Дәрілік заттарды ортақ өндірістік (технологиялық) желілерде жасаған кезде тәуекелдерді сәйкестендіру мақсатында денсаулыққа әсердің жол берілетін шектерін белгілеу жөніндегі нұсқаулықты бекіту туралы

Еуразиялық экономикалық комиссия Алқасының 2020 жылғы 14 қаңтардағы № 1 шешімі

2014 жылғы 29 мамырдағы Еуразиялық экономикалық одақ туралы шарттың 30 және 56-баптарына, Санитариялық, ветеринариялық-санитариялық және карантиндік фитосанитариялық шараларды қолдану туралы хаттаманың (2014 жылғы 29 мамырдағы Еуразиялық экономикалық одақ туралы шартқа № 12 қосымша) 14-тармағына, 2014 жылғы 23 желтоқсандағы Еуразиялық экономикалық одақ шеңберінде дәрілік заттар айналысының бірыңғай қағидаттары мен қағидалары туралы келісімнің 4-бабына, 7-бабының 7-тармағына, 9-бабының 1-тармағына және Еуразиялық экономикалық комиссияның Еуразиялық экономикалық одақ шеңберіндегі дәрілік заттар мен медициналық бұйымдардың ортақ нарықтарын реттеу мәселелері жөніндегі актілерінің 2017 – 2019 жылдарға арналған тізбесінің (Еуразиялық экономикалық комиссия Кеңесінің 2017 жылғы 17 мамырдағы № 15 өкіміне қосымша) 5-тармағына сәйкес Еуразиялық экономикалық комиссия Алқасы шешті:

1. Қоса беріліп отырған Дәрілік заттарды ортақ өндірістік (технологиялық) желілерде жасаған кезде тәуекелдерді сәйкестендіру мақсатында денсаулыққа әсердің жол берілетін шектерін белгілеу жөніндегі нұсқаулық бекітілсін.

2. Осы Шешім ресми жарияланған күнінен бастап 6 ай өткен соң күшіне енеді.

Еуразиялық экономикалық комиссия Алқасының Төрағасы

Т. Саркисян

Еуразиялық экономикалық комиссия Алқасының 2020 жылғы 14 қаңтардағы № 1 шешімімен БЕКІТІЛГЕН

Дәрілік заттарды ортақ өндірістік (технологиялық) желілерде жасаған кезде тәуекелдерді сәйкестендіру мақсатында денсаулыққа әсердің жол берілетін шектерін белгілеу жөніндегі НҰСҚАУЛЫҚ

I. Жалпы ережелер

1. Осы Нұсқаулық әртүрлі, соның ішінде белсенділігі жоғары дәрілік заттарды ортақ өндірістік (технологиялық) желілерде жасаған кезде денсаулыққа әсердің жол берілетін шектерін белгілеу мақсатында тәуекелдерді талдау мен бағалау үшін қолданылады.

2. Әртүрлі дәрілік заттарды ортақ өндірістік (технологиялық) желілерде жасаған кезде олардың тоғыспалы контаминациясының әлеуетті қаупі бар.

3. Егер бірлескен өндіріс процесінде бір дәрілік зат екінші дәрілік затты контаминациялайтын болса, оның тікелей мақсаты бойынша қолданған кездегі жағымды әсеріне қарамастан, оны адам немесе жануар үшін төндіретін қаупі тұрғысынан қарау қажет. Мұндай контаминанттардың болуын олар төндіретін қауіпке сәйкес бақылау қажет. Қауіп барлық популяциялар үшін қауіпсіз деп тануға болатын контаминациялаушы заттың болуымен анықталады. Туындайтын тәуекелдерді сәйкестендіру мақсатында денсаулыққа әсердің жол берілетін шектерін пайдаланған жөн, олар контаминациялаушы заттың болуы үшін қауіпсіз шекті мәннің туындылары болып табылады. Тәуекелдерді сәйкестендіру тәсілдерінің өндіруші қолданатын құралдары бағалау критерийлері үшін фармакологиялық және токсикологиялық деректердің ғылыми бағасын пайдалануға негізделуге тиіс: жол берілетін күн сайынғы экспозиция (PDE), токсикологиялық қатер шегі (ТТС), қолайлы күн сайынғы экспозиция (ADE), жұмыс орнындағы шекті экспозиция (OEL), бұл тоғыспалы контаминация өнімдерінің адам үшін экспозициясының қауіптеріне талдау жүргізуге және оны бақылауға мүмкіндік береді.

4. Дәрілік заттарды ортақ өндірістік (технологиялық) желілерде жасаған кезде тәуекелдерді сәйкестендірудің осы Нұсқаулықта ұсынылған тәсілінің құралдары Еуразиялық экономикалық комиссия Кеңесінің 2016 жылғы 3 қарашадағы № 77 шешімімен бекітілген Еуразиялық экономикалық одақтың тиісті өндірістік практика қағидаларына (бұдан әрі – Тиісті өндірістік практика қағидалары) сәйкес әзірленген.

5. Осы Нұсқаулықтың 4-тармағында көрсетілген қауіпсіз шекті мәндерді белгілеу үшін негіздеме жеткілікті болса, осы Нұсқаулықтың IV бөлімінде сипатталған негізгі тәсілден ауытқуға жол беріледі.

6. Дәрілік заттарды жасау процесінде:

белсенді фармацевтикалық субстанциялардан, басқа да бастапқы материалдардан, сондай-ақ бір уақытта өңделетін өнімнің басқа да түрлерінен;

жабдықтағы қалдық ластанудан;

операторлардың киімінен шаңның, газдардың, будың, аэрозольдердің, генетикалық материалдың немесе организмдердің бақыланбайтын шығарылуы кездейсоқ тоғыспалы контаминацияға әкеледі.

Ықтимал тәуекелдің салдарынан дәрілік заттардың белгілі бір сыныптарын (белгілі бір антибиотиктерді, белгілі бір гормондарды, белгілі бір цитоуытты заттарды және белсенділігі жоғары белгілі бір дәрілік заттарды) шығаруды арнайы берілген немесе бөлінген үй-жайларда және арнайы жабдықта жүргізу талап етіледі.

7. Дәрілік заттарды шығару процесінде контаминация қаупін төмендету үшін тазарту процесінің валидациясын зерттеуде контаминациялаушы факторлардың жаңа өндірістік процеске көшіруге жол берілетін шекті мәндерін қолдану негізінде тазартуды және тазарту процесінің валидациясын пайдалану қажет. Мұндай нормаларды белгілеу үшін қолжетімді фармакологиялық және токсикологиялық деректер ескерілмейтін тәсілдер пайдаланылады. Демек, қауіптерді сәйкестендірудің және фармацевтикалық субстанциялардың барлық сыныптары үшін қауіптерді төмендету шараларын қолдаудың жеке тәсілі талап етіледі.

8. Жекелеген белсенді фармацевтикалық субстанциялардың фармакологиялық және токсикологиялық деректерін талдау мен бағалау тәсілін ұсыну және өндірістік процестің Өндірістік практика қағидаларына сәйкестігін қамтамасыз ету үшін шекті мәндерді (нормаларды) белгілеу мүмкіндігін қамтамасыз ету осы Нұсқаулықтың мақсаты болып табылады. Шекті мәндерді:

қауіптерді сәйкестендіру құралы;

тазарту процесін валидациялау кезінде кейінгі өндірістік процесте әрекет ететін заттың (контаминанттың) ауыстырылатын қалдықтарының шекті мәндерінің негіздемесі ретінде пайдалануға жол беріледі.

Тиісті жағдайларда белсенді фармацевтикалық субстанциялардың өндірісі кезінде мұндай қауіптерді сәйкестендіру үшін шекті мәнді алу мақсатында осы Басшылықта баяндалған жалпы принциптерді пайдалануға рұқсат етіледі.

II. Қолданылу саласы

9. Дәрілік препараттарды қабылдаған кезде әрекет ететін заттардың (контаминанттардың) қалдық көлемі әсер ететін пациенттер мен нысаналы өнімді жануарлардың, сондай-ақ нысаналы өнімді жануарларды әрекет ететін заттардың (контаминанттардың) қалдық көлемін қамтитын ветеринариялық дәрілік препараттармен емдеу нәтижесінде жануарлардан алынатын тамақ өнімдерінде болатын әрекет ететін заттардың (контаминанттардың) қалдық көлемі әсер ететін тұтынушылардың қауіпсіздігін қамтамасыз ету осы Нұсқаулық қолданылатын сала болып табылады. Осы Нұсқаулық қауіптерді сәйкестендіру мақсатында қолданылуға тиіс жекелеген әрекет ететін заттар үшін ғылыми негізделген шекті мәнді алу тәсілін белгілейді. Фармацевтикалық сала шеңберінде кез келген өндірістік процесс үшін бірыңғай тәсілді қолдану мақсатында осы Нұсқаулықта шекті мәнді белгілеуге негіз болған деректерді ұсыну тәсілі сипатталады.

III. Анықтамалар

10. Осы Нұсқаулықтың мақсаттары үшін мынаны білдіретін ұғымдар пайдаланылады:

"әрекет ететін зат" – дәрілік заттың құрамына кіретін белсенді фармацевтикалық субстанция;

"анық тиімсіз әсер етпейтін доза" (No-Observed Adverse Effect Level, NOАEL) – әрекет ететін заттың ең көп концентрациясы немесе экспериментте нысана-ағзаның морфологиясына, жұмыс істеуіне, өсуіне, дамуына немесе тіршілік ұзақтығына жағымсыз әсер етпеген, экспозицияның берілген шарттарында дәл сол биологиялық түрге және желіге жататын, бақыланатын нысана-ағзалардағы осындай (белсенді фармацевтикалық субстанцияның массасы түрінде нысана-ағзаның дене салмағының 1 килограммына миллиграммен көрсетілген) параметрлерден ажыратуға болатын көлемі;

"жол берілетін күн сайынғы экспозиция" (Permitted Daily Exposure, PDE) – нақты әрекет ететін заттың адамның бүкіл өмірінде күн сайын қолданған кезде келеңсіз әсер туындатпайтын ең көп рұқсат етілетін дозасы;

"анық тиімсіз әсер ететін ең аз доза" (Lowest Observed Adverse Effect Level, LOАEL) – әрекет ететін заттың ең аз концентрациясы немесе экспериментте нысана-ағзаның морфологиясына, жұмыс істеуіне, өсуіне, дамуына немесе тіршілік ұзақтығына жағымсыз әсер еткен, экспозицияның берілген шарттарында дәл сол биологиялық түрге және желіге жататын, бақыланатын нысана-ағзалардағы осындай параметрлерден ажыратуға болатын көлемі;

"токсикологиялық қатер шегі" (Threshold of Toxicological Concern, TTC) – өмір бойғы экспозиция кезінде 100 000 пациентке 1 қосымша онкологиялық ауруға шалдығу жағдайына тең теориялық канцерогендік қауіпке әкелетін қосынды экспозициясының геноуытты деңгейі.

IV. Адам денсаулығына әсер ету шектерін белгілеу

1. Жол берілетін күн сайынғы экспозицияны есептеу (PDE)

11. Осы Нұсқаулықта сипатталған, әрекет ететін заттың (контаминанттың) қалдық көлемі бойынша адам денсаулығына жол берілетін әсер ету шектерін белгілеуге арналған рәсім жол берілетін күн сайынғы экспозицияны есептеу (PDE) әдісіне негізделеді. PDE зат үшін жағымсыз әсер туындатпайтын өзіндік дозаны білдіреді (егер индивид бүкіл өмірі бойы күн сайын соған тең немесе одан аз доза алған болса).

PDE есептеу мынаны көздейді:

маңызды деректердің бәрін талдау жолымен қауіптерді анықтау;

сындарлы әсерлерді айқындау;

сындарлы әсер деп танылған құбылыстарға қатысты NOAEL белгілеу;

белгісіздіктің әрқилы түрлерінің әсерін есепке алу үшін бірқатар түзету коэффициенттерін пайдалану.

PDE мына формула бойынша есептеледі:

мұнда:

NOАEL – айқын жағымсыз әсер етпейтін доза;

F1 – жануарлар түрлері арасындағы экстраполяцияға түзету ескерілетін коэффициент;

F2 – түраралық құбылмалылық ескерілетін коэффициент;

F3 – қысқа мерзімді (яғни 4 аптадан аз) көп мәрте дозалай отырып, уыттылықтың зерттелуі ескерілетін коэффициент;

F4 – әрекет ететін зат (контаминант) уыттылығының қауіпті түрлері жағдайларында қолданылатын коэффициент (мысалы, геноуытты емес канцерогенділік, нейроуыттылық немесе тератогендік);

F5 – әсер етпейтін доза белгіленбеген жағдайда қолданылатын ауыспалы коэффициент.

12. Ветеринариялық дәрілік заттар үшін жануарлардың әрқилы нысаналы түрлерінде контаминациялаушы факторлардың шекті мәндерін белгілеу негізінде жануардың саулығына әсер етудің жол берілетін шектерін белгілеуге арналған PDE-тәсіл пайдаланылады. Жануарлар үшін белгіленген саулыққа әсер ету шектерінің мәндері әрекет ететін заттар (контаминанттар) экспозициясының адам денсаулығына әсерінің шектерін белгілеу үшін пайдаланылмайды.

13. Адамдағы әрекет ететін зат (контаминант) экспозициясы туралы деректер негізінде PDE есептеу адам денсаулығына әсер ету шегін белгілеудің қажетті тәсілі болып табылады. Контаминацияланатын зат ветеринариялық дәрілік зат болып табылса да, бұл жағдайда контаминацияның жол берілетін дәрежесі адамға арналған PDE негізінде есептеледі. Мұндай тәсіл PDE ветеринариялық дәрілік заттардың өндірісінде қолданылатын дәрілік заттағы қалдық еріткіштердің шекті болуын есептеу үшін пайдаланылатын тәсілге ұқсас.

14. Әрекет ететін заттың (контаминанттың) шекті мәндерін айқындау кезінде жануардың пайдаланылатын түрінің салмағына байланысты болатын дәрілік препараттың енгізілетін дозасын ескеру қажет. Бұл үшін PDE есептеген кезде тұтас жануар үшін дозаның мәні түрінде емес, жануардың дене салмағының мг/кг түрінде көрсетілген доза мәнін (яғни салмаққа түзету коэффициентін, ол 1-ге тең) пайдалану қажет. Егер адам денсаулығына әсер ету шегі есептелетін дәрілік хаттан кейін өндірістік (технологиялық) желіде шығарылатын дәрілік зат туралы ақпаратта дене салмағының мг/кг қатынастағы доза емес, пациент үшін тәуліктік доза көрсетілетін болса, онда медициналық қолдануға арналған дәрілік заттың дене салмағының мг/кг қатынасына аударылған дозасын есептеу үшін адамның стандартты дене салмағы ретінде қабылданған 50 килограммдық дене салмағының мәнін пайдалану керек. Ветеринарияда қолдануға арналған дәрілік заттар үшін дозаның қолданысы дене салмағының мг/кг қатынасы бойынша көрсетіледі. Егер бұл мүмкін болмаса, 1 килограммға тең дене салмағын негізге алу керек, өйткені ол жануардың дене салмағының төменгі шегін көрсетеді.

15. Егер дәрілік зат әрекет ететін заттың қалдық көлемінің контаминациясына ұшырауы мүмкін болса және өнімді жануарларға енгізілетін ветеринариялық дәрілік зат болып табылса, онда әрекет ететін затты (контаминантты) ауыстырудың пайдаланылатын шекті мәні жануардың релевантты түрінің қауіпсіздігін де, тұтынушылардың қауіпсіздігін де ескеруге тиіс. Осыған байланысты әрекет ететін заттың (контаминанттың) ең нашар экспозициясының сценарийін модельдеу арқылы жануардың релевантты түрі де, тұтынушы да әрекет ететін заттың PDE-ден артық қалдық көлемінің экспозициясына ұшырамайтынын растау қажет.

16. Шамамен алынған доза (Benchmark dose) сияқты айқын жағымсыз әсерді белгілеген кезде NOAEL-ді айқындауға балама тәсілдерді пайдалануға жол беріледі.

17. Денсаулыққа әсер етудің жол берілетін шектерін белгілеуді негіздеген кезде өзге тәсілдерді пайдалануға жол беріледі, бұл ретте олардың ғылыми негіздемесін ұсыну қажет.

Қауіптерді анықтау үшін қажетті токсикологиялық және фармакологиялық деректерге қойылатын талаптар

18. Қауіптерді анықтау – әрекет ететін заттың (контаминанттың) жағымсыз әсер беруге қабілетті жеке қасиеттерін сапалы бағалау. Қауіптерді анықтау мақсатында жануарлар мен адамдарда әрбір әрекет ететін зат (контаминант) туралы қолжетімді деректердің бәріне талдау жүргізу қажет. Қауіптерді анықтау үшін қажетті деректерге мыналар жатады:

клиникаға дейінгі фармакодинамикалық деректер;

уыттылықты көп мәрте дозалап зерттеу;

канцерогендікті зерттеу;

геноуыттылықты in vitro және in vivo зерттеу;

репродуктивтік және онтогенетикалық уыттылықты зерттеу;

клиникалық деректер (терапиялық және жағымсыз әсерлер).

Әрекет ететін зат туралы деректердің қолжетімділігі дәрілік препараттың әзірлену сатысына және оны қолдануға арналған көрсетілімдерге байланысты құбылады. Егер деректер толық болмаса, онда анықталған олқылықтар мұндай деректердің болмауының адам денсаулығына әсер етудің жол берілетін шектерін белгілеуге әсері тұрғысынан сындарлы бағалауды талап етеді.

Сындарлы әсерді сәйкестендіру

19. Мұндай мәліметтердің адам немесе нысаналы жануарлар үшін маңызсыз екенінің (мысалы, in vitro зерттеулер жүргізу нәтижесі бойынша, фармакодинамикалық деректер болған кезде және т.б.) дәлелдемесі болмаса, сындарлы әсерлерге әрекет ететін зат (контаминант) дозасының өзгерісіне мейлінше сезімтал, клиникаға дейінгі токсикологиялық зерттеулер кезінде анықталған жағымсыз әсерлер жатады. Кез келген фармакологиялық және жағымсыз әсерлер де сындарлы әсерлерге жатады.

NOAEL мәнін белгілеу

20. Анықталған сындарлы әсерлердің барлығы үшін NOAEL белгілеу қажет.

21. Егер жануарларға жүргізілген бірнеше зерттеуде сындарлы әсер байқалса, PDE мәнін есептеу үшін әрекет ететін заттың (контаминанттың) ең аз дозасында тіркелетін NOAEL-ді пайдалану керек.

22. Егер NOAEL белгілі болса, айқын жағымсыз әсер ететін ең аз дозаны (LOAEL) пайдалануға жол беріледі.

23. Клиникалық фармакодинамикалық әсерлерге негізделген NOAEL терапиялық тұрғыдан тиімсіз деп танылған, сыналған ең жоғары дозаға сәйкес келуге тиіс.

Түзету коэффициенттерін пайдалану

24. Белгісіздіктің әрқилы түрлерінің әсерін ескеру үшін және әрекет ететін заттың (контаминанттың) адамда немесе жануарлардың релевантты түрінде айқын жағымсыз әсер тудырмайтын дұрыс әрі сенімді дозасына NOAEL мәнінің экстраполяциясын қамтамасыз ету үшін PDE сындарлы әсер үшін белгіленген NOAEL мәнін әртүрлі түзету коэффициенттеріне (қауіпсіздік коэффициенттері, белгісіздік коэффициенттері, бағалау коэффициенттері) бөлу жолымен есептеледі.

25. F1 – F5 түзету коэффициенттерінде мынадай белгісіздік көздері ескеріледі:

Fl – жануарлар түрлері арасындағы экстраполяцияға түзету коэффициенті (оның мәндері 2 – 12 аралығында болады);

F2 – түраралық құбылмалылық ескерілетін коэффициент (10-ға тең);

F3 – қысқа мерзімді (яғни 4 аптадан аз) көп мәрте дозалай отырып, уыттылықтың зерттелуі ескерілетін коэффициент (10-ға тең);

F4 – ауыр уыттылық реакциялары дамыған (мысалы, геноуытты емес канцерогендік, нейроуыттылық немесе тератогендік) жағдайларда қолданылатын коэффициент (1 – 10);

F5 – әсер етпейтін доза белгіленбеген жағдайда қолданылатын ауыспалы коэффициент. Егер айқын жағымсыз әсер ететін ең аз доза ғана белгілі болса, әрекет ететін заттың (контаминанттың) уытты әрекетінің ауырлығына қарай 10-ға дейінгі коэффициенттер пайдаланылады.

26. Егер ғылыми деректермен негізделген болса және қолданылуын негіздейтін жеткілікті талдау келтірілсе (мысалы, әрекет ететін заттың (контаминанттың) репродуктивтік және онтогенетикалық уыттылығы туралы деректер болмаса (осы Нұсқаулықтың V бөлімінің 4-кіші бөлімі)), осы Нұсқаулықтың 25-тармағында аталған коэффициенттермен қамтылмаған қалдық белгісіздікті есепке алудың қосымша түзету коэффициенттерін пайдалануға жол беріледі.

27. Түзету коэффициенттерінің пайдаланылуы негізделуге тиіс. F1 және F4 түзету коэффициенттерін таңдау бойынша токсикология жөніндегі ғылыми нұсқаулықтарда келтірілген нұсқауларды басшылыққа алуға болады, бұл ретте күн сайынғы жол берілетін экспозицияны (PDE) белгілеу стратегиясының негіздемесінде (осы Нұсқаулыққа қосымшаға сәйкес) осындай нұсқаулықтарға библиографиялық сілтеме көрсетілуі керек.

28. Адамнан алынған токсикологиялық деректерге негізделген PDE есептеу кезінде F2 коэффициентін және (ғылыми негіздеме болса) F5 коэффициентін пайдаланудан бас тартуға жол беріледі. Ғылыми негіздеме жеткілікті болса, мәндері осы Нұсқаулықтың 25-тармағында келтірілген түзету коэффициенттері үшін қалпы бойынша белгіленген мәндерден айрықшаланатын өзге де түзету коэффициенттерін пайдалануға болады.

PDE соңғы мәнін таңдау

29. Егер PDE бірнеше мәнін есептеуге әкелетін бірнеше сындарлы әсер анықталса, тиісті негіздеме келтіріп, тазарту процесін валидациялау кезінде пайдалану үшін неғұрлым қолайды PDE-ні таңдау қажет. Қалпы бойынша алынған PDE мәндерінің ең азы пайдаланылады.

2. Клиникалық деректерді пайдалану

30. Денсаулыққа әсер етудің жол берілетін шектерін белгілеудің мақсаты адамның қауіпсіздігін қамтамасыз ету болып табылады, сондықтан клиникалық деректердің тиісті сапасының маңызы зор. Пациенттердегі әрекет ететін заттардың контаминациясынан туындаған жағымсыз фармакодинамикалық әсерлер қауіпті болуы мүмкін, сондықтан сындарлы әсерді айқындаған кезде клиникалық фармакологиялық деректерді ескеру қажет. Қаралып отырған әрекет ететін зат клиникалық жағдайларда сындарлы жағымсыз әсердің дамуымен қалайша байланысты болатынын ескеру қажет.

31. Егер денсаулыққа әсер ету шектерін белгілеу үшін айқындалған сындарлы әсер жануарда емес, адамда анықталған фармакологиялық және (немесе) токсикологиялық деректерге негізделетін болса, PDE есептеу үшін формуланы пайдалану дұрыс болмауы мүмкін, сондықтан осы мақсатқа қол жеткізу үшін әрекет ететін затқа (контаминантқа) тән клиникалық деректерді бағалауға болады.

Енгізудің бір әдісі үшін есептелген PDE мәнінің енгізудің басқа әдістеріне экстраполяциясы

32. Әрекет ететін зат (контаминант) үшін есептелетін PDE мәні нысаналы клиникалық енгізу әдісі бар зерттеулерге негізделетініне қарамастан, әрекет ететін затты немесе PDE есептелген әрекет ететін заттан немесе дәрілік заттан кейін өндірістік (технологиялық) желіде шығарылатын дәрілік затты енгізу әдісі өзгеше болуы мүмкін. Енгізу әдісінің өзгеруі әрекет ететін заттың (контаминанттың) биоқолжетімділігін өзгертуі мүмкін, сондықтан егер токсикологиялық зерттеуде зерделенген енгізу әдістеріне тән биоқолжетімділіктегі айырма айқын (мысалы, айырма > 40 %) болса, токсикологиялық деректерді енгізудің бір әдісінен екіншісіне экстраполяциялау үшін түзету коэффициенттерін пайдалану қажет. Жануарлардың әрқилы түрлерінде әрекет ететін заттың (контаминанттың) биоқолжетімділігі өзгешеленуі мүмкін болғандықтан, токсикологиялық деректерді енгізудің бір әдісінен екіншісіне экстраполяциялау үшін түзету коэффициенттері адамнан алынған деректерге немесе ветеринариялық дәрілік заттарға қатысты – жануарлардың релевантты түрлерінен алынған деректерге негізделуге тиіс.

33. Егер енгізудің басқа әдістері үшін адамда немесе жануарлардың релевантты түрінде әрекет ететін заттың (контаминанттың) биоқолжетімділігі туралы деректер болмаса немесе енгізу әдісін (мысалы, пероральдықтан ингаляциялыққа) ауыстыру әрекет ететін заттың (контаминанттың) жоғарылатылған жүйелі экспозициясына әкеледі деп күтілсе, токсикологиялық деректердің экстраполяциясын консервативті тәсілді пайдалану арқылы (әрекет ететін заттың (контаминанттың) 100 % биоқолжетімділігін негізге алып) жүргізуге жол беріледі. Мысалы, токсикологиялық деректерді пероральдық енгізу әдісінен ингаляциялық (респирабельдік абсорбция 100% құрайтын) жолға экстраполяциялаған жағдайда пероральды деректер негізінде алынған PDE-ні төмендегі формула бойынша есептелетін түзету коэффициентіне көбейте отырып түзетуге болады:

Егер басқа жолдар үшін адамда немесе жануарлардың релевантты түрінде әрекет ететін заттың (контаминанттың) биоқолжетімділігі туралы деректер болмаса және контаминацияланған әрекет ететін зат (дәрілік зат) енгізілетін әдісте контаминанттың жүйелі экспозициясы төмен болады деп күтілсе, PDE есептеген кезде түзету коэффициентін пайдаланудың қажеті жоқ. Енгізудің бір әдісі үшін алынған деректерді екіншісіне экстраполяциялауды әрбір жағдай үшін бөлек жүзеге асыру керек.

V. Ерекше жағдайлар

1. Геноуытты әлеуеті бар әрекет ететін заттар

34. Токсикологиялық қауіптің ажыратылатын шегі жоқ геноуытты әрекет ететін геноуытты заттар экспозициясының адам денсаулығына әсер ету қаупі бар. Сонымен қатар шексіз генотоксиканттар үшін токсикологиялық қауіп шегі (ТТС) нысанындағы жол берілетін қауіптің алдын ала белгіленген деңгейі 1,5 мкг/индивид/тәул. құрайды. Әрекет ететін қалдық заттар экспозициясының ұзақтығы неғұрлым шектеулі болатынын назарға алсақ (мысалы, практикада әрекет ететін қалдық заттардың көшу дәрежесі әр серия сайын төмендейтіндіктен), 1,5 мкг/индивид/тәл. тең ең жоғарғы экспозицияға негізделген шекті мәндер бұл жағдайда 1×10-6 тең теориялық канцерогендік қауіптен аспайын болады. Демек, әрекет ететін шексіз қалдық заттарға қатысты 1,5 мкг/индивид/тәл. тең шекті дозаны қолдануға жол беріледі.

35. Егер әрекет ететін қалдық затпен әлеуетті контаминацияланған дәрілік зат ветеринариялық дәрілік зат болып табылса, дәл сол ТТС-ны пайдалану керек, бірақ оны "дене салмағының килограммына" көрсету керек (яғни, ТТС 0,03 мкг/дене салмағының кг/күн құрайды). Егер контаминацияланған өнім өнімді жануарларға енгізуге арналған болса, көшу шегін айқындаған кезде жануарлардың қауіпсіздігін қамтамасыз ету жөніндегі талаптарды, сонымен қатар осы жануарлардан алынатын өнімдерді тұтынушылар үшін қауіпсіздікті қамтамасыз ету жөніндегі талаптарды ескеру қажет. Экспозицияның ең нашар сценарийлерін назарға ала отырып, жануарлардың релевантты түрі де, осындай жануарлардан алынатын өнімдерді тұтынушылар да әрекет ететін заттың ТТС-дан асатын қалдық деңгейлерінің экспозициясына ұшырамайтынын растау керек.

36. Геноуытты әрекет ететін заттарға қатысты олардың канцерогендігі туралы деректер мөлшері жеткілікті болған жағдайда ТТС-ның орнына нақты қосылыстар үшін қауіпті бағалауды қолдану керек.

37. Шектік механизмінің дәлелдемелері жеткілікті геноуытты әрекет ететін заттарға қатысты экспозицияның қауіпсіз мәндерін айтарлықтай геноуыттылық қаупі жоқ PDE есептеген кезде негізделген тәсілді пайдалана отырып белгілеуге болады.

2. Сенсибилизациялаушы әлеуеті жоғары әрекет ететін заттар

38. Әрекет ететін затты (контаминантты) қабылдау сезімталдығы жоғары адамдарда дәрілік препараттарға гиперсезімталдықтың иммунды-жанама реакциялары, тіпті өлімге әкелуі ықтимал анафилактикалық реакциялар өршуі мүмкін.

39. Өндірістік практика қағидаларының 3-тарауының 3.6-тармағына сәйкес сенсибилизациялаушы әлеуеті жоғары, ғылыми деректер экспозицияның қолайлы ұзақтығының немесе өндірістік алаңда дәрілік затпен жұмыс істеген кезде туындайтын қауіптің жоқтығы туралы айғақтайтын белсенді фармацевтикалық субстанциялар мен дәрілік заттардың өндірісіне бөлінген үй-жайлар мен жабдықтарды көздеу қажет. Егер көрсетілген қауіпті ұйымдық немесе техникалық шаралардың көмегімен жеткілікті дәрежеде бақылауға болмайтын жағдайларда осы талапты қолдануға болады. Әрекет ететін затты немесе сенсибилизациялаушы әлеуеті жоғары дәрілік затты жіктеген кезде оны қолдану адамдағы сенсибилизацияның жоғары жиілігіне әкелетін-әкелмейтінін немесе адамдағы сенсибилизацияның жоғары жиілігінің туындау ықтималдығы жануарларды пайдалану арқылы не валидацияланған басқа сынақтардың нәтижесінде алынған деректерге негізделген-негізделмегенін ескеру қажет, сондай-ақ гиперсезімталдық реакцияларының ауырлығын ескеріп, оларды әрекет ететін затты немесе дәрілік затты осы топқа жатқызудың орындылығын бағалауға қосу қажет.

3. Терапиялық макромолекулалар мен пептидтер

40. Терапиялық макромолекулалар мен пептидтер экстремальды pH мәндерінің және (немесе) қыздырудың әсерінен ыдырауға және денатурацияға бейім әрі фармакологиялық белсенділігінен айырылуға қабілетті. Биофармацевтикалық өндірістік жабдықты тазарту жабдықты экстремальды pH мәндерінің және (немесе) жоғары температураның әсерімен өңдеу шарттарымен орындалады, бұл ақуызды препараттардың ыдырауына және активсізденуіне алып келеді. Осыған байланысты белсенділігін сақтайтын әрекет ететін зат үшін денсаулыққа әсер ету шектерін PDE-ні пайдалана отырып белгілеу талап етілмеуі мүмкін.

41. Тоғыспалы контаминацияның басқа да әлеуетті жолдары бар болса, туындайтын қауіптерді әр жағдай үшін жеке талдау керек.

4. Репродуктивтік және онтогенетикалық уыттылық туралы деректердің жеткіліксіздігі

42. Әрекет ететін заттың (контаминанттың) экспозициясына ұшырайтын барлық популяцияларды қорғауды қамтамасыз ету мақсатында қалдық әрекет ететін заттың (контаминанттың) болуына репродуктивтік және онтогенетикалық параметрлерге әсер ететін қаупі болмайтын мәндерге дейін қысқарту қажет. Дегенмен, әзірлеудің ең бастапқы сатысында әрекет ететін жаңа заттың репродуктивтік және онтогенетикалық уыттылық туындату әлеуетін бағалау үшін клиникаға дейінгі деректер әлі алынбаған болуы мүмкін. Сонымен қатар, тіркелген дәрілік препараттардың репродуктивтік және онтогенетикалық уыттылығы туралы (мысалы, ерлер қабылдайтын дәрілік препараттардың ұрпақтың эмбрио-фетальды дамуына жағымсыз әсер етуге әлеуетті қабілеті туралы) ғылыми деректер де болмауы мүмкін. Бұл жағдайда PDE есептеу үшін негіздеме жеткілікті болса, қосымша (мысалы, 10-ға тең) түзету коэффициентін қолдану арқылы ұзақ мерзімді немесе орта мерзімді зерттеу кезінде алынған NOAEL-ді пайдалануға жол беріледі. Әрекет ететін заттар (контаминанттар) тектес химиялық қосылыстардың репродуктивтік және онтогенетикалық уыттылығын зерттеудің тиісті нәтижелері болса, сыналмаған контаминанттың қауіптілігін аналогиялар әдісін қолдану арқылы анықтау үшін класс-спецификалық профильді пайдалануға жол беріледі.

5. Зерттелетін дәрілік препараттар

43. Әзірлеудің ең бастапқы (I және II сатылар) сатысындағы, зерттелетін дәрілік препараттарға қатысты PDE бағалау деректердің шектеулі болуына байланысты қиындауы мүмкін. Мұндай жағдайларда денсаулыққа әсердің жол берілетін шектерін белгілеу үшін негіздемелер жеткілікті болса, белгілі бір мәндерді қалпы бойынша санаттарға бөлуді пайдалана отырып, токсикологиялық қауіп шегінің негізінде (мысалы, болжанатын төмен (жоғары) фармакологиялық белсенділік, төмен (жоғары) уыттылық, геноуыттылық (канцерогендік) негізінде) көпдеңгейлі тәсілге ұқсас баламалы тәсілді пайдалануға жол беріледі.

44. Қалпы бойынша шекті мәндердің көпшілігі көп мәрте қолданған кезде экспозицияның ұзақтығымен айқындалатындықтан, дәрілік зат қысқа мерзімді клиникалық зерттеулерге арналған басқа дәрілік затпен бір жабдықта шығарылатын болса, жоғары шекті мән кейде негізді болады.

45. Денсаулыққа әсер етудің жол берілетін шектерін белгілеу үшін жаңа фармакологиялық және токсикологиялық деректердің алыну шамасына қарай осы Нұсқаулықтың IV бөлімінде баяндалған тәсілге сәйкес қосылысқа тән шекті мәндерді есептеу қажет.

6. Жол берілетін күн сайынғы экспозицияны (PDE) белгілеу стратегиясы туралы деректер беру

46. Осы Нұсқаулықтың 11 – 34-тармақтарына сәйкес PDE белгілеген кезде сындарлы әсерлерді сәйкестендіру нұсқаулықтар мен мақалаларды, сондай-ақ электронды ғылыми дерекқорларды қоса алғанда, ғылыми дереккөздердегі ақпаратты жан-жақты іздестіруге негізделуге тиіс. Іздеу стратегиясы және оның нәтижелері туралы ақпарат өндірістік алаңдардың дерекнамасында көрсетілуге тиіс. Токсикология, фармакология немесе химия саласындағы маман стратегия мен іздеу нәтижелерін талдағаннан кейін компания күмән тудыратын сындарлы соңғы нүктелерді талқылау туралы ақпаратты және соңғы нүктелерді таңдау негіздемесі мен PDE есептеу үшін пайдаланылатын дозаларды өндірістік алаңдардың дерекнамасына қосуға міндетті.

47. Жануарлардың қатысуымен өткізілген тірек зерттеулер және адамдардың қатысуымен өткізілген зерттеулер туралы жарияланымдардың PDE есептеу үшін пайдаланылған сілтемелері ақпаратты жарияланымның түпнұсқа дереккөзіне дейін қадағалауға мүмкіндік беруге тиіс және оларды жоспарлау мен орындаудың сапасы (зерттеудің дизайны, нәтижелердің сипаттамасы, құжаттаудың дұрыстығы және т.б.) тұрғысынан талдануға тиіс. PDE есептеу стратегиясында PDE есептеу үшін пайдаланылған түзету коэффициенттерін таңдаудың негіздемесі қамтылуға тиіс. Фармацевтикалық инспекциялар шеңберінде PDE белгілеу стратегиясы туралы деректерге шолуды қалыптастыруды оңайлату мақсатында PDE белгілеу стратегиясы туралы дайындалған әрбір құжаттың басқы бетінде осы Нұсқаулыққа қосымшаға сәйкес жол берілетін күн сайынғы экспозицияны (PDE) белгілеу стратегиясы негіздемесінің түйіндемесі қамтылуға тиіс.

Дәрілік заттарды ортақ өндірістік (технологиялық) желілерде жасаған кезде тәуекелдерді сәйкестендіру мақсатында денсаулыққа әсердің жол берілетін шектерін белгілеу жөніндегі нұсқаулыққа ҚОСЫМША

жол берілетін күн сайынғы экспозицияны (PDE) белгілеу стратегиясының негіздемесі түйіндемесінің НЫСАНЫ

Заңды тұлғаның атауы
Қызмет жүзеге асырылатын жердің мекенжайы
Маманның аты және қолы Күні
Бағалау жүргізілген күн
Әрекет ететін заттың (контаминанттың)
химиялық атауы (атаулары)

	БАР		ЖОҚ		БЕЛГІСІЗ
Генотоксикант
Репродуктивтік (онтогенетикалық) токсикант
Канцероген
Сенсибилизациялаушы жоғары әлеует

PDE есептеу үшін негіздеме

Соңғы PDE есептеу үшін пайдаланылатын жетекші сындарлы әсерді таңдау, NOAEL таңдау және PDE есептеу үшін пайдаланылған түзету коэффициенттерін таңдау негіздемесі

Сындарлы әсерді және әрекет ететін заттың (контаминанттың) дозасын айқындау кезінде пайдаланылған жарияланымға (жарияланымдарға) сілтеме (сілтемелер)

Маманның түйіндемесі (жол берілетін күн сайынғы экспозицияны (PDE) белгілеу стратегиясының негіздемесін жасаған маманның білімі, біліктілігі және жұмыс тәжірибесі туралы мәліметтер)

Об утверждении Руководства по установлению допустимых пределов воздействия на здоровье в целях идентификации рисков при производстве лекарственных средств на общих производственных (технологических) линиях

Решение Коллегии Евразийской экономической комиссии от 14 января 2020 года № 1

В соответствии со статьями 30 и 56 Договора о Евразийском экономическом союзе от 29 мая 2014 года, пунктом 14 Протокола о применении санитарных, ветеринарно-санитарных и карантинных фитосанитарных мер (приложение № 12 к Договору о Евразийском экономическом союзе от 29 мая 2014 года), статьeй 4, пунктом 7 статьи 7, пунктом 1 статьи 9 Соглашения о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза от 23 декабря 2014 года и пунктом 5 перечня актов Евразийской экономической комиссии по вопросам регулирования общих рынков лекарственных средств и медицинских изделий в рамках Евразийского экономического союза на 2017 – 2019 годы (приложение к распоряжению Совета Евразийской экономической комиссии от 17 мая 2017 г. № 15) Коллегия Евразийской экономической комиссии решила:

1. Утвердить прилагаемое Руководство по установлению допустимых пределов воздействия на здоровье в целях идентификации рисков при производстве лекарственных средств на общих производственных (технологических) линиях.

2. Настоящее Решение вступает в силу по истечении 6 месяцев с даты его официального опубликования.

Председатель Коллегии Евразийской экономической комиссии

Т. Саркисян

УТВЕРЖДЕНО Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 14 января 2020 г. № 1

РУКОВОДСТВО
по установлению допустимых пределов воздействия на здоровье в целях идентификации рисков при производстве лекарственных средств на общих производственных (технологических) линиях

I. Общие положения

1. Настоящее Руководство применяется для анализа и оценки рисков при производстве разных, лекарственных средств, в том числе высокоактивных на общих производственных (технологических) линиях с целью установления допустимых пределов воздействия на здоровье.

2. При производстве разных лекарственных средств на общих производственных (технологических) линиях существует потенциальная опасность их перекрестной контаминации.

3. В случае если одно лекарственное средство в процессе совместного производства контаминирует другое лекарственное средство, его необходимо рассматривать с точки зрения создаваемого им риска для человека или животного, независимо от его положительного воздействия при применении по прямому предназначению. Присутствие таких контаминантов необходимо контролировать в соответствии с риском, который они представляют. Риск определяется содержанием контаминирующего вещества, которое можно признать безопасным для всех популяций. В целях идентификации возникающих рисков следует использовать допустимые пределы воздействия на здоровье, являющиеся производными безопасного порогового значения для содержания контаминирующего вещества. Применяемые производителем инструменты подхода к идентификации рисков должны быть основаны на использовании научной оценки фармакологических и токсикологических данных для критериев оценки: допустимой ежедневной экспозиции (PDE), пороге токсикологической угрозы (ТТС), приемлемой ежедневной экспозиции (ADE), предельной экспозиции на рабочем месте (OEL) что позволяет проводить анализ рисков и контроль экспозиции продуктов перекрестной контаминации для человека.

4. Инструменты подхода к идентификации рисков при производстве лекарственных средств на общих производственных (технологических) линиях, представленного в настоящем Руководстве, разработаны в соответствии с Правилами надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза, утвержденных Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 77 (далее – Правила производственной практики).

5. При достаточном обосновании для установления безопасных пороговых значений, указанных в пункте 4 настоящего Руководства, допустимо отклонение от основного подхода, описанного в разделе IV настоящего Руководства.

6. В процессе производства лекарственных средств к случайной перекрестной контаминации приводят неконтролируемый выброс пыли, газов, паров, аэрозолей, генетического материала или организмов:

из активных фармацевтических субстанций, других исходных материалов, а также других видов продукции, обрабатываемых одновременно;

из остаточных загрязнений на оборудовании;

от одежды операторов.

Вследствие возможного риска производство определенных классов лекарственных средств (включая определенные антибиотики, определенные гормоны, определенные цитотоксические вещества и определенные высокоактивные лекарственные средства) требуется проводить в специально отведенных или выделенных помещениях и на специальном оборудовании.

7. В процессе производства лекарственных средств для снижения риска контаминации необходимо использовать очистку и валидацию процесса очистки на основе применения таких пороговых значений контаминирующих факторов в исследованиях валидации процесса очистки, которые допустимы для переноса в новый производственный процесс. Для установления таких норм используют подходы, которые не учитывают доступные фармакологические и токсикологические данные. Следовательно, требуется индивидуальный подход к идентификации рисков и поддержанию мер по снижению рисков для всех классов фармацевтических субстанций.

8. Целью настоящего Руководства является представление подхода к анализу и оценке фармакологических и токсикологических данных отдельных активных фармацевтических субстанций и обеспечение возможности установления пороговых значений (норм), для того чтобы обеспечить соответствие производственного процесса требованиям Правил производственной практики. Пороговые значения допускается использовать в качестве:

инструмента идентификации рисков;

обоснования предельных значений переносимых остатков действующего вещества (контаминанта) в последующий производственный процесс, при валидации процесса очистки.

В соответствующих случаях допускается использовать общие принципы, изложенные в настоящем Руководстве, в целях получения порогового значения для идентификации таких рисков при производстве активных фармацевтических субстанций.

II. Область применения

Областью применения настоящего Руководства является обеспечение безопасности пациентов и целевых продуктивных животных, подвергающихся воздействию остаточных количеств действующих веществ (контаминантов) при приеме лекарственных препаратов, а также потребителей, потенциально подвергаемых влиянию остаточных количеств действующих веществ (контаминантов), присутствующих в продуктах питания животного происхождения в результате лечения целевых продуктивных животных ветеринарными лекарственными препаратами, в которых содержатся остаточные количества действующих веществ (контаминантов). Настоящее Руководство устанавливает подход к получению научно обоснованного порогового значения для отдельных действующих веществ, подлежащего применению в целях идентификации рисков. В целях применения единого подхода для любого производственного процесса в рамках фармацевтической отрасли в настоящем Руководстве описывается способ представления данных, которые лежат в основе установления порогового значения.

III. Определения

Для целей настоящего Руководства используются понятия, которые означают следующее:

"действующее вещество" – активная фармацевтическая субстанция, входящая в состав лекарственного средства;

"доза, не оказывающая видимого нежелательного эффекта" (No-Observed Adverse Effect Level, NOАEL) – наибольшая концентрация или количество действующего вещества, не оказавшее в эксперименте нежелательное влияние на морфологию, функционирование, рост, развитие или продолжительность жизни организма-мишени, которое можно было бы отличить от аналогичных параметров у контрольных организмов-мишеней, относящихся к тому же биологическому виду и линии при заданных условиях экспозиции (выраженных в виде массы активной фармацевтической субстанции в миллиграммах на 1 килограмм массы тела организма-мишени);

"допустимая ежедневная экспозиция" (Permitted Daily Exposure, PDE) – максимальная допустимая доза конкретного действующего вещества, не вызывающая негативных последствий при ежедневном применении в течение всей жизни человека;

"наименьшая доза, оказывающая явный нежелательный эффект" (Lowest Observed Adverse Effect Level, LOАEL) – наименьшая концентрация или количество действующего вещества, оказавшее в эксперименте нежелательное влияние на морфологию, функционирование, рост, развитие или продолжительность жизни организма-мишени, которое можно было бы отличить от аналогичных параметров у контрольных организмов-мишеней, относящихся к тому же биологическому виду и линии при заданных условиях экспозиции;

"порог токсикологической угрозы" (Threshold of Toxicological Concern, TTC) – генотоксический уровень экспозиции примеси, который приводит к теоретическому канцерогенному риску, равному 1 дополнительному случаю онкологического заболевания на 100 000 пациентов при пожизненной экспозиции.

IV. Установление пределов воздействия на здоровье человека

1. Расчет допустимой ежедневной экспозиции (PDE)

Процедура, описанная в настоящем Руководстве, для установления пределов допустимого воздействия на здоровье человека по остаточным количествам действующего вещества (контаминанта) основывается на методе расчета допустимой ежедневной экспозиции (PDE). PDE представляет собой специфичную для вещества дозу, которая не вызовет нежелательный эффект (если индивид на протяжении всей жизни подвергается ежедневной экспозиции в дозе, равной ей или ниже).

Расчет PDE предусматривает:

выявление рисков путем анализа всех значимых данных;

определение критических эффектов;

установление NOAEL, в отношении явлений, признанных критическими эффектами;

использование ряда поправочных коэффициентов для учета влияния различных видов неопределенности.

PDE рассчитывается по формуле:

где:

NOАEL – доза, не оказывающая видимого нежелательного эффекта;

F1 – коэффициент, учитывающий поправку на экстраполяцию между видами животных;

F2 – коэффициент, учитывающий межиндивидуальную вариабельность;

F3 – коэффициент, учитывающий исследования токсичности с многократным дозированием короткой продолжительности (то есть менее 4 недель);

F4 – коэффициент, который применяется в случаях опасных видов токсичности действующего вещества (контаминанта) (например, негенотоксической канцерогенности, нейротоксичности или тератогенности);

F5 – переменный коэффициент, который применяется в случае если не установлена доза, не оказывающая эффекта.

Для ветеринарных лекарственных средств используется PDE-подход для установления допустимых пределов воздействия на здоровье животного на основе установления предельных значений контаминирующих факторов у разных целевых видов животных. Значения пределов воздействия на здоровье, установленных для животных, не используются для установления пределов воздействия экспозиций действующих веществ (контаминантов) на здоровье человека.

Необходимым подходом к установлению пределов воздействия на здоровье человека является расчет PDE на основании данных об экспозиции действующего вещества (контаминанта) у человека. В этом случае допустимая степень контаминации рассчитывается на основании PDE для человека, даже если контаминируемое лекарственное средство является ветеринарным лекарственным средством. Такой подход аналогичен подходу, при котором PDE используется для расчета предельного содержания остаточных растворителей в лекарственном средстве, применяемому при производстве ветеринарных лекарственных средств.

При определении предельных значений действующего вещества (контаминанта) необходимо учитывать вводимую дозу лекарственного препарата, которая будет зависеть от массы тела используемого вида животного. Для этого при расчете PDE необходимо использовать значение дозы выраженное в виде мг/кг массы тела животного (то есть использовать коэффициент поправки на массу, равный 1), не в виде значения дозы для всего животного в целом. Если в информации о лекарственном средстве, которое выпускается на производственной (технологической) линии после лекарственного средства для которого рассчитывается предел воздействия на здоровье человека, указывается суточная доза для пациента, а не доза в мг/кг массы тела, то для расчета дозы лекарственных средств для медицинского применения переведенной в мг/кг массы тела следует использовать значение массы тела в 50 кг принятое за стандартную массу тела человека. Для лекарственных средств для ветеринарного применения дозы указываются в мг/кг массы тела. Если это невозможно, следует исходить из массы тела, равной 1 кг, поскольку она будет отражать нижнюю границу массы тела животного.

Если лекарственное средство может подвергнуться контаминации остаточным количеством действующего вещества и является ветеринарным лекарственным средством, вводимым продуктивным животным, то используемое предельное значение переноса действующего вещества (контаминанта) должно учитывать как безопасность релевантного вида животного, так и безопасность потребителей. В связи с этим необходимо подтвердить с помощью моделирования сценария наихудшей экспозиции действующего вещества (контаминанта), что ни релевантный вид животного, ни потребитель не подвергнутся экспозиции остаточным количеством действующего вещества, превышающим PDE.

Допускается использовать подходы, альтернативные определению NOAEL при установлении явного нежелательного эффекта, такие как ориентировочная доза (Benchmark dose).

Допускается использовать иные подходы при обосновании установления допустимых пределов воздействия на здоровье при представлении их научного обоснования.

Требования, предъявляемые к токсикологическим и фармакологическим данным необходимым для выявления опасностей

Выявление опасностей – это качественная оценка индивидуальных свойств действующего вещества (контаминанта), способных вызывать нежелательные эффекты. С целью выявления опасностей необходимо провести анализ всех доступных данных о каждом действующем веществе (контаминанте) у животных и человека. К данным, необходимым для выявления опасностей относятся:

доклинические фармакодинамические данные;

исследования токсичности с многократным дозированием;

исследования канцерогенности;

исследования генотоксичности in vitro и in vivo;

исследования репродуктивной и онтогенетической токсичности;

клинические данные (терапевтические и нежелательные эффекты).

Доступность данных о действующем веществе будет варьироваться в зависимости от стадии разработки лекарственного препарата и показания к его применению. Если данные неполные, то выявленные пробелы потребуют критической оценки с точки зрения влияния отсутствия таких данных на установление допустимых пределов воздействия на здоровье человека.

Идентификация критических эффектов

К критическим эффектам относятся наиболее чувствительные к изменению дозы действующего вещества (контаминанта) нежелательные эффекты, выявленные в доклинических токсикологических исследованиях, при отсутствии доказательств (например, по результатам проведения исследований in vitro, при наличии фармакодинамических данных и т. д.), что такие сведения незначимы для человека или целевых животных. К критическим эффектам также относятся любые фармакологические и нежелательные эффекты.

Установление значения NOAEL

Для всех выявленных критических эффектов необходимо установить NOAEL.

Если критический эффект отмечается в нескольких исследованиях на животных, для расчета значения PDE следует использовать NOAEL, регистрируемую при наименьшей дозе действующего вещества (контаминанта).

Если NOAEL неизвестна, допускается использовать наименьшую дозу, оказывающую явный нежелательный эффект (LOAEL).

NOAEL, основанная на клинических фармакодинамических эффектах, должна соответствовать высшей испытанной дозе, признанной терапевтически неэффективной.

Использование поправочных коэффициентов

PDE рассчитывается путем деления значения NOAEL установленного для критического эффекта на разные поправочные коэффициенты (коэффициенты безопасности, коэффициенты неопределенности, коэффициенты оценки) для учета влияния различных видов неопределенности и для обеспечения экстраполяции значения NOAEL на достоверную и надежную дозу действующего вещества (контаминанта), не вызывающую явного нежелательного эффекта у человека или релевантного вида животного.

Поправочные коэффициенты F1 – F5 учитывают следующие источники неопределенности:

Fl – коэффициент (значения которого находятся в диапазоне 2 – 12) поправки на экстраполяцию между видами животных;

F2 – коэффициент (равный 10), учитывающий межиндивидуальную вариабельность;

F3 – коэффициент(равный 10), учитывающий исследования токсичности с многократным дозированием короткой продолжительности (то есть менее 4 недель);

F4 – коэффициент (1 – 10), который применяется в случаях развития тяжелых токсических реакций (например, негенотоксической канцерогенности, нейротоксичности или тератогенности);

F5 – переменный коэффициент, который применяется в случае если не установлена доза, не оказывающая эффекта. Если известна только наименьшая доза, оказывающая явный нежелательный эффект, в зависимости от тяжести токсического действия действующего вещества (контаминанта) используют коэффициент вплоть до 10.

Использование дополнительных поправочных коэффициентов учета остаточной неопределенности, не охваченной коэффициентами перечисленными в пункте 25 настоящего Руководства, допустимо, если они обоснованы научными данными и представлен достаточный анализ, обосновывающий их применение (например, при отсутствии данных о репродуктивной и онтогенетической токсичности действующего вещества (контаминанта) (подраздел 4 раздела V настоящего Руководства)).

Использование поправочных коэффициентов должно быть обосновано. Допускается руководствоваться указаниями по выбору поправочных коэффициентов F1 и F4, приведенными в научных руководствах по токсикологии, при этом в обосновании стратегии установления допустимой ежедневной экспозиции (PDE) (в соответствии с приложением к настоящему Руководству) следует приводить библиографическую ссылку на такие руководства.

При расчете PDE основанном на токсикологических данных полученных у человека допустимо отказаться от использования коэффициента F2 и (при наличии научного обоснования) коэффициента F5. При достаточном научном обосновании могут использоваться иные поправочные коэффициенты, значения которых отличаются от значений, установленных по умолчанию для поправочных коэффициентов, приведенных в пункте 25 настоящего Руководства.

Выбор окончательного значения PDE

Если обнаружено несколько критических эффектов, приводящих к расчету нескольких значений PDE, необходимо представить соответствующее обоснование и выбрать наиболее подходящую PDE для использования ее при валидации процесса очистки. По умолчанию используется минимальное из полученных значений PDE.

2. Использование клинических данных

Целью установления допустимых пределов воздействия на здоровье является обеспечение безопасности человека, поэтому особое значение имеет надлежащее качество клинических данных. Нежелательные фармакодинамические эффекты у пациентов, вызванные контаминацией действующими веществами, могут представлять опасность, поэтому при определении критического эффекта необходимо учитывать клинические фармакологические данные. Необходимо учитывать, каким образом рассматриваемое действующее вещество было связано с развитием критического нежелательного эффекта в клинических условиях.

Если критический эффект, определенный для установления пределов воздействия на здоровье, основывается на фармакологических и (или) токсикологических эффектах, выявленных у человека, а не у животных, использование формулы для расчета PDE может быть некорректным, поэтому для достижения этой цели допустима оценка клинических данных специфичных для действующего вещества (контаминанта).

Экстраполяция рассчитанного значения PDE для одного пути введения на другие пути введения

Несмотря на то, что значение PDE, рассчитываемое для действующего вещества (контаминанта) основывается на исследованиях с целевым клиническим путем введения, путь введения действующего вещества или лекарственного средства, которое производится производственной (технологической) линии после действующего вещества или лекарственного средства для которого рассчитано PDE, может быть иным. Изменение пути введения может изменить биодоступность действующего вещества (контаминанта), поэтому если есть явные различия (например, различия > 40 %) в биодоступности, присущей изученному в токсикологических исследованиях пути введения, для экстраполяции токсикологических данных с одного пути введения на другой необходимо использовать поправочные коэффициенты. Поскольку биодоступность действующего вещества (контаминанта) у разных видов животных может отличаться, поправочные коэффициенты для экстраполяции токсикологических данных с одного пути на другой должны основываться на данных, полученных у человека или на данных полученных у релевантного вида животного – в отношении ветеринарных лекарственных средств.

Если данные о биодоступности действующего вещества (контаминанта) для других путей введения у человека или релевантного вида животного отсутствуют и ожидается, что смена пути введения (например, с перорального на ингаляционный) может привести к повышенной системной экспозиции действующего вещества (контаминанта), допускается провести экстраполяцию токсикологических данных с использованием консервативного подхода (исходя из 100 % биодоступности действующего вещества (контаминанта)). Например, в случае экстраполяции токсикологических данных с перорального пути на ингаляционный (для которого респирабельная абсорбция составляет 100%), PDE, полученную на основании пероральных данных, можно скорректировать, умножая ее на поправочный коэффициент, который рассчитывается по следующей формуле:

Если данные о биодоступности действующего вещества (контаминанта) у человека или релеватного вида животного для других путей отсутствуют и ожидается, что системная экспозиция контаминанта будет ниже при пути, с помощью которого вводится контаминированное действующее вещество (лекарственное средство), при расчете PDE нет необходимости использовать поправочный коэффициент. Экстраполяцию данных, полученных для одного пути введения на другой следует осуществлять в отдельно для каждого случая.

V. Особые случаи

1. Действующие вещества, обладающие генотоксическим потенциалом

Экспозиция генотоксичных действующих веществ, не имеющих различимого порога токсикологической угрозы, несет риск воздействия на здоровье человека. Вместе с тем предварительно заданный уровень допустимого риска для беспороговых генотоксикантов в форме порога токсикологической угрозы (TTC), составляет 1,5 мкг/индивид/сут. Принимая во внимание, что продолжительность экспозиции остаточных действующих веществ будет существенно более ограниченной (например, поскольку на практике степень переноса остаточных действующих веществ будет снижаться от серии к серии), предельные значения, основанные на максимальной экспозиции, равной 1,5 мкг/индивид/сут, в этом случае не будут превышать теоретический канцерогенный риск, равный 1×10^-6. Следовательно, в отношении беспороговых остаточных действующих веществ допускается применять предельную дозу, равную 1,5 мкг/индивид/сут.

Если лекарственное средство, потенциально контаминированное остаточным действующим веществом, является ветеринарным лекарственным средством, следует использовать тот же ТТС, но выражать его "на кг массы тела" (то есть, ТТС составляет 0,03 мкг/кг массы тела/день). Если контаминированная продукция предназначена для введения продуктивным животным, при определении предела переноса необходимо учитывать требования по обеспечению безопасности животных, так и требования по обеспечению безопасности для потребителей продуктов, получаемых от этих животных. Следует подтвердить, исходя из наихудших сценариев экспозиции, что ни релевантный вид животного, ни потребители продуктов, получаемых от таких животных не будут подвергаться экспозиции остаточных уровней действующего вещества, превышающих ТТС.

В отношении генотоксичных действующих веществ в случае достаточного количества данных об их канцерогенности следует применять оценки риска для конкретных соединений вместо ТТС.

В отношении генотоксичных действующих веществ с достаточными доказательствами порогового механизма безопасные значения экспозиции могут быть установлены с использованием подхода основанного на расчете PDE без заметного риска генотоксичности.

2. Действующие вещества с высоким сенсибилизирующим потенциалом

У людей с повышенной восприимчивостью действующему веществу (контаминанту) могут развиться иммуноопосредованные реакции гиперчувствительности на лекарственные препараты вплоть до потенциально летальных анафилактических реакций.

В соответствии с пунктом 3.6 главы 3 Правил производственной практики необходимо предусматривать выделенные помещения и оборудование для производства активных фармацевтических субстанций и лекарственных средств, обладающих высоким сенсибилизирующим потенциалом, научные данные о которых свидетельствуют об отсутствии приемлемой продолжительности экспозиции или риска, возникающего при работе с лекарственным средством на производственной площадке. Данное требование применимо в том случае, если указанный риск невозможно в достаточной степени контролировать с помощью организационных или технических мер. При классификации действующего вещества или лекарственного средства, обладающего высоким сенсибилизирующим потенциалом, необходимо учитывать, приводит ли его применение к высокой частоте сенсибилизации у человека или вероятность возникновения высокой частоты сенсибилизации у человека основана на данных, полученных с использованием животных, либо в результате других валидированных испытаний, а также учитывать тяжесть реакций гиперчувствительности, включая их в оценку весомости доказательств отнесения действующего вещества или лекарственного средства к этой группе.

3. Терапевтические макромолекулы и пептиды

Терапевтические макромолекулы и пептиды подвержены деградации и денатурации под воздействием экстремальных значений pH и (или) нагревания и способны терять фармакологическую активность. Очистка биофармацевтического производственного оборудования выполняется в условиях, при которых поверхности оборудования подвержены воздействию экстремальных значений pH и (или) высоких температур, что приводит к деградации и инактивации белковых препаратов. В связи с этим может не потребоваться установление пределов воздействия на здоровье с использованием PDE для сохраняющего активность действующего вещества.

При наличии других потенциальных путей перекрестной контаминации возникающие риски следует анализировать отдельно для каждого случая.

4. Недостаточность данных о репродуктивной и онтогенетической токсичности

В целях обеспечения защиты всех популяций, подвергающихся экспозиции действующего вещества (контаминанта), присутствие остаточного действующего вещества (контаминанта) необходимо сократить до значения, которое не будет представлять риск влияния на репродуктивные и онтогенетические параметры. Вместе с тем на ранней фазе разработки доклинические данные для оценки потенциала нового действующего вещества вызывать репродуктивную и онтогенетическую токсичность могут быть еще не получены. Также могут отсутствовать научные сведения о репродуктивной и онтогенетической токсичности зарегистрированных лекарственных препаратов (например, о потенциальной способности применяемых мужчинами лекарственных препаратов вызывать нежелательное влияние на эмбрио-фетальное развитие потомства). В этом случае при достаточном обосновании для расчета PDE допускается использовать NOAEL, полученную при долгосрочном или среднесрочном исследовании с применением дополнительного поправочного коэффициента (например, равного 10). При наличии соответствующих результатов исследований репродуктивной и онтогенетической токсичности родственных действующим веществам (контаминантам) химических соединений, допускается использовать класс-специфичный профиль для выявления опасности неиспытанного контаминанта путем применения метода аналогий.

5. Исследуемые лекарственные препараты

В отношении исследуемых лекарственных препаратов, находящихся на ранней стадии разработки (I и II фазы), оценка PDE может быть затруднена в связи с ограниченностью данных. В таких случаях для установления допустимых пределов воздействия на здоровье при достаточном обосновании допускается прибегнуть к альтернативному подходу, аналогичному многоуровневым подходам на основе порога токсикологической угрозы используя деление на категории определенных значений по умолчанию (например, на основе низкой (высокой) прогнозируемой фармакологической активности, низкой (высокой) токсичности, генотоксичности (канцерогенности)).

Поскольку большинство предельных значений по умолчанию определяются продолжительностью экспозиции при многократном применении, иногда обоснованно повышенное предельное значение, если лекарственное средство производится на одном оборудовании с другим лекарственным средством, предназначенным для краткосрочных клинических исследований.

По мере получения новых фармакологических и токсикологических данных для установления допустимых пределов воздействия на здоровье необходимо рассчитывать специфичные для соединения предельные значения в соответствии с подходом, изложенным в разделе IV настоящего Руководства.

6. Представление данных о стратегии установления допустимой ежедневной экспозиции (PDE)

Идентификация критических эффектов при установлении PDE, в соответствии с пунктами 11 – 34 настоящего Руководства должна быть основана на всестороннем поиске информации в научных источниках, включая руководства и статьи, а также электронные научные базы данных. Информация о стратегии поиска и его результатах должна быть представлена в досье производственных площадок. После анализа стратегии и результатов поиска специалистом в области токсикологии, фармакологии или химии компания обязана включить в досье производственных площадок информацию об обсуждении критических конечных точек, вызывающих опасение, и обоснование выбора конечных точек и дозы, которые будут использоваться для расчета PDE.

Ссылки публикации об опорных исследованиях с участием животных и исследованиях с участием человека, использованные для расчета PDE, должны позволять проследить информацию до оригинального источника публикации и должны быть подвергнуты анализу с точки зрения качества их планирования и выполнения (дизайн исследования, описание результатов, правильность документирования и т. д.). Стратегия расчета PDE должна содержать обоснование выбора поправочных коэффициентов, использованных для расчета PDE. В рамках фармацевтических инспекций в целях упрощения формирования обзора данных о стратегии установления PDE титульная страница каждого подготовленного документа о стратегии установления PDE должна содержать резюме обоснования стратегии установления допустимой ежедневной экспозиции (PDE), согласно приложению к настоящему Руководству.

ПРИЛОЖЕНИЕ к Руководству по установлению допустимых пределов воздействия на здоровье с целью идентификации рисков при производстве различных лекарственных средств на общих производственных (технологических) линиях

ФОРМА
резюме обоснования стратегии установления допустимой ежедневной экспозиции (PDE)

Наименование юридического лица
Адрес места осуществления деятельности
Имя и подпись специалиста Дата
Дата проведения оценки
Химическое название (названия) действующего вещества (контаминанта)

Идентифицированные опасности

	ДА		НЕТ		НЕИЗВЕСТНО
Генотоксикант
Репродуктивный (онтогенетический) токсикант
Канцероген
Высокий сенсибилизирующий потенциал

Обоснование для расчета PDE

Обоснование выбора ведущего критического эффекта, используемого для расчета окончательного PDE, выбора NOAEL и выбора использованных поправочных коэффициентов, использованных для расчета PDE

Ссылка (ссылки) на публикацию (публикации), использованную при определении критического эффекта и дозы действующего вещества (контаминанта)

Резюме специалиста (сведения об образовании, квалификации и опыте работы специалиста, выполняющего или составившего обоснование стратегии установления допустимой ежедневной экспозиции (PDE))