Допустимое суточное воздействие при парентеральном пути введения, мкг/сут	Допустимое суточное воздействие при ингаляционном пути введения, мкг/сут
Кадмий (Cd)	1	5	2	3
Свинец (Pb)	1	5	5	5
Мышьяк (As)	1	15	15	2
Ртуть (Hg)	1	30	3	1
Кобальт (Co)	2A	50	5	3
Ванадий (V)	2A	100	10	1
Никель (Ni)	2A	200	20	5
Таллий (Tl)	2B	8	8	8
Золото (Au)	2B	100	100	1
Палладий (Pd)	2B	100	10	1
Иридий (Ir)	2B	100	10	1
Осмий (Os)	2B	100	10	1
Родий (Rh)	2B	100	10	1
Рубидий (Ru)	2B	100	10	1
Селен (Se)	2B	150	80	130
Серебро (Ag)	2B	150	10	7
Платина (Pt)	2B	100	10	1
Литий (Li)	3	550	250	25
Сурьма (Sb)	3	1 200	90	20
Барий (Ba)	3	1 400	700	300
Молибден (Mo)	3	3 000	1 500	10
Медь (Cu)	3	3 000	300	30
Олово (Sn)	3	6 000	600	60
Хром (Cr)	3	11 000	1 100	3

¹Допустимое суточное воздействие (мкг/сутки), установлено на основании имеющихся данных о безопасности и применяется к новым лекарственным препаратам. В данной таблице допустимое суточное воздействие округлено до 1 или 2 значащих цифр для удобства применения на практике. Значения допустимого суточного воздействия, которые меньше 10, имеют 1 значащую цифру и округлены до ближайшего целого числа. Значения допустимого суточного воздействия, которые больше 10, округлены до 1 или 2 значащих цифр в установленном порядке. Правила округления применяемые в этой таблице, допускается использовать к значениям допустимого суточного воздействия, рассчитанным для других способов применения.

²Указанные классы элементов соответствуют классификации, приведенной в подразделе 3 раздела V настоящих Требований.

Значения, приведенные в таблице 2 представляют собой допустимые концентрации примесей элементов в активных фармацевтических субстанциях, вспомогательных веществах и лекарственных препаратах, выраженные в микрограммах на грамм. Эти предельные значения допустимой концентрации предназначены для использования при выборе варианта 1, описанного в приложении № 8 к настоящим Требованиям, для оценки содержания примесей элементов в лекарственных средствах, суточная доза которых не более 10 граммов. Таблица 2 основана на данных, содержащихся в таблице 1.

Таблица 2

Допустимые концентрации примесей элементов для варианта 1

Элемент	Класс	Допустимая концентрация для перорального пути введения, мкг/г	Допустимая концентрация для парентерального пути введения, мкг/г	Допустимая концентрация для ингаляционного пути введения, мкг/г
Cd	1	0,5	0,2	0,3
Pb	1	0,5	0,5	0,5
As	1	1,5	1,5	0,2
Hg	1	3	0,3	0,1
Co	2A	5	0,5	0,3
V	2A	10	1	0,1
Ni	2A	20	2	0,5
Tl	2B	0,8	0,8	0,8
Au	2B	10	10	0,1
Pd	2B	10	1	0,1
Ir	2B	10	1	0,1
Os	2B	10	1	0,1
Rh	2B	10	1	0,1
Ru	2B	10	1	0,1
Se	2B	15	8	13
Ag	2B	15	1	0,7
Pt	2B	10	1	0,1
Li	3	55	25	2,5
Sb	3	120	9	2
Ba	3	140	70	30
Mo	3	300	150	1
Cu	3	300	30	3
Sn	3	600	60	6
Cr	3	1 100	110	0,3

ПРИЛОЖЕНИЕ № 8
к Требованиям к проведению
исследований (испытаний)
лекарственных средств в
части оценки и контроля
содержания примесей

ПРИМЕРЫ
расчетов при определении уровней примесей
и оценке рисков их воздействия

1. Примеры преобразования допустимого суточного
воздействия в допустимую концентрацию
примесей элементов

Вариант 1. Разрешенные общие пределы концентрации примесей элементов из различных составных компонентов лекарственных препаратов для ежедневного применения в дозах не более 10 г.

Для этого примера рассмотрим твердый лекарственный препарат для приема внутрь с максимальной суточной дозой 2,5 г, содержащий 9 компонентов (одна активная фармацевтическая субстанция и 8 вспомогательных веществ, в соответствии с таблицей 1). Поскольку суточная доза этого лекарственного препарата не превышает максимальную (10 грамм), можно пользоваться значениями концентрации примесей элементов, приведенными в таблице 2 приложения № 7 к настоящим Требованиям. Ввиду того, что в варианте 1 определена общая допустимая концентрация примесей, все 9 компонентов могут присутствовать в составе лекарственного препарата в любой пропорции. При синтезировании лекарственного препарата используются катализаторы на основе Pd и Ni, а также, исходя из оценки рисков, требуется обратить внимание на Pb, As, Cd, Hg и V. Максимальная суточная доза каждой из примесей элементов в составе лекарственного препарата приводится в таблице 2. При этом предполагается, что каждая примесь элемента присутствует в нем в концентрации, указанной в таблице 2 приложения № 7 к настоящим Требованиям. Максимально возможная суточная доза примеси элемента определяется, исходя из фактической ежедневно принимаемой дозы лекарственного препарата и указанного в таблице 2 приложения № 7 к настоящим Требованиям предела концентрации этой примеси элемента (концентрация умножается на фактическое суточное потребление лекарственного препарата, составляющее 2,5 грамма). Максимальная суточная доза для каждой из примесей элементов не является суммой значений в отдельных столбцах таблицы 2.

Этот расчет показывает, что по содержанию ни одна из примесей элементов не превышает допустимое суточное воздействие этих примесей. Таким образом, если эти концентрации не превышены ни в одном из компонентов, гарантируется, что максимальное суточное потребление примесей в лекарственном препарате не выходит за рамки допустимого суточного воздействия по каждой из идентифицированных примесей элементов.

Таблица 1

Максимальное суточное потребление компонентов
лекарственного препарата

Компонент	Суточное потребление, г
Активная фармацевтическая субстанция	0,200
Микрокристаллическая целлюлоза	1,100
Лактоза	0,450
Фосфат кальция	0,350
Кросповидон	0,265
Стеарат магния	0,035
Гидроксипропилметилцеллюлоза	0,060
Диоксид титана	0,025
Оксид железа	0,015
Лекарственный препарат	2,500

Таблица 2

Пример расчета допустимых концентраций, примесей элементов
приведенных в таблице 2 приложения № 7 к настоящим Требованиям
(исходя из однородных концентраций и суточной дозы
лекарственного препарата 10 грамм)

Компонент или уровень воздействия	Максимальная допустимая концентрация, мкг/г
Компонент или уровень воздействия	Pb	As	Cd	Hg	Pd	V	Ni
Активная фармацевтическая субстанция	0,5	1,5	0,5	3	10	10	20
Микрокристаллическая целлюлоза	0,5	1,5	0,5	3	10	10	20
Лактоза	0,5	1,5	0,5	3	10	10	20
Фосфат кальция	0,5	1,5	0,5	3	10	10	20
Кросповидон	0,5	1,5	0,5	3	10	10	20
Стеарат магния	0,5	1,5	0,5	3	10	10	20
Гидроксипропилметилцеллюлоза	0,5	1,5	0,5	3	10	10	20
Диоксид титана	0,5	1,5	0,5	3	10	10	20
Оксид железа	0,5	1,5	0,5	3	10	10	20
Максимальное ежедневное потребление (мкг)	1,25	3,75	1,25	7,5	25	25	50
Допустимое суточное воздействие (мкг/сутки)	5	15	5	30	100	100	200

Вариант 2а. Разрешенные общие пределы концентрации примесей элементов из различных компонентов лекарственных препаратов для ежедневного применения в определенных дозах.

Для этого примера рассмотрим тот же твердый лекарственный препарат для приема внутрь в максимальной суточной дозе 2,5 г, содержащий 9 компонентов (одна активная фармацевтическая субстанция и 8 вспомогательных веществ, в соответствии с таблицей 1), который рассматривался для варианта 1. Ввиду того, что в варианте 2a определена общая допустимая концентрация примесей, все 9 компонентов могут присутствовать в составе лекарственного препарата в любой пропорции. При синтезировании лекарственного препарата используются катализаторы на основе Pd и Ni, а также, исходя из оценки рисков, требуется обратить внимание на Pb, As, Cd, Hg и V. Максимальная концентрация каждой из примесей элементов, идентифицированных в ходе оценки рисков, может быть рассчитана с помощью значений допустимого суточного воздействия, указанных в таблице 1 приложения № 7 и формуле, приведенной в пункте 74 настоящих Требований.

Максимально возможная суточная доза примеси элемента определяется, исходя из фактической ежедневно принимаемой дозы лекарственного препарата и указанного в таблице 3 предела концентрации этой примеси элемента (концентрация умножается на фактическое суточное потребление препарата, составляющее 2,5 грамма). Максимальная суточная доза для каждой из примесей элементов не является суммой значений в отдельных столбцах таблицы 3.

Этот расчет также показывает, что по содержанию ни одна из примесей элементов не превышает допустимое суточное воздействие. Таким образом, поскольку эти концентрации не превышены ни в одном из компонентов, гарантируется, что максимальное суточное потребление примесей в лекарственном препарате не выходит за рамки допустимого суточного воздействия по каждой из идентифицированных примесей элементов.

ЧетырҰхкратное увеличение допустимой концентрации в варианте 2a по сравнению с пределами концентрации, указанными для варианта 1, объясняется использованием для расчетов суточных доз лекарственного препарата в 10 и 2,5 г, соответственно.

Таблица 3

Пример расчета максимально допустимых концентраций,
при условии однородных концентраций примесей элементов в лекарственном препарате для ежедневного применения
в определенных суточных дозах

Компонент или уровень воздействия	Максимальная допустимая концентрация (мкг/г)
Компонент или уровень воздействия	Pb	As	Cd	Hg	Pd	V	Ni
Активная фармацевтическая субстанция	2	6	2	12	40	40	80
Микрокристаллическая целлюлоза	2	6	2	12	40	40	80
Лактоза	2	6	2	12	40	40	80
Фосфат кальция	2	6	2	12	40	40	80
Кросповидон	2	6	2	12	40	40	80
Стеарат магния	2	6	2	12	40	40	80
Гидроксипропилметилцеллюлоза	2	6	2	12	40	40	80
Диоксид титана	2	6	2	12	40	40	80
Оксид железа	2	6	2	12	40	40	80
Максимальное ежедневное потребление (мкг)	5	15	5	30	100	100	200
Допустимое суточное воздействие (мкг/сут)	5	15	5	30	100	100	200

Вариант 2б. Разрешенные пределы концентрации примесей элементов из различных составных компонентов лекарственного препарата для ежедневного применения в определенных дозах.

Для этого примера рассмотрим тот же самый твердый лекарственный препарат для приема внутрь в максимальной суточной дозе 2,5 грамма, содержащий 9 компонентов (одна активная фармацевтическая субстанция и 8 вспомогательных веществ, в соответствии с таблицей 1), который рассматривался для вариантов 1 и 2a. При химическом синтезе активной фармацевтической субстанции используются катализаторы на основе Pd и Ni, а также, исходя из оценки рисков, требуется обратить внимание на Pb, As, Cd, Hg и V. При использовании варианта 2б рассматриваются состав лекарственного препарата и дополнительные сведения о содержании каждой примеси элементов в его компонентах. В таблице 4 в качестве примера приведены данные о примесях элементов, которые могут попасть в лекарственный препарат из источников, описанных в пунктах 112 – 115 настоящих Требований.

Таблица 4

Пример указания концентрации примесей элементов (мкг/г)
в компонентах лекарственного препарата

Компонент лекарственного препарата	Концентрация (мкг/г)
Компонент лекарственного препарата	Pb	As	Cd	Hg	Pd	V	Ni
Активная фармацевтическая субстанция	<LoQ*	0,5	<LoQ	<LoQ	20	<LoQ	50
Микрокристаллическая целлюлоза	0,1	0,1	0,1	0,1	**	<LoQ	<LoQ
Лактоза	0,1	0,1	0,1	0,1	**	<LoQ	<LoQ
Фосфат кальция	1	1	1	1	**	10	5
Кросповидон	0,1	0,1	0,1	0,1	**	<LoQ	<LoQ
Стеарат магния	0,5	0,5	0,5	0,5	**	<LoQ	0,5
Гидроксипропилметил-целлюлоза	0,1	0,1	0,1	0,1	**	<LoQ	<LoQ
Диоксид титана	20	1	1	1	**	1	<LoQ
Оксид железа	10	10	10	10	**	2 000	50

^{______________________________}

* LoQ – ниже предела обнаружения.

**В ходе оценки рисков установлено, что Pd не являлся потенциальной примесью элемента, количественный результат не был получен.

Используя информацию, представленную в таблице 4, можно оценить различные сочетания потенциальных концентраций для каждой примеси элемента в каждом из компонентов лекарственного препарата. В таблице 5 показан пример одного из сочетаний таких концентраций. В примере свинец обнаружен в двуокиси титана в высокой концентрации, но допустимое суточное воздействие не превышено благодаря малой доле этого компонента в лекарственном препарате и низким концентрациям свинца в других компонентах. Используя эти концентрации и процентное соотношение компонентов, можно определить содержание примесей элементов в лекарственном препарате с помощью формулы, указанной в пункте 139 настоящих Требований, и сравнить с установленным значением допустимого суточного воздействия. Концентрации, приведенные в таблице 5 подходят только для пропорций компонентов, приведенных в таблице 1.

Таблица 5

Пример указания возможных концентраций примесей элементов
в компонентах лекарственного препарата

Компонент лекарственного препарата	Концентрация (мкг/г)
Компонент лекарственного препарата	Pb	As	Cd	Hg	Pd	V	Ni
Активная фармацевтическая субстанция	<LoQ*	5	<LoQ	<LoQ	500	<LoQ	750
Микрокристаллическая целлюлоза	0,5	5	1	5	**	<LoQ	<LoQ
Лактоза	0,5	5	1	5	**	<LoQ	<LoQ
Фосфат кальция	5	5	5	35	**	70	80
Кросповидон	0,5	5	1	5	**	<LoQ	<LoQ
Стеарат магния	5	10	5	125	**	<LoQ	100
Гидроксипропилметил-целлюлоза	2,5	5	1	5	**	<LoQ	<LoQ
Диоксид титана	50	40	10	35	**	20	<LoQ
Оксид железа	50	100	50	200	**	5000	1200

* LoQ ниже предела обнаружения.

** В ходе оценки рисков установлено, что Pd не являлся потенциальной примесью элемента, количественный результат не был получен.

Вариант 3. Анализ готового лекарственного препарата. Для этого примера рассмотрим тот же самый твердый лекарственный препарат для приема внутрь в максимальной суточной дозе 2,5 грамма, содержащий 9 компонентов (одна активная фармацевтическая субстанция и 8 вспомогательных веществ), который рассматривался для вариантов 1 и 2a и 2б. При синтезировании лекарственного препарата используются катализаторы на основе Pd и Ni, а также, исходя из оценки рисков, требуется обратить внимание на Pb, As, Cd, Hg и V. Максимальную концентрацию каждой из примесей элементов в составе лекарственного препарата можно вычислить, подставив в формулу, приведенную в пункте 139 настоящих Требований, суточное потребление лекарственного препарата и допустимое суточное воздействие примеси элементов. Общая масса каждой примеси элементов не должна превышать допустимое суточное воздействие.

Таблица 6

Пример расчета концентраций примесей для готового лекарственного препарата, ежедневная суточная доза которого составляет 2,5 г

Показатель	Вид примеси
Показатель	Pb	As	Cd	Hg	Pd	V	Ni
Максимальная концентрация примеси в 1 г лекарственного препарата (мкг/г)	2	6	2	12	40	40	80
Максимальное ежедневное потребление (мкг)	5	15	5	30	100	100	200

Пример оценки рисков связанный
с примесью элементов

Этот пример приводится для демонстрации процесса оценки рисков связанных с примесью элементов, а не как шаблон способа оформления документации по оценке рисков. Допускается применение разных подходов к оценке рисков и ее документальному оформлению.

В данном случае оценка рисков рассматривается на примере лекарственного препарата для приема внутрь, описанного в настоящем приложении. Оценивается твердый лекарственный препарат для приема внутрь в максимальной суточной дозе 2,5 грамма, содержащий
9 компонентов (1 активную фармацевтическую субстанцию
и 8 вспомогательных веществ). Для синтезирования лекарственного препарата используются катализаторы на основе Pd и Ni.

Заявитель проводит оценку рисков, начиная с идентификации потенциальных примесей элементов и следуя процессу, описанному в подразделе 4 раздела V настоящих Требований. Поскольку у заявителя имелось ограниченное количество предварительных (исторических) данных о вспомогательных веществах, используемых в лекарственном средстве, было решено, что этап оценки будет включать элементы класса 1 (As, Cd, Hg, Pb). В приведенной ниже таблице показана сводка результатов идентификационного этапа оценки.

Таблица 7

Идентификация потенциальных примесей элементов

Компонент	Потенциальные примеси элементов
Компонент	намеренно добавленные примеси элементов	потенциальные примеси элементов, которые широко распространены в природе и (или) могут присутствовать во вспомогательных веществах	потенциальные примеси элементов, связанные с взаимодействием с производственным оборудованием	потенциальные примеси элементов, связанные с взаимодействием с материалами системы упаковки (укупорки)
Активная фармацевтическая субстанция	Pd, Ni	As	Ni	нет
Микрокристаллическая целлюлоза	нет	As, Cd, Hg, Pb	Нет	нет
Лактоза	нет	As, Cd, Hg, Pb	Нет	нет
Фосфат кальция	нет	As, Cd, Hg, Pb	V, Ni	нет
Кросповидон	нет	As, Cd, Hg, Pb	Нет	нет
Стеарат магния	нет	As, Cd, Hg, Pb	Ni	нет
Гидроксипропил-метилцеллюлоза	нет	As, Cd, Hg, Pb	Нет	нет
Диоксид титана	нет	As, Cd, Hg, Pb	V	нет
Оксид железа	нет	As, Cd, Hg, Pb	V, Ni	нет

При оценке были идентифицированы семь потенциальных примесей элементов, требующих дополнительного анализа. Три примеси определенных элементов были найдены сразу в нескольких компонентах. Заявитель продолжил оценку рисков путем сбора информации у поставщиков и из опубликованных данных и данных научной медицинской литературы. Данные для отдельных компонентов, полученные в процессе оценки рисков представлены в таблице 8. Суммарные массы ежедневно поступающих в организм примесей элементов рассчитываются умножением ежедневного потребления компонента на концентрацию примесей элементов.

Следующий шаг в оценке рисков – сравнение измеренного или спрогнозированного содержания примесей элементов в лекарственном препарате с контрольным пороговым значением с использованием информации, содержащейся в таблице 8, и выбор соответствующих действий.

Таблица 8

Оценка примесей элементов (оценка суточного поступления каждой из примесей в общем суточном поступлении всех примесей элементов в составе лекарственного препарата)

Компонент	Суточное поступление, г	Измеренная концентрация (мкг/г)							Суммарная масса суточного поступления примесей элементов, мкг
Компонент	Суточное поступление, г	Pb	As	Cd	Hg	Pd	V	Ni	Pb	As	Cd	Hg	Pd	V	Ni
Активная фармацевтическая субстанция	0,2	<LoQ*	0,5	<LoQ	<LoQ	20	<LoQ	50	0	0,1	0	0	4	0	10
Микрокристал-лическая целлюлоза	1,1	0,1	0,1	0,1	0,1	**	<LoQ	<LoQ	0,11	0,11	0,11	0,11	0	0	0
Лактоза	0,45	0,1	0,1	0,1	0,1	**	<LoQ	<LoQ	0,045	0,045	0,045	0,045	0	0	0
Фосфат кальция	0,35	1	1	1	1	**	10	5	0,35	0,35	0,35	0,35	0	3,5	1,75
Кросповидон	0,265	0,1	0,1	0,1	0,1	**	<LoQ	<LoQ	0,0265	0,0265	0,0265	0,0265	0	0	0
Стеарат магния	0,035	0,5	0,5	0,5	0,5	**	<LoQ	0,5	0,0175	0,0175	0,0175	0,0175	0	0	0,0175
Гидрокси-пропилметил-целлюлоза	0,06	0,1	0,1	0,1	0,1	**	<LoQ	<LoQ	0,006	0,006	0,006	0,006	0	0	0
Диоксид титана	0,025	20	1	1	1	**	1	<LoQ	0,5	0,025	0,025	0,025	0	0,025	0
Оксид железа	0,015	10	10	10	10	**	400	50	0,15	0,15	0,15	0,15	0	6	0,75
ИТОГО	2,5 г	-	-	-	-	-	-	-	1,2	0,8	0,7	0,7	4	9,5	12,5

* LoQ – ниже предела обнаружения.

** В ходе оценки рисков установлено, что Pd не являлся потенциальной примесью элемента, количественный результат не был получен.

Таблица 9

Пример оценки рисков. Описание ввода данных

Элемент	Намеренно добавленные примеси (если используются в процессе производства)¹	Примеси элементов, распространенные в природе и (или) присутствующие во вспомогательных веществах²	Примеси от взаимодействия с производственным оборудованием³	Примеси от взаимодействия с системой упаковки (укупорки)⁴	Суммарное количество примеси элемента, мкг⁵	Приемлемая вариабельность доли примеси элемента⁶	Контрольное пороговое значение⁷	Действие⁸
1	2	3	4	5	6	7	8	9
As	нет	примесь наблюдается во всех вспомогательных веществах и активной фармацевтической субстанции	нет	нет	0,8	да	4,5	дополнительных мер контроля не требуется
Cd	нет	примесь наблюдается во всех вспомогательных веществах	нет	нет	0,7	да	1,5	дополнительных мер контроля не требуется
Hg	нет	примесь наблюдается во всех вспомогательных веществах	нет	нет	0,7	да	9	дополнительных мер контроля не требуется
Pb	нет	примесь наблюдается во всех вспомогательных веществах	нет	нет	1,2	да	1,5	дополнительных мер контроля не требуется
Pd	катализатор активной фармацевтической субстанции	нет	нет	нет	4,0	да	30	дополнительных мер контроля не требуется
Ni	катализатор активной фармацевтической субстанции	наблюдается в 3 вспомогательных веществах	нет	нет	12,5	да	60	дополнительных мер контроля не требуется

Элемент	Намеренно добавленные примеси (если используются в процессе производства)¹	Примеси элементов, распространенные в природе и (или) присутствующие во вспомогательных веществах²	Примеси от взаимодействия с производственным оборудованием³	Примеси от взаимодействия с системой упаковки (укупорки)⁴	Суммарное количество примеси элемента, мкг⁵	Приемлемая вариабельность доли примеси элемента⁶	Контрольное пороговое значение⁷	Действие⁸
1	2	3	4	5	6	7	8	9
V	нет	наблюдается в 3 вспомогательных веществах	нет	нет	9,5	да	30	дополнительных мер контроля не требуется

¹Проверка компонентов лекарственного препарата на наличие примесей любых элементов, намеренно добавленных при его производстве (основным источником является активная фармацевтическая субстанция). Указываются примеси элементов используемых компонентов для дальнейшего рассмотрения в ходе оценки.

² Идентификация любых потенциальных примесей элементов или примесей, которые связаны со вспомогательными веществами, используемыми в изготовлении лекарственного препарата. Записывается источник (источники) примесей элементов для дальнейшего рассмотрения в ходе оценки.

³Идентификация любых примесей элементов, которые точно или предположительно попадают в лекарственный препарат при взаимодействии с производственным оборудованием. Записываются конкретные примеси элементов для дальнейшего рассмотрения в ходе оценки.

⁴ Идентификация любых примесей элементов, которые точно или предположительно попадают в лекарственный препарат при взаимодействии с материалами системы упаковки (укупорки). Записываются конкретные примеси элементов для дальнейшего рассмотрения в ходе оценки.

⁵Вычисляется общее количество потенциальной примеси элемента в лекарственном препарате путем суммирования количества примеси из разных компонентов.

⁶Оценивается вариабельность содержания примесей элементов в компонентах лекарственного препарата.

⁷Вводится контрольное предельное содержание для каждой идентифицированной потенциальной примеси элемента. Если вариабельность известна и находится в допустимых пределах, можно применять контрольное предельное содержание (установленное как 30 % от допустимого суточного воздействия) для каждой примеси элемента.

⁸Описание принятых мер не приводится, если значение, полученное в соответствующей строке колонки 6, ниже или равно контрольному предельному содержанию в той же строке колонки 8. Если у материала высокая вариабельность или превышено контрольное предельное содержание, то необходимо поставить соответствующую примесь элемента на контроль.

2014 жылғы 23 желтоқсандағы Еуразиялық экономикалық одақ шеңберінде дәрілік заттар айналысының бірыңғай қағидаттары мен қағидалары туралы келісімнің 6-бабына, 7-бабының 7-тармағына және 13-бабына сәйкес, сондай-ақ дәрілік заттардың қауіпсіздігі мен сапасын бағалауға және дәрілік заттардағы қоспалар мөлшерінің жол берілетін деңгейлерін белгілеуге қойылатын бірыңғай тәсілдемелерді белгілеу мақсатында Еуразиялық экономикалық комиссия Алқасы шешті:

1.  Қоса беріліп отырған Қоспалардың мөлшерін бағалау және бақылау бөлігінде дәрілік заттарға зерттеулер (сынақтар) жүргізуге қойылатын талаптар бекітілсін.

2. Осы Шешім ол ресми жарияланған күнінен бастап 6 ай өткен соң күшіне енеді.

Еуразиялық экономикалық комиссия
Алқасының Төрағасы

М. Мясникович

Еуразиялық экономикалық
комиссия Алқасының
2022 жылғы 4 қазандағы
№ 138 шешімімен
БЕКІТІЛГЕН

Қоспалардың мөлшерін бағалау және бақылау бөлігінде дәрілік заттарға зерттеулер (сынақтар) жүргізуге қойылатын ТАЛАПТАР

I. Жалпы ережелер

1. Осы Талаптар олардың қауіпсіздігін, тиімділігін және сапасын растау мақсатында дәрілік заттарға зерттеулер (сынақтар) жүргізуге қойылатын бірыңғай тәсілдемелерді белгілейді.

Осы Талаптарда дәрілік заттардың құрамындағы қоспалардың адам денсаулығы үшін қауіпсіз деңгейін негіздеуге нұсқаулар және дәрілік заттарды әзірлеу және өндіру процесінде және тіркеу деректемесін дайындау кезінде оларды бақылау әдістері берілген.

2. Дәрілік заттарда қоспалардың болуы олардың фармакологиялық әсерін өзгертіп қана қоймайды, сонымен бірге оларды адам денсаулығы үшін қауіпті етеді. Дәрілік заттардың құрамындағы қоспаларды оларды әзірлеу және өндіру, сондай-ақ тіркеу деректемесін дайындау кезінде нормалау қажет.

3. Осы Талаптар жаңа белсенді фармацевтикалық субстанцияларға, жаңа және қолданыстағы дәрілік препараттарға, қалдық еріткіштерге, элементтер қоспаларына қолданылады және дәрілік препараттарды клиникалық әзірлеу сатысында қолдануға арналмаған. Осы Талаптардың II – V бөлімдерінің ережелерін сонымен бірге жаңа қосалқы заттарға қатысты қолдануға рұқсат етіледі.

4. Осы Талаптардың мақсаттары үшін мыналарды білдіретін ұғымдар мен анықтамалар пайдаланылады:

"тәуекелді талдау" (risk analysis) – анықталған қауіп-қатерлермен байланысты тәуекелді бағалау;

"қауіпсіздік" (safety) – адамның немесе жануардың ағзасына заттың әсер етуі нәтижесінде қатаң айқындалған (берілген) жағдайларда жағымсыз әсерлер туындамауын нақты растау;

"бастапқы шекті шама" (threshold limit value) – ауадағы заттардың күнделікті ықпал ету кезінде жұмысшылардың басым бөлігіне жағымсыз әсер тудыруға алып келмейтін концентрациясы (қауіпсіз және қауіпті концентрациялар арасындағы шек). Шектің мәні 7 сағаттық немесе 8 сағаттық жұмыс ауысымына және 40 сағаттық жұмыс аптасы үшін орташа өлшемді концентрацияны білдіреді және ұзаққа созылатын ықпал етуге жатады;

"жол берілетін тәуліктік әсер етуі" (РТӘ), (permitted daily exposure, PDE) – дәрілік препараттың құрамындағы қоспаның (соның ішінде қалдық еріткіштің, элементтің) бір тәулік ішінде тұтынылатын ең жоғары жол берілетін дозасы;

"тәуекелдерді сәйкестендіру" (risk identification) – тәуекелдің болуы туралы мәселені тұжырымдау кезінде қойылған немесе зерттелетін проблеманы сипаттау кезінде қойылған талаптар негізінде орындалған жағымсыз ықпал етудің әлеуетті көздерін (зиянды факторларды) сәйкестендіруге арналған ақпаратты жүйелік талдау;

"сәйкестендірілген қоспа" (identified impurity) – химиялық құрылымы белгіленген қоспа;

"сәйкестендіріліген деградация өнімі (ыдырау өнімі)" (identified degradation product) – химиялық құрылымы белгіленген деградация өнімі;

"дәрілік препаратты әзірлеу бойынша зерттеулер" (development studies) – дәрілік препаратты өндіру процесін масштабтау, оңтайландыру және валидациялау мақсатында жүргізілетін зерттеулер;

"химиялық әзірлеу бойынша зерттеулер" (chemical development studies) – белсенді фармацевтикалық субстанцияны өндіру процесін масштабтау, оңтайландыру және валидациялау мақсатында жүргізілетін зерттеулер;

"бастапқы материал" (starting material) – аралық өнімнің және (немесе) белсенді фармацевтикалық субстанцияның құрылымына элемент ретінде енгізілген белсенді фармацевтикалық субстанцияны химиялық синтездеу кезінде пайдаланылатын материал. Бастапқы материалдар өнеркәсіптік масштабтарда сериялы өндіріледі және олардың химиялық және физикалық қасиеттері мен құрылымы белгіленген болады;

"саралау" (qualification) – айрықшаландырылған деңгейде (деңгейлерде) жеке қоспаның, соның ішінде деградация өнімінің немесе қоспалар профилінің, соның ішінде деградация өнімі профилінің биологиялық қауіпсіздігін белгілеу негізінде деректерді алу және бағалау процесі;

"тәуекелдерді бақылау" (risk control) – тәуекелдерді басқару бойынша шешімдерді іске асыру процесі;

"қауіпсіздік коэффициенті" (safety factor) – шамасы уыттық әсер ету қасиетіне, мөлшеріне және пациенттердің қорғалатын популяциясына және қауіпсіз немесе елеулі тәуекелмен байланысты емес референтті дозаны алу үшін (мысалы, мұндай референтті доза жол берілетін тәуліктік тұтыну немесе көтере алатын тәуліктік тұтыну (NOAEL немесе басқа есептік доза референттік дозаны есептеу үшін қауіпсіздік коэффициентіне бөлінеді) мамандардың NOAEL немесе басқа бастапқы есептеу нүктесіне (мысалы, бағдарлы дозаға немесе бағдарлы дозаның төменді сенімділік шекарасына) тәуекелдерді бағалау бойынша қолданатын қолжетімді токсикологиялық деректердің сапасына тәуелді құрама (редуктивті) коэффициент;

"лиганд" (ligand) – металл кешенді түзгіш атоммен координациялық қатынаспен байланысқан атомдар, иондар немесе молекулалар;

"әсер етпейтін ең жоғары доза" (no-observed-effect level, NOEL) – дозаны қабылдаған адамда немесе жануарларда кез келген әсердің жиілігінің немесе ауырлығының биологиялық елеулі артуы болмайтын заттың ең жоғары дозасы;

"әсер ететін ең төменгі доза" (lowest-observed effect level, LOEL) – зерттеуде немесе зерттеулер сериясында талданған, дозаны қабылдаған адамда немесе жануарларда кез келген әсердің жиілігінің немесе ауырлығының биологиялық елеулі артуына алып келетін заттың ең төменгі дозасы;

"тәуекелдің ең төменгі деңгейі" (minimal risk level, MRL) – елеулі (айқындалатын) тәуекелмен маңызды байланысы жоқ қауіпті заттың адамға әсер етуінің болжамды тәуліктік дәрежесі;

"түрлендіруші фактор" (modifying factor) – токсиколог өзінің сарапшылыққ пікірі негізінде белгілеген және биоталдау деректері мен зерттелетін заттың адам мен жануарлар үшін қауіпсіздігі арасында корелляция орнату үшін пайдаланылатын жеке фактор;

"сәйкестендірілмеген деградация өнімі (ыдырау өнімі)" (unidentified degradation product) – химиялық құрылымы белгіленбеген және тек қана сапалық талдау қасиеттері (мысалы, салыстырмалы ұстап тұру уақыты) бойынша айқындалатын деградация өнімі;

"нейроуыттылық" (neurotoxicity) – заттың адамның немесе жануарлардың жүйке жүйесіне жағымсыз әсер ету қабілеті;

"айрықшаландырылмаған қоспа" (unspecified impurity) – жарамдылықтың ортақ критерийімен шектелген, бірақ дәрілік затты айрықшаландыруда өзінің жеке нақты қолайлылық критерийімен бірге жеке көрсетілмеген қоспа;

"айрықшаландырылмаған деградация өнімі (ыдырау өнімі)" (unspecified degradation product) – жарамдылықтың ортақ критерийімен шектелген, бірақ дәрілік затты айрықшаландыруда өзінің жеке нақты қолайлылық критерийімен бірге жеке көрсетілмеген зат (қосылыс);

"жаңа дәрілік препарат" – бұрын Еуразиялық экономикалық одаққа мүше мемлекеттердің заңнамасына сәйкес немесе Еуразиялық экономикалық комиссия Кеңесінің 2016 жылғы 3 қарашадағы № 78 шешімімен бекітілген Медициналық қолдануға арналған дәрілік заттарды тіркеу және сараптау қағидаларына сәйкес тіркелмеген, құрамына жаңа белсенді фармацевтикалық субстанция енетін дәрілік препарат;

"қайтымды уыттылық" (reversible toxicity) – заттың әсер етуі тоқтағаннан кейін жойылатын заттың ықпалымен зиянды әсерлердің туындауы;

"қалдық еріткіш" – белсенді фармацевтикалық субстанцияларды, қосалқы заттарды және дәрілік препараттарды өндіру процесінде пайдаланылатын немесе қалыптасатын дәрілік заттардағы және қосалқы заттардағы ұшпа органикалық химиялық қосылыстар;

"қауіпсіздікті бағалау" (safety assessment) – химиялық қауіпті факторларды ғылыми бағалау (талдау) мен өлшеуге және химиялық заттардың әсер ету деңгейіне, сондай-ақ олармен байланысты тәуекелдерге негізделетін және тәуекелдердің бағалау элементі ретінде қолданылатын тәсілдеме;

"тәуекелдерді бағалау" (risk assessment) – тәуекелдерді басқару процесі шеңберінде шешім қабылдау үшін қажетті, қауіпті факторларды сәйкестендіруді, осы факторлардың ықпал етуімен байланысты тәуекелдерді талдауды және нақты бағалауды қамтитын ақпаратты құрылымдаудың тізбекті процесі;

"жұмыс орнында зиянды әсер ету шегі (жол берілетін әсер ету шегі)" (occupational exposure limit value (OELV), permitted exposure limit (PEL)) – жұмыс орнында адамға құжатпен расталған зиянды әсер етпейтін зиянды химиялық заттардың әсер ету деңгейі;

"бөгде ластағыш (бөгде контаминант)" (extraneous contaminant) – дәрілік препараттың өндірістік процесі үшін бөтен кез келген көзден қалыптасатын қоспа;

"полиморфты пішіндер" (polymorphic forms) – сольватация немесе гидратация өнімдерін қамтитын белгілі бір фармацевтикалық субстанцияның әртүрлі кристалды пішіндері (сонымен қатар жалған полиморфтар деген атпен белгілі) және аморфты пішіндері;

"сәйкестендіру шегі" (identification threshold) – одан жоғары (артық) болса қоспалар (деградация өнімдері (ыдырау өнімдері)) сәйкестендірілуі тиіс шек;

"хабарлау шегі" (reporting threshold)" – одан жоғары (артық) болса қоспаның (деградация өнімдерінің (ыдырау өнімдерінің)) құрамын анықтау нәтижесі көрсетілуі тиіс шек. "Хабарлау шегі" ұғымы Еуразиялық экономикалық комиссия Алқасының 2018 жылғы 17 шілдедегі № 113 шешімімен бекітілген Дәрілік заттарды сынақтан өткізудің аналитикалық әдістемелерінің валидациясы жөніндегі нұсқаулықта көрсетілген "сандық анықтау шегі" ұғымына ұқсас;

"саралау шегі" (qualification threshold) – одан жоғары (артық) болса қоспалар (деградация өнімдері (ыдырау өнімдері)) саралануы тиіс шек;

"бақылау шегі" (control threshold) – жол берілетін тәуліктік әсер етудің артуына жол бермеу бойынша бақылаудың қосалқы шараларының қажеттілігін анықтау үшін дәрілік заттағы элементтердің қоспаларын бағалау кезінде пайдаланылатын шек. Шек анықталатын элемент қоспасы үшін жол берілетін тәуліктік әсер етудің 30 %-ын құрайды;

"әлеуетті қоспа" (potential impurity) – процестің теориялық сипаттамасын ескере отырып дәрілік затты өндіру немесе сақтау процесінде пайда болуға қабілетті қоспа, бұл ретте оның пайда болу ықтималдығы абсолютті емес;

"адам үшін болжалды канцероген" (strongly suspected human carcinogen) – оған қатысты адам үшін канцерогендігіне бір мәнді дәлелдемелер жоқ, бірақ жануарлар үшін канцерогендігіне адам үшін осындай гипотезаны қолдайтын деректермен бекітілген жеткілікті дәлелдемелері бар зат;

"қоспа" (impurity) – әсер етуші зат немесе қосалқы зат болып табылмайтын дәрілік заттың кез келген компоненті;

"тәуекелді қабылдау" (risk acceptance) – тәуекелге жол беруге болады деп есептеу мүмкіндігіне қатысты өндіруші (өтініш беруші) қабылдайтын шешім;

"субстанцияның химиялық синтезінің аралық өнімі" (intermediate) – белсенді фармацевтикалық субстанцияның химиялық синтезі процесінде алынған, белсенді фармацевтикалық субстанцияға айналғанға дейін одан әрі химиялық өзгеруге ұшырайтын материал;

"қоспалардың профилі" (impurity profile) – дәрілік затта болатын сәйкестендірілген және сәйкестендірілмеген қоспалардың сипаттамасы;

"деградация өнімдерінің (ыдырау өнімдерінің) профилі (деградация профилі)" (degradation profile) – дәрілік затта болатын деградация өнімдерінің (ыдырау өнімдерінің) сипаттамасы;

"реактив (реагент)" (reagent) – бастапқы материалдан, аралық өнімнен немесе еріткіштен ерекшеленетін, белсенді фармацевтикалық субстанцияны өндіру процесінде пайдаланылатын зат;

"тәуекел" (risk) – жағымсыз әсердің ықтималдығы (зиян келтіру ықтималдығы) мен осы әсер етудің (зиянның) ауырлығының үйлесімі;

"тектес қоспалар (тектес қосылыстар)" (related substances) – құрылымы, мақсатты әсер ету заты бойынша тектес, аралық өнімдерді, синтездің жанама өнімдерін, деградация өнімдерін (ыдырау өнімдерін) қамтитын органикалық қоспалар;

"сапа жүйесі" (quality system) – сапа саласындағы саясатты іске асыратын және осы салада мақсаттардың орындалуын қамтамасыз ететін жүйенің барлық аспектілерінің жиынтығы;

"қаптау (тығындау) жүйесі" (container closure system) – егер қайталама (тұтыну) қаптама дәрілік затты қосымша қорғауға арналған болса, бастапқы және қайталама (тұтыну) қаптамасы компоненттерін қамтитын дәрілік затты сақтау және қорғау үшін қызмет ететін қаптама компоненттерінің жиынтығы;

"заттың құрамы" – изотоптық құрамды, электрондық ахуалды немесе тотығу дәрежесін және (немесе) кешенді не молекулярлық құрылымды қоса алағанда, химиялық қосылыста элементтердің орналасуы;

"айрықшаландырылған қоспа" (specified impurity) – тізбеде бөлек көрсетілген және дәрілік заттың ерекшелігінде жарамдылықтың нақты критерийімен (деңгейімен) шектелген қоспа. Айрықшаландырылған қоспа сәйкестендірілген немесе сәйкестендірілмеген болуы мүмкін;

"айрықшаландырылған деградация өнімі (ыдырау өнімі)" (specified degradation product) – тізбеде бөлек көрсетілген және дәрілік заттың ерекшелігінде жарамдылықтың нақты критерийімен шектелген деградация өнімі. Айрықшаландырылған деградация өнімі (ыдырау өнімі) сәйкестендірілген немесе сәйкестендірілмеген болуы мүмкін;

"уақыт бойынша орташа өлшемді концентрация" (time weighted average, TWA) – стандартты 8 сағаттық жұмыс күні және 40 сағаттық жұмыс аптасы үшін уақыт бойынша орташа өлшемді концентрация;

"тәуліктік доза" (daily dose) – пациенттің тәулік ішінде қабылдаған әсер етуші заттың жалпы саны;

"белсенді фармацевтикалық субстанцияның технологиялық қоспалары" – белсенді фармацевтикалық субстанцияларды өндіру процесінде қалыптасатын қоспалар;

"дәрілік препараттың технологиялық қоспалары" – дәрілік препаратты өндіру процесінде қалыптасатын қоспалар;

"тератогенділік" (teratogenicity) – әртүрлі факторлардың әсер етуімен (соның ішінде жүктілік кезеңінде адамның немесе жануардың ағзасына заттардың түсуі кезінде) ұрықта ауытқушылықтардың туындауына алып келетін эмбриондық дамудың бұзылуы;

"ауырлық" (severity) – қауіпті факторлармен байланысты ықтимал салдарлардық өлшемі;

"өзгерістерді басқару" (change management) – өзгерістерді ұсынуға, бағалауға, бекітуге, ендіруге және кейін талдауға жүйелік тәсілдеме;

"тәуекелдерді басқару" (risk management) – бағалау, бақылау, коммуникация және тәуекелдерді талдау бойынша қызметте сапаны, рәсімдерді және әдістемелерді басқару саласындағы саясатты тізбекті қолдану;

"сапаны қамтамасыз ету кезінде тәуекелдерді басқару" (quality risk management) – оның өмірлік циклі бойына дәрілік заттың сапасымен байланысқан бағалау, бақылау, коммуникация және тәуекелдерді талдаудың тізбекті процесі;

"энантиомерлік қоспа" (enantiomeric impurity) – молекула ішінде атомдардың кеңістікте орналасуымен ерекшеленетін және әсер етуші зат молекуласының айналық кескіні болып табылатын, әсер етуші затпен бірдей молекулярлық формуладағы қосылыс.

Осы Талаптардың мақсаттары үшін "аралық өнім" ұғымы Еуразиялық экономикалық комиссия Кеңесінің 2016 жылғы 3 қарашадағы № 77 шешімімен бекітілген Еуразиялық экономикалық одақтың тиісті өндірістік практика қағидаларында (бұдан әрі – Тиісті өндірістік практика қағидалары) айқындалған мағынада қолданылады, "өтініш беруші" ұғымы Еуразиялық экономикалық комиссия Кеңесінің 2016 жылғы 3 қарашадағы № 78 шешімімен бекітілген Медициналық қолдануға арналған дәрілік заттарды тіркеу және сараптау қағидаларында айқындалған мағынада қолданылады, "жаңа фармацевтикалық субстанция", "қолданыстағы фармацевтикалық субстанция" ұғымдары Еуразиялық экономикалық комиссия Алқасының 2018 жылғы 10 мамырдағы № 69 шешімімен бекітілген Дәрілік препараттар мен фармацевтикалық субстанциялардың тұрақтылығын зерттеуге қойылатын талаптарда айқындалған мағыналарда қолданылады, "сандық анықтау шегі" ұғымы Еуразиялық экономикалық комиссия Алқасының 2018 жылғы 17 шілдедегі № 113 шешімімен бекітілген Дәрілік заттарды сынақтан өткізудің аналитикалық әдістемелерінің валидациясы жөніндегі нұсқаулықта айқындалған мағынада қолданылады, "деградация өнімі (ыдырау өнімі)", "еріткіш" ұғымдары Еуразиялық экономикалық комиссия Алқасының 2018 жылғы 7 қарашадағы № 151 шешімімен бекітілген Дәрілік препараттың сапасы бойынша нормативтік құжат жасау жөніндегі нұсқаулықта (бұдан әрі – Нормативтік құжат жасау жөніндегі нұсқаулық) айқындалған мағыналарда қолданылады, "елеулі жағымсыз әсер беретін доза (No-Observed Adverse Effect Level, NOAEL)", "айқын жағымсыз әсер беретін ең төменгі доза (Lowest Observed Adverse Effect Level, LOAEL)" ұғымдары Еуразиялық экономикалық комиссия Алқасының 2020 жылғы 14 қаңтардағы № 1 шешімімен бекітілген Дәрілік заттарды ортақ өндірістік (технологиялық) желілерде жасаған кезде тәуекелдерді сәйкестендіру мақсатында денсаулыққа әсердің жол берілетін шектерін белгілеу жөніндегі нұсқаулықта айқындалған мағыналарда қолданылады.

II. Жаңа белсенді фармацевтикалық субстанциялардағы қоспалар

1. Жалпы ережелер

5. Осы бөлімде химиялық синтез арқылы өндірілген және бұрын Еуразиялық экономикалық одаққа мүше мемлекеттерде (бұдан әрі – мүше мемлекеттер, Одақ) пайдаланылмаған жаңа белсенді фармацевтикалық субстанциялардағы қоспаларды қамтуы және саралау тұрғысынан тіркеу деректемесін жасау жөніндегі нұсқаулар беріледі. Бұл нұсқаулар клиникалық әзірлеу сатысында пайдаланылатын жаңа белсенді фармацевтикалық субстанцияларға қолданылмайды.

Осы бөлімде дәрілік заттардың мынадай түрлері қарастырылмайды:

биологиялық (биотехнологиялық);

пептидтік;

олигонуклеотидтік;

радиофармацевтикалық;

ферменттеу өнімдері және олардан алынған жартылай синтетикалық заттар;

дәрілік өсімдік препараттары, өсімдіктерден жасалған фармацевтикалық субстанциялар және жануарлар мен өсімдіктерден алынған өңделмеген өнімдер.

6. Осы бөлім дәрілік препараттың мынадай компоненттеріне қатысты талаптарды белгілемейді:

а) жаңа белсенді фармацевтикалық субстанцияда болмауы тиіс бөгде ластаушылар;

б) белсенді фармацевтикалық субстанцияның полиморфты нысандары;

в) энантиомерлік қоспалар.

7. Жаңа белсенді фармацевтикалық субстанциялардағы қоспалар мынадай тұрғыда қарастырылады:

а) химиялық тұрғыда – қоспаларды сыныптауды және сәйкестендіруді, қоспаларға қатысты хабарлауды, оларды ерекшеліктерде тізіп көрсетуді және талдамалық әдістемелердің қысқаша сипаттамасын көздейді;

б) қауіпсіздік тұрғысында – қауіпсіздікті зерттеулерде және клиникалық зерттеулерде пайдаланылған жаңа белсенді фармацевтикалық субстанциялар серияларында болмаған немесе өте аз мөлшерде анықталған қоспаларды сыныптаудың арнайы қағидаларын көздейді.

2. Жаңа фармацевтикалық субстанциялардағы қоспаларды сыныптау

8. Жаңа фармацевтикалық субстанциялардағы қоспалар мынадай санаттар бойынша сыныпталады:

a) органикалық қоспалар;

б) бейорганикалық қоспалар;

в) қалдық еріткіштер.

9. Органикалық қоспалар жаңа белсенді фармацевтикалық субстанцияны өндіру және (немесе) сақтау процесінде қалыптасуы мүмкін. Олар сәйкестендірілген және сәйкестендірілмеген, ұшпа және ұшпайтын болып бөлінеді және мыналарды қамтиды:

a) бастапқы материалдар;

б) жанама өнімдер;

в) аралық өнімдер;

г) деградация өнімдері (ыдырау өнімдері) (бұдан әрі – деградация өнімдері);

д) реактивтер, лигандтар және катализаторлар.

10. Бейорганикалық қоспалар өндіріс процесінде қалыптасуы мүмкін. Олар белгілі белгілі және сәйкестендірілген қоспаларға жатады және мыналарды қамтиды:

a) реактивтер, лигандтар және катализаторлар;

б) ауыр металдар және өзге қалдық металдар;

в) бейорганикалық тұздар;

г) өзге материалдар (мысалы, сүзгілік қоспалар, көмір).

3. Тіркеу деректемесінде қоспалардың құрамы және бақылау туралы ақпаратты жинау және көрсету

Органикалық қоспалар

11. Өтініш беруші жаңа белсенді фармацевтикалық субстанцияны синтездеу, тазарту және сақтау процесінде қалыптасуы мүмкін қоспалардың нақты және әлеуетті болуы бойынша жиынтық деректерді жинау қажет. Жиынтық деректер:

белсенді фармацевтикалық субстанцияның синтезі реакцияларымен бір мезгілде өтетін химиялық реакцияларды сенімді ғылыми бағалау нәтижелерін;

жаңа белсенді фармацевтикалық субстанцияның қоспалары профилінің ластануына жағдай жасауы мүмкін бастапқы материалдарға қатыса бар қоспаларды;

ықтимал деградация өнімдерін талдауға негізделуі тиіс.

Талдау белсенді фармацевтикалық субстанцияның синтезі кезіндегі химиялық реакциялар және олардың өтуі талаптары туралы ақпараттан болуы күтілетін қоспалармен шектелген болуы мүмкін.

12. Өтініш беруші жаңа белсенді фармацевтикалық субстанцияда қоспаларды анықтау мақсатында өткізілетін зертханалық зерттеулер туралы жиынтық деректерді жинауы тиіс. Мұндай деректер әзірлеу процесінде дәрілік заттар сериясына және өндірістің ұсынылатын өнеркәсіптік процесі сериясына жүргізілген сынақтардың нәтижелерін, сондай-ақ сақтау уақытында қалыптасатын әлеуетті қоспаларды сәйкестендіру үшін қолданылатын күйзелістік зерттеу нәтижелерін (Дәрілік препараттардың және фармацевтикалық субстанциялардың тұрақтылығын зерттеуге қойылатын талаптарға сәйкес) қамтуы тиіс. Белсенді фармацевтикалық субстанцияның өнеркәсіптік сериялары қоспаларының профилін дәрілік затты әзірлеу кезінде пайдаланылған сериялар қоспаларының профильдерімен салыстыру қажет. Профильдердегі кез келген айырмашылықтар нәтижелері тіркеу деректемесінде ұсынылатын бағалаудан және талдаудан өткізілуі тиіс.

13. Тіркеу деректемесінің 3-модулінде № 1 кестеде келтірілген сәйкестендіру шегінен жоғары (артық) деңгейдегі (мысалы, әсер етуші зат үшін сезімталдық коэффициентін пайдалана отырып есептелген сәйкестендіру шегі) жаңа белсенді фармацевтикалық субстанцияда болатын нақты қоспалардың құрылымын белгілеу үшін жүргізілетін зерттеуді сипаттау қажет. Өндірістің ұсынылатын өнеркәсіптік процесі барысында өндірілген кез келген сериядағы сәйкестендіру шегінен асатын мөлшерде болатын әрбір қоспа сәйкестендірілуі тиіс. Бұған қоса, сәйкестендіру шегінен асатын деңгейде сатаудың ұсынылатын талаптары кезінде тұрақтылықты зерттеуде бақыланған кез келген деградация өнімін сәйкестендіру қажет. Қоспаны сәйкестендіру мүмкін болмаған жағдайда сәтсіз талпыныстарды көрсететін зерттеулер туралы жиынтық ақпарат дәрілік препаратты тіркеу деректемесінде ұсынылуы тиіс. Сәйкестендіру шектерінен (≤) аспайтын деңгейлерде болатын қоспаны сәйкестендіру талпыныстары қабылданған жағдайларда сонымен қатар дәрілік препараттың тіркеу деректемесіне осы зерттеулердің нәтижелерін қосу қажет.

1-кесте

Қоспалардың шекті мәндері

Ең жоғары тәуліктік доза¹	Хабарлау шегі^2,3	Сәйкестендіру шегі³	Сараптау шегі³
≤ 2 г/тәулік	0,05 %	тәулігіне 0,10 % немесе 1,0 мг (қай мәні төмен екендігіне қарай)	тәулігіне 0,15 % немесе 1,0 мг (қай мәні төмен екендігіне қарай)
> 2 г/тәулік	0,03 %	0,05 %	0,05 %

^{_____________________}

¹ Тәулігіне ендірілген әсер етуші заттың (белсенді фармацевтикалық субстанцияның) ең жоғары мөлшері.

² Аса жоғары шектер ғылыми негізделуі тиіс.

³ Егер қоспа жоғары уытты болып табылатын болса, аса төмен шектер жарамды болуы тиіс.

14. Сәйкестендіру шегінен (≤) аспайтын қоспаларды сәйкестендіру, әдетте, қажетті болып табылмайды. Алайда сәйкестендіру шегінен (≤) аспайтын деңгейде уыттық немесе фармакологиялық әсерлер тудыра отырып белсенді болуы күтілетін әлеуетті қоспалар үшін талдамалық әдістемелер әзірленуі тиіс. Барлық қоспалар саралануы тиіс.

15. Еріткіштердің уыттылығы уыттылықтың белгілі түрлеріне жатады және еріткіштердің қалдық мөлшерін бақылаудың тиісті құралдарын таңдау кезінде қиындықтар туындамайды.

Бейорганикалық қоспалар

16. Бейорганикалық қоспалар фармакопеялық немесе басқа тиісті әдістемелерді қолдана отырып анықталады және сандық айқындалады. Дәрілік затты әзірлеу сатысында катализаторды жаңа белсенді фармацевтикалық субстанцияға ауыстыру ықтималдығын бағалау қажет. Бейорганикалық қоспаларды жаңа белсенді фармацевтикалық субстанциялардың ерекшелігіне қосу немесе одан алып тастау қажеттілігі туралы мәселені қарау қажет. Қолайлылық критерийлері фармакопеялық стандарттарға немесе белсенді фармацевтикалық субстанциялардың (әсер етуші заттың) қауіпсіздігі жөніндегі белгілі деректерге негізделуі тиіс.

Еріткіштер

17. Жаңа белсенді фармацевтикалық субстанцияны өндіру процесінде пайдаланылған қалдық еріткіштерді бақылау деректерін осы Талаптардың IV бөліміне сәйкес талдау және дәрілік препараттың тіркеу деректемесінде ұсыну қажет.

4. Талдамалық әдістемелер

18. Дәрілік препараттың тіркеу деректемесі талдамалық әдістемелер валидтелгенін және қоспаларды анықтау және сандық айқындау үшін жарамды екендігін құжаттық растауды қамтуы тиіс. Техникалық факторлар (мысалы, өндірістік мүмкіндіктер және бақылау әдіснамасы) өндірістің ұсынылатын өнеркәсіптік процесімен үйлесімде өндірістік тәжірибе негізінде баламалы шекті мәндерін таңдау негіздемесі ретінде қарастырылуы мүмкін. Шекті мәндер үшін екі ондық белгіні пайдалану (1-кестеде көрсетілгендей) сапаны қайталанатын бақылау үшін қолданылатын талдамалық әдістеменің нақтылығын міндетті түрде көрсетпейді. Осылайша, нақтылығы аса төмен әдістемелерді пайдалану (мысалы, жұқа қабатты хроматография) олар негізделген және тиісті валидация кезінде жаарамды деп есептелуі мүмкін. Әзірлеу барысында пайдаланылған және дайын өнімнің сапасын бақылау үшін ұсынылатын талдамалық әдістемелердегі айырмашылықтар дәрілік препараттың тіркеу деректемесінде қарастырылуы тиіс.

19. Талдамалық әдістеменің мақсаттары үшін сандық айқындау шегі хабарлау шегінен аспауы тиіс.

20. Органикалық қоспаларды қамту деңгейі әртүрлі тәсілдермен, соның ішінде қоспаның талдамалық жауап беруі мен тиісті стандартты үлгінің талдамалық жауап беруін немесе белсенді фармацевтикалық субстанцияның өзінің жауап беруін салыстыру көмегімен айқындалады. Қоспаларды бақылаудың талдамалық әдістемелерінде қолданылатын стандартты үлгілер олардың болжамды пайдаланылуына сәйкес бағалануы және сипатталуы тиіс. Белсенді фармацевтикалық субстанция қоспалардың қамтылуын есептеу үшін стандартты үлгі ретінде пайдаланылуы мүмкін. Белсенді фармацевтикалық субстанция мен тиісті қоспаның сезімталдығы коэффициенттерінің бір-бірінен едәуір айырмашылығы болған жағдайда осы практика түзету коэффициентін қолдану талаптары кезінде орынды деп есептелуі мүмкін, әйтпесе қоспаның нақты қамтылуы орынсыз деп бағаланатын болады. Сәйкестендірілген немесе сәйкестендірілмеген қоспаларды бағалау үшін пайдаланылатын қолайлылық критерийлері мен талдамалық әдістемелер талдамалық болжалдарға (мысалы, детектордың эквивалентті сезімталдығы туралы) негізделуі мүмкін. Барлық осындай болжалдар дәрілік препараттың тіркеу деректемесінде келтірілуі және талдануы тиіс.

5. Жаңа белсенді фармацевтикалық субстанция серияларында қоспалардың қамтылуы туралы хабарлау

21. Дәрілік препараттың тіркеу деректемесінде клиникалық зерттеулер, қауіпсіздік бойынша зерттеулер және тұрақтылықты зерттеулер үшін дәрілік препараттарды өндіруге пайдаланылған белсенді фармацевтикалық субстанция серияларын, сондай-ақ өндірістің ұсынылған өнеркәсіптік процесін ұсынатын серияларды қоса алғанда, барлық серияларға зерттеудің талдамалық нәтижелерін ұсынуы тиіс. Сандық нәтижелер "сәйкес келеді", "шектерде" және т.б. секілді жалпы терминдер түрінде емес, цифрлық нысанда ұсынылуы тиіс. Жаңа белсенді фармацевтикалық субстанцияның осы серияларында бақыланатын хабарлау шегінен жоғары (артық) кез келген қоспалардың қамтылуы және қоспалардың жиынтық қамтылуы талдамалық әдістемелерде қолданылған сипаттамамен ұсынылуы тиіс. 1,0 %-дан төмен нәтижелер екі ондық таңбаларға дейінгі нақтылықпен (мысалы, 0,06 %, 0,13 %) көрсетіледі, 1,0 % және одан жоғары деңгейдегі нәтижелер бір ондық таңбаға дейінгі нақтылықпен (мысалы, 1,3 %) көрсетіледі. Нәтижелер дөңгелектеу қағидаларына сәйкес дөңгелектенуі тиіс (осы Талаптардың 34-тармағында келтірілген 1-мысалға сәйкес). Алынған деректерді жиынтық кестеге енгізу қажет. Қоспаларға кодтардың нөмірі немесе тиісті сипаттама (мысалы, ұстап тұру уақыты) берілуі тиіс. Егер хабарлаудың тым жоғары шегі ұсынылатын болса, ол негізделуі тиіс. Хабарлау шегінен асатын деңгейдегі барлық қоспалар жиынтықталуы және қоспалардың жиынтық қамтылуы ретінде ұсынылуы тиіс.

22. Дәрілік затты әзірлеу уақыытнда талдамалық әдістемеге өзгерістер енгізу кезінде хабарланатын нәтижелер пайдаланылған әдістемемен байланысты болуы және оны валидтеудің тиісті нәтижелерімен ілесе жүруі тиіс, сондай-ақ репрезентитивтік хроматограмманы ұсыну қажет. Қоспалардың типтік профильдері ретінде қоспалардың бөлінуіне және анықталуына көрсететін көрнекі сериялардың хроматограммалары (мысалы, стандартты еріткішті қосу сынымаларында), сондай-ақ қоспалардың болуына кез келген басқа типтік сынақтар қызмет етуі мүмкін. Өтініш беруші мүше мемлекеттің уәкілетті органы (сараптамалық ұйымы) сұрау салған жағдайда жаңа белсенді фармацевтикалық субстанцияның жекелеген сериялары үшін қоспалардың толық профилін (мысалы, хроматограмма түрінде) ұсынуды қамтамасыз етуі тиіс.

23. Дәрілік препараттың тіркеу деректемесінде жаңа белсенді фармацевтикалық субстанцияның нақты сериясын ол қолданылған әрбір қауіпсіздік зерттеуімен және әрбір клиникалық зерттеумен байланыстыратын кестелік деректер ұсынылуы қажет.

24. Жаңа белсенді фармацевтикалық субстанцияның әрбір сериясына қатысты мынадай ақпарат көрсетілуі тиіс:

а) серияның нөмірі және мөлшері;

б) өндірілген күні;

в) өндірілген орнының мекенжайы;

г) өндірістік процесс;

д) қоспаларды қамтуы (жеке және жиынтық);

е) серияның қолданылуы;

ж) пайдаланылатын талдамалық әдістемеге сілтеме.

6. Жаңа белсенді фармацевтикалық субстанцияның ерекшелігінде қоспаларды көрсету

25. Жаңа белсенді фармацевтикалық субстанцияның ерекшелігінде қоспалардың тізбесі және қолайлылық критерийі ұсынылуы тиіс. Тұрақтылықты зерттеулер, химиялық әзірлеу бойынша зерттеулер және серияны типтік талдау коммерциялық өнімде пайда болуы мүмкін қоспалардың болуын болжау үшін қолданылуы мүмкін. Қоспаларды жаңа белсенді фармацевтикалық субстанцияның ерекшелігіне енгізу өндірістің ұсынылған өнеркәсіптік процесінде пайдалана отырып өндірілген жаңа белсенді фармацевтикалық субстанция серияларында айқындалған қоспаларда негізделуі тиіс.

26. Қоспаны ерекшелікке енгізу немесе одан алып тастау үшін өндірістің ұсынылған өнеркәсіптік процесіне сәйкес өндірілген сериялардың қоспалары профилінде қарастыра отырып, қауіпсіздікті зерттеу және клиникалық әзірлеу үшін пайдаланылатын серияларда бақыланатын қоспалардың профилін талқылауды қамтуы тиіс негіздемені ұсыну қажет. Айрықшаландырылған сәйкестендірілген қоспалар ерекшелікке 1-кестеде көрсетілген сәйкестендіру шегінен (>) асатын деңгейде болатын айрықшаландырылған сәйкестендірілмеген қоспалармен бірге енгізілуі тиіс. Өте белсенді болып табылатын немесе уытты немесе күтпеген фармакологиялық әсер тудыратын қоспалар үшін талдамалық әдістемелерді сандық айқындау шегі (анықтау шегі) осы қоспалар бақылануы тиіс деңгейге шамалас болуы тиіс. Сәйкестендірілмеген қоспалар үшін пайдаланылған әдістеме мен қоспалардың деңгейін белгілеу кезінде жасалған барлық орындалған болжамдар (рұқсат етулер) айқын көрсетілуі тиіс. Сәйкестендірілмеген қоспалардың атаулары тиісті сапалық талдамалық сипаттамалық белгілеулер түрінде берілуі қажет (мысалы, "сәйкестендірілмеген А қоспасы", "салыстырмалы ұстап тұру уақыты 0,9 сәйкестендірілмеген қоспа" және т.б. белгілеулер түрінде). Ерекшелікке кез келген сәйкестендірілмеген қоспа үшін сәйкестендіру шегінен аспайтын жарамдылықтың ортақ критерийлері, сондай-ақ қоспалардың жиынтық қамтылуы үшін қолайлылық критерийлерін енгізу қажет.

27. Қолайлылық критерийлері қауіпсіздік туралы деректермен негізделгеннен аспайтын деңгейде белгіленуі тиіс және өндірістік процеспен және талдамалық әдістемелердің мүмкіндіктерімен қол жеткізілген деңгейге сәйкес болуы тиіс. Қауіпсіздікпен проблемалар белгіленбеген жағдайларда қоспалардың қолайлылық критерийлері жаңа белсенді фармацевтикалық субстанцияның қалыпты өндірістік және талдамалық өзгерістері мен тұрақтылығы сипаттамасын қамтамасыз етуге мүмкіндік бере отырып, өндірістің ұсынылған өнеркәсіптік процесіне сәйкес өндірілген жаңа белсенді фармацевтикалық субстанцияның сериялары бойынша алынған деректерге негізделуі тиіс. Өндіріс процесінде стандартты ауытқулар болуына қарамастан, әртүрлі сериялардағы қоспалардың деңгейлеріндегі айырмашылықтар жаңа белсенді фармацевтикалық субстанцияны өндіру процесі Нормативтік құжат жасау жөніндегі нұсқаулыққа № 1 қосымшаның № 4 шешімдері схемасына сәйкес жеткілікті бақыланбайтынын және тексерілмейтінін көрсетуі мүмкін. Шекті мәндер үшін екі ондық белгілерді пайдалану айрықшаландырылған қоспалар мен қоспалардың жиынтық қамтылуы үшін қолайлылық критерийлерінің нақтылығын міндетті түрде көрсетпейді.

28. Жаңа белсенді фармацевтикалық субстанцияның ерекшелігі мынадай қоспалар тізбесін қамтуы тиіс (егер қолдануға болатын болса):

а) органикалық қоспалар:

әрбір айрықшаландырылған сәйкестендірілген қоспа;

әрбір айрықшаландырылған сәйкестендірілмеген қоспа;

қолайлылық критерийлері қоспаны сәйкестендіру шегінен (≤) аспайтын кез келген сәйкестендірілмеген қоспа;

қоспалардың жиынтық қамтылуы;

б) қалдық еріткіштер;

в) бейорганикалық қоспалар.

7. Қоспаларды саралау

29. Өтініш беруші қауіпсіздік мәселелерін қамтитын қоспалардың қолайлылық критерийлерін белгілеу үшін негіздемені ұсынуы тиіс. Қауіпсіздікті зерттеулер және (немесе) клиникалық зерттеулер шеңберінде тиісті түрде тексерілген жаңа белсенді фармацевтикалық субстанцияның құрамындағы кез келген қоспаның деңгейі сараланған болып саналады. Адамның қатысуымен немесе жануарларға өткізілген зерттеулерде кездесетін елеулі метаболиттер болып табылатын қоспалар әдетте сараланған болып саналады. Жаңа белсенді фармацевтикалық субстанцияда болуы деңгейін арттыратын сараланған қоспаның деңгейі сонымен қатар алдыңғы қауіпсіздікті зерттеулерде кездескен қоспаның нақты санын талдау негізінде негізделуі мүмкін.

30. Егер қоспаның ұсынылатын қолайлылық критерийін айқындауға арналған деректер қолжетімсіз болса, 1-кестеде көрсетілген саралаудың қарапайым шекті мәндерінен артық болған кезде осындай деректерді алу үшін зерттеулер жүргізілуі мүмкін.

31. Қоспаларды саралаудың тым жоғары немесе тым төмен шектері дәрілік препараттың сынып-айрықшалығы әсерлері мен клиникалық тәжірибесін қоса алғанда, осы және тектес қосылыстардың қауіпсіздігі туралы ғылыми негіздеме мен қолда бар ақпаратты ескере отырып, кейбір жекелеген дәрілік заттар үшін қолайлы болуы мүмкін. Мысалы, жекелеген дәрілік препараттарда немесе дәрілік препараттардың бүкіл фармако-терапиялық сыныптарында осындай қоспалар бұрын пациенттерде жағымсыз реакциялармен байланысты болғанына дәлелдемелер болған кезде саралау қажет. Мұндай жағдайларда қоспаны саралаудың тым төмен шегі қажет болуы мүмкін. Егер осы және тектес қосылыстардың қауіпсіздігі туралы қолда бар ақпарат ұқсас ой-пікірді ескере отырып, дәрілік препараттың осы тобы бойынша қауіпсіздік деңгейінен аспайтын болса, керісінше жекелеген дәрілік заттар үшін саралаудың тым жоғары шегі жарамды болуы мүмкін (мысалы, дәрілік препарат, осы дәрілік препараттың сынып-айрықшалығы әсерлері және оны қолданудың клиникалық тәжірибесі қолданылатын пациенттер популяциясы). Қоспаларды саралаудың баламалы шектерін пайдалану бойынша ұсыныстар әрбір нақты жағдайда тіркеу деректемесінің сараптамасы шеңберінде қарастырылады.

32. № 1 шешімдер схемасы шекті мәндерден асқан кезде қоспаларды саралау бойынша іс-қимылды сипаттайды. Кейбір жағдайларда шекті мәннен аспайтын деңгейге дейінгі қоспаны қамтудың төмендеуі қауіпсіздік туралы деректерді ұсынудан оңай болуы мүмкін. Ғылыми әдебиетте балама ретінде қоспаны саралау үшін жеткілікті деректер ұсынылуы мүмкін. Олар болмаған жағдайда қауіпсіздікті тексерудің қосымша шараларын қарастыру қажет.

№ 1 шешімдер схемасы

Жаңа белсенді фармацевтикалық субстанцияларда қоспаларды сәйкестендіруге және саралауға қатысты шешімдер қабылдау схемасы

¹Мысалы, осы қоспа немесе оның құрылымдық сыныбы үшін қауіпсіздік туралы деректер концентрациясы болған кезде адамның денсаулығына әсер етуді болдырмауға мүмкіндік бере ме?

²Егер қоспа өте уытты болып табылатын болса, аса төмен шекті мәндерге рұқсат етіледі.

³Егер осы шешімге жол берілсе, минималды скрининг өткізілуі тиіс (мысалы, геноуытты әлеуетті айқындау үшін). Нүктелі мутацияларды анықтау бойынша бір зерттеу және хромосомалы аберрацияларды анықтау бойынша (in vitro жағдайында өткізілген) бір зерттеу қолайлы минималды скрининг болып саналады.

⁴Жалпы уыттылыққа зерттеу жүргізу қажет болған кезде сараланбаған және сараланған материалдарды салыстыруға мүмкіндік беретін бір немесе бірнеше зерттеулерді жобалау қажет. Зерттеудің ұзақтығы қолда бар ақпаратқа негізделуі тиіс және ол қоспаның уыттылығын анықтау мақсатында әлеуетті барынша арттыруға неғұрлым ықтимал мүмкіндік беретін түрлерде жүргізілуі тиіс. Әрбір нақты жағдайда, әсіресе бір рет қолдануға арналған дәрілік препараттарға қатысты бір дозалы зерттеу жүргізуді көздеу қажет. Зерттеудің ең аз ұзақтығы 14 күнге тең, ал ең көп ұзақтығы 90 күнді құрайды деп саналады.

33. Қоспаны саралау үшін қолайлы деп саналатын зерттеулерді жүргізу, пациенттердің популяциясын, тәуліктік дозаны, сондай-ақ дәрілік препаратты қабылдау тәсілі мен ұзақтығын қоса алғанда, бірқатар факторларға байланысты болады. Мұндай зерттеулер жаңа белсенді фармацевтикалық субстанцияны пайдалана отырып жүргізілуі мүмкін, алайда ажыратылған қоспаларды пайдалана отырып зерттеу де қолайлы болуы мүмкін.

34. Осы Талаптар клиникалық зерттеулерді әзірлеу сатысында қолдануға арналмаған, бірақ дәрілік препаратты әзірлеудің біршама кейінгі сатыларында осы Талаптарда көрсетілген шекті мәндерді өндірістің жоспарланған өнеркәсіптік процесіне сәйкес өндірілген белсенді фармацевтикалық субстанцияның серияларында бақыланған жаңа қоспаларды бағалау кезінде пайдалануға рұқсат етіледі. Дәрілік препаратты әзірлеудің біршама кейінгі сатыларында бақыланған кез келген жаңа қоспа, егер оның деңгейі 1-кестеде келтірілген саралау шегінен артық болса, сәйкестендірілуі тиіс. Егер оның деңгейі 1-кестеде келтірілген саралау шегінен артық болса, қоспаны саралауды да дәл осылай қарастыру қажет. Қоспаны саралау мақсатында қауіпсіздік бойынша зерттеулер алдын ала сараланған материалмен жаңа қоспаның репрезентативті санын қамтитын жаңа белсенді фармацевтикалық субстанцияны салыстыруға арналған. Сонымен қатар қауіпсіздік бойынша зерттеулерді ажыратылған қоспаның үлгісін пайдалана отырып қарастыруға болады.

Дәрілік препараттың тіркеу деректемесінде қоспаларды сәйкестендіру және саралау нәтижелері бойынша жиынтық ақпарат 1-мысалда берілген.

Осы тармақта келтірілген мысалдар анықтамалық болып табылады және тіркеу деректемесінде қоспаларды сәйкестендіру және саралау нәтижелерін ұсынуға арналған нысан ретінде пайдалануға арналмаған. Қоспаларды сәйкестендіру және саралау нәтижелерін тек өңделмеген деректер түрінде ғана ұсынуға жол бермеу қажет.

1-мысал

1.1-мысал. Ең жоғары тәуліктік доза 0,5 г құрайды

Хабарлау шегі = 0,05 %

Сәйкестендіру шегі = 0,10 %

Саралау шегі = 0,15 %

Өңделмеген нәтиже (%)	Ұсынылған нәтиже (%) (хабарлау шегі = 0,05 %)	Қоспаның есептелген жалпы тәуліктік түсуі (мг-дағы дөңгелектелген мән)	Іс-әрекет
Өңделмеген нәтиже (%)			сәйкестендіру (0,10 % шегінен асқан ба?)	саралау (0,15 % шегінен асқан ба?)
0,044	көрсетілмейді	0,2	жоқ	жоқ
0,0963	0,10	0,5	жоқ	жоқ
0,12	0,12¹	0,6	иә	жоқ¹
0,1649	0,16¹	0,8	иә	иә¹

^{_______________________}

¹Егер сәйкестендіруден кейін сезімталдық коэффициенті бастапқы гипотезадан ерекшеленетіні анықталған болса, құрамындағы қоспаның нақты санын қайта өлшеу және оны саралау шегін қайта қарау қажет.

1.2-мысал. Ең жоғары тәуліктік доза 0,8 г құрайды

Хабарлау шегі = 0,05 %

Сәйкестендіру шегі = 0,10 %

Саралау шегі = 1,0 мг жалпы тәуліктік түсу

Өңделмеген нәтиже (%)	Ұсынылған нәтиже (%) (хабарлау шегі = 0,05 %)	Қоспаның есептелген жалпы тәуліктік түсуі (мг-дағы дөңгелектелген мән)	Іс-әрекет
Өңделмеген нәтиже (%)			сәйкестендіру (0,10 % шегінен асқан ба?)	саралау (1,0 мг жалпы тәуліктік түсу шегінен асқан ба?)
0,066	0,07	0,6	жоқ	жоқ
0,124	0,12	1,0	иә	жоқ^{1, 2}
0,143	0,14	1,1	иә	иә¹

_______________

²Шектен асқанын тексеру үшін шекті мәндер ексеріле отырып, хабарланған нәтиже мынадай түрде бағалануы тиіс: шек пайызбен сипатталған кезде алынған нәтиже шекпен тікелей салыстырылуы тиіс шекті мән секілді ондық белгіге дейін дөңгелектенеді. Шекті мән жалпы тәуліктік түсу түрінде көрсетілген кезде алынған нәтиже де жалпы тәуліктік түсу түрінде көрсетілуі және шекті мән секілді ондық белгіге дейін дөңгелектенуі тиіс, содан кейін оны шекті мәнмен салыстыру қажет. Мысалы, қоспаның саны 0,12 % деңгейде 0,96 мг жалпы тәуліктік түсуге (абсолютті сан) сәйкес келеді, содан кейін ол 1,0 мг дейін дөңгелектенеді, бұдан жалпы тәуліктік түсу түрінде көрсетілген саралау шегі (1,0 мг) аспағанын көруге болады.

III. Жаңа дәрілік препараттардағы қоспалар

1. Жалпы ережелер және қолданылу саласы

35. Осы бөлімде химиялық синтез арқылы алынған және бұрын Одақ шеңберінде мүше мемлекеттерде тіркелмеген жаңа белсенді фармацевтикалық субстанциялардан өндірілген жаңа дәрілік препараттардағы қоспаларды қамту және саралау тұрғысынан дәрілік препараттың тіркеу деректемесін әзірлеу бойынша нұсқаулар ұсынылады.

36. Осы бөлімде не белсенді фармацевтикалық субстанцияның деградация өнімдері, не белсенді фармацевтикалық субстанцияның қосалқы заттармен және (немесе) қаптама (тығындау) жүйесімен өзара іс-қимыл өнімдері болып табылатын жаңа дәрілік препараттардағы қоспалар ғана қарастырылады. Жаңа белсенді фармацевтикалық субстанцияда қамтылған қоспалар, әдетте, егер олар деградация өнімдері болып табылмайтын болса ғана, жаңа дәрілік препаратта бақылауға немесе анықтауға жатпайды.

37. Осы бөлімде жаңа дәрілік препараттың қосалқы заттарында қамтылған немесе қаптама (тығындау) жүйесінен айырып алынатын (шайылатын) қоспалар қарастырылмайды. Осы бөлімнің ережелері сонымен қатар клиникалық әзірлеу сатысында қолданылатын жаңа дәрілік препараттарға қолданылмайды. Осы бөлімде дәрілік препараттардың мынадай түрлері қарастырылмайды:

а) биологиялық (биотехнологиялық);

б) пептидтік;

в) олигонуклеотидті;

г) радиофармацевтикалық;

д) ферментация өнімдері және олардан алынған жартылай синтетикалық препараттар;

е) дәрілік өсімдік препараттар және жануарлар мен өсімдіктерден алынған өңделмеген өнімдер.

38. Осы бөлімге:

жаңа дәрілік препаратта болуы тиіс бөгде ластаушыларға;

полиморфты нысандарға;

энантиомерлік қоспаларға арналған нұсқаулар енгізілмейді.

2. Деградация өнімдерінің құрамы және оларды бақылау туралы ақпаратты жинау және тіркеу деректемесінде көрсету

39. Өтініш беруші жаңа дәрілік препаратты өндіру процесін зерделеу және (немесе) тұрақтылығын зерттеу кезінде бақыланатын деградация өнімдері туралы жиынтық деректерді жинауы тиіс. Мұндай жиынтық деректер жаңа дәрілік препаратта және оның қосалқы заттармен және (немесе) қаптама (тығындау) жүйесімен өзара іс-қимылы нәтижесінде қалыптасатын қоспаларда биотозуының әлеуетті жолдарын сенімді ғылыми бағалауға негізделген болуы тиіс. Бұған қоса, өтініш беруші жаңа дәрілік препаратта деградация өнімдерін анықтау мақсатында өткізілетін зертханалық зерттеулер туралы жиынтық деректерді жинауы қажет. Мұндай деректер әзірлеу процесінде өндірілген дәрілік препараттардың серияларын және өндірістің ұсынылатын өнеркәсіптік процесінде өндірілген сериялардың сынақтары нәтижелерін қамтуы тиіс. Деградация өнімдері болып табылмайтын қоспаларды (мысалы, технологиялық қоспалар және қосалқы заттардан қалыптасатын қоспалар) алып тастауды негіздеу қажет. Өндірістің ұсынылған өнеркәсіптік процесі үшін репрезентативтік сериялардың қоспалары профилін әзірлеуде пайдаланылатын сериялардың қоспалары профилімен салыстыру жүргізілуі тиіс. кез келген айырмашылық негізделген болуы тиіс.

40. Дәрілік препаратты сақтаудың ұсыным жасалған талаптары кезінде жүргізілген тұрақтылықты зерттеулерде алынған кез келген деградация өнімі, егер ол 2-кестеде көрсетілген сәйкестендіру шегінен жоғары деңгейде болатын болса, сәйкестендірілуі тиіс. Қоспаны сәйкестендіру мүмкін болмаған жағдайда дәрілік препараттың тіркеу деректемесінде қоспаны сәйкестендірудің сәтсіз талпыныстарын таныстыратын зертханалық зерттеулер туралы жиынтық ақпарат ұсынылуы тиіс.

2-кесте

Жаңа дәрілік препараттардағы деградация өнімдеріне арналған шекті мәндер

Ең жоғары тәуліктік доза¹	Шекті мән²
Деградация өнімдерін хабарлау шегі
≤ 1 г	0,10 %
> 1 г	0,05 %
Деградация өнімдерін сәйкестендіру шегі
< 1 мг	1,0 % немесе 5 мкг ЖТТ³ (қайсысы төмен екендігіне қарай)
1 – 10 мг	0,5 % немесе 20 мкг ЖТТ (қайсысы төмен екендігіне қарай)
> 10 мг – 2 г	0,2 % немесе 2 мг ЖТТ (қайсысы төмен екендігіне қарай)
> 2 г	0,10%
Дегдарация өнімдерін саралау шегі
< 10 мг	1,0 % немесе 50 мкг ЖТТ (қайсысы төмен екендігіне қарай)
10 – 100 мг	0,5 % немесе 200 мкг ЖТТ (қайсысы төмен екендігіне қарай)
> 100 мг – 2 г	0,2 % немесе 3 мг ЖТТ (қайсысы төмен екендігіне қарай)
> 2 г	0,15 %

____________________

¹Белсенді фармацевтикалық субстанцияның (әсер етуші заттың) тәулігіне енгізілетін (қабылданатын)мөлшері.

²Деградация өнімдеріне арналған шекті мәндер деградация өнімдерінің не белсенді фармацевтикалық субстанцияның қамтуы пайызында, не жалпы тәуліктік түсуі (ЖТТ) түрінде көрсетілген. Егер деградация өнімі жоғары уытты болып табылатын болса, неғұрлым төмен шекті мәндер қолайлы. Неғұрлым жоғары шекті мәндер ғылыми негізделген болуы тиіс.

³Жалпы тәуліктік түсуі.

41. Жаңа дәрілік препараттардағы деградация өнімдерін ең жоғары тәуліктік дозасына қарай хабарлау, сәйкестендіру және саралау шектері 2-мысалда келтірілген. Кестелерді құру кезіндегі нақты шекті мәндер 2-кестеден алынуы тиіс.

2-мысал

42. Сәйкестендіру шенінен аспайтын деңгейде болатын деградация өнімдерін сәйкестендіру қажетті болып саналмайды. Бұл ретте сәйкестендіру шегінен аспайтын деңгейде белсенді болуы мүмкін және уытты немесе жағымсыз фармакологиялық әсерлерге әкеп соғуға қабілетті әлеуетті қоспаларға арналған талдамалық әдістемелерді әзірлеу қажет. Ерекше жағдайларда өндірістік тәжірибе негізінде баламама шекті мәндерді таңдауды негіздеу кезінде өндірістің ұсынылатын өнеркәсіптік процесімен бірге техникалық факторларды қарастыру қажет (мысалы, өндірістік мүмкіндіктер, белсенді фармацевтикалық субстанцияның қосалқы заттарға төмен ара салмағы немесе жануардан немесе өсімдіктен алынған шикізат болып табылатын қосалқы заттарды пайдалану).

3. Талдамалық әдістемелер

43. Дәрілік препараттың тіркеу деректемесі талдамалық әдістемелер валидтелгенін және деградация өнімдерін анықтау және сандық айқындау үшін жарамды екендігін құжаттық растауды қамтуы тиіс. Атап айтқанда, талдамалық әдістемелер айрықшаландырылған және айрықшаландырылмаған деградация өнімдеріне қатысты талдамалық әдістемелердің айрықшалығын таныстыру үшін валидациядан өтуі тиіс. Қажеттілігіне қарай мұндай валидация күйзелістік талаптарда сақталатын үлгілерді қамтуы тиіс: жарықтың әсер етуімен, жылудың әсер етуімен, ылғалдың әсер етуімен, қышқылды гидролиз (сілтілік жағдайлардағы гидролиз) және тотықтану кезінде. Егер талдамалық әдістеме талдау нәтижесінің жазбасында деградация өнімдерінен бөлек басқа талдамалық шыңдардың болуын (мысалы, белсенді фармацевтикалық субстанция, технологиялық қоспалар, қосалқы заттар және қосалқы заттарды қалыптасатын қоспалар) анықтауға мүмкіндік беретін болса, мұндай шыңдар хроматограммаларда белгіленуі тиіс және олардың шығу тегі валидация жөніндегі құжаттарда сипатталуы тиіс.

44. Талдамалық әдістеменің мақсаттары үшін сандық анықтау шегі хабарлау шегінен (≤) артық болмауы тиіс.

45. Деградация өнімдерін қамту деңгейлері деградация өнімінің талдамалық жауап қатуын тиісті стандартты үлгінің жауап қатуымен немесе жаңа белсенді фармацевтикалық субстанцияның өзінің жауап қатуымен салыстыратын әдістерді қоса алғанда, әртүрлі әдістермен анықталуы мүмкін. Деградация өнімдерін бақылаудың талдамалық әдістемелерінде қолданылатын стандартты үлгілер оларды болжалды пайдалануға сәйкес бағалануы және сипатталуы тиіс. Деградация өнімдерін стандартты үлгі ретінде қамту деңгейін бағалау үшін белсенді фармацевтикалық субстанцияның өзі пайдаланылуы мүмкін. Белсенді фармацевтикалық субстанция мен тиісті деградация өнімінің сезімталдығы коэффициенттерінің бір-бірінен едәуір айырмашылығы болған жағдайда осы практика түзету коэффициентін қолдану талаптары кезінде орынды деп есептелуі мүмкін, олай болмаған жағдайда деградация өнімінің нақты қамтылуы орынсыз деп бағаланатын болады. Сәйкестендірілген немесе сәйкестендірілмеген деградация өнімдерін бағалау үшін пайдаланылатын қолайлылық критерийлері мен талдамалық әдістемелер көбіне талдамалық болжалдарға (мысалы, детектордың эквивалентті жауап қатуына) негізделеді. Мұндай болжалдар (рұқсат етулер) дәрілік препараттың тіркеу деректемесінде сипатталуы тиіс.

46. Сонымен қатар әзірлеу барысында пайдаланылған талдамалық әдістемелер мен дәрілік препараттың өнеркәсіптік серияларына қатысты ұсынылатын әдістемелер арасындағы айырмашылықтар талдануы тиіс.

4. Жаңа дәрілік препараттың серияларындағы деградация өнімдерінің қамтылуы туралы хабарлау

47. Дәрілік препараттың тіркеу деректемесінде клиникалық зерттеулер, қауіпсіздікті және тұрақтылықты зерттеулер үшін пайдаланылған жаңа дәрілік препараттың барлық серияларына арналған, сондай-ақ өндірістің ұсынылатын өнеркәсіптік процесі үшін репрезентативті болып табылатын серияларға арналған талдамалық нәтижелер ұсынылуы тиіс. Сандық нәтижелер "сәйкес келеді", "шектерінде" және т.б. секілді жалпы терминдермен емес, сандық көріністе ұсынылуы тиіс. Қамтылуы 2-кестеде көрсетілген хабарлау шегінен (>) асатын деңгейдегі кез келген деградация өнімі және жаңа дәрілік препараттың осы серияларында бақыланатын деградация өнімдерінің жиынтық қамтылуы туралы ақпарат пайдаланылған талдамалық әдістемелермен бірге ұсынылуы тиіс. 1,0 %-дан төмен нәтижелер екі ондық белгілерге дейінгі нақтылықпен көрсетіледі (мысалы, 0,06 %, 0,13 %), 1,0 % және одан жоғары деңгейдегі нәтижелер бір ондық белгіге дейінгі нақтылықпен көрсетіледі (мысалы, 1,3 %). Нәтижелер осы Талаптардың 63-тармағында келтірілген 3-мысалға сәйкес дөңгелектеу қағидаларына сай дөңгелектенуі тиіс. Деректерді кестеге (мысалы, жиынтық кестеге) енгізу қажет. Деградация өнімдеріне кодтық нөмірлер немесе тиісті сипаттамалар (мысалы, ұстап тұру уақыты) беріледі. Егер хабарлаудың аса жоғары шегі ұсынылатын болса, ол толығымен негізделуі тиіс. Хабарлау шегінен (>) асатын деңгейдегі барлық деградация өнімдері жинақталуы және деградация өнімдерін жиынтық қамтуы ретінде ұсынылуы тиіс.

48. Талдамалық әдістемелердің валидациясын зерттеу барысында, сондай-ақ тұрақтылықты ұзақ серзімді және жедел зерттеулерден алынғанхроматограмманы қоса алғанда, репрезентативтік серияларға арналған белгіленген шыңдары бар (немесе, егер басқа талдамалық әдістемелер пайдаланылатын болса, эквивалентті деректері бар) хроматограммалар ұсынылуы тиіс. Өтініш беруші сұрау салынған жағдайда жекелеген сериялардың деградация өнімдерінің толық профильдерін (мысалы, хроматограммалар түрінде) ұсынуды қамтамасыз етуі тиіс.

49. Тіркеу деректемесінде сипатталған жаңа дәрілік препараттың әрбір сериясына арналған құжаттама мынадай ақпаратты:

а) серияның нөмірін және мөлшерін;

б) өндірілген күнін;

в) өндірілген орнының мекенжайын;

г) өндірістік процесті;

д) қаптама (тығындау) жүйесін;

е) деградация өнімдерін қамтуын (жиынтық және әрбір өнімге жеке);

ж) дәрілік препараттың сериясын тағайындауды (мысалы, клиникалық зерттеулер үшін, тұрықтылықты зерттеу үшін);

з) пайдаланылған талдамалық әдістемеге сілтемені;

и) жаңа дәрілік препаратта пайдаланылған белсенді фармацевтикалық субстанция сериясының нөмірін;

к) тұрақтылықты зерттеулер кезінде сақтау талаптарын қамтуы тиіс.

5. Ерекшелікте деградация өнімдерін көрсету

50. Жаңа дәрілік препараттың ерекшелігі өнеркәсіптік серияларды өндіру процесінде және ұсыным жасалған талаптарда сақтау кезінде қалыптасуы күтілетін деградация өнімдерінің тізбесін қамтуы тиіс. Деградация өнімдері профилінің сипаттамасы үшін тұрақтылықты зерттеу нәтижелерін, дегралация жолдары туралы мәліметтерді, дәрілік препаратты әзірлеу бойынша зерттеулер мен зертханалық зерттеулердің нәтижелерін пайдалану қажет. Жаңа дәрілік препараттың ерекшелігіне деградация өнімдерін іріктеу өндірістің ұсынылған өнеркәсіптік процесінде өндірілген серияларда анықталған деградация өнімдері ішінен жүзеге асырылуы тиіс. Айрықшаландырылған деградация өнімдері сәйкестендірілген немесе сәйкестендірілмеген болуы мүмкін. Деградация өнімдерін ерекшелікке енгізу немесе одан алып тастау үшін негіздеме ұсыну қажет.

51. Осы Талаптардың 50-тармағында көрсетілген негіздеме қауіпсіздікті, тұрақтылықты зерттеу және клиникалық әзірлеу кезінде пайдаланылған дәрілік препарат серияларында бақыланған деградация өнімдері профильдерінің сипаттамасын, сондай-ақ өндірістің ұсыныдған өнеркәсіптік процесіне сәйкес әзірленген деградация өнімдері серияларының профильдерін қарастыруды қамтуы тиіс. Айрықшаландырылған сәйкестендірілген деградация өнімдері 2-кестеде көрсетілген сәйкестендіру шегінен (>) асатын деңгейде болатындай бағаланған айрықшаландырылған сәйкестендірілмеген деградация өнімдерімен бірге енгізілуі тиіс. Сәйкестендіру шегі (≤) аспайтын деңгейде белсенді болып табылады және уытты немесе фармакологиялық әсерлерге алып келеді деп белгіленген деградация өнімдері үшін талдамалық әдістемелерден сандық айқындау шегі (анықтау шегі) жаңа зерттелетін дәрілік препараттың дегдарация өнімдерін бақылау жүзеге асырылатын концентрациясына шамалас болуы тиіс. Сәйкестендірілмеген деградация өнімдері үшін пайдаланылатын әдістеме мен деградация өнімдерінің деңгейін белгілеу кезінде жасалған болжамдар (рұқсат етулер) анық көрсетілуі тиіс. Айрықшаландырылған сәйкестендірілмеген деградация өнімдері тиісті сапалық талдамалық сипаттамалық белгілеулермен сипатталуы тиіс (мысалы, "сәйкестендірілмеген А деградация өнімі", "салыстырмалы ұстап тұру уақыты 0,9 сәйкестендірілмеген деградация өнімі"). Сонымен қатар кез келген айрықшаландырылмаған деградация өнімі үшін 2-кестеде көрсетілген сәйкестендіру шегінен (≤) аспайтын жалпы қолайлылық критерийлерін және деградация өнімдерін жиынтық қамтуға арналған қолайлылық критерийлерін қосу қажет.

52. Нақты деградация өнімі үшін қолайлылық критерийі мұндай өнімнің белсенді фармацевтикалық субстанциядағы қолайлылық критерийін (егер қолдануға жарамды болса), оның сараланған деңгейін, тұрақтылықты зерттеу барысында оның артуын және ұсынылатын жарамдылық серзімін (сақтау мерзімін), сондай-ақ жаңа дәрілік препарат үшін ұсыным берілген сақтау талаптарын ескере отырып белгіленуі тиіс. Бұған қоса, әрбір қолайлылық критерийі осы дегдарация өнімінің сараланған деңгейінен аспайтын түрде белгіленуі тиіс.

53. Қауіпсіздікпен байланысты проблемалар болмаған жағдайда деградация өнімдерінің қолайлылық критерийлері қажет болған жағдайда қайталанатын өндірістік және талдамалық өлшеулерді жүргізе және жаңа дәрілік препараттың тұрақтылығының берілген сипаттамаларын қамтамасыз ете отырып, өндірістің ұсынылған өнеркәсіптік процесіне сәйкес әзірленген жаңа дәрілік препараттың серияларына қатысты алынған деректерге негізделуі тиіс. Өндіру процесінде стандартты ауытқулар күтілетініне қарамастан, деградация өнімдері деңгейлеріндегі сериялар арасындағы маңызды айырмашылықтар жаңа дәрілік препаратты өндіру процесі жеткілікті бақыланбайтынын және тексерілмейтінін көрсетеді (Нормативтік құжат жасау жөніндегі нұсқаулыққа № 1 қосымшаның № 5 шешімінің схемасы пайдаланылады).

54. Шекті мәндерді екі ондық белгілерге дейінгі нақтылықпен көрсету міндетті түрде айрықшаландырылған деградация өнімдеріне арналған қолайлылық критерийлерінің нақтылығын және деградация өнімдерін жалпы қамтуды көрсетпейді.

55. Жаңа дәрілік препараттың ерекшелігіне мынадай деградация өнімдерінің тізбесі енгізіледі (егер қолдануға жарамды болса):

а) әрбір айрықшаландырылған сәйкестендірілген деградация өнімі;

б) әрбір айрықшаландырылған сәйкестендірілмеген деградация өнімі;

в) қолайлылық критерийі сәйкестендіру шегінен (≤) аспайтын көлемді құрайтын кез келген айрықшаландырылмаған деградация өнімі;

г) деградация өнімдерін жиынтық қамтуы.

6. Деградация өнімдерін саралау

56. Өтініш беруші деградация өнімдерінің қолайлылық критерийлерін белгілеу үшін деградация өнімдерінің қауіпсіздігін бағалауды қамтитын негіздемені ұсынуы тиіс.

57. Қауіпсіздікті зерттеу және (немесе) клиникалық зерттеулер шеңберінде тиісті түрде тексерілген жаңа дәрілік препаратта болатын кез келген деградация өнімін қамту деңгейі сараланған болып саналады. Сондықтан қауіпсіздікті зерттеулер және (немесе) клиникалық зерттеулер кезінде дәрілік препараттың тиісті серияларында деградация өнімдерінің нақты қамтылуы туралы қолда бар кез келген ақпаратты енгізу қажет. Клиникаға дейінгі және (немесе) клникалық зерттеулерде табылған елеулі метаболиттер болып табылатын деградация өнімдері сараланған болып саналады. Деградация өнімдері қауіпсіздікті зерттеулерде келтірілген нақты дозалар мен жаңа дәрілік препараттың болжалжы дозасын салыстыру негізінде қолданылатыннан аса жоғары концентрацияларда сараланған болып саналуы мүмкін. Мұндай аса жоғары деңгейлердің негіздемесі мынадай факторлардың сипаттамасын қамтуы тиіс:

дегрдация өнімінің алдыңғы қауіпсіздікті зерттеулерде және (немесе) клиникалық зерттеулерде енгізілген және қауіпсіз деп саналатын мөлшері;

деградация өнімінің мөлшерін арттыру;

жағдайға қарай, қауіпсіздіктің басқа факторлары.

58. Егер 2-кестеде көрсетілген саралау шектері артқан, ал деградация өнімінің ұсынылатын қолайлылық критерийін айқындауға арналған деректер қолжетімсіз болса, мұндай деректерді алу үшін қосымша зерттеулер жүргізілуі мүмкін.

59. Деградация өнімдерінің аса жоғары немесе аса төмен саралау шектері, сынып-айрықшалық әсерлері мен клиникалық тәжірибесі қоса алғанда, ғылыми негіздемені және шекті жол берілетін концентрациясы деңгейін ескере отырып, кейбір жекелеген жаңа дәрілік препараттар үшін жарамды болуы мүмкін. Мысалы, кейбір жаңа дәрілік препараттардағы немесе фармакотерапевтік сыныптардағы мұндай деградация өнімдерінің бұрын пациенттердің жағымсыз реакцияларымен байланысы болғанына дәлелдемелер болған кезде саралау ерекше маңызды болуы мүмкін. Мұндай жағдайларда саралаудың өте төмен шегі талап етілуі мүмкін. Және керісінше, егер қолда бар ақпаратқа сәйкес осы және тектес қосылыстардың қауіпсіздік деңгейі дәрілік препараттардың осы тобы бойынша қауіпсіздік деңгейінен аспайтын болса, ұқсас ой-пікірлер (мысалы, дәрілік препарат қолданылатын пациенттер популяциясы, осы дәрілік препараттың сынып-айрықшалық әсерлері және оны қолданудың клиникалық тәжірибесі) ескеріле отырып, саралаудың тым жоғары шегі жекелеген жаңа дәрілік препараттар үшін жарамды болуы мүмкін. Саралаудың балама шектері бойынша ұсыныстар дәрілік препараттың тіркеу деректемесіне сараптама жүргізу кезінде әрбір нақты жағдайда қарастырылады.

60. № 2 шешімдер схемасы шекті мәндерден асқан кезде деградация өнімдерін саралау бойынша іс-әрекеттерді сипаттайды. Кейбір жағдайларда деградация өнімін қамтудың шекті мәннен (≤) аспайтын деңгейге дейін төмендеуі (мысалы, қаптаманың (тығындаудың) неғұрлым қорғалған жүйесін немесе сақтау талаптарын пайдаланған кезде) қауіпсіздік туралы деректерді ұсынудан оңай болуы мүмкін. Ғылыми әдебиетте балама ретінде деградация өнімін саралау үшін жеткілікті деректер ұсынылуы мүмкін. Әйтпесе қауіпсіздікті тексерудің қосымша шараларын қарастыру қажет. Деградация өнімін саралау үшін лайықты деп саналатын зерттеулерді жүргізу пациенттердің популяциясын, тәуліктік дозаны, сондай-ақ жаңа дәрілік препаратты қабылдау тәсілі мен ұзақтығын қоса алғанда, бірқатар факторларға тәуелді болады. Мұндай зерттеулер, ажыратылған деградация өнімдерін пайдалана отырып зерттеу де қолайлы болуы мүмкін екендігіне қарамастан, бақыланатын деградация өнімдерін қамтитын жаңа дәрілік препаратты пайдалана отырып жүргізілуі мүмкін.

№ 2 шешімдер схемасы

Жаңа дәрілік препараттардағы деградация өнімдерін сәйкестендіруге және саралауға қатысты шешімдер қабылдау

¹Аса төмен шекті мәндер, егер деградация өнімі жоғары уытты болып табылатын болса, қолдануға жарамды болып саналуы мүмкін.

²Мысалы, осы деградация өнімі немесе оның құрылымдық сыныбы үшін қауіпсіздік туралы деректер қолда бар концентрациясы кезінде адамның денсаулығына әсер етуді жоюға мүмкіндік бере ме.

³Егер орынды деп саналатын болса, минисмалды скрининг жүргізілуі тиіс (мысалы, геноуыттық әлеуетті анықтау үшін). Нүктелік мутацияларды анықтау бойынша бір зерттеу және хромосомалы аберрацияларды анықтау бойынша бір зерттеу (екеуі де in vitro жағдайларында жүргізіледі) минималды скринингке қолайлы деп саналады.

⁴Жалпы уыттылыққа зерттеу жүргізу қажет болған жағдайда сараланбаған және сараланған материалдарды салыстыруға мүмкіндік беретін бір немесе бірнеше зерттеулерді жобалау қажет. Зерттеудің ұзақтығы тиісті ақпаратқа негізделуі және ол деградация өнімінің уыттылығын анықтау мақсатында әлеуетті барынша арттыруға мүмкіндік беретін неғұрлым ықтимал түрлерде жүргізілуі тиіс. Әрбір нақты жағдайда, әсіресе бір реттік қолдануға арналған дәрілік препараттарға қатысты, бір дозалық зерттеулерді жүргізу орынды деп саналуы мүмкін. Жалпы қағида бойынша зерттеудің ең аз ұзақтығы 14 күнге тең, ал ең көп ұзақтығы 90 күнді құрайды деп саналады.

61. Осы Талаптарда көзделген шекті мәндерді айқындау тәсілдемесі клиникалық зерттеу сатысында қолдануға арналмаған, бірақ:

өндірістің ұсынылатын өнеркәсіптік процесінде өндірілген жаңа дәрілік препараттар серияларында;

дәрілік препаратты әзірлеудің неғұрлым соңғы сатыларында бақыланған жаңа деградация өнімдерін бағалау үшін қолдануға жарамды.

Дәрілік препаратты әзірлеудің неғұрлым соңғы сатыларында бақыланатын кез келген жаңа деградация өнімі, егер оның деңгейі 2-кестеде көрсетілген сәйкестендіру шегінен (>) асатын болса, сәйкестендірілуі тиіс. Дәл сол секілді, егер оның деңгейі 2-кестеде көрсетілген саралау шегінен (>) асатын болса, деградация өнімін саралауды қарастыру қажет.

62. Қауіпсіздік бойынша зерттеулер жаңа дәрілік препараттың немесе деградация өнімінің репрезентативті деңгейін қамтитын жаңа белсенді фармацевтикалық субстанцияның қауіпсіздігін зерттеу нәтижелерін алдында ала сараланған материалмен салыстыру деректерін ұсынуға арналған. Сонымен қатар ажыратылған деградация өнімдерін пайдалана отырып зерттеу қарастырылуы мүмкін.

63. Тіркеу деректемесінде деградация өнімдерін сәйкестендіру және саралау нәтижелері бойынша жиынтық ақпаратты ұсыну туралы ақпарат 3-мысалда берілген.

Осы тармақта келтірілген мысалдар анықтамалық болып табылады және тіркеу деректемесінде қоспаларды сәйкестендіру және саралау нәтижелерін ұсынуға арналған нысан ретінде пайдалануға арналмаған. Қоспаларды сәйкестендіру және саралау нәтижелерін өңделмеген деректер түрінде ұсынуға жол бермеу қажет.

3-мысал

3.1-мысал. Ең жоғары тәуліктік доза 50 мг құрайды

Хабарлау шегі: 0,1 %

Сәйкестендіру шегі: 0,2 %

Саралау шегі: 200 мкг

Өңделмеген нәтижелер (%)	Ұсынылған нәтиже (%) (хабарлау шегі = 0,1%)	Деградация өнімінің жалпы тәуліктік түсуі (мкг-ға дөңгелектелген мән)	Іс-әрекет
Өңделмеген нәтижелер (%)	Ұсынылған нәтиже (%) (хабарлау шегі = 0,1%)		сәйкестендіру (0,2% шегінен асқан ба?)	саралау (200 мкг жалпы тәуліктік түсу шегінен асқан ба?)
0,04	көрсетілмейді	20	жоқ	жоқ
0,2143	0,2	100	жоқ	жоқ
0,349	0,3¹	150	иә	жоқ¹
0,550	0,6¹	300	иә	иә¹

^{__________________}

¹Егер сәйкестендіруден кейін жауап қату коэффициентінің бастапқы болжамнан (рұқсат етуден) елеулі айырмашылығы анықталатын болса, қамтылған деградация өнімінің нақты мөлшерін қайта өлшеу және оның саралау шегін қайта қарау қажет.

3.2-мысал. Ең жоғары тәуліктік доза 1.9 г құрайды

Хабарлау шегі: 0,05%

Сәйкестендіру шегі: 2 мг

Саралау шегі: 3 мг

Өңделмеген нәтиже (%)	Ұсынылған нәтиже (%) (хабарлау шегі = 0,05 %)	Деградация өнімінің жалпы тәуліктік түсуі (мг-ға дөңгелектелген мән)	Іс-әрекет
Өңделмеген нәтиже (%)	Ұсынылған нәтиже (%) (хабарлау шегі = 0,05 %)		сәйкестендіру (2 мг жалпы тәуліктік түсу шегінен асқан ба?)	саралау (3 мг жалпы тәуліктік түсу шегінен асқан ба?)
0,049	көрсетілмейді	1	жоқ	жоқ
0,079	0,08	2	жоқ	жоқ
0,183	0,18¹	3	иә	жоқ^1, 2
0,192	0,19¹	4	иә	иә¹

^{___________________}

¹Егер сәйкестендіруден кейін жауап қату коэффициентінің бастапқы болжамдардан (рұқсат етулерден) елеулі айырмашылығы анықталатын болса, қамтылған деградация өнімінің нақты мөлшерін қайта өлшеу және оның саралау шегін қайта қарау қажет.

²Шекті мән асқанын тексеру үшін тіркелетін нәтиже шекті мәндерді ескере отырып мынадай түрде бағалануы тиіс: егер шек пайызбен көрсетілетін болса, алынған нәтиже шекпен тікелей салыстырылуы тиіс шекті мән секілді ондық белгіле дейін дөңгелектенеді. Егер шекті мән жалпы тәуліктік түсу түрінде көрсетілетін болса, алынған нәтиже де жалпы тәуліктік түсу түрінде көрсетілуі және шекті мән секілді ондық белгіге дейін дөңгелектенуі тиіс, содан кейін ол шекті мәнмен салыстырылады. Мысалы, деградация өнімінің мөлшері 0,18 % деңгейінде кейін 3 мг дейін дөңгелектенетін қоспаның 3,4 мг жалпы тәуліктік түсуіне (абсолютті мөлшер) сәйкес келеді, бұдан жалпы тәуліктік түсу түрінде (3 мг) көрсетілген саралау шегі аспағанын көруге болады.

IV. Қалдық еріткіштер

1. Жалпы ережелер және қолданылу саласы

64. Осы бөлімде дәрілік заттарда және қосалқы заттарда қалдық еріткіштердің қамтылуы пациенттің және еріткіштің уыттылық қасиеттерінің қауіпсіздігі тұрғысында қолдануға жарамдылығы бойынша нұсқаулар беріледі. Өндіру процесінде уыттығы аз еріткіштерді пайдалануды қамтамасыз ету қажет.

65. Өндірістік әдістердің көмегімен еріткіштердің толығымен шығарылуы мүмкін емес. Белсенді фармацевтикалық субстанцияны өндіру кезінде еріткішті таңдау оның шығарылуын арттыруы немесе оның кристалл пішіні, жиілігі және ерігіштігі секілді сипаттамаларына ықпал етуі мүмкін, сондықтан еріткіш кейбір жағдайларда синтез процесінің қауіпті параметрі болып табылуы мүмкін. Осы бөлімде сольваттар, сондай-ақ қосалқы заттар ретінде әдейі пайдаланылатын еріткіштер қарастырылмайды. Сонымен қатар дәрілік препараттарда мұндай еріткіштердің қамтылуын бағалау және негіздемелеу қажет.

66. Қалдық еріткіштер пайдалы терапевтік әсер етпейтіндіктен, олардың барлығы дәрілік препараттың ерекшелігі талаптарына, Тиісті өндірістік практика қағидалары талаптарына немесе дәрілік препараттың сапасына қойылатын талаптарды қамтитын Одақ органдарының басқа актілеріне сәйкестігін анықтау мақсатында шығарып тастауға жатады. Дәрілік препаратта қалдық еріткіштердің қамтылуы дәрілік препараттың қауіпсіздігі туралы деректермен негізделген мәндерден аспауы тиіс. Белсенді фармацевтикалық субстанцияларды, қосалқы заттарды және дәрілік препараттарды өндіру кезінде, егер "пайда – тәуекел" арақатынасын бағалаудың қолайлылығы тұрғысында негіздеме болмаған жағдайларды қоспағанда, уыттығы жоғары еріткіштерді (1-сынып, 5-кесте) пайдалануға жол бермеу қажет. Пациенттерде әлеуетті жағымсыз реакциялардың дамуын болдырмау мақсатында уыттығы аздап жоғары еріткіштерді (2-сынып, 6-кесте) пайдалануды шектеу қажет. Аздап уытты еріткіштерді (3-сынып, 7-кесте) пайдалану неғұрлым орынды. Осы Талаптарда сипатталған еріткіштердің толық тізімі № 1 қосымшада ұсынылған.

67. Еріткіштердің тізбесі түбегейлі болып табылмайды, оған одан әрі басқа еріткіштер енгізілуі мүмкін. Қауіпсіздік туралы жаңа деректердің пайда болуына қарай 1 және 2-сыныптардың еріткіштері бойынша ұсынылатын шектер немесе олардың сыныптауға тиесілігі өзгеруі мүмкін. Тізбеге енгізілмеген жаңа еріткішті қамтитын дәрілік препараттың тіркеу деректемесінде қолдану қауіпсіздігі негіздемесін осы Талаптардың ережелеріне сәйкес негіздеу қажет.

68. Осы бөлімді қолдану саласы белсенді фармацевтикалық субстанциялар, қосалқы заттар және дәрілік препараттар құрамындағы қалдық еріткіштерді қамтиды. Егер өндіру немесе тазарту процестері осындай еріткіштердің қатысуымен жүзеге асырылатыны белгілі болса, олардың қамтылуын бақылау қажет. Белсенді фармацевтикалық субстанцияларды, қосалқы заттарды немесе дәрілік препараттарды өндіру немесе тазарту процесінде пайдаланылатын немесе қалыптасатын еріткіштерді анықтау қажет. Егер есептеулер негізінде қалдық еріткіштердің концентрациясы осы бөлімнің 3 кіші бөлімінде келтірілген жол берілетін шектен аспайтын болса, дәрілік препараттың қалдық еріткіштерді қамтуына зерттеулер жүргізу талап етілмейді. Егер қалдық еріткіштердің есептеу концентрациясы осы Талаптарда келтірілген жол берілетін шекке тең немесе одан төмен болса, дәрілік препаратты қалдық еріткіштерге зерттеу жүргізу талап етілмейді. Егер қалдық еріткіштердің есептеу концентрациясы ұсынылатын жол берілетін шектен жоғары болса, өндіру процесі осы еріткіштің деңгейін қолдануға жарамды деңгейге дейін азайтуға ықпал етуін белгілеу мақсатында дәрілік препараттың қалдық еріткіштерді қамтуын бақылауды жүргізу қажет. Сонымен қатар, егер еріткіш оны өндіру процесінде пайдаланылатын болса, дәрілік препаратқа зерттеу жүргізу қажет.

69. Осы бөлімнің ережелері клиникалық зерттеулер сатысындағы әлеуетті жаңа белсенді фармацевтикалық субстанцияларға, қосалқы заттарға және дәрілік препараттарға және тіркелген дәрілік препараттарға қолданылмайды.

70. Осы бөлімнің ережелері оларды енгізу жолына тәуелсіз дәрілік препараттардың барлық дәрілік нысандарына қолданылады. Дәрілік препаратты қысқа мерзімдік (30 күн немесе одан аз) немесе сыртқа қолдану жағдайларында қалдық еріткіштерді неғұрлым жоғары қамтуға жол беріледі. Мұндай деңгейлерді бағалау әрбір нақты жағдайда жүргізіледі.

2. Қалдық еріткіштерді бағалаудың жалпы қағидаттары

Қалдық еріткіштерді тәуекел дәрежесі бойынша сыныптау

71. Осы Талаптарда уытты химиялық реактивтердің әсер етуінің жол берілетін нормаларын сипаттау үшін пайдаланылатын "жол берілетін тәуліктік әсер етуі" ұғымы Химиялық қауіпсіздік бойынша халықаралық бағдарламаның (International Program on Chemical Safety, IPCS) "ең жоғары жол берілетін тәуліктік тұтыну" (РТТ, tolerable daily intake, TDI) және Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының (ДСҰ) "тәуліктік тұтынудың қолдануға жарамды деңгейі" (ТТҚД, acceptable daily intake, ADI) ұғымларының баламасы болып табылады және есептеу кезінде осы көрсеткіштердің мәндерімен ауыстырылуы мүмкін.

72. Осы Талаптарға № 1 қосымшада келтірілген және адам денсаулығы үшін ықтимал тәуекел дәрежесінің болуы тұрғысынан бағалаудан өткен қалдық еріткіштер мынадай сыныптарға бөлінеді:

а) 1-сынып "Пайдалануына жол бермеу қажет еріткіштер (жоғары уытты еріткіштер)". Аталған сыныпқа адам үшін канцерогендігі белгілі, оның болу ықтималдығы жоғары және қоршаған ортаға қауіпті еріткіштер жатады;

б) 2-сынып "Пайдалануын шектеу қажет еріткіштер (геноуытты емес еріткіштер)". Аталған сыныпқа жануарлар үшін геноуытты емес концерогенді еріткіштер немесе нейроуыттылық немесе тератогенділік секілді қайтарымсыз құбылыстардың ықтимал себебі болып табылатын (болжамды канцерогендігі бар) еріткіштер, сондай-ақ болжамды елеулі, бірақ қайтарымды уытты әсер ететін еріткіштер жатады;

в) 3-сынып "Уыттылығы төмен еріткіштер (уыттылығы аз еріткіштер)". Аталған сыныпқа олардың адам денсаулығы үшін қаупі туралы ақпаратпен шарттастырылған шекті қамтылуын белгілеу талап етілмейтін және жол берілетін тәуліктік әсер ету деңгейі 50 мг/тәулік және одан жоғары құрайтын адам үшін уыттылығы төмен еріткіштер жатады.

Қалдық еріткіштердің жол берілетін тәуліктік әсер етуін белгілеу әдістері

73. Қалдық еріткіштердің жол берілетін тәуліктік әсер етуін белгілеу әдістері осы Талаптарға № 3 қосымшада ұсынылған.

Дәрілік затта 2-сынып еріткіштерінің шекті қамтылуын есептеу тәсілдері

74. 2-сынып еріткіштерінің шекті қамтылуын белгілеу үшін есептеудің мынадай тәсілдері қолданылады:

1-тәсіл. Мынадай формула бойынша (дәрілік препаратты тәуліктік тұтыну 10 г құрайды деген болжамды ескере отырып) есептелген концентрацияның жол берілетін нормалары (ppm) пайдаланылады (6-кесте):

Қалдық еріткіштердің осы жол берілетін нормалары белсенді фармацевтикалық субстанциялар, қосалқы заттар және дәрілік препараттар үшін қолдануға жарамды ретінде қарастырылады. Сондықтан, егер тәуліктік доза белгісіз немесе белгіленбеген болса, осы тәсілді қолдануға рұқсат етіледі. Егер дәрілік препараттың құрамына енетін қосалқы заттар мен белсенді фармацевтикалық субстанцияларда қалдық еріткіштерді қамту 1-тәсілді пайдалана отырып белгіленген жол берілетін нормадан аспайтын болса, онда бұл компоненттерді кез келген пропорцияда пайдалануға рұқсат етіледі. Егер дәрілік заттың тәуліктік дозасы 10 г аспайтын болса, онда одан әрі есептеулер талап етілмейді. 10 г асатын дозаларда қабылданатын дәрілік препараттардағы қалдық еріткіштердің шекті қамтылуын анықтау 2-тәсілді пайдалана отырып жүргізіледі;

2-тәсіл. Дәрілік препараттың әрбір компонентінде қалдық еріткіштерді қамту 1-тәсілді пайдалана отырып есептелген жол берілетін нормаларға сәйкес келуі үшін қажеттілік жоқ жағдайларда қолданылады. Осы тәсілді қолдану кезінде 6-кестеде берілген тәуліктік әсер етудің жол берілетін көрсеткішін (мг/тәулік) және дәрілік препараттың ең жоғары тәуліктік дозасының белгілі мәнін пайдалана отырып, осы тармақта көрсетілген формула бойынша дәрілік препаратта қалдық еріткішті қамтудың шекті деңгейін анықтау қажет. Мұндай жол берілетін нормалар қалдық еріткішті қамтудың төмендеуі іс жүзінді қол жеткізілетін ең төменгі деңгейге дейін көрсетілген жағдайда қолдануға жарамды болып табылады. Жол берілетін нормалар қажетті талдамалық нақтылық, өндірістік мүмкіндіктер, өндірістік процестің қайталама өзгерістері тұрғысынан іске асыралатын болуы тиіс, сондай-ақ заманауи өндірістік стандарттарға жауап беруі тиіс.

2-тәсіл дәрілік препараттың әрбір компонентінде болатын қалдық еріткіштердің мөлшерін жиынтықтауды көздейді. Тәулігіне еріткіштің жиынтық қамтылуы жол берілетін тәуліктік әсер етуден төмен болуы тиіс.

Осы Талаптардың 75 және 76-тармақтарында дәрілік препаратта ацетонитрилдің шекті қамтылуын есептеу үшін 1 және 2-тәсілдерді қолдану үлгілері қарастырылған.

75. 1-мысал. Ацетонитрил үшін жол берілетін тәуліктік әсер ету 4,1 мг/тәулікті құрайды. Осылайша, 1-тәсілді пайлананумен оның жол берілетін нормасы 410 ppm құрайды. Дәрілік препаратты тәулігіне ең жоғары тұтыну массасы 5,0 г құрайды. Дәрілік препарат екі қосалқы затты қамтиды. Дәрілік препараттың құрамы мен ацетонитрилді есептелген шекті қамтуы 3-кестеде берілген.

3-кесте

Дәрілік заттың құрамы мен ацетонитрилді есептелген шекті қамтуы

Компонент	Құрамдағы мөлшері, г	Ацетонитрилді қамтуы, ppm	Тәуліктік әсер ету, мг
Белсенді фармацевтикалық субстанция	0,3	800	0,24
1-ші қосалқы зат	0,9	400	0,36
2-ші қосалқы зат	3,8	800	3,04
Дәрілік препарат	5,0	728	3,64

1-ші қосалқы заттағы ацетонитрилдің концентрациясы 74-тармақта көрсетілген 1-тәсілмен белгіленген жол берілетін нормадан аспайды, бірақ оның белсенді фармацевтикалық субстанциядағы, 2-ші қосалқы заттағы және дәрілік препараттағы концентрациясы белгіленген нормаға жауап бермейді. 2-тәсілді пайдалана отырып белгіленген дәрілік препараттағы ацетонитрилдің қамтылуы 4,1 мг/тәулік жол берілетін тәуліктік нормадан аспайтындықтан, дәрілік препараттағы қалдық еріткішті қамту осы Талаптарға сәйкес келеді деген қорытынды жасауға болады.

76. 2-мысал. Дәрілік препараттың тәулігіне ең жоғары тұтыну массасы 5,0 г құрайды. Дәрілік препарат екі қосалқы затты қамтиды. Дәрілік препараттың құрамы мен ацетонитрилдің есептелген шекті қамтылуы 4-кестеде берілген.

4-кесте

Дәрілік препараттың құрамы мен ацетонитрилді есептелген шекті қамтуы

Компонент	Құрамдағы мөлшері, г	Ацетонитрилді қамтуы, ppm	Тәуліктік әсер ету, мг
Белсенді фармацевтикалық субстанция	0,3	800	0,24
1-ші қосалқы зат	0,9	2000	1,80
2-ші қосалқы зат	3,8	800	3,04
Дәрілік препарат	5,0	1016	5,08

Бұл мысалда дәрілік препараттағы ацетонитрилдің концентрациясы 1-тәсілді пайдаланумен де және 2-тәсілді де пайдаланумен де белгіленген жол берілетін нормадан аспайды. Өндіруші ацетонитрилді қамту өндіру процесін төмендетуін анықтау үшін дәрілік препаратқа сынақ өткізу қажет. Егер ацетонитрилді қамту өндіріс процесінде жол берілетін нормаға дейін төмендемейтін болса, өндіруші дәрілік препаратта ацетонитрилдің концентрациясын азайту үшін шаралар қабылдау қажет. Егер қабылданған шаралар қалдық еріткішті қамтуды төмендетуге мүмкіндік бермейтін болса, онда өндіруші айрықша жағдайларда еріткішті қамтуды төмендетуге бағытталған қабылданған шаралар туралы есепті дайындай және қалдық еріткішті аса жоғары қамтитын дәрілік препаратты тіркеуге рұқсат алу үшін "пайда – тәуекел" арақатынасын талдауды жүргізе алады.

Талдамалық әдістемелер

77. Қалдық еріткіштер, әдетте, хроматографилық әдістерді (мысалы, газды хроматография) пайдалана отырып анықталады. Қалдық еріткіштерді қамтуды анықтау үшін Еуразиялық экономикалық комиссия Алқасының 2020 жылғы 11 тамыздағы № 100 шешімімен бекітілген Еуразиялық экономикалық одақтың Фармакопеясында (бұдан әрі – Одақ Фармакопеясы) келтірілген әдістемелер, ал ол болған кезде – мүше мемлекеттердің фармакопеясында сипатталған әдістемелер пайдаланылуы мүмкін. Өндірушілер нақты дәрілік препарат үшін неғұрлым ыңғайлы валидтелген талдамалық әдістемесі таңдауға құқылы. Тек 3-сыныптың еріткіштері ғана болған кезде бақылаудың айрықшалы емес әдістерін (мысалы, кептіру кезінде массаны жоғалту) қолдануға рұқсат етіледі.

78. Қалдық еріткіштерді бақылау әдістемелерінің валидациясы Дәрілік заттарға сынақтар өткізудің талдамалық әдістемелерін валидациялау жөніндегі нұсқаулыққа сәйкес жүргізілуі тиіс.

Қалдық еріткіштерді қамту туралы ақпарат

79. Осы Талаптардың ережелерін орындау мақсатында дәрілік препараттарды өндірушіде қосалқы заттардағы және белсенді фармацевтикалық субстанциялардағы қалдық еріткіштердің қамтылуы туралы нақты ақпарат болуы тиіс. Дәрілік заттарды өндірушілерге белсенді фармацевтикалық субстанцияларды немесе қосалқы заттарды жеткізушілер (өндірушілер) тапсыруы мүмкін қалдық еріткіштердің қамтылуы туралы ақпарат мынадай нұсқаларда ұсынылуы мүмкін:

а) тек 3-сыныптың ғана қалдық еріткіштері болуы мүмкін. Кептіру кезінде массаны 0,5 % төмен жоғалту;

б) тек 2-сыныптың ғана қалдық еріткіштері болуы мүмкін. Олардың әрқайсысының қамтылуы 1-тәсілді қолдана отырып есептелген шекті қамтудан аспайды (одан әрі жеткізуші қалдық еріткіштердің әрқайсысының атауын көрсетеді);

в) 2 және 3-сыныптарлдың қалдық еріткіштері болуы мүмкін. 2-сынып еріткіштерінің әрқайсысының қамтылуы 1-тәсілді қолдана отырып есептелген шекті қамтудан аспайды, ал 3-сынып еріткіштерінің қамтылуы 0,5 % кем құрайды.

80. 1-сыныптың қалдық еріткіштері болған жағдайда олардың әрқайсысы сәйкестендірілуі және сандық анықталуы тиіс.

81. 2-сыныптың қалдық еріткіштері 1-тәсілді қолданумен есептелген шекті қамтылу деңгейінен жоғары мөлшерде болған жағдайда, сондай-ақ егер 3-сыныптың қалдық еріткіштерін қамту 0,5 % артық болса, олардың әрқайсысы сәйкестендірілуі және сандық анықталуы тиіс.

82. 79 – 81-тармақтарда берілген нұсқаулар өндірістің қорытынды сатысында пайдаланылатын еріткіштерге де, өндірістің бастапқы сатыларында пайдаланылатын және өндірістің бекітілген (валидтелген) процесімен толығымен ажыратылмайтын еріткіштерге де қатысты.

3. Қалдық еріткіштерді шекті қамту

Пайдалануына жол бермеу қажет еріткіштер

83. 1-сынып еріткіштері жоғары уыттығы және қоршаған ортаға зиянды әсер етуі себепті белсенді фармацевтикалық субстанцияларды, қосалқы заттарды және дәрілік препараттарды өндіруде пайдаланылмауы тиіс. Алайда, егер елеулі терапевтік әсері бар дәрілік препаратты өндіру кезінде 1-сынып еріткіштері сөзсіз пайдаланылатын болса, олардың шекті қамтылуы өзге негіздеме болмаған кезде 5-кестеге сәйкес шектелуі тиіс. 5-кестеге 1,1,1-Трихлорэтан енгізілген, себебі қоршаған орта үшін қауіп тудырады. 1500 ppm концентрацияда белгіленген жол берілетін шегі қауіпсіздік туралы деректерді шолуға негізделген.

5-кесте

Белсенді фармацевтикалық субстанциялардағы, қосалқы заттардағы және дәрілік препараттардағы 1-сыныптың еріткіштері (пайдаланылуына жол бермеу қажет еріткіштер)

Еріткіш	Концентрация шегі, ppm	Ықпал етуі
Бензол	2	канцероген
Тетрахлорметан	4	уытты және қоршаған орта үшін қауіпті
1,2-дихлорэтан	5	уытты
1,1-дихлорэтен	8	уытты
1,1,1-трихлорэтан	1500	қоршаған орта үшін қауіпті

Пайдаланылуы шектелуі қажет еріткіштер

84. 6-кестеде келтірілген 2-сыныптың еріткіштерін қамтуды уыттығы салдарынан дәрілік заттарда шектеу қажет. Жол берілетін тәуліктік әсер етуі деректері 0,1 мг/тәулікке дейінгі, ал олардың концентрациясының шегі 10 ppm дейінгі нақтылықпен келтірілген. Белгіленген мәндер қажетті анықтаудың талдамалық нақтылығын білдірмейді. Нақтылық әдістемелерді валидациялау процесінде белгіленуі тиіс.

6-кесте

Белсенді фармацевтикалық субстанциялардағы, қосалқы заттардағы және дәрілік препараттардағы 2-сыныптың еріткіштері

Еріткіш	Жол берілетін тәуліктік әсер етуі, мг/тәулік	Концентрация шегі, ppm
Ацетонитрил	4,1	410
Гексан	2,9	290
N,N-диметилацетамид	10,9	1090
N,N-диметилформамид	8,8	880
1,2-диметоксиэтан	1	100
1,4-диоксан	3,8	380
Дихлорметан	6	600
1,2-дихлорэтен	18,7	1870
Ксилол^*	21,7	2170
Кумол	0,7	70
Метанол	30	3000
Метилбутилкетон	0,5	50
Метилизобутилкетон	45	4500
N-метилпирролидон	5,3	530
Метилциклогексан	11,8	1180
2-метоксиэтанол	0,5	50
Нитрометан	0,5	50
Пиридин	2	200
Сульфолан	1,6	160
Тетрагидрофуран	7,2	720
Тетралин	1	100
1,1,2-трихлорэтилен	0,8	80
Толуол	8,9	890
Формамид	2,2	220
Хлорбензол	3,6	360
Хлороформ	0,6	60
Циклогексан	38,8	3880
Этиленгликоль	6,2	620
2-этоксиэтанол	1,6	160

^{__________________________}

^* Көрсетілген нормалар 60 % м-ксилол, 14 % п-ксилол, 9 % о-ксилол және 17 % этилбензол қоспасын ұсынатын ксилолға қолдануға жарамды.

Уыттылығы төмен еріткіштер (уыттығы аз еріткіштер)

85. 7-кестеде ұсынылған 3-сынып еріткіштері уыттығы аз еріткіштерге жатады және адам денсаулығы үшін аз қауіпті. Әдетте дәрілік препараттарда рұқсат етілетін концентрацияларда адам денсаулығы үшін қауіпсіз еріткіштер 3-сыныпқа жатпайды. Алайда 3-сыныптың көптеген еріткіштеріне уыттылықты немесе канцерогендікті ұзақ мерзімді зерттеу жүргізілмеді. Қолда бар деректер бір реттік қолдану кезінде уыттылыққа зерттеу жүргізу барысында немесе қысқа мерзімдік сынақтар өткізу барысында уыттылықтың аз дәрежесін көрсетеді және геноуыттылыққа сынақтарда теріс нәтиже береді (геноуыттылық көрсетпейді). Осы қалдық еріткіштердің 50 мг/тәулікке тең немесе одан төмен (1-тәсіл бойынша есептеу кезінде 5000 ppm немесе 0,5 % сәйкес келеді) тәуліктік қамтылуы оларды қолдану қауіпсіздігіне негіздемесіз қолдануға жарамды. Неғұрлым жоғары мәндерге де олар Тиісті өндірістік практика қағидалары талаптарына жауап беретін өндіріс мүмкіндіктерімен анықталған жағдайда рұқсат етіледі.

7-кесте

Тиісті өндірістік практика қағидаларына немесе Одақтың Фармакопеясы талаптарына сәйкес қолданылуы шектелу тиіс 3-сыныптың еріткіштері

Еріткіштер	Еріткіштер
Анизол	Метилэтилкетон
Ацетон	Құмырсқа қышқылы
1-Бутанол	Пентан
2-Бутанол	1-Пентанол
Бутилацетат	1-Пропанол
трет-Бутилметил эфирі	2-Пропанол
Гептан	Пропилацетат
Диметилсульфоксид	Триэтиламин
Изобутилацетат	Сірке қышқылы
Изопропилацетат	Этанол
Метилацетат	Этилацетат
3-Метил-1-бутанол	Этил эфирі
2-Метил-1-пропанол	Этилформиат

Жеткілікті токсикологиялық деректері жоқ 3-сынып еріткіштері

86. 8-кестеде ұсынылған еріткіштер сонымен қатар қосалқы заттарды, белсенді фармацевтикалық субстанцияларды немесе дәрілік препараттарды өндірушілер үшін мүдде ұсынуы мүмкін. Алайда олар үшін уыттылық туралы негізделген деректер жоқ. Өндірушілер белсенді фармацевтикалық субстанцияларда, қосалқы заттарда және дәрілік препараттарда осы еріткіштердің қамтылуының қалдық деңгейін өздері негіздеуі тиіс.

8-кесте

Жеткілікті токсикологиялық деректері жоқ 3-сынып еріткіштері

Еріткіштер	Еріткіштер
1,1-Диметоксиметан	Метилизопропилкетон
2,2-Диметоксипропан	Метилтетрагидрофуран
1,1-Диэтоксипропан	Петролейн эфирі
Изооктан	Трифторсілті қышқылы
Изопропил эфирі	Трихлорсілті қышқылы

V. Элементтердің қоспалары

1. Жалпы ережелер және қолданылу саласы

87. Дәрілік препараттардағы элементтер қоспалары әртүрлі көздерден туындайды және химиялық синтез процесінде әдейі қосылған немесе тиісті қоспаларда болған (мысалы, субстанцияның өндірістік жабдықпен немесе тығындау құралдарымен өзара іс-қимылы нәтижесінде пайда болады немесе дәрілік зат компонентерінің бөлігі болып табылады) қалдық катализаторларды ұсынады. Элементтер қоспалары пайдалы терапевтік әсер етпейтіндіктен, олардың дәрілік заттарда қамтылуы деңгейін бақылау және жол берілетін шектерден асуына жол бермеу қажет. Егер дәрілік заттардағы элементтер қоспаларының қамтылуы жол берілетін тәуліктік әсер етуден аспайтын болса, өтініш берушіден технологиялық процестің мүмкіндіктеріне сәйкес қамтылу шегін қысқарту талап етілмейді. Осы Талаптарда белгіленген жол берілетін тәуліктік әсер ету пациенттердің денсаулығы үшін қауіпсіз болып саналады. Кейбір жағдайларда, егер қоспалардың қамтылуы (уыттылықтың шекті мәндерінен төмен) дәрілік заттың сапасының басқа көрсеткіштеріне ықпал ететіні көрсетілген болса (мысалы, элемент белсенді фармацевтикалық субстанциялардың деградациясын катализдейді), элементтер қоспаларын қамтудың неғұрлым төмен деңгейі талап етілуі мүмкін. Бұған қоса, белгіленген жол берілетін тәуліктік әсер етуі жоғары элементтер үшін Одақ органдарының дәрілік заттардың айналысы саласындағы актілерінің талаптарына сәйкес дәрілік заттардың сапасы тұрғысынан басқа шектер қарастырылуы мүмкін.

88. Осы бөлімде тәуекелдерді басқару қағидаттарын қолдана отырып, дәрілік заттардағы элементтердің қоспаларының құрамын бағалау және бақылау процесі сипатталады. Бұл процесс дәрілік заттардағы элементтердің қоспаларының құрамын шектеу үшін тәуекелдерді есепке алуға негізделген бақылау стратегиясын әзірлеуге арналған платформа болып табылады.

89. Осы бөлім химиялық синтез жолымен алынатын және құрамында дәрілік препараттары бар жаңа және белгілі белсенді фармацевтикалық субстанцияларға, құрамында тазартылған ақуыздар мен полипептидтер (оның ішінде рекомбинантты және рекомбинантты емес ақуыздар мен полипептидтер) бар дәрілік заттарға, олардың туындыларына, олардың құрамдас бөліктері болып табылатын өнімдерге (мысалы, конъюгаттар), сондай-ақ құрамында синтетикалық полипептидтер, полинуклеотидтер және олигосахаридтер бар дәрілік заттарға қолданылады.

90. Осы бөлім дәрілік өсімдік препараттарына, радиофармацевтикалық дәрілік препараттарға, вакциналарға, жасушалық метаболизм өнімдеріне, ДНҚ препараттарына, аллерген сығындыларына, жасушаларға, тұтас қанға, қанның жасушалық компоненттеріне немесе қан туындыларына, оның ішінде плазма мен плазма туындыларына, жүйелік қан ағымына енгізуге арналмаған диализге арналған ерітінділерге және терапевтік әсер ету үшін препараттың құрамына әдейі енгізілген элементтерге қолданылмайды, Осы бөлім ген негізіндегі генотерапиялық дәрілік препараттарға (гендік терапия), тіндік инженерлік өнімге (тіндік инженерия өніміне), соматикалық жасушалар негізіндегі өнімге (соматикалық жасушалармен емдеуге арналған өнім) және адам көздерінен немесе мүшелерінен (тіндерінен) алынған өнімге қолданылмайды.

91. Осы бөлім әзірлеудің клиникалық кезеңіндегі дәрілік препараттарға қолданылмайды. Өндірістің өнеркәсіптік процесін әзірлеу кезінде осы бөлімде баяндалған ережелерді пайдалану жаңа дәрілік затта болуы мүмкін элементтердің қоспаларына баға беруге көмектеседі.

2. Элементтердің ықтимал қоспаларының қауіпсіздігін бағалау

Пероралдық, парентералдық және ингаляциялық енгізу жолындағы элементтердің ықтимал қоспаларының қауіпсіздігін бағалау қағидаттары

92. Элементтің ықтимал қоспасы үшін жол берілетін тәуліктік әсерді белгілеу үшін пайдаланылатын әдіс осы талаптарға № 6 қосымшада егжей-тегжейлі сипатталған. Практикалық мақсаттар үшін дәрілік заттарға қолданылатын және осы талаптарға № 7 қосымшаның 1-кестесінде ұсынылған тәуліктік әсер етудің жол берілетін мәндері 1 немесе 2 маңызды санға дейін дөңгелектенді.

93. Деректері әрбір элемент үшін жол берілетін тәуліктік әсерді белгілеуге негіз болған негізгі зерттеуді көрсететін қауіпсіздікті бағалауды талдау осы Талаптарға № 3 қосымшада ұсынылған. Ir, Os, Кр және Кг енгізудің барлық жолдары үшін жол берілетін тәуліктік әсерді анықтау үшін жеткілікті деректердің болмауына байланысты осы элементтер үшін жол берілетін тәуліктік әсер олардың палладийге ұқсастығы негізінде белгіленеді.

94. Жол берілетін тәуліктік әсерді анықтау мақсатында қауіпсіздікті бағалау кезінде қарастырылатын факторлар олардың маңыздылығының кему тәртібімен төменде келтірілген:

а) дәрілік заттағы элементтің ең ықтимал тотығу дәрежесі;

б) адам ағзасына әсері және егер оларда қажетті ақпарат болса, қауіпсіздік деректері;

в) жануарларға қатысты ең маңызды зерттеу;

г) енгізу жолы;

д) тиісті соңғы нүкте (нүктелер).

95. Осы бөлімде қарастырылған элементтердің кейбір қоспалары үшін тамақ, су, ауа және жұмыс орнындағы зиянды әсерлерге қатысты күнделікті тұтыну нормалары бар. Қажет болған жағдайда мұндай нормаларды қауіпсіздікті бағалау және жол берілетін тәуліктік әсерді белгілеу кезінде ескеруге жол беріледі.

96. Жол берілетін тәуліктік әсерді анықтау кезінде жануарларға жүргізілген ең ұзақ зерттеудің деректері пайдаланылады. Егер ең ұзақ зерттеу ең қолайлы деп танылмаса, онда тіркеу деректерінің құрамындағы қауіпсіздікті бағалау кезінде мұндай таңдаудың негіздемесі келтірілуі тиіс.

97. Ингаляциялық енгізу жолы үшін қауіпсіздікті бағалау және жол берілетін тәуліктік әсерді белгілеу кезінде қатты бөлшектерден гөрі еритін тұздар (бар болса) пайдаланылған зерттеулерге артықшылық беру қажет. Ингаляциялық енгізу жолы үшін жол берілетін тәуліктік әсер жергілікті уыттылық (тыныс алу жүйесі үшін) немесе жүйелік уыттылық (қандай деректер бар екеніне байланысты) туралы ақпаратқа негізделеді. Ингаляциялық енгізу жолы үшін белгіленген жол берілетін тәуліктік әсер ету үшін (сондай-ақ мән-жайларға, пероральді және парентералдық енгізу жолдарына байланысты) дозалар дәрілік препаратты қабылдауды (енгізуді) ескере отырып, 7 күн бойы 24 сағат ішінде белгіленеді.

98. Деректер болмаған кезде және (немесе) егер қолда бар деректер парентералдық немесе ингаляциялық енгізу жолының қауіпсіздігін бағалау үшін жеткіліксіз болса, ауызша енгізу үшін жол берілетін тәуліктік әсер туралы деректер негізінде осындай енгізу жолдарында жол берілетін тәуліктік әсерді есептеу үшін ауызша енгізу кезінде биожетімділігін ескеретін түрлендіруші факторларды пайдалану қажет:

а) пероралдық енгізудегі биожетімділігі < 1 % (100 модификация факторына бөлінеді);

б) пероралдық енгізудегі биожетімділігі ≥ 1%, бірақ < 50 % (10 модификация факторына бөлінеді);

в) пероралдық енгізудегі биожетімділігі ≥ 50%, бірақ < 90 % (модификация факторы 2-ге бөлінеді);

г) пероралдық енгізудегі биожетімділігі ≥ 90% (модификация факторы 1-ге бөлінеді).

99. Пероралдықө енгізу кезінде биожетімділігі туралы немесе жұмыс орнында зиянды әсер ету шегі туралы деректер болмаған кезде пероралдық енгізу кезінде жол берілетін тәуліктік әсерді 100 модификациялаушы факторға бөлу жолымен есептелген жол берілетін тәуліктік әсер пайдаланылады.

Басқа да енгізу жолдары

100. Жол берілетін тәуліктік әсер пероралдық, парентералдық және ингаляциялық енгізу жолдары үшін белгіленеді. Егер енгізудің басқа жолдары үшін жол берілетін тәуліктік әсерді белгілеу қажет болса, оларды есептеу үшін осы бөлімде сипатталған қағидаттар пайдаланылады. Бағалау барысында алынған нәтижелер негізінде белгіленген жол берілетін тәуліктік әсерді арттыруға немесе төмендетуге жол беріледі. Енгізудің басқа жолы үшін жол берілетін тәуліктік әсерді белгілеу процесі мыналарды қамтиды:

а) енгізудің белгілі бір жолы үшін жол берілетін тәуліктік әсерді алудың бастапқы нүктесі ретінде осы талаптарға № 7 қосымшада көрсетілген енгізудің пероралдық жолы кезінде жол берілетін тәуліктік әсердің шамасын таңдау. Ғылыми негіздеме болған жағдайда, парентералдық немесе ингаляциялық енгізу жолы үшін белгіленген жол берілетін тәуліктік әсердің шамасы неғұрлым қолайлы бастапқы нүкте бола алады;

б) элементті енгізудің болжамды жолында жергілікті реакциялардың пайда болу ықтималдығын бағалау:

егер жергілікті реакциялардың туындау ықтималдығы болса, белгіленген жол берілетін тәуліктік әсерді өзгерту қажеттілігін бағалайды және осы реакциялар қолданыстағы жол берілетін тәуліктік әсерді белгілеу кезінде ескерілген жағымсыз реакциямен салыстыруға болатын әсер ету дозаларын (деңгейлерін) талдайды;

егер жергілікті реакциялар күтілмесе, онда бекітілген жол берілетін тәуліктік әсердің өзгеруі талап етілмейді;

в) болжалды енгізу жолын пайдалану кезінде элементтің биожетімділігін бағалау (мүмкін болған жағдайда) және оны жол берілетін тәуліктік әсер белгіленген енгізу жолын пайдалану кезінде элементтің биожетімділігімен салыстыру. Бекітілген жол берілетін тәуліктік әсерге сәйкессіздіктер болған кезде модификациялаушы фактор қолданылады. Мысалы, егер жергілікті реакциялар күтілмесе және ауызша енгізу кезінде элементтің биожетімділігі 50 %, ал болжамды енгізу жолында 10% болса, 5 модификация факторы қолданылады;

г) егер енгізудің жаңа жолы үшін ұсынылатын жол берілетін тәуліктік әсер бұрын белгіленген жол берілетін тәуліктік әсерден асып кетсе, бұрын белгіленген сапа көрсеткіштерін қайта қарау.

Белгіленген жол берілетін тәуліктік әсерден асатын элементтер қоспаларының деңгейін негіздеу

101. Кейбір жағдайларда элементтердің қоспаларының белгіленген жол берілетін тәуліктік әсерге қарағанда жоғары деңгейіне жол беріледі). Бұл жағдайларға келесі жағдайлар жатады (бірақ олармен шектелмейді):

а) дозалаудың аралық режимі;

б) қысқа мерзімді қабылдау (30 күн немесе одан аз);

в) нақты көрсеткіштер(мысалы, өмірге қауіп төндіретін жағдайларды, жетім (сирек) ауруларды және бұрын емделмейтін деп саналған ауруларды емдеу үшін дәрілік препаратты қолдану).

102. Төменде өзгертуші факторға факторлық тәсілді қолдана отырып, элемент қоспасының жоғарылау деңгейін негіздеу мысалдары келтірілген. Басқа тәсілдерді де қолдануға рұқсат етіледі. Белгіленген жол берілетін тәуліктік әсерден асатын әрбір ұсынылатын деңгей дәрілік препараттарды тіркеу кезінде мүше мемлекеттердің уәкілетті органдарының (сараптама ұйымдарының) талдауына ұшырауға тиіс.

103. 1-мысал. X элементі ауызша қолдануға арналған дәрілік препараттың құрамына кіреді. Х элементі үшін қолда бар мәліметтер негізінде тәулігіне 1,1 мг/кг құрайтын көрінетін жағымсыз әсер етпейтін доза (NOAEL) анықталды. F1 – F5 модификациялық факторлары сәйкесінше 5, 10, 5, 1 және 1 деңгейлерінде орнатылды. Осы талаптарға № 6 қосымшада сипатталған түрлендіруші факторларға стандартты тәсілді пайдалана отырып, жол берілетін тәуліктік әсер мынадай формула бойынша есептеледі:

F2 модификациялық факторын (әдепкі бойынша 10) екі кіші факторға бөлуге болады: біреуі токсикокинетика (ТК) үшін, екіншісі токсикодинамика үшін, олардың әрқайсысы 1 – ден 3,16 – ға дейін. Егер қан плазмасынан жартылай элиминация кезеңі 5 күн болса, токсикокинетиканың модификациялық факторы аптасына 1 рет (~ 1 жартылай элиминация кезеңі) қабылдағанда 1,58-ге дейін және айына 1 рет қабылдағанда 1-ге дейін (~ 5 жартылай элиминация кезеңі) төмендетілуі мүмкін. F2-ге суб-факторлық тәсілді қолдана отырып, аптасына 1 рет қабылдаған кезде x элементінің ұсынылған деңгейін келесі формула бойынша есептеуге болады:

Практикалық мақсаттар үшін бұл мән одан әрі тәулігіне 400 мкг дейін дөңгелектенеді.

104. 2-мысал. Токсикокинетиканың модификациялық факторына негізделген тәсілді мәні осы тәсілді қолдану арқылы белгіленбеген элементтердің қоспалары үшін де қолдануға болады. Z элементі үшін ауызша жол берілетін тәуліктік әсер тәулігіне 0,02 мг/кг-ға тең ең төменгі тәуекел деңгейі (MRL) пайдаланыла отырып есептелді. Ғылыми дереккөздерде жартылай элиминация кезеңі 4 күн екендігі көрсетілген. Бұл элемент 3 аптада 1 рет қолданылатын ауызша қолдануға арналған препаратта қоспа ретінде бар (~ 5 жартылай элиминация кезеңі). Бірінші ретті кинетикаға сәйкес элементтің жойылуын ескере отырып, 1000 мкг/тәулікке тең белгіленген жол берілетін тәуліктік әсер төмендегідей өзгертіледі:

Практикалық мақсаттар үшін бұл мән тәулігіне 3000 мкг дейін дөңгелектенеді.

Парентералдық қолдануға арналған дәрілік препараттар

105. Енгізудің ең жоғары тәуліктік көлемі 2 литрден аспайтын парентералдық қолдануға арналған дәрілік препараттар үшін бұл көрсеткіштің мәні жол берілетін тәуліктік әсер ету негізінде жол берілетін концентрацияларды есептеу үшін пайдаланылуы мүмкін. Таңбалауға және (немесе) клиникалық практикаға сәйкес енгізудің тәуліктік көлемі 2 литрден асуы мүмкін дәрілік препараттар үшін (мысалы, физиологиялық ерітінді, декстроза, толық парентералдық қоректендіру, жууға арналған ерітінділер) жол берілетін тәуліктік әсер негізінде жол берілетін концентрацияларды есептеу үшін 2 литрге тең көлем пайдаланылуы мүмкін.

3. Элементтерді сыныптау

106. Осы талаптарда сипатталған элементтер олардың уыттылығына және дәрілік затта болу ықтималдығына қарай 3 санатқа бөлінеді. Элементтердің болу ықтималдығы бірнеше факторларға, соның ішінде:

өндірістік процестерде элементтерді пайдалану ықтималдығына;

элементтің өндірістік процестерде қолданылатын материалдардағы элементтердің басқа қоспаларымен оқшауланған қоспасы болу ықтималдығына;

элементтің табиғатта байқалатын таралуынан және оның экологиялық таралуына байланысты.

Осы талаптарда табиғатта таралуы төмен және экологиялық таралуы бар элемент тіркелген таралуы 1,0 ге 106 si атомына 1 элемент атомынан аспайтын (≤) элемент болып саналады. Сыныптау жүйесі тәуекелдерді бағалау кезінде ең уытты элементтерге ерекше назар аударуға және сонымен бірге белгілі бір ықтималдықпен дәрілік заттардың құрамына кіруге арналған. Элементтер қоспаларының сыныптары:

1-сынып. As, Cd, Hg және Pb элементтері адамдар үшін ең уытты болып табылады және мүлдем қолданылмайды немесе дәрі-дәрмек өндірісінде өте сақтықпен қолданылады. Олардың дәрі-дәрмектерде болуы әдетте жиі қолданылатын материалдармен байланысты (мысалы, көмекші заттар ретінде әрекет ететін табиғи минералдар). Осы төрт элементтің айрықша мәртебесіне байланысты тәуекелдерді бағалау процесінде элементтер қоспаларының барлық ықтимал көздері мен енгізудің барлық жолдары үшін ластану ықтималдығына тексеру жүргізу қажет. Тәуекелдерді бағалау нәтижелері бойынша кейбір жағдайларда 1-класс элементтерінің қоспаларына сынақтар жүргізуді қамтитын қосымша бақылау қажет болуы мүмкін компоненттер айқындалады. Барлық компоненттер үшін 1-сынып элементтерінің қоспаларына сынақтар жүргізу міндетті емес. Сынақтар тәуекелдерді бағалау кезінде олар жол берілетін тәуліктік әсердің сәйкестігін қамтамасыз ету үшін қажетті бақылау шарасы болып есептелген жағдайда ғана жүргізіледі;

2-сынып. Осы сынып элементтерінің адамға уыттылығы препаратты енгізу жолына байланысты. 2-сыныптың элементтері дәрілік затта олардың болуының салыстырмалы ықтималдығына қарай 2А және 2В екі кіші сыныпқа бөлінеді:

2А кіші сынып элементтерінің дәрілік затта болу ықтималдығы салыстырмалы түрде жоғары, сондықтан элементтердің қоспаларының барлық ықтимал көздері мен дәрілік препаратты енгізу жолдары үшін тәуекелдерді бағалауды талап етеді. 2а қосалқы сыныбының элементтеріне Co, Ni және V жатады;

2B қосалқы сыныбының элементтері олардың төмен таралуына және басқа материалдармен коизоляцияға әлеуетінің төмендігіне байланысты препаратта болу ықтималдығы төмен. Егер олар белсенді фармацевтикалық субстанцияларды, қосалқы заттарды немесе дәрілік препараттың басқа компоненттерін өндіру процесінде әдейі қосылмаса, олар тәуекелдерді бағалау кезінде ескерілмеуі мүмкін. 2В сыныбындағы элементтердің қоспаларына AG, Au, Ir, Os, Pd, Pt, Rh, Ru, Se және Tl кіреді;

3-сынып. Осы сыныптың элементтері дәрілік препаратты енгізудің ауызша жолын пайдаланған кезде салыстырмалы түрде төмен уыттылыққа ие (жоғары жол берілетін тәуліктік әсер, әдетте > 500 мкг/тәулік), бірақ кейде оларды дәрілік препаратты енгізудің ингаляциялық және парентералдық жолдары үшін тәуекелдерді бағалауға қосу керек. Бұл элементтер, егер олар дәрілік препараттың компоненттерін өндіру процесінде әдейі пайдаланылмаса, пероралдық енгізу жолы үшін тәуекелдерді бағалауға қосылмауы мүмкін. Парентералдық және ингаляциялық енгізілетін дәрілік препараттар үшін белгілі бір енгізу жолы үшін жол берілетін тәуліктік әсер ету 500 мкг/тәуліктен асатын жағдайларды қоспағанда, тәуекелдерді бағалау кезінде элементтердің ұқсас қоспаларының болу ықтималдығын бағалау қажет. 3-сынып элементтеріне Ba, Cr, Cu, Li, Mo, Sb және Sn кіреді.

107. Төмен уыттылығына байланысты жол берілетін тәуліктік әсер белгіленбеген элементтердің қоспалары осы Талаптарда қарастырылмайды. Егер элементтердің осындай қоспалары бар болса немесе дәрілік заттың құрамына енгізілсе, онда олар Одақ органдарының басқа актілерімен және (немесе) санитариялық-эпидемиологиялық салауаттылық саласындағы мүше мемлекеттердің заңнамасымен реттеледі, олар белгілі бір элементтерге қолданылуы мүмкін (мысалы, бүйрек функциясы бұзылған кезде al деңгейін немесе бұзылған пациенттер үшін mn және Zn деңгейін нормалау бауыр қызметі) немесе дайын дәрілік заттың сапа көрсеткіштері (мысалы, емдік ақуыздарда W қоспаларының болуына жол беру). Ұқсас элементтердің мысалдары Al, B, ca, Fe, K, Mg, Mn, Na, W және Zn.

4. Тәуекелдерді бағалау және элементтердің қоспаларын бақылау

108. Дәрілік заттардағы элементтердің қоспаларын бақылау әдістерін әзірлеу кезінде Тиісті өндірістік практика қағидаларының ІІІ бөлімінің II тарауында баяндалған сапаны қамтамасыз ету кезінде тәуекелдерді басқару қағидаттарын ескеру қажет. Тәуекелдерді бағалау ғылыми білім мен принциптерге негізделіп, пациенттер үшін қауіпсіздік қағидаттарын және дәрілік препараттың ерекшеліктері мен оны өндіру процесін түсінуді ескеруі тиіс. Элементтердің қоспалары жағдайында дәрілік препаратпен байланысты тәуекелдерді бағалау жол берілетін тәуліктік әсерге қатысты дәрілік препараттағы элементтердің қоспаларының деңгейін талдауға бағытталатын болады. Тәуекелдерді осындай бағалау үшін қажетті ақпарат оның ішінде өтініш беруші алған деректерді, дәрілік субстанцияны және (немесе) қосалқы заттарды өндірушілер ұсынған ақпаратты және (немесе) ғылыми медициналық (токсикологиялық) зерттеулер мен жарияланымдардың деректерін қамтиды.

109. Өтініш беруші тәуекелдерді бағалау рәсімін және қоспаларды бақылау принциптерін тиісті түрде құжаттауы керек. Шаралардың көлемі және тәуекелдерді бағалаудың белгіленген рәсімдерінің сақталу дәрежесі тәуекел деңгейіне пропорционалды болуға тиіс. Белгіленген тәуекелдерді бағалау рәсімдерін (бекітілген құралдар және (немесе) тәуекелдерді бағалаудың ресімделген рәсімдері, мысалы, стандартты операциялық рәсімдер) пайдалану әрқашан қолайлы және міндетті бола бермейді. Тәуекелдерді басқарудың бейресми процестерін (эмпирикалық құралдар және (немесе) ішкі рәсімдер) пайдалану да қолайлы деп саналуы мүмкін.

110. Осы Талаптардың мақсаттары үшін тәуекелдерді бағалау процесі мынадай 3 кезеңге бөлінеді:

а) дәрілік затта болуы мүмкін элементтер қоспаларының белгілі және әлеуетті көздерін сәйкестендіру;

б) элементтер қоспасының бақыланатын немесе болжанатын деңгейін айқындау және оны белгіленген жол берілетін тәуліктік әсермен салыстыру арқылы дәрілік затта элементтің белгілі бір қоспасының болуын талдау;

в) тәуекелдерді бағалау деректерін жинақтау және құжаттау. Қолданылатын бақылау шараларының жарамдылығын талдау немесе дәрілік заттардағы элементтердің қоспаларының құрамын шектеу үшін қолданылатын қосымша бақылау шараларын анықтау.

111. Көптеген жағдайларда барлық 3 кезең бір уақытта қарастырылады. Тәуекелдерді бағалау қорытындылары жол берілетін тәуліктік әсерден аспайтын элементтердің ықтимал қоспаларының деңгейін қамтамасыз етудің түпкілікті тәсілін әзірлеуге бағытталған дәйекті шаралардың нәтижесі болып табылады.

Элементтер қоспаларының ықтимал көздері

112. Дәрілік заттарды өндіру процесінде элементтердің ықтимал қоспа көздерінің мынадай санаттары бөлінеді:

а) белсенді фармацевтикалық субстанцияны, қосалқы заттарды немесе дәрілік препараттың басқа компоненттерін өндіру процесінде элементтерді (мысалы, катализаторларды) әдейі қосу нәтижесінде пайда болатын қалдық қоспалар. Белсенді фармацевтикалық субстанциямен байланысты тәуекелдерді бағалау дәрілік препараттың құрамына элементтердің қоспаларын қосу мүмкіндігін ескеруі тиіс;

б) әдейі қосылмайтын, бірақ белсенді фармацевтикалық субстанцияда, суда немесе дәрілік препаратты өндіруде пайдаланылатын қосалқы заттарда болуы мүмкін элементтердің қоспалары;

в) белсенді фармацевтикалық субстанцияға және (немесе) дәрілік препаратқа олардың өндірістік жабдықпен өзара әрекеттесуі нәтижесінде енгізілуі мүмкін элементтердің қоспалары;

г) фармацевтикалық субстанцияға және дәрілік препаратқа олардың қаптама материалдарымен өзара әрекеттесуі нәтижесінде енгізілуі мүмкін элементтердің қоспалары.

113. Исикава диаграммасында (сурет) дәрі-дәрмек өндірісінде қолданылатын типтік материалдар, жабдықтар мен компоненттер көрсетілген. Элементтердің қоспалары жоғарыда аталған әрбір көзден немесе әлеуетті көздердің кез келген комбинациясынан дәрілік препаратқа енгізілуі мүмкін. Тәуекелдерді бағалау процесінде дәрілік препараттың элементтердің қоспаларымен жиынтық ластануын айқындау мақсатында осы көздердің кез келгенінен туындайтын ықтимал ластанулар ескерілуге тиіс.

Сурет. Дәрілік препараттағы элементтер қоспаларының пайда болу қаупін анықтауға арналған Исикава диаграммасы

¹Өндіріс процесінде дәрілік препараттың элементтердің қоспаларымен ластану қаупін өндіріс процесінің ерекшеліктерін зерттеу, жабдықты, жабдықтың біліктілігін таңдау және Тиісті өндірістік практика қағидаларының талаптарын сақтау арқылы азайтуға болады.

²Егер өндірістік процесте (процестерде) тазартылған су немесе инъекциялық су пайдаланылса, дәрілік препараттың су арқылы элементтердің қоспаларымен ластану қаупін судың сапасына фармакопеялық талаптарды сақтау арқылы азайтуға болады.

Элементтердің ықтимал қоспаларын сәйкестендіру

114. Элементтердің ықтимал қоспалары катализаторлар мен Бейорганикалық реактивтерді әдейі қолданудан туындауы мүмкін. Осы санатқа жататын ықтимал қоспалар түпнұсқалықтың белгілі сипаттамаларына ие және мұндай қоспаларды бақылау әдістерін сипаттау және анықтау оңай. Егер дәрілік препаратты өндіру процесінде 9-кестеде көрсетілген элементтердің кез келгені әдейі пайдаланылса, онда оны тәуекелдерді бағалау кезінде ескеру қажет.

115. Элементтердің ықтимал қоспалары кейбір белсенді фармацевтикалық заттарда және (немесе) қосалқы заттарда болуы мүмкін, тіпті егер олар дәрілік препаратты өндіру процесінде әдейі қолданылмаса да. Препараттың ұқсас элементтермен ластану ықтималдығы тәуекелдерді бағалау кезінде көрсетілуі керек.

116. Пероралдық енгізу жолы үшін тәуекелдерді бағалау 1 және 2а класс элементтерінің қоспаларымен дәрілік препараттың ластану ықтималдығын талдауды қамтуы керек. парентералдық және ингаляциялық енгізу жолдары үшін тәуекелдерді бағалау 9-кестеде берілген жіктеуге сәйкес 1, 2А және 3 сынып элементтерінің қоспаларымен дәрілік препараттың ластану ықтималдығын талдауды қамтуы тиіс.

117. Дәрілік препараттың өндірістік жабдықтармен өзара әрекеттесуі нәтижесінде пайда болатын элементтердің ықтимал қоспалары:

осы көзден дәрілік препаратқа элементтердің қоспаларының түсуі шектеулі болуы мүмкін және тәуекелдерді бағалау кезінде ескерілетін элементтердің қоспаларының түрі дәрілік препаратты өндіруде қолданылатын жабдыққа байланысты болады. Өндірістік процесті білу, жабдықты және оның біліктілігін таңдау, Тиісті өндірістік практика қағидаларын сақтау өндірістік жабдықпен өзара әрекеттесу нәтижесінде пайда болатын қоспалармен ластанудың төмен деңгейін қамтамасыз етеді. Элементтердің ықтимал ерекшелендірілген қоспалары дәрілік препараттың компоненттерімен жанасатын өндірістік жабдық компоненттерінің құрамы туралы білім негізінде талдануы керек. Элементтердің қоспаларының осы көзімен байланысты тәуекелдерді бағалау ұқсас технологиялық желілер мен процестерді өндіруге пайдаланатын көптеген дәрілік препараттар үшін қолданылуы мүмкін.

118. Белгілі бір белсенді фармацевтикалық затты алу үшін қолданылатын процестер өндірістік жабдықпен өзара әрекеттесу нәтижесінде пайда болатын элементтердің қоспаларымен ластану әлеуетіне қатысты дәрілік препаратты өндіру үшін пайдаланылатын процестерге қарағанда агрессивті болып табылады. Дәрілік препарат үшін өндірістік жабдықпен өзара әрекеттесу нәтижесінде пайда болатын элементтердің қоспаларымен ластану деңгейі белсенді фармацевтикалық субстанцияға қарағанда төмен болуы мүмкін. Алайда, егер өндірістік процестерді білу және түсіну керісінше болса, өтініш беруші тәуекелдерді бағалау кезінде (мысалы, ыстық балқыманың экструзиясы) дәрілік препаратқа оның өндірістік жабдықтармен өзара әрекеттесуінен туындайтын элементтердің қоспаларының түсу ықтималдығын ескеруі керек.

119. Қаптау (тығындау) жүйесімен өзара әрекеттесу нәтижесінде пайда болатын элементтердің қоспалары:

қаптама материалдарымен өзара әрекеттесу нәтижесінде туындауы мүмкін элементтердің ықтимал қоспаларын анықтау препараттың белгілі бір түрі мен оның қаптамасы арасындағы ықтимал өзара әрекеттесулерді ғылыми түсінуге негізделуі керек. Егер материалдарды талдау қаптау (тығындау) жүйесінде элементтердің қоспалары жоқ екенін көрсетсе, тәуекелдерді қосымша бағалау жүргізілмейді. Элементтердің қоспаларының қаптау (тығындау) жүйесінен қатты дәрілік нысандарға түсу ықтималдығы ең аз және тәуекелдерді бағалау кезінде қосымша қарауды талап етпейді. Сұйық және жұмсақ дәрілік формалар үшін препаратты сақтау кезінде оның қаптама материалдарымен өзара әрекеттесуі нәтижесінде пайда болуы мүмкін элементтердің қоспаларымен ластану ықтималдығы жоғары болады. Қаптау (тығындау) жүйесінен (жуудан, зарарсыздандырудан, сәулеленуден кейін) затқа немесе дәрілік препаратқа түсуі мүмкін ықтимал қоспаларды анықтау үшін зерттеулер жүргізу керек. Элементтердің қоспаларының бұл көзі дәрілік препарат үшін пайдаланылуы тиіс қаптау (тығындау) жүйесін талдау кезінде қарастырылады.

120. Қарастырылатын факторларға (сұйық және жұмсақ дәрілік формалар үшін) мыналар жатады (бірақ аталғандармен шектелмейді):

гидрофильділік немесе гидрофобтылық;

иондық құрамы;

pH;

температура (бөлме температурасымен салыстырғанда суық Тізбек және өңдеу шарттары);

байланыс бетінің ауданы;

дәрілік препараттың немесе контейнердің құрамы;

соңғы зарарсыздандыру;

қаптау (тығындау) процесі;

компоненттерді зарарсыздандыру;

сақтау ұзақтығы.

Дәрілік препараттарды өндірумен байланысты тәуекелдерді бағалау кезінде міндетті талдауға жататын элементтердің қоспалары

121. 9-кестеде дәрілік препараттарды өндірумен байланысты тәуекелдерді жалпы бағалауға элементтердің нақты қоспаларын қосу жөніндегі нұсқаулар келтіріледі. Бұл кесте дәрілік препараттағы элементтердің қоспаларының барлық көздеріне қолданылады.

9-кесте

Тәуекелдерді бағалау кезінде міндетті талдауға жататын элементтердің қоспалары

Элемент	Сынып	Егер элемент әдейі қолданылса (барлық енгізу жолдары үшін)	Егер элемент әдейі қолданылмаса
Элемент	Сынып	Егер элемент әдейі қолданылса (барлық енгізу жолдары үшін)	пероралдық енгізу жолы	парентералдыққ енгізу жолы	ингаляциялық енгізу жолы
1	2	3	4	5	6
Cd	1	иә	иә	иә	иә
Pb	1	иә	иә	иә	иә
As	1	иә	иә	иә	иә
Hg	1	иә	иә	иә	иә
Co	2A	иә	иә	иә	иә
V	2A	иә	иә	иә	иә
Ni	2A	иә	иә	иә	иә
Tl	2B	иә	жоқ	жоқ	жоқ
Au	2B	иә	жоқ	жоқ	жоқ
Pd	2B	иә	жоқ	жоқ	жоқ
Ir	2B	иә	жоқ	жоқ	жоқ
Os	2B	иә	жоқ	жоқ	жоқ
Rh	2B	иә	жоқ	жоқ	жоқ
Ru	2B	иә	жоқ	жоқ	жоқ
Se	2B	иә	жоқ	жоқ	жоқ
Ag	2B	иә	жоқ	жоқ	жоқ
Pt	2B	иә	жоқ	жоқ	жоқ
Li	3	иә	жоқ	иә	иә
Sb	3	иә	жоқ	иә	иә
Ba	3	иә	жоқ	жоқ	иә
Mo	3	иә	жоқ	жоқ	иә
Cu	3	иә	жоқ	иә	иә
Sn	3	иә	жоқ	жоқ	иә
Cr	3	иә	жоқ	жоқ	иә

Элементтердің қоспаларының болу тәуекелдерін бағалау

122. Элементтердің ықтимал қоспаларын анықтау процесінің екі мүмкін нәтижесі бар:

а) тәуекелдерді бағалау процесінде элементтің бірде-бір ықтимал қоспасын анықтау мүмкін емес. Бұл жағдайда нәтижелерді құжаттау керек, сонымен қатар тәуекелдерді бағалау кезінде алынған қосымша ақпарат пен мәліметтер берілуі керек;

б) тәуекелдерді бағалау процесінде элементтердің бір немесе одан да көп қоспаларын анықтауға болады. Кез келген анықталған ықтимал қоспаның тәуекелдерін бағалау кезінде элементтің немесе қоспалардың табылған қоспасының көздерін қарастыру, талдау нәтижелерін құжаттау және тәуекелдерді бағалау барысында алынған қосымша ақпарат пен деректерді беру қажет.

123. Тәуекелдерді бағалау кезінде өтініш беруші белсенді фармацевтикалық субстанцияны, қосалқы заттарды, орау (жабу) жүйелерінің материалдарын және өндірістік жабдықты жеткізушілер ұсынған элементтердің ықтимал қоспалары туралы ақпаратты пайдалана алады. Мұндай тәуекелді бағалауда қолданылатын қосымша деректер мына көздерден алынуы мүмкін (бірақ аталғандармен шектелмейді):

элемент туралы қолда бар ғылыми деректер;

ғылыми басылымдар;

зерттелетін дәрілік препаратты өндіру процестеріне ұқсас өндіріс процестері кезінде алынған деректер;

жеткізуші ұсынған ақпарат немесе деректер;

дәрілік препараттың компоненттерін сынау нәтижелері;

дәрілік препараттарды сынау нәтижелері.

124. Тәуекелдерді бағалау кезінде препараттағы ықтимал қоспалардың деңгейіне әсер етуі мүмкін бірқатар факторларды ескеру қажет. Бұл факторларға мыналар жатады (бірақ аталғандармен шектелмейді):

өңдеудің келесі кезеңдерінде элементтердің қоспаларын жоюдың тиімділігі;

табиғаттағы элементтердің таралуы (әсіресе әдейі қосылмаған элементтер қоспаларының санаттары үшін маңызды);

нақты көздерден алынған элементтердің қоспаларының ауқымы туралы қолда бар деректер;

дәрілік препараттың құрамы.

Тәуекелдерді бағалау процесіне қысқаша шолу

125. Тәуекелдерді бағалауға қысқаша шолу белгілі бір дәрілік препарат немесе дәрілік препараттың құрамдас бөлігі туралы тиісті деректерді талдау және зерттелетін дәрілік препаратта бар деп болжанатын элементтердің маңызды қоспаларын сәйкестендіру мақсатында осы деректерді ұқсас дәрілік препараттар және оларды өндіру процестері туралы деректермен және мәліметтермен салыстыру арқылы жүзеге асырылады.

126. Қысқаша шолуда элементтердің қоспаларының бақыланатын немесе болжамды құрамының нақты деңгейі олардың тәуліктік әсерімен салыстыра отырып қарастырылуы керек. Элементтің қоспа құрамының нақты бақыланатын деңгейін анықтау үшін оның шекті құрамының бақылау мәні пайдаланылады, ол дәрілік препарат үшін белгіленген жол берілетін тәуліктік әсердің 30% құрайды. Элементтің қоспасының шекті құрамының бақылау мәні қосымша бақылау әдістерін қолдану қажеттілігі туралы шешім қабылдау үшін пайдаланылуы мүмкін.

127. Егер дәрілік препараттағы элементтердің барлық қоспаларының жалпы деңгейі жол берілетін тәуліктік әсердің 30% - дан азын құрайды деп күтілсе, онда өтініш беруші осы Талаптардың 125-тармағында көрсетілген деректерді тиісінше қараған және элементтердің қоспаларын бақылаудың тиісті әдістерінің бар-жоғын растаған жағдайда, қосымша бақылау талап етілмейді.

128. Егер тәуекелдерді бағалау нәтижелері бойынша элементтердің қоспалар құрамының деңгейі шекті құрамның бақылау мәнінен аспайтынын көрсету мүмкін болмаса, онда элементтердің қоспалар құрамының деңгейі дәрілік препарат үшін жол берілетін тәуліктік әсерден аспайтынын растауға мүмкіндік беретін бақылау әдістерін қолдану қажет.

129. Дәрілік препараттар үшін шекті құрамның бақылау мәнін қолданған кезде элемент қоспасының деңгейінің өзгергіштігін ескеру қажет. Оның себептері мыналар болуы мүмкін:

аналитикалық әдістің өзгергіштігі;

нақты көздердегі элемент қоспасының деңгейінің өзгергіштігі;

дәрілік заттағы элемент қоспасының деңгейінің өзгергіштігі.

130. Тіркеу деректерін беру кезінде, басқа негіздеме болмаған кезде, элемент қоспасының деңгейі мен өзгергіштігі өнімнің 3 репрезентативтік өнеркәсіптік сериясының немесе компоненттің немесе компоненттердің немесе дәрілік препараттың 6 репрезентативтік тәжірибелік-өнеркәсіптік сериясының деректерін ұсыну жолымен белгіленуі мүмкін. Табиғи өзгергіштігімен ерекшеленетін кейбір дәрілік препараттар үшін (мысалы, көмекші заттар) қосымша мәліметтер ұсыну қажет болуы мүмкін

131. Тәуекелдерді бағалауға қысқаша шолу жасауға және оның нәтижелерін құжаттауға әртүрлі тәсілдерді қолдануға жол беріледі, олар кестелер, есептер жасауды және тәуекелдерді бағалау қорытындыларын келтіруді қамтуы мүмкін. Қысқаша шолуда элементтердің табылған қоспалары, олардың көздері және қолайлылық критерийлері көрсетілуі қажет.

Биотехнологиялық әдістермен алынған дәрілік препараттарға қатысты ерекше мәселелер

132. Биотехнологиялық әдістермен (биотехнологиялық дәрілік препараттар) алынған дәрілік препараттар үшін фармацевтикалық субстанцияны өндіру кезеңдерінде осындай препараттардың қауіпсіздігіне қатысты алаңдаушылық туғызатын мөлшерде элементтердің қоспаларының болу қаупі төмен болып саналады. Бұл мына себептерге байланысты:

биотехнологиялық дәрілік препараттарды өндіруде элементтер катализатор немесе реактив ретінде пайдаланылмайды, егер ол бөлек белгіленбесе;

аз мөлшерде элементтер жасуша дақылдарын өсіру кезеңінде қоректік ортаға оларды жинамай қосылады, ал одан әрі өңдеу олардың едәуір көбеюімен немесе жойылуымен байланысты;

экстракция, хроматография және диализ немесе ультрафильтрация (диафильтрация) (УК (ДФ)) сияқты биотехнологиялық дәрілік препараттарды өндіруде қолданылатын стандартты тазарту схемалары ферменттеу кезеңінде немесе өндірістік жабдықпен жанасу нәтижесінде жасуша культурасына енгізілген элементтердің қоспасының құрамын елеусіз төмен деңгейге дейін төмендетуге мүмкіндік береді. Бұл жағдайда, әдетте, биотехнологиялық фармацевтикалық субстанцияны алғанға дейін элементтердің қоспаларын анықтауға бағытталған арнайы бақылау әдістерін орындау қажет емес. Егер биотехнологиялық әдістермен алынған фармацевтикалық субстанцияда синтетикалық құрылымдар (мысалы, дәрілік препараттармен антиденелер конъюгаттары) болса, онда элементтердің қоспаларының болуына шағын молекулалы компоненттерді бақылаудың тиісті әдістерін қолдану қажет.

133. Осыған қарамастан, биотехнологиялық дәрілік препараттарды алу кезінде дәрілік препараттарды өндіруге қатысатын элементтер қоспаларының әлеуетті көздерін (мысалы, қосалқы заттар), сондай-ақ басқа да табиғи көздерді қарастыру қажет. Дайын дәрілік препараттар үшін осы көздерді пайдаланудың пайдасын бағалау керек, өйткені көбінесе олар осындай кезеңдерде дәрілік препараттарды өндіру процесіне енеді, содан кейін, әдетте, элементтердің қоспаларынан тазарту жүргізілмейді. Мұндай бағалауды жүргізу мақсатында қарастырылатын қауіп факторларына қосалқы заттардың түрі, өңдеу шарттары және олардың қоршаған орта факторларының әсерінен ластануға ұшырауы (мысалы, стерильді өндіруге арналған бақыланатын аймақтар және тазартылған суды пайдалану) және дәрілік препаратты қабылдаудың жалпы жиілігі кіруі тиіс.

5. Элементтердің қоспаларын бақылау

134. Элементтердің қоспаларын бақылау дәрілік препараттарды бақылаудың әмбебап стратегиясының бөлігі болып табылады және элементтердің қоспасының деңгейі жол берілетін тәуліктік әсерден аспауы үшін қолданылады. Элементтердің қоспа құрамының деңгейі бақыланатын шекті мәннен асуы мүмкін жағдайларда олардың құрамының жол берілетін тәуліктік әсерден аспауына ықпал ететін қосымша шаралар қабылданады. Өтініш беруші мынадай тәсілдерді қолдануға құқылы (бірақ аталғандармен шектелмей):

тазалау бойынша нақты немесе спецификалық емес іс-шараларды жүргізу арқылы элементтердің қоспаларының құрамын бақыланатын шекті мәннен аспайтын мәндерге дейін қысқартуға әкелетін өндірістік процестің кезеңдерін өзгерту;

дәрілік препараттағы элементтер қоспаларының концентрациясын шектеу мақсатында әзірленген (бақылау шегінен төмен)ішкі өндірістік және өндірістің басталуының алдындағы бақылау түрлерін орындау;

қосалқы заттар немесе материалдар үшін шекті мәндерді белгілеу (мысалы, синтетикалық аралық өнімдер);

белсенді фармацевтикалық субстанция үшін шекті мәндерді белгілеу;

дәрілік препарат үшін шекті мәндерді белгілеу;

тиісті қаптау (тығындау) жүйесін таңдау.

135. Нормативтік құжатты жасау жөніндегі нұсқаулықта келтірілген ерекшеліктерге қойылатын талаптарға сәйкес элементтердің қоспаларына қатысты мерзімді сынақтарды орындауға жол беріледі.

136. Дәрілік препараттың тіркеу дерекнамасында ұсынылған элементтердің қоспаларын бақылау жөніндегі ақпарат тәуекелдерді бағалау нәтижелерінің қысқаша мазмұнын, тиісті деректерді және элементтердің қоспаларының құрамын шектеу үшін белгіленген бақылау әдістерінің сипаттамасын қамтуы тиіс.

6. Жол берілетін тәуліктік әсерді концентрация шегіне айналдыру

137. Тәулігіне микрограмммен көрсетілген жол берілетін тәуліктік әсер (мкг/тәулік) дәрілік препараттың ең жоғары тәуліктік дозасында болуы мүмкін әрбір элементтің ең жоғары жол берілетін мөлшерін белгілейді. Жол берілетін тәуліктік әсер тек дәрілік препараттың жалпы әсерін көрсететіндіктен, дәрілік препараттардағы немесе олардың компоненттеріндегі элементтердің қоспаларын бағалау үшін оны концентрацияға айналдыруға болады. Осы бөлімде ұсынылған нұсқалар дәрілік препараттардағы немесе оның компоненттеріндегі элементтердің қоспалары үшін концентрацияларды белгілеудің кейбір жол берілетін тәсілдерін сипаттайды және дәрілік препаратта жол берілетін тәуліктік әсердің асып кетпеуін қамтамасыз етеді. Өтінім беруші дәрілік препараттағы алынған жол берілетін шоғырлану шегі белгіленген жол берілетін тәуліктік әсерден аспайтын жағдайда ұсынылған нұсқалардың кез келгенін таңдай алады. Қандай да бір нақты нұсқаны таңдаған кезде өтініш берушіде дәрілік препараттың тәуліктік дозасы туралы ақпарат болуы тиіс. Жол берілетін концентрация шектері мыналарға:

бақыланатын және күтілетін деңгейлерді жол берілетін тәуліктік әсермен салыстыру кезінде тәуекелдерді бағалау құралы ретінде;

дәрілік препаратпен элемент қоспасының түсуі жол берілетін тәуліктік әсерден аспайтынына кепілдік беретін жеткізілетін шикізатты өндірістік өңдеудің алдындағы кезеңде шикізатты жеткізушілерге бақылау әдістерін қолдану үшін негіз ретінде;

элементтердің қоспаларын өндірісішілік бақылау әдістерін әзірлеу кезеңінде шоғырланудың нысаналы шектерін белгілеу үшін;

дәрілік препараттың тіркеу құжаттамасында дәрілік препараттағы элементтер қоспаларының деңгейін бақылауға қатысты ақпаратты көрсету үшін қолданылады.

138. Дәрілік препараттарға элементтердің қоспаларын алудың көптеген көздері бар. Төмендегі нұсқалардың кез келгенін қолданған кезде, қалған компоненттердегі (қосалқы заттар мен белсенді фармацевтикалық субстанция) максималды жол берілетін концентрацияны есептемес бұрын да, қаптау (тығындау) жүйесінің материалдарымен байланыста болған кезде немесе өндірістік процестің нәтижесінде дәрілік препаратқа түсуге қабілетті элементтердің қоспаларын ескеру қажет. Егер тәуекелдерді бағалау кезеңінде қаптау (тығындау) жүйелері мен өндірістік жабдықтар дәрілік препараттағы элементтердің қоспаларының деңгейін арттыруға ықпал етпейтіні анықталса, онда оларды қараудың қажеті жоқ. Егер қаптау (тығындау) жүйесінің материалдары мен өндірістік жабдық дәрілік препараттағы элементтердің қоспалар құрамының деңгейін арттыруға ықпал еткен жағдайда, онда қосалқы заттар мен фармацевтикалық субстанциядағы жол берілетін концентрацияны есептеу үшін қаптау (тығындау) жүйесінің және өндірістік жабдықтың үлесі осы көздерден есептелген тәуліктік түсімді жол берілетін тәуліктік әсерден шегеру жолымен ескерілуі мүмкін.

139. 1-нұсқа. Тәуліктік дозасы 10 грамнан аспайтын дәрілік препараттың компоненттеріндегі элементтер концентрациясының жалпы жол берілетін шектері.

Бұл нұсқа барлық элементтердің дәрілік препаратта бір концентрацияда болатындығын білдірмейді және есептеулерге жеңілдетілген тәсілге мүмкіндік береді.

Мысалы, дәрілік препараттың тәуліктік дозасы (мөлшері) 10 грамнан аспайды, ал тәуекелдерді бағалау кезінде анықталған элементтердің қоспалары (нысаналы элементтер) дәрілік препараттың барлық компоненттерінде болады. Бұл жағдайда төмендегі формуланы және тәуліктік дозаның мәнін (осы мысалда 10 грамм дәрілік препараттың құрамдас бөлігі) пайдалана отырып, дәрілік препараттың әрбір құрамдас бөлігіндегі нысаналы элементтің жалпы жол берілетін концентрациясын есептейді. Бұл тәсіл әрбір компоненттің граммына микрограммдағы әрбір мақсатты элементтің бекітілген жалпы максималды концентрациясын белгілеуге мүмкіндік береді. Жол берілетін шоғырланулардың тізбесі осы талаптарға № 7 қосымшаның 2 кестесінде ұсынылған.

Егер дәрілік препараттың барлық компоненттері тәуекелдерді бағалау кезінде айқындалған барлық нысаналы элементтер бойынша 1-нұсқаға сәйкес концентрациялардан аспаса, онда бұл компоненттерді дәрілік препаратта кез келген пропорцияда пайдалануға рұқсат етіледі. Осы нұсқаны пайдалану мысалы осы Талаптарға № 8 қосымшаның 2-кестесінде келтірілген. Егер осы Талаптарға № 7 қосымшаның 2-кестесінде көрсетілген жол берілетін шоғырланулар қолданылмаса, онда 2а, 2б немесе 3 нұсқаларын пайдалану қажет.

140. 2а нұсқа. Белгіленген тәуліктік дозасы бар дәрілік препараттарға арналған дәрілік препараттың жекелеген компоненттеріндегі элементтер концентрациясының жалпы жол берілетін шектері.

Бұл нұсқада элемент қоспасының жол берілетіндеңгейін анықтау кезінде дәрілік препараттың тәуліктік дозасы міндетті түрде 10 г-ға тең қабылданбауы тиіс екенін ескере отырып, 1-нұсқаға ұқсастық бойынша әрекет ету қажет. Әрбір элементтің жалпы жол берілетінконцентрациясы осы тармақтың үшінші абзацында келтірілген формула және осы дәрілік препарат үшін ең жоғары тәуліктік дозаның мәні арқылы айқындалады.

Бұл тәсіл әрбір мақсатты элементтің белгіленген максималды концентрациясын әр компоненттегі граммға микрограмммен, ағымдағы максималды тәуліктік дозаны ескере отырып белгілеуге мүмкіндік береді. Осы нұсқаны пайдалану мысалы осы Талаптарға № 8 қосымшаның 3-кестесінде келтірілген.

Егер дәрілік препараттың барлық компоненттерінің құрамындағы тәуекелдерді бағалау кезінде айқындалған барлық нысаналы элементтер 1-нұсқаның көмегімен алынған концентрация көрсеткіштерінен аспаса, онда мұндай компоненттерді дәрілік препаратта кез келген пропорцияда пайдалануға жол беріледі.

141. 2б нұсқа. Белгіленген тәуліктік дозасы бар дәрілік препараттың жекелеген компоненттеріндегі элементтер концентрациясының жол берілетіншектері.

Бұл нұсқа препараттың белгілі бір компоненттерінде арнайы қоспалардың болуы туралы қосымша ақпаратты қажет етеді. Өтініш беруші компоненттердегі элементтердің таралуы туралы мәліметтер негізінде жол берілетінконцентрацияларды белгілей алады (мысалы, қызығушылық элементі бар компоненттердегі жоғары концентрациялар туралы). Дәрілік препараттың құрамдас бөліктерінде болуы ықтимал әрбір элемент үшін дайын дәрілік препараттағы элемент қоспасының ең жоғары күтілетін массасын төмендегі формула бойынша, яғни әрбір құрамдас бөліктің массасын өтініш беруші әрбір материал үшін белгілеген жол берілетінконцентрацияға көбейту және дәрілік препараттың барлық құрамдас бөліктерін қосу арқылы есептеуге болады. Осы Талаптардың тиісті бөлімдерінде айқындалған жағдайларды қоспағанда, дәрілік препараттағы элемент қоспасының жалпы массасы осы Талаптарға № 7 қосымшаның 1-кестесінде ұсынылған жол берілетін тәуліктік әсерге сәйкес келуі тиіс. Егер тәуекелдерді бағалау нәтижесінде аталған элементтің көрсетілген құрамдас бөлікте әлеуетті қоспа болып табылмайтыны анықталса, онда мұндай құрамдас бөлікте осындай элемент үшін сандық көрсеткішті белгілеудің қажеті жоқ. Бұл тәсіл дәрілік препараттың белгілі бір компоненттеріндегі элементтің максималды жол берілетінконцентрациясы 1 немесе 2а нұсқаларына сәйкес белгіленген шектен жоғары болуы мүмкін екенін мойындайды. бұл жағдайда бұл дәрілік препараттың басқа компоненттеріндегі элементтердің жол берілетінконцентрациясының төмендеуіне байланысты өтелуі керек. Жол берілетінтәуліктік әсердің сәйкестігін қамтамасыз ететін дәрілік препараттың әрбір құрамдас бөлігіндегі әрбір элементтің құрамындағы нақты компоненттерге тән шектер мына формула бойынша есептеледі:

мұнда:

n – дәрілік препарат компоненттерінің жалпы саны;

k – дәрілік препараттағы n компоненттерінің әрқайсысы үшін индекс;

С_k – k компонентіндегі элемент қоспасының жол берілетінконцентрациясы (мкг/г);

M_k – дәрілік препараттың ең жоғары тәуліктік дозасындағы k компонентінің мөлшері (г).

Бұл нұсқаны қолдану мысалы № 8 қосымшаның 4 және 5-кестелерінде келтірілген.

142. 3-нұсқа. Дайын препаратты талдау.

Дайын препараттағы әр элементтің концентрациясын өлшеуге болады. Осы Талаптардың 139-тармағында келтірілген формуланың көмегімен, егер дәрілік препараттың ең жоғары жиынтық тәуліктік дозасы белгілі болса, элемент қоспасының ең жоғары жол берілетінконцентрациясының шегін есептеуге болады,

3-нұсқаны пайдалану мысалы осы талаптарға № 8 қосымшаның 6-кестесінде келтірілген.

8. Құрамында элементі бар заттың құрамы және тәуекелдерді бағалауға әсер ететін қауіпсіздіктің өзге де аспектілері

143. Бір элементтің әртүрлі заттарының белгілі уыттылығы кезінде жол берілетінтәуліктік әсер дәрілік затта болатын элементтің уыттылығы туралы деректер негізінде белгіленеді.

144. Егер тәуекелдерді бағалауда элементтер қоспаларының құрамын өлшеуге жүгінген жағдайда, онда жол берілетінтәуліктік әсердің сәйкестігін бағалау үшін дәрілік заттардағы элементтер қоспаларының құрамының жалпы деңгейлерін пайдалануға жол беріледі. Өтініш берушіден дәрілік препараттың тіркеу құжаттамасында химиялық қосылыстар туралы ақпаратты ұсыну талап етілмейді, алайда, егер табылған химиялық қосылыс тәуліктік жол берілетінәсерді анықтау кезінде пайдаланылған химиялық қосылыстарға қарағанда азды-көпті уытты болып табылса, мұндай ақпарат төменгі немесе жоғары деңгейлерді негіздеу кезінде қажет болуы мүмкін.

9. Элементтердің қоспаларын анықтаудың аналитикалық рәсімдері

145. Элементтердің қоспаларын анықтау оларды мақсатына сай пайдалануға жарамды тиісті рәсімдердің көмегімен жүргізілуі тиіс. Тәуекелдерді бағалау нәтижелері бойынша бақылауды талап ететіндей анықталған элементтің әрбір қоспасы үшін өзге негіздеме болмаған кезде арнайы белгіленген сынақ жүргізілуі тиіс. Фармакопеялық рәсімдерді орындауға немесе элементтердің қоспаларының деңгейін анықтаудың қолайлы балама әдістерін қолдануға жүгіну қажет.

10. Дәрілік препараттың өмірлік циклін басқару

146. Тиісті өндірістік практика қағидаларының III бөлімінің III тарауында сипатталған фармацевтикалық сапа жүйелері және осы жүйелерді басқару тәуекелдерді бағалауға негізделген дәрілік препараттың өмірлік циклінің әрбір кезеңінде ғылыми тәсілдерді қолдануға бағытталған, бұл осы дәрілік препараттың бүкіл өмірлік циклі бойы дәрілік препаратты өндіру процесін үздіксіз жетілдіруді қолдайды. Дәрілік препарат және өндіріс процестері туралы білімнің жинақталуы басқарылатын болуы және дәрілік препараттың бүкіл өмірлік циклін қамтуы тиіс (әзірлеу сатысында, оны өткізу сатысында және дәрілік препаратты өндірістен шығарғанға дейін).

147. Дәрілік препаратты фармацевтикалық әзірлеу және өнеркәсіптік өндіру процесінде эксперименттік немесе теориялық жолмен алынған білім дәрілік препаратты өндіру процестерін одан әрі оңтайландыру және жетілдіру үшін пайдаланылады. Бұл оңтайландыру элементтердің қоспаларының деңгейін бақылауды күшейтуге бағытталуы мүмкін. Қазіргі уақытта элементтердің қоспаларының адамға әсері туралы дәлелді деректердің шектеулі саны бар, бұл өтініш берушіні элементтердің қоспаларын бақылау үшін қажетті рәсімдерді орындауға міндеттейді. Элементтердің қоспаларының адамға әсері туралы қосымша деректер (оларды алған кезде) бақылау рәсімдеріне өзгерістер енгізудің себебі болып табылады.

148. Егер дәрілік препараттың немесе оның компоненттерінің құрамы мен өндіру тәсіліндегі өзгерістер оның құрамына кіретін элементтердің қоспалар жиынтығын өзгертуге қабілетті болса, онда тәуекелдерді бағалау нәтижелерін қайта қарау жүргізіледі (элементтердің қоспаларын бақылау жөніндегі қажетті рәсімдерді қоса алғанда). Мұндай өзгерістер мыналарды қамтиды (бірақ олармен шектелмейді):

синтездеу жолдарын өзгерту;

қосалқы заттарды, шикізатты жеткізушілерді ауыстыру;

өндірістік процестерді, жабдықтарды және қаптау (тығындау) немесе жарақтандыру жүйелерін өзгерту.

Барлық өзгерістер Ішкі өзгерістерді басқару процесін және Одақ органдарының дәрілік заттар айналымы саласындағы тиісті актілерін сақтай отырып жүргізілуі тиіс.

V. Қолданыстағы белсенді фармацевтикалық субстанциялардағы қоспалар 1. Жалпы ережелер

149. Осы бөлімде химиялық синтез жолымен өндірілген және бұрын мүше мемлекетте немесе Одақта медициналық қолдану үшін жол берілетінжәне Одақтың Фармакопеясында немесе мүше мемлекеттердің фармакопеяларында тиісті бабы бар, не мұндай бап жоқ қолданыстағы белсенді фармацевтикалық субстанциялардағы қоспалардың құрамы мен біліктілігі тұрғысынан дәрілік препараттың тіркеу дерекнамасын жасау жөніндегі нұсқаулықтар қарастырылады. Қоспаларды нормалау мен саралаудың баламалы тәсілдеріне өтініш беруші осындай тәсілдерді және тиісті эксперименттік деректерді тіркеу деректерінде қолдану мүмкіндігі туралы негіздемені ұсынған жағдайда жол беріледі. Осы бөлімде фармацевтикалық субстанциялардың мынадай түрлері қарастырылмайды:

биологиялық (биотехнологиялық);

пептидтік;

олигонуклеотидті;

радиофармацевтикалық;

ферменттеу өнімдері және олардан алынған жартылай синтетикалық заттар;

өсімдік фармацевтикалық субстанциялары және жануарлар мен өсімдік тектес өңделмеген өнімдер.

150. Қолданыстағы белсенді фармацевтикалық субстанцияларға қатысты осы Талаптардың II бөлімінің ережелері де қолданылады.

2. Ерекшеліктегі қоспаларды көрсету

151. Қолданыстағы белсенді фармацевтикалық субстанцияның ерекшелігінде қоспалар тізімі және қолайлылық критерийлері болуы керек. Тұрақтылықты зерттеу, химиялық әзірлеу бойынша зерттеулер және белсенді фармацевтикалық субстанция серияларының үлгілік талдаулары ұсынылған өнеркәсіптік өндіріс процесін пайдалана отырып өндірілген белсенді фармацевтикалық субстанцияда көрінуге қабілетті осындай қоспалардың болуын болжау үшін қолданылады. Қолданыстағы белсенді фармацевтикалық субстанцияның ерекшелігіне қосу үшін қоспаларды таңдау ұсынылған өнеркәсіптік өндіріс процесін пайдалана отырып өндірілген қолданыстағы белсенді фармацевтикалық субстанция сериясында анықталған қоспаларға негізделуі тиіс. Ерекшеліктендірілген қоспалар сәйкестендірілген немесе сәйкестендірілмеген болып бөлінеді, оларды белсенді фармацевтикалық субстанцияның ерекшелігінде бөлек көрсету қажет.

152. Қоспаны ерекшелікке қосу немесе қоспаны алып тастау үшін негіздеме ұсыну қажет. Мұндай негіздеме өндірілген белсенді фармацевтикалық субстанция серияларында байқалатын қоспалар профильдерінің сипаттамасын, сондай-ақ ұсынылып отырған өнеркәсіптік өндіріс процесіне сәйкес өндірілген сериялардың қоспалар профилінің сипаттамасын қамтуы тиіс. Ерекшелікке ерекшеліктендірілген сәйкестендірілген қоспалар 1-кестеде көрсетілген сәйкестендіру шегінен (>) асатын деңгейде болатын ерекшеліктендірілген сәйкестендірілмеген қоспалармен бірге енгізілуі тиіс. Жоғары белсенді немесе уытты не күтпеген фармакологиялық әсері бар қоспалар үшін талдамалық әдістердің сандық анықтау шегі (анықтау шегі) бақылауға жататын қоспалар құрамының деңгейіне пропорционалды болуы тиіс.

153. Егер фармацевтикалық субстанцияның ерекшелігіне ерекшеліктендірілген сәйкестендірілмеген қоспалар енгізілген жағдайда, өтініш берушілер сондай-ақ сәйкестендіру әрекеттерін сипаттауы, осындай қоспалардың құрамының деңгейін белгілеу кезінде жасалған қолданылған рәсім мен болжамдарды (жорамалдарды) көрсетуі тиіс. Ерекшеліктендірілген сәйкестендірілмеген қоспалар ерекшелікте олардың тиісті сапалық аналитикалық сипаттамасы түрінде белгіленуі тиіс (мысалы, "сәйкестендірілмеген А қоспасы", "салыстырмалы ұстау уақыты 0,9 болатын сәйкестендірілмеген қоспа"). Ерекшелікке кез келген ерекшеліктендірілмеген қоспа үшін сәйкестендіру шегінен (≤) аспайтын жалпы қолайлылық критерийі, сондай-ақ 1-кестеге сәйкес қоспалардың жиынтық құрамының қолайлылық критерийі енгізілуі тиіс.

154. Осылайша, қолданыстағы белсенді фармацевтикалық субстанцияның ерекшелігі қоспалардың мынадай тізімін қамтуы тиіс (егер бар болса):

а) органикалық қоспалар:

әрбір арнайы анықталған қоспа;

әрбір ерекшеліктендірілген анықталмаған қоспа;

1-кестеде көрсетілген қоспаның сәйкестендіру шегінен аспайтын (≤) қолайлылық критерийі бар кез келген ерекшеліктендірілмеген қоспа;

қоспалардың жиынтық құрамы;

б) қалдық еріткіштер;

в) бейорганикалық қоспалар

3. Қоспалар үшін қолайлылық критерийлерін белгілеу

155. Қоспа үшін қолайлылық критерийін белгілеу кезінде бірінші кезекте бұл қоспаның Одақтың Фармакопеясында, ал ол болмаған кезде – Еуразиялық экономикалық комиссия Алқасының 2015 жылғы 22 қыркүйектегі № 119 шешімімен бекітілген Еуразиялық экономикалық одаққа мүше мемлекеттердің фармакопеяларында немесе фармакопеяларында көрсетілген-көрсетілмегенін анықтау қажет (бұдан әрі - Фармакопеяларды үйлестіру тұжырымдамасы). Егер жеке фармакопеялық бапқа ерекшеліктендірілген қоспа құрамының шекті мәнінің көрсеткіші (фармакопеялық шек) енгізілген жағдайда, қолданыстағы белсенді фармацевтикалық субстанцияның ерекшелігінда қолайлылық критерийі ретінде осы белгіленген фармакопеялық шектен аспайтын мәнді пайдалану қажет.

156. Егер ерекшеліктендірілген қоспаның деңгейі жеке фармакопеялық бапта көрсетілген фармакопеялық шектен асқан жағдайда, мұндай қоспаның біліктілігін жүргізу қажет. Егер тиісті біліктілік жүзеге асырылған жағдайда, өтініш беруші Еуразиялық экономикалық одақтың Фармакопеялық комитетіне Одақ Фармакопеясының жеке фармакопеялық бабындағы қоспаның қолайлылығы критерийін қайта қарау туралы өтініш жіберуге құқылы.

157. Егер Одақтың Фармакопеясында немесе мүше мемлекеттердің фармакопеяларында немесе фармакопеяларда Фармакопеяларды үйлестіру тұжырымдамасына сәйкес көрсетілген қоспа үшін қолайлылық критерийі белгіленбеген жағдайда, мұндай қоспаны түпнұсқалық немесе референтті дәрілік препараттағы (бұдан әрі – салыстыру препараты) немесе салыстыру препаратында пайдаланылатын белсенді фармацевтикалық субстанциядағы осы қоспаның мөлшерімен салыстыру арқылы саралау қажет. Қолданылатын қолайлылық критерийі салыстыру препаратында немесе салыстыру препаратында қолданылатын белсенді фармацевтикалық субстанцияда байқалатын қоспа деңгейіне сәйкес келуі тиіс. Қолайлылық критерийін айқындау ғылыми әдебиеттермен, метаболизм туралы деректермен немесе дәрілік препараттың әсер етуші затының уыттылығын зерттеумен расталған біліктілік шегі негізінде жүргізілетін кезде біліктіліктің баламалы тәсілін пайдалануға жол беріледі.

158. Белгілі бір жағдайларда (мысалы, метаболиттің маңызды қоспасының деңгейі тым жоғары болса және қоспаның белсенділік сияқты сапа көрсеткіштеріне айтарлықтай әсері болуы мүмкін болса) белсенді фармацевтикалық заттың сапасына кепілдік беру үшін қолайлылық критерийін білікті деңгейден төмен белгілеу қажет. Бұл жағдайда қолайлылық критерийін қоспаның білікті деңгейінен төмен белгілеу керек.

159. Қолданыстағы белсенді фармацевтикалық субстанцияның ерекшелігіндағы ерекшеліктендірілмеген (өзге) қоспалар үшін қолайлылық критерийі тіпті Одақ Фармакопеясының бабында, мүше мемлекеттердің фармакопеяларында немесе фармакопеяларда үйлестіру тұжырымдамасына сәйкес ерекшеліктендірілмеген (өзге де) қоспалар үшін неғұрлым жоғары қолайлылық критерийі көрсетілсе де 1-кестеде көрсетілген қоспаны сәйкестендіру шегінен жоғары емес деңгейде белгіленуге тиіс. Егер Одақ Фармакопеясының бабында, мүше мемлекеттердің фармакопеяларында немесе негізгі фармакопеяларда ерекшеліктендірілмеген (өзге) қоспалар үшін қолайлылық критерийі Фармакопеяларды үйлестіру тұжырымдамасына сәйкес 1-кестеде көрсетілген қоспаны сәйкестендіру шегінен төмен болған жағдайда, қолайлылық критерийі ретінде фармакопеялық бапта белгіленген деңгейді пайдалану қажет.

4. Қоспаларды сыныптау

160. Өтініш беруші қауіпсіздік мәселелерін қамтитын қоспалардың қолайлылық критерийлерін белгілеу үшін негіздеме ұсынуы қажет.

161. Қоспа мынадай шарттардың біреуі немесе одан көбі сақталған кезде білікті болып есептеледі:

а) қоспаның байқалатын деңгейі және қоспа үшін ұсынылатын қолайлылық критерийі салыстыру препаратында анықталған деңгейден аспайды;

б) қоспа белсенді фармацевтикалық субстанцияның маңызды метаболиті болып табылады;

в) бақыланатын қоспа деңгейі және қоспа үшін ұсынылатын қолайлылық критерийі ғылыми әдебиеттерде тиісті түрде негізделген;

г) бақыланатын қоспа деңгейі және қоспа үшін ұсынылатын қолайлылық критерийі уыттылық зерттеулерінде тиісті түрде бағаланған деңгейден аспайды.

162. Егер жеке қоспаның немесе берілген қоспалар профилінің уыттылығын қолайлы модельді қолдану арқылы бағалауға болатын болса (мысалы, сандық құрылымдық-функционалдық тәуелділікті талдау (QSAR Quantitative Structure-Activity Relationship)), мұндай нәтижелер қоспаларды іріктеу үшін түпкілікті болып саналмайды.

Біліктілік шектері

163. Белсенді фармацевтикалық субстанцияның ең жоғары тәуліктік дозасына негізделген ұсынылатын біліктілік шектері 1-кестеде келтірілген. Егер бұл біліктілік шегі асып кетсе, қоспа біліктілігі жүргізілуі қажет. Кейбір жағдайларда қоспаларды іріктеу үшін біліктілік шектерін жоғарылатқан немесе төмендеткен жөн. Мысалы, егер байланысты құрылымдағы немесе фармакотерапиялық сыныптағы дәрілік заттардың белгілі бір топтарындағы қоспаның бұрын пациенттерде жағымсыз реакциялардың дамуымен байланысты екендігі туралы дәлелдер болса, біліктіліктің төменгі шегін белгілеу маңызды болуы мүмкін. Керісінше, егер қоспаның қауіпсіздігіне күмән болмаса, біліктілік шегінің жоғары мәндерін белгілеу орынды болуы мүмкін. Біліктіліктің өзге де (баламалы) фармакопеялық шектері біліктілік шектері ретінде көрсетілген дәрілік препараттың тіркеу дерекнамасын сараптау шеңберінде қорытындыны сараптама ұйымы мынадай мәселелердің талдамасын ескере отырып шығарады:

а) қолдану үшін болжамды пациенттер популяциясы;

б) препарат тиесілі сыныптың әсері;

в) құрамында осындай химиялық құрылымның әсер етуші заттары бар дәрілік препараттардың қауіпсіздігі туралы алдыңғы (бұрын алынған) деректер.

Біліктілік рәсімі

164. № 3 шешімдердің схемасы 1-кестеде келтірілген шекті мәндерден асқан кезде қоспалардың біліктілігі бойынша әрекеттерді сипаттайды. Кейбір жағдайларда қоспаның мөлшерін шекті мәннен төмен деңгейге дейін төмендету қосымша қауіпсіздік деректерін ұсынудан гөрі қарапайым әрекет болуы мүмкін. Осы әдіске балама ретінде ғылыми әдебиеттерде қоспаларды біліктілікке жеткізу үшін жеткілікті мәліметтер ұсынылуы мүмкін.

165. Қоспаны саралау үшін жеткілікті деп саналатын зерттеулер жүргізу бірқатар факторларға, соның ішінде пациенттер популяциясына, тәуліктік дозаға, сондай-ақ препаратты қабылдау тәсілі мен ұзақтығына байланысты болады. Мұндай зерттеулер оқшауланған қоспаларды пайдалана отырып зерттеулер жүргізуге жол беріле тұрса да, бақылауға жататын қоспалары бар белсенді фармацевтикалық субстанциямен жүргізілуі мүмкін.

№ 3 шешімдер схемасы

Қолданыстағы белсенді фармацевтикалық субстанциялар үшін қоспаларды сәйкестендіруге және олардың біліктілігіне қатысты шешімдер қабылдау

¹Егер қоспа өте уытты болса, төменгі шекті мәндер орынды деп саналуы мүмкін.

²Мысалы, осы қоспа немесе оның құрылымдық класы туралы қауіпсіздік деректері зерттелетін қоспаның адам денсаулығына әсерін осы қоспаның бар концентрациясында жоққа шығаруға мүмкіндік бере ме?

³Осы Талаптардың II бөліміндегі жаңа субстанциялар үшін ұқсас схемадан айырмашылығы, егер мынадай шарттардың біреуі немесе одан көпі сақталса, қоспа қолданыстағы белсенді фармацевтикалық субстанция үшін білікті болып саналатынында:

қоспа үшін байқалатын деңгей және ұсынылатын қолайлылық критерийі салыстыру препараты үшін негізделген мазмұн деңгейінен аспайды;

қоспа белсенді фармацевтикалық заттың маңызды метаболиті болып табылады;

байқалған деңгей және ұсынылған қоспаға қолайлылық критерийі ғылыми әдебиеттерде тиісті түрде негізделген;

бақыланатын деңгей және қоспаға қолайлылықтың ұсынылған критерийі уыттылық зерттеулерінде тиісті түрде бағаланған деңгейден аспайды.

⁴Егер бұл дәлелденсе, минималды скринингке рұқсат етіледі (мысалы, генотоксикалық потенциалды анықтау үшін). Геноуыттылық скринингін жүргізудің ең аз қолайлы көлемі нүктелік мутацияларды анықтау бойынша бір зерттеу және хромосомалық аберрацияларды анықтау бойынша бір зерттеу (екеуі де in vitro жағдайларда жүргізіледі) болып табылады.

⁵Егер жалпы уыттылық бойынша зерттеулер жүргізу қажет болса, біліктілігі жоқ және білікті материалды салыстыруға мүмкіндік беретін бір немесе бірнеше зерттеулер жоспарлануы керек. Зерттеудің ұзақтығы қолда бар ақпаратқа негізделуі тиіс және ол қоспаның уыттылығын анықтау әлеуетін барынша арттыруға мүмкіндік беретін тест-жүйелердің түрлерінде жүргізілуі тиіс. Әрбір нақты жағдайда бір реттік зерттеулер жүргізу орынды деп санауға болады (әсіресе бір реттік дәрілік препараттарға қатысты). Зерттеудің минималды ұзақтығы - 14 күн, ал максималды ұзақтығы-90 күн болып саналады.

Салыстырмалы аналитикалық зерттеулер

166. Қолданыстағы белсенді фармацевтикалық субстанциядағы қоспаны осындай белсенді фармацевтикалық субстанцияның аналитикалық сипаттамаларының профилін тұрақтылықты бағалауға сәйкес келетін бірдей валидацияланған аналитикалық әдісті қолдана отырып салыстыру препаратының профилімен салыстыру арқылы анықтауға болады (мысалы, HPLC әдісімен салыстырмалы зерттеулер).

167. Қолданыстағы белсенді фармацевтикалық субстанциядағы кез келген ерекшеліктендірілген қоспалар, егер оның осы субстанциядағы құрамы салыстыру препаратындағы ерекшеліктендірілген қоспаның құрамына сәйкес келсе, білікті болып саналады.

Ғылыми әдебиеттер мен маңызды метаболиттер туралы мәліметтерді пайдалану

168. Егер дәрілік заттағы ерекшеліктендірілген сәйкестендірілген қоспаның құрамы ғылыми әдебиеттерде тиісті түрде негізделген болса, қоспаны одан әрі саралау талап етілмейді. Сонымен қатар, белсенді фармацевтикалық заттың маңызды метаболиті болып табылатын қоспа әдетте білікті болып саналады.

Уыттылықты зерттеу

169. Уыттылықты зерттеу қоспаларды іріктеудің ең көп еңбекті қажет ететін әдісін білдіреді. Мұндай зерттеулер қоспаларды осы Талаптардың 166 – 168-тармақтарында сипатталған әдістердің бірімен саралау мүмкін болмаған кезде ғана жүргізілуі тиіс. Уыттылықты зерттеу эксперименттік жүйеде жалпы уытты немесе генотоксикалық әсер ететін қосылыстарды анықтау үшін жүргізіледі. Мұндай зерттеулерді бақылауға жататын қоспалары бар дәрілік препаратпен немесе белсенді фармацевтикалық субстанциямен жүргізуге жол беріледі, сондай-ақ бөлінген қоспаларды пайдалана отырып зерттеулер жүргізуге жол беріледі.

VI. Қолданыстағы дәрілік препараттардағы қоспалар

1. Жалпы ережелер

170. Осы бөлімде дәрілік препараттың тіркеу деректерінде химиялық синтез жолымен алынған қолданыстағы белсенді фармацевтикалық субстанциялардан өндірілген қолданыстағы дәрілік препараттардағы қоспаларды, яғни дәрілік препараттардағы деградация өнімдері ретінде жіктелетін қоспалар туралы деректерді хабарлауға, сәйкестендіруге және саралауға қатысты ақпаратты ұсыну жөніндегі нұсқаулар қарастырылады және (немесе) олардың тіркеу деректеріне өзгерістер енгізу туралыОсы бөлімде дәрілік препараттың тіркеу деректерінде химиялық синтез жолымен алынған қолданыстағы белсенді фармацевтикалық субстанциялардан өндірілген қолданыстағы дәрілік препараттардағы қоспаларды, яғни дәрілік препараттардағы деградация өнімдері ретінде жіктелетін қоспалар туралы деректерді хабарлауға, сәйкестендіруге және саралауға қатысты ақпаратты ұсыну жөніндегі және (немесе) олардың тіркеу деректеріне өзгерістер енгізу туралы нұсқаулар қарастырылады. Осы бөлімде баяндалған талаптарды орындаудан бас тартуды өтініш беруші тіркеу дерекнамасында тиісті негіздемелерді көрсету жолымен негіздеуге тиіс.

171. Осы бөлімде сондай-ақ қолданыстағы дәрілік препараттардағы деградация өнімдерінің (атап айтқанда, белсенді фармацевтикалық субстанцияның деградация өнімдерінің немесе белсенді фармацевтикалық субстанцияның қосалқы заттармен және (немесе) қаптау (тығындау) жүйесімен өзара іс-қимыл өнімдерінің) қолайлылық критерийлерін белгілеу жөніндегі нұсқаулар қарастырылады.

172. Қолданыстағы дәрілік препараттар үшін осы Талаптардың III бөлімінің 2-4-кіші бөлімдерінде келтірілген нұсқаулар қолданылады.

2. Ерекшелікте деградация өнімдерін көрсету

173. Қолданыстағы дәрілік препараттың ерекшелігі осындай препараттың өнеркәсіптік серияларын өндіру процесінде және оны ұсынылатын жағдайларда сақтау кезінде пайда болады деп болжанатын деградация өнімдерінің тізбесін қамтуы тиіс. Деградация өнімдерінің профилін сипаттау үшін тұрақтылық зерттеулерін, деградация жолдары туралы білімді, дәрілік препаратты әзірлеу бойынша зерттеулерді, ұсынылған өндірістік өндіріс процесінде өндірілген серияларды талдау нәтижелерін пайдалануға болады.

174. Дәрілік препараттың тіркеу құжаттамасында деградация өнімдерін қолданыстағы дәрілік препараттың ерекшелігіне енгізу немесе оларды алып тастау негіздемесі келтірілуі керек. Бұл негіздемеде:

тұрақтылықты зерттеуде;

дәрілік препаратты фармацевтикалық әзірлеу және тіркеу деректерін алу барысында өндірілген кез келген серияда (серияларда) байқалатын деградация өнімдерінің профилінің сипаттамасы көрсетілуі қажет.

175. Арнайы деградация өнімдерінің сәйкестендірілуі немесе сәйкестендірілмеуі мүмкін.

176. Ерекшеліктендірілген сәйкестендірілген деградация өнімдері 2-кестеде көрсетілген сәйкестендіру шегінен (>) асатын деңгейде бар деп бағаланған ерекшеліктендірілген сәйкестендірілмеген деградация өнімдерімен бірге ерекшелікке енгізілуі тиіс. Аналитикалық әдістемелерді анықтау шегінің және (немесе) сандық тұрғыдан айқындау шегінің жоғары белсенділікті немесе уытты әсерлерді немесе күтпеген фармакологиялық әсерлерді тудыру қабілетін иеленетін деградация өнімдерін бақылауды жүзеге асыру болжанатын деңгейге сәйкес келуін қамтамасыз ету қажет.

177. Дәрілік препараттың ерекшелігінда көрсетілген сәйкестендірілмеген деградация өнімдері үшін осындай деградация өнімдерінің деңгейін белгілеу кезінде қолданылған әдістемені және жасалған болжамдарды (жорамалдарды) көрсету қажет. Ерекшеліктендірілген сәйкестендірілмеген деградация өнімдерінің атаулары тиісті сапалы аналитикалық сипаттамалық белгілер түрінде берілуі қажет (мысалы, "А сәйкестендірілмеген деградация өнімі", "салыстырмалы ұстау уақыты 0,9 болатын сәйкестендірілмеген деградация өнімі" белгілері түрінде). Сондай-ақ, дәрілік препараттың ерекшелігіне кез келген ерекшеліктендірілмеген деградация өнімі үшін сәйкестендіру шегінен (≤) аспайтын қолайлылықтың жалпы критерийі, сондай-ақ қоспалардың жиынтық құрамының қолайлылық критерийі енгізілуі тиіс.

178. Осылайша, қолданыстағы дәрілік препараттың ерекшелігіне мынадай деградация өнімдерінің тізбесі енгізілуі тиіс (егер қолданылса):

а) әрбір ерекшеліктендірілген сәйкестендірілген деградация өнімі;

б) әрбір ерекшеліктендірілген, сәйкестендірілмеген деградация өнімі;

в) қолайлылық критерийі сәйкестендіру шегі мәнінен аспайтын ( ≤ ) кез келген ерекшеліктендірілмеген деградация өнімі (2-кестеге сәйкес);

г) деградация өнімдерінің жиынтық мөлшері.

3. Деградация өнімдерінің қолайлылық критерийлерін белгілеу

179. Деградация өнімдерінің қолайлылық критерийі білікті деңгейден аспауы керек. Деградация өнімінің қолайлылық критерийлерін белгілеу кезінде, ең алдымен, деградация өнімі Одақтың Фармакопеясында, ал ол болмаған кезде – Фармакопеяларды үйлестіру тұжырымдамасына сәйкес мүше мемлекеттердің фармакопеяларында немесе фармакопеяларда көрсетілгенін анықтау қажет. Егер жеке фармакопеялық бапта көрсетілген ерекшеліктендірілген сәйкестендірілген деградация өнімі үшін мөлшердің шекті мәні көрсетілген жағдайда, қолайлылық критерийін белгіленген фармакопеялық шектен жоғары белгілемеу қажет.

180. Егер деградация өнімінің деңгейі жеке фармакопея бабында көрсетілген шектен асып кеткен жағдайда, онда мұндай деградация өнімінің біліктілігі жүргізілуі керек. Егер тиісті біліктілік жүзеге асырылған жағдайда, өтініш беруші Еуразиялық экономикалық одақтың Фармакопеялық комитетіне Одақ Фармакопеясының жеке фармакопеялық бабында деградация өнімінің қолайлылық критерийін қайта қарау туралы өтініш жіберуге құқылы.

181. Егер Одақтың Фармакопеясында, мүше мемлекеттердің фармакопеяларында немесе фармакопеяларда Фармакопеяларды үйлестіру тұжырымдамасына сәйкес деградация өнімінің ерекшелігінда көрсетілген қолайлылық критерийі белгіленбеген жағдайда, бұл деградация өнімі салыстыру препаратындағы деградация өнімінің тиісті деңгейімен салыстыру арқылы біліктілікке ие болуы мүмкін, жарамдылық анықталған деградация өнімінің деңгейіне сәйкес келуге тиіс. Белгілі бір жағдайларда (мысалы, егер деградация өнімінің маңызды қоспасының деңгейі дәрілік препараттың белсенділігі сияқты сапа көрсеткіштеріне айтарлықтай әсер етуі мүмкін болса) дәрілік препараттың сапасына кепілдік беру үшін қолайлылық критерийін білікті деңгейден төмен белгілеу қажет. Бұл жағдайда қолайлылық критерийін деградация өнімдерінің білікті деңгейінен төмен белгілеу керек.

4. Деградация өнімдерінің квалификациясы

182. Өтініш беруші қауіпсіздік мәселелерін қамтитын деградация өнімдері үшін қолайлылық критерийлерін белгілеудің негіздемесін ұсынуы қажет.

183. Арнайы сәйкестендірілген деградация өнімі, егер ол төмендегі шарттардың біреуін немесе бірнешеуін қанағаттандырса, білікті болып саналады:

а) деградация өнімінің бақыланатын деңгейі және деградация өнімі үшін ұсынылатын қолайлылық критерийі салыстыру препаратында байқалған деградация өнімінің деңгейінен аспайды;

б) деградация өнімі белсенді фармацевтикалық заттың маңызды метаболиті болып табылады;

в) деградация өнімі үшін бақыланатын деңгей және ұсынылған қолайлылық критерийі ғылыми әдебиеттерде негізделген;

г) деградация өнімі үшін бақыланатын деңгей және ұсынылатын қолайлылық критерийі токсикологиялық зерттеулер жүргізу арқылы тиісті түрде бағаланған деңгейден аспайды.

184. Жеке деградация өнімінің немесе берілген деградация өнімдері профилінің уыттылығын қолайлы модельді пайдалану арқылы бағалауға болатындығына қарамастан (мысалы, сандық құрылымдық-функционалдық тәуелділікті талдау (QSAR)), мұндай нәтижелер деградация өнімдерінің біліктілігі үшін түпкілікті болып саналмайды.

Біліктілік шектері

185. Дәрілік препараттың ең жоғары тәуліктік дозасына негізделген деградация өнімдері үшін ұсынылатын біліктілік шектері 2-кестеде келтірілген. Егер осы біліктілік шектері асып кетсе, деградация өнімдерінің деңгейлері біліктілікке ие болуы қажет. Кейбір жағдайларда деградация өнімдерінің біліктілігі үшін біліктілік шегін жоғарылатқан немесе төмендеткен жөн. Мысалы, егер байланысты құрылымдағы немесе фармакотерапиялық сыныптағы дәрілік заттардың белгілі бір топтарындағы деградация өнімі бұрын пациенттерде жағымсыз реакциялардың дамуымен байланысты екендігі туралы дәлелдер болса, біліктіліктің төменгі шегін белгілеу маңызды болуы мүмкін. Керісінше, деградация өнімдерінің қауіпсіздігіне күмән болмаған жағдайда, деградация өнімдері үшін біліктілік шегінің жоғары мәнін белгілеу орынды болуы мүмкін. Деградация өнімдерінің біліктілік шегі ретінде 2-кестеге қарағанда өзге де (баламалы) біліктілік шектері ретінде көрсетілген дәрілік препараттың тіркеу дерекнамасын сараптау шеңберінде қорытындыны сараптама ұйымы мынадай мәселелердің:

а) қолдану үшін болжамды пациенттер популяциясының;

б) препарат тиесілі сыныптың әсерінің;

в) құрамында осындай химиялық құрылымның әсер етуші заттары бар дәрілік препараттардың қауіпсіздігі туралы алдыңғы (бұрын алынған) деректердің талдамасын ескере отырып шығарады.

Біліктілік жүргізу рәсімі

№ 4 шешімдер схемасы

Қолданыстағы дәрілік препараттар үшін деградация өнімдерін сәйкестендіруге және біліктілігіне қатысты шешімдер қабылдау

Ескертпе:

¹Егер деградация өнімі өте улы болса, неғұрлым төменгі шекті мәндер орынды деп саналуы мүмкін.

²Мысалы, осы деградация өнімі немесе оның құрылымдық класы туралы қауіпсіздік деректері қолданыстағы концентрацияда адам денсаулығына әсерін болдырмауға мүмкіндік бере ме?

³Осы Талаптардың III бөлімінде сипатталған жаңа дәрілік препараттарға арналған ұқсас схемадан айырмашылығы, егер мынадай шарттардың біреуі немесе одан да көпі сақталса, деградация өнімі қолданыстағы дәрілік препарат үшін білікті болып саналатынында:

қолданыстағы дәрілік препараттағы деградация өнімі үшін бақыланатын деңгей және ұсынылатын қолайлылық критерийі салыстыру препараты үшін негізделген деңгейден аспайды;

деградация өнімі белсенді фармацевтикалық заттың маңызды метаболиті болып табылады;

деградация өнімі үшін бақыланатын деңгей және ұсынылған қолайлылық критерийі ғылыми әдебиеттерде жеткілікті түрде негізделген;

деградация өнімі үшін бақыланатын деңгей және ұсынылат қолайлылық критерийі уыттылық зерттеулерінде тиісті түрде бағаланған деңгейден аспайды.

⁴Егер бұл дәлелденсе, минималды скринингке рұқсат етіледі (мысалы, генотоксикалық потенциалды анықтау үшін). Геноуыттылық скринингін жүргізу үшін ең аз қолайлы көлем нүктелік мутацияны анықтау бойынша бір зерттеу және хромосомалық аберрацияны анықтау бойынша бір зерттеу болып табылады (екі зерттеу де in vitro жағдайда жүргізіледі).

⁵Егер жалпы уыттылық бойынша зерттеулер жүргізу қажет болса, біліктілігі жоқ және білікті материалдарды салыстыруға мүмкіндік беретін бір немесе бірнеше зерттеулер жоспарлануы қажет. Зерттеудің ұзақтығы қолда бар ақпаратқа негізделуі тиіс және ол деградация өнімінің уыттылығын анықтау әлеуетін барынша арттыруға қол жеткізуге мүмкіндік беретін тест-жүйелері түрлерінде жүргізілуі тиіс. Әрбір нақты жағдайда бір реттік зерттеулер жүргізу орынды деп санауға болады (әсіресе бір реттік дәрілік препараттарға қатысты). Зерттеудің минималды ұзақтығы - 14 күн, ал максималды ұзақтығы-90 күн деп саналады.

186. № 4 шешімдер схемасы 2-кестеде келтірілген шекті мәндерден асқан кезде қолданыстағы дәрілік препараттағы деградация өнімдерінің біліктілігі бойынша әрекеттерді сипаттайды. Кейбір жағдайларда, қолданыстағы препараттағы деградация өнімінің мөлшерін шекті мәннен төменге азайту (мысалы, қорғалған қаптау (тығындау) жүйесін пайдалану немесе басқа да сақтау шарттары), қосымша деректерді ұсынудан гөрі қарапайым тәсіл болуы мүмкін. Егер дәрілік заттағы деградация өнімінің қауіпсіз мөлшері ғылыми әдебиеттерде тиісті түрде негізделген болса, деградация өнімінің одан әрі біліктілігі талап етілмейді.

187. Деградация өнімінің біліктілігі үшін зерттеулердің қолайлылығы бірқатар факторларға, соның ішінде пациенттер популяциясына, тәуліктік дозаға, сондай-ақ қолданыстағы препаратты қабылдау тәсілі мен ұзақтығына байланысты болады. Мұндай зерттеулерді бақылауға жататын деградация өнімдері бар дәрілік препаратпен жүргізуге жол беріледі, сондай-ақ бөлінген деградация өнімдерін пайдалана отырып зерттеулер жүргізуге жол беріледі.

Салыстырмалы аналитикалық зерттеулер

188. Қолданыстағы дәрілік препараттағы деградация өнімі валидацияланған аналитикалық рәсімді (мысалы, салыстырмалы HPLC зерттеуі) пайдалана отырып, қолданыстағы дәрілік препараттың аналитикалық параметрлерін препараттың ұқсас параметрлерімен салыстыру арқылы біліктілікке ие болуы мүмкін. Егер сол дәрілік түрдегі салыстыру препаратының үлгілері қол жетімді болмаса, онда аналитикалық сипаттамалардың профилін басқа дәрілік препараттың профилімен бірдей қолдану әдісімен (енгізу арқылы) және ұқсас сипаттамалармен салыстыруға болады (мысалы, таблетканы капсуламен салыстыру). Салыстырмалы аналитикалық зерттеулер жүргізу арқылы біліктілік кезінде деградация өнімінің максималды тәуліктік дозасы және екі препаратты қолдану тәсілі (енгізу жолы) ескерілуі қажет. Белгілі бір дәрілік түрге арналған деградация өнімінің біліктілік шегі, егер дәрілік препараттарды қолданудың ең жоғары тәуліктік дозалары немесе тәсілдері (енгізу жолдары) әртүрлі болса, осы деградация өнімі бар барлық дәрілік препараттарға қолданылмауы мүмкін. Деградация өнімдерінің профильдерін барабар салыстыру үшін салыстырмалы үлгілерді (мысалы, үлгілердің жасына байланысты үлгілердегі деградация өнімдерінің деңгейлерін салыстыру) пайдалана отырып, тұрақтылық зерттеулерін жүргізу керек.

189. Қолданыстағы дәрілік препараттағы деградация өнімі, егер осы дәрілік препараттағы анықталған деградация өнімінің мөлшері салыстыру препаратында кездесетін деңгейге сәйкес келсе, білікті болып саналады.

Ғылыми әдебиеттер мен деградация өнімдері туралы мәліметтерді маңызды метаболиттер ретінде пайдалану

190. Егер ерекшеліктендірілген сәйкестендірілген деградация өнімінің деңгейі ғылыми әдебиеттерде негізделген болса, одан арғы біліктілік талап етілмейді. Бұдан басқа, белсенді фармацевтикалық заттың маңызды метаболиті болып табылатын деградация өнімі әдетте білікті болып саналады.

Уыттылықты зерттеу

191. Уыттылықты зерттеу деградация өнімдерін іріктеудің ең көп еңбекті қажет ететін әдісі болып табылады. Мұндай зерттеулер, егер деградация өнімдері № 4 шешімдер схемасына 5-ескертпеде көрсетілген рәсімдердің ешқайсысының көмегімен біліктілікке ие бола алмаған жағдайда жүргізіледі. Уыттылықты зерттеу эксперименттік сынақ жүйелеріне жалпы уытты немесе генотоксикалық әсер ететін қосылыстарды анықтау үшін жүргізіледі. Мұндай зерттеулер бақыланатын деградация өнімдері бар дәрілік препаратпен немесе белсенді фармацевтикалық субстанциямен не дәрілік препараттан (фармацевтикалық субстанциядан) оқшауланған деградация өнімдері пайдаланыла отырып жүргізілуі тиіс.

Қоспалардың мөлшерін бағалау
және бақылау бөлігінде
дәрілік заттарға зерттеулер
(сынақтар) жүргізуге қойылатын
талаптарға
№ 1 ҚОСЫМША

Осы Талаптардың ІІІ "Қалдық еріткіштер" бөліміне енгізілген еріткіштер ТІЗІМІ

Еріткіш		Құрылымдық формуласы	Сынып
жалпы қабылданған химиялық атауы	химиялық номенклатура бойынша атауы	Құрылымдық формуласы	Сынып
Анизол	Метоксибензол		3-сынып
Ацетон	2-пропанон, Пропан-2-он	CH₃COCH₃	3-сынып
Ацетонитрил		CH₃CN	2-сынып
Бензол	Бензен		1-сынып
1-бутанол	н-бутил спирті Бутан-1-ол	CH₃(CH₂)₃OH	3-сынып
2-бутанол	втор-бутил спирті, Бутан-2-ол	CH₃CH₂CH(OH)CH₃	3-сынып
Бутилацетат	Сірке қышқылының бутил эфирі	CH₃COO(CH₂)₃CH₃	3-сынып
трет-бутилметил эфирі	2-метокси-2-метилпропан	(CH₃)₃COCH₃	3-сынып
Гексан	н-гексан	CH₃(CH₂)₄CH₃	2-сынып
Гептан	н-гептан	CH₃(CH₂)₅CH₃	3-сынып
N,N-диметилацетамид	ДМА	CH₃CON(CH₃)₂	2-сынып
Диметилсульфоксид	Метилсульфинилметан, Метилсульфоксид, ДМСО	(CH₃)₂SO	3-сынып
N,N-диметилформамид	ДМФА	HCON(CH₃)₂	2-сынып
1,2-диметоксиэтан	Этиленгликоль диметил эфирі, Моноглим, Диметилцеллозольв	H₃COCH₂CH₂OCH₃	2-сынып
1,4-диоксан	п-диоксан, [1,4]диоксан		2-сынып
Дихлорметан	Метиленхлорид	CH₂Cl₂	2-сынып
1,2-дихлорэтан	сим-дихлорэтан, Этилен дихлорид, Этилен хлорид	CH₂ClCH₂Cl	2-сынып
1,1-дихлорэтен	1,1-дихлорэтилен, Винилиден хлорид	H₂C=CCl₂	1-сынып
1,2-дихлорэтен	1,2-дихлорэтилен Ацетилен дихлорид	ClHC=CHCl	1-сынып
Изобутилацетат	Сірке қышқылының изобутил эфирі	CH₃COOCH₂CH(CH₃)₂	3-сынып
Изопропилацетат	Сірке қышқылының изопропил эфирі	CH3COOCH(CH3)2	3-сынып
Ксилол*	Диметилбензол		2-сынып
Кумол	Изопропилбензол, (1-метил) этилбензол, кумин		3-сынып
Метанол	Метил спирті	CH₃OH	2-сынып
Метилацетат	Сірке қышқылының метил эфирі	CH₃COOCH₃	3-сынып
3-метил-1-бутанол	Изоамил спирті, Изопентилді спирт, 3-метилбутан-1-ол	(CH₃)₂CHCH₂CH₂OH	3-сынып
Метилбутилкетон	2-гексанон, Гексан-2-он	CH₃(CH₂)₃COCH₃	2-сынып
Метилизобутилкетон	4-метилпентан-2-он, 4-метил-2-пентанон, МИБК	CH₃COCH₂CH(CH₃)₂	2-сынып
N-метилпирролидон	1-метилпирролидин-2-он, 1-метил-2-пирролидинон		2-сынып
2-метил-1-пропанол	Изобутил спирті, 2-метилпропанон-1-ол	(CH₃)₂CHCH₂OH	3-сынып
Метилциклогексан	Циклогексилметан		2-сынып
Метилэтилкетон	2-бутанон, МЭК, Бутан-2-он	CH₃CH₂COCH₃	3-сынып
2-метоксиэтанол	Метилцеллозольв	CH₃OCH₂CH₂OH	2-сынып
Құмырсқа қышқылы	Метан қышқылы	HCOOH	3-сынып
Нитрометан		CH₃NO₂	2-сынып
Пентан	n-пентан	CH₃(CH₂)₃CH₃	3-сынып
1-пентанол	Амил спирті, Пентан-1-ол, Пентил спирті	CH₃(CH₂)₃CH₂OH	3-сынып
Пиридин			2-сынып
1-пропанол	Пропан-1-ол, Пропиловый спирт	CH₃CH₂CH₂OH	3-сынып
2-пропанол	Пропан-2-ол, Изопропил спирті	(CH₃)₂CHOH	3-сынып
Пропилацетат	Сірке қышқылының пропил эфирі	CH₃COOCH₂CH₂CH₃	3-сынып
Сульфолан	Тетрагидротиофен 1,1-диоксид		2-сынып
Тетрагидрофуран	Тетрагидрофуран, Оксациклопентан		2-сынып
Тетралин	1,2,3,4-тетрагидро-нафталин		2-сынып
Толуол	Метилбензол		2-сынып
1,1,1-трихлорэтан	Метилхлороформ	CH₃CCl₃	1-сынып
1,1,2-трихлорэтилен	Трихлорэтилен	HClC=CCl₂	2-сынып
Тетрахлорметан	Көміртек тетрахлориді, Төртхлорлы көміртек	CCl₄	1-сынып
Триэтиламин	N,N- Диэтилэтанамин ТЭА	N(CH₂CH₃)₃	3-сынып
Сірке қышқылы	этан қышқылы	CH₃COOH	3-сынып
Формамид	Метанамид	HCONH₂	2-сынып
Хлорбензол			2-сынып
Хлороформ	Трихлорметан	CHCl₃	2-сынып
Циклогексан	Гексаметилен		2-сынып
Этанол	Этил спирті	CH₃CH₂OH	3-сынып
Этилацетат	Сірке қышқылының этил эфирі	CH₃COOCH₂CH₃	3-сынып
Этиленгликоль	1,2-дигидроксиэтан, 1,2-этандиол	HOCH₂CH₂OH	2-сынып
Этил эфирі	Диэтил эфирі, Этоксиэтан, 1,1'-оксибисэтан	CH₃CH₂OCH₂CH₃	3-сынып
Этилформиат	Құмырсқа қышқылының этил эфирі	HCOOCH₂CH₃	3-сынып
2-этоксиэтанол	Целлозольв	CH₃CH₂OCH₂CH₂OH	2-сынып

^* Көрсетілген сыныптау 60 % м-ксилол, 14 % п-ксилол, 9 % о-ксилол және 17 % этилбензол қоспасын ұсынатын ксилолға қолдануға жарамды

Қоспалардың мөлшерін
бағалау және бақылау
бөлігінде дәрілік заттарға
зерттеулер (сынақтар)
жүргізуге қойылатын
талаптарға
№ 2 ҚОСЫМША

Қалдық еріткіштер жөнінде қосымша ақпарат ұсыну бойынша НҰСҚАУЛАР

1. Органикалық ұшпа еріткіштердің қоршаған ортаға әсер етуі туралы ақпарат

Фармацевтикалық өндірісте пайдаланылатын органикалық ұшпа еріткіштер туралы ақпаратты дайындау кезінде дәрілік препараттар мен белсенді фармацевтикалық субстанцияларды өндіруші Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының құжатында ("Қоршаған орта саулығының критерийлері" (Environmental Health Criteria, ЕНС)) белгіленген, не Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының Химиялық қауіпсіздік бойынша халықаралық баңдарламасы (International Programme on Chemical Safety, IPCS) шеңберінде белгіленген қоршаған ортаға әсер етудің жарамды деңгейлерінің шекті мәндерін пайдалануға құқылы. Дәрілік препараттың тіркеу деректемесінде органикалық ұшпа еріткіштердің қоршаған ортаға ықпалы туралы ақпаратты көрсетудің негізгі мақсаты адамның денсаулығын және қоршаған ортаны химиялық қосылыстардың ұзақ уақыт әсер ету нәтижесінде ықтыимал жағымсыз ықпалынан қорғау болып табылады. Әсер етудің жол берілетін ең жоғары, қауіпсіз нормаларын бағалау үшін пайдаланылатын әдістер әдетте ұзақ мерзімді зерттеулерге негізделеді. Егер ұзақ мерзімді зерттеулердің деректері қолжетімсіз болса, тәсілдемені түрлендіре отырып, қысқа мерзімді сынақтардың деректерін пайдалануға жол беріледі (мысалы, неғұрлым жоғары түрлендіруші факторларды пайдалану). Осы Талаптардың IV бөлімінде сипатталған тәсілдеме, ең алдымен, қалдық еріткіштердің ұзақ әсер етуіне немесе олардың адамның бүкіл өмірінің ұзақтығы ішінде ауа, азық-түлік, ауыз су және басқа көздер арқылы әсер етуіне қатысты.

2. Дәрілік заттардағы қалдық еріткіштер туралы ақпарат

Қалдық еріткіштердің адамға әсер етуінің жол берілетін нормаларын белгілеу кезінде дәрілік затты өндірушілер дәрілік заттарды синтездеу және әзірлеп шығару процесінде пайдаланылатын қалдық еріткіштердің түрін ескере отырып, кейбір болжалдарды (рұқсат етулерді) қабылдауы тиіс, атап айтқанда:

а) ауруларды емдеуге арналған немесе инфекцияның немесе аурудың туындауын болдырмау мақсатында алдын алуға арналған дәрілік препараттарды бүкіл халық емес, тек тиісінше тәуекел топтарына жататын пациент адамдар ғана пайдаланады;

б) пациенттің өмірінің ұзақтығына әсер етуі туралы болжам көптеген дәрілік заттар үшін міндетті түрде іске асырылмайды, бірақ адам денсаулығына тәуекелді азайту үшін жұмыс гипотеасы ретінде қарастырылуы мүмкін.

в) қалдық еріткіштер фармацевтикалық өндірістік сөзсіз компоненттері болып табылады және көбіне дәрілік заттар мен қосалқы заттардың бөлігі болып табылады.

г) қалдық еріткіштер айрықша жағдайлардан басқа кезде ұсынылатын концентрациядан аспауы тиіс.

д) қалдық еріткіштердің қолдануға жарамды концентрацияларын анықтау үшін пайдаланылатын токсикологиялық зерттеулердің деректері зерттеулердің тиісті хаттамаларын пайдалана отырып, құжатпен расталуы (белгіленуі) тиіс.

Қоспалардың мөлшерін
бағалау және бақылау
бөлігінде дәрілік заттарға
зерттеулер (сынақтар)
жүргізуге қойылатын
талаптарға
№ 3 ҚОСЫМША

Қалдық еріткіштердің жол берілетін тәуліктік әсер етуін белгілеу ӘДІСТЕРІ

1-сыныптың канцерогендік еріткіштерінің тәуекелі дәрежесін бағалау үшін Гейлор-Кодел (Gaylor-Kodell) әдісі пайдаланылады. Қалдық еріткіштердің жол берілетін тәуліктік әсер етуін белгілеу үшін математикалық модельдерді пайдалана отырып экстраполяциялауды еріткіштердің канцерогендігі туралы сенімді деректер болған жағдайларда ғана қолдану қажет. 1-сыныптың еріткіштері үшін әсер ету шектері ең жоғары әсер етпейтін дозаны (no-observed-effect level, NOEL) анықтауға арналған қауіпсіздік коэффициентінің жоғары мәнін (мысалы, 10 000-нан 100 000-ға дейін) пайдалана отырып анықталуы мүмкін. Осы еріткіштерді табу және сандық анықтауды валидацияланған талдамалық әдістемелермен жүргізу қажет.

Осы Талаптардың IV бөліміндегі 2-сыныптың еріткіштері үшін әсер ету шектері дәрілік заттардағы әсер етудің жол берілетін нормаларын анықтаудың жалпы қабылданған әдістемелеріне және химиялық заттардың адам денсаулығына қатысты тәкеуелін бағалау үшін Химиялық қауіпсіздік бойынша халықаралық бағдарламамен (IPCS) қабылданған әдістерге сәйкес еріткіштердің жол берілетін тәуліктік әсер етуі мәндерін есептеу арқылы белгіленді. Жол берілетін тәуліктік әсер ету мәндерін белгілеу рәсімін түсіндіру үшін есептеу әдісі төменде сипатталған. Осы Талаптардың 6-кестесінде келтірілген еріткіштердің жол берілетін тәуліктік әсер етуі мәндерін пайдалану кезінде есептеу деректерін келтіру және ұсыну талап етілмейді.

Жол берілетін тәуліктік әсер ету мәнін басым жағдайда NOEL негізінде алады. Егер NOEL мәні белгілі болса, LOEL мәні пайдаланылуы мүмкін. Пайдаланылған қауіпсіздік коэффициенттерінің мәндері ретінде адамға экстраполяциялау үшін жануарлардан алынған деректерді Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының құжаттарында ("Қоршаған орта саулығының критерийлері" (Environmental Health Criteria, ЕНС)) қолданылатын "белгісіздік коэффициенті" мәнінде пайдалануға жол беріледі. Барлық есептеулерде дәрілік препаратты енгізу жолына тәуелсіз заттың 100 % жүйелік әсер етуі туралы болжам қолданылады.

Жануарларға зерттеулер жүргізу кезінде жол берілетін тәуліктік әсер ету мәнін ең жоғары әсер етпейтін дозаны (NOEL) немесе ең төменгі әсер ететін дозаны (LOEL) ескере отырып, 1-формула болйынша есептейді:

мұндағы:

РТӘ – жол берілетін тәуліктік әсер ету (мкг/тәулік)

NOEL – ең жоғары әсер етпейтін доза (мг/кгтәулік)

m – "орташа адамның" дене салмағы (кг)

F_n – қауіпсіздік коэффициенттері.

F₁ – түрлер арасында экстраполяцияны есептеуге арналған қауіпсіздік коэффициенті:

F₁ = 1 адамның қатысуымен жүргізілген зерттеулерде алынған деректер үшін;

F₁ = 5 егеуқұйрықтарға сынақтар жүргізу кезінде алынған деректерді адамға экстраполяциялау үшін;

F₁ = 12 5 тышқандарға сынақтар жүргізу кезінде алынған деректерді адамға экстраполяциялау үшін;

F₁ = 2,5 үй қояндарына сынақтар жүргізу кезінде алынған деректерді адамға экстраполяциялау үшін;

F₁ = 2 иттерге сынақтар жүргізу кезінде алынған деректерді адамға экстраполяциялау үшін;

F₁ = 3 маймылдарға сынақтар жүргізу кезінде алынған деректерді адамға экстраполяциялау үшін;

F₁ = 10 басқа жануарларға сынақтар жүргізу кезінде алынған деректерді адамға экстраполяциялау үшін.

F₁ тиісті жануар түрі мен адам денесінің салмағына дененің жоғарғы қабаты алаңының жеке ара-қатынасы ретінде, не тиісті жануар түрі мен адам денесінің салмағына кестеде көрсетілген өзге физиологиялық параметрлердің жеке ара-қатынасы ретінде есептеледі.

мұндағы:

S_ж – тиісті жануар денесінің жоғарғы қабаты алаңы (м²);

m_ж – тиісті жануар денесінің салмағы (кг);

S_а – "орташа адам" денесінің жоғарғы қабаты алаңы (м²);

m_а – "орташа адам" денесінің салмағы (кг).

Дененің жоғарғы қабатының алаңы 3-формула бойынша есептеледі.

мұндағы:

m – дене салмағы;

k – 10-ға тең қабылданған мән константасы.

2 және 3-формулалар бойынша есептеу үшін пайдаланылатын дене салмағының мәндері кестеде берілген.

Кесте

2 және 3-формулалар бойынша есептеу кезінде пайдаланылатын мәндер

Физиологиялық көрсеткіш	Мән
Егеуқұйрықтың салмағы	425 г
Буаз егеуқұйрықтың салмағы	330 г
Тышқанның салмағы	28 г
Буаз тышқанның салмағы	30 г
Теңіз шошқасының салмағы	500 г
Макака-резус салмағы	2,5 кг
Үй қоянының (буаз немесе буаз емес) салмағы	4 кг
Тазы иттің (бигль) салмағы	11,5 кг
Егеуқұйрықтың тыныс алу көлемі	290 л/тәулік
Тышқанның тыныс алу көлемі	43 л/тәулік
Үй қоянының тыныс алу көлемі	1 440 л/тәулік
Теңіз шошқасының тыныс алу көлемі	430 л/тәулік
Адамның тыныс алу көлемі	28 800 л/тәулік
Иттің тыныс алу көлемі	9 000 л/тәулік
Маймылдың тыныс алу көлемі	1 150 л/тәулік
Тышқанның суды тұтынуы	5 мл/тәулік
Егеуқұйрықтың суды тұтынуы	30 мл/тәулік
Егеуқұйрықтың қоректі тұтынуы	30 г/сут

F₂ – түрлердің жеке өзгергіштігін ескеретін 10-ға тек коэффициент. Егер өзгеше негізделмесе, 10-ға тек коэффициент мәні барлық органикалық еріткіштер үшін қолданылады.

F₃ – уыттылықты зерттеудің ұзақтығына қарай деректердің маңыздылығы коэффициенті:

F₃ = 1 кемінде жануарлардың тіршілік ету ұзақтығының жартысына тең кезең ішінде жүргізілетін зерттеулер үшін (кеміргіштер мен үй қояндары үшін 1 жыл, иттер, мысықтар және маймылдар үшін 7 жыл).

F₃= 1 органогенездің бүкіл кезеңін қамтитын репродуктивті уыттылықты зерттеулер үшін.

F₃ = 2 кеміргіштерге 6 ай немесе кеміргіш еместерге 3,5 жыл ішінде жүргізілетін уыттылықты зерттеулер үшін.

F₃ = 5 кеміргіштерге 3 ай немесе кеміргіш еместерге 2 жыл ішінде жүргізілетін уыттылықты зерттеулер үшін.

F₃= 10 F₃ = 5 мәндері үшін көрсетілген жағдайларға қарағанда ұзақтығы неғұрлым қысқа уыттылықты зерттеулер үшін.

Барлық аралық уыттылықты зерттеулер үшін неғұрлым жоғары коэффициентті пайдалану қажет (мысалы, кеміргіштерге 9 айлық сынақтар үшін 2-ге тең коэффициент пайдаланылады).

F₄ – еріткіштің жоғары уыттылығы кезінде қолданылуы мүмкін коэффициент, мысалы, генеуытты емес канцерогендік, нейроуыттық немесе тератогендік. Репродуктивті уыттылықты зерттеулерде алынған деректерді есепке алу үшін мынадай коэффициенттер пайдаланылады:

F₄ = 1 ананың ағзасына әсер етумен байланысты эмбриональды уыттылық кезінде;

F₄ = 5 ананың ағзасына әсер етумен байланысты емес эмбриональды уыттылық кезінде;

F₄ = 5 ананың ағзасына әсер етумен байланысты тератогендік әсер үшін;

F₄ = 10 ананың ағзасына әсер етумен байланысты емес тератогендік әсер үшін.

F₅ – егер NOEL белгіленбеген болса, қолданылуы қажет айнымалы коэффициент. Егер тек LOEL деңгейінің деректері ғана қолжетімді болса, онда уыттылық деңгейіне қарай осы коэффициенттің мәнін 10-ға дейін пайдалануға жол беріледі.

Осы есептеулерде кез келген жынысты ересек "орташа адамның" дене салмағы 50 кг тең деп қабылданады. Осы салыстырмалы төмен салмақ стандартты салмағы 60 – 70 кг адамға қатысы бойынша қауіпсіздіктің қосымша коэффициентін қамтамасыз етеді. Ересек пациенттердің дене салмағы 50 кг кем болуы мүмкін екендіне қарай мұндай жағдайларда жол берілетін тәуліктік әсер етуді анықтау кезінде өзге негізделген коэффициенттерді пайдалануға жол беріледі. Егер еріткішті қамтитын дәрілік зат педиатрияда қолдануға арналған болса, онда неғұрлым аз дене салмағына түзету жасау қажет.

Есептеулерді қолданудың мысалы ретінде төменде жүргізу барысында қауіпті токсикологиялық реакциялар анықталмаған тышқандарға ацетонитрилдің уыттылығына 13 апталық зерттеудің қорытындысы бойынша жол берілетін тәуліктік әсер ету деңгейін бағалау берілген. Ацетонитрил үшін NOEL мәні 50,7 мг/(кг тәулік) құрайды. Ацетонитрил үшін жол берілетін тәуліктік әсер ету мынадай түрде есептеледі:

Есептеудің осы мысалында:

F₁ = 12, тышқандарға зерттеулер жүргізу кезінде алынған деректерді адамға экстраполяциялауды қамтамасыз ету үшін;

F₂ = 10, жеке өзгергіштікті ескеруге мүмкіндік береді;

F₃ = 5, сынақтардың ұзақтығы тек 13 аптаны ғана құрауы себепті;

F₄ = 1, ацетонитрилдың қауіпті уыттылығы белгіленбеуі себепті;

F₅ = 1, әсер тудырмайтын әсер ету деңгейі анықталуы себепті.

Уыттылықты ингаляциялық зерттеулерде пайдаланылған газдардың концентрацияларын ppm-нан мг/л немесе мг/м³-ға қайта есептеу үшін мінсіз газ күйі теңдеуін пайдалану қажет:

мұндағы:

p – газ қысымы (атм);

V – газдың көлемі (л);

m – заттың салмағы (мг);

M – заттың молярлық салмағы (мг/моль);

R – әмбебап газды тұрақты мән

T – қалыпты жағдайлар кезіндегі температура (K).

Есептеуді қолданудың мысалы ретінде төменде егеуқұйрықтарда ингаляция кезінде 30010-6 атмосферадағы тетрахлорметанның парциальды қысымы бар газ қоспасының репродуктивті уыттылығын зерттеуді бағалау берілген:

мг/м³-ға ауыстыру үшін 1000 л = 1 м³ арақатынасы пайдаланылады.Қоспалардың мөлшерін бағалау және бақылау бөлігінде дәрілік заттарға зерттеулер (сынақтар) жүргізуге қойылатын талаптарға

№ 4 ҚОСЫМША

Белсенді фармацевтикалық субстанциялардағы 1-сыныптың және 2-сыныптың қалдық еріткіштерінің ерекшеліктерін дайындау бойынша НҰСҚАУЛАР

1. 1-сыныптың еріткіштерінің ерекшеліктері

1-сыныптың еріткіштері қолайсыз уыттылығы немесе қоршаған ортаға зиянды әсер етуі себепті белсенді фармацевтикалық субстанцияларды, қосалқы заттарды және дәрілік препараттарды әзірлеп шығару кезінде пайдаланылмауы тиіс. Алайда, егер маңызды терапевтік нәтижесі бар дәрілік препаратты өндіру үшін оларды шарасыз пайдалану қажет болса, онда олардың концентрациясы, егер өзгеше негізделмесе, Одақтың Фармакопеясында белгіленген шекті концентрацияларға сәйкес шектеуге жатады.

Белсенді фармацевтикалық субстанцияларды өндіру процесінде 1-сыныптың еріткіштерін пайдалануға ағымдағы ғылыми-техникалық білімді және осы еріткіш қолданылатын өндірістік процесс сатысын ескере отырып негіздеумен жол беріледі. Мысалы, нақты химиялық реакция үшін 1-сыныптың еріткішін шарасыз түрде пайдалану қажет немесе ниет етіп қалаған тазалық профилін тек 1-сыныптың еріткішін пайдалана отырып алуға болады. Егер 1-сыныптың еріткіші өндірістік процестің неғұрлым ерте сатысында пайданылатын және лайқыты аралық өнімде осы еріткіштің жоқ екені дәлелденген болса, мұндай тәсілдеме қолайлы болуы мүмкін (мысалы, Фридель – Крафтс химиялық реакциясы).

Аралық өнімдегі немесе дайын белсенді фармацевтикалық субстанциядағы 1-сыныптың еріткішінің ең жоғары жол берілетін шекті қамтылуы, оның еріткіш, бастапқы материал ретінде пайдаланылуына, жанама өнім ретінде немесе еріткіштің құрамында болуына қарамастан, егер өзгеше негіздеме болмаса (мысалы, осы еріткіштің өзге нормасы үшін "пайда – тәуекел" арақатынасын қайта бағалау), осы Талаптардың IV бөлімінде көрсетілген жол берілетін нормаларға сәйкес келуі тиіс.

1. Бастапқы материалдар ретінде пайдаланылатын 1-сынып еріткіштері

Бастапқы материалдар ретінде, егер басқаша мүмкін болмаса, бензол және 1,2-дихлорэтан секілді 1-сыныптың кейбір еріткіштерін пайдалануға жол беріледі.

Егер бензол белсенді фармацевтикалық субстанцияның құрылымдық элементі болып табылатын болса, бензол бастапқы материал ретінде шарасыз пайдаланылады.

Бензол, әдетте, бастапқы материал ретінде негізгі бастапқы материал алынғанға дейін көп уақыт бұрын химиялық синтездің ең ерте сатыларында пайдаланылады. Мұндай тәсілдеме кезінде бензол негізгі бастапқы материалдан басталатын өндірістік процесті сипаттауда атап көрсетілмейді. Егер өндірушілердің бірі тіркеу деректемесінде белсенді фармацевтикалық субстанцияны синтездеу жолын өндірістің неғұрлым соңғы сатыларыннан бастап (негізгі бастапқы материалдан бастап) сипаттаса, екінші өндірушіде синтездеу процесін сипаттау неғұлым ерте сатылардан (бензолдан немесе 1-сыныптың өзге еріткішінен бастап негізді бастапқы материалды алу сатылары) басталса, мұндай өндірушіге өндірістік процестен бензолды (1-сыныптың өзге еріткішін) алып тастау талабы қолданылмайды.

1-сыныптың еріткіштерін бастапқы материалдар ретінде пайдалану кезінде олар не аралық өнімде, не дайын белсенді фармацевтикалық субстанцияда тұрақты бақылауға жатады.

3. Қоспалар түрінде болатын 1-сыныптың еріткіштері

Бензол белсенді фармацевтикалық субстанцияда химиялық реакцияның жанама өнімі болуы мүмкін (мысалы, артық магний галоидфенил бензолды алумен гидролизденетін Гриньяр реакциясы) немесе басқа еріткіштен, мысалы, бензол белгілі технологиялық қоспаны ұсынатын толуолдан немесе ацетоннан туындауы мүмкін.

Егер 1-сыныптың еріткіші басқа еріткіштің құрамында (мысалы, бензолды қамтитын толуол немесе ацетонда) болса, аралық өнімде немесе дайын белсенді фармацевтикалық субстанцияда осы еріткіш үшін қарапайым тест талап етілмейді, егер:

еріткіш-бастамашыны шекті қамту 1-сыныптың еріткіші белсенді фармацевтикалық субстанцияда 1-сыныптың еріткішінің ең жоғары ықтимал ластану деңгейі ескеріле отырып, осы Талаптарда белгіленген шекті қамтудан төмен концентрацияда болатындай болса. Егер осы критерий қолданылған жағдайда, өндіруші кептіру процесінде екі еріткіштің де ұшпалығын назарға алуы және бағалауы тиіс;

валидтелген әдістің көмегімен аралық затта немесе дайын белсенді фармацевтикалық субстанцияда 1-сынып еріткішінің конйентрациясы белгіленген шекті қамтудан 30 %-дан аспайтыны дәлелденген болса. Растаушы деректер өнеркәсіптік масштабтың 6 тізбекті пилоттық партияларында немесе 3 тізбекті партияларында ұсынылуы тиіс;

пайдаланылатын еріткіш-бастамашының ерекшелігі тұрақты жүргізілетін сынақты және 1-сыныптың еріткішін қамту үшін белгіленген шекті қамтитын болса.

4. 2-сынып еріткіштерінің ерекшеліктері

2-сыныптың еріткіштерін бастапқы материалдар немесе еріткіштер ретінде пайдалану олар пайдаланылған химиялық синтез сатысына (сатыларына) қарай не аралық өнімде, не дайын белсенді фармацевтикалық субстанцияда тұрақты бақылауға жатады.

Белсенді фармацевтикалық субстанцияда 2-сыныптың еріткіші үшін белгіленген шекті қамтуы осы Талаптардың IV бөлімінің талаптарына сәйкес болуы тиіс.

5. Химиялық синтездің соңғы сатысында пайдаланылатын 2-сыныптың еріткіштері

Химиялық синтездің соңғы сатысында 2-сыныптың еріткішін пайдалану кезінде ол дайын белсенді фармацевтикалық субстанцияда тұрақты бақылауға жатады.

6. Химиялық синтездің соңғы сатысының алдында пайдаланылатын 2-сыныптың еріткіштері

Егер лайықты аралық өнімде немесе дайын белсенді фармацевтикалық субстанцияда 2-сыныптың еріткіштерін қамту осы Талаптардың IV бөлімінде көрсетілген концентрацияның жол берілетін шегінен 10 % аспайтыны дәлелденген болса (мысалы, ацетонитрил үшін 41 ppm), синтездің соңғы сатысының алдында пайдаланылатын 2-сыныптың еріткіштері белсенді фармацевтикалық субстанцияның ерекшелігіне енгізілмейді. Сынақтар кезінде белсенді фармацевтикалық субстанцияда 2-сыныптың еріткішін қамту осы Талаптардың ережелеріне сәйкес келуі тиіс.

Дайын белсенді фармацевтикалық субстанцияда немесе аралық өнімде 2-сыныптың еріткіштеріне қарапайым сынақ өткізуден бас тартуды негіздеу үшін көрсетілген еріткіштерді шекті қамтуды анықтау нәтижелері аралық өнімнің немесе дайын белсенді фармацевтикалық субстанцияның өнеркәсіптік масштабының 9 тізбекті пилоттық сериясынан немесе 3 тізбекті сериясынан ұсынылуы тиіс.

7. Өндіріс процестерін өзгерту

Бастапқыда 1-сынып немесе 2-сынып еріткішінің концентрациясы қарапайым сынақ үшін белгіленген шекті қамтудан төмен екені расталған өндіріс процесіне өзгерістер енгізу кезінде өндіруші осындай өзгерістің еріткіштің концентрациясына ықпалын қарастыруы және қажет болған жағдайда қайта тексеруі қажет.

Қоспалардың мөлшерін
бағалау және бақылау
бөлігінде дәрілік заттарға
зерттеулер (сынақтар)
жүргізуге қойылатын
талаптарға
№ 5 ҚОСЫМША

Дайын дәрілік препараттарды өндіру кезінде пайдаланылатын қалдық еріткіштердің ерекшеліктерін дайындау бойынша НҰСҚАУЛАР

1. Дайын дәрілік препараттарды өндіру кезінде органикалық еріткіштерді пайдалану негіздемесі

Органикалық еріткіштер дәрілік препараттарды өндіру кезінде әртүрлі себептер бойынша пайдаланылуы мүмкін, мысалы:

таблеткаларды өндіру кезінде түйіршіктік еріткіш ретінде;

табканың жабындысына арналған ерітіндінің құрамында;

трансдермалды бұласырларды өндіру кезінде пайдаланылатын адгезивтерге арналған еріткіштер түрінде;

имплантаттар өндіруде пайдаланылатын полимерлерге арналған еріткіштер ретінде.

Дайын дәрілік препараттарды өндіру кезінде пайдаланылатын еріткіштерді негіздеу және таңдау фармацевтикалық әзірлемелер жөніндегі құжаттамаға енгізілуі тиіс. Мысалы, егер белсенді фармацевтикалық субстанция ылғалға өте сезімтал екені дәлелденген болса, таблеткалардың жабындысына арналған ерітіндіні түйіршіктеу және (немесе) дайындау үшін еріткіш ретінде. Препарат өндірісіне белгілі бір полимерлерді ендіру қажет болған кезде де органикалық еріткіштерді қолданудан бас тартуға болмайды. Дайын дәрілік препаратты өндіру кезінде 1-сыныптың еріткішін пайдалануға жол берілмейді.

2. Өндіру кезінде органикалық еріткіштер пайдаланылған дайын дәрілік препараттың ерекшеліктері

Дайын дәрілік препарттарды өндіру кезінде пайдаланылған органикалық қалдық еріткіштерді тестілеу осы препараттың ерекшелігіне енгізілуі тиіс. Өндіріс процесін валидациялау нәтижелері дайын дәрілік препараттардың ерекшеліктеріне қалдық еріткіштің сынақтарын қосудан бас тарту үшін жеткілікті негіздеме болып табылмайды, бірақ оларды осындай сынақтарды өткізу жиілігіне негіздеме ретінде пайдалануға болады.

Тек қана 3-сыныптың еріткіштерін пайдаланған кезде, егер сынақ тиісті еріткішті (еріткіштерді) анықтауға тиісті валидациядан өтетін болса, кептіру кезінде < 0,5 % қолайлылық критерийімен салмақ жоғалтуға қайталама сынақтарға жол беріледі. 3-сыныптың қалдық еріткіштерінің концентрациясын осы деңгейге дейін азайтуға болмайтын жағдайларда (немесе) өндірісте 2-сыныптың еріткіштерін пайдаланған кезде арнайы (хроматографиялық) тәсілдерді пайдалану қажет.

Қоспалардың мөлшерін
бағалау және бақылау
бөлігінде дәрілік заттарға
зерттеулер (сынақтар)
жүргізуге қойылатын
талаптарға
№ 6 ҚОСЫМША

Элементтер қоспаларының жол берілетін тәуліктік әсер етуін белгілеу үшін есептеу ҮЛГІЛЕРІ

Элементтер қоспаларының құрамында көптеген элементтердің жол берілетін әсер ету деңгейі дәрілік препараттар үшін әсер ету шектерін белгілеу рәсімдерінің және Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының Химиялық қауіпсіздік жөніндегі халықаралық бағдарламасы (IPCS) ұсынған химиялық заттардың әсер етуімен байланысты адам денсаулығына тәуекелдерді бағалау әдістемесі негізінде жол берілетін тәуліктік әсер етуі мәндерін есептеудің көмегімен анықталады. Төменде жол берілетін тәуліктік әсер ету мәндерін белгілеуге арналған есептеулердің үлгілері берілген. Егер жол берілетін тәуліктік әсер етуді алу үшін тәуекелдің ең төменгі деңгейі (MRL) пайдаланылатын болса, олар есептеу кезінде пайдаланылып қойғандықтан қосымша түрлендіруші факторларды ескеру талап етілмейді. Жеке-дара канцерогендік тәуекелдің көрсеткіштері 1:100 000 тәуекел деңгейін пайдалана отырып жол берілетін тәуліктік әсер етуді белгілеу үшін қолданылады. Енгізудің ингаляциялық жолы үшін жол берілетін тәуліктік әсер ету деңгейлері түрлендіруші факторларды қолданумен және қоспалардың тыныс алу жүйесіне кез келген айрықша әсер етуін ескерумен жұмыс орнында әсер ету шектерін пайдалана отырып алынуы мүмкін.

Жол берілетін тәуліктік әсер етуді мәндері жануарларға неғұрлым өзекті зерттеулердің нәтиделері бойынша белгіленген елеулі жағымсыз әсер етпейтін дозаларды (NOAEL) немесе айқын жағымсыз әсер ететін ең аз дозаларды (LOAEL) ескере отырып, осы Талаптардың № 3 қосымшасында келтірілген 1-формула бойынша есептеледі.

Жол берілетін тәуліктік әсер етуді NOAEL-ды пайдалана отырып есептеген дұрыс. Егер NOAEL мәні алынбаған болса, LOAEL мәнін пайдалануға жол беріледі. Осы Нұсқаулықта белгіленген жануарлардан алынған деректерді адамға экстраполяциялауға арналған қауіпсіздік коэффициенттері мәндерінің орнына Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының құжаттарында ("Қоршаған орта саулығының критерийлері" (Environmental Health Criteria, ЕНС)) белгіленген "белгісіздік коэффициенттері" немесе "АҚШ Фармакопеялық форумы" жарияланымдарында белгіленген "түзетуші коэффициенттер" балама мәндерін пайдалануға жол беріледі.

F₁-F₄ түрлендіруші факторларының мәндері осы Талаптарға № 3 қосымшада көрсетілген мәндерге сәйкес келеді. F₂ түрлендіруші факторының мәні жалпы барлық элементтер қоспалары үшін 10-ға тең деп қабылданады.

F₅ түрлендіруші факторы үшін мынадай мәндер қолданылады:

F₅ = 1 – препараттың ең жоғары әсер етпейтін дозасы (NOEL) үшін;

F₅ = 1 – 5 – егер дәрілік препараттың елеулі жағымсыз әсер етпейтін дозасы (NOAEL) анықталған болса;

F₅ = 5 – 10 – егер дәрілік препараттың ең төменгі әсер ететін дозасы (LOEL) анықталған болса;

F₅ = 10 – егер дәрілік препараттың ақын жағымсыз әсерлерге алып келетін ең төменгі дозасы анықталған болса.

Енгізудің пероралды жолы үшін жол берілетін тәуліктік әсер ету деңгейін белгілеуге көптеген элементтер үшін NOAEL және F₅ = 1 мәндері пайдаланылады, себебі бұрын жүргізілген зерттеулерде NOAEL және NOEL арасында айырмашылық тіркелмеген, ал жол берілетін тәуліктік әсер ету деңгейін анықтау үшін таңдап алынған дозаны қабылдау кезінде уыттылық "жағымсыз" деп танылмаған.

Жол берілетін тәуліктік әсер ету деңгейін есептеуде кез келген жынысты ересек "орташа адамның" дене салмағы 50 кг тең деп қабылданады. Осы салыстырмалы төмен салмақ стандартты салмағы 60 – 70 кг адамға қатысы бойынша қауіпсіздіктің қосымша коэффициентін қамтамасыз етеді. Белгілі бер жағдайларда ересек пациенттердің дене салмағы 50 кг кем болуы мүмкін екендіне қарай мұндай жағдайларда жол берілетін тәуліктік әсер етуді анықтау кезінде өзге негізделген коэффициенттерді пайдалануға жол беріледі. Сондықтан, қорғасынның жол берілетін тәуліктік әсер етуін белгілеу кезінде педиатриялық популяцияда алынған деректер пайдаланылды, себебі балалар осы элементке неғұрлым сезімтал болады деп табылады. Осылайша, осы жол берілетін тәуліктік әсер ету балаларға арналған дәрілік препараттарға сәйкес келеді деп саналады.

Есептеуді қолдану үлгісі ретінде төменде еріктілерге 90 күндік әсер ету кезінде кобальттың уыттылығын зерттеу қорытындылары бойынша жол берілетін тәуліктік әсер ету деңгейін бағалау берілген. Кобальтты полицитемия кезінде NOAEL 1 мг/тәулікті құрайды. Осы зерттеу кезінде кобальттың жол берілетін тәуліктік әсер етуі мынадай түрде есептеледі:

Бұл мысалда:

F₁ = 1, себебі зерттеу адамның қатысуымен жүргізілген;

F₂ = 10 өйткені адамдарда жеке өзгергіштік белгісі жоғары;

F₃ = 2, себебі зерттеу 90 күн жүргізілді,

F₄ = 1, себебі ауыр уыттылық анықталмады,

F₅ = 1, себебі NOAEL шамасы белгіленді.

Қоспалардың мөлшерін
бағалау және бақылау
бөлігінде дәрілік заттарға
зерттеулер (сынақтар)
жүргізуге қойылатын
талаптарға
№ 7 ҚОСЫМША

Элементтер қоспаларының жол берілетін тәуліктік әсер етуі үшін белгіленген МӘНДЕР

1-кесте

Элементтер қоспаларының жол берілетін тәуліктік әсер етуі¹

Элемент	Сынып²	Енгізудің пероралды жолы кезінде жол берілетін тәуліктік әсер ету, мкг/тәулік	Енгізудің парентералды жолы кезінде жол берілетін тәуліктік әсер ету, мкг/тәулік	Енгізудің ингаляциялық жолы кезінде жол берілетін тәуліктік әсер ету, мкг/тәулік
Кадмий (Cd)	1	5	2	3
Қорғасын (Pb)	1	5	5	5
Күшәла (As)	1	15	15	2
Сынап (Hg)	1	30	3	1
Кобальт (Co)	2A	50	5	3
Ванадий (V)	2A	100	10	1
Никель (Ni)	2A	200	20	5
Таллий (Tl)	2B	8	8	8
Алтын (Au)	2B	100	100	1
Палладий (Pd)	2B	100	10	1
Иридий (Ir)	2B	100	10	1
Осмий (Os)	2B	100	10	1
Родий (Rh)	2B	100	10	1
Рубидий (Ru)	2B	100	10	1
Селен (Se)	2B	150	80	130
Күміс (Ag)	2B	150	10	7
Платина (Pt)	2B	100	10	1
Литий (Li)	3	550	250	25
Сүрме (Sb)	3	1 200	90	20
Барий (Ba)	3	1 400	700	300
Молибден (Mo)	3	3 000	1 500	10
Мыс (Cu)	3	3 000	300	30
Қалайы (Sn)	3	6 000	600	60
Хром (Cr)	3	11 000	1 100	3

¹Жол берілетін тәуліктік әсер ету (мкг/тәулік), қауіпсіздік туралы қолда бар деректер негізінде белгіленді және жаңа дәрілік препараттарға қолданылады. Осы кестеде жол берілетін тәуліктік әсер ету практикада қолдануға ыңғайлы болуы үшін 1 немесе 2 мәнді цифрға дейін дөңгелектенді. 10-нан төмен жол берілетін тәуліктік әсер ету мәні 1 мәнді цифрды иеленеді және жақын тұрған бүтін санға дейін дөңгелектенді. 10-нан артық жол берілетін тәуліктік әсер ету мәні белгіленген тәртіпте 1 немесе 2 мәнді цифрға дейін дөңгелектенді. Осы кестеде қолданылған дөңгелектеу қағидаларын қолданудың басқа тәсілдері үшін есептелген жол берілетін тәуліктік әсер ету мәндеріне пайдалануға жол беріледі.

²Элементтердің көрсетілген сыныптары осы Талаптардың V бөлімінің 3-кіші бөлімінде келтірілген сыныптауға сәйкес келеді.

2-кестеде келтірілген мәндер белсенді фармацевтикалық субстанциялардағы, қосалқы заттардағы және дәрілік препараттардағы элементтер қоспаларының микрограмнан грамда көрсетілген жол берілетін концентрацияларын ұсынады. Жол берілетін концентрацияның осы шекті мәндері тәуліктік дозасы 10 грамнан аспайтын дәрілік заттарда элементтер қоспаларын қамтуды бағалау үшін осы Талаптарға № 8 қосымшада сипатталған 1-нұсқаны таңдау кезінде пайдалануға арналған. 2-кесте 1-кестеде берілген деректерге негізделген.

2-кесте

1-нұсқа үшін элементтер қоспаларының жол берілетін концентрациялары

Элемент	Сынып	Енгізудің пероралды жолы үшін жол берілетін концентрация, мкг/г	Енгізудің парентералды жолы үшін жол берілетін концентрация, мкг/г	Енгізудің ингаляциялық жолы үшін жол берілетін концентрация, мкг/г
Cd	1	0,5	0,2	0,3
Pb	1	0,5	0,5	0,5
As	1	1,5	1,5	0,2
Hg	1	3	0,3	0,1
Co	2A	5	0,5	0,3
V	2A	10	1	0,1
Ni	2A	20	2	0,5
Tl	2B	0,8	0,8	0,8
Au	2B	10	10	0,1
Pd	2B	10	1	0,1
Ir	2B	10	1	0,1
Os	2B	10	1	0,1
Rh	2B	10	1	0,1
Ru	2B	10	1	0,1
Se	2B	15	8	13
Ag	2B	15	1	0,7
Pt	2B	10	1	0,1
Li	3	55	25	2,5
Sb	3	120	9	2
Ba	3	140	70	30
Mo	3	300	150	1
Cu	3	300	30	3
Sn	3	600	60	6
Cr	3	1 100	110	0,3

Қоспалардың мөлшерін
бағалау және бақылау
бөлігінде дәрілік заттарға
зерттеулер (сынақтар)
жүргізуге қойылатын
талаптарға
№ 8 ҚОСЫМША

Қоспалардың деңгейін анықтау және олардың әсер етуі тәуекелдерін бағалау кезінде есептеуҮЛГІЛЕРІ

1. Элементтер қоспаларының жол берілетін тәуліктік әсер етуін жол берілетін концентрацияға айналдыру үлгілері

1-нұсқа. 10 г аспайтын дозаларда күнделікті қолдануға арналған дәрілік препараттардың әртүрлі құрамдас компонеттерінен элементтер қоспалары концентрациясының жол берілетін жалпы шектері.

Осы мысал үшін 9 компоненттен тұратын (1-кестеге сәйкес бір белсенді фармацевтикалық субстанция және 8 қосалқы зат) ең жоғары тәуліктік дозасы 2,5 г ішке қабылдауға арналған қатты дәрілік препаратты қарастырамыз. Осы дәрілік препараттың тәуліктік дозасы ең жоғары шектен (10 грамм) аспайтындықтан, осы Талаптарға № 7 қосымшаның 2-кестесінде келтірілген элементтер қоспаларының концентрациясы мәндерін пайдалануға болады. 1-нұсқада қоспалардың жалпы жол берілетін концентрациясы анықталғандықтан, барлық 9 компонент дәрілік препараттың құрамында кез келген пропорцияда бола алады. Дәрілік препаратты синтездеу кезінде Pd және Ni негізді катализаторлар пайдаланылады, сондай-ақ тәуекелдерді бағалау ескеріле отырып, Pb, As, Cd, Hg және V-ға назар аудару талап етіледі. Дәрілік препараттың құрамында элементтер қоспаларының әрқайсысының ең жоғары тәуліктік дозасы 2-кестеде беріледі. Бұл ретте элементтің әрбір қоспасы онда осы Талаптарға № 7 қосымшадағы 2-кестеде көрсетілген концентрацияда болады деп болжанады. Элемент қоспасының ең жоғары ықтимал тәуліктік дозасы дәрілік препараттың күн сайын қабылданатын нақты дозасы және осы элемент қоспасының осы Талаптарға № 7 қосымшадағы 2-кестеде көрсетілген концентрация шегі ескеріле отырып анықталады (концентрация 2,5 грамды құрайтын дәрілік препаратты нақты тәуліктік тұтынуына көбейтіледі). Элементтер қоспаларының әрқайсысы үшін ең жоғары тәуліктік доза 2-кестенің жекелеген бағандарындағы мәндердің сомасы болып табылмайды.

Осы есептеу қамтылуы бойынша элементтер қоспаларының ешқайсысы осы қоспалардың жол берілетін тәуліктік әсер етуінен аспайтынын көрсетеді. Осылайша, егер осы концентрациялар ешбір компонентте аспайтын болса, дәрілік препаратта қоспалардың ең жоғары тәуліктік тұтынылуы сәйкестендірілген элементтер қоспаларының әрқайсысы бойынша жол берілетін тәуліктік әсер ету шеңберінен шықпайтынына кепілдік беріледі.

1-кесте

Дәрілік препарат компоненттерінің ең жоғары тәуліктік тұтынылуы

Компонент	Тәуліктік тұтыну, г
Белсенді фармацевтикалық субстанция	0,200
Микрокристалды целлюлоза	1,100
Лактоза	0,450
Кальций фосфаты	0,350
Кросповидон	0,265
Магний стеараты	0,035
Гидроксипропилметилцеллюлоза	0,060
Титан диоксиді	0,025
Темір тотығы	0,015
Дәрілік препарат	2,500

2-кесте

Осы Талаптарға № 7 қосымшаның 2-кестесінде келтірілген элементтер қоспаларының жол берілетін концентрацияларын (10 грамм дәрілік препараттың біртекті концентрацияларын және тәуліктік дозасын ескере отырып) есептеу үлгісі

Компонент немесе әсер ету деңгейі	Ең жоғары жол берілетін концентрация, мкг/г
Компонент немесе әсер ету деңгейі	Pb	As	Cd	Hg	Pd	V	Ni
Белсенді фармацевтикалық субстанция	0,5	1,5	0,5	3	10	10	20
Микрокристалды целлюлоза	0,5	1,5	0,5	3	10	10	20
Лактоза	0,5	1,5	0,5	3	10	10	20
Кальций фосфаты	0,5	1,5	0,5	3	10	10	20
Кросповидон	0,5	1,5	0,5	3	10	10	20
Магний стеараты	0,5	1,5	0,5	3	10	10	20
Гидроксипропилметилцеллюлоза	0,5	1,5	0,5	3	10	10	20
Титан диоксиді	0,5	1,5	0,5	3	10	10	20
Темір тотығы	0,5	1,5	0,5	3	10	10	20
Ең жоғары күнделікті тұтыну(мкг)	1,25	3,75	1,25	7,5	25	25	50
Жол берілетін тәуліктік әсер ету (мкг/тәулік)	5	15	5	30	100	100	200

2а-нұсқасы. Белгілі бір дозаларда күнделікті қолдануға арналған дәрілік препараттардың әртүрлі компонеттерінен элементтер қоспалары концентрациясының жол берілетін жалпы шектері.

Осы мысал үшін де 1-нұсқа үшін қарастырылған 9 компоненттен тұратын (1-кестеге сәйкес бір белсенді фармацевтикалық субстанция және 8 қосалқы зат) ең жоғары тәуліктік дозасы 2,5 г ішке қабылдауға арналған қатты дәрілік препаратты қарастырамыз. 2а-нұсқада қоспалардың жалпы жол берілетін концентрациясы анықталғандықтан, барлық 9 компонент дәрілік препараттың құрамында кез келген пропорцияда бола алады. Дәрілік препаратты синтездеу кезінде Pd және Ni негізді катализаторлар пайдаланылады, сондай-ақ тәуекелдерді бағалау ескеріле отырып, Pb, As, Cd, Hg және V-ға назар аудару талап етіледі. Тәуекелдерді бағалау барысында сәйкестендірілген элементтер қоспаларының әрқайсысының ең жоғары концентрациясы осы Талаптарға № 7 қосымшаның 1-кестесінде және 74-тармақта берілген формулада көрсетілген жол берілетін тәуліктік әсер ету мәедерінің көмегімен есептелуі мүмкін.

Элемент қоспасының ең жоғары ықтимал тәуліктік дозасы дәрілік препараттың күн сайын қабылданатын нақты дозасы және осы элемент қоспасының 3-кестеде көрсетілген концентрация шегі ескеріле отырып анықталады (концентрация 2,5 грамды құрайтын препаратты нақты тәуліктік тұтынуына көбейтіледі). Элементтер қоспаларының әрқайсысы үшін ең жоғары тәуліктік доза 3-кестенің жекелеген бағандарындағы мәндердің сомасы болып табылмайды.

Осы есептеу қамтылуы бойынша элементтер қоспаларының ешқайсысы жол берілетін тәуліктік әсер етуінен аспайтынын көрсетеді. Осылайша, осы концентрациялар ешбір компонентте аспайтындықтан, дәрілік препаратта қоспалардың ең жоғары тәуліктік тұтынылуы сәйкестендірілген элементтер қоспаларының әрқайсысы бойынша жол берілетін тәуліктік әсер ету шеңберінен шықпайтынына кепілдік беріледі.

2а-нұсқада жол берілетін концентрацияның 1-нұсқа үшін көрсетілген концентрация шектерімен салыстырғанда төрт есе артуы есептеу үшін дәрілік препараттың тиісінше 10 және 2,5 г тәуліктік дозаларын пайдаланумен түсіндіріледі.

3-кесте

Белгілі бір тәуліктік дозаларда күнделікті қолдануға арналған дәрілік препаратта элементтер қоспаларының біртекті концентрациялары жағдайында ең жоғары жол берілетін концентрацияларды есептеу үлгісі

Компонент немесе әсер ету деңгейі	Ең жоғары жол берілетін концентрация (мкг/г)
Компонент немесе әсер ету деңгейі	Pb	As	Cd	Hg	Pd	V	Ni
Белсенді фармацевтикалық субстанция	2	6	2	12	40	40	80
Микрокристалды целлюлоза	2	6	2	12	40	40	80
Лактоза	2	6	2	12	40	40	80
Кальций фосфаты	2	6	2	12	40	40	80
Кросповидон	2	6	2	12	40	40	80
Магний стеараты	2	6	2	12	40	40	80
Гидроксипропилметилцеллюлоза	2	6	2	12	40	40	80
Титан диоксиді	2	6	2	12	40	40	80
Темір тотығы	2	6	2	12	40	40	80
Ең жоғары күнделікті тұтыну(мкг)	5	15	5	30	100	100	200
Жол берілетін тәуліктік әсер ету (мкг/тәулік)	5	15	5	30	100	100	200

2б-нұсқа. Белгілі бір дозаларда күнделікті қабылдауға арналған дәрілік препараттың әртүрлі құрамдас компоненттерінен элементтер қоспалары концентрациясының жол берілетін шектері.

Осы мысал үшін 1 және 2а-нұсқалар үшін қарастырылған 9 компоненттен тұратын (1-кестеге сәйкес бір белсенді фармацевтикалық субстанция және 8 қосалқы зат) ең жоғары тәуліктік дозасы 2,5 г ішке қабылдауға арналған қатты дәрілік препаратты қарастырамыз. Белсенді фармацевтикалық субстанцияны химиялық синтездеу кезінде Pd және Ni негізді катализаторлар пайдаланылады, сондай-ақ тәуекелдерді бағалау ескеріле отырып, Pb, As, Cd, Hg және V-ға назар аудару талап етіледі. 2б-нұсқаны пайдалану кезінде дәрілік препараттың құрамы және оның компоненттерінде әрбір элементтер қоспаларының қамтылуы туралы қосымша мәліметтер қарастырылады. 4-кестеде мысал ретінде дәрілік препаратқа осы Талаптардың 112 – 115-тармақтарында сипатталған көздерден түсуі мүмкін элементтер қоспалары туралы деректер келтірілген.

4-кесте

Дәрілік препарат компоненттеріндегі элементтер қоспаларының концентрациясын (мкг/г) көрсету үлгісі

Дәрілік препараттың компоненті	Концентрация (мкг/г)
Дәрілік препараттың компоненті	Pb	As	Cd	Hg	Pd	V	Ni
Белсенді фармацевтикалық субстанция	<LoQ*	0,5	<LoQ	<LoQ	20	<LoQ	50
Микрокристалды целлюлоза	0,1	0,1	0,1	0,1	**	<LoQ	<LoQ
Лактоза	0,1	0,1	0,1	0,1	**	<LoQ	<LoQ
Кальций фосфаты	1	1	1	1	**	10	5
Кросповидон	0,1	0,1	0,1	0,1	**	<LoQ	<LoQ
Магний стеараты	0,5	0,5	0,5	0,5	**	<LoQ	0,5
Гидроксипропилметил-целлюлоза	0,1	0,1	0,1	0,1	**	<LoQ	<LoQ
Титан диоксиді	20	1	1	1	**	1	<LoQ
Темір тотығы	10	10	10	10	**	2 000	50

^{______________________________}

* LoQ – анықтау шегінен төмен.

**Тәуекелдерді бағалау барысында Pd элементтің әлеуетті қоспасы болып табылмағаны анықталды, сандық нәтиже алынбады.

4-кестеде ұсынылған ақпаратты пайдалана отырып, дәрілік препараттың әрбір компонентіндегі әрбір элементтің қоспасы үшін әлеуетті концентрациялардың әртүрлі үйлесімін бағалауға болады. 5-кестеде осындай концентрациялар үйлесімінің біріне мысал көрсетілген. Мысалда титан қостотығында қорғасын жоғары концентрацияда анықталған, бірақ дәрілік препаратта осы компонеттің аз үлесте болуы және басқа компоненттерде қорғасынның төмен концентрациясы арқасында жол берілетін тәуліктік әсер етуі артпаған. Осы концентрацияларды және компоненттердің пайыздық арақатынасын пайдалана отырып, осы Талаптардың 139-тармағында көрсетілген формуланың көмегімен дәрілік препараттағы элементтер қоспаларының қамтылуын анықтауға және жол берілетін тәуліктік әсер етудің белгіленген мәндерімен салыстыруға болады. 5-кестеде берілген концентрациялар 1-кестеде берілген компоненттердің пропорцияларына ғана жарайды.

5-кесте

Дәрілік препарат компоненттерінде элементтер қоспаларының ықтимал концентрацияларын көрсету үлгісі

Дәрілік препараттың компоненті	Концентрация (мкг/г)
Дәрілік препараттың компоненті	Pb	As	Cd	Hg	Pd	V	Ni
Белсенді фармацевтикалық субстанция	<LoQ*	5	<LoQ	<LoQ	500	<LoQ	750
Микрокристалды целлюлоза	0,5	5	1	5	**	<LoQ	<LoQ
Лактоза	0,5	5	1	5	**	<LoQ	<LoQ
Кальций фосфаты	5	5	5	35	**	70	80
Кросповидон	0,5	5	1	5	**	<LoQ	<LoQ
Магний стеараты	5	10	5	125	**	<LoQ	100
Гидроксипропилметил-целлюлоза	2,5	5	1	5	**	<LoQ	<LoQ
Титан диоксиді	50	40	10	35	**	20	<LoQ
Темір тотығы	50	100	50	200	**	5000	1200

* LoQ анықтау шегінен төмен.

** Тәуекелдерді бағалау барысында Pd элементтің әлеуетті қоспасы болып табылмағаны анықталды, сандық нәтиже алынбады.

3-нұсқа. Дайын препаратты талдау. Бұл мысал үшін 1 және 2а және 2б нұсқалары үшін қарастырылған 9 компоненттен тұратын (бір белсенді фармацевтикалық субстанция және 8 қосалқы зат) максималды тәуліктік дозада 2,5 грамм ішуге арналған бірдей қатты дәрілік препаратты қарастырайық. Препаратты синтездеу кезінде PD және Ni негізіндегі катализаторлар қолданылады, сонымен қатар тәуекелдерді бағалау негізінде Pb, As, CD, Hg және V-ге назар аудару қажет. Дәрілік препарат құрамындағы элементтердің қоспаларының әрқайсысының ең жоғары концентрациясын осы Талаптардың 139-тармағында келтірілген формулаға, дәрілік препараттың тәуліктік тұтынуына және элементтер қоспасының жол берілетінтәуліктік әсеріне ауыстыру арқылы есептеуге болады. Элементтердің әрбір қоспасының жалпы массасы жол берілетінтәуліктік әсерден аспауы тиіс.

6-кесте

Күнделікті тұтыну жозасы 2,5 г құрайтын дайын дәрілік препарат үшін қоспалардың концентрацияларын есептеу үлгісі

Көрсеткіш	Қоспаның түрі
Көрсеткіш	Pb	As	Cd	Hg	Pd	V	Ni
1 г дәрілік препараттағы қоспаның ең жоғары концентрациясы (мкг/г)	2	6	2	12	40	40	80
Ең жоғары күнделікті тұтыну(мкг)	5	15	5	30	100	100	200

Элементтердің қоспасымен байланысты тәуекелдерді бағалау мысалы

Бұл мысал тәуекелдерді бағалау құжаттамасын рәсімдеу тәсілінің үлгісі ретінде емес, қоспамен байланысты элементтердің тәуекелдерін бағалау процесін көрсету үшін берілген. Тәуекелдерді бағалауға және оны құжаттауға әртүрлі тәсілдерді қолдануға жол беріледі.

Бұл жағдайда тәуекелдерді бағалау осы қосымшада сипатталған ішуге арналған дәрілік препараттың мысалында қаралады. Құрамында 9 компонент (1 белсенді фармацевтикалық субстанция және 8 қосалқы заттар) бар 2,5 граммның ең жоғары тәуліктік дозасында ішке қабылдауға арналған қатты дәрілік препарат бағаланады. Препаратты синтездеу үшін PD және Ni негізіндегі катализаторлар қолданылады.

Өтініш беруші элементтердің ықтимал қоспаларын сәйкестендіруден бастап және осы Талаптардың V бөлімінің 4-тарауында сипатталған процестен кейін тәуекелдерді бағалауды жүргізеді. Өтініш берушіде препаратта қолданылатын қосалқы заттар туралы алдын ала (тарихи) деректердің шектеулі саны болғандықтан, бағалау кезеңі 1-сынып элементтерін (As, CD, Hg, Pb) қамтиды деп шешілді. Төмендегі кестеде бағалаудың сәйкестендіру кезеңінің нәтижелерінің қысқаша мазмұны көрсетілген.

7-кесте

Әлеуетті элементтер қоспаларын сәйкестендіру

Компонент	Әлеуетті элементтер қоспалары
Компонент	әдейі қосылған элементтер қоспалары	табиғатта кеңінен таралған және (немесе) қосалқы заттарда болуы мүмкін әлеуетті элементтердің қоспалары	өндірістік жабдықпен өзара іс-қимылмен байланысты әлеуетті элементтер қоспалары	қаптама (тығындау) жүйесі материалдарымен өзара іс-қимылмен байланысты әлеуетті элементтер қоспалары
Белсенді фармацевтикалық субстанция	Pd, Ni	As	Ni	жоқ
Микрокристалды целлюлоза	жоқ	As, Cd, Hg, Pb	Нет	жоқ
Лактоза	жоқ	As, Cd, Hg, Pb	Нет	жоқ
Кальций фосфаты	жоқ	As, Cd, Hg, Pb	V, Ni	жоқ
Кросповидон	жоқ	As, Cd, Hg, Pb	Нет	жоқ
Магний стеараты	жоқ	As, Cd, Hg, Pb	Ni	жоқ
Гидроксипропил-метилцеллюлоза	жоқ	As, Cd, Hg, Pb	Нет	жоқ
Титан диоксиді	жоқ	As, Cd, Hg, Pb	V	жоқ
Темір тотығы	жоқ	As, Cd, Hg, Pb	V, Ni	жоқ

Бағалау кезінде қосымша талдауды қажет ететін элементтердің жеті ықтимал қоспалары анықталды. Белгілі бір элементтердің үш қоспасы бірден бірнеше компоненттерден табылды. Өтініш беруші жеткізушілерден және жарияланған мәліметтер мен ғылыми медициналық әдебиеттерден ақпарат жинау арқылы тәуекелдерді бағалауды жалғастырды. Тәуекелдерді бағалау процесінде алынған жеке компоненттерге арналған деректер 8-кестеде келтірілген. Күнделікті ағзаға түсетін элементтердің қоспаларының жиынтық массалары компонентті күнделікті тұтынуды элементтердің қоспаларының концентрациясына көбейту арқылы есептеледі.

Тәуекелдерді бағалаудағы келесі қадам-8-кестедегі ақпаратты пайдалана отырып, дәрілік препараттағы элементтердің қоспаларының өлшенген немесе болжамды құрамын бақылау шекті мәнімен салыстыру және тиісті әрекеттерді таңдау.

8-кесте

Элементтер қоспаларын бағалау (дәрілік препараттың құрамындағы барлық элементтер қоспаларының жалпы тәуліктік түсуінде әрбір қоспаның тәуліктік түсуін бағалау)

Компонент	Тәуліктік түсуі, г	Өлшенген концентрация (мкг/г)							Элементтер қоспаларының тәуліктік түсуінің жиынтық массасы, мкг
Компонент	Тәуліктік түсуі, г	Pb	As	Cd	Hg	Pd	V	Ni	Pb	As	Cd	Hg	Pd	V	Ni
Белсенді фармацевтикалық субстанция	0,2	<LoQ*	0,5	<LoQ	<LoQ	20	<LoQ	50	0	0,1	0	0	4	0	10
Микрокристал-лическая целлюлоза	1,1	0,1	0,1	0,1	0,1	**	<LoQ	<LoQ	0,11	0,11	0,11	0,11	0	0	0
Лактоза	0,45	0,1	0,1	0,1	0,1	**	<LoQ	<LoQ	0,045	0,045	0,045	0,045	0	0	0
Кальций фосфаты	0,35	1	1	1	1	**	10	5	0,35	0,35	0,35	0,35	0	3,5	1,75
Кросповидон	0,265	0,1	0,1	0,1	0,1	**	<LoQ	<LoQ	0,0265	0,0265	0,0265	0,0265	0	0	0
Магний стеараты	0,035	0,5	0,5	0,5	0,5	**	<LoQ	0,5	0,0175	0,0175	0,0175	0,0175	0	0	0,0175
Гидрокси-пропилметил-целлюлоза	0,06	0,1	0,1	0,1	0,1	**	<LoQ	<LoQ	0,006	0,006	0,006	0,006	0	0	0
Титан диоксиді	0,025	20	1	1	1	**	1	<LoQ	0,5	0,025	0,025	0,025	0	0,025	0
Темір тотығы	0,015	10	10	10	10	**	400	50	0,15	0,15	0,15	0,15	0	6	0,75
ЖИЫНЫ	2,5 г	-	-	-	-	-	-	-	1,2	0,8	0,7	0,7	4	9,5	12,5

* LoQ – анықтау шегінен төмен.

** Тәуекелдерді бағалау барысында Pd элементтің әлеуетті қоспасы болып табылмағаны анықталды, сандық нәтиже алынбады.

9-кесте

Тәуекелдерді бағалау үлгісі. Деректерді ендіруді сипаттау

Элемент	Әдейі қосылған қоспалар (егер өндіріс процесінде пайдаланылатын болса)¹	Табиғатта таралған және (немесе) қосалқы заттарда болатын элементтердің қоспалары²	Өндірістік жабдықпен өзара іс-қимылдан пайда болатын	Қаптама (тығындау) жүйесімен өзара іс-қимылдан пайда	Элемент қоспасының жиынтық мөлшері, мкг⁵	Элемент қоспасы үлесінің жарамды түрленгіштігі⁶	Бақылау шекті мәні⁷	Іс-әрекет⁸
1	2	3	4	5	6	7	8	9
As	жоқ	қоспа барлық қосалқы заттарда және белсенді фармацевтикалық субстанцияда бақыланады	жоқ	жоқ	0,8	иә	4,5	бақылаудың қосымша шаралары талап етілмейді
Cd	жоқ	қоспа барлық қосалқы заттарда бақыланады	жоқ	жоқ	0,7	иә	1,5	бақылаудың қосымша шаралары талап етілмейді
Hg	жоқ	қоспа барлық қосалқы заттарда бақыланады	жоқ	жоқ	0,7	иә	9	бақылаудың қосымша шаралары талап етілмейді
Pb	жоқ	қоспа барлық қосалқы заттарда бақыланады	жоқ	жоқ	1,2	иә	1,5	бақылаудың қосымша шаралары талап етілмейді
Pd	белсенді фармацевтикалық субстанция катализаторы	жоқ	жоқ	жоқ	4,0	иә	30	бақылаудың қосымша шаралары талап етілмейді
Ni	белсенді фармацевтикалық субстанция катализаторы	3 қосалқы затта бақыланады	жоқ	жоқ	12,5	иә	60	бақылаудың қосымша шаралары талап етілмейді
V	жоқ	3 қосалқы затта бақыланады	жоқ	жоқ	9,5	иә	30	бақылаудың қосымша шаралары талап етілмейді

¹Дәрілік препараттың компоненттерін оны өндіру кезінде әдейі қосылған кез келген элементтердің қоспаларының бар-жоғын тексеру (негізгі көзі белсенді фармацевтикалық субстанция болып табылады). Бағалау барысында одан әрі қарау үшін пайдаланылатын компоненттер элементтерінің қоспалары көрсетіледі.

² Дәрілік препаратты дайындауда қолданылатын қосалқы заттармен байланысты элементтердің немесе қоспалардың кез келген ықтимал қоспаларын сәйкестендіру. Бағалау барысында одан әрі қарау үшін элементтер қоспаларының көзі (көздері) жазылады.

³Өндірістік жабдықпен өзара әрекеттесу кезінде препаратқа дәл немесе болжамды түрде енетін элементтердің кез келген қоспаларын сәйкестендіру. Бағалау барысында одан әрі қарау үшін элементтердің нақты қоспалары жазылады.

⁴ Қаптау (тығындау) жүйесінің материалдарымен өзара әрекеттесу кезінде препаратқа дәл немесе болжамды түрде енетін элементтердің кез келген қоспаларын сәйкестендіру. Бағалау барысында одан әрі қарау үшін элементтердің нақты қоспалары жазылады.

⁵Дәрілік препараттағы элементтің ықтимал қоспасының жалпы мөлшері әртүрлі компоненттерден алынған қоспаның мөлшерін қосу арқылы есептеледі.

⁶Дәрілік препараттың компоненттеріндегі қоспалардың элементтердің өзгергіштігі бағаланады.

⁷Элементтің әрбір анықталған ықтимал қоспасы үшін бақылау шекті мазмұны енгізіледі. Егер өзгергіштік белгілі болса және жол берілетіншектерде болса, элементтің әрбір қоспасы үшін бақылау шекті мөлшерін (жол берілетінтәуліктік әсердің 30% ретінде белгіленген) қолдануға болады.

⁸Егер 6-бағанның тиісті жолында алынған мән 8-бағанның сол жолындағы бақылау шекті мөлшерінен төмен немесе оған тең болса, қабылданған шаралардың сипаттамасы келтірілмейді. Егер материалдың өзгергіштігі жоғары болса немесе бақылау шекті мөлшері асып кетсе, онда элементтің тиісті қоспасын бақылауға қою қажет.

Об утверждении Требований к проведению исследований (испытаний) лекарственных средств в части оценки и контроля содержания примесей

ТРЕБОВАНИЯк проведению исследований (испытаний) лекарственных средствв части оценки и контроля содержания примесей

I. Общие положения

II. Примеси в новых активных фармацевтических субстанциях

1. Общие положения

2. Классификация примесейв новых фармацевтических субстанциях

3. Сбор и указание информации о составеи контроле примесей в регистрационном досье

Органические примеси

Пороговые значения примеси

Неорганические примеси

Растворители

4. Аналитические методики

5. Информирование о содержании примесейв сериях новой активной фармацевтической субстанции

6. Указание примесей в спецификацииновой активной фармацевтической субстанции

7. Квалификация примесей

Схема принятия решений в отношении идентификации и квалификации примесей в новых активных фармацевтических субстанциях

III. Примеси в новых лекарственных препаратах

1. Общие положения и сфера применения

2. Сбор и указание информации о составеи контроле продуктов деградации в регистрационном досье

Пороговые значения для продуктов деградации в новых лекарственных препаратах

3. Аналитические методики

4. Информирование о содержании продуктов деградации в сериях нового лекарственного препарата

5. Указание продуктов деградации в спецификации

6. Квалификация продуктов деградации

Принятие решений в отношении идентификации и квалификации продуктов деградации в новых лекарственных препаратах

IV. Остаточные растворители

1. Общие положения и сфера применения

2. Общие принципы оценки остаточных растворителей

Классификация остаточных растворителей по степени риска

Методы установления допустимого суточноговоздействия остаточных растворителей

Способы расчета предельного содержания растворителей класса 2 в лекарственном средстве

Состав лекарственного средства и расчетное предельное содержание ацетонитрила

Состав лекарственного препарата и расчетное предельное содержание ацетонитрила

Аналитические методики

Информация о содержании остаточных растворителей

3. Предельное содержание остаточных растворителей

Растворители, использование которых необходимо избегать

Растворители, использование которыхнеобходимо ограничивать

Растворители класса 2 в активных фармацевтических субстанциях, вспомогательных веществах и лекарственных препаратах

Растворители низкой токсичности(малотоксичные растворители)

Растворители класса 3, применение которых должно быть ограничено в соответствии с требованиями Правил надлежащей производственной практики или Фармакопеи Союза

Растворители 3 класса, для которых отсутствуют достаточные токсикологические данные

Растворители 3 класса, для которых отсутствуют достаточные токсикологические данные

V. Примеси элементов

1. Общие положения и сфера применения

2. Оценка безопасности потенциальных примесей элементов

Принципы оценки безопасности потенциальных примесей элементов при пероральном, парентеральном и ингаляционном пути введения

Другие пути введения

Обоснование уровней примесей элементов, превышающих установленное допустимое суточное воздействие

Лекарственные препараты для парентерального применения

3. Классификация элементов

4. Оценка рисков и контроль примесей элементов

Потенциальные источники примесей элементов

Рисунок. Диаграмма Ишикавы для определения источников риска появления примесей элементов в лекарственном препарате

Идентификация потенциальных примесей элементов

Примеси элементов, подлежащие обязательному анализупри оценке рисков, связанных с производством лекарственных препаратов

Примеси элементов, подлежащие обязательномуанализу при оценке рисков

Оценка рисков присутствия примесей элементов

Краткий обзор процесса оценки рисков

Особые вопросы, касающиеся лекарственных препаратов, полученных биотехнологическими методами

5. Контроль примесей элементов

6. Преобразование допустимого суточного воздействияв пределы концентрации

8. Состав вещества, содержащего элемент и иныеаспекты безопасности, влияющие на оценку рисков

9. Аналитические процедурыопределения примесей элементов

10. Управление жизненным циклом лекарственного препарата

V. Примеси в существующихактивных фармацевтических субстанциях

1. Общие положения

2. Указание примесей в спецификации

3. Установление критериев приемлемости для примесей

4. Квалификация примесей

Пороги квалификации

Процедура квалификации

Принятие решений в отношении идентификации и квалификации примесей для существующих активных фармацевтических субстанций

Сравнительные аналитические исследования

Использование данных научной литературыи сведений о значимых метаболитах

Исследования токсичности

VI. Примеси в существующих лекарственных препаратах

1. Общие положения

2. Указание продуктов деградации в спецификации

3. Установление критериев приемлемости продуктов деградации

ТРЕБОВАНИЯ
к проведению исследований (испытаний) лекарственных средств
в части оценки и контроля содержания примесей

2. Классификация примесей
в новых фармацевтических субстанциях

3. Сбор и указание информации о составе
и контроле примесей в регистрационном досье

5. Информирование о содержании примесей
в сериях новой активной фармацевтической субстанции

6. Указание примесей в спецификации
новой активной фармацевтической субстанции

2. Сбор и указание информации о составе
и контроле продуктов деградации в регистрационном досье

Пороговые значения для продуктов деградации
в новых лекарственных препаратах

4. Информирование о содержании продуктов деградации
в сериях нового лекарственного препарата

Методы установления допустимого суточного
воздействия остаточных растворителей

Способы расчета предельного содержания
растворителей класса 2 в лекарственном средстве

Состав лекарственного средства
и расчетное предельное содержание ацетонитрила

Состав лекарственного препарата
и расчетное предельное содержание ацетонитрила

Растворители, использование которых
необходимо ограничивать

Растворители низкой токсичности
(малотоксичные растворители)

Растворители 3 класса, для которых отсутствуют достаточные
токсикологические данные

Растворители 3 класса, для которых отсутствуют
достаточные токсикологические данные

Принципы оценки безопасности потенциальных примесей элементов
при пероральном, парентеральном и ингаляционном пути введения

Лекарственные препараты
для парентерального применения

Рисунок. Диаграмма Ишикавы для определения источников риска появления
примесей элементов в лекарственном препарате

Примеси элементов, подлежащие обязательному анализу
при оценке рисков, связанных с производством
лекарственных препаратов

Примеси элементов, подлежащие обязательному
анализу при оценке рисков

Особые вопросы, касающиеся лекарственных препаратов,
полученных биотехнологическими методами

6. Преобразование допустимого суточного воздействия
в пределы концентрации

8. Состав вещества, содержащего элемент и иные
аспекты безопасности, влияющие на оценку рисков

9. Аналитические процедуры
определения примесей элементов

V. Примеси в существующих
активных фармацевтических субстанциях

Принятие решений в отношении идентификации и квалификации примесей
для существующих активных фармацевтических субстанций

Использование данных научной литературы
и сведений о значимых метаболитах

Использование данных научной литературы
и сведений о продуктах деградации как значимых метаболитах

СПИСОК
растворителей, включенных в раздел III
"Остаточные растворители" настоящих Требований

УКАЗАНИЯ
по представлению дополнительной информации
по остаточным растворителям

1. Информация о влиянии органических летучих
растворителей на окружающую среду

2. Информация об остаточных растворителях
в лекарственных средствах

МЕТОДЫ
установления допустимого суточного
воздействия остаточных растворителей

УКАЗАНИЯ
по составлению спецификаций остаточных растворителей
класса 1 и класса 2 в активных фармацевтических субстанциях 1. Спецификации растворителей класса 1

2.Растворители класса 1,
используемые в качестве исходных материалов

5. Растворители класса 2,
используемые на последнем этапе химического синтеза

6. Растворители класса 2,
используемые перед последним этапом химического синтеза

УКАЗАНИЯ
по составлению спецификаций остаточных растворителей, используемых при производстве готовых лекарственных препаратов

1. Обоснование использования органических растворителей
при производстве готового лекарственного препарата

2. Спецификации готового лекарственного препарата
с использованием органических растворителей при его производстве

ПРИМЕРЫ
расчетов для установления допустимого суточного
воздействия примесей элементов

ЗНАЧЕНИЯ
установленные для допустимого суточного
воздействия примесей элементов

Допустимое суточное воздействие примесей элементов¹

ПРИМЕРЫ
расчетов при определении уровней примесей
и оценке рисков их воздействия

1. Примеры преобразования допустимого суточного
воздействия в допустимую концентрацию
примесей элементов

Максимальное суточное потребление компонентов
лекарственного препарата

Пример указания концентрации примесей элементов (мкг/г)
в компонентах лекарственного препарата

Пример указания возможных концентраций примесей элементов
в компонентах лекарственного препарата

Пример оценки рисков связанный
с примесью элементов