ИПС "Әділет"

Еуразиялық экономикалық комиссия Алқасы 2014 жылғы 29 мамырдағы Еуразиялық экономикалық одақ туралы шарттың 30-бабына, 2014 жылғы 23 желтоқсандағы Еуразиялық экономикалық одақ шеңберінде дәрілік заттар айналысының бірыңғай қағидаттары мен қағидалары туралы келісімнің 3-бабының 3-тармағына сәйкес,

Еуразиялық экономикалық одаққа мүше мемлекеттердің заңнамасында белгіленген фармацевтика өндірісі процестерін валидациялауға қойылатын талаптарды үйлестіру мақсатында

Еуразиялық экономикалық одаққа мүше мемлекеттерге осы Ұсыным Еуразиялық экономикалық одақтың ресми сайтында ресми жарияланған күннен бастап 6 ай өткен соң, қосымшаға сәйкес Еуразиялық экономикалық комиссия Кеңесінің 2016 жылғы 3 қарашадағы № 78 шешімімен бекітілген, Дәрілік заттарды тіркеу және сараптама қағидаларына сәйкес оларды тіркеу үшін медициналық қолдану мақсатындағы дәрілік заттардың өндірісі, дәрілік препараттардың тіркеу дерекнамасын әзірлеу, дәрілік препараттардың тіркеу дерекнамасын аталған Қағидаларға сәйкес келтіру және Еуразиялық экономикалық комиссия Кеңесінің 2016 жылғы 3 қарашадағы № 77 шешімімен бекітілген, өндіріс алаңдарының Еуразиялық экономикалық одақтың Тиісті өндірістік қағидаларына сәйкестігін инспекциялау кезінде медициналық қолдану үшін дәрілік препараттардың өндірісін валидациялау жөніндегі нұсқаулықты қолдануды ұсынады.

Еуразиялық экономикалық комиссия
Алқасының Төрағасы	Т. Саркисян

Еуразиялық экономикалық
комиссия Алқасының
2017 жылғы 26 қыркүйектегі
№ 19 ұсынымына
ҚОСЫМША

Медициналық қолдану үшін дәрілік препараттардың өндірісі процесін валидациялау жөніндегі НҰСҚАУЛЫҚ

I. Кіріспе

1. Осы Нұсқаулық дәрілік препараттарды тіркеу дерекнамасында ұсыну үшін белгіленген өлшемдер шегінде орындалған өндіріс процесі сапаның белгіленген өзіндік ерекшеліктеріне және көрсеткіштеріне сәйкес келетін дәрілік препаратты алудың тиімділігін және шығарылуын қамтамасыз ететіндігін растаудың нәтижелерін құжаттық ресімдеу жөніндегі қағида болып табылады.

2. Процесті үздіксіз анықтаудың енгізілуімен өндіріс процесінің үздіксіз мониторингі негізінде процесті валидациялауда баламалы тәсіл айқындалған. Бұл тәсіл оларды әзірлеу кезінде және (немесе) осының алдындағы өндіріс тәжірибесінде алынған өнімді және процесті білуге негізделген. Процесті үздіксіз анықтау фармацевтикалық әзірлеудің дәстүрлі де және кеңейтілген тәсілінде қолданылуы мүмкін. Процесті бағалау үшін үздіксіз мониторинг және (немесе) бақылау әдістері қолданылуы мүмкін. Еуразиялық экономикалық комиссияда және осы Нұсқаулықта қабылданған фармацевтикалық әзірлеу жөніндегі нұсқаулықта келтірілген ережелердің жиынтығы Еуразиялық экономикалық комиссия Кеңесінің 2016 жылғы 3 қарашадағы № 78 шешімімен бекітілген, медициналық қолдану үшін Дәрілік заттарды тіркеу және сараптама қағидаларына (бұдан әрі, тиісінше – тіркеу дерекнамасы, Тіркеу және сараптама қағидалары) № 1 қосымшаға сәйкес медициналық қолдану үшін дәрілік препаратты тіркеу дерекнамасына енгізуге жататын технологиялық процестің барлық жауапты кезеңдерін қамтитын болады.

3. Процестерді валидациялау біржолғы оқиға ретінде қаралуға тиіс емес. Процестің өмірлік циклы негізінде валидациялау процесіне күнделікті өнеркісіп өндірісі барысында өнімді және процесті әзірлеу, өнеркәсіп ауқымында өндірістік процесті валидациялау және процесті бақылау жағдайында ұстау кіреді.

II. Қолдану саласы

4. Осы Нұсқаулық медициналық қолдану үшін химиялық дәрілік заттарды тіркеу кезінде ұсынуға жататын процесті валидациялау туралы ақпараттың құрамын айқындайды. Валидацияға қатысты жалпы қағидаттар, сондай-ақ, белсенді фармацевтикалық субстанцияларға қолданымды. Тіркеу дерекнамасында, әдетте, стерилді емес фармацевтикалық субстанциялар өндірісі процесін валидациялау туралы ақпаратты ұсыну қажет етілмейді. Белсенді фармацевтикалық субстанциялардың өндірісін валидациялаудың талаптары ICH QII "Фармацевтикалық субстанцияларды (химиялық заттарды және биотехнологиялық (технологиялық) қосындыларды) әзірлеу және өндірісі" бойынша Медициналық қолдану үшін дәрілік заттарды тіркеудің техникалық талаптарын үйлестіру жөніндегі халықаралық кеңестің басшылығында мейлінше егжей-тегжейлі жазылған.

Осы Нұсқаулықта келтірілген қағидаттар биологиялық дәрілік препараттарға қолданымды. Биологиялық субстанцияларға тән өндірістік процесті валидациялаудың күрделілігі мен құбылмалығына байланысты мұндай дәрілік препараттар жекелей түрде қарастырылуға тиіс.

5. Еуразиялық экономикалық одаққа мүше мемлекеттің дәрілік заттардың айналысы саласындағы уәкілетті органына (бұдан әрі – уәкілетті орган, мүше мемлекет) дәрілік препаратты тіркеу туралы өтініш берілген кезде тіркеу дерекнамасында осы Нұсқаулыққа сәйкес қажетті ақпарат беріледі.

6. Осы Нұсқаулыққа сәйкес өндіріс процесін валидациялау процестің өмірлік циклдың екініші кезеңі ретінде қаралады. Бірінші кезең (процесті әзірлеу) фармацевтикалық әзірлеу жөніндегі нұсқаулықта, үшінші кезең (процесті ағымдағы анықтау) Еуразиялық экономикалық комиссия Кеңесінің 2016 жылғы 3 қарашадағы № 77 шешімімен бекітілген Еуразиялық экономикалық одақтың Тиісті өндірістік практика (бұдан әрі - Тиісті өндірістік практика қағидалары) қағидаларына № 15 қосымшада қаралады.

III. Айқындау

7. Осы Нұсқаулықтың мақсаттары үшін пайдаланылатын ұғымдар мынаны білдіреді:

"процесті валидациялау" (process validation) – белгіленген өлшемдер шегінде орындалған өндіріс процесі сапаның белгіленген өзіндік ерекшеліктеріне және көрсеткіштеріне сәйкес келетін дәрілік препаратты алудың тиімділігін және өндірілуін қамтамасыз етудің құжаттық ресімделіп, расталуы;

"өнімнің өмірлік циклы" (product Lifecycle) – бастапқы әзірлеуден бастап, айналыста болуынан және өнімнің болуының тоқталуына дейінгі өнімнің болуының бүкіл кезеңі;

"ақырғы нұсқаларды зерттеу" (брекетинг) (bracketing) – процесті валидациялау жоспарында жазылған, процесті валидациялау кезінде кейбір факторларды, мысалы, белгілі бір мөлшерімен, топтаманың мөлшерімен және (немесе) орамның сыйымдылығымен ақырғы мәндерінің тобына ұшырау мүмкіндігі негізделген, қатерлерді бағалаудағы ғылыми тәсіл. Мұндай тәсіл арқылы факторлардың қандай да болмасын аралық мәндерінің валидациясы ақырғы мәндердің валидациясында ұсынылғаны пайымдалады. Егер мұндай мөлшемдер мысалы, осындай түйіршіктерден әртүрлі сығымдау күшпен алынған түймешектер үшін бірдей құрамымен толтырылатын әртүрлі сыйымдылығымен бірқатар капсулдар үшін құрамы бойынша сәйкес немесе жақын болып келсе, ақырғы нұсқаларды зерттеу валидацияға жататын бірқатар мөлшемдер үшін қолданылуы мүмкін. Ақырғы нұсқаларды зерттеу сыйымдылығы әртүрлі немесе "бітеуіш-контейнер" жүйесіндегі әртүрлі толтырылған көлемді контейнерлерге қатысты қолданылуы мүмкін.

"процестің ауытқу өлшемі" (eroticaL process parameter: CPP) – айнымалылығы сапаның ауытқымалы көрсеткіштеріне ықпал ететін және процесті жүзеге асыру нәтижесінде қажетті сапаны қамтамасыз ету үшін мониторингке немесе бақылауға жататын процестің өлшемі;

"сапаның ауытқу өлшемі" (eroticaL guality attribute: CQA) – физикалық, химиялық, биологиялық немесе микробиологиялық қасиеті немесе өнімнің қажетті сапасын қамтамасыз ету үшін тиісті шектерде және аралықта болуға немесе тиісті бөлінісі бар сипаттамалар;

"ағын ішіндегі" әдіс (on-line) – үлгі тікелей технологиялық ағында талданатын және одан алынбайтын өлшем әдісі;

"ағыннан тыс" әдісі" (on-line) – үлгі технологиялық ағыннан оған қайтып оралуы мүмкіндігімен алынатын өлшем әдісі;

"ағын жанындағы" әдіс" (on-line) – үлгі технологиялық ағыннан алынатын, одан оқшауланатын және ағынға тікелей жақын талданатын өлшем әдісі;

"процесті үздіксіз анықтау" (continuous process veritication) – өндіріс процесі ұдайы бақыланатын және бағаланатын, процесті валидациялаудағы баламалы тәсіл;

"жобалық өріс" (design space) - өнімнің сапасын қамтамасыз ету қабілеті расталған, кіретін шамалардың (мысалы, сапа көрсеткіштерін) және процесс өлшемдерінің көп өлшемді комбинациясы және өзара іс-әрекеті. Жобалық өріс шегіндегі жұмыс өзгеріс ретінде қаралмайды. Жобалық өрістің шегінен шығу өзгеріс болып есептеледі және олар уәкілетті органмен келісілгеннен кейін бекітуді қажет етеді. Жобалық өрісті дәрілік препараттарды тіркеуге өтініш берген тұлға ұсынады және уәкілетті органның бағалауына және бекітуіне жатады;

"кеңейтілген тәсіл" (enhanced approach) – өнім сапасының ауытқымалы көрсеткіштеріне ықпал ететін ғылыми білімдерді, зерттеу нәтижелерін пайдалану және материалдардың сипаттамаларын және процестің өлшемдерін анықтап, түсіну үшін қатерлерді бағалау негізінде процесті әзірлеудегі тәсіл;

"бақылау стратегиясы" (control strategy) - процестің жарамдылығын және өнімнің сапасын қамтамасыз ететін, өнім мен процесті түсіну негізінде әзірленген бақылау элементтерінің жоспарланған кешені. Бақылаудың элементтеріне белсенді фармацевтикалық субстанциялармен және дәрілік препараттармен, материалдармен және құрамдастармен, үй-жайларды және жабдықты пайдалану жағдайларымен, өндірістік ішкі бақылаумен, дайын өнімнің ерекшеліктерімен, мониторинг пен бақылаудың әдістерімен және кезеңділігімен байланысты өлшемдер мен сипаттамалар кіруі мүмкін;

"дәстүрлі тәсіл" (traditional approach) – қайта өндіруді қамтамасыз ету үшін процестің өлшемдерінің берілген мәндері және жұмыс өрістері белгіленетін, өнімді әзірлеудегі тәсіл;

"сапаның фармацевтикалық жүйесі" (pharmaceutical guality system: PQS) – сапаға қатысты фармацевтикалық компанияға жіберу және бақылау үшін басқару жүйесі.

IV. Жалпы ережелер

8. Дәрілік препаратты әзірлеу кезінде дәстүрлік немесе кеңейтілген тәсілді пайдалануға қарамастан, нарықта дәрілік препаратты өткізуге дейін оның өндіріс процесін валидациялау қажет. Ерекше жағдайларда (тұтынушы үшін "пайда-қатер" тұрғысында аса қолайлы арақатынас жағдайында), қатарлас валидация жүргізуге жол беріледі.

9. Процестің валидациясы бойынша бақылаудың әзірленген стратегиясы шеңберінде процестің өнімнің сапасын қамтамасыз ету қабілеті расталуға тиіс. Валидацияда тауар өнімінің өндірісі үшін пайдаланылатын, өткізуге арналған барлық мөлшерлер және өндіріс учаскелері қамтылуға тиіс. Әртүрлі мөлшерлер, сериялық мөлшерлер және орамның сыйымдылығы үшін ақырғы нұсқаларды зерттеу қолайлы болуы мүмкін, дегенмен, валидация барлық ұсынылған өндірістік учаскелерде орындалуға тиіс. Процесті валидациялау туралы деректер әрбір өндірістік учаскеде барлық өнім үшін процестің жарамдылығын растауға тиіс. Егер оларды тіркеу дерекнамасында ұсыну қажет етілмесе (осы Нұсқаулықтың VIII бөліміне сәйкес), валидация Тиісті өндірістік практика қағидаларының талаптарына сәйкес жүргізілуге тиіс, алынған деректер өндірістің орыны бойынша сақталуға және инспекция үшін қол жетімді болуға тиіс.

10. Процесті әзірлеу кезінде қолданылатын тәсілге қарамастан, оны валидациялау дәстүрлі тәсілмен орындалуға тиіс. Егер оның әзірленуі кеңейтілген тәсілді пайдаланумен орындалса немесе ретроспективтік деректер және өндірістік тәжірибе негізінде өнім мен процесс туралы елеулі білім көлемі алынса, процесті үздіксіз анықтау әдісін пайдалану мүмкіндігіне жол беріледі. Процесті дәстүрлі валидациялауды және үздіксіз анықтауды ұштастра пайдалануға болады. Процесті үздіксіз анықтау кезінде жиі пайдаланылатын, мониторинг кезінде "ағын ішінде", "ағын жанында", "ағыннан тыс" әдістерін қолдану (осы Нұсқаулықтың V бөлімінің 2-бөлімшесіне сәйкес) процесс туралы елеулі ақпарат және білім алуды қамтамасыз етеді және процесті жақсартуға ықпал етуі мүмкін.

V. Процесті валидациялау

1. Процесті дәстүрлі валидациялау

11. Процесті дәстүрлі валидациялау, әдетте, өндірістік процесс ауқымдалғаннан кейін және дайын өнім өткізіле бастағаннан кейін фармацевтикалық әзірлеу және (немесе) процесті әзірлеу аяқталған соң орындалады. Өнімнің өмірлік циклы шеңберінде өндіріс процесін валидацияллау жөніндегі кейбір зерттеулер өндіріс ауқымдалғанға дейін тәжірибелік-өндірістік топтамалармен орындалуы мүмкін. Тәжірибелік-өндірістік топтаманың көлемі, кем дегенде, өндіріс ауқымы топтамасы көлемінің 10 %-на (яғни, ауқымдаудың коэффициенті 10-нан көп болмауға тиіс) сәйкес болуға тиіс екенін атап өткен жөн. Қатты пероральдық дәрілік нысандар үшін тәжірибелік-өндірістік топтаманың көлемі, әдетте, өндіріс ауқымы топтамасының барлық көлемінің 10 %-нен кем болмауға немесе санының көптігіне байланысты 100 000 бірлік болуға тиіс.

Егер өндірістік топтаманың болжалды көлемі 100 000 бірліктен кем болса, тәжірибелік-өндірістік топтамалармен алынған валидация нәтижелерінің болжамды мәні шектелуі мүмкін және мұндай тәсілді пайдалану негізделуге тиіс. Басқа да дәрілік нысандар үшін тәжірибелік-өндірістік топтаманың көлемі осы дәрілік нысан үшін сапаның сәйкес болмауымен байланысты, тұтынушы үшін қатерді ескере отырып, негізделуге тиіс.

12. Тәжірибелік-өндірістік топтамаларда толық валидациялық зерттеулер жүргізу, тұтастай, орынсыз деп есептеледі, сондықтан, өнеркәсіп ауқымындағы топтамаларда одан әрі валидацияны орындау үшін әрбір дәріллік препарат үшін процесті валидациялау жоспары әзірленуге тиіс (№ 1 қосымшаға сай талаптарға сәйкес), сондай-ақ, ақырғы нұсқаларды зерттеу қолданылуы мүмкін. Процесті валидациялау жоспары тіркеу дерекнамасына енгізілуге тиіс. Процесті валидациялау жоспарына өндіріс процесінің сипаттамасы, орындалатын сынақтардың тізбесі және орындылықтың критериі, процестегі бақылаудың қосымша элементтері, сондай-ақ, алынуға тиіс деректер енгізілуге тиіс. Тіркеу дерекнамасының 2-модульінің 2.3 кіші бөлімшесінде ("Сапа жөніндегі жалпы түйіндеме") процесті валидациялау жоспары негізделуге тиіс. Дәрілік препаратты тіркеу туралы өтініш берілген кезде процесті валидациялау жөніндегі мәліметтер стандартты емес өнімдер үшін (мысалы, биологиялық (биотехнологиялық) өнімдер үшін) немесе өндірістің стандартты емес әдісі ұсынылған жағдайда (осы Нұсқаулықтың VIII бөліміне және № 2 қосымшаға сәйкес) өнекәсіптік ауқымдағы өндірістік процесс үшін ұсынылады.

Мұндай жағдайларда, тіркеу дерекнамасының 3-модульі бойынша қорытынды алынғаннан кейін 14 жұмыс күнінен аспайтын мерзімде Тіркеу және сараптама қағидаларына сәйкес айқындалған референт мемлекеттің уәкілетті органына (сараптама ұйымына) өндірістік ауқымдағы бірқатар топтамаларға деректер ұсынылуға тиіс. Топтамалардың саны процестің өзгермелілігіне, процестің (өнімнің) күрделілігіне, технологиялардың ауысуы (трансферті) кезінде өндірістік ауқымда алынған деректерді растайтын, әзірлеу барысында алынған процестер туралы білімдерге және өндрушінің жалпы тәжірибесіне негізделе сүйене отырып, негізделуге тиіс. Егер топтамалардың өзге саны негізделмесе, кем дегенде, өндірістік ауқымның 3 топтамасында валидация жөніндегі деректер ұсынылуға тиіс. Тәжірибелік-өндірістік топтамалар бойынша деректер және тиісті негіздеу (жоғарыда аталғандай) болған кезде өнеркәсіптік ауқымдағы бір немесе екі топтамалар бойынша деректер жеткілікті болуы мүмкін.

13. Валидациялық зерттеулерге процестің ауытқымалы кезеңдері, соның ішінде қосымша сынақтар жүргізу (қажет болған кезде) кіруге тиіс.

2. Процесті үздіксіз анықтау

14. Процесті дәстүрлі валидациялауга балама ретінде процес ұдайы бақыланатын және бағаланатын, процесті үздіксіз анықтау пайдаланылуы мүмкін. Процесті үздіксіз анықтау процесті дәстүрлі валидациялауга қосымша пайдаланылуы немесе оны алмастыруы мүмкін.

Процесті үздіксіз анықтау бекітілген құжаттама бойынша белгіленген өлшемдер шеңберінде іске асырылатын процесс сапаның барлық ауытқымалы көрсеткіштеріне және бақылау стратегиясының талаптарына сәйкес келетін өнімді алуды ұдайы қамтамасыз ететіндігін нақтылы уақыт қалпында тексеру және бекіту үшін ғылыми және қатерлерді бағалауға негізделген тәсіл болып табылады.

15. Өндіруші (тапсырыс беруші) үшін процесті үздіксіз анықтауды пайдалану "ағын ішінде", "ағыннан тыс", немесе "ағын жанында" және өнім сапасын бақылау әдістерімен процеске кеңінен мониторинг жүргізуді және әрбір топтама үшін процестің жарамдылығын білдіреді. Негізгі материалдардың сапалық көрсеткіштері бойынша тиісті деректер немесе аралық өнімнің және дайын өнімнің құрамдастары алынуы қажет. Сондай-ақ, деректерге сапаның ауытқымалы көрсеткіштерін (CQA) және процестің ауытқымалы көрсеткіштерін (CPP) анықтау және бағалау, соның ішінде үрдістерді бағалау кіруге тиіс. Процесті үздіксіз анықтауды практикалық іске асыру құралы ретінде спектрдің жақын инфрақызыл саласындағы спектроскопиясы (мысалы, түйіршіктерді араластыру кезіндегі біртектілігін, үстіңгі алаңын, үлкен көлемін таңдау үшін құрамының біртектілігін айқындау үшін) және процесті көп өлшемді статистикалық бақылау (SPC) сияқты процестік-талдамалы технологиялар (PAT) пайдаланылуы мүмкін.

16. Процесті үздіксіз анықтауды қолданудың ауқымы және деңгейі, мыналарды қоса алғанда, бірқатар факторларға байланысты:

а) осындай өнімдердің әзірленуі және өндірісі және (немесе) процестер туралы бастапқы білімдердің болуы;

б) оны әзірлеу кезінде және өнеркәсіптік ауқымдағы тәжірибе негізінде алынған зерттеулердің барысында алынған, процесті түсіну деңгейі (нақтылау және егжей-тегжейлі құжаттық сипаттамасы);

в) өнімнің және (немесе) өндірістік процестің күрделілігі;

г) процестерді және пайдаланылатын процестік-талдамалы технологияларды автоматтандыру деңгейі;

д) бар өнімдер үшін өнеркәсіптік ауқымда өнімнің өмірлік циклына, процестің орнықтылығына және өндіріс тәжірибесіне негізделген мәліметтер (қажет болған жағдайда).

17. Процесті үздіксіз анықтаудың жарамдылығын және орындылығын негіздеуі тіркеу дерекнамасының 3-модулінің 3,2,Р2. кіші бөлімшесіне ("Фармацевтикалық әзірлеу") енгізілуі және лабораториялық немесе тәжірибелік-өнеркәсіптік топтамалардың деректерімен расталуы қажет. Процесті үздіксіз анықтау жүйесінің сипатталуы, бақылауға жататын процесс өлшемдерін және материалдардың көрсеткіштерін, бақылау үшін қолданылатын талдамалы әдістемелерді қоса алғанда, "Валидация" бөліміне (осы Нұсқаулыққа № 1 қосымшаға сәйкес) сілтеме жасала отырып, тіркеу дерекнамасына енгізілуге тиіс. Өнеркәсіп ауқымындағы өндіріс процесін үздіксіз анықтау барысында алынған шын мәніндегі деректер өндіріс учаскесіне инспекция жүргізу кезінде қол жетімді болуға тиіс. Өтінім беруші процестің ауытқымалы кезеңдерінің таңдалуын айқындауға және негіздеуге және өнімді іске асыру басталғанға дейін валидациялық зерттеулерді аяқтауға тиіс. Процестің күрделілігіне және мүмкін өзгермелілігіне және өндірістегі тәжірибеге байланысты процесті валидациялау үшін пайдаланылатын өнімнің топтамалар санының негізделуі ұсынылуға тиіс. Процесті үздіксіз анықтау үздіксіз процестерді валидациялаудың мейлінше қолданымды әдісі болып табылады.

18. Процесті үздіксіз анықтау өнімнің өмірлік циклының кез-келген кезеңінде енгізілуі мүмкін. Бұл тәсіл келесі жағдайларда: өзгерістерді басқару рәсімінің бір бөлігі ретінде валидацияланған процестерді тексеру үшін және ұдайы жақсарту процесін қолдау үшін өнеркәсіптік ауқымдағы бастапқы өндіріс кезінде пайдаланылуы мүмкін.

19. Процесті үздіксіз анықтауды орындау Тиісті өндірістік практика қағидаларының қағидаттары мен талаптары сақтала отырып, жүзеге асырылады. Сапаның фармацевтикалық жүйелері (PQS) Тиісті өндірістік практика қағидаларының талаптарын толықтыруы мүмкін. Дегенмен, Тиісті өндірістік практика қағидаларын және сапаның фармацевтикалық жүйелерін сақтау рәсіміне жататын мәселелер тіркеу дерекнамасына енгізілуге тиіс емес, өйткені бұл мәселелерді бағалау дәрілік препараттардың өндірісін Тиісті өндірістік практика қағидаларына сәйкестігін инспекциялау кезінде орындалады.

3. Құрамдастырылған тәсіл

20. Өндірісиің әртүрлі кезеңдері үшін процесті валидациялауда және үздіксіз анықтауда дәстүрлі тәсілді қолдану болып табылатын құрамдастырылған тәсілді қолдануға жол беріледі. Тіркеу дерекнамасында өндіріс процесінің әртүрлі кезеңдерінде валидациялауда қандай тәсілдің пайдаланылғаны дәл айқындалуға тиіс. Валидация үшін қажет серияларлың саны және сериялардың көлемі процестің үздіксіз анықталуын пайдаланудың деңгейіне байланысты болады. Егер стандартты емес процестердің ауытқымалы операциялары үшін (осы нұсқаулықтың VIII бөлімінде аталған) процесті үздіксіз анықтау пайдаланылмаған жағдайда, өзге негіздеу болмаған кезде, осы нұсқаулықтың V бөлімінің I кіші бөлімшесіне сәйкес оларға процесті валидациялау талаптары қолданылуға тиіс.

4. Жобалық өрісті анықтау

21. Жобалы өріс, әдетте, лабораториялық немесе тәжірибелік-өнеркәсіптік топтамалар негізінде әзірленеді. Өнеркәсіптік процесс ауқымдау кезінде, әдетте, мақсаттық аралық немесе қалыпты жұмыс өрісі ретінде айқындалған жобалық өрістің тиісті саласында жүзеге асады және валидацияланады. Өнімнің өмірлік циклының бойында жобалық өріс шеңберінде процестің өлшемдері мен сипаттамаларының өзгеруі (яғни, материалдар сапасының көрсеткіштері) әзірлеу кезінде мейлінше жоғары немесе байқалмаған қатерлердің пайда болуына әкелуі мүмкін. Осы себептер бойынша, сондай-ақ, бастапқыда жобалық өрістің айқындалуына және процестің валидациялануына байланысты жобалық өріс шеңберінде жаңа саланың жарамдылығын растау (өнім сапасының барлық көрсеткіштерінің белгіленген критерилерге сәйкестігінің дәлелдемелерін ұсыну жолымен), яғни, жобалық өрісті анықтау қажет етілуі мүмкін.

22. Жобалық өрісті әзірлеу кезінде алынған өлшемдер өндіріс ауқымына қарамастан, ауқымдалғаны дәлелденбесе, ал процесс дәстүрлі тәсілді пайдаланумен валидацияланса, жобалық өрісті анықтау және мұндай анықтауды хаттаманың тіркеу дерекнамасына енгізу қажет етіледі. Процесті үздіксіз анықтаудың қолданылуы өнімнің өмірлік циклы ішінде жобалық өрістің жарамдылығын растауға ықпал етуі мүмкін. Мұндай жағдайда, жобалық өрісті анықтау процесті үздіксіз анықтау жүйесінің бір бөлігі ретінде қаралуға тиіс.

23. Процестің өлшемдері мен сипаттамаларының өзгермелігіне және олардың жобалық өріс бойынша жылжуына (яғни, оңтайлы жұмыс өлшемдері (валидацияланған аралықтар) шегіндегі ауытқуларға) немесе жобалық өрістің жаңа саласында мейлінше жоғары немесе белгісіз қатердің пайда болуына байланысты анықтау жоспарына процесті күнделікті бақылау жүйесіне енгізілмеген (мысалы, өндіріс ауқымына және (қолданымды болса) жабдыққа байланысты болуы мүмкін QA немесе PPיּs) мониторингі және сынақтары) сапа көрсеткіштері (QA) және процестердің өлшемдері (PPיּs) енгізілуі мүмкін. Жобалық өрістің барлық саласын немесе жобалық өрістің ең шеткі шектерін анықтаудың қажеті жоқ.

24. Жобалық өріс бір саладан аса анықталмауға тиіс, сондай-ақ, өнімнің өмірлік циклы ішінде бекітілген жобалық өрісті түзету үшін кезеңімен өту қолданымды болып табылады.

VI. Ауқымдау

25. Ұзақ және қымбатқа түсетін сынақтарды болғызбау үшін процесті әзірлеу, оңтайландыру және ауқымдау кезінде тиісті түрде, сынақтардың барысы туралы ақпарат пен деректер жинауды ұйымдастыру қажет. Бұл ақпарат өнеркәсіптік өндіріс процесін жүргізу кезінде сапаны төмендетпестен, процесті ауқымдауға қол жеткізуге болатындығын негіздеу үшін ұсынылады. Тіркеу дерекнамасының 3-модулінің 3.2.Р.2 кіші бөлімінде ("Фармацевтикалық әзірлеу") ауқымдау кезінде ауытқуы мүмкін процестің элементтерін белгілеу қажет, Тіркеу дерекнамасының 3-модулінің 3.2.Р.3 кіші бөлімінде ("Дәрілік препараттың өндірістік процесі") олардың сипатталуы қажет.

26. Егер топтамалардың мөлшерлері белгілі бір аралықтарда ұсынылса, топтама мөлшерінің өзгеруі дайын өнім сапасының (CQA) шекті көрсеткіштеріне теріс әсер етпейтіндігі негізделгені жөн. Егер процестің ауқымдауға байланысты еместігінің дәлелі ұсынылмаса немесе процесті үздіксіз анықтау пайдаланылмаса, топтаманың мөлшерінің өзгеруі кезінде процесті валидациялау жоспарында келтірілген өлшемдер қайта тексерілуге тиіс.

VII. Өзгерістерді тіркеуден кейінгі бақылау

27. Өндірістік процестер үшін ұсынылатын өзгерістерді басқару үшін дәл рәсімдер белгіленуі қажет. Мұндай рәсімдер Тиісті өндірістік практика қағидалары талаптарының бір бөлігі болып табылады және әдетте, тіркеу дерекнамасында көрсетілмейді. Өзгерістерді бақылау рәсімдері, тіркеу дерекнамасына өзгерістер енгізу қажеттілігін бағалауды қоса алғанда, өзгертілген процесс қажетті сапалы өнімді алуға және өзгерістерге байланысты барлық элементтерді толық, егжей-тегжейлі құжаттамалық ресімдеуге және бекітуге мүмкіндік беретін бақылаудың бекітілген стратегиясының көмегімен жиналған жеткілікті деректер санын алуды қамтамасыз етуге тиіс.

Тіркеу және сараптама қағидаларына № 19 және 20 қосымшаларда тіркеу дерекнамасына енгізілуі қажет өзгерістер туралы толық ақпарат келтірілген.

VIII. Өндірістің стандартты және стандарты емес процестері

28. Осы бөлімнің ережелері процесті үздіксіз анықтау пайдаланылатын процестерге емес, тек дәстүрлі тәсіл пайдаланылған процестерге қолданылады (осы Нұсқаулықтың V бөлімінің 1 және 2-бөлімшелеріне сәйкес). Нұсқаулықтың V бөлімінің 1-бөлімшесіне сәйкес өндірісті ауқымдау кезіндегі деректер дәстүрлі әдіс пайдаланылып, валидацияланған стандартты емес өнімдер үшін немесе стандартты емес процестер үшін тіркеу дерекнамасында ұсынылуға тиіс. Өтінім беруші дәрілік препараттың немесе процестің сапасының сәйкессіздігімен байланысты, тұтынушы үшін қатерді ескере отырып, нақты өндіріс (өндіріс учаскесі үшін) өнім өндірісінің процесі стандартты болып табылатынын негіздеуі мүмкін. Әрбір нақты жағдайда, мұндай негіздеулер бағаланады, алайда, өтінім беруші ұсынған ақпаратқа (әрбір өндірістік учаске үшін):

а) осы немесе өзге өніммен немесе процеспен жұмыс тәжірибесі (мүше мемлекеттер аумағында тіркелген (өткізілетін) өнімдердің тізбесі) және өндірілген топтамалар саны (мөлшерін қоса алғанда);

б) тиісті мүше мемлекеттегі өнімдердің атауы (тіркеу куәліктерінің саны);

в) өнімді әзірлеу кезінде жинақталған білімдердің көлемі (әрбір өндірістік учаскеде өндірілген топтамалардың саны мен мөлшері);

г) процестің осы түрі үшін өндірістік учаскелердің Тиісті өндірістік практика қағидалары талаптарына сәйкестігі туралы ретроспективтік деректер кіруі тиіс.

29. Өтінім беуші тіркеу өтінішінде тіркеу дерекнамасының 3-модулінің 3. 2. Р. 3.5 кіші бөлімесінде ("Өндіріс процесін валидациялау және (немесе) оны бағалау") өндіріс процесінің санатын (стандартты немесе стандартты емес процесс) көрсетуге және аталған санаттың таңдалуын негіздеуге тиіс.

Осы Нұсқаулыққа № 2 қосымшада стандартты емес ретінде қаралатын өнімдер (процестер) туралы ақпарат берілген.

Медициналық қолдану үшін
дәрілік препараттардың
өндірісі процесін
валидациялау жөніндегі
нұсқаулыққа
№ 1 ҚОСЫМША

Процесті валидациялау жоспарына ТАЛАПТАР 1. Процесті дәстүрді валидациялау

1. Өнеркәсіп ауқымындағы топтамаларда алынған деректердің жеткілікісізді кезінде, егер, медициналық қолдану үшін дәрілік препараттардың өндірісі процесін валидациялау жөніндегі Нұсқаулықтың V бөлімінің I-бөлімшесіне сәйкес процесті дәстүрлі валидациялау көзделсе, онда, өтінім беруші Еуразиялық одаққа мүше мемлекеттің дәрілік заттардың айналысы саласындағы уәкілетті органына (бұдан әрі – уәкілетті орган) процесті валидациялау жоспарын ұсынады. Онда, өндірістік ауқымдағы топтамаларда жүргізілетін, валидациялық зерттеулерді орындаудың көлемі мен тәртібі көрсетіледі (валидация үшін топтамалардың саны процестің өзгермелігіне процесс пен өнімнің күрделілігіне, сондай-ақ, өндірушінің тәжірибесіне байланысты, алайда, әдетте, 3 дәйекті топтамадан кем емес). Бүл зерттеулер жөніндегі ақпарат тіркеуден кейінгі инспекция үшін уәкілетті органдарға қол жетімді болуға тиіс.

Процесті валидациялау жоспары Еуразиялық экономикалық комиссия Кеңесінің 2016 жылғы 3 қарашадағы № 78 шешімімен бекітілген, Медициналық қолдану үшін дәрілік заттарды тіркеу және сараптамасы қағидаларына № 1 қосымшада көзделген тіркеу дерекнамасына енгізіледі және соның ішінде:

а) валидацияны жүргізу кезінде бақылауға жататын өндірістің ауытқымалы кезеңдерін немесе процестің ауытқымалы өлшемдерін көрсете отырып, процесті қысқаша сипаттаудан;

б) дайын өнімді шығарудың сертификациясынан (тіркеу дерекнамасының тиісті бөліміне сілтемелер);

в) талдамалы әдістемелер туралы толық мәліметтерден (тіркеу дерекнамасында көрсетілген тиісті әдістемелерге сілтемелер);

г) өндірістік ішкі бақылау және қолданымдықтың критериі туралы мәліметтерден;

д) ұсынылған қосымша сынақтар туралы мәліметтерден (қолданымдықтың критерилерімен және талдамалы әдістемелерді валидациялаумен (қажет болған жағдайда);

е) сынамаларды алудың жоспарынан (сынамаларды алудың орыны, уақыты және тәсілі көрсетілген);

ж) нәтижелерді есепке алудың және бағалаудың әдістерінен;

з) зерттеулерді орындаудың ұсынылған кестесінен тұрады.

2. Орындалған валидацияның нәтижелері құжаттамалық ресімделеді, оған уәкілетті орган қол қояды және тексеру үшін қол жетімді болуға тиіс,

3. Орындалған валидацияның нәтижелері жөніндегі есепте келесі деректер болуға тиіс:

а) өнім топтамалары сынағының нәтижелері;

б) өнімді талдаудың сертификаты;

в) өнім топтамалары өндірісінің хаттамалары;

г) алынған күтпеген нәтижелер, ауытқулар немесе енгізілген өзгерістер туралы мәліметтер (негізделген);

д) қорытындылар.

4. Күтілген нәтижелерден елеулі ауытқулар алынған кезде өтінім беруші түзету қимылдарын көрсете отырып, бұл туралы еш кідірместен, уәкілетті органдарды хабардар етеді. Өндіріс процесінде ұсынылған барлық өзгерістер тіркеу дерекнамасына өзгерістер енгізу жолымен мақұлдануға тиіс.

II. Процесті үздіксіз анықтау

5. Егер процесті үздіксіз анықтау пайдаланылмақшы болса (Нұсқаулықтың V бөлімінің 2-бөлімшесіне сәйкес), өтінім беруші өнеркәсіп топтамаларының мониторингісі сипатталуымен процесті үздіксіз анықтау жоспарын ұсынады. Ұсынылған ақпарат тіркеуден кейінгі тексеру үшін уәкілетті органдарға қол жетімді болуға тиіс.

6. Процесті үздіксіз анықтау жоспары тіркеу дерекнамасына енгізіледі және келесі ақпараттан тұрады (қажет болған жағдайда):

а) "ағын ішінде" (ағын жанында және "ағыннан тыс") әдістерімен процестің өлшемдерін тексеру үшін мониторингті пайдаланудың толық сипатталуы (соның ішінде мониторингтің кезеңділігі, тексерілетін үлгілердің саны мен мөлшерлері);

б) талдамалы әдістемелер туралы мәліметтер (тіркеу дерекнамасында көрсетілген тиісті әдістемелерге сілтемелер);

в) қолданымдық критерийлер;

г) тиісті жағдайларда үздіксіз анықтаудың өнеркәсіп ауқымындағы өнім өндірісі кезінде процестің қайталануын бақылау қабілеті негізделген ақпарат, сондай-ақ, деректерді өңдеуде қолданылатын статистикалық әдістемелер туралы мәліметтер;

д) мониторинг арқылы жобалық өрісті анықтау қабілетінің негізделуі (жобалық өрісті әзірлеу кезінде).

Медициналық қолдану үшін
дәрілік препараттардың
өндірісі процесін
валидациялау жөніндегі
нұсқаулыққа
№ 2 ҚОСЫМША

Стандарттық және стандарттық емес процестерді айқындау жөніндегі НҰСҚАМАЛАР

1. Стандарттық немесе стандарттық емес процеске жатқызу фармацевтикалық субстанцияның болмысын, дайын өнімнің болмысын өндіріс процесін және өндірушінің тәжірибесін бағалау негізінде айқындалады.

Барлық биологиялық өнімдер стандартты емес ретінде қаралады.

2. Стандарттық емес ретінде қаралуы мүмкін және олар үшін тіркеу дерекнамасында өнеркәсіптік ауқымдағы топтамаларды валидациялау туралы деректер келтірілген өнімдер немесе процестер болып, соның ішінде:

а) мамандандырылған дәрілік нысандар өндірісі;

б) кейбір жаңа технологияларды кәдімгі процеске енгізу;

в) жаңа технологиялар пайдаланылатын мамандандырылған процестер немесе айрықша сақтықты қажет ететін күрделі процестер;

г) стеризациялаудың стандарттық емес әдістері болып табылады.

3. Бұрын Еуразиялық одақ шеңберінде қолданылмаған дәрілік препараттар өндірісі процесіндегі технологиялық операциялар, әдетте, стандарттық емес ретінде қаралады.

II. Мамандандырылған дәрілік нысандар

4. Мамандандырылған ретінде қаралатын өнімдердің түрлеріне жататындар:

а) өкпеге аздап енгізу үшін дәрілік препараттар (мысалы, аэрозолды мөлшерлі ингаляторлар және құрғақ ұнтақ ингаляторлар);

б) стерильді суспензиялар, эмульсиялар немесе басқа да диспергирленген стерильді сұйықтар;

в) модифицирленген босатылған дәрілік препараттар;

г) әсер ету затының (≤2%) төмен құрамымен бір мөлшерлі дәрілік препараттар;

д) өзге де мамандандырылған дәрілік нысандар (мысалы, биологиялық ыдырайтын полимерлер, липосом, минель, нанобөлшектер негізіндегі парентеральды депо).

Ш. Жаңа технологиялардан тұратын қасаң фармацевтикалық процестер

5. Тиісті түрде әзірленген және бекітілген қасаң фармацевтикалық процестерге ылғал түйіршіктер пайдаланылған таблеткілеу кезеңі кіруі мүмкін. Сонымен бірге, әдетте, фармацевтикалық өнеркәсіпте пайдаланылмайтын жаңа технологиялық операцияның (мысалы, құрғатудың жаңа технологиясының) кәдімгі процеске енгізілуі процесс пен өнімді әзірлеу кезінде алынған деректер негізінде жан-жақты валидация жүргізуді қажет етуі мүмкін.

IV. Мамандандырылған немесе кешенді процестер

6. Мамандандырылған немесе кешенді процестерге жататындар:

а) лиофилизация, микрокапсул жасау сияқты сыни кезеңдер кіретін процестер;

б) белсенді фармацевтикалық субстанцияның немесе басты көмекші заттың (мысалы, лубриканттардың, қауашақтарды жабу үшін агенттердің) физикалық-химиялық қасиеттері өңдеу немесе өндірісті ауқымдау кезінде қиындықтарға не өнеркәсіптік ауқымда процесті жүргізу кезінде тұрақтылықты қамтамасыз етумен байланысты проблемаларға әкелуі мүмкін процестер;

в) асептикалық процетер.

V. Стерилизациялаудың стандартты емес тәсілдері

7. Стерилизациялаудың стандартты емес тәсілдеріне жататындар:

а) стерилизациялаудың фармакопейлік емес режимдері пайдаланыла отырып, ылғалды жылумен ақырғы стерилизациялау;

б) кемі 25 кГр сіңірілген мөлшерінің шамасымен ионды сәулемен ақырғы стерилизациялау.

Коллегия Евразийской экономической комиссии в соответствии со статьей 30 Договора о Евразийском экономическом союзе от 29 мая 2014 года, пунктом 3 статьи 3 Соглашения о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза от 23 декабря 2014 года, в целях гармонизации требований, предъявляемых к валидации процессов фармацевтического производства, установленных законодательством государств – членов Евразийского экономического союза,

рекомендует государствам – членам Евразийского экономического союза по истечении 6 месяцев с даты опубликования настоящей Рекомендации на официальном сайте Евразийского экономического союза при производстве лекарственных средств для медицинского применения, подготовке регистрационных досье лекарственных препаратов для их регистрации в соответствии с Правилами регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утвержденными Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 78, приведении регистрационного досье лекарственных препаратов в соответствие с указанными Правилами и инспектировании производственных площадок на соответствие Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза, утвержденным Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 77, применять Руководство по валидации процесса производства лекарственных препаратов для медицинского применения согласно приложению.

Председатель Коллегии
Евразийской экономической
комиссии

Т. Саркисян

ПРИЛОЖЕНИЕ
к Рекомендации Коллегии
Евразийской экономической комиссии
от 26 сентября 2017 г. № 19

РУКОВОДСТВО
по валидации процесса производства
лекарственных препаратов для медицинского применения

I. Введение

1. Настоящее Руководство является правилами по документальному оформлению результатов подтверждения того, что процесс производства, выполняемый в пределах установленных параметров, эффективно и воспроизводимо обеспечивает получение лекарственного препарата, соответствующего установленным спецификациям и показателям качества, для их представления в регистрационном досье лекарственного препарата.

2. Введением непрерывной верификации процесса определен альтернативный подход к валидации процесса на основе непрерывного мониторинга процесса производства. Этот подход основан на знании продукта и процесса, полученном при их разработке и (или) на опыте предыдущего производства. Непрерывная верификация процесса может применяться как при традиционном, так и при расширенном подходе к фармацевтической разработке. Для оценки процесса могут использоваться методы непрерывного мониторинга и (или) контроля. Предполагается, что совокупность положений, приведенных в руководствах по фармацевтической разработке, принимаемых Евразийской экономической комиссией, и в настоящем Руководстве, охватывает все критические стадии технологического процесса, подлежащие включению в регистрационное досье лекарственного препарата для медицинского применения, согласно приложению № 1 к Правилам регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утвержденным Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 78 (далее соответственно – регистрационное досье, Правила регистрации и экспертизы).

3. Валидация процессов не должна рассматриваться как разовое событие. Подход к валидации на основе жизненного цикла процесса включает в себя разработку продукта и процесса, валидацию производственного процесса промышленного масштаба и поддержание процесса в контролируемом состоянии в ходе рутинного промышленного производства.

II. Область применения

4. Настоящее Руководство определяет состав информации о валидации процесса, подлежащей представлению при регистрации лекарственного препарата химической природы для медицинского применения. Общие принципы, касающиеся валидации, применимы также к активным фармацевтическим субстанциям. Представлять информацию о валидации процесса производства нестерильных фармацевтических субстанций в регистрационном досье, как правило, не требуется. Требования к валидации производства активных фармацевтических субстанций более подробно изложены в руководстве Международного совета по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения "Разработка и производство фармацевтических субстанций (химических веществ и биотехнологических (биологических) соединений)" (ICH Q11).

Приведенные в настоящем Руководстве принципы применимы к биологическим лекарственным препаратам. В связи с присущей биологической субстанции сложности и изменчивости валидация процесса производства таких лекарственных препаратов должна быть рассмотрена в индивидуальном порядке.

5. Необходимая в соответствии с настоящим Руководством информация представляется в регистрационном досье на момент подачи заявления о регистрации лекарственного препарата в уполномоченный орган государства – члена Евразийского экономического союза в сфере обращения лекарственных средств (далее соответственно – уполномоченный орган, государство-член).

6. Валидация производственного процесса в соответствии с настоящим Руководством рассматривается как второй этап жизненного цикла процесса. Первый этап (разработка процесса) рассматривается в руководствах по фармацевтической разработке, третий этап (текущая верификация процесса) рассматривается в приложении № 15 к Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза, утвержденным Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 77 (далее – Правила надлежащей производственной практики).

III. Определения

7. Для целей настоящего Руководства используются понятия, которые означают следующее:

"валидация процесса" (process validation) – документально оформленное подтверждение того, что процесс производства, выполняемый в пределах установленных параметров, эффективно и воспроизводимо обеспечивает получение лекарственного препарата, соответствующего заранее установленным спецификациям и показателям качества;

"жизненный цикл продукта" (product lifecycle) – все стадии жизни продукта от начальной разработки, пребывания в обороте и до прекращения существования продукта;

"исследование крайних вариантов (брекетинг)" (bracketing) – изложенный в плане валидации процесса научный и основанный на оценке рисков подход, обосновывающий возможность при валидации процесса испытывать только серии с крайними значениями некоторых факторов, например, с определенной дозировкой, размером серии и (или) вместимостью упаковки. Такой подход предполагает, что валидация каких-либо промежуточных значений факторов представлена валидацией крайних значений. Исследование крайних вариантов может быть применимо для ряда дозировок, подлежащих валидации, если такие дозировки совпадают или очень близки по составу, например, для таблеток, полученных с различным усилием прессования из аналогичного гранулята, или для ряда капсул с разной вместимостью, заполняемых одинаковым составом содержимого. Исследование крайних вариантов может применяться в отношении контейнеров с различной вместимостью или разным объемом наполнения одной и той же системы "контейнер-укупорка";

"критический параметр процесса" (critical process parameter; СРР) – параметр процесса, изменчивость которого влияет на критические показатели качества и который, следовательно, подлежит мониторингу или контролю для обеспечения требуемого качества в результате осуществления процесса;

"критический показатель качества" (critical quality attribute; CQA) – физическое, химическое, биологическое или микробиологическое свойство или характеристика, которые для обеспечения необходимого качества продукта должны находиться в соответствующих пределах и диапазоне или иметь соответствующее распределение;

"метод "в потоке" (in-line) – метод измерения, при котором образец анализируется непосредственно в технологическом потоке и не отбирается из него;

"метод "вне потока" (on-line) – метод измерения, при котором образец отбирается из технологического потока с возможным возвращением в технологический поток;

"метод "у потока" (at-line) – метод измерения, при котором образец отбирается из технологического потока, изолируется от него и анализируется в непосредственной близости от потока;

"непрерывная верификация процесса" (сontinuous process verification) – альтернативный подход к валидации процесса, при котором производственный процесс постоянно контролируется и оценивается;

"проектное поле" (design space) – многомерная комбинация и взаимодействие входных переменных (например, показателей качества материалов) и параметров процесса, подтвердившие способность обеспечивать качество продукта. Работа в пределах проектного поля не рассматривается как изменение. Выход за пределы проектного поля считается изменением и обычно требует утверждения изменений после их согласования с уполномоченным органом. Проектное поле предлагается лицом, которое подает заявление на регистрацию лекарственного препарата, и подлежит оценке и утверждению уполномоченным органом;

"расширенный подход" (enhanced approach) – подход к разработке процесса на основе использования научных знаний, результатов исследований и оценки рисков для выявления и понимания характеристик материалов и параметров процесса, влияющих на критические показатели качества продукта;

"стратегия контроля" (control strategy) – планируемый комплекс элементов контроля, разработанный на основании существующего понимания продукта и процесса, который обеспечивает пригодность процесса и качество продукта. Элементы контроля могут включать в себя параметры и характеристики, связанные с активными фармацевтическими субстанциями и лекарственными препаратами, материалами и компонентами, условиями эксплуатации помещений и оборудования, внутрипроизводственным контролем, спецификациями на готовый продукт, методиками и периодичностью мониторинга и контроля;

"традиционный подход" (traditional approach) – подход к разработке продукта, при котором устанавливаются заданные значения и рабочие диапазоны параметров процесса для обеспечения воспроизводимости;

"фармацевтическая система качества" (pharmaceutical quality system; PQS) – система управления для направления и контроля фармацевтической компании в отношении качества.

IV. Общие положения

8. Независимо от используемого при разработке лекарственного препарата подхода, традиционного или расширенного, до начала реализации лекарственного препарата на рынке необходимо валидировать процесс его производства. В исключительных случаях (при особо благоприятном соотношении "польза – риск" для пациента) допускается проведение сопутствующей валидации.

9. Валидация процесса должна подтвердить, что процесс в рамках разработанной стратегии контроля способен обеспечивать качество продукта. Валидация должна охватывать все предназначенные для реализации дозировки и все производственные участки, используемые для производства товарного продукта. Для различных дозировок, размеров серии и вместимости упаковки может быть приемлемо исследование крайних вариантов, тем не менее валидация должна выполняться на всех предлагаемых производственных участках. Данные о валидации процесса должны подтверждать пригодность процесса для всех продуктов и на каждом производственном участке. Валидация должна проводиться в соответствии с требованиями Правил надлежащей производственной практики, полученные данные должны храниться по месту производства и быть доступны для инспекции, если представление их в регистрационном досье не требуется (в соответствии с разделом VIII настоящего Руководства).

10. Независимо от подхода, принятого при разработке процесса, его валидация может выполняться традиционным способом. Допускается возможность использования непрерывной верификации процесса, если его разработка выполнена с использованием расширенного подхода или если на основании ретроспективных данных и производственного опыта получен значительный объем знаний о продукте и процессе. Можно использовать сочетание традиционной валидации и непрерывной верификации процесса. Применение при мониторинге методов "в потоке", "у потока" и "вне потока", часто используемых при непрерывной верификации процесса (в соответствии с подразделом 2 раздела V настоящего Руководства), обеспечивает получение значительно большей информации и знаний о процессе и может способствовать улучшению процесса.

V. Валидация процесса

1. Традиционная валидация процесса

11. Традиционная валидация процесса, как правило, выполняется по завершении фармацевтической разработки и (или) разработки процесса после масштабирования производственного процесса и до начала реализации готового продукта. В рамках жизненного цикла продукта некоторые исследования по валидации процесса производства могут быть выполнены на опытно-промышленных сериях до масштабирования процесса. Следует отметить, что размер опытно-промышленной серии должен соответствовать как минимум 10 % от размера серии промышленного масштаба (то есть коэффициент масштабирования должен быть не более 10). Для твердых пероральных лекарственных форм размер опытно-промышленной серии, как правило, должен составлять не менее 10 % от максимального размера серии промышленного масштаба или 100 000 единиц в зависимости от того, какое количество больше.

Если предполагаемый размер промышленной серии менее 100 000 единиц, прогностическое значение результатов валидации, полученных на опытно-промышленных сериях, может быть ограничено, и использование такого подхода должно быть обосновано. Для других лекарственных форм размер опытно-промышленной серии должен быть обоснован с учетом риска для пациента, обусловленного несоответствием качества для данной лекарственной формы.

12. Проведение полных валидационных исследований на опытно-промышленных сериях в целом считается нецелесообразным, поэтому для каждого лекарственного препарата должен быть разработан план валидации процесса (в соответствии с требованиями согласно приложению № 1) для последующего выполнения валидации на сериях промышленного масштаба, а также может быть применено исследование крайних вариантов. План валидации процесса должен быть включен в регистрационное досье. В план валидации процесса включаются описание производственного процесса, перечень выполняемых испытаний и критерии приемлемости, описание дополнительных элементов контроля в процессе, а также данные, которые должны быть получены. Обоснование плана валидации процесса должно быть представлено в подразделе 2.3 ("Общее резюме по качеству") модуля 2 регистрационного досье. Сведения по валидации процесса на момент подачи заявления о регистрации лекарственного препарата представляются для производственного процесса в промышленном масштабе для нестандартных продуктов (например, для биологических (биотехнологических) продуктов) или в случае, если предлагается нестандартный метод производства (в соответствии с разделом VIII настоящего Руководства и согласно приложению № 2).

В таких случаях данные на ряд последовательных серий промышленного масштаба должны быть представлены в уполномоченный орган (экспертную организацию) референтного государства, определяемого в соответствии с Правилами регистрации и экспертизы, в срок не более 14 рабочих дней после получения заключения по модулю 3 регистрационного досье. Количество серий должно быть обосновано исходя из изменчивости процесса, сложности процесса (продукта), знаний о процессе, полученных в ходе разработки, подтверждающих данных, полученных в промышленном масштабе при переносе (трансфере) технологий и общего опыта производителя. Должны быть представлены данные по валидации как минимум 3 серий промышленного масштаба, если не обосновано иное число серий. Данных по одной или двум сериям промышленного масштаба может быть достаточно при наличии данных по опытно-промышленным сериям и соответствующего обоснования (как изложено выше).

13. Валидационные исследования должны включать в себя критические стадии процесса, в том числе проведение дополнительных испытаний (при необходимости).

2. Непрерывная верификация процесса

14. В качестве альтернативы традиционной валидации процесса может использоваться непрерывная верификация процесса, при которой процесс постоянно контролируется и оценивается. Непрерывная верификация процесса может быть использована дополнительно к традиционной валидации процесса или заменять ее.

Непрерывная верификация процесса является научным и основанным на оценке рисков подходом для проверки и подтверждения в режиме реального времени того, что процесс, реализуемый в рамках установленных параметров по утвержденной документации, постоянно обеспечивает получение продукта, соответствующего всем критическим показателям качества и требованиям стратегии контроля.

15. Применение непрерывной верификации процесса для производителя (заявителя) означает проведение обширного мониторинга процесса методами "в потоке", "вне потока" или "у потока" и контроля качества продукта и пригодности процесса для каждой серии. Необходимо получить соответствующие данные по показателям качества исходных материалов или компонентов, промежуточных продуктов и готового продукта. Также данные должны включать в себя верификацию и оценку критических показателей качества (CQA) и критических параметров процесса (СРР), в том числе оценку тенденций. В качестве инструментов для практической реализации непрерывной верификации процесса могут быть использованы такие процессно-аналитические технологии (PAT), как спектроскопия в ближней инфракрасной области спектра (например, для определения однородности при смешивании, площади поверхности гранул, однородности содержания для выборок большого размера) и многомерный статистический контроль процессов (SPC).

16. Масштаб и степень применения непрерывной верификации процесса зависят от ряда факторов, включая следующие:

а) наличие предварительных знаний о разработке и производстве аналогичных продуктов и (или) процессах;

б) степень понимания процесса (детализация и подробная документальная характеристика), полученного в ходе исследований при его разработке и в результате опыта производства промышленного масштаба;

в) сложность продукта и (или) производственного процесса;

г) уровень автоматизации процессов и используемых процессно-аналитических технологий (РАТ);

д) сведения, основанные на жизненном цикле продукта, устойчивости процесса и опыте производства в промышленном масштабе для существующих продуктов (при необходимости).

17. Обоснование пригодности и целесообразности непрерывной верификации процесса необходимо включить в подраздел 3.2.P.2. ("Фармацевтическая разработка") модуля 3 регистрационного досье и подтвердить данными лабораторных или опытно-промышленных серий. Описание системы непрерывной верификации процесса, включая подлежащие контролю параметры процесса и показатели материалов, применяемые для контроля аналитические методики, должно быть включено в регистрационное досье с перекрестной ссылкой на раздел "Валидация" (в соответствии с приложением № 1 к настоящему Руководству). Фактические данные, получаемые в ходе непрерывной верификации процесса производства промышленного масштаба, должны быть доступны при проведении инспекции производственного участка. Заявитель должен определить и обосновать выбор критических стадий процесса и завершить валидационные исследования до начала реализации продукта. Должно быть представлено обоснование числа серий продукта, которые будут использованы для валидации процесса в зависимости от сложности и ожидаемой изменчивости процесса и имеющегося опыта производства. Непрерывная верификация процесса считается наиболее подходящим методом валидации непрерывных процессов.

18. Непрерывная верификация процесса может быть введена на любом этапе жизненного цикла продукта. Этот подход может быть использован в следующих случаях: при первоначальном производстве промышленного масштаба, для проверки валидированных процессов как часть процедуры управления изменениями и в поддержку процесса постоянного улучшения.

19. Выполнение непрерывной верификации процесса осуществляется с соблюдением принципов и требований Правил надлежащей производственной практики. Фармацевтические системы качества (PQS) могут дополнять требования Правил надлежащей производственной практики. Тем не менее вопросы, относящиеся к самой процедуре соблюдения Правил надлежащей производственной практики и фармацевтических систем качества, не должны включаться в регистрационное досье, поскольку оценка данных вопросов выполняется при инспектировании производства лекарственных препаратов на соответствие требованиям Правил надлежащей производственной практики.

3. Комбинированный подход

20. Допускается использование комбинированного подхода, заключающегося в применении традиционного подхода к валидации и непрерывной верификации процесса для различных стадий производства. В регистрационном досье должно быть четко определено, какой подход к валидации использован на различных стадиях производственного процесса. Число серий и размер серий, требуемых для валидации, будут зависеть от степени использования непрерывной верификации процесса. Если для критических операций нестандартных процессов (указанных в разделе VIII настоящего Руководства) не используется непрерывная верификация процесса, к ним должны применяться требования к валидации процесса в соответствии с подразделом 1 раздела V настоящего Руководства при отсутствии другого обоснования.

4. Верификация проектного поля

21. Проектное поле обычно разрабатывается на основе лабораторных или опытно-промышленных серий. При масштабировании промышленный процесс, как правило, осуществляется и валидируется в соответствующей области проектного поля, которая определена как целевой интервал или нормальный рабочий диапазон. В течение жизненного цикла продукта изменение параметров и характеристик процесса в пределах проектного поля (то есть в пределах рабочих диапазонов процесса и показателей качества материалов) может привести к появлению более высоких или не выявленных при разработке рисков. По этой причине, а также в зависимости от того, как изначально определено проектное поле и валидирован процесс, может понадобиться подтверждение пригодности новой области в рамках проектного поля (путем предоставления доказательств того, что все показатели качества продукта соответствуют установленным критериям), то есть верификация проектного поля.

22. Если не было показано, что параметры, изученные при разработке проектного поля, масштабируются независимо от масштаба производства, а процесс был валидирован с использованием традиционного подхода, потребуются верификация проектного поля и включение в регистрационное досье протокола такой верификации. Применение непрерывной верификации процесса может способствовать подтверждению пригодности проектного поля в течение жизненного цикла продукта. В этом случае верификация проектного поля должна рассматриваться как часть системы непрерывной верификации процесса.

23. В зависимости от изменчивости параметров и характеристик процесса и их перемещения по проектному полю (то есть колебаний в пределах оптимальных рабочих параметров (валидированных диапазонов) или в новой области проектного поля с появлением более высокого или неизвестного риска) план верификации может включать в себя показатели качества (QA) и параметры процессов (PP’s), не включенные в систему рутинного контроля процесса (например, мониторинг или испытания QA и PP’s, которые могут зависеть от масштаба производства и (если применимо) от оборудования). Нет необходимости верифицировать все области проектного поля или допустимые пределы проектного поля.

24. Должно быть верифицировано более одной области проектного поля, но поэтапный подход для корректировки утвержденного проектного поля в течение жизненного цикла продукта также является приемлемым.

VI. Масштабирование

25. Во избежание повторения длительных и дорогостоящих испытаний необходимо должным образом организовать сбор информации и данных о ходе исследований при разработке, оптимизации и масштабировании процесса. Данную информацию представляют для обоснования того, что масштабирование процесса может быть достигнуто без потери качества при проведении промышленного производственного процесса. В подразделе 3.2.P.2 ("Фармацевтическая разработка") модуля 3 регистрационного досье необходимо обозначить элементы процесса, которые окажутся критичными при масштабировании, в подразделе 3.2.P.3 ("Процесс производства лекарственного препарата") модуля 3 регистрационного досье их необходимо охарактеризовать.

26. Если размеры серий предлагаются в определенных диапазонах, следует привести обоснование того, что изменение размера серии не окажет отрицательного влияния на критические показатели качества (CQA) готового продукта. Параметры, изложенные в плане валидации процесса (в соответствии с приложением № 1 к настоящему Руководству), при изменении размера серии должны быть проверены повторно, если не предоставлены доказательства того, что процесс независим от масштаба, или если не используется непрерывная верификация процесса.

VII. Пострегистрационный контроль изменений

27. Необходимо установить четкие процедуры для управления изменениями, предлагаемыми для производственного процесса. Такие процедуры являются частью требований Правил надлежащей производственной практики и в регистрационном досье обычно не указываются. Процедуры контроля изменений должны обеспечивать получение достаточного количества данных, собранных с помощью утвержденной стратегии контроля, для подтверждения того, что измененный процесс позволяет получать продукт требуемого качества и обеспечивать полное и подробное документальное оформление и утверждение всех элементов, связанных с изменением, включая оценку необходимости внесения изменений в регистрационное досье.

Подробная информация об изменениях, которые необходимо вносить в регистрационное досье, приведена в приложениях № 19 и 20 к Правилам регистрации и экспертизы.

VIII. Стандартные и нестандартные процессы производства

28. Положения настоящего раздела применяются только к процессам, которые были валидированы с использованием традиционного подхода, а не к процессам, где используется непрерывная верификация процесса (в соответствии с подразделами 1 и 2 раздела V настоящего Руководства). В соответствии с подразделом 1 раздела V настоящего Руководства данные при масштабировании производства должны предоставляться в регистрационное досье для нестандартных продуктов или нестандартных процессов, валидированных с использованием традиционного подхода. Заявителем может быть дано обоснование, что процесс производства продукта является стандартным для конкретного производства (производственного участка) с учетом риска для пациента, обусловленного несоответствием качества лекарственного препарата или процесса. Оценка таких обоснований выполняется в каждом конкретном случае, но информация, предоставленная заявителем (для каждого производственного участка), должна включать в себя:

а) опыт работы с тем же или подобным продуктом или процессом (перечень продуктов, зарегистрированных (реализуемых) на территориях государств-членов, и число произведенных серий (включая размер));

б) наименование продуктов (число регистрационных удостоверений) в соответствующем государстве-члене;

в) объем знаний, накопленный при разработке продукта (число и размер серий, произведенных на каждом производственном участке);

г) ретроспективные данные о соответствии производственных участков требованиям Правил надлежащей производственной практики для этого типа процесса.

29. В заявлении на регистрацию заявитель должен указать в подразделе 3.2.P.3.5 ("Валидация производственного процесса и (или) его оценка") модуля 3 регистрационного досье категорию производственного процесса (стандартный или нестандартный процесс) и обосновать выбор указанной категории.

Дополнительная информация о продуктах (процессах), рассматриваемых как нестандартные, приведена в приложении № 2 к настоящему Руководству.

ПРИЛОЖЕНИЕ № 1
к Руководству по валидации процесса производства лекарственных
препаратов для медицинского применения

ТРЕБОВАНИЯ
к плану валидации процесса
I. Традиционная валидация процесса

1. Если предполагается традиционная валидация процесса в соответствии с подразделом 1 раздела V Руководства по валидации процесса производства лекарственных препаратов для медицинского применения (далее – Руководство) при недостаточности данных, полученных на сериях промышленного масштаба, то заявителем представляется в уполномоченный орган государства – члена Евразийского экономического союза в сфере обращения лекарственных средств (далее – уполномоченный орган) план валидации процесса. В нем указываются объем и порядок выполнения валидационных исследований, которые будут проводиться на сериях промышленного масштаба (число серий для валидации будет зависеть от изменчивости процесса, сложности процесса и продукта, а также от опыта производителя, но, как правило, составляет не менее 3 последовательных серий). Информация по этим исследованиям должна быть доступна уполномоченным органам для пострегистрационной инспекции.

План валидации процесса включается в регистрационное досье, предусмотренное приложением № 1 к Правилам регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утвержденным Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 78 , и содержит в том числе:

а) краткое описание процесса с указанием критических стадий производства или критических параметров процесса, подлежащих контролю при проведении валидации;

б) спецификацию на выпуск готового продукта (ссылки на соответствующий раздел регистрационного досье);

в) подробные сведения об аналитических методиках (ссылки на соответствующие методики, указанные в регистрационном досье);

г) сведения о внутрипроизводственном контроле и критерии приемлемости;

д) сведения о предлагаемых дополнительных испытаниях (с критериями приемлемости и валидацией аналитических методик (при необходимости));

е) план отбора проб (с указанием места, времени и способа отбора проб);

ж) методы учета и оценки результатов;

з) предлагаемый график выполнения исследований.

2. Результаты выполнения валидации оформляются документально, подписываются уполномоченным на это лицом и должны быть доступны для проверки.

3. Отчет по результатам выполнения валидации должен содержать следующие данные:

а) результаты испытания серий продукта;

б) сертификаты анализа продукта;

в) протоколы производства серий продукта;

г) сведения о полученных неожиданных результатах, отклонениях или внесенных изменениях (с обоснованиями);

д) выводы.

4. При получении значительных отклонений от ожидаемых результатов заявитель незамедлительно информирует об этом уполномоченные органы с указанием корректирующих действий. Все предлагаемые изменения в производственном процессе должны получить одобрение путем внесения изменений в регистрационное досье.

II. Непрерывная верификация процесса

5. Если предполагается использование непрерывной верификации процесса (в соответствии с подразделом 2 раздела V Руководства), заявителем представляется план непрерывной верификации процесса, включающий в себя описание мониторинга промышленных серий. Представленная информация должна быть доступна уполномоченным органам для пострегистрационной проверки.

6. План непрерывной верификации процесса включается в регистрационное досье и содержит (при необходимости) следующую информацию:

а) подробное описание использования мониторинга для контроля параметров процесса методом "в потоке" ("у потока" и "вне потока") (в том числе периодичность мониторинга, число и размеры проверяемых образцов);

б) сведения об аналитических методиках (ссылки на соответствующие методики, указанные в регистрационном досье);

в) критерии приемлемости;

г) информация, включающая в себя в соответствующих случаях обоснование способности непрерывной верификации поддерживать контроль воспроизводимости процесса при производстве продукта в промышленном масштабе, а также сведения о применяемых статистических методах обработки данных;

д) обоснование того, каким образом мониторинг будет способствовать верификации проектного поля (при разработке проектного поля).

ПРИЛОЖЕНИЕ № 2
к Руководству по валидации процесса производства
лекарственных препаратов для медицинского применения

УКАЗАНИЯ
по определению стандартных и нестандартных процессов

I. Общие положения

1. Отнесение процесса к стандартному или нестандартному определяется на основе оценки природы фармацевтической субстанции, природы готового продукта, процесса производства и опыта производителя.

Все биологические продукты рассматриваются как нестандартные.

2. Продуктами или процессами, которые могут рассматриваться в качестве нестандартных и для которых в регистрационном досье приводятся данные о валидации серий промышленного масштаба (при отсутствии другого обоснования), являются в том числе:

а) производство специализированных лекарственных форм;

б) включение в обычный процесс некоторых новых технологий;

в) специализированные процессы с использованием новых технологий или сложные процессы, требующие особой осторожности;

г) нестандартные методы стерилизации.

3. Технологические операции в процессе производства лекарственных препаратов, ранее не применявшиеся в рамках Евразийского экономического союза, как правило, рассматриваются в качестве нестандартных.

II. Специализированные лекарственные формы

4. К видам продуктов, которые рассматриваются в качестве специализированных, относятся:

а) лекарственные препараты для дозированного введения в легкие (например, аэрозольные дозирующие ингаляторы и сухие порошковые ингаляторы);

б) стерильные суспензии, эмульсии или другие диспергированные стерильные жидкости;

в) лекарственные препараты с модифицированным высвобождением;

г) однодозовые лекарственные препараты с низким содержанием действующего вещества (≤ 2 % от состава);

д) иные специализированные лекарственные формы (например, парентеральные депо на основе биоразлагаемых полимеров, липосом, мицелл, наночастиц).

III. Рутинные фармацевтические процессы, включающие в себя новые технологии

5. Надлежащим образом разработанные и утвержденные рутинные фармацевтические процессы могут, например, включать в себя стадию таблетирования с использованием влажной грануляции. Вместе с тем введение в обычный процесс новой технологической операции (например, новой технологии сушки), обычно не используемой в фармацевтической промышленности, может привести к необходимости проведения всесторонней валидации на основе данных, полученных при разработке процесса и продукта.

IV. Специализированные или комплексные процессы

6. К специализированным или комплексным процессам относятся:

а) процессы, включающие в себя такие критические стадии, как лиофилизация, микрокапсулирование;

б) процессы, в которых физико-химические свойства активной фармацевтической субстанции или ключевого вспомогательного вещества (например, лубрикантов, агентов для нанесения оболочки) могут привести к трудностям при обработке или масштабировании производства либо проблемам, связанным с обеспечением стабильности при проведении процесса в промышленном масштабе;

в) асептические процессы.

V. Нестандартные способы стерилизации

7. К нестандартным способам стерилизации относятся:

а) конечная стерилизация влажным теплом с использованием нефармакопейных режимов стерилизации;

б) конечная стерилизация ионизирующим излучением при величине поглощенной дозы менее 25 кГр.

Медициналық қолдану үшін дәрілік препараттардың өндірісі процесін валидациялау жөніндегі нұсқаулық туралы