ИПС "Әділет"

Коллегия Евразийской экономической комиссии в соответствии со статьей 30 Договора о Евразийском экономическом союзе от 29 мая 2014 года, пунктом 3 статьи 3 Соглашения о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза от 23 декабря 2014 года,

в целях устранения различий в требованиях, предъявляемых к подтверждению качества при внесении изменений в регистрационное досье и оценке эквивалентности лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением для приема внутрь, установленных законодательством государств – членов Евразийского экономического союза,

рекомендует государствам – членам Евразийского экономического союза по истечении 6 месяцев с даты опубликования настоящей Рекомендации на официальном сайте Евразийского экономического союза при планировании проведения исследований биоэквивалентности в соответствии с Правилами проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза, утвержденными Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 85, и при внесении изменений в регистрационные досье лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением для приема внутрь в соответствии с Правилами регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утвержденными Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 78, применять Руководство по качеству лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением для приема внутрь согласно приложению.

Врио Председателя Коллегии
Евразийской экономической комиссии

К. Минасян

ПРИЛОЖЕНИЕ
к Рекомендации Коллегии
Евразийской экономической комиссии
от 16 января 2018 г. № 2

РУКОВОДСТВО
по качеству лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением для приема внутрь

I. Общие положения

1. Настоящее Руководство определяет требования к качеству лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением для приема внутрь.

2. Настоящее Руководство распространяется на лекарственные формы, в которых определенным образом осуществлено изменение (модификация) скорости и (или) места высвобождения действующего вещества (действующих веществ) в сравнении с лекарственными формами со стандартным высвобождением. Такая модификация может проводиться для продления терапевтической активности лекарственного препарата, уменьшения токсического действия, защиты действующего вещества от деградации вследствие низкого значения рН, высвобождения действующего вещества из лекарственной формы в заданном сегменте желудочно-кишечного тракта для оказания местного действия или в определенные временные точки, а также в других целях.

3. Настоящее Руководство охватывает различные части регистрационного досье, связанные с качеством лекарственного препарата, и их следует рассматривать вместе с соответствующими актами, входящими в право Евразийского экономического союза (далее – Союз), в части клинических аспектов исследований.

4. Настоящее Руководство рекомендуется применять при подаче заявления о регистрации лекарственного препарата в уполномоченный орган государства – члена Союза (далее – государство-член) при проведении экспертизы регистрационных досье, а также при разработке лекарственных препаратов. Настоящее Руководство применяется при планировании и проведении научных исследований по фармацевтической разработке, а также при составлении регистрационных досье.

5. Введение в действие настоящего Руководства не влечет за собой новых требований к зарегистрированным лекарственным препаратам.

II. Определения

6. Для целей настоящего Руководства используются понятия, которые означают следующее:

"биосерия" (biobatch) – серия, используемая в клиническом исследовании биодоступности (биоэквивалентности) или клиническом исследовании эффективности (подтверждающем наличие функциональных характеристик лекарственной формы). Размер биосерии соответствует как минимум размеру опытно-промышленной серии, то есть для твердых лекарственных форм для приема внутрь он составляет не менее 10 % от размера серии при полномасштабном производстве или 100 000 единиц лекарственной формы (в зависимости от того, какой из этих показателей больше);

"внешняя прогностическая способность" (external predictability) –прогностическая способность, в отношении которой проводится оценка с использованием результатов, отличных от тех, на основании которых установлена корреляция "in vivo – in vitro" (насколько точно модель прогнозирует результаты);

"внутренняя прогностическая способность" (internal predictability) – прогностическая способность, в отношении которой проводится оценка с использованием результатов исходных испытаний, на основании которых установлена корреляция "in vivo – in vitro" (насколько точно модель описывает результаты, использованные для установления корреляции "in vivo – in vitro");

"вспомогательное вещество, контролирующее высвобождение" (release controlling excipient) – вспомогательное вещество с определяющим влиянием на высвобождение действующего вещества;

"высвобождение нулевого порядка" (zero order release) – высвобождение действующего вещества, скорость которого не зависит от времени;

"деконволюция" (обратная свертка) (deconvolution) – определение кинетики поступления действующего вещества в организм (как правило, по абсорбции или растворению in vivo) с помощью математической модели, основанной на интеграле конволюции (свертка функций). Например, зависимость скорости абсорбции (r_abs) от времени, которая приводит к концентрации действующего вещества в плазме (с (t)), может быть рассчитана путем решения следующего интеграла свертки для r_abs:

где:

cd – функция, отражающая зависимость концентрации действующего вещества от времени, получаемую при мгновенной абсорбции единичного количества действующего вещества и обычно рассчитываемую по результатам внутривенного струйного (болюсного) введения, приема раствора, суспензии или быстро высвобождающихся лекарственных форм с немедленным высвобождением для приема внутрь;

t – время;

r_abs – скорость абсорбции;

u – переменная интегрирования;

"демпинг дозы" (сброс дозы) (dose dumping) непреднамеренно быстрое высвобождение действующего вещества из лекарственной формы;

"конволюция" (свертка) (convolution) – прогнозирование концентрации действующего вещества в плазме с помощью математической модели, основанной на интеграле конволюции (свертка функций). Например, для прогнозирования концентрации действующего вещества в плазме (с (t)) исходя из зависимости скорости абсорбции (r_abs) от времени может быть использован следующий интеграл свертки:

где:

t – время;

r_abs – скорость абсорбции;

u – переменная интегрирования;

"корреляция in vivo – in vitro" (in vivo – in vitro correlation) вероятностная зависимость (взаимосвязь) линейного характера параметров биодоступности лекарственного препарата от его физико-химических свойств или характеристик. Прогностическая математическая модель, описывающая зависимость между in vitro свойством лекарственной формы с пролонгированным высвобождением (как правило, скоростью или степенью растворения либо высвобождением действующего вещества) и соответствующим in vivo ответом, например, плазменной концентрацией действующего вещества или его абсорбированным количеством;

"лекарственные формы с модифицированным высвобождением" (modified release dosage forms) – лекарственные формы, скорость и (или) место высвобождения действующего (действующих) вещества (веществ) которых отличаются от лекарственных форм со стандартным высвобождением при том же пути введения. Модификация достигается путем разработки специального состава и (или) специальной технологии производства. К лекарственным формам с модифицированным высвобождением относятся лекарственные формы с пролонгированным, отсроченным (отложенным), пульсирующим и ускоренным высвобождением;

"лекарственные формы с пролонгированным высвобождением", "лекарственная форма с замедленным высвобождением" (prolonged release dosage forms) лекарственные формы с модифицированным высвобождением, характеризующиеся более медленным высвобождением, чем у лекарственных форм со стандартным высвобождением при том же пути введения. Пролонгированное высвобождение достигается путем разработки специального состава и (или) специальной технологии производства;

"лекарственная форма со стандартным высвобождением", "лекарственная форма с немедленным высвобождением" (conventional release dosage form) – лекарственная форма с высвобождением действующего вещества, преднамеренно не модифицированным с помощью специального состава и (или) специальной технологии производства. Профиль растворения действующего вещества твердых лекарственных форм существенно зависит от внутренних свойств этого вещества;

"погрешность прогнозирования" (percent prediction error) – выраженная в процентах погрешность прогнозирования концентрации действующего вещества, которая рассчитывается по следующей формуле:

× 100;

"серии с предельным содержанием" (side batch) серии, соответствующие предполагаемому верхнему или нижнему пределу спецификации высвобождения in vitro, которая составлена на основании описанного производственного процесса путем установления его параметров в диапазоне максимальной вариабельности, ожидаемой по результатам исследований по валидации процесса;

"среднее время абсорбции" (mean absorption time) – время достижения действующим веществом системного кровотока с момента применения лекарственного препарата, равное среднему времени процессов высвобождения и абсорбции in vivo ввиду их протекания во входном компартменте (камере):

где:

– среднее время удерживания действующего вещества при приеме внутрь;

– среднее время удерживания действующего вещества при внутривенном введении;

"среднее время растворения in vitro" (mean in vitro dissolution time) среднее время растворения лекарственного препарата in vitro:

где:

– среднее время растворения лекарственного препарата в модельном растворе;

M(t) – количество действующего вещества лекарственного препарата, перешедшее в раствор к определенному моменту времени t;

M ^∞ – количество действующего вещества лекарственного препарата, переходящее в раствор при условии экстраполирования времени наблюдения в бесконечность;

"среднее время растворения in vivo" (mean in vivo dissolution time) среднее время растворения лекарственного препарата in vivo, которое рассчитывается по следующей формуле:

где:

– среднее время удерживания действующего вещества при приеме твердой лекарственной формы;

MRT_solution – среднее время удерживания действующего вещества при введении раствора;

"среднее время удерживания in vivo" (mean in vivo residence time) среднее время удерживания действующего вещества в организме, которое рассчитывается по следующей формуле:

где:

AUC (area under the curve) – полная площадь под фармакокинетической кривой "концентрация – время";

AUМC (area under the moment curve) – полная площадь под кривой первого момента "произведение времени на концентрацию – время";

"статистические моменты" (statistical moments) параметры, описывающие характеристики зависимости концентрации действующего вещества в плазме от времени (площадь, среднее время удерживания и дисперсия среднего времени удерживания) и скорость экскреции его с мочой;

"условия достаточного разбавления" (sink conditions) – условия, при которых количество вещества в растворе при завершении испытания на растворение не превышает 30 % от концентрации его в насыщенном растворе.

III. Область применения

7. В настоящем Руководстве устанавливаются требования к качеству лекарственных форм с модифицированным высвобождением для приема внутрь, в частности требования к фармацевтической разработке и проведению испытаний in vitro. Настоящее Руководство охватывает лекарственные формы для приема внутрь только с пролонгированным высвобождением и отсроченным (отложенным) высвобождением, основанным на принципе гастрорезистентности (устойчивости к действию желудочного сока). Лекарственные формы с пульсирующим и ускоренным высвобождением не входят в область применения настоящего Руководства. Лекарственные формы с отсроченным (отложенным) высвобождением, разработанные на основе других принципов, в том числе с высвобождением в определенной области желудочно-кишечного тракта, под влиянием определенного триггер-фактора (например, ферментов) или в определенное время после приема внутрь отдельно не рассматриваются.

8. Положения настоящего Руководства в отношении лекарственных форм с пролонгированным высвобождением для приема внутрь распространяются на другие лекарственные формы с модифицированным высвобождением, предназначенные для приема внутрь или другого пути введения.

IV. Лекарственные формы для приема внутрь с пролонгированным высвобождением

1. Фармацевтическая разработка

Основные положения

9. Качество лекарственных форм с пролонгированным высвобождением непрерывно совершенствуется в процессе разработки нового лекарственного препарата. Подбор состава лекарственного препарата проводится при разработке на сериях небольшого масштаба с учетом физико-химических свойств действующего вещества, его стабильности и характеристик абсорбции в желудочно-кишечном тракте. После подбора компонентов состава лекарственного препарата начинается последовательное масштабирование производственного процесса. В течение указанного времени предполагается выполнение корректирующих действий, необходимых для осуществления полномасштабного производства. Такие корректирующие действия могут сводиться к изменению состава, производственных процессов, оборудования или производственной площадки.

10. В некоторых случаях корректирующие действия могут оказывать влияние на свойства лекарственного препарата. В связи с этим следует разработать испытание на растворение in vitro, способное обнаружить изменения, которые могут повлиять на эффективность или безопасность лекарственного препарата.

11. Фармацевтическая разработка должна устанавливать связь (качественную или количественную) между фармакокинетическими параметрами при высвобождении действующего вещества in vivo и скоростью растворения in vitro.

12. Состав лекарственной формы, подобранный при разработке, должен оцениваться в различных условиях растворения для определения его чувствительности (устойчивости) в ожидаемых окружающих физиологических условиях после введения. Дискриминационная способность условий проведения испытаний, выбранных для рутинного контроля, может определяться путем сравнения данных растворения in vitro и данных биодоступности различных составов. Рекомендуется устанавливать корреляцию in vivo – in vitro. При наличии корреляции in vivo – in vitro уровня А испытание на растворение после соответствующей валидации можно использовать в качестве квалифицирующего метода контроля, обладающего релевантностью in vivo, в то время как при отсутствии корреляции in vivo – in vitro уровня А испытание может использоваться только в качестве метода контроля качества.

13. Если коэффициент масштабирования превышает значение 10 (по сравнению с лабораторной (опытно-промышленной) биосерией), в целях верификации выбранных условий проведения испытания на растворение в части пригодности для выпуска клинического материала, масштабирования и производства по завершении масштабирования необходимо сравнить лабораторные (опытно-промышленные) серии с полномасштабными промышленными сериями в исследовании биодоступности.

Терапевтические цели и принцип функционирования системы высвобождения

14. Необходимо указать терапевтические цели и обоснование создания лекарственной формы с пролонгированным высвобождением. Следует указать значимые для разработки лекарственного препарата фармакокинетические параметры (площадь под кривой "плазменная концентрация – время" с момента приема лекарственного препарата (AUC), максимальная плазменная концентрация (C_max), время достижения максимальной плазменной концентрации (T_max), период полувыведения из плазмы (t_½)) и физико-химические характеристики фармацевтической субстанции (растворимость при различных значениях рН, коэффициент распределения, размер частиц, полиморфизм).

15. Необходимо представить подробную информацию о вспомогательном веществе (вспомогательных веществах), контролирующем (контролирующих) высвобождение, а также привести ссылки на нормативные документы по фармацевтической разработке.

16.Необходимо описать следующие характеристики системы пролонгированного высвобождения:

способ достижения пролонгированного высвобождения (тип мембраны, матрица и т. д.);

механизм и кинетика высвобождения (диффузия, эрозия, осмос и т. д. или их комбинации);

тип системы (например, нераспадающаяся цельная единица лекарственной формы, распадающаяся таблетка (капсула), содержащая гранулы (пеллеты), и т. д.).

17.Необходимо подтвердить, что препарат с пролонгированным высвобождением сохраняет характеристики высвобождения действующего вещества независимо от вариабельности физиологических условий. Такие изменения зависят, например, от времени транзита через желудок и кишечник, воздействия пищи, состава желудочного и кишечного сока при патологических состояниях и одновременного потребления алкоголя.

18.Лекарственные формы с пролонгированным высвобождением для приема внутрь не должны иметь разделительной риски (если только это не обосновано специальными исследованиями), так как разделение лекарственной формы с модифицированным высвобождением или другие манипуляции с лекарственными препаратами с модифицированным высвобождением могут отрицательно сказаться на характеристиках модифицированного высвобождения из лекарственной формы, что может привести к демпингу дозы. Любые рекомендации по разделению лекарственной формы с модифицированным высвобождением должны сопровождаться научным обоснованием об отсутствии влияния разделения на характеристики модифицированного высвобождения, в том числе результатами исследований in vitro и (или) in vivo.

Разработка методик испытания на растворение in vitro

19. Скорость высвобождения должна быть определена in vitro с помощью методики испытания на растворение. Разработка подходящей методики испытания должна быть основана на физико-химических характеристиках in vitro и in vivo характеристиках действующего вещества и лекарственного препарата с учетом механизма высвобождения.

20. Испытание на растворение in vitro должно:

устанавливать различия между сериями в зависимости от критических параметров процесса (CPP), которые могут оказывать влияние на требуемую биодоступность;

определять постоянство характеристик лекарственной формы лекарственного препарата от серии к серии (серий для опорных клинических испытаний, серий для исследований биодоступности и производственных серий);

определять стабильность соответствующих характеристик высвобождения лекарственного препарата в течение заявленного производителем срока хранения (срока годности) при заявленных условиях хранения.

В связи с этим следует проводить оценку in vitro лекарственной формы с пролонгированным высвобождением при различных условиях (средах растворения, рН (обычно в диапазоне рН 1,0 – 7,5, при необходимости до рН 8,0), типах приборов, перемешивании и т. д.). Необходимо определить условия проведения испытания, включая временные точки и частоту отбора проб, обеспечивающие наибольшую дискриминационную способность испытания.

21. Для обеспечения надлежащего контроля рН во время проведения испытания на растворение должен использоваться буферный раствор подходящей емкости. В противном случае может возникнуть необходимость контролирования рН среды в течение всего испытания. Если в среду растворения добавляется поверхностно-активное вещество, его выбор и количество необходимо обосновать. Необходимо обеспечить постоянство качества поверхностно-активного вещества между сериями.

22. Добавление ферментов в среду растворения представляется приемлемым, а в обоснованных производителем лекарственного препарата случаях даже целесообразным (например, при необходимости доставки лекарственного средства в толстую кишку посредством желатиновых капсул). При добавлении ферментов в среду растворения должны быть обоснованы их тип и концентрация. Кроме того, должно быть обеспечено постоянство качества ферментов от серии к серии, в том числе активности (МЕ/мг или МЕ/мл) или концентрации (мг/мл) соответственно. Указанная в Фармакопее Евразийского экономического союза (далее – Фармакопея Союза) концентрация фермента в искусственном желудочном соке (имитация желудочного сока), искусственном кишечном соке (имитация кишечного сока) значительно выше соответствующих физиологических значений. Необходимо использовать обоснованные концентрации ферментов, если они являются составной частью механизма контроля растворения. Использование биорелевантной среды может улучшить корреляцию с данными in vivo и обнаружить возможное влияние пищи.

23. Объем среды растворения предпочтительно должен обеспечить условия достаточного разбавления.

24. Для лекарственных форм, имеющих кинетику высвобождения нулевого порядка (с латентным периодом или без него), предпочтительно установить спецификацию скорости растворения (в виде значения количества действующего вещества в процентах заявленного количества этого действующего вещества в лекарственной форме, переходящего в раствор за 1 один час ("проценты в час") для заданного промежутка времени). В целях обоснования того, что лекарственную форму можно рассматривать как форму с кинетикой высвобождения нулевого порядка, должна быть дополнительно представлена графическая зависимость скорости растворения от времени растворения. Дополнительные подробные сведения относительно выбора прибора, условий испытания, валидации (квалификации) и критериев приемлемости содержатся в Фармакопее Союза.

25. Особое внимание следует уделять важности любого изменения свойств фармацевтической субстанции (например, размера частиц, полиморфизма), вспомогательных веществ, контролирующих высвобождение (например, размера частиц, гелеобразующих свойств), и процесса производства с точки зрения их влияния на биодоступность in vivo.

26. Методика количественного определения действующего вещества в пробах растворения должна быть валидирована в соответствии с актами, входящими в право Союза, с учетом стабильности действующего вещества, растворенного в среде, и влияния вспомогательных веществ.

27. Для различных дозировок одного и того же лекарственного препарата следует использовать идентичные или, если невозможно, сопоставимые условия проведения испытания.

28. В процессе разработки результаты испытаний на растворение in vitro для каждой единицы лекарственной формы, их среднее значение и мера вариабельности (например, стандартное отклонение или 95-процентный доверительный интервал) должны быть представлены для каждой временной точки. Использование других статистических подходов необходимо обосновать. Профиль растворения in vitro следует определять для всех дозировок и любых изменений состава и (или) процесса производства лекарственного препарата при его разработке.

Дискриминационная способность испытания на растворение in vitro

29. Необходимо доказать, что испытание на растворение in vitro при выбранных условиях способно дискриминировать серии лекарственного препарата с приемлемыми и неприемлемыми характеристиками высвобождения.

30. Дискриминационная способность испытания на растворение in vitro может подтверждаться одним из следующих способов, указанных в порядке выбора их приоритетности:

а)включение в испытания на растворение in vitro серий лекарственного препарата, не показавших приемлемых фармакокинетических параметров in vivo. На основании результатов испытания могут быть составлены спецификации для отбраковки таких серий на основании данных растворения, что может быть количественно обосновано с помощью валидированной корреляции in vivo – in vitro, разработанной с учетом серий с неприемлемыми фармакокинетическими параметрами;

б) при отсутствии серий лекарственного препарата с неприемлемым профилем поведения in vivo – сравнением данных растворения со средними значениями фармакокинетического параметра (точечная оценка) в исследованиях фармакокинетики in vivo при помощи проверки рангового порядка результатов;

в) при невозможности осуществления применения положений подпунктов "а" и "б" настоящего пункта – целенаправленным изменением характеристики фармацевтической субстанции (например, изменением показателя распределения частиц по размерам), состава и (или) параметров производственного процесса для получения различных профилей растворения in vitro без получения данных испытания in vivo для тех же серий. Необходимо принять во внимание, что этот способ может привести к чрезмерной дискриминации, то есть даже серии с приемлемым профилем поведения in vivo могут быть отбракованы с помощью такого метода контроля качества.

Исследование биодоступности

31. Необходимо представить краткое описание исследований биодоступности, которое включает в себя информацию о:

а) фармакокинетике (, , C_max) и в соответствующих случаях другие значимые фармакокинетические параметры (C_min в равновесном состоянии, частичную AUC, отношение C_max/C_min и т. д.);

б) точечной оценке и 90-процентных доверительных интервалах фармакокинетических параметров для воспроизведенных лекарственных препаратов;

в)производственных площадках и датах производства;

г) номерах и размерах серии;

д) составах и результатах растворения использованных серий.

32. Исследования биодоступности необходимо проводить с сериями лекарственного препарата размером 100 000 единиц или не менее 10 % от размера серии полномасштабного производства, в зависимости от того, какой из данных показателей больше, если только с сериями такого размера не проводились опорные клинические исследования. При этом достаточно провести исследования биодоступности, используя серии лекарственного препарата меньшего размера, если данные серии были произведены способом, соответствующим полномасштабному производственному процессу. Например, если клинические исследования II фазы (включая фармакокинетические исследования и исследования биодоступности) проводятся на серии с массой 15 килограммов, при этом уже проведены опорные клинические испытания на серии с массой 60 килограммов (при этом исследования биодоступности данной серии отсутствуют), и предполагается, что будет полномасштабное производство серии в 600 килограммов, то проведение дополнительных исследований биодоступности для серии в 60 килограммов не требуется.

Сравнение профилей растворения

33. В ряде случаев для установления подобия должны быть сопоставлены профили растворения, например: после масштабирования, изменения состава и (или) производственного процесса;

в случае экстраполяции результатов in vivo при регистрации различных дозировок.

Подобие профилей растворения должно быть установлено с использованием не менее 12 индивидуальных значений для временной точки. Необходимо учесть временные точки и частоту отбора проб, учитывая физико-химические in vitro и in vivo характеристики действующего вещества и механизм высвобождения лекарственного препарата.

34. В случае экстраполяции результатов in vivo при регистрации различных дозировок лекарственного препарата (в отсутствие in vivo сравнительных данных по всем дозировкам исследуемого препарата с препаратом сравнения) растворение других дозировок исследуемого препарата следует сравнить с дозировкой испытуемого препарата, использованной в исследовании биоэквивалентности.

35. Следует сравнить профили растворения. При этом установление их подобия также может требовать подтверждения статистическими методами с использованием модельно-независимых или модельно-зависимых критериев, таких как:

а) оценка линейной регрессии доли (количества в процентах) действующего вещества, растворившегося в определенных временных точках;

б) статистическое сравнение параметров функции Вейбулла;

в) расчет коэффициента подобия;

г) другие модельно-независимые или модельно-зависимые критерии (при обосновании).

Установление корреляции in vivo – in vitro

36. Испытание на растворение in vitro является важным в целях обеспечения необходимого постоянства качества от серии к серии и является показателем постоянства в пределах серии (когда все единицы лекарственной формы имеют желаемые функциональные характеристики in vivo). Путем установления четкой корреляции между характеристиками высвобождения in vitro и параметрами биодоступности in vivo испытание на растворение in vitro может служить в качестве суррогатного маркера поведения in vivo, а также показателем постоянства терапевтических свойств рутинно производимых серий лекарственного препарата. При установлении корреляции следует регистрировать и анализировать вариабельность данных. Как правило, чем выше вариабельность данных, используемых для разработки корреляции in vivo – in vitro, тем меньше уверенность в оценках параметров модели и тем выше неопределенность в ее прогнозировании поведения in vivo.

37. Установленная корреляция in vivo – in vitro уровня A позволяет сократить число исследований in vivo в процессе разработки лекарственного препарата, используется в составлении спецификаций и содействует принятию определенных регуляторных решений (например, масштабирование и внесение пострегистрационных изменений). В этой связи заявитель должен рассмотреть возможность разработки такой корреляции in vivo – in vitro. Кроме того, установление корреляции in vivo – in vitro уровня А позволяет уверенно использовать испытание на растворение как инструмент управления изменениями. В качестве альтернативы для сравнения in vitro и in vivo данных допускается использовать механистическую модель (например, фармакокинетические модели, основанные на физиологии (PBPK)).

38. Валидация корреляции in vivo – in vitro уровня A заключается в подтверждении достаточности ее прогностической способности. Корреляция in vivo – in vitro уровня А устанавливается, например, на основе методики деконволюции, с помощью которой абсорбцию in vivo или растворение in vivo можно спрогнозировать, исходя из данных исследования in vitro (Указания по установлению вида корреляции изложены в приложении к настоящему Руководству). Валидированная корреляция in vivo – in vitro уровня A позволяет использовать связанное с ней испытание на растворение in vitro в качестве суррогатного маркера для исследований in vivo, поскольку полученный профиль зависимости "концентрация in vivo время" можно спрогнозировать с использованием результатов испытания на растворение in vitro и уравнения корреляции in vivo – in vitro. Данный подход предполагает следующее:

такая корреляция in vivo – in vitro уровня C может надежно использоваться только для интерполяции;

одна модель корреляции in vivo – in vitro должна применяться ко всем составам лекарственной формы, использованным при разработке и валидации модели;

корреляция in vivo – in vitro не может служить основанием признания биоэквивалентности лекарственных препаратов от разных заявителей на основании исключительно данных in vitro.

39. Модель корреляции in vivo – in vitro следует применять в целях интерполяции в пределах диапазона данных, использованных для ее разработки, а не в целях экстраполяции за пределами ее рабочего диапазона. Указанный принцип исследования особенно важен при подаче заявлений в регуляторные органы (например, обоснование спецификации растворения и в случае биовейвера), что имеет определяющее значение при выборе составов лекарственной формы, включенных в исследование корреляции in vivo – in vitro.

40. Для разработки и валидации корреляции in vivo – in vitro рекомендуется, как правило, использовать составы с широко варьирующими профилями растворения in vitro, поскольку использование составов с небольшими различиями в их профилях растворения in vitro ограничит возможности для расширения диапазона спецификации и диапазона, в пределах которого может быть обоснован биовейвер. Следует учитывать, что в случае крайних вариантов составов могут вступать в действие различные механизмы высвобождения и другие биофармацевтические факторы, влияя на зависимость высвобождения действующего вещества в условиях in vitro и in vivo и препятствуя получению одного уравнения корреляции in vivo – in vitro, которое описывало бы поведение всех составов в пределах диапазона, предложенного для биовейвера. Исходя из этого, составы должны быть выбраны таким образом, чтобы тот же самый механизм (по возможности) контролировал бы высвобождение действующего вещества как in vitro, так и in vivo. Как правило, это ограничивает диапазон профилей растворения in vitro, используемых на практике для разработки и валидации корреляции in vivo – in vitro.

41. Если для дальнейшей разработки корреляции in vivo – in vitro впоследствии выбран крайний состав (т. е. состав с самым быстрым или с самым медленным растворением in vitro из числа составов, использованных в корреляции in vivo – in vitro), целесообразно расширить диапазон валидации корреляции in vivo – in vitro путем получения данных в условиях in vivo для другого состава (с более быстрым или медленным растворением в зависимости от обстоятельств) и использования этих данных для внешней валидации существующей корреляции in vivo – in vitro или повторной разработки и валидации новой корреляции in vivo – in vitro. Таким образом, важно, чтобы планируемый целевой состав был должным образом окружен крайними вариантами.

2. Составление спецификаций

42. Спецификация составляется с использованием дискриминирующего испытания на растворение.

43. Как правило, в спецификацию на растворение in vitro лекарственного препарата с пролонгированным высвобождением для приема внутрь включается не менее 3 точек:

а) ранняя временная точка для исключения демпинга дозы и (или) установления характеристик нагрузочной (начальной) дозы (обычно от 20 % до 30 % растворенного вещества);

б) не менее одной точки для обеспечения соответствия форме профиля растворения (около 50 % растворенного вещества);

в) одна точка для обеспечения высвобождения большей части действующего вещества (Q = 80 %). Если максимальное количество растворенного вещества составляет менее 80 %, то последней временной точкой должно быть время достижения профилем растворения своего плато.

44. Для лекарственных препаратов с нулевым порядком высвобождения спецификация скорости (времени) растворения для заданного интервала времени может быть более подходящая, чем суммарное количество растворенного вещества в отдельной временной точке. Если кинетика высвобождения нулевого порядка сочетается с переменным лаг-периодом (время задержки эффекта), такая спецификация является обязательной. Методика установления лаг-периода определяется заявителем.

45. Приемлемую вариацию, допустимую вокруг каждой временной точки (верхнюю и нижнюю границы), можно установить различными способами:

а) в отсутствии корреляции in vivo – in vitro. Допустимые пределы могут быть получены на основании разброса данных о растворении in vitro серий с подтвержденными приемлемыми функциональными характеристиками in vivo (биосерия (биосерии)) или путем доказательства биоэквивалентности серий в предложенных верхней и нижней границах диапазона растворения (концепция "крайней серии"). Обычно допустимый диапазон значений высвобождения в любой заданный момент времени не должен превышать общую численную разницу на ± 10 % от заявленного содержания действующего вещества, то есть общая вариабельность должна составлять 20 % (например, при заявленном содержании действующего вещества 50 ± 10 % это обозначает, что допустимый диапазон составляет от 40 % до 60 %), если более широкий диапазон не подтвержден исследованиями биоэквивалентности;

б) установленная корреляция in vivo – in vitro уровня А. Валидированная корреляция in vivo – in vitro уровня A позволяет использовать данные растворения in vitro (предложенные, а не полученные в ходе наблюдения данные) для замены исследования in vivo составов в предложенных пределах спецификации на растворение. Профили растворения получают из предложенных пределов с помощью установленной корреляции in vivo – in vitro, предпочтительно включающей соответствующее математическое описание характеристик функции растворения in vitro (функции Вейбулла, уравнения Хилла и т. д., основанные на поведении испытуемых составов при разработке лекарственного препарата), или, что менее предпочтительно, основываются на высвобождении в различных временных точках. Полный профиль зависимости "концентрация в плазме время" рассчитывается для предложенных верхнего и нижнего пределов растворения, а также с учетом полученных данных растворения in vitro для состава, планируемого для регистрации (состава сравнения), с использованием валидированной корреляции in vivo – in vitro. Соответствующую C_max и выбранные значения параметра AUC рассчитывают для предложенных нижнего и верхнего пределов, состава сравнения и полученных отношений (верхнего предела к нижнему, верхнего предела к пределу для состава сравнения и нижнего предела к пределу для состава сравнения).

46. Основной принцип составления спецификации заключается в том, что все серии с показателями между нижним и верхним пределами спецификации на растворение должны быть биоэквивалентными друг к другу. Если биоэквивалентность основана на данных in vivo, допустимый диапазон для максимальной разницы по результатам сравнения составляет от 80,00 % до 125,00 %, основанный на доверительных интервалах вокруг средних значений C_max и выбранного параметра AUC. Несмотря на то, что некоторые методики анализа корреляции in vivo – in vitro позволяют количественно определять биологическую вариабельность и прогнозировать доверительные интервалы, большинство методик прогнозируют лишь средние данные зависимости "концентрация время". Таким образом, критерии установления границ признания биоэквивалентности, прогнозируемой на основе средних значений (с использованием данных растворения вместо данных in vivo и подтвержденных корреляций in vivo – in vitro), должны быть жестче, то есть разница в значениях C_max и выбранного параметра AUC для средних значений зависимости "концентрация время" в испытании in vivo, прогнозируемых для верхнего и нижнего пределов спецификации на растворение, должна быть менее 20 %. Границы, основанные на разнице, превышающей 20 % между прогнозируемыми значениями C_max и выбранным параметром AUC для верхнего и нижнего пределов спецификации на растворение, должны быть обоснованы производителем лекарственного препарата.

47. AUC лекарственных препаратов, всасывающихся на всем протяжении желудочно-кишечного тракта, между различными составами с широко варьирующими скоростями растворения зачастую схожа, поэтому спецификация составляется на основании показателя C_max, а не показателя AUC. Преимущество использования корреляции in vivo – in vitro для составления спецификации в данном случае заключается в том, что в определенные временные точки границы кумулятивного растворения могут выходить за пределы ± 10 %, поскольку величина влияния различных временных точек на показатель C_max неодинаковая. Чувствительность показателя C_max к изменениям в растворении зависит от фармакокинетических свойств (чем короче период полувыведения, тем больше чувствительность к изменениям в растворении) и формы зависимости корреляции in vivo – in vitro (в зависимости от того, что происходит быстрее: растворение лекарственного препарата in vitro или in vivo).

3. Стратегия контроля качества

48. Общие требования по разработке и обоснованию стратегии контроля качества лекарственного препарата предусматриваются соответствующими актами органов Союза.

Следует осуществлять контроль критических показателей качества, необходимых для контроля высвобождения лекарственного средства.

49. В ходе фармацевтической разработки следует установить связь (качественную или количественную) фармакокинетических параметров посредством высвобождения in vivo действующего вещества со скоростью растворения in vitro.

50. Во время углубленной фармацевтической разработки соответствие лекарственной формы лекарственного препарата требованиям испытания на растворение in vitro может подтверждаться с помощью испытаний при выпуске лекарственного препарата в режиме реального времени. Поскольку скорость высвобождения действующего вещества может быть чувствительна к масштабированию, необходимо, чтобы методика прогнозирования скорости высвобождения действующего вещества была верифицирована в условиях полномасштабного производства.

4. Внесение изменений в регистрационное досье лекарственного препарата

51. Требования к данным, обосновывающим внесение изменений в регистрационное досье, зависят от степени значимости изменения, наличия корреляции in vivo – in vitro уровня А, наличия или необходимости изменения методики (пределов) растворения. Если данные биодоступности (биоэквивалентности) не представлены, необходимо обосновать их отсутствие.

52. Если корреляция in vivo – in vitro уровня А установлена, а спецификация высвобождения не меняется, изменения могут быть приняты на основании данных in vitro, терапевтического индекса действующего вещества и прогностической способности корреляции in vivo – in vitro. В этом случае отказ производителя лекарственного препарата от необходимости проведения исследований биоэквивалентности должен основываться на сопоставлении прогнозируемых профилей зависимости "концентрация в плазме время" и связанных с ними фармакокинетических параметров для составов до изменений и после них, рассчитанных с использованием данных in vitro и валидированной корреляции in vivo – in vitro.

53. В отношении лекарственных препаратов с доказанной корреляцией уровня B или C или в отсутствии корреляции in vivo – in vitro необходимо представить данные о биодоступности (биоэквивалентности), если не представлено обоснование отсутствия таких данных.

V. Лекарственные формы с отложенным (отсроченным) высвобождением

1. Основные положения

54. Фармакопея Союза определяет несколько лекарственных форм с отложенным (отсроченным) высвобождением: кишечнорастворимые капсулы, таблетки и гранулы. В данном разделе представлены специальные указания для кишечнорастворимых лекарственных форм. Лекарственные препараты, основанные на других принципах, также часто классифицируются как лекарственные формы с отложенным (отсроченным) высвобождением, в том числе разработанные для высвобождения в определенном участке желудочно-кишечного тракта под влиянием определенного триггер-фактора (например, ферменты) или в определенное время после приема внутрь. Несмотря на то, что описанные в настоящем Руководстве принципы фармацевтической разработки, составления спецификаций и стратегии контроля качества применимы также и к другим лекарственным формам с отложенным (отсроченным) высвобождением, для таких лекарственных форм целесообразно разработать отдельное руководство на основе принципа подбора соответствующего состава и механизма высвобождения.

55. Многие из положений, приведенные для лекарственных форм с пролонгированным высвобождением для приема внутрь, применимы также для лекарственных форм с отложенным (отсроченным) высвобождением.

2. Фармацевтическая разработка

56. Резюме исследований биоэквивалентности, которое необходимо представить в регистрационном досье, включает в себя информацию о фармакокинетике (, , C_max и, если приемлемо, другие параметры (например, частичную AUC, для воспроизведенных лекарственных препаратов – также точечную оценку и 90-процентные доверительные интервалы), производственных площадках и датах производства, номерах и размерах серии, составах лекарственной формы и результатах растворения использованных серий.

57. Следует указать цель отложенного (отсроченного) высвобождения, например, защита слизистой оболочки желудка, защита действующего вещества от воздействия кислой среды желудка или целенаправленное высвобождение действующего вещества в заданном сегменте желудочно-кишечного тракта для оказания местного действия и т. д.

58. Следует проанализировать механизм высвобождения и обосновать выбор вспомогательного вещества (вспомогательных веществ), ответственного за отложенное (отсроченное) высвобождение, например, целенаправленное высвобождение при заданном значении рН, чувствительность к воздействию ферментов, эрозии со временем и т. д.

В ходе фармацевтической разработки следует установить качественную или количественную связь, характеризующую высвобождение in vivo, между фармакокинетическими параметрами и скоростью растворения in vitro.

В зависимости от поведения лекарственного препарата в желудке можно выделить 2 вида составов препаратов с отложенным (отсроченным) высвобождением:

одноединичные (цельные) нераспадающиеся лекарственные формы;

распадающиеся лекарственные формы, содержащие гранулы.

59. Не рекомендуется, как правило, осуществлять разработку одноединичных (цельных) нераспадающихся кишечнорастворимых лекарственных форм гастрорезистентных лекарственных препаратов, поскольку период времени их нахождения в желудке непредсказуем и больше, чем у распадающихся лекарственных форм, содержащих гранулы. Поэтому такие одноединичные (цельные) нераспадающиеся кишечнорастворимые лекарственные формы подвержены более высокому риску демпинга дозы и (или) имеют беспорядочные профили концентрации.

60. Если общая характеристика лекарственного препарата требует одновременного приема с пищей или не исключает его, то испытание на гастрорезистентность следует проводить также в условиях, характерных для состояния сытости. Например, для определения устойчивости при высвобождении в полном желудке, испытания должны проводиться при более высоком значении рН (например, в диапазоне 3,0 – 5,0) с использованием как нераспадающихся цельных лекарственных форм, так и распадающихся лекарственных форм, содержащих гранулы. Большое количество пищи в желудке временно приводит к повышению рН до значения 3,0 или выше, поэтому испытание при рН со значением 2,0 не будет являться в достаточной степени подтверждающим.

3. Составление спецификаций

61. В спецификацию на растворение in vitro кишечнорастворимого лекарственного препарата должно быть включено не менее 2 временных точек:

а) ранняя временная точка для исключения высвобождения в кислой среде (менее 10 % растворенного вещества через 2 часа);

б) одна точка для обеспечения высвобождения основного количества действующего вещества в нейтральной или близкой к нейтральной среде.

62. Гастрорезистентность должна подтверждаться в течение 2 часов или более.

63. Критерии приемлемости для последующего этапа испытания указаны в Фармакопее Союза.

4. Стратегия контроля качества

64. Требования к разработке и обоснованию стратегии контроля качества лекарственного препарата приводятся в соответствующих нормативных актах, входящих в право Союза. Необходимо осуществлять контроль критических показателей качества, ответственных за отсроченное (отложенное) высвобождение лекарственного средства (например, целостность кишечнорастворимой оболочки).

65. В ходе проведения фармацевтической разработки следует установить качественную или количественную связь, характеризующую высвобождение in vivo, между фармакокинетическими параметрами и скоростью растворения in vitro. В условиях углубленной фармацевтической разработки соответствие требованиям растворения может подтверждаться посредством испытаний при выпуске лекарственного препарата в режиме реального времени. Поскольку скорость высвобождения лекарственных форм с отсроченным (отложенным) высвобождением может быть чувствительна к масштабированию, необходимо верифицировать проектное поле в условиях полномасштабного производства.

5. Внесение изменений в регистрационное досье лекарственного препарата

66. Поскольку испытание на растворение in vitro гастрорезистентных лекарственных форм с отсроченным (отложенным) высвобождением считается релевантным для условий испытаний in vivo, изменение вспомогательных веществ, ответственных за отсроченное (отложенное) высвобождение лекарственных препаратов в гастрорезистентной лекарственной форме, допускается обосновать исключительно на основе полученных результатов in vitro испытаний (при наличии обоснований). Профили высвобождения, полученные в результате испытаний на гастрорезистентность, должны быть неизменными.


	ПРИЛОЖЕНИЕ к Руководству по качеству лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением для приема внутрь

УКАЗАНИЯ по установлению вида корреляции

I. Корреляция in vivo – in vitro

1. Для установления уровня корреляции in vivo – in vitro используются различные методы. Различают следующие уровни корреляции in vivo – in vitro:

а)уровень A отражает поточечную зависимость между кривой растворения препарата in vitro и кривыми растворения in vivo, полученными методом деконволюции данных о концентрации в плазме (метод Вагнера-Нельсона, Лу-Ригельмана, численная деконволюция) или другими соответствующими методами (методы моделирования, основанные на конволюции или дифференциальных уравнениях с использованием средних данных, или методы моделирования популяционной фармакокинетики);

б) уровень B отражает одноточечную зависимость по одному из показателей:

между средним временем растворения лекарственного препарата in vitro и средним временем удерживания in vivo или средним временем растворения in vivo с использованием принципов анализа статистических моментов;

между константой скорости растворения in vitro (k_d) и полученной константой скорости абсорбции (k_abs);

в) уровень C отражает одноточечную зависимость между количеством вещества, растворенного in vitro за определенное время, и средним значением одного из фармакокинетических параметров (например, AUC, C_max или T_max). Если один или несколько фармакокинетических параметров коррелирует с количеством растворенного действующего вещества в нескольких временных точках профиля растворения, считается установленной множественная корреляция уровня С.

II. Разработка корреляции in vivo – in vitro

Уровень А

2. Рекомендации по дизайну исследования и последующему анализу данных корреляции in vivo – in vitro изложены в актах, входящих в право Евразийского экономического союза.

Как правило, в процессе перекрестных исследований, проводимых у здоровых добровольцев, применяются 2 или более составов с достаточно различающимися профилями растворения и соответствующий состав сравнения (для целей деконволюции) с быстрым высвобождением действующего вещества (например, раствор для внутривенного введения, раствор для приема внутрь или лекарственная форма с немедленным высвобождением). Концентрация исходного (неизмененного) действующего вещества в крови или плазме определяется как функция времени. Корреляцию in vivo – in vitro можно моделировать непосредственно по концентрации действующего вещества в плазме (одноэтапный подход) или после деконволюции профилей "концентрация – время" для состава с модифицированным высвобождением относительно состава с немедленным высвобождением (двухэтапный подход). Чтобы испытание на растворение in vitro служило суррогатным маркером поведения in vivo и использовалось в качестве инструмента контроля изменений, как правило, требуется корреляция in vivo – in vitro уровня A.

3. Первоначальное изучение составов в различных испытаниях (условиях) на растворение при выпуске лекарственного препарата позволяет установить испытание, обеспечивающее наиболее подходящую дискриминационную способность. Временные точки отбора проб в испытании на растворение in vitro для составов, используемых в исследовании корреляции in vivo – in vitro, должны быть достаточно частыми, чтобы полностью охарактеризовать профиль растворения, в том числе плато (например, 3 последовательные точки, различающиеся не менее чем на 5 %). Меньшее число временных точек для отбора проб допускается устанавливать при проведении испытания контроля качества, однако обратное не является справедливым: временные точки для отбора проб при проведении контроля качества не применимы в качестве точек для испытания на растворение in vitro с целью получения данных корреляции in vivo – in vitro, поскольку разреженные данные могут не позволить осуществить точную интерполяцию между точками, и прекращение отбора проб до достижения плато приводит к неполному высвобождению и нарушает валидацию корреляции in vivo – in vitro.

Уровни В и С

4. Как правило, корреляция уровней B и C не применима для обоснования производителем значимых изменений состава или процесса производства лекарственного препарата.

Однако множественная корреляция уровня C может служить в качестве вспомогательного средства в составлении спецификации.

5. Разработка множественной корреляции уровня С проводится путем установления линейной корреляции на основе не менее 3 временных точек между количеством растворенного вещества в 3 или более временных точках или 3 точках MDT, с одной стороны, и соответствующими показателями AUC и C_max для ряда составов с различными профилями скорости растворения in vitro, показателем МRТ или любым другим подходящим фармакокинетическим параметром (множественная корреляция уровня С), с другой стороны. Данные in vitro могут использоваться для прогнозирования функциональных характеристик in vivo. Следует отметить, что если множественная корреляция уровня С достижима, то также возможна разработка корреляции уровня А. Корреляция in vivo – in vitro уровня А позволяет прогнозировать полный профиль зависимости "концентрация в плазме время" (предоставляя необходимую информацию о форме профиля и времени достижения максимальной концентрации) в дополнение к общим фармакокинетическим параметрам, таким как C_max и AUC, в то время как из множественной корреляции уровня C можно прогнозировать лишь обобщающие фармакокинетические параметры. Следовательно, корреляция уровня А является предпочтительным подходом.

6. Параметры, применяемые для установления корреляции in vivo – in vitro различных уровней, приведены в таблице.

Таблица

Параметры, применяемые для установления корреляции in vivo – in vitro различных уровней

Уровень	Вид зависимости	Параметр
		in vitro	in vivo
А	поточечная	профиль растворения	фармакокинетическая кривая
В	одноточечная	MDT_vitro	МRТ, MDT_vivo
		k_d	k_abs
С	одноточечная	r_d (Т_{20-30 %}, Т_{50 %}, Т_{80 %})	С_max, T_max, AUC (средние значения)
		Множественная корреляция
		С (Т_20-30 %, Т_50 %, Т_80 %) или С (MDT)	С_max, T_max, AUC, МRТ и др.

III. Оценка прогностической способности корреляции in vivo – in vitro

7. При использовании корреляции in vivo – in vitro в качестве суррогатного маркера функциональных характеристик in vivo следует верифицировать, что прогнозирование функциональных характеристик in vivo, основанное на профиле растворения in vitro, применимо для скоростей растворения in vitro, охватываемых корреляцией in vivo – in vitro. Такая оценка должна быть сведена к оценке прогнозирования функциональных характеристик или, наоборот, погрешности прогнозирования.

8. При оценке прогностической способности особое значение имеет учет 2 основных аспектов:

а) чем меньше данных, доступных для разработки и оценки корреляции in vivo – in vitro, тем больше дополнительных данных требуется для полной оценки прогностической способности корреляции in vivo – in vitro;

б) исследуемые составы должны надлежащим образом отличаться по скорости высвобождения (например, не менее чем на 10 % от растворенного количества), что приводит к значительному различию рассматриваемых фармакокинетических параметров.

9. Методология и отчет об анализе прогностической способности применяются в соответствии с руководством по фармакокинетическому и клиническому изучению биоэквивалентности лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением, биоэквивалентности липосомальных препаратов, биоэквивалентности кортикостероидов для местного применения в дерматологии, утверждаемым Евразийской экономической комиссией.

Еуразиялық экономикалық комиссия Алқасы 2014 жылғы 29 мамырдағы Еуразиялық экономикалық одақ туралы шарттың 30-бабына, 2014 жылғы 23 желтоқсандағы Еуразиялық экономикалық одақ шеңберінде дәрілік заттар айналысының бірыңғай қағидаттары мен қағидалары туралы келісімнің 3-бабының 3-тармағына сәйкес,

Еуразиялық экономикалық одаққа мүше мемлекеттердің заңнамасында белгіленген ішке қабылдауға арналған түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттардың тіркеу дерекнамасына өзгерістер енгізу және олардың эквиваленттілігін бағалау кезінде сапасын растауға қойылатын талаптардағы айырмашылықтарды жою мақсатында,

Еуразиялық экономикалық одаққа мүше мемлекеттерге осы Ұсыным Еуразиялық экономикалық одақтың ресми сайтында жарияланған күннен бастап 6 ай өткеннен кейін Еуразиялық экономикалық комиссия Кеңесінің 2016 жылғы 3 қарашадағы № 85 шешімімен бекітілген Еуразиялық экономикалық одақ шеңберінде дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігіне зерттеулер жүргізу қағидаларына сәйкес биоэквиваленттілікке зерттеулер жүргізуді жоспарлау кезінде және Еуразиялық экономикалық комиссия Кеңесінің 2016 жылғы 3 қарашадағы № 78 шешімімен бекітілген Медициналық қолдануға арналған дәрілік заттарды тіркеу және сараптау қағидаларына сәйкес ішке қабылдауға арналған түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттардың тіркеу дерекнамаларына өзгерістер енгізу кезінде қосымшаға сәйкес Ішке қабылдауға арналған түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттардың сапасы жөніндегі нұсқаулықты қолдануды ұсынады.

Еуразиялық экономикалық комиссия
Алқасы Төрағасының міндетін
уақытша атқарушы

К.Минасян

Еуразиялық экономикалық
комиссия Алқасының
2018 жылғы 16 қаңтардағы
№ 2 ұсынымына
ҚОСЫМША

Ішке қабылдауға арналған түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттардың сапасы жөніндегі НҰСҚАУЛЫҚ

І. Жалпы ережелер

1. Осы Нұсқаулық ішке қабылдауға арналған түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттардың сапасына қойылатын талаптарды айқындайды.

2. Осы Нұсқаулық стандартты босатылуы бар дәрілік нысандармен салыстырғанда әсер етуші заттың (әсер етуші заттардың) жылдамдығының және (немесе) босатылу орнының өзгеруі (түрлендірілуі) белгілі бір түрде жүзеге асырылатын дәрілік нысандарға қолданылады. Осындай түрлендіру дәрілік препараттың терапевтік белсенділігін ұзарту, уытты әсерді азайту, әсер етуші затты рН төмен мәнінің салдарынан болатын деградациядан қорғау, жергілікті немесе жекелеген уақытша нүктелерге әсер ету үшін асқазан-ішек жолының берілген сегментіндегі дәрілік нысаннан әсер етуші затты босату үшін, сондай-ақ басқа да мақсаттарда жүргізілуі мүмкін.

3. Осы Нұсқаулық тіркеу дерекнамасының дәрілік препараттың сапасына байланысты әртүрлі бөліктерін қамтиды және оларды зерттеулердің клиникалық аспектілері бөлігінде Еуразиялық экономикалық одақтың (бұдан әрі – Одақ) құқығына кіретін тиісті актілермен бірге қарастыру қажет.

4. Осы Нұсқаулықты тіркеу дерекнамасына сараптама жүргізу кезінде, сондай-ақ дәрілік препараттарды әзірлеу кезінде Одаққа мүше мемлекеттің (бұдан әрі – мүше мемлекет) уәкілетті органына дәрілік препаратты тіркеу туралы өтініш беру кезінде қолдану ұсынылады. Осы Нұсқаулық фармацевтикалық әзірлеу жөніндегі ғылыми зерттеулерді жоспарлау және жүргізу кезінде, сондай-ақ тіркеу дерекнамасын жасау кезінде қолданылады.

5. Осы Нұсқаулықты қолданысқа енгізу тіркелген дәрілік препараттарға жаңа талаптар белгілеуге әкеп соқтырмайды.

ІІ. Анықтамалар

6. Осы Нұсқаулықтың мақсаттары үшін төмендегілерді білдіретін мынадай ұғымдар пайдаланылады:

"биосерия" (biobatch) – биоқолжетімділікті (биоэквиваленттілікті) клиникалық зерттеуде немесе тиімділікті (дәрілік нысанның функционалдық сипаттамаларының болуын растайтын) клиникалық зерттеуде пайдаланылатын серия. Биосерияның мөлшері кем дегенде тәжірибе-өнеркәсіптік серияның мөлшеріне, яғни ішке қабылдауға арналған қатты дәрілік нысандар үшін ол толық ауқымда өндіру кезіндегі серия мөлшерінің кемінде 10%-ын немесе дәрілік нысанның 100 000 бірлігін құрайды (осы көрсеткіштердің қайсысының үлкен болатындығына байланысты);

"сыртқы болжамдық қабілет" (external predictability) – "in vivo – in vitro" корреляциясы солардың негізінде белгіленгендерден ерекше нәтижелер пайдаланыла отырып бағалау жүргізілетін болжамдық қабілет (модель нәтижелерді қаншалықты дәл болжайды);

"ішкі болжамдық қабілет" (internal predictability) – "in vivo – in vitro" корреляциясы солардың негізінде белгіленген бастапқы сынақтардың нәтижелері пайдаланыла отырып, бағалау жүргізілетін болжамдық қабілет ("in vivo – in vitro" корреляциясын белгілеу үшін пайдаланылған нәтижелерді модель қаншалықты дәл сипаттайды);

"босатуды бақылайтын қосалқы зат" (release controlling excipient) – әсер етуші заттың босатылуына әсерді айқындайтын қосалқы зат;

"нөлдік тәртіпті босату" (zero order release) – жылдамдығы уақытқа тәуелді болмайтын әсер етуші заттың босатылуы;

"деконволюция" (кері орам) (deconvolution) – әсер етуші заттың конволюция интегралына (функциялар орамы) негізделген математикалық модельдің көмегімен организмге енуінің (әдетте, абсорбция немесе in vivo еруі бойынша) кинетикасын айқындау. Мысалы, әсер етуші заттың плазмадағы (с (t)) концентрациясына әкелетін абсорбция жылдамдығының (r_abs) уақытқа тәуелділігі r_abs арналған орамның мынадай интегралын шешу жолымен есептелуі мүмкін:

c t= 0tcd t-u rabsu du,

мұнда:

cd – әсер етуші заттың дара мөлшерін шапшаң абсорбциялау кезінде алынатын және әдетте көктамырішілік сорғалатып (болюстік) енгізудің, ерітінді, суспензия немесе дереу босатылумен ішке қабылдауға арналған жылдам босап шығатын дәрілік нысандарды қабылдаудың нәтижелері бойынша есептелетін әсер етуші заттың концентрациясының уақытқа тәуелділігін көрсететін функция;

t – уақыт;

r_abs – абсорбция жылдамдығы;

u – ауыспалы интеграциялау;

"доза демпингі" (дозаны азайту) (dose dumping) әсер етуші затты дәрілік нысаннан әдейі емес жедел босату;

"конволюция" (орам) (convolution) – конволюция интегралына (функциялар орамы) негізделген математикалық модельдің көмегімен әсер етуші заттың плазмаға концентрациясын болжау. Мысалы, абсорбция жылдамдығының (r_abs) уақытқа тәуелділігін негізге ала отырып, әсер етуші заттың плазмаға (с (t)) концентрациясын болжау үшін орамның мынадай интегралы пайдаланылуы мүмкін:

c t= 0tсd t-u rabsu du,

мұнда:

cd – әсер етуші заттың дара мөлшерін шапшаң абсорбциялау кезінде алынатын және әдетте көктамырішілік сорғалатып (болюстік) енгізудің нәтижелері бойынша есептелетін әсер етуші заттың концентрациясының уақытқа тәуелділігін көрсететін функция;

t – уақыт;

r_abs – абсорбция жылдамдығы;

u – ауыспалы интеграциялау;

"in vivo – in vitro корреляциясы" (in vivo – in vitro correlation) дәрілік препараттың биоқолжетімділік параметрлері желілік сипатының оның физикалық-химиялық қасиеттерге немесе сипаттамаларға ықтималдық тәуелділігі (өзара байланысы). Ұзартылған босатылуы бар дәрілік нысанның in vitro қасиеті мен (әдетте, әсер етуші заттың жылдамдығымен немесе еру дәрежесімен не босатылуымен) тиісті in vivo жауап арасындағы, мысалы, әсер етуші заттың плазмалық концентрациясының немесе оның абсорбцияланған мөлшерінің арасындағы тәуелділікті сипаттайтын болжамдық математикалық модель;

"түрлендіріліп босап шығатын дәрілік нысандар" (modified release dosage forms) – әсер етуші затының (заттарының) жылдамдығы және (немесе) босатылу орны енгізу жолының сондай болуы кезінде стандартты босап шығатын дәрілік нысандардан ерекшеленетін дәрілік нысандар. Түрлендіруге арнайы құрамды және (немесе) арнайы өндіріс технологиясын әзірлеу жолымен қол жеткізіледі. Түрлендіріліп босап шығатын дәрілік нысандарға босатылуы ұзартылған, кейінге қалдырылған (шегерілген), қозғалыста тұрған және жеделдетілген дәрілік нысандар жатады;

"ұзартылып босап шығатын дәрілік нысандар", "баяу босап шығатын дәрілік нысандар" (prolonged release dosage forms) енгізу жолының сондай болуы кезінде стандартты босап шығатын дәрілік нысандармен салыстырғанда неғұрлым баяу босатылуымен сипатталатын түрлендіріліп босап шығатын дәрілік нысандар. Ұзартылып босатуға арнайы құрамды және (немесе) арнайы өндіріс технологиясын әзірлеу жолымен қол жеткізіледі.

"стандартты босап шығатын дәрілік нысандар", "дереу босап шығатын дәрілік нысандар" (conventional release dosage form) – әсер етуші зат арнайы құрамның және (немесе) арнайы өндіріс технологиясының көмегімен әдейі түрлендірілмей босап шығатын дәрілік нысан. Қатты дәрілік нысандардың әсер етуші затын еріту профилі осы заттың ішкі қасиеттеріне елеулі түрде тәуелді болады;

"болжаудың дәлсіздігі" (percent prediction error) – әсер етуші заттың концентрациясын болжаудың пайызбен көрсетілген дәлсіздігі, ол мынадай формуламен есептеп шығарылады:

РЕ %= байқалатын мән болжанатын мәнбайқалатын мән × 100;

"шекті мөлшерлі сериялар" (side batch) процесті валидациялау жөніндегі зерттеулердің нәтижелері бойынша күтілетін ең көп түрленгіштік диапазонында оның параметрлерін белгілеу жолымен сипатталған өндірістік процестің негізінде жасалған in vitro босатылуының өзіндік ерекшелігінің болжамды жоғарғы немесе төменгі шегіне сәйкес келетін сериялар;

"абсорбцияның орташа уақыты" (mean absorption time) – әсер етуші заттың дәрілік препарат қолданылған сәттен бастап in vivo босатылу және абсорбция процестерінің кіру компартментінде (камерасында) ағуына байланысты олардың орташа уақытына тең жүйелі қан ағуына жету уақыты:

MAT=MRToral- MRTi.v.,

мұнда:

MRToral – әсер етуші затты ішке қабылдау кезінде ұстап тұрудың орташа уақыты;

MRTi.v. – әсер етуші затты көктамырішілік енгізу кезінде ұстап тұрудың орташа уақыты;

"in vitro еруінің орташа уақыты" (mean in vitro dissolution
time) in vitro дәрілік препараты еруінің орташа уақыты:

MDTvitro=0∞М∞ - М t dtМ∞,

мұнда:

MDTvitro – дәрілік препараттың модельдік ерітіндіде еруінің орташа уақыты;

M(t) – дәрілік препараттың белгілі бір уақыт t сәтінде ерітіндіге өткен әсер етуші затының мөлшері;

M ^∞ – қадағалау уақытының шексіздікке экстраполяциялануы шартымен дәрілік препараттың ерітіндіге өтетін әсер етуші затының мөлшері;

"in vivo еруінің орташа уақыты" (mean in vivo dissolution
time) in vivo дәрілік препаратың еруінің орташа уақыты, ол мынадай формула бойынша есептеп шығарылады:

MDTsolid= MRTsolid- MRTsolution,

мұнда:

MRTsolid – қатты дәрілік нысанды қабылдау кезінде әсер етуші затты ұстап тұрудың орташа уақыты;

MRT_solution – ерітіндіні енгізу кезінде әсер етуші затты ұстап тұрудың орташа уақыты;

"in vivo ұстап тұрудың орташа уақыты" (mean in vivo residence time) әсер етуші затты организмде ұстап тұрудың орташа уақыты, ол мынадай формула бойынша есептеп шығарылады:

MRT= AUМCAUC ,

мұнда:

AUC (area under the curve) – "концентрация – уақыт" фармакокинетикалық қисығы астындағы толық алаң;

AUМC (area under the moment curve) – "концентрация – уақытқа уақыт туындысы" бірінші сәті қисығының астындағы толық алаң;

"статистикалық сәттер" (statistical moments) әсер етуші заттың плазмадағы концентрациясының уақытқа (алаң, ұстап тұрудың орташа уақыты және ұстап тұрудың орташа уақытының дисперсиясы) және оның несеппен экскрециясының жылдамдығына тәуелділігінің сипаттамасын көрсететін параметрлер;

"жеткілікті сұйылту шарттары" (sink conditions) – ерітіндідегі заттың мөлшері сұйылтуға жүргізілетін сынақ аяқталған кезде оның қаныққан ерітіндісіндегі концентрацияның 30%-ынан аспайтын шарттар.

ІІІ. Қолданылу саласы

7. Осы Нұсқаулықта ішке қабылдауға арналған түрлендіріліп босап шығатын дәрілік нысандардың сапасына қойылатын талаптар, атап айтқанда, фармацевтикалық әзірлеуге және in vitro сынақтарын жүргізуге қойылатын талаптар белгіленеді. Осы Нұсқаулық гастрорезистенттілік қағидатына (асқазан сөлінің әрекетіне төзімділік) негізделген тек ұзартылып босап шығатын және кейінге қалдырылып (шегеріліп) босап шығатын дәрілік нысандарды ғана қамтиды. Қозғалыста тұрып босап шығатын және жеделдетіп босап шығатын дәрілік нысандар осы Нұсқаулықтың қолданылу саласына кірмейді. Басқа қағидаттардың негізінде әзірленген кейінге қалдырылып (шегеріліп) босап шығатын, оның ішінде жекелеген триггер-фактордың (мысалы, ферменттердің) әсерімен асқазан-ішек жолының белгілі бір саласында немесе ішке қабылдағаннан кейін белгілі бір уақытта босап шығатын дәрілік нысандар жеке қарастырылмайды.

8. Осы Нұсқаулықтың ұзартылып босап шығатын ішке қабылдауға арналған дәрілік нысандарға қатысты ережелері ішке қабылдауға немесе енгізудің басқа жолдарына арналған, түрлендіріліп босап шығатын басқа да дәрілік нысандарға қолданылмайды.

ІV. Ішке қабылдауға арналған ұзартылып босап шығатын дәрілік нысандар

1. Фармацевтикалық әзірлеу

Негізгі ережелер

9. Ұзартылып босап шығатын дәрілік нысандардың сапасы жаңа дәрілік препаратты әзірлеу процесінде үздіксіз жетілдіріледі. Дәрілік препараттың құрамын іріктеу әсер етуші заттың физикалық-химиялық қасиеттерін, оның асқазан-ішек жолындағы абсорбциясының тұрақтылығы мен сипаттамаларын ескере отырып, шағын ауқымдағы серияларда әзірлеу кезінде жүргізіледі. Дәрілік препарат құрамының компоненттері іріктелгеннен кейін өндірістік процесті дәйекті түрде масштабтау басталады. Көрсетілген уақыт ішінде толық ауқымды өндірісті жүзеге асыру үшін қажетті түзету әрекеттерін орындау алдын ала болжанады. Осындай түзету әрекеттері құрамды, өндірістік процестерді, жабдықтарды немесе өндірістік алаңды өзгертуге әкелуі мүмкін.

10. Кейбір жағдайларда түзету әрекеттері дәрілік препараттың қасиеттеріне әсер етуі мүмкін. Осыған байланысты дәрілік препараттың тиімділігіне немесе қауіпсіздігіне әсер етуі мүмкін өзгерістерді анықтауға қабілетті болатын in vitro ерітуге сынақ әзірлеу қажет.

11. Фармацевтикалық әзірлеу in vivo әсер етуші затының босатылуы кезіндегі фармакокинетикалық параметрлер мен in vitro еріту жылдамдығының арасында байланыс (сапалық немесе сандық) орнатуға тиіс.

12. Әзірлеу кезінде іріктеп алынған дәрілік нысанның құрамы енгізілгеннен кейін күтілетін қоршаған физиологиялық жағдайларда оның сезімталдығын (орнықтылығын) айқындау үшін ерітудің әртүрлі жағдайларында бағалануға тиіс. Бір сарынды бақылау үшін таңдап алынған сынақтарды жүргізу шарттарының дискриминациялық қабілеті in vitro еріту деректерін және әртүрлі құрамдардың биоқолжетімділігі деректерін салыстыру жолымен айқындалады. Іn vivo – in vitro корреляциясын белгілеу ұсынылады. А деңгейіндегі in vivo – in vitro корреляциясы болған жағдайда тиісті валидациядан кейін ерітуге жүргізілетін сынақты in vivo релеванттілігін иеленетін бақылаудың біліктеуші әдісі ретінде пайдалануға болады, ал сол уақытта А деңгейіндегі in vivo – in vitro корреляциясы болмаған жағдайда сынақ сапаны бақылау әдісі ретінде ғана пайдаланылуы мүмкін.

13. Егер масштабтау коэффициенті 10 мәнінен асып кетсе (зертханалық (тәжірибе-өнеркәсіптік) биосериямен салыстырғанда), ерітуге сынақ жүргізудің, масштабтаудың және өндірудің таңдап алынған шарттарын клиникалық материал шығару үшін жарамдылығы бөлігінде верификациялау мақсатында, масштабтау аяқталғаннан кейін зертханалық (тәжірибе-өнеркәсіптік) серияларды биоқолжетімділікті зерттеудегі толық ауқымды өнеркәсіптік сериялармен салыстыру қажет.

Босату жүйесінің жұмыс істеуінің терапевтік мақсаттары мен қағидаты

14. Ұзартылып босап шығатын дәрілік нысан жасаудың терапевтік мақсаттары мен негіздемесін көрсету қажет. Дәрілік препаратты әзірлеу үшін маңызы бар фармакокинетикалық параметрлерді (дәрілік препарат қабылданған сәттен бастап (AUC) "плазмалық концентрация – уақыт" қисығының астындағы алаң, ең көп плазмалық концентрация (C_max), ең көп плазмалық концентрацияға қол жеткізу уақыты (T_max), плазмадан жартылай шығару кезеңі (t_½)) және фармацевтикалық субстанцияның физикалық-химиялық сипаттамаларын (рН әртүрлі мәндері кезіндегі ерігіштік, бөлу коэффициенті, бөлшектердің мөлшері, полиморфизм) көрсеткен жөн.

15. Босатылуды бақылайтын қосалқы зат (қосалқы заттар) туралы егжей-тегжейлі ақпаратты ұсыну, сондай-ақ фармацевтикалық әзірлеу жөніндегі нормативтік құжаттарға сілтемелер келтіру қажет.

16. Ұзартылып босап шығу жүйесінің мынадай ерекшеліктерін сипаттау қажет:

а) ұзартылып босап шығуға қол жеткізу тәсілі (мембрананың тұрпаты, матрица және т.б.);

б) босап шығудың механизмі мен кинетикасы (диффузия, эрозия, осмос және т.б. және олардың комбинациясы);

в) жүйенің тұрпаты (мысалы, дәрілік нысанның ыдырамайтын тұтас бірлігі, құрамында түйіршіктері (пеллеттер) бар ыдырайтын таблетка (капсула) және т.б.).

17. Ұзартылып босап шығатын препараттың физиологиялық жағдайлардың түрленгіштігіне қарамастан әсер етуші заттың босап шығуы сипаттамаларын сақтайтынын растау қажет. Мұндай өзгерістер, мысалы, асқазан мен ішек арқылы транзит уақытына, тамақтың әсеріне, патологиялық жағдайлар кезінде және бір мезгілде алкоголь тұтынғанда асқазан мен ішек сөлінің құрамына байланысты болады.

18. Ұзартылып босап шығатын ішке қабылдауға арналған дәрілік нысандардың бөлгіш тәуекелдері болмауға тиіс (егер ол арнайы зерттеулермен негізделмесе), өйткені ұзартылып босап шығатын дәрілік нысанды бөлу немесе түрлендіріп босап шығатын дәрілік препараттармен жасалатын басқа да айла-амалдар дәрілік нысаннан түрлендіріліп босап шығудың сипаттамаларына теріс әсер етуі мүмкін, ол дозаның демпингіне әкеп соқтыруы ықтимал. Түрлендіріліп босап шығатын дәрілік нысанды бөлу жөніндегі кез келген ұсынымдар бөлудің түрлендіріліп босап шығудың сипаттамаларына әсерінің жоқтығы туралы ғылыми негіздемемен, оның ішінде in vitro және (немесе) in vivo зерттеулерінің нәтижелерімен сүйемелденуге тиіс.

Іn vitro ерітуге сынау әдістемелерін әзірлеу

19. Босап шығу жылдамдығы ерітуге жүргізілетін сынақ әдістемесінің көмегімен in vitro айқындалуға тиіс. Қолайлы сынау әдістемесін әзірлеу in vitro физикалық-хиимиялық сипаттамаларына және босап шығу механизмі ескеріле отырып, әсер етуші заттың және дәрілік препараттың in vivo сипаттамаларына негізделуге тиіс.

20. Іn vitro ерітуге жүргізілетін сынақ:

талап етілетін биоқолжетімділікке әсер етуі мүмкін процестің сыни параметрлеріне (СРР) байланысты сериялардың арасындағы айырмашылықтарды анықтауға;

дәрілік препараттың дәрілік нысанының сериядан серияға дейінгі (тіректік клиникалық сынақтарға арналған сериялар, биоқолжетімділікті зерттеуге арналған сериялар мен өндірістік сериялар) сипаттамаларының тұрақтылығын айқындауға;

мәлімделген сақтау шарттарында өнім беруші мәлімдеген сақтау мерзімі (жарамдылық мерзімі) ішінде дәрілік препараттың босап шығуының тиісті сипаттамаларының тұрақтылығын айқындауға тиіс.

Осыған байланысты әртүрлі жағдайларда (еру орталарында, рН (әдетте рН диапазонында 1,0 – 7,5, қажет болған кезде рН 8,0 дейін) приболар тұрпаттарында, араластыруда және т.б.) ұзартылып босап шығатын дәрілік нысанға in vitro бағалау жүргізу қажет. Сынақтың ең жоғары дискриминациялық қабілетін қамтамасыз ететін сынамаларды іріктеудің уақытша нүктелері мен жиілігін қоса алғанда, сынақ жүргізу шарттарын айқындау қажет.

21. Ерітуге сынақ жүргізу кезінде рН тиісті бақылауды қамтамасыз ету үшін қолайлы сыйымдылықтың буферлік ерітіндісі пайдаланылуға тиіс. Керісінше жағдайда бүкіл сынау барысында рН ортаны бақылау қажеттігі туындауы мүмкін. Егер еріту ортасына беттік-белсенді зат қосылса, оның таңдалуын және мөлшерін негіздеу қажет. Сериялардың арасында тұрақты сапалық-беттік белсенді заттың тұрақтылығын қамтамасыз ету қажет.

22. Еріту ортасына ферменттер қосқан қолайлы, ал дәрілік препаратты өндіруші негіздеген жағдайларда (мысалы, дәрілік препаратты желатин капсулулар арқылы тоқ ішекке жеткізу қажеттілігі жағдайында) тіпті орынды болып көрінеді. Ферменттерді еріту ортасына қосу кезінде олардың тұрпаты және концентрациясы негізделуге тиіс. Бұдан басқа, ферменттердің сериядан серияға дейінгі сапасының, оның ішінде тиісінше белсінділігі (МЕ/мг немесе МЕ/мл) немесе концентрациясы (мг/мл) қамтамасыз етілуге тиіс. Еуразиялық экономикалық одақтың Фармакопеясында (бұдан әрі – Одақ Фармакопеясы) көрсетілген жасанды асқазан сөліндегі (асқазан сөлінің имитациясы), жасанды ішек сөліндегі (ішек сөлінің имитациясы) ферменттің концентрациясы тиісті физиологиялық мәндерден анағұрлым жоғары. Ферменттердің негізделген концентрациясын, егер олар еруді бақылау механизмінің құрамдас бөлігі болып табылса, пайдалану қажет. Биорелеванттік ортаны пайдалану in vivo деректерімен корреляцияны жақсартуы және тамақтың ықтимал әсерін анықтауы мүмкін.

23. Еру ортасының көлемі жеткілікті араластыру жағдайларын қамтамасыз етуге тиісті болады.

24. Нөлдік тәртіппен босап шығу кинетикасын иеленетін (латенттік кезеңмен немесе онысыз) дәрілік нысандар үшін еру жылдамдығының (берілген уақыт аралығы үшін 1 бір сағат ішінде ерітіндіге өтетін ("сағаттағы пайыздар") дәрілік заттағы әсер ету затының мәлімделген мөлшерінің пайызындағы осы әсер етуші заттың мөлшерінің мәні түрінде) өзіндік ерекшелігін белгілеген орынды болады. Дәрілік нысанды нөлдік тәртіптің босап шығу кинетикасы бар нысан ретінде қарастыруға болатындығын негіздеу мақсатында, еру жылдамдығының еру уақытына графикалық тәуелділігі қосымша ұсынылуға тиіс. Приборды таңдауға, сынау, валидациялау (біліктілік) шарттарына және қолайлылық критерийлеріне қатысты қосымша егжей-тегжейлі мәліметтер Одақ Фармакопеясында қамтылады.

25. Фармацевтикалық субстанция қасиеттерінің (мысалы, бөлшектер мөлшерінің, полиморфизмнің), босап шығуды бақылайтын қосалқы заттардың (мысалы, бөлшектер мөлшерінің, гель түзуші қасиеттердің) және өндіріс процесінің кез келген өзгерісінің маңыздылығына олардың in vivo биоқолжетімділігіне әсері тұрғысынан ерекше назар аудару қажет.

26. Еріту сынамаларындағы әсер етуші затты мөлшерлік айқындау әдістемесі ортада ерітілген әсер етуші заттың тұрақтылы және қосалқы заттардың әсері ескеріле отырып, Одақтың құқығына кіретін актілерге сәйкес валидациялануға тиіс.

27. Бір дәрілік препараттың әртүрлі дозировакалары үшін сынақты жүргізудің бірдей, егер ол мүмкін болмаса, салыстырмалы жағдайларын пайдалану қажет.

28. Әзірлеу процесінде дәрілік нысанның әрбір бірлігі үшін in vitro ерітуге жүргізілетін сынақ нәтижелері, олардың орташа мәні және түрленгіштік өлшемі (мысалы, стандарттық ауытқу немесе 95 пайыздық сенімгерлік интервал) әрбір уақытша нүкте үшін ұсынылуға тиіс. Басқа статистикалық тәсілдемелерді негіздеу қажет. Іn vitro еріту профилін дәрілік препаратты әзірлеу кезінде оның барлық дозировакалары және құрамының және (немесе) өндіру процесінің кез келген өзгерістері үшін айқындау қажет.

Іn vitro ерітуге жүргізілетін сынақтың дискриминациялық қабілеті

29. Таңдап алынған жағдайларда in vitro ерітуге жүргізілетін сынақтың босап шығуының қолайлы және қолайлы емес сипаттамалары бар дәрілік препараттың серияларын дискриминациялауға қабілетті екендігін дәлелдеу қажет.

30. Іn vitro ерітуге жүргізілетін сынақтардың дискриминациялау қабілеті олардың басымдығын таңдау тәртібінде көрсетілген төмендегі тәсілдердің бірімен расталуы мүмкін:

а) in vitro ерітуге жүргізілетін сынақтарға in vivo қолайлы фармакокинетикалық параметрлерін көрсетпеген дәрілік препараттың серияларын енгізу. Сынақ нәтижелерінің негізінде еру деректерінің негізінде осындай серияларды бракқа шығаруға арналған өзіндік ерекшеліктер жасалуы мүмкін, ол қолайлы емес фармакокинетикалық параметрлері бар сериялар ескеріле отырып әзірленген in vivo – in vitro валидацияланған корреляциясының көмегімен мөлшерлік тұрғыдан негізделуі мүмкін;

б) in vivo қолайлы емес жосық профилі бар дәрілік препараттың сериялары болмаған жағдайда – еру деректерін нәтижелердің дәрежелік тәртібін тексеру көмегімен in vivo фармакокинетикасы зерттеулеріндегі фармакокинетикалық параметрдің (нүктелік бағалау) орташа мәндерімен салыстыру;

в) осы тармақтың "а" және "б" тармақшаларының ережелерін қолдануды жүзеге асыру мүмкін болмаған жағдайда – нақ сол сериялар үшін in vivo сынағының деректерін алмастан, in vitro ерітудің әртүрлі профильдерін алу үшін фармацевтикалық субстанцияның сипаттамаларын (мысалы, бөлшектерді мөлшері бойынша бөлу көрсеткішінің өзгеруі), өндірістік процестің құрамын және (немесе) параметрлерін мақсатты түрде өзгерту. Бұл тәсілдің шамадан тыс дискриминацияға әкеп соқтыруы мүмкін екендігін назарға алу қажет, яғни тіпті in vivo қолайлы жосық профилі бар серияның өзі сапаны бақылаудың осындай әдісінің көмегімен бракқа шығарылуы мүмкін.

Биоқолжетімділікті зерттеу

31. Биоқолжетімділікті зерттеудің қысқаша сипаттамасын ұсыну қажет, ол:

а) фармакокинетика (AUC(0-tlast), AUC(0-∞), C_max) және тиісті жағдайларда басқа да маңызды фармакокинетикалық параметрлер (тепе-тең жағдайдағы C_min, ішінара AUC, C_max/C_min қатынасы және т.б.);

б) жаңғыртылған дәрілік препараттар үшін фармакокинетикалық параметрлерді нүктелі бағалау және олардың 90 пайыздық сенімгерлік интервалдары;

в) өндірістік алаңдар және өндіру күндері;

г) сериялардың нөмірлері және мөлшерлері;

д) пайдаланылған сериялардың құрамдары және еру нәтижелері туралы ақпаратты қамтиды.

32. Биоқолжетімділікті зерттеуді мөлшері 100 000 бірлік немесе толық ауқымды өндіріс сериясы мөлшерінің 10%-ынан кем емес дәрілік препараттың серияларымен, егер осындай мөлшердегі сериялармен тіректік клиникалық зерттеулер жүргізілмесе ғана, аталған көрсеткіштердің қайсысының көп екендігіне байланысты жүргізу қажет. Бұл ретте, аз мөлшердегі дәрілік препараттың серияларын, егер бұл сериялар тиісті толық ауқымды өндіріске сәйкес келетін тәсілмен өндірілсе, оларды пайдалана отырып биоқолжетімділікке зерттеулер жүргізу жеткілікті болады. Мысалы, егер ІІ фазаның клиникалық зерттеулері (фармакокинетикалық зерттеулерді және биоқолжетімділік зерттеулерін қоса алғанда) массасы 15 килограмм сериялармен жүргізілсе, бұл ретте массасы 60 килограмм сериялармен тіректік клиникалық сынақтар жүргізіліп қойса (бұл ретте осы серияның биоқолжетімділікке зерттеулері жоқ) және 600 килограмм серияның толық ауқымды өндірісі болжанса, онда 60 килограмм сериясы үшін биоқолжетімділікке қосымша зерттеулер жүргізу талап етілмейді.

Еру профильдерін салыстыру

33. Бірқатар жағдайларда ұқсастықты анықтау үшін еру профильдері салыстырылуға тиіс, мысалы:

масштабталғаннан кейін, құрамның және (немесе) өндірістік процестің өзгеруі;

әртүрлі дозировакаларды тіркеу кезінде нәтижелері экстраполяцияланған жағдайда.

Еру профильдерінің ұқсастығы уақытша нүкте үшін кемінде 12 дара мәндер пайдаланыла отырып анықталуға тиіс. Әсер етуші заттың физикалық-химиялық in vitro және in vivo сипаттамалары мен дәрілік препараттың босап шығу механизмін ескере отырып, уақытша нүктелер мен сынамаларды іріктеу жиілігін есепке алу қажет.

34. Дәрілік препараттың әртүрлі дозировакаларын тіркеу кезінде in vivo нәтижелері экстраполяцияланған жағдайда (зерттелетін препараттың барлық дозировакалары бойынша салыстыру препаратымен салыстырмалы деректердің in vivo болмағанда) зерттелетін препараттың басқа дозировакаларының еруін биоэквиваленттілікті зерттеуде пайдаланылған сыналатын препараттың дозировакасымен салыстыру қажет.

35. Еру профильдерін салыстыру қажет. Бұл ретте олардың ұқсастығын анықтау:

а) белгілі бір уақытша нүктелерде еріген әсер етуші заттың үлесінің (пайыз мөлшерімен) желілік регрессиясын бағалау;

б) Вейбулл функциясының параметрлерін статистикалық салыстыру;

в) ұқсастық коэффициентін есептеу;

г) басқа да модельдік-тәуелсіз немесе модельдік-тәуелді критерийлер (негіздеген кезде) сияқты модельдік-тәуелсіз немесе модельдік-тәуелді критерийлерді пайдалана отырып статистикалық әдістермен растауды талап етуі мүмкін.

Іn vivo – in vitro корреляциясын белгілеу

36. Іn vitro еруін сынау сапаның сериядан серияға дейінгі қажетті тұрақтылығын қамтамасыз ету мақсатында маңызды болып табылады және ол сериялардың шегіндегі тұрақтылықтың көрсеткіші болып табылады (дәрілік нысанның барлық бірліктері in vivo қажетті функционалдық сипаттамаларын иеленгенде). Іn vitro босап шығу сипаттамалары мен in vivo қол жетімділік параметрлерінің арасындағы айқын корреляцияны анықтау жолымен in vitro еруге сынау in vivo жосығының суррогаттық маркері ретінде, сондай-ақ дәрілік препараттың бір сарынды жүргізілетін серияларының терапевтік қасиеттері тұрақтылығының көрсеткіші ретінде қызмет етуі мүмкін. Корреляцияны белгілеу кезінде деректердің түрленгіштігін тіркеу және талдау қажет. Әдетте, in vivo – in vitro корреляциясын әзірлеу үшін пайдаланылатын деректердің түрленгіштігі жоғары болған сайын модель параметрлерін бағалауға деген сенімділік төмен және in vivo жосығын болжаудағы белгісіздік жоғары болады.

37. А деңгейіндегі in vivo – in vitro корреляциясын анықтау дәрілік препаратты әзірлеу процесінде in vivo зерттеулерінің санын қысқартуға мүмкіндік береді, ол өзіндік ерекшеліктер жасауда пайдаланылады және белгілі бір реттеуші шешімдерді (мысалы, масштабтау және тіркеуден кейінгі өзгерістерді енгізу) қабылдауға жәрдемдеседі. Осыған байланысты өтініш беруші осындай in vivo – in vitro корреляциясын әзірлеу мүмкіндігін қарастыруға тиіс. Бұдан басқа, А деңгейіндегі in vivo – in vitro корреляциясын анықтау ерітуге жүргізілетін сынақты өзгерістерді басқару құралы ретінде сеніммен пайдалануға мүмкіндік береді. Іn vitro және in vivo деректерді салыстыруға арналған балама ретінде механикалық модельді пайдалануға жол беріледі (мысалы, физиологияға негізделген фармакокинетикалық модельдер (PBPK)).

38. А деңгейіндегі in vivo – in vitro корреляциясын валидациялау оның болжамалы қабілетінің жеткіліктілігін растау болып табылады. А деңгейіндегі in vivo – in vitro корреляциясы, мысалы, деконволюция әдістемесінің негізінде белгіленеді, оның көмегімен in vivo абсорбциясын немесе in vivo еруін in vitro зерттеу деректерін негізге ала отырып болжауға болады (корреляцияның түрін анықтау жөніндегі нұсқаулар осы Нұсқаулыққа қосымшада баяндалған). А деңгейіндегі валидацияланған in vivo – in vitro корреляциясы онымен байланысты in vitro еруіне жүргізілетін сынақты in vivo зерттеулері үшін суррогаттық маркер ретінде пайдалануға мүмкіндік береді, өйткені "in vivo концентрациясы уақыт" тәуелділігінің алынған профилін in vitro еруіне жүргізілетін сынақтың нәтижелерін және in vivo – in vitro корреляциясының теңдеуін пайдалана отырып болжауға болады. Бұл тәсілдеме мыналарды алдын ала болжайды:

С деңгейіндегі осындай in vivo – in vitro корреляциясын интерполяция үшін ғана сенімді пайдалануға болады;

in vivo – in vitro корреляциясының бір моделі модельді әзірлеу және валидациялау кезінде пайдаланылған дәрілік нысанның барлық құрамдарына қолданылуға тиіс;

in vivo – in vitro корреляциясы әртүрлі өтініш берушілердің дәрілік препаттарының биоэквиваленттілігін in vitro деректерінің негізінде ғана танудың негіздемесі бола алмайды.

39. Іn vivo – in vitro корреляциясының моделін оның жұмыс диапазонының шегінен тысқары экстраполяциялау мақсатында емес, оны әзірлеу үшін пайдаланылған деректер диапазонының шегінде интерполяциялау мақсатында қолдану қажет. Зерттеудің көрсетілген қағидаты реттеуші органдарға өтініштер беру кезінде ерекше маңызды (мысалы, ерудің өзіндік ерекшелігін негіздеу және биовейвер жағдайында), оның in vivo – in vitro корреляциясын зерттеуге енгізілген дәрілік нысанның құрамдарын іріктеу кезінде айқындаушы маңызы бар.

40. Іn vivo – in vitro корреляциясын әзірлеу және валидациялау үшін, әдетте, in vitro ерітудің кеңінен түрлендірілетін профильдері бар құрамдарды пайдалану ұсынылады, өйткені олардың in vitro еріту профильдерінде аздаған айырмашылықтар бар құрамдарды пайдалану өзіндік ерекшелік диапазонын және оның шегінде биовейвер негізделуі мүмкін диапазонды кеңейтуге арналған мүмкіндіктерді шектейді. Құрамдардың күрделі нұсқалары жағдайында in vitro және in vivo жағдайларында әсер етуші заттың босап шығуының тәуелділігіне әсер ете отырып және биовейвер үшін ұсынылған диапазон шегіндегі барлық құрамдардың қозғалысын сипаттай алатын in vivo – in vitro корреляциясының бір теңдеуін алуға кедергі жасай отырып, босап шығудың әртүрлі механизмдері және басқа да биофармацевтикалық факторлар әрекетке түсуі мүмкін екендігін ескеру қажет. Осыны негізге алғанда, құрамдар нақ сол механизм (мүмкіндігіне қарай) in vitro де, сонымен бірге in vivo сияқты әсер етуші заттың босап шығуына бақылау жасай алатындай түрде таңдап алынуға тиіс. Әдетте, бұл in vivo – in vitro корреляциясын әзірлеу және валидациялау үшін практикада пайдаланылатын in vitro еруі профильдерінің диапазонын шектейді.

41. Егер in vivo – in vitro корреляциясын одан әрі әзірлеу үшін кейіннен шеткі құрам таңдап алынса (яғни in vivo – in vitro корреляциясында пайдаланылған құрамдардың ішінен in vitro ең жылдам немесе ең баяу еруі бар құрам), басқа құрамнан (мән-жайына қарай неғұрлым жылдам немесе баяу еритін) in vivo шарттарында деректер алу және осы деректерді қазіргі in vivo – in vitro корреляциясын сырттай валидациялау үшін пайдалану немесе in vivo – in vitro жаңа корреляциясын қайталап әзірлеу және валидациялау жолымен in vivo – in vitro корреляциясын валидациялаудың диапазонын кеңейткен орынды. Осылайша, жоспарланып отырған нысаналы құрамның тиісті түрде күрделі нұсқалармен қоршалғаны маңызды.

2. Өзіндік ерекшеліктер жасау

42. Өзіндік ерекшелік еруге жүргізілетін дискриминациялық сынақ пайдаланыла отырып жасалады.

43. Әдетте, ішке қабылдауға арналған ұзартылып босап шығатын дәрілік препараттың in vitro ерітуге арналған өзіндік ерекшелігіне кемінде мынадай 3 нүкте кіреді:

а) доза демпингін алып тастауға және (немесе) жүктемелік (бастапқы) дозаның сипаттамаларын белгілеуге арналған уақытша ерте нүкте (әдетте еріген заттың 20%-дан 30%-ға дейіні);

б) еру профилінің нысанына сәйкестікті қамтамасыз ету үшін кемінде бір нүкте (еріген заттың 50%-на жуығы);

в) әсер етуші заттың көп бөлігінің босап шығуын қамтамасыз етуге арналған бір нүкте (Q = 80 %). Егер еріген заттың ең көп мөлшері 80%-дан кем шаманы құраса, онда соңғы уақытша нүкте еру профилінің өз платосына қол жеткізген уақыты болуға тиіс.

44. Нөлдік тәртіппен босап шығатын дәрілік препараттар үшін берілген уақыт интервалы ішіндегі еру жылдамдығының (уақытының) өзіндік ерекшелігі белгілі бір уақытша нүктеде еріген заттың жиынтық мөлшеріне қарағанда неғұрлым қолайлы болуы мүмкін. Егер нөлдік тәртіппен босап шығудың кинетикасы ауыспалы лаг-кезеңмен (әсердің кідіру уақыты) үйлессе, мұндай өзіндік ерекшелік міндетті болып табылады. Лаг-кезеңді белгілеу әдістемесін өтініш беруші айқындайды.

45. Әрбір уақытша нүктенің айналасында жол берілетін қолайлы вариацияны (жоғарғы және төменгі шекаралар) әртүрлі тәсілдермен белгілеуге болады:

а) in vivo – in vitro корреляциясы болмағанда. Жол берілетін шектер in vivo қолайлы функционалдық сипаттамаларын (биосерия (биосериялар)) растай отырып in vitro серияларының еруі туралы деректерді шашыратудың негізінде немесе еру диапазонының жоғарғы және төменгі шекараларында ұсынылған сериялардың биоэквиваленттілігін дәлелдеу ("шеткі серия" тұжырымдамасы) жолымен алынуы мүмкін. Әдетте кез келген берілген уақыт сәтіндегі босап шығу мәндерінің жол берілетін диапазоны жалпы мөлшерлік айырмадан әсер етуші заттың мәлімделген мөлшерінің ± 10 %-ына асып кетпеуге тиіс, яғни, егер биоэквиваленттілік зерттеулерімен барынша кеңірек диапазон расталмаса, жалпы түрленушілік 20% құрауға тиіс (мысалы, әсер етуші заттың 50 ± 10 % мәлімделген мөлшері кезінде оның жол берілетін диапазоны 40%-дан 60% дейін құрайтынын білдіреді);

б) А деңгейіндегі in vivo – in vitro белгіленген корреляциясы. А деңгейіндегі валидацияланған in vivo – in vitro корреляциясы in vitro еруінің деректерін (қадағалау барысында алынған емес, ұсынылған деректерді) еруге арналып ұсынылған өзіндік ерекшелік шектеріндегі құрамдардың in vivo зерттеулерін алмастыру үшін пайдалануға мүмкіндік береді. Еру профильдері дұрысында in vitro еру функциясының (дәрілік препаратты әзірлеу кезінде сыналатын құрамдардың сипатына негізделген Вейбулл функциялары, Хилл теңдеуі және т.б.) сипаттамаларының тиісті математикалық сипатын қамтитын белгіленген in vivo – in vitro корреляциясының көмегімен ұсынылған шектерден алынады немесе дұрыстауы әртүрлі уақытша нүктелердегі босап шығуға негізделеді. "Плазмадағы концентрация – уақыт" тәуелділігінің толық профилі ерудің ұсынылған, жоғарғы және төменгі шектері үшін, сондай-ақ валидацияланған in vivo – in vitro корреляциясы пайдаланыла отырып тіркеуге арналып жоспарланатын құрам (салыстыру құрамы) үшін алынған in vitro еруінің деректері ескеріле отырып есептеледі. Тиісті Cmax және AUC параметрінің таңдап алынған мәндері ұсынылған төменгі және жоғарғы шектер, салыстыру құрамы және (жоғарғы шектің төменгіге, жоғарғы шектің салыстыру құрамына арналған шегіне және төменгі шектің салыстыру құрамына арналған шегіне) алынған қатынастар үшін есептеледі.

46. Өзіндік ерекшелікті жасаудың негізгі қағидаты еруге арналған өзіндік ерекшеліктің төменгі және жоғарғы шектері бар барлық сериялардың бір-біріне биоэквивалентті болуынан көрінеді. Егер биоэквиваленттілік in vivo деректеріне негізделсе, салыстыру нәтижелері бойынша ең көп айырма үшін жол берілетін диапазон Cmax орташа мәндері мен АUС таңдап алынған параметрлерінің айналасындағы сенімгерлік интервалдарға негізделген 80,00 %-дан 125,00 % дейінгі шаманы құрайды. Іn vivo – in vitro корреляциясы талдаудың кейбір әдістемелерінің биологиялық түрленушілікті сандық айқындауға және сенімгерлік интервалдарды болжауға мүмкіндік беретіндігіне қарамастан, әдістемелердің көпшілігі "концентрация – уақыт" тәуелділігінің орташа деректерін ғана болжайды. Осылайша, орташа мәндердің негізінде (in vivo деректерінің орнына еру деректерін және in vivo – in vitro расталған корреляциясын пайдалана отырып) болжанатын биоэквиваленттілікті тану шекараларын белгілеу критерийлері қатаңырақ болуға тиіс, яғни еруге арналған өзіндік ерекшеліктің жоғарғы және төменгі шектері үшін болжанатын in vivo сынағындағы "концентрация уақыт" тәуелділігінің орташа мәндері үшін Cmax мәндері мен АUС таңдап алынған параметрлеріндегі айырма 20% кем болуға тиіс. Еруге арналған өзіндік ерекшеліктің жоғарғы және төменгі шектері үшін болжанатын Cmax мәндері мен АUС таңдап алынған параметрлерінің арасындағы 20%-дан асатын айырмаға негізделген шекараларды дәрілік препаратты өндіруші негіздеуге тиіс.

47. Әртүрлі құрамдардың арасында ерудің кеңінен өзгермелі жылдамдықтармен асқазан-ішек жолының бүкіл бойына сіңірілетін дәрілік препараттардың AUC-ы көбінесе ұқсас болады, сондықтан өзіндік ерекшелік AUC көрсеткішінің емес, Cmax көрсеткішінің негізінде жасалады. Бұл жағдайда in vivo – in vitro корреляциясын өзіндік ерекшелікті жасау үшін пайдаланудың артықшылығы кумулятивтік еру шекарасының белгілі бір уақытша нүктелерінің ± 10 % шегінен шығуының мүмкін екендігінен көрінеді, өйткені әртүрлі уақытша нүктелердің Cmax көрсеткішіне әсерінің шамасы бірдей емес. Cmax көрсеткішінің ерудегі өзгерістерге сезімталдығы фармакокинетикалық қасиеттерге (жартылай босап шығу кезеңі қысқа болған сайын, ерудегі өзгерістерге сезімталдық та көбірек) және in vivo – in vitro корреляциясының тәуелділік нысанына тәуелді болады (дәрілік препараттың in vitro немесе in vivo қайсысының тезірек еруіне қарай).

3. Сапаны бақылау стратегиясы

48. Дәрілік препараттың сапасын бақылау стратегиясын әзірлеу және негіздеу жөніндегі жалпы талаптар Одақ органдарының тиісті актілерінде көзделеді. Дәрілік заттың босап шығуын бақылау үшін қажетті сапаның сыни көрсеткіштерін бақылауды жүзеге асыру қажет.

49. Фармацевтикалық әзірлеу барысында in vitro еру жылдамдығымен әсер етуші заттың in vivo босап шығуы арқылы фармакокинетикалық параметрлердің байланысын (сапалық немесе сандық) белгілеу қажет.

50. Фармацевтикалық терең әзірлеу кезінде дәрілік препараттың дәрілік нысанының in vitro еруіне жүргізілетін сынақтың талаптарына сәйкестігін дәрілік препаратты нақты уақыт режимінде шығару кезіндегі сынақтардың көмегімен растауға болады. Әсер етуші заттың босап шығу жылдамдығы масштабтауға сезімтал болуы мүмкін болғандықтан, әсер етуші заттың босап шығуы жылдамдығын болжау әдістемесінің толық ауқымды өндіріс жағдайларында верификациялануы қажет.

4. Дәрілік препараттың тіркеу дерекнамасына өзгерістер енгізу

51. Тіркеу дерекнамасына өзгерістер енгізуді негіздейтін деректерге қойылатын талаптар өзгерістің маңыздылық дәрежесіне, А деңгейіндегі in vivo – in vitro корреляциясының болуына, еру әдістемесін (шектерін) өзгертудің болуына немесе қажеттілігіне байланысты болады. Егер биоқолжетімділік (биоэквиваленттілік) деректері ұсынылмаса, олардың жоқтығын негіздеу қажет.

52. Егер А деңгейіндегі in vivo – in vitro корреляциясы белгіленсе, бірақ босап шығудың өзіндік ерекшелігі өзгермесе, өзгерістер in vitro деректерінің, әсер етуші заттың терапевтік индексінің және in vivo – in vitro корреляциясының болжамдық қабілетінің негізінде қабылдануы мүмкін. Бұл жағдайда дәрілік препаратты өндірушінің биоэквиваленттілікке зерттеулер жүргізу қажеттігінен бас тартуы "плазмадағы концентрация – уақыт" тәуелділігінің болжанатын профильдерін және олармен байланысты in vitro деректері және валидацияланған in vivo – in vitro корреляциясы пайдаланыла отырып есептелген өзгерістерге дейінгі және олардан кейінгі фармакокинетикалық параметрлерді салыстыруға негізделуге тиіс.

53. В немесе С деңгейінің дәлелденген корреляциясы бар немесе in vivo – in vitro корреляциясы жоқ дәрілік препараттарға қатысты, егер осындай деректердің жоқтығының негіздемесі ұсынылмаса, биоқолжетімділік (биоэквиваленттілік) туралы деректердің ұсынылуы қажет.

V. Босап шығуы кейінге қалдырылған (шегерілген) дәрілік нысандар

1. Негізгі ережелер

54. Одақ Фармакопеясы босап шығуы кейінге қалдырылған (шегерілген) бірнеше дәрілік нысандарды айқындайды: олар ішекте еритін капсулалар, таблеткалар және түйіршіктер. Осы бөлімде ішекте еритін дәрілік нысандарға арналған арнайы нұсқаулар ұсынылады. Басқа қағидаттарға негізделген дәрілік препараттар да босап шығуы кейінге қалдырылған (шегерілген), оның ішінде асқазан-ішек жолының жекелеген учаскесінде белгілі бір тригер-фактордың (мысалы, ферменттер) әсерімен немесе ішке қабылдағаннан кейін белгілі бір уақытта босап шығуы үшін әзірленген дәрілік нысандар ретінде жиі сыныпталады. Осы Нұсқаулықта сипатталған фармацевтикалық әзірлеу, сапаны бақылаудың өзіндік ерекшеліктері мен стратегиясын жасау қағидаттарының босап шығуы кейінге қалдырылған (шегерілген) басқа да дәрілік нысандарға қолданылатындығына қарамастан, осындай дәрілік нысандар үшін босап шығудың тиісті құрамы мен механизмін іріктеу қағидатының негізінде жеке нұсқаулық әзірлеген орынды.

55. Ішке қабылдау үшін босап шығуы ұзартылған дәрілік нысандар үшін келтірілген ережелердің көпшілігі босап шығуы кейінге қалдырылған (шегерілген) дәрілік нысандар үшін де қолданылады.

2. Фармацевтикалық әзірлеу

56. Тіркеу дерекнамасында көрсетілуі қажет биоэквиваленттілікті зерттеу түйіндемесі фармакокинетика (AUC0-tlast, AUC0-∞, Cmax және егер қолданылса, басқа да параметрлер (мысалы, жаңғыртылған дәрілік препараттар үшін ішінара AUC – сондай-ақ дәл бағалау және 90 пайыздық сенімгерлік интервалдар), өндірістік алаңдар мен өндіру күндері, серияларының нөмірлері мен мөлшерлері, дәрілік нысанның құрамдары және пайдаланылған сериялардың еру нәтижелері туралы ақпаратты қамтиды.

57. Кейінге қалдырылып (шегеріліп) босап шығудың мақсатын, мысалы, асқазанның шырышты қабықшасының қорғалуын, әсер етуші заттың асқазанның қышқыл ортасының әсерінен қорғалуын немесе асқазан-ішек жолының берілген сегментіндегі әсер етуші заттың жергілікті әсер етуі үшін мақсатты түрде босап шығарылуын және т.б. көрсету қажет.

58. Босап шығу механизмдеріне талдау жүргізу және кейінге қалдырылып (шегеріліп) босап шығу, мысалы, берілген рН мәні, ферменттердің, уақыт эрозиясының әсеріне сезімталдық және т.б. кезіндегі мақсатты түрде босап шығу үшін жауапты қосалқы затты (қосалқы заттарды) таңдауды негіздеу қажет.

Фармацевтикалық әзірлеу барысында фармакокинетикалық параметрлер мен in vitro еруі жылдамдығының арасындағы in vivo босап шығуын сипаттайтын сапалық немесе сандық байланысты анықтау қажет.

Дәрілік препараттың асқазандағы қозғалысына байланысты кейінге қалдырылып (шегеріліп) босап шығатын препараттар құрамдарының 2 түрін бөліп көрсетуге болады:

ыдырамайтын жеке-дара (тұтас) дәрілік нысандар;

құрамында түйіршіктер бар ыдырайтын дәрілік нысандар.

59. Әдетте, гастрорезистенттік дәрілік препараттардың ішекте еритін ыдырамайтын жеке-дара (тұтас) дәрілік нысандарын әзірлеуді жүзеге асыру ұсынылмайды, өйткені олардың асқазанда болуы уақытының кезеңін болжап білу қиын және ол құрамында түйіршіктері бар ыдырайтын дәрілік нысандарға қарағанда көбірек. Сондықтан осындай ішекте еритін ыдырамайтын жеке-дара (тұтас) дәрілік нысандар доза демпингінің мейілінше жоғары қаупіне бейім және олар концентрацияның ретсіз профильдерін иеленеді.

60. Егер дәрілік препараттың жалпы сипаттамасы оны тамақпен бір мезгілде қабылдауды талап етсе немесе оны жоққа шығармаса, онда гастрорезистенттілікке сынақты да тоқтық жай-күйіне тән жағдайларда жүргізу қажет. Мысалы, асқазанның толық кезіндегі босап шығу жағдайындағы тұрақтылықты айқындау үшін, сынақтар ыдырамайтын тұтас дәрілік нысандар да және құрамында түйіршіктер бар ыдырайтын дәрілік нысандар да пайдаланыла отырып, рН-тың неғұрлым жоғары мәні кезінде (мысалы, 3,0 – 5,0 диапазонында) жүргізілуге тиіс. Асқазанда тамақтың көп мөлшерінің болуы рН-тың 3,0 немесе одан да жоғары мәнге дейін уақытша артуына әкеп соқтырады, сондықтан 2,0 мәні бар рН кезіндегі сынақ жеткілікті дәрежедегі растау болып табылмайды.

3. Өзіндік ерекшелік жасау

61. Ішекте еритін дәрілік препараттың in vitro еруіне арналған өзіндік ерекшелікке кемінде 2 уақытша нүктелер енгізілуге тиіс:

а) қышқыл ортада босап шығуды болдырмауға арналған ерте уақытша нүкте (2 сағаттан кейін еріген заттың 10 %-ынан аз);

б) бейтарап немесе бейтарапқа жақын ортада әсер етуші заттың негізгі мөлшерінің босап шығуын қамтамасыз етуге арналған бір нүкте.

62. Гастрорезистенттілік 2 немесе одан да көп сағаттың ішінде расталуға тиіс.

63. Сынақтың келесі кезеңіне арналған қолайлылық критерийлері Одақ Фармакопеясында көрсетілген.

4. Сапаны бақылау стратегиясы

64. Дәрілік препараттың сапасын бақылау стратегиясын әзірлеуге және негіздеуге қойылатын талаптар Одақтың құқығына кіретін тиісті нормативтік актілерде келтіріледі. Дәрілік заттың кейінге қалдырылып (шегеріліп) босап шығуына жауапты сыни сапа көрсеткіштерін (мысалы, ішекте еритін қабықшаның бүтіндігі) бақылауды жүзеге асыру қажет.

65. Фармацевтикалық әзірлеуді жүргізу барысында фармакокинетикалық параметрлер мен in vitro еру жылдамдығының арасындағы in vivo босап шығуын сипаттайтын сапалық немесе сандық байланысты анықтау қажет. Фармацевтикалық тереңдетіп әзірлеу шарттарында еру талаптарына сәйкестік дәрілік препараттың нақты уақыт режимінде шығарылуы кезіндегі сынақтар арқылы расталуы мүмкін. Кейінге қалдырылып (шегеріліп) босап шығатын дәрілік нысандардың босап шығу жылдамдығы масштабтауға сезімтал болуы мүмкін болғандықтан, жобалау өрісін толық ауқымды өндіріс жағдайларында верификациялау қажет.

5. Дәрілік препараттың тіркеу дерекнамасына өзгерістер енгізу

66. Кейінге қалдырылып (шегеріліп) босап шығатын гастрорезистенттік дәрілік нысандардың in vitro ерітуге жүргізілетін сынақ in vivo сынақтарының шарттары үшін релеванттық болып саналатындықтан, гастрорезистенттік дәрілік нысандағы дәрілік препараттардың кейінге қалдырылып (шегеріліп) босап шығуына жауапты қосалқы заттарды өзгертуді in vitro сынақтарынан алынған нәтижелердің негізінде ғана негіздеуге жол беріледі (негіздемелер болған жағдайда). Гастрорезистенттілікке жүргізілген сынақтардың нәтижесінде алынған босап шығу профильдері өзгеріссіз болуға тиіс.

Ішке қабылдауға арналған
түрлендіріліп босап шығатын
дәрілік препараттардың сапасы
жөніндегі нұсқаулыққа
ҚОСЫМША

Корреляция түрін белгілеу жөніндегі нұсқаулар

І. Іn vivo – in vitro корреляциясы

1. Іn vivo – in vitro корреляциясының деңгейін белгілеу үшін әртүрлі әдістер пайдаланылады. Іn vivo – in vitro корреляциясының мынадай деңгейлері ерекшеленеді:

а) А деңгейі плазмадағы концентрация туралы деректердің деконволюциясы әдісімен (Вагнер-Нельсон, Лу-Ригельман әдісі, сандық деконвалюция) немесе басқа да тиісті әдістермен (орташа деректер пайдаланылатын конволюцияға немесе дифференциялдық теңдеулерге негізделген модельдеу әдістері немесе популяциялық фармакокинетиканы модельдеу әдістері) алынған in vitro препараты еруінің қисығы мен in vivo еруінің қисығы арасындағы нүктелі тәуелділікті көрсетеді;

б) В деңгейі мына көрсеткіштердің бірі бойынша:

in vitro дәрілік препаратының еруінің орташа уақыты мен in vivo ұстап тұрудың орташа уақыты немесе статистикалық сәттерді талдау қағидаттары пайдаланылатын in vivo еруінің орташа уақыты арасындағы;

in vitro (kd) еруінің константтық жылдамдығы мен алынған (kabs) абсорбциясының константтық жылдамдығы арасындағы бір нүктелі тәуелділікті көрсетеді;

в) С деңгейі белгілі бір уақыт ішінде in vitro еріген заттың мөлшері мен фармакокинетикалық параметрлердің бірінің (мысалы, AUC, Cmax немесе Tmax) орташа мәні арасындағы бір нүктелі тәуелділікті көрсетеді. Егер бір немесе бірнеше фармакокинетикалық параметрлер еру профилінің бірнеше уақытша нүктелерінде әсер етуші заттың еріген мөлшерімен өзара байланысқа түссе, С деңгейінің көп корреляциясы белгіленген болып есептеледі.

ІІ. Іn vivo – in vitro корреляциясын әзірлеу

А деңгейі

2. Іn vivo – in vitro корреляциясының деректерін зерттеу және кейіннен талдау жөніндегі ұсынымдар Еуразиялық экономикалық одақтың актілерінде жазылған. Әдетте, дені сау еріктілерге жүргізілген қарама-қарсы зерттеулер процесінде жеткілікті түрде ерекшеленетін еру профильдері бар 2 немесе одан да көп құрам және әсер етуші заты жылдам босап шығатын тиісті салыстыру құрамы (деконволюция мақсаттары үшін) (мысалы, көктамырішілік енгізуге арналған ерітінді, ішке қабылдауға арналған ерітінді немесе жедел босап шығатын дәрілік нысан) қолданылады. Қандағы немесе плазмадағы бастапқы (өзгермейтін) әсер етуші заттың концентрациясы уақыт функциясы ретінде айқындалады. Іn vivo – in vitro корреляциясын плазмадағы әсер етуші заттың концентрациясы бойынша (бір кезеңдік тәсілдеме) немесе жедел босап шығатын құрамға қатысты түрлендіріліп босап шығатын құрам үшін "концентрация – уақыт" профильдерінің деконволюциясынан кейін (екі кезеңдік тәсілдеме) тікелей модельдеуге болады. Іn vitro еруіне жүргізілетін сынақ in vivo қимылының суррогаттық маркері қызметін атқаруы және өзгерістерді бақылау құралы ретінде пайдаланылуы үшін, әдетте, А деңгейіндегі іn vivo – in vitro корреляциясы талап етіледі.

3. Дәрілік препаратты шығару кезінде еруге жүргізілетін әртүрлі сынақтардағы (жағдайлардағы) құрамдарды бастапқы зерделеу барынша қолайлы дискриминациялық қабілетті қамтамасыз ететін сынақ белгілеуге мүмкіндік береді. Іn vivo – in vitro корреляциясын зерттеуде пайдаланылатын құрамдар үшін in vitro еруіне жүргізілген сынақта сынамаларды іріктеудің уақытша нүктелері еру профилін, оның ішінде платоны толығымен сипаттау үшін жеткілікті түрде жиі (мысалы, кемінде 5% ерекшеленетін 3 сабақтас нүктелер) болуға тиіс. Сынамаларды іріктеуге арналған уақытша нүктелердің аз санын сапаны бақылауға сынақ жүргізу кезінде белгілеуге жол беріледі, алайда керісінше жағдай әділ болып табылмайды: сапаға бақылау жүргізу кезіндегі сынамаларды іріктеуге арналған уақытша нүктелер іn vivo – in vitro корреляциясының деректерін алу мақсатында in vitro еруіне жүргізілетін сынақтарға арналған нүктелер ретінде қолданылмайды, өйткені сиретілген деректер нүктелердің арасында дәл интерполяцияны жүзеге асыруға мүмкіндік бермейді және платоға қол жеткізілгенге дейін сынамаларды іріктеуді тоқтату толық босап шықпауға әкеп соқтырады және іn vivo – in vitro корреляциясының валидациясын бұзады.

В және С деңгейлері

4. Қағида бойынша, В және С деңгейлерінің корреляциясы өндірушінің дәрілік препараттың құрамына немесе оны өндіру процесіне енгізілген елеулі өзгерістерді негіздеу үшін қолданылмайды. Алайда С деңгейінің көптеген корреляциялары өзіндік ерекшелік жасауда қосымша құрал ретінде қызмет етуі мүмкін.

5. С деңгейінің көптеген корреляциясын әзірлеу бір тараптан 3 немесе одан да көп уақытша нүктелердегі немесе МDТ-ның 3 нүктесіндегі ерітілген зат мөлшерінің және екінші тараптан in vitro еруі жылдамдығының әртүрлі профильдерімен бірқатар құрамдар үшін AUC және Cmax тиісті көрсеткіштерімен, МRT көрсеткішімен немесе кез келген басқа да қолайлы фармакокинетикалық параметрмен (С деңгейінің көптеген корреляциясы) арадағы кемінде 3 уақытша нүктенің негізінде желілік корреляция белгілеу жолымен жүргізіледі. Іn vitro деректері in vivo функционалдық сипаттамаларын болжау үшін пайдаланылуы мүмкін. Егер С деңгейінің көптеген корреляциясы қол жетімді болса, онда А деңгейінің корреляциясын әзірлеудің де мүмкін болатынын атап өту қажет. А деңгейінің in vivo – in vitro корреляциясы Cmax және AUC сияқты жалпы фармакокинетикалық параметрлерге қосымша ретінде "плазмадағы концентрация – уақыт" тәуелділігінің толық профилін болжауға мүмкіндік береді, ал сол уақытта С деңгейінің көптеген корреляциясынан тек жалпылама фармакокинетикалық параметрлерді ғана болжауға болады. Демек, А деңгейінің корреляциясы дұрыс тәсілдеме болып табылады.

6. Әртүрлі деңгейлердегі in vivo – in vitro корреляциясын анықтау үшін қолданылатын параметрлер кестеде келтірілген.

Кесте

Әртүрлі деңгейлердегі in vivo – in vitro корреляциясын анықтау үшін қолданылатын параметрлер

Деңгей	Тәуелділік түрі	Параметр
		in vitro	in vivo
А	нүктелі	еру профилі	фармакокинетикалық қисық
В	бір нүктелі	MDT_vitro	МRТ, MDT_vivo
		k_d	k_abs
С	бір нүктелі	r_d (Т_{20-30 %}, Т_{50 %}, Т_{80 %})	С_max, T_max, AUC (орташа мән)
		Көп корреляция
		С (Т_20-30 %, Т_50 %, Т_80 %) немесе С (MDT)	С_max, T_max, AUC, МRТ және т.б.

ІІІ. Іn vivo – in vitro корреляциясының болжамдық қабілетін бағалау

7. Іn vivo – in vitro корреляциясын in vivo функционалдық сипаттамаларының суррогаттық маркері ретінде пайдаланған кезде in vitro еруінің профиліне негізделген in vivo функционалдық сипаттамаларын болжау іn vivo – in vitro корреляциясы қамтитын in vitro еруінің жылдамдықтары үшін қолданылатынын верификациялау қажет. Мұндай бағалау болжаудың функционалдық сипаттамаларын немесе, керісінше, оның кемшіліктерін бағалауға әкелуге тиіс.

8. Болжамдық қабілетті бағалау кезінде мынадай 2 аспектіні есепке алудың ерекше маңызы бар:

а) іn vivo – in vitro корреляциясын әзірлеу және бағалау үшін қол жетімді деректер аз болған сайын, іn vivo – in vitro корреляциясының болжамдық қабілетін толық бағалауға арналған қосымша деректер де көбірек талап етіледі;

б) зерттелетін құрамдар босап шығу жылдамдығы бойынша тиісті түрде ерекшеленуге тиіс (мысалы, еріген мөлшердің кемінде 10%-ына), бұл қарастырылып отырған фармакокинетикалық параметрлердің елеулі айырмашылығына әкеледі.

9. Болжамдық қабілетті талдау туралы әдіснама мен есеп Еуразиялық экономикалық комиссия бекітетін түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігін, липосомальдық препараттардың биоэквиваленттілігін, дерматологияда жергілікті қолдануға арналған кортикостероидтардың биоэквиваленттілігін фармакокинетикалық және клиникалық зерделеу жөніндегі нұсқаулыққа сәйкес қолданылады.

О Руководстве по качеству лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением для приема внутрь

РУКОВОДСТВО по качеству лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением для приема внутрь

I. Общие положения

II. Определения

III. Область применения

IV. Лекарственные формы для приема внутрь с пролонгированным высвобождением

1. Фармацевтическая разработка

Основные положения

Терапевтические цели и принцип функционирования системы высвобождения

Разработка методик испытания на растворение in vitro

Дискриминационная способность испытания на растворение in vitro

Исследование биодоступности

Сравнение профилей растворения

Установление корреляции in vivo – in vitro

2. Составление спецификаций

3. Стратегия контроля качества

4. Внесение изменений в регистрационное досье лекарственного препарата

V. Лекарственные формы с отложенным (отсроченным) высвобождением

1. Основные положения

2. Фармацевтическая разработка

3. Составление спецификаций

4. Стратегия контроля качества

5. Внесение изменений в регистрационное досье лекарственного препарата

УКАЗАНИЯ по установлению вида корреляции

I. Корреляция in vivo – in vitro

II. Разработка корреляции in vivo – in vitro

Уровень А

Уровни В и С

Параметры, применяемые для установления корреляции in vivo – in vitro различных уровней

III. Оценка прогностической способности корреляции in vivo – in vitro

Ішке қабылдауға арналған түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттардың сапасы жөніндегі нұсқаулық туралы

Ішке қабылдауға арналған түрлендіріліп босап шығатын дәрілік препараттардың сапасы жөніндегі НҰСҚАУЛЫҚ

І. Жалпы ережелер

ІІ. Анықтамалар

ІІІ. Қолданылу саласы

ІV. Ішке қабылдауға арналған ұзартылып босап шығатын дәрілік нысандар

1. Фармацевтикалық әзірлеу

Негізгі ережелер

Босату жүйесінің жұмыс істеуінің терапевтік мақсаттары мен қағидаты

Іn vitro ерітуге сынау әдістемелерін әзірлеу

Іn vitro ерітуге жүргізілетін сынақтың дискриминациялық қабілеті

Биоқолжетімділікті зерттеу

Еру профильдерін салыстыру

Іn vivo – in vitro корреляциясын белгілеу

2. Өзіндік ерекшеліктер жасау

3. Сапаны бақылау стратегиясы

4. Дәрілік препараттың тіркеу дерекнамасына өзгерістер енгізу

V. Босап шығуы кейінге қалдырылған (шегерілген) дәрілік нысандар

1. Негізгі ережелер

2. Фармацевтикалық әзірлеу

3. Өзіндік ерекшелік жасау

4. Сапаны бақылау стратегиясы

5. Дәрілік препараттың тіркеу дерекнамасына өзгерістер енгізу

Корреляция түрін белгілеу жөніндегі нұсқаулар

І. Іn vivo – in vitro корреляциясы

ІІ. Іn vivo – in vitro корреляциясын әзірлеу

А деңгейі

В және С деңгейлері

Әртүрлі деңгейлердегі in vivo – in vitro корреляциясын анықтау үшін қолданылатын параметрлер

ІІІ. Іn vivo – in vitro корреляциясының болжамдық қабілетін бағалау

РУКОВОДСТВО
по качеству лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением для приема внутрь