Об утверждении надлежащих фармацевтических практик

Приказ Министра здравоохранения и социального развития Республики Казахстан от 27 мая 2015 года № 392. Зарегистрирован в Министерстве юстиции Республики Казахстан 30 июня 2015 года № 11506. Утратил силу приказом и.о. Министра здравоохранения Республики Казахстан от 4 февраля 2021 года № ҚР ДСМ-15 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования)

      Сноска. Утратил силу приказом и.о. Министра здравоохранения РК от 04.02.2021 № ҚР ДСМ-15 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).

      В соответствии с подпунктом 115) пункта 1 статьи 7 Кодекса Республики Казахстан от 18 сентября 2009 года "О здоровье народа и системе здравоохранения" ПРИКАЗЫВАЮ:

      1. Утвердить:

      1) Стандарт надлежащей лабораторной практики (GLP) согласно приложению 1 к настоящему приказу;

      2) Стандарт надлежащей клинической практики (GCP) согласно приложению 2 к настоящему приказу;

      3) Стандарт надлежащей производственной практики (GMP) согласно приложению 3 к настоящему приказу;

      4) Стандарт надлежащей дистрибьюторской практики (GDP) согласно приложению 4 к настоящему приказу;

      5) Стандарт надлежащей аптечной практики (GPP) согласно приложению 5 к настоящему приказу;

      6) Стандарт надлежащей практики фармаконадзора (GVP) согласно приложению 6 к настоящему приказу.

      2. Комитету контроля медицинской и фармацевтической деятельности Министерства здравоохранения и социального развития Республики Казахстан обеспечить:

      1) государственную регистрацию настоящего приказа в Министерстве юстиции Республики Казахстан;

      2) в течение десяти календарных дней после государственной регистрации настоящего приказа в Министерстве юстиции Республики Казахстан направление на официальное опубликование в периодических печатных изданиях и информационно-правовой системе нормативных правовых актов Республики Казахстан "Әділет";

      3) размещение настоящего приказа на интернет-ресурсе Министерства здравоохранения и социального развития Республики Казахстан.

      3. Контроль за исполнением настоящего приказа возложить на вице-министра здравоохранения и социального развития Республики Казахстан Цой A.В.

      4. Настоящий приказ вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования.

Министр здравоохранения


и социального развития


Республики Казахстан

Т. Дуйсенова


  Приложение 1
к приказу Министра здравоохранения
и социальной защиты Республики Казахстан
от 27 мая 2015 года № 392

Стандарт надлежащей лабораторной практики (GLP)

      Сноска. Стандарт с изменениями, внесенными приказом Министра здравоохранения РК от 08.05.2019 № ҚР ДСМ-71 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).

1.

1. Введение


Стандарт надлежащей лабораторной практики (далее – Стандарт) применяются в доклинических (неклинических) исследованиях по безопасности лекарственных средств и (или) веществ, содержащихся в лекарственных препаратах.

Целью исследования является получение данных об их свойствах и (или) безопасности для здоровья человека и окружающей среды.

Цель Стандарта – содействие обеспечению качества результатов исследований. Стандарт следует применять в неклинических исследованиях по безопасности испытуемых веществ, содержащихся в лекарственных средствах, медицинских изделий. Эти испытуемые вещества часто являются синтетическими химикатами, либо натурального или биологического происхождения, а в некоторых случаях, живыми организмами. Целью исследования этих испытуемых веществ является получение данных об их свойствах и (или) безопасности для здоровья человека и окружающей среды.

  Применение принципов Стандарта оказывает помощь в устранении создания технических барьеров в торговле, и дальнейшего улучшения защиты здоровья человека и окружающей среды.

  Доклинические (неклинические) исследования безопасности для здоровья человека и окружающей среды, к которым применяется Стандарт, включают работу, проводимую в лаборатории и условиях вивария.

 Стандарт применяется ко всем доклиническим и неклиническим исследованиям безопасности для здоровья человека и окружающей среды, проведение которых требуется в соответствии с Правилами проведения экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий согласно пункту 1 статьи 63 Кодекса Республики Казахстан от 18 сентября 2009 года "О здоровье народа и системе здравоохранения".

  Стандарт пересматривается на регулярной основе с учетом опыта их применения в Республике Казахстан, а также в случае изменений положений международных норм проведения доклинических (неклинических) исследований с внесением необходимых изменений и дополнений не реже 1 раза в 5 лет.

  Стандарт применяется также в целях исследования других веществ и видов продукции.

2.

Термины


В Стандарте применяются следующие термины:

1.1. аппаратное обеспечение - физические компоненты компьютеризированной системы, включая как сам компьютер, так и его периферийные компоненты;

1.2. асептические условия - условия, предоставляемые или существующие в рабочей среде, при которых возможность микробного и (или) вирусного заражения сведена к минимуму;

1.3. аудит исследования - систематическое, независимое и документированное сравнение исходных данных и имеющей к ним отношение информации с промежуточным и заключительным отчетом с целью определения точности предоставления исходных данных, проведения испытания согласно протоколу, плану, программе исследования и стандартным операционным процедурам, получения дополнительной информации, не описанной в отчете, и определения, повлияли ли методы, применяемые при получении данных, на их достоверность у всех вовлеченных в исследование сторон;

1.4. валидация – подтверждение на основе предстваления объективных свидетельств того, что требования, предназначенные для конкретного использования или применения, выполнены;

1.5. валидация компьютеризированной системы - подтверждение того, что компьютерная система подходит для предусмотренной области применения;

1.6. виварий - место содержания и (или) разведения, использования животных при проведении доклинических (неклинических) исследований;

1.7. ведущий исследователь (ответственный исследователь) - лицо, которое, в случае проведения исследований на нескольких площадках (мультицентровое исследование), действует от имени руководителя исследования и несет ответственность за переданные в его ведение фазы исследования;

1.8. генная трансфекция - введение чужеродной, дополнительной дезоксирибонуклейновой кислотой (далее - ДНК) (одиночные или множественные гены) в клетку-хозяина;

1.9. дата начала исследования - дата подписания протокола, плана, программы исследования руководителем исследования;

1.10. дата начала эксперимента - дата получения первых специфических данных исследования;

1.11. дата окончания исследования - дата подписания заключительного отчета руководителем исследования;

1.12. дата окончания эксперимента - последний день получения данных в исследовании;

1.13. договор - письменное, датированное и подписанное соглашение между двумя или более сторонами, определяющее договоренности, касающиеся распределения объема работ, прав, обязанностей, и, при необходимости, финансовые вопросы;

1.14. доклиническое (неклиническое) исследование - химические, физические, биологические, микробиологические, фармакологические, токсикологические и другие экспериментальные исследования или серия исследований по изучению исследуемого вещества (лекарственного средства) или физического воздействия, средств, методов и технологий профилактики, диагностики и лечения заболеваний путем применения научных методов оценок в целях изучения специфического действия и (или) доказательств безопасности для здоровья человека;

1.15. документация - записи в любой форме, описывающие, либо регистрирующие методы, организацию и (или) результаты доклинического (неклинического) исследования лекарственного средства, факторы, влияющие на исследование и принятые меры;

1.16. изменения протокола, плана, программы исследования - преднамеренные поправки (внесение изменений) в протокол, план, программу исследования после даты начала исследования;

1.17. инспектор - лицо, выполняющее инспекции испытательных лабораторий и аудиты доклинических (неклинических) исследований лекарственных средств;

1.18. инспекция испытательной лаборатории - проверка на месте процедур и практических действий лаборатории для оценки степени соответствия принципам Стандарта;

1.19. исследования in vitro(ин витро) - исследования, в которых в качестве тест-систем используют не многоклеточные целостные организмы, а микроорганизмы или материал, изолированный от целостных организмов, или их имитации;

1.20. испытательная лаборатория – лаборатория, организация, имеющая материально-техническую базу и квалифицированный персонал для проведения доклинических (неклинических) исследований лекарственных средств в соответствующей области;

1.21. исследуемое вещество (лекарственное средство) - вещество (лекарственное средство), подлежащее исследованию;

1.22. испытательная площадка - место проведения какого-либо этапа исследования;

1.23. исходные данные - исходные записи и документация или их заверенные копии, которые являются результатом первоначальных наблюдений и видов деятельности в исследовании;

1.24. исходный код - оригинальная компьютерная программа, выраженная в пригодной для чтения человеком форме (язык программирования), которую переводят в машиночитаемую форму, прежде чем выполняется компьютером;

1.25. калибровка – установление зависимости между показаниями средства измерительной техники (прибора) и размером измеряемой (входной) величины;

1.26. клеточные линии - клетки, которые подверглись генетическому изменению до иммортализации и которые, вследствие этого, способны размножаться в течение продленных периодов in vitro (ин витро), увеличиваться и подвергаться криоконсервации в банке клеток;

1.27. компьютеризированная система - группа компонентов аппаратных средств и связанного с ними программного обеспечения, разработанных и собранных для выполнения определенной функции или группы функций;

1.28. контроль изменений - постоянная оценка и документирование системных операций и изменений с целью определения необходимости процесса валидации после появления в компьютеризированной системе каких-либо изменений;

1.29. конфиденциальность - хранение в тайне информации, принадлежащей спонсору и (или) испытательной лаборатории, от неуполномоченных лиц;

1.30. компьютерная безопасность - защита компьютерного аппаратного и программного обеспечения от случайного или предумышленного доступа, использования, модификации, уничтожения или разглашения. Также безопасность относится к персоналу, данным, коммуникационным связям и физической и логической защите компьютерных инсталляций;

1.31. краткосрочное исследование - исследование с коротким временем проведения и широко применимыми стандартными методами;

1.32. критерии приемки - документированные критерии, соответствие которым обеспечивает успешное завершение этапа испытания или выполнения требований поставки;

1.33. критические фазы - отдельные определенные процедуры или виды деятельности в рамках исследования, от исполнения которых критически зависит качество, действительность и надежность исследования;

1.34. монитор - представитель спонсора, заказчика, разработчика лекарственного средства (его уполномоченного лица), ответственный за проведение мониторинга доклинического (неклинического) исследования;

1.35. мониторинг - процедура контроля выполнения доклинического (неклинического) исследования и обеспечения его проведения, сбора данных и представления результатов исследования согласно протоколу, плану, программе, стандартным операционным процедурам и Стандарту;

1.36. многоцентровое исследование - исследование, фазы которого проводятся более чем на одной площадке;

1.37. надлежащая лабораторная практика (стандарт лабораторной практики) - система требований к организации, планированию и проведению доклинических (неклинических) исследований веществ (лекарственных средств), оформлению результатов и контролю качества указанных исследований;

1.38. неклиническое исследование безопасности для здоровья человека и окружающей среды - опыт или серия опытов, в которых исследуемое вещество проходит проверку в лабораторных условиях или в окружающей среде с целью получения данных о его свойствах и (или) безопасности, которые направляются в уполномоченный орган;

1.39. носитель или растворитель - вещество, используемое для смешивания, диспергирования или растворения исследуемого вещества (лекарственного средства) или образца сравнения или контрольного образца и позволяющее облегчить его введение в тест-систему;

1.40. обеспечение качества - совокупность систематических и планомерных действий, обеспечивающих соответствие проведения исследования Стандарту;

1.41. образец сравнения (контрольный образец) - образец вещества (лекарственного средства), используемый в качестве основы для сравнения с исследуемым веществом (лекарственным средством). Вещество (лекарственное средство), которое используется для оценки научными методами безопасности исследуемого вещества (лекарственного средства) на основе сравнения их физических, химических, биологических и фармацевтических свойств;

1.42. образцы (пробы) - материалы, полученные из испытательной тест-системы с целью изучения, анализа или сохранения;

1.43. общепризнанные технические стандарты - стандарты, распространенные национальными или международными органами по стандартизации;

1.44. уполномоченный орган – государственный орган в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий, проводящий контроль соблюдения Стандарта испытательными лабораториями на территории Республики Казахстан при проведении доклинических (неклинических) исследований лекарственных средств и инспекции (далее – уполномоченный орган);

1.45. основной график - система распределения и планирования ресурсов;

1.46. отклонения от протокола, плана, программы исследования - непреднамеренное отступление от протокола, плана, программы исследования после даты начала исследования;

1.47. патентованный материал - материал, защищенный законодательством от незаконного использования;

1.48. первичные клетки - клетки, изолированные из животного или растительного источника, имеющие ограниченную продолжительность жизни;

1.49. перекрестное загрязнение - загрязнение исследуемого вещества другим исследуемым веществом или тест-системы другим исследуемым веществом или другой тест-системой, которые вносятся непреднамеренно и загрязняют исследуемое вещество или повреждают тест-систему;

1.50. периферические компоненты - любое связанное с помощью интерфейса оборудование или вспомогательные или удаленные компоненты;

1.51. поверка средства измерений - совокупность операций, выполняемых государственной метрологической службой или другими аккредитованными юридическими лицами с целью определения и подтверждения соответствия средства измерений установленным техническим и метрологическим требованиям;

1.52. поставщик - юридическое лицо, выполняющее в рамках договора с испытательной лабораторией обязательства по обеспечению доклинических (неклинических) исследований оборудованием, реактивами, расходными материалами, тест-системами;

1.53. приемочные испытания - выполненное испытание компьютеризированной системы в предполагаемой рабочей среде с целью определения соответствия критериям приемки испытательной лаборатории, а также приемлемости системы для эксплуатации;

1.54. программное обеспечение - операционная система, программа или набор программ, стандартных (рутинных) программ и подпрограмм, контролирующих работу компьютера;

1.55. программное обеспечение – программа, приобретенная или разработанная, адаптированная или приспособленная к требованиям испытательной лаборатории с целью контроля процессов, сбора, обработки, представления данных и (или) архивирования;

1.56. протокол, план, программа исследования - документ, содержащий основные задачи, методологию, процедуры, статистические аспекты, организацию и планирование ресурсов доклинического (неклинического) исследования (включая его этапы и части), а также меры по обеспечению безопасности участвующих в нем систем;

1.57. резервное копирование - меры, предпринимаемые для восстановления файлов данных и программного обеспечения, возобновления обработки данных или использования альтернативного компьютерного оборудования после системного сбоя или аварии;

1.58. резюме (автобиография) - документ, подтверждающий образование, профессиональную подготовку и опыт;

1.59. руководитель исследования - лицо, ответственное за общее проведение неклинического исследования безопасности для здоровья человека и окружающей среды;

1.60. руководство испытательного участка (при его назначении) - лицо, ответственное за контроль стадии (стадий) исследования, за которое несет ответственность, и проведение исследования согласно Стандарту;

1.61. руководство испытательной лаборатории - лицо, у которого есть полномочия и официальная ответственность за организацию и функционирование испытательной лаборатории согласно Стандарта;

1.62. серия - определенное количество или партия исследуемого вещества, произведенного в течение определенного производственного цикла в такой форме, когда предполагается однородность его содержания и характеризоваться как таковое;

1.63. система обеспечения качества - комплекс мер, направленный на соблюдение Стандарта со стороны персонала и предназначен для обеспечения управления испытательной лабораторией;

1.64. спецификация на исследуемое вещество (лекарственное средство) - документ, устанавливающий требования к исследуемому веществу (лекарственному средству);

1.65. спецификация на тест-системы - документ, устанавливающий требования к тест-системам;

1.66. спонсор (разработчик) лекарственного средства - юридическое лицо, которое заказывает, оказывает финансовую поддержку и (или) запрашивает проведение доклинического, неклинического исследования безопасности для здоровья человека и окружающей среды;

1.67. стандартные операционные процедуры (далее - СОП) - документально оформленные процедуры, в которых описано, как проводить исследования или виды деятельности, обычно не указанные подробно в протоколах, планах, программах или указаниях по проведению исследований;

1.68. тест-система - используемая в исследовании биологическая, химическая, физическая система, аналитическое оборудование или их комбинация;

1.69. токсикогеномика - исследование реакции генома на стресс-факторы окружающей среды или токсичные вещества, с целью определения соотношения между токсическими реакциями на токсичные вещества и изменениями в генетических профилях объектов, подвергшихся воздействию этих токсичных веществ;

1.70. токсикометабономика - количественное измерение зависящей от времени, многопараметрической метаболической реакции живых систем на патофизиологические стимулы или генетическую модификацию путем систематического изучения состава биожидкости с использованием технологии ядерно-магнетического резонанса (далее – ЯМР), распознавания набора, для определения связи токсичности органа-мишени со спектральными наборами ЯМР и определения новых суррогатных маркеров токсичности;

1.71. токсичность - мера вредного воздействия исследуемого материала на организм в условиях однократного или многократного введения;

1.72. трансгенные клетки - клетки, получившие трансфекцию одного или более чужеродного гена, которые впоследствии имеют характеристики и функции, которые в родительской клетке отсутствуют или присутствуют только с низкими уровнями экспрессии;

1.73. фаза (этап) - определенный вид доклинического (неклинического) исследования, проводимый одной из испытательных площадок при проведении многоцентрового исследования;

1.74. электронная подпись - запись в виде магнитных импульсов или трансляция (компиляция) компьютерных данных любого символа или последовательностей символов, выполняемых, адаптированных или авторизованных определенным лицом в качестве эквивалента собственноручной подписи данного лица.

3.

2. Основные положения


2.1 Система обеспечения качества.

2.1.1 Общая информация

2.1.1.1 Испытательная лаборатория, проводящая доклинические (неклинические) исследования имеет действующую документально оформленную систему обеспечения качества для гарантии того, что исследования проводятся согласно Стандарту.

2.1.1.2 Система обеспечения качества имеет в наличии утвержденные СОП, в которых подробно и последовательно описан порядок осуществления (выполнения) всех лабораторных и производственных операций, включая:

а) поступление, идентификацию, маркировку, обработку, отбор проб, использование, хранения и уничтожение (утилизацию) исследуемых веществ (лекарственных средств) и образцов сравнения;

б) обслуживание и поверку измерительных приборов и оборудования;

в) приготовление реактивов, питательных сред, кормов;

г) ведение записей, отчетов и их хранение;

д) обслуживание всех помещений, задействованных в проведении исследования;

е) прием, транспортировку, размещение, описание, идентификацию исследуемых веществ и тест-систем;

ж) осуществление протокола, плана, программы по обеспечению качества доклинического (неклинического) исследования исследуемого вещества (лекарственного средства).

2.1.1.3 Руководитель испытательной лаборатории назначает одного или нескольких лиц, несущих ответственность за систему обеспечения качества и обеспечивающих соблюдение ее другими сотрудниками испытательной лаборатории.

2.1.1.4 Независимое лицо не участвует и не задействовано в проведении исследования с проверкой качества.

2.1.1.5 Обязанности персонала, ответственного за обеспечение качества входят:

а) ответственность за разработку СОП, их внедрение в испытательной лаборатории, включая систематическую проверку их соблюдения;

б) проведение инспекции с целью подтверждения соответствия исследования Стандарту, доступности персоналу исследования протокола, плана, программы исследования и СОП, а также подтверждение факта их исполнения при проведении исследования.

Инспекции на три вида, в соответствии с тем, как указано в программе обеспечения качества и стандартных операционных процедурах:

1. инспекции исследований;

2. инспекции испытательных площадок;

3. инспекции процедур.

Документация о таких инспекциях хранится согласно руководства по обеспечению качества в соответствии с разделом по обеспечению качества;

в) проверка заключительных отчетов для подтверждения того, что методы, процедуры, наблюдения и результаты изложены точно и полностью и в полной мере отражают первичные данные исследований;

г) сообщение в письменном виде о результатах проверок руководству испытательной лаборатории, руководителю исследования, ведущему исследователю и, при необходимости, другим руководящим работникам;

д) подготовка и подписание заключения, прилагаемого к заключительному отчету, в котором указаны типы инспекционных проверок, даты их проведения, включая информацию об этапе проверяемого исследования, и даты передачи результатов инспектирования руководству испытательной лаборатории, руководителю исследования и ведущему исследователю. Заключение также содержить информацию о том, что первичные данные исследования отражены в заключительном отчете достоверно.

2.2 Персонал испытательной лаборатории

2.2.1 Обязанности руководства испытательной лаборатории

2.2.1.1 Руководство испытательной лаборатории обеспечивает соответствие Стандарту.

2.2.1.2 Руководство обеспечивает:

а) наличие достаточного количества сотрудников, соответствующего оборудования, средств и материалов для своевременного и надлежащего проведения исследования;

б) ведение учета квалификаций, обучения, опыта и описания работ каждого специалиста и технического персонала;

в) понимание выполняемых функций и предоставление необходимого обучения;

г) наличие и выполнение технически обоснованных СОП, утверждение СОП и изменения к ним;

д) наличие системы обеспечения качества с ответственным персоналом;

е) перед началом каждого исследования назначение сотрудника в качестве руководителя исследования с квалификацией, соответствующей целям исследования. Замена руководителя исследования проводится согласно утвержденным СОП и оформляется документально;

ж) в случае многоцентрового исследования назначается ведущий исследователь с соответствующим образованием, квалификацией и опытом. Замена ведущего исследователя проводится согласно утвержденным СОП и оформляется документально;

з) утверждение документально оформленного протокола, программы исследования руководителем исследования;

и) контроль за предоставлением руководителем утвержденного протокола протокола, плана, программы исследования персоналу отдела обеспечения качества;

к) ведение учета всех документов в соответствии с СОП;

л) назначение сотрудника, ответственного за руководство архивом;

м) ведение основного графика;

н) в случае многоцентрового исследования осуществление тесной связи между руководителем исследования, ведущим исследователем, программой обеспечения качества и персоналом исследования;

о) установление процедуры контроля использования компьютеризированных систем по предназначению, их валидацию, функционирование и обслуживание согласно Стандарту.

2.2.2 Обязанности руководителя исследования

2.2.2.1 Руководитель исследования является централизованным контролирующим лицом в исследовании и несет ответственность за общее проведение исследования и подготовку заключительного отчета.

2.2.2.2 Руководитель исследования обеспечивает:

а) согласовывание протокола, плана, программы исследования и любые его (ее) изменения проставлением даты и подписи;

б) организацию работы по проведению исследования, распределяет обязанности между участниками исследования;

в) контроль за своевременным предоставление персоналу отдела обеспечения качества копии протокола, плана, программы исследования и всех его (ее) изменений согласно требованиям к проведению исследования;

г) предоставление протокола, плана, программы исследования и его (ее) изменения, а также СОП персоналу исследования;

д) оформление протокола, плана, программы исследования и заключительного отчета и изменения к ним;

е) соблюдение процедур, указанных в протоколе, плане, программе исследования, оценивает и документирует влияние любых отклонений от протокола, плана, программы исследования на качество и достоверность исследования;

ж) документальное оформление и регистрацию полученных исходных данных;

з) контроль за прохождением валидации компьютеризированных систем, используемых в исследовании;

и) подписание и датировку заключительного отчета с указанием признания ответственности за достоверность данных и указанием соответствия исследования Стандарту;

к) контроль за архивированием протокола, плана, программы исследования, заключительного отчета, исходных данных и всей документации после окончания (или прекращения) исследования.

2.2.3 Ведущего исследователь обеспечивает проведение исследования согласно соответствующему Стандарту.

2.2.4 Обязанности персонала, участвующего в исследовании

2.2.4.1 Персонал, задействованный в проведении исследования, осуществляет соблюдение Стандарта.

2.2.4.2 Персонал исследования имеет доступ к протоколу, плану, программе исследования и соответствующим СОП, которые имеют отношение к его работе в исследовании. Любые отклонения от протокола, плана, программы исследования оформляется документально и передается напрямую руководителю исследования и (или) при необходимости ведущему исследователю.

2.2.4.3 Персонал исследования обеспечивает своевременную и точную регистрацию исходных данных и их соответствие Стандарту, а также за качество этих данных.

2.2.4.4 Персонал исследования предпринимает оздоровительные профилактические меры для минимизации риска для здоровья и обеспечивать достоверность исследования. Персонал своевременно сообщает соответствующему лицу о санитарных или медицинских условиях с целью их устранения и недопущения влияния на исследование.

2.2.4.5 Для облегчения работы руководителя исследования и отдела обеспечения качества при краткосрочных исследованиях следует использовать руководство по применению Стандарта в краткосрочных исследованиях согласно приложения 1 к Стандарту, при исследованиях in vitro (ин витро) руководство по применению Стандарта для исследований in vitro (ин витро) согласно приложения 2 к Стандарту;

2.2.4.6 Роль и должностные обязанности руководителя исследования при проведении исследований согласно Стандарту регламентированы в приложения 3 к Стандарту.

2.2.4.7 Роль и обязанности спонсора в применении Стандарта регламентированы в приложения 4 к Стандарту.

2.3 Помещения для исследований

2.3.1 Общая информация

2.3.1.1 Помещения, предназначенные для проведения доклинических (неклинических) исследований, проектируются, располагаются и эксплуатируются в целях обеспечения качественного исполнения проводимых исследований.

2.3.1.2 Структура испытательной лаборатории располагает возможностями для обеспечения адекватной степени разделения разных видов деятельности для надлежащего проведения каждого исследования.

2.3.2 Помещения для тест-систем

2.3.2.1 Испытательная лаборатория располагает достаточным количеством помещений и зон для изоляции тест-систем, в которых задействованы вещества или микроорганизмы с известной или подозреваемой биологической опасностью.

2.3.2.2 Располагает соответствующими помещениями и зонами для диагностики, исследования и контроля заболеваний, чтобы не допустить неприемлемого уровня повреждения тест-систем.

2.3.2.3 Располагает отдельными помещениями или зонами хранения сырья и оборудования, используемого в исследовании, которые обеспечивают соответствующую защиту от заражения, загрязнения или повреждения.

2.3.3 Помещения для проведения исследований исследуемых веществ (лекарственных средств) и образцов сравнения (контрольных образцов).

2.3.3.1 Для предотвращения загрязнения или смешивания отводятся отдельные помещения и зоны для получения и хранения исследуемых веществ (лекарственных средств) и образцов сравнения (контрольных образцов).

2.3.3.2 Помещения или зоны хранения испытуемых веществ располагаются отделенно от комнат или зон, в которых размещаются испытательные системы, которые обеспечивают сохранения состава, концентрации, чистоты, стабильности и безопасное хранение опасных веществ.

2.3.4 Помещения для архивирования оборудуются для обеспечения безопасного хранения протоколов, планов, программ исследования, исходных данных, заключительных отчетов, проб испытуемых веществ и образцов. Расположение архива и режим работы защищает его содержимое от порчи.

2.3.5 Удаление (уничтожение) отходов осуществляется не подвергая опасности проведение исследований и не искажая их результаты. Для этого требуется обеспечить соответствующие условия для сбора, хранения и вывоза отходов, а также процедур их дезактивации и последующей транспортировки.

2.4 Оборудование, материалы и реактивы

2.4.1 Оборудование, включая компьютеризированные системы, используемые для сбора и хранения данных и для контроля факторов окружающей среды, которые имеют отношение к исследованию размещаются с учетом особенностей, целей и назначения, соответствующих видам проводимых исследований.

2.4.2 Оборудование, используемое в исследовании, периодически подвергаются техническому обслуживанию, калибровке, очистке в соответствии с утвержденными СОП.

2.4.3 Исключается отрицательное влияние на испытательные системы оборудований и материалов, используемые в исследовании.

2.4.4 Химические вещества, реактивы и растворы используемые в исследований, маркируются с указанием состава (в соответствующих случаях концентрации), срока годности и указаний об особенностях хранения. Содержит информацию об источнике получения, даты приготовления и стабильности.

2.5 Тест-системы

2.5.1 Физические, химические

2.5.1.1 Оборудование, используемое для физико-химических исследований, имеет соответствие видам проводимых исследований.

2.5.1.2 Необходимо обеспечение целостности физических, химических тест-систем.

2.5.2 Биологические

2.5.2.1 Необходимо обеспечение надлежащих условии для размещения, хранения, обработки и содержания биологических тест-систем с целью обеспечения соответствующего качества исследования.

2.5.2.2 Вновь полученные животные и растительные испытательные системы изолируются в соответствии с утвержденными СОП. На начало исследования, испытательные системы проходят соответствующий карантин, допуск к использованию и соответствуют виду и целям исследования. Испытательные системы, пораженные болезнью или поврежденные в ходе исследования, изолируются и проходят исследования, при необходимости сохраняется целостность исследования. Любая диагностика и исследование любого заболевания перед и в ходе исследования регистрируется документально.

2.5.2.3 Ведется регистрация источника получения, даты и условий прибытия тест-систем.

2.5.2.4 Биологические испытательные системы проходят адаптацию к условиям исследований в течение соответствующего периода времени перед первым введением, применением исследуемого вещества или образца сравнения (контрольного образца).

2.5.2.5 Для надлежащей идентификации используемые тест-системы обозначается соответствующей маркировкой.

2.5.2.6 При использовании помещения или контейнеры с испытательными системами необходимо периодически подвергать санитарной обработке. Любой материал, контактирующий с испытательной системой, не содержить загрязнителей на уровне, мешающем проведению исследования.

2.6 Испытуемые вещества (лекарственные средства) и образцы сравнения (контрольные образцы)

2.6.1 Получение, обработка, отбор проб и хранение

2.6.1.1 Наличие информации о свойствах исследуемого вещества (лекарственного средства) и образцов сравнения (контрольных образцов), дате получения, сроке годности и полученном и использованном количестве в исследованиях.

2.6.1.2 Указываются процедуры обработки, отбора проб, и хранения с целью обеспечения надлежащего уровня гомогенности и стабильности, исключающего загрязнение или смешивание.

2.6.1.3 На контейнере для хранения обозначается соответствующая идентифицирующая информация, срок годности и особенности хранения.

2.6.2 Описание свойств

2.6.2.1 Каждое исследуемое вещество (лекарственное средство) и образец сравнения (контрольный образец) соответствующим образом идентифицируется (например, код, идентификационный номер по реестру Химической реферативной службы Американского химического общества), с указанием их названия, физических, химических, биологических, фармакологических свойств.

2.6.2.2 В каждом исследовании требуется информация о номере серии, чистоте, составе, концентрации и других характеристиках исследуемого вещества (лекарственного средства) и образцов сравнения (контрольных образцов).

2.6.2.3 В тех случаях, когда исследуемое вещество (лекарственное средство) предоставлено спонсором, разрабатывается совместная процедура между спонсором (разработчиком) и испытательной лабораторией по проверке подлинности исследуемого вещества (лекарственного средства), предназначенного для исследования.

2.6.2.4 Необходимо знать о стабильности испытуемого вещества (лекарственного средства) и образцов сравнения (контрольных образцов) в условиях хранения и исследований.

2.6.2.5 Если исследуемое вещество (лекарственное средство) применяется с вспомогательным материалом, необходимо определить гомогенность, концентрацию и стабильность исследуемого вещества в этом материале.

2.6.2.6 В каждом исследовании, кроме краткосрочных, необходимо обеспечить архивное хранение образцов каждой серии исследуемого вещества (лекарственного средства) для аналитических целей.

2.7 Стандартные операционные процедуры

2.7.1 Испытательная лаборатория имеет в наличии письменно оформленные СОП, утвержденные руководством испытательной лаборатории, которые предназначены для обеспечения качества и достоверности данных, полученных испытательной лабораторией в ходе проведения исследований. Внесение изменений в стандартные операционные процедуры одобряется руководством испытательной лаборатории.

2.7.2 В каждом отдельном подразделении и (или) каждой площадке испытательной лаборатории имеются копии действующих СОП, относящихся к их деятельности. В качестве дополнительных материалов к этим СОП используются опубликованные учебники, аналитические методы, статьи и руководства.

2.7.3 Отклонения от СОП, имеющих отношение к исследованию, документально оформляется, утверждается руководителем исследования и ведущим исследователем.

2.7.4 СОП разрабатывается, для каждого вида деятельности испытательной лаборатории. Перечень видов СОП, приведенных ниже является примерным.

2.7.5 Исследуемые вещества (лекарственные средства) и образцы сравнения (контрольные образцы): получение, идентификация, маркировка, обработка, отбор проб и хранение.

2.7.6 Оборудование, материалы и реактивы:

а) оборудование: использование, обслуживание, очистка и калибровка;

б) компьютеризированные системы: валидация, функционирование, обслуживание, безопасность, контроль за изменениями и резервная система;

в) материалы, реактивы и растворы: приготовление и маркировка.

2.7.7 Регистрация, подготовка отчетов, сохранение: кодирование исследований, сбор данных, подготовка отчетов, системы индексации, обработка данных, включая использование компьютеризированных систем.

2.7.8 Испытательные системы:

а) подготовка помещений и условий хранения испытательных систем;

б) процедуры получения, передачи, надлежащего размещения, хранения, описания, идентификации и обработки испытательной системы;

в) подготовка испытательной системы, наблюдения и анализы перед, в течение и в конце исследования;

г) размещение тест-систем на испытуемых площадках.

2.7.9 Процедуры обеспечения качества: работа персонала СОП по планированию, составлению графиков, проведению, документальному оформлению и подготовке отчетов об инспекциях.

4.

3. Проведение исследования


3.1. Протокол, план, программа исследования

3.1.1. В каждом исследовании имеется протокол, план, программа в письменной форме, согласованный руководством испытательной лаборатории и спонсором (разработчиком).

3.1.2. Протокол, план, программа исследования утверждается датированной подписью руководителя исследования.

3.1.3. Поправки протокола, плана, программы исследования имеет обоснование, одобряется датированной подписью руководителя исследования и приобщены к протоколу, плану, программе исследования.

Отклонения от протокола, плана, программы исследования имеет описание, объяснение, одобряется, своевременно датированы руководителем исследования или ведущим исследователем и сохранены с исходными данными исследования.

3.1.4. При краткосрочных исследованиях, используется общий протокол, план, программа исследования с соответствующими приложениями.

3.2. Содержание протокола, плана, программы исследования

3.2.1. Идентификация исследования, исследуемого вещества (лекарственного средства) и образца сравнения (контрольного образца);

3.2.1.1. Описание дизайна исследования;

3.2.1.2. Информация о целях и задачах исследования;

3.2.1.3. Идентификация исследуемого вещества (лекарственного средства) через код или название;

3.2.1.4. Исследуемое вещество (лекарственное средство) его описание, природа происхождения и характеристики;

3.2.2. Информация о спонсоре (разработчике) и испытательной лаборатории;

3.2.2.1. Название и адрес спонсора (разработчика);

3.2.2.2. Название и адрес задействованных испытательных лабораторий и испытательных площадок;

3.2.2.3. Фамилия и адрес руководителя исследования;

3.2.2.4. Фамилия и адрес ведущего исследователя, фамилии исследователей, принимавших участие в исследовании.

3.2.3. Даты

3.2.3.1. Дата утверждения протокола, плана, программы исследования с подписью руководителя исследования. Дата утверждения протокола, плана, программы исследования с подписью руководства испытательной лаборатории и спонсора (разработчика);

3.2.3.2. Предложенные экспериментальные даты начала и завершения исследования.

3.2.4. Методы исследований

Приводится подробное описание методов исследований, наименований тест-систем, используемых в исследовании, с обоснованием их выбора, способы и пути введения исследуемого вещества (лекарственного средства), методы статистической обработки, иные документы по проведению исследований;

3.2.5. Проблемные вопросы (в соответствующих случаях)

3.2.5.1. Обоснование выбора испытательной системы;

3.2.5.2. Описание испытательной системы, с указанием таких данных как название вида, штамма, субштамма, источника получения, количества, вида животных, их массы тела, пола, возраста и другой важной информации;

3.2.5.3. Способ применения и причина такого выбора;

3.2.5.4. Уровни доз и (или) концентрации, частота и продолжительность применения;

3.2.5.5. Подробная информация о структуре исследования, включая описание хронологии, всех методов, материалов и условий, вида и частоты проведенных анализов, измерений, наблюдений и исследований.

3.2.5.6. Все сведения (данные) наблюдений сохраняются.

3.3. Проведение исследования

3.3.1. Каждому исследованию присуждается уникальный номер. Все используемые в исследовании образцы, оборудование и материалы, документально отражается в материалах исследования, с целью их прослеживаемости. Исследование проводятся согласно протоколу, плану, программе исследования. Образцы исследуемых веществ (лекарственных средств) и образцы сравнения (контрольные образцы) маркируются соответствующими образом, обеспечивающим идентификацию.

3.3.2. Данные, получаемые в ходе исследования, точно и разборчиво регистрируются посредством раздельного внесения данных. На все записи ставятся подписи (визы) и датируются.

3.3.3. Поправки и изменения, вносимые в протокол, план, программу исследования, оформляются с указанием причин и обоснования, датируются и подписываются.

3.3.4. Данные, собираемые по мере прямого ввода в компьютер, имеют идентификацию на момент ввода данных лицом, ответственным за прямой ввод данных. Компьютеризированная система обеспечивает сохранение всех контрольных журналов со всеми изменениями данных, не скрывая исходные данные.

3.3.5. Доклинические (неклинические) исследования лекарственных средств проводятся в соответствии с порядком проведения доклинических (неклинических) исследований лекарственных средств согласно приложения 5 к Стандарту.

3.3.6. Многоцентровые исследования проводятся в соответствии с руководством по применению Стандарта для организации и проведения многоцентровых исследований согласно приложения 6 к Стандарту.

3.3.7. Компьютеризирванные системы используются в проведении иследований в соответствии с руководством по применению принципов Стандарта к компьютеризированным системам согласно приложения 7 к Стандарту.

5.

4. Оформление результатов исследования


4.1. Общая информация

4.1.1. Для каждого исследования готовится заключительный отчет.

4.1.2. При проведении краткосрочных исследований необходимо подготовить стандартизированный заключительный отчет со специальным приложением об особенностях исследования.

4.1.3. При проведении долгосрочных исследований подготавливается промежуточный отчет.

4.1.4. Отчеты ведущих исследователей и специалистов, задействованных в исследовании, подписываются ими собственноручно и датируются.

4.1.5. Заключительный отчет подписывается руководителем исследования и датируется, свидетельствуя о принятии ответственности за достоверность данных. Указывается степень соответствия принципам Стандарта. Заключительный отчет, при наличии, скрепляется печатью организации.

4.1.6. Изменения и дополнения в заключительном отчете представляется в форме поправок к отчету. Указывается причина исправлений или дополнений. Все поправки подписывается и датируется руководителем исследования.

4.1.7. Изменение формата заключительного отчета согласно требованиям государственной регистрации или уполномоченного органа не рассматривается как дополнение или поправка в заключительный отчет.


4.2. Содержание заключительного отчета

4.2.1. Идентификация исследования, исследуемого вещества (лекарственного средства) и образца сравнения (контрольного образца);

4.2.1.1. Развернутое описание дизайна исследования;

4.2.1.2. Идентификация исследуемого вещества (лекарственного средства) через код или название;

4.2.1.3. Идентификация образца сравнения (контрольного образца) по наименованию;

4.2.1.4. Характеристика свойств исследуемого вещества (лекарственного средства), включая чистоту, стабильность и гомогенность.

4.2.2. Информация о спонсоре (разработчике) и испытательной лаборатории

4.2.2.1. Название и адрес спонсора (разработчика);

4.2.2.2. Название и адрес задействованных испытательных лабораторий и испытательных площадок;

4.2.2.3. Фамилия и адрес руководителя исследования;

4.2.2.4. Фамилия и адрес ведущего исследователя;

4.2.2.5. Фамилии специалистов, предоставивших свои отчеты для окончательного отчета.

4.2.3. Даты начала и завершения исследования и его этапов.

4.2.4. Цели и задачи исследования;

4.2.5. Описание материалов и методов исследований

4.2.5.1. Описание используемых материалов и методов исследований:

4.2.5.1.1. Описание исследуемого вещества (лекарственного средства), включая сведения о его физических, химических, биологических и фармацевтических свойствах, составе готовой лекарственной формы;

4.2.5.1.2. Характеристика и обоснование тест-системы, отобранной для доклинических исследований;

4.2.5.1.3. В случае использования биологической тест-системы (животных) указать вид, возраст, количество животных в каждой группе, пол, показатель массы тела, источник питания;

4.2.5.1.4. Режим дозирования, кратность и путь введения исследуемого вещества (лекарственного средства);

4.2.5.1.5. Схема проведения доклинического (неклинического) исследования исследуемого вещества (лекарственного средства);

4.2.5.1.6. Описание методов статистической обработки результатов.

4.2.6. Результаты

4.2.6.1. Краткий обзор результатов;

4.2.6.2. Вся информация и данные, требуемые протоколом, планом, программой исследования;

4.2.6.3. Предоставление результатов, включая расчеты и количественное определение статистической значимости, обобщающие таблицы (графики) с соответствующей статистической обработкой и комментариями к ним;

4.2.6.4. Оценка и обсуждение результатов исследования и выводы.

4.2.7. Хранение. Место хранения протокола, плана, программы, проб исследуемого вещества (лекарственного средства) и образцов сравнения (контрольных образцов), исходных данных заключительного отчета.

6.

5. Хранение документов и материалов


5.1. Документы, имеющие отношение к исследованию, хранятся в архивах в течение не менее пяти лет после получения регистрации лекарственного средства, если иной период хранения не оговорен спонсором:

5.1.1. Протокол, план, программа исследования, исходные данные, пробы исследуемого вещества (лекарственного средства) и образцов сравнения (контрольных образцов) и заключительный отчет о каждом исследовании;

5.1.2. Документы обо всех проведенных инспекциях и аудитах;

5.1.3. Документы о квалификациях, обучении, опыте и должностные инструкции персонала;

5.1.4. Документы и отчеты об использовании и калибровке оборудования;

5.1.5. Документы о валидации компьютеризированных систем;

5.1.6. Документы обо всех предыдущих СОП;

5.1.7. Документы о контроле состояния окружающей среды.

При отсутствии установленного периода хранения документов окончательное решение о времени хранения любых материалов исследования оформляется документально. Если пробы испытуемого вещества (лекарственного средства) и контрольных образцов или сами образцы утилизируют до истечения требуемого периода хранения по какой-либо причине, в таком случае указывается обоснование и оформляется документально. Пробы исследуемого вещества (лекарственного средства) и контрольных образцов или сами образцы хранятся в течение такого периода времени, когда качество препарата позволяет провести их оценку.

Для упорядочения хранения и облегчение извлечение информации данные, хранимые в архивах, идентифицируются.

5.2. Доступ к архивам имеет персонал, уполномоченный руководством. Перемещение данных из архива и в архив тщательно регистрируется.

5.3. Если испытательная лаборатория или архив испытательной лаборатории, работающий по контракту, прекращает деятельность и не имеет правопреемника, архив передается в архивы спонсора исследования (разработчика).


7.

6. Инспектирование. Процедуры контроля соблюдения Стандарта


6.1. Руководство инспектированием

6.1.1. Уполномоченный орган осуществляет:

а) гарантирование ответственности контролирующих выполнение Стандарта за подбор квалифицированных кадров (инспекторов), имеющих необходимый технический, научный опыт;

б) публикование документов, разработанные в развитие Стандарта в пределах своей территории;

в) публикование документов о проведении инспекций, инструкции, периодичность инспекций и (или) графики проведения инспекций;

г) обмен информацией в отношении программ контроля соблюдения Стандарта, проводится в соответствии с руководством по обмену информацией в отношении программ контроля соблюдения принципов Стандарта согласно приложения 8 к Стандарту;

д) ведение учета инспекций испытательных лабораторий и их статуса соответствия Стандарту и аудитов исследований, и опубликование информации об этом в открытых источниках, как в национальных, так и в международных целях проводится в соответствии с руководством для органов по контролю соблюдения Стандарта по подготовке ежегодных обзоров проверенных испытательных лабораторий согласно приложения 9 к Стандарту;

ж) обеспечение соблюдения конфиденциальности не только инспекторами, но также и другими лицами, имеющими доступ к конфиденциальной информации в результате осуществления деятельности по контролю соблюдения Стандарта;

з) обеспечение, за исключением случаев удаления коммерчески важной и конфиденциальной информации, предоставление отчетов об инспекциях испытательных лабораторий и аудитах исследований только в уполномоченный орган.

6.2. Персонал и обучение инспекторов

6.2.1. Обеспечение необходимым количеством инспекторов

Требуемое количество инспекторов зависит от:

а) количества задействованных испытательных лабораторий в программе контроля соблюдения Стандарта;

б) периодичности оценки статуса соответствия Стандарту испытательных лабораторий;

в) количества и сложности исследований, проводимых испытательными лабораториями;

г) количества специальных инспекций или аудитов, проводимых по запросу уполномоченного органа.

6.2.2. Обеспечить необходимую квалификацию и обучение инспекторов

 Инспекторы владеют квалификацией и практическим опытом в ряде научных дисциплин, имеющих отношение к исследованиям химических соединений (включая лекарственные средства).

Уполномоченный орган осуществляет:

а) соответствующее обучение инспекторов, с учетом индивидуальных квалификаций и опыта;

б) проводить консультации, включая в соответствующих случаях совместные обучающие мероприятия с персоналом уполномоченных органов в других странах с целью содействия международной согласованности в истолковании и применении принципов Стандарта, а также при контроле их соблюдения.

6.2.3. Гарантировать отсутствие финансового или другого интереса у инспекционного персонала, включая экспертов, работающих по контракту, при инспекции испытательных лабораторий или аудите исследований, а также фирм, спонсирующих такие исследования.

6.2.4. Обеспечить инспекторов подходящими средствами идентификации.

Инспекторами являются:

а) лица из числа постоянного штата уполномоченного органа или фармацевтического инспектората;

б) лица, нанятые по договору уполномоченным органом для выполнения инспекций испытательных лабораторий или аудитов исследований.

6.3. Программа контроля соблюдения Стандарта

Контроль соблюдения Стандарта предназначен для доказательства, что испытательные лаборатории применяют Стандарт при проведении исследований и гарантии, что полученные данные соответствуют нормам качества.

Программа контроля соблюдения Стандарта (далее - программа) включает:

6.3.1. Положения об инспекциях испытательных лабораторий. Эти инспекции включают в себя инспекции общего характера и аудиты исследований, текущих или завершенных;

6.3.2. Объем и масштаб программы. Программа включает в себя только ограниченное количество исследуемых веществ (лекарственных средств). Определяется объем контроля, как с учетом категорий лекарственных средств, так и видов исследований, проводимых на них (физические, химические, токсикологические и (или) экотоксикологические);

6.3.3. Указание на механизмы, в соответствии с которыми испытательные лаборатории включаются в программу;

6.3.4. Применение принципов Стандарта к данным по безопасности для здоровья и окружающей среды, собранным в регуляторных целях, является обязательным. Разрабатывается механизм, в соответствии с которым испытательные лаборатории функционирует в соответствии со Стандартом, проверяемым уполномоченным органом;

6.3.5. Предоставление информации о категориях инспекций испытательных лабораторий, аудитах исследований.

6.3.6. Указание на полномочия инспекторов в отношении прихода в испытательную лабораторию и их доступа к данным, являющихся собственностью испытательной лаборатории (включая образцы, СОП, другую документацию);

6.3.7. Описание процедуры инспекции испытательной лаборатории и аудиты исследования для подтверждения соблюдения Стандарта.

В документации описываются процедуры, которые используются для изучения организационных процессов и условий, в соответствии с которыми исследования планируются, проводятся, контролируются и регистрируются.

Описываются действия, которые предпринимаются после инспекций испытательных лабораторий и аудитов исследований.

6.4. Последующие действия после инспекций испытательных лабораторий и аудитов исследований

6.4.1. После завершения инспекции испытательных лабораторий и аудита исследований инспектор готовит письменный отчет о результатах.

6.4.2. Уполномоченный орган предпринимает действия при обнаружении отклонений от Стандарта в ходе или после инспекции испытательных лабораторий или аудита исследований. Соответствующие действия описаны в документах органа (организации), осуществляющий контроль.

6.4.3. Если в ходе инспекции испытательной лаборатории или аудита исследования обнаружены незначительные отклонения от Стандарта, испытательная лаборатория осуществляет устранение выявленных отклонений. Инспектор в заранее оглашенное время возврашается в испытательную лабораторию и проверяет внесение изменений.

6.4.4. При отсутствии отклонений или при выявлении незначительных отклонений, уполномоченный орган:

а) выдает заключение о том, что испытательная лаборатория проинспектирована и ее деятельность соответствует Стандарту. Указывается дата инспекции и в соответствующих случаях категория проведенного исследования в испытательной лаборатории на данный момент. Эти заключения используются для предоставления информации в уполномоченные органы других стран;

б) составляет подробный отчет о результатах инспектирования.

6.4.5. При выявлении серьезных отклонений, действия, предпринимаемые органом по контролю соблюдения Стандарта, зависят от конкретных обстоятельств каждого случая и правовых или административных положений, в соответствии с которыми был утвержден контроль соблюдения Стандарта. В частности, предпринимаются следующие действия:

а) выдача заключения с подробностями обнаруженных несоответствий или погрешностей, которые влияют на достоверность исследований, проведенных в испытательной лаборатории;

б) выдача рекомендации, что исследование признано недействительным;

в) временное прекращение инспекций испытательных лабораторий или аудитов исследований в испытательной лаборатории и, если это возможно с административной точки зрения, удаление испытательной лаборатории из программы контроля соблюдения Стандарта или из любого существующего списка или реестра испытательных лабораторий, подлежащих инспекциям соблюдения Стандарта;

г) требование включения заключения с подробным описанием отклонений в специальный отчет об исследовании;

д) действия в суде, если возникают такие обстоятельства, и правовые, административные процедуры это допускают.

6.5. Общие принципы инспектирования

6.5.1. Инспекции на соответствие Стандарту проводятся в любой испытательной лаборатории, изучающей данные по безопасности для здоровья и окружающей среды в регуляторных целях. Требуются инспекторы для аудита данных в отношении физических, химических, токсикологических свойств вещества или препарата. В некоторых случаях инспекторам потребуется помощь экспертов в определенных дисциплинах.

6.5.2. В силу существования широкого разнообразия испытательных лабораторий (в рамках как планировки, так и структуры управления), а также разных видов исследований, с которым и сталкиваются инспекторы, им необходимо использовать свое собственное суждение для оценки степени и объема соответствия Стандарту. Инспекторы применяют непротиворечивые подходы при оценке, в случае конкретной испытательной лаборатории или исследования, достижения соответствующего уровня соблюдения каждого принципа Стандарта.

6.5.3. В деятельность инспекторов не входят изучение научной структуры исследования или объяснение результатов в отношении рисков для здоровья человека или окружающей среды. Эти аспекты рассматриваются уполномоченным органом.

6.5.4. Инспекции испытательных лабораторий и аудиты исследований неизбежно нарушают исследовательскую работу. Инспекторы осуществляют свою работу по строгому плану и по возможности учитывают желания управляющего персонала испытательной лаборатории в отношении времени посещения определенных площадок испытательной лаборатории.

6.5.5. В течение инспекций испытательных лабораторий и аудитов исследований инспекторы имеют доступ к конфиденциальной коммерчески важной информации. Важно гарантировать тот факт, чтобы эта информация была доступна только уполномоченному персоналу. Обязанности персонала по этому вопросу определены в программе контроля соблюдения Стандарта.

6.6. Процедуры инспекции испытательной лаборатории

6.6.1. Предварительная инспекция

6.6.1.1. Цель – познакомить инспектора с испытательной лабораторией, которая подлежит инспекции на предмет структуры управления, физического расположения зданий и ряда исследований.

6.6.1.2. Перед проведением инспекции испытательной лаборатории или аудита исследования инспекторы знакомятся с испытательной лабораторией, подлежащей инспектированию. Необходимо изучить только существующую информацию об испытательной лаборатории. Сюда относятся предыдущие отчеты об инспекциях, расположение испытательной лаборатории, структурная схема организации, отчеты об исследованиях, протоколы и резюме персонала. Ниже перечислена первостепенно необходимая информация:

а) вид, величина и расположение испытательной лаборатории;

б) ряд исследований, которые будут анализироваться при инспекции;

в) структура управления испытательной лабораторией.

6.6.1.3. Инспекторы отмечают недостатки, выявленные предыдущими инспекциями испытательной лаборатории. В том случае, если в испытательной лаборатории ранее не проводили инспекции, для получения соответствующей информации проводится предварительная инспекция.

6.6.1.4. Испытательную лабораторию предварительно уведомляют о дате и времени приезда инспектора и продолжительности пребывания в здании. Это позволит соответствующему персоналу подготовить необходимые документы. В тех случаях, когда инспекции подлежат определенные документы и записи, необходимо поставить об этом в известность испытательную лабораторию, заранее до начала проверки, чтобы эти данные были готовы без промедления в течение инспекции испытательной лаборатории.

6.6.2. Конференция в начале инспекции

6.6.2.1. Цель – проинформировать руководителей и персонал испытательной лаборатории о причине предстоящей инспекции испытательной лаборатории и аудите исследования, определить площадки испытательной лаборатории и исследование, выбранное для аудита, персонал и документы, задействованные в проверке.

6.6.2.2. В начале посещения испытательной лаборатории с руководителями испытательной лаборатории необходимо обсудить административные и практические моменты инспекции лаборатории и аудита исследования. В начале конференции инспекторам рекомендуются:

а) рассказать о цели и масштабе проверки;

б) описать документацию, которая будет необходима для инспекции испытательной лаборатории;

в) выяснить или запросить информацию о структуре управления (организации) и персонале испытательной лаборатории;

г) запросить информацию о проведении исследований, не подчиняющихся принципам Стандарта на территориях испытательной лаборатории, в которых проводятся доклинические (неклинические) исследования;

д) сделать первоначальное определение отделений испытательной лаборатории, подлежащих проверке в ходе инспекции;

е) описать документы и образцы, которые будут необходимы для текущих и завершенных исследований, выбранных для аудита;

ж) известить о проведении заключительной конференции в конце инспекции.

6.6.2.3. Перед продолжением инспекции испытательной лаборатории инспекторам рекомендуется установить контакт со службой обеспечения качества (далее – СОК) испытательной лаборатории.

6.6.2.4. При инспекции испытательной лаборатории инспектор сопровождается сотрудником СОК.

6.6.2.5. Инспекторы вправе потребовать отдельное помещение для проверки документов и проведения других действий, связанных с инспекцией.

6.6.3. Инспекция организации и персонала

6.6.3.1. Целью данной инспекции является определение наличия достаточного количества квалифицированного персонала, кадровых ресурсов, инфраструктуры для проведения различных исследований. А так же выявление соответствия требованиям организационной структуры и политики в отношении обучения персонала и контроля за состоянием здоровья персонала.

6.6.3.2. Руководство испытательной лаборатории представляет такие документы, как:

а) планы здания;

б) научно-исследовательские схемы организации и управления испытательной лаборатории;

в) резюме сотрудников, задействованных в исследованиях, выбранных для аудита;

г) перечень текущих и завершенных исследований с информацией о виде исследования, датах начала, завершения, системе исследований, способе применения исследуемого вещества и фамилии руководителя исследования;

д) политика контроля состояния здоровья персонала;

е) описание работы персонала, программы обучения персонала и все необходимые документы;

ж) указатель СОП испытательной лаборатории;

з) специфические СОП, имеющие отношение к исследованиям и процедурам, которые проходят инспекцию и аудит;

и) список руководителей исследования и спонсоров, имеющих отношение к аудиту исследования.

6.6.3.3. Инспектор проверяет:

а) перечень текущих и завершенных исследований для определения уровня работы, проделанной испытательной лабораторией;

б) фамилию и квалификации руководителя исследования, руководителя СОК и другого персонала;

в) наличие СОП для всех соответствующих областей проверки.

6.6.4. Инспекция программы обеспечения качества

6.6.4.1. Цель – определить соответствие методов обеспечения качества проводимых исследований принципам Стандарта.

6.6.4.2. Руководитель СОК показывает системы и способы проверки СОК и контроля исследований, а также способ регистрации наблюдений в течение контроля СОК. Инспекторы проверяют:

а) квалификации руководителя и всего персонала СОК;

б) работу СОК независимо от персонала, задействованного в исследованиях;

в) характер планирования и проведения инспекций СОК, контроль определенных важных стадий исследования, имеющиеся в наличии ресурсы для проведения инспекций СОК и деятельность по контролю;

г) если исследования непродолжительные и контроль каждого исследования невозможен, наличие договоренности о проверке на выборочной основе;

д) масштаб и глубина контроля СОК в течение практических стадий исследования;

е) масштаб и глубина контроля СОК стандартных операций испытательной лаборатории;

ж) процедуры СОК при проверке заключительного отчета с целью обеспечения его согласованности с исходными данными;

з) получение руководством испытательной лаборатории отчетов из СОК в отношении проблемных вопросов, которые влияют на качество или достоверность исследования;

и) действия, предпринимаемые СОК при обнаружении отклонений от нормы;

к) роль СОК в тех случаях, если они имеют место, когда исследования или их часть проводятся в контрактных испытательных лабораториях;

л) роль СОК в определенных случаях, если они имеют место, при пересмотре, изучении и внесении изменений в СОП.

6.6.5. Инспекция помещений испытательной лаборатории

6.6.5.1. Цель – определить, имеет ли испытательная лаборатория, внутри и снаружи, соответствующую величину, построение, месторасположение и соответствует ли требованиям проводимых исследований.

6.6.5.2. Инспектор проверяет:

а) позволяет ли структура испытательной лаборатории адекватную степень разделения, например, чтобы испытуемые вещества, животные, добавки, патологические образцы не подвергались перекрестной контаминации;

б) существование и надлежащее функционирование контроля окружающей среды в критических зонах, например, вивария и других биологических тест-системах, зоны хранения испытуемых веществ, зоны испытательной лаборатории;

в) общая организация отвечает требованиям, предъявляемым к испытательным лабораториям, и существуют, при необходимости, процедуры контроля сельскохозяйственных вредителей.

6.6.6. Инспекция обращения, размещения и локализации биологических тест-систем

6.6.6.1. Цель – определить в случае проведения исследований на животных и других биологических тест-системах, имеет ли испытательная лаборатория достаточные средства и условия для обращения с ними, размещения и локализации, предотвращения стрессовых обстановок, которые влияют на испытательную систему и на качество данных.

6.6.6.2. В испытательной лаборатории проводятся исследования, требующие привлечения разных видов животных или растений, а также микробных или других клеточных или субклеточных систем. Вид используемых тест-систем определяет аспекты в отношении обращения, размещения и локализации, которые будет проверять инспектор. В зависимости от тест-системы и по своему собственному мнению инспектор проверяет:

а) соответствие испытательной лаборатории используемым испытательным системам и требованиям исследования;

б) наличие договоренностей о карантине животных и растений, поступающих в испытательную лабораторию, и удовлетворительное функционирование этих договоренностей;

в) наличие договоренностей об изоляции животных (или других составляющих испытательной системы в случае необходимости), о которых известно или которых подозревают в заболевании или переносе заболеваний;

г) соответствующий требованиям контроль и регистрация данных о состоянии здоровья, поведении или других аспектах, которые имеют отношение к испытательной системе;

д) наличие соответствующего требованиям, надлежащего и эффективного оборудования для поддержания необходимых условий окружающей среды, требуемых для каждой испытательной системы;

е) содержание в чистоте клеток животных, кормушек, резервуаров и других контейнеров, а также сопутствующего оборудования;

ж) проведение при необходимости проверок условий окружающей среды и вспомогательных систем;

з) наличие оборудования для удаления и утилизации отходов животных и тест-систем, надлежащее содержание этого оборудования с целью минимизации заражения паразитами, запахов, опасности возникновения заболеваний и загрязнения окружающей среды;

и) наличие зон хранения корма для животных или аналогичных материалов для всех тест-систем. Эти зоны не используются для хранения других материалов, таких как испытуемые вещества, химикаты или дезинфицирующие вещества для контроля за сельскохозяйственными вредителями. Эти зоны отделяются от зон, в которых находятся животные или содержатся другие биологические испытательные системы;

к) защита хранящегося корма и подстилок от повреждений вследствие неблагоприятных условий окружающей среды, заражения или загрязнения.

6.6.7. Инспекция оборудования, материалов и реактивов

6.6.7.1. Цель – определить, имеет ли испытательная лаборатория правильно размещенное операционное оборудование в достаточном количестве и достаточной мощности для удовлетворения требований проводимых исследований в испытательной лаборатории; проверка надлежащей маркировки, использования и хранения материалов, реактивов и образцов.

6.6.7.2. Инспектор проверяет:

а) чистоту и надлежащее функционирование оборудования;

б) ведение регистрации данных о функционировании, содержании, калибровке и валидации измерительного оборудования и приборов (включая компьютеризированные системы);

в) надлежащую маркировку материалов и химических реактивов и их хранение при соответствующих температурах, соблюдение сроков годности. Маркировка на реактивах содержит источник получения, вид реактива, концентрацию и (или) другую соответствующую информацию;

г) на образцах указывается испытательная система, исследование, состав и дата взятия;

д) используемое оборудование и материалы не влияют в значительной степени на испытательные системы.

6.6.8. Инспекция тест-систем

6.6.8.1. Цель – определить наличие соответствующих требованиям процедур для обращения и контроля испытательных систем, которые необходимы для проводимых исследований в испытательной лаборатории, например, химические и физические системы, клеточные и микробные системы, растения и животные.

6.6.8.2. Физические и химические системы. Инспектор проверяет:

а) если требуется протоколом, планом, программой исследования Ғ определение стабильности испытуемых и контрольных веществ и использование контрольных веществ, указанных в протоколах, программах исследования;

б) в автоматических системах данные, полученные в виде графиков, кривых самописца или компьютерных распечаток, регистрируются как исходные данные и архивируются.

6.6.8.3. Биологические тест-системы. Учитывая соответствующие аспекты, имеющие отношение к обращению, размещению и локализации биологических тест-систем, инспектор проверяет:

а) испытательные системы соответствуют тем, которые указаны в протоколах, программах исследования;

б) испытательные системы соответствуют требованиям и, при необходимости, однозначно идентифицированы в исследовании; наличие документов о получении тест-систем: количество полученных, использованных, замененных и утилизированных тест-систем;

в) надлежащая идентификация со всей необходимой информацией помещения или контейнеров с испытательными системами;

г) обеспечение раздельного проведения исследований на одних видах животных (или одних биологических тест-системах), но на разных веществах;

д) соответствующее требованиям разделение видов животных (и других биологических тест-систем) в помещениях или по периодам времени;

е) соответствие условий биологической испытательной системы той системе, которая указана в протоколе, плане, программе исследования или в СОП в отношении таких аспектов, как температура или циклы дня и ночи;

ж) соответствие регистрации получения, обращения, размещения или локализации, содержания и оценки состояния испытательным системам;

з) соответствие информации в письменном виде о проверке, карантине, заболеваемости, смертности, действии на окружающую среду, диагностике и исследовании животных и растительных тест-систем каждой биологической испытательной системы;

и) наличие положений о надлежащей утилизации тест-систем в конце исследований.

6.6.9. Инспекция испытуемых и контрольных веществ

6.6.9.1. Цель – определить, имеет ли испытательная лаборатория процедуры, предназначенные для гарантии того, что подлинность, активность и состав испытуемых и контрольных веществ соответствует спецификациям, а также для надлежащего получения и хранения испытуемых и контрольных веществ.

6.6.9.2. Инспектор проверяет:

а) наличие информации в письменном виде о получении (включая идентификацию ответственного лица), обращении, отборе проб, использовании и хранении испытуемых и контрольных веществ;

б) надлежащую маркировку контейнеров с исследуемыми и контрольными веществами;

в) соответствие условий хранения для сохранения концентрации, чистоты и стабильности испытуемых и контрольных веществ;

г) наличие информации в письменном виде об определении подлинности, чистоты, состава, стабильности и предотвращении загрязнения испытуемых и контрольных веществ, если применимо;

д) в соответствующих случаях наличие процедур для определения гомогенности и стабильности смесей, содержащих испытуемые и контрольные вещества;

е) маркировку контейнеров, содержащих смеси (или растворы) испытуемых и контрольных веществ, и в соответствующих случаях регистрацию данных о гомогенности и стабильности их содержания;

ж) если исследование длится более четырех недель, взятие образцов из каждой серии испытуемых и контрольных веществ в аналитических целях и их сохранение в течение соответствующего периода времени;

 з) процедуры для смешанных веществ, предназначенные для предотвращения погрешностей при определении подлинности или перекрестного загрязнения.

6.6.10. Инспекция стандартных операционных процедур

6.6.10.1. Цель – определить, имеет ли испытательная лаборатория СОП в письменной форме в отношении всех важных аспектов своей деятельности, учитывая то, что одним из наиболее важных методов управления при контроле деятельности испытательной лаборатории является использование СОП в письменной форме. Это напрямую относится к типовым составляющим элементам исследований, проводимых в испытательной лаборатории.

6.6.10.2. Инспектор проверяет:

а) наличие в каждом помещении испытательной лаборатории соответствующих утвержденных копий СОП;

б) проведение процедур по пересмотру и обновлению СОП;

в) утверждение и датирование любых поправок и изменений в СОП;

г) документы с регистрацией предыдущих СОП;

д) наличие СОП, в частности, для следующих видов деятельности:

е) получение; определение подлинности, чистоты, состава и стабильности; маркировка; обращение; отбор проб; использование; хранение исследуемых веществ (лекарственных средств) и образцов сравнения (контрольных образцов);

ж) использование, обслуживание, очистка, калибровка и валидация измерительного оборудования, компьютеризированных систем и оборудования по контролю состояния окружающей среды;

з) приготовление реактивов и дозирование исследуемых веществ (лекарственных средств) и образцов сравнения (контрольных образцов);

и) регистрация данных, подготовка отчетов, хранение и извлечение документов и отчетов;

к) подготовка и контроль состояния окружающей среды в помещениях с испытательными системами;

л) получение, перемещение, размещение, описание, определение подлинности и обращение с испытательными системами;

м) обращение с испытательными системами до начала, в течение и в конце исследования;

н) утилизация тест-систем;

о) использование очищающих средств и средств для контроля за сельскохозяйственными вредителями;

п) меры программы обеспечения качества.

6.6.11. Инспекция проведения исследования

6.6.11.1. Цель – проверить наличие протокола, плана, программы исследования в письменной форме и соответствие протокола, плана, программы и проведения исследования принципам Стандарта.

6.6.11.2. Инспектор проверяет:

а) подпись руководителя исследования на протоколе, плане, программе исследования;

б) подпись и датирование руководителем исследования любых изменений протокола, программы исследования;

в) регистрацию даты согласования протокола, программы исследования со спонсором (в соответствующих случаях);

г) соответствие измерений, наблюдений и результатов протоколу, плану, программе исследования и СОП;

д) полная, своевременная, точная и разборчивая регистрация результатов этих измерений, наблюдений и результатов, подписание (или инициалы) и датирование;

е) изменения в исходных данных, включая данные, хранимые в компьютерах, не внесли неясность в документы, включая причину изменения и лицо, ответственное за изменение, и дату, когда такое изменение было внесено;

ж) идентификацию данных, созданных компьютером или сохраненных, наличие соответствующих процедур по защите этих данных от неуполномоченных изменений или утери;

з) надежность, точность и валидацию компьютеризированных систем, использованных в исследовании;

и) изучение и оценку непредвиденных обстоятельств, зарегистрированных в исходных данных;

к) согласованность и полнота результатов в отчетах исследования (промежуточных и заключительных) и правильное отображение исходных данных.

6.6.12. Инспекция представления отчета о результатах исследования

6.6.12.1. Цель – определить соответствие заключительных отчетов принципам Стандарта.

6.6.12.2. При изучении заключительного отчета инспектор проверяет:

а) подпись и датирование руководителем исследования для подтверждения ответственности за валидацию исследования и соответствие проведенного исследования принципам Стандарта;

б) подпись и датирование другими ведущими учеными в том случае, если прилагаются отчеты из сопутствующих дисциплин;

в) включение отчета об обеспечении качества, подпись и датирование;

г) внесение изменений ответственным персоналом;

д) архивное размещение всех образцов, проб и исходных данных.

6.6.13. Инспекция хранения данных

6.6.13.1. Цель – определить, имеет ли испытательная лаборатория соответствующие документы и отчеты, меры предосторожности по безопасному хранению документов и материалов;

6.6.13.2. Инспектор проверяет:

а) утверждение лица, ответственного за архив;

б) устройства для хранения протоколов, планов, программ исследований, исходных данных (включая прерванные доклинические (неклинические) исследования), заключительных отчетов, образцов, проб и документов об образовании и обучении персонала;

в) процедуры для извлечения сохраненных данных;

г) ограничение доступа к архивам только для уполномоченного персонала, хранение документов у персонала, имеющего доступ к исходным данным, слайдам;

д) опись материалов, удаленных и восстановленных в архиве;

е) сохранение документов и материалов в течение требуемого периода времени, защита от утери или повреждения пожаром, неблагоприятными условиями окружающей среды.

6.7. Аудит исследований

6.7.1. Инспекции испытательных лабораторий включают в себя аудит исследований (текущих и завершенных). Проведение специфических аудитов исследований является требованием уполномоченного органа, и проводятся независимо от инспекций испытательных лабораторий. В силу существования большого разнообразия исследований, подвергаемые аудиту, применяется только общее руководство. Инспекторам и другим лицам, принимающим участие в аудите исследований, потребуется высказать собственное мнение о характере и масштабе исследований. Цель – восстановление исследования путем сравнения заключительного отчета с протоколом, планом, программой исследования, соответствующими СОП, исходными данными и другими сохраненными материалами.

6.7.2. При проведении аудита исследования инспектору следует:

а) получить фамилии, описание работы и краткое изложение обучения и опыта выбранного персонала, вовлеченного в проведение исследования;

б) проверить наличие достаточного количества персонала, обученного в определенных областях для проведения исследования;

в) изучить отдельные приспособления или специальное оборудование, используемое в исследовании, проверить документы о калибровке, эксплуатации и обслуживании такого оборудования;

г) изучить документы в отношении стабильности испытуемого вещества (лекарственного средства), результаты анализов исследуемого вещества (лекарственного средства) и образцов сравнения (контрольных образцов);

д) попытаться определить, по возможности при помощи интервьюирования, распределение обязанностей среди выбранных сотрудников, принимающих участие в исследовании, с целью подтверждения, что эти лица имели достаточно времени для выполнения своих задач, указанных в протоколе, плане, программе исследования или отчете;

е) получить копии всех документов в отношении процедур контроля или являющихся неотъемлемой частью исследования, включая:

ж) протокол, план, программа исследования;

з) используемые СОП на момент проведения исследования;

и) журналы учета, лабораторные журналы, документы, рабочие таблицы, распечатки сохраненных в компьютере данных; в соответствующих случаях поверочные расчеты;

к) заключительный отчет;

л) если в исследованиях использовались, инспекторам следует зарегистрировать определенное количество отдельных животных с момента их прибытия в испытательную лабораторию до аутопсии. Инспекторам следует

м) обратить внимание на следующие записи: масса тела животных, прием пищи, воды, дозирование и введение препаратов, клинические наблюдения и результаты аутопсии, клиническая химия; патология.

6.8. Завершение инспекции или аудита исследования

6.8.1. После окончания инспекции испытательной лаборатории или аудита исследования инспектор готовится к обсуждению результатов с представителями испытательной лаборатории на заключительной конференции и подготавливает заключительный отчет (отчет о проведенной инспекции).

6.8.2. При обнаружении незначительных отклонений, в частности при инспекции крупной испытательной лаборатории, от требований принципов Стандарта, которые не оказывают серьезного влияния на достоверность исследований, проводимых в этой испытательной лаборатории. В таких случаях инспектор в отчете сообщает о том, что испытательная лаборатория работает согласно критериям Стандарта. Тем не менее, детали незначительных несоответствий или мелких погрешностей предоставляются руководству испытательной лаборатории. Руководство дает гарантии о принятии соответствующих мер по их устранению. Инспектор посещает испытательную лабораторию через заранее оговоренный период времени и проверяет принятие соответствующих мер.

6.8.3. Если в течение инспекции испытательной лаборатории или аудита исследования обнаружены серьезные отклонения от принципов Стандарта, которые, по мнению инспектора, влияют на достоверность исследования или на другие исследования, проводимые в испытательной лаборатории, инспектор сообщает об этом в уполномоченный орган. Действия, предпринимаемые этим органом и (или) уполномоченным органом в зависимости от ситуации, будут зависеть от характера и объема несоответствия, а также от юридических и (или) административных положений в программе соблюдения Стандарта.

6.8.4. Если аудит исследования проводился по запросу уполномоченного органа, необходимо подготовить полный отчет о результатах и отправить в уполномоченный орган.


8.

7. Арбитражные процедуры


Проблемы или разногласия во мнениях между инспекторами и руководством испытательной лаборатории разрешаются в ходе инспекции испытательной лаборатории или аудита исследований. Испытательная лаборатория заявляет протест против результатов инспекции испытательной лаборатории или аудита исследований на соответствие Стандарту и (или) в отношении действий в уполномоченный орган.

9.

8. Обеспечение качества


8.1. Система управления обеспечением качества

8.1.1. Руководство испытательной лаборатории несет ответственность за обеспечение работы испытательной лаборатории в целом в соответствии со Стандартом. Руководство при необходимости делегирует обозначенные виды деятельности по контролю среднему звену руководства, но общая ответственность сохраняется. Неотъемлемой ответственностью руководства является назначение и подбор необходимого количества квалифицированного и опытного персонала, включая сотрудников, необходимых для выполнения функций отдела обеспечения качества (далее – ОК).

8.1.2. В обязанности руководителя входит назначение соответствующего квалифицированного персонала для выполнения независимой функции ОК. Делегирование функций ОК, связанных с выполнением Стандарта, не нарушает независимость функционирования отдела ОК и не приводит вовлечение персонала СОК в проведение исследования, кроме исполнения функции контроля. Лицо, назначенное ответственным за ОК, имеет прямой доступ к разным уровням руководства, в частности к руководству испытательной лаборатории высшего уровня.

8.2. Квалификация персонала отдела обеспечения качества

8.2.1. Персонал отдела качества владеет соответствующими знаниями и имеет опыт, необходимый для исполнения своих обязанностей. Сотрудники ознакомлены с процедурами исследований, стандартами и системами, используемыми в испытательной лаборатории или в ее интересах.

8.2.2. Лицам, назначенных для исполнения функций ОК, необходимо иметь представление об основных принципах контролируемых видов деятельности. Они также имеют четкое представление о Стандарте.

8.2.3. В случае отсутствия специальных знаний или необходимости получения заключения еще одного лица рекомендуется обращение за экспертной помощью. Руководство обеспечивает наличие документально изложенной программы обучения, охватывающей все аспекты работы отдела ОК. При необходимости организовывается посещение внутренних и внешних семинаров и курсов. Рекомендуется обучение методам общения и улаживания конфликтов. Обучение проводится постоянно и подлежит периодической проверке.

8.2.4. Обучение персонала ОК оформляется документально, а также оценивается их компетентность. Эти документы постоянно обновляется и сохраняется.

8.3. Участие отдела обеспечения качества в разработке стандартных операционных процедур и протоколов, планов, программ исследований

8.3.1. Руководство несет ответственность за разработку, выпуск, распространение и сохранение СОП. Персонал ОК участвует в подготовке СОП, а так же, в большей степени, проверяют СОП перед применением с целью оценки их ясности и соответствия принципам Стандарта.

8.3.2. Руководство обеспечивает доступность протокола, плана, программы исследования персоналу ОК перед началом исследования, с целью:

8.3.3. контроля соответствия протокола, плана, программы исследования принципам Стандарта;

8.3.4. оценки согласованности протокола, плана, программы исследования;

8.3.5. определения важных стадий исследования;

8.3.6. планирования программы контроля в отношении исследования.

8.3.7. После внесения изменений в протокол, план, программу исследования копии протокола, плана, программы передается в ОК для упрощения контроля исследования.

8.4. Инспекции службы обеспечения качества

8.4.1. Программы ОК основаны на следующих видах инспекций:

8.4.2. инспекции исследований, включающие в себя инспекции, график проведения которых составлен согласно хронологии конкретного исследования и включает определение важных стадий исследования.

8.4.3. инспекции испытательных лабораторий, включающие в себя инспекции, инспекции общего оборудования и видов деятельности в испытательной лаборатории (в том числе монтаж, вспомогательные службы, компьютерная система, обучение, мониторинг окружающей среды, эксплуатация, калибровка).

8.4.4. инспекции процедур проводящиеся независимо от конкретных исследований. Выполняются для контроля процедур или процессов повторяющегося характера и осуществляются на выборочной основе. Проводятся в тех случаях, когда один и тот же процесс в испытательной лаборатории осуществляется очень часто, вследствие чего проведение инспекций отдельных исследований считается неэффективным или нецелесообразным. Следует признать, что инспекции отдельных процессов в рамках конкретных этапов, осуществляемых очень часто, приводят к появлению некоторых исследований, не проверенных в индивидуальном порядке в ходе экспериментальных этапов.

8.4.5. Работа персонала ОК и процедуры планирования в отношении проведения, документирования и подготовки отчетов об инспекциях описаны в СОП. Необходимо вести учет запланированных и текущих исследований. ОК имеет доступ к последнему обновленному варианту основного графика. Такой учет необходим для планирования видов деятельности ОК и оценки ОК в испытательной лаборатории.

8.4.6. Программа ОК с инспекциями и аудитами подлежит проверке в отношении организации и управления. Как персонал, так и руководство делают обоснование выбора методов, выбранных для исполнения своей работы.

8.5. Отчеты об инспекциях ОК

Уполномоченный орган при необходимости запрашивает информацию о видах инспекций и датах их проведения, включая стадию инспектируемого исследования. Содержание отчетов о проведении инспекций СОК не рассматривается органом по контролю соблюдения Стандарта, для исключения препятствованию СОК в подготовке отчетов об инспекции. Уполномоченный орган периодически запрашивает доступ к содержанию отчетов об инспекциях, чтобы проверить надлежащее функционирование ОК. Уполномоченный органом не используются такие отчеты как способ установления недостатков в проведенных исследованиях.

8.6. Аудиты данных и заключительные отчеты

Аудит исходных данных исследования ОК проводится разными способами. Отдел ОК при необходимости проверяет документы в ходе экспериментальных этапов исследования, инспекций процесса или в ходе аудита заключительных отчетов. Руководство обеспечивает, чтобы все заключительные отчеты, в отношении которых заявлено соответствие Стандартам, были проверены ОК. Такой аудит проводится на заключительной стадии подготовки проекта отчета, когда все исходные данные собраны и не планируется вносить никаких изменений.

8.6.1. Целью аудита заключительного отчета является определение того, что:

8.6.2. Исследование было проведено в соответствии с протоколом, планом, программой исследования и СОП;

8.6.2.2. Исследование было точным и полным образом отражено в отчете;

8.6.2.3. Отчет содержит все элементы, требуемые Стандартом;

8.6.2.4. Отчет характеризуется последовательностью и внутренней непротиворечивостью;

8.6.2.5. Первичные данные собраны полностью и в соответствии с требованиями Стандарта.

8.6.3. Сотрудникам СОК рекомендуется составлять заключительный отчет об аудите максимально подробно, для того, чтобы была возможность реконструировать аудит. Устанавливаются процедуры, в соответствии с которыми ОК будет узнавать обо всех дополнениях и изменениях в протоколе, плане, программе исследования и отчете в ходе этапа аудита.

8.6.4. Перед подписанием заключения, ОК контролирует, чтобы все проблемные вопросы, затронутые в ходе аудита ОК, были соответствующим образом рассмотрены в заключительном отчете, все согласованные действия были выполнены, и чтобы никаких изменений, требующих дополнительного аудита, не было внесено в отчет.

8.6.5. Любые исправления или дополнения завершенного заключительного отчета могут стать объектом аудита со стороны СОК, после чего будет необходимо предоставить пересмотренное или дополнительное заключение СОК.

8.7. Заключение отдела обеспечения качества

8.7.1. Подписанное заключение об обеспечении качества включается в заключительный отчет, в котором указаны виды инспекций и даты их проведения, даты сообщения результатов инспекции руководству, руководителю исследования и, когда применимо, ведущему исследователю. В обязанности руководства входит проведение процедур, гарантирующих, что заключение, выданное отделом ОК согласуется с заявлением руководителя исследования о соблюдении Стандарта и соответствует выданному заключительному отчету об исследовании.

8.7.2. Формат заключения ОК соответствует структуре отчета. Необходимо, чтобы заключение содержало полное название исследования, даты и стадии соответствующих видов контроля ОК. В случаях, когда инспекции отдельных исследований не являются частью запланированной программы обеспечения качества, обязательно наличие заключения, подробно описывающего контролирующие инспекции при краткосрочных исследований, когда повторяющиеся инспекции каждого исследования неэффективны или непрактичны.

8.7.3. Рекомендуется, чтобы заключение СОК было завершено только тогда, когда будет подтверждено заявление руководителя исследования о соответствии Стандарту. Заключение СОК также подтверждает факт, что в заключительном отчете отражены первичные данные. За руководителем исследования остается ответственность за обеспечение того, чтобы в заключительном отчете были выделены области исследования, не соответствующие Стандарту.

8.8. Служба обеспечения качества и исследования, не регулируемые нормативными требованиями

8.8.1. Соответствие Стандарту является нормативным требованием для одобрения доклинических (неклинических) исследований. Некоторые испытательные лаборатории проводят на одной площадке исследования, которые предназначены и не предназначены для предоставления в уполномоченный орган. Если исследования, не предназначенные для предоставления в уполномоченный орган, проводятся не в соответствии с Стандартом, что негативно влияет на соответствие Стандарту исследований, регулируемых нормативными требованиями.

8.8.2. В списках исследований, проводимых ОК, обозначаются как регулируемые, так и не регулируемые нормативными требованиями исследования, чтобы позволить провести надлежащую оценку рабочей нагрузки, пригодность испытательных лабораторий и возможное взаимное влияние в процессе проведения испытаний. Для выполнения данной задачи СОК владеет доступом к актуализированному экземпляру основного плана-графика. Является неприемлемым заявлять о соответствии принципам Стандарта уже начатого исследования, не соответствующего требованиям принципам Стандарта. Если проведение исследования, обозначенного в качестве соответствующего принципам Стандарта, продолжается как исследование, не соответствующее Стандарту, это четко документально оформляется.

8.9. Обеспечение качества в небольших испытательных лабораториях

8.9.1. В небольших испытательных лабораториях в случае непрактичности содержания персонала, предназначенного исключительно для ОК. Руководство назначает не менее одного сотрудника, с постоянного или частичной занятостью, отвечающего за координацию ОК. Продолжительная работа персонала ОК необходима для накопления опыта и обеспечения непротиворечивой интерпретации данных ОК. Сотрудники, принимающие участие в исследованиях, соответствующих Стандарту, выполняют функции ОК в отношении доклинических (неклинических) исследований, проводимых в других отделах испытательной лаборатории. Персонал, не являющийся штатным сотрудником испытательной лаборатории, выполняют функции ОК, если обеспечена необходимая эффективность, требуемая для соответствия Стандарту.

8.9.3. Данная информация при необходимости дополнительно применяется к многоцентровым исследованиям, при условии четкого определения общей ответственности за координацию.

  Приложение 1
к Стандарту надлежащей лабораторной
практики Республики Казахстан


Руководство по применению Стандарта в краткосрочных

Исследованиях




1. Общие положения

1.1. Стандарт являются общими и не касаются какого-либо конкретного вида анализа или порядка тестирования. В условиях действия принципов Стандарта краткосрочные исследования составляют отдельную проблему для уполномоченного органа за соблюдением установленных норм, базирующихся на существовании конкретных методов и технических приемов.

1.2. Краткосрочные биологические исследования включают изучение острой токсичности, ряд исследований мутагенности и исследования острой экотоксичности.

1.3. Физико-химическими исследованиями считаются те исследования, анализы и измерения, которые имеют малую продолжительность, задействуют широко используемые методики и дают легко воспроизводимые результаты, зачастую представленные в виде простых численных величин или словесных выражений.

1.4. Традиционные физико-химические исследования включают определение химических свойств, температуры плавления, упругости пара, коэффициента распределения, взрывчатых свойств и другие подобные исследования, для которых существуют инструкции по проведению тестов.

2. Программа обеспечения качества

2.1. Документальное оформление программы обеспечения качества включает описание пользы, полученной из инспекций исследования, испытательной лаборатории или процедур.

2.2. Инспекции исследований планируются в соответствии с хронологией данного исследования, с привязкой к первому шагу, определяющему основные фазы эксперимента.

2.3. Инспекции испытательных площадок не опираются на конкретные исследования, а охватывают производственные помещения и коммуникации, а также операции в пределах испытательной лаборатории (в том числе оборудование, вспомогательные службы, компьютерная система, специальная подготовка, экологический мониторинг, техническое обслуживание, калибровка).

2.4. Инспекции процессов также проводятся в независимости от конкретных исследований. Их выполняют с целью мониторинга операций и технологических процессов циклического характера и проводят в произвольном порядке. Данные инспекции имеют место, в случае если какая-либо операция очень часто повторяется в рамках испытательной лаборатории, в связи с чем проведение ориентированного на исследование контроля считается неэффективным или непрактичным. При организации ориентированных на технологию проверок, которые охватывают фазы с очень высокой частотой повторения, эмпирические этапы некоторых исследований могут отдельно не проверяться.

3. Обязанности персонала по обеспечению качества

3.1. В связи с высокой повторяемостью и типовым характером определенных стандартных краткосрочных исследований в ходе эмпирической фазы исследования СОК отсутствует необходимость инспектировать по-отдельности каждое исследование. В данных обстоятельствах ориентированная на технологию программа контроля охватывает все виды исследований. В СОП обеспечения качества следует оговорить периодичность таких инспекций, принимая во внимание численность, повторяемость и (или) сложность экспериментов, проводимых в данной лаборатории. Частота инспекций уточняется в соответствующих СОП обеспечения качества, и именно СОП гарантируют регулярность контроля всех процессов такого рода.

3.2. Если отсутствуют отдельные ориентированные на исследование инспекции, то в отчете об обеспечении качества четко описывается, когда и какие виды инспекций проводились. Докладная записка об обеспечении качества свидетельствует об аудите итогового отчета.

4. Помещения для исследований

Предметом стандартизации для биологических in vitro (ин витро) исследований является заражение испытательной системы. Испытательным лабораториям следует установить материальную базу и процедуры, посредством которых такое вероятное загрязнение очевидно предотвращается и (или) контролируется.

5. Оборудование, материалы и реактивы

Оборудование подлежит периодической проверке на предмет длительно сохраняющейся точности количественного определения. Калибровочные стандарты следует считать объектами сравнения, но необязательно оставлять для хранения.

6. Тест-системы

6.1. Физическая, химическая. Следует периодически проверять, чистить, ремонтировать и калибровать оборудование, применяемое в физических, химических исследованиях в соответствии с СОП.

6.2. Биологическая.

6.2.1. Описание. Для тестовых систем in vitro требуется вести отчетность для документального подтверждения роста, жизнеспособности и отсутствия заражения серий. Для исследований in vitro необходимо определить подлинность и зафиксировать происхождение, подштамм и режим обслуживания тест-системы.

6.2.2. Определение характеристик тестовой системы, в первую очередь для исследований in vitro. Основополагающим является обеспечение того, чтобы использовалась система тестирования, описанная в протоколе, плане, программе исследования и свободная от заражения.

6.2.3. Изоляция тест-систем. В случае с краткосрочными биологическими исследованиями не обязательно требовать обособления животных и растительных тестовых систем. В СОП испытательной лаборатории следует определить принцип оценки состояния здоровья (прошлая информация о колонии и поставщике, наблюдения, серологический анализ) и последующие действия.

6.2.4. Контроль заражающих материалов в исследованиях in vitro. Надлежит предотвратить воздействие субстанций, которые мешают проведению анализа, на воду, лабораторную посуду и другое лабораторное оборудование. Чтобы выполнить данную задачу, в протокол, план, программу исследования следует включить контрольные группы. Кроме того, для осуществлению этого задания применяется периодическое тестирование систем.

6.2.5. Описание свойств питательных сред. Типы сред, компоненты и номера партий сред (использование антибиотиков, сыворотки) документально подтверждаются. В СОП рассматривается подготовка и приемка таких сред.

6.2.6. Эксплуатация испытательной системы. В определенных обстоятельствах допускается повторное использование животных организмов или одновременное тестирование множественных испытуемых объектов на одном животном. Во всех этих случаях обеспечивается обязательное сохранение всей прошлой документации по предыдущему использованию животного организма, а в итоговом отчете делается ссылка на нее. При этом документально заверяется, что такие методы не препятствуют изучению исследуемого вещества.

7. Исследуемые вещества (лекарственные средства) и образцы сравнения (контрольные образцы)

7.1. Предоставляются данные для адекватного составления спецификации в отношении каждой серии исследуемого вещества (лекарственного средства) и образца сравнения (контрольного образца). Если испытуемый объект находится на ранней стадии разработки, допускается выполнить аналитическое описание характеристик после проведения биологического исследования. Тем не менее, до даты начала исследования следует получить определенные сведения о химической структуре исследуемого вещества.

7.2. Рекомендуется в надлежащих случаях определить стабильность исследуемого и ссылочного объектов в условиях хранения.

7.3. При отсутствии возможности параллельно выполнить подобные анализы для определенных краткосрочных биологических тестов, если промежуток времени между изготовлением и использованием обычно стабильной субстанции составляет несколько минут, требуется обоснование нецелесообразности определения устойчивости тестируемого изделия. По этим причинам очень важно указывать и одобрять в протоколе, плане, программе исследования аналитические требования, а также четко рассматривать их в итоговом отчете.

7.4. В случае физико-химических исследований допустимо отсутствие данных, относящихся к пунктам 2.6.2.4 и 2.6.2.5 настоящего Стандарта, если исследования проводятся с целью их получения.

8. Стандартные операционные процедуры

В обязанности руководства испытательной лаборатории входит контроль разработкой СОП для проводимых в лаборатории исследований.

9. Проведение исследования

9.1. Если конкретное краткосрочное исследование или серия подобных исследований регулярно проводится в рамках испытательной лаборатории, целесообразным является составление одного общего протокола, плана, программы исследования, содержащего большую часть основной информации, присутствие которой требуется. Информация заранее одобряется руководством испытательной лаборатории и руководителем исследования, ответственным за подобные исследования, а также СОК.

9.2. Связанные с экспериментом приложения к таким протоколам, планам, программам (подробные данные по тестируемому объекту, эмпирической дате начала) следует представлять в виде дополнительного документа, который нуждается только в подписи уполномоченного руководителя исследования с датой. Этот объединенный документ – общий протокол, план, программа исследования и связанное с исследованием приложение – представляет собой протокол, план, программу исследования. Подобные дополнения важно незамедлительно представлять руководству испытательной лаборатории и сотрудникам по обеспечению качества.

10. Содержание протокола, плана, программы исследования

10.1. Содержание общего протокола, плана, программы исследования и связанного с ними приложения соответствует описанному в параграфах 3.2, 4.2 настоящего Стандарта со следующими уточнениями.

10.2. Информация о характере и цели исследования не обязательна, если она содержится в описании дизайна.

10.3. Вопросы пунктов 3.2.5.1-3.2.5.4 настоящего Стандарта исключаются при физико-химических экспериментах.

10.4. Сведения по пункту 3.2.5.5 настоящего Стандарта в целом возможно представление в краткой, обобщающей форме или со ссылкой на соответствующие СОП или руководства по тестированию.

11. Представление отчетности по результатам исследования

11.1. Если осуществляются краткосрочные эксперименты с использованием общих протоколов, планов, программ исследования, целесообразно составление "стандартизированных итоговых отчетов", содержащих большую часть необходимой для подобных отчетов общей информации. Они заранее утверждаются руководством испытательной лаборатории, а также руководителем исследования, ответственного за проведение подобных исследований. В таких случаях издаются связанные с исследованием расширения к таким отчетам (указанием подробных сведений об исследуемом объекте и полученных количественных результатов) в качестве дополнительного акта, нуждающегося только в подписи руководителя исследования с датой. Не допускается использование "шаблонного итогового отчета", в случае если протокол, план, программа исследования изменяется или в нем делаются поправки до или во время проведения исследования, вносятся только соответствующие дополнения в "шаблонный итоговый отчет".

11.2. Содержание итогового отчета

11.2.1. Состав полного итогового отчета ("стандартного итогового отчета" и связанного с исследованием приложения) согласовывается с требованиями, описанными в параграфе 4.2 настоящего Стандарта с возможными отступлениями, указанными далее:

11.2.2. Определение параметров исследуемого вещества (лекарственного вещества), включая чистоту, стабильность и однородность оказывается неактуальным, если исследование проводится для установления этих данных.

11.2.3. Заключение. При необходимости требуется отразить проведение аудита процедур. В заключении по обеспечению качества надлежит ясно указать, что итоговый отчет подвергался аудиту.

  Приложение 2
к Стандарту надлежащей лабораторной
практики Республики Казахстан

1.

Руководство по применению Стандарта для исследований in vitro (ин витро)




1. Обязанности

1.1. Руководство испытательной лаборатории

Обязанности руководства испытательной лаборатории применяется для исследований in vitro и in vivo (ин виво). Требования к руководству испытательной лаборатории по обеспечению наличия квалифицированного персонала и соответствующего оборудования и аппаратуры для своевременного и надлежащего проведения исследования. Руководство испытательной лаборатории гарантирует, что персонал точно понимает выполняемые им функции. Для исследований in vitro при необходимости проведится специального обучения асептическим процедурам и обращению с биологически опасными материалами. Для исследования in vitro при необходимости требуется наличие специальных зон и выполнение процедур для предотвращения загрязнения испытательной системы. Для некоторых исследований in vitro при необходимости требуется использование патентованных материалов или наборов для проведения исследования. Материалы, используемые в исследовании, соответствующем Стандарту, производятся и тестируются на соответствие с использованием надлежащей системы качества. таким образом, возлагая основную ответственность за их соответствие на изготовителя или поставщика, обязанность руководства испытательной лаборатории – подтвердить, что эти условия соответствующим образом выполнены путем оценивания деятельности, методик и политики поставщиков.

1.2. Руководитель исследования

1.2.1. Общие обязанности руководителя исследования не зависят от типа исследования, а обязанности, перечисленные в стандартах, применяются и к исследованиям in vitro. Руководитель исследования продолжает являться центральным и единственным лицом в обеспечении контроля исследования и несет ответственность за общее проведение исследования и формирование отчета об исследовании.

1.2.2. В исследованиях in vitro руководитель исследования уделяет особое внимание документальному оформлению обоснованности и характеристики тест-системы, деятельности, которая более сложная для осуществления в исследованиях in vitro. Использование определенных видов организмов обосновывается документированием таких характеристик, которые делают их подходящей моделью для оценки интересующих исследователя эффектов. Характеристика определенного животного осуществляется путем составления документа с указанием вида животного, штамма, субштамма, источника поставки, номера диапазона веса тела, пола и возраста.

1.2.3. Для обоснования выбора тест-системы руководитель исследования оформляет документ о том, что метод исследования был официально утвержден или является структурно, функционально и (или) механиически сходным с официально утвержденным эталонным методом исследований. Перед использованием новых методов исследований, являющихся структурно, функционально и (или) механически сходными с официально утвержденным эталонным методом исследований, руководитель исследования предоставляет документальное подтверждение о том, что новый метод исследований имеет сопоставимую эффективность при оценке с помощью надлежащего образца сравнения (контрольного образца).

1.2.4. Документальное оформление характеристик систем in vitro является трудной задачей. Хотя руководитель исследования, с помощью поставщика, способен документировать некоторые характеристики тест-системы (линию клеток, возраст, пассажирование, происхождение), а также охарактеризовать испытательную систему, документально зафиксировав, что она обеспечивает необходимую надежность при оценке с помощью надлежащего образца сравнения (контрольного образца), включая, при необходимости, объекты положительного, отрицательного контроля, необработанные контрольные объекты и (или) объекты контроля реактива. В особых случаях рассматривается использование патентованных материалов или наборов для проведения испытаний in vitro. Эффективность таких материалов или испытательных комплектов гарантирируется поставщиком, производителем или патентообладателем, и руководство испытательной лаборатории несет ответственность за то, что поставщик соответствует критериям качества, как указано выше, проверяя деятельность, методики и политику продавца, только руководитель исследования отвечает за подтверждение того, что характеристики данных материалов или наборов действительно отвечают требованиям проведения исследования и что наборы для проведения испытания соответствующим образом валидированы и подходят для предназначенной цели применения. Так как качество и надежность этих материалов или испытательных комплектов напрямую влияют на качество и надежность результатов исследования, руководитель исследования тщательно изучет и критически оценивает полноту и приемлемость документации по контролю качества, предоставленной поставщиком. Руководитель исследования оценивает соответствие системы качества, используемой изготовителем, и имеет в наличии все документы, необходимые для оценки пригодности испытательной системы для использования (результаты исследований характеристик).

1.3. Персонал исследования

Персонал тщательно соблюдает требования к асептическим условиям, где они применяются, и осуществляет соответствующие процедуры при проведении исследований in vitro, чтобы избежать патогенного загрязнения испытательной системы. Аналогично, персонал применяет соответствующие практики чтобы избежать перекрестного загрязнения между испытательными системами и обеспечить чистоту исследования. Персонал исследования владеет и строго придерживается требований к изолированию испытательных систем и исследованиям с применением биологически опасных материалов. Во время исследований in vitro следует также применять надлежащие меры предосторожности, чтобы свести к минимуму риски от использования опасных химических веществ.




2. Обеспечение качества

2.1. В целом, деятельность, связанная с ОК, незначительно различается для исследований in vitro и in vivo. Исследования in vitro в некоторых случаях классифицируются как краткосрочные исследования; в таких случаях применяется требования приложения 1 Стандарта. Стандарт требует, чтобы СОК инспектировала, главным образом, критические фазы исследования, поэтому важно, чтобы в исследованиях in vitro СОК была хорошо осведомлена о том, что собой представляют критические фазы (и критические аспекты) таких исследований. Поэтому руководителю исследования, ведущим исследователям и исследовательскому персоналу следует совместно разрабатывать руководство по проведению инспекций службой обеспечения качества в соответствующих областях. Поскольку программа обеспечения качества распространяется и на специальные аспекты исследований in vitro, образование и обучение персонала СОК четко направлена на формирование способности распознать потенциальные проблемы в специальных областях исследования in vitro.

2.2. Специальные области, подлежащие инспектированию, включают в себя процедуры и меры, не ограничиваясь ими:

2.2.1. Мониторинг партий компонентов клеточных и тканевых культуральных сред, являющихся критически важными для эффективности испытательной системы (например, фетальная телячья сыворотка), и других материалов в отношении их воздействия на эффективность испытательной системы;

2.2.2. Оценка и обеспечение функционального и (или) морфологического статуса (и целостности) клеток, тканей и других индикаторных материалов;

2.2.3. Мониторинг потенциального загрязнения чужеродными клетками, микоплазмой и другими патогенами или другими случайными агентами;

2.2.4. Очистка и обеззараживание оборудования и аппаратуры и сведение к минимуму источников загрязнения исследуемых элементов и тест-систем;

2.2.5. Обеспечение надлежащего использования и обслуживания специализированного оборудования;

2.2.6. Обеспечение надлежащей криоконсервации и восстановления клеток и тканей;

2.2.7. Обеспечение надлежащих условий для извлечений материалов после хранения в замороженном состоянии;

2.2.8. Обеспечение стерильности материалов и поставок, используемых для клеточных и тканевых культур;

2.2.9. Поддержание соответствующего разделения между различными исследованиями и испытательными системами.




3. Помещения

3.1. Общие положения

Стандарт устанавливает, что испытательные лаборатории были в соответствии требованиям к выполняемым в них исследованиям и что следует поддерживать соответствующее разделение между различными видами деятельности, чтобы обеспечить надлежащее и беспрепятственное выполнение каждого исследования. Для исследований in vitro обычно требуется ограниченное рабочее пространство и не требуется специальных помещений, исключающих проведение других исследований, следует предпринять меры с тем, чтобы обеспечить надлежащее разделение исследований in vitro, проводимых одновременно в одной и той же физической среде.

3.2. Оснащение тест-систем

3.2.1. Для обеспечения изоляции тест-систем необходимо иметь в наличии достаточное количество помещений или зон, обеспечивающих сведение к минимуму возможности загрязнения тест-систем.

3.2.2. Инкубировать клетки или ткани, относящиеся к различным исследованиям, в одном и том же инкубаторе, при условии, что существует разделение в достаточной степени (имеются соответствующие идентификаторы, метки или раздельное размещение для отличия исследований), а также то, что ни один исследуемый элемент не является достаточно летучим, чтобы внести загрязнение в другие исследования при совместном инкубировании.

3.2.3. Разделение критических фаз исследований возможно не только в пространственном, но и временном отношении. Манипуляция с клеточными или тканевыми культурами, например, процедуры субкультивирования, добавление исследуемого элемента, обычно выполняется в кабинетах с вертикальным ламинарным воздухопотоком, чтобы обеспечить стерильность и защитить испытательные системы, а также персонал исследования и окружающую среду. При таких обстоятельствах соответствующее разделение для предотвращения перекрестного загрязнения между исследованиями обеспечивается путем последовательных манипуляций с испытательными тест-системами, используемыми в отдельных исследованиях, с помощью тщательной очистки и обеззараживания, стерилизации рабочих поверхностей кабинета и соответствующего лабораторного оборудования, используемого в различных видах деятельности, если это необходимо.

3.2.4. Наличие отведенных комнат или зон со специальным оборудованием, обеспечивающих долгосрочное хранение тест-систем. Оборудование, в том числе контейнеры для хранения, обеспечивают соответствующие условия для сохранения целостности тест-систем в течение длительного времени.

3.3. Помещения для обработки исследуемых веществ (лекарственных средств) и образцов сравнения (контрольных образцов).

Стерильность является важным фактором в исследованиях in vitro. Помещения или зоны, используемые для подготовки и смешивания исследуемых и эталонных веществ со связующими веществами оснащаются таким образом, чтобы обеспечить работу в асептических условиях и защиту испытательной системы и исследования путем сведения к минимуму возможности их загрязнения в ходе подготовки тестируемых и стандартных объектов (образцов).




4. Оборудование, материалы и реагенты

4.1. Для целостности и надежности отдельных исследований in vitro обеспечиваются надлежащие условия для определенного оборудования (проведение регулярного технического обслуживания, контроль и калибрование микровесов, микропипеток, кабинетов с вертикальным ламинарным воздухопотоком или инкубаторов). Для специального оборудования следует определить критические параметры, требующие постоянного контроля или настройки предельных величин, наряду с установкой сигнальных устройств.

4.2. Требования Стандарта к реагентам в отношении маркировки и сроков годности в равной степени применяются и к реагентам, используемым для исследований in vitro.




5. Тест-системы

5.1. Испытательные системы in vitro – это, в основном, биологические системы, хотя некоторые из самых последних разработок, альтернативных обычным исследованиям in vivo (например, комплект генов для токсикогеномики), имеют некоторые признаки физико-химических тест-систем, а другие, например, токсикометабономика, основываются, большей частью, на аналитической методологии. Испытательные комплекты, включая патентованные испытательные комплекты, также считаются испытательными системами.

5.2. Условия для тест-систем

Как и для любых других биологических тест-систем, следует определить, поддерживать и вести мониторинг соответствующих условий, чтобы обеспечить качество и целостность испытательной системы во время хранения и в ходе самого исследования. К этому относится документально оформленное определение, поддерживание и мониторинг жизнеспособности и реактивности испытательной системы, включая регистрацию количества пересевов клеток и показатели времени удвоения популяции. Следует также регистрировать условия окружающей среды (уровень жидкого азота в системе замораживания жидким азотом для хранения, температура, влажность и концентрация СО2 в инкубаторах), а также любую манипуляцию с испытательной системой, требующуюся для поддержания ее качества и целостности (например, обработка антибиотиками или противогрибковыми средствами, субкультивирование, избирательное культивирование для сокращения частоты спонтанных случаев). Поскольку сохранение надлежащих условий окружающей среды во время хранения испытательной системы в значительно большей степени повлияет на качество данных, чем для других биологических систем, эти регистрационные данные особенно важны для поддержания качества и надежности данных.

5.3. Недавно полученные испытательные системы

В регистрационных данных исследования следует проанализировать и сохранить документацию, полученную от поставщика тест-систем in vitro (например, происхождение, возраст, число пассажей, время удвоения клеток и прочие соответствующие характеристики, помогающие идентифицировать тест-систему). Для оценки жизнеспособности, пригодности (например, функционального и (или) морфологического статуса клеток и тканей, испытания на наличие известного или предполагаемого микробного или вирусного загрязнения) и чувствительности испытательной системы следует использовать предварительно определенные критерии. Результаты таких оценок оформляются документально и содержатся в регистрационных записях исследования. Если такая оценка невозможна, как, при использовании культур первичных клеток или "восстановленных органов", между поставщиком и пользователем существовуют механизмы оценки и документального оформления пригодности испытательной системы. Данные мониторинга и регистрации эффективности тест-системы относительно объектов отрицательного и положительного контроля служит достаточным доказательством чувствительности конкретной тест-системы. Какие-либо проблемы с испытательной системой, которые влияют на качество, достоверность и надежность исследования, оформляются документально и обсуждаются в заключительном отчете. Обращать внимание продавца на проблемы с испытательными системами, поставленными продавцом, и добиваться корректирующих мер.

5.4. Записи о тест-системах

5.4.1. Стандарт требует хранение записей об источнике, дате поступления и состояния тест-систем при поступлении; для клеток и тканей такие записи включают не только непосредственный источник (коммерческого поставщика), но и источник происхождения, где были выделены клетки или ткани (первичные клетки или ткани с донорскими характеристиками; адаптированные клеточные линии из известных источников). Другие сведения, помимо прочего, включают:

1) метод, посредством которого изначально были получены клетки или ткани (получены из эксплантов тканей, биопсии нормальных или раковых тканей, перенос генов путем плазмидной трансфекции или вирусной трансдукции),

2) хронологию хранения,

3) количество пассажей клеточных линий,

4) условия культивирования и интервалы субкультивирования,

5) условия замораживания, размораживания.

Для трансгенных тест-систем необходимо установить природу трансгена и вести соответствующее управление экспрессией трансгенов.

5.4.2. Следует уделять особое внимание надлежащей маркировке тест-систем во время хранения и использования, что включает меры по обеспечению износостойкости маркировки. Следует всегда принимать меры по обеспечению правильной идентификации тест-систем, особенно если размер контейнеров и условия хранения (криососуды в жидком азоте, несколько тест-систем, хранящиеся в одном контейнере) являются критическими факторами для маркировки.

5.4.3. Требования Стандарта для тест-систем и реагентов в отношении маркировки и сроков хранения в равной мере применяются и к наборам для проведения испытаний, используемых в качестве тест-систем in vitro. Все наборы для испытаний, используемые в качестве тест-систем или иным образом, с аналитическими целями, имеет срок годности. Продление данного срока годности осуществляется только на основе документально оформленной оценки (или анализа). Наборы для проведения испытаний, используемых в качестве тест-систем, подвергаются оценке, которая оформляется документально, и быть доказательством того, что даже после истечения срока годности реакция не отклоняется от исторических показателей контроля. Например, из ранее зарегистрированных наблюдаемых реакций соответствующей партии наборов для проведения испытаний по отношению к объектам положительного, отрицательного контроля и (или) контроля реактива (носителя, разбавителя). Документально оформленное решение руководителя исследования о продлении срока годности имеет доказательство для данного процесса оценки.

5.4.4. Чтобы избежать возможной путаницы, номенклатура тест-систем и маркировка тест-систем точно определяется, а на всех записях, полученные при отдельных исследованиях, указывается официально принятое обозначение тест-систем.




6. Тестируемые и стандартные объекты (в том числе объекты отрицательного и положительного контроля)

6.1. В целом, не существует специальных требований к получению, обработке, отбору проб, хранению и определению характеристик тестируемых и стандартных образцов, используемых в исследованиях in vitro, где применяются испытательные системы, кроме перечисленных в Стандартах. Однако требуются асептические условия при их обработке, чтобы избежать микробного заражения тест-систем.

6.2. Определение концентрации и однородности, необходимо для положительного, отрицательного контроля и (или) контроля реактивов (носителя, разбавителя), поскольку наличие этих показателей достаточное доказательство корректной, ожидаемой ответной реакции тест-системы на них.

6.3. Срок годности контрольных объектов (образцов) также продливается на основании документальной оценки или анализа. Такая оценка состояется из документального подтверждения того, что реакция соответствующих тест-систем на объекты положительного, отрицательного контроля и (или) контроля реактива не отклоняется от хранящихся в испытательной лаборатории исторических показателей контроля, которые, в свою очередь, сопоставимы с опубликованными эталонными показателями.




7. Стандартные операционные процедуры

7.1. В дополнение к примерам, приведенным в параграфе 2.7.4 настоящего Стандарта, имеются виды деятельности и процессы, специфические для исследования in vitro, которые следует описать в Стандартных операционных процедурах. Такие СОП дополнительно включают в себя следующие примеры деятельности испытательного центра, связанные с проведением испытаний in vitro, но не ограничиваться ими:

7.2. Лаборатория

Мониторинг окружающей среды на наличие патогенных микроорганизмов в воздухе и на поверхностях, очистка и дезинфекция, действия, предпринимаемые в случае инфекции или загрязнения в испытательной лаборатории или зоне проведения испытания.

7.3. Оборудование

Использование, техническое обслуживание, контроль производительности, уборка и обеззараживание оборудования и инструментов, используемых в работе с культурами клеток и тканей (ламинарных шкафов и инкубаторов; мониторинг уровня жидкого азота в контейнерах для хранения тест-систем; калибровка и мониторинг температуры, влажности и уровней СО2 в инкубаторах).

7.4. Материалы, реагенты и растворы

Оценка пригодности, продление сроков годности, оценка и поддержание стерильности, скрининг распространенных патогенных контаминантов; описание процедур выбора и использования растворителя (разбавителя, носителя); процедуры верификации совместимости растворителя (носителя) и тест-системы.

7.5. Тест-системы

Условия для хранения и процедуры для замораживания и размораживания клеток и тканей, исследование на распространенные патогены; визуальный осмотр на наличие загрязняющих веществ; процедуры проверки (с использованием критериев приемлемости) для обеспечения свойств и чувствительности тест-системы после прибытия и во время использования, как непосредственно после прибытия, так и в ходе использования; морфологическая оценка, контроль фенотипа или стабильности кариотипа, контроль стабильности трансгена; режим инициирования культуры, условия культивирования с указанием интервалов субкультивирования; обработка биологически опасных материалов и тест-систем, процедуры утилизации тест-систем.

7.6. Проведение исследования

Асептические техники, критерии приемлемости достоверности исследования, критерии для повторного проведения анализа.

7.7. Обеспечение качества

Определение критических фаз, частота инспекций.




8. Проведение исследования и отчеты о результатах исследования

8.1. Требования Стандарта к эффективности исследований in vitro идентичны требованиям, предъявляемым к традиционным исследованиям безопасности.

8.2. Существует несколько вопросов, характерных для исследования in vitro, которые следует отражать в протоколе, плане, программе исследования, а также в заключительном отчете об исследовании. Эти вопросы носят, в основном, научный, технический характер, как (научное) требование о том, что любой внутренний контроль (соответствующего объекта положительного, отрицательного контроля, контроля реактива и необработанного объекта), осуществляемый в целях контроля погрешностей и оценки эффективности тест-системы, следует выполнять одновременно с исследуемым веществом (лекарственным средством) во всех исследованиях in vitro.




9. Хранение записей и материалов

 9.1. Общие требования Стандарта к хранению применяются и к исследованиям in vitro. Следует сохранять образцы тест-систем, которые можно хранить в течение длительного времени, особенно тест-систем, наличие которых ограничено (например, специальные субклоны клеточных линий, трансгенные клетки и т.д.), чтобы можно было подтвердить идентичность испытательной системы и (или) возможность воспроизвести исследование.

9.2. Необходимо принимать во внимание возможность сохранения проб исследуемого вещества (лекарственного средства) тех исследований in vitro, которые относятся к категории краткосрочных, особенно в случаях, когда исследования in vitro составляют основу исследований безопасности.

9.3. Также следует хранить записи об исторических положительных, отрицательных, неиспользуемых результатах и (или) результатах средств контроля растворителя, используемых для установления допустимого диапазона реакции тест-системы.

  Приложение 3
к Стандарту надлежащей лабораторной
практики Республики Казахстан

Роль и должностные обязанности руководителя исследования при проведении исследований согласно Стандарту




1. Роль руководителя исследования

1.1. При исследовании руководитель исследования представляет собой единственное контролирующее лицо с окончательной ответственностью за полное научное руководство им. В этом состоит главная роль руководителя исследования, и все служебные обязанности и обязательства, как обозначено в Стандарте, проистекают из нее. При исследовании в любой момент времени действует только один руководитель.

1.2. Должность руководителя исследования служит гарантией того, что контролируются научная, административная и исполнительная стороны исследования. Руководитель исследования достигает этого путем согласования усилий управляющего аппарата, научного, технического персонала и программы обеспечения качества.

1.3. При многоцентровых исследованиях, когда проводятся работы на более чем одной испытательной площадке, и руководитель исследования не имеет возможности осуществления непосредственного надзора, исследовательские операции контролируются подготовленным соответствующим образом, квалифицированным и опытным штатным сотрудником, именуемым главный исследователь. Действуя от имени руководителя исследования, он несет ответственность за проведение конкретных установленных фаз эксперимента в соответствии с применимыми принципами Стандарта.

1.4. Должность руководителя исследования обычно занимает работник, курирующий научные аспекты исследований, который отвечает за дизайн и утверждение протокола, плана, программы исследования, а также за наблюдение за сбором данных, анализом и отчетностью. На него возлагается обязанность делать итоговые общие выводы по результатам эксперимента. Как ведущий научный сотрудник руководитель исследования сотрудничает с другими исследователями и (или) ведущим исследователем, оставаясь в курсе полученных в ходе эксперимента данных, а также принимая и изучая соответствующие их индивидуальные доклады, чтобы включить в итоговый отчет исследования.

1.5. В административном порядке для правильного проведения эксперимента руководитель исследования требует и устанавливает соотношение ресурсов, предоставляемых руководствам, таких как персонал, оборудование и материальную базу, с тем, чтобы позаботиться о соответствующем их качестве и доступности согласно графику.

1.6. Соблюдение обязательных условий также входит в обязанности руководителя исследования. В этой роли он несет ответственность за обеспечение того, что исследование осуществляется в соответствии с Стандартом, для подтверждения чего требуется наличие подписи на итоговом отчете исследования.




2. Обязанности руководства

Руководство испытательной лаборатории несет ответственность за обеспечение функционирования лаборатории в соответствии с Стандартом, что включает эффективную организацию во всех областях деятельности и назначение достаточного числа квалифицированных и опытных сотрудников, в том числе руководителей исследования, а при необходимости проведения исследования на нескольких площадках – ведущего(их) исследователя(ей).

2.1. Назначение руководителей исследования

2.1.1. Руководство испытательной лаборатории утверждает документ, определяющий процедуры выбора и назначения руководителей исследования, их заместителей и ведущих(их) исследователя(ей), если это требуется программами контроля соблюдения принципов Стандарта.

2.1.2. Назначая для исследования руководителя, руководству испытательной лаборатории следует ознакомиться с текущей или ожидаемой рабочей нагрузкой данного сотрудника. Чтобы оценить объем работы, выполняемый каждым человеком в стенах испытательной лаборатории, можно использовать основной график работ, куда включена информация о видах и сроках проведения экспериментов, закрепленных за каждым руководителем исследования. Это также полезный управленческий инструмент при распределении исследований.

2.1.3. Замена руководителя исследования и (или) ведущего исследователя производиться согласно установленным процедурам и оформляется документально.

2.2. Обучение и профессиональная подготовка руководителей исследования

2.2.1. Руководство обеспечивает документальное подтверждение обучения и профессиональной подготовки руководителя исследования по всем направлениям деятельности. Обучающая программа обеспечивает, чтобы руководители исследования обладали полным и четким пониманием Стандарта и соответствующей осведомленностью о порядке деятельности испытательной лаборатории. Сюда можно отнести знание и практическое владение другими инструкциями и распоряжениями, имеющими отношение к испытательной лаборатории и конкретному типу исследования. Профессиональная подготовка включает опыт работы под непосредственным надзором компетентных должностных лиц. Периоды наблюдения или стажировка в рамках каждого направления, задействованного в эксперименте, обеспечивают полезное основополагающее понимание соответствующих практических аспектов и научных принципов, а также помогать в установлении способов связи. Посещение внутриведомственных и независимых семинаров и курсов, участие в профессиональных обществах и доступ к подходящей литературе позволяет руководителям исследования поддерживать текущую осведомленность о разработках в их научной области. Профессиональное развитие проводятся непрерывно, и подвергается периодическому пересмотру. Любое обучение и подготовку необходимо документально подтверждать и сохранять записи в течение времени, установленного соответствующими органами власти.

2.2.2. Официальные отчеты о таких программах отражают последовательность практического обучения и давать ясное указание на тип исследования, в управлении которым сотрудник считается компетентным. Время от времени требуется дополнительная подготовка или переподготовка, после внедрения новой технологии, операций или нормативных требований.




3. Обязанности руководителя исследования

3.1. Руководителем исследования является лицо, которое несет окончательную ответственность за научное проведение исследования и который подтверждает соответствие исследования Стандарту.

3.2. Начало исследования

3.2.1. Руководитель исследования своей подписью одобряет протокол, план, программу исследования, который подготавливается до момента начала исследования. В данном документе следует четко установить задачи и весь ход эксперимента, а также способ их достижения. Любые дополнения к протоколу, плану, программе исследования утверждаются, согласно указанному выше. В протоколе, плане, программе многоцентрового исследования следует определить и описать роль ведущего исследователя и каждого испытательной лаборатории, а также испытательных площадок в осуществлении эксперимента.

3.2.2. Руководителю следует взять на себя ответственность за исследование, подписывая протокол, план, программу исследования на дату, в момент чего тот становится официальным рабочим документом для данного исследования (дата начала исследования). В соответствующем случае руководитель исследования также гарантирует, что протокол, план, программа эксперимента подписывается спонсором и руководством.

3.2.3. Перед датой начала исследования руководителю исследования необходимо предоставить персоналу по ОК доступ к протоколу, плану, программе исследования для проверки наличия в нем полной информации, необходимой для соблюдения Стандарта.

3.2.4. До фактической даты начала эксперимента руководитель исследования обеспечивает весь персонал, занятый в эксперименте, копиями протокола, плана, программы исследования, в том числе сотрудников ОК.

3.2.5. Перед тем, как начнутся какие-либо работы по исследованию, руководитель исследования обязан удостовериться в том, что управление привлекло соответствующие ресурсы для реализации исследования, а также что в наличии имеются подходящие материалы для тестирования и испытательные системы.

3.3. Ход исследования

3.3.1. На руководителя исследования возложена ответственность за комплексное управление исследованием. Он гарантирует то, что выполняются все установленные в протоколе, плане, программе исследования процедуры, включая поправки, и все полученные в течение исследования данные полностью задокументированы. В документальном подтверждении нуждаются специфические технические обязанности, которые делегируются компетентному персоналу.

3.3.2. Участие руководителя исследования в реализации исследования включает пересмотр исследовательских операций и информации для обеспечения выполнения установленных в протоколе, плане, программе исследования процедур и их согласованности со стандартными операционными процедурами. Сюда следует отнести данные, полученные с помощью компьютера. Чтобы это продемонстрировать, в отчетах исследования документально фиксируются виды и регулярность обзорных проверок.

3.3.3. Поскольку все решения, которые влияют на целостность эксперимента, нуждаются, прежде всего, в одобрении руководителя исследования, то важно, чтобы он оставался в курсе динамики эксперимента. Это имеет особое значение после временного неучастия в исследовании и достигается только посредством сохранения эффективного общения со всеми научными, техническими и руководящими сотрудниками, а при многоцентровом исследовании – с ведущим исследователем. При необходимости порядок взаимодействия обеспечивает возможность быстро сообщить об отклонениях от протокола, плана, программы исследования, а также гарантирует документальное подтверждение возникающих проблем.

3.3.4. Если данные записываются на бумаге, руководителю исследования следует позаботиться о том, чтобы полученные сведения полностью и точно документировались и создавались в соответствии с Стандартом. В отношении результатов, представленных в электронной форме в компьютеризированной системе, обязательства руководителя исследования остаются теми же, как и в отношении канцелярских систем. Кроме того, руководителю исследования следует убедиться в соответствии компьютеризированных систем предполагаемой области применения и их пригодности для использования в эксперименте.

3.4. Итоговый отчет

3.4.1. Итоговый отчет исследования составляется в форме детализированного научного документа, устанавливающего цель исследования, описывающего использованные методы и материалы, обобщающего и представляющего анализ полученных данных, а также излагающего сделанные выводы.

3.4.2. Лишь убедившись в том, что итоговый отчет дает полное, достоверное и точное представление об исследовании и его результатах, руководителю исследования следует подписать и датировать отчет, свидетельствуя о принятии на себя ответственности за верность сведений. Следует указать степень соответствия Стандарту. Ему следует также самому удостовериться, что имеется доклад ОК и были зафиксированы любые расхождения с протоколом, планом, программой исследования.

3.5. Архивы

По окончании исследования (включая штатное завершение) на руководителя исследования возлагается обязанность по своевременной архивации протокола, плана, программы исследования, итогового отчета, необработанных данных и связанного материала. В окончательный рапорт следует включить заявление, свидетельствующее о том, что все образцы исследуемого и референтного объектов, пробы, необработанные данные, протокол, план, программу исследования, итоговый отчет и другая соответствующая документация будут храниться. После передачи сведений в архивы, ответственность за них несет руководство.

3.6. Заключение субподрядного договора

Если все части исследования отданы на субподряд, руководитель исследования (и персонал ОК) будет осведомлен о степени соответствия данной лаборатории Стандарту. Когда организация, связанная договором, отвечает требованиям Стандарта, руководителю исследования надлежит в итоговом отчете указать это.




4. Изменения к протоколу, плану, программе исследования и отклонения от него

4.1. Внесение изменений (поправок) в протокол, план, программу исследования

Для подтверждения преднамеренного изменения дизайна исследования после даты его начала и до наступления события следует оформлять поправки к протоколу, плану, программе исследования. Можно также в результате неожиданного происшествия в ходе исследования, которое требует значительных мер, сделать дополнение. Дополнения, свидетельствующие о причине изменения, последовательно нумеруются, датируются, подписываются и направляются руководителем исследования всем получателям исходного протокола, плана, программы исследования.

4.2. Отклонения в исследовании

В то время как поправка представляет собой запланированное изменение в протоколе, плане, программе исследования, отклонение является непредусмотренным изменением, происходящим во время осуществления эксперимента. В документации по исследованию следует фиксировать сведения об исследовании, в том числе расхождение с его протоколом, планом, программой. Данные записи могут инициироваться другими сотрудниками, занятыми в эксперименте, в таком случае все записи своевременно одобряться, описываться, обосновываться и датироваться руководителем исследования и (или) ведущим исследователем, а также храниться вместе с необработанными данными исследования. Руководитель исследования обязан утверждать любые предпринимаемые корректирующие действия. Ему следует рассмотреть целесообразность консультации с другими научными сотрудниками для того, чтобы определить влияние любой подобной информации на исследование, и сообщить (и обсудить при необходимости) об этих отклонениях в итоговом отчете.




5. Квалификационные требования к руководителю исследования

Квалификационные требования к руководителю исследования определяются обязательными условиями для каждого конкретного исследования. В обязанности руководства испытательной лаборатории входит установление этих критериев. Более того, руководство испытательной лаборатории отвечает за выбор, контроль и поддержку руководителя исследования, чтобы гарантировать проведение экспериментов в соответствии с Стандартом. Минимальные требования к квалификации, установленные руководством испытательной лаборатории для должности руководителя исследования, отражается в персональных документах кадрового учета. В дополнение к серьезной технической подготовке (образованию) координирующая роль руководителя исследования требует, чтобы сильными сторонами данного лица были навыки в области коммуникации, решения проблем и управления.




6. Взаимодействие с исследованием

6.1. Руководитель исследования несет общую ответственность за управление исследованием. Определение "ответственность за общее проведение исследований и заключительный отчет" растолковыватся в широком смысле для таких исследований, в которых руководитель исследования географически удален от фактической экспериментальной работы. При наличии нескольких уровней управления, исследовательского персонала и персонала службы обеспечения качества очень важно, чтобы существовали четкие разграничения полномочий и коммуникационных связей, а также возложенных на них обязанностей с тем, чтобы руководитель исследования мог эффективно выполнять свои обязанности по Стандарту. Это оформляется в письменной форме. При наличии исследований, проводящихся на нескольких испытательных площадках, руководство испытательной лаборатории обеспечивает четкие коммуникационные связи между руководителем исследования, ведущим(и) исследователем(ями), программой(ами) обеспечения качества и исследовательским персоналом.

6.2. В исследованиях, в которых ответственность делегирована ведущему исследователю, руководитель исследования будет опираться на данных сотрудников, чтобы гарантировать, что соответствующий этап исследования проводят в соответствии с планом исследования, соответствующим СОП и Стандарту. Ведущий исследователь связывается с руководителем исследования в случае происшествия, которое оказывает отрицательное воздействие на задачи, определенные в протоколе, плане, программе исследования. при возникновении событий, которые влияют на указанные в плане исследования объекты. Весь обмен информацией подтверждается документально.

6.3. На всех этапах эксперимента обязательно осуществляется взаимодействие между руководителем исследования и ОК.

6.4. Такое взаимодействие включает:

6.4.1. Активное привлечение службы обеспечения качества, например, к своевременному рассмотрению протокола, плана, программы исследования, рассмотрению новых и пересмотренных СОП, посещению персоналом службы обеспечения качества совещаний в начале проведения исследования и решению возможных проблем, касающихся Стандарта.

6.4.2. Быстрый ответ на отчеты об инспекции и аудите с указанием корректирующих действий и, при необходимости, поддержание связи с персоналом службы обеспечения качества, научным и техническим персоналом с целью содействия в подаче ответов на полученные в ходе инспекции, аудита данные (результаты).




7. Замена руководителя исследования

7.1. Руководитель исследования несет ответственность за общий ход исследования в соответствии с Стандартом. Руководителю исследования следует удостовериться в полном соответствии данным принципам каждого этапа исследования, в точном следовании протоколу, плану, программе исследования, а также в том, что все наблюдения полностью документируются. Теоретически данная ответственность полностью реализовываются только тогда, когда руководитель исследования постоянно присутствует во время проведения исследования. Это не всегда осуществимо на практике, так как неизбежно будут возникать периоды его отсутствия, во время которых появляется необходимость в его замене. Поскольку обстоятельства, при которых руководитель исследования заменяется, не определены в Стандарте, они рассматриваются на уровне выполняемых испытательной лабораторией СОП. Данные СОП имеют отношение к необходимым для замены руководителя исследования процедурам и документации.

7.2. Решение о замене или временном делегировании ответственности принимает руководство испытательной лаборатории. Все подобные решения следует документировать в письменной форме. Существуют два условия, при которых рассматриваются варианты замен; оба из них имеют значение только для долгосрочных исследований, так как можно предположить, что в течение краткосрочного исследования руководитель исследования присутствует постоянно. Необходимость замены руководителя исследования, являющегося одним из ключевых сотрудников, очевидна в случае окончания срока его работы. В этом случае одной из сторон ответственного лица, пришедшего на замену руководителя исследования (при содействии персонала службы обеспечения качества), необходимо в кратчайшие сроки убедиться в соответствии исследований, проведенных на сегодняшний день, принципам Стандарта. Процедура и причины замены руководителя исследования оформляется документально и подтверждается руководством испытательной лаборатории. Также рекомендуется документирование результатов промежуточного рассмотрения соответствия принципам Стандарта в случае обнаружения недостатков или отклонений.

7.3. Ко второму кругу обстоятельств, приводящих к временному отсутствию руководителя исследования, относятся праздники, научные совещания, болезнь или несчастный случай. Краткосрочное отсутствие не требует формальной замены руководителя исследования, если при возникновении проблем или непредвиденных ситуаций с ним можно связаться. Если в период отсутствия руководителя исследования ожидается проведение значимых этапов исследования, они могут быть либо перенесены на более удобное время (с внесением, в случае необходимости, изменений в план исследования) или рассматривается замена руководителя исследования либо путем формального выдвижения сотрудника в качестве замены руководителя исследования, либо временной передачи обязанностей квалифицированному сотруднику для выполнения данного конкретного этапа исследования. Если отсутствие руководителя исследования более продолжительно, то предпочтение отдается замене, а не передаче обязанностей.

7.4. Вернувшийся руководитель исследования независимо от того, был ли он заменен или нет во время его отсутствия, в кратчайшие сроки устанавливает, имели ли место отклонения от Стандарта. Отклонения от Стандарта, возникшие в отсутствие руководителя исследования, документирует возвратившийся руководитель исследования.




8. Правовой статус руководителя исследования

Подпись руководителя исследования, внесенная в заключительный отчет и имеющая юридическую силу, подтверждает ответственность руководителя исследования в отношении выполнения исследования в соответствии с Стандартом и достоверного представления первичных данных в заключительном отчете.

В то же время следует учитывать, что юридическая ответственность руководителя исследования устанавливается законодательством и судопроизводством, а не Стандартом.

  Приложение 4
к Стандарту надлежащей лабораторной
практики Республики Казахстан

Роль и обязанности спонсора в применении Стандарта




1. Общие положения

1.1. У спонсора исследования помимо, прямых есть и косвенные обязанности. Это обусловлено тем фактом, что спонсор часто является стороной, начинающей одно или несколько исследований, и напрямую предоставляет результаты исследований в уполномоченные органы. Поэтому спонсор принимает активное участие в подтверждении соответствия принципам Стандарта всех доклинических (неклинических) исследований безопасности здоровью человека и окружающей среды. Спонсоры не полагаются только на заверения испытательных лабораторий, нанятых для проведения таких исследований.

1.2. Спонсор:

1.2.1. лицо, которое начинает и обеспечивает финансирование и другую помощь при проведении доклинических (неклинических) исследований безопасности здоровья человека и окружающей среды (физическое лицо, компания, корпорация, ассоциация, научное или академическое учреждение, государственный орган или его структурное подразделение, а также любой другой орган, образованный на законном основании);

1.2.2. лицо, которое представляет результаты доклинических (неклинических) исследований безопасности здоровья человека и окружающей среды в уполномоченный орган для регистрации продукта или в других целях, когда требуется соблюдение Стандарта.




2. Обязанности спонсора

2.1. Спонсору следует знать о требованиях принципов Стандарта, в частности о тех, которые имеют отношение к руководству испытательной лаборатории и руководителю исследования, ведущему исследователю.

2.2. Если какие-то части исследования передаются спонсором на выполнение субподрядчикам, спонсор знает о том, что ответственность за исследование в целом лежит на руководителе исследования, включая достоверность исходных данных и отчет.

2.3. При заказе доклинических (неклинических) исследований безопасности здоровья человека и окружающей среды спонсору следует быть уверенным, что испытательная лаборатория подходит для проведения определенного вида исследования согласно Стандарту. Спонсор требует от испытательной лаборатории, что исследование проводились согласно Стандарту.

2.4. Существуют разные способы оценки способности испытательной лаборатории провести исследование согласно Стандарту. Целесообразно изучить работу испытательной лаборатории до проведения исследования, а также в ходе исследования, например, структуру, продолжительность и сложность исследования, чтобы убедиться, что технические средства, оборудование, СОП и персонал соответствуют Стандарту. Если испытательная лаборатория участвует в программе контроля соблюдения Стандарта, к работе можно привлечь уполномоченный орган для определения статуса соответствия испытательной лаборатории Стандарту.

2.5. Если в уполномоченный орган предоставляются несколько исследований в одном пакете, ответственность за достоверность всего пакета неизмененных заключительных отчетов лежит на спонсоре. Необходимо, чтобы спонсор установил соответствующую связь между его представителями и всеми сторонами, участвующими в проведении исследования, например, руководителем исследования, отделом обеспечения качества и руководством испытательной лаборатории.

2.6. Уполномоченный орган вправе затребовать утверждения протокола, плана, программы исследования спонсорами в силу правовых особенностей, связанных с ответственностью за достоверность данных исследований.

2.7. Если архив испытательной лаборатории, в связи с прекращением ее деятельности, передан в архивы спонсора, то он обеспечивает возможность надлежащего хранения и извлечения протоколов, планов, программ исследований, исходных данных, образцов, проб испытуемых и стандартных образцов и заключительных отчетов согласно Стандарту.

2.8. Спонсор сообщает испытательной лаборатории о известных потенциальных опасностях исследуемого вещества (лекарственного вещества) для здоровья человека или окружающей среды, а также о защитных мерах, которые будут предприняты персоналом испытательной лаборатории.




3. Описание свойств исследуемого вещества (лекарственного средства)

3.1. Стандарт включает требования к описанию свойств исследуемого вещества (лекарственного средства). Необходимо точно указывать название исследуемого вещества (лекарственного средства) и его свойства. Определение свойств исследуемого вещества (лекарственного средства) выполняет испытательная лаборатория, работающий по контракту, или спонсор. Если требуется, чтобы свойства определил спонсор, этот факт отражается в заключительном отчете. Спонсорам не следует забывать о том, что результатом определения свойств не в соответствии с Стандартом приведет к отклонениям исследования.

3.2. Если информация о свойствах исследуемого вещества (лекарственного средства) не представлена спонсором испытательной лаборатории, работающей по контракту, этот факт также отражается в заключительном отчете.




4. Предоставление данных в уполномоченный орган

Ответственными за научную достоверность исследования является руководитель исследования, а не спонсор, обязанностью которого является принятие решения исходя из результатов исследований, предоставлять или не предоставлять исследуемое вещество (лекарственное средство) на регистрацию в уполномоченный орган.

  Приложение 5
к Стандарту надлежащей лабораторной
практики Республики Казахстан

1.

Порядок проведения доклинических (неклинических) исследований лекарственных средств


Целью доклинических (неклинических) исследований лекарственных средств является получение научными методами вне организма человека оценок и доказательств безопасности, качества и эффективности лекарственных средств.

Доклиническое (неклиническое) изучение безопасности лекарственных средств проводится с соблюдением требований Стандарта, обеспечивает качество и воспроизводимость полученных данных.

Доклиническое (неклиническое) изучение лекарственных средств проводится по следующим направлениям:

а) изучение фармакологии лекарственного средства (первичная и вторичная фармакодинамика и фармакология безопасности, фармакология лекарственного взаимодействия);

б) изучение фармакокинетики лекарственного средства (абсорбция, распределение, метаболизм, выведение, фармакокинетическое лекарственное взаимодействие, иные исследования фармакокинетики);

в) токсикологические исследования (токсичность при однократном и повторном введениях лекарственного средства, генотоксичность, канцерогенность, репродуктивная токсичность, эмбриотоксичность, местная переносимость, иные исследования токсичности).

Для организации и проведения доклинического (неклинического) исследования лекарственного средства разработчики лекарственных средств могут привлекать научно-исследовательские организации, образовательные организации высшего образования, иные организации, имеющие необходимую материально-техническую базу и квалифицированных специалистов в соответствующей области исследования.

Необходимый объем и методология проведения доклинических (неклинических) исследований лекарственных средств определяется свойствами лекарственного средства и способом его производства.

Основные требования к оценке безопасности лекарственных средств

Изучение общетоксического действия.

1. Оценка общетоксического действия является обязательной для:

а) как для субстанции, так и готовых лекарственных форм новых оригинальных веществ;

б) новой лекарственной формы, если она содержит новые активные ингредиенты или вспомогательные вещества, не разрешенные для применения в медицинской практике;

в) лекарственной формы известных лекарственных средств при измененной технологии ее производства;

г) лекарственной формы известных лекарственных средств, рекомендованных для нового пути введения;

д) новых комбинаций разрешенных лекарственных средств, если установлено изменение фармакокинетических параметров компонентов.

2. Все новые лекарственные средства изучаются на грызунах (рандомбредных или линейных) и негрызунах. Длительность токсикологического эксперимента определяется продолжительностью его клинического применения (согласно таблице). 

Длительность применения средства у человека

Длительность введения средства животным

Подострая токсичность

Хроническая токсичность

Однократно

5-7 дней

28 дней

2-6 дней

14 дней

90 дней

7-14 дней

28 дней

2 месяца

15-30 дней

28 дней

4 месяца

1-6 месяцев и более

90 дней

6-12 месяцев


3. Исследования на грызунах.

Изучение острой токсичности:

а) животные: два вида (мыши, крысы) половозрелые, обоего пола;

б) число животных в группе не менее 5 животных;

в) путь введения: пероральный и парентеральный, включая рекомендованный для клинического применения;

г) дозы: 4-5 доз, достаточных для расчета DL50; если вещество обладает малой токсичностью, то следует ввести максимально возможную дозу при изучении острой токсичности с учетом технических возможностей;

д) при изучении острой токсичности, используется 5 групп животных;

е) среднесмертельная доза DL50 рассчитывается методом пробит-анализа;

ж) частота введения: однократно;

з) период наблюдения: 14 дней;

и) экспериментальная программа: ежедневное наблюдение общего состояния, взвешивание животных 3 раза в течение периода наблюдения, вскрытие павших животных и всех выживших в конце эксперимента, макроскопическое описание, определение относительной массы органов и изучение гистологической структуры органов с выраженными макроскопическими изменениями.

4. Изучение подострой (субхронической) токсичности.

а) животные: один вид взрослых животных обоего пола;

б) число животных в группе не менее, чем по 10 особей обоего пола;

в) путь введения: рекомендованный для клинического применения;

3.2.1. Дозы: три дозы с обязательным формированием контрольных групп самок и самцов; меньшая из исследуемых доз - терапевтическая, максимальная вызывает интоксикацию и частичную гибель животных, средняя выбирается между ними;

3.2.2. Экспериментальная программа: ежедневная регистрация общего состояния, взвешивание 1 раз в неделю, потребление пищи каждым животным или группой, по крайней мере, 1 раз в неделю в течение эксперимента. До введения препарата и в течение эксперимента проводятся гематологические, биохимические, офтальмологические, физиологические исследования, проводится анализ мочи, а при необходимости дополнительные исследования.

Погибшие в течение эксперимента и умирающие животные подлежат вскрытию, макроскопическому описанию, органы взвешиваются и подвергаются гистологическому исследованию. В конце опыта все выжившие животные в каждой группе подвергаются вскрытию, макроскопическому описанию, органы взвешиваются.

Гематологические и биохимические исследования проводятся при завершении эксперимента и у умерших животных. Гистологическому исследованию подвергаются, все контрольные животные и те, которые подвергались воздействию наибольшей изученной дозы препарата. Органы и ткани животных остальных групп подвергаются гистологическому изучению по итогам исследования воздействия максимальной дозы и на основании макроскопических изменений органов.

3.3. Изучение хронической токсичности.

3.3.1. Животные: один вид здоровых взрослых животных обоего пола;

3.3.2. Число животных в каждой группе составляет не менее чем по 20 особей обоего пола.

3.3.3. Путь введения: по возможности соответствует рекомендованному для клинического применения.

3.3.4. Дозы: лекарственное средство изучается в трех дозах с осязательным выделением контрольной группы животных.

Если введение вещества требует растворителей или каких-либо добавок, то, наряду с интактным контролем необходим контроль, получающий соответствующий растворитель. Выбор изучаемых доз в хроническом эксперименте базируется на результатах фармакологических исследований, острой и подострой токсичности. Наименьшая из изучаемых доз - эффективная доза для используемого в эксперименте вида животного. Максимальная доза вызывает проявления интоксикации, но не гибель подопытных животных. Средняя доза занимает промежуточное положение между ними.

3.3.5. Длительность введения: от 6 до 12 месяцев с частотой 7 раз в неделю.

3.3.6. Экспериментальная программа: общее состояние всех животных регистрируется ежедневно; взвешивание производится 1 раз в неделю в первые 3 месяца эксперимента, затем 1 раз в месяц; потребление пищи каждым животным или группой измеряется 1 раз в месяц; у части животных каждой группы необходимо провести анализ мочи, офтальмологические, гематологические, биохимические и физиологические исследования каждые 6 месяцев в течение введения препарата.

 Интегральные тесты: выживаемость, прирост массы тела, потребление пищи, общее поведение, осмотр, пальпация, ректальная температура.

 Гематологические исследования: гематокрит, гемоглобин, количество эритроцитов, цветовой показатель, скорость оседания эритроцитов, средний объем эритроцитов, количество лейкоцитов, лейкограмма, тромбоциты, ретикулоциты, миелограмма, коагулограмма.

 Биохимические исследования сыворотки крови: аспартатрансаминаза, аланинтрансаминаза, лактатдегидрогеназа, билирубин, глюкоза, ионы натрия, калия, общий белок, мочевина, креатинин, щелочная фосфатаза, общие липиды, общий холестерин.

 Исследование мочи: спонтанный диурез, рН мочи, белок, билирубин, сахар, кетоновые тела, уробилиноген, мочевина, ионы натрия, калия, анализ осадка мочи

 Нагрузочные пробы: бромсульфалеиновая проба, длительность "гексеналового сна", оценка секреторной функции почек по экскреции фенолового красного.

 Физиологические исследования: тест "открытого" поля, спонтанная двигательная активность, исследовательский рефлекс, рефлекс активного и пассивного избегания, суммация подпороговых импульсов, электрокардиография, измерение кровяного давления.

 Патоморфологические исследования. Гистологическому исследованию подвергаются следующие органы и ткани животных: кожа, молочные железы, лимфатические узлы, подчелюстные железы, грудина, бедро, костный мозг, тимус, трахея, легкие, сердце*, щитовидная железа, пара- щитовидная железа, язык, пищевод, желудок, 12-перстная кишка, тонкий кишечник, толстый кишечник, печень*, поджелудочная железа, селезенка*, почки*, надпочечники*, мочевой пузырь, семенные пузырьки, простата*, яички*, яичники*, матка, влагалище, головной мозг*, гипофиз*, спинной мозг, глазное яблоко и другие органы и ткани с макроскопическими изменениями. При этом органы, отмеченные звездочкой, взвешиваются.

Погибшие и умирающие животные подвергаются вскрытию, описывается макроскопически, органы взвешиваются и подвергаются гистологическому исследованию.

После прекращения введения препарата часть животных оставляется для изучения восстановительного периода, если установлены функциональные изменения; остальные выжившие животные подвергаются вскрытию, макроскопическому описанию, органы взвешиваются.

Гистологическому исследованию подвергаются животные контрольной группы и группы, подвергающейся воздействию максимальной дозы препарата; органы животных других групп подвергаются гистологическому исследованию по мере необходимости, при обнаружении макроскопических изменений в органах, при выявлении органов-мишеней; необходимые гематологические и биохимические исследования проводятся во всех группах при забое.

4. Исследования на негрызунах (собаки-бигль, обезьяны).

4.1. Острая токсичность

4.1.1. Животные: один вид животных;

4.1.2. Число животных в группе не менее 2-х животных;

4.1.3. Путь введения: рекомендованный для клинического применения;

4.1.4. Дозы: две дозы для ориентировочного определения летальной дозы;

4.1.5. Частота введения: однократно;

4.1.6. Длительность наблюдения: 14 дней;

4.1.7. Экспериментальная программа: ежедневное наблюдение за общим состоянием, взвешивание не менее 3-х раз за период наблюдения, лабораторные исследования по мере необходимости, в конце периода наблюдения или после гибели все животные каждой группы вскрываются, описываются макроскопически, органы взвешиваются, подвергаются гистологическому исследованию по мере необходимости.

4.2. Подострая токсичность

4.2.1. Животные: 1 вид обоего пола;

4.2.2. Число животных: не менее 3-х в группе каждого пола;

4.2.3. Путь введения: соответствующий рекомендованному для клинического применения;

4.2.4. Дозы: три дозы лекарственного средства подергаются изучению на животных обоего пола;

4.2.5. Контрольная группа: обязательно формирование интактной группы; при использовании растворителей, добавок или капсул для введения субстанции, необходима дополнительная контрольная группа с введением вышеназванного компонента;

4.2.6. Срок введения: 28 или 90 дней при ежедневном введении в течение недели;

4.2.7. Экспериментальная программа: ежедневное наблюдение за общим состоянием; взвешивание и контроль потребления пищи 1 раз в неделю; гематологические, биохимические, офтальмологические, физиологические исследования по мере необходимости проводятся у всех животных в каждой группе.

Погибшие животные подлежат вскрытию, макроскопическому обследованию, органы взвешиваются и исследуются гистологически. Гематологические и биохимические исследования производятся у погибающих животных с последующим их вскрытием, макроскопическим исследованием, взвешиванием и гистологическим изучением органов;

В конце эксперимента у всех выживших животных проводятся гематологические, биохимические, офтальмологические исследования, анализ мочи, а при необходимости и другие лабораторные исследования. Эксперимент завершает аутопсия, макроскопическое обследование, взвешивание гистологическое изучение органов и тканей.

4.3. Хроническая токсичность

4.3.1. Животные: один вид обоего пола;

4.3.2. Количество животных: не менее, чем по 4 животных обоего пола;

4.3.3. Путь введения: рекомендованный для клинического применения;

4.3.4. Дозы: три дозы и контроль для животных обоего пола;

4.3.5. Контрольная группа: интактный контроль и контроль с введением соответствующего растворителя, если он используется в эксперименте;

4.3.6. Длительность введения: 6 месяцев или 1 год при введении препарата 7 дней в неделю;

4.3.7. Экспериментальная программа: ежедневное обследование; взвешивание и определение потребления пищи 1 раз в неделю в первые 3 месяца, а затем 1 раз каждый месяц; гематологические, биохимические, офтальмологические, физиологические исследования, анализ мочи и при необходимости другие лабораторные исследования проводятся у всех животных каждой группы.

Погибшие животные в течение эксперимента подлежат вскрытию, макроскопическому описанию, органы взвешиваются и подвергаются гистологическому изучению.

В конце эксперимента у всех выживших животных проводятся гематологические, биохимические, офтальмологические исследования, анализ мочи и другие лабораторные исследования по необходимости; животные вскрываются, обследуются макроскопически, органы взвешиваются и подвергаются гистологическому исследованию.

5. Основные критерии оценки вредности и опасности токсического действия фармакологических средств:

5.1. Статистически достоверные изменения функциональных показателей, выходящих за пределы сезонных норм;

5.2. Скрытые функциональные нарушения, выявляемые при функциональных нагрузках;

5.3. Дозовая зависимость выявленных функциональных и структурных изменений;

5.4. Стабильность выявленных изменений, сохраняющихся при отмене воздействия изучаемых веществ;

5.5. Корреляция функциональных и структурных нарушений в органах и тканях;

5.6. Малая широта терапевтического эффекта и реальная возможность передозировки препарата.





Изучение иммунотоксичности и аллергенности

1. Обязательному тестированию подлежат:

а) субстанции и все лекарственные формы;

б) новые лекарственные формы, содержащие вспомогательные вещества, не разрешенные для применения и медицинской практике и не изученные ранее на этот вид активности, при этом каждое из этих веществ исследуют отдельно;

в) фиксированные комбинации нескольких фармакологических веществ в одной лекарственной форме – с изучением самой комбинации и каждого ингредиента в отдельности;

г) лекарственные средства с новым составом лекарственной формы, изменением технологии ее изготовления или состава вспомогательных веществ – с изучением только непосредственно готовой лекарственной формы.

2. Тестирование на иммунотоксичность и аллергенность не обязательно для лекарственных средств со следующими показателями:

а) для лечения злокачественных новообразований у взрослых;

б) для лечения заболеваний, представляющих непосредственную угрозу для жизни;

в) новых иммуномодулирующих средств, влияние которых на иммунную систему подробно изучено;

г) диагностикумы in vitro.

3. Предварительное изучение. Проводится с целью определения наиболее чувствительной мишени для ксенобиотика и определения его минимально действующей дозы. Наиболее оптимальным является испытание 2-х уровней доз. Минимальная доза – близкая к рекомендуемой для клинических испытаний терапевтическая доза (1TD), максимальная – на порядок выше рекомендуемой для клинических испытаний (10TD), но не выходящая за интервал терапевтической широты действия лекарственного средства.

В случае, если реальная терапевтическая доза вещества неизвестна, то для сенсибилизации животных можно использовать дозы, последовательно на порядок меньше чем DL50 (1/10; 1/100; 1/1000 от DL50) при соответствующем способе введения.

Животные. Изучение проводится на линейных животных обоего пола. При выборе животных следует учитывать особенности генного контроля. Поскольку у высоко- и низкоотвечающих линий под влиянием ксенобиотиков наблюдается различная модуляция иммуногенеза, в эксперимент следует включать обе оппозитивные группы животных. Желательно проводить исследования на животных 6-8 недельного возраста.

В иммунологическом эксперименте обычно используются линейные животные:

Мыши:

С57Б1/И-2В/ - низкореагирующие на эритроциты барана (ЭБ);

СВА/Н-2К/; BALB/c/H-2d/ – высокореагирующие на ЭБ;

СВА; DBA/2J/H-2d/; BALB/c – высокая цитотоксическая активность естественных киллеров (ЕК);

А/S и /H-2d/; AKP/J/Н-2K – слабая цитотоксическая активность ЕК;

/СВАxC57BL/F| - используют в реакции трансплантат против хозяина;

BALB/c; C57BL; С3Н/Не/Н-2к – содержат высокий уровень комплемента;

Рандомбредные крысы ОИ – продуцирующие IgE;

Морские свинки Hardy.

Число животных. Группы состоят не менее чем из 10 животных, с учетом получения статистически достоверных экспериментальных данных.

Путь введения, рекомендованный для клинического применения.

Уровень доз. Желательно использовать не менее 2-х уровней доз.

Режим введения. Продолжительность введения вещества подбирается индивидуально, исходить следует из рекомендаций по длительности применения препарата в клинике и сроков, необходимых для получения оптимального иммунного ответа или аллергической реакции в эксперименте.

Экспериментальные исследования: перед введением тест-препаратов у животных снимаются фоновые показатели, которые подлежат изучению в опыте (фагоцитоз, хемотаксис, содержание IgA, IgG, IgM); если тестируемое вещество обладает выраженной реакционной способностью, в экспериментах на животных определяют его влияние на вес и клеточность центральных и периферических органов иммунитета и формулу крови.

4. Основное изучение иммунотоксического и аллергенного действия.

Животные. Используются не менее двух видов животных обоего пола.

Число животных. Экспериментальные группы состоят не менее чем из 10 животных обоего пола. Если иммунотоксическое и аллергенное действие изучается в динамике, необходимо увеличивать количество животных в группе для забоя их в определенные сроки исследования. Каждая группа рандомизируется по весовым показателям.

Путь введения. Путь введения соответствует пути клинического назначения препарата. В случае, если рекомендуемый путь, введения в клинике нельзя повторить в эксперименте, тогда экспериментатор оставляет за собой право использовать путь введения лекарственного средства, который вызывает наиболее сильный иммунный ответ или аллергенное действие с учетом того, что чувствительность иммунной системы человека к ксенобиотикам на несколько порядков выше, чем у животных. В связи с этим часто вводят тест- препарат вместе с полным или неполным адъювантом Фрейнда.

Уровень доз. Подопытные животные получают не менее 2-х уровней доз для каждого пола, контрольные животные получают в том же объеме и кратности используемый растворитель.

Контроль. В исследования включается группа позитивного контроля на иммуноактивность при обязательном интактном контроле.

Продолжительность введения. Определяется в зависимости от изучаемых иммунологических и аллергологических показателей с учетом получения оптимального иммунного ответа.

Период наблюдения. Изучение функционального состояния иммунной системы продолжается в течение 1 месяца после окончания эксперимента для выяснения обратимости нарушений, вызванных тестируемым препаратом.

Методы оценки аллергенного действия тестируемого препарата: оценка анафилактогенной активности в реакции общей анафилаксии (анафилактический шок); активная кожная анафилаксия; реакция гиперчувствительности "замедленного" типа на мышах; реакция иммунных комплексов; метод накожных аппликаций.

Методы in situ: методы оценки чувствительности гладких мышц трахеобронхиальной цепочки к исследуемым препаратам в эксперименте на морских спинках.

Тесты in vitro: реакция непрямой дегрануляции тучных клеток; реакция торможения миграции макрофагов; псевдоаллергические реакции (тест Шор).

Оценку иммунотоксичности лекарственного средства рекомендуется проводить в два этапа.

Первый этап оценки позволяет получить минимум интегральных характеристик, охватывающих практически все функции иммунной системы и включает:

а) суммарную оценку состояния гуморального иммунитета (реакция гемагглютинации;

б) определение содержания антителообразующих клеток; иммунизация эритроцитами барана);

г) суммарную оценку состояния Т-клеточного иммунитета – пролиферации в аллосмешанной культуре лимфоцитов (СКЛ) и генерирование Т- киллеров в смещанной культуре лимфоцитов;

д) суммарную оценку состояния клеточной естественной резистентности (фагоцитоз, хемотаксис).

Тесты 2-го этапа позволяют оценить содержание и функцию субпопуляций клеток иммунной системы. На этом этапе оценивают функциональную активность:

а) регуляторных лимфоцитов (определение активности Т-хелперов по продукции интерлейкина-2;

б) определение активности Т-супрессоров по торможению реакции бласттрансформации лимфоцитов и смешанной культуры лимфоцитов);

в) эффекторных лимфоцитов (определение активности Т-лимфоцитов - реакция бласттрансформации лимфоцитов с Т-митогенами, определение количества Т-лимфоцитов - цитотоксический тест, определение Т-киллеров и естественных киллеров - узнавание, летальный удар;

г) определение эффекторов гиперчувствительности "замедленного" типа; определение; активности В-лимфоцитов – пролиферация В-лимфоцитов В-митогенами, определение количества В- лимфоцитов (цитотоксический тест), продукция антител IgA; JgM; IgG по Манчини);

д) макрофагов (определение подвижности макрофагов - тест ингибиции миграции макрофагов, определение продукции иптерлейкина-1).

Второй этап испытаний препаратов на иммунотоксическое действие проводят в случае если на первом этапе оценки выявлено иммунотоксическое действие лекарственного средства, но его нельзя заменить неиммунотоксическим аналогом, в таких случаях рекомендуется иммунологический контроль на стадии клинических испытаний и целенаправленная коррекция обнаруженного иммунотоксического эффекта с помощью введения иммуномодуляторов.

Если количество эффективных лекарственных средств, применяемых при данной патологии очень ограничено.

5. Тестирование на иммунотоксическое и аллергизирующее действие проводят обычно на 7-14-21 сутки после последнего введения лекарственного средства. Если изучают развитие иммунных и аллергических реакций в динамике или определяют возможность обратимости этих нежелательных эффектов, то эксперименты продолжаются до 2-3-х месяцев.

Изучение эмбриотоксического действия и влияния на репродуктивную функцию

1. Исследованию на эмбриотоксические свойства подвергаются все новые фармакологические средства, которые назначаются женщинам в репродуктивном периоде жизни, а также вспомогательные вещества, включенные в лекарственную форму новых или уже применяемых лекарственных средств. Исследования включают как изучение состояния потомства к концу антенатального периода развития (I этап исследования), так и состояние потомства в постнатальном периоде жизни (II этап исследования). Испытания ограничиваются I этапом, если препарат является очень сильным или сильным тератогеном.

2. Изучение эмбриотоксического действия на крысах.

I этап исследования.

Животные. Линейные, гибридные или рандомбредные крысы.

Число животных. В подопытной и контрольной группах составляет не менее 20 беременных животных. Первым днем беременности считается день нахождения сперматозоидов в вагинальном мазке.

Путь введения. Рекомендованный для клинического применения, при пероральном введении вещество вводят зондом.

Дозы. Целесообразно испытание трех доз. В качестве высшей используется максимальная доза, при которой не отмечается гибели самок и развития видимых признаков интоксикации при избранном режиме введения препарата. При испытании высшей дозы малотоксичных веществ объем жидкости, вводимый подопытным животным, не превышает максимально-допустимое количество для данного вида животных и конкретного пути введения.

Контрольная группа. В эксперимент включаются группы негативного, позитивного и интактного контроля. Негативному контролю вводят растворитель или добавки используемые для введения субстанции испытуемого вещества.

Режим введения. Вещество вводят один раз в сутки различным группам с 1 по 6, с 6 по 16 и с 16 по 19 дни беременности. Изучаемое вещество вводят с 6 по 16 дни беременности и трех дозах, в остальные сроки - в высшей дозе. Если при введении вещества в высшей дозе отмечен эмбриотоксический эффект, то проводят дополнительные исследования для установления пороговой дозы. Сроки введения изучаемого вещества охватывают весь период беременности самок, поскольку чувствительность зародыша к препарату зависит от стадии его развития.

Методика оценки: ежедневное наблюдение за состоянием и поведением беременных самок; еженедельное взвешивание животных; эвтаназия и вскрытие самок на 20-й день беременности для оценки результатов; в качестве показателей эмбриотоксического действия определяется пред- и постимплантационная эмбриональная смертность, морфологические (анатомические) пороки развития, общая задержка развития плодов.

Предимплантационную смертность определяют по разности между количеством желтых тел в яичниках и количеством мест имплантации в матке; постимплантационную смертность - по разности между количеством мест имплантации и числом живых плодов.

Для оценки тератогенного действия подсчитывается число плодов с аномалиями при внешнем осмотре, а затем общее число плодов делится на две группы. У плодов исследуют состояние внутренних органов, у другой (%) - состояние скелета. Все плоды взвешиваются и определяется их краниокаудальный размер. За единицу наблюдения принимают результаты, полученные при вскрытии одной самки. Статистическая обработка результатов проводится методами непараметрических критериев.

II этап исследования.

Животные. Исследования проводятся на виргильных самках, гибридах или рандомбредных животных.

Число животных. В подопытных и контрольных группах получает потомство не менее, чем от 15 самок.

Путь введения: Преимущественно адекватный клиническому использованию.

Дозы. Испытывается эффективная доза или в несколько раз увеличенная терапевтическая доза.

Контрольная группа служит негативным контролем, подвергается воздействию растворителей или других добавок, используемых при введении субстанции.

Режим введения: Один раз в сутки, с первого до последнего дня беременности.

Методика оценки: ежедневное наблюдение за общим состоянием и поведением беременных самок; ежедневное взвешивание, анализ прироста массы тела; изучение поведения потомства в постнатальном периоде жизни; изучение у потомства нарушений со стороны репродуктивной функции, состояния основных функциональных систем (печени, нервной, эндокринной, иммунной и др.).

За 3-4 дня до родов беременные самки размещаются в индивидуальных клетках. В каждом помете оставляют по 8 новорожденных с одинаковым количеством самцов и самок, по возможности. На 23-25 день после рождения крысят отсаживают от матери.

Исследования потомства наминают не ранее, чем через 24 часа после рождения и продолжают до 2-3-месячного возраста. Оценка поведения проводится по следующим показателям: общее наблюдение за физическим развитием потомства; скорость созревания сенсорно-двигательных рефлексов в период вскармливания самкой; двигательное и эмоциональное поведение и способность к координации движений у потомства после окончания вскармливания; выработка условных рефлексов с положительным и отрицательным подкреплением, сохранение полученных навыков (обучаемость и память).

Экспериментальная программа оценки состояния основных систем потомства зависит от фармакологической активности изучаемого препарата и аналогична методам, используемым и токсикологии. При технических трудностях длительного введения препарата, можно вводить его 3-5 дней подряд, но при этом необходимо предусмотреть увеличение числа групп животных, чтобы охватить весь период беременности.

При статистической обработке за среднее значение соответствующего показателя принимается величина для отдельного помета, желательно предусмотреть возможность раздельного анализа результатов для самок и самцов.

4. Изучение эмбриотоксического действия на кроликах.

Животные. Исследования проводятся на виргильных самках.

Число животных. Каждая группа состоит не менее, чем из 12 беременных крольчих. Первым днем беременности считается день нахождения сперматозоидов в вагинальном мазке.

Путь введения: Способ введения соответствует клиническому применению лекарственного средства.

Дозы. Исследования проводятся на уровне высшей дозы.

Контрольная группа. В эксперимент включаются группы негативного, позитивного и интактного контроля.

Режим введения: Испытуемое вещество рекомендуется вводить с 6 по 18 день беременности один раз в сутки.

Методика оценки:

1) эвтаназию и вскрытие самок проводят на 27-28 день беременности;

2) показателями эмбриотоксичности является пред- и постимплантационная эмбриональная смертность, морфологические пороки развития, общая задержка развития плодов.

Подразделения, ведущие тестирование тератогенности, содержит данные "обобщенного" контроля об уровне спонтанного возникновения аномалии развития, полученные на интактных контрольных животных.

4. Изучение влияния лекарственных средств на репродуктивную функцию.

Учитывая возможность лекарственных средств вызывать не только уродства и гибель эмбрионов, плодов, но и влиять на гаметогенез, необходимо изучение гонадотоксического действия новых потенциальных лекарственных средств. Виды и линии животных для этих целей отбираются с учетом информации об их репродуктивном статусе, уровня врожденных уродств и чувствительности к известным гонадотоксическим агентам. Желательно проводить исследования на животных с низким уровнем спонтанных уродств.

Животные. Исследования проводят на животных обоего пола.

Число животных. Рекомендуется иметь в каждой группе не менее 20 самцов и 40 самок.

Путь, введения соответствует клиническому способу применения.

Уровень доз. Вещество испытывают в 3-х дозах.

Контрольная группа. Используются группы негативного, позитивного и интактного контроля.

Период введения. Самцам препарат вводят на протяжении 60-70 дней, самкам – 15-30 дней до спаривания.

Методика оценки: ежедневное наблюдение, еженедельное взвешивание и определение количества потребляемой пищи.

Самок подсаживают к самцам в стадии проэструса и соотношении 2:1 сроком на 2 эстральных цикла. Оплодотворение регистрируют с помощью вагинальных мазков. Половину ссаженных самок умерщвляют на 17-21 день беременности, вторую половину самок оставляют до родов и наблюдают за физическим развитием потомства до окончания периода вскармливания.

Критерии оценки: учет уровня пред- и постимплантационной смертности; величин индекса плодовитости и беременности.

Изучение мутагенности

Изучению мутагенной активности подвергаются все новые фармакологические средства.

Для противоопухолевых средств тестирование на мутагенную активность не является обязательным, но при расширении показаний к их применению оценка мутагенности необходима.

1. Учет генных мутаций на индикаторных бактериях (тест Эймса).

Штаммы. Используются штаммы Salmonella typhimurium ТА1537, TA98, ТА100.

Уровень доз. Необходимо испытание 5 доз препарата. Максимальная доза соответствует 1 мг на чашку. В случае наличия у субстанции антибактериальных свойств, максимальная доза соответствует дозе, вызывающей антибактериальный эффект.

Контрольные группы. Необходимо включение в эксперимент групп негативного и позитивного контроля. Группа, получающая растворитель, служит негативным контролем, известные мутагены – позитивным контролем в группах с наличием и отсутствием микросомальной активирующей смеси (S9). Фракция S9 приготовляется из печени млекопитающих, с предварительной индукцией метаболических ферментов.

Метаболическая активация. Тест выполняется отдельно с наличием и отсутствием микросомальной активирующей смеси.

Представление результатов: исходные данные средние значения показателей ревертантов представляется в таблицах.

2. Тест хромосомных аберраций в клетках костного мозга грызунов.

Животные. Используется один из видов грызунов. Животные, используемые для исследования мутагенности, могут быть генетически однородны. Допускается использование мышей-тетрагибридов или рандомбредных животных.

Количество животных. Каждая группа содержит не менее 5-ти животных.

Путь введения соответствует клиническому способу применения.

Доза. Испытывается 1 доза при 1-ой контрольной группе. Используется доза/от DL50 или равная 100-кратной терапевтической дозе для человека.

Контрольные группы. Тестирование мутагенности включает негативный и позитивный контроли. Негативный контроль (растворитель) используется для анализа ответных реакций на действие всех возможных переменных, кроме тестируемого соединения. В качестве позитивного контроля используются известные мутагены. Для позитивного контроля предпочтительнее использовать мутаген, сходный по характеру биотрансформации с тестируемым соединением. Если это невозможно, следует использовать модельные мутагены.

Режим введения. Используется, однократное введение, в случае необходимости число введений увеличивается.

Методика. Все животные экспериментальной группы умертвляется в соответствующее время после введения испытуемого соединения с последующим приготовлением гистопрепаратов на стадии метафазы. Используются 2 срока экспозиции испытуемого соединения у животных - 6 и 24 часа. Анализу подвергаются 100 метафазных клеток у каждого животного.

Представление результатов: общее число проанализированных клеток; процентное соотношение из них аберрантных; спектр аберраций и процентное соотношение их; значение х2 статистики соотношения нормальных и аберрантных метафазных клеток в подопытных и контрольных группах.

3. Тест доминантных летальных мутаций у грызунов.

Животные. Один вид грызунов.

Количество животных. Каждая группа содержит не менее 15 самцов, к каждому самцу подсаживается по 3 самки еженедельно в течение 3 недель.

Путь введения соответствует рекомендованному для человека.

Дозы. Испытывается одна доза и одна контрольная группа. Используется доза/от DL50 или равная 100-кратной терапевтической дозе для человека.

Контрольная группа. Когда в вводимом лекарственном средстве имеется растворитель, контрольная группа получает этот растворитель.

Режим введения. Используется однократное введение, в случае необходимости, число введений увеличивается.

Методика. Обработанные самцы еженедельно в течение 3 недель спариваются с интактными самками; все подопытные самки умертвляются и соответствующее время после спаривания с самцами; после вскрытия самок подсчитывается число живых и мертвых эмбрионов у каждой беременной самки.

Представление результатов: процент фертильных самок; суммарное число живых и мертвых эмбрионов в группах; значение х2 статистики соотношения живых и мертвых эмбрионов в подопытных и контрольных группах на каждой стадии сперматогенеза (неделе).

4. Учет генных мутаций на индикаторных бактериях с использованием млекопитающего в качестве промежуточного хозяина.

Штаммы. Используются штаммы Salmonella typhimurium ТА1950, ТА1534.

Животные: мыши.

Испытывается одна доза препарата. Используется доза /от DL50 или равная 100-кратной терапевтической дозе для человека. Препараты с антибактериальным действием целесообразно использовать в дозах: /DL50, 1/10 DL50, 1/100 DL50 и 1/1000 DL50, чтобы уровень гибели индикаторных бактерий не превышал 90%.

Путь введения, соответствует способу, рекомендованному для человека.

Контрольная группа. Необходимо включение в эксперимент групп негативного и позитивного контроля.

Режим введения. 1 мл культуры бактерий вводится внутрибрюшинно, сразу же после введения культуры вводят изучаемое лекарственное средство. Внутрибрюшинное введение изучаемого препарата делают через 30 минут после введения культуры животному.

Методика. После 3 часовой инкубации животное умерщвляют разрывом шейного отдела позвоночника, вводят внутрибрюшинно буфер, вскрывают брюшную полость и отбирают из нее бактериальную суспензию. Рассевают суспензию на чашки с селективным агаром для получения числа ревертантов и, после предварительного разведения, на чашки с питательным мясопептонным агаром.

Представление результатов: исходные данные, включающие число ревертантов на число выживших бактерий; титр бактериальной суспензии; показатель числа ревертантов на мл по данному варианту; показатель частоты индуцированных мутаций с использованием статистического анализа с помощью критерия Уилкоксона.

5. Учет ДНК-повреждающего действия.

Штаммы: E. coli WP2 дикого типа и polA, recA-мутантные.

Дозы. Необходимо испытание 6 доз препарата. Для антибактериальных препаратов используют в качестве минимальной концентрации ту, при которой наблюдается рост мутантных штаммов, а максимальной концентрации - ингибирующую рост бактерий. Промежуточными являются концентрации в 2 и 4 раза меньше максимальной.

Контрольные группы. Негативный контроль (растворитель) и позитивный контроль – введение соединения, вызывающего ДНК-повреждающий эффект.

Методика. Культуру жизнеспособных бактерий добавляют к испытуемому химическому соединению и инкубируют при 37оС и течение 18 час. Для лучшей видимости роста бактерий в суспензию добавляют индикатор бромкреозол пурпуровый, который изменяет свой цвет от голубого к желтому при изменении рН среды за счет роста бактерий.

Представление результатов: регистрация наличия или отсутствия роста штамма дикого типа и мутантных бактерии проводится в таблице знаками "+" или "-".

Изучение канцерогенности

1. Обязательному тестированию на канцерогенность подвергаются все новые лекарственные средства, со следующими показаниями:

а) применяемые в качестве профилактических, лечебно-косметических, репеллентных средств и контрацептивов;

б) предназначенные для применения в течение всей жизни длительными (более 15 дней) повторными курсами;

в) предназначенные для использования без рецепта врача широкими слоями населения;

г) предназначенные для применения в детской практике, а также для лечения беременных женщин и в период лактации.

2. Тестированию канцерогенности не подлежат лекарственные средства:

а) для лечения злокачественных новообразований у взрослых;

б) для лечения заболеваний, представляющих непосредственную угрозу для жизни.

3. Экспериментальные животные. Виды и линии лабораторных животных выбираются с учетом их устойчивости к инфекционным заболеваниям, продолжительностью жизни, спонтанного выхода опухолей, чувствительности к известным канцерогенам. Животные различных видов и линий используются в предварительных испытаниях и в хроническом эксперименте с учетом свойств исследуемого препарата.

Методы исследования.

Предварительное изучение. Проводится с целью определения уровней доз для хронического эксперимента.

Изучение острой токсичности ведется на небольшом числе животных с целью определения доз для субхронического эксперимента. Изучение субхронической токсичности дает возможность выбрать максимально-переносимую дозу (МПД) для проведения хронического эксперимента.

Животные. Используются мыши, крысы, хомячки. Изучение проводится на 2-х видах животных обоего пола, здоровых, 6-8 недельного возраста.

Число животных: Группы включают по 10 животных обоего пола.

Путь введения. Вещество вводится тем же способом, что и в хроническом эксперименте. Пероральное введение препарата проводится зондом. Возможно смешение исследуемого препарата с пищей или водой. Содержание изучаемого лекарственного средства в пище не превышает 5%. Введение изучаемого лекарственного средства с пищей или питьевой водой рассчитывается индивидуально на каждое животное после предварительного изучения стабильности препарата в указанных условиях.

Уровень доз. Используется не менее трех доз. Высокая доза вызывает некоторые признаки токсического действия, минимальная не обладает подобным эффектом.

Режим сведения. Вещество вводится в течение 90 дней, ежедневно. В случае проявления кумулятивного эффекта, продолжительность введения увеличивается.

Экспериментальные исследования: ежедневный осмотр всех животных; ежедневное взвешивание всех животных; макро- и микроскопическое изучение всех органов и тканей павших животных и умерщвленных в конце эксперимента.

Представление результатов: максимальная доза в хроническом эксперименте соответствует дозе, вызывающей в подостром опыте снижение прироста массы тела животных не более, чем на 10% по сравнению с контролем; максимальная доза определяется для каждого вида животных обоего пола.

4. Изучение канцерогенности в хроническом эксперименте.

Животные. Используются не менее двух видов животных обоего пола 6-8 недельного возраста.

Число животных. Группы состоят не менее, чем из 50 животных обоего пола. Каждая группа рандомизируется в соответствии с массой тела.

Путь введения. Путь введения соответствует клиническому назначению препарата. Пероральное введение препарата проводится зондом. Возможно смешение исследуемого препарата с пищей или водой. Содержание изучаемого лекарственного средства в пище не превышает 5%. Введение изучаемого лекарственного средства с пищей или питьевой водой рассчитывается индивидуально на каждое животное после предварительного изучения стабильности препарата в указанных условиях.

Уровень доз. Подопытные группы получают не менее 3-х уровней доз для самцов и самок на фоне соответствующих контрольных групп. Максимальная доза определяется по результатам предварительного эксперимента. Минимальная доза соответствует среднеэффективной дозе для конкретного вида животных, используемого в хроническом эксперименте. Желательно определение средней дозы по принципу геометрической прогрессии.

Контрольные группы. Негативный и интактный контроль.

Продолжительность введения. Не менее 24 месяцев и не более 30 месяцев для крыс, не менее 18 месяцев и не более 24 месяцев для мышей и хомячков при ежедневном, введении.

Период наблюдения. Изучение заканчивается через 2-3 месяца после окончания введения препарата. Если смертность от кумуляции превышает 75% от малой дозы, то все выжившие животные умерщвляются и изучение прекращается. Смертность от интеркуррентных заболеваний составляет в пределах 50% после 24 месяцев введения препарата для крыс и 18 месяцев для мышей и хомячков. Потеря животных в течение эксперимента от каннибализма не превышает 10% от общего числа в группе.

Экспериментальные исследования: ежедневный осмотр всех животных в каждой группе; еженедельное взвешивание в первые 3 месяца ведения, в последующие сроки 1 раз в 4 недели; вскрытие, макроскопическое изучение и гистологическое исследование органов и тканей всех павших животных.

Обязательно макроскопическое исследование всех органов и тканей. Гистологическому исследованию подвергаются следующие органы и ткани: кожа, молочные железы, лимфатические узлы, слюнные железы, грудина, костный мозг, тимус, трахея, легкие, сердце, щитовидная и паращитовидная железа, язык, пищевод, желудок, 12-перстная кишка, печень, поджелудочная железа, селезенка, почки, надпочечники, мочевой пузырь, семенные пузырьки, простата, яички, яичники, матка, влагалище, глаза, мозг, гипофиз, спинной мозг и другие органы и ткани с выраженными макроскопическими изменениями.

Умирающие и больные животные изолируются, умертвляются, подвергаются вскрытию, описывается макроскопически, органы и ткани подвергнуты гистологическому исследованию. Выявленные изменения в виде опухолей включаются в описание повреждений, исследованы макроскопически и гистологически. По возможности, желательно провести анализ крови.

При окончании исследования все выжившие в каждой группе умерщвляются, подвергаются вскрытию, макроскопическому обследованию. Гистологическое изучение всех органов проводится для всех животных, получавших большую дозу, и контрольной группы. При обнаружении существенных различий в частоте возникновения опухолей под влиянием большой дозы по сравнению с контролем, гистологическому исследованию подвергаются все органы и ткани животных других подопытных групп.

Классы токсичности веществ в соответствии с модифицированной классификацией Организации экономического содействия и развития (OECD) 

Класс

Степень токсичности

DL50, мг/кг

CL50, ppm

Внутрижелудочно

Накожно

Подкожно

Внутрибрюшинно

Внутривенно

Ингаляционно

I

Чрезвычайно токсично

<5

<50

<2

<1

<0,7

<100

II

Высокотоксично

5-50

51-200

2-20

1-10

0,7-7

100-500

III

Умеренно токсично

51-300

201-1000

21-150

11-75

7,1-40

501-2500

IV

Малотоксично

301-2000

1001-2000

151-1000

76-500

41-300

2501-5000

V

Практически нетоксично

2001Ғ5000

>2000

1001-2500

501-1250

301-700

>5000

VI

Относительно безвредно

>5000

-

>2500

>1250

>700

-



  Приложение 6
к Стандарту надлежащей лабораторной
практики Республики Казахстан


Руководство по применению Стандарта для организации и проведения многоцентровых исследований

1

1. Общие положения.

Решение о проведении многоцентрового исследования рассматривается спонсором после консультирования с руководством испытательной лаборатории, выбранной спонсором перед запуском исследования. Использование многочисленных испытательных площадок усложняет структуру исследования и задачи руководства, что приводит к дополнительным рискам для целостности исследования. Поэтому важно оценить все потенциальные угрозы, которые представляет многоцентровая конфигурация для целостности исследования, разъяснить обязанности и свести к минимуму риски. Следует всесторонне изучить техническую, научную экспертизу, статус соответствия Стандарту, ресурсы и коммерческую жизнеспособность всех испытательных площадок, которые будут задействованы в исследовании.

2

2. Связь

2.1. Обязательным условием успешного проведения многоцентрового исследования является осведомленность всех сторон о своих обязанностях. Чтобы распределить эти обязанности и справиться с какими-либо событиями во время проведения исследования, крайне важно наладить поток информации и эффективную связь между спонсором, руководством на площадках, руководителем исследования, ведущим исследователем, СОК и персоналом исследования.

2.2. Механизм связи для информации, связанной с исследованием, предварительно и документально согласовывается между этими сторонами.

2.3. Руководитель исследования получает информацию о ходе исследования на всех площадках.

3

3. Руководство исследованием

3.3. Спонсор назначает исследование для испытательной лаборатории. Руководство испытательной лаборатории назначает руководителя исследования, которому необязательно находиться на площадке, где проводиться большая часть экспериментальной работы. Решение о проведении работ по исследованию на других площадках обычно принимается руководством испытательной лаборатории после консультации с руководителем исследования и спонсором, если это необходимо.

3.4. Если руководитель исследования не выполняет свои обязанности в испытательной площадке по причине ее географической или организационной отдаленности, возникает необходимость назначить ведущего исследователя на испытательной площадке. Исполнение обязанностей невыполнимо по причине временных затрат на проезд, часовых поясов или задержек с языковым переводом. Географическая отдаленность относится к расстоянию или необходимости одновременно уделять внимание более чем одному месту нахождения.

3.5. Руководству испытательной лаборатории следует способствовать трудовым взаимоотношениям с руководством испытательной площадки с целью обеспечения целостности исследования. Предпочтения различных участвующих групп либо коммерческие договоры и соглашения о конфиденциальности не могут препятствовать обмену информацией, необходимой для надлежащего проведения исследования.

4

4. Обязанности персонала

4.3. Спонсор

4.3.1. Спонсор в соответствии с приложением 5 к Стандарту внимательно изучает решение о проведении многоцентрового исследования после консультации с руководством испытательной лаборатории до запуска исследования. Спонсору следует определить, требуется ли соответствие Стандарту и применяемому законодательству. Спонсору следует понимать, что в результате многоцентрового исследования будет составлен один заключительный отчет.

4.3.2. Спонсору следует быть осведомленным о том, что если площадка действует в качестве испытательной лаборатории, выполняя фазу многоцентрового исследования, ее операции и персонал, задействованный в исследовании, подлежат контролю со стороны руководителя исследования. В зависимости от ситуации, включает визиты руководства испытательной лаборатории, руководителя исследования и (или) инспекции главного специалиста по ОК. Руководитель исследования указывает, в каком объеме исследование соответствует Стандарту, включая любую работу, проводимую спонсором.

4.4. Руководство испытательной лаборатории

Руководство испытательной лаборатории одобряет выбор испытательных площадок. Рассматриваемые вопросы, помимо прочего, включают практичность установления связи, соответствие мероприятий СОК и наличие подходящего оборудования и экспертизы. Руководство испытательной лаборатории назначает главного специалиста по ОК, который несет общую ответственность за ОК всего исследования. Руководство испытательной лаборатории информирует все подразделения ОК испытательных площадок о месте нахождения главного специалиста по ОК. Использование испытательной площадки оформляется документально. Руководство испытательной лаборатории уведомляет руководство испытательной площадки о том, что она при необходимости подвергнется инспекции уполномоченного органа страны, где находится испытательная площадка. Если в этой стране нет уполномоченного органа, испытательная площадка подвергнется инспекции уполномоченного органа страны, в которой была подана заявка на исследование.

4.5. Руководство испытательной площадки

Руководство испытательной площадки несет ответственность за предоставление соответствующих ресурсов для площадки и за выбор ведущего исследователя с надлежащей квалификацией. Если возникает необходимость заменить ведущего исследователя, руководство испытательной площадки назначает заместителя ведущего исследователя после консультации со спонсором, руководителем исследования и руководством испытательной лаборатории, если это необходимо. Подробные сведения представляются руководителю исследования своевременно, чтобы принять поправку к протоколу, плану, программе исследования. Заместитель ведущего исследователя оценивает статус соответствия Стандарту работы, выполненной до времени его замены.

4.6. Руководитель исследования

4.6.1. Руководитель исследования обеспечивает приемлемость выбранных испытательных площадок. Для этого требуются визиты на испытательные площадки и встречи с персоналом испытательных площадок.

4.6.2. Если руководитель исследования считает, что он (она), сам (сама) возможным напрямую контролировать работу, которая выполняется на одной из испытательных площадок, без необходимости назначения ведущего исследователя, он (она) извещает руководство испытательной лаборатории о такой возможности. Руководство испытательной лаборатории обеспечивает организацию соответствующего мониторинга ОК на этой площадке. Это выполняется отдел ОК самой испытательной площадки или главный специалист по ОК.

4.6.3. Руководитель исследования несет ответственность за утверждение протокола, плана, программы исследования, включая объединение частей работы ведущих исследователей. Руководитель исследования одобряет и вносит поправки и признает отклонения от протокола, плана, программы исследования, включая соответствующие работы, выполняемые на местах. Руководитель исследования несет ответственность за точное информирование всего персонала о требованиях к исследованию и обеспечивает доступность протокола, плана, программы исследования и поправок для всего соответствующего персонала.

4.6.4. Руководитель исследования устанавливает, проводить тестирование и техническое обслуживание систем связи между ним самим и каждым ведущим исследователем. В случае географической отдаленности друг от друга, требуется учитывать разницу в часовых поясах. Руководитель исследования поддерживает прямой контакт с каждым ведущим исследователем, а не через посредника, кроме случаев, когда это невозможно (например, необходимость в языковых переводчиках).

4.6.5. На протяжении всего исследования руководитель исследования будет доступен для ведущих исследователей. Руководитель исследования содействует координированию и согласованию по времени событий и перемещению проб, образцов или данных между площадками, и обеспечить, чтобы ведущие исследователи понимали последовательность процедур хранения.

4.6.6. Руководитель исследования поддерживает контакт с ведущими исследователями относительно результатов инспектирования СОК испытательных площадок, если необходимо. Все контакты, касающиеся этих результатов, между руководителем исследования и ведущими исследователями или СОК испытательной площадки оформляется документально.

4.6.7. Руководитель исследования обеспечивает подготовку заключительного отчета с учетом материалов, подготовленных ведущими исследователями.

4.6.8. Руководителю исследования следует обеспечить, чтобы заключительный отчет был представлен главному специалисту по ОК для инспекции. Руководитель исследования подписывает заключительный отчет и ставит на нем дату, чтобы подтвердить, что принимает на себя ответственность за точность данных и указать, в каком объеме исследование соответствует Стандарту. Это частично основывывается на письменных гарантиях, представленных ведущим исследователем.

4.6.9. На площадках, где ведущий исследователь не назначен, руководитель исследования контактирует напрямую с персоналом, проводящим работу на этих площадках. Этот персонал обозначается в протоколе, плане, программе исследования.

4.7. Ведущий исследователь

4.7.1. Ведущий исследователь действует от имени руководителя исследования в течение порученной ему фазы и несет ответственность за обеспечение соблюдения Стандарта для этой фазы. Открытые рабочие отношения между ведущим исследователем и руководителем исследования, основанные на принципах сотрудничества, являются крайне важными.

4.7.2. Иметь в наличии документально оформленное соглашение о том, что ведущий исследователь будет вести порученную ему фазу в соответствии с протоколом, планом, программой исследования и Стандарту. Подпись ведущего исследователя на протоколе, плане, программе исследования является приемлемым документальном подтверждением этому.

4.7.3. Отклонения от протокола, плана, программы исследования или СОП, относящихся к исследованию, оформляется документально на испытательной площадке, подтверждается ведущим исследователем, о них следует также сообщить руководителю исследования и своевременно получить его подтверждение.

4.7.4. Ведущий исследователь представляет руководителю исследования материалы, позволяющие подготовить заключительный отчет. Эти материалы включают в себя письменную гарантию от ведущего исследователя, подтверждающую соответствие настоящим правилам работы, за которую он (она) несет ответственность.

4.7.5. Ведущий исследователь обеспечивает, чтобы все данные и образцы, за которые он (она) были переданы руководителю исследования или в архив, как описано в протоколе, плане, программе исследования. Если они не переданы руководителю исследования, ведущий исследователь уведомляет руководителя исследования о том, когда и где они будут сданы в архив. Во время исследования ведущий исследователь не утилизирует какие-либо образцы без предварительного письменного разрешения руководителя исследования.

4.8. Персонал исследования

4.8.1. Весь профессиональный и технический персонал, участвующий в проведении исследования, иметь в наличии должностные инструкции и документ об обучении, квалификации и стаже работы, подтверждающий их способность выполнять назначенные им задания. Если требуется, чтобы персонал исследования следовал СОП, утвержденным для другой испытательной площадки, любое требующее дополнительное обучение оформляется документально.

4.8.2. При наличии нескольких площадок, где временно нанятый персонал выполняет аспекты проведения исследования. Если эти лица получили или ввели исходные данные, следует сохранить записи об их квалификации, обучении и стаже работы. Если такие лица выполняют обычные операции, такие как, уход за лабораторными животными, подлежащие надзору со стороны более высококвалифицированного персонала, то такие записи об этих лицах не требуются.

5

5. Обеспечение качества

5.3. Необходимо тщательно спланировать и организовать СОК многоцентровых исследований, чтобы обеспечить соблюдение общих принципов Стандарта для данного исследования. Поскольку в наличии имеется более одной площадки, возникают проблемы с организацией нескольких управленческих служб и программ ОК.

5.4. Обязанности главного специалиста по ОК

5.4.1. Главный специалист по ОК поддерживает контакт с отделом ОК испытательной площадки, чтобы обеспечить инспектирование ОК на протяжении всего исследования.

5.4.2. Особое внимание следует уделять функционированию и ведению документации, относящейся к взаимодействию (контактам) между площадками. Ответственность за ОК на различных площадках устанавливаются до начала экспериментальной работы на этих площадках.

5.4.3. Главный специалист по ОК обеспечивает проведение проверки протокола, плана, программы исследования и инспектирование заключительного отчета на соответствие Стандарту. Инспектирование СОК завершающего отчета включает проверку того, включены ли материалы ведущего исследователя (в том числе доказательства обеспечения качества на испытательной площадке) в состав отчета надлежащим образом. Главный специалист по ОК обеспечивает подготовку заключения СОК в отношении работы, выполненной на испытательной площадке, включая заключения СОК со всех испытательных площадок или ссылки на них.

5.5. Обязанности СОК испытательной площадки

5.5.1. Обычно руководство каждой испытательной площадки несет ответственность за соответствующее обеспечение качества в отношении части исследования, проведенной на площадке. СОК на каждой испытательной площадке проверяет разделы протокола, плана, программы исследования, относящиеся к операциям, выполняемым на площадке. СОК хранить копию утвержденного протокола, плана, программы исследования и поправок к протоколу, плану, программе исследования.

5.5.2. СОК на испытательной площадке инспектирует относящуюся к исследованию работу на своей площадке согласно своим собственным СОП, если иное не требуется по указанию главного специалиста по ОК, при этом он своевременно составляет отчеты о любых результатах инспекций в письменной форме в адрес ведущего исследователя, руководства испытательной площадки, руководителя исследования, руководства испытательной лаборатории и главного специалиста по ОК.

5.5.3. СОК на испытательной площадке инспектирует часть работы по исследованию, выполняемую ведущим исследователем, согласно СОП своей испытательной площадки и представлять заключение, относящееся к деятельности по ОК на испытательной площадке.

6

6. Основные графики работ

6.3. Многоцентровое исследование, для которого назначен один либо несколько ведущих исследователей, имеет основной график работ всех задействованных испытательных площадок. Обеспечить выполнение этого – обязанность руководства испытательной лаборатории и руководства испытательной площадки.

6.4. В основном графике работ обозначается уникальное идентификационное название исследования, а также, если необходимо, перекрестные ссылки на идентификационные названия испытательных площадок. На основном графике работ отражается руководитель исследования, а на графике работ каждой испытательной площадки – соответствующий ведущий исследователь.

6.5. На основном графике работ, находящемся на всех площадках, указывается даты начала и завершения фаз работ, за которую они отвечают.

7

7. Протокол, план, программа исследования

7.3. Для каждого многоцентрового исследования составляется единый протокол, план, программа исследования. В протоколе, плане, программе исследования точно указывается названия и адреса всех задействованных площадок.

7.4. В протоколе, плане, программе исследования содержится информация с паспортными данными и адрес ведущего сотрудника и порученная ему фаза исследования. Рекомендуется включать информацию, достаточную для установления прямого контакта с руководителем исследования, например, номер телефона.

7.5. Протокол, план, программа исследования обозначает, каким образом собранные на местах данные будут предоставляться руководителю исследования для включения их в завершающий отчет.

7.6. Если это известно, желательно описать в протоколе, плане, программе исследования место, где хранятся данные, исследуемые вещества (лекарственные средства), образцы сравнения (контрольные образцы) и образцы, собранные для хранения на различных площадках.

7.7. Рекомендуется, чтобы проект протокола, плана, программы исследования представили ведущим сотрудникам для изучения и определения возможности выполнить назначенную им работу, а также для выполнения специальной технической работы, если этого требует протокол, план, программа исследования.

7.8. Протокол, план, программа исследования составляется на одном языке, обычно на языке руководителя исследования. Для многоцентровых исследований когда требуется, чтобы протокол, план, программа исследования был составлен на более чем одном языке; это намерение отражается в исходном протоколе, плане, программе исследования, переведенном протоколе, плане, программе исследования, а исходный язык указывается на всех версиях. Следует иметь механизм проверки точности и полноты переведенного протокола, плана, программы исследования. Ответственность за точность перевода возлагается руководителем исследования на специалиста по языку и оформляется документально.

8

8. Проведение исследования

7.9. Испытательные лаборатории

7.9.1. Если персонал не присутствует на испытательных площадках в течение всего рабочего времени, обеспечиваются дополнительные меры для поддержания физической сохранности исследуемых веществ (лекарственных средств), образцов и данных.

7.9.2. При необходимости перемещения данных или других материалов между площадками, следует установить механизмы для поддержания их сохранности. Особое внимание следует уделять электронной передаче данных (электронная почта, интернет и т.д.).

7.10. Оборудование

7.10.1. Всегда надо следить, чтобы в исследованиях оборудование использовались в соответствии своему назначению. Это относится и к крупным механическим средствам, и к высокоспециализированному оборудованию, которое используется на некоторых площадках.

7.10.2. Для такого оборудования ведется регистрационные записи о проведении технического обслуживания и калибровки, во время использования они служат для подтверждения их "пригодности к использованию по назначению". Некоторая аппаратура взятое в аренду или лизинг оборудование, такое как, весы для крупных животных и аналитическое оборудование не имеет регистрационных записей о периодической инспекции, очистке, техническом обслуживании и калибровке. В таких случаях информация вносится в необработанные данные специально по данному исследованию, чтобы продемонстрировать "пригодность к использованию по назначению" оборудования.

7.11. Контроль и учет материалов исследования

7.11.1. Иметь в наличии процедуры, обеспечивающие своевременную доставку на места материалов, относящихся к исследованию. Необходимо поддерживать целостность, стабильность во время транспортировки, поэтому крайне важно использовать надежные средства транспортировки и порядок сохранности документов. Важно иметь четко определенные процедуры для транспортировки, а также обязанности для исполнителей.

7.11.2. Каждая отправка материала исследования сопровождается соответствующей документацией, чтобы соответствовать каким-либо применяемым законодательным требованиям, например, таможенному законодательству, законодательству о здравоохранении и безопасности. Такая документация предоставляет важную информацию, достаточную для установления пригодности к использованию по назначению по прибытии на место. Эти вопросы решается до отгрузки.

7.11.3. Если материалы исследования транспортируются между площадками в одной и той же грузовой партии, важно, чтобы они были соответствующим образом разделены и идентифицированы, во избежание путаницы или перекрестного загрязнения. Это особенно важно, если вместе транспортируются материалы более чем, одного исследования.

7.11.4. Если во время транспортировки условия окружающей среды оказывают негативное влияние на транспортируемые материалы, следует установить процедуры для сохранения их целостности. Требуется ведение мониторинга для подтверждения, что необходимые условия поддерживаются.

7.11.5. Следует уделять внимание хранению, возврату или утилизации избыточных исследуемых или эталонных элементов, используемых на местах.

9

9. Оформление результатов исследования







9.1. Для каждого многоцентрового исследования следует составлять единый заключительный отчет. Заключительный отчет включает данные по всем фазам исследования. Ведущему исследователю следует составлять отчет, заверенный подписью и с указанием даты, в отношении порученной ему фазы для включения в заключительный отчет. В готовом виде такие отчеты имеет доказательство проведения соответствующего мониторинга ОК на этой испытательной площадке и содержать достаточный комментарий, чтобы руководитель исследования мог составить действительный заключительный отчет по всему исследованию. В качестве альтернативы, необработанные данные передаются от ведущего исследователя руководителю исследования, которому следует убедиться, что эти данные представлены в заключительном отчете. Заключительный отчет, составленный таким образом, содержит указание о ведущем исследователе и фазе, за которую они несут ответственность.

9.2. Ведущие исследователи указывают, в каком объеме работа, за которую они отвечают, соответствует Стандарту, и представить доказательство проведения инспекций по ОК на этой испытательной площадке. Это включается непосредственно в заключительный отчет либо требуемые данные выделяются и вставляются в заявление руководителя исследования следовать Стандарту и в заключение СОК в заключительном отчете. При этом следует дать ссылку на источник и место его хранения.

9.3. Руководитель исследования подписывает и датирует заключительный отчет, чтобы подтвердить свою ответственность за правильность всех данных. Следование Стандарту всегда указывается с помощью ссылки на Стандарт и правовые акты, соответствие которым обозначается. Данное заявление о соответствии распространяется на все фазы исследования и согласовывается с информацией, представленной в заявлениях ведущего исследователя. В заключительном отчете также указываются площадки, не соответствующие Стандарту.

9.4. В заключительном отчете указывается место хранения протокола, плана, программы исследования, проб исследуемых и эталонных веществ, образцов, необработанных данных и заключительного отчета. Отчеты, составленные ведущими исследователями, предоставляет информацию, касающуюся сохранности материалов, за которые они несут ответственность.

9.5. Поправки в заключительный отчет вносят только руководитель исследования. Если необходимая поправка касается фазы, проведенной на какой-либо испытательной площадке, руководитель исследования связывается с ведущим исследователем, чтобы согласовать соответствующие корректирующие действия. Эти корректирующие действия оформляются документально в полном объеме.

9.6. Если отчет подготавливает ведущий исследователь, то данный отчет соответствует тем же требованиям, что и итоговый отчет.

10

Стандартные операционные процедуры

10.1. Стандарт требует, чтобы были установлены и соблюдались соответствующие и технически утвержденные СОП. Ниже приведены примерные процедуры, характерные для многоцентровых исследований:

10.1.1. Выбор и мониторинг испытательных площадок;

10.1.2. Назначение и замена ведущего исследователя;

10.1.3. Передача данных, образцов и проб между площадками;

10.1.4. Проверка правильности или утверждение переводов протокола, плана, программы исследований или СОП на иностранный язык; и

10.1.5. Хранение, возврат или утилизации исследуемых и эталонных веществ, используемых на отдаленных испытательных площадках.

10.2. Стандарт требует, чтобы СОП находились непосредственно в распоряжении персонала исследования при осуществлении деятельности, независимо от того, выполняют ли они работу в данный момент.

10.3. Персонал испытательной площадки соблюдает СОП испытательной площадки. В случае необходимости соблюдения других процедур, то это требование отражается в протоколе, плане, программе исследования. Ведущий исследователь несет ответственность за обеспечение знания персонала испытательной площадки процедур, которые следует соблюдать, и имел доступ к соответствующей документации.

10.4. В случае необходимости соблюдения процедур, представленных руководством испытательной лаборатории, персоналом испытательной площадки, руководство испытательной площадки дает на это письменное согласие.

10.5. Если СОП испытательной лаборатории были изданы для использования на испытательной площадке, руководство испытательной лаборатории обеспечивает, чтобы какие-либо последующие редакции СОП, выпускаемые во время исследования, направлялись также и на испытательную площадку, а старые версии изымались из использования. Ведущий исследователь обеспечивает, чтобы весь персонал испытательной площадки знал о пересмотре СОП и имел доступ только к текущей версии.

10.6. Если на испытательных площадках требуется выполнять СОП испытательной лаборатории, на другие языки. При необходимости перевода СОПа необходимо чтобы любые переводы тщательно проверяли, и чтобы инструкции и значение различных языковых версий оставались идентичными. Исходный язык (язык оригинала) указывается в переведенных СОП.

11

Хранение регистрационных записей и материалов







11.1. Во время проведения многоцентровых исследований следует уделять внимание временному хранению материалов. Такие помещения для хранения защищают целостность их содержимого и надежные. Если данные передают из испытательной лаборатории, следует удостовериться, что площадка имеет возможность легко проводить поиск данных, которые требуются для анализа.

11.2. Способ хранения регистрационных записей и материалов осуществляется в соответствии со Стандартом. Если помещения для хранения на площадке не удовлетворяют требования Стандарта, регистрационные записи и материалы следует передавать в архив, соответствующий требованиям Стандарта.

11.3 Руководство испытательной площадки обеспечивает, чтобы имелись соответствующие документы, демонстрирующие участие испытательной площадки в исследовании.

  Приложение 7
к Стандарту надлежащей лабораторной
практики Республики Казахстан


Руководство по применению принципов Стандарта к компьютеризированным системам




1. Общие положения

1.1. Компьютеризированные системы, связанные с проведением исследований, предназначенных для представления в уполномоченный орган, имеет соответствующую конструкцию, достаточную мощность и подходить для реализации их предназначения. Системы разрабатываются, валидируются и эксплуатируются в соответствии с принципами Стандарта, кроме того, устанавливаются соответствующие процедуры контроля и технического обслуживания данных систем. Подтверждение того, что компьютеризированная система соответствует своему назначению, имеет фундаментальное значение и называется "компьютерная валидация".

1.2. Процесс валидации обеспечивает высокую степень уверенности в соответствии компьютеризированной системы заранее заданным техническим требованиям. Валидация осуществляется до начала эксплуатации системы и проводиться надлежащим образом только с помощью разработанного плана валидации.


2. Принципы Стандарта и компьютеризированные системы




При применении принципов Стандарта к вышеописанным компьютеризированным системам принимаются во внимание следующие требования.

2.1. Обязанности и ответственность

2.1.1. Руководство испытательной лаборатории несет полную ответственность за соблюдение принципов Стандарта, включая назначение на должность и эффективную организацию достаточного числа квалифицированных и опытных сотрудников, а также обязано обеспечивать, чтобы помещения, оборудование и процедуры обработки данных находились на соответствующем уровне.

Руководство испытательной лаборатории несет ответственность за обеспечение соответствия компьютеризированных систем предполагаемому назначению. Оно устанавливает принципы организации и процедуры в области автоматизации, гарантирующие разработку, валидацию, эксплуатацию и обслуживание систем в соответствии с принципами Стандарта.

Руководство испытательной лаборатории обеспечивает ясность и соблюдение данных принципов организации и процедур, а также эффективный контроль выполнения данных требований.

Руководство испытательной лаборатории назначает сотрудников, несущих конкретную ответственность за разработку, валидацию, эксплуатацию и обслуживание компьютеризированных систем. Данный персонал имеет соответствующую квалификацию, опыт и достаточную подготовку для выполнения своих обязанностей в соответствии с принципами Стандарта.

2.1.2. Руководители исследования согласно принципам Стандарта несут ответственность за общее проведение исследований.

Поскольку для проведения многих подобных исследований будут использоваться компьютеризированные системы, важно, чтобы руководители исследования в полной мере их использовали в исследовании для достижения определенной цели.

Ответственность руководителя исследования относительно данных, полученных в электронном виде, идентична ответственности при работе с данными, хранящимися на бумажном носителе. Кроме того, в исследованиях следует использовать только системы, прошедшие процедуру валидации.

2.1.3. Персонал

Весь персонал, использующий компьютеризированные системы, несет ответственность за эксплуатацию данных систем в соответствии с принципами Стандарта. Сотрудники, которые разрабатывают, валидируют, эксплуатируют и обслуживают компьютеризированные системы, несут ответственность за выполнение вышеперечисленных мероприятий в соответствии с принципами Стандарта и установленными техническими нормами.

2.1.4. Обязательства и ответственность СОК в отношении компьютеризированных систем определяется руководством испытательной лаборатории и описываться служебными инструкциями и процедурами. Программа обеспечения качества включает в себя процедуры и методы, гарантирующие соответствие всех этапов валидации, эксплуатации и технического обслуживания компьютеризированных систем установленным стандартам. Кроме того, программа включает в себя процедуры и методы установки приобретенных систем и процесс разработки компьютеризированных систем внутренними силами организации.

Персонал СОК призван контролировать соответствие компьютеризированных систем принципам Стандарта, и обучен необходимым специальным (профильным) техническим навыкам. Сотрудники СОК ознакомляются с такими системами в достаточной степени, чтобы давать в отношении них объективные замечания; в некоторых случаях при необходимости назначаются профильный аудитор.

Для обзора данных персонал СОК имеет прямой доступ "только для чтения" к данным, хранящимся в компьютеризированной системе.

2.2. Обучение

Принципы Стандарта требуют, чтобы испытательная лаборатория имела квалифицированный и опытный персонал надлежащего уровня, документированные учебные программы как для обучения на рабочем месте, так и, при необходимости, на внешних учебных курсах. Записи о подобном обучении сохраняются.

Вышеуказанные положения применяет весь персонал, использующий компьютеризированные системы.

2.3. Помещения и оборудование

Для проведения исследований в соответствии с требованиями принципов Стандарта требуется наличие соответствующих помещений и оборудования. Рассматривая компьютеризированные системы, следует принять во внимание ряд конкретных положений.

2.3.1. Помещения

Необходимо уделять соответствующее внимание физическому расположению компьютерного аппаратного обеспечения, периферийных компонентов, коммуникационного оборудования и электронных носителей информации. Следует избегать экстремальных температур и влажности, пыли, электромагнитных помех и близости к кабелям высокого напряжения, кроме случаев, когда оборудование специально предназначено для работы в подобных условиях.

Также необходимо уделять внимание электропитанию компьютерного оборудования и, при необходимости, резервному копированию или бесперебойному питанию компьютеризированных систем, неисправность которых повлияет на результаты исследования.

Необходимо иметь соответствующие помещения для безопасного хранения электронных носителей информации;

2.3.2. Оборудование

a) Аппаратное и программное обеспечение

Компьютеризированная система определяется как группа аппаратных компонентов и соответствующего программного обеспечения, разработанная и собранная для выполнения определенной функции или группы функций.

К аппаратному обеспечению относятся физические компоненты компьютеризированной системы, состоящие из самого компьютера и периферийных компонентов.

Программное обеспечение представляет собой программу, управляющую функционированием компьютеризированной системы.

Все принципы Стандарта, применяемые к оборудованию, в равной степени применимы и к аппаратному, и программному обеспечению.

b) Коммуникации

Коммуникации, относящиеся к компьютеризированным системам, делятся на две основные категории: коммуникации между компьютерами или между компьютерами и периферийными компонентами.

Все коммуникационные линии являются потенциальными источниками ошибок, которые приводят к потере или повреждению данных. Для обеспечения безопасности и целостности системы устанавливается соответствующий контроль процессов разработки, валидации, эксплуатации и технического обслуживания компьютеризированных систем.

2.4. Техническое обслуживание и аварийное восстановление

Все компьютеризированные системы следует устанавливать и обслуживать таким образом, чтобы обеспечивать непрерывность работы.

2.4.1. Техническое обслуживание

Обязательно наличие документированных процедур, охватывающих как плановое профилактическое обслуживание, так и устранение неисправностей. В этих процедурах четко определяется роль и ответственность вовлеченного в процесс технического обслуживания персонала. В случаях, когда такие операции по сопровождению требуют изменений аппаратного и (или) программного обеспечения, возникает необходимость повторной валидации системы. В течение повседневной работы записывается информация о любых проблемах и несоответствиях в системе и любые предпринятые действия по исправлению положения.

2.4.2. Аварийное восстановление

Имеется место процедуры, описывающие меры, которые необходимо предпринять в случае частичного или полного отказа компьютеризированной системы. Меры варьируются от запланированного сокращения аппаратного оборудования до перехода в систему с бумажными носителями информации. Все планы действия в аварийных ситуациях тщательно документируются, валидированы; кроме того, они обеспечивают непрерывную целостность данных и не могут каким-либо образом угрожать исследованию. Персонал, вовлеченный в проведение исследования в соответствии с принципами

Стандарта, осведомлен о наличии данных планов действия в аварийных ситуациях.

Процедуры восстановления компьютеризированной системы будут зависеть от критичности системы, поэтому так важно иметь в наличии резервные копии всех программ. Если процедуры восстановления влекут за собой изменения аппаратного или программного обеспечения, требуется повторная валидация системы.

2.5. Данные

Принципы Стандарта определяют первичные данные как оригиналы записей и документации, включая данные, напрямую введенные в компьютер через интерфейс прибора, которые являются результатами оригинальных наблюдений и действий в ходе исследования и необходимы для формирования и оценки отчета о данном исследовании.

Компьютеризированные системы, работающие в соответствии с принципами Стандарта, связаны с первичными данными с использованием различных форм, таких как, например, электронных носителей информации, распечаток с компьютера или приборов, а также копий микрофильмов, микрофиш. Необходимо, чтобы первичные данные были определены для каждой компьютеризированной системы.

Если компьютеризированные системы используют для сбора, обработки, представления или хранения первичных данных в электронном виде, то конфигурация системы всегда обеспечивает сохранение аудиторских данных в полном объеме, чтобы была возможность показать все изменения данных, не скрывая первичных данных. Имеет возможность связать все изменения данных с лицами, которые внесли эти изменения при помощи своевременной и датированной (электронной) подписи. Причины внесения изменений указываются.

Если первичные данные хранятся на электронных носителях информации, то необходимо обеспечить выполнение требований по их долгосрочному хранению в зависимости от типа хранимых данных и ожидаемого срока службы компьютеризированных систем. При изменении систем аппаратного и программного обеспечения предоставляется постоянный доступ к первичным данным и их безопасное хранение для гарантирования целостности данных. Вспомогательная информация, такая как журналы обслуживания оборудования и протоколы калибровки, которая необходима для подтверждения достоверности первичных данных или которая позволяет реконструировать процесс или исследование, сохраняется в архивах.

Процедуры для работы компьютеризированной системы также описывает альтернативные процедуры сбора данных, которым необходимо следовать в случае сбоя системы. При таких обстоятельствах любые вручную записанные исходные данные, в дальнейшем вводимые в компьютер, четко обозначаются в качестве таковых и сохранены в качестве исходных записей. Процедуры по резервированию данных, проводимые вручную, могут свести к минимуму риск потери данных и гарантировать сохранение этих альтернативных записей.

Если в случае устаревания системы необходимо перевести электронные первичные данные из одной системы в другую, то данный процесс документируется надлежащим образом, а целостность данных подтверждена. В случаях, когда подобные миграции данных не осуществимы практически, первичные данные передаются на другой носитель и утверждаются в качестве точной копии до начала удаления оригинальных электронных записей.

2.6. Компьютерная безопасность

Для защиты аппаратного оборудования, программного обеспечения и данных от повреждения, несанкционированного изменения или потери данных устанавливаются документированные процедуры безопасности.

В данном контексте "безопасность" означает предотвращение несанкционированного доступа или изменений, как компьютеризированной системы, так и данных, хранящихся в ней. Следует также принять во внимание вероятность повреждения данных вирусами или другими программами-агентами. Также предпринимаются меры безопасности, обеспечивающие целостность данных в случае как краткосрочных, так и долгосрочных сбоев системы.

2.6.1. Физическая безопасность

Чтобы ограничить доступ к компьютерному и коммуникационному оборудованию, периферийным компонентам и электронным носителям информации только уполномоченным персоналом, необходимо применять физические меры безопасности.

К оборудованию, которое не хранится в специальных "компьютерных помещениях" (например, персональным компьютерам и терминалам), могут применяться, как минимум, стандартные элементы контроля доступа, имеющиеся в испытательной лаборатории.

Однако там, где такое оборудование располагается удаленно (например, портативные компоненты и линии модемной связи), предпринимаются дополнительные меры.

2.6.2. Логическая безопасность

Чтобы предотвратить несанкционированный доступ к компьютеризированной системе, приложениям и данным, необходимо наличие мер логической безопасности для каждой компьютеризированной системы или приложения. Важно обеспечивать использование только утвержденных версий и валидированного программного обеспечения. Логическая безопасность включает в себя необходимость введения уникального идентификатора пользователя с соответствующим паролем. Любое введение данных или установку программного обеспечения из внешних источников следует контролировать. Эти элементы контроля обеспечиваются с помощью программного обеспечения операционной системы компьютера, специальных программ безопасности, встроенных в приложения процедур, или комбинаций всего вышеперечисленного.

2.6.3. Целостность данных

Так как поддержание целостности данных является главной целью принципов Стандарта, важно, чтобы весь персонал, связанный с компьютеризированной системой, осознавал необходимость вышеизложенных мер безопасности. Руководство испытательной лаборатории гарантирует, чтобы персонал был осведомлен о важности обеспечения безопасности данных, доступных процедурах и особенностях системы, которые позволяют предоставить надлежащую безопасность, а также о последствиях нарушения безопасности.

Такие функции системы включают плановое наблюдение за доступом к системе, внедрение программ верификации файлов и отчетов об исключениях и (или) трендах.

2.6.4. Резервное копирование

Резервное копирование программного обеспечения и данных является стандартной практикой при работе с компьютеризированной системой, которое позволяет восстановить систему после любых неполадок (например, повреждения диска), ставящих под угрозу целостность системы. В данном случае подразумевается возможность превращения резервной копии в первичные данные, после чего они рассматриваются в качестве таковых.

2.7. Валидация компьютеризированных систем

Компьютеризированные системы пригодны для предусмотренного назначения. Рассматриваются следующие аспекты:

2.7.1. Приемочные испытания

Компьютеризированные системы спроектированы так, чтобы удовлетворять принципам Стандарта. Они устанавливаются согласно предварительно разработанному плану. При этом необходимо наличие соответствующей документации, подтверждающей, что каждая система была разработана под соответствующим контролем и (желательно) в соответствии с общепризнанными стандартами качества и техническими стандартами (например, ISO 9001). Кроме того, предоставляется доказательства того, что система была надлежащим образом протестирована испытательной лабораторией на соответствие критериям приемки до введения в повседневное использование.

Процедура официального приемочного испытания требует проведения испытаний в соответствии с заранее установленным планом и сохранения документированного свидетельства, содержащего следующую информацию: процедуры испытания, данные проведенного испытания, результаты испытаний, официальную сводку об испытании, записи об официальной приемке результатов испытания.

Вполне вероятно, что большая часть документации, относящейся к установленным производителем системам и созданной в процессе разработки систем, хранится на сайте производителя. В этом случае, данные официальной оценки и (или) аудита производителя имеется в наличии в испытательной лаборатории;

2.7.2. Ретроспективная оценка

Имеются системы, для которых необходимость соблюдения принципов Стандарта не была предусмотрена или указана. В таких случаях необходимо наличие документального обоснования использования данных систем, которое включает в себя ретроспективную оценку, используемую для определения пригодности системы.

Ретроспективная оценка начинается со сбора всех исторических записей, связанных с компьютеризированной системой. Затем данные записи рассматриваются, после чего составляется письменная сводка. В данной сводке ретроспективной оценки необходимо указывать, что доказательства валидации доступны, а также, какие шаги следует предпринимать в будущем для обеспечения валидации компьютеризированной систем;

2.7.3. Контроль изменений

Контроль изменений означает официальное утверждение и документирование любого изменения компьютеризированной системы в течение срока ее эксплуатации. Контроль изменений необходим в случаях, когда изменения влияют на статус валидации компьютеризированной системы. Процедуры контроля изменений вступают в силу сразу после подтверждения готовности к эксплуатации компьютеризированной системы.

В процедуре описывается метод оценки, призванный определять объем повторного испытания, необходимого для поддержания системы в валидированном состоянии. В рамках процедур контроля изменений определяются лица, ответственные за определение необходимости и одобрение контроля изменений.

Независимо от источника происхождения изменения (поставленная вендором система или система собственной разработки) соответствующая информация представлена как часть процесса контроля изменений. Процедуры контроля изменений гарантирует целостность данных;

2.7.4. Механизм поддержки

В целях обеспечения соответствия компьютеризированной системы предусмотренному назначению создаются механизмы поддержки, обеспечивающие корректное функционирование и использование системы. Они включают в себя систему управления, обучение, обслуживание, техническую поддержку, аудит и (или) оценку эксплуатационных показателей. Оценка эксплуатационных показателей означает номинальный просмотр системы через определенные промежутки времени с целью подтверждения соответствия установленным критериям функционирования, например, надежности, чувствительности, производственной мощности.

2.8. Документирование

Перечисленные ниже пункты представляют собой руководство по подбору минимальной документации для разработки, валидации, эксплуатации и техническому обслуживанию компьютеризированных систем.

2.8.1. Порядок действий

Необходимо наличие письменно зафиксированных принципов административного управления, описывающих помимо прочего процесс приобретения, требования, проектирование, валидацию, испытание, установку, эксплуатацию, техническое обслуживание, подбор персонала, контроль, аудит, мониторинг и изъятие из обращения компьютеризированных систем.

2.8.2. Описание приложения (прикладного программного обеспечения)

Каждое приложение сопровождается документацией, в которой полностью описывается:

а) наименование приложения или идентификационного кода и подробное и четкое описание целей приложения;

б) аппаратное обеспечение (с номерами моделей), на которое установлено приложение;

в) программное обеспечение операционной и другой системы (например, инструментов), используемое в сочетании с приложением;

г) используемый программируемый язык приложения и (или) инструментов базы данных;

д) основные функции, выполняемые приложением;

е) обзор типов и потоколов данных, дизайна баз данных, связанных с приложением;

ж) структуры файлов, сообщения об ошибках и авариях, а также алгоритмы, связанные с приложением;

з) компоненты прикладного программного обеспечения с указанием номеров версий;

и) конфигурация и коммуникационные связи между модулями приложения, а также оборудованием и другими системами.

2.8.3. Стандартные операционные процедуры

Большая часть документации, охватывающей использование компьютеризированных систем, представляется в форме СОП. Данные СОП охватывают следующие процедуры, но не ограничиваются ими:

а) процедуры по работе с компьютеризированными системами (аппаратные средства, программное обеспечение) и обязанности, ответственность вовлеченного персонала;

б) процедуры по обеспечению мер безопасности, используемых для обнаружения и предотвращения несанкционированного доступа к программе и внесения в нее изменений;

в) процедуры по внесению изменений в программу, их авторизации и записи изменений;

г) процедуры по внесению изменений в оборудование (аппаратные средства, программное обеспечение) и их авторизации, в том числе, в случае необходимости, проведение испытаний перед использованием оборудования;

д) процедуры по проведению периодического испытания надлежащего функционирования всей системы или ее составных частей и записи данных испытаний;

е) процедуры обслуживания компьютеризированных систем и любого сопутствующего оборудования;

ж) процедуры разработки программного обеспечения и приемочных испытаний, а также записи всех приемочных испытаний;

з) процедуры по резервному копированию всех хранимых данных, а также планы действия в случае поломки;

и) процедуры архивирования и извлечения всех документов, программного обеспечения и компьютерных данных;

к) процедуры мониторинга и аудита компьютеризированных систем.

2.9. Архивы

Принципы Стандарта по архивированию данных следует применять последовательно ко всем типам данных. Поэтому очень важно, чтобы электронные данные хранились на том же уровне контроля доступа, индексирования и соответствующего извлечения, как и другие типы данных.

Если электронные данные о нескольких исследованиях хранятся на одном носителе информации (диске или магнитной ленте), требуется создание подробного указателя. Он необходим для обеспечения испытательных лабораторий средствами контроля окружающей среды, чтобы гарантировать целостность хранимых электронных данных. Если существует необходимость в создании дополнительных архивных помещений, то руководство испытательной лаборатории обеспечивает, чтобы персонал, ответственный за управление архивами, был идентифицирован, и чтобы доступ к архиву был возможен только уполномоченному персоналу. Также необходимо будет внедрить процедуры, гарантирующие, что целостность хранящихся в электронном виде в течение длительного времени данных не будет нарушена.

Необходимо создание процедур, обеспечивающих непрерывную считываемость данных в случаях, когда предполагается возникновение проблем с долгосрочным доступом к данным или возникает необходимость изъятия компьютеризированных систем из употребления. Такие процедуры включают, например, производство твердых копий в форме распечатки с принтера или перенос данных в другую систему.

Хранящиеся в электронном виде данные не следует уничтожать без разрешения руководства испытательной лаборатории и соответствующего документирования. Другие данные, хранящиеся в поддержку компьютеризированных систем, такие как исходный код и записи о разработке, валидации, эксплуатации, обслуживании и мониторинге, следует хранить, по крайней мере, в течение того же срока, как и записи об исследовании, связанные с данными системами.

  Приложение 8
к Стандарту надлежащей лабораторной
практики Республики Казахстан

Руководство по обмену информацией в отношении программ контроля соблюдения принципов Стандарта




 1. В данном приложении содержится информация, которой уполномоченный орган обменивается при проведении программ контроля соблюдения Стандарта. Эта информация включает:

1.1. название, правовой статус и организационная структура уполномоченного органа;

1.2. процедуры, проводимые в ходе инспекций лабораторий и аудитов исследований, периодичность инспекций и (или) критерии графиков инспекций;

1.3. количество и квалификации инспекторов;

1.4. действия, предпринимаемые уполномоченным органом в случае обнаружения несоответствия, включая возможность сообщать другим странам, при необходимости, о результатах инспекций лабораторий и аудитов исследований;

1.5. договоренности о защите конфиденциальности информации;

1.6. процедуры начала, проведения и подготовки отчета об инспекциях лабораторий и аудитах исследований по запросу других стран;

1.7. процедуры получения информации о лабораториях, которые прошли инспекцию со стороны уполномоченного органа другой страны, включая статус соответствия таких лабораторий;

1.8. сертификаты лаборатории о том, что исследования проводились в соответствии со Стандартом.

 2. В случае обнаружения серьезных отклонений, которые влияют на специфические исследования, уполномоченный орган при необходимости, сообщает о результатах соответствующим уполномоченным органам в других странах.

 3. Названия лабораторий, подлежащих инспекциям в рамках программы контроля соблюдения Стандарта, степень соответствия принципам Стандарта и дата проведения инспекций ежегодно по запросу предоставляется в уполномоченные органы в других странах.

  Приложение 9
к Стандарту надлежащей лабораторной
практики Республики Казахстан


Руководство для органов по контролю соблюдения Стандарта по подготовке ежегодных обзоров проверенных испытательных лабораторий




Следующая минимальная информация позволяет согласование кратких обзоров, передаваемых инспекторами для уполномоченного органа:

1. Указание названия проверенной лаборатории: отражается достаточная информация для недвусмысленной идентификации лаборатории (название лаборатории, города и страны, в которой она находится, включая инспекции за границей).

2. Даты инспекций и заключение: месяц и год проведения инспекции и в соответствующих случаях дата вынесения последнего заключения о статусе соответствия Стандарту.

3. Описание инспекции: четко отражается, что было проведено: инспекция соблюдения Стандарта и (или) аудит исследования, была ли инспекция стандартной или нестандартной, участвовали ли в инспекции другие органы.

4. Специализация проверенной лаборатории: Так как соответствие Стандарту связано с исследованиями, проводимыми лабораториями, специализация проверяемых лабораторий включается в ежегодный краткий обзор, например:

4.1. физико-химическое исследование

4.2. исследования токсичности

4.3. исследования мутагенности

4.4. аналитические и клинические химические исследования

4.5. другие исследования, указать

Следует обратить внимание, что эти виды исследований могут использоваться в свободном режиме в зависимости от конкретного случая, и целью является предоставление информации о соответствии Стандарту, которая будет полезна для других регуляторных органов.

5. Статус соответствия: Для указания статуса соответствия лабораторий используют три категории:

5.1. соответствует

5.2. не соответствует

5.3. не закончено (с указание причины)

Для того чтобы термин "не закончено" не был истолкован по-разному, его применение сопровождается объяснениями в обзоре. Такие объяснения включает "повторная инспекция не закончена", "отложенный ответ из лаборатории", "административная процедура не завершена".

6. Комментарии: При необходимости делаются дополнительные комментарии.

7. Серьезные отклонения: В ежегодных обзорах проверенных лабораторий отражаются сообщения об отдельных исследованиях, в результате аудита которых были обнаружены серьезные отклонения соблюдения Стандарта и которые впоследствии были признаны уполномоченным органом недействительными. Так как многие исследования одновременно направляются в уполномоченный орган разных стран, рекомендуется, чтобы эта информация была распространена среди регуляторных органов как можно быстрее в дополнение к ежегодным обзорам.

8. Заключение о соответствии: При направлении уполномоченным органом заключения о соответствии, в них используются та же терминология и категории, что и в ежегодных обзорах.

9. Распространение ежегодных обзоров: Обзоры по запросу предоставляются общественности по решению уполномоченного органа.

  Приложение 2
к приказу Министра здравоохранения
и социальной защиты Республики Казахстан
от 27 мая 2015 года № 392

Cтандарт
надлежащей клинической практики (GCP)

      Сноска. Стандарт с изменениями, внесенными приказом Министра здравоохранения РК от 08.05.2019 № ҚР ДСМ-71 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).

1

1. Общие положения




1. Настоящий Стандарт надлежащей клинической практики (далее – Стандарт) разработан в соответствии с подпунктом 115 пункта 1 статьи 7 Кодекса Республики Казахстан от 18 сентября 2009 года "О здоровье народа и системе здравоохранения" и определяет требования надлежащей клинической практики.

2. Стандарт является частью системы обеспечения качества и устанавливает правила проведения исследований с участием человека в качестве субъекта, а также документального оформления и представления результатов таких исследований.

Принципы, установленные настоящим Стандартом, применимы также и к клиническим исследованиям, которые оказывают влияние на безопасность и благополучие человека, выступающего в качестве субъекта исследования.

2

2. Термины и определения




В настоящем Стандарте применяются следующие термины:

1.1. аудит - систематическая и независимая проверка относящихся к исследованию деятельности и документации, проводимая для подтверждения соответствия этой деятельности, а также процедур сбора, анализа и представления данных протоколу, стандартным операционным процедурам спонсора, надлежащей клинической практике и нормативным требованиям;

1.2. благополучие субъектов исследования (пациентов) - физическое и психическое здоровье субъектов, участвующих в клиническом исследовании;

1.3. брошюра исследователя (далее – БИ) - сводное изложение результатов клинического и доклинического изучения исследуемого препарата, значимых для его исследования на человеке;

1.4. договор - датированное и подписанное соглашение между двумя или более сторонами, которое устанавливает договоренности, касающиеся распределения объема работ и обязанностей при проведении клинического исследования, а также финансовых вопросов, основой договора служит протокол исследования;

1.5. доклинические исследования - биомедицинские исследования, проводимые без участия человека в качестве субъекта;

1.6. документальный след - документация, позволяющая восстановить ход событий;

1.7. документация - записи в любой форме, включая записи на бумажных, электронных, магнитных или оптических носителях, сканограммы, рентгеновские снимки, электрокардиограммы, описывающие либо регистрирующие методы, организацию и (или) результаты клинического исследования, а также влияющие на исследование факторы и принятые меры;

1.8. заключение комиссии по вопросам этики - заключение, принятое комиссией по вопросам этики, подтверждающее проведения экспертизы материалов клинического исследования и являющееся разрешением на его проведение в данной организации;

1.9. законный представитель - физическое или юридическое лицо, или иной субъект права, имеющий право давать согласие на участие в клиническом исследовании от имени потенциального субъекта исследования;

1.10. идентификационный код субъекта - уникальный код, присваиваемый исследователем каждому субъекту исследования для обеспечения конфиденциальности личных данных субъекта и используемый вместо имени субъекта в отчетах по нежелательным явлениям и (или) данных, относящихся к исследованию;

1.11. индивидуальная регистрационная карта (далее – ИРК) - документ на бумажном, электронном или оптическом носителе, предназначенный для внесения всей предусмотренной протоколом и подлежащей передаче спонсору информации по каждому субъекту исследования;

1.12. инспекция (проверка) – действие уполномоченного органа в области здравоохранения, заключающееся в официальной проверке с привлечением экспертной организации в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий документации, оборудования, материалов, имеющих отношение к клиническому исследованию и находящихся в исследовательском центре, в помещениях спонсора и (или) контрактной исследовательской организации, а также иных организациях, имеющих отношение к исследованию;

1.13. информированное согласие - процедура добровольного подтверждения субъектом своего согласия на участие в конкретном исследовании после получения информации обо всех значимых для принятия им решения аспектах исследования. Информированное согласие документируется посредством подписания и датирования формы информированного согласия;

1.14. исследователь - физическое лицо, несущее ответственность за проведение клинического исследования в исследовательском центре. В случае проведения исследования на клинической базе группой лиц исследователем (главным исследователем) является руководитель группы;

1.15. исследователь-координатор - исследователь, отвечающий за координацию деятельности исследователей всех исследовательских центров, участвующих в многоцентровом клиническом исследовании;

1.16. исследователь или медицинская организация - термин, обозначающий исследователя или организацию;

1.17.  клиническая база - фактическое место проведения клинического исследования;

1.18. исследуемый препарат - лекарственная форма активного вещества или плацебо, изучаемая или используемая для контроля в клиническом исследовании, в том числе зарегистрированный лекарственный препарат в случае, если способ его применения отличается от утвержденного, а также при его использовании по новому показанию или для получения дополнительной информации по утвержденному показанию;

1.19. клиническое исследование (испытание) - любое исследование (испытание), проводимое с участием человека в качестве субъекта для выявления или подтверждения клинических и (или) фармакологических эффектов исследуемых препаратов и (или) выявления нежелательных реакций на исследуемые препараты, и (или) изучения их всасывания, распределения, метаболизма и выведения с целью выполнения оценки безопасности и (или) эффективности;

1.20. комиссия по вопросам этики– консультативно-совещательный орган, образуемый на республиканском уровне а также на уровне медицинской организации, в состав которого входят специалисты в области здравоохранения, науки, представители общественных организаций, осуществляющий защиту прав, безопасности и благополучия субъектов исследования и исследователей, а также этическую и нравственно-правовую оценку материалов клинического исследования;

1.21. контрактная исследовательская организация - физическое лицо (организация), выполняющее в рамках договора со спонсором одну или более из его обязанностей и функций, связанных с проведением клинического исследования;

1.22. контроль качества - методы и меры, являющиеся частью системы обеспечения качества и используемые для проверки соответствия выполняемых при проведении исследования процедур предъявляемым требованиям к их качеству;

1.23.  координационная группа - группа, организуемая спонсором, для координации проведения многоцентрового клинического исследования;

1.24. конфиденциальность - сохранение втайне от неуполномоченных лиц информации, принадлежащей спонсору, или информации, позволяющей идентифицировать субъекта исследования;

1.25. медицинская организация - медицинская организация вне зависимости от ее организационно-правовой формы, на базе которой разрешено проводить клиническое исследование;

1.26. многоцентровое клиническое исследование - клиническое исследование, проводимое по единому протоколу более чем в одном исследовательском центре и более чем одним исследователем;

1.27. мониторинг - деятельность, заключающаяся в контроле за ходом клинического исследования, обеспечении его проведения, сбора данных и представления результатов в соответствии с утвержденными документами: протоколом, стандартными операционными процедурами, настоящим Стандартом;

1.28. надлежащая клиническая практика - стандарт планирования, организации, проведения, мониторинга, аудита, документирования клинических исследований, а также анализа и представления их результатов, служащий гарантией достоверности и точности полученных данных и представленных результатов, а также обеспечивающий защиту прав, здоровья и конфиденциальности субъектов исследования;

1.29. нежелательная реакция - непреднамеренная неблагоприятная реакция организма, связанная с применением лекарственного средства (исследуемого препарата), предполагающая наличие, как минимум, возможной взаимосвязи с применением подозреваемого лекарственного препарата (исследуемого препарата);

1.30. нежелательное явление - любое неблагоприятное и непреднамеренное изменение в состоянии здоровья пациента или субъекта клинического исследования (испытания), которому назначался лекарственный препарат, независимо от причинно-следственной связи с его применением.

1.31. независимая группа по мониторингу данных – группа специалистов, создаваемая спонсором, для периодического рассмотрения хода клинического исследования, данных по безопасности и (или) основных параметров эффективности, а также для выработки рекомендаций спонсору о целесообразности продолжения, прекращения исследования или внесения в него изменений;

1.32. незаинтересованный свидетель - физическое лицо, не причастное к проведению клинического исследования, - оказывающее содействие субъекту исследования, в том числе в зачитывании предоставляемых ему письменных материалов;

1.33. непредвиденная нежелательная реакция - нежелательная реакция, характер, степень тяжести или исход которой не соответствуют информации действующей инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата либо брошюре исследователя для незарегистрированного лекарственного препарата;

1.34. нормативные требования – нормы действующего законодательства, регулирующие проведения клинических исследований исследуемых препаратов;

1.35. обеспечение качества - совокупность систематических и планомерных действий, которые обеспечивают соответствие проведения исследования, сбора, регистрации и представление данных надлежащей клинической практике;

1.36. оригинальные медицинские записи  - исходные документы, данные и записи, используемые в клиническом исследовании;

1.37. основные документы - документы, которые в совокупности или по отдельности позволяют оценить ход клинического исследования и качество полученных данных;

1.38. отчет монитора - письменный отчет монитора спонсору после каждого визита клинической базы и (или) контакта с исследователями в соответствии со стандартными операционными процедурами спонсора;

1.39. отчет об аудите - письменное заключение аудитора спонсора о результатах аудита;

1.40.  отчет о клиническом исследовании (испытании) - описание в письменной форме клинического исследования терапевтического, профилактического или диагностического средства с участием человека в качестве субъекта, объединяющее клиническое и статистическое описания, представление данных и их анализ;

1.41. первичная документация - исходные документы, данные и записи, используемые в клиническом исследовании;

1.42. первичные данные - информация, представленная в подлинниках или их заверенных копиях, описывающая результаты клинических наблюдений, обследований, позволяющая воссоздать и оценить ход клинического исследования. Первичные данные содержатся в первичной документации;

1.43. поправка к протоколу - оформленные в письменном виде изменения, разъяснения протокола или сообщение о вносимых изменениях;

1.44. препарат сравнения - зарегистрированный лекарственный препарат либо плацебо, используемый как контроль в клиническом исследовании;

1.45. промежуточный отчет о клиническом исследовании (испытании) - отчет о промежуточных результатах и их оценке, основанный на проведенном в ходе клинического исследования анализе данных;

1.46. протокол клинического исследования (далее – протокол) - документ, описывающий цели, дизайн, методологию, статистические аспекты и организацию исследования;

1.47. прямой доступ - разрешение на изучение, анализ, проверку и копирование любых записей и отчетов, необходимых для оценки клинического исследования;

1.48. рандомизация - процесс распределения субъектов исследования по группам лечения или контроля случайным образом, позволяющий свести к минимуму субъективность;

1.49. сертификат аудита - документ, составленный аудитором в подтверждение факта проведения аудита;

1.50. серьезное нежелательное явление (далее – СНЯ) и (или) серьезная нежелательная реакция (далее - СНР) - нежелательная реакция, которая приводит к смерти, представляет угрозу для жизни, требует госпитализации пациента или ее продления, приводит к стойкой либо выраженной нетрудоспособности или инвалидности, к врожденным аномалиям или порокам развития, требует медицинского вмешательства для предотвращения развития перечисленных состояний;

1.51. слепой метод и (или) маскировка - метод, при применении которого одной или нескольким участвующим в клиническом исследовании сторонам неизвестно, какое лечение назначено субъекту исследования;

1.52. соблюдение требований применительно к клиническим исследованиям - следование требованиям настоящего Стандарта, протоколу клинического исследования;

1.53.  соисследователь - любой член исследовательского коллектива, назначенный исследователем и осуществляющий под его контролем значимые процедуры клинического исследования на клинической базе;

1.54. спонсор - физическое или юридическое лицо, являющееся инициатором клинического исследования и несущее ответственность за его организацию и (или) финансирование;

1.55. спонсор-исследователь - лицо, которое самостоятельно или совместно с другими лицами, инициирует и проводит клиническое исследование и под непосредственным руководством которого исследуемый препарат либо назначают, либо выдают субъекту исследования, либо последний принимает его;

1.56. стандартные операционные процедуры (далее – СОП) - подробные письменные инструкции, предназначенные для достижения единообразия при осуществлении определенной деятельности;

1.57. субъект (субъект исследования) - физическое лицо, участвующее в клиническом исследовании в составе группы, получающей исследуемый препарат, либо в составе контрольной группы;

1.58. уполномоченный орган – государственный орган в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий, выдающий разрешение на проведение клинического исследования на основании заключения государственной экспертной организации в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий (далее – экспертная организация) и проводящий инспекции;

1.59. уязвимые субъекты исследования - лица, на чье желание участвовать в клиническом исследовании оказывает чрезмерное влияние ожидание (обоснованное или необоснованное) тех или иных преимуществ, связанных с участием в исследовании, или санкции вышестоящих в иерархии лиц в случае отказа от участия.

3

Принципы надлежащей клинической практики




2.1. Клинические исследования проводятся в соответствии с этическими принципами, заложенными Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации 1964 года и отраженными в настоящем Стандарте и нормативных требованиях.

2.2. До начала исследования экспертной организацией проводится оценка соотношения предвидимого (предсказуемого) риска и неудобств с ожидаемой пользой для субъекта исследования и общества. Исследование начинают и продолжают только в том случае, если ожидаемая польза оправдывает риск.

2.3. Права, безопасность и благополучие субъектов исследования имеют первостепенное значение и превалируют над интересами науки и общества.

2.4. Информация (доклиническая и клиническая) об исследуемом препарате предоставляется в достаточном объеме для обоснования предполагаемого клинического исследования.

2.5. Клинические исследования отвечают научным требованиям и четко и подробно описываются в протоколе.

2.6. Клиническое исследование проводится в соответствии с протоколом, одобренным комиссией по вопросам этики.

2.7. Ответственность за оказываемую субъекту медицинскую помощь и принятие решений медицинского характера несет врач.

2.8. Все привлекаемые к проведению исследования лица имеют соответствующие образование, подготовку и опыт для выполнения возложенных на них задач.

2.9. Добровольное информированное согласие получают у каждого субъекта до его включения в исследование.

2.10. Полученную в клиническом исследовании информацию регистрируют, передают и хранят с обеспечением точности и правильности ее представления, интерпретации и верификации.

2.11. Конфиденциальность записей, позволяющих идентифицировать субъектов исследования, обеспечивается с соблюдением права на частную жизнь и защиту конфиденциальности.

2.12. Производство и хранение исследуемых препаратов, а также обращение с ними осуществляется в соответствии с требованиями законодательства Республики Казахстан. Исследуемые препараты применяются в соответствии с утвержденным протоколом клинического исследования.

2.13. Для обеспечения качества каждого аспекта исследования внедряются соответствующие системы и операционные процедуры.

4

Комиссия по вопросам этики




3.1. Обязанности

3.1.1. Комиссия по вопросам этики защищает права, безопасность и благополучие всех субъектов исследования. Исследованиям с участием уязвимых субъектов уделяется особое внимание.

3.1.2. Комиссия по вопросам этики получает на рассмотрение следующие документы:

протокол исследования (поправки) к протоколу;

письменную форму информированного согласия и ее последующие редакции, предлагаемые исследователем для использования в исследовании;

описание действий, направленных на привлечение субъектов к участию в исследовании, в том числе через рекламные объявления;

письменные материалы, которые будут предоставлены субъектам;

брошюру исследователя;

известную информацию, касающуюся безопасности;

информацию о выплатах и компенсациях субъектам исследования;

текущую редакцию резюме исследователя и (или) другие материалы, подтверждающие его квалификацию;

дополнительные документы для проведения этической и нравственно-правовой оценки материалов.

Комиссия по вопросам этики рассматривает вопрос о проведении предлагаемого клинического исследования в соответствующие сроки и дает заключение в письменном виде, четко идентифицируя исследование, рассмотренные документы и даты при вынесении следующих возможных решений:

одобрения или выдачи заключения на проведение исследования;

требования о внесении изменений, в представленную документацию, до получения одобрения или выдачи заключения на проведение исследования;

отказа в одобрении или выдаче заключения на проведение исследования;

отмены (приостановки) сделанного ранее одобрения или выданного заключения на проведение исследования.

3.1.3. Комиссия по вопросам этики оценивает соответствие квалификации исследователя предлагаемому исследованию на основании текущей редакции резюме исследователя и (или) другой соответствующей документации, запрошенной Комиссией по вопросам этики.

3.1.4. Комиссия по вопросам этики периодически рассматривает документацию каждого текущего исследования с частотой, зависящей от степени риска, которому подвергаются субъекты исследования, но не реже одного раза в год.

3.1.5. Комиссия по вопросам этики при определенных обстоятельствах запрашивает дополнительную информацию для ее предоставления субъектам исследования для защиты их прав и здоровья, а также для гарантии безопасности субъектов.

3.1.6. В случае, когда согласие на участие субъекта в исследовании, не связанным с лечением, предоставлено его законным представителем, Комиссия по вопросам этики оценивает предоставленный протокол и (или) другую документацию на предмет полноты отражения клинических вопросов и соблюдения соответствующих этических и действующих нормативных требований к подобным клиническим исследованиям.

3.1.7. В случае, если протокол указывает на невозможность получения согласия на участие в исследовании у субъекта исследования или законного представителя субъекта до момента включения субъекта в исследование, Комиссия по вопросам этики убеждается в том, что предоставленный протокол и (или) другая документация полностью отражает клинические вопросы и удовлетворяет - этическим и действующим нормативным требованиям к подобным клиническим исследованиям.

3.1.8. Комиссия по вопросам этики рассматривает размер и порядок выплат субъекту исследования, чтобы убедиться в отсутствии необоснованной заинтересованности или принуждения субъектов исследования. Размер выплат субъектам пропорционален их участию в испытании, и не зависит исключительно от того, завершил субъект исследование полностью или нет.

3.1.9. Комиссия по вопросам этики убеждается в том, что информация, касающаяся выплат субъектам исследования, включая способы, размер и порядок проведения выплат, отражена в письменной форме информированного согласия и в любых других предоставляемых субъектам материалах. Указывается, каким образом будет определен размер выплат.

3.2. Состав, функции и порядок работы

3.2.1. В состав Комиссии по вопросам этики входит достаточное число лиц, обладающих в совокупности квалификацией и опытом для рассмотрения и экспертной оценки научных, медицинских и этических аспектов планируемого исследования. Рекомендуется включение в состав Комиссии по вопросам этики:

1) не менее пяти человек;

2) не менее одного человека, не специализирующегося в области научных исследований (деятельности);

3) не менее одного человека, не являющегося сотрудником медицинской организации или клинической базы, в котором проводится исследование.

Только члены Комиссии по вопросам этики, не являющиеся сотрудниками исследователя или спонсора исследования, участвуют в голосовании (обсуждении) вопросов, связанных с проведением клинического исследования. Комиссия по вопросам этики составляет список своих членов с указанием их квалификации.

3.2.2. Комиссия по вопросам этики осуществляет деятельность в соответствии с операционными процедурами, документирует свою работу и ведет протоколы заседаний.

3.2.3. Комиссия по вопросам этики принимает решения на официальных заседаниях при наличии кворума, определенного рабочими процедурами.

3.2.4. Только члены Комиссии по вопросам этики, принимающие непосредственное участие в рассмотрении и обсуждении документации по исследованию, участвуют в голосовании и (или) высказывают свое мнение и/или рекомендацию.

3.2.5. Исследователь предоставляет информацию по любым аспектам исследования, но не участвует в прениях или в голосовании/выработке мнения Комиссии по вопросам этики.

3.2.6. Комиссия по вопросам этики имеет право привлекать независимых экспертов по специальным вопросам.

3.3. Процедуры

Комиссия по вопросам этики разрабатывает, документально оформляет и соблюдает стандартные рабочие процедуры, регламентирующие:

3.3.1. состав (фамилии и квалификацию членов) и учредивший его орган;

3.3.2.порядок назначения заседаний, оповещения его членов о предстоящих заседаниях, а также организация заседаний;

3.3.3. порядок первичного и последующего рассмотрения документации по исследованию;

3.3.4. периодичность последующего рассмотрения документации по исследованию;

3.3.5. порядок ускоренного рассмотрения документации, в соответствии с нормативными требованиями, для одобрения/выдачи заключения при незначительном изменении в текущих исследованиях, уже получивших одобрение (заключение) Комиссии по вопросам этики;

3.3.6. недопустимость включения субъектов в исследование до того, как Комиссия по вопросам этики выдаст письменное одобрение (заключение) на проведение исследования;

3.3.7. недопустимость отклонений от протокола или его изменения без предварительного письменного одобрения (заключения) поправок Комиссией по вопросам этики, за исключением тех случаев, когда изменения направлены на устранение непосредственной угрозы субъектам исследования или когда изменения касаются только административных и материально-технических аспектов исследования.

3.3.8. Обязанность исследователя незамедлительно сообщать в Комиссию по вопросам этики:

1) об отклонениях от протокола или изменениях протокола, произведенных для устранения непосредственной угрозы субъектам исследования;

2) об изменениях, увеличивающих риск для субъектов и (или) существенно влияющих на проведение исследования;

3) обо всех непредвиденных серьезных нежелательных лекарственных реакциях;

4) о новых данных, свидетельствующих о возрастании риска для субъектов или неблагоприятно влияющих на ход исследования.

3.3.9. Обязанность Комиссии по вопросам этики незамедлительно в письменном виде сообщать исследователю (медицинской организации):

1) о своих решениях (заключениях), касающихся исследования;

2) о причинах принятия решений (заключений);

3) о порядке (процедурах) обжалования решений (заключений).

3.4. Комиссия по вопросам этики хранит относящуюся к исследованию документацию не менее 3 лет после завершения исследования и предоставляет ее по требованию уполномоченного органа.

4

3. Исследователь




4.1. Квалификация и обязательства исследователя

4.1.1. исследователь имеет соответствующую квалификацию, образование, профессиональную подготовку и опыт, позволяющие ему принять на себя ответственность за надлежащее проведение клинического исследования. Квалификация исследователя соответствует действующим нормативным требованиям и подтверждается текущим резюме и(или) другими документами, которые запрашиваются спонсором, Комиссией по вопросам этики и (или) экспертной организаций.

4.1.2. Исследователь внимательно знакомится с протоколом, текущей редакцией брошюры исследователя, инструкцией по применению препарата и другой информацией, предоставленной спонсором.

4.1.3. Исследователь знает и соблюдает настоящий Стандарт.

4.1.4. Исследователь (медицинская организация) содействует проведению мониторинга и аудита спонсором, а также инспекциям уполномоченного органа.

4.1.5.Исследователь ведет список обладающих квалификацией лиц, которые по его поручению осуществляют определенную деятельность в рамках исследования.

4.2. Соответствующие ресурсы исследовательского центра

4.2.1. Исследователь демонстрирует возможность набора в установленные сроки требуемого количества подходящих субъектов исследования, соответствующих критериям отбора.

4.2.2. Исследователь имеет достаточное количество времени, чтобы надлежащим образом провести и завершить исследование в течение оговоренного периода.

4.2.3. Исследователь располагает достаточным количеством квалифицированных сотрудников и материальных ресурсов (помещения, оборудование) в период исследования для того, чтобы провести это исследование надлежащим и безопасным образом.

4.2.4. Исследователь отвечает за то, чтобы все занятые в клиническом исследовании сотрудники ознакомились с протоколом и информацией об исследуемом препарате, а также со своими функциями и обязанностями.

4.3. Оказание медицинской помощи субъектам исследования

4.3.1. Квалифицированный врач, являющийся исследователем или соисследователем, несет ответственность за все принимаемые в рамках исследования решения медицинского характера.

4.3.2. Во время и по завершении участия субъекта в исследовании исследователь (медицинская организация) обеспечивает оказание субъекту необходимой медицинской помощи в случае любых связанных с исследованием нежелательных явлений, включая клинически значимые изменения лабораторных показателей. Исследователь (медицинская организация) информирует субъекта о ставших известными исследователю интеркуррентных заболеваниях, требующих медицинской помощи.

4.3.3. Исследователь сообщает лечащему врачу, об участии субъекта в исследовании при условии, что субъект не возражает против информирования лечащего врача.

4.3.4. Хотя субъект не сообщает о причинах, побудивших его досрочно прекратить участие в исследовании, исследователь пытается установить эти причины, проявляя при этом уважение к правам субъекта.

4.4. Контакты с Комиссией по вопросам этики

4.4.1. Перед началом исследования, исследователь (медицинская организация) получает письменное и датированное одобрение (заключение) Комиссии по вопросам этики протокола исследования, письменную форму информированного согласия и ее последующих редакций, описание мер, направленных на привлечение субъектов к участию в исследовании, и любые другие письменные материалы, которые предполагается предоставить субъектам.

4.4.2. Вместе с другими документами исследователь (медицинская организация) предоставляет Комиссии по вопросам этики последнюю редакцию БИ. Если БИ дополняют в ходе исследования, исследователь (медицинская организация) предоставляет Комиссии по вопросам этики новую редакцию БИ.

4.4.3. В течение исследования исследователь (медицинская организация) предоставляет Комиссии по вопросам этики все подлежащие рассмотрению документы.

4.5. Соблюдение протокола исследования

4.5.1. Исследователь (медицинская организация) проводит исследование в соответствии с протоколом, согласованным со спонсором и разрешенным (одобренным) Комиссией по вопросам этики. В подтверждение договоренности исследователь (медицинская организация) и спонсор подписывают протокол или отдельный договор.

4.5.2. Исследователь не отклоняется от протокола или не вносит изменения без согласия спонсора, предварительного рассмотрения и документально оформленного одобрения (заключения) Комиссии по вопросам этики, относительно поправки к протоколу, кроме тех случаев, когда устраняется непосредственная угроза субъектам исследования или когда изменения касаются только административных или технических аспектов исследования.

4.5.3. Исследователь или назначенное им лицо объясняет и документально оформляет любые отклонения от утвержденного протокола;

4.5.4. Исследователь отклоняется от протокола или вносит в него изменения для устранения непосредственной угрозы субъектам исследования без предварительного одобрения (заключения) Комиссии по вопросам этики. В срочном порядке описание отклонений или изменений с указанием их причин и предлагаемые поправки к протоколу направляются в:

1) Комиссию по вопросам этики для рассмотрения и одобрения (выдачи заключения);

2) спонсору для согласования с ним;

3) экспертной организации.

4.6. Исследуемые препараты

4.6.1. Исследователь или медицинская организация обеспечивает учет исследуемых препаратов на клинической базе.

4.6.2. Исследователь или медицинская организация передает некоторые или все обязанности исследователя и медицинской организации по учету исследуемых препаратов на клинической базе аптечному работнику (провизору) или иному лицу, подконтрольному исследователю или медицинской организации.

4.6.3. Исследователь или медицинская организация и (или) аптечный работник (провизор) или иное уполномоченное исследователем и организацией лицо ведут учет поставок препаратов в клиническую базу, их фактического количества, использования - субъектом, а также возврата спонсору либо иного распоряжения по неиспользованным препаратам. Записи по учету включают в себя даты, количество, номера партий или серий, сроки годности и уникальные коды исследуемых препаратов и субъектов исследования. Исследователь ведет записи, подтверждающие, что субъекты получали исследуемые препараты в дозах, предусмотренных протоколом, в количествах, согласующихся с общим количеством исследуемых препаратов, полученным от спонсора.

4.6.4. Исследуемые препараты следует хранить в соответствии с инструкциями спонсора.

4.6.5. Исследователь обеспечивает использование исследуемых препаратов в соответствии с утвержденным протоколом.

4.6.6. Исследователь или уполномоченное исследователем или медицинской организацией лицо информирует субъекта о правилах применения исследуемых препаратов и через приемлемые интервалы времени (в зависимости от исследования) проверяет соблюдение этих инструкций субъектом.

4.7. Рандомизация и раскрытие кода

Исследователь соблюдает предусмотренную в исследовании методику рандомизациии обеспечивает раскрытие кода только в соответствии с протоколом. Если исследование проводится слепым методом, исследователь незамедлительно документально оформляет и объясняет спонсору любое преждевременное раскрытие кода исследуемых препаратов.

4.8. Информированное согласие субъектов исследования

4.8.1. При получении и документальном оформлении информированного согласия, исследователь придерживается настоящего Стандарта и этических принципов, заложенных в Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации 1964 года. До начала исследования исследователь получает письменное одобрение или заключение Комиссии по вопросам этики письменной формы информированного согласия и любых других письменных материалов, предоставляемых субъектам.

4.8.2. Письменная форма информированного согласия и любые другие письменные материалы, предоставляемые субъектам, следует дополнять или исправлять по мере появления новой важной информации, которая может оказаться существенной для согласия субъекта. Любая дополненная или исправленная письменная форма информированного согласия и любые другие дополненные или исправленные письменные материалы, предоставляемые субъектам, одобряются Комиссией по вопросам этики до их использования в исследовании, после чего они доводятся до сведения субъекта или его законного представителя и влияют на принятие решения субъекта о дальнейшем продолжении участия в исследовании. Факт передачи этой информации документально оформляется.

4.8.3. Ни исследователь, ни другие занятые в исследовании лица не принуждают субъекта, не используют иные, некорректные методы воздействия с целью склонить его к участию либо продолжению участия в исследовании.

4.8.4. Ни в устной информации, ни в письменных материалах исследования, включая письменную форму информированного согласия или информационного листка пациента, не используются формулировки, прямо или косвенно склоняющие субъекта или его законного представителя отказаться от законных прав, а также формулировки, прямо или косвенно освобождающие исследователя, медицинскую организацию, спонсора или их представителей от ответственности за халатность.

4.8.5. Исследователь или назначенное им лицо обеспечивает в полной мере информирование субъекта или его законного представителя обо всех значимых аспектах исследования, в том числе знакомит с письменной информацией об исследовании и одобрением или положительным заключением Комиссии по вопросам этики.

4.8.6. Обеспечивается предоставление устной и письменной информации об исследовании, включая письменную форму информированного согласия, понятной субъекту, не использующей специальных терминов или, в соответствующих случаях, его законному представителю и незаинтересованному свидетелю.

4.8.7. Перед получением информированного согласия исследователь или назначенное им лицо предоставляет субъекту или его законному представителю достаточное количество времени и возможность для получения более подробной информации об исследовании и принятия решения об участии или отказе. Субъект или его законный представитель получает исчерпывающие ответы на все вопросы об исследовании.

4.8.8. До начала участия в исследовании субъект или его законный представитель, а также лицо, проводившее разъяснительную беседу, подписывают и собственноручно датируют письменную форму информированного согласия.

4.8.9. Если субъект или его законный представитель неспособны читать, то в течение всей разъяснительной беседы присутствует незаинтересованный свидетель. После того, как субъекту или его законному представителю прочитали и разъяснили письменную форму информированного согласия и другие предоставляемые субъекту письменные материалы и после того, как субъект или его законный представитель дал устное согласие на участие субъекта в исследовании и, если способен, подписал и собственноручно датировал письменную форму информированного согласия, свидетель ее подписывает и собственноручно датирует. Подписывая форму согласия, свидетель подтверждает, что информация, содержащаяся в форме согласия или информационном листке пациента и всех других письменных материалах, была точно разъяснена и понята субъектом или его законным представителем и, что согласие на участие в исследовании, дано субъектом или его законным представителем добровольно.

4.8.10. Как в ходе разъяснительной беседы, так и в письменной форме информированного согласия или информационном листке пациента, а также любых других письменных материалах, предоставляемых субъектам, разъясняется следующее:

1) исследование носит экспериментальный характер;

2) цель исследования;

3) исследуемый способ лечения в процессе исследования и вероятность случайного распределения в одну из групп лечения;

4) процедуры исследования, включая все инвазивные процедуры;

5) обязанности субъекта;

6) экспериментальные аспекты исследования;

7) ожидаемый риск или неудобства для субъекта, а также, в соответствующих случаях, для эмбриона, плода или грудного ребенка;

8) ожидаемые выгода и (или) польза, если пользы с медицинской точки зрения не предполагается, то субъекту об этом сообщается;

9) иные, помимо предусмотренных в исследовании, процедуры или методы лечения, которые доступны субъекту, а также их значимые потенциальные выгода и (или) польза, а также риск;

10) компенсация и (или) лечение, доступные субъекту в случае причинения вреда его здоровью в результате участия в исследовании;

11) планируемый размер выплат субъекту за его участие в исследовании, если таковые предусмотрены;

12) планируемые расходы субъекта, если таковые ожидаются, связанные с его участием в исследовании;

13) участие субъекта в исследовании является добровольным, в связи с чем решение об отказе от участия или выход из исследования принимается им в любой момент без каких-либо санкций для себя или потери положенных выгод;

14) мониторы, аудиторы, Комиссии по вопросам этики и экспертная организация в той мере, в какой это допускается настоящим Стандартом, имеют прямой доступ к оригинальным медицинским записям субъекта для проверки процедур и (или) данных клинического исследования, не нарушая при этом конфиденциальности данных субъекта. Субъект или его законный представитель, подписывая письменную форму информированного согласия, разрешает такой доступ;

15) записи, идентифицирующие субъекта, сохраняются в тайне и раскрываются только в той мере, в какой это допускается настоящим Стандартом. При публикации результатов исследования конфиденциальность данных субъекта сохраняется;

16) информация, способная повлиять на желание субъекта продолжать участие в исследовании, доводится до сведения субъекта или его законного представителя;

17) лица, к которым обращаются для получения дополнительной информации об исследовании и правах субъектов исследования, а также в случае причинения вреда здоровью субъекта в результате его участия в исследовании;

18) возможные обстоятельства и (или) причины, по которым участие субъекта в исследовании прекращается;

19) предполагаемая продолжительность участия субъекта в исследовании;

20) приблизительное количество субъектов, которое предполагается включить в исследование.

4.8.11. Перед включением в исследование субъект или его законный представитель получает подписанный и датированный экземпляр письменной формы информированного согласия и другие предоставляемые субъектам письменные материалы. Во время участия субъекта в исследовании субъект или его законный представитель получает подписанные и датированные экземпляры всех последующих редакций формы информированного согласия и копии поправок к другим письменным материалам, предоставляемым субъекту.

4.8.12. Если в клиническом исследовании участвуют субъекты, которые включаются в исследование только на основании согласия их законных представителей (несовершеннолетние, пациенты с выраженным слабоумием) субъект информируется об исследовании в соответствии с его способностью понять эту информацию и, если субъект в состоянии, подписывает и собственноручно датирует письменную форму информированного согласия.

4.8.13. В исследование, не связанное с лечением, включаются субъекты, которые собственноручно подписывают и датируют письменную форму информированного согласия и (или) подтверждают свое согласие с помощью их законных представителей.

4.8.14. В исследования, не связанные с лечением, субъекты включаются с согласия их законных представителей при соблюдении следующих условий:

цели исследования не достигаются посредством исследования с участием субъектов, которые могут дать свое согласие лично;

ожидаемый риск для субъектов незначителен;

отрицательное воздействие на здоровье субъекта сведено к минимуму и незначительно;

исследование не запрещено законодательством;

для включения таких субъектов запрашивается специальное одобрение или заключение Комиссии по вопросам этики, учитывающее данный аспект.

Подобные исследования проводятся с участием пациентов, имеющих заболевание, для лечения которого предназначен исследуемый препарат. Субъекты в таких исследованиях находятся под особо тщательным наблюдением, и их участие прекращается, если есть основания полагать, что они испытывают чрезмерный дискомфорт;

4.8.15. При неотложных состояниях, когда до включения в исследование невозможно получить согласие самого субъекта, оно запрашивается у его законного представителя. Если предварительное согласие субъекта невозможно получить и отсутствует его законный представитель, то для включения субъекта в исследование предпринимаются предусмотренные протоколом и (или) другими документами и разрешенные или одобренные Комиссии по вопросам этики меры, направленные на защиту прав, безопасности и благополучия субъекта. Субъект или его законный представитель в кратчайшие сроки ставится в известность об исследовании и запрашивается согласие, а также другое согласие в соответствии с пунктом 4.8.10 на продолжение участия субъекта в исследовании.

4.9. Документация и отчетность

4.9.1. Исследователь обеспечивает правильность, полноту, разборчивость и своевременность предоставления спонсору данных, содержащихся в ИРК и во всех требуемых отчетах.

4.9.2. Данные в ИРК соответствуют первичной документации, из которой они перенесены, имеющиеся расхождения объясняются.

4.9.3. Любые изменения или исправления в ИРК подписываются, датируются, объясняются и показывают первоначальную запись; применяется как к письменным, так и к электронным изменениям или исправлениям. Спонсор предоставляет исследователям и (или) их уполномоченным представителям инструкцию о порядке оформления таких исправлений. Спонсор имеет письменные процедуры, предусматривающие, что изменения или исправления в ИРК, вносимые его уполномоченными представителями, документально оформляются, являются необходимыми и одобряются исследователем. Исследователь хранит записи об изменениях и исправлениях.

4.9.4. Исследователь или медицинская организация ведет документацию по исследованию согласно разделу 8 настоящего Стандарта. Исследователь или медицинская организация принимает необходимые меры, предотвращающие случайное или преждевременное уничтожение данных документов.

4.9.5. Основные документы хранятся не менее двух лет по утверждению последней заявки на регистрацию препарата в Республике Казахстан или при наличии одной заявки на рассмотрении, или при планировании новых заявок, или не менее двух лет после официального прекращения клинической разработки исследуемого препарата. Данные документы имеют более длительный срок хранения, если предусмотрено нормативными требованиями и договором со спонсором. Ответственностью спонсора является информирование исследователя или медицинской организации об истечении срока хранения документации.

4.9.6. Финансовые аспекты исследования отражаются в договоре между спонсором и исследователем или организацией.

4.9.7. По запросу монитора, аудитора, Комиссии по вопросам этики или уполномоченного органа исследователь или медицинская организация обеспечивает прямой доступ ко всем записям, относящимся к исследованию.

4.10. Отчеты о ходе исследования

4.10.1. Исследователь предоставляет краткие письменные отчеты о ходе исследования ежегодно или чаще по запросу Комиссии по вопросам этики.

4.10.2. Исследователь незамедлительно предоставляет письменные отчеты спонсору, Комиссии по вопросам этики и, в соответствующих случаях, организации о любых изменениях, существенно влияющих на проведение исследования и (или) увеличивающих риск для субъектов.

4.11. Представление информации по безопасности

4.11.1. Обо всех СНЯ немедленно сообщают спонсору, за исключением тех СНЯ, которые в протоколе или в другом документе определены как не требующие срочного сообщения. После первичного срочного сообщения в кратчайшие сроки представляют подробное письменное сообщение. Первичный и последующие отчеты идентифицируют субъектов исследования по присвоенным им уникальным кодам, а не по именам субъектов, персональным идентификационным номерам и (или) адресам. Исследователь также соблюдает требования приложения 1 к настоящему Стандарту “Порядок представления информации по безопасности в ходе клинического исследования” определяющие порядок представления сообщений о непредвиденных серьезных нежелательных реакциях уполномоченному органу и Комиссии по вопросам этики.

4.11.2. Обо всех нежелательных явлениях и (или) отклонениях лабораторных показателей от нормы, определенных протоколом как критические для оценки безопасности, сообщают спонсору в соответствии с требованиями к представлению сообщений о нежелательных явлениях и в сроки, определенные спонсором в протоколе.

4.11.3. При сообщениях о смерти исследователь предоставляет любую дополнительную информацию - протокол вскрытия и посмертный эпикриз - по запросу спонсора, уполномоченного органа, экспертной организации и Комиссии по вопросам этики.

4.12. Преждевременное прекращение или приостановка исследования

Если по какой-либо причине исследование преждевременно прекращено или приостановлено, исследователь (медицинская организация) незамедлительно информирует субъектов исследования, обеспечивают им соответствующее лечение и наблюдение и информируют экспертную организацию.

4.12.1. Если исследователь преждевременно прекращает или приостанавливает исследование без предварительного согласия спонсора, исследователь сообщает об этом в медицинскую организацию, и исследователь или медицинская организация незамедлительно информирует об этом спонсора и Комиссию по вопросам этики и предоставляет спонсору и Комиссии по вопросам этики подробное письменное объяснение причины приостановки или прекращения исследования.

4.12.2. Если спонсор прекращает или приостанавливает исследование, исследователь незамедлительно сообщает об этом в медицинскую организацию, и исследователь или медицинская организация незамедлительно информируют об этом Комиссию по вопросам этики и предоставляет Комиссии по вопросам этики подробное письменное объяснение причины приостановки или прекращения исследования.

4.12.3. Если Комиссия по вопросам этики окончательно или временно отзывает одобрение (заключение) на проведение исследования, исследователь сообщает об этом в медицинскую организацию и исследователь (медицинская организация) незамедлительно информирует об этом спонсора и предоставляет спонсору подробное письменное объяснение причины приостановки или прекращения исследования.

4.13. Итоговый отчет исследователя

По завершении исследования исследователь сообщает об этом организации; исследователь (медицинская организация) предоставляет Комиссии по вопросам этики краткий отчет об итогах исследования, а также требуемые отчеты экспертной организации.

5

4. Спонсор




5.1. Обеспечение качества и контроль качества

5.1.1. Спонсор внедряет и поддерживает системы обеспечения и контроля качества с письменными стандартными операционными процедурами (далее – СОП), которые обеспечивают проведение исследования, сбор, регистрацию и представление данных в соответствии с протоколом, настоящим Стандартом.

5.1.2. Спонсор обеспечивает получение согласия всех вовлеченных сторон на предоставление прямого доступа во все участвующие в исследовании клинические базы, ко всем первичным данным (документам) и отчетам в целях их мониторинга и аудита спонсором, а также инспекции уполномоченным органом.

5.1.3. Контроль качества осуществляется на всех этапах работы с данными, чтобы обеспечить их достоверность и правильность обработки.

5.1.4. Договоры между спонсором и исследователем (медицинской организацией) или любой другой участвующей в исследовании стороной составляются в письменной форме, как часть протокола или в качестве самостоятельных документов.

5.2. Контрактная исследовательская организация

5.2.1. При полной или частичной передаче спонсором обязанностей и функций, связанных с проведением исследования, контрактной исследовательской организации, спонсор обеспечивает выполнение контрактно-исследовательской организацией мер по обеспечению и контролю качества клинического исследования.

5.2.2. Передача контрактной исследовательской организации связанных с исследованием обязанностей и функций документально оформляется.

5.2.3. Все связанные с исследованием обязанности и функции, не переданные контрактной исследовательской организации, остаются в компетенции спонсора.

5.2.4. Все требования к спонсору применимы к контрактной исследовательской организации в той мере, в которой контрактная исследовательская организация принимает на себя обязанности и функции спонсора по проведению исследования.

5.3. Медицинская экспертиза

Спонсор назначает обладающий соответствующей медицинской квалификацией персонал, который доступен для решения связанных с исследованием вопросов медицинского характера. При необходимости для этой цели привлекаются внешние консультанты.

5.4. Дизайн исследования

5.4.1. На всех этапах исследования - от разработки протокола, ИРК и плана статистического анализа до подготовки промежуточного и финального отчетов - спонсор привлекает квалифицированных специалистов, в том числе биостатистиков, клинических фармакологов, врачей.

5.5. Менеджмент исследования, работа с данными и ведение документации

5.5.1. Спонсор привлекает обладающих соответствующей квалификацией лиц для общего руководства исследованием, работы с данными, верификации данных, проведения статистического анализа и подготовки отчетов об исследовании.

5.5.2. Спонсор принимает решение об образовании независимой группы по мониторингу данных для рассмотрения хода клинического исследования, включая рассмотрение данных по безопасности и основных параметров эффективности, а также для выработки рекомендаций спонсору о целесообразности продолжения, прекращения исследования или внесения в него изменений. Независимая группа по мониторингу данных имеет письменные операционные процедуры и ведет письменные записи своих заседаний.

5.5.3. При использовании электронных систем для работы с данными исследования и (или) электронных систем удаленного доступа к данным спонсор:

1) обеспечивает и документально оформляет соответствие систем электронной обработки данных установленным спонсором требованиям к полноте, точности и надежности данных, а также стабильность достижения требуемого результата – их валидацию;

2) имеет СОП по использованию этих систем;

3) обеспечивает работу систем таким образом, чтобы сохранялся документальный след: при изменении данных вносимые изменения документируются, а ранее введенные данные не удаляются;

4) обеспечивает систему защиты, предотвращающую несанкционированный доступ к данным;

5) имеет список лиц, наделенных правом вносить изменения в данные;

6) обеспечивает адекватное резервное копирование данных;

7) сохраняет маскировку в исследованиях, проводимых слепым методом при вводе и обработке данных.

5.5.4. Если в процессе обработки данные трансформируются, всегда обеспечивается возможность сравнения исходных данных с обработанными.

5.5.5. Спонсор использует уникальный идентификационный код субъекта, позволяющий идентифицировать все данные по каждому субъекту.

5.5.6. Спонсор или другие владельцы данных обеспечивают хранение всех относящихся к спонсору основных документов по исследованию.

5.5.7. Спонсор хранит все относящиеся к нему основные документы по исследованию в соответствии с нормативными требованиями Республики Казахстан и тех стран, в которых препарат зарегистрирован и (или) в которые спонсор собирается подавать заявление на регистрацию.

5.5.8. Если спонсор прекращает клиническую разработку исследуемого препарата по одному или всем показаниям, путям введения, лекарственным формам, относящиеся к спонсору основные документы по исследованию подлежат хранению не менее двух лет с момента официального прекращения разработки.

5.5.9. Если спонсор прекращает клиническую разработку исследуемого препарата, он сообщает об этом участвующим в исследовании исследователям (медицинским организациям) и экспертной организации.

5.5.10. Любая передача прав собственности на данные доводится до сведения экспертной организации.

5.5.11. Основные документы, относящиеся к спонсору, хранятся не менее двух лет после утверждения последней заявки на регистрацию препарата в Республике Казахстан и (или) другой стране, и до тех пор, пока есть ожидающие решения или рассматриваемые заявки на регистрацию, или по истечении двухлетнего периода после официального прекращения клинической разработки исследуемого препарата. Данные документы хранятся более длительный срок по запросу спонсора.

5.5.12. Спонсор в письменной форме информирует исследователей (медицинские организации) о необходимости хранения связанных с исследованием записей, а также письменно извещает их о прекращении их хранения.

5.6. Выбор исследователя

5.6.1. Спонсор обеспечивает выбор исследователей (медицинских организаций). Каждому исследователю следует иметь квалификацию, опыт и ресурсы, необходимые для проведения исследования, для которого он выбран. Если в многоцентровых исследованиях возникает необходимость в организации координационной группы и (или) выборе координаторов из числа исследователей, то это обеспечивается спонсором.

5.6.2. До подписания договора с исследователем (медицинской организацией) на проведение исследования спонсор предоставляет исследователю (медицинской организации) протокол и БИ в текущей редакции и дает исследователю (медицинской организации) достаточное время для ознакомления с протоколом и предоставленной информацией.

5.6.3. Спонсор получает согласие исследователя (медицинской организации):

1) проводить исследование в соответствии с настоящим Стандартом,а также с протоколом, согласованным со спонсором и разрешенным (одобренным) Комиссией по вопросам этики;

2) соблюдать процедуры регистрации (представления данных);

3) на проведение мониторинга, аудита и инспекций;

4) хранить основные документы, связанные с исследованием, пока спонсор не сообщит исследователю (медицинской организации), что эти документы больше не требуются.

Спонсор и исследователь (медицинская организация) подписывают протокол и договор, подтверждающий это согласие.

5.7. Распределение функций и обязанностей

До начала исследования спонсору следует определить, установить и распределить все связанные с исследованием обязанности и функции.

5.8. Компенсации субъектам и исследователям

5.8.1. Спонсор обеспечивает страхование или гарантирует юридическую и финансовую поддержку исследователя или медицинской организации в случае предъявления им претензий, связанных с исследованием, за исключением тех претензий, которые возникли в результате умысла или неосторожности со стороны исследователя или членов исследовательского коллектива.

5.8.2. В случае причинения вреда здоровью субъектов исследования в результате их участия в исследовании, спонсор возмещает расходы на их лечение.

5.8.3. Если субъекты исследования получают компенсацию, обеспечивается соответствие порядка и способа компенсации.

5.9. Финансирование

Финансовые аспекты исследования документально оформляются в виде договора между спонсором и исследователем (медицинской организацией).

5.10. Уведомление уполномоченного органа, экспертной организации или подача заявки в уполномоченный орган, экспертную организацию.

До начала клинического исследования спонсор (или спонсор совместно с исследователем) подает заявку в экспертную организацию, уполномоченный орган для ее рассмотрения и (или) получения разрешения проводить исследование, в соответствии с действующим законодательством Республики Казахстан. Все уведомления или заявки следует датировать и обеспечить наличие достаточной информации для идентификации протокола.

Спонсор информирует экспертную организацию о начале клинических исследований в порядке, установленном действующим законодательством Республики Казахстан.

5.11. Подтверждение рассмотрения Комиссией по вопросам этики

5.11.1. Спонсор получает от исследователя (медицинской организации):

1) наименование и адрес Комиссии по вопросам этики исследователя (медицинской организации);

2) подтверждение от Комиссии по вопросам этики того, что он организован и действует согласно настоящему Стандарту и законодательству Республики Казахстан;

3) документально оформленное одобрение (заключение) Комиссии по вопросам этики и, по требованию спонсора, копию текущей версии протокола, письменной формы информированного согласия и любых других предоставляемых субъектам письменных материалов, а также описание действий по привлечению субъектов к участию в исследовании, документов, относящихся к предусмотренным для субъектов выплатам и компенсациям, и любых иных документов, которые могли быть затребованы Комиссией по вопросам этики.

5.11.2. Если Комиссия по вопросам этики обусловливает выдачу своего заключения внесением изменений в какие-либо аспекты исследования, спонсор получает от исследователя (медицинской организации) копии всех измененных документов и дату полученного заключения Комиссии по вопросам этики.

5.11.3. Спонсор получает от исследователя (медицинской организации) документацию и даты любых повторных заключений Комиссии по вопросам этики, а также решений об отзыве или приостановке ранее выданного заключения.

5.12. Информация об исследуемых препаратах.

5.12.1. При планировании исследований спонсору следует располагать достаточным объемом полученных в доклинических и (или) клинических исследованиях данных по безопасности и эффективности, оправдывающих применение на человеке, при соответствующих путях введения и дозах, при соответствующей длительности и в исследуемой популяции.

5.12.2. Спонсор обеспечивает обновление БИ по мере получения новой существенной информации.

5.13. Производство, упаковка, маркировка и кодирование исследуемых препаратов

5.13.1. Спонсор обеспечивает, чтобы исследуемые препараты имели характеристики, соответствующие стадии разработки данных препаратов, были произведены в соответствии с применимыми требованиями надлежащей производственной практики и, в соответствующих случаях, закодированы и маркированы таким образом, чтобы обеспечить защиту маскировки.

5.13.2. Спонсор определяет для исследуемых препаратов температуру хранения, условия хранения, срок хранения, растворители и процедуры для разведения и восстановления, а также, если таковые предусмотрены, устройства для введения препарата. Спонсор информирует об этих требованиях вовлеченные стороны - мониторов, исследователей, провизоров, лиц, ответственных за хранение.

5.13.3. Исследуемые препараты упаковываются таким образом, чтобы предотвратить их загрязнение и обеспечить их сохранность (пригодность) при транспортировке и хранении.

5.13.4. Для исследований, в которых используется слепой метод, система кодирования исследуемого препарата включает в себя механизм, позволяющий, в экстренных случаях, быстро идентифицировать препарат, но, в то же время, не допускающий возможности незаметно раскрыть код.

5.13.5. Если лекарственная форма исследуемого препарата или препарата сравнения на клиническом этапе изучения была существенно изменена, то до использования новой лекарственной формы в клинических исследованиях следует получить результаты любых дополнительных исследований данной лекарственной формы препарата, необходимые для оценки того, способны ли данные изменения существенно повлиять на фармакокинетический профиль препарата.

5.14. Поставка исследуемых препаратов и правила обращения с ними

5.14.1. Спонсор обеспечивает поставку исследователю (медицинской организации) исследуемого препарата.

5.14.2. Спонсор не поставляет исследуемый препарат исследователю (медицинской организации) до тех пор, пока не получит заключение Комиссии по вопросам этики и разрешение уполномоченного органа.

5.14.3. Письменные процедуры спонсора включают в себя инструкции для исследователя (медицинской организации) по правилам хранения исследуемого препарата и обращения с ним, а также по ведению соответствующей документации. Процедуры описывают безопасное получение исследуемого препарата, обращение с ним, его хранение и выдачу, изъятие неиспользованного исследуемого препарата у субъектов исследования и возврат его спонсору (либо иное распоряжение неиспользованным препаратом, если это санкционировано спонсором).

5.14.4. Спонсор:

1) обеспечивает своевременную поставку исследуемых препаратов исследователям;

2) документирует поставки, получение, выдачу, возврат и уничтожение исследуемых препаратов;

3) имеет систему возврата исследуемого препарата и документирования подобного изъятия - отзыв бракованного препарата, возврат препарата после окончания исследования или по истечении его срока годности;

4) имеет систему уничтожения неиспользованных исследуемых препаратов и документирования подобного уничтожения.

5.14.5. Спонсор:

1) принимает меры по обеспечению стабильности исследуемых препаратов на протяжении всего периода использования;

2) имеет достаточное количество используемого в исследованиях исследуемого препарата, чтобы подтвердить его соответствие спецификациям, а также ведет учет анализов и характеристик образцов препарата из партии. В зависимости от стабильности образцы сохраняются либо до окончания анализа данных по исследованию, либо в течение срока, определенного спонсором или инструкцией по медицинскому применению, исходя из того, какой период является более длительным.

5.15. Доступ к документации по исследованию

5.15.1. Спонсор предусматривает в протоколе или ином письменном соглашении обязанность исследователя (медицинской организации), обеспечивающую прямой доступ к первичным данным или документации, для целей мониторинга, аудита, экспертизы Комиссии по вопросам этики, а также инспекции со стороны уполномоченного органа.

5.15.2. Спонсор убеждается в том, что каждый субъект дал письменное согласие на прямой доступ к его оригинальным медицинским записям для целей мониторинга, аудита, экспертизы Комиссии по вопросам этики, а также инспекции со стороны уполномоченного органа.

5.16. Информация по безопасности

5.16.1. Спонсор обеспечивает постоянную оценку безопасности исследуемых препаратов.

5.16.2. Спонсор незамедлительно уведомляет занятых в исследовании исследователей (медицинские организации), а также уполномоченный орган о полученных данных, которые способны неблагоприятно отразиться на безопасности субъектов, повлиять на проведение исследования либо изменить заключение Комиссии по вопросам этики на продолжение исследования.

5.17. Сообщения о нежелательных реакциях

5.17.1. Спонсор в кратчайшие сроки сообщает участвующим в исследовании исследователям (медицинским организациям), Комиссии по вопросам этики, а также экспертной организации обо всех нежелательных реакциях, которые одновременно являются серьезными и непредвиденными.

5.17.2. Срочные сообщения осуществляются в соответствии с нормативными требованиями и приложением 1 к настоящему Стандарту "Порядок представления информации по безопасности в ходе клинического исследования".

5.17.3. Спонсор представляет на рассмотрение экспертной организации все новые данные и периодические отчеты по безопасности исследуемого препарата в соответствии нормативными требованиями и приложением 1 к настоящему Стандарту "Порядок представления информации по безопасности в ходе клинического исследования".

5.18. Мониторинг

5.18.1. Цель

Целью мониторинга исследования является проверка обеспечения:

1) защиты прав и благополучия субъектов;

2) точности, полноты и соответствия первичной документации представленных данных;

3) проведения исследования в соответствии с утвержденной текущей версией протокола или поправок, настоящим Стандартом.

5.18.2. Выбор мониторов и их квалификация

1) мониторы назначаются спонсором;

2) мониторы имеют соответствующую подготовку, а также обладают научными и (или) клиническими знаниями, необходимыми для проведения надлежащего мониторинга исследования. Квалификация мониторов подтверждается документально;

3) мониторы детально знакомятся со свойствами исследуемых препаратов, протоколом исследования, письменной формой информированного согласия и другими, предоставляемыми субъектам исследования письменными материалами, стандартными операционными процедурами спонсора, настоящим Стандартом.

5.18.3. Объем и содержание мониторинга

Спонсор обеспечивает надлежащий мониторинг исследований. Спонсор определяет необходимый объем и содержание мониторинга, исходя из целей, задач, методологии, сложности, маскировки, объема и оцениваемых параметров исследования. С целью мониторинга осуществляется посещение клинических баз до, во время и после окончания исследования. Однако в исключительных случаях спонсор решает, что возможен мониторинг без визитов в клинические базы в сочетании с такими мероприятиями, как тренинг, проведение совещаний исследователей, предоставление им подробного письменного руководства для обеспечения гарантий надлежащего проведения исследования в соответствии с настоящим Стандартом. Статистически определяемые контрольные выборки служат приемлемым методом для отбора проверяемых данных.

5.18.4. Обязанности монитора

Монитор, в соответствии с требованиями спонсора, обеспечивает надлежащее проведение и документальное оформление результатов исследования. С этой целью монитор, с учетом конкретного исследования и клинической базы, выполняет нижеперечисленные действия:

1) выступает в качестве основного связующего звена между спонсором и исследователем;

2) убеждается в том, что исследователь обладает должной квалификацией и возможностями для проведения исследования и, что они остаются таковыми во время всего исследования, а также что помещения, отведенные для проведения исследования, включая лаборатории и оборудование, персонал соответствуют требованиям к проведению работ безопасным и должным образом на протяжении всего периода исследования;

3) в отношении исследуемых препаратов монитор проверяет следующее:

приемлемость сроков и условий хранения, достаточность количества препарата до конца исследования;

исследуемые препараты получают только те субъекты, которым он назначен, и в дозах, установленных протоколом;

предоставление субъектам исследования необходимых инструкций по правильному применению исследуемых препаратов, обращению с ними, их хранению и возврату;

получение, применение и возврат исследуемых препаратов на клинической базе контролируется и оформляется документально в соответствии с процедурами медицинской организации и (или) спонсора;

уничтожение неиспользованных исследуемых препаратов на клинической базе осуществляют по согласованию со спонсором;

4) проверяет соблюдение исследователем утвержденного протокола с внесенными изменениями, если таковые имеются;

5) проверяет, чтобы письменное информированное согласие каждого субъекта исследования было получено до начала участия в исследовании;

6) обеспечивает наличие у исследователя текущей редакции БИ, документов и материалов, необходимых для проведения исследования надлежащим образом;

7) обеспечивает достаточную информированность об исследовании исследователя и его сотрудников, занятых в исследовании;

8) проверяет, что исследователь и его сотрудники, занятые в исследовании, выполняют связанные с исследованием обязанности в соответствии с протоколом и всеми другими письменными соглашениями между спонсором и исследователем (медицинской организацией) и не передают выполнение своих функций неуполномоченным лицам;

9) проверяет соблюдение исследователем критериев отбора при включении субъектов исследования;

10) сообщает спонсору о скорости набора субъектов в исследование;

11) проверяет правильность, полноту и своевременность регистрации данных в первичных и других, относящихся к исследованию документах, а также порядок их ведения;

12) проверяет предоставление исследователем требуемых отчетов, уведомлений, запросов и подобных документов, на предмет их правильности, полноты, своевременности, разборчивости, датирования и определения исследования;

13) проверяет правильность и полноту данных в ИРК, первичных документах и других относящихся к исследованию записях путем сопоставления их между собой. В особенности, монитор проверяет следующее:

правильность внесения требуемых протоколом данных в ИРК и их соответствие данным в первичной документации;

любые изменения дозы и (или) терапии документально оформляются для каждого субъекта исследования;

нежелательные явления, сопутствующее лечение и интеркуррентные заболевания регистрируются в ИРК в соответствии с протоколом;

пропущенные субъектом визиты, не проведенные анализы и не выполненные обследования, ясно отражены в ИРК как таковые;

случаи исключения и выбывания субъектов из исследования зарегистрированы и объяснены в ИРК;

14) сообщает исследователю о любых допущенных в ИРК ошибках, пропусках и неразборчивых записях. Монитор следит за тем, чтобы соответствующие исправления, добавления или вычеркивания были сделаны, датированы, объяснены и подписаны самим исследователем либо членом исследовательского коллектива, уполномоченным на подписание изменений в ИРК за исследователя. Данные полномочия закрепляются документально;

15) проверяет соблюдение сроков сообщения о нежелательных явлениях, определенных настоящим Стандартом, протоколом, Комиссией по вопросам этики, спонсором;

16) проверяет ведение исследователем основных документов;

17) сообщает исследователю об отклонениях от протокола, стандартных операционных процедур, настоящего Стандарта, а также предпринимает необходимые действия с целью предотвратить повторение подобных отклонений.

5.18.5. Процедуры мониторинга

Монитор соблюдает письменные стандартные операционные процедуры спонсора, а также процедуры, специально определенные спонсором для мониторинга конкретного исследования.

5.18.6. Отчет монитора:

1) после каждого визита клинической базы или связанного с исследованием контакта, монитор представляет спонсору письменный отчет;

2) отчеты включают дату, наименование клинической базы, имя монитора, имя исследователя или иного лица, с которым состоялся контакт;

3) отчеты содержат краткое описание объектов проверки, сообщение монитора о значимых данных или фактах, отклонениях и недостатках, выводы, описание действий, предпринятых либо планируемых и (или) рекомендуемых для обеспечения соблюдения требований протокола и настоящего Стандарта;

4) проверка спонсором отчета монитора и последующие действия по нему документально оформляются уполномоченным представителем спонсора.

5.19. Аудит

5.19.1. Цель

Целью спонсорского аудита, проводимого отдельно и независимо от установленных функций по мониторингу и контролю качества, является оценка соответствия проводимого исследования протоколу, стандартным операционным процедурам, настоящему Стандарту.

5.19.2. Выбор и квалификация аудиторов

1) для проведения аудита спонсор назначает лиц, независимых от клинических исследований.

2) спонсор удостоверяется в том, что аудиторы обладают достаточной квалификацией, подготовкой и опытом, для проведения аудита надлежащим образом. Квалификация аудитора подтверждается документально.

5.19.3. Процедуры аудита

1) Спонсор проверяет, что аудит клинических исследований или программ проводится в соответствии с письменными процедурами спонсора, определяющими объект аудита, методы проведения аудита, частоту аудитов, а также форму и содержание отчетов об аудите.

2) Разработанный спонсором план аудита и процедуры аудита исследования определяются значимостью данного исследования для подачи заявок в уполномоченный орган, количеством субъектов, участвующих в исследовании, типом и сложностью исследования, степенью риска для субъектов исследования, а также принимаются во внимание любые выявленные проблемы.

3) Замечания и выводы аудита оформляются документально.

4) Если имеются свидетельства серьезного несоответствия настоящему Стандарту, или в случае судебных разбирательств, спонсор по требованию уполномоченного органа представляет свидетельство о проведенном аудите.

5.20. Несоблюдение применимых требований

5.20.1. Несоблюдение протокола, стандартных операционных процедур, настоящего Стандарта исследователем или медицинской организацией или сотрудником спонсора ведет к безотлагательным действиям спонсора, направленным на обеспечение их соблюдения.

5.20.2. При обнаружении в ходе мониторинга или аудита серьезных и (или) повторяющихся случаев несоблюдения применимых требований со стороны исследователя или медицинской организации спонсор прекращает участие исследователя или медицинской организации в исследовании. Если участие исследователя или медицинской организации прекращено в результате серьезных и (или) повторяющихся случаев несоблюдения применимых требований, спонсор безотлагательно уведомляет об этом экспертную организацию.

5.21. Досрочное прекращение или приостановка исследования

Если исследование досрочно прекращено или приостановлено, спонсор незамедлительно сообщает исследователям или медицинской организации и уполномоченному органу о прекращении или приостановке, а также указывает причины прекращения или приостановки. Комиссия по вопросам этики также немедленно информируется спонсором или исследователем или медицинской организацией, в том числе и о причинах прекращения или приостановки исследования.

5.22. Отчет о клиническом исследовании

Независимо от того, завершено исследование по протоколу или прекращено досрочно, спонсор обеспечивает составление и представление в экспертную организацию отчетов о клиническом исследовании – полных: в соответствии с приложением 2 “Структура и содержание отчета о клиническом исследовании” к настоящему Стандарту или сокращенных: в соответствии с руководством Международной конференции по гармонизации (ICH) "Структура и содержание отчетов о клиническом исследовании".

5.23. Многоцентровые исследования

При многоцентровых исследованиях спонсор обеспечивает следующее.

5.23.1. Исследователи проводят исследование в строгом соответствии с протоколом, согласованным со спонсором и, с уполномоченным органом и разрешенным (одобренным) Комиссией по вопросам этики.

5.23.2. ИРК разрабатываются для сбора требуемых данных из центров, участвующих в многоцентровом исследовании. Исследователям, которые собирают дополнительные данные, предоставляются дополнительные ИРК, разработанные для сбора дополнительных данных.

5.23.3. Обязанности исследователей-координаторов и других исследователей, а также медицинских организаций документально закреплены до начала исследования.

5.23.4. Всем исследователям предоставляются инструкции по соблюдению протокола, единых стандартов оценки клинических и лабораторных данных, а также по заполнению ИРК.

5.23.5. Обеспечивается связь между исследователями.

6

5. Протокол клинического исследования и поправки к протоколу




Содержание протокола исследования имеет указанную ниже структуру. Информация, имеющая отношение только к одному исследовательскому центру (медицинской организации), представляется на отдельных страницах протокола или содержится в отдельном соглашении, а часть приведенной ниже информации содержится в других документах, ссылки на которые имеются в протоколе (в БИ).

6.1. Общая информация

6.1.1. Название протокола, идентификационный номер протокола и дата издания. Любая поправка имеет номер поправки и дату.

6.1.2. Наименование или Фамилия, имя, отчество и адрес спонсора и монитора.

6.1.3. Фамилия, имя, отчество, должность лиц, уполномоченных от имени спонсора подписывать протокол и поправки к протоколу.

6.1.4. Фамилия, имя, отчество, должность, адрес и номер телефона, уполномоченного спонсором медицинского эксперта по данному исследованию.

6.1.5. Фамилия, имя, отчество, должность исследователей, отвечающих за проведение исследования, а также адреса и номера телефонов клинических баз.

6.1.6. Фамилия, имя, отчество, должность, адрес и номер телефона квалифицированного врача, отвечающего за принятие всех решений медицинского характера на определенной клинической базе, если данное лицо не является исследователем.

6.1.7. Наименования и адреса клинических лабораторий и других медицинских и (или) технических служб и (или) организаций, вовлеченных в исследование.

6.2. Обоснование исследования

6.2.1. Название и описание исследуемых препаратов.

6.2.2. Сводное изложение потенциально имеющих клиническую значимость результатов доклинических исследований, а также результатов клинических исследований, значимых для данного исследования.

6.2.3. Краткое описание известных и потенциальных рисков и пользы для субъектов исследования, если таковые имеются.

6.2.4. Описание и обоснование способа введения, дозировки, режима дозирования и курса лечения.

6.2.5. Заявление о том, что данное клиническое исследование будет проводиться в соответствии с протоколом, настоящим Стандартом и нормативными требованиями.

6.2.6. Описание исследуемой популяции.

6.2.7. Ссылки на литературные источники и данные, существенные для исследования и представляющие собой обоснование данного исследования.

6.3. Цели и задачи исследования

Детальное описание целей и задач исследования.

6.4. Дизайн исследования

Научная обоснованность исследования и достоверность полученных в исследовании данных существенно зависят от дизайна исследования. Описание дизайна исследования включает в себя:

6.4.1. Указание основных и дополнительных (при наличии) исследуемых параметров, которые оцениваются в ходе исследования.

6.4.2. Описание типа (дизайна) проводимого исследования (двойное слепое, плацебо-контролируемое, параллельное) и схематическое изображение дизайна исследования, процедур и этапов исследования.

6.4.3. Описание мер, направленных на минимизацию (исключение) субъективности, в том числе:

1) рандомизации;

2) слепого метода (маскировки).

6.4.4. Описание используемого в исследовании лечения, дозировки и схемы применения исследуемых препаратов. Также включает в себя описание лекарственной формы, упаковки и маркировки исследуемых препаратов.

6.4.5. Ожидаемая продолжительность участия субъектов в исследовании, описание последовательности и продолжительности всех периодов исследования, включая период последующего наблюдения, если таковой предусмотрен.

6.4.6. Описание "правил остановки" или "критериев исключения" для отдельных субъектов, частей исследования или исследования в целом.

6.4.7. Процедуры учета исследуемых препаратов, включая, при наличии, плацебо и препараты сравнения.

6.4.8. Хранение рандомизационных кодов лечения и процедуры их раскрытия.

6.4.9. Перечень данных, регистрируемых непосредственно в ИРК и рассматриваемых в качестве первичных данных.

6.5. Отбор и исключение субъектов.

6.5.1. Критерии включения субъектов.

6.5.2. Критерии исключения субъектов.

6.5.3. Критерии прекращения участия субъектов в исследовании - прекращение применения исследуемого препарата (исследуемого лечения), а также процедуры, определяющие:

1) когда и как исключать субъектов из исследования (лечения исследуемым препаратом);

2) Сбор данных по типу и срокам для пациентов, прекративших участие в исследовании;

3) процедура замены субъектов;

4) последующее наблюдение за субъектами, исключенными из лечения исследуемым препаратом (исследуемым лечением).

6.6. Лечение субъектов

6.6.1. Осуществляемое лечение, включая названия всех препаратов, их дозировки, частота приема, пути или способы введения, а также продолжительность лечения, включая периоды последующего наблюдения для каждой группы субъектов (по группам лечения исследуемым препаратом или группам исследуемого лечения, или группам исследования).

6.6.2. Лекарственные препараты (виды терапии), применение которых разрешено (включая неотложную терапию) или не разрешено до и (или) во время исследования.

6.6.3. Методы контроля за соблюдением процедур субъектами.

6.7. Оценка эффективности

6.7.1. Перечень параметров эффективности.

6.7.2. Методы и сроки оценки, регистрации и анализа параметров эффективности.

6.8. Оценка безопасности

6.8.1. Перечень параметров безопасности.

6.8.2. Методы и сроки оценки, регистрации и анализа параметров безопасности.

6.8.3. Процедуры заключительных отчетов, регистрации и сообщений о нежелательных явлениях и интеркуррентных заболеваниях.

6.8.4. Метод и продолжительность наблюдения за субъектами после возникновения нежелательных явлений.

6.9. Статистические аспекты клинического исследования

6.9.1. Описания статистических методов, которые предполагается использовать, включая сроки каждого планируемого промежуточного анализа.

6.9.2. Планируемое количество субъектов. В случае многоцентровых исследований определяется планируемое количество субъектов в каждом центре. Обоснование размера выборки, включая пояснения или вычисления для обоснования статистической мощности исследования и клинической обоснованности исследования.

6.9.3. Применяемый уровень значимости.

6.9.4. Критерии прекращения исследования.

6.9.5. Процедуры учета отсутствующих, не подлежащих анализу и фальсифицированных данных.

6.9.6. Процедуры сообщения о любых отклонениях от первоначального статистического плана (все отклонения от первоначального статистического плана описываются и обосновываются в протоколе и (или) заключительном отчете об исследовании).

6.9.7. Принцип отбора субъектов для анализа.

6.10. Прямой доступ к первичным данным (документации)

Спонсор предусматривает в протоколе или ином письменном соглашении, что исследователь (организация) не препятствует прямому доступу к первичным данным (документации) для проведения, связанных с исследованием, мониторинга, аудита, этической экспертизы, а также инспекции со стороны уполномоченного органа.

6.11. Контроль качества и обеспечение качества.

6.12. Этические аспекты

Описание этических аспектов исследования.

6.13. Работа с данными и ведение записей.

6.14. Финансирование и страхование

Финансирование и страхование, если они не описаны в отдельном договоре.

6.15. Публикации результатов клинического исследования

Политика в отношении публикаций, если она не описана в отдельном договоре.

6.16. Приложения.

7

6. Брошюра исследователя




7.1. Введение

БИ представляет собой сводное изложение клинических и доклинических данных по исследуемому препарату, которые имеют значение для его изучения с участием человека в качестве субъекта исследования. Назначением БИ является предоставление исследователям и другим лицам, вовлеченным в проведение исследования, информации, помогающей пониманию и соблюдению многих существенных положений протокола, таких как доза, частота или периодичность доз, способы введения, а также процедуры мониторинга безопасности. БИ также обеспечивает понимание, способствующее клиническому ведению субъектов исследования в течение курса клинического исследования. Информация представляется в краткой, простой, объективной, взвешенной и лишенной рекламного характера форме, позволяющей клиницисту или потенциальному исследователю понять ее и сформулировать свою собственную объективную оценку целесообразности предлагаемого исследования, исходя из соотношения риска и пользы. По этой причине в составлении БИ принимает участие медицинский эксперт, однако содержание БИ одобряется специалистами тех областей, где были получены описываемые данные.

Настоящий Стандарт определяет минимальный объем информации, которая включается в БИ, и дает рекомендации по структуре изложения данной информации. Предполагается, что характер и объем доступной информации изменяется в зависимости от стадии разработки исследуемого препарата. Если исследуемый препарат находится на рынке и большинству практикующих врачей хорошо известны его фармакологические свойства, БИ составляется менее подробно. С разрешения экспертной организации, вместо БИ могут быть использованы материалы, содержащие основную информацию о препарате, листок-вкладыш или информация на этикетке при условии, что альтернативный вариант содержит актуальную, всестороннюю и подробную информацию обо всех характеристиках исследуемого препарата, которые могут быть важны для исследователя. Если находящийся в свободной продаже лекарственный препарат исследуется на предмет нового применения (по новому показанию), БИ составляется с учетом нового применения. БИ следует пересматривать и исправлять не реже одного раза в год и дополнять в соответствии со стандартными процедурами спонсора. БИ пересматривается чаще в зависимости от стадии разработки препарата и по мере поступления новой значимой информации. Однако в соответствии с надлежащей клинической практикой, если появляется новая важная информация, ее сообщают исследователям и Комиссии по вопросам этики и (или) уполномоченному органу до ее включения в новую редакцию БИ.

Спонсор обеспечивает предоставление исследователям актуальной редакции БИ, а исследователи отвечают за предоставление актуальной редакции БИ соответствующей Комиссии по вопросам этики.

Если спонсором исследования является исследователь, он рассматривает возможность получения БИ от изготовителя препарата. Если исследуемый препарат предоставляется самим спонсором-исследователем, он доводит необходимую информацию до сведения занятого в исследовании персонала. В тех случаях, когда составление традиционной БИ неосуществимо, в качестве альтернативы спонсор-исследователь включает в протокол исследования раздел, включающий подробно изложенные данные, содержащие минимальный объем текущей информации, предусматриваемой настоящим Стандартом.

7.2. Общие положения

БИ включает в себя:

7.2.1. Титульный лист

Указываются наименование спонсора, характеристики каждого исследуемого препарата и дата редакции БИ. Рекомендуется указывать номер версии БИ, а также номер и дату предыдущей редакции БИ.

7.2.2. Указание на конфиденциальность

По желанию спонсор включает в БИ уведомление исследователей или получателей о том, что они рассматривают БИ как конфиденциальный документ, предназначенный исключительно для ознакомления и использования исследовательским коллективом и Комиссией по вопросам этики.

7.3. Содержание БИ

БИ имеет следующие разделы, основные из которых следует сопровождать списком ссылок на литературные источники:

7.3.1. Оглавление.

7.3.2. Краткий обзор

Представляется краткое резюме доступной информации о физических, химических, фармацевтических, фармакологических, токсикологических, фармакокинетических, метаболических свойствах, информации о клиническом применении, соответствующей текущей стадии клинической разработки исследуемого препарата.

7.3.3. Введение

В кратком вводном разделе указываются химическое название, международное непатентованное и торговое названия исследуемого препарата, если он зарегистрирован, все активные компоненты, фармакологическая группа, к которой относится исследуемый препарат, а также его потенциальные преимущества в фармакологической группе, обоснование для изучения исследуемого препарата, а также его ожидаемые профилактические, терапевтические или диагностические показания. Кроме того, в вводном разделе формулируется общий подход к оценке исследуемого препарата.

7.3.4. Физические, химические и фармацевтические свойства и лекарственная форма

Представляются описание компонентов исследуемого препарата, включая химические и (или) структурные формулы, а также краткая справка об основных физических, химических и фармацевтических свойствах.

Для обеспечения мер безопасности в ходе исследования указывается и обосновывается состав лекарственной формы, включая дополнительные вещества. Также предоставляются инструкции по хранению и использованию лекарственных форм.

Следует упомянуть любое структурное сходство с другими известными соединениями.

7.3.5. Доклинические исследования

Введение

Представляются в краткой форме результаты всех существенных доклинических исследований фармакологических свойств, токсичности, фармакокинетики и метаболизма исследуемого препарата. Описываются использованные методы, представляются полученные результаты, а также их обсуждение в связи с исследуемыми терапевтическими и возможными неблагоприятными или непредвиденными эффектами у человека. В зависимости от наличия (доступности) информации указывают следующее:

использованные в исследованиях виды животных;

количество и пол животных в каждой группе;

единицы измерения дозы (миллиграмм/килограмм (мг/кг));

кратность введения;

путь введения;

длительность курса введения;

информация, относящаяся к системному распределению;

продолжительность последующего наблюдения после окончания введения препарата.

Результаты, включая раскрытие следующих аспектов:

характера и частоты фармакологических или токсических эффектов;

выраженности или степени тяжести фармакологических или токсических эффектов;

дозозависимости эффектов;

времени до наступления эффектов;

обратимости эффектов;

продолжительности эффектов.

Для большей наглядности данные рекомендуется представлять в виде таблиц или списков. Последующие разделы содержат обсуждение наиболее важных результатов исследований, включая дозозависимость наблюдаемых эффектов, их экстраполяцию на человека, а также любые иные аспекты, требующие исследования у человека. Проводится сравнение результатов исследования эффективных и нетоксических доз препарата на животных одного и того же вида (необходимо определить терапевтический индекс). Следует указать, как эти данные соотносятся с дозировками, предлагаемыми для применения у человека. Во всех случаях при проведении сравнений рекомендуется указывать концентрации препарата в крови или ткани, а не дозировки, выраженные в мг/кг.

1) Доклиническая фармакология

Раздел включает краткое описание фармакологических свойств исследуемого препарата и его основных метаболитов по результатам исследований на животных. Краткое описание включает в себя исследования по оценке возможной терапевтической активности: эффективность при экспериментальной патологии, лиганд-рецепторное взаимодействие и специфичность действия, а также исследования по оценке безопасности, включая специальные исследования для изучения иных, не имеющих терапевтической направленности, фармакологических эффектов.

2) Фармакокинетика и метаболизм препарата у животных

Раздел включает в себя краткое описание фармакокинетики, метаболизма и распределения исследуемого препарата в тканях животных видов, на которых проводились исследования. Освещается всасывание, местная и системная биодоступность исследуемого препарата и его метаболитов, а также их связь с данными фармакологических и токсикологических исследований на животных.

3) Токсикология

Раздел включает в себя краткое описание токсических эффектов исследуемого препарата, выявленных в исследованиях на животных разных видов. Следует, по возможности, придерживаться нижеприведенной структуры оглавления данного раздела:

токсичность при однократном введении;

токсичность при многократном введении;

канцерогенность;

специальные исследования (местно-раздражающее действие, исследование сенсибилизирующего действия);

репродуктивная токсичность;

генотоксичность (мутагенность).

7.3.6. Опыт применения у человека

Введение

1) Фармакокинетика и метаболизм у человека

Раздел содержит краткую информацию, относящуюся к фармакокинетике исследуемого препарата, и включает в себя следующее (в зависимости от наличия данных):

фармакокинетику, в том числе метаболизм, всасывание, связывание с белками плазмы, распределение и выведение.

биодоступность исследуемого препарата (абсолютную и (или) относительную) с использованием определенной лекарственной формы в качестве сравнения.

субпопуляции населения, с учетом различия по полу, возрасту или нарушениям функций органов.

взаимодействия (лекарственные взаимодействия и влияние приема пищи).

Другие данные по фармакокинетике.

2) Безопасность и эффективность

Кратко представляется информация, относящаяся к безопасности, фармакодинамике, эффективности и дозозависимости эффектов исследуемого препарата (и его метаболитов), полученная в ходе проведенных клинических исследований (с участием здоровых добровольцев и (или) пациентов). Представляется интерпретация этих данных. Если часть клинических исследований уже завершена, для более ясного восприятия данных рекомендуется представить по законченным исследованиям сводные отчеты по эффективности и безопасности исследуемого препарата по отдельным показаниям у различных популяций. Также представляются сводные таблицы нежелательных реакций по всем клиническим исследованиям (включая исследования для любых изучавшихся показаний). Освещаются значимые различия в характере (частоте) нежелательных реакций, как для различных показаний, так и для различных популяций.

В БИ описываются возможные риски и нежелательные реакции, которые ожидаются, основываясь на накопленном опыте применения как исследуемого препарата, так и сходных с ним препаратов. Также описываются меры предосторожности или специальные методы мониторинга, которые применяются при использовании препарата в исследовательских целях.

3) Пострегистрационный опыт применения

В БИ указываются страны, в которых исследуемый препарат уже имеется в продаже или был зарегистрирован. Любая значимая информация, полученная в ходе пострегистрационного применения препарата, представляется в обобщенном виде. Также в БИ указываются страны, в которых заявителю было отказано в одобрении (регистрации) препарата для коммерческого использования или же разрешение на продажу (свидетельство о регистрации) было аннулировано;

7.3.7. Обсуждение данных и инструкции для исследователя

В разделе представляется обсуждение доклинических и клинических данных и обобщена информация, полученная из разных источников по различным свойствам исследуемого препарата. Таким образом, исследователю предоставляются наиболее информативная интерпретация имеющихся данных, а также выводы о значимости данной информации для последующих клинических исследований.

Освещаются опубликованные работы по сходным препаратам, если таковые имеются. Это позволит исследователю подготовиться к возможным нежелательным реакциям или другим проблемам, которые возникают в ходе клинических исследований.

Основная цель данного раздела заключается в том, чтобы помочь исследователю получить четкое представление о возможных рисках и нежелательных реакциях, а также о специальных тестах, методах наблюдения и мерах предосторожности, которые понадобятся в ходе клинического исследования. Это представление основывается на доступной информации о физических, химических, фармацевтических, фармакологических, токсикологических и клинических свойствах исследуемого препарата. Клиническому исследователю также предоставляются инструкции по диагностике и лечению возможных передозировок и нежелательных реакций, которые основаны на предыдущем клиническом опыте и фармакологических свойствах исследуемого препарата.

8

7. Перечень основных документов клинического исследования




8.1. Введение

Основными документами являются документы, которые вместе или по отдельности позволяют оценить проведение исследования и качество полученных данных. Эти документы служат доказательством соблюдения исследователем, спонсором и монитором настоящего Стандарта.

Своевременное помещение основных документов в файлы исследователя (медицинской организации) и спонсора существенно способствует успешному выполнению в рамках клинического исследования своих функций исследователем, спонсором и монитором. Кроме того, эти документы обычно являются объектом независимого аудита со стороны спонсора и инспекции со стороны уполномоченного органа как части процесса подтверждения законности проведения исследования и достоверности собранных данных.

Минимальный перечень основных документов сгруппирован в три раздела в зависимости от стадии клинического исследования, на которой они обычно создаются:

1) перед началом клинической фазы исследования;

2) во время клинической фазы исследования;

3) после завершения или преждевременного прекращения исследования.

В указанных ниже подпунктах раздела 8 указаны цели каждого документа, и место их хранения: в файлах исследователя (медицинской организации) либо спонсора, либо в обоих местах. Допускается объединение некоторых документов при условии, что отдельные элементы легко идентифицируются.

Файлы исследования создаются в начале исследования как в месте нахождения исследователя (медицинской организации), так и в офисе спонсора. Исследование можно считать официально завершенным только после того, как монитор проверит файлы исследователя (медицинской организации), и спонсора и подтвердит наличие всех необходимых документов в соответствующих файлах.

Перечисленные в настоящем Стандарте документы, как по отдельности, так и в совокупности подвергаются аудиту спонсора и инспекции (проверке) уполномоченного органа и предъявляются при проведении таковых.

8.2. Перед началом клинической фазы исследования.

На стадии планирования исследования до его формального начала создаются и помещаются в файл следующие документы:



Наименование документа

Цель

Находится в файлах

исследователя (медицинской организации)

спонсора

8.2.1. Брошюра исследователя

Документально закрепить факт передачи исследователю (медицинской организации) необходимой и актуальной научной информации об исследуемом препарате

X

X

8.2.2. Документы планирования клинического исследования

- Подписанный протокол

- Подписанные поправки к нему (если таковые имеются)

- Образец ИРК

Документально закрепить факт утверждения спонсором и исследователем протокола (поправок) и ИРК

X

X

8.2.3. Информация, предоставляемая субъекту исследования

- Форма информированного согласия (включая все необходимые разъяснительные материалы)

- Любая другая письменная информация

- Рекламные объявления для привлечения субъектов в исследование (если используются)



Документально оформить факт получения информированного согласия

Документально подтвердить, что субъектам предоставлена соответствующая (с точки зрения содержания и доступности для понимания) письменная информация, помогающая им дать согласие на основе полной информированности

Документально подтвердить, что меры по привлечению субъектов адекватны и отсутствует элемент принуждения




X


X




X




X


X



8.2.4. Финансовые аспекты исследования

Документально закрепить финансовое соглашение по исследованию между спонсором и исследователем (медицинской организацией)

X

X

8.2.5. Страховое обязательство (если требуется)

Документально подтвердить, что в случае причинения ущерба, связанного с исследованием, субъектам будет доступна компенсация

X

X

8.2.6. Подписанный договор вовлеченных сторон:

- между исследователем (медицинской организацией) и спонсором

- между исследователем (медицинской организацией) и контрактной исследовательской организацией

- между спонсором и контрактной исследовательской организацией

- между исследователем (медицинской организацией) и уполномоченным органом (если требуется)

Документально закрепить права, обязанности и отношения сторон



X


X




X



X


X

(если требуется)

X


X

8.2.7. Датированное и документально оформленное одобрение (заключение) Комиссии по вопросам этики следующих документов:

- протокола и любых поправок к нему

- ИРК (если требуется)

- формы информированного согласия

- любой другой письменной информации, предоставляемой субъектам

- рекламных объявлений для привлечения субъектов в исследование (если используются)

- информации о компенсации субъектам (при наличии)

- любых иных разрешенных (одобренных) документов

Документально подтвердить, что данное исследование рассмотрено и разрешено (одобрено) Комиссией по вопросам этики. Указывают номер версии и дату документа

X

X

8.2.8. Состав Комиссии по вопросам этики

Документально закрепить соответствие состава Комиссии по вопросам этики требованиям настоящего Стандарта

X

X

(где требуется)

8.2.9. Разрешение или одобрение протокола или уведомление о протоколе от уполномоченного органа (где требуется)

Документально подтвердить,что разрешение или одобрение или уведомление уполномоченного органа получено до начала исследования

X

(где требуется)

X

(где требуется)

8.2.10. Резюме и другие документы, подтверждающие квалификацию исследователей и соисследователей

Документально подтвердить квалификацию и пригодность для проведения исследования и (или) осуществления медицинского наблюдения за субъектами

X

X

8.2.11. Нормальный диапазон значений для предусмотренных протоколом медицинских, лабораторных, технических процедур и (или) тестов

Документально закрепить нормальный диапазон значений для лабораторных тестов

X

X

8.2.12. Медицинские или лабораторные или технические процедуры (тесты):

- сертификация или

- аккредитация или

- внутренний и (или) внешний контроль качества или

- другие методы подтверждения (где требуется)

Документально подтвердить пригодность оборудования для проведения требуемых тестов и обеспечения надежности результатов

X

(где требуется)

X

8.2.13. Образцы этикеток на упаковках исследуемых препаратов

Документально подтвердить соблюдение соответствующих требований к маркировке исследуемого препарата и пригодность инструкций субъектов


X

8.2.14. Инструкция по обращению с исследуемыми препаратами и расходными материалами (если не БИ)

Документально закрепить инструкции для обеспечения надлежащего хранения, упаковки, распределения и утилизации исследуемых препаратов и расходных материалов

X

X

8.2.15. Учет поставок исследуемых препаратов и расходных материалов

Документально закрепить даты и способ поставки, номера серий исследуемых препаратов и расходных материалов. Позволяет отследить серию препарата, контролировать условия поставки и вести учет

X

X

8.2.16. Сертификаты анализов поставляемых исследуемых препаратов

Документально подтвердить подлинность, чистоту и количественное содержание активного вещества (дозировку) исследуемых препаратов


X

8.2.17. Процедуры раскрытия кода для исследований, проводимых слепым методом

Документально закрепить процедуру экстренной идентификации маскированного исследуемого препарата без нарушения маскировки для остальных субъектов

X

X

(третья сторона, если требуется)

8.2.18. Рандомизационный список

Документально закрепить метод рандомизации субъектов исследования


X

(третья сторона, если требуется)

8.2.19. Отчет монитора о выборе исследователького центра

Документально подтвердить приемлемость исследовательского центра для данного исследования (может быть объединено с пунктом 8.2.20.)


X

8.2.20. Отчет монитора о готовности клинической базы

Документально подтвердить факт ознакомления исследователя и исследовательский персонал с процедурами исследования (может быть объединено с пунктом 8.2.19.)

X

X

8.2.21. Сообщение спонсора о начале клинического исследования в адрес уполномоченного органа

Документально подтвердить факт начала клинического исследования

X





8.3. Во время клинической фазы исследования.

В подтверждение того, что вся необходимая новая информация документально оформляется по мере ее поступления, в дополнение к вышеперечисленным документам, имеющимся в файле, по ходу исследования добавляются следующие документы:

Наименование документа

Цель

Находится в файлах

исследователя (медицинской организации)

спонсора

8.3.1. Обновленные версии БИ


Документально закрепить факт своевременного сообщения исследователю (медицинской организации) необходимой информации по мере ее поступления

X

X

8.3.2. Любое изменение:

- протокола (поправок) и ИРК

- формы информированного согласия

- любой другой письменной информации, предоставляемой субъектам

- рекламных объявлений для привлечения субъектов в исследование (если используются)

Документально закрепить изменения данных документов, произведенные во время исследования

X

X

8.3.3. Датированное и документально оформленное одобрение (заключение) Комиссией по вопросам этики следующих документов:

- поправок к протоколу

- новых редакций:

- формы информированного согласия

- предоставляемых субъектам информационных материалов

- рекламных объявлений для привлечения субъектов в исследование (если используется)

- других разрешенных (одобренных) документов

- результатов периодического рассмотрения документации по исследованию (где требуется)

Документально подтвердить факт рассмотрения и одобрения (выдачи заключения) Комиссией по вопросам этики поправок и (или) новых редакций. Указываются редакция и дата документа

X

X

8.3.4. Где требуется, разрешение, одобрение, уведомление уполномоченных органов для:

- поправок к протоколу и других документов

Документально закрепить соответствие нормативным требованиям

Х

(где требуется)

X

8.3.5. Текущую редакцию резюме исследователя, новых исследователей и (или) соисследователей

Смотрите пункт 8.2.10.

X

X

8.3.6. Изменения нормального диапазона значений для предусмотренных протоколом медицинских, лабораторных, технических процедур (тестов)

Документально закрепить нормальный диапазон значений тестов, измененных в ходе исследования (смотрите пункт 8.2.11.)

X

X

8.3.7. Изменения в медицинских, лабораторных, технических процедурах (тестах):

- сертификация или

- аккредитация или

- внутренний и (или) внешний контроль качества или

- другие методы подтверждения (где требуется)

Документально подтвердить, что тесты продолжают отвечать требованиям в течение периода исследования (смотрите пункт 8.2.12.)

X

(где требуется)

X

8.3.8. Документация по поставкам исследуемых препаратов и расходных материалов

Смотрите пункт 8.2.15.

X

X

8.3.9. Сертификаты анализа новых серий исследуемых препаратов

Смотрите пункт 8.2.16.


X

8.3.10. Отчеты мониторов о визитах

Документально закрепить визиты мониторов и их результаты


X

8.3.11. Существенные для исследования переговоры (переписка ) (помимо визитов):

- переписка

- записи встреч

- записи телефонных переговоров

Документально закрепить любые соглашения либо существенные переговоры, касающиеся вопросов проведения исследования, административных аспектов, нарушений протокола, отчетности по нежелательным явлениям

X

X

8.3.12. Подписанные формы информированного согласия (информационного листка) пациента

Документально подтвердить, что согласие каждого субъекта получено в соответствии с настоящим Стандартом и протоколом до начала участия в исследовании. Кроме того, документально закрепить разрешение на прямой доступ (смотрите пункт 8.2.3.)

X


8.3.13. Первичная документация

Документально подтвердить факт существования субъекта и достоверность собранных данных. Включить исходные документы, относящиеся к исследованию, лечению и анамнезу субъекта

X


8.3.14. Заполненные, датированные и подписанные ИРК

Документально оформить подтверждение исследователем или уполномоченными сотрудниками исследователя (медицинской организации) зарегистрированных данных

X

(копия)

X

(оригинал)

8.3.15. Документирование исправлений в ИРК

Документально закрепить все изменения (дополнения) или исправления, сделанные в ИРК после записи первоначальных данных

X

(копия)

X

(оригинал)

8.3.16. Уведомление спонсора исследователем о серьезных нежелательных явлениях и соответствующие отчеты

Уведомление спонсора исследователем о серьезных нежелательных явлениях и соответствующие отчеты согласно п. 4.11.

X

X

8.3.17. Уведомление спонсором и (или) исследователем, медицинской организацией уполномоченного органа и Комиссии по вопросам этики о непредвиденных серьезных нежелательных лекарственных реакциях и о другой информации по безопасности

Уведомление спонсором и (или) исследователем или медицинской организацией уполномоченного органа и Комиссии по вопросам этики о непредвиденных серьезных нежелательных реакциях в соответствии с пп. 5.17. и 4.11.1. и о другой информации по безопасности в соответствии с пп. 5.16.2. и 4.11.2.

X

(где требуется)

X

8.3.18. Сообщение спонсором исследователю информации по безопасности

Сообщение спонсором исследователю информации по безопасности в соответствии с пунктом 5.16.2.

X

X

8.3.19. Промежуточные или годовые отчеты, предоставляемые Комиссии по вопросам этики и уполномоченному органу

Промежуточные или годовые отчеты, предоставляемые Комиссии по вопросам этики в соответствии с пунктом 4.10. и уполномоченному органу в соответствии с пунктом 5.17.3.

X

X

(где требуется)

8.3.20. Журнал скрининга субъектов

Документально закрепить идентификацию субъектов, прошедших перед исследованием скрининг

X

X

(где требуется)

8.3.21. Список идентификационных кодов субъектов

Документально подтвердить, что исследователь (медицинская организация) хранят конфиденциальный список имен всех субъектов, которым при включении в исследование были присвоены идентификационные коды. Позволяет исследователю (организации) идентифицировать любого субъекта

X


8.3.22. Журнал регистрации включения субъектов

Документально закрепить хронологическую последовательность включения субъектов по идентификационным кодам

X


8.3.23. Учет исследуемого препарата на клинической базе

Документально закрепить использование исследуемого препарата в соответствии с протоколом

X

X

8.3.24. Лист образцов подписей

Документально закрепить образцы подписей и инициалов всех лиц, уполномоченных вносить данные и (или) исправления в ИРК

X

X

8.3.25. Учет хранящихся образцов биологических жидкостей или тканей (если имеются)

Документально закрепить местонахождение и идентификацию хранящихся образцов в случае необходимости проведения повторных анализов

X

X




8.4. После завершения или досрочного прекращения исследования.

После завершения или досрочного прекращения исследования все документы, перечисленные в 8.2. и 8.3., содержатся в файле исследования вместе с нижеуказанными документами:

Наименование документа

Цель

Находится в файлах

исследователя (медицинской организации)

спонсора

8.4.1. Учет исследуемого препарата на клинической базе (медицинской организации)

Документально закрепить использование исследуемого препарата в соответствии с протоколом. Документально закрепить результаты окончательного подсчета количества исследуемого препарата, полученного клинической базой или медицинской организацией, выданного субъектам, возвращенного субъектами и возвращенного спонсору

X

X

8.4.2. Документация по уничтожению исследуемого препарата

Документально закрепить факт уничтожения неиспользованных исследуемых препаратов спонсором или в исследовательском центре/ медицинской организации

X

(если препарат уничтожен на клинической базе)

X

8.4.3. Итоговый список идентификационных кодов субъектов

Сделать возможной идентификацию всех включенных в исследование субъектов в случае необходимости их последующего наблюдения. Список хранится с соблюдением требований конфиденциальности в течение согласованного срока

X


8.4.4. Сертификат аудита (если имеется)

Документально закрепить факт проведения аудита


X

8.4.5. Итоговый отчет монитора о завершении исследования на клинической базе

Документально закрепить окончание всех мероприятий исследования, необходимых для завершающего визита, и наличие копий основных документов в соответствующих файлах


X

8.4.6. Документация по распределению субъектов по группам и раскрытию кодов

Возвращается спонсору для документального закрепления имевших место случаев вскрытия кодов


X

8.4.7. Итоговый отчет исследователя, предоставляемый Комиссии по вопросам этики (если требуется) и уполномоченному органу (где применимо)

Документально закрепить завершение исследования

X


8.4.8. Отчет о клиническом исследовании

Документально закрепить результаты исследования и их интерпретацию

X

(если применимо)

X


  Приложение 1
к Стандарту надлежащей
клинической практики
Республики Казахстан

ПОРЯДОК ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ИНФОРМАЦИИ ПО БЕЗОПАСНОСТИ В ХОДЕ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

 1. Обязанности спонсора по представлению информации по безопасности в ходе клинического исследования

 1.1. Организация системы письменных стандартных процедур

Спонсор несет ответственность за организацию системы письменных стандартных процедур в целях обеспечения требуемого уровня стандартов качества при выполнении функций документирования, сбора данных, валидации, оценки, архивирования, отчетности и представления последующей информации по выявляемым нежелательным реакциям при проведении клинических исследований.

 1.2. Срок представления информации о серьезных непредвиденных нежелательных реакциях

1.2.1. Спонсор представляет информацию обо всех серьезных непредвиденных нежелательных реакциях (далее - СННР) на исследуемый препарат, выявленных в ходе клинических исследований, одобренных к проведению в Республике Казахстан, в экспертную организацию и Комиссии по вопросам этики соответствующих клинических баз в соответствии с процедурами указанных комиссий:

в срок до 7 календарных дней от даты получения информации о выявлении СННР, в случае, если они привели к смерти или представляли угрозу для жизни;

в срок до 15 календарных дней от даты получения информации о выявлении СННР для остальных серьезных непредвиденных нежелательных реакций.

1.2.2. В случае отсутствия у спонсора полной информации на дату представления срочного сообщения о случае смерти или развитии жизнеугрожающего состояния, спонсором предпринимаются все меры по получению полной информации, которая представляется в форме последующего срочного сообщения о выявленной серьезной непредвиденной нежелательной реакции в срок до 8 календарных дней от даты представления первичного сообщения.

1.2.3. В случае получения спонсором новой значимой информации по выявленной серьезной непредвиденной нежелательной реакции, данная информация представляется в форме последующего сообщения в течение 15 календарных дней от даты ее получения.

1.2.4. Требования по представлению информации о серьезных непредвиденных нежелательных реакциях распространяются на исследуемый препарат, включая препарат сравнения и плацебо. Случаи СННР, связанные с приемом плацебо, не подлежат срочному представлению, за исключением случаев, когда данная реакция обусловлена компонентами, входящими в состав плацебо.

 1.3. Требования к информации о серьезной непредвиденной нежелательной реакции

1.3.1. Требуемая минимальная информация о серьезной непредвиденной нежелательной реакции

Минимальная информация при представлении в установленные сроки первичного срочного сообщения о выявленной серьезной непредвиденной нежелательной реакции включает:

указание подозреваемого исследуемого препарата; идентификационный код субъекта исследования, у которого развилась нежелательная реакция;

описание нежелательной реакции или ее исхода, которые определены как серьезные и непредвиденные и для которых предполагается наличие причинно-следственной связи с приемом исследуемого препарата;

результат оценки причинно-следственной связи;

источник получения информации о нежелательной реакции; идентификационный номер сообщения о нежелательной реакции, присвоенный спонсором;

номер протокола исследования.

1.3.2. Полная информация о серьезной непредвиденной нежелательной реакции

Следует обеспечить последующий сбор и представление полной информации о случае СННР, которая соответствует требованиям руководства Международной конференции по гармонизации "Управление данными по безопасности – элементы данных для передачи сообщений об индивидуальных случаях нежелательных реакций" Е2B.

 1.4. Справочная информация по безопасности

1.4.1. Справочная информация по безопасности исследуемого препарата

В целях определения предвиденности выявленной в ходе проведения клинического исследования СНР на исследуемый препарат используется действующая на дату выявления СНР версия БИ.

1.4.2. Справочная информация по безопасности зарегистрированного лекарственного препарата

В целях определения предвиденности выявленной в ходе проведения клинического исследования серьезной нежелательной реакции на исследуемый препарат, который зарегистрирован на территории страны выявления СНР, используется действующая на дату выявления нежелательной реакции версия инструкции по медицинскому применению.

 1.5. Представление иной информации по безопасности

Спонсор в срок до 15 календарных дней в срочном порядке представляет в экспертную организацию Республики Казахстан и Комиссии по вопросам этики соответствующих клинических центров в соответствии с процедурами указанных комиссий иную информацию по безопасности, которая изменяет оценку соотношения польза-риск исследуемого препарата либо служить основанием для изменений в рекомендациях по его назначению, а также основанием для пересмотра возможности дальнейшего проведения исследования:

1.5.1. о клинически значимом превышении ожидаемой частоты и изменении характера ожидаемых серьезных нежелательных реакций;

1.5.2. о серьезных непредвиденных нежелательных реакциях, развившихся у пациента после завершения его участия в клиническом исследовании;

1.5.3. о новых данных, связанных с проведением клинического исследования или с разработкой исследуемого препарата, которые могут повлиять на безопасность пациентов, таких как:

серьезные нежелательные явления, связанные с процедурой проведения исследования, на основании которой требуется внесение изменений в протокол проведения исследования;

отсутствие эффективности исследуемого препарата, применяемого при патологии, представляющей угрозу для жизни;

новые важные данные по безопасности, полученные в ходе недавно завершившихся исследований на животных, в том числе выявленный канцерогенный эффект и аналогичные по тяжести и важности эффекты;

преждевременное прекращение или приостановка исследования в другой стране (странах), обусловленные изменением в оценке безопасности аналогичного исследуемого препарата;

иные данные по безопасности, которые изменяют соотношение польза-риск для субъектов исследования;

1.5.4. о рекомендациях Группы по независимой оценке результатов клинического исследования в отношении оценки безопасности исследуемого препарата.

 1.6. Форма представления информации по безопасности

1.6.1. Форма представления информации о серьезных непредвиденных нежелательных реакциях в экспертную организацию Республики Казахстан и Комиссию по вопросам этики.

Информация о СННР представляется в экспертную организацию Республики Казахстан и Комиссию по вопросам этики спонсором в форме сообщения о нежелательной реакции. Формат сообщений соответствует руководству Международной конференции по гармонизации "Управление данными по безопасности – элементы данных для передачи сообщений об индивидуальных случаях нежелательных реакций" Е2B.

1.6.2. Форма представления информации о СННР исследователям

Информация о СННР представляется исследователям в обобщенном виде в форме перечисления с кратким описанием нежелательных реакций за период, продолжительность которого определяется профилем безопасности исследуемого препарата и количеством выявляемых СННР. Данный список сопровождается кратким заключением по текущей оценке профиля безопасности за отчетный период.

1.6.3. Форма представления иной информации по безопасности

Иная информация по безопасности согласно пункт 1.5. настоящего приложения представляется в экспертную организацию Республики Казахстан и Комиссию по вопросам этики спонсором в письменном виде с указанием названия клинического исследования, номера протокола исследования и краткого описания новой информации по безопасности.

 1.7. Область распространения требования по представлению информации по безопасности

1.7.1. Требования п.п. 1.2.-1.5. настоящего приложения по представлению информации по выявленным СННР и иной информации по безопасности исследуемого препарата распространяются в отношении клинических исследований, одобренных к проведению на территории Республики Казахстан на все клинические центры, в которых спонсором либо его партнером на договорной основе выполняется клиническое исследование исследуемого препарата, включая клинические центры, расположенные не на территории Республики Казахстан.

1.7.2. Требования пункта1.2 настоящего приложения по представлению информации по выявленным СННР распространяется на выполняемые спонсором либо его партнером на договорной основе клинические исследования, в которых исследуемый препарат включает одно и то же действующее вещество, вне зависимости от лекарственной формы, дозировки, режима дозирования и показаний к применению.

 1.8. Серьезные нежелательные реакции, не связанные с исследуемым препаратом

Информацию о СНР, которые выявлены при проведении клинического исследования и для которых определяется взаимосвязь с назначением не исследуемого препарата, а иных назначаемых лекарственных препаратов (при исключении реакции взаимодействия с исследуемым препаратом), спонсору следует представлять в экспертную организацию Республики Казахстан или соответствующим владельцам регистрационных удостоверений в соответствии с действующим законодательством.

 1.9. Раскрытие рандомизационного кода

1.9.1. Требования по раскрытию рандомизационного кода в случае СННР

В случае получения сообщения о нежелательном явлении, которое оценивается как СННР, спонсором выполняется раскрытие рандомизационного кода непосредственно по субъекту исследования, у которого развилась данная нежелательная реакция. Спонсором выполняется требование п.п. 1.2. настоящего приложения по срочному представлению информации о выявленной СННР в экспертную организацию с учетом результатов раскрытия кода рандомизации. При этом спонсором сохраняется ослепление по таким случаям для лиц, ответственных за дальнейшее проведение клинического исследования (мониторов, исследователей), а также ответственных за обработку данных. Информация по нежелательным реакциям с раскрытием рандомизационных кодов субъектов исследования доступна лицам, ответственным за выполнение требований по представлению информации о нежелательных реакциях в экспертную организацию Республики Казахстан, представителям уполномоченного органа Республики Казахстан, членам Комиссии по вопросам этики, членам Группы по независимой оценке результатов клинического исследования или иным лицам, ответственным за выполнение постоянной оценки безопасности в ходе проведения клинического исследования. Для исследователей раскрытие рандомизационного кода в ходе выполнения клинического исследования выполняется только в случае, если это представляется необходимым для обеспечения безопасности субъекта исследования.

1.9.2. Результаты раскрытия рандомизационного кода соответствующим образом отражаются в базах данных спонсора и уполномоченных органов. Обновление информации по безопасности в БИ выполняется на основании анализа данных с раскрытым кодом лечения.

1.9.3. Особые популяции

При проведении клинических исследований с участием популяции, для которой характерен высокий уровень осложнений и смертности, в случаях, когда конечные точки по оценке эффективности могут являться одновременно СННР, либо когда смерть или иной серьезный неблагоприятный исход является конечной точкой по оценке эффективности исследуемого препарата, достоверность результатов клинического исследования нарушается при систематическом раскрытии рандомизационных кодов. В этих, либо подобных случаях, спонсору при получении одобрения протокола клинического исследования следует по согласованию с уполномоченным органом определить, какие серьезные явления, обусловленные течением основного заболевания, не будут подлежать систематическому раскрытию рандомизационных кодов и срочному представлению информации в экспертную организацию. В этих случаях обязательным является назначение и обеспечение функционирования Группы по независимой оценке результатов клинического исследования с целью выполнения постоянной оценки и анализа данных по безопасности выполняемого клинического исследования и определения рекомендаций для спонсора в части возможности дальнейшего проведения клинического исследования, внесения изменений в протокол исследования или остановки клинического исследования.

  1.10. Ежегодное представление информации по безопасности

Спонсор в течение всего срока клинического исследования ежегодно представляет в экспертную организацию Республики Казахстан, на территории которого проводится клиническое исследование исследуемого препарата, периодический отчет по безопасности исследуемого препарата, содержание которого отвечает требованиям, приведенным в приложении 3.1 “Требования к периодическому отчету по безопасности разрабатываемого лекарственного препарата” настоящего Стандарта.

Информация по периодическому отчету по безопасности исследуемого препарата представляется в Комиссию по вопросам этики в форме краткого изложения основного содержания отчета с приложением структурированного перечня серьезных нежелательных реакций согласно приложению 3.1 “Требования к периодическому отчету по безопасности разрабатываемого лекарственного препарата” настоящего Стандарта.

 2. Обязанности исследователя по представлению информации о выявленных в ходе клинического исследования нежелательных реакциях.

2.1. Представление информации по безопасности спонсору

2.1.1. Исследователь незамедлительно, в срок не более 24 часов от даты выявления (либо получения информации о выявлении), представляет спонсору информацию обо всех серьезных нежелательных явлениях, кроме тех серьезных нежелательных явлений, которые определены в протоколе или в другом документе ( в БИ), как не требующие немедленного уведомления.

После представления срочного сообщения о СНЯ исследователь представляет спонсору детальное сообщение с подробной информацией по серьезному нежелательному явлению, позволяющей спонсору сделать оценку необходимости пересмотра соотношения польза-риск клинического исследования.

2.1.2. Исследователь представляет спонсору информацию о нежелательных реакциях и отклонениях лабораторных показателей, которые определены в протоколе исследования как критические для оценки безопасности, в сроки определяемые протоколом клинического исследования.

2.2. Представление информации по безопасности в экспертную организацию Республики Казахстан

Дополнительные требования по представлению информации о выявленных СНР на исследуемый препарат, не рассмотренные в рамках настоящего документа, определяются действующим законодательством Республики Казахстан.



Приложение 1.1.

к Приложению 1

"Порядок представления информации

по безопасности в ходе клинических исследований"

ТРЕБОВАНИЯ К ПЕРИОДИЧЕСКОМУ ОТЧЕТУ ПО БЕЗОПАСНОСТИ РАЗРАБАТЫВАЕМОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА


 1. Термины и определения

 1.1. Важный идентифицированный риск и важный потенциальный риск – идентифицированный риск или потенциальный риск, который оказывает влияние на соотношение польза-риск лекарственного препарата или имеет последствия для общественного здравоохранения.

 1.2. Дата окончания сбора данных - дата завершения сбора данных для включения в периодический отчет по безопасности исследуемого препарата.

 1.3. Завершенное клиническое исследование- клиническое исследование, по результатам которого составлен итоговый отчет клинического исследования.

 1.4. Идентифицированный риск – нежелательное последствие фармакотерапии, для которого получено адекватное доказательство наличия взаимосвязи с подозреваемым лекарственным препаратом.

 1.5. Интервенционное клиническое исследование – клиническое исследование, в котором субъектам исследования выполняется проспективное назначение одного или нескольких медицинских вмешательств в виде профилактического вмешательства, назначения лекарственных препаратов, выполнения хирургических вмешательств, поведенческой терапии и других с целью оценки влияния данных вмешательств на показатели состояния здоровья.

 1.6. Исследуемый препарат – согласно Приложения 3 “Порядок представления информации по безопасности в ходе клинических исследований”, под исследуемым препаратом понимается препарат, находящийся в разработке. В рамках данного Приложения термин имеет более узкое значение и не включает препараты сравнения и плацебо.

 1.7. Международная дата одобрения разрабатываемого лекарственного препарата (МДОРЛП) - дата первого одобрения для проведения интервенционного клинического исследования в любой из стран мира.

 1.8. Нежелательные явления, представляющие особый интерес - нежелательное явление, имеющее особый научный и медицинский интерес применительно к исследуемому препарату или исследовательской программе спонсора, требующее непрерывного мониторинга и незамедлительного информирования спонсора со стороны исследователя. Данные нежелательные явления могут потребовать дальнейшего изучения с целью надлежащей характеристики и оценки. В зависимости от характера нежелательного явления, представляющего особый интерес, требуется срочное представление информации от спонсора третьим сторонам. 

 1.9. Неинтервенционное клиническое исследование – исследование (испытание), которое соответствует следующим требованиям:

а) лекарственный препарат назначается в соответствии с инструкцией по медицинскому применению;

б) решение о назначении пациенту определенного лечения не принимается заранее согласно протоколу исследования, но соответствует принятой практике, и назначение лекарственного препарата четко отделено от решения о включении пациента в исследование;

в) к пациентам не применяются какие-либо дополнительные диагностические или контрольные процедуры, а для анализа полученных данных используют эпидемиологические методы.

 1.10. Ожидаемая эффективность (польза) – эффективность (польза), которая еще не была установлена для исследуемого продукта, но ожидается, исходя из имеющихся знаний об эффективности (пользе) данного класса лекарственных препаратов, либо данных предшествующих клинических или доклинических исследований.

 1.11. Программа клинической разработки - совокупность клинических исследований одного и того же исследуемого препарата, вне зависимости от показаний к назначению и лекарственной формы.

 1.12. Продолжающееся клиническое исследование- клиническое исследование, с начавшимся включением субъектов исследования, вне зависимости от его приостановки или завершения анализа, по результатам которого не подготовлен заключительный отчет.

 1.13. Потенциальный риск - нежелательное последствие фармакотерапии, в отношении которого имеются основания для подозрений по наличию взаимосвязи с лекарственным препаратом, однако данная взаимосвязь надлежащим образом не была подтверждена.

 1.14. Регистр - совокупность данных по пациентам, характеризующихся каким-либо одинаковым признаком. Данный признак представляет собой заболевание (регистр по заболеванию) или специфическое воздействие (лекарственный регистр). Регистр направлен на проспективный сбор определенной совокупности данных по пациентам с использованием стандартизованного опросника. Лекарственные регистры направлены на сбор данных на протяжении определенного времени по популяции, подвергающейся воздействию изучаемого лекарственного средства и (или) по определенной популяции. Пациенты могут быть включены в когортное исследование для сбора данных о нежелательных явлениях с применением стандартизированных опросников. Регистры могут быть полезными для усиления сигнала, особенно для редких нежелательных реакций.

 1.15. Сигнал - информация, поступающая от одного или нескольких источников, которая предполагает наличие новой потенциальной причинно-следственной связи или нового аспекта известной взаимосвязи между воздействием лекарственного препарата и нежелательным явлением или совокупностью взаимосвязанных нежелательных явлений, оцениваемая как достаточная для дальнейших действий по верификации сигнала.

 1.16. Спонсор-исследователь - физическое лицо, которое инициирует и выполняет клиническое исследование самостоятельно либо с иными исследователями и под непосредственным руководством которого выполняется назначение, выдача или использование исследуемого препарата субъектами исследования. В обязанности спонсора-исследователя входят обязанности как спонсора, так и исследователя.

 2. Введение

Периодический анализ информации по безопасности при выполнении клинической разработки исследуемого препарата имеет решающее значение для непрерывной оценки риска субъектов исследования. Важным является обеспечение регулярного информирования уполномоченного органа Республики Казахстан и иных заинтересованных сторон (Комиссии по вопросам этики) в отношении результатов данного анализа и получения данных в отношении профиля безопасности исследуемого препарата, а также уведомления в отношении действия, принятых в отношении возникающих вопросов по безопасности. Периодический отчет по безопасности разрабатываемого (исследуемого) лекарственного препарата (РОБ) является стандартом для периодической отчетности по разрабатываемым (исследуемым) препаратам (включая зарегистрированные препараты, по которым продолжается выполнение разработки).

Основной целью РОБ является представление исчерпывающего и глубокого ежегодного обзора и оценки информации по безопасности исследуемого препарата, которая была собрана на протяжении отчетного периода вне зависимости от его регистрационного статуса посредством: (1) оценки возможных отличий полученной за отчетный период спонсором информации по безопасности от предшествующих знаний по профилю безопасности исследуемого продукта; (2) описание новых выявленных аспектов профиля безопасности, которые могут оказать влияние на обеспечение безопасности субъектов исследования; (3) обобщение данных по текущей оценке и управлению идентифицированными и потенциальными рисками; (4) представление обновления по состоянию клинического изучения или программы разработки и результатов исследования.

РОБ представляет уполномоченным органам информацию, позволяющую подтвердить обеспечение спонсором надлежащего мониторинга и оценки данных по профилю безопасности исследуемого препарата. В РОБ подлежат отражению все новые аспекты профиля безопасности, выявленные за отчетный период. РОБ не используется в целях первичного уведомления о значимых новых данных по безопасности либо в качестве способа выявления новых аспектов профиля безопасности.

Основной включаемой в РОБ информацией являются данные и результаты клинических исследований лекарственных препаратов и биологических веществ, вне зависимости от их регистрационного статуса. В случае продолжения клинического изучения после регистрации лекарственного препарата, РОБ включает также данные пострегистрационных исследований. РОБ направлен на оценку исследуемого (разрабатываемого) препарата, информация по препаратам сравнения и плацебо в него включается только в случае безопасности субъектов исследования.

В РОБ включается информация по безопасности, получаемая в ходе всех продолжающихся клинических исследований и иных исследований, выполняемых или завершенных спонсором на протяжении отчетного периода, включая:

клинические исследования разрабатываемого (исследуемого) препарата (фармакологические исследования у человека, терапевтические поисковые исследования и терапевтические подтверждающие исследования [Фазы I-III]);

клинические исследования зарегистрированного лекарственного препарата по одобренным показаниям (исследование терапевтического применения [Фаза IV]);

терапевтическое применение исследуемого препарата (программы расширенного доступа, программы применения в связи с исключительными обстоятельствами из соображений сострадания, программы сострадательного доступа, программы индивидуального доступа по запросу врача);

клинические исследования, проводимые для поддержки изменений процесса производства лекарственного средства.

РОБ также включает иные данные, которые являются значимыми в отношении безопасности разрабатываемого (исследуемого) препарата, в том числе следующих данных:

наблюдательных и эпидемиологических исследований;

доклинических исследований (токсикологические исследования и исследования вне живого организма ( in vitro));

других РОБ, которые имеют отношение к исследуемому препарату;

производственных и микробиологических изменений;

недавно опубликованных в медицинской литературе;

клинических исследований, по результатам которых была выявлена недостаточная эффективность, что могло оказать непосредственное влияние на безопасность субъектов исследования (ухудшение основного заболевания в случае серьезной или угрожающей жизни патологии);

иных источников данных по безопасности аналогичного терапевтического класса;

клинических исследований, проведенных партнерами спонсора по разработке, если это предусмотрено договорными соглашениями.

 3. Общие принципы

3.1 Единый РОБ для действующего вещества

С целью обеспечения исчерпывающего анализа и представления данных по безопасности исследуемого препарата спонсор представляет единый РОБ, включающий данные по всем лекарственным формам и дозировкам, показаниям к назначению, исследуемым популяциям. В случаях, когда это не представляется возможным (когда данные недоступны спонсору), следует представить соответствующее объяснение во вводной части отчета.

В случае, если в разработке исследуемого препарата участвует более одного спонсора, в частности при выполнении совместной разработки или на основании иных договорных соглашений, спонсорами предоставляется единый РОБ.

3.2 Периодичность представления РОБ и дата окончания сбора данных

Начало ежегодного периода по представлению отчета определяется в соответствии с МДОРЛП. Месяц и дата МДОРЛП являются датой начала отсчета годового периода для подачи РОБ.

В случае проведения первого клинического исследования на территории страны, в которой отсутствует официальная процедура одобрения клинического исследования, спонсором назначается соответствующая дата, связанная с началом первого клинического исследования. Для всех стран, в которых выполняются клинические исследования исследуемого препарата, поддерживается и используется единая МДОРЛП при подготовке РОБ.

Датой окончания сбора данных РОБ является последний день отчетного периода, составляющего один год. Для удобства выполнения административных процедур по желанию спонсора датой окончания сбора данных определяется последний день месяца, предшествующего МДОРЛП.

В случае продолжения выполнения программы клинической разработки лекарственного препарата на территории Республики Казахстан после его государственной регистрации, в соответствии с требованиями законодательства Республики Казахстан, представляются как РОБ, так и периодические отчеты по безопасности исследуемого препарата (ПОБ). По желанию спонсора РОБ подготавливается исходя из международной даты регистрации (МДР), используемой в ПОБ, что позволит синхронизировать даты подачи обоих периодических отчетов. В случае синхронизации дат подачи периодических отчетов, отчетный период для следующего периодического отчета по безопасности исследуемого препарата не превышает один год.

РОБ представляется уполномоченному органу Республики Казахстан, на территории которых проводятся клинические исследования (испытания) исследуемого препарата, не позднее 60 календарных дней от даты окончания сбора данных.

3.3 Продолжительность подачи РОБ

Продолжительность подачи РОБ определяется требованиями законодательства Республики Казахстан. Если в отдельной стране или регионе в соответствии с требованиями локального законодательства прекращается подача РОБ, спонсору следует сделать указание, что заключительный РОБ является последним ежегодным отчетом для исследуемого препарата в Республике Казахстан. Спонсору также следует сделать указание о наличии продолжающихся клинических исследований в других странах.

3.4 Ответственность за подготовку и представление РОБ

3.4.1 Ответственность спонсора

Спонсор клинического исследования является ответственным за подготовку, содержание и подачу РОБ. Спонсор имеет право делегировать выполнение работ по подготовке РОБ третьей стороне, контрактной исследовательской организации.

В случае, когда спонсор не имеет доступа к информации, включаемой в определенные разделы РОБ, спонсор-исследователь не располагает информацией по аспектам производственного процесса, данным доклинических исследований, информации по регистрации лекарственного препарата, отмечается соответствующее указание в РОБ.

3.4.2 Ответственность нескольких сторон

В случае выполнения клинического исследования или программы разработки несколькими спонсорами, стороны организовывают подготовку единого РОБ. Данное требование распространяется при наличии у спонсора официальных договорных взаимоотношений по совместной разработке или лицензионных взаимоотношений с одной или более сторонами, либо в случае выполнения отдельных клинических исследований или программы разработки лекарственного препарата с вовлечением государственных и частных организаций, деловых партнеров или иных сторон. В этих случаях спонсор располагает письменными соглашениями, определяющими порядок обмена данными и детальное распределение обязанностей по подготовке и представлению РОБ.

В случае, когда организация представления единого РОБ не представляется возможной, несколько спонсоров приходят к соглашению о подаче отдельных РОБ на один и тот же разрабатываемый препарат. Данная ситуация возникает когда различные стороны исследуют разрабатываемый препарат по разным показаниям, по разным способам введения, либо с использованием различных лекарственных форм. В каждом случае, в РОБ приводится обоснование представления отдельных отчетов.

3.4.3 РОБ для комбинированной терапии

Поскольку клиническая разработка комбинированной терапии сопряжена с рядом потенциальных сложностей, настоящий Стандарт не предусматривает все возможные аспекты данной ситуации. Спонсору следует определить наиболее приемлемый вариант подготовки РОБ на основании оценки ряда факторов, включая популяцию пациентов, показания к назначению, лекарственную форму, а также условия проведения клинических исследований и законодательство Республики Казахстан. В отчете приводится обоснование выбранного подхода.

По клиническим исследованиям фиксированных комбинаций представляется единый РОБ (при назначении как минимум двух действующих веществ в фиксированной дозе в одной лекарственной форме). Если спонсор также проводит клинические исследования отдельных компонентов, входящих в состав фиксированной комбинации, отдельные РОБ представляются для каждого компонента. Имеющие отношение данные из каждого РОБ обобщаются в соответствующем разделе других РОБ (смотрите раздел 4.11.5 настоящего Приложения).

Для исследований, которые включают многокомпонентную терапию, где комбинации лекарственных средств не являются фиксированными, спонсор готовит:

(1) РОБ для комбинированной терапии;

(2) РОБ для одного или более индивидуальных компонентов; в данном случае информация по клиническим исследованиям многокомпонентной терапии включается в РОБ на один или все компоненты.

Примеры стратегии подготовки РОБ для комбинированной терапии:

Комбинированная терапия, назначаемая в клинических исследованиях

РОБ

Исследуемый препарат (А) + зарегистрированный лекарственный препарат (Х, Y, Z)

Единый РОБ на комбинированную терапию (A + X + Y + Z)

или

РОБ на исследуемый препарат (А), включающий данные по комбинированной терапии

Два исследуемых препарата (А) + (В)

Единый РОБ на комбинированную терапию (А + В)

Или

два отдельных РОБ на (А) и (В), в каждый из которых включаются данные по комбинированной терапии

Два (или более) зарегистрированных лекарственных препарата в качестве исследуемой комбинации (X, Y, Z)

Единый РОБ на комбинированную терапию (X + Y + Z)


3.5. Справочная информация по безопасности

В целях определения соответствия получаемой на протяжении отчетного периода информации по безопасности имеющимся данным по профилю безопасности исследуемого препарата используется действующая на начало отчетного периода БИ. В соответствующем разделе РОБ следует сделать указание номера версии и даты БИ, которая используется в качестве справочной информации по безопасности. В случаях, когда согласно законодательству Республики Казахстан БИ не требуется, в качестве справочной информации по безопасности используется соответствующая инструкция по медицинскому применению.

В качестве справочной информации по безопасности используется один документ. При определенных обстоятельствах в РОБ используется более одного документа в качестве справочной информации по безопасности (в случаях подготовки РОБ для исследуемого препарата, который применялся как в качестве монотерапии, так и в составе комбинированной терапии).

Если на протяжении отчетного периода выполнялся пересмотр БИ и она не представлялась ранее в соответствующий экспертную организацию, спонсор представляет копию текущей версии БИ в качестве приложения к РОБ.

 4. Требования к составу и содержанию периодического отчета по безопасности исследуемого препарата

4.1. Титульная страница

Титульная страница содержит порядковый номер РОБ, название исследуемого препарата, отчетный период, дату составления отчета, названия и адреса спонсора, заявление о конфиденциальности информации, содержащейся в РОБ и предостережение, что РОБ содержит данные с раскрытыми кодами рандомизации.

4.2. Краткое изложение основного РОБ

Этот раздел вместе с титульной страницей служит самостоятельным документом, подходящим для подачи в Комиссию по вопросам этики. В раздел включают краткую информацию по наиболее важным данным, имеющимся в отчете: номер отчета и отчетный период, краткая характеристика исследуемого препарата, его механизм действия, фармакотерапевтический класс, показания к применению, способ введения, режим дозирования, лекарственные формы; оценка количества субъектов исследования, подвергшихся воздействию исследуемого препарата; регистрационный статус с указанием количества стран, если он зарегистрирован; краткое изложение обобщенной оценки профиля безопасности; краткое изложение важных рисков; меры, принятые в связи с данными по безопасности, включая существенные изменения в брошюре исследователя; заключение (выводы).

4.3. Оглавление.

4.4. Введение

В раздел включается следующая информация: МДОРЛП или МДР; отчетный период и порядковый номер РОБ; характеристика исследуемого препарата - механизм действия, фармакотерапевтический класс, способ введения, режим дозирования, лекарственные формы; краткое описание показаний к применению и исследуемых популяций; краткое описание характера и временной направленности клинических исследований, включенных в отчет, (все клинические исследования исследуемого препарата); клинические исследования по определенному показанию; исследования комбинированной терапии; краткое описание и пояснения в отношении какой-либо информации, которая не была включена в отчет (непредставление части информации по безопасности партнерами по разработке исследуемого препарата); обоснование представления нескольких РОБ для одного исследуемого препарата.

4.5. Регистрационный статус в мире

В разделе представляется краткое изложение состояния по регистрационному статусу,включая: МДР, зарегистрированное показание к применению, одобренные дозы, соответствующие страны.

4.6. Меры, принятые за отчетный период, в связи с данными по безопасности

Раздел включает описание мер, принятых за отчетный период спонсором, уполномоченным органом Республики Казахстан, Независимой группой по мониторингу данных, Комиссией по вопросам этики в целях безопасности, которые оказали влияние на проведение определенного клинического исследования или на программу клинической разработки в целом. В разделе указываются основания для принятия мер, а также возможные изменения по ранее принятым мерам (возобновление клинического исследования после приостановки). Меры, принятые в целях безопасности, могут включать, но не ограничиваются следующими примерами: отказ со стороны уполномоченного органа Республики Казахстан или Комиссии по вопросам этики в разрешении проведения клинического исследования по этическим вопросам или аспектам безопасности, частичная или полная приостановка или преждевременное прекращение клинического исследования по причине получения новых данных по безопасности или недостаточной эффективности исследуемого препарата; отзыв исследуемого препарата или препарата сравнения; отказ в государственной регистрации по исследуемым показаниям к применению, включая добровольный отзыв заявления на проведение государственной регистрации; введение мер по управлению рисками - внесение поправок в протокол в связи с аспектами безопасности или эффективности исследуемого препарата, включая изменение режима дозирования, критериев включения или исключения, введение дополнительного мониторинга, ограничение длительности воздействия, ограничения исследуемой популяции или показаний к применению; изменения информированного согласия; изменения состава препарата; введение уполномоченными органами дополнительных требований по представлению информации по безопасности; подготовка дополнительной информации для исследователей и медицинских работников; планирование новых исследований по изучению аспектов профиля безопасности. В случае наличия государственной регистрации, также включаются меры в отношении зарегистрированного лекарственного препарата: отказ со стороны уполномоченных органов в подтверждении регистрации; приостановка регистрации или отзыв с рынка; принятие уполномоченными органами мер по управлению рисками - существенные ограничения в обращении; существенные изменения в инструкции по медицинскому применению, которые могут повлиять на программу клинической разработки; подготовка дополнительной информации и другие меры минимизации риска; назначение уполномоченными органами дополнительных пострегистрационных исследований или иных исследований по оценке аспектов профиля безопасности, включая доклинические исследования.

В этот раздел также включаются запросы уполномоченных органов, которые вводят определенные ограничения в отношении текущей или планируемой программы разработки исследуемого препарата, требование проведения длительных доклинических исследований до начала долгосрочных клинических исследований, запрос о представлении специфических данных по безопасности до начала педиатрического исследования. Данная информация представляется в форме обобщенного перечня с указанием обновлений по данной информации, если это применимо.

4.7. Изменения, внесенные в справочную информацию по безопасности исследуемого препарата

Раздел включает перечень изменений, которые были внесены за отчетный период в,БИ или иную справочную информацию по безопасности в связи с новыми аспектами профиля безопасности исследуемого препарата. Данные изменения могут касаться, но не ограничиваются, следующими примерами: изменение критериев исключения, противопоказаний, мер предосторожности и особых указаний, перечня серьезных нежелательных реакций и нежелательных явлений, представляющих особый интерес, лекарственных взаимодействий, а также важные данные, полученные в ходе доклинических исследований. Подробная информация по данным изменениям представляется в соответствующих разделах РОБ.

4.8. Перечень продолжающихся и завершенных в отчетном периоде клинических исследований

В разделе представляется краткая информация по продолжающимся и завершенным в отчетном периоде клиническим исследованиям с представлением в приложении к отчету детальной информации по исследованиям в табличной форме по следующим разделам: идентификационный номер и фаза исследования; статус выполнения - продолжающееся исследование; клиническое исследование началось; клиническое исследование началось, но в настоящее время приостановлено; клиническое исследование завершено, но отчет по клиническому исследованию еще не закончен; завершенное исследование и отчет по клиническому исследованию закончен; страны, в которых расположен как минимум один клиническая база; краткое название исследования; дизайн исследования - неконтролируемое, контролируемое, открытое, простое слепое, двойное слепое, в параллельных группах, с перекрестным дизайном и т.д., включая разделение на группы лечения; дозы и режим дозирования исследуемого препарата и препарата(-ов) сравнения; характеристика исследуемой популяции - возраст, пол, показания к применению, особые группы субъектов или пациентов ( пациенты с нарушением функции почек или пациенты с резистентностью к лечению); дата начала клинического исследования - по определению спонсора (первый визит первого включенного пациента или субъекта исследования); планируемый объем включения; оценка кумулятивного числа субъектов или пациентов исследования, получивших лечение в каждой лечебной группе. Приводятся данные по фактическому количеству включенных субъектов исследования в открытых или завершенных клинических исследованиях и (или) оценка, основанная на способе рандомизации для слепых исследований.

4.9. Оценка количества субъектов, подвергшихся воздействию исследуемого препарата

Данный раздел РОБ содержит информацию об общем количестве субъектов, подвергшихся воздействию - кумулятивном воздействии, в клинических исследованиях и при терапевтическом применении. Требования по представлению информации в данном разделе включают следующее: данные представляются в табличной форме; в случае наличия существенных различий между клиническими исследованиями в отношении исследуемой дозы, способа введения, исследуемой популяции, данные в таблице соответствующим образом описываются, либо представлены в виде отдельных таблиц; если сводные таблицы серьезных нежелательных явлений представлены отдельно по каждому исследуемому показанию, данные по оценке воздействия также группируются по исследуемым показаниям; в случае наличия существенных расхождений по времени кумулятивного воздействия между клиническими исследованиями или исследуемым препаратом и препаратом сравнения, данные по оценке воздействия рекомендуется представлять в условных единицах "субъект-промежуток времени" - человеко-днях, человеко-месяцах или человеко-годах; данные по воздействию на здоровых добровольцев, в особенности при изучении однократного назначения могут представляться отдельно ввиду их меньшей значимости для оценки профиля безопасности; для зарегистрированных лекарственных препаратов, которые находятся в программе клинической разработки, используется менее точный подход в оценке кумулятивного воздействия в ходе клинических исследований в случае многолетнего терапевтического применения и (или) применения по многочисленным показаниям, спонсор комментирует такие случаи.

4.9.1. Обобщенная оценка количества субъектов, подвергшихся воздействию исследуемого препарата. в ходе выполнения программы клинической разработки

Подраздел включает в табличной форме следующую информацию: общее число субъектов в продолжающихся и в завершенных клинических исследованиях; количество субъектов клинических исследований, получивших исследуемый препарат, плацебо и (или) препараты сравнения, начиная с МДОРЛП - в случае слепых продолжающихся исследований число субъектов оценивается исходя из используемого метода рандомизации; кумулятивное количество субъектов клинических исследований, подвергшихся воздействию исследуемого препарата по возрастным группам, полу, расовой принадлежности, при наличии данных; демографические характеристики по отдельным исследованиям особой важности (ключевые исследования III фазы).

В подразделе приводится указание и обоснование использованного метода оценки обобщенного (кумулятивного) воздействия, а также ограничения данного метода.

4.9.2. Оценка воздействия при пострегистрационном применении лекарственного препарата

В случае, если исследуемый препарат зарегистрирован на территории какой-либо страны (стран), спонсором включаются в отчет данные по оценке кумулятивного воздействия на пациентов по результатам пострегистрационного применения, основанные на данных последнего ПОБ или иных источниках данных с указанием и обоснованием использованного метода оценки воздействия.

4.10. Данные в виде структурированных списков и обобщенных - кумулятивных таблиц

Этот раздел РОБ содержит структурированные списки серьезных нежелательных реакций, зарегистрированных спонсором за отчетный период, и обобщенные табличные данные по серьезным нежелательным явлениям, которые были зарегистрированы спонсором с МДОРЛП (таблицы включают все СНЯ, а не только СНР для исследуемого препарата и препаратов сравнения). Источником данных в списках и таблицах с раскрытыми рандомизационными кодами могут быть завершенные клинические исследования, а также индивидуальные случаи, в которых была выполнено раскрытие кода рандомизации по причинам, обусловленным безопасностью субъекта исследования. Спонсоры не раскрывают рандомизационные коды с целью подготовки РОБ.

По усмотрению спонсора для облегчения восприятия и понимания информации в разделе используется графическое отображение определенных аспектов данных по нежелательным реакциям.

В целом, таблицы СНЯ включают только те термины, которые были использованы для классификации серьезности; таблицы не включают несерьезные нежелательные явления.

Определенные нежелательные явления могут быть исключены из структурированных списков и обобщенных табличных данных, однако по всем сделанным исключениям предоставляются объяснения в отчете. К числу таких нежелательных явлений относятся нежелательные явления, определяемые протоколом клинического исследования как не требующие сбора и ввода данных в базу данных по безопасности, а также являющиеся составляющими конечных точек оценки эффективности летальные исходы, обусловленные прогрессированием основного заболевания, в клинических исследованиях с участием пациентов со злокачественными новообразованиями.

4.10.1. Справочная информация

В подразделе указывается версия использованного для кодирования терминологического словаря и название документа с номером его версии, который использовался в качестве справочной информации по безопасности для определения предвиденности при составлении табличных данных, где это требуется в соответствии с законодательством Республики Казахстан.

4.10.2. Структурированный список серьезных нежелательных реакций за отчетный период

В подразделе приводится краткое описание принципа включения серьезных нежелательных реакций в список, сами списки серьезных нежелательных реакций, зарегистрированных при проведении клинических исследований за отчетный период, приводятся в приложении к РОБ. Не нужно использовать этот раздел для анализа серьезных нежелательных реакций или выводов. Структурированные списки представляют информацию по всем серьезным нежелательным реакциям (по ослепленным случаям и случаям с раскрытым кодом лечения) из клинических исследований спонсора в отчетный период. Данные в списках группируются первично по клиническим исследованиям и затем по органо-функциональным классам.

В структурированные списки случаи по каждому отдельному субъекту исследования включают единожды вне зависимости от количества терминов серьезных нежелательных реакций, включенных в описание случая. Если у субъекта исследования развилось более одной серьезной нежелательной реакции, они перечисляются в описании одного случая под названием наиболее серьезной нежелательной реакции - жалобы, симптома или диагноза, согласно оценке спонсора. Если у субъекта исследования развились различные серьезные нежелательные реакции в разное время на протяжении клинического исследования ( с интервалом более недели) данные серьезные нежелательные реакции перечисляются отдельно, и субъект включается в структурированный список более одного раза.

Информация по серьезным нежелательным реакциям в структурированных списках включает следующие данные: идентификационный номер клинического исследования; идентификационный номер субъекта исследования; идентификационный номера сообщения о серьезной нежелательной реакции по базе данных спонсора; страна выявления серьезной нежелательной реакции; возраст и пол субъекта исследования; указание группы лечения или указание, что данные ослепленные, если не выполнялось раскрытие рандомизационного кода; доза и длительность назначения исследуемого препарата, лекарственная форма и способ введения; дата начала и (или) время от начала приема до развития серьезной нежелательной реакции; даты начала и окончания назначения исследуемого препарата и (или) оценка продолжительности лечения; название или описание серьезной нежелательной реакции - при использовании Медицинского словаря терминологии регулятивной деятельности (MedDRA) следует указывать предпочтительный термин; исход нежелательной реакции (разрешилось, летальный исход, улучшение, разрешилось с остаточными явлениями, неизвестно) в этом пункте следует указывать исход нежелательной реакции у пациента, в случае нескольких нежелательных реакций указывается наихудший исход; оценка причинно-следственной взаимосвязи в случае расхождения во мнениях спонсора и исследователя; сопутствующие лекарственные препараты, если подозревается их прямая связь с нежелательной реакцией или лекарственное взаимодействие; показания, по которым назначался подозреваемый лекарственный препарат; результаты отмены и повторного назначения исследуемого препарата при наличии таковых сведений. Обобщенная информация о выявленных серьезных нежелательных реакциях включает данные слепых и открытых клинических исследований.

4.10.3. Обобщенные табличные данные о выявленных серьезных нежелательных явлениях

В подразделе делается отсылка к приложению с обобщенными - кумулятивными табличными данными по выявленным серьезным нежелательным явлениям, полученными спонсором клинических исследований за период от МДОРЛП до даты окончания сбора данных текущего РОБ. В случае отсутствия какой-либо части данных делается пояснение причины. Обобщенные табличные данные о выявленных серьезных нежелательных явлениях приводятся в приложении и формируются с разделением по органо-функциональным классам, по исследуемым препаратам, а также по препаратам сравнения. Если это представляется целесообразным, данные могут быть сгруппированы по отдельным протоколам исследований, показаниям, способам введения или иным категориям. Обобщенная информация о выявленных серьезных нежелательных явлениях включает данные слепых и открытых клинических исследований.

4.11. Важные данные, полученные в ходе клинических исследований за отчетный период

4.11.1. Завершенные клинические исследования

В этом подразделе РОБ в кратком обобщенном виде спонсором приводится информация по новым клинически важным данным, полученным по результатам завершившихся за отчетный период клинических исследований. Информация включает данные, которые подтвердили либо опровергли ранее выявленные важные аспекты профиля безопасности, а также данные по выявленным новым сигналам по безопасности.

4.11.2. Продолжающиеся клинические исследования

В этом подразделе РОБ в кратком обобщенном виде спонсором приводится информация по клинически важным данным, выявленным в ходе проведения еще не завершившихся клинических исследований, при проведении промежуточного анализа данных или в результате раскрытия рандомизационных кодов при развитии нежелательных реакций. Информация включает данные, которые подтвердили либо опровергли ранее выявленные важные аспекты профиля безопасности, а также данные по выявленным новым сигналам по безопасности.

4.11.3. Длительное последующее наблюдение

В раздел включается информация о результатах длительного последующего наблюдения за субъектами клинического исследования после завершения участия в клиническом исследовании. После завершения программы разработки длительное последующее наблюдение остается единственным продолжающим видом деятельности, в ходе которого получается информация для РОБ. В этом случае только в данном разделе РОБ будет представляться новая информация.

4.11.4. Иное терапевтическое применение исследуемого препарата

В подраздел включаются клинически важные данные по безопасности, которые были получены при проведении спонсором специальных протоколов исследований, в ходе которых выполняется организованный сбор и представление информации о нежелательных реакциях (программы расширенного доступа, программы использования в связи с исключительными обстоятельствами из соображений сострадания, программы сострадательного доступа, программы индивидуального доступа по запросу врача и иные).

4.11.5. Новые данные по безопасности комбинированной терапии

Если исследуемый препарат разрабатывается также как компонент фиксированной комбинации или многокомпонентных режимов терапии, в данном подразделе РОБ по отдельному компоненту приводятся данные по важной информации по безопасности, полученной при оценке назначения исследуемого препарата в составе комбинации лекарственных препаратов. Если РОБ составляется для комбинированной терапии или фиксированной комбинации, в этот подраздел следует включать информацию по безопасности, полученную из исследований отдельных компонентов.

4.12. Данные по безопасности, полученные в ходе неинтервенционных исследований

В раздел включается обобщающая информация по безопасности, полученная спонсором за отчетный период в результате проведения неинтервенционных исследований (наблюдательных исследований, эпидемиологических исследований, регистров и программ активного мониторинга).

4.13. Данные по безопасности, полученные в ходе других клинических исследований

В раздел включается обобщающая информация по безопасности, полученная спонсором за отчетный период в результате проведения иных исследований (анализа сводных данных или мета-анализа рандомизированных клинических исследований, данных по безопасности, предоставленных партнерами по разработке исследуемого препарата) либо исследователями, являющихся инициаторами проведения клинического исследования.

4.14. Данные по безопасности, полученные в ходе пострегистрационного применения


В случае если исследуемый препарат зарегистрирован на территории какой-либо страны, в разделе представляется краткая обобщенная информация по основным данным по безопасности, которые были получены в ходе пострегистрационного применения и стали доступны спонсору в отчетном периоде. Особое внимание следует уделить тем данным, которые явились основанием для внесения изменений в инструкцию по медицинскому применению, БИ, информированное согласие или план управления рисками. Данные по безопасности в разделе включают результаты применения как в соответствии с инструкцией по медицинскому применению, так и применения по незарегистрированным показаниям - "вне инструкции", результаты ошибок назначения, случаи передозировки, развития зависимости, применения у особых групп пациентов (у беременных женщин).

4.15. Данные доклинических исследований

В разделе приводятся обобщенные данные по наиболее важным сведениям по безопасности, полученным за отчетный период по результатам проведенных или продолжающихся доклинических исследований внутри живого организма (in vivo) и вне живого организма (in vitro) (исследования канцерогенности, репродуктивной токсичности, иммунотоксичности). Оценка влияния доклинических данных на клиническую безопасность выполняется в "Обобщенной оценке профиля безопасности исследуемого препарата".

4.16. Литературные данные

В раздел в обобщенном виде включаются новые и важные данные по безопасности, имеющие отношение к исследуемому препарату, которые опубликованы в научной литературе, включены в неопубликованные монографии, были представлены на научных конференциях, либо опубликованы в виде абстрактов и стали доступны спонсору в отчетный период. Данный раздел включает данные клинических и доклинических исследований, а также данные по соединениям аналогичного класса. Спонсор представляет копии абстрактов по данному разделу.

4.17. Другие РОБ

Спонсор представляет единый РОБ. Если спонсор готовит несколько РОБ для одного исследуемого препарата (по различным показаниям, программам разработки, лекарственным формам), в данном разделе приводится в обобщенном виде важная информация по безопасности из других РОБ, если она уже не представлена в других разделах настоящего РОБ. В разделе представляются обобщенные данные за отчетный период по значимым сведениям по безопасности, включенными в РОБ, предоставленные другими спонсорами, выполняющими клинические исследования того же исследуемого препарата, в случае их наличия.

4.18. Данные по недостаточной терапевтической эффективности

В разделе суммируются данные, которые свидетельствуют о недостаточной эффективности исследуемого препарата, либо его меньшей эффективности по сравнению с используемой для лечения серьезных и жизнеугрожающих заболеваний терапией (большее количество нежелательных сердечно-сосудистых явлений в исследовании нового антиагрегантного средства при лечении острого коронарного синдрома) и отражают повышенный риск для субъектов исследования.

4.19. Иные данные по безопасности, выявленные в ходе клинических исследований

В этом разделе приводится дополнительная информация по безопасности:


4.19.1. Обобщенные табличные данные по серьезным нежелательным реакциям

В подразделе приводится информация по всем серьезным нежелательным реакциям путем указания общего количества серьезных нежелательных реакций по а) органо-функциональному классу, б) терминологическим наименованиям нежелательных реакций, с) группе лечения. Следует выделить непредвиденные нежелательные реакции.

4.19.2. Список субъектов клинических исследований, которые умерли в течение отчетного периода.

В подразделе приводится информация по субъектам клинических исследований, которые умерли в ходе проведения клинических исследований, которая включает следующие данные: идентификационный номер случая летального исхода, назначенное лечение сохраняется ослепление, причина смерти по каждому субъекту исследования. Все аспекты профиля безопасности, определяемые по результату обзора данных по летальным исходам, надлежащим образом отражаются в разделе обобщенной оценки профиля безопасности исследуемого препарата РОБ.

4.19.3. Список субъектов клинических исследований, которые были исключены из клинических исследований в связи с развитием нежелательных явлений в течение отчетного периода.

В подразделе приводится информация по субъектам исследований, которые были исключены из исследований в связи с развитием нежелательных явлений в течение отчетного периода, вне зависимости от установления взаимосвязи с назначением исследуемого препарата. Все аспекты профиля безопасности, определяемые по результату обзора данных по выбытию из клинических исследований, надлежащим образом отражаются в разделе обобщенной оценки профиля безопасности исследуемого препарата РОБ.

4.19.4. Существенные поправки в протоколы клинических исследований фазы I.

В разделе описываются существенные изменения в протоколах клинических исследований фазы I, сделанные на протяжении отчетного периода, если они ранее не представлялись как поправки к протоколу.

4.19.5. Существенные изменения процесса производства.

Раздел включает краткое описание существенных изменений процесса производства или микробиологических изменений, если таковые имелись, произошедших за отчетный период, с отражением оценки их потенциального влияния на аспекты профиля безопасности в разделе обобщенной оценки профиля безопасности исследуемого препарата РОБ.

4.19.6. Описание общего исследовательского плана на предстоящий год.

В разделе приводится краткое описание исследовательского плана, заменяющего план исследования за предшествующий год.

4.20. Данные, полученные после даты окончания сбора данных РОБ

Раздел включает обобщенную информацию по потенциально важным данным по безопасности, которые были выявлены после даты окончания сбора данных, но в период подготовки данного РОБ. Потенциально важные данные включают, но не ограничиваются, клинически значимыми новыми сообщениями, важными данными по последующему наблюдению, важными данными доклинических исследований, любыми мерами, принятыми спонсором, уполномоченным органом или Независимой группой по мониторингу данных в связи с изменениями профиля безопасности. Сведения, включенные в данный раздел, учитываются в разделе обобщенной оценки профиля безопасности исследуемого препарата РОБ.

4.21. Обобщенная оценка профиля безопасности исследуемого препарата

В разделе приводится обобщенная оценка профиля безопасности исследуемого препарата с объединенным анализом всех имеющих отношение новых клинических, доклинических, эпидемиологических данных, полученных на протяжении отчетного периода, с сопоставлением с прежними сведениями по профилю безопасности исследуемого препарата. Для зарегистрированных лекарственных препаратов оценка включает клинически значимые данные пострегистрационного мониторинга. В разделе не дублируется информация, включенная в предыдущие разделы отчета, однако дается интерпретация новой информации по безопасности и оценка ее влияния на исследуемую популяцию и программу разработки исследуемого препарата. Предоставляется отдельная оценка по направлениям терапевтического применения, путям введения, лекарственным формам и (или) показаниям к применению.

4.21.1 Оценка рисков

При оценке риска особое внимание уделяется интерпретации данных по новым идентифицированным проблемам по безопасности или значимой новой информации по безопасности. Представляется оценка следующих аспектов профиля безопасности, в случаях, когда это применимо:

новые выявленные аспекты профиля безопасности в виде детального описания нежелательных явлений или реакций, связанных с применением исследуемого препарата, изменение лабораторных параметров; факторы риска; взаимосвязь с дозами и продолжительностью лечения; обратимость осложнений; факторы, которые могут быть полезны для прогнозирования или предотвращения нежелательных реакций);

значимые изменения в характеристике ранее зарегистрированных нежелательных реакций (повышение ожидаемой частоты или степени тяжести, утяжеление исходов, установление групп риска развития осложнений);

симптомы, жалобы, лабораторные изменения, характерные для новых или ранее идентифицированных клинически значимых видов токсичности, таких как гепатотоксичность, кардиотоксичность, включая удлинение интервала QT и результаты специальных исследований QT/QTc (корригированный интервал QT), миелотоксичность, нефротоксичность, легочная токсичность, нейротоксичность, иммуногенность и реакции гиперчувствительности;

летальные исходы нежелательных явлений;

остановка клинического исследования по причине развития нежелательных явлений, включая изменения лабораторных параметров или результатов обследований;

взаимодействия с лекарственными препаратами и иные взаимодействия;

важные данные по безопасности, полученные в доклинических исследованиях;

аспекты производственного процесса, которые могут оказать влияние на профиль безопасности;

недостаточная терапевтическая эффективность, если она представляет дополнительный риск для субъектов клинического исследования;

наличие дополнительного риска для особых популяционных групп (пожилые пациенты, дети, пациенты с нарушением функции печени или почек) либо иные группы риска (субъекты с медленным или быстрым метаболизмом);

воздействие в период беременности и лактации и его исходы;

аспекты безопасности при длительном применении;

данные по клинически значимым ошибкам применения лекарственного препарата;

данные по отсутствию приверженности пациентов лечению;

случаи передозировки и ее коррекции;

случаи неправильного употребления и злоупотребления;

аспекты безопасности, связанные с процедурами, предусмотренными протоколом клинического исследования (бронхоскопия, биопсия, установка центрального венозного катетера) либо с проведением или дизайном клинического исследования (недостаточный мониторинг субъектов исследования, слишком длительный период без активной терапии);

потенциальный риск значимых новых данных по безопасности, выявленных для другого соединения аналогичного класса.

4.21.2. Оценка соотношения польза-риск

В подразделе представляется краткое заключение по оценке соотношения совокупного риска, установленного по результатам анализа обобщенных - кумулятивных данных по безопасности, и ожидаемой эффективности (пользы). Следует сделать указание, насколько изменилась оценка соотношения польза-риск исследуемого препарата по сравнению с предшествующим отчетом по безопасности. Данный раздел не предназначен для детальной оценки соотношения польза-риск исследуемого препарата.

4.22. Обобщенная информация о важных рисках

В разделе представляется краткая обобщенная информация о важных рисках в форме перечня важных идентифицированных и потенциальных рисков. К числу важных рисков относятся те риски, которые могут привести к дополнительному внесению мер предосторожности, особых указаний или противопоказаний в инструкцию по медицинскому применению. Данные риски могут включать характерные для определенной молекулярной структуры токсические эффекты или проблемы по безопасности, выявленные по результатам накопления данных доклинических и клинических исследований. Каждый из рисков подвергается ежегодной переоценке с анализом всех имеющихся на текущий момент объединенных данных и знаний, при этом особое внимание следует уделить новым данным по безопасности, полученным за отчетный период. Степень детализации описания зависит от стадии разработки лекарственного препарата: на ранних стадиях разработки в обобщенную информацию по важным рискам включается описание индивидуальных случаев, на более поздних этапах, по мере накопления знаний, информация по рискам носит менее детализированный характер.

Риски, которые были полностью описаны или отвергнуты, остаются в обзоре в виде краткого описания, находки из токсикологических исследований или из ранних клинических исследований, которые не были подтверждены более поздними клиническими данными.

Информация по данному разделу представлена в форме описания или в форме таблиц.

4.23. Заключение (выводы)

Заключение содержит краткое описание всех изменений в имеющихся знаниях по эффективности и безопасности исследуемого препарата, которые произошли за отчетный период и повлияли на оценку, сделанную в предшествующем отчете по безопасности. Заключение включает указание действий, которые были предприняты или планируются с целью надлежащего отражения выявленных новых аспектов профиля безопасности в программе клинической разработки исследуемого препарата.

4.24. Приложения к отчету

РОБ содержит следующие приложения:

брошюра исследователя;

кумулятивная таблица существенных запросов со стороны уполномоченного органа;

статус выполнения продолжающихся и завершенных клинических исследований;

кумулятивные таблицы по демографическим данным;

структурированные списки по серьезным нежелательным реакциям, выявленным за отчетный период;

кумулятивные табличные данные о выявленных серьезных нежелательных явлениях;

научные абстракты (если применимо).

РОБ содержит следующие приложения:

кумулятивные табличные данные по всем серьезным нежелательным реакциям;

список субъектов клинических исследований, которые умерли в течение отчетного периода;

список субъектов клинических исследований, которые были исключены из клинических исследований в течение отчетного периода;

существенные изменения протоколов клинических исследований I фазы;

существенные изменения процесса производства;

описание общего плана исследований на предстоящий год.





Примеры таблиц и заголовков таблиц по перечням данных по клиническим исследованиям

Таблица 1. Статус продолжающихся и завершенных клинических исследований.

Обзор продолжающихся клинических исследований [Исследуемый препарат]

Идентификационный номер клинического исследования

Фаза

страна

Название исследования

Дизайн исследования

Режим дозирования

Исследуемая популяция

ПВПП†

Планируемое включение

Воздействие на субъектов исследования‡












† ПВПП – первый визит первого пациента

‡ На основании общего количества субъектов исследования по состоянию на [дату] и применяемой схемы рандомизации

Обзор завершенных за отчетный период исследований [Исследуемый препарат]

Идентификационный номер клинического исследования

Фаза

Сстрана

Название исследования

Дизайн исследования

Режим дозирования

Исследуемая популяция

Воздействие на субъектов (пациентов) по группам лечения (М/Ж)










Таблица 2. Оценка общего количества субъектов, подвергшихся воздействию исследуемого препарата - оценка кумулятивного воздействия.

Оценка общего количества субъектов, подвергшихся воздействию исследуемого препарата, на основании фактических данных из завершенных клинических исследований и оценке по методу рандомизации из продолжающихся клинических исследований.

Лечение

Число субъектов

Лекарственный препарат


Препарат сравнения


Плацебо



Таблица 3. Оценка общего количества субъектов, подвергшихся воздействию исследуемого препарата, на основании данных завершенных клинических исследований по возрасту и полу*


Число субъектов

Возрастная группа

Мужчины

Женщины

Итого










* Данные завершенных клинических исследований по состоянию на [дата]

Таблица 4. Оценка общего количества субъектов, подвергшихся воздействию исследуемого препарата, на основании данных завершенных клинических исследований по расовой принадлежности

Раса

Число субъектов исследования

Азиатская


Африканская


Европейская


Иная


Неизвестно


Итого



* Данные завершенных клинических исследований по состоянию на [дата]

Таблица 5. Примеры заголовков обобщенных данных о серьезных нежелательных реакциях - СНР

Структурированный перечень серьезных нежелательных реакций

ИН* клинического исследования

ИН* сообщения о СНР†/ ИН* субъекта исследования †

Страна


Возраст


Пол

Описание СНР

Исход

Дата начала реакции ‡

Период от начала приема до начала реакции ‡

Подозреваемый лекарственный/ исследуемый препарат

Сут. доза

Способ введения

Лекарственная форма

Даты начала и окончания лечения

Продолжительность лечения

Комментарии






















*ИН – идентификационный номер

† Исследование/центр/пациент

‡ Только для первичных сообщений о СНР

Таблица 6. Примеры обобщенных - кумулятивных табличных данных по серьезным нежелательным явлениям

Обобщенная таблица по серьезным нежелательным явлениям - СНЯ

Органо-функциональный класс

Общее количество по состоянию до 31 декабря 2009 года

Предпочтительный термин

[Исследуемый препарат]

Ослепленный препарат

Препарат сравнения

Плацебо

Исследования

18

4

7

2

Повышение активности аланинаминотрансферазы

9

2

4

1

Повышение активности аспартатаминотрансфераз

9

2

3

1

Нарушения со стороны нервной системы

2

2

4

7

Синкопальное состояние

2

2

4

7



Приложение 2 

к Стандарту надлежащей

клинической практики

Республики Казахстан 

Структура и содержание отчета о клиническом исследовании

Настоящая структура отчета о клиническом исследовании является обобщенной. Она пригодна для описания исследования любого терапевтического, профилактического или диагностического средства, проведенного на пациентах (здоровых добровольцах). В структуре отчета производят интегрированное представление клинического и статистического описания результатов, представления и анализа данных в виде единого отчета, включающего таблицы и рисунки в основном тексте, или в конце текста. Приложения к такому отчету включают: протокол, образцы индивидуальных регистрационных карт, информацию, связанную с исследователями, информацию, связанную с исследуемым препаратом (экспериментальным препаратом), включая препараты сравнения, техническую статистическую документацию, соответствующие публикации, списки данных по пациентам и технические статистические данные, такие как выводы, промежуточные расчеты, анализы и заключения на основе компьютерных данных. Несмотря на то, что приложение в основном относится к исследованиям, эффективности и безопасности, основные принципы составления отчета и его структура могут использоваться при подготовке отчетов по разным видам исследований (клинико-фармакологическим исследованиям). В зависимости от специфики и значимости таких исследований составляется менее детализированный отчет.

Настоящее приложение предназначено для оказания помощи спонсорам в составлении отчета, который будет являться полным, лишенным двусмысленности, хорошо сформированным и простым для последующего рассмотрения и оценки. В отчете содержится четкое объяснение того, как были выбраны критические особенности дизайна исследования, и достаточно информации о плане, методе и ходе проведения исследования, чтобы не было никакой двусмысленности в том, как было проведено исследование. В отчете и его приложениях также содержится достаточно индивидуальных данных пациентов, в том числе демографических и исходных данных, и деталей описаний аналитических методов, чтобы допустить возможность повторного воспроизведения уполномоченными органами критических анализов. Кроме того, особенно важно, чтобы все анализы, таблицы и цифры, в тексте или как часть таблицы, имели четкую идентификацию группы пациентов, по которым они были составлены.

В зависимости от процедуры рассмотрения уполномоченными органами, для неконтролируемых исследований или некоторых других исследований, не предназначенных для оценки эффективности, могут быть приемлемыми сокращенные отчеты. По контролируемому исследованию безопасности отчет всегда составляется в полном объеме. Сокращенные отчеты используют обобщенные данные, или являются отчетами, из которых удалены отдельные разделы, не предназначенные для установления эффективности, разделы по неэффективным или неудачным тестам. Аналогичное положение применимо для контролируемых исследований, посвященных изучению показаний для применения препарата, явно не связанных с теми, по которым подается заявка на регистрацию, а также для преждевременно прекращенных исследований. Тем не менее, в этих случаях включается полное описание аспектов безопасности. Если представляется сокращенный отчет, в нем отражается достаточно информации о плане и результатах исследования для того чтобы экспертная организация могла определить необходимость полного отчета. Если возникает вопрос относительно того, какие отчеты необходимы, следует получить предварительную консультацию уполномоченных органов.

При подробном описании того, как было проведено исследование, допускается повторение его описания в рабочей версии протокола. Однако в ряде случаев допускается представлять методику исследования более кратко в виде отдельного раздела. В каждом разделе, описывающем план и ход проведения исследования, особенно важно указать особенности исследования, которые недостаточно полно описаны в протоколе, и определить, каким образом проводимое исследование отличалось от протокола, и обсудить статистические методы и анализы, используемые для обоснования данных отклонений от запланированного протоколом.

Полный интегрированный отчет каждого исследования включает максимально подробное изложение отдельных побочных эффектов или аномальных данных лабораторных исследований, но они пересматриваются в рамках общего анализа безопасности всех имеющихся данных при любой подаче досье.

В отчете содержатся демографические и другие потенциально значимые прогностические характеристики исследуемой популяции, а, в случае если исследование достаточно масштабное, представляются данные по демографическим и другим показателям подгруппы, таким образом, чтобы установить возможные различия в эффективности или безопасности. Однако, чаще всего, реакция подгруппы пациентов рассматривается в рамках укрупненной базы данных, используемой в общем статистическом анализе.

Под перечнями данных, запрашиваемыми в рамках отчета (обычно в виде приложения), понимают те из них, которые необходимы для подтверждения основных (критических) видов статистического анализа. Перечни данных, которые являются частью отчета, представляются в удобной форме для использования рецензентом, проводящим экспертную оценку отчета. Таким образом, несмотря на то, что желательно включать как можно больше переменных в один список, чтобы ограничить объем информации, это не приводит к снижению ясности (понятности) представляемых данных. Нельзя допускать, чтобы избыток данных сопровождался чрезмерным использованием символов вместо слов или хорошо понятных (общепринятых профессиональных) сокращений, или приводил к представлению изображений в слишком малом для восприятия масштабе. В этом случае предпочтительнее составлять несколько списков данных.

Данные представляются в отчете с различными уровнями детализации:

для иллюстрации важных моментов в текст могут быть помещены числовые данные и таблицы общего характера, отображающие наиболее значимые для данного исследования демографические показатели, показатели эффективности и безопасности;

все прочие сводные показатели, таблицы и перечни демографических данных, показатели эффективности и безопасности;

индивидуальные данные пациентов по отдельным подгруппам представляются в виде перечней данных;

все индивидуальные данные пациентов.

В любой таблице, графике или перечне данных, расчетные или производные показатели, если они используются, однозначно и ясно идентифицируются. При этом приводятся подробные разъяснения того, каким образом были рассчитаны или получены данные значения, и какие были сделаны основные предположения.

Приведенные ниже указания являются максимально детализированными и предназначены для напоминания заявителю о максимальном объеме информации, которая им приводится в отчете таким образом, чтобы после ее представления свести к минимуму запросы дополнительных данных. Тем не менее, в каждом частном случае требования к представлению и (или) анализу данных зависят от конкретной ситуации, изменяются с течением времени, отличаются в зависимости от класса изучаемых препаратов, различаются в разных регионах, и не могут быть описаны в общих чертах в данном документе. Поэтому, при подготовке отчетов необходимо использовать конкретные клинические руководства и обсуждать представление данных и анализов с уполномоченным органом.

В каждом отчете рассматриваются все приведенные ниже разделы (за исключением случаев, когда они совершенно неуместны), хотя определенная последовательность и группировка разделов меняется, если для определенного исследования альтернативный порядок является более логичным. Некоторые данные в приложениях отражают специальные требованиями отдельных уполномоченных органов, и представляются только в соответствующих случаях. При этом требуется соответствующая нумерация разделов.

В случае крупномасштабных исследований, некоторые положения настоящего приложения являются неприменимыми. При планировании и при составлении отчетов о таких исследованиях рекомендуется связаться с уполномоченными органами для обсуждения соответствующего формата отчета.

Положения настоящего приложения следует использовать в сочетании с другими документами, регламентирующими проведение клинических исследований и представление результатов о них.

Титульная страница

Резюме (краткое описание клинического исследования).

Содержание отчета по данному клиническому исследованию.

Перечень сокращений и определение терминов.

Этические вопросы.

Исследователи и административная структура исследования.

Введение.

Цель и задачи исследования.

План исследования.

9.1 Общий дизайн и план-описание исследования.

9.2 Обоснование дизайна исследования, в том числе выбора контрольных групп.

9.3 Выбор изучаемой популяции.

9.4 Лечение.

9.5 Данные эффективности и безопасности.

9.6 Контроль качества данных (включая сертификат аудита, если проводился).

9.7 Предусмотренные протоколом статистические методы и определение размера выборки.

9.8 Изменения в ходе проведения исследования или в запланированном анализе.

10. Информация о субъектах исследования.

10.1 Распределение субъектов по группам.

10.2 Отклонения от протокола.

11. Оценка эффективности.

11.1 Группы анализируемых данных.

11.2 Демографические и (или) другие исходные характеристики.

11.3 Показатели оценки соблюдения режима лечения.

11.4 Результаты оценки эффективности и таблицы по индивидуальным данным пациентов.

12. Оценка безопасности.

12.1 Продолжительность воздействия.

12.2 Нежелательные явления.

12.3 Смерть, другие серьезные нежелательные явления, а также серьезные нежелательные реакции.

12.4 Оценка клинико-лабораторных показателей.

12.5 Параметры жизненно важных функций организма, данные объективного исследования и другая информация обследования, которая касается вопросов безопасности.

12.6 Заключение о безопасности.

13. Обсуждение и общее заключение.

14. Таблицы, рисунки, графики, на которые даны ссылки, но которые не вошли в текст отчета.

15. Список литературы.



Приложение 2.1

к Приложению 2

“Структура и содержание отчета

о клиническом исследовании”

Резюме (Краткое описание клинического исследования)

Наименование спонсора (компании):

Отдельная таблица исследования, относящаяся к части досье

Том:

Страница:

(Поле используется только уполномоченными органами)

Наименование готового препарата

Наименование активного ингредиента:

Название исследования:

Исследователи:

Клиническая база(ы):

Публикация (ссылка):

Исследуемый период (года): (дата начала набора) (дата последнего визита)

Фаза разработки:

Цели:

Методология:

Число пациентов (запланированное и проанализированное):

Диагноз и основные критерии для включения:

Исследуемый препарат, доза и способ применения, номер серии:

Продолжительность лечения:

Препарат сравнения, доза и способ применения, номер серии:

Наименование спонсора (компании):

Отдельная таблица исследования, относящаяся к части досье

Том:

Страница:

(Поле используется только уполномоченными органами)


Наименование готового препарата:


Наименование активного ингредиента:


Критерии оценки:

Эффективность:

Безопасность:


Статистические методы:


КРАТКИЙ ОБЗОР – ВЫВОДЫ

РЕЗУЛЬТАТЫ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ:

РЕЗУЛЬТАТЫ ОЦЕНКИ БЕЗОПАСНОСТИ:

ЗАКЛЮЧЕНИЕ: 

Дата отчета:




Приложение 2.2

к Приложению 2

“Структура и содержание отчета

о клиническом исследовании”

Подписи главного исследователя или исследователя-координатора

ПОДПИСЬ(И) ГЛАВНОГО ИССЛЕДОВАТЕЛЯ

ИЛИ ИССЛЕДОВАТЕЛЯ-КООРДИНАТОРА

ИЛИ ОТВЕТСТВЕННОГО МЕДИЦИНСКОГО СПЕЦИАЛИСТА СО СТОРОНЫ СПОНСОРА

________________________

НАЗВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ: ............

ИСПОЛНИТЕЛЬ(И) ИССЛЕДОВАНИЯ: ............ 

Прочил (-а) настоящий отчет и, основываясь на моем знании данного исследования, настоящим подтверждаю, что в нем правильно изложены процедуры проведения и результаты исследования. 


ИССЛЕДОВАТЕЛЬ:  ПОДПИСЬ(-И)  

ИЛИ ОТВЕТСТВЕННЫЙ

МЕДИЦИНСКИЙ СПЕЦИАЛИСТ

СПОНСОРА

ВЛАДЕЛЕЦ ОТЧЕТА:   

ДАТА:  


Приложение 2.3

к Приложению 2

“Структура и содержание отчета

о клиническом исследовании” 

План клинического исследования и график оценки







Недели

Визит

-2 (-3)

1





0

2

3

3

6

4

9

5

12

6

Тест с физической нагрузкой 24 ч

Медицинский анамнез

Физикальное обследование

ЭКГ

Лабораторн. исследования

Нежелательные явления

1 – 14-20 дней после визита 1

2 – 1-7 дней после первого дня теста с физической нагрузкой






X

X

X

X

Х1

Х2






X

X






X

X






X

X






X

X



X

X

X

X



Приложение 2.4

к Приложению 2

“Структура и содержание отчета

о клиническом исследовании”

Дизайн клинического исследования и график его оценки





Оценка

Скрининг

Вводный

Исходный

Лечение

Наблюдение

Неделя

-2

-1

0

1

2

3

4

5

6

7

Инф. согласие

Х










Анамнез

Х










Физик.обслед.

Х









Х

Эффективность:

Первич. переменная

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Вторич. переменная

Х

Х

Х

Х



Х





Х

Х

Безопасность:

Нежелат. явлен.

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Лаборат. тесты

Х

Х

Х



Х



Х

Х


Масса тела

Х


Х






Х

Х



Приложение 2.5

к Приложению 2

“Структура и содержание отчета

о клиническом исследовании”

Распределение пациентов





Распределение пациентов  

N=2670 СКРИНИРОВАНО ПАЦИЕНТОВ

N=1732 РАНДОМИЗИРОВАНО

N=938 ВЫБЫЛИ, ПРИЧИНЫ ВЫБЫТИЯ ПАЦИЕНТОВ ПРИ СКРИНИНГЕ

N=1724 ПАЦИЕНТЫ ПОЛУЧАВШИЕ ЛЕЧЕНИЕ В ДВОЙНОМ СЛЕПОМ ДИЗАЙНЕ

N=8 НЕ ПОЛУЧАЛИ НИКАКОГО ЛЕЧЕНИЯ, ПРИЧИНЫ:

 (2)

 (4)

 (2)


 


Приложение 2.6

к Приложению 2

“Структура и содержание отчета

о клиническом исследовании”

Список пациентов, досрочно прекративших прием препарата

ИССЛЕДОВАНИЕ №

(Идентификация набора данных)

СПИСОК ПАЦИЕНТОВ, ДОСРОЧНО ВЫБЫВШИХ ИЗ ИССЛЕДОВАНИЯ

Лечение

Пациент №

Пол

Возраст

Последнийвизит

Длительность

Доза

Сопутствующеелечение

Причины

Прекращения










Исследуемый препарат/экспериментальный препарат

Нежелательная

реакция*









·









·









·









Неэффективность препарата










Лечение

Пациент №

Пол

Возраст

Последний визит

Длительность

Доза

СопутствующееЛечение

Причины

Прекращения










Препарат сравнения


















Лечение

Пациент №

Пол

Возраст

Последний

визит

Длительность

Доза

Сопутствующее лечение

Причины

Прекращения










Плацебо










*Специфическая реакция, явившаяся причиной прекращения приема

(Повторить для других центров)


Приложение 2.7

к Приложению 2

“Структура и содержание отчета

о клиническом исследовании”

СПИСОК ПАЦИЕНТОВ И НАБЛЮДЕНИЙ, ИСКЛЮЧЕННЫХ ИЗ АНАЛИЗА ЭФФЕКТИВНОСТИ

ИССЛЕДОВАНИЕ №

(Идентификация набора данных)

СПИСОК ПАЦИЕНТОВ И НАБЛЮДЕНИЙ, ИСКЛЮЧЕННЫХ ИЗ АНАЛИЗА ЭФФЕКТИВНОСТИ

Лечение

Пациент №

Пол

Возраст

Исключен из

наблюдения

Причины

прекращения







Исследуемый препарат/экспериментальный препарат













Лечение

Пациент №

Пол

Возраст

Исключен из

наблюдения

Причины

прекращения







Препарат сравнения


















Лечение

Пациент №

Пол

Возраст

Исключен из

наблюдения

Причины

прекращения







Плацебо







(Повторить для других центров)

Справочные таблицы

Краткое обобщение:


Приложение 2.8

к Приложению 2

“Структура и содержание отчета

о клиническом исследовании”

КОЛИЧЕСТВО ПАЦИЕНТОВ И НАБЛЮДЕНИЙ, ИСКЛЮЧЕННЫХ ИЗ АНАЛИЗА ЭФФЕКТИВНОСТИ

ИССЛЕДОВАНИЕ №

(Идентификация набора данных)

ЧИСЛО ПАЦИЕНТОВ, ИСКЛЮЧЕННЫХ ИЗ АНАЛИЗА ЭФФЕКТИВНОСТИ 

Исследуемый препарат/экспериментальный препарат N =

Неделя

Причина 1 2 4 8

                 

                 

Итого                

Аналогичные таблицы подготавливаются для других групп лечения.


Приложение 2.9

к Приложению 2

“Структура и содержание отчета

о клиническом исследовании”

СТАТИСТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ И МЕТОДЫ

 1. Статистические аспекты

В приложении представляется подробная информация о статистическом анализе, выполненном по каждой первичной переменной эффективности. Отчетные данные включают по крайней мере следующую информацию:

1) статистическая модель, лежащая в основе анализа, описывается точно и полно с использованием ссылок;

2) формулировка проверяемого клинического предположения, сформулированная в точных статистических терминах, в виде нулевой и альтернативной гипотезы;

3) статистические методы, применяемые для оценки эффективности, расчета доверительных интервалов с привидением списка литературы;

4) допущения, лежащие в основе статистических методов. Следует показать насколько статистически обосновано имеющиеся данные удовлетворяют основным предположениям, особенно если необходимо подтвердить обоснование сделанного вывода. Если большая часть статистического анализа выполнена спонсором, отражаются какие виды анализа были запланированы до получения данных исследования и, если таковых не было, следует указать, как удалось предотвратить системные ошибки в выборе конкретного анализа, используемого как основание для оценки выводов. Особенно важно в случае любого анализа подгрупп, поскольку, если такие анализы заранее не запланированы, они обычно не обеспечивают адекватной основы для окончательных выводов.

В случае если было выполнено преобразование данных, предоставляется обоснование выбора вида преобразования данных наряду с интерпретацией оценки эффективности лечения, основанного на преобразованных данных.

Обсуждение целесообразности выбора статистической процедуры и достоверности статистических выводов поможет эксперту уполномоченного органа по оценке статистической части отчета принять решение о том, требуется ли воспроизводить анализ данных для проверки.

5) Тестовая статистика, лежащая в основе критерия, выборочное распределение тестовой статистики по нулевой гипотезе, значение тестовой статистики, уровень значимости (p-значение), и промежуточные итоговые данные представляются в формате, который позволит эксперту уполномоченного органа по оценке статистической части отчета быстро и качественно проверить результаты анализов. Указываются, какие значения критерия значимости (р-значения) – односторонние или двусторонние выбраны для анализа. При этом предоставляется обоснование для использования одностороннего критерия.

В отчете с использованием двустороннего t-критерия приводятся значения t-статистики, связанных с ним степеней свободы, p-значения, размер каждой из двух сравниваемых выборок, значения среднего и дисперсии для каждой из выборок и суммарной оценки общей дисперсии. В отчете по мультицентровому исследованию с использованием техники дисперсионного анализа приводятся, как минимум, таблица дисперсионного анализа с показателями для центра, лечения, их взаимодействия, остаточной ошибки и общего итога. При перекрестном дизайне в отчете указывается информация относительно статистик по последовательностям, пациентам в последовательностях, исходным данным в начале каждого периода, в периоде отмывки и его продолжительности, выбывании пациентов в течение каждого периода, лечения, периодов, лечения по периоду взаимодействия, ошибки и общем итоге. Для каждого источника вариации помимо общего итога, таблица включает степени свободы, сумму квадратов, среднее квадратичное отклонение, соответствующий F-критерий, p-значение, и математическое ожидание среднего квадратичного отклонения.

Промежуточные итоговые данные отображают демографические данные, а также данные об ответной реакции, усредненные или иным способом обобщенные для каждой комбинации условий относительно вида лечения (или другие расчетные характеристики, такие как последовательность) в каждом периоде наблюдения.

 2. Формат и технические данные, которые представляются по требованию экспертов уполномоченных органов, оценивающих статистику

В отчете каждого контролируемого клинического исследования, указываются списки данных (таблицы) о соответствующих данных пациентов, включенных (отобранных) спонсором для статистического анализа и таблиц для обоснования заключений и основных выводов. Эти списки данных необходимы для оценки статистической части отчета уполномоченным органом. Спонсора также могут попросить предоставить эти списки данных по пациентам в виде пригодном для компьютерного считывания.


Приложение 3

к Стандарту надлежащей

клинической практики

Республики Казахстан 

ПЕРЕЧЕНЬ ПОПРАВОК К РАЗДЕЛАМ КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ, КОТОРЫЕ РАССМАТРИВАЮТСЯ КАК СУЩЕСТВЕННЫЕ

1. В случае внесения изменений в разделы протокола клинического исследования Спонсор для рассмотрения поправки в качестве существенной дает оценку значимости поправки в отношении риска и ожидаемой пользы для пациента исследования, а также научной ценности исследования.

2. Поправки к разделам клинического исследования считаются существенными, если они могут повлиять:

2.1. на безопасность или же физическое либо психическое благополучие пациента;

2.2. на научную ценность исследования.

3. Существенными поправками к разделам клинического исследования могут являться следующие изменения1.

4. Изменения в протоколе исследования (испытания):

4.1. цель исследования;

4.2. дизайн исследования;

4.3. информированное согласие;

4.4. процедура отбора субъектов (пациентов);

4.5. показатели эффективности;

4.6. схема забора биологических образцов;

4.7. добавление или исключение тестов или показателей;

4.8. количество субъектов (пациентов);

4.9. возрастной диапазон субъектов (пациентов);

4.10. критерии включения;

4.11. критерии исключения;

4.12. мониторинг безопасности;

4.13. продолжительность применения исследуемого препарата;

4.14. изменение дозирования исследуемого препарата;

4.15. изменение препарата сравнения;

4.16. статистический анализ.

5. Изменения, связанные с организацией клинического исследования:

5.1. замена ответственного исследователя или привлечение новых ответственных исследователей;

5.2. замена исследователя-координатора;

5.3. замена клинической базы (медицинской организации) или добавление дополнительных клинических баз (медицинских организаций);

5.4. замена спонсора или официального представителя спонсора;

5.5. замена контрактной исследовательской организации, ответственной за выполнение важных задач в рамках исследования;

5.6. изменение условий завершения исследования.

6. Изменения, связанные с исследуемым препаратом:

6.1. материала первичной упаковки;

6.2. производителя действующего вещества;

6.3. производственного процесса действующего вещества;

6.4. спецификаций действующего вещества;

6.5. производства исследуемого препарата;

6.6. спецификации исследуемого препарата;

6.7. спецификаций вспомогательных веществ в тех случаях, которые способны повлиять на действие лекарственного препарата;

6.8. срока хранения, включая период применения после первого вскрытия и (или) разведения;

6.9. существенных изменений состава исследуемого препарата;

6.10. условий хранения;

6.11. методик исследований активной субстанции;

6.12. методик исследований исследуемого препарата;

6.13. методик исследований не фармакопейных вспомогательных веществ.

7. Изменения, связанные с данными доклинических исследований и сопровождающиеся изменением оценки соотношения польза-риск. Поправки данных доклинических фармакологических и токсикологических исследований в случаях, которые касаются текущих клинических исследований и сопровождаются изменением оценки соотношения риск-польза. В отношении:

7.1. результатов новых фармакологических исследований;

7.2. новой интерпретации существующих фармакологических исследований;

7.3. результатов новых токсикологических исследований;

7.4. новой интерпретации существующих токсикологических исследований;

7.5. результатов новых исследований лекарственных взаимодействий.

8. Изменения, связанные с данными клинических исследований и сопровождающиеся изменением оценки соотношения польза-риск. Поправки в клиническом исследовании, а также данные, отображающие опыт применения препарата у человека, которые являются важными для текущих исследований и сопровождаются изменением оценки соотношения польза-риск. В отношении:

8.1. безопасности, связанной с клиническим исследованием или опытом применения исследуемого лекарственного препарата у человека;

8.2. результатов новых клинических фармакологических исследований;

8.3. новой интерпретации существующих клинических фармакологических исследований;

8.4. результатов новых клинических исследований;

8.5. новой интерпретации существующих данных клинических исследований;

8.6. новых данных по опыту применения исследуемого препарата у человека;

8.7. новой интерпретации существующих данных по опыту применения исследуемого препарата у человека.

9. Порядок рассмотрения уполномоченными органами поправок к разделам клинического исследования определяется требованиями Республики Казахстан.


      _________________________

      1 Прочие изменения к разделам клинического исследования считаются несущественными.

  Приложение 3
к приказу Министра здравоохранения
и социальной защиты Республики Казахстан
от 27 мая 2015 года № 392

Cтандарт
надлежащей производственной практики (GMP)

      Сноска. Стандарт с изменениями, внесенными приказом Министра здравоохранения РК от 08.05.2019 № ҚР ДСМ-71 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).


Введение

1. Стандарт надлежащей производственной практики (далее – Стандарт) устанавливает требования надлежащего производства лекарственных средств, активных фармацевтических субстанций, используемых как исходные материалы.

Приложения к настоящему Стандарту обеспечивают детализацию в отношении отдельных видов деятельности. Для некоторых производственных процессов различные приложения к настоящему Стандарту применяются одновременно.

В части II настоящего Стандарта понятие "производство" включает в себя все виды операций с активными фармацевтическими субстанциями: приемку материалов, производство, упаковку, переупаковку, маркировку, перемаркировку, контроль качества, выдачу разрешения на выпуск, хранение и реализацию, а также соответствующие меры контроля.

2. Настоящий Стандарт не устанавливает требования, предъявляемые при включении активных фармацевтических субстанций в государственный реестр лекарственных средств, не заменяет фармакопейных требований, не затрагивает функции уполномоченного органа в области здравоохранения, осуществляющего руководство в области охраны здоровья граждан, медицинской и фармацевтической науки, медицинского и фармацевтического образования, обращения лекарственных средств и медицинских изделий, контроля за качеством медицинских услуг (далее – уполномоченный орган) устанавливать особенные требования к включению в государственный реестр лекарственных средств, получению лицензии на производство активных фармацевтических субстанций.

Часть III содержит комплект связанных c правилами надлежащего производства документов, которые не являются подробными руководящими принципами.

3. В настоящем Стандарте предусматривается, что держатель лицензии на производство систематически включает требования регистрационного досье в отношении безопасности, качества и эффективности продукции во все мероприятия по производству, контролю и выпуску продукции в реализацию.

Держатели регистрационных удостоверений и производители лекарственных препаратов используют в качестве исходных материалов активные фармацевтические субстанции, которые произведены с соблюдением настоящего Стандарта.


I. Основные требования

1.

Фармацевтическая система качества


Принцип

1. Производитель производит лекарственные средства таким образом, чтобы гарантировать их соответствие своему назначению, требованиям регистрационного досье и (или) протоколу клинического исследования и минимизировать риск для пациентов, связанный с безопасностью, качеством и эффективностью лекарственных средств. За выполнение этих требований несет ответственность высшее руководство, их выполнение требует участия и ответственности персонала различных подразделений предприятия-производителя на всех его уровнях, а также поставщиков и организаций оптовой торговли. Для достижения этой цели имеется разработанная и правильно функционирующая фармацевтическая система качества, включающая в себя надлежащую производственную практику и управление рисками для качества. Эта система оформляется документально, а ее эффективность контролируется. Все элементы фармацевтической системы качества укомплектовывают квалифицированным персоналом, обеспечивают необходимыми и надлежащими помещениями, оборудованием и техническими средствами.

Основные принципы управления качеством, надлежащей производственной практики и управления рисками для качества взаимосвязаны.


Фармацевтическая система качества

1.1. Управление качеством является совокупностью организационных мер, предпринимаемых в целях обеспечения соответствия качества лекарственных средств их предназначению, охватывающим вопросы, которые в отдельности или в целом влияют на качество продукции. Управление качеством включает надлежащую производственную практику.

1.2. Правила надлежащего производства и контроля качества применяются ко всем стадиям жизненного цикла продуктов: производство лекарственных препаратов для клинических исследований, перенос технологии, промышленное производство, прекращение производства лекарственных препаратов. Фармацевтическая система качества распространяется на фармацевтическую разработку как стадию жизненного цикла продуктов.

1.3. При разработке новой фармацевтической системы качества или при изменении существующей системы учитываются объем и сложность деятельности организации. В структуру фармацевтической системы качества включаются соответствующие принципы управления рисками, с использованием подходящих инструментов. Некоторые аспекты фармацевтической системы качества применяются к деятельности всей организации в целом, а иные только к определенным производственным участкам, эффективность внедрения фармацевтической системы качества демонстрируется на уровне производственной площадки.

1.4. Фармацевтическая система качества, предназначенная для производства лекарственных средств, гарантирует, что:

выпуск продукции достигается посредством разработки, планирования, внедрения, поддержания и непрерывного усовершенствования системы, которая дает возможность постоянно поставлять продукцию с соответствующими показателями качества;

управление знаниями о продукции и процессе ее производства осуществляется на протяжении всех стадий жизненного цикла продукции;

лекарственные средства разрабатываются и совершенствуются с учетом требований настоящего Стандарта;

операции по производству и контролю точно определены и соответствуют требованиям настоящего Стандарта;

ответственность и обязанности руководителей четко определены;

приняты меры для производства, поставки и использования исходных материалов, соответствующих установленным требованиям, а также для выбора и контроля поставщиков и для проверки того, что каждая поставка получена от утвержденных поставщиков или по утвержденной цепи поставок;

внедрены процессы, обеспечивающие управление аутсорсинговой деятельностью - деятельностью, передаваемой для выполнения другой организации;

установлено и поддерживается контролируемое состояние посредством разработки и использования эффективного мониторинга и систем контроля в отношении проведения процесса и качества продукции;

результаты мониторинга продукта и процессов принимаются во внимание при выпуске серии, при расследовании отклонений и для принятия предупреждающих мер во избежание потенциальных отклонений, которые могут произойти в будущем;

проводится необходимый контроль промежуточной продукции, любой другой контроль в процессе производства и осуществляется валидация;

оказывается содействие постоянному улучшению посредством внедрения усовершенствований, основанных на актуальных знаниях процесса и продукции;

приняты меры для перспективной оценки запланированных изменений и их утверждения до внедрения, с учетом необходимости выполнения уведомления уполномоченных органов или согласования изменения с ними, если это требуется;

проводится оценка любых проведенных изменений после их внедрения для подтверждения того, что цель изменений достигнута и это изменение не повлияло на качество продукции;

во время расследования отклонений, предполагаемых дефектов продукции и других отклонений применяется соответствующий уровень анализа основных причин, определяемый с использованием принципов управления рисками для качества. В случаях, когда истинная основная причина несоответствия не установлена, следует идентифицировать наиболее вероятную причину. В случаях, когда в качестве причины подозревается или идентифицирована ошибка персонала, это доказывается с особой тщательностью, чтобы гарантировать, что не были пропущены существующие процессные, процедурные или системные ошибки или проблемы. По результатам расследования определяются и предпринимаются соответствующие корректирующие и (или) предупреждающие действия. Эффективность таких действий проверяется и оценивается в соответствии с принципами управления рисками для качества;

лекарственные препараты не будут выпущены в обращение до того, как Уполномоченное лицо не удостоверит, что каждая серия продукции была произведена и проконтролирована в соответствии с требованиями регистрационного досье и требованиями в отношении производства, контроля и выпуска лекарственных препаратов;

предприняты достаточные меры, обеспечивающие, насколько это возможно, что качество лекарственных препаратов поддерживается в течение всего срока годности при их хранении и последующем обращении;

имеется процедура проведения самоинспекции и (или) аудита качества, по которой регулярно оценивают эффективность и пригодность фармацевтической системы качества.

1.5. Высшее руководство обеспечивает наличие эффективной фармацевтической системы качества, наличие необходимых ресурсов, распределение обязанностей и полномочий персонала, выполнение и реализацию фармацевтической системы качества во всех подразделениях предприятия. Важна лидирующая роль высшего руководства и его активное участие в фармацевтической системе качества, что гарантирует поддержку фармацевтической системы качества и заинтересованность персонала на всех уровнях и в подразделениях предприятия.

1.6. Проводятся периодические обзоры функционирования фармацевтической системы качества с вовлечением в этот процесс высшего руководства, для определения возможности постоянного улучшения продукции, процессов.

1.7. Фармацевтическая система качества определяется и оформляется документально. В наличии имеется руководство по качеству или эквивалентный документ, который содержит описание системы управления качеством, включая ответственность руководства.


Надлежащая производственная практика

1.8. Надлежащая производственная практика (далее – GMP) является той частью управления качеством, которая гарантирует, что продукцию постоянно производят и контролируют по стандартам качества, соответствующим ее назначению, а также в соответствии с требованиями регистрационного досье, протокола клинических исследований и спецификации на эту продукцию.

GMP связана как с производством, так и с контролем качества. Основные требования GMP:

все производственные процессы определяются, систематически пересматриваются с учетом накопленного опыта и подтверждают способность постоянно производить лекарственные препараты требуемого качества в соответствии со спецификациями;

критические стадии производственного процесса и существенные изменения процесса проходят валидацию;

обеспечиваются все необходимые условия для выполнения требований настоящего Стандарта, включая наличие:

надлежащим образом обученного персонала, имеющего необходимую квалификацию; соответствующих помещений и площадей;

соответствующих оборудования и обслуживания;

соответствующих материалов, контейнеров и этикеток;

утвержденных процедур и инструкций в соответствии с фармацевтической системой качества;

соответствующих условий хранения и транспортирования;

инструкции и процедуры излагаются в письменной форме ясно и недвусмысленно, они конкретно применимы к имеющимся в наличии средствам;

процедуры точно соблюдаются и персонал обучается правильному их выполнению;

в процессе производства составляют записи: рукописным способом и (или) с применением технических средств, документально подтверждающие фактическое проведение этапов, требуемых установленными методиками и инструкциями, а также что количество и качество продукции соответствуют установленным нормам;

любые существенные отклонения полностью оформляются документально и расследуются для определения причины отклонения и осуществления соответствующих корректирующих и (или) предупреждающих действий;

в понятной и доступной форме сохраняются записи, относящиеся к серии, включая документацию по реализации, которые позволяют проследить полную историю серии;

при оптовой реализации продукции сводятся к минимуму риски для ее качества и учитывается стандарт надлежащей дистрибьюторской практики (GDP);

в наличии имеется система отзыва любой серии продукции из продажи или поставки;

рассматриваются претензии на поставленную продукцию, расследуются причины дефектов и принимаются соответствующие меры как в отношении недоброкачественной продукции, так и для предотвращения подобных случаев.


Контроль качества

1.9. Контроль качества является частью GMP, связанной с отбором проб, спецификациями и проведением испытаний, а также с процедурами организации, документирования и выдачи разрешения на выпуск, гарантирующие, что фактически проведены все необходимые и соответствующие испытания и что материалы не будут разрешены для использования, а готовая продукция не будет допущена к реализации или поставке до тех пор, пока их качество не будет признано удовлетворительным.

Основные требования к контролю качества:

в наличии имеются соответствующие помещения и оборудование, обученный персонал и утвержденные методики для отбора проб, контроля и испытаний исходных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции, а также, при необходимости, для мониторинга условий производственной среды в целях выполнения настоящих Правил;

проведение отбора проб исходных и упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции назначенным персоналом в соответствии с утвержденными методиками;

методы испытаний проходят валидацию;

составляются записи: рукописным способом и (или) с применением технических средств, документально подтверждающие, что все необходимые мероприятия по отбору проб, контролю и методикам испытаний действительно проведены. Любые отклонения полностью оформляются документально и расследуются;

готовая продукция содержит активные фармацевтические субстанции, соответствующие регистрационному досье по качественному и количественному составу, имеет требуемую чистоту, вкладывается в надлежащую упаковку и правильно маркируется;

записи, оформленные по результатам контроля и испытаний материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции, официально сопоставляются с требованиями спецификаций. Оценка продукции включает обзор и оценку соответствующей производственной документации и оценку отклонений от установленных процедур;

ни одна серия продукции не разрешается для реализации или поставки до того, как Уполномоченное лицо не удостоверит ее соответствие требованиям, установленным при государственной регистрации, приведенным в Приложении 16 к настоящему Стандарту;

сохранять достаточное количество контрольных образцов исходных и упаковочных материалов и готовой продукции, которое позволит проводить испытания в будущем в соответствии с контрольными и архивными образцами, приведенными в приложении 19 к настоящему Стандарту. Образцы готовой продукции хранят в окончательной упаковке.


Обзор качества продукции

1.10. Проводят обзоры качества всех зарегистрированных произведенных лекарственных препаратов, в том числе лекарственных препаратов, изготовляемых только на экспорт, с целью подтверждения постоянства имеющегося процесса, соответствия действующим спецификациям как на исходные материалы, так и на готовую продукцию, чтобы выявить какие-либо тенденции и для установления возможности усовершенствования продукции и процесса. Обзоры качества оформляют документально и проводят ежегодно, принимая во внимание предыдущие обзоры. Они включают следующее:

обзор исходных материалов, включая упаковочные материалы, используемых при производстве, обращая особое внимание на те, что получены от новых поставщиков, и отдельный обзор прослеживаемости цепи поставок активных фармацевтических субстанций;

обзор критических точек контроля в процессе производства и результатов контроля готовой продукции;

обзор всех серий, которые не соответствовали установленным спецификациям и результатов соответствующих расследований;

обзор всех существенных отклонений или несоответствий, обзор связанных с ними расследований, эффективности и результативности предпринятых корректирующих и предупреждающих мер;

обзор всех изменений, внесенных в процессы или аналитические методики;

обзор поданных, утвержденных или отклоненных изменений в регистрационное досье, в том числе в досье на лекарственные препараты, предназначенные только для экспорта;

обзор результатов программы мониторинга стабильности и любых неблагоприятных тенденций;

обзор всех связанных с качеством продукции возвратов, претензий и отзывов, а также проведенных в это время расследований;

обзор достаточности любых ранее проведенных корректирующих действий в отношении производства или оборудования;

обзор пострегистрационных обязательств при получении новых регистрационных удостоверений или изменений в регистрационные досье;

состояние квалификации соответствующего оборудования и технических средств, например, системы нагрева, вентиляции и кондиционирования воздуха, систем снабжения водой, сжатыми газами;

обзор любых контрактных соглашений, как установлено в главе 7 настоящего Стандарта, с целью подтверждения их соответствия действующим требованиям.

1.11. Производитель и держатель регистрационного удостоверения, если они являются разными организациями оценивают результаты обзора и делают вывод о необходимости корректирующих и предупреждающих мероприятий или проведения повторной валидации в рамках фармацевтической системы качества. В наличии имеются руководящие процедуры для постоянного управления и анализа таких действий, эффективность этих процедур подтверждается во время самоинспекции. Обзоры качества группируются по видам продукции, например, твердые лекарственные формы, жидкие лекарственные формы, стерильные лекарственные препараты и т.д. при наличии научного обоснования.

Если держатель регистрационного удостоверения не является производителем, то заключается соглашение между сторонами, в котором устанавливаются соответствующие обязанности сторон в отношении составления обзора качества.


Управление рисками для качества

1.12. Управление рисками для качества является систематизированным процессом оценки, контроля, передачи информации, а также обзора рисков для качества лекарственного препарата. Этот процесс проводится как перспективно, так и ретроспективно.

1.13. Принципы управления рисками для качества:

оценка рисков для качества основывается на научных знаниях, опыте работы в отношении процесса и, в конечном счете, связана с защитой пациента;

масштаб работ, степень формализации и документального оформления процесса управления рисками для качества соответствует уровню риска.

2.

Персонал


Принцип

Надлежащее производство лекарственных средств зависит от персонала. На предприятии имеется достаточное количество квалифицированного персонала для решения задач, находящихся в сфере ответственности производителя. Каждый сотрудник понимает индивидуальную ответственность, которая документируется. Персонал знает принципы GMP, касающиеся его деятельности, а также проходит первичное и последующее обучение в соответствии с его обязанностями, включая инструктаж по выполнению гигиенических требований.


Общие требования

2.1. Производитель имеет достаточное количество сотрудников с необходимой квалификацией и практическим опытом работы. Высшее руководство определяет и обеспечивает достаточные и надлежащие ресурсы: человеческие, финансовые, материальные, а также помещения и оборудование для внедрения и поддержания системы управления качеством и постоянного повышения ее эффективности. Обязанности любого сотрудника не являются чрезмерными для исключения возможности возникновения рисков для качества продукции.

2.2. На предприятии имеется схема организационной структуры, в которой отношения между руководителями производства, контроля качества и, где это применимо, руководителем подразделения обеспечения качества или подразделения по качеству, указанные в пункте 2.5. главы 2 настоящего Стандарта и позиция Уполномоченного лица обозначены в структуре управления.

2.3. Обязанности руководящих работников и соответствующие полномочия для их выполнения определяются и прописываются в должностных инструкциях. Их обязанности в случае их отсутствия передают заместителям, обладающим достаточным уровнем квалификации. Обязанности персонала охватывают все стороны GMP, без необоснованного дублирования сфер ответственности.

2.4. Высшее руководство несет основную ответственность за обеспечение эффективной системы управления качеством для достижения целей в области качества, а также за то, что роли, обязанности и полномочия определены, доведены до сведения персонала и осуществляются в рамках всей организации. Высшее руководство устанавливает политику в области качества, которая описывает общие намерения и направления деятельности компании, связанные с качеством и обеспечивает постоянную пригодность и эффективность системы управления качеством и соответствие GMP путем участия в анализе со стороны руководства.


Ключевой персонал

2.5. Высшее руководство назначает ключевой руководящий персонал, включая руководителя производства и руководителя подразделения контроля качества, и достаточное количество, но, по крайней мере, одно Уполномоченное лицо, если руководитель производства и (или) руководитель подразделения контроля качества не отвечает за обязанности, предусмотренные для Уполномоченного лица. Ключевой руководящий персонал работает полный рабочий день. Руководители производства и подразделения контроля качества независимы друг от друга. В больших организациях возникает необходимость передать другим сотрудникам отдельные функции, перечисленные в пунктах 2.7, 2.8 и 2.9 главы 2 настоящего Стандарта.

В зависимости от размера и структуры организации отдельно назначается руководитель подразделения обеспечения качества или руководитель подразделения качества. При наличии таких подразделений некоторые их обязанности, описанные в пунктах 2.7, 2.8 и 2.9 главы 2 настоящего Стандарта, будут общими с руководителем контроля качества и руководителем производства, поэтому высшее руководство обеспечивает, чтобы роли, обязанности и полномочия были определены.

2.6. Уполномоченное лицо гарантирует, что каждая производственная серия подверглась полному качественному анализу, количественному анализу, и другим испытаниям или проверкам, необходимым для обеспечения качества лекарственных средств в соответствии с требованиями регистрационного досье.

Уполномоченное лицо перед выпуском любой серии документально подтверждает, что все необходимые операции выполнены, и что каждая серия соответствует установленным требованиям.

Уполномоченное лицо имеет высшее фармацевтическое образование, обучение и стаж работы на производстве не менее 3 лет. Допускается иметь Уполномоченному лицу химическое, химико-технологическое, химико-фармацевтическое, биологическое образование. Уполномоченное лицо входит в штат производителя лекарственных средств и подчиняется непосредственно первому руководителю производителя.

Уполномоченное лицо независимо по своему подчинению руководителям производственных подразделений.

Обязанности Уполномоченного лица передаются только другому Уполномоченному лицу.

2.7. Должностные обязанности руководителя производства включают:

1) обеспечение соответствия производства и хранения продукции утвержденной документации для обеспечения требуемого качества;

2) утверждение инструкций, касающихся производственных операций, и обеспечение их строгого выполнения;

3) обеспечение оценки и подписания производственных документов уполномоченным на это персоналом;

4) обеспечение и гарантия квалификации, содержания, эксплуатации и технического обслуживания помещений и оборудования в своем подразделении;

5) обеспечение и гарантия проведения соответствующей валидации;

6) обеспечение и гарантия проведения необходимого первичного и последующего непрерывного обучения персонала своего подразделения.

2.8. Должностные обязанности руководителя подразделения контроля качества включают:

1) одобрение или отклонение, если он считает это необходимым, исходного сырья и упаковочных материалов, а также промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции;

2) обеспечение проведения всех необходимых испытаний и оценки соответствующих записей;

3) утверждение спецификации, процедур по отбору проб, методик испытаний и других процедур по контролю качества;

4) одобрение специалистов, привлекаемых к проведению испытаний по контракту, и осуществление контроля за ними;

5) обеспечение и гарантия квалификации, содержания, эксплуатации и технического обслуживания помещений и оборудования в своем подразделении;

6) обеспечение и гарантия проведения соответствующей валидации;

7) обеспечение и гарантия проведения необходимого первичного и последующего непрерывного обучения персонала своего подразделения.

2.9. Руководители производства и подразделения контроля качества и, при необходимости, руководитель отдела обеспечения качества или руководитель службы качества имеют некоторые общие или совместно выполняемые обязанности, относящиеся к обеспечению качества продукции, включая в частности, разработку, эффективное внедрение, поддержание и мониторинг системы управления качеством.

Эти обязанности включают:

1) согласование и утверждение письменных процедур и других документов, в том числе внесение в них изменений;

2) мониторинг и контроль производственной среды;

3) контроль за соблюдением гигиенических требований на предприятии;

4) валидацию процессов;

5) обучение персонала;

6) утверждение и мониторинг поставщиков исходных и упаковочных материалов;

7) утверждение и мониторинг организаций, выполняющих работы по контракту и поставщиков другой связанной с GMP аутсорсинговой деятельности;

8) определение и мониторинг соблюдения условий хранения материалов и продукции;

9) хранение записей;

10) мониторинг соблюдения требований GMP;

11) проверка, расследование и отбор проб или образцов в целях контроля факторов, которые могут повлиять на качество продукции;

12) участие в анализе со стороны руководства функционирования процессов, качества продукции и системы управления качеством и поддержка постоянного улучшения;

13) обеспечение своевременного и эффективного процесса обмена информацией и доведение проблемных вопросов по качеству до руководящего состава соответствующего уровня.


Обучение

2.10. Производитель обеспечивает обучение персонала, должностные обязанности которого предполагают пребывание в производственных и складских зонах или контрольных лабораториях, включая технический и обслуживающий персонал, а также работников, проводящих уборку, а также другого персонала, деятельность которого оказывает влияние на качество продукции.

2.11. Кроме основного обучения, включающего теорию и практику применения системы управления качеством и GMP, каждый принятый на работу работник проходит первичное обучение в соответствии с должностными обязанностями. Производитель проводит последующее непрерывное обучение персонала, периодически оценивая его эффективность на практике. Обучение персонала проводится по программам обучения, утвержденным соответственно руководителем производства, либо руководителем подразделения контроля качества. Производитель хранит записи о проведении обучения.

2.12. Персонал, работающий в зонах, где контаминация представляет опасность, например, в чистых зонах или в зонах, где работают с высоко активными, токсичными, инфицирующими или сенсибилизирующими веществами, проходит специальное обучение.

2.13. Посетители и (или) не прошедшие обучения сотрудники не допускаются в зоны производства и контроля качества. Если это неизбежно, они предварительно проходят инструктаж, в частности, по гигиеническим требованиям к персоналу и использованию защитной одежды. За ними организовывается наблюдение и сопровождение.

2.14. При обучении разъясняются и обсуждаются принципы фармацевтической системы качества, а также меры, улучшающие их понимание и осуществление.

2.15. На предприятии разрабатываются детальные программы по гигиене труда, с учетом особенностей конкретного производства и предусмотрены процедуры, касающиеся здоровья, соблюдения гигиенических правил и одежды персонала. Каждый работник, обязанности которого предполагают пребывание в зонах производства и контроля, понимает и точно соблюдает эти процедуры. Руководство предприятия содействует развитию программ по гигиене, которые обсуждают при обучении.

2.16. Лица, принимаемые на работу, проходят медицинский осмотр. Производитель утверждает инструкции, обеспечивающие его осведомленность о состоянии здоровья персонала, которое влияет на качество продукции. После первичного медицинского осмотра проводятся регулярные последующие медицинские осмотры персонала.

2.17. Производитель предпринимает меры, обеспечивающие недопущение лиц с инфекционными заболеваниями или открытыми повреждениями на открытых участках тела к производству лекарственных средств.

2.18. Лица, входящие в производственные зоны, носят защитную одежду, соответствующую выполняемым в этих зонах операциям.

2.19. В производственных зонах и складских зонах запрещаются курение, прием пищи, питье, жевание, а также хранение пищевых продуктов, напитков, табачных изделий и личных лекарственных препаратов. Не допускаются любые действия, нарушающие гигиенические требования в производственных помещениях (зонах) или в других местах, которые могут оказать неблагоприятное влияние на качество продукции.

2.20. Необходимо избегать непосредственного контакта рук персонала с открытой продукцией, а также любой частью оборудования, контактирующей с продукцией.

2.21. Персонал обучается правилам мытья рук.

2.22. Специальные требования, относящиеся к производству отдельных видов продукции, например, стерильных лекарственных средств, приведены в приложениях к настоящему Стандарту.

Консультанты

2.23. Консультанты имеют соответствующее образование, подготовку и опыт или любую их комбинацию по вопросам деятельности, для консультирования которой они привлекаются. Ведется их учет с указанием личных данных, адреса проживания, квалификации и вида услуг, предоставляемых этими консультантами.

3.

Помещения и оборудование


Принцип

Помещения и оборудование следует располагать, проектировать, строить, оснащать и эксплуатировать таким образом, чтобы они соответствовали проводимым операциям. Их расположение и конструкция сводят к минимуму риск ошибок и обеспечивают возможность эффективной очистки и обслуживания в целях исключения перекрестной контаминации, накопления пыли или грязи и любых неблагоприятных факторов для качества продукции.


Помещения. Общие требования

3.1. Производственная среда помещений, учитывая меры по защите производства, представляет минимальный риск контаминации материалов или продукции.

3.2. Проводится тщательное техническое обслуживание помещений, гарантируя, что ремонт и обслуживание не будут представлять никакой опасности для качества продукции. Помещения убираются и, где применимо, дезинфицируются в соответствии с подробными письменными инструкциями.

3.3. Освещение, температура, влажность и вентиляция соответствуют размерам помещения, выполняемым функциям и не оказывает неблагоприятного прямого или косвенного воздействия на лекарственные препараты во время их производства и хранения, на надлежащее функционирование оборудования.

3.4. Помещения проектируются и оснащаются таким образом, чтобы обеспечить максимальную защиту от проникновения в них насекомых или животных.

3.5. Принимаются меры, предотвращающие вход в помещения лиц, не имеющих права доступа в них. Зоны производства, хранения и контроля качества не используются как проходные для персонала, который в них не работает.


Производственная зона

3.6. При проектировании и эксплуатации производственных помещений предотвращается перекрестная контаминация для всех лекарственных средств. Меры по предотвращению перекрестной контаминации соизмеримы с рисками. Для оценки и управления рисками используются принципы управления рисками для качества. В зависимости от уровня риска требуются выделенные помещения и оборудование для производственных и (или) упаковочных операций, чтобы контролировать риск возможной перекрестной контаминации некоторыми лекарственными средствами.

Выделяют производственные участки, если лекарственное средство представляет собой риск:

который не контролируется надлежащим образом организационными и (или) техническими мерами, или

научные данные токсикологической оценки не подтверждают возможность надлежащего контроля риска, или

соответствующие пределы остаточных количеств, полученные путем токсикологической оценки, не определяются удовлетворительно с помощью валидированного аналитического метода.

Дальнейшие указания приведены в главе 5 настоящего Стандарта и при производстве биологических (в том числе иммунобиологических) активных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов для медицинского применения согласно приложению 2 к настоящему Стандарту, при производстве радиофармацевтических лекарственных средств согласно приложению 3 к настоящему Стандарту.

3.7. Планировочные решения помещений соответствуют логической последовательности производственных операций и требуемым уровням чистоты.

3.8. Планировочные решения рабочих зон и внутрипроизводственных зон хранения обеспечивают последовательное и логичное размещение оборудования и материалов, сводящее к минимуму риск перепутывания различных лекарственных препаратов или их компонентов, обеспечивающее отсутствие перекрестной контаминации и сводящее к минимуму риск пропуска или неправильного осуществления любого этапа при производстве или контроле.

3.9. Там, где исходное сырье и первичные упаковочные материалы, промежуточная или нерасфасованная продукция подвержены влиянию производственной среды, внутренние поверхности: стены, полы и потолки гладкие, без щелей и трещин на стыках, они не выделяют частиц, а также легко и эффективно очищаются и, при необходимости, дезинфицируются.

3.10. Трубопроводы, осветительные приборы, вентиляционные установки и другие системы обслуживания проектируются и располагаются таким образом, чтобы не было углублений, затрудняющих их очистку. По возможности, доступ к ним для обслуживания осуществляется извне производственных зон.

3.11. Точки подключения к канализационным стокам соответствуют по размерам и оборудуются устройствами для предотвращения обратного потока. По возможности следует избегать открытых сливных желобов, но если они необходимы, то они неглубокие для облегчения очистки и дезинфекции.

3.12. Производственные зоны следует эффективно вентилировать, в них имеются средства для контроля параметров воздуха, включая температуру и, где необходимо, влажность и фильтрацию, соответствующие обрабатываемой продукции, проводимым операциям и производственной зоне.

3.13. Взвешивание исходного сырья осуществляется в отдельном, предназначенном для этого помещении.

3.14. В тех случаях, когда происходит образование пыли: во время отбора проб, взвешивания, смешивания и производственных операций, упаковки сухой продукции и др. принимаются специальные меры предосторожности в целях предупреждения перекрестной контаминации и облегчения очистки.

3.15. Помещения для упаковки лекарственных препаратов специально проектируются и располагаются таким образом, чтобы избежать перепутывания или перекрестной контаминации.

3.16. Производственные зоны хорошо освещаются, особенно там, где проводится постоянный визуальный контроль.

3.17. Контроль в процессе производства проводят в производственной зоне, если это не создает риска для технологического процесса.


Складские зоны

3.18. Складские зоны достаточно вместительные для обеспечения упорядочения хранения различных категорий материалов и продукции: исходного сырья и упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции, а также продукции, находящейся в карантине, продукции, разрешенной для выпуска, отклоненной, возвращенной или отозванной.

3.19. При проектировании и оснащении складских зон следует предусматривать надлежащие условия хранения. В частности, они являются чистыми и сухими, в них поддерживается требуемая температура. Если требуются специальные условия хранения, например, температура, влажность, то их обеспечивают, проверяют и осуществляют их мониторинг.

3.20. В местах приемки и отгрузки обеспечивается защита сырья, материалов и продукции от воздействия погодных условий. Зоны приемки проектируются и оборудуются так, чтобы тару с поступающим сырьем и материалами перед складированием при необходимости очищать.

3.21. Если режим карантина обеспечивается хранением продукции в раздельных зонах, то эти зоны четко обозначаются, а доступ в них разрешен персоналу, имеющему на это право. Любая другая система, заменяющая физический карантин, обеспечивает эквивалентную безопасность.

3.22. Имеется отдельная зона для отбора проб исходного сырья. Если отбор проб осуществляется в зоне хранения, то он проводится таким образом, чтобы предотвратить контаминацию или перекрестную контаминацию.

3.23. Для хранения отклоненных, отозванных или возвращенных сырья, материалов или продукции предусматриваются изолированные зоны.

3.24. Высоко активные вещества и лекарственные препараты хранятся в безопасных и защищенных зонах.

3.25. Следует уделять особое внимание безопасному и надежному хранению печатных упаковочных материалов, так как они считаются критическими для обеспечения соответствия лекарственного препарата установленным требованиям.


Зоны контроля качества

3.26. Лаборатории контроля качества отделяются от производственных зон. Это особенно важно для лабораторий по контролю биологических и микробиологических лекарственных препаратов и радиоизотопов, которые отделяются друг от друга.

3.27. Контрольные лаборатории проектируются таким образом, чтобы соответствовать требованиям к проводимым в них работам. Во избежание перепутывания и перекрестной контаминации они имеют достаточную площадь. Выделяются соответствующие и подходящие площади для хранения образцов и записей.

3.28. Для чувствительных приборов, нуждающихся в защите от вибрации, электромагнитных полей, влажности воздуха и т.д., предусматриваются отдельные комнаты.

3.29. Особые требования предъявляются к лабораториям, в которых проводятся работы со специфическими веществами, например, биологическими или радиоактивными материалами.


Вспомогательные зоны

3.30. Комнаты отдыха и приема пищи отделяются от других зон.

3.31. Помещения для переодевания, туалеты и душевые кабины имеют удобный доступ, их планировка и размеры соответствуют численности персонала. Не допускается, чтобы туалеты непосредственно сообщались с производственными или складскими зонами.

3.32. Мастерские, по возможности, отделяются от производственных зон. В том случае, если хранение запасных частей и инструментов осуществляется в производственной зоне, их содержат в предусмотренных для этого комнатах или запирающихся ящиках.

3.33. Виварии хорошо изолируются от других зон, имеют отдельный вход - доступ к животным и отдельные системы воздухоподготовки.


Оборудование

3.34. Конструкция, монтаж и порядок технического обслуживания производственного оборудования соответствуют его назначению.

3.35. Работы по ремонту и техническому обслуживанию оборудования не представляют никакой опасности для качества продукции.

3.36. Конструкция производственного оборудования легко и тщательно очищается. Очистку проводят в соответствии с подробными письменными инструкциями; оборудование хранят только в чистом и сухом состоянии.

3.37. Инвентарь для мытья и очистки выбирают и используют так, чтобы он не стал источником контаминации.

3.38. Оборудование устанавливается таким образом, чтобы не допускать возникновение какого-либо риска ошибок или контаминацию.

3.39. Производственное оборудование не представляет никакой опасности для продукции. Части производственного оборудования, контактирующие с продукцией, не вступают с ней в реакцию, не выделяют или не абсорбируют вещества в такой степени, чтобы это могло повлиять на качество продукции и создавать, таким образом, какую-либо опасность.

3.40. Точность и рабочий диапазон весов и других средств измерений соответствуют производственным и контрольным операциям, в которых они используются.

3.41. Калибровка и поверка весов и других средств измерений, регистрирующих и контрольных приборов проводится с определенной периодичностью соответствующими методами. Записи таких испытаний оформляются и сохраняются.

3.42. Стационарные трубопроводы имеют четкую маркировку с указанием проходящих по ним веществ и, если требуется, направления потока.

3.43. Трубопроводы для воды очищенной, воды для инъекций, дистиллированной, деионизированной и, при необходимости, другой воды подвергают санитарной обработке в соответствии с письменными инструкциями, в которых указываются пределы микробной контаминации и принимаемые меры в случае их превышения.

3.44. Неисправное оборудование, по возможности, удаляется из производственных зон и зон контроля качества или, по крайней мере, четко маркируется как неисправное.

4.

Документация


Принцип

Надлежащая документация составляет неотъемлемую часть системы обеспечения качества и является ключевым элементом работы в соответствии с настоящим Стандартом. В системе управления качеством производителя устанавливаются различные виды используемой документации и носителей информации. Документация существует в различных формах, в том числе на бумажном, электронном или фотографическом носителях. Главной целью применяемой системы документации является создание, управление, контроль и регистрация всей деятельности, которая непосредственно или опосредовано влияет на все аспекты качества лекарственных препаратов. В дополнение к надлежащему документальному оформлению различных процессов и оценки каких-либо наблюдений система управления качеством содержит достаточно подробные указания. Эти указания способствуют общему пониманию требований таким образом, чтобы продемонстрировать их постоянное соблюдение.

Существует два основных вида документации для выполнения требований настоящего Стандарта и регистрации их соблюдения: регламентирующий – инструкции, указания, требования и регистрирующий – записи, отчеты. Применяется соответствующая надлежащая практика документального оформления в зависимости от вида документа.

Внедряется соответствующий контроль для обеспечения точности, целостности, доступности и четкости документов. Регламентирующие документы доступны в письменном виде и не содержат ошибок. Понятие "в письменном виде" означает записанный или задокументированный на носителях информации, с которых данные получают в читаемой форме.


GMP документация

Досье производственной площадки - документ, в котором описана деятельность производителя, имеющая отношение к настоящему Стандарту.

Типы регламентирующих документов или руководства и требования:

Спецификации - документы, содержащие подробные требования, которым соответствуют исходные, упаковочные материалы и продукция, использующиеся или получаемые при производстве. Они являются основой для оценки качества лекарственных препаратов.

Производственные рецептуры, технологические инструкции, инструкции по упаковке, методики испытаний - документы, содержащие подробную информацию обо всем используемом исходном сырье, оборудовании и компьютеризированных системах при их наличии; в них содержатся все инструкции по осуществлению технологических процессов, упаковке, отбору проб и проведению испытаний. Где применимо, указываются все точки контроля в процессе производства, а также используемые процессно-аналитические технологии вместе с критериями приемлемости. 

Процедуры или стандартные операционные процедуры (далее - СОПы) - документы, содержащие требования по выполнению определенных операций.

Протоколы - документы, содержащие требования по проведению и регистрации отдельных операций.

Технические соглашения - соглашения, заключенные между заказчиками и исполнителями относительно работ, которые выполняются сторонними организациями – по аутсорсингу.

Типы регистрирующих документов: записи и отчеты:

Записи - свидетельства, подтверждающие выполнение различных действий для доказательства соответствия инструкциям, например, мероприятий, происшествий, расследований; для произведенных серий - содержащие историю каждой серии продукции, включая ее реализацию. Записи содержат исходные данные, используемые для формирования других записей. В случае электронных записей, используемые данные в качестве исходных определяют установленные пользователи. Все данные, на которых основываются решения по качеству, определяются в качестве исходных данных. Записи, относящиеся к конкретной серии, собирают в досье на серию.

Сертификаты анализа – документы - паспорта, аналитические листки, другие документы, содержащие резюме результатов испытаний образцов продукции или материалов вместе с оценкой соответствия установленной спецификации.

Отчеты - документы, сопровождающие выполнение конкретных заданий, проектов или расследований вместе с результатами, выводами и рекомендациями.


Управление документацией

4.1. Устанавливаются и соблюдаются все виды документов. Требования применяются в равной мере ко всем формам документов на различных видах носителей информации. Ведется понятная, надлежащим образом документально оформленная, валидированная и адекватно контролируемая комплексная система документации. Допускается ведение документов в смешанных формах, например, некоторые элементы в электронном виде, а другие - на бумажном носителе. Устанавливается взаимосвязь и средства управления в отношении оригиналов документов, официальных копий, обработки данных и записей, как для смешанных, так и для однотипных систем. Внедряются соответствующие средства управления в отношении электронных документов, таких как шаблоны, формы и первичные документы. Предпринимаются соответствующие меры контроля для обеспечения целостности записей в течение срока хранения.

4.2. Документы тщательно разрабатываются, подготавливаются, согласовываются и распространяются. В зависимости от вида они отвечают требованиям соответствующих частей спецификаций исследуемого препарата, регистрационного досье, а также документов, подаваемых для получения лицензии на производство. Копирование оригинальных документов с целью получения рабочих документов не допускает внесение каких-либо ошибок при копировании.

4.3. Регламентирующие документы утверждаются и подписываются лицами, имеющими право подписи, с указанием даты. Содержание документов является однозначным, документы имеют уникальную идентификацию. Определяется дата введения в действие.

4.4. Регламентирующие документы имеют логичную структуру, обеспечивающие простоту их проверки. Стиль изложения документов соответствует их предполагаемому использованию. Стандартные операционные процедуры, рабочие инструкции и методики написаны в форме, предполагающей обязательность их выполнения.

4.5. Документы в рамках системы управления качеством следует регулярно пересматривать и актуализировать, необходимо исключить использование устаревших версий.

4.6. Документы не оформляются в рукописном виде. Если в документы предусмотрено рукописное внесение данных, то предусматривается достаточно места для таких записей.


Правила надлежащего документального оформления

4.7. Рукописные записи делаются четко и разборчиво так, чтобы внесенные данные нельзя было удалить.

4.8. Записи следует вести при выполнении каждого действия и таким образом, чтобы проследить всю значимую деятельность, касающуюся производства лекарственных препаратов.

4.9. Любое изменение, вносимое в документ, подписывается и датируется; изменение дает возможность прочтения первоначальной информации. Где применимо, указывается причина изменения.


Хранение документов

4.10. Четко определяется, какая запись касается каждого вида производственной деятельности, и где она находится. Обеспечиваются надежные меры контроля, валидированные в соответствующих случаях, для обеспечения целостности записи на протяжении срока хранения.

4.11. Особые требования предъявляются к документации серии, которую хранят в течение одного года после окончания срока годности этой серии или не менее пяти лет после выдачи разрешения на реализацию серии Уполномоченным лицом, в зависимости от того, какой срок дольше. Для лекарственных препаратов, предназначенных для клинических исследований, документацию серии хранят, как минимум, пять лет после окончания или официального прекращения последних клинических исследований, в которых использовали эту серию. В законодательных требованиях к специфическим видам лекарственных препаратов, например, к высокотехнологичным лекарственным препаратам для наиболее современных видов лечения устанавливаются более длительные периоды хранения определенных документов.

4.12. Для других видов документации срок хранения зависит от видов деятельности, которую эта документация сопровождает. Критическую документацию, включая исходные данные, например, касающиеся валидации или стабильности, подтверждающие информацию регистрационного досье, хранят на протяжении срока действия регистрационного удостоверения. Допустимо удалять определенную документацию, например, исходные данные, сопровождающие отчеты по валидации или стабильности, если данные заменены полным комплектом новых данных. Обоснование таких действий оформляется документально, учитываются требования к хранению документации серии, например, в случае данных по валидации процесса сопровождающие исходные данные хранятся, по крайней мере, такое же время, как и документация на все серии, для которых разрешение на выпуск подтверждено данными этих валидационных исследований.

В следующих подразделах приведены примеры необходимых документов. В системе управления качеством описываются все документы, необходимые для гарантии качества продукции и безопасности пациентов.


Спецификации

4.13. Имеются в наличии соответствующим образом утвержденные спецификации на исходные и упаковочные материалы и готовую продукцию с указанием даты.


Спецификации на исходные и упаковочные материалы

4.14. Спецификации на исходные материалы, первичные или печатные упаковочные материалы содержат следующее:

1) описание материалов, включающее:

наименование и внутренний код;

ссылку на фармакопейную статью или на другую нормативную документацию или нормативный документ при их наличии;

наименование утвержденных поставщиков и, если это возможно, производителя исходных и упаковочных материалов;

образец печатных материалов;

2) инструкции по отбору проб и проведению испытаний;

3) качественные и количественные показатели с указанием допустимых пределов;

4) условия хранения и меры предосторожности;

5) срок годности или максимальный срок хранения до повторного контроля.

Спецификации на промежуточную и нерасфасованную продукцию

4.15. Спецификации на промежуточную и нерасфасованную продукцию имеются в наличии для критических стадий или при ее приобретении и отгрузке. Эти спецификации являются аналогичными спецификациям, соответственно, либо на исходное сырье, либо на готовую продукцию.


Спецификации на готовую продукцию

4.16. Спецификации на готовую продукцию содержат следующие данные:

1) наименование лекарственного препарата и код при необходимости;

2) состав или ссылку на соответствующий документ;

3) описание лекарственной формы и подробные сведения об упаковке;

4) инструкции по отбору проб и проведению испытаний или ссылку на соответствующий документ;

5) качественные и количественные показатели с указанием допустимых пределов;

6) условия хранения и особые меры предосторожности при использовании при необходимости;

7) срок годности.


Производственная рецептура и технологические инструкции

На каждый производимый лекарственный препарат и каждый размер серии имеются утвержденные письменные производственная рецептура и технологические инструкции.

4.17. Производственная рецептура включает:

1) наименование лекарственного препарата со ссылкой на код в соответствии со спецификацией (если применимо);

2) описание лекарственной формы, дозировку препарата и размера серии;

3) перечень всех исходных материалов, которые будут использоваться, с указанием количества каждого; также указывается любое вещество, которое может исчезнуть в ходе технологического процесса;

4) ожидаемый выход готовой продукции с указанием допустимых пределов и выходы соответствующих промежуточных продуктов, где это возможно.

4.18. Технологические инструкции содержат:

1) данные о месте осуществления процесса и об основном оборудовании, которое при этом используется;

2) методы или ссылки на методы, которые используются для подготовки критического оборудования, например: очистка, монтаж, калибровка, стерилизация;

3) инструкции по проверке того, что оборудование и рабочее место свободны от предыдущей продукции, ненужных для запланированного процесса документов и материалов, а также по проверке чистоты оборудования и его готовности к следующему процессу;

4) подробные постадийные технологические инструкции, например: проверка материалов, предварительная обработка, порядок загрузки сырья, критические параметры процесса: время, температура и т.п.;

5) инструкции по всем видам контроля в процессе производства с указанием допустимых пределов;

6) при необходимости, требования к хранению нерасфасованной продукции, включая тару, маркировку и специальные условия хранения, где это требуется;

7) все подлежащие соблюдению особые меры предосторожности.


Инструкции по упаковке

4.19. Для каждого лекарственного препарата, размера и типа упаковки в наличии имеются инструкции по упаковке. Они включают следующие сведения или содержат ссылки на них:

1) наименование лекарственного препарата, включая номер серии нерасфасованной продукции и готового продукта;

2) описание его лекарственной формы и дозировки где применимо;

3) количество лекарственного препарата в окончательной упаковке, выраженное в штуках, единицах массы или объема;

4) полный перечень всех необходимых упаковочных материалов, включая их количества, размеры и типы с указанием кода или номера, относящихся к спецификациям на каждый упаковочный материал;

5) где применимо, образец или копию соответствующих печатных упаковочных материалов и образцы, указывающие на место нанесения номера серии и срока годности продукции;

6) требования по проверке того, что оборудование и рабочее место свободны от предыдущей продукции, документов или материалов, ненужных для запланированных операций по упаковке - очистка линии, а также по проверке чистоты оборудования и его готовности к следующему процессу;

7) подлежащие соблюдению специальные меры предосторожности, включая тщательную проверку зоны упаковки и оборудования, гарантирующие очистку упаковочной линии перед началом работы;

8) описание процесса упаковки со всеми основными вспомогательными операциями и используемым оборудованием;

9) подробное описание контроля в процессе производства с указаниями по отбору проб и допустимых пределов.

Дополнительно разрабатываются другие документы, конкретизирующие положения, производственная рецептура и технологические инструкции.


Записи по производству серии

4.20. На каждую произведенную серию сохраняют записи по производству серии.

Они основываются на соответствующих частях утвержденных документов: производственной рецептуры и технологических инструкций и содержат следующую информацию:

1) наименование и номер серии продукции;

2) даты и время начала и завершения технологического процесса, а также основных промежуточных стадий;

3) фамилию(и) оператора(ов) каждой основной технологической операции и, при необходимости, лица, проверившего каждую из этих операций;

4) номер серии и (или) номер аналитического контроля, а также фактически отвешенное количество исходных материалов каждого вида, включая номер серии и количество любого добавленного регенерированного или переработанного материала;

5) сведения о любой относящейся к делу технологической операции или любом действии, а также об основном использованном оборудовании;

6) записи по контролю в процессе производства с указанием исполнителей и полученных результатов;

7) выход продукции на различных стадиях производства;

8) подробные сведения об особых проблемах, с подписанным разрешением на любое отклонение от технологических инструкций;

9) подпись лица, ответственного за технологический процесс, с указанием даты.

В том случае, если валидированный процесс подвергается постоянному мониторингу и контролю, автоматически создаваемые отчеты ограничиваются кратким резюме о соответствии и отчетами об отклонениях от спецификации.


Записи по упаковке серии

4.21. На каждую произведенную серию или часть серии сохраняются записи по упаковке серии. Они основываются на соответствующих частях инструкций по упаковке.

Записи по упаковке серии включают в себя следующие данные:

1) наименование и номер серии лекарственного препарата;

2) дату (даты) и время проведения операций по упаковке;

3) фамилию(и) оператора(ов) каждой основной технологической операции, при необходимости, лица, проверившего каждую из этих операций;

4) записи проверок идентичности и соответствия инструкциям по упаковке, включая результаты контроля в процессе производства;

5) подробные сведения об осуществленных операциях по упаковке, включая ссылки на использованное оборудование и упаковочные линии;

6) образцы использованного печатного упаковочного материала, включая образцы, с нанесенными номером серии, сроком годности и прочими дополнительными маркировочными данными, где применимо;

7) подробные сведения об особых проблемах или необычных происшествиях с подписанным разрешением на любое отклонение от инструкций по упаковке;

8) количество и ссылку на номер или наименование всех печатных упаковочных материалов и нерасфасованной продукции, выданных, использованных, уничтоженных или возвращенных на склад, а также количество готового продукта для составления соответствующего баланса. Надежный электронный контроль в процессе упаковки является основанием не включения такой информации.

9) подпись лица, ответственного за процесс упаковки, с указанием даты.


Процедуры и записи

Приемка

4.22. На приемку каждой поставки каждого вида исходных материалов, в том числе нерасфасованной, промежуточной или готовой продукции, а также первичных, вторичных и печатных упаковочных материалов в наличии имеются письменные процедуры и подтверждающие записи.

4.23. Записи по приемке содержат:

1) наименование материала в накладной и на таре;

2) внутризаводское наименование и (или) код материала;

3) дату приемки;

4) наименование поставщика и наименование производителя;

5) номер серии производителя или кодовый номер;

6) общее количество полученных материалов и число единиц упаковок;

7) номер серии, присвоенный после приемки;

8) любые существенные замечания.

4.24. В наличии имеются письменные процедуры по внутризаводской маркировке, карантину и хранению исходных, упаковочных и других материалов.


Отбор проб

4.25. В наличии имеются письменные процедуры по отбору проб, содержащие сведения об используемых методах и оборудовании, количествах, которые отбираются, и любых подлежащих соблюдению мерах предосторожности во избежание контаминации материала или любого ухудшения его качества.


Проведение испытаний

4.26. В наличии имеются письменные методики испытания образцов материалов и продукции на различных стадиях производства, с указанием используемых методов и оборудования. Проведенные испытания оформляются документально.


Прочее

4.27. Имеются письменные процедуры, устанавливающие порядок выпуска и отклонения материалов и продукции, в частности, выдачи Уполномоченным лицом разрешения на выпуск готовой продукции. Все записи доступны Уполномоченному лицу. Внедряется система для обозначения специальных наблюдений и любых изменений в отношении критических данных.

4.28. Ведутся и сохраняются записи по реализации каждой серии продукции в целях облегчения отзыва этой серии.

4.29. В наличии имеются письменно изложенные политики, принципы, процедуры, планы, протоколы, отчеты и относящиеся к ним записи предпринятых действий или сделанных заключений, где применимо, в отношении:

валидации и квалификации процессов, оборудования и систем;

монтажа и калибровки оборудования;

переноса технологий;

технического обслуживания, очистки и дезинфекции;

персонала, включая списки лиц с образцами подписей, обучение правилам GMP и техническим вопросам, переодеванию и гигиеническим требованиям, а также проверку эффективности обучения;

мониторинга производственной среды;

мероприятий, направленных на осуществление контроля появления и распространения вредителей;

претензий;

отзывов продукции;

возвратов продукции;

контроля изменений;

расследования отклонений и несоответствий;

внутреннего аудита качества или соответствия требованиям GMP;

обобщение записей при необходимости;

аудита поставщиков.

4.30. В наличии имеются четкие инструкции по эксплуатации основных единиц производственного и контрольно-аналитического оборудования.

4.31. Ведутся регистрационные журналы для наиболее важного или критического технологического и контрольно-аналитического оборудования, а также для помещений, где производилась продукция. В этих журналах следует регистрировать в хронологическом порядке любое использование этих помещений, оборудования и методов, проведение калибровки, технического обслуживания, очистки или ремонта, с указанием дат и лиц, выполнивших эти работы.

4.32. Следует вести учет документов в рамках системы управления качеством.

5.

Производство


Принцип

Технологические операции осуществляются по четко установленным процедурам; они отвечают настоящему Стандарту для получения продукции требуемого качества и соответствуют лицензии на производство и регистрационному досье.


Общие требования

5.1. Производственный процесс осуществляется и контролируется квалифицированным персоналом.

5.2. Все действия, проводимые с материалами и продукцией, такие как приемка и карантин, отбор проб, хранение, маркировка, выдача в производство, технологический процесс, упаковка и реализация, осуществляются согласно письменным процедурам или инструкциям и оформляются документально.

5.3. Все поступающие материалы проверяются, чтобы гарантировать, что поставка соответствует заказу. Тара очищается при необходимости и маркируется с указанием требуемой информации.

5.4. Факты повреждения тары и упаковки и любые другие проблемы, которые неблагоприятно влияют на качество материалов, расследуются, оформляются документально, а информация о них направляется в подразделения контроля качества.

5.5. Поступающие материалы и произведенная готовая продукция немедленно помещаются в карантин, действующий по принципу раздельного хранения или за счет организационных мер, и содержатся в нем до получения разрешения на использование или реализацию.

5.6. Приемку закупаемых промежуточной и нерасфасованной продукции проводят в соответствии с правилами, действующими для исходных материалов.

5.7. Все материалы и продукцию хранят в соответствующих условиях, установленных производителем, в определенном порядке, обеспечивающем разделение по сериям и установленную очередность использования складских запасов.

5.8. Проводят проверки выходов и материального баланса, чтобы убедиться в отсутствии расхождений с допустимыми пределами.

5.9. Не допускается одновременное или последовательное проведение операций с различными продуктами в одном и том же помещении за исключением тех случаев, когда не существует риска перепутывания или перекрестной контаминации.

5.10. Продукция и материалы защищаются от микробной и другой контаминации на всех стадиях производства.

5.11. При работе с сухими материалами и продукцией принимают особые меры предосторожности по предотвращению образования и распространения пыли. Это особенно важно при работе с высоко активными и сенсибилизирующими веществами.

5.12. В течение всего времени процесса производства используемые материалы, тара для нерасфасованной продукции, основные единицы оборудования и, при необходимости, помещения маркируются этикетками или иным способом с указанием производимой продукции или обрабатываемых материалов, а также где применимо их дозировки и номера серии. Там, где это приемлемо, такая маркировка указывает стадию технологического процесса.

5.13. Форма этикеток, прикрепляемых к контейнерам, оборудованию или помещениям, устанавливаются предприятием и обеспечивает четкое и однозначное толкование. В дополнение к информации на этикетках для указания статуса используют цвета, например: в карантине, принято, отклонено, чистое и др.

5.14. Контролируют правильность соединения трубопроводов и других частей оборудования, применяемых для транспортирования продукции из одной зоны в другую.

5.15. Не допускаются любые отклонения от инструкций или процедур. Если произошло отклонение от них, то оно письменно санкционируется лицом, имеющим соответствующие полномочия, с привлечением при необходимости подразделения контроля качества.

5.16. В производственные помещения входит только персонал, имеющий право доступа в них.


Предотвращение перекрестной контаминации при производстве

5.17. Производство продукции не лекарственного назначения не осуществляется в помещениях и на оборудовании, предназначенных для производства лекарственных средств, но, если это обосновано, разрешается в случае, если принимаются меры по предотвращению перекрестной контаминации лекарственных средств.  Производство и (или) хранение технических ядов, таких как пестициды, кроме случаев, когда они используются для производства лекарственных средств и гербициды, недопустимо в помещениях, используемых для производства и (или) хранения лекарственных средств.

5.18. Контаминация исходных материалов или продукции другими исходными материалами или продукцией предотвращается. Рриск случайной перекрестной контаминации, возникающий в результате неконтролируемого распространения пыли, газов, паров, аэрозолей, генетического материала или организмов от активных веществ, других исходных материалов и продуктов в процессе обработки, от остатков на оборудовании и с одежды операторов, оценивается. Степень риска зависит от природы контаминирующего материала и контаминируемой продукции. 

Наиболее опасной является контаминация лекарственных средств, предназначенных для инъекций, а также принимаемых в течение длительного времени.

Контаминация любой продукции представляет риск для безопасности пациентов в зависимости от характера и степени контаминации.

5.19. Перекрестную контаминацию предотвращают за счет правильного проекта помещений и оборудования, как описано в главе 3 части I настоящего Стандарта. Это подкрепляется соответствующим дизайном процесса и внедрением любых соответствующих технических или организационных мер, в том числе эффективных и воспроизводимых процессов очистки для контроля риска перекрестной контаминации.

5.20. Для оценки и контроля риска перекрестной контаминации производимой продукции используется процесс управления рисками для качества, включая оценку активности и токсикологическую оценку. Следует принять во внимание такие факторы, как дизайн или проект и использование помещений и оборудования, потоки персонала и материалов, микробиологический контроль, физико-химические характеристики активных веществ, характеристики процесса, возможности процессов очистки и аналитические возможности в отношении соответствующих пределов, установленных исходя из оценки производимой продукции. Результат процесса управления рисками для качества является основанием для определения необходимости и уровня, до которого помещения и оборудование выделяются для конкретного лекарственного средства или группы лекарственных средств. Уровень выделения варьирует от специально выделенных частей, контактирующих с продуктом, до выделения всего производства. Приемлема локализация производственной деятельности в выделенных автономных производственных зонах на многоцелевом участке, где это оправдано.

5.21. Результаты процесса управления рисками для качества становятся основой для определения уровня технических и организационных мер, необходимых для контроля рисков перекрестной контаминации. Эти меры включают следующее:

Технические меры:

1) выделенные производства: помещения и оборудование;

2) автономные производственные площади, имеющие отдельное технологическое оборудование и отдельные системы вентиляции и кондиционирования воздуха. Изолируются определенные вспомогательные системы от тех, которые используются в других зонах;

3) дизайн производственного процесса, помещений и оборудования, позволяющие свести к минимуму возможность перекрестной контаминации в процессе обработки, эксплуатации, технического обслуживания и очистки;

4) использование "закрытых систем" для обработки и передачи материала или продукта между оборудованием;

5) использование систем с физическим барьером, в том числе изоляторов, как меры по локализации;

6) контролируемое удаление пыли вблизи источника загрязнения, например, через локальные вытяжные устройства;

7) выделение технологического оборудования, выделение частей, контактирующих с продуктом, или выделение отдельных частей, которые труднее всего очищать, выделение инструментов для обслуживания;

8) использование одноразовых технологий;

9) использование оборудования, спроектированного с учетом облегчения очистки;

10) надлежащее использование воздушных шлюзов и каскада давлений для локализации потенциального содержащегося в воздухе контаминанта в пределах определенной зоны;

11) сведение к минимуму риска загрязнения, вызванного рециркуляцией или повторным использованием неочищенного или недостаточно очищенного воздуха;

12) использование систем автоматической очистки на месте с валидированной результативностью;

13) для общих зон очистки разделение зон мойки оборудования, сушки и хранения.

Организационные меры:

1) выделение всего производства или автономных производственных площадей на основе кампаний, выделение с разделением во времени, с последующей очисткой с валидированной результативностью;

2) хранение специальной защитной одежды внутри зон, где обрабатываются продукты с высоким риском перекрестной контаминации;

3) верификацию очистки после кампании каждого продукта рассматривают как инструмент обнаружения продуктов, представляющих высокий риск в поддержку подтверждения эффективности подхода, основанного на управлении рисками для качества;

4) в зависимости от риска контаминации верификация очистки поверхностей, не контактирующих с продукцией, и мониторинг воздуха в производственной зоне и (или) прилегающих зонах, чтобы продемонстрировать эффективность мер против контаминации взвешенными частицами или контаминации путем механического переноса;

5) специальные меры по обращению с отходами, с загрязненными промывными водами и с загрязненной одеждой;

6) регистрация случаев проливания и рассыпания, инцидентов или отклонений от процедур;

7) разработка процессов очистки для помещений и оборудования таким образом, чтобы процессы очистки сами по себе не представляли риска перекрестной контаминации;

8) разработка подробных форм для записей в процессе очистки для обеспечения выполнения очистки в соответствии с утвержденными процедурами и использование этикеток статуса очистки оборудования и производственных зон;

9) использование общих зон очистки по принципу кампаний;

10) надзор за поведением персонала для обеспечения эффективности обучения и соответствия надлежащим мероприятиям процедурного контроля.

5.22. Мероприятия по предотвращению перекрестной контаминации и их эффективность периодически проверяются в соответствии с установленными процедурами.


Валидация

5.23. Мероприятия по валидации подкрепляют настоящий Стандарт, их проводят в соответствии со стандартными операционными процедурами. Результаты и заключения оформляются документально.

5.24. При введении новой производственной рецептуры или нового метода производства доказывается их пригодность для серийного производства. Доказывается, что данный процесс при использовании предусмотренных материалов и оборудования позволяет постоянно производить продукцию требуемого качества.

5.25. Существенные изменения производственного процесса, включая любое изменение оборудования или исходных и упаковочных материалов, которое влияют на качество продукции и (или) воспроизводимость процесса, проходят валидацию.

5.26. Процессы и процедуры подвергают периодической ревалидации (повторной валидации) для гарантии того, что они остаются пригодными для достижения определенных результатов.


Исходные материалы

5.27. В рамках фармацевтической системы качества документируются выбор, квалификация, утверждение и поддержание статуса поставщиков исходных материалов наряду с закупками и приемкой. Уровень контроля устанавливается с учетом источника их происхождения, производственного процесса, сложности цепи поставок и конечного назначения материала в лекарственном средстве. Для каждого утвержденного поставщика или материала в наличии имеются подтверждающие свидетельства. Персонал, вовлеченный в эту деятельность, имеет актуальные знания о поставщиках, цепях поставок и связанных с ними рисках. Исходные материалы по возможности приобретают непосредственно у его производителя.

5.28. Требования к качеству исходных материалов, установленные производителем лекарственного препарата, обсуждаются и согласоваются с поставщиками. Соответствующие аспекты производства, испытаний и контроля, в том числе требования к обработке, маркировке, упаковыванию и реализации, процедуры по рассмотрению претензий, отзыву и изъятию фиксируются в официальных соглашениях по качеству или в спецификациях. 

5.29. Для утверждения и поддержания статуса поставщиков активных фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ требуется следующее:

Активные фармацевтические субстанции:

устанавливается прослеживаемая цепь поставок. Связанные с цепью поставок риски подвергаются формальной оценке и периодической проверке, начиная от исходных материалов для активной фармацевтической субстанции до готового лекарственного препарата. Существуют соответствующие меры по снижению степени риска в отношении качества фармацевтической субстанции.

У производителя или импортера лекарственного средства имеются в наличии и сохраняются записи о прослеживаемости каждой цепи поставок.

Для подтверждения их соответствия требованиям GMP и надлежащей дистрибьюторской практики проводятся аудиты производителей и дистрибьюторов фармацевтических субстанций. Держатель лицензии на производство лекарственного препарата проверяет соблюдение таких требований самостоятельно либо через лицо, действующее от его имени по контракту.

Для обеспечения полной и ясной оценки соблюдения требований GMP аудиты имеют соответствующую продолжительность и область аудита, уделяется внимание источникам потенциальной перекрестной контаминации от других материалов, используемых на производственной площадке. Отчет полностью отражает все, что было сделано, и четко определяет любые обнаруженные в результате аудита недостатки. Осуществляются все необходимые корректирующие и предупреждающие действия.

Последующие аудиты проводятся с установленной на основе анализа рисков периодичностью для обеспечения соблюдения стандартов и дальнейшего использования утвержденной цепи поставок.

Вспомогательные вещества:

вспомогательные вещества и поставщики вспомогательных веществ контролируются на основе результатов формализованной системы оценки рисков для качества.

5.30. В каждой поставке исходных материалов тара проверяется на целостность упаковки, в том числе целостность пломб, а также на соответствие сведений, указанных в накладной, этикеткам поставщика и утвержденной производителем и поставщиком информации, одобренной производителем лекарственного препарата. Приемочные проверки документируются. 

5.31. Если одна поставка материала состоит из различных серий, то каждую серию необходимо рассматривать как отдельную в отношении отбора проб, проведения испытания и выдачи разрешения на использование. 

5.32. Находящиеся в складской зоне исходные материалы соответствующим образом маркируются согласно пункта 5.13 части I настоящего Стандарта. Этикетки содержат следующую информацию:

присвоенное наименование продукции и при необходимости внутризаводской код;

номер серии, присвоенный при получении;

статус содержимого, где применимо, например, в карантине, на испытании, разрешено, отклонено;

срок годности или дату, после которой требуется повторный контроль, где применимо.

Если используются полностью компьютеризированные системы хранения, то вышеуказанная информация не обязательно содержится на этикетке в читаемой форме.

5.33. Имеются соответствующие процедуры или меры, гарантирующие подлинность содержимого каждой тары исходных материалов. Тара, из которой были отобраны пробы маркируется согласно пункта 6.13 части I настоящего Стандарта.

5.34. Следует использовать только те исходные материалы, которые разрешены подразделением контроля качества, и срок годности которых не истек.

5.35. Производители готовой продукции несут ответственность за все испытания исходных материалов, которые указаны в регистрационном досье. Производители готовой продукции используют частично или полностью результаты испытаний утвержденного производителя исходных материалов, но как минимум выполняют испытание на подлинность каждой серии, проведя отбор проб исходных и упаковочных материалов согласно приложению 8 к настоящему Стандарту. Испытания исходного сырья на подлинность выполняются в соответствии с методами и спецификациями соответствующего регистрационного досье.

5.36. Обоснование передачи испытаний для исполнения сторонней организацией оформляется документально с соблюдением следующих требований:

1) уделяется внимание контролю за распределением - транспортированием, оптовой реализацией, хранением и поставков исходных материалов в целях поддержания характеристик качества исходных материалов и обеспечения того, чтобы результаты испытаний были по-прежнему применимы к поставленным материалам;

2) производитель лекарственного препарата самостоятельно или через третьих лиц проводит аудиты площадки (площадок), осуществляющих испытания исходных материалов, в том числе отбор проб, с периодичностью, определенной с учетом рисков;

3) сертификат анализа, предоставленный производителем или поставщиком исходных материалов, подписывается назначенным лицом с соответствующей квалификацией и опытом. Подпись гарантирует, что каждая серия проверена на соответствие согласованным спецификациям исходных материалов, если только такое свидетельство не предоставляется отдельно;

4) до сокращения внутренних испытаний производитель лекарственного препарата имеет соответствующий опыт работы с производителем исходных материалов, включая опыт работы через поставщика, включая оценку ранее полученных серий и историю их соответствия. Рассматриваются любые значительные изменения в процессах производства или испытаний;

5) производитель лекарственного препарата выполняет самостоятельно или с использованием отдельной утвержденной контрактной лаборатории полный контроль с периодичностью, определенной с учетом рисков, и сравнивать результаты с сертификатом анализа поставщика или производителя исходных материалов с целью проверки надежности последнего. Если эти испытания выявят любые расхождения, то проводится расследование и принимаются соответствующие меры. Сертификаты анализа поставщика или производителя исходных материалов не принимаются до тех пор, пока эти меры не будут завершены.

5.37. Исходные материалы выдаются только специально назначенными лицами в соответствии с документально оформленной процедурой, чтобы гарантировать, что нужные исходные материалы точно отвешены или отмерены в чистую и надлежащим образом маркированную тару.

5.38. Каждый выданный материал, его масса или объем подвергаются независимой проверке с записью результатов.

5.39. Исходные материалы, выданные для каждой серии, хранятся в одном месте и отчетливо маркируются.


Технологические операции: промежуточная и нерасфасованная продукция

5.40. Перед началом любой технологической операции принимаются меры, гарантирующие, что рабочая зона и оборудование очищены и освобождены от любых исходных материалов, продукции, остатков продукции или документации, не имеющих отношения к запланированной операции.

5.41. Промежуточную и нерасфасованную продукцию хранят в надлежащих условиях.

5.42. Критические процессы проходят валидацию, указанную в пунктах 5.23 - 5.26 части I настоящего Стандарта.

5.43. Проводится и оформляется документально весь необходимый контроль в процессе производства и контроль производственной среды.

5.44. Любое существенное отклонение от ожидаемого выхода продукции оформляется документально и расследуется.


Упаковочные материалы

5.45. Закупке и контролю первичных и печатных упаковочных материалов, а также обращению с ними следует уделять такое же внимание, как и исходным материалам.

5.46. Особое внимание следует уделять печатным материалам. Их следует хранить в безопасных условиях, исключающих доступ посторонних лиц. Разрезанные этикетки и другие разрозненные печатные материалы хранятся и транспортируются раздельно в закрытой таре, исключающей их перепутывание. Разрешение на использование упаковочных материалов выдается только специально назначенными лицами в соответствии с утвержденной и документально оформленной процедурой.

5.47. Каждой поставке или серии первичных или печатных упаковочных материалов присваивается идентификационный номер или идентификационный знак.

5.48. Просроченные или непригодные к использованию печатные или первичные упаковочные материалы уничтожаются с последующим документальным оформлением.


Операции по упаковке

5.49. При составлении планов операций по упаковке особое внимание уделяется сведению к минимуму риска перекрестной контаминации, перепутывания или подмены. Не допускается упаковывать продукцию различных видов в непосредственной близости друг от друга за исключением случаев, предусматривающих физическое разделение.

5.50. Перед началом операций по упаковке предпринимаются меры, гарантирующие, что рабочая зона, упаковочные линии, печатные машины и другое оборудование являются чистыми и не содержат любые использовавшиеся ранее лекарственные препараты, материалы или документы, если они не требуются для запланированной операции. Очистку линии проводят согласно соответствующей процедуре.

5.51. Наименование и номер серии упаковываемой продукции указываются на каждом упаковочном месте или линии.

5.52. При поступлении продукции и упаковочных материалов на участок упаковки следует проверить их количество, идентичность и соответствие инструкциям по упаковке.

5.53. Материалы первичной упаковки чистые до начала операции наполнения. Уделяется внимание предотвращению и устранению любой контаминации, такой как осколки стекла и металлические частицы.

5.54. Маркировку осуществляют немедленно после фасовки и укупорки. Если это не происходит, то принимаются необходимые меры, гарантирующие, что не произойдет перепутывания или ошибочной маркировки.

5.54. Правильность выполнения любых печатных операций, осуществляемых либо как отдельная технологическая операция, либо в процессе упаковки, тщательно контролируется и оформляется документально. Особое внимание уделяется ручной маркировке, которую регулярно перепроверяют.

5.56. Особые меры предосторожности соблюдаются при использовании разрезанных этикеток и нанесении штампов вне линии упаковки. Для предотвращения перепутывания печатного материала предпочтительнее использовать этикетки в рулоне вместо разрезанных этикеток.

5.57. Проводят проверки, гарантирующие, что все электронные устройства считывания кода, счетчики этикеток и аналогичные устройства работают правильно.

5.58. Маркировка упаковочных материалов, нанесенная с помощью печати или методом тиснения, отчетлива и устойчива к выцветанию или стиранию.

5.59. При контроле процесса упаковки продукции на линии проверяется, как минимум, следующее:

1) общий внешний вид упаковок;

2) комплектность упаковок;

3) использование надлежащих видов продукции и упаковочных материалов;

4) правильность нанесения любой маркировки;

5) правильность работы контрольных устройств на линии.

Образцы, взятые с упаковочной линии, повторно на линию не возвращаются.

5.60. Если при упаковке продукции возникли непредвиденные обстоятельства, она возвращается в производство только после специальной проверки, проведения расследования и с разрешения лица, имеющего соответствующие полномочия. Указанные действия оформляются в виде протокола, который хранится в установленном порядке.

5.61. При существенном или необычном расхождении, установленном во время составления баланса между количеством нерасфасованной продукции, печатного упаковочного материала и числом произведенных единиц готовой продукции, проводится расследование и устанавливается причина этого расхождения до выдачи разрешения на выпуск.

5.62. После завершения операций по упаковке любые оставшиеся упаковочные материалы с нанесенным на них номером серии уничтожаются с последующим документальным оформлением. Возврат на склад немаркированных упаковочных материалов производится в соответствии с утвержденной процедурой.


Готовая продукция

5.63. До выдачи разрешения на выпуск готовая продукция содержится в карантине в условиях, установленных производителем.

5.64. До момента получения разрешения на выпуск проводится оценка готовой продукции и документации, порядок которой приведен в главе 6 настоящего Стандарта.

5.65. После выдачи разрешения на выпуск готовая продукция хранится как пригодный для реализации запас в условиях, установленных производителем.


Отклоненные, повторно использованные и возвращенные материалы и продукция

5.66. Отклоненные материалы и продукция имеют четкую маркировку и хранятся раздельно в зонах с ограниченным доступом. Они возвращаются поставщику, перерабатываются, если это допустимо или уничтожаются. Любые выполненные действия оформляются документально и утверждаются лицами, имеющими соответствующие полномочия.

5.67. Переработка отклоненной продукции допускается в исключительных случаях при условии отсутствия ухудшения качества готовой продукции и выполнения всех требований спецификаций. Переработку осуществляют в соответствии с утвержденной процедурой после оценки возможного риска с последующим документальным оформлением.

5.68. Повторное использование всей серии или части ранее произведенных серий соответствующего качества путем объединения с серией такой же продукции на определенной стадии производства, санкционируется заранее. Введение осуществляют в соответствии с установленной процедурой с учетом оценки возникающих рисков, включая любое возможное влияние на срок годности. Деятельность по повторному использованию оформляют документально.

5.69. Необходимость дополнительного контроля любой готовой продукции, прошедшей переработку, или продукции, в которую была включена повторно использованная продукция, определяет подразделение контроля качества.

5.70. Возвращенная с рынка продукция, над которой был утрачен контроль со стороны производителя, уничтожается, за исключением случаев, когда нет сомнений, что ее качество является удовлетворительным. Решение о повторной реализации, перемаркировке или повторном использовании принимается только после критической оценки, проведенной подразделением контроля качества в соответствии с письменной процедурой. При этом учитывается характер продукции, ее предыстория и состояние, соблюдение специальных условий хранения и время, прошедшее с даты выпуска. При любых сомнениях в отношении качества продукции не допускается ее повторное использование или повторный выпуск, но допускается ее химическая переработка с целью регенерации активных ингредиентов. Все выполняемые действия оформляются документально.


Нехватка продукции в связи с производственными затруднениями

5.71. Производитель сообщает держателю регистрационного удостоверения о любых затруднениях в производственных операциях, которые приводят к необычному ограничению поставки. Сообщение осуществляется своевременно для облегчения уведомления об ограничениях поставки со стороны держателя регистрационного удостоверения, направляемого в адрес соответствующих компетентных органов. Такое уведомление осуществляется согласно правовым обязательствам держателя регистрационного удостоверения. Держатель регистрационного удостоверения лекарственного препарата обеспечивает соответствующую и бесперебойную поставку лекарственного препарата в аптеки или лицам, уполномоченным на поставку лекарственных препаратов. Держатель регистрационного удостоверения извещается своевременно в случае затруднений в производственных процессах, которые приводят к ограничениям поставки лекарственного препарата.

6.

Контроль качества


Принцип

Настоящий раздел рассматривается в сочетании со всеми соответствующими разделами настоящего Стандарта.

Контроль качества распространяется как на процедуры отбора проб, спецификации и на проведение испытаний, так и на процедуры организации, документирования и выпуска, гарантирующие проведение необходимых испытаний, а также обеспечивающие то, что исходные и упаковочные материалы не разрешены для использования, а продукция - для реализации и поставки до тех пор, пока их качество не будет признано соответствующим установленным требованиям.

Контроль качества не ограничивается лабораторными работами и вовлечен в принятие всех решений, касающихся качества продукции. Основополагающим принципом для удовлетворительной работы подразделения контроля качества считается его независимость от производства.


Общие требования

6.1. Каждый производитель имеет подразделение контроля качества, независимое от других подразделений и отделов. Руководитель этого подразделения имеет соответствующую квалификацию и опыт, в его распоряжении имеются одна или несколько контрольных лабораторий. Подразделение обеспечивается достаточными ресурсами для обеспечения эффективности и соответствующего выполнения мероприятий контроля качества.

6.2. Основные обязанности руководителя подразделения контроля качества обобщены в главе 2 части 1 настоящего Стандарта. Подразделение контроля качества в целом имеет также и другие обязанности, такие как разработка, валидация и обеспечение выполнения всех процедур по контролю качества, наблюдение за контрольными и (или) архивными образцами материалов и продукции в соответствующих случаях, обеспечение правильности маркировки упаковок с материалами и продукцией, мониторинг стабильности продукции, участие в расследовании претензий в отношении качества продукции и т.д. Все эти операции осуществляют в соответствии с документированными процедурами и при необходимости их результаты оформляют документально.

6.3. Оценка готовой продукции охватывает все относящиеся к ней факторы, включая условия производства, результаты испытаний в процессе производства, обзор производственной документации, включая документацию по упаковыванию, соответствие спецификациям на готовую продукцию и проверку окончательной упаковки.

6.4. Персонал подразделения контроля качества имеет доступ в производственные зоны для осуществления отбора проб и при необходимости соответствующего расследования.


Надлежащая лабораторная практика контроля качества

6.5. Помещения и оборудование контрольных лабораторий отвечают общим и специфическим требованиям к зонам контроля качества, приведенным в главе 3 настоящего Стандарта.

Для предотвращения возможности случайной перекрестной контаминации лабораторное оборудование не перемещается между зонами с высокой степенью риска на рутинной основе. В частности, микробиологическая лаборатория организована таким образом, что сводит к минимуму риск перекрестного загрязнения.

6.6. Персонал, помещения и оборудование лабораторий соответствует задачам, обусловленным характером и объемом производственных операций. В ряде случаев возможным является использование внешних лабораторий при условии выполнения ими требований, представленных в главе 7 настоящего Стандарта, и это отмечается в записях по контролю качества.


Документация

6.7. Документация лабораторий соответствует требованиям, изложенным в главе 4 настоящего Стандарта. Основная часть этой документации относится к контролю качества. В подразделении контроля качества имеется следующая документация:

1) спецификации;

2) процедуры, описывающие отбор проб, проведение испытаний, записи (в том числе аналитические рабочие листы и (или) лабораторные журналы), регистрацию и проверку;

3) процедуры и записи калибровки и квалификации измерительных приборов и технического обслуживания оборудования;

4) порядок расследования результатов, выходящих за пределы спецификаций и тенденций;

5) аналитические отчеты и (или) сертификаты анализа или другие документы, подтверждающие качество;

6) данные мониторинга производственной среды: воздуха, воды, других технологических сред, где они требуются;

7) записи по валидации методик испытаний, где применимо.

6.8. Любую документацию по контролю качества, связанную с досье на серию лекарственного средства, хранят в соответствии с требованиями к сохранению документации серии, приведенными в главе 4 настоящего Стандарта.

6.9. Для некоторых видов данных, например, результатов испытаний, выходов, контроля производственной среды и др. записи ведутся способом, позволяющим проводить оценку существующих тенденций. Любые данные, выходящие за пределы спецификации и тенденций, рассматриваются и направляются для проведения расследований.

6.10. В дополнение к информации, являющейся частью документации серии, сохраняются и доступны другие исходные данные, зафиксированные в таких документах, как лабораторные журналы и (или) записи.


Отбор проб

6.11 Отбор проб осуществляют и оформляют документально в соответствии с документированными процедурами, которые определяют:

1) метод отбора проб;

2) используемое оборудование;

3) количество пробы, которое отбирается;

4) инструкции по любому требуемому разделению пробы;

5) тип и состояние контейнера, используемого для пробы;

6) идентификацию контейнеров с отобранными пробами;

7) любые подлежащие соблюдению особые меры предосторожности, особенно при отборе проб стерильных или вредных веществ;

8) условия хранения;

9) инструкции по очистке и хранению оборудования для отбора проб.

6.12. Переданные для испытаний образцы репрезентативны для серии материала или продукции, из которой они отобраны. Отбираются другие пробы для контроля наиболее важных этапов процесса, например, его начала или окончания. Используемый план отбора проб надлежащим образом обосновывается и базируется на принципах управления рисками.

6.13. Контейнеры с образцами имеют этикетку, указывающую его содержимое с номером серии, дату отбора проб, а также обозначение тарных мест, из которых были отобраны образцы. Работа с ними ведется таким образом, чтобы минимизировать риск перепутывания и защитить образцы от негативных условий хранения.

6.14. Дополнительные требования в отношении контрольных и архивных образцов приведены в приложении 19 к настоящему Стандарту.


Проведение испытаний

6.15. Методики испытаний валидируются. Лаборатория, которая использует методику испытаний и которая не выполняла ее первоначальную валидацию, верифицирует пригодность методики испытаний. Все операции по проведению испытаний, описанные в соответствующих документах регистрационного досье, проводят в соответствии с утвержденными методиками.

6.16. Полученные результаты документально оформляются. Результаты для параметров, определенных в качестве показателей качества или как критические, и все вычисления тщательно проверяются и оцениваются на наличие тенденций. Все расчеты тщательно проверяются.

6.17. Проведенные испытания документируются. Записи включают в себя, по меньшей мере, следующие данные:

1) наименование исходных материалов или продукции и, где применимо, лекарственной формы;

2) номер серии и, где применимо, наименование производителя и (или) поставщика;

3) ссылки на соответствующие спецификации и методики проведения испытаний;

4) результаты испытания, включая наблюдения и расчеты, и ссылки на все сертификаты анализа;

5) даты проведения испытаний;

6) фамилии лиц, выполнивших испытания;

7) фамилии лиц, проверивших проведение испытаний и расчетов, где применимо;

8) четкое заключение о выдаче разрешения или отклонении продукции или решение о другом статусе, дата и подпись ответственного лица.

9) ссылка на использованное оборудование.

6.18. Весь контроль в процессе производства, включая и тот, который выполняется в производственной зоне производственным персоналом, осуществляют в соответствии с методиками, утвержденными подразделением контроля качества, а его результаты – оформляют документально.

6.19. Особое внимание уделяется качеству лабораторных реактивов, мерной посуды и титрованных растворов, стандартных образцов и питательных сред. Их готовят и контролируют в соответствии с документированными процедурами. Уровень контроля соразмерен с их назначением и доступными данными о стабильности.

6.20. Стандартные образцы признаются пригодными для использования по назначению. Их квалификация и сертификация в качестве таковых четко устанавливается и документируется. Всякий раз в качестве первичных стандартных образцов предпочтительно используются фармакопейные стандартные образцы из официально признанных источников при их наличии, если иное не обосновано в полной мере. Использование вторичных стандартных образцов разрешается, только если была продемонстрирована и документирована их прослеживаемость до первичных стандартных образцов. Эти фармакопейные образцы используются в целях, описанных в соответствующих монографиях.

6.21. Лабораторные реактивы, растворы, стандартные образцы и питательные среды, маркируются с указанием даты приготовления и, где применимо, вскрытия, и подписи исполнителя. На этикетках указываются сроки годности реактивов и питательных сред, а также особые условия хранения. Кроме того, для титрованных растворов указывают дату последнего установления титра и соответствующий последний действующий коэффициент поправки.

6.22. При необходимости на контейнере указывают дату получения каждого вещества, используемого для проведения испытаний, например, реактивов, растворов и стандартных образцов. Инструкции по их использованию и хранению соблюдаются. В определенных случаях после получения или перед использованием реактивов проводятся их испытания на идентичность и (или) иного испытания.

6.23. Питательные среды приготавливаются в соответствии с требованиями производителя среды, если иное научно не обосновано. Пригодность всех питательных сред проверяется перед их использованием.

6.24. Использованные микробиологические среды и штаммы подвергаются деконтаминации в соответствии со стандартной процедурой и утилизируются таким образом, чтобы предотвратить перекрестную контаминацию и сохранение остатков. Сроки хранения используемых микробиологических сред устанавливаются, документируются и научно обосновываются.

6.25 Животных, используемых для контроля компонентов, материалов или продукции, помещают в карантин перед работой с ними. Животных требуется содержать и контролировать таким образом, чтобы обеспечить их пригодность для запланированного использования. Животные идентифицируются, ведутся соответствующие записи, отражающие историю их использования.


Программа текущего испытания стабильности

6.26. После начала реализации зарегистрированного лекарственного средства, проводят мониторинг стабильности лекарственного средства согласно действующей на постоянной основе программе, которая позволила бы выявить любую проблему со стабильностью продукции данного состава во вторичной или потребительской упаковке, например, изменения уровней примесей или профиля растворения.

6.27. Целью программы по текущему изучению стабильности является осуществление мониторинга продукта на протяжении всего срока его годности и определение того, что продукт остается и останется в пределах своих спецификаций при хранении в указанных на маркировке условиях.

6.28. Программа касается лекарственного средства в упаковке, предназначенной для реализации, однако уделяется внимание и нерасфасованной продукции. Например, если нерасфасованную продукцию хранят длительное время перед упаковкой и (или) перед передачей с производственного участка на участок упаковки, оценивается и изучается влияние таких условий на стабильность упакованной продукции. Дополнительно обращается внимание на промежуточную продукцию, которая хранится и используется в течение длительного периода. Исследование стабильности восстановленного продукта или приготовленного перед применением проводят при разработке лекарственного средства; текущий контроль стабильности такой продукции не требуется. Однако, где применимо, проводится контроль стабильности восстановленного продукта.

6.29. Программа текущего испытания стабильности излагается в письменном виде в соответствии с общими правилами, приведенными в главе 4 настоящего стандарта, а результаты официально представлены в виде отчета. оборудование, используемое для программы текущего испытания стабильности (в частности, климатические камеры), проходит квалификацию и обслуживание в соответствии с требованиями главы 3 и квалификации и валидации, приведенной в приложении 15 к настоящему стандарту.

6.30. План и (или) протокол текущего испытания стабильности охватывает период до окончания срока годности и содержит следующие данные, но не ограничиваясь ими:

1) количество серии(й) для различных дозировок и разных размеров серий, если это применимо;

2) соответствующие физические, химические, микробиологические и биологические методы испытаний;

3) критерии приемлемости;

4) ссылки на методики испытаний;

5) описание системы контейнер/укупорочный элемент;

6) частоту испытаний или точки контроля во времени;

7) описание условий хранения;

8) другие необходимые параметры, специфические для данного лекарственного средства.

6.31. План и (или) протокол текущего испытания стабильности имеет отличия от плана первоначального долгосрочного испытания стабильности, представленного в регистрационном досье, при условии обоснования и документирования в плане.

6.32. Количество серий и частота испытаний обеспечивает необходимое количество данных, чтобы иметь возможность провести анализ тенденций. Если не обосновано иное, в программу испытания стабильности ежегодно включают, как минимум, одну серию произведенного лекарственного средства в каждой дозировке и в каждом виде первичной упаковки. Исключением являются случаи, когда в течение года не произведено ни одной серии. Если для текущего испытания стабильности лекарственных средств используют животных и не существует альтернативных валидированных методик, частоту испытаний устанавливают с учетом подхода, связанного с оценкой риска. При условии научного обоснования используются планы с применением брэкетинга и построения матриц.

6.33. В некоторых случаях в программу текущего испытания стабильности включают дополнительные серии. Например, текущее испытание стабильности осуществляют после любого значительного изменения или значительного отклонения в процессе производства или упаковывания. Для включения в программу принимаются во внимание любые операции по повторному использованию, переработке или регенерации.

6.34. Результаты текущего испытания стабильности являются доступными ключевому персоналу и, в частности, Уполномоченному лицу. Если текущее изучение стабильности проводится на площадке, отличной от производственной площадки, на которой производится нерасфасованный продукт или готовая продукция, то между соответствующими сторонами имеется письменное соглашение. Результаты текущего испытания стабильности предоставляются на площадку производства для их обзора компетентным органом.

6.35. Результаты, выходящие за пределы спецификации, или существенные нетипичные тенденции расследуются. Необходимо рассмотреть возможное влияние на серии, выпущенные на рынок, в соответствии с Главой 8 настоящего Стандарта и проконсультироваться с соответствующими компетентными органами.

6.36. Заключения по всем полученным данным, в том числе любые промежуточные выводы по программе ведутся в письменном виде. Такие заключения подвергаются периодическому обзору.

Трансфер или передача методик испытаний

6.37. До трансфера или передачи методики испытаний, передающая сторона убеждается в том, что методика (и) испытаний соответствует описанной в регистрационном досье.

Проводится проверка первоначальной валидации методики испытаний для гарантии соответствия действующим рекомендациям. До начала процесса технического трансфера проводится и документально оформляется анализ расхождений, что требуется для определения необходимости проведения каких-либо дополнительных валидационных работ.

6.38. Трансфер или передача методик испытаний от одной лаборатории в другую лабораторию описывается в подробном протоколе.

6.39. Протокол трансфера или передачи включает, но не ограничиваясь этим, следующее:

1) идентификацию испытаний, которые выполнены, и соответствующие методики испытаний, подлежащих передаче;

2) идентификацию дополнительных требований к обучению;

3) идентификацию стандартов и образцов для испытаний;

4) идентификацию любых специальных условий транспортировки и хранения образцов для испытаний;

5) критерии приемлемости, которые основываются на текущих валидационных исследованиях методологии.

6.40. Отклонения от протокола расследуются до завершения процесса трансфера или передачи. Отчет о трансфере или передаче содержит сравнительный результат процесса и определяет области, требующие дальнейшей ревалидации методик испытаний, если применимо.

6.41. Если применимо, рассматриваются особые требования, описанные в других европейских Руководствах и касающиеся трансфера конкретных аналитических методик.

7.

Деятельность, передаваемая для выполнения

другой организации или аутсорсинг


Принцип

Любая деятельность, на которую распространяется настоящий Стандарт и которая передана другой организации на аутсорсинг, надлежащим образом определяется, согласовывается и контролируется во избежание разночтений, способных привести к неудовлетворительному качеству продукции или выполняемых работ. Контракт между заказчиком и исполнителем оформляется в письменном виде с указанием четко определенных обязанностей каждой из сторон. Система управления качеством заказчика точно устанавливает, каким образом Уполномоченное лицо, подтверждающее выпуск каждой серии продукции, выполняет свои обязанности в полной мере.


Общие требования

7.1. Деятельность, передаваемая на аутсорсинг, оформляется письменным контрактом, в котором указаны продукция, работы или услуги, с которыми связана деятельность, передаваемая на аутсорсинг, и все связанные с такой деятельностью технические мероприятия.

7.2. Все мероприятия, проводимые в рамках деятельности, передаваемой на аутсорсинг, включая любые предложенные изменения технических или иных мероприятий, отвечают действующему законодательству и регистрационному досье на соответствующую продукцию, где это применимо.

7.3. Если держатель регистрационного удостоверения и производитель не являются одной организацией, проводятся соответствующие мероприятия, учитывающие принципы, приведенные в настоящей главе.


Заказчик

7.4. Фармацевтическая система качества заказчика включает в себя контроль и проверку любой деятельности, переданной на аутсорсинг. Заказчик гарантирует наличие процедур, обеспечивающих контроль деятельности, переданной на аутсорсинг. Эти процедуры включают принципы управления рисками для качества и учитывают нижеприведенные положения.

7.5. До передачи деятельности на аутсорсинг заказчик убеждается в правомочности, пригодности и компетентности исполнителя в отношении успешного выполнения соответствующих работ. Заказчик также отвечает за включение в контракт положений, обеспечивающих выполнение требований настоящего Стандарта.

7.6. Заказчик предоставляет исполнителю всю информацию и сведения, необходимые для правильного выполнения предусмотренных в контракте работ согласно соответствующему регистрационному досье на лекарственный препарат. Заказчик гарантирует, что исполнитель полностью осведомлен обо всех связанных с продукцией или работой проблемах, которые представляют опасность для его помещений, оборудования, персонала, других материалов или другой продукции.

7.7. Заказчик контролирует и проверяет действия исполнителя, а также внедрение исполнителем любого необходимого улучшения.

7.8. Заказчик является ответственным за проверку и оценку записей и результатов, связанных с деятельностью, переданной на аутсорсинг. Заказчик убеждается самостоятельно или на основании подтверждения Уполномоченного лица исполнителя, что вся продукция и материалы, поставленные ему исполнителем, были произведены в соответствии с настоящим Стандартом и регистрационным досье.


Исполнитель

7.9. Исполнитель имеет соответствующие помещения, оборудование, необходимые знания, опыт и компетентный персонал для надлежащего выполнения работ, порученных ему заказчиком.

7.10. Исполнитель удостоверяется, что вся предоставленная ему продукция, исходные материалы и сведения пригодны для использования по назначению.

7.11. Исполнитель не передает третьей стороне работы или услуги, порученные ему по контракту, без предварительного рассмотрения и согласования с заказчиком. При заключении соглашения между исполнителем и третьей стороной обеспечивается гарантия того, что информация, включая сведения об оценке соответствия третьей стороны, предоставляется таким же образом, как между первоначальными заказчиком и исполнителем.

7.12. Исполнитель не производит несанкционированные изменения, выходящие за рамки контракта, поскольку это неблагоприятно влияет на качество работ, проводимых для заказчика.

7.13. Исполнитель понимает, что работы, передаваемые на аутсорсинг, включая проведение анализа по контракту, подлежат проверке уполномоченными органами.


Контракт

7.14. Между заказчиком и исполнителем составляется контракт, в котором определяют их взаимные обязательства и процедуры передачи информации, связанные с деятельностью, передаваемой на аутсорсинг. Технические аспекты контракта составляются компетентными лицами, имеющими соответствующие знания, связанные с деятельностью, передаваемой на аутсорсинг, и настоящим Стандартом. Все соглашения о деятельности, передаваемой на аутсорсинг, соответствуют действующему законодательству, регистрационному досье на лекарственный препарат и согласовываются обеими сторонами.

7.15. В контракте четко указывается, кто отвечает за каждый этап деятельности, передаваемой на аутсорсинг, например: управление знаниями, перенос технологии, обеспечение цепи поставок, заключение договора с третьей стороной, закупку исходного сырья, материалов и их качество, проведение испытаний и выдачу разрешения на использование исходных и упаковочных материалов, проведение производства и контроля качества, включая контроль в процессе производства, отбор образцов и их анализ.

7.16. Все записи, связанные с деятельностью, передаваемой на аутсорсинг, например, записи производства, анализа и реализации продукции, а также соответствующие контрольные образцы хранятся у заказчика или обеспечивается их доступность. Любые записи, относящиеся к оценке качества продукции, в случае предъявления претензий, предполагаемого несоответствия требованиям или при расследовании в случае предположения о фальсификации продукции доступны заказчику и точно определены в его соответствующих процедурах.

7.17. В контракте предусматривется право заказчика на аудит передаваемой на аутсорсинг деятельности, которая выполняется исполнителем или взаимно согласованной третьей стороной.

8.

Претензии, дефекты качества и отзывы продукции


Принцип

 В целях защиты здоровья людей создаются и действуют системы и соответствующие процедуры по регистрации, оценке, расследованию и рассмотрению претензий, в том числе потенциальных дефектов качества, и при необходимости по эффективному и оперативному отзыву из сети распределения лекарственных средств для человека. Принципы управления рисками для качества применяются при расследовании и оценке дефектов качества, а также в процессе принятия решений в отношении отзыва продукции, корректирующих и предупреждающих действий и других мер по снижению риска. Руководство в отношении этих принципов содержится в главе 1 настоящего Стандарта.

Все заинтересованные компетентные органы своевременно информируются в случае подтвержденного дефекта качества лекарственного средства или исследуемого лекарственного средства: производственного дефекта, порчи продукции, выявления фальсификации, несоответствия регистрационному досье или файлу спецификаций продукта или любых других серьезных проблем с качеством, который может привести к отзыву продукции или необычному сокращению поставок. В ситуациях, когда продукт на рынке признается не соответствующим регистрационному досье, не требуется уведомлять заинтересованные компетентные органы при условии, что степень несоответствия удовлетворяет ограничениям, указанным в подтверждении Уполномоченным лицом соответствия серии продукции с целью ее выпуска, приведенном в Приложении 16 к настоящему Стандарту, в отношении обращения с незапланированными отклонениями.

В случае аутсорсинговой деятельности в договоре описываются роли и обязанности производителя, владельца регистрационного досье и (или) спонсора и любых других соответствующих третьих сторон в отношении оценки, принятия решений и распространения информации и реализации действий по снижению потенциальной опасности, связанной с дефектной продукцией. Руководство в отношении аутсорсинговой деятельности приведено в главе 7 настоящего Стандарта. Такие договоры содержат контактные данные ответственных лиц каждой стороны для осуществления связи с целью управления дефектами качества и вопросами, связанными с отзывом.


Персонал и организация

8.1. Ответственность за управление расследованием претензий и дефектов качества, принятие решений в отношении мер, которые предпринимаются для управления любым потенциальным риском(ами), которые создают эти проблемы, включая отзывы, несет соответственно обученный и опытный персонал. Эти лица независимы от служб сбыта и маркетинга организации, если иное не обосновано. Если одним из этих лиц не является Уполномоченное лицо, участвующее в сертификации для выпуска соответствующей серии или серий, последнее своевременно официально проинформировано о любых расследованиях, действиях по снижению риска и любых операциях по отзыву.

8.2. Имеется достаточное количество обученного персонала и ресурсов для обработки, оценки, расследования и рассмотрения претензий и дефектов качества и для реализации любых действий по снижению риска. Имеется достаточное количество обученного персонала и ресурсов для управления взаимодействием с компетентными органами.

8.3. Предусматривается использование специалистов различных подразделений организации, включая надлежащим образом обученный персонал по управлению качеством.

8.4. В ситуациях, когда работа с претензиями и дефектами качества в организации управляется централизованно, распределение ролей и обязанностей заинтересованных сторон документируется. При этом централизованное управление не задерживает процесс расследования претензий и дефектов качества и управлении ими.


Процедуры обработки и расследования претензий, включая возможные дефекты качества

8.5. Обеспечивается наличие письменных процедур, описывающих действия, которые принимаются при получении претензии. Все претензии документируются и оцениваются, чтобы установить, представляют ли они собой потенциальный дефект качества или другую проблему.

8.6. Особое внимание уделяется установлению того, относится ли претензия или подозреваемый дефект качества к фальсификации.

8.7. Поскольку не все претензии, полученные компанией, представляют фактические дефекты качества, претензии, которые не свидетельствуют о потенциальном дефекте качества надлежащим образом документируются и доводятся до сведения соответствующей службы или лица, ответственных за расследование и управление претензиями подобного рода.

8.8. В наличии имеются процедуры, чтобы облегчить запросы о расследовании качества серии лекарственного средства в целях поддержки расследования сообщений о подозреваемых побочных реакциях.

8.9. Если инициируется расследование дефекта качества, в наличии имеются процедуры, предусматривающие, по крайней мере, следующее:

1) описание сообщенного дефекта качества;

2) определение значимости дефекта качества. В рамках этого следует предусматривать проверку или испытания арбитражных и (или) архивных образцов, и в некоторых случаях выполняется обзор записей производства серии, записей о сертификации серии и записей о распределении серии, особенно для чувствительной к температуре продукции;

3) необходимость запросить образец или возвратить всю дефектную продукцию от заявителя и, если образец получен, необходимость выполнения соответствующей оценки;

4) оценка риска(ов), который представляет дефект качества, в зависимости от серьезности и значимости дефекта качества;

5) процесс принятия решений в отношении потенциальной необходимости мер по снижению риска, которые необходимо принять в сети распределения, таких как отзыв серии или продукта или другие действия.

6) оценка влияния, которое оказывает любое действие по отзыву на доступность лекарственного средства для пациентовили животных на любом затронутом рынке, а также необходимость уведомить соответствующие органы о таком влиянии.

7) внутренний и внешний обмен информацией, который осуществляется в отношении дефекта качества и его расследования.

8) идентификация потенциальной первопричины или причин дефекта качества.

9) необходимость в определении и осуществлении соответствующих корректирующих и предупреждающих действий, касающихся проблемы, а также в оценке их результативности.


Расследование и принятие решений

8.10. Информация, свидетельствующая о возможных дефектах качества, регистрируется со всеми исходными подробностями. Обоснованность и значимость всех зарегистрированных дефектов качества документируется и оценивается в соответствии с принципами управления рисками для качества, с целью обоснования решений, принятых в отношении объема проводимого расследования и предпринимаемых действий.

8.11. Если дефект качества обнаружен или подозревается в какой-то одной серии, уделяется внимание проверке других серий и в некоторых случаях других продуктов, для того, чтобы определить не оказались ли они также затронуты. В частности, исследуются другие серии, которые содержат части дефектной серии или дефектных компонентов.

8.12. Расследование дефекта качества включает обзор предыдущих отчетов о дефектах качества или любую другую соответствующую информацию о любых признаках специфических или повторяющихся проблем, требующих внимания и, возможно, дальнейших регуляторных действий.

8.13. Решения, принятые во время и после расследования дефектов качества, отражают уровень риска, который представляет дефект качества, а также серьезность любого несоответствия регистрационному досье или досье исследуемого продукта или требованиям GMP. Такие решения являются своевременными, чтобы обеспечить поддержание безопасности пациентов и животных соразмерно уровню риска, который представляет эта проблема.

8.14. Хотя на ранних стадиях расследования полная информация о характере и значимости дефекта качества не всегда доступна, процессы принятия решений обеспечивают, чтобы соответствующие действия по снижению риска принимались в соответствующих временных точках в ходе таких расследований. Все принятые решения и меры в отношении дефекта качества документируются.

8.15. В тех случаях, когда дефект качества может привести к отзыву продукции или необычному сокращению поставок продукции, производитель своевременно информирует об этом держателя регистрационного удостоверения или спонсора и все заинтересованные компетентные органы.


Анализ основных причин, корректирующие и предупреждающие действия

8.16. В ходе расследования дефектов качества применяется соответствующий уровень работы по анализу основных причин. В случаях, когда истинная причина(ы) дефекта качества не определена, уделяется внимание идентификации наиболее вероятной причины и обращению с ней.

8.17. Если в качестве причины дефекта качества подозревается или определена человеческая ошибка, это официально обосновывается и тщательно рассматривается с тем, чтобы не были упущены из виду возможные процессные, процедурные или системные ошибки или проблемы.

8.18. В отношении дефекта качества определяются и принимаются соответствующие корректирующие и предупреждающие действия. Результативность таких действий проверяется и оценивается.

8.19. Записи о дефектах качества регулярно просматриваются и анализируются тенденции для выявления любых специфических или повторяющихся проблем, требующих внимания.


Отзыв продукции и другие действия по снижению потенциального риска

8.20. Устанавливаются письменные процедуры, регулярно пересматриваемые и обновляемые по мере необходимости, в целях осуществления любой деятельности по отзыву или осуществлению любых других действий по снижению риска.

8.21. После размещения продукции на рынке любой возврат ее из сети распределения из-за дефекта качества рассматривается и управляется как отзыв. Это положение не применяется к изъятию или возврату образцов продукции из сети распределения для содействия расследованию отчетности по дефектам качества.

8.22. Имеется возможность инициировать операции по отзыву оперативно и в любое время. В некоторых случаях в целях защиты здоровья населения или животных, возможно, потребуется начать операции по отзыву до установления истинной причины и всей значимости дефекта качества.

8.23. Записи о дистрибьюции серии или продукции доступны для лиц, ответственных за отзыв, и содержат достаточную информацию об оптовых покупателях и заказчиках, непосредственно получивших продукцию с указанием адреса, номеров телефона и (или) факса, работающих круглосуточно, номеров серии и количества поставленной продукции, в том числе в отношении экспортируемой продукции и медицинских образцов.

8.24. В случае исследуемых лекарственных средств идентифицируются все исследовательские площадки и указываются страны назначения. В случае исследуемого лекарственного средства, на которое было выдано регистрационное удостоверение, производитель исследуемого лекарственного средства в сотрудничестве со спонсором информирует держателя регистрационного удостоверения о любом дефекте качества, который связан с зарегистрированным лекарственным средством. Спонсор внедряет процедуру быстрого раскодирования ослепленного продукта, где это необходимо для оперативного отзыва. Спонсор обеспечивает, чтобы процедура раскрывала идентичность ослепленного продукта только в той мере, которая необходима.

8.25. Уделяется внимание последующим консультациям с заинтересованными компетентными органами по распространению действия по отзыву в сети распределения, учитывая потенциальный риск для здоровья населения или животных и любого воздействия, которое имеют предлагаемые действия по отзыву. Компетентные органы также информируются в ситуациях, когда не ведется никаких действий по отзыву, предложенных для дефектной серии, в связи с истечением срока годности, например, для продукции с коротким сроком годности.

8.26. В случае намерения отозвать продукцию об этом заранее информируются все заинтересованные компетентные органы. При возможном серьезном влиянии на здоровье пациентов, принимаются срочные действия по снижению риска, такие как отзыв продукции, предварительно уведомив об этом компетентные органы.

8.27. Если предлагаемые действия по отзыву по-разному влияют на различные рынки, и если это так, разрабатываются и обсуждаются с заинтересованными компетентными органами соответствующие действия по снижению риска для конкретного рынка. До принятия решения о мерах по сокращению риска, таких как отзыв, рассматривается риск нехватки лекарственного средства, не имеющего зарегистрированной альтернативы, с учетом его терапевтического назначения. Любые решения о непринятии ожидаемых мер по сокращению риска предварительно согласовываются с уполномоченным органом.

8.28. Отозванная продукция идентифицируется и хранится отдельно в безопасном месте до принятия решения о том, как с ней поступить. Документально оформляется официальное распоряжение в отношении всех отозванных серий. Основание для принятия любого решения о переработке отозванной продукции документируется и обсуждается с соответствующим компетентным органом. Также учитывается остаточный срок годности любых переработанных серий, которые предполагается разместить на рынке.

8.29. Ход процесса отзыва регистрируется до завершения и выпуска окончательного отчета, включающего баланс между количеством поставленной и возвращенной продукции или серий.

8.30. Эффективность мероприятий по отзыву следует регулярно оценивать для подтверждения, что они остаются надежными и пригодными для использования. Такие оценки распространяются на ситуации как в рабочее время, так и во внеурочное время. При выполнении таких оценок рассматривается необходимость выполнения имитации действий по отзыву. Эта оценка документально оформляется и обосновывется.

8.31. В дополнение к отзыву существуют и другие возможные действия по снижению риска, которые предпринимаются в целях управления рисками, создаваемыми дефектами качества. Такие действия включают выпуск предупредительных сообщений для медицинских работников в отношении использования ими потенциально дефектной серии. Их следует рассматривать в индивидуальном порядке и обсуждать с заинтересованными компетентными органами.

9.

Самоинспекция


Принцип

Самоинспекция проводится с целью проверки выполнения предприятием требований настоящего Стандарта и предложения необходимых корректирующих действий.

9.1. Вопросы, касающиеся персонала, а также помещения, оборудование, документацию, технологический процесс, контроль качества, реализацию лекарственных препаратов, мероприятия по работе с претензиями и в отношении отзывов и деятельность по проведению самоинспекций регулярно анализируется в соответствии с заранее утвержденной программой по определенному графику для проверки их соответствия принципам обеспечения качества.

9.2. Самоинспекция проводится независимо и тщательно специально назначенным квалифицированным(ыми) лицом (лицами), состоящим(ими) в штате предприятия. При необходимости проводится независимый аудит экспертами сторонних организаций.

9.3. Результаты самоинспекций оформляются документально. Отчеты содержат в себе все наблюдения, сделанные в ходе проверки, и, где применимо, предложения по корректирующим действиям. Действия, предпринимаемые по результатам проведенных самоинспекций, также оформляют документально.


часть II

Основные требования

к активным фармацевтическим субстанциям,

используемым в качестве исходных материалов

1.

Введение

Держатели регистрационных удостоверений и производители лекарственных препаратов используют в качестве исходных материалов активные фармацевтические субстанции (далее - АФС), произведенные с соблюдением настоящего Стандарта. Эти принципы производства АФС детально изложены в части II настоящего Стандарта.


 1.1. Цель

Данная часть настоящего Стандарта предоставляет собой руководящие указания, касающиеся надлежащего производства АФС с соответствующей системой управления качеством. Она также предназначена для помощи в обеспечении качества и чистоты АФС в соответствии с выдвигаемыми к ним требованиями.

В части II настоящего Стандарта термин "производство" включает в себя все виды операций с АФС: приемку материалов, производство, упаковку, переупаковку, маркировку, перемаркировку, контроль качества, выдачу разрешения на выпуск, хранение и реализацию, а также соответствующие меры контроля.

Настоящий Стандарт не устанавливает требования, предъявляемые при включении АФС в государственный реестр, и не заменяет фармакопейных требований. Он не затрагивает функций уполномоченных органов устанавливать особенные требования к включению в государственный реестр лекарственных средств, получению лицензии на производство АФС.


 1.2. Область применения

Часть II настоящего Стандарта устанавливает требования к производству АФС, используемых в производстве лекарственных препаратов для медицинского применения. К производству стерильных АФС он применим только до стадии стерилизации. Часть II настоящего Стандарта не распространяется на процессы стерилизации и производства стерильных АФС в асептических условиях. Эти процессы проводят в соответствии с принципами настоящего Стандарта и с требованиями, приведенными в Приложении I к настоящему Стандарту, и других нормативных правовых актов.

Часть II настоящего Стандарта не распространяется на цельную донорскую кровь и плазму, однако распространяется на АФС, получаемые с использованием донорской крови или плазмы в качестве исходного сырья. Часть II настоящего Стандарта не распространяется на нерасфасованные лекарственные средства. Она применяется ко всем другим активным исходным материалам с учетом любых отступлений, описанных в Приложениях 2–7 к настоящему Стандарту, где указаны дополнительные требования к АФС.

Раздел 19 части II настоящего Стандарта содержит требования, распространяющиеся только на производство АФС, используемых для получения лекарственных препаратов, предназначенных для клинических исследований.

"Исходные материалы для производства активных фармацевтических субстанций" - это сырье, промежуточные продукты или другие АФС, которые используют в производстве АФС и которые как важный структурный фрагмент вводят в структуру АФС. Исходные материалы для производства АФС закупаются по контракту, договору либо торговому соглашению у одного или нескольких поставщиков, либо производятся самостоятельно. Исходные материалы для производства АФС имеют установленные химические свойства и структуру.

Производитель определяет и документально обосновывает стадию, с которой начинается производство АФС. Для процессов синтеза эта стадия определяется как стадия ввода в технологический процесс "исходных материалов для производства активных фармацевтических субстанций". Для других процессов: ферментации, экстракции, очистки и пр. данную стадию определяют с учетом конкретных особенностей производства. В таблице 1 приведены руководящие указания относительно момента, когда обычно вводят в процесс исходные материалы для производства АФС. Начиная с этой стадии, на данные промежуточные продукты и (или) стадии производства АФС действуют требования части II настоящего Стандарта. Они включают в себя валидацию критических стадий производственного процесса, оказывающих влияние на качество АФС. В то же время выбор производителем стадии технологического процесса для проведения валидации не обязательно означает, что эта стадия является критической. Требования части II настоящего Стандарта распространяются на стадии, выделенные в таблице 1 серым фоном. Это не означает, что в процессе производства выполняются все стадии, указанные в данной таблице. Строгость следования требованиям части II настоящего Стандарта возрастает от ранних стадий производства АФС к завершающим стадиям технологического процесса, очистки и упаковки. Обработку физическими методами активных фармацевтических субстанций, такую как гранулирование, покрытие оболочкой или физическое изменение размера частиц: например, грубый и тонкий помол проводят, по крайней мере, в соответствии с требованиями настоящего Стандарта. Часть II настоящего Стандарта не применяется к стадиям, которые предшествуют введению в процесс веществ, определенных как "исходные материалы для производства активных фармацевтических субстанций".

В части II настоящего Стандарта используется термин "активная фармацевтическая субстанция", который следует рассматривать как взаимозаменяемый с термином "активный фармацевтический ингредиент" (далее - АФИ). Термины, употребляемые в части II настоящего Стандарта, и определения обозначенных ими понятий, которые приведены в разделе 20 "Термины и определения" следует применять только в части II настоящего Стандарта. Для аналогичных терминов, употребляемых в части I настоящего Стандарта, приведены определения в общем разделе "Термины и определения" настоящего Стандарта, следовательно, их следует применять только в контексте части I настоящего Стандарта.


Таблица 1. Применение части II настоящего Стандарта к производству АФС

Тип производства

Стадии производства АФС, на которые распространяется часть II настоящего Стандарта - выделено серым фоном

Химическое

производство

Производство

исходного

сырья для

АФС

Введение в процесс исходного

сырья для производства АФС

Производство

промежуточного

продукта (ов)

Выделение

и очистка

Обработка физическими методами и

упаковка

АФС, получаемые из сырья

животного происхождения

Сбор

органов,

жидкостей или

тканей

Измельчение, смешивание

и (или) первичная

обработка

Введение в процесс исходного

сырья для производства АФС

Выделение

и очистка

Обработка физическими методами и

упаковка

АФС,

получаемые из

сырья растительного происхождения

Сбор растений

Измельчение и

первичная

экстракция

Введение в процесс исходного

сырья для производства АФС

Выделение

и очистка

Обработка физическими методами и

упаковка

Растительные

экстракты,

используемые в качестве АФС

Сбор растений

Измельчение и

первичная

экстракция

-

Дальнейшая

экстракция

Обработка физическими методами и

упаковка

АФС, состоящие

из размельченных или растертых в порошок

растений

Сбор растений

и (или) культивирование и сбор

Измельчение /

растирание, дробление

-

-

Обработка физическими методами и

упаковка

Биотехнология: ферментация/культивирование клеток

Создание

главного и

рабочего

банков клеток

Поддержание

рабочего банка

клеток

Культивирование

клеток и (или)

ферментация

Выделение

и очистка

Обработка физическими методами и

упаковка

"Классическая"

ферментация

для производства АФС

Создание

банка клеток

Поддержание

банка клеток

Ввод клеток в

процесс

ферментации

Выделение

и очистка

Обработка физическими методами и

упаковка







 2.1. Принципы

2.10. Ответственность за качество несет персонал, занятый в производстве.

2.11. Каждый производитель разрабатывает, документально оформляет и внедряет эффективную систему управления качеством при активном участии руководящего и соответствующего производственного персонала.

2.12. Система управления качеством охватывает организационную структуру, процедуры, процессы и ресурсы, а также деятельность, необходимую для обеспечения гарантии соответствия АФС требованиям соответствующих спецификаций в отношении качества и чистоты. Определяются и оформляются документально виды деятельности, имеющие отношение к качеству.

2.13. Организуется и функционирует независимый(ые) от производственного отдела отдел (отделы) качества, который(ые) выполняет(ют) функции как обеспечения качества, так и контроля качества. Это либо отдельные службы обеспечения качества и контроля качества, либо одно лицо или группа лиц в зависимости от размеров и структуры организации.

2.14. Назначае(ю)тся лицо(а), уполномоченное(ые) выдавать разрешение на выпуск промежуточной продукции и АФС.

2.15. Действия, имеющие отношение к качеству, оформляются документально непосредственно при их выполнении.

2.16. Любое отклонение от установленных процедур оформляется документально и обосновывается. Проводится расследование критических отклонений, которое оформляется документально, документально оформляются также сделанные выводы.

2.17. Материалы не разрешаются к выпуску и не используются до получения удовлетворительного заключения по результатам оценки, проведенной отделом (отделами) качества, если на предприятии не существует соответствующих систем, разрешающих такое использование.

2.18. Разрабатываются процедуры своевременного оповещения ответственных руководящих лиц о результатах инспекций уполномоченных органов, серьезных недостатках в отношении соблюдения требований настоящего Стандарта, дефектах продукции и о принятии соответствующих мер.

2.19. Для достижения цели управления качеством внедряется всесторонне разработанная и правильно функционирующая система качества, включающая GMP, контроль качества и управление рисками для качества.

2.

Управление качеством


 2.2. Управление рисками для качества

2.20. Управление рисками для качества является систематическим процессом оценки, контроля, передачи информации и обзора рисков для качества АФС. Этот процесс осуществляют как перспективно, так и ретроспективно.

2.21. Система управления рисками для качества гарантирует, что:

- оценка рисков базируется на научных знаниях, опыте производства и в конечном счете связана с защитой пациента путем обмена информацией с потребителем АФС;

- уровень усилий, формализации и документального оформления процесса управления рисками для качества соизмерим с уровнем рисков.

Примеры процессов и применения управления рисками для качества приведены в части III настоящего Стандарта.


 2.3. Обязанности отдела качества

2.30. Отдел качества вовлекается в решение всех вопросов, относящихся к качеству.

2.31. Отдел качества рассматривает и согласовывает все документы, имеющие отношение к качеству продукции.

2.32. Основные обязанности независимого(ых) отдела (отделов) качества не подлежат передаче другим службам. Эти обязанности представляются в письменном виде и включают следующее, но не обязательно ограничиваются этим:

1. Выдача разрешения на выпуск или отклонение АФС. Выдача разрешения на выпуск или отклонение промежуточной продукции, предназначенной для использования вне сферы контроля предприятия-производителя;

2. Создание системы выдачи разрешения на выпуск или отклонения исходного сырья, промежуточной продукции, материалов для упаковки и маркировки;

3. Проверка заполненных записей по производству серии и документов лабораторного контроля в отношении критических стадий процесса перед выдачей разрешения на выпуск АФС для реализации;

4. Обеспечение расследования причин критических отклонений и их устранение;

5. Согласование или утверждение всех спецификаций и основных производственных инструкций;

6. Согласование или утверждение всех процедур, которые могут оказывать влияние на качество промежуточной продукции или АФС;

7. Обеспечение проведения внутренних аудитов, самоинспекций;

8. Одобрение производителей промежуточной продукции и АФС, работающих по контракту;

9. Утверждение изменений, которые потенциально влияют на качество промежуточной продукции или АФС;

10. Рассмотрение и утверждение протоколов и отчетов по валидации;

11. Обеспечение проведения расследования и принятия решений по претензиям, связанным с качеством;

12. Подтверждение того, что системы, использующиеся для технического обслуживания, калибровки и поверки критического оборудования, являются эффективными;

13. Обеспечение соответствующих испытаний исходного сырья и материалов и документального оформления результатов;

14. Обеспечение наличия данных о стабильности для подтверждения устанавливаемых дат проведения повторных испытаний или истечения сроков годности, а также условий хранения АФС и (или) промежуточной продукции в тех случаях, когда это целесообразно;

15. Проведение обзоров качества продукции согласно указаниям, приведенным в пункте 2.6 части II настоящего Стандарта.


 2.4. Обязанности по производственной деятельности

Обязанности по производственной деятельности представляются в письменном виде и включают следующее, но не обязательно ограничиваются этим:

1. Разработка, пересмотр, утверждение и распределение инструкций по производству промежуточной продукции или АФС в соответствии с утвержденной процедурой;

2. Производство АФС и, при необходимости, промежуточной продукции в соответствии с утвержденными инструкциями;

3. Рассмотрение записей по производству серии продукции и подтверждение их заполнения и подписания;

4. Обеспечение обязательного документирования всех отклонений от процесса производства и проведения их оценки, а также расследования критических отклонений и документального оформления полученных выводов;

5. Обеспечение чистоты производственных помещений и, при необходимости, их дезинфекции;

6. Обеспечение выполнения необходимых калибровок, а также ведения и хранения записей;

7. Обеспечение обслуживания помещений и оборудования, а также ведения и хранения записей;

8. Обеспечение проверки и согласования протоколов валидации и отчетов;

9. Оценка предлагаемых изменений в отношении продукции, процесса или оборудования;

10. Обеспечение квалификации новых и, при необходимости, модернизированных помещений и оборудования.


 2.5. Внутренние аудиты, самоинспекция

2.50. Для подтверждения соответствия производства АФС требованиям настоящего Стандарта регулярно проводятся внутренние аудиты согласно утвержденному графику.

2.51. Результаты внутреннего аудита и последующие корректирующие действия оформляются документально и доводятся до сведения ответственных руководителей предприятия. Согласованные корректирующие действия выполняются своевременно и эффективно.


 2.6. Обзор качества продукции

2.60. Для подтверждения постоянства процесса регулярно проводятся обзоры качества АФС. Такие обзоры качества проводят ежегодно с последующим документальным оформлением. Они включают в себя, по крайней мере, следующее:

- обзор результатов контроля в процессе производства по критическим точкам и испытаний АФС по критическим показателям;

- обзор серий, не соответствующих утвержденным спецификациям;

- обзор критических отклонений или несоответствий и связанных с ними расследований;

- обзор любых изменений, внесенных в процессы или аналитические методики;

- обзор результатов программы изучения стабильности;

- обзор возвратов, претензий и отзывов, связанных с качеством;

- обзор адекватности корректирующих действий.

2.61. Результаты этого обзора анализируются и оцениваются для проведения корректирующего действия или проведения повторной валидации. Обоснование необходимости корректирующего действия оформляется документально. Согласованные корректирующие действия осуществляются своевременно и эффективно.

3.

Персонал


 3.1. Квалификация персонала

3.10. На предприятии имеется достаточное количество персонала, имеющего соответствующее образование, подготовку и (или) практический опыт для осуществления производства промежуточной продукции и АФС, а также надзора за их производством.

3.11. Обязанности всего персонала, занятого в производстве промежуточной продукции и АФС, точно определяются и изложены в письменной форме.

3.12. Регулярно проводится обучение персонала с привлечением квалифицированных специалистов, по вопросам, связанным с конкретными операциями, выполняемыми сотрудником, а также с требованиями настоящего Стандарта, имеющими отношение к функциональным обязанностям сотрудника. Ведутся записи обучения, а эффективность обучения периодически оценивается.


 3.2. Гигиена персонала

3.20. Персонал соблюдает правила гигиены.

3.21. Персонал носит чистую, соответствующую его производственной деятельности одежду, которую периодически меняют. Для защиты промежуточной продукции и АФС от контаминации, используется дополнительная защитная одежда, закрывающая голову, лицо, руки и кисти рук.

3.22. Персонал избегает непосредственного контакта с промежуточной продукцией или АФС.

3.23. Курение, прием пищи, питье, жевание и хранение пищевых продуктов допускается только в специально предназначенных зонах, отделенных от производственных зон.

3.24. При наличии у сотрудников инфекционных заболеваний или открытых повреждений на незащищенных участках поверхности тела, их отстраняют от участия в работе, поскольку при этом качество АФС подвергается риску. Любого сотрудника с явными признаками заболевания или открытыми повреждениями кожи по результатам медицинского обследования или наблюдения отстраняют от работ, при выполнении которых состояние его здоровья оказывает неблагоприятное воздействие на качество АФС, до выздоровления или получения медицинского заключения о том, что сотрудник допущен к работе.


 3.3. Консультанты

3.30. Консультанты по вопросам производства и контроля промежуточной продукции или АФС имеют соответствующее образование, подготовку, практический опыт или любое их сочетание для того, чтобы консультировать по вопросам, для решения которых их пригласили.

3.31. Ведется учет консультантов с указанием личных данных, адреса проживания, квалификации и вида услуг, предоставляемых этими консультантами.

4.

Здания и помещения


 4.1. Проектирование и строительство

4.10. Здания и помещения, используемые при производстве промежуточной продукции и АФС, располагаются, проектируются и конструируются таким образом, чтобы обеспечить возможность их очистки, обслуживания и функционирования в соответствии с типом и стадией производства. Помещения проектируются таким образом, чтобы свести к минимуму возможную контаминацию. Если установлены спецификации в отношении микробиологических показателей промежуточной продукции или АФС, помещения проектируются таким образом, чтобы по возможности ограничить риск нежелательной микробной контаминации.

4.11. Здания и помещения планируются просторными для правильного расположения оборудования, хранения и перемещения материалов, чтобы предотвратить перепутывание и контаминацию.

4.12. Если оборудование обеспечивает надежную защиту материалов, то оно располагается вне помещения.

4.13. Перемещение материалов и передвижение персонала в здании и помещениях предусматривается таким образом, чтобы предотвратить перепутывание или контаминацию.

4.14. Определяются конкретные зоны или другие системы контроля для следующих операций:

- приемка, идентификация, отбор проб и карантин поступающих материалов до выдачи разрешения на использование или до отклонения;

- хранение промежуточной продукции и АФС в карантине до выдачи разрешения на выпуск или до отклонения;

- отбор проб промежуточной продукции и АФС;

- хранение отклоненных материалов до избавления от них;

- хранение материалов, которые разрешены к использованию;

- технологические операции;

- операции по упаковке и маркировке;

- проведение лабораторных анализов.

4.15. Предусматривается в достаточном количестве наличие необходимых помещений для подготовки персонала и туалетных комнат, в которых поддерживается чистота. К ним подводится горячая и холодная вода, имеется мыло или иное моющее средство, воздушные сушилки или одноразовые полотенца. Умывальники и туалетные комнаты отделяются от производственных зон, но легкодоступны. Предусматриваются помещения для переодевания и при необходимости - для принятия душа.

4.16. Лабораторные зоны и работы отделяются от производственных зон. Некоторые лабораторные зоны, в частности, зоны, используемые для контроля в процессе производства, допускается размещать в производственных зонах при условии, что операции технологического процесса не оказывают неблагоприятного влияния на точность лабораторных измерений, а лабораторные работы не оказывают неблагоприятного воздействия на технологический процесс, промежуточную продукцию или АФС.


 4.2. Инженерные системы

4.20. Все инженерные системы, которые влияют на качество продукции проходят квалификацию; их соответствующим образом контролируют. Если превышены допустимые пределы, предпринимаются соответствующие меры. Чертежи этих инженерных систем имеются в наличии.

4.21. При необходимости предусматриваются соответствующие системы вентиляции и фильтрации воздуха, а также вытяжные устройства. Эти системы проектируются и конструируются таким образом, чтобы свести к минимуму риск контаминации и перекрестной контаминации; они также снабжаются оборудованием для контроля давления воздуха, наличия микроорганизмов, запыленности, влажности и температуры, если это требуется для данной стадии производства. Особое внимание уделяется зонам, в которых АФС подвергаются воздействию производственной среды.

4.22. В производственных помещениях с рециркуляцией воздуха предусматриваются меры по предотвращению риска контаминации и перекрестной контаминации.

4.23. Стационарные трубопроводы надлежащим образом идентифицируются. Это достигается с помощью маркировки отдельных трубопроводов, соответствующей документации, систем компьютерного контроля или иными способами. Трубопроводы располагаются таким образом, чтобы избежать риска контаминации промежуточной продукции или АФС.

4.24. Стоки имеют соответствующие размеры и разрыв струи или, если это необходимо, устройство для предотвращения обратного потока.


 4.3. Вода

4.30. Подтверждается, что вода, используемая в производстве АФС, соответствует предполагаемому назначению.

4.31. Если нет других указаний, качество воды, используемой в производственном процессе, соответствует требованиям нормативных документов к воде питьевой.

4.32. Если для обеспечения качества АФС характеристик воды питьевой недостаточно и необходимы более жесткие требования к химическим и (или) микробиологическим характеристикам воды, разрабатываются соответствующие спецификации на воду по физическим и (или) химическим свойствам, общему числу микроорганизмов, недопустимым микроорганизмам и (или) содержанию эндотоксинов в воде.

4.33. Если производитель подвергает воду, используемую в производстве, специальной обработке для достижения определенного качества, то процесс обработки проходит валидацию и его контролируют с учетом установленных пределов.

4.34. Если производитель нестерильной АФС намеревается использовать свою продукцию для последующего производства стерильного лекарственного препарата или утверждает, что его продукция пригодна для получения стерильного лекарственного препарата, то воду, используемую на последних стадиях выделения и очистки, подвергают мониторингу и контролируют в отношении общего количества микроорганизмов, недопустимых микроорганизмов и эндотоксинов.


 4.4. Разделение зон

4.40. Производство продукции с высокой сенсибилизирующей активностью, такой как пенициллины или цефалоспорины, осуществляют в специально выделенных производственных зонах, которые включают помещения, оборудование для обработки воздуха и технологическое оборудование.

4.41. Специально выделенные производственные зоны предусматриваются также для веществ с инфицирующими свойствами, с высокой фармакологической активностью или токсичностью, такие как некоторые стероиды или цитотоксические противоопухолевые средства, за исключением тех случаев, когда установлены и осуществляются валидированные процедуры инактивации и (или) очистки.

4.42. Разрабатываются и вводятся в действие соответствующие меры для предотвращения перекрестной контаминации со стороны персонала, материалов и т.п., перемещающихся из одной выделенной зоны в другую.

4.43. Любые технологические операции, включая взвешивание, размол или упаковку, с высокотоксичными нефармацевтическими веществами, такими как гербициды и пестициды, не допускается проводить в тех же зданиях и (или) на том же оборудовании, которые используются для производства АФС. Работу с такими высокотоксичными нефармацевтическими веществами и их хранение осуществляют отдельно от АФС.  


 4.5. Освещение

4.50. Во всех зонах обеспечивается соответствующее освещение, для того, чтобы проводить очистку, техническое обслуживание и надлежащее выполнение операций.


 4.6. Стоки и отходы

4.60. Стоки, отходы и другие отработанные материалы внутри и снаружи зданий, а также на непосредственно прилегающей территории удаляются своевременно, обеспечивая безопасность и соблюдая санитарно-гигиенические нормы. Контейнеры для мусора и (или) сточные трубы четко маркируются.


 4.7. Санитарная обработка и техническое обслуживание

4.70. Здания, используемые при производстве промежуточной продукции и АФС, надлежащим образом обслуживаются, ремонтируются и содержатся в чистоте.

4.71. Разрабатываются письменные процедуры, в которых определяется ответственность за проведение санитарной обработки, приводятся графики проведения очистки, перечисляются методы, оборудование и материалы, используемые при очистке зданий и помещений.

4.72. При необходимости также разрабатываются письменные процедуры по использованию соответствующих средств против грызунов, инсектицидов, фунгицидов, фумигантов и средств очистки и дезинфекции, чтобы избежать контаминации оборудования, исходного сырья, упаковочных и маркировочных материалов, промежуточной продукции и АФС.

5.

Технологическое оборудование


 5.1. Проектирование и монтаж

5.10. Оборудование, используемое при производстве промежуточной продукции и АФС, имеет соответствующие конструкцию и размеры, располагается в соответствии со своим назначением и таким образом, чтобы персонал мог осуществлять очистку, при необходимости дезинфекцию и техническое обслуживание.

5.11. Принимаются меры, чтобы поверхности оборудования, контактирующие с сырьем, промежуточными продуктами или АФС, не влияли на качество промежуточных продуктов и АФС и не приводили к выходу показателей их качества за пределы допустимых значений, установленных в утвержденных спецификациях.

5.12. Технологическое оборудование используется только в пределах рабочих диапазонов, установленных при квалификации.

5.13. Основное оборудование и стационарные технологические линии, используемые в производстве промежуточной продукции или АФС, соответствующим образом идентифицируются.

5.14. Любые вещества, необходимые для функционирования оборудования, такие как смазки, жидкости для нагрева или хладагенты, не контактируют с промежуточной продукцией или АФС, чтобы не изменять их качество за пределы допустимых значений, установленных в утвержденных спецификациях. Проводится оценка любых отклонений от этого требования, чтобы убедиться, что отсутствует неблагоприятное воздействие этих материалов, влияющее на их пригодность для использования. При возможности используются смазки и масла, предназначенные для пищевой промышленности.

5.15. Во всех случаях, когда это применимо, используют закрытое или герметично закрывающееся оборудование. При использовании открытого оборудования или его открытии предпринимаются меры предосторожности, чтобы свести к минимуму риск контаминации.

5.16. В наличии имеются актуальный комплект чертежей используемого оборудования, а также критических систем обвязки.


 5.2. Техническое обслуживание и очистка оборудования

5.20. Профилактическое техническое обслуживание оборудования проводится в соответствии с утвержденными графиками и процедурами, в которых определена ответственность за их проведение.

5.21. Разрабатываются письменные инструкции по очистке оборудования и последующему получению разрешения на его использование при производстве промежуточной продукции и АФС. Процедуры очистки описываются достаточно подробно, чтобы операторы могли проводить очистку оборудования любого типа воспроизводимым и эффективным способом. Эти процедуры включают:

установление ответственности за очистку оборудования;

графики очистки, включая при необходимости графики санитарной обработки;

полное описание методов и материалов, включая приготовление моющих средств, используемых для очистки оборудования;

инструкции по разборке и сборке каждой при необходимости единицы оборудования для обеспечения надлежащей очистки;

инструкции по удалению маркировки предыдущей серии;

инструкции по защите чистого оборудования от контаминации перед его использованием;

порядок проверки чистоты оборудования непосредственно перед его использованием, если это практически осуществимо;

установление когда это применимо максимального промежутка времени между окончанием процесса и очисткой оборудования.

5.22. Оборудование и принадлежности очищают, хранят и при необходимости подвергают дезинфекции или стерилизуют для предотвращения контаминации или переноса материала, которые могут приводить к выходу показателей качества промежуточной продукции и АФС за пределы, установленные в спецификациях.

5.23. Для оборудования, предназначенного для непрерывного технологического процесса или для производства кампаниями последовательных серий одной и той же промежуточной продукции или одной и той же АФС, проводят очистку через определенные промежутки времени во избежание накопления и переноса контаминантов.

5.24. Оборудование, используемое для производства разных материалов, очищают в промежутках между их сменой во избежание перекрестной контаминации.

5.25. Устанавливаются и обосновываются критерии приемлемости в отношении остатков, а также выбора процедур очистки и моющих средств.

5.26. Оборудование соответствующим образом маркируется в отношении его содержимого и состояния чистоты.


 5.3. Калибровка

5.30. Калибровку контрольно-измерительного и аналитического оборудования, в том числе весов, приборов для мониторинга, имеющего критическое значение для обеспечения качества промежуточной продукции или АФС, проводят в соответствии с письменными инструкциями и установленным графиком.

5.31. Калибровку проводят с использованием стандартов, прослеживаемых до соответствующих сертифицированных стандартов, если таковые существуют.

5.32. Записи проведения калибровок сохраняются.

5.33. Обеспечивается доступность текущего статуса калибровки критического оборудования для его проверки.

5.34. Приборы, не соответствующие критериям калибровки, не используются.

5.35. Отклонения от утвержденных стандартов калибровки для критических приборов расследуются, чтобы определить, повлияло ли это на качество промежуточной продукции и АФС, произведенных с использованием данного оборудования после его последней успешной калибровки.


 5.4. Компьютеризированные системы

5.40. Компьютеризированные системы, относящиеся к GMP, подлежат валидации. Глубина и масштаб валидации зависят от многообразия, сложности и критичности применения компьютеризированных систем.

5.41. Надлежащие квалификация монтажа и квалификация функционирования демонстрируют пригодность компьютерного оборудования и программного обеспечения для выполнения поставленных задач.

5.42. Поставляемое на рынок программное обеспечение, которое было квалифицировано, не требует проведения испытаний того же уровня. Если существующая система не прошла валидацию во время установки, при наличии соответствующей документации проводят ретроспективную валидацию.

5.43. Компьютеризированные системы имеют достаточный уровень контроля для предотвращения несанкционированного доступа к данным или изменения данных. Предусматривается защита от потери данных, например, при выключении компьютера. Регистрируется информация о любых изменениях данных, о последнем вводе данных, о том, кем и когда они были сделаны.

5.44. Имеются письменные процедуры по эксплуатации и техническому обслуживанию компьютеризированных систем.

5.45. Если критические данные вводят вручную, предусматривается дополнительная проверка точности их введения. Такую проверку выполняет второй оператор или сама система.

5.46. Сбои в работе компьютеризированных систем, которые влияют на качество промежуточной продукции или АФС, на достоверность записей или результатов испытаний, оформляются документально и расследуются.

5.47. Изменения в компьютеризированных системах осуществляются в соответствии с процедурами внесения изменений, официально санкционируются, оформляются документально и тестируются. Сохраняются записи всех изменений, включая модификацию и усовершенствование компьютерного оборудования, программного обеспечения и других критических компонентов системы. Эти записи служат доказательством того, что система поддерживается в валидированном состоянии.

5.48. Если сбой или поломка системы приводит к постоянной потере записей, предусматривается система резервного копирования информации. Во всех компьютеризированных системах предусматриваются средства, обеспечивающие защиту данных.

5.49. В дополнение к компьютерной системе допускается запись данных и другим способом.

6.

Документация и записи


 6.1. Система документации и спецификации

6.10. Все документы, имеющие отношение к производству промежуточной продукции или АФС, составляются, проверяются, утверждаются и распространяются в соответствии с письменными процедурами. Эти документы оформляются как в письменном, так и в электронном виде.

6.11. Выдачу, пересмотр, замену или изъятие всей документации контролируют с сохранением сведений об их предыдущих версиях.

6.12. Систему хранения документов: отчетов о разработке, отчетов о масштабировании, отчетов о передаче технологий, отчетов о валидации процесса, записей обучения, записей производства, документов по контролю и записей реализации и других организуют с указанием сроков их хранения.

6.13. Записи производства, контроля и распределения хранят не менее 1 года после истечения срока годности серии. Записи, содержащие данные повторных испытаний АФС, хранят не менее 3 лет после полной реализации серии.

6.14. Записи выполняют несмываемыми чернилами в специально предусмотренных для этого местах сразу же после выполнения операций; обозначается лицо, сделавшее запись. Исправления в записях датируются и подписываются, они не препятствуют прочтению записи в ее первоначальном виде.

6.15. В течение периода хранения оригиналы или копии записей легкодоступны на предприятии, где осуществлялись работы, описанные в этих записях. Допускается также быстрое получение записей из других мест хранения с помощью электронных или других средств.

6.16. Спецификации, инструкции, процедуры и записи хранятся либо в оригинале, либо в виде копий, таких как фотокопии, микрофильмы, микрофиши или другие формы точного воспроизведения оригинальных записей. Если использовались методы уменьшения оригинала, например микрофильмирование, или электронные записи, то применяется соответствующее считывающее оборудование, а также средства для изготовления печатных копий.

6.17. Необходимо разработать и документально оформить спецификации на исходное сырье, промежуточную продукцию, АФС и материалы для маркировки и упаковки. В случае, если вспомогательные материалы, прокладки или другие материалы, используемые в ходе производства промежуточной продукции или АФС, являются критическими для качества, то дополнительно разрабатываются спецификации на эти вспомогательные материалы. Устанавливаются и оформляются документально критерии приемлемости для контроля в процессе производства.

6.18. Если используются электронные подписи на документах, то они идентифицируются и защищаются.


 6.2. Записи очистки и использования оборудования

6.20. В записях использования, очистки, санитарной обработки и (или) стерилизации, а также технического обслуживания основного оборудования указываются дата, при необходимости время, наименование продукции, номер каждой серии произведенной на этом оборудовании продукции, а также лицо, которое проводило очистку и техническое обслуживание.

6.21. Не требуется составление отдельных записей очистки и использования оборудования в случае, если оно специально предназначено для производства одного наименования промежуточного продукта или АФС. Серии этого промежуточного продукта или АФС производятся в прослеживаемой последовательности. В случаях использования специально предназначенного оборудования записи его очистки, технического обслуживания и эксплуатации являются либо частью досье на серию, либо отдельным документом.


 6.3. Записи на исходное сырье, промежуточные продукты, материалы для маркировки и упаковки АФС

6.30. Записи на исходное сырье, промежуточные продукты, материалы для маркировки и упаковки АФС, содержат следующие данные:

наименование производителя, идентификацию и количество каждой поставки каждой серии исходного сырья, промежуточной продукции или материалов для маркировки или упаковки АФС; наименование поставщика; контрольный номер (номера) поставщика (если известен) или другой идентификационный номер; номер, присвоенный при приемке, и дата приемки;

результаты проведенных испытаний или проверок и сделанные на их основании выводы;

записи, в которых прослеживается использование исходного сырья и материалов;

документация по оценке и проверке материалов для маркировки и упаковки АФС на соответствие установленным спецификациям;

окончательное решение относительно отклоненного исходного сырья, промежуточной продукции или материалов для маркировки и упаковки АФС.

6.31. Утвержденные образцы этикеток хранятся для сравнения с ними выпускаемых этикеток.


 6.4. Основные технологические инструкции

6.40. Для обеспечения однородности от серии к серии разрабатываются основные технологические инструкции для каждого вида промежуточной продукции и АФС, подписанные и датированные одним лицом, а также независимо проверенные, подписанные и датированные лицом из отдела качества.

Информация, содержащаяся в основных технологических инструкциях, включается в промышленный регламент.

6.41. Основные технологические инструкции включают:

наименование выпускаемой промежуточной продукции или АФС и стадии технологического процесса, а также, если применимо, соответствующий код документа;

полный перечень исходного сырья и промежуточной продукции с указанием наименований или кодов, достаточно специфичных для того, чтобы провести идентификацию и определить любые специальные показатели качества;

точное указание количества или соотношение каждого наименования используемого сырья или промежуточной продукции с указанием единиц измерения. Если такое количество не является фиксированным, то приводится расчет для каждого размера серии или режима технологического процесса. Приводятся отклонения от указанных количеств, если они обоснованы;

место осуществления технологического процесса и основное технологическое оборудование, которое при этом используется;

подробные технологические действия, в том числе:

последовательность, которую необходимо соблюдать;

используемые диапазоны параметров процесса;

указания по отбору проб и контролю в процессе производства с указанием критериев приемлемости, когда это необходимо;

предельные сроки завершения отдельных стадий технологического процесса и (или) всего процесса в целом, когда это необходимо;

ожидаемые диапазоны выхода продукции на соответствующих стадиях процесса или в определенное время;

особые указания и меры предосторожности, которые следует соблюдать, или соответствующие перекрестные ссылки на них, когда это необходимо;

указания по хранению промежуточной продукции или АФС для обеспечения их пригодности к использованию, включая материалы для маркировки и упаковки, а также особые условия хранения с указанием сроков, когда это целесообразно.


 6.5. Записи по производству и контролю качества серии или досье на серию

6.50. Для каждого промежуточного продукта и АФС ведутся записи по производству и контролю качества, которые собираются в досье на серию продукции, включающее в себя полную информацию о производстве и контроле качества каждой серии. Выдаваемая форма для внесения записей по производству соответствует технологической инструкции и является актуальной версией. Если форма для внесения записей по производству серии составлена на основании отдельной части технологической инструкции, то такой документ содержит ссылку на используемую действующую технологическую инструкцию.

6.51. Такие формы для записей нумеруются с указанием конкретного номера серии или идентификационного номера, датируются и подписываются при выдаче. При непрерывном производстве код продукции, а также дата и время выпуска служат однозначными идентификаторами до присвоения окончательного номера серии.

6.52. В записях по производству и контролю или досье на серию продукции после завершения каждой важной технологической стадии указывают:

дату и, если необходимо, время;

основное используемое оборудование;

специфическую идентификацию каждой серии, включая массу, единицы измерения, номера серий исходного сырья, промежуточной продукции или любых материалов, прошедших повторную обработку в ходе производства;

зарегистрированные фактические результаты критических параметров процесса;

данные о любых проведенных отборах проб;

подписи лиц, выполнявших каждую критическую стадию при работе, а также осуществлявших непосредственный надзор или проверку;

результаты испытаний в процессе производства и лабораторных испытаний;

фактический выход на соответствующих стадиях или в определенное время;

описание упаковки и маркировки для промежуточной продукции или АФС;

образец этикетки для АФС или промежуточной продукции, если они произведены для продажи;

любое замеченное отклонение, его оценку, информацию о проведенном расследовании (при необходимости) или ссылку на такое расследование, если соответствующие документы хранят отдельно;

результаты контроля при выдаче разрешения на выпуск.

6.53. Разрабатываются письменные процедуры, которые соблюдают при расследовании критических отклонений или при несоответствии серий промежуточной продукции или АФС их спецификациям. Такое расследование распространяется и на другие серии, к которым могли бы иметь отношение данные несоответствия или отклонения.


 6.6. Записи лабораторного контроля

6.60. Записи лабораторного контроля включают полную информацию о данных, полученных в ходе испытаний, проведенных для подтверждения соответствия установленным спецификациям и стандартам, включая исследования и количественные определения, а именно:

описание образцов, полученных для проведения испытания, включая название исходного сырья или источника, номер серии или другой характерный код, дату отбора пробы и, где применимо, количество образца, представленного для проведения испытаний, и дату его получения;

описание каждого используемого метода испытаний или ссылку на такой метод;

указание массы образца или других единиц измерения для образца, используемого для каждого испытания, в соответствии с описанным методом; данные о приготовлении и испытании стандартных образцов, реактивов и стандартных растворов или соответствующие перекрестные ссылки;

полные записи всех исходных данных, получаемых в ходе каждого испытания, в дополнение к графикам, таблицам и спектрам, полученным с помощью лабораторных приборов, надлежащим образом идентифицированные для конкретного вещества и серии, подвергаемых испытанию;

записи всех расчетов, выполненных в связи с проведением испытания, включая, например, единицы измерения, коэффициенты пересчета и факторы эквивалентности;

изложение результатов испытаний и их соответствия установленным критериям приемлемости;

подпись лица, проводившего каждое испытание, и дата (даты) их проведения;

дату и подпись второго лица, свидетельствующую, что оригиналы записей были проверены в отношении точности, полноты и соответствия установленным стандартам.

6.61. Следует также вести полные записи с указанием:

любых изменений установленных аналитических методик;

периодической калибровки лабораторного оборудования, аппаратов, средств измерений и регистрирующих устройств;

всех испытаний АФС на стабильность;

расследования отклонений результатов от спецификаций.


 6.7. Обзор записей по производству и контролю качества серии или досье на серию

6.70. Для определения соответствия промежуточной продукции или АФС установленным спецификациям перед выдачей разрешения на выпуск серии или перед ее реализацией разрабатывают письменные процедуры, которым следуют при обзоре и утверждении записей по производству и лабораторному контролю серий, включая упаковку и маркировку.

6.71. Записи по производству серий и лабораторному контролю критических стадий процесса подлежат проверке и подтверждению отделом (отделами) качества перед выдачей разрешения на выпуск или перед реализацией каждой серии АФС. Записи по производству и лабораторному контролю для некритических стадий процесса проверяются квалифицированным персоналом производственного отдела или других подразделений в соответствии с процедурами, утвержденными отделом (отделами) качества.

6.72. Все отклонения, отчеты о расследованиях и отклонениях результатов от спецификаций оцениваются в процессе обзора записей по производству и контролю серии или досье на серию перед выдачей разрешения на выпуск этой серии.

6.73. Отдел (отделы) качества передают производственному отделу обязанности и полномочия в отношении выдачи разрешения на использование промежуточной продукции за исключением тех случаев, когда продукция предназначена для поставки за пределы сферы контроля производителя.

7.

Работа с материалами


 7.1. Общий контроль

7.10. Ведутся письменные процедуры, описывающие приемку, идентификацию, помещение в карантин, хранение, обращение, отбор проб, проведение испытаний, а также одобрение или отклонение материалов.

7.11. Производители промежуточной продукции и (или) АФС имеют систему оценки поставщиков материалов, критического для качества.

7.12. Поставки материалов осуществляются поставщиками, утвержденными отделом(ами) качества, в соответствии с согласованными спецификациями.

7.13. Если поставщик критических материалов не является его производителем, то производитель промежуточной продукции и (или) АФС знает название и адрес производителя этих материалов.

7.14. Замену поставщика критических материалов проводят в соответствии с разделом 13 части II настоящего Стандарта.


 7.2. Приемка и карантин

7.20. При получении и перед приемкой каждый контейнер с материалами или группу контейнеров обследуют визуально на правильность маркировки, включая соответствие названия, используемого поставщиком и заказчиком, если они отличаются и наличие повреждений контейнера, поврежденных пломб, свидетельств постороннего вмешательства или контаминации. Материалы содержат в карантине от отбора проб, проверки или проведения испытаний и до получения разрешения на его использование.

7.21. До смешивания поступивших материалов с имеющимися запасами их обозначают как соответствующие требованиям, прошедшие необходимые испытания, если применимо, и разрешенные для использования. Разрабатывают процедуры по предотвращению ошибочной выгрузки поступивших материалов в имеющийся запас.

7.22. В целях исключения возможности перекрестной контаминации поставки ангро, если она осуществляется в емкостях, не предназначенных специально для нее, используются одно или несколько следующих доказательств:

наличие документа, подтверждающего очистку;

испытание на наличие следов примесей;

аудит поставщика.

7.23. Большие емкости для хранения и обслуживающие их трубопроводы, линии наполнения и разгрузки имеют соответствующую маркировку.

7.24. Каждый контейнер или группу контейнеров с материалами идентифицируют с помощью характерного кода, номера серии или номера, присвоенного при приемке. Этот номер используют при регистрации местонахождения каждой серии. Имеется система идентификации статуса каждой серии.


 7.3. Отбор проб и проведение испытаний материалов, поступивших для производства

7.30. Для подтверждения подлинности каждой серии материалов, за исключением материалов, указанных в пункте 7.32, проводят хотя бы одно испытание. Если производитель имеет систему оценки поставщиков, то вместо проведения других испытаний используют сертификат анализа поставщика.

7.31. Процедура утверждения поставщика включает оценку способности производителя постоянно поставлять материалы, соответствующие спецификациям, например, данные о качестве предыдущих поставок. Прежде чем сократить объем испытаний при входном контроле, проводят полный анализ, как минимум, трех серий. Полный анализ проводят через определенные промежутки времени и сравнивают его результаты с данными сертификата анализа поставщика. Достоверность данных сертификатов анализа проверяется регулярно.

7.32. Не требуется проведение контроля технологических добавок, опасного или высокотоксичного сырья, других специальных материалов или материалов, передаваемых в другое подразделение под контролем заказчика, при наличии сертификата анализа производителя, подтверждающего соответствие этих материалов установленным требованиям. Идентификацию этих материалов проводят путем визуальной проверки контейнеров, этикеток и регистрации номеров серий. Отсутствие контроля таких материалов на месте обосновывается и оформляется документально.

7.33. Достигается репрезентативность проб для серии материалов, из которой они отобраны. В методиках отбора проб устанавливается число контейнеров, из которых отбираются пробы, и та часть контейнера, откуда берется проба, а также количество материалов, которое отбирается из каждого контейнера. Число контейнеров для отбора проб и размер пробы указываются в плане отбора проб, в котором учитывается критичность материалов, изменчивость свойств материалов, предшествующий опыт работы с поставщиком в отношении качества, а также количество, необходимое для анализа.

7.34. Отбор проб проводят в определенных местах и в соответствии с инструкциями, предназначенными для предотвращения контаминации отобранной пробы и других материалов.

7.35. Контейнеры, из которых отбирают пробы, открывают осторожно и немедленно закрывают после отбора пробы. Их маркируют для указания факта отбора пробы.


 7.4. Хранение

7.40. Обращение с материалами и их хранение осуществляется таким образом, чтобы предотвратить их разложение, контаминацию и перекрестную контаминацию.

7.41. Материалы, хранящиеся в фибровых барабанах, мешках или ящиках, не размещают на полу и располагают таким образом, чтобы дать возможность при необходимости провести очистку и осмотр.

7.42. Материалы хранят при условиях и в течение периода, которые не оказывают неблагоприятного воздействия на их качество; необходимо следить, чтобы материалы, поступившие первыми, были использованы в первую очередь.

7.43. Некоторые материалы в соответствующих контейнерах хранятся вне помещений при условии, что идентифицирующие этикетки остаются разборчивыми, а контейнеры надлежащим образом очищают перед вскрытием и использованием.

7.44. Отклоненные материалы маркируются и находятся под контролем в карантине, чтобы предотвратить их несанкционированное использование в производстве.


 7.5. Повторная оценка

7.50. По мере необходимости материалы подвергают повторной оценке, для того чтобы определить их пригодность для использования.

8.

Технологический процесс и контроль в процессе производства


 8.1. Технологические операции

8.10. Исходное сырье для производства промежуточной продукции и АФС взвешивают или отмеривают в соответствующих условиях, не оказывающих влияния на его пригодность для использования. Для весов и устройств для измерения объема достигается точность, приемлемая для предполагаемого использования.

8.11. Если исходное сырье делят на несколько порций для последующего использования в технологических операциях, соответствующий по объему контейнер, в который поступает исходное сырье, маркируется таким образом, чтобы была в наличии следующая информация:

название исходного сырья и (или) его код;

номер, присвоенный при приемке, или контрольный номер;

масса или объем исходного сырья в новом контейнере;

при необходимости дата проведения повторной оценки или повторных испытаний.

8.12. Устанавливается наблюдение за критическими операциями взвешивания, отмеривания или разделения, удостоверяется выполнение указанных операций либо подвергается эквивалентному контролю. Перед использованием исходного сырья производственный персонал убеждается в том, что оно действительно является тем сырьем, которое указано в форме для записи по производству серии для данной промежуточной продукции или АФС.

8.13. Устанавливается наблюдение за любыми другими критическими технологическими операциями или они подвергаются эквивалентному контролю.

8.14. На определенных стадиях технологического процесса фактические выходы сопоставляют с ожидаемыми. Ожидаемые выходы и соответствующие пределы определяют на основании данных проведенных ранее лабораторных, опытных или промышленных испытаний. Причины отклонений от ожидаемого выхода, связанные с критическими стадиями процесса, расследуются, чтобы определить их влияние или возможное влияние на качество соответствующих серий.

8.15. Любое отклонение оформляется документально и объясняется. Любое критическое отклонение расследуется.

8.16. Технологический статус основных единиц оборудования указывается либо на конкретных единицах оборудования, либо в соответствующей документации, либо с использованием систем компьютерного контроля, либо с помощью альтернативных методов.

8.17. Материалы, предназначенные для повторной обработки или переработки, надлежащим образом контролируются для предотвращения несанкционированного использования.


 8.2. Ограничение времени выполнения операций

8.20. Если в технологической инструкции установлены ограничения времени, они соблюдаются для обеспечения качества промежуточной продукции и АФС. Отклонения от этих ограничений оформляют документально и проводят их оценку. Такие ограничения не требуются при проведении технологического процесса до достижения установленных значений параметров, поскольку завершение реакций или стадий процесса определяется посредством отбора проб и испытаний в процессе производства.

8.21. Промежуточную продукцию, предназначенную для дальнейшей обработки, хранят при определенных условиях, чтобы обеспечить ее пригодность для дальнейшего использования.


 8.3. Отбор проб и контроль в процессе производства

8.30. Разрабатываются письменные инструкции мониторинга процесса и контроля выполнения тех стадий процесса, которые являются причиной непостоянства показателей качества промежуточной продукции и АФС. Порядок проведения контроля в процессе производства и соответствующие критерии приемлемости определяются на основании информации, полученной на стадии разработки, или на основании предшествующего опыта производства.

8.31. Критерии приемлемости, тип и объем испытаний зависят от природы выпускаемых промежуточной продукции и АФС, реакции или стадии процесса и степени влияния технологического процесса на непостоянство качества продукции. На начальных стадиях процесса проводят менее жесткий контроль, тогда как на более поздних стадиях процесса проводят более жесткий контроль.

8.32. Критические этапы контроля в процессе производства и мониторинг критических процессов, включая точки и методы контроля, излагаются в письменном виде и утверждаются отделом качества.

8.33. Контроль в процессе производства осуществляется квалифицированным производственным персоналом, корректировка процесса осуществляется без предварительной санкции отдела качества, если она проводится в заранее установленных пределах, утвержденных отделом качества. Все испытания и их результаты полностью оформляются документально как часть записей на серию или досье на серию.

8.34. Методы отбора проб для материалов, находящихся в процессе производства, промежуточной продукции и АФС, приводятся в письменных инструкциях. Планы отбора проб и методики базируются на научно обоснованном порядке отбора проб.

8.35. Отбор проб в процессе производства осуществляют с использованием процедур, предусматривающих предотвращение контаминации отобранного материала и другой промежуточной продукции или АФС. Для обеспечения сохранения целостности образцов после отбора разрабатывают соответствующие процедуры.

8.36. При проведении испытаний в процессе производства, которые осуществляют с целью мониторинга и (или) корректировки процесса не требуется расследовать случаи несоответствия спецификациям.


 8.4. Смешивание серий промежуточной продукции или АФС

8.40. В части II настоящего Стандарта смешивание определяется как процесс объединения веществ в рамках одной спецификации для получения однородной промежуточной продукции или АФС. Смешивание в процессе производства частей одной и той же серии или объединение частей различных серий для последующей обработки считается частью технологического процесса и не рассматривается как смешивание.

8.41. Смешивание серий, не отвечающих требованиям спецификаций, с другими сериями с целью обеспечения соответствия спецификациям является недопустимым. Каждая серия, входящая в состав смеси, производится по установленной технологии, индивидуально испытывается и соответствует установленным спецификациям перед смешиванием.

8.42. Операции смешивания приемлемы, в частности, для:

смешивания небольших серий для увеличения размера серии;

смешивания остатков, то есть относительно небольших количеств выделенного вещества серий одной и той же промежуточной продукции или одной и той же АФС для получения единой серии.

8.43. Процессы смешивания надлежащим образом контролируются и оформляются документально. Полученную в результате смешивания серию, где применимо, подвергают испытаниям на соответствие установленным спецификациям.

8.44. Необходимо, чтобы записи, относящиеся к серии (досье на серию), отражающие смешивание, обеспечивали возможность обратного прослеживания отдельных серий, из которых сделана смесь.

8.45. В тех случаях, когда физические характеристики АФС являются критическими, например, АФС, предназначенные для получения твердых лекарственных форм или суспензий для приема внутрь, операции смешивания следует валидировать, чтобы продемонстрировать однородность объединенной серии. Валидация включает проведение испытаний критических характеристик, например, распределения частиц по размерам, насыпной плотности и плотности при уплотнении, на которые оказывает влияние процесс смешивания.

8.46. Если смешивание оказывает отрицательное воздействие на стабильность, проводят испытания стабильности окончательных серий, полученных в результате смешивания.

8.47. Дату окончания срока годности или дату проведения повторных испытаний серии, полученной в результате смешивания, определяют на основании даты производства самых старых остатков или самой старой серии в смеси.


 8.5. Контроль контаминации

8.50. Остатки веществ вносятся в последующие серии той же промежуточной продукции или АФС при условии соответствующего контроля. Это относится к остаткам, налипшим на стенку измельчителя, слою влажных кристаллов, оставшихся на стенках бака центрифуги после разгрузки, и остаткам, образовавшимся в результате неполной выгрузки жидкостей или кристаллов из рабочей емкости при переносе вещества на следующую стадию процесса. Такое внесение не влечет за собой переноса продуктов разложения или микробной контаминации, которые отрицательно влияют на установленный профиль примесей АФС.

8.51. Технологические операции проводятся таким образом, чтобы предотвратить контаминацию промежуточной продукции или АФС другими веществами.

8.52. С целью предотвращения контаминации соблюдаются особые меры предосторожности при работе с АФС после ее очистки.

9.

Упаковка и идентифицирующая маркировка АФС и промежуточной продукции


 9.1. Общие требования

9.10. Имеются письменные процедуры, в которых описаны приемка, идентификация, помещение в карантин, отбор проб, исследование и (или) испытание и выдача разрешения на использование материалов для упаковки и маркировки, а также обращение с ними.

9.11. Материалы для упаковки и маркировки соответствуют установленным спецификациям. Те из них, которые не соответствуют таким спецификациям, отклоняются для предотвращения их использования при выполнении операций, для которых они непригодны.

9.12. Ведутся записи для каждой поставки этикеток и упаковочных материалов с указанием данных об их приемке, проверке или испытании, а также об их принятии или отклонении.


 9.2. Упаковочные материалы

9.20. Контейнеры или упаковки обеспечивают надлежащую защиту от порчи или контаминации промежуточной продукции или АФС во время транспортирования и хранения в рекомендуемых условиях.

9.21. Чистые контейнеры или упаковки, если этого требует характер промежуточной продукции или АФС, подвергаются санитарной обработке для обеспечения их пригодности для использования по назначению. Такие контейнеры или упаковки не обладают химической активностью, абсорбирующими свойствами и не служат источником посторонних примесей, чтобы не вызывать изменений качества промежуточной продукции или АФС сверх пределов, установленных в спецификации.

9.22. Если контейнеры или упаковки предназначены для повторного использования, они очищаются в соответствии с письменными инструкциями, а все предыдущие этикетки удаляются или стираются.


 9.3. Выдача этикеток и контроль

9.30. Доступ в зоны хранения этикеток разрешается только лицам, имеющим соответствующие полномочия.

9.31. Применяются процедуры сопоставления количества выданных, использованных и возвращенных этикеток, чтобы оценить расхождения между количеством маркированных упаковок и количеством выданных этикеток. Факты расхождения расследуются, а полученные результаты утверждаются отделом (отделами) качества.

9.32. Все неиспользованные этикетки с номерами серий или другой печатной информацией, относящейся к этим сериям, уничтожаются. Возвращенные этикетки содержатся и хранятся таким образом, чтобы предотвратить перепутывание и обеспечить надлежащую идентификацию.

9.33. Устаревшие этикетки и этикетки с просроченными датами уничтожаются.

9.34. Оборудование, используемое для печатания этикеток при операциях упаковки, контролируются в целях обеспечения соответствия всех оттисков печатному тексту, указанному в записях по производству серии.

9.35. Отпечатанные этикетки, выдаваемые для определенной серии, тщательно проверяются в отношении их подлинности и соответствия спецификациям, приведенным в основных записях производства. Результаты такой проверки оформляются документально.

9.36. Образец отпечатанной этикетки, соответствующий использованным этикеткам, включают в записи по производству серии.


 9.4. Операции по упаковке и маркировке

9.40. В наличии имеются документально оформленные инструкции, предназначенные для обеспечения правильного использования упаковочных материалов и этикеток.

9.41. В операциях по маркировке предусматривается предотвращение перепутывания. Предпринимается физическое или пространственное разделение работ, связанных с разной промежуточной продукцией или АФС.

9.42. Этикетки, используемые для маркировки наружной поверхности контейнеров с промежуточной продукцией или АФС, содержат название или идентификационный код, номер серии продукции и условия хранения, если такая информация является критической для обеспечения качества промежуточной продукции или АФС.

9.43. Если промежуточная продукция или АФС предназначены для транспортирования за пределы сферы контроля системы управления материалами производителя, то на этикетке указывается также название и адрес производителя, количество содержимого, особые условия транспортирования и любые специальные узаконенные требования. Для промежуточной продукции и АФС, которые имеют установленный срок годности, на этикетке и в сертификате анализа указывается дата истечения срока годности. Для промежуточной продукции и АФС, для которых установлена дата повторных испытаний, эту дату указывают на этикетке и (или) в сертификате анализа.

9.44. Помещения и оборудование для упаковки и маркировки проверяются непосредственно перед их использованием, для того чтобы убедиться, что удалены все материалы, которые не нужны для следующей операции упаковки. Такая проверка оформляется документально в записях по производству серии, в журналах по использованию помещений и эксплуатации оборудования или отражается в другой системе документального оформления.

9.45. Упакованную и маркированную промежуточную продукцию или АФС проверяют, чтобы убедиться, что первичная и вторичная упаковка для серии имеет правильную маркировку. Эта проверка является частью операции по упаковке. Результаты такой проверки отражаются в записях по производству серии или в документах по контролю.

9.46. Упаковки с промежуточной продукцией или АФС, подлежащие транспортированию за пределы сферы контроля производителя, пломбируют таким образом, чтобы в случае нарушения или отсутствия пломбы получатель мог обратить внимание на возможность изменения содержимого.

10.

Хранение и реализация


 10.1. Хранение на складе

10.10. Для хранения всех материалов при соответствующих условиях, например, контролируемые температура и влажность, когда это необходимо предусматриваются помещения и технические средства. Ведутся записи параметров эти

х условий, если они являются критическими для сохранения свойств материалов.

10.11. Если не имеется другой системы для предотвращения непреднамеренного или несанкционированного использования находящихся в карантине, отклоненных, возвращенных или отозванных материалов, то выделяются отдельные зоны для временного хранения указанных материалов до принятия решения об их использовании.


 10.2. Реализация

10.20. Реализация АФС и промежуточных продуктов третьим сторонам допускается только после выдачи разрешения отдела (отделов) качества на их выпуски подтверждения соответствия серии Уполномоченным лицом. АФС и промежуточная продукция в статусе карантина передаются в другое подразделение, находящееся в сфере контроля производителя, если это разрешено отделом (отделами) качества и при наличии соответствующего контроля и документации.

10.21. Условия транспортирования АФС и промежуточной продукции не оказывают отрицательного воздействия на их качество.

10.22. Особые условия транспортирования или хранения АФС или промежуточной продукции указываются на этикетке.

10.23. Производитель убеждается в том, что подрядчик, ответственный за перевозку АФС или промежуточной продукции, осведомлен о соответствующих условиях транспортирования и хранения и соблюдает их.

10.24. Имеется система, позволяющая быстро установить пути реализации каждой серии промежуточной продукции и (или) АФС, что дает возможность их отзыва.

11.

Лабораторный контроль


 11.1. Общий контроль

11.10. Независимый отдел качества имеет в своем распоряжении соответствующие лабораторные помещения и оборудование.

11.11. В наличии имеются письменные инструкции, описывающие отбор проб, проведение испытаний, одобрение или отклонение материалов, а также документальное оформление и хранение лабораторных данных. Ведение лабораторных записей соответствует требованиям пункта 6.6. части II настоящего Стандарта.

11.12. Все спецификации, планы отбора проб и методики испытаний научно обоснованы и пригодны для гарантии того, что исходное сырье, промежуточная продукция, АФС, этикетки и упаковочные материалы соответствуют установленным стандартам качества и (или) чистоты. Спецификации и методики испытаний соответствуют требованиям регистрационного досье. Спецификации регистрационного досье допускается дополнять спецификациями. Спецификации, планы отбора проб и методики испытаний, включая вносимые в эти документы изменения, составляются соответствующим подразделением, проверяются и утверждаются отделом (отделами) качества.

11.13. Для АФС разрабатываются надлежащие спецификации, соответствующие принятым стандартам и согласующиеся с процессом производства. Спецификации включают контроль примесей. Если имеется спецификация для АФС в отношении микробиологической чистоты, то для общего количества микроорганизмов и при указании недопустимых микроорганизмов устанавливаются пределы, требующие принятия мер, и эти требования соблюдаются. Если имеется спецификация для АФС в отношении содержания эндотоксинов, то устанавливаются соответствующие пределы, требующие принятия мер, и эти требования соблюдаются.

11.14. Все процедуры лабораторного контроля проводятся в соответствии с утвержденными инструкциями и оформляются в письменном виде во время выполнения. Любые отклонения от вышеуказанных процедур оформляются документально и объясняются.

11.15. Любые полученные данные о несоответствии спецификации расследуются и документально оформляются согласно установленной процедуре. В соответствии с этой процедурой данные анализируются, дается оценка того, имеются ли существенные проблемы, определяются необходимые корректирующие действия и делаются соответствующие выводы. Любой повторный отбор проб и (или) проведение повторных испытаний после получения результатов несоответствия спецификации выполняются согласно письменной процедуре.

11.16. Реактивы и стандартные растворы готовятся и маркируются в соответствии с письменными инструкциями. На посуде с аналитическими реактивами или стандартными растворами, если это целесообразно указывается дата, до которой они могут использоваться: "использовать до".

11.17. При производстве АФС при необходимости имеются первичные стандартные образцы. Источник каждого первичного стандартного образца фиксируется в документации. Ведутся записи хранения каждого первичного стандартного образца и его использования в соответствии с рекомендациями поставщика. Первичные стандартные образцы, полученные из официально признанных источников и хранящиеся в соответствии с рекомендациями поставщика, используются без проведения их испытаний.

11.18. При отсутствии первичного стандартного образца у официально признанного источника разрабатывается "внутренний" первичный стандартный образец. Для достоверного установления подлинности и чистоты такого первичного стандартного образца следует провести надлежащие испытания. Необходимо сохранять соответствующую документацию проведения этих испытаний.

11.19. Вторичные стандартные образцы готовятся, идентифицируются, испытываются, утверждаются и хранятся надлежащим образом. Перед первым использованием определяют пригодность каждой серии вторичного стандартного образца путем сравнения с первичным стандартным образцом. Каждую серию вторичного стандартного образца периодически подвергают повторной квалификации в соответствии с письменным протоколом.


 11.2. Испытания промежуточных продуктов и АФС

11.20. Для каждой серии промежуточной продукции и АФС проводятся необходимые лабораторные испытания с целью подтверждения соответствия спецификациям.

11.21. Для каждого АФС устанавливается профиль примесей, описывающий идентифицированные и не идентифицированные примеси, присутствующие в типичной серии, полученной в результате определенного контролируемого технологического процесса. Профиль примесей включает идентификацию или какую-либо качественную аналитическую характеристику, пределы содержания каждой обнаруживаемой примеси и классификацию каждой идентифицированной примеси. Профиль примесей зависит от особенностей технологического процесса и происхождения АФС. Нет необходимости определять профиль примесей для АФС растительного или животного происхождения. Вопросы, связанные с биотехнологией, регулируются соответствующими нормативными правовыми актами.

11.22. Профиль примесей через определенные промежутки времени сравнивают с профилем примесей, приведенным в регистрационных документах, или с ранее полученными данными, чтобы обнаружить изменения в АФС, являющиеся результатом изменений сырья, параметров работы оборудования или технологического процесса.

11.23. Проводятся соответствующие микробиологические испытания для каждой серии промежуточной продукции и АФС, если их микробиологическая чистота нормируется.


 11.3. Валидация аналитических методик указана в разделе 12 части II настоящего Стандарта.


 11.4. Сертификаты анализа

11.40. Для каждой серии промежуточной продукции или АФС выдается оригинал сертификата анализа при его запросе.

11.41. Сертификат анализа содержит информацию о названии промежуточной продукции или АФС, включая при необходимости сорт, номер серии и дату выпуска. Если для промежуточной продукции или АФС установлена дата истечения срока годности, эту дату следует указывать на этикетке и в сертификате анализа. Если для промежуточной продукции или АФС установлена дата повторного испытания, то эту дату указывают на этикетке и (или) в сертификате анализа.

11.42. В сертификате приводится перечень всех испытаний, проведенных в соответствии с фармакопейными требованиями или требованиями потребителя, включая допустимые пределы, а также полученные числовые результаты, если результаты испытаний таковыми являются.

11.43. Сертификат датируется и подписывается правомочным персоналом отдела (отделов) качества; содержит наименование, адрес и номер телефона первоначального производителя. Если анализ был проведен предприятием по переупаковке или повторной обработке, в сертификате анализа указывается его наименование, адрес, номер телефона и дается ссылка на наименование первоначального производителя.

11.44. Если предприятием по переупаковке или повторной обработке, поставщиками или лицами, действующими от их имени, выдаются новые сертификаты, то в них указывается название, адрес и номер телефона лаборатории, проводившей анализы. Такие сертификаты также содержат ссылку на наименование и адрес первоначального производителя и на первоначальный сертификат серии, копия которого прилагается.


 11.5. Контроль стабильности АФС

11.50. Разрабатывается документально оформленная программа продолжающихся испытаний, предназначенная для контроля стабильности характеристик АФС; полученные результаты используют для подтверждения надлежащих условий хранения и дат проведения повторных испытаний или истечения срока годности.

11.51. Методики испытаний, используемые при исследовании стабильности, проходят валидацию и позволяют получать необходимые данные о стабильности.

11.52. Образцы для испытания на стабильность хранят в контейнерах, упаковках, моделирующих коммерческий контейнер.

11.53. В программу мониторинга стабильности для подтверждения дат проведения повторных испытаний или истечения срока годности включаются первые три реализуемые производственные серии. Однако если данные предварительного исследования свидетельствуют, что АФС может сохранять стабильность, по крайней мере, в течение двух лет - используют менее трех серий.

11.54. После этого в программу продолжающихся испытаний стабильности включают, как минимум, одну произведенную серию АФС в год, за исключением тех случаев, когда производственные серии в данном году не выпускались и, по крайней мере, ежегодно проводят ее испытания для подтверждения стабильности.

11.55. Для АФС с короткими сроками хранения испытания проводят чаще. Если имеются данные, подтверждающие, что стабильность АФС сохраняется, то рассматривается вопрос об удлинении периодов между испытаниями.

11.56. Необходимо, чтобы условия хранения при испытаниях на стабильность соответствовали нормативным правовым актам в отношении стабильности.


 11.6. Даты истечения срока годности и проведения повторных испытаний

11.60. Если промежуточная продукция предназначена для передачи за пределы сферы контроля системы управления материалами производителя и для нее определена дата истечения срока годности или проведения повторных испытаний, то в наличии имеется информация, подтверждающая ее стабильность.

11.61. Даты истечения срока годности или проведения повторных испытаний АФС основываются на результатах оценки данных, полученных при изучении стабильности. Общепринятой практикой является использование даты проведения повторных испытаний, а не даты истечения срока годности.

11.62. Предварительные даты истечения срока годности или проведения повторных испытаний АФС основываются на результатах, полученных для опытных серий, если:

1) для опытных серий используются способ производства и процедуры, моделирующие окончательный процесс промышленного производства;

2) качество АФС соответствует качеству вещества, которое будет выпускаться в промышленном масштабе.

11.63. Для проведения повторных испытаний отбираются репрезентативные образцы.


 11.7. Архивные образцы

11.70. Архивные образцы упаковывают и хранят с целью возможной оценки качества серий АФС в будущем, но не для проведения испытаний на стабильность.

11.71. Архивные образцы каждой серии АФС, надлежащим образом маркированные, хранятся в течение одного года после даты истечения срока годности серии, которая определяется производителем или в течение трех лет после реализации серии в зависимости от того, какой срок является более длительным. Архивные образцы АФС с установленной датой повторных испытаний хранятся в течение трех лет после того, как серия была полностью реализована производителем.

11.72. При хранении архивного образца используется такая же система упаковки, в которой хранится АФС, или такая, которая эквивалентна системе упаковки, предназначенной для продажи, или обеспечивает лучшую защиту. Хранению подлежат количества, достаточные для проведения, как минимум, двух полных анализов в соответствии с фармакопейными требованиями или при отсутствии фармакопейной статьи – двух полных анализов в соответствии со спецификацией.

12.

Валидация


 12.1. Политика валидации

12.10. Общая политика производителя в отношении намерений и подхода к валидации, включая валидацию технологических процессов, процедур очистки, аналитических методик, процедур контроля в процессе производства, компьютеризированных систем, и в отношении лиц, ответственных за разработку, проверку, утверждение и документальное оформление каждого этапа валидации оформляется документально.

12.11. Критические параметры или показатели качества определяют на стадии разработки или на основании данных предварительного опыта работы, также определяют диапазоны значений этих критических параметров или показателей качества, необходимые для обеспечения воспроизводимости процесса. При этом необходимо:

определить критические показатели качества АФС как продукции;

указать параметры процесса, которые влияют на критические показатели качества АФС;

установить диапазон значений каждого критического параметра процесса, который предполагается использовать при серийном производстве и контроле процесса.

12.12. Операции, которые считаются критическими для качества и чистоты АФС, подлежат валидации.


 12.2. Документация по валидации

12.20. Для каждого процесса, подлежащего валидации, следует разработать протокол валидации. Этот протокол проверяется и утверждается отделом (отделами) качества и другими соответствующими службами.

12.21. В протоколе валидации определяются критические стадии процесса и критерии приемлемости, а также вид проводимой валидации: ретроспективная, перспективная, сопутствующая и количество производственных циклов.

12.22. Отчет о валидации содержит перекрестные ссылки на протокол валидации и обобщает полученные результаты, объясняет любые обнаруженные отклонения с соответствующими выводами, включающими рекомендуемые изменения для исправления недостатков.

12.23. Любые отклонения от протокола валидации оформляются документально с соответствующим обоснованием.


 12.3. Квалификация

12.30. До начала работ по валидации процесса следует завершить надлежащую квалификацию критического оборудования и вспомогательных систем. Квалификацию обычно проводят по следующим этапам по отдельности или в совокупности:

квалификация проекта - документально оформленное подтверждение того, что предложенный проект производственных помещений, оборудования или систем является пригодным для применения по назначению;

квалификация монтажа - документально оформленное подтверждение того, что монтаж помещений, систем и оборудования, установленных или модифицированных, выполнен в соответствии с утвержденным проектом, рекомендациями производителя и (или) требованиями пользователя;

квалификация функционирования - документально оформленное подтверждение того, что помещения, системы и оборудование, установленные или модифицированные, функционируют в соответствии с предъявляемыми требованиями во всех предусмотренных режимах работы;

квалификация эксплуатации - документально оформленное подтверждение того, что помещения, системы и оборудование при совместном использовании работают эффективно и с воспроизводимыми показателями в соответствии с утвержденными требованиями и характеристиками процесса.


 12.4. Подходы к валидации процесса

12.40. Валидация процесса – это документально оформленное доказательство того, что процесс, функционирующий в пределах установленных параметров, обеспечивает эффективное и с воспроизводимыми результатами производство промежуточной продукции или АФС, соответствующих предварительно заданным спецификациям и показателям качества.

12.41. Существует три подхода к валидации. Перспективная валидация является предпочтительным подходом, но имеются исключения, позволяющие использовать другие подходы. Эти подходы и их применимость описаны ниже.

12.42. Перспективную валидацию обычно выполняют для всех процессов, связанных с производством АФС, как указано в пункте 12.12 части II настоящего Стандарта. Перспективная валидация, проводимая для процесса, связанного с производством АФС, завершается до начала реализации готового лекарственного препарата, произведенного из этой АФС.

12.43. Сопутствующая валидация проводится при отсутствии данных для повторяющихся технологических циклов, если выпущено ограниченное число серий АФС, если серии АФС выпускались редко или были произведены посредством валидированного процесса, который был модифицирован. До завершения сопутствующей валидации серии АФС выпускаются и используются для производства лекарственного препарата, предназначенного для реализации, при условии полного контроля и мониторинга серий АФС.

12.44. Ретроспективная валидация проводится как исключение для хорошо организованных процессов, в которые не было внесено значительных изменений для получения АФС требуемого качества вследствие изменений исходного сырья, оборудования, систем, технических средств или технологического процесса. Такой подход к валидации используется, если:

1) определены критические показатели качества и критические параметры процесса;

2) установлены надлежащие критерии приемлемости и контроля в процессе производства;

3) отсутствовали существенные сбои в ходе процесса или дефекты продукции по причинам, не связанным с ошибками оператора или отказами оборудования;

4) были установлены профили примесей для данной АФС.

12.45. Серии, отобранные для ретроспективной валидации, представляют собой репрезентативную выборку из всех серий, произведенных за проверяемый период, в том числе любых серий, не соответствующих спецификациям. При этом количество таких серий достаточно для доказательства постоянства процесса. В целях получения данных для ретроспективной валидации процесса проводится испытание архивных образцов.


 12.5. Программа валидации процесса

12.50. Количество производственных циклов, необходимых для валидации, зависит от сложности процесса или от значимости изменений процесса, подлежащих рассмотрению. Для перспективной и сопутствующей валидации используются данные, полученные для трех последовательных производственных серий продукции надлежащего качества. Однако могут быть ситуации, когда для доказательства постоянства процесса необходимы дополнительные производственные циклы. Для оценки постоянства процесса при ретроспективной валидации, исследуются данные для 10-30 последовательных серий, но при соответствующем обосновании это число может быть уменьшено.

12.51. Во время проведения исследований по валидации процесса контролируют и проверяют его критические параметры. Параметры процесса, не связанные с качеством, например, переменные, контролируемые в целях сокращения потребления энергии или использования оборудования, допускается не включать в валидацию процесса.

12.52. Валидация процесса подтверждает, что профиль примесей для каждого АФС находится в заданных пределах. Профиль примесей сходен либо лучше в сравнении с ранее полученным профилем, а также в соответствующих случаях с профилем примесей, установленным при разработке процесса, или серий, использованных для основных клинических и токсикологических исследований.


 12.6. Периодическая проверка валидированных систем

12.60. Системы и процессы подвергают периодической оценке для подтверждения того, что они по-прежнему функционируют правильным образом. Если в процесс или систему не было внесено существенных изменений и обзор качества подтвердил, что система или процесс постоянно обеспечивают производство материала, соответствующего спецификациям, то отсутствует необходимость в проведении повторной валидации.


 12.7. Валидация очистки

12.70. Процедуры очистки проходят валидацию. Обычно валидацию очистки проводят в случаях, при которых контаминация или перенос веществ представляют наибольшую опасность для качества АФС. Например, на начальных стадиях технологического процесса может не требоваться проведение валидации процедур очистки оборудования, если остаточные вещества удаляют на последующих стадиях очистки.

12.71. Валидация процедур очистки отражает фактический характер использования оборудования. Если разные АФС или различную промежуточную продукцию производят на одном и том же оборудовании и это оборудование очищают одним и тем же способом, то для валидации очистки выбирается репрезентативная промежуточная продукция или АФС. Такой выбор основывается на данных о растворимости и трудностях очистки, а также на расчете предельного содержания остатков, принимая во внимание их активность, токсичность и стабильность.

12.72. В протоколе валидации очистки описывается оборудование, подлежащее очистке, процедуры, материалы, приемлемые уровни очистки, контролируемые и регулируемые параметры и аналитические методики. В протоколе также указываются виды отбираемых проб, способы их отбора и маркировки.

12.73. Для обнаружения как нерастворимых, так и растворимых остатков методы отбора проб включают, исходя из ситуации, забор мазков, смывов или другие методы, например, прямую экстракцию. Используемые методы отбора проб позволяют количественно определять уровни остатков на поверхностях оборудования после очистки. Метод отбора проб посредством забора мазков может оказаться практически неосуществимым, если контактирующие с продуктом поверхности являются труднодоступными вследствие конструктивных особенностей оборудования, например, внутренние поверхности шлангов, транспортных трубопроводов, емкости реакторов с узкими люками, а также небольшое по размеру сложное оборудование и (или) если существуют ограничения процесса, например, обработка токсичных веществ.

12.74. Используются валидированные аналитические методики, обладающие достаточной чувствительностью для обнаружения остатков или контаминантов. Предел обнаружения каждой аналитической методики является достаточным для обнаружения определенного приемлемого уровня остатка или контаминанта. Для методики устанавливают достигаемый уровень извлечения вещества. Пределы содержания остатков практичные, достижимые, проверяемые и основываются на содержании наиболее вредного остатка. Пределы устанавливают, основываясь на минимальном обладающем известной фармакологической, токсикологической или физиологической активностью количестве АФС или ее наиболее вредного компонента.

12.75. Для процессов, в которых существует необходимость снижения общего количества микроорганизмов или эндотоксинов в АФС, или для других процессов, где имеет значение такая контаминация, например, производство нестерильных АФС, используемых для производства стерильных лекарственных препаратов, исследование очистки или санитарной обработки оборудования проводят в отношении контаминации микроорганизмами и эндотоксинами.

12.76. Процедуры очистки контролируют с определенной периодичностью после валидации, чтобы убедиться, что эти процедуры являются эффективными при их использовании во время текущего технологического процесса. Чистоту оборудования, когда это осуществимо, контролируют посредством проведения аналитических испытаний и визуального осмотра. Визуальный осмотр позволяет обнаружить значительные скопления контаминантов на небольших участках, которые могут оказаться не обнаруженными иным способом при отборе проб и (или) анализе.


 12.8. Валидация аналитических методик

12.80. Если используемые аналитические методики не включены в соответствующую Фармакопею или в другие признанные стандарты, то они проходят валидацию. Пригодность всех используемых методик испытаний проверяется в реальных условиях применения и оформляется документально.

12.81. Валидацию методик проводят с учетом обоснования характеристик, приведенных в соответствующих нормативных правовых актах по валидации аналитических методик. Объем проводимой аналитической валидации зависит от цели анализа и стадии технологического процесса производства АФС.

12.82. До начала валидации аналитических методик проводят соответствующую квалификацию аналитического оборудования.

12.83. Ведут полные записи любых изменений валидированной аналитической методики. Такие записи отражают причину изменения и соответствующие данные для подтверждения того, что изменение приводит к результатам, которые столь же точны и надежны, как и результаты, полученные с помощью принятой методики.

13.

Контроль изменений


13.10. Разрабатывается формализованная система контроля изменений для оценки изменений, которые влияют на производство и контроль промежуточной продукции и АФС.

13.11. Предусматриваются письменные процедуры для идентификации, документального оформления, соответствующей проверки и утверждения изменений в отношении исходного сырья, спецификаций, аналитических методик, помещений, вспомогательных систем, оборудования, включая компьютерное оборудование, стадий процесса, материалов для маркировки и упаковки, а также компьютерного программного обеспечения.

13.12. Любые предложения по изменениям, касающимся соблюдения требований настоящего Стандарта, составляются, проверяются и утверждаются соответствующими подразделениями, а затем проверяются и утверждаются отделом (отделами) качества.

13.13. Оценивается возможное влияние предложенного изменения на качество промежуточной продукции или АФС. Процедура классификации изменений помогает в определении объема испытаний, валидации и документации, требуемых для обоснования изменений, вносимых в валидированный процесс. Изменения классифицируются в зависимости от их характера и объема, а также влияния, которое они оказывают на процесс. С учетом обоснованного заключения определяют, какие дополнительные испытания и исследования по валидации необходимы для обоснования таких изменений.

13.14. При внедрении утвержденных изменений принимают меры по пересмотру документов, на содержание которых влияют эти изменения.

13.15. После внедрения изменения проводят оценку первых серий, произведенных или испытанных после внесения этого изменения.

13.16. Оценивается возможность воздействия критических изменений на стабильность и, следовательно, на установленные даты повторных испытаний или даты истечения срока годности. При необходимости образцы промежуточной продукции или АФС, которые были произведены посредством измененного процесса, вводятся в программу ускоренного изучения стабильности и (или) включаются в программу мониторинга стабильности.

13.17. Соответствующие производители лекарственных препаратов, в том числе в форме нерасфасованных продуктов информируются об изменениях в установленных технологических процессах и процедурах контроля процесса, которые влияют на качество АФС.

14.

Отклонение и повторное использование материалов


 14.1. Отклонение

14.10. Промежуточную продукцию и АФС, которые не соответствуют установленным спецификациям, четко маркируют соответствующим образом и содержат в условиях карантина. Такую промежуточную продукцию или АФС подвергают повторной обработке или переработке. Окончательное решение в отношении отклоненных материалов оформляется документально.


 14.2. Повторная обработка

14.20. Повторное введение в процесс промежуточной продукции или АФС, включая продукцию, не соответствующую стандартам или спецификациям, и их повторная обработка путем повторения стадии кристаллизации или других соответствующих стадий обработки такими химическими и физическими способами, как дистилляция, фильтрация, хроматографирование, измельчение, являющихся частью установленного производственного процесса, обычно считается приемлемым. Однако, если повторная обработка используется для большинства серий, то ее включают в качестве части стандартного технологического процесса.

14.21. Продолжение осуществления стадии технологического процесса после того, как контроль в процессе производства показал, что стадия не завершена, считается частью обычного процесса, а не повторной обработкой.

14.22. Введение непрореагировавшего вещества вновь в процесс и повторное проведение химической реакции считают повторной обработкой, если это не является частью установленного процесса. Такой повторной обработке предшествует тщательная оценка, гарантирующая, что это не повлияет отрицательно на качество промежуточной продукции или АФС вследствие возможного образования побочных продуктов и веществ, прореагировавших сверх установленной нормы.


 14.3. Переработка

14.30. Перед принятием решения о переработке серий, не соответствующих установленным нормам или спецификациям, следует провести расследование причин такого несоответствия.

14.31. Серии, подвергнутые переработке, являются объектом соответствующей оценки, испытаний, исследования стабильности, если для этого есть основания, и документального оформления, чтобы показать, что переработанная продукция по качеству эквивалентна продукции, произведенной посредством первоначально установленного производственного процесса. Наиболее целесообразным подходом к валидации процедур переработки является сопутствующая валидация. Это позволяет составить записи процедуры переработки, установить порядок ее проведения и определить ожидаемые результаты. Если переработке подлежит только одна серия, то составляется письменный отчет, а серия разрешается к выпуску сразу после подтверждения ее приемлемости.

14.32. В наличии имеются процедуры для сравнения профиля примесей каждой переработанной серии с профилями примесей серий, произведенных посредством установленного процесса. Если применяемые аналитические методики не позволяют адекватно охарактеризовать переработанную серию, то пользуются дополнительными методиками.


 14.4. Регенерация материалов и растворителей

14.40. Регенерация реактивов, промежуточной продукции или АФС считается допустимой при условии наличия утвержденных процедур регенерации и соответствия регенерированных материалов спецификациям, подходящим для их предполагаемого использования.

14.41. Допускается регенерация и повторное использование растворителей в тех же или других процессах при условии, что процедуры регенерации контролируют и проверяют для обеспечения соответствия растворителей соответствующим стандартам перед их повторным использованием или смешиванием с другими одобренными материалами.

14.42. Новые и регенерированные растворители и реактивы смешивают, если в ходе соответствующих испытаний показана их пригодность для всех технологических процессов, в которых они используются.

14.43. Использование регенерированных растворителей, маточных жидкостей и других регенерированных веществ оформляется документально.


 14.5. Возврат

14.50. Возвращенную промежуточную продукцию или возвращенные АФС маркируют соответствующим образом и содержат в условиях карантина.

14.51. Если условия, в которых хранились или транспортировались возвращенная промежуточная продукция или возвращенные АФС до или в процессе их возврата, или состояние их контейнеров, упаковки вызывают сомнения относительно их качества, то возвращенная промежуточная продукция или возвращенные АФС подлежат повторной обработке, переработке или уничтожению в зависимости от конкретной ситуации.

14.52. Ведутся записи возврата промежуточной продукции или АФС. Для каждого возврата в документации указывают:

название и адрес грузополучателя;

наименование промежуточной продукции или АФС, номер серии и возвращенное количество;

причину возврата;

указание на использование или уничтожение возвращенной промежуточной продукции или АФС.

15.

Претензии и отзывы


15.10. Все претензии, касающиеся качества, полученные в устной или письменной форме, оформляются документально и расследуются согласно письменной инструкции.

15.11. Записи рассмотрения претензий содержат:

наименование и адрес предъявившего претензию;

фамилию, имя, отчество, при необходимости – должность лица, предъявившего претензию, и номер его телефона;

суть претензии, включая название и номер серии АФС;

дату поступления претензии;

первоначально принятые меры с указанием даты и лица, принявшего меры;

любые дальнейшие действия;

ответ, отправленный лицу, предъявившему претензию, включая дату отправки ответа;

окончательное решение относительно серии или партии промежуточной продукции или АФС.

15.12. Записи рассмотрения претензий сохраняют для оценки тенденций, частоты поступления претензий и их серьезности для принятия дополнительного и, при необходимости, немедленного корректирующего действия.

15.13. Имеется письменная процедура для определения обстоятельств, при которых рассматривают вопрос об отзыве промежуточной продукции или АФС.

15.14. Процедура отзыва определяет, кто принимает участие в оценке информации, как начинать процедуру отзыва, кого следует проинформировать об отзыве и как следует поступать с отозванным материалом.

15.15. В случае серьезной или потенциально угрожающей жизни ситуации следует проинформировать об этом уполномоченные органы и обратиться к ним за консультацией.

16.

Производство по контракту, включая лаборатории


16.10. Производители, работающие по контрактам, включая лаборатории, соблюдают требования настоящего Стандарта. Уделяется особое внимание предотвращению перекрестной контаминации и обеспечению прослеживаемости.

16.11. Заказчик оценивает производителей, работающих по контракту, включая лаборатории, с целью оценки соответствия требованиям настоящему Стандарту конкретных операций, выполняемых на участках производителя, работающего по контракту.

16.12. Имеется утвержденный письменный контракт или официальное соглашение между заказчиком и исполнителем, в котором подробно определены обязанности в отношении соблюдения требований настоящего Стандарта, включая мероприятия каждой из сторон в отношении качества.

16.13. Контракт позволяет заказчику проводить аудит производства исполнителя на соответствие требованиям настоящего Стандарта.

16.14. Если разрешено выполнение работ по субподрядам, то исполнитель не передает третьей стороне какую-либо часть доверенных ему по контракту работ без предварительной оценки и утверждения соглашений заказчиком.

16.15. Производственные и лабораторные записи хранят на участке, на котором выполнялись работы; обесечивается их доступность.

16.16. Не допускается внесение изменений в технологический процесс, оборудование, методики испытаний, спецификации или другие требования контракта, относящиеся к предмету контракта, без уведомления заказчика и утверждения им изменений.

17.

Поставщики или лица, действующие от их имени, дистрибьюторы, предприятия по переупаковке и перемаркировке


 17.1. Область применения

17.10. Данный раздел относится к лицам и организациям, не являющимся первоначальным производителем, которые продают и (или) приобретают, переупаковывают, перемаркировывают, поставляют и хранят АФС или промежуточную продукцию.

17.11. Поставщики или лица, действующие от их имени, дистрибьюторы, предприятия по переупаковке и перемаркировке соблюдают требования настоящего Стандарта.


 17.2. Прослеживаемость реализованных АФС и промежуточной продукции

17.20. Поставщики или лица, действующие от их имени, дистрибьюторы, предприятия по переупаковке и перемаркировке обеспечивают полную прослеживаемость поставляемых ими АФС и промежуточной продукции. Для этого имеются и хранятся следующие документы:

название первоначального производителя;

адрес первоначального производителя;

заказы на поставку;

накладные, транспортные документы;

документация о приемке;

название или обозначение АФС или промежуточной продукции;

номер серии, присвоенный производителем;

записи транспортирования и реализации;

оригиналы сертификатов анализа, включая сертификаты, полученные после переупаковки и (или) перемаркировки, а также полученные от первоначального производителя;

дата проведения повторных испытаний или дата истечения срока годности.


 17.3. Управление качеством

17.30. Поставщики или лица, действующие от их имени, дистрибьюторы, предприятия по переупаковке и перемаркировке создают, документируют и внедряют эффективную систему управления качеством, как указано в разделе 2 части II настоящего Стандарта, а также ведут необходимую документацию.


 17.4. Переупаковка, перемаркировка и хранение АФС и промежуточной продукции

17.40. Переупаковка, перемаркировка и хранение АФС и промежуточной продукции осуществляется в соответствии с требованиями настоящего Стандарта, чтобы избежать перепутывания или утраты идентичности либо чистоты АФС или промежуточной продукции.

17.41. Переупаковку осуществляют в соответствующих условиях производственной среды для предотвращения контаминации или перекрестной контаминации.


 17.5. Стабильность

17.50. Если АФС или промежуточную продукцию переупаковывают в контейнеры, первичную упаковку, тип которых отличается от используемого производителем АФС или промежуточной продукции, то необходимо исследовать стабильность для обоснования установленных дат истечения срока годности или проведения повторных испытаний.


 17.6. Передача информации

17.60. Поставщики или лица, действующие от их имени, дистрибьюторы, предприятия по переупаковке и перемаркировке передают всю информацию о качестве и решениях уполномоченных органов, полученную от производителя АФС или промежуточной продукции, потребителю, а информацию от потребителя – производителю АФС или промежуточной продукции.

17.61. Поставщики или лица, действующие от их имени, дистрибьюторы, предприятия по переупаковке и перемаркировке, поставляющие АФС или промежуточную продукцию потребителю, указывают название первоначального производителя АФС или промежуточной продукции и номер (номера) поставляемой серии.

17.62. Поставщик по запросу уполномоченных органов предоставляет информацию о первоначальном производителе АФС или промежуточной продукции. Первоначальный производитель дает ответы уполномоченному органу непосредственно или через своих официальных посредников в зависимости от юридических отношений между официальными посредниками и первоначальным производителем АФС или промежуточной продукции.

17.63. Специальные требования в отношении сертификатов анализа, описанные в пункте 11.4 части II настоящего Стандарта, подлежат соблюдению.


 17.7. Работа с претензиями и отзывами

17.70. Поставщики или лица, действующие от их имени, дистрибьюторы, предприятия по переупаковке и перемаркировке ведут записи рассмотрения претензий и отзывов, как указано в разделе 15 части II настоящего Стандарта, в отношении всех претензий и отзывов, которые попадают в сферу их деятельности.

17.71. При необходимости поставщики или лица, действующие от их имени, дистрибьюторы, предприятия по переупаковке и перемаркировке рассматривают претензию вместе с первоначальным производителем АФС или промежуточной продукции, чтобы определить, следует ли предпринимать дальнейшие действия совместно с другими потребителями, которые могли получить такие же АФС или промежуточную продукцию, либо с уполномоченным органом, либо со всеми заинтересованными сторонами. Расследование причины претензии или отзыва проводится и оформляется документально соответствующей стороной.

17.72. Если претензия касается первоначального производителя АФС или промежуточной продукции, то записи рассмотрения претензий, которые ведут поставщики или лица, действующие от их имени, дистрибьюторы, предприятия по переупаковке или перемаркировке, содержат любые ответы, полученные от первоначального производителя АФС или промежуточной продукции, включая дату и предоставленную информацию.


 17.8. Работа с возвратами

17.80. Работу с возвратами продукции проводят в соответствии с требованиями пункта 14.52 части II настоящего Стандарта. Поставщики или лица, действующие от их имени, дистрибьюторы, предприятия по переупаковке или перемаркировке ведут документацию по возвращенным АФС и промежуточной продукции.

18.

Специальное руководство по АФС, производимым путем культивирования клеток или ферментации


 18.1. Общие требования

18.10. В разделе 18 части II настоящего Стандарта рассматриваются специальные требования относительно контроля АФС или промежуточной продукции, которые производят посредством культивирования клеток или ферментации с использованием природных или рекомбинантных организмов, недостаточно отраженные в предшествующих разделах. Этот раздел не следует рассматривать отдельно от других, поскольку требования, приведенные в других разделах настоящего Стандарта, также применимы к такой продукции. Следует отметить, что для "классических" процессов получения низкомолекулярных веществ и для процессов, в которых используют рекомбинантные и не рекомбинантные организмы для производства белков и (или) полипептидов, применяют одни и те же принципы ферментации, хотя степень контроля при этом будет различной. В данном разделе указаны эти различия, если они существуют на практике. Степень контроля биотехнологических процессов, используемых для производства белков и полипептидов, выше, чем для классических процессов ферментации.

18.11. Термин "биотехнологический процесс" относится к использованию клеток или организмов, полученных или модифицированных посредством технологии рекомбинантной ДНК, гибридомной или другой технологии, с целью производства АФС. АФС, полученные с помощью биотехнологических процессов, обычно состоят из таких высокомолекулярных соединений, как белки и полипептиды, специальное руководство в отношении которых приведено в данном разделе. По технологии рекомбинантной ДНК также получают определенные АФС с низкой молекулярной массой, такие как антибиотики, аминокислоты, витамины и углеводы. Уровень контроля этих видов АФС аналогичен контролю, применяемому для классической ферментации.

18.12. Термин "классическая ферментация" относится к процессам получения АФС, в которых используются природные микроорганизмы и (или) микроорганизмы, модифицированные общепринятыми методами, например, посредством облучения или химического мутагенеза. АФС, полученные посредством "классической ферментации", обычно являются продуктами с низкой молекулярной массой, такими как антибиотики, аминокислоты, витамины и углеводы.

18.13. Производство АФС или промежуточной продукции из клеточных культур или методом ферментации включает в себя такие процессы, как культивирование клеток или экстрагирование и очистка материала, полученного от живых организмов. Следует отметить, что эти процессы включают дополнительные стадии, являющиеся частью производственного процесса, такие как физико-химическая модификация. Используемое сырье - среды, буферные компоненты - обеспечивает возможность роста контаминирующих микроорганизмов. В зависимости от источника, способа получения и предполагаемого применения АФС или промежуточной продукции осуществляют контроль бионагрузки, контаминации вирусами и (или) эндотоксинами во время производства и мониторинга процесса на соответствующих стадиях.

18.14. Для обеспечения качества промежуточной продукции и (или) АФС на всех стадиях производства устанавливается надлежащий контроль. Хотя часть II настоящего Стандарта применяется, начиная со стадии культивирования клеток или ферментации, предшествующие стадии, например, создание банка клеток осуществляют при надлежащем производственном контроле. Часть II настоящего Стандарта охватывает культивирование клеток или ферментацию, начиная с того момента, когда из банка клеток извлекают флакон с культурой клеток для использования в производстве.

18.15. Для сведения к минимуму риска контаминации используют надлежащее оборудование и проводят контроль производственной среды. Критерии приемлемости для качества производственной среды и частота контроля зависят от стадии и условий технологического процесса - открытые, закрытые или изолированные системы.

18.16. При технологическом контроле учитывают:

поддержание рабочего банка клеток, если он имеется;

правильный посев и рост культуры;

контроль критических рабочих параметров во время культивирования клеток или ферментации;

контроль процесса роста клеток, их жизнеспособности для большинства процессов культивирования клеток и продуктивности, когда это целесообразно;

процедуры сбора и очистки, при которых происходит удаление клеток, клеточных остатков и компонентов сред с одновременной защитой промежуточной продукции или АФС от контаминации, особенно контаминации микробиологической природы и от ухудшения качества;

контроль бионагрузки и при необходимости уровней эндотоксинов на соответствующих стадиях технологического процесса;

вопросы вирусной безопасности.

18.17. Если целесообразно, то доказывают, что компоненты сред, белки клеток-хозяев, другие связанные с процессом и сопутствующие продукции примеси и контаминанты удалены.


 18.2. Поддержание банка клеток и ведение записей

18.20. Доступ к банкам клеток разрешается только лицам, имеющим на это полномочия.

18.21. Банки клеток хранятся в условиях, специально предназначенных для обеспечения поддержания жизнеспособности клеток и предотвращения контаминации.

18.22. Ведутся и сохраняются записи использования и условий хранения флаконов из банков клеток.

18.23. В случае необходимости банки клеток периодически проверяются с целью определения их пригодности для использования.

18.24. Более подробная информация по поддержанию банков клеток изложена в соответствующих нормативных правовых актах.


 18.3. Культивирование клеток или ферментация

18.30. Если клеточные субстраты, среды, буферы и газы необходимо добавлять в асептических условиях, то по возможности используют закрытые или изолированные системы. Если посев в первоначальной емкости или последующие переносы или добавления сред, буферов выполняют в открытых емкостях, то осуществляют контроль и соответствующие процедуры для сведения к минимуму риска контаминации.

18.31. Если микробная контаминация влияет на качество АФС, то операции с использованием открытых емкостей проводят в боксе, обеспечивающем биологическую безопасность, или в производственной среде, контролируемой таким же образом.

18.32. При работе с культурами клеток персонал одевается в специальную одежду и соблюдает специальные меры предосторожности.

18.33. Для обеспечения постоянства установленного процесса контролируют критические рабочие параметры, например, температуру, рН, скорость перемешивания, добавление газов, давление. Также контролируют рост, жизнеспособность для большинства процессов культивирования клеток и, когда это целесообразно, продуктивность клеток. Критические параметры будут различными от процесса к процессу, и для классической ферментации может не потребоваться контроль определенных параметров.

18.34. Оборудование, используемое для культивирования клеток, после использования очищается и стерилизуется. При необходимости, оборудование для проведения ферментации также очищается, дезинфицируется или стерилизуется.

18.35. Питательные среды перед их использованием стерилизуют, если это целесообразно для предотвращения неблагоприятного влияния на качество АФС.

18.36. В наличии имеются соответствующие процедуры для выявления контаминации и определения действий, которые необходимо осуществить. К ним относятся процедуры определения влияния контаминации на продукцию и процедуры деконтаминации оборудования и возвращения его к состоянию, позволяющему использовать это оборудование для производства последующих серий. Посторонние организмы, обнаруженные в ходе процессов ферментации, при необходимости идентифицируют и оценивают влияние их присутствия на качество продукции. Результаты таких оценок принимают во внимание при решении вопроса о возможности использования полученного материала.

18.37. Записи случаев выявления контаминации сохраняются.

18.38. После очистки универсального оборудования, предназначенного для производства многих видов продукции, между циклами по производству разной продукции требуется проведение дополнительных испытаний с целью сведения к минимуму риска перекрестной контаминации.


 18.4. Сбор, выделение и очистка

18.40. Стадии сбора, как для удаления клеток или клеточных компонентов, так и для сбора клеточных компонентов после разрушения, осуществляют с помощью оборудования и в зонах, предназначенных для сведения к минимуму риска контаминации.

18.41. Процедуры сбора и очистки, позволяющие удалять или инактивировать микроорганизм-продуцент, клеточные остатки и компоненты сред при сведении к минимуму разрушения, контаминации и снижения качества, обеспечивают получение промежуточной продукции или АФС постоянного качества.

18.42. После использования все оборудование очищается и подвергается санитарной обработке в установленном порядке. Производство нескольких последовательных серий промежуточной продукции и АФС без очистки оборудования допускается только в том случае, если это не оказывает влияния на их качество.

18.43. При использовании открытых систем очистка проводится в контролируемых условиях производственной среды, обеспечивающих сохранение качества продукции.

18.44. Если оборудование используется для производства различных видов продукции, то применяются дополнительные виды контроля, такие как использование специальных хроматографических смол или проведение дополнительных испытаний.


 18.5. Стадии удаления или инактивации вирусов

18.50. Для получения более конкретной информации пользуются соответствующими нормативными правовыми актами.

18.51. Стадии удаления и инактивации вирусов являются критическими стадиями обработки для некоторых процессов, и их осуществляют в пределах параметров, прошедших валидацию.

18.52. Принимаются надлежащие меры предосторожности для предотвращения потенциальной контаминации вирусами продукции, прошедшей стадии удаления или инактивации вирусов, от продукции, которая эти стадии не прошла. Поэтому обработку в открытых системах осуществляют в зонах, отделенных от других этапов технологического процесса и имеющих отдельные системы обработки воздуха.

18.53. Одно и то же оборудование не используют на различных стадиях очистки. Однако если необходимо использовать одно и то же оборудование, перед повторным использованием его надлежащим образом очищают и подвергают санитарной обработке. Для предотвращения возможного переноса вирусов через оборудование или производственную среду с предыдущих стадий предпринимают надлежащие меры предосторожности.

19.

АФС, предназначенные для клинических исследований или испытаний


 19.1. Общие требования

19.10. Не все виды контроля, описанные в предыдущих разделах части II настоящего Стандарта, применимы при производстве оригинальной АФС, предназначенной для проведения исследований во время ее разработки. В настоящем разделе приведены специальные требования к этим АФС.

19.11. Контроль, осуществляемый при производстве АФС, предназначенных для клинических исследований, соответствует фазе разработки лекарственного препарата, в состав которого входит АФС. Процесс и методики исследований гибкие для обеспечения возможности внесения изменений по мере накопления знаний о процессе и продвижения исследований лекарственного препарата от доклинических исследований к клиническим исследованиям. Когда разработка лекарственного препарата достигает стадии, на которой АФС получают для применения в лекарственном препарате, предназначенном для клинических исследований, производители гарантируют, что АФС производятся с помощью подходящих технических средств с использованием соответствующих процедур производства и контроля, необходимых для обеспечения качества АФС.


 19.2. Качество

19.20. При производстве АФС, предназначенных для клинических исследований, применяют соответствующие требования настоящего Стандарта и надлежащую процедуру одобрения каждой серии.

19.21. Организуется независимый от производства отдел (отделы) качества для одобрения или отклонения каждой серии АФС, предназначенной для клинических исследований.

19.22. Некоторые из функций по проведению испытаний, выполняемых обычно отделом (отделами) качества, осуществляют в других подразделениях.

19.23. Мероприятия в отношении качества включают систему испытаний исходного сырья, упаковочных материалов, промежуточной продукции и АФС.

19.24. Проблемы, связанные с производством и качеством, анализируются.

19.25. Текст маркировки АФС, предназначенных для клинических исследований, надлежащим образом контролируется, в нем указывается, что вещество предназначено для исследовательских целей.


 19.3. Помещения и оборудование

19.30. Во время всех фаз клинического исследования, включая использование опытных участков или лабораторий для производства серий АФС, предназначенных для клинических исследований, предусматриваются процедуры, гарантирующие, что оборудование прокалибровано, очищено и соответствует своему назначению.

19.31. Порядок эксплуатации оборудования гарантирует проведение работ с исходным сырьем таким образом, чтобы свести к минимуму риск контаминации и перекрестной контаминации.


 19.4. Контроль исходного сырья

19.40. Исходное сырье, используемое при производстве АФС, предназначенных для клинических исследований, оценивают посредством проведения испытаний или получают вместе с результатами анализа, проведенного поставщиком, и проводят испытание на подлинность. Для опасных веществ достаточно анализа, проведенного поставщиком.

19.41. В некоторых случаях пригодность исходного сырья определяют перед использованием на основании его пригодности при проведении реакции небольшого масштаба, то есть, испытания функциональной пригодности, что предпочтительнее, чем только одни аналитические испытания.


 19.5. Производство

19.50. Производство АФС, предназначенных для клинических исследований, фиксируют в лабораторных журналах, в записях на серию или с помощью других подходящих средств. Эти документы включают информацию об использовании производственного сырья, об оборудовании, технологическом процессе, а также научные наблюдения.

19.51. Ожидаемые выходы продукции могут различаться более значительно и быть менее определенными, чем ожидаемые выходы продукции в процессах, выполняемых в промышленном масштабе. Расследование причин отклонений от величины ожидаемого выхода не требуется.


 19.6. Валидация

19.60. Если произведена одна серия АФС или изменен процесс во время разработки АФС и воспроизводство серий затруднительно или неточно, то валидация процесса производства АФС, предназначенной для клинических исследований, обычно нецелесообразна. На этой стадии разработки качество АФС обеспечивается сочетанием контроля, калибровки и при необходимости квалификации оборудования.

19.61. Если серии производят для коммерческого использования, даже при условии, что такие серии производят в опытном или опытно-промышленном масштабе, валидацию процесса проводят в соответствии с разделом 12 части II настоящего Стандарта.


 19.7. Изменения

19.70. Изменения вносят во время разработки по мере приобретения новых знаний и роста масштаба производства. Каждое изменение в технологическом процессе, спецификациях или методиках испытаний надлежащим образом регистрируется.


 19.8. Лабораторный контроль

19.80. Несмотря на то, что аналитические методики, используемые для оценки серии АФС, предназначенной для клинических исследований, могут еще не пройти валидацию, научная обоснованность их обязательна.

19.81. Для хранения архивных образцов всех серий организовывается система. Эта система обеспечивает сохранение достаточного количества каждого архивного образца в течение определенного периода времени после одобрения, завершения или отзыва заявки на регистрацию.

19.82. Определение даты истечения срока годности и проведения повторных испытаний, как указано в подразделе 11.6 части II настоящего Стандарта, применимо по отношению к существующим АФС, предназначенным для клинических исследований. Для новых АФС, находящихся на ранних стадиях клинических исследований, требования, указанные в подразделе 11.6 части II настоящего Стандарта, обычно не применяются.


 19.9. Документация

19.90. Система документации гарантирует, что информация, полученная в ходе разработки и производства АФС, предназначенных для клинических исследований, будет оформлена документально должным образом и доступна для использования.

19.91. Разработка и применение аналитических методик, используемых для подтверждения выпуска серии АФС, предназначенной для клинических исследований, оформляют документально.

19.92. Разрабатывается и внедряется система хранения записей по производству и контролю и соответствующей документации. Эта система обеспечивает хранение записей и документов в течение установленного периода времени после одобрения, завершения или отзыва заявки на регистрацию.

20.

Термины и определения


Активная фармацевтическая субстанция, АФС - вещество или смесь веществ, которое предназначено для использования в производстве лекарственного препарата и при таком использовании становится его активным ингредиентом или действующим веществом. Такие вещества обладают фармакологическим или другим непосредственным действием; предназначенные для лечения, диагностики или профилактики заболеваний, для ухода, обработки и облегчения симптомов, оказывающие влияние на структуры или физиологические функции организма.

Бионагрузка - уровень и вид микроорганизмов, которые могут присутствовать в исходном сырье, исходном сырье для производства АФС, промежуточной продукции или в АФС. Бионагрузку не следует считать контаминацией, если ее уровни не превышают установленные предельные значения или не обнаружены микроорганизмы, определяемые как недопустимые.

Валидация - документально оформленные действия, дающие высокую степень уверенности в том, что конкретный процесс, методика или система будут постоянно приводить к результатам, соответствующим заранее установленным критериям приемлемости.

Вспомогательные материалы - материалы, за исключением растворителей, которые являются вспомогательными при производстве промежуточной продукции или АФС и сами по себе не участвуют в химической или биологической реакции.

Выход ожидаемый - количество материала или процент от теоретического выхода, ожидаемые на любой соответствующей стадии технологического процесса, основанные на данных, предварительно полученных при производстве этого материала в лабораторных, опытных или промышленных условиях.

Выход теоретический - количество, которое определено на основании количества используемого материала и произведено на любой соответствующей стадии технологического процесса при условии отсутствия каких-либо потерь или отклонений в условиях реального технологического процесса.

Дата истечения срока годности - дата, указанная на упаковке или этикетках АФС и обозначающая период времени, в течение которого при хранении в установленных условиях характеристики АФС остаются в пределах спецификаций, и по истечении которого АФС нельзя использовать.

Дата повторного испытания - дата проведения повторного контроля материала для подтверждения его пригодности для дальнейшего использования.

Исходное сырье - общее понятие, используемое для обозначения исходных материалов, реактивов и растворителей, предназначенных для производства промежуточной продукции или АФС.

Исходное сырье для производства АФС - сырье, промежуточная продукция или другие АФС, которые используются для производства АФС и входят в структуру АФС в качестве важного структурного фрагмента. Исходное сырье для производства АФС может быть товаром – веществом, закупленным по контракту либо торговому соглашению у одного или нескольких поставщиков, либо может производиться самостоятельно. Исходное сырье для производства АФС имеет установленные химические свойства и структуру.

Калибровка - демонстрация того, что конкретный прибор или устройство дает результаты в установленных пределах по сравнению с результатами, получаемыми при использовании стандартного образца или сопоставимого со стандартом образца во всем соответствующем диапазоне измерений.

Карантин - статус веществ и материалов, изолированных физически или другими эффективными способами, до принятия решения об их последующем одобрении или отклонении.

Квалификация - действия, удостоверяющие и подтверждающие документально тот факт, что оборудование или вспомогательные системы смонтированы должным образом, правильно функционируют и действительно приводят к ожидаемым результатам. Квалификация является частью валидации, но отдельные этапы квалификации сами по себе не являются элементами валидации процесса.

Компьютеризированная система - процесс или операция, объединенная в одно целое с компьютерной системой.

Компьютерная система - группа компонентов аппаратного обеспечения и соответствующего программного обеспечения, спроектированная и смонтированная таким образом, чтобы выполнять определенную функцию или набор функций.

Контаминация - нежелательное внесение примесей химической или микробиологической природы или инородных веществ в исходное сырье, промежуточную продукцию или АФС во время технологического процесса, отбора проб, упаковки или переупаковки, хранения или транспортирования.

Контроль в процессе производства или внутрипроизводственный контроль, межоперационный контроль - проверки, осуществляемые в ходе технологического процесса с целью надзора или мониторинга и при необходимости регулирования процесса и (или) для подтверждения того, что промежуточная продукция или АФС соответствуют спецификациям.

Контроль качества - проверка или испытание на соответствие спецификациям.

Критерии приемлемости или допустимые нормы - числовые пределы, интервалы или другие подходящие критерии приемлемости результатов испытаний.

Критический - термин, относящийся к производственной стадии, условию технологического процесса, требованию испытаний или любому другому существенному параметру или предмету, которые поддерживаются в рамках предварительно установленных критериев для обеспечения соответствия АФС своей спецификации.

Лекарственный препарат - лекарственное средство в виде лекарственной формы;

Материал - общее понятие, обозначающее сырье, исходное сырье, реактивы, растворители, вспомогательные материалы, промежуточную продукцию, АФС и материалы для упаковки и маркировки.

Маточная жидкость - остаточная жидкость после процессов кристаллизации или выделения. Маточная жидкость может содержать непрореагировавшие вещества, промежуточную продукцию, некоторые количества АФС и (или) примесей. Она может быть использована для дальнейшей обработки.

Номер партии - тождественно определению термина "номер серии".

Номер серии или номер партии - уникальная комбинация цифр, букв и (или) символов, которые идентифицируют серию или партию и на основании которых определяется история ее производства и реализации.

Обеспечение качества - совокупность всех организационных мероприятий, направленных на обеспечение того, чтобы все АФС имели качество, необходимое для их предполагаемого применения, а все системы качества поддерживались в рабочем состоянии.

Отдел или отделы качества – подразделение или подразделения, которые независимы от производства и выполняют обязанности как по обеспечению качества, так и по контролю качества. Это могут быть либо отдельные службы обеспечения качества и контроля качества, либо одно лицо или группа лиц в зависимости от масштаба и структуры организации.

Отклонение - отступление от утвержденной инструкции или установленного стандарта.

Партия - тождественно определению термина "серия".

Перекрестная контаминация - загрязнение материала или продукции другим материалом или продукцией.

Переработка - проведение одной или нескольких стадий, отличающихся от установленного производственного процесса, с целью обработки такой промежуточной продукции или АФС, которая не соответствует стандартам или спецификациям, для получения промежуточной продукции или АФС приемлемого качества.

Повторная обработка - возвращение в процесс промежуточной продукции или АФС, включая продукцию, не соответствующую стандартам или спецификациям, и повторное проведение стадии кристаллизации или других соответствующих химических или физических стадий обработки, например, дистилляция, фильтрация, хроматографирование, измельчение, являющихся частью утвержденного производственного процесса. Продолжение осуществления стадии технологического процесса после того, как контроль в процессе производства показал, что стадия не завершена, считается частью обычного процесса, а не повторной обработкой.

Подписано или подпись - подпись лица, которое выполняло определенное действие или осуществляло проверку. Эта подпись может быть в виде инициалов, полного рукописного варианта имени и фамилии, рукописной подписи, личной печати или аутентичной и защищенной электронной подписи.

Подпись или подписано – тождественно определению термина "подписано или подпись".

Примесь - любой компонент, присутствующий в промежуточной продукции или АФС, наличие которого нежелательно.

Производитель, работающий по контракту - производитель, выполняющий определенный вид производственной деятельности по поручению первоначального производителя.

Производство - операции и виды контроля, связанные с приемкой материалов, технологическим процессом, упаковкой, переупаковкой, маркировкой, перемаркировкой, выпуском, хранением и отгрузкой АФС.

Промежуточная продукция - материал, который получают в ходе стадий технологического процесса производства АФС, и который претерпевает дальнейшие молекулярные превращения или подвергается очистке прежде, чем он станет АФС. Промежуточная продукция в ходе технологического процесса может подвергаться или не подвергаться выделению.

Протокол валидации - документально оформленный план, указывающий процедуру валидации и определяющий критерии приемлемости, включающий описание производственного процесса с указанием технологического оборудования, критических параметров процесса и его рабочих режимов, характеристик продукции, отбора проб, данных испытаний, которые необходимо собрать, количеств валидационных циклов и приемлемых результатов испытаний.

Профиль примесей - описание идентифицированных и не идентифицированных примесей, присутствующих в АФС.

Процедура - документально оформленное описание операций, подлежащих выполнению, мер предосторожности и мероприятий, прямо или косвенно относящихся к производству промежуточной продукции или АФС.

Растворитель - неорганическая или органическая жидкость, используемая в качестве среды для приготовления растворов или суспензий при производстве промежуточной продукции или АФС.

Серия или партия – конкретное количество материала, полученного в результате технологического процесса или серии процессов таким образом, что рассчитывают на его однородность в установленных пределах. В случае непрерывного производства серия может соответствовать определенной части продукции. Размер серии в этом случае определяется либо фиксированным количеством, либо количеством, произведенным за определенный промежуток времени.

Спецификация - перечень испытаний, ссылок на аналитические методики и критериев приемлемости, представляющих собой числовые границы, интервалы или другие критерии для соответствующих испытаний. Спецификация устанавливает набор критериев, которым соответствует материал, чтобы считаться приемлемым для его предполагаемого применения. "Соответствие спецификации" означает, что материал, прошедший испытания согласно перечисленным аналитическим методикам, соответствует приведенным критериям приемлемости.

Стандартный образец, вторичный - субстанция установленного качества и чистоты, что доказано посредством сравнения с первичным стандартным образцом, используемое в качестве стандартного образца для текущих лабораторных анализов.

Стандартный образец, первичный - субстанция, которая является подлинным веществом, что было доказано с помощью расширенных аналитических испытаний и которая обладает высокой степенью чистоты. Этот стандартный образец получают одним из нижеперечисленных способов:

1) из официально признанного источника;

2) посредством независимого синтеза;

3) из используемого в производстве вещества с высокой степенью чистоты;

4) посредством последующей очистки вещества, используемого в производстве.

Технологический процесс - все операции по производству АФС, включая приемку материалов, обработку и упаковку АФС.

Упаковочный материал - любой материал, предназначенный для защиты промежуточной продукции или АФС при хранении и транспортировании.



Часть III

Документы, связанные с надлежащей производственной практикой


Пояснения по составлению досье производственной площадки

1.

Введение


1.1. Досье производственной площадки (далее – досье) представляет собой документ, который составляется производителем лекарственных средств и содержит специальную информацию о политике в области качества и деятельности производственной площадки, о технологическом процессе и/или контроле качества при проведении операций по производству лекарственных средств, проводимых на данной площадке, а также о каких-либо тесно взаимосвязанных работах в примыкающих и соседних зданиях. Если на данной площадке осуществляется только часть операций по производству, то в досье производственной площадки описываются только эти операции, например, анализ, упаковка.

1.2. При подаче в уполномоченный орган досье, в нем представляется информация о деятельности производителя, которая связана с требованиями настоящего Стандарта, необходимая при общем надзоре, а также для эффективного планирования и проведения инспектирования на соответствие требованиям настоящего Стандарта.

1.3. Досье содержит достаточную информацию, однако, насколько это возможно, его объем не превышает 25-30 страниц, не включая приложений. Простые планы, рисунки и схемы считаются более предпочтительными, чем описательное изложение. Досье удобочитаемо при печати на листах формата А4

1.4. Досье составляет часть документации, которая относится к системе управления качеством производителя; его поддерживают в актуальном состоянии. В досье указывают номер версии и дату введения в действие, а также дату следующего пересмотра. Досье регулярно пересматиривается с целью обеспечения актуальности и отражения текущей деятельности. Каждое приложение имеет отдельную дату введения в действие, что позволяет осуществлять его независимый пересмотр.

2.

Цель


Цель настоящего документа – дать рекомендации производителям лекарственных средств по созданию досье, при планировании и проведении инспектирования на соответствие требованиям настоящего Стандарта.

3.

Область применения


Применяется при подготовке и формировании содержания досье ко всем видам производственной деятельности, таким как собственно производство, упаковка и маркировка, проведение испытаний, перемаркировка и переупаковка всех видов лекарственных препаратов. Основные принципы используются при подготовке досье или соответствующего документа производителями лекарственных препаратов из донорской крови или тканей, а также производителями активных фармацевтических субстанций.


 Другая производственная деятельность, осуществляемая на предприятии

Описание производственной деятельности на предприятии (производственной площадке), не связанной с фармацевтической деятельностью, если таковая проводится.

4.

Содержание досье производственной площадки


Используемый формат досье производственной площадки имеет следующее содержание:

1. Общая информация о производителе

 1.1. Контактная информация:

название и юридический адрес;

название(я) и фактический(ие) адрес(а) производственной(ых) площадки(ок), зданий и производственных участков, расположенных на этих(ой) площадках(е);

контактная информация, включая номера телефонов персонала, работающего круглосуточно, с которым контактируют в случае дефекта и(или) отзыва продукции;

идентификационный номер производственной площадки.

 1.2. Информация о лицензированной производственной деятельности на предприятии

копия лицензии на производство лекарственных средств;

краткое описание деятельности по производству, импорту, экспорту, оптовой реализации;

виды продукции, производимой на площадке;

перечень инспекций производственной площадки на соответствие требованиям GMP за последние 5 лет, с указанием дат и названий/стран уполномоченных органов, проводивших инспектирование. При наличии, копия действующего сертификата соответствия требованиям GMP.


2. Система управления качеством производителя

 2.1. Система управления качеством производителя:

краткое описание системы управления качеством предприятия и ссылки на применяемые стандарты;

ответственность по поддержанию системы качества, включая высшее руководство;

информация о деятельности, в отношении которой предприятие аккредитовано и сертифицировано, включая даты и содержание документов по аккредитации (сертификации), названия органов по аккредитации (сертификации).

 2.2. Процедуры выдачи разрешения на выпуск готовой продукции:

детальное описание квалификационных требований - образование и опыт работы - к Уполномоченному(ым) лицу(ам), удостоверяющему соответствие серии установленным требованиям для выдачи разрешения на выпуск;

общее описание процедуры подтверждения соответствия серии установленным требованиям и выдачи разрешения на выпуск;

роль Уполномоченного лица в выдаче разрешения на выпуск готовой продукции, в том числе снятие с карантина, а также в подтверждении соответствия требованиям регистрационного досье;

соглашения между уполномоченными лицами, если взаимодействуют несколько уполномоченных лиц;

указание на то, что в стратегии контроля используют процессно-аналитическую технологию (далее - ПАТ) и (или) выпуск в реальном времени, или выпуск по параметрам, если таковые используются.

 2.3. Управление поставщиками и подрядчиками

краткое резюме, содержащее информацию о цепях поставок, а также о программах внешнего аудита;

краткое описание системы квалификации подрядчиков, производителей активных фармацевтических субстанций и других поставщиков критических материалов;

мероприятия по обеспечению соответствия продукции требованиям руководств в отношении губчатой энцефалопатии;

меры, предпринимаемые при подозрении или выявлении контрафактной, фальсифицированной продукции, в том числе нерасфасованной продукции, активных фармацевтических субстанций или вспомогательных веществ;

использование внешней научной, аналитической или другой технической помощи, касающейся производства и анализа;

перечень контрактных производителей и лабораторий, включая адреса и контактную информацию, а также схемы цепей поставок для контрактной деятельности по производству и контролю качества; например, стерилизация первичного упаковочного материала для процессов в асептических условиях, испытания исходного сырья;

краткий обзор распределения ответственности между заказчиком и исполнителем в отношении требований регистрационного досье.

 2.4. Управление рисками для качества

краткое описание используемой производителем методологии управления рисками для качества;

сфера действия и направленность управления рисками для качества, включая краткое описание любой деятельности, осуществляемой на корпоративном уровне, а также локальной деятельности. Указывается любое применение системы управления рисками для качества для оценки непрерывности поставок.

 2.5. Обзоры качества продукции

краткое описание примененной методологии. 

3. Персонал 

схема организационной структуры с указанием должностей или позиций в управлении качеством, производстве и контроле качества, включая высшее руководство и уполномоченное(ые) лицо(а);

количество персонала, занятого в управлении качеством, производстве, контроле качества, хранении и реализации. 

4. Помещения и оборудование

 4.1. Помещения:

краткое описание предприятия, размер производственной площадки и перечень зданий и сооружений. Если производство для различных рынков осуществляется в различных зданиях производственной площадки, приводят перечень этих зданий и сооружений с указанием рынков, для которых предназначена производимая продукция;

простой план или описание производственных участков или площадок с указанием масштаба, архитектурные и инженерные чертежи не приводятся;

планы и схемы производственных зон с указанием класса чистоты помещений и перепадов давления между прилегающими зонами, а также технологические операции, проводимые в помещениях;

планы складских помещений и зон хранения с обозначением специальных зон для хранения и обработки особо токсичных, опасных и сенсибилизирующих веществ, при их наличии;

краткое описание не отмеченных в планах специальных условий хранения, при необходимости.

4.1.1. краткое описание систем нагрева, вентиляции и кондиционирования воздуха:

принципы определения подачи воздуха, температуры, влажности, перепада давления и кратности обмена воздуха, уровень рециркуляции воздуха в процентах.

4.1.2. краткое описание систем водоподготовки:

указание качества производимой воды.

схематические чертежи систем.

4.1.3. краткое описание других систем обеспечения, таких как системы подачи пара, сжатого воздуха, азота и других веществ и соединений.

 4.2. Оборудование

4.2.1. перечень основного технологического оборудования и контрольного лабораторного оборудования с обозначением критических единиц.

4.2.2. очистка и дезинфекция:

краткое описание методов очистки и дезинфекции контактирующих с продукцией поверхностей, например, ручная очистка, автоматическая система "очистка на месте".

4.2.3. компьютеризированные системы, критические с точки зрения требований настоящего Стандарта:

описание компьютеризированных систем, критических с точки зрения требований настоящего Стандарта, за исключением оборудования со специальными программируемыми логическими контрoллерами. 

5. Документация 

Описание системы документации: электронной и (или) ручной.

Если документы и записи хранят или архивируют за пределами производственной площадки, включая данные по мониторингу безопасности лекарственных препаратов, при наличии: перечень видов документов или записей; название и адрес иной площадки, где хранят документацию, а также приблизительное время, необходимое для получения документов из архива, находящегося за пределами площадки. 

6. Технологический процесс 

 6.1. Виды продукции

Виды производимой продукции, включая:

перечень лекарственных форм как лекарственных препаратов для медицинского применения, производимых на площадке;

перечень лекарственных форм лекарственных препаратов, производимых на площадке для любых клинических исследований; следует предоставить информацию о производственных зонах и персонале, если они отличны от тех, что используются при серийном производстве;

токсичные или опасные вещества, например, вещества с высокой фармакологической активностью и (или) сенсибилизирующими свойствами;

виды продукции, производимой в специально предназначенных помещениях или на основе принципа кампаний, циклов производства, при наличии;

использование ПАТ, при наличии: общее описание соответствующей технологии и связанных с ней компьютеризированных систем.

 6.2. Валидация процессов

краткое описание общей политики в отношении валидации процессов;

политика в отношении повторной обработки и переработки.

 6.3. Управление материалами и складское хранение

мероприятия по обращению с исходным сырьем, упаковочными материалами, нерасфасованной и готовой продукцией, включая отбор проб, карантин, выдачу разрешения на выпуск и хранение;

мероприятия по обращению с отклоненными материалами и продукцией.

7. Контроль качества 

Описание деятельности по контролю качества, осуществляемой на производственной площадке в отношении физических, химических, микробиологических и биологических испытаний.

8. Дистрибьюция, претензии, дефекты продукции и отзывы

 8.1. Дистрибьюция: в части ответственности производителя

типы организаций: лицензиаты-производители или лицензиаты-дистрибьюторы, которым поставляется продукция производственной площадки, и их местонахождение;

описание системы, применяемой для подтверждения того, что каждый потребитель или получатель имеет юридическое право получать от производителя лекарственные средства;

краткое описание системы обеспечения соответствующих условий во время перевозок, например, мониторинг или контроль температуры;

организация дистрибьюции и методы, которыми обеспечивается прослеживаемость продукции;

меры по предупреждению попадания продукции производителя в незаконную цепь поставок. 

 8.2. Претензии, дефекты продукции и отзывы 

Краткое описание системы работы с претензиями, дефектами продукции и по отзывам.

9. Самоинспекция 

Краткое описание системы самоинспекций с особым вниманием к критериям выбора планово инспектируемых зон, практические мероприятия и дальнейшие действия.

 Перечень необходимых приложений к досье производственной площадки

1. Копия действующей лицензии на производство;

2. Перечень производимых лекарственных форм с указанием международных непатентованных названий или общепринятых названий используемых активных фармацевтических субстанций;

3. Копия действующего Сертификата соответствия требованиям надлежащей производственной практики;

4. Перечень контрактных производителей и лабораторий, включая адреса и контактную информацию, а также схемы цепей осуществления этой контрактной деятельности;

5. Организационные схемы;

6. Планы производственных зон с указанием потоков исходного сырья и персонала, общая схема производственных процессов для каждого вида продукции (лекарственных форм);

7. Схематические чертежи систем водоподготовки;

8. Перечень основного технологического и лабораторного оборудования.


Управление рисками для качества


Предисловие

Управление рисками для качества применяется не только в производстве, но и по отношению к фармацевтической разработке, а также при составлении части регистрационного досье, касающейся качества. Документ используется уполномоченными органами при фармацевтической оценке части регистрационного досье, связанной с качеством, а также при проведении инспектирования на соответствие требованиям настоящего Стандарта и при расследованиях, связанных с предполагаемым дефектом.

1.

Введение

В фармацевтической промышленности признана важность систем качества и управление рисками для качества является важным компонентом эффективной системы качества.

Риск определяется как комбинация вероятности причинения вреда и тяжести такого вреда. Заинтересованные стороны понимают возможный вред по-разному, вероятность возникновения вреда и характеристики его тяжести для каждого участника будут разными. При производстве лекарственных средств существуют различные заинтересованные стороны, в том числе пациенты, медицинские работники, государственные органы и промышленность, значение применения управления рисками для качества имеет защита пациента.

При производстве и применении лекарственного препарата, включая его компоненты, в определенной степени обязательно присутствуют риски. Риски для качества являются только одной составляющей общего риска. Качество продукции поддерживают в течение жизненного цикла продукции таким образом, чтобы характеристики, имеющие значение для качества лекарственного препарата, оставались такими же, как у лекарственных препаратов, использовавшихся при клинических исследованиях. Эффективный подход к управлению рисками для качества в дальнейшем гарантирует пациенту качество лекарственного препарата с помощью установления в ходе разработки и производства предупреждающих методов идентификации и контроля возможных проблем, связанных с качеством. Применение управления рисками для качества усовершенствует процедуру принятия решений в случае возникновения проблем с качеством, предложит системный подход к управлению рисками для качества.

Цель данного документа – предложить системный подход к управлению рисками для качества. Управление рисками дополняет требования к качеству и предоставляет специальные указания в отношении принципов для достижения качества лекарственных средств, что способствует принятию более эффективных и последовательных решений касательно рисков со стороны сотрудников как уполномоченных органов, так и предприятий в отношении качества активных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов в течение жизненного цикла продукции.

Надлежащее применение управления рисками для качества облегчает выполнение обязанностей производителей (однако не отменяет их) в отношении соблюдения установленных требований, а также не заменяет соответствующий обмен информацией между представителями предприятий-производителей и уполномоченными органами.

2.

Общие положения

Принципы и примеры инструментов управления рисками для качества, которые могут быть применены к различным аспектам фармацевтического качества включают разработку, производство, оптовую реализацию, а также инспектирование и процессы представления заявок/обзоров на протяжении жизненного цикла активных фармацевтических субстанций, лекарственных препаратов, биологических и биотехнологических лекарственных препаратов, включая использование исходного сырья, растворителей, вспомогательных веществ, упаковочных и маркировочных материалов для лекарственных препаратов, биологических и биотехнологических лекарственных препаратов.

3.

Принципы управления рисками для качества


Существуют два основополагающих принципа управления рисками для качества:

оценка рисков для качества базируется на научных данных и непосредственно связана с защитой пациента;

уровень усилий, формализации и документального оформления процесса управления рисками для качества соответствует уровню рисков.

4.

Общий процесс управления рисками для качества


Управлением рисками для качества является систематический процесс для общей оценки, контроля, информирования и обзора рисков для качества лекарственного препарата на протяжении его жизненного цикла. для качества представлена на рисунке 1 настоящего документа. Могут применяться модели управления рисками приемлемые для производства и утврежденные производителем.


 4.1. Обязанности

Деятельность по управлению рисками для качества осуществляется группами, включающими специалистов разных областей знаний. При формировании групп в них включают экспертов в соответствующих областях (например, отдела качества, развития бизнеса, инжиниринга, регуляторной деятельности, технологии, продаж и маркетинга, юридической службы, статистики и клиники) в дополнение к лицам, владеющими знаниями относительно процесса управления рисками для качества.

Лица, ответственные за принятие решений:

несут ответственность за координацию управления рисками для качества между разными видами деятельности и разными подразделениями в организации;

гарантируют, что процесс управления рисками для качества определен, находится в действии и проверяется, а также, что имеются достаточные ресурсы.


 4.2. Начало процесса управления рисками для качества

Управление рисками для качества включает систематические процессы, предназначенные для координации, облегчения и совершенствования принятия научно-обоснованных решений в отношении рисков. Возможные этапы, применяемые для начала и планирования процесса управления рисками для качества, включают следующее:

определение проблемного и (или) представляющего риск вопроса, включая соответствующие предположения, устанавливающие возможность риска;

сбор исходной информации и (или) данных о потенциальной опасности, вреде или влиянии на здоровье человека, имеющих отношение к общей оценке рисков;

определение руководителя и необходимых ресурсов;

создание графика, связывающего уровень принятия решения с возможностью осуществления процесса управления рисками.


 4.3. Общая оценка рисков

Информация по идентификации риска включает предшествующие данные, теоретический анализ, мотивированные заключения, а также вопросы заинтересованных сторон. Идентификация риска связана с тем, что может происходить неверно и с установлением возможных последствий. Это предоставляет основу для последующих этапов процесса управления рисками для качества.

Анализ риска устанавливает качественную и количественную связь между вероятностью происшествия и тяжестью вреда. Для некоторых инструментов управления рисками возможность определить опасность (способность к выявлению) также является фактором оценки риска.

Общая оценка рисков состоит из идентификации опасностей, а также анализа и оценки рисков, связанных с воздействием этих опасностей. Общую оценку рисков для качества начинают с описания проблемы или аспекта риска. Если рассматриваемый риск определен, устанавливается соответствующий инструмент управления риском, а также виды информации относительно аспекта риска. Для определения рисков в целях общей оценки рисков полезны три основополагающих вопроса, позволяющие определить что может происходить неверно, какова вероятность (возможность) того, что это будет происходить неверно, каковы последствия (их тяжесть)?

При оценке риска сравнивают идентифицированный и проанализированный риск с установленными критериями приемлемости риска.

При общей оценке рисков важна обоснованность набора данных, поскольку это определяет качество результата. Выявление допущений и возможных причин неопределенности повышает правильность результата и (или) определение ограничения. Неопределенность является следствием неполных знаний о процессе, его ожидаемой или неожидаемой вариабельности. Обычными причинами неопределенности являются недостаток знаний в фармацевтической области и недостаточное понимание процесса, причины вреда (например, неправильные режимы процесса, причины вариабельности), недостаточная возможность выявления проблем.

Результатом общей оценки рисков является либо количественная оценка рисков, либо качественное описание диапазона рисков. Если риски выражены количественно, используют числовое выражение вероятности. Выражение риска с использованием качественных признаков, таких как "высокий", "средний" или "низкий", которые определяются настолько подробно, насколько это возможно. Используют "шкалу рисков" для дальнейшего определения признаков при ранжировании рисков. При количественной общей оценке рисков оценивание риска предусматривает вероятность специфического последствия, представленного как совокупность обстоятельств, способствующих возникновению риска. Количественная оценка рисков применяется в отношении одного конкретного последствия, которое произошло в это время. Для некоторых инструментов управления рисками возможно также использование относительной меры риска в комбинации с множественными уровнями тяжести и вероятности для общей оценки относительного риска. На промежуточных этапах процесса установления шкалы иногда применяют количественную оценку рисков.


 4.4. Контроль рисков

Контроль рисков предполагает принятие решения по снижению и (или) принятию рисков. Целью контроля рисков является снижение рисков до приемлемого уровня. Количество приложенных для контроля рисков усилий пропорционально важности рисков. Для понимания оптимального уровня рисков лица, ответственные за принятие решения, использe.n разные процессы, в том числе анализ "выгода-затраты".

Контроль рисков сосредоточивается на таких вопросах:

1) превышает ли риск приемлемый уровень?

2) что может быть сделано для снижения или устранения риска?

3) каков приемлемый баланс между выгодой, рисками и ресурсами?

4) возникают ли новые риски в результате проведения контроля установленных рисков?

Снижение рисков сосредоточено на процессах уменьшения или устранения рисков для качества при превышении установленного (приемлемого) уровня. Снижение рисков включает меры, предпринимаемые для уменьшения тяжести и вероятности вреда. Внедрение мероприятий по снижению рисков приводит к внесению новых рисков в систему или к возрастанию значимости других существующих рисков. После внедрения процесса снижения рисков целесообразно пересмотреть общую оценку рисков для установления и оценки какого-либо возможного изменения рисков.


 4.5. Информирование о рисках

Информирование о рисках представляет собой распределение информации относительно рисков и управления рисками между лицами, ответственными за принятие решения, и другими лицами. Стороны информируются на любой стадии процесса управления рисками. Информирование о результатах процесса управления рисками для качества оформляется документально. Обмен информацией происходит между всеми заинтересованными сторонами; например, между представителями уполномоченных органов и промышленности, между представителями промышленности и пациентом, между внутренним персоналом компании, представителями промышленности и уполномоченного органа. Включенные сведения касаются существования, характера, формы, вероятности, тяжести, приемлемости, контроля, рассмотрения, способности к выявлению или других аспектов рисков для качества. Нет необходимости информировать о каждом случае принятия рисков.


 4.6. Обзор рисков

Управление рисками является постоянно действующей частью процесса управления качеством. На производстве вводится механизм обзора или мониторинга событий.

Результаты процесса управления рисками периодически пересматриваются. Если процесс управления рисками для качества был начат, его продолжают для рассмотрения событий, которые влияют на предыдущее решение в рамках процесса управления рисками для качества, независимо от того, являются ли эти события запланированными (например, обзор качества продукции, инспекции, аудиты, контроль изменений) или незапланированными (например, основная причина при расследовании несоответствия, отзыв). Частота любого обзора основывается на уровне рисков. Обзор рисков включает пересмотр решения о принятии рисков.

5.

Методология управления рисками


Управление рисками для качества основывается на научном и практическом подходе к принятию решений и предусматривает документально оформленные, понятные и воспроизводимые методы по осуществлению этапов процесса управления рисками для качества на основании имеющихся знаний относительно оценки вероятности, тяжести и иногда способности к выявлению рисков.

Оценка рисков и управление осуществляется с помощью признанных инструментов управления риском и (или) внутренних процедур (например, СОП).

Перечень некоторых инструментов:

основные вспомогательные методы управления риском (блок-схемы, контрольные карты и тому подобное);

анализ режимов и последствий отказов (Failure Mode Effects Analysis – FMEA);

анализ режимов, последствий и критичности отказов (Failure Mode, Effects and Criticality Analysis – FMECA);

анализ дерева ошибок (Fault Tree Analysis – FTA);

анализ опасностей и критические контрольные точки (Hazard Analysis and Critical Control Points – HACCP);

анализ опасности и работоспособности (Hazard Operability Analysis – HAZOP);

предварительный анализ опасности (Preliminary Hazard Analysis – PHA);

ранжирование и фильтрация рисков;

соответствующие статистические методы.

6.

Внедрение управления рисками для качества

в промышленность и надзорную деятельность


Управление рисками для качества является процессом, способствующим принятию научно обоснованных и практических решений при его интеграции в системы качества (см. Дополнение II к данному документу). Как отмечено во вступлении, надлежащее применение управления рисками для качества не устраняет обязанностей представителей промышленности соблюдать установленные требования уполномоченных органов. Однако эффективное управление рисками для качества может способствовать принятию лучших и более обоснованных решений, что предоставит представителям уполномоченных органов большую гарантию способности предприятия управлять потенциальными рисками, а также может повлиять на масштаб и уровень непосредственного контроля со стороны уполномоченного органа. Кроме того, управление рисками для качества может способствовать лучшему использованию ресурсов всеми сторонами.

Обучение процессам управления рисками для качества как работников промышленности, так и сотрудников уполномоченных органов, обеспечивает лучшее понимание процессов принятия решений и создает доверие к результатам управления рисками для качества.

Управление рисками для качества следует внедрять в существующую деятельность и должным образом оформлять документально. В Дополнении II к данному документу представлены примеры ситуаций, когда применение процесса управления рисками для качества может обеспечить информацией, которая может быть использована в различной деятельности в фармацевтической сфере. Эти примеры приведены только с целью иллюстрации и не могут рассматриваться как окончательный и исчерпывающий перечень. Эти примеры не предназначены для установления каких-либо новых требований в дополнение к требованиям, установленным действующим законодательством.

Примеры производственной деятельности и деятельности уполномоченных органов как указано в Дополнении II к данному документу:

- Управление качеством.

Примеры производственных операций и деятельности как указано в Дополнении II к данному документу:

- Разработка;

Помещения, оборудование и системы обеспечения;

Управление исходным сырьем и материалами;

Производство;

Лабораторный контроль и испытание стабильности;

Упаковка и маркировка.

Примеры деятельности уполномоченных органов как указано в Дополнении II к данному документу:

Инспектирование и оценка деятельности предприятия.

Поскольку решения уполномоченных органов принимаются отдельно в каждой стране (регионе), общее понимание и применение принципов управления рисками для качества может способствовать взаимному доверию и принятию более согласованных решений представителями разных уполномоченных органов на основании одинаковой информации. Такое сотрудничество может быть важным при разработке политики и руководящих документов, которые вводят практики управления рисками для качества и способствуют их внедрению.

7.

Термины и определения


Анализ рисков - оценка рисков в связи с установленной опасностью.

Вред - ущерб, нанесенный здоровью человека, в том числе вред, являющийся следствием утраты качества продукции или ее пригодности.

Жизненный цикл продукции - все фазы жизни продукции от начальной разработки, пребывания в обороте и до прекращения существования продукции.

Заинтересованная сторона - какое-либо лицо, группа лиц или организация, которые могут влиять на риски либо на которых могут влиять риски, либо которые считают себя находящимися под влиянием рисков. Лица, ответственные за принятие решений, также могут быть заинтересованной стороной. В данном документе первостепенными заинтересованными сторонами являются пациент, медицинский работник, уполномоченный орган и предприятие-производитель.

Идентификация риска - систематическое использование информации для выявления потенциальных источников вреда или опасности со ссылкой на рассмотрение риска или описание проблемы.

Информирование о рисках - распределение информации о рисках и управлению рисками между лицом, ответственным за принятие решения, и другими заинтересованными сторонами.

Качество - степень соответствия требованиям характеристик продукции, системы или процесса.

Контроль рисков - действия по выполнению решений по управлению рисками.

Лицо(а), ответственное(ые) за принятие решений - лицо(а), имеющее(ие) соответствующую компетенцию и полномочия для принятия надлежащих и своевременных решений по вопросам управления рисками для качества.

Обзор рисков - обзор или мониторинг итогов/результатов процесса управления рисками с учетом при необходимости новых знаний и опыта относительно рисков.

Общая оценка рисков - систематический процесс формирования информации для обеспечения принятия решений в отношении рисков в рамках процесса управления рисками. Он состоит из идентификации опасности, а также анализа и оценки рисков, связанных с влиянием этой опасности.

Опасность - потенциальный источник вреда.

Оценка риска - сравнение предполагаемого риска с установленными критериями приемлемости риска с использованием количественной и качественной шкалы с целью определения значимости риска.

Принятие риска - решение принять риск.

Риск - комбинация вероятности причинения вреда и тяжести этого вреда.

Система качества - совокупность всех аспектов системы, которая внедряет политику в области качества и обеспечивает достижение целей в отношении качества.

Снижение рисков - меры, предпринятые для снижения вероятности причинения вреда и серьезности этого вреда.

Способность к выявлению - возможность выявить или установить наличие, присутствие или факт опасности.

Тенденция - статистический термин, означающий направление или степень изменения переменной(ых).

Требования - явные или предполагаемые потребности или ожидания пациентов или защитников их интересов. В данном документе "требования" означают не только установленные законом, законодательные или нормативные требования, но также потребности и ожидания.

Тяжесть - мера возможных последствий опасности.

Управление рисками - систематическое применение политики управления качеством, процедур и правил с целью общей оценки, контроля, обзора рисков и соответствующего информирования.

Управление рисками для качества - систематический процесс общей оценки, контроля, информирования и обзора рисков для качества лекарственного препарата на протяжении жизненного цикла лекарственного препарата


Дополнение I

МЕТОДЫ И ИНСТРУМЕНТЫ УПРАВЛЕНИЯ РИСКАМИ

Цель этого дополнения – предоставить общий обзор и ссылки на некоторые основные инструменты, которые могут быть использованы при управлении рисками для качества в промышленности и деятельности уполномоченных органов. Эти ссылки приведены с целью расширения знаний и предоставления более детальной информации относительно конкретного инструмента управления рисками для качества. Этот перечень не является исчерпывающим. Важно отметить, что ни один инструмент или набор инструментов не может быть применим ко всем случаям, когда используют управление рисками для качества.


 I.1. Основные вспомогательные методы управления рисками

Некоторыми из простых средств, которые широко применяются для структуризации управления рисками путем упорядочения данных и для содействия принятию решений, являются:

Блок-схемы.

Контрольные карты.

Картирование процесса.

Диаграммы причин и следствий, также называемые диаграммами Ишикавы или диаграммами "рыбий скелет".


 I.2. Анализ режимов и последствий отказов (далее – FMEA)

FMEA предназначен для оценивания характера потенциальных отказов при проведении процесса, а также возможных последствий отказов для результата процесса и (или) характеристики продукции. Если виды отказов установлены, применяют снижение рисков с целью устранения, ограничения, уменьшения или контроля потенциальных отказов. FMEA зависит от понимания продукции и процесса. FMEA методически разделяет анализ сложных процессов на управляемые стадии. Это мощный инструмент для обобщенного рассмотрения характера важных отказов, факторов, способствующих таким отказам, и возможных последствий таких отказов.

FMEA применяется к оборудованию и помещениям, а также для анализа технологической операции и ее влияния на продукцию или процесс. FMEA определяет элементы или операции системы, делающие ее уязвимой. Результаты FMEA используются как основа для планирования либо последующего анализа, либо для рекомендаций относительно использования ресурсов.


 I.3. Анализ режимов, последствий и критичности отказов ( далее – FMECA)

Если расширить FMEA путем включения исследований степени тяжести последствий, соответствующей вероятности случаев отказов, а также способности их выявления, то данный анализ становится анализом характера, последствий и критичности отказов - FMECA. Для проведения такого анализа устанавливаются спецификации на продукцию и процесс. С помощью FMECA устанавливаются точки, где необходимы дополнительные предупреждающие меры, чтобы свести риски к минимуму.

Применяют FMECA в фармацевтической промышленности преимущественно для отказов и рисков, связанных с производственными процессами, однако применение FMECA этим не ограничивается. Результатом FMECA является относительная "шкала" риска для каждого вида отказа, с помощью которой проводят ранжирование режимов на основании относительного риска.

 I.4. Анализ дерева ошибок (далее - FTA)

FTA – это подход, предполагающий наличие несоответствий функциональных характеристик продукции или процесса. С помощью этого инструмента оцениваются одноразовые ошибки системы или части системы, а также объединенные множественные факторы отказа путем установления причинных цепочек. Результаты представляют в виде иллюстрации в форме дерева видов отказов. На каждом уровне дерева комбинации видов отказов описываются с помощью логических операторов. FTA зависит от понимания экспертами процесса в плане установления причинных факторов.

FTA применяют для установления пути к основной причине отказа. FTA применим для расследования претензий или отклонений, чтобы достичь полного понимания их основных причин и чтобы гарантировать, что запланированные улучшения позволят полностью решить проблему и не приведут к возникновению других проблем, то есть решение одной проблемы является причиной другой проблемы. Анализ дерева ошибок является эффективным инструментом для оценки того, как множественные факторы влияют на данную проблему. Результатом FTA является визуальное выражение видов отказов. FTA полезен как для общего оценивания рисков, так и для разрабатывающихся планов мониторинга.


 I.5. Анализ опасностей и критические контрольные точки (далее – HACCP)

HACCP является системным, предупреждающим и профилактическим инструментом для обеспечения качества, надежности и безопасности продукции. Это структурированный подход с применением технических и научных принципов для анализа, оценки, предупреждения и контроля рисков или неблагоприятных последствий опасности, которые являются результатом планирования, разработки, производства и применения продукции.

HACCP состоит из следующих семи этапов:

1) проведение анализа безопасности и определение предупреждающих мер для каждой стадии процесса;

2) определение критических контрольных точек;

3) установление критических пределов;

4) установление системы проверки критических контрольных точек;

5) определение корректирующих мероприятий, которые проводятся, если при мониторинге установлено, что критические контрольные точки являются неконтролируемыми;

6) введение системы подтверждения, что система HACCP работает эффективно;

7) установление системы хранения записей.

HACCP может быть применен для определения рисков, связанных с физической, химической и биологической опасностью, в том числе микробной контаминацией, и управления ими. HACCP наиболее полезен, если понимание продукции и процесса является достаточно полным для обеспечения идентификации критических контрольных точек. Результатом HACCP является информация относительно управления рисками, облегчающая мониторинг критических точек не только в ходе производственного процесса, но и на других этапах жизненного цикла.


 I.6. Анализ опасностей и работоспособности (далее – HAZOP)

HAZOP основан на теории, допускающей, что случаи рисков являются следствием отклонения от запланированных или рабочих параметров. Он является системным методом "мозгового штурма" для идентификации опасности с использованием так называемых "направляющих слов". "Направляющие слова", например, "нет", "больше", "иной чем", "часть..." применяют к соответствующим параметрам, например, к контаминации, температуре, для того чтобы помочь установить возможные отклонения от обычных или запланированных параметров. Часто используют группу людей со знаниями и опытом, охватывающими разработку процесса или продукта и его применение.

HAZOP может применяться относительно производственных процессов, в том числе при контрактном производстве, а также в отношении поставщиков, оборудования и помещений для производства активных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов. Также HAZOP преимущественно применяется в фармацевтической промышленности для оценки безопасности процесса. Как и в случае HACCP, результатом анализа HAZOP является перечень критических операций для управления рисками. Это облегчает регулярный мониторинг критических точек в ходе производственного процесса.


 I.7. Предварительный анализ опасности (далее – PHA)

PHA является инструментом анализа, основанного на использовании предыдущего опыта или знаний в отношении опасности или отказа, с целью определения других факторов опасности, опасных ситуаций и случаев, являющихся причиной вреда, а также с целью оценки их вероятности относительно данной деятельности, данных технических средств, продукции или системы. Инструмент заключается в:

1) идентификации возможностей того, что произойдет случай, связанный с риском;

2) качественной оценке масштаба возможного повреждения или вреда для здоровья, которые являются следствием;

3) относительном ранжировании опасности с использованием комбинации тяжести последствий и вероятности случая;

4) определении возможных корректирующих действий.

PHA полезен при анализе существующих систем или при выявлении первостепенной опасности, если обстоятельства не позволяют применять более масштабный способ. PHA применим к планированию продукции, процесса и помещений, а также для оценки типов опасности для основной продукции, потом для видов продукции и, в конечном итоге, для отдельного продукта. PHA наиболее часто применяется на ранних этапах разработки проекта, когда мало информации относительно деталей плана или операционных процедур; таким образом, PHA часто является предварительным инструментом для последующих исследований. Опасность, установленную при применении PHA, в последующем оценивают с помощью других инструментов управления рисками, указанных в данном разделе.


 I.8. Ранжирование и фильтрация рисков

Ранжирование и фильтрация рисков является инструментом для сравнения и ранжирования рисков. Ранжирование рисков сложных систем требует оценки многочисленных разнообразных количественных и качественных факторов для каждого риска. Инструмент заключается в разделении основной связанной с риском проблемы на множество компонентов, что необходимо для фиксации факторов, связанных с риском. Эти факторы объединяют в одну относительную шкалу рисков, которую применяют для ранжирования рисков. "Фильтры", которые представляют собой значимые факторы или границы уровней риска, используют для градации или ранжирования риска в соответствии с целями управления или политики.

Ранжирование и фильтрацию рисков применяют при определении приоритетов для инспекции/аудита производственных участков со стороны уполномоченных органов или со стороны представителей предприятий. Методы ранжирования рисков являются полезными, в частности, в ситуациях, когда риски и последствия, которыми необходимо управлять, являются разнообразными и представляют трудности для сравнения при применении только одного инструмента. Ранжирование рисков целесообразно, если для управления в рамках одной и той же организационной схемы необходимо оценить как количественно, так и качественно оцениваемые риски.


 I.9. Соответствующие статистические методы

Статистические методы могут способствовать управлению рисками для качества и облегчать его осуществление. Они обеспечивают возможность эффективной оценки данных, помогают при определении важности набора(ов) данных, а также способствуют принятию более правильных решений. Перечень некоторых основных статистических методов, широко применяемых в фармацевтической промышленности, включает:

контрольные карты, например:

приемочные контрольные карты;

контрольные карты для арифметического среднего с предупреждающими границами;

контрольные карты кумулятивных сумм;

контрольные карты Шухарта;

взвешенное скользящее среднее;

планирование экспериментов (Design of Experiments – DOE);

гистограммы;

диаграммы Парето;

анализ возможностей процесса.


Дополнение II

Потенциальное применение управления рисками для качества


Это дополнение предназначено для определения возможного применения принципов и инструментов управления рисками для качества представителями как промышленности, так и уполномоченных органов. Однако выбор конкретных инструментов управления рисками полностью зависит от специфических фактов и обстоятельств.

Приведенные примеры представлены для иллюстрации; они являются только рекомендациями по возможному применению управления рисками для качества. Данное дополнение не предназначено для установления любых новых требований в дополнение к требованиям, установленным действующим законодательством.


II.1. Управление рисками для качества как часть интегрированного управления качеством


Документация

Для обзора действующих версий и соблюдения требований, установленных действующим законодательством.

Для определения необходимости и (или) разработки содержания стандартных операционных процедур, руководств и т.п.


Обучение и образование

Для определения целесообразности начального обучения и (или) постоянных циклов обучения, основывающихся на образовании, опыте и трудовых навыках персонала, а также для периодической оценки проведенного обучения. Для определения знаний, опыта, квалификационных характеристик и физических возможностей, которые позволяют персоналу выполнять работу правильно и не оказывать отрицательного влияния на качество продукции.


Несоответствие качества

С целью обеспечения основы для определения и оценки потенциального влияния на качество продукции возможных несоответствий, претензий, тенденций, расследований, результатов, не соответствующих спецификации, а также информирования о них.

Для содействия информированию о риске и определении в сотрудничестве с уполномоченным органом соответствующего мероприятия в связи со значительным дефектом.


Аудит или инспекция

Для установления частоты и области аудитов, как внутренних, так и внешних, с учетом таких факторов, как:

требования действующего законодательства;

текущее состояние общего соответствия и совокупность имеющихся сведений о предприятии или производственной площадке;

надежность деятельности компании в плане управления рисками для качества;

сложность участка;

сложность производственного процесса;

сложность продукции и ее терапевтическое значение;

количество и значимость дефекта, например, отзывов;

результаты предыдущих аудитов/инспекций;

значительные изменения помещений, оборудования, процессов, ключевого персонала;

опыт производства продукции, например, частота производства, объем и количество серий;

результаты испытаний в официальных государственных контрольных лабораториях.


Периодический обзор

Для выбора, оценки и объяснения данных, которые свидетельствуют о тенденции в рамках обзора качества продукции.

Для объяснения данных мониторинга, например, для систематической оценки надлежащего проведения повторной валидации или изменений при отборе проб.


Управление изменениями или контроль изменений

Для управления изменениями на основании знаний и информации, полученной во время фармацевтической разработки и производства.

Для оценки влияния изменений на соответствие готовой продукции.

Для оценки влияния на качество продукции изменений, внесенных в производственные площадки, оборудование, материалы, производственный процесс, или переносов технологии.

Для определения соответствующих мероприятий, которые предшествуют внесению изменения, например, дополнительные испытания, квалификация, повторная квалификация, валидация, повторная валидация или информирование уполномоченных органов.


Постоянное улучшение

Для содействия постоянному улучшению процессов на протяжении жизненного цикла продукции.


II.2. Управление рисками для качества как часть деятельности уполномоченных органов 

Инспекция и систематическая оценка деятельности 

Для содействия рациональному распределению ресурсов, в том числе, например, для планирования инспекций и их частоты, а также для проведения инспекций и их объема как указано в разделе "Аудит" в пункте 1 Дополнения II настоящего документа.

Для оценки значимости, например, дефекта, возможных отзывов и данных, полученных при инспектировании.

Для определения необходимости и вида предусмотренных законодательством мероприятий по результатам инспекции.

Для оценки информации, предоставленной представителями предприятий, в том числе информации относительно фармацевтической разработки.

Для оценки влияния предлагаемых отклонений или изменений.

Для определения рисков, которые следует обсуждать с инспекторами и экспертами для содействия лучшему пониманию того, как контролируется риск, например, выпуск по параметрам, процессно-аналитическая технология.


II.3. Управление рисками для качества как часть разработки

Для планирования качества продукции и технологического процесса, чтобы постоянно получать продукцию с функциональными характеристиками, соответствующими его назначению.

Для расширения знаний относительно функциональных характеристик продукции в зависимости от изменения характеристик сырья в широком диапазоне, например, распределение частиц по размерам, содержание влаги, реологические характеристики; изменения технологических операций и параметров процесса.

Для оценки критических характеристик исходного сырья, растворителей, исходного сырья для АФС, самих АФС, вспомогательных веществ или упаковочных материалов.

Для установления соответствующих спецификаций, определения критических параметров процесса и организации производственного контроля, например, на основании информации о клинически значимых показателях качества, полученной на этапе фармацевтической разработки, а также о возможности контролировать их в ходе процесса.

Для снижения непостоянства показателей качества:

снижение количества дефектов продукции, исходного сырья и материалов;

снижение отклонений при производстве.

Для оценки необходимости дополнительных исследований, например, биоэквивалентность, стабильность при масштабировании и переносе технологии.

Для использования концепции "пространства проектных параметров".


II.4. Управление рисками для качества по отношению к производственным помещениям, оборудованию и системам обеспечения


Проект производственных помещений/оборудования

Для определения соответствующих зон при проектировании зданий и производственных помещений, например:

направление потоков материалов и персонала;

сведение к минимуму контаминации;

мероприятия по контролю паразитов;

предупреждение перепутывания;

сравнение оборудования открытого и закрытого типов;

сравнение чистых помещений с изолирующей технологией;

специально предназначенные или выделенные производственные помещения/оборудование.

Для определения соответствующих материалов оборудования и контейнеров, контактирующих с продукцией, например, выбор марки нержавеющей стали, сальников, смазочных материалов.

Для определения соответствующих систем обеспечения, например, пар, газы, источники питания, сжатого воздуха, системы нагрева, вентиляции и кондиционирования воздуха, вода.

Для определения соответствующего профилактического обслуживания связанного друг с другом оборудования, например, перечень необходимых запасных частей.


Аспекты гигиены в помещениях

Для защиты продукции от опасности со стороны производственной среды, в том числе химических, микробиологических и физических факторов опасности, например, определение надлежащей одежды и организация гардеробной, аспекты гигиены.

Для защиты производственной среды и персонала от опасностей, связанных с производимой продукцией вследствие перекрестной контаминации.


Квалификация производственных помещений/оборудования/систем обеспечения

Для определения области и масштаба квалификации помещений, зданий и технологического оборудования, а также лабораторных приборов, в том числе надлежащих методов калибровки.


Очистка оборудования и контроль производственной среды

Для рационального распределения усилий и принятия решений, учитывая предназначение оборудования, например, многоцелевое или специально предназначенное оборудование, серийное производство или непрерывный технологический процесс.

Для определения пределов приемлемости для валидации очистки.


Калибровка или профилактическое обслуживание

Для установления соответствующих графиков калибровки и профилактического обслуживания.


Компьютерные системы и оборудование, контролируемое с помощью компьютеров

Для выбора конфигурации компьютеров и программного обеспечения, например, модульная, структурированная, устойчивая к сбоям система.

Для определения масштаба валидации:

идентификация критических функциональных параметров;

выбор требований и конструкции;

проверка кодов;

масштаб испытаний и методы испытаний;

правильность электронных записей и подписей.


II.5. Управление рисками для качества как часть управления исходным сырьем и материалами


Определение и оценка поставщиков и производителей по контракту

Для обеспечения всесторонней оценки поставщиков и производителей по контракту, например, проведение их аудита, соглашения с поставщиками относительно качества.


Исходное сырье

Для оценки различий и возможных рисков для качества, связанных с изменчивостью исходного сырья, например, срок хранения, схема синтеза.


Использование исходного сырья и материалов

Для определения того, являются ли приемлемыми для использования исходное сырье и материалы, находящиеся в карантине, например, для дальнейшего технологического процесса.

Для определения надлежащего осуществления повторной обработки, переработки, использования возвращенной продукции.


Условия хранения и оптовой торговли, логистика

Для оценки полноты соглашений по обеспечению соответствующих условий хранения и транспортирования, например, температура, влажность, конструкция контейнера.

Для определения влияния несоответствий в условиях хранения и транспортирования, например, "обеспечение холодовой цепи" - cold chain management - на качество продукции с учетом нормативных требований.

Для функционирования инфраструктуры, например, возможность обеспечивать надлежащие условия отгрузки, временного хранения, обращение с опасными материалами и подконтрольными веществами, таможенная очистка.

Для предоставления информации об обеспечении пригодности лекарственных препаратов, например, ранжирование рисков для цепи поставок.


II.6. Управление рисками для качества, как часть производства


Валидация

Для определения области и масштаба деятельности по подтверждению, квалификации и валидации, например, аналитические методики, процессы, оборудование и процедуры очистки.

Для определения масштаба последующих действий, например, отбор проб, мониторинг и повторная валидация.

Для разграничения критических и некритических стадий процесса для помощи в планировании валидационных испытаний.


Отбор проб или испытание в ходе производства

Для оценки частоты и масштаба контрольных испытаний в процессе производства, например, для обоснования уменьшения объема испытаний в условиях доказанного контроля.

Для оценки и обоснования использования процессно-аналитической технологии вместе с выпуском по параметрам и выпуском в реальном времени.


Планирование производств

Для установления соответствующего плана производства, например, специально предназначенное производство, производство кампаниями, циклами производства и очередность сопутствующих технологических процессов.


II.7. Управление рисками для качества как часть лабораторного контроля и испытаний стабильности


Результаты, не соответствующие спецификациям

Для установления возможных основных причин и корректирующих мероприятий в ходе расследования результатов, не соответствующих спецификациям.

Период до проведения повторных испытаний или дата окончания срока годности

Для оценки правильности хранения и испытаний промежуточной продукции, вспомогательных веществ и исходного сырья.


II.8. Управление рисками для качества как часть упаковки и маркировки

Проектирование упаковок

Для проектирования вторичной упаковки, предназначенной для защиты первичной упаковки продукции, например, чтобы обеспечить подлинность продукции, разборчивую надпись на этикетке.

Выбор системы укупорки контейнера

Для определения критических характеристик системы укупорки контейнера.

Контроль этикеток

Для планирования процедур контроля этикеток, учитывая возможность перепутывания этикеток разной продукции, в том числе разных версий одной и той же этикетки.


Фармацевтическая система качества


Предисловие

Производители лекарственных средств разрабатывают и внедряют эффективную фармацевтическую систему качества, чтобы обеспечить соответствие требованиям настоящего Стандарта и придерживаться положений, изложенных в главе 1 части I настоящего Стандарта.

Данный документ является примером фармацевтической системы качества, которая предназначена для полного жизненного цикла продукции. Следовательно, данный документ выходит за рамки требований настоящего Стандарта, который, за исключением производства лекарственных средств для клинических исследований, не распространяется на ту часть жизненного цикла, которая связана с разработкой. Данный документ, содержание которого дополняет требования настоящего Стандарта, является рекомендательным. Использование данного документа будет способствовать инновациям, постоянному улучшению и усилению взаимосвязи между фармацевтической разработкой и производственной деятельностью.

1.

Фармацевтическая система качества


1.1. Введение

Настоящий документ гармонизирован с Руководством ICH Q10, которое описывает модель эффективной системы управления качеством для фармацевтической промышленности (далее – фармацевтическая система качества). В контексте данного документа термин "фармацевтическая система качества" относится к модели, описанной в документе ICH Q10.

В документе ICH Q10 описана единая всесторонняя модель эффективной фармацевтической системы качества, которая основывается на концепции качества Международной организации по стандартизации (ISO), включает соответствующие положения правил надлежащего производства и дополняет документы ICH Q8 "Фармацевтическая разработка" и ICH Q9 "Управление рисками для качества". Настоящий документ является моделью для фармацевтической системы качества, которая может применяться на различных этапах жизненного цикла продукции. Большинство положений данного документа, применяемых к производственным предприятиям, подробно излагается в других разделах настоящего Стандарта. Данный документ не предназначен для установления каких-либо новых положений, которые выходят за рамки действующих нормативных требований. Положения, содержащиеся в данном документе, дополняют настоящий Стандарт и не являются обязательными.

Настоящий документ служит доказательством того, что производители и уполномоченные органы поддерживают эффективную фармацевтическую систему качества с целью улучшения качества и доступности лекарственных препаратов в интересах здравоохранения. Применение настоящего документа на протяжении жизненного цикла продукции будет способствовать инновациям и постоянному улучшению, а также упрочнению связи между фармацевтической разработкой и производственной деятельностью.


1.2. Область применения

Настоящий документ распространяется на системы, обеспечивающие фармацевтическую разработку и производство АФС, а также лекарственных препаратов, включая лекарственные биотехнологические и биологические лекарственные препараты, на протяжении всех этапов жизненного цикла продукции.

Элементы настоящего документа применяются соответственно и пропорционально каждому этапу жизненного цикла продукции с учетом различий между ними и различной цели каждого этапа, как указано в разделе 3 настоящего документа.

В контексте настоящего документа жизненный цикл продукции включает следующую производственную деятельность для новых и уже существующих лекарственных препаратов:

1) фармацевтическая разработка:

разработка активной фармацевтической субстанции;

разработка состава, включая систему "контейнер/средство укупорки";

производство лекарственных препаратов для клинических исследований;

разработка системы доставки, если это необходимо;

разработка технологического процесса и масштабирование;

разработка методик анализа.

2) перенос технологии:

перенос новой продукции из разработки в производство;

перенос технологии производства зарегистрированной продукции внутри или между производственными или контролирующими подразделениями.

3) промышленное производство:

приобретение и контроль исходного сырья и материалов;

предоставление помещений для производства, систем обеспечения и оборудования;

технологический процесс, включая упаковку и маркировку;

контроль качества и обеспечение качества;

выдача разрешения на выпуск продукции;

хранение;

реализация, за исключением оптовой торговли.

4) прекращение выпуска продукции:

хранение документации;

хранение образцов;

продолжающаяся оценка продукции и составление отчетов.


1.3. Взаимосвязь данного документа с требованиями настоящего Стандарта, стандартами ISO и документом ICH Q7

Требования настоящего Стандарта, Руководства ІСН Q7 "Правила надлежащего производства активных фармацевтических субстанций" и Руководства системой управления качества ISO являются основой настоящего документа. Для достижения изложенных ниже целей данный документ расширяет настоящий Стандарт описанием характерных элементов системы качества и ответственности руководства. Данный документ обеспечивает модель, сочетающую фармацевтическую систему качества на всех этапах жизненного цикла продукции с требованиями настоящего Стандарта для их совместного применения.

Требования настоящего Стандарта не направлены непосредственно на все этапы жизненного цикла продукции. Элементы системы качества и ответственность руководства, описанные в настоящем документе, предназначены для содействия применению научных подходов и подходов, основанных на оценке рисков, на каждом этапе жизненного цикла продукции, способствуя тем самым постоянному улучшению продукции на протяжении всего жизненного цикла.


1.4. Взаимосвязь настоящего документа с принципами государственного контроля

Принципы государственного контроля в отношении определенной продукции или предприятия-производителя соответствуют уровню продукции, пониманию процесса, результатам управления рисками для качества и эффективности фармацевтической системы качества. Эффективность фармацевтической системы качества после ее внедрения может подтверждаться в обычном режиме при проведении инспекций предприятия уполномоченными органами. Потенциальные возможности улучшения научных и основанных на анализе рисков надзорных подходов изложены в Дополнении 1 к настоящему документу. Принципы государственного контроля определяются соответствующим законодательством.


1.5. Цели настоящего документа

Внедрение модели фармацевтической системы качества приводит к достижению трех основных целей, которые дополняют или совершенствуют требования настоящего Стандарта.


1.5.1.

Достичь реализации продукции

Создать, внедрить и поддерживать систему, которая обеспечивает поставку продукции с показателями качества, соответствующими потребностям пациентов, медицинских работников, уполномоченных органов, включая соответствие установленным требованиям, а также внутренних и внешних потребителей.


1.5.2.

Установить и поддерживать контролируемое состояние

Разработать и использовать эффективные системы мониторинга и контроля эффективности процесса и качества продукции, обеспечивая таким образом гарантию пригодности и возможностей процессов. При организации систем мониторинга и контроля может быть полезным управление рисками для качества.


1.5.3.

Способствовать постоянному улучшению

Выявлять и внедрять соответствующие методы улучшения качества продукции и процессов, снижения их нестабильности, вводить инновационные решения и улучшать фармацевтическую систему качества, обеспечивая таким образом постоянное удовлетворение потребностей в отношении качества. При выявлении приоритетных областей, требующих постоянного улучшения, может быть полезным управление рисками для качества.


 1.6. Средства улучшения: управление знаниями и управление рисками для качества

Управление знаниями и управление рисками для качества являются средствами, которые дают возможность предприятиям эффективно и успешно внедрить настоящий документ. Эти средства будут способствовать достижению целей, описанных в пункте 1.5 настоящего документа, и обеспечивают основания для принятия решений, основанных на научных знаниях и знаниях о рисках по отношению к качеству продукции.


1.6.1.

Управление знаниями

Знаниями о продукции и процессах необходимо управлять при разработке, на протяжении периода нахождения продукции на рынке и до прекращения ее производства и медицинского применения. Например, деятельность при разработке с использованием научных подходов обеспечивает знание продукции и понимание процессов. Управление знаниями является систематическим подходом, который заключается в приобретении, анализе, накоплении и распространении информации о продукции, технологических процессах и компонентах. Источники информации включают в себя, но не ограничиваются, первичными знаниями – общеизвестными или документально оформленными внутри предприятия, - исследованиями в области фармацевтических разработок, деятельностью по переносу технологий, исследованиями по валидации процессов на протяжении жизненного цикла продукции, опытом производства, инновациями, постоянным улучшением и деятельностью, направленной на управление изменениями.


1.6.2.

 Управление рисками для качества

Управление рисками для качества является неотъемлемым от эффективной фармацевтической системы качества. Оно может обеспечить профилактический подход к выявлению, научной оценке и контролю потенциальных рисков для качества. Это способствует постоянному улучшению эффективности процесса и качества продукции на всех этапах жизненного цикла продукции. Документ "Управление рисками для качества", содержащийся в части III настоящего Стандарта, представляет принципы и примеры инструментов по управлению рисками для качества, которые применяются к различным аспектам фармацевтического качества.


1.7. Обсуждение структуры и содержания

1) структура, организация и документальное оформление фармацевтической системы качества четко структурируются и являются понятными для облегчения общего понимания и последовательного применения.

2) элементы настоящего документа применяются соответственно и пропорционально каждому этапу жизненного цикла продукции с учетом различной цели каждого этапа и имеющихся знаний о нем.

3) при разработке новой фармацевтической системы качества или при модификации существующей системы учитывают объем и сложность деятельности предприятия. В структуру фармацевтической системы качества включаются соответствующие принципы управления рисками. Некоторые аспекты фармацевтической системы качества применяются к деятельности всего предприятия, а иные – только к определенным подразделениям, эффективность внедрения фармацевтической системы качества обычно демонстрируется на уровне подразделения;

4) фармацевтическая система качества включает соответствующие процессы, ресурсы и ответственность для обеспечения качества работ по контракту и закупки сырья и материалов, как описано в пункте 2.7 настоящего документа.

5) в рамках фармацевтической системы качества, как описано в разделе 2 настоящего документа, определяется ответственность руководства.

6) фармацевтическая система качества включает следующие элементы: мониторинг эффективности процесса и качества продукции, корректирующие и предупреждающие действия, управление изменениями и проверки со стороны руководства, как описано в разделе 3 настоящего документа.

7) основные показатели результативности выявляются и используются для проверки эффективности процессов в рамках фармацевтической системы качества, как описано в разделе 4 настоящего документа.


 1.8. Руководство по качеству

Разрабатывается руководство по качеству или равноценный документ, включающий описание фармацевтической системы качества. Описание содержит:

1) политику в области качества (описывается в разделе 2 настоящего документа);

2) сферу применения фармацевтической системы качества;

3) определение процессов в рамках фармацевтической системы качества, а также их последовательности, взаимосвязи и взаимозависимости. Карты процессов и графики потоков могут быть полезными инструментами для облегчения описания их в графическом виде;

4) ответственность руководства в рамках фармацевтической системы качества описана в разделе 2 настоящего документа;

2.

Ответственность руководства


Руководство предприятия несет ответственность за установление и обеспечение выполнения обязательств относительно качества и эффективности фармацевтической системы качества на уровне предприятия в целом.


2.1. Обязанности руководства

а) при достижении целей в сфере качества высшее руководство несет основную ответственность за обеспечение внедрения эффективной фармацевтической системы качества, определение обязанностей, ответственности и полномочий, доведение их до сведения персонала, а также их исполнение во всех подразделениях предприятия;

2) руководство:

3) участвовать в разработке, внедрении, мониторинге и поддержании фармацевтической системы качества;

4) демонстрировать сильную и очевидную поддержку фармацевтической системы качества и гарантировать ее внедрение на всех уровнях предприятия;

5) обеспечивать существование своевременных и эффективных средств связи и процедур распространения информации для доведения сведений о проблемах качества до руководства соответствующего уровня;

6) определять персональные и коллективные обязанности, ответственность и полномочия, а также взаимосвязи всех структурных подразделений, имеющих отношение к фармацевтической системе качества. Гарантировать, что эти взаимосвязи установлены и поняты на всех уровнях организации. Требуется наличие независимого отдела/подразделения, ответственного за качество, имеющего полномочия на осуществление определенных обязанностей, связанных с фармацевтической системой качества;

7) проводить проверки в отношении эффективности процесса и качества продукции, а также фармацевтической системы качества;

8) поддерживать постоянное улучшение;

9) выделять соответствующие ресурсы.


2.2. Политика в области качества

1) высшее руководство устанавливает политику в области качества, которая описывает общие цели и направления деятельности предприятия в отношении качества;

2) политика в области качества включает цели выполнения установленных нормативных требований, а также способствует постоянному улучшению фармацевтической системы качества;

3) политика в области качества доводится до сведения и понимается персоналом на всех уровнях предприятия;

4) для обеспечения постоянной эффективности политика в области качества периодически пересматривается.


2.3. Планирование качества

1) высшее руководство обеспечивает определение и доведение до сведения целей качества, необходимых для внедрения политики в области качества;

2) цели качества поддерживаются на всех соответствующих уровнях предприятия;

3) цели качества соответствуют стратегическим планам предприятия и согласовываются с политикой в области качества;

4) руководство предоставляет соответствующие ресурсы и обучение для достижения целей качества;

5) следует устанавливать, контролировать, постоянно доводить до сведения и выполнять показатели эффективности, которые служат мерой достижения целей качества, как описано в разделе 4.1 настоящего документа.


2.4. Управление ресурсами

1) руководство определяет и предоставляет соответствующие и достаточные ресурсы: человеческие, финансовые, материальные, помещения и оборудование для внедрения и поддержания фармацевтической системы качества и постоянного улучшения ее эффективности;

2) руководство обеспечивает надлежащее использование ресурсов, соответствующих продукции, процессу или производственной площадке.


2.5. Внутренний обмен информацией

1) руководство обеспечивает установление и внедрение внутри предприятия механизмов соответствующего обмена информацией;

2) процессы обмена информацией обеспечивают передачу потока соответствующей информации между всеми уровнями компании;

3) процессы обмена информацией обеспечивают соответствующую и своевременную передачу информации об определенных проблемах с качеством продукции и с фармацевтической системой качества.


2.6. Проверка со стороны руководства

1) высшее руководство посредством проведения проверок со своей стороны несет ответственность за управление фармацевтической системой качества для обеспечения ее эффективности и постоянного соответствия требованиям;

2) руководство оценивает результаты периодических проверок эффективности процесса и качества продукции, а также фармацевтической системы качества, как описано в разделах 3 и 4 настоящего документа.


2.7. Управление работами по контракту и закупаемыми материалами

Фармацевтическая система качества, включая описанную в этом разделе ответственность руководства, распространяется на контроль и проверку каких-либо работ по контракту и качество закупаемого исходного сырья и материалов. Производитель лекарственных средств несет ответственность за гарантию того, что процессы для обеспечения контроля работ по контракту и контроля качества закупаемых исходного сырья и материалов осуществляются. Эти процессы объединяются с управлением рисками для качества и включают:

1) проведение оценки, например, путем проведения аудитов, контроля исходного сырья и материалов, проведения квалификации исполнителей работ по контракту и поставщиков сырья. Такая оценка проводится до проведения работ по контракту или до выбора поставщиков исходного сырья и материалов на предмет их пригодности и соответствия требованиям для выполнения таких работ или поставки исходного сырья и материалов с использованием установленной цепи поставок;

2) определение сфер ответственности и процессов передачи информации в отношении работ, связанных с качеством, в которые вовлечены заинтересованные стороны. В отношении работ по контракту это включается в письменное соглашение между заказчиком и исполнителем;

3) мониторинг и проверка деятельности исполнителя или качества исходного сырья и материалов от поставщика, а также определение и внедрение любых необходимых улучшений;

4) мониторинг исходного сырья и материалов для гарантии того, что они получены из утвержденных источников с использованием согласованной цепи поставок.


2.8. Управление изменениями в праве собственности на продукцию

Когда происходит изменение в праве собственности на продукцию, например, в результате покупки, руководство принимает во внимание сложность этого процесса и гарантирует, что:

1) для каждой задействованной в процессе стороны определена текущая ответственность;

2) передана вся необходимая информация.

3.

Постоянное улучшение эффективности процесса и качества продукции


В этом разделе описаны цели на различных этапах жизненного цикла продукции, а также четыре характерных элемента фармацевтической системы качества, которые расширяют требования настоящего Стандарта для достижения целей данного документа, определенных в разделе 1.5. Этот раздел не изменяет требования настоящего Стандарта.


 3.1. Цели на этапах жизненного цикла продукции

Ниже описаны цели каждого этапа жизненного цикла продукции.


3.1.1.

Фармацевтическая разработка

Целью деятельности по фармацевтической разработке является разработка продукции и процесса ее производства для постоянного обеспечения ожидаемых характеристик и удовлетворения потребностей пациентов, медицинских работников, требований уполномоченных органов и внутренних потребителей. Подходы к фармацевтической разработке описаны в соответствующих нормативных правовых актах. Результаты исследовательских работ и клинических исследований, которые не входят в сферу применения настоящего документа, являются исходными данными для фармацевтической разработки.


3.1.2.

Перенос технологии

Цель деятельности, связанной с переносом технологии – это передача знаний о продукции и процессе от разработчиков к производителям, а также внутри или между производственными площадками для производства продукции, соответствующей своему предназначению. Эти знания составляют основу процесса производства, стратегии контроля, подхода к процессу валидации и непрерывного улучшения.


3.1.3.

Промышленное производство

Цели промышленного производства включают производство продукции, соответствующей своему предназначению, установление и поддержание контролируемого состояния и способствование постоянному улучшению. Фармацевтическая система качества обеспечивает постоянное поддержание желаемого качества продукции, достижение необходимой эффективности процесса, соответствие различных средств контроля, определение и оценку возможностей улучшения, а также постоянное увеличение объема знаний.


3.1.4.

Прекращение производства продукции

Цель мероприятий по прекращению производства продукции – эффективное управление конечным этапом жизненного цикла продукции. Для управления мероприятиями по прекращению производства продукции используются предварительно установленные подходы: хранение документации и образцов, постоянная оценка продукции, например, работа с претензиями и испытания стабильности; составление отчетов в соответствии с установленными требованиями.


3.2. Элементы фармацевтической системы качества

Элементы, описанные ниже, частично входят в другие разделы и приложения настоящего Стандарта. Такая модель предназначена для усовершенствования этих элементов с целью содействия применению подхода к качеству, основанного на жизненном цикле продукции. Это следующие четыре элемента:

система мониторинга эффективности процесса и качества продукции;

система корректирующих и предупреждающих действий (далее - КАПА);

система управления изменениями;

проверка со стороны руководства эффективности процесса и качества продукции.

Эти элементы применяются соответственно и пропорционально каждому из этапов жизненного цикла продукции с учетом различий между ними и различной цели каждого этапа. На каждом этапе жизненного цикла продукции предприятия оценивают перспективы для внедрения инновационных подходов по улучшению качества продукции.

Описание каждого элемента завершается таблицей с примерами применения каждого элемента к конкретному этапу жизненного цикла продукции.


3.2.1.

 Система мониторинга эффективности процесса и качества продукции

Производители лекарственных средств планируют и осуществляют систему мониторинга эффективности процесса и качества продукции, а также обеспечивают поддержание контролируемого состояния. Эффективность системы мониторинга предусматривает обеспечение постоянной производительности процессов и средств контроля для производства продукции желаемого качества и выявления сфер для постоянного улучшения.

Система мониторинга эффективности процесса и качества продукции:

1) использует управление рисками для качества для установления стратегии контроля. Такая стратегия включает параметры и характеристики, относящиеся к активным фармацевтическим субстанциям, исходному сырью и компонентам лекарственных препаратов, условиям эксплуатации помещений и оборудования, контролю в процессе производства, спецификациям на готовую продукцию, а также связанные методы и частоту проведения мониторинга и контроля. Стратегия контроля способствует своевременной обратной/прямой связи и соответствующим корректирующим и предупреждающим действиям;

2) обеспечивает инструменты для измерения и анализа параметров и свойств, определенных в стратегии контроля, например, управление данными и статистические инструменты;

3) анализирует параметры и характеристики, определенные в стратегии контроля, для подтверждения постоянной работы в контролируемом состоянии;

4) определяет источники отклонений, которые влияют на эффективность процесса и качество продукции, с целью возможного постоянного улучшения, направленного на снижение или контроль изменчивости;

5) содержит информацию о качестве продукции, поступившую в виде обратной связи как от внутренних, так и от внешних источников, например, претензии, отказы от продукции, несоответствия, отзывы продукции, отклонения, аудиторские проверки и инспекции уполномоченных органов и их заключения;

6) обеспечивает знаниями для улучшения понимания процесса, расширяет пространство проектных параметров и дает возможность применения инновационных подходов к валидации процесса.




 Таблица I. Применение системы мониторинга эффективности процесса и качества продукции на протяжении жизненного цикла продукции

Фармацевтическая разработка

Перенос технологии

Промышленное производство

Прекращение производства продукции

Полученные знания о процессе и продукции и результаты их мониторинга, полученные в процессе разработки лекарственного препарата, используют для установления стратегии контроля на этапе производства.

Мониторинг при проведении работ по масштабированию обеспечивает предварительную оценку эффективности процесса и успешное внедрение в производство. Знания, полученные во время переноса технологий и масштабирования, полезны для дальнейшей разработки стратегии контроля.

Четко определенная система мониторинга эффективности процесса и качества продукции применяется для обеспечения эффективности в контролируемом состоянии и для выявления сфер, требующих улучшения.

При прекращении производства мониторинг (такой как испытания стабильности) продолжается до завершения всех испытаний. В соответствии с установленными требованиями, испытания продолжаются на лекарственных препаратах, находящихся в обороте.



3.2.2.

 Система корректирующих и предупреждающих действий

Производитель лекарственных средств имеет систему по осуществлению корректирующих и предупреждающих действий, которые являются результатом расследования претензий, отказов от продукции, несоответствий, отзывов, отклонений, аудиторских заключений и инспекций уполномоченных органов, а также тенденций, выявленных при проведении мониторинга эффективности процесса и качества продукции. С целью выявления основной причины в процессе расследования используется структурированный подход. Уровень усилий, формализации и документального оформления расследования соразмерен уровню рисков согласно документу "Управление рисками для качества" части III настоящего Стандарта. Результатом методологии корректирующих и предупреждающих действий является улучшение продукции и процесса, а также улучшение понимания продукции и процесса.



 Таблица II. Применение системы корректирующих и предупреждающих действий на протяжении жизненного цикла продукции 

Фармацевтическая разработка

Перенос технологии

Промышленное Производство

Прекращение производства продукции

Исследуют изменчивость продукции или процесса. Методология КАПА является полезной, когда корректирующие и предупреждающие действия внедрены в итеративную схему и процесс разработки.

КАПА используется в качестве эффективной системы обратной связи, прямой связи и постоянного улучшения.

Следует использовать систему КАПА, при этом оценивается эффективность предпринятых действий

Система КАПА продолжает применяться после прекращения производства продукции. Учитывается влияние на продукцию, которая остается в обороте, а также на другую продукцию, на которую могло быть оказано влияние.



3.2.3.

 Система управления изменениями

Инновации, постоянное улучшение, результаты мониторинга эффективности процесса и качества продукции и система КАПА приводят к изменениям. Для правильной оценки, утверждения и внедрения этих изменений предприятие имеет эффективную систему управления изменениями.

В общем случае имеется разница в соблюдении формальной стороны процессов управления изменениями до первоначальной подачи документов в уполномоченный орган и после подачи, если изменения к поданным документам могут требоваться в соответствии с установленными нормами.

Система управления изменениями обеспечивает осуществление постоянного, своевременного и эффективного улучшения. Она обеспечивает высокую степень уверенности в том, что изменение не приведет к непредсказуемым последствиям.

Система управления изменениями в зависимости от этапов жизненного цикла продукции включает следующее:

1) управление рисками для качества, которое используется для оценки предлагаемых изменений. Уровень усилий и соблюдение формальностей при оценке соответствует уровню рисков;

2) оценку предлагаемых изменений в отношении регистрационного досье, включая пространство проектных параметров, если они установлены и (или) текущее понимание продукции и процессов. Проводится оценка для определения того, требуется ли внесение изменений в регистрационное досье в соответствии с установленными нормами. Работа внутри границ проектных параметров не считается изменением с точки зрения нормативных требований. Однако, с точки зрения фармацевтической системы качества, все изменения оцениваются с помощью системы управления изменениями на предприятии;

3) предложенные изменения оцениваются группой экспертов, которые имеют необходимый опыт и знания в соответствующей области, например, в сфере фармацевтической разработки, производства, качества, медицины, взаимодействия с уполномоченными органами. Гарантируется, что изменения обоснованы с технической точки зрения. Для предлагаемого изменения следует установить будущие критерии оценки;

4) оценку проведенных изменений после их внедрения для подтверждения того, что цель изменений была достигнута и что это не отразилось негативно на качестве продукции.



 Таблица III. Применение системы управления изменениями на протяжении жизненного цикла продукции

Фармацевтическая разработка

Перенос технологии

Промышленное производство

Прекращение производства продукции

Изменение является неотъемлемой частью процесса разработки и оформляется документально. Степень формальности процесса управления изменениями соответствует стадии фармацевтической разработки

Система управления изменениями обеспечивает управление и документальное оформление поправок, внесенных в процесс при переносе технологии

При промышленном производстве внедряется официальная система управления изменениями. Контроль, осуществляемый отделом качества, обеспечивает соответствующие оценки, основанные на научных знаниях и знаниях по анализу рисков

Любые изменения после прекращения производства продукции проходят через соответствующую систему управления изменениями



3.2.4.

 Проверка со стороны руководства эффективности процесса и качества продукции

Проверка со стороны руководства гарантирует управление эффективностью процесса и качеством продукции на протяжении жизненного цикла продукции. В зависимости от размера и сложности структуры предприятия, проверка со стороны руководства может состоять из серии проверок на различных уровнях управления. Она включает своевременный и эффективный обмен информацией, а также механизмы доведения до сведения высшего руководства информации о соответствующих проблемах, связанных с качеством, для их оценки.

Система проверок со стороны руководства включает:

1) результаты инспекций уполномоченных органов и их заключения, аудиторские и другие оценки, обязательства перед уполномоченными органами;

2) периодические обзоры качества продукции, которые включают:

оценку степени удовлетворенности потребителей посредством расследования претензий и проведения отзывов продукции;

заключения по результатам мониторинга эффективности процесса и качества продукции;

эффективность изменений процесса и продукции, включая те, которые являются результатом корректирующих и предупреждающих действий.

3) любые последующие мероприятия после проверок со стороны руководства.

Система проверок со стороны руководства определяет соответствующие мероприятия, такие как:

1) улучшение процесса производства и продукции;

2) обеспечение ресурсами, организация обучения и (или) перераспределение ресурсов;

3) приобретение и распространение знаний.



 Таблица IV. Применение проверок со стороны руководства эффективности процесса и качества продукции на протяжении жизненного цикла продукции 

Фармацевтическая разработка

Перенос технологии

Промышленное производство

Прекращение производства продукции

Подходы, основанные на проверках со стороны руководства, применяются

для обеспечения соответствия разработки продукции и технологического процесса.

Подходы, основанные на проверках со стороны руководства, применяются для обеспечения возможности производства разработанной продукции в промышленном масштабе.

Проверка со стороны руководства является структурированной системой, как это изложено выше, и содействует постоянному улучшению.

Проверка со стороны руководства

включает такие элементы,

как стабильность продукции и расследование претензий в отношении ее качества.


4.

 Постоянное улучшение фармацевтической системы качества

В этом разделе описаны мероприятия, которые необходимо осуществлять для управления и постоянного улучшения фармацевтической системы качества


 4.1. Проверка фармацевтической системы качества со стороны руководства

Руководство использует формальные процессы для проведения периодических проверок фармацевтической системы качества. Такие проверки включают:

1) систему мер для достижения целей, связанных с фармацевтической системой качества;

2) оценку показателей эффективности, которые могут использоваться для проверки эффективности процессов в рамках фармацевтической системы качества, таких как:

- претензии, отклонения, КАПА и процессы управления изменениями;

- обратная связь в отношении работ по контракту;

- процессы самооценки, включая оценки рисков, анализ тенденций и аудиты;

- внешние оценки, такие как инспекции уполномоченных органов и их заключения, а также аудиты потребителей.


 4.2. Мониторинг внутренних и внешних факторов, которые влияют на фармацевтическую систему качества

Факторы, проверяемые руководством, включают:

1) новые нормативные требования, руководства и публикации относительно качества, которые могут влиять на фармацевтическую систему качества;

2) инновации, способные улучшить фармацевтическую систему качества;

3) изменения условий и целей деятельности;

4) изменения в праве собственности на продукцию.

 4.3. Результаты проверки со стороны руководства и мониторинга

Итоги проверки фармацевтической системы качества со стороны руководства и мониторинга внутренних и внешних факторов включать:

1) улучшение фармацевтической системы качества и связанных процессов;

2) распределение или перераспределение ресурсов и (или) обучение персонала;

3) пересмотр политики в области качества и целей качества;

4) документальное оформление результатов проверки со стороны руководства и предпринятых действий, а также своевременный и эффективный обмен информацией о них, включая информирование высшего руководства о соответствующих результатах.

5.

Термины и определения


Термины ICH и ISO используются в настоящем документе там, где в них возникает необходимость. В контексте настоящего документа если слова "требование", "требования" или "необходимо" появляются в определении ISO, то они не обязательно отражают нормативные требования. Если не было возможности применить определения ICH или ISO, разрабатываются формулировки для использования их именно в настоящем документе.

Возможность процесса - способность процесса создавать продукцию, которая будет соответствовать требованиям к этой продукции. Концепция возможности процесса также может определяться при помощи статистических терминов.

Высшее руководство - лицо или лица, которые руководят и осуществляют на высшем уровне контроль за деятельностью предприятия или за его отдельной площадкой, а также имеют полномочия и ответственность, чтобы задействовать ресурсы предприятия или его отдельной площадки.

Деятельность, передаваемая для выполнения другой организации - аутсорсинг - деятельность, осуществляемая подрядчиком по письменному договору с заказчиком.

Инновация - внедрение новых технологий или методологий.

Качество - степень, в которой совокупность неотъемлемых свойств продукции, системы или процесса соответствует требованиям.

Контролируемое состояние - условие, при котором комплекс контрольных мероприятий постоянно обеспечивает стабильную эффективность процесса и качество продукции.

Корректирующие действие - действие, направленное на устранение причины выявленного несоответствия или другой нежелательной ситуации.

Корректирующее действие осуществляют для предотвращения повторного события, в то время как предупреждающее действие осуществляют для предотвращения события.

Обратная или прямая связь - обратная связь – это модификация или контроль процесса или системы исходя из их результатов или эффективности. Прямая связь – это модификация или контроль процесса исходя из их ожидаемых результатов или эффективности. Обратную или прямую связь технически используют в стратегии контроля процесса и концептуально – в управлении качеством.

Планирование качества - часть управления качеством, направленная на установление целей качества и определение необходимых операционных процессов и соответствующих ресурсов для достижения целей качества.

Показатели эффективности - измеряемые значения, используемые для количественного выражения целей качества для отражения эффективности организации, процесса и системы; в некоторых регионах используется термин "метрика эффективности".

Политика в области качества - общие цели и направление деятельности организации относительно качества, которые официально формулируются высшим руководством.

Постоянное улучшение - постоянная деятельность, направленная на увеличение способности соответствовать требованиям.

Предупреждающее действие - действие, направленное на устранение причин потенциальных несоответствий или других нежелательных ситуаций.

Предупреждающее действие выполняется для предотвращения события, в то время как корректирующее действие – для предупреждения повторного события.

Пространство проектных параметров - многомерная комбинация и взаимодействие различных исходных переменных, а также параметров процесса, при которых доказано обеспечение качества.

Реализация продукции - достижение производства продукции с показателями качества, соответствующими потребностям пациентов, медицинских работников, уполномоченных органов (включая соответствие установленным требованиям), а также внутренних потребителей.

Руководство по качеству - документ, излагающий систему управления качеством, применяемую в организации.

Средство улучшения - инструмент или процесс, который обеспечивает средства для достижения цели.

Стратегия контроля - запланированный комплекс мероприятий по контролю, основанный на понимании данной продукции и процесса, что обеспечивает эффективность процесса и качество продукции. Этот комплекс может включать контроль параметров и характеристик, относящихся к активным фармацевтическим субстанциям, исходному сырью и компонентам лекарственных препаратов, условиям эксплуатации помещений и оборудования, контролю в процессе производства, спецификациям на готовую продукцию, а также связанные методы и частоту проведения мониторинга и контроля.

Управление знаниями - систематический подход к сбору, анализу, накоплению и распространению информации о продукции, производственных процессах и компонентах.

Управление изменениями - систематический подход к предложению, оценке, утверждению, внедрению и проверке изменений.

Управление рисками для качества - систематический процесс для общей оценки, контроля, передачи информации и обзора рисков для качества лекарственных препаратов на протяжении жизненного цикла продукции.

Фармацевтическая система качества, ФСК - система управления для направления и контроля фармацевтической компании в отношении качества.

Цели качества - средства преобразования политики в области качества и стратегий в измеряемую деятельность.


Дополнение 1

Потенциальные возможности улучшения научных и основанных на анализе рисков надзорных подходов


Настоящее дополнение отражает потенциальные возможности улучшения подходов, которые применяются уполномоченными органами. Фактический надзорный процесс определяется соответствующим законодательством.


План действий

Потенциальная возможность

1. Соответствовать требованиям настоящего Стандарта

Соответствие – обязательно

2. Демонстрировать эффективную фармацевтическую систему качества, включая эффективное использование принципов управления рисками для качества.

Возможность для увеличения использования подходов, основанных на анализе рисков, при проведении инспекций уполномоченными органами.

3. Демонстрировать понимание продукции и процесса, включая эффективное использование принципов управления рисками для качества.

Возможность для:

содействия научно-обоснованной оценке фармацевтического качества;

обеспечения возможности применения инновационных подходов к процессу валидации;

внедрения механизмов выдачи разрешения на выпуск в реальном времени.

4. Демонстрировать эффективную фармацевтическую систему качества и понимание продукции и процесса, включая эффективное использование принципов управления рисками для качества.


Возможность для:

увеличения использования подходов, основанных на анализе рисков, при проведении инспекций уполномоченными органами;

содействия научно-обоснованной оценке фармацевтического качества;

оптимизации научно-обоснованных и основанных на анализе рисков процессов изменений, вносимых после регистрации лекарственных средств, для извлечения максимальной пользы от инноваций и постоянного улучшения;

обеспечения возможности применения инновационных подходов к процессу валидации;

внедрения механизмов выдачи разрешения на выпуск в реальном времени.



Дополнение 2

Схема модели фармацевтической системы качества в соответствии с настоящим документом




На представленной схеме показаны основные особенности модели фармацевтической системы качества (ФСК). Фармацевтическая система качества охватывает весь жизненный цикл продукции, включая фармацевтическую разработку, перенос технологии, промышленное производство и прекращение производства, как показано в верхней части схемы. Фармацевтическая система качества расширяет требования настоящего Стандарта, как показано на схеме. Схема также показывает то, что требования настоящего Стандарта распространяются на производство лекарственных препаратов для клинических исследований.

Следующий горизонтальный блок иллюстрирует важность ответственности руководства в отношении всех этапов жизненного цикла продукции. В следующем за ним горизонтальном блоке приведен перечень элементов фармацевтической системы качества, которые являются опорными для модели ФСК. Эти элементы соответственно и пропорционально применяются к каждому этапу жизненного цикла, осознавая возможности выявления сфер для постоянного улучшения.

В наборе горизонтальных блоков в нижней части схемы показаны средства улучшения: управление знаниями и управление рисками для качества, которые применяются на протяжении всех этапов жизненного цикла. Эти средства улучшения помогают при достижении целей фармацевтической системы качества в отношении производства продукции, соответствующей своему предназначению, установления и поддержания контролируемого состояния и содействуют постоянному улучшению.


Международные гармонизированные требования к сертификации серии


Основные требования

Каждую серию лекарственного средства, в том числе перемещаемую между странами, в которых соблюдаются требования надлежащего производства, необходимо сопровождать сертификатом серии, выданным производителем лекарственного средства.

Такой сертификат выдается после полного качественного и количественного анализа всех действующих веществ и иных соответствующих ингредиентов для гарантии того, что качество лекарственного средства соответствует всем требованиям регистрационного досье. Сертификат серии подтверждает, что серия соответствует спецификациям и произведена в соответствии с регистрационным досье. В сертификате приводятся подробные спецификации на лекарственное средство, ссылки на аналитические методы, полученные результаты аналитических испытаний, а также содержится подтверждение того, что записи по производству, упаковке и контролю качества серии проверены и сделан вывод об их соответствии требованиям настоящего Стандарта. Сертификат серии подписывается лицом, ответственным за подтверждение того, что серия пригодна к выпуску в реализацию или для поставок/экспорта.

Организация, реализующая лекарственное средство, получает и сохраняет выданный производителем сертификат. Обеспечивается доступность этого сертификата для сотрудников уполномоченных органов. Такой сертификат производителя о соответствии серии имеет особое значение для того, чтобы не проводить повторный контроль, если это разрешено соответствующими нормативными правовыми актами.

При необходимости такой сертификат выдается для продукции, не являющейся готовым лекарственным препаратом, такой как промежуточная продукция, нерасфасованная или частично упакованная продукция.

Такой сертификат выдается на активные фармацевтические субстанции и исследуемые лекарственные препараты, используемые в клинических исследованиях. Рекомендуется использовать терминологию, которая приведена в Словаре к данному Документу.


Содержание сертификата серии лекарственного средства 

Бланк производителя 

1. Название продукции

2. Страна – импортер

3. Номер регистрационного удостоверения или номер разрешения на проведение клинических исследований

4. Дозировка/активность

5. Лекарственная форма

6. Размер и тип упаковки

7. Номер серии

8. Дата производства

9. Дата окончания срока годности

10. Названия, адреса и номера лицензий всех производственных площадок и мест проведения контроля качества

11. Сертификаты соответствия требованиям настоящего Стандарта для всех площадок, приведенных в пункте 10

12. Результаты анализов

13. Комментарии

14. Заявление о сертификации

15. Фамилия и должность/звание лица, выдавшего разрешение на выпуск серии

16. Подпись лица, выдавшего разрешение на выпуск серии

17. Дата подписания


Пояснения и словарь терминов

1. Название продукции.

Патентованное название, торговое название или присвоенное название в стране-импортере (в зависимости от того, что применимо). В случае лекарственных препаратов для клинических исследований – номер кода, содержащийся в заявке на клинические исследования.

2. Страна – импортер.

3. Номер регистрационного удостоверения или номер разрешения на проведение клинических исследований.

Номер регистрационного удостоверения на лекарственное средство в стране-импортере. В случае лекарственных препаратов для клинических исследований – номер разрешения на проведение клинических исследований или ссылка на исследования (при наличии).

4. Дозировка/активность.

Название и количество в единице лекарственной формы всех активных фармацевтических субстанций/компонентов. В случае лекарственных препаратов для клинических исследований, включая плацебо, способ предоставления такой информации не должен способствовать раскодированию "слепого" исследования.

5. Лекарственная форма, например, таблетки, капсулы, мази.

6. Размер и тип упаковки.

Указывается вместимость контейнера и его тип.

7. Номер серии.

Или номер партии, относящийся к продукции. Уникальная комбинация цифр, букв или символов, идентифицирующая серию, по которой прослеживается история производства и оптовой торговли серии.

8. Дата производства.

В соответствии с требованиями страны-импортера.

9. Дата окончания срока годности.

Размещенная на контейнере или этикетке дата, для определения времени, на протяжении которого ожидается, что продукция при ее хранении в требуемых условиях соответствует утвержденным в стране-импортере спецификациям, действующим в течение всего срока годности; после этой даты продукцию применять не следует.

10. Названия, адреса и номера лицензий всех производственных площадок и мест проведения контроля качества.

Следует указать все производственные площадки, связанные с данным производством, включая упаковку/маркировку и контроль качества серии с указанием названия, адреса и номера лицензии. Названия и адреса соответствуют указанным в лицензии на производство.

11. Сертификаты соответствия требованиям настоящего Стандарта для всех площадок, приведенных в пункте 10.

Следует указать номера сертификатов.

12. Результаты анализов.

Следует привести утвержденные спецификации, все полученные результаты и ссылки на примененные методы.

13. Комментарии.

Какая-либо дополнительная информация, которая может быть полезной для импортера и (или) инспектора, подтверждающего соответствие серии, например, специальные условия хранения или транспортирования.

14. Заявление о сертификации.

Заявление охватывает производство, включая упаковку/маркировку и контроль качества. Необходимо использовать следующий текст: "Настоящим я подтверждаю, что приведенная выше информация является достоверной и точной. Эта серия продукции произведена, включая упаковку и (или) маркировку и контроль качества, на вышеуказанной производственной площадке или площадках в полном соответствии с требованиями Правил производства и контроля качества, а также проведения испытаний стабильности и установления срока хранения и повторного контроля лекарственных средств и медицинских изделий, утвержденных в соответствии с пунктом 3 статьи 67 Кодекса Республики Казахстан "О здоровье народа и системе здравоохранения", а также в соответствии со спецификациями, содержащимися в регистрационном досье страны-импортера или в досье спецификаций на лекарственный препарат в случае лекарственных препаратов для клинических исследований. Записи по производству, упаковке и анализу проверены и установлено их соответствие требованиям Стандарта надлежащей производственной практики.

15. Фамилия и должность/звание лица, выдавшего разрешение на выпуск серии.

Включая название и адрес площадки, если в пункте 10 приведено больше одной площадки.

16. Подпись лица, выдавшего разрешение на выпуск серии.

17. Дата подписания.


Словарь эквивалентных терминов, используемых в сертификате

Действующие вещества = активные фармацевтические субстанции/компоненты (active substances = active pharmaceutical ingredients/constituents).

Серия = партия (batch = lot).

Лекарственная форма (dosage form = pharmaceutical form).

Производитель (manufacturer = fabricator).

Производство (manufacturing/manufacture = fabrication).

Лицензия на производство (manufacturing authorisation = establishment license).

Лекарственное средство (medicinal product = pharmaceutical product = drug product).

Контроль качества = испытания (quality control = testing).

Данный словарь не является исчерпывающим.

  Приложение 1
к Стандарту надлежащей
производственной практики


 Производство стерильных лекарственных средств

 Принцип

К производству стерильных лекарственных средств предъявляются особые требования для сведения к минимуму риск контаминации микроорганизмами, частицами и пирогенами. При этом многое зависит от квалификации производственного персонала, его обучения и отношения к работе. Особо важное значение имеет обеспечение качества; при производстве стерильных препаратов придерживаются тщательно разработанных и валидированных способов производства и процедур.

Настоящий Стандарт не устанавливает детальные методы определения чистоты, в том числе воздуха, поверхностей по микроорганизмам и частицам. Дополнительную информацию получают из других нормативных и технических документов. 

 Общие требования 

1. Стерильную продукцию производят в чистых зонах, доступ в которые персонала и (или) поступление оборудования, исходного сырья и материалов осуществляется через воздушные шлюзы. В чистых помещениях (зонах) поддерживается уровень чистоты, отвечающий соответствующему стандарту чистоты, в них необходимо подавать воздух, который прошел через фильтры соответствующей эффективности.

2. Различные операции по подготовке компонентов, приготовлению продукции и наполнению осуществляют в отдельных зонах (помещениях) внутри чистой зоны (помещения). Технологические операции делятся на две категории: первая, когда продукцию подвергают финишной стерилизации в первичной упаковке, и вторая, когда операции на нескольких или всех стадиях выполняют в асептических условиях.

3. Чистые зоны (помещения) для производства стерильной продукции классифицируются в соответствии с требуемыми характеристиками производственной среды. Каждая производственная операция требует определенного уровня чистоты производственной среды в эксплуатируемом состоянии с целью сведения к минимуму риска контаминации частицами или микроорганизмами продукта или обрабатываемого исходного сырья и материалов.

Для обеспечения соответствия требованиям в "эксплуатируемом" состоянии, эти зоны (помещения) проектируются так, чтобы обеспечить точно определенный уровень чистоты воздуха в "оснащенном" состоянии. "Оснащенное" состояние - состояние, в котором чистое помещение построено и функционирует, технологическое оборудование полностью укомплектовано, но персонал отсутствует. "Эксплуатируемое" состояние - это состояние, при котором чистое помещение и технологическое оборудование функционируют в требуемом режиме с заданным количеством работающего персонала.

Требования к "оснащенному" и "эксплуатируемому" состоянию устанавливаются для каждого чистого помещения или комплекса чистых помещений.

Чистые зоны (помещения) при производстве стерильных лекарственных средств подразделяются на четыре класса.

Класс A - локальная зона для проведения операций, представляющих высокий риск для качества продукции, такие как зоны наполнения, укупорки; зоны, где ампулы и флаконы находятся в открытом состоянии и выполняются соединения частей оборудования в асептических условиях. Такие условия обеспечиваются ламинарным потоком воздуха на рабочем месте. Системы ламинарного потока воздуха обеспечивают равномерную скорость воздуха в диапазоне 0,36-0,54 м/с в рабочей зоне открытого чистого помещения. Поддержание ламинарности доказывается и валидируется. В закрытых изоляторах и боксах с перчатками допускается использовать однонаправленный поток воздуха с меньшими скоростями.

Класс B - зона, непосредственно окружающая зону класса A, предназначенную для асептического приготовления и наполнения.

Классы C и D - чистые зоны для выполнения менее критичных стадий производства стерильной продукции. 

 Классификация чистых помещений и чистых зон

4. Чистые помещения и чистые зоны классифицируются по ГОСТ ИСО 14644-1. Подтверждение класса чистоты четко отделяется от мониторинга производственной среды при проведении процесса. Максимально допустимая концентрация аэрозольных частиц для каждого класса приведена в таблице. 

Зона

Максимально допустимое число частиц в 1 куб. м воздуха при размере частиц, равном или большем

В оснащенном состоянии

В эксплуатируемом состоянии

0,5 мкм

5,0 мкм

0,5 мкм

5,0 мкм

A

3 520

20

3 520

20

B

3 520

29

352 000

2 900

C

352 000

2 900

3 520 000

29 000

D

3 520 000

29 000

Не регламентируется

Не регламентируется


5. Для подтверждения соответствия классу А минимальный объем отбираемой пробы воздуха составляет не менее 1м3 для каждой точки отбора проб. Класс А соответствует классу ИСО 4.8 по показателю предельного количества частиц в воздухе размером > 5,0 мкм. Класс B (в оснащенном состоянии) по количеству аэрозольных частиц соответствует классу ИСО 5 по количеству частиц обоих указанных размеров. Класс C (в оснащенном и эксплуатируемом состояниях) по количеству аэрозольных частиц соответствует классу ИСО 7 и ИСО 8 соответственно. Класс D (в оснащенном состоянии) по количеству аэрозольных частиц соответствует классу ИСО 8. Для подтверждения класса в стандарте ГОСТ ИСО 14644-1 установлена методика, в которой регламентированы как минимальное количество точек для отбора проб, так и объем пробы с учетом пределов данного класса для количества частиц наибольшего из указанных размеров, а также метод оценки полученных данных.

6. Для подтверждения класса следует использовать портативные счетчики частиц с короткими трубками для отбора проб из-за относительно высокого уровня осаждения частиц размером > 5,0 мкм в дистанционных системах для отбора проб с длинными трубками. В случае систем однонаправленного потока воздуха следует использовать изокинетические насадки для отбора проб.

7. Подтверждение класса в эксплуатируемом состоянии проводят во время работы или при моделировании рабочих операций, или при наполнении питательными средами, как того требует моделирование "наихудшего случая". Указания по проведению испытаний для подтверждения постоянного соответствия заданному классу чистоты приведены в стандарте ISO 14644-2. 

 Мониторинг чистых помещений и чистых зон

8. Проводится текущий мониторинг чистых помещений и чистых зон в период их эксплуатации. Точки отбора проб для текущего мониторинга выбирают на основе анализа рисков и результатов, полученных при классификации чистых помещений и (или) чистых зон.

9. Для зон класса А мониторинг частиц проводится непрерывно на всем протяжении критического процесса, включая сборку оборудования. При надлежащем обосновании исключение составляют процессы с применением загрязняющих веществ, которые могут повредить счетчик частиц или представлять собой опасность, например, живые организмы или радиоактивные вещества. В таких случаях мониторинг осуществляют во время обычных операций по настройке оборудования до момента появления риска. Также проводится мониторинг во время моделирования операций. В зонах класса А проводится мониторинг с такой частотой и при таком объеме отбираемых проб, чтобы зафиксировать все вмешательства, случайные события и любые повреждения системы, а в случае выхода за предел предупреждения - поднять тревогу. Признано, что не всегда возможно продемонстрировать низкие уровни частиц размером > 5,0 мкм непосредственно в месте наполнения в процессе наполнения из-за образования частиц или капель из самого продукта.

10. Рекомендуется, чтобы такая же система применялась для зон класса В, хотя частота отбора проб может быть меньшей. Важность системы мониторинга частиц определяется эффективностью разделения между расположенными рядом зонами классов А и В. В зонах класса В проводится мониторинг с такой частотой и соответствующим объемом отбираемых проб, чтобы зафиксировать изменения уровня контаминации и любые ухудшения работы системы, а в случае выхода за уровень тревоги - принять экстренные меры.

11. Системы мониторинга аэрозольных частиц могут состоять из независимых счетчиков частиц, из системы последовательно расположенных точек отбора проб, присоединенных трубопроводом к одному счетчику частиц, или объединять эти два подхода. При выборе систем контроля учитывают требования к размерам частиц. При использовании удаленных систем отбора проб учитывают длину трубок и радиусы изгибов трубок с учетом возможности оседания частиц в трубках. При выборе системы мониторинга также учитывать любой риск, исходящий от материалов, используемых в технологическом процессе, например, наличие живых микроорганизмов или радиоактивных лекарственных препаратов.

12. При использовании автоматизированной системы текущего мониторинга объем проб зависит от скорости отбора проб используемой системы. Объем проб при текущем мониторинге отличается от объема проб при проведении квалификации чистых помещений и чистых зон.

13. В зонах класса А и В мониторинг концентрации частиц размером > 5.0 мкм имеет особое значение, поскольку это является важным инструментом диагностики для раннего выявления несоответствия. Иногда показатели количества частиц размером > 5.0 мкм могут быть ошибочными из-за электронного шума, постороннего света, случайного стечения обстоятельств и т.п. Однако если счетчик последовательно и систематически регистрирует малое число частиц, то это указывает на возможность контаминации, что требует расследования. Такие случаи могут заблаговременно указывать на неисправность системы вентиляции и кондиционирования, установки наполнения или свидетельствовать о нарушении правил во время наладки оборудования или его эксплуатации.

14. Допустимое количество частиц для оснащенного состояния, указанное в таблице, достигается после короткого периода восстановления 15-20 мин (нормативное значение) при отсутствии персонала после завершения работы.

Класс

Примеры операций для продукции, подлежащей финишной

стерилизации (см. пункты 28-30 данного Приложения)

A

Наполнение продукции, которую нельзя подвергать риску контаминации

C

Приготовление растворов, которые нельзя подвергать риску контаминации. Наполнение продукции

D

Приготовление растворов и подготовка первичной упаковки, материалов для последующего наполнения


  15. Мониторинг зон класса C и D в эксплуатируемом состоянии следует осуществлять в соответствии с принципами управления рисками для качества. Требования к уровню тревоги и уровню действия будут зависеть от характера выполняемых операций, однако достигается рекомендованное значение "периода восстановления".

16. Другие показатели, такие как температура и относительная влажность, зависят от продукции и характера выполняемых операций. Эти параметры не влияют на установленные нормативы чистоты.

17. Примеры операций, которые следует выполнять в зонах с разными классами чистоты, приведены ниже в таблице (см. также пункты 28-35 данного Приложения).

Класс

Примеры операций для приготовления в асептических условиях

(см. пункты 31-35 данного Приложения)

A

Асептическое приготовление и наполнение

C

Приготовление растворов, подлежащих фильтрации

D

Операции с материалами после мойки


18. При выполнении асептических процессов необходимо часто проводить микробиологический мониторинг с использованием седиментационного и аспирационного методов отбора проб воздуха, отбора проб с поверхностей методом смывов тампоном и с использованием контактных пластин. Методы отбора проб, используемые в эксплуатируемом состоянии, не наносят вред защите зоны. Результаты мониторинга следует учитывать при проведении обзора записей производства серии (досье на серию) для выдачи разрешения на выпуск готовой продукции. После выполнения критических операций следует проводить мониторинг поверхностей и персонала. Следует также проводить дополнительный микробиологический мониторинг вне технологического процесса, например, после валидации систем, очистки и дезинфекции.

19. Рекомендуемые пределы при микробиологическом мониторинге чистых зон в эксплуатируемом состоянии приведены в таблице. 

Класс

Рекомендуемые пределы микробной контаминации (1)

В воздухе,

КОЕ/куб. м

Седиментация на

чашку диаметром

90 мм, КОЕ за 4 ч (2)

Контактные пластины

диаметром 55 мм,

КОЕ/пластина

Отпечаток перчатки

(5 пальцев),

КОЕ/перчатка

A

< 1

< 1

< 1

< 1

B

10

5

5

5

C

100

50

25

-

D

200

100

50

-

 Примечание:

(1) Приведены средние значения.

(2) Отдельные пластины для седиментации могут экспонироваться менее 4 часов.


20. По результатам мониторинга частиц и микроорганизмов устанавливаются соответствующие пределы: уровень тревоги и уровень действия. В операционных процедурах описываются корректирующие действия в случае превышения этих пределов.




 Изолирующая технология

21. Использование изолирующей технологии сводит к минимуму вмешательство человека в производственных зонах, в результате чего значительно снижается риск микробной контаминации продукции, произведенной в асептических условиях, из производственной среды. Существует много типов изоляторов и передаточных устройств. Изолятор и его комплектующие конструируются таким образом, чтобы в соответствующей зоне обеспечивалось необходимое качество воздуха. Изоляторы, изготовленные из разных материалов, в большей или меньшей степени подвержены повреждению изоляции и разгерметизации. Передаточные устройства могут быть разными: от конструкций с одинарной или двойной дверью до полностью герметизированных систем, включающих устройства для стерилизации.

22. Передача материалов внутрь и наружу изолятора является одним из самых больших потенциальных источников контаминации. Обычно пространство внутри изолятора является ограниченной зоной для проведения операций, представляющих высокие риски для качества продукции. В то же время допускается, что в рабочей зоне всех таких устройств может отсутствовать ламинарный поток воздуха.

23. Требования к чистоте воздуха в среде, окружающей изолятор, зависят от конструкции изолятора и его назначения. Чистоту этой среды следует контролировать, и для асептического производства она соответствует, по крайней мере, классу чистоты D.

24. Изоляторы могут быть введены в эксплуатацию только после проведения соответствующей валидации. Валидация учитывает все критические факторы изолирующей технологии, например, качество воздуха внутри и снаружи изолятора, порядок дезинфекции изолятора, процессы передачи и целостность изолятора.

25. Необходимо проводить непрерывный мониторинг, включающий в себя частые испытания герметичности изолятора и узлов "перчатки – рукава".

 Технология "выдувания/наполнения/герметизации"

26. Устройство "выдувание/наполнение/герметизация" представляет собой устройство специальной конструкции, где в одном автоматическом комплексе в течение одного непрерывного технологического цикла из термопластичного гранулята формируются упаковки, которые наполняются продуктом и герметизируются. Устройство "выдувание /наполнение/герметизация", используемое в асептическом производстве и имеющее зону класса A с эффективным потоком воздуха, может быть установлено, по крайней мере, в зоне класса C при условии использования одежды, применяемой в зонах для классов A/B. Производственная среда в оснащенном состоянии соответствовует установленным нормативам по частицам и микроорганизмам, а в эксплуатируемом состоянии - только по микроорганизмам. Устройство "выдувание/наполнение/герметизация", используемое в производстве продукции, подлежащей финишной стерилизации, устанавливается, по крайней мере, в зоне класса D.

27. Учитывая особенности этой технологии, следует обратить особое внимание на:

конструкцию и квалификацию оборудования;

валидацию и воспроизводимость процессов "очистка на месте" и "стерилизация на месте";

пространство чистого помещения, которое является производственной средой для размещенного там оборудования;

обучение операторов и их одежду;

действия в критической зоне оборудования, включая выполнение подсоединений и сборки в асептических условиях до начала наполнения.

 Продукция, подвергаемая финишной стерилизации

28. Подготовка компонентов первичной упаковки и других материалов и производство большинства видов продукции проводится в производственной среде, по крайней мере, класса D, чтобы обеспечить достаточно низкий уровень рисков контаминации частицами и микроорганизмами, подходящий для фильтрации и стерилизации. Если микробная контаминация представляет высокие или особенные риски для продукции (например, когда продукция является хорошей питательной средой для роста микроорганизмов либо ее стерилизации предшествует длительный период времени, либо технологический процесс ведется по большей части в открытых емкостях), приготовление следует осуществлять в производственной среде класса С.

29. Наполнение продуктами, подлежащими финишной стерилизации, проводится в производственной среде, по крайней мере, класса C.

30. При повышенном риске контаминации продукта от производственной среды, например, если операции наполнения проходят медленно или упаковки имеют широкое горло, или их необходимо держать открытыми более нескольких секунд до герметизации, наполнение проводится в зоне класса A с производственной средой, по крайней мере, класса C. Приготовление и фасовку мазей, кремов, суспензий и эмульсий перед финишной стерилизацией необходимо осуществлять в производственной среде класса С.

 Асептическое производство

31. Операции с компонентами первичной упаковки и другими материалами после мойки проводятся в производственной среде, по крайней мере, класса D. Обработку стерильного исходного сырья и компонентов, если в дальнейшем не предусмотрена стерилизация или стерилизующая фильтрация, следует осуществлять в рабочей зоне класса А с производственной средой класса В.

32. Приготовление растворов, которые в ходе технологического процесса подлежат стерилизующей фильтрации, проводится в производственной среде класса C. Если стерилизующая фильтрация не проводится, то подготовку материалов и производство продукции необходимо осуществлять в рабочей зоне класса А с производственной средой класса В.

33. Проводить обработку и наполнение продукции, приготовленной в асептических условиях, следует в рабочей зоне класса А с производственной средой класса В.

34. Передачу (транспортирование) не окончательно укупоренных первичных упаковок с продукцией, например, лиофилизированной, до завершения процесса укупорки необходимо осуществлять или в зоне класса А, находящейся в производственной среде класса B, или в герметичных передаточных контейнерах в производственной среде класса B.

35. Приготовление и наполнение стерильных мазей, кремов, суспензий и эмульсий необходимо осуществлять в зоне класса А, находящейся в производственной среде класса B, если продукция находится в открытых емкостях и в дальнейшем не подвергается стерилизующей фильтрации.

 Персонал

36. В чистых зонах допускается нахождение только минимально необходимого количества персонала; это особенно важно для асептического производства. Проверки и контрольные операции следует, по возможности, проводить, находясь за пределами чистых зон.

37. Весь персонал (в том числе персонал, занятый очисткой и техническим обслуживанием), работающий в таких зонах, проходит регулярное обучение по вопросам надлежащего производства стерильной продукции, включая вопросы гигиены и основы микробиологии. Если необходимо, чтобы посторонние сотрудники, не прошедшие такого обучения (например, работающие по контракту строители или наладчики оборудования), находились в чистом помещении, то они подробно инструктируются, и за ними устанавливается строгое наблюдение.

38. Не допускается вход в зоны стерильного производства персонала, работающего с сырьем из тканей животных или культурами микроорганизмов, которые не используются в текущем технологическом процессе, если персонал не придерживается строгих и четко установленных процедур в отношении входа.

39. Необходимо выполнять требования к личной гигиене и чистоте. Персонал, занятый в производстве стерильных лекарственных средств, инструктируется о том, что он обязан сообщать о любых обстоятельствах, которые могут быть причиной распространения аномального количества или видов контаминантов; при возникновении таких обстоятельств необходимы периодические медицинские осмотры сотрудников. Действия, которые необходимо предпринять в отношении персонала, который может стать источником микробной контаминации, определяются специально назначенным компетентным лицом.

40. В чистых зонах запрещается носить наручные часы и ювелирные украшения, а также использовать косметику.

41. Переодеваться и мыться необходимо в соответствии с письменными инструкциями, разработанными так, чтобы свести к минимуму риск контаминации одежды для работы в чистых зонах или внесения контаминантов в чистые зоны.

42. Одежда и ее качество соответствуют технологическому процессу и классу рабочей зоны. Ее нужно носить так, чтобы обеспечить защиту продукции от контаминации.

43. Описание необходимой одежды для каждого класса:

Класс D: волосы, борода и усы (при наличии) закрываются. Следует носить обычный защитный костюм и соответствующую обувь или бахилы. Принимаются соответствующие меры для предотвращения любой контаминации чистой зоны извне.

Класс С: волосы, а также борода и усы (при их наличии) закрываются. Необходимо носить комбинезон или брючный костюм, плотно облегающий запястья и имеющий высокий воротник, а также соответствующую обувь или бахилы. От одежды и обуви волокна или частицы практически не отделяются.

Класс А/В: головной убор полностью закрывает волосы, а также бороду и усы (при их наличии); он вставляется в воротник костюма; необходимо на лице носить маску для предотвращения распространения капелек. Следует носить соответствующим образом простерилизованные и неопудренные резиновые или пластиковые перчатки и простерилизованную или продезинфицированную обувь. Нижние края штанин заправляются внутрь обуви, а рукава одежды – в перчатки. Защитная одежда волокна или частицы практически не выделяет и задерживает частицы, отделяющиеся от тела.

44. Уличную одежду запрещается вносить в комнаты для переодевания, которые ведут в помещения классов В и С. Каждый работник в зоне класса А/В обеспечивается чистой стерильной (простерилизованной или прошедшей соответствующую санитарную обработку) защитной одеждой на каждую рабочую смену. Перчатки во время работы необходимо регулярно дезинфицировать. Маски и перчатки необходимо менять, по крайней мере, каждую смену.

45. Одежду для чистых помещений необходимо очищать и обрабатывать таким образом, чтобы она впоследствии не становилась причиной контаминации. Эти операции следует выполнять в соответствии с письменными инструкциями. Для подготовки такой одежды желательно иметь отдельные прачечные. Неправильная обработка одежды повреждает волокна ткани, что увеличивает риск отделения частиц.

 Помещения

46. В чистых зонах все открытые поверхности гладкие, непроницаемые и неповрежденные, чтобы свести к минимуму образование и накопление частиц или микроорганизмов, а также позволять многократно применять моющие и, при необходимости, дезинфицирующие средства.

47. Для уменьшения накопления пыли и облегчения уборки в помещениях не имеется не поддающихся очистке углублений и минимизировано количество выступающих краев, полок, шкафов и оборудования. Двери сконструированы без углублений, недоступных для очистки; по этой же причине не используются раздвижные двери.

48. Подвесные потолки герметичные с целью предотвращения попадания контаминантов из пространства над ними.

49. Монтаж трубопроводов, воздуховодов и другого оборудования следует выполнять так, чтобы не было углублений и незакрытых отверстий, а также отсутствовали поверхности, не доступные для очистки.

50. Запрещается устанавливать раковины и сливы в зонах класса A/B, используемых для асептического производства. В других зонах следует предусматривать разрыв струи между оборудованием и канализационной трубой (воронкой). Стоки в полу в чистых комнатах с более низким классом чистоты обеспечиваются сифонами или гидрозатворами для предотвращения обратного потока.

51. Комнаты для переодевания конструируются как воздушные шлюзы и используются для обеспечения физического разделения разных этапов смены одежды и, таким образом, сводить к минимуму контаминацию защитной одежды микроорганизмами и частицами. Они эффективно обтекаются отфильтрованным воздухом. Зона перед выходом из комнаты (помещения) для переодевания в оснащенном состоянии имеет тот же класс чистоты, что и зона, в которую она ведет. В некоторых случаях для входа в чистые зоны и выхода из них целесообразно иметь отдельные комнаты (помещения) для переодевания. Устройства для мытья рук обычно устанавливают в начале комнат для переодевания.

52. Обе двери воздушного шлюза не могут быть открыты одновременно. Для предотвращения одновременного открывания более одной двери предусматривается блокировочная система или система визуального и (или) звукового предупреждения.

53. Подача отфильтрованного воздуха поддерживает положительный перепад давления относительно производственных зон с более низким классом при всех рабочих условиях, а воздушный поток эффективно обтекает зону. Смежные помещения с разными классами чистоты имеют разницу в давлении 10-15 Па (нормативное значение). Особое внимание уделяется защите зоны наибольших рисков для качества продукции, то есть производственной среде, непосредственному влиянию которой подвергается продукция или очищенные компоненты, контактирующие с продукцией. Допускаются разные варианты в отношении подачи воздуха и перепада давлений, которые могут потребоваться из-за присутствия некоторых материалов, например, патогенных, высокотоксичных, радиоактивных или живых вирусов или бактериальных материалов, или препаратов из них. Для некоторых операций предусматривается деконтаминация помещений и оборудования и обработка воздуха, удаляемого из чистой зоны.

54. Наглядно демонстрируется, что направление воздушных потоков не представляет рисков для контаминации продукта, например, следует удостовериться, что в зону, представляющую наибольшие риски для качества продукта, с воздушным потоком не поступают частицы, источниками выделения которых являются обслуживающий персонал, выполняемая операция или оборудование.

55. Следует предусмотреть систему аварийного оповещения об отказе системы вентиляции. Если разница в давлении между двумя помещениями является критичной, между ними необходимо установить датчики перепада давления. Значения перепада давления необходимо регулярно записывать или оформлять документально иным способом.

 Оборудование

56. Не допускается, чтобы через перегородку, отделяющую зону класса А или В от производственной зоны с более низкой чистотой воздуха, проходила лента конвейера за исключением случаев, когда сама лента подвергается непрерывной стерилизации (например, в стерилизационном туннеле).

57. Насколько это возможно практически, оборудование, фитинги (места соединения) и зоны обслуживания проектируются и устанавливаются таким образом, чтобы работы с оборудованием, его техническое обслуживание и ремонт проводить снаружи чистой зоны. Если необходима стерилизация, то она проводится после максимально полной сборки оборудования.

58. Если техническое обслуживание оборудования было проведено внутри чистой зоны и необходимые нормы чистоты и (или) асептики были нарушены во время этой работы, то зона очищается, дезинфицируется и (или) простерилизована (в зависимости от того, что подходит) до возобновления процесса.

59. Установки для подготовки воды и системы ее распределения следует проектировать, конструировать и эксплуатировать так, чтобы обеспечить надежное обеспечение водой соответствующего качества. Их нельзя эксплуатировать сверх проектной мощности. Воду для инъекций необходимо производить, хранить и распределять таким образом, чтобы предотвратить рост микроорганизмов, например, за счет ее постоянной циркуляции при температуре выше 70оС.

60. Все оборудование, такое как стерилизаторы, системы обработки и фильтрации воздуха, воздушные и газовые фильтры, системы обработки, получения, хранения и распределения воды подлежат валидации и плановому техническому обслуживанию, на их повторное введение в эксплуатацию выдается разрешение.

 Санитария

61. Санитарная обработка чистых зон имеет особо важное значение. Зоны необходимо тщательно очищать в соответствии с письменной инструкцией. В случае проведения дезинфекции следует применять несколько типов дезинфицирующих средств. Для выявления развития резистентных штаммов микроорганизмов следует проводить регулярный контроль.

62. Моющие и дезинфицирующие средства необходимо контролировать в отношении микробиологической чистоты. Их растворы следует держать в предварительно очищенных контейнерах (таре) и хранить лишь на протяжении установленных сроков, за исключением тех растворов, которые простерилизованы. Моющие и дезинфицирующие средства, используемые в зонах классов А и B, перед использованием стерилизуются.

63. Для снижения микробной контаминации в недоступных местах применяется фумигация чистых зон.

 Технологический процесс

64. На всех стадиях производства, в том числе на стадиях, предшествующих стерилизации, необходимо принимать меры, сводящие к минимуму контаминацию.

65. Не допускается производство лекарственных средств микробиологического происхождения или наполнение ими в зонах, используемых для производства других лекарственных средств; однако вакцины, содержащие убитые микроорганизмы или бактериальные экстракты, после инактивации могут быть расфасованы в тех же помещениях, что и другие стерильные лекарственные средства.

66. Валидация процессов, проводимых в асептических условиях, включает моделирование процесса с использованием питательной среды (наполнение питательными средами). Питательную среду следует выбирать с учетом лекарственной формы лекарственного препарата, а также селективности, прозрачности, концентрации и пригодности питательной среды для стерилизации.

67. Моделирование процесса наиболее точно имитирует серийный процесс асептического производства и включает в себя его последовательные критические стадии. Также учитываются различные вмешательства, которые возникают во время обычного производственного процесса, а также ситуации "наихудшего случая".

68. Моделирование процесса при первоначальной валидации включает три последовательных удовлетворительных испытания для каждой смены операторов. В дальнейшем их следует повторять через установленные промежутки времени, а также после любого существенного изменения в системе вентиляции и кондиционирования воздуха, в оборудовании, процессе или количестве смен. Моделирующие процесс испытания следует повторять дважды в год для каждой смены операторов и каждого процесса.

69. Имеется достаточное количество контейнеров (первичных упаковок), предназначенных для фасовки питательных сред, для обеспечения достоверной оценки. В случае небольших серий количество контейнеров для фасовки питательных сред соответствует размеру серии продукции. Необходимо стремиться к отсутствию роста микроорганизмов, при этом следует применять такие нормы:

1) если наполняли менее 5 000 единиц продукции, не должно быть ни одной контаминированной единицы.

2) если наполняли от 5 000 до 10 000 единиц продукции:

одна контаминированная единица является основанием для расследования причин и повторной фасовки питательных сред;

две контаминированные единицы – проводится расследование причин и повторная валидация.

3) если наполняли свыше 10 000 единиц:

одна контаминированная единица является основанием для расследования причин;

две контаминированные единицы – проводится расследование причин и повторная валидация.

70. При любом количестве первичных упаковок с питательной средой периодические случаи обнаружения микробной контаминации могут указывать на наличие небольших уровней контаминантов, что расследуется. При обнаружении значительной микробной контаминации следует рассмотреть возможное влияние на стерильность серий, выпущенных после проведения последних успешных испытаний с наполнением питательными средами.

71. Обеспечивается условия, при которых любая валидация не создает риск для технологических процессов.

72. Источники водоснабжения, оборудование для подготовки воды и приготовленная вода подлежат регулярному мониторингу на наличие химических и биологических контаминантов и, в необходимых случаях, на эндотоксины. Результаты мониторинга и любых предпринятых действий следует оформлять документально.

73. В чистых зонах, особенно в ходе процесса асептического производства, деятельность персонала минимизируется, а его передвижение - методическим и контролируемым во избежание избыточного выделения частиц и микроорганизмов, обусловленного повышенной двигательной активностью. Чтобы не создавать дискомфорта с учетом свойств используемой одежды, температуру и влажность производственной среды поддерживают не очень высокими.

74. Микробная контаминация исходного сырья и материалов минимизируется. Спецификации на них включают в себя требования к микробиологической чистоте.

75. В чистых зонах необходимо сводить к минимуму наличие контейнеров и материалов, от которых возможно отделение волокон.

76. Следует принимать меры по предотвращению контаминации готовой продукции частицами.

77. По окончании процесса очистки компонентов, контейнеров и оборудования с ними следует обходиться так, чтобы не происходила их повторная контаминация.

78. Интервалы времени между мойкой, сушкой и стерилизацией компонентов, контейнеров и оборудования, а также между их стерилизацией и последующим использованием минимизируются и имеют ограничение по времени, соответствующее условиям хранения.

79. Время между началом приготовления раствора и его стерилизацией или стерилизующей фильтрацией минимизируется. Для каждого вида продукции устанавливается максимально допустимое время с учетом его состава и установленного порядка хранения.

80. Перед стерилизацией контролируется уровень микробной контаминации. Устанавливается рабочие границы контаминации непосредственно перед стерилизацией, которые соотносятся с эффективностью используемого метода. Уровень микробной контаминации следует количественно определять для каждой серии как продукции, наполненной в асептических условиях, так и продукции, подвергаемой финишной стерилизации. Если для лекарственных препаратов, подвергаемых финишной стерилизации, установлены более жесткие параметры стерилизации, уровень микробной контаминации контролируется только через соответствующие интервалы времени согласно графику. В случае систем выпуска по параметрам определение микробной контаминации следует проводить для каждой серии и рассматривать как испытание в процессе производства. При необходимости контролируется уровень эндотоксинов. Все растворы, особенно инфузионные жидкости большого объема, подвергают стерилизующей фильтрации по возможности непосредственно перед наполнением.

81. Компоненты, контейнеры, оборудование и любые другие предметы, необходимые в чистой зоне, особенно при работе в асептических условиях стерилизуются и передаются через вмонтированный в стену проходной стерилизатор с двусторонним доступом или иным способом, предотвращающим контаминацию. Негорючие газы проходят через фильтры, задерживающие микроорганизмы.

82. Эффективность любого нового процесса подтверждается при валидации, которую необходимо регулярно повторять в соответствии с планом, учитывающим график эксплуатации, а также при любом значительном изменении в процессе или оборудовании.














 Стерилизация

83. Все процессы стерилизации проходят валидацию. Особое внимание необходимо, если применяемый метод стерилизации не описан в действующем издании соответствующей Фармакопеи или используется для продукта, не являющегося простым водным или масляным раствором. Предпочтительным является метод термической стерилизации. В любом случае метод стерилизации соответствует лицензии на производство и регистрационному досье.

84. Перед выбором любого процесса стерилизации необходимо продемонстрировать с помощью физических измерений и, если возможно, биологических индикаторов, что он подходит для данной продукции и эффективен для достижения необходимых условий стерилизации во всех частях каждого типа загрузки. Валидацию процесса необходимо повторять через установленные графиком промежутки, но не реже одного раза в год, а также всегда в случае внесения существенных изменений в оборудование. Необходимо хранить записи с результатами.

85. Для эффективной стерилизации весь материал в целом подвергается необходимой обработке, а процесс организован таким образом, чтобы гарантировать, что эффективность будет достигнута.

86. Для всех процессов стерилизации разрабатываются и проходят валидацию способы загрузки.

87. Применение биологических индикаторов следует рассматривать только как дополнительный метод контроля стерилизации. Биологические индикаторы необходимо хранить и использовать в соответствии с инструкциями производителя, а их качество контролировать методами позитивного контроля. В случае использования биологических индикаторов необходимо принять строгие меры, предотвращающие микробную контаминацию от самих индикаторов.

88. Следует четко определить меры, обеспечивающие разделение продукции, прошедшей и не прошедшей стерилизацию. Каждая корзина, лоток или другая емкость для продукции или компонентов четко маркируется этикеткой с наименованием материала, номером серии и указанием, прошел он стерилизацию или нет. При необходимости используются такие индикаторы, как автоклавная лента, для указания того, прошла ли серия (или часть серии) процесс стерилизации, однако они не дают достоверного подтверждения того, действительно ли серия стерильна.

89. Для каждого цикла стерилизации составляются записи. Они утверждаются, что является частью процедуры выдачи разрешения на выпуск серии.

 Термическая стерилизация

90. Каждый цикл термической стерилизации записывается в виде диаграммы в координатах время-температура в достаточно большом масштабе или регистрируется с помощью другого соответствующего оборудования, имеющего необходимую правильность и точность. Место расположения температурных датчиков, используемых для контроля и (или) записи, определяется во время валидации и в случае необходимости также проверено с помощью другого независимого температурного датчика, расположенного в том же месте.

91. Допускается использовать химические и биологические индикаторы, но они не заменяют проведение физических измерений.

92. Предусматривается достаточное время, чтобы весь объем загрузки достиг необходимой температуры до того, как будет начат отсчет времени стерилизации. Этот период определяется для каждого типа стерилизуемой загрузки.

93. После завершения высокотемпературной фазы цикла термической стерилизации принимаются меры предосторожности, предотвращающие контаминацию простерилизованной загрузки во время охлаждения. Любая охлаждающая жидкость или газ, контактирующие с продукцией, стерилизуются, кроме случаев, когда возможность использования негерметичных упаковок исключена и приведены соответствующие доказательства.

 Стерилизация паром

94. При стерилизации паром следует контролировать температуру и давление. Средства управления независимы от средств контроля и записывающих устройств. Если для этой цели используются автоматические системы управления и контроля, они проходят валидацию, для гарантии их соответствия требованиям к критическому процессу. Нарушения в ходе процесса регистрируются системой и находятся под надзором оператора. В ходе процесса стерилизации показания независимого датчика температуры следует постоянно сверять с данными диаграммы записывающего устройства. Для стерилизаторов, имеющих сток в дне камеры, может возникнуть необходимость регистрации температуры в этой точке в течение всего цикла стерилизации. Если в цикл стерилизации входит этап вакуумирования, то следует часто проводить проверки камеры на герметичность.

95. Стерилизуемые предметы, не находящиеся в герметичных упаковках, заворачиваются в материал, пропускающий воздух и пар, но предотвращающий повторную контаминацию этих предметов после стерилизации. Необходимо обеспечить контакт всех частей загрузки со стерилизующим агентом при заданных температуре и времени.

96. Необходимо обеспечить, чтобы для стерилизации применялся пар надлежащего качества, не содержащий такого количества примесей, которое могло бы вызывать контаминацию продукции или оборудования.

 Сухожаровая стерилизация

97. При сухожаровой стерилизации предусматриваются циркуляция воздуха внутри камеры и поддержание избыточного давления для предотвращения попадания внутрь нее нестерильного воздуха. Любой поступающий внутрь воздух проходит через фильтры высокой эффективности (НЕРА-фильтр). Если стерилизация предусматривает устранение пирогенов, то как часть валидации проводятся испытания с преднамеренным использованием эндотоксинов.

 Радиационная стерилизация

98. Радиационную стерилизацию используют главным образом для стерилизации термочувствительных материалов и продукции. Многие лекарственные средства и некоторые упаковочные материалы чувствительны к ионизирующему излучению, следовательно, этот метод допустим только тогда, когда было экспериментально подтверждено отсутствие вредного влияния на продукцию. Облучение ультрафиолетовым излучением не является приемлемым методом стерилизации.

99. Во время процесса стерилизации проводится измерение поглощенной дозы ионизирующего излучения. Для этого следует использовать дозиметры, показания которых не зависят от используемой мощности дозы излучения, но которые обеспечивают количественную регистрацию дозы излучения, поглощенную самой продукцией. Дозиметры размещаются среди загрузки в достаточном количестве и на достаточно близком расстоянии друг от друга, чтобы гарантировать наличие дозиметров во всех местах, подвергаемых облучению. Пластмассовые дозиметры следует применять лишь в пределах срока действия их калибровки. Показания дозиметров снимают в течение короткого отрезка времени после облучения.

100. В качестве средства дополнительного контроля используются биологические индикаторы.

101. Процедуры валидации гарантируют, что учтено влияние разной плотности укладки стерилизуемой продукции.

102. Процедуры обращения с материалами предотвращают перепутывание между облученными и необлученными материалами. На каждую упаковку наносятся чувствительные к излучению цветовые индикаторы для того, чтобы различать упаковки, прошедшие и не прошедшие облучение.

103. Суммарная поглощенная доза излучения набирается в течение времени, отведенного на процесс стерилизации.

 Стерилизация оксидом этилена

104. Этот метод используется только тогда, когда невозможно использование другого способа. Во время валидации процесса доказывается, что отсутствует повреждающее влияние на продукцию, а предусмотренные для дегазации условия и время таковы, что количество остаточного газа и продуктов реакции будет находиться в допустимых пределах, установленных для данного вида продукции или материала.

105. Существенное значение имеет непосредственный контакт между газом и микроорганизмами. Следует принять меры предосторожности от включения микроорганизмов в материал (например, в кристаллы или высушенный белок). Вид и количество упаковочных материалов могут существенно повлиять на процесс.

106. Перед обработкой газом обеспечивается соответствие влажности и температуры материалов требованиям процесса. Требуемое для этого время является по возможности, минимальным.

107. Каждый цикл стерилизации контролируется с помощью соответствующих биологических индикаторов, необходимое количество которых равномерно распределяется по всей загрузке. Полученная при этом информация составляет часть записей, относящихся к серии (досье на серию) готовой продукции.

108. Для каждого цикла стерилизации оформляются записи с указанием времени полного завершения цикла, давления, температуры и влажности в камере во время процесса, а также концентрации и общего количества использованного газа. Давление и температуру следует регистрировать на протяжении всего цикла на диаграмме. Эти записи составляют часть записей, относящихся к серии (досье на серию) готовой продукции.

109. Загрузку после стерилизации следует хранить под контролем в условиях вентиляции, чтобы обеспечить снижение содержания остаточного газа и продуктов реакции до установленного предела. Этот процесс проходит валидацию.

 Фильтрация лекарственных средств, которые не простерилизованы в окончательной упаковке

110. Проведение стерилизующей фильтрации не является достаточным условием стерилизации, если возможно проведение стерилизации продукции в окончательной упаковке. Предпочтительным является метод стерилизации паром. Если продукция не может быть простерилизована в окончательной упаковке, то растворы или жидкости могут быть профильтрованы через стерильный фильтр с номинальным размером пор 0,22 мкм (или менее) или через фильтр с аналогичной способностью задерживать микроорганизмы в предварительно простерилизованные контейнеры (упаковки). Такие фильтры могут удалять большинство бактерий и плесневых грибов, но не все вирусы или микоплазмы. Поэтому рассматривается возможность дополнения процесса фильтрации термической обработкой определенной степени.

111. В связи с тем, что при стерилизующей фильтрации по сравнению с другими процессами стерилизации существует потенциальный дополнительный риск, непосредственно перед фасовкой рекомендуется повторная фильтрация через дополнительный стерилизующий фильтр, задерживающий микроорганизмы. Последнюю стерилизующую фильтрацию необходимо осуществлять ближе к месту фасовки.

112. Следует использовать фильтры с минимальным отделением волокон.

113. Перед использованием стерилизующего фильтра и сразу после его использования следует проверять его целостность таким методом, как "точка пузырька", методом диффузионного потока или испытанием под давлением. При валидации следует определять время, необходимое для фильтрации раствора заданного объема, и перепад давлений на фильтре; любые существенные отклонения от этих параметров во время текущего производства следует регистрировать и исследовать. Результаты этих проверок включаются в состав записей, относящихся к серии (досье на серию) продукции. Сразу после использования следует подтверждать целостность критических газовых и воздушных фильтров. Целостность других фильтров необходимо подтверждать через соответствующие интервалы времени.

114. Не допускается использовать один и тот же фильтр в течение более одного рабочего дня, за исключением случаев, когда возможность более длительного его использования подтверждена валидацией.

115. Фильтр не оказывает влияния на продукцию, задерживая ее ингредиенты или выделяя в нее какие-либо вещества.

 Окончание процесса производства стерильной продукции

116. Частично укупоренные флаконы после завершения лиофильного высушивания находятся в зоне класса A до их полного укупоривания пробкой.

117. Контейнеры (первичные упаковки) укупориваются соответствующими способами, которые прошли валидацию. При использовании метода запайки, например, стеклянных или пластмассовых ампул, вся продукция подлежит 100%-ному контролю на целостность. В других случаях контроль целостности продукции проводится установленными методами.

118. Система укупоривания флаконов, наполненных в асептических условиях, не является полностью целостной до тех пор, пока на укупоренном пробкой флаконе не будет обжат (закатан) алюминиевый колпачок (крышка). В связи с этим обжим колпачка после укупоривания пробкой выполняется как можно раньше.

119. Поскольку при обжиме колпачков может выделяться большое количество механических частиц, оборудование для обжима следует размещать отдельно и снабжать его системой вытяжки воздуха.

120. Обжим колпачков на флаконах проводится как часть асептического процесса с использованием простерилизованных колпачков или в условиях чистого помещения вне асептической зоны. В последнем случае флаконы защищаются зоной класса А, пока не покинут асептическую зону, и в дальнейшем укупоренные пробками флаконы защищаются путем подачи чистого воздуха класса А, пока на них не будут обжаты колпачки.

121. Флаконы без пробки или со смещенной пробкой следует удалять до обжима колпачка. Если при обжиме колпачков необходимо вмешательство человека, следует использовать соответствующую технологию для исключения прямого контакта с флаконами и минимизации микробной контаминации.

122. Эффективным средством защиты являются барьеры или изоляторы, ограничивающие доступ в рабочую зону, обеспечивающие требуемые условия и сводящие к минимуму прямой доступ человека к операции обжима.

123. Первичные упаковки, герметизированные под вакуумом (вакуумные упаковки), проверяются на сохранение вакуума после заранее определенного промежутка времени.

124. Первичные упаковки с продукцией для парентерального введения необходимо проверять индивидуально (поштучно) на наличие посторонних включений или других несоответствий по качеству. Визуальный контроль проводят при установленных уровнях освещенности и фоне рабочего поля. Регулярно проверяется зрение операторов, выполняющих визуальный контроль (если операторы используют очки, то проверка зрения проводится в очках). В ходе визуального контроля продукции достаточно часто организовываются перерывы в работе операторов. При использовании других методов контроля процесс контроля валидируется, состояние оборудования периодически проверяется. Результаты визуального контроля оформляются документально.

 Контроль качества

125. Испытание готовых продуктов на стерильность рассматривается как завершающий этап в серии контрольных мероприятий, гарантирующих стерильность. Методика испытания на стерильность валидируется для каждого продукта.

126. В случаях, когда получено разрешение на выпуск стерильной продукции по параметрам в соответствии с приложением 17 к настоящему Стандарту, следует уделить особое внимание валидации и контролю всего технологического процесса.

127. Выборка образцов продукции, которые были отобраны для проведения испытания на стерильность, репрезентативна для всей серии, и обязательно включает образцы, отобранные из тех частей серии, для которых предполагается наибольший риск контаминации, например:

1) для продуктов, наполненных в асептических условиях, образцы включают контейнеры (первичные упаковки), в которые происходила наполнение в начале и в конце производства серии, а также после любого значительного вмешательства;

2) для продуктов, прошедших термическую стерилизацию в окончательной упаковке, уделяется внимание отбору проб из потенциально самых холодных частей загрузки.









  Приложение 2
к Стандарту надлежащей
производственной практики




  Производство биологических (в том числе иммунобиологических) активных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов для медицинского применения
  Область применения

Технология производства биологических (в том числе иммунобиологических) активных фармацевтических субстанций и биологических лекарственных препаратов для медицинского применения (далее - "биологические активные фармацевтические субстанции и лекарственные препараты"), является критическим фактором, определяющим соответствующий регуляторный контроль. Активные фармацевтические субстанции и лекарственные препараты определяются как биологические в значительной мере исходя из технологии их производства. Это Приложение служит руководством для всего спектра биологических активных фармацевтических субстанций и биологических лекарственных препаратов.

Данное Приложение разделено на две основные части:

1) часть A содержит дополнительные правила производства биологических активных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов, начиная от контроля посевных культур и банков клеток и заканчивая заключительными операциями и проведением испытаний;

2) часть B содержит дополнительное руководство для отдельных типов биологических активных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов.

Это Приложение, наряду с некоторыми другими приложениями к настоящему Стандарту, содержит указания, дополняющие Часть I и Часть II настоящего Стандарта Область применения данного Приложения содержит два аспекта:

1) стадия производства: до того момента, пока биологические активные фармацевтические субстанции не станут стерильными, основным документом для них является Часть II настоящего Стандарта. Правила для последующих стадий производства биологических лекарственных препаратов содержатся в Части I настоящего Стандарта;

2) вид продукции: настоящее Приложение является руководящим документом для всего спектра биологических лекарственных препаратов.

Уровень требований усиливается по мере перехода от ранних к поздним стадиям производства биологических активных фармацевтических субстанций, однако принципы настоящего Стандарта всегда соблюдаются. Включение некоторых ранних стадий производства в область применения данного Приложения не подразумевает, что эти стадии подлежат регулярным проверкам уполномоченными органами.

Антибиотики не являются биологическими лекарственными препаратами, однако требования этого Приложения используются на биологических стадиях их производства. Руководство для лекарственных препаратов, полученных из фракционированной донорской крови или плазмы, описано в Приложении 14 к настоящему Стандарту, а для нетрансгенных растительных лекарственных препаратов – в Приложении 7.

В определенных случаях в отношении исходного сырья применяется другое законодательство:

1) для тканей и клеток, используемых для промышленного производства продукции – соответствующее законодательство. Такие ткани и клетки становятся биологическими активными фармацевтическими субстанциями для некоторых видов биологических лекарственных препаратов, для которых применяются требования настоящего Стандарта и другие требования к лекарственным средствам;

2) в отношении высокотехнологичных лекарственных средств, в которых кровь или компоненты крови используются в качестве исходного сырья - соответствующее законодательство, которое устанавливает требования к отбору доноров, к качеству и безопасности при заборе, тестировании, обработке, хранению и транспортированию человеческой крови и ее компонентов;

3) производство и контроль генетически модифицированных организмов соответствуют требованиям законодательства. Обеспечивается и соблюдается соответствующая изоляция и другие меры защиты на объектах, где осуществляется какая-либо работа с генетически модифицированными микроорганизмами. Для установления и соблюдения соответствующего уровня биологической безопасности получают соответствующее разрешение уполномоченных органов, если таковое предусмотрено законодательством, при этом соблюдаются требования настоящего Стандарта. 

 Таблица 1. Иллюстративное руководство по производственной деятельности в рамках области применения Приложения 2.

Тип

и источник материалов

Пример продукции

Применение настоящего Стандарта к стадиям производства

(выделено серым фоном и жирным шрифтом)

1. Животного или растительного

происхождения: нетрансгенные

Гепарин, инсулин, ферменты, белки, экстракты аллергенов, высокотехнологичные лекарственные средства, иммунные сыворотки

Сбор растений, органов, тканей или жидкостей1

Измельчение, смешивание и (или) первичная обработка

Изоляция и очистка

Приготовление, наполнение

2. Вирусы или бактерии/ферментация/ культуры клеток

Вирусные или бактериальные вакцины, ферменты, белки

Создание и поддержание главного2 и рабочего банков клеток, главного и рабочего вирусных посевных материалов

Культура клеток и (или) ферментация

Инактивация при необходимости, изоляция и очистка

Приготовление, наполнение

3. Биотехнология /ферментация/ культуры клеток

Рекомбинантные продукты, моноклональные антитела, аллергены, вакцины, лекарственные препараты генной терапии (вирусные и невирусные векторы, плазмиды)

Создание и поддержание главного и рабочего банков клеток, главной и рабочей посевных культур

Культура клеток и (или) ферментация

Изоляция, очистка, модификация

Приготовление, наполнение

4. Животного происхождения:

трансгенные

Рекомбинантные белки, высокотехнологичные лекарственные средства

Главный и рабочий трансгенный банк

Измельчение, смешивание и (или) первичная обработка

Изоляция, очистка и модификация

Приготовление, наполнение

5. Растительного происхождения:

трансгенные

Рекомбинантные белки, вакцины, аллергены

Главный и рабочий трансгенный банк

Выращивание, сбор растений3

Первичная, экстракция, изоляция, очистка, модификация

Приготовление, наполнение

6. Человеческого происхождения

Ферменты, полученные из мочи, гормоны

Сбор жидкостей4

Смешивание

и (или) первичная обработка

Изоляция и очистка

Приготовление, наполнение

7. Человеческого и (или) животного происхождения

Лекарственные препараты генной терапии:

генетически модифицированные клетки

Донация, поставка и испытания исходных тканей/ клеток6

Производство векторов5,

очистка клеток и

обработка

Очистка и обработка производственных векторов5 и клеток

Генетическая модификация клеток вне организма, создание главного и рабочего банков клеток или клеточного запаса

Приготовление, наполнение

Лекарственные препараты терапии соматическими клетками

Донация, поставка и испытания исходных тканей/клеток6

Создание главного и рабочего банков клеток или клеточного запаса

Изоляция клеток, очистка культур, соединение с неклеточными компонентами

Приготовление, соединение, наполнение

Лекарственные препараты тканевой инженерии

Донация, поставка и испытания исходных тканей/клеток6

Первичная обработка, изоляция и очистка, создание главного и рабочего банков клеток, запаса первичных клеток

Изоляция клеток, очистка культур, соединение с неклеточными компонентами

Приготовление, соединение, наполнение






Пояснение терминов: см. словарь к Приложению 2.

 1См. раздел B1 для границ, в которых применяются принципы настоящего Стандарта

 2См. раздел "Система посевной культуры и банка клеток" для рамок, в которых применяются принципы настоящего Стандарта

 3Для выращивания, уборки и первичной обработки, которые осуществляются в полевых условиях, может применяться Руководство по правилам надлежащего выращивания и сбора исходного сырья растительного происхождения

 4Применяются принципы настоящего Стандарта в соответствии с пояснительным текстом в разделе "Область применения".

 5Когда это вирусные векторы, основной контроль является таким же, как и при производстве вирусов как указано в строке 2 таблицы

 6Человеческие ткани и клетки в соответствии с требованиями законодательства



 Принцип

Производство биологических активных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов имеет свою специфику, определяемую характером продукции и технологией производства. Характер производства, контроля и применения биологических лекарственных препаратов требует особых мер предосторожности.

В отличие от обычных лекарственных средств, производимых с использованием химических и физических методов, способных демонстрировать высокую степень надежности, производство биологических активных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов включает в себя использование биологических процессов и материалов, таких как культивирование клеток или экстрагирование материала из живых организмов. Эти биологические процессы демонстрируют свойственную им изменчивость, что приводит к существенному диапазону побочных продуктов различной природы. Поэтому принципы управления рисками для качества особенно важны для данного класса материалов и соблюдаются при разработке методов контроля на всех стадиях производства для минимизации вариабельности и уменьшения возможности контаминации и перекрестной контаминации.

Материалы, питательные среды и условия культивирования целевых микроорганизмов, культур клеток, вирусов и т.д. во многом способствуют возможности роста контаминирующих агентов. Кроме того, многие лекарственные препараты имеют ограниченную устойчивость к широкому спектру методов очистки, в особенности к методам, предназначенным для инактивации или устранения посторонних вирусных контаминантов. Для сведения к минимуму возможности такой контаминации основное внимание следует уделять планированию технологического процесса, конструкции оборудования, помещений, систем обеспечения, условиям приготовления и добавления буферов и реагентов, отбору проб и обучению персонала.

Спецификации на продукцию, в частности спецификации в фармакопейных статьях, общих фармакопейных статьях, регистрационное досье определяют уровень бионагрузки веществ и материалов или же их стерильность. Производство также соответствует другим требованиям, изложенным в регистрационном досье либо в протоколе клинического исследования.

Для биологических материалов, которые не могут быть простерилизованы, производство проводится в асептических условиях для минимизации риска внесения контаминантов. Для регламентации определенных производственных методов, например для удаления или инактивации вирусов, следует руководствоваться соответствующими процедурами. Применение соответствующего контроля и мониторинга за состоянием производственной среды, и, где это является возможным, системы уборки и стерилизации "на месте" вместе с использованием закрытых систем может значительно уменьшить риск случайной контаминации и перекрестной контаминации.

Контроль обычно включает в себя биологические аналитические методы, которые характеризуются более высокой степенью вариабельности, чем физико-химические методы. Поэтому при производстве биологических активных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов ключевую роль играет надежный производственный процесс, и особое значение имеет контроль в процессе производства.

Биологические лекарственные препараты, в состав которых входят донорские ткани или клетки, как например, определенные высокотехнологичные лекарственные средства, соответствуют требованиям законодательства в части прослеживаемости, уведомления регуляторных органов о неблагоприятных реакциях и клинических случаях в ходе терапии, а также в части технических требований по идентификации, обработке, предохранению, хранению и транспортированию донорских тканей и клеток. Забор материалов и проведение испытаний проводится в соответствии с системой качества, для которой определены стандарты и технические требования. Кроме того, требования нормативных правовых актов распространяются на прослеживаемость в отношении донора (соблюдая конфиденциальность донора) через стадии, осуществляемые в организации по забору/проверке тканей, и до организации, где используется лекарственный препарат в соответствии с требованиями нормативных правовых актов.

Биологические активные фармацевтические субстанции и лекарственные препараты соответствуют требованиям действующих нормативных правовых актов в отношении уменьшения риска передачи возбудителя губчатой энцефалопатии животных и латентных вирусов через лекарственные препараты для медицинского применения. 

ЧАСТЬ A. ОБЩЕЕ РУКОВОДСТВО 

Персонал 

1. Персонал, работающий в зонах производства и контроля биологических активных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов (в том числе персонал, занятый очисткой, обслуживанием или контролем качества), проходит обучение и периодическое повторное обучение в соответствии со своими обязанностями и спецификой производимой продукции, включая все особые меры предосторожности для защиты продукции, персонала и окружающей среды.

2. Для обеспечения безопасности продукции принимается во внимание здоровье персонала. Сотрудники, занятые в производстве, техническом обслуживании, проведении испытаний и уходе за животными (в том числе контроле), при необходимости вакцинируются соответствующими специфическими вакцинами, а также проходят регулярные медицинские осмотры.

3. Любые заболевания персонала, которые могут неблагоприятно повлиять на качество продукта, препятствуют работе такого персонала в производственной зоне, а соответствующие записи сохраняются. В производстве вакцины БЦЖ и лекарственных препаратов туберкулина могут быть заняты только сотрудники, которые регулярно проходят проверку иммунного статуса или рентгенологическое обследование грудной клетки. Сотрудники проходят медицинский осмотр с учетом риска, которому они подвержены; медицинский осмотр требуется для персонала, работающего с опасными организмами.

4. С целью минимизации возможности перекрестной контаминации необходимо контролировать ограничение движения персонала (в том числе сотрудников службы контроля качества, специалистов по обслуживанию и уборке) на основе принципов управления рисками для качества. Не допускается переход сотрудников из зон, где возможен контакт с живыми микроорганизмами, генетически модифицированными организмами, токсинами или животными, в зоны, где проводятся работы с другой продукцией, инактивированной продукцией или другими организмами. Если подобных переходов избежать невозможно, принимаются меры для контроля контаминации согласно принципам управления рисками для качества. 

Помещения и оборудование 

5. Являясь частью стратегии контроля, степень контроля производственной среды в отношении контаминации частицами и микроорганизмами в производственных помещениях соответствует виду активной фармацевтической субстанции, промежуточной и готовой продукции и стадии технологического процесса. При этом необходимо учитывать уровень контаминации исходных материалов и степень риска для готового продукта. В программу мониторинга производственной среды дополнительно включаются методы для определения присутствия специфических микроорганизмов (например, организма-хозяина, дрожжевых, плесневых грибов, анаэробных микроорганизмов и т.д.), если на это указывает процесс управления рисками для качества.

6. Производственные и складские помещения проектируются с учетом требований к классам чистоты, а процессы планируются таким образом, чтобы предотвратить контаминацию продукции посторонними веществами. Предотвращение контаминации является более эффективным, чем ее обнаружение и устранение, хотя контаминация, вероятно, будет проявляться во время таких производственных процессов, как ферментация и культивирование клеточных культур. Контрольные измерения, включая контроль систем обеспечения и контроль производственной среды, проводятся в соответствии с принципами управления рисками для качества на участках, где проходят открытые процессы и, соответственно, продукция подвергается непосредственному воздействию производственной среды. При выборе последовательных классов чистоты в производственных помещениях и соответствующих методов контроля принципы управления рисками для качества учитывают принципы, изложенные в соответствующих пунктах Приложения 1 к настоящему Стандарту.

7. Работа с живыми клетками, устойчивыми к среде производственных помещений, осуществляется в специально предназначенных производственных помещениях. Если в производстве применяются патогенные микроорганизмы, то также используются только специально предназначенные для этого производственные помещения.

8. Использование одного помещения для производства нескольких лекарственных препаратов разрешается, если перечисленные ниже или эквивалентные факторы и мероприятия являются частью эффективной стратегии контроля, направленной на предотвращение перекрестной контаминации:

1) знание основных характеристик всех клеток, организмов и любых посторонних агентов, работа с которыми осуществляется в одних и тех же помещениях;

2) при производстве продукции из многочисленных маленьких серий, получаемых из различного исходного сырья, на стадии разработки стратегии контроля учитываются такие факторы, как состояние здоровья доноров с целью снижения риска полной потери продукции;

3) предотвращение попадания живых микроорганизмов и спор в смежные помещения или на оборудование путем определения всех потенциальных маршрутов перекрестной контаминации и использования одноразовых компонентов и соответствующих инженерных мероприятий;

4) наличие мероприятий контроля по удалению микроорганизмов и спор перед последующим производством другой продукции. Процедуры очистки и деконтаминации от микроорганизмов и спор валидируются, в том числе и для систем отопления, вентиляции и кондиционирования воздуха;

5) если микроорганизмы являются устойчивыми к условиям производственной среды и в распоряжении имеются соответствующие методы, контроль производственной среды, специфический для получаемого микроорганизма, проводят в смежных зонах во время производства и после завершения очистки и деконтаминации. Также принимаются во внимание риски, связанные с использованием определенного контрольно-измерительного оборудования в зонах, где проводятся работы с живыми и (или) спорообразующими микроорганизмами;

6) продукция, оборудование, вспомогательное оборудование и одноразовые материалы перемещаются в пределах предназначенных зон и удаляются из этих зон таким образом, чтобы предотвратить контаминацию других зон, другой продукции на различных стадиях производства;

7) производство на основе принципа проведения однотипных циклов производства (кампаний).

9. Необходимость наличия специализированных помещений для финишной обработки будет зависеть от перечисленных выше факторов, а также от дополнительных факторов в отношении специфики биологического лекарственного препарата и характеристик другой продукции, включая любые небиологические продукты, производимые в тех же помещениях. На заключительных стадиях требуются другие меры контроля определенной последовательности добавления веществ, скорости перемешивания, контроля времени и температуры, предельного времени воздействия света и герметизации/изоляции, а также в процедурах очистки в случае пролива/рассыпания.

10. Мероприятия и процедуры, необходимые для обеспечения безопасности производственной среды и персонала, не противоречат мероприятиям и процедурам, необходимым для обеспечения качества продукта.

11. Системы воздухоподготовки проектируются, конструируются и обслуживаются таким образом, чтобы исключить риск перекрестной контаминации между различными производственными зонами. Также может возникнуть необходимость в отдельных системах воздухоподготовки для определенных зон. Решение относительно использования систем вентиляции без рециркуляции принимается на основании принципов управления рисками для качества.

12. Работу со стерильной продукцией ведут в зонах с избыточным давлением, но в особых зонах в точках локализации патогенных микроорганизмов создают отрицательный перепад давления для предотвращения распространения контаминантов за пределы этих зон. Если для работы в асептических условиях с материалами, составляющими особый риск (например, с патогенными микроорганизмами) используются зоны с пониженным давлением или безопасные боксы, их окружают зонами соответствующего класса чистоты с избыточным давлением. Данные перепады давления четко определяются и находятся под постоянным контролем с соответствующими настройками аварийной сигнализации.

13. Конструкция оборудования, используемого для работы с живыми микроорганизмами и клетками, включая оборудование для отбора проб, исключает возможность контаминации во время проведения работ.

14. Конструкция, обеспечивающая первичную изоляцию, исключает риск утечки биологических агентов в непосредственное рабочее пространство, что подтверждается результатами тестирования с определенной периодичностью.

15. Рекомендуется по возможности использовать системы "очистки на месте" и "обработки паром на месте" ("стерилизации на месте"). Конструкция вентилей на ферментаторах предусматривает возможность их стерилизации паром.

16. Воздушные фильтры гидрофобные, срок их службы определяется в процессе валидации путем проверки целостности с определенной периодичностью согласно соответствующим принципам управления рисками для качества.

17. Конструкция дренажных систем позволяет проводить эффективную нейтрализацию и деконтаминацию сточных вод для исключения риска перекрестной контаминации. Обеспечивается выполнение требований законодательства с целью минимизации риска контаминации окружающей среды в соответствии с рисками, связанными с биологической опасностью отходов производства.

18. Ввиду изменчивости свойств биологических лекарственных средств или процессов их производства необходимо отмеривать или взвешивать какое-либо соответствующее/критическое исходное сырье (например, питательные среды и буферы) в ходе технологического процесса. В этих случаях в производственной зоне допускается хранение небольших запасов этого исходного сырья на протяжении срока, установленного на основании соответствующих критериев (например, длительность производства серии или длительность кампании). 

Животные 

19. Для производства биологических лекарственных препаратов используются разные виды животных. Выделяют две большие группы источников:

1) живые животные, объединенные в группы, стада, стаи. Например, обезьяны (вакцина против полиомиелита), лошади, овцы и козы (иммунные сыворотки против ядов змей и столбняка), кошки (аллергены), кролики, мыши и хомяки (вакцина против бешенства), козы, крупный рогатый скот (трансгенные продукты);

2) ткани и клетки животного происхождения, извлеченные из умерщвленных животных (овцы и свиньи), используемые для производства высокотехнологичных лекарственных средств или как сырье для ферментов, антикоагулянтов и гормонов.

Животные также используются для контроля качества в соответствии со спецификациями (пирогенность, токсичность, безвредность, специфическая активность).

20. В дополнение к выполнению нормативных требований в отношении губчатой энцефалопатии животных, другие опасные агенты (возбудители зоонозов, антропозоонозов животных) контролируются и регистрируются согласно постоянно действующей программе мониторинга. Необходима консультация соответствующего специалиста для организации таких программ. В случаях заболевания животных-доноров или животных, которые используются в качестве сырья, проводятся и регистрируются соответствующие исследования на предмет пригодности этих животных и пригодности животных, пребывавших в контакте с больным животным, для использования при производстве (в качестве исходных материалов или исходного сырья), при контроле качества продукции и при проведении испытаний на безопасность. На предприятии существует процедура ретроспективного анализа, позволяющая принимать решение относительно годности биологической активной фармацевтической субстанции или лекарственного препарата, в состав которого входит или при производстве которого использовался такой животный материал в качестве исходного материала или исходного сырья. Для установления того, какая из донаций последней показала отрицательный результат на наличие заболевания, если применимо, проводится повторное тестирование образцов, сохраненных при предыдущем заборе материала от того же животного-донора (если таковые имеются), что влияет на процесс принятия данного решения. При определении периода изъятия животных из программы учитывается период выведения терапевтических агентов, использовавшихся для введения животным-донорам или животным, которые использовались в качестве сырья, что оформляется документально.

21. Особое внимание следует уделять предотвращению и мониторингу инфекционных заболеваний у животных, которые используются в качестве сырья, и у животных-доноров. Принимаемые меры включают контроль источников, помещений, пастбища, контроль биологической безопасности, режимов проведения испытаний, контроль вспомогательных материалов и кормов для животных. Особенную значимость данные проверки имеют для животных, свободных от специфических патогенов, в соответствии с требованиями нормативных актов. Определяются требования к содержанию и мониторингу здоровья других животных (например, живущих в стаях или стадах).

22. Для лекарственных препаратов, произведенных с использованием трансгенных животных, обеспечивается отслеживаемость исходных животных, использованных для создания из них трансгенных животных.

23. Особое внимание уделяется нормативным актам в отношении защиты животных, используемых в экспериментальных целях, в отношении вивариев, в которых содержатся животные, ухода за животными и карантина. Виварии, в которых содержатся животные, используемые для производства и контроля качества биологических активных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов, отделяются от зон производства и контроля качества.

24. Для различных видов животных определеяются основные показатели, которые затем контролируют и регистрируют. Показатели могут включать возраст, пол, вес и состояние здоровья животных.

25. Для предотвращения риска перепутывания и возможных опасностей, существует система идентификации в отношении животных, биологических агентов и проведенных испытаний. 

Документация 

26. Для исходных сырья и материалов для производства биологических лекарственных препаратов может потребоваться дополнительная информация об источнике, происхождении, цепи поставок, методе производства и применяемых методах контроля качества для обеспечения необходимого объема контроля, в том числе микробиологического контроля.

27. Для некоторых типов продукции может потребоваться специфическое описание материалов, входящих в серию, в частности, соматических клеток, используемых при производстве высокотехнологичных лекарственных средств. В случаях аутологичного лекарственного препарата и лекарственного препарата от специально подобранного донора, продукция рассматривается как одна серия.

28. Для лекарственных препаратов, при производстве которых используются человеческие клетки или ткани доноров, обеспечивается полная прослеживаемость, начиная от исходного сырья и материалов, в том числе содержащая информацию обо всех веществах, контактировавших с клетками или тканями, вплоть до подтверждения получения лекарственного препарата в месте его применения. В то же время, обеспечивается анонимность пациентов и конфиденциальность информации об их здоровье. Соответствующие записи, обеспечивающие прослеживаемость лекарственного препарата, сохраняются на протяжении тридцати лет после даты окончания срока годности лекарственного препарата. Особое внимание уделяется обеспечению прослеживаемости специфических лекарственных препаратов для использования в особых случаях, как например клетки от специально подобранного донора. Производство лекарственных средств с использованием компонентов крови в качестве исходного сырья или материалов соответствует требованиям законодательства. В соответствии с законодательством при производстве высокотехнологичных лекарственных средств обеспечивается прослеживаемость человеческих клеток, в том числе гемопоэтических стволовых клеток. Мероприятия, обеспечивающие прослеживаемость и хранение документации в течение необходимого периода времени, включаются в технические соглашения между вовлеченными в такую деятельность сторонами.

Производство 

29. Учитывая возможную высокую изменчивость свойств биологических веществ и продуктов, необходимо обеспечить на разных этапах жизненного цикла продукции (например, на этапе разработки процесса) повышение надежности и устойчивости процесса, снижая тем самым его вариабельность и повышая воспроизводимость.

Повторная оценка проводится в процессе обзоров качества продукции.

30. Поскольку среды и реактивы в условиях культивирования обеспечивают рост клеток или микроорганизмов, которые являются монокультурами, особое внимание уделяется стратегии контроля качества для гарантии предупреждения и минимизации бионагрузки и связанного с ней загрязнения метаболитами и эндотоксинами. Для высокотехнологичных лекарственных средств на основе клеток, которые производятся малыми сериями, риск перекрестной контаминации между клеточными лекарственными препаратами от разных доноров с различным состоянием здоровья контролируется согласно установленным требованиям и процедурам. 

Исходные сырье и материалы 

31. Следует четко определять источник, происхождение и пригодность биологических исходных сырья и материалов для последующего их использования (например, криопротекторы, питающие клетки, реагенты, питательные среды, буферы, сыворотки, ферменты, цитокины, факторы роста). Если проведение необходимых испытаний занимает много времени, допускается начинать обработку исходного сырья до получения результатов этих испытаний, но для использования этих исходных материалов учитывается их влияние на другие серии в случае выявления несоответствия и оценены риски согласно принципам управления рисками для качества. В таких случаях выдача разрешения на выпуск серии готовой продукции зависит от удовлетворительных результатов испытаний исходного сырья. На основании требований к соответствующим стадиям производства проводится идентификация всех исходных материалов. Дополнительные руководящие указания для биологических лекарственных препаратов приводятся в части I и Приложении 8 к настоящему Стандарту, а для биологических активных фармацевтических субстанций - в части II к настоящему Стандарту.

32. При оценке рисков контаминации исходных сырья и материалов во время их прохождения по цепи поставок особое внимание следует уделять риску, связанному с губчатой энцефалопатией животных. Также уделяется внимание материалам, непосредственно контактирующим с технологическим оборудованием или продукцией (как, например, питательные среды, используемые для моделирования асептического процесса, и смазочные материалы, которые могут контактировать с продуктом).

33. Вследствие того, что риски внесения контаминации и соответствующие последствия для готового лекарственного препарата не зависят от стадии производства, установление стратегии контроля для защиты продукции, приготовления растворов, буферов и добавляемых компонентов основывается на принципах и руководящих указаниях, содержащихся в соответствующих пунктах Приложения 1 к настоящему Стандарту. Особую важность имеют контрольные мероприятия, необходимые для проверки качества исходных материалов, а также для процесса асептического производства продукции на клеточной основе, где финишная стерилизация не является возможной, а способность удаления микробных побочных продуктов ограничена. Когда в регистрационном досье или протоколе клинических исследований установлен допустимый тип и уровень бионагрузки, например, на стадии получения активной фармацевтической субстанции, тогда стратегия контроля предусматривает способы, которыми будет поддерживаться установленный уровень бионагрузки.

34. При необходимости стерилизации исходного сырья и материалов, она, по возможности, проводится термическим методом. При необходимости могут также использоваться другие соответствующие методы, использующиеся для инактивации биологических материалов (например, радиация и фильтрация).

35. Может потребоваться проведение других мероприятий, в частности, использование антибиотиков на ранних этапах производства с целью уменьшения бионагрузки, которая возможна при поставке живых тканей и клеток. Следует по возможности избегать таких мероприятий, но в случае необходимости, их использование обосновывается и их применение в технологическом процессе прекращается на стадии, указанной в регистрационном досье или протоколе клинических исследований.

36. Для человеческих тканей и клеток, используемых в качестве исходных материалов для биологических лекарственных средств, необходимо учитывать следующие требования:

1) их приобретение, донация и проведение испытаний регулируется законодательством. Организации, поставляющие исходное сырье, получают разрешение уполномоченных органов в соответствии с законодательством. Наличие необходимых разрешений проверяется в рамках системы управления поставками;

2) в случаях импортирования таких человеческих клеток и тканей из других стран, соблюдаются соответствующие стандарты контроля качества и безопасности, эквивалентные нормативным правовым актам Республики Казахстан. Законодательством устанавливаются требования прослеживаемости и сообщения о серьезных нежелательных реакциях и серьезных нежелательных явлениях;

3) в некоторых случаях работа с клетками и тканями, используемыми в качестве исходных материалов для биологических лекарственных препаратов, будет производиться в организациях по забору/проверке тканей, например, для создания начальных клеточных банков или клеточных линий, предшествующих созданию главного банка клеток. В этих случаях, в соответствии с законодательством, назначается ответственное лицо за эти этапы работы;

4) ответственное лицо в организации по забору/проверке тканей выдает разрешение на использование тканей и клеток перед их поставкой производителю лекарственного препарата, после чего применяются стандартные процедуры контроля исходных материалов. Результаты испытаний всех тканей/клеток, поставляемых организацией по забору/проверке тканей, предоставляются производителю лекарственного препарата. Данная информация используется для соответствующего разделения материалов и определения способов хранения. В случае необходимости, возможна доставка тканей и клеток производителю лекарственного препарата до получения результатов испытаний от организации по забору/проверке тканей. Это возможно при наличии соответствующих мер контроля для предотвращения перекрестной контаминации тканями и клетками, на что было получено разрешение ответственного лица в организации по забору/проверке тканей;

5) транспортирование человеческих тканей и клеток к производственной площадке осуществляется в соответствии с письменным соглашением между ответственными сторонами. Производственные площадки имеют документальное подтверждение соблюдения соответствующих специфических условий хранения и транспортирования;

6) соблюдаются требования прослеживаемости, начиная с организации по забору/проверке тканей до доставки получателю и включая материалы, находившиеся в контакте с клетками или тканями;

7) существует соглашение между ответственными сторонами (например, производителями, организациями по забору/проверке тканей, спонсорами, держателями регистрационных удостоверений), которое определяет сферы ответственности каждой из сторон (включая указание ответственных и Уполномоченных лиц).

37. В отношении генной терапии необходимо учитывать следующие требования:

1) для продукции, произведенной с использованием вирусных векторов, исходные материалы являются компонентами, из которых получен вирусный вектор, то есть главный вирусный посевной материал или плазмиды, которые используются для трансфекции пакующих клеток, и главного банка клеток, используемого для линии пакующих клеток;

2) для продукции, произведенной с использованием плазмид, невирусных векторов и генетически модифицированных микроорганизмов, за исключением вирусов и вирусных векторов, исходными материалами являются компоненты, используемые для создания клеток-продуцентов, то есть плазмиды, бактерия-хозяин и главный банк рекомбинантных микроорганизмов;

3) для генетически модифицированных клеток исходными материалами являются компоненты, используемые для получения генетически модифицированных клеток, то есть исходные материалы для производства векторов, а также клетки человека или животных;

4) принципы настоящего Стандарта применяются, начиная от системы банка клеток, используемого для производства вектора или плазмиды, которые используются для переноса генов.

38. При производственных процессах, в которых человеческие и животные клетки используются в качестве питающих клеток, проводится соответствующий контроль источников, испытаний, транспортирования и хранения данных материалов, включая контроль в соответствии с требованиями законодательства. 

Система посевной культуры и банка клеток 

39. Для предотвращения нежелательного изменения свойств, которое может произойти вследствие многократных пересевов или большого числа генераций, производство биологических активных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов, получаемых из культур микроорганизмов, культур клеток или размножением в эмбрионах, тканях и органах животных, используют систему главной и рабочей вирусных посевных культур и (или) банков клеток. Такая система применима не ко всем типам высокотехнологичных лекарственных средств.

40. Количество генераций (удвоений, пассажей) между посевной культурой или банком клеток и биологической активной фармацевтической субстанцией и лекарственным препаратом соответствует требованиям спецификаций в регистрационном досье или протоколе клинических исследований.

41. Создание систем посевных культур и банков клеток, включая главные и рабочие посевные культуры, является частью управления жизненным циклом продукции и проводиться в соответствующих условиях. Производственная среда находится под соответствующим контролем для обеспечения безопасности систем посевных культур и банков клеток, а также персонала, работающего с ними. При создании посевных культур и банков клеток не допускается одновременная работа с другими живыми или инфицирующими материалами (например, вирусами, линиями или штаммами клеток) в одной и той же зоне или одного и того же персонала. Обеспечивается доступность документации, позволяющей проследить стадии, предшествующие генерации главной посевной культуры или главного банка клеток, где применяются только принципы настоящего Стандарта. Данная документация включает информацию относительно компонентов, использовавшихся во время разработки и возможно влияющих на безопасность продукции (например, реагенты биологического происхождения), от начального источника и до получения генно-инженерного продукта, если применимо.

42. После формирования главного и рабочего банков клеток и главной и рабочей посевных культур соблюдаются процедуры по карантину и разрешению к использованию. Проводятся соответствующие квалификация и испытания в отношении контаминантов. Их дальнейшая пригодность впоследствии подтверждается стабильностью характеристик и качеством последующих серий продукции. Доказательство стабильности и воспроизводимости посевных культур или банков клеток оформляют документально. Содержание записей позволяет проводить оценку тенденций (трендов).

43. Посевные культуры и банки клеток создают, хранят и используют таким образом, чтобы риск их контаминации или изменения был минимальным. В случае хранения различных посевных культур и банков клеток в одних и тех же зонах или с использованием одного и того же оборудования принимаются меры по предотвращению перепутывания и перекрестной контаминации с учетом инфекционной природы материалов.

44. Лекарственные препараты на основе клеток зачастую производятся из клеточного запаса, полученного из ограниченного количества пассажей. В отличие от двухуровневой системы главных и рабочих банков клеток, количество производственных циклов на основе клеточного запаса ограничено количеством аликвот, полученных после роста, и не распространяется на весь жизненный цикл продукции. Протокол валидации учитывает изменения клеточного запаса.

45. Емкости для хранения герметично закрываются и четко маркируются, их следует содержать при соответствующей температуре. Необходимо вести документальный учет хранящихся емкостей. Температуру хранения следует непрерывно регистрировать, а в установках с жидким азотом контролировать его уровень. Отклонения параметров хранения от установленных пределов и любые предпринятые корректирующие и предупреждающие действия оформляются документально.

46. Рекомендуется разделять запасы на части и хранить раздельно во избежание полной утраты. Контроль месторасположения обеспечивает выполнение указанных выше требований.

47. Условия хранения и обработки запасов определяются согласно тем же самым процедурам и параметрам. После взятия контейнеров из хранилища посевной культуры/банка клеток не допускается возвращать их в хранилище повторно. 

Принципы работы 

48. При управлении изменениями с установленной периодичностью рассматриваются эффекты, включая кумулятивные эффекты изменений (например, в производственных процессах), влияющие на качество, безопасность и эффективность готового лекарственного препарата.

49. Критические операционные (технологические) или другие исходные параметры, влияющие на качество лекарственного препарата, определяются, валидируются, документируются и поддерживаются в соответствии с установленными требованиями.

50. Стратегия контроля поступления сырья и материалов в производственные зоны основывается на принципах управления рисками для качества. Для асептических процессов термостойкие сырье и материалы, попадающие в чистую или чистую/изолированную зону, поступать в них через проходной автоклав или сухожаровой шкаф. Нетермостойкие сырье и материалы вносятся через воздушные шлюзы с блокировкой дверей, подвергаясь процедурам эффективной санитарной обработки поверхности. Разрешается стерилизация предметов и материалов в другом месте при условии, что они содержат количество оберток, соответствующих числу стадий, необходимых для прохождения в чистую зону, и вносятся в нее через воздушный шлюз с соблюдением соответствующих мер предосторожности путем санитарной обработки поверхности.

51. Подтверждаются ростовые свойства питательных сред с целью доказательства их пригодности для предполагаемого использования. Питательные среды по возможности стерилизуются на месте. При плановой подаче газов, питательных сред, кислот или щелочей, пеногасителей и т.д. к ферментерам по возможности следует использовать стерилизующие фильтры, встроенные в линии подачи.

52. Добавление веществ или культур в ферментеры и другие сосуды, а также отбор проб из них необходимо проводить в тщательно контролируемых условиях для предотвращения контаминации. При внесении добавок или отборе проб необходимо контролировать правильность подсоединения сосудов.

53. Если это необходимо, следует вести постоянный контроль некоторых производственных процессов (например, ферментации) с внесением результатов контроля в записи по производству серии. При производстве с использованием метода непрерывного культивирования следует обратить внимание на специальные требования к контролю качества, возникающие в результате выбора такого производственного метода.

54. Процессы центрифугирования и смешивания продуктов могут привести к образованию аэрозолей, поэтому во избежание перекрестной контаминации эти процессы следует проводить в изолированных зонах.

55. При случайной утечке, в особенности живых микроорганизмов, принимаются неотложные меры безопасности. Для каждого вида или группы микроорганизмов предусматриваются специальные мероприятия по деконтаминации. При использовании различных штаммов бактерий одного вида или очень похожих вирусов эта процедура может быть валидирована в отношении только одного из них, если у них нет существенных различий в устойчивости к соответствующему агенту (агентам) для деконтаминации.

56. Если материалы, использующиеся для производства и контроля, включая бумажные документы, явно являются контаминированными, например пролитыми жидкостями, аэрозолями или потенциально опасными микроорганизмами, то они соответственно дезинфицируются, или информация передавается другими способами.

57. При инактивации или удалении вирусов в ходе производства необходимо принимать меры против повторной контаминации обработанной продукции со стороны необработанной продукции.

58. Для продуктов, инактивируемых при помощи добавления реагентов (например, микроорганизмы в процессе производства вакцин), процесс гарантирует полную инактивацию живых микроорганизмов. После тщательного смешивания культуры и инактивирующего агента учитываются все контактирующие с продуктом поверхности, пребывавшие в контакте с культурой.

59. При применении хроматографических методов используют разные виды оборудования. Принципы управления рисками для качества соблюдаютя при разработке стратегии контроля сорбентов, корпусов колонок и другого оборудования при их использовании для производства в режиме кампаний или в помещениях для производства нескольких лекарственных препаратов. Не рекомендуется использование одних и тех же сорбентов на разных технологических стадиях. Следует установить критерии приемлемости, условия работы, методы восстановления, срок службы и методы стерилизации или дезинфекции колонок.

60. Дальнейшие инструкции относительно использования облученных оборудования и материалов указаны в Приложении 12 к настоящему Стандарту.

61. На предприятии существует система, гарантирующая целостность и герметичность контейнеров после их наполнения, и предусматриваются процедуры на случай любых утечек или просыпаний/проливов, в случае если продукт или промежуточный продукт представляют особый риск. Для операций по розливу и упаковке существуют процедуры по соблюдению условий, обеспечивающих поддержание продукта в установленных пределах, например, время и (или) температура.

62. Работа с контейнерами, ампулами, флаконами и др., содержащими биологические агенты, проводиься таким образом, чтобы избежать контаминации других лекарственных препаратов или проникновения живых агентов в производственную или окружающую среду. Для принятия решения относительно управления данными рисками принимаются во внимание жизнеспособность таких организмов и их биологическая классификация (группа патогенности).

63. Следует уделять должное внимание подготовке, печати, хранению и нанесению этикеток на упаковку, в том числе нанесению на первичную и вторичную упаковку специфической информации для пациент-специфических препаратов (продуктов) или об использовании методов генетической инженерии. В случае, если высокотехнологичные лекарственные средства предназначены для аутологичного применения, на этикетке указываются уникальный идентификатор пациента и надпись "только для аутологичного применения" (а если внешняя упаковка отсутствует, то тогда данная информация указывается на первичной упаковке).

64. В случае использования сверхнизких температур хранения устойчивость маркировки к используемым температурам подтверждается.

65. Когда информация о состоянии здоровья донора (человека или животного), имеющая значение для качества продукции, становится доступной после закупки, это учитывается в процедурах отзыва.

Контроль качества 

66. Контроль в процессе производства является более важным для обеспечения стабильности качества биологических активных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов, чем для других лекарственных препаратов. Межоперационный контроль осуществляется на соответствующих стадиях производства с целью контроля условий, являющихся важными для качества готового продукта.

67. В случаях, когда промежуточные продукты могут храниться на протяжении длительного времени (дни, недели или дольше), рассматривается возможность включения в текущую программу испытания стабильности серий готовой продукции, которые произведены из промежуточных продуктов с максимальным периодом хранения в процессе производства.

68. Для определенных типов клеток (например, аутологичные клетки, используемые в производстве высокотехнологичных лекарственных средств), которые могут быть доступными в ограниченных количествах и если это допускается регистрационным досье, проведение испытаний и порядок хранения контрольных образцов могут быть изменены, что оформляется документально.

69. Для клеточных высокотехнологичных лекарственных средств тесты на стерильность проводятся на культурах клеток или банках клеток, свободных от антибиотиков, для получения доказательства отсутствия контаминации бактериями и грибами, а также для возможности обнаружения организмов, требующих специальных условий культивирования (если применимо).

70. Соответствующая стратегия контроля осуществляется для производства биологических лекарственных препаратов с коротким сроком годности, определяемым в настоящем Приложении как срок до 14 дней, для которых требуется выпуск серии еще до окончания проведения испытаний качества всей партии готовой продукции (например, исследование стерильности). Такой контроль основан на глубоком понимании свойств лекарственного препарата и производственного процесса и принимает во внимание контроль и характерные свойства исходных сырья и материалов. Необходимо наличие четкого и полного описания всей процедуры выпуска, включающего обязанности отдельных работников, вовлеченных в оценку производственных и аналитических данных. Проводится непрерывная оценка эффективности системы обеспечения качества, включая ведение записей, позволяющих оценивать тенденции (тренды). Предусматриваются альтернативные методы (например, быстрые микробиологические методы) получения соответствующих результатов, позволяющих проводить предварительное подтверждение соответствия серий в случаях, если невозможно провести испытания готового лекарственного препарата из-за его короткого срока годности. Процедура подтверждения соответствия и выпуска серии может проводиться путем двух и более стадий:

1) оценка ответственным (-ыми) лицом (-ами) записей, касающихся процесса производства серии, и результатов мониторинга производственной среды (если применимо), которые охватывают условия производства, все отклонения от стандартных процедур и существующие аналитические результаты для первичного разрешения серии продукта к выпуску Уполномоченным лицом;

2) оценка Уполномоченным лицом результатов окончательных аналитических испытаний и другой доступной информации для заключительного подтверждения соответствия серии установленным требованиям.

В случае получения результатов испытаний, выходящих за границы спецификаций предусматривается процедура, описывающая необходимые мероприятия, включая взаимодействие с медицинскими работниками. Такие случаи расследуются в полном объеме, соответствующие корректирующие и предупреждающие действия, направленные на предотвращение возможности повторения таких случаев, регистрируются документально.




ЧАСТЬ B. СПЕЦИАЛЬНОЕ РУКОВОДСТВО ПО ОТДЕЛЬНЫМ ТИПАМ ПРОДУКЦИИ 

B1. Лекарственные препараты животного происхождения 

Это руководство применяется к материалам животного происхождения, в том числе к материалам, полученным из таких организаций, как скотобойни. Поскольку цепи поставок могут быть обширными и сложными, применяются средства контроля, основанные на принципах управления рисками для качества. При этом необходимо учитывать фармакопейные требования, включая проведение соответствующих испытаний на определенных стадиях. Ведется соответствующая документация, обеспечивающая прослеживаемость цепи поставок с четким указанием роли каждого участника цепи поставок, включая достаточно подробное описание схемы поставок.

1. Обеспечивается наличие программ мониторинга опасных для человека болезней животных (ветеринарное освидетельствование). При оценке факторов риска принимаются во внимание сообщения заслуживающих доверие источников относительно распространенности заболевания на территории государства. Одной из организаций, осуществляющей мониторинг заболеваемости животных в мире, является Международное эпизоотическое бюро. Сообщения сопровождаются информацией о проверке состояния здоровья животных и программе(ах) контроля на государственном и местном уровнях. Последнее включает в себя мероприятия контроля источников (например, фермы или загоны для скота), из которых получены животные, и контроль во время транспортирования животных на скотобойню.

2. Скотобойни соответствуют требованиям законодательства при использовании их в качестве поставщиков тканей животных. Принимаются во внимание отчеты уполномоченных органов, подтверждающие соблюдение требований безопасности и качества кормов.

3. Мероприятия по контролю исходных сырья и материалов в таких организациях, как скотобойни, включают определенные элементы системы управления качеством для обеспечения удовлетворительного уровня профессиональной подготовки персонала, прослеживаемости материалов, контроля и стабильности. Меры, не предусмотренные законодательством, используются при условии, что они обеспечивают соответствующий уровень контроля.

4. Предусматриваются мероприятия по контролю исходных материалов или сырья, обеспечивающие предотвращение вмешательств, влияющих на качество материалов, или, по меньшей мере, предоставляющие информацию о проведении таких мероприятий при продвижении исходных материалов или сырья по производственной цепочке или цепочке поставки. Данные мероприятия проводятся в отношении перемещения материалов от мест первичного сбора, проведения частичной и полной очистки до мест хранения, накопления, размещения и нахождения у посредников. Ведется детальная регистрация проведенных мероприятий в рамках системы, обеспечивающей прослеживаемость продукции, включая регистрацию любых нарушений, связанных с ними расследований и принятых мер.

5. Проводятся постоянные аудиты поставщиков исходного сырья и материалов, подтверждающие соблюдение требований контроля материалов на разных стадиях производства. В наличии имеется полная документация о расследованиях происшествий, проведенных с тщательностью, соответствующей значимости происшествий. Существуют системы, обеспечивающие проведение эффективных корректирующих и предупреждающих действий.

6. Клетки, ткани и органы, используемые для производства ксеногенных клеточных лекарственных препаратов, получают исключительно от животных, которые содержатся в неволе изолированно от других животных и выращены специально для этих целей. Ни в коем случае не допускается использование клеток, тканей и органов диких животных или животных со скотобоен. Также не допускается использование тканей животных-основателей (животный организм, несущий чужеродный ген). Следует вести наблюдение и документацию относительно состояния здоровья животных.

7. При ксеногенной клеточной терапии соблюдаются соответствующие рекомендации относительно поставки и испытаний клеток животных. Требования относительно ксеногенных лекарственных препаратов предусматриваются соответствующими нормативными правовыми актами. 

B2. Лекарственные препараты аллергенов 

Материалы, произведенные путем извлечения из естественных источников или с использованием технологии рекомбинантной ДНК:

1. Для гарантии соответствия поставки исходных материалов существует их описание, включающее необходимые детали, например, общепринятое и научное название, происхождение, природа, пределы содержания контаминантов, метод забора таких материалов. Животные материалы получают от здоровых животных. Для колоний (например, клещей, животных), которые используются для экстракции аллергенов, существует соответствующая система контроля, обеспечивающая биологическую безопасность. Лекарственные препараты аллергенов хранятся в соответствующих условиях, обеспечивающих их качество.

2. Стадии технологического процесса, включающие предварительную обработку, экстракцию, фильтрацию, диализ, концентрирование или лиофилизацию, детально описываются и валидируются.

3. Процессы модификации, используемые для производства модифицированных экстрактов аллергенов (например, аллергоидов, конъюгатов), описываются в соответствующей документации. Промежуточные продукты в технологическом процессе идентифицируются и контролируются.

4. Смеси экстрактов аллергенов приготовливаются из отдельных экстрактов исходных материалов, полученных из одного источника. Каждый отдельный экстракт определяется как отдельная активная фармацевтическая субстанция. 

B3. Лекарственные препараты иммунных сывороток животных 

1. Особое внимание уделяется контролю антигенов биологического происхождения для гарантии их качества, постоянства и отсутствия побочных агентов. Подготовка материалов, используемых для иммунизации животных (например, использование или введение антигенов, гаптен-носителей, адъювантов, стабилизирующих агентов), и хранение таких материалов непосредственно перед иммунизацией производится в соответствии с документально оформленными процедурами.

2. Процедуры иммунизации, исследования крови и забора крови проводятся в соответствии с регистрационным досье.

3. Условия производства лекарственных препаратов из суб-фрагментов антител (например, участки связывания антигена Fab и F(ab’)2) и любые дальнейшие модификации соответствуют валидированным и утвержденным параметрам. Если ферменты, используемые при производстве, состоят из нескольких компонентов, обеспечивается их стабильность.

B4. Вакцины 

1. При использовании эмбрионов птиц, обеспечивается здоровье всех стай, используемых для их получения (для стай, свободных от специфических патогенов, и для здоровых стай).

2. Проводится валидация целостности контейнеров, используемых для хранения промежуточных продуктов, и времени их хранения.

3. В зонах, содержащих живые биологические агенты, запрещается открывание сосудов, содержащих инактивированные лекарственные препараты, и отбор проб из них.

4. Последовательность прибавления активных компонентов, адъювантов и вспомогательных веществ в процессе производства промежуточного или готового продукта соответствует технологическим инструкциям.

5. В случае использования для производства или испытаний микроорганизмов, которым присвоен высший уровень биологической опасности (например, пандемические штаммы) обеспечиваются необходимые меры изоляции. на проведение упомянутых мероприятий от соответствующего(их) уполномоченного(ых) органа(ов) получают документальное подтверждение разрешения. Данная документация имеется в наличии и доступна для проверки. 

B5. Рекомбинантные продукты 

1. Для обеспечения постоянства свойств лекарственного препарата, содержащего допустимые примеси в определенном диапазоне, соблюдаются валидированные условия технологических процессов при росте клеток, экспрессии белка и очистке. Для обеспечения отсутствия вирусной контаминации в определенных типах клеток, используемых в производстве, могут потребоваться дополнительные меры. Для лекарственных препаратов, производство которых предусматривает многократные сборы клеток при культивировании, его продолжительность находится в утвержденных пределах.

2. Процессы очистки от нежелательных белков хозяина-продуцента, нуклеиновых кислот, углеводов, вирусов и других примесей проводятся в рамках определенных валидированных пределов. 

B6. Лекарственные препараты моноклональных антител 

1. Для обеспечения безопасности и качества лекарственного препарата проводятся соответствующие мероприятия контроля в отношении исходных клеток (в том числе, питающих клеток, в случае их использования) и исходных материалов, используемых для создания гибридомы или линии клеток. Данные мероприятия проводятся в утвержденных пределах. Особое внимание уделяется доказательству отсутствия вирусов в лекарственном препарате. Для доказательства пригодности лекарственных препаратов, произведенных на одной и той же технологической основе, возможно использование данных, полученных при испытании одного из них.

2. Проводится проверка того, что критерии на промежуточных и конечной стадии производственного процесса контролируются и находятся в утвержденных пределах.

3. Производственные условия для приготовления суб-фрагментов антител (например, Fab, F(ab’)2, scFv) и любых других модификаций (например, введения радиоактивных меток, конъюгации, химического связывания) соответствуют валидированным параметрам. 

B7. Лекарственные препараты трансгенных животных 

Обеспечение постоянства исходного материала, полученного из трансгенного источника, является более проблематичным, чем при использовании стандартных нетрансгенных биотехнологических источников. Следовательно, соблюдаются повышенные требования для доказательства постоянства всех свойств лекарственного препарата от серии к серии.

1. Для производства биологических лекарственных препаратов используются различные виды животных, в том числе проводится забор и очистка биологических жидкостей, например, молока. Животные имеют четкую и уникальную маркировку, предусматриваются дублирующие меры на случай утраты первичного идентифицирующего маркера.

2. Условия содержания и ухода за животными обеспечивают наименьший возможный контакт животных с патогенными агентами и зоонозами. Разрабатываются соответствующие меры защиты окружающей среды, программа наблюдения за здоровьем животных с соответствующим внесением записей в документацию. Расследуются любые инциденты и определяется их влияние на возможность дальнейшего использования животного и ранее полученных серий продукции. Исключется возможность контаминации производимого лекарственного препарата с любыми лекарственными препаратами, применявшимися для лечения животных.

3. Ведется документация с родословной от животного-основателя до животных, использующихся для производства. Запрещается смешивание материалов, полученных из разных трансгенных линий животных, так как они происходят от разных животных-основателей.

4. Условия, при которых производится забор материалов, соответствуют нормам регистрационного досье и протокола клинических исследований. График забора материала и условия, при которых животные исключаются из процесса производства лекарственного препарата, соответствуют утвержденным процедурам и критериям приемлемости. 

B8. Лекарственные препараты трансгенных растений 

Обеспечение постоянства исходного материала, полученного из трансгенного источника, является более проблематичным, чем при использовании стандартных нетрансгенных биотехнологических источников. Следовательно, соблюдаются повышенные требования для доказательства постоянства всех свойств лекарственного препарата от серии к серии.

1. Для предотвращения контаминации главных и рабочих трансгенных банков посторонними материалами растительного происхождения и соответствующими посторонними агентами могут понадобиться дополнительные меры, предшествующие или следующие за мероприятиями, указанными в Части А. Проводится контроль стабильности гена на протяжении определенного количества генераций.

2. Для обеспечения постоянства сбора урожая от разных культур растений растения имеют четкую и уникальную маркировку и указываются их основные характеристики. В частности, состояние здоровья растений, входящих в культуру, контролируется с определенной периодичностью на протяжении периода выращивания.

3. Устанавливаются меры предосторожности для защиты культур. По возможности минимизируется их контаминация микробиологическими агентами и перекрестная контаминация растениями другого вида. Принимаются меры для предотвращения контаминации лекарственного препарата такими материалами, как пестициды и удобрения. Разрабатывается программа мониторинга с соответствующим внесением записей в документацию, расследуются любые инциденты и определяется их влияние на возможность дальнейшего использования культуры в производственном процессе.

4. Условия, при которых растения исключаются из производственного процесса, четко определяются. Устанавливаются пределы приемлемости для материалов, например, основных белков, которые могут помешать процедуре очистки продукции. Подтверждается, что результаты находятся в пределах утвержденных норм.

5. Документально оформляются условия окружающей среды: температура, дождь, которые влияют на качественные характеристики лекарственного препарата, а также на производственный выход рекомбинантного белка, начиная от времени посева, на протяжении культивирования и до момента сбора и промежуточного хранения собранных материалов.

B9. Лекарственные препараты генной терапии 

Существует несколько типов лекарственных препаратов генной терапии: лекарственные препараты генной терапии, содержащие последовательность(ти) рекомбинантных нуклеиновых кислот или генетически модифицированный(ые) микроорганизм(мы) или вирус(ы), лекарственные препараты генной терапии, содержащие генетически модифицированные клетки, которые охватываются данным разделом. Для лекарственных препаратов генной терапии на основе клеток применяются некоторые положения, изложенные в разделе В10 Части В настоящего Приложения.

1. Вследствие того, что клетки, используемые для производства лекарственных препаратов генной терапии, получены от людей (аутологичные или аллогенные) или от животных (ксеногенные), существует повышенный риск их контаминации побочными агентами. Для изоляции аутологичных материалов, полученных от инфицированных доноров, предусматриваются особые мероприятия. Для таких исходных материалов, а также для криопротекторов, питательных сред, клеток и векторов надежность контрольных и испытательных мероприятий основывается на принципах управления рисками для качества и соответствует регистрационному досье. Созданные клеточные линии для производства вирусных векторов и проведения контрольных и испытательных мероприятий основываются на принципах управления рисками для качества. В случае необходимости используются вирусные посевные культуры и системы банков клеток.

2. На возможное содержание примесей, посторонних агентов и перекрестную контаминацию влияют такие факторы, как природа генетического материала, тип вектора (вирусный или не вирусный) и тип клеток, что учитывается при разработке общей стратегии минимизации риска. На основе данной стратегии разрабатывается технологический процесс, проектируются производственные и складские помещения и оборудование, разрабатываются процедуры уборки и деконтаминации, а также упаковки, маркировки и реализации.

3. Производство и испытание лекарственных препаратов генной терапии требует решения специфических вопросов безопасности и качества готового лекарственного препарата и вопросов безопасности пациентов и персонала. Применяется подход, основанный на управлении рисками, для обеспечения безопасности персонала, окружающей среды и пациентов, а также принимаются меры контроля соответственно установленному классу биологической опасности.

4. Передвижение персонала, включая персонал, занятый контролем качества, и обслуживающий персонал, и потоки материалов, включая хранящиеся и испытываемые (например, исходные материалы, образцы для внутрипроизводственного контроля, образцы готового лекарственного препарата и пробы производственной среды) организовываются на основе принципов управления рисками для качества. По возможности при этом используют однонаправленные потоки. Учитывается перемещение между зонами, содержащими различные генетически модифицированные организмы, и зонами, содержащими генетически не модифицированные организмы.

5. При проектировании помещений и оборудования учитываются все возможные специальные процедуры, требующиеся для деконтаминации или очистки от организмов, которые используются при производстве лекарственного препарата. Где возможно, программа мониторинга состояния производственной среды дополняется методами определения присутствия специфических микроорганизмов, культивирование которых производилось.

6. При использовании вирусных векторов с ограниченной способностью к репликации принимаются меры по предотвращению попадания вирусов дикого типа, которое может привести к возникновению рекомбинантных векторов, способных к репликации.

7. Предусматривается план аварийных мероприятий на случай непредвиденного выброса живых микроорганизмов. План включает описание методов и процедур по изоляции микроорганизмов, защите операторов, уборке, по проведению деконтаминации и безопасному возобновлению эксплуатации. Оценивается влияние выброса на лекарственные препараты, находящиеся в непосредственной близости, и на любые другие лекарственные препараты, находящиеся в зонах, подверженных такому выбросу.

8. Предусматриваются меры для отделения помещений для производства вирусных векторов от других зон. Эффективность мер, используемых для разделения, доказывается. Везде, где это применимо, используются закрытые системы. Предотвращается выброс вирусного материала при отборе образцов, введении добавок и передаче материалов.

9. Не допускается сопутствующее производство различных векторов генной терапии в одной и той же зоне. Одновременное производство невирусных векторов на одном участке контролируется согласно принципам управления рисками для качества. Показывается эффективность процедур перехода между кампаниями.

10. Для обеспечения прослеживаемости лекарственного препарата от начальных стадий (плазмиды, целевые гены и регуляторные последовательности, банки клеток, а также запас вирусных или невирусных векторов) и до готового лекарственного препарата в наличии имеется детальное описание производства векторов и генетически модифицированных клеток.

11. Перевозка лекарственных препаратов, содержащих или состоящих из генетически модифицированных организмов, соответствует требованиям законодательства.

12. К переносу генов в клетки-реципиенты, который проводится вне организма, предъявляются следующие требования:

1) такой процесс происходит в помещениях, предназначенных для данных действий и имеющих соответствующий уровень изоляции;

2) принимаются меры, включая требования, указанные в пункте 10 Части А настоящего Приложения, для уменьшения возможности перекрестной контаминации и перепутывания клеток, полученных от разных пациентов. Предусматривается использование валидированных процедур очистки. Одновременное использование разных вирусных векторов контролируется в соответствии с принципами управления рисками для качества. Не разрешается использование некоторых вирусных векторов для производства генетически модифицированных клеток до доказательства отсутствия в них постороннего вектора, способного к репликации;

3) требования прослеживаемости соблюдаются. Необходимо четкое определение серии продукции, начиная от клеточного сырья и заканчивая контейнером с готовым лекарственным препаратом;

4) физико-химические свойства лекарственных препаратов, при производстве которых используются небиологические средства доставки гена, исследуются и документально подтверждаются. 

B10. Лекарственные препараты терапии соматическими клетками и лекарственные препараты тканевой инженерии 

Для лекарственных препаратов генетически модифицированных клеток, которые не определены как лекарственные препараты генной терапии, могут применяться некоторые аспекты раздела В9 настоящего Приложения.

1. Для производства данных лекарственных препаратов по возможности используются разрешенные источники (например, разрешенные лекарственные средства или медицинские изделия с маркировкой СЕ, означающей соответствие Европейским стандартам) дополнительных материалов (в частности, клеточных продуктов, биомолекул, биоматериалов, поддерживающих систем, матриц).

2. В случаях, когда изделия, включая те, которые производят на заказ, являются составной частью готовой продукции, соблюдаются следующие требования:

1) в наличии имеется письменное соглашение между производителем лекарственного препарата и производителем медицинского изделия, в котором содержится достаточная информация о медицинском изделии, чтобы избежать изменения его свойств во время производства высокотехнологичного лекарственного средства. Соглашение содержит требование о контроле изменений, предложенных для медицинского изделия;

2) соглашение предусматривает обмен информацией об отклонениях, имевших место при производстве медицинского изделия.

3. Вследствие того, что соматические клетки получены или от людей (аутологичные или аллогенные) или от животных (ксеногенные), существует повышенный риск их контаминации побочными агентами. Для изоляции аутологичных материалов, полученных от инфицированных доноров предусмариваются особые мероприятия. Обеспечиваетсяе надежность контрольных и испытательных мероприятий для таких исходных материалов.

4. Если невозможно провести стерилизацию готового лекарственного препарата при помощи стандартных методов, например фильтрацией, стадии технологического процесса проведятся в асептических условиях.

5. Должное внимание следует уделять специфическим требованиям для всех стадий криоконсервации, например, скорости изменения температур во время замораживания и размораживания. Тип камеры хранения, способы размещения материалов и процессы извлечения сводит к минимуму риск перекрестной контаминации, обеспечивать качество лекарственных препаратов и способствовать их правильному извлечению. Для обеспечения безопасности работы с лекарственными препаратами, в состав которых входят позитивные серологические маркеры, а также хранения этих лекарственных препаратов используется документально оформленные процедуры.

6. Проводятся испытания стерильности на предмет отсутствия бактериальной или грибковой контаминации в культурах клеток или банках клеток, не содержащих антибиотики. Учитывается необходимость определения специфических микроорганизмов, требующих специальных условий культивирования.

7. В случае необходимости проводится программа мониторинга стабильности, включающая наличие контрольных и архивных образцов в количестве, достаточном для проведения дальнейших испытаний. 

Словарь терминов

В словарь включены только термины, используемые в данном приложении и требующие расширенного объяснения. В данном словаре приводятся также ссылки на определения, существующие в законодательстве или других источниках. В дополнение к данному словарю используется общий словарь терминов и определений настоящего Стандарта.

Адъювант - химическое или биологическое вещество, усиливающее иммунную реакцию на антиген.

Активная фармацевтическая субстанция - вещество, которое имеет любое указанное ниже происхождение:

человеческое;

животное;

растительное;

химическое.

Аллергены - вещества антигенной или гаптеновой природы, способные сенсибилизировать организм и вызывать аллергию.

Аллергоиды - химически измененные аллергены с пониженной реактивностью иммуноглобулина Е (IgE).

Антигены - вещества, способные вызвать специфические иммунные реакции.

Антитело - белки, произведенные B-лимфоцитами, которые специфически связываются с определенными антигенами. На основе ключевых различий в методах их производства выделяют два главных типа антител:

Моноклональные антитела - гомогенная популяция антител, способных присоединяться к единственному эпитопу (антигенной детерминанте), полученная из единственного клона лимфоцитов или с помощью технологии рекомбинантной ДНК.

Поликлональные антитела - антитела, полученные от нескольких клонов лимфоцитов и выработанные человеческим или животным организмом в ответ на введение антигена.

Банк клеток - совокупность соответствующих контейнеров, хранящихся в определенных условиях, содержимое которых имеет однородный состав. Каждый контейнер содержит аликвоту одного пула клеток.

Биологическая активная фармацевтическая субстанция - активная фармацевтическая субстанция, которая произведена с использованием биологического источника или экстрагирована из биологического источника, которая характеризуется с использованием физических, химических и биологических испытаний и качество которой определяется этими испытаниями в сочетании с контролем процессов ее производства.

Биологический лекарственный препарат - лекарственный препарат, активная фармацевтическая субстанция которого является биологической активной фармацевтической субстанцией.

Бионагрузка - уровень и вид микроорганизмов, то есть неприемлемые или допустимые микроорганизмы, которые содержатся в исходном сырье, питательной среде, биологических активных фармацевтических субстанциях, промежуточных продуктах или готовых лекарственных препаратах.

Вектор - агент трансмиссии, переносящий генетическую информацию от одной клетки или организма к другой, например плазмиды, липосомы, вирусы.

Вирусный вектор - вектор, произведенный путем модификации вируса с помощью методов молекулярной биологии для удерживания некоторых, но не всех, материнских генов вируса. При удалении генов, ответственных за способность вируса к репликации, созданный вектор является неспособным к репликации.

Вне живого организма - процесс, при котором процедуры проводятся на тканях или клетках вне живого организма с последующим возвратом тканей или клеток в живой организм.

Внутри живого организма - процедуры, проводимые на живых организмах.

Гаптен - молекула с низкой молекулярной массой, не являющаяся антигеном по своей природе до момента конъюгации с "молекулой-носителем".

Ген - последовательность ДНК, кодирующая один или несколько белков.

Генетически модифицированный организм (далее - ГМО) - любой организм, кроме человека, с измененным генетическим материалом, отличающимся от генетического материала, который получается при естественном спаривании и (или) естественной рекомбинации.

Гибридома - иммортализованная или "бессмертная" линия клеток, производящая желаемые или моноклональные антитела и обычно получаемая путем искусственного слияния В-лимфоцитов с опухолевыми клетками.

Главный банк клеток - аликвота одного пула клеток, которая была получена из конкретного клеточного клона при определенных условиях, распределена во множество контейнеров и хранится при определенных условиях.

Главный трансгенный банк - аналогично определению главного банка клеток, но в отношении трансгенных растений или животных.

Закрытая система - система, в которой активная фармацевтическая субстанция или лекарственный препарат не подвержены непосредственному влиянию производственной среды.

Зона - определенный набор помещений в пределах одного здания, в которых производится один или несколько лекарственных препаратов и которые имеют отдельную систему воздухоподготовки.

Зооноз - инфекционные и инвазионные заболевания животных, которые при определенных условиях могут передаваться человеку.

Использование в условиях изоляции - любая деятельность, при которой генетически модифицированные организмы получают, культивируют, хранят, транспортируют, разрушают, уничтожают или используют каким-либо способом и при которой используются специальные меры изоляции для ограничения распространения этих организмов и обеспечения безопасности населения и окружающей среды.

Исходное сырье - любые субстанции, используемые для производства или экстрагирования активных фармацевтических субстанций, но не являющиеся их источником, такие как реагенты, среды для культивирования, сыворотка телячьих эмбрионов, добавки и буферы для хроматографии и др.

Исходные материалы - все материалы, из которых активная фармацевтическая субстанция производится или экстрагируется. Для биологических лекарственных препаратов исходные материалы представляют собой любые субстанции биологического происхождения, такие как микроорганизмы, органы и ткани растительного или животного происхождения, клетки или жидкости, включая кровь и плазму человеческого или животного происхождения, а также биотехнологические клеточные субстраты: рекомбинантные и природные, включая первичные клетки.

Клеточный запас - первичные клетки, размножившиеся до заданного количества клеток, аликвоты которых отбираются и используются в качестве исходного материала для производства ограниченного количества серий лекарственных препаратов на основе клеток.

Перенос генов - процесс переноса гена в клетки, включающий в себя систему экспрессии, содержащуюся в системе доставки, которая называется вектором. Вектор может быть как вирусного, так и невирусного происхождения. После переноса генов, генетически модифицированные клетки также могут иметь название "трансформированные клетки".

Питающие клетки - клетки, используемые в комбинированной культуре для поддержания плюрипотентности - способности дифференцироваться в множество специализированных типов клеток - стволовых клеток. Для культуры человеческих эмбриональных стволовых клеток типичные питающие слои состоят из эмбриональных фибробластов мыши или эмбриональных фибробластов человека, в которых специальными методами предотвращено деление.

Плазмида - часть ДНК, обычно существующая в бактериальной клетке в виде кольцевой структуры, отделенной от клеточной хромосомы; плазмида может быть модифицирована с помощью методов молекулярной биологии, выделена из бактериальной клетки и использована для переноса и встраивания ее ДНК в геном другой клетки.

Поддерживающая система - средство поддержки, средство доставки или матрица, которые обеспечивают структуру или содействуют миграции, связыванию или транспорту клеток и (или) биологически активных молекул.

Помещение для производства нескольких лекарственных препаратов - помещение для последовательного производства или производства по принципу кампаний различных групп биологических активных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов и в котором комплект используемого оборудования может быть специализированным или неспециализированным для каждого отдельного типа субстанций или лекарственных препаратов.

Преднамеренный выброс - преднамеренный выпуск в окружающую среду генетически модифицированных организмов, для которых не используются специальные меры изоляции для ограничения распространения этих организмов и обеспечения безопасности населения и окружающей среды.

Производство по принципу кампаний - последовательное производство ряда серий одного и того же лекарственного препарата в течение определенного периода времени, после которого проводятся строгие контрольные мероприятия перед переключением на производство другого лекарственного препарата. Лекарственные препараты не производятся одновременно, но для их производства используется одно и то же оборудование.

Процедура ретроспективного анализа - документально оформленная процедура, обеспечивающая отслеживание биологических активных фармацевтических субстанций или лекарственных препаратов несоответствующего качества вследствие использования выбракованных животных или человеческих материалов из-за присутствия в этих материалах контаминирующего(щих) агента(ов) или при выявлении негативных факторов у животных или людей, являющихся источником этих материалов.

Рабочий банк клеток - гомогенный пул микроорганизмов или клеток, полученных из главного банка клеток и однородно распределенных в определенное число контейнеров. Рабочий банк клеток хранится в условиях, обеспечивающих его стабильность и использование в производстве.

Рабочий вирусный посевной материал - см. приведенное выше определение, но относительно вирусов.

Свободные от специфических патогенов - животные материалы, использующиеся для производства или контроля качества биологических лекарственных препаратов, полученные из групп животных, свободных от определенных патогенов.

Соматические клетки - все клетки тела человека или животного, кроме репродуктивных клеток. Эти клетки могут быть аутологичными - от того же пациента, аллогенными - от другого человека или ксеногенными - от животного, соматическими живыми клетками, манипуляции с которыми или изменение которых проводились в условиях вне живого организма с последующим введением в организм человека для достижения терапевтического, диагностического или профилактического действия.

Трансгенный - организм, содержащий в своей обычной генетической структуре чужеродный ген для экспрессии биологических фармацевтических материалов.

Уровень биологической безопасности - условия изоляции, требующиеся для безопасной работы с микроорганизмами разных уровней патогенности, начиная от 4-й группы патогенности - наименьший риск, маловероятно приводящий к заболеванию человека и до 1-й группы патогенности - наивысший риск, вызывающий тяжелые легко распространяемые заболевания.

Чистая культура или аксеничная культура - культура, содержащая одинаковые микроорганизмы и не контаминированная любыми другими организмами.

  Приложение 3
к Стандарту надлежащей
производственной практики


  ПРОИЗВОДСТВО РАДИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ 

 Принцип 

Производство радиофармацевтических лекарственных средств организовывается в соответствии с принципами, приведенными в частях I и II настоящего Стандарта. Данное Приложение устанавливает правила, специфические для производства радиофармацевтических лекарственных средств.

Методы, отличающиеся от приведенных в данном Приложении, но позволяющие выполнять требования по обеспечению качества продукции, используются после валидации обеспечения уровня качества, по крайней мере, эквивалентного требованиям данного Приложения.

 Введение 

1. Производство радиофармацевтических лекарственных средств и обращение с ними представляет потенциальную опасность. Уровень рисков зависит, в частности, от типа ионизирующего излучения, энергии излучения и периода полураспада радионуклидов. Особое внимание уделяется предотвращению перекрестной контаминации, хранению остатков радиоактивных материалов и удалению отходов.

2. Из-за того, что некоторые радионуклиды имеют короткий срок хранения, допускается выпускать в обращение содержащие их радиофармацевтические лекарственные средства до завершения испытаний контроля качества. В этом случае в специальной процедуре четко и подробно определяется порядок выдачи разрешения на выпуск, включая ответственность персонала и непрерывную оценку эффективности системы обеспечения качества.

3. Областью применения данного Приложения является деятельность промышленных производств, ядерных центров, институтов по производству и контролю качества следующих типов продукции:

радиофармацевтических лекарственных средств;

радиофармацевтических лекарственных средств для позитронно-эмиссионной томографии (далее – ПЭТ);

радиоактивных предшественников для производства радиофармацевтических лекарственных препаратов;

радионуклидных генераторов. 

Вид производства

Настоящий Стандарт

не распро

страняется

<*>

Следует выполнять требования частей II и I настоящего Стандарта, включая соответствующие приложения

Радиофармацевтические лекарственные средства

Радиофармацевтические лекарственные средства для ПЭТ

Радиоактивные

предшественники

Продукция

реакторов и

циклотронов1

Химичес

кий

синтез

Стадии

очистки

Обработка,

приготовление, дозирование

Асептическое производство

или финишная стерилизация

Радионуклидные

генераторы

Продукция

реакторов и

циклотронов2

Технологический процесс: сборка колонки, генератора, зарядка генератора и другие стадии

<*> Мишень и система передачи от циклотрона к установке синтеза могут рассматриваться как первая стадия производства активных фармацевтических субстанций.

1)- Продукция, полученная в результате радиохимического выделения радионуклида из облученной радиоактивной мишени;

2)- Продукция, полученная в результате радиохимического выделения материнского радионуклида из облученной радиоактивной мишени.


4. Производитель готового радиофармацевтического лекарственного средства имеет описание технологического процесса производства активной фармацевтической субстанции, готового радиофармацевтического лекарственного средства и указывает, какие требования частей I или II настоящего Стандарта распространяются на различные технологические операции или стадии.

5. Производство радиофармацевтических лекарственных средств выполняется в соответствии с требованиями норм радиационной безопасности.

6. Производство радиофармацевтических лекарственных средств, предназначенных для парентерального введения, выполняется в соответствии с требованиями, предъявляемыми к стерильности таких лекарственных средств, с соблюдением в соответствующих случаях асептических условий производства в соответствии с Приложением I к настоящему Стандарту.

7. Спецификации и методы контроля качества радиофармацевтических лекарственных средств устанавливаются Государственной Фармакопеей Республики Казахстан или в регистрационных досье на эти лекарственные средства. 

 Клинические исследования 

8. На производство радиофармацевтических лекарственных средств, предназначенных для клинических исследований, распространяются также требования Приложения 13 к настоящему Стандарту. 

 Обеспечение качества 

9. Обеспечение качества при производстве радиофармацевтических лекарственных средств имеет особое значение в виду их специфических особенностей, малых объемов серий и в некоторых случаях необходимости их медицинского применения до завершения контроля качества.

10. Защита продукции от контаминации и перекрестной контаминации обеспечивается так же, как и при производстве любых лекарственных средств. Но в данном случае предъявляется дополнительное требование по защите производственной среды и персонала от ионизирующего излучения. Это означает, что система обеспечения качества приобретает исключительно важное значение.

11. Очень важным является тщательная регистрация данных мониторинга помещений и процессов. Оценка этих данных является частью процесса выпуска серии в обращение.

12. При производстве радиофармацевтических лекарственных средств следует в необходимом объеме проводить квалификацию и валидацию. Для определения объема работ по квалификации и валидации применяется подход, основанный на управлении рисками, с особым вниманием к комбинации требований настоящего Стандарта и радиационной безопасности. 

 Персонал 

13. Все технологические операции выполняются персоналом, имеющим специальную подготовку по радиационной безопасности. Персонал, занятый в производстве, контроле качества и выпуске радиофармацевтических лекарственных средств, проходит соответствующее обучение, связанное с особенностями системы обеспечения качества радиофармацевтических лекарственных средств. Уполномоченное лицо несет полную ответственность за выпуск радиофармацевтических лекарственных средств.

14. Персонал, работающий в зонах производства радиофармацевтических лекарственных средств (включая занятый уборкой и техническим обслуживанием), проходит дополнительное обучение, связанное со спецификой процессов и продукции.

15. Если производственные помещения и оборудование используются также для проведения исследований, то исследовательский персонал проходит обучение настоящему Стандарту. Служба обеспечения качества рассматривает и дает разрешение на проведение работ, связанных с исследованиями, для того чтобы исключить их опасное влияние на производство. 

 Помещения и оборудование 

 Общие положения 

16. Производство радиофармацевтических лекарственных средств проводится в контролируемых зонах, в которых выполняются требования к производственной среде и радиационной безопасности. Все технологические операции выполняются в помещениях и на оборудовании, специально предназначенных для производства радиофармацевтических лекарственных средств.

17. Следует принять меры по предотвращению перекрестной контаминации от персонала, исходного сырья, материалов, радионуклидов и пр. Везде, где это возможно, следует использовать закрытое или изолированное оборудование. При использовании оборудования открытого типа или при открывании оборудования следует принять меры по сведению риска контаминации к минимуму. При оценке рисков следует показать, что чистота производственной среды удовлетворяет требованиям, предъявляемым к типу выпускаемой продукции.

18. Вход в производственные зоны осуществляется через комнаты для переодевания (санпропускники) и ограничивается только для персонала, имеющего право доступа в них.

19. Следует проводить мониторинг рабочих мест и производственной среды в отношении уровня радиации, концентрации частиц и микроорганизмов. Порядок проведения мониторинга устанавливается при квалификации эксплуатации (PQ).

20. Для гарантии того, что используемые помещения и оборудование являются соответствующими и прошедшими квалификацию, необходимо проводить профилактическое техническое обслуживание, калибровку и квалификацию. Эти работы выполняются подготовленным персоналом, а факт их проведения и полученные результаты оформляются документально.

21. Следует принять меры по защите производственной зоны от радиоактивного загрязнения. Следует организовать надлежащий контроль радиоактивных загрязнений прямым методом с помощью дозиметров или косвенно – методом смывов в установленном порядке.

22. Поверхности оборудования, соприкасающиеся с продуктом, не вступают с ним в реакцию, ничего не выделяют и не абсорбируют продукт, чтобы таким образом не изменить качество радиофармацевтического лекарственного средства.

23. Рециркуляция воздуха из помещений, в которых выполняется работа с радиофармацевтическими лекарственными средствами, не допускается, за исключением случаев, когда применение рециркуляции обосновано. В вытяжных системах предусматривается защита от загрязнения окружающей среды радиоактивными частицами и газами. В контролируемых зонах предусматривается защита от контаминации частицами и микроорганизмами.

24. Чтобы не допустить распространения радиоактивных частиц, может оказаться необходимым в зонах, где находится открытый продукт, поддерживать отрицательное давление по отношению к окружающим зонам. В то же время следует защитить продукт от контаминации из производственной среды. Это может быть достигнуто за счет применения барьерной технологии и воздушных шлюзов, работающих по принципу каскада давлений. 

 Производство стерильной продукции 

25. Стерильные радиофармацевтические лекарственные средства разделяются на две группы: лекарственные препараты, выпускаемые в асептических условиях, и лекарственные препараты, подлежащие финишной стерилизации. В производстве должен поддерживаться уровень чистоты производственной среды, соответствующий виду выполняемых операций. Соблюдаются требования к чистоте рабочих зон, в которых продукция или первичная упаковка может находиться в контакте с окружающим воздухом, приведенные в Приложении I к настоящему Стандарту.

26. Для определения требований к перепадам давления, направлению потока воздуха и его качества могут использоваться методы оценки рисков.

27. В закрытых автоматизированных системах, представляющих собой горячие камеры с размещением в них установок химического синтеза, систем очистки, стерилизующей фильтрации "на линии", достаточно обеспечить класс чистоты C. В горячие камеры, находящиеся в закрытом состоянии, подается воздух после фильтрации с высокой степенью чистоты. Асептические операции выполняются в зоне класса A.

28. До начала производства сборка стерильного оборудования и компонентов (трубок, стерилизующих фильтров), подсоединение линий подачи жидкостей к укупоренным герметичным стерильным флаконам, выполняюся в асептических условиях. 

 Документация 

29. Все документы, касающиеся производства радиофармацевтических лекарственных средств, разрабатываются, согласовываются, утверждаются и выдаются в соответствии с письменной процедурой.

30. Требования к исходному сырью, упаковочным материалам, материалам для маркировки, критическим промежуточным материалам и готовым радиофармацевтическим лекарственным средствам указываются в спецификациях. Спецификации также утверждаются на критические материалы и компоненты (вспомогательные материалы, уплотнения, наборы для стерилизующей фильтрации и др.), используемые в процессе производства и способные оказать критическое влияние на качество продукции.

31. Для радиофармацевтических лекарственных средств следует установить критерии приемлемости, включая спецификации на момент выпуска и на период срока годности (например, для радиохимической чистоты, объемной активности, радионуклидной чистоты и удельной активности).

32. В записях по использованию, очистке, дезинфекции или стерилизации, техническому обслуживанию основного оборудования указывают дату и время выполнения операции, ставится подпись лица, выполнившего работу, и, при необходимости, указывается наименование продукции и номер серии.

33. Записи хранят в течение не менее трех лет, если иное не установлено законодательством Республики Казахстан. 

 Производство 

34. Одновременное производство различных радиофармацевтических лекарственных средств в одной рабочей зоне: горячей камере, ламинарной зоне или шкафу не допускается с целью сведения к минимуму риска перекрестного загрязнения радиоактивными веществами или перепутывания материалов.

35. Особое внимание следует уделять валидации, включая валидацию компьютеризированных систем в соответствии с Приложением 11 к настоящему Стандарту. Новые процессы проходят перспективную валидацию.

36. Критические параметры следует определять до или в процессе проведения валидации. При этом следует определять допустимые предельные значения изменений параметров, необходимые для стабильного производства.

37. Для продуктов, наполняемых в асептических условиях, следует проводить контроль целостности мембранных фильтров, принимая во внимание необходимость обеспечения радиационной безопасности и сохранения стерильности фильтров.

38. Учитывая радиационную активность готовой продукции, маркировку на первичную упаковку наносят до начала производства. На стерильные пустые закрытые флаконы наносится маркировка с частичной информацией до операции наполнения, при этом стерильность не нарушается и не создаются помехи для визуального контроля наполненных флаконов. 

 Контроль качества

39. Некоторые радиофармацевтические лекарственные средства выпускаются и используются на основе оценки документации на серию до завершения всех химических и микробиологических испытаний.

Оформление разрешения на выпуск радиофармацевтических лекарственных средств выполняется в два и более этапов до и после завершения аналитического контроля в полном объеме:

1) оценка назначенным лицом записей по производству серии, которые охватывают условия производства и аналитический контроль, проведенные до момента разрешения транспортировки радиофармацевтического лекарственного средства в статусе "карантин" в клиническое подразделение;

2) Уполномоченное лицо выдает разрешение на выпуск после проведения оценки окончательных результатов аналитического контроля, всех отклонений от нормального процесса, которые оформляются документально, обоснованы и утверждены. Если некоторые результаты контроля невозможно получить до использования лекарственного средства, то Уполномоченное лицо оформляет разрешение на выпуск лекарственного средства условно до начала его использования и окончательно оформляет разрешение на выпуск лекарственного средства после получения всех результатов контроля.

40. Большинство радиофармацевтических лекарственных средств используется в течение короткого периода времени, что обусловлено коротким периодом полураспада радионуклидов, поэтому их срок годности указывается четко.

41. Радиофармацевтические лекарственные средства, содержащие радионуклиды с большим периодом полураспада, контролируются на соответствие всем требованиям до оформления разрешения на выпуск Уполномоченным лицом.

42. Контроль проб проводится не сразу после их отбора, чтобы обеспечить требуемое снижение уровня активности. Все виды контроля, включая контроль на стерильность, проводятся как можно быстрее.

43. Письменная процедура устанавливает порядок оценки продукции и результатов контроля до отправки продукции.

44. Продукция, не соответствующая установленным требованиям, отклоняется. Если предусмотрена переработка материала, то она выполняется по заранее утвержденной процедуре. Готовая продукция соответствует установленным требованиям, что подтверждается до ее выпуска. Не допускается переработка возвращенной продукции, с которой следует обращаться как с радиоактивными отходами.

45. В специальной процедуре определяется порядок действий Уполномоченного лица в случае обнаружения несоответствия продукции требованиям спецификации после ее отгрузки до истечения срока годности. Такие случаи расследуются, выполняются необходимые предупреждающие и корректирующие мероприятия для недопущения подобных ситуаций в будущем. Этот процесс документально оформляется.

46. При необходимости следует информировать ответственный персонал медицинской организации. Для содействия этому обеспечена прослеживаемость в отношении радиофармацевтических лекарственных средств.

47. Устанавливается порядок контроля исходного сырья и материалов. При выборе и утверждении поставщика следует убедиться в том, что поставляемые им исходное сырье и материалы неизменно соответствуют требованиям спецификаций. Исходное сырье, упаковочные материалы и вспомогательные материалы для критических процессов приобретаются только у утвержденных поставщиков. 

 Контрольные и архивные образцы

48. От каждой серии нерасфасованных радиофармацевтических лекарственных средств отбирается достаточное количество образцов, которые хранятся не менее шести месяцев после истечения срока годности готовой продукции, если иное не установлено в процессе управления рисками.

49. Образцы используемого в производстве исходного сырья, за исключением растворителей, газов и воды, хранятся не менее двух лет после выпуска продукции. Этот срок может быть сокращен, если в спецификации на сырье указан более короткий период стабильности.

50. По согласованию с уполномоченным органом может быть определен иной порядок отбора и хранения проб исходного сырья, материалов, продукции, произведенных по индивидуальному заказу или в малых количествах или если их хранение может вызвать особые трудности. 

 Реализация 

51. Для радиофармацевтических лекарственных средств допускается реализация готовой продукции в контролируемых условиях до получения результатов всех необходимых испытаний. При этом гарантируется, что лекарственный препарат не будет применен в медицинской организации до получения удовлетворительных результатов испытаний и их оценки Уполномоченным лицом. 

 Термины и определения 

Горячая камера - экранированное рабочее место для производства и обращения с радиоактивными материалами. Горячая камера не есть изолятор.

Приготовление - подготовка набора в медицинской организации путем внесения в него радионуклида, элюированного из генератора, или с помощью радиоактивных предшественников. Наборы, генераторы и радиоактивные предшественники регистрируются в установленном порядке.

Радиофармацевтические лекарственные средства - лекарственные средства, которые содержат в готовой для использования форме один радионуклид или несколько радионуклидов или радиоактивных изотопов.

Радиоактивный предшественник – радиоактивное вещество, предназначенное для введения радионуклидной метки в другое вещество перед его применением.

Уполномоченное лицо - это лицо, назначенное производителем лекарственных средств, которое осуществляет подтверждение соответствия лекарственных средств требованиям, установленным при их государственной регистрации, и гарантирует, что лекарственные средства произведены в соответствии с требованиями настоящего Стандарта. Обязанности Уполномоченного лица детально описаны в главе 2 части I и Приложении 16 к настоящему Стандарту.

  Приложение 6
к Стандарту надлежащей
производственной практики

      Сноска. Приложение 6 с изменениями, внесенными приказом Министра здравоохранения РК от 08.05.2019 № ҚР ДСМ-71 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).


   ПРОИЗВОДСТВО МЕДИЦИНСКИХ ГАЗОВ
   Принцип 
  Производство газов, относящихся к лекарственным средствам (далее – медицинские газы) следует осуществлять согласно соответствующим нормативным правовым актам. Данное Приложение посвящено производству газов как активных фармацевтических субстанций (АФС) и производству газов для медицинского применения (медицинских газов).
  Разграничение между производством АФС и производством лекарственных препаратов четко определяется в каждом регистрационном досье. Обычно стадии производства и очистки газов относят к производству АФС. К производству лекарственных препаратов относят газы, поступающие на последующие этапы из контейнеров первичного хранения.
  Производство газов как АФС следует осуществлять в соответствии с требованиями Части II настоящего Стандарта, данного Приложения и других соответствующих Приложений к настоящему Стандарту.
  Производство медицинских газов следует осуществлять в соответствии с требованиями Части I настоящего Стандарта, данного Приложения и других соответствующих Приложений к настоящему Стандарту.
  В исключительных случаях непрерывные процессы, начиная с исходного сырья для производства АФС до производства лекарственного препарата, где невозможно промежуточное хранение газа, следует рассматривать как производство лекарственных препаратов. Это четко указывается в регистрационном досье.
  Данное Приложение не распространяется на производство и обращение медицинских газов в медицинских организациях, если такой процесс не является промышленным производством. Тем не менее, соответствующие разделы данного Приложения могут быть использованы в качестве основы для организации этой работы. 
   Производство газов как активных фармацевтических субстанций 
  Газы как активные фармацевтические субстанции могут быть произведены путем химического синтеза или из натуральных источников путем их очистки.
  1. Технологические процессы получения газов этими двумя методами следует осуществлять в соответствии с требованиями Части II настоящего Стандарта, при этом:
  a) требования к исходному сырью для активных фармацевтических субстанций в соответствии с частью II раздел 7 настоящего Стандарта не применимы к производству активных фармацевтических субстанций – газов методом разделения воздуха, но производитель гарантирует, что качество используемого воздуха соответствует установленному и изменения качества воздуха из внешней среды не оказывают влияние на качество газов, производимых как АФС;
  b) требования к непрерывному изучению стабильности газов как активных фармацевтических субстанций соответствуют части II пункта 11.5 настоящего Стандарта, осуществляемому с целью подтверждения условий хранения и срока годности или даты повторного контроля в соответствии с частью II пункта 11.2 настоящего Стандарта не применяются в случае, если в качестве данных первичного изучения стабильности были использованы литературные данные;
  c) требования к контрольным и архивным образцам в соответствии с частью II пункта 11.7 настоящего Стандарта не применяются к газам как активным фармацевтическим субстанциям, если не определено иное.
  2. Следует проводить постоянный мониторинг качества газов как активных фармацевтических субстанций, производимых непрерывным методом (например, разделением воздуха). Результаты мониторинга следует хранить в виде, позволяющем осуществлять оценку тенденций.
  3. Кроме того:
  a) условия транспортирования и доставки нерасфасованных газов как активных фармацевтических субстанций соответстуют требованиям, установленным для медицинских газов (пункты 19–21 данного Приложения);
  b) операции наполнения баллонов или переносных криогенных емкостей газами как активными фармацевтическими субстанциями следует проводить в соответствии с требованиями, установленными для медицинских газов (пункты 22-37 данного Приложения), и требованиями раздела 9 части II настоящего Стандарта. 
   Производство медицинских газов 
  Производство медицинских газов осуществляется в закрытом оборудовании. В связи с этим риск контаминации данной продукции из производственной среды является минимальным. Однако существует риск контаминации или перекрестной контаминации другими газами, в особенности при повторном использовании емкостей.
  4. Требования, применяемые к баллонам, следует также применять к группам или связкам баллонов, за исключением случая хранения и транспортирования в специальных контейнерах. 
   Персонал 
  5. Персонал, занятый в производстве и реализации медицинских газов, должен пройти соответствующее обучение настоящему Стандарту, специфическое в отношении этого вида продукции. Персонал должен знать критически важные аспекты и возможную опасность для пациентов, которую могут представлять собой лекарственные препараты в виде медицинских газов. Водители, осуществляющие перевозку медицинских газов, обучаются по соответствующей программе.
  6. Персонал подрядчиков, который может оказать влияние на качество медицинских газов, проходит соответствующее обучение. 
   Помещения и оборудование 
   Помещения 
  7. Баллоны и переносные криогенные емкости необходимо проверять, подготавливать, наполнять и хранить в зонах, отделенных от зон работы с немедицинскими газами. Запрещается обмен баллонами, переносными криогенными емкостями между этими зонами. Однако в одних и тех же зонах допускается контроль, подготовка, наполнение и хранение других газов, если требования к ним соответствуют требованиям к медицинским газам, а производственные операции осуществляются в соответствии с требованиями настоящего Стандарта.
  8. Помещения, в которых выполняются операции по производству, проведению испытаний и хранению медицинских газов, имеют достаточную площадь для исключения риска перепутывания. Планировка помещений обеспечивает:
  1) отдельные маркированные зоны для различных газов;
  2) однозначное обозначение и разделение пустых баллонов, переносных криогенных емкостей и баллонов, переносных криогенных емкостей, находящихся на разных стадиях производства путем маркировки "ожидает контроля", "ожидает наполнения", "карантин", "разрешен", "отклонен", "готов к отправке".
  Способ, используемый для достижения различных уровней разделения, зависит от характера, объема и сложности технологического процесса. Мерами по разделению могут быть зоны с разметками на полу, перегородки, барьеры, обозначения.
  9. Пустые баллоны, переносные криогенные емкости после сортировки или технического обслуживания и наполненные баллоны, переносные криогенные емкости следует хранить под навесами, защищающими их от неблагоприятных погодных условий. Наполненные баллоны, переносные криогенные емкости следует хранить в условиях, гарантирующих их доставку в чистом виде, который отвечает условиям, в которых они будут использоваться.
  10. Обеспечиваются особые условия хранения, соответствующие требованиям регистрационного досье, например, для газовых смесей, в которых происходит разделение фаз в случае замораживания. 
   Оборудование 
  11. Оборудование проектируется таким образом, чтобы гарантировать, что надлежащий газ наполняется в надлежащий контейнер, между трубопроводами, по которым проходят различные газы, не имеется соединений. В случае, когда такие соединения необходимы путем проведения квалификации необходимо гарантировать отсутствие риска перекрестной контаминации разными газами. В дополнение к этому распределительные коллекторы оборудуются специфическими соединительными элементами. Требования к использованию распределительных коллекторов и их соединений с клапанами баллонов могут быть установлены в соответствующих нормативных правовых актах. Использование на одном производственном участке соединений, соответствующих различным стандартам, следует тщательно контролировать, также, как и использование адаптеров, применение которых бывает необходимым в некоторых случаях соединения специфических систем наполнения.
  12. Резервуары для хранения и передвижные цистерны для доставки предназначаются только для одного вида газа определенного качества. Медицинские газы допускается хранить или транспортировать в тех же резервуарах, что и аналогичные немедицинские газы, при условии, что качество последних, по меньшей мере, эквивалентно качеству медицинских газов и соблюдаются требования настоящего Стандарта. В таких случаях осуществляется и документально оформляется процедура управления рисками.
  13. Общая система распределения газа с коллекторами медицинского и немедицинского назначения приемлема лишь в случае наличия валидированного метода недопущения обратного потока газа из немедицинской системы в медицинскую.
  14. Для одного медицинского газа или для определенной смеси медицинских газов имеются специально предназначенные коллекторы наполнения. В исключительных случаях допускается наполнение газов для других медицинских целей с использованием коллекторов, предназначенных для медицинских газов, если доказана такая возможность и весь процесс находится под контролем. В этих случаях качество немедицинского газа является равным требуемому качеству медицинского газа и соблюдаются требования настоящего Стандарта. Наполнение производится по принципу организации циклов производства.
  15. Работы по ремонту и техническому обслуживанию оборудования, включая очистку и продувку, не влияют на качество медицинских газов. В частности, следует разработать и документально оформить мероприятия, проводимые после ремонта и технического обслуживания, включающего разгерметизацию систем. Особенно важной является демонстрация того, что оборудование свободно от любой контаминации, которая может оказать влияние на качество готового продукта до выпуска его в реализацию. Записи проведенных работ сохраняются.
  16. Следует разработать и документально оформить процедуры, осуществляемые при возврате цистерны на участок работы с медицинскими газами после транспортирования немедицинского газа в условиях, указанных в пункте 12 данного Приложения, или после операций по техническому обслуживанию. Такая процедура включает аналитические испытания.
   Документация 
  17. Данные, включенные в досье на каждую серию наполненных баллонов, переносных криогенных емкостей, обеспечивают для каждого наполненного баллона, переносных криогенных емкостей прослеживаемость информации обо всех основных параметрах соответствующих стадий наполнения. Записи, относящиеся к серии (досье на серию), содержат следующую информацию:
  1) наименование продукции;
  2) номер серии;
  3) дата и время проведения операции по наполнению;
  4) персонал, выполнявший существенные этапы процесса;
  5) ссылка на номер(а) серии(ий) газа(ов), который использовался для операций по наполнению согласно пункту 22 данного Приложения, включая его статус - разрешение к наполнению;
  6) оборудование, которое использовалось;
  7) количество баллонов, переносных криогенных емкостей до операции наполнения, включая идентификационные данные каждой емкости и ее геометрический объем;
  8) операции, выполненные до наполнения согласно пункту 30 данного Приложения;
  9) ключевые параметры, необходимые для подтверждения правильности проведения операции по наполнению при стандартных условиях;
  10) результаты соответствующих проверок, гарантирующих, что баллоны, переносные криогенные емкости были наполнены;
  11) образец этикетки серии;
  12) спецификация лекарственного средства и результаты испытаний по контролю качества, включая ссылки на текущее состояние калибровки оборудования, использованного ходе испытаний;
  13) количество отклоненных баллонов, переносных криогенных емкостей с приведением их индивидуальных идентификационных данных и причины отклонения;
  14) подробные сведения обо всех проблемах и отклонениях, утвержденное разрешение на любое отклонение от инструкций по наполнению;
  15) разрешение Уполномоченного лица на выпуск серии, дата и подпись.
  18. Досье на каждую серию газа, предназначенную для наполнения резервуаров в медицинских организациях, сохраняются. Досье включают следующую информацию:
  1) наименование продукции;
  2) номер серии;
  3) ссылка на идентификационный номер емкости, цистерны, в которой серия разрешена к реализации;
  4) дата и время операции по наполнению;
  5) персонал, выполнивший наполнение емкости, цистерны;
  6) информация о емкости, цистерне, из которой производилось наполнение, информация о газе, использовавшемся для наполнения;
  7) сведения обо всех существенных деталях наполнения;
  8) спецификация на готовый лекарственный препарат и результаты контроля качества, включая ссылки на текущее состояние калибровки оборудования, использованного в ходе испытаний;
  9) подробные сведения обо всех проблемах и отклонениях, утвержденное разрешение на любое отклонение от инструкций по наполнению;
  10) разрешение Уполномоченного лица на выпуск серии, дата и подпись. 
   Производство 
   Перемещение и доставка криогенных и сжиженных газов 
  19. Перемещение криогенных или сжиженных газов с места первичного хранения, включая контроль перед перемещением, следует осуществлять в соответствии с валидированными процедурами, разработанными с целью предотвращения возможной контаминации. Трубопровод, по которому перемещается газ, оборудуется обратным клапаном или другим соответствующим устройством. Гибкие соединения, нестационарные соединительные шланги и средства для соединения перед использованием промываются потоком соответствующего газа.
  20. Шланги, используемые для наполнения резервуаров и цистерн, оборудуются средствами для соединения, специально предназначенными для данной продукции. Использование адаптеров, позволяющих подключать резервуары и цистерны, контролируется надлежащим образом.
  21. Подача газа в резервуары, содержащие аналогичный газ такого же уровня качества, осуществляется при наличии положительных результатов испытаний качества подаваемого газа. Образец отбирается как из подаваемого газа, так и из резервуара после завершения подачи газа.
   Наполнение и маркировка баллонов и переносных криогенных емкостей 
  22. Перед наполнением баллонов и переносных криогенных емкостей серия газа идентифицируется и контролируется в соответствии со спецификациями и разрешается для проведения наполнения.
  23. В случае непрерывных процессов, определение которых дано в разделе "Принцип" данного Приложения, для обеспечения соответствия газа спецификациям следует установить соответствующие точки контроля производства.
  24. Баллоны, переносные криогенные емкости и клапаны отвечают установленным техническим спецификациям и требованиям регистрационного досье. Они предназначаются только для одного медицинского газа или определенной смеси медицинских газов. Баллоны маркируются с использованием цветовой маркировки по соответствующим стандартам. Для обеспечения соответствующей защиты от контаминации баллоны следует оснащать клапанами удержания минимального давления с механизмами предотвращения потока в обратном направлении.
  25. Баллоны, переносные криогенные емкости и клапаны следует проверять перед первым использованием в производстве и следует обслуживать надлежащим образом. При использовании медицинских изделий, имеющих маркировку СЕ, техническое обслуживание осуществляется согласно инструкциям производителя.
  26. Операции по проверке и техническому обслуживанию не оказывают отрицательного воздействия на качество и безопасность лекарственного препарата. Вода, используемая для испытаний баллонов гидростатическим давлением, является как минимум питьевого качества.
  27. Для гарантии отсутствия контаминации внутреннее состояние баллонов до установки клапана подвергаются визуальному осмотру на предмет отсутствия остатков воды или других контаминантов. Эту операцию выполняют как часть проверок и технического обслуживания. Она осуществляется в случаях:
  1) использования новых баллонов для медицинских газов;
  2) после проведения испытаний гидростатическим давлением или эквивалентным испытанием с демонтажем клапана;
  3) каждый раз при замене клапана.
  После установки клапан находится в закрытом состоянии для предотвращения любой контаминации. В случае возникновения любых сомнений относительно внутреннего состояния баллона клапан демонтируется, а баллон подвергается внутреннему осмотру для обеспечения уверенности в отсутствии контаминации.
  28. Производитель лекарственных препаратов несет ответственность за техническое обслуживание и ремонт баллонов, переносных криогенных емкостей и клапанов. При выполнении этих работ по контракту работы выполняются только утвержденными исполнителями по контрактам, содержащим технические условия выполнения таких работ. Для обеспечения уверенности в соблюдении соответствующих стандартов деятельность контрактных исполнителей периодически аудируется.
  29. В наличии имеется система, позволяющая обеспечить прослеживаемость баллонов, переносных криогенных емкостей и клапанов.
  30. Проверки перед операцией наполнения включают:
  1) в случае баллонов, проверку по установленной процедуре наличия остаточного избыточного давления для каждого баллона:
  если баллон оборудован клапаном удержания минимального давления, то при отсутствии сигнала, свидетельствующего о наличии остаточного избыточного давления, проводится проверка клапана; если клапан функционирует неправильно, баллон отправляется на техническое обслуживание;
  если баллон не оборудован клапаном удержания минимального давления и в баллоне не обнаружено остаточного избыточного давления, такой баллон отправляется для проведения дополнительных испытаний с целью проверки отсутствия контаминации водой или другими веществами; дополнительные меры включают визуальный осмотр внутреннего состояния баллона, который проводится после очистки с использованием валидированного метода;
  2) проверку для гарантии того, что идентификационные этикетки предыдущей серии отсутствуют;
  3) проверку того, что все поврежденные идентификационные этикетки продукта удалены и заменены;
  4) внешний визуальный осмотр каждого баллона, переносной криогенной емкости и клапана с целью выявления раковин, сварочных прожигов, других повреждений и контаминации маслами, при необходимости проведение очистки;
  5) проверку соединения патрубка каждого баллона или переносной криогенной емкости на соответствие типу соединения для наполняемого газа;
  6) проверку даты следующего испытания клапана (для клапанов, подлежащих периодической проверке);
  7) проверку баллонов или переносных криогенных емкостей для обеспечения гарантии проведения всех необходимых испытаний (например, проверку гидростатическим давлением или эквивалентным испытанием), требуемых соответствующими нормативными правовыми актами, и проверку действительности результатов этих испытаний;
  8) проверку цветовой маркировки каждого баллона в соответствии с регистрационным досье (цветовая кодировка согласно соответствующим нормативным правовым актам).
  31. Размер серии определяется в зависимости от операции наполнения.
  32. Баллоны, возвращаемые на повторную заправку, тщательно подготавливаются с целью минимизации риска контаминации согласно требованиям регистрационного досье. Методики, включающие процедуры откачивания и (или) продувки, валидируются. Для сжатых газов теоретическое содержание примеси при давлении наполнения 200 бар составляет не более 500 объемных частей на миллион при 15ҮC. Для других давлений определяются эквивалентные значения.
  33. С целью минимизации риска контаминации переносные криогенные емкости, возвращаемые на повторную заправку, тщательно подготавливаются согласно процедурам, описанным в регистрационном досье. Переносные емкости, в которых отсутствует остаточное давление, подготавливаются с использованием валидированного метода.
  34. Для обеспечения гарантии правильного наполнения каждого баллона, переносной криогенной емкости следует проводить соответствующие проверки.
  35. Каждый наполненный баллон до установки устройства контроля первого вскрытия как указано в пункте 36 данного Приложения контролируется с использованием соответствующего метода на отсутствие утечки. Используемый метод контроля не приводит к контаминации поверхности патрубка клапана баллона, и, по возможности, такой контроль осуществляется после отбора всех образцов для контроля качества.
  36. После наполнения патрубки клапанов баллонов закрываются колпачками для защиты от контаминации. На баллоны и переносные криогенные емкости устанавливаются устройства контроля первого вскрытия.
  37. Каждый баллон или переносная криогенная емкость маркируются с помощью этикеток. Номер серии и срок годности могут быть указаны на отдельной этикетке.
  38. При производстве медицинских газов путем смешивания двух или более различных газов (в линии для наполнения либо непосредственно в баллонах) используется валидированный метод смешивания, который гарантирует, что газы должным образом смешаны в каждом баллоне и гомогенность смеси обеспечена.
   Контроль качества
  39. Каждая серия медицинского газа: баллоны, переносные криогенные емкости, резервуары в медицинских организациях - контролируется в соответствии с регистрационным досье и получает разрешение Уполномоченного лица на выпуск.
  40. План отбора проб и объем проводимых испытаний отвечают следующим требованиям в отношении баллонов, если в регистрационном досье не установлено иное:
  1) если только один медицинский газ наполняется в баллоны с использованием коллектора, к которому одновременно подсоединяются несколько баллонов, газ контролируется, как минимум, из одного баллона для установления подлинности и количественного определения; образцы отбираются от каждого цикла наполнения при замене баллонов, подключенных к коллектору;
  2) если только один медицинский газ наполняется в баллоны в рамках одного производственного цикла в один промежуток времени, то, по крайней мере, один баллон при каждом непрерывном цикле наполнения проверяется на подлинность и количественное содержание. Примером непрерывного цикла наполнения является производство в течение одной смены одним и тем же персоналом с использованием одного оборудования и одной серии газа, который расфасовывался;
  3) если медицинский газ готовится путем смешивания в баллоне двух или более различных газов из одного и того же распределительного коллектора, то газ из каждого баллона контролируется на подлинность и количественное содержание всех компонентов газовой смеси. В отношении вспомогательных веществ, при их наличии, испытание на подлинность выполняется для одного баллона из цикла наполнения или для каждого непрерывного цикла наполнения. Меньшее количество баллонов может подвергаться испытаниям в случае использования валидированных автоматизированных систем наполнения;
  4) в отношении газов, смешивание которых происходит до наполнения, следует соблюдать те же принципы, что и в отношении наполнения одним газом, когда на линии осуществляется непрерывный контроль смеси газов, используемых для наполнения.
  В отношении газов, смешивание которых происходит до стадии наполнения, следует придерживаться тех же принципов, как и для газов, смешивание которых проводится в баллонах, при отсутствии на линии непрерывного контроля смеси газов, используемых для наполнения.
  Выполняются испытания на содержание воды, если не установлено иное.
  Возможно использование других методик отбора образцов и испытаний при наличии, как минимум, такого же уровня обеспечения качества.
  41. Завершающие испытания переносных криогенных емкостей включают испытания на подлинность и количественное определение в каждой емкости, если иное не предусмотрено в регистрационном досье. Выборочный посерийный контроль может использоваться только в случае, если было продемонстрировано, что перед повторным наполнением критические характеристики остаточного газа в каждой емкости остались без изменений.
  42. Не требуется проведение отбора образцов после повторного наполнения криогенных емкостей потребителей в месте использования: резервуары в медицинских организациях или переносные криогенные емкости из специально предназначенных цистерн при наличии документа, подтверждающего качество содержимого цистерны, сопровождающего поставку. Однако при этом после последовательных повторных наполнений следует продемонстрировать, что качество газа в емкостях поддерживается на установленном уровне.
  43. Не требуется сохранять контрольные и архивные образцы серий продукции, если это не предусмотрено документацией.
  44. Не требуется проведение продолжающегося изучения стабильности, если первичное изучение стабильности было заменено библиографическими данными. 
   Транспортирование газов 
  45. Наполненные газовые баллоны и переносные криогенные емкости защищаются во время транспортирования, в частности, доставляются заказчикам в чистом состоянии, соответствующем условиям их дальнейшего использования. 
   Термины и определения 
  Амбулаторный криогенный сосуд - переносной термически изолированный контейнер, сконструированный для хранения сжиженного кислорода и использования газообразного кислорода на дому у пациента.
  Баллон - контейнер обычно цилиндрической формы, приспособленный для сжатого, сжиженного или растворенного газа, оснащенный приспособлением для регулировки спонтанного вытекания газа при атмосферном давлении и комнатной температуре.
  Газ - вещество или смесь веществ, которые при давлении 1,013 бар и температуре +200С находятся полностью в газообразном состоянии или при +500С давление их паров превышает 3 бар.
  Газ как активная фармацевтическая субстанция - газ, предназначенный для использования в качестве активной фармацевтической субстанции для производства лекарственного препарата.
  Группа или связка баллонов - собранные и закрепленные вместе баллоны, подключенные через распределительный коллектор и транспортируемые и используемые как единое целое.
  Испытание гидростатическим давлением - испытание, проводимое с целью обеспечения безопасности в соответствии с требованиями норм для проверки того, что баллоны или резервуары выдерживают запланированные высокие давления.
  Клапан - устройство для открывания и закрывания контейнера.
  Клапан удержания остаточного давления - клапан, установленный на баллоне и поддерживающий в использованном баллоне давление выше атмосферного с целью предотвращения контаминации внутреннего объема баллона.
  Контейнер - криогенный сосуд, бак, цистерна, мобильная криогенная емкость другого типа, баллон, связка баллонов или любая другая упаковка, которая находится в непосредственном контакте с медицинским газом.
  Криогенный газ - газ, который при давлении 1,013 бар сжижается при температуре ниже минус 1500С.
  Максимальный теоретический остаточный уровень примеси - газообразная примесь от возможного обратного потока газов, оставшаяся после предварительной обработки баллонов перед их наполнением. Расчет максимального теоретического уровня примеси имеет значение только для сжатых газов в предположении, что эти газы ведут себя как идеальные.
  Медицинский газ - любой газ или смесь газов, являющиеся лекарственными препаратами.
  Обратный клапан - клапан, который позволяет потоку проходить только в одном направлении.
  Откачивать - удалять остаточный газ из контейнера/системы с помощью вакуума до давления меньше чем 1,013 бар.
  Переносной криогенный сосуд - переносной термически изолированный контейнер, сконструированный для хранения в нем веществ в жидком состоянии. В контексте данного Приложения этот термин не включает понятие "цистерна".
  Продувка - удаление остаточного газа из контейнера или системы путем первоначального нагнетания давления с помощью используемого газа с последующим сбросом давления газа до 1,013 бар.
  Разделение воздуха - разделение атмосферного воздуха на составляющие его газы путем фракционной дистилляции при криогенных температурах.
  Распределительный коллектор - оборудование или устройство, сконструированные для одновременного опорожнения или наполнения газом одного или более контейнеров.
  Резервуар - стационарный термически изолированный контейнер для хранения сжиженного или криогенного газа, также называемый "стационарный криогенный сосуд".
  Сброс давления - операция по удалению остаточного газа из контейнера или системы до величины остаточного давления 1,013 бар путем соединения контейнера или системы с атмосферным воздухом.
  Сжатый газ - газ, расфасованный под давлением с целью транспортирования, который остается полностью в газообразном состоянии при температуре выше минус 500С.
  Сжиженный газ - газ, расфасованный с целью транспортирования, который остается частично жидким или твердым при температуре выше минус 500С.
  Цистерна – в контексте данного Приложения – термически изолированный контейнер, установленный на транспортное средство для перевозки сжиженного или криогенного газа.

  Приложение 7
к Стандарту надлежащей
производственной практики (GMP)


  ПРОИЗВОДСТВО ЛЕКАРСТВЕННЫХ РАСТИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ
  Принцип

Лекарственные растительные препараты имеют сложную природу и разнообразные характеристики, в связи с чем при их производстве особую роль играет контроль исходных материалов, условий хранения и переработки.

Исходными материалами при производстве лекарственных растительных препаратов могут быть необработанные растения, растительное сырье или промежуточные продукты. Растительное сырье имеет требуемое качество, а подтверждающие это данные предоставляются производителю лекарственного растительного препарата. Для обеспечения постоянного качества растительного сырья может потребоваться более подробная информация о способе его получения (выращивания). Отбор семян, условия культивирования и сбора урожая являются важными аспектами качества растительного сырья и могут влиять на постоянство качества готового лекарственного препарата. Рекомендации в отношении соответствующей системы обеспечения качества по правилам надлежащего выращивания и сбора растений приведены в документе HMPC (The Committee on Herbal Medicinal Products – Комитет по растительным лекарственным препаратам Европейского агентства по лекарственным средствам) "Guideline on Good Agricultural and Collection Practice for starting materials of herbal origin" ("Руководство по правилам надлежащего выращивания и сбора исходного сырья растительного происхождения")1.

Данное Приложение распространяется на все исходные материалы растительного происхождения: лекарственные растения, растительное сырье и промежуточные продукты из растительного сырья.

Иллюстрация применения различных правил, в том числе настоящего Стандарта к производству лекарственных растительных препаратов, приведена в таблице. 

Таблица, иллюстрирующая применение различных правил к производству лекарственных растительных препаратов



Виды работ

Правила

надлежащего выращивания и сбора (GACP)

Часть II

настоящего Стандарта

Часть I

Настоящего Стандарта

Культивирование и сбор растений, водорослей, грибов и лишайников, сбор экссудатов (выделений)




Резка и сушка растений, водорослей, грибов, лишайников и экссудатов (выделений)*




Отжим растений и перегонка**




Измельчение, обработка экссудатов, экстракция из растений, фракционирование, очистка, концентрирование или ферментация растительных субстанций




Дальнейшая обработка для получения лекарственной формы, включая упаковку лекарственного препарата




 Примечания:

* Производители гарантируют, что данные стадии осуществляются в соответствии с установленными требованиями. Для начальных стадий применимы стандарты надлежащей практики выращивания и сбора для исходных материалов растительного происхождения (далее - GACP). Настоящий Стандарт применяется к производственным стадиям резки и сушки.

** В отношении стадий отжима растений и перегонки, если необходимо, чтобы эти работы составляли неотъемлемую часть операций заготовки с целью сохранения качества продукции в рамках утвержденных спецификаций, считается приемлемым их проведение в условиях заготовки, если культивирование осуществляется в соответствии с GACP. Такие условия рассматривают как исключение и обосновывают в документах регистрационного досье. Для таких работ, осуществляемых в условиях заготовки, необходимо обеспечить ведение соответствующей документации, контроль и валидацию согласно принципам настоящего Стандарта. Надзорные органы проводят инспектирование таких работ с целью оценки соответствия настоящему Стандарту.


Помещения и оборудование

Зоны хранения 

1. Растительное сырье хранят в отдельных зонах. Эти зоны защищаюттся от проникновения в них насекомых и животных, особенно грызунов. Принимаются эффективные меры по предотвращению распространения любых таких животных и микроорганизмов, привносимых с растительным сырьем, для предотвращения ферментации или роста плесени, а также перекрестной контаминации. Следует использовать выделенные зоны для карантина поступающего растительного сырья и растительного сырья, разрешенного для использования.

2. Зона хранения хорошо вентилируется. Порядок размещения упаковок не препятствует свободной циркуляции воздуха.

3. Особое внимание следует уделять чистоте и надлежащему обслуживанию зон хранения, особенно там, где образуется пыль.

4. Для хранения исходных материалов и растительных препаратов могут требоваться особые условия в отношении влажности, температуры и защиты от света; такие условия следует обеспечивать и контролировать.  

 Производственная зона 

5. При отборе проб, взвешивании, смешивании и других технологических операциях с растительным сырьем и промежуточным продуктом, сопровождающихся пылеобразованием, следует принимать особые меры по поддержанию чистоты, а также по предотвращению перекрестного загрязнения (удаление пыли, выделение специальных помещений и т.п.). 

 Документация 

 Спецификации на исходное сырье 

7. Производители лекарственных растительных препаратов убеждаются в том, что они используют только те исходные материалы растительного происхождения, которые произведены в соответствии с настоящим Стандартом и регистрационным досье (в соответствии с таблицей данного приложения). Следует иметь в наличии исчерпывающую документацию касательно аудитов поставщиков исходных материалов растительного происхождения, проведенных либо самим производителем лекарственного растительного препарата, либо по его поручению. Результаты аудитов в отношении растительного сырья являются основополагающими для качества исходных материалов. Производитель убеждается в том, что поставщики растительного сырья/препарата работают в соответствии с правилами надлежащего выращивания и сбора растений (GACP).

8. Чтобы соответствовать требованиям, установленным в части I - главе 4 - настоящего Стандарта, в спецификации на растительное сырье/препараты, следует включать:

научное название растения в соответствии с бинарной системой (род, виды, подвиды/разновидности, а также автора (например, Линней); при необходимости также следует представить другую соответствующую информацию, такую как название сорта и хемотипическую разновидность;

подробные данные о происхождении растения (страна или регион произрастания либо культивирования, время и способ заготовки, вероятно использованные пестициды, возможное радиоактивное загрязнение и т.д.);

сведения о том, какая(ие) часть(и) растения используется(ются);

информацию о способе сушки, если используют высушенные растения;

описание растительного сырья, а также данные его макро- и микроскопического исследований;

данные о необходимых испытаниях на подлинность, включая при необходимости испытания на подлинность для ингредиентов с известной терапевтической активностью или маркеров. Если растительное сырье фальсифицируется или подменяется, то необходимы специфичные дифференцирующие испытания. Для определения подлинности в распоряжении имеется аутентичный образец для сравнения;

содержание влаги в растительном сырье, определяемое в соответствии с фармакопейными требованиями;

методики количественного определения компонентов с известной терапевтической активностью или, если необходимо, маркеров; методы, пригодные для определения возможной контаминации пестицидами и пределы приемлемости в соответствии с фармакопейными требованиями, или, при отсутствии фармакопейных требований, соответствующий валидированный метод, если не обосновано иное;

методики испытаний по определению грибковой и (или) микробной контаминации, включая афлатоксины, другие микотоксины и инвазию паразитами, а также допустимые пределы, если необходимо;

методики испытаний на наличие токсичных металлов, а также на возможные контаминанты и примеси, если необходимо;

методики испытаний на наличие инородных материалов, если необходимо;

другие виды контроля в соответствии с фармакопейными требованиями.

Любую проведенную обработку для снижения грибковой/микробной контаминации или другой инвазии следует оформлять документально. Необходимо иметь в распоряжении спецификации и методики, которые включают подробные сведения о процессе обработки и испытаниях, а также предельные значения остаточной контаминации.  

 Технологические инструкции 

9. В технологических инструкциях описываются различные операции, осуществляемые с растительным сырьем, такие как очистка, сушка, измельчение и просеивание, а также данные о продолжительности и температуре сушки и методах, используемых для контроля размеров фрагментов кусочков или частиц.

10. Разрабатываются письменные инструкции и ведутся записи, которые гарантируют, что каждая тара с растительным сырьем проверена с целью обнаружения какой-либо фальсификации или подмены, наличия посторонних материалов, таких как фрагменты металла, стекла, остатки животных, их экскременты, камни, песок; признаков гниения.

11. Технологические инструкции содержат методы удаления посторонних материалов и соответствующие методики очистки или отбора материала растительного происхождения перед его хранением в качестве разрешенного растительного сырья или перед началом производства.

12. Инструкции по производству растительных препаратов включают подробные сведения о растворителе, продолжительности и температуре экстрагирования, информацию о любых стадиях концентрирования и используемых способах.

 Контроль качества 

 Отбор проб 

13. Поскольку растительное сырье по своей природе неоднородно, отбор проб из него осуществляет персонал, обладающий специальными навыками. Каждую серию следует идентифицировать по документации на эту серию.

14. Следует сохранять контрольные образцы растительного сырья. При производстве порошков следует сохранять образцы неизмельченного растительного сырья.

15. Персонал, проводящий контроль качества, имеет специальную подготовку и опыт работы с растительным сырьем, промежуточными продуктами или лекарственными растительными препаратами для проведения испытаний на подлинность и наличие примесей, выявления в полученном сырье роста грибов, заражения амбарными вредителями, выявления неоднородности сырья и т.п.

16. Подлинность и качество растительного сырья, промежуточных продуктов и лекарственных растительных препаратов следует определять в соответствии с нормативной документацией.

  Приложение 8
к Стандарту надлежащей
производственной практики (GMP)


  ОТБОР ПРОБ ИСХОДНЫХ И УПАКОВОЧНЫХ МАТЕРИАЛОВ
  Принцип
   

Отбор проб является важной операцией, при которой отбирается только небольшая часть серии. Достоверные заключения по отношению ко всей серии не могут основываться на испытаниях, проведенных на непредставительных пробах. Таким образом, правильный отбор проб является неотъемлемой частью системы обеспечения качества.

Отбор проб рассматривается в главе 6 части I настоящего Стандарта. Данное Приложение содержит дополнительные указания по отбору проб исходных и упаковочных материалов.

 Персонал

1. Персонал, проводящий отбор проб, должен пройти начальное обучение и в последующем регулярно обучаться дисциплинам, имеющим отношение к правильному отбору проб. Такое обучение включает рассмотрение следующих вопросов:

порядок отбора проб;

письменные инструкции по отбору проб;

методы и оборудование, используемые при отборе проб;

риск перекрестной контаминации;

меры предосторожности, которые необходимо принимать в отношении нестабильных и (или) стерильных веществ;

важность принятия во внимание результатов визуальной оценки внешнего вида материалов, упаковок и этикеток;

важность документального оформления любых непредвиденных или необычных обстоятельств.

 Исходные материалы 

2. Подлинность всей серии исходных материалов гарантируется только тогда, когда отдельные пробы были отобраны из всех емкостей и испытание на идентичность было проведено для каждой пробы. Допускается отбирать пробы только из части емкостей, если разработана прошедшая валидацию процедура, гарантирующая, что ни одна емкость с исходными материалами не была неправильно маркирована.

3. При такой валидации следует учитывать, по крайней мере, следующие аспекты:

данные о производителе и поставщике (их тип и текущее состояние), а также их понимание требований настоящего Стандарта;

наличие системы обеспечения качества у производителя исходных материалов;

условия производства, при которых исходные материалы производят и контролируют;

характер и свойства исходных материалов и лекарственных препаратов, для производства которых они будут использоваться.

При такой системе процедура, прошедшая валидацию и освобождающая от проведения испытаний подлинности исходных материалов в каждой поступающей емкости, может быть приемлема для:

исходных материалов, поступающих от одного производителя или с одного предприятия;

исходных материалов, поступающих непосредственно от производителя или в емкости, опечатанной производителем, причем этот поставщик имеет безупречную репутацию, и если проводятся регулярные аудиты системы обеспечения качества производителя покупателем (производителем лекарственного препарата) или официально аккредитованным органом.

Такая процедура не может удовлетворительно пройти валидацию и использоваться для:

исходных материалов, поставляемых посредниками, когда производитель неизвестен или не подвергается аудиту;

исходных материалов, используемых для производства парентеральных лекарственных препаратов.

4. Качество серии исходных материалов может быть оценено при отборе и проведении испытания представительной пробы. Для этой цели могут быть использованы пробы, отобранные для испытаний подлинности. Количество проб, отобранных для получения представительной пробы, определяется статистически и указывается в плане отбора проб. Количество отдельных проб, смешиваемых для формирования средней пробы, также определяется с учетом вида сырья, сведений о поставщике и однородности средней пробы.  

 Упаковочные материалы 

5. В плане по отбору проб упаковочных материалов учитывается, по крайней мере, следующее: полученное количество, требуемое качество, характер материала (например, первичные упаковочные материалы и (или) печатные упаковочные материалы), методы производства, а также сведения о системе обеспечения качества производителя упаковочных материалов, основанные на результатах проведения аудитов. Количество отбираемых проб определяется статистически и указано в плане по отбору проб.

  Приложение 9
к Стандарту надлежащей
производственной практики (GMP)


ПРОИЗВОДСТВО ЖИДКИХ И МЯГКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ 

 Принцип 

Жидкие и мягкие лекарственные формы в особенности подвержены микробной и иной контаминации. Поэтому необходимо принимать специальные меры по предупреждению любой контаминации.  

 Помещения и оборудование 

1. Для защиты от контаминации при производстве и перемещении продукции рекомендуется использовать закрытые системы. Производственные зоны, в которых находится открытая продукция или открытые чистые упаковки следует эффективно вентилировать отфильтрованным воздухом.

2. Конструкция и расположение реакторов, емкостей, трубопроводов и насосов предусматривает удобство их очистки и, при необходимости, санитарной обработки. В конструкции оборудования сводится к минимуму наличие недоступных зон или участков, в которых скапливаются остатки продукции, создавая среду для размножения микроорганизмов.

3. По возможности не используется аппаратура из стекла. В основном, части оборудования, контактирующие с продукцией, изготавливаются из высококачественной нержавеющей стали.

 Производство 

4. Качество используемой воды контролируется в отношении химической и микробиологической чистоты. Во избежание риска размножения микроорганизмов надлежащим образом организуется обслуживание систем подготовки воды. После любой химической санитарной обработки систем подготовки воды их промывают в соответствии с процедурой, прошедшей валидацию, которая гарантирует полное удаление дезинфицирующих средств.

5. Качество сырья, получаемого в емкостях большого объема, проверяется до их перемещения в емкости для хранения.

6. Передача сырья по трубопроводам контролируется, чтобы гарантировать их поступление в нужное место.

7. В помещениях, где содержится открытая продукция или открытые чистые упаковки, не допускается нахождение материалов, от которых возможно отделение волокон и других контаминантов.

8. Во время фасовки обеспечивается сохранение однородности смесей, суспензий. Процессы смешивания и фасовки проходят валидацию. Особое внимание уделяется обеспечению однородности смеси в начале, после остановок и в конце процесса наполнения.

9. Если готовый продукт упаковывается не сразу, устанавливается максимально допустимое время до его упаковки, а также соответствующие условия хранения, которые следует строго соблюдать.

  Приложение 10
к Стандарту надлежащей
производственной практики (GMP)


ПРОИЗВОДСТВО ДОЗИРОВАННЫХ АЭРОЗОЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ПОД ДАВЛЕНИЕМ ДЛЯ ИНГАЛЯЦИЙ

Принцип

Производство аэрозольных лекарственных препаратов под давлением с дозирующими клапанами, предназначенных для ингаляций, требует особого внимания из-за специфического характера этой лекарственной формы. Его необходимо осуществлять при условиях, сводящих к минимуму контаминацию микроорганизмами и частицами. Очень важно также обеспечить качество деталей клапана, а в случае суспензий их однородность.

Общие требования

1. Используются два метода производства и наполнения:

a) система двух стадийного наполнения (наполнение под давлением).

Активная фармацевтическая субстанция суспендируется в пропелленте с высокой температурой кипения, дозу суспензии подают в контейнер, вставляют и обжимают клапан и через шток клапана вводят пропеллент с низкой температурой кипения для получения готового лекарственного препарата. При этом поддерживают достаточно низкую температуру суспензии активной фармацевтической субстанции в пропелленте для снижения потерь за счет испарения.

b) процесс однократного наполнения (холодное наполнение).

Активную фармацевтическую субстанцию суспендируют в смеси пропеллентов и содержат суспензию под давлением или при низкой температуре, или одновременно под давлением и при низкой температуре. Затем проводится наполнение упаковки суспензией в один прием.

Помещения и оборудование

2. Производство и наполнение следует проводить, по возможности, в закрытых системах.

3. Зона, в которой продукция или чистые компоненты содержатся открытыми, снабжается отфильтрованным воздухом и соответствовать требованиям к производственной среде, по крайней мере, класса D; входить в зону следует через воздушные шлюзы.

Производство и контроль качества

4. Дозирующие клапаны для аэрозолей являются более сложными по сравнению с большинством устройств, используемых в фармацевтической промышленности. Это учитывается в спецификациях на них, а также при отборе проб и испытаниях. Особое значение имеет проведение аудита системы обеспечения качества у производителя дозирующих клапанов.

5. Жидкости фильтуются для удаления частиц, размер которых больше 0,2 мкм. Если это возможно, желательно проведение дополнительной фильтрации непосредственно перед наполнением.

6. Контейнеры и клапаны необходимо очищать согласно валидированной процедуре, которая соответствует назначению лекарственного препарата и обеспечивает отсутствие любой контаминации, такой как контаминация технологическими вспомогательными материалами (например, смазочными) или микробная контаминация. После очистки клапаны следует хранить в чистых закрытых емкостях; кроме того, пред принимаются меры предосторожности, предотвращающие контаминацию во время последующих операций, например, при отборе проб. Упаковки поступают на линию наполнения в чистом виде или очищаются на линии непосредственно перед наполнением.

7. Обеспечивается однородность суспензии в точке наполнения в ходе всего процесса наполнения.

8. При использовании метода двухстадийного наполнения для достижения правильного состава обеспечивается точная масса вводимых веществ на обеих стадиях. Поэтому во многих случаях целесообразен 100%-ный контроль массы на каждой стадии.

9. Контроль после наполнения подтверждает отсутствие утечек. Проверку на наличие утечек проводят так, чтобы не допустить микробной контаминации или остаточной влаги.

  Приложение 11
к Стандарту надлежащей
производственной практики (GMP)


  Компьютеризированные системы
  Принцип

Данное Приложение применяется ко всем типам компьютеризированных систем, используемых в рамках деятельности, регулируемой требованиями настоящего Стандарта. Компьютеризированная система представляет собой набор программных и аппаратных компонентов, которые совместно выполняют определенные функции.

Применение компьютеризированной системы валидируется, информационно-технологическая инфраструктура проходит квалификацию.

Замена ручного управления компьютеризированной системой не приводит к снижению качества продукции, технологического контроля или обеспечения качества, общие риски процесса не возрастают.

Общие требования

1. Управление рисками

Управление рисками применяется в течение жизненного цикла компьютеризированной системы для обеспечения безопасности пациентов, целостности данных и качества продукции. В рамках системы управления рисками решения по объему валидационных испытаний и проведению контролей целостности данных принимаются на основе документально оформленной оценки рисков компьютеризированной системы.

2. Персонал

Следует поддерживать тесное сотрудничество между всем значимым персоналом, вовлеченным в данный процесс, таким как владелец процесса, владелец системы, Уполномоченные лица и технический (далее - IT) персонал. Весь персонал имеет соответствующую квалификацию, уровень доступа и определенную ответственность для выполнения возложенных на него обязанностей.

3. Поставщики и провайдеры услуг

3.1. Если для поставки, установки, настройки, задания конфигурации, интегрирования, валидации, технического обслуживания, модификации или поддержания компьютеризированных систем, связанных с ними услуг или обработки данных задействованы третьи лица, то оформляются договоры между производителем и третьими лицами. В этих договорах четко устанавливается ответственность третьих лиц. Аналогичные требования следует предъявлять к подразделениям информационных технологий производителя.

3.2. Компетентность и надежность поставщиков являются ключевыми условиями выбора провайдеров программного продукта или услуг. Необходимость аудита основывается на оценке рисков.

3.3. Документация, прилагаемая к коммерчески выпускаемым готовым для использования программным продуктам, рассматривается уполномоченными представителями заказчика на предмет соответствия требованиям пользователя.

3.4. Информация о системе качества и аудитах поставщиков или разработчиков программного обеспечения и установленных компьютеризированных систем является доступной для предоставления инспекторам по их требованию.

Стадия проекта

4. Валидация

4.1. Валидационная документация и отчеты охватывают соответствующие стадии жизненного цикла компьютеризированной системы. Производители обосновывают свои стандарты, протоколы, критерии приемлемости, процедуры и записи на основе оценки рисков.

4.2. Валидационная документация включает записи контроля изменений (если применимо) и отчеты о любых отклонениях, выявленных в ходе процесса валидации.

4.3. В наличии имеется текущий перечень (реестр) всех используемых компьютеризированных систем с указанием их функциональности, подпадающей под требования настоящего Стандарта.

Для критических компьютеризированных систем обеспечивается наличие подробного текущего описания физических и логических взаимосвязей, потоков данных и интерфейсов с другими системами или процессами, требуемые ресурсы всего компьютерного оборудования и программного обеспечения, доступные меры безопасности.

4.4. Спецификации требований пользователя описывают необходимые функции компьютеризированной системы на основе документально оформленной оценки рисков и влияния с точки зрения соблюдения настоящего Стандарта. Требования пользователя прослеживаются на протяжении всего жизненного цикла компьютеризированной системы.

4.5. Заказчик предпринимает меры, гарантирующие, что компьютеризированная система разработана в соответствии с надлежащей системой управления качеством. Поставщик оценивается соответствующим образом.

4.6. С целью валидации компьютеризированных систем, изготовленных по индивидуальному заказу или модифицированных в соответствии с требованиями заказчика, разрабатывается документированная процедура оценки качества и эксплуатационных характеристик компьютеризированной системы на всех этапах ее жизненного цикла с оформлением соответствующих отчетов.

4.7. Представляются доказательства соответствия методов и схем тестирования компьютеризированной системы. В частности, рассматриваются пределы параметров системы или процесса, границы данных и обработка ошибок. Оценка соответствия применения автоматизированных средств тестирования и режимов их работы оформляется документально.

4.8. Если данные переводятся в другой формат или систему данных, валидация включает проверку неизменности значения и смысла данных в процессе их миграции. 

Стадия эксплуатации 

5. Данные 

Компьютеризированные системы, осуществляющие электронный обмен данных с другими системами, включают соответствующие встроенные средства контроля правильного и безопасного ввода и обработки данных с целью минимизации рисков. 

6. Контроль точности 

Для критических данных, вводимых вручную, следует предусмотреть дополнительный контроль точности ввода данных. Этот контроль может осуществляться вторым оператором или с помощью валидированных электронных средств. Критичность и потенциальные последствия ошибочного или неправильного ввода данных в систему охватываются системой управления рисками. 

7. Хранение данных 

7.1. Данные защищаются от повреждений как физическими, так и электронными мерами. Сохраненные данные проверяются на доступность, читаемость и точность. Доступ к данным обеспечивается на протяжении всего периода их хранения.

7.2. Резервное копирование всех необходимых данных выполняется регулярно. Сохранность и точность резервных копий, а также возможность восстановления данных проверяется в процессе валидации и периодически контролируется. 

8. Распечатки 

8.1. Имеется возможность получения четких печатных копий данных, хранящихся в электронном виде.

8.2. Для записей, сопровождающих разрешение на выпуск серии, предусматривается возможность получения распечаток, указывающих, изменялись ли какие-либо данные с момента их первоначального ввода. 

9. Контрольные следы 

На основе оценки рисков уделяется внимание встраиванию в систему возможности создания записей всех существенных изменений и удалений, связанных с областью действия настоящего Стандарта, то есть системы, создающей "контрольные следы". Причины таких связанных с настоящим Стандартом изменений или удалений данных оформляются документально. Контрольные следы доступны, имеют возможность их преобразования в понятную для пользователей форму, регулярно проверяются. 

10. Управление изменениями и конфигурацией 

Любые изменения в компьютеризированной системе, включая конфигурацию системы, проводится только контролируемым способом в соответствии с установленной процедурой. 

11. Периодическая оценка 

Компьютеризированные системы периодически оцениваются для подтверждения того, что они остаются в валидированном состоянии и соответствуют требованиям настоящего Стандарта. Такие оценки включают оценку текущего диапазона функциональных возможностей, записей отклонений, сбоев, проблем, истории обновлении, отчеты об эксплуатации, надежности, защищенности и о валидационном статусе. 

12. Защита 

12.1. Имеются в наличии физические и (или) логические элементы контроля для обеспечения доступа к компьютеризированной системе только уполномоченным на то лицам. Соответствующие способы предотвращения несанкционированного доступа к системе могут включать в себя использование ключей, карточек доступа, персональных кодов с паролями, биометрических данных, ограничения доступа к компьютерному оборудованию и зонам хранения данных.

12.2. Степень защиты зависит от критичности компьютеризированной системы.

12.3. Создание, изменение и аннулирование прав доступа регистрируется.

12.4. Разрабатывается система управления данными и документами для идентификации операторов, осуществляющих вход, а также для регистрации изменения, подтверждения или удаления данных, включая дату и время. 

13. Управление инцидентами 

Все инциденты, непредвиденные случаи, включая системные сбои и ошибки данных, записываются и оцениваются. Устанавливается основная причина критических сбоев и использовать эту информацию в качестве основы корректирующих и предупреждающих действий. 

14. Электронная подпись 

Электронные записи могут быть подписаны в электронном виде. Электронные подписи:

1) в рамках предприятия имеют такое же значение, как рукописные подписи;

2) неразрывно связаны с соответствующими записями;

3) включают время и дату, когда они были поставлены. 

15. Выпуск серии 

Если для регистрации процедуры одобрения и выпуска серии используется компьютеризированная система, она предоставляет доступ для выпуска серии только Уполномоченному лицу, а также четко идентифицирует и регистрирует сотрудника, который одобрил и выпустил серию в реализацию. Эти действия осуществляются с использованием электронной подписи. 

16. Непрерывность работы 

С целью обеспечения работоспособности компьютеризированных систем, сопровождающих критические процессы, предпринимаются меры предосторожности для гарантии непрерывности поддержки этих процессов в случае выхода системы из строя с использованием ручной или альтернативной системы. Время, необходимое для введения в действие альтернативных средств, учитывает риски и соответствует конкретной компьютеризированной системе и сопровождаемому рабочему процессу. Эти меры надлежащим образом оформляются документально и проверяются. 

17. Архивирование 

Данные могут архивироваться. Эти данные проверяются на доступность, удобство чтения и целостность. Если в компьютеризированной системе необходимо провести существенные изменения в части компьютерного оборудования или программного обеспечения, обеспечивается и проверяется возможность восстановления данных.  

Термины и определения 

Владелец процесса - лицо, ответственное за рабочий процесс.

Владелец системы - лицо, ответственное за работоспособность и обслуживание компьютеризированной системы, а также за защиту находящихся в ней данных.

Жизненный цикл - все стадии существования компьютеризированной системы от формирования первоначальных требований до прекращения эксплуатации, включая проектирование, определение технических требований, программирование, тестирование, установку, работу и обслуживание.

Информационно-технологическая инфраструктура - компьютерное оборудование и программное обеспечение, такое как сетевое программное обеспечение и операционные системы, которые делают возможным функционирование приложений.

Компьютеризированная система, изготовленная по индивидуальному заказу - индивидуально спроектированная компьютеризированная система для обеспечения конкретного рабочего процесса.

Приложение - программное обеспечение, установленное на определенной платформе/компьютерном оборудовании и предоставляющее специальные функциональные возможности.

Серийное программное обеспечение - коммерчески доступное программное обеспечение, пригодность которого для использования продемонстрирована большим количеством пользователей.

Третья сторона - стороны, которые не находятся в прямом подчинении держателя лицензии на производство лекарственных средств.

  Приложение 12
к Стандарту надлежащей
производственной практики (GMP)


Использование ионизирующего излучения в производстве лекарственных препаратов

Введение

Ионизирующее излучение используется в производственном процессе для различных целей, включая снижение степени бионагрузки и стерилизацию исходного сырья, компонентов упаковки или продукции, а также обработки препаратов крови.

Используется два вида ионизирующего излучения: гамма-излучение от радиоактивного источника и высокоэнергетическое электронное излучение (бета-излучение), полученное с помощью ускорителя.

При гамма-излучении могут быть использованы два различных режима обработки:

1) порционный режим: продукция размещается в фиксированном положении вокруг источника излучения и не может быть загружена или выгружена, пока открыт источник ионизирующего излучения;

2) непрерывный режим: автоматизированная система транспортирует продукцию в камеру для облучения мимо открытого источника ионизирующего излучения, перемещает ее с соответствующей скоростью по заданному маршруту, а затем выводит из камеры.

Радиационные установки с ускорителями электронов: продукцию перемещают через непрерывный или пульсирующий пучок электронов высокой энергии (бета-излучение), развертку которого производят в обоих направлениях перпендикулярно к перемещению продукции. 

 Ответственность

1. Радиационная обработка осуществляется непосредственно производителем лекарственных средств или по контракту с организацией, имеющей в распоряжении радиационную установку. При этом каждый из них должен иметь соответствующую лицензию на производство и (или) иные разрешения, предусмотренные законодательством.

2. Производитель лекарственных препаратов несет ответственность за качество продукции, в том числе за результаты воздействия ионизирующего излучения. Организация, проводящая радиационную обработку, несет ответственность за то, чтобы каждая упаковка получила дозу, определенную производителем (в том числе упаковка с продукцией, самая удаленная от источника излучения).

3. Требуемая доза с обоснованными предельными значениями указывается в регистрационном досье на лекарственный препарат.

 Дозиметрия

4. Дозиметрия – это измерение поглощенной дозы ионизирующего излучения с помощью дозиметров. Понимание принципов работы и правильное использование техники имеют важное значение для валидации, ввода установки в эксплуатацию и контроля процесса.

5. Калибровка каждой партии рабочих дозиметров прослеживаеся до национального или международного эталонов. Срок действия калибровки устанавливается, обосновывается и строго выдерживается.

6. Для определения изменения показаний штатных дозиметров после облучения и при их калибровке используется один и тот же прибор. При использовании разных приборов они калибруются в абсолютных единицах поглощения.

7. В зависимости от типа используемых дозиметров учитываются возможные источники погрешностей, включая влажность, изменения температуры, период времени между облучением и измерением, а также мощность поглощенной дозы.

8. Длину волны прибора, используемого для измерения изменений в поглощении дозиметров, и прибор, используемый для измерения плотности потока, следует регулярно проверять путем калибровки через определенные временные интервалы, установленные на основании стабильности, назначения и способа применения прибора.

 Валидация процесса

9. Валидация – это действие, доказывающее, что процесс, то есть получение продукцией заданной поглощенной дозы, достигает ожидаемых результатов. Более полно требования к валидации приведены в нормативных правовых актах по использованию ионизирующего излучения в производстве лекарственных средств.

10. Валидация включает в себя составление карты дозного поля, чтобы установить распределение поглощенной дозы внутри облучаемого контейнера с продукцией при определенной схеме размещения продукции в нем.

11. Технические требования к процессу облучения, как минимум, включают в себя:

1) подробные сведения об упаковке продукции;

2) схему(ы) укладки продукции внутри контейнера для облучения. Если в облучаемом контейнере находятся различные виды продукции, особое внимание уделяется тому, чтобы плотная продукция получила полную дозу и не экранировала другую продукцию. Каждый способ укладки в контейнер разных видов продукции описывается в технической документации и валидируется;

3) схему расположения контейнеров вокруг источника (порционный режим) или маршрут облучаемых объектов внутри камеры для облучения (непрерывный режим);

4) верхнее и нижнее предельно допустимые значения поглощенной дозы излучения для продукции (и соответствующие методы дозиметрии);

5) верхнее и нижнее предельные значения поглощенной дозы излучения для облучаемого контейнера и соответствующие методы дозиметрии для контроля этой поглощенной дозы;

6) другие параметры процесса, включая мощность поглощенной дозы, максимальное время экспозиции, число экспозиций, количество циклов облучения и пр.

Если облучение проводят по контракту, то в этом контракте описывается, по крайней мере, подпункты 4) и 5), регламентирующие технические требования к процессу облучения.

 Ввод установки в эксплуатацию

 Общие требования

12. Ввод в эксплуатацию – это экспериментально полученное и документально оформленное доказательство того, что радиационная установка при работе в соответствии с техническими требованиями к процессу постоянно будет работать в заранее установленных пределах. Согласно данному Приложению, заранее установленные пределы – это максимальное и минимальное допустимые значения дозы, предназначенной для поглощения облучаемым контейнером. Изменения в работе установки, которые могут привести к выходу значений поглощенной контейнером дозы за эти пределы, ни при каких условиях не происходит без ведома оператора.

13. Ввод в эксплуатацию должен включает в себя следующие элементы:

1) планирование;

2) составление карты дозного поля;

3) документальное оформление;

4) определение требований к повторному вводу установки в эксплуатацию.

 Источники гамма-излучения

 Конструкция

14. Поглощенная доза, полученная определенной частью облучаемого контейнера в любой определенной точке вокруг излучателя, зависит, в первую очередь, от следующих факторов:

1) активности и геометрии источника излучения;

2) расстояния от источника до контейнера;

3) продолжительности облучения, контролируемой таймером или скоростью движения конвейера;

4) состава и плотности материала, включая другую продукцию между источником и определенной частью контейнера.

15. Суммарная поглощенная доза зависит также от маршрута, по которому движутся контейнеры при непрерывном режиме облучения, или от схемы загрузки при порционном режиме облучения, а также от количества циклов облучения.

16. При фиксированном маршруте (при непрерывном облучении) или при фиксированной схеме загрузки (при порционном режиме облучения), а также при постоянной мощности источника и виде продукции основным параметром установки, контролируемым оператором, является скорость конвейера или время, установленное на таймере.

 Составление карты дозного поля

17. При составлении карты дозного поля камера для облучения заполняется контейнерами с муляжами или представительными образцами продукции однородной плотности. Дозиметры располагаются не менее чем в трех заполненных контейнерах, которые проходят через излучатель. Эти контейнеры окружаются аналогичными контейнерами или муляжами продукции. Если продукция уложена неравномерно, дозиметры размещаются в большем количестве контейнеров.

18. Расположение дозиметров зависит от размеров облучаемого контейнера. Например, для контейнеров размером 1Ч1Ч0,5 м, дозиметры могут располагаться в узлах трехмерной решетки с шагом 20 см с учетом внешней поверхности контейнера. Если предполагаемые зоны с максимальной и минимальной дозами известны из предыдущих опытов, то часть дозиметров может быть изъята из зон со средними значениями доз и помещена в зоны с экстремальными значениями дозы с шагом 10 см.

19. В результате этой процедуры определяются минимальная и максимальная дозы, поглощенные продукцией и поверхностью контейнера при заданных параметрах установки, плотности продукции и схеме загрузки.

20. В идеальном случае для определения карты дозного поля следует использовать эталонные дозиметры, поскольку они имеют большую точность. Также допустимо использование обычных дозиметров, но рекомендуется размещать рядом с ними эталонные дозиметры в местах, где предполагаются минимальная и максимальная дозы, и в обычно контролируемом месте в каждом модельном контейнере для облучения. Полученные значения поглощенной дозы будут иметь случайную погрешность, которая может быть определена путем многократных измерений.

21. Измеренная обычным дозиметром минимальная наблюдаемая доза, необходимая для гарантии того, что все облученные контейнеры получили минимальную требуемую дозу, устанавливается на основании знания случайной погрешности измерения штатных дозиметров.

22. Во время определения карты дозного поля параметры установки поддерживаются постоянными, контролируются и регистрируются. Эти записи вместе с результатами дозиметрии и другими полученными записями сохраняются.

 Радиационные установки с ускорителями электронов

 Конструкция

23. Поглощенная доза ионизирующего излучения в продукции зависит, в первую очередь, от следующих основных факторов:

1) характеристики пучка, а именно: энергии электронов, среднего потока пучка, ширины развертки и равномерности пучка по ширине развертки;

2) скорости конвейера;

3) состава и плотности продукции;

4) состава, плотности и толщины материала, находящегося между выходным окном и облучаемой частью продукции;

5) расстояния от выходного окна до контейнера.

24. Основными параметрами, контролируемыми оператором, являются характеристики пучка и скорость конвейера.

 Составление карты дозного поля

25. При составлении карты дозного поля дозиметры следует располагать между слоями гомогенного поглотителя, моделирующего реальную продукцию, или между слоями реальной представительной продукции однородной плотности так, чтобы не менее 10 измерений были проведены в пределах максимального пробега электронов. Необходимо также соблюдать требования, изложенные в пунктах 18-21 данного Приложения.

26. При определении карты дозного поля параметры радиационной установки поддерживаются постоянными, контролируются и регистрируются. Эти записи вместе с результатами дозиметрии и другими полученными записями сохраняются.

 Повторный ввод установки в эксплуатацию

27. Процедура повторного ввода в эксплуатацию проводится заново каждый раз, когда происходят изменения процесса или параметров радиационной установки, способные повлиять на распределение поглощенной дозы в облучаемом контейнере. Объем работ по повторному вводу в эксплуатацию зависит от степени изменений, внесенных в конструкцию облучателя радиационной установки или в конфигурацию загрузки. При наличии сомнений процедуру повторного ввода установки в эксплуатацию проводят заново.

 Помещения

28. Помещения проектируют и эксплуатируют таким образом, чтобы облученные контейнеры были отделены от необлученных во избежание перекрестной контаминации. Если материалы обрабатывают в закрытых контейнерах для облучения, то нет необходимости отделять фармацевтические и нефармацевтические материалы друг от друга при условии, что в последующем не будет риска их контаминации.

Любая возможность загрязнения продукции радионуклидами исключается.

 Технологический процесс

29. Контейнеры с продукцией загружают в соответствии со схемой(ами) загрузки, установленной в процессе валидации.

30. Во время процесса дозу облучения для облучаемых контейнеров контролируют с использованием прошедших аттестацию дозиметрических методик. Зависимость между этой дозой и дозой, поглощенной продукцией внутри контейнера, устанавливается при валидации процесса и вводе радиационной установки в эксплуатацию.

31. Для того, чтобы различать облученные и необлученные контейнеры, необходимо использовать индикаторы ионизирующего излучения. Однако их не используют в качестве единственного средства различения или как единственный показатель удовлетворительных результатов обработки.

32. Одновременную обработку разных видов продукции в одной загрузке в радиационной камере следует проводить только тогда, когда по результатам эксплуатации установки или по другим данным установлено, что поглощенная доза в каждом отдельном контейнере находится в установленных пределах.

33. Если требуемая доза излучения получается более чем за одну экспозицию или более чем за один проход через радиационную камеру, это согласовывается с держателем регистрационного удостоверения, эту дозу получают в течение предварительно установленного промежутка времени. Держатель регистрационного удостоверения уведомляется о незапланированных перерывах во время облучения, если они удлиняют процесс облучения свыше заранее согласованного времени.

34. Облученная продукция всегда отделяется от необлученной. Способы достижения этого включают в себя использование индикаторов радиации как указано в пункте 31 данного Приложения и соответствующей планировки помещений как указано в пункте 28 данного Приложения.

 Гамма-излучатель

35. При непрерывном режиме облучения дозиметры располагаются таким образом, чтобы под воздействием излучения одновременно находились не менее двух дозиметров в течение всего процесса.

36. При порционном режиме облучения не менее двух дозиметров подвергаются воздействию ионизирующего излучения в местах получения минимальной дозы.

37. При непрерывном режиме облучения предусматривается индикация требуемого рабочего положения источника. Положение источника и движение конвейера связываются блокировкой. Скорость движения конвейера необходимо постоянно контролировать и регистрировать.

38. При порционном режиме облучения перемещение источника и время экспозиции для каждой серии продукции контролируется и регистрируется.

39. Для получения желаемой дозы время облучения и скорость движения конвейера корректируются с учетом распада или дозарядки источника излучения. Срок действия параметров установки или скорости конвейера фиксируют документально и строго соблюдают.

 Радиационные установки с ускорителями электронов

40. В каждый контейнер помещается дозиметр.

41. Среднее значение потока пучка, энергию электронов, ширину развертки и скорость конвейера непрерывно регистрируют. Эти параметры, за исключением скорости конвейера, контролируют в установленных пределах, определенных во время ввода в эксплуатацию, поскольку они подвержены спонтанным изменениям.

 Документация

42. Количество поступивших контейнеров и контейнеров, прошедших облучение и вывезенных с предприятия, совпадает и соответствует значениям, указанным в сопроводительной документации. Любые расхождения регистрируются и расследуются.

43. Оператор радиационной установки подтверждает в письменном виде диапазон значений поглощенных доз, полученных каждым контейнером при каждой загрузке или в серии продукции.

44. Технологические записи и записи по контролю для каждой серии продукции, прошедшей облучение, проверяются и подписываются специально назначенным лицом и сохраняются. Метод и место хранения согласовываются между организацией, проводившей облучение, и держателем регистрационного удостоверения на лекарственный препарат.

45. Документация, относящаяся к валидации радиационной установки, хранится в течение одного года после истечения срока годности или, по крайней мере, в течение пяти лет после выпуска последней продукции, прошедшей облучение на этой установке, в зависимости от того, какой период дольше.

 Микробиологический контроль

46. Ответственность за микробиологический мониторинг несет производитель лекарственных средств. Этот мониторинг включает мониторинг производственной среды и контроль продукции перед облучением, как установлено в регистрационном досье.

  Приложение 13
к Стандарту надлежащей
производственной практики (GMP)


ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Принцип

При клинических исследованиях вероятны дополнительные риски для субъектов исследований по сравнению с пациентами, которые принимают зарегистрированные лекарственные препараты. Применение настоящего Стандарта к производству лекарственных препаратов для клинических исследований необходимо для того, чтобы гарантировать субъектам исследования отсутствие рисков, а также чтобы на результаты клинических исследований не повлияли недостаточные безопасность, качество или эффективность, являющиеся следствием ненадлежащего производства. В равной мере эти требования предназначены для обеспечения постоянства от серии к серии одного и того же лекарственного препарата для клинических исследований, используемого в одном или в разных клинических исследованиях, а также для документального оформления и обоснования изменений в процессе разработки такого лекарственного препарата.

Производство лекарственных препаратов для клинических исследований связано с дополнительной сложностью по сравнению с зарегистрированными лекарственными препаратами из-за отсутствия установленных процедур, разных схем клинических исследований и, как следствие, разных требований к упаковкам, необходимости рандомизации и использования "слепого" метода (маскировки), а также из-за большого риска перекрестной контаминации и перепутывания лекарственных препаратов. Кроме того, данные об эффективности и токсичности лекарственного препарата могут быть неполными, может отсутствовать полная валидация процесса или могут использоваться зарегистрированные лекарственные препараты, которые были переупакованы или некоторым образом модифицированы. В связи с этим персонал должен в полной мере понимать настоящий Стандарт в отношении лекарственных препаратов для клинических исследований и пройти соответствующее обучение. Устанавливается взаимодействие со спонсорами клинических исследований, на которых лежит вся ответственность по вопросам клинических исследований, включая качество лекарственных препаратов для клинических исследований. Возросшая сложность технологических процессов требует применения высокоэффективной системы обеспечения качества.

В данном Приложении также установлены требования к оформлению заказов, отгрузке, транспортированию и возврату материалов для клинических исследований, которые взаимосвязаны и дополняют правила надлежащей клинической практики.

 Примечания

 Лекарственные препараты, не являющиеся исследуемыми средствами

Субъектам клинических исследований могут быть предоставлены лекарственные препараты, которые не являются испытуемым препаратом, плацебо или препаратом сравнения. Такие лекарственные препараты применяются для сопутствующей терапии или для оказания медицинской помощи с целью профилактики, диагностики или лечения, и (или) вследствие необходимости обеспечения адекватного медицинского ухода, предусмотренного для субъектов исследований. Такие средства также допускается применять в соответствии с протоколом исследования, для того чтобы вызвать физиологическую реакцию. Эти лекарственные препараты не являются лекарственными препаратами для клинических исследований и могут быть предоставлены спонсором или исследователем. Спонсор должен гарантировать, что данные лекарственные препараты соответствуют запросу (заявке) на разрешение проведения клинического исследования и имеют требуемое для цели исследования качество. При этом он принимает во внимание источник лекарственных препаратов, являются ли они зарегистрированными лекарственными препаратами и были ли они переупакованы. Рекомендуется привлекать к этой работе Уполномоченное лицо и учитывать его мнение.

 Лицензирование производства и подготовка к применению

Как полное производство, так и отдельные стадии производства лекарственных препаратов для клинических исследований, а также различные процессы их разделения, упаковки или их передача подлежат лицензированию. Однако такое лицензирование не требуется для подготовки к применению лекарственных препаратов перед использованием или упаковкой, если эти процессы осуществляют в медицинских организациях фармацевты или другие лица, которые имеют полномочия осуществлять такие процессы, а также если лекарственные препараты для клинических исследований предназначены для использования исключительно в этих организациях.

В рамках указанных положений под подготовкой к применению следует понимать простой процесс, такой как:

растворение или диспергирование лекарственного препарата для клинических исследований для ввода лекарственного препарата субъекту испытания, или

разведение или смешивание лекарственных(ого) препаратов(а) для клинических исследований с другим веществом (веществами), которое применяют как носитель с целью введения лекарственного препарата.

Смешивание нескольких ингредиентов вместе, включая действующее вещество, с целью получения лекарственного препарата для клинических исследований, не является подготовкой к применению.

Лекарственный препарат для клинических исследований имеется в наличии до процесса подготовки к применению.

Процесс подготовки к применению осуществляют обычно непосредственно перед введением.

Такой процесс указывается в заявлении на проведение клинических исследований или досье исследуемого лекарственного препарата и в протоколе клинического исследования или соответствующем документе, имеющемся на клинической базе.

 Термины и определения

Досье на лекарственный препарат (product specification file) - комплект документов, содержащих всю информацию (или ссылки на соответствующие документы), необходимую для составления подробных инструкций по производству, упаковке, контролю качества, выдаче разрешения на выпуск серии и отгрузке лекарственного препарата для клинических исследований.

Заказ - задание на производство, упаковку и (или) доставку определенного количества единиц лекарственных(ого) препаратов(а) для клинических исследований.

Исследователь - лицо, ответственное за проведение клинического исследования в медицинской организации. При проведении клинического исследования группой лиц исследователем является руководитель группы, который может называться ответственным исследователем.

Клиническое исследование - исследование, проводимое на людях – субъектах исследования для выявления или подтверждения клинических, фармакологических и (или) других фармакодинамических эффектов лекарственных(ого) препаратов(а) для клинических исследований и (или) для выявления побочных реакций на него (них), и (или) для изучения его (их) абсорбции, распределения, метаболизма и выведения с целью оценки его (их) безопасности и (или) эффективности.

Код рандомизации - перечень, содержащий описание лечения, назначенного каждому субъекту исследования с учетом рандомизации.

Лекарственный препарат для клинических исследований - активная фармацевтическая субстанция в лекарственной форме или плацебо, исследуемые или используемые в качестве препарата сравнения при проведении клинического исследования. К лекарственным препаратам для клинических исследований относятся также уже зарегистрированные лекарственные препараты, если способ их применения или производства (лекарственная форма или упаковка) отличается от зарегистрированного, а также в случае их использования по еще не одобренным показаниям или для получения дополнительной информации об уже зарегистрированной лекарственной форме.

Отгрузка - операции по упаковке для отгрузки и по транспортированию заказанных лекарственных препаратов для клинических исследований.

Препарат сравнения - исследуемый или зарегистрированный лекарственный препарат, либо плацебо, используемый(ое) как контроль в клиническом исследовании.

Производитель или импортер лекарственного препарата для клинических исследований - лицо, имеющее лицензию на производство или разрешение на ввоз лекарственного препарата для клинических исследований, выданные в установленном порядке.

Рандомизация - процесс распределения субъектов исследования по основным и контрольным группам с использованием элемента случайности с целью сведения к минимуму возможности необъективного заключения.

"Слепое" исследование или "слепой" метод - процедура клинических исследований, при которой одна или более сторон, участвующих в исследовании, не информированы о проводимом(ых) терапевтическом(их) назначении (назначениях). Простой "слепой" метод означает неосведомленность субъекта(ов) исследования, а двойной "слепой" метод – неосведомленность о проводимом(ых) терапевтическом(их) назначении (назначениях)субъекта(ов) исследования, исследователя(ей), наблюдателей и в некоторых случаях лиц, анализирующих полученные данные. В отношении лекарственного препарата для клинических исследований "слепой" метод исследования означает преднамеренное маскирование идентичности этого лекарственного препарата в соответствии с указаниями спонсора. Раскодирование(снятие маскировки) означает раскрытие информации об идентичности лекарственного препарата.

Спонсор - физическое или юридическое лицо, несущее ответственность за начало клинического исследования, его организацию и (или) финансирование.

 Управление качеством

1. Система обеспечения качества, разработанная и проверенная производителем или импортером, соответствует требованиям настоящего Стандарта в части, относящейся к лекарственным препаратам для клинических исследований, документально оформляется в виде письменных процедур и доступна спонсору клинического исследования.

2. Спецификации и технологические инструкции на лекарственные препараты для клинических исследований могут изменяться в процессе их разработки, но при этом необходимо обеспечить их полный контроль и прослеживаемость всех изменений.

 Персонал

3. Весь персонал, деятельность которого связана с лекарственными препаратами для исследований, проходит соответствующее обучение, связанное со спецификой данного вида продукции.

Даже в случаях, когда количество вовлеченного персонала мало, для производства каждой серии определяется отдельный персонал, отвечающий за производство и контроль качества.

4. Уполномоченное лицо обеспечивает наличие соответствующих систем, отвечающих требованиям данного Приложения. Для этого Уполномоченное лицо имеет хорошую подготовку в области разработки лекарственных препаратов и проведения клинических исследований. Руководство для Уполномоченного лица по оценке лекарственных препаратов для клинических исследований приведено в пунктах 38-41 настоящего Приложения.

 Помещения и оборудование

5. При работе с лекарственными препаратами для клинических исследований информация о токсичности, активности и сенсибилизирующих свойствах может быть неполной, в связи с чем следует уделять особое внимание сведению к минимуму рисков перекрестной контаминации. Конструкция оборудования и помещений, методы испытаний и контроля и пределы допустимых концентраций остатков после очистки учитывают характер этих рисков. Особое внимание уделяется организации работы производственными циклами. При выборе моющего средства учитывают растворимость лекарственного препарата.

 Документация

 Спецификации и инструкции

6. Спецификации (на исходное сырье, первичные упаковочные материалы, промежуточные продукты, нерасфасованную и готовую продукцию), регламенты, технологические инструкции и инструкции по упаковке содержат существующий уровень сведений о продукте. По ходу разработки лекарственного препарата они периодически оцениваются и при необходимости обновляются. В каждой новой версии учитываются самые последние данные: используемая в настоящее время технология, нормативные и фармакопейные требования; новые версии содержат ссылку на предыдущие, чтобы обеспечить прослеживаемость. Любые изменения, которые могут иметь последствия для качества лекарственного препарата, в частности, для его стабильности и биоэквивалентности, вносятся в соответствии с письменной процедурой.

7. Причины внесения изменений документально оформляются; исследуются и документально оформляются последствия изменения в отношении качества лекарственного препарата и любых текущих клинических исследований.

 Заказ

8. Заказ содержит требование на производство и (или) упаковку определенного числа единиц продукции и (или) ее отгрузку. Заказ производителю дается спонсором или лицом, действующим по его поручению. Заказ оформляется в письменном виде, но может передаваться и электронным способом, является достаточно четким во избежание разночтений. Заказ официально утверждается и имеет ссылку на досье на лекарственный препарат и на протокол клинических исследований.

 Досье на лекарственный препарат

9. Досье на лекарственный препарат непрерывно обновляется по мере разработки лекарственного препарата, обеспечивая соответствующую прослеживаемость предыдущих версий. Досье включает в себя следующие документы или ссылки на них:

спецификации и аналитические методики на исходное сырье и упаковочные материалы;

спецификации и аналитические методики на промежуточную, нерасфасованную и готовую продукцию;

технологические инструкции;

методики контроля в процессе производства;

утвержденную копию этикетки;

соответствующие протоколы клинических исследований и коды рандомизации;

соответствующие технические соглашения с заказчиками;

данные о стабильности;

условия хранения и транспортирования.

Приведенный выше перечень не предназначен для установления ограничений и не является исчерпывающим, что зависит от лекарственного препарата и стадии его разработки. Содержащаяся в досье информация служит основой при оценке готовности для приемки и выдачи разрешения на выпуск конкретной серии Уполномоченным лицом, которое имеет доступ к этой информации. Если разные стадии процесса производства осуществляют на разных участках, где ответственность несут разные Уполномоченные лица, допускается вести отдельные досье с ограниченной информацией, имеющей отношение к деятельности на соответствующих участках.

 Регламент и технологические инструкции

10. Каждая производственная операция или операция по отгрузке выполняется в соответствии с четкой и достаточно полной письменной инструкцией и сопровождается оформлением записей. Если операция не является повторяемой, то не обязательно составлять регламент и технологические инструкции. Записи имеют особое значение для подготовки окончательных текстов документов, которые будут использоваться при серийном производстве после получения регистрационного удостоверения.

11. Информацию, содержащуюся в досье на лекарственный препарат, используют при разработке детальных письменных инструкций по производству, упаковке, испытаниям для контроля качества, условиям хранения и транспортирования.

 Инструкции по упаковке

12. Лекарственные препараты для клинических исследований в основном упаковываются индивидуально для каждого субъекта исследований. Количество единиц упаковываемой продукции определяется до начала операций по упаковке с учетом количества единиц, необходимых для проведения контроля качества, и архивных образцов для хранения. После окончания упаковки и маркировки необходимо составить материальный баланс, чтобы гарантировать правильный учет каждого вида продукции для каждой стадии производства.

 Записи по производству, контролю и упаковке серии продукции (досье на серию)

13. Записи по производству, контролю и упаковке серии продукции - досье на серию - содержат достаточно подробную информацию для точного прослеживания последовательности операций. Эти записи содержат все существенные замечания, обосновывающие использованные процедуры или внесенные изменения, которые расширяют существующие знания о лекарственном препарате и позволяют усовершенствовать производственные операции.

14. Записи по производству, контролю и упаковке серии продукции - досье на серию - хранятся не менее пяти лет после завершения или официального прекращения последнего клинического исследования, в котором была использована эта серия.

 Производство

 Упаковочные материалы

15. В спецификациях и методиках контроля качества предусматривают специальные меры по предотвращению случайного раскодирования из-за различий внешнего вида разных серий упаковочных материалов.

 Технологические операции

16. На стадии разработки лекарственного препарата определяют критические параметры и виды контроля в процессе производства. Временные параметры и виды контроля в процессе производства получают из приобретенного опыта, в том числе из предыдущих исследований по разработке. Ключевой персонал уделяет особое внимание разработке необходимых инструкций и постоянному их совершенствованию с учетом опыта, приобретаемого в процессе производства. Установленные и контролируемые параметры обосновываются в соответствии с имеющейся в данное время информацией.

17. Не обязательно проводить валидацию технологических процессов производства лекарственных препаратов для исследований в объеме, предусматриваемом для серийного производства, но помещения и оборудование квалифицируются. Для стерильных лекарственных препаратов валидация процессов стерилизации проводится по тем же стандартам, что и для зарегистрированных лекарственных препаратов. При необходимости, для гарантирования безопасности биотехнологических лекарственных препаратов доказывают инактивацию/удаление вирусов и (или) других примесей биологического происхождения в соответствии с научными принципами и методами, изложенными в соответствующих руководствах, действующих в данной области.

18. Валидация асептических процессов представляет особую трудность при малых размерах серий продукции. В этих случаях количество первичных упаковок, наполняемых средами, может быть равно наибольшему размеру серии продукции. По возможности (в том числе для имитации процесса) следует наполнять средами большее число единиц продукции для обеспечения большей достоверности результатов. Наполнение и герметизация являются преимущественно ручными или полуавтоматическими операциями, представляющими риск для стерильности. В связи с этим следует уделить повышенное внимание обучению персонала и проведению валидации методов асептического производства с участием каждого оператора.

 Требования к препарату сравнения

19. При изменениях лекарственного препарата (например, по результатам исследования стабильности, сравнительному тесту кинетики растворения, биодоступности) имеется достаточный объем информации о нем для доказательства того, что эти изменения не окажут существенного влияния на исходные параметры качества этого лекарственного препарата.

20. Срок годности препарата сравнения, указанный на первоначальной упаковке, не может быть таким же для переупакованного в другую упаковку препарата, которая может не обеспечить эквивалентный уровень защиты или может быть несовместимой с препаратом. Поэтому спонсор или лицо, действующее от его имени, определяют приемлемую дату, до которой следует использовать препарат, принимается во внимание природа препарата, характеристики контейнера и условия, в которых будет храниться препарат. Новый срок годности обосновывается и не превышает срок годности, указанный на первоначальной упаковке. Срок годности согласовывается с длительностью клинического исследования.

 Операции по кодированию ("слепой" метод)

21. Если лекарственные препараты кодируют, имеются системы, обеспечивающие достижение и сохранение кодировки, но при необходимости позволяющие идентифицировать закодированную ("слепую") продукцию, в том числе номера серий лекарственного препарата до операции по кодированию. Следует предусмотреть возможность быстрой идентификации лекарственного препарата в экстренных случаях.

 Код рандомизации

22. В инструкциях описываются все процедуры по созданию, защите, распределению, обработке и хранению любого кода рандомизации, использованного для упакованных лекарственных препаратов для клинических исследований, а также методы раскрытия кода. Следует ввести соответствующие записи.

 Операции по упаковке

23. При упаковке лекарственного препарата для клинических исследований может оказаться необходимым одновременное обращение продукции различных видов на одной и той же упаковочной линии. Должен быть сведен к минимуму риск перепутывания лекарственных препаратов путем выполнения соответствующих процедур и (или) применения специального оборудования и соответствующего обучения персонала.

24. Операции по упаковке и маркировке лекарственных препаратов для клинических исследований могут быть более сложными и более подверженными ошибкам (которые труднее выявлять), чем при производстве зарегистрированных лекарственных препаратов. Особенно это касается лекарственных препаратов с похожим внешним видом при использовании "слепого" метода. В связи с этим требуется принимать особые меры по предотвращению ошибок в маркировке, например, за счет сведения баланса этикеток, очистки линии, контроля в процессе производства специально обученным персоналом.

25. Упаковка гарантирует сохранность лекарственного препарата для клинических исследований в надлежащем состоянии при транспортировании и хранении в промежуточных пунктах назначения. Вторичная упаковка позволяет сразу выявить вскрытие или любое иное вмешательство во время транспортирования.

 Маркировка

26. В таблице 1 суммированы требования, содержащиеся в пунктах 26-30 настоящего Приложения. Маркировка обеспечивает защиту субъекта исследований, возможность прослеживания и идентификации лекарственного препарата и исследования и способствовать правильному применению лекарственного препарата для клинических исследований. На этикетках содержится следующая информация, если не обосновано ее отсутствие (например, при наличии централизованной электронной системы рандомизированного кодирования):

1) наименование (имя), адрес и номер телефона спонсора, контрактной исследовательской организации или исследователя (основное контактное лицо для информации относительно лекарственного препарата, клинического исследования и для экстренного раскодирования);

2) лекарственная форма, способ введения, количество дозированных единиц, и в случае проведения открытого исследования - наименование/шифр лекарственного препарата и его дозировка/активность;

3) номер серии и (или) код для идентификации содержимого и операции по упаковке;

4) номер (код) исследования, позволяющий идентифицировать исследование, медицинскую организацию, исследователя и спонсора, если это не указано в другом месте;

5) идентификационный номер/лечебный номер субъекта клинического исследования и при необходимости номер визита;

6) фамилия и инициалы исследователя, если не указано в 1) или 4);

7) инструкция по применению (может быть приведена ссылка на листок-вкладыш либо другой пояснительный документ, предназначенный для субъекта клинического исследования или лица, которое вводит лекарственный препарат);

8) надпись "Только для клинических исследований" или аналогичная формулировка;

9) условия хранения;

10) срок использования с указанием месяца и года таким образом, чтобы избежать любой неопределенности;

11) надпись "Хранить в недоступном для детей месте", за исключением случаев, когда лекарственный препарат предназначен для использования только в условиях стационара.

27. Адрес и номер телефона основного контактного лица для передачи информации относительно лекарственного препарата, клинического исследования и экстренного раскодирования, могут быть не указаны на этикетке, если субъекту исследования предоставлены инструкция по применению или карточка, на которой указаны эти данные, а также дана инструкция держать их при себе постоянно.

28. Данные приводятся на официальном языке или языках страны, где будет применяться лекарственный препарат для клинических исследований. Данные, приведенные в пункте 26 данного Приложения, находятся как на первичной, так и на вторичной упаковке, кроме случаев, описанных в пунктах 29 и 30 данного Приложения. Требования к содержанию этикеток на первичной и вторичной упаковках приведены в таблице 1. Также на этикетках может быть приведена информация на других языках.

29. Если лекарственный препарат подготовлен для субъекта исследований или лица, которое вводит лекарственный препарат, в первичном контейнере вместе с вторичной упаковкой, которые оставляют вместе, и на вторичной упаковке содержатся данные, приведенные в пункте 26 данного Приложения, на этикетке первичного контейнера или любого укупоренного дозирующего устройства, содержащего первичный контейнер, указывается следующая информация:

1) наименование или имя спонсора, контрактной исследовательской организации или исследователя;

2) лекарственная форма, способ введения, количество дозированных единиц и в случае проведения открытого исследования наименование или шифр лекарственного препарата и его дозировка или активность;

3) номер серии и (или) код для идентификации содержимого и операции по упаковке;

4) номер или код исследования, позволяющий идентифицировать исследование, медицинскую организацию, исследователя и спонсора, если это не указано в другом месте;

5) идентификационный номер/лечебный номер субъекта клинического исследования и при необходимости номер визита.

30. Если первичной упаковкой является блистер или она имеет малый размер, например ампулы, на которых не могут быть размещены данные, приведенные в пункте 26 настоящего Приложения, предусматривается вторичная упаковка с этикеткой, содержащей эти данные. Тем не менее, на первичной упаковке указывается:

1) наименование или имя спонсора, контрактной исследовательской организации или исследователя;

2) способ введения, в случае проведения открытого исследования наименование или шифр лекарственного препарата и его дозировка или активность;

3) номер серии и (или) код для идентификации содержимого и операции по упаковке;

4) номер или код исследования, позволяющий идентифицировать исследование, медицинскую организацию, исследователя и спонсора, если это не указано в другом месте;

5) идентификационный номер или лечебный номер субъекта клинического исследования и при необходимости номер визита.



Таблица 1 – Суммарная информация о маркировке (пункты 26-30)

1) наименование или имя, адрес и номер телефона спонсора, контрактной исследовательской организации или исследователя, основное контактное лицо для информации относительно лекарственного препарата, клинического исследования и для экстренного раскодирования;






ОБЩИЙ СЛУЧАЙ

Для первичной упаковки и вторичной упаковки (пункт 26)


Информация,

указанная в пунктах

11-10







Первичная упаковка

Если первичную упаковку и вторичную упаковку хранят вместе (пункт 29) 5


Информация,

указанная в пунктах

12 233 4 5

2) лекарственная форма, способ введения, количество дозированных единиц, и в случае проведения открытого исследования – наименование или шифр лекарственного препарата и его дозировка/активность;

3) номер серии и (или) код для идентификации содержимого и указание операции по упаковке;

4) номер или код исследования, позволяющий идентифицировать исследование, медицинскую организацию, исследователя и спонсора, если это не указано в другом месте;

5) идентификационный номер/лечебный номер субъекта клинического исследования и при необходимости номер визита;

6) фамилия и инициалы исследователя (если не указано в пунктах a) или d));

7) инструкция по применению (может быть приведена ссылка на листок-вкладыш либо другой пояснительный документ, предназначенный для субъекта клинического исследования или лица, которое вводит лекарственный препарат);

8) надпись "Только для клинических исследований" или аналогичная формулировка;


9) условия хранения;

ПЕРВИЧНАЯ УПАКОВКА

Блистеры или упаковки малого размера (пункт 30)5 

Информация,

указанная в пунктах

12 23,4 3 4 5

10) срок использования с указанием месяца и года таким образом, чтобы избежать любой неопределенности (может быть указана дата, до которой необходимо использовать лекарственный препарат, срок годности или дата повторного контроля);

11) надпись "Хранить в недоступном для детей месте", за исключением случаев, когда лекарственный препарат предназначен для использования только в условиях стационара.

Примечания:

 1 Адрес и номер телефона основного контактного лица для получения информации относительно лекарственного препарата, клинического исследования и экстренного раскодирования может не содержаться на этикетке, если субъекту исследования предоставлены инструкция по применению лекарственного препарата или карточка, где указаны эти данные, а также дана инструкция держать их при себе все время.

 2 Не нужно размещать адрес и номер телефона основного контактного лица для информации относительно лекарственного препарата, клинического исследования и экстренного раскодирования.

 3 Путь введения можно не указывать в случае твердых лекарственных форм для применения внутрь.

 4 Можно не указывать лекарственную форму и количество дозированных единиц.

 5 Если на вторичной упаковке содержится информация, приведенная в пункте 26 данного Приложения.



31. Для пояснения указанной выше информации могут быть использованы символы или пиктограммы. Может быть представлена дополнительная информация, предостережения и (или) инструкции по обращению с лекарственным препаратом.

32. В случае клинических исследований, когда нет необходимости в отдельных процессах производства или упаковки, при исследовании используются лекарственные средства, зарегистрированные, произведенные или импортированные согласно действующему законодательству, в исследовании принимают участие пациенты с теми заболеваниями, которые соответствуют показаниям к применению, утвержденным при регистрации, на оригинальном контейнере так, чтобы не закрыть оригинальную этикетку, дополнительно приводятся следующие данные:

название (имя) спонсора, контрактного исследовательской организации или исследователя;

номер (код) исследования, позволяющий идентифицировать медицинскую организацию, исследователя и субъекта исследования.

33. Если необходимо изменить дату, до которой используют лекарственный препарат для клинических исследований, на упаковку наносят дополнительную этикетку. На дополнительной этикетке указывается новая дата, до которой используют лекарственный препарат, а также повторно указывается номер серии. Дополнительную этикетку наклеивают поверх старой даты использования, но она не закрывает исходный номер серии, что необходимо для контроля качества. Эта операция осуществляется на предприятии, имеющем лицензию на производство лекарственных средств. Однако, если обосновано, это может осуществляться в исследовательской организации фармацевтом, проводящим клинические исследования, либо под его наблюдением, а также другим медицинским работником в соответствии с требованиями действующего законодательства. Если это невозможно, операцию осуществляют мониторы клинического исследования, которые прошли соответствующее обучение. Такую операцию осуществляют согласно принципам настоящего Стандарта в соответствии со специальными и стандартными операционными процедурами и, при необходимости, по контракту, проведение операции контролируется вторым лицом. Дополнительное этикетирование тщательным образом оформляется документально как в документах клинического исследования, так и в записях, относящихся к серии - досье на серию.

 Контроль качества

34. В случае, когда процессы не стандартизованы или не в полной мере валидированы, возрастает значение испытаний для обеспечения гарантии того, что каждая серия продукции соответствует спецификации на нее.

35. Контроль качества осуществляют в соответствии с досье на лекарственный препарат и согласно информации, предоставленной спонсором уполномоченному органу при заявке на проведение клинического исследования. Проводится проверка эффективности кодирования, результаты которой оформляются документально.

36. Образцы лекарственных препаратов для клинических исследований хранятся в двух целях: во-первых, для обеспечения наличия образца для аналитических испытаний и, во-вторых, для обеспечения наличия образца готового лекарственного препарата. Таким образом, образцы можно разделить на две категории:

Контрольный образец - образцы серии исходного сырья, упаковочных материалов, лекарственного препарата в первичной упаковке или готового лекарственного препарата, которые хранят для проведения анализа в случае возникновения такой необходимости. Образцы с критических промежуточных стадий и образцы промежуточных продуктов, которые поставляются за пределы зоны контроля производителя, если стабильность образцов это позволяет, сохраняются.

Архивный образец - образец в окончательной упаковке, отобранный из серии готовой продукции. Его хранят в целях подтверждения идентичности.

Во многих случаях контрольные и архивные образцы готовой продукции идентичны и являются единицами продукции в окончательной упаковке. В таких случаях контрольные и архивные образцы рассматриваются как взаимозаменяемые. Контрольные и архивные образцы лекарственного препарата для клинических исследований, в том числе закодированного лекарственного препарата, сохраняются не менее двух лет после окончания или официального прекращения последнего клинического исследования, в котором использовалась данная серия в зависимости от того, какой из периодов дольше.

Следует уделить внимание хранению архивных образцов до тех пор, пока не будет составлен отчет о проведении клинического исследования, чтобы обеспечить возможность подтверждения идентичности лекарственного препарата, что необходимо при расследованиях непредвиденных случаев или противоречивых результатов таких исследований.

37. Место хранения контрольных и архивных образцов определяется в техническом соглашении между спонсором и производителем(ями), обеспечивается своевременный доступ уполномоченного органа к ним.

Контрольные образцы готового лекарственного препарата сохраняются у производителя и соответствуют требованиям настоящего Стандарта.

Количество контрольных образцов является достаточным для проведения не менее чем двукратного аналитического контроля серии продукции в соответствии с требованиями досье на лекарственный препарат, поданного в уполномоченный орган для получения разрешения на проведение клинических исследований.

Для архивных образцов хранят информацию в отношении окончательно упакованных единиц лекарственных препаратов в виде письменных или электронных записей, если такие записи обеспечивают достаточную информацию. В последнем случае система хранения соответствует требованиям Приложения 11 к настоящему Стандарту.

 Выдача разрешения на выпуск серий

38. Не допускается выдача разрешения на выпуск лекарственных препаратов для исследований до тех пор, пока Уполномоченное лицо не удостоверит выполнение установленных требований и требований данного Приложения.

39. На выполнение Уполномоченным лицом своих обязанностей в отношении лекарственных препаратов для клинических исследований влияют разные факторы, которые перечислены ниже:

1) лекарственный препарат произведен, но не зарегистрирован в Республике Казахстан. При подаче заявления на проведение клинических исследований необходимо засвидетельствовать, что лекарственный препарат для клинических исследований произведен и проверен в соответствии с требованиями настоящего Стандарта, досье на лекарственный препарат, а также что имеется соответствующая информация, предоставленная спонсором уполномоченному органу;

2) лекарственный препарат зарегистрирован в Республике Казахстан. Обязанности, которые указаны выше, остаются теми же, но объем представленных данных может быть ограничен подтверждением того, что лекарственный препарат соответствует заявлению на проведение клинических исследований и любой последующей обработки с целью кодирования, осуществления специальной упаковки или маркировки для этого исследования. Досье на лекарственный препарат также может быть ограниченным по объему;

3) лекарственный препарат импортирован непосредственно из другой страны. Необходимо засвидетельствовать, что он произведен и проверен в соответствии с правилами надлежащего производства, как минимум, эквивалентными настоящему Стандарту, досье на лекарственный препарат, а также что имеется соответствующая информация, предоставленная спонсором уполномоченному органу при подаче заявления на проведение клинического исследования;

4) при ввозе препаратов сравнения, когда невозможно получить гарантию того, что каждая серия продукции была произведена в соответствии с требованиями, эквивалентными настоящему Стандарту, Уполномоченное лицо свидетельствует, что каждая произведенная серия прошла все необходимые виды контроля и испытаний, необходимые для подтверждения ее качества, а также что имеется соответствующая информация, предоставленная спонсором уполномоченному органу при подаче заявления на проведение клинических исследований.

40. При оценке каждой серии продукции перед выдачей разрешения на выпуск рассматривают:

записи, относящиеся к серии, в том числе записи по контролю качества, записи по контролю в процессе производства и записи разрешения на выпуск, свидетельствующие о соответствии досье на лекарственный препарат, заказу, протоколу исследования и коду рандомизации. В эти записи вносятся все отклонения или внесенные в плановом порядке изменения, а также любые дополнительные проверки или испытания. Персонал, уполномоченный на это в соответствии с системой качества, согласовывает записи, касающиеся:

условий производства;

данных о валидации оборудования, процессов и методик;

проверки окончательной упаковки;

результатов любых анализов или испытаний, проведенных после импортирования, если необходимо;

отчетов о стабильности;

данных о поставщике и проверке условий хранения и транспортирования;

отчетов об аудитах системы качества производителя;

документов, подтверждающих право производителя на производство лекарственных препаратов для клинических исследований, включая препараты сравнения, на экспорт, выданные уполномоченными органами страны-экспортера;

при необходимости нормативных требований в отношении регистрационной документации, применяемых требований правил надлежащего производства и любых официальных подтверждений выполнения требований правил надлежащего производства;

всех других факторов, которые Уполномоченное лицо считает значимыми для качества серии.

Значимость вышеприведенных факторов зависит от предприятия-производителя, статуса регистрации лекарственного препарата, а также от фазы разработки. Спонсор должен гарантировать, что все факторы, принятые во внимание Уполномоченным лицом, выполняющим оценку серии, соответствуют информации, предоставленной уполномоченному органу при подаче заявления на проведение клинических исследований.

41. Если лекарственные препараты для клинических исследований производят и упаковывают на разных участках, за которые несут ответственность разные Уполномоченные лица, необходимо выполнять требования Приложения 16 к настоящему Стандарту.

42. Если согласно действующему законодательству упаковка или маркировка осуществляется в исследовательской организации фармацевтом, участвующим в проведении клинического исследования, или под его наблюдением, либо другим медицинским работником, то контроль этой деятельности не входит в обязанности Уполномоченного лица. Однако спонсор несет ответственность за гарантию того, что работа надлежащим образом документально оформлена и выполнена в соответствии с требованиями настоящего Стандарта. По этому вопросу он должен получить информацию от Уполномоченного лица.

 Транспортирование

43. Лекарственные препараты для клинических исследований остаются под контролем спонсора до завершения двухэтапной процедуры выдачи разрешения на выпуск: оценки соответствия Уполномоченным лицом и выдачи спонсором разрешения на выпуск для использования в клинических исследованиях после соблюдения требований действующего законодательства. Оба этапа оформляются документально, а записи хранятся непосредственно у спонсора или у лица, которое действует от его имени. Спонсор должен гарантировать, что вся подробная информация, которая приложена к заявлению на проведение клинического исследования, рассмотрена Уполномоченным лицом и отвечает информации, которая утверждена уполномоченными органами. Оформляется соответствующий договор о выполнении этого требования. С практической точки зрения, наилучшим способом выполнения этих требований является контроль изменений в досье на лекарственный препарат, что включается в техническое соглашение между Уполномоченным лицом и спонсором.

44. Транспортирование лекарственных препаратов для клинических исследований следует осуществлять в соответствии с инструкциями, предоставленными в распоряжение спонсором или лицом, действующим от его имени.

45. До поставки лекарственных препаратов для клинических исследований к месту проведения исследований устанавливаются правила по раскодированию лекарственных препаратов уполномоченным на то персоналом.

46. Следует хранить подробный перечень отгруженной продукции, составленный производителем или импортером. Особое внимание следует уделять точности указания наименования и адреса получателя.

47. Передачу лекарственных препаратов для исследований из одного места проведения исследований в другое проводят только в исключительных случаях. Порядок такой передачи устанавливается стандартной операционной процедурой. Проверяется совокупность имеющихся о лекарственном препарате сведений за тот период, когда он находился вне контроля производителя, например, с помощью отчетов о мониторинге клинических исследований или регистрации условий хранения на предыдущем месте проведения исследований. Такая проверка учитывается при оценке возможности передачи продукции. К участию в проверке привлекается Уполномоченное лицо. При необходимости лекарственный препарат возвращается производителю или другому имеющему на то право производителю для повторной маркировки и для его оценки Уполномоченным лицом. Записи хранятся и обеспечивается полное отслеживание подобных передач.

 Претензии

48. Выводы по результатам любого расследования, проведенного в связи с поступлением претензии по качеству лекарственного препарата, обсуждаются между производителем или импортером и спонсором (если это не одно и то же лицо). В этом участвуют Уполномоченное лицо и лица, ответственные за проведение соответствующего клинического исследования, чтобы оценить возможное влияние претензии на клиническое исследование, разработку лекарственного препарата и субъектов исследований.

 Отзывы и возвраты

 Отзывы

49. Порядок отзыва лекарственных препаратов для клинических исследований и его документального оформления согласовывается между спонсором и производителем или импортером (если это не одно и то же лицо). Исследователь и монитор клинического исследования понимают свои обязанности при выполнении отзыва.

50. Спонсор гарантирует, что поставщик любого препарата сравнения или других лекарственных препаратов, используемых в клиническом исследовании, имеет систему для извещения спонсора о необходимости отзыва любого поставленного лекарственного препарата.

 Возвраты

51. Лекарственные препараты для клинических исследований следует возвращать с соблюдением условий, установленных спонсором и изложенных в утвержденных письменных процедурах.

52. Возвращенные лекарственные препараты для клинических исследований четко обозначаются. Их следует хранить в специально предназначенной контролируемой зоне. Следует сохранять записи по учету возвращенных лекарственных препаратов.

 Уничтожение

53. Спонсор несет ответственность за уничтожение неиспользованных и (или) возвращенных лекарственных препаратов для клинических исследований. Не допускается уничтожение лекарственных препаратов для клинических исследований без получения письменного разрешения от спонсора.

54. Для каждого места проведения исследований и каждого периода исследования спонсор или лицо, действующее от его имени, фиксирует, составляет баланс и проверяет количество лекарственного препарата, которое поставлено, использовано и возвращено. Уничтожение неиспользованных лекарственных препаратов для клинических исследований для данного места проведения исследований или данного периода исследований следует осуществлять только после того, как будет проведено расследование и удовлетворительно объяснены любые несоответствия, а также будет составлен материальный баланс. Документальное оформление операций по уничтожению лекарственного препарата необходимо вести таким образом, чтобы можно было представить отчет обо всех операциях. Записи по уничтожению следует хранить у спонсора.

55. В случае уничтожения лекарственных препаратов для клинических исследований спонсору представляется акт с указанием даты или другой документ об уничтожении. В этих документах следует четко указать номера серий и (или) номера пациентов (или обеспечить возможность их отслеживания), и количество уничтоженных лекарственных препаратов.

 Дополнение 1

[БЛАНК ПРОИЗВОДИТЕЛЯ]

 Содержание сертификата серии

1) название (названия) лекарственного(ых) препарата(ов)/идентификатора(ов) лекарственного препарата в соответствии с заявкой на проведение клинического исследования, в зависимости от того, что применимо;

2) номер(а) EudraCT (Общеевропейская база данных клинических исследований) и номер кода протокола спонсора, при наличии;

3) дозировка;

Название и количество в единице дозы всех активных фармацевтических субстанций для каждого лекарственного препарата для клинических исследований (включая плацебо). Способ предоставления такой информации не должен способствовать раскодированию "слепого" исследования;

4) лекарственная форма;

5) размер упаковки (контейнера) и тип (например, флаконы, бутыли, блистеры);

6) номер партии/серии;

7) дата окончания срока годности/повторного контроля/срок использования;

8) название и адрес производителя, где находится выдающее сертификат Уполномоченное лицо.

9) номер лицензии на производство для площадки, указанной в пункте 8.

10) комментарии/примечания.

11) любая дополнительная информация, которая является существенной по мнению Уполномоченного лица.

12) заявление о сертификации

13) "Настоящим я подтверждаю, что эта серия соответствует одному из нижеприведенных требований:

1) лекарственный препарат произведен и проверен в соответствии с требованиями настоящего Стандарта, досье на лекарственный препарат, а также что имеется соответствующая информация, предоставленная спонсором уполномоченному органу;

2) лекарственный препарат зарегистрирован в Республике Казахстан. Обязанности, которые указаны выше, остаются теми же, но объем представленных данных ограничивается подтверждением того, что лекарственный препарат соответствует заявлению на проведение клинических исследований и любой последующей обработке с целью кодирования, осуществления специальной упаковки или маркировки для этого исследования;

3) лекарственный препарат импортирован: необходимо засвидетельствовать, что он произведен и проверен в соответствии с требованиями, как минимум, эквивалентными изложенным в настоящем Стандарте, досье на лекарственный препарат, а также что имеется соответствующая информация, предоставленная спонсором уполномоченному органу при подаче заявления на проведение клинического исследования.

14) Фамилия Уполномоченного лица, подписавшего сертификат;

15) подпись;

16) дата подписания.

 Пояснительная записка

Лекарственные препараты для клинических исследований не могут быть использованы в клиническом исследовании до окончания двухэтапной процедуры, описанной в пункте 43 данного Приложения к настоящему Стандарту. Первый этап заканчивается и оформляется документально сертификация каждой серии Уполномоченным лицом производителя или импортера в соответствии с пунктом 13 настоящего Дополнения.

  Приложение 14
к Стандарту надлежащей
производственной практики (GMP)

      Сноска. Приложение 14 с изменениями, внесенными приказом Министра здравоохранения РК от 08.05.2019 № ҚР ДСМ-71 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).


  Производство лекарственных препаратов, получаемых из донорской крови или плазмы
  Термины и определения

Компонент крови - терапевтическая составляющая крови (эритроциты, лейкоциты, тромбоциты и плазма), которая может быть подготовлена различными методами.

Кровь - цельная кровь, которая взята у донора и обработана для трансфузии или для дальнейшего производства.

Лекарственные препараты, получаемые из донорской крови или плазмы - лекарственные препараты на основе компонентов крови, которые произведены промышленным способом на государственных - любой из этапов полуения компонентов крови, который осуществляется после забора крови перед получением компонента крови, например, сепарация и заморозка компонентов крови. В данном Приложении под обработкой дополнительно понимают выполняемые в организациях по забору крови операции, которые являются специфическими для плазмы, используемой для фракционирования.

Основное досье плазмы – отдельный документ, который не входит в регистрационное досье на лекарственный препарат. В нем содержится вся соответствующая подробная информация в отношении характеристик цельной донорской плазмы, используемой как исходное сырье для производства промежуточных фракций/субфракций, вспомогательных веществ и активных фармацевтических субстанций, которые являются частью плазмы, лекарственных препаратов или медицинских изделий.

Ответственное лицо - специально назначенное лицо в организациях по забору/проверке крови:

1) несет ответственность за:

обеспечение того, что кровь или ее компоненты были взяты и проверены в каждой единице независимо от их предназначения, а также за то, что (в случае предназначения для трансфузии) их обработка, хранение и отпуск были произведены в соответствии с законодательством;

предоставление соответствующей информации уполномоченным органам в отношении предписаний, разрешений, аккредитации или лицензирования;

выполнение в организации по забору/проверке крови всех требований законодательства.

2) отвечает следующим условиям в отношении квалификации:

имеет высшее образование в области медицины или биологии;

имеет стаж работы не менее двух лет в области забору/проверки донорской крови и компонентов крови или их обработки, хранения или распределения.

3) обязанности ответственного лица, могут быть переданы другим лицам, которые имеют соответствующую квалификацию и стаж работы для выполнения этих обязанностей;

4) организации по забору/проверке крови сообщают в уполномоченный орган фамилию (имя, отчество) ответственного лица с обязанностями, указанными выше в пункте 1, а также других лиц, указанных выше в пункте 3, вместе с информацией о конкретных обязанностях, которые на них возложены;

5) если ответственное лицо или лица, указанные выше в пункте 3, заменяются на постоянной или временной основе, организация по забору/проверке крови сразу уведомляет уполномоченный орган о фамилии (имени, отчестве) нового ответственного лица и дате его назначения.

Плазма для фракционирования - жидкая часть донорской крови, которая остается после отделения клеточных компонентов крови, отобранная в контейнер с антикоагулянтом, или которая остается после сепарации с помощью непрерывной фильтрации или центрифугирования крови с антикоагулянтом во время процедуры афереза. Она предназначена для производства лекарственных препаратов, получаемых из плазмы, в частности, альбумина, факторов свертывания крови и иммуноглобулина человека.

Препараты крови - лекарственные препараты, полученные из донорской крови или плазмы.

Уполномоченное лицо - лицо, назначенное производителем лекарственных средств, которое осуществляет подтверждение соответствия лекарственных средств требованиям, установленным при их государственной регистрации, и гарантирует, что лекарственные средства произведены в соответствии с требованиями настоящего Стандарта. Обязанности Уполномоченного лица детально описаны в главе 2 части I и Приложении 16 к настоящему Стандарту.

Организация по забору/проверке крови - организация, которая несет ответственность за любой аспект забора и проверки донорской крови или компонентов крови независимо от их дальнейшего предназначения, а также за их обработку, хранение и поставку в случае, когда они предназначены для трансфузии. Этот термин не распространяется на банки крови в больницах, но распространяется на организации, в которых проводят плазмаферез.

Фракционирование, предприятие по фракционированию - фракционирование – это технологический процесс на предприятии (предприятии по фракционированию), во время которого разделяют/очищают компоненты плазмы с помощью различных физических и химических методов, например, таких как осаждение, хроматография.  

 1. Область применения

1.1. Положения настоящего Приложения распространяются на лекарственные препараты, получаемые из донорской крови или плазмы, фракционированной или импортированной на территорию Республики Казахстан. Приложение распространяется также на исходное сырье для таких лекарственных препаратов. Эти требования применимы также к стабильным фракциям донорской крови или плазмы, которые включают в медицинские изделия.

1.2. Данное Приложение устанавливает специальные требования настоящих Правил в отношении производства, хранения и транспортирования донорской плазмы, используемой для фракционирования и для производства лекарственных препаратов, получаемых из донорской крови или плазмы.

1.3. В данном Приложении установлены специальные положения в случаях, когда исходное сырье импортируется из третьих стран, а также в случаях программ фракционирования по контракту для третьих стран.

1.4. Данное Приложение не применяется для компонентов крови, предназначенных для трансфузии.

 2. Принцип

2.1. Лекарственные препараты, получаемые из донорской крови или плазмы (а также их активные фармацевтические субстанции, используемые как исходное сырье), соответствуют требованиям настоящего Стандарта, а также регистрационному досье на лекарственный препарат. Они рассматриваются как биологические лекарственные препараты и исходное сырье, в которых содержатся биологические субстанции, такие как человеческие клетки или жидкости, включая кровь или плазму. Вследствие биологической природы источников сырья, последние имеют определенные характерные особенности. Например, исходное сырье может быть контаминировано инфицирующими агентами, в особенности вирусами. Поэтому качество и безопасность таких лекарственных препаратов зависит от контроля исходного сырья и источника его происхождения, а также от дальнейших технологических процедур, включая проверку на инфекционные маркеры, удаление и инактивацию вирусов.

2.2. Все активные фармацевтические субстанции, используемые как исходное сырье для лекарственных препаратов, отвечают требованиям настоящего Стандарта (см. пункт 2.1 данного Приложения). В отношении забора и проверки исходного сырья, получаемого из донорской крови или плазмы, необходимо придерживаться нижеследующих установленных требований. Забор и проверку следует проводить в соответствии с надлежащей системой качества, соответствующими стандартами и спецификациями. Кроме того, необходимо выполнять действующие требования в отношении прослеживаемости от донора до реципиента и в отношении уведомлений о серьезных нежелательных реакциях и серьезных нежелательных явлениях. Кроме того, следует руководствоваться фармакопейными требованиями.

2.3. Импортированное исходное сырье для производства лекарственных препаратов, получаемых из донорской крови или плазмы, отвечает требованиям законодательства Республики Казахстан.Соблюдаются установленные требования по прослеживаемости от донора до реципиента и в отношении уведомлений о серьезных нежелательных реакциях и серьезных нежелательных явлениях, а также обеспечивается соответствие действующим требованиям к крови и ее компонентам.

2.4. Настоящий Стандарт распространяется на все стадии после забора и проверки крови, например, обработка, включая разделение, заморозка, хранение и транспортирование к производителю. Эта деятельность находится в сфере ответственности Уполномоченного лица предприятия, которое имеет лицензию на производство лекарственных средств. Если специфические этапы обработки, предназначенной для фракционирования плазмы, проводятся в организации по забору/проверке крови, в нем может быть специально назначено Уполномоченное лицо, однако его присутствие и ответственность могут не совпадать с теми, которые выполняет ответственное лицо. Для разрешения этой специфической ситуации и для обеспечения того, что обязанности Уполномоченного лица, предусмотренные законодательством, выполняются надлежащим образом, предприятие по фракционированию (производитель лекарственных препаратов) имеет договор с организацией по забору/переработке крови. Договор отвечает требованиям, описанным в главе 7 части I настоящего Стандарта, в нем устанавливаются соответствующие обязанности и подробные требования для обеспечения качества. Ответственное лицо организации по забору/проверке крови и Уполномоченное лицо предприятия по фракционированию (производителя лекарственных препаратов) принимает участие в составлении такого договора. Для подтверждения того, что организация по забору/проверке крови исполняет условия такого договора, Уполномоченное лицо обеспечивает проведение соответствующих аудитов.

2.5. Специальные требования к документации и другие мероприятия в отношении исходного сырья для получаемых из плазмы лекарственных препаратов указывают в основном досье плазмы.

 3. Управление качеством

3.1. Управление качеством охватывает все стадии от отбора доноров до поставки готовой продукции. Следует выполнять действующие требования в отношении прослеживаемости на этапе, предваряющем поставку плазмы на предприятие по фракционированию, и на сам этап поставки, а также всех стадий, связанных с забором и проверкой донорской крови или плазмы, предназначенных для производства лекарственных препаратов.

3.2. Забор крови или плазмы, которые используются как сырье для производства лекарственных препаратов, следует проводить в организациях по забору/проверке крови, а проверку проводить в лабораториях, которые применяют системы качества, отвечающие действующим требованиям, имеют соответствующее разрешение, выданное уполномоченным органом, и подлежат регулярному инспектированию. При наличии у производителя программ фракционирования по контрактам для экспорта, он уведомляет об этом уполномоченный орган.

3.3. В случае импорта плазмы, она поставляется только утвержденными поставщиками, например, организациями по забору/проверке крови, включая внешние склады. Эти поставщики указываются в спецификациях на исходное сырье, установленных предприятием по фракционированию/производству, и утверждаются уполномоченным органом (например, после инспектирования), а также Уполномоченным лицом предприятия по фракционированию. В пункте 6.8 данного Приложения описана оценка и выдача разрешения на использование плазмы (плазмы для фракционирования) как исходного сырья.

3.4. Предприятие по фракционированию/производитель готовых лекарственных препаратов в соответствии с письменными процедурами проводит квалификацию поставщиков, включая их аудиты. Следует проводить регулярную повторную квалификацию поставщиков с учетом подхода, основанного на оценке рисков.

3.5. Предприятие по фракционированию/производитель готовых лекарственных препаратов заключает письменные договоры с организациями по забору/проверке крови, которые являются поставщиками.

В каждом таком договоре отражаются следующие аспекты:

определение обязанностей и ответственности;

требования к системе качества и документации;

критерии отбора доноров и проведение испытаний;

требования к разделению крови на компоненты крови и плазму;

заморозка плазмы;

хранение и транспортирование плазмы;

прослеживаемость и информирование после сдачи/забора крови (в том числе о нежелательных явлениях).

На предприятии по фракционированию/производителе лекарственных препаратов в наличии имеются результаты испытаний всех единиц сырья, поставленных организацией по забору/проверке крови. Кроме этого, любая стадия, выполненная по субподряду, предусматривается письменным договором.

3.6. Для планирования, оценки и документального оформления всех изменений, которые могут оказать влияние на качество и безопасность продукции или прослеживаемость, устанавливается надлежащая система контроля изменений. Необходимо оценивать потенциальное влияние предлагаемых изменений. Следует определить необходимость дополнительных испытаний или проведения валидации, особенно на стадиях инактивации и удаления вирусов.

3.7. Для минимизации рисков, связанных с инфицирующими агентами и новыми инфицирующими агентами, внедряется надлежащая система мер в отношении безопасности. Такая система включает в себя оценку рисков для того, чтобы:

определить время удерживания производственного запаса (время внутреннего карантина) перед обработкой плазмы, чтобы изъять дозы, которые вызывают сомнения (дозы, взятые в течение периода определенного законодательством, прежде чем будет установлено, что дозы, взятые от доноров с высоким риском, исключены из обработки, например, в связи с положительным результатом теста);

учитывать все аспекты, связанные со снижением количества вирусов и (или) испытаний на инфицирующие агенты или их аналоги;

определить возможности снижения количества вирусов, определить размер серии исходного сырья и другие существенные аспекты процесса производства.

 4. Прослеживаемость и мероприятия после забору крови

4.1. В наличии имеется система, которая дает возможность прослеживаемости от донора до дозы, забранной в организации по забору/проверке крови, и далее, до серии лекарственного препарата, а также в обратном направлении.

4.2. Определяется ответственность за прослеживаемость продукции (отсутствие какого-либо этапа не допускается):
от донора и дозы, взятой в организации по забору/проверке крови, до предприятия по фракционированию (это является обязанностью ответственного лица в организации по забору/проверке крови);

от предприятия по фракционированию до производителя лекарственного препарата и какого-либо субподрядчика, независимо от того, является ли он производителем лекарственного препарата или медицинского изделия (это является обязанностью Уполномоченного лица).

4.3. Данные, необходимые для полной прослеживаемости, необходимо хранить не менее 30 лет, если иное не установлено законодательством.

4.4. Договоры, указанные в пункте 3.5 данного Приложения, между организациями по забору или проверке крови, в том числе контрольными лабораториями и предприятием по фракционированию или производителем гарантируют, что прослеживаемость и мероприятия после забора крови охватывают всю цепь от забора плазмы до всех производителей, ответственных за выдачу разрешения на выпуск готовой продукции.

4.5. Организации по забору/проверке крови уведомляют предприятие по фракционированию/производителя о каком-либо случае, который может повлиять на качество или безопасность продукции, а также о другой важной информации, полученной после приема донора или выдачи разрешения на выпуск плазмы, например, обратную информацию (информацию, полученную после забора крови). Если предприятие по фракционированию/производитель находится на территории другой страны, информацию следует сообщить производителю, ответственному за выдачу разрешения на выпуск лекарственных препаратов. В обоих случаях такая информация, если она имеет отношение к качеству и безопасности готовой продукции, доводится до уполномоченного органа, в ведении которого находится предприятие по фракционированию/производитель лекарственных препаратов.

4.6. В случае, если результатом инспектирования уполномоченным органом организации по забору/проверке крови является аннулирование существующей лицензии/сертификата/разрешения, необходимо также сделать уведомление, как указано в пункте 4.5 данного Приложения.

4.7. В стандартных операционных процедурах описывается управление информацией, полученной после забора крови, при этом учитываются лицензионные требования и процедуры информирования уполномоченных органов. Необходимо предусмотреть соответствующие мероприятия после забора крови, которые установлены требованиями законодательства.

 5. Помещения и оборудование

5.1. С целью сведения к минимуму микробной контаминации или внесения постороннего материала в серию плазмы оттаивание и объединение единиц плазмы следует производить в зонах, которые соответствуют установленным в Приложении 1 к настоящему Стандарту требованиям класса чистоты не менее D. Следует использовать соответствующую одежду, включая маски на лице и перчатки. Все другие операции с открытой продукцией в ходе технологического процесса следует осуществлять в условиях, которые удовлетворяют соответствующим требованиям Приложения 1 к настоящему Стандарту.

5.2. В соответствии требованиями Приложения 1 к настоящему Стандарту осуществляют регулярный мониторинг производственной среды, особенно во время открывания контейнеров с плазмой, а также во время процессов оттаивания и объединения. Устанавливаются критерии приемлемости.

5.3. При производстве лекарственных препаратов, получаемых из донорской плазмы, используются соответствующие методы инактивации или удаления вирусов и принимаются соответствующие меры по предотвращению контаминации обработанной продукции еще не обработанной продукцией. Для стадий технологического процесса, которые проводятся после вирусной инактивации, следует использовать специально предназначенные отдельные помещения и оборудование.

5.4. Для того, чтобы не создавать риски контаминации текущего производства вирусами, которые используются во время валидационных испытаний, валидацию методов снижения количества вирусов не проводят с использованием производственных технических средств. Валидацию в указанном случае проводят согласно соответствующим нормативным правовым актам.

 6. Производство

 Исходные материалы

6.1. Исходные материалы соответствуют требованиям соответствующих фармакопейных статей, а также удовлетворяют условиям, которые содержатся в соответствующем регистрационном досье, в том числе в основном досье плазмы. Эти требования излагаются в письменном договоре, как указано в пункте 3.5. данного Приложения, между организациями по забору или проверке крови и предприятием по фракционированию или производителем. Их контролируют с помощью системы качества.

6.2. Исходные материалы для программ фракционирования по контракту для третьих стран соответствуют требованиям, указанным в пункте 2.4 данного Приложения.

6.3. В зависимости от типа забора требуются различные стадии обработки. Все стадии обработки определяются в письменных инструкциях.

6.4. Принимают меры для избежания какого-либо перепутывания единиц и образцов, особенно во время маркировки, а также какой-либо контаминации.

6.5. Замораживание является критической стадией выделения протеинов, которые в плазме являются лабильными, например, факторов свертываемости. Поэтому замораживание осуществляют с помощью валидированных методов как можно быстрее после забора крови. При этом придерживаются требований соответствующих фармакопейных статей.

6.6. Условия хранения и транспортирования крови или плазмы к предприятию по фракционированию определяются и документально оформляются на всех этапах цепи поставки. О каких-либо отклонениях от установленной температуры уведомляют предприятие по фракционированию. Используют оборудование, прошедшее квалификацию, и процедуры, прошедшие валидацию.

 Оценка/выдача разрешения на выпуск плазмы для фракционирования, используемой как исходное сырье

6.7. Разрешение на выпуск плазмы для фракционирования (из карантина) производится только посредством систем и процедур, которые обеспечивают качество, необходимое для производства готовой продукции. Плазма поставляется предприятию по фракционированию или производителю только после документального подтверждения ответственным лицом или, в случае забора крови или плазмы в третьих странах, лицом, имеющим эквивалентные обязанности и квалификацию, того, что плазма для фракционирования соответствует требованиям и спецификациям, установленным в соответствующих письменных договорах, а также того, что все стадии были проведены в соответствии с настоящим Стандартом.

6.8. Использование всех контейнеров с плазмой для фракционирования при поступлении на предприятие по фракционированию разрешается Уполномоченным лицом. Уполномоченное лицо подтверждает, что плазма соответствует всем требованиям фармакопейных статей, а также удовлетворяет условиям соответствующего регистрационного досье, в том числе основного досье плазмы, или, в случае использования плазмы для программ фракционирования по контракту для третьих стран, всем требованиям, указанным в пункте 2.4 данного Приложения.

 Обработка плазмы для фракционирования

6.9. Стадии процесса фракционирования различаются в зависимости от продукции и производителя. Они включают различные операции фракционирования/очистки, а некоторые из них способствуют инактивации и (или) удалению возможной контаминации.

6.10. Устанавливают требования к процессам объединения, отбора проб из объединенной плазмы, фракционирования или очистки и инактивации или удаления вирусов и строго их придерживаются.

6.11. Методы, используемые в процессе вирусной инактивации, применяют со строгим соблюдением валидированных процедур. Эти методы соответствуют методам, которые были использованы при валидации процедур вирусной инактивации. Выполняется тщательное расследование всех неудавшихся процедур вирусной инактивации. Соблюдение валидированного технологического процесса является особенно важным в процедурах снижения количества вирусов, поскольку какие-либо отклонения представляют риски для безопасности готовой продукции. В наличии имеются процедуры, которые учитывают эти риски.

6.12. Какую-либо повторную обработку или переработку производят только после проведения мероприятий по управлению рисками для качества и только на определенных стадиях технологического процесса, что указано в соответствующем регистрационном досье.

6.13. На предприятии имеется система для четкого разделения/различения лекарственных препаратов или промежуточной продукции, которые прошли процедуру инактивации/удаления вирусов и тех, которые еще не прошли такую процедуру.

6.14. В зависимости от результата тщательно проведенного процесса управления рисками (с учетом возможных отличий в эпидемиологических данных) может быть разрешено производство по принципу производственных циклов в случае, если на одном предприятии обрабатывают плазму/промежуточную продукцию различного происхождения, включая необходимые процедуры четкого разделения и наличие установленных валилидированных процедур очистки. Требования для таких мероприятий основываются на соответствующих нормативных правовых актах. С помощью процесса управления рисками решается вопрос, необходимо ли использовать специальное оборудование в случае программ фракционирования по контракту с третьими странами.

6.15. Для промежуточной продукции, предназначенной для хранения, следует установить срок хранения на основании данных о стабильности.

6.16. Устанавливаются и документально оформляются требования к хранению и транспортированию промежуточной продукции и готовых лекарственных препаратов на всех этапах цепи поставки. Следует использовать оборудование, которое прошло квалификацию и процедуры, которые прошли валидацию.

 7. Контроль качества

7.1. Требования к испытаниям на вирусы или другие инфицирующие агенты следует устанавливать с учетом новых знаний об инфицирующих агентах и наличия вилидированных методов испытаний.

7.2. Первый однородный пул плазмы (например, после отделения криопреципитата от пула плазмы) следует контролировать с использованием валидированных методов с надлежащей чувствительностью и специфичностью согласно соответствующим фармакопейным требованиям.

 8. Выдача разрешения на выпуск промежуточной и готовой продукции

8.1. Разрешается выпуск только серий, произведенных из пулов плазмы, которые были признаны в результате контроля негативными в отношении вирус-маркеров/антител а также соответствующих фармакопейным требованиям (включая какие-либо специальные пределы, ограничивающие содержание вирусов) и утвержденным спецификациям (например, основному досье плазмы).

8.2. Выдача разрешения на выпуск промежуточной продукции, предназначенной для дальнейшей обработки внутри предприятия или поставки на другой предприятие, а также выдача разрешения на выпуск готовых лекарственных препаратов осуществляется Уполномоченным лицом с соблюдением требований утвержденного регистрационного досье.

8.3. Уполномоченное лицо осуществляет выдачу разрешения на выпуск промежуточной или готовой продукции, используемой для программ фракционирования по контракту для экспорта, на основании нормативов, согласованных с заказчиком, а также в соответствии с требованиями настоящего Стандарта.

 9. Хранение образцов пулов плазмы

9.1. Один пул плазмы может быть использован для производства нескольких серий и (или) лекарственных препаратов. Контрольные образцы каждого пула плазмы, а также соответствующие записи следует хранить на менее одного года после окончания срока хранения полученного из этого пула лекарственного препарата с наибольшим сроком хранения из всех лекарственных препаратов, полученных из этого пула плазмы.  

 10. Удаление отходов

10.1. Следует иметь письменные процедуры безопасного хранения и удаления отходов, одноразовых и отклоненных материалов (например, контаминированных единиц, единиц от инфицированных доноров, а также крови, плазмы, промежуточной продукции или готовых лекарственных препаратов с истекшим сроком годности), что оформляется документально.

  Приложение 15
к Стандарту надлежащей
производственной практики (GMP)


Квалификация и валидация

Принцип

1. В данном Приложении описаны принципы квалификации и валидации, применимые к производству лекарственных препаратов. С целью доказательства соответствия параметров критических процессов (оборудования) заданным требованиям производители лекарственных средств проводят валидацию процессов и оборудования, используемых при производстве лекарственных средств. Валидация также проводится при существенных изменениях в помещениях, оборудовании и процессах, которые могут оказать влияние на качество продукции. Для определения состава и объема работ по валидации следует использовать подход, основанный на оценке рисков. Согласно требованиям настоящего Стандарта, производители определяют, какая работа по валидации необходима для подтверждения контроля критических аспектов проводимых ими конкретных операций. Существенные изменения, вносимые в помещение, оборудование и процессы, которые влияют на качество продукции, проходят валидацию. Для определения области проведения и объема валидации используют подход, основанный на оценке рисков.

 Планирование валидации

2. Всю деятельность по валидации планируют. Ключевые элементы программы валидации четко определяются и оформляются документально в основном плане валидации или эквивалентных документах.

3. Основной план валидации является обобщающим документом, составленным в лаконичной, точной и ясной форме.

4. Основной план валидации содержит следующую информацию:

1) проведения валидации;

2) организационную схему деятельности по валидации;

3) перечень всех помещений, систем, оборудования и процессов, подлежащих валидации;

4) форму документации: форму, которую следует использовать для протоколов и отчетов;

5) планирование и график выполнения работ;

6) контроль изменений;

7) ссылки на существующие документы.

5. В случае выполнения крупных проектов составляются отдельные основные планы валидации.

 Документация

6. Разрабатывается письменный протокол с указаниями, каким образом будет проведена квалификация и валидация. Такой протокол проверяется и утверждается. В протоколе указываются критические этапы и критерии приемлемости.

7. Готовится отчет с перекрестными ссылками на протокол квалификации и (или) валидации, обобщающий полученные результаты, содержащий комментарии относительно любых замеченных отклонений и выводы, включая рекомендуемые изменения, необходимые для устранения отклонений. Любые изменения, внесенные в план, который приведен в протоколе, оформляют документально с соответствующим обоснованием.

8. После успешного завершения квалификации оформляется официальное письменное разрешение для перехода к следующему этапу квалификации и валидации.

 Квалификация

 Квалификация проекта

9. Первым элементом проведения валидации новых помещений, систем или оборудования является квалификация проекта.

10. Соответствие проекта требованиям настоящего Стандарта оформляется документально.

 Квалификация монтажа

11. Квалификацию монтажа следует проводить для новых или модифицированных помещений, систем и оборудования.

12. Квалификация монтажа включает следующие элементы:

1) проверку монтажа оборудования, трубопроводов, вспомогательных систем и приборов на соответствие действующим техническим чертежам и спецификациям;

2) оценку полноты и сопоставление инструкций поставщика по эксплуатации и работе, а также требований к техническому обслуживанию;

3) оценку требований к калибровке;

4) проверку материалов, использованных в конструкциях.

 Квалификация функционирования

13. Квалификация функционирования следует за квалификацией монтажа.

14. Квалификация функционирования включает следующие элементы (но не ограничиваться ими):

1) испытания, исходя из знаний о процессах, системах и оборудовании;

2) испытания функционирования оборудования при рабочих параметрах, равных верхним и нижним допустимым пределам, то есть в условиях "наихудшего случая".

15. Успешное завершение квалификации функционирования способствует окончательному оформлению инструкций по калибровке, эксплуатации и очистке, проведению обучения операторов, а также установлению требований к профилактическому техническому обслуживанию. Это позволит проводить официальную приемку помещений, систем и оборудования.

 Квалификация эксплуатации

16. Квалификация эксплуатации выполняется после успешного завершения квалификации монтажа и квалификации функционирования.

17. Квалификация эксплуатации включает следующие элементы, но не ограничиваясь ими:

1) испытания с использованием реальных исходного сырья и материалов, применяемых в производстве, выбранных заменителей с аналогичными свойствами или моделирующего препарата, разработанные на основании знаний о процессе, а также о технических средствах, системах или оборудовании;

2) испытания при рабочих параметрах, равных верхним и нижним допустимым пределам.

18. Хотя квалификация эксплуатации рассматривается как отдельный этап работ, в некоторых случаях целесообразно проводить ее совместно с квалификацией функционирования.

 Квалификация установленных (используемых) технических средств, помещений и оборудования

19. Необходимо иметь данные, обосновывающие и подтверждающие соответствие рабочих критических параметров заданным требованиям. Кроме того, следует документально оформить инструкции по калибровке, очистке, профилактическому техническому обслуживанию и эксплуатации, а также по обучению операторов и ведению отчетов.

 Валидация процесса

 Общие требования

20. Требования и принципы, кратко изложенные в данном Приложении, применимы к производству лекарственных форм. Они распространяются на первоначальную валидацию новых процессов, последующую валидацию измененных процессов и повторную валидацию.

21. Валидация процесса, завершеается до начала реализации и продажи лекарственного препарата (перспективная валидация). В исключительных случаях, когда такая валидация невозможна, может возникнуть необходимость проведения валидации процессов во время текущего производства (сопутствующая валидация). Процессы, которые уже проводились в течение некоторого времени, также подлежат валидации (ретроспективная валидация).

22. Используемые помещения, системы и оборудование квалифицируются, а аналитические методики испытаний валидируются. Персонал, принимающий участие в проведении валидации, соответствующим образом обучается.

23. Следует проводить периодическую оценку помещений, систем, оборудования и процессов с целью подтверждения их работы в соответствии с заданными требованиями.

 Перспективная валидация

24. Перспективная валидация включает следующие элементы (но не ограничиваться ими):

1) краткое описание процесса;

2) перечень критических стадий процесса, подлежащих исследованию;

3) перечень используемых помещений/оборудования (включая измерительное/контрольное/регистрирующее оборудование) с указанием сведений об их калибровке;

4) спецификации на готовую продукцию при выпуске;

5) при необходимости перечень аналитических методик;

6) предлагаемые точки контроля в процессе производства и критерии приемлемости;

7) при необходимости дополнительные испытания, которые следует провести, вместе с критериями приемлемости и валидацией аналитических методик;

8) план отбора проб;

9) методы регистрации и оценки результатов;

10) функции и обязанности;

11) предполагаемый график выполнения работ.

25. С помощью установленного процесса (используя компоненты, соответствующие спецификациям) можно произвести ряд серий готовой продукции при обычных условиях. Стремятся, чтобы теоретически количество выполненных производственных циклов и сделанных наблюдений было достаточным, чтобы позволить установить обычную степень изменчивости и тенденции, а также получить необходимое количество данных для оценки. Для валидации процесса считается достаточным выполнить три последовательные серии или цикла, при которых параметры находятся в заданных пределах.

26. Размер серии при валидации равен размеру серии при промышленном выпуске продукции.

27. Если предполагается продажа или поставка серий, произведенных при валидации, то условия их производства полностью соответствуют регистрационному досье и требованиям настоящего Стандарта, включая удовлетворительный результат проведения валидации.

 Сопутствующая валидация

28. В исключительных случаях допускается начинать серийное производство до завершения программы валидации.

29. Решение о проведении сопутствующей валидации обосновывается, документально оформляется и утверждается лицами, имеющими на это право.

30. Требования к документации для сопутствующей валидации являются такими же, как и требования, установленные для перспективной валидации.

 Ретроспективная валидация

31. Ретроспективная валидация проводится только для хорошо отработанных процессов. Проведение ее не допускается, если в состав продукции, технологический процесс или оборудование недавно были внесены изменения.

32. Ретроспективная валидация таких процессов основывается на предшествующих данных. При этом требуется составление специального протокола и отчета и проведение обзора данных предшествующей эксплуатации с выдачей заключения и рекомендаций.

33. Источники данных для такой валидации включают, но не ограничиваясь ими: записи по производству и упаковке серий продукции, контрольные карты производства, журналы проведения технического обслуживания, данные об изменениях в персонале, исследования возможностей процесса, данные о готовой продукции, в том числе карты тенденций, а также результаты изучения ее стабильности при хранении.

34. Серии продукции, отобранные для проведения ретроспективной валидации, являются представительной выборкой для всех серий, произведенных в течение рассматриваемого периода, в том числе всех серий, не соответствующих спецификациям. Стремятся, чтобы количество серий продукции было достаточным, чтобы доказать стабильность процесса. При проведении ретроспективной валидации процесса могут понадобиться дополнительные испытания архивных образцов для получения необходимого количества или необходимого вида данных.

35. Для оценки стабильности процесса при проведении ретроспективной валидации следует выполнить анализ данных по 10-30 последовательно произведенным сериям, однако при наличии соответствующего обоснования количество исследуемых серий уменьшается.

 Валидация очистки

36. Валидацию очистки проводят для того, чтобы подтвердить эффективность процедуры очистки. Обоснование выбранных пределов для переносимых остатков продукта, моющих средств, а также микробной контаминации основывается на свойствах применяемых материалов. Эти предельные значения реально достижимые и проверяемые.

37. Для обнаружения остатков или контаминантов используют валидированные аналитические методики. Стремятся, чтобы предел обнаружения для каждой аналитической методики был достаточный для того, чтобы обнаружить установленный допустимый уровень остатка или контаминанта.

38. Проводят валидацию только процедур очистки поверхностей оборудования, контактирующих с продукцией. Однако уделяется внимание и деталям оборудования, не контактирующим с продукцией. Проводится валидация длительности интервалов времени между окончанием процесса и очисткой, а также между очисткой и началом следующего процесса. Определяются методы очистки и интервалы времени между проведением очистки.

39. Для процедур очистки, связанных с очень сходными продуктами и процессами, выбирается представительный ряд сходных продуктов и процессов. В таких случаях проводится одно валидационное исследование с использованием подхода "наихудший случай", при котором учтены все критические факторы.

40. Для валидации процедуры очистки достаточно успешного проведения трех последовательных циклов очистки.

41. Метод "испытывать до тех пор, пока не будет чисто" не заменяет валидацию процедуры очистки.

42. Если удаляемые вещества являются токсичными или опасными, то в порядке исключения вместо них используют продукты, моделирующие физико-химические свойства таких веществ.

 Контроль изменений

43. Имеются письменные процедуры с описанием действий, которые следует предпринять, если предполагается изменение исходного сырья, компонентов продукта, технологического оборудования, параметров производственной среды или участка, способа производства или метода контроля или любое другое изменение, которое влияет на качество продукции или воспроизводимость процесса. Процедуры контроля изменений обеспечивают получение достаточного количества данных для подтверждения того, что измененный процесс позволяет получать продукцию требуемого качества, соответствующую утвержденным спецификациям.

44. Все изменения, которые оказывают влияние на качество продукции или воспроизводимость процесса, официально заявляются, документально оформляются и утверждаются. Оценивается возможное влияние изменений в помещениях, системах и оборудовании на продукцию, в том числе проводится анализ рисков. Определяется необходимость и объем повторной квалификации и повторной валидации.

 Повторная валидация

45. Проводится периодическая оценка помещений, систем, оборудования и процессов, включая процедуры очистки, для подтверждения их соответствия заданным требованиям. Если существенные изменения отсутствуют, то вместо повторной валидации составляется отчет, свидетельствующий о том, что помещения, системы, оборудование и процессы соответствуют установленным требованиям.

 Термины и определения

Термины, относящиеся к квалификации и валидации и не включенные в общий раздел "Термины и определения" настоящего Стандарта, приведены ниже в данном Приложении.

Анализ рисков - метод оценки и описания критических параметров при функционировании оборудования, систем или процесса.

Валидация очистки - документально оформленное подтверждение того, что утвержденная процедура очистки обеспечивает такую чистоту оборудования, которая необходима для производства лекарственных средств.

Валидация процесса - документально оформленное подтверждение того, что процесс, выполняемый в рамках установленных параметров, осуществляется эффективно, воспроизводимо и приводит к производству лекарственного препарата, соответствующего заранее установленным спецификациям и характеристикам качества.

Квалификация монтажа - документально оформленное подтверждение того, что монтаж помещений, систем и оборудования (установленных или модифицированных) выполнен в соответствии с утвержденным проектом, рекомендациями производителя и (или) требованиями пользователя.

Квалификация проекта - документально оформленное подтверждение того, что предложенный проект производственных помещений, оборудования или систем является пригодным для применения по назначению.

Квалификация функционирования - документально оформленное подтверждение того, что помещения, системы и оборудование, установленные или модифицированные, функционируют в соответствии с предъявляемыми требованиями во всех предусмотренных режимах работы.

Квалификация эксплуатации - документально оформленное подтверждение того, что помещения, системы и оборудование при совместном использовании работают эффективно и с воспроизводимыми показателями в соответствии с утвержденными требованиями и характеристиками процесса.

Контроль изменений - документально оформленный порядок, согласно которому квалифицированные представители различных специальностей рассматривают предложенные или фактически внесенные изменения, которые влияют на валидированное состояние помещений, оборудования, систем или процессов. Цель такого контроля определить необходимость мероприятий, которые обеспечивают и документально удостоверяют поддержание системы в валидированном состоянии.

Моделирующий препарат - материал, который по своим физическим и химическим характеристикам близок продукту, в отношении которого проводится валидация. Во многих случаях этими характеристиками обладаеть серия препарата-плацебо - продукта, не содержащего активного ингредиента.

Наихудший случай - определенные стандартными операционными процедурами условия или комплекс условий, относящиеся к верхним и нижним предельным значениям рабочих параметров процесса и связанным с ними факторам, которые обусловливают наибольшую вероятность появления сбоя в процессе или дефекта продукта по сравнению с идеальными условиями. Такие условия не обязательно приводят к сбою в процессе или появлению дефекта продукта.

Перспективная валидация - валидация, выполняемая до начала серийного производства продукции, предназначенной для реализации.

Повторная валидация - повторение валидации процесса для обеспечения гарантии того, что изменения в процессе или оборудовании, внесенные в соответствии с процедурой контроля изменений, не ухудшают характеристики процесса и качество продукции.

Ретроспективная валидация - валидация серийного процесса производства реализуемого продукта, основанная на собранных данных о производстве и контроле серий продукции.

Система - комплекс оборудования, имеющего общее назначение.

Сопутствующая валидация - валидация, выполняемая во время текущего, серийного производства продукции, предназначенной для реализации.

  Приложение 16
к Стандарту надлежащей
производственной практики (GMP)


  Подтверждение уполномоченным лицом соответствия серии продукции с целью ее выпуска

 1. Область применения

1.1. В данном Приложении к настоящему Стандарту установлены порядок подтверждения соответствия, выполняемого Уполномоченным лицом, и требования к выпуску серий, зарегистрированных или произведенных для экспорта лекарственных препаратов.

1.2. В Приложении рассмотрены также случаи, когда производство серии продукции или проведение анализов разделено на несколько этапов, выполняемых в разных местах или разными производителями, а также когда серию промежуточной или нерасфасованной продукции разделяют на две и более серий готовой продукции. Данное Приложение также применено к лекарственным препаратам для клинических исследований, на которые распространяются другие законодательные положения и специализированные правила, приведенные в Приложении 13 к настоящему Стандарту.

1.3. Настоящее Приложение не описывает все возможные меры, принятие которых допустимо с точки зрения законодательства. Оно не касается также разрешения на выпуск серии со стороны Уполномоченного органа, которое может иметь специфику для некоторых препаратов крови и иммунобиологических лекарственных препаратов.

1.4. Основные требования к выпуску серии продукции приводятся в регистрационном досье. Положения настоящего Приложения применяются в области, не противоречащей этим основным требованиям.

 2. Принцип

2.1. Каждая серия готовой продукции получает от Уполномоченного лица подтверждение ее соответствия установленным требованиям до ее выпуска на внутренний рынок или на экспорт.

2.2. Целями регулирования процедуры выпуска серии продукции являются:

гарантия того, что серия была произведена и проверена согласно требованиям лицензии на производство, регистрационного досье и настоящего Стандарта или аналогичных правил надлежащего производства другой страны, признанных эквивалентными настоящему Стандарту, а также любым другим соответствующим законодательным требованиям перед ее выпуском;

гарантия того, что при необходимости исследования дефекта или отзыва серии могут быть легко идентифицированы Уполномоченное лицо, которое выдало разрешение на ее выпуск, и соответствующие записи.

 3. Введение

3.1. Производство серии лекарственных препаратов, в том числе контроль качества, разделяется на стадии, которые могут выполняться на разных производственных площадках и разными производителями. Каждая стадия выполняется согласно соответствующему регистрационному досье, требованиям настоящего Стандарта и действующему законодательству. Этим руководствуется Уполномоченное лицо, осуществляющее процедуру подтверждения соответствия серии готовой продукции установленным требованиям перед ее выпуском.

3.2. В условиях промышленного производства если одно Уполномоченное лицо не имеет возможности тщательно изучить каждую стадию производства, то Уполномоченное лицо, которое подтверждает соответствие серии готовой продукции, по отдельным вопросам опирается на заключения других Уполномоченных лиц. В таких случаях Уполномоченное лицо предварительно удостоверяется в обоснованности такого доверия либо исходя из личного опыта, либо на основании подтверждения другими Уполномоченными лицами в рамках признаваемой им системы качества.

3.3. При выполнении отдельных стадий производства в третьей стране аналогичные требования к соответствию производства и проведению контроля качества предъявляются и к участнику производства в этой стране. В этом случае производство лекарственных препаратов также осуществляется в соответствии с требованиями регистрационного досье. Производитель имеет лицензию на осуществление деятельности в соответствии с требованиями законодательства и выполняет требования настоящего Стандарта или правил надлежащего производства, как минимум, эквивалентных настоящему Стандарту.

3.4. Некоторым используемым в данном Приложении терминам присвоены конкретные значения, приведенные в разделе "Термины и определения" данного Приложения.

 4. Общие требования

4.1. В случае, если различные стадии или этапы производства, ввоза, контроля и хранения одной и той же серии готовой продукции перед ее выпуском осуществляются на разных производственных площадках, имеющих одну или раздельные лицензии на производство и осуществляющих деятельность под контролем, по крайней мере, одного Уполномоченного лица, подтверждающего соответствие этой серии установленным требованиям до ее выпуска, то надлежащее производство конкретной серии продукции, независимо от числа задействованных участков, находится под общим надзором этого Уполномоченного лица.

4.2. Держатель регистрационного удостоверения, а также каждая производственная площадка, имеющая право на выпуск серии продукции, имеет в своем распоряжении точное указание адреса площадки, на которой была выпущена конкретная серия продукции, и информацию об Уполномоченном лице, ответственном за подтверждение соответствия ее качества установленным требованиям.

4.3. Уполномоченное лицо, подтверждающее соответствие серии готовой продукции установленным требованиям перед выдачей разрешения на выпуск, основывает свое решение на личном знании всех используемых в производстве помещений и процессов, опыте участвовавшего в производстве персонала и применяемой системы качества, в рамках которой осуществляется производство. Оно также опирается на заключение со стороны одного или более Уполномоченных лиц о соответствии промежуточных стадий производства принятой Уполномоченным лицом системе качества.

Такое подтверждение, выдаваемое другими Уполномоченными лицами, оформляется документально и ясно определяет предмет подтверждения соответствия. Проводимые для выполнения этой задачи систематические мероприятия указываются в письменном договоре.

4.4. Договор, указанный выше, требуется в тех случаях, когда Уполномоченное лицо опирается на заключение другого Уполномоченного лица. Этот договор в целом соответствует положениям главы 7 настоящего Стандарта. Уполномоченное лицо, подтверждающее соответствие серии готовой продукции установленным требованиям, гарантирует выполнение мероприятий, определенных в указанном договоре. Форма такого договора соответствует взаимоотношениям сторон и представляет собой стандартную операционную процедуру в рамках предприятия или официальный договор между различными предприятиями, даже если они входят в одну и ту же группу компаний.

4.5. Указанный договор включает в себя обязательство со стороны поставщика нерасфасованного или промежуточного продукта ставить в известность получателя(ей) продукции обо всех отклонениях, результатах, выходящих за рамки спецификаций, несоответствиях требованиям настоящего Стандарта, расследованиях, претензиях или других событиях, которые принимает во внимание Уполномоченное лицо, ответственное за подтверждение соответствия серии готовой продукции всем установленным требованиям.

4.6. Если для документального оформления подтверждения соответствия и выдачи разрешения на выпуск серии продукции используют компьютеризированную систему, следует обратить особое внимание на выполнение требований, приведенных в Приложении 11 к настоящему Стандарту.

4.7. При наличии подтверждения соответствия серии готовой продукции, выданного Уполномоченным лицом, не требуется повторения этой процедуры в странах, имеющих соглашение о взаимном признании результатов подобной процедуры.

4.8. Вне зависимости от конкретных мероприятий по подтверждению соответствия и выпуску серий существует процедура быстрого выявления и отзыва всей продукции, которая может представлять опасность для потребителей вследствие дефекта серии.

 5. Проведение испытаний и выпуск серии продукции

5.1. Производство расположено на одной лицензированной производственной площадке.

Если все стадии производства и контроля осуществляются на одной производственной площадке, выполнение отдельных проверок может быть передано другим лицам. Уполномоченное лицо этой производственной площадки, подтверждающее соответствие серии готовой продукции, обычно несет персональную ответственность за это в рамках установленной системы качества. Однако оно может принимать во внимание также подтверждение в отношении промежуточных стадий, выданное на участке другими Уполномоченными лицами, которые несут ответственность за эти стадии.

5.2. Различные стадии производства выполняются в разных местах.

Если различные стадии производства серии продукции осуществляются на разных производственных площадках в пределах одной организации независимо от того, распространяется ли на них одна и та же лицензия на производство или нет, то Уполномоченное лицо отвечает за каждую стадию производства. Подтверждение соответствия серии готовой продукции установленным требованиям выполняется Уполномоченным лицом производителя, которое либо несет персональную ответственность за все стадии производства, либо принимает во внимание заключения о предшествующих стадиях, сделанные Уполномоченными лицами, ответственными за эти стадии.

5.3. Некоторые промежуточные стадии производства осуществляются по контракту другой организацией.

Если одна или более промежуточных стадий производства и контроля качества выполняются в другой организации по контракту держателем лицензии на производство, то Уполномоченное лицо заказчика принимает во внимание заключение Уполномоченного лица исполнителя о соответствующей стадии, но оно несет ответственность за гарантию того, что эта работа выполняется в соответствии с условиями письменного договора. Подтверждение соответствия серии готовой продукции установленным требованиям выполняется Уполномоченным лицом производителя, ответственного за выпуск серии продукции.

5.4. Из одной серии нерасфасованной продукции на разных производственных площадках допускается производить несколько серий готовой продукции, которые выпускаются на рынок на основании одного регистрационного удостоверения.

5.4.1. Уполномоченное лицо держателя лицензии на производство лекарственных средств, выпускающее серию нерасфасованной продукции, подтверждает соответствие всех серий готовой продукции перед их выпуском. В этом случае Уполномоченное лицо либо берет на себя персональную ответственность за все стадии производства, либо принимает во внимание заключения о качестве серий продукции, полученные от Уполномоченных лиц с мест выпуска серий готовой продукции.

5.4.2. Допускается также подтверждение соответствия каждой серии готовой продукции до момента ее выпуска Уполномоченным лицом производителя, который выполнил последнюю производственную операцию, предшествующую выпуску серии готовой продукции. В этом случае оно либо берет на себя персональную ответственность за все стадии производства, либо принимает во внимание заключение о качестве серии, полученное от Уполномоченного лица с места выпуска серии нерасфасованной продукции.

5.4.3. Во всех случаях организации производства готовой продукции в разных местах на разных производственных площадках в рамках одного регистрационного удостоверения определяется одно лицо - Уполномоченное лицо производителя серии нерасфасованной продукции, которое несет полную ответственность за выпуск всех серий готовой продукции, полученных из одной серии нерасфасованной продукции. Это лицо знает о любых проблемах, связанных с качеством любой серии готовой продукции, и координирует осуществление всех необходимых мер, предпринимаемых в связи с наличием проблемы в отношении серии нерасфасованной продукции.

Хотя номера серий нерасфасованной и готовой продукции необязательно совпадают, документально оформляется связь между номерами этих серий, чтобы можно было обеспечить прослеживание при аудите.

5.5. Из одной серии нерасфасованной продукции в разных местах на разных производственных площадках допускается производить несколько серий готовой продукции, которые выпускаются на основании разных регистрационных удостоверений. Это происходит, например, когда транснациональная компания владеет регистрационными удостоверениями на лекарственный препарат в нескольких странах или производитель воспроизведенных лекарственных препаратов приобретает нерасфасованный лекарственный препарат и выпускает готовый лекарственный препарат по своему собственному регистрационному удостоверению.

5.5.1. Уполномоченное лицо производителя готовой продукции, подтверждающее соответствие серии готовой продукции установленным требованиям, либо берет на себя персональную ответственность за все стадии производства, либо основывается на заключении, полученном от Уполномоченного лица производителя нерасфасованной продукции.

5.5.2. Любая проблема, связанная с качеством любой серии готовой продукции, источником которой является исходная серия нерасфасованной продукции, сообщается Уполномоченному лицу, ответственному за подтверждение качества этой серии нерасфасованной продукции. После этого указанное Уполномоченное лицо предпринимает все необходимые действия в отношении всех серий готовой продукции, произведенных из данной серии нерасфасованной продукции. Порядок действий в этом случае устанавливается в письменном соглашении.

5.6. Серию готовой продукции закупает и реализует держатель лицензии на производство лекарственных средств в соответствии с собственным регистрационным удостоверением. В случае, когда предприятие, поставляющее воспроизведенный лекарственный препарат, является держателем регистрационного удостоверения на лекарственный препарат, производимый другим предприятием, первое предприятие закупает готовую продукцию, соответствие которой еще не было подтверждено производителем, и выпускает ее на основании собственной лицензии на производство и собственного регистрационного удостоверения.

В этой ситуации Уполномоченное лицо предприятия, закупающего продукцию и не имеющего документальных результатов подтверждения ее соответствия, само подтверждает соответствие установленным требованиям этой серии готовой продукции перед ее выпуском. При этом Уполномоченное лицо закупающего предприятия принимает на себя ответственность за все стадии производства или основывается на заключении о качестве серии продукции Уполномоченного лица предприятия-поставщика.

5.7. В случае, когда лаборатория контроля качества лекарственных препаратов и производитель лекарственных препаратов являются разными организациями, Уполномоченное лицо, подтверждающее соответствие серии готовой продукции установленным требованиям, принимает на себя ответственность за лабораторные испытания, проведенные подобной лабораторией или учитывает подтверждение в отношении испытаний, выданное другим Уполномоченным лицом. При отсутствии такого подтверждения Уполномоченное лицо удостоверяет знание работы данной лаборатории и методик, применяемых в ней для подтверждения соответствия качества данной готовой продукции.

 6. Обязанности уполномоченного лица

6.1. Перед осуществлением подтверждения соответствия серии готовой продукции до ее выпуска Уполномоченное лицо гарантирует выполнение следующих требований:

1) серия готовой продукции и процесс ее производства соответствуют положениям регистрационного досье;

2) серия готовой продукции произведена в соответствии с требованиями настоящего Стандарта, а для серии продукции, импортируемой из других стран, - в соответствии с правилами надлежащего производства, по крайней мере, эквивалентными требованиям настоящего Стандарта;

3) основные процессы производства и методы контроля валидированы; учтены фактические условия производства в записях, относящиеся к серии - досье на серию продукции;

4) любые отклонения или запланированные изменения в технологическом процессе или контроле качества были утверждены ответственными лицами в соответствии с определенной системой. О любых изменениях, требующих внесения изменения в регистрационное досье или лицензию на производство, осведомлен соответствующий уполномоченный орган и получено его разрешение на внесение такого изменения;

5) проведены все необходимые проверки и испытания, в том числе дополнительный отбор проб, инспектирование, проверки и испытания, проведенные ввиду отклонений в технологическом процессе или ввиду плановых изменений;

6) документация по производственному процессу и контролю качества составлена и утверждена уполномоченным персоналом;

7) все аудиты проведены в соответствии с требованиями системы обеспечения качества;

8) приняты во внимание все факторы, которые, по мнению Уполномоченного лица, являются существенными для качества данной серии продукции.

Уполномоченный орган ведет реестр лиц, аттестованных в качестве Уполномоченных лиц производителей лекарственных средств.

Дополнительные обязанности Уполномоченного лица регламентируются в соответствии с законодательством или должностными инструкциями.

6.2. Уполномоченное лицо, подтверждающее соответствие промежуточной стадии производства согласно пункту 4.3 данного Приложения, имеет такие же вышеуказанные обязанности по отношению к этой стадии, если в договоре между Уполномоченными лицами не указано другое.

6.3. Уполномоченное лицо поддерживает свою квалификацию на современном уровне в свете достижений научно-технического прогресса и учитывает изменения в системе управления качеством, имеющие отношение к продукции, соответствие которой установленным требованиям подтверждает Уполномоченное лицо.

6.4. При привлечении Уполномоченного лица к подтверждению соответствия серии новой продукции, которую он знает недостаточно, Уполномоченное лицо получает соответствующие знания и опыт, необходимые для выполнения этих обязанностей.

 7. Термины и определения

Определенные слова и словосочетания в данном Приложении используются в определенных значениях, указанных ниже. Также следует обращаться к общему разделу "Термины и определения" настоящего Стандарта.

Оценка соответствия серии готовой продукции - документальное оформление соответствия серии готовой продукции установленным требованиям до выпуска серии.

Подтверждение - подписанное свидетельство того, что процесс или испытания выполнены в соответствии с требованиями настоящего Стандарта и требованиями, установленными при государственной регистрации, согласованное в письменной форме с Уполномоченным лицом, отвечающим за оценку соответствия серии готовой продукции до ее выпуска.

Серия готовой продукции - в контексте настоящего Приложения означает серию продукции в окончательной упаковке, готовую к выпуску.

Серия нерасфасованной продукции - серия продукции с размером, установленным при регистрации лекарственного препарата, либо готовая к фасовке в окончательную упаковку, либо находящаяся в индивидуальных упаковках и готовая для комплектования окончательных упаковок.

Соглашение о взаимном признании - Соглашение о взаимном признании инспекций со страной, в которой производятся и (или) из которой поставляются ввозимые лекарственные средства.

Уполномоченное лицо - это лицо, назначенное производителем лекарственных средств, которое осуществляет подтверждение соответствия лекарственных средств требованиям, установленным при их государственной регистрации, и гарантирует, что лекарственные средства произведены в соответствии с требованиями настоящего Стандарта. Обязанности Уполномоченного лица детально описаны в главе 2 части I и в данном Приложении к настоящему Стандарту.

  Приложение 17
к Стандарту надлежащей
производственной практики (GMP)




Выпуск по параметрам

1. Принцип

1.1. Определение "выпуск по параметрам", используемое в данном Приложении, основано на определении, предложенном Европейской организацией по качеству, и подразумевает систему выпуска продукции, дающую гарантию, что продукция обладает требуемым качеством, на основании информации, полученной во время производственного процесса, а также на основании соответствия определенным требованиям настоящего Стандарта, относящимся к выпуску по параметрам.

1.2. Выпуск по параметрам удовлетворяет основным требованиям настоящего Стандарта, включая соответствующие Приложения к ним и изложенные ниже требования.

 2. Выпуск по параметрам

2.1. Проведение всеобъемлющего комплекса проверок и контроля параметров в процессе производства может обеспечить более высокую гарантию соответствия готовой продукции спецификации, чем испытания готовой продукции.

2.2. Выпуск по параметрам разрешается в отношении некоторых специальных параметров вместо обычного испытания готовой продукции. Разрешают выпуск по параметрам, отказывают в нем или аннулируют разрешение на выпуск по параметрам лица, отвечающие за оценку продукции, совместно с инспекторатом, ответственным за соблюдение настоящего Стандарта.

 3. Выпуск по параметрам для стерильной продукции

3.1. В этом разделе установлены требования к выпуску по параметрам готовой продукции без проведения испытания на стерильность. Исключение испытания на стерильность является правомерным только при наличии успешного подтверждения того, что заранее установленные условия при валидации процесса стерилизации были достигнуты.

3.2. Испытание на стерильность предоставляет возможность обнаружить только значительные нарушения в системе обеспечения стерильности, что обусловлено статистическими ограничениями метода.

3.3. Выпуск по параметрам допускается только в том случае, если данные, доказывающие правильность процесса стерилизации серии, сами по себе дают достаточную гарантию того, что запланированный и валидированный процесс стерилизации обеспечивает стерильность продукции.

3.4. В настоящее время выпуск по параметрам допускается только для лекарственных препаратов, подлежащих финишной стерилизации в первичной упаковке.

3.5. Для выпуска по параметрам применяются методы стерилизации, предусматривающие в соответствии с действующими фармакопейными требованиями использование пара, сухожарового способа и ионизирующего излучения.

3.6. Выпуск по параметрам не применяется при производстве совершенно новых лекарственных препаратов, так как удовлетворительные результаты испытаний на стерильность в течение определенного периода времени являются частью критериев приемлемости. В отдельных случаях данные испытания на стерильность, уже имеющиеся для других препаратов, можно считать достаточными для нового препарата, в который внесено только незначительное изменение с точки зрения обеспечения стерильности.

3.7. Следует выполнить анализ рисков системы обеспечения стерильности, направленный на оценку случаев выпуска нестерильной продукции.

3.8. Предыдущий опыт работы производителя лекарственных препаратов свидетельствует о соответствии его производства требованиям настоящего Стандарта.

3.9. При оценке соответствия производства требованиям настоящего Стандарта следует учитывать выявленные случаи нарушения стерильности продукции, а также результаты испытаний на стерильность данного лекарственного препарата с точки зрения лекарственных препаратов, стерилизуемых таким же или аналогичным способом.

3.10. На участке производства и стерилизации в наличии имеется квалифицированный инженер, имеющий опыт работы по обеспечению стерильности, и квалифицированный микробиолог.

3.11. Разработка и первоначальная валидация гарантируют, что при соблюдении всех соответствующих условий будет выпускаться продукт одинакового качества.

3.12. Система контроля изменений предусматривает их рассмотрение персоналом, обеспечивающим стерильность.

3.13. Следует организовать систему контроля микробной контаминации лекарственного препарата перед стерилизацией.

3.14. Исключается возможность перепутывания продукции, прошедшей и не прошедшей стерилизацию, что обеспечивается путем физического разделения продукции или использованием электронных систем, прошедших валидацию.

3.15. Записи по стерилизации следует проверять на соответствие требованиям спецификации с привлечением не менее двух независимых систем контроля. Такой контроль может проводиться двумя сотрудниками или сотрудником и компьютерной системой, прошедшей валидацию.

3.16. Перед выпуском каждой серии продукции следует дополнительно подтвердить следующее:

все плановые работы по техническому обслуживанию и текущие проверки используемого стерилизатора выполнены;

все ремонтные работы и модификации согласованы с инженером и микробиологом, которые несут ответственность за процесс стерилизации;

используемые приборы прошли калибровку (поверку);

стерилизатор на настоящий момент валидирован для стерилизации загрузки данного типа.

3.17. Если выдано разрешение на выпуск серии продукции по параметрам, то решения о выпуске или отклонении серии продукции основываются на требованиях утвержденных спецификаций в части выпуска по параметрам. При невыполнении этих требований выпуск продукции по параметрам не допускается даже при условии успешного проведения испытания на стерильность.

 Термины и определения

Выпуск по параметрам - система выпуска продукции, дающая гарантию, что продукция обладает требуемым качеством, на основании информации, полученной во время производственного процесса, а также на основании соответствия определенным требованиям настоящего Стандарта, относящимся к выпуску по параметрам.

Система обеспечения стерильности - комплекс мер по обеспечению стерильности продукции. Для лекарственных препаратов, подлежащих финишной стерилизации, этот комплекс мер включает в себя следующее:

1) разработку лекарственного препарата;

2) знание и, по возможности, контроль микробиологических характеристик исходного сырья и технологических вспомогательных средств (например, газов и смазочных материалов),

3) проведение контроля контаминации в ходе технологического процесса для предотвращения попадания микроорганизмов в продукцию и их размножения. Это обычно достигается путем очистки и санитарной обработки поверхностей, контактирующих с продукцией, предупреждения контаминации из воздуха посредством проведения работ в чистых помещениях, проведением технологического процесса с ограничениями во времени и, в соответствующих случаях, использованием стадий фильтрации;

4) предотвращение перепутывания производственных потоков стерилизованной и нестерилизованной продукции;

5) постоянное достижение качества продукции;

6) процесс стерилизации;

систему качества в целом, в том числе систему обеспечения стерильности, а именно: контроль изменений, обучение персонала, наличие письменных инструкций, контроль при выпуске продукции, плановое профилактическое техническое обслуживание, анализ сбоев в работе, предотвращение ошибок по вине персонала, валидацию, калибровку (поверку) и т.д.

  Приложение 19
к Стандарту надлежащей
производственной практики (GMP)


  Контрольные и архивные образцы

 1. Область применения

1.1. Данное Приложение к настоящему Стандарту устанавливает требования к отбору и хранению контрольных образцов исходного сырья, упаковочных материалов или готовой продукции и архивных образцов готовой продукции.

1.2. Специальные требования к лекарственным препаратам для клинических исследований приведены в Приложении 13 к настоящему Стандарту.

1.3. Настоящее Приложение также содержит руководящие указания в отношении отбора архивных образцов для параллельно импортируемых или поставляемых лекарственных препаратов.

 2. Принцип

2.1. Образцы хранят с двумя целями: во-первых, чтобы обеспечить наличие образца для аналитических исследований, и, во-вторых, чтобы обеспечить наличие образца полностью готовой продукции. Образцы, таким образом, могут быть поделены на две категории:

Контрольный образец – образец, отобранный из серии исходного сырья, упаковочного материала или готовой продукции, который хранится для проведения анализа в течение срока годности серии в случае возникновения такой необходимости. Следует сохранять образцы, отобранные на критических промежуточных стадиях и промежуточных продуктов, которые поставляются за пределы зоны контроля производителя, если стабильность образцов это допускает.

Архивный образец – образец в окончательной упаковке, отобранный из серии готовой продукции. Его хранят в целях подтверждения идентичности. Например, в течение срока хранения серии может потребоваться осмотр образца или упаковки, маркировки, инструкции по применению, получение информации о номере серии и сроке годности. Могут быть исключительные обстоятельства, когда это требование может быть соблюдено без хранения дубликатов образцов, например, если небольшие серии упаковывают для разных рынков или при производстве очень дорогих лекарственных препаратов.

Во многих случаях контрольные и архивные образцы готовой продукции идентичны и являются единицами продукции в окончательной упаковке. В таких случаях контрольные и архивные образцы могут рассматриваться как взаимозаменяемые.

2.2. У производителя, импортера или на предприятии, где выдается разрешение на выпуск серии, как указано в пунктах 7 и 8 данного Приложения, хранятся контрольные и (или) архивные образцы каждой серии готовой продукции, а у производителя – контрольные образцы каждой серии исходных материалов, кроме исключений – см. пункт 3.2 данного Приложения и (или) промежуточной продукции. На каждом предприятии, осуществляющем упаковку, хранятся контрольные образцы каждой серии первичных упаковочных материалов и печатных материалов. Допускается включать печатные материалы в состав контрольных и (или) архивных образцов готовой продукции.

2.3. Контрольные и (или) архивные образцы выступают в качестве свидетельства о серии готовой продукции или исходных материалов и оцениваются в случае, например, предъявления претензий в отношении качества лекарственного препарата, запросов касательно соответствия регистрационному досье, запросов по поводу маркировки или упаковки или отчета по мониторингу безопасности лекарственного препарата.

2.4. Ведутся записи для обеспечения прослеживаемости образцов, которые доступны уполномоченным органам. 

 3. Длительность хранения 

3.1. Контрольные и архивные образцы каждой серии готовой продукции следует хранить, как минимум, в течение срока годности серии и одного года после истечения срока годности. Контрольный образец упаковывается в его первичную упаковку или в упаковку, состоящую из того же материала, что и первичная упаковка, в которой выпускается лекарственный препарат.

3.2. Образцы исходного сырья (кроме растворителей, газов или воды, предназначенных для технологических целей) хранятся в течение не менее двух лет после выпуска лекарственного препарата, если более длительный период не предусмотрен соответствующими нормативными правовыми актами. Это период может быть сокращен, если в спецификации указан более короткий период стабильности сырья. Упаковочные материалы хранятся в течение срока годности соответствующего готового продукта. 

 4. Количество контрольных и архивных образцов 

4.1. Обеспечивается достаточность количества контрольных образцов для проведения не менее чем двукратного полного аналитического контроля серии продукции в соответствии с требованиями регистрационного досье, оцененного и утвержденного соответствующим уполномоченным органом или органами. В случае необходимости для каждого вида аналитического контроля используются невскрытые упаковки. Любые исключения из этого требования обосновываются и согласовываются с соответствующим уполномоченным органом.

4.2. Действующие требования в отношении количества контрольных образцов и, при необходимости, архивных образцов соблюдаются.

4.3. Контрольные образцы представляются для серии исходного сырья, промежуточной или готовой продукции, из которой они отобраны. Для контроля наиболее критических этапов процесса отбираются дополнительные образцы. Если процесс упаковки серии ведется в ходе двух и более отдельных операций по упаковке, то после каждой из этих операций отбирается не менее одного архивного образца. Любые исключения из этого требования обосновываются и согласовываются с соответствующим уполномоченным органом.

4.4. Необходимо обеспечить, чтобы еще один год после истечения срока годности последней произведенной серии имелись в наличии или были легко доступны все необходимые аналитические материалы и оборудование с целью проведения всех приведенных в спецификации испытаний. 

 5. Условия хранения 

5.1. Контрольные образцы готовой продукции и активных фармацевтических субстанций хранятся согласно требованиям соответствующих нормативных правовых актов.

5.2. Условия хранения соответствуют требованиям, установленным при регистрации лекарственного средства. 

 6. Письменные соглашения 

6.1. Если держатель регистрационного удостоверения не является одновременно юридическим лицом, ответственным за выпуск серии продукции, обязанность по отбору и хранению контрольных или архивных образцов определяется в письменном соглашении между двумя сторонами в соответствии с главой 7 части I настоящего Стандарта. Это также касается случаев, когда какая-либо деятельность по производству или выпуску серии продукции проводится не на том предприятии, которое несет ответственность за серию продукции. Порядок отбора и хранения контрольных и архивных образцов для каждого предприятия, вовлеченного в производство, определяется в письменном соглашении между ними.

6.2. Уполномоченное лицо, которое выдает разрешение на выпуск серии лекарственного препарата, гарантирует, что все соответствующие контрольные и архивные образцы будут доступны в течение приемлемого времени. При необходимости все требования в отношении такого доступа устанавливаются в письменном соглашении.

6.3. Если в производстве готовой продукции принимает участие более одной производственной площадки, то наличие письменных соглашений является ключевым условием для требований к отбору и месту хранения контрольных и архивных образцов. 

 7. Контрольные образцы. Общие положения 

7.1. Контрольные образцы предназначены для проведения анализа, обеспечивается их доступность для лаборатории, имеющей валидированные методики его проведения. Образцы исходного сырья, используемого в производстве лекарственных препаратов, и образцы готовой продукции хранятся на предприятии-производителе готовых лекарственных препаратов.

7.2. Для готовой продукции, произведенной в других странах:

7.2.1. Если страна имеет соглашение о взаимном признании с Республикой Казахстан, то контрольные образцы отбираются и хранятся на предприятии-производителе. Это оформляется письменным соглашением, как указано выше в разделе 6 данного Приложения между импортером и производителем, находящимся в другой стране.

7.2.2. Отбор образцов выполняется в соответствии с письменным соглашением или соглашениями между всеми заинтересованными сторонами. Рекомендуется хранить образцы там, где проводился контроль продукции при ее ввозе.

7.2.3. Контрольные образцы исходного сырья и упаковочных материалов хранятся там, где они использовались для производства готовых лекарственных препаратов.

 8. Архивные образцы. Общие положения 

8.1. Архивные образцы представляют собой серию готовых лекарственных препаратов в том виде, в котором они реализуются и необходимы для контроля с целью подтверждения соответствия требованиям, установленным при государственной регистрации. Рекомендуется хранить архивные образцы в месте нахождения Уполномоченного лица, выдавшего разрешение на выпуск продукции.

8.2. В соответствии с пунктом 8.1 данного Приложения, если имеется действующее соглашение о взаимном признании и контрольные образцы хранятся у производителя в другой стране, отдельные архивные образцы хранятся у производителя.

8.3. Архивные образцы находятся на предприятии, имеющем лицензию на производство лекарственных средств, обеспечивается их доступность для представителей уполномоченных органов.

8.4. Если в последовательности "ввоз - процесс упаковки - контроль - выпуск серии" участвует более одной стороны, то ответственность за отбор и хранение архивных образцов определяется письменным соглашением или соглашениями между участвующими сторонами. 

 9. Контрольные и архивные образцы продукции, параллельно импортируемой или параллельно поставляемой дистрибьютором 

9.1. Если вторичную упаковку лекарственного препарата не вскрывают, то следует хранить только используемый упаковочный материал, поскольку риск перепутывания продукции незначителен или отсутствует.

9.2. Если вторичную упаковку вскрывают, например, для замены картонной пачки или инструкции по применению, то отбирается один архивный образец для каждой операции процесса упаковки, так как существует риск перепутывания продукции в процессе упаковки. Предусматривается порядок, позволяющий быстро определить виновного в перепутывании, так как от этого зависит объем отзываемой продукции.

 10. Контрольные и архивные образцы в случае ликвидации предприятия-производителя

10.1. В случае, если в продаже осталось большое количество серий лекарственных препаратов с не истекшим сроком годности, произведенных предприятием-производителем, который ликвидирован, либо лицензия на производство которого отозвана или аннулирована, либо срок действия лицензии на производство которого истек, производитель составляет детальные соглашения по передаче контрольных и архивных образцов, а также соответствующей документации, касающейся настоящего Стандарта на уполномоченный участок по хранению. Производитель согласовывает с уполномоченным органом достаточность принятых мер по хранению и возможность передачи образцов для проведения оценки и анализа при необходимости.

10.2. Если производитель не предпринял указанные меры, то выполнение необходимых действий передается другому производителю. Держатель регистрационного удостоверения несет ответственность за такую передачу функций и за представление всей необходимой информации уполномоченному органу. Кроме того, он согласовывает с уполномоченным органом страны, где находится серия с не истекшим сроком годности, достаточность мер по хранению контрольных и архивных образцов.  

 Термины и определения 

Приведенные в данном разделе определения применяют к терминам, которые используются в настоящем Стандарте. Эти термины могут иметь другие значения вне контекста настоящего Стандарта.

Баланс - соотношение между количеством продукции или материалов, произведенных или использованных теоретически и фактически, принимая во внимание обычную вариабельность.

Баллон - контейнер, предназначенный для хранения газа под высоким давлением.

Банк клеток - система, посредством которой производят последовательные серии продукции с использованием клеточных культур, принадлежащих одному и тому же главному банку клеток. Для приготовления рабочего банка клеток используется некоторое число контейнеров из главного банка клеток. Систему банка клеток валидируют в отношении количества пересевов или количества удвоений популяции, до достижения которых они могут использоваться в текущем производстве.

Главный банк клеток - полностью охарактеризованная культура клеток, распределенная в контейнеры за одну операцию, обрабатываемая вместе таким образом, чтобы обеспечить ее однородность, и сохраняемая таким способом, чтобы обеспечить стабильность. Обычно главный банк клеток хранят при температуре минус 700С или ниже.

Рабочий банк клеток - культура клеток, отобранная из главного банка клеток и предназначенная для подготовки клеточных культур, используемых в технологическом процессе. Обычно рабочий банк клеток хранится при температуре минус 70 0С или ниже.

Биологические агенты - микроорганизмы, включая полученные методами генной инженерии, клеточные культуры и эндопаразиты, как патогенные, так и непатогенные.

Биореактор - закрытая система, такая как ферментатор, в которую вводят биологические агенты наряду с другим сырьем таким образом, что это приводит к их размножению или к продуцированию ими других веществ путем взаимодействия с другим сырьем. Биореакторы обычно снабжены регулирующими и контролирующими приборами, а также приспособлениями для соединения, добавления и удаления веществ.

Валидация - действия, которые в соответствии с настоящим Стандартом доказывают, что определенная методика, процесс, оборудование, сырье, деятельность или система действительно приводят к ожидаемым результатам.

Возврат - отправка назад производителю или дистрибьютору лекарственного препарата независимо от наличия дефекта.

Воздушный шлюз - ограниченное пространство с двумя или несколькими дверями, расположенное между двумя или несколькими помещениями, например, разных классов чистоты, служащее для контроля потока воздуха между этими помещениями, когда в них необходимо войти. Воздушные шлюзы предназначаются и используются как для перехода персонала, так и для перемещения материалов.

Вспомогательное вещество - вещество, за исключением активных фармацевтических субстанций, входящее в состав лекарственного препарата для придания ему необходимых свойств.

Готовая продукция или готовый продукт - лекарственный препарат, который прошел все стадии технологического процесса, включая укладку в окончательную упаковку.

Запись – описание приведено в главе 4 части I настоящего Стандарта.

Изолированная зона - зона, построенная, эксплуатируемая и оборудованная соответствующими системами обработки и фильтрации воздуха таким образом, чтобы предотвратить контаминацию производственной среды биологическими агентами изнутри зоны.

Изоляция - действия по ограничению распространения биологических агентов или других контаминантов за пределы определенного пространства.

Первичная изоляция - система изоляции, которая предотвращает проникновение биологического агента в близлежащую производственную зону. Это достигается использованием закрытых контейнеров или боксов для безопасного ведения биологических работ наряду с процедурами безопасного ведения процесса.

Вторичная изоляция - система изоляции, предотвращающая проникновение биологического агента во внешнюю окружающую среду или в другие рабочие зоны. Это достигается использованием помещений со специальными системами подготовки воздуха, наличием воздушных шлюзов и (или) стерилизаторов для передачи материалов наружу наряду с процедурами безопасного ведения процесса. Во многих случаях используется для повышения эффективности первичной изоляции.

Инфицированный - зараженный посторонними биологическими агентами и, следовательно, способный к распространению инфекции.

Исходные материалы - любое вещество, используемое при производстве лекарственного препарата, за исключением упаковочных материалов.

Калибровка - ряд операций, проводимых при определенных условиях, посредством которых устанавливают соотношение между значениями, регистрируемыми контрольно-измерительными приборами либо системами, или измеренными значениями характеристик материалов и значениями соответствующих известных величин для стандартных образцов.

Карантин - статус исходного сырья, упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной или готовой продукции, изолированных физически или другими эффективными способами, до вынесения решения об их выпуске или отклонении.

Квалификация - действия, удостоверяющие, что конкретное оборудование работает правильно и действительно ведет к ожидаемым результатам. Понятие "валидация" является более широким и иногда включает в себя понятие "квалификация".

Клеточная культура - клеточная масса, полученная в результате выращивания in vitro клеток, изолированных от многоклеточных организмов.

Коллектор - устройство или оборудование, позволяющее одновременно наполнять газом несколько баллонов или контейнеров из одного источника.

Компьютеризированная система - система, включающая ввод данных, их электронную обработку и выдачу информации, используемая либо для документального оформления, либо для автоматического управления.

Контролируемая зона - зона, построенная и эксплуатируемая таким образом, чтобы контролировать возможную контаминацию и случайное распространение живых организмов. Для этого может использоваться система воздухоподготовки, приблизительно соответствующая классу D. Степень осуществляемого контроля зависит от природы организма, используемого в процессе. Как минимум, контролируемая зона эксплуатируется при отрицательном давлении по отношению к смежным помещениям, что позволяет эффективно устранять незначительные количества находящихся в воздухе источников контаминации.

Контроль в процессе производства - проверки, осуществляемые во время технологического процесса в целях его контроля и при необходимости регулирования для обеспечения соответствия продукции спецификациям. Контроль производственной среды или оборудования также может рассматриваться как часть контроля в процессе производства.

Контроль качества - описано в пункте 1.4 главы 1 части I настоящего Стандарта.

Криогенный сосуд - контейнер, предназначенный для хранения сжиженного газа при сверхнизких температурах.

Лекарственное растительное сырье - свежие или высушенные растения, грибы или лишайники либо их части, цельные или измельченные, используемые для производства лекарственных средств.

Лекарственное средство - средство, представляющее собой или содержащее вещество или комбинацию веществ, вступающее в контакт с организмом человека, предназначенное для лечения, профилактики заболеваний человека или восстановления, коррекции или изменения его физиологических функций посредством фармакологического, иммунологического либо метаболического воздействия или для диагностики заболеваний и состояний человека.

Лекарственный растительный препарат - лекарственный препарат, содержащий в качестве активных компонентов исключительно лекарственное растительное сырье и (или) препараты на его основе.

Мониторинг производственной среды – наблюдение за состоянием объектов производственной среды: помещений, оборудования, воздуха рабочей зоны, технологической среды, персонала для определения и (или) предсказания момента перехода в предельное состояние на основе сравнения измеренных параметров с заданными значениями.

Нерасфасованная продукция - любая продукция, прошедшая все стадии технологического процесса за исключением окончательной упаковки.

Номер серии; номер партии - отличительная комбинация цифр, букв и (или) символов, которая идентифицирует серию или партию и на основании которых прослеживается история ее производства и реализации.

Перекрестная контаминация - загрязнение исходного сырья или продукции другим исходным сырьем или другой продукцией.

Переработка - переработка всей или части серии продукции неприемлемого качества на определенной стадии технологического процесса так, чтобы ее качество могло стать приемлемым, посредством одной или нескольких дополнительных операций.

Повторное использование - введение произведенной ранее серии продукции требуемого качества или ее части в другую серию продукции на определенной стадии производства.

Система посевной культуры - система, в соответствии с которой последовательные серии продукции производят из одной и той же главной посевной культуры при определенном количестве пересевов или пассажей. Для обычного производства рабочую посевную культуру готовят из главной посевной культуры. Исходя из требований безопасности и эффективности, при производстве готовой продукции, которую получают из рабочей посевной культуры, не используется большее количество пассажей из главной посевной культуры, чем для вакцины, прошедшей клинические исследования. Происхождение и количество пассажей главной посевной культуры и рабочей посевной культуры оформляются документально.

Главная посевная культура - культура микроорганизмов, распределенная из одного объема посевной культуры в емкости в процессе одной операции таким образом, чтобы обеспечить однородность, предотвратить контаминацию и гарантировать стабильность. Главную посевную культуру в жидком виде обычно хранят при температуре минус 70ҮC или ниже, в лиофилизированном виде - при известной температуре, обеспечивающей стабильность.

Рабочая посевная культура - культура микроорганизмов, полученная из главной посевной культуры и предназначенная для использования в производстве. Рабочую посевную культуру распределяют в емкости и хранят, как описано выше для главных посевных культур.

Производитель - организация, осуществляющая деятельность по производству лекарственных средств.

Производство - все операции по закупке исходного сырья, материалов и продукции, технологическому процессу, контролю качества, выдаче разрешения на выпуск, хранению, реализации лекарственных средств и по соответствующему контролю.

Производственная площадка - территориально обособленный комплекс производителя лекарственных средств, предназначенный для выполнения всего процесса производства лекарственных средств или его определенной стадии.

Промежуточная продукция - частично обработанное исходное сырье, которое должно пройти последующие стадии производства прежде, чем оно станет нерасфасованной продукцией.

Процедура - описание обязательных для выполнения операций и мер предосторожности, а также всех необходимых мероприятий, осуществление которых прямо или косвенно связано с производством лекарственного средства.

Радиофармацевтическое лекарственное средство - любое лекарственное средство, которое в готовом для применения виде содержит один или несколько радионуклидов или радиоактивных изотопов, введенных в него в медицинских целях.

Серия, партия - определенное количество исходного сырья, упаковочных материалов или продукции, подвергаемое обработке в одном или в ряде последовательных технологических процессов таким образом, чтобы рассчитывать на однородность продукции или обеспечивать ее.

Применимо также следующее определение серии в отношении контроля готовой продукции: При контроле готовой продукции считается, что к серии лекарственного препарата относятся все единицы данной лекарственной формы, которые произведены из одного исходного количества материала и прошли одну и ту же серию производственных операций или операцию по стерилизации, или при непрерывном технологическом процессе все единицы, произведенные в данный период времени.

Сжиженные газы - газы, которые при стандартных температуре и давлении наполнения находятся в баллоне в сжиженном виде.

Система - регулируемая модель взаимосвязанных действий и технических средств, объединенных для создания организованного целого.

Спецификация – описано в главе 4 части I настоящего Стандарта.

Стерильность - отсутствие живых организмов. Требования к проведению контроля стерильности приведены в соответствующей Фармакопее.

Тара – элемент упаковки, предназначенный для размещения продукции.

Технологический процесс - все операции, связанные с производством лекарственного средства, начинающиеся с приемки исходного сырья, продолжающиеся обработкой и упаковкой и завершающиеся получением готовой продукции.

Упаковка - все операции, включая фасовку и маркировку, которые необходимо пройти нерасфасованной продукции, чтобы стать готовой продукцией.

Наполнение стерильной продукции не следует рассматривать как часть процесса упаковки, поскольку в первичные упаковки продукция дозируется, но окончательно не упаковывается.

Упаковочный материал - любой материал, используемый при упаковке лекарственного средства, кроме любой транспортной тары для транспортирования или отгрузки. Упаковочные материалы относятся к первичным или вторичным в зависимости от того, предназначены они для непосредственного контакта с лекарственным средством или нет.

Чистая зона - зона, в которой контролируется производственная среда на наличие контаминирующих частиц и микроорганизмов, построенная и эксплуатируемая таким образом, чтобы уменьшить проникновение, образование и сохранение контаминантов внутри зоны.

Различные уровни контроля производственной среды приведены в Приложении 1 к настоящему Стандарту.

Чистая или изолированная зона - зона, построенная и эксплуатируемая таким образом, что она одновременно является чистой и изолированной зоной.

Экзотический организм - биологический агент, вызывающий заболевание, отсутствующее в данной стране или географической зоне, либо являющийся объектом профилактических мер или программы по его устранению в данной стране или географической зоне

  Приложение 4 к приказу
Министра здравоохранения
и социальной защиты
Республики Казахстан
от 27 мая 2015 года № 392

Стандарт надлежащей дистрибьюторской практики (GDP)

      Сноска. Стандарт в редакции приказа Министра здравоохранения РК от 08.05.2019 № ҚР ДСМ-71 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).


I. Общие положения


1. Настоящий Стандарт надлежащей дистрибьюторской практики (GDP) (далее – Стандарт) является частью системы обеспечения качества и устанавливает правила в отношении дистрибьюции лекарственных средств.
2. Требования настоящего Стандарта применяются в отношении всех лиц, участвующих в дистрибьюции лекарственных средств в соответствии с выполняемыми ими функциями, включая дистрибьюторов и производителей лекарственных средств, осуществляющих дистрибьюцию, независимо от ведомственной принадлежности и формы собственности.
Целью надлежащей дистрибьюторской практики является соблюдение надлежащих условий хранения, транспортировки и распространения, необходимых для обеспечения качества, безопасности и эффективности лекарственных средств по всей цепи поставки, а также предотвращения риска проникновения фальсифицированных лекарственных средств в цепь поставки.
3. Соблюдение требований настоящего Стандарта обеспечит контроль цепи поставки и позволит сохранить качество и целостность лекарственных средств.


II. Определения


4. Для целей настоящего Стандарта используются понятия, которые означают следующее:
"валидация" – документально оформленные действия, доказывающие, что процедура, процесс, оборудование, материал, операция или система соответствуют заданным требованиям и их использование будет постоянно приводить к результатам, соответствующим заранее установленным критериям приемлемости;
"возврат" – отправка лекарственных средств в адрес производителя или дистрибьютора независимо от того, имеет ли эта продукция дефект качества;
"дистрибьюция" – деятельность, связанная с закупкой (закупом, приобретением), хранением, ввозом (импортом), вывозом (экспортом), реализацией (за исключением реализации населению) без ограничения объемов, транспортировкой и уничтожением лекарственных средств;
"дистрибьютор" – организация оптовой реализации, имеющая соответствующую лицензию, выданную уполномоченным органом на осуществление дистрибьюции, в том числе на хранение и транспортировку лекарственных средств, и осуществляющая деятельность по их дистрибьюции;
"зона" – помещение или часть помещений, специально предназначенных для выполнения различных функций;
"качество" – совокупность свойств и характеристик лекарственного средства, влияющих на его способность действовать по назначению;
"квалификация" – документально оформленные действия, удостоверяющие и подтверждающие, что оборудование или вспомогательные системы смонтированы должным образом, правильно функционируют и действительно приводят к ожидаемым результатам;
"надлежащая дистрибьюторская практика" (GDP) – часть системы обеспечения качества, гарантирующая качество лекарственных средств на протяжении всех этапов цепи поставки, включая хранение и транспортировку от производителя до субъектов, осуществляющих оптовую реализацию, розничную реализацию и организации, осуществляющие медицинскую деятельность;
"обеспечение качества лекарственных средств" – совокупность всех организационных мероприятий, проведенных в целях удовлетворения требованиям качества лекарственных средств в соответствии с их назначением;
"обзор риска" – обзор или мониторинг результатов процесса управления риском с учетом (при необходимости) новых знаний и опыта относительно риска;
"отзыв" – действие, направленное на изъятие из цепи поставки лекарственных средств в случае выявления их ненадлежащего качества или выявления серьезных нежелательных реакций и которое инициируется производителем, импортером, дистрибьютором, поставщиком или уполномоченным органом;
"оценка риска" – сравнение предполагаемого риска с данными критериями риска с использованием количественной и качественной определенности значимости риска;
"перепутывание" – смешение нескольких видов, разных серий и (или) партий лекарственных средств или подмена одного вида продукции другими при хранении, транспортировании и реализации;
"руководство по качеству" – документ, описывающий систему качества организации и охватывающий всю деятельность организации;
"система качества" – совокупность всех элементов системы, направленной на внедрение политики в области качества и обеспечения достижения целей в области качества;
"склад" – комплекс специализированных помещений, оборудования, технических средств, предназначенных для приемки, хранения и реализации лекарственных средств;
"управление качеством" – методы и виды деятельности, используемые для выполнения требований по качеству и направленные на управление процессом, устранение причин неудовлетворительного функционирования на всех этапах жизненного цикла продукции;
"управление рисками для качества" – систематический процесс оценки, контроля, обмена информацией и обзора рисков для качества лекарственных средств на протяжении их жизненного цикла;
"фальсифицированные лекарственные средства" – лекарственные средства, противоправно и преднамеренно снабженные недостоверной информацией об их составе и (или) производителе, а также о поставках, включая записи и документы, затрагивающие использованные каналы дистрибьюции.
Для целей настоящего Стандарта:
понятия "ключевой этап" и "значимое изменение" применяются в отношении любого процесса, который способен повлиять на показатели качества лекарственного средства либо изменить стабильность их сохранения с учетом вида номенклатурных позиций (лекарственной дефектуры), с которыми работает конкретный дистрибьютор;
понятия "значимый", "надлежащий" и "достаточный" применительно к любому процессу или элементу системы дистрибьюции лекарственных средств означают, что данный процесс или элемент способен обеспечить выполнение требований настоящего Стандарта и гарантировать работу системы обеспечения качества таким образом, чтобы своевременно установить любое отклонение от показателей качества лекарственного средства либо изменения стабильности их сохранения с учетом вида номенклатурных позиций (лекарственной дефектуры), с которыми работает конкретный дистрибьютор;
под клиентами понимаются поставщики, аутсорсинговые организации, получатели (покупатели) лекарственных средств, а также все субъекты сферы обращения лекарственных средств, с которыми дистрибьютор находится в договорных отношениях;
понятие "расследование" означает установление причинно-следственной связи между возникшим отклонением в дистрибьюторской цепи и возможными факторами, лежащими в его основе, выполненное дистрибьютором или аутсорсинговой организацией.


III. Основная часть

1.

Управление качеством


1.1. Принцип
5. Дистрибьюторы создают и поддерживают систему качества, определяющую обязанности, процессы и принципы управления рисками в отношении осуществляемой ими деятельности. Все действия, связанные с дистрибьюцией, однозначно определяются и анализируются. Ключевые этапы процесса оптовой реализации (включая наиболее значимые изменения) обосновываются и валидируются.
Ответственность за функционирование системы качества несет руководитель организации. Персонал организации надлежащим образом исполняет обязанности, связанные с функционированием системы качества.


1.2. Система качества
6. Система управления качеством включает в себя организационную структуру, процедуры, процессы и ресурсы, а также действия, необходимые для обеспечения сохранения качества и целостности поставляемых лекарственных средств и невозможности их фальсификации в процессе хранения и (или) транспортировки.
7. Система качества полностью документируется, ее эффективность подвергается мониторингу и анализу. Действия персонала, относящиеся к системе качества, описываются в соответствующих письменных процедурах. Внедряется и поддерживается в актуальном состоянии руководство по качеству.
8. Руководством организации назначается ответственное лицо, наделенное полномочиями и обязанностями для обеспечения внедрения и поддержания в актуальном состоянии системы качества.
Все части системы качества надлежащим образом обеспечиваются компетентным персоналом, достаточным количеством помещений, оборудования и технических средств.
9. При создании, поддержании или изменении системы качества учитывается организационная структура, объем выполняемых работ и услуг и многоплановость деятельности дистрибьютора.
10. У дистрибьютора внедряется система управления изменениями, которая является пропорциональной и эффективной, а также основанной на принципах управления рисками для качества.
11. Система качества гарантирует следующее:
а) лекарственные средства приобретаются, хранятся, транспортируются, поставляются или экспортируются с соблюдением требований настоящего Стандарта;
б) обязанности руководства организации четко определены;
в) лекарственные средства доставляются надлежащим получателям в согласованный период времени;
г) документальное оформление действий осуществляется в ходе выполнения или непосредственно после завершения соответствующих действий;
д) отклонения от установленных процедур документально оформляются и в их отношении проводятся расследования;
е) необходимые корректирующие и предупреждающие действия предпринимаются для устранения отклонений и предупреждения их появления в соответствии с принципами управления рисками для качества.


1.3. Управление деятельностью, передаваемой для выполнения другому лицу (аутсорсинг)
12. Система качества включает в себя контроль и анализ деятельности, переданной на аутсорсинг, хранению, транспортировке, поставке или экспорту. Деятельность по аутсорсингу учитывает возможные риски для качества и содержит:
а) оценку пригодности и компетентности исполнителя выполнить обязательства по договору должным образом, а также проверку наличия у исполнителя необходимых разрешительных документов в соответствии с законодательством Республики Казахстан;
б) определение ответственности, порядка взаимодействия сторон и обмена информацией о действиях в рамках мероприятий, относящихся к качеству;
в) мониторинг и анализ деятельности исполнителя, а также определение и внедрение на регулярной основе мер, необходимых для улучшения.


1.4. Мониторинг и анализ со стороны руководства
13. Руководство организации устанавливает формализованный процесс периодического обзора системы качества. Обзор включает в себя:
а) оценку степени достижения целей системы качества;
б) оценку показателей эффективности, которые использованы для мониторинга эффективности таких процессов системы качества, как количество претензий, отклонений от установленных норм, эффективность корректирующих и предупреждающих действий, изменения в процессах, отзывы о деятельности по аутсорсингу, процессы самопроверки (включая анализ рисков и аудиты), результаты внешнего контроля (включая инспекции и аудиты), выявленные несоответствия, аудиты клиентов;
в) изменения, внесенные в нормативные правовые акты, руководства, а также возникновение новых обстоятельств, связанных с качеством, которые оказывают влияние на систему управления качеством;
г) инновации, которые повышают эффективность системы качества;
д) изменения в деловой среде и поставленных целях.
14. Результаты обзора системы качества со стороны руководства своевременно документально оформляются и доводятся до сведения персонала.


1.5. Управление рисками для качества
15. Управление рисками для качества является систематическим процессом оценки, контроля, обмена информацией и обзора рисков для качества лекарственных средств. Этот процесс проводится как перспективно, так и ретроспективно.
Управление рисками для качества предполагает, что оценка рисков для качества основывается на научных знаниях, практическом опыте работы и направлена на защиту здоровья пациента. Объем работ по управлению рисками для качества и документальное оформление результатов оценки рисков являются соизмеримыми с уровнем риска.

2.

Персонал


2.1. Принцип
16. Выполнение требований надлежащей дистрибьюторской практики зависит от человеческого фактора. Дистрибьютор имеет достаточное количество квалифицированного персонала для решения всех задач, за которые отвечает организация. Каждый работник знает и понимает требования надлежащей дистрибьюторской практики в части, касающейся его деятельности. Каждый работник понимает индивидуальную ответственность, которая документируется.


2.2. Ответственное лицо
17. Руководством дистрибьютора назначается ответственное лицо. Ответственное лицо соответствует квалификационным требованиям, установленным законодательством Республики Казахстан, и обладает необходимой квалификацией (предпочтительно фармацевтическим образованием), опытом и знаниями в области надлежащей дистрибьюции. В отдельных случаях ответственное лицо имеет нефармацевтическое образование, в том числе при дистрибьюции радиофармацевтических препаратов – образование в области радиобиологии, ядерной физики или радиофизики, при дистрибьюции медицинских газов – образование физико-технического профиля. Профиль образования ответственного лица устанавливается руководством по качеству дистрибьютора, исходя из его номенклатуры товарных позиций лекарственных средств.
18. Ответственное лицо выполняет свои обязанности лично. Доступ к контактам с ответственным лицом обеспечивается в постоянном режиме. Ответственное лицо делегирует часть своих обязанностей, но не ответственность.
19. Полномочия ответственного лица по принятию решений в рамках своих должностных обязанностей, а также необходимые ресурсы для их выполнения определены должностной инструкцией. Ответственное лицо наделено четко определенными полномочиями, ресурсами и зонами ответственности, необходимыми для выполнения возложенных на него обязанностей.
20. Ответственное лицо выполняет свои обязанности таким образом, чтобы дистрибьютор подтвердил соблюдение надлежащей дистрибьюторской практики.
21. К обязанностям ответственного лица относятся:
а) обеспечение внедрения и поддержания системы управления качеством;
б) концентрация на управлении установленной деятельностью и на обеспечении точности и качества записей;
в) обеспечение внедрения и поддержания программ первичного и последующего обучения для всего персонала, вовлеченного в процесс дистрибьюции;
г) координирование и своевременная организация отзыва лекарственных средств из обращения;
д) обеспечение эффективной работы с претензиями покупателей (получателей);
е) утверждение поставщиков и получателей;
ж) утверждение передачи на аутсорсинг деятельности, потенциально влияющей на соблюдение надлежащей дистрибьюторской практики;
з) обеспечение проведения самоинспекций в соответствии с установленной периодичностью и подготовленной программой, а также принятия необходимых корректирующих мер;
и) хранение необходимых записей, относящихся к делегированным обязанностям;
к) принятие решений относительно возвращенных, отозванных, отклоненных, признанных недоброкачественными, фальсифицированных лекарственных средств;
л) одобрение возвращения лекарственных средств в категорию пригодных для реализации;


2.3. Прочий персонал
22. Дистрибьютор имеет достаточное количество квалифицированных работников, вовлеченных в деятельность по дистрибьюции лекарственных средств на всех ее этапах. Количество работников определяется объемами выполняемых работ и требованиями законодательства Республики Казахстан.
23. Организационная структура дистрибьютора оформляется в виде схемы и утверждается руководителем. Функции, обязанности и взаимодействие работников четко обозначены.
24. На работников составляются должностные инструкции, в которых определяются их должностные обязанности, а также порядок их замещения другими работниками.


2.4. Обучение
25. Все работники, вовлеченные в деятельность по дистрибьюции лекарственных средств, проходят обучение по вопросам, касающимся надлежащей дистрибьюторской практики, имеют необходимую квалификацию до начала выполнения своих должностных обязанностей.
Работники проходят первичное и последующее обучение в соответствии с выполняемыми ими обязанностями на основании письменно оформленных процедур и программы обучения. Ответственное лицо поддерживает компетентность персонала в области надлежащей дистрибьюторской практики посредством регулярного обучения.
Дополнительно обучение включает аспекты идентификации продукции и предотвращения попадания в цепь поставки фальсифицированных лекарственных средств.
26. Персонал, работающий с продукцией, в отношении которой установлены более жесткие условия обращения, проходит специальную подготовку. Примерами такой продукции являются огнеопасные, взрывоопасные, легковоспламеняющиеся, легкогорючие, радиоактивные материалы, лекарственные средства, подлежащие особому контролю в соответствии с законодательством Республики Казахстан, термолабильные лекарственные средства.
27. Записи о проведении обучения подлежат хранению, а эффективность обучения периодически оценивается и документируется.


2.5. Гигиена
28. Устанавливаются и соблюдаются соответствующие процедуры по гигиене труда и личной гигиене работников, применимые к осуществляемой деятельности. Эти процедуры включают требования, относящиеся к здоровью, гигиене и одежде.

3.

Помещения и оборудование


3.1. Принцип
29. Дистрибьютор имеет пригодные помещения, оборудование для обеспечения надлежащего хранения и распространения лекарственных средств. Помещения содержатся чистыми, сухими, в них поддерживается требуемые температурный режим и влажность.


3.2. Помещения
30. Помещения спроектированы или приспособлены таким образом, чтобы обеспечить соблюдение требуемых условий хранения. Они являются защищенными, прочными и обладают достаточной вместимостью для безопасного хранения лекарственных средств и обращения с ними. Для обеспечения точности и безопасности всех проводимых операций зоны хранения имеют надлежащую освещенность.
31. В случае если помещение не принадлежит непосредственно дистрибьютору, данное помещение используется дистрибьютором по договору аренды (субаренды) либо на основании иного вещного (имущественного) или обязательственного права.
32. Лекарственные средства хранятся соответствующим образом в выделенных и четко обозначенных зонах, доступ в которые разрешен только персоналу, имеющему на это право. Любая система, заменяющая физическое разделение зон хранения (например, компьютеризированная система), обеспечивает эквивалентный уровень безопасности и валидируется.
Лекарственные средства, в отношении которых не принято окончательное решение об обращении или обращение которых приостановлено, изолируются либо физически, либо с применением электронной системы, обеспечивающей эквивалентное разделение. Данное требование относится, например, к любой продукции с подозрением на фальсификацию и к возвращенной продукции.
Любая фальсифицированная продукция, продукция с истекшим сроком годности, отозванная продукция, а также забракованная (отклоненная в цепи поставки) продукция немедленно физически изолируется и размещается в специально выделенной зоне, отделенной от других лекарственных средств, пригодных для дистрибьюции. Лекарственные средства, полученные из третьих стран и не предназначенные для обращения на рынке, также физически изолируются.
Предпринятые меры безопасности гарантируют, что данные зоны обеспечивают хранение продукции отдельно от лекарственных средств, пригодных для дистрибьюции, и в условиях, исключающих их поступление в свободное обращение. Данные зоны идентифицированы (обозначены) надлежащим образом и защищены от неправомерного доступа.
Лекарственные средства, требующие особого обращения (например, наркотические средства, психотропные вещества и прекурсоры, яды (ядовитые вещества), другие опасные вещества, хранятся в условиях, соответствующих требованиям законодательства Республики Казахстан.
Радиофармацевтические и другие опасные лекарственные средства, а также огнеопасные и взрывоопасные лекарственные средства (например, медицинские газы, легковоспламеняющиеся жидкости и твердые вещества) хранятся в специально отведенных зонах в соответствии с законодательством Республики Казахстан с применением соответствующих мер безопасности и защищены от неправомерного доступа.
33. В зонах приемки и отгрузки обеспечивается защита от воздействия погодных условий, адекватное разделение зон приемки, отгрузки и хранения, а также разрабатываются процедуры, определяющие порядок осуществления контроля за входящими и исходящими потоками лекарственных средств. Специально определяются и обеспечиваются надлежащим оборудованием зоны приемки, используемые для проверки полученной продукции.
В зоне приемки предусмотрена очистка тары.
34. Обеспечивается наличие охранной системы, позволяющей предотвращать неправомерное проникновение в любые помещения с контролируемым доступом. Предупредительные меры, как правило, включают в себя охранную сигнализацию с системой мониторинга и пропускной режим. Посетители не находятся в помещениях без сопровождения.
35. Помещения и оборудование для хранения содержатся чистыми, в них не накапливаются пыль и мусор. В наличии имеются программы, документированные процедуры, записи по очистке помещений и оборудования. Оборудование, инвентарь и материалы, используемые для уборки (очистки), а также моющие и дезинфицирующие средства выбираются, используются и хранятся таким образом, чтобы они не явились источником контаминации.
36. Помещения спроектированы и оснащены таким образом, чтобы обеспечить защиту от проникновения насекомых, грызунов или других животных. Разработана программа профилактического контроля вредителей.
37. Комнаты отдыха, гардеробные комнаты, душевые и туалеты для работников надлежащим образом отделены от зон хранения. Наличие пищевых продуктов, напитков, табачных изделий, а также лекарственных средств для личного использования в помещениях склада запрещено.


3.2.1. Контроль за температурой и условиями производственной среды помещения
38. В наличии имеется соответствующее оборудование, а также регламентирующие процедуры, документы (например, стандартные операционные процедуры) для контроля за условиями производственной среды помещения.
К условиям производственной среды помещения, к которым требуется контроль, относятся температура, освещенность, влажность и чистота в помещениях.
39. Выполняется первоначальное изучение распределения температуры (температурное картирование) в помещениях для хранения перед началом их использования с соблюдением условий, отражающих параметры эксплуатации. Оборудование для контроля температуры размещено в соответствии с результатами анализа температурного картирования в точках наиболее значительного колебания температуры.
Температурное картирование повторяют в соответствии с результатами анализа рисков или в случае существенных изменений в устройстве помещения или оборудовании для контроля температуры.
В случае если площадь помещений, используемых для хранения при комнатной температуре, не превышает нескольких квадратных метров, проводится анализ потенциальных рисков (например, наличия отопительных приборов) и оборудование для контроля температуры размещается в соответствии с результатами анализа.


3.3. Оборудование
40. Оборудование, оказывающее влияние на хранение и реализацию лекарственных средств, проектируется, размещается и обслуживается согласно инструкциям по его использованию (эксплуатации). Утверждается план технического обслуживания наиболее значимого для выполнения соответствующих операций оборудования.
41. Оборудование (средства измерений), используемое для контроля или мониторинга условий хранения лекарственных средств, поверено в порядке, установленном законодательством Республики Казахстан, и откалибровано в определенные межповерочные интервалы исходя из анализа рисков и надежности оборудования.
При калибровке оборудования обеспечивается метрологическая прослеживаемость используемых эталонов к национальным или международным эталонам единиц величин.
42. Для оперативного выявления отклонений от требуемых условий хранения используются соответствующие системы сигнализации. Уровень оповещения устанавливается соответствующим образом. Системы сигнализации периодически тестируются для обеспечения их надлежащего функционирования.
43. Операции по ремонту, обслуживанию, поверке и калибровке оборудования осуществляются таким образом, чтобы качество лекарственных средств не подвергалось негативному влиянию. Создается резервный фонд пригодных оборудования и средств измерений для использования во время ремонта, обслуживания или поверки.
44. Операции по ремонту, обслуживанию и калибровке наиболее значимого оборудования соответствующим образом документально оформляются, документация сохраняется.
45. К наиболее значимому оборудованию относятся кондиционеры, холодильные камеры (холодильники) или устройства, охранная и пожарная сигнализация, системы контроля доступа, вентиляционная система, система увлажнения и (или) осушения воздуха, термогигрометры (психрометры) или иное оборудование, используемое для регистрации температуры и влажности, а также оборудование, используемое для транспортировки.


3.3.1. Компьютеризированные системы
46. Перед началом использования компьютеризированной системы с помощью валидации или верификации демонстрируется, что система способна получать заданные результаты точно, единообразно и воспроизводимо.
47. Имеется в наличии письменное детальное описание компьютеризированной системы (включая по возможности диаграммы). Такое описание поддерживается в актуальном состоянии и включает в себя принципы, цели, меры безопасности, область применения и основные функциональные особенности, а также порядок использования и интерфейс для взаимодействия с другими системами.
48. Ввод данных в компьютеризированную систему или их изменение осуществляется только работниками, ответственными за данный вид работы. Компьютеризированная система регистрирует все изменения в системе с указанием пользователя, совершающего эти изменения.
49. Предусмотрены физические или электронные средства для защиты данных от случайного или неправомерного внесения изменений. Доступность сохраненных данных регулярно проверяется. На регулярной основе создают резервные копии сохраненных данных. Резервные копии данных, введенных в компьютеризированную систему, хранятся в соответствии со сроками, установленными законодательством Республики Казахстан, но не менее 5 лет, в изолированном и безопасном месте.
50. Предусмотрены процедуры, определяющие порядок действий в случае сбоев в работе системы или выхода ее из строя, а также меры по восстановлению данных.


3.3.2. Квалификация и валидация
51. Организация определяет ключевое оборудование и процессы, которые подлежат квалификации и (или) валидации с целью подтверждения надлежащего монтажа и эксплуатации. Объем проводимых работ по квалификации и (или) валидации (например, хранение, подготовка к отгрузке и упаковка) определяется на основе документально оформленного анализа рисков.
Оборудование и процессы квалифицированы и (или) валидированы до начала эксплуатации или после любого значительного изменения (например, после ремонта или технического обслуживания).
Проведение валидации или квалификации оформляется отчетами, в которых обобщены полученные результаты, а также даны объяснения выявленным отклонениям.
52. Отклонения от установленных процедур документально оформляются, разрабатываются меры, направленные на их устранение, а также на предотвращение их появления в будущем (корректирующие и предупреждающие действия). Необходимость осуществления корректирующих и предупреждающих действий определяется на основе статистического прогнозирования (применение Байесовских моделей прогнозирования), применения концепции анализа фармацевтических рисков и инструментов по управлению рисками, приведенных в Стандарте надлежащей производственной практики (GMP). Получены доказательства успешной валидации и приемлемости процесса или оборудования, которые утверждаются соответствующими работниками.

4

Документация


4.1. Принцип
53. Надлежащая документация является неотъемлемой частью системы качества.
Задачами документации являются предотвращение ошибок, которые возникают вследствие устной коммуникации, и отслеживание отдельных операций в процессе дистрибьюции лекарственных средств.


4.2. Общие требования
54. К документации относятся: письменные процедуры, инструкции, договоры, записи, отчеты, протоколы испытаний и другие бумажные или электронные носители информации, на которых регистрируются данные. Документация легко доступна для персонала дистрибьютора и восстанавливаема.
55. Обработка персональных данных работников дистрибьютора, лиц, направивших претензии, а также любых других физических лиц осуществляется в соответствии с требованиями законодательства Республики Казахстан, предусматривающими порядок обработки, хранения персональных данных, включая передачу персональных данных третьим лицам.
56. Документация в достаточной степени охватывает все процессы, выполняемые дистрибьютором, и понятна работникам. Текст документов является однозначным, не допускающим двусмысленных толкований и ошибок.
57. Процедуры утверждены, подписаны и датированы ответственным лицом. Документация утверждена, подписана и датирована специально назначенными лицами, согласно установленным требованиям. Документация не оформляется от руки. В случаях, когда вносятся рукописные записи предусматривается наличие необходимых полей.
58. Любые исправления, внесенные в документацию, датированы и подписаны, исправления внесены таким образом, чтобы сохранялась возможность прочтения первоначальных записей. Следует указывать причины внесения исправлений.
59. Документация подлежит хранению в течение срока, установленного законодательством Республики Казахстан, но не менее 5 лет. Персональные данные работников уничтожаются или обезличиваются, как только их хранение перестает требоваться для целей дистрибьюции лекарственных средств.
60. Каждый работник имеет оперативный доступ к документации, необходимой для выполнения своих должностных обязанностей.
61. Особое внимание уделяется использованию действующих и утвержденных в установленном порядке процедур. Четко обозначены наименование и цель документа. Документы регулярно пересматриваются и поддерживаются в актуальном состоянии.
К процедурам применяется контроль версий. Существует система, предотвращающая непреднамеренное использование утратившей силы редакции документа. Устаревшие и утратившие силу редакции документов, регламентирующих процедуры, изымаются из документооборота и архивируются.
62. Сохраняются записи, относящиеся к выполнению всех действий, касающихся полученной или поставленной продукции, а также записи по оказанию брокерских услуг (например, заявки, счета, товарные накладные) или другие записи в электронном виде или иной форме.
Записи включают как минимум следующую информацию: дата, наименование лекарственных средств, количество приобретенных или поставленных лекарственных средств, наименование и адрес поставщика, получателя или грузополучателя (в зависимости от того, что применимо), а также номер серии.
Записи сделаны непосредственно в момент осуществления соответствующих операций.

5

Процесс дистрибьюции лекарственных средств


5.1. Принцип
63. Все действия дистрибьютора осуществляются таким образом, чтобы не утратить идентичность лекарственных средств и соблюдались требования, указанные на упаковке лекарственных средств. Дистрибьютор принимает необходимые меры для минимизации риска проникновения фальсифицированных лекарственных средств в цепь реализации.
64. Дистрибьюции подлежат следующие лекарственные средства:
а) зарегистрированные в соответствии с законодательством Республики Казахстан;
б) незарегистрированные и (или) ввозимые (вывозимые) в соответствии с законодательством Республики Казахстан.
65. Дистрибьютор, кроме держателя (владельца) регистрационного удостоверения (торговой лицензии), который приобретает лекарственное средство в другом государстве, уведомляет о своем намерении держателя (владельца) регистрационного удостоверения.
66. Любые действия, выполняемые согласно положениям настоящего подраздела, полностью описаны в соответствующей документации системы качества.


5.2. Оценка поставщиков
67. Дистрибьютор получает лекарственные средства только от организаций, имеющих разрешение на осуществление деятельности по производству или дистрибьюции лекарственных средств, выданное уполномоченным органом.
Дистрибьютор, приобретающий лекарственные средства у другого дистрибьютора, удостоверяется, что поставщик лекарственных средств соблюдает требования надлежащей дистрибьюторской практики и имеет разрешение на осуществление данного вида деятельности, выданное уполномоченным органом.
Если поставка лекарственных средств осуществляется при участии брокера, дистрибьютор удостоверяется, что брокер зарегистрирован в установленном порядке.
68. Мероприятия по оценке и одобрению поставщиков выполняются дистрибьютором до приобретения лекарственных средств. Данные мероприятия осуществляются в соответствии с утвержденной процедурой, их результаты оформляются документально и периодически проверяться.
69. При подписании договоров с новыми поставщиками организация проводит надлежащую проверку поставщика с целью подтверждения его компетентности, надежности и соответствия установленным требованиям. Особое внимание уделяется следующим факторам:
а) репутация и (или) надежность поставщика;
б) предложения по поставке лекарственных средств, наиболее подверженных фальсифицированию;
в) предложения по поставке большой партии лекарственных средств, обычно доступных только в ограниченном количестве;
г) ценовые предложения, не соответствующие рыночным.


5.3. Оценка заказчиков (получателей)
70. Дистрибьютор удостоверяется, что поставка лекарственных средств осуществляется только организациям, имеющим разрешение (лицензию) или иные законные основания для осуществления деятельности, относящейся к обращению лекарственных средств.
71. К первоначальной и последующим периодическим оценкам выполнения указанных требований относятся следующие действия:
а) получение копий соответствующих разрешений (лицензий);
б) оценка подлинности сведений, содержащихся в документах, опубликованных на сайтах соответствующих органов государственной власти в информационно-телекоммуникационной сети "Интернет";
в) запрос документов, подтверждающих квалификацию получателя или наличие права на осуществление деятельности, относящейся к обращению лекарственных средств, в соответствии с законодательством Республики Казахстан.
72. Дистрибьютор отслеживает осуществляемые сделки и проводит расследования в отношении любых отклонений в цепочке реализации лекарственных средств в том числе наркотических средств, психотропных веществ и других опасных веществ. При выявлении отклонений от прописанной процедуры реализации, которые означают использование лекарственных средств не по назначению, проводятся расследования. О результатах расследований уведомляются уполномоченные органы.


5.4. Приемка лекарственных средств
73. Основными задачами операции по приемке лекарственных средств являются следующие:
а) проверка соответствия принимаемых лекарственных средств товаросопроводительной документации;
б) проверка получения лекарственных средств от утвержденного поставщика;
в) проверка отсутствия видимых повреждений, которые возникают в процессе транспортировки.
74. Лекарственные средства, требующие специальных условий хранения или мер безопасности, принимается в первую очередь и после выполнения необходимой проверки незамедлительно перемещены в соответствующую зону хранения.
75. Серии лекарственных средств, поступающие из другого государства, до их помещения в зону реализации тщательно проверены персоналом, обученным надлежащим образом.


5.5. Хранение
76. Лекарственные средства и при необходимости другая медицинская продукция хранятся отдельно от других продуктов, способных оказать на них влияние, и защищаются от вредного воздействия света, температуры, влажности и других внешних факторов. Особое внимание следует уделять лекарственным средствам, требующим специальных условий хранения.
77. Транспортная тара с лекарственными средствами очищается перед размещением лекарственных средств на хранение.
78. Складские операции обеспечивают требуемые условия хранения, а также меры безопасности.
79. Дистрибьюция лекарственных средств (отгрузка) организована таким образом, чтобы лекарственные средства с меньшим сроком годности отгружались в первую очередь (FEFO – firstexpirefirstout). Отклонения от данного требования документируются.
80. При хранении лекарственных средств и обращении с ними принимаются меры, направленные на предотвращение рассыпания, нарушения целостности упаковки, контаминации и перепутывания. Лекарственные средства не хранятся непосредственно на полу, за исключением случаев, когда упаковка специально разработана для такого хранения (например, баллоны с медицинским газом).
81. Лекарственные средства, срок годности которых истек, незамедлительно изымаются из категории пригодных для поставки либо физически (изолированы в специальном помещении или зоне хранения), либо с помощью электронных средств, обеспечивающих эквивалентную изоляцию.
Анализ складских запасов проводится регулярно в соответствии с требованиями законодательства Республики Казахстан. Выявленные отклонения документально оформляются, и в их отношении проводится расследование.


5.6. Уничтожение
82. Лекарственные средства, предназначенные для уничтожения, надлежащим образом маркируются, хранятся отдельно в специальном помещении или зоне, доступ в которые ограничен, при этом операции с ними осуществляется в соответствии с письменными процедурами.
83. Уничтожение осуществляется в соответствии с законодательством Республики Казахстан или применимыми международными требованиями в отношении обращения, транспортировки и уничтожения лекарственных средств.
Записи об уничтожении хранятся в течение срока, установленного законодательством Республики Казахстан.


5.7. Подготовка к отгрузке
84. Контролируется, чтобы к отгрузке подготовились затребованные лекарственные средства. На момент подготовки к отгрузке лекарственные средства имеют согласованный получателем и отправителем остаточный срок годности.


5.8. Поставка
85. Поставка лекарственных средств сопровождается документами, предусмотренными законодательством Республики Казахстан (счет-фактура, товарно-транспортная накладная, международная накладная, инвойс, авианакладная и др.). В сопроводительных документах лекарственных средств указываются следующие сведения: дата, наименование лекарственного средства, номер серии (партии), поставляемое количество, лекарственная форма, дозировка, наименование и адрес поставщика, наименование и адрес грузополучателя (адрес места нахождения оптового склада, если он отличается от адреса юридического лица), а также условия транспортировки и хранения.
Записи о поставке подлежат хранению таким образом, чтобы обеспечивалась прослеживаемость движения лекарственных средств.


5.9. Экспорт
86. Организация, экспортирующая лекарственные средства, имеет лицензию или иные законные основания в соответствии с законодательством Республики Казахстан для осуществления деятельности по дистрибьюции лекарственных средств или лицензию на производство лекарственных средств.
87. Настоящий Стандарт применяется к экспорту лекарственных средств в полном объеме. Если экспортируемые лекарственные средства не зарегистрированы на территории Республики Казахстан, организация, экспортирующая лекарственные средства, предпринимает необходимые меры, направленные на предотвращение поступления данных лекарственных средств на рынок.
При экспорте лекарственных средств организация, экспортирующая лекарственные средства, удостоверяется, что поставка осуществляется в адрес лиц, имеющих законные основания получать лекарственные средства в соответствии с законодательством соответствующего государства для дистрибьюции данных лекарственных средств.

6

Претензии, возврат, подозрения в фальсификации и отзыв лекарственных средств из обращения


6.1. Принципы
88. Все претензии, случаи возврата, подозрения в фальсификации, а также отзыв лекарственных средств из обращения документально оформляются и анализируются в соответствии с установленными процедурами. Соответствующие записи доступны уполномоченным органам.
89. Оценка возвращенных лекарственных средств осуществляется до принятия решения об их одобрении для повторной поставки. Для успешной борьбы с фальсификацией согласовываются действия всех участников цепи реализации.


6.2. Претензии
90. Претензии регистрируются с указанием следующей информации: дата получения претензии, наименование организации или фамилия, имя, отчество (при наличии) лица, предъявившего претензию, контактные данные (номер телефона и факса (при наличии), электронная почта, адрес), наименование лекарственного средства, лекарственной формы, дозировка, номер серии и (или) партии, объем, причина претензии и пр.
При этом различают претензии в отношении качества лекарственных средств и претензии в отношении соблюдения требований и условий дистрибьюции.
91. В случае если претензия относится к качеству лекарственных средств или предполагается наличие недоброкачественных (фальсифицированных) лекарственных средств, производитель и (или) держатель регистрационного удостоверения уведомляются об этом незамедлительно.
92. В отношении претензий по соблюдению требований и условий дистрибьюции проводится расследование с целью установления источника (субъекта) или причины предъявления претензии.
93. Для работы с претензиями назначается специальное лицо, а также привлекаются другие работники дистрибьютора в необходимом количестве.
94. По результатам расследования и анализа в отношении претензий предпринимаются соответствующие меры, включая корректирующие и предупреждающие действия, в том числе уведомление, если это необходимо в соответствии с установленными требованиями уполномоченных органов.


6.3. Возвращенные лекарственные средства
95. Операции с возвращенными лекарственными средствами осуществляются в соответствии с документированными процедурами, основанными на оценке рисков, с учетом специфики лекарственных средств, специальных условий хранения, а также времени, прошедшего с момента первоначальной отгрузки. Возврат осуществляется в соответствии с законодательством Республики Казахстан и договорными обязательствами между сторонами, участвующими в возврате продукции.
96. Лекарственные средства, которые ранее отгружались, возвращаются в категорию пригодных для поставки только в том случае, если выполнены все следующие условия:
целостность вторичной (потребительской) упаковки лекарственных средств не нарушена, отсутствуют следы повреждений, отсутствует маркировка, непредусмотренная производителем, срок годности не истек, продукция не отозвана из обращения;
получатель представил документы, подтверждающие соблюдение специальных условий хранения и транспортировки;
лекарственные средства проверены и оценены компетентным лицом, назначенным для выполнения данных действий;
дистрибьютор располагает доказательствами того, что лекарственные средства поставлялись данному получателю (согласно приложенным копиям соответствующих сопроводительных документов): номер серии и (или) партии совпадает с указанным в документах, отсутствуют основания полагать, что данные лекарственные средства фальсифицированы.
Лекарственные средства, требующие особых температурных условий хранения, возвращаются в категорию пригодных для поставки, если имеются документальные доказательства того, что они хранились и транспортировались в надлежащих условиях в течение всего времени.
97. В случае выявления любых отклонений проводится оценка рисков, позволяющую установить сохранность лекарственных средств. Собираются и оцениваются доказательства по следующим этапам:
а) поставка получателю;
б) проверка продукции (идентификация);
в) вскрытие транспортной упаковки (контейнера для поставки);
г) возврат лекарственных средств в транспортную упаковку (контейнер для поставки);
д) сбор и возврат лекарственных средств дистрибьютору;
е) помещение лекарственных средств в специальную зону хранения дистрибьютора.
98. Приемка возвращенной продукции без документального оформления запрещается.
99. Лекарственные средства, возвращенные в категорию пригодных для поставки, размещаются таким образом, чтобы система отгрузки продукции с меньшим сроком годности в первую очередь (FEFO) функционировала эффективно.
100. Похищенные лекарственные средства, которые обнаружены, не возвращаются в категорию пригодных для поставки и поставлены получателям.


6.4. Фальсифицированные лекарственные средства
101. Дистрибьютор незамедлительно информирует уполномоченный орган, а также держателя регистрационного удостоверения лекарственного препарата о случае выявления фальсифицированного продукта или о наличии подозрений в такой фальсификации. Данная информация фиксируется документально в соответствии с установленными процедурами с сохранением всех исходных данных, и в ее отношении проводится расследование.
102. Фальсифицированные лекарственные средства, обнаруженные в цепи реализации, незамедлительно физически изолируются и помещается на хранение отдельно от другой продукции в специально выделенном помещении или зоне, доступ в которые ограничен.
103. Все операции с фальсифицированными лекарственными средствами документально оформляются, с сохранением записей.


6.5. Отзыв из обращения
104. Эффективность действий по отзыву лекарственных средств из обращения регулярно оценивается (не реже чем 1 раз в год).
105. Имеется возможность инициировать действия по отзыву из обращения лекарственных средств в кратчайшие сроки в любой момент времени.
106. Дистрибьютор следует указаниям информационного письма об отзыве из обращения, которое утверждается уполномоченным органом.
107. Действия по отзыву и изъятию из обращения документально оформляются в момент их осуществления в соответствии с установленными процедурами. Документация по отзыву доступна уполномоченным органам.
108. Записи, относящиеся к дистрибьюции, доступны для лица, ответственного за отзыв лекарственных средств из обращения, и содержать достаточную информацию о дистрибьюторах лекарственных средств и о прямых получателях (адрес, номер телефона и номер факса (при его наличии), которые доступны в рабочие и нерабочие часы), включая данные в отношении экспортированных лекарственных средств и их образцов (номер серии и (или) партии, наименование, лекарственная форма, дозировка, а также поставленное количество).
109. Последовательность выполнения действий, осуществляемых при отзыве и изъятии серии и (или) партии лекарственного средства из обращения, документально оформляется и отражается в итоговом отчете.

7

Деятельность, передаваемая на аутсорсинг


7.1. Принцип
110. Любая деятельность, на которую распространяются настоящий Стандарт, переданная на аутсорсинг, надлежащим образом определяется и согласовывается, контролируется во избежание разночтений, способных привести к нарушению сохранности лекарственных средств. Заключается письменный договор между дистрибьютором-заказчиком и исполнителем, в котором четко определены обязанности каждой из сторон.


7.2. Заказчик
111. Заказчик несет ответственность за деятельность, переданную на аутсорсинг.
Заказчик убеждается в компетентности исполнителя для выполнения обязательств по договору и обеспечить соблюдение исполнителем требований надлежащей дистрибьюторской практики посредством установления в договоре соответствующих условий и проведения проверок.
Проверка правомочности, компетентности и возможности исполнителя выполнять условия договора проводится до начала осуществления деятельности, переданной на аутсорсинг, а также в случае существенных изменений такой деятельности. Периодичность проведения проверок деятельности, переданной на аутсорсинг, определяется на основании анализа рисков. Сроки и условия проведения проверок согласовываются сторонами.
112. Заказчик предоставляет исполнителю всю информацию, необходимую для выполнения деятельности, переданной на аутсорсинг, в соответствии с требованиями, применимыми к лекарственным средствам, а также любыми другими применимыми требованиями.


7.3. Исполнитель
113. Исполнитель имеет необходимые помещения и оборудование, документированные процедуры, знания и опыт, а также квалифицированный персонал для надлежащего выполнения работ (услуг) по договору.
114. Исполнитель не передает третьей стороне выполнение работ (услуги), выполнение которых поручено ему по договору, без предварительной оценки и одобрения такой передачи заказчиком, а также до проведения проверки третьей стороны заказчиком или исполнителем. Договор между исполнителем и третьей стороной гарантирует, что информация о выполняемых работах представляется в соответствии с договором между заказчиком и исполнителем.
115. Исполнитель не осуществляет какие-либо действия, которые приводят к потере качества лекарственных средств заказчика.
116. Исполнитель сообщает заказчику любую информацию, относящуюся к качеству лекарственных средств заказчика, в соответствии с условиями договора.

8

Самоинспекция


8.1. Принцип
117. Самоинспекции проводятся для контроля за внедрением и соблюдением требований надлежащей дистрибьюторской практики лекарственных средств, а также с целью разработки необходимых корректирующих мер.


8.2. Самоинспекция
118. Внедряется программа проведения самоинспекций, охватывающая в рамках определенного периода все аспекты надлежащей дистрибьюторской практики, требований законодательства Республики Казахстан, руководств и процедур.
119. Самоинспекции разделяются на несколько самостоятельных проверок, охватывающих отдельные стороны деятельности организации. Самоинспекции проводятся специально назначенным квалифицированным персоналом беспристрастно и тщательно. Допускаются аудиты, проводимые независимыми внешними экспертами, однако они не заменяют самоинспекцию.
120. Результаты самоинспекций оформляются документально. Отчеты содержат всю информацию, полученную в ходе инспекции. Копия отчета представляется руководству дистрибьютора, а также иным заинтересованным лицам.
В случае выявления недостатков или отклонений выясняют их причину, а также разработать и документально оформить корректирующие и предупреждающие действия и проконтролировать их выполнение.

9

Транспортировка


9.1. Принцип
121. Дистрибьютор, поставляющий лекарственные средства, осуществляет транспортировку в условиях, обеспечивающих их сохранность и целостность, защиту от воздействия факторов окружающей среды, соблюдение необходимого температурного режима (условий хранения), а также защиту от фальсификации.
122. Независимо от способа транспортировки дистрибьютор обеспечивает возможность подтверждения того, что качество и целостность лекарственных средств не подвергнуты негативному воздействию в процессе транспортировки.
123. Планирование транспортировки осуществляется на основании анализа возможных рисков.


9.2. Транспортировка
124. Требуемые условия хранения лекарственных средств соблюдается в течение всего времени транспортировки в соответствии с указаниями производителя или информацией на упаковке.
В случае возникновения таких отклонений, как нарушение температурного режима или порча лекарственных средств в процессе транспортировки, информация о них сообщается отправителю и получателю. Разработана и документально оформляется процедура, определяющая порядок действий при возникновении отклонений и расследовании данных фактов.
125. Дистрибьютор обеспечивает условия, при которых транспортные средства и оборудование, используемые для транспортировки лекарственных средств, соответствовали бы целям их использования и надлежащим образом укомплектованы для защиты от нежелательного воздействия, которое приводит к потере качества лекарственных средств или нарушить целостность упаковки.
126. Транспортное средство и его оборудование, используемые для транспортировки лекарственных средств, содержится в чистоте и подвергается очистке и уборке в соответствии с требованиями санитарных норм, установленных законодательством Республики Казахстан. Разрабатываются письменные процедуры по обслуживанию и эксплуатации транспортных средств и оборудования, используемых для дистрибьюции лекарственных средств, включая очистку и меры безопасности.
127. Определение необходимости контроля температуры основывается на анализе рисков, связанных с транспортировкой лекарственных средств по выбранному маршруту. Оборудование, используемое для контроля температуры в процессе транспортировки, установленное на транспортном средстве или в контейнере, проходит периодическое техническое обслуживание, поверку и калибровку в соответствии с законодательством Республики Казахстан.
128. При обращении с лекарственными средствами следует по возможности использовать специализированные транспортные средства и оборудование.
Если используются неспециализированные транспортные средства и оборудование, разрабатываются и принимаются в форме письменного документа процедуры, обеспечивающие сохранение качества лекарственных средств.
129. Лекарственные средства доставляются по адресу, указанному в документах на поставку, и передаются непосредственно в помещение получателя. Лекарственные средства не оставляются в каких-либо других помещениях.
Для организации экстренных доставок в нерабочие часы назначаются специализированный персонал, действующий на основании документированных процедур.
130. Транспортировка третьими лицами осуществляется на основании договора, содержащего требования, установленные в подразделе 7 настоящего раздела
Транспортные компании уведомляются о требованиях к условиям транспортировки лекарственных средств.
Ответственность за соблюдение условий транспортировки лекарственных средств возлагается на дистрибьютора.
Ответственность за соблюдение условий транспортировки лекарственных средств определяется условиями договора заключенного между Получателем и Отправителем продукции.
131. В случаях когда транспортировка сопровождается операциями по разгрузке и обратной загрузке или включает в себя транзитное хранение, обеспечиваются надлежащие условия производственной среды помещений и безопасность хранения на транзитных складах. К условиям производственной среды помещений, которые контролируются, относятся: температурный режим, освещенность, влажность воздуха и чистота.
Предпринимаются меры для сокращения продолжительности временного хранения перед следующим этапом транспортировки.


9.3. Тара, упаковка и маркировка
132. Лекарственные средства транспортируются в транспортной таре, которая не оказывает негативного влияния на их качество и обеспечивает надежную защиту от внешнего воздействия, в том числе предотвращает возможность контаминации.
Выбор транспортной тары и упаковки основывается на требованиях к условиям хранения и транспортировки лекарственных средств, на объеме, необходимом для размещения требуемого количества, предполагаемых колебаниях температуры окружающей среды, предполагаемой максимальной длительности транспортировки, включая временное хранение на таможенных складах.
133. Для обеспечения надлежащего обращения с лекарственными средствами и уровня безопасности на транспортную тару наносится маркировка, содержащая необходимую информацию о требованиях по обращению и хранению данной транспортной тары с лекарственным средством, а также о необходимых мерах предосторожности. Информация на транспортной таре обеспечивает возможность идентификации содержимого и источник его происхождения.


9.4. Лекарственные средства, требующие особого обращения
134. При транспортировке таких требующих особого обращения лекарственных средств, как лекарственные средства, содержащие наркотические средства, психотропные вещества и их прекурсоры, яды (ядовитые вещества) и подлежащие особым видам контроля в соответствии с законодательством Республики Казахстан, дистрибьютор обеспечивает безопасный и защищенный от неправомерного доступа режим транспортировки в соответствии с требованиями законодательства Республики Казахстан.
Создаются дополнительные системы контроля в отношении поставок указанных лекарственных средств. Разрабатывается и документально оформляется процедура, определяющая порядок действий в случае их хищения. Любые случаи хищений документируются.
135. Опасные (высокоактивные) и радиоактивные лекарственные средства транспортируются в защищенных, специализированных и надежных транспортных средствах. Принимаемые меры безопасности соответствуют законодательству Республики Казахстан и международным договорам.
136. Для обеспечения требуемых условий транспортировки при транспортировке термолабильных лекарственных средств используются специальное оборудование или средства (изотермическая упаковка, контейнеры), а также транспортные средства, обеспечивающие поддержание требуемого температурного режима.
Транспортные средства, обеспечивающие поддержание требуемого температурного режима, и оборудование, используемое для контроля температуры в процессе транспортировки термолабильных лекарственных средств, проходит периодическое техническое обслуживание, поверку и калибровку.
Проводят анализ температурного картирования с соблюдением условий, отражающих параметры эксплуатации, и с учетом сезонных колебаний.
По запросу получателя представляются данные, подтверждающие соблюдение температурного режима при хранении и транспортировке термолабильных лекарственных средств.
137. Хладоэлементы в изотермических контейнерах размещаются таким образом, чтобы отсутствовал прямой контакт с лекарственными средствами. Персонал обучают требованиям процедур по подготовке изотермических контейнеров (с учетом сезонных особенностей), а также требованиям к повторному использованию хладоэлементов.
Разрабатываются меры, направленные на предотвращение повторного использования недостаточно охлажденных хладоэлементов. Обеспечивается надлежащая физическая изоляция охлажденных и замороженных хладоэлементов.
Процесс доставки термолабильных лекарственных средств с учетом контроля сезонных колебаний температур описывается документированной процедуре.


  Приложение 5 к приказу
Министра здравоохранения
и социальной защиты
Республики Казахстан
от 27 мая 2015 года № 392

Cтандарт надлежащей аптечной практики (GPP)

      Сноска. Стандарт в редакции приказа Министра здравоохранения РК от 08.05.2019 № ҚР ДСМ-71 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).

1.

Общие положения


Стандарт надлежащей аптечной практики (GPP) (далее – Стандарт) разработан с целью обеспечения надлежащего качества фармацевтических услуг, оказываемых фармацевтическими работниками населению Республики Казахстан, устанавливают требования к надлежащей аптечной практике и организации системы управления качеством.
Стандарт направлен на обеспечение населения качественными, безопасными лекарственными средствами и медицинскими изделиями, предоставления ему достоверной информации о лекарственном средстве, пропаганду здорового образа жизни и профилактику заболеваний, обеспечение рационального применения рецептурных лекарственных препаратов и предоставлении информации об имевших место побочных действиях лекарственных препаратов и оказание помощи при самолечении.
Положения настоящего Стандарта направлены на обеспечение взаимосвязи врача, пациента и фармацевта, позволяющие оптимизировать использование лекарственных средств и медицинских изделий.
Стандарт распространяется на организации, осуществляющие розничную реализацию лекарственных средств.
Аптечные организации соответствуют квалификационным требованиям, предъявляемым при лицензировании фармацевтической деятельности, связанной с розничной реализацией лекарственных средств и медицинских изделий, изготовлением лекарственных препаратов.
Приобретение, хранение, реализация и уничтожение наркотических средств, психотропных веществ и прекурсоров, подлежащих контролю в Республике Казахстан осуществляется в соответствии с законодательством Республики Казахстан о наркотических средствах, психотропных веществах и прекурсорах.
Организация работы по розничной реализации лекарственных средств и медицинских изделий гарантирует и обеспечивает их надлежащее качество и квалифицированное обслуживание населения.
Аптечные организации оказывают фармацевтические услуги, подразделяющиеся на:
основные: отпуск контролируемых лекарственных средств, отпуск лекарственных средств по рецептам и без рецепта врачей, по требованиям медицинских организаций, отпуск товаров аптечного ассортимента, экстемпоральное изготовление лекарственных форм, контроль их качества, хранение;
дополнительные: справочное, информационное, консультационное обслуживание населения, работа по приему заказу товаров аптечного ассортимента по телефону, доставка лекарственных средств безрецептурного отпуска и товаров аптечного ассортимента на дом, резервирование по телефону отсутствующих лекарственных препаратов, использование товарных скидок, прокат предметов ухода за больными, благоприятный режим работы, услуги фитобара, самообслуживание.

2.

Термины и определения


В настоящем Стандарте используются следующие термины и определения:
1) аптечная организация – организация здравоохранения, осуществляющая фармацевтическую деятельность по изготовлению и розничной реализации лекарственных средств и медицинских изделий;
2) договор (контракт) – письменное, датированное, подписанное соглашение между двумя или более сторонами, определяющее права и обязанности, условия поставки, транспортирования, обеспечения качества товаров и услуг, оплаты и другие вопросы, касающиеся надлежащего выполнения правил аптечной практики;
3) документация – совокупность документов, подтверждающих все операции, проводимые аптечной организацией;
4) рациональное использование лекарственных препаратов – применение лекарственных препаратов, в соответствии с клинической необходимостью в дозах, отвечающих индивидуальным потребностям на протяжении курса лечения;
5) самоинспекция – процесс оценки компетентным лицом (несколькими лицами) аптечной организации на соответствие выполнения требований настоящего Стандарта;
6) стандартные операционные процедуры (далее – СОП) – подробные письменные инструкции, обеспечивающие единообразие определенных функций;
7) товары аптечного ассортимента – продукция промышленного производства, предназначенная для лечебных, лечебно-профилактических, лечебно-диагностических и оздоровительных целей, распространяемая преимущественно аптечными организациями;
8) фармацевтическая услуга – сфера деятельности аптечной организации, в которой удовлетворяется конкретная потребность пациента или медицинской организации, фармацевтическая деятельность, осуществляемая в области здравоохранения по изготовлению лекарственных препаратов, розничной реализации лекарственных средств и медицинских изделий, связанная с закупом (приобретением), хранением, контролем качества, оформлением, распределением, использованием и уничтожением лекарственных средств и медицинских изделий, а также обеспечением их безопасности, эффективности и качества;
9) фармацевтическая услуга по оказанию гарантированного объема бесплатной медицинской помощи – деятельность субъектов в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий, связанная с обеспечением населения лекарственными средствами и медицинскими изделиями, включая закуп, транспортировку, хранение, реализацию и учет;
10) ответственное (уполномоченное) лицо за качество – лицо, ответственное за обеспечение сохранности качества, безопасности, отсутствие недопустимого риска, связанного с возможностью нанесения вреда жизни, здоровью человека, окружающей среде и эффективности лекарственных средств и товаров аптечного ассортимента и не относящихся к лекарственным средствам и медицинским изделиям в соответствии с перечнем, утверждаемым уполномоченным органом, при осуществлении деятельности аптечной организации;
11) розничная реализация лекарственных средств и медицинских изделий – фармацевтическая деятельность, связанная с приобретением (кроме ввоза), хранением, распределением, реализацией (кроме вывоза) конечному потребителю, уничтожением лекарственных средств и медицинских изделий, осуществляемая в соответствии с правилами, утвержденными уполномоченным органом в области здравоохранения субъектами в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий, получившими соответствующую лицензию на розничную реализацию в аптеках, аптечных пунктах, передвижных аптечных пунктах либо уведомившими о начале деятельности через магазины оптики и медицинских изделий в порядке, установленном Законом Республики Казахстан "О разрешениях и уведомлениях".

3.

Основные принципы и требования


3.1. Основными принципами являются:
отпуск лекарственных средств и медицинских изделий надлежащего качества;
предоставление достоверной и объективной информации, касающейся свойств и надлежащего применения лекарственных средств;
рациональное назначение лекарственных средств и правильное их использование;
профессиональное взаимодействие с работниками здравоохранения (врачами) по вопросам фармакотерапии;
надлежащее предоставление фармацевтических услуг.
3.2. Основными требованиями надлежащей аптечной практики являются:
ориентация на пациента в целях сохранения здоровья человека;
содействие рациональному назначению и надлежащему использованию лекарственных средств и медицинских изделий;
ориентирование каждого элемента фармацевтической услуги на отдельную личность;
соблюдение профессиональной этики и конфиденциальности;
оказание качественных фармацевтических услуг;
наличие квалифицированного персонала, владеющего основами фармакологии, фармакотерапии и деонтологии;
наличие соответствующего оборудования, помещений и других необходимых условий, для обеспечения надлежащего качества лекарственных средств и медицинских изделий до потребителя, включая хранение, учет и реализацию;
наличие специальной литературы для оказания консультативной и информационной помощи населению;
взаимодействие аптечной и медицинской организации, подразумевающее взаимное доверие и конфиденциальность во всех вопросах, относящихся к фармакотерапии, укреплению здоровья, профилактики заболеваний населения и фармаконадзора;
систематическое (непрерывное), развитие и повышение уровня знаний всех сотрудников, в том числе путем повышения квалификации не менее 1 раза в 5 лет для фармацевтических сотрудников;
наличие надлежащей документации;
обеспечение мероприятий по системе закупок лекарственных средств, медицинских изделий, товаров аптечного ассортимента и не относящихся к лекарственным средствам и медицинским изделиям в соответствии с перечнем, утверждаемым уполномоченным органом в области здравоохранения, обнаружению и предотвращению распространения фальсифицированной фармацевтической продукции.

4.

Пропаганда здорового образа жизни и профилактика заболеваний


4.1. Пропаганда здорового образа жизни и профилактика заболеваний является одним из направлений выполнения требований Стандарта по рациональному использованию лекарственных средств, медицинских изделий (включая минимизацию злоупотребления ими и неправильного их использования), санитарному просвещению населения и профилактики заболеваний.
4.2. Профилактика заболеваний заключается в принятии мер по улучшению качества жизни, уменьшению риска возникновения заболевания, выявлению симптомов заболевания на ранней стадии, предотвращению рецидивов заболевания.
4.3. Для проведения мероприятий, нацеленных на укрепление здоровья населения и профилактику заболеваний необходимо:
взаимодействие с медицинскими организациями и участие в программах по вопросам укрепления здоровья населения и профилактике заболеваний, а также рациональному применению и назначению лекарственных средств;
проведение индивидуальных консультаций с пациентами по их просьбе;
наличие в аптеке информационных стендов о пропаганде здорового образа жизни;
предоставление населению информационных брошюр и буклетов медико-санитарного содержания по вопросам здоровья;
наличие документации по надлежащему информированию пациентов;
наличие необходимой справочной литературы;
соответствующая профессиональная подготовка фармацевта по предоставлению пациенту надлежащей консультации, включая направление к врачу, а также предоставление доврачебной помощи.
4.4. Информация предоставляется пациенту с соблюдением требований профессиональной этики, в доступной и понятной форме.
4.5. Все проводимые мероприятия документируются. Ответственность за хранение документации возлагается на лицо, ответственное (уполномоченное) за качество или заведующего аптекой.

5.

Обеспечение рационального применения рецептурных лекарственных препаратов


5.1. Для обеспечения надлежащего отпуска лекарственные средства поступают в обращение с маркировкой, нанесенной на потребительскую упаковку (первичную, вторичную), хорошо читаемым текстом на казахском и русском языках и инструкцией по медицинскому применению.
5.2. Предоставление пациенту объективной информации о лекарственных средствах, медицинских изделиях доступными понятиями и советы по их применению.
5.3. Деятельность персонала по обеспечению и рациональному применению лекарственных препаратов включает в себя:
наличие достаточного количества квалифицированного персонала;
соблюдение врачом правил выписывания рецептов (на бумажном и/или электронном носителе), правильности оформления и полноты сведений в рецепте, проверке соответствия прописанных доз возрасту больного, норм единовременного отпуска, совместимость выписанных лекарственных средств;
соблюдение технологии изготовления и обеспечение качества лекарственных препаратов;
осуществление отпуска рецептурных препаратов по рецептам врача;
возможность приобретения пациентом выписанного лекарственного препарата в соответствующие сроки и по доступной цене, не превышающей утвержденных предельных цен на торговое наименование лекарственного средства для розничной реализации;
обеспечение надлежащего отпуска лекарственного препарата с соответствующей маркировкой и упаковкой;
предоставление покупателю (пациенту) при отпуске лекарственного средства, имеющиеся в наличии лекарственные препараты, соответствующие выписанному рецепту, с указанием всех имеющихся в наличии, их стоимости;
предоставление покупателю (пациенту) информации об особенностях применения лекарственных средствах безрецептурного отпуска, изделиях медицинского назначения доступными понятиями и советы.
5.4. Для обеспечения комплекса мероприятий, направленных на обеспечение рационального назначения и применения лекарственных препаратов фармацевту необходимо:
соответствующие знания и навыки по предоставлению достоверной информации и консультативной помощи по применению лекарственных препаратов;
систематическое повышение уровня знаний в области фармакотерапии, информации о новых лекарственных средствах, психологии общения;
достаточное количество справочно-информационной литературы по использованию лекарственного средства, медицинских изделий;
обратная связь с врачами в отношении прописывания лекарственных средств, в случае неправильно выписанных рецептов.

6.

Влияние на назначение и использование лекарственных средств


6.1. Аптечная организация осуществляет деятельность, связанную с использованием лекарственных средств, медицинских изделий, направленную на сотрудничество врача и фармацевта в системе обеспечения качества фармакотерапии пациенту.
6.2. Сотрудничество врача и фармацевта направлено на:
правильность оформления и полноту сведений в рецепте;
выписывание рецептов в соответствии с установленными правилами;
наличие справочных изданий, доступных для фармацевта;
обеспечение конфиденциальности данных, касающихся пациентов.
6.3. Фармацевт предоставляет врачу информацию об имеющемся ассортименте лекарственных средств и медицинских изделий в данной аптечной организации, в рамках гарантированного объема бесплатной медицинской помощи и в системе обязательного социального медицинского страхования.
6.4. Сотрудничество врача и фармацевта позволит улучшить качество фармакотерапии, уменьшить число врачебных и фармацевтических ошибок, упорядочить информацию о побочных действиях лекарственных средств.
6.5. Допустимыми формами сотрудничества являются: обсуждение вариантов замены на аналоги с согласия больного лекарственных средств, участие в работе совещаний, конференций.
6.6. Руководителем аптечной организации назначается ответственное лицо за организацию и проведение мониторинга побочных действий лекарственных средств.
6.7. В каждой аптечной организации имеются карты-сообщения для заполнения их фармацевтами или пациентами после выявления побочных действий лекарственных средств.
Карта-сообщение заполняется самим пациентом или фармацевтом после получения информации о выявленном побочном действии лекарственных средств.
6.8. Данные карт-сообщений о выявленных побочных действиях лекарственных средств фиксируются в журнале регистрации выявленных побочных действий лекарственных средств лицом, ответственным за мониторинг побочных действий лекарственных средств.
6.9. Сообщению подлежат все случаи выявления побочной реакции при осуществлении фармакотерапии.
6.10. Мониторингом побочных действий лекарственных средств является комплекс мероприятий, направленный на выявление, сбор, оценку и анализ сообщений о побочных действиях лекарственных средств.

7.

Самолечение


7.1. Деятельность, связанная с самолечением, направлена на консультирование пациента по самостоятельному приему безрецептурных лекарственных препаратов и предоставлении лекарственной помощи для облегчения и устранения симптомов и недомоганий, при лечении заболеваний и состояний, при которых возможно самостоятельное лечение в соответствии инструкцией по медицинскому применению.
7.2. Для осуществления деятельности, связанной с самолечением, фармацевту необходимо:
соответствующая профессиональная подготовка по предоставлению пациенту надлежащих рекомендаций, относительно применения эффективных и безопасных безрецептурных лекарственных средств, при необходимости, включая направление к врачу, оказывать неотложную медицинскую помощь населению в экстренных в соответствии перечнем лекарственных средств утвержденным уполномоченным органом в области здравоохранения входящим в аптечку первой помощи;
включение в программы обучения фармацевтов вопросов самолечения и консультирования;
наличие специальной справочной литературы;
наличие СОП по вопросам самолечения;
знание симптомов и недомоганий, излечивающихся самостоятельно;
получение консультаций по вопросам самопомощи и самопрофилактики;
наличие информационных материалов (брошюр, буклетов) для посетителей аптеки по самолечению.
7.3. Деятельность аптечной организации, связанная с самолечением, состоит из следующих мероприятий:
предоставление лекарственной помощи с учетом симптомов и состояний, подлежащих самостоятельному лечению;
консультации пациента по применению безрецептурных лекарственных препаратов по просьбе или необходимости по самостоятельному приему лекарственных препаратов, направление к врачу, рекомендации по лекарственному взаимодействию с другими лекарственными препаратами;
консультации по использованию медицинских изделий, предметов ухода, диагностических средств, средств для ухода за кожей, пищевых добавок, вспомогательных средств и устройств при самолечении, и не относящихся к лекарственным средствам, медицинским изделиям в соответствии с перечнем, утверждаемым уполномоченным органом;
7.4. При рекомендации безрецептурных лекарственных средств фармацевт:
использует профессиональный опыт при выборе безрецептурных лекарственных препаратов с учетом их эффективности, безопасности и качества;
доступно информирует пациента о данном препарате относительно его действия, способа применения, продолжительности лечения, возможных побочных действий, противопоказаний и сочетаемости с другими лекарственными средствами;
предупреждает пациента о необходимости обращения к врачу, в случае возникновения повторных симптомов побочных действий.

8.

Помещения и оборудование


8.1. Аптечные организации подразделяются на:
1) аптеку с правом изготовления лекарственных форм, по рецептам врачей, по требованиям или заявкам медицинских организаций, организаций просвещения и социального обеспечения, стандартным прописям; внутриаптечной заготовки в соответствии с утвержденными прописями органом по сертификации лекарственных средств или аккредитованной испытательной лаборатории, фасовки лекарственных средств и лекарственного растительного сырья, с приобретением лекарственных субстанций, хранением, контролем качества, оформлением и реализацией изготовленных лекарственных препаратов, в том числе гомеопатических препаратов, медицинских изделий, других товаров аптечного ассортимента населению и не относящихся к лекарственным средствам, медицинским изделиям в соответствии с перечнем, утверждаемым уполномоченным органом;
2) аптеку готовых лекарственных препаратов, без права изготовления лекарственных препаратов, осуществляющую реализацию населению готовых лекарственных препаратов, в том числе гомеопатических препаратов, медицинских изделий, товаров аптечного ассортимента и не относящихся к лекарственным средствам и медицинским изделиям в соответствии с перечнем, утверждаемым уполномоченным органом;
3) аптеку медицинской организации (больничная, межбольничная) с правом изготовления лекарственных препаратов и обеспечения лекарственными средства.
8.2. Аптека розничной реализации подразделяется на:
1) аптеку с правом изготовления лекарственных средств (далее – аптека с правом изготовления);
2) аптеку готовых лекарственных препаратов.
8.3. Аптека с правом изготовления имеет в своей структуре следующие отделы:
1) отдел рецептурно-производственный;
2) отдел реализации лекарственных препаратов, отпускаемых по рецептам врача;
3) отдел реализации медицинских изделий и товаров аптечного ассортимента разрешенных к отпуску из аптеки.
8.4. Аптечная организация располагает необходимыми помещениями, оборудованием и инвентарем, обеспечивающими сохранность качества и безопасности лекарственных средств, медицинских изделий при их хранении и реализации.
8.5. Все помещения аптечной организации располагаются в здании (строении) и функционально объединены в единый блок, изолированный от других организаций с отдельным входом (выходом).
Аптечная организация предусматривает возможность входа (выхода) людям с нарушениями функций опорно-двигательного аппарата, при невозможности установления пандуса и /или подъемного лифта допускается размещение кнопки вызова.
8.6. На площадях аптечных организаций не допускается размещение подразделений, функционально не связанных с указанными в лицензиях видами деятельности.
8.7. Аптечная организация имеет вывеску с указанием вида аптечной организации (в соответствии с лицензией на фармацевтическую деятельность) на казахском и русском языках, указанием организационно-правовой формы (в соответствии с правоустанавливающими документами), фирменного наименования организации.
8.8. Состав, размеры помещений и оборудование аптечной организации соответствуют объему и характеру осуществляемой фармацевтической деятельности, и действующим нормативам, обеспечивающим качество и безопасность лекарственных средств и товаров аптечного ассортимента.
8.9. Аптечные организации имеют системы электроснабжения, отопления, водоснабжения, кондиционирования, вентиляции, канализации в соответствии с требованиями санитарных правил.
8.10. Общая площадь административно-бытовых помещений аптечных организаций зависит от численности персонала и соответствует действующим нормам и правилам.
8.11. Все приборы, аппараты, используемые в аптечной организации, имеют технические паспорта, хранящиеся в течение всего времени эксплуатации. поверка приборов, аппаратов проводится один раз в год в соответствии с подпунктом 18) статьи 1 Закона Республики Казахстан от 7 июня 2000 года "Об обеспечении единства измерений". Инструкции по эксплуатации и очистке составляются на основании данных паспортов.
8.12. Помещения хранения лекарственных средств, медицинских изделий и товаров аптечного ассортимента оснащаются приборами для регистрации параметров воздуха (термометрами, гигрометрами, психрометрами и др.). Контролирующие приборы поверяются.

9.

Прием, хранение и реализация


9.1. В аптечной организации предусматривается отдельное помещение или специально оборудованное рабочее место для приемки товара, обеспечивающее сохранение его качества, количества и не допускающее порчи и смешения с другой однородной продукцией.
9.2. Аптечная организация получает лекарственные средства и медицинские изделия из организации, имеющей лицензию на оптовую реализацию в соответствии с законодательством Республики Казахстан о разрешениях и уведомлениях.
9.3. Приемка лекарственных средств, медицинских изделий и товаров аптечного ассортимента производится по количеству, качеству, комплектности, целостности тары, упаковки, наличия маркировки, наличие инструкции по медицинскому применению лекарственного средства, медицинского изделия на государственном и русском языках, и включает следующие этапы:
проверка сопроводительной документации, характеризующей партию продукции (товаротранспортная накладная, счет-фактура, документ подтверждающий качество продукции, санитарно-гигиеническое заключение;
проверка соответствия серии лекарственного средства с серией, указанной в сопроводительной документации;
визуальная проверка поступившей продукции (бой, брак);
проверка на соответствие маркировки и упаковки лекарственных средств, медицинских изделий в соответствии с правилами, утверждаемыми уполномоченным органом;
проверка соблюдения условий транспортировки.
9.4. При приемке медицинских изделий в сопроводительном документе на каждое наименование сверяют модель (марку, модификацию), партию (серию) сведения необходимые для идентификации медицинского изделия, указанные оптовым поставщиком в сопроводительных документах).
9.5. Медицинские изделия поступают в обращение с маркировкой, нанесенной непосредственно на медицинское изделие, и (или) на потребительскую упаковку, и с инструкцией по медицинскому применению на медицинское изделие.
9.6. Результаты приема продукции документируются.
9.7. В случае сомнения в качестве лекарственных средств, несоответствия серий, указанных в сопроводительных документах, несоответствия комплектности, упаковки, маркировки или недостачи по количеству, ответственное лицо за приемку продукции составляет претензию оптовой организации в соответствии с законодательством Республики Казахстан.
9.8. Не подлежат приемке лекарственные средства, медицинские изделия и товары аптечного ассортимента, с истекшим сроком годности, а также не соответствующие установленным требованиям к их качеству.
9.9. Лекарственные средства, медицинские изделия, не прошедшие процедуру приема (при повреждении упаковки, не имеющие документа, подтверждающего качество, и (или) необходимой сопроводительной документации) соответствующим образом промаркировываются и размещаются отдельно от других лекарственных средств до их идентификации, возврату поставщику или уничтожению в установленном законодательством порядке и имеют сигнальный ярлык: "На ответственном хранении. Хранить до принятия решения".
9.10. После проведения процедуры приемки, продукция приходуется и разрешается к реализации.
9.11. Лекарственные средства, медицинские изделия, товары аптечного ассортимента и не относящихся к лекарственным средствам, медицинским изделиям в соответствии с перечнем, утверждаемым уполномоченным органом, хранятся в условиях, обеспечивающих сохранение их безопасности и качества.
9.12. В аптечной организации предусматриваются меры по исключению случаев хищения, повреждения (разливания, рассыпания, боя) и их контаминации.
9.13. При отпуске лекарственного препарата по рецепту врача фармацевт проводит оценку его соответствия установленным требованиям выписывания и таксирует его на отпускаемый лекарственный препарат.
9.14. Замена, выписанного в рецепте лекарственного средства на его синоним (генерическую форму), производится с согласия пациента и/или по согласованию с врачом, при этом на обороте рецепта следует указать торговое наименование отпущенного лекарственного средства, поставить подпись и дату отпуска.
9.15. Аптечные организации отпускают лекарственные средства только в готовом для употребления виде и количествах, необходимых для выполнения врачебных назначений.
9.16. Лекарственное средство отпускается в оригинальной заводской или аптечной упаковке. При необходимости допускается нарушение оригинальной заводской упаковки, за исключением блистерной, с обязательным указанием на аптечной упаковке наименования лекарства, количества, дозировки, серии, срока годности препарата, способа применения, мер предосторожности.
9.17. Аптечные организации не принимают от физических лиц лекарственные средства, приобретенные ими ранее.
9.18. Реализуемые из аптечных организаций лекарственные средства, медицинские изделия имеют инструкцию по применению (аннотацию-вкладыш) на государственном и русском языках, утвержденную государственным органом, реализуемые средства измерений медицинских изделий имеют сведения о их поверке, в виде оттиска клейма или сертификатов (свидетельств) о поверке.
9.19 Пациенту по его просьбе представляется дополнительная информация о приобретаемом лекарственном препарате, об имеющихся в аптечной организации синонимах (генерических формах), аналогах и их ценах.
9.20. При отпуске лекарственных препаратов фармацевт информирует пациента о правилах приема лекарственного препарата: режиме приема, разовой и суточной дозе, способе приема (с учетом приема пищи и пр.), правилах хранения, обращает внимание пациента на необходимость внимательного ознакомления с инструкцией по его применению. При отпуске средств измерений медицинских изделий фармацевт информирует пациента о правилах применения. Ответы специалиста являются аргументированными, грамотными, с соблюдением требований профессиональной этики.

10.

Персонал


10.1. Для выполнения основных функций штат аптечной организации укомплектован достаточным количеством квалифицированного персонала, способного решать профессиональные задачи в соответствии со своими должностными обязанностями, в случае применения приборов назначается ответственное лицо за состояние средств измерений.
Персонал аптечной организации соответствует квалификационным требованиям в соответствии с требованиями законодательства Республики Казахстан о разрешениях и уведомлениях.
10.2. Ответственное лицо за качество лекарственных средств, изготовляемых в аптеке, поступающих из аптечного склада, с целью предупреждения поступления в аптечную организацию некачественных лекарственных средств и недопущения снижения их качества в процессе хранения, обработки и отпуска, проводить мероприятия по обеспечению качества лекарственных средств, которые заключаются в проведении предупредительных мероприятий, осуществлении приемочного контроля.
10.3. В своей производственной деятельности специалист аптечной организации руководствуется действующими нормативными правовыми актами в области здравоохранения, правилами внутреннего трудового распорядка, требованиями санитарии и гигиены, охраны труда, техники безопасности, должностными инструкциями, настоящим стандартом.
10.4. Все сотрудники знают и выполняют принципы и требования GPP, проходят последующее повышение квалификации.
10.5. В процессе своей деятельности специалисты аптечной организации соблюдают нормы фармацевтической этики и деонтологии.
10.6. Все сотрудники обеспечиваются достаточным количеством санитарно-гигиенической и специальной одежды и обуви, проходят медицинское обследование в соответствии с установленным законодательством порядке.

11.

Стандартные операционные процедуры


11.1. На все виды работ, влияющих на качество лекарственных средств, медицинских изделий, а также качество деятельности аптечной организации в целом, составляются СОП.
11.2. СОП разрабатывается на: получение и проверку поставок продукции, безопасное хранение лекарственных средств, медицинских изделий и товаров аптечного ассортимента, очистку (обработку) оборудования и уборку помещений (включая борьбу с вредителями), регистрацию параметров условий хранения, применения и содержания применяемых средств измерений, ведение и хранение документов, в том числе документов учета лекарственных препаратов, заказов, возврата, проведение обучения персонала.
11.3. СОП датируются и подписываются лицом, ответственным (уполномоченным) за качество или заведующей аптекой и утверждены руководителем аптечной организации.

12.

Документация


12.1. Форма и содержание документации, в зависимости от ее категории и вида, регламентируется руководителем организации.
12.2. Хранение документов осуществляется на бумажных и (или) на электронных (магнитных) носителях.
12.3. Система документации аптечной организации обеспечивает:
полную регламентацию выполняемых функций аптечной организации;
доступность к соответствующей документации сотрудниками;
однозначное толкование требований, изложенных в документах;
своевременный пересмотр документации аптечной организации.
12.4. Документы доступны государственным органам для проверок в течение сроков, установленных Предпринимательским Кодексом Республики Казахстан. Документация представляется по запросу государственного органа в полном объеме.
12.5. Документы хранятся в условиях, обеспечивающих их сохранность, в течение сроков, прописанных в СОП.

13.

Самоинспекция


13.1. Аптечной организацией регулярно проводятся самоинспекции (внутренние проверки) на соответствие требованиям действующего законодательства Республики Казахстан и настоящих Правил.
13.2. Самоинспекция проводится с целью выявления недостатков по выполнению требований действующего законодательства по фармацевтической деятельности и надлежащей аптечной практики и вынесения рекомендаций проведения корректирующих действий.
13.3. Самоинспекция проводится лицом или независимой группой из числа сотрудников данной аптечной организации, независимыми от лиц, непосредственно осуществляющих проверяемую деятельность. В обязанности группы входят объективная оценка выполнения требований GPP и контроль за осуществлением корректирующих и предупреждающих действий.
13.4. Программа по самоинспекции разрабатывается в виде СОП, обеспечивающих минимальные и единообразные типовые требования, охватывающие сведения по персоналу, помещениям, включая помещения для персонала, содержанию зданий и обслуживанию оборудования, хранению продукции, оборудованию, документации, санитарным и гигиеническим требованиям, технике безопасности и охране труда, результаты предыдущих самоинспекций и предпринятых корректирующих действий.
13.5. После завершения самоинспекции составляется отчет, содержащий результаты самоинспекции, оценку и заключения, проведенные во время самоинспекции и при необходимости, рекомендации корректирующих действий и доводится до сведения персонала, ответственного за проверяемый участок работы, и руководства аптечной организации.
13.6. При последующих проверках контролируется выполнение рекомендаций и их эффективность.

14.

Система обеспечения качества в аптечной практике


14.1 Система обеспечения качества в аптечной практике представляет совокупность организационных мероприятий, предпринимаемых в целях гарантии соответствия качества готовых лекарственных средств, медицинских изделий их применению, обеспечения хранения, отпуска лекарственных средств и медицинских изделий, обучения персонала, ведения и хранения документации, проведения самоинспекции.
14.2. Система качества документируется, а ее эффективность контролируется.
14.3. Система обеспечения качества, предназначенная для розничной реализации лекарственных средств и медицинских изделий, гарантирует, что:
1) лекарственное средство, медицинское изделие соответствуют требованиям нормативного документа по качеству;
2) лекарственное средство, медицинское изделие приобретены и доставлены согласно договору между дистрибьютором и аптечной организацией;
3) осуществлены соответствующие мероприятия по закупу, приему, контролю, хранению;
4) четко определены ответственность и обязанности руководства, а также персонала;
5) осуществлены достаточные мероприятия для обеспечения качества лекарственных средств и медицинских изделий в течение всего срока годности при их хранении, распространении и реализации;
6) имеется методика проведения самоинспекции и (или) аудита качества, по которым регулярно оценивают эффективность и пригодность системы обеспечения качества в аптечной практике.
14.4. Для осуществления системы качества имеется компетентный персонал, достаточное количество соответствующих помещений, оборудования и технических средств.


 

Стандарт
надлежащей практики фармаконадзора (GVP)

      Сноска. Стандарт с изменениями, внесенными приказом Министра здравоохранения РК от 08.05.2019 № ҚР ДСМ-71 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).

1.

1. Введение






Стандарт Надлежащей практики фармаконадзора Республики Казахстан (далее – Стандарт) является этическим и научным стандартом проведения фармаконадзора зарегистрированных лекарственных препаратов, документального оформления и представления результатов мониторинга безопасности лекарственных препаратов.

Настоящий Стандарт разработан с целью гармонизации действующего законодательства Республики Казахстан по фармаконадзору с международными требованиями в этой области.

Целью настоящего Стандарта является:

предотвращение вреда от нежелательных реакций, возникающих в результате использования зарегистрированных лекарственных препаратов в рамках инструкции по медицинскому применению;

содействие безопасному и эффективному использованию лекарственных препаратов путем предоставления своевременной информации о безопасности лекарственных препаратов пациентам и медицинским работникам.

Соблюдение требований настоящего Стандарта способствует защите прав пациентов и населения на безопасные и эффективные лекарственные препараты.

Настоящий Стандарт подготовлен на основе Надлежащей практики фармаконадзора Евразийского Союза, с учетом требований директивы Европейского Союза 2010/84/EU от 15 декабря 2010 года, Правил по фармаконадзору лекарственных средств для человека 726/2004, 1235/2010 Европейского парламента и Совета ЕС от 6 ноября 2001 г. "О своде законов сообщества в отношении лекарственных препаратов для человека".

Настоящий Стандарт распространяется на уполномоченный орган в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий (далее – уполномоченный орган), уполномоченную организацию по мониторингу безопасности лекарственных средств (далее – уполномоченная организация), держателя регистрационного удостоверения лекарственных препаратов, медицинские и фармацевтические организации независимо от форм собственности, медицинских и фармацевтических работников.

Настоящий Стандарт пересматривается на регулярной основе с учетом опыта его применения в Республике Казахстан и в случае изменения положений международных норм проведения фармаконадзора с внесением необходимых изменений и дополнений не реже 1 раза в 5 лет.

2.

2. Термины и определения






1.1. важная отсутствующая информация – значимые пробелы в имеющихся знаниях по определенным аспектам безопасности лекарственного препарата или групп пациентов, которым назначается лекарственный препарат;

1.2. важный идентифицированный риск и важный потенциальный риск – идентифицированный риск или потенциальный риск, оказывающий влияние на соотношение польза-риск лекарственного препарата или имеющий последствия для общественного здравоохранения;

1.3. валидированный сигнал – сигнал, для которого в процессе выполнения валидации и оценке подтверждающих данных установлено, что имеющаяся документация достаточна для предположения о наличии новой потенциальной причинно-следственной связи или нового аспекта известной взаимосвязи между приемом подозреваемого лекарственного препарата и развитием неблагоприятного последствия и, следовательно, определена необходимость комплекса дальнейших действий по оценке сигнала;

1.4. воздействие, связанное с родом занятий – воздействие лекарственного препарата, которому подвергся человек в результате выполнения деятельности как профессионального характера, так и не связанного с профессиональной деятельностью;

1.5. дата окончания сбора данных – дата завершения сбора данных для включения в периодический отчет по безопасности;

1.6. деятельность по минимизации риска (меры по минимизации риска) – комплекс мероприятий, направленных на предотвращение или уменьшение вероятности возникновения нежелательной реакции, связанной с воздействием лекарственного препарата, либо на уменьшение степени тяжести нежелательной реакции в случае ее развития;

1.7. завершенное клиническое исследование (испытание) – испытание (исследование), по которому подготовлен заключительный отчет о клиническом испытании (исследовании);

1.8. закрытый сигнал – сигнал, оценка которого завершена в отчетный период составления периодического отчета по безопасности;

1.9. идентифицированный риск – нежелательное последствие фармакотерапии, для которого получено адекватное доказательство наличия взаимосвязи с подозреваемым лекарственным препаратом;

1.10. индивидуальное сообщение о нежелательной реакции (отчет о нежелательной реакции) на лекарственный препарат – форма и содержание отчета об одной или нескольких подозреваемых нежелательных реакциях на лекарственный препарат, возникающих у отдельного пациента в определенный момент времени;

1.11. источники получения индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях лекарственного препарата по запросу – организованные системы по сбору данных, включающие клинические исследования (испытания), реестры, пострегистрационные программы персонализированного использования лекарственного препарата, другие программы по поддержке пациентов и мониторингу заболеваний, опросу пациентов или лечащих врачей или сбор информации об эффективности терапии и приверженности пациентов лечению;

1.12. качество системы фармаконадзора – все характеристики системы фармаконадзора, которые, в соответствии с оценкой вероятности, приводят к результатам, соответствующим целям системы фармаконадзора;

1.13. клиническое исследование (испытание) – любое исследование (испытание), проводимое с участием человека в качестве субъекта для выявления или подтверждения клинических и (или) фармакологических эффектов исследуемых препаратов и (или) выявления нежелательных реакций на исследуемые препараты, и (или) изучения их всасывания, распределения, метаболизма и выведения с целью выполнения оценки безопасности и (или) эффективности;

1.14. контроль и обеспечение качества системы фармаконадзора – мониторинг, оценка, обеспечение эффективности и соответствия установленным требованиям структурных элементов и процессов системы фармаконадзора;

1.15. лекарственное средство – средства, представляющие собой или содержащие фармакологически активные вещества, вступающие в контакт с организмом человека или проникающие в его органы и ткани, предназначенные для профилактики, диагностики и лечения заболеваний, а также изменения состояния и функций организма: лекарственная субстанция, лекарственное сырье, балк-продукты лекарственных средств, лекарственные препараты;

1.16. лекарственный препарат - лекарственное средство в определенной лекарственной форме;

1.17. ошибка применения лекарственного препарата – любая непреднамеренная ошибка работника системы здравоохранения, пациента или потребителя в назначении, отпуске, дозировке или введении (приеме) лекарственного препарата;

1.18. международная дата одобрения разрабатываемого лекарственного препарата – дата первого одобрения (или авторизации) для проведения интервенционного клинического исследования (испытания) лекарственного препарата в любой из стран мира;

1.19. международная дата регистрации – дата первой регистрации (одобрения к применению) в любой стране мира лекарственного препарата, содержащего определенное действующее вещество;

1.20. надлежащая практика фармаконадзора Республики Казахстан – руководство по осуществлению фармаконадзора в Республике Казахстан, разработанное уполномоченным органом Республики Казахстан;

1.21. нежелательная реакция – непреднамеренная неблагоприятная реакция организма, связанная с применением лекарственного (исследуемого) препарата и предполагающая наличие, как минимум, возможной взаимосвязи с применением подозреваемого лекарственного (исследуемого) препарата.

1.22. Нежелательное явление – любое неблагоприятное изменение в состоянии здоровья пациента или субъекта клинического исследования (испытания), которому назначался лекарственный (исследуемый) препарат, независимо от причинно-следственной связи с его применением.

1.23. неинтервенционным исследованием является исследование, которое проводится после проведения государственной регистрации лекарственного препарата и назначается в рамках медицинской практики в соответствии с инструкцией по медицинскому применению, утвержденной уполномоченным органом.

1.24. непредвиденная нежелательная реакция – нежелательная реакция, характер, степень тяжести или исход которой не соответствует информации в действующей инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата или в брошюре исследователя для незарегистрированного лекарственного препарата;

1.25. неправильное применение – намеренное и ненадлежащее применение лекарственного препарата, которое не соответствует одобренному в инструкции по медицинскому применению;

1.26. злоупотребление лекарственным препаратом – постоянное или разовое чрезмерное употребление лекарственного препарата, которое сопровождается неблагоприятными физиологическими или психологическими эффектами;

1.27. новый идентифицированный сигнал – сигнал, впервые идентифицированный в течение отчетного периода периодического отчета по безопасности, с указаниями дальнейших действий для его оценки;

1.28. мастер-файл системы фармаконадзора – подробное описание системы фармаконадзора, применяемой держателем регистрационного удостоверения по отношению к данным об одном или нескольких зарегистрированных лекарственных препаратах;

1.29. отсутствующая информация - недостаток сведений по безопасности или об особенностях применения лекарственного препарата у определенных групп пациентов, которые могут являться клинически значимыми;

1.30. отчет по безопасности разрабатываемого лекарственного препарата – формат и содержание периодического отчета по безопасности лекарственного препарата, находящегося на разработке;

1.31. передозировка – применение лекарственного препарата за один прием либо в течение дня в количестве, которое превышает рекомендуемую максимальную суточную дозу в соответствии с одобренной инструкцией по медицинскому применению.

1.32. периодический отчет по безопасности (далее - ПОБ) – форма и содержание отчета для представления оценки соотношения польза-риск лекарственного препарата держателем регистрационного удостоверения в определенные периоды времени в течение пострегистрационного этапа;

1.33. план управления рисками – подробное описание системы управления рисками;

1.34. пострегистрационное исследование безопасности (далее -ПРИБ) – любое исследование (испытание), имеющее отношение к зарегистрированному лекарственному препарату, проведенное с целью определения, характеристики или количественной оценки угрозы безопасности, подтверждения профиля безопасности лекарственного препарата или оценки эффективности мер по управлению рисками;

1.35. потенциальный риск – нежелательное последствие фармакотерапии, в отношении которого имеются основания для подозрений по наличию взаимосвязи с лекарственным препаратом, однако данная взаимосвязь надлежащим образом не была подтверждена;

1.36. потребитель – лицо, не являющееся работником системы здравоохранения, в частности, пациент, адвокат, друг или родственник (родитель (ребенок) пациента);

1.37. применение "вне инструкции" – намеренное применение лекарственного препарата с медицинской целью не в соответствии с инструкцией по медицинскому применению;

1.38. проблема по безопасности – важный идентифицируемый риск, важный потенциальный риск или важная отсутствующая информация;

1.39. продолжающееся клиническое исследование – исследование (испытание), в которое началось включение пациентов, либо исследование (испытание) проводится на текущий момент времени, либо завершен анализ, но финального отчета о клиническом исследовании (испытании) не имеется;

1.40. риски, связанные с применением лекарственного препарата – любой риск, связанный с качеством, безопасностью или эффективностью лекарственного препарата по отношению к здоровью пациентов или населения или любой риск, ведущий к нежелательному воздействию на окружающую среду;

1.41. серьезная нежелательная реакция – нежелательная реакция, которая приводит к смерти, представляет угрозу для жизни, требует госпитализации пациента или ее продления, приводит к стойкой либо выраженной нетрудоспособности или инвалидности, к врожденным аномалиям или порокам развития, требует медицинского вмешательства для предотвращения развития перечисленных состояний, а также любая непреднамеренная подозреваемая передача через лекарственный препарат инфекционного агента;

1.42. сигнал – информация, поступающая от одного или нескольких источников, которая предполагает наличие новой потенциальной причинно-следственной связи или нового аспекта известной взаимосвязи между воздействием лекарственного препарата и нежелательным явлением или совокупностью взаимосвязанных нежелательных явлений, оцениваемая как достаточная для дальнейших действий по верификации сигнала.

1.43. сигнал, по которому выполняется работа – сигнал, который был выявлен до отчетного периода периодического отчета по безопасности и на дату окончания сбора данных находился в процессе оценки;

1.44. система качества системы фармаконадзора – организационная структура, обязанности, процедуры, процессы и ресурсы системы фармаконадзора, включая надлежащее управление ресурсами, документацией и соответствие требованиям законодательства Республики Казахстан;

1.45. система управления рисками – комплекс действий и мероприятий по фармаконадзору, направленных на выявление, характеристику, предотвращение или минимизацию рисков, связанных с лекарственными препаратами, включая оценку эффективности данных мероприятий и деятельности;

1.46. система фармаконадзора – система, организуемая держателем регистрационного удостоверения и уполномоченным органом для выполнения задач и обязанностей по фармаконадзору, предназначенная для контроля безопасности лекарственных препаратов, своевременного выявления всех изменений в оценке соотношения польза-риск лекарственных препаратов, разработки и внедрения мер по обеспечению применения лекарственных препаратов при превышении пользы над риском;

1.47. соотношение польза-риск – оценка положительных терапевтических эффектов лекарственного препарата по отношению к рискам, связанным с его применением (понятие риска включает любой риск, связанный с качеством, безопасностью или эффективностью лекарственного препарата по отношению к здоровью пациента или населения);

1.48. перечень основных данных по лекарственному препарату держателя регистрационного удостоверения – документ, разработанный держателем регистрационного удостоверения, наряду c информацией о безопасности, содержит материал, имеющий отношение к указаниям по применению, дозировке, фармакологическим свойствам и другой информации, касающейся лекарственного препарата;

1.49. основная информация по безопасности держателя регистрационного удостоверения – вся информация, имеющая отношение к безопасности лекарственного препарата и содержащаяся в перечне основных данных по лекарственному препарату держателя регистрационного удостоверения, разработанная держателем регистрационного удостоверения, и которая, по заявлению держателя регистрационного удостоверения представляется в уполномоченный орган;.

1.50. спонтанное сообщение (спонтанное извещение) – добровольная передача данных работником сферы здравоохранения или потребителем уполномоченному органу, уполномоченной организации, держателю регистрационного удостоверения или другой организации (региональным центрам фармаконадзора, токсикологическим центрам), которые содержат описание одной или нескольких нежелательных реакций у пациента, принимавшего один или несколько лекарственных препаратов, и которые не были получены в ходе проведения клинического исследования или любого иного метода организованного сбора данных;

1.51. справочная информация по безопасности лекарственного препарата – информация, включенная в основную информацию по безопасности держателя регистрационного удостоверения;

1.52. существенные изменения показаний к медицинскому применению – изменения показаний к применению, которые включают изменение разрешенного показания к применению лекарственного препарата, при котором новая целевая популяция существенно отличается от той, для которой первоначально было разрешено применение лекарственного препарата; включение нового нозологического показания к применению, новой возрастной группы (педиатрические показания), изменение степени тяжести показания от более тяжелого состояния к менее тяжелому; переход от второй линии терапии к первой линии и иные изменения, существенно влияющие на соотношение польза-риск лекарственного препарата;

1.53. требования к уровню качества – характеристики системы качества, которые с определенной вероятностью приводят к достижению требуемых результатов или целей;

1.54. уполномоченный орган в области здравоохранения (далее – уполномоченный орган) – государственный орган, осуществляющий руководство в области охраны здоровья граждан, медицинской и фармацевтической науки, медицинского и фармацевтического образования, обращения лекарственных средств и медицинских изделий, контроля за качеством медицинских услуг;

1.55. уполномоченная организация – организация, уполномоченная государственным органом в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий на осуществление мониторинга безопасности лекарственных препаратов;

1.56. фармаконадзор лекарственных средств – система наблюдения, анализа и оценки информации о безопасности зарегистрированных лекарственных средств;

1.57. целевая популяция (лечение) (лечение целевой популяции) – пациенты, которым назначается лекарственный препарат в соответствии с одобренными показаниями к применению и противопоказаниями в действующей редакции инструкции по медицинскому применению.

3.

2. Требования к системе качества






 2.1. Система качества

2.1.1 Система качества является неотъемлемой составляющей системы фармаконадзора. Система качества охватывает организационную структуру, область ответственности, процедуры, процессы и ресурсы системы фармаконадзора. Система качества направлена на обеспечение надлежащего управления ресурсами, контроль соответствия нормативным требованиям (нормам регулирования) и управления документацией.

2.1.2 Система качества предусматривает:

1) создание структуры системы и планирование интегрированных и согласованных процессов (планирование качества);

2) выполнение задач и обязанностей системы качества (контроль качества);

3) контроль и оценку эффективности работы структур и процессов системы качества (обеспечение качества);

4) корректировку и улучшение структуры и процессов системы качества (улучшение качества).

2.1.3. Общими целями системы качества в системе фармаконадзора являются:

1) выполнение нормативных требований (норм регулирования) и обязанностей по фармаконадзору;

3) предотвращение нежелательных последствий применения зарегистрированных лекарственных препаратов;

4) обеспечение применения лекарственных препаратов при превышении пользы над риском;

5) содействие защите здоровья пациентов и общественного здоровья.

 2.2. Принципы надлежащей практики фармаконадзора

2.2.1. Для выполнения общих целей качества, изложенных в пункте 2.1.3., при разработке систем и процессов, а также выполнения всех задач и обязанностей используются принципы:

1) обеспечения удовлетворения требований пациентов, медицинских работников и общества в целом в отношении безопасности лекарственных препаратов;

2) обеспечения эффективного руководства по внедрению системы качества и мотивации персонала;

3) вовлечения всех сотрудников организации (предприятия) в процесс поддержки системы фармаконадзора на уровне возложенных на них обязанностей;

4) вовлечения всех сотрудников организации (предприятия) в постоянный процесс повышения качества системы фармаконадзора;

5) организации ресурсной базы и поставленных перед системой фармаконадзора задач в форму структур и процессов для обеспечения активной, соответствующей уровню риска, непрерывной работы по фармаконадзору;

6) учета, рассмотрения и оценки всех имеющихся доказательных данных по соотношению польза-риск и всех данных, оказывающих влияние на данное соотношение и применение лекарственного препарата для принятия дальнейших решений;

7) содействия развитию эффективного сотрудничества между разработчиками, держателем регистрационного удостоверения, уполномоченным органом, уполномоченной организацией, учреждениями здравоохранения, пациентами, медицинскими работниками, научными организациями и другими государствами в соответствии с условиями действующего законодательства.

 2.3. Ответственные за систему качества

2.3.1. Обеспечение работы системы фармаконадзора в соответствии с требованиями к системе качества осуществляется всеми специалистами, выполняющими работу по организации системы качества. Организация (предприятие) обеспечивает достаточное количество компетентных и обученных специалистов, имеющих соответствующую профессиональную подготовку, для выполнения требуемого объема работ по фармаконадзору на надлежащем уровне.

2.3.2. Руководство организации (предприятия) ответственен за:

1) обеспечение документирования системы качества в соответствии с настоящим Стандартом;

2) обеспечение надлежащего контроля и документирования всех изменений в системе фармаконадзора и системе качества фармаконадзора;

3) обеспечение возможности обучения;

4) обеспечение требуемыми ресурсами (необходимыми помещениями, оборудованием);

4) выполнение регулярной оценки работы системы фармаконадзора, включая интегрированную систему качества, с подтверждением ее эффективности. По мере необходимости реализуются требуемые корректирующие и предупреждающие мероприятия;

5) обеспечение наличия эффективного механизма реализации соответствующих мер в случае выявления изменений профиля безопасности разрабатываемых (выпускаемых) лекарственных препаратов;

6) обеспечение своевременного выявления и принятия по мере необходимости корректирующих и предупреждающих мер в случае несоблюдения требований к качеству системы фармаконадзора;

7) обеспечение проведения регулярных аудитов системы.

 2.4. Обучение персонала

2.4.1. Возможность обеспечения требуемого качества выполнения процессов по фармаконадзору и получаемых результатов непосредственно связана с наличием достаточного количества компетентного, квалифицированного и обученного персонала.

2.4.2. Организация (предприятие) разрабатывает и выполняет план обучения специалистов по фармаконадзору. Обучение включает вводное обучение и последующее обучение на протяжении всего периода работы в соответствии с выполняемыми функциями и поставленными задачами. Обучение предусматривает повышение соответствующих профессиональных навыков, внедрение научных достижений в практику и выполняемые процедуры, обеспечение соответствия всех специалистов требованиям к квалификации, профессиональным навыкам, знаниям и пониманию выполняемых процедур по фармаконадзору. Все специалисты обучаются выполнению процедур, предусмотренных при выявлении изменений профиля безопасности лекарственных препаратов.

2.4.3. Действующие в организации (предприятии) процессы по проведению обучения предусматривают обеспечение контроля результатов обучения по достижению требуемого понимания и выполнения функций по фармаконадзору.

2.4.4. В организации (предприятии) обеспечивается проведение соответствующего обучения определенным аспектам фармаконадзора специалистов других подразделений, деятельность которых оказывает влияние на показатели системы фармаконадзора и выполнение функций по фармаконадзору. Указанная деятельность включает, но не ограничивается следующими видами: проведение клинических исследований (испытаний), работа с жалобами, подготовка медицинской информации, продажа и маркетинг, подготовка регистрационных документов, правовые вопросы и аудит.

 2.5. Средства и оборудование для фармаконадзора

2.5.1. Достижение требуемого уровня качества в осуществлении процессов фармаконадзора и получаемых результатах связано и с обеспечением системы необходимыми средствами и оборудованием, используемыми в этих процессах.

2.5.2. Средства и оборудование располагаются, конструируются, адаптируются и обслуживаются в соответствии с поставленными целями в фармаконадзоре. Средства, оборудование и их функциональные свойства, важные для осуществления фармаконадзора, подлежат проверке, квалификации и (или) валидации для подтверждения соответствия предназначенной цели. Для определения масштаба проверки, квалификации или валидации следует использовать документированную оценку риска. Этот метод управления рисками применяют в течение всего срока эксплуатации средств и оборудования, с учетом таких факторов, как влияние на безопасность пациента и качество данных, а также сложность соответствующих средств и оборудования.

 2.6. Обеспечение соответствия нормативным требованиям держателем регистрационного удостоверения

2.6.1. В целях обеспечения соответствия нормативным требованиям держателем регистрационного удостоверения выполняются специальные процессы по обеспечению качества системы, целью которых является:

1) выполнение постоянного мониторинга данных по фармаконадзору, разработка и внедрение мер минимизации риска при определении их необходимости, надлежащая оценка данных по безопасности вне зависимости от источника их получения (со стороны пациентов, медицинских и фармацевтических работников, опубликованных в медицинской литературе, выявленных в ходе пострегистрационных исследований);

2) выполнение научной оценки всей информации по профилю безопасности лекарственного препарата, включая информацию о нежелательных реакциях, развившихся при применении не в соответствии с утвержденной инструкцией по медицинскому применению;

3) выполнение требований законодательства Республики Казахстан по представлению в уполномоченную организацию информации о нежелательных реакциях и иной информации по безопасности. С целью надлежащего выполнения данной функции и обеспечения качества, целостности и полноты представляемой информации, надлежащей валидации сигналов, а также исключения дублирования сообщений, разрабатываются и внедряются соответствующие стандартные операционные процедуры;

4) обеспечение эффективной взаимосвязи с уполномоченным органом, уполномоченной организацией, включая информирование об изменениях профиля безопасности лекарственных препаратов и новых рисках, мастер-файле системы фармаконадзора, системы управления рисками, мер минимизации риска, ПОБ, корректирующих и предупреждающих мерах, пострегистрационных исследованиях по безопасности;

5) обеспечение соответствия информации по лекарственным препаратам (инструкции по медицинскому применению, листка-вкладыша) современному уровню научных знаний;

6) обеспечение медицинских работников и пациентов соответствующей информацией по безопасности.

 2.7. Обеспечение соответствия нормативным требованиям уполномоченным органом, уполномоченной организацией

2.7.1. Уполномоченный орган, уполномоченная организация обеспечивают соответствующую систему обеспечения качества процессов с целью осуществления:

1) оценки качества представляемых данных по фармаконадзору;

2) оценки и обработки данных по фармаконадзору в соответствии с действующим законодательством Республики Казахстан;

3) гарантированной независимости в выполнении деятельности по фармаконадзору;

4) эффективного информирования пациентов, медицинских работников, держателей регистрационных удостоверений и общества в целом;

5) проведения инспекций, включая дорегистрационное инспектирование.

2.7.2. Независимость в выполнении деятельности по фармаконадзору определяется принятием всех уполномоченных решений только в интересах здоровья пациента и общественного здоровья.

 2.8. Управление документацией

2.8.1. Система управления документацией является частью системы качества, распространяется на все документы системы фармаконадзора и обеспечивает возможность поиска данных и прослеживаемость выполняемых процедур, включая процедуры по оценке новых данных по безопасности в отношении времени выполнения оценки и принятых решений.

2.8.2. Система управления документацией обеспечивает:

1) качество данных по фармаконадзору, включая полноту, точность и целостность;

2) эффективную внутреннюю и внешнюю передачу данных;

3) сохранение документов, имеющих отношение к системам фармаконадзора и осуществления фармаконадзора по каждому из лекарственных препаратов, согласно применимым срокам хранения.

2.8.3. Держатель регистрационного удостоверения обеспечивает надлежащее документирование, обращение и хранение всей информации по фармаконадзору с целью выполнения процедур репортирования, интерпретации и верификации данных. Держателем регистрационного удостоверения обеспечивается функционирование системы прослеживаемости и последующей оценки сообщений о нежелательных реакциях.

2.8.4. Система управления документацией включает комплекс мер по обеспечению безопасности и конфиденциальности данных в целях выполнения требований по защите персональных данных пациентов в соответствии с действующими требованиями законодательства. Указанные меры включают строгое ограничение доступа к документации и базам данных только уполномоченных лиц.

2.8.5. Система управления документацией включают процессы обеспечения защиты информации по фармаконадзору от потери и разрушения.

 2.9. Документация системы качества

2.9.1. Все элементы, требования и положения системы качества документируются и систематизируются соответствующим образом в форме письменных руководств и процедур (план по качеству, руководство по качеству и отчеты по качеству).

2.9.2. План по качеству определяет основные цели системы качества и процессы, которые направлены для достижения поставленных целей. Процедуры по качеству представляют собой описание установленного порядка выполнения процессов и имеют форму стандартных операционных процедур и других форм рабочих инструкций или руководств. Руководство по качеству определяет область распространения системы качества, процессы системы качества и их взаимосвязь. Отчеты по качеству включают полученные результаты работы системы либо подтверждения выполняемой деятельности.

2.9.3. Система качества отражается в следующих документах:

1) документация по организационной структуре и обязанностям персонала;

2) план обучения и отчеты по проведенному обучению;

3) инструкции по соответствию процессов управления;

4) инструкции по критическим процессам фармаконадзора, включая обеспечение непрерывности процесса;

5) индикаторы выполнения процессов, которые используются для постоянного мониторирования надлежащего выполнения функций по фармаконадзору;

6) отчеты по аудиту и последующему аудиту системы качества, включая полученные данные и результаты.

Документация по системе качества также включает:

1) методы мониторирования эффективности функционирования системы качества и, в частности, ее способность выполнения задач системы качества;

2) отчеты по результатам выполненных процедур по фармаконадзору, подтверждающие выполнение всех предусмотренных этапов и действий;

3) документы и отчеты по средствам и оборудованию, включая проверку функциональных свойств, деятельность по квалификации и валидации, которые подтверждают выполнение всех стадий соответствующих требований, протоколов и процедур;

4) отчеты, подтверждающие контроль отклонений от установленной системы качества, принятие корректирующих и предупреждающих мероприятий, оценку эффективности принятых мер.

 2.10. Дополнительная документация по системе качества держателя регистрационного удостоверения

В дополнение к требуемой документации по системе качества держатель регистрационного удостоверения документирует организационную структуру, определяющую иерархическую взаимосвязь управляющего и контролирующего персонала, а также обязанности и функции персонала, систему управления ресурсами.

 2.11. Дополнительная документация по системе качества уполномоченного органа

В дополнение к требуемой документации по системе качества, уполномоченный орган документирует организационную структуру, распределение задач и ответственности всего персонала, а также определяет контактные лица для обеспечения взаимодействия между уполномоченным органом, держателем регистрационного удостоверения и лицами, представляющими информацию по рискам, связанным с лекарственными препаратами.

 2.12. Критические процессы в фармаконадзоре

2.12.1. Критические процессы в фармаконадзоре включают:

1) непрерывный мониторинг профиля безопасности и соотношения польза-риск зарегистрированных лекарственных препаратов;

2) внедрение, реализацию и оценку системы управления рисками с оценкой эффективности мер минимизации риска;

3) процедуры работы с индивидуальными сообщениями о нежелательных реакциях: сбор, обработка, управление, контроль качества, получение недостающих данных, присвоение номера, классификация, выявление повторных сообщений, оценка и своевременное представление;

4) выявление, изучение и оценка сигналов;

5) разработка, подготовка (включая оценку данных и контроль качества), представление и оценка периодических отчетов по безопасности;

6) выполнение обязательств при вызове уполномоченным органом и представление ответов на запросы уполномоченного органа, включая представление в уполномоченный орган правильной и полной информации;

7) обеспечение взаимодействия между фармаконадзором и системой контроля качества лекарственных препаратов;

8) информирование уполномоченного органа обо всех изменениях в оценке соотношения польза-риск зарегистрированных лекарственных препаратов;

9) информирование медицинских и фармацевтических работников, пациентов обо всех изменениях в оценке соотношения польза-риск с целью обеспечения безопасного и эффективного применения лекарственных препаратов;

10) обеспечение поддержания информации по лекарственному препарату, включая инструкцию по медицинскому применению, в соответствии с современным уровнем научных медицинских знаний, включая сделанные заключения по оценке и рекомендации уполномоченного органа;

11) выполнение всех требуемых действий в случае изменения регистрационного статуса по причине пересмотра профиля безопасности.

2.12.2. План обеспечения непрерывности процесса включает:

1) определение событий, которые могут существенно повлиять на персонал организации (предприятия) в целом либо на структуры и процессы фармаконадзора в частности;

2) резервные системы на случай необходимости экстренного обмена информацией внутри организации (предприятия), с другими организациями, распределяющими выполнение функций по фармаконадзору, с другими разработчиками (держателями) регистрационных удостоверений и уполномоченным органом.

 2.13. Контроль функционирования и эффективности системы фармаконадзора и ее системы качества

2.13.1. Методы контроля деятельности и эффективности системы фармаконадзора включают:

1) обзор и анализ системы лицами, ответственными за управление системой;

2) аудиты;

3) контроль соответствия требованиям;

4) инспекции;

5) оценка эффективности принятых мер по минимизации риска и обеспечения безопасного и эффективного применения лекарственных препаратов.

2.13.2. В целях выполнения мониторинга в организации (предприятии) заранее определяются индикаторы, по которым выполняется оценка эффективности функционирования системы фармаконадзора с точки зрения требований системы качества.

2.13.3. Аудит системы качества, основанный на оценке риска, выполняется регулярно через определенные интервалы времени с целью подтверждения соответствия установленным требованиям к качеству и определения эффективности. Аудит системы качества включает аудит системы фармакондзора, имеющей интегрированную систему качества. Аудит выполняется специалистами, не вовлеченными в выполнение функций и процедур, подлежащих аудиту. По результатам каждого аудита системы качества и последующего аудита составляется отчет, подлежащий оценке лицами, ответственными за организацию соответствующих аудируемых процессов. В случае необходимости по результатам аудита предпринимаются корректирующие и предупреждающие мероприятия.

2.13.4. Уполномоченный орган обеспечивает мониторинг выполнения держателем регистрационного удостоверения определяемых действующим законодательством функций и обязанностей по фармаконадзору. В число мер по обеспечению мониторинга входит выполнение инспектирования держателя регистрационного удостоверения со стороны уполномоченного органа.

 2.14. Уполномоченное лицо по фармаконадзору

2.14.1. Держатель регистрационного удостоверения назначает и имеет в постоянном распоряжении уполномоченное лицо по фармаконадзору (далее - УЛФ) в Республике Казахстан, обладающее требуемой квалификацией. Держатель регистрационного удостоверения сообщает фамилию и контактную информацию УЛФ в уполномоченную организацию. При изменении данной информации держатель регистрационного удостоверения информирует уполномоченную организацию в срок, устанавливаемый действующим законодательством Республики Казахтан.

2.14.2. В каждой системе фармаконадзора обеспечивается наличие только одного УЛФ. Держатель регистрационного удостоверения, в общих или отдельных системах фармаконадзора, использует услуги одного УЛФ или лица в состоянии выполнять функции УЛФ более чем для одной системы фармаконадзора, при условии, что УЛФ в состоянии выполнять все свои обязанности. В дополнение к УЛФ, уполномоченная организация имеет полномочия направлять запрос о назначения контактного лица по фармаконадзору, находящегося на территории Республики Казахстан, подотчетного УЛФ. Контактное лицо, находящееся на территории Республики Казахстан, имеет право действовать как УЛФ.

2.14.3. Обязанности УЛФ определяются в должностной инструкции.

2.14.4. Держателем регистрационного удостоверения предоставляются УЛФ достаточные полномочия по управлению деятельностью по фармаконадзору и системой качества. Держателем регистрационного удостоверения предоставляется УЛФ доступ к мастер-файлу системы фармаконадзора, а также полномочия по нему и обеспечивается возможность получения информации о любых изменениях в мастер-файле. Полномочия по системе фармаконадзора и мастер-файлу системы фармаконадзора позволяют УЛФ вносить изменения в систему, планы управления рисками, а также в подготовку регулирующих действий в ответ на чрезвычайные ситуации по изменению профиля безопасности.

2.14.5. Держателем регистрационного удостоверения обеспечивается наличие всех систем и процессов, позволяющих УЛФ выполнять возложенные на него обязанности. С этой целью держателем регистрационного удостоверения разрабатываются механизмы, при помощи которых УЛФ обеспечивается возможностью получения всей необходимой информацию и доступа ко всем данным, которые ему могут потребоваться:

1) чрезвычайные ситуации по изменениям профиля безопасности и вся другая информация в отношении оценки соотношения польза-риск лекарственных препаратов, на которые распространяется система фармаконадзора;

2) продолжающиеся и закончившиеся клинические исследования (испытания) и прочие исследования (испытания), о которых знает держатель регистрационного удостоверения и которые могут иметь отношение к безопасности лекарственных препаратов;

3) информация из иных источников, кроме источников держателя регистрационного удостоверения, в частности, источники, с которыми держатель регистрационного удостоверения имеет контрактные договоренности;

4) процедуры фармаконадзора, которые разрабатывает держатель регистрационного удостоверения на каждом уровне с целью обеспечения согласованности и соблюдения требований в пределах организации.

2.14.6. УЛФ получает информацию от руководящего персонала по результатам постоянных обзоров системы качества и предпринятым мерам, данные по соответствию требованиям, намеченным аудитам системы фармаконадзора. УЛФ имеет полномочия инициировать аудит в случае необходимости. Руководящий персонал предоставляет УЛФ копию плана корректирующих и предупреждающих мероприятий после каждого аудита, так чтобы УЛФ могло убедиться в принятии соответствующих корректирующих мероприятий.

2.14.7. Держателем регистрационного удостоверения обеспечивается возможность получения информации УЛФ из базы данных нежелательных реакций, имеющейся в его распоряжении.

 2.15. Квалификация лица, уполномоченного по фармаконадзору в Республике Казахстан

2.15.1 УЛФ имеет соответствующие теоретические и практические знания по осуществлению деятельности по фармаконадзору. УЛФ имеет навыки управления системами фармаконадзора, а также проведения экспертизы или имеет доступ к проведению экспертизы в таких областях, как медицина, фармацевтические науки, а также эпидемиология и биостатистика.

2.15.2. Держателем регистрационного удостоверения проводится обучение УЛФ в области своей системы фармаконадзора до того как УЛФ займет должность уполномоченного лица. Обучение и его результаты надлежащим образом документируются.

 2.16. Функции лица, уполномоченного по фармаконадзору в Республике Казахстан

2.16.1. Квалифицированное лицо, уполномоченное по фармаконадзору в Республике Казахстан, является физическим лицом.

2.16.2. УЛФ, назначенное держателем регистрационного удостоверения, имеет соответствующую квалификацию и находится постоянном распоряжении держателя регистрационного удостоверения. На должность УЛФ назначается лицо, проживающее и работающее в Республике Казахстан. УЛФ отвечает за создание и функционирование системы фармаконадзора держателя регистрационного удостоверения и обладает полномочиями и ответственностью в отношении мастер-файла системы фармаконадзора для обеспечения и соблюдения требований законодательства Республики Казахстан.

2.16.3. В отношении лекарственных препаратов, на которые распространяется система фармаконадзора держателя регистрационного удостоверения, УЛФ имеет следующие обязанности:

1) выполнять обзор профиля безопасности лекарственных препаратов и чрезвычайных ситуаций по изменению профилей безопасности;

2) владеть полной информацией об условиях и обязанностях, установленных при выдаче регистрационных удостоверений и других обязательствах, имеющих отношение к безопасности или безопасному применению лекарственных препаратов;

3) владеть полной информацией о мерах по минимизации рисков;

4) принимать участие в изучении и утверждении протоколов пострегистрационных исследований безопасности;

5) владеть полной информацией о пострегистрационных исследованиях по безопасности лекарственных препаратов, проведение которых назначено уполномоченным органом, включая результаты таких исследований;

6) дополнять планы управления рисками;

7) обеспечивать выполнение функций по фармаконадзору и предоставлять в уполномоченный орган все документы, имеющие отношение к фармаконадзору, согласно требованиям законодательства Республики Казахстан и настоящего Стандарта;

8) обеспечивать необходимое качество, включая точность и полноту данных по фармаконадзору, представляемых в уполномоченный орган;

9) предоставлять полные и своевременные ответы на запросы уполномоченного органа о предоставлении дополнительной информации, необходимой для оценки соотношения польза-риск лекарственных препаратов;

10) предоставлять любую информацию, имеющую отношение к оценке соотношения польза-риск в уполномоченный орган или в уполномоченную организацию;

11) оказывать помощь в подготовке уполномоченных мер в ответ на чрезвычайные ситуации безопасности (изменения в рекомендациях по медицинскому применению, срочные ограничения и доведение информации до пациентов и медицинских работников);

12) функционировать в качестве единого контактного лица по фармаконадзору для уполномоченного органа, а также в качестве контактного лица для инспекций по фармаконадзору с обеспечением 24-часового доступа.

2.16.4. УЛФ осуществляет контроль функционирования всех аспектов системы фармаконадзора, включая систему качества (стандартные операционные процедуры, контрактные договоренности, операции по базе данных, выполнение требований системы качества, соблюдение требований к представлению данных в части полноты и своевременности, представление периодических отчетов о безопасности, отчетов об аудитах и обучению персонала по фармаконадзору). УЛФ располагает информацией о валидационном статусе базы данных нежелательных реакций на лекарственные препараты, включая все выявленные в ходе валидации недочеты и предпринятые корректирующие действия. УЛФ располагает информацией обо всех существенных изменениях, внесенных в базу данных (изменения, которые могут оказать влияние на деятельность фармаконадзора).

УЛФ по мере необходимости делегирует выполнение специфических заданий (осуществление деятельности в качестве экспертов по безопасности определенных лекарственных препаратов), лицам с соответствующей квалификацией и обучением, осуществляя при этом контроль за функционированием всей системы и профилей безопасности всех лекарственных препаратов. Такое делегирование выполняемых функций надлежащим образом документируется.

 2.17. Специфические процессы системы качества у держателя регистрационного удостоверения в Республике Казахстан

2.17.1. Держатель регистрационного удостоверения разрабатывает дополнительные специальные процессы системы качества с целью:

1) предоставления данных о нежелательных реакциях в государственные базы данных Республики Казахстан в пределах сроков, устанавливаемых действующим законодательством Республики Казахстан;

2) сохранения документов, в которых описана система фармаконадзора, в течение не менее 5 лет после прекращения существования системы фармаконадзора, описанной в мастер-файле;

3) сохранения данных по фармаконадзору и документов, имеющих отношение к зарегистрированным лекарственным препаратам в течение не менее 10 лет после прекращения действия удостоверений о государственной регистрации;

4) обновления информации о лекарственных препаратах согласно последним научным знаниям, включая оценку профиля безопасности и соотношения польза-риск, а также рекомендациям, размещенным на веб-портале уполномоченного органа. С этой целью держатель регистрационного удостоверения постоянно осуществляет проверку веб-портала уполномоченного органа на предмет наличия соответствующих изменений в оценке профиля безопасности и соотношения польза-риск, включая изменения в рекомендациях по медицинскому применению и иные меры уполномоченного характера.

2.17.2. В течение периода сохранения документации держатель регистрационного удостоверения обеспечивает восстанавливаемость документов.

2.17.3. Документы хранятся в электронном формате, при условии надлежащей валидации электронной системы и существования договоренностей по защите системы, доступу и резервному копированию данных. В случае перевода документов из бумажного формата в электронный, в процессе перевода гарантируется сохранение всей информации в оригинальном формате в читаемом виде и обеспечение сохранения читаемости на протяжении всего времени хранения средствами, используемыми для хранения.

2.17.4. В случае поглощения другой организацией бизнеса держателя регистрационного удостоверения, все документы передаются и сохраняются в полном объеме.

 2.18. Требования к системе качества при делегировании держателем регистрационного удостоверения выполняемых функций по фармаконадзору

2.18.1. Держатель регистрационного удостоверения по мере необходимости делегирует все или часть своих задач по фармаконадзору, включая функции УЛФ, другой организации или лицу (если к такому лицу могут быть применены одинаковые требования, как к организации). При этом выполнение задач и обязанностей по фармаконадзору, обеспечение качества и целостности системы фармаконадзора является задачей держателя регистрационного удостоверения.

2.18.2. В случае делегирования определенных задач по фармаконадзору держателем регистрационного удостоверения другой организации, держатель регистрационного удостоверения сохраняет за собой ответственность за применение эффективной системы качества исполнения данных задач. Требования к системе фармаконадзора, определяемые надлежащей практикой фармаконадзора, также применяются к другой организации, которой делегированы задачи.

2.18.3. При делегировании задач другой организации держатель регистрационного удостоверения обеспечивает подробное, четкое и постоянно обновляемое документальное оформление контрактных договоренностей между держателем регистрационного удостоверения и другой организацией, с описанием договоренностей по делегированным задачам и ответственности каждой из сторон. Описание делегированной деятельности и (или) услуг включается в мастер-файл системы фармаконадзора. Другая организация при необходимости подвергается проверкам по усмотрению уполномоченного органа на основании рекомендаций уполномоченной организации.

2.18.4. В целях контроля выполнения контрактных договоренностей по фармаконадзору рекомендуется выполнение держателем регистрационного удостоверения регулярных аудитов организаций, которым были делегированы функции по фармаконадзору.

 2.19. Общие обязанности по фармаконадзору в рамках действующего законодательства Республики Казахстан

2.19.1 Уполномоченный орган, уполномоченная организация обеспечивают выполнение задач по фармаконадзору, возлагаемых на них в соответствии с нормативными требованиями. С этой целью уполномоченный орган обеспечивает функционирование системы фармаконадзора, создает и применяет надлежащую эффективную систему качества осуществляемой деятельности по фармаконадзору.

2.19.2. Уполномоченный орган сотрудничает с уполномоченными органами других государств с целью постоянного совершенствования системы фармаконадзора и достижения высоких стандартов защиты общественного здоровья.

2.19.3. Уполномоченный орган определяет контактные пункты с целью упрощения взаимодействия уполномоченной организации, держателя регистрационного удостоверения и лиц, представляющих информацию по фармаконадзору.

 2.20. Функции уполномоченного органа, уполномоченной организации

2.20.1. Уполномоченным органом, ответственным за создание и функционирование системы фармаконадзора, является государственный орган в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий.

Уполномоченный орган обеспечивает внедрение системы фармаконадзора лекарственных препаратов для сбора и оценки информации, касающейся соотношения польза-риск лекарственных препаратов с осуществлением контроля безопасности каждого лекарственного препарата, зарегистрированного на территории Республики Казахстан.

2.20.2. Уполномоченной организацией, ответственной за осуществление фармаконадзора является экспертная организация в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий.
Уполномоченная организация осуществляет мониторинг безопасности лекарственных препаратов, находящихся в обращении на рынке Республики Казахстан с целью непрерывной оценки соотношения польза-риск на протяжении всего периода нахождения в обращении лекарственных препаратов, повышения безопасности пациентов и обеспечения защиты здоровья населения.

Уполномоченная организация обеспечивает предоставление всех данных по каждой из процедур по фармаконадзору в уполномоченный орган в соответствии с действующим законодательством Республики Казахстан и настоящим Стандартом.

2.20.3. Задачи и обязанности уполномоченного органа и уполномоченной организации по фармаконадзору включают сотрудничество с международными организациями по вопросам безопасности лекарственных препаратов и внедрение мер по минимизации риска при принятии соответствующих решений.

2.20.4. Уполномоченный орган, уполномоченная организация проводят проверку осуществления держателем регистрационного удостоверения фармаконадзора лекарственных препаратов на территории Республики Казахстан, включая инспекции систем фармаконадзора держателя регистрационного удостоверения.

 2.21. Планирование готовности к фармаконадзору при экстренных ситуациях в общественном здравоохранении

2.21.1. Системы фармаконадзора держателя регистрационного удостоверения и уполномоченного органа, уполномоченной организации адаптируются к экстренным ситуациям в общественном здравоохранении. По мере необходимости обеспечивается разработка планов готовности.

Требования фармаконадзора к экстренным ситуациям в общественном здравоохранении оценивает уполномоченный орган на индивидуальной основе. О требованиях фармаконадзора сообщают держателю регистрационного удостоверения и общественности. Уполномоченный орган обеспечивает публикацию уведомления об экстренных ситуациях на официальном веб-портале.






4.

 3. Мастер-файл системы фармаконадзора






 3.1. Структуры и процессы

3.1.1. Мастер-файл системы фармаконадзора предназначен для описания системы фармаконадзора и документированного подтверждения ее соответствия требованиям действующего законодательства Республики Казахстан. Мастер-файл позволяет надлежащим образом осуществить планирование и выполнение аудитов системы фармаконадзора держателем регистрационного удостоверения, а также инспектирований уполномоченным органом. Мастер-файл включает обзор системы фармаконадзора держателя регистрационного удостоверения, что позволяет сделать ее общую оценку уполномоченными органами на регистрационном и пострегистрационном этапах.

3.1.2. Составление мастер-файла и поддержание информации в нем на актуальном уровне позволяет держателю регистрационного удостоверения и уполномоченному лицу по фармаконадзору:

1) убедиться в том, что система фармаконадзора внедрена согласно требованиям действующего законодательства Республики Казахстан и настоящего Стандарта;

2) подтвердить соответствие системы действующим требованиям;

3) получить информацию о недостатках системы или выявить несоблюдение требований;

4) получить информацию о рисках или неэффективности выполнения определенных направлений деятельности по фармаконадзору.

3.1.3. Использование информации мастер-файла способствует оптимизации процесса надлежащего управления системой, а также совершенствования системы фармаконадзора. Требования к представлению краткого описания системы фармаконадзора держателя регистрационного удостоверения в форме мастер-файла, а также хронология внесения изменений соответствующим органом облегчают планирование и эффективное проведение инспекций уполномоченным органом на основании метода оценки рисков.

 3.2. Регистрация и поддержание мастер-файла

3.2.1. Местонахождение

Мастер-файл системы фармаконадзора находится в пределах Республики Казахстан либо в месте выполнения основной деятельности по фармаконадзору, либо в месте, в котором квалифицированное лицо отвечает за осуществление фармаконадзора, независимо от формата (бумажный или электронный). Уполномоченная организация информируется о месте расположения мастер-файла, а также незамедлительно информируется о любых изменениях в его расположении. Требуемая информация по расположению мастер-файла включает указание физического адреса офиса держателя регистрационного удостоверения или третьей стороны по контракту. Допускается отличие этого адреса от адреса заявителя (держателя) регистрационного удостоверения (другой офис держателя регистрационного удостоверения) или в случае выполнения основной деятельности третьей стороной по контракту. При определении основного места осуществления деятельности по фармаконадзору держатель регистрационного удостоверения учитывает наиболее значимое местонахождение для системы фармаконадзора в целом. Держатель регистрационного удостоверения имеет соответствующее обоснование принятия решения о расположении мастер-файла. В ситуации, когда основная деятельность осуществляется за пределами Республики Казахстан или невозможно определить основное местонахождение, по умолчанию местонахождением мастер-файла является место осуществления деятельности уполномоченного лица по фармаконадзору.

 3.2.2. Передача обязанностей по мастер-файлу системы фармаконадзора

3.2.2.1. Передача или делегирование обязанностей и деятельности по мастер-файлу системы фармаконадзора оформляется документально и контролируется с целью подтверждения выполнения держателем регистрационного удостоверения своих обязанностей. Уполномоченное лица по фармаконадзору информируется об изменениях, вносимых в мастер-файл системы фармаконадзора в целях выполнения им полномочий по внесению изменений с целью совершенствования системы. Типы изменений, о которых незамедлительно информируется уполномоченное лицо по фармаконадзору:

1) изменения в мастер-файле системы фармаконадзора или изменение его местонахождения сообщаются в уполномоченный орган;

2) добавление корректирующих и (или) предупреждающих мероприятий в мастер-файл системы фармаконадзора (по результатам аудитов и инспекций) и управление отклонениями от процессов, указанных в системе управления качеством системы фармаконадзора;

3) изменения информации в мастер-файле, которые удовлетворяют критериям надлежащего контроля системы фармаконадзора (в рамках мощности системы, функционирования и соблюдения требований);

4) изменения в установленной договоренности о представлении мастер-файла системы фармаконадзора в уполномоченный орган.

3.2.2.2. Уполномоченное лицо по фармаконадзору обеспечивает в письменном виде подтверждение его уведомления в отношении следующих изменений:

1) включение лекарственных препаратов в систему фармаконадзора, за которую отвечает уполномоченное лицо в фармаконадзору;

2) передача обязанностей по системе фармаконадзора уполномоченному лицу по фармаконадзору.

 3.3. Описание систем фармаконадзора

В мастер-файле системы фармаконадзора описывается система фармаконадзора одного или более лекарственных препаратов держателя регистрационного удостоверения. К разным категориям лекарственных препаратов держателя регистрационного удостоверения применяется разная система фармаконадзора. Каждая такая система описывается в отдельном мастер-файле системы фармаконадзора. Данные мастер-файлы охватывают все лекарственные препараты держателя регистрационного удостоверения, на которые выдано удостоверение о государственной регистрации.

1) в случае если у держателя регистрационного удостоверения функционирует более одной системы фармаконадзора (специфические системы фармаконадзора для определенных видов лекарственных препаратов - вакцины, санитарно-гигиеническая продукция) или система фармаконадзора охватывает лекарственные препараты более одного держателя регистрационного удостоверения, представляется один мастер-файл системы фармаконадзора, описывающий каждую систему.

2) держателем регистрационного удостоверения назначается уполномоченное лицо по фармаконадзору, ответственное за создание и ведение системы фармаконадзора, описанной в мастер-файле системы фармаконадзора.

3) если одна система фармаконадзора используется несколькими держателями регистрационного удостоверения, каждый держатель регистрационного удостоверения обеспечивает ответственность за наличие мастер-файла системы фармаконадзора, в котором описана система фармаконадзора выпускаемой им продукции. Держатель регистрационного удостоверения имеет право делегировать через письменное соглашение (партнеру по лицензии или субподрядчику) часть или всю деятельность по фармаконадзору, за надлежащее выполнение которой несет ответственность держатель регистрационного удостоверения. В этом случае мастер-файл системы фармаконадзора держателя регистрационного удостоверения имеет перекрестную ссылку на весь или часть мастер-файла системы фармаконадзора, управляемого системой стороны, которой была делегирована деятельность на основании соглашения о доступе к данной информации о системе со стороны держателя регистрационного удостоверения и уполномоченного органа. Держатель регистрационного удостоверения обеспечивает соответствие содержания ссылочного файла системе фармаконадзора, применимой к лекарственному препарату.

4) в соответствующих случаях в приложении указывается перечень всех мастер-файлов системы фармаконадзора, поддерживаемых одним держателем регистрационного удостоверения. В прилагаемую информацию включаются данные по местонахождению мастер-файла, информация об уполномоченном лице по фармаконадзору и соответствующем лекарственном препарате.

5) в краткой информации, представляемой в уполномоченную организацию, не указывается несколько местонахождений одного мастер-файла системы фармаконадзора.

6) при делегировании деятельности по системе фармаконадзора и ее мастер-файлу держатель регистрационного удостоверения сохраняет за собой полную ответственность за систему фармаконадзора, представление информации о расположении мастер-файла системы фармаконадзора, ведении мастер-файла системы фармаконадзора и его представлении в уполномоченный орган по запросу. Кроме того, предоставляются письменные соглашения с описанием функций и обязанностей по мастер-файлу системы фармаконадзора, его представлению и поддержанию, а также осуществлению фармаконадзора согласно требованиям действующего законодательства Республики Казахстан.

7) при использовании системы фармаконадзора несколькими держателями регистрационного удостоверения рекомендуется согласование партнеров о совместном ведении соответствующих разделов в рамках своих собственных мастер-файлов в системе. О доступности мастер-файла системы фармаконадзора для всех соответствующих держателей регистрационного удостоверения и его представлении в уполномоченную организацию указывается в письменных соглашениях. Держатель регистрационного удостоверения обязан убедиться в выполнении всех соответствующих требований системы фармаконадзора, распространяемой на его продукцию.

 3.4. Обязательная информация в мастер-файле системы фармаконадзора

Мастер-файл системы фармаконадзора включает соответствующие документы с описанием системы фармаконадзора. Содержание мастер-файла системы фармаконадзора отражает глобальную доступность информации о безопасности лекарственных препаратов, зарегистрированных в Республике Казахстан. Содержание имеет оглавление с целью обеспечения возможности быстро ориентироваться в документе.

3.4.1. Раздел мастер-файла об уполномоченном лице по фармаконадзору.

Информация по уполномоченному лицу по фармаконадзору в мастер-файле включает:

1) описание обязанностей, гарантирующих наличие у уполномоченного лица по фармаконадзору соответствующих полномочий по системе фармаконадзора с целью обеспечения, содействия и повышения уровня соответствия требованиям;

2) краткое резюме с ключевой информацией по роли уполномоченного лица по фармаконадзору;

3) контактную информацию по уполномоченному лицу по фармаконадзору. Представленная контактная информация включает фамилию, почтовый адрес, номер телефона, факса, электронную почту и рабочий адрес уполномоченного лица;

4) информацию о применении резервных соглашений в случае отсутствия уполномоченного лица, ответственного за фармаконадзор.

В случае делегирования определенных задач уполномоченным лицом по фармаконадзору иному исполнителю, перечень делегированных задач включается в приложения с указанием описания делегированной деятельности и кому она была делегирована.

5) описание квалификации уполномоченного лица по фармаконадзору и опыта, имеющего отношение к деятельности по фармаконадзору.

3.4.2. Раздел мастер-файла об организационной структуре держателя регистрационного удостоверения

3.4.2.1. Описание организационной структуры соответствующей системы фармаконадзора держателя регистрационного удостоверения предусматривает четкое представление о задействованной компании, основных отделах фармаконадзора и взаимоотношениях между организациями и структурными единицами, имеющими отношение к выполнению деятельности по фармаконадзору. В данном разделе мастер-файла отображается:

1) организационная структура держателя регистрационного удостоверения, включая указание положения уполномоченного лица по фармаконадзору в организации.

2) месторасположение, в котором осуществляется деятельность по фармаконадзору, включая сбор и оценку индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях, ввод сообщений в базу данных по безопасности, подготовку ПОБ, выявление и анализ сигналов, ведение планов управления рисками, управление проведением пред- и пострегистрационными исследованиями (испытаниями) и управление изменениями, вносимыми в информацию о безопасности лекарственного препарата.

3.4.2.2. Делегированная деятельность

3.4.2.2.1. В соответствующих случаях мастер-файл системы фармаконадзора содержит описание делегируемой деятельности и (или) услуг по выполнению обязательств по фармаконадзору.

3.4.2.2.2. Информация в разделе включает подтверждение взаимосвязи с другими организационными структурами, а именно соглашения о совместном маркетинге и привлечении подрядчиков к деятельности по фармаконадзору. Предоставляется описание местонахождения и структуры контрактов и соглашений по выполнению деятельности по фармаконадзору. Такое описание представляется в форме перечня (таблицы): участвующие стороны, принятые на себя обязательства, соответствующий лекарственный препарат и территории. Перечень структурируется согласно видов организаций, оказывающих услуги (медицинская информация, аудиторы, провайдеры программ поддержки пациентов, обработка данных по исследованиям), коммерческим соглашениям (дистрибьюторы, партнеры по лицензии, совместный маркетинг) и другим техническим провайдерам (размещение компьютерных систем на серверах провайдера). Индивидуальные контрактные соглашения представляются по запросу уполномоченного органа или в ходе инспекции и аудита, перечень приводится в приложениях.

3.4.2.2.3. Мастер-файл системы фармаконадзора содержит копии подписанных соглашений на делегирование значимой деятельности, а именно:

1) оказание услуг по фармаконадзору (уполномоченное лицо по фармаконадзору, ввод данных о безопасности, подготовка ПОБ, представление индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях в электронном виде, оценка данных о безопасности);

2) делегирование деятельности по мастер-файлу системы фармаконадзора.

3.4.3. Раздел мастер-файла об источниках получения данных о безопасности

3.4.3.1. В описание основных отделов по сбору индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях включается информация всех ответственных сторон за сбор сообщений, получаемых по запросу, и данные спонтанных сообщений о нежелательных реакциях на лекарственные препараты, зарегистрированные на территории Республики Казахстан. В описание включаются места нахождения медицинской информации и дочерние офисы. Эта информация представляется в форме списка с указанием страны, характера деятельности и лекарственного препарата (если данная деятельность зависит от вида лекарственного препарата). Информацию о третьих сторонах (партнеры по лицензии или местные дистрибьюторские (маркетинговые) соглашения) включают в раздел, в котором описаны контракты и соглашения.

3.4.3.2. Источники информации о безопасности содержат текущий список исследований (испытаний), регистров, программ поддержки или наблюдений, спонсируемых держателем регистрационного удостоверения. В списке описывается статус каждого исследования (программы), соответствующая страна, лекарственный препарат и основные цели. Интервенционные и неинтервенционные исследования (испытания) указываются по отдельности согласно действующему веществу лекарственных препаратов. Список содержит все исследования (программы), текущие исследования (программы), а также исследования (программы), завершенные в течение последних двух лет.

3.4.4. Раздел мастер-файла о компьютерных системах и базах данных

3.4.4.1. В мастер-файле системы фармаконадзора описывается расположение, функциональные возможности и эксплуатационная ответственность за компьютерные системы и базы данных, используемые для получения, верификации, представления информации о безопасности и оценки ее соответствия поставленным задачам.

3.4.4.2. В случае использования ряда компьютерных систем (баз данных) описывается их применимость к деятельности по фармаконадзору таким образом, чтобы был понятен объем компьютеризации в рамках системы фармаконадзора. Описывается статус валидации основных аспектов функциональных возможностей компьютерной системы; а также смена контроля, структура испытаний, резервные процедуры и архивы электронных данных, важные для соблюдения требований фармаконадзора, описание имеющейся документации. В отношении бумажных систем (при использовании электронной системы для срочного представления индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях), описывается управление данными и механизмы, используемые для обеспечения целостности и доступа к данным.

3.4.5. Раздел мастер-файла о процессах

3.4.5.1. Важным компонентом любой системы фармаконадзора является наличие на месте осуществления деятельности письменных стандартных процедур. В разделе 2 настоящего руководства описывается требуемый минимальный набор письменных процедур фармаконадзора. В мастер-файле системы фармаконадзора описывается имеющаяся процедурная документация (ссылки на конкретные стандартные операционные процедуры, руководства), типы данных (тип данных об индивидуальных случаях нежелательных реакций) и указание на способ ведения записей (в частности, база данных по безопасности, бумажные файлы в месте получения).

3.4.5.2. В мастер-файл системы фармаконадзора включается описание процессов, процедур обработки и регистрации данных при выполнении деятельности по фармаконадзору, содержащее следующие аспекты:

1) постоянный мониторинг соотношения польза-риск лекарственного препарата, результат оценки и процесс принятия решения о соответствующих мерах; процесс генерирования, верификации и оценки сигналов; получение выходных данных из баз данных о безопасности, обмен данными с клиническими отделами;

2) система управления рисками и мониторинг результатов внедрения мер минимизации рисков; в случае если в этом процессе задействовано несколько отделов, порядок их взаимодействия определяется письменными процедурами или соглашениями;

3) сбор, верификация, получение последующей информации, оценка и представление информации об индивидуальных случаях нежелательных реакций; в процедурах по данному разделу указывается четкое разграничение локальных и международных видов деятельности;

4) планирование, составление и представление периодических отчетов по безопасности;

5) представление информации о проблемах по безопасности потребителям, медицинским работникам и в уполномоченный орган;

6) внесение изменений по безопасности в инструкцию по медицинскому применению и информацию для пациентов; процедуры охватывают внутренний и внешний обмен данными.

3.4.5.3. По каждому направлению деятельности держатель регистрационного удостоверения предоставляет подтверждение функционирования системы своевременного принятия надлежащих решения и действий.

3.4.5.4. Представляются данные по функционированию других направлений деятельности, подтверждающие наличие надлежащей системы обеспечения качества в системе фармаконадзора. К таким данным относятся функции и обязанности уполномоченного лица по фармаконадзору, реагирование на запросы уполномоченного органа по представлению информации, литературный поиск, контроль изменений в базах данных по безопасности, соглашения об обмене данными по безопасности, архивирование данных о безопасности, аудит фармаконадзора, контроль системы качества и обучение. В ходе обзора используется таблица со всеми процедурными документами фармаконадзора (название и номер).

3.4.6. Раздел мастер-файла о применении системы фармаконадзора

Мастер-файл системы фармаконадзора содержит подтверждение непрерывного мониторинга функционирования системы фармаконадзора, включая контроль основных результатов. Мастер-файл системы фармаконадзора содержит описание методов мониторинга и:

1) описание процедуры оценки правильности представления индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях. Представляются рисунки (графики), подтверждающие своевременность представления информации в соответствии с требованиями действующего законодательства Республики Казахстан;

2) описание контрольных показателей, используемых для контроля качества представленной информации и деятельности по фармаконадзору. Относится информация, полученная от уполномоченного органа, в отношении качества представления сообщений о нежелательных реакциях, ПОБ или других представляемых данных;

3) анализ своевременности представления ПОБ в уполномоченный орган (отражают последние данные, используемые держателем регистрационного удостоверения для оценки соблюдения требований);

4) анализ своевременности внесения изменений по безопасности по сравнению с устанавливаемыми конечными сроками, а также дату и описание необходимых изменений по безопасности, которые были выявлены, но еще не были поданы;

5) в соответствующих случаях анализ выполнения обязательств по плану управления рисками или других обязательств или требований, имеющих отношение к фармаконадзору.

Описываются и объясняются цели применения системы фармаконадзора. В приложение к мастер-файлу системы фармаконадзора включается список показателей деятельности.

6) в соответствующих случаях включается список показателей деятельности по фармаконадзору.

3.4.7. Раздел мастер-файла по фармаконадзору о системе качества

В разделе представляется описание системы управления качеством в рамках структуры организации и применения системы качества в фармаконадзоре. Раздел содержит следующую информацию:

1) процедурные документы;

Список документально оформленных процедур и процессов, имеющих отношение к деятельности по фармаконадзору с указанием их взаимосвязи с другими функциями и подходами к оценке процедур. В список включают номер документа, название, дату вступления в силу (для всех стандартных операционных процедур, рабочих инструкций, руководств) и описание доступа к документам. Указываются стандартные операционные процедуры, принадлежащие провайдерам услуг и другим третьим сторонам.

2) обучение;

Представляется описание управления ресурсами в ходе осуществления деятельности по фармаконадзору:

организационная структура с количеством людей, участвующих в осуществлении деятельности по фармаконадзору, включая ссылку на нахождение квалификационных документов;

список мест нахождения персонала;

краткое описание контекста обучения, включая ссылку на нахождение документов об обучении; и

инструкции по критическим процессам.

Персонал соответствующим образом обучается по осуществлению деятельности по фармаконадзору. Это касается не только персонала в отделах фармаконадзора, но и лиц, которые могут получать сообщения о безопасности.

3) аудит;

Информация об аудите системы обеспечения качества в системе фармаконадзора включается в мастер-файл системы фармаконадзора. В приложение включают описание метода планирования аудитов системы фармаконадзора и механизмов репортирования, а также текущий список запланированных и завершенных аудитов системы фармаконадзора. Этот список содержит дату, область проведения и состояние завершения аудитов провайдерами услуг, специфические виды деятельности по фармаконадзору или места выполнения функций по фармаконадзору, а также операционные области взаимодействия, имеющие отношение к выполнению обязательств.

Мастер-файл системы фармаконадзора включают комментарии по аудитам, в ходе которых были получены значимые результаты. Это означает, что результаты, которые были оценены как существенные или критические, указываются в перечне проведенных аудитов и предоставляется краткое описание плана корректирующих или предупреждающих действий с конечными сроками исполнения. Указывается ссылка на полный отчет о проведенном аудите, документ с планом корректирующих и предупреждающих мероприятий. Комментарии, корректирующие и предупреждающие мероприятия, указание о нахождении отчета о проведенном аудите включаются в мастер-файл системы фармаконадзора до тех пор, пока не будут в полной мере осуществлены корректирующие и (или) предупреждающие мероприятия, т.е. комментарии удаляются только после того, как будут продемонстрированы достигнутые результаты осуществления корректирующих действий и (или) представлено подтверждение или подтверждено независимой стороной значительное улучшение системы.

В качестве средства управления системой фармаконадзора и обеспечения основания для проведения аудита или инспекции, в мастер-файле системы фармаконадзора содержится описание процесса регистрации, обработки и устранения выявленных в системе управления качеством отклонений.

3.4.8. Приложение к мастер-файлу

В приложение к мастер-файлу системы фармаконадзора содержатся следующие документы:

1) перечень лекарственных препаратов, зарегистрированных держателем регистрационного удостоверения в Республике Казахстан и в других странах, на которые распространяется мастер-файл системы фармаконадзора, включая название лекарственного препарата, международное непатентованное название (МНН) действующего вещества и название страны, в которой действует удостоверение о государственной регистрации, номер удостоверения о государственной регистрации.

Перечень структурируется согласно действующим веществам, и в соответствующих случаях указывается о существовании специфических требований к контролю безопасности лекарственного препарата (введение мер по минимизации рисков, описанных в плане управления рисками).

В случае совместных систем фармаконадзора, включается перечень лекарственных препаратов и держателей регистрационного удостоверения, которые применяют систему фармаконадзора, описанную в мастер-файле системы фармаконадзора с целью подтверждения наличия полного перечня лекарственных препаратов, на которые распространяется мастер-файл системы фармаконадзора.

2) Перечень контрактных договоренностей, касающихся делегированной по фармаконадзору деятельности, включая соответствующие лекарственные препараты и территорию.

3) Перечень задач, делегированных уполномоченным лицом по фармаконадзору.

4) Список всех завершенных за 10-летний период аудитов и список запланированных аудитов.

5) Перечень показателей деятельности по фармаконадзору в случаях, когда это применимо.

6) Перечень находящихся в ведении держателя регистрационного удостоверения других мастер-файлов системы фармаконадзора, когда это применимо.

 3.5. Контроль изменений, версии и архивирование

3.5.1. Уполномоченная организация имеет право запрашивать информацию о важных изменениях в системе фармаконадзора, но не ограничиваться следующими:

1) изменения в базе данных по безопасности системы фармаконадзора, которые могут включать изменения в самой базе данных или взаимосвязанных базах данных, изменения в статусе валидации базы данных, а также изменения в информации о передаваемых или переносимых данных;

2) изменения в оказании значимых услуг по фармаконадзору, особенно если речь идет о важных контрактных договоренностях по представлению данных о безопасности;

3) организационных изменениях, таких как поглощение одной компанией другой, слияние, изменение места осуществления деятельности по фармаконадзору или делегирование (передача) управления мастер-файлом системы фармаконадзора.

3.5.2. Поскольку мастер-файл системы фармаконадзора включает перечни лекарственных препаратов и видов деятельности, которые могут периодически меняться, держателем регистрационного удостоверения применяются системы контроля изменений и разрабатываются надежные способы постоянной осведомленности о соответствующих изменениях с целью надлежащего пересмотра мастер-файла системы фармаконадзора. Помимо этого, изменения, вносимые в мастер-файл системы фармаконадзора, регистрируются таким образом, чтобы в наличии постоянно была история изменений (с указанием даты и контекста изменений). Постоянно обновляемую информацию, такую как перечни лекарственных препаратов и стандартные операционные процедуры или данные по соответствию требованиям, регистрируются через историю изменений, которые включают данные контролируемых систем (электронные системы управления данными или нормативно-правовые базы данных). Таким образом, осуществляется управление замененными версиями документов за пределами текстового наполнения мастер-файла системы фармаконадзора, при условии учета истории изменений и их представления уполномоченному органу по запросу. При существенных или важных описательных изменениях текстового наполнения мастер-файла предусматривается создание новой версии мастер-файла системы фармаконадзора.

3.5.3. Держателем регистрационного удостоверения обосновывается выбранный метод и разрабатываются процедуры контроля документации с целью надлежащего управления процессом поддержания мастер-файла системы фармаконадзора. Основной принцип заключается в том, что, представляя собой основание для аудитов и инспекций, мастер- файл системы фармаконадзора содержит описание системы фармаконадзора в текущий момент времени, но оценка функционирования и направленности системы фармаконадзора на предшествующих этапах требует дополнительного ознакомления с системой.

3.5.4. При внесении изменений в мастер-файл системы фармаконадзора учитываются совместные системы фармаконадзора и делегированная деятельность по фармаконадзору. Надлежащий контроль изменений предусматривает регистрацию даты и контекста уведомлений уполномоченого органа, уполномоченного лица по фармаконадзору и третьих сторон о вносимых изменениях.

3.5.6. Мастер-файл системы фармаконадзора предоставляется в читаемой и доступной форме. Описание процедуры архивирования предоставляется на электронных и (или) печатных носителях мастер-файла системы фармаконадзора.

 3.6. Представление мастер-файла системы фармаконадзора

Уполномоченное лицо по фармаконадзору обеспечивается постоянным доступом к мастер-файлу системы фармаконадзора. Уполномоченной организации обеспечивается постоянный доступ к мастер-файлу системы фармаконадзора по запросу. Информация в мастер-файле системы фармаконадзора предоставляется исчерпывающей, правильной и отражает действующую систему фармаконадзора в текущий момент времени, что означает обязательное обновление информации мастер-файла, и, в случае необходимости, выполнение пересмотра с учетом полученного опыта, технического и научного прогресса и поправок в нормативные требования (нормы регулирования). Доступ уполномоченному органу, уполномоченной организации к мастер-файлу системы фармаконадзора обеспечивается держателем регистрационного удостоверения в течение не более 7 дней после получения соответствующего запроса.

3.6.1. Формат и структура

Мастер-файл системы фармаконадзора разрешается предоставлять в электронной форме, при условии представления четко структурированной печатной копии по запросу уполномоченного органа. В любом формате мастер-файл системы фармаконадзора предоставляется в читаемой, полной и доступной форме, обеспечивающей возможность оценки всех документов и прослеживаемость изменений. По мере необходимости требуется ограничение доступа к мастер-файлу системы фармаконадзора с целью осуществления надлежащего контроля его содержания и распределения определенных обязанностей по управлению мастер- файлом системы фармаконадзора (в контексте контроля изменений и архивирования).

 3.7. Обязанности

3.7.1. Держатель регистрационного удостоверения

3.7.1.1. Держателем регистрационного удостоверения разрабатывается и внедряется система фармаконадзора с целью контроля и наблюдения за одним или более лекарственным препаратом. Держатель регистрационного удостоверения несет ответственность за создание и поддержание мастер-файла системы фармаконадзора, в котором осуществляется регистрация деятельности по фармаконадзору в отношении одного или более зарегистрированных лекарственных препаратов. Держателем регистрационного удостоверения назначается одно уполномоченное лицо по фармаконадзору, отвечающее за создание и функционирование системы фармаконадзора, описанной в мастер-файле системы.

3.7.1.2. При подаче заявления на государственную регистрацию заявитель имеет в своем распоряжении описание системы фармаконадзора, функционирование которой планируется на территории Республики Казахстан. В ходе оценки заявления на получение разрешения на государственную регистрацию от заявителя требуется с целью ознакомления представление копии мастер-файла системы фармаконадзора.

3.7.1.3. Держатель регистрационного удостоверения несет ответственность за создание мастер-файла системы фармаконадзора в Республике Казахстан и за регистрацию местонахождения мастер-файла в уполномоченной организации при подаче заявления на государственную регистрацию. В мастер-файле системы фармаконадзора описывается действующая на текущий момент времени подачи заявления система фармаконадзора. Содержится информация о компонентах системы, планируемые к внедрению, но они указываются как запланированные, а не как внедренные или действующие.

3.7.1.4. Работа по созданию, поддержанию и представлению мастер-файла системы фармаконадзора в уполномоченную организацию передается третьей стороне, но держатель регистрационного удостоверения несет полную ответственность за соблюдение требований действующего законодательства Республики Казахстан. Допускается делегирование полномочий по поддержанию мастер-файла системы фармаконадзора в действующем и доступном состоянии (постоянный доступ для аудита и инспекции), однако ответственность за обеспечение выполнения данной функции на уровне, соответствующем требованиям действующего законодательства Республики Казахстан на постоянной основе сохраняется за держателем регистрационного удостоверения.

3.7.1.5. В случае смены уполномоченного лица по фармаконадзору и соответствующей контактной информации, изменения местонахождения мастер-файла системы фармаконадзора, держателем регистрационного удостоверения представляется заявление(-я) в уполномоченную организацию на соответствующие изменения. Держателем регистрационного удостоверения обеспечивается обновление информации об уполномоченном лице по фармаконадзору и адресе нахождения мастер-файла системы фармаконадзора.

3.7.2. Уполномоченный орган, уполномоченная организация

3.7.2.1. Уполномоченный орган обеспечивает контроль систем фармаконадзора держателя регистрационного удостоверения. Полный мастер-файл системы фармаконадзора запрашивается в любое время (при возникновении вопросов по системе фармаконадзора держателя регистрационного удостоверения и (или) профиле безопасности лекарственного препарата, или при подготовке к инспекции). Информация об изменениях в краткой информации по системе фармаконадзора или содержании мастер-файла системы фармаконадзора используется в ходе планирования и проведения инспекции.

3.7.2.2. Уполномоченная организация обменивается информацией о системах фармаконадзора держателя регистрационного удостоверения с уполномоченными органами других Государств, сообщая о несоблюдении требований действующего законодательства Республики Казахстан или настоящего Стандарта, включая несоблюдение требований по мастер-файлу системы фармаконадзора и системе фармаконадзора.

 3.8. Доступность мастер-файла системы фармаконадзора

3.8.1. Мастер-файл системы фармаконадзора поддерживается в действующем и доступном состоянии для уполномоченного лица по фармаконадзору. Обеспечивается постоянная доступность мастер-файла системы фармаконадзора для инспекций, независимо от получения уведомления.

3.8.2. Держателем регистрационного удостоверения поддерживается и представляется по запросу копия мастер-файла системы фармаконадзора. Держатель регистрационного удостоверения обязан предоставить копию мастер-файла не позднее 7 дней после получения запроса из уполномоченной организации. Мастер-файл системы фармаконадзора представляется в читаемом электронном формате или в форме четко структурированной печатной копии.

3.8.3. Если один и тот же мастер-файл системы фармаконадзора используется более одним держателем регистрационного удостоверения (в случае использования общей системы фармаконадзора), то предусматриваются меры по доступности соответствующего мастер-файла системы фармаконадзора для каждого из держателей регистрационного удостоверения с целью возможности представления мастер-файла в уполномоченный орган в течение 7 дней после получения запроса.

3.8.4. Мастер-файл системы фармаконадзора не запрашивается в ходе проведения оценки новых заявлений на получение государственной регистрации (т.е. до регистрации лекарственного препарата), но запрашивается в особых случаях (в случае внедрения новой системы фармаконадзора или выявлении проблем по безопасности лекарственного препарата, либо выявлении вопросов по соответствию нормативным требованиям по фармаконадзору).






5.

 4. Инспектирование системы фармаконадзора






 4.1. Введение

4.1.1. В целях подтверждения соблюдения держателем регистрационного удостоверения требований и выполнения обязательств по фармаконадзору уполномоченная организация проводит инспекции по фармаконадзору держателей регистрационного удостоверения или иных организаций, привлеченных держателем регистрационного удостоверения для выполнения обязательств по фармаконадзору. Инспекции по фармаконадзору проводятся инспекторами, назначаемыми уполномоченным органом, уполномоченными проводить осмотр помещений, знакомиться с материалами, документами и мастер-файлом системы фармаконадзора у держателя регистрационного удостоверения или иных организаций, привлеченных держателем регистрационного удостоверения для выполнения обязательств по фармаконадзору. Держатель регистрационного удостоверения по требованию уполномоченного органа представляет мастер-файл системы фармаконадзора, который используется для информирования о проведении инспекций.

4.1.2. Цели инспекций по фармаконадзору включают:

1) подтверждение наличия у держателя регистрационного удостоверения персонала, систем, а также помещения, средств и оборудования, необходимого для выполнения своих обязательств по фармаконадзору;

2) выявление, оценка, регистрация и информирование инспектируемой стороны о несоответствиях, которые представляют опасность для здоровья населения;

3) использование результатов инспекций в качестве основы для обязательных для держателя регистрационного удостоверения действий, если в этом возникает необходимость.

4.1.3. Уполномоченная организация проводит инспекции по фармаконадзору перед регистрацией лекарственных препаратов для проверки соответствия действующей системы фармаконадзора держателя регистрационного удостоверения требованиям действующего законодательства Республики Казахстан и настоящего Стандарта. Уполномоченный орган осуществляет взаимодействие по обмену информацией в части инспекций, которые планируются, и результатов инспекций, которые уже проведены.

4.1.4. Программы инспекций по фармаконадзору включают плановые инспекции в соответствии с основанным на рисках подходе и внеплановые инспекции, осуществляемые с целью оценки предполагаемых несоответствий или потенциальных рисков, которые оказывают влияние на выполнение функций по фармаконадзору конкретного лекарственного препарата.

4.1.5. Результаты инспекции предоставляются инспектируемому субъекту, который получает возможность высказать свои комментарии по выявленному несоблюдению требований действующего законодательства Республики Казахстан и настоящего Стандарта. Держатель регистрационного удостоверения своевременно устраняет выявленное несоответствие, разработав и внедрив план корректирующих и предупреждающих мероприятий.

4.1.6. В случае выявления в результате инспекции несоблюдения держателем регистрационного удостоверения обязательств по фармаконадзору, уполномоченный орган информирует другие государства о выявленном нарушении. В случае необходимости, уполномоченный орган принимает меры по применению к держателю регистрационного удостоверения эффективных, соразмерных и сдерживающих наказаний. Информация о проведении и результатах инспекции, последующем контроле и оценке последствий в рамках фармаконадзора, размещается на веб-портале уполномоченного органа.

 4.2. Структуры и процессы

4.2.1. Типы инспекций

4.2.1.1. Инспекции системы фармаконадзора в целом и по отдельным лекарственным препаратам

4.2.1.1.1. Инспекции в рамках системы фармаконадзора направлены на оценку и анализ имеющихся процедур, систем, персонала, помещений и оборудования, определения их соответствия обязательствам по фармаконадзору, установленным действующим законодательством Республики Казахстан и настоящим Стандартом. В ходе выполнения данного анализа используются конкретные примеры лекарственных препаратов для демонстрации и проверки работы системы фармаконадзора.

4.2.1.1.2. Инспекции, направленные на оценку выполнения функций по фармаконадзору в отношении определенного лекарственного препарата, направлены на оценку и анализ мероприятий и документации, связанной с конкретным лекарственным препаратом. Определенные аспекты общей системы фармаконадзора, используемые при выполнении функций в отношении инспектируемого лекарственного препарата, подлежат оценке в рамках инспекции по фармаконадзору, связанной с лекарственным препаратом.

4.2.1.2. Плановые и внеплановые инспекции по фармаконадзору

4.2.1.2.1. Плановые инспекции по фармаконадзору выполняются в соответствии с предварительно составленной программой инспекции. В целях оптимизации планирования мероприятий по контролю функционирования системы фармаконадзора рекомендуется применять подход, основанный на оценке потенциальных рисков невыполнения соответствующих обязательств. Плановые инспекции представляют собой системные инспекции, но допускается возможность выбора одного или нескольких конкретных лекарственных препаратов в качестве примеров для проверки функционирования системы фармаконадзора и получения практического доказательства ее эффективного функционирования и соответствия требованиям действующего законодательства Республики Казахстан и настоящего Стандарта. В программу стандартной инспекции включается оценка состояния системы по конкретным проблемам, выявленными экспертами.

4.2.1.2.2. Внеплановые инспекции системы фармаконадзора проводятся в случае выявления инициирующего фактора (системной проблемы) и при этом инспекция рассматривается как наиболее оптимальный способ изучения и оценки выявленной проблемы. Внеплановые инспекции направлены на оценку конкретных процессов фармаконадзора или включают в себя изучение выявленной проблемы (вопросов) и их влияния на конкретный лекарственный препарат. В определенных случаях, согласно выявленной инициирующей проблеме, выполняются инспекции с полной оценкой системы фармаконадзора. Внеплановые инспекции выполняются в случае выявления одного или нескольких из нижеуказанных инициирующих факторов:

1) в отношении соотношения польза-риск лекарственного препарата:

изменение соотношения польза-риск, если представляется необходимым дальнейшая оценка системы путем проведения инспекции;

задержка в выполнении, либо ненадлежащее выполнение процедуры выявления риска или информирования об изменении соотношения польза-риск, либо невыполнение данной процедуры;

представление информации по проблемам фармаконадзора в средства массовой информации без предварительного или одновременного уведомления уполномоченного органа;

несоблюдение требований действующего законодательства Республики Казахстан и настоящего Стандарта или обязательств по обеспечению безопасности лекарственного препарата, выявленных в ходе мониторинга деятельности по фармаконадзору уполномоченным органом;

приостановление или изъятие лекарственного препарата без предварительного уведомления уполномоченного органа;

2) обязательства по представлению информации (срочные и периодические):

задержка либо упущения в представлении информации по безопасности в соответствии с требованиями действующего законодательства Республики Казахстан и настоящего Стандарта;

низкое качество либо неполнота представляемой информации;

несоответствия между представляемой информацией и другими источниками информации;

3) запросы от уполномоченного органа, уполномоченной организации:

отказ от представления запрашиваемой информации или данных в сроки, указанные уполномоченным органом;

низкое качество или ненадлежащее представление данных по запросам от уполномоченного органа о представлении информации;

4) выполнение обязательств:

озабоченность по поводу состояния или выполнения обязательств в рамках плана по управлению рисками;

задержки или невыполнение конкретных обязательств, касающихся мониторинга безопасности продукции, выявленных во время выдачи удостоверения о государственной регистрации;

низкое качество отчетов, запрошенных в качестве конкретных обязательств;

5) инспекции:

задержки во внедрении или ненадлежащее выполнение корректирующих и предупреждающих мероприятий;

информация о несоблюдении требований действующего законодательства Республики Казахстан и настоящего Стандарта или обязательств по обеспечению безопасности лекарственного препарата, полученная при выполнении других видов инспекций (Надлежащая клиническая практика (GCP), Надлежащая производственная практика (GMP), Надлежащая лабораторная практика (GLP), Надлежащая аптечная практика (GPP) и Надлежащая дистрибьюторская практика (GDP);

проверка информации о выявлении несоответствий системы, полученной от уполномоченных органов других стран;

6) прочее:

проблемы, выявленные при рассмотрении мастер-файла системы фармаконадзора;

другие источники информации или жалобы.

4.2.1.3. Дорегистрационные инспекции

4.2.1.3.1. Дорегистрационные инспекции системы фармаконадзора выполняются до выдачи регистрационного удостоверения. Целью данных инспекций является изучение функционирующей или планируемой системы фармаконадзора, согласно представленного заявителем описания системы. Дорегистрационные инспекции системы фармаконадзора не являются обязательными, но требуются при определенных обстоятельствах. Принципы запроса о проведении инспекции до регистрации определяются заранее и не являются причиной необоснованного инспектирования, ведущего к задержке выдачи удостоверения о государственной регистрации. При рассмотрении целесообразности и обоснованности выполнения дорегистрационных инспекций учитываются следующие факторы:

1) заявитель ранее не работал с имеющейся системой фармаконадзора на территории Республики Казахстан или находится на стадии создания новой системы фармаконадзора;

2) наличие информации (в частности, истории предшествующих инспекций либо уведомления (информации) о несоответствии, полученная от уполномоченных органов других стран) в отношении того, что держатель регистрационного удостоверения имеет нарекания по выполнению требований к системе фармаконадзора. Если у держателя регистрационного удостоверения имеется история серьезных и (или) постоянных несоответствий системы фармаконадзора действующим требованиям, то дорегистрационная инспекция системы фармаконадзора является одним из механизмов подтверждения того, что система фармаконадзора соответствующим образом исправлена (усовершенствована) до выдачи нового удостоверения о государственной регистрации;

3) в связи с конкретными проблемами, касающимися безопасности определенных лекарственных препаратов, предусматривается необходимость оценки возможностей со стороны держателя регистрационного удостоверения в отношении:

1) реализации мероприятий по минимизации рисков, связанных с конкретным лекарственным препаратом;

2) надлежащего выполнения особых требований по обеспечению безопасности применения лекарственных препаратов; или

3) надлежащего выполнения процедур в рамках рутинного фармаконадзора лекарственного препарата, вызывающего опасения в отношении профиля безопасности.

Принятие решения по выполнению дорегистрационной инспекции включает оценку рисков с комплексной оценкой вопросов, касающихся конкретных лекарственных препаратов и системы фармаконадзора.

4.2.1.3.2. В случае если в результате дорегистрационной инспекции системы фармаконадзора возникает обеспокоенность по поводу способности держателя регистрационного удостоверения выполнять требования к системе фармаконадзора, установленных действующим законодательством Республики Казахстан и настоящим Стандартом, уполномоченный орган рекомендует следующие меры:

1) отказ в выдаче удостоверения о государственной регистрации;

2) выполнение повторной инспекции до выдачи удостоверения о государственной регистрации с целью подтверждения устранения критических несоответствий и выполнения рекомендаций;

3) выдача удостоверения о государственной регистрации с рекомендацией проведения инспекции системы фармаконадзора на раннем пострегистрационном этапе.

4.2.1.4. Пострегистрационные инспекции

Пострегистрационные инспекции системы фармаконадзора проводятся после выдачи удостоверения о государственной регистрации и предназначены для оценки выполнения держателем регистрационного удостоверения обязательства по фармаконадзору.

4.2.1.5. Объявленные и внезапные инспекции

Большая часть инспекций системы фармаконадзора являются объявленными, что предполагает получение инспектируемой стороной уведомления о необходимости обеспечения присутствия соответствующих лиц во время проведения инспекции. В ряде случаев целесообразным является проведение внезапных инспекций либо выполнение уведомления инспектируемой стороны накануне проведения инспекции (если объявление ставит под угрозу цели инспекции или если инспекция проводится в сжатые сроки по безотлагательным причинам, связанным с угрозой безопасности).

4.2.1.6. Повторные инспекции

Повторная инспекция проводится на регулярной основе в рамках программы плановых инспекций системы фармаконадзора. Оцениваются факторы риска с целью определения приоритетов повторных инспекций. Повторная инспекция на раннем этапе проводится в том случае, если выявлено значительное число несоответствий и требуется подтверждение надлежащего выполнения действий и мероприятий, направленных на устранение замечаний и оценки постоянного выполнения обязательств и соблюдения требований к системе фармаконадзора, в том числе оценки изменений в системе фармаконадзора. Повторная инспекция на раннем этапе также целесообразна вскоре после выполнения предыдущей инспекции в случае наличия информации о невыполнении инспектируемой стороной надлежащих корректирующих и предупреждающих мероприятий по предписанию более ранней инспекции.

4.2.1.7. Дистанционные инспекции

Это инспекции системы фармаконадзора, проводимые инспекторами, вне территории помещений держателя регистрационного удостоверения либо иной организации, которой делегировано выполнений функций по фармаконадзору. Для проведения данной инспекции используются средства связи, такие как Интернет или телефон. Подобный тип инспекций используется в случае возникновения логистических трудностей в проведении инспекции на месте во время исключительных обстоятельств. Решение о проведении дистанционной инспекции по усмотрению инспекторов подлежит согласованию с уполномоченным органом, выдающим поручение на проведение инспекции. Логистические аспекты дистанционной инспекции согласовываются с держателем регистрационного удостоверения. В случае, если в ходе выполнения дистанционной инспекции выявляются вопросы, требующие выполнения оценки системы фармаконадзора непосредственно на месте их осуществления, принимается решение о проведении инспекции с выездом на место инспектирования.

4.2.2. Планирование инспекций

4.2.2.1. Планирование инспекций систем фармаконадзора основывается на системном подходе, ориентированном на оценку рисков, с целью оптимального использования ресурсов в рамках осуществляемой деятельности по контролю и обеспечению высокого уровня защиты здоровья населения. Подход к планированию инспекций, основанный на рисках, позволяет определить частоту, направленность и объем инспектирования инспекций по фармаконадзору.

4.2.2.2. При составлении программ инспекций систем фармаконадзора уполномоченным органом принимаются во внимание следующие факторы:

1) факторы, связанные с инспекцией:

история выявления несоответствий по результатам предыдущих инспекций фармаконадзора или других типов инспекций (GCP, GMP, GLP, GPP и GDP);

дата повторной инспекции, рекомендованная инспекторами или экспертами в результате предыдущей инспекции;

2) факторы, связанные с лекарственными препаратами:

регистрация лекарственного препарата, для которого назначены дополнительные мероприятия по фармаконадзору или мероприятия, направленные на минимизацию рисков;

регистрация лекарственного препарата, для которого назначено проведение пострегистрационных исследований по безопасности или назначен дополнительный мониторинг;

регистрация и поставка лекарственного препарата с большим объемом продаж, т.е. потенциально значимым воздействием на большую популяцию пациентов;

лекарственный препарат, не имеющий достаточного количества альтернатив на рынке Республики Казахстан;

3) факторы, связанные с держателем регистрационного удостоверения:

держатель регистрационного удостоверения никогда не подвергавшийся инспекции системы фармаконадзора;

держатель регистрационного удостоверения, имеющий в обращении на рынке Республики Казахстан множество лекарственных препаратов;

держатель регистрационного удостоверения, ранее не имевший удостоверений о государственной регистрации на территории Республики Казахстан;

негативная информация в отношении выполнения требований законодательства и (или) проблем по безопасности лекарственных препаратов, полученная со стороны уполномоченного органа Республики Казахстан и иных стран, а также уполномоченных органов в других областях регулирования обращения лекарственных препаратов (т.е. GCP, GMP, GLP, GPP и GDP);

изменения в организационной структуре держателя регистрационного удостоверения, такие как слияния и поглощения;

4) факторы, связанные с системой фармаконадзора:

держатель регистрационного удостоверения, имеющий субподрядную организацию по осуществлению деятельности по фармаконадзору (в части функций УЛФ в Республике Казахстан, представления отчетов по безопасности) и (или) несколько организаций, привлеченных для осуществления мероприятий по фармаконадзору;

замена УЛФ с момента последней инспекции;

изменения в базе данных по безопасности лекарственных препаратов, включающие в себя изменение самой базы данных или взаимосвязанных баз данных, статус валидации базы данных и информации о переданных или перенесенных данных;

изменения в договорных отношениях с поставщиками услуг по фармаконадзору или мест выполнения функций по фармаконадзору;

делегирование или передача управления мастер-файлом системы фармаконадзора.

4.2.2.3. Уполномоченный орган, уполномоченная организация запрашивают требуемую информацию у держателя регистрационного удостоверения в целях планирования инспекции на основании подхода по оценке рисков, в случае если на момент планирования она не является доступной.

4.2.3. Инспектируемые объекты

Любая сторона, осуществляющая мероприятия по фармаконадзору полностью или частично, от имени держателя регистрационного удостоверения либо совместно с ним, подвергается инспекции на подтверждение способности надлежащего выполнения обязательств и соблюдения требований действующего законодательства Республики Казахстан по фармаконадзору держателя регистрационного удостоверения. Объекты для инспектирования располагаются на территории Республики Казахстан либо за ее пределами. Инспекции объектов за пределами Республики Казахстан являются уместными, если главный центр фармаконадзора, базы данных и (или) выполняемая деятельность по фармаконадзору находятся за пределами Республики Казахстан. Тип и количество инспектируемых объектов выбираются соответствующим образом с целью гарантирования достижения ключевых целей инспекции.

4.2.4. Объем инспекции

Объем инспекции зависит от целей инспекции, от охвата предыдущими инспекциями уполномоченной организацией и от типа инспекции. При подготовке объема инспекции учитывается:

1) информация, представленная в мастер-файле системы фармаконадзора;

2) информация о функционировании системы фармаконадзора (наличие у уполномоченного органа данных о соответствии системы фармаконадзора);

3) конкретные факторы инициирования инспекции (п 2.1.2);

4.2.4.1. Стандартные инспекции фармаконадзора

В процессе стандартных инспекций системы фармаконадзора проверяется соблюдение нормативных требований (норм регулирования) по фармаконадзору и настоящему Стандарту. В случаях если это применимо, инспектирование включает оценку следующих элементов системы:

1) процедуры работы с индивидуальными сообщениями о нежелательных реакциях на лекарственный препарат (ИСНР):

сбор, получение и обмен сообщениями, полученными от источников всех видов, объектов и организаций в рамках системы фармаконадзора, в том числе от организаций, выполняющих на контрактной основе обязательства по фармаконадзору для держателя регистрационного удостоверения и иных подразделений организации, не относящихся к системе фармаконадзора;

оценка, в том числе механизмы получения и процедура регистрации оценки лиц, представивших сообщения; используемая терминология; оценка серьезности, ожидаемости и причинно-следственной связи;

регистрация результатов последующего наблюдения и исходов (исход в случаях воздействия лекарственного препарата на плод в период беременности и медицинское подтверждение сообщений, полученных со стороны пациентов);

выполнение требований действующего законодательства Республики Казахстан по представлению различных типов ИСНР в соответствующие компетентные органы;

ведение документации и архивирование ИСНР;

2) периодические отчеты по безопасности (ПОБ) (если применимо):

полнота и достоверность включенных данных, обоснованность решений, относящихся к данным, которые не включены;

решение вопросов по изменению профиля безопасности, представление соответствующих анализов и мер;

оформление в соответствии с требованиями законодательства;

своевременность представления;

3) непрерывная оценка профиля безопасности:

использование всех источников информации для обнаружения сигнала;

правильное применение методологии анализа информации;

соответствие процедур расследования и последующих действий (внедрение рекомендаций после анализа данных);

реализация плана управления рисками или других обязательств;

своевременное выявление и представление полных и точных данных уполномоченному органу, а именно ответ на конкретные запросы данных;

включение утвержденных изменений в сообщения, касающихся безопасности, и информацию о лекарственном препарате;

4) интервенционные (при необходимости) и неинтервенционные клинические исследования (испытания):

представление сообщений о подозреваемых серьезных неожиданных нежелательных реакциях в соответствии с требованиями действующего законодательства Республики Казахстан;

получение, регистрация и оценка случаев нежелательных реакций, выявленных в ходе интервенционных и неинтервенционных клинических исследований (испытаний);

представление результатов исследования (испытания) и соответствующей информации по безопасности лекарственных препаратов в форме отчетов согласно требованиям действующего законодательства Республики Казахстан;

соответствующий выбор справочной информации по безопасности, поддержание актуального уровня информации в брошюрах исследователя или информации о безопасности для пациента;

включение данных исследования (испытания) в текущую оценку профиля безопасности лекарственного препарата;

5) процедуры системы фармаконадзора:

роли и обязанности УЛФ (доступ к системе качества фармаконадзора, мастер-файлу системы фармаконадзора, показателям эффективности и индикаторам системы, отчетам по аудитам и инспекциям) и способность принимать меры по улучшению соответствия;

роли и обязанности держателя регистрационного удостоверения в отношении системы фармаконадзора;

точность, полнота и поддержание актуального уровня информации в мастер-файле системы фармаконадзора;

качество и соответствие уровня подготовки, квалификации и опыта персонала;

охват и соответствие системы качества в отношении системы фармаконадзора, в том числе выполнение процессов контроля качества и обеспечения качества;

пригодность используемых компьютеризированных систем для выполнения конкретных функций;

договоры и соглашения со всеми участвующими сторонами, соответствующим образом отражающие обязанности и мероприятия по выполнению фармаконадзора и надлежащее их выполнение.

Инспекция включает и оценку соответствия осуществляемых мер по минимизации рисков установленным требованиям.

4.2.4.2 Внеплановые инспекции

Объем внеплановой инспекции зависит от причин ее назначения. В число оцениваемых аспектов системы входят перечисленные выше параметры, и:

1) вовлечение и информированность УЛФ по вопросам, связанным с конкретным лекарственным препаратом;

2) углубленное изучение процессов, процедур принятия решений, выполнения информирования и реализации мер, связанных с конкретным фактором инициирования инспекции и (или) лекарственным препаратом.

4.2.4.3 Повторные инспекции

4.2.4.3.1. Определяя объемы работ по выполнению повторной инспекции, учитываются следующие аспекты:

1) анализ состояния системы и (или) плана корректирующих и предупреждающих мероприятий, разработанный по результатам предыдущей инспекции фармаконадзора;

2) анализ значительных изменений, внесенных в систему фармаконадзора со времени последней инспекции фармаконадзора (изменение базы данных фармаконадзора, слияния или поглощения компании, значительных изменений в договорных видах деятельности, замена УЛФ);

3) анализ процессов (или) вопросов в отношении конкретного лекарственного препарата, выявленных в результате оценки информации, представленной держателем регистрационного удостоверения или не включенных в объем инспектирования предыдущей инспекцией.

4.2.4.3.2. Объем повторной инспекции определяется результатами предшествующих инспекций и расширяется с учетом ряда факторов (времени от даты проведения предшествующей инспекции, объема предшествующей инспекции, если это применимо).

4.2.5 Процесс инспекции

4.2.5.1. Инспекции фармаконадзора планируют, координируют, проводят, представляют отчеты о них, контролируют выполнение замечаний и документируют в соответствии с процедурами инспекций, выполняемых на территории Республики Казахстан.

4.2.5.2. Процедуры по инспекциям фармаконадзора систем фармаконадзора включают следующие процессы:

1) обмен информацией;

2) планирование инспекций;

3) дорегистрационные инспекции;

4) координация инспекций систем фармаконадзора в Республике Казахстан;

5) координация инспекций третьей страны (в том числе инспекций подрядчиков в третьих странах);

6) подготовка инспекций систем фармаконадзора;

7) проведение инспекций систем фармаконадзора;

8) отчетность по инспекциям систем фармаконадзора и последующий контроль;

9) информирование и приоритетность инспекций фармаконадзора и полученных результатов;

10) ведение учета и архивирования документов, полученных в результате инспекций систем фармаконадзора;

11) внезапные инспекции;

12) санкции и уполномоченные (принудительные) меры в случае серьезного несоблюдения требований действующего законодательства Республики Казахстан и настоящего Стандарта;

13) рекомендации по подготовке инспекторов, выполняющих инспекции систем фармаконадзора, и обмену опытом работы.

4.2.5.3. По мере необходимости обеспечивается разработка новых процедур.

4.2.6. Контроль исполнения замечаний инспекции

В случае выявления в ходе выполнения инспекции несоблюдения обязательств по фармаконадзору, требуется установление последующего контроля до полного выполнения плана корректирующих и предупреждающих мероприятий. Учитываются перечисленные ниже методы контроля:

1) анализ плана корректирующих и предупреждающих мероприятий держателя регистрационного удостоверения;

2) анализ периодических отчетов о ходе работ в случае необходимости;

3) повторная инспекция для оценки надлежащего выполнения плана корректирующих и предупреждающих мероприятий;

4) запрос о представлении ранее не представленных данных; представлении изменений (в информацию о лекарственном препарате); представлении анализа влияния (результат анализа ранее не включенных в анализ данных при выполнении процедуры выявления сигнала);

5) запрос о выполнении надлежащего информирования, включая внесение изменений в информацию, представляемую в рамках маркетинговой деятельности, и (или) рекламную информацию;

6) запрос о встрече с держателем регистрационного удостоверения с целью обсуждения выявленных недостатков (несоответствий) и их влияния на план мероприятий;

7) передача результатов инспекции другим уполномоченным органам;

8) другие действия, связанные с лекарственным препаратом, в зависимости от влияния недостатков (несоответствий) и результатов последующих действий (отзывы или действия, связанные с выдачей регистрационного удостоверения или разрешения на проведение клинических испытаний).

4.2.7 Действия и санкции уполномоченного органа

4.2.7.1. Согласно законодательству Республики Казахстан, в целях охраны здоровья населения, уполномоченный орган обеспечивает выполнение держателем регистрационного удостоверения обязательств по фармаконадзору. В случае обнаружения несоблюдения требований или невыполнения обязательств по фармаконадзору, предпринимаемые действия определяются по каждому конкретному случаю отдельно. Выбор предпринимаемых действий зависит от потенциального негативного влияния несоответствий (несоблюдения) на здоровье населения, но любой случай несоответствий (несоблюдения) учитывается при применении принудительных мер. Уполномоченный орган предпринимает необходимые меры для применения к держателю регистрационного удостоверения эффективных, соразмерных и сдерживающих санкций.

4.2.7.2. В случае несоблюдения, принимаются одна или несколько нижеуказанных мер:

1) обучение и содействие: уполномоченная организация обеспечивает коммуникацию с представителями держателя регистрационного удостоверения (на собрании) с целью обобщения выявленных несоответствий, разъяснения законодательных требований и ожиданий уполномоченного органа, рассмотрения корректирующих и предупреждающих мероприятий, предлагаемых держателем регистрационного удостоверения;

2) представление информации уполномоченным органам других стран в рамках договоренностей по обеспечению конфиденциальности;

3) инспекция: инспектирование держателей регистрационного удостоверения, не соблюдающих обязательства (не выполняющих требования), проводится с целью определения степени несоблюдения (невыполнения) действующего законодательства Республики Казахстан и в последующем с целью подтверждения соблюдения (выполнения) законодательных требований;

4) письмо-предупреждение, заявление о несоблюдении (невыполнении) или уведомление о нарушении: эти документы выдаются уполномоченным органом с указанием нарушенного законодательного документа или руководства с целью напомнить держателю регистрационного удостоверения о его обязательствах по фармаконадзору или предпринимаемых держателем регистрационного удостоверения мерах, сроков, установленных для устранения несоответствий (нарушений), чтобы предотвратить дальнейшие несоответствия (нарушения);

5) уполномоченный орган опубликовывает списки держателей регистрационного удостоверения, серьезно или постоянно нарушающих требования действующего законодательства Республики Казахстан по фармаконадзору;

6) действия в отношении удостоверения о государственной регистрации или заявления на государственную регистрацию, как правило:

экстренное введение ограничений, связанных с профилем безопасности лекарственного препарата;

приостановка или аннулирование удостоверения о государственной регистрации;

приостановка рассмотрения новых заявлений на получение удостоверения о государственной регистрации до реализации корректирующих и предупреждающих мероприятий;

назначение дорегистрационных инспекций системы фармаконадзора;

7) отзывы лекарственных препаратов (в случае, если в информацию о лекарственном препарате не включены очень важные предупреждения по безопасности);

8) действия, связанные с маркетинговой или рекламной информацией;

9) внесение поправок в протоколы или приостановка клинических исследований (испытаний) в случае выявления изменений профиля безопасности конкретного лекарственного препарата;

10) административные штрафы, как правило, фиксированные или основанные на прибыли компании штрафы, или взимаемые ежедневно.

4.2.8. Квалификация и обучение инспекторов

Инспектора, участвующие в проведении инспекции систем фармаконадзора, являются специалистами уполномоченного органа, или уполномоченной организации. Назначение инспекторов основывается на их опыте и минимальных требованиях, определенных уполномоченным органом. Инспектора проходят обучение в объеме, необходимом для обеспечения их компетентности в областях, необходимых для подготовки и проведения инспекций и отчета о них. Инспектора проходят обучение процессам и требованиям фармаконадзора таким образом, чтобы иметь способность, в случае если не располагают соответствующим опытом, оценить различные аспекты системы фармаконадзора.

4.2.9. Управление качеством процесса инспекции фармаконадзора

Качество процесса инспекции системы фармаконадзора регулируется уполномоченным органом, входит в число вопросов, на которые распространяется система качества системы фармаконадзора уполномоченного органа и подлежит аудиту.

 4.3. Сотрудничество в рамках фармаконадзора

4.3.1. Коллективное использование информации

Уполномоченный орган сотрудничает с целью облегчения обмена информацией по инспекциям системы фармаконадзора, в частности:

1) информацией об инспекциях, запланированных и проведенных уполномочеными органами других стран с целью оптимизации использования инспекционных ресурсов;

2) информацией об объеме инспекции с тем, чтобы наметить будущие инспекции;

3) информацией о результатах инспекции, в частности в том случае, когда результатом является выявление факта невыполнения держателем регистрационного удостоверения требований действующего законодательства Республики Казахстан по фармаконадзору и настоящего Стандарта. Уполномоченный орган обменивается информацией о критических и (или) существенных выявленных недостатках и кратком изложении корректирующих и предупреждающих мероприятий и их дальнейшим контролем.

 4.4. Роль держателя регистрационного удостоверения

Держатель регистрационного удостоверения, имеющий зарегистрированные на территории Республики Казахстан лекарственные препараты, подлежит инспекции системы фармаконадзора. Держатель регистрационного удостоверения несет следующую ответственность за выполнение инспекции:

1) всегда готов к инспекции, так как инспекции могут быть внезапными;

2) ведет и представляет по требованию инспекторов не позднее чем через 7 календарных дней после получения запроса, мастер-файл системы фармаконадзора;

3) гарантирует получение согласия до начала инспекции на проведение инспекции от объектов, выбранных для инспекции, к которым относятся организации, выполняющие функции по фармаконадзору на контрактной основе по договору с держателем регистрационного удостоверения;

4) предоставляет инспекторам любую информацию и (или) документацию, необходимую для подготовки к инспекции в установленные сроки или во время проведения инспекции;

5) гарантирует присутствие во время инспекции соответствующего персонала, участвующего в деятельности по фармаконадзору или взаимосвязанной деятельности, с целью представления разъяснений по возникающим вопросам;

6) гарантирует надлежащее и своевременное выполнение планов корректирующих и предупреждающих мероприятий для устранения выявленных во время инспекции недостатков (несоответствий) с установлением приоритетов по критическим и (или) существенным недостаткам (несоответствиям).

 4.5. Инспекционные сборы

Сбор за проведение инспекции взимается согласно регулированию вопроса взимания сборов за выполнение инспекции в рамках действующего законодательства Республики Казахстан.

5

5. Аудит системы фармаконадзора






 5.1. Структуры и процессы

5.1.1. Аудит системы фармаконадзора и его цели

5.1.1.1. Целью проведения аудита системы фармаконадзора является подтверждение соответствия и эффективности внедрения и функционирования системы фармаконадзора, путем анализа и оценки объективных фактов, включая систему качества системы фармаконадзора.

5.1.1.2. Аудит представляет собой систематический, упорядоченный, независимый и документированный процесс получения и объективной оценки фактов, характеризующих работу системы фармаконадзора, с целью определения степени выполнения критериев аудита, способствующих улучшению процессов управления рисками, контроля и управления процессами. Аудиторские факты состоят из записей, документальных подтверждений или иной информации, имеющей отношение к критериям аудита и поддающейся проверке. Критерии аудита отражают стандарты выполнения и контроля деятельности, по отношению к которым выполняется оценка проверяемой стороны и ее деятельности. Применительно к системе фармаконадзора критерии аудита отражают требования, предъявляемые к системе фармаконадзора, в том числе его системе качества, выполняемых процедур по фармаконадзору, определяемых требованиями действующего законодательства Республики Казахстан по фармаконадзору и настоящего Стандарта.

5.1.2. Основанный на рисках подход к аудитам системы фармаконадзора

Основанным на риске подходом является подход, использующий методы определения области риска. Под риском понимается вероятность наступления события, оказывающая влияние на достижение поставленных целей с учетом серьезности его последствий и (или) вероятности не обнаружения другими методами. Основанный на риске подход к аудитам ориентирован на области самого высокого риска для системы фармаконадзора организации, в том числе системы качества системы фармаконадзора. В контексте фармаконадзора, первостепенное значение имеет риск причинения вреда здоровью населения. Риск оценивается на следующих этапах:

1) планирование аудита на стратегическом уровне, результатом которого является стратегия аудита (долгосрочный подход), утверждаемая высшим руководством;

2) планирование аудита на тактическом уровне, результатом которого является программа аудита, установление целей аудита, а также области распространения аудита;

3) планирование аудита на оперативном уровне, результатом которого является план аудита для отдельных аудиторских задач, определение приоритетов задач аудита на основании оценки рисков, использование методов выборочного исследования и тестирования, основанных на риске, отчетность по результатам аудитов в соответствии с относительным уровнем риска, а также рекомендации по аудиту.

Оценка риска документально подтверждается для стратегического, тактического и оперативного планирования аудиторской деятельности системы фармаконадзора в организации.

5.1.2.1 Планирование аудита на стратегическом уровне

5.1.2.1.1. Стратегия аудита представляет собой определение на высшем уровне планирования аудиторских мероприятий, запланированных на срок более одного года, как правило, на период 2-5 лет. Стратегия аудита включает достаточный перечень аудиторских проверок. Стратегия аудита используется для определения области, намеченной для проведения аудита, темы аудита, методов и допущений (включая оценку риска), на основании которых выполняется программа аудита.

5.1.2.1.2. Стратегия аудита охватывает организацию управления процессом, управление рисками и средства внутреннего контроля всех составляющих системы фармаконадзора, включая следующие:

1) все процессы и задачи системы фармаконадзора;

2) система качества деятельности в системе фармаконадзора;

3) взаимодействия и связующие звенья с другими подразделениями, в случае необходимости;

4) мероприятия по фармаконадзору, проводимые подчиненными организациями или делегированные другой организации (региональным центрам, представляющим информацию; филиалам держателя регистрационного удостоверения; третьим лицам, таким как подрядные организации и другие держатели регистрационного удостоверения).

5.1.2.1.3. Факторы риска, учитываемые при выполнении процедуры оценки риска, включают, но не ограничиваются следующими:

1) изменения в действующем законодательстве Республике Казахстан по фармаконадзору или настоящем Стандарте;

2) крупная реорганизация или другие преобразования системы фармаконадзора, слияния, приобретения;

3) изменение ключевых управленческих функций;

4) риск нехватки надлежащим образом подготовленных и опытных сотрудников фармаконадзора (ввиду значительной текучести персонала, недостатков в процессах обучения, реорганизации, увеличения объемов работ);

5) существенные изменения в системе фармаконадзора с момента предыдущего аудита (введение новой базы данных по деятельности по фармаконадзору или значительное обновление существующей базы данных, изменения процессов и видов деятельности с учетом новых или измененных требований действующего законодательства Республики Казахстан);

6) первый лекарственный препарат на рынке (для держателя регистрационного удостоверения);

7) лекарственный препарат на рынке с введенными мерами по минимизации рисков или другими условиями обращения, связанными с профилем безопасности лекарственных препаратов (назначение дополнительного мониторинга);

8) степень критичности процесса, как правило:

для уполномоченного органа: насколько критична область (процесс) по отношению к надлежащему функционированию системы фармаконадзора Республики Казахстан и общей цели системы здравоохранения;

для держателя регистрационного удостоверения: насколько критична область (процесс) по отношению к надлежащему функционированию системы фармаконадзора. При принятии решения о проведении аудита филиала или третьего лица, держатель регистрационного удостоверения учитывает характер и критичность мероприятий по фармаконадзору, проводимых филиалом или третьей стороной от имени держателя регистрационного удостоверения, помимо учета других факторов, включенных в этот список;

9) результаты предыдущих аудитов (наличие предыдущих аудитов этой области (процесса), результаты предыдущего аудита);

10) выявленные процедурные недостатки (несоответствия), касающиеся конкретных областей деятельности (процессов);

11) другие организационные изменения, негативно отражающиеся на области деятельности (процессе), в частности, изменение вспомогательной функции (такой как информационно-технологическая поддержка) негативно сказывается на деятельности по фармаконадзору.

5.1.2.2. Планирование аудита на тактическом уровне

5.1.2.2.1. Программа аудита представляет собой перечень аудитов, состоящий из одного или нескольких аудитов, запланированных на конкретный срок, обычно на один год. Подготовка программы аудитов осуществляется в соответствии с долгосрочной стратегией аудита. Программа аудита утверждается высшим руководством с общей ответственностью за оперативную и управленческую структуру.

5.1.2.2.2. Основанная на риске программа аудита основывается на надлежащей оценке рисков и ориентируется на оценку следующих аспектов:

1) система качества системы фармаконадзора;

2) критические процессы в системе фармаконадзора;

3) ключевые системы контроля, опирающиеся на мероприятия фармаконадзора;

4) области высокого риска после внедрения процедур контроля и мер по минимизации риска;

5.1.2.2.3. Основанная на риске программа аудита учитывает результаты предыдущих аудитов в части недостаточного охвата областей деятельности, направлений высокого риска, непосредственного указания руководства и (или) лиц, несущих ответственность за систему фармаконадзора.

5.1.2.2.4. Документация программы аудита включает краткое описание плана каждого запланированного аудита, в том числе объем аудита и цели. Обоснование сроков, периодичности и объема отдельных аудитов, являющихся частью программы аудитов, основывается на документально оформленной оценке рисков. Основанные на оценке риска аудиты системы фармаконадзора выполняются регулярно в соответствии с требованиями действующего законодательства Республики Казахстан по фармаконадзору и настоящего Стандарта. Внесение обоснованных изменений в программу аудита надлежащим образом документируется.

5.1.2.3. Планирование и отчетность по аудиту на оперативном уровне

5.1.2.3.1. Планирование и сбор данных на местах

Организация внедряет письменные процедуры с учетом планирования и проведения отдельных аудитов. Сроки реализации всех мер, необходимых для выполнения отдельного аудита, устанавливаются в соответствующих процедурах, связанных с проведением аудита. Организация обеспечивает проведение аудитов в соответствии с письменными процедурами, в соответствии с данным разделом настоящего Стандарта.

Отдельные аудиты системы фармаконадзора проводятся в соответствии с утвержденной программой аудита, основанной на рисках. При планировании отдельных аудитов аудитор определяет и оценивает риски, сопряженные с рассматриваемой областью, применяя самые подходящие методы выборочных исследований и тестирования. Метод выполнения аудита надлежащим образом документируется в плане проведения аудита.

5.1.2.3.2. Отчетность

Выводы аудиторов документально отражаются в аудиторском заключении и своевременно докладываются руководству. Процесс аудита включает механизмы передачи выводов аудита объекту аудита, получения обратной связи и представления аудиторской отчетности руководству и заинтересованным сторонам, в том числе лицам, ответственным за систему фармаконадзора, в соответствии с требованиями действующего законодательства Республики Казахстан и рекомендаций по аудиту системы фармаконадзора. Результаты аудита представляются в соответствии с относительным уровнем риска и классифицируются с целью указания их критичности по отношению к рискам, влияющим на систему фармаконадзора, процессы и компоненты процессов. Система классификации определяется в описании системы качества фармаконадзора и учитывает отмеченные ниже пороговые значения, используемые в дальнейшей отчетности:

1) критическим является принципиальный недостаток (несоответствие) одного или нескольких процессов или выполняемых процедур системы фармаконадзора, отрицательно влияющий на всю систему фармаконадзора и (или) права, безопасность и благополучие пациентов, и (или) представляет потенциальную угрозу здоровью населения и (или) представляет серьезное нарушение действующих требований законодательства Республики Казахстан;

2) существенным является значительный недостаток (несоответствие) одного или нескольких процессов или выполняемых процедур системы фармаконадзора, или принципиальный недостаток какой-либо части одного или нескольких процессов или выполняемых процедур фармаконадзора, что отрицательно сказывается на всем процессе и (или) потенциально сказывается на правах, безопасности и благополучии пациентов, и (или) представляет потенциальную опасность для здоровья населения и (или) нарушает действующие требования законодательства Республики Казахстан по фармаконадзору, не считающиеся однако серьезными.

3) несущественным является недостаток (несоответствие) какого-либо компонента одного или нескольких процессов или выполняемых процедур системы фармаконадзора, не сказывающихся отрицательно на всей системе фармаконадзора или процессе и (или) правах, безопасности и благополучии пациентов.

По вопросам, требующим решения в срочном порядке, незамедлительно информируется руководство объекта аудита и высшее руководство.

5.1.2.4. Действия, основанные на результатах аудита и последующего контроля аудитов

5.1.2.4.1. Действия, указанные в данном разделе руководства, такие как незамедлительные действия, оперативные действия, действия в разумные сроки и вопросы, требующие срочного принятия решения либо срочное информирование, предназначены для выполнения в надлежащие и уместные сроки, соответствующими относительному риску для системы фармаконадзора. Устанавливаются приоритеты корректирующих и предупреждающих мероприятий для устранения выявленных критических и существенных недостатков (несоответствий). Точные сроки действий, связанных с выявленным критическим недостатком (несоответствием), варьируются в зависимости от характера выводов и запланированного действия.

5.1.2.4.2. Руководство организации несет ответственность за обеспечение организации механизмом, позволяющим надлежащим образом решать вопросы, связанные с результатами аудита системы фармаконадзора. Комплекс мероприятий включает: анализ изначальной причины выявленного недостатка, анализ влияния выявленных результатов аудита и подготовку плана корректирующих и предупреждающих мероприятий.

5.1.2.4.3. Высшее руководство и лица, наделенные руководящими полномочиями, предпринимают все необходимые эффективные меры по устранению недостатков, выявленных в процессе аудита. Выполнение согласованных действий систематически контролируется. Информация о ходе реализации корректирующих и предупреждающих мероприятий периодически доводится до сведения высшего руководства согласно запланированным действиям. Подтверждение завершения комплекса корректирующих и предупреждающих мероприятий надлежащим образом документируется. Программа аудита предусматривает потенциальную возможность проведения контрольных аудитов, выполняемых по мере необходимости, с целью подтверждения завершения выполнения согласованных действий.

5.1.3 Система качества и документирования

5.1.3.1. Компетентность аудитора и управления качеством аудиторской деятельности

5.1.3.1.1. Независимость и объективность аудита и работы аудитора

Организация назначает конкретное лицо, ответственное за деятельность по аудиту в области фармаконадзора. Деятельность по выполнению аудитов системы фармаконадзора является независимой. Руководство организации обеспечивает и документирует независимость и объективность аудитора.

Аудитор свободен от вмешательства в определение объема аудита, проведение аудита системы фармаконадзора и информирование о результатах аудита. Основная отчетность направляется высшему руководству, несущему полную ответственность за исполнительскую и управленческую структуру, что позволяет аудитору выполнять свои обязанности и представить независимое и объективное аудиторское заключение. Аудиторы консультируются с экспертами, персоналом, участвующим в процессах по фармаконадзору, с лицом, уполномоченным по фармаконадзору, при сохранении непредвзятого отношения и отсутствии влияния на объективность и качество выполняемых работ.

5.1.3.1.2. Квалификация, профессионализм, опыт и непрерывное повышение квалификации аудитора

Аудитор обязан обладать и поддерживать требуемую квалификацию с точки зрения знаний, навыков и способностей, необходимых для эффективного проведения аудиторских мероприятий системы фармаконадзора и участия в них. Аудиторы обязан обладать навыками, умениями и знаниями по разделам:

1) принципов, процедур и методов аудита;

2) существующих законодательных актов, руководств и других требований, относящихся к системе фармаконадзора;

3) мероприятий, процессов и процедур фармаконадзора;

4) систем управления;

5) организационных систем.

5.1.3.1.3. Оценка качества аудиторской деятельности

Оценка аудиторской деятельности осуществляется посредством текущей и периодической оценки всей аудиторской деятельности, отзывов объекта аудита и самооценки аудиторской деятельности (контроль качества аудиторской деятельности, соблюдение кодекса поведения, программ аудита и аудиторских процедур).

5.1.3.2 Аудиты, проведенные внешними поставщиками аудиторских услуг

Основная ответственность за функционирование и эффективность системы фармаконадзора лежит на организации. В случае если организация принимает решение прибегнуть к внешнему поставщику аудиторских услуг для выполнения требований по аудиту системы фармаконадзора на основе данного раздела требований надлежащей практики фармаконадзора, следует соблюсти следующие требования:

1) требования и подготовка оценки аудиторского риска, стратегии аудита, программы аудита и отдельных аудиторских заданий доводятся организацией до сведения внешних поставщиков услуг в письменной форме;

2) объем работы, задачи и процедурные требования к проведению аудита доводятся организацией до сведения внешних поставщиков услуг в письменной форме;

3) организация обязана получить документальное подтверждение независимости и объективности внешних поставщиков аудиторских услуг;

4) внешний поставщик аудиторских услуг обязан соблюдать соответствующие разделы настоящего Стандарта.

5.1.3.3. Хранение отчетов об аудитах

Отчеты об аудитах и сведения, подтверждающие завершение действий по результатам аудита, хранятся в соответствии с требованиями, приведенными в разделе 2.

 5.2. Требования к проведению аудита

5.2.l. Держатель регистрационного удостоверения

5.2.l.1. Требования к проведению аудита

Держатель регистрационного удостоверения обязан регулярно проводить основанные на риске аудиторские проверки своей системы фармаконадзора, включая аудит системы качества системы фармаконадзора, с целью обеспечения соответствия действующей системы качества предъявляемым требованиям. Даты проведения аудитов, результаты проведенных аудитов и контрольные аудиты надлежащим образом документируются.

5.2.1.1.1. Уполномоченное лицо по фармаконадзору в Республике Казахстан

УЛФ получает отчеты о результатах аудита системы фармаконадзора и представляет информацию аудиторам, имеющим отношение к оценке рисков, включая сведения о состоянии выполнения корректирующих и предупреждающих мероприятий. УЛФ получает информацию о результатах любого аудита, имеющего отношение к системе фармаконадзора в Республике Казахстан, вне зависимости от места его проведения.

5.2.l.2. Уполномоченный орган, уполномоченная организация

5.2.l.2.1. Требования к проведению аудита

Уполномоченный орган, уполномоченная организация регулярно проводят независимые проверки задач системы фармаконадзора и регулярный аудит своей системы фармаконадзора и основанные на рисках аудиты системы качества с целью обеспечения соответствия системы качества предъявляемым требованиям. Даты проведения, результаты проведенных аудитов и контрольные аудиты, надлежащим образом документируются.

5.2.1.2.2. Принятая методология

В целях обеспечения согласованного и гармонизированного планирования, реализации и отчетности, аудиты, проводимые в уполномоченном органе, уполномоченной организации, основываются на принятой терминологии и методологии.

5.2.2. Требования к аудиторской отчетности

5.2.2.1. Отчетность держателя регистрационного удостоверения

5.2.2.1.1. Держатель регистрационного удостоверения включает пояснительную запись по критическим и существенным результатам аудита системы фармаконадзора в мастер-файл системы фармаконадзора. Основываясь на результатах аудита, держатель регистрационного удостоверения обеспечивает подготовку и реализацию соответствующего плана, в котором подробно указываются корректирующие и предупреждающие мероприятия. После выполнения корректирующих и предупреждающих мероприятий в полном объеме запись в мастер-файле удаляется. Для удаления каких-либо сведений, касающихся аудита, из мастер-файла системы фармаконадзора требуются объективные подтверждающие данные.

5.2.2.1.2. Держатель регистрационного удостоверения обеспечивает включение списка всех запланированных и проведенных аудитов в приложение к мастер-файлу системы фармаконадзора, выполнение всех запланированных аудитов с соблюдением обязательств по отчетности, предусмотренных требованиями действующего законодательства Республики Казахстан по фармаконадзору, настоящего Стандарта и внутренними стандартами отчетности. Даты и результаты проведенных аудитов и контрольные аудиты надлежащим образом документируются.

5.2.2.2. Отчетность уполномоченного органа, уполномоченной организации

Уполномоченный орган, уполномоченная организация обеспечивают соблюдение обязательств по представлению отчетности по выполненным аудитам в соответствии с требованиями действующего законодательства Республики Казахстан по фармаконадзору, настоящего Стандарта и внутренними стандартами отчетности.

5.2.3. Конфиденциальность

С документами и информацией, собранной внутренним аудитором, обращаются с должным уровнем конфиденциальности и осмотрительности.

6.

 6. Система управления рисками


 6.1. Введение

Процесс управления рисками состоит из трех взаимосвязанных и повторяющихся стадий:

1. Характеристика профиля безопасности лекарственного препарата, включая известные и неизвестные аспекты.

2. Планирование деятельности по фармаконадзору по характеристике рисков и выявлению новых рисков, а также повышения общего уровня знаний о профиле безопасности лекарственного препарата.

3. Планирование и осуществление деятельности по минимизации последствий рисков, а также оценки эффективности данной деятельности.

 6.2. Структуры и процессы

6.2.1. Принципы управления рисками

Основной целью процесса управления рисками является обеспечение применения лекарственного препарата при максимально возможном превышении пользы определенного лекарственного препарата (или совокупности лекарственных препаратов) над рисками для каждого пациента и для целевых популяций в целом. Это достигается либо путем увеличения пользы или путем снижения рисков. Процесс управления рисками носит цикличный характер и состоит из повторяющихся этапов по определению и анализу рисков и пользы, оценке соотношения польза-риск с определением возможности оптимизации, выбору и планированию методов характеристики (минимизации) рисков, внедрению мероприятий по характеристике (минимизации) рисков, сбору данных с мониторингом эффективности принятых мер.

6.2.2. Ответственность за управление рисками в рамках организации

Основными организациями, непосредственно вовлеченными в планирование управления рисками лекарственных препаратов, являются держатель регистрационного удостоверения и уполномоченный орган, ответственный за регулирование процесса обращения лекарственных препаратов.

6.2.2.1. Держатель регистрационного удостоверения

В отношении процесса управления рисками, связанными с выпускаемым лекарственным препаратом, держатель регистрационного удостоверения несет ответственность за:

1) обеспечение постоянного контроля рисков, связанных с применением лекарственного препарата, согласно требованиям действующего законодательства Республики Казахстан и представление получаемых результатов в уполномоченный орган;

2) принятие всех необходимых мер по минимизации рисков, связанных с применением лекарственного препарата и для достижения максимально возможной пользы, включая обеспечение достоверности всей информации, представляемой держателем регистрационного удостоверения в отношении лекарственного препарата, а также ее активное обновление и представление новой информации по мере ее получения.

6.2.2.2. Уполномоченная организация

Обязанностями уполномоченной организации в отношении процесса управления рисками являются:

1) постоянный мониторинг пользы и рисков лекарственного препарата, включая оценку сообщений о выявленных нежелательных реакциях, представленных держателем регистрационного удостоверения, медицинскими и фармацевтическими работниками, пациентами и полученными из других источников информации, в случаях когда это необходимо;

2) принятие соответствующих мер по минимизации рисков, связанных с лекарственным препаратом, и обеспечение получения максимально возможной пользы, включая обеспечение точности и полноты всей информации, представляемой держателем регистрационного удостоверения в отношении лекарственного препарата;

3) обеспечение выполнения мероприятий по минимизации рисков на территории Республики Казахстан;

4) эффективный обмен данными с участниками системы фармаконадзора при наличии новой доступной информации. Сюда входит предоставление информации в соответствующем формате пациентам, медицинским и фармацевтическим работникам, группам пациентов, научным сообществам;

5) обеспечение принятия соответствующих мер по минимизации рисков, при их определении, всеми держателями регистрационного удостоверения, как оригинальных, так и генерических лекарственных препаратов;

6) представление информации другим уполномоченным органам, включающее уведомление о любой деятельности по обеспечению безопасности в отношении лекарственного препарата, в том числе об изменениях в информации об оригинальном лекарственном препарате.

6.2.3. Цели ПУР

6.2.3.1. ПУР содержит информацию, необходимую для выполнения следующих требований:

1) определять и характеризовать профиль безопасности лекарственного препарата;

2) указывать, каким образом способствовать дальнейшей характеристике профиля профиля безопасности лекарственного препарата;

3) подтверждать документально меры по предотвращению или минимизации рисков, связанных с применением лекарственного препарата, включая оценку эффективности данных мероприятий;

4) подтверждать документально выполнение пострегистрационных обязательств по обеспечению безопасности применения, введенных при регистрации лекарственного препарата.

6.2.3.2. Для выполнения указанных требований ПУР содержит:

1) описание известной и неизвестной информации о профиле безопасности лекарственного препарата;

2) указания по степени уверенности в том, что эффективность лекарственного препарата, продемонстрированная у целевых популяций при проведении клинических испытаний, достигнется в повседневной медицинской практике и документальному подтверждению возможной необходимости исследований эффективности в пострегистрационном периоде;

3) планирование способов оценки эффективности мер по минимизации рисков.

6.2.3.3. ПУР является динамично изменяющимся, самостоятельным документом, который обновляется на протяжении всего жизненного цикла продукции. Для лекарственного препарата, требующего составления периодических отчетов по безопасности, некоторые части (модули) используются для обеих целей.

6.2.4. Структура плана управления рисками

ПУР включает семь информационных частей:

Часть I Обзорная информация по лекарственному препарату

Часть II Спецификация по безопасности

Модуль СI: Эпидемиология показаний по целевой популяции

Модуль СII: Доклиническая часть

Модуль СIII: Воздействие лекарственного препарата в ходе клинических исследований (испытаний)

Модуль СIV: Популяции, не изученные в ходе клинических исследований (испытаний)

Модуль СV: Пострегистрационный опыт применения

Модуль СVI: Дополнительные требования к спецификации по безопасности

Модуль СVII: Идентифицированные и потенциальные риски

Модуль СVIII: Обобщенная информация по проблемам безопасности

Часть III План по фармаконадзору

Часть IV План пострегистрационных исследований эффективности

Часть V Меры минимизации рисков (включая оценку эффективности мер по минимизации рисков)

Часть VI Резюме плана управления рисками

Часть VII Приложения

Если ПУР составляется на несколько лекарственных препаратов, то для каждого из лекарственных препаратов предусмотривается отдельная часть.

6.2.5. Подробное описание каждой части плана управления рисками

6.2.5.1. Часть I ПУР "Обзорная информация по лекарственному препарату"

Данная часть представляет административную информацию о ПУР и обзорную информацию по лекарственному препарату, на которое составляется ПУР.

Раздел включает:

6.2.5.1.1. Информация об активном веществе:

1) активное вещество;

2) фармакотерапевтическая группа (код АТХ-АТС);

3) название держателя регистрационного удостоверения;

4) дата и страна первой регистрации в мире (если применимо);

5) дата и страна, начавшая медицинское применение (если применимо);

6) количество лекарственных препаратов, включенных в ПУР.

6.2.5.1.2. Административная информация о ПУР:

1) дата окончания сбора данных в рамках текущего ПУР;

2) дата представления и номер версии;

3) перечень всех частей и модулей ПУР с представлением информации о дате и версии ПУР, в рамках которого в последний раз обновлялась и представлялась часть (модуль).

6.2.5.1.3. Информация для каждого лекарственного препарата, включенного в ПУР:

1) торговое наименование в Республике Казахстан;

2) краткое описание лекарственного препарата, включающее:

химический класс;

краткое описание механизма действия;

важная информация о его составе (происхождение активного вещества биологических лекарственных препаратов, соответствующих адъювантов для вакцин);

3) показания:

одобренные (если применимо);

предлагаемые (если применимо);

4) режим дозирования:

одобренный (если применимо);

предлагаемый (если применимо);

6) лекарственные формы и дозировка:

одобренная (если применимо);

предлагаемая (если применимо);

7) общемировой регуляторный статус с разбивкой по странам (дата регистрации (отказа), дата размещения на рынке, текущий статус регистрации, пояснительные комментарии).

6.2.5.2. Часть II ПУР "Спецификация по безопасности"

Целью раздела является представление краткого обзора профиля безопасности лекарственного препарата, с указанием известной информации по безопасности и определения разделов профиля, по которым безопасность не является достаточно изученной. Спецификация по безопасности представляет резюме важных идентифицированных рисков лекарственного препарата, важных потенциальных рисков и важной отсутствующей информации. Спецификация по безопасности в ПУР формирует основу плана фармаконадзора и плана по минимизации рисков.

Спецификация по безопасности в ПУР включает восемь разделов:

Модуль СI Эпидемиология показаний по целевой популяции

Модуль СII Доклиническая часть

Модуль СIII Воздействие лекарственного препарата в ходе клинических исследований

Модуль СIV Популяции, не изученные в ходе клинических исследований

Модуль СV Пострегистрационный опыт применения

Модуль СVI Дополнительные требования к спецификации по безопасности

Модуль СVII Идентифицированные и потенциальные риски

Модуль СVIII Обобщенная информация по проблемам по безопасности

Спецификация по безопасности включает дополнительные элементы в зависимости от свойств лекарственного препарата, программы его разработки и изучения, включая аспекты качества и их влияние на профиль безопасности и эффективности лекарственного препарата, риска связанного с формой выпуска и иных аспектов, модифицирующих профиль безопасности.

6.2.5.2.1. Модуль СI ПУР "Эпидемиология показаний по целевой популяции"

Эпидемиология показаний является предметом описания и оценки в данном разделе. Описание включает оценку уровня заболеваемости, распространенности, смертности, распространенных в целевой популяции сопутствующих заболеваний и по возможности представляется со стратификацией по возрасту, полу и расовому и (или) этническому происхождению. Различия в эпидемиологии в разных регионах подвергаются оценке и описанию. Предоставляется информация о важных сопутствующих заболеваниях целевой популяции и возможном влиянии лекарственного препарата на сопутствующую патологию. Включается информация о предполагаемом назначении лекарственного препарата, в частности, предназначено ли оно для профилактики заболеваний, для предотвращения некоторых серьезных исходов в связи с определенными заболеваниями или для торможения прогрессирования хронического заболевания. Предоставляется краткий обзор места лекарственного препарата в терапевтическом арсенале лекарственных препаратов.

6.2.5.2.2. Модуль СII ПУР "Доклиническая часть"

Данный модуль ПУР представляет резюме важных данных, полученных в результате доклинических исследований безопасности, в частности:

1) исследование токсичности (ключевые данные по токсичности, полученные в ходе исследования, в частности, хронической токсичности, репродуктивной токсичности, эмбриотоксичности, тератогенности, нефротоксичности, гепатотоксичности, генотоксичности, канцерогенности);

2) данные по общим фармакологическим свойствам (влияние на сердечно-сосудистую систему, включая удлинение QT интервала, нервную систему);

3) данные по реакциям взаимодействия лекарственного препарата;

4) иные данные по токсичности.

В разделе содержится информация о значимых токсических свойствах и актуальности выводов при использовании на людях. Значимость данных определяется применительно к свойствам лекарственного препарата, особенностям целевой популяции и опыта применения подобных соединений или подходов к терапии при применении лекарственных препаратов той же группы. Помимо этого, обсуждаются аспекты качества, в случае если они могут значимо отразиться на профиле безопасности лекарственного препарата (важная информация об активном веществе или его примесях, в частности, генотоксических примесях). Если лекарственный препарат предназначен для применения женщинами детородного возраста, в документе упоминаются данные о репродуктивной токсичности и влиянии на развитие плода и о последствиях использования лекарственного препарата у данной группы пациентов. Остальные особые группы населения рассматриваются в зависимости от утвержденных показаний и целевой популяции и от необходимости наличия конкретных доклинических данных.

6.2.5.2.3. Модуль СIII ПУР "Воздействие лекарственного препарата в ходе клинических исследований (испытаний)"

В разделе представляются данные о пациентах, включенных в клинические исследования (испытания) (на каких группах пациентов изучался лекарственный препарат). Данные представляются в формате, удобном для анализа, как правило, в форме таблиц (графиков). Объем исследуемой популяции подробно описывается с указанием данных о количестве пациентов и временного промежутка (пациенто-лет, пациенто-месяцев), в течение которого пациенты подвергались воздействию лекарственного препарата. Данные по популяциям, включенным в клинические исследования (испытания) стратифицируются в зависимости от типа исследования (испытания) (популяция, включенная в ослепленное рандомизированное исследование и популяции, включенные во все клинические исследования). Стратификация популяционных подгрупп, как правило, включает в себя:

1) возраст и пол;

2) показания;

3) дозировка;

4) расовое происхождение.

Продолжительность воздействия изображается либо графически (путем нанесения на график точек, соответствующих количеству пациентов и времени) или в формате таблицы.

В случае необходимости представляется информация об изучении воздействия на отдельные популяционные группы (беременные женщины, кормящие матери, пациенты с почечной недостаточностью, печеночной недостаточностью, нарушениями сердечно-сосудистой системы, подгруппы населения с соответствующим генетическим полиморфизмом). Указывается степень тяжести нарушения функции почек, печени или сердечно-сосудистой системы и генетического полиморфизма).

При представлении данных о возрасте выбираются категории, имеющие отношение к целевой популяции. Данные по педиатрическим и пожилым пациентам разделяются в соответствии с принятыми возрастными категориями (в частности, по категориям 65-74, 75-84 и старше 85 лет для пожилых пациентов). Для лекарственных препаратов, обладающих тератогенным действием, стратификация строится исходя из возрастных категорий женской части популяции сообразно детородному потенциалу. Итоговые результаты представляются в конце каждой таблицы (диаграммы) по мере необходимости.

За исключением случаев, когда это является обоснованным, данные по клиническим исследованиям представляются в обобщенной форме с суммированием показателей по графам и разделам в случаях, когда это уместно. В случае, если одна и та же группа пациентов включена в более, чем одно исследование (в частности, продолжение открытого наблюдения после окончания клинического исследования), она включается в таблицу по группе возраст – пол - раса один раз. В случае, если между таблицами возникает несоответствие по числу пациентов, даются соответствующие разъяснения.

Если ПУР представляется вместе с заявлением на внесение нового показания, отдельно в начале раздела и в сводных таблицах представляются данные по новой лекарственной форме или способу введения, данные клинических испытаний, специфичные для данного показания.

6.2.5.2.4. Модуль СIV ПУР "Популяции, не изученные в ходе клинических исследований (испытаний)"

В модуле СIV ПУР представляется информация о том, какие подгруппы пациентов целевых популяций не изучались или изучались лишь в ограниченной степени в пределах групп пациентов, включенных в клинические исследования (испытания). Ограничения клинических исследований (испытаний) представляются с точки зрения релевантности критериев включения и невключения в отношении целевых популяций, а также различий, возникающих в зависимости от параметров испытаний (в частности, больничная или общая практика). Выводы о возможности прогнозирования безопасности для целевых популяций основываются на точной и подробной оценке ограничений имеющихся данных клинических исследований либо их отсутствии для каких-либо подгрупп. Также излагается информация об ограничениях клинической базы данных в отношении выявления нежелательных реакций по причине:

1) количества включенных в исследование пациентов;

2) кумулятивного воздействия (специфическая органотоксичность);

3) длительности применения (оценка канцерогенности).

Если отсутствующая информация представляет серьезный риск для целевых популяций, то следует включить в качестве проблемы по безопасности в раздел СVIII ПУР.

Рассматриваемые группы пациентов включают (но не ограничиваются):

1) педиатрическую популяцию

Дети (от рождения и до 18 лет с учетом различных возрастных категорий или, если это необходимо, с учетом других групп, значимых с точки зрения развития, т.е. с учетом конкретных периодов развития).

2) пожилых пациентов

Оцениваются последствия применения лекарственных препаратов у пациентов в возрасте старше 65 лет, соответственным образом учитывающие наиболее пожилых представителей данной группы. Оценка влияния сопутствующей патологии или нарушения функции органов (почек, печени) применительно к данной популяционной подгруппе делается с учетом возможного одновременного наличия нескольких факторов, в частности, множественной сопутствующей патологии и многокомпонентной лекарственной терапии, оказывающих одновременное воздействие, модифицирующее профиль безопасности лекарственного препарата. Оценивается необходимость проведения лабораторного скрининга в плановом порядке при назначении лекарственного препарата пациентам в данной подгруппе пациентов. В оценке отдельно рассматриваются нежелательные реакции, представляющие особую опасность для пожилых пациентов, как правило, головокружение или воздействие на центральную нервную систему.

3) беременных или кормящих женщин

Если в целевую популяцию входят женщины детородного возраста, рассматриваются последствия применения лекарственного препарата в период беременности и (или) кормления грудью. Если лекарственный препарат не предназначен специально для применения во время беременности, оцениваются результаты любых беременностей, зафиксированных в ходе клинического изучения лекарственного препарата. Если условием включения в клиническое исследование является применение контрацептивных средств, рассмотрение хода беременности также включает анализ причин, по которым принятые меры контрацепции оказались безуспешными (если применимо) и последствий для использования в менее контролируемых условиях повседневной медицинской практики.

4) пациентов с нарушениями функции печени

6) пациентов с нарушениями функции почек

7) пациентов с прочими значимыми сопутствующими заболеваниями (в частности, сердечно-сосудистой патологией, иммунодефицитными состояниями)

8) пациентов, степень тяжести заболевания которых отличается от изученной в ходе клинических испытаний.

Рассматривается любой опыт применения у пациентов с различной степенью тяжести заболевания, в частности, если заявляемое показание ограничено в отношении пациентов с конкретной степенью тяжести заболевания.

9) подгрупп пациентов, являющихся носителями известного и релевантного генетического полиморфизма.

Рассматривается степень фармакогенетического влияния, применение у пациентов с неизвестными или различными генотипами, последствия использования генетических биомаркеров в целевой группе пациентов. Следует сделать оценку возможного влияния на целевую популяцию и определить насколько применение лекарственного препарата у пациентов с неизвестным или отличным генотипом представляет проблему по безопасности.

Если потенциально клинически значимый генетический полиморфизм был определен, но не полностью изучен в ходе клинической программы разработки, это следует рассматривать как отсутствующую информацию и (или) потенциальный риск. Эта информация отражается в спецификации по безопасности и в плане фармаконадзора. Определение данного явления как проблемы по безопасности оценивается исходя из клинической значимости возможных последствий.

10) пациенты различного расового и (или) этнического происхождения

Рассматривается опыт применения на пациентах различного расового и (или) этнического происхождения и влияние данного различия на эффективность, безопасность и фармакокинетику в целевых популяциях. В случае наличия вероятности влияния различий расовой или этнической принадлежности на эффективность лекарственного препарата, делается оценка возможной необходимости проведения пострегистрационных исследований эффективности.

6.2.5.2.5. Модуль СV ПУР "Пострегистрационный опыт применения"

Целью данного модуля ПУР является представление информации о количестве пациентов, получавшим на пострегистрационном этапе применения лекарственный препарат; особенностях применения в пострегистрационной медицинской практике, включая назначение особым группам пациентов, указанным в модуле СIV ПУР, о количестве пациентов, включенных в наблюдательные исследования (испытания), в ходе которых собираются данные о безопасности и предпринимаются уполномоченные меры для приведения информации о безопасности лекарственных препаратов в соответствие с имеющимися данными.

1. Модуль СV ПУР, подраздел "Уполномоченные действия и действия держателя регистрационного удостоверения, связанные с безопасностью лекарственного препарата"

В подразделе указываются все уполномоченные действия на любом рынке (в том числе, предпринятые по инициативе держателя регистрационного удостоверения), предпринятые в связи с выявленными проблемами по безопасности лекарственного препарата. Этот перечень содержит перечисление и описание предпринятых уполномоченных действий с указанием страны и даты. При составлении обновлений ПУР, в данной части описываются действия, предпринятые с момента последнего представления ПУР с кратким описанием причин их принятия.

2. Модуль СV ПУР, подраздел "Результаты пострегистрационного применения, полученные не в ходе клинических исследований"

По результатам реализации лекарственного препарата на различных рынках держатель регистрационного удостоверения представляет совокупные данные по количеству пациентов, подвергшихся воздействию на пострегистрационном этапе. По возможности эти данные стратифицируются по соответствующим категориям, включающим возраст, пол, показания, дозу и географический регион. В зависимости от лекарственного препарата в случае необходимости представляются дополнительные переменные, в частности, количество курсов вакцинации, путь введения или продолжительность лечения. Осуществляется количественная и дифференцированная оценка воздействия с использованием обоснованной методики расчета исходя из особенностей применения и целевых популяций. Выполнение расчета исходя из количества реализованного лекарственного препарата в весовом (количественном) измерении и соотнесения со средней рекомендуемой дозой возможно только в случае, если лекарственный препарат во всех случаях назначается в одной дозе и имеет одинаковый фиксированный курс применения (назначения), что не является применимым для большинства лекарственных препаратов.

Для лекарственных препаратов с различными путями введения расчет воздействия делается отдельно, если это представляется возможным. Уполномоченный орган имеет право запросить дополнительную стратификацию данных по воздействию, в частности, данные по воздействию в различных возрастных группах или в рамках различных утвержденных показаний. Однако, если лекарственный препарат применяется по различным показаниям, в разных режимах дозирования, либо присутствуют иные факторы, удовлетворяющие критериям стратификации, держатель регистрационного удостоверения изначально представляет данные с соответствующей стратификацией, в случаях когда это представляется возможным.

3. Модуль СV ПУР, подраздел "Результаты пострегистрационного опыта применения у групп пациентов, не изученных в ходе клинических исследований (испытаний)"

Если пострегистрационное использование лекарственного препарата фиксируется у особых групп пациентов, определенных в модуле СIV ПУР, как подвергавшихся ограниченному воздействию или вовсе не подвергавшихся воздействию, то предоставляется оценка числа пациентов, подвергшихся воздействию, и метод расчета вне зависимости от того, использовался ли лекарственный препарат по утвержденным показаниям или вне утвержденных показаний к применению. При применении у педиатрической популяции осуществляется ссылка на модуль СVI ПУР, раздел "Особые аспекты применения в педиатрии". Также представляется информация о профиле безопасности лекарственного препарата в отношении этих особых групп пациентов по сравнению с остальной частью целевой популяции. В подразделе представляется любая информация о возможном изменении профиля пользы (профиля эффективности) в особой группе пациентов. Любые особые группы пациентов, оказавшиеся в зоне повышенного или пониженного риска в отношении конкретного аспекта профиля безопасности, также рассматриваются в рамках оценки специфического риска в модуле СVI ПУР, но в данном разделе следует указание о рисках и группах пациентов, подверженным им.

4. Модуль СV ПУР, подраздел "Утвержденные показания к применению и фактическое применение"

Для обновления спецификации по безопасности осуществляются конкретные ссылки на то, каким образом фактическое применение в медицинской практике отличается от применения, прогнозируемого в модуле СVII ПУР, и от одобренных показаний и противопоказаний к применению (использование вне утвержденных показаний к применению). В раздел включается информация, полученная из исследования использования лекарственного препарата (или в результате других обсервационных исследований, в которые включалось исследование показаний к применению лекарственного препарата), включая исследования использования лекарственного препарата, проводимое по запросу уполномоченного органа для целей, отличных от управления рисками.

Применение не в соответствии с утвержденными показаниями включает, помимо прочего, неодобренное применение у педиатрических пациентов различных возрастных категорий и применение по неодобренным в инструкции по медицинскому применению показаниям в случаях, если это применение происходит не в рамках клинического исследования (испытания).

В случае, если у уполномоченного органа возникают опасения в отношении имеющегося применения лекарственного препарата не по утвержденным показаниям, держатель регистрационного удостоверения количественно оценивает данное применение с указанием использованного метода оценки получения данных.

5. Модуль СV ПУР, подраздел "Применение в ходе эпидемиологических исследований"

Подраздел включает перечень эпидемиологических исследований, включающих сбор и оценку данных по безопасности. Представляется информация о названии исследования, типе исследования (в частности, когортное исследование, исследование случай-контроль), изучаемой популяции (включая страну и другие соответствующие популяционные характеристики), продолжительности исследования, количестве пациентов в каждой категории, заболевании при необходимости и статусе исследования (завершено или продолжается). Если исследование было опубликовано, в данный раздел ПУР включается ссылка, а в приложение 7 ПУР представляется соответствующая публикация.

6.2.5.2.6. Модуль СVI ПУР, раздел "Дополнительные требования к спецификации по безопасности"

1. Модуль СVI ПУР, подраздел "Потенциальный риск передозировки"

Особое внимание уделяется лекарственным препаратам, в отношении которых существует потенциальный риск передозировки, как преднамеренной, так и случайной. Примеры включают лекарственные препараты с узким терапевтическим интервалом или лекарственные препараты, вызывающие обширные дозозависимые токсические реакции и (или) в отношении которых существует высокий риск преднамеренной передозировки у целевой популяции (в частности, при депрессии). В случае определения риска передозировки как проблемы по безопасности, по данному аспекту безопасности предлагаются дополнительные меры в состав соответствующих мер по минимизации рисков, изложенных в части V ПУР.

2. Модуль СVI ПУР, подраздел "Потенциальный риск передачи инфекционных агентов"

Держатель регистрационного удостоверения осуществляет оценку потенциального риска передачи инфекционных агентов. Это связано с характером производственного процесса или используемыми материалами. Что касается вакцин, то рассматривается любой потенциальный риск передачи живого вируса.

3. Модуль СVI ПУР, подраздел "Потенциальный риск злоупотребления и использования в незаконных целях"

В подразделе осуществляется оценка потенциального риска злоупотребления и использования в незаконных целях. При необходимости в плане управления рисками рассматриваются меры по ограничению подобных действий, в частности, использование красителей и (или) ароматизаторов в лекарственной форме, ограниченный размер упаковки и контролируемое распространение.

4. Модуль СVI ПУР, подраздел "Потенциальный риск возникновения ошибок при назначении (приеме) лекарственных препаратов"

Держатель регистрационного удостоверения обязан регулярно рассматривать возможность возникновения ошибок при приеме лекарственных препаратов. В частности, до поступления лекарственного препарата на рынок держатель регистрационного удостоверения обязан оценить общие источники ошибок при назначении (приеме) лекарственного препарата. В ходе разработки и на этапе проектирования выхода лекарственного препарата на рынок заявитель принимает во внимание возможные причины возникновения ошибок при приеме лекарственных препаратов. Учитываются: наименование, характеристики формы выпуска (в частности, размер, форма и цвет лекарственной формы и упаковки), инструкции по медицинскому применению (в частности, в отношении разведения, парентерального пути введения, расчета дозы) и маркировка. Необходимо следовать требованиям по обеспечению читаемости этикетки и информации для пациента. Если использование лекарственного препарата имеет потенциальный риск нанесения серьезного вреда из-за неправильного пути введения, следует рассмотреть вопрос о предотвращении подобного неправильного пути введения. Это опасение в особенности обоснованно, когда частью рутинной медицинской практики является введение лекарственного препарата одновременно с другими лекарственными препаратами, назначаемыми путем какого-либо опасного введения. В данном случае риск возникновения ошибок при назначении лекарственного препарата рассматривается в качестве проблемы по безопасности.

В случае наличия форм с различной дозировкой лекарственного препарата оценивается достаточность визуальной (или физической) дифференциации между лекарственными препаратами с различными дозировками и между лекарственными препаратами, как правило назначаемыми или принимаемыми одновременно. В случае, если на рынке имеются другие лекарственные препараты с тем же действующим веществом, для которых не была подтверждена биоэквивалентность, предпринимаются меры по предупреждению медицинских ошибок и минимизации риска.

Если лекарственный препарат планируется использовать у слабовидящей группы населения, особое внимание уделяется возможности совершения ошибки при приеме лекарственного препарата, рассматриваемой при установлении риска в качестве проблемы по безопасности.

Оценивается риск и меры по предотвращению случайного проглатывания или других случаев непреднамеренного использования детьми.

Осуществляется рассмотрение ошибок при приеме лекарственного препарата, выявленных в ходе разработки продукта, включая клинические исследования (испытания) и представляется информация о самих ошибках, их потенциальных причинах и способах их устранения. В случае необходимости указывается, каким образом вышеупомянутые факты принимались во внимание на окончательных стадиях разработки лекарственного препарата.

В случае выявления в ходе пострегистрационного периода нежелательных реакций, явившихся результатом медицинских ошибок, данная тема рассматривается в обновлении ПУР и предлагаются пути по минимизации ошибок.

В случае изменения состава и дозировки лекарственного препарата, риск возникновения ошибок при приеме лекарственного препарата рассматривается в качестве проблемы по безопасности, а меры, предпринимаемые держателем регистрационного удостоверения для предотвращения перепутывания между старым и новым лекарственным препаратом проводятся в рамках плана по минимизации рисков. Оценивается целесообразность мероприятий по минимизации рисков в отношении изменений формы представления, размера упаковки, пути введения или прочих характеристик выпускаемого лекарственного препарата.

Если лекарственный препарат применяется вместе с медицинским устройством (встроенным или нет), рассматриваются все факторы опасности, представляющие риск для пациента (неисправности медицинского устройства).

5. Модуль СVI ПУР, подраздел "Особые аспекты применения в педиатрии"

В данном подразделе рассматриваются аспекты использования лекарственных препаратов в педиатрии, не указанные в модуле СIV ПУР.

1) Проблемы, выявленные в плане педиатрических исследований

В подразделе указываются любые рекомендации по длительному последующему мониторингу безопасности и эффективности при применении у пациентов педиатрической популяции. В случае, если данный аспект более не является предметом опасений по безопасности, предоставляются соответствующее объяснение и обоснование.

Предложения о проведении определенных долгосрочных педиатрических исследований (испытаний) рассматривается на момент подачи заявления на введение педиатрических показаний и, при наличии сомнений в отношении их необходимости, требуется представить соответствующие обоснования.

2) Потенциал для педиатрического использования вне утвержденных показаний к применению

Оценивается риск применения лекарственного препарата вне утвержденных показаний к применению у педиатрической популяции либо какой-либо ее части в случае если нозология, являющаяся одобренным показанием применения лекарственного препарата, встречается и в педиатрической популяции, но применение у последней не является одобренным. Все возможные фактические направления применения лекарственного препарата отражаются в разделе "Опыт пострегистрационного применения" (см. 6.2.5.2., модуль СV ПУР) и в подразделе "Результаты пострегистрационного применения у групп пациентов, не изученных в ходе клинических исследований" (см. 6.2.5.3., модуль СV ПУР) ПУР.

6. Модуль СVI ПУР, подраздел "Прогнозируемое пострегистрационное использование"

Для предрегистрационных ПУР или подаче заявления на введение значительных изменений в показания по медицинскому применению держатель регистрационного удостоверения предоставляет подробную информацию о прогнозируемом направлении применения, предполагаемом применении пациентами лекарственного препарата с течением времени, положении лекарственного препарата в терапевтическом арсенале.

1) Потенциал для использования вне одобренных показаний к применению

Осуществляется оценка потенциала для применения лекарственного препарата вне утвержденных показаний к применению.

6.2.5.2.7. Модуль СVII ПУР "Идентифицированные и потенциальные риски"

Данный модуль ПУР содержит информацию о важных идентифицированных и потенциальных рисках, связанных с использованием лекарственного препарата, включая информацию о выявленных и потенциальных нежелательных реакциях, выявленном и потенциальном взаимодействии с другими лекарственными препаратами, продуктами питания и другими веществами, а также о фармакологических классовых эффектах.

1. Модуль СVII ПУР, подраздел "Новые идентифицированные риски"

Проблемы по безопасности, выявленные со времени последнего представления ПУР, перечисляются в данном разделе и подробно оцениваются в соответствующем разделе ниже. В разделе указывается причинный фактор проблемы по безопасности; информация о том, является ли данный аспект риска важным идентифицированным или важным потенциальным риском; дается обоснование по возможным необходимым мерам минимизации рисков или новым специальным исследованиям (испытаниям) по данному аспекту риска.

2. Модуль СVII ПУР, подраздел "Подробная информация о важных идентифицированных и важных потенциальных рисках"

В разделе представляется подробная информация о наиболее важных идентифицированных и важных потенциальных рисках. Данный раздел является кратким и не представляет собой выборку данных из таблиц и списков нежелательных реакций, возникших в результате клинических исследований (испытаний), или предлагаемое или фактическое содержание раздела "Нежелательные реакции" инструкции по медицинскому применению.

Понятие важного риска зависит от нескольких факторов, включая воздействие на отдельного пациента, серьезность риска и влияние на здоровье населения. Как правило, любой риск, включенный в противопоказания или предупреждения и меры предосторожности инструкции по медицинскому применению, включается в данный раздел. Взаимодействия, имеющие важное клиническое значение и важные фармакологические классовые эффекты, также включаются в данный раздел. Кроме того, риски, не являющиеся настолько серьезными и не требующие конкретных предупреждений или мер предосторожности, но вероятность возникновения которых возможна в отношении значительной части исследуемой группы населения, влияющие на качество жизни пациента, и ведущие к серьезным последствиям при отсутствии надлежащего лечения (в частности, сильная тошнота и рвота, связанная с химиотерапией или иной лекарственной терапией), рассматриваются на предмет включения в данный раздел.

Для некоторых лекарственных препаратов рассматриваются риски, связанные с утилизацией использованного лекарственного препарата (в частности, для трансдермальных пластырей). Также возможны случаи возникновения экологической опасности при утилизации лекарственного препарата из-за известного пагубного воздействия на окружающую среду, в частности, вещества, являющиеся особенно опасными для водной флоры и фауны и которые не утилизируются на свалках.

Представление данных о рисках:

При наличии соответствующей информации подробные данные о рисках включают:

1) частоту;

2) воздействие на здоровье населения (тяжесть и серьезность-обратимость-исход);

3) воздействие на отдельного пациента (влияние на качество жизни);

4) факторы риска (в том числе факторы, касающиеся пациента, дозы, период риска, аддитивные или синергичные факторы);

5) предотвратимость (т.е. предсказуемость, возможность предотвратить развитие или возможность выявления на начальном этап6);

6) возможный механизм развития;

7) источник данных и уровень доказательности.

Данные по частоте развития приводятся с учетом и указанием источника данных по безопасности. Частота развития не оценивается на основании данных спонтанных сообщений, поскольку данный метод не позволяет выполнять оценку параметра частоты с требуемым уровнем достоверности. Если в отношении важных идентифицированных рисков необходимо вычислить точную частоту, то основываются на систематических исследованиях (в частности, клинические исследования (испытания) или эпидемиологические исследования), в которых известно точное число пациентов, подвергающихся воздействию лекарственного препарата, и количество пациентов, у которых отмечалось проявление соответствующего идентифицированного риска.

Знаменатель выражается с использованием соответствующих единиц измерения: в частности, количество пациентов, пациенто-дней или эквивалентных единиц (курсы лечения, рецепты). Указывается используемый показатель частоты (в каких единицах измерения выражен знаменатель). Также указываются доверительные интервалы. При использовании единицы измерения "количество пациентов в установленный промежуток времени" основываются на предположении о том, что функция опасности является практически постоянной в течение последующего времени. В противном случае ее следует разбить на соответствующие категории, в рамках которых выполняется предположение о постоянстве. Это особенно важно, если длительность лечения представляет собой фактор риска. В случае необходимости определяется период наибольшего риска. Частота идентифицированного риска представляется для популяции в целом и для соответствующих популяционных подгрупп.

В отношении важных идентифицированных рисков, представляется информация о превышении частоты развития таковых в группе сравнения. Обобщаются данные по времени до начала развития нежелательных событий с использованием методов оценки выживаемости. Используется функция совокупных рисков для представления данных по кумулятивной вероятности развития нежелательных реакций.

В отношении потенциальных рисков предоставляются данные о базисной частоте (распространенности) в целевой популяции.

Для большинства ПУР, включающих единичные лекарственные препараты, риски, касающиеся непосредственно показаний к применению или состава, как правило рассматриваются как отдельные проблемы по безопасности, в частности, случайное внутривенное введение представляет проблему по безопасности для отдельного лекарственного препарата как применительно к форме для перорального, так и подкожного введения.

В отношении ПУР, распространяющихся на несколько лекарственных препаратов и имеющих значительные различия в отношении идентифицированных и потенциальных рисков, целесообразно классифицировать риски, чтобы показать, какой риск имеет отношение к какому лекарственному препарату. Рекомендуется рассмотреть следующие заголовки:

1) Риски, связанные с действующим веществом

В эту категорию входят важные идентифицированные или потенциальные риски, общие для всех составов лекарственных препаратов, способов введения и целевых групп населения. Вероятнее всего, в данную категорию попадет большинство рисков, характерных для большинства лекарственных препаратов.

2) Риски, связанные с определенным составом или способом введения

Примеры включают в себя ПУР с двумя лекарственными препаратами, в частности, форма для внутримышечного введения пролонгированного действия и форма для перорального введения. Дополнительные проблемы, касающиеся случайного внутривенного введения, очевидно, не будут касаться лекарственных препаратов для перорального введения.

3) Риски, связанные с целевой популяцией

Педиатрическая популяция представляет наиболее очевидный пример целевой популяции, в отношении которой возможно проявление дополнительных рисков, касающихся физического, психического и полового развития, что не применимо к лекарственному препарату, предназначенному исключительно для взрослых пациентов.

4) Риски, связанные с переходом на отпуск лекарственного препарата без рецепта

3. Модуль СVII ПУР, подраздел "Идентифицированные и потенциальные взаимодействия, включающие взаимодействия с другими лекарственными препаратами и продуктами питания"

Идентифицированные и потенциальные фармакокинетические и фармакодинамические взаимодействия рассматриваются в отношении как схем лечения по одобренным показаниям к применению, так и в отношении наиболее часто используемых в целевой популяции лекарственных препаратов. Для каждого из них обобщаются имеющиеся данные и доказательная база, подтверждающая взаимодействие и возможный механизм. Дается оценка потенциальным рискам для здоровья, возникающим по различным показаниям и в различных группах населения. Взаимодействия, являющиеся клинически важными, включаются в раздел ПУР об идентифицированных и потенциальных рисках.

4. Модуль СVII ПУР, подраздел "Фармакологические классовые эффекты"

В разделе дается характеристика и оценка важных рисков, свойственных для фармакологического класса. Оценивается соотнесение частоты развития нежелательных реакций при применении лекарственного препарата с частотой, характерной для других лекарственных препаратов данной фармакологической группы.

Если риск, возникновение которого является общим для других лекарственных препаратов фармакологического класса, не считается проблемой по безопасности в отношении лекарственного препарата, и, следовательно, не включается в перечень идентифицированных и потенциальных рисков, в подразделе представляются подтверждающие доказательства.

6.2.5.2.8. Модуль СVIII ПУР "Обобщенная информация по проблемам безопасности"

В разделе указывается обобщенная информация по определяемым проблемам по безопасности.

Проблемами по безопасности являются:

1) важный идентифицированный риск;

2) важный потенциальный риск; или

3) важная отсутствующая информация.

В случае, если ПУР включает несколько лекарственных препаратов, целесообразным в данном разделе является разделение обобщающей информации по проблемам по безопасности на подгруппы (аналогично представлению данных в модуле СVII ПУР), при этом используется следующий подход по разделению:

1) проблемы по безопасности, связанные с действующим веществом;

2) проблемы по безопасности, связанные с определенным составом или способом введения;

3) проблемы по безопасности, связанные с целевой популяцией;

4) проблемы по безопасности, связанные с переходом на отпуск лекарственного препарата без рецепта.

6.2.5.3. Часть III ПУР "План по фармаконадзору"

Целью плана фармаконадзора является определение того, каким образом держатель регистрационного удостоверения планирует далее выявлять и (или) характеризовать риски, указанные в требованиях безопасности. План по фармаконадзору представляет структурированный план с целью:

1) выявления новых проблем по безопасности;

2) дальнейшей характеристики известных проблем по безопасности, включая определение факторов риска;

3) исследования действительного наличия потенциальных проблем по безопасности;

4) определения методов получения важной отсутствующей информации.

План фармаконадзора основывается на проблемах по безопасности, обобщенных в модуле СVII ПУР "Спецификации по безопасности".

Деятельность по фармаконадзору подразделяется на рутинные мероприятия по фармаконадзору и дополнительные мероприятия по фармаконадзору. В отношении каждой проблемы по безопасности держатель регистрационного удостоверения перечисляет запланированные со своей стороны мероприятия по фармаконадзору. Планы фармаконадзора являются соразмерными рискам лекарственного препарата. Если рутинные мероприятия по фармаконадзору обоснованно оцениваются как достаточные для обеспечения надлежащего пострегистрационного мониторинга безопасности и не требуют дополнительных действий (в частности, исследований безопасности), то основываются на "рутинном фармаконадзоре", направленном на дальнейшую работу с проблемами по безопасности.

6.2.5.3.1. Часть III ПУР, раздел "Рутинные мероприятия по фармаконадзору"

Рутинные мероприятия по фармаконадзору представляют комплекс мероприятий, регулярно проводимых держателем регистрационного удостоверения с целью обеспечения выполнения требований действующего законодательства по фармаконадзору Республики Казахстан. Мастер-файл системы фармаконадзора содержит подробную информацию о системах и процессах, реализуемых держателем регистрационного удостоверения для достижения указанной цели, данная информация не дублируется в ПУР.

Уполномоченным органом осуществляется рекомендация держателю регистрационного удостоверения в отношении изменения действующих процедур сбора, верификации, оценки и представления информации о нежелательных реакциях, полученных в рамках спонтанного репортирования. В этом случае в данном разделе держатель регистрационного удостоверения приводит пояснение по изменениям в рутинной деятельности по фармаконадзору, внесенных согласно рекомендациям уполномоченного органа.

Специальные опросники по последующему наблюдению за нежелательными реакциями

Если от держателя регистрационного удостоверения требуется составить или же он планирует использовать специальные опросники для получения структурированной информации о выявленных нежелательных реакциях, представляющих особый интерес, в приложении 6 ПУР представляются копии данных опросников. Использование специальных опросников в качестве последующего наблюдения за репортируемыми подозреваемыми нежелательными реакциями причисляется к мерам рутинного фармаконадзора.



6.2.5.3.2. Часть III ПУР, раздел "Дополнительные мероприятия по фармаконадзору"

Держатель регистрационного удостоверения оценивает ситуации, требующих принятия дополнительных мер по фармаконадзору по причине невозможности достижения цели по надлежащей оценке (изучению) риска при помощи рутинных методов фармаконадзора.

Цели дополнительных мероприятия по фармаконадзору, как правило, различаются в зависимости от проблем по безопасности, на которые они направлены. Исследования в рамках плана фармаконадзора связываются с проблемами по безопасности, обозначенными в спецификации по безопасности, вне зависимости от того, нацелены ли исследования на выявление и характеристику рисков или на оценку эффективности мероприятий по минимизации рисков. Держатель регистрационного удостоверения включает сюда все исследования (испытания), направленные на изучение (оценку) проблем по безопасности, а также исследования (испытания), предоставляющую полезную информацию о безопасности, хотя при этом оцениваемые в рамках ПУР проблемы по безопасности могут не входить в число приоритетов исследования. Это включает в себя ПРИБ, исследования в области фармакоэпидемиологии, фармакокинетические исследования, клинические исследования (испытания) или дополнительные доклинические исследования. При проведении данных исследований (испытаний) придерживаются требований соответствующих руководств и действующего законодательства Республики Казахстан.

Протоколы исследований (испытаний) в рамках плана по фармаконадзору представляются в приложении к ПУР.

Резюме отчетов по результатам исследований (испытаний), выполненных в рамках дополнительных мероприятий по фармаконадзору, включаются в приложение к ПУР. Влияние новых данных на соотношение польза-риск лекарственного препарата тщательно оценивается и спецификация по безопасности, план по фармаконадзору и план по минимизации рисков дорабатываются соответствующим образом с учетом полученных данных по безопасности.

Особые ситуации по ПРИБ

Исследования, изучающие эффективность мер по минимизации рисков, включают в план фармаконадзора вместе с особыми факторами опасности и подробно описывают в плане по минимизации рисков.

1) Исследования использования лекарственных препаратов

Исследования использования лекарственных препаратов проводятся по требованию уполномоченного органа с целью мониторинга использования лекарственных препаратов на территории Республики Казахстан, часто в связи с оценкой механизмов компенсации государством населению средств, затрачиваемых на приобретение лекарственных препаратов. Данный тип исследований непосредственно не предназначается для изучения аспектов безопасности лекарственных препаратов, но имеет возможность предоставления полезной информации об эффективности мероприятий по минимизации рисков и демографии целевых групп населения.

2) Совместные исследования

Если проблема по безопасности распространяется более чем на один лекарственный препарат (либо на одно действующее вещество приходится несколько держателей регистрационного удостоверения), уполномоченный орган рекомендует держателям регистрационного удостоверения проводить совместное ПРИБ. Проведение совместных исследований является необходимым в случаях, когда количество пациентов ограничено (редкие заболевания) или неблагоприятные реакции наблюдаются редко. Уполномоченный орган способствует соглашению заинтересованных держателей регистрационного удостоверения разработать единый протокол для ПРИБ и совместно проводить исследование. Если в течение разумного периода времени, определенного уполномоченным органом, заинтересованные держатели регистрационных удостоверений не пришли к соглашению о создании единого протокола, уполномоченный орган назначает проведение ПРИБ и определяет либо общий основной протокол или ключевые элементы протокола, необходимый для соблюдения держателями регистрационного удостоверения в требуемые сроки.

3) Регистр

Регистр представляет вид проспективных неинтервенционных когортных исследований. Рекомендуется предусмотреть в регистре включение группы сравнения, в связи с чем регистр заболеваний окажется более предпочтительным, чем регистр, ограниченный определенным лекарственным препаратом. Протокол регистра предусматривает внесение в реестр данных по пациентам, имеющих выписанные соответствующие лекарственные препараты или одно и то же заболевание.

6.2.5.3.3. Часть III ПУР, раздел "Планы действий по дополнительным требованиями по фармаконадзору в отношении проблем по безопасности"

При наличии дополнительных мероприятий по фармаконадзору, план действий в отношении каждой проблемы по безопасности представляется в соответствии со следующей структурой:

1) проблема по безопасности;

2) цель предлагаемого действия;

3) предлагаемое действие;

4) основные этапы оценки и отчетности.

Одной из составляющих мер, предлагаемых в отношении каждой проблемы по безопасности, всегда окажется "рутинный фармаконадзор". Помимо перечисления дополнительных мероприятий в пункте "Предлагаемое действие", в приложении 5 ПУР представляются протоколы (проект или другой документ) для проведения любых исследований.

6.2.5.3.4. Часть III ПУР, раздел "Сводная таблица по дополнительным мероприятиям по фармаконадзору"

В данном разделе представляется сводная таблица всех дополнительных мероприятий по фармаконадзору, включая планируемые даты этапов их выполнения.

6.2.5.4. Часть IV ПУР "Планирование пострегистрационных исследований эффективности"

Требования к ПРИБ относятся исключительно к одобренным показаниям, но не к исследованиям, занимающимся изучением дополнительных, не одобренных показаний. Исследования по безопасности, являющиеся особыми обязательствами и (или) условием для получения удостоверения о государственной регистрации, также включают в данную часть ПУР.

6.2.5.4.1. Часть IV ПУР, раздел "Представление данных об эффективности"

В качестве объяснения для предложенных исследований эффективности и для обеспечения наличия обосновывающих данных по включению в ПУР, в разделе представляется обобщающая информация по доказанной эффективности лекарственного препарата, а также указание на каких клинических исследованиях (испытаниях) и конечных точках основана данная оценка. Осуществляется оценка твердости конечных точек, на которых основана оценка эффективности.

В разделе приводится краткая оценка необходимости проведения дальнейших пострегистрационных исследований эффективности по следующим аспектам:

1) применимость данных об эффективности для всех пациентов в целевой популяции;

2) факторы, предположительно влияющие на эффективность лекарственного препарата в повседневной медицинской практике;

3) вариабельность терапевтического эффекта в субпопуляциях.

В данном разделе представляется сводная таблица запланированных исследований (испытаний) с указанием сроков и основных этапов выполнения. Проекты протоколов для данных клинических исследований (испытаний), включаются в приложение 7 ПУР.

6.2.5.5. Часть V ПУР "Меры по минимизации рисков"

В соответствии со спецификацией безопасности держатель регистрационного удостоверения оценивает какие мероприятия по минимизации рисков необходимы в отношении каждой проблемы по безопасности. План минимизации рисков включает подробную информацию о мероприятиях по минимизации рисков, предпринимаемых с целью уменьшения рисков, связанных с каждой из установленных проблем по безопасности. Предлагаемые меры по минимизации рисков по каждой из проблем по безопасности включают более одного мероприятия по минимизации рисков.

Мероприятия по минимизации рисков состоят из рутинных мероприятий по минимизации рисков и дополнительных мероприятий по минимизации рисков. Все мероприятия по минимизации рисков обязаны иметь четко обозначенную цель.

6.2.5.5.1. Часть V ПУР, раздел "Рутинные меры минимизация рисков"

Рутинные меры по минимизации рисков включают мероприятия (действия), проводимые в отношении каждого лекарственного препарата. Рутинные меры распространяются на:

1) инструкцию по медицинскому применению;

2) маркировку;

3) листок-вкладыш (информацию) для пациента;

4) размер упаковки;

5) регуляторный статус лекарственного препарата.

Инструкция по медицинскому применению представляет важный инструмент минимизации риска, так как является контролируемым и стандартизуемым форматом информирования медицинских, фармацевтических работников и пациентов о лекарственном препарате.

1) Размер упаковки

Ограничение количества единиц выписанного лекарственного препарата является еще одним из рутинных мероприятий по минимизации рисков. При ограничении количества единиц выписанного лекарственного препарата пациент вынужден обращаться к лечащему врачу через определенные меньшие промежутки времени, что оптимизирует процесс контроля его состояния и сократит время его нахождения без соответствующего наблюдения. Выпуск упаковок на небольшое количество дозированных единиц (в особых случаях – на одну дозированную единицу) также является полезным в случае, если одним из основных рисков считается передозировка.

2) Регуляторный статус

Контроль условий, при которых лекарственный препарат делается доступным, снижает риски, связанные с его использованием или неправильным применением. Достигается путем регулирования условий назначения или получения пациентом лекарственного препарата.

При выдаче регистрационного удостоверения включают подробную информацию о любых условиях, ограничениях поставок или использовании лекарственного препарата, включая условия, при которых лекарственный препарат окажется доступным для пациентов. Как правило, это именуется "регуляторным статусом" лекарственного препарата. Данный статус включает информацию о рецептурном или безрецептурном отпуске лекарственного препарата. Статус ограничивает места распространения (в частности, ограничение применения в стационарном учреждении). В отношении лекарственных препаратов, приобретение которых возможно только по рецепту, вводятся дополнительные условия, а именно классификация их на лекарственные препараты, отпускаемые только по специальному рецепту.

Большинство проблем по безопасности соответствующим образом рассматриваются при осуществлении рутинных мероприятий по минимизации рисков. Тем не менее, в отношении некоторых рисков рутинные мероприятия по минимизации рисков оказываются недостаточными, поэтому требуются дополнительные мероприятия по минимизации рисков.

6.2.5.5.2. Часть V ПУР, раздел "Дополнительные мероприятия по минимизации рисков"

Дополнительными мероприятиями по минимизации рисков являются мероприятия по минимизации рисков, не относящихся к рутинным мероприятиям по минимизации рисков. Дополнительные мероприятия по минимизации рисков предлагаются, когда рутинные мероприятия являются недостаточными для обеспечения безопасного и эффективного использования лекарственного препарата. Ряд дополнительных методов по минимизации рисков основан на способах информирования, выходящих за рамки инструкции по медицинскому применению и листка-вкладыша.

В отношении дополнительных мероприятий по минимизации рисков, представляется детальное описание и обоснование необходимости их выполнения. В данный раздел включают только те мероприятия, которые связаны с безопасным и эффективным использованием, они научно обосновываются, разрабатываются и выполняются специалистами с соответствующей квалификацией.

Дополнительные мероприятия по минимизации рисков после их согласования с уполномоченным органом Республики Казахстан становятся условиями для получения регистрационного удостоверения. В соответствующих случаях полная информация о дополнительных мероприятиях по минимизации рисков (в том числе черновой вариант учебных материалов) представляется в приложении 9 ПУР.

1) обучающие материалы

Обучающие материалы не носят рекламный характер. Уполномоченный орган Республики Казахстан выполняет согласование и утверждение обучающих материалов, разрабатываемых в рамках плана по минимизации рисков.

Для лекарственных препаратов, содержащих одно и то же действующее вещество, рекомендуется разработка максимально близких по форме и содержанию обучающих материалов и материалов для пациентов.

6.2.5.5.3. Формат плана по минимизации рисков

В данном разделе рассматривается каждая проблема по безопасности, определенная в спецификации по безопасности.

По каждой проблеме по безопасности представляется следующая информация:

1) описание проблемы по безопасности;

2) цель предложенного действия;

3) рутинные меры минимизации рисков;

4) дополнительные мероприятия по минимизации рисков (если имеются), задачи по каждому дополнительному мероприятию и обоснование необходимости;

5) способ оценки эффективности мероприятий по минимизации рисков с точки зрения достижения поставленных целей;

6) цель минимизации рисков, т.е. каковы критерии оценки успешности принятых мер;

7) основные этапы оценки и отчетности.

Что касается рутинных мер минимизации рисков, текст, предлагаемый в инструкции по медицинскому применению, представляется вместе с детальным описанием других рутинных мероприятий по минимизации рисков, предложенных в связи с проблемами по безопасности.

6.2.5.5.4. Обновления плана по минимизации рисков

При обновлении ПУР следует включать оценку выполняемых рутинных и (или) дополнительных мероприятий по минимизации рисков. Результаты официальной оценки мероприятий по минимизации рисков также включаются в данный раздел. В рамках данной критической оценки держатель регистрационного удостоверения выявляет и оценивает факторы, способствующие достижению поставленных целей по минимизации риска или приводящие к низкому уровню эффективности мероприятий по минимизации рисков. Предоставляется комментарий в отношении возможной необходимости введения дополнительных и (или) изменения выполняемых мероприятий минимизации риска по каждой проблеме по безопасности.

6.2.5.5.5. Часть V ПУР, раздел "Оценка эффективности мероприятий по минимизации рисков"

Мероприятия по минимизации рисков представляют действия, направленные на предотвращение развития нежелательных реакций, снижение частоты развития или степени тяжести нежелательных реакций, а также минимизацию неблагоприятных последствий воздействия на пациента при развитии нежелательной реакции на лекарственный препарат. Оценку эффективности деятельности по минимизации рисков при реализации этих целей выполняют на протяжении всего жизненного цикла лекарственного препарата с целью убедиться, что неблагоприятные последствия, связанные с нежелательными реакциями, минимизированы и, следовательно, соотношение польза - риск лекарственного препарата оптимизировано.

В случае выявления неэффективности конкретной стратегии по минимизации рисков, разрабатываются и внедряются альтернативные мероприятия. В определенных случаях в результате оценки возможен вывод о том, что мероприятия по минимизации рисков не контролируют риски в требуемой степени для обеспечения применения лекарственного препарата при превышении пользы над риском, что означает необходимость отзыва лекарственного препарата с рынка или ограничения его применения только той подгруппой пациентов, в отношении которых польза перевешивает риски.

6.2.5.6. Часть VI ПУР "Резюме плана минимизации рисков"

Резюме ПУР для каждого лекарственного препарата представляются для доступа общественности. Резюме включает ключевые элементы ПУР с особым выделением мероприятий по минимизации рисков. Что касается спецификации по безопасности рассматриваемого лекарственного препарата, то она содержит важную информацию об идентифицированных и потенциальных рисках, а также об отсутствующей информации.

Данный раздел ПУР содержит следующую обобщенную информацию, основанную на модулях СI, СVIII ПУР и частях IV и V ПУР:

1. обзор эпидемиологии заболеваний;

2. обобщенные данные по оценке пользы - эффективности;

3. обобщенная информация по проблемам по безопасности;

4. обобщенная информация по проблемам по безопасности;

5. таблицы:

обобщенная информация по мероприятиям по минимизации рисков в отношении каждой из проблем по безопасности;

план пострегистрационного развития (в отношении безопасности и эффективности), включающий детальное описание и объяснение по всем мероприятиям, являющимся условиями получения регистрационного удостоверения.

6.2.5.6.1. Часть VI ПУР, раздел "Обзор эпидемиологии заболевания и резюме ожидаемой пользы"

Держатель регистрационного удостоверения обобщает данные по эпидемиологии заболевания (состояния), являющегося показанием к назначению лекарственного препарата, и детально описывается в модуле СI ПУР. При этом информация доносится до целевой популяции методом изложения фактов и на соответствующем неспециализированном языке. Если лекарственный препарат применяется в качестве диагностического средства, используется при анестезии или имеет иные сходные показания, не связанные с конкретным заболеванием (состоянием), данный раздел обзора опускается.


6.2.5.6.2. Часть VI ПУР, раздел "Обобщенная информация по проблемам по безопасности (на неспециализированном языке)"

В данном разделе кратко описываются проблемы по безопасности на языке, понятном для широкой общественности. Раздел также включает описание частоты и степени тяжести состояний, обусловленных проблемами по безопасности. Что касается важных потенциальных рисков, разъясняются причины возникновения данных рисков, а также возможных неопределенностей в их оценке (в частности, риск характерен для соединений данного класса, но не был выявлен в клинических исследованиях при назначении данного лекарственного препарата). В отношении важной отсутствующей информации указывается, какое влияние это оказывает на целевую популяцию и как отражается на рекомендациях (в частности, наличие противопоказаний, предостережений).

6.2.5.6.3. Часть VI ПУР, раздел "Сводная таблица мероприятий по минимизации рисков по проблемам по безопасности"

В данном разделе перечисляются проблемы по безопасности и представляется резюме мероприятий по минимизации рисков, предложенных для каждой проблемы по безопасности. При наличии более одного плана минимизации рисков (часть V ПУР), для каждого из них представляется отдельная таблица.

6.2.5.6.4. Часть VI ПУР, раздел "Планируемая пострегистрационная деятельность по оценке эффективности и развитию фармаконадзора"

Таблица в данном разделе представляет список планируемых мероприятий в отношении исследования эффективности и дальнейшего изучения проблем по безопасности. Целью является представление обзора запланированного пострегистрационного развития лекарственного препарата в отношении оценки эффективности и фармаконадзора, а также рассмотрение основных этапов, связанных с каждым исследованием или мероприятием. Данная таблица объединяет таблицы из разделов 6.2.5.3.4.и 6.2.5.4.1. В каждой строке таблицы указывается причина проведения исследования, название и краткое описание исследования, сроки и основные этапы выполнения.

6.2.5.6.5. Часть VI ПУР, раздел "Резюме изменений, внесенных в ПУР"

В разделе представляется информация в табличной форме с перечнем всех существенных изменений, внесенных в ПУР, в хронологическом порядке. Информация включает, в частности, дату включения в план новых проблем по безопасности или исключения обозначенных ранее, даты добавления или окончания новых исследований безопасности, краткое резюме изменений, внесенных в план мероприятий по минимизации рисков, а также даты согласования данных изменений.

6.2.5.7. Часть VII ПУР "Приложения к плану управления рисками"

ПУР содержит следующие приложения:

Приложение 1 ПУР:

Текущая версия (или предлагаемая, если лекарственный препарат не зарегистрирован) инструкции по медицинскому применению и листка-вкладыша

Приложение 2 ПУР:

Краткий обзор выполняемых и завершенных программ клинических исследований (испытаний)

Приложение 3 ПУ:

Краткий обзор выполняемых и завершенных программ фармакоэпидемиологических исследований

Приложение 4 ПУР:

Протоколы предлагаемых и проводимых исследований по части III ПУР

Приложение 5 ПУР:

Специальные формы последующего наблюдения за нежелательными реакциями

Приложени 6 ПУР:

Протоколы предлагаемых и проводимых исследований по части IV ПУР

Приложение 7 ПУР:

Новые доступные отчеты об исследованиях (испытаниях)

Приложение 8 ПУР:

Подробная информация о предложенных дополнительных мероприятиях по минимизации рисков (если применимо)

Приложение 9 ПУР:

Другие вспомогательные данные (включая ссылочный материал)


6.2.6. Взаимосвязь между ПУР и ПОБ

Основными пострегистрационными документами фармаконадзора являются ПУР и ПОБ. Главной целью ПОБ является интегрированная пострегистрационная оценка риска и пользы, в то время как целью ПУР является пре- и пострегистрационное управление балансом риска и пользы и планирование, таким образом данные документы являются взаимодополняющими. ПОБ рассматривает общий профиль безопасности как часть интегрированной оценки риска и пользы лекарственного препарата в установленные временные периоды, поэтому в нем рассматриваются общий профиль риска и пользы лекарственного препарата (в гораздо более широком диапазоне возможных нежелательных реакций). Предполагается, что лишь небольшая часть рисков классифицируются как важные идентифицированные или важные потенциальные риски и рассматриваются в качестве проблем по безопасности в рамках ПУР.

В случае если ПОБ и ПУР представляются одновременно, ПУР отражает заключение по профилю безопасности и эффективности, сделанное в ПОБ. В частности, если в ПОБ сделан вывод о выявлении нового сигнала и его отнесению к числу важных идентифицированных или важных потенциальных рисков, данный риск включается в число проблем по безопасности в обновленную версию ПУР, представляемую одновременно с ПОБ. План по фармаконадзору и план минимизации рисков в этом случае соответствующим образом обновляются с отражением предложений держателя регистрационного удостоверения по дальнейшему изучению данной проблемы по безопасности и мерам минимизации сопряженного риска.

6.2.7. Принципы оценки планов управления рисками

Основные вопросы, рассматриваемые при подготовке или пересмотре плана управления рисками для лекарственного препарата:

6.2.7.1. Спецификация по безопасности

1) включаются ли в спецификацию безопасности все соответствующие части;

2) пересматриваются ли все соответствующие данные при составлении спецификации по безопасности, т.е. имеются ли важные (нерешенные) вопросы из других разделов досье, нерассмотренные в спецификации по безопасности;

3) если часть целевой популяции не изучалась, включены ли соответствующие проблемы по безопасности в связи с потенциальными рисками и отсутствующей информацией;

4) какие существуют ограничения базы данных по безопасности, и какую степень уверенности она обеспечивает в отношении правильности оценки профиля безопасности лекарственного препарата;

5) включает ли спецификация по безопасности оценку специфических рисков, в частности, применение не по одобренным показаниям, риск неправильного применения и развития зависимости, риск медицинской ошибки, передачи инфекционных агентов;

6) представляет ли спецификация по безопасности реальное отражение проблем по безопасности (т.е. важные выявленные риски, важные потенциальные риски и важная отсутствующая информация), касающихся лекарственных препаратов;

7) содержит ли спецификация по безопасности генерического лекарственного препарата все проблемы по безопасности, установленные для референтного лекарственного препарата;

8) соответствует ли указанное место лекарственного препарата в терапевтическом арсенале предполагаемому назначению и современной медицинской практике.

6.2.7.2. План фармаконадзора

1) все ли проблемы по безопасности, устанавливаемые спецификацией по безопасности, включены в план фармаконадзора;

2) достаточно ли рутинных мероприятий по фармаконадзору (как это представлено в описании системы фармаконадзора) или имеется необходимость в проведении дополнительных мероприятий по фармаконадзору;

3) дано ли четкое определение и описание деятельности по фармаконадзору в плане по фармаконадзору, является ли данная информация достаточной для идентификации или характеристики рисков или представления отсутствующей информации;

4) включает ли ПУР соответствующие и адекватные предложения для мониторинга медицинских ошибок при применении лекарственного препарата;

5) являются ли предложенные дополнительные исследования (испытания) необходимыми и (или) полезными;

6) согласно представленным проектам протоколов исследований являются ли предлагаемые исследования в плане фармаконадзора адекватными для изучения научных вопросов и выполнимыми;

7) определены ли соответствующие основные сроки и этапы в отношении предлагаемых мер, представления результатов и обновления плана фармаконадзора.

6.2.7.3. Планы пострегистрационных исследований безопасности

1) соответствует ли описание эффективности лекарственного препарата и информации об исследованиях и конечных точках, на которых она основывалась, содержанию досье;

2) носят ли какие-либо из предложенных исследований рекламный характер (т.е. исследование, не ставящее перед собой достоверный научный вопрос в качестве первоочередной цели и предназначенное для повышения спроса на лекарственный препарат);

3) насколько надежны данные по эффективности и существует ли необходимость запроса на проведение дальнейших исследований эффективности в качестве условия получения регистрационного удостоверения.

6.2.7.4. Мероприятия по минимизации рисков

1) соответствующим ли образом информация о лекарственном препарате отражает все важные выявленные риски и важную отсутствующую информацию;

2) необходимо ли включить в информацию о лекарственном препарате потенциальные риски, достаточно актуальные в отношении безопасного и эффективного применения лекарственного препарата;

3) соответствует ли предлагаемая формулировка о рисках и их выявлении информации и рекомендациям в инструкции по медицинскому применению;

4) рассмотрел ли держатель регистрационного удостоверения пути снижения риска медицинских ошибок при применении лекарственного препарата;

5) была ли эта информация включена в соответствующую информацию о лекарственном препарате, меры (включая разработку конструкции устройства в случае необходимости) и дизайн упаковки.

6) были ли предложенные мероприятия по минимизации рисков адекватными рискам и достаточными;

7) были ли предложены дополнительные мероприятия по минимизации рисков и могут ли они быть оценены как соразмерные рискам и адекватно обоснованные;

8) включено ли подробное описание предложенных методик для измерения и оценки эффективности мероприятий по минимизации рисков и являются ли они целесообразными;

9) были ли критерии оценки эффективности дополнительных мероприятий по минимизации рисков определены изначально.


6.2.7.5. При оценке обновления

1) были ли новые данные включены в спецификацию по безопасности;

2) были ли в план фармаконадзора внесены соответствующие изменения (если это необходимо с учетом новых данных);

3) насколько эффективными были введенные мероприятия по минимизации рисков;

4) были ли в случае необходимости предложены изменения в мероприятия по минимизации рисков;

5) свидетельствуют ли новые данные о том, что требуется официальная оценка соотношения польза-риск (если это еще не было сделано в ПОБ).

6.2.8. Системы качества и управление документацией

Несмотря на то, что в процесс написания ПУР вовлекается множество экспертов, окончательную ответственность за его качество, точность и научную целостность несет уполномоченное лицо по фармаконадзору в Республике Казахстан. Держатель регистрационного удостоверения несет ответственность за обновление ПУР, когда становится доступной новая информация, и применяет принципы обеспечения качества, изложенные в Разделе 2 "Требования к системе качества" данного руководства. Держатель регистрационного удостоверения обеспечивает контроль и документирование процедуры представления ПУР в уполномоченную организацию с указанием дат представления и всех значительных изменений, внесенных в каждую версию ПУР. Данные записи, ПУР и любые документы, имеющие отношение к информации в рамках ПУР, подвергаются проверке квалифицированными инспекторами по фармаконадзору.

 6.3. Требования к представлению ПУР

 6.3.1. Ситуации, в которых предоставляется ПУР

Представление ПУР или, в соответствующих случаях, его обновление, требуется в любое время в течение жизненного цикла лекарственного препарата.

6.3.1.1. При первичной подаче заявления на государственную регистрацию лекарственного препарата ПУР представляется в следующих случаях:

1) при подаче на государственную регистрацию лекарственного препарата, содержащего ранее не зарегистрированное в Республике Казахстан действующее вещество;

2) при подаче на государственную регистрацию лекарственного препарата, содержащего ранее не зарегистрированную в Республике Казахстан комбинацию действующих веществ;

3) при заявлении на государственную регистрацию лекарственного препарата биологического происхождения.

Уполномоченная организация имеет право потребовать представление ПУР при заявлении на государственную регистрацию лекарственного препарата в иных случаях, когда обеспечение применения лекарственного препарата при превышении пользы над риском требует введения дополнительных мероприятий по фармаконадзору или мероприятий по минимизации рисков.

6.3.1.2. Уполномоченная организация запрашивает представление ПУР в следующих случаях:

1) при внесении значительных изменений в существующее удостоверение о государственной регистрации, область применения, аспекты производственного процесса:

новая лекарственная форма;

новый способ введения;

новый способ производства биотехнологических лекарственных препаратов;

введение педиатрических показаний;

другие значительные изменения в показаниях.

2) при существовании проблемы по безопасности, оказывающей влияние на соотношение польза - риск;

3) при продлении удостоверения о государственной регистрации, если в отношении лекарственного препарата имеется существующий ПУР.

6.3.1.1. Требования в особых ситуациях

Как правило, представляются все части ПУР. Тем не менее, в некоторых случаях, описанных ниже, в соответствии с концепцией пропорциональности, некоторые части или модули опускаются, если только уполномоченный орган не представляет иных требований. Тем не менее, любые проблемы по безопасности, выявленные в отношении референтного лекарственного препарата в разделе, исключенном из общего представления ПУР, включают в модуль СVIII ПУР, за исключением случаев, когда они больше не являются актуальными.

1) Первичная подача на регистрацию генерических лекарственных препаратов

В случае первичной подачи на регистрацию генерических лекарственных препаратов, для которых по оригинальным лекарственным препаратам введен ПУР, разделы СII-СV спецификации по безопасности опускаются. Раздел СVI основан на представлении информации о проблемах по безопасности, установленных для оригинального лекарственного препарата, если только генерический лекарственный препарат не отличается по своим свойствам настолько существенно, что это влияет на профиль безопасности, либо если иное не требует уполномоченный орган. При условии, если в отношении оригинального лекарственного препарата не введено никаких дополнительных мероприятий по фармаконадзору или проведению исследований эффективности, в качестве условия для получения регистрационного удостоверения, части III и IV ПУР и раздел о планируемом пострегистрационном развитии в части VI ПУР не представляются.

При представлении обновления ПУР, включается модуль СV ПУР.

2) Подача на включение нового показания по медицинскому применению лекарственного препарата, зарегистрированного на территории Республики Казахстан на протяжении 10 лет

При подаче заявления на включение нового показания на уже зарегистрированный на протяжении 10 лет на территории Республики Казахстан лекарственный препарат, данные клинических исследований (испытаний), связанные с уже одобренными показаниями, исключаются из модуля СIII ПУР, а модуль СIV ПУР включает информацию только в отношении целевых групп популяции по новому показанию, если только уполномоченный орган не представляет иных требований. Тем не менее, возможно включение данных об опыте использования уже зарегистрированных лекарственных препаратов у особых групп населения, являющихся предметом рассмотрения модуля СIV ПУР.

При подаче заявления на первичную государственную регистрацию требования по представлению данных по разделам ПУР приведены в таблице 1.

Таблица 1. Требования к представлению информации по разделам ПУР при подаче заявления на получение удостоверения о государственной регистрации 

Тип подачи

Часть I

Часть II. Раздел СI

Часть II. Раздел СII

Часть II. Раздел СIII

Часть II. Раздел СIV

Часть II. Раздел СV

Часть II. Раздел СVI

Часть II. Раздел СVIa

Часть II. Раздел СVII

Часть II. Раздел СVIII

Часть III

Часть IV

Часть V

Часть VI

Часть VII

Новое активное вещество

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

Биоаналог

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

Генерический лекарственный препарат

+































+

+

+

+







*

+

*

+

Фиксированные комбинации

+

+

‡

‡

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

Аналогичное активное вещество

+

+







*







+

+

+

+

+

+

+







+

+

‡ Может опускаться в определенных случаях

* Модифицированные требования


3) Первоначальный ПУР для лекарственных препаратов, находящихся в обращении на территории Республики Казахстан на протяжении 10 лет

Если уполномоченная организация не определяет иные требования, то держатель регистрационного удостоверения, обязанный представить первоначальный ПУР для реализуемых на рынке Республики Казахстан лекарственных препаратов, опускает модули СII и СIV при соблюдении следующих условий:

1. лекарственный препарат размещен на рынке за 10 лет или ранее до установления требования к ПУР;

2. требование к ПУР не связано с подачей заявления на внесение значительного изменения в существующее регистрационное удостоверение, область применения, аспекты производственного процесса.

Если условие 2 не применимо, данные клинических исследований (испытаний), связанные с этими изменениями, представляются в модуле СIII ПУР, а модуль СIV ПУР исключается. Обсуждение существующих пострегистрационных данных и их применимости к целевым группам пациентов подробно расписывается в разделе СV ПУР.

6.3.2. Обновление плана управления рисками

Если ПУР ранее представлен держателем регистрационного удостоверения при процедуре регистрации для действующего вещества, любые последующие представления имеют вид обновления за исключением случаев, когда оговариваются иные требования. Каждое представление ПУР имеет четкий номер версии и датируется. Это относится к представлению ПУР полностью или только его части или модуля. Версии с изменениями, имеющие идентифицирующую информацию, представляются вместе с сопроводительным письмом, включающим подробное описание изменений с момента последней представленной версии.

Сроки представления обновлений ПУР устанавливаются при его введении и также являются условием сохранения регуляторного статуса. Данные установленные сроки являются максимально допустимыми и не снимают ответственность с держателя регистрационного удостоверения по контролю профиля безопасности лекарственного препарата и требование по представлению обновленного ПУР в случае выявления значительных изменений в оценке соотношения польза-риск соответствующих лекарственных препаратов, включенных в ПУР, вне установленного графика подачи обновлений.

Если с момента последнего представления в ПУР не вносится никаких изменений (т.е. плановое обновление происходит вскоре после окончания процедуры), держатель регистрационного удостоверения представляет письмо, объясняющее отсутствие изменений, и по согласованию с уполномоченным органом не представляет обновление ПУР.

Если не оговорено иное, в случаях, когда ПОБ и ПУР являются необходимыми для лекарственного препарата, плановые обновления ПУР представляются в то же время, что и ПОБ.

После обновления ПУР план по минимизации рисков при необходимости включает оценку эффективности и результатов рутинных и (или) дополнительных мероприятий по минимизации рисков.

6.3.3. Прозрачность

Уполномоченная организация обеспечивает доступность отчетов по результатам оценки представляемых ПУР и резюме ПУР через соответствующий веб-портал.

7.

 7. Организация работы с информацией о нежелательных реакциях

на лекарственные препараты


 7.1 Структуры и процессы

Раздел определяет основные процедуры сбора, регистрации и представления сообщений о нежелательных реакциях на лекарственные препараты.

7.1.1. Сбор сообщений о нежелательных реакциях

Уполномоченная организация и держатель регистрационного удостоверения осуществляют сбор и упорядочение всех сообщений о нежелательных реакциях, связанных с применением лекарственных препаратов, полученных из различных источников без предварительного запроса и по запросу.

Система фармаконадзора обеспечивает сбор достаточного количества сообщений о нежелательных реакциях, и их последующую научно обоснованную оценку, надлежащую оценку качества собранных сообщений о нежелательных реакциях в отношении подлинности, точности, последовательности, возможности проверки полноты данных для их клинической оценки.

Система фармаконадзора позволяет своевременно валидировать отчеты о нежелательных реакциях и обмениваться ими с уполномоченными органами и держателями регистрационных удостоверений в сроки, установленные законодательством.

7.1.1.1. Сообщения, полученные без запроса

7.1.1.1.1. Спонтанные сообщения

Спонтанное сообщение – это сообщение, которое специалист системы здравоохранения, пациент (потребитель) направляет в адрес уполномоченной организации, держателя регистрационного удостоверения или другой организации без предварительного запроса со стороны последних, и описывает одно или более нежелательных реакций у пациента, при назначении одного или более лекарственных препаратов. К спонтанным сообщениям не относятся сообщения, полученные в ходе исследований или иных форм организованного сбора данных о нежелательных реакциях на лекарственные препараты.

Первоисточником о нежелательной реакции является лицо, предоставившее информацию о развитии нежелательной реакции. Если информация об одной нежелательной реакции поступает от нескольких первоисточников, таких как специалист системы здравоохранения, пациент (потребитель), данные по всем первоисточникам вносятся в раздел "Первоисточник" формы сообщения о нежелательной реакции.

Стимулирование получение сообщений, являющееся следствием "Обращений к специалистам системы здравоохранения", публикаций в прессе, опроса специалистов системы здравоохранения представителями держателей регистрационных удостоверений или судебных исков в отношении класса лекарственных средств, также являются спонтанными сообщениями.

Сообщения о нежелательных реакциях от пациента или потребителя обрабатывают как спонтанные сообщения независимо от последующего медицинского подтверждения.

В случае получения спонтанного сообщения о развитии нежелательного явления, без указания наличия причинно-следственной связи, данное нежелательное явление рассматривается как нежелательная реакция. Все поступающие спонтанные сообщения, представляемые специалистами системы здравоохранения, пациентами или потребителями, рассматриваются как нежелательные реакции исходя из того, что их представление содержит предположение первоисточника сообщения о наличии взаимосвязи. Исключение составляют сообщения, в которых репортером сделано указание об отсутствии взаимосвязи между нежелательным явлением и приемом лекарственного препарата.

7.1.1.1.2. Сообщения о нежелательных реакциях, опубликованные в медицинской литературе

Научно-медицинская литература является важным источником информации для мониторинга профиля безопасности и соотношения польза-риск лекарственных препаратов, в особенности в отношении обнаружения новых сигналов, связанных с безопасностью, либо актуальных вопросов по безопасности. Держатель регистрационного удостоверения проводит систематический обзор литературы широко используемых справочных баз данных не реже одного раза в неделю, а также осведомлен о публикациях в медицинских изданиях и соответствующим образом информируют о них отдел безопасности компании. Обзор литературы включает использование баз данных, содержащих максимальное количество ссылок на статьи, имеющие отношение к мониторируемому лекарственному препарату

Держатель регистрационного удостоверения просматривает сообщения о нежелательных реакциях, публикуемых в научно-медицинской литературе, в том числе опубликованные абстракты в материалах конференций или проекты монографий, для выявления и регистрации сообщения о нежелательных реакциях, представляющие собой спонтанные сообщения или сообщения, выявленные в ходе неинтервенционных пострегистрационных исследований.

Если в публикации упоминается несколько лекарственных препаратов, то держатель регистрационного удостоверения рассматривает только те лекарственные препараты, которые определяются автором публикации как имеющие, по меньшей мере, возможную причинно-следственную взаимосвязь с выявленными нежелательными реакциями. Это относится также к сообщениям, опубликованным в научно-медицинской литературе в стране, в которой зарегистрирован препарат, но не осуществлялось коммерческое внедрение лекарственного препарата.

Валидные сообщения подлежат представлению в уполномоченный орган согласно требованиям действующего законодательства. Начало отсчета времени, установленного для представления сообщения о нежелательной реакции, является момент, когда в распоряжении держателя регистрационного удостоверения оказалась информация по случаю нежелательной реакции, отвечающая требованиям по минимальной информации как для срочного репортирования. Оформляется один случай нежелательной реакции для каждого идентифицируемого пациента и представляется ссылка на публикации для оценки информации. Ссылку на публикацию следует приводить как источник сообщения о нежелательной реакции.

7.1.1.1.3. Сообщения из других источников

Держатель регистрационного удостоверения в случае получения сообщения о нежелательной реакции из немедицинских источников, в частности, из непрофильной прессы или других средств информации, обрабатывает ее как спонтанное сообщение. Держатель регистрационного удостоверения прорабатывает случай для получения минимальной необходимой информации, которая представляет собой валидное сообщение о нежелательной реакции. Данный тип сообщений обрабатывается как спонтанные сообщения с применением к ним требований по времени репортирования, как и для иных спонтанных сообщений.

7.1.1.1.4. Информация о подозреваемых нежелательных реакциях из Интернета или цифровых средств информации

Держатель регистрационного удостоверения регулярно просматривает Интернет или цифровые средства информации (веб-сайт, веб-страница, блог, блог, социальная сеть, интернет-форум, чат-рум, портал по теме здравоохранения), находящиеся под его управлением на наличие потенциальных сообщений о нежелательных реакциях. В данном контексте цифровые средства информации считаются спонсируемыми компанией, если держатель регистрационного удостоверения владеет, оплачивает или контролирует их. При этом пожертвование (финансовое или иное) в адрес организации (сайта) производителем лекарственных препаратов (держателем регистрационного удостоверения) не относится к владению, при условии, что производитель лекарственных препаратов (держатель регистрационного удостоверения) не контролирует окончательное содержание сайта.

Периодичность просмотра указанных источников обеспечивает выполнение требований по времени представления валидных сообщений о нежелательных реакциях в уполномоченный орган, считая со дня размещения информации.

Держатель регистрационного удостоверения ведет мониторинг специальных интернет-сайтов или цифровых средств информации, таких как сайты поддержки пациентов или групп с определенными заболеваниями, на наличие информации, требующей составления сообщения. Периодичность мониторинга этих сайтов или цифровых средств информации определяется рисками, связанными с мониторируемым лекарственным препаратом.

Случаи подозреваемых нежелательных реакций из Интернета или цифровых средств информации, полученные без запроса, обрабатываются как спонтанные сообщения с применением к ним требований по времени репортирования, как и для иных спонтанных сообщений.

В отношении случаев нежелательных реакций из Интернета или цифровых средств информации, идентифицируемость составителя сообщения относится к существованию реального лица, т.е. возможности проверить правильность контактных данных составителя отчета (в частности, наличие действительного адреса электронной почты). Контактные данные используют только для целей фармаконадзора. Если отсутствует страна первоисточника, то в качестве страны первоисточника используют страну получения информации, в зависимости от места проведения мониторинга.

Если держателю регистрационного удостоверения становится известно о сообщении нежелательной реакции, описанной в цифровых средствах информации, спонсором которых компания не является, держатель регистрационного удостоверения проводит оценку о необходимости срочного репортирования сообщения.

7.1.1.2. Сообщения о нежелательных реакциях, полученные по запросу

Сообщения о нежелательных реакциях, полученные по запросу – сообщения, полученные от систем организованного сбора данных, включают клинические исследования (испытания), неинтервенционные исследования (испытания), регистры, персонализированные программы использования незарегистрированных лекарственных препаратов, другие программы использования незарегистрированных лекарственных препаратов в связи с исключительными обстоятельствами из соображений сострадания и мониторинга заболеваний, опросы пациентов или медицинских работников, или сбор данных по эффективности или приверженности пациентов. Сообщения о нежелательных реакциях, полученные от какой-либо из этих систем сбора данных, не относятся к спонтанным сообщениям.

В рамках процедуры репортирования сообщения о нежелательных реакциях, полученные по запросу, сообщения, полученные в ходе исследований (испытаний), подвергаются оценке причинно-следственной связи с целью их отнесения к случаям срочного репортирования.

7.1.2. Валидация сообщений

7.1.2.1. Срочному репортированию подлежат только индивидуальные сообщения о нежелательных реакциях, имеющие положительные результаты валидации. Все сообщения о нежелательных реакциях до их представления в уполномоченную организацию подвергаются валидации на наличие минимальной требуемой информации. Минимальная требуемая информация включает:

1) идентифицируемый репортер (первоисточник), который идентифицируется по имени или инициалам, адресу или квалификации (в частности, врач, провизор, фармацевт, другой медицинский специалист, пациент (потребитель) или другое лицо, не являющееся специалистом системы здравоохранения). Репортер считается идентифицируемым в случае наличия контактных данных, обеспечивающих возможность подтверждения сообщения или выполнить последующее наблюдение, при необходимости. Все стороны, представляющие информацию о случае нежелательной реакции, в том числе дополнительную информацию по запросу, являются идентифицируемыми. Если репортер не желает представлять контактные данные, сообщение о нежелательной реакции является валидным при условии, что организация, проинформированная о случае, способна подтвердить его напрямую с репортером;

2) идентифицируемый пациент, с указанием инициалов, идентификационного номера пациента, даты рождения, возраста или возрастной группы, пола. Информация о пациенте является максимальной;

3) по меньшей мере, один подозреваемый лекарственный препарат;

4) по меньшей мере, одна подозреваемая нежелательная реакция. В случае утверждения первоисточником в прямой форме об отсутствии наличия причинно-следственной связи между назначением лекарственного препарата и нежелательной реакцией, и получатель (уполномоченный орган или держатель регистрационного удостоверения) согласен с этим, сообщение определяется как не валидное индивидуальное сообщение о нежелательной реакции, ввиду неполной требуемой минимальной информации. Сообщение определяется как не валидное индивидуальное сообщение о нежелательной реакции, если сообщается о перенесенной нежелательной реакции без представления ее описания.

7.1.2.2. При сборе сообщений о нежелательных реакциях через Интернет или цифровые средства информации термин "идентифицируемый" относится к возможности проверки существования репортера (составителя сообщения) и пациента.

7.1.2.3. При отсутствии какого-либо элементов минимальной информации, перечисленных в пункте 7.1.2.1, случай считается неполным и не подлежит процедуре срочного репортирования сообщения о нежелательной реакции. Уполномоченная организация и держатель регистрационного удостоверения осуществляют сбор недостающих данных в сообщениях. Сообщения о нежелательных реакциях, с неполной минимальной информацией, регистрируются в рамках системы фармаконадзора для использования в текущей деятельности по оценке безопасности.

7.1.2.4. Если одной стороне (уполномоченной организации или держателю регистрационного удостоверения) становится известно, что репортер мог сообщить о нежелательной реакции также другой заинтересованной стороне, сообщение, тем не менее, следует считать валидным сообщением о нежелательной реакции. Сообщение о нежелательной реакции включает всю важную информацию, необходимую для обнаружения дублирующего сообщения.

7.1.2.5. При пострегистрационных неинтервенционных исследованиях, в случае наличия несогласие между исследователем и держателем регистрационного удостоверения или спонсором исследования по вопросу оценки причинно-следственной связи между назначением подозреваемого лекарственного препарата и развитием нежелательной реакции, случай не переводится в более низкую категорию по степени достоверности взаимосвязи. В сообщении о нежелательной реакции представляются мнения исследователя, держателя регистрационного удостоверения или спонсора исследования.

7.1.3. Последующая работа с сообщениями о нежелательных реакциях

7.1.3.1.При первоначальном получении неполной информации в сообщениях о нежелательных реакциях, проводится последуюшая работа по получению дополнительной информации для проведения научной оценки случаев развития нежелательных реакций.

7.1.3.2. Методы последующей работы направлены на оптимизацию сбора недостающей информации. Устные сведения подтверждаются письменно по возможности. Деятельность по фармаконадзору ведется образом, мотивирующим первоисточник (репортер) представлять новую информацию, важную для научной оценки вопросов безопасности.

7.1.3.3. В случаях, получения неполной информации непосредственно от пациента или потребителя, предполагающего наличие нежелательной реакции, предпринимаются попытки получения согласия на контакт с соответствующим медицинским работником, с целью получения дополнительной информации. В случае подтверждения (полностью или частично) медицинским работником такого случая, отражают данную информацию в индивидуальном сообщении о нежелательной реакции, составленном потребителем или пациентом.

7.1.3.4. В отношении нежелательных реакций, связанных с применением лекарственных препаратов биологического происхождения, указывается точное торговое название лекарственного препарата и номер партии.

7.1.4. Управление данными

7.1.4.1. Обращение и хранение электронных данных и бумажных сообщений о нежелательных реакциях осуществляется таким же образом, как и другие медицинские записи, включая соблюдение требований по обеспечению конфиденциальности в отношении идентифицируемости пациентов и репортеров, и в соответствии с требованиями законодательства о неприкосновенности данных. Не разглашаются идентифицируемые персональные сведения о специалистах (репортерах) системы здравоохранения, составляющих отчеты.

7.1.4.2. Доступ к документам и базам данных предоставляется только уполномоченному персоналу с целью обеспечения сохранности и конфиденциальности данных по фармаконадзору. Требование по обеспечению безопасности данных распространяется на все этапы прохождения и обращения данных, а также на время их передачи.

7.1.4.3. В случае передачи данных фармаконадзора в пределах организации или между организациями, применяется такой механизм, при котором имеется подтверждение того, что все уведомления получены; обеспечен процесс подтверждения и (или) сверки. Информация по сообщению о случае развития нежелательной реакции передается только между заинтересованными лицами в анонимном формате.

7.1.4.4. Обеспечен "онлайн" доступ к данным в электронном формате.

7.1.4.5. Процедура использования терминологии мониторируется и валидируется с помощью систематического аудита или в виде периодической выборочной оценки системы обеспечения качества. Персонал обучается в части ввода данных по использованию терминологий. Квалификация персонала периодически подтверждается. Сообщения о нежелательных реакциях, полученные от первоисточника (репортера), обрабатываются непредвзято, без трансформации информации и вмешательства, а также во время ввода данных или передачи электронных данных исключены приписывания. Сообщения содержат дословный текст, используемый в первоисточнике, или его точный перевод. Исходный дословный текст кодируется с использованием соответствующей терминологии.

7.1.4.6. Хранение данных в электронном формате обеспечивает прослеживаемость ("аудиторский след") всех введенных или измененных данных, в том числе даты и источники полученных данных, а также даты и места, передачи данных.

7.1.4.7. Регулярно проверяется база данных для обнаружения и обработки дублирующих сообщений о нежелательных реакциях.

7.1.5. Управление качеством

7.1.5.1. Уполномоченная организация и держатель регистрационного удостоверения имеет систему управления качеством для соответствия необходимым стандартам качества на каждой стадии обращения с сообщениями о нежелательных реакциях, как сбор, передача, управление данными, кодирование и архивирование данных, валидация случая, оценка случая, получение последующей информации и представление индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях. Соответствие сохраненных данных исходным сообщениям и сообщениям, содержащим информацию о последующей оценке, проверяют с помощью процедур контроля качества, для валидации сопоставлением с исходными данными или их изображениями. Для чего обеспечен ограниченный доступ к данным первоисточника (в частности, письма, сообщения по электронной почте, записи телефонных разговоров, которые включают подробные сведения о реакциях) или изображению данных источника.

7.1.5.2. Письменные стандартные рабочие процедуры обеспечивают четкое распределение ролей и обязанностей, ясность поставленных задач для всех задействованных сторон. Разработано и внедрено положение о надлежащем контроле и изменение системы. Требование распространяется на деятельность, на которую заключен контракт с третьими сторонами. Процедуры третьих сторон проверяются на соответствие применяемым требованиям.

7.1.5.3. Проводится соответствующее обучение персонала, непосредственно осуществляющего фармаконадзор, а также персонала других отделов, которые получают или обрабатывают сообщения по безопасности (в частности, отдел клинической разработки, продаж, медицинской информации, юридический, контроля качества). Обучение включает соответствующие разделы законодательства и руководств в сфере фармаконадзора, а также специальное обучение по осуществлению обработки отчетов.

7.1.6. Особые ситуации

7.1.6.1. Использование лекарственных препаратов во время беременности или кормления грудью

7.1.6.1.1. Беременность

Проводится отслеживание случаев, в которых эмбрион или плод подвергались воздействию лекарственных средств (посредством воздействия на мать, либо передачи лекарственного средства через сперму после воздействия на отца) для сбора информации об исходе беременности и возможном влиянии на развитие ребенка. Принимается во внимание длительность периода полувыведения действующего вещества (или одного из его метаболитов) при оценке возможности воздействия на плод лекарственного препарата, в случае его приема до зачатия.

Обеспечивается наличие наиболее подробных сведений в сообщениях о воздействии лекарственных препаратов во время беременности с целью возможности выполнения оценки причинно-следственной связи. Для этих случаев разрабатываются и используются стандартные вопросники.

Отдельные случаи с нежелательным исходом, связанные с приемом лекарственных препаратов во время беременности, классифицируются как серьезные нежелательные реакции и подлежат срочному репортированию в соответствии с требованиями законодательства.

Это, в особенности, относится к следующим случаям:

1) сообщения о врожденных аномалиях или отставании в развитии плода или ребенка;

2) сообщения о смерти плода и самопроизвольном аборте; и

3) сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях у новорожденного, которые классифицируются как серьезные.

Не подлежат срочному репортированию иные случаи, такие как сообщения о прерывании беременности без информации о врожденном пороке развития, сообщения о воздействии на беременность без данных об исходе или сообщения, в которых имеется нормальный исход без подозреваемой нежелательной реакции. Данные сообщения обрабатываются, как и другие сообщения о нежелательных реакциях на лекарственный препарат.

В определенных случаях все сообщения о воздействии лекарственного препарата в период беременности подлежат срочному репортированию. Данное требование или условие включается в ПУР и обусловлено наличием противопоказаний по применению во время беременности или выраженной тератогенностью лекарственного препарата и необходимостью обязательного тщательного последующего мониторинга (в частности, в отношении талидомида, изотретиноина).

При выявлении сигнала о возможном тератогенном эффекте (в частности, группа сходных аномальных исходов) незамедлительно уведомляют уполномоченный орган и уполномоченную организацию.

7.1.6.1.2. Кормление грудью

Подлежат сообщению подозреваемые нежелательные реакции, возникшие у младенцев после воздействия лекарственного средства при его проникновении в грудное молоко.

7.1.6.2. Использование лекарственного препарата в педиатрии и для пожилых людей

В случае получения сообщения от специалиста системы здравоохранения, пациента или потребителя прилагаются все возможные усилия для получения информации о возрасте или возрастной группе пациента, для установления потенциальных сигналов безопасности, характерные для определенной группы населения.

Уполномоченная организация и держатель регистрационного удостоверения осуществляют мониторинг каких-либо последующих проблем по безопасности и принимают соответствующие меры по работе с ними в случае применение лекарственного препарата среди групп пациентов, не включенных в утвержденную инструкцию по медицинскому применению. Держатель регистрационного удостоверения и уполномоченная организация мотивируют составление и представление сообщений обо всех подозреваемых нежелательных реакциях в случаях применения среди групп населения, не включенных в инструкцию по медицинскому применению.


7.1.6.3. Сообщения о передозировке, злоупотреблении, неправильном применении, медицинских ошибках или воздействии, связанном с профессиональной деятельностью.

В случае если передозировка, злоупотребление, неправильное применение, медицинская ошибка, воздействие, связанное с профессиональной деятельностью, не привели к развитию нежелательной реакции, они не подлежат процедуре срочного репортирования. Эти данные учитываются в соответствующем ПОБ и ПУР, если это применимо. В случае если сообщения содержат данные по безопасности, влияющие на соотношение польза-риск лекарственного препарата, в этом случае уполномоченные органы уведомляются в соответствии с требованиями законодательства.

7.1.6.4. Отсутствие терапевтической эффективности

Регистрируются сообщения об отсутствии терапевтической эффективности и выполняется последующая работа по обеспечению полноты информации. Данные сообщения не подлежат срочному репортированию и учитываются в ПОБ. В следующих случаях требуется представление сообщений об отсутствии терапевтической эффективности в течение 15-дневного срока: отсутствие терапевтической эффективности при применении лекарственного препарата для лечения заболеваний, представляющих угрозу жизни (включая угрожающие жизни инфекционные заболевания, вызванные чувствительными микроорганизмами, либо развитием нового устойчивого штамма бактерии, ранее считавшегося восприимчивыми), а также в случае, если подозреваемыми лекарственными препаратами являются вакцины и контрацептивы.

В отношении вакцин сообщаются случаи отсутствия эффективности, в частности, для выделения потенциальных сигналов о сниженной иммуногенности в подгруппе вакцин, сниженном иммунитете или замещении штамма. Такие сигналы требуют оперативных действий и дальнейшего изучения в пострегистрационных исследованиях безопасности.

7.1.7. Срочное репортирование индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях и иной информации по безопасности лекарственного препарата

Представлению в уполномоченную организацию подлежат только сообщения о нежелательных реакциях, прошедшие валидацию. Отсчет времени для срочного репортирования сообщений начинается с того момента, как только информация, содержащая минимальные критерии для представления сообщения, стала доступна держателю регистрационного удостоверения, включая медицинских представителей и подрядчиков. Эта дата считается датой начала отсчета ("день ноль").

В тех случаях, когда держатель регистрационного удостоверения установил контрактные договоренности с лицом или организацией, существуют точные процедуры и подробные соглашения между держателем регистрационного удостоверения и лицом (организацией), для обеспечения выполнения держателем регистрационного удостоверения обязательств по представлению сообщений о нежелательных реакциях. Данные процедуры определяют, в частности, процессы обмена информацией о безопасности, в том числе временные шкалы и обязанности по представлению сообщений о нежелательных реакциях в уполномоченные органы. Избегают дублирования представления сообщений в уполномоченные органы.

В отношении индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях, описанных в научно-медицинской литературе, отсчет времени ("день ноль") начинается от даты осведомленности о публикации, содержащей минимальную информацию. Существуют подробные соглашения для гарантирования того, что держатель регистрационного удостоверения выполняет требования законодательства по репортированию, в случае наличия контрактных договоренностей с лицом (организацией) по выполнению поисков информации в литературе и (или) по составлению сообщений о нежелательных реакциях.

Если получена дополнительная важная информация в отношении ранее представленного сообщения о нежелательной реакции, отсчет времени для составления последующего сообщения начинается от даты получения дополнительной информации. Важная последующая информация, подлежащая составлению сообщения – новая медицинская или административная информация, которая оказывает влияние на оценку или управление случаем или которая может изменить ее критерии тяжести. Несущественная информация включает обновленные комментарии по оценке случаев или исправления типографических ошибок предыдущих версий.

7.1.7.1. Требования по срочному репортированию сообщений о нежелательных реакциях

Держатель регистрационного удостоверения в срок до 15 календарных дней от даты получения самостоятельно или уполномоченным представителем минимальной требуемой информации (п.7.1.7.) представляет в уполномоченную организацию:

1) сообщение о серьезной нежелательной реакции на лекарственный препарат, выявленной на территории Республики Казахстан;

2) сообщение о серьезной непредвиденной нежелательной реакции на лекарственный препарат, выявленной на территории иных стран.

Установленный срок репортирования применяется к первичной и к последующей информации о нежелательной реакции на лекарственных препарат.

В случае переведения нежелательной реакции из категории серьезной нежелательной реакции в несерьезную нежелательную реакцию, данная информация представляется в уполномоченный орган в срок не более 15 календарных дней.

7.1.7.2. Способ и форма представления сообщений о нежелательных реакциях

Держатель регистрационного удостоверения представлять индивидуальные сообщения о нежелательных реакциях в уполномоченную организацию в электронном формате. Формат индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях соответствует руководству Международной конференции по гармонизации "Управление данными по клинической безопасности-элементы данных для передачи сообщений об индивидуальных случаях нежелательных реакций" E2B. При составлении сообщении о нежелательных реакциях руководствуются действующей версии Медицинского словаря терминологии MedDRA Международной конференции по гармонизации (ICH).

7.1.7.3. Требования по срочному репортированию иной информации по безопасности лекарственных препаратов

Срочному представлению в срок до 15 календарных дней подлежит следующая важная информация по безопасности, которая свидетельствует об изменениях в соотношении польза-риск лекарственного препарата:

1) превышение ожидаемой частоты серьезных нежелательных реакций, которое оказывает влияние на соотношение польза-риск лекарственного препарата;

2) ограничения в распространении лекарственного препарата, отзыв, непродление, аннулирование или приостановка действия регистрационных удостоверений на территории других стран по причинам, связанным с безопасностью и эффективностью лекарственного препарата, инициированные уполномоченными органами или держателями регистрационных удостоверений данного лекарственного препарата;

3) внесение существенных изменений в рекомендации по медицинскому применению на территории других стран по причинам, связанным с безопасностью лекарственного препарата;

4) проблема по безопасности, выявленная в ходе неинтервенционного пострегистрационного исследования, клинического исследования или доклинического исследования;

5) данные по безопасности, установленные в результате деятельности по выявлению сигнала, которые оказывают влияние на соотношение польза-риск;

6) проблемы по безопасности, связанные с применением лекарственного препарата не в соответствии с утвержденной инструкцией по медицинскому применению;

7) проблемы по безопасности, связанные с ошибочной информацией в утвержденной инструкции по медицинскому применению или в маркировке лекарственного препарата;

8) недостаточная эффективность (или ее отсутствие) лекарственных препаратов, применяемых при патологии, представляющей угрозу для жизни, а также вакцин и контрацептивных средств;

9) проблемы по безопасности, обусловленные поставками сырья.

Данная информация по безопасности представляется в уполномоченный орган в письменном виде. Представление вышеуказанной информации по безопасности или эффективности лекарственного препарата осущесвляется незамедлительно, как только о ней становится известно держателю регистрационного удостоверения или его уполномоченному представителю. В представляемой информации описывают вышеуказанные данные по безопасности или эффективности и действия или меры, предлагаемые в отношении подозреваемого лекарственного препарата. Указанные аспекты профиля безопасности подлежат отражению и анализу в соответствующих разделах ПОБ лекарственного препарата.

 7.2. Сбор сообщений о нежелательных реакциях

7.2.1. Обязанности уполномоченной организации

Уполномоченная организация создает систему сбора и регистрации всех сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях, выявленных на территории Республики Казахстан и на которые обращают внимание специалисты системы здравоохранения, пациенты или потребители, либо держатель регистрационного удостоверения.

Уполномоченный орган принимает все соответствующие меры для мотивирования специалистов системы здравоохранения на представление сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях в уполномоченную организацию.

В целях оптимизации процедуры представления информации о нежелательных реакциях стандартные структурированные бланки на веб-основе широкодоступны на веб-порталах вместе с информацией о различных способах представления информации о подозреваемых нежелательных реакциях, связанных с применением лекарственных препаратов.

Уполномоченная организация обеспечивает включение в единую базу данных нежелательных реакций всех представленных и оцененных как валидные сообщений о серьезных нежелательных реакциях, выявленных на территории Республики Казахстан.

Принимаются меры по выражению признательности за работу по представлению сообщений о нежелательных реакциях, включая представление дополнительной информации репортерами.

При представлении сообщений о нежелательных реакциях со стороны держателя регистрационного удостоверения, уполномоченная организация привлекает держателя регистрационных удостоверений к последующей работе с сообщениями.

Уполномоченная организация обеспечивает систему информирования о любой подозреваемой нежелательной реакции, на которую обратили внимание специалисты любого другого органа, ведомства, учреждения или организации, ответственного за безопасность пациентов, и чтобы эти сообщения были представлены в национальную базу данных.

7.2.2. Обязанности держателей регистрационных удостоверений

Каждый держатель регистрационного удостоверения имеет систему сбора и регистрации всех сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях, доведенных до его сведения, как представленные в рамках спонтанного репортирования специалистами системы здравоохранения, пациентами или потребителями, так и полученные в ходе пострегистрационных исследований. Держатель регистрационного удостоверения создает механизмы, обеспечивающие возможность прослеживания и последующей работы с сообщениями о нежелательных реакциях.

Обязанность по сбору сведений о подозреваемых нежелательных реакциях держателей регистрационных удостоверений распространяется на сообщения, относящиеся к лекарственным препаратам, владение которыми не исключаются на основе названия действующего вещества, состава, номера партии, способа введения, страны первоисточника или страны развития подозреваемой нежелательной реакции.

7.2.2.1. Спонтанные сообщения

Держатель регистрационного удостоверения регистрирует все спонтанные сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях, возникающих в Республике Казахстан или за его пределами. Это включает сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях, полученные в электронном виде или какими-либо другими подходящими способами. Держатель регистрационного удостоверения использует свои веб-сайты для содействия сбора сведений о подозреваемых нежелательных реакциях, предоставив бланки для составления сообщений о нежелательных реакциях или соответствующие контактные данные для прямой связи.

7.2.2.2. Сообщения, полученные по запросу

Держатель регистрационного удостоверения регистрирует все сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях, выявленных в ходе пострегистрационных исследований на территории Республики Казахстан или за ее пределами. В число сообщений, полученных по запросу, входят сообщения, полученные по результатам организованного сбора данных, инициируемого, управляемого или финансируемого держателем регистрационного удостоверения. Они также включают неинтервенционные пострегистрационные исследования, программы использования лекарственного препарата в связи с исключительными обстоятельствами из соображений сострадания, персонализированные программы использования незарегистрированного лекарственного препарата, другие программы поддержки пациентов и мониторинга заболеваний, реестры, программы поддержки пациентов и сбор информации об эффективности или приверженности пациентов лечению.

Держатель регистрационного удостоверения имеет механизмы сбора полной и всесторонней информации о случаях при первичном составлении сообщений по результату получения спонтанного сообщения в целях обеспечения возможности выполнения надлежащей оценки и в случае применимости требований по срочному репортированию в уполномоченную организацию.

7.2.2.2.1. Сообщения, полученные в ходе неинтервенционных исследований

В отношении данных неинтервенционных исследований, проводится различие между исследованиями со сбором первичных данных напрямую от пациентов и специалистов системы здравоохранения и дизайнами исследований, основанные на вторичном использовании данных, такие как пересмотр медицинских карт или электронных записей здравоохранения, систематические пересмотры или мета-анализы.

Сообщение составляется в случае, когда репортером или держателем регистрационного удостоверения предполагается наличие как минимум возможной причинно-следственной связи с подозреваемым лекарственным препаратом; сообщения о нежелательных явлениях, в которых причинно-следственная связь оценивается как сомнительная, включают в заключительный отчет об исследовании.

1) в отношении неинтервенционных исследований с первичным сбором данных напрямую от пациентов и специалистов системы здравоохранения, представлению подлежат сообщения о нежелательных реакциях, в отношении которых репортер или держатель регистрационного удостоверения имеет подозрения о возможной причинно-следственной связи с подозреваемым лекарственным препаратом. Исследователи направляют в соответствующие уполномоченные органы, если это применимо, другие сообщения о нежелательных реакциях, в отношении которых имеются подозрения в связи с лекарственными препаратами, не входящими в число исследуемых и где отсутствуют взаимодействия с исследуемым лекарственным препаратом;

2) при проведении неинтервенционных исследований, основанных на вторичном использовании данных, представление сообщений о выявляемых нежелательных реакциях не требуется. Все данные по выявленным нежелательным реакциям суммируются в заключительном отчете по исследованию;

3) в случае сомнений держатель регистрационного удостоверения уточняет требования о представлении сообщений о нежелательных реакциях в уполномоченной организации;

4) держатель регистрационного удостоверения соблюдает требования законодательства, применяемые к представлению сообщений о случаях подозреваемых нежелательных реакций в организации этики и исследователям.

7.2.2.2.2. Программа использования лекарственного препарата в связи с исключительными обстоятельствами из соображений сострадания, персонализированная программа использования незарегистрированного лекарственного препарата

Если держатель регистрационного удостоверения или специалист системы здравоохранения извещены и выявляют подозреваемую нежелательную реакцию в рамках проведения программы использования лекарственного препарата в связи с исключительными обстоятельствами из соображений сострадания или персонализированной программы использования незарегистрированного лекарственного препарата, сообщения о нежелательных реакциях представляются следующим образом:

1) в случае если нежелательная реакция выявляется при выполнении активного поиска, представляют сообщения только о нежелательных реакциях, для которых причинно-следственная связь с применением подозреваемого лекарственного препарата определяется первоисточником или держателем регистрационного удостоверения, как минимум, как возможная. Их следует рассматривать как сообщения о нежелательных реакциях, полученных по запросу;

2) в случае если нежелательная реакция выявляется не в рамках активного поиска или запроса, все нежелательные и непреднамеренные реакции на лекарственный препарат рассматриваются как сообщения о подозреваемой нежелательной реакции, полученной не по запросу, и сообщение представляется соответствующим образом.

7.2.2.2.3. Программа поддержки пациентов

Программа поддержки пациентов – схема организованного сбора данных, где держатель регистрационного удостоверения собирает данные, относящиеся к применению лекарственного препарата. Примерами являются пострегистрационные программы поддержки пациентов и мониторинга заболеваний, мониторинг пациентов, сбор информации о приверженности пациентов лечению, мониторинг в рамках систем компенсации или возмещения.

Можно вести активный поиск нежелательных реакций в ходе выполнения различных типов систем организованного сбора данных, в этом случае их учитывают как сообщения, полученные по запросу. Составляются отчеты только на нежелательные реакции, где репортером или держателем регистрационного удостоверения подозревается как минимум возможная причинно-следственная связь.

В случае если в рамках системы организованного сбора данных нежелательная реакция была выявлена не в рамках активного поиска или запроса, все нежелательные и непреднамеренные реакции на лекарственный препарат, которые были сообщены держателю регистрационного удостоверения специалистом здравоохранения или пациентом, рассматривают как сообщения о подозреваемой нежелательной реакции, полученной не по запросу, и сообщение представляются соответствующим образом.

7.2.2.3. Сообщения, опубликованные в научно-медицинской литературе

Держатель регистрационного удостоверения осуществляет мониторинг публикаций в научно-медицинской литературе во всех странах, в которых разрешено применение соответствующих лекарственных препаратов с выполнением требований по представлению сообщений о нежелательных реакциях в уполномоченный орган согласно требований законодательства.

Срочному репортированию не подлежат следующие сообщения (информация) о нежелательных реакциях, выявленные при мониторинге публикаций научно-медицинской литературы, если статьи из литературы, представляют собой обобщенные анализы данных из общедоступных баз данных или указывают сведения о пациентах в виде таблиц или построчных перечислений. Эти типы статей описывают нежелательные реакции, которые развиваются в группе пациентов принимающих определенный лекарственный препарат с целью выявления или количественной оценки угрозы по безопасности. Данные статьи часто связаны с фармакоэпидемиологическими исследованиями и их главной целью является обнаружение или оценка определенных рисков, которые могли бы повлиять на общее соотношение польза-риск лекарственного препарата.

Сведения по безопасности, представленные в этих типах статей, рассматриваются в соответствующих разделах ПОБ и принимаются во внимание при анализе влияния на соотношение польза-риск лекарственного препарата. Незамедлительно уведомляют уполномоченную организацию, в случае какой-либо новой информации по безопасности, влияющей на соотношение польза-риск лекарственного препарата.

7.2.2.4. Подозреваемые нежелательные реакции, связанные с дефектом качества или фальсифицированными лекарственными препаратами

Если сообщение о подозреваемой нежелательной реакции связано с применением подозреваемого или подтвержденного фальсифицированного лекарственного препарата или лекарственного препарата, имеющего ненадлежащее качество, данное сообщение, в случае отнесения его к валидному сообщению, подлежит репортированию.

В указанных случаях в целях охраны общественного здоровья требуется осуществление срочных мер, таких как отзыв с рынка одной или более дефектной серии лекарственного препарата. Держатель регистрационного удостоверения имеет систему, обеспечивающую незамедлительную оценку и расследование полученного сообщения о подозреваемой нежелательной реакции, связанной с фальсифицированным лекарственным препаратом или дефектом качества лекарственного препарата. В случае подтверждения наличия дефекта качества незамедлительно уведомляют непосредственного производителя лекарственного средства и уполномоченную организацию.

7.2.2.5. Подозреваемая передача инфекционного агента через лекарственный препарат

Инфекционным агентом считается любой патогенный либо непатогенный микроорганизм, вирус или инфекционная частица (в частности, прион, протеин, передающие трансмиссивную губчатую энцефалопатию).

Подозрение на передачу инфекционных агентов через лекарственный препарат рассматривается как серьезная нежелательная реакция, подлежащая срочному репортированию в уполномоченный орган и уполномоченную организацию. Данное требование распространяется также на вакцины.

Передача возбудителя инфекции подозревается на основании клинических признаков или симптомов, лабораторных результатов, указывающих на наличие инфекции у пациента, подвергшегося воздействию лекарственного препарата. Уделяется особое внимание на обнаружение инфекции или возбудителя инфекции, с известной потенциальной передачей через лекарственный препарат, но при этом учитывается риск появления неизвестных возбудителей.

При оценке подозреваемой передачи инфекционного агента посредством лекарственного препарата соблюдается осторожность и проводится различие, между причиной (инъекция или прием) и источником инфекции (контаминация) и клиническим состоянием пациента на момент предполагаемого инфицирования (иммунодепрессивное состояние или предшествующая вакцинация).

Подтверждение контаминации (включая несоответствующую инактивацию или ослабление вирулентности (аттенуацию) возбудителей инфекции как активных веществ) подозреваемого лекарственного препарата усиливает доказательство передачи возбудителя инфекции и подозрение на наличие дефекта качества.

7.2.2.6. Период между подачей заявления на государственную регистрацию и получением удостоверения о государственной регистрации

В период между подачей заявления на государственную регистрацию и получением удостоверения о государственной регистрации, в случае появления информации, влияющую на соотношение польза-риск лекарственного препарата держатель регистрационного удостоверения обеспечивает незамедлительное представления данной информации в уполномоченную организацию.

7.2.2.7. Период после приостановления действия или аннулирования удостоверения о государственной регистрации

Держатель регистрационного удостоверения продолжает собирать любые сведения о подозреваемых нежелательных реакциях, относительно лекарственного препарата с приостановленным удостоверением о государственной регистрации с выполнением требований срочного репортирования, при таковых случаях.

В случае аннулирования удостоверения о государственной регистрации держатель регистрационного удостоверения продолжает собирать сведения о подозреваемых нежелательных реакциях в целях, в частности, облегчения оценки в случае развития отсроченных нежелательных реакций, либо в случаях получения нежелательных реакциях, представляемых ретроспективно.


7.2.2.8. Период во время чрезвычайной ситуации в здравоохранении

Чрезвычайная ситуация в здравоохранении – признанная Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) угроза общественному здоровью. В случае чрезвычайной ситуации в здравоохранении вносятся поправки в требования к регулярному составлению отчетов. Такие поправки рассматриваются индивидуально и размещаются в виде извещений на веб-сайте уполномоченной организации.

7.2.2.9. Сообщения на основе судебных исков в отношении лекарственных препаратов

Сообщения, возникающие по результатам судебных исков в отношении лекарственных препаратов, относятся к сообщениям, полученными без запроса. Представляются сообщения только о нежелательных реакциях, в которых репортером или держателем регистрационного удостоверения предполагается наличие как минимум возможной причинно-следственной связи с подозреваемым лекарственным препаратом. В этих случаях срочное репортирование осуществляется согласно требованиям, установленным законодательством.

 7.3. Подготовка индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях

7.3.1. Информация о подозреваемых, взаимодействующих и сопутствующих лекарственных препаратах

В сообщении о нежелательной реакции указываются подозреваемые, взаимодействующие и (или) сопутствующие лекарственные препараты с указанием режимов дозирования и дат начала и окончания терапии. В отношении комбинированных лекарственных препаратов, которые содержат более одного активного вещества, каждое действующее вещество указывается отдельно.

Если сообщается, что описываемый случай нежелательной реакции связан только с терапевтическим классом, он считается неполным и не отвечает критериям срочного репортирования сообщения о нежелательной реакции. Ведется последующая деятельность по случаю нежелательной реакции, для сбора недостающей информацию о подозреваемом лекарственном препарате.

7.3.2. Подозреваемая нежелательная реакция

Описание подозреваемой нежелательной реакции выполняется согласно действующей версии Медицинского словаря терминологии MedDRA Международной конференции по гармонизации (ICH).

7.3.3. Описание нежелательной реакции и оценка причинно-следственной связи

Для каждого индивидуального случая представляется вся имеющаяся информация по развившейся нежелательной реакции. Информация представляется в логической временной последовательности, в хронологии изменения состояния пациента, включая клиническое течение, терапевтические меры, исход и полученную последующую информацию. Описание всестороннее, самостоятельное "медицинский отчет", содержащее все известные важные клинические и связанные с этим (лабораторные, диагностические и иные) сведения, включая характеристику пациента, подробности лечения, историю болезни, клиническое течение явления(-й), диагноз, нежелательные реакции и их исход и любая другая информация, подтверждающая или опровергающая подозреваемые нежелательные реакции. В случаях, когда это применимо, обобщаются важные результаты вскрытия или результаты посмертного исследования.

Уполномоченная организация и держатель регистрационного удостоверения, дополнительно к оценке причинно-следственной связи первоисточника (репортера), если она представлена, комментируют отношение причинно-следственной связи между подозреваемым лекарственным препаратом и нежелательной реакцией.

7.3.4. Результаты анализов и инструментальных исследований

В описании нежелательной реакции фиксируются результаты анализов и процедур, выполненных с целью диагностики или подтверждения реакции или явления, включая анализы, проведенные для исследования причины, не связанной с лекарственным препаратом (в частности, серологические анализы на инфекционный гепатит при подозрении на гепатит, вызванный лекарственным препаратом). Подлежат сообщению и положительные, и отрицательные результаты исследований.

7.3 5. Последующая информация

Отправитель сообщения о нежелательной реакции, в случае получения новой важной медицинской информации, направляет ее незамедлительно. Важная новая информация включает, новую подозреваемую нежелательную реакцию, изменение в оценке причинно-следственной связи и любую новую информацию или данные об изменении первоначальной (предшествующей) информации, или случаи, влияющие на медицинскую оценку. Идентификация важной новой информации, требующей срочного репортирования, подвергается медицинскому заключению.

Ситуации, когда критерии серьезности и (или) оценка причинно-следственной связи по отдельным случаям снижаются (в частности, последующая информация приводит к изменению критериев серьезности с серьезной нежелательной реакции на несерьезную; оценка причинно-следственной связи меняется с установленного уровня взаимосвязи на сомнительную взаимосвязь) оцениваются как значительные изменения, и подлежат сообщению согласно требованиям срочного репортирования информации.

В случае, если последующая информация вносит незначительные изменения в изначальные данные и оценку, она не подлежит срочному репортированию. Примеры незначительных изменений включают незначимые изменения некоторых дат, без влияния на оценку или передачу случая, или исправления опечаток в предыдущей версии. Тем не менее, последующая информация подлежит медицинскому экспертному заключению в отношении значимости, так как в ряде случаев формальная оценка является недостаточной (в частности, изменение в дате рождения представляет существенное изменение информации о возрасте пациента).

7.3.6. Аннулирование случаев

Аннулированный случай – случай, который более не учитывается в процедурах оценки. Аннулирование осуществляется при обнаружении ошибочности случая, либо в случае дублированных отчетов. Процесс аннулирования случая выполняется посредством уведомления репортера о том, что случай более не является действительным. Однако сообщение сохраняется в базе данных фармаконадзора репортера.

 7.4. Сотрудничество со Всемирной Организацией Здравоохранения

Уполномоченная организация обеспечивает регулярное представление сообщений о выявленных на территории Республики Казахстан подозреваемых нежелательных реакций на лекарственные препараты в Сотрудничающий Центр Всемирной Организации Здравоохранения с целью их включения в базу данных нежелательных реакций Всемирной Организации Здравоохранения.


8.

 8. Периодический отчет по безопасности


ПОБ представляет собой документ по фармаконадзору, целью которого является представление держателем регистрационного удостоверения оценки соотношения польза-риск лекарственного препарата на определенных этапах пострегистрационного периода.

Уполномоченная организация выполняет оценку ПОБ для определения возможных новых выявленных рисков и их влияния на оценку соотношения польза-риск лекарственного препарата. По результатам оценки уполномоченный орган определяет необходимость выполнения дальнейших исследований или испытаний безопасности или эффективности лекарственного препарата, принятия уполномоченных решений в отношении регистрационного статуса лекарственного препарата или внесения изменений в утвержденную инструкцию по медицинскому применению лекарственного препарата в целях обеспечения его применения при превышении пользы над риском.

 8.1. Цели ПОБ

8.1.1. Основной целью ПОБ является представление исчерпывающего и критического анализа соотношения польза-риск лекарственного препарата с учетом всех новых данных по безопасности и их кумулятивного влияния на профиль безопасности и эффективности лекарственного препарата. ПОБ является инструментом пострегистрационной оценки соотношения польза-риск лекарственного препарата на определенных этапах жизненного цикла лекарственного препарата.

8.1.2. В процессе пострегистрационного применения лекарственного препарата выявляется новая информация по безопасности, на основании оценки которой держатель регистрационного удостоверения постоянно осуществляет анализ влияния новых данных на соотношение польза-риск, переоценку данного показателя, а также определяет необходимость оптимизации соотношения польза-риск путем введения эффективных мер по управлению рисками и их минимизации.

 8.2. Принципы оценки соотношения польза-риск в ПОБ

Оценка соотношения польза-риск носит непрерывный характер на протяжении всего жизненного цикла лекарственного препарата в целях обеспечения защиты здоровья населения и повышения безопасности пациентов путем реализации эффективных мер минимизации риска. Основой для анализа является информация по безопасности и эффективности, собираемая на протяжении соответствующих промежутков времени, составляющих отчетные периоды. Оценка включает следующие этапы:

1. Критический анализ всей информации по безопасности, полученной за отчетный период с определением возможных выявленных новых сигналов, свидетельствующих о новых потенциальных или идентифицированных рисках, либо дополнении имеющихся знаний по ранее идентифицированным рискам;

2. Критическое обобщение всей полученной за отчетный период информации по безопасности и эффективности лекарственного препарата (как в рамках клинических исследований или испытаний, так и при применении в медицинской практике) с оценкой влияния этих данных на соотношение польза-риск лекарственного препарата;

3. Выполнение интегрального анализа соотношения польза-риск на основании всех кумулятивных данных, имеющихся за период от даты первой регистрации в какой-либо из стран, даты первой регистрации для проведения интервенционного клинического исследования в какой-либо из стран;

4. Обобщение информации по мерам минимизации риска, которые могли выполняться или планируются;

5. Определение плана оценки сигналов и рисков и (или) предложений по дополнительной деятельности по фармаконадзору.

 8.3 Принципы подготовки ПОБ

Держатель регистрационного удостоверения готовит один ПОБ для всех своих лекарственных препаратов, содержащих одно и то же действующее вещество или одну и ту же комбинацию действующих веществ по всем одобренным показаниям, способам введения, формам выпуска и режимам дозирования. В определенных случаях требуется представление данных по отдельным показаниям, формам выпуска, способам введения или режимам дозирования в отдельном разделе ПОБ с соответствующим отражением аспектов профиля безопасности, без подготовки отдельного ПОБ. В случае отличной формы выпуска с полностью отличными показаниями к медицинскому применению подготавливается отдельный ПОБ.

 8.4. Содержание ПОБ

8.4.1. ПОБ включает кумулятивные данные, полученные от даты регистрации, с направленностью на новую информацию, полученную за отчетный период. Кумулятивная информация рассматривается при выполнении общей оценки безопасности и интегрированной оценки соотношения польза-риск.

ПОБ включает обобщающую информацию по всем источникам получения значимых данных по эффективности и безопасности, которые учитываются при выполнении очередной оценки соотношения польза-риск и которые имеются в распоряжении держателя регистрационного удостоверения. Указанная информация включает:

1. обобщающая информация по результатам медицинского применения:

1) данные спонтанного репортирования;

2) данные медицинской литературы;

3) данные, полученные в ходе активных методов мониторинга (в частности, анализ внутренних или внешних бах данных);

4) сигналы по безопасности, находящиеся на рассмотрении у держателя регистрационного удостоверения;

5) информация от партнеров по маркетингу или дистрибьюции.

2. обобщающая информация по клиническим исследованиям или испытаниям:

1) продолжающиеся клинические исследования (испытания) или иные исследования (испытания), которые выполняются держателем регистрационного удостоверения или его представителем, либо которые были завершены в отчетный период;

2) терапевтическое применение исследуемого лекарственного препарата;

3) обсервационные или эпидемиологические исследования;

4) исследования по оценке использования лекарственного препарата;

5) доклинические исследования (токсикологические и исследования in vitro);

6) клинические исследования, выполняемые партнерами держателя регистрационного удостоверения по разработке или размещению на рынке лекарственного препарата;

7) клинические исследования, в которых была выявлена недостаточная терапевтическая эффективность, что оказывает на оценку соотношения польза-риск лекарственного препарата.

3. обобщающая информация из других источников:

1) данные из иных источников, имеющих отношение к оценке эффективности или безопасности лекарственных препаратов аналогической фармакотерапевтической группы;

2) иные ПОБ или отчеты по безопасности разрабатываемых лекарственных препаратов (в частности, контрактных партнеров или инициаторов исследований);

3) важная информация, полученная после завершения подготовки ПОБ.

8.4.2. ПОБ включает следующие разделы:

1. титульный лист, включая удостоверяющую подпись;

2. краткое изложение основного содержания;

3. таблица содержания отчета:

1) введение;

2) регистрационный статус в мире;

3) меры, принятые за отчетный период, в связи с данными по безопасности;

4) изменения, внесенные в справочную информацию по безопасности лекарственного препарата;

5) оценка количества пациентов, подвергшихся воздействию лекарственного препарата:

5.1 общее количество пациентов, подвергшихся воздействию в клинических исследованиях;

5.2 общее количество пациентов, подвергшихся воздействию по данным применения на рынке.

6) обобщенные табличные данные:

6.1 справочная информация;

6.2 обобщенная информация по серьезным нежелательным реакциям, выявленным в ходе клинических исследований;

6.3 обобщенная информация по данным пострегистрационного применения.

7) резюме важных данных, полученных в ходе клинических исследований за отчетный период:

7.1 завершенные клинические исследования;

7.2 продолжающиеся клинические исследования;

7.3 длительный последующий мониторинг;

7.4 иное терапевтическое применение лекарственного препарата;

7.5 новые данные по безопасности в отношении назначения фиксированных комбинаций.

8) данные неинтервенционных исследований;

9) данные других клинических исследований и из других источников;

10) данные доклинических исследований;

11) литература;

12) другие периодические отчеты;

13) недостаточная терапевтическая эффективность в контролируемых клинических исследованиях;

14) важная информация, полученная после завершения подготовки ПОБ;

15) обзор сигналов: новые, рассматриваемые и завершенные;

16) сигналы и оценка риска:

16.1 обобщающая информация по проблемам безопасности;

16.2 оценка сигнала;

16.3 оценка рисков и новой информации;

16.4 характеристика рисков;

16.5 эффективность мер минимизации риска (если применимо).

17) оценка пользы:

17.1 важная базисная информация по эффективности в ходе клинических испытаний и применения в медицинской практике;

17.2 новая выявленная информация по эффективности в ходе клинических испытаний и применения в медицинской практике;

17.3 характеристика пользы.

18) интегрированный анализ соотношения польза-риск по одобренным показаниям:

18.1 контекст соотношения польза-риск – медицинская потребность и важные альтернативы;

18.2 оценка процедуры анализа соотношения польза-риск.

19) заключение и действия;

20) приложения к ПОБ.

8.4.3. Титульный лист

На титульном листе указываются номера отчета (отчеты имеют последовательную нумерацию), наименование лекарственного препарата, международную дату регистрации, отчетный период (либо указание на внеочередной порядок подачи по запросу уполномоченной организации), дату составления отчета, данные держателя регистрационного удостоверения и указание о конфиденциальности информации, включенной в ПОБ. Титульный лист заверяется подписью.

8.4.4. Краткое изложение основного содержания

Целью краткого изложения содержания является краткое представление в обобщенном виде содержания и наиболее важной информации, составляющей ПОБ. Данный раздел включает следующую информацию:

1) введение, указание номера отчета и отчетного периода;

2) наименование лекарственного препарата, фармакотерапевтический класс, механизм действия, показания к применению, форма выпуска, доза, способ введения;

3) оценка кумулятивного воздействия в ходе клинических исследований;

4) оценка интервала пострегистрационного применения и кумулятивного воздействия за этот период;

5) число стран, на территории которых разрешено применение лекарственного препарата;

6) обобщенная информация по оценке соотношения польза-риск;

7) принятые и предлагаемые действия, связанные с аспектами профиля безопасности, включая существенные изменения в брошюру исследователя на этапе клинических исследований и в инструкцию по медицинскому применению на пострегистрационном этапе, либо иные меры минимизации риска;

8) заключения.

8.4.5. Раздел краткого изложения содержания отчета сопровождается таблицей содержания ПОБ.

 8.5. Требования к содержанию каждой части ПОБ

8.5.1. Раздел ПОБ "Введение"

Введение содержит следующую информацию:

1) международная дата регистрации, отчетный период и порядковый номер отчета;

2) наименование лекарственного препарата, фармакотерапевтический класс, механизм действия, показания к применению, форма выпуска, доза, способ введения;

3) краткое описание популяций, которые получают лечение с назначением лекарственного препарата или были включены в клинические исследования;

4) краткое описание и разъяснение любой имеющей отношение к требуемой информации в ПОБ, которая не была включена в подаваемый ПОБ.

8.5.2 Раздел ПОБ "Регистрационный статус в мире":

В данном разделе ПОБ представляется краткая обзорная информация, включающая даты первичных регистраций в странах мира, одобренные показания к применению, зарегистрированные формы выпуска и дозировки с указанием действующих на дату подготовки ПОБ регистраций.

8.5.3. Раздел ПОБ "Меры, принятые за отчетный период, в связи с данными по безопасности"

В разделе представляется описание существенных мер, принятых за отчетный период, как в отношении продолжающихся клинических исследований или испытаний, так и пострегистрационного применения, со стороны уполномоченного органа, держателя регистрационного удостоверения, спонсора или заявителя клинических исследований, комитета по мониторингу или оценке данных, комитета по этике на основании данных по безопасности, которые:

1) оказали существенное влияние на соотношение польза-риск зарегистрированного лекарственного препарата; и (или)

2) оказали влияние на проведение конкретного клинического исследования или в целом на программу клинической разработки лекарственного препарата.

В разделе указываются основания для принятия данных мер и при необходимости дополнительная информация, если таковые доступны.

1. меры, принятые в отношении исследуемого лекарственного препарата включают:

1) отказ в выдаче разрешения на проведение клинического исследования (испытания) по аспектам безопасности или этическим вопросам;

2) частичная или полная приостановка клинического исследования (испытания) либо полная остановка клинического исследования (испытания) ранее планируемого срока по причине выявленных данных безопасности или недостаточной терапевтической эффективности;

3) отзыв исследуемого лекарственного препарата или препарата сравнения;

4) отказ в получении разрешения на применение по показанию, исследуемому в ходе клинического исследования, включая добровольный отзыв подачи заявления на регистрацию;

5) введение мер минимизации риска, включая:

5.1 изменения в протокол исследования (испытания), обусловленные данными безопасности или эффективности (такие как, изменение режима дозирования, изменения критериев включения или невключения, введение дополнительных мер по мониторингу субъектов исследования, ограничение продолжительности исследования (испытания);

5.2 ограничения исследуемой популяции или показаний к применению:

5.2.1 изменения информированного согласия, связанные с аспектами профиля безопасности;

5.2.2 изменения состава;

5.2.3 дополнительное требование уполномоченного органа по особому порядку представления информации по безопасности лекарственного препарата;

5.2.4 специальное информирование врачей-исследователей или медицинских работников; и

5.2.5 планирование проведения новых исследований по оценке аспектов профиля безопасности.

2. Меры, принятые в отношении зарегистрированного лекарственного препарата включают:

1. отказ в продлении действия регистрационного удостоверения;

2. приостановка или отзыв регистрационного удостоверения;

3. введение плана минимизации риска, включая:

3.1 существенные ограничения в распространении или введение иных мер минимизации риска;

3.2 существенные изменения инструкции по медицинскому применению, которые влияют на программу разработки, включая ограничения показаний к назначению или групп пациентов, которым назначается лекарственный препарат;

3.3 специальное информирование медицинских работников; и

3.4 требование по проведению пострегистрационного исследования со стороны уполномоченного органа.

8.5.4 Раздел ПОБ "Изменения, внесенные в справочную информацию по безопасности лекарственного препарата"

В разделе перечисляется информация обо всех существенных изменениях, внесенных в справочную информацию по безопасности лекарственного препарата за отчетный период. Данные существенные изменения включают в разделы противопоказаний, предостережений, особых указаний, дополнение информацией о серьезных нежелательных реакциях, нежелательных реакциях, представляющих особый интерес, реакциях взаимодействия; важные данные продолжающихся и завершенных клинических исследований или испытаний; важные данные доклинических исследований (в частности, изучение канцерогенности). Информация по данным изменениям представляется в соответствующих разделах ПОБ. В приложении к ПОБ прилагается версия справочной информации о безопасности лекарственного препарата с соответствующими изменениями.

Держатель регистрационного удостоверения также представляет о внесенных и находящихся на этапе внесения изменений в инструкцию по медицинскому применению информации на основании обновленной версии основной информации по безопасности держателя регистрационного удостоверения в приложении.

8.5.5. Раздел ПОБ "Оценка количества пациентов, подвергшихся воздействию"

ПОБ содержит точную оценку количества пациентов, подвергшихся воздействию лекарственного препарата, включая все данные в отношении объема продаж и количества назначений. Данная оценка сопровождается качественным и количественным анализом применения в реальной медицинской практике с указанием того, каким образом она отличаться от одобренного применения, основываясь на всех данных доступных держателю регистрационного удостоверения и результатах наблюдательных исследований по оценке использования лекарственного препарата.

В данном разделе представляется оценка объема и характеристики популяции, подвергшейся воздействию лекарственного препарата, включая краткое описание оценки метода и указания недостатков используемого метода.

Согласующиеся методы по оценке воздействия на субъекта или пациента используются во всех разделах ПОБ для одного лекарственного препарата. Если уместным является замена используемого метода оценки, оба метода и расчеты представляются в ПОБ с обоснованием замены.

8.5.5.1. Подраздел ПОБ "Общее количество пациентов, подвергшихся воздействию в клинических исследованиях"

Данный раздел ПОБ содержит следующую информацию по пациентам, включенным в клинические исследования (испытания) (рекомендуется табличный формат):

1) кумулятивное число субъектов исследования, включенных в продолжающиеся и завершенные клинические исследования (испытания) и подвергшихся воздействию исследуемого лекарственного препарата, плацебо, и (или) активного препарата сравнения от международной даты одобрения разрабатываемого лекарственного препарата. Для лекарственных препаратов, находящихся в обращении длительное время, детальная информация может оказаться не доступной;

2) более детальная кумулятивная информация по субъектам исследования, подвергшимся воздействию, при наличии (в частности, сгруппированные по возрасту, полу, расовой принадлежности по всей программе разработки);

3) важные различия между исследованиями или испытаниями в отношении назначаемых доз, путей введения, подгрупп пациентов;

4) в случае, если клинические исследования (испытания) проводились на особых группах пациентов (в частности, беременные женщины, пациенты с нарушениями функции почек, печени, сердечно-сосудистой системы; пациенты с клинически значимым генетическим полиморфизмом), представляются данные по воздействию;

5) при наличии существенных различий по времени воздействия между субъектами, рандомизированными на получение исследуемого лекарственного препарата или препарата сравнения, или несоответствий по продолжительности воздействия между клиническими исследованиями или испытаниями, проводится оценка воздействия в выражении субъект-время (пациенто-дни-месяцы или годы);

6) данные по воздействию исследуемого препарата на здоровых добровольцев имеет меньшую значимость для оценки профиля безопасности лекарственного средства в целом, в зависимости от типа наблюдаемых нежелательных реакций, в особенности, когда пациенты подвергаются воздействию единичной дозы. Подобные данные представляются отдельно с пояснениями в случае необходимости;

7) в случае, если в обобщенной информации по нежелательным реакциям, выявленным в ходе клинических исследований или испытаний, указаны серьезные нежелательные реакции, делается соответствующее указание по оценке воздействия на пациента, когда это возможно;

8) для определенных особо важных клинических исследований или испытаний, демографическая характеристика пациентов представляется отдельно.

8.5.5.2. Подраздел ПОБ "Общее количество пациентов, подвергшихся воздействию, по данным применения на рынке"

В случаях, когда это возможно, представляется отдельная оценка по кумулятивному воздействию (начиная от международной даты регистрации) и воздействию за определенный интервал (от даты окончания сбора данных по предшествующему ПОБ). В разделе представляется оценка по количеству пациентов, подвергшихся воздействию и методу, по которым выполнялись определение и оценка. Представляется обоснование, в случае невозможности осуществления расчета числа пациентов, подвергшихся воздействию. Если невозможно выполнить оценку числа пациентов, представляются альтернативные варианты оценки с указанием метода их выполнения. Примером альтернативного варианта оценки воздействия является показатель пациент-дней и число назначений (выписываний). В тех случаях, когда вышеуказанные показатели недоступны, используется оценка объема продаж, выраженная в весовых единицах или дозах. Применяется концепция установленной суточной дозы (DDD)для получения данных по воздействию на пациентов.

Данные по воздействию приводятся по следующим категориям использования лекарственного препарата:

1. пострегистрационное применение (за исключением клинических исследований или испытаний):

Проводится и представляется общая оценка. Дополнительно данные представляются с разбивкой по полу, возрасту, показаниям, дозам, формам выпуска и регионам, где это применимо. В зависимости от лекарственного препарата, иные переменные приводятся, как значимые, в частности число выполненных вакцинаций, способ введения и продолжительность лечения.

В случае, выявлении серий сообщений о нежелательных реакциях, предполагающих о наличии сигнала, представляются данные по воздействию внутри соответствующей подгруппы, если это возможно.

2. пострегистрационное применение у особых популяционных групп:

В случае, если на пострегистрационном этапе лекарственный препарат используется у особых популяционных групп, представляется доступная информация в отношении кумулятивного числа пациентов, подвергшихся воздействию, и используемый метод расчета. Источники этих данных включают неинтервенционные исследования, разработанные непосредственно для получения данных по особым популяционным подгруппам, включая регистры. Популяции, входящие в оценку по данному разделу включают, но не ограничиваются следующими:

1) педиатрическая популяция;

2) популяция пожилого возраста;

3) женщины в период беременности и кормления;

4) пациенты с нарушениями функции печени и (или) почек;

5) пациенты с иной важной сопутствующей патологией;

6) пациенты, степень тяжести заболевания которых отлична от исследуемой в ходе клинических исследований;

7) подпопуляции с носительством генетического полиморфизма;

8) пациенты с иной расовой или этнической принадлежностью.

3. особенности применения лекарственного препарата

В случае, если держателю регистрационного удостоверения известна информация об определенных особенностях применения лекарственного препарата, приводится описание особенностей и проводится соответствующая оценка и интерпретация данных по безопасности. К числу таких особенностей относится, в частности, применение в медицинской практике по показаниям, не включенным в число одобренных показаний. Если имеются соответствующие данные, держатель регистрационного удостоверения комментирует насколько данное применение поддерживается клиническими протоколами, доказательной базой клинических исследований, либо обусловлено отсутствием в целом зарегистрированных альтернатив. Представляется количественная оценка по объему данного применения, если подобные данные имеются.

8.5.6. Раздел ПОБ "Обобщенные табличные данные"

Целью данного раздела ПОБ является представление данных по нежелательным реакциям или явлениям, выявленным в ходе клинических исследований в форме обобщенных табличных данных. На усмотрение держателя регистрационного удостоверения приводится графическое отображение определенных аспектов данных с целью облегчения восприятия и понимания.

Отнесение к числу серьезных нежелательных реакций в обобщенных табличных данных соответствует отнесению, сделанному по результатам оценки индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях с использованием критериев серьезности, установленных законодательством. Оценка серьезности не меняется при подготовке данных для включения в ПОБ.

8.5.6.1 Подраздел ПОБ "Справочная информация"

В данном подразделе указывается версия терминологического классификатора, используемого для анализа нежелательных явлений или реакций.

8.5.6.2 Подраздел ПОБ "Обобщенные табличные данные по серьезным явлениям, выявленным в ходе клинических исследований или испытаний"

В данном подразделе ПОБ приводится обоснование по приложению, которое включает кумулятивные обобщенные табличные данные по серьезным нежелательным явлениям, выявленным в ходе клинических исследований или испытаний, организованных держателем регистрационного удостоверения, начиная от международной даты одобрения разрабатываемого лекарственного препарата до даты окончания сбора данных по текущему ПОБ. Держатель регистрационного удостоверения обосновывает все исключаемые данные (данные по результатам клинического исследования (испытания) могут быть недоступны на протяжении нескольких лет). Данные в табличной форме группируется в соответствии с классификационным отнесением нежелательных реакций по органо-системным классам для исследуемого лекарственного препарата, а также для препаратов сравнения (активных и плацебо). Когда это является целесообразным, данные представляются в группированном виде по клиническим исследованиям (испытаниям), показаниям, путям введения и иным переменным.

Рассматриваются следующие аспекты:

1) рекомендуется представление оценки причинно-следственной связи по редким нежелательным реакциям. Представляются данные по всем серьезным нежелательным явлением и для исследуемого лекарственного препарата, и для препаратов сравнения и плацебо для проведения группового сравнения, в том числе, в отношении частоты. Представляются данные с отражением взаимосвязи назначаемой дозы и частоты;

2) обобщенные табличные данные включают как ослепленные, так и разослепленные данные по серьезным нежелательным явлениям в клинических исследованиях. Разослепленные данные представляются по результатам завершенных клинических исследований и отдельным индивидуальным случаям, которые были разослеплены по определенным причинам (по аспектам безопасности или выполнения требований незамедлительного репортирования). Спонсоры (заявители) клинического исследования (испытания) и держатели регистрационных удостоверений не выполняют разослепление непосредственно в связи с подготовкой ПОБ;

3) определенные нежелательные реакции исключаются из обобщающей информации, но все подобные исключения обосновываются в отчете (нежелательные реакции, определенные в протоколе как исключающиеся из процедуры незамедлительного репортирования и только включаемые в общую базу данных по причине того, что они являются присущими целевой популяции, или совпадают с конечными точками).

8.5.6.3. Подраздел ПОБ "Обобщенные табличные данные по данным пострегистрационного применения"

В данном разделе ПОБ представляется обоснование по приложению, включающему в табличной форме обобщающие данные по нежелательным реакциям кумулятивно за весь период и за отчетный период, от даты международной регистрации лекарственного препарата до даты окончания сбора данных. Включаются сведения о нежелательных реакциях, полученных в ходе неинтервенционных исследований и спонтанного репортирования и данные от медицинских и фармацевтических работников, потребителей, пациентов, уполномоченного органа и данных, опубликованных в медицинской литературе. Серьезные и несерьезные нежелательные реакции представляются в отдельных таблицах. В таблице данные распределяются согласно классификации по органо-функциональным классам. По особо важным аспектам профиля безопасности представляются отдельные таблицы нежелательных реакций с группированием данных по показаниям, способу введения и иным параметрам.

8.5.7 Раздел ПОБ "Резюме важных данных, полученных в ходе клинических исследований (испытаний) за отчетный период"

Держатель регистрационного удостоверения предоставляет в приложении перечисление организованных им интервенционных клинических исследований с целью возможности идентификации, характеристики и количественной оценки уровня рисков, подтверждения профиля безопасности лекарственного препарата или оценки эффективности мер минимизации риска, которые завершены или продолжают выполняться в отчетный период.

Данные разбиваются на категории по половому и возрастному признаку (в особенности взрослые по сравнению с детской популяцией), показаниям, режимам дозирования и регионам, если применимо.

Сигналы, выявленные в ходе клинических исследований представляются в табличной форме в разделе 15 ПОБ ("Обзор по сигналам: новые, находящиеся в работе или завершенные"). Для сигналов проводится оценка, по отнесению их к потенциальным или идентифицированным рискам. Риск оценивается и характеризуется в разделе 16.3 ПОБ ("Оценка рисков и новой информации") и 16.4 ("Характеристика рисков") соответственно.

В данном разделе ПОБ представляется обобщающая информация по клинически важным данным эффективности и безопасности, полученными из следующих источников за отчетный период:


8.5.7.1. Подраздел "Завершенные клинические исследования"

Данный подраздел ПОБ представлять краткую информацию по клинически важным данным эффективности и безопасности, полученными в результате завершенных за отчетный период клинических исследований (испытаний). Данная информация представляется в сжатом виде или в форме синопсиса и включает информацию, подтверждающую или опровергающую ранее идентифицированные сигналы по безопасности, а также доказательства по новым сигналам безопасности.

8.5.7.2. Подраздел ПОБ "Продолжающиеся клинические исследования (испытания)"

В случае, если держателю регистрационного удостоверения известна какая-либо клинически важная информация, полученная в ходе продолжающихся клинических исследований (испытаний) (выявленная в ходе промежуточного анализа безопасности либо в результате разослепления выявленных серьезных нежелательных явлений), в данном разделе излагается информация по выявленной новой информации безопасности. Этот раздел также включает информацию, подтверждающая или опровергающая ранее идентифицированные сигналы по безопасности, а также доказательства по новым сигналам безопасности.

8.5.7.3 Подраздел ПОБ "Длительное последующее наблюдение"

В тех случаях, когда имеются данные по длительному последующему наблюдению пациентов, включенных в клинические исследования (испытания), в разделе приводится информация по этим наблюдениям, значимым с точки зрения профиля безопасности.

8.5.7.4. Подраздел ПОБ "Иное терапевтическое применение лекарственных препаратов"

Данный подраздел ПОБ включает клинически важную информацию по безопасности, полученную в результате других программ, проведенных держателем регистрационного удостоверения, по специальным протоколам (программы расширенного доступа, программы использования в связи с исключительными обстоятельствами из соображений сострадания, индивидуального доступа и иных).

8.5.7.5. Подраздел ПОБ "Новые данные по безопасности в отношении назначения фиксированных комбинаций"

Следующие данные представляются в отношении комбинированной терапии:

1) в случае, если лекарственный препарат одобрен для назначения в качестве компонента фиксированной лекарственной терапии или многокомпонентного режима лекарственной терапии, в разделе обощаются важные данные по безопасности применения комбинированной терапии;

2) в случае, если лекарственный препарат является комбинированным лекарственным препаратом, данный раздел обобщает важную информацию по безопасности по каждому из индивидуальных компонентов.

8.5.8. Раздел ПОБ "Данные неинтервенционных исследований"

В данном разделе обобщается соответствующая информация по безопасности или данные об их влиянии на оценку соотношения польза-риск, полученная по результатам неинтервенционных клинических исследований (испытаний) таких как, обсервационных исследований, эпидемиологических исследований, регистров, программ активного мониторинга, организованных держателем регистрационного удостоверения, доступных в отчетный период. Раздел включает данные, имеющие отношение к аспектам профиля безопасности, полученные по результатам исследований оценки использования лекарственного препарата.

Держатель регистрационного удостоверения включает в приложение к отчету перечень всех неинтервенционных исследований (испытаний), организованных держателем регистрационного удостоверения, выполненных с целью выявления, характеристики и количественной оценки вызывающих опасения аспектов профиля безопасности, подтверждения профиля безопасности лекарственного препарата или оценки эффективности мер минимизации риска, которые были выполнены или выполняются на протяжении отчетного периода (ПРИБ).

Отчеты о стадии выполнения или итоговые отчеты, подготовленные на протяжении отчетного периода, включаются в приложение к ПОБ.

8.5.9. Раздел ПОБ "Данные других клинических исследований и из других источников"

В разделе обобщается информация, имеющая отношение к оценке соотношения польза-риск лекарственного препарата и полученная по результатам иных клинических исследований либо полученная из иных источников, к которым имелся доступ у держателя регистрационного удостоверения, за отчетный период (результаты мета-анализов рандомизированных клинических исследований, данные по безопасности партнеров по разработке лекарственного препарата и иные).

8.5.10. Раздел ПОБ "Данные доклинических исследований"

В разделе представляется обобщенная информация по значимым в отношении профиля безопасности данным, полученным в результате доклинических исследований in vivo и in vitro (исследования канцерогенности, репродуктивной токсичности или иммунотоксичности), выполняемых или завершенных в отчетный период. Оценка влияние полученных данных на профиль безопасности представляется в разделе 16 ("Сигнал и оценка риска") и разделе 18 ("Интегрированный анализ соотношения польза-риск по одобренным показаниям") ПОБ.

8.5.11. Раздел ПОБ "Литература"

Раздел включает обобщение полученных новых и значимых данных по безопасности, которые были опубликованы научной литературе, прошедшей экспертную оценку, либо были получены из неопубликованных монографий, имеющие отношение к лекарственному препарату и стали доступны держателю регистрационного удостоверения в отчетный период.

Литературный поиск для подготовки ПОБ шире, чем осуществляемый с целью поиска индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях, поскольку включает также исследования, в ходе которых были оценены исходы с точки зрения безопасности в группах субъектов исследования.

Особые аспекты профиля безопасности, подлежащие поиску, но которые могут быть не выявлены при осуществлении поиска с целью получения данных по индивидуальным случаям нежелательных реакций, включают:

1) исходы беременности (включая прерывание), не сопровождающиеся нежелательными последствиями;

2) применение в педиатрической популяции;

3) применение по программам использования в связи с исключительными обстоятельствами из соображений сострадания, персонализированным программам назначения;

4) отсутствие эффективности;

5) асимптоматическая передозировка, несоответствующее и неправильное применение;

6) медицинские ошибки, не сопровождавшиеся развитием нежелательных явлений;

7) важные результаты доклинических исследований.

В разделе рассматривается информация по другим активным веществам данной группы, если это применимо.

8.5.12 Раздел ПОБ "Другие периодические отчеты"

Данный раздел ПОБ применим только в тех определенных случаях, когда по договоренности с уполномоченной организацией держателем регистрационного удостоверения готовится более одного ПОБ на лекарственный препарат: в случае фиксированной комбинации, лекарственного препарата с множественными показаниями и (или) формами выпуска. В целом держатель регистрационного удостоверения готовит один ПОБ на одно действующее вещество (за исключением случаев, если иное не требуется уполномоченным органом); в случае если подготовлено несколько ПОБ для одного лекарственного препарата, в данном разделе обобщаются значимые данные по безопасности из других ПОБ, если она не представлена в иных разделах данного ПОБ.

В случае наличия доступа, на основании контрактных договоренностей, держатель регистрационного удостоверения предоставляет в обобщенном виде значимые данные по безопасности, полученные в представляемых в ПОБ за отчетный период другими сторонами (спонсорами или иными партнерами).

8.5.13. Раздел ПОБ "Недостаточная терапевтическая эффективность в контролируемых клинических исследованиях"

Данные, полученные в ходе клинических исследований, свидетельствующие о недостаточной терапевтической эффективности, либо недостаточной терапевтической эффективности в отношении принятой терапии для лекарственных препаратов, используемых для лечения и профилактики серьезных и жизнеугрожающих заболеваний, свидетельствуют о значительном риске для целевой популяции и подлежат анализу и обобщению в данном разделе ПОБ.

В случае, если это применимо к оценке соотношения польза-риск, данные клинических исследований, демонстрирующие недостаточную терапевтическую эффективность лекарственных препаратов, не предназначенных для лечения жизнеугрожающей патологии, анализируются в данном разделе.

8.5.14. Раздел ПОБ "Важная информация, полученная после завершения подготовки ПОБ"

В разделе обобщаются потенциально важные данные по безопасности и эффективности, полученные после даты окончания сбора данных, но в период подготовки ПОБ. Примеры включают данные клинически значимых новых публикаций, важные данные последующего наблюдения, клинически важные токсикологические данные, а также все действия держателя регистрационного удостоверения, уполномоченного органа, предпринятые в связи с аспектами профиля безопасности. Новые индивидуальные сообщения о нежелательных реакциях не включаются в раздел, за исключением случаев, когда они представляют важный показательный случай (первый случай развития важного нежелательного явления) или важный сигнал по безопасности.

Данные раздела учитываются при оценке риска и новой информации.

8.5.15. Раздел ПОБ "Обзор сигналов: новые, рассматриваемые и завершенные"

Целью данного раздела является представление исчерпывающего обзора выявленных сигналов, сигналов на этапе оценки и прошедших оценку за отчетный период.

Держателем регистрационного удостоверения представляется краткое описание метода, который используется для выявления сигналов, а также источники данных для выявления сигналов.

К новым выявленным сигналам относятся сигналы, выявленные за отчетный период. К рассматриваемым сигналам относят сигналы, которые находились на этапе оценки на дату окончания сбора данных. К завершенным относят сигналы, оценка которых была завершена за отчетный период. Сигналы, которые являются одновременно и новыми и завершенными за отчетный период относятся в раздел завершенных сигналов.

В данный раздел включают данные по рассматриваемым и завершенным за отчетный период сигналам, приведенные в табличной форме. Таблица прилагается к отчету в форме приложения. На усмотрение держателя регистрационного удостоверения, данная информация включает кумулятивные данные по сигналам и ранее завершенные сигналы, при этом указывается дата, от которой выполнено обобщение по сигналам.

Детальная оценка сигналов включается в раздел ПОБ 16.2 ("Оценка сигнала") и 16.3 ("Оценка рисков и новой информации").

8.5.16. Раздел ПОБ "Сигналы и оценка риска"

8.5.16.1. Подраздел ПОБ "Обобщенная информация по проблемам безопасности"

Целью подраздела является представление базисной обобщающей информации по важным аспектам профиля безопасности, представляющим проблемы по безопасности, с указанием по каждой проблеме по безопасности какая новая информация и оценка по данным аспектам осуществляется. При определении важности каждого из аспектов риска учитывают следующие факторы:

1) серьезность риска с медицинской точки зрения, включая влияние на индивидуальное состояние пациентов;

2) частота, предсказуемость, предотвратимость и обратимость;

3) потенциальное влияние на общественное здоровье (частота в популяции; размер популяции, подвергшийся воздействию); и

4) общественное принятие риска в случаях влияния на общественное здоровье (отказ от программы вакцинации).

Обобщающая информация представляет имеющиеся сведения по лекарственному препарату от начала отчетного периода ПОБ и отражает:

1) важные идентифицированные риски;

2) важные потенциальные риски;

3) важную отсутствующую информацию.

Для лекарственных препаратов, имеющих спецификацию по безопасности, информация, включаемая в данный подраздел, соответствует обобщающей информации, представленной в текущей версии спецификации по безопасности на момент начала отчетного периода ПОБ.

Для лекарственных препаратов, не имеющих спецификацию по безопасности, данный подраздел представлять информацию по важным идентифицированным, потенциальным рискам и важной отсутствующей информации, связанной с применением лекарственного препарата на основании данных до- и пострегистрационного периода. Примеры включают следующую информацию:

1) важные нежелательные реакции;

2) взаимодействия с другими лекарственными препаратами;

3) выявленные медицинские ошибки, в случаях, не сопровождавшихся развитием нежелательных реакций;

4) взаимодействия с продуктами питания или иными веществами;

5) результаты воздействия при выполнении профессиональной деятельности;

6) классовые фармакологические эффекты.

Обобщение по важной отсутствующей информации оценивает критичность пробелов в имеющихся знаниях по определенным аспектам профиля безопасности для целевых популяций.

8.5.16.2. Подраздел ПОБ "Оценка сигнала"

Информация, представляемая в разделе, обобщает результаты оценки сигналов по безопасности, которая была завершена в отчетный период; существуют две основные категории:

1. сигналы, которые по результатам оценки, отнесенные к категории потенциальных или идентифицируемых рисков, включая отсутствие терапевтической эффективности. Такие завершенные сигналы описываются в разделе 16.3 ПОБ ("Оценка рисков и новой информации");

2. сигналы, которые по результатам оценки отклонены как ложные сигналы на основании научной оценки имеющейся на момент проведения процедуры информации. По данной категории сигналов представляется описание каждого сигнала с целью обоснования его отклонения от категории сигнала. Такое описание включается в основной текст ПОБ или в приложение к отчету.

Для сигналов, по которым завершена процедура оценки за отчетный период, рекомендуется соблюдение соответствия между объемом и детализацией данных по оценке сигнала и значимостью данного аспекта профиля безопасности для общественного здоровья, а также степенью достаточности доказательной базы. Данная информация включает следующие аспекты:

1) источник или побудительный момент формирования сигнала;

2) обоснование, имеющее отношение к оценке;

3) методы оценки, включая источники данных, критерии поиска или аналитические подходы;

4) результаты: обобщенная информация по критическому анализу данных, рассматриваемых при оценке сигнала;

5) обсуждение;

6) заключение, включая предлагаемые действия.

8.5.16.3. Подраздел ПОБ "Оценка рисков и новой информации"

Держатель регистрационного удостоверения представляет критическую оценку новой информации за отчетный период в отношении новых или ранее выявленных рисков (важную или иную).

Данный подраздел ПОБ содержит описание и оценку всех рисков, выявленных за отчетный период, а также оценку влияния новых данных на ранее выявленные риски. В раздел не содержит обобщающую или повторяющую информацию, включенную в другие разделы ПОБ, но представляется интерпретация и оценка новой информации применительно к характеристике профиля риска.

Новая информация представляется по следующим видам:

1. новые потенциальные риски;

2. новые идентифицированные риски;

3. новая информация по ранее выявленным рискам (потенциальным и идентифицированным);

4. обновление по важной отсутствующей информации.

Представляется краткое описание важных рисков. Для рисков, относимых к иным и не относимых к "важным" рискам, по которым получена новая информация за отчетный период, уровень детализации соответствует имеющейся доказательной базе по данному риску и значимости его влияния на общественное здоровье.

Вся новая информация по влиянию лекарственного препарата на популяцию, либо данные по ранее отсутствующей информации подвергаются критической оценке. Указываются невыясненные аспекты профилей безопасности, вызывающие опасения и неясные аспекты профиля безопасности,.

8.5.16.4. Подраздел ПОБ "Характеристика рисков"

В подразделе описывается характеристика важных идентифицированных рисков и важных потенциальных рисков на основании кумулятивных данных (в том числе не ограничиваемых отчетным периодом) и описывается важная отсутствующая информация.

В случае, когда это применимо, принимая во внимание источник данных, информация по рискам включает следующее:

1) частота;

2) число выявленных случаев (нумератор); точность оценки, принимая во внимание источник данных;

3) объем назначений (деноминатор), выраженное как число пациентов, пациент-месяцев-лет; точность оценки;

4) оценка относительного риска и точность оценки;

5) оценка абсолютного риска и точность оценки;

6) влияние на пациента (влияние на симптомы, качество жизни);

7) влияние на общественное здоровье;

8) факторы риска (индивидуальные факторы риска (рассматривается возраст, беременность, лактация, нарушение функции печени (почек), значимая сопутствующая патология, степень тяжести заболеваний, генетический полиморфизм, расовая и (или) этническая принадлежность), дозы);

9) продолжительность лечения, период риска;

10) предотвратимость (оценивается предсказуемость, возможность мониторировать состояние по индикаторным симптомам или лабораторным параметрам);

11) обратимость;

12) потенциальный механизм;

13) уровень доказательности и неопределенности, включая анализ противоречащих фактов при их наличии.

При подготовке ПОБ для лекарственных препаратов с несколькими показаниями, формами выпуска или способами введения, в случае наличия существенных различий по идентифицированным и потенциальным рискам, считается обоснованным представление данных по рискам раздельно по показаниям, формам выпуска или способам введения. Представляются следующие разделы:

1) риски, характерные для действующего вещества;

2) риски, характерные для определенных форм выпуска или способов введения (включая воздействие при выполнении профессиональной деятельности);

3) риски, характерные для определенных популяций;

4) риски, связанные с применением без назначения врача (для действующих веществ, которые представлены в формах, отпускаемых по рецепту и без рецепта);

5) проблемы по безопасности, связанные с отсутствием информации.

8.5.16.5. Подраздел ПОБ "Эффективность мер минимизации риска (если применимо)"

Меры минимизации риска включают в себя действия, направленные на предотвращение нежелательных реакций, связанных с воздействием лекарственного препарата, либо снижение степени их тяжести при возникновении. Целью деятельности по минимизации риска является снижение вероятности развития или степени тяжести нежелательных лекарственных реакций. Меры минимизации риска включают рутинные меры минимизации риска (изменения в инструкцию по медицинскому применению) или дополнительные меры минимизации риска (прямое информирование специалистов системы здравоохранении и (или) образовательные материалы).

В подразделе представляются результаты оценки эффективности мер минимизации риска. В обобщенном виде представляется соответствующая информация по эффективности и (или) ограничениям конкретных мер минимизации риска по важным идентифицированным рискам, которая была получена за отчетный период. Результаты оценки за отчетный период представляются в приложении к отчету.

8.5.17. Раздел ПОБ "Оценка пользы"

8.5.17.1 Подраздел ПОБ "Важная базисная информация по эффективности в ходе клинических испытаний и применения в медицинской практике"

В подразделе суммируется основная информация по эффективности лекарственного препарата в ходе клинических исследований и эффективность, продемонстрированная при применении в медицинской практике от начала отчетного периода. Данная информация относится к одобренным показаниям к применению.

Для лекарственных препаратов с несколькими показаниями, целевыми популяциями и (или) способами введения польза характеризуется отдельно по каждому фактору.

Для лекарственных препаратов, у которых за отчетный период выявлены существенные изменения профиля безопасности или эффективности, данный подраздел включает достаточную информацию по обоснованию обновленной характеристики пользы лекарственного препарата, отраженной в подразделе ПОБ 17.3 ("Характеристика пользы"). Содержание и степень детализации информации, представленной в разделе, варьирует по различным лекарственным препаратам, включая следующие аспекты, когда это применимо:

1) эпидемиология и происхождение заболевания;

2) характеристика пользы (диагностическое, профилактическое, симптоматическое, болезнь-модифицирующее);

3) важные конечные точки, подтверждающие пользу (влияние на смертность, симптоматику, исходы);

4) доказательства эффективности в клинических исследованиях и медицинской практике по сравнению с препаратом сравнения (сравнительные клинические исследования с активным контролем, мета-анализы, обсервационные исследования);

5) тенденции и (или) доказательства пользы по важным популяционным подгруппам (возрастным, половым, этническим, по степени тяжести заболевания, генетическому полиморфизму) в случае, влияния на оценку соотношения польза-риск.

8.5.17.2 Подраздел ПОБ "Новая выявленная информация по эффективности в ходе клинических исследований и применения в медицинской практике"

Для некоторых лекарственных препаратов за отчетный период существуют случаи получения новой информации по эффективности в клинических исследованиях и медицинской практике, которая подлежит представлению в подразделе. Отдельная информация по доказательной базе в отношении не одобренных показаний по применению не включается в раздел, за исключением случаев, имеющих влияние на оценку соотношения польза-риск.

Особое внимание в подразделе уделяется вакцинам, антиинфекционным и иным препаратам, для которых изменения терапевтической среды влияют на соотношение польза-риск с течением времени.

Содержание и степень детализации информации, представляемой в данном разделе, варьирует в зависимости от лекарственного препарата; в случае отсутствия новой информации за отчетный период, ссылаются на раздел 17.1 ("Важная базисная информация по эффективности в клинических исследованиях и медицинской практике").

8.5.17.3 Подраздел ПОБ "Характеристика пользы"

В подразделе представляется объединенная информация по базисным и новым данным по терапевтической пользе, которые стали известны за отчетный период по одобренным показаниям.

В случае отсутствия новых данных по профилю пользы и отсутствия значительных изменений профиля безопасности, данный подраздел содержит ссылку на подраздел 17.1 ("Важная базисная эффективность в клинических исследованиях и информация по эффективности в медицинской практике").

В случае если за отчетный период получена новая информация по терапевтической пользе и нет значимых изменений профиля безопасности, в разделе кратко приводятся объединенные данные по базисной и новой информации.

В случае наличия существенных изменений профиля безопасности, либо получения новых данных, предполагающих значительно меньший уровень терапевтической пользы по сравнению с изначально продемонстрированным, в разделе приводится краткая, но критическая оценка доказательной базы по безопасности и эффективности в ходе клинических исследований и медицинской практиие, с приведением данных по следующим аспектам:

1) краткое описание доказательного уровня данных по терапевтической пользе; рассматривается сравнительный аспект эффективности, степень выраженности эффекта, правильность статистической обработки, слабые и сильные аспекты методологии, соответствие данных в разных исследованиях (испытаниях);

2) новая информация, поставившая под сомнение суррогатные конечные точки, если таковые использовались;

3) клиническая значимость выраженности терапевтического эффекта;

4) обобщаемость терапевтического эффекта между целевыми подгруппами (информация о недостаточности терапевтического эффекта по какой-либо популяционной подгруппе);

5) адекватность характеристики доза-терапевтический ответ;

6) продолжительность эффекта;

7) сравнительная эффективность; и

8) определение степени, в которой данные по эффективности, полученные в клинических исследованиях, обобщаются с популяцией, в которой применяется лекарственный препарат в медицинской практике.

8.5.18. Раздел ПОБ "Интегрированный анализ соотношения польза-риск по одобренным показаниям"

В разделе держателем регистрационного удостоверения представляется обобщенная оценка пользы и риска лекарственного препарата при его применении в клинической практике. Представляется критический анализ и объединенная информация по предыдущим разделам в части пользы и риска без дублирования с информацией в разделах 16.3 ("Оценка рисков и новой информации") и 17.3 ("Характеристика пользы").

8.5.18.1. Подраздел ПОБ "Контекст соотношения польза-риск – медицинская потребность в лекарственном препарате и важные альтернативы"

В подразделе представляется краткое описание медицинской потребности в лекарственном препарате по одобренным показаниям и суммировано по альтернативам (медикаментозным, хирургическим или иным; включая отсутствие лечения).

8.5.18.2. Подраздел ПОБ "Оценка процедуры анализа соотношения польза-риск"

Соотношение польза-риск имеет различное значение в зависимости от показаний и целевых популяций. Следовательно, для лекарственных препаратов, зарегистрированных по нескольким показаниям, соотношение польза-риск оценивается отдельно по каждому показанию. В случае наличия существенных различий соотношения польза-риск между подгруппами в рамках одного показания, оценка соотношения польза-риск представляется отдельно и для популяционных подгрупп, если это возможно.

1) основные вопросы в отношении пользы и рисков:

1.1 ключевая информация, представленная в предшествующих разделах по пользе и риску, объединяется с целью оценки их соотношения;

1.2 оценивается контекст применения лекарственного препарата: излечение, профилактика, диагностика; степень тяжести и серьезность заболевания; целевая популяция (относительно здоровые, хронические заболевания);

1.3 в отношении пользы оценивается ее характер, клиническая значимость, продолжительность эффекта, обобщаемость, доказательство эффективности у пациентов, не отвечающих на альтернативное лечение, выраженность эффекта, индивидуальные элементы пользы;

1.4 в отношении риска оценивается клиническая значимость (характер токсичности, серьезность, частота, предсказуемость, предотвратимость, обратимость, влияние на пациента), а также аспекты риска, связанные с применением не по одобренным показаниям, новым показаниям, неправильным применением;

1.5 при формулировке оценки соотношения польза-риск рассматриваются слабые и сильные стороны, а также неопределенности доказательной базы с описанием их влияния на оценку. Приводится характеристика ограничений выполненной оценки.

2) представляется описание и аргументации используемой методологии для оценки соотношения польза-риск:

2.1 предположения, рассмотрение, соотнесения, которые подтверждают сделанный вывод по оценке соотношения польза-риск;

2.2 комментарии в отношении возможности выражения пользы и риска в представленном виде и их сопоставления;

2.3 если представлена количественная оценка соотношения, включается обобщенное описание методов оценки;

2.4 экономическая оценка (стоимость-эффективность) не рассматривается при оценке соотношения польза-риск.

8.5.19. Раздел ПОБ "Заключение и действия"

Заключительный раздел ПОБ содержит заключение о влиянии всей новой информации, выявленной в отчетный период, на общую оценку соотношения польза-риск по каждому одобренному показанию, а также подгруппам пациента, когда это применимо.

Основываясь на оценке кумулятивных данных по безопасности и анализу соотношения польза-риск, держатель регистрационного удостоверения оценивает необходимость внесения изменений в информацию о лекарственном препарате и предложить контекст соответствующих изменений.

Заключение включает предварительные предложения по оптимизации или дальнейшей оценки соотношения польза-риск с целью их последующего обсуждения с уполномоченным органом. Данные предложения включают меры минимизации риска.

Для лекарственных препаратов, имеющих план по фармаконадзору и минимизации риска предложения включаются в план по фармаконадзору и план минимизации риска.

8.5.20. Раздел ПОБ "Приложения к ПОБ"

ПОБ включает следующие приложения:

1. справочная информация;

2. кумулятивные обобщающие табличные данные по серьезным нежелательным явлениям, выявленным в ходе клинических исследований (испытаний);

3. кумулятивные и интервальные обобщающие табличные данные по серьезным и несерьезным нежелательным реакциям по данным пострегистрационного применения;

4. табличные данные по сигналам;

5. оценка сигналов, если применимо;

6. перечень всех пострегистрационных исследований по безопасности.

 8.6 Система качества ПОБ на уровне держателя регистрационного удостоверения

Держатель регистрационного удостоверения имеет сформированные структуры и процессы для подготовки, контроля качества, обзора и представления ПОБ, включая контроль исполнения в процессе и после их оценки. Данные структуры и процессы описываются в письменных процедурах системы качества держателя регистрационного удостоверения.

Процессы фармаконадзора включают ряд направлений, оказывающих непосредственное влияние на качество ПОБ (обработка сообщений о нежелательных реакциях, полученных в рамках спонтанного репортирования или клинических исследований; обзор литературы; выявление, валидация и оценка сигнала; дополнительные меры по фармаконадзору и пострегистрационной исследовательской деятельности; процедуры обработки и объединения данных при оценке пользы и риска и иные). Система качества описывает взаимосвязь между процессами, каналы информирования и обязанности по процедурам сбора всей информации для включения в ПОБ. Разрабатываются и внедряются документированные процедуры по контролю качества процессов с целью обеспечения полноты и точности данных, представляемых в ПОБ. Важность интегрированной оценки соотношения польза-риск определяет необходимость обеспечения вклада различных департаментов (отделов) при подготовке ПОБ.

ПОБ содержит оценку специальных запросов по аспектам профиля безопасности со стороны уполномоченного органа. Держатель регистрационного удостоверения имеет механизм, обеспечивающий надлежащую обработку и ответы на запросы уполномоченного органа.

Представление обобщающих табличных данных подвергается процедуре верификации баз данных держателя регистрационного удостоверения с целью обеспечения точности и полноты представляемых данных в отношении нежелательных реакций (явлений). Процессы размещения запросов в базе данных, используемые параметры для извлечения данных и контроль качества документируются надлежащим образом.

Надлежащая система качества держателя регистрационного удостоверения исключает риск невыполнения держателем регистрационного удостоверения требований законодательства, таких как:

1) непредставление отчета: полное непредставление ПОБ, нарушение графика или сроков подачи ПОБ (без предварительного согласования с уполномоченным органом);

2) необоснованное непредставление запрошенной информации;

3) низкое качество отчетов (плохое документирование либо недостаточная информация или оценка представлена по новой информации по безопасности, сигналы по безопасности, оценка риска, оценка пользы и интегрированный анализ соотношения польза-риск, отсутствие указание о неправильном применении, отсутствие стандартной терминологии, необоснованное исключение случаев, непредставление информации по факторам риска);

4) представление ПОБ без отражения ранее полученных запросов от уполномоченной организации.

Все значимые отклонения от процедуры подготовки и представления ПОБ документируются и принимаются соответствующие корректирующие и предупреждающие мероприятия. Данная документация доступна в любое время.

В случае делегирования обязанностей по подготовке ПОБ третьим сторонам, держатель регистрационного удостоверения обеспечивает наличие у третьей стороны надлежащей системы качества, соответствующей требованиям законодательства.

 8.7. Обучение персонала процедурам по ПОБ

Ответственностью лица уполномоченного по фармаконадзору, является обеспечение надлежащей квалификации, опыта и обучения персонала по фармаконадзору, оценке медицинской информации и контроля качества, задействованных в процедурах подготовки, обзора, контроля качества, оценки и представления ПОБ. При необходимости выполняется необходимое обучение по различным составляющим процессам, аспектам знаний и навыкам. Обучения включают аспекты законодательства, руководств, научную оценку данных, письменные процедуры по аспектам подготовки ПОБ. Документирование процесса обучения подтверждать его прохождение обучения до начала выполнения соответствующих функций по ПОБ.

 8.8. Порядок представления ПОБ

8.8.1. Стандартный порядок представления ПОБ

Периодичность и сроки представления периодических отчетов по безопасности лекарственных препаратов определяется согласно перечню, утверждаемому уполномоченным органом.

Для лекарственных препаратов, международное непатентованное наименование или группировочное наименование которых не включены в указанный перечень, периодичность представления ПОБ составляет:

1) каждые 6 месяцев от международной даты регистрации на протяжении первых 2 лет;

2) ежегодно на протяжении последующих 2 лет;

3) далее - каждые 3 года.

Срок подачи ПОБ от даты окончания сбора данных составляет не более 90 календарных дней.

8.8.2. Внеочередная подача ПОБ

ПОБ подлежит подаче незамедлительно, в срок до 60 календарных дней, от даты получения письменного запроса от уполномоченной организации.

8.8.3. Форма подачи ПОБ

ПОБ подлежат подаче в электронном виде с возможностью текстового поиска на русском языке или английском языке с обязательным переводом на русский язык следующих разделов: краткого изложения основного содержания, интегрированного анализа соотношения польза-риск по одобренным показаниям и заключения. По запросу уполномоченного органа держатель регистрационного удостоверения обязан в течении 30 календарных дней представить перевод на русский язык других разделов ПОБ.

 8.9. Процесс оценки ПОБ

Уполномоченная организация обеспечивает выполнение оценки периодических отчетов по безопасности с целью определения соответствия требованиям законодательства, а также возможных изменений профиля безопасности лекарственного препарата и влияния данных изменений на оценку соотношения польза-риск лекарственного препарата.










9.

 9. Управление сигналом









 9.1. Структуры и процессы

9.1.1. Источники получения сигналов и их обработка

9.1.1.1. Источники получения сигналов включают все данные, получаемые при применении лекарственных препаратов, включая доклинические, клинические данные, данные методов фармаконадзора и системы контроля качества. Данные включают сведения, получаемые системой спонтанного репортирования, системами активного мониторинга, в результате проведения неинтервенционных исследований, клинических исследований и из других источников информации.

9.1.1.2. Сигналы из спонтанных сообщений обнаруживаются в индивидуальных сообщениях о нежелательных реакциях, включенных в базы данных о нежелательных реакциях, статьях из научной литературы, периодических отчетах по безопасности или другой информации, представленной держателями регистрационных удостоверений в рамках нормативных правовых процедур (изменения и дополнения, продление, обязательства по пострегистрационным исследованиям) или постоянно выполняемого мониторинга соотношения польза-риск лекарственных препаратов.

9.1.1.3. Сигналы выявляются при проведении различных видов исследований (испытаний), включая доклинические, интервенционные и неинтервенционные исследования, систематические обзоры, мета-анализы. Различные виды активного мониторинга помогают в выявлении сигналов, а также стимулируют процесс репортирования специалистами определенных типов нежелательных реакций.

9.1.1.4. Другие источники информации включают Интернет, цифровые средства (общедоступные веб-сайты, социальные сети, блоги) и другие системы, через которые пациенты и потребители имеют возможность сообщить о развитии нежелательных реакций на лекарственные препараты.

9.1.2. Методология обработки сигналов

9.1.2.1. Обнаружение сигналов придерживается структурированной и признанной методологии, варьирующей в зависимости от вида лекарственного препарата, по которому выполняется процедура.

9.1.2.2. С целью оценки доказательной основы, подтверждающей поступивший сигнал, применяется структурированная и признанная методология, в которой принимается во внимание клиническая значимость, степень достоверности взаимосвязи, согласованность данных, взаимосвязь степени воздействия и реакции, причинно-следственная связь, биологическая правдоподобность, экспериментальные результаты, возможные сходные по характеру явления данные.

9.1.2.3. При определении приоритетности сигналов учитывают различные факторы: новизну выявленной взаимосвязи или лекарственного препарата, факторы, имеющие отношение к значимости взаимосвязи, серьезности соответствующей реакции и факторы, имеющие отношение к документированию сообщения.

9.1.3. Процесс обработки сигналов

9.1.3.1. Введение

9.1.3.1.1. Процесс обработки сигналов включает все стадии от выявления сигнала до выработки рекомендаций. Стандарт выполнения обработки сигналов имеет отношение ко всем заинтересованным сторонам, участвующим в контроле безопасности зарегистрированных лекарственных препаратов.

9.1.3.1.2. Процесс обработки сигналов включает следующие стадии:

1) выявление сигнала;

2) валидация сигнала;

3) анализ и приоритетность сигнала;

4) оценка сигнала;

5) рекомендации по действиям;

6) обмен информацией.

9.1.3.1.3. В связи с широким рядом доступности источников информации, используемых для обнаружения сигналов, обработка сигналов по стадиям нарушается в случаях:

1) когда обнаружение сигналов в основном базируется на обзоре индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях, процедура включает верификацию и предварительную приоритизацию обнаруженного сигнала;

2) если сигнал выявлен по объединенным результатам исследования и невозможно при этом оценить каждое индивидуальное сообщение, то в результате валидации потребуется сбор дополнительных данных;

3) если рекомендации по действиям и обмен информацией являются компонентами, которые учитываются на каждой стадии процесса.

9.1.3.2. Выявление сигнала

9.1.3.2.1. Ко всем методам выявления сигнала применяются следующие требования:

1) используемый метод соответствует объему данных (использование сложных статистических методов может не подходить для небольшого объема данных);

2) необходимо учитывать данные изо всех соответствующих источников;

3) в наличии имеются системы, гарантирующие качество выполняемой деятельности по обнаружению данных;

4) результаты обзора кумулятивных данных своевременно и надлежащим образом оцениваются квалифицированным лицом;

5) при обнаружении угрозы общественному здоровью предпринимаются незамедлительные и эффективные действия;

6) процесс выявления сигналов документируется надлежащим образом, включая обоснование метода и периодичности выполнения действий по обнаружению сигналов.

9.1.3.2.2. Обнаружение сигналов по безопасности осуществляется на основании обзора баз данных индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях, статистического анализа больших баз данных или на основании комбинированного подхода, основанного на сочетании этих двух методов.

9.1.3.2.1. Обзор индивидуальных отчетов о безопасности

Индивидуальные сообщения о нежелательных реакциях получают из спонтанной системы репортирования, активных форм мониторинга, клинических исследований или опубликованные в медицинской литературе. Одного сообщения о серьезной или тяжелой нежелательной реакции (одно сообщение об анафилактическом шоке) достаточно для того, чтобы обратить на это сообщение внимание и предпринять дальнейшие действия. Информация, подлежащая оценке, включает количество сообщений (после исключения повторяющихся сообщений и сообщений, оформленных ненадлежащим образом), демографические данные пациента (возраст и пол), подозреваемый лекарственный препарат (введенная доза) и нежелательную реакцию (признаки и симптомы), временную взаимосвязь, клинический исход в связи с продолжением или прекращением приема лекарственного препарата, наличие потенциальных альтернативных причин развития нежелательного явления, оценку отправителем сообщения причинно-следственной связи и достоверность биологической и фармакологической связи.

9.1.3.2.2. Статистические анализы в больших базах данных

Существуют различные статистические методы автоматического выявления сигналов исходя из непропорциональности количества отчетов, то есть более высокий уровень репортирования о предполагаемой подозреваемой нежелательной реакции на соответствующее действующее вещество (лекарственный препарат) по сравнению с другими действующими веществами (лекарственными препаратами) в базе данных. При использовании статистических методов и выборе критериев идентификации сигналов учитываеться объем данных, полнота доступной информации и серьезность нежелательной реакции.

Периодичность выполнения статистического анализа базы данных и генерирования статистического отчета зависит от характеристики действующего вещества (лекарственного препарата), показаний к применению и потенциальных или идентифицированных рисков.

9.1.3.2.3. Комбинация статистических методов и обзора индивидуальных отчетов о безопасности

Статистические отчеты предназначены для выявления подозреваемых нежелательных реакций, соответствующих предварительно определенным критериям частоты, степени тяжести, клинической значимости, новизны или статистической взаимосвязи. Фильтрующие методы упрощают отбор наиболее важных индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях, рассматриваемых на первой стадии процедуры. Предельное значение показателя, используемое в фильтрующем процессе (не менее трех сообщений), может варьироваться в зависимости от клинической значимости подозреваемой нежелательной реакции и сигнала, влияния на общественное здоровье и степени распространенности использования лекарственных препаратов.

При использовании автоматического скрининга в процессе обнаружения сигналов соответствующие индивидуальные сообщения о нежелательных реакциях изучтся по отдельности.

Независимо от используемого статистического метода, процедура обнаружения сигналов всегда включает клиническую оценку. Статистический метод является дополнительным методом процесса выявления и валидации сигнала.

9.1.3.3. Валидация сигнала

9.1.3.3.1. При выявлении сигнала выполняется оценка данных с целью верификации и подтверждения того факта, что доступная информация содержит достаточные доказательства выявления новой потенциальной причинно-следственной связи или новом аспекте ранее установленной взаимосвязи. Результаты валидации определяют необходимость дальнейшей оценки сигнала.

При выполнении процедуры валидации сигнала, независимо от источника его получения, учитывается следующее:

1) клиническая значимость:

1.1 уровень доказательности в отношении причины явления (количество сообщений с учетом воздействия, временной взаимосвязи, правдоподобности (вероятности) механизма развития нежелательной реакции, результатов отмены и повторного назначения лекарственного препарата, альтернативного объяснения или иных причинных факторов);

1.2 серьезность нежелательной реакции и ее исход;

1.3 новизна реакции (новые и серьезные нежелательные реакции);

1.4 клинический контекст (подозрение на клинический синдром,

включая другие реакции);

1.5 возможные лекарственные взаимодействия и реакции у особых групп пациентов.

2) предшествующая информация:

2.1 информация уже включена в краткую характеристику лекарственного препарата или листок-вкладыш;

2.2 сигнал уже оценен уполномоченным органом в ПОБ или плане управления рисками (ПУР), либо обсужден на уровне научного экспертного комитета, либо являлся основанием для уполномоченной процедуры.

Валидации подлежат сигналы, не относящиеся к вышеуказанным. В тоже время по уже известным сигналам может потребоваться проведение валидации в случае подозреваемого выявления отличий по частоте развития, длительности персистирования, степени тяжести или исхода (выявленный во взаимосвязи летальный исход) по сравнению с данными или характеристикой, включенными в инструкцию по медицинскому применению или ранее рассматриваемыми уполномоченным органом.

3) Наличие других соответствующих источников информации с бульшим объемом данных по определенной нежелательной реакции:

3.1 литературные данные о подобных сообщениях;

3.2 экспериментальные результаты или биологические механизмы;

3.3 обзор более крупных баз данных (объединенные базы данных уполномоченных органов).

9.1.3.3.3. Сигнал приобретает статус валидированного, если процесс верификации всей имеющей отношение документации свидетельствует о предположительно новой причинно-следственной связи или новом аспекте известной взаимосвязи, и, следовательно, является обоснованием дальнейшей оценки.

9.1.3.3.4. Сигнал, для которого в процессе валидации не была подтверждена предположительно новая причинно-следственная связь или новый аспект известной взаимосвязи, может потребовать выполнения дальнейшего анализа в случаях недостаточности количества документации по соответствующему случаю нежелательной реакции. В подобных случаях новые сообщения о нежелательных реакциях или результаты последующего наблюдения по ранее полученным случаям из периода пострегистрационного наблюдения пересматриваются через соответствующие периоды времени с целью обеспечения учета и рассмотрения всех соответствующих сообщений.

9.1.3.3.5. Держатели регистрационных удостоверений и уполномоченная организация организоввывают системы отслеживания с целью учета результатов валидации сигналов, включая изучение и отслеживание причин, по которым сигналы не были приняты как свидетельствующие о предположительно новой причинно-следственной связи или новом аспекте известной взаимосвязи, а также информации, которая помогла бы в поиске подобных случаев и оценке сигналов.

9.1.3.4. Анализ и приоритизация сигналов

9.1.3.4.1. Ключевым элементом процесса управления сигналами является незамедлительное определение их влияния на общественное здоровье или соотношение польза-риск лекарственного препарата у пациентов, подвергающихся воздействию. Процесс приоритизации включает:

1) доказательность и согласованность информации (биологическая достоверность, большое количество достоверных случаев, сообщенных в течение непродолжительного периода времени, высокие значения показателя о диспропорциональности, быстрое увеличение этого показателя с течением времени, идентификация сигнала в разных условиях применения в амбулаторной и клинической практик), источники или страны, из которых получены данные;

2) влияние на пациентов, в зависимости от степени тяжести, обратимости, потенциала предотвращения и клинического исхода нежелательной реакции, результаты прекращения лечения применительно к течению заболевания и другие терапевтические показатели;

3) влияние на общественное здоровье, в зависимости от степени использования лекарственного препарата в общей группе пациентов и в популяционных группах риска (лекарственные препараты, используемые беременными женщинами, детьми или пожилыми людьми) и способа использования лекарственного препарата (неправильное использование или использование не по заявленным показаниям); влияние на общественное здоровье включает оценку количества пациентов, у которых может развиться серьезная нежелательная реакция, это количество обязательно изучается по отношению к общей выборке пациентов в общей группе, группе пациентов с целевым заболеванием и группе пациентов, подвергшихся воздействию;

4) повышенная частота или степень тяжесть известного нежелательного действия;

5) новизна подозреваемой нежелательной реакции, когда неизвестная подозреваемая нежелательная реакция развивается вскоре после поступления нового лекарственного продукта в медицинскую практику;

6) если заявление на получение регистрационного удостоверения нового действующего вещества еще находится на рассмотрении уполномоченным органом и сигнал о безопасности получен из третьей страны, в которой этот лекарственный препарат уже зарегистрирован, или в иной базе данных по нежелательным реакциям обнаружена тяжелая нежелательная реакция из третьей страны, этому сигналу также уделяется внимание.

9.1.3.4.2. В некоторых случаях приоритетное значение оценки отдается сигналам, полученным в отношении лекарственных препаратов или явлений с потенциальным высоким вниманием со стороны средств массовой информации и заинтересованных сторон фармаконадзора с целью незамедлительного донесения до общественности и медицинских работников результатов такой оценки.

9.1.3.4.3. Результат процедуры приоритизации сигнала включает рекомендацию по временным рамкам оценки сигнала.

9.1.3.4.4. Результат процедуры приоритизации сигнала заносится в систему отслеживания с обоснованием присвоенного уровня приоритизации сигнала.

9.1.3.5. Оценка сигналов

9.1.3.5.1. Целью оценки сигналов является изучение доказательств причинно-следственной связи нежелательной реакции и подозреваемого лекарственного средства с целью количественной оценки взаимосвязи (предпочтительно в абсолютных величинах) и определения необходимости сбора дополнительных данных или принятия уполномоченных мер. Оценка состоит из фармакологического, медицинского и эпидемиологического изучения всей имеющейся информации по соответствующему сигналу. Обзор включает доступные фармакологические, доклинические и клинические данные и является максимально полным применительно к источникам получения информации, включая данные досье лекарственного препарата при подаче заявления на регистрацию и последующие изменения, литературные статьи, спонтанные сообщения и неопубликованную информацию от держателей регистрационных удостоверений и уполномоченных органов третьих стран. Также учитываются рекомендации внешних экспертов. Если информация получена из нескольких источников, необходимо учитывать уровень их доказательности и ограничения с целью оценки их вклада в оценку вопроса по безопасности. Совокупная информация из разных источников также требует выбора международной признанной терминологии медицинских явлений. В случае отсутствия такого терминологического определения, необходимо операционное определение.

9.1.3.5.2. В некоторых случаях сигналы оцениваются согласно терапевтическому уровню или классу системы органов, или на уровне стандартизированного запроса в словаре медицинской терминологии MedDRA. Поиск информации иногда требует включения других лекарственных препаратов одного класса и других нежелательных реакций с использованием других терминов, имеющих отношение к сложному заболеванию (неврит зрительного нерва как возможный первый признак множественного склероза), ранней стадии реакции (удлинение интервала QT) или клиническим осложнениям соответствующей нежелательной реакции (обезвоживание или острая почечная недостаточность).

9.1.3.5.3. Сбор информации из разных источников занимает время. В целях оптимизации процесса используется пошаговый метод оценки сигнала. К новому сигналу о тяжелой неблагоприятной реакции, принимаются временные меры, если в результате первой стадии оценки на основании доступной информации сделан вывод о потенциальном риске, который необходимо предотвратить.

9.1.3.6. Рекомендации по действиям уполномоченной организации

9.1.3.6.1. Рекомендации по результатам оценки варьируются согласно действующему законодательству и выводу по результатам оценки сигнала.

Рекомендации делаются после оценки сигнала, на основании совокупной информации, необходимость действий оценивают в ходе всего процесса управления сигналом, определяя обоснованность и целесообразность более ранних действий по минимизации риска.

9.1.3.6.2. Действия по результатам оценки сигнала включают дополнительное изучение или меры минимизации рисков, если механизмы развития подозреваемой неблагоприятной реакции указывают на возможность предупреждения или снижение степени тяжести нежелательной реакции. Если вывод основан на ограниченной информации, может потребоваться проведение пострегистрационного исследования безопасности с целью изучения потенциального вопроса (проблемы) по безопасности.

9.1.3.6.3. Если уполномоченная организация запрашивает у держателя регистрационного удостоверения проведение дополнительных действий, в таком запросе указывается срок, к которому данные действия выполняются, включая отчеты о достигнутых целях и промежуточных результатах, пропорционально степени тяжести и влиянию проблемы по безопасности на общественное здоровье. Держатель регистрационного удостоверения, уполномоченная организация учитывают возможность проведения исследования в установленные временные сроки, с учетом параметров исследуемого вопроса безопасности (частоты развития и потребности в проспективном дизайне исследования). Учитываются временные меры по обеспечению безопасного и эффективного применения лекарственного препарата или устранение риска, включая возможность временного приостановления действия регистрационного удостоверения лекарственного препарата.

9.1.3.6.4. В случае отсутствия риска для пациентов, уполномоченная организация принимает решение об отсутствии необходимости дальнейшей оценки или дальнейших действий.

9.1.3.7. Обмен информацией

9.1.3.7.1. Следует обеспечить возможность выполнения обмена информацией между уполномоченной организацией, держателями регистрационного удостоверения и другими сторонами с целью распространения информации о сигналах, сбора дополнительных данных, дальнейшей оценки вопроса безопасности и принятия решения о защите здоровья пациентов. Временные требования по обмену информацией варьируются в зависимости от проблемы по безопасности, но информация о сигналах распространяется сразу же после выполнения процедуры их валидации и признания сигнал валидированным.

9.1.3.7.2. Держатели регистрационных удостоверений передают всю соответствующую информацию о сигналах в уполномоченную организацию (как часть обязательств по фармаконадзору и мониторингу соотношения польза-риск лекарственного препарата). Валидированные сигналы, которые оказывают влияние на общественное здоровье и соотношение польза-риск лекарственного препарата, незамедлительно передаются в уполномоченный орган, а также в соответствующих случаях представляются предложения по возможным действиям.

9.1.3.7.3. Уполномоченная организация передает результаты оценки сигналов держателям регистрационного удостоверения.

9.1.4. Требования к качеству

9.1.4.1. Прослеживаемость

Валидация, приоритизация, оценка, временные сроки, решения, действия, планы, репортирование, а также прочие ключевые процедуры надлежащим образом документируются и периодически отслеживаются. Системы отслеживания также документируются и включают сигналы, в результате проверки которых был сделан вывод об отсутствии новой потенциальной причинно-следственной связи или нового аспекта известной взаимосвязи, так как они могут привлечь особое внимание в случае последующего анализа. Все записи подлежат архивированию и хранению в соответствии с действующими процедурами.

9.1.4.2. Системы качества и документация

9.1.4.2.1. Важной особенностью системы обработки сигналов является четкое документирование с целью обеспечения надлежащего и эффективного функционирования системы, стандартизации обязанностей и требуемых действий, выполнения этих действий лицами с соответствующей квалификацией и их понимания всеми вовлеченными сторонами, осуществления надлежащего контроля и усовершенствования системы. В соответствии с данными требованиями разрабатывается система обеспечения и контроля качества согласно стандартам системы качества, которая применяться ко всем процессам управления сигналами. Разрабатываются, документально оформляются и внедряются подробные процедуры системы качества. Распределяются обязанности внутри компании относительно действий и ведения документации, контроля и изучения вопросов качества, а также принятия корректирующих и предупреждающих мер. Сюда относятся обязанности по аудиту обеспечения качества в системе управления сигналами, включая аудит субподрядчиков контрактных сторон, выполняющих какие-либо работы по данному направлению. Гарантируется конфиденциальность данных и документации, безопасность и достоверность данных (включая целостность при передаче).

9.1.4.2.2. Система отслеживания обеспечивает получение всеми вовлеченными сторонами данных по результатам аудитов с указанием действий по обработке сигналов, соответствующих запросов и их результатов. Полученная информация, поиск, результаты поиска, оценки и решения (положительные и отрицательные) по потенциальным сигналам, а также результаты проверки сигнала, подлежат архивированию. Данные включают результаты валидации сигнала.

9.1.4.2.3. В целях выполнения оценки выполняемой деятельности или инспектирования требуется изучение документации держателя регистрационного удостоверения о соблюдении данных положений до и после процедуры регистрации.

9.1.4.3. Обучение

Обучение персонала осуществляется по выполнению действий по обработке сигналов согласно распределенным функциям и обязанностям. Процесс включает не только персонал отдела по фармаконадзору, но также персонал, которому может стать известно о потенциальных сигналах или который участвует в процессе обработки сигналов (персоналу доклинических, медицинских, фармакоэпидемиологических и маркетинговых исследований). Процедуры системы обучения и размещение данных по обучению документируются, резюме специалистов и описание выполняемых функций архивируются.

 9.2. Роли и обязанности

9.2.1. Роли и обязанности уполномоченной организации

Уполномоченная организация:

1) мониторирует данные, полученные из источников, указанных в подразделе 1.1;

2) выполняет валидацию и иные этапы процедуры обработки сигналов, полученных из доступных источников;

3) передает сигналы, прошедшие через процедуры валидации и оценки, в соответствующие заинтересованные организации с целью определения целесообразности последующих действий по дальнейшему изучению или минимизации риска;

4) выполняет информирование уполномоченного органа о выявленных сигналах, прошедших валидацию, и разработанных мерах.

9.2.2. Роли и обязанности держателя регистрационного удостоверения

Держатель регистрационного удостоверения:

1) контролирует все имеющиеся данные и информацию по сигналам;

2) контролирует все появляющиеся данные в базах данных и выполняет международное обнаружение сигналов, обнаружение сигналов включает их валидацию с учетом компонентов представляемой информации, изложенной в разделе 1.3.3;

3) выполняет валидацию всех обнаруженных сигналов и сообщает о них в уполномоченную организацию;

4) уведомляет уполномоченную организацию в случае выявления экстренной проблемы по безопасности в результате осуществления деятельности по обнаружению сигналов;

5) сотрудничает с уполномоченной организацией в выполнении процедур оценки сигналов путем представления по запросу дополнительной информации;

6) обеспечивает наличие аудиторского следа по всем процедурам выявления сигнала.

9.2.3. Процессы последующего регулирования

В случае принятия уполномоченным органом решения о необходимости дополнительных действий, сигнал оценивают и согласовывают последующие действия в отношении регистрационного удостоверения в пределах временных сроков, соразмерных степени и серьезности проблемы по безопасности. По результатам процедур принимаются следующие решения:

1) дополнительная оценка или действия не требуются;

2) держатель регистрационного удостоверения проводит дополнительную оценку данных и представляет результаты такой оценки согласно установленным временным срокам;

3) держатель регистрационного удостоверения предоставляет ПОБ с учетом выявленного нового аспекта профиля безопасности;

4) держатель регистрационного удостоверения финансирует пострегистрационное исследование в соответствии с согласованным протоколом и предоставляет заключительные результаты такого исследования;

5) держатель регистрационного удостоверения предоставляет ПУР или его обновленный вариант;

6) держатель регистрационного удостоверения принимает меры, требуемые для обеспечения безопасного и эффективного применения лекарственного препарата;

7) регистрационный статус подлежит изменению, действие регистрационного удостоверения приостанавливается, отзывается или не продлевается;

8) введятся срочные ограничения по безопасности;

9) проводится внеплановое инспектирование системы фармаконадзора с целью подтверждения того, что держатель регистрационного удостоверения соблюдает законодательные требования к системе фармаконадзора;

10) подозреваемый лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу.

9.2.5. Открытость

Уполномоченный орган осуществляет контроль своевременности доведения до общественности важной информации о проблемах по безопасности, выявленных системой фармаконадзора, путем публикации на веб-портале и при помощи других доступных средств доведения информации.

10.

 10. Пострегистрационные исследования безопасности


 10.1. Введение

ПРИБ лекарственного препарата инициируется, контролируется или финансируется держателем регистрационного удостоверения добровольно или в соответствии с обязательством, налагаемым на него уполномоченным органом как условие выдачи регистрационного удостоверения или после выдачи регистрационного удостоверения, если существует предположение о наличии рисков, связанных с зарегистрированным лекарственным препаратом, требующих дополнительного изучения путем проведения исследования.

ПРИБ представляет собой клиническое исследование (испытание) или неинтервенционное исследование (испытание).

 10.2. Структуры и процессы

10.2.1 Область применения

Требования данного раздела применимы к неинтервенционным ПРИБ, инициированным, контролируемым или финансируемым держателем регистрационного удостоверения на территории Республики Казахстан добровольно или в соответствии с обязательствами, налагаемыми на него уполномоченным органом. ПРИБ включают исследования, в процессе которых собираются данные от пациентов и работников системы здравоохранения, а также исследования, которые повторно используют данные, полученные ранее для другой цели и хранящиеся в медицинских картах пациентов или других (в том числе электронных) формах хранения данных.

Если ПРИБ представляет собой клиническое испытание, при его проведении выполняются соответствующие требования действующего законодательства к организации и проведению клинических исследований (испытаний).

 10.3. Терминология

дата начала исследования - дата начала сбора данных;

начало сбора данных - дата регистрации данных по первому пациенту, включенному в исследование (испытание), в форме (базе) сбора данных исследования (испытания), в случае повторного использования данных - дата начала извлечения данных;

конец сбора данных - дата, когда впервые полностью доступна аналитическая база данных.

 10.4. Общие принципы

Главной целью неинтервенционного ПРИБ является получение научных данных, имеющих потенциальную клиническую значимость или важность для здоровья населения. Такие исследования не проводятся, если их проведение способствует продвижению лекарственного препарата на рынке.

Задачи ПРИБ включают:

1) количественная оценка потенциальных или идентифицированных рисков (оценка частоты возникновения, относительных рисков по сравнению с популяцией, не применявшей данный лекарственный препарат или популяцией, применявшей другой лекарственный препарат или класс лекарственных препаратов), а также изучение факторов риска и факторов, модифицирующих действие лекарственного препарата;

2) оценка рисков лекарственного препарата, применяемого по одобренным показаниям у групп пациентов, которые не изучались или были недостаточно изучены на дорегистрационном этапе (беременные женщины, особые возрастные группы, пациенты с почечной или печеночной недостаточностью);

3) оценка риска, связанного с длительным применением лекарственного препарата;

4) подтверждение отсутствия рисков лекарственных препаратов;

5) оценка стандартной клинической практики назначения лекарственных препаратов с получением дополнительных сведений о безопасности медицинской продукции (показания к применению, дозировки, сопутствующая терапия, медицинские ошибки);

6) оценка эффективности мер по минимизации риска (изучение аспектов использования лекарственного препарата, опрос пациентов или медицинских работников).

При разработке протоколов исследований, проведении исследований и составления отчетов об исследованиях держателями регистрационных удостоверений учитываются соответствующие научные руководства. Уполномоченной организацией для оценки протоколов исследований и отчетов об исследованиях используются действующие научные руководства, методические руководства по фармакоэпидемиологии.

Для ПРИБ, спонсируемых держателем регистрационного удостоверения, и разрабатываемых, проводимых и анализируемых полностью или частично исследователями, не являющимися наемными работниками держателя регистрационного удостоверения, держатель регистрационного удостоверения гарантирует, что исследователи обладают необходимой квалификацией в области образования, подготовки и опыта для выполнения своих обязанностей.

 10.5. Протокол исследования

Все ПРИБ выполняются согласно научно обоснованному протоколу исследования, разработанному лицами с соответствующей научной подготовкой и опытом.

Для добровольно инициированных ПРИБ держатель регистрационного удостоверения передает протокол исследования до начала сбора данных в уполномоченную организацию.

Для ПРИБ, инициированных держателем регистрационного удостоверения в соответствии с обязательством, наложенным уполномоченным органом, держатель регистрационного удостоверения обеспечивает представление информации об исследовании, включая протокол исследования, в уполномоченный орган. В случае проведения ПРИБ на территории других стран, обеспечивается информирование уполномоченного органа с представлением краткого описания протокола исследования.

В целях выполнения держателем регистрационного удостоверения своих обязательств по осуществлению деятельности по фармаконадзору, уполномоченное лицо по фармаконадзору вовлекается в процедуру рассмотрения и утверждения протоколов исследований. Контактное лицо по осуществлению фармаконадзора на территории Республики Казахстан информируется о любом ПРИБ, проводимом на территории Республики Казахстан, а также обеспечивается копией протокола исследования.

10.5.1. Формат и содержание протокола испытаний

Протокол исследования соответствует следующему формату:

10.5.1.1. название ПРИБ: информативное название, включающее общеупотребительную терминологию, определяющее дизайн исследования и исследуемый лекарственный препарат или группу исследуемого лекарственного препарата, а также подзаголовок с указанием редакции и даты последней редакции;

10.5.1.2. держатель регистрационного удостоверения: наименование и адрес держателя регистрационного удостоверения;

10.5.1.3. ответственные стороны: имена, должности, квалификация, адреса и сведения по всем ответственным сторонам, включая первого автора протокола, главных исследователей, исследователей – координаторов каждой страны и исследовательских центров, в которых проводится исследование. По запросу уполномоченной организации предоставляется перечень всех вовлеченных в исследование учреждений и исследователей;

10.5.1.4. краткое описание: отдельное резюме протокола исследования, включающее следующие подразделы:

1) название исследования с подзаголовками, включая версию редакции и дату протокола, а также имя и сведения об основном месте работы первого автора протокола;

2) обоснование и предпосылки проведения;

3) цель и задачи исследования;

4) дизайн исследования;

5) исследуемая популяция;

6) мониторируемые показатели;

7) источники данных;

8) размер исследования (объем выборки);

9) анализ данных;

10) основные этапы.

10.5.1.5. изменения и обновления: внесение любого существенного изменения и обновления в протокол испытаний после начала сбора данных, включая обоснование каждого изменения или обновления, даты каждого изменения и ссылку на раздел протокола, в который внесено изменение;

10.5.1.6. основные этапы: данные в табличной форме с запланированными датами по выполнению следующих основных этапов исследования:

1) начало сбора данных;

2) окончание сбора данных;

3) отчет о ходе выполнения исследования;

4) промежуточный отчет о результатах исследования, если это применимо;

5) итоговый отчет о результатах исследования.

Представляются данные по любым другим этапам проведения исследования.

10.5.1.7. обоснование и предпосылки проведения: описание проблемы по безопасности, профиля безопасности или мер по управлению рисками, которые привели к инициации исследования, а также критический анализ всех доступных опубликованных и неопубликованных данных, содержащих оценку соответствующей информации по безопасности или указание недостающих знаний по безопасности, на получение которых направлено исследование. Обзор включает в себя результаты соответствующих экспериментов на животных, клинических исследований, статистические популяционные данные и данные предыдущих эпидемиологических исследований. Обзор содержит ссылки на результаты схожих исследований и ожидаемый вклад данного исследования;

10.5.1.8. задача и цели исследования: задача исследования, объясняющая, каким образом исследование будет способствовать решению вопроса, который привел к его инициации, а также цели исследования, включая любые предварительные гипотезы и основные тезисы, описывающие сведения или информацию, которые получены в результате проведения исследования;

10.5.1.9. методы исследования: описание методов исследования, включая:

10.5.1.9.1. дизайн исследования: описание дизайна исследования и обоснование его выбора;

10.5.1.9.2. условия: популяция исследования, определяемая в категориях лиц, места, периода времени и критериев выборки. Необходимо наличие объективного обоснования всех критериев включения и не включения и описания их влияния на количество субъектов исследования, доступных для последующего анализа. Если проводится любая выборка из целевой популяции, необходимо наличие описания целевой популяции и подробности методов выборки. Если дизайн исследования представляет собой систематический обзор или мета-анализ, осуществляется объяснение критериев выбора и пригодности исследований;

10.5.1.9.3. переменные: исходы, воздействия и другие переменные, в том числе измеряемые факторы риска, потенциальные факторы, искажающие результаты, и факторы, модифицирующие эффект, включая операционные определения;

10.5.1.9.4. источники данных: стратегия и источники данных для определения воздействий, исходов и всех других переменных, значимых для целей исследования, таких как потенциальные факторы, искажающие результаты, и факторы, модифицирующие эффект. Если используются валидированные источники данных, инструменты и измерения, необходимо описание метода валидации. Если методы получения данных или инструментов испытывают в пилотном исследовании, то необходимо представление планов проведения пилотного исследования. Представляется описание всех задействованных организаций и процедур оценки, которые будут использованы для валидации диагнозов. В случае использования в исследовании существующего источника данных, такого как электронные медицинские карты, указывается любая информация в отношении валидности записей и кодирования данных. В случае систематического обзора или мета-анализа необходимо наличие описания стратегии и процессов поиска, а также любых методов для подтверждения данных исследователей;

10.5.1.9.5. объем выборки: планируемый объем выборки, планируемая точность результатов исследования и расчет объема выборки, которые минимально определяют предварительно заданный риск с предварительно заданной мощностью;

10.5.1.9.6. управление данными: управление данными и статистическое программное и аппаратное обеспечение, которое используется в ходе исследования. Процедуры сбора, восстановления и подготовки данных;

10.5.1.9.7. анализ данных: все важные этапы от необработанных данных до получения итогового результата, включая методы, используемые для корректировки несоответствий или ошибок, недостоверных значений, модификации необработанных данных, категоризации, анализа и представления результатов, а также процедуры для контроля источников погрешностей и их влияния на результаты; любые статистические процедуры, применимые к данным для получения точечной оценки и доверительных интервалов измерений частоты возникновения или взаимосвязи и любого анализа чувствительности;

10.5.1.9.8. контроль качества: описание механизмов и процедур для обеспечения качества и целостности данных, включая точность и читаемость полученных данных и первичной документации, хранение записей и архивирование статистических программ; описание доступных данных по валидации процедур верификации записей и валидации конечных точек. Включаются данные по сертификации и (или) квалификации любой вспомогательной лаборатории или исследовательских групп, если это применимо;

10.5.1.9.9. ограничения методов исследования: любые потенциальные ограничения дизайна исследования, источников данных и аналитических методов, включая проблемы искажения результатов, ошибок, генерализации и случайной погрешности. Осуществляется обсуждение вероятности успеха мер, направленных на уменьшение количества ошибок;

10.5.1.10. защита субъектов исследования: меры безопасности с целью обеспечения прав участников неинтервенционных пострегистрационных исследований безопасности;

10.5.1.11. управление данными и представление информации о нежелательных явлениях (нежелательных реакциях): процедуры сбора, управления и представления сообщений об отдельных случаях нежелательных реакций и любой новой информации, которая оказывает влияние на оценку соотношения польза-риск лекарственного препарата при проведении исследования;

10.5.1.12. планы по распространению полученных данных и сообщению результатов исследования, включая планы подачи текущих отчетов, итоговых отчетов и публикации;

10.5.1.13. ссылки;

Раздел включает любую дополнительную или вспомогательную информацию о специфических аспектах, которые ранее не рассматривались (анкеты, формы репортирования).

Исследования по оценке выполнимости, проведенные для подтверждения разработки протокола, тестирование анкет или опросников, или простые подсчеты медицинских явлений или назначений по базе данных с целью определения статистической точности исследования, размещаются в соответствующем разделе протокола исследования с кратким описанием методов и результатов. Исследования по оценке выполнимости, являющиеся частью исследовательского процесса, полностью описываются в протоколе (пилотная оценка используемого опросника для пациентов).

10.5.2. Контроль за внесением изменений в протокол исследования

Внесение изменений и обновлений в протокол исследования осуществляется по мере необходимости в ходе исследования. Внесение любых существенных изменений в протокол после начала исследования фиксируется в протоколе таким образом, чтобы его можно было отследить и проверить, включая даты внесения изменений. Если внесения изменений в протокол привели к тому, что исследование было признано интервенционным клиническим исследованием (испытанием), в дальнейшем исследование проводится в соответствии с требованиями действующего законодательства к организации и проведению клинических исследований (испытаний).

Для добровольно инициированных ПРИБ, держателю регистрационного удостоверения рекомендуется передать протокол исследования с изменениями или обновлениями в уполномоченный орган.

Для ПРИБ, инициированных держателем регистрационного удостоверения в соответствии с обязательством, наложенным уполномоченным органом, держатель регистрационного удостоверения обеспечивает представление информации о внесении любых существенных изменении в протокол исследования в уполномоченный орган, которым были наложены обязательства по проведению ПРИБ, до момента их введения.

 10.6 Представление данных по фармаконадзору в уполномоченную организацию

10.6.1. Данные значимые для оценки соотношения польза-риск лекарственного препарата

Держатель регистрационного удостоверения выполняет контроль данных, получаемых при проведении исследования, и оценивает их влияние на соотношение польза-риск соответствующего лекарственного препарата. Любая новая информация, которая влияет на оценку соотношения польза-риск лекарственного препарата, незамедлительно сообщается в уполномоченную организацию. Данные, оказывающие влияние на оценку соотношения польза-риск лекарственного препарата, включают данные, получаемые в результате анализа информации о подозреваемых нежелательных реакциях или результаты промежуточного анализа обобщенных данных по безопасности.

Данное информирование не должно влиять на информацию о результатах исследований, которая представляется в рамках ПОБ и в обновлениях плана управления рисками, если это применимо.

10.6.2. Подозреваемые нежелательные реакции и иная информация по безопасности, подлежащая срочному представлению

Информация по серьезным непредвиденным нежелательным реакциям и иная информация по безопасности представляется в срочном порядке в уполномоченный орган в соответствии с требованиями настоящего Стандарта. Процедуры сбора информации по нежелательным реакциям, управления данными (включая обзор и оценку, выполняемую держателем регистрационного удостоверения, если это применимо) и представления сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях выполняются в центрах проведения клинических исследований и в краткой форме излагаются в протоколе исследования.

10.6.3. Отчеты об исследованиях

10.6.3.1. Промежуточная отчетность

Уполномоченная организация запрашивает представление промежуточного отчета по выполняемому ПРИБ на лекарственные препараты, зарегистрированные на территории Республики Казахстан. Запросы на представление промежуточных отчетов делаются до начала исследования или в любое время в ходе проведения исследования. Причиной запроса является информация в отношении профиля эффективности и (или) безопасности, возникающая в ходе исследования, либо необходимость получения информации о ходе выполнения исследования в контексте уполномоченных процедур, а также важная информация по безопасности лекарственного препарата.

Время представления промежуточных отчетов согласовывается с уполномоченной организацией и указывается в протоколе исследований. Ход выполнения ПРИБ соответствующим образом отражается в периодических отчетах по безопасности и в обновлениях плана управления рисками, если это применимо.

Содержание промежуточного отчета соответствует логической последовательности и включает все доступные данные, признанные имеющими отношение к ходу выполнения исследования: число включенных исследование пациентов, число пациентов, подвергшихся воздействию лекарственного препарата, или число пациентов, у которых зафиксирован мониторируемый исход, сложности в выполнении исследования и отклонения от ожидаемого плана. После рассмотрения отчета уполномоченным органом запрашивается дополнительная информация.

10.6.3.2. Итоговый отчет исследования

Итоговый отчет ПРИБ подается в уполномоченную организацию сразу после его завершения и в течение 12 месяцев от даты окончания сбора данных. Держатель регистрационного удостоверения подает итоговый отчет ПРИБ в уполномоченную организацию.

Для ПРИБ, добровольно инициированных держателем регистрационного удостоверения итоговый отчет об исследовании передается уполномоченную организацию.

Для ПРИБ, инициированных держателем регистрационного удостоверения в соответствии с обязательством, налагаемым со стороны уполномоченного органа, если не было предоставлено разрешение на отступление от требований, держатель регистрационного удостоверения в течение 12 месяцев по окончании сбора данных предоставляет итоговый отчет об исследовании, включая резюме исследования для публикации.

В случае остановки исследования подается итоговый отчет и объяснения причины остановки исследования.

Итоговый отчет ПРИБ включает следующие разделы и информацию:

10.6.3.2.1. название: название, включающее общеупотребительную терминологию, указывающую дизайн исследования; подзаголовки с датой итогового отчета, именем и сведениями об основном авторе отчета;

10.6.3.2.2. краткое содержание: отдельное резюме в представленном ниже формате;

10.6.3.2.3. держатель регистрационного удостоверения: наименование и адрес держателя регистрационного удостоверения;

10.6.3.2.4. исследователи: имена, титулы, ученые степени, адреса и сведения обо всех исследователях, а также перечень всех вовлеченные в исследование организаций и мест выполнения исследования;

10.6.3.2.5. контрольные точки: запланированные и фактические даты по следующим контрольным точкам выполнения исследования:

1) начало сбора данных;

2) конец сбора данных;

3) отчетность о ходе исследования, запрошенная уполномоченным органом;

4) промежуточная отчетность о результатах исследования, если это применимо;

5) итоговый отчет о результатах исследования;

6) любые иные важные контрольные точки, применимые к исследованию, включая дату утверждения протокола комитетом по этике, если это применимо, и дату регистрации исследования в электронном реестре исследований.

10.6.3.2.6. обоснование и предпосылки проведения исследования: описание проблемы по безопасности, которая привела к инициации исследования, а также критический анализ всех доступных опубликованных и неопубликованных данных, содержащих оценку соответствующей информации по безопасности или указание недостающих знаний по безопасности, на получение которых было направлено исследование;

10.6.3.2.7. цель и задачи исследования: цель исследования и задачи исследования, включая любые предварительные гипотезы, как указано в протоколе испытаний;

10.6.3.2.8. изменения и обновления: перечень любых существенных изменений и обновлений первоначального протокола испытаний после начала сбора данных, включая обоснование каждого изменения или обновления;

10.6.3.2.9. методы исследования:

Дизайн исследования: ключевые элементы дизайна исследования и обоснование выбранного дизайна.

Условия: условия, места и соответствующие даты проведения исследования, включая периоды набора пациентов, последующего наблюдения и сбора данных. В случае систематического обзора или мета-анализа - характеристики исследований, используемые в качестве критериев приемлемости, с их обоснованием.

Пациенты: любая целевая популяция и критерии включения пациентов в исследование. Указываются источники и методы подбора участников, включая, где это применимо, методы индивидуализации случаев, а также количество и причины исключения из исследования.

Переменные: все результаты, воздействие, прогностические факторы, потенциальные искажающие факторы и факторы, модифицирующие эффект, включая операционные определения. Если это применимо, представляются диагностические критерии.

Источники данных и измерение: для каждой рассматриваемой переменной указываются источники данных и подробное описание методов оценки и измерения (если это применимо), а также сопоставимость методов оценки, если их более одного. Если исследование использовало существующий источник данных, такой как электронные медицинские карты, сообщается любая информация о валидности записей и кодировании данных. В случае систематического обзора или мета-анализа описываются все источники информации, стратегия поиска, методы для выбора исследований, методы извлечения данных и любые процессы для получения и подтверждения данных исследователей.

Ошибки: описание предпринятых действий (мер) по обращению с потенциальными источниками ошибок.

Объем выборки: объем выборки и обоснование любого вычисления размера выборки и метода достижения предполагаемого размера выборки.

Преобразование данных: преобразования, вычисления или операции с данными, включая методы обработки количественных данных при выполнении анализа, обоснование выбранных методов группирования данных.

Статистические методы: описание по следующим аспектам:

основные методы обобщения;

все статистические методы, которые применялись в исследовании, включая методы для контроля искажений и, что касается мета-анализов, методы комбинирования результатов исследований;

любые методы, используемые для изучения подгрупп и взаимодействий;

подход к решению проблемы по недоступным данным;

оценка чувствительности исследования;

все изменения плана анализа данных, предусмотренного протоколом исследования, с обоснованием изменений.

Контроль качества: механизмы и процедуры обеспечения качества и целостности данных.

Результаты: представление таблиц, графиков и иллюстраций для отображения полученных данных и проведенного анализа. Представляются как адаптированные, так и неадаптированные результаты. Оценка точности данных выполняется количественно с указанием доверительных интервалов. Этот раздел включает следующие подразделы:

участники: количество пациентов на каждом этапе исследования (число потенциально соответствующих, прошедших процедуру скринирования, подтвержденных как соответствующие, включенных в исследование, завершающих последующее наблюдение и проанализированных, а также причины выбытия из исследования на любом этапе). В случае систематического обзора или мета-анализа - количество скринированных, оцененных на соответствие и включенных в обзор исследований с указанием причин исключения на каждом этапе;

описательные данные: характеристики участников исследования, информация по воздействию и потенциальных искажающих факторах, а также количество участников с отсутствующими данными для каждой рассматриваемой переменной. В случае систематического обзора или мета-анализа - характеристика каждого исследования, данные которого были использованы (объем выборки, последующее наблюдение);

данные о результатах: количество участников по категориям основных результатов;

основные результаты: результаты неадаптированной оценки и, если это применимо, адаптированной оценки с учетом искажающих факторов и их точность (95% доверительный интервал). Оценка относительного риска переводится в абсолютный риск для значимого периода времени;

другие виды анализа: другие проведенные анализы (анализы подгрупп и взаимодействия, а также анализы чувствительности);

нежелательные явления (нежелательные реакции): управление данными и представление информации о нежелательных явлениях (нежелательных реакциях) в уполномоченные органы. Для определенных дизайнов исследований, таких как случай-контроль или ретроспективные когортные исследования, особенно включающих анализ данных электронных медицинских карт, систематические пересмотры и мета-анализы, должно быть указано, если невозможно было провести оценку степени достоверности причинно-следственной связи на уровне индивидуальных случаев.

Обсуждение:

ключевые результаты: ключевые результаты, имеющие отношение к задачам исследования; ранее проведенное исследование, результаты которого согласуются или противоречат полученным текущим результатам; влияние результатов на соотношение польза-риск лекарственного препарата, если это применимо;

ограничения: ограничения исследования, принимающие во внимание обстоятельства, которые могли повлиять на качество и целостность данных, ограничения подхода и методов, которые были использованы для минимизации их влияния (отсутствующие или неполные данные, примененные оценочные значения), источники потенциальных ошибок и неточностей и валидности явлений. Необходимо обсуждение как направления, так и масштаба потенциальных ошибок;

интерпретация: интерпретация результатов исследований с учетом задач, ограничений, множественности анализа, результатов схожих исследований и других соответствующих подтверждений;

обобщаемость: обобщаемость (внешняя валидность) результатов исследования;

ссылки;

другая информация: любая дополнительная или вспомогательная информация о специфических аспектах исследования, не рассматривавшихся ранее.

Резюме итогового отчета исследования включает обобщенную информацию о методах и результатах исследования, представленную в следующем формате:

1) название с подзаголовками, включая дату составления резюме, имя и сведения по первому автору;

2) ключевые слова (не более пяти ключевых слов, отображающих основные характеристики исследования);

3) обоснование и предпосылки;

4) цель и задачи исследования;

5) план исследования;

6) условия;

7) пациенты и объем выборки;

8) переменные и источники данных;

9) результаты;

10) обсуждение (включая, если это применимо, оценку влияния результатов исследования на соотношение польза-риск лекарственного препарат1);

11) держатель регистрационного удостоверения;

12) имя и сведения по главному исследователю.

 10.7. Публикация результатов исследования авторами

Держатель регистрационного удостоверения заранее согласовывает стратегию публикаций с главным исследователем в случае, если исследование проводится и анализируется полностью или частично исследователями, не являющимися сотрудниками держателя регистрационного удостоверения. Рекомендуется определять стратегию публикаций таким образом, чтобы главный исследователь имел возможность самостоятельно готовить публикации по результатам исследования, вне зависимости от авторства данных. В этом случае держатель регистрационного удостоверения уполномочен просматривать результаты и их интерпретацию, включенные в рукопись, и представлять комментарии до передачи рукописи в печать, избегая необоснованных задержек публикации. Запросы на внесение изменений в рукопись научно обосновывать. Держатель регистрационного удостоверения имеет право запросить удаление конфиденциальной информации.

10.7.1. Представление опубликованных результатов исследования в уполномоченные органы

Держателю регистрационного удостоверения рекомендуется передать итоговую рукопись статьи в уполномоченный орган в течение двух недель после приема публикации в издательстве.





 10.8. Защита данных

Держатели регистрационных удостоверений и исследователи соблюдают защиту личных данных пациентов. Держатель регистрационных удостоверений обеспечивает обращение и хранение всей информации по исследованию таким образом, чтобы ее можно было точно сообщать, интерпретировать и верифицировать, в то время как конфиденциальность данных медицинских карт пациентов не должна быть нарушена.

 10.9. Системы качества, аудиты и проверки

Держатель регистрационного удостоверения обеспечивает выполнение своих обязательств по фармаконадзору в отношении выполнения исследования, а также обеспечить возможность аудита, проверки и верификации данной деятельности. Любое изменение в данных фиксировать, чтобы обеспечить прослеживаемость. Держатель регистрационного удостоверения обеспечивает поддержание в электронном формате аналитических наборов данных и статистических программ, используемых для генерации данных, включенных в итоговый отчет по исследованию, а также их доступность для аудита и проверки.

 10.10. Влияние на систему управления рисками

Неинтервенционные ПРИБ (и, в целом, любое интервенционное или неинтервенционное ПРИБ), проводимые для изучения проблем по безопасности, как описано в плане управления рисками (ПУР), включаются в ПУР. Протокол исследования прилагается к ПУР.

В случае если ПУР отсутствует, разрабатывается новый ПУР, включающий данные ПРИБ. Во все соответствующие разделы (модули) ПУР вносятся соответствующие изменения с учетом проведения исследования, включая спецификацию безопасности, план фармаконадзора и план минимизации рисков, а также обзор мер минимизации риска.

 10.11. Процедура обязательных ПРИБ

В Республике Казахстан проведение ПРИБ является обязательным при оценке первоначальной заявки на государственную регистрацию или на пострегистрационном этапе, если есть опасения в отношении профиля безопасности зарегистрированного лекарственного препарата. Данное требование уполномоченного органа надлежащим образом обосновывается данными оценки профиля безопасности и эффективности, фиксируется в письменном виде и включает задачи и временные рамки подачи и проведения исследования. Требование включает также рекомендации по ключевым характеристикам исследования (дизайн исследования, условия, воздействие, исходы, целевая популяция). В число рекомендуемых методов входят методы активного мониторинга (мониторинг на определенных клинических базах, рецептурный мониторинг, регистры), сравнительные наблюдательные неинтервенционные исследования (когортное исследование (мониторини), исследование типа случай-контроль, исследование серии случаев и иные), клинические исследования, исследования потребления, фармакоэпидемиологические исследования.

При назначении проведения ПРИБ на пострегистрационном этапе в течение 30 дней по получении письменного уведомления о данном обязательстве держатель регистрационного удостоверения может запросить возможность представления письменного обоснования в ответ на наложение обязательства. Уполномоченный орган определяет временные рамки для представления таких обоснований. На основании письменного обоснования, представленных держателем регистрационного удостоверения, уполномоченный орган отзывает или подтверждает обязательство.

 10.12. Контроль за неинтервенционными ПРИБ

10.12.1. Роли и обязанности держателя регистрационного удостоверения

Держатель регистрационного удостоверения обеспечивает соответствие исследования критериям неинтервенционного исследования.

Держатель регистрационного удостоверения в отношении ПРИБ обеспечивает выполнение своих обязательств по фармаконадзору, а также возможность его аудита, проверки и верификации.

10.12.2. Уполномоченная организация

После наложения обязательства провести неинтервенционное ПРИБ держатель регистрационного удостоверения разрабатывает протокол исследования и представляет его в уполномоченную организацию на рассмотрение. В течение 60 дней от даты представления проекта протокола уполномоченная организация составляет ответ, утверждающий проект протокола, рекомендующий внесение требуемых изменений, отказывающий в согласовании или уведомляющий держателя регистрационного удостоверения, что исследование является клиническим исследованием, подпадающим под область действия соответствующего законодательства в области клинических исследований. Отказ включает подробное обоснование причин несоответствия в любом из следующих случаев:

проведение исследование способствует продвижению лекарственного препарата;

план исследования не выполняет задачи исследования.

Исследование начинается только после выдачи письменного утверждения протокола уполномоченным органом.

После начала исследования любые существенные изменения в протокол подаются в уполномоченный орган до их введения. Уполномоченная организация в течение 30 дней после подачи выполняет оценку изменений и сообщает держателю регистрационного удостоверения об их утверждении или отклонении.

По завершении исследования держатель регистрационного удостоверения представляет итоговый отчет об исследовании, включая резюме исследования для публикации, в уполномоченную организацию не позднее 12 месяцев после окончания сбора данных, если уполномоченным органом не было предоставлено письменное разрешение на отступление от требований по времени представления отчета. Уполномоченной организацией выполняется рассмотрение итогового отчета с последующим представлением держателю регистрационного удостоверения результатов оценки отчета. По результату рассмотрения отчета и оценки возможного влияния полученных данных на соотношение польза-риск лекарственного препарата уполномоченная организация определяет необходимость рекомендаций по внесению изменений в регуляторный статус лекарственного препарата, рекомендации по его применению либо принятие иных надлежащих мер с целью обеспечения применения лекарственных препаратов при превышении пользы над риском.

11.

 11. Информирование по безопасности









 11.1. Структуры и процессы

11.1.1. Задачи информирования по безопасности

Информирование по безопасности направлено на:

представление своевременной, научно обоснованной информации по безопасному и эффективному использованию лекарственных препаратов;

содействие оптимизации медицинской практики (в том числе практики самолечения) в случаях, где это необходимо;

изменение подходов, сложившейся практики и характера использования лекарственных препаратов;

поддержку деятельности по минимизации рисков;

содействие принятию обоснованных решений по рациональному использованию лекарственных препаратов.

11.1.2. Принципы информирования по безопасности

Следует применять следующие принципы информирования по безопасности:

Необходимость информирования по безопасности рассматривается при выполнении деятельности по фармаконадзору и управления рисками, что являться частью процесса оценки риска.

Обеспечение надлежащей координации деятельности и взаимодействия между различными сторонами, участвующими в создании и обмене информацией по безопасности (уполномоченный орган, уполномоченная организация, государственные органы и держатели регистрационных удостоверений).

Информация по безопасности содержит актуальные, достоверные и корректные сведения и передается целевой аудитории для обеспечения возможности принятия соответствующих мер.

Информация по безопасности адаптируется для различных целевых аудиторий (пациентов, работников сферы здравоохранения), путем использования соответствующего языка и с учетом различных уровней знаний и потребности в информации, сохраняя при этом точность и соответствие передаваемой информации.

Информация о рисках представляется с учетом общей оценки пользы лекарственного препарата и включает в себя доступные и актуальные сведения о серьезности, степени тяжести, частоте нежелательных реакций, факторах риска их развития, времени начала, обратимости и, если возможно, о предполагаемом периоде восстановления.

В определенных случаях при представлении информации по безопасности учитываются конкурирующие риски (риск отказа от лечения).

При описании и сравнении рисков используются наиболее обоснованные количественные показатели (показатель не только относительных рисков, но и абсолютных рисков); для сравнения рисков используются группы сходные по своим характеристикам. Также используются другие способы представления информации, такие как графическое представление оценки рисков и (или) соотношения польза-риск.

При подготовке информации по безопасности проводится предварительное консультирование или тестирование медицинских работников или пациентов, в особенности в случае подготовки информации по сложным проблемам по безопасности.

Информирование по безопасности содержит сведения о последующей информации: последующих изменениях в рекомендациях, разрешения проблемы по безопасности.

Следует выполнять оценку эффективности информирования по безопасности, где это представляется целесообразным и возможным.

Информация по безопасности предоставляется в соответствии с требованиями о защите персональных данных.

11.1.3. Целевые аудитории

Основной целевой аудиторией, на которую направлено информирование по безопасности, осуществляемое уполномоченным органом и держателями регистрационных удостоверений, являются работники системы здравоохранения и пациенты, которые используют лекарственные препараты.

Ключевую роль в основной целевой аудитории играют работники системы здравоохранения. Эффективное информирование по аспектам безопасности лекарственных препаратов позволяет им проводить фармакотерапию с учетом наиболее актуальных сведений по безопасности и выработанных рекомендаций, а также предоставлять понятные и полезные сведения пациентам, тем самым способствуя обеспечению безопасности пациентов и повышению их доверия к уполномоченной системе и системе здравоохранения.

Средства массовой информации также являются целевой аудиторией для информации по безопасности. Способность средств массовой информации охватывать пациентов, работников системы здравоохранения и широкие слои населения является важным фактором распространения новой и важной информации о лекарственных препаратах. Распространение информации по безопасности через СМИ оказывает влияние на общественное восприятие, и поэтому важно, чтобы СМИ получали информацию о безопасности непосредственно от уполномоченного органа в дополнение к той информации, которую они получают из других источников, в частности, от держателя регистрационного удостоверения.

11.1.4. Содержание информации по безопасности

Согласно принципам, изложенным в 11.1.2., информация о безопасности содержит:

появляющиеся важные сведения о любом зарегистрированном лекарственном препарате, которые оказывают влияние на соотношение польза-риск лекарственного препарата при любых условиях применения;

причины инициирования процедуры информирования по безопасности в понятной для целевой аудитории форме;

все необходимые рекомендации для работников системы здравоохранения и пациентов, связанные с проблемой по безопасности, в отношении которой выполняется информирование;

указание на соглашение между держателем регистрационного удостоверения и уполномоченным органом по представлению информации по безопасности в случаях, когда применимо;

сведения обо всех предложенных изменениях в информации о лекарственном препарате (в инструкции по медицинскому применению или в листке-вкладыше);

библиографический список или ссылки на источники, где можно найти более подробную информацию по информируемому аспекту безопасности;

в соответствующих случаях, напоминание о необходимости сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях в уполномоченный орган через систему спонтанного репортирования.

Информация по безопасности не должна вводить в заблуждение и должна быть представлена объективно. В информации по безопасности не используются какие-либо материалы и сообщения, которые представляют собой рекламу и иную информацию, направленную на продвижение лекарственного препарата.

11.1.5. Способы информирования по безопасности

При выполнении информирования по безопасности используется весь спектр разнообразных средств передачи информации для достижения целевых аудиторий и удовлетворения их растущих потребностей. Различные средства коммуникации и каналы передачи информации, которые могут быть использованы, подробно рассматриваются в пунктах 11.1.5.1.-11.1.5.5.

11.1.5.1. Непосредственное обращение к работникам системы здравоохранения

Под непосредственным обращением к работникам системы здравоохранения в настоящем Стандарте подразумевается предоставление держателями регистрационных удостоверений или уполномоченным органом, уполномоченной организацией важной информации по безопасности напрямую работникам системы здравоохранения с целью сообщения им о необходимости совершения определенных действий или адаптации их практики в отношении лекарственного средства в соответствии с новыми данными по безопасности. Непосредственное обращение к работникам системы здравоохранения не является ответами на вопросы работников системы здравоохранения, либо учебными материалами в рамках рутинной деятельности по минимизации рисков.

Разработка информационного материала для непосредственного обращения предполагает сотрудничество между держателем регистрационного удостоверения и уполномоченным органом. Держатель регистрационного удостоверения получает одобрение уполномоченной организации в части содержания информационного материала для непосредственного обращения к работникам системы здравоохранения и плана информирования. Согласование между уполномоченной организацией и держателем регистрационного удостоверения проводится до начала распространения держателем регистрационного удостоверения информационных материалов. Одобрение уполномоченной организации получается в отношении содержания информации и плана информирования, включая целевую аудиторию и график распространения информации. Держателю регистрационного удостоверения необходимо выделить не менее двух рабочих дней для представления комментариев на замечания уполномоченной организации в части содержания информационного материала или плана информирования.

При наличии нескольких держателей регистрационных удостоверений на одно и то же действующее вещество, для которого необходимо выпустить информацию для непосредственного обращения к работникам системы здравоохранения, сообщение носит единый согласованный характер.

При подготовке информации для непосредственного обращения, рекомендуется привлекать в соответствующих случаях организации здравоохранения или научные общества, чтобы гарантировать, что предоставляемая им информация будет полезной и адаптированной для целевой аудитории.

Непосредственное обращение к работникам системы здравоохранения выступает в качестве дополнительных мер минимизации рисков плана управления рисками.

Информация для непосредственного обращения к работникам системы здравоохранения распространяется в следующих ситуациях, когда возникает необходимость принятия неотложных мер или изменения существующей практики в отношении лекарственного препарата:

приостановка или аннулирование удостоверения о государственной регистрации, обусловленной изменениями профиля безопасности лекарственного препарата;

важное изменение в рекомендациях по применению лекарственного препарата по причине ограничения показаний к применению, нового противопоказания или изменения в рекомендуемых дозах, обусловленные изменением профиля безопасности лекарственного препарата;

ограничения в доступности или прекращение производства лекарственного препарата, что неблагоприятно скажется на системе оказания медицинской помощи.

Ситуации, при которых рассматривается необходимость непосредственного обращения к работникам системы здравоохранения:

появление в рекомендациях по применению лекарственного препарата новых важных предостережений или особых указаний;

новые данные о выявлении ранее неизвестного риска, а также изменения частоты или степени тяжести известного риска;

появление обоснованных данных о том, что лекарственный препарат является не столь эффективным, как считалось ранее;

новые рекомендации по предотвращению развития или купированию нежелательных реакций, либо рекомендации по предотвращению злоупотреблений или снижению риска медицинских ошибок;

информация по результатам постоянной оценки важных потенциальных рисков, доступные данные по которым на определенный момент являются недостаточными для принятия уполномоченных мер (в этом случае непосредственное обращение содействует тщательному мониторингу проблемы по безопасности в клинической практике, представлению сообщений о нежелательных реакциях, а также информировать о мерах минимизации потенциального риска).

Уполномоченный орган распространяет информацию для непосредственного обращения к работникам системы здравоохранения или запрашивает у держателя регистрационного удостоверения подготовку, согласование и распространение информации для непосредственного обращения к работникам системы здравоохранения в том случае, когда уполномоченный орган считает это необходимым для дальнейшего безопасного и эффективного использования лекарственного препарата.

Уполномоченный орган обеспечивает публикацию окончательного варианта информационного материала для непосредственного обращения к работникам системы здравоохранения. Уполномоченный орган обеспечивает выпуск дополнительного сообщения по безопасности и распространяет информационный материал среди соответствующих организаций и работников системы здравоохранения.

11.1.5.2. Информация для неспециалистов

Информационный материал, написанный простым (непрофессиональным) языком (в формате вопросов и ответов), помогает пациентам и населению в целом разобраться в научных данных и уполномоченных мерах, касающихся проблем по безопасности. Документы на непрофессиональном языке обеспечивают информирование о рекомендациях и советах уполномоченного органа по минимизации рисков для пациентов и работников системы здравоохранения в отношении проблем по безопасности, и сопровождаются соответствующей справочной информацией.

Уполномоченный орган размещает информацию для неспециалистов на медицинских интернет-порталах и дополнительно распространяет их среди соответствующих сторон: пациентов и организаций здравоохранения.

Рекомендуется привлекать пациентов и работников системы здравоохранения к участию в процессе подготовки документов на непрофессиональном языке, чтобы гарантировать, что предоставляемая ими информация будет полезной и адаптированной для целевой аудитории.

11.1.5.3. Информация в прессе

К информации, размещаемой в прессе, относятся: пресс-релизы и пресс-конференции, которые в первую очередь предназначены для журналистов.

Уполномоченный орган направляет пресс-релизы журналистам в дополнение к их размещению на сайте уполномоченного органа, что позволит журналистам напрямую получить информацию, которая соответствует научной оценке уполномоченного органа.

Держатели регистрационных удостоверений также опубликовывают пресс-релиз с отражением своей позиции по проблеме по безопасности со ссылкой на все меры, принимаемые уполномоченным органом. Соответствующие выполняемые обзоры указаны в любой информации, представляемой держателем регистрационного удостоверения.

В пресс-релизах делается ссылка на информационные материалы, имеющие отношение к данной проблеме по безопасности. В случаях, когда готовится также непосредственное обращение к работникам системы здравоохранения, обеспечивается информирование работников системы здравоохранения либо до публикации, либо одновременно с публикацией или распространением пресс-релиза для предоставления возможности медицинским работникам быть подготовленными к ответам на вопросы пациентов.

В случае если проблема по безопасности представляет повышенный интерес для средств массовой информации, либо в случае необходимости доведения до населения многоплановой и сложной информации по важному для здоровья населения вопросу, уполномоченным органом в качестве эффективного метода информирования общественности рассматривается вопрос проведения пресс-конференции с журналистами.

11.1.5.4. Веб-сайт

Веб-сайт представляет собой важный инструмент информирования населения (включая пациентов и работников системы здравоохранения). Уполномоченный орган, а также держатели регистрационных удостоверений, обеспечивают, что важная информация по безопасности, размещенная на контролируемых ими веб-сайтах, является легко доступной и понятной пользователям. Информация на сайтах постоянно обновляется, а любая устаревшая информация помечена как таковая или удалена.

11.1.5.5. Другие средства интернет-коммуникаций

Информация по безопасности также распространяется в Интернете посредством других веб-приложений. При использовании более новых, высокоскоростных каналов связи, принимают необходимые меры, для не допущения нарушения точности передаваемой информации. В коммуникационной практике учитывают появляющиеся новые средства коммуникации, используемые различными целевыми аудиториями.

11.1.5.6. Информационные письма и бюллетени

Информационные письма и бюллетени предназначены для регулярного предоставления новой информации о лекарственных препаратах и их безопасности и эффективности. С помощью этих механизмов информирования уполномоченный орган имеет возможность охватить большую аудиторию, используя веб-приложения и другие доступные средства.

11.1.5.7. Ответы на запросы населения

Уполномоченный орган и держатели регистрационных удостоверений обеспечивают наличие действующей системы реагирования на запросы отдельных граждан о лекарственных препаратах. Ответы содержат информацию, находящуюся в открытом доступе, и включать в себя соответствующие рекомендации для пациентов и работников системы здравоохранения, предоставленные уполномоченным органом. Кода вопросы касаются консультаций по индивидуальному лечению, пациенту рекомендуют обратиться к специалистам системы здравоохранения.

11.1.5.8. Другие средства передачи информации

Кроме рассмотренных выше способов информирования, существуют и другие инструменты и каналы передачи информации по безопасности, такие как публикации в научных журналах и журналах профессиональных организаций.

Другие способы информирования используемые в области управления рисками такие, как памятки для пациентов или руководства по безопасности для работников системы здравоохранения, рассматриваются в разделе 12 настоящего Стандарта.

11.1.6. Эффективность информации по безопасности

Информация по безопасности считается эффективной, когда передаваемое сообщение принимается и понимается целевой аудиторией так, как это было предусмотрено, и целевая аудитория реагирует на информацию принятием соответствующих мер. Для оценки эффективности информации применяются соответствующие механизмы, основанных на четких параметрах (показателях). На основании выполненной оценки эффективности делаются выводы, определены приоритеты дальнейшей деятельности по информированию, а также выполнена адаптация инструментов и практики в направлении соответствия потребностям целевой аудитории. Для установления соответствия информации по безопасности требованиям п. 11.1.2. настоящего Стандарта используют подход, основанный на исследовании. При применении данного подхода сопоставляются различные результаты, в том числе поведение, отношения, и знания.

Держатели регистрационных удостоверений обеспечивают надлежащую оценку эффективности прямого информирования медицинских работников по проблемам безопасности. Держатели регистрационных удостоверений информируют уполномоченный орган о полученных результатах оценки эффективности прямого информирования, а также любых выявленных трудностях, (таких как, проблемах со списком получателей или со сроками и механизмами распространения). Соответствующие корректирующие и предупреждающие меры принимаются во всех случаях выявления недостаточной эффективности непосредственного обращения к работникам системы здравоохранения.

11.1.7. Требования к системе качества информирования по безопасности

В соответствии с требованиями к системе качества информирования по безопасности, изложенными в разделе 2 настоящего Стандарта, требуется наличие соответствующих процедур, обеспечивающих соответствие информирования по безопасности принципам, определяемым в п. 11.1.2 настоящего Стандарта. Обеспечивается выполнение и документирование контрольных процедур в отношении передаваемой информации по безопасности, представляющей собой объект контроля качества.

12.

 12. Меры минимизации риска


 12.1. Введение

Меры минимизации риска представляют собой действия, направленные на предотвращение развития нежелательных реакций, снижение частоты развития или степени тяжести нежелательных реакций, а также минимизацию неблагоприятных последствий воздействия на пациента при развитий нежелательный реакции на лекарственного препарата.

Меры минимизации риска, включенные в данный модуль, рассматриваются в контексте основной части требований к системе минимизации риска.

Меры минимизации риска включают рутинные меры минимизации риска или дополнительные меры минимизации риска. Рутинные меры минимизации риска распространяются на все лекарственные препарата и описаны детально в разделе 6 настоящего Стандарта. Большинство проблем по безопасности надлежащим образом управляются рутинными мерами минимизации риска, однако в отношении некоторых рисков рутинные меры минимизации риска являются недостаточными и для обеспечения надлежащего управления рисками и (или) улучшения соотношения польза-риск лекарственного препарата проводятся дополнительные меры управления рисками. Данный раздел содержит руководство по применению дополнительных мер минимизации риска и выбору инструментов минимизации риска.

Меры минимизации риска определяются на основании проблем по безопасности, представленных в спецификации по безопасности. Каждую проблему по безопасности следует рассматривать в индивидуальном порядке, при выборе наиболее целесообразной меры минимизации риска учитывают серьезность потенциальных нежелательных реакций, их степень тяжести, предотвратимость или клинические действия, необходимые для снижения риска, показания к применению, путь и способ введения лекарственного препарата, целевые популяции и тип учреждений здравоохранения, где применяется лекарственный препарат. Проблема по безопасности адресуется более чем в одной мере по минимизации риска, а определенная мера минимизации риска распространяется более чем на одну проблему по безопасности.

Держатель регистрационного удостоверения обеспечивает проведения надлежащего контроля выполнения мер минимизации риска, которые включены в согласованный уполномоченной организацией ПУР или которые сформулированы как условия государственной регистрации.

Уполномоченный орган проводит контроль результатов введения и реализации мер минимизации риска, которые включены в ПУР или которые сформулированы как условия государственной регистрации.

 12.2. Структуры и процессы

12.2.1. Общие принципы

Меры минимизации риска имеют своей целью оптимизацию безопасного и эффективного использования лекарственного препарата на протяжении всего жизненного цикла. Соотношение польза-риск лекарственного препарата обеспечивается путем снижения риска и степени тяжести последствий нежелательных реакций, а также оптимизации пользы путем целевого подбора и (или) исключения пациентов либо путем тщательного мониторинга лечения (специфическая схема приема, соответствующий лабораторный мониторинг, последующее наблюдение за пациентами). Меры минимизации риска являются руководством для оптимального использования лекарственного препарата в медицинской практике в целях гарантии предоставления оптимального лекарственного препарата для определенного пациента, в оптимальной дозе, в нужное время, специалистом, имеющим надлежащую подготовку по назначению лекарственного препарата и ведению пациента, а также с достоверной информацией и при надлежащем контроле.

Существует ряд разнообразных методов, используемых в качестве дополнительных мер минимизации риска. Данный раздел регулирования обращения лекарственных препаратов находится в стадии непрерывного развития и имеющиеся методы дополняются новыми, в том числе ориентированными на более широкое использование интернет-технологий.

Успешное осуществление дополнительных мер по минимизации риска требует вклада всех заинтересованных сторон, в том числе держателя регистрационного удостоверения, пациентов и специалистов системы здравоохранения.

Дополнительные меры минимизации риска имеют четко определенную цель, соответствующую общей цели минимизации специфических рисков и (или) оптимизации соотношения польза-риск. Конкретные цели и заранее определенные параметры оценки достижения поставленной цели с ключевыми этапами становятся руководством при разработке дополнительных мер минимизации риска. Обеспечить надлежащий мониторинг по заранее определяемым параметрам, как на этапе внедрения, так и эффективности в процессе и по окончанию выполнения. Характеристика проблемы по безопасности в контексте характеристики соотношения польза-риск лекарственного препарата, терапевтической значимости лекарственного препарата, целевой популяции и необходимыми клиническими действиями для минимизации риска являются факторами, необходимыми учитывать при выборе инструментов (методов) минимизации риска и стратегии внедрения мер минимизации риска с целью обеспечения достижения желаемых результатов по охране общественного здоровья. Выполнение регулярной промежуточной оценки эффективности реализуемых мер минимизации риска направляется на своевременное выявление их недостаточной эффективности и внедрение соответствующих корректирующих мероприятий.

План минимизации риска является составляющей частью плана управления рисками. План минимизации риска включает следующие разделы:

1) обоснование необходимости введения дополнительных мер по минимизации риска (в связи с определенными проблемами безопасности): в данном разделе сформулировано обоснование предложенных дополнительных мер минимизации риска, которое включает конкретные цели по каждой из предложенных мер. Приводится четкое описание того, как предлагаемая дополнительная мера минимизации риска направлена на конкретную проблему по безопасности;

2) описание дополнительных мер минимизации риска: в данном разделе предоставляет описание выбранных дополнительных мер минимизации риска, включая описание инструментов (методов), которые планируют использовать, и ключевых элементов содержания;

3) план выполнения: в данном разделе представляет подробное описание предложений по выполнению дополнительных мер минимизации риска (характеристика вмешательств, детальная информация о целевой аудитории, план проведения образовательных программ и (или) распространения образовательных инструментов, механизм координации данных мер с другими держателями регистрационных удостоверений, если применимо);

4) план оценки: в данном разделе предоставляется подробный план с ключевыми этапами по оценке эффективности дополнительных мер минимизации риска с точки зрения выполнения запланированного процесса и с точки зрения общих показателей влияния на исходы (снижение риска).

12.2.2. Меры минимизации риска

Дополнительные меры минимизации риска предлагаются в тех случаях, когда они оцениваются как условия безопасного и эффективного использования лекарственного препарата. Предлагаемые дополнительные меры минимизации риска являются научно обоснованными, разрабатываются и представляются специалистами с соответствующей квалификацией.

Дополнительные меры минимизации риска имеют различные цели, дизайн, целевую аудиторию и сложность. Эти меры используются с целью обеспечения надлежащей процедуры выбора соответствующих пациентов, для которых польза применения лекарственного препарата превышает риск, и исключения пациентов, которым применение лекарственного препарата противопоказано; с целью обеспечения надлежащего мониторинга терапии, имеющего отношение к контролю важных рисков и (или) надлежащего управления нежелательной реакцией в случае ее развития. Дополнительно разрабатываются специфические меры минимизации риска в отношении риска медицинской ошибки и (или) в целях обеспечения надлежащего назначения лекарственного препарата, в случаях, когда является практически неосуществимым достижение этой цели только посредством представления информации о лекарственном препарате в инструкции по медицинскому применению или информации на этикетке.

Если сделан запрос на дополнительные меры минимизации риска, обоснование для запроса документируются, а также указываются конкретные проблемы по безопасности и представляется детальное планирование этапов выполнения и оценки.

Дополнительные меры минимизации рисков включают следующие:

1) образовательная программа;

2) программа контролируемого доступа;

3) другие меры по минимизации риска.

12.2.2.1. Образовательная программа

Многие дополнительные инструменты (методы) минимизации риска, которые использованы в образовательной программе, основаны на целевом информировании с представлением информации, содержащейся в инструкции по медицинскому применению и листке-вкладыше. Любой образовательный материал ориентируется на достижение определенных целей минимизации риска и включают четкую и конкретную информацию.

Целью образовательной программы является оптимизация применения лекарственного препарата посредством позитивного влияния на действия специалистов системы здравоохранения и пациентов в направлении минимизации риска. Образовательные материалы разрабатываются исходя из предположения, что существует практически выполнимая и действенная рекомендация для целевого образования, и что применение данной меры считается важной и значимой для минимизации важного риска и (или) оптимизации соотношения польза-риск. Используемые в контексте образовательной программы образовательные инструменты имеют несколько различных целевых аудиторий, направлены на более чем одну проблему по безопасности и передаются с использованием комбинации инструментов и средств массовой информации (на бумажном носителе, аудио, видео, Интернет, персональное обучения). Рекомендуется представление материалов в диапазоне форматов в целях обеспечения доступа, в том числе, в случае выхода из строя средства информирования или невозможности выхода в Интернет.

Обеспечивается соответствие содержания любых образовательных материалов с действующей одобренной информацией на лекарственный препарат, такой как инструкция по медицинскому применению и листок-вкладыш. Элементы рекламы, прямые или завуалированные, не включаться в содержание. Акцент образовательных материалов делается на риски, имеющие отношение к лекарственному препарату и управление такими рисками, требующими дополнительных мер минимизации риска.

Любая образовательная программа полностью отделена от рекламных действий, а контактная информация врачей и пациентов, полученная посредством образовательных программ, не используется в рекламных целях.

Образовательные инструменты, описанные ниже, рассматриваются в индивидуальном порядке или в комбинации при разработке образовательной программы в целях дополнительной минимизации риска.

12.2.2.1.1. Образовательные инструменты

Образовательные инструменты имеют четко определенную направленность и включать однозначное определение риска по рассматриваемой проблеме, характеристику данного рискаи конкретных действий, которые предприняты работниками системы здравоохранения и (или) пациентами в целях минимизации таких рисков. Данная информация акцентируется на четко определенных действиях, имеющих отношение к специфическим проблемам по безопасности в плане минимизации риска, и не включает информацию, которая не имеет непосредственного отношения к проблеме по безопасности и которая надлежащим образом представлена в инструкции по медицинскому применению или листке-вкладыше. Элементы информации для включения в образовательные инструменты (методы) предусматривают:

руководство по назначению лекарственного препарата, включая выбор пациента, контроль и мониторинг, направленные на минимизацию важных выборочных рисков;

руководство по управлению такими рисками (для работников системы здравоохранения, пациентов или лиц, осуществляющих уход);

руководство по представлению информации о выявленных нежелательных реакциях, представляющих особый интерес для характеристики определенного риска.

1) образовательные инструменты (методы) для специалистов системы здравоохранения;

Целью любого образовательного инструмента (метода) для работников системы здравоохранения является предоставление специфических аспектов рекомендаций по применению (что следует делать) и (или) противопоказаний (что не следует делать) и(или) предостережений (как управлять нежелательными реакциями), связанными с лекарственным препаратом и специфическими рисками, нуждающимися в дополнительных мерах по минимизации риска, включая:

1. выбор пациентов;

2. методику лечения, режим дозирования, контроль и мониторинг;

3. специальные административные процедуры или отпуск лекарственного препарата;

4. детальная информация, которую необходимо предоставить пациентам.

Выбор формата образовательного инструмента (метода) зависит от предоставляемой информации. В частности, если необходимо совершить определенное количество действий перед выпиской рецепта индивидуальному пациенту, то подходящим форматом является контрольный лист. Формат брошюры являться более подходящим для осознания специалистами конкретных рисков с акцентом на раннем выявлении и управлении нежелательными реакциями, в то время как плакаты включают полезные терапевтические руководства или схемы приема лекарственного препарата. Отдается предпочтение другим форматам, в зависимости от направленности, объема информации, целевой аудитории и иных факторов.

2) образовательные инструменты (методы) для пациентов и лиц, осуществляющих уход;

Образовательные инструменты (методы) для пациента нацелены на улучшение понимания пациентами или лицами, осуществляющими уход, признаков и симптомов, существенных для раннего выявления специфических нежелательных реакций, требующих принятия дополнительных мер по минимизации риска, а также оптимизации дальнейшего ведения пациента. Если это является уместным, образовательный инструмент (метод) используется для предоставления информации и напоминания пациенту о важных действиях, в частности, по ведению записей по дозированию лекарственных препаратов или диагностическим процедурам, которые зарегистрированы или выполнены пациентом с последующим обсуждением с работниками системы здравоохранения в целях обеспечения соблюдения любых этапов, необходимых для эффективного применения лекарственного препарата.

3) памятка для пациента;

Целью данного инструмента является гарантия того, что специальная информация в отношении текущего лечения пациента и связанных с лечением рисков (потенциальные взаимодействия с другими лекарственными препаратами) всегда имеется в распоряжении пациента и доступна соответствующему работнику сферы здравоохранения. Информация содержит необходимый минимум для передачи ключевых инструкций по минимизации риска и необходимых действий, облегчающих состояние при любых обстоятельствах, в том числе экстренные. Одной из ключевых характеристик данного инструмента является портативность.

12.2.2.1.2. Программа контролируемого доступа

Программа контролируемого доступа состоит из оперативных мер, нацеленных на контроль доступа к лекарственному препарату за пределами уровня контроля, гарантированного стандартными мерами по минимизации риска, т.е. регуляторным статусом лекарственного препарата. Контролируемый доступ рассматривают в качестве метода минимизации серьезного риска для лекарственного препарата с доказанной пользой, но которую нельзя достигнуть без дополнительных мер по минимизации риска вследствие риска воздействия на здоровье пациентов.

Примеры требований, которые выполняются до назначения лекарственного препарата и (или) отпуска и (или) использования в программе контролируемого доступа, перечислены ниже (они включаются индивидуально или в комбинации с другими требованиями):

1) специфические методы контроля и (или) обследования пациента для обеспечения соответствия строго определенным клиническим критериям;

2) врач, выписывающий лекарственный препарат, фармацевтический работник, отпускающий лекарственный препарат, и (или) пациент, документально подтверждают со своей стороны получение и осознание информации в отношении серьезного риска, сопряженного с применением лекарственного препарата;

3) точные процедуры по систематическому последующему наблюдению за пациентом посредством регистрации в специальной системе сбора данных (в регистре пациентов);

4) лекарственные препараты получают только в аптеках, имеющих лицензию на отпуск такого лекарственного препарата.

В определенных случаях в качестве инструмента контролируемого доступа используются требования о проведении специального обследования или контроля состояния пациента. В частности, контроль состояния пациента, лабораторные показатели или иные характеристики (в частности, ЭКО) до лечения и (или) в процессе лечения, анализы функции печени, регулярные анализы крови, тест на беременность (который может являться компонентом программы предотвращения беременности). Меры вводятся в действие в целях обеспечения контроля в соответствии с инструкцией по медицинскому применению, когда это является критическим фактором с точки зрения соотношения польза-риск лекарственного препарата.

12.2.2.1.3. Другие меры минимизации риска

1) программа предотвращения беременности;

Программа предотвращения беременности представляет собой совокупность мер, направленных на минимизацию риска воздействия лекарственного препарата с известным или потенциальным тератогенным действием на плод в период беременности. Данная программа обеспечивает внедрение такого механизма контроля, чтобы пациенты женского пола не были беременными в начале терапии или не забеременели на протяжении курса лечения и (или) определенного промежутка времени после прекращения терапии. Программа предотвращения беременности также ориентирована на пациентов мужского пола в случае, если применение лекарственного препарата биологическим отцом имеет негативные последствия для исхода беременности.

Программа предотвращения беременности сочетает применение образовательных инструментов и соответствующих инструментов контроля доступа к лекарственному препарату, Поэтому следующие элементы рассматривают как индивидуально, так и в совокупности при планировании программы предотвращения беременности:

1. образовательные инструменты, направленные на работников системы здравоохранения и пациентов, в целях информирования в отношении тератогенного риска и необходимых действий для минимизации данного риска (руководство по использованию более чем одного метода контрацепции и руководство по различным видам контрацептивных средств); информация для пациента в отношении длительности периода, в течение которого избегают беременности после прекращения лечения;

2. контролируемый доступ на уровне назначения или отпуска лекарственного препарата с обеспечением выполнения теста на беременность и контролем отрицательных результатов медицинским и фармацевтическим работником перед назначением или отпуском лекарственного препарата;

3. ограничение максимального срока действия рецепта 30 дней;

4. консультирование в случае непреднамеренной беременности и оценка исхода любой случайной беременности.

Рассматривают целесообразность внедрения и дизайн регистра беременных для регистрации данных по всем пациенткам, которые забеременели в процессе лечения или в соответствующий период времени с момента окончания лечения, в частности, 3 месяца.

2) непосредственное обращение к работникам системы здравоохранения;

Непосредственное обращение к работникам системы здравоохранения является активной формой информирования, посредством которой важная информация по безопасности предоставляется непосредственно определенным специалистам системы здравоохранения держателем регистрационного удостоверения или уполномоченным органом в целях информирования о необходимости предпринять серьезные действия или адаптировать принятую медицинскую практику с целью минимизации определенных рисков и (или) снижения тяжести нежелательных реакций лекарственного препарата (см. раздел 11).

12.2.3. Выполнение мер минимизации рисков

Дополнительные меры минимизации риска включают одну или более активных мер, которая внедрена и выполняется в определенной целевой аудитории. Надлежащее внимание уделяется как временным рамкам реализации меры минимизации риска, так и процедурам, направленным на достижение целей в целевой группе. В частности, однократное выполнение образовательных инструментов (методов) "перед запуском" программы по реализации мер является недостаточным для обеспечения того, чтобы охватить информацией всех потенциальных медицинских работников, выписывающих лекарственный препарат, и (или) потребителей, в том числе новых медицинских работников и потребителей. Вероятно возникновение в дополнительном периодическом перераспределении инструментов (методов) после запуска программы по реализации мер. Надлежащее внимание уделяется общему формату образовательных инструментов (методов) для обеспечения четкого различия от любого рода рекламных материалов. Представление образовательных материалов для согласования в уполномоченный орган осуществляеться отдельно от передачи рекламного материала, при этом в сопроводительном письме обозначается, являются ли материалы рекламными или образовательными. Образовательные материалы следует распространять отдельно от рекламных материалов, они содержат указание, что материал не является рекламным. Механизмы обеспечения качества гарантируют, что имеющиеся системы распространения соответствуют поставленной цели меры минимизации риска и являются контролируемыми.

12.2.4. Эффективность мер минимизации риска

Оценка эффективности мер минимизации риска является необходимой для установления эффективности активных мер минимизации риска, причин неэффективности, а также необходимости корректирующих действий. Оценка эффективности выполняется по каждой мере минимизации риска и для программы в целом.

Оценка эффективности мер рассматривает различные аспекты выполняемой меры минимизации риска: сам процесс (т.е. степень выполнения запланированной программы), ее воздействие на осведомленность и изменения в поведении целевой группы, а также результат (т.е. в какой степени достигнуты предварительно определенные цели минимизации риска, за короткий или длительный срок). Время оценки каждого аспекта активной меры тщательно планируется в рамках ПУР до инициирования мер.

Для оценки эффективности мер по минимизации риска используют две группы показателей:

1) показатели процесса;

2) показатели результата.

Показатели процесса нужны для сбора доказательств успешности осуществления всех этапов мер минимизации риска. Данная группа показателей процесса обеспечивает оценку степени выполнения запланированной программы и достижение требуемого влияния на поведение (действия) целевой группы. Показатели выполнения программы определяются заранее и отслеживают на протяжении выполнения программы. Полученные данные и опыт используются для оптимизации корректирующих действий в случае их необходимости. Оценка выполнения процесса улучшает понимание процессов и причинных механизмов, в силу которых дополнительные меры минимизации риска позволили или нет добиться желаемого контроля специфических рисков.

Показатели результата обеспечивают общую оценку степени контроля риска, достигнутого посредством внедренных мер минимизации риска. В частности, когда целью оперативной меры является снижение частоты и (или) тяжести нежелательной реакции, конечный критерий успеха привязан к данной цели.

По результатам процедуры оценки эффективности мер минимизации риска делается вывод о возможности дальнейшего выполнения оцениваемой меры минимизации риска без изменений, либо о необходимости внесения изменений в выполняемую деятельность. Оценка эффективности мер минимизации риска свидетельствует, что деятельность по минимизация риска является недостаточной и подлежит усилению (посредством внесения изменений в предостережения или рекомендации в инструкцию по медицинскому применению или листок-вкладыш, посредством улучшения четкости рекомендаций по минимизации риска и (или) подключением дополнительных инструментов по минимизации риска или улучшением существующих). Иным результатом процедуры оценки является определение несоответствия мер минимизации риска, либо отсутствия в ней требуемой направленности, в связи с чем уменьшается объем работ по программе или ее рассмотрению, ее упрощению (уменьшив число инструментов (методов) по минимизации риска или частоту выполнения элементов мер).

В дополнение к оценке эффективности мер минимизации риска в управлении проблемами по безопасности также очень важно оценить, о возможности дополнительной меры минимизации риска иметь непреднамеренные (негативные) последствия для рассматриваемой проблемы здоровья населения на приближенном или отдаленном временном интервале.

12.2.4.1. Показатели процесса

Показатели процесса являются параметрами оценки объема выполнения изначальной программы, и (или) изменений в ее выполнении. Показатели процесса дополняют, а не замещать оценку достижения намеченных целей посредством реализации мер минимизации риска (т.е. показатели результата). В зависимости от характера активных мер, различные показатели процесса определяются для оценки их эффективности.

12.2.4.1.1. Достижение целевой популяции

Когда меры минимизации риска включают предоставление информации и руководств для работников системы здравоохранения и (или) пациентов посредством образовательных методов, используют меры оценки распространения информации для получения базовых данных по выполнению. Данные показатели ориентированы на оценку соответствия используемого инструмента для целевой аудитории (соответствующий язык, рисунки, диаграммы или иная графическая поддержка) или оценку фактического получения материалов целевой группой.

12.2.4.1.2. Оценка клинических знаний

В целях оценки осведомленности целевой аудитории и уровня знаний, полученных посредством образовательных оперативных мер и (или) предоставления информации (посредством инструкции по медицинскому применению), применяются строгие научные методы аналитических опросов.

Аналитический опрос включает основные стандартные вопросы, задаваемые по телефону, в личном интервью или самостоятельно отправленные по почте (электронной почте), которые время от времени повторяются. Такой подход адаптируется к контролю отношения и осведомленности в репрезентативных группах работников системы здравоохранения и (или) пациентов посредством соответствующих психометрических величин. Для выполнения оценки следует определить адекватный объем выборки, включение в которую выполнять с использованием рандомизации.

Надлежащее внимание уделяют целям аналитического опроса, дизайну исследования, объему выборки и репрезентативности, операционным определениям зависимых и независимых переменных, а также статистическому анализу. Тщательное внимание уделяется выбору наиболее соответствующих инструментов по сбору данных (анкеты, опросники).

12.2.4.1.3. Оценка клинических действий

В целях оценки эффективности образовательных оперативных мер и (или) информационного обеспечения, определяют не только клинические знания, но и вытекающие из знаний клинические действия (назначение лекарственного препарата). Исследования по использованию лекарственного препарата посредством вторичного использования данных электронных медицинских карт рассматривают как ценный инструмент для количественной оценки клинических действий для представителя целевой группы. Анализ листов назначения лекарственных препаратов, особенно во взаимосвязи с другими данными пациентов (в частности, клинические и демографические данные), обеспечивает оценку назначения лекарственных препаратов, включая совместное назначение двух взаимодействующих лекарственных препаратов, соответствие рекомендациям по лабораторному мониторингу, а также выбор и контроль состояния пациента. Применяя соответствующие статистические методы (анализ динамических рядов, анализы выживаемости, логистическая регрессия) для когорты потребителей лекарственных препаратов делают оценку различных аспектов назначения или применения лекарственных препаратов, что обеспечивает понимание за рамками исключительно описательных доказательств.

12.2.4.2. Показатели результата

Конечными индикаторами успешности программы минимизации риска являются результаты безопасности, т.е. частота и (или) тяжесть нежелательных реакций в связи с воздействием лекарственных препаратов на пациента вне рамок интервенционного исследования (т.е. в рамках неинтервенционного исследования), данные результаты по безопасности являются индикаторами результата. Оценка, основанная на данных показателях, включают сравнение эпидемиологических мер частотности результата, такие как показатель частоты или кумулятивной частоты нежелательной реакции, полученный в контексте исследований безопасности на пострегистрационном этапе. В соответствии с любым подходом строгие научные и признанные принципы эпидемиологического исследования всегда являются руководством для оценки конечного рассматриваемого показателя результата. Учитывают сравнение частоты до и после выполнения мер минимизации риска. Когда выполнение оценки и расчета до и после выполнения мер является практически неосуществимым (в частности, меры минимизации риска были введены в действие в момент получения регистрационного удостоверения), показатель частоты исхода, полученный на этапе после выполнения мер, соотносится с заранее определенным референтным значением, полученным из литературных источников, ретроспективных данных медицинских карт пациентов, ожидаемой частоты в общей популяции (наблюдаемый анализ в сравнении с предполагаемым) и учитывается возможный эффект стимулирования репортирования. Выбор группы сравнения обосновывается надлежащим образом.

Уровень спонтанного репортирования (т.е. число сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях за фиксированный период времени) не следует рассматривать как приемлемую оценку частоты нежелательных явлений в популяции, получающей лечение, за исключением особых обстоятельств, когда базисная частота нежелательного явления в группе незначительная и существует выраженная взаимосвязь между лечением и нежелательной реакцией. При таких обстоятельствах, когда прямое определение степени риска в рассматриваемой группе является практически неосуществимым, спонтанные сообщения позволяют сделать предположение относительно приблизительного значения частоты нежелательной реакции в группе, при условии, что некоторые разумно обоснованные данные получены для оценки показателя уровня репортирования в контексте применения лекарственного препарата. Однако, характерные погрешности, которые влияют на уровень репортирования в отношении предполагаемых нежелательных реакций, приводят к результатам, вводящим в заблуждение. В частности, введение программы минимизации риска как реакция на проблему по безопасности, выявленную на этапе пострегистрационного мониторинга лекарственного препарата, способствует повышению осведомленности в отношении определенных нежелательных реакций, что, в конечном счете, приводит к повышенному показателю репортирования. При таких обстоятельствах анализ спонтанного репортированияи приводит к ошибочному заключению, что вмешательство оказалось неэффективным. Сниженные показатели отчетности за определенный временной промежуток приводят к ошибочному заключению, что вмешательство оказалось эффективным.

12.2.5. Координация

Если несколько лекарственных препаратов, в том числе лекарственные препараты, с одинаковым действующим веществом, имеются в наличии на рынке, вырабатывается целостный подход в применении дополнительных мер минимизации риска, предусмотренный уполномоченным органом. Когда возникает необходимость в координационных действиях для группы лекарственных препаратов, соответствующим образом вырабатывается согласованный подход. При таких обстоятельствах предварительное планирование обеспечивает, чтобы эффективность мер минимизации риска оценивалась для каждого отдельного лекарственного препарата, а также для лекарственных препаратов в совокупности.

12.2.6. Системы качества мер минимизации риска

Хотя в разработку и осуществление мер минимизации риска вовлечены многие эксперты, окончательная ответственность за качество, точность и научную целостность таких мер возлагается на держателя регистрационного удостоверения и лица уполномоченного по фармаконадзору на территории Республики Казахстан.

Держатель регистрационного удостоверения обеспечивает обновление плана управления рисками в случае появления новой информации, а также применяет принципы качества, детально изложенные в разделе 2 настоящего Стандарта. Отслеживаемые версии плана управления рисками передаются на рассмотрение и выполнение оценки уполномоченным органом. Данные отчеты, ПУР и включенные в план системы управления риском, также как и любые документы в отношении мер по минимизации риска, подвергаются аудиту или инспектированию.

Держатель регистрационного удостоверения обеспечивает, чтобы механизмы отчетности по результатам исследований или анализов по оценке эффективности мер минимизации риска подтверждались документально. Данные документы подвергаются аудиту или инспекции.









 12.3. Ответственность уполномоченного органа, уполномоченной организации

Уполномоченный орган обеспечивает осуществление дополнительных мер минимизации риска, налагаемых как условие по безопасному и эффективному использованию лекарственного препарата.

В отношении мер минимизации риска, которые были введены после выдачи регистрационного удостоверения, уполномоченная организация обеспечивает оперативное рассмотрение и согласование представленных мер держателем регистрационного удостоверения.

Уполномоченный орган при необходимости оказывает содействие согласованию внедряемых мер минимизации риска для генерических лекарственных препаратов с одинаковым действующим веществом. В случае необходимости введения дополнительных мер минимизации риска для генерических лекарственных препаратов, обусловленных проблемами по безопасности действующего вещества, меры минимизации риска, применяемые к генерическим лекарственным препаратам, приводят в соответствие с мерами минимизации риска для оригинального лекарственного препарата.

Уполномоченный орган обеспечивает применение любого инструмента (метода) по минимизации риска. Уполномоченная организация согласовывает с держателем регистрационного удостоверения формат и средства инструментов (методов) минимизации риска, включая печатные материалы, интернет-платформы и иные аудио-видео средства, а также планирование (график) оперативных мер перед выходом лекарственного препарата на их рынок или в любое иное время в случае необходимости.

Уполномоченный орган принимает самостоятельное решение в отношении выбора соответствующих образовательных материалов и (или) иных инструментов (методов) по минимизации риска. Уполномоченный орган осуществляет контроль результатов введения мер минимизации риска.

 12.4. Ответственность держателей регистрационных удостоверений

Держатель регистрационного удостоверения четко определяет цели предложенных дополнительных мер минимизации риска и показатели оценки их эффективности. Любые дополнительные оперативные меры минимизации риска разрабатываются в соответствии с общими принципами, сформулированными в разделах 12.2.1 и 12.2.2, и имеют полное документальное подтверждение в программе минимизации риска.

В отношении генерических лекарственных препаратов держатель регистрационного удостоверения разрабатывает меры минимизации риска в соответствии с объемом, направленностью, содержанием и форматом инструментов (методов) применяемых для оригинального лекарственного препарата. Составление графика и планирование оперативных мер надлежащим образом координируются в целях минимизации нагрузки на системы здравоохранения.

Оценка эффективности мер минимизации риска в отношении генерических лекарственных препаратов проводится держателем регистрационного удостоверения в тесном сотрудничестве с уполномоченной организацией. В случае обоснованности проведения исследований, в целях минимизации нагрузки на системы здравоохранения настоятельно рекомендуется проведение совместных исследований. В частности, если назначено проведение проспективного когортного исследования, включение в исследование является независимым от назначения лекарственного препарата с определенным торговым наименованием или от определенного производителя лекарственного препарата. В этих случаях регистрация данных определенного лекарственного препарата является важной в целях быстрой идентификации любого нового риска, присущего конкретному лекарственному препарату.

Держатель регистрационного удостоверения контролирует результаты мер минимизации риска, которые включены в ПУР. Общие принципы оценки эффективности предусмотрены в п.12.2.4. настоящего раздела.

Держатель регистрационного удостоверения представляет в уполномоченную организацию отчет в отношении оценки эффективности дополнительных мер минимизации риска, имеющих отношение к оценке соотношения польза-риск в ПОБ.

Держатель регистрационного удостоверения обеспечивает своевременную связь с уполномоченным органом, уполномоченной организацией для выполнения соответствующей оценки и действий.

 12.5. Работники системы здравоохранения и пациенты

Сотрудничество работников системы здравоохранения и пациентов является крайне важным фактором для успешного выполнения образовательных программ и (или) программ контролируемого доступа в целях оптимизации соотношения польза-риск.

 12.6 Влияние эффективности мер минимизации риска на ПУР ПОБ

Обновления ПОБ и ПУР включают суммарную оценку результата дополнительных мер минимизации риска, введенных для уменьшения важных рисков, связанных с применением лекарственного препарата. В ПУР акцент делают на том, как выполняемая деятельность и ее результаты отражается на планировании мер минимизации риска и (или) фармаконадзора. В ПОБ делают оценку воздействия введенных мер на профиль безопасности и (или) соотношение польза-риск лекарственного препарата. В общем, акцент делают на информацию, которая получена в процессе отчетного периода или с момента осуществления самых недавних мер по минимизации риска.

Результаты оценки эффективности мер минимизации риска во всех случаях подлежат включению в ПУР. Как часть такой критической оценки держатель регистрационного удостоверения делает наблюдения в отношении факторов, способствующих достижению цели или, напротив, приводящих к недостаточности (неэффективности) мер минимизации риска. Такой критический анализ включает ссылку на опыт за пределами Республики Казахстан, если таковой имеется.

Оценка эффективности мер минимизации риска акцентирована на то, были ли они успешными в отношении минимизации целевого риска. Оценка выполняется с использованием комбинации показателей процесса и результата, в соответствии с описанием в п. 12.2.4. настоящего раздела. Рекомендуется сделать разграничение между мерами минимизации риска, введенными в момент выдачи удостоверения о государственной регистрации и теми мерами, которые были введены позднее на пострегистрационном этапе.

Оценку эффективности мер минимизации риска представляется с учетом следующих рекомендаций:

1. Оценка представляет контекст путем 1) краткого описания введенных мер минимизации риска, 2) определение их целей, 3) описания выбранного процесса и показателей результата.

2. Оценка включает соответствующий анализ характера нежелательных реакций, включая их серьезность и предотвратимость. Где это уместно, также включают логистические факторы, которые влияют на клиническое выполнение мер минимизации риска.

3. Оценка включает исследование выполнения мер минимизации риска в рутинной клинической практике, включая все отклонения от первоначального плана. Такая оценка включает результаты исследований использования лекарственного препарата.

4. Показатели результата (т.е. частота и (или) серьезность нежелательных реакций), являются ключевыми конечными точками при оценке степени достижения поставленных задач при выполнении мер минимизации риска.

Предложения в отношении изменений по совершенствованию мер управления рисками представляются в соответствующем разделе ПОБ. План минимизации рисков обновляют с учетом поступающей информации в отношении эффективности мер минимизации риска.

Частота обновления ПУР является пропорциональной рискам лекарственного препарата. Обновления ПУР акцентируются на программу минимизации риска и представление обновлений по осуществлению мер минимизации риска, где это применимо. В случае обновления ограниченного количества разделов, разделы, которые подвергались изменениям, перечисляются в сопроводительном письме при представлении документации. В случае если по результатам выполнения мер минимизации риска требуется внесение изменений в инструкцию по медицинскому применению, основания и данные изменения подтверждаются подачей ПОБ, отражающего указанные сведения.

 12.7. Прозрачность

Уполномоченная организация обеспечивают прозрачность и доступность информации по введенным мерам минимизации риска путем размещения на соответствующих интернет-порталах следующей информации: действующей инструкции по медицинскому применению; резюме плана управления рисками с указанием введенных мер минимизации риска.

13.

 13. ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЙ МОНИТОРИНГ









 13.1. Введение

Фармаконадзор является жизненно важной функцией системы здравоохранения, поскольку имеет своей целью быстрое выявление и реагирование на потенциальные угрозы безопасности, связанные с использованием лекарственных препарата.

Государственная регистрация лекарственного препарата осуществляется на основании положительного на момент регистрации соотношения польза-риск лекарственного препарата для определенной целевой группы пациентов, в пределах одобренного показания и рекомендаций по применению. Однако не все риски выявляются к моменту первоначальной регистрации, некоторые риски выявляются на пострегистрационном этапе при широком применении лекарственного препарата на протяжении всего жизненного цикла лекарственного препарата. Для обеспечения возможности выполнения контроля безопасности лекарственных препаратов пропорционально уровню риска, сопряженному с их применением, целесообразным является формирование перечня лекарственных препаратов, требующих расширенного сбора данных по безопасности после их регистрации, что означает введение концепции дополнительного мониторинга в отношении некоторых лекарственных препаратов.

Уполномоченным органом создается, поддерживается в актуальном состоянии и публикуется единый список лекарственных препаратов, подлежащих дополнительному мониторингу (далее – Список) на территории Республики Казахстан. Данные лекарственные препараты в инструкции по медицинскому применению обозначаются перевернутым черным равнобедренным треугольником

, который сопровождается следующей пояснительной надписью: "Данный лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу. Это позволит быстро выявить новую информацию по безопасности. Мы обращаемся к работникам системы здравоохранения с просьбой сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях".

 13.2 Структуры и процессы

13.2.1. Принципы присвоения статуса дополнительного мониторинга лекарственному препарату

Регистрация всех лекарственных препаратов осуществляется на основании признания соотношения польза-риск положительным с учетом имеющихся на момент регистрации сведений (данных клинических исследований (испытаний), которые проводились при разработке лекарственного препарата). Однако нежелательные реакции, которые возникают редко, либо развиваются при длительном применении, становятся очевидными только после применения лекарственного препарата более широким кругом пациентов и (или) после длительного приема. Кроме того, преимущества и риски, связанные с лекарственным препаратом, возможно, оценивались в условиях, отличающихся от условий повседневной медицинской практики, в частности, клинические исследования (испытания) исключали определенные типы пациентов с множественными сопутствующими заболеваниями или сопутствующими лекарственными препаратами. Таким образом, после выхода лекарственного препарата на рынок, его использование различными популяционными группами требует постоянного мониторинга. Держатели регистрационного удостоверения и уполномоченная организация осуществляют постоянный мониторинг лекарственных препаратов для получения появляющейся информации по безопасности, а также выполняют оценку ее влияния на соотношение польза-риск лекарственного препарата. Однако некоторые лекарственные препараты требуют выполнения более интенсивного сбора данных по безопасности после прохождения государственной регистрации с тем, чтобы максимально быстро выявлять любые новые значимые проблемы по безопасности и немедленно предпринимать надлежащие меры. Для повышения эффективности мониторинга безопасности определенных лекарственных препаратов и для стимулирования более интенсивного представления спонтанных сообщений о выявленных нежелательных реакциях, введена концепция дополнительного мониторинга.

Статус дополнительного мониторинга присваивается лекарственному препарату во время выдачи удостоверения о государственной регистрации или на более поздних этапах жизненного цикла лекарственного препарата при выявлении в процессе пострегистрационного мониторинга новой проблемы, связанной с безопасностью. В частности, статус дополнительного мониторинга важен при выдаче регистрационных удостоверений на лекарственные препарата, содержащие новое действующее вещество, для всех лекарственных препаратов биологического происхождения, которые являются приоритетами для осуществления фармаконадзора. Уполномоченный орган вводит статус дополнительного мониторинга для лекарственного препарата при определенных обстоятельствах, в частности, по результатам проведения ПРИБ или ограничений в отношении безопасного и эффективного использования лекарственного препарата.

13.2.2. Обмен данными и прозрачность

Статус дополнительного мониторинга доводиться до сведения работников системы здравоохранения и пациентов таким образом, чтобы число сообщений о предполагаемых нежелательных реакциях повышалось, но при этом не создавалась чрезмерная тревога. Этого можно достигнуть, как правило, подчеркивая необходимость лучшей характеристики профиля безопасности нового лекарственного препарата путем выявления дополнительных рисков, но соотнося эти потенциальные риски с доказанными преимуществами и терапевтической пользой данного лекарственного препарата. Общедоступный список лекарственных препаратов со статусом дополнительного мониторинга постоянно обновляется уполномоченной организацией. Публикация списка вместе с соответствующим сообщением направлена на способствование работников системы здравоохранения и пациентов сообщать обо всех подозреваемых нежелательных реакциях на лекарственные препараты, подлежащие дополнительному мониторингу.

 13.3. Критерии включения лекарственного препарата в список дополнительного мониторинга

13.3.1. Обязательные критерии включения

В список лекарственных препаратов, подлежащих дополнительному мониторингу, включаются следующие категории лекарственных препаратов:

1) лекарственные препараты, регистрируемые на территории Республики Казахстан, содержащие новое действующее вещество, которое до вступления в силу данных Правил не было зарегистрировано в Республике Казахстан в составе какого-либо лекарственного препарата;

2) лекарственные препараты биологического происхождения, регистрируемые на территории Республике Казахстан;

3) лекарственные препараты, на которые уполномоченным органом затребовано выполнение ПРИБ на момент выдачи удостоверения о государственной регистрации или после выдачи удостоверения о государственной регистрации.

13.3.2. Дополнительные (факультативные) критерии включения

По запросу уполномоченного органа лекарственные препараты включаются в список подлежащих дополнительному мониторингу на основании следующих дополнительных критериев:

1) рекомендации по применению лекарственного препарата содержат существенные ограничения, необходимые для обеспечения его безопасного и эффективного применения;

2) уполномоченным органом определено использование иных мер по обеспечению безопасности лекарственного препарата в системе управления рисками;

3) уполномоченным органом установлено обязательство для держателя регистрационного удостоверения провести пострегистрационное исследование эффективности.

Решение по включению лекарственного препарата в список подлежащих дополнительному мониторингу учитывает вопрос о целесообразности данного статуса с учетом иных дополнительных мероприятий фармаконадзора, предложенных в плане управления рисками.

 13.4. Критерии определения начального времени корректировки списка лекарственных препаратов, подлежащих дополнительному мониторингу

13.4.1. Обязательные критерии

Для лекарственных препаратов, содержащих новые действующие вещества, а также для всех лекарственных препаратов биологического происхождения начальный период включения составляет пять лет от даты государственной регистрации на территории Республики Казахстан.

13.4.2. Дополнительные критерии

Для лекарственных препаратов, включенных в список на основании установления определенных условий (проведение пострегистрационных исследований безопасности, эффективности, требований к системе управления рисками) период включения в список связан с выполнением соответствующих условий и обязательств, возложенных на держателя регистрационного удостоверения, и определяется уполномоченным органом сообразно их выполнению и получаемым результатам.

На протяжении жизненного цикла возможно неоднократное включение лекарственного препарата в список подлежащих дополнительному мониторингу.

 13.5 Обязанности уполномоченной организации

Уполномоченная организация:

1) обеспечивает представление электронной ссылки на веб-страницу уполномоченной организации, где открыт общий доступ к информации о лекарственном препарате и резюме плана управления рисками;

2) публикует на веб-портале список лекарственных препаратов, зарегистрированных на территории Республики Казахстан, которые подлежат дополнительному мониторингу. В списке указывается электронная ссылка на веб-страницу уполномоченной организации, где открыт общий доступ к информации о лекарственном препарате и резюме плана управления рисками;

3) учитывает список подлежащих дополнительному мониторингу лекарственных препаратов при определении частоты и особенностей выполняемых процедур по обнаружению сигналов;

4) информирует соответствующего держателя регистрационного удостоверения о принятии решения по включению в список лекарственных препаратов, подлежащих дополнительному мониторингу;

5) предпринимает все надлежащие меры для того, чтобы работники системы здравоохранения и пациенты сообщали о любых подозреваемых нежелательных реакциях на лекарственный препарат, включенное в список подлежащих дополнительному мониторингу;

6) выполняет ежемесячное обновление списка лекарственных препаратов, подлежащих дополнительному мониторингу.

 13.6. Обязанности держателей регистрационных удостоверений

Держатель регистрационного удостоверения:

1) включает в инструкцию по медицинскому применению своих лекарственных препаратов, включенных в список подлежащих дополнительному мониторингу, символ черного треугольника

, а также стандартное пояснение о дополнительном мониторинге;

2) включает информацию о статусе дополнительного мониторинга в любой материал, который распространяться среди работников системы здравоохранения и пациентов, а также приложить все усилия, чтобы стимулировать репортирование нежелательных реакций, после согласования с уполномоченной организацией;

3) предоставляет уполномоченному органу данные и подтверждения статуса выполнения каких-либо условий, накладываемых уполномоченным органом;

4) предоставляет соответствующие изменения в инструкцию по медицинскому применению и листок-вкладыш по включению или удалению черного символа и стандартизированной пояснительной формулировки.

 13.7. Черный символ и пояснительная записка

Для лекарственных препаратов, включенных в список подлежащих дополнительному мониторингу, инструкция по медицинскому применению и листок-вкладыш содержат обозначение перевернутого черного равнобедренного треугольника

, которое сопровождается следующей пояснительной надписью:

Данный лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу. Это позволит быстро выявить новую информацию по безопасности. Мы обращаемся к работникам системы здравоохранения с просьбой сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях".

После того как лекарственный препарат включен в список или удален из него, держатель регистрационного удостоверения вносит соответствующие изменения в инструкцию по медицинскому применению, чтобы включить или удалить, в зависимости от обстоятельств, черный символ, заявление и стандартную пояснительную записку. Если решение о включении лекарственного препарата в список или удалении из списка делается при выполнении нормативной процедуры (в частности, процедуры государственной регистрации (перерегистрации), внесения изменений в инструкцию по медицинскому применению), то содержание инструкции по медицинскому применению требуется обновить до завершения процедуры, чтобы включить в информацию о лекарственном препарате или удалить из нее черный треугольник и стандартную пояснительную записку. Если решение о включении лекарственного препарата в список или удалении из него принимается вне рамок проведения процедуры регистрации, то держатель регистрационного удостоверения обязан в установленном порядке внести соответствующие изменения в инструкцию по медицинскому применению.


Тиісті фармацевтикалық практикаларды бекіту туралы

Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау және әлеуметтік даму министрінің 2015 жылғы 27 мамырдағы № 392 бұйрығы. Қазақстан Республикасының Әділет министрлігінде 2015 жылы 30 маусымда № 11506 болып тіркелді. Күші жойылды - Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрінің м.а. 2021 жылғы 4 ақпандағы № ҚР ДСМ-15 бұйрығымен.

      Ескерту. Күші жойылды - ҚР Денсаулық сақтау министрінің м.а. 04.02.2021 № ҚР ДСМ-15 (алғашқы ресми жарияланған күнінен кейін күнтізбелік он күн өткен соң қолданысқа енгізіледі) бұйрығымен.

      "Халық денсаулығы және денсаулық сақтау жүйесі туралы" Қазақстан Республикасының 2009 жылғы 18 қыркүйектегі Кодексінің 7-бабы 1-тармағының 115) тармақшасына сәйкес БҰЙЫРАМЫН:

      1. Мыналар:

      1) осы бұйрыққа 1-қосымшаға сәйкес Тиісті зертханалық практика (GLP) стандарты;

      2) осы бұйрыққа 2-қосымшаға сәйкес Тиісті клиникалық практика (GCP) стандарты;

      3) осы бұйрыққа 3-қосымшаға сәйкес Тиісті өндірістік практика (GMP) стандарты;

      4) осы бұйрыққа 4-қосымшаға сәйкес Тиісті дистрибьюторлық практика (GDP) стандарты;

      5) осы бұйрыққа 5-қосымшаға сәйкес Тиісті дәріханалық практика (GPP) стандарты;

      6) осы бұйрыққа 6-қосымшаға сәйкес Тиісті фармакологиялық қадағалау практикасының стандарты (GVP) бекітілсін.

      2. Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау және әлеуметтік даму министрлігінің Медициналық және фармацевтикалық қызметті бақылау комитеті:

      1) осы бұйрықты Қазақстан Республикасы Әділет министрлігінде мемлекеттік тіркеуді;

      2) осы бұйрықты Қазақстан Республикасы Әділет министрлігінде мемлекеттік тіркегеннен кейін күнтізбелік он күн ішінде мерзімді баспа басылымдарында және Қазақстан Республикасы нормативтік құқықтық актілерінің "Әділет" ақпараттық-құқықтық жүйесінде ресми жариялауға жіберуді;

      3) осы бұйрықты Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау және әлеуметтік даму министрлігінің интернет-ресурсында орналастыруды қамтамасыз етсін.

      3. Осы бұйрықтың орындалуын бақылау Қазақстан Республикасының Денсаулық сақтау және әлеуметтік даму вице-министрі А.В. Цойға жүктелсін.

      4. Осы бұйрық алғашқы ресми жарияланған күнінен кейін күнтізбелік он күн өткен соң қолданысқа енгізіледі.

      Қазақстан Республикасының
Денсаулық сақтау және
әлеуметтік даму министрі 		Т. Дүйсенова

  Қазақстан Республикасы
Денсаулық сақтау және
әлеуметтік даму Министрінің
27 мамыр 2015 жылғы
№ 392 бұйрығына 1 қосымша

Тиісті зертханалық практика стандарты (GLP)

      Ескерту. 1-қосымшаға өзгеріс енгізілді – ҚР Денсаулық сақтау министрінің 08.05.2019 № ҚР ДСМ-71 (алғашқы ресми жарияланған күнінен кейін күнтізбелік он күн өткен соң қолданысқа енгізіледі) бұйрығымен.

1

 Кіріспе

Тиісті зертханалық практика cтандарты (әріқарай – Стандарт) дәрілік Заттардың және (немесе) дәрілік препараттардың құрамындағы заттардың қауіпсіздігі бойынша клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулерінде қолданылады.
Зерттеу мақсаты олардың қасиеттері және (немесе) адамның денсаулығына және қоршаған ортаға қауіпсіздігі туралы деректер алу болып табылады.
Стандарттың мақсаты – зерттеу нәтижелерінің сапасын қамтамасыз етуге көмек көрсету. Стандартты дәрілік заттардың, медициналық бұйымдардың құрамындағы зерттелетін заттың қауіпсіздігі бойынша клиникалық емес зерттеулерде қолдану керек. Бұл сыналатын заттар көбіне синтетикалық химикаттар, немесе шығу тегі табиғи немесе биологиялық, ал кейбір жағдайларда тірі организмдер болып табылады. Бұл сыналатын заттарды зерттеу мақсаты олардың қасиеті және (немесе) адамның денсаулығына және қоршаған ортаға қауіпсіздігі туралы деректер алу болып табылады.
Осы Стандарттың принциптерін қолдану саудада техникалық кедергілер жасалуын жоюға және адамның денсаулығы мен қоршаған ортаны қорғауды әріқарай жақсартуға көмегін тигізеді.
Стандарт қолданылатын адамның денсаулығы мен қоршаған орта қауіпсіздігінің клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулерде зертханада және виварий жағдайларында жүргізілетін жұмыс қамтылады.
Стандарт адамның денсаулығы мен қоршаған орта қауіпсіздігінің клиникаға дейінгі және клиникалық емес зерттеулерге сараптама жүргізудің барлығына қолданылады, оны жүргізу "Халық денсаулығы және денсаулық сақтау жүйесі туралы" Қазақстан Республикасының Кодексі 63-бабының 1-тармағына сәйкес талап етіледі.
Стандарт оның Қазақстан Республикасында қолданылу тәжірибесін ескере отырып, сондай-ақ 5 жылда 1 реттен сирек емес қажетті өзгерістер мен толықтырулардың енгізілуімен клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулер жүргізудің халықаралық нормаларының ережелері өзгерген жағдайда жүйелі негізде қарастырылады.
Стандарт басқа да заттарды және өнім түрлерін зерттеу мақсатында қолданылады.

2.

Терминдер


Стандартта келесі терминдер қолданылады:
1.1. аппаратпен қамтамасыз ету – компьютердің өзін, сондай-ақ оның шеткергі компоненттерін қоса, компьютерлендірілген жүйенің физикалық компоненттері.
1.2. асептикалық жағдайлар - микробтық және (немесе) вирустық жұқтыру мүмкіндігі ең төмен етілген жұмыс істейтін ортада ұсынылатын немесе қолданыстағы жағдайлар.
1.3. зерттеу аудиті - бастапқы деректерді ұсыну дәлдігін анықтау, зерттеу хаттамасына, жоспарына, бағдарламасына және стандартты операциялық рәсімдерге сәйкес сынақ жүргізу, есепте сипатталмаған қосымша ақпарат және деректерді алған кезде қолданылатын әдістердің зерттеуге жұмылдырылған барлық тараптарда олардың дұрыстығына әсер еткендігінің анықтамаларын алу мақсатында бастапқы деректерді және оған қатысы бар ақпараттарды аралық және қорытынды есеппен жүйелі, тәуелсіз және құжаттандырылған салыстыру.
1.4. валидация – нақты пайдалану немесе қолдануға арналған талаптардың орындалғанының объективті куәлігін беру негізінде растау;
1.5. компьютерлендірілген жүйе валидациясы - компьютерлік жүйенің қарастырылған қолданылу саласы үшін қолайлы екендігін растау;
1.6. виварий - клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулер жүргізген кезде жануарларды пайдалану үшін асырау және (немесе) көбейту орны.
1.7. жетекші зерттеуші (жауапты зерттеуші) - бірнеше алаңдарда (шағын орталықтық зерттеу) зерттеу жүргізілген жағдайда зерттеу жетекшісінің атынан әрекет ететін және оның жүргізуіне берілген зерттеу фазалары үшін жауапкершілік жүктелетін тұлға;
1.8. гендік трансфекция - қожайын-жасушасына бөгде, қосымша дезоксирибонуклейн қышқылын (бұдан әрі қарай - ДНҚ) (дара немесе көптеген гендер) енгізу;
1.9. зерттеудің басталу күні - зерттеу жетекшісі зерттеу хаттамасына, жоспарына, бағдарламасына қол қойған күн;
1.10. эксперименттің басталу күні - алғашқы спецификалық зерттеу деректерін алған күн;
1.11. зерттеудің аяқталу күні - зерттеу жетекшісінің қорытынды есепке қол қойған күні.
1.12. эксперименттің аяқталу күні - зерттеудегі деректерді алудың соңғы күні;
1.13. шарт - жұмыс көлемін бөлуге, құқықтарына, міндеттеріне және қажет болғанда қаржылық мәселелерге қатысты келіскендікті анықтайтын екі немесе одан да көп тараптар арасындағы жазбаша, мерзімі көрсетілген және қол қойылған келісім.
1.14. клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеу - спецификалық әсерін және (немесе) адам денсаулығына қауіпсіздігінің дәлелдерін зерттеу мақсатында бағалаудың ғылыми әдістерін қолдану арқылы аурулардың профилактикасында, диагностикалау және емдеу әдістері мен технологияларын, зерттелетін затты (дәрілік затты) немесе физикалық әсерін, құралдарын зерттеуге қатысты химиялық, физикалық, биологиялық, микробиологиялық, фармакологиялық, токсикологиялық және басқа да эксперименттік зерттеулер немесе зерттеулер сериясы;
1.15. құжаттама - дәрілік заттың клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулерінің әдістерін, ұйымдастырылуын және (немесе) нәтижелерін сипаттайтын немесе тіркейтін кез келген түрдегі жазбалар, зерттеуге әсер ететін факторлар және қабылданған шаралар;
1.16. зерттеу хаттамасының, жоспарының, бағдарламасының өзгерістері - зерттеудің басталу күнінен кейін зерттеу хаттамасына, жоспарына, бағдарламасына енгізілетін жоспарлы түзетулер (өзгерістер енгізу);
1.17. инспектор - сынақ зертханаларының инспекциясын және дәрілік заттардың клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулерінің аудиттерін орындайтын тұлға;
1.18. сынақ зертханасының инспекциясы - Стандарт қағидаттарына сәйкестігінің дәрежесін бағалау үшін зертханалық практикалық әрекеттерді және рәсім орнындағы тесеру
1.19. in vitro (ин витро) зерттеулері - тест-жүйелер ретінде көп жасушалы бүтін организмдер емес, бүтін организмдерден оқшауланған микроорганизмдер немесе материалдар немесе олардың имитациялары пайдаланылатын зерттеулер;
1.20. сынақ зертханасы - тиісті салада дәрілік заттардың клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулерін жүргізуге арналған материалдық-техникалық базасы мен білікті қызметкерлері бар зертхана, ұйым;
1.21. зерттелетін зат (дәрілік зат) - зерттеуге жататын зат (дәрілік зат);
1.22. сынақ алаңы - сынақтың қандай да бір сатысын жүргізу орны;
1.23. бастапқы деректер - зерттеудегі бастапқы бақылаулар мен қызмет түрлерінің нәтижелері болып табылатын бастапқы жазбалар мен құжаттама немесе олардың куәландырылған көшірмелері;
1.24. бастапқы код - компьютермен орындалмас бұрын машина оқи алатын формаға ауыстыру қажет адамның оқуына жарамды (бағдарламалау тілі) түрде айқындалған түпнұсқалық компьютерлік бағдарлама;
1.25. калибрлеу – өлшейтін техника (аспап) арқылы алынған көрсеткіш пен өлшенетін (бастапқы) мөлшер мәні арасындағы тәуелділікті анықтау;
1.26. жасушалық желілер - иммортализацияға дейін генетикалық өзгеріске ұшыраған және осының салдарынан ұзартылған in vitro (ин витро) кезеңдері ішінде көбеюге қабілетті және жасушалар банкісінде ұлғая алатын және криоконсервацияға ұшырай алатын жасушалар;
1.27. компьютерлендірілген жүйе - белгілі бір функцияларды немесе функциялар топтамасын орындау үшін әзірленген және жинақталған аппараттық құралдар және солармен байланысты бағдарламалық қамту компоненттерінің тобы;
1.28. өзгерістерді бақылау - компьютерлендірілген жүйеде қандай да бір өзгерістер пайда болғаннан кейін валидация процесінің қажеттілігін анықтау мақсатында жүйелі операциялар мен өзгерістерді тұрақты бағалау және құжаттандыру;
1.29. құпиялылық - демеушіге және (немесе) сынақ зертханасына тиесілі ақпаратты құзыретті емес тұлғалардан құпияда ұстау;
1.30. компьютерлік қауіпсіздік - компьютерлік аппараттық және бағдарламалық жасақтаманы кездейсоқ немесе қасақана қол жеткізуден, пайдаланудан, модификациялаудан, жоюдан немесе жариялаудан қорғау. Сонымен қатар, қызметкерлерге, деректерге, коммуникациялық байланыстарға және компьютерлік инсталляцияларды физикалық және логикалық қорғау да қауіпсіздікке жатады;
1.31. қысқа мерзімдік зерттеу - қысқа мерзімде жүргізілген және стандартты әдістер кеңінен қолданылған зерттеу;
1.32. қабылдап алу критерийлері - сынақ сатысын сәтті аяқтау немесе жеткізу талаптарын орындау үшін сәйкес келуі тиіс құжаттандырылған критерийлер;
1.33. қатер шегіндегі фазалар - зерттеудің сапасы, нақтылығы және сенімділігі дұрыс орындалуына байланысты болатын зерттеу аясындағы жекелей белгілі бір рәсімдер немесе қызмет түрлері;
1.34. монитор - клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеуге мониторинг жүргізуге жауапты дәрілік затты әзірлеушінің, тапсырыс берушінің, демеушінің (оның өкілетті тұлғасының) өкілі;
1.35. мониторинг - клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеудің орындалуын бақылау және хаттамаға, жоспарға, бағдарламаға, стандарты операциялық рәсімдерге және осы стандартқа сәйкес оның жүргізілуін, деректердің жиналуын және зерттеу нәтижелерінің ұсынылуын қамтамасыз ету рәсімі;
1.36. көп орталықтық зерттеу - фазалары біреуден де көп алаңдарда жүргізілетін зерттеу.
1.37. тиісті зертханалық практика (зертханалық практиканың стандарты) – заттарды (дәрілік заттарды) клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулерді ұйымдастыру, жоспарлау, жүргізуге, нәтижелерді ресімдеуге және көрсетілген зерттеулердің сапасын бақылауға қойылатын талаптар жүйесі;.
1.38. адамның денсаулығы мен қоршаған орта қауіпсіздігінің клиникалық емес зерттеуі - зерттелетін затты оның қасиеттері және (немесе) қауіпсіздігі туралы деректер алу мақсатында зертханалық жағдайларда немесе қоршаған ортада тексеруден өткізу тәжірибесі немесе уәкілетті органдарға жолданатын тәжірибелер сериясы.
1.39. тасымалдағыш немесе еріткіш - зерттелетін затты (дәрілік затты) немесе салыстыру үлгісін немесе бақылау үлгісін араластыру, ұнтақтау немесе еріту үшін пайдаланылатын және оның тест-жүйеге енгізілуін жеңілдетуге мүмкіндік беретін зат;
1.40. сапаны қамтамасыз ету – Стандартқа зерттеу жүргізу сәйкестігін қамтамасыз ететін жүйелік және жоспарлы әрекеттер жиынтығы;
1.41. салыстыру үлгісі (бақылау үлгісі) - зерттелетін затпен (дәрілік затпен) салыстыру үшін негіз ретінде пайдаланылатын заттың (дәрілік заттың) үлгісі. Физикалық, химиялық, биологиялық және фармацевтикалық қасиеттерін салыстыру негізінде зерттелетін заттың (дәрілік заттың) қауіпсіздігін ғылыми әдістермен бағалау үшін пайдаланылатын зат (дәрілік зат).
1.42. үлгілер/сынамалар - зерттеу, талдау немесе сақтау мақсатында сынақ тест-жүйесінен алынған материалдар.
1.43. жалпы танылған техникалық стандарттар - стандарттау жөніндегі ұлттық немесе халықаралық органдар таратқан стандарттар.
1.44. уәкілетті орган – Қазақстан Республикасы аумағында дәрілік заттар және инспекция клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулер жүргізудегі сынақ зертханаларында дәрілік заттар мен медициналық бұйымдардың айналысы саласында стандарттың сақталуына бақылау жүргізетін мемлекеттік орган (бұдан әрі – уәкілетті орган);
1.45. негізгі кесте - ресурстарды бөлу және жоспарлау жүйесі;
1.46. зерттеу хаттамасынан, жоспарынан, бағдарламасынан ауытқулар - зерттеу басталған күннен кейін зерттеу хаттамасынан, жоспарынан, бағдарламасынан әдейі емес шегіну;
1.47. патенттелген материал - заңсыз пайдаланудан заңмен қорғалған материал;
1.48. бастапқы жасушалар - өмір сүру ұзақтығы шектелген жануар немесе өсімдік көзінен оқшауланған жасушалар;
1.49. айқаспалы ластану - әдейі емес енгізілетін және зерттелетін затты ластайтын немесе тест-жүйені зақымдайтын зерттелетін заттың басқа зерттелетін затпен немесе тест-жүйенің басқа зерттелетін затпен немесе басқа тест-жүйемен ластануы;
1.50. шеткергі компоненттер - интерфейстің көмегімен байланысты кез келген жабдық немесе қосымша немесе алыстатылған компоненттер;
1.51. өлшеу құралдарын тексеру - белгіленген техникалық және метрологиялық талаптарға өлшеу құралдарының сәйкестігін анықтау және растау мақсатында мемлекеттік метрологиялық қызмет немесе басқа да аккредитацияланған заңды тұлға орындайтын операциялар жиынтығы;
1.52. жеткізуші - сынақ зертханасымен жасалған шарт аясында жабдықтармен, реактивтермен, шығын материалдарымен, тест-жүйелермен клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулерді қамтамасыз ету бойынша міндеттерді орындайтын заңды тұлға;
1.53. қабылдап алу сынақтары - сынақ зертханасының қабылдау критерийлеріне сәйкестігін, сондай-ақ пайдалануға арналған жүйенің тиімділігін анықтау мақсатында болжамды жұмыс ортасында компьютерлендірілген жүйенің орындаған сынағы;
1.54. бағдарламалық қамту - операциялық жүйе - компьютер жұмысын бақылайтын бағдарлама немесе бағдарламалардың, стандартты (әдеттегі) бағдарламалардың және қосалқы бағдарламалардың жинағы;
1.55. бағдарламалық қамту - процестерді бақылау, жинау, өңдеу, деректерді беру және (немесе) мұрағаттау мақсатында сынақ зертханасының талаптарына алынған немесе әзірленген, бейімделген немесе ыңғайластырылған бағдарлама;
1.56. зерттеу хаттамасы, жоспар, бағдарламасы - клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеу ресурстарының (оның сатылары мен бөлімдерін қоса) ұйымдастырылуы мен жоспарлануы, статистикалық аспектілер, рәсімдер, методология, негізгі міндеттер, сондай-ақ оларға қатысатын жүйелердің қауіпсіздігін қамтамасыз ететін шаралар бар құжат;
1.57. резервтік көшіру - жүйе істен шыққан соң немесе апаттан кейін деректер файлы мен бағдарламалық жасақтаманы қалпына келтіру, деректерді өңдеуді жандандыру немесе баламалы компьютер жабдығын пайдалану үшін қабылданатын шаралар;
1.58. түйіндеме (өмірбаян) - білімін, кәсіби дайындығын және тәжірибесін растайтын құжат;
1.59. зерттеу жетекшісі - адамның денсаулығы мен қоршаған ортаның қауіпсіздігіне клиникалық емес жалпы зерттеу жүргізуге жауапты тұлға;
1.60. сынақ учаскесінің басшылығы (оны тағайындағанда) - бұл өз жауапкершілігіне жүктелген зерттеу сатысын (сатыларын) бақылауға және зерттеудің Стандартқа сәйкес жүргізілуіне жауапты тұлға;
1.61. сынақ зертханасының басшылығы - Стандартқа сәйкес сынақ зертханасының ұйымдастырылуы мен қызмет етуіне құзыреті және ресми жауапкершілігі бар тұлға;
1.62. сериясы - құрамының біртектілігі болжанатын және осы сияқты сипатталуы тиіс нысанда белгілі бір өндірістік цикл ішінде өндірілген, зерттелетін заттың белгілі бір мөлшері немесе партиясы;
1.63. сапаны қамтамасыз ету жүйесі - қызметкерлер тарапынан Стандарттың қадағалануына бағытталған және сынақ зертханасын басқаруды қамтамасыз етуге арналған шаралар кешені;
1.64. зерттелетін зат (дәрілік зат) спецификациясы - зерттелетін затқа (дәрілік затқа) қойылатын талаптарды белгілейтін құжат;
1.65. тест-жүйелерді спецификациялау - тест-жүйелерге қойылатын талаптарды белгілейтін құжат;
1.66. дәрілік заттың демеушісі (әзірлеушісі) - тапсырыс беретін, қаржылық қолдау көрсететін және (немесе) адамның денсаулығы мен қоршаған орта қауіпсіздігіне клиникаға дейінгі, клиникалық емес зерттеулер жүргізуге сұрау салатын заңды тұлға;
1.67. стандартты операциялық рәсімдер (бұдан әрі қарай - СОР) - әдетте зерттеулер жүргізу бойынша хаттамаларда, жоспарларда, бағдарламаларда немесе нұсқауларда зерттеуді қалай жүргізу керектігі немесе қызмет түрлері сипатталған құжатпен рәсімделген рәсімдер;
1.68. тест-жүйе - зерттеуде пайдаланылатын биологиялық, химиялық, физикалық жүйе, талдамалық құрал-жабдық немесе олардың біріктірілімі;
1.69. токсикогеномика - уытты заттарға уытты реакциялар мен осы уытты заттардың әсеріне ұшыраған нысандардың генетикалық бейіндерінде өзгерістер арасындағы арақатынасты анықтау мақсатында қоршаған ортаның стресс-факторына геномның реакциясын немесе уытты заттарды зерттеу;
1.70. токсикометабономика - уақытқа байланысты тірі жүйелердің патофизиологиялық стимулға көп параметрлі метаболизмдік реакциясын немесе нысана-орган уыттылығының спектральді ЯМР жинақтарымен байланысын және уыттылықтың жаңа суррогатты маркерлерін анықтау үшін ядролық-магниттік резонанс технологиясын (бұдан әрі қарай – ЯМР) пайдалану арқылы биосұйықтық құрамын жүйелі зерттеу арқылы генетикалық модификацияны сандық өлшеу.
1.71. уыттылық - бір рет немесе көп рет енгізу жағдайында зерттелетін материалдың организмге зиянды әсер ету шамасы.
1.72. трансгендік жасушалар - бір немесе одан көп бөгде ген трансфекциясын қабылдаған жасушалар, олардың осының салдарынан бастапқы жасушада әдетте болмайтын немесе тек экспрессияның төмен деңгейімен болатын сипаттамалары мен функциялары бар.
1.73. фаза (саты) - көпорталықты зерттеу жүргізген кезде сынақ алаңдарының бірінде жүргізілетін клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеудің белгілі бір түрі;
1.74. электронды қол қою - магниттік импульстер түріндегі жазба немесе аталған тұлғаның өз қолымен қойған қолының баламасы ретінде белгілі бір тұлғаның орындаған, бейімделген немесе авторландырылған кез келген белгідегі немесе белгілер бірізділігінің компьютерлік деректер трансляциясы (компиляция).

3.

2. Негізгі ережелер


2.1. Сапаны қамтамасыз ету жүйесі.

2.1.1. Жалпы ақпарат

2.1.1.1. Клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулер жүргізетін сынақ зертханасының зерттеулердің Стандартқа сәйкес жүргізілетіндігін кепілдендіретін құжатпен рәсімделген сапаны қамтамасыз ету жүйесі болады.

2.1.1.2. Сапаны қамтамасыз ету жүйесінде бекітілген СОР бар, онда барлық зертханалық және өндірістік операциялардың жүзеге асырылу тәртібі егжей-тегжейлі және бірізді сипатталады, мыналарды қоса:

а) зерттелетін заттардың (дәрілік заттардың) және салыстыру үлгілерінің келіп түсуі, сәйкестендірілуі, таңбалануы, өңделуі, сынамалардың алынуы, пайдаланылуы, сақталуы және жойылуы/ (утилизациялануы);

б) өлшеу құралдары мен жабдықтарды тексеру және қызмет көрсету;

в) реактивтерді, қоректік орталарды, азықтарды дайындау;

г) жазбалар мен есептерді жүргізу және оларды сақтау;

д) зерттеу жүргізуде іске қосылған орынжайлар, барлық орынжайлар бойынша қызмет көрсету;

е) зерттелетін заттар мен тест-жүйелерді қабылдау, тасымалдау, жариялау, сипаттау, сәйкестендіру;

ж) зерттелетін заттың (дәрілік заттың) клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеу сапасын қамтамасыз ету бойынша хаттаманы, жоспарды, бағдарламаны жүзеге асыру.

2.1.1.3. Сынақ зертханасының жетекшісі сапаны қамтамасыз ету жүйесіне жауап беретін және оны сынақ зертханасының басқа қызметкерлері сақтауын қамтамасыз ететін бір немесе бірнеше тұлғаны тағайындайды.

2.1.1.4. Бұл тәуелсіз тұлға сапаны тексерумен зерттеу жүргізуге қатыстырылмайды және іске қосылмайды.

2.1.1.5. Сапаны қамтамасыз етуге жауапты қызметкердің міндеттеріне мыналар кіреді:

а) СОР әзірлеуге жауапкершілік, олардың сақталуын жүйелі тексеруді қоса, оларды сынақ зертханасына енгізу;

б) зерттеудің Стандартқа сәйкестігін, қызметкерлерге зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасының және СОР қолжетімділігін растау, сондай-ақ олардың зерттеу жүргізу кезіндегі орындалу дерегін растау мақсатында инспекция жүргізу.

Сапаны қамтамасыз ету бағдарламасында және стандартты операциялық рәсімдерде көрсетілгендерге сәйкес инспекциялар үш түрлі болады:

1. зерттеулер инспекциясы,

2. сынақ алаңдарының инспекциясы;

3. рәсімдер инспекциясы.

Осындай инспекциялар туралы құжаттамалар сапаны қамтамасыз ету жөніндегі бөлімге сәйкес сапаны қамтамасыз ету бойынша нұсқауға сәйкес сақталады.

в) әдістер, рәсімдер, бақылаулар мен нәтижелер нақты және толық жазылғанын және зерттеудің бастапқы мәліметтерін толық көрсететіндігін растау үшін қорытынды есептерді тексеру;

г) тексеру нәтижелері туралы жазбаша түрде сынақ зертханасының басшылығына, зерттеу жетекшісіне, жетекші зерттеушіге және қажет болғанда басқа да жетекшілік ететін қызметкерлерге хабарлау;

д) қорытынды есепке қоса берілетін қорытындыны дайындау және қол қою, онда тексерілетін зерттеудің сатысы туралы ақпаратты қоса, инспекциялық тексерулердің типтері, оларды жүргізу күндері және сынақ зертханасының басшылығына, зерттеу жетекшісіне және жетекші зерттеушіге инспекциялау нәтижелерін беру күні көрсетілген. Бұл қорытындыда, сондай-ақ, зерттеудің бастапқы деректері қорытынды есепте дұрыс көрсетілгені туралы ақпарат болуы тиіс.

2.2. Сынақ зертханасының қызметкері

2.2.1. Сынақ зертханасы басшылығының міндеттері

2.2.1.1. Сынақ зертханасы басшылығы Стандартқа сәйкестікті қамтамасыз етеді.

2.2.1.2. Басшылық мыналарды қамтамасыз етеді:

а) зерттеудің уақтылы және тиісінше жүргізілуі үшін қызметкерлер санының жеткілікті болуы, тиісті жабдықтың, қаражат пен материалдың болуы;

б) әрбір маман мен техникалық қызметкердің біліктілік есебін жүргізуі, оқытылуы, тәжірибесі мен жұмысының сипатталуы;

в) атқарылатын функцияларды түсіну, қажетті оқытуды ұсыну;

г) техникалық негізделген СОР болуы және орындалуы, СОР және оған өзгерістерді бекіту;

д) жауапты қызметкермен сапаны қамтамасыз ету жүйесінің болуы;

е) әр зерттеу басталар алдында зерттеу мақсатына сәйкес келетін біліктілігі бар зерттеу жетекшісі ретінде қызметкерді тағайындау. Зерттеу жетекшісін алмастыру бекітілген СОР сәйкес жүргізіледі және құжатпен рәсімделеді;

ж) көп орталықтық зерттеу жағдайында қажетіне қарай тиісті білімі, біліктілігі және тәжірибесі бар жетекші зерттеуші тағайындау. Жетекші зерттеушіні алмастыру бекітілген СОР сәйкес жүргізіледі және құжатпен рәсімделеді;

з)зерттеу жетекшісінің зерттеу хаттамасын, бағдарламасын құжатпен рәсімдеп бекіту;

и) зерттеу жетекшісі сапаны қамтамасыз ету бөлімінің қызметкеріне бекітілген зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасының берілуіне бақылау жасау;

к) СОР сәйкес барлық құжаттар есебін жүргізу;

л) мұрағатты басқаруға жауапты қызметкерді тағайындау;

м) негізгі кестені жүргізу;

н) көп орталықтық зерттеу жағдайында зерттеу жетекшісі, жетекші зерттеуші, сапаны қамтамасыз ету бағдарламасы және зерттеу қызметкері арасында тығыз байланыс орнату;

о) Стандартқа сәйкес компьютерлендірілген жүйелердің мақсатты пайдаланылуын, олардың валидациясын, жұмыс істеуін және қызмет көрсетуін бақылау рәсімдерін анықтау.

2.2.2. Зерттеу жетекшісінің міндеттері

2.2.2.1. Зерттеу жетекшісі зерттеуде орталықтандырылған бақылаушы тұлға болып табылады және зерттеудің жалпы жүргізілуіне және қорытынды есепті дайындауға жауап береді.

2.2.2.2. Зерттеу жетекшісі:

а) зерттеу хаттамасын, жоспарын, бағдарламасын және оның кез келген өзгертулерін күні мен қолын қоя отырып келісілуін;

б) зерттеу жүргізу бойынша жұмыстарды ұйымдастырады, зерттеуге қатысушылар арасында міндеттерді бөледі;

в) зерттеу жүргізуге қойылатын талаптарға сәйкес зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасы және оның барлық өзгертулері көшірмесінің сапаны қамтамасыз ету бөлімінің қызметкеріне уақтылы берілуін бақылайды;

г) зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасы және оның барлық өзгертулері, сондай-ақ СОР-дың зерттеу қызметкеріне берілуін қамтамасыз етеді;

д) зерттеу хаттамасының, жоспарының, бағдарламасының және қорытынды есептің және оларға енгізілетін өзгертулердің ресімделуін;

е) зерттеу хаттамасында, жоспарында, бағдарламасында көрсетілген рәсімдердің орындалуын, зерттеу сапасына және дұрыстығына қатысты зерттеу хаттама, жоспар, бағдарламасынан кез келген ауытқулардың ықпалын бағалайды және құжаттайды;

ж) барлық алынған бастапқы деректердің құжатпен рәсімделуін және тіркелуін;

з) зерттеуде пайдаланылатын компьютерлендірілген жүйелердің валидациядан өтуін бақылайды;

и) деректердің дұрыстығына жауап беретінін және зерттеудің Стандартқа сәйкестігін көрсете отырып, қорытынды есепке қол қояды және күнін көрсетеді.

к) зерттеу аяқталғаннан (немесе тоқтатылғаннан) кейін зерттеу хаттамасының, жоспарының, бағдарламасының, қорытынды есептің, бастапқы деректердің және барлық құжаттардың мұрағатталуын бақылау.

2.2.3. Жетекші зерттеуші тиісті Стандартқа сәйкес зерттеу жүргізілуін қамтамасыз етеді.

2.2.4. Зерттеуге қатысатын қызметкердің міндеттері

2.2.4.1. Зерттеу жүргізуге қатыстырылған қызметкер Стандартты орындауы тиіс.

2.2.4.2. Зерттеу қызметкері зерттеудегі оның жұмысына қатысы бар зерттеу хаттамасына, жоспарына, бағдарламасына және тиісті СОР қол жеткізе алады. Зерттеу хаттамасынан, жоспарынан, бағдарламасынан кез келген ауытқулар құжатпен рәсімделеді және тікелей зерттеу жетекшісіне және (немесе) қажет болғанда жетекші зерттеушіге беріледі.

2.2.4.3. Зерттеу қызметкері бастапқы деректерді уақтылы және нақты тіркеуге және олардың тиісті Стандартқа сәйкестігіне, сондай-ақ, осы деректердің сапасын қамтамасыз етеді.

2.2.4.4. Зерттеу қызметкері денсаулыққа төнетін қауіпті төмендету үшін сауықтыру профилактикалық шараларын қабылдайды және зерттеудің дұрыстығын қамтамасыз етеді. Қызметкер тиісті тұлғаға зерттеуге әсерін болдырмау және жою үшін санитариялық немесе медициналық жағдайлар туралы хабарлайды.

2.2.4.5. Қысқа мерзімді зерттеулерде зерттеу басшылығының және сапаны қамтамасыз ету бөлімінің жұмысын жеңілдету үшін қысқа мерзімді зерттеулерде Стандарт қолдану бойынша қысқа мерзімді зерттеулеріне арналған Стандарттың 1 қосымшасына сәйкес, in vitro (ин витро) зерттеулерінде Стандарт қолдану бойынша in vitro (ин витро) зерттеулеріне арналған Стандартқа 2 қосымшаға сәйкес нұсқаулық пайдалану керек.

2.2.4.6. Зерттеу жетекшісінің зерттеу жүргізудегі рөлі және лауазымдық міндеттемелері Стандартқа сәйкес Стандартқа 3 қосымшада регламенттелген.

2.3. Зерттеуге арналған орынжайлар

2.3.1. Жалпы ақпарат

2.3.1.1. Клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулер жүргізуге арналған орынжайлар жүргізілетін зерттеулердің сапалы орындалуын қамтамасыз ету мақсатында жобаланады, салынады және пайдалануға беріледі.

2.3.1.2. Сынақ зертханасының құрылымының әрбір зерттеуді тиісінше жүргізу үшін түрлі қызмет түрлерін бөлудің талапқа сай дәрежесін қамтамасыз етуге мүмкіндігі бар.

2.3.2. Тест-жүйелерге арналған орынжай

2.3.2.1. Сынақ зертханасының тест-жүйелерді оқшауландыру үшін жеткілікті орынжайлары мен аумақтары болуы тиіс, онда биологиялық қауіптілігі белгілі немесе күдікті заттар немесе микроорганизмдер қатыстырылған.

2.3.2.2. Тест-жүйелердің зақымдалуының қолайсыз деңгейін болдырмау үшін ауруларды диагностикалауға, зерттеуге және бақылауға сәйкес келетін орынжайлары мен аумақтары болады.

2.3.2.3. Жұқтырудан, ластанудан немесе зақымдалудан тиісті қорғанысты қамтамасыз ететін зерттеуде пайдаланылатын шикізат пен жабдықты сақтайтын жеке орынжайлары немесе аумақтары болады.

2.3.3. Зерттелетін заттарға (дәрілік заттарға) және салыстыру үлгілеріне (бақылау үлгілеріне) зерттеу жүргізуге арналған орынжайлар.

2.3.3.1. Ластануды немесе араласып кетуді болдырмас үшін зерттелетін заттарды (дәрілік заттарды) және салыстыру үлгілерін (бақылау үлгілерін) сақтау және алу үшін жеке орынжайлар мен аумақтар бар.

2.3.3.2. Сыналатын заттарды сақтайтын орынжайлар немесе аумақтар құрамының, концентрациясының сақталуын, тазалықты, тұрақтылықты және қауіпті заттарды қауіпсіз сақтауды қамтамасыз ететін сынақ жүйелері орналастырылатын бөлмелер немесе аумақтардан бөлек орналасқан.

2.3.4. Мұрағаттауға арналған орынжайлар зерттеу хаттамаларын, жоспарын, бағдарламасын, бастапқы деректерді, қорытынды есептерді, сыналатын заттардың сынамалары мен үлгілерін қауіпсіз сақтауды қамтамасыз ету үшін жабдықталған. Мұрағаттың орналасуы және жұмыс режимі оның ішіндегісін бүлінуден қорғаумен қамтамасыз етеді.

2.3.5. Қалдықтарды алыстату және жою зерттеудің жүргізілуіне қауіп төндірмейтіндей және олардың нәтижелері бұрмаланбайтындай жағдайда орындалады. Бұл үшін қалдықтарды жинауға, сақтауға және шығаруға тиісті жағдай жасау қажет, сондай-ақ олардың белсенділігін жою және кейінгі тасымалдану шараларын қамтамасыз ету қажет.

2.4. Жабдықтар, материалдар және реактивтер

2.4.1. Зерттеуге қатысы бар, мәліметтерді жинау және сақтау, қоршаған орта факторларын бақылау үшін пайдаланылатын компьютерлендірілген жүйелерді қоса жабдықтар жүргізілетін зерттеу түрлеріне сәйкес келетін ерекшеліктерді, мақсаты мен тағайындалуын ескере отырып, орналастырылады.

2.4.2. Зерттеуде пайдаланылатын жабдыққа бекітілген СОР сәйкес мезгіл-мезгіл техникалық қызмет көрсетіледі, калибрленеді, тазартылады.

2.4.3. Зерттеуде пайдаланылатын жабдықтар мен материалдардың сынақ жүйелеріне кері әсерін тигізбеуі ескеріледі.

2.4.4. Химиялық заттар, реактивтер мен ерітінділер құрамы (тиісті концентрация жағдайында), жарамдылық мерзімі және сақтау ерекшеліктері туралы нұсқаулары көрсетіле отырып, таңбаланады. Алу көзі туралы, дайындалған күні және тұрақтылығы туралы ақпарат бар.

2.5. Тест-жүйелер

2.5.1. Физикалық, химиялық

2.5.1.1. Физикалық-химиялық зерттеулер үшін пайдаланылатын жабдық жүргізілетін зерттеу түріне сәйкес келеді.

2.5.1.2. Зерттеулер жүргізілген кезде физикалық, химиялық тест-жүйелер бүтіндігі қамтамасыз етіледі.

2.5.2. Биологиялық

2.5.2.1. Тиісті зерттеу сапасын қамтамасыз ету мақсатында биологиялық тест-жүйелердің орналасуына, сақталуына, өңделуіне және ұсталуына тиісті жағдай жасау қажет.

2.5.2.2. Жаңадан алынған жануардың және өсімдіктің сынақ жүйелері бекітілген СОР сәйкес оқшауланады. Зерттеу басталғанға дейін сынақ жүйелері тиісті карантиннен өтіп, пайдалануға рұқсат беріледі және зерттеу түріне және мақсатына сәйкес келеді. Ауру жұқтырған немесе зерттеу барысында зақымдалған сынақ жүйелері оқшауланады және зерттеледі, қажет болғанда зерттеу бүтіндігін сақтау керек. Кез келген ауруды диагностикалау және зерттеу зерттеу алдында және зерттеу барысында құжатта тіркелуі тиіс.

2.5.2.3. Алу көзін, тест-жүйелердің келген күні мен жағдайын тіркеу жүргізіледі.

2.5.2.4. Биологиялық сынақ жүйелері зерттелетін затты немесе салыстыру үлгісін (бақылау үлгісін) алғашқы енгізер, қолданар алдында тиісті уақыт кезеңі ішінде зерттеу жағдайына бейімделеді.

2.5.2.5. Пайдаланылатын тест-жүйелер олардың тиісті сәйкестендірілуі үшін тиісті таңбаланумен қамтамасыз етіледі

2.5.2.6. Орынжайды немесе сынақ жүйелері бар контейнерлерді пайдаланған кезде оларды ауық-ауық санитариялық өңдеп отыру қажет. Сынақ жүйесімен жанасатын материал құрамында зерттеу жүргізуге кедергі келтіретін деңгейде ластағыштар жоқ.

2.6. Сыналатын заттар (дәрілік заттар) және салыстыру үлгілері (бақылау үлгілері)

2.6.1. Сынамаларды алу, өңдеу, іріктеу және сақтау

2.6.1.1. Сыналатын заттардың (дәрілік заттардың) және салыстыру үлгілерінің (бақылау үлгілерінің) қасиеттері, қабылдаған күні, жарамдылық мерзімі және зерттеуде алынған және пайдаланылған мөлшері туралы ақпарат болуы.

2.6.1.2. Ластануды немесе араласып кеткенін жоққа шығаратын гомогенділік және тұрақтылықтың тиісті деңгейін қамтамасыз ету мақсатында сынамаларды өңдеу, іріктеу және сақтау шаралары көрсетіледі.

2.6.1.3. Сақтауға арналған контейнерде тиісті сәйкестендіру ақпараты, жарамдылық мерзімі және сақтау ерекшеліктері көрсетіледі.

2.6.2. Қасиеттерін сипаттау

2.6.2.1. Әрбір зерттелетін зат/(дәрілік зат) және салыстыру үлгісі (бақылау үлгісі) атаулары, физикалық, химиялық, биологиялық, фармакологиялық қасиеттері көрсетіле отырып, тиісінше сәйкестендіріледі (мысалы, Америкалық химиялық қоғамның Химиялық реферативтік қызмет тізілімі бойынша коды, сәйкестендіру нөмірі).

2.6.2.2. Әр зерттеуде зерттелетін заттың (дәрілік заттың) және салыстыру үлгілерінің (бақылау үлгілерінің) серия нөмірі, тазалығы, құрамы, концентрациясы және басқа да сипаттамалары бар ақпарат талап етіледі.

2.6.2.3. Зерттелетін зат (дәрілік затты) демеуші әкелген жағдайларда зерттеуге арналған зерттелетін заттың (дәрілік заттың) түпнұсқалығын тексеру бойынша демеуші (әзірлеуші) мен сынақ зертханасы арасында бірлескен шара әзірленеді.

2.6.2.4. Сақтау және зерттеу жағдайында сыналатын заттардың (дәрілік заттардың) және салыстыру үлгілерінің (бақылау үлгілерінің) тұрақтылығы туралы білу керек.

2.6.2.5. Егер зерттелетін зат (дәрілік зат) қосымша материалмен бірге қолданылса, осы материалдағы зерттелетін заттың гомогенділігі, концентрациясы және тұрақтылығы анықталады.

2.6.2.6. Қысқа мерзімдіктен басқа әр зерттеуде талдамалық мақсаттар үшін зерттелетін заттың (дәрілік заттың) әр сериясының үлгілерін мұрағатта сақтау қамтамасыз етіледі.

2.7. Стандартты операциялық рәсімдер

2.7.1. Сынақ зертханасы зерттеу жүргізу барысында сынақ зертханасы алған деректердің сапасы мен дұрыстығын қамтамасыз етуге арналған сынақ зертханасы басшылығымен бекітілген жазбаша рәсімделген СОР болады. Стандартты операциялық рәсімдерге өзгерістер енгізу сынақ зертханасының басшылығымен мақұлданады.

2.7.2. Сынақ зертханасының әрбір жеке бөлімшесі және (немесе) әр алаңы олардың қызметіне жататын қолданыстағы СОР көшірмесі болуы тиіс. Осы СОР-ға қосымша материалдар ретінде жарияланған оқулықтарды, талдамалық әдістерді, мақалаларды және нұсқаулықтарды пайдаланады.

2.7.3. Зерттеуге қатысы бар СОР-дан ауытқу құжатпен рәсімделіп, зерттеу жетекшісі мен жетекші зерттеушімен бекітіледі.

2.7.4. СОР сынақ зертханасының қызмет түрлерінің әрқайсысы үшін жасалады. Төменде келтірілген СОР түрлерінің тізбесі мысал болып табылады.

2.7.5. Зерттелетін заттар (дәрілік заттар) және салыстыру үлгілері (бақылау үлгілері): сынамаларды алу, сәйкестендіру, таңбалау, өңдеу, іріктеу және сақтау.

2.7.6. Жабдықтар, материалдар және реактивтер.

а) жабдық: пайдалану, қызмет көрсету, тазалау және калибрлеу.

б) компьютерлендірілген жүйелер: валидация, қызмет етуі, қызмет көрсету, қауіпсіздігі, өзгерістерді бақылау және резервтік жүйе

в) материалдар, реактивтер және ерітінділер: дайындау және таңбалау.

2.7.7. Тіркеу, есептерді дайындау, сақтау: зерттеулерді кодтау, деректерді жинау, есептерді дайындау, индексация жүйелері, мәліметтерді өңдеу, компьютерлендірілген жүйелерді пайдалануды қоса.

2.7.8. Сынақ жүйелері:

а) сынақ жүйелерін сақтау орынжайларын және талаптарын дайындау.

б) сынақ жүйесін алу, беру, тиісінше орналастыру, сақтау, сипаттау, сәйкестендіру және өңдеу рәсімдері;

в) сынақ жүйесін дайындау, зерттеу алдында, барысында және соңындағы бақылаулар мен талдаулар.

г) сыналатын алаңдарда тест-жүйелерді орналастыру.

2.7.9. Сапаны қамтамасыз ету рәсімдері: жоспарлау, кестелер құру, жүргізу, құжатпен рәсімдеу және инспекциялар туралы есептер дайындау бойынша СОР қызметкерінің жұмысы.

4.

3. Зерттеу жүргізу


3.1. Зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасы

3.1.1. Әр зерттеу сынақ зертханасының басшылығымен және демеушімен (әзірлеушімен) келісілген жазбаша түрдегі хаттамасы, жоспары, бағдарламасымен жүргізіледі.

3.1.2. Зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасы күні көрсетіле отырып зерттеу жетекшісінің қолымен бекітіледі.

3.1.3. Зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасы түзетулері зертхана жетекшісінің күні көрсетіле отырып қойылған қолымен мақұлданып, негізделіп және зерттеу хаттамасына/жоспарына/бағдарламасына қоса тігіледі.

Зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасынан ауытқу зерттеу жетекшісі немесе жетекші зерттеуші (-лер) арқылы уақтылы күні көрсетіліп, мақұлданып, түсіндіріліп, сипатталады және зерттеудің бастапқы деректерімен бірге сақталады.

3.1.4. Қысқа мерзімдік зерттеулерде тиісті қосымшаларымен қоса жалпы зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасын пайдаланады.

3.2. Зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасының мазмұны

3.2.1. Зерттелетін заттың (дәрілік заттың) және салыстыру үлгісінің (бақылау үлгісінің) зерттеулік сәйкестендірілуі

3.2.1.1. Зерттеу дизайнын сипаттау;

3.2.1.2. Зерттеу мақсаты мен міндеті туралы ақпарат;

3.2.1.3. Код немесе атауы арқылы зерттелетін заттың (дәрілік заттың) сәйкестендірілуі;

3.2.1.4. Зерттелетін зат (дәрілік зат) оның сипатталуы, шығу тегі және сипаттамасы;

3.2.2. Демеуші (әзірлеуші) және сынақ зертханасы туралы ақпарат

3.2.2.1. Демеуші (әзірлеушінің) атауы және мекенжайы;

3.2.2.2. Қатыстырылған сынақ зертханалары және сынақ алаңдарының атауы мен мекенжайы;

3.2.2.3. Зерттеу жетекшісінің тегі және мекенжайы;

3.2.2.4. Жетекші зерттеушінің тегі мен мекенжайы, зерттеуге қатысқан зерттеушілердің тегі.

3.2.3. Күндері

3.2.3.1. Зерттеу жетекшісінің қолы қойылған зерттеу хаттамасының, жоспарының, бағдарламасының бекітілген күні. Сынақ зертханасы басшылығының және демеуші (әзірлеушінің) қолы қойылған зерттеу хаттамасының, жоспарының, бағдарламасының бекітілген күні.

3.2.3.2. Зерттеудің басталу және аяқталуының ұсынылған экспериментальді күні.

3.2.4. Зерттеу әдістері

Зерттелетін заттың (дәрілік заттың) таңдалуы, тәсілдері және енгізу жолдары негізделе отырып зерттеуде пайдаланылатын тест-жүйелердің атаулары, зерттеу әдістері, статистикалық өңдеу әдістері, зерттеу жүргізу жөніндегі басқа да құжаттар егжей-тегжейлі сипатталады;

3.2.5. Келелі мәселелер (тиісті жағдайларда)

3.2.5.1. Сынақ жүйесінің таңдауын негіздеу;

3.2.5.2. Сынақ жүйесін, мысалы, түрін, штаммын, субштаммын, алу көзін, санын, жануарлар түрін, олардың дене салмағын, жынысын, жасын және басқа да маңызды ақпаратты сипаттау;

3.2.5.3. Қолдану тәсілі және мұндай таңдау себебі;

3.2.5.4. Дозалар деңгейі және (немесе) концентрациясы, қолдану жиілігі мен ұзақтығы;

3.2.5.5. Хронология сипаттамасын, барлық әдістерді, материалдар мен жағдайларды, жүргізілген талдаулардың түрі мен жиілігін, өлшемдерді, бақылауларды және зерттеулерді қоса, зерттеу құрылымы туралы егжей-тегжейлі ақпарат.

3.2.5.6. Бақылаулар туралы барлық мәліметтер (деректер) сақталады.

3.3. Зерттеу жүргізу

3.3.1. Әр зерттеуге ерекше нөмір беріледі. Зерттеуде пайдаланылатын барлық үлгілер, жабдықтар мен материалдар қадағалап отыру мақсатында зерттеу материалдарында құжатпен көрсетіледі. Зерттеу оның хаттамасына, жоспарына, бағдарламасына сәйкес жүргізіледі. Зерттелетін заттардың (дәрілік заттардың) үлгілері және салыстыру үлгілері (бақылау үлгілері) сәйкестігін қамтамасыз ететін тиісті түрде таңбаланады.

3.3.2. Зерттеу барысында алынған барлық деректер мәліметтерді бөлек енгізу арқылы дәл және нақты тіркелуі тиіс. Барлық жазбаларға қол қойылып немесе визаланады және күні көрсетіледі.

3.3.3. Зерттеу хаттамасына, жоспарына, бағдарламасына енгізілетін барлық түзетулер мен өзгерістер себебі мен негіздемесі көрсетіле отырып жазылып, күні көрсетіліп және қол қойылады.

3.3.4. Компьютерге тікелей енгізу шамасы бойынша жиналған деректер оларды тікелей енгізуге жауапты тұлғаның деректерді енгізу сәтіне қарай сәйкестендіріледі. Компьютерлендірілген жүйе бастапқы деректерді жасырмай, мәліметтердің барлық өзгерістерімен бірге барлық бақылау журналдарының сақталуын қамтамасыз етеді.

3.3.5. Дәрілік заттардың клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулері Стандарттың 5 қосымшасына сәйкес дәрілік заттардың клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулерін жүргізу тәртібіне сәйкес жүргізіледі.

3.3.6. Көпорталықтық зерттеулер көпорталықтық зерттеулерді ұйымдастыру және жүргізуге арналған Стандарттың 6 қосымшасына сәйкес Стандартты қолдану бойынша нұсқаулыққа сәйкес жүргізіледі.

3.3.7. Компьютерленген жүйе Стандарттың 7 қосымшасына сәйкес Стандарттың компьютерленген жүйе қағидаттарын қолдану бойынша нұсқаулыққа сәйкес жүргізілуде пайдаланылады.

5

4. Зерттеу нәтижелерін рәсімдеу


4.1. Жалпы ақпарат

4.1.1. Әр зерттеу үшін қорытынды есеп жасалады.

4.1.2. Қысқа мерзімдік зерттеу жүргізген кезде зерттеу ерекшеліктері туралы арнайы қосымшасымен бірге стандартталған қорытынды есеп дайындауға болады.

4.1.3. Ұзақ мерзімдік зерттеулер жүргізген кезде аралық есеп дайындалуы мүмкін.

4.1.4. Жетекші зерттеушілердің және зерттеуге қатыстырылған мамандардың есептеріне олар өз қолдарын қойып, күнін көрсетеді.

4.1.5. Қорытынды есепке зерттеу жетекшісі деректердің растығына жауапкершілікті қабылдайтыны туралы куәландыра отырып, қолын қойып, күнін көрсетеді. Стандарт қағидаттарына сәйкестік дәрежесі көрсетіледі. Қорытынды есеп бар болса, ұйымның мөрімен бекітіледі.


4.1.6. Қорытынды есептегі өзгерістер мен толықтырулар есепке түзету түрінде ұсынылуы тиіс. Түзетулер немесе толықтырулар себебін дәл көрсету қажет. Барлық түзетулерге зерттеу жетекшісі қол қояды және күнін көрсетеді.

4.1.7. Қорытынды есеп форматының өзгеруі мемлекеттік тіркеу немесе реттегіш органның талаптарына сәйкес қорытынды есепке толықтыру немесе түзету ретінде қарастырылмайды.

4.2. Қорытынды есептің мазмұны

4.2.1. Зерттелетін заттың (дәрілік заттың) және салыстырмалы үлгінің (бақылау үлгісінің) зерттеу ұқсастығы;

4.2.1.1. Зерттеу дизайнының кең түрде сипатталуы;

4.2.1.2. Код немесе атауы арқылы зерттелетін зат (дәрілік зат) сәйкестендіріледі;

4.2.1.3. Атауы бойынша салыстыру үлгісін (бақылау үлгісін) сәйкестендіру;

4.2.1.4. Тазалығын, тұрақтылығын және гомогенділігін қоса, зерттелетін зат/дәрілік зат қасиеттерінің сипаттамасы.

4.2.2. Демеуші (әзірлеуші) және сынақ зертханасы туралы ақпарат.

4.2.2.1. Демеуші (әзірлеушінің) атауы және мекенжайы;

4.2.2.2. Қатыстырылған сынақ зертханаларының және сынақ алаңдарының атауы мен мекенжайы; Зерттеу жетекшісінің тегі мен мекенжайы;

4.2.2.3. Жетекші зерттеушінің (-лердің) тегі мен мекенжайы;

4.2.2.4. Қорытынды есеп үшін өз есептерін әкелген мамандардың тектері.

4.2.3. Зерттеудің және оның сатыларының басталу және аяқталу күндері.

4.2.4. Зерттеудің мақсаты мен міндеті;

4.2.5. Материалдар мен зерттеу әдістерін сипаттау

4.2.5.1. Пайдаланылатын материалдар мен зерттеу әдістерін сипаттау

4.2.5.1.1. Оның физикалық, химиялық, биологиялық және фармацевтикалық қасиеттері, дайын дәрілік нысанның құрамы туралы мәліметтерді қоса, зерттелетін затты (дәрілік затты) сипаттау;

4.2.5.1.2. Клиникаға дейінгі зерттеулер үшін іріктеліп алынған тест-тест-жүйелердің сипаттамасы мен негіздемесі;

4.2.5.1.3. Биологиялық тест-жүйені (жануарлардың) пайдаланған жағдайда әр топтағы жануардың түрін, жасын, санын, жынысын, дене салмағының көрсеткішін, қоректену көзін көрсету керек;

4.2.5.1.4. Зерттелетін заттың (дәрілік заттың) дозалау режимі, енгізілу жиілігі мен жолы;

4.2.5.1.5. Зерттелетін затқа (дәрілік затқа) клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеу жүргізу сызбасы;

4.2.5.1.6. Нәтижелерді статистикалық өңдеу әдістерін сипаттау.

4.2.6. Нәтижелер

4.2.6.1. Нәтижелерге қысқаша шолу;

4.2.6.2. Зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасы талап еткен барлық ақпарат пен деректер;

4.2.6.3. Есептер мен статистикалық маңыздылықты сандық анықтауды қоса, нәтижелерді, тиісті статистикалық өңделуі және оларға пікірлері бар жалпылама кестелерді (графиктерді) ұсыну;

4.2.6.4. Нәтижелер мен қорытындыларды бағалау және талқылау.

4.2.7. Сақтау. Зерттелетін заттың (дәрілік заттың) және салыстырмалы үлгілердің (бақылау үлгілерінің), қорытынды есептің бастапқы деректерінің сынамаларын, хаттамасын, жоспарын, бағдарламасын сақтау орны.


6

5. Құжаттар мен материалдардарды сақтау


5.1. Зерттеуге қатысы бар құжаттар, егер демеуші сақтау мерзімі туралы басқаша белгілемесе, дәрілік затты тіркеуді алғаннан кейін мұрағаттарда бес жылдан кем емес уақыт сақталады:

5.1.1. Зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасы, бастапқы деректер, зерттелетін заттың (дәрілік заттың) және салыстыру үлгілерінің (бақылау үлгілерінің) сынамалары және әр зерттеу туралы қорытынды есеп;

5.1.2. Барлық жүргізілген инспекциялар мен аудиттер туралы құжаттар;

5.1.3. Қызметкердің біліктілігі, оқытылғаны, тәжірибесі туралы құжаттар және қызметкердің қызметтік нұсқаулықтары;

5.1.4. Жабдықты пайдалануы және калибленуі туралы құжаттар мен есептер;

5.1.5. Компьютерлендірілген жүйелердің валидациясы туралы құжаттар;


5.1.6. Барлық алдыңғы СОР туралы құжаттар;

5.1.7. Қоршаған ортаның жай-күйін бақылау туралы құжаттар.

Құжаттарды сақтаудың белгіленген кезеңі болмағанда зерттеудің кез келген материалын сақтау уақыты туралы қорытынды шешім құжатпен рәсімделеді. Егер сыналатын заттың (дәрілік заттың) және бақылау үлгілерінің сынамалары немесе үлгілердің өздері қандай да бір себеппен қажетті сақтау кезеңі өткенге дейін утилизацияланса, бұл құжатпен негізделеді және рәсімделеді. Зерттелетін заттың (дәрілік заттың) және бақылау үлгілерінің сынамалары немесе үлгілердің өздері препараттың сапасы оларға бағалау жүргізуге мүмкіндік берген кезде осындай уақыт кезеңі ішінде сақталуы тиіс. Мұрағатта сақталатын деректер сәйкестендіріледі, бұл ақпараттың рет-ретімен сақталуын және шығарып алынуын жеңілдетеді.

5.2. Басшылық өкілеттік еткен қызметкер мұрағатқа кіре алады. Мәліметтерді мұрағаттан және мұрағатқа көшіру мұқият тіркеледі.

5.3. Егер сынақ зертханасы немесе келісім-шарт бойынша жұмыс істейтін сынақ зертханасының мұрағаты жұмысын тоқтатса және оның құқығын иеленуші болмаса, мұрағат зерттеу демеушісінің (әзірлеушінің) мұрағатына беріледі.

7.

6. Инспекциялау, стандарттың сақталуын бақылау рәсімдері


6.1. Инспекциялау басшылығы

6.1.1. Өкілетті орган:

а) қажетті техникалық, ғылыми тәжірибесі бар білікті кадрларды (инспекторларды) таңдауда осы Стандарт орындалуын бақылауға жауапкершілік кепілдігін қамтамасыз етеді;

б) өз аумағы шегінде Стандарт дамуына жасалған құжаттарды жариялайды;

в) инспекциялардың жүргізілуі, инспекциялар мерзімділігі және (немесе) инспекция жүргізу кестелері туралы құжаттарды жариялайды;

г) Стандарт қағидаттарын сақтауды бақылау бағдарламасына қатысты ақпарат алмасу бойынша нұсқаулығына сәйкес Стандарт сақталуын бақылау бағдарламасына қатысты ақпарат алмасу Стандарттың 8 қосымшасына сәйкес жүргізіледі;

д) Стандарт сақталуын бақылау бойынша органдарға арналған нұсқаулық пен Стандарттың 9 қосымшасына сәйкес тексерілген сынақ зертханаларының жыл сайынғы шолуын дайындау бойынша сынақ зертханалары және олардың осы Стандартқа сәйкестік мәртебесі инспекциясының есебін және зерттеулер аудиттерін жүргізеді және ол туралы ашық дереккөздерде ұлттық та, халықаралық та мақсаттар көзделетін ақпарат жариялайды.


ж) Құпиялылықты тек инспектордың ғана емес, сондай-ақ Стандарт сақталуын бақылау бойынша қызмет жүргізу нәтижесінде құпия ақпаратқа қол жетімділігі бар басқа тұлғалардың да құпиялылықты сақтауын;

з) Коммерциялық маңызды және құпия ақпаратты жою жағдайларынан басқа, сынақ зертханаларының инспекциялары және зерттеу аудиттері туралы тек уәкілетті органдарға есеп беруін қамтамасыз етеді.

6.2. Қызметкер және инспекторларды оқыту

6.2.1. Қажетті инспекторлар санын қамтамасыз етеді

Қажетті инспекторлар саны:

а) Стандарттың орындалуын бақылаудың бағдарламасына қатыстырылған сынақ зертханаларының санына;

б) осы Стандартқа сынақ зертханаларының сәйкестік статусын бағалау кезеңділігіне;

в) сынақ зертханалары жүргізген зерттеулердің саны мен күрделілігіне;

г) уәкілетті органдардың сұранымы бойынша жүргізілген арнайы инспекциялар немесе аудиттердің санына байланысты.

6.2.2. Инспекторларды қажетті біліктілікпен және оқытумен қамтамасыз ету

Инспекторлар болып химиялық қосылыстарды (дәрілік заттарды қоса) зерттеуге қатысы бар бірқатар ғылыми пәндер бойынша қажетті біліктілік пен практикалық тәжірибені меңгерген тұлғалар тағайындалады.

Өкілетті орган:

а) жұмыс біліктілігі мен тәжірибесін ескере отырып, инспекторларды тиісінше оқытып-үйретеді;

б) осы Стандарттың принциптерін түсіндіру мен қолданудағы халықаралық келісімділікке атсалысу мақсатында, сондай-ақ олардың қадағалануын бақылау кезінде басқа елдердің өкілетті органдарының қызметкерлерімен тиісті жағдайларда бірлесіп оқыту іс-шараларын қамтитын кеңестер өткізеді.

6.2.3. Сынақ зертханаларының инспекциясында немесе зерттеулер аудитінде келісім-шарт бойынша жұмыс істейтін сарапшыларды қоса, инспекциялық қызметкерлердің, сондай-ақ осындай зерттеулерге демеушілік ететін фирмалардың қаржылық немесе басқа да мүддесінің жоқтығына кепілдік береді.

6.2.4. Инспекторларды қолайлы сәйкестендіру құралдарымен (мысалы, жеке куәлік) қамтамасыз етеді.

Инспекторлар ретінде:

әрекеттеріне айрықша жауап береді.

6.3. Тиісті зертханалық практиканың орындалуын бақылау ұлттық бағдарламалары

1) өкілетті органның немесе фармацевтикалық инспектораттың тұрақты штатының адамдары;

өкілетті органға тәуелсіз жұмыс істейтін органның

2) тұрақты штатының адамдары; немесе келісім-шарт бойынша немесе басқа түрде сынақ зертханаларының инспекцияларын немесе зерттеу аудиттерін орындау

6.3. Стандарттың орындалуын бақылау бағдарламалары

Стандарттың орындалуын бақылау сынақ зертханаларының зерттеу жүргізген кезде осы қағидаларды қолданатынын және алынған деректердің нормаларға сәйкес сапасы барын дәлелдеуге арналған.

Стандарттың орындалуын бақылау бағдарламасы (бұдан ары – бағдарлама) төмендегілерді қамтиды:

 6.3.1. Сынақ зертханаларының инспекциясы туралы ережелер. Бұл инспекцияларға жалпы сипаттағы инспекциялар мен ағымдағы немесе аяқталған зерттеу аудиттері кіреді;

6.3.2. Бағдарламаның көлемі мен масштабы. Бағдарламаға зерттелетін заттың (дәрілік заттың) тек шектеулі саны кіреді. Дәрілік заттардың санатын, оларға жүргізілген зерттеулердің, (физикалық, химиялық, токсикологиялық) және (немесе) экотоксикологиялық ) зерттеу түрлерін ескере отырып, бақылау көлемі анықталады.

6.3.3. Соған сәйкес сынақ зертханалары бағдарламаға енетін механизмдерге нұсқау беру.

6.3.4. Реттеу мақсатында жиналған денсаулыққа және қоршаған ортаға қауіпсіздігі жөніндегі деректерге Стандарт принциптерін қолдану. Соған сәйкес сынақ зертханалары өкілетті орган тексеретін Стандартқа сәйкес қызмет ететін механизм жасалады.

6.3.5. Сынақ зертханалары инспекцияларының санаты, зерттеу аудиттері туралы ақпарат ұсыну

6.3.6. Сынақ зертханасына келуіне және олардың сынақ зертханасының меншігі болып табылатын деректерге (үлгілерді, СОР, басқа құжаттаманы, т.б.қоса) қол жеткізуіне қатысты инспекторлардың өкілеттігін көрсету.

6.3.7. Стандарттың орындалуын растау үшін сынақ зертханалары инспекциясының және зерттеу аудитінің рәсімдерін сипаттау.

Құжаттамада соған сәйкес зерттеулер жоспарланатын, жүргізілетін, бақыланатын және тіркелетін ұйымдастыру процестері мен шарттарын зерттеу үшін пайдаланылатын рәсімдер сипатталған.

Сынақ зертханаларының инспекциясынан және зерттеу аудиттерінен кейін қабылдануы мүмкін әрекеттер сипатталады.

6.4. Сынақ зертханаларының инспекциясынан және зерттеу аудиттерінен кейінгі әрекеттер

6.4.1. Сынақ зертханаларының инспекциясы және зерттеу аудиттері аяқталғаннан кейін инспектор нәтижелері туралы жазбаша есеп дайындайды.

6.4.2. Өкілетті орган сынақ зертханалары инспекциясы немесе зерттеу аудиттері барысында немесе одан кейін осы қағидалардан ауытқулар анықталған кезде шара қабылдайды. Тиісті әрекеттер бақылауды жүзеге асыратын органның (ұйымның) құжатында сипатталады.

6.4.3. Егер сынақ зертханалары инспекциясы немесе зерттеу аудиттері барысында осы қағидадан елеусіз ауытқулар анықталса, сынақ зертханасы мұндай ауытқуларды түзетеді. Инспектор белгілі бір уақытта сынақ зертханасына келіп, өзгертулердің енгізілуін тексере алады.

6.4.4. Ауытқулар болмағанда немесе елеусіз ауытқулар анықталғанда өкілетті орган:

а) сынақ зертханасының инспекцияланғаны және оның қызметі Стандартқа сай келетіні туралы қорытынды шығарады. Инспекциялау күні және тиісті жағдайларда осы сәтте сынақ зертханасында жүргізілген зерттеудің санаты көрсетілген. Бұл қорытындылар басқа елдердің өкілетті органдарына ақпарат беру үшін пайдаланылады

б) соның сұранымы бойынша зерттеу аудиті жүргізілген өкілетті органға нәтижелері туралы толық есеп береді.

6.4.5. Айтарлықтай ауытқулар анықталғанда Стандарттың орындалуын бақылау жөніндегі орган қабылдаған әрекеттер әр жағдайдың нақты ахуалына және құқықтық немесе әкімшілік ережелерге байланысты, осыған сәйкес елімізде Стандарттың орындалуын бақылау бекітілген. Атап айтқанда, төмендегі әрекеттер қабылданады:

а) сынақ зертханасында жүргізілген зерттеулердің дұрыстығына әсер етуі мүмкін анықталған сәйкессіздіктер немесе қателіктер егжей-тегжейлі жазылған қорытындыны беру;

б) зерттеудің жарамсыз деп танылғаны туралы өкілетті органға ұсынымдар беру;

в) сынақ зертханасында сынақ зертханалары инспекциясының немесе зерттеулер аудитінің уақытша тоқтатылуы және мысалы, егер әкімшілік тұрғыдан алып қарағанда мүмкін болса, сынақ зертханасын Стандарттың орындалуын бақылау бағдарламасынан немесе Стандартты орындау инспекциясына жататын сынақ зертханаларының кез келген тізімінен немесе тізілімінен алып тастау;

г) зерттеу туралы арнайы есепке ауытқулардың егжей-тегжейлі сипатталуымен қорытындыны енгізуді талап ету;

д) егер мұндай жағдайлар туындаса және құқықтық, әкімшілік рәсімдер осыған жол берсе, сотта әрекет ету.

6.5. Жалпы инспекциялау принциптері

6.5. Стандартқа сәйкестікке инспекцияларды реттеу мақсатында денсаулық пен қоршаған орта қауіпсіздігі жөніндегі деректерді зерттейтін кез келген сынақ зертханаларында жүргізуге болады. Зат немесе препараттың физикалық, химиялық, токсикологиялық қасиеттеріне қатысты деректер аудиті үшін инспекторлар қажет болуы мүмкін. Кейбір жағдайларда инспекторларға белгілі бір пәндер бойынша сарапшылардың көмегі қажет болуы мүмкін.

6.5.1. Сынақ зертханаларының әртүрлілігі кеңінен қолданылатындықтан (басқаруды жоспарлау және құрылымы аясында), сондай-ақ инспекторлар жиі ұшырасатын зерттеулердің әр түрлілігіне байланысты олар Стандартқа сәйкестік дәрежесі мен көлеміне баға беру үшін өздерінің пікірлерін пайдаланады. Инспекторлар нақты сынақ зертханасы немесе зерттеу, Стандарттың әр принципінің орындалуының тиісті деңгейіне қол жеткізу жағдайында баға берген кезде қарама-қайшы келмейтін тәсілді қолдануға талпынады.

6.5.2. Өз жұмысында инспекторлар зерттеудің ғылыми құрылымын зерделеуді немесе адамның денсаулығына немесе қоршаған ортаға төнетін қауіпке қатысты нәтижелерді түсіндіруді пайдаланбайды. Бұл аспектілерды реттеуші орган қарайды.

6.5.3. Сынақ зертханаларының инспекциялары және зерттеу аудиттері зерттеу жұмысын шарасыз бұзады. Инспекторлар өз жұмыстарын қатаң жоспармен жүзеге асырады және сынақ зертханасының белгілі бір алаңдарына қатынау уақыттарына қатысты сынақ зертханасының басқарушы қызметкерлерінің тілектерін мүмкіндігінше ескерулері тиіс.

6.5.4. Сынақ зертханаларының инспекциялары және зерттеу аудиттері кезінде инспекторларда коммерциялық құпия маңызды ақпаратқа рұқсат бар. Бұл ақпаратты тек өкілетті қызметкердің білуіне рұқсат етілетіндігін кепілдендіру маңызды. Осы мәселе бойынша қызметкердің міндеттері тиісті Стандарттың орындалуын бақылау бағдарламасында анықталған.

6.6. Сынақ зертханаларын инспекциялау рәсімдері

6.6.1. Алдын ала инспекциялау

6.6.1.1. Мақсаты – инспекторды басқару құрылымына, ғимараттың физикалық тұрғыдан орналасуына және бірқатар зерттеулерге қатысты инспекциялауға жататын сынақ зертханасымен таныстыру.

6.6.1.2. Сынақ зертханасының инспекциясын немесе зерттеу аудитін жүргізер алдында инспекторлар инспекциялауға жататын сынақ зертханасымен танысады және сынақ зертханасы туралы қолда бар ақпаратты ғана меңгереді. Бұған инспекциялар туралы алдыңғы есептер, сынақ зертханасының орналасуы, ұйымның құрылымдық сызбасы, зерттеу туралы есептер, хаттамалар мен қызметкерлердің түйіндемесі кіреді. Мұндай құжаттарда төмендегі ақпарат бар:

а) сынақ зертханасының түрі, шамасы мен орналасуы;

б) инспекция кезінде талданатын зерттеулер қатары;

в) сынақ зертханасын басқару құрылымы.

6.6.1.3. Инспекторлар сынақ зертханасының алдыңғы инспекциялары анықтаған кемшіліктерді белгілеп қоюлары тиіс. Егер сынақ зертханасында бұрын инспекциялар жүргізілмеген болса, тиісті ақпарат алу үшін алдын ала инспекция жүргізуге болады.

6.6.1.4. Инспектордың келген күні мен уақыты, оның келу уақыты мен ғимаратта қанша уақыт болғаны туралы сынақ зертханасына хабарлау қажет. Бұл тиісті қызметкердің қажетті құжаттарды әзірлеп қоюына мүмкіндік береді. Инспекцияларға белгілі бір құжаттар мен жазбалар жататын жағдайларда бұл деректердің сынақ зертханасы инспекциясы бойы еш кідіріссіз дайын болуы үшін тексеру басталғанға дейін алдын ала бұл туралы сынақ зертханасына мәлімдеген жөн.

6.6.2. Инспекция басында болатын конференция

6.6.2.1. Мақсаты – алдағы сынақ зертханасының инспекциясы мен зерттеу аудитінің себептері туралы сынақ зертханасының жетекшілері мен қызметкерлеріне хабарлау, сынақ зертханасының және аудит үшін таңдап алынған зерттеу (-лер) алаңдарын, тексеруге қатыстырылған қызметкерлер мен құжаттарды белгілеу.

6.6.2.2. Сынақ зертханасына алғаш келген кезде сынақ зертханасының жетекшілерімен зертхана инспекциясы мен зерттеу аудитінің әкімшілік және тәжірибелік мәселелерін талқылап алу қажет. Конференцияның басында инспекторлар хабарлайды:

а) тексерудің мақсаты мен масштабы туралы;

б) сынақ зертханасының инспекциясына қажет болатын құжаттаманы, мысалы, ағымдағы және аяқталған зерттеулер тізбесі, зерттеу хаттамасы/жоспары/бағдарламасы, СОР, зерттеу туралы есептер және т.б. туралы. Бұл сатыда қолжетімділік мәселесін келісу қажет және қажет болғанда тиісті құжаттардың көшірмесі туралы келісіп алу керек;

в) басқарма (ұйым) құрылымы туралы ақпаратты және сынақ зертханасының қызметкерлері туралы анықтау немесе сұрату қажет;

г) клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулер жүргізілетін сынақ зертханасының аумақтарында осы Стандарттың принциптеріне бағынбайтын зерттеулер жүргізу туралы ақпаратты сұратулары тиіс;

д) инспекция барысында тексеруге жататын сынақ зертханасының бөлімдерін бастапқы анықтаулары тиіс;

е) аудит үшін іріктеліп алынған ағымдағы және аяқталған зерттеулерге қажет болатын құжаттар мен үлгілерді сипаттаулары тиіс;

ж) инспекцияның соңында қорытынды конференция жүргізу туралы хабарлауы ұсынады.

6.6.2.3. Сынақ зертханасының инспекциясын жалғастыру алдында инспекторға (-ларға) сынақ зертханасының сапаны қамтамасыз ету қызметімен (бұдан ары – СҚҚ) байланыс орнату ұсынылады.

6.6.2.4. Сынақ зертханасының инспекциясы кезінде СҚҚ қызметкерінің инспекторлармен ілесіп жүруі жалпылама қабылданған қағида болып табылады.

6.6.2.5. Инспекторлар құжаттарды тексеру және басқа да әрекеттер жасау үшін жеке орынжай талап ете алады.

6.6.3. Ұйым және қызметкер инспекциясы

6.6.3.1. Мақсаты – білікті қызметкерлер санының жеткілікті болуын, кадрлық ресурстарды, түрлі зерттеулер жүргізу үшін инфрақұрылымды; ұйымдастыру құрылымы талаптарына сәйкестікті; сынақ зертханасында жүргізілетін зерттеулерге сәйкес келетін қызметкерлердің денсаулық жағдайын бақылау және оқытуға қатысты саясатты анықтау.

6.6.3.2. Сынақ зертханасының басшылығы төмендегі сияқты құжаттарды береді:

а) ғимарат жоспарын;

б) ұйымның және сынақ зертханасы басқармасының ғылыми-зерттеу сызбаларын;

в) зерттеулерге қатыстырылатын, аудит үшін таңдап алынған қызметкерлердің түйіндемесін;

г) зерттеу түрі, басталған/аяқталған күні, зерттеулер жүйесі, зерттелетін заттың қолдану тәсілі және зерттеу жетекшісінің тегі туралы ақпаратпен қоса ағымдағы және аяқталған зерттеулер тізбесін (-лерін);

д) қызметкерлердің денсаулық жағдайын бақылау саясатын;

е) қызметкер жұмысының сипаттамасын, қызметкерлерді оқыту бағдарламасын және барлық қажетті құжаттарды;

ж) сынақ зертханасының СОР көрсеткішін;

з) инспекция мен аудиттен өтетін рәсімдерге және зерттеулерге қатысы бар спецификалық СОР;

и) зерттеу аудитіне қатысы бар демеушілер мен зерттеу жетекшілерінің тізімін.

6.6.3.3. Инспектор тексереді:

а) сынақ зертханасы жасаған жұмыс деңгейін анықтау үшін ағымдағы және аяқталған зерттеулер тізбесін;

б) зерттеу жетекшісінің, СҚҚ жетекшісінің және басқа да қызметкердің тегі мен біліктілігін;

в) барлық тиісті тексеру салаларына арналған СОР болуын.

6.6.4. Сапаны қамтамасыз ету бағдарламасының инспекциясы

6.6.4.1. Мақсаты – жүргізілген зерттеулердің сапаны қамтамасыз ету әдістерінің осы қағидалардың принциптеріне сәйкестігін анықтау.

6.6.4.2. СҚҚ жетекшісі СҚҚ тексеру жүйелері мен тәсілдерін және зерттеу бақылауларын, сондай-ақ СҚҚ қадағалау бойы бақылауларды тіркеу тәсілін көрсетеді.

Инспекторлар тексереді:

а) жетекшінің және бүкіл СҚҚ қызметкерлерінің біліктілігін;

б) зерттеуге қатыстырылған қызметкерге байланыссыз СҚҚ жұмысын;

в) СҚҚ инспекцияларын жоспарлау және жүргізу сипатын, зерттеудің белгілі бір маңызды сатыларын бақылауды, СҚҚ жүргізуге арналған қолда бар ресурстарды және бақылау жөніндегі қызметтерді;

г) егер зерттеулер қысқа және әр зерттеуді бақылау мүмкін болмаса, таңдамалы негізде тексеру туралы келісімнің болуын;

д) тәжірибелік зерттеу сатысы бойы СҚҚ масштабы мен бақылау тереңдігін;

е) сынақ зертханасының стандартты операцияларының СҚҚ масштабы мен бақылау тереңдігін;

ж) оның бастапқы деректермен келісушілігін қамтамасыз ету мақсатында қорытынды есепті тексерген кезде СҚҚ рәсімдерін;

з) сынақ зертханасы басшылығының зерттеу сапасына немесе дұрыстығына әсер етуі мүмкін келелі мәселелерге қатысты СҚҚ-дан есептер алуы;

и) нормадан ауытқулар табылған кезде СҚҚ қабылдаған шаралар;

к) зерттеулер немесе олардың бір бөлігі келісім-шарттық сынақ зертханаларында жүргізілген кезде орын алған жағдайлардағы СҚҚ рөлі;

л) СОР-ды қайта қарағанда, зерттегенде және өзгерістер енгізгенде орын алған белгілі жағдайлардағы СҚҚ рөлі.

6.6.5. Сынақ зертханасы орын-жайының инспекциясы

6.6.5.1. Мақсаты – сынақ зертханасының сырты мен ішінде тиісті шамасы, құрылысы, орналасу орны бар-жоқтығын және жүргізілген зерттеулер талаптарына сай келетін-келмейтінін анықтау.

6.6.5.2. Инспектор тексереді:

а) сынақ зертханасының құрылымы талапқа сай бөлу дәрежесіне мүмкіндік беретін-бермейтінін, мысалы, сыналатын заттар, жануарлар, қоспалар, патологиялық үлгілер және т.б. бір-бірімен араласып кетпейтінін;

б) қатер шегіндегі аумақтарда, мысалы, виварийлерде және басқа да биологиялық тест-жүйелерде, сыналатын заттарды сақтау аумақтарында, сынақ зертханасының аумақтарында қоршаған ортаны бақылаудың болуын және тиісінше жұмыс істеуін;

в) жалпы ұйым сынақ зертханаларына қойылатын талаптарға жауап береді және қажет болғанда ауылшаруашылық зиянкестерін бақылау рәсімдері қолданылады.

6.6.6. Биологиялық тест-жүйелерді қолдану, орналастыру және оқшаулау инспекциясы

6.6.6.1. Мақсаты – егер жануарларға және басқа да биологиялық тест-жүйелерге жүргізілген зерттеулер туралы сөз болса, сынақ зертханасының оларды қолдануға, орналастыруға және оқшаулауға, стрестік жағдайлардың және сынақ жүйесіне, соған орай, деректердің сапасына әсер етуі мүмкін басқа да мәселелердің алдын алуға қаражаты мен жағдайы жететін-жетпейтінін анықтау.

6.6.6.2. Сынақ зертханасында әртүрлі жануарларды немесе өсімдіктерді, сондай-ақ микробтық немесе басқа да жасушалық немесе субжасушалық жүйелерді қатыстыруды қажет ететін зерттеулер жүргізілуі мүмкін. Пайдаланылатын тест-жүйелердің түрі инспектор тексеретін қолдану, орналастыру және оқшаулауға қатысты аспектілерді анықтайды. Тест-жүйеге байланысты және өзінің жеке пікірі бойынша инспектор:

а) сынақ зертханасының пайдаланылатын сынақ жүйелеріне және зерттеу талаптарына сәйкестігін;

б) сынақ зертханасына келіп түсетін жануарлар мен өсімдіктердің карантині туралы келісімдердің болуын және бұл келісімдердің қанағаттанарлық жұмыс істеуін;

в) аурудың бар екені белгілі болған немесе ауруға немесе тасымалдануына күдік туындаған жануарларды (немесе қажет болған жағдайда сынақ жүйесінің басқа да құрамдастарын) оқшаулау туралы келісімнің болуын;

г) талаптарға сай келетін денсаулық жағдайы, мінез-құлқы немесе сынақ жүйесіне қатысы бар бас аспектілер туралы деректерді бақылау және тіркеуді;

д) талаптарға сай келетін әрбір сынақ жүйесіне талап етілетін қоршаған ортаның қажетті жағдайларын ұстап тұруға арналған тиісті және тиімді жабдықтың болуын;

е) жануарлар торының, науасының, резервуарларының және басқа контейнерлердің, сондай-ақ қосымша жабдықтардың таза ұсталуын;

ж) қажет болғанда қоршаған орта жағдайына және қосымша жүйелерге тексеру жүргізілуін;

з) жануарлар мен тест-жүйелер қалдықтарын жою және утилизациялауға арналған жабдықтың болуын, паразиттермен жұқпалануын төмендету, иістерді, ауру туындау және қоршаған ортаның ластану қаупін азайту мақсатында бұл жабдықтың тиісінше ұсталуын;

и) жануарларға арналған азықты сақтау аумағының немесе барлық тест-жүйелер үшін осыған ұқсас материалдардың болуын; бұл аумақтарды ауылшаруашылық зиянкестерді бақылау үшін сыналатын заттар, химикаттар немесе зарарсыздандырғыш заттар сияқты басқа материалдарды сақтау үшін пайдалануға рұқсат етілмейді; бұл аумақтар жануарлар тұратын немесе басқа биологиялық сынақ жүйелері бар аумақтардан бөлек болады;

к) сақталатын азықты және қоршаған ортаның жағымсыз әсері салдарынан төсемелерді зақымданулардан қорғау, жұқтыру немесе ластануды тексереді.  





6.6.7. Жабдықтар, материалдар мен реактивтер инспекциясы

6.6.7.1. Мақсаты – сынақ зертханасында жүргізілетін зерттеулердің талаптарын қанағаттандыру үшін сынақ зертханасының жеткілікті мөлшердегі және жеткілікті қуаттылықтағы, дұрыс орналасқан операциялық жабдығының бар-жоқтығын анықтау; материалдардың, реактивтердің және үлгілердің тиісінше таңбалануын, пайдаланылуын және сақталуын тексеру.

6.6.7.2. Инспектор тексереді:

а) жабдықтың тазалығын және тиісінше жұмыс істеп тұрғанын;

б) өлшегіш жабдықтар мен құралдардың (компьютерлендірілген жүйелерді қоса) қызмет етуі, ұсталуы, калибрленуі және валидациясы туралы деректерді тіркеуді;

в) материалдар мен химиялық реактивтердің тиісінше таңбалануын және тиісті температураларда олардың сақталуын, жарамдылық мерзімінің сақталуын тексереді. Реактивтердің таңбалануында алу көзі, реактивтің түрі, концентрациясы және (немесе) басқа да тиісті ақпарат бар;

г) үлгілерде сынақ жүйесі, зерттеу, құрамы және алынған күні көрсетіледі;

д) пайдаланылатын жабдықтар мен материалдар сынақ жүйелеріне елеулі дәрежеде әсер етпейді.

6.6.8. Тест-жүйелер инспекциясы

6.6.8.1. Мақсаты – сынақ зертханасында жүргізілетін зерттеулерге қажетті сынақ жүйелерін, мысалы, химиялық және физикалық жүйелер, жасушалық және микробтық жүйелер, өсімдіктер мен жануарларды қолдану және бақылауға арналған талаптарға сай келетін рәсімдердің болуын анықтау.

6.6.8.2. Физикалық және химиялық жүйелер. Инспектор тексереді:

а) егер зерттеу хаттамасымен/жоспарымен/бағдарламасымен зерттеу хаттамаларында/бағдарламаларында көрсетілген бақылау заттарын пайдалану және сыналатын және бақылау заттарының тұрақтылығын анықтау қажет болса;

б) автоматты жүйелерде кесте, қиғаш өздігінен жазатын машина немесе компьютерлік басып шығару түрінде алынған деректер бастапқы деректер ретінде тіркеледі және мұрағатталады.

6.6.8.3. Биологиялық тест-жүйелер. Биологиялық тест-жүйелердің қолданылуына, орналасуына және оқшаулануына қатысы бар тиісті аспектілерді ескере отырып, инспектор төмендегілерді тексереді:

а) сынақ жүйелері зерттеу хаттамасында/бағдарламасында көрсетілгендерге сәйкес келеді;

б) сынақ жүйелері талаптарға сай келеді және қажет болғанда, зерттеуде сөзсіз сәйкестендірілген; тест-жүйелерді алу туралы құжаттардың болуы: алынған, пайдаланылған, алмастырылған және утилизацияланған тест-жүйелер саны;

в) орын-жайлардың немесе сынақ жүйелері бар контейнерлердің барлық қажетті ақпараты бар тиісті сәйкестендіру;

г) жануарлардың бір түріне, бірақ әртүрлі заттарда зерттеулердің бөлек жүргізілуін қамтамасыз ету (немесе бір биологиялық тест-жүйелерде);

д) орын-жайларда немесе уақыт кезеңдері бойынша талаптарға сай жануарлардың түрлерін (және басқа да биологиялық тест-жүйелерді) бөлу;

е) биологиялық сынақ жүйесі талаптарының температура немесе күн мен түн циклдері сияқты аспектілерге қатысты зерттеу хаттамасында/жоспарында/бағдарламасында немесе СОР-да көрсетілген жүйелерге сәйкестігі;

ж) алу, қолдану, орналастыру немесе оқшаулауды тіркеудің, жай-күйіне баға беру және ұстаудың сынақ жүйелеріне сәйкестігі;

з) тексеру, карантин, ауру, өлім, қоршаған ортаға әсері туралы жазбаша түрдегі ақпараттың әрбір биологиялық сынақ жүйесінің жануарлар мен өсімдік тест-жүйелерді диагностикалауға және зерттеуге сәйкестігі;

и) зерттеу соңында тест-жүйелерді тиісінше утилизациялау туралы ереженің болуы.

6.6.9. Сыналатын және бақылау заттарының инспекциясы

6.6.9.1. Мақсаты – сынақ зертханасының сыналатын және бақылау заттарының түпнұсқалығы, белсенділігі және құрамы спецификацияларға сәйкес келетіндігіне кепілдік беруге, сондай-ақ сыналатын және бақылау заттарын тиісінше алу және сақтауға арналған рәсімдері бар-жоқтығын анықтау.

6.6.9.2. Инспектор тексереді:

а) сынамаларды алғаны (жауапты тұлғаның сәйкестендіруін қоса), қолданғаны, сыналатын және бақылау заттарының пайдаланылуы және сақталуы туралы жазбаша түрдегі ақпараттың болуын;

б) зерттелетін және бақылау заттары бар контейнерлердің тиісінше таңбалануын;

в) сыналатын және бақылау заттарының концентрациясын, тазалығын және тұрақтылығын сақтау үшін сақтау шарттарының сәйкестігін;

г) егер жарамды болса, сыналатын және бақылау заттарының түпнұсқалығын, тазалығын, құрамын, тұрақтылығын анықтау және ластануын болдырмау туралы жазбаша түрдегі ақпараттың болуын;

д) тиісті жағдайларда құрамында сыналатын және бақылау заттары бар қоспалардың гомогенділігін және тұрақтылығын анықтау үшін рәсімдердің болуын;

е) сыналатын және бақылау заттарының ішінде қоспалары (немесе ерітінділері) бар контейнерлердің таңбалануын және тиісті жағдайларда олардың ішіндегісінің гомогенділігі мен тұрақтылығы туралы деректерді тіркеуді;

ж) егер зерттеу төрт аптадан асса, талдамалық мақсатта сыналатын және бақылау заттарының әр сериясынан үлгілерді алу және тиісті уақыт кезеңінде оларды сақтау;

з) түпнұсқалығын немесе айқаспалы ластануын анықтаған кезде қателіктерді болдырмауға арналған аралас заттар рәсімдері.

6.6.10. Стандартты операциялық рәсімдер инспекциясы

6.6.10.1. Мақсаты – сынақ зертханасының жұмысын бақылаған кезде ең маңызды басқару әдістерінің бірі жазбаша түрде СОР пайдалану болып табылатынын ескере отырып, сынақ зертханасының өз қызметінің барлық маңызды аспектілеріне қатысты жазбаша түрде СОР бар-жоқтығын анықтау. Бұл сынақ зертханасында жүргізілетін зерттеулердің тікелей типтік құрамдас элементтеріне жатады.

6.6.10.2. Инспектор тексереді:

а) сынақ зертханасының әр орын-жайында тиісті бекітілген СОР көшірмесінің болуын;

б) СОР қайта қарау және жаңарту бойынша рәсімдерді жүргізуді;

в) СОР-ға енгізілген кез келген түзетулер мен өзгерістердің бекітілуін және күнінің көрсетілуін;

г) алдыңғы СОР тіркелген құжаттарды;

д) атап айтқанда, төмендегі қызмет түрлері үшін СОР болуын:

е) алу; түпнұсқалығын, тазалығын, құрамы мен тұрақтылығын анықтау; таңбалануы; қолданылуы; сынамаларды алу; пайдалану; зерттелетін заттарды/дәрілік заттарды және салыстыру үлгілерін/бақылау үлгілерін сақтау;

ж) өлшегіш жабдықты, қоршаған ортаның жай-күйін бақылау бойынша компьютерлендірілген жүйелерді және жабдықтарды пайдалану, қызмет көрсету, тазалау, калибрлеу және валидациялау;

з) реактивтерді дайындау және зерттелетін заттарды/дәрілік заттарды және салыстыру үлгілерін/бақылау үлгілерін дозалау;

и) деректерді тіркеу, есептерді дайындау, құжаттар мен есептерді сақтау және шығарып алу;

к) сынақ жүйелері бар орын-жайларда қоршаған ортаның жай-күйін бақылау және дайындау;

л) түпнұсқалығын анықтау, сипаттау, орналастыру, көшіру, алу және сынақ жүйелерін қолдану;

м) зерттеу басталғанға дейін, зерттеу барысында және зерттеу соңында сынақ жүйелерін қолдану;

н) тест-жүйелерді утилизациялау;

о) тазартқыш заттарды және ауылшаруашылық зиянкестерін бақылауға арналған заттарды пайдалану;

6.6.11. Зерттеу жүргізу инспекциясы

6.6.11.1. Мақсаты – жазбаша түрдегі зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасының болуын және зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасының және жүргізілуінің осы қағидалардың принциптеріне сәйкестігін тексеру.

6.6.11.2. Инспектор тексереді:

а) зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасында зерттеу жетекшісінің қолын;

б) зерттеу хаттамасы, бағдарламасының кез келген өзгертулеріне зерттеу жетекшісінің қолы мен күні қойылуын;

в) зерттеу хаттамасы, бағдарламасының демеушімен келісу күнінің тіркелуін (тиісті жағдайларда);

г) зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасына және СОР-ға өлшемдердің, бақылаулардың және нәтижелердің сәйкес келуін;

д) осы өлшемдердің, бақылаулардың және нәтижелердің қорытындыларының толық, уақтылы, дәл, және нақты тіркелуін, қол қою (немесе аты-жөні) және күнін көрсету;

е) компьютерлерде сақталатын деректерді қоса, бастапқы деректердегі өзгерістер өзгеру себебін және өзгертуге жауапты тұлғаны және мұндай өзгеріс енгізілген күнін қоса, құжаттарға түсініксіздік енгізген жоқ;

ж) компьютермен құрылған немесе сақталған деректердің сәйкестендірілуін, осы деректерді өкілетті емес өзгерістерден немесе жоғалудан қорғау жөніндегі тиісті рәсімдердің болуын;

з) зерттеуде пайдаланылған компьютерлендірілген жүйелердің сенімділігі, нақтылығы және валидациясын;

и) бастапқы деректерде тіркелген күтпеген жағдайларды зерттеу және бағалауды;

к) зерттеу есептеріндегі (аралық және қорытынды) нәтижелердің толықтығы және келісілуі және бастапқы деректердің дұрыс көрінуі.

6.6.12. Зерттеу нәтижелері туралы есеп беру инспекциясы

6.6.12.1. Мақсаты – қорытынды есептердің Стандарттың принциптеріне сәйкестігін анықтау.

6.6.12.2. Қорытынды есепті зерттеген кезде инспектор тексереді:

а) зерттеу валидациясына жауаптылықты растау үшін зерттеу жетекшісінің қолы мен күнін және жүргізілген зерттеудің Стандарттың принциптеріне сәйкестігін;

б) егер қосымша салалардан есептер қоса берілген жағдайда басқа жетекші ғалымдардың қолы мен күнін;

в) сапаны қамтамасыз ету жөніндегі есепті енгізу, қолы мен күнін көрсету;

г) жауапты қызметкердің өзгерістер енгізуін;

п) сапаны қамтамасыз ету бағдарламасының шаралары

д) барлық үлгілер, сынамалар мен бастапқы деректердің мұрағатта орналасуын.

6.6.13. Деректерді сақтау инспекциясы

6.6.13.1. Мақсаты – сынақ зертханасының тиісті құжаттары мен есептері, құжаттар мен материалдарды қауіпсіз сақтау бойынша сақтандыру шаралары бар-жоқтығын анықтау;

6.6.13.2. Инспектор тексереді:

а) мұрағатқа жауап беретін адамды бекіту;

б) зерттеу хаттамалары, жоспары, бағдарламаларын, бастапқы деректерді (тоқтап қалған клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулерді қоса), қорытынды есептерді, үлгілерді, сынамаларды және қызметкерді оқыту және білімі туралы құжаттарды сақтауға арналған құрылғылар;

в) сақталған деректерді шығарып алуға арналған рәсімдер;

г) тек өкілетті қызметкерлер үшін мұрағатқа кіруді шектеу, құжаттың бастапқы деректерге, слайдтарға және т.б. қолжетімділігі бар қызметкерде сақталуы;

д) мұрағатта жойылған және қалпына келтірілген материалдар тізбесі;

е) қажетті уақыт кезеңі бойына құжаттар мен материалдарды сақтау, жоғалып қалудан немесе өрттен, қоршаған ортаның жағымсыз әсерінен және т.б. қорғау.

6.7. Зерттеулер аудиті

6.7.1. Сынақ зертханаларының инспекциялары, атап айтқанда, әдетте зерттеулер аудитін қамтиды (ағымдағы және аяқталған). Зерттеулердің спецификалық аудитін жүргізу көп ретте реттеуші органның талабы болып табылады және сынақ зертханаларының инспекциясына байланыссыз жүргізілуі мүмкін. Аудит жүргізуге болатын зерттеулердің әртүрлілігіне байланысты тек жалпы нұсқаулық қолданылады. Зерттеулер аудитіне қатысатын инспекторлар және басқа да тұлғалар зерттеу сипаты мен масштабы туралы өз пікірлерін білдіруі тиіс. Аудиттің мақсаты қорытынды есепті СОР-ға, бастапқы деректерге және басқа да сақталған материалдармен сәйкес келетін зерттеу хаттамасымен, жоспарымен, бағдарламасымен салыстыру арқылы зерттеуді қалпына келтіру.

6.7.2. Зерттеу аудитін жүргізген кезде инспектор:

а) таңдап алынған, зерттеу жүргізуге жұмылдырылған қызметкердің, мысалы, зерттеу жетекшісінің және жетекші ғалымдардың тегін, жұмыс сипаттамасын және қысқаша оқу мазмұнын және тәжірибесін тексереді;

б) зерттеу жүргізу үшін белгілі бір салаларда оқытылған қызметкерлердің санының жеткілікті болуын тексереді;

в) зерттеуде пайдаланылатын арнайы жабдықтар немесе жеке құралдарды меңгеруі, мұндай жабдықтарды калибрлеу, пайдалану және қызмет көрсету туралы құжаттарды тексереді;

г) сыналатын заттың (дәрілік заттың) тұрақтылығына қатысты құжаттарды, зерттелетін заттың (дәрілік заттың) және салыстыру үлгілерінің/бақылау үлгілерінің және т.б. талдау нәтижелерін зерттейді;

д) зерттеу хаттамасында/жоспарында/бағдарламасында немесе есепте көрсетілген өз міндеттерін орындау үшін бұл тұлғалардың уақыты жеткілікті болғанын растау мақсатында зерттеуге қатысушы таңдап алынған қызметкерлер арасында міндеттерді бөлу, сұхбат алу арқылы мүмкіндігінше анықтауға тырысады;

е) зерттеудің ажырамас бөлігі болып табылатын немесе бақылау рәсімдеріне қатысты барлық құжаттардың көшірмесін алады, оған:

ж) зерттеу хаттамасы/жоспары/бағдарламасы;

з) зерттеу жүргізген сәтте пайдаланылатын СОР;

и) есеп журналдары, зертханалық журналдар, құжаттар, жұмыс кестелері, компьютерде сақталған деректердің қағазға шығарылған нұсқалары және т.б.; тиісті жағдайларда тексеру есептері;

к) қорытынды есеп кіреді.

л) егер зерттеулерде жануарлар (яғни кеміргіштер және басқа да сүтқоректілер) пайдаланылса, инспекторлар олардың аутопсияға дейін сынақ зертханасына келу сәтінен бастап жекелеген жануарлардың белгілі бір санын тіркейді. Инспекторлар:

м) жануарлардың дене салмағы, ас/су ішу, препараттарды дозалау және енгізу және т.б.; клиникалық бақылаулар және аутопсия нәтижелері; клиникалық химия; патологияға назар аударуы тиіс.

6.8. Зерттеу инспекциясын немесе аудитін аяқтау

6.8.1. Сынақ зертханасының инспекциясы немесе зерттеу аудиті аяқталғаннан кейін инспектор қорытынды конференцияда сынақ зертханасының өкілдерімен нәтижелерді талқылауға дайындайды және қорытынды есепті (жүргізілген инспекция туралы есепті) дайындайды.

6.8.2. Ірі сынақ зертханасының инспекциясы кезінде осы сынақ зертханасында жүргізілген зерттеулердің дұрыстығына айтарлықтай әсер етпейтін Стандарт принциптерінің талаптарынан елеусіз ауытқуы анықталуы мүмкін. Мұндай жағдайларда инспектор есепте сынақ зертханасының Стандартқа сәйкес, өкілетті орган белгілеген критерийлерге сай жұмыс істейтінін көрсеткені дұрыс. Дегенмен, сәйкессіздіктер немесе қателіктердің кейбір тұстары оларды жоюға қатысты тиісті шаралар қабылдау туралы басшылық тарапынан кепілдіктер алу үшін, сынақ зертханасының басшылығына ұсынылады. Инспектордың белгілі бір уақыт аралығынан кейін сынақ зертханасына барып, тиісті шаралар қабылданғанын тексеруге құқығы бар.

6.8.3. Егер сынақ зертханасының инспекциясы немесе зерттеулер аудиті барысында инспектордың ойынша зерттеудің дұрыстығына немесе сынақ зертханасында жүргізілген басқа зерттеулерге әсер етуі мүмкін Стандарт принциптерінен елеулі ауытқулар анықталса, инспектор бұл туралы өкілетті органға хабарлайды. Жағдайға байланысты осы орган және (немесе) реттеуші орган қабылдаған шаралар сәйкессіздіктің сипаты мен көлеміне, сондай-ақ осы қағидаларды орындау бағдарламасындағы заңды және (немесе) әкімшілік ережелеріне байланысты болады.

6.8.4. Егер зерттеу аудиті реттеуші органның сұранымы бойынша жүргізілсе, нәтижелері туралы толық есепті дайындау қажет және оны тиісті өкілетті орган арқылы реттеуші органға жіберу керек.


7. Арбитраждық рәсімдер

Инспекторлар мен сынақ зертханасының басшылығы арасындағы мәселелер мен пікір қайшылықтары сынақ зертханасының инспекциясы немесе зерттеу аудиті барысында шешіледі. Сынақ зертханасы Стандартқа сәйкестікке және (немесе) өкілетті органның Қазақстан Республикасы заңнамасына сәйкес қабылдауды ұсынатын әрекеттерге қатысты сынақ зертханасы инспекциясының немесе зерттеулер аудитінің нәтижелеріне қарсы наразылық білдіре алады.

8. Сапаны қамтамасыз ету

8.1. Сапаны қамтамасыз етуді басқару жүйесі

8.1.1. Сынақ зертханасының басшылығы сынақ зертханасы жұмысының жалпы Стандартқа сәйкес келуін қамтамасыз етуге түпкілікті жауап береді. Басшылық оның орташа тобын бақылау жөніндегі жұмыстың белгіленген түрлерін өкілеттік ете алады, бірақ жалпы жауапкершілік сақталады. СҚ функцияларын орындауға қажетті қызметкерлерді қоса, білікті және тәжірибелі қызметкерлердің қажетті санын іріктеу және тағайындау басшылықтың ажырамас бөлігі болып табылады.

8.1.2. Клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулерді орындауға жетекшінің ерекше жауапкершілігі нақты белгіленген. Жетекшінің міндетіне СҚ тәуелсіз функциясын орындау үшін тиісті білікті қызметкерді тағайындау кіреді. Осы қағидалардың орындалуына байланысты СҚ функциясына өкілеттік ету СҚ бөлімінің тәуелсіз қызмет етуін бұзбайды және бақылау функциясын орындаудан бөлек зерттеу жүргізуге СҚҚ қызметкерлерін тартуға әкеп соқпайды. СҚ жауапты етіп тағайындалған тұлға басшылықтың әртүрлі деңгейіне, атап айтқанда жоғары деңгейлі сынақ зертханасының басшылығына тікелей қол жеткізе алады.

8.2. Сапаны қамтамасыз ету бөлімі қызметкерлерінің біліктілігі

8.2.1. Сапа бөлімінің қызметкері тиісті оқытудан өткен, өз міндеттерін орындауға қажетті тәжірибесі бар. Қызметкерлер зерттеу рәсімдерімен, сынақ зертханаларында немесе оның мүддесі үшін пайдаланылатын стандарттармен және жүйелермен таныстырылған.

8.2.2. СҚ функцияларын орындау үшін тағайындалған адамдар бақыланатын қызмет түрлерінің негізгі принциптері туралы білулері тиіс. Олар, сонымен қатар, осы қағидалар туралы да нақты білулері қажет.

8.2.3. Арнайы білімі немесе тағы бір адамның қорытынды алу қажеттілігі болмаған жағдайда сарапшылық көмекке жүгіну ұсынылады. Басшылық СҚ бөлімі жұмысының барлық аспектілерін қамтитын құжатта жазылған оқыту бағдарламасымен қамтамасыз етеді. Қажет болғанда ішкі және сыртқы семинарлар мен курстар ұйымдастырылады. Қарым-қатынас жасау және келіспеушіліктерді шешу әдістерін оқыту ұсынылады. Оқыту тұрақты жүргізілуі тиіс және ауық-ауық тексеріп отыру қажет.

8.2.4. Сапа бөлімінің қызметкерлерін оқыту құжатпен бекітілуі тиіс, сондай-ақ оның құзыреттілігі бағалануы тиіс. Бұл құжаттар үнемі жаңартылып отыруы және сақталуы тиіс.

8.3. Сапаны қамтамасыз ету бөлімінің стандартты операциялық рәсімдерді және зерттеу хаттамаларын/жоспарларын/бағдарламаларын әзірлеуге қатысуы

8.3.1. Басшылық СОР әзірленуіне, шығарылуына, таралуына және сақталуына жауап береді. СҚ бөлімінің қызметкері әдетте СОР дайындауға қатысады; бірақ олардың анықтығын және осы қағидаларға сәйкестігін бағалау мақсатында СОР қолданар алдында тексергені дұрыс.

8.3.2. Басшылық СҚ бөлімінің қызметкеріне зерттеу басталар алдында зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасына қол жеткізуді қамтамасыз етуі тиіс, мына мақсатта:

8.3.3. зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасының осы қағидалардың принциптеріне сәйкестігін бақылау;

8.3.4. зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасын келісуді бағалау;

8.3.5. зерттеудің маңызды сатыларын анықтау;

8.3.6. зерттеуге қатысты бақылау бағдарламасын жоспарлау.

8.3.7. зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасына өзгертулер енгізілгеннен кейін зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасының көшірмесі зерттеуді бақылауды жеңілдету үшін СҚ бөліміне берілуі тиіс.

8.4. Сапаны қамтамасыз ету қызметінің инспекциясы

8.4.1. СҚ бағдарламалары инспекцияның төмендегі түрлеріне негізделген:

8.4.2. Зерттеу инспекциялары: жүргізілу кестесі белгілі бір зерттеудің хронологиясына сәйкес құрылған және зерттеудің маңызды сатыларын анықтауды қамтитын инспекциялар.

8.4.3. сынақ зертханаларының инспекциялары: сынақ зертханаларындағы жалпы жабдықтар мен қызмет түрлерінің инспекциялары (тексеру) (монтаж, қосалқы қызметтер, компьютерлік жүйе, оқыту, қоршаған орта мониторингі, пайдалану, калибрлеу).

8.4.4. рәсімдер инспекциясы: белгілі бір зерттеулерге байланыссыз жүргізіледі. Қайталанатын сипаттағы рәсімдер немесе процестерді бақылау үшін орындалады және әдетте таңдау негізінде жүзеге асырылады. Бір процесс сынақ зертханасында өте жиі жүзеге асырылатын жағдайларда жүргізіледі, соның салдарынан жекелеген зерттеулердің инспекциясын жүргізу тиімсіз немесе мақсатқа сай емес деп есептеледі. Өте жиі жүзеге асырылатын нақты сатылар аясында жекелеген процестердің инспекциясы эксперименттік сатылар барысында жекелей тәртіпте тексерілмеген кейбір зерттеулердің пайда болуына әкелуі мүмкін.

8.4.5. СҚ жоспарлау және СҚ әдістері мен қызмет түрлерін негіздеу СҚ бөлімі өз жұмысын мұқият жоспарлайды. СҚ бөлімі қызметкерлерінің жұмысы мен инспекциялар туралы есептерді жүргізуге, құжаттауға және дайындауға қатысты жоспарлау рәсімдері СОР-да сипатталады. Жоспарланған және ағымдағы зерттеулер есебін жүргізу қажет. СҚ бөлімі негізгі кестенің соңғы жаңартылған нұсқасына қол жеткізе алады. Мұндай есеп СҚ қызметінің түрлерін жоспарлау және сынақ зертханасында СҚ бағалау үшін қажет.

8.4.6. Инспекциялары мен аудиттері бар СҚ бағдарламасы ұйым мен басқармаға қатысты тексеруге жатады. Қызметкерлер де, басшылық та өз жұмысын орындау үшін таңдап алынған әдістерді іріктеуді негіздейді.

8.5. СҚ инспекциялар туралы есептері

Өкілетті орган инспекцияланатын зерттеудің сатысын қоса, инспекциялардың түрі мен оларды жүргізу күні туралы ақпаратты сұрата алады. Дегенмен, әдетте СҚҚ инспекцияларын жүргізу туралы есептердің мазмұнын тиісті зертханалық практика қағидаларының орындалуын бақылау жөніндегі орган қарастырмайды, себебі бұл инспекция туралы есепті дайындауға СҚҚ кедергі келтіруі мүмкін. Өкілетті орган СҚ тиісінше қызмет етуін тексеру үшін инспекциялар туралы есептің мазмұнына рұқсат беруді мезгіл-мезгіл сұратуы мүмкін. Өкілетті орган жүргізілген зерттеулердегі кемшіліктерді белгілеу тәсілі сияқты есептерді пайдаланбауы тиіс.

8.6. Деректер аудиті және қорытынды есептер

Зерттеудің бастапқы деректерінің аудитін СҚ бөлімі әртүрлі тәсілмен жүргізуі мүмкін. СҚ бөлімі зерттеудің эксперименттік сатылары, процесс инспекциялары немесе қорытынды есептердің аудиті барысында құжаттарды тексеруге құқығы бар. Басшылық соларға қатысты осы қағидаларға сәйкестік жарияланған барлық қорытынды есептерді СҚ бөлімі тексеруін қамтамасыз етуі тиіс. Мұндай аудит барлық бастапқы деректер жиналғанда және ешқандай өзгерістер енгізу жоспарланбағанда есеп жобасын дайындаудың қорытынды сатысында жүргізіледі.

8.6.1. Қорытынды есеп аудитінің мақсаты:

8.6.2. зерттеу зерттеу хаттамасына, жоспарына, бағдарламасына және СОР сәйкес жүргізілгенін;

8.6.2.1. зерттеудің нақты және есепте толық көрсетілуін;

8.6.2.2. есепте Стандарт қажет ететін барлық элементтер бар екенін;

8.6.2.3. есептің бірізділікпен және ішкі қарама-қайшылықсыз сипатталатынын;

8.6.2.4. бастапқы деректердің толық және осы қағидалардың талаптарына сәйкес жиналғанын анықтау болып табылады.

8.6.3. СҚҚ қызметкерлеріне аудитті қайта құрылымдау мүмкіндігін иелену үшін аудит туралы барынша егжей-тегжейлі қорытынды есеп жасауды ұсынуға болады. Соларға сәйкес СҚ бөлімі зерттеу хаттамасында, жоспарында, бағдарламасында және аудит сатысы барысындағы есепте барлық толықтырулар мен өзгертулерді біле алатын рәсімдер белгіленеді.

8.6.4. Қорытындыға қол қояр алдында СҚ бөлімі СҚ аудиті кезінде қозғалған барлық келелі мәселелердің  қорытынды есепте тиісінше қаралғанын және қосымша аудитті қажет ететін өзгерістердің ешқайсысы есепке кіргізілмеуін бақылап отырады.

8.6.5. Аяқталған қорытынды есептің кез келген түзетулері немесе толықтырулары СҚҚ тарапынан аудит нысаны болуы тиіс, содан кейін қайта қаралған немесе қосымша СҚҚ қорытындысын беру қажет болады.

8.7. Сапаны қамтамасыз ету бөлімінің қорытындысы

8.7.1. Сапаны қамтамасыз ету туралы қол қойылған қорытынды инспекциялар түрі мен олардың жүргізілген күні, инспекция нәтижелерінің басшылыққа, зерттеу жетекшісіне, кейбір жағдайда жетекші зерттеушіге хабарланған күні көрсетілген қорытынды есепке енгізіледі. [2.1.2.1д) және 4.2.4 тармақтары]. Басшылықтың міндетіне СҚ бөлімі берген қорытынды зерттеу жетекшісінің Стандартты орындау жөніндегі өтінішімен келісілгеніне және зерттеу туралы берілген қорытынды есепке сәйкес келетініне кепілдік беретін рәсімдерді жүргізу кіреді.

8.7.2. СҚ қорытындысының форматы есептің құрылымына сәйкес келеді. Қорытындыда келесі ақпарат бар: зерттеудің толық атауы, СҚ бақылауының тиісті түрлерінің күні мен сатылары. Жеке зерттеулердің инспекциялары сапаны қамтамасыз ету жоспарлы бағдарламасының бөлігі болып табылмайтын жағдайда, мысалы, әр зерттеудің қайталанатын инспекциялары тиімсіз немесе жарамсыз болған қысқа мерзімдік зерттеулер жағдайында бақылаушы инспекцияларды егжей-тегжейлі сипаттайтын қорытындының болуы міндетті.

8.7.3. СҚҚ қорытындысы зерттеу жетекшісінің Стандартқа сәйкестігі туралы өтініші расталған жағдайда ғана аяқталуы тиістігі ұсынылады. СҚҚ қорытындысы қорытынды есепте бастапқы деректер көрсетілетін фактіні де растайды. Зерттеу жетекшісі қорытынды есепте Стандартқа сәйкес келмейтін зерттеу салалары бөліп шығарылғанын қамтамасыз етуге жауап береді.

8.8. Сапаны қамтамасыз ету қызметі және нормативтік талаптармен реттелмейтін зерттеулер

8.8.1. Стандартқа сәйкес келу клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулерді мақұлдау үшін нормативтік талап болып табылады. Кейбір сынақ зертханалары өкілетті органға ұсынуға арналған және арналмаған бір зерттеу алаңында жүргізеді. Егер өкілетті органға ұсынуға арналмаған зерттеулер стандартқа сәйкес жүргізілсе, бұл әдетте нормативтік талаптармен реттелетін зерттеулердің Стандартқа сәйкестікке жағымсыз әсер етеді.

8.8.2. СҚ бөлімі жүргізетін зерттеулер тізімінде жұмыс жүктемесіне, сынақ зертханаларының жарамдылығына және сынақ жүргізу процесінде ықтималды өзара әсер етуге тиісті баға беруге нормативтік талаптармен реттелетін, реттелмейтін зерттеулер де көрсетіледі. Бұл міндетті орындау үшін СҚҚ негізгі жоспар-кестенің өзекті данасы қолжетімді болады. Стандарт принциптерінің талаптарына сәйкес келмейтін басталып қойған зерттеудің Стандарт принциптеріне сәйкестігі туралы мәлімдеу тиімсіз болып табылады. Егер Стандарт принциптеріне сәйкес келетін ретінде белгіленген зерттеуді жүргізу Стандарт принциптеріне сәйкес келмейтін зерттеу ретінде жалғаса берсе, бұл нақты құжатталады.

8.9. Шағын сынақ зертханаларында сапаны қамтамасыз ету

8.9.1. Шағын сынақ зертханаларында басшылық үшін тек СҚ арналған қызметкерді ұстау тиімсіз болуы мүмкін. Басшылық СҚ үйлестіруге жауап беретін тұрақты немесе жартылай жұмыспен қамтылған кемінде бір қызметкерді тағайындайды. СҚ қызметкерлерінің жұмыс ұзақтығы тәжірибе жинақтау үшін және СҚ деректерінің қарама-қайшы емес интерпретациясын қамтамасыз ету үшін қажет. Стандартқа сай келетін зерттеулерге қатысатын қызметкерлер сынақ зертханасының басқа бөлімдерінде жүргізілетін клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулерге қатысты СҚ функциясын орындай алады. Сынақ зертханасының штаттық қызметкері болып табылмайтын қызметкер егер Стандартқа сәйкестік үшін талап етілетін қажетті тиімділік қамтамасыз етілсе, СҚ функциясын орындауы мүмкін.

8.9.3.Бұл ақпарат үйлестіруге жалпы жауапкершілікті нақты анықтау жағдайында көпорталықты зерттеулерге қосымша қолданылуы мүмкін.

  Тиісті зертханалық
практика стандартына (GLP)
1 қосымша


Стандартты қысқа мерзімдік

зерттеулерде қолдану бойынша нұсқаулық


1. Жалпы ережелер

1.1. Осы Стандарт жалпы болып табылады және талдаудың қандай да бір нақты түріне немесе тестілеу тәртібіне қатысты емес. Стандарт қағидаттарының әрекеті жағдайында қысқа мерзімдік зерттеулер нақты әдістер мен техникалық тәсілдердің қолданылуына негізделетін белгіленген нормаларды сақтау арқылы уәкілетті орган үшін жеке мәселе туғызады.

1.2. Қысқа мерзімдік биологиялық зерттеулерге жедел уыттылықты зерттеу, жедел экоуыттылықты зерттеу және мутагенділікті зерттеудің бірқатары кіреді.

1.3. Ұзақтығы шамалы, кеңінен пайдаланылатын әдістемелерді іске қосатын және оңай жаңғыртылатын нәтижелерді беретін, жиі қарапайым сандық немесе сөздік мағына беретін зерттеулер, талдаулар мен өлшемдер түрінде берілетін физика-химиялық зерттеулер болып саналады.

1.4. Дәстүрлі физикалық-химиялық зерттеулерге химиялық қасиеттерін, балқу температурасын, бу серпімділігін, таралу коэффициентін, жарылғыштық қасиеттерін анықтау және тест өткізуге қатысты нұсқаулықтары бар, басқа да осыған ұқсас зерттеулер жатады.

2. Сапаны қамтамасыз ету бағдарламасы

2.1. Сапаны қамтамасыз ету бағдарламасын құжатпен ресімдеу зерттеу инспекциясынан, сынақ зертханасынан немесе рәсімдерден алынған пайданы сипаттауды қамтиды.

2.2. Зерттеулер инспекциясы әдетте эксперименттің негізгі фазасын анықтайтын бірінші қадамға тіркелу арқылы аталған зерттеудің хронологиясына сәйкес жоспарланады.

2.3. Сынақ алаңдарының инспекциялары нақты зерттеулерге сүйенбейді, олар өндірістік орын-жайлар мен коммуникацияларды, сондай-ақ сынақ зертханасы шегінде операцияларды (оның ішінде жабдықтар, қосымша қызметтер, компьютерлік жүйе, арнайы дайындық, экологиялық мониторинг, техникалық қызмет көрсету, калибрлеу және т.б.) қамтиды.

2.4. Процестер инспекциясы да нақты зерттеулерге байланыссыз жүргізіледі. Оларды циклдік сипаттағы операциялар мониторингі және технологиялық процестер мақсатында орындайды және әдетте ерікті тәртіпте жүргізеді. Егер қандай да бір операция сынақ зертханасы аясында өте жиі қайталанса, осы инспекциялар қолданылады, осыған байланысты зерттеуге бағытталған бақылауды жүргізу тиімсіз немесе пайдасыз болып саналады. Қайталану жиілігі өте жоғары фазаларды қамтитын технологияларға бағытталған тексерулерді ұйымдастырған кезде кейбір зерттеулердің эмпириялық сатылары бөлек қайталанбауы мүмкін.

3. Сапаны қамтамасыз ету бойынша қызметкердің міндеттері

3.1. СҚҚ зерттеуінің эмпириялық фазасы барысында белгілі бір стандартты қысқа мерзімдік зерттеулердің көп қайталануына және типтік сипатына байланысты әр зерттеуді жеке-жеке инспекциялаудың қажеті жоқ. Бұл жағдайларда технологияға бағытталған бақылау бағдарламасы зерттеулердің барлық түрін қамти алады. Сапаны қамтамасыз ету СОР-да осы зертханада жүргізілген эксперименттердің сандығын, қайталанатындығын және/немесе күрделілігін назарға ала отырып, осындай инспекциялардың кезеңділігін айтуға болады. Инспекциялар жиілігі тиісті сапаны қамтамасыз ету СОР-да анықталады және тек қана СОР осы тектес барлық процестерді бақылаудың ұдайылылығына кепілдік береді.

3.2. Егер зерттеуге жекелей бағытталған инспекциялар болмаса, онда сапаны қамтамасыз ету есебінде қашан және қандай инспекциялар (мысалы, рәсімдер инспекциясы) жүргізілгені анық сипатталады. Сапаны қамтамасыз ету туралы баяндау хаты қорытынды есептің аудиті туралы куәландырады.

4. Зерттеулерге арналған орынжайлар

Биологиялық in vitro (ин витро) зерттеулері үшін стандарттау нысанасы бірінші кезекте сынақ жүйесінің жұқпалануы болып табылады. Сынақ зертханасы материалдық базаны және рәсімдерді белгілеуі тиіс, солар арқылы мұндай ықтималды ластанудың алдын алуға және (немесе) бақылауға болады.

5. Жабдықтар, материалдар және реактивтер

Тиісті жағдайларда калибрлеу Қазақстан Республикасы заңнамасымен сәйкес фундаменттік физикалық шамалармен өлшемдер байланысын қамтамасыз етеді. Жабдықты сандық анықтаудың ұзақ сақталатын дәлдігін тексеру үшін мезгіл-мезгіл тексеріп отыру қажет. Калибрлегіш стандарттарды салыстыру нысандары деп есептеу керек, бірақ сақтауға қалдыру міндетті емес.

6. Тест-жүйелер

6.1. Физикалық, химиялық. Жоғарыда көрсетілгендей, СОР-ға сәйкес физикалық, химиялық зерттеулерде қолданылатын жабдықты мезгіл-мезгіл тексеру, тазалау, жөндеу және калибрлеу керек (2.4 параграф).

6.2. Биологиялық.

6.2.1. Сипаттау. Іn vitro тест жүйелері үшін сериялардың өсуін, тіршілік ету қабілеттілігін және жұқтырылмағанын құжатпен растау үшін есептілік жүргізу талап етіледі. Іn vitro зерттеулері үшін түпнұсқалығы анықталуы және шығу тегі бекітілуі, қосалқы штаммдар мен тест-жүйелерге қызмет ету режимі анықталуы маңызды.

6.2.2. Бірінші кезекте in vitro зерттеулеріне арналған тест жүйесінің сипаттамасынанықтау. Зерттеу хаттамасында/жоспарында/бағдарламасында сипатталған және жұқпаланудан ада тестілеу жүйесі пайдаланылуын қамтамасыз ету негізге алынады. Бұған, мысалы, генетикалық маркерлер, кариотиптер немесе микоплазмаға тестілерді мерзімдік талдау арқылы қол жеткізуге болады.

6.2.3. Тест-жүйелерді оқшаулау. Қысқа мерзімдік биологиялық зерттеулер жағдайында жануарлардың және өсімдік тектес тестілік жүйелердің оқшаулануын талап етпеуге де болады. Сынақ зертханасының СОР-да денсаулық жағдайын бағалау принципін (мысалы, мекені мен жеткізуші туралы өткендегі ақпарат, бақылаулар, серологиялық талдау) және кейінгі әрекеттерді анықтау керек.

6.2.4. Іn vitro зерттеулеріндегі жұқпа жұқтыратын материалдарды бақылау. Талдау жүргізуге кедергі жасайтын субстанциялардың суға, зертханалық ыдысқа және басқа да зертханалық жабдыққа әсерін болдырмау қажет. Аталған міндетті орындау үшін зерттеу хаттамасына, жоспарына, бағдарламасына бақылау топтарын кіргізу керек. Бұдан бөлек, бұл міндеттің жүзеге асырылуына жүйелерді мезгіл-мезгіл тестілеп отыру да көмектесе алады.

6.2.5. Қоректік орталардың қасиеттерін сипаттау. Орталар типтері, компоненттер мен орта партияларының нөмірлері (яғни, антибиотиктер, сарысулар және т.б.) құжатпен расталады. СОР-да мұндай орталардың дайындалуын және қабылдануын қарастырады.

6.2.6. Сынақ жүйесін пайдалану. Белгілі бір жағдайларда жануарлар организмін екінші қайтара пайдалануға немесе бір жануарға көптеген сыналатын нысандарды бір мезгілде тестіленуіне жол беріледі. Барлық осы жағдайларда жануар организмін алдыңғы пайдалану бойынша бүкіл өткендегі құжаттың міндетті түрде сақталуы қамтамасыз етіледі, ал қорытынды есепте оған сілтеме беріледі. Мұндай әдістер зерттелетін затты зерделеуге кедергі келтірмейтіні құжатпен куәландырылады.

7. Зерттелетін заттар (дәрілік заттар) және салыстыру үлгілері (бақылау үлгілері)

7.1. Зерттелетін заттың (дәрілік заттың) және салыстыру үлгісінің (бақылау үлгісінің) әр сериясына қатысты спецификацияларын талапқа сай құру үшін деректер ұсынылады. Қазақстан Республикасында қабылдануына ықпал ету үшін қажетіне қарай бұл ақпаратты осы қағидаларға сәйкес құру ұсынылады. Егер сыналатын нысан әзірленудің бастапқы сатысында болса, сипаттамалардың талдамалық сипатталуын биологиялық зерттеулер жүргізгеннен кейін орындауға болады. Дегенмен, зерттеудің басталу күніне дейін зерттелетін заттың химиялық құрылымы туралы белгілі бір мәліметтерді алу керек.

7.2. Қазақстан Республикасында қабылдануына көмектесу үшін қажетті жағдайларда зерттелетін және сілтемелік нысандардың сақтау жағдайында тұрақтылығын анықтау ұсынылады.

7.3. Зерттелетін заттың/дәрілік заттың байланыстырушы заттағы концентрациясын, тұрақтылығын және гомогенділігін сандық анықтауға қатысты Одаққа мүше мемлекеттердің міндетті талаптарында елеулі айырмашылықтар болған жағдайда, сондай-ақ егер әдетте тұрақты субстанцияны дайындау мен пайдалану арасындағы уақыт аралығы бірнеше минутты құраса, белгілі бір қысқа мерзімдік биологиялық тестілер үшін осы тектес талдауларды параллель орындау мүмкіндігі болмаған жағдайда тестіленетін бұйымның төзімділігін анықтаудың мақсатқа сай еместігін негіздеу қажет. Осы себептер бойынша зерттеу хаттамасында/жоспарында/бағдарламасында талдамалық талаптарды көрсету және мақұлдау, сондай-ақ оларды қорытынды есепте анық қарастыру өте маңызды.

7.4. Оларды алу мақсатында жүргізілген физика-химиялық зерттеулер жағдайында осы Стандарттың 2.6.2.4 және 2.6.2.5 тармақтарына жататын деректер болмауы мүмкін.

8. Стандартты операциялық рәсімдер

Сынақ зертханасы басшылығының міндетіне зертханаларда жүргізілген талдаулар үшін СОР құрылуын бақылау кіреді.

9. Зерттеулер жүргізу

9.1. Егер нақты қысқа мерзімдік зерттеу немесе осы тектес зерттеулер сериясы сынақ зертханасы аясында ұдайы жүргізіліп отырса, қатысуы міндетті негізгі ақпараттың көп бөлігін алатын бір жалпы зерттеу хаттамасын/жоспарын/бағдарламасын құру мақсатқа сай болмауы мүмкін. Оларды сынақ зертханасының басшылығы және осы тектес зерттеуге, сондай-ақ СҚҚ жауап беретін зерттеу жетекшісі (-лері) алдын ала мақұлдайды.

9.2. Мұндай хаттамаларға, жоспарларға, бағдарламаларға экспериментпен байланысты (тестіленетін нысан бойынша егжей-тегжейлі деректер, эмпириялық басталу күні) қосымшаларды күні көрсетілген, зерттеудің өкілетті жетекшісінің қол қоюын ғана қажет ететін қосымша құжат түрінде беру керек. Бұл біріктірілген құжат – зерттеудің жалпы хаттамасы/жоспары/бағдарламасы және зерттеумен байланысты қосымша зерттеу хаттамасы/жоспары/бағдарламасы болып табылады. Мұндай толықтыруларды сынақ зертханасының басшылығына және сапаны қамтамасыз ету жөніндегі қызметкерлерге кешіктірмей беру маңызды.

10. Зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасының мазмұны

10.1. Жалпы зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасының мазмұны және олармен байланысты қосымшалар осы Стандарттың 3.2, 4.2 параграфтарда сипатталған келесі айқындалулармен сәйкес келуі тиіс.

10.2. Егер ол дизайн сипаттамасында болса, зерттеудің сипаты мен мақсаты туралы ақпарат міндетті емес.

10.3. осы Стандарттың 3.2.5.1-3.2.5.4 тармақтарының сұрақтары физика-химиялық эксперименттер кезінде болмауы мүмкін.

10.4. осы Стандарттың 3.2.5.5 тармағы бойынша мәліметтерді жалпы қысқаша, қорытынды түрде немесе тиісті СОР-ға немесе тестілеу жөніндегі нұсқаулыққа сәйкес сілтемемен беруге болады.

11. Зерттеу нәтижелері бойынша есептілікті ұсыну

11.1. Егер жалпы зерттеу хаттамалары, жоспарлары, бағдарламаларын пайдалану арқылы қысқа мерзімдік эксперименттер жүзеге асырылса, көп бөлігінде осы тектес есептерге қажетті жалпы ақпарат бар "стандартталған қорытынды есептер" құру да мақсатқа сай болмауы мүмкін. Оларды сынақ зертханасының басшылығы, сондай-ақ осы тектес зерттеулерді жүргізуге жауапты зерттеу жетекшісі (-лері) алдын ала бекітеді. Онда зерттеуге байланысты күні көрсетілген, зерттеу жетекшісінің қол қоюын ғана қажет ететін қосымша акті ретінде мұндай баянаттарға (яғни зерттелетін нысан туралы егжей-тегжейлі мәліметімен және алынған сандық нәтижелерімен) кеңейтулер берілуі мүмкін. Егер зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасы өзгеретін болса немесе оған зерттеу жүргізгенге дейін немесе кейін түзетулер енгізілетін болса, "шаблондық қорытынды есепті" пайдалануға жол берілмейді, тек тиісті толықтырулар "шаблондық қорытынды есепке" енгізіледі.

11.2. Қорытынды есептің мазмұны

11.2.1.. Толық қорытынды есептің құрамы (яғни "стандартты қорытынды есептің" және қосымшаны зерттеумен байланысты) төменде көрсетілген 4.2 параграфта сипатталған талаптармен, ықтималды шегерілумен келісілуі тиіс:

11.2.2. Егер зерттеу осы деректерді белгілеу үшін жүргізілсе, тазалығын, тұрақтылығын және біртектілігін қоса, зерттелетін заттың (дәрілік заттың) параметрлерін анықтау өзекті болмай қалуы мүмкін.

11.2.3. Қорытынды. Қажет болғанда рәсімдер аудитін жүргізуді көрсету талап етіледі. Сапаны қамтамасыз ету жөніндегі қорытындыда қорытынды есепке аудит жүргізілгенін анық көрсету қажет.

  Тиісті зертханалық
практика стандартына (GLP)
2 қосымша


In vitro

(ин витро) зерттеулері үшін Стандарт қолдану бойынша нұсқау


1. Міндеттері

1.1. Сынақ зертханасының басшылығы

Сынақ зертханасы басшылығы міндеттерінің ауқымды бөлігі жалпы сипатта болады және in vitro және in vivo зерттеулері үшін тең дәрежеде қолданылады. Зерттеуді қазіргі заманға және талапқа сай жүргізетін білікті қызметкерлермен және тиісті құрал-жабдық және аппаратурамен қамтамасыз ету бойынша сынақ зертханасының басшылығына қойылатын талаптар. сынақ зертханасының басшылығы қызметкерлердің өздері орындаған қызметті анық түсінетініне кепілдік бере алады. Іn vitro зерттеулері үшін бұл асептикалық емшараларды және биологиялық қауіпті материалдармен жұмыс істеуді арнайы оқып-үйренуге тура келуі мүмкін. In vitro зерттеулері үшін арнаулы аймақтардың болуы және сынақ жүйесінің ластануын болдырмау шараларын орындау талап етілуі мүмкін. Кейбір in vitro зерттеулері үшін патенттелген материалдарды немесе зерттеу жүргізуге арналған жинақтарды пайдалану қажет болуы мүмкін. Осы Стандартқа сәйкес келетін зерттеулерде пайдаланылатын материалдар тиісті сапа жүйесін пайдаланумен, осылайша, олардың сәйкестігі туралы негізгі жауапкершілікті дайындаушыға немесе жеткізушіге жүктей отырып, сәйкестік тұрғысынан өндіріліп, тестіден өткізілсе де, сынақ зертханасы басшылығының міндеті - бұл шарттардың жеткізушілердің қызметін, әдістемелерін және саясаттарын бағалау арқылы тиісті үлгіде орындалғанын растау.

1.2. Зерттеу жетекшісі

1.2.1. Зерттеу жетекшісінің жалпы міндеттері зерттеу түріне байланысты емес, ал Стандартта атап көрсетілген міндеттері in vitro зерттеулеріне де қолданылады. Зерттеу жетекшісі зерттеуді бақылауды қамтамасыз етуде орталық және бірегей тұлға болып қала береді және зерттеудің жалпы жүргізілуіне және зерттеу туралы есепті құрастыруға жауапты болады.

1.2.2. In vitro зерттеулерінде зерттеу жетекшісі тест-жүйелердің негіздемесі мен сипаттамасының құжат жүзінде ресімделуіне, яғни in vitro зерттеулерінде жүзеге асыруға өте күрделі болуы мүмкін қызметтерге ерекше назар аударады. Мысалы, организмдердің белгілі бір түрлерінің пайдаланылуын оларды зерттеушіні қызықтыратын әсерлерді бағалау үшін қолайлы модель ететін сипаттамаларды құжаттаумен негіздеуге болады. Белгілі бір жануардың сипаттамасын жануардың түрі, штаммы, қосалқы штаммы, жеткізілу көзі, дене салмағы ауқымының нөмірі, жынысы мен жасы көрсетілетін қарапайым құжат құрастыру арқылы беруге болады.

1.2.3. Тест-жүйені таңдауды негіздеу үшін зерттеу жетекшісінен зерттеу әдісінің ресми бекітілгені немесе ресми бекітілген эталонды зерттеу әдісімен құрылымдық, функционалдық және (немесе) механикалық тұрғыдан ұқсас екені туралы құжатты рәсімдейді. Ресми бекітілген эталонды зерттеу әдісімен құрылымдық, функционалдық және (немесе) механикалық тұрғыдан ұқсас болып табылатын жаңа зерттеу әдістерін пайдаланар алдында зерттеу жетекшісі жаңа зерттеу әдісінің тиісті салыстыру үлгісі (бақылау үлгісінің) көмегімен бағалауда салыстырмалы тиімділігінің бар екені туралы расталған құжат ұсынады.

1.2.4. In vitro жүйелерінің сипаттамаларын құжат түрінде рәсімдеу қиын міндет. Алайда зерттеу жетекшісі жеткізушінің көмегімен кейбір тест-жүйелерін (жасушалар желісі, жасы, тасымалдануы, шығу тегі) сипаттамасын құжаттауға, сондай-ақ қажет болғанда оң, теріс бақылау нысандарын, өңделмеген бақылау нысандарын және (немесе) реактив бақылау нысандарын қоса, тиісті салыстыру үлгілерін (бақылау үлгісінің) көмегімен құжат түрінде белгілеп, сынақ жүйесін сипаттауға мүмкіндігі бар. Ерекше жағдайларда патенттелген материалдарды немесе in vitro сынақтарын өткізуге арналған жинақтарды пайдалану қарастырылады. Мұндай материалдардың немесе сынақ жиынтықтарының тиімділігіне жеткізуші, өндіруші немесе патент иесі кепілдік береді, ал сынақ зертханасының басшылығы жеткізушінің, жоғарыда көрсетілгендей, мысалы, сатушының қызметін, әдістемесін және саясатын тексере отырып, сапа критерийлеріне сәйкес болуына жауапты, аталған материалдардың немесе жинақтар сипаттамаларының зерттеу жүргізу талаптарына іс жүзінде жауап беретінін және сынақ жүргізуге арналған жинақтардың тиісінше валидацияланғанын және көзделген қолдану мақсатына сай келетінін растауға зерттеу жетекшісі ғана жауапты. Бұл материалдардың немесе сынақ жиынтықтарының сапасы мен сенімділігі зерттеу нәтижелерінің сапасы мен сенімділігіне тікелей әсер ететіндіктен, зерттеу жетекшісінің жеткізуші ұсынған сапаны бақылау құжатының толықтығы мен тиімділігін мұқият зерттеп, сыни тұрғыдан бағалайды. Зерттеу жетекшісі, дайындаушы пайдаланған сапа жүйесінің сәйкестігін бағалайды және сынақ жүйесінің пайдалануға жарамдылығын бағалауға қажетті барлық құжаттары қолында болады.

1.3. Зерттеу қызметкерлері

Қызметкерлер қолданылатын жерлердегі асептикалық жағдайларға қойылатын талаптарды мұқият қадағалайды және in vitro зерттеулерін жүргізу кезінде сынақ жүйесінің патогенді ластануын болдырмау үшін тиісті рәсімдерді орындайды. Сонымен қатар, қызметкерлер сынақ жүйелері арасында айқаспалы ластануды болдырмау үшін тиісті практикаларды қолданады және зерттеу тазалығын қамтамасыз етеді. Зерттеу қызметкерлері сынақ жүйелерін оқшаулауға және биологиялық қауіпті материалдарды қолданумен байланысты зерттеулерге қойылатын талаптарды меңгереді және қатаң түрде ұстанады. Іn vitro зерттеулері кезінде қауіпті химиялық заттарды пайдаланудан болатын қауіптерді азайту үшін тиісті сақтандыру шараларын қолдану керек.

2. Сапаны қамтамасыз ету

2.2. Инспекциялауға жатқызылатын арнайы салалар олармен шектелмей мына рәсімдер мен шараларды қамтиды:

2.2.1. Сынақ жүйесінің тиімділігі үшін қатер шегіндегі болып табылатын жасушалық және тіндік өсірінді орталары компоненттерінің және сынақ жүйесінің тиімділігіне олардың әсер етуіне қатысты басқа материалдардың партияларына (мысалы, бұзаудың фетальді сарысуы) мониторинг жүргізу;

2.2.2. Жасушалардың, тіндердің және басқа индикаторлық материалдардың функционалдық және/немесе морфологиялық статусына (және бүтіндігіне) баға беру және қамтамасыз ету;

2.2.3. Бөгде жасушалармен, микоплазмамен және басқа да патогендермен немесе басқа кездейсоқ агенттермен әлеуетті ластану мониторингі;

2.2.4. Зерттелетін элементтер мен тест-жүйелердің ластану көздерін төмендету және жабдықтар мен аппаратураларды тазалау және зарарсыздандыру;

2.2.5. Мамандандырылған жабдықты тиісінше пайдалануды және қызмет көрсетуін қамтамасыз ету;

2.2.6. Жасушалар мен тіндердің тиісінше криоконсервациялануын және қалпына келтірілуін қамтамасыз ету;

2.2.7. Мұздатып қатырылған күйде сақтағаннан кейін материалдарды шығарып алу үшін тиісті жағдайлар жасау;

2.2.8. Жасушалық және тіндік өсірінділер үшін пайдаланылатын материалдар мен жеткізілімдердің стерильділігін қамтамасыз ету;

2.2.9. Түрлі зерттеулер мен сынақ жүйелері арасында тиісті бөлуді ұстап тұру;

2.1. Жалпы, СҚ-мен байланысты қызмет in vitro және in vivo зерттеулері үшін елеусіз ерекшеленеді. In vitro зерттеулері кейбір жағдайларда қысқа мерзімдік зерттеулер ретінде жіктеледі; мұндай жағдайларда осы Стандартқа 1 қосымша талаптары қолданылады. Стандартта, ең алдымен, зерттеудің қатер шегіндегі фазаларын СҚҚ инспекциялауын талап етеді, сондықтан in vitro зерттеулерінде осындай зерттеулердің қатер шегіндегі фазаларының (және қатер шегіндегі аспектілердің) қандай екенінен СҚҚ жақсы хабар болуы маңызды. Сондықтан зерттеу жетекшісі, жетекші зерттеушілер және зерттеуші қызметкерлер тиісті салаларда сапаны қамтамасыз ету қызметімен инспекциялар жүргізу нұсқаулығын бірлесіп әзірлейді. Сапаны қамтамасыз ету бағдарламасы in vitro зерттеулерінің арнайы аспектілеріне де қатысты болғандықтан, СҚҚ қызметкерлеріне білім беру және оқытып-үйрету in vitro зерттеулерінің арнайы салаларында өзекті проблемаларды тану қабілетін қалыптастыруға нақты бағытталады.


3. Орынжайлар

3.1. Жалпы ережелер

Осы Стандарт сынақ зертханаларының оларда орындалатын зерттеулерге қойылатын талаптарға сәйкес келуін және әр зерттеудің тиісінше және кедергісіз орындалуын қамтамасыз ету үшін түрлі қызмет түрлері арасында тиісінше бөлуді ұстап тұру керектігін белгілейді. Іn vitro зерттеулері үшін әдетте шектеулі жұмыс кеңістігі талап етіледі және басқа зерттеулерді жүргізуді жоққа шығаратын арнайы орынжайлар талап етілмейді, бір мезгілде бір ғана физикалық ортада жүргізілетін in vitro зерттеулерінің тиісінше бөлінуін қамтамасыз ету үшін шара қолдану керек.

3.2. Тест-жүйелердің жабдықталуы

3.2.1. Тест-жүйелерді оқшаулау үшін қолда тест-жүйелердің ластану мүмкіндігін төмендететін орынжайлар немесе аумақтар болуы қажет.

3.2.2. Жеткілікті түрде бөліне алатын жағдайда (тиісті идентификаторлар, зерттеулерді айыру үшін белгілер немесе бөліп орналастыру), сондай-ақ бірге инкубациялаған кезде ластануды басқа зерттеулерге енгізу үшін бір де бір зерттелетін элемент жеткілікті түрде ұшатын болып табылмайтын жағдайда түрлі зерттеулерге жататын жасушалар немесе тіндерді бір ғана инкубаторда инкубациялау.

3.2.3. Зерттеулердің қатер шегіндегі фазаларын бөлу кеңістіктік ғана емес уақытша қатынаста да мүмкін болады. Жасушалық немесе тіндік өсірінділермен манипуляция, мысалы, қосалқы өсіру шаралары, зерттелетін элементі қосу және т.б. әдетте стерильділігін қамтамасыз ету және сынақ жүйелерін, сондай-ақ зерттеу қызметкерлері мен қоршаған ортаны қорғау үшін тігінен ламинарлық ауа ағынымен кабинеттерде орындалады. Мұндай жағдайларда зерттеулер арасында айқаспалы ластануды болдырмау үшін тиісінше бөлуді егер қажет болса, түрлі қызмет түрлерінде пайдаланылатын тиісті зертханалық жабдықтар мен кабинеттің жұмыс беткейлерін мұқият тазалау және зарарсыздандыру, стерилизациялау арқылы жеке зерттеулерде пайдаланылатын сынақ тест-жүйелерімен бірізді манипуляциялар жасау арқылы қамтамасыз етуге болады.

3.2.4. Бөлек бөлме немесе тест-жүйелердің ұзақ мерзімдік сақталуын қамтамасыз ететін арнайы жабдығы бар аумақ болады. Жабдық, соның ішінде сақтауға арналған контейнерлер ұзақ уақыт бойы тест-жүйелердің бүтіндігін сақтау үшін тиісті жағдайды қамтамасыз етеді.

3.3. Зерттелетін заттарды (дәрілік заттарды) және салыстыру үлгілерін (бақылау үлгілерін) өңдеуге арналған орынжайлар.

Стерильділік in vitro зерттеулерінде маңызды фактор болып табылады. Зерттелетін және эталонды заттарды байланыстырушы заттар бар араластыру және дайындау үшін пайдаланылатын орын-жайлар немесе аумақтарды асептикалық жағдайларда жұмыс істеуге болатындай жағдайда қамтамасыз ету керек және сонымен тестіленетін және стандартты нысандарды (үлгілерді) дайындау барысында олардың ластану мүмкіндігін төмендету арқылы сынақ жүйесін және зерттеуді қорғауды қамтамасыз ету керек.


4. Жабдықтар, материалдар мен реагенттер

4.1. Жеке in vitro зерттеулерінің бүтіндігі және сенімділігі үшін белгілі бір жабдық үшін тиісті жағдайлар қамтамасыз етіледі (ұдайы техникалық қызмет көрсету, микротаразылар, микротамшуырлар, тігінен ламинарлық ауа ағыны бар кабинеттерді немесе инкубаторлар). Арнайы жабдық үшін тұрақты бақылауды немесе дабыл құрылғыларын орнатумен қатар шектік шамаларды ретке келтіруді қажет ететін қатер шегіндегі параметрлерді анықтау керек.

4.2. Осы Стандарттың таңбалануы мен жарамдылық мерзіміне қатысты реагенттерге қойылатын талаптары тең дәрежеде in vitro зерттеулері үшін пайдаланылатын реагенттерге де қолданылады.


5. Тест-жүйелер

5.1. In vitro сынақ жүйелері – бұл, негізінен, биологиялық жүйелер, дегенмен әдеттегі in vivo зерттеулерге ұқсас ең соңғы әзірленімдердің кейбірінде (мысалы, токсикогеномикаға арналдған гендер жиынтығы) физико-химиялық тест-жүйелердің кейбір белгілері болуы мүмкін, ал басқасы, мысалы, токсикометабономика, көп жағынан талдамалық әдістемеге негізделуі мүмкін. Патенттелген сынақ жиынтықтарын қоса, сынақ жиынтықтары да сынақ жүйелері ретінде саналуы керек.

5.2. Тест-жүйелерге арналған жағдайлар

Кез келген басқа тест-жүйелердегі сияқты сақтаған кезде және зерттеу жүргізу барысында сынақ жүйесінің сапасы мен бүтіндігін қамтамасыз ету үшін тиісті жағдайларды анықтау, қолдау және мониторинг жүргізу қажет. Бұған жасушаларды қайта себу мөлшерін және популяцияның еселену уақытының көрсеткіштерін қоса, сынақ жүйесінің өмір сүру қабілетін және реактивтілігін демеу және мониторинг жүргізудің құжатпен рәсімделген анықтамасы жатады. Сонымен қатар, қоршаған орта шарттарын (мысалы, сақтауға арналған сұйық азотпен мұздатып қатыру жүйесінде сұйық азот деңгейі, температура, инкубаторлардағы ылғалдылық және СО2 концентрациясы және т.б.), сондай-ақ сапасы мен бүтіндігін сақтауға қажетті сынақ жүйесімен жасалған кез келген манипуляцияларды тіркеу керек (мысалы, антибиотиктермен немесе зеңге қарсы дәрілермен өңдеу, қосалқы өсіру, өздігінен болатын жағдайлар жиілігін қысқарту үшін іріктеп өсіру). Сынақ жүйесін сақтаған кезде қоршаған ортаның тиісті талаптарын сақтау басқа биологиялық жүйелерге қарағанда аталғандар үшін елеулі дәрежеде әсер етуі мүмкін болғандықтан, бұл тіркеу деректері аталғандардың сапасы мен сенімділігін демеу үшін ерекше маңызды болуы мүмкін.

5.3. Жуырда алынған сынақ жүйелері

Зерттеудің тіркеу деректерінде in vitro тест-жүйелерін жеткізушіден алынған құжаттаманы талдау және сақтау керек (мысалы, шығу тегі, жасы/ пассаждар саны, жасушалардың қосарлану уақыты және тест-жүйені сәйкестендіруге көмектесетін басқа да тиісті сипаттамалар). Өмірге қабілеттілігін, жарамдылығын (мысалы, жасушалар мен тіндердің функционалдық және (немесе) морфологиялық статусын, белгілі немесе болжамды микробтық немесе вирустық ластануына жүргізілетін сынақтар) және сынақ жүйесінің сезімталдығын бағалау үшін алдын ала анықталған критерийлерді пайдалану керек. Мұндай баға берулердің нәтижелері құжатпен рәсімделеді және зерттеудің тіркеу жазбаларында болады. Егер бұлай баға беру мүмкін болмаса, мысалы, бастапқы жасушалар өсірінділерін немесе "қалпына келтірілген органдарды" пайдаланған кезде жеткізуші мен пайдаланушы арасында сынақ жүйесінің жарамдылығын бағалау механизмі және құжатпен рәсімделеді. Теріс және оң бақылау нысандарына қатысты тест-жүйенің тиімділігіне мониторинг жүргізу және тіркеу деректері белгілі бір тест-жүйенің сезімталдығының жеткілікті дәлелі бола алады. Зерттеудің сапасына, дұрыстығына және сенімділігіне әсер ететін сынақ жүйесімен болған қандай да бір проблемалар құжатпен рәсімделуі тиіс және қорытынды есепте талқылануы тиіс. Сатушы жеткізген сынақ жүйелерімен болған мәселелерге сатушының назарын аудару керек және түзету шараларына қол жеткізу қажет.

5.4. Тест-жүйелер туралы жазбалар

5.4.1. Стандарт тест-жүйелер келіп түскен кезде олардың дереккөзі, келіп түскен мерзімі және жағдайы туралы жазбалардың сақталуын талап етеді; жасушалар мен тіндер үшін мұндай жазбалар тек тікелей дереккөзді ғана емес (мысалы, коммерциялық жеткізуші), жасушалар немесе тіндер бөлінген шығу тегінің негізін де қамтиды (мысалы, бастапқы жасушалар немесе донорлық сипаттамалары бар тіндер; белгілі негіздерден алынған бейімделген жасушалық желілер және т.б.). Басқа мәліметтер:

1) осы арқылы бастапқыда жасушалар немесе тіндер алынған әдісті (мысалы, тіндер эксплантынан алынған, қалыпты немесе обырлық тіндерден алынған биопсиялар, плазмалық трансфекция немесе вирустық трансдукция арқылы гендердің тасымалдануы және т.б.),

2) сақтау хронологиясын,

3) жасушалық желілердің пассаждар санын,

4) өсіру шарттарын және қосалқы өсіру аралықтарын,

5) мұздатып қатыру/еріту шарттарын және т.б.) қамтиды.

Трансгенді тест-жүйелер үшін трансгеннің шығу тегін де анықтау және трансгендерді экспрессиялау арқылы тиісті басқарылуын жүргізу қажет.

5.4.2. Сақтау және пайдалану кезінде тест-жүйелердің тиісті таңбалануына ерекше назар аудару керек, оған таңбаланудың тозуға төзімділігін қамтамасыз ету жөніндегі шаралар кіреді. Тест-жүйелердің дұрыс сәйкестендірілуін қамтамасыз ету бойынша шаралар қабылдау керек, әсіресе контейнерлер өлшемі мен сақтау шарттары (мысалы, криоыдыстар сұйық азотта, бір контейнерде сақталатын бірнеше тест-жүйелер) таңбалану үшін қатер шегіндегі факторлар болуы мүмкін.

5.4.3. Таңбалануы мен сақтау мерзімдеріне қатысты тест-жүйелер мен реагенттерге арналған осы Стандарттың талаптары тең дәрежеде in vitro тест-жүйелері ретінде пайдаланылатын сынақ жүргізуге арналған жинақтарға да қолданылады. Тест-жүйелер ретінде немесе, мысалы, талдамалық мақсатта пайдаланылатын сынаққа арналған барлық жинақтардың жарамдылық мерзімі көрсетілген. Аталған жарамдылық мерзімін ұзарту тек құжатпен рәсімделген баға беру (немесе талдау) негізінде ғана жүзеге асырыла алады. Тест-жүйелер ретінде пайдаланылатын сынақ жүргізуге арналған жинақтарға баға беріледі, ол құжатпен рәсімделеді және жарамдылық мерзімі өткеннен кейін де реакция бақылаудың тарихи көрсеткіштерінен ауытқымайтынына дәлел бола алады. Мысалы, оң, теріс бақылау және (немесе( реактивті бақылау (тасымалдағыш, сұйылтқыш) нысандарына қатысты сынақ жүргізуге арналған жинақтардың тиісті партиясының бұрын тіркелген бақыланатын реакцияларынан. Жарамдылық мерзімін ұзарту туралы зерттеу жетекшісінің құжатпен рәсімделген шешімі осы баға беру процесі үшін дәлел болып табылады.

5.4.4. Жаңылысуларды болдырмас үшін тест-жүйелердің номенклатурасы және тест-жүйелердің таңбалануы дәл анықталуы тиіс, ал жекелеген зерттеулер кезінде алынған барлық жазбаларда ресми қабылданған тест-жүйелердің белгіленуі болуы керек.


6. Тестіленетін және стандартты нысандар (соның ішінде теріс және оң бақылау нысандары)

6.1. Жалпы, осы Стандарттарда атап көрсетілгендерінен басқа, сынақ жүйелері қолданылатын in vitro зерттеулерінде пайдаланылатын тестіленетін және стандартты үлгілердің сақтауға және сипаттамаларын айқындауға, сынамаларды алуға, өңдеуге, іріктеуге қойылатын арнаулы талаптар жоқ. Алайда, тест-жүйелердің микробты жұқтыруын болдырмау үшін оларды өңдеген кезде асептикалық жағдай талап етілуі мүмкін.

6.2. Оң, теріс бақылау және (немесе( реактивтерді бақылаудың (тасымалдағыш, сұйылтқыш) концентрациясын және біртектілігін анықтау қажет болуы мүмкін, себебі бұл көрсеткіштердің болуы тест-жүйелердің оларға түзеткіш, күтілетін жауап ретіндегі реакциясының жеткілікті дәлелі бола алады.

6.3. Бақылау нысандарының (үлгілердің) жарамдылық мерзімі де құжатпен рәсімделген бағалау немесе талдау негізінде ұзартылуы мүмкін. Бұлай бағалау тиісті тест-жүйелердің оң, теріс бақылау және (немесе) реактивті бақылау нысандарына реакциясы сынақ зертханаларында сақталатын, өз кезегінде жарияланған эталонды көрсеткіштермен салыстырылуы тиіс тарихи бақылау көрсеткіштерінен ауытқымайтынына құжатпен растаудан тұрады.


7. Стандартты операциялық рәсімдер

7.1. 2.7.4 параграфында келтірілген мысалдарға қосымша ретінде, in vitro зерттеулері үшін спецификалық қызмет түрлері мен процестер бар, олар Стандартты операциялық рәсімдерде баяндалу керек. Мұндай СОР in vitro сынақтарын жүргізумен байланысты сынақ орталығының төмендегі қызмет үлгілерін қосымша қамтиды, бірақ олармен шектелмейді:

7.2. Зертхана

Ауада және беткейлерде патогенді микроорганизмдердің болуына қоршаған ортаға мониторинг жүргізу, тазалау және зарарсыздандыру, сынақ зертханасында немесе сынақ жүргізетін аумақта жұқпалар немесе ластанулар орын алған жағдайда қабылданатын әрекеттер.

7.3. Жабдық

Жасушалар мен тіндердің өсірінділерімен жұмыс істегенде пайдаланылатын жабдықтар мен құралдарды, мысалы ламинарлық шкафтарды және инкубаторларды пайдалану, техникалық қызмет көрсету, өндірілуін бақылау, жинау және залалсыздандыру; тест-жүйелерді сақтауға арналған контейнерлердегі сұйық азоттың деңгейіне мониторинг жүргізу; калибрлеу және инкубаторлардағы температураға, ылғалдылыққа және СО2 деңгейіне мониторинг жүргізу.

7.4. Материалдар, реагенттер және ерітінділер

Жарамдылығын бағалау, жарамдылық мерзімін ұзарту, баға беру және стерильділігін ұстап тұру, таралған патогенді контаминанттар скринингі; еріткішті (сұйылтқышты, тасымалдағышты) таңдау және пайдалану рәсімін сипаттау; еріткіштің (тасымалдағыштың) және тест-жүйенің үйлесімділік верификациясы рәсімдері.

7.5. Тест-жүйелер

Жасушалар мен тіндерді сақтау шарттары және мұздатып қатыруға және ерітуге арналған шаралар, таралған патогендерге зерттеу жүргізу; ластайтын заттардың болуын көріністеу арқылы тексеру; тікелей келіп түскеннен кейін де, пайдалану барысында да жасалғандай, келіп түскеннен кейін және падаланған кезде тест-жүйелердің қасиеті мен сезімталдығын қамтамасыз ету үшін жүргізілетін тексеру шаралары (мысалы, тиімділік критерийлерін пайдалану арқылы); морфологиялық баға беру, фенотипті бақылау немесе кариотип тұрақтылығын бақылау, трансген тұрақтылығын бақылау; өсіріндіні ынталандыру режимі, қосалқы өсіру аралықтарын көрсете отырып, өсіру шарттары; биологиялық қауіпті материалдарды және тест-жүйелерді өңдеу, тест-жүйелерді утилизациялау шаралары.

7.6. Зерттеу жүргізу

Асептикалық техникалар, зерттеу дұрыстығының тиімділік критерийлері, талдауды екінші қайтара жүргізуге арналған критерийлер.

7.7. Сапаны қамтамасыз ету

Қатер шегіндегі фазаларды анықтау, инспекциялар жиілігі.


8. Зерттеу жүргізу және зерттеу нәтижелері туралы есептер

8.1. Осы Стандарттың іn vitro зерттеулерінің тиімділігіне қоятын талаптары дәстүрлі қауіпсіздік зерттеулеріне қойылатын талаптармен бірдей.

8.2. Іn vitro зерттеулеріне тән бірнеше мәселе бар. Алайда, қателіктерді қадағалау және тест-жүйелердің тиімділігіне баға беру мақсатында жүзеге асырылатын кез келген ішкі бақылауды (оң, теріс бақылау, реактивті бақылаудың тиісті нысаны және өңделмеген нысан) барлық in vitro зерттеулерде зерттелетін затпен (дәрілік затпен) бір мезгілде орындау керектігі туралы (ғылыми) талап сияқты бұл мәселелер, негізінен, ғылыми, техникалық сипатқа ие.

9. Жазбалар мен материалдарды сақтау

9.1. Сақтауға қойылатын осы Стандарттың жалпы талаптары in vitro зерттеулеріне де қолданылады. Сынақ жүйесінің ұқсастығын және (немесе) зерттеуді жаңғырту мүмкіндігін растау үшін, ұзақ уақыт бойы сақтауға болатын тест-жүйелердің, әсіресе, саны шектеулі тест-жүйелердің үлгілерін (мысалы, жасушалық желілердің арнайы қосалқы клондары, трансгенді жасушалар және жасушалар, т.б.) сақтау керек.

9.2. Қысқа мерзімдік зерттеулер қатарына жатқызылуы мүмкін in vitro зерттеулерінің, әсіресе in vitro зерттеулері қауіпсіздік зерттеулерінің негізін құрайтын жағдайларда зерттелетін заттың (дәрілік заттың) сынамаларын сақтау мүмкіндігін назарға алу қажет.

9.3. Сонымен қатар, тарихи оң, теріс, пайдаланылмаған нәтижелері және (немесе) тест-жүйе реакциясының рұқсат етілген ауқымын анықтау үшін пайдаланылатын еріткішті бақылау құралының нәтижелері туралы жазбаларды сақтау керек.

  Тиісті зертханалық
практика стандартына (GLP)
3 қосымша


Стандартқа сай зерттеулер жүргізу кезіндегі

зерттеу жетекшісінің рөлі және лауазымдық міндеттері


1. Зерттеу жетекшісінің рөлі

1.1. Зерттеу кезінде зерттеу жетекшісі оған толық ғылыми басшылық етуге түпкілікті жауапкершілігі бар жалғыз бақылаушы тұлға болып табылады. Зерттеу жетекшісінің басты рөлі солай атқарылады, ал осы Стандартта белгіленген барлық қызметтік міндеттері мен міндеттемелері осылай жүзеге асады. Кез келген уақытта жүргізілген зерттеу кезінде бір ғана жетекші әрекет етеді.

1.2. Зерттеу жетекшісінің лауазымы зерттеудің ғылыми, әкімшілік және атқару тараптарының бақылануына кепілдік қызметін атқарады. Зерттеу жетекшісі бұған басқарушы аппараттың, ғылыми/техникалық қызметкерлердің және сапаны қамтамасыз ету бағдарламаларының күштерін жұмылдыру жолымен қол жеткізеді.

1.3. Жұмыстар бір сынақ алаңынан көп жерлерде жүргізілетін және зерттеу жетекшісінің тікелей қадағалау жүргізуге мүмкіндігі болмайтын көп орталықтық зерттеулер кезінде зерттеу операцияларын бас зерттеуші деп аталатын, тиісті үлгідегі даярлықтан өткен, білікті және тәжірибелі штаттық қызметкер бақылайды. Зерттеу жетекшісі атынан әрекет ете отырып, ол Стандарттың қолданылатын қағидаларына сәйкес эксперименттің нақты белгіленген фазаларының жүргізілуіне жауапкершілік жүктейді.

1.4. Зерттеу жетекшісінің лауазымын, әдетте, зерттеу хаттамасының/жоспарының/бағдарламасының дизайны мен бекітілуіне, сондай-ақ деректердің, талдаулардың және есептіліктің жиналуын бақылауға жауап беретін, зерттеулердің ғылыми аспектілеріне жетекшілік ететін қызметкер атқарады. Оған эксперимент нәтижелері бойынша жалпы қорытынды шешімдер шығару міндеті жүктеледі. Жетекші ғылыми қызметкер ретінде, зерттеу жетекшісі эксперимент барысында алынған деректерден хабардар бола отырып, сондай-ақ зерттеудің қорытынды есебіне енгізу үшін оларға сәйкес келетін жеке баяндамаларды қабылдаумен және зерттеумен, басқа зерттеушілермен және (немесе) жетекші зерттеушімен ынтымақтасады.

1.5. Экспериментті дұрыс жүргізу үшін зерттеу жетекшісі әкімшілік тәртіпте олардың сапаға сай келуін және кестеге сәйкес қолжетімділігін қамтамасыз ету үшін қызметкерлер, құрал-жабдық және материалдық база сияқты басшылыққа ұсынылған ресурстардың арақатынасын талап етеді және белгілейді.

1.6. Міндетті шарттарды қадағалау да зерттеу жетекшісінің міндетіне кіреді. Бұл рөлінде ол зерттеудің Стандартқа сәйкес жүзеге асырылуын қамтамасыз етуге жауап береді, оны растау үшін зерттеудің қорытынды есебіне қол қою талап етіледі.


2. Басшылықтың міндеттері

Сынақ зертханасының басшылығына зертхананың Стандартқа сәйкес қызмет атқаруын қамтамасыз ету жауапкершілігі жүктеледі, онда барлық салалардағы жұмысты тиімді ұйымдастыру және білікті және тәжірибелі қызметкерлердің жеткілікті санын, соның ішінде зерттеу жетекшілерін, ал бірнеше алаңдарда зерттеу жүргізу қажет болғанда жетекші зерттеушіні (-лерді) тағайындау қамтылады.

2.1. Зерттеу жетекшілерін тағайындау

2.1.1. Сынақ зертханасының басшылығы, егер бұл Стандарт қағидаттарының қадағалануын бақылау бағдарламаларында талап етілсе, зерттеу жетекшілерін, олардың орынбасарларын және жетекші зерттеушіні (-лерді) таңдау және тағайындау рәсімдерін айқындайтын құжатты бекітеді.

2.1.2. Зерттеуге жетекшіні, сынақ зертханасының басшылығын тағайындай отырып, аталған қызметкердің ағымдағы немесе күтілетін жұмыс жүктемесімен танысып алу керек. Сынақ зертханасының ішінде әр адамның орындайтын жұмыс көлемін бағалау үшін әрбір зерттеу жетекшісіне бекітілген эксперименттердің түрлері мен жүргізілу мерзімдері туралы ақпарат кіретін жұмыстардың негізгі кестесін пайдалануға болады. Бұл – зерттеулерді бөлу кезіндегі де пайдалы басқару құралы.

2.1.3. Зерттеу жетекшісін және (немесе) жетекші зерттеушіні ауыстыру белгіленген рәсімдерге сай жүргізіледі және құжат жүзінде ресімделеді.

2.2. Зерттеу жетекшілерін оқыту және кәсіби даярлау

2.2.1. Басшылық барлық жұмыс бағыттары бойынша зерттеу жетекшісінің оқытылуы мен кәсіби даярлануының құжатпен расталуын қамтамасыз етеді. Оқыту бағдарламасы зерттеу жетекшілерінің Стандартты толық және айқын түсінуін және сынақ зертханасының жұмыс тәртібі туралы тиісінше мағлұматтануын қамтамасыз етеді. Бұған сынақ зертханасына және белгілі бір зерттеу түріне қатысы бар басқа да нұсқаулықтар мен ұйғарымдарды білуді және іс жүзінде игеруді жатқызуға болады. Кәсіби даярлыққа құзырлы лауазымдық тұлғалар тікелей қадағалап отыратын жұмыс тәжірибесі кіреді. Бақылау кезеңдері немесе экспериментте іске қосылған әрбір бағыт аясындағы еңбек өтілі тиісті практикалық аспектілер мен ғылыми қағидаттардың пайдалы, негізге алынатын түсінігін, сондай-ақ байланыс тәсілдерін жолға қоюға көмектесуді қамтамасыз етеді. Ведомство ішіндегі және дербес семинарлар мен курстарға бару, кәсіби қоғамдарға қатысу және қолайлы әдебиетке қол жеткізу зерттеу жетекшілеріне олардың ғылыми саладағы әзірленімдер туралы ағымдағы мағлұматтануын қолдауға мүмкіндік береді. Кәсіби даму үздіксіз жүргізіледі және мерзім сайын қайта қаралып отырады. Кез келген оқыту және даярлауды құжатпен растау және жазбаларды тиісті билік органдары белгілеген уақыт бойы сақтау қажет.

2.2.2. Мұндай бағдарламалар туралы ресми есептерде практикалық оқыту бірізділігі көріністеледі және қызметкер құзыретті болып саналатын басқармада зерттеудің түріне нақты нұсқау беріледі. Уақыт өте келе, жаңа технология, операциялар немесе нормативтік талаптар енгізілгеннен кейін қосымша даярлау немесе қайта даярлау қажет болады.


3. Зерттеу жетекшісінің міндеттері

3.1. Зерттеу жетекшісі зерттеудің ғылыми жүргізілуіне түпкілікті жауап беретін және зерттеудің Стандартқа сәйкестігін растайтын тұлға болып табылады. 3.2. Зерттеудің басталуы

3.2.1. Зерттеу жетекшісі өзінің қолын қоюмен зерттеудің басталу сәтіне дейін дайындалатын зерттеу хаттамасын, жоспарын, бағдарламасын мақұлдайды. Бұл құжатта эксперимент міндеттері мен бүкіл өту барысын, сондай-ақ оларға жету тәсілін нақты белгілеу керек. Зерттеу хаттамасына, жоспарына, бағдарламасына кез келген толықтырулар жоғарыда көрсетілуіне сәйкес бекітіледі. Көп орталықтық зерттеудің хаттамасында, жоспарында, бағдарламасында жетекші зерттеушінің және әрбір сынақ зертханасының, сондай-ақ экспериментті жүзеге асыратын сынақ алаңдарының рөлін анықтау және сипаттау керек.

3.2.2. Жетекші зерттеу хаттамасына, жоспарына, бағдарламасына қол қоя отырып, зерттеуге жауапкершілікті қолына алуы тиіс, қол қойылған күн (зерттеу басталған күн) ол аталған зерттеу үшін ресми жұмыс құжаты болады. Тиісті жағдайда зерттеу жетекшісі эксперимент хаттамасы, жоспары, бағдарламасына демеуші мен басшылықтың қол қоюына да кепілдік береді.

3.2.3. Зерттеудің басталу күнінің алдында зерттеу жетекшісі онда Стандарттың орындалуына қажетті толық ақпараттың болуын тексеру үшін СҚ жөніндегі қызметкерлерге зерттеу хаттамасына, жоспарына, бағдарламасына кіруге рұқсат беруі қажет.

3.2.4. Эксперименттің іс жүзінде басталу күніне дейін зерттеу жетекшісі экспериментке қатысатын бүкіл қызметкерлерді, соның ішінде СҚ қызметкерлерін зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасының көшірмелерімен қамтамасыз етеді

3.2.5. Зерттеу бойынша қандай да бір жұмыстар басталмас бұрын зерттеу жетекшісі басқарманың зерттеуді іске асыру үшін тиісті ресурстарды тартқанына, сондай-ақ тестілеу үшін қолайлы материалдар мен сынақ жүйелері қолда бар екеніне көз жеткізуге міндетті.

3.3. Зерттеу барысы

3.3.1. Зерттеу жетекшісіне зерттеуді кешенді басқару жауапкершілігі жүктелген. Ол түзетулерді қоса, зерттеу хаттамасында, жоспарында, бағдарламасында белгіленген барлық рәсімдердің орындалғанына және зерттеу барысында алынған барлық деректердің толық құжатталғанына кепілдік береді. Құзырлы қызметкерлерге тапсырылатын спецификалық техникалық міндеттер құжатты растауды қажет етеді.

3.3.2. Зерттеу жетекшісінің зерттеуді іске асыруға қатысуында зерттеу операцияларын және зерттеу хаттамасында, жоспарында, бағдарламасында белгіленген рәсімдердің орындалуын қамтамасыз етуге арналған ақпараттарды және олардың стандартты операциялық рәсімдермен мақұлдануын қайта қарау қамтылады. Бұған компьютердің көмегімен алынған деректерді жатқызған жөн. Мұны көріністеу үшін зерттеу есептерінде шолу тексерулердің түрлері мен жүйелілігі құжатпен бекітіледі.

3.3.3. Эксперименттің тұтастығына ықпал ететін барлық шешімдер, бәрінен бұрын, зерттеу жетекшісінің мақұлдауын қажет ететіндіктен, оның эксперимент қарқынынан хабардар болуы маңызды. Мұның зерттеуге уақытша қатыспай қалудан кейінгі маңызы зор және бұған барлық ғылыми, техникалық және жетекші қызметкерлермен, ал көп орталықтық зерттеу кезінде жетекші зерттеушімен бірге тиімді қарым-қатынасты сақтау арқылы ғана қол жеткізеді. Қажет болғанда, өзара әрекеттесу тәртібі зерттеу хаттамасынан, жоспарынан, бағдарламасынан ауытқулар туралы тез хабарлау мүмкіндігін қамтамасыз етеді, сондай-ақ туындаған мәселелердің құжатпен расталуын кепілдейді.

3.3.4. Егер деректер қағазға жазылса, зерттеу жетекшісі алынған мәліметтердің Стандартқа сәйкес толық және нақты құжатталуын және құрылуын қамқорлау керек. Компьютерлендірілген жүйеде электронды нысанда ұсынылған нәтижелерге қатысты зерттеу жетекшісінің міндеттері канцелярия жүйелеріне қатысты күйдегі сипатта қала береді. Бұдан басқа, зерттеу жетекшісі компьютерлендірілген жүйелердің көзделген қолдану саласына сәйкес және олардың экспериментте пайдалануға жарамды екеніне көз жеткізу керек.

3.4. Қорытынды есеп

3.4.1. Зерттеудің қорытынды есебі зерттеу мақсатын белгілейтін, пайдаланылған әдістер мен материалдарды сипаттайтын, алынған деректер талдауын жинақтайтын және ұсынатын, сондай-ақ жасалған қорытындыларды баяндайтын нақтыланған ғылыми құжат түрінде құрастырылады.

3.4.2. Қорытынды есептің зерттеулер мен оның нәтижелері туралы толық, сенімді және нақты түсінік беретініне көз жеткізіп барып, зерттеу жетекшісі өзіне мәліметтердің дұрыстығы үшін жауапкершілік алатынын куәландырумен, есепке қол қою және күнін көрсету керек. Стандартқа сәйкестік дәрежесін көрсету керек. Ол СҚ баяндамасы барына және зерттеу хаттамасымен, жоспарымен, бағдарламасымен кез келген айырмашылықтардың бекітілгеніне де өзі көз жеткізу керек.

3.5. Мұрағаттар

Зерттеу аяқталғанда (штаттық аяқталуды қоса) зерттеу жетекшісіне зерттеу хаттамасын, жоспарын, бағдарламасын, қорытынды есебін, өңделмеген деректерді және байланысқан материалды уақытында мұрағаттау міндеті жүктеледі. Қорытынды баянатқа зерттелетін және референтті нысандардың барлық үлгілері, сынамалар, өңделмеген деректер, зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасы, қорытынды есебі мен басқа тиісті құжаттаманың сақталатынын куәландыратын өтінішті қосу керек. Мәліметтер мұрағаттарға тапсырылған соң оған басшылық жауап береді.

3.6. Қосалқы мердігерлік шарт жасасу

Егер зерттеудің барлық бөлімдері қосалқы мердігерлікке берілсе, зерттеу жетекшісі (және СҚ қызметкері) осы зертхананың Стандартқа сәйкестік дәрежесі туралы хабардар болады. Шартпен байланысты ұйым Стандарт талаптарына жауап бергенде зерттеу жетекшісі қорытынды есепте осыны көрсетуі керек.


4. Зерттеу хаттамасына, жоспарына, бағдарламасына өзгерістер енгізу және одан ауытқулар

4.1. Зерттеу хаттамасына, жоспарына, бағдарламасына өзгерістер (түзетулер) енгізу

Зерттеудің басталу күнінен кейін және оқиғаның басталуына дейін зерттеу дизайнының алдын ала көзделген өзгеруін растау үшін зерттеу хаттамасына, жоспарына, бағдарламасына енгізілетін түзетулерді рәсімдеу керек. Елеулі шараларды, толықтыру енгізуді талап ететін зерттеу барысында күтпеген оқиғаның нәтижесінде де болуы мүмкін. Өзгеріс себебін куәландыратын толықтыруларды зерттеу жетекшісі бірізді нөмірлейді, күнін көрсетеді, қол қояды және зерттеудің бастапқы хаттамасын, жоспарын, бағдарламасын алушылардың барлығына жолдайды.

4.2. Зерттеудегі ауытқулар

Түзету зерттеу хаттамасында, жоспарында, бағдарламасында жоспарланған өзгерту түрінде болғанда ауытқу экспериментті жүзеге асыру кезінде орын алған көзделмеген өзгеріс болып табылады. Зерттеу жөніндегі құжаттамада зерттеу туралы мәліметтерді, соның ішінде оның хаттамасымен, жоспарымен, бағдарламасымен айырмашылығын бекіту керек. Осы жазбаларды экспериментке қатысқан басқа қызметкерлер бастамашылыққа алуы мүмкін, ондай жағдайда барлық жазбаларды зерттеу жетекшісі және (немесе) жетекші зерттеуші уақытында мақұлдап, сипаттап, негіздейді және күнін көрсетеді, сондай-ақ өңделмеген зерттеу деректерімен бірге сақталады. Зерттеу жетекшісі кез келген қабылданатын түзету әрекеттерін бекітуге міндетті. Ол кез келген осы тектес ақпараттың зерттеуге әсерін анықтау және қорытынды есепте осы ауытқулар туралы хабарлау (және қажет болғанда талқылау) үшін басқа ғылыми қызметкерлермен кеңесудің мақсатқа сай болуын қарастыру керек.


5. Зерттеу жетекшісіне қойылатын біліктілік талаптары

Зерттеу жетекшісіне қойылатын біліктілік талаптары әрбір нақты зерттеу үшін міндетті шарттармен анықталады. Сынақ зертханасының басшылығының міндетіне осы критерийлерді белгілеу кіреді. Оның үстіне, сынақ зертханасының басшылығы Стандартқа сәйкес эксперименттер жүргізуге кепілдік беру үшін зерттеу жетекшісін таңдауға, бақылауға және қолдауға жауап береді. Зерттеу жетекшісінің лауазымына тән сынақ зертханасының басшылығымен белгіленген біліктілікке қойылатын ең төменгі талаптар кадр есебінің жеке құжаттарында көрсетіледі. Күрделі техникалық дайындыққа (түзілуіне) қосымша ретінде зерттеу жетекшісінің үйлестіру рөлі аталған тұлғаның күшті жақтары коммуникация саласындағы біліктері, мәселелерді шешуі мен басқаруы болуын талап етеді.


6. Зерттеумен өзара әрекеттесуі

6.1. Зерттеу жетекшісіне зерттеуді басқаруға жалпы жауапкершілік жүктеледі. "Жалпы зерттеу жүргізуге жауапкершілік және қорытынды есеп" анықтамасын зерттеу жетекшісі нақты эксперименттік жұмыстан географиялық тұрғыдан қашықта болатын зерттеулер үшін кең мағынада тұжырымдауға болады. Бірнеше басқару деңгейлері, зерттеу қызметкерлері және сапаны қамтамасыз ету қызметінің мамандары болғанда өкілеттіктер мен коммуникациялық байланыстардың, сондай-ақ зерттеу жетекшісі Стандарт бойынша өз міндеттерін тиімді орындай алуы үшін оларға жүктелетін міндеттердің нақты шектеулерінің болуы өте маңызды. Бұл жазбаша түрде рәсімделеді. Бірнеше сынақ алаңдарында жүргізілетін зерттеулер болғанда сынақ зертханасының басшылығы зерттеу жетекшісі, жетекші зерттеушісі, сапаны қамтамасыз ету бағдарламасы (-лары) және зерттеу қызметкерлері арасында нақты коммуникациялық байланыстармен қамтамасыз етеді.

6.2. Жауапкершілік жетекші зерттеушіге жүктелген зерттеулерде зерттеу жетекшісі тиісті зерттеу сатысын зерттеу жоспарына, тиісті СОР және Стандартқа сәйкес жүргізілетінін кепілдеу үшін сол қызметкерлерге сүйенетін болады. Жетекші зерттеуші зерттеу жоспарында көрсетілген нысандарға ықпал ететін оқиғалар туындағанда зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасында анықталған міндеттерге кері әсерін тигізетін оқиғалар жағдайында зерттеу жетекшісімен хабарласады. Бүкіл ақпарат алмасу құжатпен расталады.

6.3. Эксперименттің барлық сатыларында зерттеу жетекшісі мен СҚ арасында міндетті түрде өзара әрекеттесу жүзеге асырылады.

6.4. Осындай өзара әрекеттесуде қамтылады:

6.4.1. Сапаны қамтамасыз ету қызметін, мысалы, зерттеу хаттамасын, жоспарын, бағдарламасын уақытында қарауға, жаңа және қайта қаралған СОР қарастыруға, зерттеу жүргізудің басында сапаны қамтамасыз ету қызметі маманын мәжілістерге қатысуға және Стандартқа қатысты болуы мүмкін мәселелерді шешуге белсенді жұмылдыру.

6.4.2. Түзету әрекеттерінің көрсетілуімен, инспекция мен аудит туралы есептерге жедел жауап және инспекция, аудит барысында алынған деректерге (нәтижелерге) жауаптарды беруге атсалысу мақсатында, қажет болғанда, сапаны қамтамасыз ету қызметінің мамандарымен, ғылыми және техникалық қызметкерлермен байланыс орнату.


7. Зерттеу жетекшісін ауыстыру

7.1. Зерттеу жетекшісі Стандартқа сәйкес зерттеудің жалпы барысына, жауап кершілік жүктеледі. Зерттеу жетекшісі зерттеудің әр сатысының аталған қағидаттарға толық сәйкес екеніне, зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасының нақты қадағалануына, сондай-ақ барлық бақылаулардың толық құжатталғанына көз жеткізген жөн. Теориялық тұрғыдан, жауапкершілік зерттеу жетекшісінің зерттеу жүргізуге тұрақты қатысқан кезде ғана толық атқарылады. Бұл іс жүзінде үнемі жүзеге аса бермейді, себебі оның жұмыста болмайтын кезеңдері орын алуы мүмкін, ондай кезде оны алмастыру қажеттілігі туындайды. Зерттеу жетекшісін ауыстырылатын жағдайлар Стандартта айқындалмағандықтан, олар сынақ зертханасы орындайтын СОР деңгейінде қарастырылады. Аталған СОР зерттеу жетекшісін алмастыруға қажетті рәсімдерге және құжаттамаға қатысты болады.

7.2. Алмастыру немесе жауапкершілікті уақытша тапсыру туралы шешімді сынақ зертханасының басшылығы қабылдайды. Осындай шешімдердің бәрі жазбаша түрде құжаттау керек. Алмастыру нұсқалары қарастырылатын екі шарт бар: олардың екеуінің де ұзақ мерзімдік зерттеулер үшін ғана маңызы бар, себебі қысқа мерзімдік зерттеу бойы зерттеу жетекшісі тұрақты қатысатынын болжауға болады. Негізгі қызметкерлердің бірі болып табылатын зерттеу жетекшісін алмастыру қажеттілігі оның жұмыс мерзімі аяқталған жағдайда анық болады. Бұл жағдайда зерттеу жетекшісін алмастыруға келген жауапты тұлға тараптарының бірі (сапаны қамтамасыз ету қызметі мамандарының атсалысуымен) қысқа мерзімде бүгінгі күні жүргізілген зерттеулердің Стандарт қағидаттарына сәйкестігіне көз жеткізуі керек. Зерттеу жетекшісін алмастыру рәсімі мен себептері құжатты ресімделеді және сынақ зертханасының басшылығымен расталады. Сонымен қатар, кемшіліктер немесе ауытқулар анықталған жағдайда аралық қарастыру нәтижелерінің Стандарт қағидаларына сәйкестігін құжаттау ұсынылады.

7.3. Зерттеу жетекшісінің уақытша болмауына әкелетін жағдайлардың екінші қатарына мерекелер, ғылыми мәжілістер, сырқаттану немесе жазатайым жағдай жатады. Егер мәселелер туындағанда немесе күтпеген жағдайлар орын алғанда онымен хабарласу мүмкін болса, қысқа мерзімге жұмыста болмауы зерттеу жетекшісін шартты түрде алмастыруды талап етпейді. Егер зерттеу жетекшісінің болмаған кезеңде зерттеудің маңызды сатыларын жүргізу күтілетін болса, олар барынша қолайлы мерзімге ауыстыруға (қажет болған жағдайда, зерттеу жоспарына өзгерістер енгізілуімен) болады немесе зерттеу жетекшісін алмастыру зерттеу жетекшісін алмастыру ретінде қызметкерді шартты түрде ауыстыру немесе аталған белгілі бір зерттеу сатысын орындау үшін білікті қызметкерге міндеттерді уақытша жүктеу жолымен қарастырылады. Егер зерттеу жетекшісінің болмауы ұзаққа созылып кетсе, онда міндеттерді тапсырудан гөрі алмастыруға ден қойылады.

7.4. Қайта оралған зерттеу жетекшісі оны өзі жоқ кезде алмастырудың болған-болмағанына қарамастан, қысқа мерзімдерде осы Стандарттан ауытқулардың орын алған-алмағанын анықтайды. Зерттеу жетекшісі болмағанда туындаған Стандарттан ауытқуларды жұмысына оралған зерттеу жетекшісі құжаттайды.


8. Зерттеу жетекшісінің құқықтық мәртебесі

Қорытынды есепке енгізілген және заңды күші бар зерттеу жетекшісінің қолы зерттеудің Стандартқа сәйкес орындалуына және қорытынды есепте бастапқы деректердің сенімді берілуіне қатысты зерттеу жетекшісінің жауапкершілігін растайды.

Сонымен қатар, зерттеу жетекшісінің заңды жауапкершілігін Стандарт емес, заңнама мен сот ісі белгілейтінін ескеру керек.

  Тиісті зертханалық
практика стандартына (GLP)
4 қосымша


Стандартты қолданудағы демеушінің рөлі және міндеттері


1. Жалпы ережелер

1.1. Зерттеу демеушісінің тікелей міндеттерінен тыс, қосымша міндеттері де бар. Бұл демеушінің бір немесе бірнеше зерттеулерді бастайтын және зерттеу нәтижелерін уәкілетті органдарға тікелей ұсынатын тарап болып табылу дерегімен шартталған. Сондықтан демеуші адам денсаулығы мен қоршаған ортаның қауіпсіздігіне жүргізілген барлық клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулердің Стандарт қағидаларына сәйкестігін растауға белсенді түрде қатысады. Демеушілер осындай зерттеулерді жүргізуге жалданған сынақ зертханаларын растауға ғана сүйенбейді.

1.2. Демеуші:

1.2.1. адам денсаулығы мен қоршаған ортаның қауіпсіздігіне клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулер жүргізу кезінде қаржыландыруды және басқа да көмек көрсетуді бастайтын және қамтамасыз ететін тұлға (жеке тұлға, компания, корпорация, қауымдастық, ғылыми немесе академиялық мекеме, мемлекеттік орган немесе оның құрылымдық бөлімшесі, сондай-ақ заңды негізде құрылған кез келген басқа орган);

1.2.2. адам денсаулығы мен қоршаған ортаның қауіпсіздігіне жүргізілген клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулер нәтижелерін уәкілетті органға өнімді тіркеу үшін немесе Стандартты қадағалау талап етілетін басқа мақсаттарда ұсынатын тұлға.


2. Демеушінің міндеттері

2.1. Демеуші Стандарт қағидаларының, атап айтқанда, сынақ зертханасының басшылығына және зерттеу жетекшісіне, жетекші зерттеушіге қатысы бар талаптары туралы білу керек.

2.2. Егер зерттеудің қандай да бір бөлімдерін демеуші қосалқы мердігерге орындауға беретін болса, демеуші бастапқы деректердің дұрыстығын және есепті қоса, зерттеуге жауапкершіліктің тұтастай зерттеу жетекшісіне жүктелетінін біледі.

2.3. Адам денсаулығы мен қоршаған орта қауіпсіздігінің клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулеріне тапсырыс берілгенде демеуші сынақ зертханасының Стандартқа сәйкес белгілі бір зерттеу түрін жүргізуге қолайлы екеніне сенімді болу керек. Демеуші сынақ зертханасынан зерттеудің Стандартқа сай жүргізілуін талап етеді.

2.4. Сынақ зертханасының зерттеуді Стандартқа сай жүргізу қабілетін бағалаудың түрлі тәсілдері бар. Техникалық құралдардың, жабдықтардың, СОР және қызметкерлердің Стандартқа сәйкес келетініне көз жеткізу үшін зерттеу жүргізуге дейін, сондай-ақ зерттеу барысында сынақ зертханасының жұмысын, мысалы, құрылымын, зерттеу ұзақтығы мен күрделілігін меңгеру мақсатқа сай келеді. Егер сынақ зертханасы Стандарттың қадағалануын бақылау бағдарламасына қатысатын болса, сынақ зертханасының Стандартқа сәйкестік мәртебесін анықтау үшін жұмысқа уәкілетті органды тартуға болады.

2.5. Егер уәкілетті органға бір пакетте бірнеше зерттеулер берілсе, өзгермеген қорытынды есептердің бүкіл пакетінің дұрыстығына демеуші жауап береді. Демеушінің оның өкілдері мен зерттеу жүргізуге қатысатын барлық тараптармен, мысалы, зерттеу жетекшісімен, сапаны қамтамасыз ету бөлімімен және сынақ зертханасының басшылығымен тиісті байланыс орнатуы қажет.

2.6. Уәкілетті орган зерттеу деректерінің дұрыстығы үшін жауапкершілікпен байланысты құқықтық ерекшеліктеріне қарай демеушілердің зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасын бекітуді талап етуге құқылы.

2.7. Егер сынақ зертханасының мұрағаты оның қызметінің тоқтатылуына байланысты демеушінің мұрағатына тапсырылса, онда ол зерттеу хаттамалары, жоспарлары, бағдарламаларының, бастапқы деректердің, үлгілердің, сыналатын және стандартты үлгілер сынамалары мен қорытынды есептердің Стандартқа сай тиісті сақталу және шығарылу мүмкіндігін қамтамасыз етеді.

2.8. Демеуші зерттелетін заттың (дәрілік заттың) адам денсаулығына немесе қоршаған ортаға тигізетін белгілі әлеуетті қатерлері, сондай-ақ сынақ зертханасының қызметкерлері қолдануы тиіс қорғау шаралары туралы сынақ зертханасына хабарлайды.


3. Зерттелетін зат (дәрілік зат) қасиеттерінің сипаттамасы

3.1. Стандарт зерттелетін заттың (дәрілік заттың) қасиеттерін сипаттауға қойылатын талаптарды қамтиды. Зерттелетін заттың (дәрілік заттың) атауы мен оның қасиеттерін нақты көрсету қажет. Зерттелетін зат (дәрілік зат) қасиеттерін анықтауды келісім-шарт бойынша жұмыс істейтін сынақ зертханасы немесе демеуші орындайды. Егер қасиеттерін демеушінің анықтауы қажет болса, бұл дерек қорытынды есепте көрсетіледі. Демеуші қасиеттерін Стандартқа сәйкес емес анықтау нәтижесінің зерттеу ауытқуларына әкелетінін ұмытпау керек.

3.2. Егер зерттелетін зат (дәрілік зат) қасиеттері туралы ақпаратты келісім-шарт бойынша жұмыс істейтін сынақ зертханасының демеушісі бермесе, бұл дерек те қорытынды есепте көрсетіледі.


4. Уәкілетті органға деректерді беру

Зерттеудің ғылыми дұрыстығы үшін жауапкершілік демеушіге емес, зерттеу жетекшісіне жүктеледі, оның міндетіне зерттеу нәтижелеріне қарай шешім қабылдау, зерттелетін затты (дәрілік затты) уәкілетті органға тіркеуге беру немесе бермеу болып табылады.

  Тиісті зертханалық
практика стандартына (GLP)
5 қосымша

1.

Дәрілік заттардың клиникаға дейінгі

(клиникалық емес) зерттеулерін жүргізу тәртібі


Дәрілік заттардың клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулерінің мақсаты адам организмінен тыс дәрілік заттардың қауіпсіздігі, сапасы мен тиімділігін бағалары мен дәлелдерін ғылыми әдістермен алу болып табылады.

Дәрілік заттар қауіпсіздігінің клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеуі Стандарт талаптарын қадағалаумен жүргізіледі, алынған деректердің сапасы мен жаңғыртылуын қамтамасыз етеді.

Дәрілік заттарды клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеу мына бағыттар бойынша жүргізіледі:

а) дәрілік заттың фармакологиясын зерттеу (бастапқы және екінші фармакодинамика және қауіпсіздік фармакологиясы, дәрілік өзара әрекеттесу фармакологиясы);

б) дәрілік заттың фармакокинетикасын зерттеу (сіңірілуі, таралуы, метаболизмі, шығарылуы, фармакокинетикалық дәрілік өзара әрекеттесуі, басқа да фармакокинетика зерттеулері);

в) токсикологиялық зерттеулер (дәрілік затты бір рет және екінші қайта енгізулер кезіндегі уыттылығы, геноуыттылығы, канцерогенділігі, репродуктивтік уыттылығы, эмбриоуыттылығы, жергілікті көтерімділік, басқа да уыттылық зерттеулері).

Дәрілік заттың клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеуін жүргізуге және ұйымдастыруға дәрілік заттарды әзірлеушілер ғылыми-зерттеу ұйымдарын, жоғары білімді білім беру ұйымдарын, қажетті материалдық-техникалық базасы және тиісті зерттеу саласындағы білікті мамандары бар басқа да ұйымдарды тарта алады.

Дәрілік заттардың клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулерін жүргізудің қажетті көлемі мен әдістемесі дәрілік заттың қасиеттерімен және оның өндірілу тәсілімен анықталады.

Дәрілік заттардың қауіпсіздігін бағалауға қойылатын негізгі талаптар

Жалпы уыттылық әсерін зерттеу.

1. Жалпы уыттылық әсерін бағалау мыналарға міндетті болып табылады:

а) субстанция үшін де, әрі жаңа түпнұсқалық заттардың дайын дәрілік түрлері үшін де;

б) егер оның құрамында жаңа белсенді ингредиенттер немесе медицина тәжірибесінде қолдануға рұқсат етілмеген қосымша заттар болса, жаңа дәрілік түр;

в) белгілі дәрілік заттардың оны өндіру технологиясы өзгерген кездегі дәрілік түрі;

г) енгізудің жаңа жолы үшін ұсынылатын белгілі дәрілік заттардың дәрілік түрі;

д) егер компоненттерінің фармакокинетикалық параметрлерінің өзгеруі анықталса, рұқсат етілген дәрілік заттардың жаңа біріктірілімдері.

2. Барлық жаңа дәрілік заттар кеміргіштерде (рандомбредті немесе желілес) және кеміргіш еместерде зерттеледі. Токсикологиялық эксперимент ұзақтығы оның клиникалық қолданылу ұзақтығымен анықталады (кестеге сәйкес).

Дәріні адамда қолдану

ұзақтығы

Дәріні жануарларға енгізу ұзақтығы

Жеделге жуық уыттану

Созылмалы уыттану

Бір рет

5-7 күн

28 күн

2-6 күн

14 күн

90 күн

7-14 күн

28 күн

2 ай

15-30 күн

28 күн

4 ай

1-6 ай және одан көп

90 күн

6-12 ай


3. Кеміргіштерге жүргізілген зерттеулер:

Жедел уыттануды зерттеу:

а) жануарлар: жыныстық жетілген, екі жыныстан екі түр (тышқандар, егеуқұйрықтар);

б) топтағы жануарлар саны 5 жануардан кем емес;

в) енгізу жолы: ішуге арналған және парентеральді, клиникалық қолдануға ұсынылғанын қоса;

г) дозалар: DL50 есептеуге жеткілікті 4-5 доза; егер заттың уыттылығы аз болса, жедел уыттануын зерттеуде техникалық мүмкіндіктерін ескерумен ең жоғары мүмкін болатын дозасын енгізген жөн;

д) жедел уыттану зерттеуінде жануарлардың 5 тобы пайдаланылады;

е) өлімге ұшырататын DL50 орташа дозасы пробит-талдау әдісімен есептеледі;

ж) енгізу жиілігі: бір рет;

з) қадағалау кезеңі: 14 күн;

и) эксперименттік бағдарлама: жалпы жағдайды күнделікті қадағалау, бақылау кезеңі ішінде жануарларды 3 рет өлшеу, өлген және эксперимент соңында барлық тірі қалған жануарларды сою, макроскопиялық сипаттама, ағзалардың салыстармалы салмағын анықтау және айқын макроскопиялық өзгерістері бар ағзалардың гистологиялық құрылымын зерттеу.

4. Жеделге жуық (субсозылмалы) уыттану

а) жануарлар: ересек жануардың екі жынысынан бір түрі;

б) топтағы жануарлар саны екі жыныстың 10 тұқымынан кем емес;

в) енгізу жолы: клиникалық қолдануға ұсынылғаны.

3.2.1. Дозалар: үш дозасы ұрғашы және еркек жануарлардың бақылау топтарын міндетті түрде қалыптастырумен; зерттелетін дозалардың азы – емдік, ең жоғарысы жануарлардың уыттануы мен ішінара өлуін туындатады, орташасы солардың арасында таңдалады;

3.2.2. Эксперименттік бағдарлама: жалпы жағдайын күнделікті тіркеп отыру, аптасына 1 рет өлшеу, әрбір жануардың немесе топтың қоректенуі, кем дегенде, эксперимент бойына аптасына 1 рет. Препаратты енгізуге дейін және эксперимент барысында гематологиялық, биохимиялық, офтальмологиялық, физиологиялық зерттеулер жүргізіледі, несеп талдауы, ал қажет болса, қосымша зерттеулер жасалады.

Эксперимент барысында өлген және өлім халіндегі жануарлар сойылуы, макроскопиялық сипатталуы тиіс, ағзалары өлшенеді және гистологиялық зерттеу жасалады. Тәжірибенің соңында әр топтағы тірі қалған барлық жануарлар сойылады, макроскопиялық сипатталады, ағзалары өлшенеді.

Эксперимент аяқталғанда және өлген жануарларда гематологиялық және биохимиялық зерттеулер жүргізіледі. Гистологиялық зерттеу барлық бақылаудағы жануарларға және препараттың ең үлкен зерттелген дозасының әсеріне ұшырағандарына да жасалады. Қалған топтар жануарларының ағзалары мен тіндеріне ең жоғары дозаның әсер етуін зерттеу қорытындылары бойынша және ағзалардың макроскопиялық өзгерістері негізінде гистологиялық зерттеу жасалады.

3.3. Созылмалы уыттануды зерттеу.

Жануарлар: сау ересек жануарлардың екі жынысынан бір түр;

Әр топтағы жануарлар саны екі жыныстың кемінде 20 тұқымын құрайды;

3.3.1. Енгізу жолы: мүмкіндігінше клиникалық қолдану үшін ұсынылуына сәйкес келеді.

3.3.2. Дозалары: дәрілік зат жануарлардың бақылау тобынан түйсікпен бөліп алумен үш дозада зерттеледі;

Егер затты енгізу еріткіштерді немесе қандай да бір қоспаларды талап ететін болса, онда интактілі бақылаумен қатар тиісті ерітіндіні алатын бақылау қажет. Созылмалы экспериментте зерттелетін дозаларды таңдау фармакологиялық зерттеулер, жедел және жеделге жуық уыттану нәтижелеріне негізделеді. Зерттелетін дозалардың ең азы – экспериментте пайдаланылатын жануар түріне арналған тиімді дозасы. Ең жоғары доза тәжірибеге алынған жануарлардың өлімін емес, уыттану көріністерін туындатады. Орташа доза олардың арасындағы аралық қалыпта болады.

3.3.3. Енгізу ұзақтығы: аптасына 7 рет жиілікпен 6-дан 12 айға дейін.

3.3.4. Эксперименттік бағдарлама: барлық жануарлардың жалпы жағдайы күнделікті тіркеледі; өлшеу эксперименттің алғашқы 3 айында аптасына 1 рет, артынан айына 1 рет жүргізіледі; әр жануардың немесе топтың қоректенуі айына 1 рет өлшенеді; әр топтың жануарларына қатысты препаратты енгізу барысында әр 6 ай сайын несеп талдауын жасау, офтальмологиялық, гематологиялық, биохимиялық және физиологиялық зерттеулер қажет.

 Интегральді тестілер: тіршілік қабілеті, дене салмағының артуы, қоректену, жалпы мінез-құлық, қарап тексеру, саусақпен басып тексеру, ректальді температурасы.

 Гематологиялық зерттеулер: гематокрит, гемоглобин, эритроциттер саны, түстік көрсеткіш, эритроциттердің шөгу жылдамдығы, эритроциттердің орташа көлемі, лейкоциттер саны, лейкограмма, тромбоциттер, ретикулоциттер, миелограмма, коагулограмма.

 Қан сарысуының биохимиялық зерттеулері: аспартатрансаминаза, аланинтрансаминаза, лактатдегидрогеназа, билирубин, глюкоза, натрий иондары, калий, жалпы ақуыз, мочевина, креатинин, сілтілік фосфатаза, жалпы липидтер, жалпы холестерин.

 Несепті зерттеу: өздігінен диурез, несептік рН, ақуыз, билирубин, қант, кетонды денелер, уробилиноген, мочевина, натрий, калий иондары, несеп шөгіндісін талдау

 Жүктемелік сынамалар: бромсульфалеин сынамасы, "гексеналды ұйқының" ұзақтығы, фенолды қызыл экскрециясы бойынша бүйректің секреторлық функциясын бағалау.

 Физиологиялық зерттеулер: "ашық" өріс тестісі, өздігінен қозғалыс белсенділігі, зерттеу рефлексі, белсенді және баяу қашқақтау рефлексі, шек астындағы импульстер қосындысы, электрокардиография, қан қысымын өлшеу.

 Патоморфологиялық зерттеулер. Жануарлардың мына ағзалары мен тіндері гистологиялық зерттеуге жатады: тері, сүт бездері, лимфа түйіндері, жақсүйек асты бездері, төс, сан, сүйек кемігі, тимус, трахея, өкпе, жүрек*, қалқанша без, қалқанша маңы безі, тіл, өңеш, асқазан, 12 елі ішек, жіңішке ішек, тоқ ішек, бауыр*, ұйқы безі, көкбауыр*, бүйрек*, бүйрек үсті бездері*, қуық, ұрық көпіршіктері, простата*, аталық бездер*, аналық бездер*, жатыр, қынап, ми*, гипофиз*, жұлын, көз алмасы және макроскопиялық өзгерістері бар басқа да ағзалар мен тіндер. Бұл орайда жұлдызшамен белгіленген ағзалар өлшенеді.

Өлген және өлім халіндегі жануарлар сойылады, макроскопиялық сипатталады, ағзалары өлшенеді және гистологиялық зерттеу жасалады.

Препарат енгізуді тоқтатудан кейін жануарлардың бір бөлігін, егер функционалдық өзгерістер анықталғанда, қалыпқа келтіру кезеңін зерттеуге қалдырады; тірі қалған басқа жануарлар сойылады, макроскопиялық сипатталады, ағзалары өлшенеді.

Гистологиялық зерттеу бақылау тобының және препараттың ең жоғары дозасының әсеріне ұшырайтын топтың жануарларына жасалады; басқа топтар жануарларының ағзаларына, қажеттілігіне қарай, ағзалардан макроскопиялық өзгерістер табылғанда, нысана-мүшелер анықталғанда гистологиялық зерттеу жасалады; қажетті гематологиялық және биохимиялық зерттеулер сойыс кезінде барлық топтарда жүргізіледі.

4. Кеміргіш еместерді зерттеу (бигль-иттер, маймылдар).

4.1. Жедел уыттану

4.1.1. Жануарлар: жануарлардың бір түрі;

4.1.2. Топтағы жануарлар саны 2 жануардан кем емес;

4.1.3. Енгізу жолы: клиникалық қолдануға ұсынылғаны;

4.1.4. Дозалары: өлімге соқтыратын бағдарлы дозасын анықтауға арналған екі доза;

4.1.5. Енгізу жиілігі: бір рет;

4.1.6. Қадағалау ұзақтығы: 14 күн;

4.1.7. Эксперименттік бағдарлама: жалпы жағдайын күнделікті бақылау, қадағалау кезеңінде кем дегенде 3 рет өлшеу, қажеттілігіне қарай зертханалық зерттеулер, бақылау кезеңінің соңында немесе өлгеннен кейін әр топтың барлық жануарлары сойылады, макроскопиялық сипатталады, ағзалары өлшенеді, қажеттілігіне қарай гистологиялық зерттеу жасалады.

4.2. Жеделге жуық уыттану

4.2.1. Жануарлар: екі жыныстың 1 түрі;

4.2.2. Жануарлар саны: әр жыныс тобында 3-тен кем емес;

4.2.3. Енгізу жолы: клиникалық қолдануға ұсынылғанына сәйкес;

4.2.4. Дозалары: дәрілік заттың үш дозасына екі жыныс жануарларында зерттеу жасалады;

4.2.5. Бақылау тобы: интактілі топты міндетті түрде қалыптастыру; субстанция енгізуге ерітінділерді, қоспалар немесе капсулаларды пайдаланғанда жоғарыда аталған компонент енгізілетін қосымша бақылау тобы қажет;

4.2.6. Енгізу мерзімі: апта ішінде күнделікті енгізгенде 28 немесе 90 күн;

4.2.7. Эксперименттік бағдарлама: жалпы жағдайды күнделікті қадағалау; аптасына 1 рет өлшеу және қоректенуін бақылау; гематологиялық, биохимиялық, офтальмологиялық, физиологиялық зерттеулер, қажеттілігіне қарай, әр топтағы барлық жануарларға жүргізіледі.

Өлген жануарлар сойылады, макроскопиялық тексеруден өтеді, ағзалары өлшенеді және гистологиялық тұрғыда зерттеледі. Гематологиялық және биохимиялық зерттеулер өлім халіндегі жануарларда кейіннен оларды сою, макроскопиялық зерттеу, ағзаларын өлшеу және гистологиялық зерттеумен жүргізіледі;

Эксперимент соңында барлық тірі қалған жануарларда гематологиялық, биохимиялық, офтальмологиялық зерттеулер, несеп талдауы, ал қажет болғанда, басқа да зертханалық зерттеулер жүргізіледі. Эксперимент аутопсия, макроскопиялық тексеру, ағзалар мен тіндерді өлшеу, гистологиялық зерттеумен аяқталады.

4.3.Созылмалы уыттану

4.3.1. Жануарлар: екі жыныстың бір түрі;

4.3.2. Жануарлар саны: екі жыныстың 4 жануарынан кем емес;

4.3.3. Енгізу жолы: клиникалық қолдануға ұсынылғаны;

4.3.4. Дозалары: екі жыныс жануарларына арналған үш доза және бақылау;

4.3.5. Бақылау тобы: интактілі бақылау және, егер ол экспериментте пайдаланылса, тиісті ерітіндіні енгізумен бақылау;

4.3.6. Енгізу ұзақтығы: препаратты аптасына 7 күн енгізгенде 6 ай немесе 1 жыл;

4.3.7. Эксперименттік бағдарлама: күнделікті тексеру; өлшеу және қоректенуін анықтау алғашқы 3 айда аптасына 1 рет, ал артынан әр ай сайын 1 рет; әр топтың барлық жануарларына гематологиялық, биохимиялық, офтальмологиялық, физиологиялық зерттеулер, несеп талдауы және, қажет болса, басқа да зертханалық зерттеулер жүргізіледі.

Эксперимент барысында өлген жануарлар сойылады, макроскопиялық сипатталады, ағзалары өлшенеді және гистологиялық зерттеу жасалады.

Эксперимент соңында барлық тірі қалған жануарларда гематологиялық, биохимиялық, офтальмологиялық зерттеулер, несеп талдауы және қажеттілігіне қарай басқа да зертханалық зерттеулер жүргізіледі; жануарлар сойылады, макроскопиялық тексеріледі, ағзалары өлшенеді және гистологиялық зерттеу жасалады.

5. Фармакологиялық заттар уыттылық әсерінің зияндығы мен қауіптілігін бағалаудың негізгі критерийлері:

5.1. Маусымдық нормалар шегінен шығатын функционалдық көрсеткіштерінің статистикалық сенімді өзгерістері;

5.2. Функционалдық жүктемелер кезінде айқындалатын жасырын функционалдық бұзылулар;

5.3. Анықталған функционалдық және құрылымдық өзгерістердің дозаға тәуелділігі;

5.4. Зерттелетін заттардың әсер етуін тоқтату кезінде сақталатын анықталған өзгерістердің тұрақтылығы;

5.5. Ағзалар мен тіндердегі функционалдық және құрылымдық бұзылулардың өзара байланысы;

5.6. Емдік әсерінің аз ауқымы және препараттың шын мәнінде артық дозалану мүмкіндігі.

Иммундық уыттылығын және аллергенділігін зерттеу

1. Міндетті түрде тестіден өткізіледі:

а) субстанциялар және барлық дәрілік түрлер;

б) құрамында қолдануға медициналық тәжірибеде рұқсат етілмеген қосымша заттары бар және белсенділіктің осы түрі тұрғысынан бұрын зерттелмеген жаңа дәрілік түрлер, осы орайда бұл заттардың әрқайсысы бөлек зерттеледі;

в) бірнеше фармакологиялық заттың бір дәрілік түрде бекітілген біріктірілімдері – біріктірілімнің өзін және әр ингредиентін бөлек зерттеумен;

г) дәрілік түрінің құрамы жаңа, оны дайындау технологиясы немесе қосымша заттар құрамы өзгертілген дәрілік заттар – тек қана дайын дәрілік түрінің зерттелуімен.

2. Иммундық уыттылығы мен аллергенділігін тестілеу мынадай көрсеткіштері бар дәрілік заттар үшін міндетті емес:

а) ересектердегі қатерлі жаңа түзілімдерді емдеу үшін;

б) өмірге тікелей қатер төндіретін ауруларды емдеу үшін;

в) иммундық жүйеге ықпалы толық зерттелген жаңа иммуномодуляциялаушы дәрілер;

г) in vitro диагностикумдары.

3. Алдын ала зерттеу. Ксенобиотик үшін ең сезімтал нысананы анықтау және ең төмен әсер ететін дозаны белгілеу мақсатында жүргізіледі. Ең оңтайлысы дозалардың 2 деңгейін сынау болып табылады. Ең төменгі дозасы – клиникалық сынақтарға ұсынылуына жақын емдік доза (1TD), ең жоғарғысы – клиникалық сынақтарға ұсынылуынан біршама жоғары (10TD), бірақ дәрілік заттың емдік әсер ету ауқымының аралығынан шықпайтын дозасы.

Егер заттың іс жүзіндегі емдік дозасы белгісіз жағдайда, жануарларды сенсибилизациялау үшін тиісті енгізу тәсілінде DL50 (DL50 1/10; 1/100; 1/1000) мәнінен біршама аз бірізділіктегі дозаларды пайдалануға болады.

Жануарлар. Зерттеу екі жыныстың да желілес жануарларында жүргізіледі. Жануарларды таңдағанда гендік бақылау ерекшеліктерін есепке алу керек. Жауап беруі жоғары және төмен желілерде ксенобиотиктердің ықпал етуімен иммуногенездің әртүрлі модуляциясы байқалатындықтан, экспериментке жануарлардың екі оппозициялық түрін қосу керек. Зерттеуді 6-8 апталық жастағы жануарларға жүргізген дұрыс.

Иммунологиялық экспериментте, әдетте, желілес жануарлар пайдаланылады:

Тышқандар:

С57Б1/И-2В/ - қой эритроциттеріне (ҚЭ) реакция беруі төмен;

СВА/Н-2К/; BALB/c/H-2d/ - ҚЭ реакция беруі жоғары;

СВА; DBA/2J/H-2d/; BALB/c - табиғи киллерлердің (ТК) цитоуыттылық белсенділігі жоғары;

А/S және /H-2d/; AKP/J/Н-2K - ТК цитоуыттылық белсенділігі әлсіз;

/СВАxC57BL/F| - қожайынға қарсы трансплантат реакциясында пайдаланылады;

BALB/c; C57BL; С3Н/Не/Н-2к – құрамындағы комплемент деңгейі жоғары;

Рандомбредті егеуқұйрықтар ОИ – IgE өндірушілер;

Hardy теңіз шошқалары.

Жануарлар саны. Топтар статистикалық сенімді эксперименттік деректер алу ескерілетін ең кемінде 10 жануардан құралады.

Клиникалық қолдануға ұсынылған енгізу жолы.

Дозалар деңгейі. Дозалардың кем дегенде 2 деңгейін пайдаланған дұрыс.

Енгізу режимі. Заттарды енгізу ұзақтығы әркімге жеке таңдалады, препаратты клиникада қолдану ұзақтығы мен оңтайлы иммундық жауап алуға қажетті мерзімдер немесе эксперименттегі аллергиялық реакция бойынша нұсқауларға сүйену керек.

Эксперименттік зерттеулер: жануарларда тест-препараттар енгізер алдында тәжірибеде зерттелуге жататын фондық көрсеткіштер түсіріледі (фагоцитоз, хемотаксис, IgA, IgG, IgM мөлшері); егер тестіленген заттың айқын реакциялық қабілеті болса, жануарларда жүргізілген эксперименттерде оның салмаққа және иммунитеттің орталық және шеткергі ағзалары жасушалығына және қан формуласына ықпалы анықталады.

4. Иммундық уытты және аллергенді әсерін негізгі зерттеу.

Жануарлар. Екі жыныс жануарларының кемінде екі түрі пайдаланылады.

Жануарлар саны. Эксперименттік топтар екі жыныстың кемінде 10 жануарынан құралады. Егер иммундық уытты және аллергенді әсері динамикада зерттелсе, зерттеудің белгілі бір мерзімдерінде сойысқа арналған топтағы жануарлардың санын арттыру қажет. Әр топ салмақ көрсеткіштері бойынша рандомизацияланады.

Енгізу жолы. Енгізу жолы препаратты клиникалық тағайындау жолына сәйкес болады. Егер клиникада енгізілуге ұсынылатын жолын экспериментте қайталауға болмайтын жағдайда, экспериментатор адамның иммундық жүйесінің ксенобиотиктерге сезімталдығының жануарлардағыдан біршама есе жоғары екенін ескеріп, ең күшті иммундық жауап немесе аллергенді әсер тудыратын дәрілік затты енгізу жолын пайдалану құқығын өзінде қалдырады. Осыған орай, толық немесе толық емес Фрейнд адъювантымен бірге тест-препарат жиі енгізіледі.

Дозалар деңгейі. Тәжірибеге алынған жануарлардың әр жынысына дозалардың кемінде 2 деңгейі алынады, бақыланатын жануарлар сол көлемде және реттілікте пайдаланылған еріткішті алады.

Бақылау. Зерттеуге міндетті интактілі бақылау кезінде иммундық белсенділік бақылауы оң болған топ қосылады.

Енгізу ұзақтығы. Оңтайлы иммундық жауап алу есебімен зерттелетін иммунологиялық және аллергологиялық көрсеткіштерге қарай белгіленеді.

Бақылау кезеңі. Иммундық жүйенің функционалдық жағдайын зерттеуді тестіден өткізілетін препарат туындататын бұзылулар қайтымдылығын түсіндіруге арналған эксперимент аяқталған соң 1 ай бойы жалғастырады.

Тест өткізілетін препараттың аллергенді әсерін бағалау әдістері: жалпы анафилаксия реакциясындағы анафилактогенді белсенділігін бағалау (анафилаксиялық шок); белсенді тері анафилаксиясы; тышқандардағы "баяу" типтегі аса жоғары сезімталдық реакциясы; иммундық кешендер реакциясы; терідегі аппликациялар әдісі.

 n situ әдістері: теңіз шошқаларына жүргізілген экспериментте трахея-бронх тізбегі тегіс бұлшықеттерінің зерттелетін препараттарға сезімталдығын бағалау әдістері.

 Іn vitro тестілері: жуан жасушалардың тікелей емес кері түйіршіктену реакциясы; макрофагтар көшуін тежеу реакциясы; жалған аллергиялық реакциялар (Шор тестісі)

Дәрілік заттың иммундық уыттылығын бағалауды екі сатыда өткізу ұсынылады.

Бағалаудың алғашқы сатысы іс жүзінде иммундық жүйенің барлық функциясын қамтитын ең аз интегралдық сипаттамаларын алуға мүмкіндік береді және мыналарды қамтиды:

а) гуморальді иммунитет жағдайын жиынтықты бағалау (гемагглютинация реакциясы;

б) антиденелер түзетін жасушалар мөлшерін анықтау; қой эритроциттерімен иммунизациялау);

г) Т-жасушалық иммунитет жағдайын жиынтықты бағалау – лимфоциттердің алло-аралас өсіріндісіндегі (ЛАӨ) пролиферация және лимфоциттердің алло-аралас өсіріндісіндегі Т-киллерлер жайылуы;

д) жасушалық табиғи төзімділік жай-күйін (фагоцитоз, хемотаксис) жиынтықты бағалау.

2-ші сатыдағы тестілер иммундық жүйе жасушаларының мөлшерін және субпопуляция функциясын бағалауға мүмкіндік береді. Осы сатыда мыналардың функционалдық белсенділігі бағаланады:

а) реттегіш лимфоциттер (интерлейкин-2 өнімі бойынша Т-хелперлер белсенділігін айқындау;

б) лимфоциттердің және лимфоциттердің аралас өсіріндісінің бласттрансформация реакциясын тежеуге қатысты Т-супрессорлар белсенділігін айқындау);

в) эффекторлы лимфоциттер (Т-лимфоциттер белсенділігін – лимфоциттердің Т-митогендермен бласттрансформация реакциясын анықтау және Т-лимфоциттер санын анықтау – цитоуыттылық тестісі, Т-киллерлер мен табиғи киллерлерді айқындау – тану, өлім соққысы;

г) "баяу" типтегі аса жоғары сезімталдық эффекторларын айқындау; В-лимфоциттер белсенділігін – В-лимфоциттердің В-митогендермен пролиферациясын анықтау, В-лимфоциттер мөлшерін (цитоуыттылық тестісі) анықтау, Манчини бойынша JgM; IgA; IgG антиденелер өнімі);

д) макрофагтар (макрофагтар қозғалғыштығын анықтау – макрофагтардың көшу тежелісінің тестісі, интерлейкин-1 өндірілуін анықтау).

Препараттарды иммундық уыттылық әсері тұрғысынан сынаудың екінші сатысы, егер бағалаудың алғашқы сатысында дәрілік заттың иммундық уыттылық әсері анықталған, бірақ оны иммундық уытты емес аналогпен ауыстыруға болмайтын жағдайда жүргізіледі, ондай жағдайларда клиникалық сынақтар сатысындағы иммунологиялық бақылау және иммуномодуляторлар енгізу көмегімен анықталған иммундық уыттылық әсерін мақсатты бағытта түзету ұсынылады.

Егер аталған патологияда қолданылатын тиімді дәрілік заттар саны өте шектеулі болса.

5. Иммундық уыттылық және аллергия тудырушы әсерін тестілеу, әдетте, дәрілік заттың соңғы енгізілуінен кейінгі 7-14-21 тәуліктерде жүргізіледі. Егер иммундық және аллергиялық реакциялардың дамуы динамикада зерттелсе немесе осы жағымсыз әсерлердің қайтымды болу мүмкіндігі анықталса, эксперименттер 2-3 айға дейін жалғасады.

Эмбриоуытты әсерін және репродуктивтік

функцияға ықпалын зерттеу

1. Эмбриоуытты қасиеттер тұрғысынан зерттеуге өмірінің ұрпақ өрбіту кезеңіндегі әйелдерге тағайындалатын барлық жаңа фармакологиялық дәрілер, сондай-ақ жаңа немесе бұрын қолданылған дәрілік заттардың дәрілік түріне қосылған қосымша заттар алынады. Зерттеулер антенатальді даму кезеңінің соңына қарай ұрпақтың жай-күйін де (I зерттеу сатысы), постнаталді тіршілік кезеңіндегі ұрпақтың жай-күйін де (II зерттеу сатысы) зерттеуді қамтиды. Егер препарат өте күшті немесе күшті тератогенді болса, сынақтар I сатымен шектеледі.

2. Егеуқұйрықтардағы эмбриоуытты әсерін зерттеу

I зерттеу сатысы.

Жануарлар. Желілес, гибридті немесе рандомбредті егеуқұйрықтар.

Жануарлар саны. Тәжірибеге алынған және бақыланатын топтарда кемінде 20 буаз жануар болады. Буаздықтың алғашқы күні сперматозоидтардың қынаптық жағындыдан табылған күні болып саналады.

Енгізу жолы. Ішу арқылы енгізу кезінде клиникалық қолдануға ұсынылған зат зондпен енгізіледі.

Дозалары. Үш дозасын сынақтан өткізу мақсатқа сай. Жоғарысы ретінде препарат енгізудің таңдалған режимінде көзге көрінетін уыттану белгілерінің дамуы мен ұрғашылардың өлуі орын алмайтын ең жоғары дозасы пайдаланылады. Уыттылығы аз заттардың жоғары дозасы сыналғанда тәжірибеге алынған жануарларға енгізілген сұйықтық көлемі жануарлардың осы түріне және нақты енгізу жолына арналған ең жоғары рұқсатты мөлшерінен аспайды.

Бақылау тобы. Экспериментке теріс, оң және интактілі бақылау топтары қосылады. Теріс бақылау үшін сыналушы зат субстанциясын енгізу үшін пайдаланылатын еріткіш немесе қоспалар енгізіледі.

Енгізу режимі. Зат әртүрлі топтарға буаздықтың 1-ден 6 дейін, 6-дан 16 дейін және 16-дан 19 күніне дейінгі күндері тәулігіне бір рет енгізіледі. Зерттелетін зат буаздықтың 6-шы күнінен 16 күніне дейін үш дозада, қалған мерзімдерде жоғары дозада енгізіледі. Егер зат жоғары дозада енгізілгенде эмбриоуытты әсері білінсе, шектік дозаны айқындау үшін қосымша зерттеулер жүргізіледі. Зерттелетін затты енгізу мерзімдері ұрғашылар буаздығының бүкіл кезеңін қамтиды, өйткені ұрықтың препаратқа сезімталдығы оның даму сатысына байланысты болады.

Бағалау әдістемесі: буаз ұрғашылардың жай-күйі мен мінез-құлқын күнделікті бақылау; жануарларды апта сайын өлшеу; эвтаназия және нәтижелерді бағалау үшін буаздықтың 20-шы күні ұрғашыларды сойып тексеру; эмбриоуытты әсер көрсеткіштері ретінде алдыңғы және кейінгі имплантациялық эмбриондық өлімге ұшырау, морфологиялық (анатомиялық) даму ақаулары, ұрықтар дамуындағы жалпы кідіріс анықталады.

Имплантация алдында өлімге ұшырау аналық бездердегі сары денелер саны мен жатырдағы имплантация орнының көлемі арасындағы айырмашылық бойынша; имплантациядан кейін өлімге ұшырау – имплантация орнының көлемі мен тірі ұрықтар саны арасындағы айырмашылық бойынша айқындалады.

Тератогенді әсерін бағалау үшін сырттай тексеру кезінде аномалиялары бар ұрықтар саны есептеледі, ал артынан ұрықтардың жалпы саны екі топқа бөлінеді. Ұрықтарда ішкі ағзалардың жай-күйі, басқаларында (%) қаңқаның жағдайы зерттеледі. Барлық ұрықтар өлшеніп, олардың краниокаудалді өлшемі анықталады. Бақылау бірлігі ретінде бір ұрғашыны сойып тексеру кезінде алынған нәтижелер қабылданады. Нәтижелерді статистикалық өңдеу параметрлік емес критерийлер әдістерімен жүргізіледі.

II зерттеу сатысы.

Жануарлар. Зерттеулер виргильді ұрғашыларда, гибридтерде немесе рандомбредті жануарларда жүргізіледі.

Жануарлар саны. Тәжірибеге алынған және бақыланатын топтарда 15-тен кем емес ұрғашы тұқым алады.

Енгізу жолы: Көбінесе клиникалық пайдаланылуына барабар.

Дозалары. Тиімді дозасы немесе бірнеше есе арттырылған емдік дозасы сыналады.

Бақылау тобы теріс бақылау қызметін атқарады, субстанциялар енгізілгенде пайдаланылатын еріткіштердің немесе басқа қоспалардың әсеріне ұшырайды.

Енгізу режимі: Тәулігіне бір рет, буаздықтың бірінші күнінен соңғы күніне дейін.

Бағалау әдістемесі: буаз ұрғашылардың жалпы жағдайы мен мінез-құлқын күн сайын бақылау; күнделікті өлшеу, дене салмағының өсуін талдау; постнатальді тіршілік кезеңіндегі тұқымның мінез-құлқын зерттеу; тұқымда репродуктивтік функция тарапынан болатын бұзылуларды, негізгі функционалдық жүйелер (бауыр, жүйке, эндокриндік, иммундық және т.б.) жағдайын зерттеу.

Тууға дейін 3-4 күн бұрын буаз ұрғашылар жеке торларға орналастырылады. Әр саңғырықта, мүмкіндігінше, еркектер мен ұрғашылардың бірдей санымен 8 жаңа туған төлден қалдырылады. Бала егеуқұйрықтарды туғаннан кейін 23-25 күні анасынан айырады.

Тұқымды зерттеуді туғаннан кейін 24 сағат өткен соң барып бастайды және 2-3 айлық жасқа дейін жалғастырады. Мінез-құлқын бағалау келесі көрсеткіштер бойынша жүргізіледі: тұқымның физикалық дамуын жалпы қадағалау; ұрғашымен қоректендірілу кезеңінде сенсорлық-қозғалыс рефлекстерінің жетілу жылдамдығы; қоректендіру аяқталудан кейінгі тұқымдағы қозғалыстық және эмоциялық мінез-құлық және қимылс үйлестіру қабілеті; оң және теріс нығайтылуымен шартты рефлекстердің қалыптастырылуы, дарыған дағдылардың сақталуы (үйретілу және жады).

Тұқымның негізгі жүйелерінің жағдайын бағалаудың эксперименттік бағдарламасы зерттелген препараттың фармакологиялық белсенділігіне байланысты және токсикологияда пайдаланылатын әдістерге ұқсас болады. Препаратты ұзақ уақыт енгізуде техникалық қиындықтар туындағанда оны 3-5 күн қатарынан енгізуге болады, бірақ бұл орайда буаздықтың бүкіл кезеңін қамтитын жануарлар топтарының санын көбейтуді қарастыру қажет.

Статистикалық өңдеу кезінде тиісті көрсеткішінің орташа мәні ретінде бөлек саңғырыққа арналған шама қабылданады, ұрғашылар мен еркектерге арналған нәтижелерді әр бөлек талдау мүмкіндігін қарастырған дұрыс.

4. Үй қояндарындағы эмбриоуытты әсерін зерттеу.

Жануарлар. Зерттеулер виргильді ұрғашыларда жүргізіледі.

Жануарлар саны. Әрбір топ кемінде 12 буаз қояннан құралады. Буаздықтың алғашқы күні сперматозоидтардың қынаптық жағындыдан табылған күні болып саналады.


Енгізу жолы: Енгізу тәсілі дәрілік заттың клиникалық қолданылуына сәйкес келеді.

Дозалары. Зерттеулер жоғары доза деңгейінде жүргізіледі.

Бақылау тобы. Экспериментке теріс, оң және интактілі бақылау топтары қосылады.

Енгізу режимі: Сыналатын затты буаздықтың 6-18 күндері аралығында тәулігіне бір рет енгізу ұсынылады.

Бағалау әдістемесі:

1) эвтаназия және ұрғашыларды сойып тексеру буаздықтың 27-28 күні жүргізіледі;

2) эмбриуыттылық көрсеткіштері алдыңғы және кейінгі имплантациялық эмбриондық өлімге ұшырау, морфологиялық даму ақаулары, ұрықтар дамуының жалпы кідірісі болып табылады.

Тератогенділікке тестілеу жүргізетін бөлімшелерде интактілі бақыланатын жануарлардан алынған даму аномалияларының өздігінен пайда болу деңгейін "жинақтық" бақылау деректері болады.

4. Дәрілік заттардың репродуктивтік функцияға ықпалын зерттеу.

Дәрілік заттардың эмбриондардың, ұрықтардың кейіпсіздігі мен өлуін туғызып қана қоймай, гаметогенезге ықпал етуі мүмкін екенін ескеріп, жаңа әлеуетті дәрілік заттардың гонадоуытты әсерін зерттеу қажет. Осы мақсаттарға арналған жануарлар түрлері мен желілері олардың репродуктивтік статусы, туа біткен кейіпсіздік және белгілі гонадоуытты агенттерге сезімталдық деңгейі туралы ақпаратты есепке алумен таңдалады. Өздігінен болатын кейіпсіздік деңгейі төмен жануарларда зерттеу жүргізген дұрыс.

Жануарлар. Зерттеулер екі жыныстың жануарларында жүргізіледі.

Жануарлар саны. Әр топта кемінде 20 еркек және 40 ұрғашы болуы ұсынылады.

Енгізу жолы клиникалық қолдану тәсіліне сәйкес.

Дозалар деңгейі. Зат 3 дозада сыналады.

Бақылау тобы. Теріс, оң және интактілі бақылау топтары пайдаланылады.

Енгізу кезеңі. Жұптасуға дейін препарат еркектерге 60-70 күн, ұрғашыларға 15-30 күн ішінде енгізіледі.

Бағалау әдістемесі: күнделікті бақылау, апта сайын өлшеу және қорек тұтыну мөлшерін анықтау.

Ұрғашыларды еркектермен проэструс сатысында және 2:1 арақатынасында 2 эстралді цикл мерзімімен шағылыстырады. Ұрықтандыру қынаптық жағындылар көмегімен тіркеледі. Шағылысқан ұрғашылардың жартысы буаздықтың 17-21 күнінде өлтіріледі, ұрғашылардың екінші жартысын тууға дейін қалдырады және қоректендіру кезеңі аяқталғанша тұқымның физикалық дамуын бақылайды.

Бағалау критерийлері: имплантация алдындағы және одан кейінгі өлімге ұшырау деңгейінің; тұқым өрбіту және буаз болу индексі шамаларының есебі.

Мутагенділігін зерттеу

Мутагендік белсенділігін зерттеуге жаңа фармакологиялық дәрілердің бәрі алынады.

Ісікке қарсы дәрілерді мутагенді белсенділік тестісінен өткізу міндетті емес, бірақ оның қолданылу көрсетілімдері кеңейтілгенде мутагенділігін бағалау қажет.

1. Индикаторлық бактериялардағы гендік мутациялар есебі (Эймс тестісі).

Штаммдары. Salmonella typhimurium ТА1537, TA98, ТА100 штаммдары пайдаланылады.

Дозалар деңгейі. Препараттың 5 дозасын сынақтан өткізу қажет. Ең жоғары дозасы бір шыныаяққа 1 мг сәйкес болады. Субстанцияларда бактерияға қарсы қасиеттер болған жағдайда ең жоғары дозасы бактерияға қарсы әсер туғызатын дозасына сәйкес келеді.

Бақылау топтары. Теріс және оң бақылау топтарын экспериментке қосу қажет. Еріткіш алатын топ теріс бақылаумен, ал белгілі мутагендер микросомалық белсендіруші қоспа (S9) болатын және болмайтын топтарда оң бақылаумен қызмет етеді. Фракция S9 алдын ала метаболизмдік ферменттер индукциялануымен сүт қоректілердің бауырынан әзірленеді.

Метаболизмдік белсенділену. Тест микросомалық белсендіруші қоспаның болуымен және болмауымен бөлек орындалады.

Нәтижелерді ұсыну: ревертанттар көрсеткіштерінің орташа мәндерінің бастапқы деректері кестелерде ұсынылады.

2. Егеуқұйрықтардың сүйек кемігі жасушаларындағы хромосомалық аберрациялар тестісі.

Жануарлар. Егеуқұйрық түрлерінің біреуі пайдаланылады. Мутагенділігін зерттеуге пайдаланылатын жануарлар генетикалық тұрғыда біртекті болуы мүмкін. Тышқан-тетрагибридтер немесе рандомбредті жануарларды пайдалануға жол беріледі.

Жануарлар саны. Әр топта кемінде 5 жануардан болады.

Енгізу жолы клиникалық қолдану тәсіліне сәйкес келеді.

Дозасы. 1-ші бақылау тобында 1 доза сыналады. Адамға арналған DL50-тан бастап немесе 100 еселік емдік дозасына тең доза пайдаланылады.

Бақылау топтары. Мутагенділігін тестілеуде теріс және оң бақылау қамтылады. Теріс бақылау (еріткіш), тестіленетін қосылыстан басқа, барлық мүмкін болатын ауыспалылар әсеріне жауап реакцияларын талдауға пайдаланылады. Оң бақылау ретінде белгілі мутагендер пайдаланылады. Оң бақылау үшін тестіленетін қосылысқа биотрансформация сипаты бойынша ұқсас мутагенді пайдаланған дұрыс. Егер бұл мүмкін болмаса, үлгілік мутагендерді пайдалану керек.

Енгізу режимі. Бір реттік енгізу пайдаланылады, қажет болған жағдайда енгізулер санын арттырылады.

Әдістемесі. Эксперименттік топтың барлық жануарлары метафаза сатысында гистопрепараттар әзірлеуге ұласатын сыналатын қосылыс енгізілген соң тиісті уақытта өлтіріледі. Жануарларда сыналатын қосылыс экспозициясының 2 мерзімі пайдаланылады – 6 және 24 сағат. Талдау әр жануардағы 100 метафазалық жасушаға жасалады.

Нәтижелерді ұсыну: талданған жасушалардың жалпы саны; олардың ішіндегі аберранттылардың пайыздық арақатынасы; аберрациялар өрісі және олардың пайыздық арақатынасы; тәжірибеге алынған және бақыланатын топтардағы қалыпты және аберрантты метафазалық жасушалардағы х2 статистикасының мәні.

3. Егеуқұйрықтардағы өлімге ұшырататын доминантты мутациялар тестісі.

Жануарлар. Егеуқұйрықтардың бір түрі.

Жануарлар саны. Әр топта кемінде 15 еркек болады, әр еркекке 3 апта бойы апта сайын 3 ұрғашыдан шағылыстырады.

Енгізу жолы адамға ұсынылатынына сәйкес келеді.

Дозалары. Бір дозасы және бір бақылау тобы сыналады. Адамға арналған DL50 бастап немесе 100 еселік емдік дозасына тең доза пайдаланылады.

Бақылау тобы. Енгізілген дәрілік затта еріткіш бар болса, бақылау тобы осы еріткішті алады.

Енгізу режимі: Бір реттік енгізу пайдаланылады, қажет болған жағдайда, енгізулер саны арттырылады.

Әдістемесі. Өңдеуден өткізілген еркектер 3 апта ішінде апта сайын интактілі ұрғашылармен жұптастырылады; тәжірибеге алынған ұрғашылардың бәрі еркектермен жұптастырылған соң тиісті уақытта өлтіріледі; ұрғашыларды сойып тексеруден кейін әр буаз ұрғашыдағы тірі және өлі эмбриондар саны есептеледі.

Нәтижелерді ұсыну: фертилді ұрғашылар пайызы; топтардағы тірі және өлі эмбриондардың жиынтық саны; сперматогенездің әрбір сатысында (аптасында) тәжірибеге алынған және бақыланатын топтардағы тірі және өлі эмбриондар арақатынасының х2 статистика мәні.

4. Аралық қожайын ретінде сүт қоректі пайдаланылатын индикаторлық бактериялардағы гендік мутациялар есебі.

Штаммдары. Salmonella typhimurium ТА1950, ТА1534 штаммдары пайдаланылады.

Жануарлар: тышқандар.

Препараттың бір дозасы сыналады. Адамға арналған DL50 бастап немесе 100 еселік емдік дозасына тең доза пайдаланылады. Бактерияға қарсы әсер ететін препараттарды индикаторлық бактериялардың қырылу деңгейінен 90% асып кетпеу үшін /DL50, 1/10 DL50, 1/100 DL50 және 1/1000 DL50, дозаларда пайдалану мақсатқа сай.

Енгізу жолы адамға ұсынылатын тәсіліне сәйкес келеді.

Бақылау тобы. Теріс және оң бақылау топтарын экспериментке қосу қажет.

Енгізу режимі. Бактериялардың 1 мл өсіріндісі құрсақ ішіне енгізіледі, өсірінді енгізілген соң бірден зерттелетін дәрілік зат енгізіледі. Зерттелетін препаратты құрсақ ішіне енгізу жануарға өсірінді енгізуден кейін 30 минуттан соң атқарылады.

Әдістемесі. 3 сағаттық инкубациядан кейін жануарды омыртқаның мойын бөлігін үзумен өлтіреді, құрсақ ішіне буфер енгізіледі, құрсақ қуысын сояды және одан бактериялық суспензия алады. Суспензияны ревертанттар санын алу үшін селективті агар бар шыныаяққа, алдын ала сұйылтудан соң, қоректік ет-пептонды агар бар шыныаяққа себелейді.

Нәтижелерін ұсыну: тірі қалған бактериялар санына ревертанттар саны қосылатын бастапқы деректер; бактериялық суспензия титрі; осы нұсқа бойынша мл мәніне ревертанттар санының көрсеткіші; Уилкоксон критерийінің көмегімен статистикалық талдау пайдаланылатын индукцияланған мутациялар жиілігінің көрсеткіші.

5. ДНҚ-зақымдаушы әсерін есептеу

Штаммдары: жабайы типті E. coli WP2 және polA, recA-мутантты.

Дозалары. Препараттың 6 дозасын сынау қажет. Бактерияға қарсы препараттар үшін ең төменгі концентрация ретінде мутантты штаммдардың өсуі байқалатын тұстағы, ал ең жоғары концентрация ретінде бактериялардың өсуін тежейтіні пайдаланылады. Ең жоғарысынан 2 және 4 есе аз концентрациялары аралықтық болып табылады.

Бақылау топтары. Теріс бақылау (еріткіш) және оң бақылау – ДНҚ-зақымдаушы әсер туғызатын қосылыс енгізу.

Әдістемесі. Тіршілікке қабілетті бактериялар өсіріндісі сыналатын химиялық қосылысқа қосылады және 37ҮС тұсында 18 сағат бойы инкубацияланады. Бактериялардың өсуі жақсы көрінуі үшін суспензияға күрең қызыл бромкреозол индикаторы қосылады, ол бактериялардың өсуі есебінен ортадағы рН өзгергенде өз түсін көгілдірден сарыға өзгертеді.

Нәтижелерін ұсыну: жабайы типті штамм мен мутантты бактериялар өсуінің болуын немесе болмауын тіркеу кестеде "+" немесе "-" белгілерімен беріледі.

Канцерогенділігін зерттеу

1. Келесі көрсетілімдері бар жаңа дәрілік заттардың бәрі міндетті түрдегі канцерогенділік тестісінен өткізіледі:

а) профилактикалық мақсатта қолданылатын, емдік-косметикалық, репеллентті дәрілер мен контрацептивтер;

б) ұзақ уақыт (15 күннен аса) қайталанатын курстармен бүкіл өмір бойы қолдануға арналған;

в) дәрігер рецептісінсіз тұрғын халықтың ауқымды бөлігінің пайдалануына арналған;

г) балалар тәжірибесінде, сондай-ақ жүкті әйелдерде және лактация кезеңінде қолдануға арналған.

2. Канцерогенділік тестісінен өткізілмейтін дәрілік заттар:

а) ересектердегі қатерлі жаңа түзілімдерді емдеуге арналған;

б) өмірге тікелей қатер төндіретін ауруларды емдеуге арналған.

3. Эксперименттік жануарлар. Зертханалық жануарлар түрлері мен желілері олардың инфекциялық ауруларға төзімділігінің, тіршілік ету ұзақтығының, өздігінен ісік түзілуінің, белгілі канцерогендерге сезімталдығының ескерілуімен таңдалады. Жануарлардың әр алуан түрлері мен желілерін зерттелетін препарат қасиеттерін ескерумен алдын ала сынақтарда және ұзаққа созылатын экспериментте пайдаланады.

Зерттеу әдістері.

Алдын ала зерттеу. Ұзақ уақыттық экспериментке арналған дозалар деңгейін анықтау мақсатында жүргізіледі.

Жедел уыттылығына зерттеу субсозылмалы экспериментке арналған дозаларын анықтау мақсатында жануарлардың шағын санында жүргізіледі. Субсозылмалы уыттылығын зерттеу ұзаққа созылатын эксперимент жүргізу үшін ең жоғары-көтерімді дозасын (ЖКД) таңдау мүмкіндігін береді.

Жануарлар. Тышқандар, егеуқұйрықтар, атжалмандар пайдаланылады. Зерттеу екі жыныс жануарларының 6-8 апталық сау 2 түрінде жүргізіледі.

Жануарлар саны. Топтарда екі жыныстың да 10 жануарынан болады.

Енгізу жолы. Зат ұзақ уақыттық эксперименттегідей тәсілмен енгізіледі. Препаратты ішу арқылы енгізу зондпен атқарылады. Зерттелетін препаратты тамақпен немесе сумен араластыруға болады. Ас құрамындағы зерттелетін дәрілік зат мөлшері 5%-дан аспайды. Зерттелетін дәрілік затты тамақпен немесе ауыз сумен енгізу атап көрсетілген жағдайларда препараттың тұрақтылығын алдын ала зерттеуден кейін әр жануарға жекеше есептеледі.

Дозалар деңгейі. Кемінде үш доза пайдаланылады. Жоғары доза кейбір уытты әсер ету белгілерін туындатады, ең азының осыған ұқсас әсері болмайды.

Енгізу режимі: Зат 90 күн бойы күн сайын енгізіледі. Жинақтаушы әсері көрініс берген жағдайда енгізу ұзақтығы ұзартылады.

Эксперименттік зерттеулер: жануарлардың бәрін күн сайын қарап тексеру; барлық жануарларды күнделікті өлшеу; өлген және эксперимент соңында өлтірілген жануарлардың барлық ағзалары мен тіндерін макро- және микроскопиялық зерттеу.

Нәтижелерін ұсыну: ұзақ уақыттық экспериментте ең жоғары дозасы жеделге жуық тәжірибеде жануарлардағы дене салмағы өсуінің, бақылаумен салыстырғанда, 10%-дан көп емес төмендеуін туындататын дозаға сәйкес келеді; ең жоғары дозасы екі жыныс жануарларының әр түріне белгіленеді.

4. Ұзаққа созылатын эксперименттегі канцерогенділік зерттеуі.

Жануарлар. 6-8 апталық жастағы жануарлардың кемінде екі түрі пайдаланылады.

Жануарлар саны. Топтарда кемінде екі жыныстан 50 жануар болады. Әр топ дене салмағына сәйкес рандомизацияланады.

Енгізу жолы. Енгізу жолы препараттың клиникалық тағайындалуына сәйкес. Препаратты ішу арқылы енгізу зондпен атқарылады. Зерттелетін препаратты тамақпен немесе сумен араластыруға болады. Ас құрамындағы зерттелетін дәрілік зат мөлшері 5%-дан аспайды. Зерттелетін дәрілік затты тамақпен немесе ауыз сумен енгізу атап көрсетілген жағдайларда препараттың тұрақтылығын алдын ала зерттеуден кейін әр жануарға жекеше есептеледі.

Дозалар деңгейі. Тәжірибеге алынған топтар тиісінше бақыланатын топтар аясында еркектер мен ұрғашыларға арналған дозаларының кемінде 3 деңгейін алады. Ең жоғары дозасы алдын ала жүргізілген эксперимент нәтижелері бойынша белгіленеді. Ең төмен дозасы ұзақ уақыттық экспериментте пайдаланылған жануарлардың нақты түріне арналған орташа тиімді дозасына сәйкес келеді. Геометриялық прогрессия қағидаты бойынша орташа дозасын белгілеген дұрыс.

Бақылау топтары. Теріс және интактілі бақылау.

Енгізу ұзақтығы. Күнделікті енгізілгенде егеуқұйрықтар үшін 24 айдан кем емес және 30 айдан көп емес, тышқандар мен атжалмандар үшін 18 айдан кем емес және 24 айдан көп емес.

Бақылау кезеңі. Зерттеу препарат енгізу аяқталғаннан кейін 2-3 айдан соң аяқталады. Егер жинақталуынан өлімге ұшырау шағын дозасынан 75% асып кетсе, барлық тірі қалған жануарлар өлтіріледі және зерттеу тоқтатылады. Интеркуррентті аурулардан өлімге ұшырау препарат егеуқұйрықтарға 24 ай және тышқандар мен атжалмандарға 18 ай енгізілгеннен кейін 50% шегінде құрайды. Эксперимент кезінде каннибализмнен жануарларды жоғалту топтағы жалпы санның 10%-нан аспайды.

Эксперименттік зерттеулер: әр топтағы жануарлардың бәрін күнделікті қарап тексеру; енгізілген алғашқы 3 айда, кейіннен 4 аптада 1 рет мерзімде апта сайын өлшеу; барлық өлген жануарларды сою, ағзалары мен тіндерін макроскопиялық зерттеу және гистологиялық зерттеу.

Барлық ағзалар мен тіндерді макроскопиялық зерттеу міндетті. Гистологиялық зерттеу мына ағзалар мен тіндерге жасалады: тері, сүт бездері, лимфалық түйіндер, сілекей бездері, төс, сүйек кемігі, тимус, трахея, өкпе, жүрек, қалқанша және қалқанша маңы бездері, тіл, өңеш, асқазан, 12-елі ішек, бауыр, ұйқы безі, көкбауыр, бүйрек, бүйрек үсті бездері, қуық, ұрық көпіршіктері, простата, аталық бездер, аналық бездер, жатыр, қынап, көз, ми, гипофиз, жұлын және айқын макроскопиялық өзгерістері бар басқа да ағзалар мен тіндер.

Өлім халіндегі және ауру жануарлар оқшауландырылады, өлтіріледі, сойылады, макроскопиялық тұрғыда сипатталады, ағзалары мен тіндеріне гистологиялық зерттеу жүргізіледі. Ісіктер түрінде анықталған өзгерістер зақымданулар сипаттамасында баяндалып, макроскопиялық және гистологиялық тұрғыда зерттеледі. Мүмкіндігінше, қан талдауын жасаған дұрыс.

Зерттеу аяқталғанда әр топтағы тірі қалғандарының бәрі өлтіріледі, сойылады және макроскопиялық тексеруден өтеді. Бүкіл ағзаларды гистологиялық тұрғыда зерттеу үлкен доза алған барлық жануарларға және бақылау тобына жүргізіледі. Бақылануымен салыстырғанда, үлкен дозасының ықпал етуімен ісіктердің пайда болу жиілігінде елеулі айырмашылықтар болғанда, тәжірибеге алынған басқа топтардағы жануарлардың бүкіл ағзалары мен тіндеріне гистологиялық зерттеу жүргізіледі.

Экономикалық ынтымақтастық ен даму ұйымының (OECD) модификацияланған жіктеуге сәйкес заттардың уыттылық кластары

Класс

Уыттылық

дәрежесі

DL50, мг/кг

CL50,

ppm

Асқазан

ішіне

Тері

үстіне

Тері

астына

Құрсақ

ішіне

Көктамыр

ішіне

Ингаля

циялық

I

Төтенше уытты

<5

<50

<2

<1

<0,7

<100

II

Жоғары уытты

5-50

51-200

2-20

1-10

0,7-7

100-500

III

Орташа уытты

51-300

201-1000

21-150

11-75

7,1-40

501-2500

IV

Аз уытты

301-2000

1001-2000

151-1000

76-500

41-300

2501-5000

V

Іс жүзінде уытты емес

2001-5000

>2000

1001-2500

501-1250

301-700

>5000

VI

Салыстырмалы зиянсыз

>5000

-

>2500

>1250

>700

-


  Тиісті зертханалық
практика стандартына (GLP)
6 қосымша


Стандартты көп орталықтық зерттеулерді ұйымдастыру

және жүргізу үшін қолдану жөніндегі нұсқау

1

1. 1. Жалпы ережелер.

Көп орталықтық зерттеу жүргізу туралы шешімді зерттеуді бастар алдында демеуші таңдаған сынақ зертханасының басшылығымен кеңесуден кейін демеуші мұқият қарастырады. Көптеген сынақ алаңдарын пайдалану зерттеу құрылымын және басшылықтың міндетін қиындатады, бұл зерттеудің тұтастығына қосымша қауіп әкеледі. Сондықтан зерттеудің тұтастығы үшін көп орталықтық конфигурация төндіретін барлық әлеуетті қауіптерді бағалау, міндеттерді түсіндіру және қауіптерді азайту маңызды. Техникалық, ғылыми сараптаманы, Стандартқа сәйкестік статусын, ресурстарды және пайдаланылатын барлық сынақ алаңдарының коммерциялық іске қабілеттілігін жан-жақты зерттеу керек.

2

2.Байланыс

2.1. Көп орталықтық зерттеуді сәтті жүргізудің міндетті шарты барлық тараптардың өз міндеттері туралы хабардар болуы болып табылады. Бұл міндеттерді бөлу және зерттеу жүргізген кезде қандай да бір оқиғаларды игеру үшін демеуші, алаңдардағы басшылық, зерттеу жетекшісі, жетекші зерттеуші, СҚҚ және зерттеу қызметкерлері арасында ақпараттар ағымы мен тиімді байланыс орнату өте маңызды.

2.2. Зерттеумен байланысты ақпаратқа арналған байланыс механизмі осы тараптардың арасында алдын ала және құжат жүзінде келісілуі тиіс.

2.3. Зерттеу жетекшісі барлық алаңдарда зерттеу барысы туралы толық ақпарат алады.

3

3. Зерттеуге басшылық

3.3. Демеуші сынақ зертханасы үшін зерттеу тағайындайды. Сынақ зертханасының басшылығы зерттеу жетекшісін тағайындайды, оның эксперименттік жұмыстың ауқымды бөлігі жүргізілетін алаңда болуы міндетті емес. Басқа алаңдарда зерттеу бойынша жұмыстарды жүргізу туралы шешімді әдетте зерттеу жетекшісімен және қажет болса демеушімен кеңесуден кейін сынақ зертханасының басшылығы қабылдайды.

3.4. Егер зерттеу жетекшісі географиялық немесе ұйымдастыру тұрғысынан алыс болуы себепті сынақ алаңында өз міндеттерін орындай алмаса, сынақ алаңдарында жетекші зерттеушіні тағайындау қажеттілігі туындайды. Жол жүруге уақытша шығындар, уақыт белдеуі немесе тіл аудармасына қатысты кедергілер болуы себепті міндеттер орындалмауы мүмкін. Географиялық алшақтығы арақашықтыққа немесе біреуден көп жерге орналасуына бір мезгілде назар аудару қажеттілігіне жатуы мүмкін.

3.5. Сынақ зертханасының басшылығы зерттеудің тұтастығын қамтамасыз ету мақсатында сынақ алаңының басшылығымен еңбектік өзара қарым-қатынас жасауға ықпал етуі тиіс. Түрлі қатысушы топтардың артықшылығы немесе коммерциялық шарттар мен құпиялылығы туралы келісімдер зерттеудің тиісінше жүргізілуіне қажетті ақпарат алмасуға кедергі келтірмеуі тиіс.

4

4. Қызметкерлердің міндеттері

4.3. Демеуші

4.3.1. Стандарттың 5 қосымшасына сай, демеуші зерттеу іске қосылғанша сынақ зертханасының басшылығымен кеңесуден кейін көп орталықтық зерттеу жүргізу жөніндегі шешімді мұқият зерттейді. Демеуші Стандартқа және қолданылатын заңнамаға сәйкестігінің талап етілуін анықтау керек. Көп орталықтық зерттеу нәтижесінде бір қорытынды есеп жасалады.

4.3.2. Демеуші егер алаң көп орталықтық зерттеу фазасын орындай отырып, сынақ зертханасы ретінде жұмыс істесе, оның операциялары мен зерттеуге қатыстырылатын қызметкерлері зерттеу жетекшісі тарапынан бақылауға жатқызылатынынан хабардар болуы тиіс. Жағдайға байланысты бұл сынақ зертханасы басшылығының, зерттеу жетекшісінің және (немесе) СҚ бойынша бас маманның инспекциясының келуін қамтиды. Зерттеу жетекшісінің, демеуші жүргізетін кез келген жұмысты қоса, зерттеудің қандай көлемде Стандартқа сәйкес келетінін атап көрсетуіне болады.

4.4. Сынақ зертханасының басшылығы

Сынақ зертханасының басшылығы сынақ алаңдарының таңдауын мақұлдайды. Қаралатын мәселелерде, басқаларынан тыс, байланыс орнату тиімділігі, СҚҚ іс-шараларының сәйкестігі және қолайлы жабдықтың және сараптаманың болуы қамтылады. Сынақ зертханасының басшылығы бүкіл зерттеудің СҚ үшін жалпылама жауап беретін СҚ бойынша бас маманды тағайындайды. Сынақ зертханасының басшылығы СҚ бойынша бас маманның орналасу орны туралы сынақ алаңдарының барлық СҚ бөлімшелеріне хабарлайды. Сынақ алаңын пайдалану құжатпен рәсімделеді. Сынақ зертханасының басшылығы оның сынақ алаңы тұрған елдің өкілетті органының инспекциясына ұшырауы мүмкін екенін сынақ алаңының басшылығына хабарлайды. Егер ол елде өкілетті орган болмаса, сынақ алаңына зерттеуге өтініш берілген елдегі өкілетті органның инспекциясы жүргізіледі.

4.5. Сынақ алаңынв басшылық

Сынақ алаңына басшылық алаң үшін тиісті ресурстардың берілуіне және тиісті біліктілігімен жетекші зерттеушіні таңдауға жауап береді. Егер жетекші зерттеушіні ауыстыру қажеттілігі туындаса, сынақ алаңының басшылығы демеушімен, зерттеу жетекшісімен және қажет болса сынақ зертханасының басшылығымен кеңескеннен кейін жетекші зерттеушінің орынбасарын тағайындайды. Нақты мәліметтер зерттеу хаттамасына, жоспарына, бағдарламасына түзету қабылдау үшін уақытында зерттеу жетекшісіне беріледі. Жетекші зерттеушінің орынбасары оны ауыстыру уақытына дейін орындалған жұмыстың осы қағидаларға сәйкестік статусын бағалайды.

4.6. Зерттеу жетекшісі

4.6.1. Зерттеу жетекшісі таңдап алынған сынақ алаңдарының қолайлы болуын қамтамасыз етеді. Бұл үшін сынақ алаңдарын аралау және сынақ алаңдарындағы қызметкерлермен кездесу талап етіледі.

4.6.2. Егер зерттеу жетекшісі сынақ алаңдарының бірінде орындалатын жұмысты жетекші зерттеушінің тағайындауы қажеттілігінсіз тікелей бақылай аламын деп есептесе, ол бұл мүмкіндік туралы сынақ зертханасының басшылығына хабарлайды. Сынақ зертханасының басшылығы сол алаңда СҚ тиісті мониторинг ұйымдастырылуын қамтамасыз етеді. Мұны сол сынақ алаңының СҚ бөлімі немесе СҚ бойынша бас маман орындай алады.

4.6.3. Зерттеу жетекшісі жетекші зерттеушілердің жұмыс бөліктерін біріктіруді қоса, зерттеу хаттамасының, жоспарының, бағдарламасының бекітілуіне жауап береді. Зерттеу жетекшісі жер-жерлерде орындалатын тиісті жұмыстарды қоса, зерттеу хаттамасынан, жоспарынан, бағдарламасынан ауытқуды мойындайды және мақұлдайды және түзетулер енгізеді. Зерттеу жетекшісі зерттеуге қойылатын талаптар туралы бүкіл қызметкерлерге нақты ақпарат беруге жауап береді және зерттеу хаттамасының, жоспарының, бағдарламасының және түзетулердің бүкіл тиісті қызметкерлерге қолжетімділігін қамтамасыз етеді.

4.6.4. Зерттеу жетекшісі өзі мен әрбір жетекші зерттеуші арасындағы байланыс жүйесінің техникалық қызмет көрсету және тестілеу жүргізу қажеттігін белгілейді. Мысалы, тестілік берілу арқылы телефон нөмірлері мен электронды пошталардың дұрыстығын тексеру, ауылдық бөлімшелерде дабыл деңгейін және т.б. зерделеу маңызды. Уақыт белдеулеріндегі айырмашылықты ескеру талап етілуі мүмкін. Зерттеу жетекшісі мүмкін болмаған жағдайлардан бөлек, әрбір жетекші зерттеушімен делдал арқылы емес (мысалы, тіл аудармашыларының қажеттілігі), тікелей байланыста болады.

4.6.5. Бүкіл зерттеу бойына зерттеу жетекшісі жетекші зерттеушілер үшін қолжетімді болуы тиіс. Зерттеу жетекшісі алаңдар арасында сынамалардың, үлгілердің немесе деректердің алмасуы және оқиғалар уақыты бойынша үйлестіруге және келісуге ықпал етуі және жетекші зерттеушілердің сақтау шарасының бірізділігін түсінуін қамтамасыз етеді.

4.6.6. Зерттеу жетекшісі егер қажет болса зерттеу алаңдарының СҚҚ инспекциялау нәтижелеріне қатысты жетекші зерттеушілермен байланыста болады. Осы нәтижелерге қатысты зерттеу жетекшісі мен жетекші зерттеушілер немесе сынақ алаңының СҚҚ арасындағы барлық байланыстар құжатпен рәсімделеді.

4.6.7. Зерттеу жетекшісі жетекші зерттеушілер дайындаған материалдарды ескере отырып, қорытынды есептің дайындалуын қамтамасыз етеді.

4.6.8. Зерттеу жетекшісі қорытынды есептің инспекциялау үшін СҚ жөніндегі бас маманға берілуін қамтамасыз ету керек. Зерттеу жетекшісі деректердің дәлдігі үшін өзі жауапты болатынын растау және зерттеудің қандай көлемде Стандартқа сәйкес келетінін көрсету үшін қорытынды есепке қол қояды және күнін көрсетеді. Бұл жетекші зерттеуші ұсынған жазбаша кепілдіктерге ішінара негізделеді.

4.6.9. Жетекші зерттеуші тағайындалмаған алаңда зерттеу жетекшісі осы алаңдарда жұмыс істеп жүрген қызметкерлермен тікелей байланыс жасайды. Бұл қызметкерлер зерттеу хаттамасында, жоспарында, бағдарламасында көрсетіледі.

4.7. Жетекші зерттеуші

4.7.1. Жетекші зерттеуші өзіне тапсырылған фаза бойына зерттеу жетекшісінің атынан әрекет етеді және бұл фаза үшін осы Стандарттың қадағалануын қамтамасыз етуге жауапты болады. Жетекші зерттеуші мен зерттеу жетекшісі арасындағы ынтымақтастық қағидаттарына негізделген ашық жұмыс қатынастары өте маңызды болып табылады.

4.7.2. Жетекші зерттеушінің зерттеу хаттамасына, жоспарына, бағдарламасына және осы қағидаларға сәйкес зерттеудің белгілі бір фазасын жүргізуі құжатпен рәсімделген келісіммен расталады. Жетекші зерттеушінің зерттеу хаттамасындағы, жоспарындағы, бағдарламасындағы қолы осыған қолайлы құжаттамалық растау болып табылады.

4.7.3. Зерттеу хаттамасынан, жоспарынан, бағдарламасынан немесе зерттеуге қатысты СОР ауытқу сынақ алаңында құжатпен рәсімделеді, жетекші зерттеушімен расталады, ол туралы зерттеу жетекшісіне хабарлап, одан уақытында расталуын алу керек.

4.7.4. Жетекші зерттеуші зерттеу жетекшісіне қорытынды есеп дайындауға мүмкіндік беретін материалдарды ұсынады. Бұл материалдар жетекші зерттеушіден өзі жауап беретін жұмыстың осы қағидаларға сәйкестігін растайтын жазбаша кепілдікті қамтиды.

4.7.5. Жетекші зерттеуші өзі жауап беретін барлық деректер мен үлгілердің зерттеу хаттамасында, жоспарында, бағдарламасында сипатталғандай зерттеу жетекшісіне немесе мұрағатқа берілуін қамтамасыз етеді. Егер олар зерттеу жетекшісіне берілмесе, жетекші зерттеуші олардың қашан және қай жерде мұрағатқа берілетіні туралы зерттеу жетекшісіне хабарлайды. Зерттеу кезінде жетекші зерттеуші зерттеу жетекшісінің алдын ала жазбаша рұқсатынсыз қандай да бір үлгілерді жарамсыздандырмайды.

4.8. Зерттеу қызметкерлері

4.8.1. Зерттеуге қатысатын бүкіл кәсіби және техникалық қызметкерлердің оларға берілген тапсырманы орындауға қабілеттіліктерін растайтын қызметтік нұсқаулықтары және оқуы, біліктілігі және жұмыс өтілі туралы құжаты болады. Егер зерттеу қызметкерлерінің басқа сынақ алаңы үшін бекітілген СОР орындауы талап етілсе, кез келген талап етілетін қосымша оқыту құжатпен рәсімделеді.

4.8.2. Уақытша жалданған қызметкердің зерттеу жүргізу аспектілерін орындайтын бірнеше алаңдар құзырда болады. Егер бұл адамдар бастапқы деректерді алса немесе енгізсе, олардың біліктілігі, оқытылуы және жұмыс өтілі туралы жазбаларды сақтау керек. Егер мұндай тұлғалар біліктілігі жоғары қызметкер тарапынан бақылауға жататын зертханалық жануарлар күтімі сияқты қарапайым операцияларды орындаса, онда бұл тұлғалар туралы мұндай жазбалар талап етілмейді.

5

5. Сапаны қамтамасыз ету

5.3. Аталған зерттеу үшін Стандарттың жалпы қағидаттарын сақтау үшін көп орталықтық зерттеулердің СОР жоспарлау және ұйымдастыру қажет. Құзырда біреуден де көп алаң болғандықтан, бірнеше басқару қызметі және СҚ бағдарламаларын ұйымдастыру мәселелері туындайды.

5.4. СҚ жөніндегі бас маманның міндеттері

5.4.1. СҚ жөніндегі бас маман бүкіл зерттеу бойына СҚ инспекциялауды қамтамасыз ету үшін сынақ алаңының СҚ бөлімімен тікелей байланыста болады.

5.4.2. Алаңдар арасында өзара әрекеттесуге (байланысқа) жататын құжаттаманы жүргізуге және қызмет етуге ерекше назар аудару керек. Түрлі алаңдарда СҚ үшін жауапкершілік осы алаңдарда эксперименттік жұмыстар басталғанға дейін белгіленеді.

5.4.3. СҚ жөніндегі бас маман зерттеу хаттамасына, жоспарына, бағдарламасына тексеру жүргізуді және осы Стандартқа сәйкестіктің қорытынды есебін инспекциялауды қамтамасыз етеді. Соңғы есепті СОР инспекциялауға жетекші зерттеушінің материалдарының (соның ішінде сынақ алаңында сапаны қамтамасыз ету дәлелдері) есеп құрамына тиісінше кірген-кірмегендігін тексеру кіреді. СҚ жөніндегі бас маман барлық сынақ алаңдарынан СҚҚ қорытындыларын немесе оларға сілтемелерін қоса, сынақ алаңдарында орындалған жұмысқа қатысты СҚҚ қорытындыларын дайындауды қамтамасыз етеді.

5.5. Сынақ алаңының СҚҚ міндеттері

5.5.1. Әдетте, әр сынақ алаңының басшылығы алаңда жүргізілген зерттеудің бір бөлігіне қатысты сапаның тиісінше қамтамасыз етілуіне жауап береді. Әр сынақ алаңында СҚҚ алаңда орындалатын операцияларға қатысты зерттеу хаттамасын, жоспарын, бағдарламасы бөлімін тексереді. СҚҚ бекітілген зерттеу хаттамасының, жоспарының, бағдарламасының және зерттеу хаттамасына, жоспарына, бағдарламасына енгізілген түзетулердің көшірмесін сақтайды.

5.5.2. СҚҚ сынақ алаңында егер СҚ жөніндегі бас маманның нұсқауы бойынша басқаша көрсетілмесе, зерттеуге қатысты өз алаңындағы жұмысты өзінің меншікті СОР-ға сәйкес инспекциялайды, бұл ретте ол жетекші зерттеушінің, сынақ алаңы басшылығының, зерттеу жетекшісінің, сынақ алаңының басшылығының және СҚ жөніндегі бас маманның атына жазбаша түрде инспекцияның кез келген нәтижелері туралы уақтылы есеп жасайды.

5.5.3. СҚҚ өзінің сынақ алаңының СОР сәйкес сынақ алаңында жетекші зерттеуші орындаған зерттеу жөніндегі жұмыстың бір бөлігін инспекциялайды және сынақ алаңындағы СҚ жөніндегі жұмысқа жататын қорытындыны береді.

6

6. Негізгі жұмыс кестелері

6.3. Бір немесе бірнеше жетекші зерттеуші тағайындалған көп орталықтық зерттеудің барлық қатыстырылған сынақ алаңдарына қатысты негізгі жұмыс кестесі бар. Оның орындалуын қамтамасыз ету – сынақ зертханасы және сынақ алаңы басшылығының міндеті.

6.4. Негізгі жұмыс кестесінде ерекше, сәйкестендірілген зерттеу атауы, сонымен қатар, егер қажет болса, сынақ алаңдарының сәйкестендірілген атауларына айқаспалы сілтемелер болады. Негізгі жұмыс кестесінде зерттеу жетекшісі, ал әрбір сынақ алаңының жұмыс кестесінде тиісті жетекші зерттеуші көрсетіледі.

6.5. Барлық алаңдардағы негізгі жұмыс кестесінде олар жауап беретін жұмыстың басталу және аяқталу күні көрсетіледі.

7

7. Зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасы

7.3. Әрбір көп орталықтық зерттеу үшін бірыңғай зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасы құрылады. Зерттеу хаттамасында, жоспарында, бағдарламасында барлық қатысатын алаңдардың атауы мен мекенжайлары анық көрсетіледі.

7.4. Зерттеу хаттамасында, жоспарында, бағдарламасында жетекші қызметкердің аты мен мекенжайы және оған жүктелген зерттеу фазасы жазылады. Зерттеу жетекшісімен тікелей байланыс орнатуға жеткілікті ақпаратты, мысалы, телефон нөмірін қосу ұсынылады.

7.5. Зерттеу хаттамасында, жоспарында, бағдарламасында жер-жерлерде жиналған деректердің қорытынды есепке енгізу үшін зерттеу жетекшісіне қалай берілетіні көрсетіледі.

7.6. Егер бұл белгілі болса, зерттеу хаттамасында, жоспарында, бағдарламасында деректердің, зерттелетін заттардың (дәрілік заттардың), салыстыру үлгілерінің (бақылау үлгілерінің) және түрлі алаңдарда сақтау үшін жиналған үлгілердің қай жерде сақталуы тиістігін сипаттаған дұрыс.

7.7. Зерттеу хаттамасының, жоспарының, бағдарламасының жобасын оларға тағайындалған жұмысты зерделеу және мүмкіндігін анықтау, сондай-ақ егер мұны зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасы талап етсе, арнайы техникалық жұмысты орындау үшін жетекші қызметкерлерге беру ұсынылады.

7.8. Әдетте зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасы бір тілде, әдетте зерттеу жетекшісінің тілінде жасалады. Көп орталықтық зерттеулер үшін зерттеу хаттамасының, жоспарының, бағдарламасының біреуден көп тілде жасалуы қажет болады; бұл талап бастапқы зерттеу хаттамасында, жоспарында, бағдарламасында, аударылған зерттеу хаттамасында, жоспарында, бағдарламасында көрсетіледі, ал бастапқы тіл барлық нұсқаларында көрсетіледі. Аударылған зерттеу хаттамасының, жоспарының, бағдарламасының нақтылығын және толықтығын тексеру механизмі болу керек. Аударманың дәлдігіне жауапкершілікті зерттеу жетекшісі тіл жөніндегі маманға жүктейді және құжатпен рәсімделеді.

8.

8. Зерттеу жүргізу

8.1. Сынақ зертханалары

8.1.1. Егер қызметкерлер бүкіл жұмыс уақыты бойына сынақ алаңдарында болмаса, зерттелетін заттардың (дәрілік заттардың), үлгілер мен деректердің физикалық сақталуын қамтамасыз ету үшін қосымша шаралар қамтамасыз етіледі.

8.1.2. Алаңдар арасында деректер немесе басқа материалдардың алмасуы қажет болғанда олардың сақталуын қамтамасыз етуге арналған механизмдерді белгілеу керек. Деректердің электронды түрде (электронды пошта, ғаламтор және т.б.) берілуіне ерекше назар аудару керек.

8.2. Жабдық

8.2.1. Зерттеулерде жабдықтің өз мақсатына сәйкес пайдаланылуын үнемі қадағалау керек. Бұл ірі механикалық құралдарға да, кейбір алаңдарда пайдаланылуы мүмкін жоғары мамандандырылған жабдыққа да қатысты.

8.2.2. Мұндай жабдық үшін техникалық қызмет көрсету және калибрлеу жүргізілгені туралы тіркеу жазбалары жүргізіледі, пайдалану кезінде олар "мақсаты бойынша пайдалануға жарамдылығын" растау қызметін атқарады. Кейбір аппаратурада, мысалы, ірі жануарларға арналған таразы және талдамалық жабдық сияқты жалға немесе лизингке алынған жабдықта мерзімдік инспекциялау, тазалау, техникалық қызмет көрсету және калибрлеу туралы тіркеу жазбалары болмайды. Мұндай жағдайларда жабдықтың "мақсаты бойынша пайдалануға жарамдылығын" көрсету үшін ақпарат осы зерттеу бойынша арнайы өңделмеген деректерге енгізіледі.

8.3. Зерттеу материалдарын бақылау және есептеу

8.3.1. Зерттеуге қатысты материалдардың орнына өз уақытында жеткізуілуін қамтамасыз ететін рәсімдер қолда болу керек. Тасымалдаған кезде бүтіндігін, тұрақтылығын қамту қажет, сондықтан сенімді тасымалдау құралдарын және құжаттардың сақталу тәртібін пайдалану аса маңызды. Тасымалдауға арналған белгілі бір рәсімдер, сондай-ақ орындаушыларға арналған міндеттер болуы маңызды.

8.3.2. Қандай да бір қолданыстағы заңнама талаптарына, мысалы, кедендік заңнамаға, денсаулық сақтау және қауіпсіздік заңнамасына сәйкес болу үшін зерттеу материалын әрбір жөнелту тиісті құжаттамамен қатар жүреді. Мұндай құжаттама сол жерге жеткеннен кейін мақсатқа сай пайдалануға жарамдылығын анықтауға жеткілікті маңызды ақпарат ұсынады. Бұл мәселелер жүк тиелгенге дейін шешіледі.

8.3.3. Егер зерттеу материалдары алаңдар арасында бір ғана жүк партиясында тасымалданса, жаңылып кетпес үшін немесе айқаспалы ластануды болдырмас үшін олардың тиісінше бөлінуі және сәйкестендірілуі маңызды. Бұл біреуден көп зерттеу материалдары бірге тасымалданған кезде ерекше маңызды.

8.3.4. Егер тасымалдау кезінде тасымалданатын материалдарға қоршаған орта жағдайлары теріс әсерін тигізсе, олардың бүтіндігін сақтау шараларын жолға қою керек. Қажетті жағдайлардың қамтылғанын растау үшін мониторинг жүргізу қажет болады.

8.3.5. Жер-жерлерде пайдаланылатын артық зерттелетін немесе эталонды элементтердің сақталуына, кері қайтарылуына немесе жарамсыздандырылуына назар аудару керек.

9

9. Зерттеу нәтижелерін рәсімдеу

9.1. Әрбір көп орталықтық зерттеу үшін бірыңғай қорытынды есеп құру керек. Қорытынды есепке зерттеудің барлық фазалары бойынша деректер кіреді. Жетекші зерттеуші қорытынды есепке енгізу үшін өзіне жүктелген фазаға қатысты күнін көрсете отырып, қолымен куәландырылған есеп құрастыру керек. Мұндай есептер дайын күйде осы сынақ алаңында тиісті СҚ мониторингісін жүргізуге дәлелдерді қамтиды және зерттеу жетекшісі бүкіл зерттеу бойынша нақты қорытынды есепті жасай алатындай жеткілікті пікірлер болады. Балама ретінде өңделмеген деректер жетекші зерттеушіден бұл деректердің қорытынды есепте көрсетілгеніне көз жеткізу үшін зерттеу жетекшісіне беріледі. Осылайша жасалған қорытынды есепте жетекші зерттеуші және олар жауап беретін фаза туралы нұсқаулар көрсетіледі.

9.2. Жетекші зерттеушілер өздері жауап беретін жұмыстың қандай көлемде Стандартқа сай келетінін атап көрсетеді және осы сынақ алаңында СҚ жөніндегі инспекциялар жүргізу дәлелін ұсынады. Мұны тікелей қорытынды есепке енгізуге болады немесе талап етілетін деректер айқын көрсетілуі және Стандартын орындау үшін зерттеу жетекшісінің өтінішінде және қорытынды есептегі СҚҚ қорытындысында қоса берілуі тиіс. Бұл ретте дереккөзге және оны сақтау орнына сілтеме беру қажет.

9.3. Зерттеу жетекшісі барлық деректердің дұрыстығына өзінің жауапкершілігін растау үшін қорытынды есепке қол қояды және күнін көрсетеді. Стандартты қадағалау үнемі Стандартқа және сәйкестігі жарияланатын құқықтық актілерге берілетін сілтемелердің көмегімен көрсетіледі. Бұл сәйкестігі туралы өтініш зерттеудің барлық фазасына қолданылады және жетекші зерттеушінің өтініштерінде көрсетілген ақпаратпен келісіледі. Қорытынды есепте осы Стандартқа сәйкес келмейтін алаңдар да көрсетіледі.

9.4. Қорытынды есепте зерттеу хаттамасының, жоспарының, бағдарламасының, зерттелетін және эталонды заттар сынамаларының, үлгілердің, өңделмеген деректердің және қорытынды есептің сақталатын орны көрсетіледі. Жетекші зерттеушілер құрастырған есептерде өздері жауап беретін материалдардың сақталуына қатысты ақпарат беріледі.

9.5. Қорытынды есепке тек зерттеу жетекшісі түзету енгізе алады. Егер қажетті түзету қандай да бір сынақ алаңында жүргізілген фазаға қатысты болса, зерттеу жетекшісі жетекші зерттеушімен байланысып, тиісті түзету әрекеттерін келіседі. Бұл түзету шаралары толық көлемде құжатпен тіркеледі.

9.6. Егер есепті жетекші зерттеуші дайындаса, онда бұл есеп қорытынды есептегі сияқты талаптарға сай болады.

10

10. Стандартты операциялық рәсімдер

10.1. Стандарт тиісті және техникалық тұрғыдан бекітілген СОР жолға қойылуын және қадағалануын талап етеді. Төменде көп орталықтық зерттеулерге тән үлгі ретіндегі рәсімдер келтірілген:

10.1.1. Сынақ алаңдарын таңдау және мониторинг жасау;

10.1.2. Жетекші зерттеушіні тағайындау және ауыстыру;

10.1.3. Алаңдар арасында деректерді, үлгілерді және сынамаларды беру;

10.1.4. Зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасының немесе СОР-дың шет тіліне аудармасының дұрыстығын тексеру және бекіту; және

10.1.5. Алыстатылған сынақ алаңдарында пайдаланылатын зерттелетін және эталонды заттарды сақтау, кері қайтару немесе жарамсыздандыру.

10.2. Стандарт олардың дәл осы уақытта жұмысты орындау-орындамауына байланыссыз қызметтерін атқару кезінде СОР-дың тікелей зерттеу қызметкерлерінің құзырында болуын талап етеді.

10.3. Сынақ алаңының қызметкеріне сынақ алаңындағы СОР орындауына кеңес беріледі. Егер олардың зерттеу жетекшісі көрсеткен басқа рәсімдерді, мысалы, сынақ зертханасының басшылығы нұсқау берген СОР қадағалауы қажет болса, онда бұл талап зерттеу хаттамасында, жоспарында, бағдарламасында көрсетіледі, жетекші зерттеуші сынақ алаңы қызметкерлерінің орындалуы тиіс рәсімдерді білуін және тиісті құжаттамаға рұқсаты болуын қамтамасыз етуге жауапты болады.

10.4. Егер сынақ алаңының қызметкерлері сынақ зертханасының басшылығы ұсынған рәсімдерді орындауы талап етілсе, сынақ алаңының басшылығы бұған жазбаша түрде келісімін береді.

10.5. Егер сынақ зертханасының СОР сынақ алаңында пайдалану үшін берілсе, сынақ зертханасының басшылығы зерттеу барысында шығарылатын СОР-дың кейінгі қандай да бір редакциялары да сынақ алаңына жолдануын, ал ескі нұсқалары пайдаланудан алынуын қамтамасыз етеді. Жетекші зерттеуші сынақ алаңының барлық қызметкерлері СОР қайта қаралуы туралы білуін және тек ағымдағы нұсқасына қол жеткізу қажеттігін қамтамасыз етеді.

10.6. Егер сынақ алаңдарында сынақ зертханасының СОР орындалуы талап етілсе, СОР-ды басқа тілдерге аудару қажет болғанда, кез келген аудармаларды мұқият тексеру және нұсқаулықтар мен түрлі тілдердегі нұсқалардың мәні ұқсас болып қалуы қажет. Бастапқы тіл (түпнұсқалық тіл) аударылған СОР-да көрсетіледі.

11

Тіркеу жазбалары мен материалдарын сақтау


11.1. Көп орталықтық зерттеулер жүргізу кезінде материалдардың уақытша сақталуына көңіл бөлу керек. Мұндай сақтауға арналған орынжайлар өз ішіндегі заттардың бүтіндігін қорғайды және сенімді болады. Егер деректер сынақ зертханасынан жіберілсе, алаңда талдауға қажет болатын деректерге оңай іздеу салу мүмкіндігінің болатынына көз жеткізу керек.

11.2. Тіркеу жазбалары мен материалдарын сақтау тәсілі осы Стандартқа сәйкес жүзеге асады. Егер алаңдағы сақтауға арналған орынжайлар осы Стандартты қанағаттандырмаса, тіркеу жазбалары мен материалдарын осы Стандарт талаптарына сәйкес келетін мұрағатқа өткізу керек.

11.3. Сынақ алаңының басшылығы сынақ алаңының зерттеуге қатысуын көріністейтін тиісті құжаттардың болуын қамтамасыз етеді.

  Тиісті зертханалық
практика стандартына (GLP)
7 қосымша


Стандарт қағидаттарын компьютерлендірілген

жүйелерге қолдану жөніндегі нұсқау


1. Жалпы ережелер

1.1. Өкілетті органға ұсынуға арналған зерттеулерді жүргізумен байланысты компьютерлендірілген жүйелердің тиісті құрылымы, жеткілікті қуаттылығы болады және олардың мақсатқа сай іске асырылуына қолайлы болады. Жүйелер Стандарт қағидаттарына сәйкес әзірленеді, валидацияланады және пайдаланылады, бұдан бөлек, аталған жүйелерді тиісті бақылау және техникалық қызметпен қамту рәсімдері жолға қойылады. Компьютерлендірілген жүйе өз мақсатына сай келетінінің дәлелінде негізгі маңызы бар және ол "компьютерлік валидация" деп аталады.

1.2. Валидация процесі компьютерлендірілген жүйенің алдын ала берілген техникалық талаптарға сәйкес сенімділіктің жоғары дәрежесін қамтамасыз етеді. Валидация жүйені пайдаланғанға дейін жүзеге асырылуы және валидацияның әзірленген жоспарының көмегімен ғана жүргізіледі.


2. 2. Стандарт қағидаттары компьютерлендірілген жүйелер

Жоғарыда сипатталған компьютерлендірілген жүйелерге Стандарт қағидаттарын қолдану кезінде келесі талаптарды назарға алу керек.

2.1. Міндеттер және жауапкершілік

2.1.1. Сынақ зертханасының басшылығы білікті және тәжірибелі қызметкерлердің жеткілікті санын қызметке тағайындау және тиімді ұйымдастыруды қоса, Стандарт қағидаттарының орындалуына толық жауап береді, сондай-ақ орынжайдың, жабдықтар мен деректерді өңдеу рәсімдерінің қажетті деңгейде болуын қамтамасыз етуге міндетті.

Сынақ зертханасының басшылығы компьютерлендірілген жүйелердің болжамды тағайындалуына сәйкестікті қамтамасыз етуге жауап береді. Ол Стандарт қағидаттарына сәйкес жүйелердің әзірленуін, валидациясын, пайдаланылуын және қызмет көрсетуін кепілдендіретін автоматтандыру саласында рәсімдерді және ұйымдастыру қағидаттарын белгілейді.

Сынақ зертханасының басшылығы аталған ұйымдастыру қағидаттары мен рәсімдерінің айқындылығын және сақталуын, сондай-ақ осы талаптардың орындалуын тиімді бақылауды қамтамасыз етеді.

Сынақ зертханасының басшылығы компьютерлендірілген жүйелердің әзірленуіне, валидациясына, пайдаланылуына және қызмет көрсетуіне жауап беретін қызметкерлерді тағайындайды. Бұл қызметкерлердің Стандарт қағидаттарына сәйкес өз міндетін атқару үшін тиісті біліктілігі, тәжірибесі мен жеткілікті дайындығы болады.

2.1.2. Зерттеу жетекшілері Стандарт қағидаттарына сәйкес зерттеулердің жалпы жүргізілуіне жауап береді.

Осы тектес көптеген зерттеулерді жүргізу үшін компьютерлендірілген жүйелер пайдаланылатындықтан, зерттеу жетекшілерінің оларды белгілі бір мақсатқа қол жеткізу үшін зерттеуде пайдалануы маңызды.

Электронды түрде алынған деректерге қатысты зерттеу жетекшісінің жауапкершілігі қағаз тасымалдағышта сақталатын деректермен жұмыс істеген кездегі жауапкершілікке ұқсас. Сонымен қатар, тиісті зертханалық практика зерттеулерінде валидация шарасынан өткен жүйелерді ғана пайдалану керек.

2.1.3. Қызметкерлер

Компьютерлендірілген жүйелерді пайдаланылатын бүкіл қызметкер аталған жүйелердің Стандарт қағидаттарына сәйкес пайдаланылуына жауап береді. Компьютерлендірілген жүйелерді әзірлейтін, валидациялайтын, пайдаланатын және қызмет көрсететін қызметкерлер жоғарыда көрсетілген іс-шаралардың Стандарт қағидаттарына және белгіленген техникалық нормаларға сәйкес орындалуына жауап береді.

2.1.4. Компьютерлендірілген жүйелерге қатысты СҚҚ міндеттері мен жауапкершілігін сынақ зертханасының басшылығы анықтайды және қызметтік нұсқаулықтарда және рәсімдерде сипатталады. Сапаны қамтамасыз ету бағдарламасы компьютерлендірілген жүйелердің валидация, пайдалану және техникалық қызмет көрсетуінің барлық сатыларының белгіленген стандарттарға сәйкестігін кепілдендіретін шаралар мен әдістерді қамтиды. Бұдан бөлек, бағдарламада алынған жүйелердің рәсімдері мен орнату әдістері және ұйымның ішкі күштерімен компьютерлендірілген жүйелердің әзірлеу үдерістері қамтылады.

СҚҚ қызметкері компьютерлендірілген жүйелердің Стандарт қағидаттарына сәйкестігін бақылауы және қажетті арнайы (бейіндік) техникалық дағдыларға қатысты білім алуы тиіс. СҚҚ қызметкерлері оларға қатысты объективті ескертулер беру үшін мұндай жүйелермен жеткілікті дәрежеде таныс болуы тиіс; кейбір жағдайларда бейіндік аудиторды тағайындау қажет болуы мүмкін. Деректерге шолу жүргізу үшін СҚҚ қызметкері компьютерлендірілген жүйелерде сақталатын деректерге "тек оқуға арналған" тікелей қолжетімділігі бар.

2.2. Оқыту

Стандарт қағидаттарына сынақ зертханасының тиісті деңгейдегі білікті және тәжірибелі қызметкері, жұмыс орнында және қажет болғанда сыртқы оқу курстарында құжаттандырылған оқу бағдарламалары болуы талап етілген. Бұл оқу туралы жазбалар сақталады.

Жоғарыда көрсетілген ережелерді компьютерлендірілген жүйелерді пайдаланатын бүкіл қызметкерлер қолдануы тиіс.

2.3. Орынжайлар мен жабдықтар

Стандарт қағидаттары талаптарына сәйкес зерттеулер жүргізу үшін тиісті орынжайлар мен жабдықтардың болуы талап етіледі. Компьютерлендірілген жүйелерді қарастыра келе нақты ережелердің бірқатарын назарға алу керек.

2.3.1. Орынжайлар

Компьютерлік аппараттық қамтудың, шеткергі компоненттердің, коммуникациялық жабдықтың және электронды ақпарат тасымалдағыштардың физикалық орналасуына тиісінше назар аудару қажет. Жабдықтың осындай жағдайларда жұмыс істеуге арналған жағдайлардан бөлек жоғары кернеулі кабельдерге экстремалды температуралар мен ылғалдылықтың, шаңның түсуін, электрмагниттік ақауларды болдырмау керек және жақындамау қажет.

Компьютерлік жабдықтың электрлік қуат алуына және қажет болғанда резервтік көшіруіне немесе компьютерлендірілген жүйелердің үздіксіз қуат алуына назар аудару қажет, олардың істен шығуы зерттеу нәтижелеріне әсер етуі мүмкін.

Электронды ақпарат тасымалдағыштарды қауіпсіз сақтау үшін тиісті орын-жай болуы қажет;

2.3.2. Жабдық

а) Аппараттық және бағдарламалық қамту

Компьютерлендірілген жүйе белгілі бір функцияны немесе функциялар тобын орындау үшін әзірленген және жиналған аппараттық компоненттер мен тиісті бағдарламалық қамту тобы ретінде анықталады.

Аппараттық қамтуға компьютердің өзінен және шеткергі компоненттерінен тұратын компьютерлендірілген жүйенің физикалық компоненттері жатады.

Бағдарламалық қамту компьютерлендірілген жүйенің жұмыс істеуін басқаратын бағдарлама болып табылады.

Жабдыққа қолданылатын Стандарттың барлық қағидаттары аппараттық қамтуға да, бағдарламалық қамтуға да тең дәрежеде қолданылады.

б) Коммуникациялар

Компьютерлендірілген жүйеге қатысты коммуникациялар екі негізгі санаттарға бөлінеді: компьютерлер және компьютерлер мен шеткергі компоненттер арасындағы коммуникациялар.

Барлық коммуникациялық желілер қателіктердің әлеуетті көздері болып табылады, олар деректердің жоғалуына немесе зақымдалуына әкелуі мүмкін. Жүйенің қауіпсіздігін және бүтіндігін қамтамасыз ету үшін компьютерлендірілген жүйелердің әзірлеу, валидация, пайдалану және техникалық қызмет көрсету үдерістерін тиісінше бақылау белгіленеді.

2.4. Техникалық қызмет көрсету және апатты қалпына келтіру

Барлық компьютерлендірілген жүйелерді жұмыстың тоқтатылмауын қамтамасыз ететіндей белгілеу және қамтамасыз ету керек.

2.4.1. Техникалық қызмет көрсету

Жоспарлы профилактикалық қызмет көрсетуді және бұзылулардың жөнделуін қамтитын құжаттандырылған рәсімдердің міндетті түрде болуы. Бұл рәсімдерде үдеріске тартылған қызметкерге техникалық қызмет көрсету рөлі мен жауапкершілігі нақты анықталуы тиіс. Мұндай рәсімдер қатар жүруі бойынша аппараттық және (немесе) бағдарламалық жасақтаманың өзгеруін қажет ететін жағдайларда жүйені екінші қайтара валидациялау қажеттілігі туындауы мүмкін. Күнделікті жұмыс ішінде жүйедегі кез келген мәселелер мен сәйкессіздіктер және жағдайды түзету бойынша кез келген қабылданған әрекеттер туралы ақпарат жазылады.

2.4.2. Апатты қалпына келтіру

Компьютерлендірілген жүйе жартылай немесе толық істен шыққан жағдайда қабылдануы тиіс шараларды сипаттайтын рәсімдер болуы тиіс. Шамалар ақпаратты қағаз тасымалдағыштар жүйесіне ауысқанға дейін аппараттық жабдықтың жоспарлы қысқаруынан ауытқуы мүмкін. Барлық әрекет ету жоспарлары апатты жағдайларда мұқият құжатталуы, валидациялануы тиіс; бұдан бөлек, олар деректердің тұтастығының бұзылмауын қамтамасыз етуі және қандай да бір түрде зерттеуге қауіп төндірмеуі тиіс. Стандарт қағидаттарына сәйкес зерттеу жүргізуге жұмылдырылған қызметкер апатты жағдайларда осы әрекет ету жоспарының болуы туралы білуі тиіс.

Компьютерлендірілген жүйені қалпына келтіру рәсімдері жүйенің қатер шегінде болуына байланысты, сондықтан барлық бағдарламалардың резервтік көшірмелерінің болуы маңызды. Егер қалпына келтіру шаралары аппараттық немесе бағдарламалық қамтудың өзгеруіне әкелсе, жүйені екінші қайтара валидациялау қажет болуы мүмкін.

2.5. Деректер

Стандарт қағидаттары құралдың интерфейсі арқылы компьютерге тікелей енгізілген деректерді қоса, жазбалар мен құжаттардың түпнұсқалары ретінде бастапқы деректерді анықтайды, олар зерттеу барысындағы түпнұсқалық бақылаулардың және әрекеттердің нәтижелері болып табылады және осы зерттеу туралы есепті жасау және бағалау үшін қажет.

Стандарт қағидаттарына сәйкес жұмыс істейтін компьютерлендірілген жүйелер, мысалы, электронды ақпарат тасымалдағыштар, компьютерден немесе құралдардан басып шығару, сондай-ақ микрофильмдер, микрофишалардың көшірмелері сияқты түрлі нысандарды пайдалану арқылы бастапқы деректермен байланысты болуы мүмкін. Бастапқы деректер әрбір компьютерлендірілген жүйе үшін анықталуы қажет.

Егер компьютерлендірілген жүйелер электронды түрде бастапқы деректерді жинау, өңдеу, ұсыну немесе сақтау үшін пайдаланылса, онда бастапқы деректерді жасырмай, мәліметтердің барлық өзгерістерін көрсету мүмкіндігі болуы үшін жүйенің конфигурациясы аудиторлық деректердің толық көлемде сақталуын үнемі қамтамасыз етуі тиіс. Бұл өзгерістерді уақтылы және күнін көрсете отырып (электронды) қойылған қолы арқылы енгізген адамдармен деректердің барлық өзгерістерін байланыстыру мүмкіндігі болуы тиіс. Өзгерістерді енгізу себептері көрсетілуі тиіс.

Егер бастапқы деректер электронды ақпарат тасымалдағыштарда сақталса, онда компьютерлендірілген жүйенің күтілетін қызмет мерзімі мен сақталатын деректер түріне байланысты оларды ұзақ мерзімдік сақтау бойынша талаптардың орындалуын қамтамасыз ету қажет. Аппараттық және бағдарламалық жасақтама жүйелерін өзгерткен кезде бастапқы деректерге тұрақты қолжетімділік және деректердің тұтастығын кепілдендіру үшін олардың қауіпсіз сақталуы ұсынылуы тиіс. Бастапқы деректердің дұрыстығын растауға қажетті немесе үдеріс немесе зерттеуді қайта құрылымдауға мүмкіндік беретін жабдық бойынша қызмет көрсету журналы және калибрлеу хаттамалары сияқты қосымша ақпарат мұрағатта сақталады.

Компьютерлендірілген жүйенің жұмысына арналған рәсімдер жүйе істен шыққан жағдайда орындалуы тиіс деректер жинағының баламалы рәсімдерін сипаттауы тиіс. Мұндай жағдайларда алдағы уақытта компьютерге енгізілетін қолмен жазылған кез келген бастапқы деректер осындайлар ретінде нақты белгіленуі және бастапқы жазбалар ретінде сақталуы тиіс. Қолмен жүргізілген деректерді резервтеу жөніндегі рәсімдер деректердің жоғалу қаупін төмендетуі және осы баламалы жазбалардың сақталуын кепілдендіруі тиіс.

Егер жүйе ескірген жағдайда электронды бастапқы деректерді бір жүйеден екінші жүйеге ауыстыру қажет болса, онда бұл үдеріс тиісінше құжатталуы, ал деректердің тұтастығы расталуы тиіс. Деректерді бұлай көшіру іс жүзінде мүмкін болмаған жағдайда бастапқы деректер басқа тасымалдағышқа берілуі және түпнұсқалық электронды жазбаларды жойғанға дейін нақты көшірме ретінде бекітілуі тиіс.

2.6. Компьютерлік қауіпсіздік

Аппараттық жабдықты, бағдарламалық қамтуды және деректерді бүлінулерден, рұқсатсыз өзгертуден немесе деректерді жоғалтудан қорғау үшін құжаттандырылған қауіпсіздік рәсімдері орнатылуы тиіс.

Бұл контексте "қауіпсіздік" компьютерлендірілген жүйеге де, ондағы сақталған деректерге де рұқсатсыз қол жеткізу немесе өзгертудің алдын алуды білдіреді. Деректердің, сондай-ақ вируспен немесе басқа да бағдарлама-агенттермен зақымдалу мүмкіндігін назарға алу керек. Сонымен қатар, жүйе қысқа мерзімге және ұзақ мерзімге істен шыққан жағдайда деректердің толықтығын қамтамасыз ететін сақтандыру шаралары қабылдануы тиіс.

2.6.1. Физикалық қауіпсіздік

Компьютерлік және коммуникациялық жабдыққа, шеткергі компоненттерге және электронды ақпарат тасымалдағыштарға қолжетімділікті шектеу үшін тек өкілетті қызметкер физикалық қауіпсіздік шараларын қолдануы қажет.

Арнайы "компьютерлік бөлмелерде" сақталмайтын жабдыққа (мысалы, жеке компьютерлерге және терминалдарға) ең кемінде сынақ зертханасында бар қолжетімділікті стандартты бақылау элементтері қолданылуы тиіс.

Алайда, мұндай жабдық алыс орналасқан жерде (мысалы, портативтік компоненттер мен модемдік байланыс желілері) қосымша шаралар қабылдануы тиіс.

2.6.2. Логикалық қауіпсіздік

Компьютерлендірілген жүйеге, қосымшаларға және деректерге рұқсатсыз қол жеткізуді болдырмау үшін әрбір компьютерлендірілген жүйе немесе қосымшасы үшін логикалық қауіпсіздік шаралары болуы тиіс. Тек бекітілген нұсқаларды және валидацияланған бағдарламалық жасақтаманы пайдалануды қамтамасыз ету маңызды. Логикалық қауіпсіздік тиісті парольмен пайдаланушының ерекше сәйкестендіргішін енгізу қажеттілігін қамтуы мүмкін. Сыртқы көздерден бағдарламалық қамтуды орнату немесе деректерді кез келген енгізуді бақылау керек. Бұл бақылау элементтері компьютердің операциялық жүйесінің бағдарламалық қамтылуының, арнайы қауіпсіздік бағдарламаларының, қосымшаларға ендірілген рәсімдердің немесе барлық жоғарыда көрсетілген біріктірілімдердің көмегімен қамтамасыз етіледі.

2.6.3. Деректердің біртұтастығы

Деректердің тұтастығын ұстап тұру тиісті зертханалық практика принциптерінің негізгі мақсаты болып табылатындықтан, компьютерлендірілген жүйемен байланысты бүкіл қызметкерлер жоғарыда көрсетілген қауіпсіздік шараларының қажеттілігін сезінуі маңызды. Сынақ зертханасының басшылығы қызметкерлердің тиісті қауіпсіздікті ұсынуға мүмкіндік беретін қолжетімді рәсімдер мен жүйенің ерекшеліктері, деректердің қауіпсіздігін қамтамасыз ету маңыздылығы, сондай-ақ қауіпсіздіктің бұзылу салдары туралы білуін кепілдендіруі тиіс.

Жүйенің ондай функцияларында жүйеге кіруді жоспарлы бақылау, файлдар мен ерекше талаптар және (немесе) трендтер туралы есептерді верификациялау бағдарламаларын енгізу қамтылады.

2.6.4. Резервтік көшіру

Бағдарламалық қамту мен деректерді резервтік көшіру компьютерлендірілген жүйемен жұмыс істегенде стандартты практика болып табылады, ол жүйенің тұтастығына қауіп төндіретін кез келген ақаулардан (мысалы, дискінің бүлінуі) кейін жүйені қалпына келтіруге мүмкіндік береді. Бұл жағдайда резервтік көшірменің бастапқы деректерге айналу мүмкіндігі тұспалданып отыр, мұнан соң олар осындайлар ретінде қарастырылуы тиіс.

2.7. Компьютерлендірілген жүйелер валидациясы

Компьютерлендірілген жүйелер алдын ала көзделген мақсатқа жарамды болуы тиіс. Мынадай аспектілерін қарастыруға болады:

2.7.1. Қабылдап алу сынақтары

Компьютерлендірілген жүйелер тиісті Стандарт қағидаттарын қанағаттандыратын сипатта жобаланады. Олар алдын ала әзірленген жоспарға сай орнатылады. Бұл ретте әрбір жүйенің тиісті бақылаумен және (мүмкіндігінше) жалпыға ортақ сапа стандарттарына және техникалық стандарттарға (мысалы, ISO 9001) сәйкес әзірленгенін растайтын тиісті құжаттың болуы қажет. Бұдан бөлек, жүйенің күнделікті пайдалануға енгізілгенге дейін қабылдау критерийлеріне сәйкестікке сынақ зертханасы арқылы тиісінше тестіленгеніне дәлелдер ұсынылады.

Ресми қабылдау сынақтарының рәсімі алдын ала белгіленген жоспарға сәйкес сынақтар жүргізуді және мына ақпараттар: сынақ рәсімдері, жүргізілген сынақ деректері, сынақ нәтижелері, сынақ туралы ресми мәлімет, сынақ нәтижелерін ресми қабылдау туралы жазбалар бар құжаттандырылған куәлікті сақтауды қажет етеді.

Өндіруші белгілеген жүйелерге қатысты және жүйелерді әзірлеу процесінде жасалған құжаттаманың ауқымды бөлігі өндірушінің сайтында сақталады. Бұл жағдайда ресми бағалаудың және/немесе өндірушінің аудитінің деректері сынақ зертханасының қолданысында болуы тиіс;

2.7.2. Ретроспективтік баға беру

Стандарт қағидаттарын орындау қажеттілігі қарастырылмаған немесе көрсетілмеген жүйелер болады. Мұндай жағдайларда аталған жүйелерді пайдалану құжатпен негізделуі тиіс, ол жүйенің жарамдылығын анықтау үшін пайдаланылатын ретроспективтік баға беруді қамтуы тиіс.

Ретроспективтік баға беру компьютерлендірілген жүйемен байланысты барлық тарихи жазбаларды жинаудан басталады. Бұдан кейін бұл жазбалар қаралады, содан кейін жазбаша мәлімет жасалады. Ретроспективтік баға берудің бұл мәліметінде валидация дәлелдерінің қолжетімді екенін, сондай-ақ компьютерлендірілген жүйелердің валидациясын қамтамасыз ету үшін алдағы уақытта қандай шара қабылдау керектігін көрсету қажет;

2.7.3. Өзгерістерді бақылау

Өзгерістерді бақылау пайдалану мерзімі бойы компьютерлендірілген жүйенің кез келген өзгерісін ресми бекіту мен құжаттандыруды білдіреді. Өзгерістер компьютерлендірілген жүйенің валидация статусына ықпал ететін жағдайларда өзгерістерді бақылау қажет. Өзгерістерді бақылау рәсімдері компьютерлендірілген жүйенің пайдалануға дайындығы расталғаннан кейін бірден күшіне енуі тиіс.

Рәсімде жүйені валидацияланған қалыпта ұстап тұруға қажетті екінші қайтара жүргізілетін сынақтың көлемін анықтауы талап етілген бағалау әдісі сипатталуы тиіс. Өзгерістерді бақылау рәсімдері аясында өзгерістерді бақылау қажеттілігін және мақұлдануын анықтауға жауапты тұлғалар анықталуы тиіс.

Өзгерістердің шығу тегі көзіне байланыссыз (вендормен қойылған жүйе немесе меншікті әзірлеу жүйесі) тиісті ақпарат өзгерістерді бақылау процесінің бір бөлігі ретінде ұсынылуы тиіс. Өзгерістерді бақылау рәсімдері деректердің тұтастығына кепіл береді;

2.7.4. Қолдау механизмі

Компьютерлендірілген жүйенің сәйкестігін қамтамасыз ету мақсатында қарастырылған тағайындалымға түзету қызметін және жүйенің пайдаланылуын қамтамасыз ететін қолдау механизмі құрылуы тиіс. Олар өзінде пайдалану көрсеткіштерінің басқару, оқыту, қызмет көрсету, техникалық қолдау, аудит және (немесе) бағалау жүйесін қамтиды. Пайдалану көрсеткіштеріне баға беру қызмет етудің белгіленген критерийлеріне, мысалы, сенімділікке, сезімталдыққа, өндірістік қуаттылыққа сәйкестігін растау мақсатында белгілі бір уақыт аралығынан кейін жүйенің номинальді қаралуын білдіреді.

2.8. Құжаттандыру

Төменде келтірілген тармақтар компьютерлендірілген жүйені әзірлеу, валидациялау, пайдалану және техникалық қызмет көрсету үшін ең төменгі құжаттаманы іріктеу жөніндегі нұсқаулық болып табылады.

2.8.1. Әрекеттер тәртібі

Басқалардан бөлек алу процесін, талаптарды, жобалауды, валидацияны, сынақты, орнатуды, пайдалануды, техникалық қызмет көрсетуді, қызметкерлерді таңдауды, бақылауды, аудитті, компьютерлендірілген жүйе айналымынан алуды және мониторингілеуді сипаттайтын әкімшілік басқарудың жазбаша бекітілген принциптерінің болуы қажет.

2.8.2. Қосымшаны сипаттау (қолданбалы бағдарламалық қамту)

Әр қосымша төмендегілер толық сипатталатын құжаттамамен қатар жүруі тиіс:

а) қосымшаның немесе сәйкестендіру кодының атауы және қосымша мақсаттарының егжей-тегжейлі және нақты сипатталуы,

б) қосымша орнатылған аппараттық жасақтама (модельдер нөмірімен),

в)қосымшамен үйлесімде пайдаланылатын операциялық және басқа жүйенің (мысалы, құралдардың) бағдарламалық жасақтамасы,

г) қосымшаның және/немесе деректер базасы құралдарының пайдаланылатын бағдарламалық тілі (-дері),

д) қосымша орындайтын негізгі функциялар,

е) қосымшамен байланысты деректер базасы дизайнының/деректер ағынының және түрлерінің шолуы,

ж) файлдар құрылымы, қателіктер мен апаттар туралы хабарламалар, сондай-ақ қосымшамен байланысты алгоритмдер,

з) нұсқалар нөмірлерін көрсете отырып, қолданбалы бағдарламалық жасақтама компоненттері,

и) конфигурация және қосымша модульдері, сондай-ақ жабдық пен басқа жүйелер арасындағы коммуникациялық байланыстар.

2.8.3. Стандартты операциялық рәсімдер

Компьютерлендірілген жүйелерді пайдалануды қамтитын құжаттаманың ауқымды бөлігі СОР түрінде ұсынылуы тиіс. СОР деректері төмендегі рәсімдерді қамтуы, бірақ онымен шектелмеуі тиіс:

а) компьютерлендірілген жүйелермен жұмыс жөніндегі рәсімдер (аппараттық құралдар/бағдарламалық жасақтама) және жұмылдырылған қызметкердің міндеттері/жауапкершілігі,

б) бағдарламаға рұқсатсыз кіруді анықтау және алдын алу үшін пайдаланылатын қауіпсіздік шараларын қамтамасыз ету жөніндегі рәсімдер және оған өзгерістер енгізу,

в) бағдарламаға өзгерістер енгізу жөніндегі рәсімдер, оларды авторизациялау және өзгерістер жазбалары,

г) жабдыққа өзгерістер енгізу жөніндегі рәсімдер (аппараттық құралдар/бағдарламалық жасақтама) және олардың авторизациялары, соның ішінде қажет болғанда жабдықты пайдаланар алдында сынақтар жүргізу,

д) бүкіл жүйенің немесе оның құрамдас бөліктерінің тиісінше қызмет етуіне мерзімдік сынақтар жүргізу жөніндегі рәсімдер және сынақ деректерінің жазбалары,

е) компьютерлендірілген жүйенің және басқа да қатар жүретін жабдықтың қызмет көрсету рәсімдері,

ж) бағдарламалық жасақтаманы және қабылдау сынақтарын әзірлеу рәсімдері, сондай-ақ барлық қабылдау сынақтарының жазбалары,

з) барлық сақталатын деректерді резервтік көшіру жөніндегі рәсімдер, сондай-ақ сынған жағдайдағы әрекеттер жоспары,

и) барлық құжаттарды, бағдарламалық жасақтаманы және компьютерлік деректерді мұрағаттау және шығару рәсімдері,

к) компьютерлендірілген жүйенің мониторинг және аудит рәсімдері.

2.9. Мұрағаттар

Деректерді мұрағаттау бойынша тиісті зертханалық практика принциптерін деректердің барлық түріне біртіндеп қолдану керек. Сондықтан электронды деректердің басқа да дерек түрлері сияқты индекстеу және тиісінше шығару, қол жеткізуді бақылау деңгейінде сақталуы өте маңызды.

Егер бірнеше зерттеу туралы электронды деректер бір ақпарат тасымалдағышта сақталса (мысалы, дискте немесе магниттік таспада), егжей-тегжейлі нұсқаушыны құру қажет етіледі. Ол сақталатын электронды деректердің тұтастығын кепілдендіру үшін қоршаған ортаны бақылау құралдарымен сынақ зертханаларын қамтамасыз ету үшін қажет болуы мүмкін. Егер қосымша мұрағаттық орынжайлар құру қажеттілігі туындаса, онда сынақ зертханасының басшылығы мұрағатты басқаруға жауапты қызметкердің сәйкестендірілуін және мұрағатқа қол жеткізуге тек өкілетті қызметкерге рұқсат берілуін қамтамасыз етуі тиіс. Сонымен қатар, ұзақ уақыт бойы электронды түрде сақталатын деректердің тұтастығы бұзылмайтынына кепілдік беретін рәсімдерді енгізу қажет болады.

Деректерге ұзақ мерзімдік қол жеткізу мәселелерінің туындауы болжанған немесе компьютерлендірілген жүйелерді қолданыстан алу қажеттілігі туындаған жағдайда деректерді үздіксіз салыстырып оқуды қамтамасыз ететін рәсімдерді жасау қажет. Ондай рәсімдер, мысалы, принтерден басып шығару түріндегі қатты көшірмелер өндірісін немесе деректерді басқа жүйеге ауыстыруды қамтиды.

Электронды түрде сақталатын деректерді сынақ зертханасы басшылығының рұқсатынсыз және тиісті құжаттаусыз жоюға болмайды. Бастапқы код және әзірлеу, валидациялау, пайдалану, қызмет көрсету және мониторинг жүргізу туралы жазбалар сияқты компьютерлендірілген жүйеге қолдау ретінде сақталатын басқа деректерді кемінде аталған жүйелермен байланысты зерттеулер туралы жазбалар сияқты мерзім ішінде сақтау керек.

  Тиісті зертханалық
практика стандартына (GLP)
8 қосымша


Стандарт қағидаттарының орындалуын бақылау

бағдарламаларына қатысты ақпарат алмасу жөніндегі нұсқау


1. Осы қосымшада Стандарттың орындалуын бақылау бағдарламаларын жүргізу кезінде уәкілетті орган алмасатын ақпарат бар. Бұл ақпаратқа:

1.1. уәкілетті органның атауы, құқықтық мәртебесі және ұйымдық құрылымы;

1.2. зертханалар инспекциясы және зерттеулер аудиті барысында жүргізілген рәсімдер, инспекциялардың кезеңділігі және/немесе инспекциялар кестесінің критерийлері;

1.3. инспекторлардың саны мен біліктілігі;

1.4. қажет болғанда зертхана инспекциялары және зерттеулер аудитінің нәтижелері туралы басқа уәкілетті органдарға хабарлау мүмкіндігін қоса, сәйкессіздік анықталған жағдайда уәкілетті орган қабылдайтын әрекеттер;

1.5. ақпараттың құпиялығын қорғау туралы келісімдер;

1.6. басқа елдердің уәкілетті органдарының сұранымы бойынша зертхана инспекциялары және зерттеулер аудиті туралы есепті бастау, жүргізу және дайындау рәсімдері;

1.7. мұндай зертханалардың сәйкестік мәртебесін қоса, басқа елдердің уәкілетті органы тарапынан инспекциядан өткен зертханалар туралы ақпарат алу рәсімдері;

1.8. зерттеулердің Стандартқа сәйкес жүргізілгені туралы зертхана сертификаттары кіреді.

2. Спецификалық зерттеулерге әсер ететін күрделі ауытқулар анықталған жағдайда уәкілетті орган нәтижелер туралы тиісті басқа елдердің уәкілетті органдарына хабарлау қажет деп табуы мүмкін.

3. Стандарттың орындалуын бақылау мемлекеттік бағдарламасы аясында инспекцияларға жатқызылған зертханалардың атауы, осы стандарттың принципіне сәйкестік дәрежесі және инспекциялар жүргізу мерзімі) жыл сайын сұраным бойынша басқа елдердің уәкілетті органдарына беріліп отырады.

  Тиісті зертханалық
практика стандартына (GLP)
9 қосымша


Тексерілген сынақ зертханаларының жыл сайынғы

шолуларын дайындау бойынша Стандарттың орындалуын

бақылау жөніндегі органдарға арналған нұсқаулық


Келесі ең қысқа ақпарат уәкілетті орган үшін инспекторлар берген қысқаша шолуларды келісуге мүмкіндік береді:

1. Тексерілген зертхана атауын көрсету: зертхананың (зертхананың, шетелдегі инспекцияны қоса, ол орналасқан қаланың және елдің атауы) екі мағыналы емес сәйкестендірілуі үшін жеткілікті ақпарат енгізіледі.

2. Инспекциялар мерзімі және қорытынды: инспекцияның жүргізілген айы және жылы және тиісті жағдайларда Стандартқа сәйкестік мәртебесі туралы соңғы қорытындының шығарылған күні.

3. Инспекцияны сипаттау: жүргізілген шаралар: Стандарттың сақталу инспекциясы және (немесе) зерттеу аудиті, стандартты немесе стандартты емес инспекция, инспекцияларға басқа органдардың қатыстырылуы нақты көрсетіледі.

4. Тексерілген зертхана специализациясы: Стандартқа сәйкестік зертханалар жүргізген зерттеулермен байланысты болғандықтан, тексерілетін зертханалардың специализациясы жыл сайынғы қысқаша шолуды қамтиды, мысалы:

4.1. физикалық-химиялық зерттеу

4.2. уыттылығын зерттеу

4.3. мутагенділігін зерттеу

4.4. талдамалық және клиникалық химиялық зерттеулер

4.5. басқа зерттеулер, көрсету

Зерттеулердің бұл түрлері белгілі бір жағдайға байланысты еркін режимде пайдаланылуы тиістігіне назар аудару керек және мақсаты басқа реттеуші органдарға пайдалы болатын осы стандартқа сәйкестігі туралы ақпаратты беру болып табылады.

5. Сәйкестік мәртебесі: Зертхананың сәйкестік мәртебесін көрсету үшін үш санат пайдаланылады:

5.1. сәйкес келеді

5.2. сәйкес келмейді

5.3. аяқталған жоқ (себебін көрсетумен)

"Аяқталған жоқ" термині әртүрлі түсіндірілуі мүмкін болғандықтан, оны қолдану шолудағы түсіндірмелермен қатар жүреді. Мұндай түсіндірмелер, мысалы, "екінші қайтара инспекциялау аяқталған жоқ", "зертханадан алынған кейінге қалдырылған жауап", әкімшілік шара аяқталмаған" және т.б. дегендерді қамтуы тиіс.

6. Түсіндірмелер: Қажет болғанда қосымша пікірлер берілуі тиіс.

7. Күрделі ауытқулар: Тексерілген зертханалардың жыл сайынғы шолуларында аудит нәтижесінде осы Стандарттың орындалуынан күрделі ауытқулар анықталған және салдарынан реттеуші орган жарамсыз деп тапқан жекелеген зерттеулер туралы хабарланады. Көптеген зерттеулер бір мезгілде түрлі елдердің реттеуші органдарына жіберіле алатындықтан, бұл ақпараттың жыл сайынғы шолуға қосымша ретінде мүмкіндігінше тезірек реттеуші органдар арасында таралуы ұсынылады.

8. Сәйкестігі туралы қорытынды: Уәкілетті органдар сәйкестігі туралы қорытынды жіберген кезде онда жыл сайынғы шолудағыдай терминология мен санаттар пайдаланылады.

9. Жыл сайынғы шолуларды тарату: Шолулар сұрату бойынша уәкілетті органның шешімімен қоғамға ұсынылады.

  Қазақстан Республикасы
Денсаулық сақтау және
әлеуметтік даму Министрінің
27 мамыр 2015 жылғы
№ 392 бұйрығына 2 қосымша

Тиісті клиникалық практика стандарты (GCP)

      Ескерту. 2-қосымшаға өзгеріс енгізілді – ҚР Денсаулық сақтау министрінің 08.05.2019 № ҚР ДСМ-71 (алғашқы ресми жарияланған күнінен кейін күнтізбелік он күн өткен соң қолданысқа енгізіледі) бұйрығымен.

1

Жалпы ережелер


1. Осы Тиісті клиникалық практика стандарты GCP (бұдан әрі – Стандарт) "Халық денсаулығы және денсаулық сақтау жүйесі туралы" Қазақстан Республикасының 2009 жылғы 18 қыркүйектегі Кодексінің 7 бабы 1 тармағы 115) тармақшасына сәйкес әзірленген және тиісті клиникалық практика талаптарын белгілейді.

2. Стандарт сапаны қамтамасыз ету жүйесінің бөлігі болып табылады және зерттеуді адамның субъект ретінде қатысуымен жүргізу, сонымен қатар мұндай зерттеулердің нәтижелерін құжатпен ресімдеу және ұсыну қағидаларын белгілейді.

Осы Стандартпен белгіленген принциптер сондай-ақ зерттеу субъектісі ретінде қатысатын адамның қауіпсіздігіне және амандығына ықпал ететін өзге де клиникалық зерттеулерге жарамды.

2

2. Терминдер мен анықтамалар


Осы Стандартта тиісті анықтамалары берілген келесі терминдер қолданылады:

1.1. аудит - зерттеуге қатысты қызметті және құжаттаманы жүйелі және тәуелсіз түрде тексеру, осы қызметтің сәйкестігін растау, сонымен қатар хаттамаға, демеушінің стандартты операциялық процедураларына, тиісті клиникалық практикаға және нормативтік талаптарға деректер жинау, талдау және ұсыну процедурасы үшін жүргізіледі.

1.2. зерттеу субъектілерінің/пациенттердің амандығы - клиникалық зерттеуге қатысатын субъектілердің физикалық және психикалық денсаулығы.

1.3. зерттеуші брошюрасы - зерттелетін препаратты клиникалық және клиникаға дейінгі зерттеу бойынша оның адамда зерттелуі үшін маңызды нәтижелерінің жиынтық мазмұндамасы (осы қағидалардың 7 тарауын қар.).

1.4. шарт - клиникалық зерттеу жүргізу кезінде жұмыс көлемін және міндеттерді бөлуге, сонымен қатар, егер реті келсе қаржы мәселелеріне қатысты уағдаластық орнататын екі немесе одан да көп тараптар арасындағы күні және қолы қойылған келісім, шарт негізі ретінде зерттеу хаттамасы ұсынылады.

1.5. клиникаға дейінгі зерттеулер - адамның субъект ретінде қатысуынсыз өткізілетін биомедициналық зерттеулер.

1.6. құжат ізі - оқиғалар барысын қалпына келтіруге мүмкіндік беретін құжаттама.

1.7. құжаттама-клиникалық зерттеудің тәсілдерін, ұйымдастырылуын және (немесе) нәтижелерін сипаттайтын немесе тіркейтін қағаз, электрондық, магниттік немесе оптикалық тасымалдаушылардағы жазбалар, сканограммалар, рентген түсірілімдері, электрокардиограммаларды қоса, кез келген формадағы барлық жазбалар, сонымен қатар зерттеуге ықпал ететін факторлар мен қабылданған шаралар

1.8. этика мәселелері жөніндегі комиссияның қорытындысы – клиникалық зерттеу материалдарына сараптама жүргізілгенін растайтын және оны аталған ұйымда жүргізуге рұқсаттама болып табылатын этика мәселелері жөніндегі комиссия қабылдаған қорытынды.

1.9. заңды өкіл – клиникалық зерттеуге потенциалды зерттеу субъектісі атынан қатысуға келісім беру құқығына ие жеке немесе заңды тұлға, немесе өзге құқық субъектісі.

1.10. субъектінің сәйкестендіру коды – зерттеуші әрбір зерттеу субъектісіне оның жеке мәліметтерінің құпиялылығын қамтамасыз ету үшін беретін және жағымсыз құбылыстар және (немесе) зерттеуге қатысты деректер бойынша есептерде субъект атының орнына пайдаланылатын бірегей код.

1.11. дербес тіркеу картасы (ары қарай ИРК) - хаттамада қарастырылған және әрбір зерттеу субъектісі бойынша демеушіге тиісті түрде берілетін барлық ақпаратты енгізуге арналған қағаз, электрондық немесе оптикалық тасымалдаушыдағы құжат.

1.12. инспекция (тексеру) – клиникалық зерттеуге қатысы бар және зерттеу орталығында, демеушінің үй-жайында және (немесе) келісімшарттық зерттеу ұйымында, сондай-ақ зерттеуге қатысы бар өзге ұйымдарда құжаттаманы, жабдықтарды, өзге де материалдарды дәрілік заттар мен медициналық бұйымдардың айналысы саласындағы сараптама ұйымын тарта отырып, ресми тексеруге негізделген денсаулық сақтау саласының уәкілетті органының қызметі.

1.13. хабарландырылған келісім - субъектінің шешім қабылдауы үшін барлық маңызды зерттеу аспектілері туралы ақпаратты алғаннан кейін нақты зерттеуге қатысуға өз келісімін ерікті түрде растау процедурасы. Хабарланған келісім хабарланған келісім формасына қолын және жасалған күнін қою арқылы құжатталады;

1.14. зерттеуші - клиникалық орталықта клиникалық зерттеу жүргізуге жауапкершілік артатын жеке тұлға. Зерттеу орталығында зерттеуді тұлғалар тобы жүргізген жағдайда топ жетекшісі зерттеуші (бас зерттеуші) болып табылады;

1.15. зерттеуші-координатор-көп орталықты клиникалық зерттеуге қатысатын барлық зерттеу орталықтары зерттеушілерінің қызметінің координациясына жауап беретін зерттеуші;

1.16. зерттеуші немесе медициналық ұйым нормативтік талаптарға байланысты мына мағынаны беретін термин: "зерттеуші және (немесе) ұйым";

1.17. клиникалық база - клиникалық зерттеу жүргізудің нақты орны;

1.18. зерттелетін препарат-клиникалық зерттеуде зерттелетін немесе бақылау үшін пайдаланылатын белсенді заттың дәрілік формасы немесе плацебо, оның ішінде егер оны қолдану тәсілі бекітілгеннен айырмашылығы болған жағдайда, сонымен қатар оны жаңа көрсетілім бойынша пайдаланғанда немесе бекітілген көрсетілім бойынша қосымша ақпарат алу үшін тіркелген дәрілік препарат;

1.19. клиникалық зерттеу (сынақ) - зерттелетін препараттардың клиникалық және (немесе) фармакологиялық әсерлерін анықтау немесе растау және (немесе) зерттелетін препараттарға жағымсыз реакцияларды анықтау, және (немесе) қауіпсіздікті және (немесе) тиімділікті бағалау мақсатында олардың сіңірілуін, бөлінуін, метаболизмін және шығарылуын зерттеу үшін адамның субъект ретінде қатысуымен жүргізілетін кез келген зерттеу (сынақ).

1.20. этика мәселелері жөніндегі комиссия – республикалық деңгейде (бұдан әрі – Республикалық этика мәслелері жөніндегі комиссия), сонымен қатар медициналық ұйым деңгейінде (бұдан әрі – ұйым этикасы мәслелері жөніндегі Комиссия) құрылған консультациялық-кеңесші орган, оның құрамына денсаулық сақтау, ғылым саласындағы мамандар, сыналушылар мен зерттеушілер құқықтарын, қауіпсіздігін және амандығын, сонымен қатар клиникалық зерттеу материалдарының этикалық және өнегелік-құқықтық бағалауын жүзеге асыратын қоғамдық ұйым өкілдері кіреді;

1.21. келісімшарттық зерттеу ұйымы - демеушімен шарт шеңберінде оның клиникалық зерттеу жүргізуге байланысты міндеттері мен фунцияларының біреуін немесе одан көбін орындайтын жеке тұлға (ұйым);

1.22. сапаны бақылау - сапаны қамтамасыз ету жүйесінің бөлігі болып табылатын және зерттеу жүргізу кезінде орындалатын процедураларды олардың сапасына қойылатын талаптарға сәйкестігін тексеру үшін пайдаланылатын тәсілдер мен шаралар;

1.23. координациялық топ - көп орталықты зерттеудің жүргізілуін координациялау үшін демеуші ұйымдастыруы мүмкін топ;

1.20. құпиялылық - уәкілетті емес тұлғалардан демеушіге тиесілі ақпаратты немесе зерттеу субъектісін сәйкестендіруге мүмкіндік беретін ақпаратты құпияда сақтау;

1.25. медициналық ұйым-өзінің ұйымдық-құқықтық формасына қарамастан клиникалық зерттеулер жүргізуге рұқсат етілген медициналық ұйым;

1.26. көп орталықты клиникалық зерттеу-бірден артық орталықта, яғни, бірден артық зерттеуші бірыңғай хаттама бойынша жүргізетін клиникалық зерттеу;

1.27. мониторинг - клиникалық зерттеу барысын бақылаудан, оның жүргізілуін қамтамасыз етуден, хаттамаға, стандартты операциялық процедураларға, тиісті клиникалық практикаға және нормативтік талаптарға сәйкес деректер жинау және нәтижелер ұсынудан тұратын қызмет;

1.28. тиісті клиникалық практика - клиникалық зерттеуді жоспарлау, ұйымдастыру, жүргізу, мониторингілеу, аудиттеу, құжаттау, сонымен қатар алынған деректер мен ұсынылған нәтижелердің нақтылығы мен дәлдігінің кепілі болып келетін олардың нәтижелерін талдау және ұсыну, сондай-ақ зерттеу субъектілерінің құқығын, денсаулығын және құпиялығын қорғауды қамтамасыз ететін стандарт;

1.29. жағымсыз реакция – дәрілік затты (зерттелетін препаратты) қолданумен байланысты организмнің кемінде күдікті дәрілік препаратты (зерттелетін препаратты) қолданумен ықтимал өзара байланыстың болуын шамалайтын болжанбаған жағымсыз реакциясы;

1.30. жағымсыз құбылыс – дәрілік препаратты қолданумен себеп-салдарлық байланысына қарамастан тағайындалған пациенттің немесе клиникалық зерттеу (сынақ) субъектісінің денсаулық жағдайындағы кез келген жағымсыз және болжанбаған өзгеріс;

1.31. деректерді мониторингілеу жөніндегі тәуелсіз топ - клиникалық зерттеу барысын, қауіпсіздік бойынша деректерді және (немесе) негізгі тиімділік параметрлерін кезеңімен қарастыру үшін, сонымен қатар демеушіге зерттеуді жалғастырудың, тоқтатудың немесе оған өзгертулер енгізудің жөндігі туралы ұсынымдар шығару үшін демеуші құратын мамандар тобы.

1.32. мүдделі емес куәгер - клиникалық зерттеу жүргізуге қатысы жоқ, клиникалық зерттеуге қатысушылармен міндеттемелі байланысы жоқ және зерттеу субьектісіне көмек көрсететін, оның ішінде оған ұсынылатын кез келген басқа да жазбаша материалдарды оқитын жеке тұлға;

1.33. күтілмеген жағымсыз реакция - сипаты, ауырлық деңгейі немесе нәтижесі дәрілік препараттың қолданыстағы медициналық қолдануы жөнінде нұсқаулығындағы немесе тіркелмеген дәрілік препарат үшін зерттеуші брошюрасындағы ақпаратқа сай келмейтін жағымсыз реакция;

1.34. нормативтік талаптар - зерттелетін препараттардың клиникалық зерттеуін жүргізуді реттейтін қолданыстағы заңнаманың нормалары;

1.35. сапаны қамтамасыз ету-зерттеу жүргізудің, деректерді жинаудың, тіркеудің және ұсынудың тиісті клиникалық практикаға және нормативтік талаптарға сәйкестігін қамтамасыз етуді мақсатқа қоятын жүйелі және жоспарлы әрекеттер жиынтығы;

1.36. түпнұсқа медициналық жазбалар - бастапқы құжаттама- клиникалық зерттеуде қолданылатын бастапқы құжаттар, деректер мен жазбалар;

1.37. негізгі құжаттар - клиникалық зерттеу барысын және алынған деректердің сапасын жинағымен немесе жеке-жеке бағалауға мүмкіндік беретін құжаттар;

1.38. монитор есебі - монитордың клиникалық базаға әрбір барғаннан және (немесе) зеттеушімен байланысқаннан кейін демеушінің стандартты операциялық процедураларына сәйкес демеушіге беретін жазбаша есебі;

1.39. аудит туралы есеп - аудитор демеушінің аудит нәтижелері туралы жазбаша қорытындысы;

1.40. клиникалық зерттеу (сынақ) туралы есеп - клиникалық және статистикалық сипаттаманы біріктіретін субъект ретіндегі адамның қатысуымен қандай да бір емдік, профилактикалық немесе диагностикалық дәрінің клиникалық зерттеуін жазбаша формада сипаттау, деректер ұсыну және олардың талдамасы;

1.41. бастапқы құжаттама - клиникалық зерттеуде пайдаланылатын бастапқы құжаттар, деректер және жазбалар;

1.42. бастапқы деректер - түпнұсқаларда немесе олардың куәландырылған көшірмелерінде берілген, клиникалық қадағалаулардың нәтижелерін сипаттайтын, клиникалық зерттеу барысын жаңадан жасауға және бағалауға мүмкіндік беретін ақпарат. Бастапқы деректер бастапқы құжаттамаларда қамтылады;

1.43. хаттамаға түзету - жазбаша түрде ресімделген енгізілген өзгертулер туралы хабарлама немесе хаттаманың түсіндірмесі.

1.44. салыстыру препараты- тіркелген дәрілік препарат немесе клиникалық зерттеуде бақылау ретінде пайдаланылатын плацебо;

1.45. клиникалық зерттеу (сынақ) туралы аралық есеп - аралық нәтижелер және олардың клиникалық зерттеу барысында жүргізілген деректердің талдамасына негізделген бағалануы туралы есеп;

1.46. клиникалық зерттеу хаттамасы (бұдан әрі – хаттама) - зерттеудің мақсатын, дизайнын, әдістемесін, статистикалық аспектілерін және ұйымдастырылуын сипаттайтын құжат;

1.47. тікелей рұқсат - клиникалық зерттеуді бағалау үшін қажетті кез келген жазбалар мен есептерді зерттеуге, талдауға, тексеруге және көшірмелеуге рұқсат;

1.48. рандомизация - кездейсоқ субъективтілікті барынша жоққа шығаруға мүмкіндік беретін зерттеу субъектілерін емдеу немесе бақылау топтарына бөлу процесі;

1.49. аудит сертификаты - аудит жүргізілу фактісін растау үшін аудитор әзірлеген құжат;

1.50. елеулі жағымсыз құбылыс (бұдан әрі - ЕЖҚ) және (немесе) елеулі жағымсыз реакция (бұдан әрі - ЕЖР) - өлімге апаратын, өмірге қауіп төндіретін, пациенттің ауруханаға жатуын немесе оның ұзартылуын талап ететін, тұрақты немес айқын еңбекке қабілетсіздікке немесе мүгедектікке, туа біткен аномалияларға немесе даму ақауларына әкелетін, аталған жағдайлардың дамуына жол бермеу үшін медициналық араласуды қажет ететін жағымсыз реакция;

1.51. жасырын әдіс және (немесе) бүркемелеу - клиникалық зерттеуге қатысатын бір немесе бірнеше тарапқа қолданған кезде, зерттеу субъктісіне қандай ем тағайындалғаны белгісіз болатын әдіс;

1.52. клиникалық зерттеулерге қатысты талаптарды орындау - осы Стандарттың талаптарын, клиникалық зерттеу хаттамасын басшылыққа алу;

1.53. қосалқы ізденуші - зерттеуші болып тағайындалған және клиникалық базада клиникалық зерттеудің маңызды процедураларын оның бақылауымен жүзеге асыратын зерттеу ұжымының кез келген мүшесі;

1.54. демеуші - клиникалық зерттеудің бастамашысы болып табылатын және оны ұйымдастыру және (немесе) қаржыландыруға жауапты жеке немесе заңды тұлға;

1.55. демеуші-зерттеуші өз бетінше немесе басқа тұлғалармен бірігіп клиникалық зерттеуге бастама жасайтын және жүргізетін тұлға және оның тікелей басшылығымен зерттелетін препаратты не тағайындайды, не зерттеу субъектісіне береді, не соңғысы оны қабылдайды;

1.56. стандартты операциялық процедуралар (бұдан әрі - СОП) - белгілі бір қызметті жүзеге асыруда біркелкілікке жеткізуге арналған толығырақ жазбаша нұсқаулықтар;

1.57. субъект (зерттеу субъектісі) - зерттелетін препаратты қабылдайтын топтың немесе бақылау тобының құрамындағы клиникалық зертеуге қатысатын жеке тұлға;

1.58. уәкілетті орган – дәрілік заттар мен медициналық бұйымдардың айналысы саласындағы мемлекеттік сараптама ұйымының (бұдан әрі – сараптама ұйымы) қорытындысы негізінде клиникалық зерттеу жүргізуге рұқсаттама беретін және инспекция жүргізетін дәрілік заттар мен медициналық бұйымдардың айналысы саласындағы мемлекеттік орган.

1.59. қауқарсыз зерттеу субъектілері – олардың зерттеуге қатысуға қатысты немесе қатысудан бас тартқан жағдайда иерархиядағы жоғары тұрған тұлғалардың санкциясы бойынша белгілі бір басымдықтарды күтуімен байланысты клиникалық зерттеуге қатысу үшін қамтылған тұлғалар.


Тиісті клиникалық практика принциптері


2.1. Клиникалық зерттеулер дүниежүзілік медициналық қауымдастығының 1964 жылғы Хельсинки декларациясында жазылған осы Стандартта және нормативтік талаптарда сипатталған этикалық принциптерге сәйкес жүргізілуі тиіс.

2.2. Зерттеу басталғанға дейін сараптама ұйымы болжамдалған (болжанған) қауіптер мен зерттеу субъектісі және қоғам үшін күтілетін пайдаға байланысты қолайсыздықтар арақатынасына бағалау жүргізілуі тиіс. Зерттеу тек күтілетін пайда қауіптен басым болғанда ғана басталып, жалғасуы мүмкін.

2.3. Зерттеу субъектілерінің құқықтары, қауіпсіздігі және амандығы бірінші деңгейлі мәнге ие және ғылым мен қоғамның мүдделерінен басым болуы тиіс.

2.4. Зерттелетін препарат туралы ақпарат (клиникаға дейінгі және клиникалық) болжамды клиникалық зерттеуді негіздеу үшін жеткілікті көлемде беріледі.

2.5. Клиникалық зерттеулер ғылыми талаптарға жауап беруі тиіс және хаттамада анық және толық сипатталуы керек.

2.6. Клиникалық зерттеу этика мәселелері жөніндегі комиссия мақұлдаған хаттамаға сәйкес жүргізіледі.

2.7. Субъектіге көрсетілетін медициналық көмек және медициналық сипаттағы шешімдер қабылдау үшін жауапкершілік зерттеуші-дәрігерге жүктеледі.

2.8. Зерттеу жүргізуге тартылатын барлық тұлғалардың өздеріне жүктелген тапсырмаларды орындау үшін тиісті білімі, дайындығы және тәжірибесі болуы тиіс.

2.9. Ерікті хабарланған келісім субъект зерттеуге қосылғанға дейін әрбір субъектіден алынады.

2.10. Клиникалық зерттеуде алынған ақпарат ұсынылуының, интерпретациясының және верификациясының дәлдігі мен дұрыстығы қамтамасыз етілетіндей күйде тіркелуі, берілуі және сақталуы тиіс.

2.11. Зерттеу субъектілерін сәйкестендіруге мүмкіндік беретін жазбалардың құпиялылығы нормативтік талаптарға сәйкес жеке өмірге қатысты құқықтың және құпиялылықтың қорғалуы сақтала отырып қамтамасыз етілуі тиіс.

2.12. Зерттелетін препараттарды өндіру және сақтау, сонымен қатар оларды қолдану Қазақстан Республикасының заңнамасы талаптарына сәйкес жүзеге асыру қажет. Зерттелетін препараттар бекітілген хаттамаға сәйкес қолданылуы қажет.

2.13. Зерттеудің әрбір аспектісінің сапасын қамтамасыз ету үшін тиісті жүйелер және операциялық процедуралар енгізілуі тиіс.

4

Этика мәселелері жөніндегі комиссия


3.1. Міндеттері.

3.1.1. Этика мәселелері жөніндегі комиссия барлық зерттеу субъектілерінің құқықтарын, қауіпсіздігін және амандығын қорғайды. Қауқарсыз субъектілердің қатысуымен болатын зерттеулерге ерекше назар аударылуы тиіс.

3.1.2. Этика мәселелері жөніндегі комиссия қарауға келесі құжаттарды алуы тиіс:

зерттеу хаттамасы (хаттамаға түзету);

хабарланған келісімнің жазбаша формасы және оның зерттеуде пайдалану үшін зерттеуші ұсынған келесі редакциялары;

субъектілерді зерттеуге қатыстыруға бағытталған әрекеттердің сипаттамасы, оның ішінде жарнамалық хабарландырулар арқылы;

субъектілерге ұсынылатын жазбаша материалдар;

зерттеуші брошюрасы;

қауіпсіздікке қатысты белгілі ақпарат;

зерттеу субъектілеріне төлемдер және өтемдер туралы ақпарат;

зерттеуші резюмесінің ағымдағы редакциясы және (немесе) оның біліктілігін растайтын басқа да материалдар;

материалдарға этикалық және өнегелік-құқықтық бағалау жүргізуге қажетті қосымша құжаттар.

Этика мәселелері жөніндегі комиссия ұсынылған клиникалық зерттеулер жүргізу туралы мәселені тиісті мерзімде қарастыруы және зерттеуді, қаралған құжаттарды және келесі ықтимал шешімдерді шығару кезінде анық сәйкестендіре отырып жазбаша түрде қорытынды беруі тиіс:

зерттеу жүргізуге қорытындыны мақұлдау немесе беру;

зерттеу жүргізуге қорытындыны мақұлдау немесе беру алынғанға дейін ұсынылған құжаттамаға өзгертулер енгізу туралы талаптар;

зерттеу жүргізуге қорытындыны мақұлдау немесе беруден бас тарту;

зерттеу жүргізуге қорытындыны мақұлдау немесе беруден бұрын жасалған тоқтату/тоқтата тұру.

3.1.3. Этика мәселелері жөніндегі комиссия зерттеуші резюмесінің ағымдағы редакциясы және (немесе) этика мәселелері жөніндегі комиссия сұратқан басқа тиісті құжаттамасы негізінде зерттеуші біліктілігінің ұсынылған зерттеуге сәйкестігін бағалайды.

3.1.4. Этика мәселелері жөніндегі комиссия әрбір ағымдағы зерттеу құжаттамасын зерттеу субъектілері ұшырайтын қауіп деңгейіне байланысты жиілікпен, бірақ жылына кемінде бір рет қарайды.

3.1.5. Этика мәселелері жөніндегі комиссия белгілі бір жағдайларда зерттеу субъектілерінің құқықтары мен денсаулығын қорғау үшін, сонымен қатар субъектілердің қауіпсіздігінің кепілдігі үшін қосымша мәліметтер ұсынуды талап етуі мүмкін.

3.1.6. Субъектінің емдеуге қатысты емес зерттеуге қатысуға келісімді оның заңды өкілі берген жағдайда Этика мәселелері жөніндегі комиссия ұсынылған хаттама және (немесе) басқа құжаттама клиникалық мәселелерді толығымен сипаттайтынына және осындай клиникалық зерттеулерге тиісті этикалық және қолданыстағы нормативтік талаптарды қанағаттандыратынына көз жеткізуі тиіс.

3.1.7. Егер хаттама зерттеу субъектісінің немесе оның заңды өкілінің зерттеуге қатысуға келсімін алу субъект зерттеуге кіргізілген сәтке дейін мүмкін еместігін көрсетсе Этика мәселелері жөніндегі комиссия ұсынылған хаттама және (немесе) басқа құжаттама клиникалық мәселелерді толығымен сипаттайтынына және осындай клиникалық зерттеулерге тиісті этикалық және қолданыстағы нормативтік талаптарды қанағаттандыратынына көз жеткізуі тиіс.

3.1.8. Этика мәселелері жөніндегі комиссия негізсіз қызығушылықтың немесе зерттеу субъектілерін мәжбүрлеудің жоқтығына көз жеткізу үшін зерттеу субъектісіне берілетін төлемнің өлшемін және тәртібін қарастырады. Субъектіге берілетін төлемнің өлшемі олардың сынаққа қатысуымен пропорционалды болуы тиіс және субъект зерттеуді толығымен аяқтады ма жоқ па, соған ғана байланысты болмауы тиіс.

3.1.9. Этика мәселелері жөніндегі комиссия зерттеу субъектісіне берілетін төлемге қатысты ақпарат, оған қоса төлем тәсілдері, өлшемі және тәртібі хабарланған келісімнің жазбаша формасында және кез келген басқа да субъектіге ұсынылатын материалдарда баяндалған. Төлемнің өлшемі қандай тәсілмен анықталғаны көрсетілуі тиіс.

3.2. Жұмыс құрамы, функциялары және тәртібі.

3.2.1. Этика мәселелері жөніндегі комиссия құрамына қажетті біліктілігі және жоспарланып отырған зерттеудің ғылыми, медициналық және этикалық аспектілерін қарау және сараптамалық бағалау бойынша жиынтығында тәжірибесі бар тұлғалардың жеткілікті мөлшері кіруі тиіс. Этика мәселелері жөніндегі комиссия құрамына мыналарды қосу ұсынылады:

1) кемінде бес адам;

2) жоқ дегенде, ғылыми зерттеу (қызмет) саласында маманданбаған бір адам;

3) жоқ дегенде, зерттеу жүргізілетін медициналық мекеменің немесе зерттеу орталығының қызметкері болып табылмайтын бір адам.

Зерттеушінің немесе зерттеу демеушінің қызметкері болып табылмайтын Этика мәселелері жөніндегі комиссия мүшелері ғана клиникалық зерттеу жүргізуге байланысты мәселелерге дауыс беруге (талқылауға) қатыса алады. Этика мәселелері жөніндегі комиссия біліктілігін көрсете отырып өз мүшелерінің тізімін жүргізуі тиіс.

3.2.2. Этика мәселелері жөніндегі комиссия қызметті құжатпен ресімделген жұмыс процедураларына сәйкес жүзеге асыруы, өз жұмысын құжаттап, отырыс хаттамаларын жүргізуі қажет.

3.2.3. Этика мәселелері жөніндегі комиссия жұмыс процедураларымен анықталған кворум болған жағдайда ресми отырыстарда шешімдер қабылдайды.

3.2.4. Зерттеу және талқылау бойынша құжаттаманы қарауға тікелей қатысқан Этика мәселелері жөніндегі комиссия мүшелері ғана дауыс беруге қатыса алады/өз пікірін және/немесе ұсыныстарын айта алады.

3.2.5. Зерттеуші зерттеудің кез келген аспектілері бойынша ақпарат ұсына алады, бірақ Этика мәселелері жөніндегі комиссиядағы пікірталастарға немесе дауыс беруге/пікірін білдіруге қатыса алмайды.

3.2.6. Этика мәселелері жөніндегі комиссия арнайы мәселелер бойынша тәуелсіз сарапшылардың көмегіне жүгінуі мүмкін.

3.3. Процедуралар.

Этика мәселелері жөніндегі комиссия төмендегілерді регламенттейтін стандартты жұмыс процедураларын әзірлеуі, құжатпен ресімдеуі және сақтауы тиіс:

3.3.1. Оның құрамын (мүшелердің тегі және біліктілігі) және оны құраған органды.

3.3.2. Отырысты тағайындау, оның мүшелеріне алдағы отырыстар туралы хабарлау, сонымен қатар отырыстарды ұйымдастыру тәртібі.

3.3.3. Зерттеу бойынша құжаттаманы бастапқы және келесі қарастыру тәртібі.

3.3.4. Зерттеу бойынша құжаттаманы келесі қарастыру кезеңділігі.

3.3.5. Этика мәселелері жөніндегі комиссия мақұлдауын (қорытындысын) алып алған ағымдағы зерттеулерде аздаған өзгеріс(тер) болған жағдайда қорытындыны мақұлдау/беру үшін нормативтік талаптарға сәйкес құжаттаманы қараудың жеделдетілген тәртібі.

3.3.6. Этика мәселелері жөніндегі комиссия зерттеу жүргізуге жазбаша мақұлдау (қорытынды) бергенге дейін субъектілерді зерттеуге қосуға жол бермеушілік.

3.3.7. Өзгерістер зерттеу субъектілеріне төнетін тікелей қауіптерді жоюға бағытталған жағдайларды немесе өзгерістер тек зерттеудің әкімшілік және материалдық-техникалық аспектілеріне қатысты болған жағдайларды қоспағанда, Этика мәселелері жөніндегі комиссиямен тиісті түзетулерін алдын ала жазбаша мақұлдаусыз/қорытындысыз хаттамадан ауытқу немесе оның өзгеруіне жол бермеушілік.

3.3.8. Зерттеушінің міндеті Этика мәселелері жөніндегі комиссияға дереу хабарлау:

1) зерттеу субъектілеріне төнетін тікелей қауіптерді жою үшін өндірілген хаттамадан ауытқулар немесе хаттамадағы өзгерістер туралы;

2) субъектілер үшін қауіпті ұлғайтатын және (немесе) зерттеу жүргізуге едәуір ықпал ететін өзгерістер туралы;

3) барлық болжамдалмаған күрделі жағымсыз дәрілік реакциялар туралы;

4) субъектілерге төнетін қауіптің өсуі немесе зерттеу барысына жағымсыз ықпал етуі туралы куәландыруы мүмкін жаңа деректер туралы.

3.3.9. Этика мәселелері жөніндегі комиссияның міндеті дереу жазбаша түрде зерттеушіге (медициналық ұйымға) хабарлау:

1) зерттеуге қатысты өз шешімдері (қорытындылары) туралы;

2) шешімдер (қорытындылар) қабылдау себептері туралы;

3) шешімдерге (қорытындыларға) шағымдану тәртібі (процедуралары) туралы.

3.4. Этика мәселелері жөніндегі комиссия зерттеуге қатысты құжаттаманы зерттеу аяқталғаннан кейін кемінде 3 жыл бойы сақтауы және оны уәкілетті органдардың талаптары бойынша ұсынуы қажет.

4

3. Зерттеуші


4.1. Зерттеушінің біліктілігі және міндеттері.

4.1.1. Зерттеушінің клиникалық зерттеу тиісті түрде жүргізілуі үшін жауапкершілікті өзіне қабылдауға мүмкіндік беретін тиісті біліктілігі, білімі, кәсіби дайындығы және тәжірибесі бар. Зерттеушінің біліктілігі қолданыстағы нормативтік талаптарға сай келеді және ағымдағы резюмеге және (немесе) демеуші, Этика мәселелері жөніндегі комиссия және (немесе) сараптама ұйымы сұрастыратын басқа да құжаттармен расталады.

4.1.2. Зерттеуші хаттамада, зерттеуші Брошюрасының ағымдағы редакциясында, препараттың қолдану жөніндегі нұсқаулығында және демеуші ұсынған басқа да ақпараттармен мұқият танысуы қажет.

4.1.3. Зерттеуші осы Стандартты және нормативтік талаптарды біледі және сақтайды.

4.1.4. Зерттеуші (медициналық ұйым) демеушінің мониторинг және аудит жүргізуіне, уәкілетті органдардың инспекцияларына көмек береді.

4.1.5. Зерттеуші өзінің тапсырмасы бойынша зерттеу шеңберінде белгілі бір қызметті жүзеге асыратын қажетті білкітілікке ие тұлғалардың тізімін жүргізеді.

4.2. Зерттеу орталығының тиісті ресурстары.

4.2.1. Зерттеуші айтылған кезең ішінде іріктеу критерийлеріне сай келетін зерттеу субъектілерінің қажетті мөлшерін жинау мүмкіндігін көрсетеді.

4.2.2. Зерттеушіде зерттеуді айтылған кезең ішінде тиісті түрде жүргізу және аяқтау үшін жеткілікті уақыт болады.

4.2.3. Зерттеушіде осы зерттеуді тиісті және қауіпсіз түрде жүргізу үшін зерттеу кезеңінде жеткілікті мөлшердегі білікті қызметкерлер мен материалдық ресурстар (орынжай, жабдық) болады.

4.2.4. Зерттеуші клиникалық зерттеуде жұмыспен айналысатын барлық қызметкерлердің хаттаманы және зерттелетін препарат туралы ақпаратты, сонымен қатар өз функцияларын және міндеттерін жақсы меңгеруіне жауап береді.

4.3. Зерттеу субъектілеріне медициналық көмек көрсету.

4.3.1. Зерттеуші немесе бірлескен зерттеуші болып табылатын білікті дәрігер зерттеу шеңберінде қабылданатын барлық медициналық сипаттағы шешімдер үшін жаупты.

4.3.2. Субъект зерттеуге қатысу уақытында және аяқталғанда зерттеуші (медициналық ұйым) зертханалық көрсеткіштердегі клиникалық тұрғыдан маңызды өзгерістерді қоса, зерттеуге байланысты кез келген жағымсыз құбылыстар болғанда субъектіге қажетті медициналық көмек көрсету тиіс. Зерттеуші (медициналық ұйым) зерттеушіге белгілі болған медициналық көмекті талап ететін интеркуррентті аурулар туралы субъектіге хабарлайды.

4.3.3. Зерттеушіге, егер болса емдеуші дәрігерге оған хабарлауға субъект қарсы болмаған жағдайда зерттеуде субъектінің қатысуы туралы хабарлайды.

4.3.4. Субъект өзін зерттеуге қатысуды уақытынан бұрын тоқтатуына ұйытқы болған себептер туралы хабарлауға міндетті болмаса да зерттеуші субъект құқықтарына толық құрмет көрсете отырып бұл себептерді анықтауға тырысады.

4.4. Этика мәселелері жөніндегі комиссиямен байланыс.

4.4.1. Зерттеуді бастар алдында зерттеуші (медициналық ұйым) Этика мәселелері жөніндегі комиссияның зерттеу хаттамасы бойынша жазбаша және күні қойылған мақұлдауын (қорытындысын), хабарланған келісімнің және оның келесі редакцияларының, субъектілерді зерттеуге қатысуға тартуға бағытталған шаралардың жазбаша формасын және субъектіге ұсынылуы жоспарланған кез келген басқа да жазбаша материалдарды алады.

4.4.2. Басқа құжаттармен бірге зерттеуші (медициналық ұйым) Этика мәселелері жөніндегі комиссияға ЗБ соңғы редакциясын ұсынуы тиіс. Егер ЗБ зерттеу барысында толықтырылса зерттеуші (медициналық ұйым) Этика мәселелері жөніндегі комиссияға ЗБ жаңа редакциясын ұсынады.

4.4.3. Зерттеу кезінде зерттеуші (медициналық ұйым) Этика мәселелері жөніндегі комиссияға қарауға жататын барлық құжаттарды ұсынады.

4.5. Зерттеу хаттамасын сақтау.

4.5.1. Зерттеуші (медициналық ұйым) демеушімен келісілген хаттамаға сәйкес және қажеттілігінде Этика мәселелері жөніндегі комиссиямен рұқсат етілген (мақұлданған) зерттеулер жүргізеді. Уағдаластықты растау үшін зерттеуші (медициналық ұйым) және демеуші хаттамаға немесе жеке шартқа қол қояды.

4.5.2. Зерттеуші хаттамадан зерттеу субъектісіне төнетін тікелей қауіпті жою қажет жағдайларды және өзгерістер тек әкімшілік немесе техникалық аспектілерге ғана қатысты жағдайларды қоспағанда ауытқымауы немесе оған демеушінің келісімінсіз және хаттамаға түзетуге қатысты Этика мәселелері жөніндегі комиссияның алдын ала қарауынсыз және құжатпен ресімделген мақұлдаусыз (қорытындысыз) өзгерістер енгізбейді.

4.5.3. Зерттеуші немесе ол тағайындаған тұлға бекітілген хаттамаға қатысты кез келген ауытқуды түсіндіруі және құжатпен ресімдейді.

4.5.4. Зерттеуші Этика мәселелері жөніндегі комиссия алдын ала мақұлдауынсыз/қорытындысынсыз зерттеу субъектісіне төнетін тікелей қауіпті жою үшін хаттамадан ауытқуы және оған өзгерістер енгізуі мүмкін. Қысқа мерзімдерде себептері көрсетілген ауытқулар мен өзгерістердің сипаттамасы және қажет жағдайда ұсынылған хаттамаға ауытқулар мында жолдануы тиіс:

1) қарау және мақұлдау (қорытындыны беру) үшін Этика мәселелері жөніндегі комиссияға;

2) келісу үшін демеушіге;

3) сараптама ұйымына.

4.6. Зерттелетін препараттар.

4.6.1. Зерттеуші немесе медициналық ұйым зерттеу орталығында зерттелетін препараттардың есепке алынуын қамтамасыз етеді.

4.6.2. Зерттеуші немесе медициналық ұйым зерттелетін препараттардың зерттеу орталығында есепке алу бойынша зерттеушінің медициналық ұйымның кейбір немесе барлық міндеттерін дәріхана қызметкеріне (провизорға) немесе зерттеушінің немесе медициналық ұйымның бақылауындағы өзге тұлғаға тапсырады.

4.6.3. Зерттеуші немесе медициналық ұйым және (немесе) дәріхана қызметкері (провизор) немесе зерттеуші/ұйым уәкіл еткен өзге тұлға препараттардың клиникалық базаға жеткізілуін, олардың орталықтағы нақты санын, әрбір субъектімен пайдаланылуын, сонымен қатар демеушіге қайтарылуын немесе пайдаланылмаған препараттарды басқаша қолданылуын есепке алады. Есепке алу жөніндегі жазбаларға күні, саны, партия/серия нөмірлері, жарамдылық мерзімі зерттелетін препараттар мен зерттеу субъектілерінің бірегей кодтары кіреді. Зерттеуші субъектілер зерттелетін препараттарды хаттамада қарастырылған дозаларда, демеушіден алынған зерттелетін препараттардың жалпы санымен келісілген мөлшерде қабылдағанын растайтын жазбаларды жүргізеді.

4.6.4. Зерттелетін препараттар демеушінің нұсқаулықтарына және нормативтік талаптарға сәйкес сақталуы тиіс.

4.6.5. Зерттеуші зерттелетін препараттардың тек бекітілген хаттамаға сәйкес пайдаланылуын қамтамасыз етеді.

4.6.6. Зерттеуші немесе зерттеуші/медициналық мекеме уәкіл еткен тұлға әрбір субъектіге зерттелетін препараттарды қолдану қағидаларын түсіндіреді және тиісті уақыт аралығынан соң (зерттеуге байланысты) әрбір субъектінің осы нұсқаулықтарды орындауын тексеріп отырады.

4.7. Рандомизация және кодты ашу.

Зерттеуші зерттеуде қарастырылған рандомизация әдістемесін орындайды, егер ондай болса, және тек хаттамамен сәйкестікте кодтың ашылуын қамтамасыз етеді. Егер зерттеу жасырын тәсілмен жүргізіліп жатса зерттеуші зерттелетін препараттар кодының кез келген уақытынан бұрын ашылуын дереу құжатпен ресімдейді және демеушіге түсіндіреді.

4.8. Зерттеу субъектісінің хабарланған келісімі.

4.8.1. Хабарланған келісімді алу және құжатпен ресімдеу кезінде зерттеуші нормативтік талаптарды орындайды, осы Стандарттар мен Дүниежүзілік медициналық қауымдастықтың 1964 жылғы Хельсинки декларациясында жазылған этикалық принциптерді ұстанады. Зерттеу басталғанға дейін зерттеуші хабарланған келісімнің және субъектілерге ұсынылатын кез келген басқа да жазбаша материалдардың жазбаша формасының Этика мәселелері жөніндегі комиссияның жазбаша мақұлдауын (қорытындысын) алуы керек.

4.8.2. Хабарланған келісімнің және субъектілерге ұсынылатын кез келген басқа да жазбаша материалдардың жазбаша формасын субъектінің келісуі үшін елеулі болуы мүмкін жаңа маңызды ақпараттың пайда болуына қарай толықтыру/түзету керек. Хабарланған келісімнің кез келген толықтырылған/түзетілген жазбаша формасы және кез келген басқа субъектілерге ұсынылатын кез келген басқа да жазбаша материалдар зерттеуде пайдаланылғанға дейін Этика мәселелері жөніндегі комиссиямен рұқсат етіледі/мақұлданады, содан кейін олар субъект немесе оның заңды тұлғасының назарына ұсынылады және субъектің зерттеуге ары қарай қатысуы жөнінде шешіміне әсер етеді. Осы ақпаратты беру фактісі құжатпен ресімделеді.

4.8.3. Зерттеуші де, зерттеумен айналысатын басқа тұлғалар да субъектіні зерттеуге қатысуға немесе қатысуын жалғастыруға көндіру мақсатында оны мәжбүрлемейді немесе өзге де ретсіз ықпал ету тәсілдерін пайдаланбайды.

4.8.4. Зерттеу туралы ауызша ақпаратта да, жазбаша материалдарда да, оған қоса хабарланған келісімнің/пациенттің ақпарат парақшасының жазбаша формасында да субъектіні немесе оның заңды өкілін заңды құқықтарынан бас тартуға тікелей немесе жанама көндіретін тұжырымдамалар, сонымен қатар зерттеушіні, медициналық ұйымды, демеушіні немесе олардың өкілдерін салғырттықтары үшін жауапкершіліктен тікелей немесе жанама босататын тұжырымдамалар қамтылмайды.

4.8.5. Зерттеуші немесе ол тағайындаған тұлға субъектіні немесе оның заңды өкілін зерттеудің барлық маңызды аспектілері туралы толық түрде хабарламамен қамтамасыз етеді, оның ішінде зерттеу туралы жазбаша ақпаратпен және Этика мәселелері жөніндегі комиссияның мақұлдауымен немесе оң қорытындымен таныстырады.

4.8.6. Зерттеу туралы ауызша және жазбаша ақпарат, оған қоса арнайы терминдер пайдаланылмаған хабарланған келісімнің жазбаша формасы ұсынылады және ол субъектіге немесе, тиісті жағдайларда, оның заңды өкіліне және егер талап етілсе мүдделі емес куәгерге түсінікті.

4.8.7. Хабарланған келісімді алу алдында зерттеуші немесе ол тағайындаған тұлға субъектіге немесе оның заңды өкіліне зерттеу туралы толығырақ ақпарат алу үшін және онда қатысу немесе ондай қатысудан бас тарту туралы шешім қабылдау үшін жеткілікті мөлшердегі уақыт және мүмкіндік ұсынылады. Субъект немесе оның заңды өкілі зерттеу туралы барлық мәселелерге түгелімен жауап алады.

4.8.8. Зерттеуге қатысу басталғанға дейін субъект немесе оның заңды өкілі, сонымен қатар түсіндіру сұхбатын жүргізген тұлға хабарланған келісімнің жазбаша формасына қолын және өз қолымен күнін қояды.

4.8.9. Егер субъект немесе оның заңды өкілі оқуға қабілетсіз болса онда бүкіл түсіндіру сұхбаты барысында мүдделі емес куәгер қатысады. Субъектіге немесе оның заңды өкіліне хабарланған келісімнің жазбаша формасын және субъектіге ұсынылатын басқа да жазбаша материалдарды оқып, түсіндіргеннен кейін және субъект немесе оның заңды өкілі субъектінің зерттеуге қатысуға ауызша келісім бергеннен, егер қабілетті болса хабарланған келісімнің жазбаша формасына қолын және өз қолымен күнін қойғаннан кейін куәгер оған қолын және өз қолымен күнін қояды. Келісім формасына қол қоя отырып куәгер келісім формасында/пациенттің ақпарат парақшасында және барлық басқа жазбаша материалдарда қамтылатын ақпаратты субъект немесе оның заңды өкілі өз еркімен дәл түсіндіргенін және түсінікті болғанын растайды.

4.8.10. Түсіндіру сұхбаты барысында, сондай-ақ хабарланған келісімнің жазбаша формасында немесе пациенттің ақпарат парақшасында, сонымен қатар субъектіге ұсынылатын басқа да жазбаша материалдарда төмендегілер түсіндірілуі тиіс:

1) зерттеу эксперименттік сипатқа ие;

2) зерттеу мақсаты;

3) зерттеу процесіндегі зерттелетін емдеу тәсілі және емдеу топтарының біріне кездейсоқ бөліну ықтималдылығы;

4) зерттеу процедуралары, оған қоса барлық инвазивтік процедуралар;

5) субъектінің міндеттері;

6) эксперименттік зерттеу аспектілері;

7) күтілетін қауіп немесе субъект үшін, сонымен қатар, тиісті жағдайларда, эмбрион, ұрық немесе емшектегі бала үшін қолайсыздықтар;

8) күтілетін тиімділік және (немесе) пайда, егер пайдалар медициналық тұрғыдан болжамданбаса, онда субъект бұл туралы құлақтандырылуы тиіс;

9) зерттеуде қарастырылғандардан бөлек субъектіге қолжетімді болуы мүмкін өзге де емдеу процедуралары мен тәсілдері, сонымен қатар олардың маңызды потенциалды тиімділігі және (немесе) пайдасы, сонымен қатар қауіп;

10) зерттеуге қатысу нәтижесінде денсаулығына зиян келген жағдайда субъектіге өтем және (немесе) қолжетімді ем;

11) субъектіге оның зерттеуге қатысқаны үшін төлемдердің жоспарланған өлшемі, егер қарастырылған болса;

12) егер мұндайлар күтілсе, зерттеуге қатысумен байланысты субъектінің жоспарланған шығындары;

13) субъектінің зерттеуге қатысуы ерікті болып табылады және ол қатысудан бас тартуы немесе зерттеуден кез келген сәтте өзі үшін қандай да бір санкцияларсыз немесе тиісті тиімділіктерді жоғалтпай бас тарта алады;

14) мониторларда, аудиторларда, Этика мәселелері жөніндегі комиссия және уәкілетті органдарда заңнамада жол берілетін шамада клиникалық зерттеу процедураларын және (немесе) деректерді тексеру үшін түпнұсқа медициналық жазбаларға тікелей рұқсат болады, бұл ретте субъект деректерін бұзбайды. Субъект немесе оның заңды өкілі хабарланған келісімнің жазбаша формасына қол қоя отырып мұндай қолжетімділікке рұқсат береді;

15) субъектіні сәйкестендіретін жазбалар құпия сақталатын болады және осы Стандартпен және нормативті талаптармен жол берілетін шамада ғана ашылуы мүмкін. Зерттеу нәтижелерін жариялау кезінде субъект деректерінің құпиялылығы сақталатын болады;

16) субъект немесе оның заңды өкілі субъектінің зерттеуге қатысуды жалғастыруға ынталануына ықпал етуге қабілетті ақпаратпен мақұлдануы бойынша танысатын болады;

17) зерттеу және зерттеу субъектілерінің құқықтары туралы қосымша ақпарат алу үшін жүгінуге болатын тұлғалар, сонымен қатар зерттеуге қатысу нәтижесінде субъектінің денсаулығына зиян келген жағдайда;

18) субъектінің зерттеуге қатысуы тоқтатылуы мүмкін ықтимал жағдайлар және (немесе) себептер;

19) субъектінің зерттеуде қатысуының болжамды ұзақтығы;

20) зерттеуге қосу болжамдалып отырған субъектілердің шамамен алғандағы саны;

4.8.11. Зерттеуге қосу алдында субъект немесе оның заңды өкілі хабарланған келісімнің жазбаша формасының және субъектіге ұсынылатын барлық басқа да жазбаша материалдардың қолы және күні қойылған данасын алуы тиіс. Субъектінің зерттеуге қатысу уақытында субъект немесе оның заңды өкілі хабарланған келісім формасының барлық келесі редакцияларының қолы және күні қойылған даналарын және субъектіге ұсынылатын басқа да жазбаша материалдарға қатысты түзетулердің барлық көшірмелерін алуы тиіс.

4.8.12. Егер клиникалық зерттеуде заңды өкілдерінің келісімі негізінде ғана зерттеуге қосылуы мүмкін субъектілер-кәмелетке толмағандар, айқын ақыл кемістігі бар пациенттер қатысатын болса онда субъект өзінің бұл ақпаратты түсіну қабілетіне сәйкес зерттеу туралы хабардар болуы тиіс және, егер субъект қабілетті болса ол хабарланған келісімнің жазбаша формасына қол және өз қолымен күнін қоюы тиіс.

4.8.13. Емдеуге байланысты емес зерттеуге хабарланған келісімнің жазбаша формасына өз қолымен қолын және күнін қоятын және (немесе) өз келісімін заңды өкілінің көмегімен расстайтын субъектілер ғана қамтылады.

4.8.14. Емдеуге байланысты емес зерттеулерге субъектілер олардың заңды өкілдерінің келісімімен келесі жағдайларды сақтағанда қосылуы мүмкін:

1) зерттеу мақсаттарына өз келісімін жеке бере алатын субъектілердің қатысуымен зерттеу арқылы жету мүмкін емес;

2) субъектілер үшін күтілетін қауіп мардымсыз;

3) субъектінің денсаулығына теріс ықпал жоққа шығарылған және мардымсыз;

4) зерттеу заңнамамен тыйым салынбаған;

5) Мұндай субъектілерді қосу үшін осы аспектіні ескеретін Этика мәселелері жөніндегі комиссияның арнайы мақұлдауы/қорытындысы сұралуы керек;

Осындай зерттеулер емделуі үшін зерттелетін препарат тағайындалатын ауруы бар пациенттердің қатысуымен жүргізіледі. Субъектілер мұндай зерттеулерде аса мұқият қадағалауда болуы тиіс және олардың қатысуы егер олар шамадан тыс жайсыздық сезінеді деп ойлауға негіз болса тоқтатылуы керек.

4.8.15. Зерттеуге қосқанға дейін субъектінің өзінің келісімін алу мүмкін болмайтын шұғыл жағдайларда ол егер болса оның заңды өкілінен сұралуы тиіс. Егер субъектінің өзінің алдын ала келісімі мүмкін болмаса және оның заңды өкілі жоқ болса субъектіні зерттеуге қосу үшін хаттамада және (немесе) басқа да құжаттарда қарастырылған және Этика мәселелері жөніндегі комиссия рұқсат берген/мақұлдаған субъект құқықтарының, қауіпсіздігінің және амандығының қорғалуына бағытталған, сонымен қатар нормативтік талаптарға сәйкестігін қамтамасыз ететін шаралар қабылдануы тиіс. Субъект немесе оның заңды өкілі қысқа мерзімде зерттеу туралы хабарлануы тиіс және одан зерттеуге қатысуды жалғастыруға келісім, сонымен қатар тиісті басқа келісім сұралуы тиіс.

4.9. Құжаттама және есептілік.

4.9.1. Зерттеуші ЖТК және барлық талап етілетін есептерде қамтылған деректердің дұрыстығын, толықтығын, анықтығын және демеушіге ұсынылудың уақытында болуын қамтамасыз етеді.

4.9.2. ЖТК деректері өздері көшірілген бастапқы құжаттамға сай болады, бар айырмашылықтар түсіндіріледі.

4.9.3. ЖТК кез келген өзгертулер немесе түзетулер қолы, күні қойылады, түсіндіріледі және бастапқы жазбаны жасырмайды, яғни "құжат ізі" сақталады; бұл жазбаша, сондай-ақ электрондық өзгертулерге де немесе түзетулерге де қатысты. Демеуші зерттеушілерге және (немесе) олардың уәкілетті өкілдеріне мұндай түзетулердің ресімделу тәртібі туралы нұсқаулық ұсынуы тиіс. Демеушіде ЖТК-дағы оның уәкілетті өкілі енгізген өзгертулер мен толықтыруларды қарастыратын жазбаша процедуралар болуы керек, олар құжатпен ресімделеді, қажетті болып табылады және зерттеушімен мақұлданады. Зерттеушіде бұл өзгертулер мен түзетулер туралы жазбалар сақталады.

4.9.4. Зерттеуші/медициналық мекеме осы Стандарттың 8 тарауына және нормативтік талаптарға сәйкес зерттеу бойынша құжаттама жүргізуі тиіс. Зерттеуші/медициналық мекемелермен бұл құжаттарды кездейсоқ немесе уақытынан бұрын жойылуын болдырмайтын шаралар қабылданады.

4.9.5. Негізгі құжаттар препаратты Қазақстан Республикасында тіркеуге соңғы өтінімді бекіткеннен кейін кемінде екі жыл және өтінімдердің ешқайсысы қарауда болып табылмағанша немесе жаңа өтінімдер жоспарланбағанша немесе зерттелетін препараттың клиникалық әзірленуі ресми тоқтатылғаннан кейін кемінде екі жыл сақталады. Бұл құжаттар, егер бұл нормативтік талаптарда немесе демеушімен шартта қарастырылса біршама ұзақ уақыт сақталуы тиіс. Демеушінің жауапкершілігі құжаттаманың сақтау мерзімі өткендігі туралы зерттеушіге/медициналық мекемеге хабарлау болып табылады.

4.9.6. Зерттеудің қаржылық аспектілері демеуші мен зерттеуші/ұйым арасындағы шартта баяндалады.

4.9.7. Монитордың, аудитордың, Этика мәселелері жөніндегі комиссия немесе уәкілетті органның сұранымы бойынша зерттеуші/медициналық мекеме зерттеуге қатысты барлық жазбаларға тікелей рұқсатты қамтамасыз етуі қажет.

4.10. Зерттеу барысы туралы есептер.

4.10.1. Зерттеуші жыл сайын немесе мұны Этика мәселелері жөніндегі комиссия талап етсе жиірек зерттеу барысы туралы қысқаша жазбаша есептер ұсынуы тиіс.

4.10.2. Зерттеуші демеушіге, Этика мәселелері жөніндегі комиссияға және тиісті жағдайларда ұйымға зерттеу жүргізуге елеулі ықпал ететін және және (немесе) субъектілер үшін қауіпті ұлғайтатын кез келген өзгерістер туралы жазбаша есептерді дереу ұсынуы тиіс.

4.11. Қауіпсіздік бойынша ақпарат ұсыну.

4.11.1. Барлық елеулі жағымсыз құбылыстар (ары қарай-ЕЖҚ) туралы дереу демеушіге хабарлау қажет, бұған хаттамада немесе басқа құжатта шұғыл хабарлауды талап етпейді деп белгіленген ЕЖҚ жатпайды. Бастапқы шұғыл хабарламадан кейін қысқа мерзімдерде толық жазбаша хабарлама ұсыну қажет. Бастапқы және келесі есептер зерттеу субъектілерін олардың аты, дербес сәйкестендіру нөмірі және (немесе) мекенжайы бойынша емес, оларға берілген бірегей кодтар бойынша сәйкестендіруі тиіс. Зерттеушімен уәкілетті органдарға және Этика мәселелері жөніндегі комиссияға болжанбаған елеулі жағымсыз реакциялар туралы хабарлама ұсыну тәртібін белгілейтін нормативтік талаптар және 3 қосымшаның талаптары да сақталады.

4.11.2. Барлық жағымсыз құбылыстар және (немесе) хаттамада қауіпсіздікті бағалау үшін критикалық деп анықталған зертханалық көрсеткіштердің нормадан ауытқулары туралы демеушіге хабарламаларды ұсыну талаптарына сәйкес және демеуші хаттамада белгіленген мерзімде хабарлау қажет.

4.11.3. Өлім туралы хабарламалар кезінде зерттеуші демеушінің, уәкілетті органның, сараптама ұйымының және Этика мәселелері жөніндегі комиссияның сұранымы бойынша кез келген қосымша ақпарат – ашу хаттамасы және өлім туралы эпикриз ұсынады.

4.12. Зерттеуді уақытынан бұрын тоқтату немесе уақытша тоқтату.

Егер қандай да бір себеп бойынша зерттеу уақытынан бұрын тоқтатылса немесе уақытша тоқтатылса зерттеуші/медициналық мекеме зерттеу субъектілеріне тез хабарлайды, оларға тиісті ем және қадағалау қамтамасыз етеді, және егер нормативтік талаптарда қарастырылса уәкілетті органдарға хабарлайды.

4.12.1. Егер зерттеуші демеушінің алдын ала келсімінсіз зерттеуді уақытынан бұрын тоқтатса немесе уақытша тоқтатса ол бұл туралы медициналық мекемеге хабарлауы тиіс, онда зерттеуші де/медициналық мекеме де бұл туралы демеушіге және Этика мәселелері жөніндегі комиссияға дереу хабарланады және демеуші мен Этика мәселелері жөніндегі комиссияға зерттеудің уақытынан бұрын тоқтатылу немесе уақытша тоқтатылу себептерін жазбаша толығырақ түсіндірме ұсынылады.

4.12.2. Егер демеуші зерттеуді тоқтатса немесе уақытша тоқтатса, зерттеуші бұл туралы медициналық мекемеге хабарлауы тиіс, онда зерттеуші де/медициналық мекеме де бұл туралы Этика мәселелері жөніндегі комиссияға дереу хабарланады және Этика мәселелері жөніндегі комиссияға зерттеудің уақытынан бұрын тоқтатылу немесе уақытша тоқтатылу себептерін жазбаша толығырақ түсіндірме ұсынылады.

4.12.3. Егер Этика мәселелері жөніндегі комиссия зерттеу жүргізу бойынша мақұлдауды (қорытындыны) түбегейлі немесе уақытша кері қайтарады зерттеуші бұл туралы медициналық мекемеге хабарлауы тиіс, онда зерттеуші де (медициналық ұйым) бұл туралы демеушіге дереу хабарланады және демеушіге зерттеудің уақытынан бұрын тоқтатылу немесе уақытша тоқтатылу себептерін жазбаша толығырақ түсіндірме ұсынылады.

4.13. Зерттеушінің соңғы есебі.

Егер талап етілсе, зерттеу аяқталғанда зерттеуші бұл туралы ұйымға хабарлауы қажет; зерттеуші (медициналық ұйым) Этика мәселелері жөніндегі комиссияға зерттеу қорытындылары туралы қысқаша есепті, сонымен қатар сараптама ұйымы талап еткен есептерді ұсынуы тиіс.

6

4. Демеуші


5.1. Сапаны қамтамасыз ету және сапаны бақылау.

5.1.1. Демеуші сапаны қамтамасыз ету және бақылау жүйелерін хаттамаға, осы Стандартқа және нормативтік талаптарға сәйкес зерттеу жүргізуді, деректерді жинауды, тіркеуді және ұсынуды қамтамасыз ететін жазбаша стандартты операциялық процедуралармен (бұдан әрі - СОП) енгізеді және қолдайды.

5.1.2. Демеуші демеушінің мониторингілеуі және аудиттеуі, сонымен қатар уәкілетті органдардың инспекциялауы мақсатында зерттеуде қатысатын барлық орталықтарға, барлық бастапқы деректерге (құжаттарға) және есептерге тікелей қолжетімділік ұсынуға барлық қатысатын тараптардың келісімдерін алуды қамтамасыз етеді.

5.1.3. Сапаны бақылауды деректермен жұмыс істеудің барлық кезеңдерінде олардың сенімділігі мен өңдеу дұрыстығын қамтамасыз ету мақсатында жүзеге асыру керек.

5.1.4. Демеуші мен зерттеуші (медициналық ұйым) немесе зерттеуге қатысатын кез келген басқа тарап арасындағы шарттар хаттаманың бөлігі ретінде жазбаша формада немесе дербес құжаттар ретінде құрастырылуы тиіс.

5.2. Келісім-шарттық зерттеу ұйымы.

5.2.1. Зерттеу жүргізуге байланысты міндеттер мен функциялардың толығымен немесе ішінара келісім-шарттық зерттеу ұйымына тапсыру кезінде демеуші келісім-шарттық зерттеу ұйымының клиникалық зерттеу сапасын қамтамасыз ету және бақылау бойынша шараларды жүзеге асыруын қамтамасыз етеді.

5.2.2. Келісім-шарттық зерттеу ұйымының зерттеуге байланысты кез келген міндеттер мен функцияларды тапсыруы құжатпен ресімделуі керек.

5.2.3. Келісім-шарттық зерттеу ұйымына тапсырылмаған зерттеуге байланысты барлық міндеттер мен функциялар демеушінің құзыретінде қалады.

5.2.4. Осы Стандарттағы демеушіге қатысты барлық нәрселер келісім-шарттық зерттеу ұйымына да оның өзіне демеушінің зерттеу жүргізу бойынша міндеттері мен функцияларын қабылдау шамасында қолданылады.

5.3. Медициналық сараптама.

Демеуші зерттеудің медициналық сипаттағы мәселелерін шешу үшін әрқашан дайын, тиісті медициналық мамандығы бар персоналды тағайындайды. Қажет жағдайда бұл мақсат үшін сыртқы консультанттар шақырылуы мүмкін.

5.4. Зерттеу дизайны.

5.4.1. Зерттеудің барлық кезеңдерінде - хаттаманы, дербес тіркеу картасын (ДТК) және статистикалық анализ жоспарын әзірлеуден аралық және соңғы есептерді жасағанға дейін - демеуші білікті тұлғаларды, оның ішінде биостатистиктерді, клиникалық фармакологтарды, дәрігерлерді шақырады.

5.5. Зерттеу менеджменті, деректермен жұмыс істеу және құжаттама жүргізу.

5.5.1. Демеуші зерттеуге жалпы басшылық ету, деректермен жұмыс істеу, деректерді верификациялау, статистикалық анализ жүргізу және зерттеу туралы есеп дайындау үшін тиісті мамандыққа ие тұлғаларды тартуға міндетті.

5.5.2. Демеуші клиникалық зерттеу барысын қарау, оған қоса деректердің қауіпсіздігін және негізгі тиімділік параметрлерін қарау үшін, сонымен қатар зерттеуді жалғастырудың, тоқтатудың немесе оған өзгертулер енгізудің мақсатқа сәйкестігі туралы демеушіге ұсынымдар әзірлеу үшін деректерді мониторингілеу жөніндегі тәуелсіз комитеттің білімі туралы шешім қабылдай алады. Деректерді мониторингілеу жөніндегі тәуелсіз топ жазбаша операциялық процедуралар болуы және өзінің барлық отырыстарының жазбаларын жүргізеді.

5.5.3. Зерттеу деректерімен жұмыс істейтін электрондық жүйелерді және (немесе) деректерге рұқсаты жойылған электрондық жүйелерді пайдаланғанда демеуші:

1) деректерді электронды өңдеу жүйесінің демеуші белгілеген деректердің толықтығына, дәлдігіне және сенімділігіне қойылатын талаптарға сәйкестігін, сонымен қатар талап етілетін нәтижеге қол жеткізудің тұрақтылығын- олардың валидациясын қамтамамыз етеді және құжатпен ресімдейд;

2) бұл жүйелерді пайдалану бойынша СОП болуы;

3) жүйелердің жұмысын деректерді өзгертуге болатындай және осы ретте енгізілген өзгертулер құжатталатындай, ал бұрын енгізілген деректер жойылмайтындай етіп қамтамасыз етеді;

4) деректерге санкцияланбаған рұқсатқа жол бермейтін қорғаныс жүйесінің болуы;

5) деректерге өзгертулер енгізу құқығы берілген тұлғалар тізімінің болуы;

6) Деректерді баламалы резервтік көшірмеленуін қамтамасыз ету;

7) Жасырын тәсілмен жүргізілетін зерттеулерде бүркемелеуді сақтау.

5.5.4. Егер өңдеу процесінде деректер тасымалданатын болса әрқашан бастапқы деректердің өңделген деректермен салыстырылу мүмкіндігі қамтамасыз етіледі.

5.5.5. Демеуші әрбір субъект бойынша барлық деректерді сәйкестендіруге мүмкіндік беретін субъектінің бірегей сәйкестендіру кодын пайдалану қажет.

5.5.6. Демеуші немесе басқа да дерек иелері демеушіге тиесілі барлық зерттеу бойынша негізгі құжаттардың сақталуын қамтамасыз етеді.

5.5.7. Демеуші Қазақстан Республикасының және препарат тіркелген және (немесе) ол тіркеуге өтініш берейін деп жүрген елдердің нормативтік талаптарына сәйкес өзіне тиесілі барлық зерттеу бойынша негізгі құжаттарды сақтайды.

5.5.8. Егер демеуші зерттелетін препараттың клиникалық әзірленуін тоқтатса бір немесе барлық көрсеткіштер, енгізу жолдары, дәрілік түрлері бойынша, демеушіге қатысты зерттеу бойынша барлық негізгі құжаттарды әзірлеуді ресми тоқтатқан сәттен бастап кемінде екі жыл ішінде немесе нормативтік талаптарға сәйкес сақтауы тиіс.

5.5.9. Егер демеуші зерттелетін препараттың клиникалық әзірленуін тоқтатса ол бұл туралы зерттеуге қатысатын барлық зерттеушілерге/медициналық ұйымдарға және сараптама ұйымына хабарлайды.

5.5.10. Деректерге кез келген меншік құқығын тапсыру сараптама ұйымының назарына ұсынылады.

5.5.11. Демеушіге тиесілі негізгі құжаттар препаратты Қазақстан Республикасында және (немесе) басқа елде тіркеуге соңғы өтінімді бекіткеннен кейін кемінде екі жыл және тіркеу бойынша өтінімдердің ешқайсысы қарауда болып табылмағанша немесе жаңа өтінімдер жоспарланбағанша немесе зерттелетін препараттың клиникалық әзірленуі ресми тоқтатылғаннан кейін кемінде екі жыл сақталуы тиіс. Бұл құжаттар, егер бұл нормативтік құжаттарда қарастырылған немесе демеушіге қажет болса ұзағырақ мерзімге сақталуы керек.

5.5.12. Демеуші жазбаша формада зерттеушілерге (медициналық ұйымдарға) зерттеуге байланысты жазбаларды сақтау қажеттілігі туралы хабарлауы, сонымен қатар әрі қарай сақтау қажеттілігі жоғалғанда оларға жазбаша хабарлайды.

5.6. Зерттеушіні таңдау.

5.6.1. Демеуші зерттеушілердің/медициналық ұйымдардың таңдалуын қамтамасыз етеді. Әрбір зерттеушінің біліктілігі, тәжірибесі және өзі таңдалған зерттеуді жүргізу үшін жеткілікті ресурстар болуы тиіс. Егер көп орталықты зерттеулерде координациялық комитет ұйымдастыру және (немесе) зерттеушілер қатарынан координаторлар таңдау керек болса онда мұны демеуші қамтамасыз етеді.

5.6.2. Зерттеушімен (медициналық ұйыммен) зерттеу жүргізу шартына қол қойғанға дейін демеуші зерттеушіге (медициналық ұйымға) хаттаманы және ЗБ ағымдағы редакциясын ұсынуы және зерттеушіге (медициналық ұйымға) хаттамамен және ұсынылған ақпаратпен танысу үшін жеткілікті уақыт беруі тиіс.

5.6.3. Демеуші зерттеушінің (медициналық ұйымның) келісімін алуын тиіс:

1) осы Стандартқа және нормативтік талаптарға, сонымен қатар демеушімен келісілген және Этика мәселелері жөніндегі комиссия рұқсат еткен (мақұлдаған) хаттамаға сәйкес зерттеу жүргізу;

2) тіркеу (деректерді беру) процедураларын сақтау;

3) мониторингі аудит және инспекция жүргізуге (4.1.4. т. қараңыз.);

4) зерттеумен байланысты негізгі құжаттарды демеуші зерттеушіге (медициналық ұйымға) бұл құжаттар енді талап етілмейтінін хабарлағанша сақтау.

Демеуші және зерттеуші (медициналық ұйым) хаттамаға немесе бұл келісімді растайтын шартқа қол қояды.

5.7. Функциялар мен міндеттерді бөлу.

Зерттеу басталғанға дейін демеуші зерттеумен байланысты барлық міндеттер мен функцияларды анықтау, белгілеу және бөлу керек.

5.8. Субъектілер мен зерттеушілерге өтем.

5.8.1. Егер нормативтік талаптарда қарастырылса демеуші, қасақана ой немесе зерттеу немесе зерттеу ұжымының мүшелері тарапынан болған абайсыздық нәтижесінде туындаған шағымдарды қоспағанда, сақтандыруды қамтамасыз етуі немесе зерттеумен байланысты шағымдар ұсынған жағдайда зерттеушіге/медициналық мекемеге заңдық және қаржылай көмекке кепілдік беруі тиіс.

5.8.2. Зерттеуге қатысу нәтижесінде зерттеу субъектілерінің денсаулықтарына зиян келген жағдайда демеуші олардың емделуіне кететін шығындарды өтейді.

5.8.3. Егер зерттеу субъектілері өтем алатын болса өтем тәртібі мен тәсілі нормативтік талаптарға сай болуы тиіс.

5.9. Қаржыландыру.

Зерттеуді қаржылық аспектілері демеуші мен зерттеуші/медициналық мекеме арасындағы шарт түрінде құжатпен ресімделуі тиіс.

5.10. Уәкілетті органның, сараптама ұйымының хабарламасы немесе уәкілетті органға, сараптама ұйымына өтінім беру.

Клиникалық зерттеу басталғанға дейін демеуші (немесе демеуші зерттеушімен бірге) қарау және (немесе) зерттеу бастауға рұқсат алу үшін нормативтік талаптарға сәйкес сараптама ұйымына, уәкілетті органға өтінім береді. Барлық хабарламаларға немесе өтінімдерге жасалған күні қойылуы және хаттаманы сәйкестендіру үшін жеткілікті ақпараттың болуын қамтамасыз етеді.

Демеуші сараптама ұйымына клиникалық зерттеудің басталғаны туралы Қазақстан Республикасының заңнамасымен белгіленген тәртіпте хабарлайды.

5.11. Этика мәселелері жөніндегі комиссияның қарауын растау.

5.11.1. Демеуші зерттеушіден (медициналық ұйымнан) мыналарды алуы тиіс:

1) зерттеушінің/медициналық мекеменің Этика мәселелері жөніндегі комиссиясының атауы және мекенжайы;

2) Этика мәселелері жөніндегі комиссиямен өзінің осы Стандартқа және тиісті заңнамаға сәйкес ұйымдастырылғанын және әрекет ететінін растау;

3) Этика мәселелері жөніндегі комиссияның құжатпен ресімділген мақұлдауы/қорытындысы және демеушінің талабы бойынша хаттаманың ағымдағы нұсқасының көшірмесі, хабарланған келісімнің жазбаша формасы және субъектіге ұсынылатын кез келген өзге де жазбаша материалдар, сонымен қатар субъектілерді зерттеуге қатысуға шақыру бойынша іс-әрекеттерді, субъектілер үшін қарастырылған төлемдер мен өтемдерге қатысты құжаттардың және Этика мәселелері жөніндегі комиссия талап етуі мүмкін кез келген өзге де құжаттардың сипаттамасы.

5.11.2. Егер Этика мәселелері жөніндегі комиссия зерттеудің қандай да бір аспектілеріне өзгертулер енгізумен өзінің қорытындысын беруді негіздейтін болса демеуші зерттеушіден/медициналық ұйымнан өзгертілген барлық құжаттардың көшірмелерін және Этика мәселелері жөніндегі комиссиядан қорытынды алған күнін алады.

5.11.3. Демеуші зерттеушіден (медициналық ұйымнан) құжаттама және Этика мәселелері жөніндегі комиссияның кез келген қайталанатын қорытындыларының жасалған күнін, сонымен қатар бұрын берілген қорытындыны кері қайтару немесе уақытша тоқтату туралы шешімдерді алады.

5.12. Зерттелетін препарттар туралы ақпарат.

5.12.1. Зерттеулерді жоспарлау кезінде демеушіде клиникаға дейінгі және (немесе) клиникалық зерттеулерде алынған, тиісті ұзақтықта және тиісті популяцияда тиісті енгізу жолдары мен дозаларды пайдалана отырып, зерттелетін препараттың қолданылуын растайтын деректердің жеткілікті көлемі болуы тиіс.

5.12.2. Демеуші жаңа маңызды ақпарат алу шамасы бойынша зерттеуші брошюрасының жаңартылып отыруын қамтамасыз етеді.

5.13. Зерттелетін препараттардың өндірісі, қаптамасы, таңбалануы және кодталуы.

5.13.1. Демеуші зерттелетін препараттарда препарат деректерінің сипаттамалары әзірлеудің тиісті сатыларына сай келуін, GMP қолданылып жүрген талаптарына сәйкес жүргізілуін және тиісті жағдайларда, таңбаланудың қорғанысын қамтамасыз ететіндей түрде кодталуын және таңбалануын қамтамасыз ету тиіс.

5.13.2. Демеуші зерттелетін препараттар үшін сақтау температурасын, сақтау шарттарын, сақтау мерзімін, еріткіштер мен ерітуге және қалпына келтіруге арналған еріткіштер, сонымен қатар, егер мұндайлар қарастырылса, препаратты енгізуге арналған құрылғыларды анықтайды. Демеуші мұндай талаптар туралы барлық қамтылған тараптарға-мониторлар, зерттеушілер, провизорлар, сақтауға жауапты тұлғаларға хабарлайды.

5.13.3. Зерттелетін препараттар ластанудың алдын алатындай және тасымалдау және сақтау кезінде олардың сақталуын қамтамасыз ететіндей қапталуы тиіс (жарамдылық).

5.13.4. Жасырын тәсіл пайдаланалатын зерттеулер үшін зерттелетін препаратты кодтау жүйесі шұғыл жағдайларда препаратты жылдам сәйкестендіруге мүмкіндік беретін, бірақ, бір уақытта кодтың байқаусызда ашылуына жол бермейтін механизмнен тұруы керек.

5.13.5. Егер зерттеудің клиникалық сатысында зерттелетін препараттың немесе салыстыру препаратының дәрілік түрі едәуір өзгерген болса онда жаңа дәрілік түрді клиникалық зерттеулерде пайдаланғанға дейін препараттың фармакокинетикалық бейініне едәуір ықпал етуге қабілетті ме соны бағалау үшін қажетті препараттың аталған дәрілік түріне кез келген қосымша зерттеу нәтижелері алынуы тиіс.

5.14. Зерттелетін препараттарды жеткізу және оларды қолдану қағидалары.

5.14.1. Демеуші зерттеушіге (медициналық ұйымға) зерттелетін препараттың жеткізілуін қамтамасыз етеді.

5.14.2. Демеуші зерттелетін препаратты зерттеушіге (медициналық ұйымға) Этика мәселелері жөніндегі комиссияның қорытындысын және уәкілетті органның рұқсаттамасын алғанға дейін жеткізілімді орындамайды.

5.14.3. Демеушінің жазбаша процедуралары зерттелетін препаратты сақтау және оларды қолдану, сонымен қатар тиісті құжаттама жүргізу қағидалары бойынша зерттеушіге (медициналық ұйымға) арналған нұсқаулықтарды қамтиды. Процедуралар зерттелетін препараттың қауіпсіз алынуын, қолданылуын, оның сақталуы мен берілуін, пайдаланылмаған зерттелетін препаратты зерттеу субъектісінен алу және оны демеушіге қайтарылуын сипаттайды (немесе, егер демеуші санкциялаған болса және нормативтік талаптарға сай келсе пайдаланылмаған препаратты өзгеше иелену).

5.14.4. Демеуші:

1) зерттелетін препараттардың зерттеушілерге уақытында жеткізілуін қамтамасыз етуі;

2) зерттелетін препараттардың жеткізілуін, алынуын, қайтарылуын және жойылуын құжаттау (немесе өзгеше иелену);

3) зерттелетін препараттың қайтарылу жүйесінің және осыдай алып тастауды құжатталуының болуы-жарамсыз препаратты қайтару, препаратты зерттеу аяқталғаннан кейін немесе жарамдылық мерзімі өткенде қайтару;

4) пайдаланылмаған зерттелетін препартты жою жүйесінің болуы (немесе өзгеше иелену) және осындай жоюды құжаттау (немесе өзгеше иелену).

5.14.5. Демеуші:

1) бүкіл пайдалану кезеңінде зерттелетін препараттардың тұрақтылығын қамтамасыз ету шараларын қабылдауы тиіс.

2) Қажет жағдайда, спецификацияларға сәйкестігін растау үшін зерттеулерде пайдаланылатын препараттардың жеткілікті санының болуы, сонымен қатар партиядағы препарат үлгілерінің талдаулар және сипаттамалар есебін жүргізу. Тұрақтылығына байланысты үлгілер не зерттеу бойынша деректер талдауы аяқталғанша, не қай кезең ұзағырақ болып табылатынына қарай тиісті нормативтік талаптармен белгіленген мерзім ішінде сақталуы тиіс.

5.15. Зерттеу бойынша құжаттамаға рұқсат.

5.15.1. Демеуші хаттамада немесе өзге жазбаша келісімде зерттеушіге/медициналық мекемеге Этика мәселелері жөніндегі комиссияға мониторингі, аудиті, сараптамасы, сонымен қатар уәкілетті органдар тарапынан инспекция мақсатында бастапқы деректерге/құжаттамаға тікелей рұқсатты қамтамасыз ету міндеттерін қарастыруы тиіс.

5.15.2. Демеуші әрбір субъект өзінің түпнұсқалық медициналық жазбаларына Этика мәселелері жөніндегі комиссия мониторингі, аудиті, сараптамасы, сонымен қатар уәкілетті орган тарапынан инспекция мақсатында тікелей рұқсатқа жазбаша келісім бергеніне көз жеткізеді.

5.16. Қауіпсіздік бойынша ақпарат.

5.16.1. Демеуші зерттелетін препараттардың қауіпсіздігінің үнемі бағалануын қамтамасыз етеді.

5.16.2. Демеуші зерттеудегі барлық зерттеушілерге (медициналық ұйымдарға), сонымен қатар сараптама ұйымына субъектілердің қауіпсіздігінде жағымсыз көрініс табуы, зерттеу жүргізуге ықпал етуі немесе зерттеуді жалғастыру бойынша Этика мәселелері жөніндегі комиссияның қорытындысын өзгертуі мүмкін алынған деректер туралы дереу хабарлайды.

5.17. Жағымсыз реакциялар туралы хабарламалар.

5.17.1. Демеуші қысқа мерзімде зерттеудегі барлық зерттеушілерге (медициналық ұйымдарға), Этика мәселелері жөніндегі комиссияға, талап етілетін жерде, сонымен қатар сараптама ұйымына бір мезгілдле күрделі және болжанбаған болып табылатын барлық жағымсыз реакциялар туралы хабарлауы тиіс.

5.17.2. Мұндай шұғыл хабарламалар нормативтік талаптарға және клиникалық зерттеу барысындағы қауіпсіздік бойынша ақпарат ұсыну туралы осы Стандарттың 1 қосымшасына "Клиникалық зерттеу барысында қауіпсіздік жөнінде ақпарат беру тәртібіне" сәйкес жүзеге асырылады.

5.17.3. Демеуші сараптама ұйымына нормативтік талаптарға және осы Стандарттың 1 қосымшасына "Клиникалық зерттеу барысында қауіпсіздік жөнінде ақпарат беру тәртібіне" сәйкес барлық жаңа деректерді және зерттелетін препараттың қауіпсіздігі бойынша кезеңдік есептерді қарауға ұсынады.

5.18. Мониторинг.

5.18.1. Мақсаты

Зерттеу мониторингінің мақсаты мыналарды тексеру болып табылады:

1) субъектілердің құқықтары мен амандығы қорғалғанын;

2) ұсынылған деректер дәл, толық және бастапқы құжаттамаға сай екенін;

3) зерттеу хаттаманың немесе түзетулердің бекітілген ағымдағы нұсқасына, осы Стандартқа және нормативтік талаптарға сәйкес жүргізілетінін.

5.18.2. Мониторларды таңдау және олардың біліктілігі

1) мониторларды демеуші тағайындауы тиіс.

2) мониторларда тиісті дайындық болуы, сонымен қатар зерттеуге тиісті мониторинг жүргізу үшін қажетті ғылыми және (немесе) клиникалық білімдері болуы тиіс. Мониторлардың біліктілігі құжатпен ресімделуі тиіс.

3) мониторлар зерттелетін препараттардың қасиеттерін, хаттаманы, хабарланған келісімнің жазбаша формасын және зерттеу субъектілеріне ұсынылатын барлық басқа жазбаша материалдарды, демеушінің стандартты операциялық процедураларын, осы Стандартты және нормативтік талаптарды егжей-тегжей зерделейді.

5.18.3. Мониторингтің көлемі және мазмұны

Демеуші зерттеулерге тиісті мониторинг қамтамасыз етуі қажет. Демеуші зерттеудің мақсаттарына, міндеттеріне, әдістемелеріне, күрделілігіне, бүркемеленуіне, көлеміне және бағаланатын параметрлеріне қарай мониторингтің қажетті көлемін және мазмұнын анықтауы тиіс. Мониторингілеу мақсатында зерттеуге дейін, зерттеу уақытында және одан кейін зерттеу орталықтарында болу жүзеге асырылады. Алайда ерекше жағдайларда демеуші тренинг және зерттеушілерге жиналыс өткізу, оларға толық жазбаша нұсқаулық ұсыну сияқты процедуралармен біріктірілген зерттеу орталықтарына бармай-ақ мониторингілеу зерттеудің тиісінше жүргізілуін осы Стандарттарға сәйкес кепілді түрде қамтамасыз ете алады деп шешуі мүмкін. Статистикалық тұрғыдан анықталатын бақылау таңдамалар тексерілетін деректерді сұрыптау үшін қолайлы тәсіл болуы мүмкін.

5.18.4. Монитордың міндеттері

Монитор, Демеушінің талаптарына сәйкес зерттеудің тиісінше жүргізілуін және құжатпен ресімделуін қамтамасыз етуі тиіс. Осы мақсатта монитор орынды және қажет болса нақты зерттеуді және зерттеу орталығын ескере отырып төмендегі әрекеттерді орындайды:

а) демеуші мен зерттеуші арасындағы негізгі байланыстырушы буын ретінде қатысады.

б) зерттеуші зерттеу жүргізу үшін қажетті біліктілікке және мүмкіндіктерге ие екеніне және олар бүкіл зерттеу уақытында солай қалатынына; зерттеу жүргізу үшін бөлінген бөлмелер, оған қоса зертханалар мен жабдықтар, сонымен қатар персонал зерттеудің бүкіл кезеңінде жұмыстарды қауіпсіз және тиісті түрде жүргізуге қойылатын талаптарға сай екендігіне көз жеткізуі тиіс.

в) Зерттелетін препараттарға қатысты монитор келесіні тексереді:

1) сақтау мерзімдері мен шарттары орынды және саны зерттеу соңына дейін жеткілікті;

2) зерттелетін препараттарды тек тағайындалған субъектілер және хаттамамен белгіленген дозаларда алады;

3) зерттеу субъектілеріне зерттелетін препараттарды дұрыс қолдану, оларды сақтау және қайтару бойынша қажетті нұсқаулықтар ұсынылады;

4) зерттелетін препараттарды алу, қолдану және қайтару зерттеу орталығында нормативтік талаптарға, медициналық ұйымдардың және (немесе) демеушінің процедураларына сәйкес бақыланады және құжатпен ресімделеді;

5) пайдаланылмаған зерттелетін препараттарды зерттеу орталығында жою (немесе өзгеше шешімдер) нормативтік талаптарға және демеушімен келісім бойынша жүзеге асырылады;

г) зерттеушінің егер ондайлар болса бекітілген хаттаманы және оған қатысты барлық бекітілген түзетулерді сақтауын тексереді.

д) әрбір зерттеу субъектісінің жазбаша хабарланған келісімі зерттеуге қатысу басталғанға дейін алынғанын тексереді.

е) зерттеушілерде зерттеуші брошюрасының ағымдағы редакциясының, барлық басқа құжаттар мен зерттеуді тиісті түрде және нормативтік талаптарға сәйкес жүргізу үшін қажетті материалдардың болуын қамтамасыз етеді.

ж) зерттеуші және оның қызметкерлері зерттеу туралы жеткілікті түрде хабардар болуын қамтамасыз етеді.

з) зерттеуші және оның қызметкерлері зерттеумен айналысып жатқанын, зерттеумен байланысты міндеттерді хаттамаға және демеуші мен зерттеуші/медициналық мекеме арасындағы барлық басқа жазбаша келісімдерге сәйкес орындап жатқанын және өз функцияларын орындауды уәкілетті емес тұлғаларға бермейтінін тексереді.

и) зерттеушінің зерттеу субъектілерін қосу кезіндегі сұрыптау критерийлерін сақтауын тексереді.

к) субъектілерді зерттеуге жинау жылдамдығы туралы демеушіге хабарлайды.

л) деректерді бастапқы және зерттеуге қатысты басқа да құжаттарда тіркеудің дұрыстығын, толықтығын және уақыттылығын, сонымен қатар оларды жүргізу тәртібін тексереді.

м) зерттеуші барлық талап етілетін есепті, хабарламаларды, сұранымдарды және осындай құжаттарды ұсынғанын және олар дұрыс, толық, уақытылы, анық, күні қойылған және зерттеуді сәйкестендіретінін тексереді.

н) ЖТК, бастапқы құжаттардағы және зерттеуге қатысты басқа да жазбалардағы деректердің дұрыстығы мен толықтығын олардың өзара салыстыру арқылы тексереді. Әсіресе, мониторға келесіні тексеру қажет:

1) хаттамамен талап етілетін деректерді ЖТК енгізу дұрыстығы және олардың бастапқы құжаттамадағы деректерге сәйкестігі;

2) дозаның және (немесе) терапияның кез келген өзгерісі әрбір зерттеу субъектісі үшін құжатпен анық ресімделеді;

3) жағымсыз құбылыстар, қатарлас ем және интеркуррентті аурулар хаттамаға сәйкес ЖТК тіркеледі;

4) субъект жіберіп алған барып аралаулар, жүргізілмеген анализдер және орындалмаған тексерулер ЖТК-да сондайлар ретінде анық сипатталған;

5) субъектілерді зерттеуден алып тастау және шығып қалудың барлық жағдайлары ЖТК тіркелген және түсіндірілген.

о) зерттеушіге ЖТК кез келген жіберілген қателер, қалдырулар және түсініксіз жазбалар туралы хабарлайды. Монитор тиісті түзетулерді, қосуларды немесе сызуларды зерттеушінің өзі немесе ол үшін ЖТК өзгертулерге қол қоюға уәкілетті зерттеу ұжымының мүшесі жасағанын, күнін белгілегенін, түсіндіргенін (қажет болса) қадағалайды. Аталған өкілеттіктер құжатпен бекітілуі тиіс;

п) осы қағидалармен, Этика мәселелері жөніндегі комиссиямен, демеушімен және нормативтік талаптармен анықталған жағымсыз құбылыстар туралы хабарлама мерзімдерінің сақталуын тексереді.

р) зерттеушінің негізгі құжаттарды жүргізуін тексереді (осы қағидалардың 8 тарауын қар.).

с) зерттеушіге хаттамадан ауытқулар, СОП, осы қағидалар және нормативтік талаптар туралы хабарлайды, сонымен қатар осындай ауытқулардың қайталануын алдын алу мақсатында қажетті әрекеттер жасайды.

5.18.5. Мониторинг процедуралары

Монитор демеушінің жазбаша СОП, сонымен қатар нақты зерттеуді мониторингілеу үшін демеуші арнайы белгілеген процедураларды сақтауы тиіс.

5.18.6. Монитор есебі

1) клиникалық базаға әрбір барғаннан немесе зерттеумен байланысты қатынастан кейін монитор демеушіге жазбаша есеп ұсынады.

2) Есептерге жасалған күні, орталықтың атауы, монитордың аты, зерттеушінің немесе қарым-қатынас болған өзге тұлғаның аты кіруі тиіс.

3) Есептер тексеру нысандарының қысқаша сипаттамасын, елеулі деректер/фактілер, ауытқулар және кемшіліктер туралы монитор хабарламасын, қорытындылар, хаттаманың, осы қағидалардың және уәкілетті органдардың ойластырылған немесе жоспарланған және (немесе) ұсынылған әрекеттердің сипаттамасын қамтуы тиіс.

4) Демеушінің есепті тексеруі және ол бойынша келесі әрекеттерді демеушінің уәкілетті өкілі құжатпен ресімдеуі тиіс.

5.19. Аудит.

Сапаны қамтамасыз етуге бағытталған шаралар шеңберінде аудит жүргізу кезінде демеушілер мыналарды ескеруі тиіс:

5.19.1. Мақсаты

Сапаны мониторингілеу және бақылау бойынша бекітілген функциялардан бөлек және байланысты емес жүргізілетін демеуші аудитінің мақсаты жүргізіліп отырған зерттеудің хаттамаға, стандартты операциялық процедураларға, осы Стандартқа және нормативтік талаптарға сәйкестігін бағалау болып табылады.

5.19.2. Аудиторларды таңдау және олардың біліктілігі

1) Аудит жүргізу үшін демеуші клиникалық зерттеулерден тыс тұлғаларды тағайындауы тиіс.

2) Демеуші аудитордың жеткілікті квалификациясы, яғни аудитті тиісті түрде жүргізу үшін дайындығы және тәжірибесі бар екендігіне көз жеткізуге міндетті. Аудитордың біліктілігі құжатпен расталады.

5.19.3. Аудит процедурасы

1) Демеуші клиникалық зерттеулердің/бағдарламалардың аудиті аудит нысанын, аудит жүргізу тәсілдерін, жиілігін, сонымен қатар аудит туралы есеп формасын және мазмұнын анықтайтын демеушінің жазбаша процедураларына сәйкес жүргізілетініне көз жеткізуі керек.

2) Демеуші әзірлеген зерттеудің аудит жоспары және аудит процедуралары өтінімдерді уәкілетті органдарға беру үшін аталған зерттеудің маңыздылығымен, зерттеуге қатысатын субъектілер санымен, зерттеу типімен және күрделілігімен, зерттеу субъектілері үшін қауіп деңгейімен анықталуы тиіс, сонымен қатар кез келген анықталған проблемалар назарға алынуы тиіс.

3) Аудит ескертулері мен қорытындылары құжатпен ресімделуі тиіс.

4) Қажет жағдайда, егер осы Стандартқа елеулі сәйкессіздік куәлігі болса немесе соттық іс қарау жағдайында демеуші уәкілетті органның талабымен жүргізілген аудит туралы куәлік ұсынады.

5.20. Қолданылатын талаптарды орындамау.

5.20.1. Зерттеушінің немесе медициналық мекеменің немесе демеуші қызметкерінің хаттаманы, СОП, осы қағидаларды және (немесе) тиісті нормативтік талаптарды орындамауы демеушінің олардың орындалуын қамтамасыз етуге бағытталған кідіріссіз әрекеттеріне апаруы мүмкін.

5.20.2. Мониторинг немесе аудит барысында елеулі және (немесе) қайталанатын жағдайларда зерттеуші/медициналық мекеме тарапынан қолданыстағы талаптарды орындамағаны анықталса демеуші зерттеушінің немесе медициналық мекеменің зерттеуге қатысуын тоқтатуы тиіс. Егер зерттеушінің немесемедициналық мекеменің қатысуы қолданылатын талаптарды орындамаған елеулі және (немесе) қайталанатын жағдайлардың нәтижесінде тоқтатылса демеуші бұл туралы шұғыл сараптама ұйымына хабарлайды.

5.21. Зерттеуді уақытынан бұрын тоқтату немесе уақытша тоқтату.

Егер зерттеу уақытынан бұрын немесе уақытша тоқтатылса демеуші зерттеушіге/медициналық мекемелерге және уәкілетті органдарға тоқтату немесе уақытша тоқтату туралы дереу хабарлауы тиіс, сонымен қатар тоқтату немесе уақытша тоқтату себептерін көрсетуі керек. Этика мәселелері жөніндегі комиссияға демеуші немесе зерттеуші/медициналық мекеме арқылы, оның ішінде зерттеуді тоқтату немесе уақытша тоқтату себептері туралы хабарлануы тиіс.

5.22. Клиникалық зерттеу туралы есеп.

Зерттеу хаттама бойынша аяқталды ма немесе уақытынан бұрын тоқтатылды ма, оған қарамастан демеуші клиникалық зерттеу туралы есептің жасалуын және оның сараптама ұйымына ұсынылуын қамтамасыз етеді, толық: осы Стандарттың 1-қосымшасына сәйкес немесе қысқартылған: ICH "Клиникалық зерттеу туралы есептердің құрылымы және мазмұны" нұсқаулығына сәйкес.

5.23. Көп орталықты зерттеулер.

Көп орталықты зерттеулерде демеуші келесіні қамтамасыз етуі тиіс.

5.23.1. Барлық зерттеушілер зерттеуді демеушімен келісілген және егер талап етілсе уәкілетті органдар және Этика мәселелері жөніндегі комиссия рұқсат еткен (мақұлдаған) хаттамаға қатаң сәйкестікте жүргізеді.

5.23.2. ЖТК көп орталықты зерттеуге қатысатын орталықтардан талап етілетін барлық деректер жиналатындай етіп әзірленген. Қосымша дерек жинайтын зерттеушілерге қосымша деректер жинау үшін әзірленген қосымша ЖТК ұсынылуы тиіс.

5.23.3. Зерттеуші-координаторлардың және басқа зерттеушілердің, сонымен қатар медициналық ұйымдардың міндеттері зерттеу басталғанға дейін құжатпен бекітілген.

5.23.4. Барлық зерттеушілерге хаттаманы, клиникалық және зертханалық деректерді бағалаудың, сонымен қатар ЖТК толтыру бойынша бірыңғай стандарттарды орындау жөніндегі нұсқаулықтар ұсынылған.

5.23.5. Зерттеушілер арасындағы байланыс қамтамасыз етілген.

7

Клиникалық зерттеу хаттамасы

және хаттамаға қатысты түзетулер


Зерттеу хаттамасының мазмұны төменде көрсетілген құрылымда болуы тиіс. Алайда тек бір зерттеу орталығына (медициналық ұйымға) қатысты ақпарат хаттаманың жеке беттерінде ұсынылуы немесе жеке келісімде қамтылуы мүмкін, ал төменде көрсетілген ақпараттың бір бөлігі де хаттамада сілтемелер берілген басқа құжаттарда (ЗБ-да) қамтылады.

6.1. Жалпы ақпарат.

6.1.1. Хаттама атауы, хаттаманың сәйкестендіру нөмірі және жасалған күні. Кез келген түзетудің түзету нөмірі және датасы болады.

6.1.2. Демеуші мен монитордың атауы немесе Тегі, аты, әкесінің аты және мекенжайы.

6.1.3. Демеуші атынан хаттамаға және хаттамаға түзетуге қол қоюға уәкілетті тұлғалардың Тегі, аты, әкесінің аты және лауазымы.

6.1.4. Демеуші аталған зерттеу бойынша тағайындаған медициналық сарапшының Тегі, аты, әкесінің аты лауазымы, мекенжайы және телефон нөмірі.

6.1.5. Зерттеу жүргізуге жауапты зерттеушілердің Тегі, аты, әкесінің аты және лауазымы, сонымен қатар клиникалық базалардың мекенжайы және телефон нөмірлері.

6.1.6. Егер аталған тұлға зерттеуші болмаса, белгілі бір клиникалық базада медициналық (немесе стоматологиялық) сипаттағы барлық шешімдерді қабылдауға жауапты білікті дәрігердің Тегі, аты, әкесінің аты, лауазымы, мекенжайы және нөмірі,.

6.1.7. Клиникалық зертханалардың және басқа медициналық және (немесе) зерттеуге шақырылған техникалық қызметтердің және (немесе) ұйымдардың атауы және мекенжайы.

6.2. Зерттеуді негіздеу.

6.2.1. Зерттелетін препараттардың атауы және сипаттамасы.

6.2.2. Клиникалық маңызы бар клиникаға дейінгі зерттеу нәтижелерінің, сонымен қатар аталған зерттеу үшін маңызды клиникалық зерттеу нәтижелерінің жиынтық баяндамасы.

6.2.3. Егер ондайлар болса, зерттеу субъектілері үшін белгілі және потенциалды қауіптердің және пайдалардың қысқаша сипаттамасы.

6.2.4. Қолдану тәсілін, дозалануын, дозалау режимін және емдеу курсын сипаттау және негіздеу.

6.2.5. Аталған клиникалық зерттеу хаттамаға, осы Стандартқа және нормативтік талаптарға сәйкес жүргізілетініне нұсқау.

6.2.6. Зерттелетін популяцияны сипаттау.

6.2.7. Әдебиет көздеріне және зерттеу үшін маңызды және аталған зерттеудің негіздемесі болып табылатын деректерге сілтемелер.

6.3. Зерттеу мақсаттары мен міндеттері.

Зерттеу мақсаттары мен міндеттерін егжей-тегжей сипаттау.

6.4. Зерттеу дизайны.

Зерттеудің ғылыми негізділігі және зерттеуде алынған деректердің сенімділігі зерттеу дизайнына біршама байланысты. Зерттеу дизайнының сипаттамасына мыналар кіруі тиіс:

6.4.1. Зерттеу барысында бағаланатын негізгі және қосымша (бар болса) зерттелетін параметрлерді көрсету.

6.4.2. Жүргізілетін зерттеудің типін/дизайнын сипаттау (мысалы, қосарлы жасырын, плацебо-бақыланатын, параллельді) және зерттеу дизайнының, процедуралары мен сатыларының сызбалық бейнеленуі.

6.4.3. Субъективтілікті минимизациялауға/болдырмауға бағытталған шараларды сипаттау, оның ішінде:

1) рандомизация;

2) жасырын тәсіл (бүркемелеу).

6.4.4. Зерттеуде пайдаланылатын емді, дозалануды сипаттау және зерттелетін препараттарды қолдану сызбалары. Сонымен қатар оған зерттелетін препараттардың дәрілік түрін, қаптамасын және таңбалануын сипаттау кіреді.

6.4.5. Субъектілердің зерттеуде күтілетін қатысу ұзақтығы, зерттеудің барлық кезеңдерінің жүйелілігін және ұзақтығын сипаттау, оған қоса келесі қадағалау кезеңі, егер мұндай қарастырылса.

6.4.6. "Тоқтату қағидаларын" немесе жеке субъектілер, зерттеу бөліктері және тұтастай зерттеу үшін "айрықшалық критерийлерін" сипаттау.

6.4.7. Зерттелетін препараттарды есепке алу процедуралары, оған қоса, бар болса, плацебо және салыстыру препараттары.

6.4.8. Емнің рандомизациялық кодтарын сақтау және оларды ашу процедуралары.

6.4.9. Тікелей ЖТК тіркелген бастапқы деректер ретінде қарастырылатын барлық деректер тізбесі.

6.5. Субъектілерді іріктеу және алып тастау.

6.5.1. Субъектілерді қосу критерийлері.

6.5.2. Субъектілерді қоспау критерийлері.

6.5.3. Субъектілерді алып тастау критерийлері зерттелетін репаратты (зерттелетін емді) тоқтату негіздемелері, сонымен қатар мыналарды анықтайтын процедуралар:

1) субъектілерді зерттеуден (зерттелетін препаратпен емдеуден) қашан және қалай алып тастау.

2) Зерттеуге қатысуды тоқтатқан пациенттер үшін деректерді типі мен мерзімі бойынша жинақтау.

3) субъектілерді алмастыру процедурасы.

4) зерттелетін препаратпен емделуден (зерттелетін емнен) алынып тасталған субъектілерді келесі қадағалау.

6.6. Субъектілерді емдеу.

6.6.1. Барлық препараттардың атауын, олардың дозасын, қабылдау жиілігін, енгізу жолын/тәсілін қоса, сондай-ақ емнің ұзақтығын, әрбір субъекті топтары үшін келесі бақылау кезеңін қоса жүргізілетін емдеу (зерттелетін препаратпен емдеу тобы немесе еммен зерттелетін топ немесе зерттеу тобы бойынша).

6.6.2. Қолдануға рұқсат етілген (шұғыл емдеуді қоса) немесе зерттеуге дейін және (немесе) зерттеу кезінде рұқсат етілмеген дәрілік препараттар (емдеу түрі).

6.6.3. Субъектілердің шараларды сақтауын бақылау әдістері.

6.7. Тиімділігін бағалау.

6.7.1. Тиімділік параметрлерінің тізбесі.

6.7.2. Тиімділік параметрлерін бағалау, тіркеудің және талдаудың әдістері және мерзімі.

6.8. Қауіпсіздігін бағалау.

6.8.1. Қауіпсіздік параметрлерінің тізбесі.

6.8.2. Қауіпсіздік параметрлерін бағалау, тіркеудің және талдаудың әдістері және мерзімі.

6.8.3. Есеп беру, тіркеу бойынша процедураларға және жағымсыз құбылыстар және интеркуррентті аурулар туралы мәлімдемелерге қойылатын талаптар.

6.8.4. Жағымсыз құбылыстар туындағаннан кейінгі субъектілерді бақылау әдісі және ұзақтығы.

6.9. Клиникалық зерттеулердің статистикалық аспектілері.

6.9.1. Әрбір жоспарланған аралық талдау мерзімін қоса, пайдалануы болжанған статистикалық әдістер сипаттамасы.

6.9.2. Субъектілердің жоспарланатын саны. Көп орталықтық зерттеулер жағдайында әрбір орталықтағы субъектілердің жоспарланған саны анықталуы тиіс. Түсініктемені немесе зерттеудің статистикалық қуатын негіздеуге және зерттеудің клиникалық негізділігіне арналған есептеулерді қоса, іріктеме мөлшерін негіздеу.

6.9.3. Қолданылатын мәнділік деңгейі.

6.9.4. Зерттеуді тоқтату критерийлері.

6.9.5. Қатыспағандардың, талдауға жатпайтындардың және жалған деректер есебінің процедуралары.

6.9.6. Бастапқы статистикалық жоспардан кез келген ауытқулар туралы хабарлаудың процедуралары (бастапқы статистикалық жоспардан барлық ауытқулар сипатталуы және хаттамада және (немесе) зерттеу туралы қорытынды есеп беруде негізделуі тиіс).

6.9.7. Талдау үшін субъект таңдау принципі

6.10. Бастапқы деректерге/құжаттамаларға тікелей қол жеткізу мүмкіндігі.

Демеуші мониторинг, аудит, этикалық сараптама зерттеулерін жүргізуге, сондай-ақ уәкілетті органдар тарапынан инспекцияларға байланысты бастапқы деректерге (құжаттамаларға) тікелей қол жеткізуге зерттеушілердің (ұйымдардың) кедергі келтірмеуге міндеттілігін хаттамада немесе басқа түрдегі жазбаша келісімінде алдын ала қарастырады.

6.11. Сапаны және сапаны қамтамасыз етуді бақылау.

6.12. Этикалық аспектілері.

Зерттеудің этикалық аспектілерінің сипаттамасы.

6.13. Деректермен жұмыс және жазба жұмысын жүргізу.

6.14. Қаржыландыру және сақтандыру.

Қаржыландыру және сақтандыру, егер олар жеке-дара келісім-шартта сипатталмаса.

6.15. Клиникалық зерттеулер нәтижелерін жариялау.

Егер ол жеке-дара келісім-шартта сипатталмаса, жарияланымға қатысты саясат.

6.16. Қосымшалар.

7

6. Зерттеуші брошюрасы


7.1. Кіріспе.

ЗБ зерттелетін препарат бойынша клиникалық және клиникаға дейінгі деректердің жиынтығын көрсетеді, ол зерттеу субъектісі ретінде адам қатысуымен оны зерттеу үшін маңызды. ЗБ қызметі зерттеу жүргізуге жұмылдырылған зерттеушілер және басқа да адамдарға доза, дозаның жиілігі, қабылдау аралығы, енгізу тәсілі, сондай-ақ қауіпсіздік мониторингі процедурасы сияқты, хаттамадағы көптеген елеулі қағидаларды түсінуге және орындауда ережені сақтауға көмектесетін ақпаратты жеткізу болып табылады.

ЗБ сондай-ақ клиникалық зерттеу курсы бойына зерттеу субъектісін клиникалық жағынан жетекшілікке ықпал етуде түсінікпен қамтамасыз етеді. Ақпарат қысқа, қарапайым, объективті, сараланған және клиника жүргізушісі немесе потенциалды зерттеуші оны түсінетіндей, қаупі пен пайдасының арақатынасын байыптай отырып, ұсынылған зерттеудің дұрыстығынан өзінің объективті бағасын тұжырымдайтындай түрде, жарнамалық сипаты жоқ болуы керек. Осы себепті де ЗБ құрастыруда әдетте медициналық эксперт қатыстырылуы тиіс, бірақ ЗБ мазмұнын сипатталған деректер алынған аймақтардың мамандары мақұлдауы тиіс.

Осы стандарт ішінде ЗБ бар болуы тиіс ақпараттың ең аз көлемін анықтайды және осы ақпараттың құрылымын көрсете отырып ұсыныстар береді. Қол жетімді ақпараттың көлемі мен сипаты зерттелетін препараттың әзірлеу сатысына қарай өзгереді деп болжанады. Егер зерттелетін препарат нарықта болса және оның фармакологиялық қасиеттері практикадағы дәрігерлердің көпшілігіне жақсы таныс болса, ЗБ егжей-тегжейлілігі аз болуы мүмкін. Сараптама ұйымының рұқсат етуімен, ЗБ орнына зерттеуші үшін маңызды болуы мүмкін, препарат туралы негізгі ақпараты бар материалдар, қосымша-парақтар немесе егер баламалы нұсқада зерттеудегі препараттың сипаттамасы туралы актуальді, жан-жақты және егжей-тегжейлі мәлімет болған жағдайда заттаңбадағы ақпарат пайдаланылуы мүмкін. Егер еркін сатылымдағы дәрілік препарат жаңа қолданыс үшін (яғни жаңа көрсетілім бойынша) зерттелуде болса, ЗБ жаңа қолдануды ескере отырып жасалуы тиіс. ЗБ қайта қарау және жөндеу жылына бір реттен сирек болмауы тиіс, және қажет болған жағдайда, Демеушінің стандартты процедураларына сәйкес қосымша енгізілу керек. ЗБ көбіне препараттың өңделу сатысына және жаңа елеулі ақпараттың келіп түсуіне қарай қайта қаралуы мүмкін. Алайда тиісті клиникалық практикаға сәйкес жаңа ақпараттардың маңыздылығы сондай болуы мүмкін - оны ЗБ жаңа редакциясына қосқанға дейін зерттеушілерге және мүмкін ҰСК/ТЭК және (немесе) уәкілетті органдарға хабарлау керек.

Демеуші зерттеушілерге ЗБ актуальді редакциясының ұсынылуын қамтамсыз етеді, ал зерттеушілер ЗБ актуальді редакциясының тиісті Этика мәселелері жөніндегі комиссияға ұсынуға жауапты.

Егер зерттеудің демеушісі зерттеушінің өзі болса, ол брошюраны препаратты дайындаушыдан алу мүмкіндігін қарастыруы тиіс. Егер зерттелетін препаратты демеушінің өзі тапса, ол қажетті ақпаратты зерттеу жүргізуші персоналға жеткізіп беруге тиісті. Дәстүрлі ЗБ құрастыру мүмкін болмаған бұндай жағдайларда демеуші –зерттеуші осы Стандартта қарастырылған, балама ретінде зерттеу хаттамасына ішінде ағымдағы ақпараттың ең аз көлемі, мұқият жазылған деректері бар тарау енгізуі тиіс.

7.2. Жалпы ережелер.

ЗБ төмендегілер болуы тиіс:

7.2.1. Титулдық бет

Демеушінің атауы, әрбір зерттелетін препараттың сипаттамасы және ЗБ редакцияланған күні көрсетіледі. ЗБ нұсқаларының нөмірін, сондай-ақ ЗБ бұрынғы редакциясының нөмірі мен күнін көрсету ұсынылады.

7.2.2. Құпиялылығын көрсету

Демеуші өз қалауы бойынша ЗБ-ға зерттеуші/қабылдаушылардың ЗБ-сын тек зерттеуші ұжым және Этика мәселелері жөніндегі комиссияның танысуына және пайдалануына арналған құпиялылығы бар құжат ретінде қарастырылуы тиістігі туралы хабарландыруларын қосуына болады.

7.3. ЗБ мазмұны.

ЗБ негізгілерінде әдеби дереккөздеріне сілтеме тізімі бар төмендегі тараулардан тұруы тиіс:

7.3.1. Мазмұны

7.3.2. Қысқаша шолу

Зерттелетін препараттың физикалық, химиялық, фармацевтикалық, фармакологиялық, токсикологиялық, фармакокинетикалық, метаболизмдік қасиеттері туралы, ағымдағы клиникалық әзірлеме сатысына сәйкес клиникалық қолданылуы туралы қол жетімді ақпараттың қысқаша түйіндемесі беріледі.

7.3.3. Кіріспе

Қысқаша кіріспе тарауда зерттелетін препараттың химиялық атауы, сондай-ақ егер препарат тіркелген болса, патенттелмеген және саудалық атауы, барлық белсенді ингредиенттері, зерттелетін препараттың фармакологиялық тобы, және оның ішінде сұрайтын орны, зерттелетін препаратты тексеруге негіздеме, сондай-ақ оның күтілетін алдын алу, емдік немесе диагностикалық көрсетілімдері көрсетілуі тиіс. Бұдан басқа кіріспе бөлімде зерттелетін препаратты бағалауға жалпы көзқарас тұжырымдалады.

7.3.4. физикалық, химиялық және фармацевтикалық қасиеттері және дәрілік түрі.

Зерттелетін препараттың компоненттерінің сипаттамасы, химиялық және (немесе) құрылымдық формулаларын қоса, сондай-ақ оның негізгі физикалық, химиялық және фармацевтикалық қасиеттері туралы қысқаша анықтама берілуі тиіс.

Зерттеулер барысында талапқа сай қауіпсіздік шараларын қамтамасыз ету үшін қосымша заттарын қоса, дәрілік түрдің құрамы көрсетілуі, егер талап етілсе негізделуі тиіс. Сондай-ақ дәрілік түрді сақтау және пайдалану бойынша нұсқаулық берілуі тиіс.

Басқа белгілі қосылыстармен кез келген құрылымдық ұқсастығын еске түсіру керек.

7.3.5. клиникаға дейінгі зерттеулер

Кіріспе

Зерттелетін препараттың фармакологиялық қасиеттерінің, уыттылығының, фармакокинетикасы және метаболизмінің барлық елеулі клиникаға дейінгі зерттеулерінің нәтижелері қысқаша түрде берілуі тиіс. Пайдаланылған әдістер сипатталған, алынған нәтижелер, сондай-ақ олардың адамдағы зерттелетін емдік және болжамды жағымсыз немесе болжанбаған әсерлеріне байланысты талқылаулары көрсетілген. Ақпараттың болуына/қолжетімділігіне байланысты төмендегілерді көрсетеді:

зерттеулерде пайдаланылған жануарлар түрі.

әрбір топтағы жануарлардың саны және жынысы.

дозаның өлшем бірлігі (мысалы, миллиграмм/килограмм (мг/кг)).

енгізу жиілігі.

енгізу жолы.

енгізу курсының ұзақтығы.

жүйелі таралуына қатысты ақпарат.

препарат енгізуді аяқтағаннан кейінгі бақылаудың ұзақтығы.

төмендегі аспектілерді ашуды қоса, нәтижелері:

фармакологиялық немесе уыттылық әсерінің сипаты және жиілігі;

фармакологиялық немесе уыттылық әсерінің айқындығы немесе ауырлық дәрежесі;

әсерінің дозаға тәуелділігі;

әсері басталғанға дейінгі уақыт;

әсерінің қайтымдылығы;

әсерінің ұзақтығы.

Деректерді көрнекілеу болуы үшін мүмкіндігіне қарай, кесте/тізім түрінде беру керек. Одан кейінгі тараулар ішінде байқалатын әсерлердің дозаға тәуелділігін, олардың адамға экстраполяциясын, сондай-ақ адамда зерттеуді талап ететін кез келген басқа аспектілерді қоса, зерттеудің маңыздырақ саналатын нәтижелерінің талқылаулары болуы тиіс. Қажет болған жерде жануарлардың бір ғана түріне (яғни емдеу индексін анықтау керек) препараттың тиімді және уытты емес дозасының зерттеу нәтижелерін салыстыру жүргізілуі тиіс. Бұл деректердің адамда қолдану үшін ұсынылатын дозалаумен сәйкестігін көрсету керек. Мүмкін болған барлық жағдайларда салыстыру жүргізгенде мг/кг айқындалатын дозалануын емес, препараттың қандағы/тіндердегі концентрациясын көрсету ұсынылады.

1) клиникаға дейінгі фармакология

Бұл тарауда зерттелетін препараттың фармакологиялық қасиеттерінің және егер мүмкін болса, жануарларға жүргізілген зерттеу нәтижелері бойынша оның негізгі метаболиттерінің қысқаша сипаттамасы болуы тиіс. Қысқаша сипаттамасында болжамды емдік белсенділігін бағалау бойынша зерттеулер (мысалы, эксперименталдық патологиядағы тиімділігі, лиганд-рецепторлық өзара әрекеттесулері және әсерінің спецификалылығы), сондай-ақ қауіпсіздігі бойынша зерттеулер (мысалы, басқа, емдік бағыты жоқ фармакологиялық әсерлерін зерттеуге арналған арнайы зерттемелер) болуы тиіс.

2) препараттың жануарлардағы фармакокинетикасы және метаболизмі

Бұл тарауда зерттеу жүргізілген жануарлардың барлық түрлерінің тіндеріндегі зерттелетін препараттың фармакокинетикасының, метаболизмі және таралуының қысқаша сипаттамасы болуы тиіс. Зерттелетін препараттың және оның метаболиттерінің сіңірілуі, жергілікті және жүйелік биожетімділігі, сондай-ақ олардың жануарлардағы фармакологиялық және токсикологиялық зерттеулер деректерімен байланысы көрсетілуі тиіс.

3) токсикология

Бұл тарауда әртүрлі жануарлардағы зерттеулерде анықталған зерттеу жүргізілген препараттың уыттылық әсерінің қысқаша сипаттамасы болуы тиіс. Мүмкін болғанша, аталған тарау мазмұнының төменде келтірілген құрылымын ұстану керек:

бір рет енгізудегі уыттылығы.

көп рет енгізудегі уыттылығы.

канцерогенділігі.

арнайы зерттеулер (мысалы, жергілікті-тітіркендіргіш әсері, сенсибилизациялағыш әсерін зерттеу).

репродуктивті уыттылығы.

генетикалық уыттылығы (мутагенділігі).

7.3.6. адамда қолдану тәжірибесі

Кіріспе

1) адамдағы фармакокинетикасы және метаболизмі

Бұл тарауда зерттеу жүргізілген препараттың фармакокинетикасына қатысты қысқаша ақпарат болуы тиіс және оған төмендегілер кіруі керек (деректердің болуына қарай):

фармакокинетикасы (оның ішінде метаболизмі, сіңірілуі, плазма ақуыздарымен байланысуы, таралуы және шығарылуы).

салыстыру ретінде белгілі бір дәрілік түрді пайдалана отырып зерттеу жүргізілген препараттың биожетімділігі (абсолютті түрде, мүмкіндігіне қарай, және (немесе) салыстырмалы).

тұрғындардың субпопуляциясы (мысалы, жынысы, жасы немесе органдар функциясы бұзылуы бойынша айырмашылықтары).

өзара әрекеттесулері (мысалы, дәрілермен өзара әрекеттесулері және ас қабылдаудың әсері).

Фармакокинетикасы бойынша басқа да деректер.

2) қауіпсіздігі және тиімділігі

Жүргізілген клиникалық зерттеулер (дені сау еріктілер және (немесе) емделушілер қатыстырылған) барысында алынған зерттеу жасалған препараттың қауіпсіздігі, фармакодинамикасы, тиімділігі және әсерінің дозаға тәуелділігіне (және егер деректері болса оның метаболиттерінің) қатысты ақпарат қысқаша берілуі тиіс. Бұл деректердің интерпретациясы берілуі керек. Егер клиникалық зерттеулердің бір бөлігі аяқталған болса, деректер анығырақ түсінікті болуы үшін әртүрлі популяциядағы жеке көрсеткіштер бойынша зерттеу жасалған препараттың тиімділігі және қауіпсіздігі бойынша аяқталған зерттеулердің жиынтық есебін беру ұсынылады. Сондай-ақ барлық клиникалық зерттеулер (кез келген зерттелетін көрсетілімдер үшін зерттеулерді қоса) бойынша жағымсыз реакциялардың жиынтық кестесін пайдалану ұсынылады. Жағымсыз реакциялардың сипаты/жиілігіндегі елеулі айырмашылықтар әртүрлі көрсетілімдер үшін, сондай-ақ әртүрлі популяциялар үшін берілген.

ЗБ зерттеу жасалған препараттың, сондай-ақ соған ұқсас препараттардың жинақталған қолдану тәжірибесін негізге ала отырып, болуы мүмкін қауіптер және болжамды жағымсыз реакциялар сипатталуы тиіс. Сондай-ақ препаратты зерттеу мақсатында пайдаланғанда қолдану керек сақтық шаралары немесе бақылаудың арнайы әдістері сипатталуы тиіс.

3) тіркеуден кейінгі қолдану тәжірибесі

ЗБ зерттеу жасалған препарат сатылымда бар немесе тіркелген ел көрсетілуі тиіс. Препараттың кейінгі тіркеу барысындағы алынған кез келген елеулі ақпарат жинақтап қорытылған түрде беріледі. Сондай-ақ ЗБ өтінім берушіге препаратты коммерциялық пайдалану үшін мақұлдаудан/тіркеуден бас тартқан немесе сатуға берілген рұқсаттың/тіркеу туралы куәліктің күші жойылған ел көрсетілуі тиіс.

7.3.7. Деректер мен нұсқаулықты зерттеуші үшін талқылау

Бұл тарауда зерттелетін препараттың клиникаға дейінгі және клиникалық деректерінің талқылауы және әртүрлі қасиеттері бойынша әрқилы дереккөздерден алынған ақпараттар біріктіріліп берілуі тиіс. Осылайша зерттеушіге қолда бар деректердің ақпаратты интерпретациясын, сондай-ақ бұл ақпараттың бұдан кейінгі клиникалық зерттеулер үшін маңызы туралы қорытынды беріледі.

Ұқсас препараттар бойынша жарияланған жұмыстар, егер ондайлар бар болса көрсетілуі тиіс. Бұл зерттеушінің клиникалық зерттеулер барысында туындауы мүмкін жағымсыз реакцияларға немесе басқа да мәселелерге дайындығы болуына мүмкіндік береді.

Бұл бөлімнің негізгі мақсаты болжамды қауіп және жағымсыз реакциялар туралы, сондай—ақ клиникалық зерттеулер барысында қажет болуы мүмкін арнайы тесттер, бақылаудың әдістері және сақтық шаралары туралы анық түсінікті алуы үшін зерттеушіге көмектесу болып табылады. Бұл көрініс зерттелетін препараттың физикалық, химиялық, фармацевтикалық, фармакологиялық, токсикологиялық және клиникалық қасиеттері туралы қолжетімді ақпараттарға негізделеді. Клиникалық зерттеушіге сондай-ақ зерттелетін препараттың алдыңғы клиникалық тәжірибесіне және фармакологиялық қасиеттеріне негізделген диагностикалау мен емдеудің болжамды артық дозалануы және жағымсыз реакциялары бойынша нұсқаулар берілуі тиіс.

8

7. Клиникалық зерттеулердің негізгі құжаттарының тізбесі


8.1. Кіріспе.

Бірге немесе жеке-дара зерттеу жүгізуді және алынған деректер сапасын бағалауға мүмкіндік беретін құжаттар негізгі құжаттар болып табылады. Бұл құжаттар зерттеушінің, демеушінің және стандарт мониторының тиісті клиникалық практиканы және қолданыстағы нормативтік талаптарды сақтауының айғағы ретінде қызмет етеді.

Негізгі құжаттар сондай-ақ басқа да көптеген маңызды мақсаттар үшін қызмет етеді. Негізгі құжаттарды зерттеуші (медициналық ұйымның) және демеушінің файлдарына мезгілінде орналастыру зерттеушінің, демеушінің және монитордың клиникалық зерттеулер аясындағы өз функцияларын табысты орындауларына елеулі ықпал ете алады. Бұдан басқа, әдетте бұл құжаттар зерттеу жүргізудің және жиналған деректердің нақтылығының заңдылығын растау үдерісінің бір бөлігі ретінде демеуші тарапынан және уәкілетті органдар тарапынан тәуелсіз аудиттің объектісі болып табылады.

Төменде ең аз негізгі құжаттардың тізбесі келтірілген. Құжаттар әдетте олар жүргізілетін клиникалық зерттеулер сатысына қарай үш тарауға топтастырылған:

1) зерттеудің клиникалық фазасын бастар алдында;

2) зерттеудің клиникалық фазасы кезінде;

3) зерттеулер аяқталғаннан кейінгі немесе зерттеулердің мезгілінен бұрын тоқтатылуынан кейінгі.

8 тараудың төменде келтірілген қосалқы бөлімдерінде әр құжаттың мақсаты және оларды сақтау орны көрсетілген: зерттеушінің (медициналық ұйымның) немесе демеушінің, немесе екі орынның да файлдарында. Жеке элементтердің жеңіл сәйкестендірілуі жағдайында кейбір құжаттарды біріктіруге жол беріледі.

Зерттеу файлдары зерттеу басталғанда зерттеушінің (медициналық ұйымның) тұрған орнында, сондай-ақ демеушінің кеңсесінде де жасалуы тиіс. Зерттеулерді тек монитор зерттеушінің (медициналық ұйымның) және демеушінің файлдарын тексергеннен кейін және тиісті файлдарда барлық қажетті құжаттардың болуын растаған соң ғана ресми түрде аяқталды деп санауға болады.

Берілген стандарттағы аталған құжаттарға жеке-дара және тұтас алғанда демеушінің аудиті және уәкілетті органдар тарапынан инспекциялар (тексерулер) жүргізілуі мүмкін және осындай тексерулер жүргізілген кезде көрсетіледі.

8.2. Зерттеудің клиникалық фазасын бастар алдында.

Зерттеуді формальді түрде бастағанға дейінгі жоспарлау сатысында төмендегі құжаттар жасалып және файлға орналастырылуы тиіс:


Құжаттардың атауы

Мақсаты

Төмендегі файлдарда

зерттеушінің (медициналық ұйымның)

демеушінің

8.2.1. Зерттеуші брошюрасы

Зерттелетін препарат туралы қажетті және актуальді ғылыми ақпараттың зерттеушіге (медициналық ұйымға) берілу фактісін құжаттамамен бекіту

X

X

8.2.2. Клиникалық зерттеуді жоспарлау құжаттары

- Қол қойылған хаттама

- Қол қойылған оған түзетулер (егер ондайлар болып жатса)

-ЖТК үлгісі

Хаттаманы (түзетулерді) және ЖТК демеушінің және зерттеушінің бекіту фактісін құжатпен нықтап растау

X

X

8.2.3. Зерттеу субъектісіне берілетін ақпарат

- Ақпаратты келісім формасы (барлық қажетті түсіндірме материалдарды қоса)

- Басқа да кез келген жазбаша ақпарат

- Субъектілерді зерттеуге тартуға арналған жарнама хабарландырулар (егер пайдаланылса)

Ақпараттың келісім алынған фактісін құжатпен рәсімдеу

Олардың толық ақпарат алу негізінде келісім беруіне көмектесетін субъектілерге тиісінше (мазмұны және түсініктілігі тұрғысынан) жазбаша түрдегі ақпарат берілуін құжаттамамен растау

Субъектілерді тарту шараларының талапқа сайлығын және мәжбүрлеу элементі жоқтығын құжатпен растау

X

X

X

X

X

8.2.4. Зерттеулердің қаржылық аспектілері

Демеуші мен зерттеушінің (медициналық ұйымның) арасындағы зерттеу бойынша қаржылық келісімді құжаттамамен бекіту

X

X

8.2.5. Міндетті сақтандыру (егер талап етілсе)

Зерттеулерге байланысты зиян келген жағдайда субъектілерге компенсация берілуін құжаттамамен растау

X

X

8.2.6. Қатыстырылған тараптардың қол қойылған келісімшартық, мысалы:

-зерттеуші (медициналық ұйым) мен демеуші арасындағы

- зерттеуші (медициналық ұйым)

мен келісімшарттық зерттеуші ұйымның арасындағы

- Демеуші мен келісімшарттық зерттеуші ұйымның арасындағы

- зерттеуші (медициналық ұйым) мен уәкілетті орган арасындағы (егер талап етілсе)

Тараптардың құқығын, міндеттері және қарым-қатынасын құжаттамамен бекіту

X

X

X

X

X

(егер талап етілсе)

X

X

8.2.7. Этика мәселелері жөніндегі комиссияның төмендегі құжаттарды күні қойылып және құжатпен ресімделген мақұлдауы/қорытындысы:

- хаттаманы және оған кез келген түзетуді

- ЖТК (егер талап етілсе)

- ақпаратты келісім түрін

- субъектілерге берілетін кез келген басқа жазбаша түрдегі ақпарат

- субъектілерді зерттеуге қатыстыру үшін берілетін жарнамалық хабарландырулар (егер пайдаланылса)

- субъектілерге берілетін компенсация туралы ақпарат (болған жағдайда)

- кез келген басқа рұқсат етілген (мақұлданған) құжаттар

Бұл зерттеудің Этика мәселелері жөніндегі комиссиямен қаралғанын және рұқсат етіліп (мақұлданғанын) құжаттамамен растау. Нұсқа нөмірін және құжаттың күнін көрсетеді.

X

X

8.2.8. Этика мәселелері жөніндегі комиссияның құрамы

Этика мәселелері жөніндегі комиссияның құрамының осы Стандарттың талаптарына сәйкестігін құжаттамамен растау

X

X

(талап етілген орынға))

8.2.9. Рұқсат немесе хаттаманы мақұлдау немесе уәкілетті органдардың хаттама туралы хабарламасы (талап етілген орынға)

Тиісті нормативтік талаптардың рұқсаты/мақұлдауы/уәкілетті органдардың хабарламасы зерттеу басталғанға дейін алынуын құжаттамамен растау

X

(талап етілген орынға)

X

(талап етілген орынға)

8.2.10. Зерттеушілер мен қосалқы зерттеушілердің біліктілігін растайтын түйіндеме және басқа да құжаттар

Зерттеу жүргізу үшін және (немесе) субъектілерге медициналық бақылау жасау үшін біліктілігі мен жарамдылығын құжатпен растау

X

X

8.2.11. Медициналық, зертханалық, техникалық процедуралар және (немесе) тесттердің хаттамасында қарастырылған мәндердің қалыпты диапазоны

Зертханалық тесттер үшін мәндердің қалыпты диапазонын құжатпен бекіту

X

X

8.2.12. Медициналық немесе зертханалық немесе техникалық процедуралар (тесттер):

- сертификация немесе

- аккредитация немесе

- сапаның ішкі және (немесе) сыртқы бақылауы немесе

- растаудың басқа әдістері (талап етілген жерде)

Талап етілетін тесттер жүргізу және нәтижелердің сенімділігін қамтамасыз ету үшін жабдықтар жарамдылығын құжатпен бекіту

X

(талап етілген орынға)

X

8.2.13. Зерттелетін препараттардың қаптамасындағы заттаңба үлгілері

Зерттелетін препараттардың таңбалануына және субъектілер үшін нұсқаулықтар жарамдылығына тиісті талаптарды сақтауды құжатпен бекіту



X

8.2.14. Зерттелетін препараттарды және шығын материалдарды қолдану бойынша нұсқаулықтар (егер ЗБ болмаса)

Зерттелетін препараттардың және шығын материалдарының тиісті сақтауын, қаптауын, таралуын және утилизациясын қамтамасыз ету үшін нұсқаулықты құжатпен бекіту

X

X

8.2.15. Зерттелетін препараттарды және шығын материалдарды жеткізуді есепке алу

Зерттелетін препараттардың және шығын материалдарының жеткізілген күнін және жеткізу жолын, серия нөмірін құжатпен бекіту.

Препарат сериясын бақылауға, жеткізу шарттарын бақылауға және есеп жүргізуге мүмкіндік береді

X

X

8.2.16. Жеткізілген зерттелетін препараттардың талдау сертификаттары

Зерттелетін препараттардың құрамындағы белсенді заттардың түпнұсқалылығын, тазалығын және сандық құрамын (дозалануын) құжатпен растау



X

8.2.17. Жасырын тәсілмен жүргізілетін зерттеулерге арналған код ашу процедурасы

Басқа субъектілер үшін бүркемеленуін бұзбай бүркемеленген зерттелетін препараттың шұғыл сәйкестендіру процедурасын құжатпен бекіту

X

X

(үшінші жақ, егер талап етілсе)

8.2.18. Рандомизациялық тізім

Зерттеу субъектілерінің рандомизация әдісін құжатпен бекіту



X

(үшінші жақ, егер талап етілсе)

8.2.19. Зерттеу орталығын таңдау туралы монитор есебі

Зерттеу орталығының берілген зерттеуді жүргізе алатынын құжатпен бекіту (8.2.20. т. біріктірілуі мүмкін)



X

8.2.20. Зерттеу орталығының дайындығы туралы монитор есебі

Зерттеушінің және зерттеуде қатысатын қызметкерлердің зерттеу процедурасымен танысу фактісін құжатпен бекіту

(8.2.19. т. біріктірілуі мүмкін)

X

X

8.2.21. Демеушінің уәкілетті орган мекенжайына клиникалық зерттеудің басталғаны туралы мәлімдемесі

Клиникалық зерттеудің басталған фактісін құжатпен бекіту

X



   


  8.3. Зерттеудің клиникалық фазасы уақытында.

Барлық қажетті жаңа ақпарат түсуіне қарай құжатпен рәсімделетінін растау үшін файлда бар, жоғарыда аталған құжаттарға қосымша, зерттеу барысында төмендегі құжаттарды қосу керек:

Құжаттардың атауы

Мақсаты

Төмендегі файлдарда

зерттеуші/

медициналық ұйымның

демеушінің

8.3.1. ЗБ жаңартылған нұсқасы

Зерттеушіге/медициналық ұйымға түсу шамасына қарай қажетті ақпараттың мезгілінде хабарланған фактісін құжатпен бекіту

X

X

8.3.2. Кез келген өзгеріс:

- хаттама (түзетулер) және ЖТК

- ақпаратты келісім формасы

- субъектілерге берілетін кез келген басқа жазбаша түрдегі ақпарат

- субъектілерді зерттеуге қатыстыру үшін берілетін жарнамалық хабарландырулар (егер пайдаланылса)

Зерттеу кезінде жүргізілген құжат деректерінің өзгерістерін құжатпен бекіту

X

X

8.3.3. Этика мәселелері жөніндегі комиссияның төмендегі құжаттарды күні қойылып және құжатпен ресімделген мақұлдауы (қорытындысы):

- хаттаманы түзету

- жаңа редакциялар:

- ақпаратты келісім формасы

- субъектілерге берілетін ақпаратты материалдар

- субъектілерді зерттеуге қатыстыру үшін берілетін жарнамалық хабарландырулар (егер пайдаланылса)

- басқа рұқсат етілген/мақұлданған құжаттар

- зерттеу бойынша мезгіл-мезгіл қарастыру нәтижелерінің құжаттамалары (талап етілген орынға)

Түзету және (немесе) жаңа редакцияны Этика мәселелері жөніндегі комиссияда қарау және мақұлдау/қорытынды беруінің фактісін құжатпен бекіту

Құжаттың редакциясы және күні көрсетіледі

X

X

8.3.4. Талап етілген орынға рұқсат етілуі/ мақұлдау/уәкілетті органдарға хабарлау: - хаттамаға және басқа құжаттарға түзету жасау үшін

Нормативтік талаптарға сәйкестігін құжатпен бекіту

Х

(талап етілген орынға)

X

8.3.5. Зерттеуші түйіндемесінің ағымдағы редакциясы,

жаңа зерттеушілер және (немесе) бірлескен зерттеушілердің

8.2.10. т.қараңыз

X

X

8.3.6. Медициналық/ зертханалық/ техникалық процедуралардағы/ тесттердегі хаттамасында қарастыруға арналған мәндердің қалыпты диапазонының өзгерістері

Зерттеу барысында өзгерген тест мәндерінің қалыпты диапазонын құжатпен бекіту (8.2.11 т.қараңыз.)

X

X

8.3.7. Медициналық/ зертханалық/ техникалық процедуралардағы/ тесттердегі өзгерістер:

- сертификация немесе

- аккредитация немесе

- сапаның ішкі және/ немесе сыртқы бақылауы немесе

- растаудың басқа әдістері (талап етілген жерде)

Тесттердің зерттеу кезеңі барысында талаптарға жауап беруі жалғасатынын құжатпен бекіту (8.2.12. т.қараңыз)

X

(талап етілген орынға)

X

8.3.8. Зерттелетін препараттарды және шығын материалдарды жеткізуді құжаттау

8.2.15. т.қараңыз

X

X

8.3.9. Зерттелетін препараттардың жаңа серияларының талдау сертификаттары

8.2.16.. т.қараңыз



X

8.3.10. Мониторлардың баруы туралы есептері

Монитордың баруын және олардың нәтижелерін құжаттамамен бекіту



X

8.3.11. Зерттеу үшін елеулі келіссөздер/хат алмасу (барулармен қатар):

- хат алмасу

- кездесу жазбалары

- телефон келіссөздерінің жазбасы

Зерттеу жүргізу мәселесіне, оның әкімшілік аспектілеріне, хаттама бұзуға, жағымсыз құбылыстар бойынша есептілікке қатысты кез келген келісімді немесе елеулі келіссөздерді құжаттамамен бекіту

X

X

8.3.12. Пациенттің ақпаратты келісім/ ақпараттық парағының қол қойылған формасы

Әрбір субъектінің келісімі зерттеуге қатысу басталғанға дейін осы ережеге және хаттамаға сәйкес алынғанын құжатпен бекіту. Бұдан басқа тікелей араласу үшін рұқсатты алынғанын құжатпен бекіту (8.2.3. тарауын қараңыз)

X



8.3.13. Бірінші құжаттама

Субъектінің бар екенін және жиналған деректердің нақтылығы фактісін құжатпен бекіту. Зерттеуге, емдеуге және субъект сыртартқысына қатысты бастапқы құжаттарды қосу

X



8.3.14.Толтырылған, күні көрсетілген және қол қойылған жеке тіркеу картасы (ЖТК)

Зерттеушінің/ медициналық ұйымның тіркелген деректерін зерттеушінің немесе уәкілетті қызметкерлермен расталуын құжатпен рәсімдеу

X

(көшірмесі)

X

(түпнұсқа)

8.3.15. ЖТК түзетуді құжаттау

Бастапқы деректерді жазғаннан кейінгі ЖТК жасалған барлық өзгерістерді/қосымшалар немесе түзетулерді құжатпен бекіту

X

(көшірмесі)

X

(түпнұсқа)

8.3.16. Зерттеушінің күрделі жағымсыз құбылыстар және тиісті есебі туралы Демеушіге хабарламасы

4.11. тарауларына сәйкес демеушіге зерттеушінің күрделі жағымсыз құбылыстар және тиісті есеп туралы хабарламасы

X

X

8.3.17.. Зерттеушінің және (немесе) демеушінің

медициналық ұйымдарға (қолданылатыны) уәкілетті органдарды және болжанбаған күрделі жағымсыз дәрілік реакциялар және де басқа да қауіпсіздік ақпараттары туралы Этика мәселелері жөніндегі комиссияға хабарламасы

5.17. және 4.11.1. қосалқы тарауларына сәйкес болжанбаған күрделі жағымсыз реакциялар туралы және 5.16.2. және 4.11.2. тарауларына сәйкес қауіпсіздік бойынша басқа да ақпаратты демеушінің/зерттеушінің/медициналық ұйымның (қолданылатыны) уәкілетті органға және Этика мәселелері жөніндегі комиссияға хабарламасы

X

(талап етілген орынға)

X

8.3.18. Демеушінің зерттеушіге қауіпсіздік бойынша ақпараттар мәлімдеуі

5.16.2. тарауларына сәйкес қауіпсіздік бойынша ақпаратты демеушінің зерттеушіге хабарлауы

X

X

8.3.19. Этика мәселелері жөніндегі комиссияға және уәкілетті органдарға берілетін аралық немесе жылдық есеп

4.10. тарауына сәйкес Этика мәселелері жөніндегі комиссияға және 5.17.3. тарауына сәйкес уәкілетті органдарға берілетін аралық немесе жылдық есептер

X

X

(талап етілген орынға)

8.3.20. Субъектілердің скрининг журналы

Скрининг зерттеулері алдындағы жүргізілген субъектілерді сәйкестендіруді құжатпен бекіту

X

X

(талап етілген орынға)

8.3.21. Субъектілердің сәйкестендіретін коды тізімі

Зерттеуге қосылғанда сәйкестендіру коды берілген барлық субъектілердің атауының құпия тізімін зерттеуші/медициналық ұйымның сақтауын құжатпен растау

Зерттеуші/ ұйымға кез келген субъектіні сәйкестендіруге мүмкіндік береді

X



8.3.22. Субъектілерді қосуды тіркеу журналы

Сәйкестендіру коды бойынша субъектілерді қосудың хронологиялық бірізділігін құжатпен бекіту

X



8.3.23. Зерттеу орталығындағы зерттелетін препараттың есепке алынуы

Зерттелетін препараттың хаттамаға сәйкес пайдаланылуын құжатпен бекіту

X

X

8.3.24. Қол қою үлгілерінің парағы

Деректерді және (немесе) түзетулерді ЖТК енгізуге уәкілетті барлық адамдардың қол қою үлгілері мен аты-жөнін құжатпен бекіту

X

X

8.3.25. Биологиялық сұйықтықтар/тіндердің сақталатын үлгілерінің есепке алынуы (егер бар болса)

Қайта талдау жүргізу қажет болған жағдайда сақталатын үлгілердің орналасқан орнын және сәйкестігін құжатпен бекіту

X

X



 8.4. Зерттеу аяқталғаннан немесе мерзімінен бұрын тоқтатылғаннан кейін.

Зерттеу аяқталғаннан немесе мерзімінен бұрын тоқтатылғаннан кейін 8.2. және 8.3. аталған барлық құжаттар төменде көрсетілетін құжаттармен бірге зерттеу файлында болуы тиіс:

Құжаттардың атауы

Мақсаты

Төмендегі файлдарда

зерттеушінің

(медициналық

ұйымның)

демеушінің

8.4.1. Зерттеу орталығындағы /медициналық ұйымдағы зерттелетін препараттың есепке алынуы

Зерттелетін препараттың хаттамаға сәйкес пайдаланылуын құжатпен бекіту. Зерттеу орталығы/медициналық ұйым алған, субъектілерге берген, субъектілер қайтарған және демеушіге қайтарылған зерттелетін препараттың мөлшерін ақырғы есептеу нәтижесін құжатпен бекіту

X

X

8.4.2. Зерттелетін препаратты жою бойынша құжаттар

Демеушімен немесе зерттеу орталығында/медициналық ұйымда зерттелудегі пайдаланылмаған препараттарды жою фактісін құжатпен бекіту

X

(егер препарат клиникалық базада жойылса)

X

8.4.3. Субъектілердің сәйкестендірілген кодының қорытынды тізімі

Оларды кейін бақылау қажет болған жағдайда зерттеуге қосылған барлық субъектілерді сәйкестендіру мүмкіндігін жасау. Келісілген мерзім ішінде құпиялылық талаптарын сақтай отырып, тізім сақталуы тиіс

X



8.4.4. Аудит сертификаты (егер бар болса)

Аудит жүргізу фактісін құжатпен бекіту



X

8.4.5. Зерттеу орталығындағы зерттеу аяқталғаны туралы монитордың қорытынды есебі

Соңғы визит үшін қажетті, зерттеудің барлық іс-шараларының аяқталуын, тиісті файлдарда негізгі құжаттардың көшірмесі болуын құжатпен бекіту



X

8.4.6. Субъектілерді топ және код ашылуы бойынша бөлудің құжаттамасы

Орын алған код ашу жағдайларын құжатпен бекіту үшін демеушіге қайтарылады



X

8.4.7. Этика мәселелері жөніндегі комиссия (егер талап етілсе) және уәкілетті органға (қолданылатын орында) ұсынылатын зерттеушінің қорытынды есебі

Зерттеудің аяқталуын құжатпен бекіту

X



8.4.8. Клиникалық зерттеулер туралы есеп

Зерттеу нәтижелері мен олардың интерпретациясын құжатпен бекіту

X

(егер қолданылса)

X


  Тиісті клиникалық
практика стандартына
1-қосымша

КЛИНИКАЛЫҚ ЗЕРТТЕУЛЕР БАРЫСЫНДАҒЫ ҚАУІПСІЗДІК

ТУРАЛЫ АҚПАРАТТЫ БЕРУ ТӘРТІБІ

 1. Клиникалық зерттеу барысындағы қауіпсіздік туралы ақпарат ұсыну бойынша демеушінің міндеттері

 1.1. Жазбаша стандартты процедуралар жүйесін ұйымдастыру

Демеуші құжаттау функциясын орындау, деректер жинау, валидациялау, бағалау, мұрағаттау, есептілік және клиникалық зерттеулер жүргізгенде анықталған жағымсыз реакциялар бойынша представления келесі ақпаратты ұсыну кезінде сапа стандарттарының талап етілген деңгейін қамтамасыз ету мақсатында жазбаша стандартты процедураларды ұйымдастыруға жауап береді.

 1.2. Күрделі күтілмеген жағымсыз реакциялар туралы ақпарат ұсыну мерзімі

1.2.1. Демеуші сараптама ұйымына және тиісті клиникалық базалардың Этика мәселелері жөніндегі комиссиясына аталған комиссиялардың процедураларына сәйкес Қазақстан Республикасында жүргізуге мақұлданған клиникалық зерттеулер барысында анықталған зерттелетін препаратқа қатысты барлық күрделі күтілмеген жағымсыз реакциялар (бұдан әрі- ККЖР) туралы ақпарат ұсынады:

ККЖР анықталғаны туралы ақпарат алған күннен бастап 7 күнтізбелік күнге дейін, егер олар өлімге соқтырса немесе өмірге қауіп төндірсе;

ККЖР анықталғаны туралы ақпарат алған күннен бастап 15 күнтізбелік күнге дейін, басқа күрделі күтілмеген жағымсыз реакциялар үшін.

1.2.2. Демеушіде өлім жағдайы немесе өмірге қауіп төндіретін жағдай туралы шұғыл хабарлама ұсынылған күні толық ақпарат болмаған жағдайда демеуші бастапқы хабарлама ұсынылған күннен бастап 8 күнтізбелік күнге дейін анықталған күрделі күтілмеген жағымсыз реакция туралы келесі шұғыл хабарлама түрінде ұсынылатын толық ақпарат алу бойынша барлық шараларды қабылдайды.

1.2.3. Демеуші анықталған күрделі күтілмеген жағымсыз реакция бойынша жаңа маңызды ақпарат алған жағдайда аталған ақпарат оны алған күннен бастап 15 күнтзбелік күн ішінде келесі хабарлама түрінде ұсынылады.

1.2.4. Күрделі күтілмеген жағымсыз реакциялар туралы ақпарат ұсыну бойынша талаптар салыстыру препараты мен плацебоны қоса, зерттелетін препаратқа қолданылады. Плацебо қабылдаумен байланысты ККЖР шұғыл ұсынуға жатпайды, плацебоның құрамына кіретін компоненттермен негізделген жағдайларды қоспағанда.

 1.3. Күрделі күтілмеген жағымсыз реакциялар туралы ақпаратқа қойылатын талаптар

1.3.1. Күрделі күтілмеген жағымсыз реакция туралы талап етілетін ең аз ақпарат

Белгіленген мерзімде анықталған күрделі күтілмеген жағымсыз реакция туралы бастапқы шұғыл хабарлама ұсыну кезіндегі ең аз ақпаратқа мыналар кіреді:

күдікті зерттелетін препаратты көрсету; жағымсыз реакция дамыған зерттеу субъектісінің идентификациялық коды;

күрделі және күтілмеген деп танылған және зерттелетін препаратпен себеп-салдарлық байланыстың болуы болжамдалған жағымсыз реакцияны және оның қорытындысын сипаттау;

себеп-салдарлық байланысты бағалау нәтижесі;

жағымсыз реакция туралы ақпарат алынған дереккөз; жағымсыз реакция туралы хабарламаның демеуші берген идентификациялық нөмірі;

зерттеу хаттамасының нөмірі.

1.3.2. Күрделі күтілмеген жағымсыз реакция туралы толық ақпарат

"Қауіпсіздік бойынша деректерді басқару – жағымсыз реакциялардың жекелеген жағдайлары туралы хабарламалар беруге арналған деректердің элементтері" Е2B үйлестіру жөніндегі Халықаралық конференция нұсқаулығының талаптарына сай келетін ККЖР жағдайы туралы толық ақпарат ұсынылуын және келесі жиналуын қамтамасыз ету керек.

 1.4. Қауіпсіздік бойынша анықтамалық ақпарат

1.4.1. Зерттелетін препараттың қауіпсіздігі бойынша анықтамалық ақпарат

Клиникалық зерттеу жүргізу барысында зерттелетін препаратқа анықталған КЖР алдын ала.анықтау мақсатында КЖР анықталған күні қолданыста болатын ЗБ нұсқасы пайдаланылады.

1.4.2. Тіркелген дәрілік препараттың қауіпсіздігі бойынша анықтамалық ақпарат

КЖР анықталған елдің аумағында тіркелген клиникалық зерттеу жүргізу барысында зерттелетін препаратқа анықталған КЖР алдын ала.анықтау мақсатында жағымсыз реакция анықталған күні қолданыста болатын медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтың нұсқасы пайдаланылады.

 1.5. Қауіпсіздік бойынша өзге ақпарат ұсыну

Демеуші 15 күнтізбелік күн мерзімінде шұғыл тәртіпте Қазақстан Республикасындағы сараптама ұйымына және тиісті клиникалық орталықтардың Этика мәселелері жөніндегі комиссиясына аталған комиссиялардың процедураларына сәйкес зерттелетін препараттың пайда-қауіп арақатынасын бағалауды өзгертетін немесе оның тағайындалуы бойынша ұсынымдардағы өзгерістер үшін, сонымен қатар зерттеуді әрі қарай жүргізу мүмкіндігін қайта қарау үшін негіз ретінде қызмет атқаратын қауіпсіздік бойынша өзге ақпарат ұсынады:

1.5.1. күтілетін күрделі жағымсыз реакциялар сипатының күтілетін жиілігі мен өзгерісінің клиникалық тұрғыдан маңызды артуы туралы;

1.5.2. клиникалық зерттеуге қатысуын аяқтағаннан кейін пациентте дамитын күрделі жағымсыз реакциялар туралы;

1.5.3. клиникалық зерттеу жүргізуге немесе пациенттердің қауіпсіздігіне ықпал етуі мүмкін зерттелетін препараттың әзірлемесіне байланысты мынадай жаңа деректер туралы:

зерттеу жүргізу процедурасымен байланысты күрделі жағымсыз құбылыстар, оның негізінде зерттеу жүргізу хаттамасына өзгерістер енгізу талап етіледі;

өмірге қауіп төндіретін паталогияда қолданылатын зерттелетін препарат тиімділігінің жоқтығы;

жақында аяқталған жануарларға жүргізілген зерттеулер барысында алынған қауіпсіздік бойынша жаңа маңызды деректер, оның ішінде анықталған канцерогенді әсер және ауырлығы мен маңыздылығы бойынша ұқсас деректер;

ұқсас зерттелетін препараттың қауіпсіздігін бағалаудағы өзгеріспен негізделген басқа елдегі (елдердег) зерттеулерді уақытынан бұрын тоқтату немесе уақытша тоқтату;

зерттеу субъектілері үшін пайда-қауіп арақатынасын өзгертетін қауіпсіздік бойынша өзге деректер;

1.5.4. зерттелетін препараттың қауіпсіздігіне қатысты клиникалық зерттеу нәтижелерін тәуелсіз бағалау жөніндегі Топтың ұсынымдары туралы.

 1.6. Қауіпсіздік бойынша ақұпарат ұсыну формасы

1.6.1. Қазақстан Республикасындағы сараптама ұйымына және Этика мәселелері жөніндегі комиссияға күрделі күтілмеген жағымсыз реакциялар туралы ақпарат ұсыну формасы.

ККЖР туралы ақпаратты Қазақстан Республикасындағы сараптама ұйымына және Этика мәселелері жөніндегі комиссияға жағымсыз реакция туралы хабарлама түрінде демеуші ұсынады. Хабарламалар форматы "Қауіпсіздік бойынша деректерді басқару – жағымсыз реакциялардың жекелеген жағдайлары туралы хабарламалар беруге арналған деректердің элементтері" Е2B үйлестіру жөніндегі Халықаралық конференция нұсқаулығының талаптарына сай келеді.

1.6.2. ККЖР туралы ақпаратты зерттеушілерге ұсыну формасы

ККЖР туралы ақпарат зерттеушілерге ұзақтығы зерттелетін препараттың қауіпсіздік профилімен және анықталған ККЖР мөлшерімен анықталатын кезеңде жағымсыз реакцияларды қысқаша сипаттай отырып тізбелеу формасында жалпыланған түрде ұсынылады. Аталған тізімге есептік кезеңдегі қауіпсіздік профилін ағымдағы бағалау бойынша қысқаша қорытынды тіркеледі.

1.6.3. Қауіпсіздік бойынша өзге ақпарат ұсыну формасы

Қауіпсіздік бойынша өзге ақпарат осы қосымшаның 1.5. тармағына сәйкес Қазақстан Республикасындағы сараптама ұйымына және Этика мәселелері жөніндегі комиссияға демеуші клиникалық зерттеудің атауын, зерттеу хаттамасының нөмірін және қауіпсіздік бойынша жаңа ақпараттың қысқаша сипаттамасын көрсете отырып ұсынады.

 1.7. Қауіпсіздік бойынша ақпаратты ұсыну талаптарының таралу саласы

1.7.1. Осы қосымшаның 1.2.-1.5. т.ш. талаптары анықталған ККЖР бойынша ақпарат және зерттелетін препараттың қауіпсіздігі бойынша өзге ақпарат ұсыну Қазақстан Республикасының аумағында жүргізуге мақұлданған клиникалық зерттеулерге қатысты барлық клиникалық орталықтарға қолданылады, онда демеуші немесе оның серіктесі, Қазақстан Республикасының аумағында орналаспаған клиникалық орталықтарды қоса шарт негізінде зерттелетін препаратқа киникалық зерттеу жасайды.

1.7.2. Осы қосымшаның 1.2 тармағының анықталған ККЖР бойынша ақпарат ұсыну талаптары демеуші немесе оның серіктесі орындайтын клиникалық зерттеулерге қолданылады, онда зерттелетін препаратқа дәрілік түріне, дозалануына, дозалау режиміне және көрсетілімдеріне қарамастан бір ғана әсер етуші зат кіреді.

 1.8. Зерттелетін препаратпен байланысты емес күрделі жағымсыз реакциялар

Клиникалық зерттеу жүргізу кезінде анықталған және зерттелетін препаратты емес, өзге де тағайындалатын дәрілік препараттарды тағайындаумен өзара байланыс (зерттелетін препаратпен өзара әрекеттесу реакциялары жоққа шығарылғанда) анықталатын КЖР туралы ақпаратты демеуші Қазақстан Республикасындағы сараптама ұйымына немесе қолданыстағы заңнамаға сәйкес тиісті тіркеу куәлігі иелеріне ұсынуы тиіс

 1.9. Рандомизациялық кодты ашу

1.9.1. ККЖР жағдайында рандомизациялық кодты ашу бойынша талаптар

ККЖР ретінде бағаланатын жағымсыз құбылыс туралы хабарлама алған жағдайда демеуші тікелей аталған жағымсыз реакция дамыған зерттеу субъектісінің рандомизациялық кодын ашуды жүзеге асырады. Демеуші рандомизация кодын ашу нәтижелерін ескере отырып сараптама ұйымына анықталған ККЖР туралы ақпаратты шұғыл ұсыну бойынша осы қосымшаның 1.2. т.ш. талаптарын орындайды. Бұл ретте демеуші клиникалық зерттеуді әрі қарай жүргізуге жауапты, сонымен қатар деректерді өңдеуге жауапты тұлғалар (мониторлар, зерттеушілер) үшін осындай жағдайлар бойынша жасырындылықты сақтайды. Зерттеу субъектілерінің рандомизациялық кодтарын ашумен жағымсыз реакциялар бойынша ақпарат Қазақстан Республикасындағы сараптама ұйымына жағымсыз реакциялар бойынша ақпарат ұсыну талаптарын орындауға жауапты тұлғаларға, Қазақстан Республикасының уәкілетті орган өкілдеріне, Этика мәселелері жөніндегі комиссия мүшелеріне, Клиникалық зерттеу нәтижелерін тәуелсіз бағалау тобының мүшелеріне немесе клиникалық зерттеу жүргізу барысында қауіпсіздікке тұрақты бағалау жүргізуге жауапты тұлғаларға қолжетімді. Зерттеушілер үшін клиникалық зерттеу жүргізу барысында рандомизациялық кодты ашу зерттеу субъектісінің қауіпсіздігін қамтамасыз ету үшін қажет болған жағдайда ғана орындалады.

1.9.2. Рандомизациялық кодты ашу нәтижелері тиісті түрде демеуші мен уәкілетті органдардың дерекқорларында сипатталады. ЗБ-дағы қауіпсіздік бойынша ақпаратты жаңарту емдеу кодының ашылуымен деректерді талдау негізінде орындалады.

1.9.3. Айрықша популяциялар

Асқынулар мен өлім-жітімнің жоғары деңгейі тән популяцияның қатысуымен болған клиникалық зерттеулер жүргізгенде, тиімділікті бағалау бойынгша соңғы нүктелер бір мезгілде ККЖР болып табылған жағдайда немесе өлім немесе өзге күрделі жағымсыз жағдай зерттелетін препараттың тиімділігін бағалау бойынша соңғы нүкте болып табылғанда клиникалық зерттеу нәтижелерінің дұрыстығы рандомизациялық кодтарды жүйелі түрде ашу кезінде бұзылады. Осы немесе осыған ұқсас жағдайларда демеуші клиникалық зерттеу хаттамасының мақұлдауын алғанда уәкілетті органмен келісім бойынша негізгі ауру ағымымен негізделген қандай күрделі құбылыстар рандомизациялық кодтарды жүйелі түрде ашуға және ақпаратты сараптама ұйымына шұғыл ұсынуға жатпайтынын анықтау керек. Мұндай жағдайларда міндетті болып орындалып отырған клиникалық зерттеудің қауіпсіздігі бойынша деректерді тұрақты бағалау және талдау және клиникалық зерттеуді әрі қарай жүргізу ықтималдығы, зерттеу хаттамасына өзгерістер енгізу немесе клиникалық зерттеуді тоқтату бөлімінде демеушіге арналған ұсынымдарды анықтау мақсатында клиникалық зерттеу нәтижелерін тәуелсіз бағалау тобының қызмет етуін тағайындау және қамтамасыз ету табылады.

 1.10. Қауіпсіздік бойынша ақпаратты жыл сайынғы ұсыну

Демеуші клиникалық зерттеудің бүкіл мерзімі ішінде аумағында зерттелетін препараттың клиникалық зерттеу жүргізілетін Қазақстан Республикасындағы сараптама ұйымына мазмұны осы Стандарттың “Әзірленетін дәрілік препараттың қауіпсіздігі бойынша кезеңдік есепке қойылатын талаптар” 3.1 қосымшасында келтірілген талаптарға сай келетін зерттелетін препараттың қауіпсіздігі бойынша кезеңдік есепті жыл сайын ұсынады.

Зерттелетін препараттың қауіпсіздігі бойынша кезеңдік есеп жөніндегі ақпарат Этика мәселелері жөніндегі комиссияға осы Стандарттың "Әзірленетін дәрілік препараттың қауіпсіздігі бойынша кезеңдік есепке қойылатын талаптар" 3.1 қосымшасына сәйкес күрделі жағымсыз реакциялардың құрылымдалған тізбесін қоса ұсыну арқылы есептің негізгі мазмұнын қысқаша баяндау түрінде Қазақстан Республикасындағы сараптама ұйымына ұсынады.

2. Клиникалық зерттеу барысында анықталған жағымсыз реакциялар туралы ақпарат ұсыну бойынша зерттеушінің міндеттері.

2.1. Демеушіге қауіпсіздік бойынша ақпарат ұсыну

2.1.1. Зерттеуші анықталған (немесе анықтау туралы ақпарат алған) күннен бастап 24 сағаттан аспайтын мерзімде дереу хабарлауды талап етпейтін ретінде хаттамада немесе басқа құжатта (ЗБ) анықталған күрделі жағымсыз құбылыстардан басқа дереу демеушіге барлық күрделі жағымсыз құбылыстар туралы ақпаратты ұсынады.

КЖҚ туралы шұғыл хабарламаны ұсынғаннан кейін зерттеуші демеушіге клиникалық зерттеудің пайда-қауіп арақатынасын қайта қарау қажеттілігін бағалауға мүмкіндік беретін күрделі жағымсыз құбылыс бойынша егжей-тегжей хабарламаны демеушіге ұсынады.

2.1.2. Зерттеуші демеушіге жағымсыз реакциялар және клиникалық зерттеу хаттамасымен анықталатын мерзімдерде қауіпсіздікті бағалау үшін зерттеу хаттамасында критикалық деп анықталған зертхана көрсеткіштерінің ауытқулары туралы ақпаратты ұсынады.

2.2. Қауіпсіздік бойынша ақпаратты Қазақстан Республикасындағы сараптама ұйымына ұсыну

Осы құжат шеңберінде қарастырылмаған зерттелетін препаратқа қатысты анықталған КЖР туралы ақпаратты ұсыну бойынша қосымша талаптар Қазақстан Республикасының қолданыстағы заңнамасымен анықталады.

  "Клиникалық зерттеу барысында"
қауіпсіздік бойынша ақпарат ұсыну тәртібіне"
1 қосымшаға 1.1. қосымша

 ӘЗІРЛЕНЕТІН ДӘРІЛІК ПРЕПАРАТТЫҢ ҚАУІПСІЗДІГІ

 БОЙЫНША КЕЗЕҢДІК ЕСЕПКЕ ҚОЙЫЛАТЫН ТАЛАПТАР

 1. Терминдер мен анықтамалар

1.1. Маңызды идентификацияланған қауіп және маңызды потенциалды қауіп – дәрілік препараттың пайда-қауіп арақатынасына ықпал ететін немесе қоғамдық денсаулық сақтау үшін салдары бар идентификацияланған қауіп және маңызды потенциалды қауіп.

1.2. Деректер жинаудың аяқталу күні - зерттелетін препараттың қауіпсіздігі бойынша кезеңдік есепке қосу үшін деректер жинаудың аяқталу күні.

1.3. Аяқталған клиникалық зерттеу – нәтижесі бойынша клиникалық зерттеудің қорытынды есебі құрастырылған клиникалық зерттеу.

1.4. Идентификацияланған қауіп – фармакотерапияның жағымсыз салдары, ол үшін күдікті дәрілік препаратпен өзара байланыстың болуы туралы дұрыс дәлел алынған.

1.5. Интервенциялық клиникалық зерттеу – клиникалық зерттеу, онда зерттеу субъектілеріне профилактикалық араласым, дәрілік препараттарды тағайындау, хирургиялық араласымдар, мінез-құлық терапиясы және аталған араласымдардың денсаулық жағдайының көрсеткіштеріне ықпалын бағалау мақсатында басқа шаралар түрінде бір немесе бірнеше медициналық араласымдардың проспективтік тағайындалуы орындалады.

1.6. Зерттелетін препарат – "Клиникалық зерттеу барысында қауіпсіздік бойынша ақпарат ұсыну тәртібі" 3 қосымшасына сәйкес зерттелетін препарат деп әзірлеуде болып табылатын препарат есептеледі. Аталған қосымша шеңберінде терминнің мәні ауқымсыз және салыстыру препараттары мен плацебоны қамтымайды.

1.7. Әзірленетін дәрілік препараттың халықаралық мақұлдау күні (ӘДПХМК) – әлем елдерінің кез келгенінде интервенциялық клиникалық зерттеу жүргізу үшін алғашқы мақұлданған күні.

1.8. Айрықша назар аударылуы тиіс жағымсыз құбылыстар - зерттелетін препаратқа немесе зерттеуші тарапынан демеушінің үздіксіз мониторингілеуін және дереу хабарлауын талап ететін демеушінің зерттеу бағдарламасына қатысты айрықша ғылыми және медициналық мүддесі бар жағымсыз құбылыс. Аталған жағымсыз құбылыстар тиісінше сипаттау және бағалау мақсатында әрі қарай зерттеу талап етілуі мүмкін. Айрықша назар аударылуы тиіс жағымсыз құбылыстың сипатына қарай демеушіден үшінші тұлғаларға шұғыл ақпарат ұсну талап етіледі.

1.9. Интервенциялық емес клиникалық зерттеу – келесі талаптарға сай келетін зерттеу (сынақ):

а) дәрілік препарат медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулыққа сәйкес тағайындалады;

б) пациентке белгілі бір ем тағайындау туралы шешім зерттеу хаттамасына сәйкес ерте қабылданбайды, бірақ қолданыстағы практикаға сай келеді және дәрілік препаратты тағайындау пациентті зерттеуге қосу туралы шешімнен айқын бөлектелген;

в) пациенттерге қандай да бір қосымша диагностикалық немесе бақылау процедуралары, ал алынған деректерді талдау үшін эпидемиологиялық тәсілдер пайдаланылады.

1.10. Күтілетін тиімділік (пайда) – зерттелетін өнім үшін әлі белгіленбеген, бірақ дәрілік препараттардың аталған класының тиімділігі туралы қолда бар білімдерге немесе алдыңғы клиникалық немесе клиникаға дейінгі зерттеу деректеріне сүйене отырып күтілетін тиімділік (пайда).

1.11. Клиникалық әзірлеу бағдарламасы – тағайындау көрсетіліміне және дәрілік түріне қарамастан бір ғана зерттелетін препараттың клиникалық зерттеулер жинағы.

1.12. Жалғасып жатқан клиникалық зерттеу – нәтижелері бойынша қорытынды есеп дайындалмаған, талдаудың уақытша тоқталыуына немесе аяқталуына қарамастан зерттеу субъектілерін қосуы басталған клиникалық зерттеу.

1.13. Потенциалды қауіп - фармакотерапияның жағымсыз салдары, оған қатысты дәрілік препаратпен өзара байланыстың болуы бойынша күдіктер үшін негіздемелер бар, алайда аталған өзара байланыс тиісінше расталмаған.

1.14. Регистр – қандай да бір белгімен сипатталатын пациенттер бойынша деректер жинағы. Аталған белгі ауру (ауру бойынша регистр) немесе спецификалық әсер (дәрілік регистр) болып табылады. Регистр стандартталған сауалнаманы пайдалана отырып пациенттер бойынша деректердің белгілі бір жиынтығын проспективтік жинауға жолданған. Дәрілік регистрлер зерттелетін дәрілік заттың ықпалына ұшырған популяция бойынша және (немесе) белгілі бір популяция бойынша белгілі бір уақыт аралығында деректер жинауға жолданған. Пациенттерді стандартталған сауалнаманы пайдалана отырып жағымсыз құбылыстар туралы деректер жинау үшін когортты зерттеуге қосуға болады. Регистрлер сигналды күшейту үшін, әсіресе сирек жағымсыз реакциялар үшін пайдалы болуы мүмкін.

1.15. Сигнал – бір немесе бірнеше дереккөзден келіп түсетін ақпарат, ол жаңа потенциаллы себеп-салдарлық байланыстың немесе дәрілік препараттың әсері мен жағымсыз құбылыстың немесе сигналды верификациялау бойынша алдағы әрекеттер үшін жеткілікті деп бағаланатын өзара байланысқан жағымсыз құбылыстар жиынтығының арасындағы белгілі өзара байланыстың жаңа аспектісінің болуын көздейді.

1.16. Зерттеуші-демеуші – клиникалық зерттеуді бастамалайтын және өз бетімен немесе өзге зерттеушілермен орындайтын жеке тұлға және оның тікелей басшылығымен дәрілік препараттың зерттеу субъектілеріне тағайындалуы, берілуі немесе пайдаланылуы орындалады. Зерттеуші-демеушінің міндетіне демеушінің де, зерттеушінің де міндеттері кіреді.

 2. Кіріспе

Зерттелетін препараттың клиникалық әзірлемесін орындау кезінде қауіпсіздік бойынша ақпаратты кезеңдік талдау зерттеу субъектілерінің қаупін үздіксіз бағалау үшін шешуші мәнге ие. Маңызды болып аталған талдау нәтижелеріне және зерттелетін препараттың қауіпсіздік профиліне қатысты деректер алуға қатысты, сонымен қатар қауіпсіздік бойынша туындайтын мәселелерге қатысты қабылданған әрекеттерге қатысты хабарламалар туралы Қазақстан Республикасының уәкілетті органына және өзге де мүдделі тараптарға (Этика мәселелері жөніндегі комиссия) жүйелі түрде хабарлау табылады. Әзірленетін (зерттелетін) дәрілік препарат (РКЕ) бойынша кезеңдік есеп әзірленетін (зерттелетін) препараттар (әзірлемесі жалғасып жатқан тіркелген препараттарды қоса) бойынша кезеңдік есеп үшін стандарт болып табылады.

РКЕ негізгі мақсаты төмендегілер арқылы тіркеу статусына қарамастан есептік кезең аралығында жиналған зерттелетін препараттың қауіпсіздігі бойынша ақпаратты егжей-тегжей және терең жыл сайынғы бағалауды ұсыну болып табылады: (1) есептік кезеңде демеуші алған зерттелетін өнімнің қауіпсіздік профилі бойынша ақпараттағы ықтимал айырмашылықтарды бағалау; (2) зерттеу субъектілерінің қауіпсіздігін қамтамасыз етуге ықпал етуі мүмкін қауіпсіздік профилінің жаңа анықталған аспектілерін сипаттау; (3) идентификацияланған және потенциалды қауіптерді ағымдағы бағалау және басқару бойынша деректерді жинақтау; (4) клиникалық тексерудің немесе әзірлеу бағдарламасының және зерттеу нәтижелерінің жағдай бойынша жаңартуларды ұсыну.

РКЕ демеушінің зерттелетін препараттың қауіпсіздік профилі бойынша деректерді тиісті түрде мониторингілеуін және бағалауын қамтамасыз ететінін растауға мүмкіндік беретін ақпаратты уәкілетті органдарға ұсынады. РК-де баяндауға есептік кезеңде анықталған қауіпсіздік профилінің барлық жаңа аспектілері жатады. РКЕ қауіпсіздік бойынша маңызды жаңа деректер туралы бастапқы хабарлама мақсатында немесе қауіпсіздік профилінің жаңа аспектілерін анықтау тәсілі ретінде пайдаланылмайды.

РКЕ-ге кіретін негізгі ақпарат тіркеу статусына қарамастан дәрілік препараттар мен биологиялық заттардың клиникалық зерттеу деректері мен нәтижелері болып табылады. дәрілік препаратты тіркегеннен кейін клиникалық тексеруді жалғастыратын жағдайда РКЕ-ге тіркеуден кейінгі зерттеу деректері де кіреді. РКЕ әзірленетін (зерттелетін) препаратты бағалауға жолданған, салыстыру препараттары және плацебо бойынша ақпарат оған зерттеу субъектілерінің қауіпсіздігі жағдайында ғана кіреді.

РКЕ-ге барлық жалғасып жатқан клиникалық зерттеуерде және төмендегілерді қоса есептік кезең аралығында демеуші орындаған немесе аяқтаған өзге де зерттеулер барысында алынатын қауіпсіздік бойынша ақпарат кіреді:

әзірленетін (зерттелетін) препаратты клиникалық зерттеу (адамдағы фармакологиялық зерттеу, емдік іздеу зерттеулері және емдік растайтын зерттеулер [I-III фаза]);

мақұлданған көрсетілімдер бойынша тіркелген дәрілік препаратты клиникалық зерттеу (емдік қолданылуын зерттеу [IV фаза]);

зерттелетін препаратты емдік қолдану (кеңейтілген қолжетімділік бағдарламалары, аяушылық ниеттен болған ерекше жағдайларға байланысты қолдану бағдарламалары);

дәрілік затты өндіру үдерісіндегі өзгерістерді ұстап тұру үшін жүргізілетін клиникалық зерттеулер.

РКЕ сондай-ақ әзірленетін (зерттелетін) препараттың қауіпсіздігіне қатысты маңызды болып табылатын өзге де деректер, оның ішінде келесі деректер кіреді:

қадағаланатын және эпидемиологиялық зерттеулер;

клиникаға дейінгі зерттеулер (токсикологиялық зерттеулер және тірі организмнен тыс (in vitro) зерттеулер);

зерттелетін препаратқа қатысы бар басқа да РКЕ;

өндірістік және микробиологиялық өзгерістер;

медициналық әдебиетте жақында жарияланған;

нәтижелері бойынша тиімділік жеткіліксіздігі анықталған клиникалық зерттеулер, бұл зерттеу субъектілерінің қауіпсіздігіне тікелей ықпал етуі мүмкін еді (күрделі немесе өмірге қауіп төндіретін патология жағдайында негізгі аурудың нашарлауы);

осындай терапиялық кластағы қауіпсіздік бойынша деректердің өзге дереккөздері;

егер шарт келісімдерінде көзделген болса демеушінің әзірлеу бойынша серіктестерімен жүргізілген клиникалық зерттеулер.

 3. Жалпы қағидаттар

3.1 Әсер етуші затқа арналған бірыңғай РОБ

Шек қойылмайтын талдауды және зерттелетін препараттың қауіпсіздігі бойынша деректер беруді қамтамасыз ету мақсатында демеуші барлық дәрілік түрлер және дозалануы, зерттелетін популяцияға тағайындауға көрсетілімі бойынша деректері бар бірыңғай РОБ береді. Бұл мүмкін болмаған жағдайда (демеуші деректерге қол жеткізе алмағанда), есептің кіріспе бөлімінде тиісінше түсіндіру беруі керек.

Егер зерттелетін препараттың әзірленуінде бірден артық демеуші қатысатын жағдай болса, атап айтқанда бірлесіп әзірлеуді орындағанда немесе басқа шартты келісім негізінде демеушілер бірыңғай РОБ береді.

3.2 РОБ берудің мерзімділігі және деректер жинаудың аяқталатын күні

Жыл сайынғы есеп беру бойынша кезеңнің басталуы МДОРЛП сәйкес анықталады. МДОРЛП айы мен күні РОБ беруге арналған жылдық кезеңнің есебі басталатын күн болып табылады.

Клиникалық зерттеуді мақұлдаудың ресми рәсімі жоқ елдер аумағында бірінші клиникалық зерттеу жүргізілген жағдайда бірінші клиникалық зерттеуді бастауға байланысты тиісті күнді демеуші тағайындайды. Зерттелетін препараттың клиникалық зерттеулері орындалатын барлық елдер үшін РОБ дайындағанда бірыңғай МДОРЛП сақталады және пайдаланылады. РОБ деректерін жинаудың аяқталу күні бір жылды құрайтын есепті кезеңнің соңғы күні болып табылады. Әкімшілік рәсімдерді орындауда ыңғайлы болу үшін демеуші қалауы бойынша деректер жинаудың аяқталу күні болып алдыңғы МДОРЛП айының соңғы күні белгіленеді.

Қазақстан Республикасының аумағында дәрілік препаратты оны мемлекеттік тіркеуден кейін клиникалық әзірлеу бағдарламасын орындауды жалғастырған жағдайда, Қазақстан Республикасы заңнамасы талаптарына сәйкес зерттелетін препараттың қауіпсіздігі бойынша мерзімдік есеп (ПОБ) сияқты, РОБ ретінде беріледі. Демеуші қалауы бойынша ПОБ пайдаланылатын халықаралық тіркеу күніне (ХТК) қарай РОБ дайындалады, бұл мерзімдік есептің екеуінің берілетін күнін синхрондауға мүмкіндік береді. Мерзімдік есептің берілу күнін синхрондаған жағдайда зерттелетін препараттың қауіпсіздігі бойынша келесі мерзімдік есеп үшін есеп беру кезеңі бір жылдан аспайды.

РОБ зерттелетін препараттың клиникалық зерттеулері (сынақтары) жүргізілетін Қазақстан Республикасының аумағындағы уәкілетті органына деректер жинаудың аяқталу күнінен бастап 60 күнтізбелік күннен кешіктірмей беріледі.

3.3 РОБ берудің ұзақтығы

РОБ берудің ұзақтығы Қазақстан Республикасы заңнамасы талаптарына сәйкес анықталады. Егер РОБ беру жеке елде немесе аймақта оқшау заң талаптарына сәйкес РОБ беру тоқтатылса, демеуші қорытынды РОБ Қазақстан Республикасында зерттелетін препарат үшін жыл сайынғы соңғы есеп болып табылатынына сілтеме беруі керек. Сондай-ақ демеуші басқа елдерде де клиникалық зерттеулердің жалғасып жатқаны туралы сілтеме беруі керек.

3.4 РОБ дайындау және берілуі үшін жауапкершілік.

3.4.1 Демеуші жауапкершілігі

Клиникалық зерттеу демеушісі РОБ дайындауға, мазмұнына және берілуіне жауапты болып табылады. Демеуші РОБ дайындау бойынша жұмысты орындауды келісім-шартты зерттеуші ұйымға, үшінші тарапқа тапсыруға құқылы.

РОБ белгілі бір бөлімдеріне қосылатын ақпараттарға демеуші қол жеткізе алмаған жағдайда, демеуші-зерттеуші өндіріс үдерісінің аспектілері бойынша ақпаратты, клиникаға дейінгі зерттеулер деректерін, дәрілік препаратты тіркеу бойынша ақпараттарды біле алмайтыны РОБ жасалған тиісті сілтемеде белгіленеді.

3.4.2 Бірнеше тараптың жауапкершілігі

Клиникалық зерттеулерді немесе әзірлеу бағдарламасын бірнеше тараптар орындаған жағдайда тараптар бірыңғай РОБ дайындауды ұйымдастырады. Бұндай талап демеушіде бір немесе бірнеше тараппен бірлесіп әзірлеу бойынша өзара қарым-қатынастың немесе лицензиялық өзара қарым-қатынастың ресми шарты болғанда, болмаса мемлекеттік және жеке ұйымдарды, іскер серіктестерді немесе басқа да тараптарды қатыстырумен жеке клиникалық зерттеулер немесе дәрілік препараттарды әзірлеу бағдарламасын орындаған жағдайда қойылады. Бұндай жағдайларда демеушіде РОБ дайындау және беру бойынша деректер алмасу тәртібін және міндеттерді жіктеп бөлуді анықтайтын жазбаша келісімі болады. Ұйымға бірыңғай РОБ беру мүмкін болмаған жағдайда бірнеше демеуші бір ғана әзірленетін препаратқа жеке-дара РОБ беру туралы келісімге келеді. Бұл мәселе әр тарап әзірленетін препаратты әртүрлі көрсетілім бойынша, әртүрлі енгізу тәсілі бойынша, болмаса әртүрлі дәрілік түр пайдалана отырып, зерттеген жағдайда туындайды. Әр жағдайда жеке есеп беруге негіз ретінде РОБ келтіріледі.

3.4.3 Біріктірілген емге арналған РОБ

Біріктірілген емді клиникалық әзірлеу бірқатар әлеуетті күрделі жағдайлармен қатарласатын болғандықтан осы Стандарт бұл жағдайдың барлық мүмкін аспектілерін қарастырмайды. Демеуші пациенттер популяциясын, тағайындауға көрсетілімін, дәрілік түрін, сондай-ақ клиникалық зерттеулер жүргізу жағдайын және Қазақстан Республикасы заңнамасын қоса, бірқатар факторларды бағалау негізінде РОБ дайындаудың қолайлырақ нұсқасын анықтауы керек. Есепте таңдалған нұсқаның негіздемесі келтіріледі. Клиникалық зерттеулер бойынша бекітілген біріктірілім бірыңғай РОБ беріледі (тағайындағанда ең кемі бекітілген дозада бір дәрілік түрде екі әсер етуші зат). Егер демеуші сондай-ақ бекітілген біріктірілім құрамына кіретін жеке компоненттердің клиникалық зерттеулерін жүргізсе әр компонент үшін РОБ жеке беріледі. Әр РОБ қатысы бар дерекетр басқа РОБ бөліміне тиісінше жинақталады (осы Қосымшаның 4.11.5 бөлімін қараңыз).

Дәрілік заттар біріктірілімі бекітілмеген көп компонентті ем қосылған зерттеулер үшін

демеуші келесілерді дайындайды:

(1) Біріктірілген емге арналған РОБ;

(2) Бір немесе бірнеше жеке компоненттерге арналған РОБ; бұл жағдайда көп компонентті емнің клиникалық зерттеулері бойынша ақпарат РОБ бір немесе барлық компоненттеріне қосылады.

Біріктірілген емге арналған РОБ дайындау стратегиясының мысалдары:

Клиникалық зерттеулерде

тағайындалатын біріктірілген ем

РОБ

Зерттелетін препарат (А) +

тіркелген дәрілік препарат

(Х, Y, Z)

Біріктірілген емге арналған

бірыңғай РОБ (A + X + Y + Z)

или

Біріктірілген ем бойынша

деректері бар зерттелетін

препаратқа РОБ (А)

Екі зерттелетін препарат

(А) + (В)

Біріктірілген емге арналған

бірыңғай РОБ (А + В)

Немесе

екі жеке РОБ (А) және (В),

әрқайсысына в біріктірілген ем

бойынша деректері бар

Екі (немеес одан астам) зерттеу

біріктірілімі ретінде тіркелген

дәрілік препарат (X, Y, Z)

Біріктірілген емге арналған

бірыңғай РОБ

(X + Y + Z)


3.5. Қауіпсіздік бойынша анықтамалық ақпарат

Зерттелетін препараттың қауіпсіздік бейіні бойынша қолда бар деректер есептік кезеңі бойына алынған қауіпсіздігі бойынша ақпараттың сәйкестігін анықтау мақсатында есептік кезең басындағы қолданыстағы БИ пайдаланылады. РОБ тиісті бөлімінде БИ нұсқалық нөмірі және күнін көрсету керек, бұл қауіпсіздік бойынша анықтамалық ақпарат ретінде пайдаланылады. Қазақстан Республикасы заңнамасына сәйкес, БИ талап етілмеген жағдайларда қауіпсіздік бойынша анықтамалық ақпарат ретінде медициналық қолдану бойынша тиісті нұсқаулық пайдаланылады.

Қауіпсіздік бойынша анықтамалық ақпарат ретінде бір құжат пайдаланылады. Белгілі бір жағдайларда РОБ қауіпсіздік бойынша анықтамалық ақпарат ретінде бірден артық құжат пайдаланылады (монотерапия ретінде, сондай-ақ біріктірілген ем құрамында қолданылатын зерттелетін препарат үшін РОБ дайындаған жағдайда).

Егер есепті кезең бойына БИ қайта қарау орындалса және ол бұрын тиісті эксперт ұйымына берілмесе, демеуші БИ ағымдағы нұсқасының көшірмесін РОБ қосымша ретінде береді.

 4. Зерттелетін препараттың қауіпсіздігі бойынша мерзімдік есептің құрамы мен мазмұнына қойылатын талаптар

4.1. Титулдық бет

Титулдық бетте РОБ реттік нөмірі, зерттелетін препараттың атауы, есептік кезеңі, есепті құру күні, демеушінің атауы мен мекенжайы, РОБ ішіндегі ақпараттың құпиялылығы туралы мәлімдеме және РОБ құрамында рандомизацияның ашып көрсетілген кодтары бар деректер болуына байланысты сақтандырулар болады.

4.2. Негізгі РОБ қысқаша мазмұндалуы

Титулдық бет этика мәселесі бойынша Комиссияға беру үшін жарамды бұл бөліммен бірге нақты құжат ретінде қызмет етеді. Бөлімге есепте болатын маңызы басым деректер бойынша ақпараттар қосылады: есеп нөмірі және есептік кезең, зерттелетін препараттың, оның әсер ету механизмінің қысқаша сипаттамасы, фармакотерапиялық класы, қолданылуы, енгізу тәсілі, дозалау режимі, дәрілік түрі; зерттелетін препарат әсеріне ұшыраған зерттеу субъектілерінің мөлшерін бағалау; егер ол тіркелсе ел мөлшері көрсетілген тіркеу статусы; қауіпсіздік бейінін жалпы бағалаудың қысқаша мазмұны; маңызы бар қауіптерінің қысқаша мазмұны; зерттеуші брошюрасындағы елеулі өзгерістерді қоса, қауіпсіздік бойынша деректерге байланысты қабылданған шаралар; қорытынды (қорытынды түйіні).

4.3. Мазмұны.

4.4. Кіріспе

Бөлімге келесі ақпараттар қосылады: МДОРЛП немесе МДР; есептік кезең және РОБ реттік нөмірі; зерттелетін препараттың сипаттамасы - әсер ету механизмі, фармакотерапиялық класы, енгізу тәсілі, дозалау режимі, дәрілік түрі; қолданылуы және зерттелетін популяцияның қысқаша сипаттамасы; есепке кіргізілген клиникалық зерттеулердің сипаты мен уақытша бағытының қысқаша сипаттамасы (зерттелетін препараттың барлық клиникалық зерттеулері); белгілі бір көрсетілім бойынша клиникалық зерттеулер; біріктірілген ем зерттеулері; есепке қосылмаған қандай да бір ақпараттарға қатысты қысқаша сипаттама және түсініктеме (зерттелетін препараттың әзірленуі бойынша серіктестің қауіпсіздік бойынша ақпараттың бөлігін бермеуі); бір зерттелетін препарат үшін бірнеше РОБ беруге негіздеме.

4.5. Әлемдік тіркеу статусы

Бөлімде тіркеу статусы бойынша жай-күйінің қысқаша мазұнына келесі мәліметтер қоса беріледі: МДР, тіркелген қолданылуы, мақұлданған дозасы, тиісті ел.

4.6. Қауіпсіздік деректеріне байланысты есептік кезеңде қабылданған шаралар

Бөлімде есептік кезеңде демеушінің, Қазақстан Республикасы уәкілетті органының, Тәуелсіз топтағы деректер мониторингі бойынша, Этика мәселелері бойынша комиссиясының белгілі бір клиникалық зерттеулер жүргізуге немесе тұтас клиникалық әзірлеу бағдарламасына қауіпсіздік мақсатында қабылдаған шараларының сипаттамасы болады.

Бөлімде шара қабылдау үшін негіз, сондай-ақ бұрын қабылданған шаралар бойынша болжамды өзгерістер көрсетіледі (тоқтатылғаннан кейін клиникалық зерттеулерді жаңғырту). Қауіпсіздік мақсатында қабылданған шараларға мыналар қосылуы мүмкін, бірақ келесі мысалдармен шектелмейді: Қазақстан Республикасы уәкілетті органының немесе Этика мәселелері бойынша комиссиясының тарапынан этика мәселелері немесе қауіпсіздік аспектілері бойынша клиникалық зерттеулер жүргізуге рұқсат етуден бас тарту, қауіпсіздік бойынша жаңа деректер алынуы себепті немесе зерттелетін препараттың тиімділігі жеткіліксіздігінен клиникалық зерттеулердің ішінара немесе толық тоқтатылуы немесе мерзімінен бұрын тоқтатылуы; зерттелетін препараттың немесе салыстыру препаратының кері қайтарып алынуы; мемлекеттік тіркеуді жүргізуге арыздан ерікті бас тартуды қоса, қолданылуын зерттеулер бойынша мемлекеттік тіркеуден бас тарту; қауіпті басқару бойынша шаралар енгізу – дозалау режимі өзгеруін, қосу немесе қоспау критерийлерін, қосымша мониторинг енгізу, қауіпсіздік аспектілеріне немесе зерттелетін препараттың тиімділігіне байланысты хаттамаға түзету енгізу, әсер ету ұзақтығын шектеу, зерттелетін популяцияны немесе қолданылуын шектеуді қоса; ақпараттық келісім өзгеруі; препараттың құрамының өзгеруі; уәкілетті органдардың қауіпсіздік туралы ақпарат беру бойынша қосымша талаптар енгізуі; зерттеушілер және медициналық қызметкерлер үшін қосымша ақпарат дайындау; қауіпсіздік бейінінің аспектілерін тексеру бойынша жаңа зерттеулер жоспарлау. Мемлекеттік тіркелу болған жағдайда, тіркелген дәрілік препаратқа қатысты шаралар қосылады: уәкілетті органдар тарапынан тіркеуді растаудан бас тарту; тіркеудің тоқтатылуы немесе нарықтан кері қайтарып алынуы; уәкілетті органдардың қауіпті басқару бойынша шаралар қабылдауы - айналымдағы елеулі шектеулер; клиникалық әзірлеу бағдарламасына әсер етуі мүмкін медициналық қолдануы бойынша нұсқаулықтағы елеулі өзгерістер; қауіпі өте аз ету үшін қосымша ақпарат дайындау және басқа да шаралар; уәкілетті органдардың қосымша тіркеуден кейінгі зерттеулер немесе клиникаға дейінгі зерттеулерді қоса, қауіпсіздік бейінінің аспектілерін бағалау бойынша басқа да зерттеулер тағайындауы.

Бұл бөлімде зерттелетін препаратты әзірлеудің ағымдағы немесе жоспарланған бағдарламасына қатысты белгілі бір шектеулер енгізетін уәкілетті органдардың сұраулары, клиникаға дейінгі зерттеулер жүргізу басталғанша ұзақ мерзімді зерттеу жүргізуге қойылатын талаптар, педиатриялық зерттеу басталғанша қауіпсіздігіне қатысты спецификалық деректер ұсыну сұранысы да қамтылады. Осы ақпарат, егер бұл қолданымды болса, аталған ақпарат бойынша жаңартулар көрсетілетін жиынтықталған тізбе түрінде ұсынылады.

4.7 Зерттелетін препараттың қауіпсіздігі бойынша анықтамалық ақпаратқа енгізілген өзгерістер

Бөлімде зерттелетін препараттың қауіпсіздік бейінінің жаңа қырларымен байланысты есепті кезеңде ЗБ немесе басқа анықтамалық ақпаратқа енгізілген өзгерістер тізбесі қамтылады. Аталған өзгерістер мынадай мысалдарға қатысты болады, бірақ олармен шектелмейді: айрықша критерийлердің өзгеруі, қарсы көрсетілімдер, алдын ала сақтану шаралары және айрықша нұсқаулар, күрделі жағымсыз реакциялар және ерекше назар аударылуға тиісті жағымсыз құбылыстар, дәрілік өзара әрекеттесулер, сондай-ақ клиникаға дейінгі зерттеулер барысында алынған маңызды деректер. Аталған өзгерістер бойынша толық ақпарат тиісті ӘҚЕ бөлімдерінде беріледі.

4.8 Есепті кезеңде жалғасатын және аяқталған клиникалық зерттеулер тізбесі

Бөлімде есепті кезеңде жалғасатын және аяқталған клиникалық зерттеулерге қатысты қысқаша ақпарат беріліп, зерттеулер бойынша жіктелген ақпарат есебінің қосымшасында мына бөлімдер бойынша кесте түрінде ұсынылады: зерттеудің сәйкестендіру нөмірі және фазасы; орындалу статусы – жалғасатын зерттеу; клиникалық зерттеу басталды; клиникалық зерттеу басталды, бірақ қазіргі уақытта тоқтатылды; клиникалық зерттеу аяқталған, бірақ клиникалық зерттеу туралы есеп беру әлі аяқталмаған; аяқталған зерттеу және клиникалық зерттеу туралы есеп беру аяқталған; кем дегенде, бір клиникалық база орналасқан елдер; зерттеудің қысқаша атауы; зерттеу дизайны – бақыланбайтын, бақыланатын, ашық, қарапайым жасырын, салыстырмалы жасырын, қатар топтарда, айқаспалы дизайнмен және т.б., емдеу топтарына бөлуді қоса; зерттелетін препараттың және салыстыру препаратының (-тарының) дозалары және дозалану режимі; зерттелетін қауым сипаттамасы - жасы, жынысы, қолданылу көрсетілімдері, субъектілердің немесе пациенттердің айрықша топтары (бүйрек функциясы бұзылған пациенттер немесе емдеуге төзімділік танытқан пациенттер); клиникалық зерттеудің басталу күні – демеушінің белгілеуі бойынша (бірінші қосылған пациенттің немесе зерттеу субъектісінің алғашқы қаралуы); жоспарланатын қамту көлемі; әр емдеу тобында ем алған зерттеу субъектілерінің немесе пациенттерінің нақты санын бағалау. Ашық немесе аяқталған клиникалық зерттеулерде қамтылған субъектілердің нақты саны туралы деректер және (немесе) жасырын зерттеулер үшін рандомизация тәсіліне негізделген бағалау беріледі.

4.9 Зерттелген препарат әсеріне ұшыраған субъектілер санын бағалау

Осы ӘҚЕ бөлімінде жинақтық әсерге, клиникалық зерттеулердегі және емдік мақсатта қолдану кезіндегі әсерлерге ұшыраған субъектілердің жалпы саны туралы ақпарат мазмұндалған. Осы бөлімде берілетін ақпаратқа қойылатын талаптар мыналарды қамтиды: деректер кесте түрінде ұсынылады; зерттелетін дозасына, енгізу тәсіліне, зерттелетін қауымға қатысты клиникалық зерттеулер арасында елеулі айырмашылықтар болған жағдайда кестедегі деректер тиісті үлгіде сипатталады немесе жекелеген кестелер түрінде ұсынылады; егер күрделі жағымсыз құбылыстардың жиынтық кестелері әрбір зерттелетін көрсетілім бойынша бөлек ұсынылса, әсерлерін бағалау деректері де зерттелетін көрсетілімдер бойынша топтастырылады; клиникалық зерттеулер немесе зерттелетін препарат және салыстыру препаратының арасындағы жинақтық әсер ету уақыты жағынан елеулі айырмашылықтар болған жағдайда, әсерлерін бағалау деректерін адам-күн, адам-ай немесе адам-жыл – "субъект-уақыт аралығының шартты бірліктерінде" ұсынуға кеңес беріледі; дені сау еріктілерге әсер ету деректерін, әсіресе, бір реттік тағайындалуын зерттегенде қауіпсіздік бейінін бағалауда олардың маңызы аз екеніне орай, бөлек ұсынуға болады; клиникалық әзірлеу бағдарламасына енген тіркелген дәрілік препараттар үшін емдік мақсатта көп жыл қолданылған және (немесе) көптеген көрсетілімдер бойынша қолданылған жағдайда клиникалық зерттеулер барысында жинақтық әсерлерін бағалағанда дәлдігі аздау тәсіл пайдаланылады, ондай жағдайларды демеуші түсіндіреді.

4.9.1 Клиникалық әзірлеу бағдарламасын орындау барысында зерттелетін препараттың әсеріне ұшыраған субъектілер санын жиынтықты бағалау

Қосалқы бөлімде кесте түріндегі мына ақпарат қамтылады: жалғасатын және аяқталған клиникалық зерттеулердегі субъектілердің жалпы саны; зерттелетін препарат, плацебо және (немесе) салыстыру препараттарын алған клиникалық зерттеулер субъектілерінің саны, ӘДПМХК-нен бастап жалғасатын жасырын зерттеулер жағдайында субъектілер саны пайдаланылған рандомизация әдісі бойынша бағаланады; деректер бар болса, жас топтары, жынысы, нәсілдік тегі бойынша зерттелетін препарат әсеріне ұшыраған клиникалық зерттеулер субъектілерінің жинақтық саны; ерекше маңызды жекелеген зерттеулер (III фазаның шешуші зерттеулері) бойынша демографиялық сипаттамалар.

Қосалқы бөлімде жиынтық (жинақтық) әсерін бағалаудың пайдаланылған әдісін көрсету және негіздеу, сондай-ақ осы әдіске қойылатын шектеулер беріледі.

4.9.2 Дәрілік препаратты тіркеуден кейін қолдану кезіндегі әсерлерін бағалау

Егер зерттелетін препарат қандай да бір елдің (елдердің) аумағында тіркелген жағдайда, демеушінің есебінде әсерін бағалауға пайдаланылған әдістің көрсетілуімен және негізделуімен соңғы ҚКЕ немесе басқа да деректер көздеріне негізделген тіркеуден кейін қолдану нәтижелері бойынша пациенттерге жинақты әсер етуін бағалау деректері қамтылады.

4.10 Құрастырылған тізімдер және жиынтық-жинақтық кестелер түріндегі деректер

Бұл ӘҚЕ бөлімінде демеуші есепті кезеңде тіркеген күрделі жағымсыз реакциялардың құрастырылған тізімдері және демеуші тіркеген ӘДПМХК-мен байланысты күрделі жағымсыз құбылыстар бойынша жиынтық кесте деректері мазмұндалады (кестелерде зерттелетін препаратқа және салыстыру препараттарына қатысты КЖР ғана емес, барлық КЖҚ қамтылады). Рандомизациялық кодтары ашып көрсетілген тізімдер мен кестелердің дереккөздері аяқталған клиникалық зерттеулер, сондай-ақ зерттеу субъектісінің қауіпсіздігімен шартталған себептер бойынша рандомизация коды ашып көрсетілген жекелеген жағдайлар болуы мүмкін. Демеушілер ӘҚЕ даярлау мақсатында рандомизациялық кодтарды ашып көрсетпейді.

Демеушінің қалауы бойынша, бөлімдегі ақпаратты қабылдау мен түсінуді жеңілдету үшін жағымсыз реакцияларға қатысты деректердің белгілі бір қырларының кескіндемелік көрінісі пайдаланылады.

Жалпы, КЖҚ кестелерінде күрделілік жіктемесі үшін пайдаланылған терминдер ғана қамтылады; кестелерде күрделі емес жағымсыз құбылыстар қамтылмайды.

Белгілі бір жағымсыз құбылыстарды құрастырылған тізімдерден және жиынтық кесте деректерінен шығарып тастауға болады, алайда, жасалған барлық айрықша шарттар бойынша есепте түсіндіру беріледі. Осындай жағымсыз құбылыстар қатарына клиникалық зерттеу хаттамасында деректер жинауды және қауіпсіздік деректерінің базасына енгізуді талап етпейтіндер болып белгіленген жағымсыз құбылыстар, сондай-ақ тиімділігін бағалаудың соңғы шектік нүктелері болып табылатын қатерлі жаңа түзілімдері бар пациенттер қатысқан клиникалық зерттеулерде негізгі аурудың үдеуінен болатын өліммен аяқталулар жатады.

4.10.1 Анықтамалық ақпарат

Қосалқы бөлімде Қазақстан Республикасының заңнамасына сәйкес талап етілуі бойынша кесте деректерін құрастыру кезінде алдын ала болжануын анықтау үшін қауіпсіздігіне қатысты анықтамалық ақпарат ретінде пайдаланылған нұсқа нөмірінің көрсетілуімен терминологиялық сөздікті кодтауға пайдаланылған құжаттың нұсқауы мен атауы көрсетіледі.

4.10.2 Есепті кезеңдегі күрделі жағымсыз реакциялардың құрастырылған тізімі

Қосалқы бөлімде күрделі жағымсыз реакцияларды тізімге қосу қағидасының қысқаша сипаттамасы беріледі, есепті кезеңде клиникалық зерттеулер жүргізу кезінде тіркелген күрделі жағымсыз реакциялар тізімдерінің өзі ӘҚЕ қосымшасында беріледі. Осы бөлімді күрделі жағымсыз реакцияларды талдауға немесе қорытындылар жасауға пайдалану қажет емес. Құрастырылған тізімдерде демеушінің есепті кезеңде жүргізген клиникалық зерттеулерінен барлық күрделі жағымсыз реакциялар жөнінде (жасырылған жағдайлар және емдеу коды ашып көрсетілген жағдайлар бойынша) ақпарат беріледі. Тізімдердегі деректер бастапқыда клиникалық зерттеулер бойынша, ал артынан ағзалық-функционалдық кластар бойынша топтастырылады.

Құрастырылған тізімдерде әр жекелеген зерттеу субъектісіне қатысты жағдайлар жағдайлардың сипатталуында қамтылған күрделі жағымсыз реакциялар терминдерінің санына байланыссыз жеке-дара қамтылады. Егер зерттеу субъектісінде біреуден көп күрделі жағымсыз реакция дамыса, олар бір жағдайдың сипаттамасында демеушінің бағалауына сай ең күрделі жағымсыз реакцияның - шағымның, симптомның немесе диагноздың атауымен тізбеленеді. Егер зерттеу субъектісінде клиникалық зерттеу барысында әртүрлі уақытта (аптадан аса аралықпен) түрлі күрделі жағымсыз реакциялар дамыса, аталған күрделі жағымсыз реакциялар бөлек тізбеленеді, ал субъект бір реттен көп құрастырылған тізімге қосылады.

Құрастырылған тізімдердегі күрделі жағымсыз реакциялар туралы ақпаратта мына деректер қамтылады: клиникалық зерттеудің сәйкестендіру нөмірі; зерттеу субъектісінің сәйкестендіру нөмірі; демеушінің деректер базасы бойынша күрделі жағымсыз реакциялар туралы хабарламаның сәйкестендіру нөмірі; күрделі жағымсыз реакция анықталған ел; зерттеу субъектісінің жасы және жынысы; емдеу топтарын көрсету немесе егер рандомизациялық код ашып көрсетілмесе, деректердің жасырылғанын көрсету; зерттелген препараттың дозасы мен тағайындалу ұзақтығы, дәрілік түрі және енгізу тәсілі; күрделі жағымсыз реакцияның дамуына дейінгі қабылдаудың басталу күні және (немесе) басталуынан кейінгі уақыты; зерттелген препаратты тағайындаудың басталған және аяқталған күндері және (немесе) емдеу ұзақтығын бағалау; күрделі жағымсыз реакцияның атауы немесе сипаттамасы – Реттеу қызметі терминологиясының медициналық сөздігін (MedDRA) пайдаланумен ұтымды терминді көрсету керек; жағымсыз реакцияның нәтижесі (басылды, өліммен аяқталу, жақсару, қалдық құбылыстармен басылды, белгісіз) бұл тармақта бірнеше жағымсыз реакция жағдайында ең нашар нәтиже көрсетілсе, пациенттегі жағымсыз реакцияның нәтижесін көрсету керек; демеуші мен зерттеушінің пікірлерінде алшақтық болған жағдайда себеп-салдарлы өзара байланысын бағалау; егер олардың жағымсыз реакциямен тікелей байланысы немесе дәрілік өзара әрекеттесу күдік тудырса, қатарлас дәрілік препараттар; күдік тудырған дәрілік препарат тағайындалған көрсетілімдер; осындай мәліметтер болғанда, зерттелген препаратты тоқтату және қайта тағайындау нәтижелері. Анықталған күрделі жағымсыз реакциялар туралы жиынтықталған ақпарат жасырын және ашық клиникалық зерттеулер деректерін қамтиды.

4.10.3 Анықталған күрделі жағымсыз реакциялар туралы жиынтықталған кесте деректері

Қосалқы бөлімде ӘДПМХК бастап ағымдағы ӘҚЕ деректерін жинаудың аяқталған күніне дейінгі кезеңдегі клиникалық зерттеулердің демеушісі алған анықталған күрделі жағымсыз құбылыстар бойынша жиынтықталған-жинақталған кесте деректері берілген қосымшаға сілтеме жасалады. Деректердің қандай да бір бөліктері болмаған жағдайды себебіне түсініктеме жасалады. Анықталған күрделі жағымсыз құбылыстар туралы жиынтықталған кесте деректері қосымшада беріледі және ағзалық-функционалдық кластары бойынша, зерттелген препараттар бойынша, сондай-ақ салыстыру препараттары бойынша бөлек құрастырылады. Егер бұл мақсатқа сай келсе, деректерді зерттеулердің жекелеген хаттамалары, көрсетілімдер, енгізу тәсілдері немесе басқа санаттар бойынша топтастыруға болады. Анықталған күрделі жағымсыз құбылыстар туралы жиынтықталған ақпаратта жасырын және ашық клиникалық зерттеулер деректері қамтылады.

4.11 Есепті кезеңдегі клиникалық зерттеулер барысында алынған маңызды деректер

4.11.1 Аяқталған клиникалық зерттеулер

Бұл ӘҚЕ қосалқы бөлімінде демеуші есепті кезеңде аяқталған клиникалық зерттеулер нәтижелері бойынша алынған жаңа клиникалық маңызды деректерге қатысты қысқаша жиынтықталған түрде ақпарат береді. Ақпаратта қауіпсіздік бейінінің бұрын анықталған маңызды қырларын растайтын немесе жоққа шығаратын деректер, сонымен қатар қауіпсіздігіне қатысты анықталған жаңа дабылдар бойынша деректер қамтылады.

4.11.2 Жалғасатын клиникалық зерттеулер

Бұл ӘҚЕ қосалқы бөлімінде демеуші әлі аяқталмаған клиникалық зерттеулер жүргізу барысында, деректерге аралық талдау жасалғанда немесе жағымсыз реакциялар дамығанда рандомизациялық кодтарды ашып көрсету нәтижесінде анықталған клиникалық маңызды деректерге қатысты қысқаша жиынтықталған түрде ақпарат береді. Ақпаратта қауіпсіздік бейінінің бұрын анықталған маңызды қырларын растайтын немесе жоққа шығаратын деректер, сонымен қатар қауіпсіздігіне қатысты анықталған жаңа дабылдар бойынша деректер қамтылады.

4.11.3 Ұзаққа созылатын кейінгі бақылау

Бөлімде клиникалық зерттеуге қатысу аяқталған соң клиникалық зерттеу субъектілерін ұзаққа созылатын кейінгі бақылау нәтижелері туралы ақпарат қамтылады. Әзірлеу бағдарламасы аяқталған соң барысында ӘҚЕ үшін ақпарат алынатын қызметтің бірден бір жалғасатын түрі ұзаққа созылатын кейінгі бақылау болып қалады. Бұл жағдайда осы ӘҚЕ бөлімінде ғана жаңа ақпарат берілетін болады.

4.11.4 Зерттелетін препаратты емдік мақсатта басқаша қолдану

Қосалқы бөлімде демеуші жүргізілу барысында жағымсыз реакциялар туралы ақпарат жинауды ұйымдастыру және ұсыну орындалатын зерттеулердің арнаулы хаттамаларын құрастырғанда алған қауіпсіздікке қатысты клиникалық маңызды деректер (кеңейтілген қолжетімділік бағдарламалары, жанашырлық тұрғысынан айрықша жағдайлармен байланысты пайдалану бағдарламалары, жанашырлық қолжетімділік бағдарламалары, дәрігердің сұрауы бойынша жекеше қолжетімділік және басқа да бағдарламалар) қамтылады.

4.11.5 Біріктірілген ем қауіпсіздігіне қатысты жаңа деректер

Егер зерттелетін препарат бекітілген біріктірілімнің немесе емнің көп компоненттік режимдерінің компоненті ретінде де әзірленсе, жекелеген компонент бойынша осы ӘҚЕ қосалқы бөлімінде дәрілік препараттар біріктірілімінің құрамындағы зерттелетін препараттың тағайындалуын бағалау кезінде алынған маңызды ақпаратқа қатысты деректер беріледі. Егер ӘҚЕ біріктірілген ем немесе бекітілген біріктірілім үшін құрастырылса, бұл қосалқы бөлімде жекелеген компоненттер зерттеулерінен алынған қауіпсіздікке қатысты ақпарат қамтылу керек.

4.12 Интервенциялық емес зерттеулер барысында алынған зерттеулер деректері

Бөлімде демеуші есепті кезеңдегі интервенциялық емес зерттеулер (бақылау зерттеулері, эпидемиологиялық зерттеулер, регистрлер және белсенді мониторинг бағдарламалары) жүргізу нәтижесінде алған қауіпсіздік туралы жиынтықталған ақпарат қамтылады.

4.13 Басқа клиникалық зерттеулер барысында алынған қауіпсіздік деректері

Бөлімде демеуші немесе клиникалық зерттеу жүргізу бастамашылары болып табылатын зерттеушілер есепті кезеңдегі басқа да зерттеулерді (жиынтық деректерді талдау немесе рандомизацияланған клиникалық зерттеулердің мета-талдауы, зерттелетін препаратты әзірлеу бойынша серіктестер ұсынған қауіпсіздік деректері) жүргізу нәтижесінде алған қауіпсіздік туралы жиынтықталған ақпарат қамтылады.

4.14 Тіркеуден кейін қолдану барысында алынған қауіпсіздік деректері

Егер зерттелетін препарат қандай да бір ел аумағында тіркелген жағдайда, бөлімде тіркеуден кейін қолдану барысында алынған негізгі қауіпсіздік деректері бойынша қысқаша жиынтықталған ақпарат беріледі және есепті кезеңде демеушіге қолжетімді болады. Медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулыққа өзгерістер енгізуге негіз болған деректерге, ЗБ, хабарланған келісім немесе қауіптерді басқару жоспарына ерекше көңіл бөлу керек. Бөлімдегі қауіпсіздік деректерінде медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулыққа сәйкес қолданудың да, "нұсқаулықтан тыс" -тіркелмеген көрсетілімдер бойынша қолданудың да нәтижелері, тағайындау қателіктерінің, артық дозалану жағдайларының, тәуелділік дамуының, пациенттердің ерекше топтарында қолданудың (жүкті әйелдерде) нәтижелері қамтылады.

4.15 Клиникаға дейінгі зерттеулер деректері

Бөлімде тірі организмнің ішінде (in vivo) және тірі организмнен тыс (in vitro) жүргізілген немесе жалғасып жатқан клиникаға дейінгі (канцерогенділік, репродуктік уыттылық, иммуноуыттылық) зерттеулер нәтижелері бойынша есепті кезеңде алынған қауіпсіздікке қатысты ең маңызды мәліметтері бойынша жиынтықталған деректер беріледі. Клиникаға дейінгі деректердің клиникалық қауіпсіздікке ықпалын бағалау "Зерттелетін препарат қауіпсіздік бейінінің жиынтық бағасында" орындалады.

4.16 Әдеби деректер

Бөлімде ғылыми әдебиетте жарық көрген, жарияланбаған монографияларға енгізілген, ғылыми мәслихаттарда баяндалған немесе абстрактілер түрінде басылып шыққан және есепті кезеңде демеушіге қолжетімді болған зерттелетін препаратқа қатысы бар қауіпсіздік туралы жаңа және маңызды деректер жиынтықталған түрде қамтылады. Аталған бөлім клиникалық және клиникаға дейінгі зерттеулер деректерін, сондай-ақ ұқсас класс қосылыстары бойынша деректерді қамтиды. Демеуші осы бөлім бойынша абстрактілер көшірмелерін ұсынады.

4.17 Басқа да ӘҚЕ

Демеуші бірыңғай РОБ ұсынады. Егер демеуші бір зерттелетін препарат үшін бірнеше ӘҚЕ дайындаса (әртүрлі көрсетілімдер, әзірлеу бағдарламалары, дәрілік түрлер бойынша), аталған бөлімде басқа да ӘҚЕ-нен алынған қауіпсіздікке қатысты маңызды ақпарат, егер ол осы ӘҚЕ басқа бөлімдерінде әлі ұсынылмаған болса, жиынтықталған түрде беріледі. Бөлімде сол зерттелетін препараттың клиникалық зерттеулерін орындайтын басқа демеушілердің ұсынуымен, олар болған жағдайда, ӘҚЕ-де қамтылған қауіпсіздікке қатысты елеулі мәліметтер бойынша есепті кезеңдегі жиынтықталған деректер беріледі.

4.18 Жеткіліксіз емдік тиімділігі туралы деректер

Бөлімде зерттелетін препараттың емдік тиімділігінің жеткіліксіздігін немесе күрделі және өмірге қатерлі ауруларды емдеуге пайдаланылған еммен салыстырғанда аз тиімділігін айғақтайтын (жедел коронарлық синдромды емдеу кезіндегі жаңа антиагреганттық дәрі зерттеуіндегі жағымсыз жүрек-қантамырлық құбылыстардың үлкен көлемі) және зерттеу субъектілері үшін қауіп жоғарылауын көріністейтін деректер жинақталады.

4.19 Клиникалық зерттеулер барысында анықталған қауіпсіздік бойынша басқа да деректер

Бұл бөлімде қауіпсіздік бойынша қосымша ақпарат келтіріледі:

4.19.1 Күрделі жағымсыз реакциялар бойынша топтастырылған кестелік деректер

Қосалқы бөлімде: а) органдық-функционалдық класс, б) жағымсыз реакциялардың терминологиялық атауы, с) емдеу тобы бойынша күрделі жағымсыз реакцияларының жалпы мөлшерін көрсету жолымен барлық күрделі жағымсыз реакциялар бойынша ақпарат келтіріледі. Күтпеген жағымсыз реакцияларды бөліп көрсету керек.

4.19.2. Есептік кезең бойына жойылған клиникалық зерттеулер субъектілерінің тізімі.

Қосалқы бөлімде клиникалық зерттеулер жүргізу барысында жойылған құрамында төмендегі деректері бар клиникалық зерттеулер субъектілері бойынша ақпарат келтіріледі: өліммен аяқталған жағдайдың сәйкестендіру нөмірі, тағайындалған ем жасырын сақталады, зерттелетін әр субъект бойынша өлім жағдайының себебі. Өлім жағдайы бойынша деректер шолуының нәтижесі бойынша анықталатын қауіпсіздік бейінінің барлық аспектілері зерттелетін препараттың РОБ қауіпсіздік бейіні бойынша топтастырылған бағалау бөлімінде тиісті түрде көрсетіледі.

4.19.3. Есептік кезең бойында жағымсыз құбылыстар дамуына байланысты клиникалық зерттеулерден шығарылған клиникалық зерттеулер субъектілерінің тізімі

Қосалқы бөлімде зерттелетін препаратты тағайындаумен өзара байланыс орнауына байланыссыз есептік кезең бойында жағымсыз құбылыстар дамуына байланысты зерттеулерден шығарылған зерттеулер субъектілері бойынша ақпарат келтіріледі. Клиникалық зерттеулерден шығарылуы бойынша деректер шолуының нәтижесі бойынша анықталатын қауіпсіздік бейінінің барлық аспектілері зерттелетін препараттың РОБ қауіпсіздік бейіні бойынша топтастырылған бағалау бөлімінде тиісті түрде көрсетіледі. Клиникалық зерттеулердің I фазасының хаттамасына елеулі түзетулер. Бөлімде егер олар бұрын хаттамаға түзетулер ретінде келтірілмесе, есептік кезең бойында жасалған клиникалық зерттеулердің I фазасының хаттамасындағы елеулі өзгерістер сипатталады.

4.19.4. Өндіріс үдерісінің елеулі өзгерістері.

Бөлімде егер ондайлар болса, есептік кезең бойындағы өндіріс үдерісінің елеулі өзгерістері немесе микробиологиялық өзгерістердің зерттелетін препараттың РОБ қауіпсіздік бейіні бойынша топтастырылған бағалау бөлімінде қауіпсіздік бейінінің аспектілеріне олардың потенциалды әсерінің бағалауы көрсетілген қысқаша сипаттамасы болады.

4.19.5. Алдағы жылға жалпы зерттеу жоспарының сипаттамасы.

Бөлімде алдыңғы жылдың зерттеу жоспарын алмастыратын зерттеу жоспарының қысқаша сипаттамасы келтіріледі.

4.20. РОБ деректерін жинау аяқталған күннен кейін алынған деректер

Бөлімге деректер жинау аяқталған күннен кейін анықталған, бірақ осы РОБ деректерін дайындау кезеңіндегі қауіпсіздік бойынша потенциалды маңызды деректердің топтастырылған ақпараты қосылады. Потенциалды маңызды деректерге қауіпсіздік бейіні өзгерістеріне байланысты деректердің мониторингі бойынша уәкілетті орган немесе Тәуелсіз топтың клиникалық елеулі жаңа хабарламалары, соңғы бақылаулар бойынша маңызды деректері, клиникаға дейінгі зерттеулердің маңызды деректері, демеуші қолданған кез келген шара қосылады, бірақ шектелмейді. Аталған бөлімге қосылған мәліметтер зерттелетін препараттың РОБ қауіпсіздік бейіні бойынша топтастырылған бағалау бөлімінде ескеріледі.

4.21. Зерттелетін препараттың қауіпсіздік бейіні бойынша топтастырылған бағалау

Бөлімде зерттелетін препараттың қауіпсіздік бейіні бойынша бұрынғы мәліметтермен салыстырылған есептік кезең бойында алынған зерттелетін препараттың қауіпсіздік бейіні бойынша топтастырылған бағалау барлық қатысы бар жаңа клиникалық, киникаға дейінгі, эпидемиологиялық деректер біріктірілген талдауы келтіріледі. Тіркелген дәрілік препараттарды бағалауға тіркеуден кейінгі мониторингтың клиникалық елеулі деректері кіреді. Бөлімде есептің алдыңғы бөлімдеріне қосылған ақпарат көшірілмейді, алайда қауіпсіздік және оның зерттелетін популяцияға әсерін бағалау және зерттелетін препараттың әзірлену бағдарламасы бойынша жаңа ақпараттың түсіндірілуі беріледі. Емде қолданылу бағыты, енгізу жолдары, дәрілік түрлері және (немесе) қолданылуы бойынша жеке бағалаулар беріледі.

4.21.1 Қауіпті бағалау

Қауіпті бағалауда қауіпсіздік бойынша сәйкестендірілген жаңа мәселелердің деректерінің түсіндірілуіне немесе қауіпсіздік бойынша елеулі жаңа ақпараттарға ерекше назар аударылады. Қолдануға керек болған жағдайларда қауіпсіздік бейінінің келесі аспектілеріне баға беріледі:

жағымсыз құбылыстардың немесе зерттелетін препаратты қолдануға байланысты реакциялардың жіктелген сипаттама түріндегі қауіпсіздік бейінінің жаңа анықталған аспектілері, зертханалық параметрлердің өзгерістері; қауіп факторы; дозамен және ем ұзақтығымен өзара байланысы; асқынудың қайтымдылығы; жағымсыз реакцияларды болжау үшін немесе болдырмау үшін пайдалы болуы мүмкін факторлар);

бұрын тіркелген қолайсыз реакциялардың сипаттамасындағы елеулі өзгерістері (күтілетін жиіліктің немесе ауырлық дәрежесінің жоғарылауы, аяқталуының ауырлауы, асқыну дамуы қаупінің тобын анықтау);

гепатоуыттылық, кардиоуыттылық, QT аралығының ұзаруын қоса және QT/QTc (түзетілген QT аралығы) арнайы зерттеулерінің нәтижелері, миелоуыттылық, нефроуыттылық, өкпе уыттылығы, нейроуыттылығы, иммуногенділік және аса жоғары сезімталдық реакциялары сияқты уыттылықтың жаңа немесе бұрын сәйкестендірілген клиникалық елеулі түрлеріне тән симптомдар, шағымдар, зертханалық өзгерістер;

жағымсыз құбылыстардың өліммен аяқталуы;

зертханалық параметрлер немесе зерттеулер нәтижелері өзгерістерін қоса, жағымсыз құбылыстар дамуы себепті клиникалық зерттеудің тоқтатылуы;

дәрілік препараттармен өзара әрекеттесу және басқа да өзара әрекеттесулер;

клиникаға дейінгі зерттеулерде алынған қауіпсіздік бойынша маңызды деректер;

қауіпсіздік бейініне әсер етуі мүмкін өндіріс үдерісінің аспектілері;

емдік тиімділігінің жеткіліксіздігі, егер ол клиникалық зерттеудің субъектілері үшін қосымша қауіп төндірсе;

ерекше популяциялық топ үшін (егде пациенттер, балалар, бауыр немесе бүйрек функциясы бұзылуы бар пациенттер) болмаса қауіп тобы үшін (баяу немесе жылдам метаболизмі бар субъектілер) қосымша қауіптің болуы;

жүктілік және лактация кезеңіндегі әсері және оның аяқталуы;

ұзақ қолданғандағы қауіпсіздік аспектілері;

дәрілік препаратты қолданудың клиникалық елеулі қателіктері бойынша деректер;

пациенттердің емге ұшырауы болмауы бойынша деректер;

артық дозалануы және оның түзетілуінің жағдайлары;

дұрыс пайдаланбау және шамадан тыс пайдалану жағдайлары;

клиникалық зерттеулердің (бронхоскопия, биопсия, орталықтық көктамырлық катетер орнату) болмаса клиникалық зерттеулер немесе дизайн жүргізу (зерттеу субъектілерінің жеткіліксіз мониторингі, белсенді емсіз өте ұзақ кезең) хаттамасында қарастырылған рәсімдерге байланысты қауіпсіздік аспектілері;

осыған ұқсас кластың басқа қосылыстары үшін анықталған қауіпсіздік бойынша жаңа деректердің потенциалды елеулі қаупі.

4.21.2. Қауіп-пайда арақатынасын бағалау

Қосалқы бөлімде қауіпсіздігі және күтілетін тиімділігі (пайдасы) туралы жиынтық-жинақтық деректерді талдау нәтижелері бойынша анықталған тұтас қауіпті бағалауға қатысты қысқаша қорытынды ұсынылады. Қауіпсіздігі бойынша алдыңғы берілген есеппен салыстырғанда, зерттелетін препараттың пайда-қауіп арақатынасы бағасының қаншалықты өзгергені көрсетілу керек. Бұл бөлім зерттелетін препараттың пайда-қауіп арақатынасының жіктелген бағалануына арналған.

4.22. Маңызды қауіптер туралы жиынтықталған ақпарат

Бөлімде маңызды сәйкестендірілген және әлеуетті қауіптер тізбесі түрінде маңызды қауіптер туралы қысқаша жиынтықталған ақпарат беріледі. Маңызды қауіптер қатарына медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулыққа алдын ала сақтандыру шараларының, айрықша нұсқаулар немесе қарсы көрсетілімдердің қосымша енгізілуіне әкелуі мүмкін қауіптер жатады. Аталған қауіптер белгілі бір молекулалық құрылымға тән уытты әсерлерді немесе клиникаға дейінгі және клиникалық зерттеулер деректерін жинастыру нәтижелері бойынша анықталған қауіпсіздіктің өзекті мәселелерін қамтуы мүмкін. Қауіптердің әрқайсысы ағымдағы сәтте қолда бар біріктірілген деректер мен білімдердің бәрін талдаумен жыл сайын қайта бағаланып отырады, бұл орайда есепті кезеңде алынған қауіпсіздік туралы жаңа деректерге ерекше көңіл бөлу керек. Сипаттаманы жіктеу дәрежесі дәрілік препараттың әзірлену сатысына байланысты: әзірлеудің бұрынғы сатыларында маңызды қауіптер бойынша жиынтықталған ақпаратқа кешірек сатылардағы жекеше жағдайлар сипаттамасы қамтылады, білімнің жинақталуына қарай, қауіптер туралы ақпарат аз жіктелген сипатта болады.

Толық сипатталған немесе жоққа шығарылған қауіптер кешірек клиникалық деректермен расталмаған уыттылық зерттеулерінің немесе бұрынғы клиникалық зерттеулердің жаңалығы, қысқаша баяндалған шолу түрінде қалады.

Осы бөлімге қатысты ақпарат сипаттама түрінде немесе кестелер түрінде беріледі.

4.23. Қорытынды (түйіндер)

Қорытындыда есепті кезеңде атқарылған және қауіпсіздігі туралы алдыңғы есепте берілген бағаға әсер еткен зерттелетін препараттың тиімділігі мен қауіпсіздігіне қатысты қолда бар білімдерге енгізілген барлық өзгерістердің қысқаша сипаттамасы мазмұндалады. Қорытынды зерттелетін препаратты клиникалық әзірлеу бағдарламасында анықталған қауіпсіздік бейінінің жаңа қырларын тиісінше көріністеу мақсатында қабылданған немесе жоспарланатын әрекеттердің көрсетілуін қамтиды.

4.24. Есепке қосымшалар

РОБ мына қосымшалардан құралады:

зерттеуші брошюрасы;

уәкілетті орган тарапынан түскен маңызды сұраулардың жинақтық кестесі;

жалғастырылған және аяқталған клиникалық зерттеулердің орындалу статусы;

демографиялық деректер бойынша жинақтық кестелер;

есепті кезеңде анықталған күрделі жағымсыз реакциялар бойынша құрастырылған тізімдер;

анықталған күрделі жағымсыз реакциялар туралы жинақтық кесте деректері;

ғылыми абстрактілер (егер қолданылса).

РОБ мына қосымшалардан құралады:

барлық күрделі жағымсыз реакциялар бойынша жинақтық кесте деректері;

есептік кезең ішінде клиникалық зерттеулерден шығарылған клиникалық зерттеулер субъектілерінің тізімі;

I фаза клиникалық зерттеулер хаттамаларының елеулі өзгерістері;

өндіріс үдерісінің елеулі өзгерістері;

алдағы жылғы зерттеулердің жалпы жоспарының сипаттамасы.

Клиникалық зерттеулер деректерінің тізбелері бойынша кестелердің және кесте тақырыптарының мысалдары

1 кесте. Жалғастырылған және аяқталған клиникалық зерттеулер статусы.

Жалғастырылған клиникалық зерттеулерге шолу [Зерттелетін препарат]

Клиникалық зерттеудің сәйкестендіру нөмірі

Фаза

ел

Зерттеудің атауы

Зерттеу дизайны

Дозалау режимі

Зерттелетін қауым

БПАҚ†

Жоспарланатын қосылыс

Зерттеусубъектілеріне әсер












† БПАҚ – бірінші пациенттің алғашқы қаралуы

‡ Қолданылған рандомизация сызбасы және [күнгі] жағдай бойынша зерттеу субъектілерінің жалпы санының негізінде

Есепті кезеңде аяқталған зерттеулерге шолу [Зерттелетін препарат]

Клиникалық зерттеудің сәйкестендіру нөмірі

Фаза

еел

Зерттеудің атауы

Зерттеу дизайны

Дозалау режимі

Зерттелетін қауым

Емдеу топтары (Е/Ә) бойынша субъектілерге (пациенттерге) әсері










2 кесте. Зерттелген препарат әсеріне ұшыраған субъектілердің жалпы санын бағалау – жинақтық әсерін бағалау.

Аяқталған клиникалық зерттеулердің нақтылы деректері мен жалғастырылған клиникалық зерттеулердегі рандомизация әдісі бойынша бағалау негізінде зерттелген препарат әсеріне ұшыраған субъектілердің жалпы санын бағалау

Емдеу

Субъектілер саны

Дәрілік препарат


Салыстыру препараты


Плацебо



3 кесте. Аяқталған клиникалық зерттеулер деректері негізінде жынысы мен жасы бойынша зерттелген препарат әсеріне ұшыраған субъектілердің жалпы санын бағалау*


Субъектілер саны

Жас тобы

Ерлер

Әйелдер

Барлығы










* Аяқталған клиникалық зерттеулердің [күнгі] жағдай бойынша деректері

4 кесте. Аяқталған клиникалық зерттеулер деректері негізінде нәсілдік тегі бойынша зерттелген препарат әсеріне ұшыраған субъектілердің жалпы санын бағалау

Нәсіл

Зерттеу субъектілерінің саны

Азиаттық


Африкандық


Еуропалық


Өзге


Белгісіз


Барлығы



* Аяқталған клиникалық зерттеулердің [күнгі] жағдай бойынша деректері

5 кесте. Күрделі жағымсыз реакциялар туралы топтастырылған деректердің тақырыпша мысалдары - СНР

Күрделі жағымсыз реакциялардың құрылымдық тізімі

ИН* клиникалық зерттеулердің

ИН* зерттеу субъектілерінің † СНР†/ ИН* туралы хабарламалары

Елі Жасы Жынысы

СНР сипаттамасы

Аяқталуы

Реакция басталуы

ың күні ‡ Қабылдаудыбастағаннан реакция басталғанға

дейінгі

кезең ‡

Күдікті

дәрілік/

зерттелетін

препарат

Тәуліктік доза Енгізу тәсілі Дәрілік түрі

Емнің басталған және аяқталған күні Емнің ұзақтығы

Түсіндірме






















*СН – сәйкестендіру нөмірі

† Зерттеу/орталық/пациент

‡ СНР туралы бастапқы мәлімдеулерге ғана арналған

6 кесте. Күрделі жағымсыз құбылыстар бойынша топтастырылған мысалдары – кумулятивтік кесте деректері

Күрделі жағымсыз құбылыстар бойынша топтастырылған кесте – КЖҚ

Органдық-функционалдық класс

2009 жылдың 31 желтоқсанына дейінгі жай-күй бойынша жалпы мөлшері

Дұрыс термин

[Зерттелетін препарат]

Жасырылған препарат

Салыстыру препараты

Плацебо

Зерттеу

18

4

7

2

Аланинаминотрансфераза белсенділігі жоғарылауы

9

2

4

1

Аспартатаминотрансфераза белсенділігі жоғарылауы

9

2

3

1

Жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар

2

2

4

7

Синкопальді жай-күй

2

2

4

7


 
  Тиісті клиникалық
практика стандартына
2-қосымша

 Клиникалық зерттеулер туралы есептің құрылымы мен мәні
Клиникалық зерттеулер туралы есептің бұл құрылымы жалпы біріктірілген болып табылады. Ол емделушілерге (дені сау еріктілерде) жүргізілген кез келген емдік, профилактикалық немесе диагностикалық дәрінің зерттеулерін сипаттау үшін жарамды. Есеп құрылымында деректердің нәтижелерінің көрінісі және талдауын негізгі мәтін ішінде кесте және суреттері бар біртұтас есеп түрінде клиникалық және статистикалық сипаттамасының интеграцияланған көрінісімен береді. Бұндай есеп қосымшасына мыналар кіреді: хаттама, жеке тіркеу карта үлгілері, зерттеулерге байланысты ақпарат, зерттелетін препарат/эксперименталдық препаратқа қатысты ақпарат, бұған салыстыру препараты, техникалық статистикалық құжаттама, тиісті жарияланымдар, емделушілердің деректерінің тізімдері қоса алынады және қорытынды, аралық есептер, компьютер деректері негізіндегі талдаулар және тұжырымдар және т.б. Қосымша негізінен қауіпсіздігі мен тиімділігінің зерттеулеріне байланысты болуына қарамастан, есеп құрудың негізгі принциптерін және оның құрылымын зерттеудің әр түрі бойынша есеп дайындауға пайдалануға болады (мысалы, клинико-фармакологиялық зерттеулерге). Бұндай зерттеулердің спецификасы мен елеулілігіне қарай егжей-тегжейлілігі азырақ есеп жасау мүмкіндігі бар.
Бұл қосымша демеушіге есеп жасауға көмек беруге арналған, бұл бұдан әрі қарайғы қарастыру мен баға беру үшін толық, екіұштылығы жоқ, жақсы тұжырымдалған және қарапайым болып табылады. Есептің қалай жүргізілгеніне ешбір екіұшты ой болмас үшін, есепте зерттеу дизайнының критикалық ерекшеліктері қалай таңдалғаны жөнінде анық түсіндірме болуы тиіс, және зерттеу жүргізудің жоспары, әдісі және барысы туралы жеткілікті ақпарат болуы тиіс. Сондай-ақ есеп пен оның қосымшасында емделушілерге қатысты жеке жеткілікті деректер болуы тиіс, оның ішінде демографиялық және бастапқы деректер, және сипатталған аналитикалық әдістердің ұсақ-түйектері болуы тиіс, өйткені критикалық-статистикалық талдауды қайта жаңғырту мүмкіндігіне жол беру үшін егер уәкілетті органдар есепке сараптама жасаса бұны қажет деп біледі. Бұдан басқа ерекше маңызды нәрсе ол – барлық талдаулар, кестелер және цифрлар, мәтіндегі немесе кестенің бір бөлігі ретінде болсын, сол кестедегі емделушілердің тобының анық сәйкестігі болуы тиіс.
Бақыланбайтын зерттеулер үшін немесе басқа да тиімділігін бағалауға арналмаған зерттеулер үшін процедураны қарастыратын уәкілетті органдарға байланысты қысқартылған есептер жарамды болуы мүмкін. Қауіпсіздігі бақыланатын зерттеулер бойынша есеп әрқашан толық көлемде жасалуы тиіс. Қысқартылған есепте жалпы біріктірілген деректер пайдаланылады, немесе тиімділігін анықтауға арналмаған, тиімсіз немесе жарамсыз тесттердің тараулары, жекелеген тараулары алып тасталған есеп болып табылады. Бұндай жағдай препараттың қолдану көрсетілімін зерттеуге арналған бақыланатын зерттеулерге жарамды, бұл тіркеуге өтінім берумен анық байланыссыз, сондай-ақ мезгілінен бұрын тоқтатылған зертеулерге байланысты емес. Дегенмен, бұл жағдайларда да қауіпсіздіктің аспектілерінің толық сипаттамасы болуы тиіс. Егер қысқартылған есеп берілсе, онда зерттеудің жоспары және нәтижелері туралы жеткілікті ақпарат болуы тиіс, бұл уәкілетті органдардың толық есеп қажеттігін анықтауы үшін керек. Егер қандай есеп қажет екені туралы сұрақ туындаса, алдын ала уәкілетті органдардан кеңес алу керек.
Зерттеу жүргізілуінің толық сипатына қарай хаттаманың жұмыс нұсқасында оның сипатталуының қайталануына рұқсат беріледі. Алайда бірқатар жағдайларда зерттеу әдістемесін бөлек тарау түрінде қысқалау беруге болады. Зерттеудің жоспарын және жүргізу барысын сипаттайтын әрбір тарауда хаттамада жеткілікті сипатталмаған зерттеу ерекшеліктерін көрсету ерекше маңызды, және жүргізілген зерттеулердің хаттамадан қандай түрде айырмасы болғанын анықтау керек, хаттамада жоспарланғаннан бұл ауытқуларды негіздеу үшін пайдаланылатын статистикалық әдістер мен талдауларды талқылау керек.
Әрбір зерттеудің толық интеграциялы есебінде жағымсыз әсерлерінің немесе зертханалық зерттеулерінің аномальді деректері жеке дара барынша толық жазылуы керек, бірақ олар әдетте кез келген түрде тіркеу деректерін бергенде барлық қолда бар деректердің қауіпсіздігін жалпы талдау аясында қарастыруы тиіс.
Есепте зерттелетін популяцияның демографиялық және басқа да потенциалды елеулі болжамды сипаттамасы болуы тиіс, ал егер зерттеу жеткілікті түрдегі ірі масшабта болса, қосалқы топтың демографиялық (мысалы, жасы, жынысы, нәсілі, салмағы) және басқа да (мысалы, бүйрек немесе бауыр функциясы) көрсеткіштері берілуі тиіс, осылай тиімділігі мен қауіпсіздігінің болжамды айырмасын анықтай алады. Алайда көбіне емделушілердің қосалқы тобының реакциясы жалпы статистикалық талдауда пайдаланылатын деректердің іріленген базасы аясында қарастырылуы тиіс.
Есеп аясында сұралатын дерек тізбесі ретінде (әдетте қосымша түрінде) – олардың ішінде статистикалық талдаудың негізгі (критикалық) түрін растау үшін қажетті деп түсінеді. Есептің бөлігі болып табылатын деректер тізімі есептің сараптамалық бағалауын жүргізетін рецензент пайдалануы үшін ыңғайлы болуы тиіс. Осылайша ақпарат көлемін шектеу үшін бір тізімге айнымалыларды мүмкін болғанша көбірек қосу дұрыстығына қарамастан, бұл берілетін деректердің анықтығын (түсініктілігін) төмендетуге алып келмеуі тиіс. Деректердің шамадан тыс көптігінен сөз немесе жақсы түсінікті (жалпы қабылданған кәсіби) қысқартулар орнына символдарды аса көп пайдалануға жол беруге немесе масштабта қабылдау үшін өте төмен бейнелеулер болуына және т.б. алып келуге болмайды. Бұндай жағдайларда деректердің бірнеше тізімін жасаған дұрыс.
Деректер есепте егжей-тегжейліліктің әртүрлі деңгейінде берілуі тиіс:
маңызды сәттердің иллюстрациясы үшін мәтінде осы зерттеуге арналған маңыздырақ демографиялық көрсеткіштерді, қауіпсіздігі мен тиімділігі көрсеткіштерін бейнелейтін сандық деректер және жалпы сипаттағы кестелер орналастырылуы мүмкін;
демографиялық көрсеткіштердің, қауіпсіздігі мен тиімділігінің көрсеткіштерінің басқа да барлық жиынтық көрсеткіштері, кестелер мен тізбелері;
жеке дара қосалқы топтар бойынша емделушілердің жеке деректері тізбе деректері түрінде беріледі;
емделушілердің барлық жеке деректері.
Деректердің кез келген кестесінде, графигі немесе тізбесінде есептік немесе туынды көрсеткіштері, егер олар пайдаланылса, бір мәнде және анық сәйкестендірілген болуы тиіс. Бұл арада дерек мәндері қалай есептелгені немесе алынғаны және қандай негізгі болжамдар жасалғаны анық түсіндірмемен берілуі тиіс.
Төменде келтірілген нұсқаулар барынша егжей-тегжейлі болып табылады және өтінім берушіге ақпараттың ең жоғары көлемі туралы ескертуге арналған, бұлар берілгеннен кейін қосымша деректер сұрауды барынша азайтуға болатын етіп есепте келтірілуі тиіс. Дегенмен әрбір жеке жағдайда деректерді беруге және (немесе) талдауға талап ету нақты жағдайға байланысты болуы мүмкін, уақыт өте келе өзгеруі мүмкін, зерттелетін препараттардың класына қарай айырмасы болуы мүмкін, әртүрлі аймақта әрқалай болуы мүмкін, және бұның бәрі аталған құжатта жалпы мазмұнда сипатталмауы мүмкін. Сондықтан есеп дайындағанда нақты клиникалық нұсқау пайдалану керек және мүмкін болғанда уәкілетті органдар берген деректер мен талдауларды талқылау керек. Кейбір уәкілетті органдардан толық кеңес және статистикалық әдістеме бойынша нұсқау алуға болады.
Әрбір есепте төменде келтірілген барлық тараулар қарастырылуы тиіс (олар мүлде орынсыз болған жағдайларды қоспағанда), егер қандай да бір нақты зерттеуге баламалы тәртіп дәйекті болса, тараулардың белгілі бірізділігі және тараулар топтамасы өзгеруі мүмкін. Қосымшалардағы кейбір деректер жеке уәкілетті органдардың арнайы талаптарын бейнелейді, және тек тиісті жағдайларда ғана берілуі тиіс. Бұл арада тараулар нөмірленуін тиісті түрде ыңғайлау талап етілуі мүмкін.
Ірі масштабтағы зерттеулер жағдайында бұл қосымшаның ережелерінің кейбірі жарамсыз немесе орынсыз болуы мүмкін. Бұндай зерттеулер туралы жоспарлағанда және есеп құрғанда есептің тиісті форматын талқылау үшін уәкілетті органмен байланысу ұсынылады.
Бұл қосымшаның ережесін клиникалық зерттеулер жүргізуді тәртіптейтін және олар туралы нәтижелерді көрсететін басқа да құжаттармен үйлесімде пайдалану керек.
1. Титулдық бет
2. Түйіндеме (клиникалық зерттеудің қысқаша сипаттамасы)
3. Аталған клиникалық зерттеу бойынша есептің мазмұны
4. Қысқартулар тізбесі және терминдердің анықтамасы
5. Этика мәселелері
6. Зерттеушілер және зерттеудің әкімшілік құрылымы
7. Кіріспе
8. Зерттеу мақсаты мен міндеттері
9. Зерттеу жоспары
9.1. Зерттеудің жалпы дизайны және сипаттама-жоспары
9.2. Зерттеу дизайнын, оның ішінде бақылау топтарын таңдауды негіздеу
9.3. Зерттелетін популяцияны таңдау
9.4. Емдеу
9.5. Тиімділік және қауіпсіздік деректері
9.6. Деректердің сапасын бақылау (егер жүргізілсе, аудит сертификатын қоса)
9.7. Хаттамада қарастырылған статистикалық тәсілдер және таңдалым өлшемін анықтау
9.8. Зерттеу жүргізу немесе жоспарланған талдау барысындағы өзгерістер
10. Зерттеу субъектілері туралы ақпарат
10.1. Субъектілерді топ-топқа бөлу
10.2. Хаттамадан ауытқу
11. Тиімділікті бағалау
11.1. Талданатын деректердің топтары
11.2. Демографиялық және (немесе) басқа да бастапқы сипаттамалар
11.3. Емдік режимді сақтауды бағалау бойынша көрсеткіштер
11.4. Тиімділікті бағалау нәтижелері және пациенттердің жеке деректері бойынша кестелер
12. Қауіпсіздікті бағалау
12.1. Ықпал ету ұзақтығы
12.2. Жағымсыз құбылыстар
12.3. Өлім, басқа да елеулі жағымсыз құбылыстар, сонымен қатар елеулі жағымсыз реакциялар
12.4. Клиникалық-зертханалық көрсеткіштерді бағалау
12.5. Организмнің өмірлік маңызды функцияларының параметрлері, объективтік зерттеу деректері және қауіпсіздік мәселелеріне қатысты басқа тексеру ақпараты
12.6. Қауіпсіздік туралы қорытынды
13. Талқылау және жалпы қорытынды
14. Сілтемелер берілген, бірақ есеп мәтініне кіргізілмеген кестелер, суреттер, графиктер
15. Әдебиеттер тізімі

 
 


  "Клиникалық зерттеулер
  туралы есептің
  құрылымы мен мәні"
  2-қосымшаға
  2.1-қосымша

Түйіндеме (клиникалық зерттеудің қысқаша сипаттамасы)


Демеушінің (компанияның)

Дерекнама бөліміне қатысты зерттеудің жеке кестесі

Том:

Беті:


Беті:

(Бұл орынды ұлттық уәкілетті орган ғана пайдаланады)

атауы:

Дайын препараттың атауы:

Белсенді ингредиент атауы:

Зерттеудің атауы:

Зерттеушілер:

Клиникалық база (лар):

Жарияланым (сілтеме):

Препаратты әзірлеу фазасы:

Зерттеу кезеңі (жыл): (жинақ бастау күні) (соңғы болған күні)

Мақсаты:

Методология:

Пациенттер саны (жоспарланған және талданған):

Диагноз және қосуға арналған негізгі критерийлер:

Зерттелетін препарат, дозасы және қолдану тәсілі, серия нөмірі:

Ем ұзақтығы:

Демеушінің (компанияның) атауы:

Дерекнама бөліміне қатысты зерттеудің жеке кестесі

Том:

Беті:

(Бұл орынды ұлттық уәкілетті орган ғана пайдаланады)

Дайын препараттың атауы:


Белсенді ингредиент атауы:

Баға беру критерийлері:

Тиімділігі:

Қауіпсіздігі:

Статистикалық әдістер:

ҚЫСҚАША ШОЛУ – ҚОРЫТЫНДЫ

ТИІМДІЛІКТІ БАҒАЛАУ НӘТИЖЕЛЕРІ:

ҚАУІПСІЗДІКТІ БАҒАЛАУ НӘТИЖЕЛЕРІ:

ҚОРЫТЫНДЫ:

Есептің күні:


 


"Клиникалық зерттеулер

туралы есептің

құрылымы мен мәні"

2-қосымшаға

2.2-қосымша

БАС ЗЕРТТЕУШІНІҢ НЕМЕСЕ

ЗЕРТТЕУШІ-КООРДИНАТОРДЫҢ ҚОЛДАРЫ


БАС ЗЕРТТЕУШІНІҢ НЕМЕСЕ

ЗЕРТТЕУШІ-КООРДИНАТОРДЫҢ

НЕМЕСЕ ДЕМЕУШІ ТАРАПЫНАН ЖАУАПТЫ

МЕДИЦИНАЛЫҚ МАМАННЫҢ ҚОЛЫ (ҚОЛДАРЫ)

_________________________

ЗЕРТТЕУДІҢ АТАУЫ: ……………………………………

ЗЕРТТЕУДІ ОРЫНДАУШЫ (ЛАР): ……………………………………

Мен осы есепті оқыдым, және бұл зерттеу жайындағы менің біліміме сүйене отырып, бұнда зерттеудің процедураларын жүргізу және зерттеу нәтижелері дұрыс берілген деп растаймын.

ЗЕРТТЕУШІ: ___________________ ҚОЛЫ (ДАРЫ)________________________

НЕМЕСЕ ДЕМЕУШІНІҢ

ЖАУАПТЫ МЕДИЦИНА

МАМАНЫ

ЕСЕП ИЕСІ: _______________________ _______________________________

_______________________

КҮНІ: ____________________________


"Клиникалық зерттеулер

туралы есептің

құрылымы мен мәні"

2-қосымшаға

2.3-қосымша

КЛИНИКАЛЫҚ ЗЕРТТЕУ ЖОСПАРЫ ЖӘНЕ БАҒА БЕРУ ГРАФИГІ





Апта

Визит

-2(-3)

1


0

2

3

3

6

4

9

5

12

6

Физикалық жүктемемен тест 24 сағ

Медициналық сыртартқы

Физикальді тексеру

ЭКГ

Зертханалық зерттеу

Жағымсыз құбылыстар

1 – 1визиттен кейінгі 14-20 күн

2 – 1-7 күн - физикалық жүктемемен тесттің бірінші күнінен кейін




X

X

X

X

Х1

Х2






X

X






X

X






X

X






X

X



X

X

X

X


 


  "Клиникалық зерттеулер
  туралы есептің
  құрылымы мен мәні"
  2-қосымшаға
  2.4-қосымша

 КЛИНИКАЛЫҚ ЗЕРТТЕУ ДИЗАЙНЫ ЖӘНЕ ОНЫ БАҒАЛАУ ГРАФИГІ





Бағасы

Скрининг

Кіріспе

Бастапқы

Емдеу

Бақылау

Апта

-2

-1

0

1

2

3

4

5

6

7

Ақпараттық келісім

Х










Сыртартқы

Х










Физик.зерттеу

Х









Х

Тиімділігі:

Бірінш. айн

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Екінш. айн.

Х

Х

Х

Х



Х





Х

Х

Қауіпсіздігі:

Жағсыз құб-р.

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Зертхан. тесттер

Х

Х

Х



Х


Х

Х


Дене салмағы

Х


Х






Х

Х


 
 


"Клиникалық зерттеулер

туралы есептің

құрылымы мен мәні"

2-қосымшаға

2.5-қосымша

ПАЦИЕНТТЕРДІ БӨЛУ


ПАЦИЕНТТЕРДІ БӨЛУ



N=1,361

ЗЕРТТЕУДІ АЯҚТАҒАН ПАЦИЕНТТЕР


 ПАЦИЕНТТЕРДІ БӨЛУ


N=2670 СКРИНИНГТЕЛГЕН ПАЦИЕНТТЕР

N=1732 РАНДОМИЗАЦИЯЛАНҒАН

N=938 ШЫҒЫП ҚАЛДЫ, СКРИНИГТЕ

ПАЦИЕНТТЕРДІҢ ШЫҒУ СЕБЕБІ

N=1724 ҚОСАРЛЫ ЖАСЫРЫН ДИЗАЙНДА

ЕМ АЛҒАН ПАЦИЕНТТЕР

N=8

ЕШБІР ЕМ

АЛМАҒАНДАР, СЕБЕБІ:

______________ (2)

______________ (4)

______________ (2



 
 


"Клиникалық зерттеулер

туралы есептің

құрылымы мен мәні"

2-қосымшаға

2.6-қосымша

ПРЕПАРАТ ҚАБЫЛДАУДЫ МЕРЗІМІНЕ ДЕЙІН ТОҚТАТҚАН ПАЦИЕНТТЕР ТІЗІМІ


ЗЕРТТЕУ №

(Жинақ деректерін сәйкестендіру)

ЗЕРТТЕУДЕН МЕРЗІМІНЕ ДЕЙІН ШЫҚҚАН ПАЦИЕНТТЕР ТІЗІМІ


Ем

Пациент №

Жынысы

Жасы

Соңғы

визит

Ұзақтығы

Доза

Қатарлас ем

Тоқтату себебі



















Зерттелетін препарат/эксперименталдық препарат

Жағымсыз реакция*







































Препараттың

тиімсіздігі










Ем

Пациент №

Жынысы

Жасы

Соңғы

визит

Ұзақтығы

Доза

Қатарлас ем

Тоқтату себебі










Салыстыру препараты


















Ем

Пациент №

Жынысы

Жасы

Соңғы

визит

Ұзақтығы

Доза

Қатарлас ем

Тоқтату себебі










Плацебо











*Қабылдауды тоқтатудың себебі болған спецификалық реакция

(Басқа орталықтар үшін қайталау)

 
 


  "Клиникалық зерттеулер
  туралы есептің
  құрылымы мен мәні"
  2-қосымшаға
  2.7-қосымша

ТИІМДІЛІК ТАЛДАУЫНАН

ШЫҒАРЫЛҒАН ПАЦИЕНТТЕР ЖӘНЕ БАҚЫЛАУЛАР

САНЫ


ЗЕРТТЕУ №

(Жинақ деректерін сәйкестендіру)

ТИІМДІЛІК ТАЛДАУЫНАН

ШЫҒАРЫЛҒАН ПАЦИЕНТЕР ЖӘНЕ БАҚЫЛАУЛАР

ТІЗІМІ

Ем

Пациент №

Жынысы

Жасы

Бақылаудан

шығарылған

Тоқтатылу

себебі







Зерттелетін препарат/эксперименталдық препарат













Ем

Пациент №

Жынысы

Жасы

Бақылаудан

шығарылған

Тоқтатылу

себебі







Салыстыру препараты


















Ем

Пациент №

Жынысы

Жасы

Бақылаудан

шығарылған

Тоқтатылу

себебі







Плацебо







(Басқа орталықтар үшін қайталау)

Анықтама кестелер

Қысқаша біріктіру:

 
 


  "Клиникалық зерттеулер
  туралы есептің
  құрылымы мен мәні"
  2-қосымшаға
  2.8-қосымша

ТИІМДІЛІК ТАЛДАУЫНАН

ШЫҒАРЫЛҒАН ПАЦИЕНТЕР ЖӘНЕ БАҚЫЛАУЛАР

САНЫ


ЗЕРТТЕУ №

(Жинақ деректерін сәйкестендіру)

ТИІМДІЛІК ТАЛДАУЫНАН

ШЫҒАРЫЛҒАН ПАЦИЕНТЕР

САНЫ

Зерттелетін препарат/эксперименталдық препарат N =

 Апта

Себеп

1

2

4

8

__________

__________

__________

__________

__________

__________

__________

__________

__________

__________

__________

__________

__________

__________

__________

__________

__________

__________

__________

__________

__________

__________

__________

__________

__________

__________

__________

__________

__________

__________

__________

__________

__________

__________

__________

Қорытындысы

__________

__________

__________

__________


Осыған ұқсас кестелер емнің басқа топтары үшін дайындалуы тиіс.

 
 


  "Клиникалық зерттеулер
  туралы есептің
  құрылымы мен мәні"
  2-қосымшаға
  2.9-қосымша

СТАТИСТИКАЛЫҚ АСПЕКТІЛЕРІ МЕН ТӘСІЛДЕРІ


   A. Статистикалық аспектілер
  Қосымшада әрбір алғашқы айнымалы тиімділік бойынша орындалған статистикалық талдау туралы егжей-тегжейлі ақпарат берілуі тиіс. Есеп деректерінде ең болмаса төмендегі ақпарат болуы тиіс:
  1) Талдау негізіндегі статистикалық модель дәл және толық сипатталуы тиіс, егер қажет болса сілтемелер пайдаланылады.
  2) Тексерілетін клиникалық болжам тұжырымы дәл статистикалық терминдермен берілген, мысалы, нөл және баламалы гипотеза түрінде.
  3) Тиімділігін бағалау үшін сенімді аралықтарды есептеу және тағы басқа қолданылатын статистикалық әдістер. Қажет болған жағдайда әдебиеттер тізімі берілуі мүмкін.
  4) Статистикалық әдістер негізіндегі жіберілген осалдықтар. Деректердің негізгі болжаммен қанағаттандыратыны қаншалықты статистикалық негізді екенін көрсету керек, әсіресе егер жасалған қорытындының негізін растау керек болса. Егер статистикалық талдаудың үлкен бөлігін демеуші орындаса, зерттеу деректері алынғанға дейін талдаудың қандай түрі жоспарланғанын көрсету керек, және егер ондай болмаса, қорытындыны бағалау үшін негіз ретінде пайдаланылған нақты талдауды таңдауда жүйелік қателесуді қалай болдырмағанды көрсету керек. Әсіресе бұл кез келген қосалқы топ талдауы жағдайында маңызды, өйткені егер бұндай талдаулар алдын ала жоспарланбаса олар әдетте түпкілікті қорытындыға қажетті талапқа сай негізді қамтамасыз етпейді.
  Егер деректердің қайта жасалуы орындалған жағдайда, түрленген деректерге негізделген ем тиімділігінің бағасының интерпретациясымен қатар деректердің түрленуінің түрін таңдауға негізделген деп қарау керек.
  Статистикалық процедура және статистикалық қорытындының нақтылығын таңдау дұрыстығын талқылау уәкілетті органның сарапшысына есептің статистикалық бөлігіне баға беру бойынша тексеру үшін деректер талдауын қайта жүргізу талап етілетіндігі туралы шешім қабылдауға көмектеседі.
  5) Критерий негізі болып табылатын тесттік статистика, нөлдік гипотеза бойынша тесттік статистиканың таңдап бөлу, тесттік статистиканың мәні, мәнділік деңгейі ( p-мәні), және аралық қорытынды деректер уәкілетті орган сарапшысы есептің статистикалық бөлігін бағалау бойынша талдау нәтижелерін жылдам және сапалы тексере алуға мүмкіндік берілетін форматта болуы тиіс. Елеулілік критерийінің мәні (р-мәні) – қандай мәні екені –талдау үшін бір жақты немесе екі жақты таңдалғаны көрсетілуі тиіс. Бұл арада бір жақты критерий пайдалану үшін негіз көрсетілуі тиіс. Мысалы, екі жақты t-критерий пайдаланылған есепте t-статистика мәні берілуі тиіс, онымен байланысты бос дәреже, р-мәні, екі салыстырылатын таңдаудың әрқайсысының өлшемі, ортаңғысының мәні және таңдаудың әрқайсысының дисперсиясы және жалпы дисперсияның жиынтық бағасы. Дисперсиялық талдау техникасы пайдаланылған мультиорталықтық зерттеу бойынша есепте ең кемі орталық,ем, олардың өзара әрекеттесулері, қалдық қате және жалпы қорытынды үшін көрсеткіші бар дисперсиялы талдаудың кестесі келтірілуі тиіс. Есептегі айқаспалы дизайнда бірізділік бойынша статистикаға –бірізділіктегі емделушілерге, әр кезең басындағы бастапқы деректерге, шаю кезеңіне және оның ұзақтығына, әр кезең бойына емделушілердің кетуіне, ем түрінің және кезеңінің өзара байланысына, қалдық қатесіне және жалпы қорытындысына қатысты ақпарат болуы тиіс. Жалпы қорытындысымен бірге әрбір нұсқа көзі үшін кестенің бос дәрежесі, квадраттар қосындысы, орташа квадраттық ауытқу, тиісті F-критерий, p-мәні және орташа квадраттық ауытқудың математикалық күтілуі болуы тиіс.
  Аралық қорытынды деректер демографиялық деректерді, сондай-ақ ем түріне қарай әрбір біріктірілім жағдайында орташаланған немесе басқа тәсілмен біріктірілген жауап реакциялары туралы деректерді (немесе басқа есептілік сипаттамаларын, бірізділік сияқты) бақылаудың әр кезеңінде бейнелеуі тиіс.
   2. Статистиканы бағалайтын уәкілетті орган сарапшыларының талаптары бойынша берілетін формат және техникалық деректер.
  Әрбір бақыланатын клиникалық зерттеулер есебінде тұжырымды негіздеуге және негізгі қорытындыларды жасауға арналған статистикалық талдау және кестелер үшін демеуші қосатын (таңдалған) емделушілердің тиісті ерекшеліктері туралы деректер тізімі (кестелер) болуы тиіс. Бұл деректер тізімі уәкілетті орган есептің статистикалық бөлігіне баға беруі үшін керек. Сондай-ақ бұл деректер тізімін Демеуші компьютерлік есептеуге ыңғайлы түрде емделушілер бойынша беруді сұрауы мүмкін.

  Тиісті клиникалық
практика стандартына
3 қосымша


  Елеулі деп қарастырылатын клиникалық зерттеулердің
  тарауларына қатысты түзетулер тізбесі

Клиникалық зерттеу хаттамасының тарауларына өзгертулер енгізген жағдайда демеуші түзетуді елеулі деп қарастыру үшін зерттелетін пациентке төнетін қауіп пен күтілетін пайдаға, сонымен қатар зерттеудің ғылыми құндылығына қатысты түзетулердің маңыздылығына баға береді.

4. Клиникалық зерттеу тарауларына қатысты түзетулер төмендегілерге ықпал етсе елеулі деп есептеледі:

2.1 пациенттің қауіпсіздігіне немесе физикалық әлде психикалық амандығына;

2.2 зерттеудің ғылыми құндылығына.

Клиникалық зерттеу тарауларының елеулі түзетулері келесі өзгерістер болып табылуы мүмкін1

Зерттеу/сынақ хаттамасындағы өзгерістер:

4.1. зерттеу мақсаты;

4.2. зерттеу дизайны;

4.3. хабарланған келісім;

4.4. субъектілерді/пациенттерді сұрыптау процедурасы;

4.5. тиімділік көрсеткіштері;

4.6. биологиялық үлгілерді жинау сызбасы;

4.7. тестілерді немесе көрсеткіштерді қосу немесе алып тастау;

4.8. субъектілердің/пациенттердің саны;

4.9. субъектілердің/пациенттердің жас диапазоны;

4.10. қосу критерийлері;

4.11. қоспау критерийлері;

1 Клиникалық зерттеу талаптарына енгізілетін басқа да өзгерістер елеусіз болып табылады

4.12. қауіпсіздік мониторингі;

4.13. зерттелетін препаратты қолдану ұзақтығы;

4.14. зерттелетін препарат дозалануының өзгерісі;

4.15.салыстыру препаратының өзгерісі;

4.16. статистикалық анализ.

Клиникалық зерттеуді ұйымдастыруға байланысты өзгерістер:

5.1.жауапты зерттеушіні алмастыру немесе жаңа жауапты зерттеушілерді шақыру;

5.2.зерттеуші-координаторды алмастыру;

5.3.зерттеу орталығын/медициналық ұйымды немесе қосымша зерттеу орталықтарын/медициналық ұйымдарды қосу;

5.4.демеушіні немесе демеушінің ресми өкілін алмастыру;

5.5.зерттеу шеңберіндегі маңызды тапсырмаларды орындауға жауапты келісім-шарт бойынша зерттеу ұйымын алмастыру;

5.6.зерттеуді аяқтау шарттарының өзгеруі.

6.Зерттелетін препаратпен байланысты өзгерістер:

6.1.бастапқы қаптама материалы;

6.2.әсер етуші заттың өндірушісі;

6.3.әсер етуші заттың өндірістік процесі;

6.4.әсер етуші заттың спецификациялары;

6.5.зерттелетін препарат өндірісі;

6.6.зерттелетін препарат спецификациялары;

6.7.қосымша заттардың дәрілік препараттың әсеріне ықпал етуге қабілетті жағдайдағы спецификациялары;

6.8.алғашқы ашудан және (немесе) сұйылтудан кейінгі кезеңді қоса сақтау мерзімі;

6.9.құрымының елеулі өзгерістері;

6.10.сақтау шарттары;

6.11. белсенді субстанцияны зерттеу әдістемесі;

6.12.зерттелетін препаратты зерттеу әдістемесі;

6.13.фармакопеялық емес қосымша заттарды зерттеу әдістемесі.

7. Клиникаға дейінгі зерттеу деректерімен байланысты және пайда/қауіп арақатынасын бағалаудың өзгерісімен қатар жүретін өзгерістер. Ағымдағы клиникалық зерттеулерге қатысты және пайда/қауіп арақатынасын бағалаудың өзгерісімен қатар жүретін жағдайлардағы клиникаға дейінгі фармакологиялық және токсикологиялық зерттеу деректерінің түзетулері. Мыналарға қатысты:

7.1. жаңа фармакологиялық зерттеу нәтижелері;

7.2. бұрыннан бар фармакологиялық зерттеулердің жаңа интерпретациясы;

7.3. жаңа токсикологиялық зерттеу нәтижелері;

7.4. бұрыннан бар токсикологиялық зерттеулердің жаңа интерпретациясы;

7.5. дәрілермен өзара әрекеттесудің жаңа зерттеулерін салыстыру.

8. Клиникалық зерттеу деректеріне байланысты және пайда/қауіп өзгерістер. Клиникалық зерттеудегі, сонымен қатар препаратты адамда қолданудың тәжірибесін сипаттайтын ағымдағы зерттеулер үшін маңызды болып табылатын және пайда/қауіп арақатынасын бағалаудың өзгерісімен қатар жүретін деректердің түзетулері.

Мысалы, мыналарға қатысты:

8.1. клиникалық зерттеумен немесе дәрілік препаратты адамда қолданудың тәжірибесімен байланысты қауіпсіздік;

8.2. жаңа клиникалық фармакологиялық зерттеу нәтижелері;

8.3. бұрыннан бар фармакологиялық зерттеулердің жаңа интерпретациясы;

8.4. жаңа клиникалық зерттеу нәтижелері;

8.5. бұрыннан бар клиникалывқ зерттеулердің жаңа интерпретациясы;

8.6. зерттелетін препаратты адамда қолданудың тәжірибесі бойынша жаңа деректер;

8.7. зерттелетін препаратты адамда қолданудың тәжірибесі бойынша қолда бар деректердің жаңа интерпретациясы.

9. уәкілетті органдардың клиникалық зерттеу тарауларына қатысты түзетулерін қарау тәртібі Қазақстан Республикасының талаптарымен анықталады.

  Қазақстан Республикасы
Денсаулық сақтау және
әлеуметтік даму Министрінің
27 мамыр 2015 жылғы
№ 392 бұйрығына 3 қосымша

Тиісті өндірістік практика стандарты (GMP)

      Ескерту. 3-қосымшаға өзгеріс енгізілді – ҚР Денсаулық сақтау министрінің 08.05.2019 № ҚР ДСМ-71 (алғашқы ресми жарияланған күнінен кейін күнтізбелік он күн өткен соң қолданысқа енгізіледі) бұйрығымен.


Кіріспе
1. Тиісті өндірістік практиканың осы Стандарты (әрі қарай – Стандарт) дәрілік заттардың, бастапқы материалдар ретінде пайдаланылатын белсенді фармацевтикалық субстанциялардың тиісті өндірістік талаптарын белгілейді.
Осы Стандарттың қосымшаларында қызметтің жекелеген түрлеріне қатысты жіктеп түсіндіру қамтамасыз етіледі. Кейбір өндірістік процестер үшін Осы Стандарттың әр бөлек қосымшаларын бір мезгілде қолдануға болады.
Осы Стандарттың ІІ бөліміндегі "өндіріс" түсінігінде белсенді фармацевтикалық субстанциялармен жасалатын операциялардың барлық түрі: материалдарды қабылдап алу, өндірісі, қаптамасы, қайта қапталуы, таңбалануы, қайта таңбалануы, сапаны бақылау, шығарылымына рұқсат беру, сақтау және тарату, сонымен қатар тиісті бақылау шаралары қамтылады.
2. Осы Стандарт белсенді фармацевтикалық субстанцияларды мемлекеттік тізілімге енгізу кезінде қойылатын талаптарды белгілемейді, фармакопеялық талаптарды алмастыра алмайды, азаматтардың денсаулығын сақтау, медициналық және фармацевтикалық ғылым, медициналық және фармацевтикалық білім беру, дәрілік заттар мен медициналық бұйымдардың айналысы, белсенді фармацевтикалық субстанциялар өндірісіне лицензиялар алуға, дәрілік заттардың мемлекеттік тізіліміне енгізуге қойылатын ерекше талаптарды белгілеуге медициналық қызметтер сапасын бақылау саласында басшылықты жүзеге асыратын денсаулық сақтау саласындағы уәкілетті органның (бұдан әрі – уәкілетті орган) функциялар қозғамайды.
ІІІ бөлік егжей-тегжейлі нақты басшылық қағидаттары болып табылмайтын құжаттардың тиісті өндірістік қағидалармен байланысты жиынтығынан тұрады.
3. Осы Стандартта өндіруге берілген лицензияны ұстаушы өнімді сату үшін өндіру, бақылау және шығару бойынша барлық іс-шараларға өнімнің қауіпсіздігі, тиімділігі және сапасына қатысты тіркеу дерекнамасының талаптары жүйелі қамтылған.
Тіркеу куәліктерінің ұстаушылары және дәрілік препараттардың өндірушілері бастапқы материалдар ретінде осы Стандарттың қадағалануымен өндірілген белсенді фармацевтикалық субстанцияларды пайдаланады.


І. Негізгі талаптар

1

1. Фармацевтикалық сапа жүйесі


Қағидаттары
1. Өндіруші дәрілік заттарды олардың өз мақсатына, тіркеу дерекнамасының және (немесе) клиникалық зерттеу хаттамасының талаптарына сәйкестігі кепілді болатын және дәрілік заттардың қауіпсіздігі, сапасы мен тиімділігіне байланысты емделушілер үшін қаупін азайта түcетін сипатта өндіреді. Осы талаптарды орындау жауапкершілігі жоғарғы басшылыққа жүктеледі, оларды орындау барлық деңгейлердегі өндіруші кәсіпорынның әртүрлі бөлімшелері қызметкерлерінің, сондай-ақ жеткізушілер мен көтерме сауда ұйымдарының қатысуы мен жауапкершілігін талап етеді. Осы мақсатқа жету үшін тиісті өндірістік практика мен сапа үшін қауіптерді басқаруды қамтитын дұрыс жұмыс істейтін фармацевтикалық сапа жүйесі даярланады. Бұл жүйе құжат жүзінде ресімделеді, ал оның тиімділігі бақыланады. Фармацевтикалық сапа жүйесінің барлық элементтерін білікті қызметкерлер құрамымен жабдықтайды, қажетті және тиісті орынжайлармен, құрал-жабдықпен және техникалық құралдармен қамтамасыз етеді.
Сапаны басқарудың, тиісті өндірістік практиканың және сапа үшін қауіптерді басқарудың негізгі қағидаттары өзара байланысты.


 Фармацевтикалық сапа жүйесі
1.1. Сапаны басқару жекелей немесе толықтай алғанда өнімнің сапасына әсер ететін мәселені қамтитын олардың тағайындалуына дәрілік заттар сапасының сәйкестігін қамтамасыз ету мақсатында қабылданатын ұйымдастыру шараларының жиынтығы болып табылады. Сапаны басқару тиісті өндірістік практиканы қамтиды.
1.2. Тиісті өндірістік қағидалар және сапаны бақылау өнімдердің тіршілік циклының барлық сатыларына қолданылады: клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттарды өндіру, технологияны ауыстыру, өнеркәсіптік өндіріс, дәрілік заттар өндірісін тоқтату. Фармацевтикалық сапа жүйесі фармацевтикалық әзірлеме ретінде өнімдердің тіршілік циклы сатысында да қолданылады.
1.3. Жаңа фармацевтикалық сапа жүйесін әзірлегенде немесе бұрыннан келе жатқан жүйені өзгерткенде ұйым қызметінің көлемі мен күрделілігі есепке алынады. Фармацевтикалық сапа жүйесінің құрылымында сәйкесті құралдарды пайдаланумен қауіптерді басқарудың тиісті қағидаттары қамтылады. Осы тұста фармацевтикалық сапа жүйесінің кейбір аспектілерін бүкіл ұйымның қызметіне тұтастай, ал басқаларын белгілі бір өндіріс учаскелеріне қолдануға болады, фармацевтикалық сапа жүйесін енгізу тиімділігі, әдетте, өндірістік алаң деңгейінде көріністеледі.
1.4. Дәрілік заттар өндірісіне арналған фармацевтикалық сапа жүйесі мыналарға кепілдік береді:
өнім шығаруға сәйкесті сапа көрсеткіштері бар өнімді тұрақты жеткізуге мүмкіндік беретін жүйені әзірлеу, жоспарлау, енгізу, сақтау және үздіксіз жетілдіру арқылы қол жеткізіледі;
өнім туралы және оны өндіру үдерісі туралы білімдерді басқару өнімнің тіршілік циклының барлық сатыларында атқарылады;
дәрілік заттар осы Стандарттың талаптарын ескере отырып, әзірленеді және жетілдіріледі;
өндіру және бақылау бойынша операциялар нақты белгіленген және осы Стандарттың талаптарына сәйкес келеді;
басшылардың жауапкершілігі мен міндеттері нақты айқындалған;
белгіленген талаптарға сәйкес келетін бастапқы материалдарды өндіру, жеткізу және пайдалану, сонымен қатар жеткізушілерді таңдау мен бақылау және әрбір жеткізілімнің (бекітілген жеткізілім тізбегінің) бекітілген жеткізушілерден алынғанын тексеру шаралары қабылданған;
басқа ұйымның орындауына (аутсорсинг қызметіне) берілген қызметті басқаруды қамтамасыз ететін үдерістер енгізілген;
өнім үдерісін жүргізуге және сапасына қатысты тиімді мониторинг және бақылау жүйесін әзірлеу мен пайдалану арқылы бақылауда ұсталатын жағдай жолға қойылған және сақталып отырады;
серия шығарылымында, ауытқуларды тексеру кезінде және келешекте орын алуы мүмкін әлеуетті ауытқуларды болдырмауға сақтандыру шараларын қабылдау үшін өнім мен үдерістердің мониторинг нәтижелері ескеріледі;
аралық өнімге қажетті бақылау, өндіріс үдерісінде кез келген басқа бақылау жүргізіледі және валидация жасалады;
үдеріс пен өнім туралы өзекті білімдерге негізделген жетілдірулер енгізу арқылы тұрақты жақсаруға ықпал көрсетіледі;
өкілетті органдарға хабарлама жолдаудың немесе, егер бұл қажет болса, өзгерістерді олармен келісудің қажеттілігін ескеріп, жоспарланған өзгерістердің келешегін бағалау және оларды енгізілгенше бекіту шаралары қабылданған;
өзгерістердің мақсатына жеткенін және оның өнім сапасына теріс әсер етпегенін растау үшін олар енгізілгеннен кейін жүргізілген кез келген өзгерістерге баға беріледі;
ауытқуларды, өнімнің болжамды ақауларын және басқа мәселелерді тексеру кезінде негізгі себептерін тиісті деңгейде талдау қолданылады. Оны сапа үшін қауіптерді талдау Стандартын пайдаланумен айқындауға болады. Сәйкессіздіктің шынайы негізгі себебін (-терін) анықтау мүмкін болмайтын жағдайларда ең ықтимал себебін сәйкестендіру керек. Себеп ретінде қызметкердің жіберген қатесі күдік тудырған немесе сәйкестендірілген жағдайларда, бұл елеулі үдерістік, рәсімдік немесе жүйелік қателіктер немесе өзекті мәселелердің орын алмауы кепілді болу үшін ерекше тиянақтылықпен дәлелденеді. Тексеру нәтижелері бойынша тиісті түзету және (немесе) сақтандыру әрекеттері айқындалып, қабылданады. Осы әрекеттердің тиімділігі сапа үшін қауіптерді басқару Стандартына сәйкес тексеріліп, бағаланады;
Өкілетті тұлға өнімнің әр сериясының тіркеу дерекнамасының талаптарына сәйкес және дәрілік препараттарды өндіруге, бақылауға және шығаруға қатысты кез келген басқа талаптарға сәйкес өндірілгенін және бақыланатынын куәландырғанша дәрілік препараттар айналысқа шығарылмайды;
бұл барынша мүмкін болғанша, дәрілік препараттар сапасының оларды сақтау және кейіннен айналысқа шығару кезінде бүкіл жарамдылық мерзімі бойына сақталатынын қамтамасыз етуге жеткілікті шаралар қабылданған;
фармацевтикалық сапа жүйесінің тиімділігі мен жарамдылығы жүйелі бағаланатын дербес инспекция және (немесе) сапа аудитін жүргізу рәсімі бар.
1.5. Өндірушінің жоғарғы басшылығына кәсіпорынның барлық бөлімшелерінде қажетті ресурстардың болуы және міндеттердің, жауапкершілік пен өкілеттіктің бөліп берілуі, мәліметтендірілуі және орындалуы, таратылуы үшін тиімді фармацевтикалық сапа жүйесін жолға қою жауапкершілігі жүктеледі. Жоғарғы басшылықтың көшбасшылық рөлі және оның фармацевтикалық сапа жүйесіне белсенді қатысуы маңызды, бұл кәсіпорынның барлық деңгейлерінде және бөлімшелерінде фармацевтикалық сапа жүйесін қолдауға және қызметкердің мүдделілік танытуына кепілдік береді.
1.6. Өнімді, үдерістерді және жүйенің өзін тұрақты жақсарту мүмкіндіктерін айқындау үшін бұл үдеріске жоғарғы басшылықты тартумен фармацевтикалық сапа жүйесі атқаратын қызметке мерзімді шолулар жасалады.
1.7. Фармацевтикалық сапа жүйесі кәсіпорынның басшысымен бекітіледі және құжат жүзінде ресімделеді. Сапа жөніндегі нұсқау немесе басшылықтың жауапкершілігін қамтитын сапаны басқару жүйесінің сипаттамасы бар баламалы құжат қолданыста болады.


Тиісті өндірістік практика
1.8. Тиісті өндірістік практика (бұдан ары - GMP) өнімнің өз мақсатына сәйкес сапа стандарттары бойынша, сонымен қатар тіркеу дерекнамасының талаптарына, клиникалық зерттеулер хаттамасына және осы өнімнің спецификациясына сәйкес тұрақты өндірілуіне және бақылануына кепілдік беретін сапаны басқару бөлігі болып табылады.
GMP өндіріспен де, сапаны бақылаумен де байланысты. GMP негізгі талаптары:
барлық өндірістік үдерістер жинақталған тәжірибе негізінде айқындалады, жүйелі түрде қайта қаралып отырады және спецификацияларына сәйкес қажетті сападағы дәрілік препараттарды тұрақты өндіру қабілетін растайды;
өндірістік үдерістің қатер шегіндегі сатылары және үдерістің елеулі өзгерістері валидациядан өтеді;
осы Стандарт талаптарын орындау үшін барлық қажетті жағдайлар қамтамасыз етіледі, онда мыналар қамтылады:
талапқа сай оқытылған, қажетті біліктілігі бар қызметкер;
тиісті орынжайлар мен аудандар;
тиісті құрал-жабдықтар және қызметтік құрылғылар;
тиісті материалдар, контейнерлер және заттаңбалар;
фармацевтикалық сапа жүйесіне сәйкес бекітілген рәсімдер мен нұсқаулықтар;
тиісті сақтау және тасымалдау шарттары;
нұсқаулықтар мен рәсімдер қолда бар құралдарға нақты қолданылатындай жазбаша түрде түсінікті және тиянақты жазылады;
рәсімдер дәл қадағаланады және қызметкер оларды дұрыс орындауға оқытылады;
өндіріс үдерісінде белгіленген әдістемелерде және нұсқаулықтарда талап етілген сатылардың нақтылы өткізілгені, сонымен қатар өнімнің саны мен сапасының белгіленген нормаларға сәйкестігі құжат жүзінде расталатын жазбалар (қолжазба тәсілімен және (немесе) техникалық құралдар қолданумен) құрастырылу керек.
кез келген елеулі ауытқулар құжат жүзінде толық ресімделеді және ауытқу себептерін анықтау және тиісті түзету және сақтандыру шараларын жүзеге асыру мақсатында тексеріледі;
толық серия тарихын қадағалауға мүмкіндік беретін таратылуы бойынша құжаттаманы қоса, серияға (мысалы, серияның дерекнамасына) қатысты жазбалар түсінікті және қолжетімді түрде сақталады;
өнімнің көтерме саудада таратылуы кезінде оның сапасы үшін қауіптерді жоққа тән азайтып, тиісті дистрибьюторлық практика ережелерін (GDP) есепке алу қажет;
сатылымнан немесе жеткізілімнен өнімнің кез келген сериясын қайтарып алу жүйесінің болуы;
жеткізілген өнімге шағымдар қарастырылады, ақаулардың себептері тексеріледі және сапасы нашар өнімге қатысты да, осындай жағдайларға жол бермеу үшін де тиісті шаралар қабылданады.


 Сапаны бақылау
1.9. Сапаны бақылау барлық қажетті және тиісті сынақтардың іс жүзінде өткізілгеніне және материалдардың пайдалануға рұқсат етілмейтініне, ал дайын өнімнің олардың сапасы қанағаттанарлық болып танылғанша таратылуға немесе жеткізілімге жіберілмейтініне кепілдік беретін сынамаларды іріктеумен, спецификациялармен және сынақтар өткізумен, сондай-ақ ұйымдастыру, құжаттау және шығарылымға рұқсат беру рәсімдерімен байланысты GMP бөлігі болып табылады.
Сапаны бақылауға қойылатын негізгі талаптар:
тиісті орынжайлар мен құрал-жабдық, оқытылған қызметкерлер және бастапқы материалдарды, аралық, буып-түйілмеген және дайын өнім сынамаларын іріктеу, бақылау және сынау үшін, сонымен қатар, қажет болса, осы Стандартды орындау мақсатында өндірістік орта жағдайларына мониторинг жасау үшін бекітілген әдістемелер қолданыста болады;
бекітілген әдістемелерге сәйкес тағайындалған қызметкерлердің бастапқы және қаптама материалдарының, аралық, буып-түйілмеген және дайын өнімнің сынамаларын іріктеуден өткізуі;
сынақ әдістері валидациядан өткізілген;
сынамаларды іріктеу, бақылау және сынақ әдістемесі бойынша барлық қажетті шаралардың іс жүзінде өткізілгенін құжат жүзінде растайтын жазбалар (қолжазба әдісімен және (немесе) техникалық құралдар қолданумен) құрастырылады. Кез келген ауытқулар құжат жүзінде толық ресімделеді және тексеріледі;
дайын өнім құрамында сандық және сапалық құрамы жағынан тіркеу дерекнамасына сәйкес келетін белсенді фармацевтикалық субстанциялар бар, тазалығы талап деңгейінде болады, тиісті қаптамаға салынады және дұрыс таңбаланады;
материалдарды, аралық, буып-түйілмеген және дайын өнімді бақылау мен сынау нәтижелері бойынша ресімделген жазбалар спецификация талаптарына сәйкес жазылған. Өнімді бағалауда тиісті өндірістік құжаттаманы шолу мен бағалау және белгіленген рәсімдерден ауытқуларды бағалау қамтылады;
өнім сериясын осы Стандарттың 2 қосымшасына сәйкес шығару мақсатында оның сәйкестігін Өкілетті тұлғаның растауын алмайынша өнімнің бір де бір сериясын таратуға немесе жеткізуге рұқсат етілмейді;
бастапқы және қаптама материалдарының және дайын өнімнің бақылау және мұрағат үлгілерінің болашақта сынақтар өткізуге мүмкіндік беретін (қажет болса) жеткілікті санын сақтап қою қажет. Дайын өнімнің үлгілері түпкілікті қаптамасында сақталады.


 Өнім сапасына шолу жасау
1.10. Өнім мен үдерісті жетілдіру мүмкіндігін анықтау үшін және қандай да бір үрдістерді анықтау үшін ағымдағы үдерістің тұрақтылығын, бастапқы материалдарға да, дайын өнімге де қолданылатын спецификацияларға сәйкестігін растау мақсатында барлық тіркелген өндірілген дәрілік препараттардың, соның ішінде экспорт үшін ғана дайындалатын дәрілік препараттардың сапасына жүйелі шолу жасалады. Дәрілік заттар сапасына шолулар құжат жүзінде ресімделеді және алдыңғы шолуларды назарға ала отырып, әдетте, жыл сайын жасалады. Олар мыналарды қамтиды:
жаңа жеткізушілерден алынғандарына ерекше назар аударумен, өндірісте пайдаланылатын бастапқы материалдарға (қаптама материалдарын қоса) шолу және белсенді фармацевтикалық субстанцияларды жеткізу тізбегінің қадағалануына шолу;
өндіріс үдерісін бақылаудың қатер шегіндегі нүктелеріне және дайын өнімді бақылау нәтижелеріне шолу;
белгіленген спецификацияларға сәйкес келмеген барлық серияларға және тиісті тексерулер нәтижелеріне шолу;
барлық елеулі ауытқулар немесе сәйкессіздіктерге шолу, олармен байланысты тексерулерге, қабылданған түзету және сақтандыру шараларының тиімділігі мен нәтижелілігіне шолу;
үдерістерге немесе талдамалық әдістемелерге енгізілген барлық өзгерістерге шолу;
тіркеу дерекнамасына, соның ішінде, тек экспортқа арналған дәрілік препараттар дерекнамасына ұсынылған, бекітілген немесе ауытқыған өзгерістерге шолу;
тұрақтылық мониторингі бағдарламасының нәтижелеріне және кез келген жайсыз үрдістерге шолу;
өнім сапасына байланысты барлық қайтарулар, шағымдар және қайтарып алулар, сондай-ақ осы уақытта жүргізілген тексерулерге шолу;
өндіріске немесе құрылғыға қатысты бұрын жүргізілген кез келген түзету әрекеттерінің жеткіліктілігіне шолу;
жаңа тіркеу куәліктерін алу кезінде тіркеуден кейінгі міндеттемелерге немесе тіркеу дерекнамасындағы өзгерістерге шолу;
сәйкесті құрылғыны және техника құралдарын, мысалы, қыздыру жүйесін, ауаны желдету мен кондиционерлеуді, сумен жабдықтау, газбен қысымдалған жүйелерді мамандандыру жағдайы;
осы Стандарттың 7 тарауында белгіленгендей, олардың қолданыстағы талаптарға сәйкестігін растау мақсатында кез келген шартты келісімдерге шолу.
1.11. Өндіруші және тіркеу куәлігінің ұстаушысы осындай шолу нәтижелерін бағалап, түзету және сақтандыру іс-шараларын немесе фармацевтикалық сапа жүйесінің аясында қайта валидация өткізу жөнінде қорытынды жасайды. Осындай әрекеттерді тұрақты басқару мен талдауға арналған басшылық рәсімдер қолданыста болады, бұл рәсімдердің тиімділігі дербес инспекция кезінде расталады. Сапа шолуларын, ғылыми негіздемесі болса, өнім түрлері бойынша қатты дәрілік түрлер, сұйық дәрілік түрлер, стерильді дәрілік препараттар және т.б. деп топтастыруға болады.
Егер тіркеу куәлігінің ұстаушысы өндіруші болып табылмаса, онда тараптар арасында сапаға шолу жасауға қатысты тараптардың сәйкесті міндеттемелері белгіленген келісім жасалады.
 Сапа үшін қауіптерді басқару
1.12. Сапа үшін қауіптерді басқару дәрілік препаратты бағалаудың, бақылаудың, ол жөнінде ақпарат берудің, сонымен бірге оның сапасы үшін қауіптерді шолудың жүйеленген үдерісі болып табылады. Бұл үдерісті перспективті де, ретроспективті де жүргізуге болады.
1.13. Сапа үшін қауіптерді басқару қағидаттары:
сапа үшін қауіптерді бағалау үдеріске қатысы бар ғылыми білімдерге, жұмыс тәжірибесіне негізделеді және түпкі нәтижесінде емделушіні қорғаумен байланысты;
сапа үшін қауіптерді басқару үдерісінің жұмыстар ауқымы, қалыптасу дәрежесі және құжатта ресімделуі қауіп деңгейіне сәйкес болады.

2

Қызметкерлер


 Қағидаты
Дәрілік заттардың тиісті өндірісі қызметкерлерге байланысты. Кәсіпорында өндірушінің жауапкершілігіндегі салаға қарасты барлық міндеттерді шешетін білікті қызметкерлердің жеткілікті саны болады. Әр қызметкер жеке жауапкершілігінің құжатта бекітілгенін түсінеді. Бүкіл қызметкерлер өз қызметіне қатысты GMP қағидаттарын біледі, сонымен қатар, гигиеналық талаптарды орындауға қатысты нұсқауландыруды қоса, өз міндеттерімен сәйкес бастапқы және кейінгі оқытудан өтеді.


 Жалпы талаптары
2.1. Өндірушіде қажетті біліктілігі мен практикалық жұмыс тәжірибесі бар қызметкерлердің жеткілікті саны болады. Жоғарғы басшылық сапаны басқару жүйесін енгізу мен жолға қою және оның тиімділігін тұрақты арттыру үшін жеткілікті және тиісті ресурстарды (адам, қаржылық, материалдық, сондай-ақ орынжайлар және құрал-жабдық) айқындап, қамтамасыз етеді. Кез келген қызметкердің міндеттері өнім сапасы үшін қауіптердің туындау мүмкіндігін жоққа шығаратындай шамадан тыс болмайды.
2.2. Кәсіпорында ұйымдастыру құрылымының сызбасы болады, онда өндірісті, тиісті жерінде сапаны бақылау басшыларының, сапаны қамтамасыз ету бөлімшесінің немесе сапа жөніндегі бөлімше басшысының арасындағы қатынастар және Өкілетті тұлғаның (тұлғалардың) ұстанымы басқару иерархиясында айқын белгіленген.
2.3. Басшы қызметкерлердің міндеттері және оларды орындауға арналған сәйкесті өкілеттіктері лауазымдық нұсқаулықтарда айқындалады және жазылады. Олардың міндеттері жеткілікті біліктілік деңгейіндегі тағайындалған орынбасарға беріледі. Қызметкерлердің міндеттемелер шеңберінде GMP барлық жақтары қамтылады, алайда жауапкершілік саласын негізсіз көшіруге жол берілмейді.
2.4. Өндірушінің жоғарғы басшылығына сапа саласындағы мақсаттарға жету үшін сапаны басқарудың тиімді жүйесін қамтамасыз етуге, сондай-ақ рөлдері, міндеттері және өкілдіктерін айқындауға, қызметкерлерді мәліметтендіруге және бүкіл ұйым аясында жүзеге асыруға негізгі жауапкершілік жүктеледі. Жоғарғы басшылық сапамен байланысты компания қызметінің жалпы мүдделері мен бағыттары баяндалатын сапа саласындағы саясатты жолға қояды және сапаны басқару жүйесінің тұрақты жарамдылығы мен тиімділігін және басшылық тарапынан талдауға қатысу жолымен GMP сәйкестігін қамтамасыз етеді.


 Шешуші қызметкерлер
2.5. Егер өндіріс басшысы және (немесе) сапаны бақылау бөлімшесінің басшысы Өкілетті тұлға үшін көзделген міндеттерге жауап бермесе, жоғарғы басшылық, өндіріс басшысы мен сапаны бақылау бөлімшесінің басшысын қоса, шешуші жетекшілік құрамын және жеткілікті қызметкерлер санын, бірақ, ең болмаса, бір Өкілетті тұлғаны тағайындайды. Шешуші жетекшілік құрам, әдетте, толық жұмыс күнімен жұмыс істейді. Өндірістің және сапаны бақылау бөлімшесінің басшылары бір-біріне тәуелді емес. Үлкен ұйымдарда осы Стандарттың 2 тарауының 2.7, 2.8, және 2.9 тармақтарында атап көрсетілген жекелеген функцияларды басқа қызметкерлерге тапсыру қажеттілігі туындайды.
Ұйымның көлемі мен құрылымына қарай, сапаны қамтамасыз ету бөлімшесінің басшысы немесе сапа бөлімшесінің басшысы бөлек тағайындалады. Осындай бөлімшелер бар болса, олардың 28, 29, 30 тармақтарында атап көрсетілген кейбір міндеттемелері сапаны бақылау басшысына және өндіріс басшысына ортақ болады, сондықтан жоғарғы басшылық рөлдер, міндеттер және өкілдіктердің белгіленуін қамтамасыз етеді.
2.6. Өкілетті тұлға әр өндірістік серияның тіркеу дерекнамасының талаптарына сәйкес дәрілік заттардың сапасын қамтамасыз етуге қажетті толық сапалы талдауға, сандық талдауға басқа да сынақтарға немесе тексеруге ұшырағанына кепілдік береді.
Өкілетті тұлға кез келген серия шығар алдында барлық қажетті операциялардың орындалғанын және әр серияның белгіленген талаптарға сай келетінін құжатпен растайды.
Өкілетті тұлғаның жоғары фармацевтикалық білімі, оқытылуы және өндірісте кемінде 3 жыл жұмыс өтілі болуы тиіс. Өкілетті тұлғаның химиялық, химия-технологиялық, химия-фармацевтикалық, биологиялық білімі болуына жол беріледі. Өкілетті тұлға дәрілік заттарды өндірушінің штатына кіреді және өндірушінің бірінші басшысына тікелей бағынады.
Өкілетті тұлға өзінің бағыныстылығы бойынша өндірістік бөлімшелердің басшыларына тәуелді емес.
Өкілетті тұлғаның міндеттері тек басқа Өкілетті тұлғаға беріледі.
2.7. Өндіріс басшысының міндеттерінде мыналар қамтылады:
1) талап деңгейіндегі сапаны қамтамасыз ету үшін құжаттамада бекітілген өндіріс сәйкестігін және өнімді сақтауды қамтамасыз ету;
2) өндірістік операцияларға қатысты нұсқаулықтарды бекіту, сондай-ақ олардың қатаң түрде орындалуын қамтамасыз ету;
3) өндірістік құжаттарға өкілеттілігі бар қызметкерлердің баға беруін және қол қоюын қамтамасыз ету;
4) өз бөлімшесіндегі орынжайлар мен құрылғылардың мамандандырылуын, күтімде ұсталуын, пайдаланылуын және техникалық қызмет көрсетуін қамтамасыз ету және кепілдеу;
5) тиісті валидация өткізілуін қамтамасыз ету және кепілдеу;
6) өз бөлімшесіндегі қызметкердің қажетті бастапқы және кейінгі үздіксіз оқытудан өткізілуін қамтамасыз ету және кепілдеу.
2.8. Сапаны бақылау бөлімшесі басшысының лауазымдық міндеттері мыналарды қамтиды:
1) егер ол мұны қажет деп санаса, бастапқы шикізат пен қаптама материалдарын, сонымен қатар аралық, буып-түйілмеген және дайын өнімді мақұлдау немесе қабылдамау;
2) барлық қажетті сынақтардың өткізілуін және тиісті жазбалардың бағалануын қамтамасыз ету;
3) спецификацияларды, сынамаларды іріктеу рәсімдерін, сынақ әдістемелерін және сапаны бақылауға қатысты басқа да рәсімдерді бекіту;
4) келісім-шарт бойынша сынақтар өткізуге тартылған мамандарды мақұлдау және оларға бақылау жүргізу;
5) өз бөлімшесіндегі орынжайлар мен құрылғылардың мамандандырылуын, күтімде ұсталуын, пайдаланылуын және техникалық қызмет көрсетуін қамтамасыз ету және кепілдеу;
6) тиісті валидация өткізілуін қамтамасыз ету және кепілдеу;
7) өз бөлімшесіндегі қызметкерлердің қажетті бастапқы және кейінгі үздіксіз оқытудан өткізілуін қамтамасыз ету және кепілдеу.
2.9. Өндірістің және сапаны бақылау бөлімшесі басшыларының және, қажет болса, сапаны қамтамасыз ету бөлімінің басшысы немесе сапа қызметі басшысының, әдетте, өнім сапасын қамтамасыз етуге қатысты, атап айтқанда, сапаны басқару жүйесінің әзірленуін, тиімді енгізілуін, жолға қойылуы мен мониторингін қамтитын ортақ немесе бірге орындайтын міндеттері болады.
Бұл міндеттер мыналарды қамтиды:
1) жазбаша рәсімдерді және басқа құжаттарды, соның ішінде оларға өзгеріс енгізуді келісу және бекіту;
2) өндірістік ортаға мониторинг және бақылау жасау;
3) кәсіпорындарда гигиеналық талаптардың қадағалануын бақылау;
4) үдерістер валидациясы;
5) қызметкерлерді оқыту;
6) бастапқы және қаптама материалдардың жеткізушілерін бекіту және мониторинг;
7) келісім-шарт бойынша жұмыстарды орындайтын ұйымдардың және GMP-мен байланысты басқа аутсорсинг қызметі жеткізушілерін бекіту және мониторинг;
8) материалдар мен өнімнің сақтау шарттарын белгілеу және қадағалау мониторингі;
9) жазбаларды сақтау;
10) GMP талаптарын қадағалау мониторингі;
11) өнім сапасына ықпал етуі мүмкін факторларды бақылау мақсатында сынамаларды (үлгілерді) тексеру, зерттеу және іріктеу;
12) басшылық тарапынан үдерістердің қызмет атқаруын, өнім сапасын және сапаны басқару жүйесін талдауға қатысу және тұрақты жақсартуға қолдау көрсету;
13) өз уақытындағы және тиімді ақпарат алмасу үдерісін қамтамасыз ету және сапаға қатысты өзекті мәселелерді тиісті деңгейдегі басшылық құрамына жеткізу.


 Оқыту
2.10. Өндіруші лауазымдық міндеттері өндірістік және қойма аймақтарында немесе бақылау зертханаларында болуды жүктейтін қызметкерлерді (техникалық және қызмет көрсететін мамандарды, сондай-ақ жинастырумен айналысатын қызметкерлерді қоса), сонымен бірге қызметі өнім сапасына ықпал етуі мүмкін басқа қызметкерлерді оқытып-үйретуді қамтамасыз етеді.
2.11. Сапаны басқару жүйесі және GMP теориясы мен қолдану практикасы қамтылатын негізгі оқытудан басқа, жұмысқа қабылданған әр қызметкер лауазымдық міндеттемелеріне сәйкес бастапқы оқытудан өтеді. Өндіруші қызметкерді үздіксіз сатылы оқытудан өткізіп, оның практикадағы тиімділігін жүйелі бағалайды. Қызметкерді оқыту тиісінше өндіріс басшысы немесе сапаны бақылау бөлімшесінің басшысы бекіткен оқыту бағдарламалары бойынша өткізіледі. Өндіруші оқыту өткізілгені туралы жазбаларды сақтайды.
2.12. Контаминация қауіп төндіретін аймақтарда, мысалы, таза аймақтарда немесе белсенділігі жоғары, уытты, жұқпа жұқтыратын немесе сенсибилизациялайтын заттармен жұмыс істейтін аймақтарда жұмыс істейтін қызметкер арнайы оқытудан өтеді.
2.13. Келушілер және (немесе) оқытудан өтпеген қызметкерлер өндіріс және сапаны бақылау аймақтарына жіберілмейді. Егер бұл мүмкін болмаса, олар алдын ала, атап айтқанда, қызметкерлерге қойылатын гигиеналық талаптар және қорғағыш киімді пайдалану бойынша нұсқауландырудан өтеді. Оларға қадағалау және ілесіп жүру ұйымдастырылады.
2.14. Оқыту кезінде фармацевтикалық сапа жүйесінің қағидаттары және оларды жақсарту түсінігі мен әрекеттері толық түсіндіріліп, талқыланады.
2.15. Кәсіпорында нақты бір өндірістің ерекшеліктерін ескере отырып, еңбек гигиенасы бойынша тиянақты бағдарламалар әзірленеді. Стандартда денсаулыққа, қызметкерлер гигиенасы мен киіну ережелерін қадағалауға қатысты рәсімдер баяндалады. Міндеттері өндіріс және бақылау аймақтарында болуды жүктейтін әр қызметкер бұл рәсімдерді түсінеді және қалтқысыз қадағалайды. Кәсіпорын басшылығы оқыту кезінде талқыланатын гигиена бойынша бағдарламаларды дамытуға атсалысады.
2.16. Жұмысқа қабылданған тұлғалар медициналық тексеруден өтеді. Өндіруші өнім сапасына ықпал ететін қызметкердің денсаулық жағдайы жөнінде өзінің хабардар болуын қамтамасыз ететін нұсқаулықтарды бекітеді. Бастапқы медициналық тексеруден кейін қызметкерлерге жүйелі сатылы медициналық тексерулер өткізіледі.
2.17. Өндіруші жұқпалы аурулары немесе денесінің ашық жерлерінде ашық зақымданулары бар тұлғалардың дәрілік заттар өндірісіне жіберілмеуін қамтамасыз ету шараларын қабылдайды.
2.18. Өндіріс аймақтарына кіретін тұлғалар осы аймақтарда орындалатын операцияларға сәйкес келетін қорғағыш киім киеді.
2.19. Өндіріс аймақтарында және қойма аймақтарында шылым шегуге, тамақтануға, сусын ішуге, сағыз шайнауға, сондай-ақ тағам өнімдерін, сусындарды, темекі өнімдерін және жеке дәрілік препараттарды сақтауға тыйым салынады. Өндіріс орынжайларында (аймақтарында) немесе өнім сапасына жайсыз әсерін тигізуі мүмкін басқа орындарда гигиеналық талаптарды бұзатын кел келген әрекетке жол берілмейді.
2.20. Қызметкердің ашық өніммен, сондай-ақ өніммен байланысқа түсетін құрылғының кез келген бөлігімен тікелей қолмен жанасуын болдырмау қажет.
2.21. Қызметкер қол жуу ережелерін меңгереді.
2.22. Осы Стандарттың қосымшасына сәйкес, өнімнің жекелеген түрлерінің өндірісіне, мысалы, стерильді дәрілік заттар өндірісіне қатысты арнайы талаптар қадағаланады.
 Кеңес берушілер
2.23. Кеңес берушілердің тиісті білімі, даярлығы және тәжірибесі немесе өздері кеңес беруге тартылатын қызмет мәселелері бойынша кез келген біліктері болуы тиіс. Осы кеңес берушілер ұсынатын қызмет түрлерінің және жеке деректерінің, тұрғылықты мекенжайының, біліктілігінің көрсетілуімен кеңес берушілер есебі жүргізіледі.

3

Орынжайлар және құрал-жабдықтар


 Қағидаты
Орын-жайлар мен құрылғыларды олар өткізілетін операцияларға сәйкес болатын сипатта орналастырады, жобалайды, салады, жабдықтайды және пайдаланады. Олардың орналасуы мен құрылысы қате кету қаупін жоққа тән азайтып, айқаспалы контаминацияны, шаң-тозаңның немесе ластың жиналуын және өнім сапасы үшін жайсыз факторлардың кез келгенін болдырмау мақсатында тиімді тазалау және қызмет көрсету мүмкіндігін қамтамасыз ету керек.


 Орын-жайлар. Жалпы талаптар
3.1. Орын-жайлардағы өндіріс ортасында, өндірісті қорғау шаралары түгел ескерілгенде, материалдардың немесе өнімнің контаминациялану қаупі аз болады.
3.2. Жөндеу мен қызмет көрсетудің өнім сапасына ешқандай қауіп төндірмейтініне кепілдік беріліп, орынжайлар тиянақты техникалық қызметпен қамтылады. Орынжайлар толық жазбаша нұсқаулықтарға сәйкес жиналады, тиісті жерлері зарарсыздандырылады.
3.3. Жарықтандыру, температура, ылғалдылық және желдету оларды өндіру мен сақтау кезінде өзара сәйкесті болады және дәрілік препараттарға да, құрылғылардың тиісті қызмет атқаруына да теріс (тікелей немесе жанама) әсерін тигізбейді.
3.4. Орынжайлар оларға жәндіктер немесе жануарлардың өтіп кетуінен барынша қорғалуы қамтамасыз етілетіндей сипатта жобаланады және жабдықталады.
3.5. Кіруге құқығы жоқ тұлғалардың орынжайларға кіруіне жол бермеу шаралары қабылданады. Өндіру, сақтау және сапаны бақылау аймақтары оларда жұмыс істемейтін тұлғалардың жүріп-тұруына пайдаланылмайды.


 Өндіріс аймағы
3.6. Өндірістік орынжайларды жобалау және пайдалану кезінде барлық дәрілік заттар үшін айқаспалы контаминацияға жол берілмейді. Айқаспалы контаминацияны болдырмау шаралары қауіптермен шамалас. Қауіптерді бағалау мен басқаруға сапа үшін қауіптерді басқару қағидаттары пайдаланылады. Қауіптің деңгейіне қарай, кейбір дәрілік заттардың айқаспалы контаминация мүмкіндігінің қаупін бақылау үшін өндіру және (немесе) қаптау операцияларына арнайы бөлінген орынжайлар және құрылғылар қажет болады.
Егер дәрілік зат қауіпті сипатта болса, өндіріс учаскелерін былайша бөлу қажет:
ұйымдастыру және (немесе) техникалық шаралармен талапқа сай бақыланбайды;
токсикологиялық бағалануының ғылыми деректерінде қауіпті тиісінше бақылау мүмкін екені расталмайды немесе
токсикологиялық бағалау жолымен алынған қалдық мөлшерлерінің сәйкесті шектерін валидацияланған талдамалық әдіспен қанағаттанарлық анықтау мүмкін болмайды.
Ары қарайғы нұсқаулар осы Стандартың 2 қосымшасына сәйкес медициналық қолдануға арналған дәрілік препараттарды және биологиялық (соның ішінде иммунобиологиялық) белсенді фармацевтикалық субстанцияларды, осы Стандарттың 3-қосымшасына сәйкес радиофармацевтикалық дәрілік заттарды өндірген кезде осы Стандарттың 5 тарауында келтірілген.
3.7. Орын-жайлардың жоспарлау шешімдері өндірістік операциялардың логикалық бірізділігіне және талап етілетін тазалық деңгейіне сәйкес келеді.
3.8.Жұмыс аймақтарын және өндірісішілік сақтау аймақтарын жоспарлау шешімдерінде өндіріс немесе бақылау кезінде айқаспалы контаминацияны болдырмау және өткізіп алу немесе кез келген сатының дұрыс орындалмау қаупін азайта түсу үшін құрылғылар мен материалдардың әртүрлі дәрілік препараттарды немесе олардың компоненттерін шатастыру қаупі болмайтындай бірізді және қисынды орналастырылуы қамтамасыз етіледі.
3.9. Егер бастапқы шикізат және бастапқы қаптау материалдары, аралық немесе буып-түйілмеген өнім өндіріс ортасының әсеріне ұшырамаса, ішкі беткейлер (қабырғалар, едендер және төбелер) тегіс, саңылаусыз және қиылыстарындағы сызаттарсыз болады, бөлшектер бөлмейді, сондай-ақ оңай әрі тиімді тазаланады және, қажет болса, зарарсыздандырылады.
3.10. Құбырлар, жарық беру аспаптары, желдеткіш қондырғылар және басқа да қызмет көрсету жүйелері олардың тазалануын қиындататын терең тұстары болмайтын сипатта жобаланып, орналастырылады. Өндіріс аймақтарының іші-сыртында қызметпен көрсету үшін оларға өту барынша мүмкін болады.
3.11. Құбыр ағындарына қосылу нүктелерінің сәйкесті көлемі болады және кері ағысты болдырмау құрылғыларымен жабдықталған. Ашық құю науаларынан мүмкіндігінше аулақ болады, бірақ егер олар қажет болса, тазалау мен заррасыздандыруды жеңілдету үшін олар терең болмайды.
3.12. Өндіріс аймақтарын тиімді желдетіп отыру керек; оларда өңдеуден өткен өнімге, өткізілген операцияларға және өндіріс аймағына сәйкес ауа параметрлерін (температура және, қажет жерлерінде ылғалдылық пен сүзілісті қоса) бақылау құралдары болады.
3.13. Бастапқы шикізатты өлшеу, әдетте, осы мақсатқа арналған бөлек орынжайда атқарылады.
3.14. Шаң-тозаң жиналған жағдайларда (мысалы, сынамаларды іріктеу, өлшеу, араластыру және өндіріс операциялары, құрғақ өнімді қаптау кезінде), айқаспалы контаминацияны болдырмау және оңай тазалау мақсатында арнаулы сақтандыру шаралары қабылданады.
3.15. Дәрілік препараттарды қаптауға арналған орынжайлар шатастыру немесе айқаспалы контаминацияны болдырмайтын сипатта арнайы жобаланған және орналасқан.
3.16. Өндірістік аймақтар, әсіресе, тұрақты көріністік бақылау жүргізілетін жерде жақсы жарықтандырылған.
3.17. Өндіріс үдерісіндегі бақылау, егер бұл технологиялық үдеріске қауіп төндірмесе, өндірістік аймақта жүргізіледі.


 Қойма аймақтары
3.18. Қойма аймақтары материалдар мен өнімдердің әртүрлі санаттарының: бастапқы шикізат пен қаптама материалдарының, аралық, буып-түйілмеген және дайын өнімнің, сондай-ақ карантинде тұратын, шығарылымға рұқсат етілген, қабылданбаған, қайтарылған немесе қайтарып алынған өнімнің рет-ретімен сақталуын қамтамасыз ететіндей жеткілікті сыйымдылықта салынады.
3.19. Қойма аймақтарын жобалау және жабдықтау кезінде тиісті сақтау шарттары қарастырылады. Қойма аймақтары таза және құрғақ болады, оларда талап деңгейіндегі температура сақталады. Егер арнаулы сақтау шарттары талап етілсе (мысалы, температура, ылғалдылық), онда олар қамтамасыз етіледі, тексеріледі және мониторинг өткізіледі.
3.20. Қабылдап алу және жөнелту орындарында шикізатты, материалдар мен өнімдерді ауа-райы жағдайларының әсерінен қорғау қамтамасыз етіледі. Қабылдап алу аймақтары шикізат пен материалдар салынған ыдысты қоймаға қояр алдында, қажет болса, тазалаудан өткізетіндей сипатта жобаланып, жабдықталған.
3.21. Егер карантин режимі өнімдерді әр бөлек аймақтарда сақтаумен қамтамасыз етілсе, бұл аймақтардың нақты аталымдары болады, ал оларға кіру осындай құқық берілген қызметкерге ғана рұқсат етіледі. Физикалық карантинді ауыстыратын кез келген басқа жүйе баламалы қауіпсіздікті қамтамасыз етеді.
3.22. Бастапқы шикізаттың сынамаларын іріктеуге арналған бөлек аймақ болады. Егер сынамаларды іріктеу сақтау аймағында атқарылса, онда ол контаминацияны немесе айқаспалы контаминацияны болдырмайтындай сипатта өткізіледі.
3.23. Қабылданбаған, қайтарып алынған немесе қайтарылған шикізат, материалдар немесе өнімдерді сақтау үшін оқшауланған аймақтар қарастырылады.
3.24. Жоғары белсенді заттар және дәрілік препараттар қауіпсіз және қорғалған аймақтарда сақталады.
3.25. Баспаланған қаптама материалдарының қауіпсіз және сенімді сақталуына ерекше көңіл бөлінеді, өйткені олар дәрілік препараттың қойылған талаптарға сәйкестігін қамтамасыз ету үшін қатерлі шекте болып саналады.


 Сапаны бақылау аймақтары
3.26. Сапаны бақылау зертханалары өндірістік аймақтардан бөлек болады. Бұл биологиялық және микробиологиялық дәрілік препараттарды және бірінен бірі ажыратылған радиоизотоптарды бақылау зертханалары үшін ерекше маңызды.
3.27. Бақылау зертханалары оларда жүргізілетін жұмыстарға қойылатын талаптарға сәйкес сипатта жобаланған. Олардың шатастыру мен айқаспалы контаминацияға жол бермеуге жеткілікті ауданы болады. Үлгілер мен жазбаларды сақтауға тиісті және қолайлы аудандар бөлінеді.
3.28. Тербелістен, электромагниттік өрістерден, ауа ылғалдылығынан қорғауды қажет ететін сезімтал аспаптар үшін бөлек бөлмелер қарастырылады.
3.29. Негізгі талаптар спецификалық заттармен, мысалы биологиялық немесе радиобелсенді материалдармен жұмыс жүргізілетін зертханаларға қойылады.


 Қосалқы аймақтар
3.30. Демалу және ас ішу бөлмелері басқа аймақтардан бөлек орналасқан.
3.31. Киім ауыстыруға арналған орынжайлар, дәретханалар мен кәріз кабиналарына кіру ыңғайлы болу керек; оларды жоспарлау және көлемдері қызметкерлер санына сәйкес болуы тиіс. Дәретханалардың өндіріс немесе қойма аймақтарымен іргелес салынуына жол берілмейді.
3.32. Шеберханалар, мүмкіндігінше, өндіріс аймақтарынан бөлек орналасады. Егер қосалқы бөлшектер мен құралдарды өндірістік аймақта сақтап қойған жағдайда, олар осы мақсатта көзделген бөлмелерде немесе бекітіп жабылатын жәшіктерде ұсталады.
3.33. Виварийлер басқа аймақтардан жақсы оқшауланады, бөлек кіру есігімен (жануарлар жаққа өту) және ауа ағынының жекелеген жүйелерімен қамтылады.


 Құрал-жабдықтар
3.34. Өндірістік құрылғылардың құрылымы, құрастырылуы және техникалық қызмет көрсету тәртібі оның мақсатына сәйкес болады.
3.35. Құрылғыны жөндеу мен техникалық қызмет көрсетуі бойынша жүргізілетін жұмыстар өнім сапасына ешбір қауіп төндірмейді.
3.36. Өндірістік құрылғының құрылымы оны оңай және мұқият тазалауға мүмкіндік береді. Тазалау толық жазылған жазбаша нұсқаулықтарға сәйкес жүргізіледі, құрылғы тек таза және құрғақ күйде сақталады.
3.37. Жууға және тазалауға арналған мүлік ол контаминация көзі болмайтындай сипатта таңдалып, пайдаланылады.
3.38. Құрылғы қандай да бір қателесу немесе контаминация қаупінің туындауына жол берілмейтін сипатта орнатылады.
3.39. Өндірістік құрылғы өнімге еш қауіп төндіре алмайды. Өніммен байланыстағы өндірістік құрылғының бөліктері онымен реакцияға түспейді, өнімнің сапасына ықпал етіп, қандай да бір қауіп төндірмейтіндей дәрежеде затты бөліп шығармайды немесе сіңірмейді.
3.40. Таразылардың және басқа өлшеу құралдарының дәлдігі мен жұмыс диапазоны олар пайдаланылатын өндірістік және бақылау операцияларына сәйкес болады.
3.41. Таразылардың және басқа өлшеу құралдарын, тіркелген және бақылау аспаптарын калибрлеу мен тексеру тиісті әдістермен белгілі бір жүйелілікте жүргізіледі. Осындай сынақтардың жазбалары ресімделеді және сақталады.
3.42. Стационарлық құбырлардың, оның бойымен өтетін заттардың, ал егер қажет болса, ағын бағыттары көрсетілетін нақты таңбасы болады.
3.43. Тазартылған суға, инъекцияға арналған суға (дистилляцияланған, жете иондалған) және, қажет болса, басқа да суларға арналған құбырларды микробты контаминация шектері және одан асырылған жағдайда қабылданатын шаралар көрсетілген жазбаша нұсқаулықтарға сәйкес санитарлық өңдеуден өткізу керек.
3.44. Бұзылған құрылғы, мүмкіндігінше, өндірістік аймақтардан және сапаны бақылау аймақтарынан шығарылады немесе, ең болмаса, істен шыққанын білдіретін нақты таңба түсіріледі.

4

Құжаттама


 Қағидаты
Тиісті құжаттама сапаны қамтамасыз ету жүйесінің ажырамайтын бөлігін құрайды және осы Стандартға сәйкес жұмыс істеудің шешуші элементі болып табылады. Өндірушінің сапаны басқару жүйесінде пайдаланылатын құжаттама мен ақпарат тасығыштардың әр алуан түрлері нақты белгіленеді. Құжаттама әр алуан түрлерде, соның ішінде қағаз, электрондық немесе фотографиялық тасығышта болады. Қолданылатын құжаттама жүйесінің басты мақсаты дәрілік препараттар сапасының барлық аспектілеріне тікелей немесе жанама ықпал ете алатын барлық қызметті жолға қою, басқару, бақылау және тіркеу болып табылады. Әртүрлі үдерістер мен қандай да бір бақылаудың бағалануын тиісті құжат жүзінде ресімдеуге қосымша, сапаны басқару жүйесі олардың тұрақты қадағалануын көріністеуге болатындай түсінігі ортақ талаптарға ықпал етеді.
Осы Стандарттың талаптарын орындауға және олардың қадағалануын тіркеуге арналған құжаттаманың екі негізгі түрі бар: регламенттеуші – нұсқаулықтар, нұсқаулар, талаптар және тіркеуші – жазбалар, есептер. Құжаттың түріне қарай, құжат жүзінде ресімдеудің талапқа сай тиісті практикасы қолданылады.
Құжаттардың дәлдігі, тұтастығы, қолжетімділігі мен нақтылығы қамтамасыз етілетін тиісті бақылау енгізіледі. Регламенттеуші құжаттар жазбаша түрде қолжетімді және қателері болмайды. "Жазбаша түрде" түсінігі деректер оқылатын түрде алынатын ақпарат тасығыштарда жазылған немесе құжатталған дегенді білдіреді.


 GMP құжаттамасы
Өндірістік алаңның дерекнамасы – осы Стандарттың талаптарына қатысы бар өндірушінің қызметі сипатталған құжат.
Регламенттеуші құжаттар типтері (нұсқаулар және талаптар):
Спецификациялар: өндіріс кезінде пайдаланылатын немесе алынатын бастапқы және қаптама материалдары мен өнімдер сәйкес болуы тиіс толық талаптар баяндалған құжаттар. Олар дәрілік препараттар сапасын бағалауға негіз болады.
Өндірістік рецептуралар, технологиялық нұсқаулар, қаптама нұсқаулықтары, сынақтар әдістемесі - барлық пайдаланылатын бастапқы шикізат, құрылғы және компьютермен жабдықталған жүйелер (олар бар болса) жөнінде толық ақпарат баяндалатын құжаттар; оларда технологиялық үдерістерді жүзеге асыру, қаптама, сынамаларды іріктеу және сынақтар өткізу бойынша барлық нұсқаулықтар мазмұндалады. Қолданылатын жерлерде өндіріс үдерісіндегі барлық бақылау нүктелері, сонымен бірге қолайлылық критерийлерімен бірге пайдаланылатын үдерістік-талдамалық технологиялар көрсетіледі;
Рәсімдер немесе стандартты операциялық рәсімдер (әріқарай - СОР): белгілі бір операцияларды орындау талаптары баяндалатын құжаттар.
Хаттамалар - жекелеген операцияларды өткізу және тіркеу талаптары баяндалатын құжаттар;
Техникалық келісімдер - бейтарап ұйымдар (аутсорсинг) орындайтын жұмыстарға қатысты тапсырыс берушілер мен орындаушылар арасында жасалған келісімдер.
Тіркеу құжаттарының типтері: жазбалар мен есептер:
Жазбалар - нұсқаулықтарға сәйкестігі дәлелденетін әртүрлі әрекеттердің, мысалы, іс-шаралардың, оқиғалардың, тексерулердің орындалғаны расталатын; өндірілген сериялар үшін өнімнің таратылуын қоса, оның әр сериясының тарихы баяндалатын айғақтар. Жазбаларда басқа жазбаларды түсіруге пайдаланылатын бастапқы деректер мазмұндалады. Электрондық жазбалар жағдайында орнатылған пайдаланушылар бастапқы ретінде қандай деректерді пайдалануға болатынын айқындайды. Сапасына қатысты шешімдер негізделетін деректердің бәрі, ең болмаса, бастапқы деректер ретінде белгіленеді. Нақты бір серияға қатысты жазбаларды серияның дерекнамасына жинақтауға болады.
Талдау сертификаттары - белгіленген спецификацияға сәйкестігін бағалаумен бірге, өнім үлгілерінің немесе материалдарының сынақтық нәтижелер түйіндемесі баяндалатын құжаттар, төлқұжаттар, талдама парақтары, басқа да құжаттар.
Есептер - нәтижелермен, қорытындылармен және нұсқаулармен бірге нақты тапсырмалардың, жобалардың немесе тексерулердің орындалуымен қатар жүретін құжаттар.


 Құжаттаманы басқару
4.1. Құжаттардың барлық түрлері белгіленеді және олар қадағаланады. Талаптар ақпарат тасығыштардың әр алуан түрлеріндегі құжат нысандарының бәріне тең шамада қолданылады. Түсінікті, тиісінше құжат жүзінде ресімделген, валидацияланған және талапқа сай бақыланатын кешенді құжаттама жүйесі болу қажет. Құжаттар аралас нысандарда, мысалы, кейбір элементтері электронды түрде, ал басқалары қағаз тасығышта жүргізіледі. Аралас та, бір типтес те жүйелер үшін құжаттардың түпнұсқаларына, ресми көшірмелерге, деректер мен жазбаларды өңдеуге қатысты басқару құралдары және өзара байланыс орнатылады. Шаблондар, нысандар және бастапқы құжаттар сияқты электронды құжаттарға қатысты тиісті басқару құралдары енгізіледі. Сақтау мерзімінің ішінде жазбалардың тұтастығын қамтамасыз етуді бақылауға арналған тиісті шаралар бар.
4.2. Құжаттар мұқият әзірленеді, даярланады, келісіледі және таратылады. Түріне қарай, олар зерттелген препарат, тіркеу дерекнамасы, сондай-ақ өндіріске лицензия алу үшін тапсырылатын құжаттар спецификациясының тиісті бөліктерінің талаптарына жауап береді. Жұмыс құжаттарын алу мақсатында түпнұсқалық құжаттар көшірмесін жасағанда көшіру кезінде қандай да бір қателік жіберуге жол берілмейді.
4.3. Регламенттеуші құжаттарды қол қою құқығы бар тұлғалар бекітеді және күнін көрсетіп, қол қояды. Құжаттар мазмұны біртектес, құжаттардың ерекше сәйкестендірілу және іске енгізілу күні көрсетіледі.
4.4. Регламенттеуші құжаттар олардың тексерілу қарапайымдылығын қамтамасыз ететін қисынды құрылымы болады. Құжаттар мазмұнының стилі олардың болжамды пайдаланылуына сәйкес келеді. Стандартты операциялық рәсімдер, жұмыс нұсқаулары мен әдістемелері олардың орындау міндеттілігі көзделетін нысанда жазылады.
4.5. Сапаны басқару жүйесі аясындағы құжаттарды ұдайы қайта қарап, өзектілендіріп отыру керек, ескірген нұсқаларын пайдалануға тыйым салынады.
4.6. Құжаттар қолжазба түрінде ресімделмейді, дегенмен, егер құжатқа қолмен жазылған деректерді енгізу тәжірибеде бар болса, ондай жазбаларға жеткілікті орын бөлінеді.


 Тиісті құжаттық ресімдеу қағидасы
4.7. Қолмен жазылған жазбалар енгізілген деректерді өшіруге болмайтындай анық және түсінікті түсіріледі.
4.8. Әр әрекетті орындау кезінде дәрілік препараттар өндірісіне қатысты барлық маңызды қызметті қадағалауға болатындай жазбалар жүргізіледі.
4.9. Құжатқа енгізілген кез келген өзгеріске қол қойылады және күні көрсетіледі; өзгеріс бастапқы ақпараттың оқылуына мүмкіндік береді. Тиісті жерінде өзгерістің себебі көрсетіледі.


 Құжаттарды сақтау
4.10. Өндіріс қызметінің әрбір түріне қандай жазбаның қатыстылығы және оның қай жерде екені анық белгілену керек. Сақтау мерзімі бойына жазбаның тұтастығын қамтамасыз ету үшін тиісті жағдайларда валидацияланған сенімді бақылау шаралары қамтамасыз етіледі.
4.11. Қандай мерзімнің ұзағырақ екеніне қарай, осы серияның жарамдылық мерзімі өткен соң бір жыл бойы немесе, Өкілетті тұлға серияның таратылуына рұқсат бергеннен кейін кемінде бес жыл бойы сақталуы тиіс сериялар құжаттамасына ерекше талаптар қойылады. Клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттар үшін серия құжаттамасы осы серия пайдаланылған соңғы клиникалық зерттеулер аяқталғаннан кейін немесе ресми тоқтатылған соң бес жыл сақталады. Дәрілік препараттардың спецификалық түрлеріне қойылатын заңнамалық талаптарда (мысалы, ең қазіргі замандық емдеу түрлеріне арналған жоғары технологиялық дәрілік препараттар) белгілі бір құжаттарды сақтаудың ұзағырақ мерзімдері белгіленеді.
4.12. Басқа құжаттама түрлері үшін сақтау мерзімі құжаттама ілеспелі жүргізілетін қызмет түрлеріне байланысты болады. Тіркеу дерекнамасындағы ақпаратты растайтын бастапқы деректер қамтылатын қатер шегіндегі құжаттаманы (мысалы, валидацияға немесе тұрақтылыққа қатысты) тіркеу куәлігі әрекет ететін мерзім бойына сақтау қажет. Егер деректер жаңа деректердің толық жиынтығымен ауыстырылған болса, белгілі бір құжаттаманы (мысалы, валидация немесе тұрақтылық бойынша есептермен ілеспелі жүретін бастапқы деректер) жоюға болады. Осындай әрекеттердің негіздемесі құжат жүзінде ресімделуі тиіс. Бұл орайда серия құжаттамасын сақтауға қойылатын талаптарды ескеру қажет, мысалы, үдеріс валидациясына қатысты деректер жағдайында ілесе жүретін бастапқы деректерді осы валидациялық зерттеулер деректерінде шығарылымға рұқсат берілуі расталған барлық серия құжаттамасындағы уақыт бойына сақтайды.
Келесі бөлімшелерде қажетті құжаттардың үлгілері келтірілген. Сапаны басқару жүйесінде өнімнің сапасына кепілдік беріге және пациенттің қауіпсіздігіне қажетті барлық құжаттар сипатталады.


 Спецификациялары
4.13. Күнінің көрсетілуімен бастапқы және қаптама материалдары мен дайын өнімнің тиісті үлгіде бекітілген спецификациялары қолданыста болады.


 Бастапқы және қаптау материалдарының спецификациялары
4.14. Бастапқы материалдардың және бастапқы немесе баспалы қаптама материалдарының спецификацияларында мыналар бар:
1) материалдар сипаттамасы, мыналарды қамтумен:
атауы және ішкі коды;
олар болған кезде, фармакопеялық мақалаға немесе басқа нормативтік құжаттамаға немесе нормативтік құжатқа сілтемелер;
бекітілген жеткізушілердің және, егер бұл мүмкін болса, бастапқы және қаптама материалдар өндірушісінің атауы;
баспа материалдарының үлгісі;
2) сынамаларды іріктеу және сынақтар өткізу жөніндегі нұсқаулықтар;
3) рұқсатты шектері көрсетілетін сандық және сапалық көрсеткіштер;
4) сақтау шарттары және сақтандыру шаралары;
5) жарамдылық мерзімі немесе қайта бақылауға дейінгі ең ұзақ сақтау мерзімі.
 Аралық және буып-түйілмеген өнімнің спецификациялары
4.15. Аралық және буып-түйілмеген өнімнің спецификациялары қатер шегіндегі сатыларында немесе оларды сатып алу мен жөнелту кезінде қолда болады. Бұл спецификациялар, тиісінше, не бастапқы шикізаттың, не дайын өнімнің спецификацияларына ұқсас болады.


 Дайын өнімнің спецификациялары
4.16. Дайын өнімнің спецификацияларында мына деректер қамтылады:
1) дәрілік препараттың атауы және коды (қажет болса);
2) құрамы немесе сәйкесті құжатқа сілтеме;
3) дәрілік түрінің сипаттамасы және қаптамасы туралы толық мәліметтер;
4) сынамаларды іріктеу және сынақтар өткізу жөніндегі нұсқаулықтар немесе сәйкесті құжатқа сілтеме;
5) рұқсатты шектері көрсетілетін сандық және сапалық көрсеткіштері;
6) сақтау шарттары және пайдалану кезіндегі ерекше сақтандыру шаралары (қажет болса);
7) сақтау мерзімі.


 Өндірістік рецептура және технологиялық нұсқаулықтар
Өндірілген әр дәрілік препараттың және әр серия көлемінің бекітілген жазбаша өндірістік рецептурасы мен технологиялық нұсқаулықтары болады.
4.17. Өндірістік рецептурада мыналар қамтылады:
1) спецификациясына сәйкес кодына сілтеме берілуімен дәрілік препараттың атауы (егер қолданымда болса);
2) дәрілік түрінің сипаттамасы, препараттың дозалануы және серия көлемі;
3) әрқайсысының санының көрсетілуімен, пайдаланылатын барлық бастапқы материалдар; сондай-ақ технологиялық үдеріс барысында жойылып кетуі мүмкін кез келген зат көрсетіледі;
4) рұқсатты шектерінің көрсетілуімен дайын өнімнің күтілетін нәтижесі және сәйкесті аралық өнімдердің мүмкін болатын нәтижелері.
4.18. Технологиялық нұсқаулықтарда мазмұндалады:
1) үдеріс атқарылатын орын туралы және осы орайда пайдаланылатын негізгі құрылғы жөніндегі деректер;
2) қатер шегіндегі құрылғыны даярлауға пайдаланылатын әдістер немесе әдістерге сілтемелер (мысалы: тазалау, құрастыру, калибрлеу, стерилизация);
3) құрылғы мен жұмыс орнының құжаттар мен материалдардың жоспарланған үдерісіне керек емес алдыңғы өнімнен босатылғанын тексеру жөніндегі, сонымен қатар құрылғының тазалығын және оның келесі үдеріске даярлығын тексеру жөніндегі нұсқаулықтар;
4) сатылардан кейінгі толық технологиялық нұсқаулықтар (мысалы: материалдарды тексеру, алдын ала өңдеу, шикізатты жөнелту тәртібі, үдерістің қатер шегіндегі параметрлері (уақыт, температура);
5) рұқсатты шектерінің көрсетілуімен өндіріс үдерісіндегі бақылаудың барлық түрлері жөніндегі нұсқаулықтар;
6) қажет болса, осы талап қойылатын ыдысын, таңбалануын және арнаулы сақтау шарттарын қоса, буып-түйілмеген өнімді сақтауға қойылатын талаптар;
7) қадағалауға жататын барлық айрықша сақтандыру шаралары.


 Қаптамасына қатысты нұсқаулар
4.19. Әр дәрілік препаратқа, көлеміне және қаптама типіне арналған қаптама жөніндегі нұсқаулықтары болады. Оларда мына мәліметтер қамтылады немесе оларға сілтемелер болады:
1) буып-түйілмеген өнім мен дайын өнімнің серия нөмірін қоса, дәрілік препараттың атауы;
2) оның дәрілік түр сипаттамасы және дозалануы (тиісті жерінде);
3) даналары, масса бірліктері немесе көлемі өрнектелген түпкілікті қаптамадағы дәрілік препарат саны;
4) әр қаптама материалының спецификацияларына қатысты код немесе нөмірдің көрсетілуімен, олардың сандарын, көлемдерін және типтерін қоса, барлық қажетті қаптама материалдарының толық тізбесі;
5) тиісті жерінде, сәйкесті баспалы қаптама материалдарының үлгісі немесе көшірмесі және өнімнің серия нөмірі мен жарамдылық мерзімінің түсірілген орнын көрсететін үлгілер;
6) құрылғы мен жұмыс орнының қаптамаға қатысты жоспарланған операцияларға (желіні тазалау) керек емес алдыңғы өнімнен, құжаттар мен материалдардан бос екенін тексеру, сонымен қатар құрылғының тазалығын және оның келесі үдеріске дайындығын тексеру талаптары;
7) жұмыс басталар алдында қаптама желісінің тазартылғанына кепілдік беретін қаптама мен құрылғы аймақтарын мұқият тексеруді қамтитын қадағалануға тиісті арнаулы сақтандыру шаралары;
8) барлық негізгі қосалқы операцияларымен және пайдаланылатын құрылғысымен бірге қаптау үдерісінің сипаттамасы;
9) сынамаларды іріктеу және рұқсатты шектері жөніндегі нұсқаулармен бірге өндіріс үдерісін бақылаудың толық сипаттамасы.
Ережелерді нақтылайтын басқа да құжаттар, өндіріс рецептурасы мен технологиялық нұсқаулықтар қосымша әзірленеді.


 Серия өндірісі бойынша жазбалар
4.20. Әр өндіріс сериясында серия өндірісіне қатысты жазбалар сақталады.
Олар бекітілген нұсқаулықтардың сәйкесті бөлімдеріне: өндіріс рецептурасы мен технологиялық нұсқаулықтарға негізделеді және мынадай ақпараты болады:
1) өнімнің атауы және серия нөмірі;
2) технологиялық үдерістің, сондай-ақ негізгі аралық сатылардың басталу және аяқталу күні мен уақыты;
3) әрбір негізгі технологиялық операция операторының (-ларының) және, қажет болса, осы операциялардың әрқайсысын тексерген тұлғаның тегі (тектері) (аты-жөндері);
4) серия нөмірі және (немесе) талдамалық бақылау нөмірі, сондай-ақ бастапқы материалдардың әр түрінің іс жүзінде өлшенген мөлшері (серия нөмірін және қосылған кері генерацияланған немесе қайта өңделген кез келген материал саны);
5) іске қатысты кез келген технологиялық операция немесе кез келген әрекет, сондай-ақ негізгі пайдаланылған құрылғы туралы мәліметтер;
6) орындаушылары мен алынған нәтижелері көрсетілген өндіріс үдерісін бақылауға қатысты жазбалар;
7) өндірістің әртүрлі сатыларындағы өнімнің нәтижесі;
8) технологиялық нұсқаулықтардан кез келген ауытқуға қол қойылған рұқсатымен айрықша мәселелер туралы толық мәліметтер;
9) технологиялық үдеріске жауапты тұлғаның күнін көрсетумен қол қоюы.
Егер валидацияланған үдеріске тұрақты мониторинг жасалып, бақыланып отырса, автоматты жасалған есептер сәйкестігі жөніндегі қысқа түйіндемемен және спецификациядан ауытқулар (шегіністер) туралы есептермен шектелуі мүмкін.


 Серия қаптамасы бойынша жазбалар
4.21. Әр өндіріс сериясында немесе серия бөлімінде серия қаптамасына қатысты жазбалар сақталады. Олар қаптама жөніндегі нұсқаулықтардың сәйкесті бөлімдеріне негізделеді.
Серия қаптамасына қатысты жазбаларда келесі деректер қамтылады:
1) дәрілік препараттың атауы және серия нөмірі;
2) қаптамаға қатысты операциялар жасалған күн (күндер) және уақыт;
3) әрбір негізгі технологиялық операция операторының (-ларының) және, қажет болса, осы операциялардың әрқайсысын тексерген тұлғаның тегі (тектері) (аты-жөндері);
4) өндіріс үдерісін бақылау нәтижелері қамтылатын қаптама нұсқаулықтарына дәлдігі мен сәйкестігін тексеру жазбалары;
5) пайдаланылған құрылғыға және қаптама желілеріне сілтемелерді қоса, жасалған қаптау операциялары туралы толық мәліметтер;
6) тиісті жеріне серия нөмірі, жарамдылық мерзімі және басқа да қосымша таңбалау деректері түсірілген үлгілерде қоса, пайдаланылған баспалы қаптама материалының үлгілері;
7) қаптама нұсқаулықтарынан кез келген ауытқуға қол қойылған рұқсатымен айрықша мәселелер немесе әдеттен тыс оқиғалар туралы толық мәліметтер;
8) сәйкесті теңгерім құрастыруға арналған барлық баспалы қаптама материалдарының және берілген, пайдаланылған, жойылған немесе қоймаға қайтарылған буып-түйілмеген өнімнің саны және нөміріне немесе атауына сілтеме, сондай-ақ дайын өнімнің саны. Қаптау үдерісіндегі сенімді электрондық бақылау осындай ақпараттың енгізілмеуіне негіз болып табылады.
9) қаптау үдерісіне жауапты тұлғаның күнін көрсетіп қойған қолы.


 Қабылдау
4.22. Бастапқы материалдардың әр түрінің (соның ішінде буып-түйілмеген, аралық немесе дайын өнімнің), сондай-ақ бастапқы, екінші және баспалы қаптама материалдарының әр жеткізілімін қабылдап алуға жазбаша рәсімдер мен растау жазбалары қолданылады.
4.23. Қабылдап алу жазбаларында мыналар қамтылады:
1) жүкқұжаттағы және ыдыстағы материалдың атауы;
2) материалдың зауыт ішіндегі атауы және (немесе) коды (егер ол а) тармағы бойынша атауынан ерекшеленсе);
3) қабылдап алу күні;
4) жеткізушінің атауы және өндірушінің атауы;
5) өндіруші сериясының нөмірі немесе код нөмірі;
6) алынған материалдардың жалпы саны және қаптама бірліктерінің саны;
7) қабылдап алудан кейін берілген серия нөмірі;
8) кез келген елеулі ескертулер.
4.24. Бастапқы, қаптама және, егер қажет болса, басқа материалдарды зауытішілік таңбалау, карантин және сақтау бойынша жазбаша рәсімдер қолданыста болады.


 Сынамаларды іріктеу
4.25. Материал контаминациясына немесе оның сапасының кез келген нашарлауына жол бермеу үшін пайдаланылған әдістер мен құрал-жабдық, іріктелетін мөлшерлері және қадағалауға жататын кез келген сақтандыру шаралары жөнінде мәліметтері бар сынамаларды іріктеуге қатысты жазбаша рәсімдер қолданыста болады.


 Сынақтар жүргізу
4.26. Пайдаланылған әдістер мен құрал-жабдық көрсетілетін өндірістің әртүрлі сатыларында материалдар мен өнімдер үлгілерін сынаудың жазбаша әдістемелері қолданыста болады. Өткізілген сынақтар құжат жүзінде ресімделеді.


 Басқалар
4.27. Материалдар мен өнімдердің шығарылу тәртібін және ауытқуларын, атап айтқанда, дайын өнім шығарылымына Өкілетті тұлға (-лар) берген рұқсаттың берілуін айқындайтын жазбаша рәсімдер қолданыста болады. Барлық жазбалар Өкілетті тұлғаның қарауында болады. Қатер шегіндегі деректерге қатысты арнаулы бақылаулар мен кез келген өзгерістерді ақпарлау жүйесі енгізілген.
4.28. Өнімнің әр сериясы таратылғанда, осы серияны қайтарып алу қажет болған жағдайда жеңілдету мақсатындағы жазбалар жүргізіліп, сақталады.
4.29. Төмендегілерге байланысты, тиісті жерлерінде, жазбаша мазмұндалған саясаттар, қағидаттар, рәсімдер, жоспарлар, хаттамалар, есептер және оларға қатысты қабылданған әрекеттер немесе жасалған қорытындылардың жазбалары қолданыста болады:
үдерістерді, құрылғылар мен жүйелерді валидациялау және мамандандыру;
құрылғыны құрастыру және калибрлеу;
технологияларды ауыстыру;
техникалық қызметпен қамту, тазалау және зарарсыздандыру;
қызметкерлер, қол қою үлгілері бар тұлғалар тізімдерін қоса, оларды GMP Стандартына, техникалық мәселелерге, киім ауыстыруға және гигиеналық талаптарға оқыту, сондай-ақ оқыту тиімділігін тексеру;
өндіріс ортасына мониторинг өткізу;
зиянкестердің пайда болуы мен таралуына бақылау орнатуға бағытталған іс-шаралар;
шағымдар;
өнімді қайтарып алулар;
өнімді қайтарулар;
өзгерістерді бақылау;
ауытқулар мен сәйкессіздіктерді тексеру;
GMP Стандартының талаптарына (сәйкестікке) жүргізілетін ішкі сапа аудиті;
қажет болса, жазбаларды қорытындылау (мысалы, өнімнің сапасына шолу);
жеткізушілерге аудит жүргізу.
4.30. Өндірістік және бақылау-талдамалық құрылғының негізгі бірліктерін пайдалану жөніндегі нақты нұсқаулықтар қолданыста болады.
4.31. Ең маңызды немесе қатер шегіндегі технологиялық және бақылау-талдамалық құрылғылар үшін, сондай-ақ өнім өндірілген орынжайларға арналған тіркеу журналдарын жүргізу қажет. Бұл журналдарда осы орынжайларды, құрылғылар мен әдістерді кез келген пайдалану, калибрлеу жүргізу, техникалық қызметпен қамту, тазалау немесе жөндеу, осы жұмыстарды орындаған тұлғалардың және күнінің көрсетілуімен хронологиялық тәртіпте тіркеледі.
4.32. Сапаны басқару жүйесінің аясында құжаттар есебі жүргізіледі.

5

Өндіріс


 Қағидаты
Технологиялық операциялар нақты белгіленген рәсімдер бойынша атқарылады, талап деңгейінде өнім алу үшін осы Стандартға жауап береді және өндіріске берілген лицензияға және тіркеу дерекнамасына сәйкес болады.


 Жалпы талаптар
5.1. Өндіріс үдерісін білікті қызметкер атқарады және бақылайды.
5.2. Материалдармен және өніммен жасалатын қабылдап алу және карантин, сынамаларды іріктеу, сақтау, таңбалау, өндіріске тапсыру, технологиялық үдеріс, қаптау және тарату сияқты әрекеттердің бәрі жазбаша СОР немесе нұсқаулықтарға сай атқарылады, құжат жүзінде ресімделеді.
5.3. Жеткізілімнің тапсырысқа сәйкестігін кепілдеу үшін келіп түскен материалдар түгел тексеріледі. Қажетті ақпараттың көрсетілуімен ыдыс тазаланады (қажет болса) және таңбаланады.
5.4. Ыдыс пен қаптаманың бүліну деректері және материалдар сапасына жайсыз ықпал етуі мүмкін кез келген басқа кінәраттар тексеріледі, құжат жүзінде ресімделеді, ал олар жөніндегі ақпарат сапаны бақылау бөлімшесіне жолданады.
5.5. Келіп түскен материалдар мен өндірілген дайын өнім бөлек сақтау қағидасы бойынша немесе ұйымдастыру шаралары ретінде қолданылатын карантинге шұғыл салынады, ал онда пайдалануға немесе таратуға рұқсат алынғанша болады.
5.6. Сатып алынған аралық және буып-түйілмеген өнімді қабылдап алу бастапқы материалдар үшін қолданылатын Стандартға сәйкес жүргізіледі.
5.7. Барлық материалдар мен өнімдер өндіруші жолға қойған, белгілі бір тәртіптегі, сериялары бойынша бөлу мен қоймадағы қорларды пайдаланудың белгіленген кезектілігін қамтамасыз ететін тиісті жағдайларда сақталады.
5.8. Рұқсатты шектерінде айырмашылық жоқ екеніне көз жеткізу үшін нәтижелер мен материалдық теңгерімге тексеру жүргізіледі.
5.9. Шатастыру немесе айқаспалы контаминация қаупі болмайтын жағдайларды қоспағанда, бір ғана сол орынжайда әртүрлі өнімдермен бір мезгілдегі немесе бірізді операцияларды өткізуге жол берілмейді.
5.10. Өнім және материалдар өндірістің барлық сатыларында микробтық және басқа контаминациядан қорғалады.
5.11. Құрғақ материалдармен және өніммен жұмыс істегенде шаң-тозаңның түзілуі мен таралуын болдырмау үшін айрықша сақтандыру шараларын қабылдау қажет. Бұл белсенділігі жоғары және сенсибилизациялаушы заттармен жұмыс істегенде ерекше маңызды.
5.12. Бүкіл өндіріс үдерісінің уақыты ішінде барлық пайдаланылған материалдар, буып-түйілмеген өнімге арналған ыдыс, құрылғылардың негізгі бірліктері, қажет болса, орынжайлар заттаңбалармен немесе басқа да тәсілмен таңбаланып, өндірілген өнім немесе өңделетін материалдар, сондай-ақ олардың дозалануы (тиісті жерінде) және серия нөмірі көрсетіледі. Қолайлы болатын тұстардағы ондай таңбалау кезінде технологиялық үдеріс сатысы көрсетіледі.
5.13. Контейнерлерге, құрылғыға немесе орынжайларға бекітілген заттаңбалар айқын, түсінікті, кәсіпорын бекіткен нысанда болады. Заттаңбалардағы ақпаратқа қосымша ретінде статусын көрсету үшін (мысалы: карантинде, қабылданған, қабылданбаған, таза және т.б.) түс түрін пайдаланудың көп пайдасы бар.
5.14. Бір аймақтан екіншісіне өнімді тасымалдағанда қолданылатын құбырлар мен құрылғының басқа бөліктерін жалғастырудың дұрыстығы бақыланады.
5.15. Нұсқаулықтардан кез келген ауытқуларға немесе рәсімдерге жол берілмейді. Егер олардан ауытқу орын алса, оны тиісті өкілеті бар тұлға, қажет болса, сапаны бақылау бөлімшесінің қатысуымен жазбаша бекітеді.
5.16. Өндіріс орынжайларына оларға кіру құқығы бар қызметкер ғана жіберіледі.


 Өндіріс кезінде айқаспалы контаминацияға жол бермеу
5.17. Дәрілік емес мақсаттағы өнімді өндіру дәрілік заттар өндірісіне арналған орынжайлар мен құрылғыларда жүзеге асырылады, бірақ, егер бұл негізді болса, егер осы Стандарттың 3 тарауында берілген шараларға сәйкес дәрілік заттардың айқаспалы контаминациясын болдырмау шаралары қабылданған жағдайда рұқсат етуге болады. Дәрілік заттарды өндіруге және (немесе) сақтауға пайдаланылатын орынжайларда пестицидтер (олар дәрілік заттар өндірісіне пайдаланылатын жағдайлардан басқа) мен гербицидтер сияқты техникалық уларды өндіруге және (немесе) сақтауға болмайды.
5.18. Бастапқы материалдар немесе өнімнің басқа бастапқы материалдармен немесе өніммен контаминациялануын болдырмау керек. Осындай өңдеу үдерісіндегі белсенді заттардан, басқа бастапқы материалдар мен өнімдерден, құрал-жабдықтағы қалдықтардан және операторлардың киімдерінен шаң-тозаң, бу, аэрозоль, генетикалық материал немесе организмдердің бақылаусыз таралуы нәтижесінде туындайтын кездейсоқ айқаспалы контаминация қаупі бағаланады. Қауіп дәрежесі контаминацияланған материал мен контаминацияланған өнімнің шығу тегіне байланысты.
Инъекцияға арналған, сондай-ақ ұзақ уақыт бойы қабылданатын дәрілік заттар контаминациясы ең қауіпті болып табылады.
Дегенмен де кез келген өнімнің контаминациясы контаминация сипаты мен дәрежесіне қарай емделушілердің қауіпсіздігіне қатер төндіреді.
5.19. Айқаспалы контаминацияны, бәрінен бұрын, осы Стандарттың 3 тарауында баяндалғандай орынжайлар мен құрылғыларды дұрыс жобалау есебінен болдырмау қажет. Бұл үдерістің сәйкесті дизайнымен және айқаспалы контаминация қаупін бақылауға арналған кез келген тиісті техникалық немесе ұйымдастыру шараларының, соның ішінде тазалаудың тиімді және жаңартылған үдерістерінің енгізілуімен бекітіледі.
5.20. Өндірілген өнімнің айқаспалы контаминациясын бағалауға және бақылауға белсенділігін бағалау мен токсикологиялық баға қамтылатын сапа үшін қауіптерді басқару үдерісі пайдаланылады. Сонымен қатар, өндірілген өнімнің бағасына қарай белгіленген сәйкесті шектерге қатысты дизайн (жоба) және орынжайлар мен құрылғыларды пайдалану, қызметкерлер легі мен материалдар ағыны, микробиологиялық бақылау, белсенді заттардың физикалық-химиялық сипаттамалары, үдерістердің сипаттамалары, тазалау үдерістерінің мүмкіндіктері және талдамалық мүмкіндіктер сияқты факторларға көңіл бөлу керек. Сапа үшін қауіптерді басқару үдерісінің нәтижесі нақты бір дәрілік зат немесе дәрілік заттар тобына орынжай мен құрылғыны бөліп беру қажеттілігі мен деңгейін айқындауға негіз болуы тиіс. Бөліп беру деңгейі өніммен байланыста болатын арнайы бөлінген бөліктерден бүкіл өндіріс бөлінісіне дейін құбылады. Өндіріс қызметін бұл ақталымды болатын көп нысаналы учаскедегі бөліп берілген автономды өндіріс аймақтарында шоғырландыру қолайлы болады.
5.21. Сапа үшін қауіптерді басқару үдерісінің нәтижелері айқаспалы контаминация қауіптерін бақылауға қажетті техникалық және ұйымдастыру шараларының деңгейін айқындауға негіз болады.
Техникалық іс-шаралар:
1) бөліп берілген өндіріс (орынжайлар және құрылғы);
2) бөлек технологиялық құрылғы және ауаны желдету мен кондиционерлеудің жекелеген жүйелері (HVAC) бар автономды өндіріс алаңдары. Белгілі бір қосалқы жүйелерді басқа аймақтарда пайдаланылатындарынан оқшаулаған да дұрыс болады;
3) өңдеу, пайдалану, техникалық қызмет көрсету және тазалау үдерісінде айқаспалы контаминация мүмкіндігін жоққа шығаруға ықпал ететін өндіріс үдерісінің, орынжайлар мен құрылғылардың дизайны;
4) құрылғылар арасында материал/өнімді өңдеуге арналған "жабық жүйелерді" пайдалану;
5) физикалық бөгеу жүйелерін, соның ішінде шоғырландыру шаралары ретінде изоляторлар пайдалану;
6) ластану көзіне жақын шаң-тозаңды бақылаумен, мысалы жергілікті тартқыш құрылғылар арқылы жою;
7) технологиялық құрылғының бөлінуі өніммен байланысқа түсетін бөлшектер бөлінісі немесе тазалау бәрінен қиын болатын (мысалы, сүзгіштер) жекелеген бөлшектер бөлінісі, қызмет көрсету құралдарының бөлінуі;
8) бір реттік технологияларды пайдалану;
9) тазалауды жеңілдету есебімен жобаланған құрылғыны пайдалану;
10) белгілі бір аймақ шектерінде ауада өте көп болатын контаминантты шоғырландыруға әуе шлюздері мен қысым каскадтарын пайдалану;
11) тазартылмаған немесе жеткіліксіз тазартылған ауаны кері айналдырудан немесе қайта пайдаланудан болатын ластану қаупін әбден азайту;
12) нәтижелілігі валидацияланған жергілікті автоматты тазалау жүйесін пайдалану;
13) жалпы тазалау аймақтары үшін құрылғыларды жуу, кептіру және сақтау аймақтарын бөлу.
Ұйымдастыру шаралары:
1) нәтижелілігі валидацияланған сатылы тазалаумен науқандар (уақытқа қарай бөлінетін бөліп беру) негізінде бүкіл өндірістің немесе автономды өндіріс алаңдарының бөлінуі;
2) айқаспалы контаминациялану қаупі жоғары өнімдер өңделетін аймақтардың ішінде арнайы қорғағыш киімді сақтау;
3) сапа үшін қауіптерді басқаруға негізделген тәсіл тиімділігін растау пайдасына жоғары қауіп төндіретін өнімдерді анықтау құралы ретінде әрбір өнім науқанынан соң тазалау верификациясы;
4) контаминация қаупіне қарай, жүзінді бөлшектермен контаминациялануға немесе механикалық ауыстыру жолымен контаминациялануға қарсы шаралар тиімділігін көріністеу үшін өніммен байланысқа түспейтін беткейлерді тазалау верификациясы және өндіріс аймағындағы және (немесе) іргелес аймақтардағы ауа мониторингі;
5) қалдықтармен, ластанған жуынды сулармен және кірлеген киіммен жұмыс істеу кезіндегі арнайы шаралар;
6) төгіп алу және шашып алу, қақтығыстар немесе рәсімдерден ауытқуларды тіркеу;
7) тазалау үдерістері өз алдына айқаспалы контаминация қаупін төндірмейтіндей сипатта орынжайлар мен құрылғыларға арналған тазалау үдерістерін әзірлеу;
8) тазалаудың бекітілген рәсімдерге сәйкес орындалуын қамтамасыз ету үшін тазалау үдерісіндегі жазбаларға арналған толық нысандарды әзірлеу және құрылғылар мен өндірістік аймақтарды тазалау статусындағы заттаңбаларды пайдалану;
9) наyқандар қағидасы бойынша жалпы тазалау аймақтарын пайдаланy;
10) оқыту тиімділігін қамтамасыз ету үшін қызметкерлердің мінез-құлқын және рәсімдік бақылаудың тиісті іс-шараларға сәйкестігін қадағалау.
5.22. Айқаспалы контаминацияны болдырмау іс-шаралары және олардың тиімділігі белгіленген рәсімдерге сәйкес тексеріледі.


 Валидация
5.23. Валидация бойынша іс-шаралар осы Стандартмен нығайтылады, олар СОР сәйкес өткізіледі. Нәтижелері мен қорытындылары құжат жүзінде ресімделеді.
5.24. Жаңа өндірістік рецептураны немесе жаңа өндіру әдісін енгізгенде олардың сериялық өндіріске жарамдылығын дәлелдеу қажет. Қарастырылған материалдар мен құрылғылар пайдаланылғанда осы үдерістің сапасы талап деңгейіндегі өнімді тұрақты өндіруге мүмкіндік береді.
5.25. Өндіріс үдерісінің елеулі өзгерістері, өнім сапасына және (немесе) үдерісті жаңартуға ықпал ететін құрылғының немесе бастапқы және қаптама материалдардың кез келген өзгерісін қоса, валидациядан өтеді.
5.26. Үдерістер мен рәсімдер олардың белгілі бір мақсаттарға жетуге жарамды болып қалатынын кепілдеу үшін жүйелі кері валидациядан (қайта валидациялау) өткізіледі.


 Бастапқы материалдар
5.27. Фармацевтикалық сапа жүйесі аясында бастапқы материалдарды сатып алумен және қабылдап алумен қатар, жеткізушілер статусын таңдау, мамандандыру, бекіту және сақтау құжатталады. Бақылау деңгейі дәрілік ортадағы олардың шығу тегі, өндіріс үдерісі, жеткізілімдер тізбегінің күрделілігі және материалдың түпкілікті тағайындалуы ескерілетін нақты материалдармен байланысты қауіптерге пропорционал. Әрбір бекітілген жеткізуші немесе материал үшін растау куәліктері қолданыста болады. Осы қызметке тартылған маманның жеткізушілер, жеткізілім мақсаттары және олармен байланысты қауіптер туралы өзекті мазмұндағы білімдері болады. Бастапқы материалдар, мүмкіндігінше, тікелей өзінің өндірушісінен сатып алынады.
5.28. Дәрілік препараттың өндірушісі белгілеген бастапқы материалдар сапасына қойылатын талаптар талқыланады және жеткізушілермен келісіледі. Өндірістің, сынақтар мен бақылаудың сәйкесті аспектілері, соның ішінде өңдеуге, таңбалауға, қаптауға және таратуға қойылатын талаптар, шағымдарды, қайтарып алуды және қолданудан алып тастауды қарастыру рәсімдері сапа жөніндегі ресми келісімдерде немесе келісімдерде бекітіледі.
5.29. Белсенді фармацевтикалық субстанциялар мен қосалқы заттарды жеткізушілер статусын бекіту және сақтау үшін мыналар қажет болады:
Белсенді фармацевтикалық субстанциялар:
жеткізілімдер тізбегіне қадағалау орнатылады. Жеткізілім тізбегімен байланысты қауіптер (белсенді фармацевтикалық субстанцияға арналған бастапқы материалдардан дайын дәрілік препаратқа дейін) нысанды бағалаудан және жүйелі тексеруден өткізіледі. Фармацевтикалық субстанция сапасына қатысты қауіп дәрежесін төмендететін сәйкесті шаралар бар.
Дәрілік зат өндірушісі немесе импорттаушысы әр жеткізілім тізбегінің жазбаларын қолданады және сақтайды.
GMP және тиісті дистрибьюторлық практика талаптарына сәйкестігін растау мақсатында фармацевтикалық субстанциялар өндірушілері мен дистрибьюторларының аудиттері өткізілген. Дәрілік препарат өндірісіне берілген лицензияның ұстаушысы осындай талаптардың қадағалануын өз бетінше немесе өзінің атынан келісім-шарт бойынша әрекет ететін тұлға арқылы тексереді. GMP қадағалануын толық және түсінікті бағалауды қамтамасыз ету үшін аудиттерде аудиттің сәйкесті ұзақтығы мен саласы болады, өндіріс алаңында пайдаланылатын басқа материалдардан зор айқаспалы контаминация көздеріне көңіл бөлінеді. Есепте жасалған нәрсенің бәрі толық көрсетіледі және аудит нәтижесінде анықталған кемшіліктер нақты айқындалған. Қажетті түзету және сақтандыру әрекеттері түгел атқарылады.
Сатылы аудиттер стандарттарды қадағалау мен бекітілген жеткізілімдер тізбегінің әріқарай пайдаланылуын қамтамасыз ету үшін қауіптерді талдау негізінде белгіленген мерзімділікпен жүргізіледі.
Қосымша заттар:
қосымша заттар мен қосымша заттарды жеткізушілері сапа үшін қауіптерді бағалаудың жолға қойылған жүйесінің нәтижелері негізінде бақыланады.
5.30. Бастапқы материалдардың әр жеткізілімінде ыдыс қаптамасының бүтіндігі, соның ішінде пломбылар бүтіндігі, сондай-ақ жүкқұжатта көрсетілген мәліметтердің жеткізуші заттаңбаларына және дәрілік препараттың өндірушісі мақұлдаған, өндіруші мен жеткізуші бекіткен ақпаратқа сәйкестігі тұрғысынан тексеріледі. Қабылдап алу тексерулері құжатталады.
5.31. Егер материалдың бір жеткізілімі әртүрлі сериялардан тұрса, әр серия сынамаларды іріктеуге қатысты сынақтардың бөлек өткізілуі болып және пайдалануға рұқсат беру ретінде қарастырылады.
5.32. Қойма аймағында болатын бастапқы материалдар тиісті үлгіде таңбаланған. Заттаңбаларында мынадай ақпарат болады:
өнімге атау және, қажет болса, зауытішілік код берілуі;
алу кезінде берілген серия нөмірі;
тиісті жеріндегі құрамының статусы (мысалы: карантинде, сынақта, рұқсат етілген, қабылданбаған);
одан кейін тиісті жерінде қайта бақылау талап етілетін жарамдылық мерзімі немесе күні.
Егер сақтау кезінде осы Стандарттың 12 қосымшасына сай компьютермен жабдықталған жүйелер пайдалданылса, жоғарыда көрсетілген ақпараттың заттаңбада оқылатын түрде болуы міндетті емес.
5.33. Бастапқы материалдардың әр ыдысының ішіндегісінің түпнұсқалығына кепілдік беретін тиісті рәсімдер немесе шаралар бар. Сынамалар ыдыстан алынады.
5.34. Сапаны бақылау бөлімшесі рұқсат еткен және жарамдылық мерзімі өтпеген бастапқы және қаптама материалдары пайдаланылады.
5.35. Дайын өнімнің өндірушілері тіркеу дерекнамасында көрсетілген бастапқы материалдар сынақтарының бәріне жауапты болады. Дайын өнімнің өндірушілері бастапқы материалдардың бекітілген өндірушісінің сынақ нәтижелерін ішінара немесе толық пайдаланады, бірақ, осы Стандарттың 13 қосымшасына сәйкес бастапқы және қаптама материалдар сынамаларын іріктеуге сай, ең болмаса, әр серияның түпнұсқалығына сынақ өткізеді. Бастапқы шикізаттың түпнұсқалығына өткізілетін сынақтар тиісті тіркеу дерекнамасының әдістері мен спецификацияларына сәйкес орындалады.
5.36. Сынақтарды бейтарап ұйымның орындауына берілуін негіздеу құжат жүзінде ресімделеді. Мынадай талаптар қадағаланады:
1) бастапқы материалдардың сапалық сипаттамаларын қадағалау және сынақ нәтижелерінің қойылған материалдарға бұрынғыша қолданылуын қамтамасыз ету мақсатында бастапқы материалдардың таралуын (тасымалдау, көтерме саудада тарату, сақтау және жеткізу) бақылауға ерекше көңіл бөлінеді;
2) дәрілік препараттың өндірушісі қауіптер есебімен белгіленген мерзімділікпен бастапқы материалдардың (соның ішінде сынамаларды іріктеудің) сынақтарын өткізетін аудиттер (өз бетінше де, алаңның (-дардың) үшінші тұлғалары арқылы да) өткізуі тиіс. Бұл тиісті өндірістік практика, спецификациялар және тіркеу дерекнамасында сипатталған сынақтар әдістерінің талаптарына сәйкестігін кепілдеу үшін қажет;
3) бастапқы материалдардың өндірушісі/жеткізушісі ұсынған талдау сертификатына тиісті біліктілігі мен тәжірибесі бар тағайындалған тұлға қол қоюы тиіс. Қол қою, егер тек ондай куәлік бөлек ұсынылмаса ғана, әр серияның бастапқы материалдардың келісілген спецификацияларына сәйкес болуының тексерілгеніне кепілдік береді;
4) ішкі сынақтардың қысқартылуына дейін дәрілік препараттың өндірушісінде, бұрын алынған сериялардың бағасы мен олардың сәйкестік тарихын қоса, бастапқы материалдардың өндірушісімен тиісті жұмыс тәжірибесі (жеткізуші арқылы жұмыс тәжірибесін қоса) болу керек. Өндіріс немесе сынақтар үдерістерінде кез келген елеулі өзгерістерді қарастыру керек;
5) дәрілік препарат өндірушісі (өз бетінше немесе жеке бекітілген келісім-шарт зертханасын пайдаланып) қауіптер есебімен белгіленген жүйелілікпен толық бақылау жүргізіп, бастапқы материалдардың жеткізушісі немесе өндірушісінің талдау сертификатымен соңғысының сенімділігін тексеру мақсатында сынақтарды салыстырады. Егер бұл сынақтарда кез келген алшақтықтар анықталса, тексеру жүргізіледі және тиісті шаралар қабылданады. Бастапқы материалдардың жеткізушісі немесе өндірушісінің талдау сертификаттары бұл шаралар аяқталғанша қабылданбайды.
5.37. Керек болатын бастапқы материалдардың дәл өлшенгенін немесе таза және тиісті үлгіде таңбаланған ыдысқа өлшеп алынғанын кепілдеу үшін, бастапқы материалдарды құжат жүзінде ресімделген рәсімге сәйкес арнайы тағайындалған тұлғалар ғана бере алады.
5.38. Әрбір берілген материал, оның салмағы немесе көлемі нәтижелерінің жазбасымен бірге тәуелсіз тексеруден өткізіледі.
5.39. Әр серияға берілген бастапқы материалдар бір орында сақталады және айқын таңбаланады.


 Технологиялық операциялар:
 аралық және буып-түйілмеген өнім
5.40. Кез келген технологиялық операция басталар алдында жұмыс аймағының және құрылғының кез келген бастапқы материалдардан, өнімнен, өнім қалдықтарынан немесе жоспарланған операцияға қатысы жоқ құжаттамадан тазаланғанына және босатылғанына кепілдік беретін шаралар қабылданады.
5.41. Аралық және буып-түйілмеген өнім талапқа сай жағдайларда сақталады.
5.42. Қатер шегіндегі үдерістер осы Стандарттың 152-155 тармақтарына сәйкес валидациядан өтеді.
5.43. Өндіріс және өндірістік ортаны бақылау үдерісінде қажетті бақылау түгел өткізіледі және құжат жүзінде ресімделеді.
5.44. Өнімнің күтілген нәтижесінен кез келген елеулі ауытқу тексеріледі және құжат жүзінде ресімделеді.


 Қаптама материалдары
5.45. Бастапқы және баспалы қаптама материалдарын сатып алуға және бақылауға, сондай-ақ олармен жұмыс істеуге бастапқы материалдарға бөлінгендей назар аударылады.
5.46. Баспа материалдарына ерекше көңіл бөлінеді, олар бөгде тұлғалардың кіруіне рұқсат етілмейтін қауіпсіз жағдайларда сақталады. Қиылған заттаңбалар және басқа да бөлшектелген баспа материалдары шатастырылуына жол берілмейтін жабық ыдыста бөлек тасымалданады. Қаптама материалдарын пайдалану рұқсатын құжатталған рәсімдерге сәйкес арнайы тағайындалған тұлғалар ғана береді.
5.47. Бастапқы немесе баспалы қаптама материалдарының әр жеткізіліміне немесе сериясына сәйкестендіру нөмірі немесе сәйкестендіру белгісі беріледі.
5.48. Мерзімі өткен немесе пайдалануға жарамсыз баспалы немесе бастапқы қаптама материалдары құжатты ресімделіп жойылады.


 Қаптамаға қатысты операциялар
5.49. Қаптамаға қатысты операциялар жоспары құрастырылғанда айқаспалы контаминация, шатастыру немесе алмастыру қаупін жоққа тән азайтуға ерекше көңіл бөлінеді. Әр алуан түрдегі өнім физикалық бөліп қою керек болатын жағдайларды қоспағанда бір-біріне өте жақын қапталмайды.
5.50. Қаптамаға қатысты операцияларды бастар алдында жұмыс аймағының, қаптау желілерінің, баспа мәшинелерінің және басқа жабдықтың таза болуына және, егер олар жоспарланған операцияға керек болмаса, бұрын пайдаланылған кез келген дәрілік препараттар, материалдар немесе құжаттардың болмауына кепілдік беретін шаралар қабылданады.
5.51. Қапталған өнімнің атауы мен серия нөмірі әр қапталатын жерде немесе желіде көрсетіледі.
5.52. Қаптама учаскесіне өнім және қаптау материалдары келіп түскенде олардың саны, сәйкестілігі және қаптама нұсқаулықтарына сай болуы тексеріледі.
5.53. Бастапқы қаптама материалдары толтыру операциясының басталуына дейін тазартылған. Әйнек сынықтары және металл бөлшектер сияқты кез келген контаминацияны болдырмауға және жоюға көңіл бөлінеді.
5.54. Таңбалау буып-түюден және тығындаудан кейін мүмкіндігінше тезірек атқарылады. Егер олай болмаса, шатастыру немесе қате таңбалаудың орын алмауын кепілдейтін қажетті шаралар қабылданады.
5.55. Бөлек технологиялық операция ретінде, немесе қаптау үдерісінде жүзеге асырылатын кез келген баспа операциясының (мысалы, серия нөмірлерін, жарамдылық мерзімін түсіру) орындалу дұрыстығы мұқият бақыланады және құжат жүзінде ресімделеді. Жүйелі қайта тексеріліп отыратын қолмен таңбалауға ерекше көңіл бөлінеді.
5.56. Қиылған заттаңбалар пайдаланылғанда және қаптама желісінен тыс мөртаспа түсірілгенде айрықша сақтандыру шаралары қадағаланады. Баспа материалдары шатасып кетпес үшін қиылған заттаңбалардың орнына орамдалған заттаңбаларды пайдаланған дұрыс.
5.57. Код есептелетін барлық электрондық құрылғылардың, заттаңба есептегіштерінің және ұқсас құрылғылардың дұрыс жұмыс істеуін кепілдейтін тексерулер жүргізіледі.
5.58. Баспа арқылы немесе бедерлеу әдісімен түсірілген қаптама материалдарының таңбалануы айқын және түстің оңуына немесе жуылуға төзімді.
5.59. Желідегі өнімдерді қаптау үдерістерінің бақылауында мыналар тексеріледі:
1) қаптамалардың жалпы сыртқы түрі;
2) қаптамалар жиынтықталымы;
3) тиісті өнім түрлерін және қаптама материалдарын пайдалану;
4) кез келген таңбаның дұрыс түсіндірілуі;
5) желідегі бақылау құрылғыларының дұрыс жұмыс істеуі.
Қаптау желісінен алынған үлгілер желіге қайта оралмайды.
5.60. Егер өнімді қаптау кезінде болжанбаған жағдайлар туындаса, ол арнаулы тексеруден, тергеу жүргізуден кейін ғана және тиісті өкілеттігі бар тұлғаның рұқсатымен өндіріске қайтарылады. Көрсетілген әрекеттер тиісті СОР сәйкес жазылған тәртіпте сақталатын хаттама түрінде ресімделеді.
5.61. Буып-түйілмеген өнімнің, баспалы қаптама материалының саны мен дайын өнімнің өндірілген бірліктер санының арасында теңгерім құрастырғанда анықталған елеулі немесе әдеттен тыс алшақтық болса, тергеу жүргізіледі және шығарылымға рұқсат берілгенше осы алшақтық себебі айқындалады.
5.62. Қаптау операциялары аяқталған соң сериясының нөмірі түсірілген қалған қаптама материалдары кейіннен құжатты ресімделіп жойылады. Таңбаланбаған қаптама материалдарын қоймаға қайтару құжатталған рәсімге сәйкес жүргізіледі.


 Дайын өнім
5.63. Шығарылымға рұқсат берілгенше дайын өнім өндіруші белгілеген жағдайларда карантинде болады.
5.64. Шығарылымға рұқсат алынатын сәтке дейін осы Стандарттың 6 тарауында берілген тәртіпте дайын өнімге бағалау және құжаттау жүргізіледі.
5.65. Шығарылымға рұқсат берілген соң дайын өнім өндіруші жолға қойған жағдайларда қорларды таратуға жарамды күйде сақталады.


 Қабылданбаған, қайта пайдаланылған және
 қайтарылған материалдар мен өнімдер
5.66. Қабылданбаған материалдар және өнімнің анық таңбасы болады және кіру шектелген аймақтарда бөлек сақталады. Олар жеткізушіге қайтаруға, қайта өңдеуге (егер бұл мүмкін болса) немесе жоюға жатқызылады. Кез келген орындалған рәсімдер құжат жүзінде ресімделеді және оларды тиісті өкілеттіктері бар тұлғалар бекітеді.
5.67. Дайын өнім сапасы нашарлауының болмау және спецификация талаптарының түгел орындалу шартымен айрықша жағдайларда қабылданбаған өнімді қайта өңдеуге болады. Қайта өңдеу бекітілген рәсімге сәйкес кейіннен құжатты ресімделетін болжамды қаупін бағалаудан соң атқарылады.
5.68. Тиісті сападағы бүкіл сериясын немесе бұрын өндірілген сериясының бөліктерін қайта пайдалануға өндірістің белгілі бір сатысындағы өнімнің сол сериясымен біріктіру арқылы ертерек рұқсат етіледі. Осылай енгізу, жарамдылық мерзіміне кез келген болжамды ықпалын қоса, туындайтын қауіптерді ескеріп, құжатталған рәсімге сәйкес атқарылады. Қайта пайдалану қызметі құжат жүзінде ресімделеді.
5.69. Қайта өңдеуден өткен кез келген дайын өнімді немесе қайта пайдаланылған өнім қосылған өнімді қосымша бақылау қажеттілігін сапаны бақылау бөлімшесі айқындайды.
5.70. Оның сапасының қанағаттанарлық сапасы күдік тудырмайтын жағдайларды қоспағанда, өндіруші тарапынан бақылау орнатылмайтын нарықтан қайтарылған өнім жойылады. Қайта тарату, қайта таңбалау немесе қайта пайдалану шешімі жазбаша рәсімге сәйкес сапаны бақылау бөлімшесінде жүргізілген сыни бағалаудан кейін ғана қабылданады. Бұл орайда өнімнің сипатын, оның алдыңғы тарихы мен жағдайын, арнайы сақтау шарттарының қадағалануын және шығарылу күнінен бастап өткен уақытты есепке алу қажет. Өнім сапасына қатысты кез келген күдіктер туындағанда оны қайта пайдалануға немесе қайтадан шығаруға жол берілмейді, бірақ белсенді ингредиенттерін регенерациялау мақсатында оны химиялық қайта өңдеуге болады. Орындалатын әрекеттердің бәрі құжат жүзінде ресімделеді.


 Өндірістік қиындықтармен байланысты өнімдердің жетіспеуі
5.71. Өндіруші жеткізілімнің әдеттен тыс шектелуіне әкелуі мүмкін өндірістік операциялардағы кез келген қиындықтар туралы тіркеу куәлігінің ұстаушысына хабарлайды. Мұндай хабарлама тиісті компетентті органдардың мекенжайына жолданатын тіркеу куәлігінің ұстаушысы тарапынан жеткізілімді шектеу жөніндегі хабарламаларды жеңілдету үшін уақытында жіберіледі. Ондай хабарлама тіркеу куәлігін ұстаушының құқықтық міндеттемелеріне сай жіберіледі. Дәрілік препаратты тіркеу куәлігін ұстаушы сол дәрілік препараттың дәріханаларға немесе дәрілік препараттардың жеткізілуіне өкілеттенген тұлғаларға тиісінше және үздіксіз жеткізілуін қамтамасыз етеді. Тіркеу куәлігінің ұстаушысы өндіріс үдерістеріндегі дәрілік зат жеткізілімінің шектеулеріне әкелетін қиындықтар болған жағдайда уақытында хабарланады.


6. Сапаны бақылау


 Қағидаты
Бұл тарау осы Стандарттың барлық тиісті тарауларымен үйлесімде қарастырылады.
Сапаны бақылау сынамаларды іріктеу, спецификациялау және сынақтар өткізу рәсімдеріне де, қажетті сынақтардың өткізілуіне кепілдік берілетін және олардың сапасы қойылған талаптарға сай болып танылғанша бастапқы және қаптама материалдардың пайдалануға, ал өнімнің тарату мен жеткізуге рұқсат етілмеуін қамтамасыз ететін ұйымдастыру, құжаттау және шығару рәсімдеріне де таратылады.
Сапаны бақылау зертханалық жұмыстармен шектелмейді, өнім сапасына қатысты барлық шешімдерді қабылдауға да қатысы болады. Сапаны бақылау бөлімшесінің қанағаттанарлық жұмыс істеуінің негізгі қағидасы оның өндіріске тәуелді еместігі болып табылады.


 Жалпы талаптар
6.1. Өндіріс лицензиясының әр ұстаушысында басқа бөлімшелер мен бөлімдерге тәуелсіз сапаны бақылау бөлімшесі болады. Осы бөлімше басшысының сәйкесті біліктілігі мен тәжірибесі болады, оның құзырында бір немесе бірнеше бақылау зертханалары болады. Бөлімше сапаны бақылау шараларының тиімділігін және сәйкесті орындалуын қамтамасыз етуге жеткілікті ресурстармен қамтылады.
6.2. Сапаны бақылау бөлімшесі басшысының негізгі міндеттері осы Стандарттың 2 бөлімінің 2 тарауында берілген. Сапаны бақылау бөлімшесінің әзірлеу, валидациялау және сапаны бақылауға қатысты барлық рәсімдердің орындалуын қамтамасыз ету, тиісті жағдайларда материалдар мен өнім үлгілерінің бақылау және (немесе) мұрағаттық үлгілерін қадағалау, материалдары мен өнімі бар қаптамалардың дұрыс таңбалануын қамтамасыз ету, өнім тұрақтылығына мониторинг жасау, өнім сапасына қатысты шағымдарды тексеруге қатысу сияқты міндеттері болады. Осы операциялардың бәрі құжатталған рәсімдерге сәйкес орындалады және, қажет болса, оның нәтижелері құжат жүзінде ресімделеді.
6.3. Дайын өнімді бағалау өндіріс жағдайларын, өндіріс үдерісіндегі сынақтар нәтижелерін, өндірістік құжаттамаға шолуды (қаптау құжаттамасын қоса), дайын өнім спецификацияларына сәйкестікті және түпкілікті қаптаманы тексеруді қоса, өзіне қатысы бар факторлардың бәрін қамтиды.
6.4. Сапаны бақылау бөлімшесінің қызметкерлеріне сынамаларды іріктеуден және (қажет болса) тиісті тексеруден өткізу үшін өндіріс аймақтарына кіруге рұқсат етіледі.


 Сапаны бақылаудың тиісті зертханалық практикасы
6.5. Бақылау зертханаларының орынжайлары мен құрал-жабдықтары осы Стандарттың 2 бөлімінің 3 тарауында берілген сапаны бақылау аймақтарына қойылатын жалпы және спецификалық талаптарға жауап береді.
Кездейсоқ айқаспалы контаминация мүмкіндігіне жол бермеу үшін зертхана құрылғысы дағдылы негіздегі қауіп дәрежесі жоғары аймақтар арасында жылжытылмайды. Атап айтқанда, микробиологиялық зертхана айқаспалы ластану қаупін азайта түсетіндей ұйымдастырылады.
6.6. Зертхана қызметкерлері, орынжайлары және құрал-жабдықтары өндірістік операциялардың сипаты мен көлеміне қарай белгіленген міндеттерге сәйкес келеді. Бірқатар жағдайларда осы Стандарттың 2 бөлімінің 7 тарауында қойылған талаптардың орындалу шартымен сыртқы зертханаларды пайдалану мүмкін болып табылады, ал бұл сапаны бақылауға қатысты жазбаларда атап көрсетіледі.


 Құжаттама
6.7. Зертханалар құжаттамасы осы Стандарттың 4 тарауында мазмұндалған талаптарға сәйкес келеді. Осы құжаттаманың негізгі бөлігі сапаны бақылауға қатысты. Сапаны бақылау бөлімшесінде мынадай құжаттама болады:
1) спецификациялар;
2) сынамаларды іріктеу, сынақтар өткізу, жазбалар (соның ішінде талдамалық жұмыс парақтары және (немесе) зертханалық журналдар), тіркеу және тексеру сипатталатын рәсімдер;
3) өлшеу аспаптарының және құрылғының техникалық қызмет көрсетуін калибрлеу және мамандандыру рәсімдері мен жазбалары.
4) спецификациялар мен үрдістердің (трендтер) шектен шығып кеткен нәтижелерін тексеру тәртібі;
5) талдау есептері және (немесе) талдау сертификаттары немесе сапаны растайтын басқа да құжаттар;
6) олар қажет болатын өндірістік ортаның мониторинг деректері (ауа, су, басқа да технологиялық орталар);
7) қолданылатын сынақтар әдістемелерін валидациялау жазбалары.
6.8. Дәрілік зат сериясының дерекнамасымен байланысты сапаны бақылауға қатысты кез келген құжаттама осы Стандарттың 2 бөлімінің 4 тарауында берілген серия құжаттамасын сақтауға қойылатын талаптарға сәйкес сақталады.
6.9. Деректердің кейбір түрлеріне (мысалы, сынақ нәтижелері, қорытындылары, өндірістік ортаны бақылау) жазбалар бұрыннан келе жатқан үрдістерді (трендтер) бағалауға мүмкіндік беретін тәсілмен жүргізіледі. Спецификациялар мен үрдістер (трендтер) шегінен шығып кететін кез келген деректер қарастырылып, тексеру жүргізуге жолданады.
6.10. Серия құжаттаамсының бір бөлігі болып табылатын ақпаратқа қосымша ретінде, зертханалық журналдар және (немесе) жазбалар сияқты құжаттарда тіркелген басқа бастапқы деректер де сақталады.


 Сынамаларды іріктеу
6.11 Сынамаларды іріктеу мыналар белгіленетін құжатталған рәсімдерге сәйкес өткізіледі және құжат жүзінде ресімделеді:
1)сынамаларды іріктеу әдісі;
2) пайдаланылатын құрал-жабдық;
3) жиналатын сынама мөлшері;
4) сынаманың кез келген қажетті бөлінісіне арналған нұсқаулар;
5) сынамаға пайдаланылатын контейнер типі мен жағдайы;
6) жиналған сынамалар бар контейнерлерді сәйкестендіру;
7) кез келген қадағалануы қажетті, әсіресе, стерильді немесе зиянды заттар сынамасын іріктеу кезіндегі алдын ала сақтандыру шаралары;
8) сақтау шарттары;
9) сынамаларды іріктеуге арналған құрылғыларды тазалау және сақтау жөніндегі нұсқаулар.
6.12. Сынақтарға жіберілген үлгілерде материал сериясын немесе олар алынған өнімді білдіретін репрезентативтілігі болады. Сынамалар, сондай-ақ, үдерістің ең маңызды сатыларын (мысалы, оның басталуын немесе аяқталуын) бақылау үшін де алынады. Сынамаларды іріктеудің пайдаланылатын жоспары қауіптерді басқару Стандартына тиісінше негізделеді және базасын қалайды.
6.13. Үлгілер салынған контейнерлерде оның ішіндегісін (серия нөмірін), сынамаларды іріктеу күнін, сондай-ақ үлгілер алынған ыдыс орындарын білдіретін заттаңбасы болады. Олармен жұмыс істеу шатастыру қаупі азая түсетіндей және үлгілер теріс әсер ететін сақтау шарттарынан қорғалатындай сипатта жүргізіледі.
6.14. Бақылау және мұрағаттық үлгілерге қатысты қосымша талаптар осы Стандарттың 19 қосымшасына сәйкес берілген.


 Сынақтар өткізу
6.15. Сынақтар әдістемелері валидацияланған. Сынақ әдістемесі пайдаланылған және оның бастапқы валидациясы орындалған зертхана сынақтар әдістемелеріне верификация жүргізеді. Тіркеу дерекнамасының тиісті құжаттарында сипатталған сынақтар өткізуге арналған операциялардың бәрі бекітілген әдістемелерге сәйкес жүргізіледі.
6.16. Алынған нәтижелер құжат жүзінде ресімделеді. Сапа немесе қатер шегіндегі көрсеткіштер ретінде анықталған параметрлердің нәтижелерін және есептеулердің бәрін мұқият тексеріп, үрдістердің (трендтер) болуы тұрғысынан бағалау қажет. Барлық есептер тиянақты тексеріледі.
6.17. Өткізілген сынақтар құжатталады. Жазбалар өзінде мына деректерді қамтиды:
1) бастапқы материалдардың немесе өнімдердің және, тиісті жерінде, дәрілік түрдің атауы;
2) серия нөмірі және, тиісті жерінде, өндірушінің және (немесе) жеткізушінің атауы;
3) сәйкесті спецификациялар мен сынақ өткізу әдістемесіне сілтемелер;
4) бақылаулар мен есептеулер қамтылатын сынақтар нәтижелері және барлық талдау сертификаттарына сілтемелер;
5) сынақтардың өткізілу күндері;
6) сынақтарды орындаған тұлғалардың аты-жөні;
7) сынақтар мен есептеулердің өткізілуін тексерген тұлғалардың аты-жөні (тиісті жерінде);
8) өнімге рұқсат берілуі немесе қабылданбауы туралы нақты қорытынды (немесе басқа статус туралы шешім), күні және жауапты тұлғаның қолы.
9) пайдаланылған құрал-жабдыққа сілтеме.
6.18. Өндіріс қызметкерлерінің өндірістік аймақта орындағандарын қоса, өндіріс үдерісіндегі бүкіл бақылау сапаны бақылау бөлімшесі бекіткен әдістемелерге сәйкес атқарылып, ал оның нәтижелері құжат жүзінде ресімделуі қажет.
6.19. Зертханалық реактивтердің, өлшеу ыдысының және титрленген ерітінділердің, стандартты үлгілердің және қоректік орталардың сапасына ерекше көңіл бөлу керек. Олар құжатталған рәсімдерге сәйкес әзірленіп, бақыланады. Бақылау деңгейі олардың тағайындалуымен және тұрақтылығы туралы қолжетімді деректермен шамалас.
6.20. Стандартты үлгілер оларды тағайындалуы бойынша пайдалануға жарамды болып табылады. Осы реттегі олардың мамандандырылуы мен сертификатталуы нақты белгіленіп, құжатталады. Әр жолы бастапқы стандартты үлгілер ретінде, егер басқалай толық шамада негізделмеген болса (егер олардың бастапқы стандартты үлгілерге дейін қадағалануы көріністелген және құжатталған болса, екіншілік стандартты үлгілерді пайдалануға рұқсат етіледі) ресми мойындалған көздерден (олар бар болса) фармакопеялық стандартты үлгілерді пайдаланған дұрыс. Бұл фармакопеялық үлгілер, егер ұлттық өкілетті орган басқасына рұқсат етпесе, тиісті монографияларда сипатталған мақсаттарда пайдаланылады.
6.21. Зертханалық реактивтер, ерітінділер, стандартты үлгілер және қоректік орталар дайындалу күнінің және тиісті жерінде ашылған күнінің көрсетілуімен және орындаушының қол қоюымен таңбаланады. Заттаңбаларда реактивтердің және қоректік орталардың жарамдылық мерзімдері, сондай-ақ айрықша сақтау шарттары көрсетіледі. Титрленген ерітінділер үшін және титрінің соңғы анықталу күні мен түзетілуінің соңғы сәйкесті қолдану коэффициенті көрсетіледі.
6.22. Қажет болса, контейнерде сынақтар өткізуге пайдаланылатын әр заттың (мысалы, реактивтер, ерітінділер, стандартты үлгілердің) алынған күні көрсетіледі. Оларды пайдалану және сақтау жөніндегі нұсқаулықтар қадағаланады. Белгілі бір жағдайларда реактивтер алудан соң немесе пайдаланар алдында олардың сәйкестілігіне сынақ және (немесе) басқаша сынақ өткізу қажет.
6.23. Қоректік орталар, егер басқаша ғылыми негізделмеген болса, ортаны өндірушінің талаптарына сәйкес дайындалады. Барлық қоректік орталардың жарамдылығы оларды пайдаланар алдында тексеріледі.
6.24. Микробиологиялық орталар мен штаммдарды пайдалану стандартты рәсімге сәйкес деконтаминацияланады және айқаспалы контаминация мен қалдықтардың сақталуына жол берілмейтіндей жойылады. Пайдаланылған микробиологиялық орталардың сақтау мерзімдері белгіленеді, құжатталады және ғылыми негізделеді.
6.25. Компоненттер, материалдар немесе өнімдерді бақылауға пайдаланылатын жануарлар олармен жұмыс істер алдында карантинге салыну керек. Жануарларды олардың жоспарлы пайдалануға жарамдылығы қамтамасыз етілетіндей күтімде ұстау және бақылау талап етіледі. Жануарлар сәйкестендіріледі, олардың пайдаланылу тарихы көріністелетін тиісті жазбалар жүргізіледі.


 Ағымдағы тұрақтылық сынақтары бағдарламасы
6.26. Тіркелген дәрілік затты тарату басталған соң екінші (тұтынушы) қаптамасындағы осы құрамдағы өнімнің тұрақтылығындағы кез келген кінәратты (мысалы, қоспалар деңгейлерінің немесе ерітінді бейінінің өзгеруі) анықтауға мүмкіндік беретін бағдарламада тұрақты негізде қолданылатын дәрілік зат тұрақтылығына мониторинг өткізу керек.
6.27. Ағымдағы тұрақтылық зерттеуіне қатысты бағдарламаның мақсаты оның бүкіл жарамдылық мерзімі бойына өнімге мониторинг жасау және өнімнің таңбалануында көрсетілген шарттарда сақталғанда өз спецификацияларының шегінде қалатынын анықтау болып табылады (қалатынын күтуге де болады).
6.28. Бұл бағдарлама, ең алдымен, таратуға арналған қаптамадағы дәрілік затқа байланысты, дегенмен буып-түйілмеген өнімге де көңіл бөлу керек. Мысалы, егер буып-түйілмеген өнім қаптау алдында және (немесе) қаптама бір өндіріс учаскесінен қаптау учаскесіне жіберілмес бұрын ұзақ уақыт сақталған болса, ондай жағдайлардың қапталған өнімнің тұрақтылығына ықпалы бағаланып, зерттеледі. Ұзаққа созылатын кезеңде сақталатын және пайдаланылатын аралық өнімге қосымша көңіл бөлінеді. Қалпына келтірілген өнімнің (қолданар алдында дайындалған) тұрақтылығына дәрілік затты әзірлеу кезінде зерттеу жүргізген жөн; ондай өнімге ағымдағы тұрақтылық бақылауы қажет емес. Қолданылатын жағдайларда қалпына келтірілген өнім тұрақтылығына бақылау жүргізіледі.
6.29. Ағымдағы тұрақтылықты сынау бағдарламасы осы Стандарттың 4 тарауында берілген жалпы талаптарға сәйкес жазбаша мазмұндалады, ал нәтижелері есеп түрінде ресми берілген. Ағымдағы тұрақтылықты сынау бағдарламасында пайдаланылатын құрылғы (атап айтқанда, климаттық камералар) осы Стандарттың 2 бөлімінің 3 тарауында баяндалған талаптарға сәйкес қызметпен қамтылып, 15 қосымшасына сәйкес мамандандыру мен валидациядан өтеді.
6.30. Ағымдағы тұрақтылықты сынау жоспары және (немесе) хаттамасы жарамдылық мерзімінің аяқталуына дейінгі кезеңді қамтып, мына деректер мазмұнында болуы тиіс (бірақ олармен шектелмейді):
1) егер бұл қолданылса, әртүрлі дозалануына арналған серияның (-лар) және серияларының түрлі өлшемдерінің саны;
2) тиісті физикалық, химиялық, микробиологиялық және биологиялық сынақ әдістері;
3) қолайлылық критерийлері;
4) сынақ әдістемелеріне сілтемелер;
5) контейнер жүйесінің сипаттамасы (тығындау элементі);
6) сынақтар жиілігі (уақыттық бақылау нүктесі);
7) сақтау шарттарының сипаттамасы;
8) осы дәрілік зат үшін спецификалық сипаттағы басқа да қажетті параметрлері.
6.31. Ағымдағы тұрақтылықты сынау жоспарының және (немесе) хаттамасының, жоспарда негізделу және құжатталу шартымен, тіркеу дерекнамасында берілген бастапқы ұзақ мерзімді тұрақтылық сынағының жоспарынан өзгешелігі бар.
6.32. Сериялар саны мен сынақтар жиілігі үрдістерге талдау жасау мүмкін болу үшін қажетті деректердің санын қамтамасыз етеді. Егер басқаша негізделмеген болса, тұрақтылықты сынау бағдарламасына жыл сайын, кем дегенде, әр дозалануда және бастапқы қаптамасының әр түрінде өндірілген бір серия қамтылу қажет (жыл ішінде бір де бір серия өндірілмеген жағдайлар қосылмайды). Егер дәрілік заттардың ағымдағы тұрақтылық сынағына жануарларды пайдалану қажет болса және баламалы валидацияланған әдістемелер болмаса, сынақтар жиілігін қауіп бағасымен байланысты тәсілді ескере отырып, белгілеуге болады. Ғылыми негізделген жағдайда брэкетинг қолданылатын және матрицалар құрастырылатын жоспарларды пайдалануға болады.
6.33. Кейбір жағдайларда ағымдағы тұрақтылықты сынау бағдарламасында қосымша сериялар қамтылады. Мысалы, ағымдағы тұрақтылық сынағын өндіріс немесе қаптау үдерісіндегі кез келген мәнді өзгеріс немесе елеулі ауытқулардан соң өткізу керек. Бағдарламада қамту үшін қайта пайдалану, өңдеуден өткізу немесе регенерация бойынша кез келген операциялар назарда болады.
6.34. Ағымдағы тұрақтылықты сынау нәтижелері шешуші қызметкерге, атап айтқанда, Өкілетті тұлғаға қолжетімді болады. Егер ағымдағы тұрақтылықты зерттеу буып-түйілмеген өнім немесе дайын өнім өндірілетін өндіріс алаңынан ерекшеленетін алаңда жүргізілсе, тиісті қатысушы тараптар арасында жазбаша келісім жасалады. Ағымдағы тұрақтылықты сынау нәтижелері құзырлы орган оларға шолу жасау үшін өндіріс алаңына шығарылады.
6.35. Спецификация шегінен шығып кететін нәтижелер немесе типтік емес елеулі үрдістер (трендтер) тексеріледі. Спецификация шегінен шығып кететін кез келген расталған нәтиже немесе елеулі теріс үрдіс (тренд) тиісті құзырлы органдарға хабарланады. Осы Стандарттың 2 бөлімінің 8 тарауына сәйкес нарыққа шығарылған серияға ықпал ету мүмкіндігін қарастырып, тиісті құзырлы органдармен кеңесу қажет.
6.36. Барлық алынған деректер бойынша қорытындылар, соның ішінде бағдарлама бойынша кез келген аралық қорытындылар жазбаша түрде жасалады. Осындай қорытындыларға мерзімді шолу жасап отыру керек.


 Сынақтар әдістемесінің трансфері немесе берілуі
6.37. Сынақтар әдістемесінің трансферіне (берілуі) дейін жолдаушы тарап сынақтар әдістемесінің (-лерінің) тіркеу дерекнамасындағы сипатталуына сай екеніне көз жеткізеді.
Қолданымдағы нұсқауларға сәйкестігін кепілдеу үшін сынақтар әдістемесіне бастапқы валидация тексерісін жүргізу қажет. Техникалық трансфер үдерісі басталғанша алшақтықтарға талдау жасалады және құжат жүзінде ресімделеді, бұл қандай да бір қосымша валидациялық жұмыстар жүргізу қажеттілігін айқындау үшін талап етіледі.
6.38. Сынақтар әдістемелерінің бір зертханадан (жіберуші зертхана) екінші зертханаға (қабылдаушы зертхана) трансферленуі (жіберілуі) трансфер (жіберу) хаттамасында толық сипатталады.
6.39. Трансфер (жіберу) хаттамасында мыналар қамтылады, бірақ онымен шектелмейді:
1) орындалатын сынақтардың сәйкестендірілуі және жіберілетін тиісті сынақтар әдістемелері;
2) оқытуға қосымша талаптарды сәйкестендіру;
3) стандарттар мен сынақтық үлгілерді сәйкестендіру;
4) кез келген арнаулы тасымалдау және сынақтық үлгілерді сақтау шарттарын сәйкестендіру;
5) ағымдағы әдістеменің валидациялық зерттеулеріне негізделген қолайлылық критерийлері.
6.40. Хаттамадан ауытқулар трансфер (жіберу) үдерісі аяқталғанша тексеріледі. Трансфер (жіберу) туралы есепте салыстырмалы үдеріс нәтижесі мазмұндалады және, егер қолданымды болса, сынақ әдістемелерін әріқарай қайта валидациялау қажет болатын салалар айқындалады.
6.41. Егер қолданымды болса, басқа еуропалық Нұсқауларда сипатталған және нақты талдамалық әдістемелер трансферіне (мысалы, таяу инфрақызыл аумақтағы спектроскопия) қатысты ерекше талаптарды қарастыру қажет.

7.

Басқа ұйымның орындауына берілетін
қызмет немесе аутсорсинг


 Қағидаты
Осы Стандарт қолданылатын және аутсорсингке басқа ұйымға берілетін қызмет өнімнің немесе орындалатын жұмыстардың қанағаттанғысыз сапасына әкелуге қабілетті түрліше оқылымын болдырмау үшін талапқа сай белгіленеді, келісіледі және бақыланады. Тапсырушы мен орындаушының арасындағы келісім-шарт тараптардың әрқайсысының нақты белгіленген міндеттерінің айқын көрсетілуімен жазбаша ресімделеді. Тапсырыс берушінің сапаны басқару жүйесі өнімнің әр сериясының шығарылымын растайтын Өкілетті тұлғаның өз міндетін қалай толық көлемде орындайтынын нақты белгілейді.


 Жалпы талаптары
7.1. Аутсорсингке берілетін қызмет өнім, жұмыс немесе аутсорсингке берілетін қызметпен байланысты көрсетілетін қызмет және осы қызметпен байланысты барлық техникалық іс-шаралар көрсетілетін жазбаша келісім-шартпен ресімделеді.
7.2. Аутсорсингке берілетін қызмет аясында жүргізілген барлық іс-шаралар, техникалық немесе басқа да іс-шаралардың кез келген ұсынылған өзгерістерін қоса, қолданымдағы заңнамаға және тиісті жерінде сәйкесті өнімнің тіркеу дерекнамасына жауап береді.
7.3. Егер тіркеу куәлігін ұстаушы мен өндіруші бір ұйым болмаса, осы тарауда келтірілген қағидаттар ескерілетін тиісті іс-шаралар өткізіледі.


 Тапсырыс беруші
7.4. Тапсырыс берушінің фармацевтикалық сапа жүйесінде аутсорсингке берілген кез келген қызметті бақылау мен тексеру қамтылады. Тапсырыс беруші аутсорсингке берілген қызметтің бақылануын қамтамасыз ететін рәсімдер жасалуын кепілдейді. Бұл рәсімдерде сапа үшін қауіптерді басқару қағидаттары қамтылып, төменде берілген ережелер есепке алынады.
7.5. Аутсорсингке қызмет берілуіне дейін тапсырыс беруші тиісті жұмыстардың сәтті орындалуына қатысты орындаушының заңдылығына, жарамдылығына және құзіреттілігіне көз жеткізеді. Тапсырыс беруші осы Стандарт талаптарының орындалуын қамтамасыз ететін ережелердің келісім-шартқа қосылуына жауап береді.
7.6. Тапсырыс беруші келісім-шартта қарастырылған жұмыстардың қолданымдағы заңнамаға және дәрілік препараттың тиісті тіркеу дерекнамасына сай дұрыс орындалуына қажетті бүкіл ақпарат пен мәліметтерді орындаушыға ұсынады. Тапсырыс беруші орындаушының өніммен немесе жұмыспен байланысты өзінің орынжайына, құрылғысына, қызметкерлеріне, басқа материалдарға немесе өзге өнімге қатер төндіретін барлық кінәраттар туралы толық мәліметтенгеніне кепілдік береді.
7.7. Тапсырыс беруші орындаушының әрекетін, сонымен бірге орындаушының кез келген қажетті жақсартуды енгізуін бақылап, тексереді.
7.8. Тапсырыс беруші аутсорсингке берілген қызметпен байланысты жазбалар мен нәтижелердің тексерілуі мен бағалануына жауапты болады. Тапсырыс беруші өз бетінше немесе орындаушының Өкілетті тұлғасының растауы негізінде орындаушының өзіне жеткізген бүкіл өнімі мен материалдарының осы Стандартға және тіркеу дерекнамасына сәйкес өндірілгеніне көз жеткізеді.


 Орындаушы
7.9. Орындаушының тапсырыс берушінің өзіне тапсырған жұмыстарын талапқа сай орындауы үшін сәйкесті орынжайлары, құрылғысы, қажетті білімдері, тәжірибесі және білікті қызметкерлері болады.
7.10. Орындаушы өзіне берілген бүкіл өнімнің, бастапқы материалдардың және мәліметтердің мақсатына сай пайдалануға жарамды екеніне көз жеткізеді.
7.11. Орындаушы келісім-шарт бойынша өзіне тапсырылған жұмысты немесе қызметтерді тапсырыс берушінің алдын ала қарауынсыз және келісімінсіз үшінші тарапқа ұсынбайды. Орындаушы мен үшінші тараптың арасында келісім жасалғанда үшінші тараптың сәйкестігін бағалау мәліметі қамтылатын ақпараттың бастапқы тапсырыс беруші мен орындаушының арасындағыдай сипатта берілу кепілдігі қамтамасыз етіледі.
7.12. Орындаушы келісім-шарт аясынан асып кететін рұқсат етілмеген өзгерістер жасамайды, өйткені бұл тапсырыс беруші үшін жүргізілетін жұмыстар сапасына жайсыз ықпалын тигізуі мүмкін.
7.13. Орындаушы келісім-шарт бойынша талдау жасауды қоса, аутсорсингке берілген жұмыстарды өкілетті органдардың тексеруі тиіс екенін түсінеді.


 Келісім-шарт
7.14. Тапсырыс беруші мен орындаушының арасында келісім-шарт жасалады, онда олардың өзара міндеттері және аутсорсингке берілетін қызметке байланысты ақпараттың берілу рәсімдері белгіленеді. Келісім-шарттың техникалық аспектілерін аутсорсингке берілген қызметке және осы Стандартға байланысты сәйкесті білімдері бар білікті тұлғалар құрастырады. Аутсорсингке берілетін қызмет туралы барлық келісімдер қолданымдағы заңнамаға, дәрілік препараттың тіркеу дерекнамасына сәйкес келеді және екі тараппен келісіледі.
7.15. Келісім-шартта аутсорсингке берілетін қызметтің әр сатысына кімнің жауап беретіні нақты көрсетіледі, мысалы: білімдерді басқару, технологияны ауыстыру, жеткізілім тізбектерін қамтамасыз ету, үшінші тараппен шарт жасасу, бастапқы шикізатты, материалдарды сатып алу және олардың сапасы, сынақтар өткізу және бастапқы және қаптама материалдарын пайдалануға рұқсат беру, өндіріс пен сапа бақылауын жүргізу (өндіріс үдерісіндегі бақылауды, үлгілерді іріктеуді және оларды талдауды қоса).
7.16. Аутсорсингке берілетін қызметке байланысты барлық жазбалар, мысалы, өндіріс, талдау және өнімді тарату жазбалары, сондай-ақ тиісті бақылау үлгілері тапсырыс берушіде сақталады немесе оған қолжетімді болады. Өнім сапасын бағалауға қатысты кез келген жазбалар шағымдар жасалған, талаптарға сәйкессіз болуы мүмкін жағдайда немесе өнім фальсификациясы жөніндегі жорамалдар жағдайындағы тексеру кезінде тапсырыс берушіге қолжетімді болады және оның тиісті рәсімдерінде нақты белгіленеді.
7.17. Келісім-шартта тапсырыс берушінің орындаушы немесе өзара келісілген үшінші тарап орындайтын аутсорсингке берілген қызметке аудит жүргізу құқығы қарастырылады.

8

Шағымдар, сапа ақаулары және өнімдерді қайтарып алу


 Қағидаты
Адамдардың денсаулығын қорғау мақсатында өндірушінің қолында шағымдарды, соның ішінде сапаның әлеуетті ақауларын тіркеу, бағалау, тексеру және қайта қарау бойынша, қажет болса, адамға арналған дәрілік заттарды және зерттелетін дәрілік заттарды тарату желісінен тиімді және жедел қайтарып алуға қатысты жүйелер мен тиісті шаралар болады. Сапа үшін қауіптерді басқару қағидаттары сапа ақауларын тексеру және бағалау кезінде, сондай-ақ өнімді қайтарып алуға, түзету және сақтандыру әрекеттеріне қатысты шешімдер қабылдау үдерісінде және басқа да қауіпті төмендету шараларында қолданылады. Бұл қағидаттарға қатысты нұсқау осы Стандарттың 1 тарауында мазмұндалады.
Барлық мүдделі құзырлы органдар дәрілік заттың немесе зерттелетін дәрілік заттың сапа ақауы (өндіріс ақауы, өнімнің бүлінуі, фальсификацияның анықталуы, тіркеу дерекнамасына немесе өнім спецификациясының файлына сәйкессіздігі немесе сапаға байланысты кез келген басқа күрделі кінәраттары) расталған жағдайда уақытында хабарлы болады, бұл өнімді қайтарып алуға немесе жеткізілімдердің әдеттен тыс қысқаруына әкелуі мүмкін. Нарықтағы өнім тіркеу дерекнамасына сәйкессіз деп танылған жағдайларда сәйкессіздік дәрежесі жоспарланбаған ауытқулармен жұмыс істеуге қатысты шектеулерді қанағаттандырған жағдайда мүдделес құзырлы органдарды хабарландыру талап етілмейді.
Аутсорсинг қызметі жағдайында шартта өндірушінің, тіркеу куәлігі иесінің және (немесе) демеуші мен кез келген басқа сәйкесті үшінші тараптың бағалау, шешімдер қабылдау және ақпарат тарату және ақаулы өнімге байланысты әлеуетті қауіпті төмендету әрекетін жүзеге асыруға қатысты рөлі мен міндеттері баяндалады. Аутсорсинг қызметіне қатысты нұсқау осы Стандарттың 7 бөлімінің 7 тарауында берілген. Мұндай шарттарда сапа ақауларын және қайтарып алуға байланысты мәселелерді басқару мақсатында байланыстар орнату үшін әрбір тараптың жауапты тұлғаларының байланыс деректері де беріледі.


 Қызметкерлер және ұйым
8.1. Қайтарып алуды қоса, осы мәселелерге әкеп соқтыратын кез келген әлеуетті қауіпті басқару үшін қабылданған шараларға қатысты шағымдар мен сапа ақауларын тексеруді басқару және шешімдер қабылдау жауапкершілігі, тиісінше, үйретілген және тәжірибелі қызметкерлерге жүктеледі. Бұл тұлғалар, егер басқаша негізделмеген болса, өткізу қызметтеріне және ұйым маркетингіне тәуелсіз. Егер осы тұлғалардың біреуі сәйкесті серияның немесе сериялардың шығарылуын сертификаттауға қатысатын Өкілетті тұлға болып табылмаса, қауіпті төмендетуге қатысты кез келген тексерулер, әрекеттер мен қайтарып алу бойынша кез келген операциялар жөнінде уақытында ресми хабарландырылады.
8.2. Шағымдар мен сапа ақауларын өңдеу, бағалау, тексеру және қайта қарау үшін және қауіпті төмендетуге қатысты кез келген әрекеттерді жүзеге асыруға жеткілікті оқып-үйретілген қызметкерлер мен ресурстар саны болады. Құзырлы органдармен өзара әрекеттесуді басқаруға жеткілікті оқып-үйретілген қызметкерлер мен ресурстар саны болады.
8.3. Сапаны басқару жөнінде талапқа сай үйретілген қызметкерлерді қоса, ұйымның әртүрлі бөлімшелерінің мамандарын пайдалану алдын ала қарастырылады.
8.4. Ұйымда шағымдармен және сапа ақауларымен жұмыс істеу орталықтан басқарылатын жағдайларда мүдделі тараптардың рөлдері мен міндеттемелерін бөлісу құжатталады. Осы орайда орталықтан басқару шағымдар мен сапа ақауларын тексеру және оларды басқарудың кідірістеріне алып келеді.


 Болжамды сапа ақауларын қамтитын
 шағымдарды өңдеу және тексеру рәсімдері
8.5. Шағымдар түскен кезде қабылдану қажет әрекеттер баяндалатын жазбаша рәсімдер қолданыста болады. Барлық шағымдар құжатталады және сапаның әлеуетті ақауын немесе басқа кінәратты айқындау үшін бағаланады.
8.6. Шағымның немесе күдік тудырған сапа ақауының фальсификацияға қатыстылығын анықтауға ерекше көңіл бөлінеді.
8.7. Компанияға түскен шағымдардың бәрі бірдей сапаның нақты ақауларын көрсете алмайтындықтан, сапаның әлеуетті ақаулары айғақталмайтын шағымдарды талапқа сай құжаттандырып, күдік тудыратын жағымсыз құбылыстар сияқты осы тектес шағымдарды тексеру мен басқаруға жауапты тиісті қызмет салаларын немесе тұлғаларды мәліметтендіру керек.
8.8. Күдік тудыратын жағымсыз реакциялар жөніндегі хабарламаларды тексеруді қолдау мақсатында дәрілік зат сериясының сапасын тексеру үшін құжатталған рәсімдер қолданыста болады.
8.9. Егер сапа ақауын тексеру бастамасы көтерілсе, мыналар қарастырылатын рәсімдер қолданыста:
1) хабарланған сапа ақауының сипаттамасы;
2) сапа ақауының маңыздылығын анықтау. Осының аясында арбитраждық және (немесе) мұрағаттық үлгілерді тексеру немесе сынау қарастырылу керек, ал кейбір жағдайларда серия өндірісінің жазбаларына, серияны сертификаттау жазбаларына және серияны тарату жазбаларына (әсіресе, температураға сезімтал өнім үшін) шолу жасалады;
3) үлгілерді сұрату немесе өтініш берушіден барлық ақаулы өнімді қайтару қажеттілігі, ал егер үлгі алынған болса, тиісінше баға беру қажеттілігі;
4) сапа ақауының күрделілігіне және маңыздылығына қарай, сапа ақауын көрсететін қауіпті (-терді) бағалау;
5) серияны немесе өнімді қайтарып алу немесе басқа да әрекеттер сияқты тарату желісінде қабылдану қажет қауіпті төмендету шараларының аса зор қажеттілігіне қатысты шешімдер қабылдау үдерісі;
6) кез келген қозғалып кеткен нарықта жүрген емделушілер үшін дәрілік заттың қолжетімділігі жөніндегі пікірге қатысты көрсететін кез келген әсері бар ықпалды бағалау, сондай-ақ мұндай ықпал туралы тиісті органдарды хабарландыру қажеттілігі;
7) сапа ақауына және оны тексеруге қатысты жүзеге асырылатын ішкі және сыртқы ақпарат алмасу;
8) сапа ақауының әлеуетті бастапқы себебін (себептерін) сәйкестендіру;
9) мәселеге қатысты сәйкесті түзету және сақтандыру әрекеттерін анықтау мен жүзеге асыру, сондай-ақ олардың өнімділігін бағалау қажеттілігі.


 Тексеру және шешімдер қабылдау
8.10. Болжамды сапа ақауларын айғақтайтын ақпарат барлық бастапқы толық деректерімен тіркеледі. Барлық тіркелген сапа ақауларының негізділігі мен маңыздылығы құжатталады және жүргізілген тексерулер көлемі мен қабылданған әрекеттерге қатысты қабылданған шешімдерді негіздеу мақсатында сапа үшін қауіптерді басқару қағидаттарына сәйкес бағаланады.
8.11. Егер сапа ақауы анықталса немесе белгілі бір серия күдік тудырса, басқа серияларды және кейбір жағдайларда олардың да қозғалып қоймағанын айқындау үшін басқа өнімдерге көңіл бөлінеді. Құрамында ақаулы серияның немесе ақаулы компоненттердің бөліктері болатын басқа сериялар зерттеледі.
8.12. Сапа ақауын тексеруде сапа ақаулары туралы алдыңғы есептерге жасалған шолу немесе назар аударуды, мүмкін, әріқарай реттеу әрекеттерін талап ететін спецификалық немесе қайталанатын мәселелердің кез келген белгілері жөніндегі кез келген басқа сәйкесті ақпарат қамтылады.
8.13. Сапа ақауларын тексеру кезінде және одан кейін қабылданған шешімдерде сапа ақауын көрсететін, сондай-ақ тіркеу дерекнамасына (зерттелген өнімнің дерекнамасы) немесе GMP талаптарына кез келген сәйкессіздіктің күрделілігін көрсететін қауіп деңгейі көріністеледі. Шешімдер осы мәселе көрсететін қауіп деңгейімен шамалас емделушілер қауіпсіздігін қолдауды қамтамасыз ету үшін уақытында қабылданады.
8.14. Тексерудің ерте сатыларында сапа ақауының сипаты мен маңыздылығы туралы толық ақпарат үнемі қолжетімді болмаса да, шешімдер қабылдау үдерістері осындай тексерулер барысында қауіп деңгейіне қатысты тиісті әрекеттердің сәйкесті уақыт нүктелерінде қабылдануын қамтамасыз етеді. Сапа ақауына қатысты барлық қабылданған шешімдер мен шаралар құжатталады.
8.15. Сапаның ақауы өнімді қайтарып алуға немесе өнім жеткізілімдерінің әдеттен тыс қысқаруына алып келетін жағдайларда өндіруші бұл жөнінде тіркеу куәлігінің ұстаушысын (демеушіні) және барлық мүдделес құзырлы органдарды уақытында хабарландырады.


 Негізгі себептерді талдау,
 түзету және сақтандыру әрекеттері
8.16. Сапа ақауларын тексеру барысында негізгі себептерді талдау бойынша сәйкесті жұмыс деңгейі қолданылады. Сапа ақауының нағыз себебі айқындалмайтын жағдайларда ең ықтимал себебін сәйкестендіруге және жұмыс істеуге көңіл бөлінеді.
8.17. Егер сапа ақауының себебі ретінде адамның қатесі күдік тудырса немесе анықталса, бұл ресми негізделеді және болжамды үдерістік, рәсімдік немесе жүйелік қателер немесе кінәраттар жіберіп алмас үшін тиянақты қарастырылады.
8.18. Сапа ақауына қатысты тиісті түзету және сақтандыру шаралары белгіленіп, қабылданады. Осы әрекеттердің нәтижелілігі тексеріліп, бағаланады.
8.19. Сапа ақаулары жөніндегі жазбалар ұдайы қаралып отырады және көңіл бөлуді қажет ететін кез келген спецификалық немесе қайталанатын мәселелерді анықтау үрдістері талданады.


 Өнімдерді қайтарып алу және әлеуетті
 қауіпті төмендетуге қатысты басқа да әрекеттер
8.20. Қайтарып алуға қатысты кез келген қызметті жүзеге асыру немесе қауіпті төмендетуге қатысты кез келген басқа әрекеттерді орындау мақсатында, қажеттілігіне қарай, ұдайы қайта қарастырылатын және жаңартылатын жазбаша рәсімдер белгіленеді.
8.21. Өнімді нарыққа шығарудан соң сапаның ақауы салдарынан оның тарату желісінен кез келген сипатта қайтарылуы қайтарып алу ретінде қарастырылып, басқарылады. Бұл ахуал сапа ақаулары бойынша есептілікті тексеруге атсалысу үшін тарату желісінен өнім үлгілерін алып тастауға (немесе қайтаруға) қолданылмайды.
8.22. Жедел және кез келген уақытта қайтарып алу операцияларын бастамалау мүмкіндігі қамтамасыз етіледі. Кейбір жағдайларда тұрғын халық денсаулығын қорғау мақсатында, мүмкін, қайтарып алу операциясын сапа ақауының шынайы себебі мен бүкіл маңызы айқындалғанша бастау талап етіледі.
8.23. Серия (өнім) дистрибьюциясы туралы жазбалар қайтарып алуға жауапты тұлғаларға оңай қолжетімді және оларда өнімді тікелей алған көтерме сауда сатып алушылары мен тапсырыс берушілер туралы (мекенжайы, тәулік бойы жұмыс істейтін телефон және (немесе) факс нөмірлері, серия нөмірлері мен жеткізілген өнім саны көрсетілетін), соның ішінде экспортталатын өнімге және медициналық үлгілерге қатысты жеткілікті ақпарат болады.
8.24. Зерттелетін дәрілік заттар жағдайында барлық зерттеу алаңдары сәйкестендіріліп, нысанаға алынған елдері көрсетіледі. Тіркеу куәлігі берілген зерттелетін дәрілік зат жағдайында зерттелген дәрілік заттың өндірушісі демеушімен ынтымақтастықта тіркелген дәрілік затпен байланысты кез келген сапа ақауы туралы тіркеу куәлігінің ұстаушысын хабарландырады. Демеуші, бұл жедел қайтарып алу үшін қажет болатын жасырылған өнімді тез ашып көрсету рәсімін енгізеді. Демеуші рәсімде жасырылған өнім сәйкестілігінің қажет болатын шамада ғана ашылуын қамтамасыз етеді.
8.25. Тұрғын халықтың денсаулығына төнетін зор қауіпті және қайтарып алуға ұсынылатын әрекеттері болуы мүмкін кез келген әсерін есепке алып, тарату желісіндегі қайтарып алу әрекетінің қаншалықты алыс таралатыны туралы мүдделес құзырлы органдармен сатылы кеңесулерге көңіл бөлінеді. Құзырлы органдар жарамдылық мерзімінің өтіп кетуіне байланысты (мысалы, жарамдылық мерзімі қысқа өнімдер үшін) ақаулы серия үшін ұсынылған қайтарып алуға қатысты ешбір әрекеттер жасалмайтын жағдайларда да хабарландырылады.
8.26. Өнімді қайтарып алу көзделген жағдайда өкілетті орган мен барлық мүдделес құзырлы органдар ертерек хабарланады. Өте күрделі мәселелер үшін (яғни емделушілер денсаулығына күрделі әсер ету мүмкіндігі бар), бұл жөнінде құзырлы органдарды алдын ала хабарландырып, қауіпті төмендетудің шұғыл шаралары (өнімді қайтарып алу сияқты) қабылданады. Мүмкін болатын жағдайлардың бәрінде ондай әрекеттер мезгілінен бұрын орындалады, олардың орындалуына дейін, мүдделес құзырлы органдармен келісіледі.
8.27. Қайтарып алу бойынша ұсынылатын әрекеттердің әртүрлі елдердің нарықтарына ықпалы есепке алынып, мүдделес құзырлы органдармен нақты бір нарық үшін қауіпті төмендетудің тиісті әрекеттері әзірленіп, талқыланады. Қайтарып алу сияқты қауіпті қысқарту шаралары туралы шешімдер қабылдау үшін оның емдік тағайындалуын ескерумен тіркелген баламасы болмайтын дәрілік заттың жетіспеу қаупі қарастырылады. Қауіпті қысқартуға қатысты күтілген шараларда қабылдамау туралы кез келген шешімдер құзырлы өкілетті органмен алдын ала келісіледі.
8.28. Қайтарып алынған өнім сәйкестендіріледі және өзімен не істеу керегі туралы шешім қабылданғанша қауіпсіз жерде бөлек сақталады. Барлық қайтарып алынған серияларға қатысты ресми ұйғарым құжат жүзінде ресімделеді. Қайтарып алынған өнімді қайта өңдеу жөніндегі кез келген шешімді қабылдауға негіздеме құжатталады және тиісті құзырлы органмен талқыланады. Нарықта орналасуы болжанатын кез келген қайта өңделген сериялардың қалдықтық жарамдылық мерзімі ескеріледі.
8.29. Қайтарып алу үдерісінің барысы жеткізілген және қайтарылған өнім (сериялар) саны арасындағы теңгерім қамтылатын түпкілікті есептің аяқталуына және шығарылуына дейін тіркеледі.
8.30. Қайтарып алу іс-шараларының тиімділігі олардың сенімді және пайдалануға жарамды күйде қалуын растау үшін ұдайы бағаланады. Мұндай бағалаулар жұмыс уақытындағы да, жұмыстан тыс уақыттағы да жағдайларға таратылады. Осындай бағалау орындалғанда қайтарып алу әрекеттерін ұқсастыра орындау қажеттілігін қарастыру керек. Бұл бағалау құжат жүзінде ресімделеді және негізделеді.
8.31. Қайтарып алуға қосымша ретінде сапа ақауларынан болған қауіптерді басқару мақсатында қабылдануы мүмкін қауіптерді төмендетудің басқа да болжамды әрекеттері болады. Әрекеттер медициналық қызметкерлер үшін олардың әлеуетті ақаулы серияларды пайдалануына қатысты сақтандыру хабарламаларын шығаруды қамтиды, олар жеке тәртіпте қарастырылады және мүдделес құзырлы органдармен талқыланады.

9

Дербес инспекция


 Қағидаты
Дербес инспекция кәсіпорынның осы Стандарт талаптарын тексеру мен қажетті түзету және сақтандыру шараларын ұсыну мақсатында жүргізіледі.
9.1. Қызметкерлерге, сонымен қатар орынжайларға, құрылғыға, құжаттамаға, технологиялық үдеріске, сапа бақылауына, дәрілік препараттарды таратуға қатысты мәселелер, шағымдармен жұмыс істеуге және қайтарып алуға қатысты шаралар және дербес инспекциялар жүргізу қызметі олардың сапаны қамтамасыз ету қағидаттарына сәйкестігін тексеру үшін белгілі бір кесте бойынша алдын ала бекітілген бағдарламаға сай жүйелі талданады.
9.2. Дербес инспекцияны кәсіпорын штатында тұрған арнайы тағайындалған білікті тұлға (тұлғалар) тәуелсіз және тиянақты жүргізеді. Қажет болса, бейтарап ұйымдардың сарапшылары тәуелсіз аудит өткізеді.
9.3. Дербес инспекция нәтижелері құжат жүзінде ресімделеді. Есептерде тексеру барысында жасалған барлық бақылаулар және тиісті жерінде түзету әрекеттері бойынша ұсыныстар мазмұндалады. Өткізілген дербес инспекциялар нәтижелері бойынша қабылданған әрекеттер де құжат жүзінде ресімделеді.


ІІ бөлім

Бастапқы материалдар ретінде пайдаланылатын белсенді

фармацевтикалық субстанцияларға қойылатын негізгі талаптар


 1. Кіріспе

Тіркеу куәліктерін ұстаушылар мен дәрілік препараттарды өндірушілер бастапқы материалдар ретінде осы Стандартты сақтай отырып өндірілген белсенді фармацевтикалық субстанцияларды (БФС) пайдаланады. Бұл БФС өндіру қағидаттары осы Стандарттың ІІ бөлімінде егжей-тегжейлі мазмұндалған.


 1.1. Мақсаты

Осы Стандарттың аталған бөлімі тиісті сапаны басқару жүйесімен БФС тиісті өндіруге қатысты жетекші нұсқаулар болып табылады. Ол, сондай-ақ, оған қойылатын талаптарға сәйкес сапаны қамтамасыз ету мен БФС тазалығына көмек ретінде арналған.

Осы Стандарттың ІІ бөлімінде "өндіріс" терминіне БФС-пен болған операциялардың барлығы кіреді: материалдарды қабылдау, өндіріс, қаптау, қайта қаптау, таңбалау, қайта таңбалау, сапаны бақылау, шығаруға, сақтауға және сатуға рұқсат беру, сондай-ақ тиісті бақылау шаралары.

Осы Стандарт мемлекеттік тізілімге БФС енгізген кезде ұсынылатын талаптарды белгілемейді және фармакопеялық талаптарды алмастырмайды. Ол дәрілік заттарды мемлекеттік тізілімге енгізуге қойылатын ерекше талаптарды белгілеуге өкілетті орган функцияларына, БФС өндіруге лицензия алуға қатысы жоқ.


 1.1. Қолданылу саласы

Осы Стандарттың ІІ бөлімі медициналық қолдануға арналған дәрілік препараттар өндірісінде пайдаланылатын БФС өндірісіне қойылатын талаптар белгіленеді. Стерильді БФС өндірісіне тек стерилизация сатысына дейін қолданылады. Осы Стандарттың ІІ бөлімі асептикалық жағдайлардағы стерилизация үдерістеріне және стерильді БФС өндірісіне қолданылмайды. Бұл процестер осы Стандарттың қағидаттарына және осы Стандарттың І қосымшасында келтірілген талаптарға және басқа да нормативтік құқықтық актілерге сәйкес жүргізіледі.

Осы Стандарттың ІІ бөлімі айырылмаған донор қаны мен плазмасына қатысты болмайды, алайда қан жинау мен сынау талаптары бастапқы шикізат ретіндегі донор қаны мен плазмасын пайдаланумен алынатын белсенді фармацевтикалық субстанцияларға бірдей қойылады. Осы Стандарттың ІІ бөлімі буып-түйілмеген дәрілік заттарға қолданылмайды. Ол БФС-ке қосымша талаптар көрсетілген осы Стандарттың 2-7 қосымшаларында сипатталған кез келген шегіністерді кескере отырып барлық басқа белсенді бастапқы материалдарға қолданылады.

Осы Стандарттың ІІ бөлімінің 19 тарауында клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттар алуға пайдаланылатын БФС өндірісіне ғана қойылатын талаптар мазмұндалады.

"Белсенді фармацевтикалық субстанциялар өндірісіне арналған бастапқы материалдар" - бұл шикізат, аралық өнімдер немесе БФС өндірісінде пайдаланылатын және маңызды құрылымдық фрагмент ретінде БФС құрылымына кіретін басқа да БФС болып табылады. БФС өндірісіне арналған бастапқы материалдар не бір немесе бірнеше жеткізушіде сауда келісімі бойынша келісім-шарт (шарт) бойынша сатып алынады, не өз бетінше өндіріледі. БФС өндірісіне арналған бастапқы материалдардың химиялық қасиеттері мен құрылымы айқындалған.

Өндіруші БФС өндірісі басталатын сатыны белгілеп, құжат жүзінде негіздемесін жасайды. Синтез үдерістері үшін бұл саты белсенді фармацевтикалық субстанциялар өндірісіне арналған бастапқы материалдардың технологиялық үдерісіне енгізу сатысы ретінде белгіленеді. Басқа үдерістер үшін: ферментация, экстракция, тазалау және т.б. аталған саты өндірістің нақты ерекшеліктерін ескерумен белгіленеді. 1 кестеде БФС өндірісі үшін бастапқы материалдарды әдетте процеске қашан енгізетін сәтіне қатысты жетекші нұсқаулар келтірілген. Осы сатыдан бастап, осы Стандарттың ІІ бөлімінің талаптары аталған аралық өнімдерге және (немесе) БФС өндірісінің сатыларына қойылады. Олар БФС сапасына ықпалын тигізетін өндіріс үдерісінің қатер шегіндегі сатыларын валидациялауды қамтиды. Өндірушінің валидация жүргізу үшін технологиялық үдеріс сатысын таңдауы бұл сатының қатер шегінде екенін білдірмейді. Осы Стандарттың ІІ бөлімінде берілген талаптар 1-кестете сұр түспен боялған сатыларға қолданылады. Бұл өндіріс процесінде аталған кестеде көрсетілген барлық сатылар орындалады дегенді білдірмейді. Осы Стандарттың ІІ бөлімінде берілген талаптарды орындау қатаңдығы БФС өндірісінің ерте сатыларынан технологиялық процестің, тазалау мен қаптаудың ақырғы сатыларына дейін өседі. Белсенді фармацевтикалық субстанциялардың түйіршіктеу, қабықпен қаптау немесе бөлшектер өлшемінің физикалық өзгеруі сияқты физикалық әдістермен өңдеу: мысалы, кесектеп және ұсақтап ұнтақтауды осы Стандарттың талаптарына сәйкес жүргізеді. Осы Стандарттың ІІ бөлімі "Белсенді фармацевтикалық субстанциялар өндірісіне арналған бастапқы материалдар" ретінде анықталған заттарды процеске енгізуді болжайтын сатыларға қолданылмайды.

Осы Стандарттың ІІ бөлімінде "белсенді фармацевтикалық субстанция" термині пайдаланылады, мұны "белсенді фармацевтикалық ингредиент" (бұдан ары – БФИ) терминімен өзара алмастырушы ретінде қарастыру керек. Осы Стандарттың ІІ бөлімінде қолданылатын терминдер және "Терминдер мен анықтамалар" 20-бөлімде келтірілген олармен белгіленген түсіндірмелердің анықтамаларын осы Стандарттың тек ІІ бөлімінде қолдану керек. Осы Стандарттың І бөлімінде қолданылатын осыған ұқсас терминдер үшін осы Стандарттың "Терминдер мен анықтамалар" жалпы бөлімінде анықтамалар келтірілген, демек оларды осы Стандарттың І бөліміндегі контексте ғана қолдану керек.


1-кесте. Осы Стандарттың ІІ бөлімін БФС өндірісіне қолдану.


Өндіріс типі

Осы Стандарттың ІІ бөлімі қолданылатын

БФС өндірісінің сатылары сұр түске боялған

Химиялық

өндіріс

БФС үшін

бастапқы

шикізат

өндірісі

БФС өндіру үшін

бастапқы

шикізат

процесіне

енгізу

Аралық өнім

(дер) өндірісі

Бөлу және

тазалау

Физикалық

әдістермен

өңдеу және

қаптау

Жануар тектес

шикізаттан

алынған БФС

Ағзаларды,

сұйықтықтар

немес

тіндерді

жинау

Ұсақтау,

араластыру және

(немесе)

бастапқы өңдеу

БФС өндіру

үшін бастапқы

шикізат

процесіне

енгізу

Бөлу және

тазалау

Физикалық

әдістермен

өңдеу және

қаптау

Өсімдік тектес

шикізаттан

алынған БФС

Өсімдіктерді

жинау

Ұсақтау және

бастапқы

экстракция

БФС өндіру

үшін бастапқы

шикізат

процесіне

енгізу

Бөлу және

тазалау

Физикалық

әдістермен

өңдеу және

қаптау

БФС ретінде

пайдаланылатын

өсімдік

сығындылары

Өсімдіктерді

жинау

Ұсақтау және

бастапқы

экстракция


Ары қарай

экстрак

циялау

Физикалық

әдістермен

өңдеу және

қаптау

Ұсақталған

немесе

ұнтақтап

үгітілген

өсімдіктерден

тұратын БФС

Өсімдіктерді

жинау

және

(немесе)

өсіру және

жинау

Ұсақтау/

үгіту,

бөлшектеу



Физикалық

әдістермен

өңдеу және

қаптау

Биотехнология:

жасушаларды

ферментациялау

/өсіру

Негізгі және

жұмысқа

арналған

жасушалар

банкін

қалыптастыру

Жұмысқа

арналған

жасушалар

банкін ұстау

Жасушаларды

өсіру және

(немесе)

ферментация

Бөлу және

тазалау

Физикалық

әдістермен

өңдеу және

қаптау

БФС өндірісіне

арналған

"Классикалық"

ферментация

Жасушалар

банкін

қалыптастыру

Жасушалар

банкін ұстау

Ферментация

процесіне

жасушаларды

енгізу

Бөлу және

тазалау

Физикалық

әдістермен

өңдеу және

қаптау





 2.1.Қағидаттары

2.10. Өндіріспен шұғылданатын қызметкерлердің бәріне сапа үшін жауапкершілік жүктеледі.

2.11. Әрбір өндіруші басшылық етуші және тиісті өндірістік қызметкерлердің белсенді қатысуымен сапаны басқарудың тиімді жүйесін әзірлейді, құжат жүзінде ресімдейді және енгізеді.

2.12. Сапаны басқару жүйесінде ұйымдастыру құрылымы, рәсімдер, үдерістер және ресурстар, сондай-ақ сапа мен тазалыққа қатысты тиісті спецификациялардың барлық талаптарына БФС сәйкестігін кепілдеуді қамтамасыз етуге қажетті қызмет қамтылады. Сапаға қатысы болатын барлық қызмет түрлері белгіленіп, құжат жүзінде ресімделеді.

2.13. Өндіруші өндіріс бөліміне тәуелсіз сапаны қамтамасыз ету функциясын да, сапаны бақылау функциясын да орындайтын сапа бөлімі (бөлімдері) болады. Бұл – не сапаны қамтамасыз ететін және сапаны бақылайтын жекелеген қызметтер, немесе ұйым көлемдері мен құрылымына байланысты бір тұлға немесе тұлғалар тобы.

2.14. Аралық өнім мен БФС шығарылымына рұқсат беруге өкілетті тұлғаларды нақты белгілеу қажет.

2.15. Сапаға қатысы болатын әрекеттердің бәрі тікелей оларды орындау кезінде құжат жүзінде ресімделеді.

2.16. Белгіленген рәсімдерден кез келген ауытқу құжат жүзінде ресімделеді және негізделеді. Қатер шегіндегі ауытқуларға тексеру жүргізіледі, сондай-ақ тексеру мен жасалған қорытындылар құжат жүзінде ресімделеді.

2.17. Материалдар шығарылымға рұқсат етілмейді немесе егер кәсіпорында осындай пайдалануға рұқсат ететін тиісті жүйелер болмаса (мысалы, карантин статусындағы шығарылым, не сапасын бағалау әлі аяқталмаған шикізатты немесе аралық өнімді пайдалану), сапа бөлімі (бөлімдері) жүргізген бағалау нәтижелері бойынша қанағаттанарлық қорытынды алынғанша пайдаланылады.

2.18. Басшылық етуші жауапты тұлғаларды өкілетті органдар инспекцияларының нәтижелері, осы Стандарттың талаптарын қадағалауға қатысты күрделі кемшіліктер, өнім ақаулары туралы және тиісті шаралардың қабылданғаны туралы (мысалы, өкілетті органның сапаға қатысты шағымдары, қайтарып алулары, әрекеттері) уақытында хабарландыру рәсімдері әзірленеді.

2.19. Сапаны басқару мақсатына жету үшін GMP, сапаны бақылау және сапа үшін қауіптерді басқару қамтылатын, жан-жақты жетілдірілген және дұрыс қызмет атқаратын сапа жүйесі енгізіледі.


2. Сапаны басқару


 2.2. Сапа үшін қауіптерді басқару

2.20. Сапа үшін қауіптерді басқару БФС сапасын бағалау, бақылау, ақпарат беру және қауіптеріне шолудың жүйеленген үдерісі болып табылады. Бұл үдеріс перспективті де, ретроспективті де атқарылады.

2.21. Сапа үшін қауіптерді басқару мыналарға кепілдік береді:

- қауіптерді бағалау ғылыми білімдерде, өндіріс тәжірибесінде негіз қалайды және нәтижесінде БФС тұтынушымен ақпарат алмасу арқылы емделушіні қорғауға байланысты;

- сапа үшін қауіптерді басқару үдерісін күшейту, қалыптастыру және құжат жүзінде ресімдеу деңгейі қауіптер деңгейімен шамалас.

Сапа үшін қауіптерді басқару үдерісі мен қолданудың мысалдары осы Стандарттың ІІІ бөлімінде келтірілген.


 2.3. Сапа бөлімінің міндеттері

2.30. Сапа бөлімі (бөлімдері) сапаға қатысты барлық мәселелерді шешуге тартылады.

2.31. Сапа бөлімі (бөлімдері) өнім сапасына қатысы бар барлық құжаттарды қарастырып, келістіреді.

2.32. Тәуелсіз сапа бөлімінің (бөлімдерінің) негізгі міндеттерін басқа қызметтерге тапсыруға болмайды. Бұл міндеттер жазбаша түрде тапсырылады және мыналарды қамтиды (бірақ міндетті түрде осымен шектелмейді):

1) барлық БФС шығарылымына немесе ауытқуларына рұқсаттар беру. Өндіруші кәсіпорынның бақылау саласынан тыс пайдалануға арналған аралық өнімнің шығарылымына немесе ауытқуларына рұқсаттар беру;

2) бастапқы шикізаттың, аралық өнімнің, қаптау және таңбалау материалдарының шығарылымына немесе ауытқуларына рұқсаттар беру жүйесін қалыптастыру;

3) таратуға арналған БФС шығарылымына рұқсат беру алдында серия өндірісіне және үдерістің қатер шегіндегі сатыларына қатысты зертханалық бақылау құжаттары бойынша толтырылған жазбаларды тексеру;

4) қатер шегіндегі ауытқулар себептерін тексеруді қамтамасыз ету және оларды жою;

5) спецификацияларды және негізгі өндірістік нұсқаулықтарды келісу немесе бекіту;

6) аралық өнімнің немесе БФС сапасына ықпалын тигізуі мүмкін барлық рәсімдерді келісу немесе бекіту;

7) ішкі аудиттер (дербес инспекциялар) жүргізуді қамтамасыз ету;

8) келісім-шарт бойынша жұмыс істейтін аралық өнім мен БФС өндірушілерін мақұлдау;

9) аралық өнімнің немесе БФС сапасына зор ықпалын тигізетін өзгерістерді бекіту;

10) валидация жөніндегі хаттамалар мен есептерді қарастыру және бекіту;

11) сапаға байланысты шағымдар бойынша тексеру жүргізілуін және шешімдер қабылдануын қамтамасыз ету;

12) қатер шегіндегі құрылғының техникалық қызмет көрсету, калибрлеу және тексеру үшін пайдаланылатын жүйелердің тиімділігін растау;

13) бастапқы шикізат пен материалдардың тиісті сынақтарын және нәтижелердің құжатты ресімделуін қамтамасыз ету;

14) БФС және (немесе) аралық өнім сынақтарының қайта өткізілгені немесе жарамдылық мерзімдерінің өткені белгіленген күндерін растау үшін тұрақтылық деректерінің, сондай-ақ бұл мақсатқа сай келетін жағдайларда сақтау шарттарының болуын қамтамасыз ету;

15) өнім сапасына шолулар жасау.


 2.4. Өндірістік қызметке қатысты міндеттер

Өндіріс қызметінің міндеттері жазбаша түрде көрсетіледі және мыналарды қамтиды, бірақ мұнымен шектелмейді:

1. бекітілген рәсімге сәйкес аралық өнім немесе БФС өндірісінің нұсқаулықтарын әзірлеу, қайта қарау, бекіту және тарату;

2. алдын ала бекітілген нұсқаулықтарға сәйкес БФС және, қажет болса, аралық өнім өндіру;

3. өнім сериясының өндірісі бойынша барлық жазбаларды қарау және олардың толтырылуы мен қол қойылуын растау;

4. өндіріс үдерісінің барлық ауытқуларының міндетті құжатталуын және оларға баға берілуін, сондай-ақ барлық қатер шегіндегі ауытқулардың тексерілуін және алынған қорытындылардың құжатты ресімделуін қамтамасыз ету;

5. өндірістік орынжайлардың тазалығын және, қажет болса, олардың зарарсыздандырылуын қамтамасыз ету;

6. қажетті калибрлеудің орындалуын, сондай-ақ жазбалардың жүргізілуі мен сақталуын қамтамасыз ету;

7. орынжайлар мен құрылғылардың қызмет көрсетуін, сондай-ақ жазбалардың жүргізілуі мен сақталуын қамтамасыз ету;

8. валидация хаттамалары мен есептерін тексеру мен келісуді қамтамасыз ету;

9. өнімге, үдеріске немесе құрылғыға қатысты ұсынылған өзгерістерді бағалау;

10. жаңа және, қажет болса, модернизацияланған орынжайлар мен құрылғылардың мамандандырылуын қамтамасыз ету.


 2.5. Ішкі аудиттер, дербес инспекция

2.50. БФС өндірісінің осы Стандарт талаптарына сәйкестігін растау үшін бекітілген кестеге сай ішкі аудиттерді жүйелі өткізіледі.

2.51. Ішкі аудит нәтижелері және соңынан түзету әрекеттері құжат жүзінде ресімделеді және кәсіпорынның жауапты басшыларына мәлімет беріледі. Келісілген түзету шаралары уақытында және тиімді орындалады.


 2.6. Өнім сапасына шолу жасау

2.60. Үдерістің тұрақтылығын растау үшін БФС сапасына жүйелі шолу жасалады. Сапаға шолулар, әдетте, жыл сайын жасалып, соңынан құжат жүзінде ресімделеді. Олар, кем дегенде, мыналарды қамтиды:

- қатер шегіндегі нүктелер бойынша өндіріс үдерісін бақылаудың және қатер шегіндегі көрсеткіштер бойынша БФС сынақтарының нәтижелеріне шолу;

- бекітілген спецификацияларға сәйкес келмейтін барлық серияларға шолу;

- барлық қатер шегіндегі ауытқуларға немесе сәйкессіздіктерге және олармен байланысты тексерулерге шолу;

- үдерістерге немесе талдамалық әдістемеге енгізілген кез келген өзгерістерге шолу;

- тұрақтылықты зерттеу бағдарламасының нәтижелеріне шолу;

- сапаға байланысты барлық қайтаруларға, шағымдар мен қайтарып алуларға шолу;

- түзету әрекеттерінің дұрыстығына шолу.

2.61. Шолу нәтижелері түзету әрекеттерін немесе қайта валидациялау жүргізу қажеттілігін шешу үшін талданады және бағаланады. Түзету әрекеттерінің қажеттілігін негіздеу құжат жүзінде ресімделеді. Келісілген түзету әрекеттері уақытында және тиімді атқарылады.

3.

Қызметкерлер


 3.1. Қызметкерлер біліктілігін көтеру

3.10. Өндірушіде аралық өнім мен БФС өндірісін, сондай-ақ олардың өндірісін бақылауды жолға қою үшін сәйкесті білімі, даярлығы және (немесе) практикалық тәжірибесі бар қызметкерлердің жеткілікті саны болады.

3.11. Аралық өнім және БФС өндірісімен шұғылданатын барлық қызметкерлердің міндеттері нақты белгіленіп, жазбаша мазмұндалады.

3.12. Кем дегенде, қызметкер орындайтын нақты операцияларға, сондай-ақ қызметкердің функционалдық міндеттеріне қатысты осы Стандарттың талаптарына байланысты мәселелер бойынша білікті мамандарды тартумен қызметкерлерді оқыту жүйелі жүргізіледі. Оқыту жазбалары жүргізіледі, ал шолудың өзі мерзім сайын бағаланады.


 3.2. Қызметкерлер гигиенасы

3.20. Қызметкер гигиена ережелерін қадағалайды.

3.21. Қызметкер өзінің өндірістік қызметіне сай келетін, құжатталған рәсімдерге сәйкес ауыстыратын таза киім киеді. БФС пен аралық өнімді контаминациядан қорғауға, қажет болса, бас, бет, қол және қол білезіктерін жабатын қосымша қорғағыш киім пайдаланылады.

3.22. Қызметкер аралық өніммен немесе БФС-пен тікелей жанасудан сақтанады.

3.23. Өндіріс аймақтарынан аулақтағы арнайы бөлінген аймақтарда ғана шылым шегуге, тамақтануға, сусын ішуге, сағыз шайнауға және тағам өнімдерін сақтауға болады.

3.24. Қызметкерлерде жұқпалы аурулар немесе дене беткейінің қорғалмаған бөліктерінде ашық зақымдар бар болса, оларды жұмысқа қатыстырмау керек, өйткені бұл орайда БФС сапасы қауіпке бейім. Анық ауру белгілері немесе терісінің ашық зақымданулары бар кез келген қызметкер (медициналық тексеру немесе бақылау нәтижелері бойынша) сауығып шыққанша немесе қызметкердің жұмысқа жіберілгені жөнінде медициналық қорытынды алынғанша орындау кезінде оның денсаулық жағдайы БФС сапасына қолайсыз әсерін тигізетін жұмыстан аулақтатылады.


 3.3. Кеңес берушілер

3.30. Аралық өнім немесе БФС өндіру мен бақылау мәселелері бойынша кеңес берушілердің сәйкесті білімі, даярлығы, практикалық тәжірибесі немесе олар шешуге шақырылған мәселелер бойынша кеңес беру үшін олардың кез келген біріктірілімі болады.

3.31. Осы кеңес берушілердің жеке деректері, тұрғылықты мекенжайлары, мамандандырылуы және көрсететін қызметтерінің түрлері көрсетілетін есеп жүргізіледі.

4.

Ғимараттар мен орын-жайлар


 4.1. Жобалау және құрылыс

4.10. Аралық өнімді және БФС өндіріс кезінде пайдаланылатын ғимараттарды және орынжайларды өндіріс типі және сатысына сәйкес оларды тазарту, қарау және қызмет ету мүмкіндігін қамтамасыз ететіндей орналастырады, жобалайды және құрастырады. Орынжайларды ықтимал контаминацияны жоққа шығаратындай етіп жобалайды. Егер аралық өнім немесе БФС микробиологиялық көрсеткіштеріне қатысты спецификациялар орнатылған болса орынжайларды жағымсыз микробтық контаминация қаупін барынша шектей алатындай етіп жобалау керек.

4.11. Ғимараттар мен орынжайлар шатастырудың және контаминацияның алдын алу үшін жабдықты дұрыс орналастыру, материалдарды сақтау және орнын ауыстыру үшін жеткілікті түрде кең.

4.12. Егер жабдық (мысалы, жабық немесе оқшауланған жүйелер) материалдардың сенімді қорғанысын қамтамасыз етсе, онда ол орынжайдан тыс орналасады.

4.13. Ғимаратта және орынжайда материалдарды жылжыту және қызметкерлердің орнын ауыстыру шатастырудың және контаминацияның алдын алатындай түрде қарастырылған.

4.14. Келесі операциялар үшін нақты аймақтар немесе басқа да бақылау жүйелері анықталады:

- сынамаларды қабылдау, сәйкестендіру, сұрыптау және пайдалануға рұқсат берілгенге дейін немесе бас тартуға дейін келіп түсетін материалдардың карантині;

- шығаруға рұқсат берілгенге дейін немесе бас тартуға дейін аралық өнімді және БФС карантинде сақтау;

- аралық өнімді және БФС сынамаларын сұрыптау;

- бас тартылған материалдарды оларды жоғалтқанға дейін сақтау

- пайдалануға рұқсат етілген материалдарды сақтау;

- технологиялық операциялар;

- қаптау және таңбалау бойынша операциялар;

- зертханалық анализдер жүргізу.

4.15. Қызметкерлерді дайындау (қол жуу) және дәретхана бөлмелерінде жеткілікті түрде және онда тазалықты сақтау үшін қажетті орынжайлардың болуы қарастырылады. Оларға ыстық және суық су жүргізіледі, ішінде жуу құралдары, ауамен құрғатқыштар немесе бір реттік сүрткілер бар. Қолжуғыштар мен дәретхана бөлмелері өндірістік аймақтардан оқшауланған, бірақ қолжетімді. Киім ауыстыруға және қажет жағдайда душқа түсуге арналған орынжайлардың болуы қамтамасыз етіледі.

4.16. Зертханалық аймақтар (жұмыстар) өндірістік аймақтардан оқшауланған. Кейбір зертханалық аймақтар, атап айтқанда, өндіріс процесін бақылау үшін пайдаланылатын аймақтарға технологиялық процесс операциялары зертханалық өлшемдердің дәлдігіне, ал зертханалық жұмыстар технологиялық процеске, аралық өнімге немесе БФС жағымсыз ықпал көрсетпеген жағдайда орналастырады.


 4.2. Инженернлік жүйелер

4.20. Өнім сапасына ықпал ететін барлық инженерлік жүйелер (мысалы, бу, газ, қысылған ауа, сонымен қатар жылыту, желдету және ауаны кондициялау жүйелері) квалификациядан өтеді, тиісті түрде бақыланады және егер жол берілген шектен асса шаралар қабылданады. Онда осы инженерлік жүйелердің сызбалары бар.

4.21. Қажет жағдайда желдетудің және ауаны сүзудің тиісті жүйелері, сонымен қатар сору құралдары қарастырылған. Бұл жүйелер контаминация және айқаспалы контаминация қаупін барынша азайтатындай түрде жобаланады және құрылады; олар сондай-ақ ауа қысымын бақылауға, микроорганизмдердің (егер қажет болса), тозаңдану, ылғалдылық және температураның болуына арналған жабдықпен жабдықталады, егер өндірістің аталған сатысы үшін талап етілсе. Ерекше назар БФС өндірістік ортаның ықпалына ұшырайтын аймақтарға аударылады.

4.22. Ауасы рециркуляцияланатын өндірістік алаңдарда контаминацияның және айқаспалы контаминацияның алдын алу шаралары қарастырылады.

4.23. Стационарлық құбырлар идентификациясы анық. Бұны жеке құбырларды таңбалаудың, тиісті құжаттаманың, комптютерлік бақылау жүйелерінің көмегімен немесе өзге тәсілдермен жасауға болады. Құбырларды аралық өнімнің немесе БФС контаминация қаупінен аулақ болатындай түрде орналастыру керек.

4.24. Ағымдардың және ағындар ажырауының тиісті өлшемдері бар немесе егер қажет болса кері ағынды қайтаруға арналған құрылғысы бар.


 4.3. Су

4.30. Өндіруші БФС өндірісінде пайдаланылатын су болжамдалған тағайындалуына сай келетінін растайды.

4.31. Егер басқа нұсқаулар болмаса өндірістік процесте пайдаланылатын су сапасы кемінде ауыз суға қойылатын талаптарға сай келуі тиіс.

4.32. Егер БФС сапасын қамтамасыз ету үшін ауыз су сипаттамалары судың химиялық және (немесе) микробиологиялық сипаттамаларына қойылатын қатаң талаптар жеткіліксіз және қажет болса суға физикалық (химиялық) қасиеттері, микроорганизмдер және (немесе) эндотоксиндердің судағы мөлшері үшін жол берілмейтін микроорганизмдердің жалпы саны бойынша тиісті спецификациялар әзірленеді.

4.33. Егер өндіруші өндірісте пайдаланылатын суды белгілі бір сапаға қол жеткізу үшін арнайы өңдеуге салса онда өңдеу процесі валидациядан өтеді және оны белгіленген шектерді ескере отырып бақылайды.

4.34. Егер өндіруші стерильді емес БФС-пен өз өнімін стерильді дәрілік препараттың алдағы өндірісіне пайдалануды көздесе немесе оның өнімі стерильді дәрілік препарат өндіру үшін жарамды деп сендірсе онда бөлудің және тазартудың соңғы сатыларында пайдаланылатын суға мониторинг жасалады және микроорганизмдер мен эндотоксиндер үшін жол берілмейтін микроорганизмдердің жалпы санына қатысты бақыланады.


 4.4. Аймақтарды бөлу

4.40. Пенициллин немесе цефалоспорин сияқты сенсибилизацияланатын жоғары белсенді өнімнің өндірісін арнайы бөлінген өндірістік аймақтарды жүзеге асырады, онда ауаны өңдеуге арналған орынжайлар, жабдықтар және технологиялық жабдықтар кіреді.

4.41. Арнайы бөлінген өндірістік аймақтар сондай-ақ жұқпа жұқтыратын қасиеттері, жоғары фармакологиялық белсенділігі немесе уыттылығы бар заттар (мысалы, кейбір стероидтар немесе цитоуытты ісінуге қарсы дәрілер) үшін де қарастырылған, бұған валидацияланған белсенділікті жою және (немесе) тазарту процедуралары белгіленген және жүзеге асыралатын жағдайлар жатпайды.

4.42. Бір бөлінген аймақтан екінші аймаққа ауыстырылатын қызметкерлер, материалдар тарапынан болатын айқаспалы контаминацияның алдын алу бойынша тиісті шаралар әзірленеді және іске қосылады.

4.43. Гербицидтер және пестицидтер сияқты уыттылығы жоғары фармацевтикалық емес заттармен жасалатын кез келген технологиялық операциялар (оған қоса өлшеу, ұнтақтау немесе қаптау) БФС өндірісі үшін пайдаланылытан ғимараттарда және (немесе) жабдықта жүргізілмейді. Уыттылығы жоғары фармацевтикалық емес заттармен жұмыс және оларды сақтау БФС-тен бөлек жүзеге асырылады.


 4.5. Жарықтандыру

4.50. Барлық аймақтарда тазарту, техникалық қызмет көрсету және операцияларды тиіснше жүргізу үшін тиісті жарықтандыру қамтамасыз етіледі.


 4.6. Ағындар және қалдықтар

4.60. Ағындар, қалдықтар және ғимарат ішінде және сыртында сонымен қатар тікелей іргелес территорияда өңделген басқа да материалдар (мысалы, өндірістің қатты, сұйық және газ тәрізді жағымсыз өнімдері) қауіпсіздік пен санитариялық-гигиеналық нормалар сақтала отырып уақытында жойылуы тиіс. Қоқысқа арналған контейнерлер және (немесе) ағын құбырлары анық таңбаланған.


 4.7. Санитариялық өңдеу және техникалық қызмет көрсету

4.70. Аралық өнімді және БФС өндіруде пайдаланылатын ғимараттарды тиісті түрде қарау, жөндеу және тазалықта ұстау керек.

4.71. Санитариялық өңдеу жүргізу үшін жауапкершілік анықұталған, тазалық жүргізу графигі келтірілген, ғимараттар мен орынжайларды тазалауда пайдаланылатын жабдықтар мен материалдар тізілген жазбаша процедуралар әзірленеді.

4.72. Қажет жағдайда жабдықтың, бастапқы шикізаттың, қаптау және таңбалау материалдардың, аралық өнімнің және БФС контаминациясын болдырмау үшін кемірушілерге, инсектицидотерге, фунгицидтерге, фумиганттарға қарсы тиісті құралдарды және тазалау және дезинфекциялау құралдарын пайдалану бойынша жазбаша процедуралар әзірленеді.

5.

Технологиялық жабдық


 5.1. Жобалау және монтаж

5.10. Аралық өнімді және БФС өндіру кезінде пайдаланылатын жабдықтар тиісті конструкция, тиісті өлшемдер бар және өзінің тағайындалуына сәйкес және қызметкерлер тазалауды, дезинфекцияны (қажет жағдайда) және техникалық қызмет көрсетуді жүргізе алатындай түрде орналасады.

5.11. Шикізатпен, аралық өнімдермен және БФС жанасатын жабдықтардың беткейлері аралық өнімдердің және БФС сапасына ықпал етпейді және олардың сапа көрсеткіштерінің бекітілген спецификацияларда белгіленген жол берілетін мәндердің шегіне шығуына әкеледі.

5.12. Технологиялық жабдық квалификация кезінде белгіленген жұмыс диапазондары шегінде ғана пайдаланылады.

5.13. Негізгі жабдық (мысалы, реакторлар, сақтауға арналған ыдыстар) және аралық өнімдердің және БФС өндірісінде пайдаланылатын стационарлық технологиялық линиялар тиісті түрде сәйкестендіріледі.

5.14. Қыздыруға арналған майлағыштар, сұйықтықтар немесе хладагенттер сияқты жабдықты жұмыс істетуге қажетті кез келген олардың сапасын заттар бекітілген спецификацияларда белгіленген жол берілетін мәндердің шегінен өзгертпеу үшін аралық өніммен немесе БФС-пен жанаспайды. Бұл материалдардың пайдалану үшін олардың жарамдылығына ықпал ететін жағымсыз ықпалының жоқтығына көз жеткізу үшін бұл талаптан кез келген бұлтаруға бағалау жүргізіледі. Мүмкін болғанда азық-түлік өндірісіне арналған майлағыштар мен майларды пайдалану керек.

5.15. Мұны қолдануға болатын барлық жағдайларда жабық немесе герметикалық жабылатын жабдық пайдаланады. Ашық жабдық пайдаланғанда немесеоны ашқанда контаминация қаупін барынша азайту үшін сақтық шаралары қабылданады.

5.16. Онда пайдаланылатын жабдықтың сызбалар жиынтығы, сонымен қатар ораудың критикалық жүйелері (мысалы, бақылау-өлшеу құралдары, көмекші жүйелер) бар.


 5.2. Техникалық қызмет көрсету және жабдықтарды тазалау

5.20. Жабдыққа профилактикалық техникалық қызмет көрсету оларды жүргізуге жауапкершілік анықталған бекітілген графиктерге және процедураларға сәйкес жүргізіледі.

5.21. Жабдықтарды тазалау және аралық өнімді және БФС өндіру кезінде оны пайдалануға алдағы рұқсат алу бойынша жазбаша нұсқаулықтар әзірленеді. Тазарту процедуралары операторлар кез келген типтегі жабдыққа жаңғыртылған және тиімті тәсілмен тазарту жүргізуі үшін жеткілікті түрде толық сипатталады. Бұл процедураларға мыналар кіреді:

жабдықты тазалауға жауапкершілік белгілеу;

тазарту графиктері, оған қоса (қажет жағдайда) санитариялық өңдеу графиктері;

тәсілдер мен материалдардың толық сипаттамасы, оған қоса жабдықты тазарту үшін пайдаланылатын жуу құралдарын дайындау;

тиісті тазартуды қамтамасыз ету үшін жабдықтың әрбір (қажет жағдайда) бірлігін бөлшектеу және жинақтау жөніндегі нұсқаулықтар;

алдыңғы серияның таңбалануын жою жөніндегі нұсқаулықтар;

жабдықты пайдалану алдында оны контаминациядан қорғау жөніндегі нұсқаулықтар;

жабдық тазартуды оны тікелей пайдалану алында тексеру тәртібі, егер бұл іс жүзінде мүмкін болса;

процестің аяқталуы мен жабдықты тазарту арасындағы уақыттың максималды аралығын белгілеу (қолданылатын болса).

5.22. Жабдықтар мен керек-жарақтарды тазартады, сақтайды және қажет жағдайда дезинфекцияға салады немесе контаминацияның немесе материалдың тасымалдануының алдын алу үшін стерилизациялайды, олар аралық өнімнің және БФС сапа көрсеткіштерінің спецификацияларда белгіленген шектерден шығуына әкеледі.

5.23. Үздіксіз технологиялық процеске немесе компаниялардың бір ғана аралық өнімнің немесе бір ғана БФС келесі серияларын өндіруіне арналған жабдық үшін тазартуды контаминанттардың жинақталуынан және тасымалдануынан (мысалы, ыдырау өнімдері немесе микроорганизмдердің жол берілмеген мөлшері) аулақ болу үшін белгілі бір уақыт аралықтарында жүргізеді.

5.24. Түрлі материалдар өндіру үшін пайдаланылатын жабдықты айқаспалы контаминацияны болдырмау үшін олардың ауысымы арасындағы аралықта тазартады.

5.25. Қалдықтарға қатысты жарамдылық критерийлері, сонымен қатар тазарту процедураларын және жуу құралдарын таңдау белгіленеді және негізделеді.

5.26. Жабдық тиісті түрде оның құрамы мен тазалық жағдайына байланысты таңбаланған.


 5.3. Калибрлеу

5.30. Аралық өнімнің немесе БФС сапасын қамтатамыз ету үшін критикалық мәнге ие бақылау-өлшеу және аналитикалық жабдықты (оның ішінде таразы, мониторингілеуге арналған құралдар) калибрлеу жазбаша нұсқаулықтарға және белгіленген графикке сәйкес жүргізіледі.

5.31. Калибрлеуді тиісті сертификатталған стандарттарға (егер ондайлар болса) дейін қадағаланатын стандарттарды пайдалану арқылы жүргізеді.

5.32. Калибрлеу жүргізу жазбалары сақталады.

5.33. Критикалық жабдықты калибрлеудің ағымдағы статусы оны тексеру үшін белгілі және қолжетімді.

5.34. Калибрлеу критерийлеріне сай келмейтін құралдар пайдаланылмайды.

5.35. Критикалық құралдарды калибрлеу бекітілген стандарттардан бас тартуды бұл оны соңғы сәтті калибрлеуден кейін аталған жабдықты пайдалану арқылы өндірілген аралық өнімнің және БФС сапасына ықпал етті ме соны анықтау үшін қарау керек.


 5.4. Компьютерленген жүйелер

5.40. GMP жататын компьютерленген жүйелерге валидация жүргізіледі. Валидацияның тереңдігі және масштабы компьютерленген жүйелерді қолданудың сан алуандығына, күрделілігіне және критикалылығына байланысты.

5.41. Монтаждаудың тиісті квалификациясы және жұмыс істеу квалификациясы компьютерлік жабдықтың және алға қойылған міндеттерді орындау үшін бағдарламалық жасақтаманың жарамдылығын көрсетеді.

5.42. Квалификацияланған нарыққа қойылған бағдарламалық жасақтама сол деңгейдегі сынақтарды жүргізуді талап етпейді. Егер бұрыннан бар жүйе орнату уақытында валидациядан өтпесе, тиісті құжаттама болған жағдайда ретроспективтік валидация жүргізуге болады.

5.43. Компьютерленген жүйелерде деректерге заңсыз рұқсаттың немесе деректерді өзгертудің алдын алу үшін жеткілікті бақылау деңгейі болуы. Деректерді жоғалтудан қорғанысты қарастыру керек (мысалы, компьютерді өшіру кезінде). Кез келген деректердің өзгерісі, деректерді соңғы енгізу, оларды кім және қашан жасағаны туралы ақпарат тіркеледі.

5.44. Компьютерленген жүйелерді пайдалану және техникалық қызмет көрсету бойынша жазбаша процедуралар болуы қажет.

5.45. Егер критикалық деректер қолмен енгізілсе оларды енгізу дәлдігін қосымша тексеру қарастырылады. Мұндай тексерісті екінші оператор немесе жүйенің өзі орындайды.

5.46. Аралық өнімнің және БФС сапасына, жазбалардың немесе сынақ нәтижелерінің сенімділігіне ықпал етуі мүмкін компьютерленген жүйелердің жұмысындағы ақаулықтар құжатпен ресімделеді және талқыланады.

5.47. Компьютерленген жүйелердегі өзгерістерді осуществляют в соответствии с өзгертулер енгізу процедураларына сәйкес жүзеге асырады, оларды ресми санкциялайды, құжатпен ресімдейді және тестілейді. Барлық өзгерістердің жазбалары, оған қоса компьютерлік жабдықтың, бағдарламалық жасақтаманың және жүйенің басқа да критикалық компоненттерінің модификациясы және жетілдірілуі сақталады. Бұл жазбалар жүйенің валидацияланған күйде сақталатынының дәлелі болып табылады.

5.48. Егер жүйенің ақаулығы немесе істен шығуы жазбалардың тұрақты жойылуына апарса ақпаратты резервтік көшірмелеу жүйесін қарастырады. Барлық компьютерленген жүйелерде деректердің қорғанысын қамтамасыз ететін құралдар қарастырылады.

5.49. Компьютерлік жүйеге қосымша ретінде басқа тәсілмен де деретердің жазбасына жол беріледі.

6.

Құжаттама және жазбалар


 6.1. Құжаттама жүйесі және спецификациялар

6.10. Аралық өнімнің немесе БФС өндірісіне қатысы бар барлық құжаттарды жазбаша процедураларға сәйкес құрастырады, тексереді, бекітеді және таратады. Бұл құжаттар жазбаша немесе электрондық түрде ресімделеді.

6.11. Барлық құжаттаманың берілуін, қайта қаралуын, алмастырылуын немесе алып тасталынуын олардың алдыңғы нұсқалары туралы мәліметтерді сақтау арқылы бақылайды.

6.12. Барлық тиісті құжаттарды сақтау жүйесі ұйымдастырылады (мысалы, әзірлеу туралы есептер, масштабтау туралы есептер, технологияларды беру туралы есептер, процесті валидациялау туралы есептер, оқыту жазбалары, өндіріс жазбалары, бақылау және өткізу жазбалары бойынша құжаттар). Бұл құжаттардың сақтау мерзімдері көрсетіледі.

6.13. Өндіріс, бақылау және бөлу бойынша барлық жазбалар серияның жарамдылық мерзімі өткеннен кейін кемінде 1 жыл сақталады. БФС қайта сынау деректерін қамтитын жазбаларды серияларды толық өткізгеннен кейін кемінде 3 жыл сақтайды.

6.14. Жазбаларды операцияларды орындағаннан кейін бірден осы үшін арнайы тағайындалған орындарда өшпейтін сиямен жасайды; жазбаны жасаған тұлға белгіленеді. Жазбалардағы түзетулерге дата және қол қойылады; оларжазьаны бастапқы күйінде оқуға кедергі келтірмейді.

6.15. Сақтау кезеңі ішінде жазбалардың түпнұсқалары немесе көшірмелері бұл жазбаларда сипатталған жұмыстар жүзеге асырылған кәсіпорында жеңіл қолжетімді. Сондай-ақ электрондық немесе басқа құралдардың көмегімен басқа сақтау орындарынан жазбаларды жылдам алуға жол беріледі.

6.16. Спецификацияларды, нұсқаулықтарды, процедураларды және жазбаларды түпнұсқа күйінде немесе фотокөшірме, микрофильмдер, микрофиштер сияқты көшірме түрінде немесе түпнұсқалық жазбаларды дәл көрсететін басқа формаларда сақтауға болады. Егер түпнұсқаны кішірейту тәсілдері, мысалы микрофильмдеу немесе электрондық жазбалар пайдаланылса онда тиісті есептегіш жабдық бар, сонымен қатар басып шығарылған көшірмелерді дайындауға арналған құралдар бар.

6.17. Бастапқы шикізатқа, аралық өнімге (қажет болса), БФС және қаптауға және таңбалауға арналған материалдарға құжатты түрде спецификациялар әзірлеу және ресімдеу қажет. Қосымша материалдар, төсемелер немесе аралық өнімнің немесе БФС өндірісі барысында пайдаланылатын сапа үшін критикалық болуы мүмкін басқа материалдар сияқты кейбір басқа материалдарға спецификациялар керек болуы мүмкін. Өндіріс процесінде бақылау үшін тиімділік критерийлері белгіленеді және құжатпен ресімделеді.

6.18. Егер құжаттарда электронды қол қою пайдаланылса онда олар сәйкестендіріледі және қорғалады.


 6.2. Жабдықты тазарту және пайдалану жазбалары

6.20. Негізгі жабдықты пайдалану, тазарту, санитариялық өңдеу және (немесе) стерилизациялау, сонымен қатар техникалық қарау жазбаларында мыналар көрсетіледі: дата, уақыт (қажет жағдайда), өнім атауы, осы жабдықта өндірілген өнімнің әрбір серияларының нөмірі, сонымен қатар тазартуды және техникалық қарауды жүргізген тұлға.

6.21. Егер аралық өнімнің немесе БФС бір аталымын өндіру үшін арнайы тағайындалған болса және осы аралық өнімнің немесе БФС сериялары қадағаланатын тізбекте жүргізілетін болса жабдықты тазарту және пайдалану жазбаларын жеке-жеке жасау талап етілмейді. Арнайы тағайындалған жабдықтың пайдаланған жағдайда оны тазарту, техникалық қарау және пайдалану жазбалары серияның дерекнамасы немесе жеке құжат болып табылады.


 6.3. Бастапқы шикізатқа, аралық өнімдерге, БФС таңбалауға және қаптауға арналған материалдарға арналған жазбалар

6.30. Келесі деректерді қамтитын бастапқы шикізатқа, аралық өнімдерге, БФС таңбалауға және қаптауға арналған материалдарға жазбалар жүргізу қажет:

өндірушінің атауы, иденти бастапқы шикізаттың, аралық өнімдердің, БФС таңбалауға және қаптауға арналған материалдардың әрбір сериясының әрбір жеткізілімінің сәйкестендірілуі және мөлшері; жеткізушінің атауы; жеткізушінің бақылау нөмірі (нөмірлері) (белгілі болса) немесе басқа сәйкестендіру нөмірі; қабылдау кезінде берілген нөмір және қабылдау датасы;

барлық жүргізілген сынақтардың немесе тексерістердің нәтижелері және олардың негізінде жасалған қорытындылар;

бастапқы шикізатты және материалдарды пайдалану қадағаланған жазбалар;

БФС таңбалауға және қаптауға арналған материалдарды белгіленген спецификацияларға сәйкестігіне бағалау және тексеру бойынша құжаттама;

бас тартылған бастапқы шикізатқа, аралық өнімдерге, БФС таңбалауға және қаптауға арналған материалдарға қатысты соңғы шешім.

6.31. Олармен салыстыру үшін шығарылатын заттаңбалардың бекітілген заттаңба үлгілері сақталады.


 6.4. Негізгі технологиялық нұсқаулықтар

6.40. Біртектілікті қамтамасыз ету үшін бір ғана тұлға қолын және күнін қойған, сонымен қатар сапа бөлімінің маманы тәуелсіз тексерген қол қолын және күнін қойған аралық өнімнің және БФС әрбір түрі үшін сериядан серияға негізгі технологиялық нұсқаулықтар әзірленеді.

Негізгі технологиялық нұсқаулықтарда қамтылған ақпарат өндірістік регламентке қосылуы мүмкін.

6.41. Негізгі технологиялық нұсқаулықтарға мыналар кіреді:

шығарылатын аралық өнімнің және БФС және стадии технологиялық процесс сатысының атауы, сонымен қатар, егер қолданылса, құжаттың тиісті коды;

атаулары және идентификация жүргізу және сапаның кез келген арнайы көрсеткіштерін анықтау үшін жеткілікті спецификалық кодтары көрсетілген бастапқы шикізаттың және аралық өнімнің толық тізбесі;

өлшем бірлігі көрсетілген пайдаланылатын шикізаттың немесе аралық өнімнің әрбір атауының санын немесе арақатынасын дәл көрсету. Егер мұндай мөлшер бекітілген болып табылмаса онда технологиялық процесс сериясының әрбір өлшемі және режимі үшін есептесу жасау қажет. Егер негізделсе көрсетілген мөлшерден бас тартуды келтіру керек;

технологиялық процесті жүзеге асыру орны және бұл ретте пайдаланылатын негізгі технологиялық жабдық;

толық технологиялық әрекеттер, оның ішінде:

сақталуы тиіс тізбектілік;

процесс параметрінің пайдаланылатын диапазоны;

қажет болғанда тиімділік критерийлері көрсетілген өндіріс процесіндегі сынамаларды сұрыптау және бақылау жөнідегі нұсқаулар;

технологиялық процестің жеке сатыларының және (немесе) тұтастай бүкіл процестің аяқталуының ең соңғы мерзімдері;

процестің тиісті сатыларында немесе белгілі бір уақытта өнімнің күтілетін шығу диапазондары;

айрықша нұсқаулар және сақталатын сақтық шаралары немесе қажет болғанда оларға қатысты тиісті айқаспалы сілтемелер;

пайдалануға жарамдылығын қамтамасыз ету үшін аралық өнімді немесе БФС, оған қоса таңбалауға және қаптауға арналған материалдарды сақтау жөніндегі нұсқалықтар, сонымен қатар мақсатқа сәйкес болғанда мерзімдері көрсетілген ерекше сақтау шарттары.


 6.5. Өндіру және сериялар сапасын бақылау бойынша жазбалар немесе серияға арналған дерекнама

6.50. Әрбір аралық өнім және БФС үшін өнім сериясының дерекнамасына жиналған өндіру және сапаны бақылау бойынша жазбалар дайындалады, оған әрбір серияны өндіру және сапасын бақылау туралы толық ақпарат кіреді. Өндіріс бойынша жазбалар енгізу үшін берілетін форма технологиялық нұсқаулыққа сай келеді және өзекті нұсқасы болып табылады. Егер серияларды өндіру бойынша жазбалар енгізу формасы технологиялық нұсқаулықтың жеке бөлігі негізінде құрастырылған болса онда мұндай құжат пайдаланылатын қолданыстағы технологиялық нұсқаулыққа сілтемені қамтиды.

6.51. Жазбаларға арналған формалар нақты серия нөмірі және сәйкестендіру нөмірі көрсетіліп нөмірленген, берілу кезінде күні және қолы қойылған. Үздіксіз өндіріс кезінде өнім коды, сонымен қатар шығарылу датасы мен уақыты серияның соңғы нөмірі берілгенге дейін бір мәнді идентификаторлар ретінде қызмет етеді.

6.52. Өндіру және сапаны бақылау жазбаларында (серияға арналған дерекнама) әрбір маңызды технологиялық саты аяқалғаннан кейін мыналар көрсетіледі:

датасы, және қажет болса уақыты;

негізгі пайдаланылатын жабдықты көрсету (мысалы, реакторлар, кептіргіштер, диірмен және т.б.);

әрбір серияның спецификалық идентификациясы, оған қоса массасы, өлшем бірлігі, бастапқы шикізат сериясының, аралық өнімнің немесе өндіріс барысында қайта өңдеуден өткен кез келген материалдардың нөмірі;

процестің критикалық параметрлерінің тіркелген фактілік нәтижелері;

сынамаларға жүргізілген кез келген сұрыптау туралы деректер;

жұмыс кезінде әрбір критикалық сатыны орындаған, сонымен қатар тікелей қадағалауды немесе тексерісті жүзеге асырған тұлғалардың қолы;

өндіру және зертханалық сынақтар процесіндегі сынақ нәтижелері;

тиісті сатыларда немесе белігілі бір уақыттағы фактілік шығу;

аралық өнімді немесе БФС қаптау жәнетаңбалау сипаттамасы;

сату үшін өндірілген болса БФС немесе, аралық өнімге арналған заттаңба үлгісі;

кез келген байқалған бас тарту, оның бағалануы, жүргізілген тексеру (қажет жағдайда) туралы ақпарат немесе, егер тиісті құжаттарды жеке сақтаса мұндай тексеріске сілтеме;

шығаруға рұқсат беру кезіндегі бақылау нәтижелері.

6.53. Критикалық бас тартуларды тексеру немесе аралық өнімнің немесе БФС серияларының олардың спецификацияларына сәйкессіздігі кезінде сақталатын жазбаша процедуралар әзірленеді. Мұндай тексеріс аталған сәйкессіздіктер немесе ба тартулар қатысы бар басқа серияларға да қолданылады.


 6.6. Зертханалық бақылау жазбалары

6.60. Зертханалық бақылау жазбаларына белгіленген спецификацияларға және стандарттарға сәйкестігін растау үшін жүргізілген барлық сынақтар барысында алынған деректер туралы толық ақпарат, оған қоса зерттеулер және сандық анықтамалар кіреді, атап айтқанда:

сынақ жүргізу үшін алынған үлгілердің сипаттамасы, оған қоса бастапқы шикізаттың атауы немесе дереккөздің атауы, серия нөмірі немесе басқа өзіне тән код, сынамалардың сұрыпталған күні және қолдануға болатын жерде сынақтар жүргізу үшін ұсынылған үлгілер саны және олардың алынған күні;

сынақтардың әрбір пайдаланылатын тәсілінің немесе осындай тәсілге сілтеменің сипаттамасы;

үлгі массасын немесе сипатталған тәсілге сәйкес әрбір сынақ үшін пайдаланылатын үлгіге арналған басқа өлшем брілікті көрсету; стандартты үлгілерді, реактивтерді және стандартты ерітінділерді немесе тиісті айқаспалы сілтемелерді дайындау және сынау туралы деректер;

зертханалық құралдардың көмегімен алынған графиктерге, кестелерге және спектрлерге тоықтыру ретінде әрбір сынақ барысында алынған, нақты зат және сынаққа тиесілі серия үшін тиісті түрде сәйкестендірілген барлық бастапқы деректердің толық жазбалары;

сынақ жүргізуге байланысты орындалған барлық есептердің жазбалары, оған қоса, мысалы, өлшем бірліктері, қайта есептеу (затқа шаққандағы) коэффициенттер және эквиваленттілік факторлары;

сынақ нәтижелерін және олардың белгіленген тиімділік критерийлеріне сәйкестігін баяндау;

әрбір сынаққа қол қойған тұлғаның қолы және олардың жүргізілген күні (күндері);

датасы және жазба түпнұсқаларының дәлдігіне, толықтығына және белгіленген стандарттарға сәйкестігіне қатысты тексерілгенін растайтын екінші тұлғаның қолы.

6.61. Мыналар көрсетілген толық жазабаларды жүргізу керек:

белгіленген аналитикалық әдістемелердің кез келген өзгерістері;

зертханалық жабдықтардың, аппараттардың, өлшеу құралдарының және тіркегіш құрылғылардың кезеңдік калибрленуі;

тұрақтылыққа қатысты БФС барлық сынақтары;

спецификациялардан бас тарту нәтижелерін тексеру.

6.7. Өндіру және сериялар сапасын бақылау бойынша шолу немесе серияға арналған дерекнама

6.70. Аралық өнімнің немесе БФС белгіленген спецификацияларға сәйкестігін анықтау үшін серияларды шығаруға рұқсат алу алдында немесе оларды өткізу алдында жазбаша процедуралар әзірлеу керек, қаптауды және таңбалауды қоса оны серияларды өндіру және зертханалық бақылау бойынша жазбаларды шолу және бекіту кезінде басшылыққа алу қажет.

6.71. Серияларды өндіру және критикалық сатыларды зертханалық бақылау бойынша жазбалар шығаруға рұқсат алу алдында немесе БФС әрбір сериясын өткізу алдында сапа бөлімінің (бөлімдерінің) тексеру және растауы тиіс. Критикалық емес процесс сатылары үшін өндіру және зертханалық бақылау бойынша жазбаларды сапа бөлімі (бөлімдері) бекіткен процедураларға сәйкес өндірістік бөлімнің немес басқа да бөлімшелердің білікті мамандары тексереді.

6.72. Барлық бас тартулар, спецификация нәтижелерін тексеру және бас тарту туралы есептер осы серияның шығуына рұқсат алу алдында серияны өндіру және бақылау бойынша жазбаларды (серияға арналған дерекнама) шолу процесінде бағаланады.

6.73. Сапа бөлімі (бөлімдері) өнім өндірушінің бақылау шегінен тыс жеткізуге арналған жағдайларды қоспағанда өндірістік бөлімге аралық өнімді пайдалануға рұқсат беруге қатысты міндеттер мен құзіреттерді тапсырады.

7.

Материалдармен жұмыс істеу


 7.1. Жалпы бақылау

7.10. Мұнда қабылдауды, сәйкестендіруді, карантинге жіберуді, сақтауды, қолдануды, сынамаларды сұрыптауды, сынақтар жүргізуді, сонымен қатар материалдарды мақұлдауды немесе бас тартуды сипаттайтын жазбаша процедуралар бар.

7.11. Аралық өнімді және (немесе) БФС өндірушілерінде сапа үшін критикалық болатын материалдардың жеткізушілерін бағалау жүйесі бар.

7.12. Материалдарды жеткізуді келісілген спецификацияларға сәйкес сапа бөлім(дері)і бекіткен жетркізушілер жүзеге асырады.

7.13. Егер критикалық материалдардың жеткізушілері оның өндіріуші болмаса онда аралық өнімнің және (немесе) БФС өндірушісі бұл материалдарды өндірушісінің атауын және мекенжайын білуі тиіс.

7.14. Критикалық материалдардың жеткізушісін алмастыруды осы Стандарттың 3-бөлімі 13-тарауына сәйкес жүргізеді.


 7.2. Қабылдау және карантин

7.20. Алу кезінде және қабылдау алдында материалдар салынған әрбір контейнерді немесе контейнерлер тобын таңбалаудың дұрыстығына (оған қоса жеткізуші ме тапсырыс беруші пайдаланатын атаудың сәйкестігін, егер оларда айырмашылық болса) және контейнерде бүлінудің, бүлінген пломбалардың болуына, бөгде адамның араласуына немесе контаминацияға қатысты визуалды түрде тексереді. Материалдарды сынамаларыды сұрыптағанға, тексергенге және сынақтар жүргізгенге дейін және оны пайдалануға рұқсат алғанға дейін карантинде ұстау керек.

7.21. Келіп түскен материалдарды қолда бар запастармен (мысалы, еріткіштермен немесе жинақтау бункерлеріндегі запастармен) араластырғанға дейін оларды қажетті сынақтардан өткен және егер қолданылса пайдалануға рұқсат берілген осы материалдарға қойылатын талаптарға сай келетін ретінде білгілеу керек. Келіп түскен материалдарды қолда бар қорға қате жүктеудің алдын алу процедураларын әзірлеу қажет.

7.22. Оған арнайы тағайындалмаған ыдыстарда жүзеге асырылатын болса ангро жеткізілімінің айқаспалы контаминациясы болу мүмкіндігін жою керек. Мұны растау үшін бір немесе бірнеше төмендегі дәлелдер пайдаланылады:

тазартылғанын растайтын құжаттың болуы;

қоспа іздерінің болуына қатысты сынақ;

жеткізушіні аудиттеу.

7.23. Сақтауға арналған үлкен ыдыстар және оларға қосымша құбырлар, толу және босау линияларында тиісті таңба бар.

7.24. Әрбір контейнерді немесе материалдар салынған контейнерлер тобын (материалдар сериясын) өзіне тән кодының, серия нөмірінің немесе қабылдау кезінде берілген нөмірдің көмегімен сәйкестендіреді. Бұл нөмір әрбір серияның орналасқан жерін тіркеу кезінде пайдаланылады. Әрбір серияның статусын сәйкестендіру жүйесі бар.


 7.3. Сынамаларды сұрыптау және өндіруге келіп түскен материалдарға сынақ жүргізу

7.30. Материалдардың әрбір сериясының түпнұқалылығын (сәйкестендірілуін) растау үшін осы Стандарттың 7.32-тармағында көрсетілген материалдардан басқа кемінде бір сынақ жүргізеді. Егер өндірушіде жеткізушілердің бағалу жүйесі болса онда басқа сынақтар жүргізудің орнына жеткізушінің анализ сертификатын пайдалануға болады.

7.31. Жеткізушіні бекіту процедурасына өндірушінің спецификацияларға (мысалы, алдыңғы жеткізілімдердің сапасы туралы деректер) сай келетін материалдарды үнемі жеткізу қабілетін бағалау кіреді. Кіріс бақылауында сынақтар көлемін қысқарту кезінде кемінде үш серияға толық анализ жүргізіледі. Белгілі бір уақыт аралығында толық анализ жүргізіледі және оның нәтижелерін жеткізушінің анализ сертификатындағы деректермен салыстырады. Анализ сертификаттарының деректер сенімділігі тұрақты түрде тексеріледі.

7.32. Технологиялық қоспаларға, қауіпті немесе уыттылығы жоғары шикізатқа, басқа да арнайы материалдарға немесе тапсырыс берушінің бақылауымен басқа бөлімшеге жіберілетін материалдарға осы материалдардың белгіленген талаптарға сәйкетілігін растайтын өндірушінің анализ сертификаты болған жағдайда бақылау жүргізу талап етілмейді. Бұл материалдардың сәйкестендірілуін контейнерлерді, заттаңбаларды визуады тексеру және серия нөмірлерін тіркеу жолымен жүргізеді. Мұндай материалдарды бақылаудың жоқтығы сол жерде негізделеді және құжатпен ресімделеді.

7.33. Сынамалар материалдардың өздері сұрыпталған сериялары үшін репрезентативті болып табылады. Сынамаларды сұрыптау әдістемелерінде сынамаларды сұрыптау қажет контейнерлер саны және контейнердің сынама алынатын бөлігі, сонымен қатар әрбір контейнерден сұрыпталатын материалдар саны анықталады. Сынамаларды сұрыптауға арналған контейнерлер саны және сынамалар өлшемі сынамаларды сұрыптау жоспарында көрсетіледі, онда материалдардың критикалылығы, материал қасиеттерінің өзгергіштігі, сапаға қатысты жеткізушімен алдыңғы жұмыс тәжірибесі, сонымен қатар анализ үшін қажет саны ескеріледі.

7.34. Сынамаларды сұрыптауды белгілі бір орындарда және сұрыпталған сынамалардың және басқа материалдардың контаминациясына жол бермеуге арналған нұсқаулықтарға сәйкес жүргізу қажет.

7.35. Сынамалар алынатын контейнерлерді абайлап және баяу ашады және сынаманы сұрыптағаннан кейін қайта жабады. Оларды сынамаларды сұрыптау фактісін көрсету үшін таңбалайды.


 7.4. Сақтау

7.40. Материалдарды пайдалану және оларды сақтау олардың бұзылуын, контаминациясын және айқаспалы контаминациясын болдырмайтын түрде орындалады.

7.41. Фибрлік барабандарда, қаптарда немесе жәшіктерде сақталатын материалдарды еденде орналастырмайды және қажет жағдайда тазарту және тексеру мүмкіндігін беретіндей түрде қояды.

7.42. Материалдарды олардың сапасына жағымсыз әсер көрсетпейтін шарттарды және кезең ішінде сақтайды; әдетте, бірінші болып тсүкен матералдардың бірінші кезекте пайдаланылуын қадағалау керек.

7.43. Тиісті контейнерлердегі кейбір материалдар сәйкестендіретін заттаңбалар анық оқылатын, ал контейнерлер ашу және пайдалану алдында тиісті түрде тазаланатын жағдайда орынжайдан тыс сақталады.

7.44. Бас тартылған материалдар таңбаланады және өндірісте рұқсатсыз пайдалануды болдырмау үшін карантинде бақылауда болады.


 7.5. Қайта бағалау

7.50. Қажетінше материалдар оларды пайдалану үшін жарамдылығын анықтау үшін қайта бағалаудан өтеді (мысалы, ұзақ сақтаудан немесе жылудың немесе ылғалдың ықпалынан кейін).

8.

Технологиялық процесс және өндіріс процесіндегі бақылау


 8.1. Технологиялық операциялар

8.10. Аралық өнім және БФС өнлдіруге аранлған бастапқы шикізатты оны пайдалану үшін жарамдылығына ықпал етпейтін тиісті шарттарда таразылау немесе өлшеу керек. Таразыда және көлемді өлшеуге арналған құрылғыларда арнаулы пайдаланылуына келетін дәлдігі болуы қажет.

8.11. Егер бастапқы шикізатты технологиялық операцияларда алдағы пайдалану үшін бірнеше порцияға бөліп тастаса, бастапқы шикізат түсетін контейнер осы үшін жарамды болып табылады және келесі ақпарат көрініс табатындай таңбаланады:

бастапқы шикізаттың атауы және (немесе) оның коды;

қабылдау кезінде берілген нөмір немесе бақылау нөмірі;

жаңа контейнердегі бастапқы шикізаттың массасы немесе көлемі;

қажет жағдайда қайта бағалау және қайта сынақ жүргізу датасы.

8.12. Таразылау, өлшеу немесе бөлу бойынша критикалық операцияларға қадағалау белгіленеді және олардың орындалуы расталады немесе олардың баламалы бақылауына ұшырайды. Бастапқы шикізатты пайдалану алдында өндіріс бойынша қызметкерлер іс жүзінде аталған аралық өнім немесе БФС үшін серияны өндіру бойынша жазбаларға арналған формада көрсетілген шикізат болып табылатын көз жеткізеді.

8.13. Кез келген басқа критикалық технологиялық операцияларға қадағалау белгіленеді немесе олардың баламалы бақылауы жасалады.

8.14. Технологиялық процестің белгілі бір сатыларында фактілік шығарылымдарды күтілетіндермен салыстыру керек. Күтілетін шығарылымдар және тиісті шектер бұрынырақ жүргізілген зертханалық, тәжірибелік немесе өндірістік деректер негізінде анықталады. Процестің критикалық сатылармен байланысты күтілетін шығарылымдардан бас тарту себептері тиісті сериялардың сапасына олардың ықпалын немесе ықтимал ықпалы анықтау үшін тексеріледі.

8.15. Кез келген бас тарту құжатпен ресімделеді және түсіндіріледі. Кез келген критикалық бас тарту тексеріледі.

8.16. Жабдықтың негізгі бірліктерінің технологиялық статусы не жабдықтың нақты бірліктерінде не тиісті құжаттамада не компьютерлік бақылау жүйелерін пайдалану арқылы не осындай тәсілдердің көмегімен көрсетіледі.

8.17 Қайта өңдеуге немесе қайта жасауға арналған материалдар рұқсатсыз пайдаланылуын болдырмау үшін тиісті түрде бақыланады.


 8.2. Операцияларды орындау уақытының шектелуі

8.20. Егер технологиялық нұсқаулықтарда уақыт шектеулері орнатылған, аралық өнімнің және БФС сапасын қамтамасыз ету үшін оларды сақтау керек. Бұл шектеулерден бас тартулар құжатпен ресімделеді және олардың бағалауы жүргізіледі. Мұндай шектеулер параметрлердің белгіленген мәндеріне жеткенге дейін технологиялық процесті жүргізгенде талап етілмеуі мүмкін (мысалы, рН қажетті мәніне жету, гидрогенизация, алдын ала белгіленген параметр шамасына дейін кептіру), өйткені реакцияның немесе процесс сатысының аяқталуы сынамаларды сұрыптау және өндіріс процесінде сынақ жүргізу арқылы анықталады.

8.21. Әрі қарай өңдеуге араналған аралық өнімді оны әрі қарай пайдаланылуы үшін жарамдылығын қамтамасыз ететін жағдайларда сақтайды.


 8.3. Сынамалдарды сұрыптау және өндіріс процесіндегі бақылау

8.30. Аралық өнімнің және БФС сапа көрсеткіштерінің тұрақсыздық себебі болып табылатын процестің сатыларын орындауды бақылау және процесті мониторингілеу бойынша жазбаша нұсқаулықтар әзірленеді. Өндіріс процесінде бақылау жүргізу тәртібі және тиімді тиімділік критерийлері әзірлеу сатысында алынған ақпарат негізінде немесе алдыңғы өндіріс тәжірибесінде анықталады.

8.31. Тиімділік критерийлері, сынақтардың типі мен көлемі шығарылатын аралық өнімнің және БФС табиғатына, процестің реакциясына немесе сатысына және технологиялық процестің өнім сапасының тұрақсыздығына ықпалына байланысты. Процестің бастапқы сатыларында өндіру процесінде бақылау қатаңдығын төменірек етіп жүргізуге жол беріледі, ал процестің соңғы сатыларында (мысалы, бөліп шығару және тазарту сатылары) бақылау қатаңырақ болады.

8.32. Өндіру процесіндегі бақылаудың критикалық сатылары (және критикалық процестер мониторингі), оған қоса бақылау нүктелері және тәсілдері жазбаша түрде баяндалады және сапа бөлімімен бекітіледі.

8.33. Өндіру процесіндегі бақылауды өндіріс бойынша білікті маман жүзеге асырады және процесті түзету сапа бөлімінің алдын ала санкциясынсыз жүргізіледі, егер мұндай түзету сапа бөлімі бекіткен ертерек белгіленген шектерде жүргізілсе. Барлық сынақтар және олардың нәтижелері сериялар бойынша жазбалардың бөлігі ретінде толығымен құжаттай ресімделеді (серияға арналған дерекнама).

8.34. Аралық өнімді және БФС өндіру процесінде болып табылатын материалдар үшін сынамаларды сұрыптау тәсілдері жазбаша нұсқаулықтарда келтіріледі. Сынама сұрыптау жоспарлары және әдістемелер сынамаларды сұрыптаудың ғылыми негізделген тәртіпте базаланады.

8.35. Өндіру процесінде сынамаларды сұрыптау сұрыпталған материалдың және басқа аралық өнімнің немесе БФС контаминациясын болдырмауды қарастыратын процедураларды пайдалану арқылы жүзеге асырылады. Сұрыптаудан кейін үлгілердің тұтастығын сақтауды қамтамасыз ететін процедуралар әзірленеді.

8.36. Процесті мониторингілеу және (немесе) түзету мақсатында жүзеге асырылатын өндіріс процесінде сынақтар жүргізгенде, әдетте, спецификацияларға сәйкессіздік жағдайларын тексеру талап етілмейді.


 8.4. Аралық өнімнің немесе БФС серияларын араластыру

8.40. Араластыру біртекті аралық өнім немесе БФС алу үшін бір спецификация шеңберінде заттарды біріктіру процесі ретінде анықталады. Бір ғана серияның бөлшектерін өндіру процесінде араластыру (мысалы, кристаллизация кезінде алынған бір сериядан центрифуганың бірнеше жүктемелерін біріктіру) немесе алдағы өңдеу үшін түрлі сериялардың бөлшектерін біріктіру технологиялық процестің бөлшегі болып есептеледі және араластыру ретінде қарастырылмайды.

8.41. Спецификация талаптарына сай келмейтін серияларды спецификацияларға сәйкестікті қамтамасыз ету мақсатында басқа сериялармен араластыруға жол берілмейді. Қоспаның құрамына кіретін әрбір серия белгіленген технология бойынша өндіріледі, жеке сыналады және араластыру алдында белгіленген спецификацияларға сай келуі тиіс.

8.42. Араластырыу операциялары тиімді, атап айтқанда, мыналар үшін:

серия көлемін ұлғайту үшін шағын сериларды араластыру;

бірыңғай серия алу үшін бір ғана аралық өнім яғни бөлінген заттың аздаған мөлшеріне қатысты немесе бір ғана БФС серияларының қалдықтарын араластыру.

8.43. Араластыру процестерін тиісті түрде бақылайды және құжатпен ресімдейді. Араластыру нәтижесінде алынған серияны, қолданылатын жерде белгіленген спецификацияларға сәйкестігіне сынақтарға салады.

8.44. Серияға жататын араластыруды сипаттайтын жазбалар (серияға арналған дерекнама) қоспа жасалған жеке сериялардың кері қадағалану мүмкіндігін қамтамасыз етуі қажет.

8.45. БФС физикалық сипаттамалары критикалық болып табылатын жағдайларда (мысалы, қатты дәрілік түрлерді немесе ішке қабылдауға арналған суспензияны алуға арналған БФС), араластыру операцияларын біріктірілген серияның біртектілігінкөрсету үшін валидациялау керек. Валидацияға араластыру процесі ықпал ететін критикалық сипаттамаларға сынақ жүргізу (мысалы, бөлшектерді өлшемдері, үйілген тығыздық және тығыздау кезіндегі тығыздық бойынша бөлу) кіреді.

8.46. Егер араластыру тұрақтылыққа теріс ықпал көрсетсе араластыру нәтижесінде алынған соңғы сериялардың тұрақтылығына сынақ жүргізу керек.

8.47. Жарамдылық мерзімінің аяқталу датасы немесе араластыру нәтижесінде алынған серияларға қайта сынақ жүргізу датасы ең ескі қалдықтарын немесе қоспадағы ең ескі серияны өндіру датасы негізінде анықталады.


 8.5. Контаминацияны бақылау

8.50. Заттардың қалдықтарын тиісті бақылау шарттарында сол аралық өнімнің немесе БФС алдағы сериясына енгізеді. Бұл ұсақтағыштың қабырғасына жабысып қалған қалдықтар, босағаннан кейін центрифуга багының қабырғаларында қалып қалған ылғалды кристалдардың қабаты немесе затты процестің келесі сатысына ауыстыру кезінде сұйықтықты немесе кристалдарды жұмыс ыдысынан толық шығармау нәтижесінде түзілген қалдықтар болуы мүмкін. Мұндай енгізу ыдырайтын өнімдердің тасымалдануына БФС қоспаларының белгіленген профиліне теріс ықпал етуі мүмкін микробтық контаминацияға әкелмеуі тиіс.

8.51. Технологиялық операцияларды аралық өнімнің немесе БФС басқа заттармен контаминациясын болдырмайтын түрде жүргізеді.

8.52. Контаминацияның алдын алу мақсатында БФС жұмыс істеуде оны тазартқаннан кейін айрықша сақтандыру шаралары сақталады.

9.

БФС және аралық өнімнің қаптамасы және сәйкестендіретін таңбалау


 9.1. Жалпы талаптар

9.10. Сынамаларды қабылдау, сәйкестендіру, карантинге орналастыру, қаптауға және таңбалауға арналған материалдарды зерттеу және (немесе) сынау және оларды пайдалануға рұқсат беру, сонымен қатар оларды қолдану сипатталған жазбаша процедуралар бар.

9.11. Қаптауға және таңбалауға арналған материалдар белгіленген спецификацияларғ сай келеді. Олардың мұндай спецификацияларға сай келмейтіндері олар жарамсыз болатын операцияларды орындау кезінде пайдаланылуын болдырмау үшін бас тартылады.

9.12. Оларды қабылдау, тексеру немесе сынау, сонымен қатар оларды қабылдау, сонымен қатар оларды қабылдау немесе бас тарту туралы деректер көрсетілген заттаңбалардың және қаптау материалдарының әрбір жеткізілімі үшін жазбалар жүргізу керек.


 9.2. Қаптау материалы

9.20. Контейнерлер немесе қаптамалар ұсынылған жағдайларда тасымалдау және сақтау уақытында аралық өнімді немесе БФС бұзылудан немесе контаминациядан тиісті қорғанысын қамтамасыз етеді.

9.21. Контейнерлер немесе қаптамалар таза күйінде пайдаланылады және мұны аралық өнімнің немесе БФС сипаты талап етсе тағайындау бойынша пайдалану үшін олардың жарамдылығын қамтамасыз ету үшін санитариялық өңдеу жасалады. Мұндай контейнерлердің (қаптамалар) химиялық белсенділігі, сіңіргіш қасиеттері жоқ немесе спецификацияда белгіленген шектерден жоғары аралық өнімнің немесе БФС сапасының өзгеруін тудырмау үшін бөгде қоспалардың көзі ретінде қызмет етеді.

9.22. Егер контейнерлер (қаптамалар) қайта пайдалануға арналған болса оларды жазбаша нұсқаулықтарға сәйкес тазарту керек, ал барлық алдыңғы заттаңбалар жойылады немесе өшіріледі.


 9.3. Заттаңбаларды беру және бақылау

9.30. Заттаңбаларды сақтау аймағына кіру тиісті өкілеттіктері бар тұлғаларға ғана рұқсат етіледі.

9.31. Таңбаланған қаптамалар мөлшері мен берілген заттаңбалар мөлшері арасындағы қайшылықты бағалау мүмкін болатындай берілген, пайдаланылған және қайтарылған заттаңбалардың мөлшерлерін салыстыру процедураларын қолдануға болады. Қайшылық туралы фактілер тексеріледі, ал алынған нәтижелер сапа бөлім(дер)імен бекітіледі.

9.32. Серия нөмірлері немесе басқа да басылған ақпараты көрсетілген осы серияларға қатысты барлық пайдаланылмаған заттаңбалар жойылады. Қайтарылған заттаңбалар шатастыруды болдырмайтындай және тиісті сәйкестендіруді қамтамасыз ететіндей түрде ұсталады және сақталады.

9.33. Ескірген заттаңбалар және датасы өткен заттаңбалар жойылуы тиіс.

9.34. Қаптау операцияларында заттаңбаларды шығару үшін пайдаланылатын жабдықты серияларды өндіру бойынша жазбаларда көрсетілген баспа мәтінінің барлық таңбаларының сәйкестігін қамтамасыз ету мақсатында бақылау керек.

9.35. Белгілі бір серия үшін берілетін басып шығарылған заттаңбаларды олардың түпнұсқалылығына негізгі өндіріс жазбаларында келтірілген спецификацияларға сәйкестігіне қатысты мұқият тексереді. Мұндай тексерістің нәтижелері құжатпен ресімделеді.

9.36. Пайдаланылған заттаңабаларға сай кеелетін басып шығарылған заттаңба үлгісі сериялар өндірісі бойынша жазбаларға кіреді.


 9.4. Қаптау және таңбалау бойынша операциялар

9.40. Онда қаптау материалдары мен заттаңбалардың дұрыс пайдаланылуын қамтамасыз етуге арналған құжатпен ресімделген нұсқаулықтар бар.

9.41. Таңбалау бойынша операцияларда шатастырудың алдын алу қарастырылады. Түрлі аралық өніммен және БФС байланысты жұмыстарды физикалық немесе кеңістік бойынша бөлу қажет.

9.42. Аралық өнім немесе БФС салынған контейнерлердің сыртқы беткейін таңбалау үшін пайдаланылатын заттаңбалар өнімнің атауын немесе сәйкестендіру кодын, серия нөмірін және сақтау шарттарын қамтиды, егер мұндай ақпарат аралық өнім немесе БФС сапасын қамтамасыз ету үшін критикалық болып табылса.

9.43. Егер аралық өнім немесе БФС өндіруші материалдарын басқару жүйесін бақылау саласынан тыс тасымалдауға арналған болса, онда заттаңбада сондай-ақ өндірушінің атауы және мекенжайы, ішіндегісінің мөлшері, тасымалдаудың айрықша шарттары және кез келген арнайы заңдастырылған талаптар көрсетіледі. Белгіленген жарамдылық мерзімі бар аралық өнім және БФС үшін заттаңбада және анализ сертификатында жарамдылық мерзімінің өтетін датасы көрсетіледі. Қайта сынау даталары белгіленген аралық өнім және БФС үшін бұл дата заттаңбада және/немесе анализ сертификатында көрсетіледі.

9.44. Қаптауға және таңбалауға арналған орынжайлар мен жабдықтарды келесі қаптау операциясына керек болмайтын барлық материалдардың жойылғанына көз жеткізу үшін оларды тура пайдалану алдында тексеру керек. Мұндай тексеріс серияларды өндіру бойынша жазбаларда, орынжайлар мен жабдықтарды пайдалану журналдарында құжатпен ресімделеді немесе құжатпен ресімделген басқа жүйеде көрініс табады.

9.45. Қапталған және таңбаланған аралық өнімді немесе БФС серияларға арналған бастапқы және екіншілік қаптаманың таңбалануы дұрыс екеніне көз жеткізу үшін тексереді. Бұл тексеріс қаптама бойынша операцияның бөлігі болып табылады. Мұндай тексерістің нәтижелері сериялар өндірісі бойынша жазбаларда немесе бақылау құжаттарында көрініс табады.

9.46. Өндірушінің бақылау шеңберінен тыс тасымалдауға жататын аралық өнім немесе БФС салынған қаптамаларды пломба бұзылған немесе жоқ болған жағдайда алушы ішіндегісінің өзгеру ықтималдылығына назар аударатындай түрде пломбалау керек.

10.

Сақтау және өткізу


 10.1. Қоймада сақтау

10.10. Тиісті жағдайларда барлық материалдарды сақтау үшін (мысалы, бақыланатын температура және ылғалдылық, қажет болғанда) орынжайлар мен техникалық құралдар қарастырылады. Егер материалдардың қасиетттерін сақтау үшін критикалық болып табылса бұл шарттардың параметрлерінің жазбасын жүргізу керек.

10.11. Карантинде болып табылатын бас тартылған, қайтарылған немесе кері қайтарылған материалдарды абайсыз немесе заңсыз пайдаланудың алдын алу үшін басқа жүйелер болмаса, онда оларды пайдалану туралы шешім қабылданғанға дейін аталған материалдарды уақытша сақтау үшін жекелеген аймақтар бөлу керек.


 10.2. Өткізу

10.20. БФС және аралық өнімді үшінші тараптардың өткізуіне сапа бөлімінің (бөлімдерінің) оларды шығаруға Уәкілетті органның сериялар сәйкестігін растауымен рұқсатын бергеннен кейін ғана жол беріледі. БФС және аралық өнім карантин статусында өндірушінің бақылау шеңберінде болып табылатын басқа бөлімшеге жіберілуі тиіс, егер бұл сапа бөлімімен (бөлімдерімен) рұқсат етілсе және тиісті бақылау мен құжаттама болса.

10.21. БФС және аралық өнімді тасымалдау шарттары олардың сапасына теріс ықпал көрсетпейді.

10.22. БФС және аралық өнімді тасымалдаудың немесе сақтаудың айрықша шарттары заттаңбасында көрсетіледі.

10.23. Өндіруші БФС немесе аралық өнімнің тасымалына жауапты мердігер тасымалдаудың немесе сақтаудың тиісті шарттары туралы хабардар болады және оларды сақтайтынына көз жеткізеді.

10.24. Кәсіпорында БФС және (немесе) аралық өнімнің әрбір сериясын өткізу жолдарын жылдам белгілеуге мүмкіндік беретін жүйе бар, бұл олардың кері қайтарылуына мүмкіндік береді.

11.

Зертханалық бақылау


 11.1. Жалпы бақылау

11.10. Тәуелсіз сапа бөлімінің (бөлімдерінің) иелігінде тиісті зертханалық орынжайар және жабдықтар бар.

11.11. Онда сынамалардың сұрыпталуын, сынақтар жүргізілуін, материалдардың мақұлдануын немесе бас тартылуын, сонымен қатар зертханалық деректердің құжатпен ресімделуін және сақталуын сипаттайтын жазбаша нұсқаулықтар бар.

11.12. Барлық спецификациялар, сұрыптау жоспарлары және сынақ әдістемелері ғылыми негізделген және бастапқы шикізат, аралық өнім, БФС, заттаңбалар және қаптау материалдар белгіленген сапа және (немесе) тазалық стандарттарына сай келетінінің кепілдігі үшін жарамды. Спецификациялар мен сынақ әдістемелері тіркеу дерекнамасының талаптарына сай келеді. Спецификациялар, сұрыптау жоспарлары және сынақ әдістемелері, оған қоса осы құжатқа енгізілетін өзгерістерді тиісті бөлімше құрастырыады, тексереді және сапа бөлімі (бөлімдері) бекітеді.

11.13. Қабылданған стандарттарға сай келетін және өндіріс процесімен келісілген БФС үшін тиісті спецификациялар әірленеді. Спецификацияларға қоспалардың (мысалы, органикалық және бейорганикалық қоспалар және қалдық еріткіштер) бақылануы кіреді. Егер микробиологиялық тазалыққа қатысты БФС үшін спецификация болса онда микроорганизмдердің жалпы мөлшері үшін және рұқсат етілмеген микроорганизмдерді көрсеткенде шаралар қабылдауды және осы талаптарды орындауды талап ететін шектер орнатылады. Егер БФС үшін эндотоксиндердің мөлшеріне қатысты спецификация болса онда шаралар қабылдауды және осы талаптарды орындауды талап ететін шектер орнатылады.

11.14. Зертханалық бақлаудағы барлық процедуралар бекітілген нұсқаулықтарға сәйкес жүргізіледі және орындалу уақытында жазбаша түрде ресімделеді. Аталған процедуралардан кез келген бас тартулар түсіндіріле отырып құжатпен ресімделеді.

11.15. Спецификацияның сәйкессіздігі туралы алынған кез келген деректерді тексеріп, белгіленген процедураға сәйкес құжатпен ресімдеу керек. Осы процедураға сәйкес деректерді анализдеу, елеулі проблемалар бар-жоқтығына бағалау беру, қажетті түзету әрекеттерін анықтау және қорытындылар шығару керек. Сынамаларды кез келген қайта сұрыптау және (немесе) спецификацияның сәйкессіздігінің нәтижелері алынғаннан кейін қайта сынақ жүргізуді жазбаша процедураға сәйкес орындайды.

11.16. Реактивтер мен стандартты ерітінділерді жазбаша нұсқаулықтарға сәйкес дайындайды және таңбалайды. Аналитикалық реактивтер немесе стандартты ерітінділер (мақсатқа сай болса) салынған ыдыста соңғы пайдалану датасы ("дейін пайдаланыңыз") көрсетіледі.

11.17. БФС өндіру кезінде (қажет болғанда) бастапқы стандартты үлгілер болады. Әрбір бастапқы стандартты үлгінің дереккөзі құжаттамада белгіленеді. Әрбір бастапқы стандартты үлгіні сақтау және оны жеткізушінің ұсынымдарына сәйкес пайдалану бойынша жазбалар жүргізу қажет. Ресми мойындалған дереккөздерден алынған және жеткізушінің ұсынымдарына сәйкес сақталған бастапқы стандартты үлгілер әдетте, оларға сынақ жүргізілмей пайдаланылады.

11.18. Ресми мойындалған дереккөздерде бастапқы стандартты үлгі болмаған жағдайда "ішкі" бастапқы стандартты үлгі әзірленуі тиіс. Мұндай бастапқы стандартты үлгінің түпнұсқалылығын және тазалығын сенімді анықтау үшін тиісті сынақтар жүргізіледі. Бұл сынақтарды жүргізу бойынша тиісті құжаттаманы сақтау қажет.

11.19. Екіншілік стандартты үлгілерді тиісті түрде дайындайды, сәйкестендіреді, сынайды, бекітеді және сақтайды. Алғашқы пайдалану алдында екіншілік стандартты үлгінің әрбір сериясын бастапқы стандартты үлгімен салыстыру арқылы жарамдылығын анықтайды. Екіншілік стандартты үлгінің әрбір сериясына жазбаша хаттамаға сәйкес кезең-кезеңімен қайта квалификация жүргізеді.


 11.2. Аралық өнімнің және БФС сынақтары

11.20. Аралық өнімнің және БФС әрбір сениясы үшін спецификацияларға сәйкестігін растау мақсатында қажетті зертханалық сынақтар жүргізіледі.

11.21. Әдетте, әрбір БФС үшін белгілі бір бақыланатын технологиялық процестің нәтижесінде алынған әдеттегі серияда болатын сәйкестендірілген және сәйкестендірілмеген қоспаларды сипаттайтын қоспаларды белгілейді. Қоспалар порфиліне сәйкестендіру немесе қандай да бір сапалық аналитикалық сипаттама (мысалы, ұстау уақыты), әрбір анықталған қоспа мөлшерінің шектері және әрбір сәйкестендірілген қоспаның классификациясы (мысалы, органикалық және бейорганикалық қоспалар, еріткіш) кіреді. Қоспалар порфилі, әдетте, технологиялық процестің ерекшеліктеріне және БФС шығу тегіне байланысты. Әдетте, өсімдік текті немесе жануар текті БФС үшін қоспалар профилін анықтау қажеттілігі жоқ.

11.22. Қоспалар профилін белгілі бір уақыт аралығында тіркеу құжаттарында келтірілген қоспалар профилімен немесе шикізаттың, жабдық жұмысының параметрлерінің немесе технологиялық процестің өзгеру нәтижесі болып табылатын БФС өзгерісін анықтау үшін бұрынырақ алынған деректермен салыстырады.

11.23. Егер микробиологиялық тазалығы қалыпқа келсе аралық өнімнің және БФС әрбір сериясы үшін микробиологиялық сынақтар жүргізіледі.


 11.3. Аналитикалық әдістемелердің валидациясы

осы Стандарттың ІІ бөлігінің 12 бөлімінде көрсетілген


 11.4. Талдау сертификаттары

11.40. Аралық өнімнің және БФС әрбір сериясы үшін сұралған жағдайда анализ сертификатының түпнұсқасы беріледі.

11.41. Анализ сертификаты аралық өнімнің және БФС атауы туралы ақпаратты, оған қоса, қажет жағдайда сұрыпын, серия нөмірін және шығарылу датасын қамтиды. Егер аралық өнім немесе БФС үшін жарамдылық мерзімінің өтетін күні белгіленген болса бұл датаны заттаңбада немесе анализ сертификатында көрсету керек. Егер аралық өнім немесе БФС үшін қайта пайдалану датасы белгіленген болса онда бұл датаны заттаңбада және (немесе) анализ сертификатында көрсету керек.

11.42. Сертификатта рұқсат етілген шектерді қоса, фармакопеялық талаптарға немесе тұтынушының талаптарына сәйкес жүргізілген барлық сынақтардың тізбесі, сонымен қатар алынған сынақ нәтижелеры (сынақ нәтижелері осындай болып табылса) келтіріледі.

11.43. Сертификатқа сапа бөлімінің (бөлімдерінің) құқықтық қызметкері датасын және қолын қояды және онда бастапқы өндірушінің атауы, мекенжайы және телефон нөмірі болады. Егер анализді қайта қаптау немесе қайта өңдеу бойынша кәсіпорын жүргізген болса анализ сертификатында оның атауы, мекенжайы, телефон нөмірі көрсетілуі және бастапқы өндірушінің атауына сілтеме берілуі тиіс.

11.44. Егер қайта қаптау (қайта өңдеу) бойынша кәсіпорын, жеткізушілер немесе олардың атынан шығатын тұлғалар жаңа сертификаттар берген болса онда оларда анализ жүргізетін зертхананың атауы, мекенжайы және телефон нөмірі көрсетіледі. Мұндай сертификаттарда бастапқы өндірушінің атауы мен мекенжайына және көшірмесі қоса берілетін серияның бастапқы сертификатына сілтемелер қамтылады.


 11.5. БФС тұрақтылығын бақылау

11.50. БФС сипаттамаларының тұрақтылығын бақылауға арналған жалғасып жатқан сынақтардың құжатпен ресімделген бағдарламасын әзірлеу керек; алынған нәтижелер тиісті сақтау шарттарын және қайта сынақ жүргізу және жарамдылық мерзімінің өту даталарын растау үшін пайдаланылады.

11.51. Тұрақтылықты зерттеуде пайдаланылатын сынақ әдістемелері валидациядан өтеді және тұрақтылық туралы қажетті деректер алуға мүмкіндік береді.

11.52. Тұрақтылық бойынша сынақ үлгілері коммерциялық контейнерді модельдейтін контейнерлерде, қаптамаларда сақталады.

11.53. Қайта сынақ жүргізу немесе жарамдылық мерзімінің өту даталарын растау үшін тұрақтылықты мониторингілеу бағдарламасына алғашқы үш өткізілетін өндіріс сериялары кіреді. Егер алдын ала зерттеу деректері БФС тұрақтылықты кемінде, екі жыл бойы сақтай алынын растаса үш сериядан кемін пайдалануға жол беріледі.

11.54. Бұдан кейін жалғасып жатқан тұрақтылық сынақтарының бағдарламасына кемінде, жылына БФС бір өндірістік сериясын (өндірістік сериялар аталған жылы шығарылмаған жағдайларды қоспағанда) қосу және кемінде, жыл сайын оның тұрақтылықты растауға арналған сынақтарын жүргізу керек.

11.55. Сақтау мерзімі қысқа БФС үшін сынақтарды жиі өткізіледі. БФС тұрақтылығы сақталатынын растайтын деректер болса онда сынақтар арасындағы кезеңді ұзарту туралы мәселені қарастыруға болады.

11.56. Сақтау шарттарының тұрақтылыққа қатысты тұрақтылыққа сынақ жүргізген кезде нормативтік құқықтық актілерге сәйкес келуі қажет.


 11.6. Жарамдылық мерзімінің өту және қайта сынақ жүргізу күндері

11.60. Егер аралық өнім өндіруші материалдарын басқару жүйесін бақылау шеңберінен тыс жіберуге арналған болса және ол үшін жарамдылық мерзімінің өту және қайта сынақ жүргізу даталары белгіленген болса онда оның тұрақтылығын растайтын ақпарат болады (мысалы, жарияланған деректер, сынақ нәтижелері).

11.61. БФС жарамдылық мерзімінің өту және қайта сынақ жүргізу даталары тұрақтылықты зерттеу кезінде алынған деректерді бағалау нәтижелеріне негізделеді. Жалпы қабылданған практика болып жарамдылық мерзімінің өту датасы емес, қайта сынақ жүргізу датасы табылады.

11.62. БФС жарамдылық мерзімінің өту және қайта сынақ жүргізу бойынша алдын ала даталары тәжірибелік сериялар үшін алынған нәтижелерге негізделеді, егер:

1) тәжірибелік сериялар үшін өндіру тәсілі және өнеркәсіп өндірісінің соңғы процесін модельдейтін процедуралар пайдаланылса,

2) БФС сапасы өнеркәсіптік масштабта шығарылатын заттың сапасына сай келсе.

11.63. Қайта сынақтар жүргізу үшін репрезентативтік үлгілер алынады.


 11.7. Мұрағаттық үлгілер

11.70. Мұрағаттық үлгілер қапталады және болашақта БФС серияларының сапасын ықтимал бағалау мақсатында сақтайды, бірақ тұрақтылығына сынақ жүргізу үшін емес.

11.71. БФС әрбір сериясының мұрағаттық үлгілері тиісті түрде таңбаланады, өндіруші белгілеген серияның жарамдылық мерзімі өткен күннен кейін бір жылы бойы немесе қай мерзім ұзағырақ болып табылатынына қарай серия өткізілгеннен кейін үш жыл бойы сақтайды. Қайта сынау датасы белгіленген БФС мұрағаттық үлгілері серияны өндіруші толықтай өткізгеннен кейін үш жыл бойы сақталады.

11.72. Мұрағаттық үлгіні сақтағанда БФС сақталатын қаптау жүйесі сияқты жүйені, немесе сатуға арналған немесе жақсы қорғанысты қамтамасыз ететін қаптау жүйесіне барабар жүйені пайдаланады. Фармакопеялық талаптарға сәйкес кемінде, екі толық анализ жүргізуге немесе фармакопеялық бап болмаған жағдайда - спецификацияға сәйкес екі толық анализге жеткілікті мөлшерді сақтау керек.

12.

Валидация


 12.1. Валидациялау саясаты

12.10. Өндірушінің жалпы саясаты, оған қоса технологиялық процестің, тазарту процедураларының, аналитикалық әдістемелердің, өндіріс процесіндегі бақылау процедураларының, компьютерленген жүйелердің валидациясы валидациялау мүддесіне және тәсіліне қатысты және валидацияның әрбір сатысын әзірлеуге, тексеруге, бекітуге және құжатпен ресімделуіне жауапты тұлғаларға қатысты құжатпен ресімделеді.

12.11. Сапаның критикалық параметрлерін/көрсеткіштерін, әдетте, әзірлеу сатысында немесе алдын ала жұмыс тәжірибесіндегі деректер негізінде анықтау керек; сондай-ақ процестің жаңғырғыштығын қамтамасыз ету үшін қажетті сапаның осы критикалық параметрлерін/көрсеткіштерінің мәндер диапазондарын анықтау керек. Бұл ретте мыналар қажет:

БФС сапасының критикалық көрсеткіштерін өнім ретінде анықтау;

БФС сапасының критикалық көрсеткіштеріне ықпал етуі мүмкін процесс параметрлерін көрсету;

сериялық өндіріс және процесті бақылау кезінде пайдалану болжанып отырған процестің әрбір критикалық параметрінің мәндер диапазонын орнату.

12.12. БФС сапасы және тазалығы үшін критикалық болып есептелетін операциялар валидацияланады.


 12.2. Валидация бойынша құжаттама

12.20. Валидацияланатын әрбір процесс үшін валидация хаттамасын әзірлейді. Бұл хаттама сапа бөлімімен (бөлімдерімен) және басқа да тиісті қызметтермен тексеріледі және бекітіледі.

12.21. Валидация хаттамасында процестің критикалық сатылары және тиімділік критерийлері, сонымен қатар жүргізілетін валидация түрі (мысалы, ретроспективтік, перспективтік, қатарлас) және өндірістік циклдердің саны анықталады.

12.22. Валидация туралы есеп валидация хаттамасына айқаспалы сілтемелерді қамтиды және алынған нәтижелерді жинақтайды, кемшіліктерді түзетуге арналған ұсынылған өзгерістерді қоса кез келген анықталған бас тартуларды тиісті қорытындыларымен түсіндіреді.

12.23. Валидация хаттамасынан кез келген бас тартуларды тиісті негіздемесімен құжатпен ресімделеді.


 12.3. Квалификация

12.30. Процесті валидациялау жұмыстары басталғанға дейін критикалық жабдықтың және қосымша жүйелердің тиісті квалификациясын аяқтайды. Квалификацияны келесі сатылар бойынша жеке-жеке немесе жиынтықпен жүргізеді:

жоба квалификациясы: ұсынылған өндірістік орынжайлардың, жабдықтардың немесе жүйелердің жобалары тағайындау бойынша қолдану үшін жарамдыл болып табылатынының ресми құжаттық растамасы;

монтаждау квалификациясы: орынжайлардың, жабдықтардың немесе жүйелердің (орнатылған немесе модификацияланған) монтажы бекітілген жобаға, өндірушінің ұсынымдарына және/немесе пайдаланушының талаптарына сәйке орындалғанының ресми құжаттық растамасы;

қызмет ету квалификациясы: орынжайлар, жабдықтар немесе жүйелер (орнатылған немесе модификацияланған) қарастырылған барлық жұмыс режимдеріндегі қойылған талаптарға сәйкес қызмет ететінінің ресми құжаттық растамасы;

пайдалану квалификациясы: орынжайлар, жабдықтар немесе жүйелер бірге пайдаланғанда тиімді және бекітілген талаптарға және процесс сипаттамаларына сәйкес жаңғыртылатын көрсеткіштермен жұмыс істейтінінің ресми құжаттық растамасы.


 12.4. Процесті валидациялау тәсілдері

12.40. Процесс валидациясы белгіленген параметрлер шеңберінде қызмет ететін процесс алдын ала тапсырылған спецификацияларға және сапа көрсеткіштеріне сай келетін тиімді және жаңғыртылған нәтижелері бар аралық өнімнің немесе БФС өндірісін қамтамасыз ететінінің құжатпен расталған дәлелі болып табылады.

12.41. Валидациияның үш тәсілі бар: перспективтік, қатарлас және ретроспективтік. Перспективтік валидация дұрысырақ тәсіл, бірақ басқа тәсілдерді пайдалануға мүмкіндік беретін жағдайлар бар.

12.42. Перспективтік валидацияны БФС өндірумен байланысты барлық процестер үшін орындайды. БФС өндірумен байланысты процесс үшін жүргізілетін перспективтік валидация осы БФС-тен өндірілген дайын дәрілік препаратты өткізгенге дейін аяқталады.

12.43. Қатарлас валидация БФС серияларының шектеулі мөлшері шығарылған болса, БФС сериялары сирек шығарылған немесе валидацияланған процесс арқылы өндірілген болса, қайталанатын технологиялық циклдер үшін модификацияланған деректер болмағанда жүргізіледі. Келесі қатарлас валидация үшін БФС сериялары БФС серияларын толық бақылау және мониторингілеу шартымен өткізуге арналған дәрілік препарат өндірісі үшін шығарылады және пайдаланылады.

12.44. Ерекшелік ретінде жақсы ұйымдастырылған процестер үшін ретроспективтік валидация жүргізіледі, оған бастапқы шикізатты, жабдықты, жүйелерді, техникалық құралдарды немесе технологиялық процесті өзгерту салдарынан қажетті сападағы БФС алу үшін айтарлықтай өзгерістер енгізілмеген. Валидацияға мұндай тәсілдер пайдаланылады, егер:

1) критикалық сапа көрсеткіштері және критикалық процесс параметрлері анықталған;

2) өндіріс процесіндегі тиісті тиімділік және бақылау критерийлері белгіленген;

3) процесс барысында елеулі ақаулар немесе оператордың қателігімен немесе жабдықтың істен шығуымен байланысты емес себептер бойынша өнім ақаулары болмады;

4) аталған БФС үшін қоспалар профилі белгіленген болатын.

12.45. Ретроспективтік валидация үшін сұрыпталған сериялар тексерілетін кезеңде өндірілген барлық сериялардан, оның ішінде спецификацияларға сай келмейтін кез келген сериялардан болатын репрезентативтік таңдама болып табылады. Бұл ретте процесс тұрақтылығының дәлелі үшін мұндай сериялардың жеткілікті мөлшері бар. Процестің ретроспективтік валидация үшін деректер алу мақсатында мұрағаттық үлгілердің сынағы жүргізіледі.


 12.5. Процесті валидациялау бағдарламасы

12.50. Валидация үшін қажетті өндірістік циклдердің мөлшері процестің күрделілігіне немесе қарауға жататын процесс өзгерістерінің мәніне байланысты. Перспективтік және қатарлас валидация үшін тиісті сападағы өнімнің үш алдағы үш өндірістік сериясы үшін алынған деректері пайдаланылады. Процесс тұрақтылығын дәлелдеу үшін қосымша өндірістік циклдер (мысалы, күрделі БФС өндірісінің процестері немесе БФС өндірісінің ұзақ процестері) қажет болатын жағдайлар бар. Ретроспективтік валидация кезінде процестің тұрақтылығын бағалау үшін, әдетте, алдағы 10-30 серия үшін деректерді зерттеу қажет, бірақтиісті түрде негіздеген жағдайда бұл сан төмендеуі мүмкін.

12.51. Процесті валидациялау бойынша зерттеулер жүргізу кезінде оның критикалық параметрлері бақыланады. Сапамен байланысты емес процесс параметрлері, мысалы, энергия тұтынуды немес жабдықты пайдалануды азайту мақсатында ауыспалы, бақыланатын параметрлерді процесс валидациясына қоспауға болады.

12.52. Процесс валидациясы әрбір БФС үшін қоспалар профилі тапсырылған шектерде болып табылатынын растайды. Қоспалар профилі бұрын алынған профилмен, сонымен қатар (тиісті жағдайларда) процесті әзірлеу кезінде белгіленген қоспалар профилімен немесе негізгі клиникалық және токсикологиялық зерттеулер үшін пайдаланылған серияларға ұқсас (немесе жақсырақ болуы).


 12.6. Валидацияланған жүйелерді кезеңдік тексеру

12.60. Жүйелер мен процестерді олар бұрынғыдай дұрыс қызмет ететінінің расталуы үшін кезеңдік бағалау керек. Егер процеске немесе жүйеге елеулі өзгерістер енгізілген болса және сапаны шолу жүйе немесе процесс спецификацияларға сай келетін материалдың өндірілуін тұрақты қамтамасыз ететін болса, әдетте, қайта валидация жүргізу қажеттілігі жоқ.


 12.7. Тазарту валидациясы

12.70. Тазарту процедуралары, әдетте, валидациядан өтеді. Тазарту валидациясын контаминация немесе заттарды тасымалдау БФС сапасы үшін аса үлкен қауіп төндірген жағдайда жүргізіледі. Мысалы, егер қалдық заттар алдағы тазарту сатыларында жойылса технологиялық процестің алғашқы сатыларында жабдықты тазарту процедураларына валидация жүргізу талап етілмеуі мүмкін.

12.71. Тазарту процедурасының валидациясы жабдықты пайдаланудың фактілік сипатын көрсетеді. Егер әртүрлі БФС немесе әртүрлі аралық өнімді бір ғана жабдықта өндірсе және бұл жабдықты бір ғана тәсілмен тазартса онда тазарту валидациясы үшін репрезентативтік аралық өнімді немесе БФС таңдауға болады. Мұндай таңдау ерігіштік және тазарту қиынтықтары туралы деректерге, сонымен қатар олардың белсенділігін, уыттылығын және тұрақтылығын назарда ұстап қалдықтардың шекті құрамының есебіне негізделуі тиіс.

12.72. Тазарту валидациясының хаттамасында тазартуға жататын жабдықтар, процедуралар, материалдар, қолайлы тазарту деңгейлері, бақыланатын және реттелетін параметрлер және аналитикалық әдістемелер сипатталады. Хаттамада іріктелетін сынама түрлерін, оларды сұрыптау және таңбалау тәсілдерін көрсету керек.

12.73. Ерімейтін, сондай-ақ еритін қалдықтарды анықтау үшін сынамаларды сұрыптау тәсілдеріне жағдайларға қарай жұғынды, шайынды алу немесе басқа тәсілдер (мысалы, тікелей экстракция) кіруі тиіс. Пайдаланылатын сынамаларды сұрыптау тәсілдері тазартқаннан кейін жабдық беткейлерінде қалдықтар деңгейін сандық анықтауға мүмкіндік беруі тиіс. Егер өніммен жанасатын беткейлері жабдықтың конструктивтік ерекшеліктері салдарынан күрделі қолжетімді болса (мысалы, шлангілердің ішкі, транспорттық құбырлардың, люктары тар реактор ыдыстарының беткейлері, сонымен қатар көлемі бойынша шағын жабдық, мысалы, микронизаторлар және микробүріккіштер) және/немесе егер процесте шекту болса (мысалы, уытты заттарды өңдеу) жұғынды алу арқылы сынамаларды сұрыптау тәсілдері іс жүзінде жүзеге асырылмайтын болуы мүмкін.

12.74. Қалдықтарды немесе контаминанттарды анықтау үшін жеткілікті сезімталдыққа ие валидацияланған талдамалық әдістемелерді пайдалану керек. Әрбір талдамалық әдістемелерді анықтау шегі қалдықтың немесе контаминанттың белгілі бір жарамды деңгейін анықтау үшін жеткілікті болуы тиіс. Әдістеме үшін затты шығарудың қол жететін деңгейін оранту керек. Қалдықтар мөлшерінің шегі қолайлы, қолжетімді, тексерілетін болуы және ең зиянды қалдықтың мөлшеріне негізделуі тиіс. Шектерді белгілі фармакологиялық, токсикологиялық немесе физиологиялық белсенділікке ие БФС минималды мөлшеріне немесе оның ең зиянды компонентіне сүйене отырып белгілеуге болады.

12.75. Микроорганизмдердің немесе эндотоксиндердің БФС-тегі жалпы мөлшерін төмендету қажеттілігі бар процестер үшін немесе осындай контаминацияның мәні болуы мүмкін басқа процестер үшін (мысалы, стерильді дәрілік препараттар өндірісі үшін пайдаланылатын стерильді емес БФС өндірісі), жабдықты тазартуға/санитарлық өңдеуге зерттеуді микроорганизмдер мен эндотоксиндер контаминациясына қатысты жүргізу керек.

12.76. Тазарту процедураларын валидациядан кейін белгілі бір кезеңділікпен бақылау керек, бұл процедуралар оларды ағымдағы технологиялық процесс кезінде пайдаланғанда тиімді болатынына көз жеткізу үшін. Жүзеге асырылатын болса жабдықтың тазалығын талдамалық сынақтар және визуалдық тексеру жүргізу арқылы бақылауға болады. Визуалдық тексеру сынамаларды сұрыптау және (немесе) талдау кезінде өзге тәсілмен анықталмай қалуы мүмкін шағын жерлердегі контаминанттардың едәуір жинақталуын анықтау мүмкіндік береді.


 12.8. Талдамалық әдістер валидациясы

12.80. Егер пайдаланылатын талдамалық әдістемелер тиісті Фармакопеяға немесе басқа да мойындалған стандарттарға енгізілмеген болса, онда олар валидациядан өтуі тиіс. Сынақтардың барлық пайдаланылатын әдістемелерінің жарамдылығын жоқ дегенде нақты қолдану шарттарында тексеру және құжатпен ресімдеу керек.

12.81. Әдістемелер валидациясын Талдамалық әдістемелер валидациясы жөніндегі кеңестің тиісті нгормативтік құқықтық актілерінде келтірілген сипаттамалардың негізделуін ескере отырып жүргізеді. Жүргізілетін талдамалық валидация көлемі талдау мақсатына және БФС өндірісінің технологиялық процесі сатысына байланысты.

12.82. Талдамалық әдістемелер валидациясы басталғанға дейін аналитикалық жабдықтың тиісті квалификациясын жүргізеді.

12.83. Валидацияланған талдамалық әдістемелердегі кез келген өзгерістердің толық жазбасын жүргізуі тиіс. Мұндай жазбаларда өзгеріс себептері және өзгерістер қабылданған әдістеме көмегімен алынған нәтижелер сияқты соншалықты дәл және сенімді нәтижелерге әкелетінін растауға арналған тиісті деректер сипатталады.

13.

Өзгерістерді бақылау


13.10. Аралық өнімді және БФС өндіруге және бақылауға ықпал етуі мүмкін барлық өзгерістерді бағалау үшін өзгерістерді бақылаудың нысандандырылған жүйесін әзірлеу керек.

13.11. Бастапқы шикізатқа, спецификацияларға, аналитикалық әдістемелерге, орынжайларға, қосымша жүйелерге, жабдыққа (компьютерлік жабдықтарды қоса), процесс сатыларына, таңбалау және қаптау материалдарына, сонымен қатар компьютерлік бағдарламалық жасақтамаларға қатысты сәйкестендіру, құжатпен ресімдеу, тиісті тексеру және өзгерістерді бекіту үшін жазбаша процедуралар қарастырылады.

13.12. Осы Стандарттың талаптарын сақтауға қатысты өзгерістер бойынша кез келген өзгерістерді тиісті бөлімшелер құрастырады, тексереді және бекітеді, сосын сапа бөлімі (бөлімдері) тексереді және бекітеді.

13.13. Ұсынылған өзгерістің аралық өнімнің немесе БФС сапасына ықтимал ықпалы бағаланады. Өзгерістерді классификациялау процедурасы сынақтарының көлемін, валидацияланған процеске енгізілген өзгерістерді негіздеу үшін талап етілетін валидацияны және құжаттаманы анықтауға көмектесуі мүмкін. Өзгерістер сипатына және көлеміне байланысты, сонымен қатар процеске көрсетуі мүмкін ықпалы классификацияланады (мысалы, елеулі немесе елеусіз болып). Негізделген қорытындыны ескере отырып мұндай өзгерістерді негіздеу үшін қандай қосымша сынақтар және валидация бойынша зерттеулер қажет екендігін анықтайды.

13.14. Бекітілген өзгерістерді енгізу кезінде мазмұнына осы өзгерістер ықпал етуі мүмкін барлық құжаттарды қайта қарау бойынша шаралар қабылданады.

13.15. Өзгерістер енгізілгеннен кейін осы өзгерістер енгізілгеннен кейін өндірілген немесе сыналған алғашқы серияларға бағалау жүргізіледі.

13.16. Критикалық өзгерістердің тұрақтылыққа, артынша қайта сынақтардың немесе жарамдылық мерзімі өтуінің белгіленген даталарына ықпал ету мүмкіндігі бағаланады. Қажет жағдайда өзгертілген процесс арқылы өндірілген аралық өнімнің немесе БФС үлгілері тұрақтылықты жылдам зерттеу бағдарламасына енгізіледі және (немесе) тұрақтылықты мониторингілеу бағдарламасына кіргізілген.

13.17. Белгіленген технологиялық процестердегі және БФС сапасына ықпал етуі мүмкін процесті бақылау процедураларындағы өзгерістер туралы тиісті дәрілік препарат өндірушілері (оның ішінде оралмаған өнімдер түріндегі) хабарланады.

14.

Материалдардан бас тарту және қайта пайдалану


 14.1. Ба тарту

14.10. Белгіленген спецификацияларға сай келмейтін аралық өнім және БФС тиісті түрде таңбаланады және карантин жағдайында ұсталады. Мұндай аралық өнімді немесе БФС қайта өңдеу немесе қайта жасауға болады. Бас тартылған материалдарға қатысты соңғы шешім құжатпен ресімделеді.


 14.2. Қайта өңдеу

14.20. Процеске аралық өнімді немесе БФС, оған қоса стандарттарға немесе спецификацияларға сай келмейтін өнімді қайта енгізу және кристаллизациясын немесе белгіленген өндірістік процестің бөлігі болып табылатын химиялық немесе физикалық тәсілдермен өңдеу бойынша басқа да тиісті сатыларын (мысалы, дистилляция, фильтрация, хроматографтау, ұнтақтау) қайталау жолымен оларды қайта өңдеу әдетте дұрыс есептеледі. Алайда қайта өңдеу сериялардың көпшілігі үшін пайдаланылса онда оны стандартты технологиялық процестің бөлігі ретінде кіргізеді.

14.21. Технологиялық процестің сатысын жүзеге асыруды жалғастыру өндіріс процесіндегі бақылау саты аяқталмағанын көрсетсеннен кейін қайта өңдеудің емес, кәдімгі процестің бөлігі болып есептеледі.

14.22. Реакция бермеген затты процеске тағы енгізу және химиялық реакцияны қайта жүргізу қайта өңдеу деп есептеледі, егер бұл белгіленген процестің бөлігі болмаса. Мұндай қайта өңдеудің алдында мұқият бағалау жүреді, бұл жағымсыз өнімдердің және белгіленген нормадан артық реакция берген заттардың ықтимал түзілу салдарынан аралық өнімнің немесе БФС сапасына теріс ықпал етпейтініне кепілдік береді.


 14.3. Қайта жасау

14.30. Белгіленген нормаларға немесе спецификацияларға сай келмейтін серияларды қайта жасау туралы шешім қабылдау алдында мұндай сәйкессіздіктің себебіне тексеріс жүргізіледі.

14.31. Қайта жасауға жіберілген сериялар, егер бұл үшін қайта жасалған өнім сапасы бойынша бастапқыда белгіленген өндірістік процесс арқылы өндірілген өнімге барабар екендігіне негіздемелер және құжаттық ресімдеулер болса тиісті бағалаудың, тұрақтылықты сынаудың, зерттеудің нысаны болып табылады. Қайта жасау процедураларының валидациясына ең жөн тәсіл қатарлас валидация. Бұл қайта жасау процедурасының жазбасын құрастыруға, оны жүргізу тәртібін орнату және күтілетін нәтижелерді анықтауға мүмкіндік береді. Егер қайта жасауға бір ғана серия жатқызылса онда жазбаша есеп әзірленуі мүмкін, ал серия оның тиімділігі расталғаннан кейін бірден шығарылуына рұқсат етілген.

14.32. Онда әрбір қайта жасалған серияның қоспалар профилін белгіленген процесс арқылы өндірілген сериялар қоспасының профилімен салыстыру процедуралары бар. Егер қолданылатын аналитикалық әдістемелер қайта жасалған серияны дұрыс сипаттауға мүмкіндік бермесе онда қосымша әдістемелерді пайдалану керек.


 14.4. Материалдар мен еріткіштерді регенерациялау

14.40. Реактивтерді, аралық өнімді немесе БФС регенерациялау (мысалы, жатырлық сұйықтығынан немесе фильтраттардан) бекітілген регенерация процедурасы және регенерацияланған материалдардың оларды болжамды пайдалануы үшін келетін спецификацияларға сәйкестігі болған жағдайда жол беріледі деп есептеледі.

14.41. Регенерация процедурасын қайта пайдалану немесе мақұлданған басқа материалдармен араластыру алдында еріткіштердің тиісті стандарттарға сәйкестігін қамтамасыз ету үшін бақылаған және тексерген жағдайда сол немесе басқа процестерде еріткіштерді регенерациялауға және қайта пайдалануға жол беріледі.

14.42. Тиісті сынақтар барысында олар пайдаланылуы мүмкін бүкіл технологиялық процестер үшін жарамдылығы көрсетілген болса жаңа және регенерацияланған еріткіштер араластырылады.

14.43. Регенерацияланған еріткіштерді, жатыр сұйықтықтарын және басқа да регенерацияланған заттарды пайдалану құжатпен ресімделеді.


 14.5. Қайтару

14.50. Қайтарылған аралық өінмді немесе қайтарылған БФС тиісті түрде таңбалайды және карантина жағдайында ұстайды.

14.51. Егер қайтарылған аралық өнімді немесе қайтарылған БФС сақталған немесе тасымалданған жағдайлар оларды қайтару процесіне дейін және одан кейін немесе олардың контейнерлердің (қаптаманың) жағдайы олардың сапасына қатысты күдік тудырса онда қайтарылған аралық өнім немесе қайтарылған БФС нақты жағдайға байланысты қайта өңдеу, қайта жасау және жою керек.

14.52. Аралық өнімді қайтару немесе БФС қайтару жазбалары жүргізіледі. Әрбір қайтару үшін құжаттамада мыналар көрсетіледі:

жүк алушының атауы және мекенжайы;

аралық өнімді немесе БФС атауы, серия нөмірі және қайтарылған мөлшер;

қайтару себебі;

қайтарылған аралық өнімді немесе БФС пайдалануға немесе жоюға нұсқау.

15.

Шағымдар және пікірлер


15.10. Ауызша немес жазбаша түрде алынған сапаға қатысты барлық шағымдар құжатпен ресімделеді және жазбаша нұсқаулыққа сәйкес тексеріледі.

15.11. Шағымдарды қарау жазбалары мыналарды қамтиды:

шағым берушінің атауы және мекенжайы;

шағым берушінің тегі, аты, әкесінің аты (бар болса), шағым берген тұлғаның лауазымы және телефон нөмірі;

шағымның мәні (оған қоса БФС сериясының атауы және серия нөмірі);

шағым түскен дата;

шара қабылдаған тұлғаның датасы көрсетілген бастапқы қабылданған шаралар;

кез келген алдағы әрекеттер;

шағым берген тұлғаға жолданған жауап (жауапты жолдау датасын қоса);

аралық өнімнің немесе БФС сериясын немесе аралық өнімнің немесе БФС сериясына немесе партиясына қатысты соңғы шешім.

15.12. Шағымдарды қарау жазбалары тенденцияларды бағалау, шағымдардың түсі жиілігін және қосымша және қажет болса түзету іс-әрекеттерін қабылдау үшін олардың күрделілігі үшін сақталады.

15.13. Аралық өнімді немесе БФС кері қайтару туралы мәселенің қарастырылуы керек болатын жағдайларды анықтау үшін жазбаша процедура болуы тиіс.

15.14. Кері қайтару процедурасы ақпаратты бағлауға кім қатысады, кері қайтару процедурасын қалай бастайды, кері қайтару туралы кімге хабарлау керек және бас тартылған материалды не істеу керек соны анықтайды.

15.15. Күрделі немесе өмірге қауіп төндіретін потенциалды жағдайда бұл туралы жергілікті, ұлттық және (немесе) халықаралық уәкілетті органдар хабарлап, оларға кеңес алу үшін жүгінеді.

16.

Зертханаларды қоса, келісім-шарт бойынша өндіру


16.10. Келісім-шарт бойынша жұмыс істейтін барлық өндірушілер (зертханаларды қоса) осы Стандарттың талаптарын сақтайды. Айқаспалы контаминацияның алдын алуға және қадағалануды қамтамасыз етуге ерекше назар аударылады.

16.11. Тапсырыс беруші келісім-шарт бойынша жұмыс істейтін өндіруші учаскесінде орындалған нақты операциялардың осы Стандарттың талаптарына сәйкестігін бағалау мақсатында келісім-шарт бойынша жұмыс істейтін өндірушілерді (зертханаларды қоса) бағалайды.

16.12. Тапсырыс беруші мен орындаушы арасында жазбаша келісім-шарт немесе ресми келісім бекітіледі, онда осы Стандарттың талаптарын сақтауға қатысты міндеттер, оған қоса сапаға қатысты әрбір тараптың іс-шаралары толық анықталған.

16.13. Келісім-шарт тапырыс берушіге осы Стандарттың талаптарына сәйкестік бойынша өндірушінің өндірісіне аудит жүргізуге мүмкіндік береді.

16.14. Егер жұмыстарды қосымша мердігерлік бойынша орындауға рұқсат етілсе онда орындаушы келісім-шарт бойынша оған тапсырылған жұмыстың қандай да бір бөлігін тапсырыс берушінің келісімді алдын ала бағалауынсыз және бекітуінсіз үшінші тарапқа тапсырмайды.

16.15. Өндірістік және зертханалық жазбалар жұмыс орындалған учаскеде сақталады, олар оңай қолжетімді.

16.16. Технологиялық процеске, жабдыққа, сынақ әдістемелеріне, спецификацияларға немесе келісім-шарт нысанына қатысты басқа талаптарға тапсырыс берушіге хабарламай және оның өзгерістерді бекітуінсіз өзгертулер енгізуге жол берілмейді.

17.

Жеткізушілер немесе олардың атынан әрекет ететін тұлғалар,

дистрибьюторлар, қайта қаптау және қайта таңбалау бойынша

кәсіпорындар.


 17.1. Қолданылу саласы

17.10. Аталған бөлім БФС немесе аралық өнімді сата және/немесе сатып ала, қайта қаптай, қайта таңбалай, жеткізе және сақтай алатын, бастапқы өндіруші болып табылмайтын кез келген тұлғаларға және ұйымдарға қатысты.

17.11. Барлық жеткізушілер немесе олардың атынан әрекет ететін тұлғалар, дистрибьюторлар, қайта қаптау және қайта таңбалау бойынша кәсіпорындар осы Стандарттың талаптарын сақтайды.


 17.2. Өткізілген БФС және аралық өнімнің қадағалануы

17.20. Жеткізушілер немесе олардың атынан әрекет ететін тұлғалар, дистрибьюторлар, қайта қаптау және қайта таңбалау бойынша кәсіпорындар өздері жеткізген БФС және аралық өнімнің толық қадағалануын қамтамасыз етеді. Бұл үшін келесі құжаттар бар және сақталады:

бастапқы өндірушінің атауы;

бастапқы өндірушінің мекенжайы;

жеткзуге тапсырыстар;

жүкқұжаттар (көлік құжаттары);

қабылдау туралы құжаттама;

БФС немесе аралық өнімнің атауы немесе белгіленуі;

өндіруші берген серия нөмірі;

тасымалдау жне өткізу жазбалары;

анализ сертификаттарының барлық түпнұсқалары, оған қоса қайта қаптаудан және қайта таңбалаудан кейін алынған, сонымен қатар бастапқы өндірушіден алынған сертификаттар;

қайта сынақ жүргізу датасы немесе жарамдылық мерзімінің өту датасы.


 17.3. Сапаны басқару

17.30. Жеткізушілер немесе олардың атынан әрекет ететін тұлғалар, дистрибьюторлар, қайта қаптау және қайта таңбалау бойынша кәсіпорындар сапаны басқарудың тиімді жүйесін жасайды, құжаттайды және енгізеді, сонымен қатар қажетті құжаттаманы жүргізеді.


 17.4. БФС және аралық өнімді қайта қаптау, қайта таңбалау және сақтау

17.40. БФС және аралық өнімді қайта қаптау, қайта таңбалау және сақтау БФС немесе аралық өнімнің сәйкестігінің немесе жиілігінің шатастырылуын немесе жоғалуын болдырмау үшін осы Стандарттың талаптарына сәйкес жүзеге асырылады.

17.41. Қайта қаптауды контаминацияның немесе айқаспалы контаминацияның алдын алу үшін өндірістік ортаның тиісті жағдайларында жүзеге асырады.


 17.5. Тұрақтылық

17.50. Егер БФС немесе аралық өнімді типі өндіруші пайдаланытын БФС немесе аралық өнімнен ерекшеленетін контейнерлерге (бастапқы қаптамаға) қайта қаптаған болса онда жарамдылық мерзімнің өту және қайта сынақ жүргізу бойынша белгіленген даталарды негіздеу үшін тұрақтылықты зерттеу қажет.


 17.6. Ақпарат беру

17.60. Жеткізушілер немесе олардың атынан әрекет ететін тұлғалар, дистрибьюторлар, қайта қаптау және қайта таңбалау бойынша кәсіпорындар сапа және уәкілетті огандардың шешімдері туралы БФС немесе аралық өнім өндірушісінен алынған бүкіл ақпаратты тұтынушыға, ал тұтынушыдан түскен ақпаратты – БФС немесе аралық өнім өндірушісіне жібереді.

17.61. БФС немесе аралық өнімді тұтынушыға жеткізетін жеткізушілер немесе олардың атынан әрекет ететін тұлғалар, дистрибьюторлар, қайта қаптау және қайта таңбалау бойынша кәсіпорындар БФС немесе аралық өнімнің бастапқы өндірушісінің атауын және жеткізілетін серия нөмірін (нөмірлерін) көрсетеді.

17.62. Жеткізуші регуляторлық органдардың сұранымы бойынша БФС немесе аралық өнімнің бастапқы өндірушісі туралы ақпарат ұсынады. Бастапқы өндіруші уәкілетті органға ресми делдалдар мен БФС немесе аралық өнімнің бастапқы өндірушісі арасындағы заңды қатынастарға байланысты тікелей немесе өндіруші уәкілдік берген өзінің ресми делдалдары арқылы жауап береді.

17.63. Осы Стандарттың 3-бөлімі 11-тарауының параграфында сипатталған анализ сертификаттарына қатысты арнайы талаптарды сақтау қажет.


 17.7. Шағымдармен және қайтарулармен жұмыс

17.70. Жеткізушілер немесе олардың атынан әрекет ететін тұлғалар, дистрибьюторлар, қайта қаптау және қайта таңбалау бойынша кәсіпорындар олардың қызмет саласына түсетін барлық шағымдар мен қайтаруларғақатысты Осы Стандарттың 3-бөлімі 15-тарауында көрсетілгендей шағымдар мен пікірлерді қарау жазбаларын жүргізеді.

17.71. Қажет жағдайда жеткізушілер немесе олардың атынан әрекет ететін тұлғалар, дистрибьюторлар, қайта қаптау және қайта таңбалау бойынша кәсіпорындар тура осындай БФС немесе аралық өнім алуы мүмкін басқа тұтынушылармен немесе барлық мүдделі тараптармен бірге ары қарайғы іс-әрекеттер қабылдау керек пе, соны анықтау үшін шағымдарды БФС немесе аралық өнімнің бастапқы өндірушісімен бірге қарайды. Шағым немесе қайтару себебін тексеруді тиісті тарап жүргізеді және құжатпен ресімдейді.

17.72. Егер шағым БФС немесе аралық өнімнің бастапқы өндірушісіне қатысты болса онда жеткізушілер немесе олардың атынан әрекет ететін тұлғалар, дистрибьюторлар, қайта қаптау және қайта таңбалау бойынша кәсіпорындар жүргізетін шағымдарды қарау жазбалары БФС немесе аралық өнімнің бастапқы өндірушісінен алынған кез келген жауапты қамтиды (датасы мен ұсынылған ақпаратты қоса).


 17.8. Қайтарулармен жұмыс

17.80. Өнім қайтаруларымен жұмысты осы Стандарттың 576 тармақ талаптарына сәйкес жүргізеді. Жеткізушілер немесе олардың атынан әрекет ететін тұлғалар, дистрибьюторлар, қайта қаптау және қайта таңбалау бойынша кәсіпорындар қайтарылған БФС немесе аралық өнімдер бойынша құжаттаманы жүргізеді.

18.

Жасушаларды культивациялау немесе ферментациялау

жолымен өндірілген БФС бойынша арнайы нұсқаулық


 18.1. Жалпы талаптар

18.10. Төмен молекулалы заттарды алудың "классикалық" процестері үшін және ақуыздарды және (немесе) полипептидтерді өндіруге арналған рекомбинантты және рекомбинантты емес организмдер пайдаланылатын процестер үшін бір ғана ферментация принциптерін қолданады, алайда бақылау деңгейі бұл ретте әр түрлі болады. Ақуыздар мен полипептидтерді өндіру үшін пайдаланылатын биотехнологиялық процестерді бақылау деңгейі ферментацияның классикалық процестерінікінен жоғары.

18.11. "Биотехнологиялық процесс" термині БФС өндіру мақсатында рекомбинантты ДНҚ технологиясы, гибридомдық немесе басқа технология арқылы алынған немесе модификацияланған жасушаларды немесе организмдерді пайдалануға жатады. Биотехнологиялық процестердің көмегімен алынған БФС, әдетте ақуыздар және полипептидтер сияқты жоғары молекулалы қосылыстардан тұрады, оларға қатысты арнай нұсқаулық аталған бөлімде келтірілген. Рекомбинантты ДНҚ технологиясы бойынша антибиотиктер, амин қышқылдары, витаминдер және көмірсулар сияқты молекулалық массасы төмен белгілі бір БФС алады. БФС бұл түрлерін бақылау деңгейі классикалық ферментация үшін қолданылатын деңгейге барабар.

18.12. "Классикалық ферментация" термині табиғи микроорганизмдер және (немесе) жаппай қабылданған тәсілдермен модификацияланған микроорганизмдер (мысалы, сәулелендіру немесе химиялық мутагенез арқылы) пайдаланылатын БФС алу процестеріне жатады. "Классикалық ферментация" арқылы алынған БФС әдетте антибиотиктер, амин қышқылдары, витаминдер және көмірсулар сияқты молекулалық массасы төмен өнім болып табылады.

18.13. БФС немесе аралық өнімді жасушалық өсіріндіден немесе ферментация тәсілімен өндіруге жасушаларды культивациялау немесе тірі организмдерден алынған материалды экстрагирлеу және тазарту сияқты процестер кіреді. Бұл процестерге өндірістік процестің бөлігі болып табылатын физикалық-химиялық модификация сияқты қосымша сатылар кіреді. Пайдаланылатын шикізат (орталар, буферлік компоненттер) контаминациялаушы микроорганизмдердің өсу мүмкіндігін қамтамасыз етуі мүмкін. БФС немесе аралық өнімнің көзіне, алыну тәсіліне және болжамды қолданылуына байланысты биожүктемені, вирустармен және (немесе) эндотоксиндермен контаминациялану тиісті сатыларда өндіру және процесті мониторингілеу уақытында бақылау қажет болуы мүмкін.

18.14. Аралық өнімнің және (немесе) БФС сапасын қамтамасыз ету үшін өндірістің бүкіл сатыларында тиісті бақылау орнатылады. Осы Стандарттың 3-бөлімі жасушаларды культивациялау немесе ферментациялау сатысынан, алдыңғы сатылардан (мысалы, жасушалар банкін құру) бастап қолданылатынымен тиісті өндірістік бақылауда жүзеге асырады. Осы Стандарттың 3-бөлімі жасушаларын банкінен өндірісте пайдалану үшін өсірінділік жасуша салынған құтыны алып шыққан сәттен бастап жасушаларды культивациялауды немесе ферментациялауды қамтиды.

18.15. Контаминация қаупін жоққа шығару үшін тиісті жабдық пайдаланады және өндірістік ортаға бақылау жүргізеді. Өндірістік ортаның сапасы үшін тиімділік критерийлері және бақылау жиілігі технологиялық процестің сатылары мен шарттарына байланысты (ашық, жабық және оқшауланған орталар).

18.16. Әдетте, технологиялық бақылау кезінде мыналар ескеріледі:

жасушалардың жұмыс қорын ұстау (егер ол болса);

дұрыс себу және өсірінді өсімі;

жасушаларды культивациялау немесе ферментациялау кезіндегі критикалық жұмыс параметрлерін бақылау;

жасушалардың өсу процесін, олардың тіршілік қабілетін (жасушаларды культивациялаудың көптеген процестері үшін) және мақсатқа сай болғанда өнімділігін бақылау;

жинау және тазалау рәсімдері, онда аралық өнімді немесе БФС контаминациядан (әсіресе микробиологиялық тектегі контаминация) және сапасының нашарлауынан бір уақытта қорғай отырып жасушалардың, жасуша қалдықтарының орта компоненттерінің жойылуы орын алады;

технологиялық процестің тиісті сатыларында биожүктемені және эндотоксин деңгейлерін бақылау (қажет болғанда);

вирустық қауіпсіздік мәселелері.

18.17. Егер мақсатқа сай болса, онда орта компоненттері, ие-жасушалардың ақуыздары, процеспен байланысты және қатарлас өнімнің қоспалары және контаминанттардың жойылғаны дәлелденеді.


 18.2. Жасушалар қорын ұстау және жазбалар жүргізу

18.20. Жасушалар қорын пайдалану бұған өкілеттігі бар тұлғаларға рұқсат етіледі.

18.21. Жасушалардың қоры жасушалардың тіршілік қабілетін сақтауды және контаминацияның алдын алуды қамтамасыз етуге арнайы тағайындалған жағдайларда сақталады.

18.22. Жасушалар қорындағы құтыларды пайдалану және сақтау шарттары бойынша жазбалар жүргізу және сақтау керек.

18.23. Қажет жағдайда жасушалар қорын олардың пайдалануға жарамдылығын анықтау мақсатында ауық-ауық тексеріп тұрады.

18.24. Жасушалар банкін ұстап тұру бойынша барынша егжей-тегжейлі ақпарат тиісті нормативтік құқықтық актілерде берілген.


 18.3. Жасушаларды өсіру немесе ферментация

18.30. Егер жасушалық субстраттарды, орталарды, буферлер мен газдарды асептикалық жағдайларда қосатын болса онда мүмкіндігінше жабық немесе оқшауланған жүйелер пайдаланады. Егер бастапқы ыдыстағы сеппе немесе келесі тасымалдар немесе қоспалар (орталар, буферлер) ашық ыдыстарда орындалса онда контаминация қаупін жоққа шығару үшін бақылауды және тиісті шараларды жүзеге асыру керек.

18.31. Егер микробтық контаминация БФС сапасына ықпал ететін болса онда ашық ыдыстар пайдаланылатын операциялар биологиялық қауіпсіздікті қамтамасыз ететін бокста немесе осылайша бақыланатын өндірістік ортада жүргізіледі.

18.32. Жасуша өсіріндісімен жұмыс істегенде қызметкерлер арнайы киім киеді және арнайы сақтандыру шаралары сақталады.

18.33. Белгіленген үдерістің тұрақтылығын қамтамасыз ету үшін критикалық жұмыс параметрлері (мысалы, температура, рН, араластыру жылдамдығы, газдарды қосу, қысу) бақыланады. Сондай-ақ өсім, тіршілік қабілеті (жасушаларды культивациялау үдерістерінің көбі үшін) және мақсатқа сәйкес болса жасушалардың өнімділігі бақыланады. Критикалық параметрлер үдерістен үдеріске әр түрлі болады және классикалық ферментация үшін белгілі бір параметрлерді (мысалы, жасушалардың тіршілік қабілеті) бақылау талап етілмеуі мүмкін.

18.34. Жасушаларды культивациялау үшін пайдаланылатын жабдық пайдаланылғаннан кейін тазаланады және стерилизацияланады. Қажет болғанда ферментация жүргізуге арналған жабдық та тазаланады, зарарсыздандырылады және стерилизацияланады.

18.35. Егер БФС сапасына жағымсыз ықпалдың алдын алу үшін жарамды болса құнарлы орталар оларды пайдалану алдында стерилизацияланады.

18.36. Контаминацияны және жүзеге асырылуы қажет іс-әрекеттерді анықтау үшін тиісті рәсімдер бар. Оларға өнімге контаминацияның ықпалын анықтау рәсімдері және жабдықты деконтаминациялау және оны бұл жабдықты келесі серияларды өндіру үшін пайдалануға мүмкіндік беретін жағдайға қайтару рәсімдері жатады. Ферментация үдерісінде анықталған бөгде организмдер қажет жағдайда олардың өнім сапасына ықпалын сәйкестендіреді және бағалайды. Мұндай бағалаудың нәтижелері алынған материалды пайдалану мүмкіндігі туралы мәселені шешу кезінде назарға алады.

18.37. Контаминация анықтау жағдайларының жазбалары сақталады.

18.38. Түрлі өнімдерді өндіру циклдарының арасында әмбебап (өнімнің көптеген түрлерін өндіруге арналған) жабдықты тазартқаннан кейін айқаспалы контаминация қаупін жоққа шығару мақсатында қосымша сынақтар жүргізу талап етіледі.


 18.4. Жинау, бөлу және тазарту

18.40. Жасушаны немесе жасуша компоненттерін жоюға арналған, сондай-ақ бұзылғаннан кейін жасуша компоненттерін жинауға арналған жинау сатылары жабдықтың көмегімен және контаминация қаупін жоққа шығаруға арналған аймақтарда жүзеге асырылады.

18.41. Микроорганизм-продуцентін, жасуша қалдықтарын және орта компоненттерін (бұзылуды, контаминацияны және сапаның төмендеуін жоққа шығару кезінде) жоюға немесе белсенділігін жоғалтуға мүмкіндік беретін жинау және тазалау рәсімдері тұрақты сападағы аралық өнім немесе БФС алуды қамтамасыз ететін болып табылады.

18.42. Пайдаланылғаннан кейін барлық жабдық белгіленген тәртіпте тазартылады және санитариялық өңдеуге жатады. Аралық өнімнің және БФС бірнеше келесі серияларын жабдықты тазаламай өндіру бұл олардың сапасына ықпал етпейтін жағдайда ғана жол беріледі.

18.43. Ашық жүйелерді пайдалану кезінде тазалау өнім сапасының сақталуын қамтамасыз ететін өндіріс ортасының бақыланатын жағдайларында жүргізіледі.

18.44. Егер жабдық өнімнің алуан түрлерін өндіру үшін пайдаланалатын болса онда арнайы хроматографиялық шайырларды пайдалану немесе қосымша сынақтар жүргізу сияқты бақылаудың қосымша түрлерін қолдануға болады.


 18.5. Вирустарды жою немесе белсенділігін жоғалту сатылары

18.50. Барынша нақты ақпарат алу үшін тиісті нормативтік құқықтық актілер пайдаланылады.

18.51. Вирустарды жою немесе белсенділігін жоғалту сатылары кейбір үдерістер үшін өңдеудің критикалық сатылары болып табылады және оларды валидациядан өткен параметрлер шегінде жүзеге асырады.

18.52. Вирустарды жою немесе белсенділігін жоғалту сатыларынан өткен өнімнің бұл сатылардан өтпеген өнім вирустарынан потенциалды контаминациялануының алдын алу үшін тиісті сақтандару шаралары қабылданады. Сондықтан ашық жүйелердегі өңдеуді басқа технологиялық үдеріс сатыларынан бөлінген және жеке ауа өңдеу жүйелері бар аймақтарда жүзеге асырылуы тиіс.

18.53. Бір ғана жабдықты, әдетте, тазалаудың түрлі сатыларында пайдаланбайды. Егер бір ғана жабдықты пайдалану қажет болса оны пайдалану алдында тиісті түрде тазаланады және санитариялық өңдеуге жіберіледі. Алдыңғы сатылардан вирустардың ықтимал тасымалдануының алдын алу үшін тиісті сақтандару шаралары қабылданады (мысалы, жабдық немесе өндіріс ортасы арқылы).

19.

Клиникалық зерттеулерге немесе сынақтарға арналған БФС


 19.1. Жалпы талаптар

19.10. Осы Стандартда сипатталған бақылаудың барлық түрлері әзірлеу кезінде зерттеу жүргізуге арналған түпнұсқалық БФС өндіргенде жарамды емес.

19.11. Клиникалық зерттеулерге арналған БФС өндіру кезінде жүзеге асырылатын бақылау құрамына БФС кіретін дәрілік препаратты әзірлеу фазасын сай келеді. Зерттеу үдерісі және әдістемелері дәрілік препаратты зерттеу үдерісі және клинкаға дейінгі зерттеуден клиникалық зерттеуге жылжуы туралы жиналған білімге қарай өзгертулер енгізу мүмкіндігін қамтамасыз ету үшін икемді болып табылады. Дәрілік препаратты әзірлеу БФС критикалық зерттеулерге арналған дәрілік препаратта қолдану үшін алынатын сатыға жеткенде өндірушілер БФС оның сапасын қамтамасыз ету үшін қажетті өндірістің және бақылаудың тиісті рәсімдерін пайдалану арқылы тиісті техникалық құралдардың көмегімен өндірілгеніне кепілдік берулері тиіс.


 19.2. Сапа

19.20. Клиникалық зерттеулерге арналған БФС өндіру кезінде осы Стандарттың тиісті талаптарын және әрбір серияның тиісті мақұлдау рәсімін қолданады.

19.21. Клиникалық зерттеулерге арналған БФС әрбір сериясын мақұлдау немесе бас тарту үшін өндірістен бөлек тәуелсіз сапа бөлімін (бөлімдерін) ұйымдастыру қажет.

19.22. Әдетте сапа бөлімі (бөлімдері) орындайтын сынақтар жүргізу бойынша функциялардың кейбірі басқа бөлімшелерде жүзеге асырылады.

19.23. Сапаға қатысты шараларды бастапқы шикізатты, қаптау материалдарын, аралық өнімді және БФС сынау жүйесіне кіреді.

19.24. Өндіріспен және сапамен байланысты проблемалар талданады.

19.25. Клиникалық зерттеулерге арналған БФС таңбалану мәтіні тиісті түрде бақыланады, онда зат зерттеу мақсаттарына арналғандығы көрсетіледі.


 19.3. Орын-жайлар мен жабдық

19.30. Клиникалық зерттеулердің барлық фазалары, оған қоса клиникалық зерттеулерге арналған БФС серияларын өндіру үшін тәжірибе алаңдарын немесе зертханаларды пайдалану кезінде жабдық калибрленгеніне, тазартылғанына және өз тағайындалуына сай келетініне кепілдік беретін рәсімдер қарастырылады.

19.31. Жабдықты пайдалану тәртібі бастапқы шикізатпен жұмыс жүргізуді контаминация және айқаспалы контаминация қаупін барынша азайтатындай түрде кепілдік береді.


 19.4. Бастапқы шикізатты бақылау

19.40. Клиникалық зерттеулерге арналған БФС өндіргенде пайдаланылатын бастапқы шикізат сынақтар жүргізу арқылы бағалайды немесе жеткізуші жүргізген талдау нәтижелерімен бірге алуы және түпнұсқалылығына қатысты сынақ жүргізуі мүмкін. Егер зат қауіпті деп есептелсе жеткізуші жүргізген талдау жеткілікті болады.

19.41. Кейбір жағдайларда бастапқы шикізаттың жарамдылығы оның шағын масштабтағы реакциясын жүргізгендегі жарамдылығы негізінде пайдаланар алдында анықтайды (яғни, испытания функциональді жарамдылық сынақтары), бұл жалғыз талдамалық сынақтардан ғана қарағанда дұрысырақ.


 19.5. Өндіріс

19.50. Клиникалық зерттеулерге арналған БФС өндіргенде зертханалық журналдарда, серия бойынша жазбаларда немесе басқа да тиісті құралдардың көмегімен бекітіледі. Бұл құжаттарға өндірістік шикізатты пайдалану туралы, жабдықтар туралы, технологиялық үдеріс, сонымен қатар ғылыми қадағалау кіреді.

19.51. Өнімнің күтілетін шығыстары өндірістік масштабта орындалатын үдерістегі өнімнің күтілетін шығыстарынан қарағанда айырмашылығы үлкенірек және анықталғаштығы төменірек болуы мүмкін. Күтілетін шығыстың шамасынан ауытқу себептерін тергеу талап етілмейді.


 19.6. Валидация

19.60. Егер БФС бір сериясы өндірілген болса немесе БФС әзірлеу кезіндегі үдерістің өзгерісі сериялардың жаңғыруын күрделі немесе дәл емес жасаса онда клиникалық зерттеулерге арналған БФС өндіру үдерісінің валидациясы әдетте мақсатқа сай емес. Әзірлеудің осы сатысында БФС сапасы бақылаудың, калибрлеудің бірігуімен және қажет жағдайда жабдықты тексерумен қамтамасыз етіледі.

19.61 Егер серияларды коммерциялық пайдалану үшін өндірсе, тіпті мұндай серияларды тәжірибелік немесе тәжірибелік-өнеркәсіптік масштабта өндірілсе де үдеріс валидациясын осы Стандарттың 3-бөлімі 12-тарауына сәйкес жүргізеді.

 19.7. Өзгерістер

19.70. Өзгерістерді әзірлеу уақытында жаңа білімдер алу және өндіріс масштабының өсуіне қарай енгізеді. Технологиялық үдерістегі, спецификациялардағы немесе сынақ әдістемелеріндегі әрбір өзгеріс тиісті түрде тіркеледі.


 19.8. Зертханалық бақылау

19.80. Клиникалық зерттеулерге арналған БФС серияларын бағалау үшін пайдаланылатын талдамалық әдістемелерге қарамастан валидациядан өтпей қалуы мүмкін, олар ғылыми негізделген болып табылады.

19.81. Барлық сериядағы мұрағат үлгілерін сақтау жүйесі ұйымдастырылады. Бұл жүйе тіркеуге өтініш мақұлданғаннан, аяқталғаннан немесе кері қайтарғаннан кейін белгілі бір кезең ішінде әрбір мұрағат үлгісінің жеткілікті мөлшерінің сақталуын қамтамасыз етеді.

19.82 Осы Стандарттың ІІ бөлімі 11.6 тарауында көрсетілгендей қайта сынақ жүргізу және жарамдылық мерзімінің өту датасын анықтау клиникалық зерттеулерге арналған бар БФС қатысты қолданылады. Клиникалық зерттеулердің ерте сатыларында болып табылатын жаңа БФС үшін Осы Стандарттың ІІ бөлімі 11.6-тарауында көрсетілген алаптар қолданылмайды.


 19.9. Құжаттама

19.90. Құжаттама жүйесі клиникалық зерттеулерге арналған БФС әзірлеу және өндіру барысында алынған ақпарат құжатпен ресімделетініне және пайдалану үшін қолжетімді екеніне кепілдік береді.

19.91. клиникалық зерттеулерге арналған БФС серияларының шығ,арылымдарын растау үшін пайдаланылатын талдамалық әдістемелерді әзірлеу және қолдану құжатпен ресімделген болуы тиіс.

19.92. Өндіру және бақылау және тиісті құжаттама бойынша жазбаларды сақтау жүйесі әзірленеді және енгізіледі. Бұл жүйе тіркеуге өтініш мақұданғаннан, аяқталғаннан және бас тартылғаннан кейінгі белгіленген уақыт кезеңінде жазбалар мен құжаттардың сақталуын қамтамасыз етеді.


 20. Терминдер мен анықтамалар.

Белсенді фармацевтикалық субстанция, БФС – дәрілік препарат өндірісінде пайдалануға арналған және осылай пайдаланылғанда оның белсенді ингредиентіне (әсер етуші затына) айналатын зат немесе заттар қоспасы. Мұндай заттардың фармакологиялық немесе басқа да тікелей әсері болады; ауруларды емдеуге, диагностикалауға немесе алдын алуға, күтім жасауға, өңдеуге және организмнің құрылымына немесе физиологиялық функцияларына ықпалын тигізетін симптомдарды жеңілдетуге арналға

Биожүктеме – бастапқы шикізатта, БФС, аралық өнім немесе БФС өндірісіне арналған бастапқы шикізатта болуы мүмкін микроорганизмдер деңгейі мен түрі (мысалы, қолайсыз немесе қолайлы микроорганизмдер). Биожүктеме, егер оның деңгейлері белгіленген шектік мәндерден асып кетпесе немесе қолайсыз ретінде айқындалған микроорганизмдер табылмаса, контаминация болып санамайды;

Валидация – нақты бір үдеріс, әдістеме немесе жүйенің бастапқыда белгіленген қолайлылық критерийлеріне сәйкес нәтижелерге тұрақты алып келетініне жоғары дәрежеде сенімділік беретін құжат жүзінде ресімделген әрекеттер;

Қосымша материалдар – материалдар, аралық өнім немесе БФС өндірісінде қосалқы болып саналмайтын және өзінен өзі химиялық немесе биологиялық реакцияға қатыспайтын еріткіштерді қоспағанда (мысалы, сүзгіш материалдар, белсендірілген көмір және т.б.);

Күтілетін нәтиже – материал саны немесе зертхана, тәжірибе немесе өнеркәсіп жағдайларында осы материалды өндіргенде алдын ала алынған деректер негізіндегі технологиялық үдерістің кез келген сәйкесті сатысында күтілетін теориялық нәтиже пайызы;

Теориялық нәтиже – пайдаланылған материал саны негізінде анықталатын және нақты технологиялық үдеріс жағдайларында қандай да бір шығындар немесе ауытқулар болмаған жағдайда технологиялық үдерістің кез келген сәйкесті сатысында өндірілуі мүмкін шама.

Жарамдылық мерзімінің өту күні - БФС қаптамасында немесе заттаңбаларында көрсетілген және белгіленген жағдайларда сақтау кезінде БФС сипаттамалары спецификация шегінде қалуы тиіс және мерзімі өткен БФС пайдалануға болмайтын уақыт кезеңі айқындалған күн.

Қайта сыналу күні - Оның әріқарай пайдалануға жарамдылығын растау үшін материалға қайта тексеру өткізілетін күн.

Бастапқы шикізат – аралық өнім немесе БФС өндірісіне арналған бастапқы материалдарды, реактивтер мен еріткіштерді айқындауға пайдаланылатын жалпы түсінік.

БФС өндірісіне арналған бастапқы шикізат – БФС өндірісінде пайдаланылатын және маңызды құрылымдық фрагмент ретінде БФС құрылымына кіретін шикізат, аралық өнім немесе басқа да БФС. БФС өндірісіне арналған бастапқы шикізат бір немесе бірнеше жеткізушіден келісім-шарт немесе сауда келісімі бойынша сатып алынған немесе дербес өндірілуі мүмкін зат болып табылады. БФС өндірісіне арналған бастапқы шикізаттың, әдетте, белгілі бір химиялық қасиеттері мен құрылымы болады;

Калибрлеу – нақты бір аспаптың немесе құрылғының стандартты үлгіні пайдалану кезінде алынған нәтижелермен салыстырғанда белгіленген шектегі немесе барлық тиісті өлшемдер диапазонындағы стандартты үлгіге барабар болатын нәтижелерді беруін көріністеуі;

Карантин – олардың кейіннен мақұлдануы немесе қабылданбауы туралы шешім қабылданғанша физикалық тұрғыда немесе басқа да тиімді тәсілдермен оқшауланған заттар мен материалдың статусы;

Мамандандыру – құрал-жабдықтың немесе қосалқы жүйелердің тиісті үлгіде құрастырылғанын, дұрыс жұмыс істеп тұрғанын және іс жүзінде күтілген нәтижелерге алып келетінін құжат жүзінде айғақтайтын және растайтын әрекеттер. Мамандандыру валидацияның бір бөлігі болып табылады, бірақ мамандандырудың жекелеген сатылары өздігінен валидация үдерісінің элементтері бола алмайды;

Компьютермен жабдықталған жүйе – үдеріс немесе компьютерлік жүйемен біріктірілген операция;

Компьютерлік жүйе – белгілі бір функцияны немесе функциялар жинағын орындауға болатындай жобаланған және құрастырылған аппараттық қамтамасыз ету және тиісті бағдарламамен қамту компоненттерінің тобы;

Контаминация – технологиялық үдеріс, сынамаларды іріктеу, қаптау немесе қайта қаптау, сақтау немесе тасымалдау кезінде бастапқы шикізатқа, аралық өнімге немесе БФС-ке химиялық немесе микробиологиялық тектес қоспаларды немесе бөгде текті заттарды қосуға жол беріп алу;

Өндіріс үдерісі кезіндегі бақылау немесе өндірісішілік бақылау, операцияаралық бақылау: Технологиялық үдеріс барысында бақылау (мониторинг) және, қажет болса, үдерісті реттеу мақсатында және/немесе аралық өнім немесе БФС спецификацияларына сәйкестігін растау үшін жасалатын тексерулер;

Сапаны бақылау – спецификацияларға сәйкестігін тексеру немесе сынау;

Қолайлылық критерийлері немесе рұқсатты нормалары - Сынақтар нәтижелерінің сандық шектері, аралықтары немесе басқа да сай келетін қолайлылық критерийлері;

Қатер шегіндегі – БФС-тің өз спецификациясына сәйкестігін қамтамасыз ету үшін алдын ала белгіленген критерийлер аясында сақтап отыру керек өндіріс сатысына, технологиялық үдеріс жағдайына, сынақтар талабына немесе кез келген басқа да елеулі параметрге немесе нысанға қатысты термин.

Дәрілік препарат – дәрілік пішін түріндегі дәрілік зат;

Материал – шикізатты, бастапқы шикізат, реактивтер, еріткіштер, қосалқы материалдар, аралық өнім, БФС пен қаптау және таңбалау материалдарын білдіретін жалпы түсінік;

Жатыр сұйықтығы – кристалдану немесе бөліну үдерістерінен кейінгі қалдық сұйықтық. Жатыр сұйықтығында реакцияға ұшырамаған заттар, аралық өнім, БФС және (немесе) қоспалардың аздаған мөлшері болады. Ол әріқарай өңдеуге пайдаланылады;

Партия нөмірі – "серия нөмірі" терминінің анықтамасына ұқсас.

Серия нөмірі немесе партия нөмірі – сериямен немесе партиямен сәйкестендірілетін және солардың негізінде оның өндірілу және таратылу тарихын айқындауға болатын сандардың, әріптердің және/немесе символдардың ерекше біріктірілімі;

Сапаны қамтамасыз ету – барлық БФС олардың болжамды қолданылуына қажетті сапада болатындай, ал барлық сапа жүйелері жұмыс жағдайында сақталып тұратындай қамтамасыз етуге бағытталған бүкіл ұйымдастыру іс-шараларының жиынтығы;

Сапа бөлімі немесе бөлімдері – өндірісіне қарамастан сапаны қамтамасыз ету бойынша да, сапаны бақылау бойынша да міндеттер орындайтын бөлімше. Бұл сапаны қамтамасыз ететін және сапаны бақылайтын жекелеген қызметтер, немесе ұйымның ауқымы мен құрылымына қарай бір тұлға немесе тұлғалар тобы болуы мүмкін;

Қабылдамау – бекітілген нұсқаулықтан немесе белгіленген стандарттан бас тарту;

Айқаспалы контаминация – материалдың немесе өнімнің басқа материалмен немесе өніммен ластануы;

Өңдеуден өткізу – қолайлы сападағы аралық өнім немесе БФС алу үшін стандарттарға немесе спецификацияларға сәйкес емес аралық өнім немесе БФС өңдеу мақсатында жолға қойылған өндірістік үдерістен ерекшеленетін бір немесе бірнеше сатыдан өткізу (мысалы, басқа еріткіш арқылы қайта кристалдандыру);

Қайтадан өңдеу – стандарттарға немесе спецификацияларға сәйкес келмейтін өнімді қоса, аралық өнім немесе БФС үдерісіне қайта оралу және бекітілген өндірістік үдерістің бір бөлігі болып табылатын кристалдандыру сатысын немесе басқа сәйкесті химиялық немесе физикалық өңдеу сатыларын (мысалы, дистилляция, фильтрация, хроматографиялау және бөлшектеу) қайтадан өткізу. Өндіріс үдерісіндегі бақылау сатының аяқталмағанын көрсеткеннен кейін технологиялық үдеріс сатысын өткізуді жалғастыру қайта өңдеу емес, әдеттегі үдерістің бір бөлігі болып саналады;

Қол қойылған немесе қол қою – белгілі бір әрекетті орындаған немесе тексеру жүргізген тұлғаның қолы. Бұл қол аты-жөні, аты мен тегінің қолмен жазылған толық нұсқасы, жазумен қойылған қол, жеке мөр немесе дәлме-дәл және электронды қорғалған қол түрінде болуы мүмкін;

Қоспа – аралық өнім немесе БФС құрамында болатын, негізінде болмағаны дұрыс кез келген компонент;

Келісім-шарт бойынша жұмыс істейтін өндіруші (contract manufacturer) – бастапқы өндірушінің тапсырмасы бойынша өндірістік қызметтің белгілі бір түрін орындайтын өндіруші;

Өндіріс – БФС материалдарын қабылдап алумен, технологиялық үдеріспен, қаптаумен, қайта қаптаумен, таңбалаумен, қайта таңбалаумен, шығарылылыммен, сақтаумен және жөнелтумен байланысты бақылау операциялары мен түрлері;

Аралық өнім – БФС өндірісінің технологиялық үдеріс сатылары барысында алынатын және әріқарай молекулалық өзгерістерге ұшырайтын немесе БФС-ке айналмас бұрын тазартудан өтетін материал. Аралық өнім технологиялық үдеріс барысында ыдырауға ұшырайды немесе ұшырамайды. Осы Стандарттың 2 бөлімі өндірістің басталу сәтіндегі БФС ретінде өндіруші белгілеген сәттен кейін өндірілген аралық өнімге ғана қатысты болады;

Валидация хаттамасы – валидацияны қалай өткізу керек екенін көрсететін және қолайлылық критерийлерін айқындайтын құжат жүзінде ресімделген жоспар. Мысалы, өндірістік үдерістің валидация хаттамасында технологиялық құрал-жабдық, үдерістің қатер шекті параметрлері және оның жұмыс режимдері, өнім сипаттамалары, сынамаларды іріктеу, жинақталатын сынақтар деректері, валидациялық циклдар саны және қолайлы сынақтар нәтижелері атап көрсетіледі;

Қоспалар бейіні – БФС құрамында болатын сәйкестендірілген және сәйкестендірілмеген қоспалар сипаттамасы;

Рәсім – орындалуы тиіс операциялардың, сақтандыру шараларының және аралық өнім немесе БФС өндірісіне тікелей немесе жанама қатысы бар іс-шаралардың құжатты ресімделген сипаттамасы;

Еріткіш – аралық өнім немесе БФС өндірісі кезінде ерітінділер немесе суспензиялар дайындалатын орта ретінде пайдаланылатын органикалық немесе органикалық емес сұйықтық;

Серия немесе партия – технологиялық үдеріс нәтижесінде алынған материалдың нақты саны немесе белгіленген шектерде біртектес деп санауға болатын үдерістер сериялары. Үздіксіз өндіріс жағдайында серия өнімнің белгілі бір бөлігіне сәйкес болуы мүмкін. Бұл жағдайда сериялар көлемін не бекітілген санымен, не белгілі бір уақыт аралығында өндірілген санымен айқындауға болады;

Спецификация – сынақтардың, тиісті сынақтарға арналған сандық шекаралар, аралықтар немесе басқа критерийлер түрінде болатын талдамалы әдістемелерге және қолайлылық критерийлеріне жасалатын сілтемелердің тізбесі. Спецификация материал болжамды қолдануға қолайлы болып саналуы үшін сәйкес болу керек критерийлер жинағын белгілейді. "Спецификация сәйкестігі" атап көрсетілген талдамалы әдістемелерге сай сынақтан өткен материалдың қолайлылық критерийлеріне сәйкес келетінін білдіреді;

Стандартты үлгі, екінші – ағымдағы зертханалық талдауларға арналған стандартты үлгі ретінде пайдаланылатын, бастапқы стандартты үлгімен салыстыру арқылы жолға қойылған сапасы мен тазалығы дәлелденген субстанция;

Стандартты үлгі, бастапқы – кеңейтілген талдамалық сынақтар арқылы дәлелденген және тазалығы жоғары дәрежедегі түпнұсқалық зат болып табылатын субстанция. Бұл стандартты үлгі төменде келтірілген тәсілдердің бірі арқылы алынады:

1) ресми танылған көзден алынған;

2) тәуелсіз синтез арқылы;

3) тазалық дәрежесі жоғары өндірісте пайдаланылатын заттан алынған;

4) өндірісте пайдаланылатын затты кейінгі тазалау арқылы.

Технологиялық үдеріс – БФС материалдарын қабылдап алуды, өңдеу мен қаптауды қамтитын БФС өндірісіне қатысты барлық операциялар;

Қаптама материалы – сақтау және тасымалдау кезінде аралық өнімді немесе БФС қорғауға арналған кез келген материал.


 ІІІ бөлім

Тиісті өндірістік практикамен байланысты құжаттар

Өндірістік алаңның дерекнамасын құру бойынша түсініктемелер

1. Кіріспе

1.1. Өндірістік алаңның дерекнамасы (бұдан әрі - дерекнама) дәрілік заттардың өндірушісі әзірлейтін құжат және өндірістік алаңның сапасы мен қызметі саласындағы саясат туралы, аталған алаңда жүргізілетін дәрілік заттар өндірісі бойынша операциялар жүргізу кезіндегі технологиялық процесс және/немесе сапаны бақылау туралы, сонымен қатар шекаралас және көршілес ғимараттардағы қандай да бір тығыз өзара байланысқан жұмыстар туралы арнайы ақпаратты қамтиды. Егер аталған алаңда өндіріс бойынша операциялардың бөлігі ғана жүзеге асырылатын болса, онда өндірістік алаңның дерекнамасына осы операциялар ғана, мысалы, талдау, қаптау және т.б. сипатталады.
1.2. Уәкілетті органға өндірістік алаңның дерекнамасы берілген жағдайда жалпы қадағалауда пайдалы болатын осы Стандарттың талаптарымен байланысты, сонымен қатар инспекциялауды осы Стандарттың талаптарына сәйкестікке тиімді жоспарлау және жүргізу үшін пайдалы болатын өндірушінің қызметі туралы анық апарат ұсынылады.
1.3. Өндірістік алаңның дерекнамасы жеткілікті ақпаратты қамтиды, алайда, мүмкін болғанша, оның көлемі қосымшасын қоспағанда 25-30 беттен аспайды. Қарапайым жоспарлар, суреттер және сызбалар сипаттамалық баяндаудан қарағанда дұрысырақ деп. Есептеледі. Өндірістік алаңның дерекнамасы және оған қосымшалар А4 форматының парақтарында басу кезінде оңай оқылады.
1.4. Өндірістік алаңның дерекнамасы өндірушінің сапань басқару жүйесіне жататын құжаттаманың бөлігін құрайды, оны актуалды жағдайда сақтау керек. Өндірістік алаңның дерекнамасында нұсқа намірі және қолданысқа енгізу датасы, сонымен қатар келесі қарау датасы көрсетіледі. Бұл құжат ағымдағы қызметтің өзектілігін және сипатын қамтамасыз ету мақастында жүйелі түрде қаралады. Әрбір қосымшада қолданысқа енгізудің жеке-жеке датасы болуы мүмкін, бұл оның тәуелсіз қайта қаралуын жүзеге асыруға мүмкіндік береді.


2. Мақсаты


Осы құжаттың мақсаты – осы Стандарттың талаптарына сәйкестікке жоспарлау және инспекциялау жүргізгенде дерекнама құру бойынша дәрілік заттардың өндірушісіне ұсынымдар беру.


3. Қолданылу саласы


Дәрілік препараттардың барлық түрін өндірудің, қаптаудың және таңбалаудың, сынақ жүргізудің, байта таңбалаудың және байта қаптаудың өзі сияқты өндірістік қызметтің барлық түріне дерекнаманы дайындағанда және мазмұнын қалыптастырғанда қолданылады. Негізгі принципті донорлық қаннан немесе тіннен алынған дәрілік препараттарды өндірушілер, сон дай-ақ белсенді фармацевтикалық субстанциялардың өндірушілері дерекнаманы немесе тиісті құжатты дайындағанда пайдаланады.
Кәсіпорында жүзеге асырылатын басқа да өндірістік қызмет
Егер осындай жүргізілетін болса, фармацевтикалық қызметпен байланысты емес кәсіпорында (өндірістік алаңда) өндірістік қызметті сипаттау.


4. Өндірістік алаңның дерекнамасының мазмұны


 1. Өндірістік алаң дерекнамасының пайдаланылатын
 форматының мазмұны мынадай:
 2. Өндіруші туралы жалпы ақпарат
 1.1. Байланысу ақпараты:
атауы және заңды мекенжайы;
өндірістің алаңның(дардың), осы алаң(дар)да орналасқан ғимараттар мен өндірістік учаскелердің атау(лар)ы және нақты мекенжай(лар)ы;
өнімнің ақаулығы және(немесе) қайтарылуы жағдайында байланысатын тәулік бойы жұмыс істейтін қызметкердің телефон нөмірін қоса байланыс ақпараты;
өндірістік алаңның сәйкестендіру нөмірі, мысалы.
 1.2. Кәсіпорындағы өндірістік қызметті лицензиялау туралы ақпарат
дәрілік заттардың өндірісіне лицензияның көшірмесі;
тиісті уәкілетті органдар лицензиялаған өндіріс, импорт, экспорт, көтерме сауда бойынша қызметтің қысқаша сипаттамасы,
қазіргі уақытта алаңда өндірілген өнім түрлері;
инспекция жүргізген уәкілетті орагандардың атаулары (елі) және жүргізілген датасы көрсетілген соңғы 5 жылдағы алаңның GMP талаптарына сәйкестігіне жүргізілген инспекциялар тізбесі. Бар болса, қолданыстағы GMP талаптарына сәйкестік сертификатының көшірмесі;
 2. Өндірушінің сапаны басқару жүйесі.
 2.1. Өндірушінің сапаны басқару жүйесі:
кәсіпорындағы сапаны басқару жүйесінің қысқаша сипаттамасы және қолданылатын стандарттарға сілтеме;
жоғарғы басшылықты қоса сапа жүйесін ұстап тұру жауапкершілігі;
қызмет туралы ақпарат, оған қатысты кәсіпорын аккредитацияланған және сертификатталған, оған қоса аккредитациялау (сертификаттау) бойынша құжаттың датасы және мазмұны, аккредитация (сертификация) жөніндегі органдардың атаулары.
 2.2. Дайын өнімнің шығарылымына рұқсаттама беру процедурасы:
шығарылымға рұқсаттама беру үшін сериялардың белгіленген талаптарға сәйкестігін растайтын Уәкілетті тұлға(лар)ға қойылатын квалификациялық талаптар (білімі және жұмыс тәжірибесі) егжей-тегжей сипаттау;
серияның белгіленген талаптарға сәйкестігін растау процедурасының жалпы сипаттамасы және шығарылымға рұқсаттама беру;
дайын өнімнің шығарылымына рұқсаттама берудегі, сонымен қатар тіркеу дерекнамасының сәйкестігін растаудағы Уәкілетті органның рөлі (оның ішінде карантиннен алып тастау);
егер бірнеше Уәкілетті тұлға өзара байланысатын болса Уәкілетті органдардың арасындағы келісім;
бақылау стратегиясында процестік-аналитикалық технология (ПАТ) және (немесе) нақты уақыттағы шығарылым немесе осы Стандарттың 17-қосымшасына (егер мұндайлар пайдалынылса) сәйкес параметрлер бойынша шығарылым пайдалынылғанын нұсқау.
 2.3. Жеткізушілерді және мердігерлерді басқару:
жеткізу тізбектер, сонымен қатар сыртқы аудит бағдарламалары туралы ақпаратты қамтитын қысқаша резюме;
мердігерлерді, белсенді фармацевтикалық субстанция өндірушілерді және басқа да критикалық материал жеткізушілерін квалификациялау жүйесін қысқаша сипаттамасы;
өнімнің кеуекті энцефалопатияға қатысты басшылық талаптарына сәйкестігін қамтамасыз ету бойынша іс-шаралар;
контрафактылы, фальсификацияланған өнімге күдік болғанда немесе анықталған қабылданатын шаралар, оның ішінде оралмаған өнім (мысалы, қапталмаған таблеткалар), белсенді фармацевтикалық субстанция немесе қосымша заттар;
өндіріске және анализге қатысты сыртқы ғылыми, аналитикалық немесе басқа техникалық көмек пайдалану;
келісім-шарт бойынша өндірушілер мен зертханалардың тізбесі, оған қоса мекенжайы және байланыс ақпараты, сонымен қатар өндіру және сапаны бақылау бойынша келісім-шарттық қызмет үшін жеткізілімдер тізбегінің сызбалары (мысалы, асептикалық жағдайлардағы процестерге арналған бастапқы қаптамалық материал стерилизациясы, бастапқы шикізатты сынау). Бұл ақпарат дерекнамаға 4-қосымша ретінде ресімделеді;
тіркеу дерекнамасының талаптарына қатысты тапсырыс беруші мен орындаушы арасындағы жауапкершілікті бөлудің қысқаша шолуы.
 2.4. Сапа үшін қауіптерді басқару:
өндіруші пайдаланатын сапа үшін қауіптерді басқару әдістемесінің қысқаша сипаттамасы;
сапа үшін қауіптерді басқарудың қолданылу аясы және бағыты, оған қоса корпоративтік деңгейде жүзеге асырылатын кез келген қызметтің, сонымен қатар жергілікті қызметтіңқысқаша сипаттамасы. Жеткізілімдердің үздіксіздігін бағалау үшін сапа бойынша қауіптерді басқару жүйесін кез келген қолдану ескеріледі.
 2.5. Өнім сапасына шолулар
әдістемені қолданудың қысқаша сипаттамасы
 3. Қызметкерлер
сапаны басқарудағы, өндірістегі және сапаны бақылаудағы ұйымдық құрылымы (позиция лауазымдарын көрсетілген), оған қоса жоғарғы басшылық және Уәкілетті тұлға.
сапаны басқарумен, өндіріспен, сапаны бақылаумен, тиісінше сақтаумен және өткізумен айналысатын қызметкерлер саны.
 4. Орын-жайлар және жабдық
 4.1. Орын-жайлар:
кәсіпорынның қысқаша сипаттамасы, өндірістік алаңның өлшемі және ғимараттар (құрылыстар) тізбесі. Егер өндіріс түрлі нарықтар үшін, мысалы, жергілікті, Одаққа мүше-мемлекеттердің, ЕО, АҚШ нарықтары үшін өндірістік алаңдардың түрлі ғимараттарында жүзеге асырылса өндірілетін өнім арналған нарықтар көрсетілген осы ғимараттардың (құрылыстардың) тізбесі келтіріледі;
қарапайым жоспар немесе масштабы көрсетілген (архитектуралық және инженерлік сызбалар келтірілмейді) өндірістік учаскелердің (алаңдардың) сипаттамасы;
орынжайлар тазалығының класы және іргелес аймақтардың арасындағы қысым айырмасы, сонымен қатар орынжайларда жүргізілетін технологиялық операциялар (мысалы, араластыру, толтыру, сақтау, қаптау) көрсетілген өндірістік аймақтардың жоспарлары мен сызбалары;
аса уытты, қауіпті және бар болса сенсибилизациялайтын заттарды сақтау және өңдеу үшін арнайы аймақтарды белгілеу арқылы қойма орынжайларын және сақтау аймақтарын жоспарлары;
жоспарларда белгіленбеген арнайы сақтау шарттарының қысқаша сипаттамасы, қажет болса;
4.1.1.ауаны қыздыру, вентиляциялау және кондиционирлеу жүйелерінің қысқаша сипаттамасы
ауа берілуін, температураны, ылғалдықты, қысым айырмасын және ауа алмасу жиілігін, ауа рециркуляциясының деңгейін анықтау принциптері;
4.1.2. су дайындау жүйесінің қысқаша сипаттамасы:
өндірілетін судың сапасын көрсету,
жүйелердің схематикалық сызбалары;
4.1.3.бу, қысылған ауа, азот беру жүйелері сияқты басқа қамтамасыз ету жүйелерінің қысқаша сипаттамасы.
 4.2. Жабдық
4.2.1. Критикалық бірліктер белгіленген негізгі технологиялық жыбдықтың және бақылау зертханалық жабдықтың тізбесі дерекнамаға 8-қосымшаға қосымша ретінде ресімдеу керек.
4.2.2.. тазалау және зарарсыздандыру:
өніммен жанасатын беткейлердің тазалау және зарарсыздандыру тәсілдерін қысқаша сипаттамасы (мысалы, қолмен тазалау, автоматты "орнында тазалау" жүйесі).
4.2.3. осы Стандарттың талаптары тұрғысынан критикалық болып келетін компьютерленген жүйелер:
осы Стандарттың талаптары тұрғысынан критикалық болып келетін компьютерленген жүйелердың сипаттамасы, арнайы бағдарламаланатын логикалық контрoллері бар жабдықты қоспағанда.
 5. Құжаттама
Құжаттама жүйесінің сипаттамасы: электронды немесе қолмен. Егер құжаттар мен жазбаларды өндірістік алаңнан тыс сақтаса немесе мұрағаттаса (дәрілік препараттардың қауіпсіздігін мониторингілеу бойынша деректерді қоса, бар болса): құжат (жазба) түрлерінің тізбесі, құжаттама сақталатын өзге алаңның атауы және мекенжайы сонымен қатар алаңнан тыс болып табылатын мұрағаттан құжат алу үшін шамалас уақыт.
 6. Технологиялық процесс
 6.1. Өнім түрлері:
өндірілетін өнім түрлері, оған қоса:
алаңда өндірілетін медициналық қолдану үшін дәрілік препараттар ретінде дәрілік түрлер тізбесі;
кез келген клиникалық зерттеулер үшін алаңда өндірілген дәрілік препараттардың дәрілік түрлер тізбесі; егер сериялық өндірісте пайдаланылатындардан айырмашылығы болса өндірістік аймақтар мен қызметкерлер туралы ақпарат ұсынылуы керек;
уытты немесе қауіпті заттар (мысалы, жоғарғы фармакологиялық белсенділігі және/немесе сенсибилизациялаушы қасиеттері бар заттар);
арнайы тағайындалған орындарда немесе кампаниялардың (өндіріс циклдары) принципі негізінде өндірілген өнім түрлері, бар болса;
процестік-аналитикалық технологияны (PAT) пайдалану, бар болса: тиісті технологияны және онымен байланысты компьютерленген жүйелердің жалпы сипаттамасы.
 6.2. Үдерістер валидациясы:
үдерістер валидациясына қатысты жалпы саясаттың қысқаша сипаттамасы;
қайта өңдеуге және қайта жасауға қатысты саясат.
 6.3. Материалдарды басқару және қоймалық сақтау:
бастапқы шикізатты, оралмаған және дайын өнімді қолдану бойынша шаралар, оған қоса сынамаларды сұрыптау, карантин, шығарылымға және сақтауға рұқсаттама беру;
бас тартылған материалдарды және өнімді қолдану шаралары.
 7. Сапаны бақылау
Физикалық, химиялық, микробиологиялық және биологиялық сынақтарға қатысты өндірістік алаңда жүзеге асырылатын сапаны бақылау бойынша қызметтің сипаттамасы.
 8. Дистрибьюция, шағымдар, өнім ақаулары және пікірлер
 8.1. Дистрибьюция: өндірушінің жауапкершілігі бөлігінде:
өндірістік алаңның өнімі жеткізілетін ұйым типтері (дистрибьюцияға лицензия ұстаушылары, өнімге лицензия ұстаушылары) және олардың орналастырылуы (Одаққа мүше-мемлекттер, ЕО, АҚШ және т.б.);
әрбір тұтынушы/алушы өндірушіден дәрілік заттар алуға заңды құқығы бар екенін растау үшін қолданылатын жүйенің сипаттамасы;
тасымалдау уақытында тиісті жағдайларды қамтамасыз ету жүйесінің қысқаша сипаттамасы, мысалы, температура мониторингі (бақылау);
дистрибьюцияны ұйымдастыру және өнімнің қадағалануын қамтамасыз ететін тәсілдер;
өндіруші өнімінің жеткізілімдердің заңсыз тізбегіне түсуінің алдын алу шаралары.
 8.2. Шағымдар, өнім ақаулары және пікірлер.
Шағымдармен, өнім ақауларымен және пікірлермен жұмыс істеу жүйесінің қысқаша сипаттамасы.
 9. Өзін-өзі инспекциялау
Жоспарлы инспекциялау аймақтарын таңдау критерийлеріне аса назар аударылған өзін-өзі инспекциялау жүйесінің қысқаша сипаттамасы, практикалық шаралар және кейінгі әрекеттер.
 Өндірістік алаң дерекнамасына қажетті қосымшалар тізбесі
1. Өндіріс бойынша қолданыстағы лицензияның көшірмесі;
2. Өндірілген дәрілік түрлердің тізбесі, оның ішінде халықаралық патенттелмеген атаулары (ХПА) немесе пайдаланылатын белсенді фармацевтикалық субстанция (БФС) жалпы қолданыстағы атаулар (егер болса);
3. Осы Стандарттың талаптарына сәйкестік қолданыстағы сертификатының көшірмесі;
4. Келісім-шарттық өндірушілер мен зертханалар тізбесі, оған қоса мекенжайлар мен байланыс ақпараты, сонымен қатар осы келісім-шарттық қызметті жүзеге асыру тізбегінің сызбалары.
5. Ұйымдық сызбалар;
6. Бастапқы шикізат пен қызметкерлер ағыны көрсетілген өндірістік аймақтардың жоспарлары, өнімнің әрбір түрі (дәрілік түрлері) үшін өндірістік үдерістің жалпы сызбасы;
7. Су дайындау жүйелерінің схематикалық сызбалары;
8. Негізгі технологиялық және зертханалық жабдықтар тізбесі.


Сапа үшін қауіптерді басқару


 Алғы сөз
Сапа үшін қауіптерді басқару өндірісте ғана емес, сондай-ақ фармацевтикалық әзірлемесіне қатысты да, сонымен қатар сапаға қатысты тіркеу дерекнамасының бөлімін құру кезінде қолданылады. Сапа үшін қауіптерді басқаруды уәкілетті органдар сапамен байланысты тіркеу дерегінің бөлігін фармацевтикалық бағалау кезінде, сонымен қатар осы Стандарттың талаптарына сәйкестікке инспекция жүргізу кезінде және болжамды ақаумен байланысты тергеулерде қолданылады.


1. Кіріспе


Фармацевтикалық өнеркәсіпте сапа үшін қауіптерді басқару тиімді сапа жүйесінің маңызды компоненті болып табылады.
Қауіп зиян тигізу ықтималдығының және осындай зиянның ауырлығының бірігуі ретінде анықталады. Қауіптерді басқару үдерісін барлық тараптардың бірдей түсінуіне қол жеткізу қиын, өйткені тараптардың әрбірі ықтимал зиянды әр түрлі түсінеді, зиянның туындау ықтималдығы және оның ауырлық сипаттамалары әрбір қатысушы үшін әр түрлі болады. Фармацевтикалық өнім жағдайында, түрлі мүдделі тұлғалар болса да (оның ішінде пациенттер, медицина қызметкерлері, үкімет органдары және өнеркәсіп) сапа үшін қауіптерді басқарудың бастапқы мәнінде пациенттің қорғанысы бар.
Дәрілік препараттың, оның компоненттерімен қоса өндіру және қолдану кезінде белгілі бір деңгейде міндетті түрде қауіптер болады. Сапа үшін қауіптер жалпы қауіптің бір құрамдасы ғана болып табылады. Өнім сапасы өнім жарамды кезінде дәрлік препараттың сапасы үшін мәні бар сипаттамалар клиникалық зерттеулер кезінде пайдаланылған дәрілік препараттардыкіндей түрде болып тұратынын түсіну маңызды. Сапа үшін қауіптерді басқарудың тиімді тәсілі әзірлеу және өндіру барысында сәйкестендірудің алдын алу тәсілдерін және сапамен байланысты ықтимал проблемаларын бақылауды орнату көмегімен пациентке әрі қарай дәрілік препараттың жоғарғы сапасын кепілдендуруі мүмкін. Сапа үшін қауіптерді басқаруды қолдану сапамен проблема туындаған жағдайда шешімдер қабылдау процедурасын жетілдіре алады. Сапа үшін қауіптерді тиімді басқарудың ең жақсы және негіздірек шешімдердің қабылдануына, уәкілетті органдарға потенциалды қауіптермен мәселелерді шешу бойынша кәсіпорын мүмкіндіктеріне қатысты кепілдік беруге ықпал етеді, сонымен қатар уәкілетті органдар тарапынан тікелей бақылау масштабына және деңгейіне жағымды ықпал етеді.
Аталған құжаттың мақсаты – сапа үшін қауіптерді басқарудың жүйелі тәсілін ұсыну. Қауіптерді басқару сапаға қойылатын талаптарды толықтырады және дәрілік заттардың сапасына қол жеткізуге арналған принциптерге қатысты арнайы нұсқаулар ұсынады, бұл өнімнің жарамды кезінде белсенді фармацевтикалық субстанцияның және дәрілік препараттардың сапасына қатысты уәкілетті органдардың, сондай-ақ кәсіпорынның қызметкерлер тарапынан қауіптерге қатысты тиімді және тізбекті шешімдер қабылдауға ықпал етеді.
Сапа үшін қауіптерді басқаруды тиісті қолдану белгіленген талаптарды сақтауға қатысты өндірушілердің міндеттерін орындауларын жеңілдетеді (алайда оларды жоққа шығармайды), сонымен қатар өндіруші-кәсіпорын тұлғалары мен уәкілетті органдар арасындағы ақпараттың тиісті алмасуын ауыстырмайды.

2.

Жалпы ережелер


Сапа үшін қауіптерді басқаруға әзірлеу, өндіру, көтерме сауда, сонымен қатар белсенді фармацевтикалық субстанциялардың, дәрілік препараттардың, биологиялық және биотехнологиялық дәрілік препараттардың (оған қоса бастапқы шикізатты, еріткіштерді, дәрілік препараттарға арналған қаптау және таңбалау материалдарын, биологиялық және биотехнологиялық дәрілік препараттарды пайдалану) жарамды кезінде өтінімдерді (шолулар) және оларды ұсыну үдерістері кіреді.

3.

Сапа үшін қауіптерді басқарудың принциптері


Сапа үшін қауіптерді басқарудың екі негізге алынатын принципі бар:
сапа үшін қауіптерді бағалау ғылыми деректерге негізделген және пациенттің қорғанысымен тікелей байланысты;
сапа үшін қауіптерді басқару үдерісін күшейту, формализациялау және құжатпен ресімдеу деңгейі қауіптер деңгейіне сай келеді.


 4. Сапа үшін қауіптерді басқарудың жалпы үдерісі
Сапа үшін қауіптерді басқару моделі осы Стандарттың 1-суретінде келтірілген. Басқа да модельдер қолданылуы мүмкін. Бұл құрылымның әрбір компонентінің мәні түрлі жағдайларда әр түрлі болады, бірақ сенімді үдеріс жеке қауіпке сай келетін деңгейге дейін детализацияланған барлық компоненттерді ескереді.


 4.1. Міндеттері
Сапа үшін қауіптерді басқару бойынша қызметті, әдетте, түрлі білім саласындағы мамандар кіретін топтар жүзеге асырады. Топтарды қалыптастырғанда оларға сапа үшін қауіптерді басқару үдерісіне қатысты білімге ие тұлғаларға қосымша тиісті салалардағы сарапшыларды қосу керек (мысалы, сапа, бизнесті дамыту, инжиниринг, регуляторлық қызмет, технология, сатылым және маркетинг, заң қызметі, статистика және клиника бөлімі).
Шешім қабылдауға жауапты тұлғалар:
түрлі қызмет түрлері және ұйымның түрлі бөлімшелері арасындағы сапа үшін қауіптерді басқару координациясына жауапкершілік артады;
сапа үшін қауіптерді басқару үдерісі анықталғанын, қолданыста болып табылатынын тексерілетінін, сонымен қатар жеткілікті ресурстар бар екенін кепілдендіреді.


 4.2. Сапа үшін қауіптерді басқару үдерісінің басталуы
Сапа үшін қауіптерді басқаруға қауіптерге қатысты ғылыми негізделген шешімдер қабылдауды координациялауға, жеңілдетуге және жетілдіруге арналған жүйелі үдерістер кіреді. Сапа үшін қауіптерді басқару үдерісін бастау және жоспарлау үшін қолданылатын ықтимал сатыларға мыналар кіреді:
проблемалы (немесе) қауіп төндіретін мәселені анықтау, оған қоса қауіп мүмкіндігін белгілейтін тиісті ұйғарымдар;
бастапқы ақпаратты және/немесе қауіптерді жалпы бағалауға қатысы бар адам денсаулығына потенциалды қаупі, зияны немесе ықпалы туралы деректер жинау;
басшыны және қажетті ресурстарды анықтау;
шешім қабылдау деңгейін қауіптерді басқару үдерісін жүзеге асыру мүмкіндігімен байланыстыратын график құру.


 4.3. Қауіптерді жалпы бағалау
Қауіптерді жалпы басқару қауіптерді сәйкестендіруден, сонымен қатар осы қауіптердің ықпалымен байланысты қатерлерді талдаудан және бағалаудан тұрады. Сапа үшін қауіптерді басқаруды проблеманы анық сипаттаудан немесе қауіп аспектісінен бастайды. Егер қарастырылып отырған қауіп айқын анықталған болса қауіптерді басқарудың тиісті инструменті, сонымен қатар қауіп аспектісіне қатысты ақпарат түрлері белгіленеді. Қауіптерді жалпы бағалау мақсатында қауіптерді айқын анықтау үшін үш негізге алынатын мәселе көбінесе пайдалы:
Қауіпті сәйкестендіру бойынша ақпаратқа алдыңғы деректер, теориялық анализ, дәлелді қорытынды, сонымен қатар мүдделі тараптардың сұрақтары кіреді. Қауіпті сәйкестендіру дұрыс емес және және ықтимал салдар қалдыра отырып орындалуы мүмкін екендігімен байланысты. Бұл сапа үшін қауіптерді басқару үдерісінің келесі сатылары үшін негіз болады.
Қауіптерді талдау оқиға ықтималдығы мен залалдың ауырлығы арасындағы сапалық жән сандық байланысты белгілейді. Қауіптерді басқарудың кейбір инструменттері үшін қауіпті анықтау мүмкіндігі (анықтауға деген қабілет) де қауіпті бағалау факторы болып табылады.
Қауіпті бағалау кезінде қауіптердің белгіленген тиімділік критерийлерімен сәйкестендірілген және талданған қауіпті салыстырады. Қауіпті бағалау кезінде осы Стандарттың 695 тармағында көрсетілген барлық үш негізге алынатын мәселе бойынша дәлелдемелердің негізділігін қарастырады.
Қауіптерді жалпы бағалау кезінде деректер жинағының негізделуі маңызды, өйткені бұл нәтиженің сапасын анықтайды. Олқылықтарды және ықтимал екіұштылық себептерді анықтау нәтиженің дұрыстығын және (немесе) шектеудің анықталуын арттырады. Екіұштылық үдеріс туралы толық емес білімдердің, оның күтілетін немесе күтілмеген өзгерісінің салдары болып табылады. Екіұштылықтың қарапайым себептері ол фармацевтикалық саладағы білімнің жеткіліксіздігі және үдерісті түсіну жеткіліксіздігі, зиян себептері (мысалы, үдерістің дұрыс емес режимдері, өзгергіштік себептері), проблемаларды анықтау мүмкіндігінің жеткіліксіздігі.
Қауіптерді жалпы бағалау нәтижесі не қауіптерді сандық бағалау, не қауіп диапазонын сапалық сипаттау болып табылады. егер қауіптер сандық жағынан көрсетілсе ықтималдықтың сандық көрсетілуін пайдаланады. "Жоғарғы", "орташа" немесе "төмен" сияқты сандық белгілерді пайдалану арқылы қауіпті көрсету, ол қаншалықты мүмкін болса соншалықты толық анықталады. Қауіптерді саралау кезінде белгілерді әрі қарай анықтау үшін "қауіптер шкаласын" пайдаланады. Қауіптерді сандық жалпы бағалау кезінде қауіпті бағалау қауіптің туындауына ықпал ететін жағдайлардың жиынтығы ретінде ұсынылған спецификалық салдарларының ықтималдығын қарастырады. Қауіптерді сандық бағалау осы уақытта орын алған нақты бір салдарға қатысты қолданылады. Қауіптерді басқарудың кейбір инструменттері үшін салыстырмалы қауіпті жалпы бағалау бойынша ауырлықтың және ықтималдықтың көптеген деңгейлерімен комбинацияда қауіптің салыстырмалы өлшемін де пайдалануға болады. Шкаланы белгілеу үдерісінің аралық сатыларында кейде қауіптердің сандық бағалауын қолданады.


 4.4. Қауіптерді бақылау
Қауіптерді бақылау қауіптерді төмендету және/немесе қабылдау бойынша шешімдердің қабылдануын қарастырады. Қауіптерді бақылаудың мақсаты қауіптерді тиімді деңгейге дейін төмендету болып табылады. қауіптерді бақылау үшін жұмсалған күштің мөлшері қауіптердің маңыздылығына пропорционалды. Қауіптердің оңтайлы деңгейін түсіну үшін шешім қабылдауға жауапты тұлғалар түрлі үдерістер пайдаланады, оның ішінде "пайда-шығын" анализі.
Қауіптерді бақылау мынадай сұрақтарға шоғырланады:
1) қауіп тиімді деңгейден аса ма?
2) қауіпті төмендету және жою үшін не жасалуы мүмкін?
3) пайда, қауіп және ресурс арасындағы тиімді баланс қандай?
4) белгіленген қауіптерге бақылау жүргізу нәтижесінде жаңа қауіптер туындай ма?
Қауіптерді төмендету белгіленген (тиімді) деңгейден асқанда сапа үшін қауіптерді төмендету немесе жою үдерістеріне шоғырланған. Қауіптерді төмендетуге зиянның ауырлығын және ықтималдығын төмендету үшін қабылданатын шаралар кіреді. Қауіптерді бақылау стратегиясының бөлігі ретінде сапаға қатысты қауіптер мен қатерлерді анықтауға деген қабілетті жақсартатын үдерістер пайдаланылуы мүмкін. Қауіптерді төмендету бойынша шараларды енгізу жүйеге жаңа қауіптердің енгізілуіне немесе басқа да бар қауіптердің мәнінің өсуіне әкеледі. Қауіптерді төмендету үдерісін енгізгеннен кейін қауіптердің қандай да бір ықтимал өзгерісін белгілеу және бағалау үшін қауіптердің жалпы бағалауын қайта қарау жөн.


 4.5. Қауіптер туралы хабарлау
Қауіптер туралы хабарлау шешеім қабылдау үшін жауапты тұлғалар мен басқа тұлғалар арасындағы қауіптерге және қауіптерді басқаруға қатысты ақпаратты бөлу болып табылады. Тараптар қауіптерді басқару үдерісінің кез келген сатысында хабарланады. Сапа үшін қауіптерді басқару үдерісінің нәтижелері туралы тиісті түрде хабарлау және оларды құжатпен ресімдеу керек. Ақпарат алмасу барлық мүдделі тұлғалар арасында жүреді; мысалы, уәкілетті органдар мен өнеркәсіп өкілдері арасында, өнеркәсіп өкілдері мен пациенттер арасында, компанияның ішкі қызметкерлері арасында, өнеркәсіп өкілдері мен уәкілетті орган өкілдері арасында. Кіргізілген мәліметтер сапа үшін қауіптердің болуына, сипатына, формасына, ықтималдығына, ауырлығына, тиімділігіне, бақылауына, қаралуына, анықталу қабілетіне немесе басқа да аспектілерге қатысты. Қауіптерді қабылдаудың әрбір жағдайы туралы хабарлау қажеттілігі жоқ.


 4.6. Қауіптерге шолу жасау
Қауіптерді басқару сапаны басқару үдерісінің әрекет ететін бөлігі болып табылады. Өндірісте шолу механизмі немесе оқиғалар мониторингі енгізіледі.
Қауіптерді басқару үдерісінің нәтижелері ауық-ауық қаралып отырады. Егер қауіптерді басқару үдерісі басталып қойса оқиғаларды қарау үшін оны жалғастырады, олар бұл оқиғалар жоспарланғанына (мысалы, өнім сапасын шолу, инспекция, аудит, өзгерістерді бақылау) немесе жоспарланбағанына (мысалы, сәйкессіздікті тексеру кезіндегі негізгі себеп, бас тарту) қармастан сапа үшін қауіптерді басқару үдерісі шеңберінде алдыңғы шешімге ықпал етеді. Кез келген шолу жиілігі қауіптер деңгейіне негізделеді. Қауіптерді шолуға қауіптерді қабылдау туралы шешімді қайта қарау кіреді.

5.

Қауіптерді басқару әдістемесі


Сапа үшін қауіптерді басқару шешім қабылдауға ғылыми және практикалық тәсілде негізделеді және қауіптердің ықтималдығын, ауырлығын және кейде анықтау қабілетін бағалауға қатысты қолда бар білім негізінде сапа үшін қауіптерді басқару үдерісінің сатыларын жүзеге асыру бойынша құжатпен ресімделген, түсінікті және жаңғыртылған тәсілдерді қарастырады.
Қауіптерді бағалау және басқару қауіптерді басқарудың мойындалған инструменттерінің және (немесе) ішкі рәсімдердің (мысалы, СОР) көмегімен жүзеге асырылады.
Кейбір инструменттердің тізбесі:
қауіпті басқарудың негізгі қосымша тәсілдері (блок-сызбалар, бақылау карталары және сол сияқтылар);
бас тарту режимдерін және салдарын талдау (Failure Mode Effects Analysis – FMEA);
бас тарту режимдерін, салдарын және критикалылығын талдау (Failure Mode, Effects and Criticality Analysis – FMECA);
қателіктер ағашын талдау (Fault Tree Analysis – FTA);
қауіптерді талдау және критикалық бақылау нүктелері (Hazard Analysis and Critical Control Points – HACCP);
қауіп және жұмысқа қабілеттілікті талдау (Hazard Operability Analysis – HAZOP);
қауіпті алдын ала талдау (Preliminary Hazard Analysis – PHA);
қауіптерді саралау және іріктеу;
тиісті статистикалық тәсілдер.

6.

Сапа үшін қауіптерді басқаруды өнеркәсіпке
және қадағалау қызметіне енгізу


Сапа үшін қауіптерді басқару оны сапа жүйесіне ықпалдастырған жағдайда ғылыми негізделген және практикалық шешімдер қабылдауға ықпал ететін үдеріс болып табылады. Сапа үшін қауіптерді басқаруды қолдану өндірушінің міндеттерін осы Стандарттың талаптарын орындаудан шеттетпейді. Сапа үшін қауіптерді тиімді басқару негізді шешімдер қабылдауға ықпал етеді. Сапа үшін қауіптерді басқару барлық тараптардың ресурстарды барынша жақсы пайдалануына ықпал етеді.
Өнеркәсіп жұмысшыларын, сондай-ақ уәкілетті орган қызметкерлерін сапа үшін қауіптерді басқару үдерісіне оқыту шешімдер қабылдау үдерісін жақсырақ түсінуді қамтамасыз етеді және сапа үшін қауіптерді басқару нәтижелеріне сенім тудырады.
Сапа үшін қауіптерді басқаруды әрекеттегі қызметке енгізеді және тиісті түрде құжатпен ресімдейді. Осы бөлімшенің 1-параграфында сапа үшін қауіптерді басқару үдерісін қолдану фармацевтикалық саладағы түрлі қызметте пайдаланылатын ақпаратты қамтамасыз ететін жағдайлар келтірілген.
Өндірістік қызметтің және уәкілетті органдар қызметінің үлгілері:
сапаны басқару.
Өндірістік операциялардың және қызметтің үлгілері (осы бөлімшенің 2-параграфында көрсетілген):
әзірлеу;
орынжайлар, жабдық және қамтамасыз ету жүйесі;
бастапқы шикізатты және материалдарды басқару;
өндіріс;
зертханалық бақылау және тұрақтылықты сынау;
қаптау және таңбалау.
Уәкілетті органдар қызметінің үлгілері (осы бөлімшенің ІІ қосымшасында көрсетілген):
кәсіпорын қызметін инспекциялау және бағалау.

7.

Терминдер мен анықтамалар


Қауіптерді талдау - қауіптілігінің айқындалуымен байланысты қауіптерді бағалау.
Зиян - адам денсаулығына келтірілген залал, соның ішінде өнім сапасын немесе оның жарамдылығын жоғалту салдарынан болатын.
Өнімнің тіршілік айналысы – өнімнің бастапқы жасалуынан, айналыста болуынан бастап пайдалы қызметін тоқтатуына дейінгі өнім тіршілігінің барлық фазалары.
Мүдделі тарап – қауіптерге ықпал ете алатын немесе қауіптер оларға әсерін тигізетін немесе өздерін қауіптер ықпалында деп есептейтін қандай да бір тұлға, тұлғалар тобы немесе ұйым. Шешімдер қабылдауға жауапты тұлғалар мүдделі тарап бола алады. Осы құжаттағы бастапқы мүдделі тараптар емделуші, медицина қызметкері, өкілетті орган және өндіруші кәсіпорын болып табылады.
Қауіпті сәйкестендіру – зияндылығы (қауіптілігі) зор көздерді анықтау мақсатында қауіпті қарастыруға немесе өзекті мәселені сипаттауға сілтеме жасалатын ақпаратты жүйелі пайдалану.
Қауіптер туралы хабарландыру – шешім қабылдауға жауапты тұлға мен басқа мүдделі тараптар арасында қауіптер және қауіптерді басқару туралы ақпарат тарату.
Сапа – өнім, жүйе немесе үдеріс сипаттамаларына қойылатын талаптарға сәйкестік дәрежесі.
Қауіптерді бақылау – қауіптерді басқаруға қатысты шешімдерді орындау әрекеттері.
Шешімдер қабылдауға жауапты тұлға – сапа үшін қауіптерді басқару мәселелері бойынша тиісті және өз уақытындағы шешімдерді қабылдауға сәйкесті құзіреті мен өкілеті бар тұлға (-лар).
Қауіптерге шолу жасау – қауіптерге қатысты жаңа білімдері мен тәжірибесінің ескерілуімен (қажет болса) қауіптерді басқару үдерісінің қорытындыларына/нәтижелеріне шолу немесе мониторинг жасау.
Қауіптерді жалпы бағалау – қауіптерді басқару үдерісі аясында қауіптерге қатысты шешімдер қабылдауды қамтамасыз ететін ақпаратты қалыптастырудың жүйеленген үдерісі қауіптілікті сәйкестендіруден, сондай-ақ осы қауіптіліктің ықпалымен байланысты қауіптерді талдау мен бағалаудан тұрады.
Қауіптілік – әлеуетті зиян көзі;
Қауіптерді бағалау – болжамды қауіпті қауіп маңызын анықтау мақсатында сандық және сапалық шкала пайдаланылатын қауіп қолайлылығының белгіленген критерийлерімен салыстыру.
Қауіптерді қабылдау- қауіпті қабылдау шешімі;
Қауіп – зиян келтіру ықтималдығы мен осы зиян ауырлығының біріктірілімі;
Сапа жүйесі – сапа саласына саясат енгізетін және сапаға қатысты мақсатқа жетуді қамтамасыз ететін жүйенің барлық аспектілерінің жиынтығы;
Қауіптерді төмендету – зиян келтіру ықтималдығын және осы зиянның күрделілігін кеміту үшін қабылданған шаралар;
Анықтау қабілеті – қауіптіліктің бар екенін, болатынын немесе нақты өзін анықтау немесе айқындау мүмкіндігі;
Үрдіс – беталыстың өзгеру бағытын немесе дәрежесін білдіретін статистикалық термин;
Талаптар – емделушілердің немесе олардың мүдделерін қорғаушылардың (мысалы, медицина қызметкерлерінің, өкілетті органдар мен заң шығару органдары қызметкерлерінің) нақты немесе болжамды қажеттіліктері немесе үміттері. Осы құжатта "талаптар" тек заңмен белгіленген заңнамалық немесе нормативтік талаптарды ғана емес, сондай-ақ қажеттіліктер мен үміттерді де білдіреді.
Ауырлық – қауіптіліктің болжамды зардаптар шамасы;
Қауіптерді басқару – қауіптерді жалпы бағалау, бақылау, шолу және тиісінше ақпараттану мақсатында сапаны басқару саясатын, рәсімдері мен Стандартын жүйелі түрде қолдану;
Сапа үшін қауіптерді басқару - дәрілік препараттың тіршілік циклы бойына дәрілік препарат сапасы үшін қауіптерді жалпы бағалау, бақылау, ақпараттану және шолудың жүйеленген үдерісі.


І қосымша
Қауіптерді басқару әдістері мен құралдары


Бұл қосымшаның мақсаты жалпы шолу және өнеркәсіпте және уәкілетті орган қызметінде сапа үшін қауіптерді басқару кезінде пайдаланылуы мүмкін кейбір негізгі инструменттерге сілтемелер ұсыну. Бұл сілтемелер сапа үшін қауіптерді басқарудың нақты құралына қатысты барынша егжей-тегжейлі ақпарат беру және білімді кеңейту мақсатында келтірілген. Бұл тізбе шектеулі емес. Сапа үшін қауіптерді басқаруды пайдаланған кезде бір де бір құрал немесе құралдар жинағы барлық жағдайларға қолданыла алмайтынын айта кету керек.


 1.1. Қауіптерді басқарудің негізгі қосымша әдістері
Деректерді реттеу жолымен қауіптерді басқаруды құрылымдау және шешімдер қабылдауға көмектесу үшін кеңінен қолданылатын қауіптерді басқарудың негізгі қосымша тәсілдері
блок-сызбалар,
бақылау карталары,
үдерісті карталау,
себептер мен салдар диаграммасы (Ишикава диаграммасы немесе "балық қаңқасы" диаграммасы).


 1.2. Бас тарту режимдерін және салдарын талдау (бұдан ары – FMEA)
FMEA үдеріс жүргізу барысында потенциалды бас тарту сипатын, сонымен қатар үдеріс нәтижесі үшін бас тартудың ықтимал салдарының сипатын және/немесе өнім сипаттамасын бағалауға арналған. Егер бас тарту түрлері белгіленген болса потенциалды бас тартуларды жою, төмендету немесе бақылау мақсатында қауіптердің төендеуі қолданылады. FMEA өнімді және үдерісті түсунуге байланысты. FMEA басқаруға болатын сатылардағы күрделі үдерістердің анализін әдістемелік тұрғыдан бөледі. Бұл маңызды бас тартуларды, осындай бас тартуларға ықпал ететін факторларды, және мұндай бас тартулардың ықтимал салдарды жинақтап қарауға арналған қуатты инструмент.
FMEA жабдыққа және орынжайларға, сонымен қатар технологиялық операцияны талдау үшін және оның өнімге немесе үдеріске қолданылады. FMEAоны осал ететін жүйенің элементтерін (операциясын) анықтайды. FMEA нәтижелері жоспарлау не келесі талдау не ресурстарды пайдалануға қатысты ұсынымдар үшін негіз ретінде пайдаланылады.


 1.3. Бас тарту режимдерін, салдарын және критикалылығын талдау (бұдан ары – FMECA).
FMEA бас тарту жағдайларының ықтималдығына сай келетін салдардың ауырлық деңгейін, сонымен қатар оларды анықтау қабілетін зерттеуді де қосу үшін кеңейтілуі мүмкін және бас тарту сипатының, салдарының және критикалылығының талдауына айналады (бадан ары – FMECA). Мұндай талдау жүргізу үшін өнімге және үдеріске спецификациялар бекітіледі. FMECA көмегімен қауіпті барынша азайту үшін қосымша ескертпе шаралар қажет болатын нүктелер белгіленеді.
FMECA фармацевтикалық өндірісте көбінесе өндірістік үдерістермен байланысты баср тартулар мен қауіптер үшін қолданылады, алайда FMECA қолдану мұнымен шектелмейді. FMECA нәтижесі бас тартудың әрбір түрі үшін салыстырмалы қауіп "шкаласы" болып табылады, оның көмегімен салыстырмалы қауіп негізінде режимдерді саралау жүргізіледі.


 1.4. Қателіктер ағашының талдауы (бұдан ары – FTA)
FTA - деген өнімнің немесе үдерістің функционалды сипаттамаларының сәйкессіздігі болуын қарастыратын тәсіл. Бұл инструменттің көмегімен жүйенің бір реттік қателіктері бағаланады (немесе жүйенің бөлігі), бірақ себептік тізбектерді орнату жолымен бас тартудың көптеген факторлары біріктірілген. Нәтижелер бас тарту түрлерінің ағаш формасындағы иллюстрация түрінде ұсынылады. Ағаштың әрбір деңгейінде бас тарту түрлерінің комбинациялары логикалық операторлардың ("және", "немесе" және т.б.) көмегімен сипатталған. FTA сарапшылардың себеп факторларын белгілеу жоспарындағы үдерісті түсінуіне байланысты.
FTA бас тартудың негізгі себебіне жол табу үшін қолданылады. FTA шағымдарды немесе ауытқуларды тексеру үшін, олардың негізгі себептеріне және кепілдіктеріне толық қол жеткізу үшін қолданылады, бұл жоспарланған жақсарулар проблеманы шешуге мүмкіндік береді және басқа проблемалардың туындауына апармайды (яғни бір проблеманы шешу басқа проблеманың себебі болып табылмайды). Қателіктер ағашының анализі көптеген факторлар аталған проблемаға ықпал ететінін бағалау үшін тиімді инструмент болып табылады. FTA нәтижесі бас тарту түрлерінің визуалды көрінісі болып табылады. FTA қауіптерді жалпы бағалау үшін де, әзірленіп жатқан мониторинг жоспарлары үшін де пайдалы.


 1.5. Қауіптерді талдау және қатер шегіндегі бақылау нүктелері (бұдан ары – HACCP)
НАССР өнімнің сапасын, сенімділігін және қауіпсіздігін қамтамасыз етуге арналған жүйелі, ескертетін және алдын алу инструмент болып табылады. Бұл қауіптерді немесе өнімді жоспарлаудың, әзірлеудің, өндірудің және қолданудың нәтижесі болып табылатын қауіптіліктің жағымсыз салдарын талдау, бағалау, алдын алу және бақылау үшін техникалық және ғылыми принциптерді қолдану арқылы құрылымдалған тәсіл.
HACCP келесі жеті сатыдан тұрады:
1) қауіпсіздік анализін жүргізу және үдерістің әрбір сатысы үшін алдын алу шараларын анықтау;
2) критикалық бақылау нүктелерін анықтау;
3) критикалық шектерді белгілеу;
4) критикалық бақылау нүктелерін тексеру жүйесін белгілеу;
5) мониторинг кезінде критикалық бақылау нүктелері бақыланбайтыны анықталған болса жүргізілген түзету шараларын анықтау;
6) HACCP жүйесі тиімді жұмыс істейтінін растау жүйесін енгізу;
7) жазбаларды сақтау жүйесін орнату.
HACCP физикалық, химиялық және биологиялық қатермен (оның ішінде микробтық контаминация) байланысты қауіптерді анықтау және оларды басқару үшін қолданылады. Егер өнімді және үдерісті түсіну критикалық бақылау нүктелерінің сәйкестендірілуін қамтамасыз ету үшін жеткілікті толық болса HACCP пайдалырақ. HACCP нәтижесі критикалық нүктелердің мониторингін тек өндірістік үдерісте ғана емес, сондай-ақ басқа да жарамдылық сатыларында жеңілдететін қауіптерді басқаруға қатысты ақпарат болып табылады.


 1.6. Қауіптер мен жұмысқа қабілеттілік талдауы (бұдан ары – HAZOP)
HAZOP қауіптердің оқиғалары жоспарланған немесе жұмыс параметрлерінен ауытқу салдары болып табылатынына жол беретін теорияға негізделген. Ол "бағыттаушы сөздер" деп аталатындарды пайдалану арқылы қауіптілікті сәйкестендіру үшін "ми штурмы" жүйелік тәсілі болып табылады. "Бағыттаушы сөздер" (мысалы, "жоқ", "көп", "өзгеше", "...бөлігі" және т.б.) қарапайым немесе жоспарланған параметрлерден ықтимал ауытқуларды анықтауға көмектесу үшін тиісті параметрлерге (мысалы, контаминация, температура) қолданылады. Үдерістің немесе өнімнің әзірленуін және оның қолданылуын қамтитын білімге және тәжірибеге ие адамдар тобын жиі пайдаланады.
HAZOP өндірістік үдерістерге қатысты, оның ішінде келісім-шарттық өндірісте, сонымен қатар белсенді фармацевтикалық субстанциялар мен дәрілік препараттарды өндіру үшін жеткізушілерге, жабдыққа және орынжайларға қатысты қолданылады. Сондай-ақ HAZOP үдерістің қауіпсіздігін бағалау үшін көбінесе фармацевтикалық өндірісте қолданылады. HAZOP анализінің нәтижесі қауіптерді басқару үшін критикалық операциялар тізбесі болып табылады, бұл өндірістік үдеріс барысында критикалық нүктелердің тұрақты мониторингін жеңілдетеді.


 1.7. Қауіптіліктің алдын ала анализі (бұдан ары – PHA)
PHA залалдың себебі болуы мүмкін қауіптіліктің басқа факторларын, қауіпті оқиғаларды және жағдайлардың анықтау мақсатында, сонымен қатар аталған қызметке, техникалық құралдардың деректеріне, өнімге немесе жүйеге қатысты олардың ықтималдығын бағалау мақсатында қауіптілікке және бас тартуға қатысты бұрынғы тәжірибені немесе білімді пайдалануға негізделген аланлиз инструменті болып табылады. Инструмент мыналардан тұрады:
1) қауіппен байланысты оқиғаның орын алу мүмкіндігін сәйкестендіру;
2) салдар болып табылатын ықтимал зақымдану немесе денсаулық үшін зиян масштабының сапалық бағалануы;
3) салдардың ауырлығы мен оқиға ықтималдығы комбинациясын пайдалану арқылы қауіптілікті салыстырмалы саралау;
4) ықтимал түзету шараларын анықтау.
PHA егер жағдайлар өнімді, үдерісті және орынжайды жоспарлауға, негізгі өнімге қауіптілік типтерін бағалау үшін, сосын өнім түрлері үшін және жеке өнім үшін үлкенірек масштабтағы тәсілді қолдану мүмкіндік бермегенде қолданыстағы жүйелерді талдау кезінде немесе бірінші дәрежедегі қауіптілікті анықтау кезінде жарамды. PHA көбінесе жоспар детальдарына немесе операциялық рәсімдерге қатысты ақпарат жеткіліксіз болғанда жоба әзірлеудің ерте сатыларында қолданылады. PHA көбіне келесі зерттеулер үшін алдын алу инструменті болып табылады. PHA қолдану кезінде белгіленген қауіптілік келесіде қауіптерді басқарудың басқа да инструменттерінің көмегімен бағаланады.
 1.8. Қауіптерді саралау және іріктеу
Қауіптерді саралау және іріктеу қауіптерді салыстыруға және саралауға арналған инструмент болып табылады. Күрделі жүйелердің қауіптерін саралау әрбір қауіп үшін көптеген алуан түрлі сандық және сапалық факторлардың бағалануын талап етеді. Инструменттің қызметі көптеген компоненттер бойынша қауіппен байланысты негізгі проблеманы бөлуде болып табылады, бұл қауіппен байланысты факторларды бекіту үшін қажет. Бұл факторлар бір салыстырмалы қауіптер шкаласына біріктіреді, оны қауіптерді саралау үшін қолданады. Ауқымды фактор немесе қауіп деңгейінің шекарасы болып табылатын "сүзгілер" басқару немесе саясаты мақсаттарына сәйкес қауіпті градациялау немесе саралау үшін пайдаланылады.
Қауіптерді саралау және фильтрациялау уәкілетті органдар тарапынан немесе кәсіпорын өкілдері тарапынан өндірістік алаңдарды инспекциялау (аудиттеу) үшін басымдықтарды анықтау кезінде қолданылады. Қауіптерді саралау мақсатқа сай, егер бір ғана ұйымдық сызба шеңберіндегі басқару үшін бағаланатын қауіптерді сандық, сондай-ақ сапалық бағалау қажет болса.


 1.9. Тиісті статистикалық әдістер
Статистикалық тәсілдер сапа үшін қауіптерді басқаруға ықпал етеді және оны жүзеге асырылуын жеңілдетеді. Олар деректерді тиімді бағалау мүмкіндігін қамтамасыз етеді, деректерді жинау маңыздылығын анықтауда көмектеседі, сонымен қатар дұрысырақ шешімдер қабылдауға ықпал етеді. Фармацевтикалық өндірісте кеңінен қолданылатын кейбір негізгі статистикалық тәсілдердің тізбесіне мыналар кіреді:
бақылау карталары, мысалы: қабылдағыш бақылау карталары, арифметикалық орташаға арналған бақылау карталары, ескертпе шекараларымен, кумулятивтік сомалардың бақылау карталары, Шухарт бақылау карталары, өлшенген сырғымалы орташа;
эксперименттерді жоспарлау (Design of Experiments – DOE);
гистограммалар;
Парето диаграммалары;
үдеріс мүмкіндіктерінің анализі.


ІІ қосымша
Сапа үшін қауіптерді басқаруды потенциалды қолдану


Аталған қосымша өндіріс өкілдерінің де, уәкілетті орган өкілдерінің сапа үшін қауіптерді басқарудың принциптері мен инструменттерінің ықтимал қолдануын анықтауға арналған. Қауіптерді басқарудың нақты бір инструменттерін таңдау толығымен спецификалық фактілер мен жағдайларға байланысты.
Келтірілген мысалдар иллюстрация үшін ұсынылған; олар сапа үшін қауіптерді басқаруды ықтимал қолдану бойынша ұсынымдар ғана болып табылады. Аталған Толықтыру қолданыстағы заңнамамен белгіленген талаптарға қосымша ретінде кез келген жаңа талаптарды орнатуға арналмаған.


ІІ.І. Сапаны интеграциялық басқарудың
бір бөлігі ретінде қауіптерді басқару


 Құжаттама
Қолданыстағы нұсқалар мен заңнамамен белгіленген талаптардың саталуын шолу үшін.
Стандартты операциялық рәсімдер, нұсқаулардың қажеттілігін және (немесе) мазмұнының әзірленуін анықтау үшін.
Оқу және білім
Қызметкердің білімге, тжірибеге және еңбек дағдыларына негізделген бастапқы оқудың және (немесе) тұрақты оқу циклдарының жөндігін анықтау үшін, сонымен қатар жүргізілген оқуды кезеңімен (мысалы, оның тиімділігін) бағалау үшін.Қызметкерге жұмысты дұрыс орындауға мүмкіндік беретін және өнім сапасына теріс ықпал етпейтін білімді, тәжірибені, квалификациялық сипаттамаларды және физикалық мүмкіндіктерді анықтау үшін.
 Сапа сәйкессіздігі
Негізін қамтамасыз ету мақсатында спецификацияға сай келмейтін ықтимал сәйкессіздіктердің, шағымдардың, үрдістерінің, тексерулердің өнім сапасына потенциалды ықпалын анықтау және бағалау, сонымен қатар олар туралы хабарлау үшін.
Ауқымды ақаумен байланысты уәкілетті органмен ынтымақтастықтағы тиісті шаралардың (мысалы, бас тарту) қаупі туралы хабарлауға және анықтауға көмектесу үшін.
 Аудит немесе инспекция
Төмендегі факторларды ескере отырып ішкі, сондай-ақ сыртқы аудиттердің жиілігін және саласын анықтау үшін:
қолданыстағы заңнаманың талаптары;
кәсіпорын немесе өндірістік алаң туралы қолд бар мәліметтердің жалпы сәйкестігінің ағымдағы жағдайы және жиынтығы;
сапа үшін қауіптерді басқару жоспарындағы компания қызметінің сенімділігі;
алаңның күрделілігі;
өндірістік үдерістің күрделілігі;
өнім күрделілігі және оның терапиялық мәні;
ақау мөлшері және мәні (мысалы, бас тарту);
алдыңғы аудит нәтижелері (инспекция);
орынжайлардың, жабдықтың, үдерістердің, негізгі қызметкердің едәуір өзгерістері;
өнім өндірісінің тәжірибесі (мысалы, өндіріс жиілігі, серия көлемі және мөлшері);
ресми мемлекеттік бақылау зертханаларындағы сынақ нәтижелері.
 Кезеңдік шолу
Өнім сапасын шолу шеңберіндегі үрдістер туралы куәландыратын деректерді таңдау, бағалау және түсіндіру үшін.
Мониторинг деректерін түсіндіру үшін (мысалы, тиісті қайталама валидацияны немесе сынамаларды сұрыптау кезіндегі өзгерістерді жүйелі бағалау үшін).
 Өзгерістерді басқару немесе өзгерістерді бақылау
Білім және фармацевтикалық әзірлеу және өндіру уақытында алынған ақпарат негізінде өзгерістерді басқару үшін.
Өзгерістердің дайын өнім сәйкестігіне ықпалын бағалау үшін.
Өндірістік алаңдарға, жабдыққа, материалдарға, өндірістік үдеріске енгізілген өзгерістердің өнім сапасына ықпалын немесе технологиялардың тасымалдануын бағалау үшін.
Өзгерістер енгізу алдындағы тиісті шараларды, мысалы, қосымша сынақтарды, квалификацияны (қайталама квалификация), валидацияны (қайталама валидация) немесе уәкілетті органдарға хабарлауды анықтау үшін.
 Үнемі жақсарту
Өнімнің жарамды кезінде үдерістердің үнемі жақсаруына көмектесу үшін.


ІІ.2. Уәкілетті органның қызметінің
бір бөлігі ретінде сапа үшін қауіптерді басқару


 Инспекциялау және қызметті жүейлік бағалау
Ресурстардың оңтайлы қолданылуына көмек көрсету үшін, соның ішінде мысалы, инспекцияларды және олардың жиілігін жоспарлау үшін, сондай-ақ, осы Құжаттың ІІ қосымшасының 1-тармағы "Аудит" бөлімінде көрсетілген инспекциялар жүргізу және олардың көлемі үшін.
Маңыздылығын, мысалы ақауын, инспекциялау кезінде алынған ықтималды пікірлер мен деректерді бағалау үшін.
Инспекциялау нәтижелері бойынша заңда қарастырылған іс-шаралардың қажеттілігі мен түрін анықтау үшін.
Кәсіпорын өкілдері ұсынған ақпаратты, соның ішінде фармацевтикалық әзірлеуге қатысты ақпаратты бағалау үшін.
Ұсынылатын бас тарту немесе өзгерістердің әсерін бағалау үшін.
Қауіп, мысалы, параметрлер бойынша шығару, процестік-талдамалық технология қалай бағаланатынын жақсы түсінуге ықпал ету үшін инспекторлармен және сарапшылармен талқылануы тиіс қауіптерді анықтау үшін.


II.3. Әзірлеу бөлігі ретінде сапа үшін қауіптерді басқару


Мақсатына сәйкес келетін функционалдық сипаттамалары бар өнімді үнемі алып тұру үшін өнім сапасын және технологиялық процесті жоспарлау үшін.
Ауқымды диапазонда шикізат сипаттамасының өзгеруіне байланысты өнімнің функционалдық сипаттамаларына қатысты білімді кеңейту үшін, мысалы, бөлшектерді өлшемі бойынша тарату, ылғалдылықтың болуы, реологиялық сипаттамалар; технологиялық операциялардың және процесс параметрлерінің өзгеруі.
Бастапқы шикізаттың, еріткіштердің, БФС-ке арналған бастапқы шикізаттың, БФС, қосымша заттардың немесе қаптау материалдарының қатер шегіндегі сипаттамаларын бағалау үшін.
Процестің қатер шегіндегі параметрлерді және өндірістік бақылау ұйымды анықтау, мысалы, фармацевтикалық әзірлеу сатысында алынған клиникалық маңызды сапа көрсеткіштері туралы, сондай-ақ процесс барысында оларды бақылау мүмкіндігі туралы ақпарат негізінде тиісті спецификацияларды белгілеу үшін.
Сапа көрсеткішінің тұрақсыздығын төмендету үшін:
өнімнің, бастапқы шикізаттың және материалдардың ақау санын төмендету;
өндіріс барысында ауытқуларды төмендету.
Қосымша зерттеулер қажеттілігін, мысалы технологияны тасымалдау және масштабтау кезінде биобаламалылықты, тұрақтылықты бағалау үшін.
"Жобалық параметрлер кеңістігі" концепциясын пайдалану үшін.


II.4. Өндірістік орын-жайларға, жабдыққа және қамтамасыз
ету жүйелеріне қатысты сапа үшін қауіптерді басқару


 Өндірістік орын-жайлар/жабдықтар жобасы
Ғимараттар мен өндірістік орынжайларды жобалау кезінде тиісті аймақтарды анықтау үшін, мысалы:
материалдар мен қызметкерлер ағынының бағыты;
контаминацияны барынша азайту;
паразиттерді бақылау бойынша шаралар;
шатасудың алдын алу;
ашық және жабық типтегі жабдықты салыстыру;
таза орынжайларды оқшауланған технологиямен салыстыру;
арнайы тағайындалған немесе бөлінген өндірістік орынжайлар (жабдық).
Өніммен жанасатын жабдықтың және контейнерлердің тиісті материалдарын анықтау үшін (мысалы, тот баспайтын болаттың, сальниктердің, майлағыш материалдардың маркаларын таңдау).
Тиісті қамтамасыз ету жүйелерін (мысалы, бу, газ, қуаттандыру көзі, қысылған ауа, ауаны қыздыру, вентиляциялау және кондицирлеу жүйесі, су) анықтау үшін.
Бір бірімен байланысты жабдыққа тиісті профилактикалық қызмет көрсетуді анықтау үшін (мысалы, қыжетті қосалқы бөлшектер тізбесі).
 Орынжайлардағы гигиена аспектілері
Өнімді, оның ішінде қауіптіліктің химиялық, микробиологиялық және физикалық факторларды өндірістік орта тарапынан болатын қауіптіліктен қорғау үшін (мысалы, тиісті киімді анықтау және гардероб ұйымдастыру, гигиена аспектілері).
Өндірістік ортаны және қызметкерлерді айқаспалы контаминация салдарынан болатын өндірілетін өніммен байланысты қаіптіліктен қорғау үшін.
 Өндірістік орынжайларды/жабдықты/
 қамтамасыз ету жүйелерін квалификациялау:
Орынжайларды, ғимараттарды және технологиялық жабдықты, сонымен қатар зертханалық жабдықтарды (оның ішінде калибрлеудің тиісті тәсілдер) квалификациялау саласын және масштабын анықтау үшін.
 Жабдықты тазалау және өндірістік ортаны бақылау
Жабдықтың тағайындалуын ескере отырып рационалды күш жұмсауды бөлу және шешімдер қабылдау үшін (мысалы, көп мақсаттағы немесе арнайы тағайындалған жабдық, сериялық өндіріс немесе үздіксіз технологиялық үдеріс).
Тазалау валидациясы үшін тиімділік шектерін анықтау үшін.
 Калибрлеу немесе профилактикалыққызмет көрсету:
Калибрлеудің және профилактикалық қызмет көрсетудің тиісті графиктерін анықтау үшін.
 Компьютерлік жүйелер және компьютерлердің
 көмегімен бақыланатын жабдық
Компьютерлер мен бағдарламалық жасақтаманың конфигурациясын таңдау үшін (мысалы, модульдік, құрылымдалған, ақауларға төзімді жүйе).
Валидация масштабы анықтау үшін:
критикалық функционалды параметрлерін сәйкестендіру;
талаптар мен конструкцияларды таңдау;
кодтарды тексеру;
сынақ масштабы және сынақ тәсілдері;
электрондық жазбалар мен қолдардың дұрыстығы.


 ІІ.5. Бастапқы материалды және материалдарды басқарудың
 бір бөлігі ретінде сапа үшін қауіптерді басқару
 Жеткізушілер мен келісім-шарттық өндірушілерді
 анықтау және бағалау
Жеткізушілер мен келісім-шарттық өндірушілердің жан жақты бағалануын қамтамасыз ету үшін (мысалы, олардың аудитін жүргізу, сапаға қатысты жеткізушілермен келісім).
 Бастапқы шикізат
Айырмашылықтарды және бастапқы шикізаттың өзгергіштігімен байланысты ықтимал сапа үшін қауіптерді бағалау үшін (мысалы, сақтау мерзімі, синтез сызбасы).
 Бастапқы шикізатты және материалдарды пайдалану
Карантиндегі бастапқы шикізатты және материалдарды пайдалану үшін тиімді болып табылады ма, жоқ па соны анықтау үшін (мысалы, алдағы технологиялық үдерісті үшін).
Қайта өңдеудің, қайта жасаудың тиісті жүзеге асырылуын, қайтарылған өнімнің пайдаланылуын анықтау үшін.
 Сақтау және көтерме сауда шарттары, логистика
Тиісті сақтау және тасымалдау шарттарын қамтамасыз ету бойынша келісімдердің толықтығын бағалау үшін (мысалы, температура, ылғалдық, контейнердің конструкциясы).
Сақтау және тасымалдау шарттарындағы сәйкессіздіктердің нормативтік талаптарды ескере отырып өнім сапасына ықпалын анықтау үшін (мысалы, "суықтық тізбекті қамтамасыз ету" (cold chain management).
Инфрақұрылымның қызмет етуі үшін (мысалы, жөнелтімнің тиісті шарттарын қамтамасыз ету, уақытша сақтау мүмкіндігі, қауіпті материалдар мен бақылаудағы заттарды қолдану, кедендік тазалау).
Дәрілік препараттардың жарамдылығын қамтамасыз ету туралы ақпарат ұсыну үшін (мысалы, жеткізілімдер тізбегі үшін қауіптерді саралау).


ІІ.6. Өндірістің бір бөлігі ретінде
сапа үшін қауіптерді басқару


 Валидация
Растау, квалификациялау және валидациялау бойынша қызметтің саласын және масштабын анықтау үшін (мысалы, аналитикалық әдістемелер, үдерістер, жабдық және тазалау рәсімдері).
Алдағы шаралардың масштабын анықтау үшін (мысалы, сынамаларды сқрыптау, мониторинг және қайталама валидация).
Валидациялық сынақтарды жоспарлауға көмектесу үшін үдерістің критикалық және критикалық емес сатыларын жіктеу туралы.
 Өндіріс барысында сынамаларды сұрыптау немесе сынау
өндіріс үдерісінде бақылау сынақтарының жиілігін және масштабын анықтау үшін (мысалы, дәлелденген бақылау шартындағы сынақтар көлемінің төмендегенін негіздеу үшін).
Процестік-аналитикалық технологияны параметрлер бойынша шығарылыммен және нақты уақыттағы шығарылыммен бірге пайдалануды бағалау және негіздеу үшін.
 Өндірістерді жоспарлау
Тиісті өндіріс жоспарын анықтау үшін (мысалы, арнайы тағайындалған өндіріс, кампаниялардың өндірісі (өндіріс циклдары) және қатарлас технологиялық үдерістердің кезектілігі).


ІІ.7. Зертханалық бақылаудың және тұрақтылық сынақтарының
бір бөлігі ретінде сапа үшін қауіптерді басқару


 Спецификацияларға сай келмейтін нәтижелер
Спецификацияларға сай келмейтін нәтижелерді тексеру барысында ықтимал негізгі себептер мен түзету шараларын анықтау үшін.
 Қайта сынақ жүргізуге дейінгі кезең немесе
 жарамдылық мерзімінің аяқталу күні
Аралық өнімнің, қосымша заттардың және бастапқы шикізаттың сақталу және сыналу дұрыстығын анықтау үшін.


ІІ.8. Қаптаудың және таңбалаудың бір бөлігі
ретінде сапа үшін қауіптерді басқару


Қаптауды жобалау;
Өнімнің бастапқы қаптамасын қорғауға арналған екіншілік қаптамасын жобалау үшін (мысалы, өнімнің түпнұсқалылығын қамтамасыз ету үшін заттаңбадағы түснікті жазу).
контейнерді тығындау жүйесін таңдау;
Контейнерді тығындау жүйесінің критикалық сипаттамаларын анықтау үшін.
заттаңбаларды бақылау;
түрлі өнімдердің, оның ішінде бір ғана заттаңбаның түрлі нұсқаларын шатастыру мүмкіндігін ескере отырып заттаңбаларды бақылау рәсімдерін жоспарлау үшін.
 Фармацевтикалық сапа жүйесі
 Алғы сөз
Дәрілік зат өндірушілері осы Стандарттың талаптарына сәйкестікті қамтамасыз ету үшін және осы Стандарттың 1 бөлімі 1 тарауында келтірілген ережелерді ұстану үшін сапаның тиімді фармацевтикалық жүйесін әзірлейді және енгізеді.
Бұл құжат өнім толық жарамдылық кезеңіне арналған. Сапаның фармацевтикалық жүйесін пайдалану инновацияларға, фармацевтикалық әзірлеу мен өндірістік қызметі арасындағы тұрақты жақсаруға және күшеюге ықпал етеді. Сапаның фармацевтикалық жүйесі фармацевтикалық өнеркәсіп үшін сапаны тиімді басқару жүйесінің моделін сипаттайды, өнім жарамдылығының түрлі кезеңдерінде қолданылады. Аталған құжаттың контекстіндегі "сапаның фармацевтикалық жүйесі" термині ICH Q10 құжатында сипатталған модельге жатады.
ICHQ10 құжатында сапаны тиімді басқару жүйесінің бірыңғай жан жақты модель сипатталады, ол Халықаралық стандарттау жөніндегі ұйым (ISO) сапасының концепциясына негізделеді, ICH Q8 "Фармацевтикалық әзірлеу" және ICH Q9 "Сапа үшін қауіптерді басқару" құжаттарын толықтырады.
Сапаның фармацевтикалық жүйесі өндірушілер мен уәкілетті органдар дәрілік препараттардың сапасын жақсарту және қолжетімді болуы мақсатында тиімді сапа жүйесін қолдайтынының дәлелі ретінде қызмет етеді.


 1.2. Қолданылу саласы
Осы құжат фармацевтикалық әзірлеу және фармацевтикалық субстанциялар өндірісіне (БФС), сондай-ақ дәрілік препараттарды, дәрілік биотехнологиялық және биологиялық дәрілік препараттарды қоса, өнімнің өмірлік циклының барлық сатысы бойына қамтамасыз ететін жүйелерге жарамды.
Осы құжаттың элементтері өнімнің өмірлік циклының әрбір сатысына тиісінше және пропорционалды қолданылуы тиіс, бұл арада әрбір сатының мақсатының әртүрлілігін және ол туралы білімді ескеру керек;.
Осы құжаттың контекстіне өнімнің өмірлік циклына жаңа және бұрыннан бар дәрілік препараттар үшін өндірістік қызмет қоса кіреді:
1) фармацевтикалық әзірлеу:
белсенді фармацевтикалық субстанциялар әзірлеу;
құрамын әзірлеу ("контейнер (тығындау құралы") жүйесін қоса);
клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттар өндірісі;
жеткізу жүйесін әзірлеу (егер бұл қажет болса);
технологиялық үдерісті және масштабтауды әзірлеу;
талдау әдістемесін әзірлеу;
2) технологияны ауыстыру:
жаңа өнімді әзірлеуден өндіріске ауыстыру;
тіркелген өнім өндірісінің технологиясын өндірістің ішкі немесе аралық немесе бақылайтын бөлімшелерге ауыстыру;
3) өнеркәсіптік өндіріс:
бастапқы шикізат пен материалдарды алу және бақылау;
өндіріске, қамтамасыз ету жүйесіне және жабдықтарға арналған орын-жай беру;
технологиялық үдеріс (қаптамасын және таңбалануын қоса);
сапаны бақылау және сапаны қамтамасыз ету;
өнімді шығаруға рұқсат беру;
сақтау;
сату (көтерме сауданы қоспағанда).
4) өнімді шығаруды тоқтату:
құжаттарды сақтау;
үлгілерді сақтау;
өнімге баға беруді және есеп жасауды жалғастыру.


 1.3. Осы құжаттың осы Стандарт талаптарымен,
ISO стандарттарымен және ICH Q7 құжатымен өзара байланысуы
Осы Стандарттың, ІСН Q7 "белсенді фармацевтикалық субстанциялардың тиісті өндірістік қағидасы" нұсқаулығының және ISO сапаны басқару жүйесінің нұсқаулығының талаптары осы құжаттың негізі болып табылады. Төменде келтірілген мақсатқа жету үшін осы құжат сапа жүйесіне тән элементтерді және басшылық жауапкершілігін сипаттаумен осы Стандартты кеңейтеді. Осы құжат бірге қолдану үшін осы Стандарттың талаптарымен өнімнің тіршілік циклінің барлық сатыларында фармацевтикалық сапа жүйесін үйлестіретін модельді қамтамасыз етеді.
Осы Стандарт талаптары өнімнің тіршілік циклінің барлық сатыларына тікелей бағытталмаған. Осы құжатта сипатталған сапа жүйесінің элементтері және басшылықтың жауапкершілігі өнімнің тіршілік циклінің әр сатысында ғылыми тәсілдерді және қауіптерді бағалауға негізделген тәсілдерді қолдануға ықпал етуге арналған, сонымен қатар, бүкіл тіршілік циклі бойына өнімді тұрақты жақсартуға ықпал етеді.


 1.4. Осы құжаттың мемлекеттік бақылау
 принциптерімен өзара байланысуы
Белгілі бір өнімге немесе өндіруші кәсіпорынға қатысты мемлекеттік бақылау принциптері өнімнің деңгейіне, процесті түсінуге, сапа үшін қауіптерді басқару нәтижелеріне және фармацевтикалық сапа жүйесінің тиімділігіне сәйкес келеді. Фармацевтикалық сапа жүйесінің тиімділігі оны енгізгеннен кейін өкілетті орган кәсіпорынға инспекция жүргізгенде әдеттегі режимде расталады. Осы құжатқа 1-қосымшада келтірілген қадағалау тәсілдерінің қауіптерін талдауға негізделген және ғылыми жақсару әлеуетті мүмкіндіктері. Мемлекеттік бақылау принциптері тиісті заңмен белгіленеді.
 1.5. Осы құжаттың мақсаты
Фармацевтикалық сапа жүйесінің моделін енгізу Осы Стандарттың талаптарын толықтыратын немесе жетілдіретін үш негізгі мақсатқа жетуге алып келеді:


1.5.1.

 Өнімді сатуға қол жеткізу
Емделушілердің, медицина қызметкерлерінің, өкілетті органдардың (бекітілген талаптарға сәйкестігін қоса), сондай-ақ ішкі және сыртқы тұтынушылардың талаптарына сәйкес келетін сапа көрсеткіштері бар өнімдердің жеткізілуін қамтамасыз ететін жүйені жасау, енгізу және демеу.


1.5.2.

 Бақыланатын жай-күйді белгілеу және сақтау
Мониторингтің тиімді жүйесін және өнім үдерісінің және сапасының тиімділігін бақылауды, осылайша жарамдылығына және үдерістер мүмкіндігіне кепілдікті қамтамасыз ете отырып, әзірлеу және пайдалану. Мониторинг және бақылау жүйесін ұйымдастыруда сапа үшін қауіпті басқару пайдалы болуы мүмкін.


1.5.3.

 Тұрақты түрде жақсаруына ықпал ету
Өнімнің және үдерістердің сапасын жақсартудың тиісті әдістерін анықтау және енгізу, олардың тұрақсыздығы төмендеуін, инновациялық шешім енгізу және осылайша, сапаға қатысты қажеттіліктің тұрақты қанағаттануын қамтамасыз ете отырып, фармацевтикалық сапа жүйесін жақсарту. Тұрақты түрде жақсартуды талап ететін басым аймақтар анықталғанда сапа үшін қауіпті басқару пайдалы болуы мүмкін.


 1.6. Жақсарту құралдары: білімді
 басқару және сапа үшін қауіпті басқару
Білімді басқару және сапа үшін қауіпті басқару кәсіпорындарға осы Қағиданы тиімді және табысты енгізуге мүмкіндік беретін құрал болып табылады. Өнім және үдеріс туралы білімді әзірлеуде, өнімнің нарықта болған кезеңі бойына және оны өндіру және медицинада қолданылуы тоқтатылғанға дейін басқару керек. Мысалы, ғылыми тәсілдерді пайдаланумен әзірлеудегі қызмет өнімді білуді және үдерісті түсінуді қамтамасыз етеді. Білімді басқару өнім, технологиялық үдерістер және компоненттер туралы ақпараттарға ие болу, талдау, жинақтау және таратудың жүйелі тәсілі болып табылады.


1.6.2.

 Сапа үшін қауіпті басқару
Сапа үшін қауіпті басқару тиімді фармацевтикалық сапа жүйесінің бөлінбейтін бөлігі болып табылады және сапа үшін потенциалды қауіпті анықтауға, ғылыми баға беруге және бақылауға профилактикалық тәсілді қамтамасыз етеді. Бұл өнімнің өмірлік циклының барлық сатыларында үдеріс пен өнім сапасының тиімділігін тұрақты жақсартуға ықпал етеді.


 1.7. Құрылымы және мазмұнын талқылау
1) фармацевтикалық сапа жүйесінің құрылымы, ұйымдастырылуы және құжаттамалық рәсімделуі анық құрылымданған және жалпы түсінуді жеңілдету және бірізді қолдану үшін түсінікті;
2) осы құжаттың элементтері өнімнің өмірлік циклының әрбір сатысына тиісінше және пропорционалды қолданылуы тиіс, бұл арада әрбір сатының мақсатының әртүрлілігін және ол туралы білімді ескеру керек;
3) жаңа фармацевтикалық сапа жүйесін әзірлегенде немесе бұрыннан бар жүйені модификациялауда кәсіпорын көлемін және қызметінің күрделілігін ескеру керек. Фармацевтикалық сапа жүйесінің құрылымына қауіпті басқарудың тиісті қағидаттары кіреді. Фармацевтикалық сапа жүйесінің кейбір аспектілері кәсіпорынның барлық қызметінде, кейбірі тек белгілі бір бөлімшелерде қолданылады, фармацевтикалық сапа жүйесін енгізудің тиімділігі әдетте бөлімшелер деңгейінде көрсетіледі;
4) бұған тиісінше үдерістер, ресурстар және келісім-шарт бойынша жұмыс сапасын қамтамасыз ету үшін жауапкершілік пен шикізат және материалдарды сатып алу кіреді;
5) басшылықтың жауапкершілігі анықталады;
6) элементтер: үдеріс тиімділігінің және өнім сапасының мониторингі, түзететін және ескертетін әсер, өзгерістерді басқару және басшылық тарапынан тексерулер;
7) нәтижелілігінің негізгі көрсеткіштері фармацевтикалық сапа жүйесі аясында, осы құжаттың 4 бөлімінде сипатталғандай, үдерістер тиімділігін тексеру үшін анықталады және пайдаланылады.


 1.8. Сапа бойынша нұсқаулық
Сапа бойынша нұсқаулық немесе теңдес құжат әзірленеді, оған фармацевтикалық сапа жүйесінің сипаттамасы кіреді. Сипаттама мазмұны:
1) сапа саласындағы саясат;
2) фармацевтикалық сапа жүйесінің қолданылу саласы;
3) фармацевтикалық сапа жүйесінің аясында үдерістерді, сондай-ақ олардың бірізділігін, өзара байланысын және өзара тәуелділігін анықтау;

2.

Басшылықтың жауапкершілігі


Кәсіпорын басшылығы, негізінен кәсіпорын деңгейінде фармацевтикалық сапа жүйесінің сапасы мен тиімділігіне қатысты міндеттемелердің орындалуын анықтауға және қамтамасыз етуге жауап береді.


 2.1. Басшылықтың міндеттері
а) сапа саласында мақсатқа қол жетуде тиімді фармацевтикалық сапа жүйесін енгізуді, міндеттерді, жауапкершіліктерді және өкілеттілікті анықтауда, оларды қызметкер білуіне жеткізгенге дейін, сондай-ақ олардың кәсіпорынның барлық бөлімшелерінде орындалуын қамтамасыз етуге негізгі жауапкершілік жоғарғы басшылыққа жүктеледі.
2) кәсіпорын басшылығы:
3) фармацевтикалық сапа жүйесін әзірлеуге, енгізуге, мониторингтеуге және сақтауға қатысады;
4) сапаға қатысты кәсіпорын қызметінің жалпы мақсаттарын және бағытын сипаттайтын сапа саласындағы саясатты анықтайды;
5) фармацевтикалық сапа жүйесін барынша және анық сақталуын және оның кәсіпорынның барлық деңгейінде енгізілуіне кепілдігін көрсетеді;
6) сапа мәселелері туралы мәліметтерді басшылыққа тиісті деңгейде жеткізуге арналған байланыс құралдарының және ақпаратты тарату рәсімдерінің мезгілінде және тиімді болуын қамтамасыз етеді;
жеке және ұжымдық міндеттерді, жауапкершілік пен өкілеттілікті, сондай-ақ фармацевтикалық сапа жүйесіне қатысы бар барлық құрылымдық бөлімшелердің өзара байланысын анықтайды. Бұл өзара байланыстардың ұжымның барлық деңгейлерінде анықталғандығы мен түсініктілігіне кепіл болады. Фармацевтикалық сапа жүйесіне байланысты белгілі міндеттерді жүзеге асыруға өкілеттілігі бар, сапаға жауапты тәуелсіз бөлімдер (бөлімшелер) болуы талап етіледі;
7) үдеріс тиімділігіне және өнім сапасына, сондай-ақ фармацевтикалық сапа жүйесіне қатысты тексеру жүргізеді;
8)тұрақты жақсаруды ұстап тұрады;
9) тиісті ресурстар бөледі.


 2.2. Сапа саласындағы саясат
1) жоғары басшылық жалпы мақсаттарды және сапаға қатысты кәсіпорын қызметінің бағыттарын сипаттайтын сапа саласындағы саясатты белгілейді
2) сапа саласындағы саясат белгіленген нормативтік талаптардың орындалу мақсатын қамтиды, сондай-ақ фармацевтикалық сапа жүйесінің тұрақты жақсаруына ықпал етеді
3) сапа саласындағы саясат кәсіпорынның барлық деңгейлерінде қызметкерлерге хабардар етіледі және түсіндіріледі
4) тұрақты тиімділігін қамтамасыз ету үшін сапа саласындағы саясат мезгіл аралатып қайта қаралады.


 2.4. Ресурстарды басқару:
1) фармацевтикалық сапа жүйесін енгізу және сақтау және оның тиімділігін ұдайы жақсарту үшін басшылық тиісінше және жеткілікті ресурстарды (адам, қаржылық, материалдық, орын-жай және жабдықтар) анықтайды және жеткізеді;
2) басшылық өнімге, үдеріске немесе өндірістік ауданға қатысты ресурстарды тиісінше пайдалануды қамтамсыз етеді.


 2.5. Ішкі ақпарат алмасу
1) басшылық кәсіпорын ішінде ақпарат алмасудың тиісінше механизмдерін орнату мен енгізуді қамтамсыз етеді;
2) ақпарат алмасудың үдерісі компанияның барлық деңгейі арасында тиісті ақпарат ағынын берумен қамтамсыз етеді;
3) ақпарат алмасудың үдерісі өнім сапасы және фармацевтикалық сапа жүйесінің белгілі бір мәселелері туралы ақпараттың тиісінше және мезгілінде берілуін қамтамсыз етеді.


 2.6. Басшылық тарапынан тексеру
1) басшылық өз тарапынан тексеру жүргізу арқылы оның тиімділігін және талаптарға ұдайы сәйкес болуын қамтамасыз ету үшін фармацевтикалық сапа жүйесін басқаруға жауапты болады;
2) басшылық үдеріс тиімділігін және өнім сапасын, сондай-ақ фармацевтикалық сапа жүйесін мезгіл-мезгіл тексеру нәтижелеріне баға береді;


 2.7. Келісім-шарт бойынша жұмысты
 және сатып алынатын материалдарды басқару
Осы бөлімде сипатталған басшылықтың жауапкершілігін қоса, фармацевтикалық сапа жүйесі сатып алынатын бастапқы шикізат пен материалдың сапасы мен келісім-шарт бойынша қандай да бір жұмыстарды бақылауға және тексеруге қолданылады. Дәрілік заттарды өндіруші келісім-шарт бойынша жұмысты бақылауды және сатып алынатын бастапқы шикізат пен материалдардың сапасын бақылауды қамтамасыз етуге арналған процестер жүзеге асырылуына кепілдік беруге жауапты. Бұл процестер сапа үшін қауіптерді басқарумен біріктіріледі.
1) келісім-шарт бойынша және шикізат жеткізушілер жұмысын орындауға бағалау жүргізу (мысалы, аудит жүргізу жолымен, бастапқы шикізат және материалдарға бақылау, біліктілік жүргізу). Келісім-шарт бойынша жұмыс жүргізілгенге дейін немесе жеткізушілердің бастапқы шикізатты және материалдарды олардың мұндай жұмыстарды орындау үшін талаптарға сәйкестігі мен жарамдылығын таңдағанға дейін немесе жеткізудің қалыпты тізбегін пайдалана отырып бастапқы шикізат және материалдарды жеткізуді бағалау жүргізіледі;
2) мүдделі тараптар тартылған сапаға байланысты жұмысқа қатысты ақпараттар берілуінің жауапкершілік және үдерістер саласын анықтау. Келісім-шарт бойынша жұмысқа қатысты бұл тапсырыс беруші мен орындаушы арасындағы жазбаша түрдегі келісімге енгізіледі;
3) мониторинг және орындаушы қызметін тексеру немесе жеткізушіден келетін бастапқы шикізат және материалдардың сапасы, сондай-ақ кез келген қажетті жақсартуларды анықтау және енгізу;
4) жеткізудің келісілген тізбегін пайдалану арқылы, олардың расталған дереккөздерден алынғанына кепіл болу үшін бастапқы шикізат және материалдардың мониторингі.


 2.8. Өнімге меншік құқығындағы өзгерістерді басқару
Өнімнің меншік құқығында өзгерістер пайда болғанда басшылық бұл үдерістің күрделілігін назарда ұстайды және мыналарға кепілдік береді:
1) тараптардың әрбір іске қосылған үдерісі үшін ағымдағы жауапкершілігі анықталған;
2) барлық қажетті ақпарат берілген.

3.

Процесс тиімділігінің және өнім сапасының тұрақты жақсаруы


Бұл бөлімде өнімнің тіршілік циклінің түрлі сатысындағы мақсаттар, сондай-ақ 1.5.бөлімінде анықталған осы құжаттың мақсатына жету үшін осы Стандарт талаптарын кеңейтетін фармацевтикалық сапа жүйесіне тән төрт элемент сипатталған. Бұл бөлім осы Стандарт талаптарын өзгертпейді.


 3.1. Өнімнің тіршілік циклінің сатысындағы мақсаттар
Төменде өнімнің тіршілік циклінің әр сатысының мақсаты сипатталған.


3.1.1.

 Фармацевтикалық әзірлеу
Фармацевтикалық әзірлеу бойынша қызметтің мақсаты күтілетін сипаттаманы ұдайы қамтамасыз ету және емделушілердің, медицина қызметкерлерінің қажеттілігін, өкілетті органдардың және ішкі тұтынушылардың талаптарын қанағаттандыру үшін өнімді және оны өндірудің үдерісін әзірлеу болып табылады. Фармацевтикалық әзірлеу тәсілдері тиісті нормативтік құқықтық актілерде сипатталған. Осы құжаттың қолдану аясына кірмейтін зерттеу жұмыстарының және клиникалық зерттеулердің нәтижелері фармацевтикалық әзірлеу үшін бастапқы деректер болып табылады.

3.1.2.

 Технологияны ауыстыру
Технология ауыстыруға байланысты қызметтің мақсаты, сондай-ақ өндірістік аудандардың ішінде және арасында өз арналуына сәйкес өнім өндіру үшін өнім және үдеріс туралы білімді әзірлеушілерден өндірушілерге алып беру болып табылады. Бұл білім өндіріс үдерісінің, бақылау стратегиясының, валидация үдерісіне тәсілдің және үздіксіз жақсартудың негізін құрайды.

3.1.3.

 Өнеркәсіптік өндіріс
Өнеркәсіптік өндіріс мақсатына өз арналуына сәйкес өнім өндіру, бақыланатын жай-күйді анықтау және үнемі жақсартуға ықпал етуді ұстап тұру кіреді. Фармацевтикалық сапа жүйесі өнімнің ойдағыдай сапасын үнемі сақтауды, қажетті үдеріс тиімділігіне қол жеткізуді, бақылаудың әртүрлі құралдарының сәйкестігін, жақсару мүмкіндігін анықтау және баға беруді, сондай-ақ білім көлемінің үнемі ұлғаюын қамтамасыз етуі тиіс

3.1.4.

 Өнімді өндіруді тоқтату
Өнімді өндіруді тоқтату бойынша іс-шаралардың мақсаты – өнімнің өмірлік циклының ақырғы сатысын тиімді басқару. Өнімді өндіруді тоқтату бойынша іс-шараларды басқару үшін алдын ала анықталған тәсіл пайдаланылуы тиіс: құжаттамаларды және үлгілерді сақтау, өнімді үнемі бағалау (мысалы, шағымдармен жұмыс және тұрақтылық сынағы), бекітілген талаптарға сәйкес есеп жасау.


 3.2. Фармацевтикалық сапа жүйесінің элементтері
үдеріс тиімділігінің және өнім сапасының мониторинг жүйесі;
әсерді түзететін және ескертуші жүйе (КАПА);
өзгерістерді басқару жүйесі;
үдеріс тиімділігіне және өнім сапасына басшылық тарапынан тексеру.
Фармацевтикалық сапа жүйесінің элементтері өнімнің өмірлік циклының әрбір сатысына тиісінше және пропорционалды қолданылуы тиіс, бұл арада әрбір сатының мақсатының әртүрлілігін және арасындағы айырмашылығын ескеру керек. Өнімнің өмірлік циклының әрбір сатысында кәсіпорын өнім сапасын жақсарту бойынша инновациялық тәсілдерді енгізудің даму келешегін бағалайды. Әрбір элементті сипаттау әрбір элементті өнімнің өмірлік циклының әрбір нақты сатысында қолданудың мысалдары бар кестемен аяқталады.


3.2.1.

 Процесс тиімділігінің және өнім сапасының жүйесі
Дәрілік заттарды өндірушілер үдеріс тиімділігінің және өнім сапасының мониторинг жүйесін жоспарлайды және жүзеге асырады, сондай-ақ бақыланатын жай-күйді сақтауды қамтамасыз етеді. Мониторинг жүйесінің тиімділігі қажетті сападағы өнімді өндіру үшін үдерістердің тұрақты өнімділігін және бақылау құралдарын және тұрақты жақсарту үшін сала анықтауды қамтамасыз етуді қарастырады.
Үдеріс тиімділігінің және өнім сапасының мониторинг жүйесі:
1) бақылау стратегиясын бекітуге арналған сапа үшін қауіпті басқаруды пайдаланды. Бұндай стратегияға белсенді фармацевтикалық субстанцияға жататын параметрлер мен бастапқы шикізатқа және дәрілік препараттардың компоненттеріне, орын-жайлар мен жабдықтарды эксплуатациялау шартына, өндіріс үдерісіне бақылауға, дайын өнімге спецификацияға, сондай-ақ мониторинг және бақылау жүргізу жиілігіне және әдістеріне байланысты сипаттамалар енуі мүмкін. Бақылау стратегиясы мезгіліндегі кері (тікелей) байланысқа және тиісті түзейтін және ескертуші әсерге ықпал етуі тиіс;
2) бақылау стратегиясында анықталған (мысалы, деректерді және статистикалық инструменттерді басқару) параметрлер мен қасиеттерді өлшеу мен талдау үшін құрал-жабдықтармен қамтамасыз етеді;
3) бақыланатын жай-күйдегі тұрақты жұмысты растау үшін бақылау стратегиясында анықталған параметрлер мен сипаттамаларды талдайды;
4) төмендеуіне немесе өзгергіштігін бақылауға бағытталған болжамды тұрақты жақсаруы мақсатында үдеріс тиімділігіне және өнім сапасына әсер ететін ауытқулардың көзін анықтайды;
5) ішкі, сондай-ақ сыртқы дереккөздерден түскен, мысалы, шағымдар, өнімнен бас тарту, сәйкес келмеу, өнімнің кері қайтарып алынуы, ауытқулар, аудиторлық тексерулер және өкілетті органдардың инспекциясы және олардың қорытындылары сияқты кері байланыс түріндегі келіп түскен өнім сапасы туралы ақпараты бар;
6) үдерісті түсінуді жақсарту үшін біліммен қамтамасыз етеді, жобалау параметрлерінің кеңістігін кеңейту (егер олар анықталса) және үдерістің валидациясына инновациялық тәсіл қолдануға мүмкіндік береді.


I-кесте. Өнімнің тіршілік циклі бойына процесс тиімділігінің және өнімнің сапасының мониторинг жүйесін қолдану


Фармацевтикалық

әзірлеу

Технологияны

ауыстыру

Өнеркәсіптік

өндіріс

Өнім өндірісін

тоқтату

Дәрілік препаратты жасау процесі кезінде алынған процесс, өнім және оларды мониторингілеу нәтижелері туралы алынған білім өндіріс сатысында бақылау стратегиясын белгілеу үшін пайдаланылады.

Масштабтау бойынша жұмыстарды жүргізген кезде жүргізілген мониторинг процесс тиімділігіне алдын ала баға беруді және өндіріске сәтті енгізуді қамтамасыз етеді. Технологияны ауыстыру және масштабтау кезінде алынған білім бақылау стратегиясын ары қарай әзірлеу үшін пайдалы.

Процесс тиімділігі мен өнім сапасын мониторингілеудің анық белгіленген жүйесі жақсартуды қажет ететін саланы анықтау үшін және бақыланатын жағдайда тиімділікті қамтамасыз ету үшін қолданылады.

Өндіруді тоқтатқан кезде мониторинг (тұрақтылық сынағы сияқты) барлық сынақтар аяқталғанға дейін жалғасады. Белгіленген талаптарға сәйкес сынақтар айналымдағы дәрілік препараттарға жүргізіле береді.



3.2.2.

Түзету және ескерту әрекеттерінің жүйесі 

Дәрілік заттарды өндіруші түзетуші және ескертуші әсерді жүзеге асыру бойынша жүйеге ие, бұл шағымдарды, өнімнен бас тарту, сәйкес келмеу, кері қайтарып алынуы, ауытқулар, аудиторлық қорытындылар және өкілетті органдардың инспекциясының тергеу нәтижелері, сондай-ақ үдеріс тиімділігіне және өнім сапасына мониторинг жүргізуде анықталған үдерістер болып табылады. Түзетуші және ескертуші әрекеттің әдістеме нәтижесі өнім және үрдістің жақсаруы, өнім және үрдісті жақсы түсіну болып табылады.

Инновациялар, тұрақты жақсарулар, үдерістің және өнім сапасының, КАПА жүйесінің тиімділігі мониторингінің нәтижелері өзгерістерге алып келеді. Бұл өзгерістерді растаудың және енгізудің дұрыс бағасын беру үшін кәсіпорында өзгерістерді басқарудың тиімді жүйесі болады.

Өзгерістерді басқару жүйесі тұрақты, өз мезгіліндегі және тиімді жақсарулардың жүзеге асуын, өзгерістердің кездейсоқ зардаптарға алып келмейтініне сенімділіктің жоғары дәрежесі болуын қамтамасыз етеді.


II кесте. Өнімнің тіршілік циклі бойына түзету және ескерту әрекеттері жүйесін қолдану

Фармацевтикалық

әзірлеу

Технологияны

ауыстыру

Өнеркәсіптік

өндіріс

Өнім

өндірісін

тоқтату

Өнімнің өзгергіштігін немесе процесті зерттейді. КАПА әдістемесі түзету және ескерту әрекеттері интерактивтік сызбаға және әзірлеу процесіне енгізілген кезде пайдалы болып табылады.

КАПА кері байланыс, тікелей байланыс және тұрақты жақсартудың тиімді жүйесі ретінде пайдаланылады

КАПА жүйесін пайдалану керек, бұл ретте қабылданған шаралардың тиімділігі бағаланады

КАПА жүйесі өнімді өндіруді тоқтатқаннан кейін қолданыла береді. Айналымда қалған өнімге, сондай-ақ әсер етуі мүмкін басқа өнімге әсері ескеріледі.



3.2.3.

 Өзгерістерді басқару жүйесі

Инновациялар, тұрақты жақсарту, процесс тиімділігі мен өнім сапасын КАПА жүйесін мониторингілеу нәтижелері өзгерістерге әкеледі. Дұрыс баға беру, осы өзгерістерді бекіту және енгізу үшін кәсіпорынның өзгерістерді тиімді басқару жүйесі бар.

Жалпы жағдайда уәкілетті органға құжаттарды бастапқы беруге дейін өзгерістерді басқару процестердің шартты жағынан сақталу айырмашылығы бар және бергеннен кейін берілген құжатқа өзгерістер болса, белгіленген нормаларға сәйкес келуі қажет етілуі мүмкін.

Өзгерістерді басқару жүйесі тұрақты, уақтылы және тиімді жақсартуды қамтамасыз етеді. Ол өзгерістің күтпеген салдарларға әкелмеуіне жоғары дәрежеде сенімділікті қамтамасыз етеді.

Өзгерістерді басқару жүйесі өнімнің тіршілік циклінің сатысына байланысты төмендегіні қамтиды:

1) ұсынылатын өзгерістерді бағалау үшін пайдаланылатын сапаның қаупін басқару. Баға беруде күш салудың және формальдылықты сақтау қауіп деңгейіне сәйкес болады;

2) тіркеу дерекнамаларына қатысты, жоба параметрлерінің кеңістігін (егер олар анықталса) және (немесе) өнім және үдерістерді ағымдағы түсінуді қоса, ұсынылатын өзгерістердің бағасы. Бекітілген нормаларға сәйкес тіркеу дерекнамаларына өзгерістер енгізу талап етіле ме, жоқ па анықтау үшін бағалау жүргізіледі. Барлық өзгерістер кәсіпорындағы өзгерістерді басқару жүйесі көмегімен бағаланады;

3) ұсынылатын өзгерістер эксперттер тобымен бағаланады, олардың салаға сәйкес қажетті тәжірибесі және білімі (мысалы, фармацевтикалық әзірлеу саласында, өндіріс, сапа, медицина, өкілетті органдармен өзара әрекеттесулер) бар. Ұсынылатын өзгерістер үшін бағалау критерийінің болашағын анықтайды;

4) өзгертулердегі мақсатқа қол жеткені және оның өнім сапасына теріс әсер етпегенін растау үшін олар енгізілгеннен кейін жүргізілген өзгерістерге баға беріледі.


III кесте. Өнімнің тіршілік циклі бойына өзгерістерді басқару жүйесін қолдану

Фармацевтикалық

әзірлеу

Технологияны

тасымалдау

Өнеркәсіптік

өндіріс

Өнімді

өндіруді

тоқтату 

Өзгеріс әзірлеу процесінің ажырамас бөлігі болып табылады және құжатпен ресімделеді. Өзгерістерді басқару процесін ресімдеу дәрежесі фармацевтикалық әзірлеу сатысына сәйкес келеді

Өзгерістерді басқару жүйесін технологияны ауыстыру кезінде процеске енгізілген түзетулерді басқару және құжатпен ресімдеу қамтамасыз етеді

Өнеркәсіптік өндірісте өзгерістерді ресми басқару жүйесі енгізіледі. Сапа бөлімі жүзеге асырған бақылау ғылыми білімге және қауіптерді талдау жөніндегі білімге негізделген тиісті бағаны қамтамасыз етеді.

Кез келген өзгерістер өнімді өндіруді тоқтатқаннан кейін өзгерістерді басқарудың тиісті жүйесінен өтеді.



3.2.4

 Процесс тиімділігі мен өнім

 сапасын басшылық тарапынан тексеру

Басшылық тарапынан тексеру өнімнің өмірлік циклы бойына үдеріс тиімділігіне және өнім сапасын басқаруға кепілдік береді. Кәсіпорынның мөлшері мен құрылымының күрделілігіне қарай басшылық тарапынан тексеру басқарудың әртүрлі деңгейіндегі тексерулер сериясынан тұрады, оған ақпараттық алмасулардың өз мезгілінде және тиімді болуы, сапасына байланысты, оларды бағалауға арналған тиісті мәселелер туралы ақпараттарды жоғары басшылыққа жеткізудің механизмдері жатады.

Басшылық тарапынан тексеру жүйесіне мыналар кіреді:

1) өкілетті органдардың инспекциясының нәтижесі және олардың қорытындылары, аудиторлық және басқа да бағалаулар, өкілетті органдардың алдындағы міндеттемелер;

2) өнім сапасының мерзімдік шолулары, оған мыналар кіреді:

өнімге шағымдарды тергеу және өнімді кері қайтарып алуды жүргізу жолдарымен тұтынушылардың қанағаттану дәрежесін бағалау;

үдеріс тиімділігінің және өнім сапасының мониторингінің нәтижелері бойынша қорытынды;

түзететін және ескертуші әрекеттердің нәтижесі болып табылатындарды қоса, үдеріс өзгерісінің және өнімнің тиімділігі;

3) басшылық тарапынан тексеруден соңғы кез келген кейінгі іс-шаралар.

Басшылық тарапынан тексеру жүйесі төмендегідей тиісті іс-шараларды анықтайды:

1) өндіріс үдерісін және өнімді жақсарту;

2) ресурспен қамтамасыз ету, оқытуды ұйымдастыру және/немесе ресурстарды қайта бөлу;

3) білімге ие болу және оны тарату.


IV. кесте. Өнімнің тіршілік циклі бойына процесс тиімділігі

мен өнім сапасының басшылығы тарапынан тексеруді қолдану

Фармацевтикалық

әзірлеу

Технологияны

тасымалдау

Өнеркәсіптік

өндіріс

Өнімді

өндіруді

тоқтату

Басшылық тарапынан жүргізілген тексеруге негізделген тәсілдер өнімді әзірлеу және технологиялық процесс сәйкестігін қамтамасыз ету үшін қолданылады.

Басшылық тарапынан жүргізілген тексеруге негізделген тәсілдер өнеркәсіптік масштабта әзірленген өнімнің өндіріс мүмкіндігін қамтамасыз ету үшін қолданылады

Басшылық тарапынан жүргізілетін тексеру жоғарыда көрсетілгендей, құрылымдық жүйе болып табылады және тұрақты жақсартуға ықпал етеді.

Басшылық тарапынан жүргізілетін тексеру сапасына қатысты өнім тұрақтылығы мен шағымдарды тексеру сияқты элементтерді қамтиды.


4.

Фармацевтикалық сапа жүйесін тұрақты жақсарту


Бұл бөлімде фармацевтикалық сапа жүйесін басқару және тұрақты жақсарту үшін жүзеге асырылуы тиіс іс-шаралар сипатталған.


 4.1. Басшылық тарапынан фармацевтикалық сапа жүйесін тексеру

Басшылық фармацевтикалық сапа жүйесіне мезгіл-мезгіл тексеру жүргізу үшін формальді үдерістерді пайдаланады. Бұндай тексерулерге мыналар кіреді:

1) фармацевтикалық сапа жүйесіне байланысты мақсаттарға қол жеткізу үшін шаралар;

2) фармацевтикалық сапа жүйесінің аясындағы үдерістердің тиімділігін тексеру үшін пайдаланылатын тиімділік көрсеткіштерінің бағасы, мыналар сияқты:

шағымдар, ауытқулар, түзейтін және ескертетін әрекеттер, өзгерістерді басқару үдерістері;

келісім-шарт бойынша жұмысқа қатысты кері байланыс;

өзін-өзі бағалау үдерісі, қауіпті бағалауды, үрдістер талдауын және аудитті қоса;

өкілетті органдар инспекциясы және олардың қорытындылары сияқты сыртқы бағалар, сондай-ақ тұтынушылар аудиті.


 4.2. Фармацевтикалық сапа жүйесіне әсер

 ететін ішкі және сыртқы факторлар мониторингі

Басшылық тексеретін факторлар:

1) фармацевтикалық сапа жүйесіне әсер ететін сапаға қатысты жаңа нормативтік талаптар, нұсқаулар және жарияланымдар;

2) фармацевтикалық сапа жүйесін жақсартуға ықпалды инновациялар;

3) қызмет шарттарының және мақсаттарының өзгерістері;

4) өнімге меншік құқығындағы өзгерістер.


 4.3. Басшылық тарапынан тексерулердің және мониторинг нәтижесі

Басшылық тарапынан фармацевтикалық сапа жүйесіне тексерулердің қорытындылары және ішкі және сыртқы факторлар мониторингіне мыналар жатады:

1) фармацевтикалық сапа жүйесінің және оған байланысты үдерістердің жақсаруы;

2) ресурстардың бөлінуі немесе қайта бөлінуі және/немесе қызметкерлерді оқыту;

3) сапа саласындағы саясатты және сапа мақсатын қайта қарау;

4) басшылық тарапынан тексерулердің және алдын ала қолданылған шаралардың нәтижелерін құжаттап рәсімдеу, тиісті нәтижелер туралы жоғары басшылықты ақпараттандыруды қоса, сондай-ақ олар туралы мезгілінде және тиімді ақпарат алмасу.

5.

Терминдер мен анықтамалар


ICH және ISO терминдері қажеттілік туындаған жерде осы құжатта пайдаланылады. Осы құжаттың контексінде егер "талап", "талап" немесе "қажет" сөзі ISO анықтамасында кездессе, онда олар нормативтік талаптарды міндетті түрде көрсетпейді. Егер ICH немесе ISO анықтамаларын қолдану мүмкін болмаса, оларды тек нақты құжатта пайдалану үшін формулировкалар әзірленеді.

үдеріс мүмкіндігі – үдерістің сол өнімге қойылатын талаптарға сәйкес болатын өнімді жасауға қабілеттілігі. Үдеріс мүмкіндігінің тұжырымдамасын статистикалық терминдер арқылы да айқындауға болады.

жоғарғы басшылық – кәсіпорынның немесе оның жекелеген алаңының қызметіне басшылық ететін және жоғары дәрежеде бақылау жасайтын, сонымен қатар кәсіпорынның немесе оның жекелеген алаңының ресурстарын іске қосу өкілеті мен жауапкершілігіне ие болған тұлға (тұлғалар).

басқа ұйымның орындауына берілетін қызмет (аутсорсинг) – мердігердің тапсырыс берушімен жасалған жазбаша шарт бойынша атқаратын қызметі.

инновация (innovation) – жаңа технологиялар немесе әдістемелер енгізу;

сапа – өнімнің, жүйенің немесе үдерістің ажырамайтын қасиеттерінің талаптарға сәйкестік дәрежесі;

бақыланатын жағдай – бақылау іс-шаралары кешенінің тұрақты үдеріс тиімділігін және өнім сапасын үнемі қамтамасыз ету шарты;

түзету әрекеті – анықталған сәйкессіздіктің немесе басқа жағымсыз жағдайдың себептерін жоюға бағытталған әрекет. Ескертпе: түзету әрекеті қайталанған оқиғаны болдырмауды жүзеге асырады, ал сақтандыру әрекеті болса, оқиғаның алдын алуды жүзеге асырады;

кері байланыс/тіке байланыс – кері байланыс - бұл олардың нәтижелеріне немесе тиімділігіне сүйеніп, үдерісті немесе жүйені түрлендіру немесе бақылау. Тіке байланыс - бұл олардың күтілетін нәтижелеріне немесе тиімділігіне сүйеніп, үдерісті түрлендіру немесе бақылау. Кері байланыс/тікелей байланысты үдерісті бақылау нысанасында және тұжырымды түрде - сапаны басқаруда техникалық тұрғыда пайдалануға болады;

сапаны жоспарлау – сапа мақсатын айқындауға және сапа мақсатына жетуге қажетті операциялық үдерістерді және сәйкесті ресурстарды анықтауға бағытталған сапаны басқару бөлігі;

тиімділік көрсеткіштері – Ұйымның, үдерістің және жүйенің тиімділігін көріністеу үшін сапа мақсатын сандық айқындауға пайдаланылатын өлшемдік мәндер; кейбір аймақтарда "тиімділік метрикасы" термині пайдаланылады.

сапа саласындағы саясат – жоғары басшылық ресми өрнектейтін сапаға қатысты ұйым қызметінің жалпы мақсаттары және бағыты.

тұрақты жақсару – талаптарға сәйкес болу қабілетін арттыруға бағытталған тұрақты қызмет;

сақтандыру әрекеті – әлеуетті сәйкессіздіктердің немесе басқа қолайсыз жағдайлардың себептерін жоюға бағытталған әрекет. Ескертпе: сақтандыру әрекеті оқиғаның алдын алу үшін, ал түзету әрекеті оқиғаның қайталануын болдырмау үшін жасалады;

жоба параметрлерінің кеңістігі – әртүрлі бастапқы ауыспалылардың (мысалы, материалдар қасиеттерінің), сондай-ақ сапаның қамтамасыз етілуі дәлелденген үдерістер параметрлерінің көп шамада біріктірілуі мен өзара әрекеттесуі.

өнімді тарату – өнімді өндіруге емделушілердің, медицина қызметкерлерінің, өкілетті органдардың (қойылған талаптарға сәйкестігін қоса), сондай-ақ ішкі тұтынушылардың қажеттіліктеріне сәйкес болатын сапа көрсеткіштерімен жету;

сапа жөніндегі басшылық – ұйымда қолданылатын сапаны басқару жүйесін мазмұндайтын құжат;

жақсарту құралы – мақсатқа жету жолдарын қамтамасыз ететін құрал немесе үдеріс;

бақылау стратегиясы – осы өнімді және үдерісті түсінуге негізделген, үдеріс тиімділігі мен өнім сапасын қамтамасыз ететін бақылау шараларының жоспарлы кешені. Бұл кешенде белсенді фармацевтикалық субстанцияларға, бастапқы шикізатқа және дәрілік препараттар компоненттеріне, орынжайлар мен құрал-жабдықты пайдалану жағдайларына, өндіріс үдерісін бақылауға, дайын өнімге берілетін спецификацияларға, сондай-ақ мониторинг пен бақылау жасаудың өзара байланысты әдістері мен жиілігіне қатысты параметрлер мен сипаттамаларды тексеру қамтылады;

білімдерді басқару – өнім, өндіріс үдерістері мен компоненттері туралы ақпаратты жинау, талдау, жинақтау және таратуды жүйелендіру;

өзгерістерді басқару – өзгерістерді ұсыну, бағалау, бекіту, енгізу және тексеруді жүйелендіру;

сапа үшін қауіптерді басқару – өнімнің тіршілік циклы бойына дәрілік препараттар сапасы үшін қауіптерді жалпы бағалау, бақылау, ақпарат беру және шолудың жүйеленген үдерісі.

фармацевтикалық сапа жүйесі, ФСЖ – фармацевтикалық компанияны сапаға қатысты бағыттау және бақылауға арналған басқару жүйесі;

сапа мақсаттары – сапа саласындағы саясатты жаңарту құралдары және өлшемді қызметтегі стратегиялар.

  1 Толықтыру

 Ғылыми және қадағалау тәсілдерінің қауіптерді талдауға

 негізделген әлеуетті жақсарту мүмкіндіктері

Бқл толықтыруда уәкілетті органдар қолданатын тәсілдердің әлеуетті жақсарту мүмкіндіктері көрсетілген. Нақты қадағалау процесі тиісті заңнамамен анықталады.



Әрекеттер жоспары

Әлеуетті мүмкіндігі

1. Осы Стандарттың талаптарына сәйкес келу

Сәйкестігі - міндетті

2. Сапа үшін қауіптерді басқару принциптерін тиімді пайдалануды қоса, тиімді фармацевтикалық сапа жүйесін көрсету.

Уәкілетті органдар инспекциялау жүргізген кезде қауіптерді талдауға негізделген тәсілдерді пайдалануды арттыру мүмкіндігі.

3. Сапа үшін қауіптерді басқару принциптерін тиімді пайдалануды қоса, өнім мен процесті түсіндіруді көрсету

фармацевтикалық сапаға ғылыми-негізделген баға беруге көмек көрсету;

валидация процесіне инновациялық тәсілдерді қолдану мүмкіндігін қамтамасыз ету;

нақты уақытта шығаруға рұқсат беру механизмдерін енгізу мүмкіндігі.

4. Сапа үшін қауіптерді басқару принциптерін тиімді пайдалануды қоса, тиімді фармацевтикалық сапа жүйесін және түсіндіруді көрсету. 

уәкілетті органдар инспекциялау жүргізген кезде қауіптерді талдауға негізделген тәсілдерді пайдалануды арттыру;

фармацевтикалық сапаға ғылыми-негізделген баға беруге көмек көрсету;

инновациядан және тұрақты жақсартудан ең көп пайда түсіру үшін тіркеуден кейін енгізілген дәрілік препараттар, қауіптерін талдауға негізделген және ғылыми-негізделген өзгерістер процесін оңтайландыру;

валидация процесіне инновациялық тәсілдерді қолдану мүмкіндігін қамтамасыз ету;

нақты уақытта шығаруға рұқсат беру механизмдерін енгізу мүмкіндігі.



 2 Толықтыру

Осы құжатқа сәйкес фармацевтикалық сапа жүйесі моделінің сызбасы



Ұсынылған сызбада фармацевтикалық сапа жүйесі (ФСЖ) моделінің негізгі ерекшеліктері көрсетілген. Фармацевтикалық сапа жүйесі сызбаның жоғарғы жағында көрсетілгендей, фармацевтикалық әзірлеуді, технологияны тасымалдауды, өнеркәсіптік өндіріс және өндірісті тоқтатуды қоса, өнімнің бүкіл өмірлік циклін қамтиды. Фармацевтикалық сапа жүйесі сызбада көрсетілгендей, осы Стандарттың талаптарын кеңейтеді. Сызба, сондай-ақ осы Стандарттың талаптары клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттарды өндіруге қолданылады.

Келесі көлденең блок өнімнің тіршілік циклінің барлық сатыларына қатысты басшылықтың жауапкершілік маңыздылығын суреттейді. Одан кейінгі көлденең блокта фармацевтикалық сапа жүйесі элементтерінің тізбесі келтірілген, олар ФСЖ моделі үшін тіректік болып табылады. Бұл элементтер өмірлік циклдің әр сатысына тиісінше және пропорционал қолданылады, тұрақты жақсарту үшін салаларды анықтау мүмкіндігін сезінеді.

Сызбаның төменгі бөлігінің көлденең блогы жинағында жақсарту құралдары көрсетілген: өмірлік циклдің барлық сатыларында қолданылатын сапа үшін білімді басқару және қауіптерді басқару. Бұл жақсарту құралдары тағайындалуы бойынша сәйкес келетін өнімді өндіруге, бақыланатын жағдайды белгілеуге және ұстап тұруға қатысты фармацевтикалық сапа жүйесінің мақсаттарына жетуде көмектеседі және тұрақты жақсартуға ықпал етеді.



 Сериялар сертификациясының

 халықаралық үйлестірілген талаптары


 Негізгі талаптар

Тиісті өндіріс талаптары сақталатын дәрілік заттардың, оның ішінде елдер арасында қозғалыста жүретін әрбір сериясына, дәрілік заттардың өндірушісі беретін серия сертификаты ілесе жүруі керек.

Дәрілік заттардың сапасы тіркеу дерекнамасының барлық талаптарына сәйкестігіне кепілдік болуы үшін сертификат оның құрамындағы барлық әрекет етуші заттарына және басқа да тиісті ингредиенттеріне толық сапалық және сандық талдау жүргізілгеннен кейін беріледі. Серия сертификаты серияның спецификацияға сәйкестігін және тіркеу дерекнамасына сәйкес өндірілгенін растайды. Сертификатта дәрілік заттарға толық спецификация, аналитикалық әдістерге сілтемелер, аналитикалық сынақтардан алынған нәтижелер беріледі, сондай-ақ өндіріс, қаптамасы және серия сапасына бақылау бойынша жазбаларының тексерілгендігінің растамасы және олардың осы Қағида талаптарына сәйкестігі туралы қорытындысы болады. Серия сертификатына серияның сатуға шығарылуына немесе жөнелтуге жеткізуге (экспорт) жарамдылығы туралы растамаға жауапты тұлға қол қояды.

Дәрілік заттарды сатушы ұйым өндірушіден берілетін сертификатты алады және сақтайды. Сұраным бойынша бұл сертификатты өкілетті орган қызметкерлері алуына болады. Егер бұған тиісті нормативтік құқықтық актілермен рұқсат етілсе, серияға сәйкестігі туралы өндірушінің сертификаты қайта бақылау жүргізбеу үшін маңызды.

Бұндай сертификат қажет болғанда аралық өнім сияқты, оралмаған немесе ішінара қапталған өнімдер, дайын дәрілік препарат емес өнімдер үшін беріледі.

Сертификат сондай-ақ белсенді фармацевтикалық субстанцияларға және клиникалық зерттеулерде пайдаланылатын зерттеулердегі дәрілік препараттарға беріледі.


Дәрілік заттар сериясының сертификат мазмұны


 Өндіруші бланкісі

1. өнімнің атауы;

2. импорттаушы ел;

3. тіркеу куәлігінің нөмірі немесе клиникалық зерттеулер жүргізуге рұқсаттың нөмірі;

4. дозалануы немесе белсенділігі;

5. дәрілік түрі;

6. қаптаманың өлшемі және типі;

7. серия нөмірі;

8. өндірілген күні

9. жарамдылық мерзімінің аяқталған күні;

10. барлық өндірістік алаңдардың және сапа бақылауын жүргізетін орындардың атауы, мекенжайы және лицензия нөмірі;

11. барлық алаңдар үшін осы Қағида талаптарына сәйкестік сертификаты;

12. талдаулар нәтижесі;

13. түсініктемелер;

14. сертификация туралы арыз;

15. серияның шығарылуына рұқсат еткен тұлғаның аты-жөні және қызметі (лауазымы);

16. серияның шығарылуына рұқсат еткен тұлғаның қол қоюы;

17. қол қойған күні.


Түсініктемелер және терминдер тізбесі


1. Өнімнің атауы.

Патенттелген атауы, саудалық атауы немесе импорттаушы елде берілген атауы (қайсысы ыңғайлы болуына қарай). Клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттар жағдайында – клиникалық зерттеулерге берілген арыздағы код нөмірі

2. Импорттаушы ел.

3. Тіркеу куәлігінің нөмірі немесе клиникалық зерттеулер жүргізуге рұқсаттың нөмірі. Дәрілік заттың импорттаушы елдегі тіркеу куәлігінің нөмірі. Клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттар жағдайында – клиникалық зерттеулер жүргізуге берілген – рұқсаттың нөмірі немесе зерттеулерге сілтеме (болған жағдайда).

4. Дозалануы/ белсенділігі.

Барлық белсенді фармацевтикалық субстанциялардың (компоненттер) дәрілік түр бірлігіндегі атауы және мөлшері. Клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттар жағдайында, плацебоны қоса, бұндай ақпаратты беру тәсілі "жасырын" зерттеудің кодын ашуға ықпал етпейді.

5. Дәрілік түрі, мысалы, таблеткалар, капсулалар, жақпамайлар.

6. Қаптаманың өлшемі және типі.

Контейнер сыйымдылығы және оның типтері көрсетіледі (мысалы, ампулалар, құтылар, блистерлер және с.с.).

7. Серия нөмірі

Немесе өнімге қатысты партия нөмірі. Серияны сәйкестендіретін цифр, әріп немесе символдардың ерекше біріктірілімі, ол бойынша өндірістің және серияның көтерме саудасының тарихын қадағалауға болады.

8. Өндірілген күні

Импорттаушы елдің ұлттық (аймақтық) талаптарына сәйкес.

9. Жарамдылық мерзімінің аяқталған күні

Контейнерде немесе заттаңбасындағы күн - өнімді сол уақытта талап етілген жағдайларда сақтаса, жарамдылықтың барлық мерзімі бойына қолданыста болатын импорттаушы елде бекітілген спецификацияға сәйкес келеді деп күтілетін уақытын анықтау үшін берілген; бұл күннен кейін өнім қолданылмайды.

10. Барлық өндірістік алаңдардың және сапа бақылауын жүргізетін орындардың атауы, мекенжайы және лицензия нөмірі

Осы өндіріске байланысты қаптамасы (таңбалануы) және атауы, мекенжайы және лицензия нөмірі көрсетілген серия сапасының бақылауын қоса, барлық өндірістік алаңдар көрсетіледі. Атауы және мекенжайы лицензиясындағы өндіріс үшін көрсетілімге сәйкес.

11. Барлық өндірістік алаң үшін осы Қағиданың талаптарына сәйкестік сертификаты, сертификаттар нөмірі.

12. Талдаулар нәтижелері

Бекітілген спецификациялар, барлық алынған нәтижелер және қолданылған әдістерге сілтемелер (бөлек қол қойылған және күні белгіленген талдау сертификатына сілтеме жасауға болады, ол қосымша берілуі тиіс).

13. Пікірлер

Серия сәйкестігін растайтын (мысалы, арнайы сақтаудың және тасымалдаудың шарттары), импорттаушы және (немесе) инспектор үшін пайдалы болуы мүмкін қандай да бір қосымша ақпараттар.

14. Сертификация туралы өтініш
Өтініш қаптамасын/таңбалауды және сапаны бақылауды қоса алғанда, өндірісті қамтиды. Мына мәтінді пайдалану қажет: "Осы арқылы мен жоғарыда келтірілген ақпараттың нақты және дәл болып табылатынын растаймын. Өнімнің бұл сериясы қаптаманы және (немесе) таңбалауды және сапаны бақылауды қоса алғанда көрсетілген өндірістік алаңда немесе алаңдарда Қағидалардың өндірістік талаптары мен сапа бақылауына толық сәйкес келеді, сондай-ақ "Халық денсаулығы және денсаулық сақтау жүйесі туралы" Қазақстан Республикасы Кодексінің 67-бабының 3-тармағына сәйкес бекітілген дәрілік заттар мен медициналық бұйымдардың тұрақтылығына зерттеу және сақтау мерзімін белгілеу және қайта бақылау жүргізу, сондай-ақ импорттаушы елдің тіркеу дерекнамасындағы ерекшелікке немесе клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттар жағдайында дәрілік препараттың дерекнамасындағы ерекшеліктерге сәйкес өндірілген. Өндіріс, қаптама және талдау бойынша жазбалар тексерілген және олардың Тиісті өндірістік практика Стандартының талаптарына сәйкестігі айқындалды.

15. Серияның шығарылуына рұқсат еткен тұлғаның аты – жөні және лауазымы (атағы)

Егер берілген параграфтың 10 тармағында бір алаңнан көп келтірілсе, алаңның атауы мен мекен-жайы қоса беріледі.

16. Серияның шығарылуына рұқсат еткен тұлғаның қол қоюы.

17. Қол қойған күні


 Сертификатта пайдаланылған баламалы терминдер сөздігі

Әрекет етуші заттар = белсенді фармацевтикалық субстанция (компоненттер) (active substances = active pharmaceutical ingredients/constituents).

Серия = партия (batch = lot).

Дәрілік түр (dosage form = pharmaceutical form).

Өндіруші (manufacturer = fabricator).

Өндіруші (manufacturing/manufacture = fabrication).

Өндіріске лицензия (manufacturing authorisation = establishment license).

Дәрілік зат (medicinal product = pharmaceutical product = drug product).

Сапа бақылауы = сынақ (quality control = testing).

Бұл сөздік шектеулі емес.

  Тиісті өндірістік
практика стандартына (GMP)
1-қосымша


   Стерильді дәрілік заттардың өндірісі
   Қағидат
  Стерильді дәрілік заттардың өндірісіне микроорганизмдермен, бөлшектерімен және пирогендермен контаминация қаупін ең аз ету үшін ерекше талаптар қойылады. Бұл арада көп нәрсе өндірістік қызметкердің біліктілігіне, оны оқытуға және жұмысқа қарым-қатынасына байланысты. Сапасын қамтамасыз етудің ерекше маңызы бар, стерильді препараттарды өндіруде өндірістің және ресімдердің мұқият әзірленген және валидацияланған тәсілдерін қатаң сақтау керек. Өндірістің ешбір соңғы сатысы немесе дайын өнім бақылауы өнім стерильділігін немесе сапаның басқа көрсеткіштерін қамтамасыз етудің жалғыз құралы ретінде қарастырылмайды.
   Жалпы талаптар
  1. Стерильді өнімді қызметкер және (немесе) жабдықтардың, бастапқы шикізат және материалдардың кіруі әуе шлюздері арқылы жүзеге асатын таза зоналарда өндіреді. Таза орын-жайларда (зоналарда) тазалықтың тиісті стандартына жауап беретін тазалық деңгейі ұстап тұрылады, оларға тиісінше тиімді фильтр арқылы өткен ауаны беріп тұру керек.
  2. Компоненттерді дайындау, өнім дайындау және толтыру бойынша әртүрлі операцияларды таза зонаның (орын-жайдың) жеке зоналарында (орын-жай) жүзеге асыру ерек. Технологиялық операциялар екі категорияға бөлінеді: біріншісі, бұл өнімге мәрелік стерилизация (біріншілік қаптамада) жасалады, және екінші операцияларды бірнеше немесе барлық сатыларында асептикалық жағдайларда орындайды.
  3. Стерильді өнім өндірісіне арналған таза зоналар (орын-жай) өндірістік ортаның талап етілетін сипатына сай жіктеледі. Әрбір өндірістік операция өнімнің немесе өңделетін бастапқы шикізат және материалдардың бөлшектермен немесе микроорганизмдермен контаминация қаупін ең азға жеткізу мақсатында эксплуатациялау жай-күйінде өндірістік ортаның белгілі бір тазалық деңгейін талап етеді.
  "Эксплуатациялану" жай-күйіндегі талаптарға сәйкестікті қамтамасыз ету үшін бұл зоналар (орын-жай) "жабдықталған" жай-күйдегі ауа тазалығының дәл анықталған деңгейін қамтамасыз ететіндей жобаланады. "Жабдықталған" жай-күй – бұл таза орын-жай салынып берілген және қызметке қосылған, технологиялық жабдықтар толық жиынтықталған, бірақ қызметкерлері болмайтын жағдай. "Эксплуатациялану" жай-күйі – таза орын-жай және технологиялық жабдықтар талап етілген режимде жұмыс істейтін қызметкерлердің тапсырылған санымен функциясын орындайтын жай-күй.
  "Жабдықталған" және "эксплуатациялану" жай-күйіне қойылатын талаптар әрбір таза орын-жай немесе таза орын кешені үшін анықталады.
  Стерильді дәрілік заттар өндірісінде таза зоналар (орын-жайлар) төрт класқа бөлінеді.
  А класы – өнім сапасы үшін жоғары қауіп көрсететін операциялар жүргізуге арналған жергілікті аймақ, мысалы толтыру зонасы, тығын зонасы; ампула және құтылар ашық жай-күйде болатын зоналар және жабдықтардың бөліктерін жалғау асептикалық жағдайларда орындалады. Әдетте, бұндай жағдайлар жұмыс орнында ауаның ламинарлық ағынымен қамтамасыз етіледі. Ауаның ламинарлық ағынының жүйесі ашық таза орын-жайдағы жұмыс зонасында 0,36-0,54 м/с (нормативтік мән) диапазонындағы ауауның біркелкі жылдамдығын қамтамасыз етеді. Ламинарлықты ұстап тұру дәлелденеді және валидацияланады. Жабық изоляторларда және қолғапты бокстарда жыламдығы аз бір жаққа бағытталған ауа ағынын пайдалануға жол беріледі.
  B класы – асептикалық дайындауға және толтыруға арналған А класының аймағын тікелей қоршайтын аймақ.
  C және D кластары - стерильді өнім өндірісінің қатер шегі төмен сатысын орындауға арналған таза аймақ.
   Таза орын-жайлар және таза аймақтар жіктемесі
  4. Таза орын-жайлар және таза зоналарды МемСТ ИСО 14644-1 бойынша жіктеу керек. Үдеріс барасында тазалық класын растауды өндірістік ортаны мониторингтеуден анық ажырату керек. Әрбір класс үшін аэрозольді бөлшектердің ең жоғары қол жетімді концентрациясы төмендегі кестеде келтірілген.

Ай-

мақ

Бөлшектердің өлшемі тең немесе үлкен болғандағы ауаның 1 куб. м бөлшектердің ең жоғары рұқсат етілетін саны

Жабдықталған жай – күй

Эксплуатациялану жай-күйі

0,5 мкм

5,0 мкм

0,5 мкм

5,0 мкм

A

3 520

20

3 520

20

B

3 520

29

352 000

2 900

C

352 000

2 900

3 520 000

29 000

D

3 520 000

29 000

Регламенттелмейді

Регламенттелмейді

   
  5. А класына сәйкестігін растау үшін ауаның іріктеу сынамасының ең аз көлемі іріктеу сынамасының әр нүктесі үшін 1м3 кем болмауы тиіс. А класының өлшемі ? 5,0 мкм ауадағы бөлшектердің шектік мөлшерінің көрсеткіші бойынша ИСО 4.8 класына сәйкес. B класы (жабдықталған күйде) аэрозольдік бөлшектер мөлшері бойынша көрсетілген екі өлшем бөлшектері саны бойынша ИСО 5 класына сәйкес. C класы (жабдықталған және эксплуатациялану жай-күйлерінде) аэрозольдік бөлшектер мөлшері бойынша тиісінше ИСО 7 және ИСО 8 кластарына сәйкес келеді. D класы (жабдықталған күйде) аэрозольдік бөлшектер мөлшері бойынша ИСО 8 класына сәйкес келеді. МемСТ ИСО 14644-1 стандартында класты растау үшін іріктеу сынамасына арналған ең аз нүкте саны ретінде, сондай-ақ көрсетілген өлшемнен көбірек бөлшектер саны үшін берілген кластың шегін ескере отырып, сынама көлемін, сондай-ақ алынған деректерді бағалау әдісі регламенттелген әдістеме анықталған.
  6. Класын растау үшін ұзын түтіктері бар іріктеу сынамасына арналған дистанциялық жүйелердегі ? 5,0 мкм өлшемді бөлшектер шөгуінің салыстырмалы жоғары деңгейінен қысқа түтікті іріктеу сынамасына арналған бөлшектерді портативті есептегіш пайдалану керек. Ауаның бір бағыттағы ағынды жүйесі жағдайында іріктеу сынамасы үшін изокинетикалық қондырма пайдалану керек.
  7. Эксплуатациялану күйіндегі класты растауды жұмыс уақытында немесе жұмыс операцияларын модельдеуде немесе қоректік ортамен толтыруда жүргізуге болады, өйткені ол "қиын жағдайларға" модельдеуді талап етеді. Тазалықтың тапсырылған класқа тұрақты сәйкестігін растау үшін сынақтар жүргізу бойынша нұсқау ISO 14644-2 стандартында келтірілген.
   Таза орын-жай және таза аймақтар мониторингі
  8. Олардың эксплуатациясы кезінде таза орын-жай және таза аймақтардың ағымдағы мониторингін жүргізу керек. Ағымдағы мониторингі үшін іріктеу сынамасы нүктесін таза орын-жай және (немесе) таза аймақтарды жіктеуде алынған нәтижелер және қауіп талдауы негізінде таңдайды.
  9. А класының аймағы үшін бөлшектер мониторингін жабдықтарды жинауды қоса, қатер шегіндегі барлық үдеріс бойына үздіксіз жүргізеді. Тиісті негіздегенде тек ластанған заттарды қолданған үдеріс қосылмайды, ол бөлшектер есептегішіне зиян келтіруі мүмкін немесе қауіпті болуы мүмкін, мысалы тірі организмдер немесе радиоактивті заттар. Бұндай жағдайларда мониторингті қауіп пайда болған сәтке дейін жабдықты күйге келтіруде әдеттегі операциялар кезінде жүргізу керек. Мониторингті операция модельдеу уақытында жүргізеді. А класының аймағында мониторингті бұндай іріктеу сынамасы көлемінде барлық араласуларды тіркеу үшін, кездейсоқ оқиға және кез келген жүйе зақымдануы, ал ескерту шегінен шыққан жағдайда дабыл қаға алатындай жылдамдықпен жүргізеді. Бөлшектер түзілуінен немесе өнімнің өз тамшысынан толу үдерісінде дәл толу орнында мөлшері ? 5,0 мкм бөлшектердің төмен деңгейін көрсету әркез мүмкін болмайтыны мойындалған.
  10. Іріктеу сынамасы жиілігі аз болса да, В класының аймағы үшін дәл осындай жүйе қолдану ұсынылады. Бөлшектер мониторингі жүйесінің маңыздылығы А және В класы аймақтарының қатарларының өзара орналасу бөлінуінің тиімділігімен анықталады. В класының аймағында мониторинг жүргізу жиілігі және оған тиісінше іріктеу сынамасы көлемі болатындай контаминация деңгейі өзгерістерін және жүйенің кез келген жұмысының нашарлауын тіркейтіндей, ал дабыл деңгейінен асып кеткен жағдайда шұғыл шара қолданатындай болу керек.
  11. Аэрозоль бөлшектерінің мониторинг жүйесі бөлшектерді тәуелсіз есептегіштен, бөлшектер есептегіштің біреуіне құбырмен жалғанған, немесе осы екі жолды біріктіретін бірізді орналасқан іріктеу сынамасы нүктелерінен тұруы мүмкін. Бақылау жүйесін таңдағанда бөлшектер өлшеміне қойылатын талаптарды ескеру керек. Іріктеу сынамасының жойылған жүйесін пайдаланғанда түтікше ұзындығын және түтіктерде бөлшектер шөгу мүмкіндігін ескере отырып, түтікшенің иілген радиусын ескеру керек. Мониторинг жүйесін таңдағанда, сондай-ақ технологиялық үдерісте пайдаланылатын материалдардан шығатын кез келген қауіпті, мысалы тірі микроорганизмдер немесе радиоактивті дәрілік препараттар болуын ескеру керек.
  12. Ағымдағы автоматтандырылған мониторинг жүйесін пайдаланғанда сынама көлемі әдетте пайдаланылатын жүйеден сынама іріктеудің жылдамдығына тәуелді. Сынама көлемі ағымдағы мониторингте таза орын және таза аймақтарды жіктеуді жүргізгендегі сынама көлемінен басқа болуы мүмкін.
  13. А және В класының аймақтарында ?5.0 мкм өлшемді бөлшектер концентрациясы мониторингі ерекше мәнге ие, өйткені бұл сәйкессіздігін ерте анықтаудың диагностикасында маңызды құрал болып табылады. Кейде ? 5.0 мкм өлшемді бөлшектер санының көрсеткіші электрондық шудан, басқа жарықтардан, кездейсоқ жағдайлардан қате болуы мүмкін. Егер есептегіш бірізді және жүйелі түрде бөлшектердің аз санын тіркесе, онда бұл зерттеуді талап ететін контаминация мүмкіндігін көрсетеді. Бұндай жағдайлар желдету және кондиционирлеудің жүйесінің толтыру қондырылымының дұрыс болмауын мезгілінде көрсете алады, немесе жабдықтарды жөндеу немесе оларды эксплуатациялау кезінде қағида бұзылғанын айғақтауы мүмкін.
  14. Жабдықталған күй үшін бөлшектердің рұқсат етілетін мөлшеріне кестеде көрсетілген, жұмыс аяқталғаннан кейін қызметкер болмағанда 15-20 минут (нормативтік мән) қысқа қалпына келу кезеңінен кейін қол жетуі мүмкін.
  15. Эксплуатация күйіндегі С және Д класы аймақтары мониторингісін сапаға арналған қауіпті басқару қағидаттарына сәйкес жүзеге асыру керек. Дабыл деңгейіне және әсер деңгейіне қойылатын талап орындалатын операциялар сипатына байланысты, алайда "қалпына келу кезеңінің" ұсынылатын мәніне жеткізіледі.
  16. Температура және салыстырмалы ылғалдылық сияқты басқа да көрсеткіштер өнім және орындалатын операциялар сипатына тәуелді. Бұл параметрлер нақтыланған жиілік нормативіне әсер етпеуі тиіс.
  17. Жиілік класы әртүрлі аймақтарда орындау керек операциялар үлгілері осы Қосымшаның 28-35 тармақтарындағы кестелерінде төменде келтірілген.

Класы

Мәрелік стерилизацияға жататын өнімге арналған операция үлгілері (осы Қосымшаның 28-30 тармақтарын қараңыз)

A

Контаминация қаупін жоққа шығаруға болмайтын өнім толтырылуы

C

Контаминация қаупін жоққа шығаруға болмайтын ерітінділер дайындау. Өнім толтырылуы

D

Ерітінділер дайындау және біріншілік қаптама дайындау, кейінгі толтыруларға арналған материалдар

   

Класс

Асептикалық жағдайларда дайындауға арналған операция үлгілері

(осы Қосымшаның 31-35тармақтарын қараңыз)

A

Асептикалық дайындау және толтыру

C

Фильтрацияға жататын ерітінді дайындау

D

Жуғаннан кейінгі материалдармен операциялар

   
  18. Асептикалық үдерістерді орындағанда ауаның сынама іріктеуінің седиментациялық және аспирациялық әдістерін пайдаланумен, сынама іріктеуінің беткейден тампонмен жуу және жанаспалы пластина әдісін пайдаланумен микробиологиялық мониторингін жиі жүргізу керек. Қолданыстағы жай-күйінде пайдаланылатын сынама іріктеу әдісі зонаны қорғауға зиян тигізбейді. Дайын өнімнің шығарылуына рұқсат беру үшін өндіріс сериясына шолу жазбасын (серияға дерекнама) жүргізгенде мониторинг нәтижесін ескереді. Қатер шегіндегі операцияларды орындағаннан кейін беткейдің және қызметкерлердің мониторингін жүргізеді. Технологиялық үдерістен тыс, мысалы, жүйенің, тазалау мен зарарсыздандыру валидациясынан зарарсыздандырғаннан кейін қосымша микробиологиялық мониторинг жүргізеді.
  19. Қолданыстағы жай-күйіндегі таза зоналарды микробиологиялық мониторингтеуде ұсынылатын шектер кестеде келтірілген.

Класы

Микробты контаминацияның ұсынылатын шегі

Ауада, КОЕ/куб. м

диаметрі 90 мм ыдыстағы седиментациясы, 4 сағаттағы КОЕ (b)

Диаметрі 55 мм анаспалы пластина, КОЕ/пластина

Саусақты қолғаптың ізі (5 саусақ), КОЕ/саусақты қолғап

A

< 1

< 1

< 1

< 1

B

10

5

5

5

C

100

50

25

-

D

200

100

50

-

Ескертпе:

(а) Орташа мәні келтірілген.

(b) Седиментацияға арналған жеке-дара пластиналар 4 сағаттан аз экспонациялануы мүмкін.

   
  20. Бөлшектер мен микроорганизмдердің мониторингінің нәтижесі бойынша тиісінше шегі анықталады: дабыл деңгейі және әрекет ету деңгейі. Операциялық рәсімдерде осы шектердің жоғарылауы жағдайында түзету әрекеттері сипатталады.
   Оқшаулайтын технология
  21. Оқшаулайтын технологияны пайдалану адамның өндірістік зоналардағы араласуларын минимумге алып келеді, соның нәтижесінде өндірістік ортадан асептикалық жағдайларда өндірілген өнімнің микробтық контаминация қаупі елеулі төмендейді. Оқшаулағыштардың және беріліс қондырғыларының көптеген түрлері бар. Оқшаулағыш және оның жиынтықтаушылары тиісті зонада ауаның қажетті сапасы қамтамсыз етілетіндей конструкцияланған. Әртүрлі материалдардан дайындалған оқшаулағыштардың оқшаулаудың және тұмшалау бұзылуының зақымына үлкен немесе аз дәрежеде бейімділігі бар. Беріліс қондырғылары әртүрлі болуы мүмкін: бір немесе қос есікті конструкциядан стерилизацияға арналған құрылғысы бар толық тұмшаланған жүйеге дейінгі.
  22. Материалдардың оқшаулағыштың ішіне немесе сыртына берілуі контаминацияның потенциалды ең үлкен көзінің бірі болып табылады. Әдетте оқшаулағыш ішіндегі кеңістік өнім сапасы үшін жоғары қауіп тудыратын операция жүргізу үшін шектеулі зона болып табылады. Сонымен бірге барлық осындай құрылғылардың жұмыс зонасында ауаның ламинарлық ағыны болмауына жол беріледі.
  23. Оқшаулағышты қоршаған ортаның ауа тазалығына қойылатын талап оқшаулағыш конструкциясына және оның тағайындалуына байланысты. Бұл ортаның тазалығын бақылайды, және ол асептикалық өндіріс үшін, тым болмағанда тазалықтың D класына сәйкес.
  24. Оқшаулағыштар эксплуатацияға тек тиісті валидация жүргізуден кейін ғана енгізіледі. Валидация оқшаулайтын технологияның барлық қатер шегіндегі факторларын, мысалы, оқшаулағыш ішіндегі және сыртындағы ауаның сапасын, оқшаулағыш зарарсыздандырылуының тәртібін, оқшаулағыштың беріліс үдерісін және тұтастығын ескереді.
  25. Оқшаулағыштың және "қолғап– жең" түйіндерінің тұмшалағыштығына ішінде жиі сынақтары бар, үздіксіз мониторинг жүргізу керек.
   "Үрлеу/толтыру /тұмшалау" технологиясы
  26. "Үрлеу/толтыру/тұмшалау" құрылғысының арнайы конструкциясы бар, бұл арада бір автоматты кешенде бір үздіксіз технологиялық цикл ішінде термопластик грануляттан қаптама жасалады, ол өніммен толтырылады және тұмшаланады. Асептикалық өндірісте пайдаланылатын және ауа ағыны тиімді А класты зонасы бар "Үрлеу/толтыру/тұмшалау" құрылғысы, ең кемі A/B кластарына арналған зоналарда қолданылатын киім пайдалану шартымен С класының зонасында орнатылуы мүмкін. Жабдықталған жағдайдағы өндірістік орта бөлшектер және микроорганизмдер бойынша анықталған нормативке сәйкес келеді, ал қолданыстағы күйде – тек микроорганизмдер бойынша ғана анықталған нормативке сәйкес келеді. Мәрелік стерилизацияға жататын өнім өндірісінде пайдаланылатын "үрлеу/толтыру/тұмшалау" құрылғысы ең кемі, D класының зонасына орнатылады.
  27. Осы технологияның ерекшеліктерін ескере отырып, мыналарға ерекше назар аударады:
  жабдықтың конструкциясына және жіктемесіне;
  "орнында тазарту" және "орнында стерилизациялау" үдерістерінің валидациясы мен жаңғыртылуына;
  Орналасқан жабдықтар үшін өндірістік орта болып табылатын таза орынның кеңістігі;
  операторларды және олардың киімін оқыту;
  толтыруды бастағанға дейінгі асептикалық жағдайлардағы жабдықтың қатер шегіндегі зонасындағы қосымша жалғаулар мен жинауды қоса, әрекет.
   Ақырғы стерилизацияға жататын өнім
  28. Бірінші қаптаманың және басқа материалдардың компоненттерін дайындау және өнімнің көптеген түрлерін өндіру фильтрация мен стерилизация үшін қолайлы бөлшектер мен микроорганизмдермен контаминация қаупінің жеткілікті түрде төмен деңгейін қамтамасыз ету үшін ең кемі D класының өндірістік ортасында жүргізіледі. Егер микробтық контаминация өнім үшін жоғары немесе ерекше қауіп көрсетсе (мысалы, микроорганизмдер өсуі үшін өнім жақсы қоректік орта болып табылғанда немесе оның стерилизациясы алдында ұзақ уақыт кезеңі болса, болмаса технологиялық үдеріс көп бөлігінде ашық ыдыста жүргізілсе), дайындауды С класының өндірістік ортасында жүзеге асыру керек.
  29. Мәрелік стерилизацияға жататын өніммен толтыру ең кемі С класының өндірістік ортасында жүзеге асырылады.
  30. Өнімнің өндірістік ортадағы контаминация қаупі жоғары болғанда, мысалы егер толтыру операциялары баяу жүрсе немесе қаптама мойны кең болса, немесе оларды тұмшалауға дейін бірнеше секундтан астам ашық ұстау керек болса, толтыру А класының зонасында ең кемі С класының өндірістік ортасымен жүзеге асырылады. Мәрелік стерилизация алдында жақпамайды, кремді, суспензия мен эмульсияны дайындау мен буып-түю орау әдетте С класының өндірістік ортасында жүзеге асырылады
   Асептикалық өндіріс
  31. Бірінші қаптаманың компоненттерімен және басқа материалдармен жуғаннан кейінгі операциялар ең кемі D класының өндірістік ортасында жүзеге асырылады. Стерильді бастапқы шикізат пен компоненттерді өңдеу, егер одан әрі қарай стерилизация немесе стерилизациялаушы фильтрация қарастырылмаса, В класының өндірістік ортасында А класының жұмыс зонасында жүзеге асырылады.
  32. Технологиялық үдеріс барысында стерилизациялаушы фильтрация жататын ерітінді дайындау C класының өндірістік ортасында жүзеге асырылады. Егер стерилизациялаушы фильтрация жүргізілмесе, онда материал дайындау және өнім өндіруді В класының өндірістік ортасында А класының жұмыс зонасында жүзеге асырылады.
  33. Асептикалық жағдайларда дайындалған өнімді өңдеу мен толтыруды В класының өндірістік ортасында А класының жұмыс зонасында жүзеге асыру керек.
  34. Өнімі бар, мысалы лиофилизацияланған, түпкілікті тұмшаланбаған біріншілік қаптаманы тұмшалау үдерісі аяқталғанға дейін беруді (тасымалдау) В класының өндірістік ортасындағы А класының жұмыс зонасында, немесе В класының өндірістік ортасындағы тұмшаланған тапсыру контейнерлерінде жүзеге асыру керек.
  35. Жақпамайды, кремді, суспензия мен эмульсияны дайындауды және толтыруды егер өнім ашық ыдыстарда болса және одан әрі қарай стерилизациялаушы фильтрацияға ұшыратылмаса, В класының өндірістік ортасында А класының жұмыс зонасында жүзеге асырылады.


   Қызметкер
  36. Таза зоналарда қызметкерлердің тек қажетті ең аз мөлшері ғана болуына жол беріледі, бұл әсіресе асептикалық өндіріс үшін аса маңызды. Тексерулер мен бақылау операциялары мүмкіндігінше таза зона шегінен тыс өткізіледі.
  37. Бұндай зоналарда жұмыс істейтін барлық қызметкерлер (оның ішінде тазалаумен айналысатын және техникалық қызмет етуші қызметкер) гигиена мәселесі мен микробиология негізін қоса, стерильді өнім өндірісіне тиісті мәселелер бойынша ұдайы оқыту өтеді. Егер бұндай оқуды өтпеген бөгде қызметкерлер (мысалы, келісімшарт бойынша жұмыс істейтін құрылысшылар немесе жабдықтарды жөндеушілер) таза орында болуы тиіс болса, онда олар егжей-тегжейлі нұсқауды өтеді және оларға қатаң бақылау орнатылады.
  38. Ағымдағы технологиялық үдерісте пайдаланылмайтын жануарлар тіндерінен алынған шикізаттармен немесе микроорганизмдер өсіріндісімен жұмыс істейтін қызметкерді, егер қызметкер кіруге қатысты қатаң және анық белгіленген рәсімдерді ұстанбаса, стерильді өндіріс зонасына енгізуге жол берілмейді.
  39. Жеке гигиена мен тазалықтың талаптарын орындау керек. Стерильді дәрілік заттардың өндірісінде қызмет етуші қызметкерлер өздерінің контаминанттердің аномальді мөлшерін немесе түрлерінің таралу себебі болуы мүмкін кез келген жағдайлар туралы хабарлауға міндеттілігі туралы нұсқаумен таныс болуы тиіс; бұндай жағдайлар туындағанда қызметкерлерге мезгіл-мезгіл медициналық тексеру жүргізу қажет. Микробтық контаминация көзі болып табылуы мүмкін қызметкерлерге қатысты қолданылуы керек әрекеттер арнайы тағайындалған құзырлы тұлғамен анықталады.
  40. Таза зоналарда қол сағатын және әшекей бұйымдарын тақпайды, сондай-ақ косметика пайдаланбайды.
  41. Таза зоналарда жұмыс істеуге киім контаминациясының қаупін минимум ету үшін немесе контаминанттарды таза зоналарға салу үшін әзірленген қайта киіну және жуынуды жазбаша нұсқаулыққа сәйкес жүргізу қажет.
  42. Киім мен оның сапасы технологиялық үдеріске және жұмыс зонасының класына сәйкес келеді. Оны өнімді контаминациядан қорғауды қаматамасыз ететіндей кию керек.
  43. Әрбір класс үшін қажетті киімнің сипаттамасы төмендегідей:
  D класы: шашы, сақал және мұрты (болған жағдайда) жабылу керек. Әдеттегі қорғаныш костюмі және тиісінше аяқ-киім және бахил кию керек. Таза зонада сырттан болатын кез келген контаминацияны тойтару үшін тиісті шаралар қаолданылады;
  С класы: шаш, сондай-ақ сақал және мұрты (болған жағдайда) жабылу керек. Комбинезон немесе білек басын түгел жабатын және жағасы биік шалбарлы костюм, сондай-ақ тиісінше аяқ-киім және бахил кию керек. Киімнен және аяқ-киімнен талшықтар немесе бөлшектер бөлінбеуі керек.
  А/В класы: бас киім шашы, сондай-ақ сақал және мұрты (болған жағдайда) түгел жабылуы керек; ол костюм жағасына бекітіледі; тамшылардың таралуын болдырмау үшін бетперде кию керек. Тиісті түрде стерилизацияланған және опаланбаған резеңке немесе пластик қолғаптар және стерилизацияланған немесе зарарсыздандырылған аяқ киім кию керек. Шалбардың балағын аяқ-киім ішіне, ал киім жеңін қолғапқа кіргізіп қояды. Қорғаныш киімі іс жүзінде талшық немесе бөлшектер бөлмейді және денеден бөлінетін бөлшектерді іркіп қалады.
  44. Көшеде киген киімді В және С кластарының орын-жайларына бастайтын қайта киінетін бөлмелерге алып бармайды. А және В класының зоналарындағы әрбір қызметкер әр жұмыс ауысымына таза стерильді (стерилизация немесе тиісінше санитарлық өңдеу өткен) қорғаныш киімімен қамтамасыз етіледі. Жұмыс уақытында қолғаптарды ұдайы зарарсыздандыру керек. Бетперде және қолғаптарды әр ауысымда ауыстырады.
  45. Таза орын-жайларға арналған киімді ол кейін контаминацияға себеп болмауы үшін тиісті түрде тазалайды және өңдейді. Бұл операцияларды жазбаша нұсқаулыққа сәйкес орындайды. Бұндай киімді дайындау үшін дұрысы жеке-дара кір жуатын орны болу керек. Киімді дұрыс өңдемеу тін талшықтарын зақымдайды, бұл бөлшектер бөліну арттырады.
   Орын- жай
  46. Бөлшектер немесе микроорганизмдер түзілуін ең аз ету үшін, сондай-ақ жуатын, қажет болғанда зарарсыздандыратын заттарды көп рет қолдануға мүмкіндік беретін барлық ашық беткейлер тегіс, өткізбейтін және зақымдалмаған таза зоналарда.
  47. Шаң жиналуын азайту және орын-жайларды тазалауды жеңілдету үшін тазартуға келмейтін ойықтары және шығыңқы жиектері мүмкіндігінше аз жабдықтар және шкафтар, сөрелер. Есіктер тазалауға қиын ойықтарсыз, конструкцияланған, жылжымалы есіктер пайдаланылмайды.
  48. Үстіндегі кеңістіктен контаминанттар түсуін болдырмау мақсатында ілінетін төбелері герметикалық.
  49. Құбырларды, ауа құбырларын және басқа да жабдықтарды монтаждауды тазалау үшін қол жетімсіз ойықтар және жабылмайтын тесіктер, сондай-ақ беткейлер болмайтындай орындау керек.
  50. Асептикалық өндіріс үшін пайдаланылатын A/B класы зонасында раковина және төгу орындарын орнатуға жол берілмейді. Басқа зоналарда жабдық пен кәріз құбыры (шұңқыр) арасында ағудың үзілуін қарастыру керек. Тазалық класы төмендеу таза бөлмелердегі едендегі науа сифондармен немесе кері ағуды болдырмас үшін гидробекіткішпен қамтамасыз етіледі.
  51. Киім ауыстыру бөлмесі ауа шлюзі сияқты конструкцияланған және киім ауыстырудың әртүрлі кезеңдерін физикалық бөлуді қамтамасыз ету үшін пайдаланылады және қорғағыш киімнің бөлшектер мен микроорганизмдермен контаминациялануын өте аз болуға жеткізеді. Олапр сүзілген ауамен тиімді ағып кетеді. Жабдықталған жай-күйде киім ауыстыруға арналған бөлменің (орын-жай) шығар алдындағы зонадағы тазалық осыған кірердегі зонадағыдай тазалыққа ие. Кейбір жағдайларда таза зонаға кіру үшін және олардан шығу үшін киім ауыстыруға арналған жеке бөлме (орын-жай) болғаны дұрыс. Қол жуатын құрылғы киім ауыстыруға арналған бөлменің тек басында ғана болады.
  52. Ауа шлюзінің екі есігі де бір мезгілде ашық бола алмайды. Бір мезгілде бір есіктен артық ашылуды болдырмас үшін бөгеу жүйесі немесе көзбен көру жүйесі және (немесе) дыбыстық ескерту жүйесі жұмыс істейді.
  53. Сүзілген ауаны беру барлық жұмыс жағдайларында класы төмендеу өндірістік зоналарға қатысты қысым деңгейінің айырмасының оң болуын демейді, ал ауа ағыны зонаға тиімді ағып өтеді. Тазалықтың әртүрлі кластары аралас орын-жайларда қысым деңгейінің 10-15 Па (нормативтік мәні) айырмасы бар. Өнім сапасы үшін қаупі көбірек зонаны, яғни өнім немесе өніммен жанасатын тазартылған компоненттер тікелей әсерге ұшырайтын өндірістік ортаны қорғауға ерекше назар аударылады. Кейбір материалдар, мысалы патогенді, уыттылығы жоғары, радиоактивті немесе тірі вирустар немесе бактериялық материалдар немесе олардан жасалатын препараттар болмауынан талап етілуі мүмкін ауа берілуі және қысым деңгейінің айырмасына қатысты әртүрлі нұсқаларға жол беріледі. Кейбір операциялар үшін орын-жай және жабдықтар деконтаминациясы және таза зонадан шығарылатын ауаны өңдеу керек.
  54. Ауа ағынының бағыты өнім контаминациясы үшін қауіп тудырмайтынын көрнекі көрсету керек, мысалы, өнім сапасы үшін көбірек қауіпті зонаға ауа ағынымен бөлу көзі қызмет етуші қызметкер, орындалатын операция немесе жабдық болып табылатын бөлшектер түспейтініне көз жеткізу керек.
  55. Желдету жүйесінің қызмет етпей тұрғаны туралы мәлімдеуші апатты хабарлау жүйесі қарастырылады. Екі орын-жай арасындағы қысымның арасындағы айырмашылық қатер шегінде болса, екеуінің арасына қысым деңгейінің айырмасын көрсетуге датчик орнату керек. Қысым деңгейінің айырмасының мәнін ұдайы жазу керек немесе басқа тәсілмен құжатпен ресімдеу керек.
   Жабдық
  56. А немесе В класын ауа жиілігі төменірек өндірістік зонадан бөлетін аралық қабырға арқылы конвейер таспасы өтуіне жол берілмейді, тек таспаның өзі үздіксіз стерилизацияға ұшыраған жағдайды қоспағанда (мысалы стерилизациялайтын туннельде).
  57. Жабдықтар, фитингтер (жалғайтын орындар) және қызмет ету зонасы жабдықпен жұмыс, оның техникалық қызмет етуі және жөндеуін таза зонаның сыртынан жүргізілетін етіп, іс жүзінде мүмкін болғанша жобалаған және орындалған. Егер стерилизациялау керек болса, онда ол жабдықты ең жоғары толық жинаудан кейін жүргізіледі.
  58. Егер жабдықтың техникалық қызмет етуі таза зона ішінен жүргізілсе және қажетті тазалық және (немесе) асептика нормасы жұмыс кезінде бұзылса, онда зонада үдеріс жаңғырғанша тазарады, зарарсыздандырылады және (немесе) стерилизацияланады (не қолайлы болуына қарай).
  59. Су дайындауға арналған құрылғы және оның тарату жүйесін судың тиісті сапасын сенімді қамтамасыз ететіндей етіп жобалау, конструкциялау және эксплуатациялау керек. Оларды жобадағы қуатынан тыс эксплуатациялауға болмайды. Микроорганизмдер өсуін болдырмау үшін, мысалы оның 70оС –ден жоғары температурада тұрақты айналуы есебінен инъекцияға арналған суды өндіру, сақтау және тарату керек.
  60. Стерилизатор сияқты, ауаны өңдеу және сүзу жүйесі, ауа және газ фильтрі, суды өңдеу, алу,сақтау және тарату жүйесі валидацияға және жоспарлы техникалық қызмет етуге жатуы тиіс; эксплуатацияға оларды қайта енгізуге рұқсат беріледі.
   Санитария
  61. Таза зонаны санитарлық өңдеудің ерекше маңызды мәні бар. Зоналарды жазбаша нұсқауға сәйкес мұқият тазалау керек. Зарарсыздандыру жүргізген жағдайда зарарсыздандыратын заттардың бірнеше түрін алу керек. Микроорганизмдерге резистентті штаммдардың дамуын анықтау үшін ұдайы бақылау жүргізу керек.
  62. Жуатын және зарарсыздандыратын заттарды микробиологиялық тазалығына қатысты бақылау керек. Олардың ерітінділерін алдын ала тазартылған контейнерлерде (ыдыстарда) ұстайды және тек белгіленген мерзімге ғана сақтайды, бұл арада стерилизацияланған ерітінділерді қоспайды. А және B класының зоналарында пайдаланылған жуатын және зарарсыздандыратын дәрілер, пайдаланар алдында стерильді.
  63. Қол жетпейтін орындарда микробтық контаминацияны төмендету үшін таза зонаның фумигациясы пайдалы болуы мүмкін.
   Технологиялық үдеріс
  64. Өндірістің барлық сатыларында, оның ішінде стерилизация алдындағы сатыда контаминацияны ең азға алып келетін шаралар қабылдау керек.
  65. Тегі микробиологиялық дәрілік заттарды өндіруге немесе басқа да заттарды өндіру үшін пайдаланылатын зоналарда оларды толтыруға жол берілмейді. Құрамында өлтірілген микроорганизмдер немесе бактериялық сығындылары бар вакциналар, белсенділігі жойылған соң, сол орын-жайларда басқа да стерильді дәрілік заттар сияқты, буып-түйіледі.
  66. Асептикалық жағдайларда жүргізілетін үдерістер валидациясына қоректік орта (қоректік ортамен толтыру) пайдалана отырып, үдерісті модельдеуді қосады. Қоректік ортаны дәрілік препараттардың дәрілік түрін, сондай-ақ селективтілігін, мөлдірлігін, концентрациясын және стерилизация үшін қоректік ортаның жарамдылығын ескерумен таңдайды.
  67. Үдерісті модельдеу асептикалық өндірістің сериялық үдерісін дәлірек имитациялауы және онда бірізді қатер шегіндегі сатылары болуы тиіс. Сондай-ақ әдеттегі өндірістік үдеріс кезінде туындауы мүмкін әртүрлі араласулар, сонымен бірге "жаман жағдай" ситуациясы ескеріледі.
  68. Бастапқы валидацияда үдерісті модельдеу операторлардың әрбір ауысымы үшін үш бірізді қанағаттанарлық сынақтан тұрады. Одан әрі қарай оларды уақыттың белгіленген аралығынан соң, сондай-ақ желдету жүйесіндегі және жабдықта, үдерісте немесе ауысым мөлшерінде ауа кондиционирлеудегі кез келген елеулі өзгерістерден соң қайталау керек. Әдетте модельдеуші сынақ үдерісін операторлардың әрбір ауысымы және әрбір үдеріс үшін жылына екі рет қайталау керек.
  69. Нақты бағалауды қамтамасыз ету үшін қоректік ортаны буып-түюге арналған контейнерлердің (біріншілік қаптаманың) жеткілікті мөлшері керек. Қоректік ортаны буып-түюге арналған контейнерлердің серия саны аз болған жағдайда, ол өнім сериясының өлшеміне сәйкес келеді. Микроорганизмдер өсуі болмауына ұмтылу керек, бұл арада мынадай нормаларды қолдану керек:
  1) егер 5 000 бірлігінен аз өнім толтырсаңыз, ешбір контаминацияланған бірлік болмауы тиіс;
  2) егер 5 000-нан 10 000 дейінгі бірлік өнім толтырсаңыз:
  бір (1) контаминацияланған бірлік қоректік ортаны қайта қаптау және оның себебін тексеруге негіз болып табылады;
  екі (2) контаминацияланған бірлік – себебін тексеру және қайталап валидация жүргізіледі.
  3) егер 10 000 бірліктен астам толтырсаңыз:
  бір (1) контаминацияланған бірлік себебін тексеруге негіз болып табылады;
  екі (2) контаминацияланған бірлік – себебін тексеру және қайталап валидация жүргізіледі.
  70. Қоректік ортасы бар біріншілік қаптаманың кез келген мөлшерінде микробтық контаминацияның ауық-ауық анықталу жағдайы контаминанттардың аздаған деңгейі болуын көрсетеді, ол тексеріледі. Елеулі микробтық контаминация анықталған жағдайда қоректік заттар толтырылуымен соңғы табысты сынақ жүргізілгеннен кейін шығарылған серия стерильділігіне әсері болуы мүмкіндігі қарастырылады.
  71. Кез келген валидация технологиялық үдерістер үшін қауіп тудырмайтын жағдайды қамтамасыз ету керек.
  72. Сумен қамтамасыз ету көздері, су дайындауға арналған жабдықтар және дайындалған су химиялық және биологиялық контаминанттар және қажет болғанда эндотоксиндердің болуына ұдайы мониторингтеуге жатады. Мониторинг нәтижесі және кез келген жасалған әрекеттің нәтижелерін құжатпен ресімдеу керек.
  73. Таза зоналарда, әсіресе асептикалық өндіріс үдерісі барысында қызметкер әрекеті өте аз болуы тиіс, ал жоғары қозғалыс белсенділігімен шартталған бөлшектер мен микроорганизмдердің шамадан тыс бөлінуінкен аулақ болу үшін оның қозғалысы әдістемелі және бақыланатын болуы тиіс. Пайдаланылатын киім қасиеттерін ескере отырып, жайсыздық туғызбас үшін өндірістік ортаның температурасы және ылғалдылығы аса жоғары емес.
  74. Бастапқы шикізаттың және материалдардың микробтық контаминациясы ең азға келтіріледі. Оларға спецификацияға микробиологиялық тазалыққа талап жатады.
  75. Таза зоналарда талшық бөлінуі мүмкін контейнерлер мен материалдар болуын ең аз ету керек.
  76. Дайын өнімнің бөлшектермен контаминациялануын болдырмау бойынша шаралар қолданылады.
  77. Компоненттерді, контейнерлерді және жабдықтарды тазалау үдерісі аяқталғаннан кейін олармен қайтадан контаминация жүрмейтіндей күтіп жұмыс істеу керек.
  78. Компоненттерді, контейнерлерді және жабдықтарды жуу, кептіру және стерилизациялау арасындағы уақыт аралығы, сондай-ақ оларды стерилизациялау және кейінгі пайдалану арасындағы уақыт өте аз және уақыт бойынша сақтау шартына қарай шектеулі болуы мүмкін.
  79. Ерітіндіні дайындауды бастау және оны стерилизациялау немесе стерилизациялайтын фильтрация арасындағы уақыт өте аз. Өнімнің әрбір түрі үшін оның құрамы мен белгіленген сақтау тәртібін ескере отырып ең жоғары мүмкін уақыт анықталады.
  80. Стерилизациялау алдында микробтық контаминация деңгейін бақылайды. Стерилизацияның дәл алдында пайдаланылатын әдіс тиімділігіне салыстырмалы контаминацияның жұмыс шегі белгіленеді. Асептикалық жағдайда толтырылған өнімнің, сондай-ақ мәрелік стерилизацияға ұшырайтын өнімнің әрбір сериясы үшін микробтық контаминация деңгейін мөлшерлік анықтау керек. Егер мәрелік стерилизацияға ұшырайтын дәрілік препараттар үшін стерилизацияның қатаңдау параметрлері белгіленсе, микробтық контаминация деңгейін кестеге сәйкес тиісті уақыт аралығы арқылы ғана бақылауға болады. Параметрлері бойынша шығару жүйесі жағдайында микробтық контаминацияны анықтауды әрбір серия үшін жүргізу керек және оны өндірісте үдерісіндегі сынақ ретінде қарастыру керек. Қажет болғанда эндотоксиндер деңгейін бақылайды. Барлық ерітінділерді, әсіресе үлкен көлемдегі инфузиялық сұйықтықтарды мүмкін болғанша тікелей толтыру алдында стерилизациялайтын фильтрацияға ұшыратады.
  81. Компоненттер, контейнерлер, жабдықтар және таза зонаға керек, әсіресе асептикалық жағдайдағы жұмыстар үшін кез келген басқа да заттар стерилизацияланады және таза зонаға жолындағы қабырғаға бекітілген екі тарапты енуі бар стерилизатор немесе контаминацияны болдырмайтын басқа тәсілмен беріледі. Жанбайтын газдар микроорганизмдерді іркетін фильтр арқылы өтеді.
  82. Кез келген жаңа үдерістің тиімділігі валидацияда расталады, оны эксплуатация кестесі ескерілетін жоспарға сәйкес, сондай-ақ үдерістегі немесе жабдықтағы кез келген елеулі өзгерістерде ұдайы қайталау керек.
   Стерилизациялау
  83. Стерилизацияның барлық үдерісі валидацияны өтеді. Егер стерилизацияның қолданылатын әдісі Қазақстан Республикасы Фармакопеясында сипатталмаса немесе қарапайым сулы немесе майлы ерітінді емес өнім үшін пайдаланылса, ерекше назар аудару керек. Дұрысы термиялық стерилизация әдісі болып табылады. Кез келген жағдайда стерилизация әдісі өндірістің лицензиясына және тіркеу дерекнамасына сәйкес келеді.
  84. Стерилизацияның кез келген үдерісін таңдар алдында биологиялық индикаторларын физикалық өлшеу көмегімен және егер мүмкін болса, оның осы өнімге қолайлы екенін және жүктелімнің әр типінің барлық бөліктерінде стенрилизацияның қажетті шартына қол жеткізу үшін тиімді екенін көрсету керек. Үдеріс валидациясын аралықтың белгіленген кестесімен, бірақ жылына бір реттен кем емес, сондай-ақ жабдыққа елеулі өзгерістер енгізген жағдайда әркез қайталайды. Жазбаларды нәтижелерімен сақтау керек.
  85. Тиімді стерилизация үшін материалдың бәрін тұтас өңдеуге ұшыратуы тиіс, ал үдеріс тиісті тиімділікке қол жеткізуіне кепілімен ұйымдастырылады.
  86. Стерилизацияның барлық үдерісі үшін жүктеу тәсілі әзірленеді және валидация өтіледі.
  87. Биологиялық индикаторды қолдану стерилизацияны бақылаудың қосымша әдісі ретінде ғана қаралады. Биологиялық индикаторларды өндіруші нұсқаулығына сәйкес сақтайды және пайдаланады, ал олардың сапасын позитивті бақылау әдісімен бақылайды. Биологиялық индикаторларды пайдаланған жағдайда индикаторлардың өзінен микробты контаминацияны болдырмау үшін қатаң шаралар қолданылады.
  88. Стерилизацияны өткен және өтпеген өнімдерді бөлуді қамтамасыз етуші шараларды анық белгілеу керек. Өнімге немесе компоненттерге арналған әрбір корзинада, лотокта немесе басқа да ыдыста материал атауы, серия нөмірі және оның сетрилизацияны өткен немесе өтпегенін көрсететін анық заттаңбасы болады. Қажет болғанда, серияның (немесе серияның бөлігінің) стерилизация үдерісін өткен немесе өтпегенін көрсететін автоклав таспасы сияқты индикатор пайдаланылады, алайда олар серия стерильділігін нақты растай бермейді.
  89. Әрбір циклдың стерилизациясы үшін жазбаларды жүргізу серия шығарылуына рұқсат беру рәсімінің бір бөлігі болып табылатыны бекітілген.
   Термиялық стерилизация
  90. Термиялық стерилизацияның әрбір циклы жеткілікті түрдегі үлкен масштабта уақыт –температура координатында диаграмма түрінде жазылады немесе қажетті дұрыстығы және дәлдігі бар тиісті басқа жабдық көмегімен тіркеледі. Бақылау және (немесе) жазба үшін пайдаланылатын температура датчиктерінің орналасқан орны валидация кезінде анықталады және сондай-ақ қажет болған жағдайда сол жерде орналасқан басқа тәуелсіз температура датчигі көмегімен тексеріледі.
  91. Химиялық және биологиялық индикаторларды пайдалануға жол беріледі, бірақ олар физикалық өлшеулерді жүргізуді алмастыра алмайды.
  92. Жүктеудің барлық көлемі қажетті температураға стерилизация уақытын есептеуді бастағанға дейін жетуі үшін жеткілікті уақыт қарастырылуы тиіс. Бұл кезең стерилизацияланатын жүктеудің әрбір типі үшін анықталады.
  93. Термиялық стерилизацияның жоғары температуралы фаза циклы аяқталған соң салқындату уақытында стерилизацияланған жүктеудің контаминациясын болдырмау үшін сақтық шаралары жасалынады. Өніммен жанасатын кез келген салқындататын сұйықтық немесе газ стерилизациялануы тиіс, тек герметикалық емес қаптама пайдалану мүмкіндігі қосылмаған жағдайдан басқа және тиісінше дәлелдер келтірілген.


   Бумен стерилизациялау
  94. Бумен стерилизациялауда температура мен қысымды бақылау керек. Басқару құралы бақылау құралы мен жазып алушы құрылғыға тәуелсіз. Егер бұл мақсат үшін басқару мен бақылаудың автоматты жүйесі пайдаланылса онда олар қатер шегіндегі үдеріс талаптарына сәйкестігіне кепіл болуы үшін валидация өтеді. Үдеріс барысындағы бұзылу жүйемен тіркеледі және оператор қадағалауында болады. Стерилизация үдерісі барысында температураның тәуелсіз көрсеткіш көрсетілімін жазып алушы құрылғының диаграмма деректерімен үнемі салыстыру керек. Камера түбінде пайдаланған суы ағыс бар стерилизаторлар үшін стерилизациялаудың барлық циклы бойына осы нүктеде температура тіркеу қажеттігі туындауы мүмкін. Егер стерилизация циклы вакуумдеу кезеңіне кірсе, онда камераны герметикалығына жиі тексеру жүргізу керек.
  95. Герметикалық қаптамада болмайтын стерилизацияланатын заттарды ауа мен бу өткізетін, бірақ бұл заттардың стерилизациядан кейін қайтадан контаминациясын болдырмайтын материалға орайды. Тапсырылған температура мен уақытта стерилизациялайтын агентпен жүктеудің барлық бөлігінің жанасуын қамтамасыз ету керек.
  96. Стерилизация үшін құрамында өнім немесе жабдықтың контаминациясын туындатуы мүмкін қоспалар мөлшері болмайтын, тиісті сападағы бу қолданылуын қамтамасыз ету керек.
   Құрғақ ыстықпен стерилизациялау
  97. Құрғақ ыстықпен стерилизациялауда камераның ішінде ауа айналымы және оның ішіне стерильді емес ауа кіруін болдырмау үшін артық қысымды ұстап тұру қарастырылған. Ішке енетін кез келген ауа тиімділігі жоғары фильтрден (НЕРА-фильтр) өтеді. Егер стерилизация пирогендерді жоюды қарастырса, онда эндотоксиндерді әдейі пайдаланумен сынақ жүргізіледі, ол валидация бөлігі ретінде.
   Радиациялық стерилизациялау
  98. Радиациялық стерилизацияны термосезімтал материалдар мен өнімдерді стерилизациялау үшін пайдаланады. Көптеген дәрілік заттар және кейбір қаптамалық материалдар иондаушы сәулеленуге сезімтал, тиісінше бұл әдіске өнімге зиянды әсері жоқтығы экспериментті түрде расталғанда ғана жол беріледі. Әдетте ультра күлгін сәулелермен сәулелеу стерилизациялаудың қолдануға лайықты әдісі болып табылмайды.
  99. Стерилизация үдерісі кезінде иондаушы сәулеленудің жұтатын дозасын өлшеу жүргізіледі. Бұл үшін дозиметр пайдаланылады, оның көрсеткіші сәулелену дозасының пайдаланатын қуатына тәуелді емес, бірақ өнімнің өзі сіңірген сәулелену дозасының мөлшерлік тіркелуін қамтамасыз етеді. Дозиметрлерді жүктеу ортасына жеткілікті мөлшерде салады және сәулеленуге ұшырайтын орынның барлығында дозиметр барлығына кепілдік болуы үшін бір бірінен жеткілікті түрде жақын қашықтықта болады. Пластмасса дозиметрлерді олардың калибрлерінің жарамдылық мерзімі шегінде ғана қолданады. Дозиметр көрсетілімін сәулеленуден кейін қысқа уақыт ішінде түсіріп алу керек.
  100. Қосымша бақылау құралы ретінде биологиялық индикаторлар пайдаланылуы мүмкін.
  101. Валидация рәсімі стерилизациланатын өнімнің төселуінің әртүрлі тығыздығының әсері ескерілуіне кепілдік береді.
  102. Материалдармен жұмыс рәсімі сәулеленген және сәулеленбеген материалдарды шатастыруды болдырмайды. Әрбір қаптамаға сәулеленген немесе сәулеленбеген қаптаманы айыру үшін сәулеленуге сезімтал түсті индикатор жағылады.
  103. Сәулеленудің жұтылған жиынтық дозасы стерилизация үдерісіне жіберілген уақыт бойына жиналады.
   Этилен оксидімен стерилизациялау
  104. Бұл әдіс басқа тәсілді пайдалану мүмкін болмағанда ғана пайдаланылады. Үдерістің валидация уақытында өнімге зақымдаушы әсері жоқтығы дәлелденді, ал дегазацияға арналған жағдай мен уақыт қалдық газ мөлшері және өнімдер реакциясы материал мен өнімнің берілген түрі үшін белгіленген рұқсат етілетін шекте болады.
  105. Газ бен микроорганизмдер арасындағы тікелей жанасудың елеулі мәні бар. Микроорганизмдердің материалға қосылуынан сақтанудың шаралары қолданылады (мысалы, кристаллдар немесе кептірілген ақуыз). Қаптама материалдарының түрі мен мөлшері үдеріске елеулі әсер етуі мүмкін.
  106. Газбен өңдеу алдында материалдардың ылғалдылығы мен температурасының үдеріс талабына сәйкестігі қамтамасыз етіледі. Бұған талап етілетін уақыт мүмкіндігінше өте аз.
  107. Стерилизацияның әрбір циклы тиісті биологиялық индикаторлар көмегімен бақыланады, олардың қажетті мөлшері жүктеудің барлығына тегіс таратылып, бөлінеді. Бұл арада алынған ақпарат дайын өнімнің сериясына (серияға дерекнама) қатысты жазбаның бөлігін құрайды.
  108. Стерилизацияның әрбір циклына арналған жазбаларда циклдың толық аяқталу уақыты, үдеріс кезіндегі камерадағы қысым, температура және ылғалдылығы, сондай-ақ газдың концентрациясы және пайдаланылған газдың жалпы мөлшері көрсетіліп, ресімделеді. Қысым және температураны диаграммадағы барлық цикл бойына тіркейді. Бұл жазбалар дайын өнімнің сериясына (серияға дерекнама) қатысты жазбаның бөлігін құрайды.
  109. Стерилизациядан кейін құрамындағы қалдық газдың және реакция өнімінің белгіленген шекке дейін азаюын қамтамасыз ету үшін жүктеуді вентиляция жағдайында бақылаумен сақтайды. Бұл үдеріс валидацияны өткереді.
  Түпкілікті қаптамада стерилизацияланбаған дәрілік заттардың фильтрациясы
  110. Егер өнімге түпкілікті қаптамада стерилизация жүргізу мүмкін болса, стерилизациялаушы фильтрация жүргізу стерилизацияның жеткілікті шарты болып табылмайды. Дұрысы бумен стерилизациялау әдісі болып табылады. Егер өнімге түпкілікті қаптамада стерилизация жүргізу мүмкін болмаса,онда ерітінділер немесе сұйықтықтар тесігінің өлшемі номинальді 0,22 мкм (немесе одан аз) стерильні фильтр арқылы немесе алдын ала стерилизацияланған контейнерде (қаптамалар) микроорганизмдерді іркуге қабілетті осыған ұқсас фильтр арқылы сүзіледі. Бұндай фильтрлер бактериялардың және базданған зеңдердің көбін жояды, бірақ вирустардың немесе микоплазмалардың барлығын ірке алмайды. Сондықтан фильтрация үдерісіне қосымша белгілі дәрежеде термиялық өңдеу мүмкіндігі қарастырылады.
  111. Стерилизацияның басқа үдерістерімен салыстырғанда стерилизациялаушы фильтрацияда потенциалды қосымша қауіп болуына байланысты тікелей буып-түюдің алдында микроорганизмдерді іркетін қосымша стерилизациялаушы фильтр арқылы қайта фильтрация жасау ұсынылады. Соңғы стерилизациялаушы фильтрацияны мүмкіндігінше буып-түю орнына жақын орында жүзеге асыру керек.
  112. Фильтрді талшықтарды өте аз бөлумен пайдалану керек.
  113. Стерилизациялаушы фильтрді пайдаланар алдында және оны пайдаланудан кейін дереу оның тұтастығын "көпіршік нүктесі", диффузиялық ағын немесе қысым астында сынақ әдісімен тексеру керек. Валидацияда ерітіндінің берілген көлемін фильтрациялау үшін қажетті уақытты және фильтрдегі қысымның деңгей айырмасын анықтайды; ағымдағы өндіріс кезіндегі осы параметрлерден кез келген елеулі ауытқуды тіркеу және зерттеу керек. Бұл тексерулердің нәтижелері өнімнің сериясына (серияға дерекнама) қатысты жазбаның құрамына кіреді. Пайдаланғаннан кейін дереу қатер шегіндегі газдың және ауа фильтрінің тұтастығын растайды. Басқа фильтрлердің тұтастығын тиісті уақыт аралығы арқылы растайды.
  114. Бір ғана фильтрді, оны ұзақ пайдалану мүмкіндігі валидациямен расталған жағдайды қоспағанда, бір жұмыс күнінен артық уақыт пайдалануға жол берілмейді.
  115. Фильтр оның ингредиенттерін іркуде немесе оған қандай да бір заттар бөле отырып,өнімге әсер етпейді
   Стерильді өнім өндірісі процесінің аяқталуы
  116. Ішінара тығындалған құтылар лиофильді кептіру аяқталғанннан кейін оларды тығынмен толық тұмшалағанға дейін А класының зонасында болады.
  117. Контейнерлер (біріншілік қаптамалар) валидацияны өткен тиісінше тәсілдермен тұмшаланады. Мысалы, шыны немесе пластмасса ампулаларды дәнекерлеу әдісін пайдаланғанда барлық өнім тұтастығын 100%-дық бақылауға жатады. Басқа жағдайларда өнім тұтастығын бақылау белгіленген әдістермен жүргізілуі тиіс.
  118. Асептикалық жағдайларда толтырылған құтыларды тұмшалау жүйесі құтының тұмшаланған тығынында алюминий қалпақша (қақпақ) қаусырылып (қысып тегістеп) жабылғанша толық тұтас болып табылмайды. Осыған байланысты тығынмен тығындалғаннан кейін қалпақшаны қаусыруды мүмкін болғанша тезірек жасау керек.
  119. Қалпақшаны қаусыруда механикалық бөлшектердің көп мөлшері бөлінуі мүмкіндігінен қаусыруға арналған жабдықты бөлек қою керек және оны ауа сору жүйесімен жабдықтау керек.
  120. Құтылардағы қалпақшаны қаусыру стерилизацияланған қалпақшаларды пайдаланумен, асептикалық үдерістің бөлігі ретінде немесе асептикалық зонадан тыс таза жұмыс орны жағдайында жүргізіледі. Соңғы жағдайларда құтылар асептикалық зонадан шығарылғанша А класының зонасымен қорғалады және одан әрі қарай тығынмен тығындалған құтылар оларға қалпақшалар қаусырылғанша А класының таза ауасы берілу жолымен қорғалады.
  121. Тығыны жоқ немесе тығыны жылжыған құтыларды қалпақша қаусырылғанға дейін алып тастайды. Егер қалпақша қаусырылуында адам араласуы керек болса, құтылармен тікелей байланысты болдырмауға және микробтық контаминацияны минимальді етуге арналған тиісті технологияны пайдаланады.
  122. Жұмыс зонасына енуді шектейтін, талап етілетін жағдайларды қамтамасыз етуші және адамның қаусыру операциясына тікелей енуін минимумге жеткізуші қорғаныштың тиімді заты бөгеттер немесе оқшаулағыштар болуы мүмкін.
  123. Вакуумда герметизацияланған біріншілік қаптамалар (вакуумдық қаптамалар), алдын ала анықталған уақыт аралығынан кейін вакуум сақталуына тексеріледі.
  124. Парентеральді енгізуге арналған өнімі бар біріншілік қаптамаларды бөгде қоспалары болуына немесе сапа бойынша басқа да сәйкессіздіктеріне жеке-дара (дана бойынша) тексереді. Көзбен көріп бақылауды жарықтандырудың белгіленген деңгейінде және жұмыс алаңы аясында жүргізу керек. Көзбен көріп бақылауды орындайтын операторлардың көз көруін ұдайы тексеру керек (егер операторлар көзілдірік пайдаланса, онда көруін тексеру көзілдірік киюмен жүргізіледі). Өнімді көзбен көріп бақылау барысында операторлар жұмысында үзілістерді жеткілікті түрде жиі ұйымдастыру ұсынылады. Бақылаудың басқа әдістерін пайдаланғанда бақылау үдерісін валидациялау керек, жабдықтың жай-күйін мерзім сайын тексереді. Көзбен көріп бақылау нәтижесі құжатпен ресімделеді.
   Сапаны бақылау
  125. Дайын өнімдердің стерильділігіне сынақ жүргізуді стерильділігіне кепілдік беретін бақылау шараларының сериясындағы аяқтаушы кезең ретінде қарастыру керек. Стерильділігіне сынақ әдістемесі әрбір өнім үшін валидациялануы тиіс.
  126. Параметрлері бойынша стерильді өнімді шығаруға рұқсат алынған жағдайда валидацияға және барлық технологиялық үдерістің бақылауына ерекше назар аударылады.
  127. Стерильділігіне сынақ жүргізу үшін іріктеп алынған өнім үлгілерін сұрыптау барлық серия үшін репрезентативті болып табылады және оған серияның контаминацияның көбірек қаупі болжанатын бөлігінен іріктелген үлгілер міндетті түрде қосылады, мысалы:
  1) асептикалық жағдайларда толтырылған өнімдер үшін толтыру серия өндірісінің басында және аяғында жүрген үлгілерде контейнерлер болуы тиіс (біріншілік қаптама), сондай-ақ кез келген елеулі араласулардан кейін;
  2) түпкілікті қаптамасында термиялық стерилизация өткен өнімдер үшін жүктеудің потенциалды ең суық бөлігінен сынама таңдауға назар аударылады.

  Тиісті өндірістік практика
cтандартына (GMP)
2-қосымша


  Медицинада қолдануға арналған биологиялық (оның ішінде
  иммунобиологиялық) белсенді фармацевтикалық
  субстанциялардың және дәрілік препараттардың өндірісі
  Қолданылу саласы

Медицинада қолдануға арналған биологиялық (оның ішінде иммунобиологиялық) белсенді фармацевтикалық субстанциялардың және биологиялық дәрілік препараттардың өндірісінің технологиясы (әрі қарай- "биологиялық белсенді фармацевтикалық субстанциялар және дәрілік препараттар") тиісті реттегіш бақылауды анықтайтын қатер шегіндегі фактор болып табылады. Сондықтан белсенді фармацевтикалық субстанциялар және дәрілік препараттар елеулі дәрежеде олардың өндірісінің технологиясына қарай биологиялық болып анықталады.

Берілген қосымша екі негізгі бөлікке бөлінген:

 1) A бөлігі құрамында екпе өсіріндісін және жасушалар банкін бақылаудан бастап және қорытындылаушы операциялармен және сынақ жүргізумен аяқталатын, биологиялық белсенді фармацевтикалық субстанциялардың және дәрілік препараттардың өндірісінің қосымша Стандарты бар.

 2) B бөлігі құрамында биологиялық белсенді фармацевтикалық субстанциялардың және дәрілік препараттардың жеке түрлері үшін қосымша нұсқау бар.

 Бұл қосымшада осы Стандарттың 1 және 2 тарауларын толықтыратын нұсқаулар бар. Бұл Қосымшаның қолдану саласының екі аспектісі бар, ол осы қосымшаның 1 кестесінде берілген

 1) өндіріс сатылары: биологиялық белсенді фармацевтикалық субстанциялар стерильді болған сәтке дейін олар үшін негізгі құжат осы Қағиданың 2 Бөлімі болып табылады. Биологиялық дәрілік препараттар өндірісінің кейінгі сатыларына арналған Қағида осы Қағиданың 1 бөлігінде;

 2) өнімнің түрі: осы Қосымша биологиялық дәрілік препараттар спектрінің барлығы үшін нұсқаушы құжат болып табылады.

Антибиотиктер биологиялық дәрілік препараттарға жатпайды, алайда бұл қосымшаның талаптары олардың өндірісінің биологиялық сатыларында пайдаланылады. Плазмадан немесе фракцияланған донор қанынан алынған дәрілік препараттарға арналған нұсқау осы Стандарттың 9 қосымшасында, ал трансгендік емес өсімдік текті препараттар үшін осы Қағиданың 11 қосымшасында сипатталған.

 Бастапқы шикізатқа қатысты белгілі бір жағдайларда басқа заңнама қолданылады:

 1) өнімді өнеркәсіптік өндіру үшін пайдаланылатын тіндер мен жасушалар үшін – тиісті заңнама. Мұндай тіндер мен жасушалар осы Стандарттың талаптары және дәрілік заттарға қойылатын басқа да талаптар қолданылатын биологиялық дәрілік препараттардың кейбір түрлеріне арналған биологиялық белсенді фармацевтикалық субстанцияларға айналады;

 2) қан немесе қан компоненттері бастапқы шикізат ретінде пайдаланылатын жоғары технологиялы дәрілік заттарға қатысты – донорларды таңдауға, адамның қаны мен оның компоненттерін алған кезде сапасы мен қауіпсіздігіне, тестілеуге, өңдеуге, сақтауға және тасымалдауға қойылатын талаптарды белгілейтін тиісті заңнама;

 3) генетикалық модификацияланған организмдерді өндіру және бақылау заңнама талаптарына сәйкес келеді. Генетикалық модификацияланған организмдермен қандай да бір жұмыс жүзеге асырылатын нысандарда тиісті оқшаулау және басқа да қорғау шаралары қамтамасыз етіледі және сақталады. Тиісті биологиялық қауіпсіздік деңгейін белгілеу және сақтау үшін егер бұл заңнамада көзделсе, уәкілетті органнан тиісті рұқсаттама алынады, бұл ретте осы Стандарттың талаптары сақталады.

1 кесте. 2 Қосымшаны қолдану саласы аясында өндірістік

қызмет бойынша иллюстрациялы нұсқау.

Материал-дардың түрлері және шығу көздері

Өнімдер мысалы

Осы Қағиданың өндіріс сатыларына қолданылуы

(сұр түспен анықталып бөлінген)

1. Жануар немесе өсімдік текті: трансген-дік емес

Гепарин, инсулин, фермент-тер, ақуыздар, аллерген-дердің сығындылары, жоғары технологиялық дәрілік заттар (ATMP), иммундық сарысулар

Өсімдіктерді,, органдарды, тіндерді немесе сұйықтық-тарды жинау (1)

Ұсақтау, араластыру және/немесе біріншілік өңдеу

Оқшаулау және тазалау

Да-йын-дау, тол-тыру

2.Вирустар немесе бактерия-лар/фер- ментация/ жасуша өсіріндісі

Вирустық немесе бактериялық вакцина-лар, ферменттер, ақуыздар

Басты және жұмысшы жасуша банктерін (2), басты және жұмысшы вирустық екпе материал-дарын жасау және демеу

Жасуша өсіріндісі және/немесе фермен-тация

Қажет болғанда белсенді-лігін жою, оқшаулау және тазалау

ДДа-йын-дау, тол-тыру

3.Биотехнология /фермента-ция/ жасу-ша өсіріндісі

Рекомбинант-ты өнімдер, монокло-нальдік антидене, аллерген-дер, вакцина-лар, гендік терапияның дәрілік препарат-тары (вирустық және вирустық емес векторлар, плазмид-тер)

Басты және жұмысшы жасуша банктерін (2), басты және жұмысшы екпе өсіріндісін жасау және демеу

Жасуша өсіріндісі және/немесе фермен- тация

Оқшау-лау, тазалау, модифи-кациялау

ДДа-йын-дау, тол-тыру

4.Жануар текті:

трансген-дік

Рекомбинант-ты ақуыздар, жоғары технологиялық дәрілік заттар (ATMP)

Басты және жұмысшы трансгендік банк

Ұсақтау, араластыру және/немесебіріншілік өңдеу

Оқшаулау, тазалау және модифи-кациялау

ДДа-йын-дау, тол-тыру

5.Өсімдік текті:

трансген-дік

Рекомбинант-ты ақуыздар, вакцина-лар, аллергендер

Басты және жұмысшы трансгендік банк

Өсімдіктерді өсіру, жинау (3)

Бастапқы, экстракция, оқшаулау, тазалау, модифи-кациялау

ДДа-йын-дау, тол-тыру

6. Адам текті

Несептен, гормоннан алынған ферменттер

Сұйықтық жинау (4)

Араластыру және/немесебіріншілік өңдеу

Оқшаулау және тазалау

Дайын-дау, тол-тыру

7. Адам және/неме-се жануар текті

Гендік терапияның дәрілік препараттары:

генетикалық модификация-ланған жасушалар

Бастапқы тіндердің/жасушалар-дың донациясы, жеткізілуі және сынағы6

Векторлар өндірісі5, жасуша тазалау және өңдеу Өндірістік векторлар-ды (5) және жасушалар-ды тазалау және өңдеу

Жасушалар-дың организмнен тыс генетикалық модифика-циясы, басты және жұмысшы жасуша банктерін немесе жасушалық қорын жасау

Дайын-дау, тол-тыру

Соматикалық жасушалармен емнің дәрілік препараттары

Бастапқы тіндердің/ жасушалардың донация-сы, жеткізілуі және сынағы6

Бастапқы тіндердің/ жасушалар-дың донациясы, жеткізілуі және сынағы6

Жасуша-ларды оқшау-лау, өсіріндіні тазалау, жасушалық емес

компонент-термен қосылу

Дайын-дау, тол-тыру

Тіндік инженерияның дәрілік препараттары

Бастапқы тіндердің/жасушалар-дың донациясы, жеткізілуі және сынағы6

Біріншіілк өңдеу, оқшаулау және тазалау, басты және жұмысшы жасуша банктерін, бастапқы жасушалар қорын жасау

Жасушалар-ды оқшаулау, өсіріндіні тазалау, жасушалық емес компонент-термен қосылу

Дайын-дау, тол-тыру





Терминдерге түсінік беру: 2 Қағидаға сөздікті қараңыз.

 (1) Осы Қағиданың қағидаттары қолданылатын шекке арналған B1 тарауын қараңыз

 (2) Осы Қағиданың қағидаттары қолданылатын салаға арналған "Екпе өсіріндісі жүйесі және жасушалар банкі" тарауын қараңыз

 (3) Дала жағдайларында жүзеге асырылатын өсіруге, жинап-тазалауға және біріншілік өңдеуге арналған, өсімдік текті бастапқы шикізатты тиісті өсіру және жинау Стандарты бойынша Нұсқау қолданылуы мүмкін

 (4) Осы Қағиданың қағидаттары қолданылады, "Қолдану саласы" тарауындағы түсініктеме мәтінін қараңыз.

Бұл вирустық вектор болғанда, негізгі бақылау вирустар өндірісіндегі сияқты болып табылады (2 кестенің жолы)

6Адам тіндері мен жасушалары заң талаптарына сәйкес болуы тиіс

Қағидат

Биологиялық активті фармацевтикалық субстанцияларды және дәрілік препараттарды өндірудің өнім сипатымен және өндіріс технологиясымен анықталатын өзіне тән ерекшелігі бар. Биологиялық дәрілік препараттарды өндірудің, бақылаудың және қолданудың өзіне тән ерекшелігі аса сақтық шараларын қажет етеді.

 Жоғары сенімділік дәрежесін көрсетуге қабілетті химиялық және физикалық әдістерді пайдаланып өндірілетін әдеттегі дәрілік заттардан айырмашылығы – ол биологиялық активті фармацевтикалық субстанцияларды және дәрілік препараттарды өндіру жасушалар өсіріндісі немесе тірі организмдерден материалдарды экстрагирлеу сияқты биологиялық үдерістерді қамтиды. Биологиялық үдерістер өзіне тән өзгергіштігін көрсетуі мүмкін, бұл табиғаты әртүрлі жағымсыз өнімдердің айтарлықтай ауқымдылығына әкеледі. Сапаға төнген қауіптерді басқару қағидаттары материалдардың осы класы үшін аса маңызды және контаминация мен айқаспалы контаминация ықтималдылығының құбылмалылығын барынша төмендету және азайту үшін өндірістің барлық сатыларында бақылау әдістерін жасағанда сақталады.

 Материалдар, қоректік орталар және арнаулы микроорганизмдерді, жасушалар өсіріндісін, вирустарды өсіру жағдайлары контаминацияланатын агенттердің өсуіне мүмкіндік береді. Көптеген дәрілік препараттардың кең ауқымды тазалау әдістеріне, әсіресе бөгде вирустық контаминанттарды жоюға және активтілігін жоюға арналған әдістерге тұрақтылығы шектеулі. Осындай контаминацияның мүмкін болуын барынша ең төменге жеткізу үшін негізгі назарды технологиялық үдерісті жоспарлауға, құрал-жабдықтар құрылымына, бөлмелерге, жабдықтау жүйесіне, буферлер мен реагенттерді дайындау мен қосу шарттарына, сынамаларды таңдауға және қызметкерлерді үйретуге аударған жөн.

Өнімдерді саралау (атап айтқанда фармакопеялық статьяларда, жалпы фармакопеялық статьяларда, тіркеу дерекнамаларын саралау) заттар мен материалдардың белгілі бір биожіктеме деңгейі болуы тиіс пе, жоқ па немесе олар стерильді болып табыла ма, жоқ па (егер солай болса, онда қандай дәрежеге дейін және қандай сатыға дейін болады), соны анықтайды. Өндіріс тіркеу құжаттарының жиынтығында немесе клиникалық зерттеу хаттамасында баяндалған басқа талаптарға (мысалы, сеппе өсірінді мен жасушалар қоры арасындағы генерациялар (екі есе арттыру, пассаждар) саны) сәйкес келеді.

 Стерильдеуге келмейтін (мысалы, сүзу арқылы) биологиялық материалдарды өндіру үдерісі, контаминанттардың еніп кету қаупін барынша азайту үшін, асептикалық жағдайларда жүргізіледі. Белгілі бір өндірістік әдістерді регламентациялау үшін, мысалы, вирустарды жою немесе активтілігін жою үшін тиісті рәсімдер басшылыққа алынады. Өндірістік ортаның жағдайын тиісінше бақылау мен мониторингілеуді қолдану, және бұл мүмкін болатын жинау жүйесі және жабық жүйелерді пайдаланумен бірге "орнында" стерилизациялау кездейсоқ контаминация мен айқаспалы контаминация қаупін едәуір азайтады.

 Бақылау физикалық-химиялық әдістерге қарағанда, ауытқушылық дәрежесінің өте жоғарылығымен сипатталатын биологиялық аналитикалық әдістерді қамтиды. Биологиялық активті фармацевтикалық субстанцияларды және дәрілік препараттарды өндіруде сенімді өндірістік үдеріс және өндіріс үдерісіндегі бақылау негізгі рөлді атқарады.

 Құрамына донор тіндері немесе жасушалар кіретін биологиялық дәрілік препараттар, мысал ретінде, белгілі бір жоғары технологиялы дәрілік заттар (ATMP) емдеу барысында қадағалануы және жағымсыз реакциялары мен клиникалық жағдайлары жөніндегі реттеуші мекемелерге хабарлап отыру бөліміндегі, сондай-ақ донорлық тіндерді және жасушаларды идентификациялау, өңдеу, қорғау, сақтау және тасымалдау жөніндегі техникалық талаптар бөліміндегі талаптарға сәйкес келеді. Материалдарды алу және сынақ жүргізу стандарттар мен техникалық талаптары белгіленген сапа жүйесімен сәйкес жүргізіледі.

 Биологиялық активті фармацевтикалық субстанциялар және дәрілік препараттар жануарлардың кеуекті энцефалопатиясы қоздырғыштарының және латентті вирустардың медициналық қолдануға арналған дәрілік препараттар арқылы жұғу қаупін азайтуға қатысты талаптарға сәйкес келеді.

А бөлім. Жалпы нұсқаулық

Қызметкер

1. Биологиялық активті фармацевтикалық субстанциялар мен дәрілік препараттарды өндіру және бақылау аймақтарында жұмыс жасайтын қызметкер (соның ішінде тазалаумен, қызмет жасаумен немесе сапасын бақылаумен айналысатын қызметкер) өзінің міндеттеріне және, өнімді, қызметкерді және қоршаған ортаны қорғау үшін ерекше сақтық шараларын қоса, өндірілетін өнімнің ерекшеліктеріне сәйкес үйретілуі және мезгіл-мезгіл қайтадан үйретілуден өтуі тиіс.

 2. Өнімнің қауіпсіздігін қамтамасыз ету үшін қызметкердің денсаулығына көңіл бөлінуі тиіс. Өндірістен, техникалық қызмет көрсетуден, сынақ жүргізуден және жануарларды күтуден (соның ішінде бақылаудан) қолы бос емес қызметкерлер, қажет болса, тиісті спецификалық вакциналармен вакцинацияланады, сондай-ақ ұдайы медициналық тексерілуден өтуі керек.

 3. Қызметкердің өнімнің сапасына жағымсыз ықпалын тигізетін кез келген ауруы мұндай қызметкердің өндіріс аймағында жұмыс жасауына кедергі жасайды, ал тиісті жазбалар сақталады. БЦЖ вакциналары мен туберкулин дәрілік препараттарын өндірумен тек иммундық жағдайын тексертуден немесе кеуде қуысын рентгенологиялық тексертуден жүйелі түрде өтіп отыратын қызметкерлер ғана айналысады. Қызметкерлер өзіне төнген қауіпті ескере отырып, медициналық тексерілуден өтеді; медициналық тексерілу қауіпті организмдермен жұмыс жасайтын қызметкер үшін қажет.

 4. Айқаспалы контаминация ықтималдылығын барынша азайту мақсатында сапаға төнген қауіпті басқару қағидаттарының негізінде қызметкердің (соның ішінде сапаны бақылау қызметінің қызметкерлері, қызмет көрсету және жинап тазалау жөніндегі мамандар) жүрісін шектеуді бақылау қажет. Қызметкерлердің тірі организмдермен, генетикалық тұрғыдан модификацияланған организмдермен, уыттармен немесе жануарлармен байланысуы мүмкін аймақтардан басқа өнімдермен, активтілігі жойылған өнімдермен немесе басқа организмдермен жұмыс жүргізілетін аймақтарға өтуіне жол берілмейді. Егер осындай өтулерге жол бермеу мүмкін болмаса, сапаға төнген қауіптерді басқару қағидаттарына сәйкес контаминацияны бақылау шаралары қолданылады.

Бөлмелер және құрал-жабдықтар

5. Өндірістік бөлмелерде бөлшектермен және микроорганизмдермен контаминацияға қатысты өндірістік ортаны бақылау дәрежесі активті фармацевтикалық субстанция, аралық және дайын өнімдер және технологиялық үдеріс түрлеріне сәйкес келеді. Бастапқы материалдар деңгейін және дайын өнім үшін қауіп дәрежесін ескеру қажет. Өндірістік ортаны мониторингілеу бағдарламасына, егер мұнда сапаға төнген қауіпті басқару барысы көрсетілсе, спецификалық микроорганизмдердің (мысалы, организм-иесінің, ашытқылық, зеңдік, анаэробтық микроорганизмдерді және т.б.) бар-жоқтығын анықтауға арналған әдістер қосымша енгізілуі тиіс.

 6. Өндірістік және қоймалық бөлмелер тазалық дәрежелерінің талаптарын ескеріп жобаланған, ал үдерістер өнімдердің бөгде заттармен контаминациясына жол берілмейтіндей жоспарланған. Контаминация ферментация және жасушалық өсірінділерді өсіру сияқты өндірістік үдерістер кезінде көрініс беруі мүмкін болса да, контаминацияға жол бермеу оны байқау мен жоюға қарағанда көбірек тиімді болып табылады. Қамтамасыз ету жүйелерін бақылау мен өндірістік ортаны бақылауды қоса, бақылама өлшеулер ашық үдерістер өтіп жатқан жерлерде және, тиісінше, өнімдер өндірістік ортаның тікелей әсеріне ұшырайтын жерлерде (мысалы, қосымша заттарды, дәрілерді, буферлерді, газдарды қосу кезінде, жоғары технологиялы дәрілік заттарды (ATMP) өндіру кезінде жұмыс жасағанда) сапаға төнген қауіптерді басқару қағидаттарына сәйкес жүргізіледі.

 7. Өндірістік бөлмелер жағдайына төзімді тірі жасушалармен жұмыс жасау өндіріске арналған арнайы бөлмелерде жүзеге асырылады. Егер өндірісте патогенді микроорганизмдер (мысалы, патогенділігі 1 және 2 топтағы) қолданылатын болса, онда мұны тек осыған арналған арнайы өндірістік бөлмелерде пайдалану қажет.

 8. Егер төменде берілген немесе баламалы факторлар және шаралар (қарастырылған өнім түрлеріне сәйкес) айқаспалы контаминацияға жол бермеуге бағытталған тиімді стратегия бөлігі болып табылса, бірнеше дәрілік препараттарды өндіру үшін бір бөлмені пайдалануға рұқсат етіледі:

 1) жұмыс жасау жүзеге асырылатын сол бөлмелердегі барлық жасушалардың, организмдердің және кез келген бөгде агенттердің негізгі сипаттамаларын (мысалы, патогенділігін, табылу мүмкіндігін, тұрақтылығын, активтілігінің жойылуына сезімталдығын) білу;

 2) әртүрлі бастапқы шикізаттардан алынатын көптеген кіші сериялардан өнімдерді (мысалы, жасушалық технологиялар негізіндегі дәрілік препараттар) өндіргенде бақылау стратегиясын жетілдіру сатысында өнімнің толық жоғалу қаупін төмендету мақсатында донорлардың денсаулық жағдайы сияқты факторлар ескеріледі;

 3) тірі организмдердің және споралардың аралас бөлмелерге немесе құрал-жабдықтарға тап болуына айқаспалы контаминацияның потенциальді жолдарын анықтау және бір реттік компоненттерді және тиісті инженерлік шараларды (мысалы, жабық жүйелерді) пайдалану арқылы жол бермеу;

 4) кейінгі басқа өнімдерді өндірер алдында микроорганизмдерді және спораларды жою жөніндегі бақылау шараларының бар болуы. Микроорганизмдерден және споралардан тазару және деконтаминациялау шаралары (соның ішінде жылыту, желдету және ауаны кондиционерлеу (HVAC) жүйелері) валидацияланады;

 5) егер микроорганизмдер өндіріс ортасының жағдайларына төзімді болса және қарауында тиісті әдістер бар болса, алынатын микроорганизм үшін ерекше өндірістік ортаны бақылауды аралас аймақтарда өндіру кезінде және тазалау мен деконтаминацияны аяқтағаннан кейін жүргізген жөн. Тірі және (немесе) спора түзетін микроорганизмдермен жұмыс жүргізілетін аймақтарда белгілі бір бақылайтын-өлшейтін (мысалы, ауадағы бөлшектерді анықтауға арналған) құрал-жабдықтарды пайдаланумен байланысты қауіптерге көңіл бөлінеді;

 6) өнім, құрал-жабдық, қосымша құралдар (мысалы, калибровкаға және валидацияға арналған) және бір реттік материалдар белгіленген аймақтар шегінде орналастырылады және осы аймақтардан басқа аймақтардың, өндірістің әртүрлі сатыларындағы басқа өнімдердің контаминациясына жол бермейтіндей жойылады (мысалы, активтілігін жойған өнімдердің немесе анатоксиндердің активтілігін жоймаған өнімдермен контаминациясына жол бермеген жөн);

 7) өндірістің (кампанияның) бір типті циклдерін жүргізу қағидатының негізінде өндіру;

 9. Мәрелік өңдеуге арналған (мысалы, дайындауға, толтыруға, қаптауға арналған) мамандандырылған бөлменің болу қажеттілігі жоғарыда аталған факторларға, сондай-ақ биологиялық дәрілік препараттың ерекшелігіне және, сол бөлмеде өндірілетін биологиялық емес кез келген өнімнің сипаттамасына қатысты қосымша факторларға байланысты болады. Соңғы сатыларда заттарды қосудың, араластыру жылдамдығының, уақыт пен температураны бақылаудың, жарықтың әсер етуінің ең ақырғы уақытының және және герметизацияның (оқшаулау) белгілі бір реттілігін, сондай-ақ төгілген/шашылған жағдайда тазарту рәсімдерін бақылаудың басқа да шаралары қажет болуы мүмкін.

 10. Өндірістік ортаның және қызметкердің қауіпсіздігін қамтамасыз ету үшін қажетті шаралар және рәсімдер өнімнің сапасын қамтамасыз ету үшін қажетті шараларға және рәсімдерге қайшы келмейді.

 11. Ауамен қамтамасыз ету жүйесі жобаланған, құрылымдалған және әртүрлі өндірістік аймақтар арасында айқаспалы контаминация қаупіне жол бермейтіндей қызмет көрсетіледі. Белгілі бір аймақтарда ауамен қамтамасыз етудің жеке жүйелеріне қажеттілік туындауы мүмкін. Қайта айналымсыз желдету жүйелерін пайдалануға қатысты шешім сапаға төнген қауіптерді басқару қағидаттарының негізінде қабылданады.

 12. Стерильді өнімдермен жұмысты қысымы шамадан артық аймақтарда жүргізеді, бірақ ерекше аймақтардағы патогенді микроорганизмдер орныққан нүктелерде контаминанттардың осы аймақтан тыс жерлерге таралуына жол бермеу үшін қысымның теріс айырмасын тудырған жөн. Егер асептикалық жағдайларда аса қауіпті материалдармен (мысалы, патогенді микроорганизмдермен) жұмыс жасау үшін қысымы төмен немесе қауіпсіз бокстар пайдаланылатын болса, олар қысымы артық, тазалық дәрежесі сай келетін аймақтармен қоршалады. Қысымның осы айырмалары дәл анықталады және апаттық белгі берудің тиісті реттелімдері бар үздіксіз бақылауда болады.

 13. Сынамаларды алуға арналған құрал-жабдықтарды қоса, тірі микроорганизмдермен және жасушалармен жұмыс жасау үшін пайдаланылатын құрал-жабдықтар конструкциясы жұмыс жүргізу кезінде контаминацияның болуы мүмкін екендігін жоққа шығармайды.

 14. Алғашқы оқшаулануын қамтамасыз ететін конструкция биологиялық агенттердің тікелей жұмыс орнына кему қаупін болдырмайды, бұл белгіленген мерзімдік тестілеу нәтижелерімен айғақталады.

 15. Мүмкіндігінше "орнында тазарту" және "орнын бумен өңдеу" ("орнында стерилизациялау") жүйесін қолдану ұсынылады. Ферментаторлардағы желдету конструкциясы оларды бумен стерилизациялау жағын қарастырады.

 16. Ауа сүзгілері гидрофобты болып табылады, олардың қызмет ету мерзімі валидация үдерісінде сапаға төнген қауіптерді басқарудың тиісті қағидаттарына сай белгілі мерзім сайын бүтіндігін тексеру жолымен анықталады.

 17. Дренажды жүйелердің конструкциясы айқаспалы контаминация қаупінің бар-жоқтығын анықтау үшін ағын суларды тиімді бейтараптандыруға және деконтаминациялау жүргізуге мүмкіндік береді. Өндіріс қалдықтарының биологиялық қауіптілігімен байланысты қауіптерді барынша азайту мақсатында заңдылық талаптарын орындау қамтамасыз етіледі.

 18. Биологиялық дәрілік заттардың немесе оларды өндіру үдерістерінің қасиеттері құбылмалы болғандықтан, технологиялық үдеріс барысында қандай да болсын тиісті (ауыспалы) бастапқы шикізатты (мысалы, қоректік ортаны және буферлерді) өлшейді немесе таразылайды. Мұндай жағдайларда өндірістік аймақта тиісті өлшемдер негізінде белгіленген мерзім (мысалы, сериялық өндіріс ұзақтығы немесе кампания ұзақтығы) ішінде бастапқы шикізаттың аздаған қорларын сақтауға рұқсат етіледі.

Жануарлар

19. Биологиялық дәрілік препараттарды өндіру үшін жануарлардың алуан түрлері пайдаланылады. Негіздерінің екі үлкен тобын бөліп алуға болады:

 1) топқа, табынға, үйірге біріккен тірі жануарлар. Мысалы, маймылдар (полиомиелитке қарсы вакцина), жылқылар, қойлар және ешкілер (жылан уына және сіреспеге қарсы иммундық сарысулар), мысықтар (аллергендер), тышқандар және аламандар (құтыруға қарсы вакцина), лақтар, ірі мүйізді қара (трансгенді өнімдер);

 2) жоғары технологиялы дәрілік заттар (ATMP) өндіру үшін немесе ферменттер, антикоагулянттар және гормондар үшін шикізат ретінде пайдаланылатын, жансыздандырылған жануарлардан (қойлар және шошқалар) алынған жануар текті тіндер мен жасушалар;

Жануарлар сондай-ақ сапаларының спецификацияларға сәйкестігін (пирогенділігін, уыттылығын, зиянсыздығын, спецификалық активтілігін) бақылау үшін де қолданылады.

 20. Жануарлардың кеуекті энцефалопатиясына қатысты, басқа да қауіпті агенттер (жануарлар зооноздарының, антропозооноздарының қоздырғыштары) мониторингтің ұдайы қолданыстағы бағдарламасы бойынша бақыланады және тіркеледі. Жануар-донорлар немесе шикізат ретінде пайдаланылатын жануарлар ауырған жағдайларда өндірісте пайдалануға (бастапқы материалдар немесе бастапқы шикізат ретінде), өнім сапасын бақылауға және қауіпсіздігіне сынақ жүргізуге осы жануарлардың жарамдылығына және, ауру жануарлармен бірге болған жануарлардың жарамдылығына тиісті зерттеулер жүргізіледі және тіркеледі. Биологиялық активті фармацевтикалық субстанцияның немесе құрамына кіретін немесе оны өндірген кезде бастапқы материал немесе бастапқы шикізат ретінде пайдаланылған дәрілік препараттардың жарамдылығына қатысты шешім қабылдауға мүмкіндік беретін ретроспективтік талдау рәсімдері бар. Соңғы донациялардың қайсысы аурудың бар екендігіне теріс нәтиже көрсеткенін анықтау үшін, егер қолданатын болса, бұдан бұрын сол жануар-донордан алынған материалдан сақталған үлгілерге (егер мұндайлар бар болса) қайтадан тестілеу жүргізіледі, бұл осы шешімді қабылдау барысына ықпалын тигізеді. Жануарларды бағдарламалардан алып тастау кезеңін анықтағанда жануар-донорларға немесе шикізат ретінде пайдаланылған жануарларға енгізу үшін пайдаланылған емдік агенттерді шығару кезеңі ескеріледі, ол құжатпен рәсімделуі тиіс.

 21. Шикізат ретінде пайдаланылатын жануарларда және жануар-донорларда жұқпалы ауруларға жол бермеуге және мониторингілеуге ерекше көңіл бөлінеді. Қабылданатын шараларға негіздерді, бөлмелерді, жайылымдарды бақылау, биологиялық қауіпсіздікті, сынақ жүргізу режимдерін бақылау, қосымша материалдарды және жануарларға арналған жемдерді бақылау қамтылады. Нормативтік актілер талаптарына сай спецификалық патогендері жоқ жануарлар үшін осы тексерулердің ерекше маңызы бар. Басқа жануарлардың (мысалы, табындарда немесе үйірлерде жүрген) бар болуына және денсаулығын мониторингілеуге қойылатын талаптар белгіленеді.

 22. Трансгендік жануарларды пайдаланып өндірілген дәрілік препараттар үшін, трансгендік жануарларды даярлауға пайдаланылатын бастапқы жануарларды қадағалау қамтамасыз етіледі.

 23. Экспериментальді мақсатта пайдаланылатын жануарларды қорғауға қатысты, ішінде жануарлар бар виварийлерге, жануарларды күтуге және карантинге қатысты нормативті актілерге ерекше көңіл бөлінеді. Биологиялық активті фармацевтикалық субстанциялар мен дәрілік препараттарды өндіру және сапасын бақылау үшін пайдаланылатын жануарлар бар виварийлер өндіріс және сапасын бақылау аймағынан бөлек орналастырылады.

 24. Жануарлардың алуан түрлері үшін негізгі көрсеткіштер белгіленеді, олар содан кейін бақыланады және тіркеледі. Көрсеткіштер жануарлардың жасын, жынысын, салмағын және денсаулық жағдайын қамтиды.

 25. Шатастырып алу қаупіне және ықтимал қауіптілігіне жол бермеу үшін жануарларға, биологиялық агенттерге және жүргізілген сынақтарға қатысты идентификация жүйесі болуы тиіс.

Құжаттама

26. Биологиялық дәрілік препараттарды өндіруге арналған бастапқы шикізат пен материалдар үшін оның негіз көздері, шығу тегі, жеткізілім желісі, өндіру әдісі және қажетті бақылау көлемін, соның ішінде микробиологиялық бақылауды қамтамасыз ету үшін сапасын бақылауға қолданылатын әдістер жөнінде қосымша ақпараттар қажет болуы мүмкін.

 27. Өнімдердің кейбір түрлері үшін серияға кіретін материалдарды, атап айтқанда, жоғары технологиялы дәрілік заттар (АТМР) өндірісінде пайдаланылатын соматикалық жасушаларға өзіндік сипаттама қажет болуы мүмкін. Аутологиялық дәрілік препарат жағдайында және дәрілік препарат арнайы іріктелген донордан алынған жағдайда, өнім бір серия ретінде қаралады.

 28. Өндіруге адам жасушалары немесе донорлардың тіндері пайдаланылатын дәрілік препараттарды, бастапқы шикізаттар мен материалдардан, соның ішінде жасушалармен және тіндермен жанасқан барлық заттар жөнінде ақпараты барлардан бастап, оны қолданған жерде дәрілік препараттың алынғаны айғақталғанға дейін, толық қадағалау қамтамасыз етіледі. Емделушінің аты-жөнін көрсетпеу және оның денсаулығы жөніндегі ақпараттың құпиялылығы қамтамасыз етіледі. Дәрілік препараттың қадағалануын қамтамасыз ететін тиісті жазбалар дәрілік препараттың жарамдылық мерзімі аяқталған күннен кейін отыз жыл бойы сақталады. Ерекше жағдайларда пайдалану үшін спецификалық дәрілік препараттардың, мысалы, арнайы таңдап алынған донордан алынған жасушалардың қадағалануын қамтамасыз етуге ерекше көңіл бөлінеді. Дәрілік заттарды бастапқы шикізаттар немесе материалдар ретінде қан компоненттерін пайдаланып жасау заңнама талаптарына сәйкес келеді. Жоғары технологиялы дәрілік заттарды (АТМР) өндіргенде адам жасушаларының, соның ішінде гемопоэздік дің жасушаларының қадағалануы қамтамасыз етіледі. Қажетті мерзім ішінде құжаттардың қадағалануын және сақталуын қамтамасыз ететін шараларға осы қызметтерге қатыстырылған тараптар арасындағы техникалық келісімдер қамтылады.


  Өндіріс

29. Биологиялық заттардың және өнімдердің қасиеттерінің ықтимал жоғары өзгергіштігін ескеріп, өнімнің өміршең циклінің әртүрлі сатыларында (мысал, өңдеу үдерісінің сатысында) үдерістің сенімділігін және тұрақтылығын қамтамасыз етіп, осылайша оның түрленгіштігін төмендету және өнімділігін арттыру қажет. Қайта баға беру өнім сапасына шолу жасау барысында жүргізіледі.

 30. Өсірінді алу жағдайларында кеңістік және реактивтер моноөсірінділер болып табылатын жасушалардың немесе микроорганизмдердің өсуін қамтамасыз етеді, биожүктемені және онымен байланысты метаболиттермен және эндотоксиндермен ластануларды болдырмауға және барынша азайтуға кепіл үшін сапаны бақылау стратегиясына ерекше көңіл бөлінеді. Әдеттегідей, аз сериялармен өндірілетін жасушалар негізіндегі жоғары технологиялы дәрілік заттар (АТМР) үшін, денсаулық жағдайы әрқалай әртүрлі донорлардан алынған жасушалық дәрілік препараттар арасында болатын айқаспалы контаминация қаупі белгіленген талаптарға және рәсімдерге сай бақыланады.

Бастапқы шикізат пен материалдар

31. Биологиялық бастапқы шикізат пен материалдарды әрі қарай пайдалану үшін, олардың негіз көзін, шығу тегін және жарамдылығын (мысалы, криопротекторлар, қоректендіретін жасушалар, агенттер, қоректік орталар, буферлер, сарысулар, ферменттер, цитокиндер, өсу факторлары) дәл анықтаған жөн. Егер қажетті сынақтарды жүргізу көп уақыт алатын болса, бастапқы затты осы сынақ нәтижелері алынғанға дейін өңдеуді бастауға жол беріледі, бірақ осы бастапқы материалдарды пайдалану үшін сәйкессіздік байқалған жағдайда олардың басқа серияларға ықпалы ескеріледі және қаупіне сапаға төнген қауіптерді басқару қағидаттарына сай баға беріледі. Мұндай жағдайларда дайын өнім сериясын шығаруға рұқсат беру бастапқы шикізатты сынау нәтижелерінің қанағаттанарлық болуына байланысты. Өндірістің тиісті сатыларына қойылатын талаптар негізінде барлық бастапқы материалдарды идентификациялау жүргізіледі.

 32. Жеткізілім желісі бойынша өткен кезде бастапқы шикізаттар мен материалдардың контаминация қаупіне баға бергенде жануарлардың кеуекті энцефалопатиясымен байланысты қаупіне ерекше көңіл бөлінеді. Технологиялық жабдықтармен немесе өніммен тікелей жанасқан материалдарға (мысал ретінде, асептикалық үдерісті модельдеу үшін пайдаланылатын қоректік орталар, және өнімдермен жанасуы мүмкін жабысқыш

 33. Бастапқы материалдардың сапасын тексеру үшін, сондай-ақ жасушалық негізде өнімді асептикалық өндіру үдерісі үшін қажетті бақылау шаралары аса маңыздылыққа ие, онда мәрелік стерилизация мүмкін емес болып табылады, ал микробтық жағымсыз өнімдерді жою қабілеті шектеулі. Егер тіркеу дерекнамасында немесе клиникалық зерттеулер хаттамасында, мысалы, активті фармацевтикалық субстанцияны алу сатысындағы биожүктеменің рұқсат етілген түрі және деңгейі анықталған болса, онда биожүктеменің белгіленген деңгейін сақтайтын тәсілдерді бақылау қарастырылады.

 34. Бастапқы шикізаттар мен материалдарды стерилизациялау қажет болған жағдайда, ол, мүмкіндігінше, термиялық әдіспен жүргізіледі. Қажет болған кезде биологиялық материалдардың активтілігін жою үшін қолданылатын тисті әдістер де (мысалы, радиация және сүзу) пайдаланылуы мүмкін.

 35. Басқа да шараларды жүргізу, атап айтқанда, тірі тіндер мен жасушаларды жеткізген кезде болуы мүмкін биожүктемелерді азайту мақсатында антибиотиктерді өндірістің ерте сатыларында пайдалану қажет болуы мүмкін. Мұндай шараларды, мүмкіндігінше, болдырмаған жөн, бірақ қажет болған жағдайда оларды пайдалану тиянақталады және оларды технологиялық үдерісте қолдану тіркеу дерекнамасында немесе клиникалық зерттеу хаттамасында көрсетілген сатыларда тоқтатылады.

 36. Биологиялық дәрілік заттар үшін бастапқы материалдар ретінде пайдаланылатын адам тіндері мен жасушалары үшін келесі талаптар ескеріледі:

 1) оларды табу, донация және сынақтар жүргізу ұлттық заңнамамен реттелуі тиіс. Бастапқы шикізатты жеткізуші мекеме уәкілетті органдардан заңнамаға сай рұқсат алуы тиіс. Қажетті рұқсаттың болуы жеткізілімді басқару жүйесі шегінде тексерілуі тиіс;

 2) мұндай адам жасушаларын және тіндерін басқа елдерден импорттаған жағдайларда сапасы мен қауіпсіздігін бақылаудың тиісті стандарттары сақталады, қадағалау және күрделі жағымсыз реакциялар мен күрделі жағымсыз құбылыстар жөнінде мәлімдеп отыру талаптары белгіленеді;

 3) кейбір жағдайларда биологиялық дәрілік заттар үшін бастапқы материалдар ретінде пайдаланылатын жасушалармен және тіндермен жұмыс жасау тіндерді алу/тексеру жөніндегі мекемелерде, мысалы, бастапқы жасушалық қорларды немесе жасушалардың бұдан бұрынғы жасалған негізгі қорының жасушалық желілерін жасау үшін жүргізіледі. Мұндай жағдайларда жұмыстың осы сатысына жауап беретін жауапты адам тағайындалады;

 4) тіндерді алу (тексеру) мекемесіндегі жауапты адам дәрілік препаратты өндірушілерге жеткізер алдында тіндер мен жасушаларды пайдалануға рұқсат береді, содан кейін бастапқы материалдарды бақылаудың стандартты шаралары қолданылады. Тіндерді алу (тексеру) жөніндегі мекемелермен жеткізілетін барлық тіндерді (жасушаларды) сынау нәтижелері дәрілік препаратты өндірушіге беріледі. Осы ақпарат материалдарды тиісінше бөлу және сақтау тәсілдерін белгілеу үшін пайдаланылады. Қажет болған жағдайда, тіндерді алу (тексеру) мекемелерінен сынақ нәтижелері алынғанға дейін тіндер мен жасушалар дәрілік препаратты өндірушіге жеткізілуі мүмкін. Бұл тіндер мен жасушалардың айқаспалы контаминациясына жол бермеу үшін тиісті бақылау шаралары бар болған кезде мүмкін болады;

 5) адам тіндері мен жасушаларын өндірістік алаңқайға тасымалдау жауапты тараптар арасындағы жазбаша келісімдерге сай жүзеге асырылады. Өндірістік алаңқайларда сақтау мен тасымалдаудың тиісті спецификалық шарттарының құжаттық дәлелдері бар;

 6) тіндерді алу (тексеру) мекемелерінен бастап алушыға жеткізілгенге дейін және, жасушалармен және тіндермен жанасқан материалдарды қоса, қадағалану талаптары сақталады;

 7) жауапты тараптар (мысалы, өндірушілер, тіндерді алу (тексеру) жөніндегі мекемелер, демеушілер, тіркеу куәлігін ұстаушылар) арасында келісім бар, ол тараптардың әрқайсысының жауапкершілік саласын (жауапты және Уәкілетті тұлғалардың нұсқауын қоса) белгілейді.

 37. Гендік терапияға қатысты келесі талаптарды ескеру қажет:

 1) вирустық векторларды пайдаланып өндірілген өнімдер үшін бастапқы материалдар вирустық вектор, яғни негізгі вирустық өсірінді материал немесе плазмидтер алынған компоненттер болып табылады, олар қапталатын жасушалардың, және қапталатын жасушалар желілері үшін пайдаланылатын жасушалардың негізгі қорын трансфекциялау үшін пайдаланылады;

 2) плазмидтерді, вирустық емес векторларды және генетикалық тұрғыдан модификацияланған микроорганизмдерді пайдаланып өндірілген өнімдер үшін, вирустарды және вирустық векторларды қоспағанда, бастапқы материалдар үшін жасуша-продуценттерді даярлауға пайдаланылатын компоненттер, яғни плазмидтер, бактерия-иесі және рекомбинантты микроорганизмдердің негізгі қоры болып табылады;

3) генетикалық тұрғыдан модификацияланған жасушалар үшін бастапқы материалдар генетикалық тұрғыдан модификацияланған жасушалар алу үшін пайдаланылатын компоненттер, яғни векторларды, сондай-ақ адам немесе жануар жасушаларын өндіруге арналған бастапқы материалдар болып табылады;

 4) осы Қағиданың қағидаттары векторды немесе плазмидтерді өндіру үшін пайдаланылатын жасушалар қоры жүйесінен бастап қолданылады, олар гендерді тасымалдау үшін пайдаланылады.

 38. Адам және жануарлардың жасушалары қоректендіруші жасушалар ретінде пайдаланылатын өндірістік үдерістерде, заңнама талаптарына сай бақылауды қоса, осы материалдардың негіз көздеріне, сынақтарына, тасымалдануына және сақталуына тиісті бақылау жүргізіледі.

Сеппе өсірінділер және жасушалар қоры жүйесі

39. Көп рет қайта себу салдарынан немесе генерация санының көптігінен қасиеттерінің жағымсыз өзгеруіне жол бермеу үшін, микроорганизмдер өсірінділерінен, жасушалар өсірінділерінен немесе жануарлардың эмбриондарында, тіндерінде және ағзаларында өсіріп алынатын биологиялық активті фармацевтикалық субстанциялар мен дәрілік препараттарды өндіру вирустық сеппе өсірінділердің және (немесе) жасушалар қорының негізгі және жұмыстық жүйесіне негізделеді. Мұндай жүйе жоғары технологиялы дәрілік заттардың (АТМР) барлық типтеріне қолданылмайды.

 40. Сеппе өсірінді немесе жасушалар қоры және биологиялық активті фармацевтикалық субстанция мен дәрілік препараттар арасындағы генерациялар (екі есе арттыру, пассаждар) саны тіркеу дерекнамасында немесе клиникалық зерттеу хаттамасындағы спецификациялар талаптарына сәйкес келеді.

 41. Негізгі және жұмыстық өсірінділерді қоса, сеппе өсірінділердің және жасушалар қорының жүйесін жасау, өнімнің өміршең циклін басқарудың бөлігі болып табылады және тиісті жағдайларда жүргізіледі. Өндірістік орта сеппе өсірінділер және жасушалар қоры жүйесінің, сондай-ақ олармен жұмыс жасайтын қызметкердің қауіпсіздігін қамтамасыз ету үшін тиісінше бақылауда болады. Сеппе өсірінділерді және жасушалар қорын даярлаған кезде басқа тірі немесе жұқпа жұқтыратын материалдармен (мысалы, вирустармен, жасушалар желілермен немесе штаммдарымен) бір мезгілде бір аймақта немесе белгілі сол қызметкермен жұмыс жасауға рұқсат етілмейді. Бұдан бұрынғы негізгі сеппе өсірінді немесе жасушалардың негізгі қоры генерациясының сатыларын қадағалауды қамтамасыз етуге мүмкіндік беретін құжаттар жеткілікті, онда нағыз Стандарт қағидаттары ғана қолданылуы мүмкін. Осы құжаттама, егер қолдануға келсе, өңдеу кезінде пайдаланылған және өнімнің (мысалы, биологиялық текті реагенттер) бастапқы негіз көзінен бастап және генді-инженерлік өнім алынғанға дейінгі қауіпсіздігіне ықпалын тигізуі мүмкін.

 42. Негізгі және жұмыстық жасушалар қоры және негізгі және жұмыстық сеппе өсірінділер даярланғаннан кейін карантин және пайдалануға рұқсат беру жөніндегі шаралар сақталады. Тиісті квалификация және контаминанттарға қатысты сынақтар жүргізіледі, ақырында олардың әрі қарай жарамдылығы өнімнің кейінгі серияларының сипаттамасының тұрақтылығымен және сапасымен айғақталады. Сеппе өсірінділердің немесе жасушалар қорының тұрақтылығы мен ұдайы өндірілуіне айғақтамалар құжатпен ресімделеді. Жазбалардың мазмұны тенденцияларды (трендтерді) бағалауға мүмкіндік береді.

 43. Сеппе өсірінділер және жасушалар қоры жасалады, олардың контаминациялану немесе өзгеру қаупі барынша аз болатындай етіп сақтайды және пайдаланады (мысалы, контейнерлерде сұйық азотта сақтау керек). Әртүрлі сеппе өсірінділерді және жасушалар қорын бір аймақта немесе бірдей жабдықтарды пайдаланып сақтаған жағдайда шатастырып алуға және қаупіне және материалдардың жұқпалы табиғатын ескеріп айқаспалы контаминацияға жол бермеу шаралары жасалады.

 44. Жасушалар негізіндегі дәрілік препараттар көбіне пассаждардың шектеулі санынан алынған жасушалық қордан жасалады. Жасушалардың негізгі және жұмыстық қорларының екі деңгейлі жүйесінен айырмашылығы, жасушалық қор негізіндегі өндірістік циклдер саны, өсуден кейін алынған аликвоттардың мөлшерімен шектеледі, және өнімнің барлық өміршең циклдерінде таратылмайды. Валидация хаттамасы жасушалық қордың өзгерістерін ескереді.

 45. Сақтауға арналған ыдыстар герметикалық жабылады және анық таңбаланады; оларды тиісті температурада ұстайды. Сақтауда тұрған ыдыстардың құжаттық есебін жүргізу қажет. Сақтау температурасын үздіксіз тіркейді, ал сұйық азоты бар құрылғыларда оның деңгейін бақылайды. Сақтау параметрлерінің белгіленген шектен ауытқулары және түзететін және алдын ала ескертетін кез келген әрекеттер құжатпен ресімделеді.

 46. Қорларды бөліктерге бөлу және толық жойып алмау үшін бөлек сақтау ұсынылады. Орналасқан жерлерін бақылау жоғарыда көрсетілген талаптардың орындалуын қамтамасыз етеді.

 47. Қорларды сақтау және өңдеу шарттары сол белгілі бір рәсімдер мен параметрлер бойынша белгіленеді. Сеппе өсірінділер (жасушалар қоры) қоймасынан контейнерлерді алғаннан кейін оларды қоймаға қайта апаруға рұқсат етілмейді.

Жұмыс қағидаттары

48. Мерзімділігі белгіленген өзгерулерді басқарғанда, кумулятивті әсерлерін қоса, дайын дәрілік препараттың сапасына, қауіпсіздігіне және тиімділігіне ықпалын тигізетін өзгерістердің әсерлері қарастырылады.

 49. Дәрілік препараттың сапасына ықпалын тигізетін ауыр операциялық (технологиялық) немесе басқа да бастапқы параметрлер анықталады, валидацияланады, құжатталады және осы Стандарт талаптарына сай сақталады.

 50. Өндірістік аймақтарға шикізаттар мен материалдардың түсуін бақылау стратегиясы сапаға төнген қауіптерді басқару қағидаттарына негізделеді. Асептикалық үдерістер үшін таза немесе таза (оқшауланған) аймақтарға түсетін жылуға тұрақты шикізаттар мен материалдар, мүмкіндігінше, оларға автоклав немесе құрғақ ыстық шкаф арқылы түседі. Жылуға тұрақты емес шикізат пен материалдар беттеріне тиімді санитарлық шаралар жасалған, есіктері бекітілген ауа шлюздері арқылы енгізіледі. Бұйымдар мен материалдарды басқа жерде стерилизациялауға олардың қаптамалар саны жаңа аймаққа өткізу үшін қажетті сатылар санына сәйкес келген жағдайларда рұқсат етіледі, және беттерін санитарлық өңдеу жолымен тиісті сақтық шараларын сақтай отырып, ауа шлюздері арқылы өткізіледі.

 51. Қоректік ортаның өсу қасиеттері олардың пайдалануға жарамдылығын айғақтау мақсатында расталады. Қоректік орталар мүмкіндігінше орнында стеризацияланады. Ферментерлерге газдарды, қоректік ортаны, қышқылдарды немесе сілтілерді, көбікті кетірушіні жоспарлы түрде берген кезде, мүмкіндігінше, беру желісіне орналастырылған стерилизациялаушы сүзгілерді пайдаланады.

 52. Заттарды немесе өсірінділерді ферментерге және басқа сауыттарға қосуды, сондай-ақ олардан сынаманы алуды контаминацияға жол бермеу үшін мұқият бақыланатын жағдайларда жүргізеді. Қоспаны енгізгенде немесе сынамаларды алған кезде сауыттардың дұрыс жалғануын бақылайды.

 53. Егер бұл қажет болса, сериялар өндірісі бойынша жазбаларға бақылау нәтижелерін енгізіп, кейбір өндіріс үдерістеріне (мысалы, ферментацияға) тұрақты бақылау жүргізген жөн. Үздіксіз өсірінді алу әдісін пайдаланып дайындағанда осындай өндірістік әдісті таңдау нәтижесінде пайда болатын сапаны бақылауға қойылатын арнайы талаптарға көңіл бөлінеді.

 54. Өнімдерді центрифугалау және араластыру үдерістері аэрозольдердің түзілуіне әкеледі, сондықтан айқаспалы контаминацияға жол бермеу үшін бұл үдерістерді оқшауланған аймақтарда жүргізеді.

 55. Әсіресе тірі микроорганизмдер кездейсоқ кеміп кеткен кезде шұғыл қауіпсіздік шаралары қолданылады. Микроорганизмдердің әрбір түрі немесе тобы үшін деконтаминация жөніндегі арнайы шаралар алдын ала қарастырылады. Бактериялардың әртүрлі штаммдарының бір түрін немесе өте ұқсас вирустарды пайдаланғанда бұл шара, егер оларда тиісті агентке (агенттерге) тұрақтылығында елеулі айырмашылықтар жоқ болса, олардың біреуіне ғана қатысты валидацияланады.

 56. Егер өндіріс және бақылау үшін пайдаланылатын материалдар, қағаз құжаттарды қоса, мысалы, төгілген сұйықтықтармен, аэрозольдармен немесе потенциальді қауіпті микроорганизмдермен контаминацияланған болып табылады, онда олар тиісінше залалсыздандырылады, немесе ақпарат басқа тәсілдермен беріледі.

 57. Өндіріс барысында вирустардың активтілігін төмендеткенде немесе жойғанда өңделген өнімнің өңделмеген өнім тарапынан қайталап контаминациялануына қарсы шаралар қабылдау қажет.

 58. Реагенттер қосу жәрдемімен активтілігі жойылған өнімдер (мысалы, вакциналарды жасау үдерісінде микроорганизмдер) үшін, үдеріс тірі микроорганизмдер активтілігінің толық жойылғанына кепілдік береді. Өсірінділерді және активтілігі жойылған агентті мұқият араластырғаннан кейін өсіріндімен жанасқан өнімдердің барлығының да жанасқан беттері есепке алынады.

 59. Хроматографиялық әдістерді қолданғанда құрал-жабдықтардың әр түрін пайдаланады. Сорбенттерді, колонка корпустарын және басқа да жабдықтарды бақылау стратегиясын жасағанда, оларды өндіріс үшін кампания режимінде немесе бірнеше дәрілік препараттарды өндіру үшін бөлмелерде пайдаланғанда сапаға төнген қауіпті басқару қағидаттары сақталады. Әртүрлі технологиялық сатыларда бір сорбентті қайта-қайта пайдалану ұсынылмайды. Жарамды критерийлерді, жұмыс шарттарын, қалпына келтіру әдістерін, қызмет мерзімін және колонкаларды стерилизациялау немесе залалсыздандыру әдістерін белгілеген жөн.

 60. Сәулеленген жабдықтарға қатысты әрі қарай нұсқау алу үшін осы Қағиданың 12 қосымшасын қарау керек.

 61. Контейнерлерді толтырғаннан кейін олардың бүтіндігіне және герметикалығына кепілдік беретін жүйе бар, және егер өнімнің немесе аралық өнімнің аса қауіп төндіретіндей ағып кету немесе шашылу (төгілу) жағдайының кез келген оқиғасына шаралар қаралған. Құю және қаптау операциялары үшін өнімді белгіленген шектерде (мысалы, уақыт және (немесе) температура) өнімді сақтауды қамтамасыз ететін шарттарды орындау жөнінде рәсімдер бар.

 62. Ішінде биологиялық агенттер бар контейнерлермен (ампулалармен, құтылармен және т.б.) жұмыс жасау басқа дәрілік препараттардың контаминациясына немесе тірі агенттердің өндірістік немесе қоршаған ортаға өтуіне жол бермеу үшін жүргізіледі. Осы қауіптерді басқаруға қатысты шешім қабылдау үшін осындай организмдердің өмір сүруге қабілеттілігіне және олардың биологиялық классификациясына (патогенділік тобына) көңіл бөлінеді.

 63. Дайындауға, сақтауға және қаптамасына заттаңба жапсыруға, соның ішінде бірінші және екінші қаптамаға емделуші-спецификалық препараттар (өнімдер) үшін немесе генетикалық инженерияның әдістерін пайдалануы жөнінде спецификалық ақпарат жапсыруға көңіл бөлген жөн. Егер жоғары технологиялы дәрілік заттар (АТМР) аутологиялық қолдануға арналған болса, заттаңбада емделушінің бірегей идентификаторы және "тек аутологиялық қолдануға арналған" деген жазу көрсетіледі (ал егер сыртқы қаптамасы болмаса, онда бұл ақпарат бірінші қаптамада көрсетілуі тиіс).

 64. Сақтауға тым төмен температураны пайдаланған жағдайда пайдаланылатын температураға заттаңбаның беріктігі расталады.

 65. Сатып алынғаннан кейін өнімнің сапасы үшін маңызды донордың (адамның немесе жануардың) денсаулығы жөнінде ақпарат қолжетімді болса, бұл пікір білдіру рәсімдерінде ескеріледі.

Сапаны бақылау

66. Басқа дәрілік препараттарға қарағанда, биологиялық активті фармацевтикалық субстанция мен дәрілік препараттар сапасының тұрақтылығын қамтамасыз ету үшін өндіріс үдерісін бақылау өте маңызды болып табылады. Операция арасындағы аралық бақылау өндірістің тиісті сатыларында дайын өнімнің сапасы үшін маңызды болып табылатын жағдайларды бақылау мақсатында жүзеге асырылады.

 67. Аралық өнімдер ұзақ уақыт бойы (күндер, апталар немесе одан ұзағырақ) сақталатын жағдайларда ағымдағы тұрақтылықты сынау бағдарламасына өндіріс үдерісінде өте ұзақ кезеңге сақталатын аралық өнімдерден жасалған дайын өнімдер сериясын енгізу мүмкіндігі қарастырылады.

 68. Шектеулі мөлшерлерде қолайлы болуы мүмкін жасушалардың белгілі бір типтері (мысалы, жоғары технологиялы дәрілік заттар (ATMP) өндірісінде пайдаланылатын аутологиялық жасушалар) үшін және егер бұл тіркеу дерекнамасында рұқсат етілсе, бақылау үлгілеріне сынақ жүргізу және сақтау тәртібі өзгереді, бұл құжатпен ресімделеді.

69. Жасушалық жоғары технологиялы дәрілік заттардың стерильділігіне тестілер жасушалар өсірінділеріне немесе антибиотиктері жоқ жасушалар қорына, бактериялармен және зеңдермен контаминациясының жоқтығына дәлелдер алу үшін, сондай-ақ өсірінді өсірудің арнайы шарттарын (егер жарамды болса) қажет ететін организмдерді барынша табу үшін жүргізілуі тиіс.

 70. Бақылаудың тиісті стратегиясы дайын өнімдердің барлық партиясының сапасына (мысалы, стерильділігін тексеру) сынақ жүргізуді аяқтағанға дейін тағы да серияларын шығару қажет етілетін мерзім ретінде 14 күнге дейін белгіленген жарамдылық мерзімі қысқа биологиялық дәрілік препараттар өндіру үшін жүзеге асырылады. Мұндай бақылау дәрілік препараттың қасиеттерін және өндірістік үдерісті терең түсінуге негізделген, және бастапқы шикізаттар мен материалдарды бақылау мен оларға тән қасиеттер назарға алынады. Шығарудың, өндірістік және талдамалық деректерді бағалауға тартылған жекелеген жұмысшылардың міндеттері қамтылған барлық рәсімдерінің нақты және толық сипаттамалары болуы қажет. Тенденцияларды (трендтерді) бағалауға мүмкіндік беретін жазбалар жүргізуді қоса, сапаны қамтамасыз ету жүйесінің тиімділігіне үздіксіз сараптама жүргізіледі. Жарамдылық мерзімінің қысқалығына байланысты, дайын дәрілік препаратқа сынақ жүргізу мүмкін болмаған жағдайларда сериялардың сәйкестігін алдын ала растауға мүмкіндік беретін тиісті нәтижелер алу үшін баламалы әдістер (мысалы, микробиологиялық жылдам әдістер) алдын ала қарастырылады.

Серияның сәйкестігін және шығарылуын айғақтау шарасы екі және одан да көп сатылар арқылы жүргізілуі мүмкін:

 1) жауапты адам(дар)дың серияларды өндіру үдерісіне, және өндіріс шарттарын, стандартты рәсімдерден ауытқулардың барлығын қамтитын өндіріс ортасына (егер қолданылатын болса) мониторинг нәтижелеріне және өнім серияларын шығаруға Уәкілетті тұлғамен берілген алғашқы рұқсаттың бұрыннан бар талдамалық нәтижелеріне қатысты жазбаларын сараптау;

 2) сериялардың белгіленген талаптарға сәйкестігін соңғы рет растау үшін ақырғы талдамалық сынақтардың және басқа да тиімді ақпараттардың нәтижелерін Уәкілетті тұлғаның сараптауы.

Сынақтардың спецификациядан тыс нәтижелері алынған жағдайда (медицина қызметкерлерімен бірге өзара әрекетті қоса), қажетті шараларды сипаттайтын рәсімдер қарастырылады. Мұндай жағдайлар толық көлемде тексеріледі, осындай жағдайлардың қайталану мүмкіндігіне жол бермеуге бағытталған түзетілетін және алдын ала ескертетін әрекеттер құжатпен тіркеледі.

B бөлімі. Өнімнің жекелеген типтері бойынша арнайы нұсқаулық

В1. Жануар текті дәрілік препараттар

Бұл нұсқау жануар текті материалдарға, соның ішінде қасапхана сияқты мекемелерден алынған материалдарға қолданылады. Жеткізілім желісі ауқымды және күрделі болғандықтан, сапаға төнген қауіпті басқару қағидаттарына негізделген бақылау құралдары қолданылады. Мұндайда белгілі бір сатыларда тиісті сынақтарды жүргізуді қоса, фармакопеялық талаптарды ескеру қажет. Әдеттегідей, жеткізілім сызбасының барынша нақты сипаттамасын қоса, жеткізілім желісінің әрбір қатысушысының рөлін анық көрсетіп, жеткізілім желісінің қадағалануын қамтамасыз ететін тиісті құжаттама жүргізіледі.

 1. Жануарлардың адам үшін қауіпті ауруларына (ветеринарлы түрде куәландырылған) мониторинг жасау бағдарламасы болуы қажет. Қауіп факторларын сараптағанда мемлекет аумағында аурулардың кең таралғандығына қатысты дереккөздердің сенім артуға болатын мәлімдемелеріне көңіл бөлінуі тиіс. Әлемде жануарлардың ауырғыштығына мониторингті жүзеге асыратын мекемелердің бірі Халықаралық эпизоотикалық бюро болып табылады. Мәлімдемелер жануарлардың денсаулық жағдайын тексеру жөніндегі және мемлекеттік және жергілікті деңгейлерде бақылау бағдарламалары жөніндегі ақпаратпен қоса беріледі. Соңғысы жануарлар алынған жерлерді (мысалы, малдарға арналған фермалар немесе қоралар) бақылайтын шараларды, және жануарларды қасапханаға тасымалдау кезіндегі тексеруді қамтиды.

 2. Қасапханалар оларды жануарлар тіндерін жабдықтаушы ретінде пайдаланған кездегі талаптарға сәйкес келеді. Жемдердің қауіпсіздігі мен сапасына қойылатын талаптардың сақталғанын айғақтайтын уәкілетті органдардың есептеріне назар аударылады.

 3. Қасапхана сияқты мұндай ұйымдарда бастапқы шикізаттар мен материалдарды бақылау жөніндегі шаралар қызметкердің кәсіби қанағаттанарлық дайындық деңгейін, материалдардың қадағалануын, бақылануы мен тұрақтылығын қамтамасыз ету үшін сапаны басқару жүйесінің белгілі бір элементтерін қамтиды.

 4. Бастапқы материалдарды немесе шикізаттарды бақылау жөнінде материалдардың сапасына ықпалын тигізетін араласымдарға жол бермеуді қамтамасыз ететін шаралар алдын ала қарастырылады, немесе, ең кемінде, өндірістік желі немесе жеткізілім желісі бойынша бастапқы материалдарды немесе шикізаттарды ілгері жылжыту кезінде осындай шаралар жүргізу жөнінде ақпаратты беру шаралары алдын ала қарастырылады. Мұндай шаралар материалдардың алғашқы жиналған, ішінара және толық тазарту жүргізілген жерден оларды сақтаған, жинаған, орналастырған және делдалда болған жерге дейін орын ауыстыруына қатысты жүргізіледі. Кез келген бұзылуларды, онымен байланысты тексерулерді және қабылданған шараларды тіркеуді қоса, жүйелер шегінде жүргізілген шараларды дәл тіркеу жүргізіледі.

 5. Бастапқы шикізаттар мен материалдарды жабдықтаушылардың өндірістің әртүрлі сатыларында материалдарды бақылау талаптарын сақтағанын айғақтайтын тұрақты аудиттер жүргізіледі. Оқиғалардың маңыздылығына сәйкес келетін, оқиғаларға мұқиятпен жүргізілген тексерістер туралы толық құжаттама қолда бар болуы керек. Тиімді түрде түзету жүргізетін және алдын ала сақтандыратын әрекеттерді қамтамасыз ететін жүйелер бар.

 6. Ксеногендік жасушалық дәрілік препараттарды өндіру үшін пайдаланылатын жасушаларды, тіндерді және ағзаларды тек басқа жануарлардан еріксіз оқшауланған жануарлардан немесе осы мақсатта арнайы өсірілген жануарлардан алады. Жабайы жануарлардың немесе қасапханадан алынған жануарлардың жасушаларын, тіндерін және ағзаларын пайдалануға ешқандай жағдайда рұқсат етілмейді. Сондай-ақ негіздеуші-жануарлардың (бойында өзге гені бар тірі организм) тіндерін пайдалануға да рұқсат етілмейді. Жануарлардың денсаулық жағдайына қатысты бақылау және құжаттама жүргізген жөн.

 7. Ксеногендік жасушалық ем жүргізген кезде жануарлардың жасушаларын жеткізуге және сынақ жүргізуге қатысты тиісті нұсқаулар сақталады. Ксеногендік дәрілік препараттарға қатысты талаптар тиісті нормативтік актілермен алдын ала қарастырылады.

В2.Аллергендердің дәрілік препараттары

Материалдарды табиғи көздерден немесе рекомбинантты ДНҚ технологияларын пайдалану жолымен табады:

 1. Бастапқы материалдар жеткізіліміне сай кепілдеме үшін қажетті детальдерді, мысалы, көпшілік мақұлдаған және ғылыми атауын, тегін, табиғатын, контаминанттар мөлшерінің шектерін, мұндай материалдарды алу әдістерін қамтитын сипаттамалары бар. Жануарлар материалдарын дені сау жануарлардан алады. Аллергендердің экстракциясы үшін пайдаланылатын колонияларға (мысалы, кенелер, жануарлар) арналған биологиялық қауіпсіздікті қамтамасыз ететін бақылау жүйесі бар. Аллергендердің дәрілік препараттары олардың сапасы қамтамасыз етілетін тиісті жағдайларда сақталады.

 2. Алдын ала өңдеу, сығындысын алу, сүзу, диализдеу, концентрациялау немесе лиофилизациялау қамтылатын технологиялық үдеріс сатылары талдап сипатталады және валидацияланады.

 3. Аллергендердің модификацияланған сығындыларын (мысалы, аллергоидтар, конъюгаттар) өндіру үшін пайдаланылатын модификация үдерістері тиісті құжаттамада сипатталады. Технологиялық үдерісте аралық өнімдер идентификацияланады және бақыланады.

 4. Аллерген сығындыларының қоспаларын бір көзден алынған бастапқы материалдардың жеке сығындыларынан дайындайды. Әрбір жеке сығынды жеке активті фармацевтикалық субстанция ретінде белгіленеді.

В3. Жануарлардың иммундық сарысуларының дәрілік препараттары

1. Сапасына, тұрақтылығына және жағымсыз агенттердің жоқтығына кепілдеме беру үшін тегі биологиялық антигендерді бақылауға ерекше көңіл бөлінеді. Жануарлар иммунизациясы үшін пайдаланылатын материалдарды дайындау (мысалы, агенттерді стимуляциялайтын антигендерді, гаптен-тасымалдаушыларды, адъюванттарды пайдалану (енгізу)), және иммунизация алдында мұндай материалдарды сақтау құжатпен хатталған рәсімдерге сай жүргізіледі.

 2. Иммунизация, қанды тексеру және қан алу шаралары тіркеу дерекнамаларына сәйкес жүргізіледі.

 3. Антиденелердің суб-фрагменттерінен (мысалы, Fab және F(ab’)2 антигенінің байланысқан жері) алынған дәрілік препараттарды өндіру шарттары және әрі қарайғы кез келген модификациялар валидацияланған және бекітілген параметрлерге сәйкес келеді. Егер өндірісте пайдаланылатын ферменттер бірнеше компоненттерден тұрса, олардың тұрақтылығы қамтамасыз етіледі.

В4. Вакциналар

1. Құстардың эмбриондарын пайдаланғанда, оларды алу үшін пайдаланылатын барлық үйірлердің саулығы қамтамасыз етіледі (спецификалық патогендерден бос үйірлер үшін, және сау үйірлер үшін).

 2. Аралық өнімдерді сақтау үшін пайдаланылатын контейнерлердің бүтіндігіне және оларды сақтау уақытына валидация жүргізіледі.

 3. Тірі биологиялық агенттер бар болатын аймақтарда активтілігі жойылған дәрілік препараттары бар ыдыстарды ашуға, және олардан сынақ алуға тыйым салынады.

 4. Аралық немесе дайын өнімді өндіру үдерісінде активті компоненттерді, адъюванттарды және қосымша заттарды қосудың бірізділігі технологиялық нұсқауларға сәйкес келеді.

 5. Биологиялық қауіптілігі жоғары деңгейді иеленген микроорганизмдерді (мысалы, пандемиялық штаммдар) өндіріс немесе сынақ үшін пайдаланған жағдайда оқшаулаудың қажетті шаралары қамтамасыз етіледі. Аталған шараларды жүргізуге рұқсат алу үшін тиісті уәкілетті органдардан айғақтама (растау) алады.

В5. Рекомбинантты өнімдер

1. Белгілі бір диапазонда рұқсат етілген қоспалары бар дәрілік препараттардың қасиеттерін қамтамасыз ету үшін жасушалар өскенде, ақуыздарды экспрессиялағанда және тазартқанда технологиялық үдерістердің валидацияланған шарттары сақталады. Өндірісте пайдаланылатын жасушалардың белгілі бір типтерінде вирустық контаминацияның болмауын қамтамасыз ету үшін қосымша шаралар қажет болуы мүмкін. Өсірінді өсіргенде жасушаларды көп рет жинау қарастырылатын дәрілік препараттар үшін оның ұзақтығы бекітілген шектерде болады.

 2. Продуцент-иені жағымсыз ақуыздардан, нуклеин қышқылдарынан, көмірсулардан, вирустардан және басқа да қоспалардан тазарту үдерістері белгілі бір валидацияланған шамалар шегінде жүргізіледі.

В6. Моноклональді антиденелердің дәрілік препараттары

1. Моноклональді антиденелер тышқанның немесе адамның гибридінен немесе рекомбинантты ДНҚ технологиясының жәрдемімен жасалады. Дәрілік препараттың қауіпсіздігін және сапасын қамтамасыз ету үшін бастапқы жасушаларға (соның ішінде, қоректенетін жасушалар, оларды пайдаланған жағдайда) және жасушалар гибридомасын (желісін) жасау үшін пайдаланылатын бастапқы материалдарға қатысты тиісті бақылау шаралары жүргізіледі. Осы шаралардың бекітілген шамаларда жүргізілетінін куәландыру керек. Дәрілік препаратта вирустардың жоқтығына қатысты дәлелдерге ерекше көңіл бөлінеді. Бірізді технологиялық негізде өндірілген дәрілік препараттардың жарамдылығын дәлелдеу үшін олардың бірін сынағанда алынған деректер пайдаланылуы мүмкін.

 2. Өндірістік үдерістің аралық және ақырғы сатыларындағы критерийлердің бақыланатынына және бекітілген шамада екендігіне тексеру жүргізіледі.

 3. Антиденелердің суб-фрагменттерін (мысалы, Fab, F(ab’)2, scFv) дайындау және кез келген модификация жасау (мысалы, радиоактивті белгі енгізу, конъюгациялар, химиялық байланысулар) үшін өндірістік жағдайлар валидацияланған параметрлерге сәйкес келеді.


  В7. Трансгендік жануарлардың дәрілік препараттары

Трансгендік көзден алынған бастапқы материалдың тұрақтылығын қамтамасыз ету трансгендік емес стандартты биотехнологиялық көздерді пайдаланғанға қарағанда толық шешімін таппаған болып табылады. Сериядан серияға дейін дәрілік препараттардың барлық қасиеттерінің тұрақтылығын айғақтау үшін қойылатын жоғары талаптар сақталады.

 1. Биологиялық дәрілік препараттарды өндіру үшін жануарлардың алуан түрлері пайдаланылуы мүмкін, соның ішінде биологиялық сұйықтықтарды (мысалы, сүтті) алу және тазарту жүргізіледі. Жануарлардың айқын және бірегей белгілері болады, және алғашқы идентификациялаушы маркерді жоғалтқан жағдайда екінші нұсқасын алу шаралары алдын ала қарастырылады.

 2. Жануарларды асырау және күту шарттары жануарлардың патогендік агенттермен және зооноздармен ықтимал байланысының өте аз болуын қамтамасыз етеді. Қоршаған ортаны қорғаудың тиісті шаралары жасалады. Құжаттамаға тиісті жазбаларды енгізіп, жануарлардың саулығын бақылау бағдарламасы жасалады. Кез келген инциденттер тексеріледі және жануарды және бұрын алынған өнімдер серияларын әрі қарай пайдалану мүмкіндігіне олардың ықпалы анықталады. Жануарларды емдеу үшін қолданылған кез келген дәрілік препараттар өндірілген дәрілік препараттың контаминациясына әкелмейтіні куәландырылуы керек.

 3. Негіз-жануардан өндіріс үшін пайдаланылатын жануарларға дейін шығу тегі көрсетілген құжаттама болуы тиіс. Жануарлардың трансгендік желілерінен алынған материалдарды араластыруға жол берілмейді, өйткені олар әртүрлі негіз-жануарлардан болады.

 4. Материалдар алу жағдайлары тіркеу дерекнамасының және клиникалық зерттеу хаттамаларының нормаларына сәйкес келуі тиіс. Материал алу кестесі және жануарлар дәрілік препаратты өндіру үдерісінен алып тасталатын жағдайлар бекітілген рәсімдерге және жарамдылық критерийлеріне сәйкес келеді.

В8. Трансгендік өсімдіктердің дәрілік препараттары

Трансгендік көздерден алынған бастапқы материалдың тұрақтылығын қамтамасыз ету, трансгендік емес стандартты биотехнологиялық көздерді пайдаланғанға қарағанда, толық шешімін таппаған болып саналады. Мұндайда сериядан серияға дейін дәрілік препараттардың барлық қасиеттерінің тұрақтылығын айғақтау үшін қойылатын жоғары талаптар сақталады.

 1. Негізгі және жұмыстық трансгендік қорлардың өсімдік текті өзге материалдармен және тиісті өзге агенттермен контаминациясына жол бермеу үшін А Бөлімінде көрсетілген бұрынғы және келесі іс-шаралардың қосымша шаралары керек болуы мүмкін. Генерацияның белгілі бір өлшемі ішінде гендердің тұрақтылығына бақылау жүргізіледі.

 2. Өсімдіктің әртүрлі дақылдарынан егін жинауды қамтамасыз ету үшін айқын және бірегей белгісі болады, және олардың негізгі сипаттамалары көрсетілген. Атап айтқанда, дақылдарға кіретін өсімдіктердің жай-күйі оларды өсіру кезеңі ішінде белгілі бір мерзімде бақыланады.

 3. Дақылдарды қорғау үшін сақтық шаралары белгіленеді. Мүмкіндігінше, олардың микробиологиялық агенттермен контаминациясын және өсімдіктердің басқа түрлерімен айқаспалы контаминациясын барынша азайтады. Дәрілік препараттың пестицидтер және тыңайтқыштар сияқты материалдармен контаминациясына жол бермеу шаралары қолданылады. Құжаттамаға тиісті жазбалар енгізілетін мониторинг бағдарламасы жасалады, кез келген инциденттер тексеріледі және дақылдарды өндіріс үдерісінде әрі қарай пайдалану мүмкіндігіне олардың ықпалы анықталады.

 4. Өсімдікті өндірістік үдерістен шығарып тастау мүмкін болатын жағдайларды анықтайтын шарттар нақты белгіленеді. Өнімді тазарту процедураларына кедергі жасауы мүмкін материалдардың (мысалы, негізгі ақуыздардың) жарамдылық шектері белгіленеді. Нәтижелерінің бекітілген нормалар шегінде болатындығы айғақталады.

 5. Дәрілік препараттың сапалық сипаттамасына, сондай-ақ егілген уақытынан бастап өсірілу барысына және жинаған кезге дейінгі рекомбинантты ақуыздың өндірістік шығысына ықпал ететін қоршаған ортаның жағдайлары (температура, жаңбыр) және жиналған материалдардың аралық сақталуы құжатпен ресімделеді.

В9. Гендік терапияның дәрілік препараттары

Осы бөлімді қамтитын гендік терапияның дәрілік препараттарының бірнеше типтері бар (рекомбинантты нуклеин қышқылдарының бірізділігі бар гендік терапияның дәрілік препараттары немесе генетикалық тұрғыдан модификацияланған микроорганизмдер немесе вирустар, және генетикалық тұрғыдан модификацияланған жасушалар бар гендік терапияның дәрілік препараттары). Жасушалар негізіндегі гендік терапияның дәрілік препараттары үшін осы Қосымшаның В Бөлімінің В10 тарауында баяндалған кейбір жағдайлар қолданылуы мүмкін.

 1. Гендік терапияның дәрілік препараттарын өндіру үшін пайдаланылатын жасушалар адамдардан (аутологиялық немесе аллогендік), немесе жануарлардан (ксеногендік) алынатындықтан, олардың жағымсыз агенттермен контаминациялануының жоғары қаупі бар. Жұқпа жұқтырған донорлардан алынған аутологиялық материалдарды оқшаулау үшін ерекше шаралар қарастырылады. Мұндай бастапқы материалдар үшін, сондай-ақ криопротекторлар, қоректік орталар, жасушалар және векторлар үшін бақылау және сынақ шараларының сенімділігі сапаға төнетін қауіпті басқару қағидаттарына негізделуі және тіркеу дерекнамаларына сәйкес келуі тиіс. Вирустық векторларды өндіру және бақылау мен сынақ шараларын жүргізу үшін жасалған жасушалық желілер сапаға төнетін қауіпті басқару қағидаттарына негізделеді. Қажет болған жағдайда вирустық сеппе өсірінділер және жасушалар қорының жүйесі пайдаланылады.

 2. Қоспалардың, бөгде агенттердің және айқаспалы контаминацияның мүмкін болуына генетикалық материал табиғаты, вектор типі (вирустық немесе вирустық емес) және жасушалар типі сияқты факторлар ықпалын тигізеді, бұл қауіпті барынша азайтудың жалпы стратегиясын жасаған кезде ескерілуі тиіс. Осы стратегияның негізінде технологиялық үдеріс жасалуы, өндірістік және қоймалық бөлмелер мен құрал-жабдықтар жобалануы, жиыстыру және деконтаминация шаралары, сондай-ақ қаптамалар, белгілер және іске асырулар жетілдірілуі тиіс.

 3. Гендік терапияның дәрілік препараттарын өндіру және сынау дайын дәрілік препараттың қауіпсіздігі мен сапасының спецификалық мәселелерін шешуді және емделушілер мен қызметкердің қауіпсіздік мәселелерін шешуді қажет етеді. Қызметкердің, қоршаған ортаның және емделушілердің қауіпсіздігін қамтамасыз ету үшін қауіптерді басқаруға негізделген амал қолданылуы тиіс, сондай-ақ биологиялық қауіптілігінің белгіленген класына сай бақылау шаралары қабылдануы тиіс. Қауіпсіздігін қамтамасыз ету шаралары Одаққа мүше-мемлекеттердің халықаралық заңнамалар талаптарына байланысты заңдылықтарына сәйкес болуы тиіс.

 4. Қызметкердің әрекетке кірісуі (сапаны бақылаумен айналысатын және қызмет көрсететін қызметкер) және сақталатын және сыналатын материалдар тасқыны (мысалы, бастапқы материалдар, өндірісішілік бақылауға арналған үлгілер, дайын дәрілік препарат үлгілері және өндірістік орта сынамалары) сапаға төнетін қауіпті басқару қағидаты негізінде ұйымдастырылады. Мұндайда мүмкіндігінше бір бағыттық лектер пайдаланылады. Әртүрлі генетикалық тұрғыдан модификацияланған организмдер бар аймақтар, және генетикалық тұрғыдан модификацияланбаған организмдері бар аймақтар арасында орын ауыстыру ескеріледі.

 5. Бөлмелерді және құрал-жабдықтарды жобалағанда дәрілік препаратты өндіргенде пайдаланылатын организмдерден тазарту немесе деконтаминациялау үшін қажет етілетін ықтимал барлық арнайы шаралар ескеріледі. Өндірістік ортаның жағдайын мониторингілеу бағдарламасы өсірілген спецификалық микроорганизмдердің бар екендігін анықтау әдістерімен толықтырылады.

 6. Репликацияға қабілеттілігі шектеулі вирустық векторларды пайдаланған кезде репликацияға қабілетті рекомбинантты векторлардың туындауына әкелетін жабайы типті вирустардың түсуіне жол бермеу шаралары қабылдануы тиіс.

 7. Күтпеген жағдайда тірі организмдерді тастаудың апаттық шараларының жоспары қарастырылады. Жоспарға микроорганизмдерді оқшаулау, операторларды қорғау, жиыстыру жөнінде, деконтаминация жүргізу және эксплуатацияны қауіпсіз қайта жаңғырту жөнінде әдістер мен шараларды сипаттау қамтылады. Тастаудың тура жақын жерде болатын дәрілік препараттарға, осындай тасталған аймақтардағы кез келген басқа дәрілік препараттарға ықпалына баға беріледі.

 8. Вирустық вектор өндірісіне арналған бөлмелерді басқа аймақтардан бөлу үшін шаралар қарастырылады. Бөлу үшін пайдаланылатын шаралардың тиімділігі дәлелденген. Бұл қолдануға келетін барлық жерде жабық жүйелерді пайдаланған жөн. Үлгілерді сұрыптағанда, қосымшалар енгізгенде және материалдарды тасымалдағанда вирустық материалдың тасталуына жол берілмейді.

 9. Қайта-қайта бір аймақта гендік терапияның әртүрлі векторларын қатар өндіруге рұқсат етілмейді. Бір жерде вирустық емес векторларды бір мезгілде өндіру сапаға төнетін қауіпті басқару қағидаттарына сәйкес бақыланады. Кампаниялар арасында тасымалдау шараларының тиімділігі дәлелденеді.

 10. Дәрілік препараттың бастапқы сатыдан бастап (плазмидтер, мақсаттық гендер және реттейтін бірізділік, жасушалар қоры, сондай-ақ вирустық немесе вирустық емес векторлар қоры) және дайын дәрілік препаратқа дейінгі қадағалануын қамтамасыз ету векторлар және генетикалық тұрғыдан модификацияланған жасушалар өндірісінің талдама сипаттамасы қолда бар болуы тиіс.

 11. Генетикалық тұрғыдан модификацияланған организмдер бар немесе одан тұратын дәрілік препараттарды тасымалдау заңнама талаптарына сәйкес келуі тиіс.

 12. гендерді организмнен тыс даярланатын жасуша-реципиенттерге тасымалдауға келесі талаптар қойылады:

 1) мұндай үдеріс осындай әрекеттерге арналған және оқшаулау тиісті деңгейде болатын бөлмелерде болады;

 2) әртүрлі емделушілерден алынған айқаспалы контаминация және жасушаларды шатыстыру мүмкіндігін азайту үшін (осы қосымшаның А Бөлімінің 10 тармағында көрсетілген талаптарды қоса) шаралар қабылдау қажет. Тазартудың валидацияланған шараларын пайдалану қарастырылады. Әртүрлі вирустық векторларды бір мезгілде пайдалану сапаға төнетін қауіпті басқару қағидаттарына сәйкес бақылануы тиіс. Генетикалық модификацияланған жасушаларды репликацияға қабілетті бөгде вектордың жоқтығы айғақталғанға дейін өндіру үшін (мысалы, ретро- және лентивирустар) кейбір вирустық векторларды пайдалануға рұқсат етілмейді;

 3) қадағалану талаптары сақталған. Жасушалық шикізаттан бастап және дайын дәрілік препаратпен аяқталатын өнімдер сериясын нақты анықтау қажет;

 4) өндірген кезде гендерді жеткізудің биологиялық емес құралдары пайдаланылатын дәрілік препараттардың физикалық-химиялық қасиеттері зерттеледі және құжатпен расталады.

В10. Соматикалық жасушалармен емдейтін дәрілік препараттар

және тіндік инженерияның дәрілік препараттары

Гендік терапиялық дәрілік препараттар ретінде анықталмаған, генетикалық тұрғыдан модификацияланған жасаушалардың дәрілік препараттары үшін осы Қосымшаның В9 тарауының кейбір аспектілері қолданылуы мүмкін.

 1. Осы дәрілік препараттарды өндіру үшін мүмкіндігінше қосымша материалдардың (атап айтқанда, жасушалық өнімдердің, биомолекулалардың, биоматериалдардың демеуші жүйелердің, матрицалардың) рұқсат етілген көздері (мысалы, Еуропалық стандарттарға сәйкестігін көрсететін СЕ таңбасы бар медициналық бұйымдар немесе рұқсат етілген дәрілік заттар) пайдаланылады.

 2. Бұйымдар, тапсырыспен жасалатындарын қоса, дайын өнімнің құрамдас бөлігі болып табылады, келесі талаптар сақталады:

 1) дәрілік препаратты өндіруші мен медициналық бұйымдарды жасаушылар арасында жазбаша келісім болуы керек, онда жоғары технологиялы дәрілік препаратты (АТМР) өндіру кезінде оның қасиеттерінің өзгеруіне жол бермеу үшін медициналық бұйым жөнінде жеткілікті ақпарат болуы тиіс. Келісімде медициналық бұйымды өндіру үшін ұсынылған өзгерістерді бақылау жөніндегі талаптар бар болуы тиіс;

 2) келісім медициналық бұйым өндірісінде орын алған ауытқулар жөнінде ақпарат алмасуды қарастырады.

 3. Соматикалық жасушалар адамдардан (аутологиялық немесе аллогендік), немесе жануарлардан (ксеногендік) алынатындықтан, олардың жағымсыз агенттермен контаминациялану қаупі жоғары болады. Жұқпа жұқтырған донорлардан алынған аутологиялық материалдарды оқшаулау үшін ерекше шаралар қарастырылады. Мұндай бастапқы материалдар үшін бақылау және сынақ шараларының сенімділігі қамтамасыз етіледі.

 4. Егер дайын дәрілік препаратқа стандартты әдістермен, мысалы, сүзудің жәрдемімен стерилизация жүргізу мүмкін болмаса, технологиялық үдерістің сатылары асептикалық жағдайларда жүргізіледі.

 5. Криоконсервацияның барлық сатылары үшін спецификалық талаптарға, мысалы, қатыру және еріту кезінде температураның өзгеру жылдамдығына көңіл бөлінеді. Сақтау камерасының типі, материалдарды орналастыру тәсілдері және шығарып алу үдерістері айқаспалы контаминация қаупін барынша азайтуға, дәрілік препараттардың сапасын қамтамасыз етуге және олардың дұрыс табылуына мүмкіндік беруге әкеледі. Құрамына позитивті серологиялық маркерлер кіретін дәрілік препараттармен жұмыс істеу қауіпсіздігін қамтамасыз ету үшін, сондай-ақ осы дәрілік препараттарды сақтау үшін құжатпен хатталған рәсімдер пайдаланылады.

 6. Құрамында антибиотиктер жоқ жасуша қорларында немесе жасушалар өсіріндісінде бактериялық немесе зеңдік контаминацияның жоқтығы тұрғысында стерильділігіне сынақтар жүргізіледі. Өсірінді өсірудің арнайы жағдайларын талап ететін спецификалық микроорганизмдерді анықтау қажеттілігі ескеріледі.

 7. Қажет болған жағдайда тұрақтылығын әрі қарай сынақ жүргізу үшін жеткілікті мөлшерде бар бақылау және мұрағаттық үлгілер қамтылған мониторингілеу бағдарламасы жүргізіледі.

Терминдер сөздігі

Сөздікке осы Қағиданың қосымшасында пайдаланылған және кеңінен түсіндіруді қажет ететін ғана терминдер енгізілген. Осы сөздікте сондай-ақ заңнамада немесе басқа да көздерде болатын анықтамаға да сілтемелер бар. Осы сөздікке қосымша осы Қағиданың терминдері және анықтамаларының жалпы сөздігі пайдаланылады.

 Адъювант (аdjuvant) – антигенге иммундық реакцияны күшейтетін химиялық немесе биологиялық зат.

 Активті фармацевтикалық субстанция (аctive substance) – шығу тегі төменде көрсетілгендердің кез келгені болуы мүмкін зат:

 адам (мысалы, донорлық қан немесе донорлық қан препараттары);

жануарлар (мысалы, микроорганизмдер, тұтас жануарлар, ағзалар бөлігі, жануар сөлдері, уыттар, сығындылар, қан препараттары);

 өсімдік (мысалы, микроорганизмдер, өсімдіктер, өсімдік бөлімдері, өсімдік бөлінділері, сығындылар);

 химиялық (мысалы, жай заттар, табиғи қосылыстар, химиялық модификация немесе химиялық синтез жолымен алынған қосылыстар).

Аллергендер (allergens): организмді сенсибилизациялауға және аллергияны туындатуға қабілетті табиғаты антигендік немесе гаптендік заттар.

 Аллергоидтар (аllergoids) – иммуноглобулин Е (IgE) реактивтілігі төмендеген, химиялық тұрғыдан өзгерген аллергендер.

 Антигендер (аntigens) – спецификалық иммундық реакцияларды тудыруға қабілетті заттар (мысалы, уыттар, бөгде ақуыздар, бактериялар, тін жасушалары).

 Антидене (аntibody) – белгілі бір антигендермен спецификалық тұрғыда байланысатын В-лимфоциттермен өндірілген ақуыздар. Оларды өндіру әдістерінің негізгі айырмашылықтары негізінде антиденелерді екі түрге бөледі:

 Моноклональді антиденелер (monoclonal antibodies (MAb)) – лимфоциттердің жалғыз клонынан немесе рекомбинантты ДНҚ технологиясының жәрдемімен алынған жалғыз эпитопқа (антигендік детерминант) қосылуға қабілетті антиденелердің гомогендік популяциясы.

Поликлональді антиденелер (рolyclonal antibodies) – антигендер енгізуге жауап ретінде, лимфоциттердің бірнеше клондарынан алынған және адам немесе жануар организмінен өндірілген антиденелер.

Жасушалар қоры (cell bank) – белгілі бір жағдайларда сақталатын, ішіндегісі біркелкі құрамда болатын тиісті контейнерлер жиынтығы. Әрбір контейнерде жасушалардың аликвотуодты пулы бар.

Биологиялық активті фармацевтикалық субстанция (biological active substance) – биологиялық көздерді пайдаланып жасалған немесе биологиялық көздерден сығылып алынған активті фармацевтикалық субстанция, ол физикалық, химиялық және биологиялық сынақтарды пайдаланып сипатталуы тиіс және оның сапасы оны өндіру үдерістерін бақылаумен үйлестірілген осы сынақтармен анықталады.

Биологиялық дәрілік препарат (biological medicinal product) – активті фармацевтикалық субстанциясы биологиялық активті фармацевтикалық субстанция болып табылатын дәрілік зат.

 Биожүктеме (bio burden) – бастапқы шикізатта, қоректік ортада, биологиялық активті фармацевтикалық субстанцияларда, аралық өнімдерде немесе дайын дәрілік заттарда болатын микроорганизмдердің деңгейі және түрі (яғни қолдануға келетін немесе рұқсат етілген микроорганизмдер).

 Вектор (vector) – бір жасушадан немесе организмнен басқасына генетикалық ақпаратты тасымалдайтын трансмиссия агенті, мысалы, плазмидтер, липосомалар, вирустар.

 Вирустық вектор (viral vector) – вирустың кейбір аналық гендерін, бірақ барлығын емес, тежеу үшін молекулярлық биология әдістерінің жәрдемімен вирусты модификациялау жолымен өндірілген вектор. Вирустың репликацияға қабілеттілігіне жауапты гендерді жойғанда, жасалған вектор репликацияға қабілетсіз болып табылады.

 Тірі организмнен тыс (ex-vivo) – мұндайда процедуралар тірі организмнен тыс тіндерде немесе жасушаларда жүргізіліп, кейін тіндердің немесе жасушалардың тірі организмге оралуына ұласатын үдеріс.

 Тірі организмнің іші (in-vivo) – тірі организмдерге жасалатын рәсімдер.

 Қосымша зат (excipient): Одаққа мүше-мемлекеттердің заңнамаларындағы анықтаманы қараңыз.

 Гаптен (hapten) – "молекула-тасымалдаушымен" конъюгациялану кезіне дейін өзінің табиғаты жөнінен антиген болып табылатын, молекулярлық массасы төмен молекула.

 Ген (gene) – бір немесе бірнеше ақуыздарды кодтайтын ДНҚ тізбегі.

 Генетикалық тұрғыдан модификацияланған организм (ГМО) (genetically modified organism (GMO)) – табиғи шағылысу және (немесе) табиғи рекомбинациялану кезінде алынатын генетикалық материалдан айырмашылығы бар, генетикалық материалы өзгерген, адамнан басқа, кез келген организм.

 Гибридома (hybridoma) – қалаған (моноклональді) антиденелерді өндіретін және әдетте В-лимфоциттердің ісік жасушаларымен жасанды қосылуы жолымен алынатын жасушалардың иммортализацияланған ("мәңгілік") желісі.

 Жасушалардың негізгі қоры (master cell bank, (MCB)) – жасушалардың бір пулының аликвотасы, ол, әдеттегідей, белгілі бір жағдайларда нақты жасушалық клоннан алынған, көптеген контейнерлерге орналастырылған және белгілі бір жағдайларда сақталады.

Негізгі трансгенді қор (master transgenic bank) – жасушалардың негізгі қорының анықтамасына ұқсас, бірақ трансгенді өсімдіктерге немесе жануарларға қатысты.

 Жабық жүйе (closed system) – активті фармацевтикалық субстанция немесе дәрілік препарат өндіріс ортасының тікелей ықпалына ұшырамайтын жүйе.

 Аймақ (area) – бір ғимарат шегіндегі белгілі бір бөлмелер жиынтығы, онда бір немесе бірнеше дәрілік препарат өндіріледі және оларда ауамен қамтамасыз ететін жеке жүйе болады.

Зооноз (zoonosis) – жануарлардың жұқпалы және инвазиялық аурулары, олар белгілі бір жағдайларда адамға жұғуы мүмкін.

Оқшаулау (contained use) жағдайларында қолдану – генетикалық тұрғыдан модификацияланған организмдер қандай да болсын тәсілмен алынатын, сақталатын, тасымалданатын, бұзылатын, жойылатын немесе пайдаланылатын кез келген қызмет және ондайда осы организмдердің таралуын шектеу және тұрғындар мен қоршаған ортаның қауіпсіздігін қамтамасыз ету үшін оқшаулаудың арнайы шаралары пайдаланылады.

 Бастапқы шикізат (raw materials) – активті фармацевтикалық субстанция өндіру немесе сығындысын алу үшін пайдаланылатын, бірақ олардың көзі болып табылмайтын, өсірінді өсіруге арналған реагенттер, орталар, бұзау эмбриондарының сарысуы, хроматографияға арналған қоспалар мен буферлер және т.б. сияқты кез келген субстанциялар.

Бастапқы материалдар (starting materials) – активті фармацевтикалық субстанция өндірілетін немесе сығынды алынатын барлық материалдар. Биологиялық дәрілік препараттарға арналған бастапқы материалдар шығу тегі биологиялық микроорганизмдер, өсімдік немесе жануар текті ағзалар және тіндер, адамнан немесе жануардан алынған жасушалар немесе сұйықтықтар (қанды және плазманы қоса), сондай-ақ алғашқы жасушаларды қоса, биотехнологиялық жасушалық субстраттар (рекомбинантты және табиғи).

 Жасушалық қор (сell stock) – аликвоттары жасушалар негізінде дәрілік препараттар сериясының шектеулі мөлшерін өндіру үшін бастапқы материал ретінде іріктелетін және пайдаланылатын, белгіленген жасушалар санына дейін көбейетін алғашқы жасушалар

Гендерді тасымалдау (gene transfer) – вектор деп аталатын жеткізлім жүйесінде болатын, өзіне экспрессия жүйесін қамтитын жасушаларға генді тасымалдау үдерісі. Вектордың шығу тегі вирустық та, сондай-ақ вирус емес те болуы мүмкін. Гендерді тасымалдағаннан кейін генетикалық модификацияланған жасушалар да "тасымалданған жасушалар" атауын иеленуі мүмкін.

 Қоректендіретін жасушалар (feeder cells): діңді жасушалардың (жасушалардың маманданған типтерінің көбісіне дифференциациялану қабілеті) плюрипотенттігін демеу үшін біріктірілген өсіріндіде пайдаланылатын жасушалар. Адамның эмбриональді діңдік жасушалары үшін тән болатын қоректендіруші қабаттары тышқанның эмбриональді фибробласттарынан (ТЭФ) немесе адамның эмбриональді фибробласттарынан (АЭФ) тұрады, олардың бөлінуіне арнайы әдістер арқылы жол берілмейді.

Плазмида (plasmid) – әдетте бактериялық жасушада жасушалық хромосомадан бөлінген сақиналық құрылым түрінде болатын ДНҚ бөлігі; плазмида молекулярлық биология әдістерінің жәрдемімен модификациялануы, бактериялық жасушадан бөлінуі және оны басқа жасушаның геномына тасымалдау және оның ішіне ДНҚ орналастыру үшін пайдаланылады.

Демеуші жүйе (scaffold): демеу құралы, жеткізілім құралы немесе матрица, бұлар құрылымын қамтамасыз етеді немесе миграцияға, жасушалардың және (немесе) биологиялық тұрғыдан активті молекулалардың байланысуына немесе тасымалдануына жәрдемдеседі.

Бірнеше дәрілік препараттар өндіруге арналған бөлме (multi-product facility) – реттілікпен өндіруге немесе биологиялық активті фармацевтикалық субстанциялардың және дәрілік препараттардың әртүрлі тобының кампанияларының қағидаты бойынша өндіруге арналған бөлме және онда пайдаланылатын құрал-жабдықтар жинағы субстанциялардың немесе дәрілік препараттардың әрбір жеке типтері үшін арнайы бағытталған немесе арнайы бағатталмаған болуы мүмкін.

Әдейі тастау (deliberate release) – генетикалық модификацияланған организмдерді қоршаған ортаға әдейі шығарып тастау, олар үшін осы организмдердің таралуын шектеу үшін және тұрғындар мен қоршаған ортаның қауіпсіздігін қамтамасыз ету үшін арнайы оқшаулау шаралары пайдаланылмайды.

Кампания қағидаты бойынша өндіру (campaigned manufacture): белгілі бір дәрілік препараттың бірқатар серияларын белгіленген уақыт кезеңі ішінде реттілікпен өндіру, одан кейін өндіріске басқа дәрілік препаратты қайта енгізер алдында қатаң бақылау шаралары жүргізіледі. Дәрілік препараттар бір мезгілде өндірілмейді, бірақ оларды өндіру үшін белгілі бір құрал-жабдық пайдаланылуы мүмкін.

Ретроспективтік талдау ресімі (look-back) – бракқа шығарылған жануарлардан немесе адамдардан алынған материалдарды пайдалану салдарынан, бұл материалдарда контаминацияланған агент(тер) бар болғандықтан, сапасы сәйкес келмейтін немесе осы материалдарға негіз болып табылатын жануарларда немесе адамдарда жағымсыз факторларды анықтағанда биологиялық активті фармацевтикалық субстанцияларды немесе дәрілік заттарды қадағалауды қамтамасыз ететін құжатпен хатталған ресім

Жасушалардың жұмыстық қоры (working cell bank(WCB)) – микроорганизмдердің немесе жасушалардың негізгі қорынан алынған жасушалардың гомогендік пулы және біркелкі орналастырылған контейнерлердің белгілі бір саны. Жасушалардың жұмыстық қоры оның тұрақтылығын және өндірісте пайдаланылуын қамтамасыз ететін жағдайларда сақталады.

Жұмыстық вирустық сеппе материал (working virus seed (WVS)): жоғарыда берілген, бірақ вирустарға қатысты анықтаманы қараңыз.

Спецификалық патогендерден бос (specified pathogen free (SPF)): белгілі бір патогендері жоқ, жануарлар тобынан (мысалы, табындары мен үйірлер) алынған биологиялық дәрілік препараттар өндіру үшін немесе сапасын бақылау үшін пайдаланылатын жануар материалдары (мысалы, тауықтар, жасушалар эмбриондары немесе өсірінділері). Мұндай табындар немесе үйірлер жалпы ортада тіршілік ететін және, оларға күтім жасайтын, спецификалық патогендері бар жануарлармен байланыста болмаған қызметкері бар жануарлар тобы ретінде белгіленеді.

Соматикалық жасушалар (somatic cells) – адам немесе жануар денесінің, репродуктивті жасушалардан басқа, барлық жасушалары. Бұл жасушалар аутологиялық (бір емделушіден алынған), аллогендік (басқа адамнан алынған) немесе ксеногендік (жануардан алынған) соматикалық тірі жасушалар болуы мүмкін, олармен манипуляция немесе олардың өзгерулері жануарлар организмінен тыс жағдайларда жүргізіледі, әрі қарай емдік, диагностикалық немесе профилактикалық әсерлеріне қол жеткізу үшін адам организміне енгізіледі.

Трансгенді (transgenic) – өзінің әдеттегідей генетикалық құрылымында биологиялық фармацевтикалық материалдарды экспрессиялау үшін бөгде гені бар организм.

Биологиялық қауіпсіздік деңгейі (biosafety level (BSL)) – патогенділігі 4-ші топтағы патогенділіктен (адамның ауруына әкелуі екіталай ең төмен қауіп) бастап және 1-ші топтағы патогенділікке (ауыр, оңай таралатын кең таралған ауруларды туындататын ең жоғары қауіп) дейінгі әртүрлі деңгейдегі микроорганизмдермен қауіпсіз жұмыс жасау үшін қажет болатын оқшаулау жағдайлары.

Таза өсірінді (аксениялық өсірінді) (mono sepsis (axenic)) – бірдей микроорганизмдер бар және кез келген басқа организмдермен контаминацияланбаған өсірінді.

  Тиісті өндірістік практика
cтандартына (GMP)
3-қосымша


  Радиофармацевтикалық дәрілік заттар өндірісі
  Қағидат

Радиофармацевтикалық дәрілік заттарды өндіру осы Стандарттың І және ІІ бөлімдерінде келтірілген Стандартға сәйкес жүргізіледі. Бұл қосымша радиофармацевтикалық дәрілік заттарды өндіру үшін спецификалық Стандарт белгіленеді.

Кіріспе

1. Радиофармацевтикалық дәрілік заттарды өндіру және оларды пайдалану потенциалды қауіп төндіреді. Қауіптілік деңгейі, жекелегенде, иондаушы сәуленің түріне, сәуленің күшіне және радионуклидтердің жартылай бөліну мерзіміне байланысты. Айқаспалы контаминацияны болдырмауға, радиоактивті материалдардың қалдықтарын сақтауға және қалдықтарды жоюға ерекше көңіл бөлу қажет.

2. Кейбір радионуклидтердің сақталу мерзімдері қысқа болғандықтан, олардың құрамындағы радиофармацевтикалық дәрілік заттарды сапаны бақылау сынақтары аяқталғанға дейін қолданысқа шығаруға болады. Бұл жағдайда шығаруға рұқсат беру тәртібі, қызметкерлердің жауапкершіліктері және сапаны қамтамасыз ету жүйесінің тиімділігін үздіксіз бағалау арнайы шарада нақтылы және толық анықталуы тиіс.

3. Бұл Қосымшаның қолданылу саласы – өнеркәсіптік өндірістердің, ядролық орталықтардың, институттар мен ПЭТ- орталықтардың келесі өнім түрлерін шығару және сапасын бақылау бойынша қызметтері болып табылады:

Радиофармацевтикалық дәрілік заттар;

ПЭТ (позитронды-эмиссиондық томография) арналған радиофармацевтикалық дәрілік заттар;

радиофармацевтикалық дәрілік заттар шығаруға арналған радиоактивтік негіздер;

радионуклидтік генераторлар.

Өндіріс түрі

Бұл

Стандарт таратылмайды

<*>

Осы Қағиданың І және ІІ бөлімдерінің талаптарын орындау қажет(өндіріс сатысы дайын өнімге жақындаған сайын талаптар күшейе түседі), сәйкес қосымшаларды қоса алғанда

Радиофармацевти-калық дәрілік заттар

ПЭТ арналған радиофармацевти-калық дәрілік заттар

Радиоактивті негіздер

Реакторлар мен циклотрон дардың өнімдері1

Химия лық синтез

Тазарту сатылары

Өңдеу, дайындау, дозалау

Асептикалық өндіріс немесе соңғы стерилизация

Радионуклидті генераторлар

Реакторлар мен циклотрондардың өнімдері2

Технологиялық үдеріс (колонканы, генераторды жинау, генераторды қуаттандыру дәне т.б.)


<*> Нысана және циклотроннан синтез қондырғысына беру жүйесі активті фармацевтикалық субстанцияларды өндірудің алғашқы сатысы ретінде қарастырылуы мүмкін.

1)- Сәулелендірілген радиоактивті нысанадан радионуклидтің радиохимиялық бөлінуі нәтижесінде алынған өнім;

2)- Сәулелендірілген радиоактивті нысанадан аналық радионуклидтің радиохимиялық бөлінуі нәтижесінде алынған өнім.

4. Дайын радиофармацевтикалық дәрілік заттарды өндірушінің активті фармацевтикалық субстанцияны, дайын радиофармацевтикалық дәрілік затты өндірудің технологиялық үдерісінің сипаттамасы болады және осы Стандарттың (І немесе ІІ бөлімі) қандай талаптары түрлі технологиялық операцияларға/ сатыларға таратылатынын көрсетуі керек.

5. Радиофармацевтикалық дәрілік заттарды өндіру радиациялық қауіпсіздік нормаларының талаптарына сәйкес жүргізіледі.

6. Парентеральді енгізуге арналған радиофармацевтикалық дәрілік заттарды өндіру мұндай дәрілік заттардың стерильділігіне қойылатын талаптарға, осы Қағиданың І Қосымшасына сәйкес тиісті жағдайлардағы өндірістің асептикалық Стандартын сақтауға сәйкес жүргізіледі.

7. Радиофармацевтикалық дәрілік заттардың ерекшеліктері мен сапасын бақылау әдістері Қазақстан Республикасының Фармакопиясында немесе бұл дәрілік заттардың тіркеу құжаттамасында белгіленеді.

Клиникалық зерттеулер

8. Клиникалық зерттеулерге арналған радиофармацевтикалық дәрілік заттарды өндіруге осы Қағиданың 13 Қосымшасындағы талаптар қойылады.

Сапаны қамтамасыз ету

9. Радиофармацевтикалық дәрілік заттарды өндіру барысында сапаны қамтамасыз ету олардың спецификалық ерекшеліктеріне, серия көлемінің аздығына және кейбір жағдайларда сапасын бақылаудың аяқталуына дейін оларды медициналық қолдану қажеттілігіне байланысты өте маңызды.

10. Өнімді контаминациядан және айқаспалы контаминациядан қорғау кез келген дәрілік заттарды өндіру кезіндегідей қамтамасыз етіледі. Бірақ бұл жағдайда өндіріс ортасы мен қызметкерлерді иондаушы сәуледен қорғау бойынша қосымша талаптар қойылады. Бұл сапаны қамтамасыз ету жүйесі мейлінше маңызды мәнге ие болады дегенді білдіреді.

11. Бөлмелер мен үдерістерді мониторингілеу деректерін мұқият тіркеу маңызды болып табылады. Бұл деректерді бағалау серияны шығару үдерісінің бөлігі болып табылады.

12. Радиофармацевтикалық дәрілік заттарды өндіру кезінде сапасын бағалауды және валидацияны қажетті көлемде жүргізген жөн. Біліктілік пен валидация бойынша жұмыс көлемін анықтау үшін осы Стандарттың және радиациялық қауіпсіздік талаптарын ерекше назарға ала отырып, қауіптерді басқаруға негізделген тәсіл қолданылады.

Қызметкер

13. Барлық технологиялық операциялар радиациялық қауіпсіздік бойынша арнайы дайындықтары бар қызметкерлермен атқарылады. Радиофармацевтикалық дәрілік заттарды өндіруге, сапасын бақылауға және шығаруға тартылған қызметкер радиофармацевтикалық дәрілік заттардың сапасын қамтамасыз ету жүйесінің ерекшеліктеріне байланысты арнайы дайындықтан өтуі тиіс. Уәкілетті тұлға радиофармацевтикалық дәрілік заттарды шығаруға толығымен жауапты.

14. Радиофармацевтикалық дәрілік заттарды өндіру аймақтарында жұмыс жасайтын қызметкер (жиыстырумен және техникалық қызмет көрсетумен айналысатындарды қоса) үдерістер мен өнімнің ерекшеліктеріне байланысты қосымша дайындықтан өтеді.

15. Егер өндірістік бөлмелер мен қондырғылар зерттеулер жүргізу үшін де қолданылатын болса, онда зерттеуші қызметкерлер осы Стандартды оқиды. Сапаны қамтамасыз ету қызметі өндіріске қауіпті әсерін болдырмау мақсатында зерттеулерге байланысты жұмыстарды тексеріп, оларды жүргізуге рұқсат береді.

Бөлмелер мен құрал-жабдықтар

Жалпы ережелер

16. Радиофармацевтикалық дәрілік заттарды өндіру өндіріс ортасына қойылатын талаптар мен радиациялық қауіпсіздік талаптары орындалатын бақыланатын аймақтарда жүргізіледі. Барлық технологиялық операциялар радиофармацевтикалық дәрілік заттарды өндіруге арналған бөлмелер мен жабдықтарда жүргізіледі.

17. Қызметкерлердің, бастапқы шикізаттардың, материалдардың, радионуклидтердің және басқалардың контаминациясын болдырмау бойынша шаралар қабылдау қажет. Мүмкіндігінше барлық жерлерде жабық немесе оқшау жабдықтарды пайдаланған дұрыс. Ашық түрдегі құрал-жабдықтарды пайдаланғанда немесе құрал-жабдықтарды ашқанда айқаспалы контаминацияны болдырмау бойынша шаралар қабылдау қажет. Қауіптерді бағалау кезінде өндіріс ортасының тазалығы өндірілетін өнімге қойылатын талаптарды қанағаттандыратындай екендігін көрсету керек.

18. Өндіріс аймақтарына кіру киім-кешек алмастыратын бөлме (санитарлық өткізу) арқылы жүзеге асырылады және оған кіруге құқығы бар қызметкерлерге ғана рұқсат етіледі.

19. Радиация деңгейіне, бөлшектер мен микроорганизмдердің шоғырлануына қатысты жұмыс орындары мен өндіріс ортасының мониторингін жүргізу керек. Мониторинг жүргізу тәртібі пайдалануды саралау барысында белгіленеді (PQ).

20. Қолданылатын бөлмелер мен құрал-жабдықтар талапқа сай екендігінің және сараптаудан өткенінің кепілдігі үшін алдын ала техникалық қызмет көрсету, калибрлеу және сараптау өткізу қажет. Бұл жұмыстар дайындалған қызметкерлермен жүргізіледі, ал олардың өткізілгені және алынған нәтижелері құжатпен ресімделеді.

21. Өндірістік аймақты радиациялық ластанудан қорғау бойынша шаралар қабылдау қажет. Радиациялық ластануды тікелей әдіс - дозиметр арқылы немесе жанама – белгіленген тәртіптегі шайынды алу әдісі арқылы бақылауды ұйымдастыру керек.

22. Радиофармацевтикалық дәрілік заттардың сапасын өзгертпеу үшін өніммен жанасатын жабдықтардың беті онымен реакцияға түспеуі, ешнәрсе бөлмеуі және өнімді сіңірмеуі керек.

23. Радиофармацевтикалық дәрілік заттармен жұмыс жүргізілетін бөлмелердің ауасын қайта айналдыруға рұқсат етілмейді, қайта айналдыруды қолдану орынды болатын жағдайлардан басқа кезде. Ауа тарту жүйелерінде қоршаған ортаны радиациялық бөлшектермен және газдармен ластанудан қорғау қарастырылуы керек. Бақыланатын аймақтарда бөлшектер мен микроорганизмдердің контаминациясынан қорғау қарастырылуы тиіс.

24. Ашық өнім орналасқан аймақтарда радиоактивті бөлшектердің тарауын болдырмау үшін қоршаған аймақтарға қатысты кері қысым жасау қажет болуы мүмкін. Сонымен қатар өнімді өндіріс аймағындағымен контаминациядан кейін қорғау қажет. Бұл қысым каскады қағидасы бойынша жұмыс жасайтын кедергілі технологияны және ауа шлюздерін пайдалану арқылы жүзеге асырылады.

Стирильді өнім өндіру

25. Стерильді радиофармацевтикалық дәрілік заттар екі топқа бөлінеді: асептикалық жағдайда шығарылатын дәрілік заттар, және соңғы стерилизациялауға жататын дәрілік заттар. Өндірісте өндіріс ортасының орындалатын операциялардың түріне сәйкес келетін тазалық деңгейі сақталуы қажет. Өнім немесе алғашқы қаптама қоршаған ауамен байланысқа түсетін жұмыс аймағының тазалығына осы Қағиданың І Қосымшасында келтірілген талаптар қойылады.

26. Қысымның ауытқуына, ауа ағымының бағытына және оның сапасына қойылатын талаптарды анықтау үшін қауіпті бағалау әдістері қолданылуы мүмкін.

27. Химиялық синтез қондырғылары орналасқан ыстық камералар, тазарту жүйелері, "желідегі" стерилизациялаушы сүзгі сияқты жабық автоматтандырылған жүйелерде С тобындағы тазалықты қамтамасыз ету жеткілікті. Жабық күйдегі ыстық камераларға сүзілген жоғары дәрежедегі таза ауа берілуі қажет. Асептикалық операциялар А тобындағы аймақта орындалады.

28. Өндіріс басталғанға дейін стерильді құрал-жабдықтар мен компоненттерді (түтікшелер, стерильдейтін сүзгілер) жинау, саңылаусыз жабылған стерильді құтыларға сұйықтықты беру желісін қосу асептикалық жағдайда атқарылуы тиіс.

Құжаттама

29. Радиофармацевтикалық дәрілік заттарды өндіруге қатысты барлық құжаттар жазбаша түрде жасалады, келісіледі, бекітіледі.

30. Бастапқы шикізатқа, қаптайтын материалға, таңбалауға арналған материалға, ауыспалы аралық материалдарға және дайын радиофармацевтикалық дәрілік заттарға қойылатын талаптар спецификацияларда көрсетіледі. Өндіріс барысында қолданылатын және өнім сапасына әсер етуі мүмкін ауыспалы материалдар мен компоненттердің де (қосымша материалдар, нығыздауыштар, стерилизациялайтын сүзгілерге арналған жиынтықтар және басқа) ерекшеліктері бар.

31. Радиофармацевтикалық дәрілік заттар үшін шығарылу кезіңі мен жарамдылық мерзіміндегі ерекшеліктерін қоса алғандағы жарамдылық шегі қойылады (мысалы, радиохимиялық тазалық, көлемді активтілік, радионуклидтік тазалық және салыстырмалы активтілік үшін).

32. Негізгі құрал-жабдықтарды пайдалану, тазарту, залалсыздандыру немесе стерилизациялау, техникалық қызмет көрсету бойынша жазбаларда шараның өткізілу күні мен уақыты, жұмыс жүргізген тұлғаның қолы болуы керек, және, қажет болған жағдайда, өнімнің атауы мен серия нөмірі көрсетіледі.

33. Жазбалар кемінде үш жыл бойы сақталады.

Өндіріс

34. Радиоактивті заттармен айқаспалы ластану немесе материалдарды шатастырып алу қаупін азайту мақсатында түрлі радиофармацевтикалық дәрілік заттарды бір жұмыс орнында (ыстық камерада, ламинарлы аймақта немесе шкафта) бір мезгілде шығаруға рұқсат етілмейді.

35. Осы Қағиданың 11 Қосымшасына сәйкес компьютерленген жүйеге валидацияны қоса алғандағы валидацияға ерекше назар аударылады.

36. Сыни параметрлерді валидацияның жүргізгенге дейін немесе тексеру үдерісінде анықтайды. Бұл кезде тұрақты өндіріс үшін қажетті параметрлердің өзгерулерінің мүмкін болатын шектік мәндерін анықтау қажет.

37. Асептикалық жағдайларда толтырылатын өнімдер үшін, радиациялық қауіпсіздікті қамтамасыз ету мен сүзгілердің стерильділігін сақтауды ескере отырып, жарғақшалық сүзгілердің бүтіндігіне бақылау жүргізеді.

38. Дайын өнімнің радиациялық активтілігін ескере отырып, бастапқы қаптамаға белгі таңбаны өндіріс басталғанға дейін жазады. Стерильді бос жабық құтыларға жекелеген ақпараттары бар белгі таңба толтыру операциясына дейін жазылады, бұл кезде стерильділік бұзылмайды және толтырылған құтыларды көзбен көріп, бақылауға кедергі болып табылмайды.

Сапаны бақылау

39. Кейбір радиофармацевтикалық дәрілік заттар барлық химиялық және микробиологиялық зерттеулер аяқталғанға дейін серия құжаттамасын бағалау негізінде шығарылады және қолданылады.

Радиофармацевтикалық дәрілік заттарды шығаруға рұқсатты ресімдеу толық көлемдегі талдамалық бақылауға дейін және ол аяқталғаннан кейін екі және одан көп сатыда орындалады:

1) тағайындалған тұлғаның серияны өндіру бойынша жазбаларды бағалауы, ол өндіріс жағдайын және радиофармацевтикалық дәрілік заттарды "карантин" дәрежесінде клиникалық бөлімшелерге тасымалдауға рұқсат беруге дейін өткізілген талдамалық бақылауды қамтиды;

2) уәкілетті тұлға құжатта рәсімделетін, негізделетін және бекітілетін талдамалық бақылаудың соңғы нәтижелерін, қалыпты үдерістен барлық ауытқуларды саралағаннан кейін шығаруға рұқсат береді. Егер бақылаудың кейбір нәтижелерін дәрілік затты қолданғанға дейін алу мүмкін болмаса, онда дәрілік затты қолданғанға дейін Уәкілетті тұлға оны шығаруға шартты түрде рұқсат береді және бақылаудың барлық нәтижелері алынғаннан кейін дәрілік затты шығаруға рұқсатты толық ресімдейді.

40. Радиофармацевтикалық дәрілік заттардың көпшілігі қысқа мерзімде қолданылады, бұл радионуклидтердің жартылай ыдырауының қысқа мерзімділігіне байланысты, сондықтан олардың пайдалану мерзімі нақты көрсетіледі.

41. Құрамында ұзақ мерзімде жартылай ыдырайтын радионуклидтері бар радиофармацевтикалық дәрілік заттардың барлық талаптарға сәйкес келуін Уәкілетті тұлға оны шығаруға рұқсат беруді ресімдегенге дейін бақылайды.

42. Активтілік деңгейін қажетті төмендетуді қамтамасыз ету үшін, сынаманы бақылау оны алғаннан кейін бірден жасалмайды. Бақылаудың барлық түрлері, стерильділігін бақылауды қоса, мейлінше жылдам жүргізіледі.

43. Өнімді және бақылау нәтижелерін бағалау тәртібін өнімді жібергенге дейін жазбаша түрде белгілейді.

44. Белгіленген талаптарға сәйкес келмейтін өнім қабылданбайды. Егер материалды қайта өңдеу қарастырылса, ол алдын ала бекітілген шара бойынша орындалады. Дайын өнім бекітілген талаптарға сәйкес келеді, бұл ол шыққанға дейін дәлелденеді. Қайтарылған өнімді қайта өңдеуге жол берілмейді, ол тек радиациялық қалдық ретінде қаралады.

45. Өнім түсірілгеннен кейін пайдалану мерзімі өтпей тұрып оның спецификациясының талаптарына сәйкес келмеуі анықталса, Уәкілетті тұлғаның әрекет ету тәртібі арнайы рәсімде анықталады. Мұндай жағдайлар тексеріледі, келешекте ұқсас жағдайларды болдырмау үшін қажетті алдын алу және түзету шаралары атқарылады. Бұл үдеріс құжатпен ресімделеді.

46. Қажет болған жағдайда медициналық мекеменің жауапты қызметкерін хабардар ету қажет. Бұған қолдау көрсету үшін радиофармацевтикалық дәрілік заттардың қозғалысын бақылау қамтамасыз етіледі.

47. Бастапқы шикізат пен материалдарды бақылау тәртібі бекітіледі. Жеткізушіні таңдаған және бекіткен кезде оның жеткізетін бастапқы шикізаты мен материалдары спецификация талаптарына тұрақты түрде сәйкес келетіндігіне көз жеткізу қажет. Сыни үдерістерге арналған бастапқы шикізат, қапталған материалдар мен қосымша материалдар тек қана бекітілген жеткізушілерден алынады.

 Бақыланатын және мұрағаттық үлгілер

48. Ашылмаған радиофармацевтикалық дәрілік заттардың әр сериясынан саны жеткілікті үлгілер алынады, егер қауіпті басқару үдерісінде басқасы белгіленбесе, олар дайын өнімнің жарамдылық мерзімі өткеннен кейінгі алты айдан кем емес уақыт бойы сақталады.

49. Өндірісте қолданылатын бастапқы шикізаттың үлгілері, еріткіштер, газдар мен сулардан басқасы, өнім шығарылғаннан кейін екі жылдан кем емес уақыт сақталады. Бұл мерзім, егер шикізат спецификациясында тұрақтылықтың өте қысқа мерзімі көрсетілсе, қысқартылуы мүмкін.

50. Жеке тапсырыс бойынша немесе аз мөлшерде шығарылған немесе оны сақтау ерекше қиындық тудыратын болса, бастапқы шикізаттың, материалдар мен өнімнің сынамасын алу мен сақтаудың басқа тәртібі уәкілетті органмен келісіліп анықталады.

Сату

51. Радиофармацевтикалық дәрілік заттар үшін дайын өнімді барлық қажетті зерттеулердің нәтижелерін алғанға дейін бақыланатын жағдайда жеткізу мүмкіндігі бар. Бұл кезде сынақтың оң нәтижелері алынғанға және олар Уәкілетті тұлғамен бағаланғанға дейін дәрілік зат медициналық мекемеде қолданылмайтынына кепілдік беріледі.

 Терминдер мен анықтамалар

Ыстық камера (hot-cell) – радиоактивті материалдарды шығаруға және олармен жұмыс жасауға арналған экрандалған жұмыс орны. Ыстық камераның изолятор болуы міндетті емес;

Дайындау (preparation) – оған генератордан элюрленген радионуклидті енгізу арқылы, немесе бастапқы радиоактивті ізашарлардың көмегімен медициналық мекемеде жиынтық дайындау. Жинақтар, генераторлар және радиоактивті ізашарлар белгіленген тәртіпте тіркелген;

Радиофармацевтикалық дәрілік заттар – құрамында пайдалануға дайын түрдегі бір радионуклид немесе бірнеше радионуклидтер (радиоактивтік изотоптар) бар дәрілік заттар;

Радиоактивті ізашарлар (radiopharmaceutical precursor) – басқа затты қолданар алдында оған радионуклидтік белгіні енгізуге арналған радиоактивті зат;

Уәкілетті тұлға (Qualified Person) – дәрілік заттарды өндіруші тағайындаған тұлға, ол дәрілік заттардың мемлекеттік тіркеу кезінде белгіленген талаптарға сәйкес келуін қадағалайды және дәрілік заттардың осы Қағиданың талаптарына сәйкес өндірілуіне кепілдік береді. Уәкілетті тұлғаның міндеттері осы Қағиданың І бөлімінің 2 тарауында және 16 Қосымшасында толық сипатталған.

  Тиісті өндірістік практика (GMP)
стандартына
6-қосымша

      Ескерту. 6-қосымшаға өзгеріс енгізілді – ҚР Денсаулық сақтау министрінің 08.05.2019 № ҚР ДСМ-71 (алғашқы ресми жарияланған күнінен кейін күнтізбелік он күн өткен соң қолданысқа енгізіледі) бұйрығымен.


МЕДИЦИНАЛЫҚ ГАЗДЫ ӨНДІРУ

 Қағидат

Дәрілік заттарға жататын газдарды (әрі қарай – медициналық газдар) өндіру тиісті нормативтік құқықтық актілері бойынша жүзеге асырылады. Осы Қосымша газдарды активті фармацевтикалық субстанциялар (әрі қарай - БФС) ретінде өндіруге және медициналық қолдануға арналған газдар (медициналық газдар) өндіруге арналған.

БФС өндіру мен дәрілік препараттарды өндіру арасындағы шектеу әрбір тіркеу құжаттамасында нақты белгіленеді. Әдетте өндіріс сатылары және газдарды тазалау БФС өндіруге жатады. Дәрілік препараттарды өндіруге алғашқы сақталатын контейнерлерден түсетін газдар жатады.

Газдарды өндіру БФС ретінде осы Қағиданың 3 бөлімінің, осы Қосымшаның және осы Қағиданың басқа да тиісті Қосымшаларының талаптарына сәйкес жүзеге асырылады.

Медициналық газдарды өндіру осы Қағиданың 2 бөлімінің, осы Қосымшаның және осы Қағиданың басқа да тиісті Қосымшаларының талаптарына сәйкес жүзеге асырылады.

Төтенше жағдайларда үздіксіз үдерістер, БФС өндіруге арналған бастапқы шикізаттан бастап дәрілік препарат өндірісіне дейін, газдарды аралық сақтау мүмкін емес жерлерде, дәрілік препараттарды өндіру ретінде қарастырылады, және тіркеу дерекнамасында көрсетіледі.

Бұл Қосымша, егер мұндай үдеріс өнеркәсіптік өндіріс болып табылмаса, өндіріске және медицина мекемелерінде медициналық газдар айналысына таратылмайды. Дегенмен, осы Қосымшаның тиісті бөлімдері осы жұмысты ұйымдастыру үшін негіз ретінде пайдаланылады.

 Активті фармацевтикалық субстанциялар

 ретіндегі газдарды өндіру

Активті фармацевтикалық субстанциялар ретіндегі газдар химиялық синтез жолымен немесе табиғи көздерден, қажет болғанда, оларды тазарту жолымен (мысалы, газдарды ауадан бөліп шығаратын зауыттарда) өндірілуі мүмкін.

1. Газдарды осы екі әдіспен алудың технологиялық үдерістерін осы Қағиданың 2 бөлімінің талаптарына сәйкес жүзеге асырған жөн, мұндайда:

1) активті фармацевтикалық субстанциялар үшін бастапқы шикізатқа қойылатын талаптар активті фармацевтикалық субстанциялар – газдарды ауадан бөліп алу әдісіне қолдануға келмейді (алайда өндіруші пайдаланылатын ауаның сапасы белгіленгенге сәйкес келетіндігіне және сыртқы ортадан алынған ауа сапасының өзгерулері БФС ретінде өндірілетін газдардың сапасына ықпалын тигізбейтіндігіне кепілдік берілуі тиіс);

2) сақтау шарттары мен жарамдылық мерзімін (немесе қайталап бақыланатын күні) (осы Қағиданың 2 бөлімі) айғақтау мақсатында қадағаланатын активті фармацевтикалық субстанциялар ретіндегі газдардың тұрақтылығын үздіксіз зерттеуге қойылатын талаптары (осы Қағиданың 3 бөлімі), егер тұрақтылығын алғаш зерттеу деректері ретінде әдебиеттегі деректер пайдаланылған жағдайда, қолданылмайды;

3) бақыланатын және мұрағаттық үлгілерге қойылатын талаптар (осы Қағиданың 2 бөлімі), егер басқаша белгіленбесе, активті фармацевтикалық субстанциялар ретінде газдарға қолданылмайды.

2. Үздіксіз әдіспен өндірілетін (мысалы, ауаны бөлу) активті фармацевтикалық субстанциялар ретіндегі газдардың сапасына тұрақты мониторинг жүргізген жөн. Мониторинг нәтижелерін тенденцияларды бағалауды жүзеге асыруға мүмкіндік беретіндей түрде сақтаған жөн.

3. Бұдан басқа:

1) активті фармацевтикалық субстанциялар ретінде өлшеп құйылған газдарды тасымалдау мен жеткізу жағдайлары медициналық газдар үшін белгіленген талаптарға (осы Қосымшаның 19-21 тармақтары) сәйкес келеді;

2) баллондарды немесе тасымалдайтын криогендік ыдыстарды активті фармацевтикалық субстанциялар ретіндегі газдармен толтыру операцияларын медициналық газдар үшін белгіленген талаптарға (осы Қосымшаның 22-37 тармақтары), және осы Қағиданың ІІ бөлімінің 9 параграфының талаптарына сәйкес жүргізген жөн.

 Медициналық газдарды өндіру

Медициналық газдарды өндіру, әдеттегідей, жабық құрал-жабдықта жүзеге асырылады. Осыған байланысты өндірістік ортадан осы өнімнің контаминациялану қаупі өте аз. Алайда, әсіресе ыдыстарды қайтадан пайдаланғанда контаминациялану (немесе басқа газдармен айқаспалы контаминация) қаупі болады.

4. баллондарға қойылатын талаптарды сондай-ақ баллондар топтарына (жалғамаларына) да қолданған жөн (арнайы контейнерлерде сақтаған және тасымалдаған жағдайларды қоспағанда).

 Қызметкер

5. Медициналық газдарды өндірумен және таратумен айналысатын қызметкер өнімнің осы түріне қатысты ерекше, осы Қағидамен тиісінше оқудан өтеді. Қызметкер сыни маңызды аспектілерді және емделушілер үшін ықтимал қауіпті біледі, олар медициналық газдар түріндегі дәрілік препараттар болуы мүмкін. Медициналық газдарды тасымалдайтын көлік жүргізушілері де тиісті бағдарлама бойынша оқытылады.

6. Медициналық газдардың сапасына ықпалын тигізетін мердігерлік қызметкерлер (мысалы, баллондармен немесе клапандармен техникалық қызмет көрсететін қызметкер) де тиісті оқудан өтеді.

 Бөлмелер және құрал-жабдық

 Бөлмелер

7. Баллондарды және тасымалданатын криогендік ыдыстарды медициналық газдармен жұмыс жасайтын аймақтардан қашық аймақтарда тексеру, дайындау толтыру және сақтау қажет. Осы аймақтар арасында баллондарды (тасымалдайтын криогендік ыдыстарды) алмастыруға тыйым салынады. Алайда, егер медициналық газдарға қойылатын талаптарға сәйкес келсе, ал өндірістік операциялар осы Қағиданың талаптарына сәйкес жүзеге асырылатын болса, басқа газдарды сол бір жерде бақылауға, дайындауға, толтыруға және сақтауға рұқсат етіледі.

8. Алмастырып алу қаупіне жол бермеу үшін медициналық газдарды өндіру, сынақтар жүргізу және сақтау бойынша операциялар жасалатын бөлмелердің ауданы жеткілікті мол болады. Бөлмелерді жоспарлағанда мыналар қамтамасыз етілуі тиіс:

1) әртүрлі газдар үшін таңбаланған бөлек аймақтар;

2) бос баллондарды (тасымалдайтын криогендік ыдыстарды) және өндірістің әртүрлі сатыларындағы (мысалы, "бақылауды күтуде", "толтыруды күтуде", "карантин", "рұқсат етілген", "қабылданбаған", "жөнелтуге дайын") баллондарды (тасымалдайтын криогендік ыдыстарды) бір таңбамен көрсету және бөлек қою.

Бөлудің әртүрлі деңгейіне қол жеткізу үшін пайдаланылатын тәсіл технологиялық үдерістің сипатына, көлеміне және күрделілігіне байланысты. Бөлу шаралары еденге белгі қойылған аймақтар, қалқалар, тосқауылдар, таңбалар және т.б. болуы мүмкін.

9. Сұрыпталғаннан кейін немесе техникалық қызмет көрсеткеннен кейін бос баллондарды/тасымалдайтын криогендік ыдыстарды және толтырылған баллондарды/тасымалдайтын криогендік ыдыстарды жағымсыз ауа-райы жағдайларынан қорғау үшін шатырлардың астында сақтаған жөн. Толтырылған баллондарды/тасымалдайтын криогендік ыдыстарды олардың пайдаланылу шарттарына жауап беретіндей жағдайларда сақтайды.

10. тіркеу дерекнамасының талаптарына сәйкес келетін ерекше сақтау шарттары қамтамасыз етіледі, мысалы, қатқан жағдайда фазаларға бөлінетін газ қоспалары үшін.

 Құрал-жабдық

11. Құрал-жабдық тиісті газдың тиісті контейнерге толтырылуына кепілдік беретіндей жобаланады. Әртүрлі газдар өтетін құбырлар арасында жалғамалар болмайды. Мұндай жалғамалар (мысалы, газ қоспаларын толтыру үшін пайдаланылатын құрал-жабдық) қажет болған жағдайда, біліктілік жолымен, әртүрлі газдардың айқаспалы контаминациясы қаупінің жоқтығына кепілдік беру қажет. Осыған қосымша бөліп тұратын коллекторлар спецификалық жалғама элементтермен жабдықталған. Бөліп тұратын коллекторларды және олардың баллонның клапандарымен жалғамаларын пайдалануға қойылатын талаптар тиісті нормативті құқықтық актілерде белгіленген. Бір өндіріс аймағында әртүрлі стандарттарға сәйкес келетін жалғамаларды пайдалануды, адаптерлерді пайдаланған кездегідей, мұқият бақылайды, оларды қолдану кейбір жағдайларда толтырудың спецификалық жүйелерін жалғағанда қажет болады.

12. Сақтауға арналған резервуарлар және жеткізуге арналған жылжымалы цистерналар сапасы анықталған газдың бір түріне ғана арналған. Медициналық газдарды және осыған ұқсас медициналық емес газдарды, соңғысының сапасы ең кемінде медициналық газдардың сапасына баламалы болған және осы Қағиданың талаптары сақталған жағдайда бір резервуарда сақтауға немесе тасымалдауға рұқсат етіледі. Мұндай жағдайларда қауіптерді басқару рәсімдері жүзеге асырылады және құжатпен ресімделеді.

13. Медициналық және медициналық емес мақсаттағы коллекторлармен газдарды таратудың жалпы жүйесі газдардың медициналық еместен медициналыққа кері қайтуына жол бермеудің валидацияланған әдісі бар болған жағдайда ғана қолданылады.

14. Бір медициналық газ үшін немесе белгілі бір медициналық газдар қоспасы үшін арнайы арналған толтыру коллекторлары бар. Төтенше жағдайларда медициналық газдарға арналған коллекторларды пайдаланып, егер мұндай мүмкіндік дәлелденген және барлық үдеріс бақылауда болса, басқа медициналық мақсаттарға арналған газдарды толтыруға рұқсат етіледі. Мұндай жағдайларда медициналық емес газдың сапасы, ең кемінде, медициналық газдың талап етілетін сапасына тең болады және осы Қағиданың талаптары сақталады. Толтыру өндірістік циклдер ұйымының қағидаты бойынша жүзеге асырылады.

15. Жөндеу және құрал-жабдықтармен техникалық қызмет көрсету жұмыстары (тазарту мен үрлеп желдету) медициналық газдардың сапасына ықпалын тигізбейді. Атап айтқанда, жөндеуден кейін және герметизациялау жүйелері іске қосылатын техникалық қызмет көрсетуден кейін жүргізілетін шаралар жасалады және құжатпен ресімделеді. Құрал-жабдықтың кез келген контаминациядан бос екендігін көрсету ерекше маңызды болып табылады, ол таратылуға шығарылғанға дейін дайын өнімнің сапасына ықпалын тигізуі мүмкін. Жүргізілген жұмыстардың жазбалары сақталады.

16. Медициналық газдармен жұмыс жасау аймағына цистерналар қайтарылғанда (осы Қосымшаның 12 тармағында көрсетілген жағдайларда, немесе техникалық қызмет көрсету операцияларынан кейін медициналық емес газдарды тасымалдаудан кейін) жүзеге асырылатын рәсімдер жасалады және құжатпен ресімделеді. Мұндай рәсімдерге талдамалық сынақтар қамтылуы тиіс.

 Құжаттама

17. Толтырылған баллондардың (тасымалдайтын криогендік ыдыстар) әрбір сериясының дерекнамасына енгізілген деректер әрбір толтырылған баллондар үшін толтырудың тиісті сатыларының барлық негізгі параметрлері жөніндегі ақпараттың қадағалануын қамтамасыз етеді. Серияға қатысты жазбаларда (серияға дерекнама), әдеттегідей, келесі ақпарат бар:

1) өнімнің атауы;

2) серия нөмірі;

3) толтыру операцияларының жүргізілген күні және уақыты;

4) үдерістің маңызды кезеңдерін (мысалы, желіні тазарту, бастапқы шикізатты және материалдарды алу, толтыру желісін дайындау, толтыру және т.б.) орындайтын қызметкер;

5) осы Қосымшаның 22 тармағына сәйкес, оның статусын (толтыруға рұқсатын) қоса, толтыру операциялары үшін газ(дар)дың серия(лар)ының нөмір(лер)іне сілтеме;

6) пайдаланылған құрал-жабдық (мысалы, толтыру коллекторы);

7) әрбір ыдыстың идентификациялық деректерін және оның геометриялық көлемін қоса, толтыру операциясына дейінгі баллондар/тасымалдайтын криогендік баллондар саны;

8) толтыруға дейін орындалған операциялар (осы Қосымшаның 30 тармағын қараңыз);

9) стандартты жағдайларда толтыру операциыяларын жүргізудің дұрыстығын айғақтау үшін қажетті негізгі параметрлер;

10) баллондардың/тасымалдайтын криогендік ыдыстардың толтырылғанына кепілдік беретін тиісті зерттеу нәтижелері;

11) сериялар заттаңбасының үлгісі;

12) дәрілік заттың спецификациясы және сапасын бақылау бойынша сынақтардың нәтижелері (сынақтар барысында пайдаланылған құрал-жабдықтардың калибровкасының ағымдағы жағдайына сілтемені қоса);

13) қабылданбаған баллондардың/тасымалдайтын криогендік ыдыстардың саны, олардың идентификациялық деректері және қабылданбау себептері келтірілген;

14) Барлық мәселелер мен ауытқулар жөніндегі нақты мәліметтер, толтыру нұсқаулығынан кез келген ауытқуға бекітілген рұқсат;

15) Сериясын шығаруға, күніне және қол қоюына Уәкілетті тұлғаның рұқсаты.

18. Медициналық мекемелерде резервуарларды толтыруға арналған газдың әрбір сериясына дерекнама сақталады. Осы дерекнаманың болуына қойылатын талаптар нормативті құқықтық актілер талаптарына байланысты, бірақ, әдеттегідей, келесі ақпаратты қамтиды:

1) өнімнің атауы;

2) серия нөмірі;

3) сериясы таратуға рұқсат етілген ыдыстардың (цистерналардың) идентификациялық нөміріне сілтеме;

4) толтыру операциясының күні және уақыты;

5) ыдыстарды (цистерналарды) толтырған қызметкер;

6) газдар алынған ыдыс (цистерна) жөнінде ақпарат, толтыру үшін пайдаланылған газ жөнінде ақпарат;

7) толтырудың барлық маңызды бөлшектері туралы мәліметтер;

8) дайын дәрілік затқа спецификация және сапасын бақылау нәтижелері (сынақтар барысында пайдаланылған құрал-жабдықтар калибровкасының ағымдағы жағдайына сілтемені қоса);

9) барлық мәселелер мен ауытқулар жөніндегі нақты мәліметтер, толтыру жөніндегі нұсқаулықтардан кез келген ауытқуға бекітілген рұқсат қағаз;

10) сериясын шығаруға, күніне және қол қоюына Уәкілетті тұлғаның рұқсаты.

Өндіріс

Криогендік және сұйытылған газды тасымалдау және

 жеткізу

19. Криогендік және сұйылтылған газдарды, орнынан ауыстырар алдындағы бақылауды қоса, алғашқы сақталған жерінен тасымалдауды мүмкін болатын контаминацияға жол бермеу мақсатында жасалған валидацияланған рәсімдерге сәйкес жүзеге асырады. Газдарды орнынан тасымалдайтын құбырлар кері клапанмен немесе басқа да тиісті құрылғылармен жабдықталуы тиіс. Иілгіш жалғамалар, стационарлық емес жалғама шлангілер және жалғауға арналған заттар пайдаланылу алдында тиісті газ ағынымен шайылады.

20. Резервуарларды және цистерналарды толтыру үшін пайдаланылатын шлангілер осы өнім үшін арнайы жалғамаларға арналған заттармен жабдықталған. Резервуарларды және цистерналарды іске қосуға мүмкіндік беретін адаптерлерді пайдалану тиісінше бақыланады.

21. Газдарды сапа деңгейі осыған ұқсас газдары бар резервуарларға беру берілетін газдың сапасына сынақтардың оң нәтижелері бар болған жағдайда жүзеге асырылады. Үлгі-нұсқа берілетін газдан да, сонымен қатар газды беру аяқталғаннан кейін резервуардан да іріктеп алынуы мүмкін.

 Баллондарды және тасымалдайтын криогендік ыдыстарды

 толтыру және таңбалау

22. Баллондарды және тасымалдайтын криогендік ыдыстарды толтыру алдында газ(дар)дың серия(лар)ы спецификацияларға сәйкес идентификацияланады және бақыланады және толтыру үшін рұқсат беріледі.

23. Осы Қосымшаның "Қағидат" бөлімінде анықтамасы берілген үздіксіз үдерістер жағдайында газдың спецификациясына сәйкестігін қамтамасыз ету үшін өндірісті бақылаудың тиісті нүктелері белгіленеді.

24. Баллондар, тасымалдайтын криогендік ыдыстар және клапандар белгіленген техникалық спецификацияларға және тіркеу дерекнамасының талаптарына жауап береді. Олар бір медициналық газға немесе медициналық газдардың белгілі бір қоспаларына ғана арналады. Баллондар тиісті стандарттар бойынша түрлі түсті таңбаларды пайдаланып таңбаланады. Контаминациялардан тиісінше қорғауды қамтамасыз ету үшін баллондар ағындардың кері бағытына жол бермеу механизмдері бар ең төмен қысымды ұстайтын клапандармен жабдықталады.

25. Баллондар, тасымалдайтын криогендік ыдыстар және қақпақшалар өндірісте пайдаланар алдында тексеріледі және оған тиісінше қызмет көрсетіледі. СЕ таңбасы бар медициналық бұйымды пайдаланған кезде техникалық қызмет көрсету өндірушінің нұсқаулығына сәйкес жүзеге асырылады.

26. Тексеру және техникалық қызмет көрсету операциялары дәрілік препараттың сапасына және қауіпсіздігіне теріс ықпалын тигізбейді. Баллондарды гидростатикалық қысыммен сынау үшін пайдаланылатын су ең кемінде ішуге сапалы болып табылады.

27. Контаминацияның жоқтығына кепілдеме беру үшін клапанды орнатқанға дейін баллондардың ішкі жағдайы су қалдықтарының және басқа контаминанттардың жоқтығын көзбен қарап көру керек болады. Бұл операция тексерудің жіне техникалық қызмет көрсетудің бір бөлігі ретінде жасалады. Ол мынадай жағдайларда жүзеге асырылады:

- медициналық газдар үшін алғаш пайдаланылатын жаңа баллондар;

- гидростатикалық қысыммен сынақ немесе клапан демонтажымен баламалы сынақ жүргізуден кейін;

- клапанды әр алмастырған сайын.

Орнатылғаннан кейін клапан кез келген контаминацияға жол бермеу үшін жабық күйінде болады. Кез келген күмән пайда болған жағдайда баллонның ішкі жағдайына қатысты клапанды қайта құрастырады, ал баллон контаминацияның жоқтығына сенімділігін қамтамасыз ету үшін ішін тексеруге тартылады.

28. Дәрілік препараттарды өндіруші техникалық қызмет көрсетуге және баллондарды, тасымалдайтын криогендік ыдыстарды және клапандарды жөндеу жауапкершілігін мойнына алады. Келісімшарт бойынша осы жұмыстарды бұған бекітілген орындаушылар ғана атқарады. Мұндай жұмыстарды орындаудың техникалық жағдайлары көрсетілген келісімшарттар бар. Олардың тиісті стандарттарды орындаудағы сенімділігін қамтамасыз ету үшін келісімшартты орындаушылар аудитін жүргізеді.

29. Баллондардың, тасымалдайтын криогендік ыдыстардың және клапандардың қадағалануын қамтамасыз етуге мүмкіндік беретін жүйе бар.

30. Толтыру операцияларының алдындағы тексерулер мыналарды қамтиды:

1) баллондар жағдайында, белгіленген рәсімдер бойынша әрбір баллон үшін артық қалдық қысымның бар-жоқтығын тексеру:

- егер баллон ең төмен қысымды ұстап тұратын клапанмен жабдықталса, онда артық қалдық қысымның бар екендігін айғақтайтын дабыл болмаған жағдайда клапанды тексеру жүргізіледі; егер клапан функциясын дұрыс атқармаса, баллон техникалық қызмет көрсетуге жөнелтіледі;

- егер баллон ең төмен қысымды ұстап тұру клапанымен жабдықталмаса және және баллонда артық қалдық қысым байқалмаса, мұндай баллон сумен немесе басқа заттармен контаминациясының жоқ екендігін тексеру мақсатында қосымша сынақтар жүргізуга жөнелтілуі тиіс; қосымша шараларға баллондардың ішкі жағдайын көзбен тексеру жатады, ол валидацияланған әдісті пайдаланып тазартылғаннан кейін жүргізіледі;

2) бұдан бұрынғы серияларында идентификациялық заттаңбалардың жоқ екендігіне кепілдік беру үшін тексеру;

3) өнімнің бүлінген идентификациялық заттаңбаларының барлығы алып тасталынған және ауыстырылғанын тексеру;

4) қуысты, дәнекерлеуден күйген жерлерін, басқа да бүлінулерді және майлармен контаминациялануын анықтау мақсатында, әрбір баллонды, тасымалдайтын криогендік ыдысты және клапанды сыртынан көзбен тексеру, қажет болған жағдайда тазарту;

5) әрбір баллонның немесе тасымалдайтын криогендік ыдыстың қысқа құбырлық жалғамаларының толтырылатын газды жалғау типіне сәйкестігін тексеру;

6) клапанға (мезгіл-мезгіл тексеру жүргізілетін клапандар үшін) жүргізілетін келесі сынақ күнін тексеру;

7) тиісті нормативтік құқықтық актілермен талап етілетін барлық қажетті сынақтарды жүргізуге кепілдік беруді қамтамасыз ету үшін баллондарды немесе тасымалдайтын криогендік ыдыстарды тексеру (мысалы, гидростатикалық қысыммен немесе баламалы сынақпен тексеру), және осы сынақтардың нәтижелерінің растығын тексеру;

8) әрбір баллонның түрлі түсті таңбасының тіркеу дерекнамасымен сәйкестігін тексеру (тиісті нормативті құқықтық актілерге сай түрлі түсті кодтау).

31. Сериялар өлшемі толтыру операцияларына байланысты анықталады.

32. Қайта құюға оралатын баллондар, контаминация қаупін барынша азайту мақсатында, тіркеу дерекнамасының талаптары бойынша мұқият дайындалады. Айдау және (немесе) үрлеу әдістемелері валидацияланады.

Сығылған газдар үшін толтырудың 200 бар қысымында қоспалардың теориялық мөлшері 15ҮC-де миллионға шаққанда 500-ден аспайтын көлем бөлігін құрайды. Басқа қысымдар үшін баламалы мәндер белгіленеді.

33. Қайта құюға оралатын тасымалдайтын криогендік ыдыстар, контаминация қаупін барынша азайту мақсатында, тіркеу дерекнамасында сипатталған рәсімдер бойынша мұқият дайындалады. Атап айтқанда, қалдық қысымдары жоқ тасымалдайтын ыдыстар валидацияланған әдісті пайдаланып дайындалады.

34. Әрбір баллонның/тасымалдайтын криогендік ыдыстың дұрыс толтырылуына кепілдік беруді қамтамасыз ету үшін тиісті тексерулер жүргізеді.

35. Алғаш ашылғаны бақыланатын қондырғыны орналастырғанға дейін әрбір толтырылған баллонның ішіндегісінің кеміп қалмағаны тиісті әдіспен тексеріледі. Пайдаланылатын бақылау әдісі баллон клапанының келте құбыры сыртының контаминациясына әкелмейді, және мүмкіндігінше, мұндай тексеру сапаны бақылауға арналған барлық үлгілерді таңдап алғаннан кейін жүзеге асырылады.

36. Толтырылғаннан кейін контаминациядан қорғау үшін баллон клапандарының келте құбыры қалпақшалармен жабылады. Баллондарға және тасымалдайтын криогендік ыдыстарға алғаш ашылғаны бақыланатын құрылғы орналастырылады.

37. Әрбір баллон немесе тасымалдайтын криогендік ыдыс заттаңбалар жәрдемімен таңбаланады. Серия нөмірі және жарамдылық мерзімі бөлек заттаңбада көрсетіледі.

38. Медициналық газдарды екі немесе одан көп әртүрлі газдарды араластыру жолымен өндіргенде (баллондарды тікелей толтыруға арналған желілерде) араластырудың валидацияланған әдісі пайдаланылуы тиіс, ол газдардың әрбір баллонда тиісінше араластырылғанына және қоспаның гомогенділігі қамтамасыз етілгеніне кепілдік береді.

 Сапаны бақылау

39. Медициналық газдың әрбір сериясы (баллондар, тасымалдайтын криогендік ыдыстар, медицина мекемелеріндегі резервуарлар) тіркеу дерекнамасына сәйкес бақыланады және шығаруға Уәкілетті тұлғадан рұқсат алынады.

40. Жүргізілетін сынақтың көлемін және үлгіні таңдау жоспары баллондарға қатысты келесі талаптарға жауап береді (егер тіркеу дерекнамасында басқаша белгіленбесе):

1) егер бір ғана медициналық газ баллондарға бір мезгілде бірнеше баллон жалғасатын коллекторды пайдаланып толтырылатын болса, ең кемінде, түпнұсқаға сай екендігін анықтау және мөлшерін белгілеу үшін бір баллоннан алынған газ бақыланады; коллекторға қосылған баллондарды алмастырғанда толтырудың бір айналымынан үлгілер алынады;

2) егер белгілі бір уақыт аралығында бір өндірістік айналым шегінде баллондарға бір ғана медициналық газ толтырылса, онда, толтырудың әрбір үздіксіз айналымында түпнұсқаға сай екендігін анықтау және мөлшерін белгілеу үшін, ең кемінде, бір баллон тексерілуі тиіс. Толтырудың үздіксіз айналымының үлгісі бір құрал-жабдықты және ыдысқа құйылған газдың бір сериясын пайдаланып бір смена ішінде және бір қызметкермен өндіру болып табылады;

3) егер медициналық газ бөліп тарататын бір коллектордан екі немесе одан көп әртүрлі газдарды араластыру жолымен дайындалатын болса, онда газ қоспасының барлық компоненттерінің түпнұсқаға сай екендігін анықтау және мөлшерін белгілеу үшін әрбір баллоннан алынған газ тексеріледі. Қосымша заттарға (олар бар болған жағдайда) қатысты дұрыстығын сынау толтыру айналымының ішінен бір баллонға ғана (немесе толтырудың әрбір үздіксіз айналымы үшін) жасалуы мүмкін. Баллондардың аз мөлшері толтырудың валидацияланған автоматтандырылған жүйесін пайдаланған жағдайда сынаққа алынады;

4) толтыруға дейін араластырылатын газдарға қатысты, толтыру үшін пайдаланылатын газдар қоспасын үздіксіз бақылау жүзеге асырылатын желілерде, бір газбен толтыруға қатысты қағидаттарды орындаған жөн.

Толтыру сатысына дейін араластырылатын газдарға қатысты, желілерде толтыру үшін пайдаланылатын газдар қоспасын үздіксіз бақылау болмаған жағдайда, араластырылуы баллондарда жүргізілетін газдар үшін де сол қағидаттарды ұстанған жөн.

Егер басқаша белгіленбесе, судың бар-жоқтығына сынақ жасалады.

Сапаны қамтамасыз етудің, ең кемінде, осындай деңгейі бар болғанда үлгілерді іріктеудің және сынақтардың басқа әдістемелері пайдаланылуы мүмкін.

41. Тасымайдайтын криогендік ыдыстардың қорытындылаушы сынақтары, егер тіркеу дерекнамасында басқаша қарастырылмаса, әрбір ыдыстың түпнұсқаға сай екендігін анықтауға және мөлшерін белгілеуге арналған сынақтарды қамтиды. Егер қайтадан толтыру алдында қалдық газдың сыни сипаттамасы өзгеріссіз қалғанын көрсеткен жағдайда ғана, серия бойынша ішінара іріктеп тексеру пайдаланылуы мүмкін.

42. Жеткізілуге жөнелтілген цистернаның ішіндегі заттың сапасын айғақтайтын құжат болған жағдайда, пайдаланылатын жердегі арнайы цистернадан (медициналық мекемелердегі резервуарлар немесе тасымалдайтын криогендік ыдыстар) тұтынушылардың криогендік ыдысына қайтадан толтырылғаннан кейінгі үлгілерге сұрыптау жүргізу қажет емес. Алайда мұндайда жүйелі қайталап толтырылғаннан кейін ыдыстардағы газдың сапасы белгіленген деңгейде сақталатындығын көрсеткен жөн.

43. Егер құжаттамада қарастырылмаса, өнімдер сериясының бақыланатын және мұрағаттық үлгілерін сақтау қажет емес.

44. Егер тұрақтылығын алғаш зерттеу библиографиялық деректермен алмастырылса, тұрақтылығына әрі қарай зерттеу жүргізудің қажет жоқ.

 Газдарды тасымалдау

45. Толтырылған газ баллондары және тасымалдайтын криогендік ыдыстар тасымалдану кезінде қорғалады, атап айтқанда, тапсырыс берушіге әрі қарай пайдалану шарттарына сәйкес келетін таза күйінде жеткізіледі.


   Терминдер және анықтамалар
  Амбулаторлық криогендік ыдыс (home cryogenic vessel): Сұйылтылған оттегіні сақтау үшін және пациенттің үйінде газ тәрізді оттегіні пайдалану үшін құрастырып жасалған тасымалдайтын термиялық оқшау контейнер.
  Баллон (cylinder): Сығылған, сұйылтылған немесе еріген газға ыңғайлап жасалған, атмосфералық қысымда және бөлме температурасында газдың өздігінен ағуын реттеу үшін бейімдеп жабдықталған, әдетте цилиндр пішінді болатын контейнер.
  Газ (gas): 1,013 бар қысымда және +200С температурада толық газ күйінде болатын және +500С-де олардың буларының қысымы 3 бардан асып кететін зат немесе заттар қоспасы.
  Активті фармацевтикалық субстанция ретіндегі газ (active substance gas): Дәрілік препаратты өндіру үшін активті фармацевтикалық субстрат ретінде пайдалануға арналған газ.
  Баллондар тобы (жалғама) (cylinder bundle): бірге жиналған және бекітілген, тарататын коллектор арқылы қосылған және біртұтас ретінде пайдаланылатын және тасымалданатын баллондар.
  Гидростатикалық қысыммен сынақ (hydrostatic pressure test): баллондардың немесе резервуарлардың жоспарланған жоғары қысымға шыдамдылығын тексеруге арналған ұлттық және халықаралық нормалар талаптарына сәйкес қауіпсіздігін қамтамасыз ету мақсатында жүргізілетін сынақ.
  Клапан (valve) – контейнерді ашуға және жабуға арналған қондырғы.
  Қалдық қысымды ұстап қалатын клапан (minimum pressure retention valve): Баллонға орналастырылған және баллонның ішкі аумағының контаминациясына жол бермеу мақсатында атмосфералықтан жоғары болатын қысымды пайдаланылған баллонда ұстап тұратын клапан.
  Контейнер (container) – медициналық газбен тікелей жанасып тұратын криогендік ыдыс (бак, цистерна немесе басқа типті мобильді криогендік ыдыс) баллон, баллондар жалғамасы немесе медициналық газбен тікелей байланысып тұрған кез келген басқа қаптама.
  Криогендік газ (cryogenic gas) – 1,013 бар қысымда 1500С-ден төмен температурада сұйылатын газ.
  Қоспалардың ең жоғары теориялық қалдық деңгейі (maximum theoretical residual impurity): Толтырар алдында баллонды алдын ала өңдегеннен кейін кері ағуы мүмкін қалған газдардан алынған газ тәрізді қоспа. Қоспалардың ең жоғары теориялық деңгейін есептеу кемшіліксіз деп болжам жасалған сығылған газдар үшін ғана маңызды болады.
  Медициналық газ (medicinal gas) – дәрілік препарат болып табылатын кез келген газ немесе газдардың қоспасы.
  Кері клапан (non-return valve) – ағынның бір бағытта өтуіне мүмкіндік беретін клапан.
  Айдау (evacuate) –контейнерден/жүйеден қалдық газды 1,013 бардан аз қысымға дейін вакуумның жәрдемімен жою.
  Тасымалдайтын криогендік ыдыс (mobile cryogenic vessel): Заттарды сұйық күйінде сақтауға арнап құрастырылған тасымалдайтын термиялық оқшау контейнер. Осы Қосымшаның мәнмәтінінде бұл термин "цистерна" (tanker) түсінігіне қосылмайды.
  Үрлеу (purge) – контейнерден/жүйеден қалдық газды пайдаланылатын газ жәрдемімен қысымды ең алдымен айдап шығару, әрі қарай қысымды 1,013 барға дейін түсіру жолымен жою.
  Ауаны бөлу (air separation) – атмосфералық ауадан оны құрайтын газдарды криогендік температураларда фракциялық дистилляция жолымен бөлу.
  Тарататын коллектор (manifold): бір немесе одан да көп контейнерлерді бір мезгілде босату немесе толтыруға арнап құрастырылған құрал-жабдық немесе құрылғы.
  Резервуар (tank) – сұйылтылған немесе криогендік газды сақтауға арналған, сондай-ақ "стационарлы криогендік ыдыс" (fixed cryogenic vessel) деп аталатын стационарлы термиялық оқшау контейнер.
  Қысымды түсіру (vent) – контейнерден/жүйеден қалдық газды 1,013 бар шамасына дейін контейнерді/жүйені атмосфералық ауамен жалғау арқылы жоятын операция.
  Сығылған газ (compressed gas) – минус 500С-ден жоғары температурада толық газ күйінде қалатын, тасымалдау мақсатында қысыммен құйылған газ.
  Сұйылтылған газ (liquefied gas) – минус 500С-ден жоғары температурада ішінара сұйық немесе қатты күйінде қалатын, тасымалдау мақсатында құйылған газ.
  Цистерна (tanker) – осы Қосымшаның мәнмәтінінде – сұйылтылған немесе криогендік газды тасымалдау үшін көлік затына орналастырылған термиялық оқшау контейнер.

  Тиісті өндірістік практика
стандартына (GMP)
7-қосымша


  ӨСІМДІК ТЕКТЕС ДӘРІЛІК ПРЕПАРАТТАРДЫ ӨНДІРУ
  Қағидат

Өсімдік тектес дәрілік препараттардың шығу тегі күрделі және сипаттамалары әртүрлі, осыған байланысты оларды өндірген кезде бастапқы материалдарды, сақтау шарттарын және қайта өңдеуді бақылау маңызды рөл атқарады.

Өсімдік тектес дәрілік препараттарды өндірген кездегі бастапқы материалдар өңделмеген өсімдіктер, өсімдік шикізаты немесе аралық өнімдер болып табылады. Өсімдік шикізатының қажетті сапасы бар, ал бұл деректерді растайтын мәліметтер өсімдік тектес дәрілік препараттарды өндірушіге беріледі. Өсімдік шикізатының сапасының тұрақты болуын қамтамасыз ету үшін оны алу (өсіру) тәсілі туралы барынша егжей-тегжейлі ақпарат керек. Тұқымдарды іріктеу, өсіру шарттары және түсімді жинау өсімдік шикізаты сапасының маңызды аспектілері болып табылады және дайын дәрілік препараттың сапасының тұрақты болуына әсер етеді. Тиісінше өсіру және өсімдіктерді жинау Стандарты бойынша сапаны қамтамасыз ету тиісті жүйесіне қатысты ұсынымдар HMPC құжатында келтірілген (TheCommitteeonHerbalMedicinalProducts – Дәрілік заттар жөніндегі Еуропалық агенттіктің Өсімдік тектес дәрілік препараттар жөніндегі комитеті) "GuidelineonGoodAgriculturalandCollectionPracticeforstartingmaterialsofherbalorigin" ("Тиісінше өсіру және өсімдік тектес бастапқы шикізатты жинау Стандарты жөніндегі нұсқаулық").

Бұл қосымшаөсімдік тектес барлық бастапқы материалдарға қолданылады: дәрілік өсімдіктер, өсімдік шикізаты және өсімдік шикізатынан жасалған аралық өнімдер.

Түрлі Стандартды, соның ішінде өсімдік тектес дәрілік препараттар өндірісіне қатысты осы Қағиданы қолдану суреттемесі кестеде келтірілген.

Өсімдік тектес дәрілік препараттар өндірісіне қатыстытүрлі

Стандартды қолдануды көрсететін кесте

Жұмыстардың түрі

Тиісінше өсіру және жинау қағидасы (GACP)

Осы Қағиданың ІІ бөлімі

Осы Қағиданың І бөлімі

Өсімдіктерді, балдырларды, саңырауқұлақтарды және қыналарды өсіру және жинау, экссудаттарды (бөліністерді) жинау




Өсімдіктерді, балдырларды, саңырауқұлақтарды, қыналарды және экссудаттарды(бөліністерді) кесу және кептіру*




Өсімдіктерді сығу және ажырату**




Экссудаттарды ұсақтау, өңдеу, өсімдіктерден алынған экстракция, өсімдік субстанцияларын фракциялау, тазалау, концентрациялау немесе ферменттеу




Дәрілік препараттың қапамасын қоса, дәрілік форманы алу үшін ары қарай өңдеу





Ескертпелер:

* Өндірушілер бұл сатылардың белгіленген талаптарға сәйкес жүзеге асырылатынына кепілдік береді. Бастапқы сатылар үшін өсімдік тектес бастапқы материалдар үшін өсіру және жинау тиісті практикасының стандарттары қолданылады (GACP). Осы Қағида кесу мен кептірудің өндірістік сатыларына қолданылады.

** Өсімдіктерді сығу мен ажырату сатыларына қатысты (егер бұл жұмыстар бекітілген спецификациялар аясында өнімнің сапасын сақтау мақсатында дайындау операциясының ажырамас бөлігін құрауы қажет болса) егер өсіру GACP-ке сәйкес жүзеге асырылса, оларды дайындау жағдайындажүргізу тиімді болып саналады. Бұл талаптарды ерекше ретінде қарастыру керек және тіркеу дерекнамасының құжаттарында негіздеу қажет. Дайындау жағдайында жүзеге асырылатын мұндай жұмыстар үшін осы Қағиданың Қағидаттеріне сәйкес тиісті құжаттаманы, бақылауды және валидацияны қамтамасыз ету қажет. Қадағалау органдары осы Қағидаға сәйкес келуді бағалау мақсатында мұндай жұмыстарды инспекциялауды жүргізе алады.

Орын-жайлар және жабдықтар

Сақтау аумақтары

1. Өсімдік шикізаты жеке аумақта сақталады. Бұл аумақтар жәндіктер мен жануарлардың, әсіресе кеміргіштердің кіріп кетуінен қорғалған. Ферментация немесе өңездің өсуін, сондай-ақ айқаспалыконтаминацияны болдырмас үшін өсімдік шикізатымен бірге келетін кез келген осындай жануарлар мен микроорганизмдердің таралуының алдын алуға тиімді шаралар қабылданады және пайдалануға рұқсат етілген өсімдік шикізаты мен келіп түскен өсімдік шикізатының карантині үшін бөлініп берілген аумақтарды пайдалану керек.

2. Сақтау аумағы жақсы желдетіледі. Қаптамаларды орналастыру тәртібі ауаның еркін айналымына кедергі келтірмейді.

3. Сақтау аумағының, әсіресе шаң түзілетін жерлердің тазалығына және тиісінше қызмет көрсетілуіне ерекше назар аударылады.

4. Бастапқы материалдар мен өсімдік тектес препараттарды сақтау үшін ылғалдылыққа, температураға және жарықтан қорғауға қатысты ерекше жағдайлар қажет; мұндай жағдайларды қамтамасыз ету және бақылау керек.

Өндірістік аумақ

5. Сынамаларды іріктегенде, өлшегенде, араластырғанда және өсімдік шикізаты мен аралық өніммен шаңның түзілуімен қатар жүретін басқа да технологиялық операциялар жүргізгенде тазалықты ұстап тұруға, сондай-ақ айқаспалы ластануды болдырмауға қатысты ерекше шаралар (шаңды кетіру, арнайы орын-жайлар бөлу және т.б.) қолданылады.

Құжаттама

Бастапқы шикізатқа қатысты спецификациялар

7.Өсімдік тектес дәрілік препараттарды өндірушілер осы Қағидаға және тіркеу дерекнамасына (осы қосымшаның кестесіне сәйкес) сәйкес өндірілген өсімдік тектес бастапқы материалдарды ғана пайдаланатындарына сендіреді. Өсімдік тектес дәрілік препараттарды өндірушілердің өздері немесе олардың тапсырмасымен жүргізілген өсімдік тектес бастапқы материалдарды жеткізушілер аудитіне қатысты түбегейлі құжаттама бар. Өсімдік шикізатына қатысты жүргізілген аудит нәтижелері бастапқы материалдар сапасы үшін негіз болып табылады. Өсімдік шикізатын/препаратын жеткізушілер өсімдіктерді тиісті өсіру және жинау қағидасына (GACP) сәйкес жұмыс істейтініне өндіруші көз жеткізіп алуы тиіс.

8. Осы Қағиданың І бөлігінде (4 тарау) белгіленген талаптарға сәйкес келу үшін өсімдік шикізатына/препаратына арналған спецификацияға мыналарды енгізу керек:

- бинарлық жүйеге сәйкес өсімдіктің ғылыми атауы (тегі, түрі, қосалқы түрлері/әртүрлілігі, сондай-ақ авторлары (мысалы, Линней); қажет болғанда сұрыптың атауы және хемотипиялық әртүрлілігі сияқты басқа да тиісті ақпаратты беру керек;

- өсімдіктің шығу тегі туралы осы тектес деректер (өнімнің немесе өскен елі немесе аймағы, дайындау уақыты және тәсілі, ықтималды пайдаланылған пестицидтер, болуы мүмкін радиоактивті ластанулар және т.б.);

- өсімдіктің қандай бөліктері пайдаланылатыны туралы мәліметтер;

- егер кептірілген өсімдіктер пайдаланылса, кептіру тәсілі туралы ақпарат;

- өсімдік шикізатын сипаттау, сондай-ақ оның макро-және микроскопиялық зерттеулер деректері;

- қажет болғанда белгілі емдік белсенділігі немесе маркері бар ингредиенттер үшін түпнұсқалыққа жүргізілетін сынақтарды қоса, түпнұсқалыққа жүргізілетін қажетті сынақтар туралы деректер. Егер өсімдік шикізатын фальсификациялауға/алмастыруға болатын болса, онда спецификалықдифференциялайтын сынақтар қажет. Түпнұсқалығын анықтау үшін салыстыруға арналған түпнұсқалық дәлдіктегі үлгі қолда болу қажет;

- фармакопеялық талаптарға сәйкес анықталатын өсімдік шикізатындағы ылғал мөлшері;

- белгілі емдік белсенділігі компоненттерді немесе егер қажет болса, маркерлерді сандық анықтау әдістемелері; пестицидтермен ықтималды контаминациялауды анықтауға жарамды әдістержәне фармакопеялық талаптарға сәйкес тиімділік шектері немесе фармакопеялық талаптар болмағанда егер басқасы негізделмесе, тиісті валидацияланған әдіс;

- афлатоксиндерді, басқа дамикотоксиндерді және паразиттермен инвазияны қоса, зеңдік және/немесе микробтық контаминацияны анықтау жөніндегі сынақтар әдістемелері, сондай-ақ егер қажет болса, жол берілетін шектер;

- уытты металдардың, сондай-ақ егер қажет болса, ықтималды контаминанттар мен қоспалардың болуына жүргізілетін сынақтар әдістемесі;

- егер қажет болсабөгде материалдардың болуына жүргізілетін сынақтар әдістемесі;

- фармакопеялық талаптарға сәйкесбақылаудың басқа түрлері.

Зеңдік және/немесе микробтық контаминацияны немесе басқа инвазияны төмендету үшін жүргізілген кез келген өңдеуді құжатпен ресімдейді. Өңдеу үдерісі мен сынақтар, сондай-ақ қалдық контаминацияның шектік мәндері туралы егжей-тегжейлі мәліметті қамтитын спецификациялар мен әдістемелер қолда болуы тиіс.

Технологиялық нұсқаулықтар

9. Технологиялық нұсқаулықтарда тазалау, кептіру, ұсақтау және себу сияқты өсімдік шикізатымен жүзеге асырылатын түрлі операциялар, сондай-ақ үзінділер немесе бөлшектер көріністерінің өлшемін бақылау үшін пайдаланылатын әдістер мен кептіру температурасы және ұзақтығы туралы деректер сипатталады.

10. Өсімдік шикізаты бар әрбір ыдыстың қандай да бір фальсификация/алмастыруды немесе металл не шыны кесіндісі, жануарлардың қалдықтары немесе олардың экскременттерісияқты бөгде материалдардың, тастар, құм және т.б., немесе іріп-шіру белгілерінің болуын табу мақсатында тексерілгеніне кепілдік беретін жазбаша нұсқаулықтар мен жазбалар бар.

11. Технологиялық нұсқаулықтарда рұқсат етілген өсімдік шикізаты ретінде оны сақтау алдында немесе өндірісті бастар алдында бөгде материалдарды жою әдістері және өсімдік тектес материалды тазалау/іріктеудің тиісті әдістемелері бар.

12. Өсімдік тектес препараттарды өндіру жөніндегі нұсқаулықтар еріткіш, экстракциялау ұзақтығы және температурасы туралы нақты мәліметтерді, концентрациялаудың кез келген сатысы және пайдаланылатын тәсілдер туралы ақпаратты қамтиды.

Сапаны бақылау

Сынамаларды іріктеу

13. Өсімдік шикізаты шығу тегіне байланысты біртекті болмағандықтан, олардан сынамаларды іріктеп алуды арнайы білімі бар қызметкер жүзеге асырады. Әр серияны осы серияға берілген құжаттама бойынша сәйкестендіреді.

14. Өсімдік шикізатының бақылау үлгілері сақталады. Ұнтақтарды өндірген кезде ұнтақталмаған өсімдік шикізатының үлгілері сақталады.

15. Сапаға бақылау жүргізетін қызметкердің түпнұсқалыққа және қоспалардың болуына сынақтар жүргізу, алынған шикізатта зеңдердің өсуін, қоймадағы зиянкестерден жұқтыруды, шикізаттың біртекті еместігін және т.б. анықтау үшін арнайы дайындығы және өсімдік шикізатымен, аралық өнімдермен немесе өсімдік тектес дәрілік препараттармен жұмыс тәжірибесі болады.

16. Өсімдік шикізатының, аралық өнімдердің және өсімдік тектес дәрілік препараттардың түпнұсқалығы мен сапасын нормативтік құжаттамаға сәйкес анықтау керек.

  Тиісті өндірістік практика
стандартына (GMP)
8-қосымша


  БАСТАПҚЫ ЖӘНЕ ҚАПТАУ МАТЕРИАЛДАРЫНЫҢ СЫНАМАЛАРЫН ІРІКТЕП АЛУ
  Қағидат

Сынамаларды іріктеп алу маңызды операция болып табылады, онда серияның тек азғана бөлігі іріктеліп алынады. Барлық серияға қатысты сенімді қорытындылар ұсынылмайтын сынамаларға жүргізілген сынақтарға негізделе алмайды. Осылайша, сынамаларды дұрыс іріктеп алу сапаны қамтамасыз ету жүйесінің ажырамас бөлігі болып табылады.

Сынамаларды іріктеп алу осы Қағиданың І бөлігі 6 тарауында қаралады (6.11-6.14 тармақтарын қараңыз). Бұл Қосымшада бастапқы және қаптаушы материалдардың сынамаларын іріктеп алу бойынша қосымша нұсқаулар бар.

Қызметкер

1. Сынамаларды іріктеп алуды жүргізетін қызметкер бастапқы оқытудан өтеді және кейін сынамаларды дұрыс іріктеп алуға қатысты пәндерді ұдайы оқиды. Бұлай оқыту төмендегі мәселелердің қаралуын қамтиды:

сынамаларды алу тәртібі;

сынамаларды алу жөніндегі жазбаша нұсқаулықтар;

сынамаларды алған кезде пайдаланылатын әдістер мен жабдықтар;

айқаспалыконтаминация қаупі;

тұрақсыз және/немесестерильді заттарға қатысты қабылдануы қажет сақтандыру шаралары;

материалдардың, қаптамалар мен заттаңбалардың сыртқы түрін көріністеу арқылы бағалау нәтижелерін назарға алу маңыздылығы;

кез келген күтпеген немесе әдеттен тыс жағдайларды құжатпен ресімдеу маңыздылығы.

Бастапқы материалдар

2. Бастапқы материалдардың барлық сериясының түпнұсқалығы әдетте жеке сынамалар барлық ыдыстардан іріктеп алынғанда және ұқсастығына сынақтар әр сынама үшін жүргізілгенде ғана кепілдік беріледі. Егер бастапқы материалдары бар бір де бір ыдыс дұрыс таңбаланбаған кепілдендіретінвалидациядан өткен рәсім жасалған болса, сынамаларды тек ыдыстардың бір бөлігінен іріктеп алуға жол беріледі.

3. Мұндай валидация кезінде кемінде мынадай аспектілерді ескеру керек:

- өндіруші және жеткізуші туралы деректер (олардың типі және ағымдағы жай-күйі), сондай-ақ олардың осы Қағида талаптарын түсінуі;

- бастапқы материалдарды өндірушіде сапаны қамтамасыз ету жүйесінің болуы;

- бастапқы материалдарды өндіретін және бақылайтын өндіріс шарттары;

- оларды өндіру үшін пайдаланылатын бастапқы материалдардың және дәрілік препараттардың сипаты мен қасиеті.

Мұндай жүйеде валидациялаудан өткен және әр түскен ыдыстың бастапқы материалдарының түпнұсқалығына сынақ жүргізуден босатылған рәсім мыналар үшін тиімді:

- бір өндірушіден немесе бір кәсіпорыннан келіп түсетін бастапқы материалдар;

- тікелей өндірушіден немесе өндіруші мөрлеген ыдыстарға келіп түскен бастапқы материалдар, оның үстіне бұл жеткізушінің кіршіксіз беделі болса және егер өндірушіге сатып алушы (дәрілік препаратты өндіруші ) немесе ресми аккредиттелген орган сапаны қамтамасыз ету жүйесіне ұдайы аудиттер жүргізсе.

Мұндай рәсім валидациядан қанағаттанарлық шамада өте алмайды және мыналар үшін пайдаланыла алмайды:

- өндіруші белгісіз болғанда немесе оған аудит жүргізілмегенде делдалдар жеткізген бастапқы материалдар;

- парентеральді дәрілік препараттарды өндіру үшін пайдаланылатын бастапқы материалдар.

4. Бастапқы материалдар сериясының сапасы ұсынылатын сынаманы іріктеп алу және сынақ жүргізу кезінде бағаланады. Бұл мақсат үшін түпнұсқалығын сынау үшін іріктеп алынған сынамалар пайдаланылады. Ұсынылатын сынаманы алуға іріктеп алынған сынамалар мөлшері статистикалық тұрғыда анықталады және сынамаларды іріктеп алу жоспарында көрсетіледі. Орташа сынаманы құру үшін араластырылатын жеке сынамалар мөлшері шикізат түрін, жеткізуші туралы мәліметтерді және орташа сынаманың біртектілігін ескере отырып, анықталады.

Қаптаушы материалдар

5. Қаптаушы материалдардың сынамаларын іріктеп алу жоспарында кемінде төмендегілер ескеріледі: алынған саны, қажет етілетін сапа, материал сипаты (мысалы, бастапқы қаптаушы материалдар және (немесе) баспалық қаптаушы материалдар), өндіру әдісі, сондай-ақ аудиттерді жүргізу нәтижелеріне негізделген қаптаушы материалдар өндірушісінің сапаны қамтамасыз ету жүйесі туралы мәліметтер. Іріктеп алынатын сынамалар саны статистикалық тұрғыдан анықталады және сынамаларды іріктеп алу жоспарында көрсетіледі.

  Тиісті өндірістік практика
стандартына (GMP)
9-қосымша


Сұйық және жұмсақ дәрілік түрлер өндірісі

Қағидат

Сұйық және жұмсақ дәрілік түрлер микробтық және басқа да контаминацияларға ұшырауға ерекше бейім. Сондықтан кез келген контаминацияны алдын ала ескерту бойынша арнайы шаралар қолданылады.

Орын-жай және жабдық

1. Өндірісте және өнімді жылжытқанда контаминациядан қорғану үшін жабық жүйені пайдалану ұсынылады. Ашық өнім немесе ашық таза қаптамалар болатын өндірістік зоналарды әдетте фильтрленген ауамен вентилияциялау тиімді.

2. Реакторлардың, ыдыстардың, құбырлардың және сорғылардың конструкциясы және орналасуында оларды тазалаудың және қажет болғанда санитарлық өңдеудің ыңғайлы болуы алдын ала қарастырылады. Көбіне, жабдық конструкциясында микроорганизмдер көбеюі үшін орта жасайтын, өнім қалдықтары жиналуы мүмкін қол жетімділігі қиын зоналар мен учаскелер болуын минимумге алып келеді.

3. Мүмкіндігінше шыныдан жасалған аппаратура пайдаланбау керек. Әдетте жабдықтың өніммен жанасатын бөлігі жоғары сапалы тот баспайтын болаттан дайындалады.

Өндіріс

4. Пайдаланылатын судың химиялық және микробиологиялық тазалығына қатысты сапасы анықталады және бақыланады. Микроорганизмдер көбеюінің қаупінен аулақ болу үшін су дайындау жүйесінің қызметі тиісті түрде ұйымдастырылады. Су дайындау жүйесінің кез келген химиялық санитарлық өңдеуінен кейін оларды зарарсыздандыратын заттардың толық жойылуына кепілдік беретін валидациядан өткен рәсімдерге сәйкес жуып-шаю керек.

5. Көлемі үлкен ыдыстарда алынатын шикізат сапасын оларды сақтауға арналған ыдыстарға ауыстырғанға дейін тексереді.

6. Шикізаттың құбырмен берілуі олардың қажетті орынға түсуінің кепілдігі үшін тексеріледі.

7. Ашық өнім немесе ашық таза қаптамалар болатын орын-жайларда талшық немесе басқа да контаминанттер (мысалы, картон немесе ағаш тұғырлар) бөлінуі мүмкін материалдардың болуына жол берілмейді.

8. Буып-түю кезінде қоспалардың, суспензиялардың және т.б. біртектілігін сақтауды қамтамасыз ету керек. Араластыру және буып-түю үдерістері валидацияны өтеді. Толтырудың басында, тоқтатқаннан кейін және үдеріс соңында қоспа біртектілігін қамтамасыз етуге ерекше назар аударылады.

9. Егер дайын өнім бірден қапталмаса, оны қаптағанға дейін ең жоғары рұқсат етілетін уақыт, сондай-ақ қатаң сақталуы керек тиісті сақтау шарттары белгіленеді.

  Тиісті өндірістік практика
стандартына (GMP)
10-қосымша


  Ингаляция үшін қысыммен дозаланған аэрозольді дәрілік
  препараттарды өндіру
  Қағидат

Ингаляцияға арналған дозалайтын клапандары бар, аэрозольді дәрілік препараттарды қысыммен өндіру, осы дәрілік түрдің спецификалық сипатына байланысты, аса назар аударуды қажет етеді. Оны микроорганизмдермен және бөлшектермен контаминацияны ең төменге жеткізетіндей жағдайларда жүзеге асырған жөн. Сондай-ақ клапанның бөлшектерінің сапасын, ал суспензия жағдайында олардың біртектілігін қамтамасыз ету өте маңызды.

Жалпы талаптар

1. Әдеттегідей, өндіру мен толтырудың екі әдісі пайдаланылады:

a) Толтырудың (қысыммен толтыру) екі сатылы жүйесі.

Активті фармацевтикалық субстанция қайнау температурасы жоғары пропеллентте суспензияланады, суспензияның дозасын контейнерге береді, клапанды орналастырады және клапанын қысады және клапанның штогы арқылы дайын дәрілік зат алу үшін қайнау температурасы барынша төмен болатын пропеллентті енгізеді. Мұндайда булану есебінен жоғалуын төмендету үшін пропелленттегі активті фармацевтикалық субстанция суспензиясының барынша төмен температурасын сақтайды.

b) Бір реттік толтыру үдерісі (салқындай толтыру).

Активті фармацевтикалық субстанцияны пропелленттер қоспасында суспензиялайды және суспензияны қысыммен немесе төмен температурамен, немесе бір мезгілде қысыммен де және төмен температурамен де ұстайды. Содан кейін қаптамасын бір қабылдауға арналған суспензиямен толтырады.

Бөлмелер және құрал-жабдық

2. Өндіруді және толтыруды, мүмкіндігінше, жабық жүйелерде жүргізген жөн.

3. Өнімдер немесе таза компоненттер ашық болатын аймақтар сүзілген ауамен жабдықталады және ол өндірістік ортаның, ең кемінде, D класының талаптарына сәйкес болуы тиіс; аймаққа ауа шлюздері арқылы кірген жөн.

Өндіріс және сапаны бақылау

4. Аэрозольдерге арналған дозалайтын клапандар фармацевтикалық өнеркәсіпте пайдаланылатын құрылғылардың көбісімен салыстырғанда өте күрделі болып табылады. Бұл оларды саралағанда, сондай-ақ үлгілерді іріктегенде және сынақтарда ескеріледі. Өндірушілердегі дозалайтын клапандардың сапасын қамтамасыз ету жүйесіне аудит жүргізу өте маңызды.

5. Барлық сұйықтықтар (мысалы, сұйық немесе қысыммен сұйылтылған газ тәрізді пропелленттер) өлшемі 0,2 мкм-ден көбірек бөлшектерді жою үшін сүзілген. Егер мүмкін болса, тікелей толтырар алдында қосымша сүзу жүргізген дұрыс.

6. Контейнерлерді және клапандарды валидацияланған рәсімдерге сәйкес тазарту қажет, ол дәрілік препаратты тағайындауға сәйкес келеді және технологиялық қосымша материалдармен (мысалы, майлайтын) контаминация немесе микробтық контаминация сияқты кез келген контаминацияны болдырмауды қамтамасыз етеді. Тазартқаннан кейін клапандарды таза жабық ыдыстарда сақтайды, кейінгі операциялар кезінде, мысалы, үлгілерді сұрыптағанда, контаминацияға жол бермеу үшін сақтық шаралары қолданылады. Қаптамалар толтыру желісіне таза күйінде түседі немесе желілерде тікелей толтыру алдында тазартылады.

7. Толтырудың барлық үдерісі барысында толтыру нүктесінде суспензияның біркелкілігін қамтамасыз ету қажет.

8. Құрамының дұрыстығына қол жеткізу үшін толтырудың екі сатылы әдісін пайдаланғанда, екі сатыда да енгізілетін заттардың дәл салмағын қамтамасыз ету қажет. Сондықтан көптеген жағдайларда әрбір сатыдағы массасы 100%-дық бақыланғаны жөн.

9. Толтырғаннан кейін бақылау жүргізу оның кеміп қалмағанын айғақтайды. Кеміп қалғанының бар-жоқтығын тексеру микробтық контаминацияға немесе қалдық ылғалға жол бермеу үшін жүргізілуі керек.

  Тиісті өндірістік практика
стандартына (GMP)
11-қосымша


  Компьютерлендірілген жүйелер
  Қағидат

Бұл Қосымша осы Қағиданың талаптарымен реттелетін қызмет аясында пайдаланылатын компьютерлендірілген жүйенің барлық типіне қолданылады. Компьютерлендірілгенжүйебелгілі бір функцияларды бірге орындайтын бағдарламалық және аппараттық компоненттер жинағы болып табылады.

Компьютерлендірілгенжүйені қолдану валидацияланған, ақпараттық-технологиялық инфрақұрылым біліктіліктен өтеді.

Егеркомпьютерлендірілгенжүйені қолмен басқару алмастырса, бұл өнім сапасының, технологиялық бақылаудың немесе сапаны қамтамасыз етудің төмендеуіне әкелмейді. Процестің жалпы қауіптері артпайды.

Жалпы талаптар

1. Қауіптерді басқару

Қауіптерді басқарукомпьютерлендірілгенжүйенің өмірлік циклі бойына қолданылады және емделушілердің қауіпсіздігін, деректердің тұтастығын және өнімнің сапасын назарға алу керек. Қауіптерді басқару жүйесі аясында валидациялық сынақтар көлемі және деректердің тұтастығына бақылау жүргізу бойынша шешімдер құжатпен ресімделген және негізделген компьютерлендірілген жүйенің қауіптерді бағалауға негізделеді.

2. Қызметкер

Процесс иесі, жүйенің иесі, Өкілетті тұлғалар және техникалық (IT) қызметкер сияқты аталған процеске жұмылдырылған барлық маңызды қызметкерлер арасында тығыз қарым-қатынас болуы тиіс. Барлық қызметкерлердің тиісті біліктілігі, қолжетімділік деңгейі және оған жүктелген міндеттерді орындау үшін белгілі бір жауапкершілігі бар.

3. Жеткізушілер және көрсетілетін қызмет провайдерлері

1. Егер, мысалы, жеткізу, орнату, ретке келтіру, конфигурация беру, интеграциялау, валидациялау, техникалық қызмет көрсету (мысалы, алыстатылған қолжетімділік арқылы), модификациялау немесе компьютерлендірілгенжүйені, олармен байланысты қызметтерді қолдау немесе деректерді өңдеу үшін үшінші тұлғалар (мысалы, жеткізушілер,көрсетілетін қызмет провайдерлері) қатыстырылатын болса, онда өндіруші мен кез келген үшінші тұлға арасында тиісті ресімделген шарттар болуы тиіс. Бұл шарттарда үшінші тұлғаның жауапкершілігі нақты белгіленген. Осыған ұқсас талаптарды өндірушінің ақпараттық технологиялардың бөлімшелеріне қою керек.

2. Жеткізушілердің құзыреттілігі және сенімділігі бағдарламалық өнім немесе көрсетілетін қызметтердің провайдерлерін таңдаудың негізгі шарттары болып табылады. Аудит қажеттілігі қауіптерді бағалауға негізделген.

3. Коммерциялық шығарылатын пайдалануға дайын бағдарламалық өнімдерге қоса берілетін құжаттаманы пайдаланушы талаптарына сәйкестікке тапсырыс берушінің өкілетті өкілдері қарастырады.

4. Сапа жүйесі және жеткізушілер немесе бағдарламалық жасақтаманы әзірлеушілер аудиті және орнатылған компьютерлендірілгенжүйе туралы ақпарат талап етуі бойынша инспекторларға беру үшін қолжетімді болуы тиіс.

Жобаның сатысы

4. Валидация

1. Валидациялық құжаттама мен есептер компьютерлендірілгенжүйенің өмірлік циклінің тиісті сатыларын қамтуы тиіс. Өндірушілер қауіптерді бағалау негізінде өз стандарттарын, хаттамаларды, тиімділік критерийлерін, рәсімдерді және жазбаларды негіздеуге қабілетті болуы тиіс.

2. Валидациялық құжаттама валидациялау үдерісі барысында анықталған кез келген ауытқулар туралы есептер мен өзгерістерді бақылау жазбаларын (егер қолданылса) қамтуы тиіс.

3. Осы Қағиданың талаптарына түсетін қызмет етуін көрсете отырып, барлық пайдаланылатын компьютерлендірілгенжүйелердің ағымдағы тізбесі (тізілімі) болуы тиіс.

Қатер шегіндегі компьютерлендірілгенжүйелер үшін физикалық және логикалық өзара байланыстардың, басқа жүйелермен немесе процестермен деректер ағымының және интерфейстердің ағымдағы толық сипаттамасы, бүкіл компьютерлік жабдықтың және бағдарламалық жасақтаманың қажетті ресурстары, қолжетімді қауіпсіздік шаралары қолда болуы тиіс.

4. Пайдаланушы талаптарының спецификациясыосы Қағиданы орындау тұрғысынан қауіптер мен әсер етуді құжатпен рәсімделген бағалау негізінде компьютерлендірілгенжүйенің қажетті функцияларын сипаттауы тиіс. Пайдаланушының талаптары компьютерлендірілгенжүйенің бүкіл өмірлік циклі бойына қадағаланып отыруы тиіс.

4.5. Тапсырыс беруші компьютерлендірілгенжүйенің сапаны бақылаудың тиісті жүйесіне сәйкес әзірленгенін кепілдендіретін барлық шараларды қабылдауы тиіс. Жеткізуші тиісінше бағаланады.

6. жеке тапсырыс бойынша дайындалған немесе тапсырыс берушінің талаптарына сәйкес модификацияланған компьютерлендірілгенжүйенівалидациялау мақсатында тиісті есептерді ресімдей отырып, оның өмірлік циклінің барлық сатысында компьютерлендірілгенжүйенің сапасы мен пайдалану сипаттамаларын бағалаудың құжаттандырылған рәсімін жасау керек.

7. компьютерлендірілгенжүйені тестілеудің әдістері мен сызбаларына сәйкестікке дәлелдерді ұсыну керек. Атап айтқанда, жүйе (процесс) параметрлерінің шектері, деректер шегі және қателерді өңдеу қарастырылады. Тестілеудің автоматтандырылған құралдарын және олардың жұмыс істеу режимін қолдану сәйкестігін бағалауды құжатпен ресімдеу керек.

4.8. Егер деректер басқа форматқа немесе деректер жүйесіне көшірілсе, валидация оларды көшіру үдерісінде деректердің мәні мен мағынасының өзгермеуін тексеруді қамтиды.

Пайдалану сатысы

5. Деректер

Басқа жүйелермен деректерді электронды алмастыруды жүзеге асыратын компьютерлендірілгенжүйелер қауіптерді азайту мақсатында деректерді дұрыс және қауіпсіз енгізу және өңдеуді бақылаудың тиісті ендірілген заттарын қамтиды.

6. Дәлдікті бақылау

Қолмен енгізілетін қатер шегіндегі деректер үшін деректерді енгізу дәлдігін қосымша бақылауды қарастырады. Бұл бақылауды екінші оператор немесе валидацияланған электронды құралдардың көмегімен жүзеге асырады. Деректерді жүйеге қате немесе дұрыс енгізу әлеуетті салдары және қатер шегі қауіптерді басқару жүйесімен қамтылады.

7. Деректерді сақтау

7.1. Деректер физикалық және электронды шаралармен зақымданулардан қорғалуы тиіс. Сақталған деректер қолжетімділікке, оқылуға және дәлдікке тексерілуі тиіс. Деректерге қол жеткізу оларды сақтаудың бүкіл кезеңі бойына қамтамасыз етілуі тиіс.

7.2. Барлық қажетті деректердің резервтік көшірілуін орындау керек. Резервтік көшірмелерді сақтау және нақтылау, сондай-ақ деректерді қалпына келтіру мүмкіндігі валидациялау үдерісінде тексерілуі және бақыланып отыруы тиіс.

8. Басып шығарылған деректер

8.1. Электронды түрде сақталған деректердің нақты баспа көшірмелерін алу мүмкіндігі қажет.

8.2. Серияларды шығаруға рұқсаттармен қатар жүретін жазбалар үшін оларды бастапқы енгізу сәтінен бастап, қандай да бір деректер өзгерген-өзгермегенін көрсететін басып шығарылған деректерді алу мүмкіндігін қарау керек.

9. Бақылау іздері

Қауіптерді бағалау негізінде осы Қағиданың қолданылу саласымен байланысты барлық елеулі өзгерістер мен жою жазбаларын құру мүмкіндігін жүйеге ендіруге назар аудару керек ("бақылау іздерін" құратын жүйе). Осы Стандартмен байланысты өзгерістер мен деректерді жою себептері құжатпен ресімделеді. Бақылау іздері қолжетімді болып табылады, пайдаланушыға түсінікті нысанда олардың өзгеру мүмкіндігі бар, ұдайы тексеріліп отырады.

10. Өзгерістерді жәнеконфигурацияны басқару

Жүйені конфигурациялауды қоса, компьютерлендірілген жүйедегі кез келген өзгерістер белгіленген рәсімге сәйкес бақыланатын тәсілмен ғана жүргізіледі.

11. Кезеңдік бағалау

Компьютерлендірілген жүйелервалидацияланған қалыпта қалатынын және осы Стандарттың талаптарына сәйкес келетінін растау үшін ауық-ауық бағаланып отырады. Мұндай бағалауға, қажет болған жағдайда, функционалдық мүмкіндіктер, ауытқу жазбалары, істен шығу, проблемалар, жаңарту тарихтары (upgrades), пайдалану, сенімділігі, қорғалуы және валидациялық статус жөніндегі есептер кіреді.

12. Қорғау

12.1. Оған өкілетті тұлғаларға ғана компьютерлендірілген жүйеге рұқсат беруді қамтамасыз ету үшін физикалық және/немесе логикалық бақылау элементтері бар. Жүйеге рұқсатсыз кіруді болдырмаудың тиісті тәсілдерікіру белгісін, рұқсат картасын, парольдері бар жеке кодтарды, биометриялық деректерді, компьютерлік жабдыққа және деректерді сақтау аумақтарына қол жеткізуді шектеулерді пайдалануды қамтуы мүмкін.

12.2. Қорғау дәрежесі компьютерлендірілген жүйенің қатер шегінде болуына байланысты.

12.3. Қолжетімділік құқығын құру, өзгерту және жою тіркеледі.

12.4. Кіруді жүзеге асыратын, сондай-ақ күні мен уақытын қоса, деректердің өзгертілуін, расталуын немесе жойылуын тіркеу үшін операторларды сәйкестендіруге арналған деректерді және құжаттаманы басқару жүйесі жасалады.

13. Оқиғаларды басқару

Жүйелік ақаулар мен деректердің қателіктерін қоса, барлық оқиғалар (күтпеген жағдайлар) жазылады және бағаланады. Қатер шегіндегі ақаулардың негізгі себебін анықтау керек және бұл ақпаратты түзету және ескерту әрекеттерінің негізі ретінде пайдалану керек.

14. Электронды қол қою

Электрондыжазбаларға электронды түрде қол қойылады. Электронды қолдар:

a) кәсіпорын аясында қолжазбалық қолдар сияқты мағына бар;

b) тиісті жазбалармен берік байланысқан;

c) олар қойылған кезде күні мен уақытын қамтиды.

15. Серияларды шығару

Егер серияларды мақұлдау мен шығару рәсімдерін тіркеу үшін компьютерлендірілген жүйе пайдаланылса, ол серияны шығаруға рұқсатты тек Өкілетті тұлғаға береді, сондай-ақ серияны іске асыруға мақұлдаған және шығарған қызметкерді нақты сәйкестендіреді және тіркейді. Бұл әрекеттер электронды қолды пайдалану арқылы жүзеге асырылады.

16. Жұмыстың тоқтатылмауы

Қатер шегіндегі үдерістермен қатар жүретін компьютерлендірілген жүйелердің жұмысқа қабілеттілігін қамтамасыз ету мақсатында жүйе істен шыққан жағдайда осы процестерді үздіксіз қолдауға кепілдік беру үшін сақтандыру шараларын қабылдау керек (мысалы, қолмен немесе баламалы жүйені пайдалану арқылы). Баламалы құралдарды қолданысқа енгізуге қажетті уақыт қауіптерді ескереді және нақты компьютерлендірілген жүйеге және қатар жүретін жұмыс процесіне сәйкес келеді. Бұл шаралар тиісінше құжатпен ресімделеді және тексеріледі.

8. Мұрағаттау

Деректер мұрағатталады және қолжетімділікке, оқуға қолайлылыққа және тұтастыққа тексеріледі. Егер компьютерлендірілген жүйеге (мысалы, компьютерлік жабдыққа немесе бағдарламалық жасақтамаға) елеулі өзгерістер енгізу қажет болса, деректерді қалпына келтіру мүмкіндігі қамтамасыз етіледі және тексеріледі.

Терминдер мен анықтамалар

Процесс иесі (processowner)–жұмыс процесіне жауапты тұлға.

Жүйенің иесі (systemowner)–компьютерлендірілгенжүйенің жұмысқа қабілеттілігіне және қызмет көрсетуге, сондай-ақ ондағы деректердің қорғалуына жауапты тұлға.

Өмірлік цикл (lifecycle) - жобалауды, техникалық талаптардың анықталуын, бағдарламалауды, тестілеуді, орнатуды, жұмысты және қызмет көрсетуді қоса, бастапқы талаптарды құрудан бастап, пайдалануды тоқтатқанға дейінгі компьютерлендірілгенжүйенің қызмет етуінің барлық сатысы.

Ақпараттық-технологиялықинфрақұрылым (IT-infrastructure)–желілік бағдарламалық жасақтама және операциялық жүйелер сияқты компьютерлік жабдық және бағдарламалық жасақтама, олар қосымшалардың қызмет етуіне мүмкіндік береді.

Жеке тапсырыс бойынша дайындалған компьютерлендірілгенжүйе (Bespoke / Customizedcomputerizedsystem)– нақты жұмыс процесін қамтамасыз етуге арналған жекелей жобаланғанкомпьютерлендірілгенжүйе.

Қосымша (application)–белгілі бір платформаға/компьютерлік жабдыққа орнатылған және арнайы функционалдық мүмкіндіктерді беретін бағдарламалық жасақтама.

Сериялық бағдарламалық жасақтама (commercialoftheshelfsoftware) –коммерциялық қолжетімді бағдарламалық жасақтама, оның пайдалануға жарамдылығын пайдаланушылардың көп бөлігі көрсетіп отыр.

Үшінші тарап (thirdparty)–дәрілік заттарды өндіруге дицензия ұстаушыға тікелей бағынышты емес тараптар.

  Тиісті өндірістік практика
стандартына (GMP)
12- қосымша


  Дәрілік препараттар өндіруде иондалған сәулелерді пайдалану
  Кіріспе

Иондалған сәуле өндірістік үдерісте, биожүктеме дәрежесін төмендетуді және бастапқы шикізатты, компоненттер қаптамасын немесе өнімді стерилизациялауды, сондай-ақ қан препараттарын өңдеуді қоса, әртүрлі мақсат үшін пайдаланылуы мүмкін.

Иондалған сәуленің екі түрі пайдаланылады: радиоактивті көзден алынған гамма-сәуле және жылдамдатқыштың жәрдемімен алынған жоғары энергетикалық электронды сәуле (бета-сәуле).

Гамма-сәуле кезінде өңдеудің әртүрлі екі режимі пайдаланылуы мүмкін:

1) үлестік режим: өнім сәуле шығару көзінің маңында белгіленген күйде орналасады және иондалған сәуле шығару көзі ашық тұрған кезде ол жүктелмеуі немесе түсірілмеуі тиіс;

2) үздіксіз режим: автоматталған жүйе иондалған сәуленің ашық көзінің жанында сәуле шығару үшін өнімді камераға тасымалдайды, оны белгіленген бағыт бойынша тиісті жылдамдықпен жылжытады, содан кейін камерадан шығарады.

Электрондық жылдамдатқышы бар радиациялық қондырғылар: өнімді жоғары энергиялы электрондарының (бета-сәуле) үздіксіз немесе толқынды ағыны арқылы жылжытады, оны күшейтуді өнімді жылжытудың екі бағытында да перпендикулярлы түрде жүргізеді.

Жауапкершілік

1. Радиациялық өңдеу дәрілік заттарды тікелей өндірушімен немесе радиациялық құрылғыны қарауға билігі бар ұйыммен келісімшарт бойынша жүзеге асырылуы мүмкін. Мұндайда олардың әрқайсысының өндіруге тиісті лицензиясы және/немесе заңнамада қарастырылған басқа да рұқсаттары болуы тиіс.

2. Дәрілік препараттарды өндіруші өнімнің сапасына, соның ішінде иондалған сәуле әсерінің нәтижелері үшін жауапкершілікті мойнына алады. Радиациялық өңдеу жүргізетін ұйым әрбір қаптамадағы (соның сәуле шығару көзінен ең алыста орналасқан, ішінде өнімі бар қаптама) өндіруші белгілеген дозаны алуға жауапты болады.

3. Шекті мәндері жүйеленген қажетті доза дәрілік препараттың тіркеу дерекнамасында көрсетілуі тиіс.

Дозиметрия

4. Дозиметрия – бұл иондалған сәуленің сіңірілген дозасын дозиметрлер жәрдемімен өлшеу. Жұмыс қағидаттарын түсінудің және техниканы дұрыс пайдаланудың валидация, қондырғыны пайдалануға беру және үдерісті бақылау үшін маңызы зор.

5. Жұмыс дозиметрлерінің әрбір партиясын калибрлеу ұлттық немесе халықаралық эталондарға дейін қадағалануы тиіс. Калибрлеудің әсер ету мерзімі белгіленуі, дәйектелуі және қатаң сақталуы тиіс.

6. Сәуле шығарудан кейін және оларды калибрлеген кезде штаттық дозиметрлер көрсетілімдерінің өзгерулерін белгілеу үшін, әдеттегідей, белгілі бір аспап пайдаланылуы тиіс. Әртүрлі аспаптарды пайдаланғанда олар сіңірілудің абсолютті бірліктерімен калибрленуі тиіс.

7. Пайдаланылатын дозиметрлердің типіне байланысты қате кетудің ықтимал көздерін, ылғалдылықты, температураның өзгеруін, сәулелендіру мен өлшеу арасындағы уақыт кезеңін, сондай-ақ сіңірілген дозаның күштілігін ескеру қажет.

8. Дозиметрлерде сіңірілудің өзгеруін өлшеу үшін пайдаланылатын аспаптың толқын ұзындығын, және ағынның тығыздығын өлшеу үшін пайдаланылатын аспапты тұрақтылығының, тағайындалуының және аспапты қолдану тәсілінің негізінде белгіленген белгілі уақыт аралықтарынан кейін калибрлеу жолымен ұдайы тексеріп отырған жөн.

Процесс валидациясы

9. Валидация – бұл үдерісті, яғни өндіру арқылы сіңірілген тиісті дозаны алу күтілген нәтижеге жеткізілгенін дәлелдейтін әрекет. Валидацияға қойылатын жеткілікті талаптар дәрілік препараттар өндірісінде иондалған сәулелерді пайдалану жөніндегі құқықтық актілерде берілген.

10. Валидация ішінде өнімі бар сәулелендірілетін контейнердің ішіндегі сіңірілген дозаны таратып бөлуді ондағы өнімді таратудың белгіленген сызбасында белгілеу үшін, дозалық өріс картасын жасауды қамтуы мүмкін.

11. Сәулелендіру үдерісіне қойылатын техникалық талаптар, ең кемінде, мыналарды қамтуы тиіс:

1) өнім қаптамасы жөніндегі нақты мәліметтер;

2) сәулелендіруге арналған контейнер ішіндегі өнімді қаптау сызба(лар)ы. Егер сәулелендірілетін контейнерде өнімнің әр түрі болатын болса, тығыз өнімнің толық дозаны алғанына және басқа өнімді қалқаламағанына ерекше көңіл бөлу қажет. Өнімнің әр түрін контейнерге қаптаудың әрбір тәсілі техникалық құжаттамада сипатталуы және валидациядан өтуі тиіс;

2) контейнерлерді негіз көзінің айналасына орналастыру сызбасы (порциялық режим) немесе сәулелендіру үшін камера ішіндегі сәулеленетін объектілердің бағыты (үздіксіз режим);

3) өнім үшін сәуленің сіңірілген дозасының жоғарғы және төменгі шектегі мүмкін болатын мәндері (дозиметрияның тиісті әдістері);

4) сәулелендірілетін контейнер үшін сәуленің сіңірілген дозасының жоғарғы және төменгі шектегі мәндері және осы сіңірілген дозаны бақылау үшін дозиметрияның тиісті әдістері;

5) сіңірілген дозаның күштілігін қоса, үдерістің басқа да параметрлері, экспозицияның ең көп уақыты, экспозициялар саны, сәулелендіру циклдерінің саны және т.б.

Егер сәулелендіру келісімшарт бойынша жүргізілетін болса, онда бұл келісімшартта, ең кемінде, сәулелендіру үдерісіне техникалық талаптарды регламентейтін 3) және 4) қосалқы тармақтар сипатталуы тиіс.

Қондырғыны пайдалануға беру

Жалпы талаптар

12. Пайдалануға беру – бұл үдерістің техникалық талаптарына сай жұмыс істегенде радиациялық қондырғының ұдайы алдын ала белгіленген шекте жұмыс жасайтынына эксперимент ретінде алынған және құжатпен рәсімделген айғақтама. Осы Қосымша бойынша, алдын ала белгіленген шектер – сәулелендірілген контейнермен сіңіруге арналған дозалардың ең жоғары және ең төмен мүмкін мәндері. Осы шектер ішінде контейнермен сіңірілген доза мәндерінің шығуына әкеп соғуы мүмкін қондырғы жұмысындағы өзгерістер ешбір жағдайда оператор келісімінсіз болмауы тиіс.

13. Пайдалануға беру келесі элементтерді қамтуы тиіс:

1) жоспарлау;

2) дозалау өрісінің картасын құру;

3) құжатпен рәсімдеу;

4) қондырғыны пайдалануға қайта беруге қойылатын талаптарды белгілеу.

Гамма-сәуле шығару көздері

Құрылымы

14. Сәуле айналасындағы кез келген нүктеде сәулелендірілетін контейнердің белгілі бөлігінен алынған сіңірілген доза, ең алдымен, келесі факторларға байланысты болады:

1) сәуле шығару көзінің активтілігі және геометриясы;

2) сәуле көзінен контейнерге дейінгі ара қашықтық;

3) таймермен немесе конвейердің жылжу жылдамдығымен бақыланатын сәулелендіру ұзақтығы;

4) сәуле шығару көзі мен контейнердің белгілі бөлігі арасындағы басқа өнімді қоса, материалдың құрамы және тығыздығы.

15. Сіңірілген жиынтық доза сәулеленудің үздіксіз режимінде контейнерлер қозғалатын бағытқа да, немесе сәулеленудің үлестік режиміндегі жүктеме сызбасына, сондай-ақ сәулелену циклінің санына да байланысты.

16. Белгіленген бағытта (үздіксіз сәулеленуде) немесе белгіленген жүктеме сызбасында (сәулеленудің үлестік режимінде), сондай-ақ сәуле көзінің тұрақты күштілігінде және оператормен бақыланатын қондырғының негізгі өнімі түрінде, конвейер жылдамдығы немесе таймерде белгіленген уақыт болып табылады.

Дозалау өрісінің картасын жасау

17. Дозалау өрісінің картасын жасағанда камера сәулелендіру үшін нақнұсқалары бар контейнерлермен немесе тығыздығы біркелкі өнімнің өкілдік үлгілерімен толтырылуы тиіс. Дозиметрлер сәуле таратушы арқылы өтетін толтырылған кем дегенде үш контейнерде орналастырылуы тиіс. Бұл контейнерлер осыған ұқсас контейнерлермен немесе өнімнің нақнұсқаларымен қоршалуы тиіс. Егер өнім әркелкі орналасса, дозиметрлер көп контейнерлерге бөліп орналастырылуы тиіс.

18. Дозиметрдердің орналастырылуы сәулелендірілетін контейнердың өлшеміне бай ланысты болады. Мысалы, 1Ч1Ч0,5 м өлшемді контейнерлер үшін, дозиметрлер контейнердің сыртқы бетін есепке ала отырып, 20 см адымды төрт өлшемді торлардың түйіндерінде орналасуы мүмкін. Егер ең жоғары және ең төмен дозалары бар болжамды аймақтар бұдан бұрынғы тәжірибелерден белгілі болса, онда дозиметрлердің бөлігі дозаларының орташа мәнде болатын аймақтардан алып тасталуы және дозалардың экстремальді мәндері бар аймақтарға 10 см адыммен орналастырылуы тиіс.

19. Осы рәсімнің нәтижесінде қондырғының тиісті параметрлерінде, өнімнің тығыздығы мен жүктеме сызбасында өніммен және контейнер үстімен сіңірілген ең төмен және ең жоғары дозалар анықталуы тиіс.

20. Мінсіз жағдайда дозалау өрісінің картасын белгілеу үшін эталондық дозиметрлерді пайдаланған жөн, өйткені олар үлкен дәлдікте болады. Сонымен қатар әдеттегі дозиметрлер пайдаланылуы мүмкін, бірақ олармен қатар ең төмен және ең жоғары доза деп шамаланған орындарда, және әдетте сәулелендіру үшін әрбір үлгі контейнердегі бақыланатын жерге эталондық дозиметрлерді орналастыру ұсынылады. Сіңірілген дозаның алынған мәндері кездейсоқ қате болуы және ол көп реттік өлшеу жолымен анықталуы мүмкін.

21. Барлық сәулелендірілген контейнерлердің ең төмен қажетті дозаны алғанына кепілдік беру үшін әдеттегі дозиметрмен өлшенген бақыланатын ең төмен доза штаттық дозиметрлердің өлшеуінің кездейсоқ қате болғанын білу негізінде белгіленуі тиіс.

22. Дозалау өрісінің картасын белгілеу кезінде қондырғы параметрлерін тұрақты түрде сақтау, оларды бақылау және тіркеу қажет. Бұл жазбаларды дозиметрия нәтижелерімен және алынған басқа да жазбалармен бірге сақтаған жөн.

Электрондарды үдеткіштері бар радиациялық қондырғылар

Конструкциясы

23. Өнімдегі иондалған сәуленің сіңірілген дозасы, ең алдымен, келесі негізгі факторларға байланысты:

1) шоғырға сипаттама, атап айтқанда: электрондар энергиясы, шоғырдың орташа ағыны, жайылу көлемі және жайылу көлемі бойынша шоғырдың біркелкілігі;

2) конвейер жылдамдығы;

3) өнімнің құрамы және тығыздығы;

4) шығатын саңылауы мен өнімнің сәулеленетін бөлігі арасындағы материалдық құрамы, тығыздығы және қалыңдығы;

5) шығатын саңылаудан бастап контейнерге дейінгі ара қашықтық.

24. Оператормен бақыланатын негізгі параметрлер шоғырдың сипаттамасы және конвейердің жылдамдығы болып табылады.

Дозалау өрісінің картасын жасау

25. Дозалау өрісінің картасын жасағанда дозиметрлерді, электрондардың ең жоғары алынған аралығы шегінде кемінде 10 өлшеу жүргізілетіндей, нақты өнімді үлгілейтін гомогенді сіңіргіш қабаттардың арасына, немесе тығыздығы біркелкі нақты өкілдік өнім қабаттарының арасына орналастырған жөн. Сондай-ақ осы Қосымшаның 18-21 тармақтарында берілген талаптарды орындау қажет.

26. Дозалау өрісінің картасын белгілегенде радиациялық қондырғы параметрлерін тұрақты сақтау, оларды бақылау және тіркеу қажет. Бұл жазбаларды дозиметрия нәтижелерімен және алынған басқа жазбалармен бірге сақтаған жөн.

Қондырғыны пайдалануға қайтадан беру

27. Пайдалануға қайта беру ресімі сәулелендіретін контейнерде (мысалы, сәуле шығарушының желісін алмастырғанда) сіңірілген дозаның таралуына ықпалын тигізуге қабілетті үдерістері немесе радиациялық қондырғылар параметрлері өзгерген сайын қайта жүргізілуі тиіс. Қайтадан пайдалануға беру жұмысының көлемі радиациялық қондырғының сәуле шығарушы конструкциясына немесе жүктеме конфигурациясына енгізілген өзгерістер дәрежесіне байланысты. Күмән болған жағдайда пайдалануға қайта беру ресімін қайтадан жүргізген жөн.

Бөлмелер

28. Бөлмелерді, айқаспалы контаминацияға жол бермеу үшін, сәулеленген контейнерлердің сәулеленбеген контейнерлерден оқшау болатындай етіп жобалаған және пайдалануға берген жөн. Егер материалдарды сәулелендіруге арналған жабық контейнерлерде өңдесе, онда әрі қарай олардың контаминациялану қаупі болмайтын жағдайда фармацевтикалық және фармацевтикалық емес материалдарды бір-бірінен бөлудің қажеті жоқ.

Өнімнің радионуклидтермен кез келген ластану мүмкіндігінің бар-жоқтығы анықталуы тиіс.

Технологиялық үдеріс

29. Өнім салынған контейнерлерді валидация үдерісінде белгіленген жүктеу сызбасына (-лары) сәйкес толтыру керек.

30. Үдеріс кезінде сәулеленетін контейнерлер үшін сәулелену дозасын аттестаттаудан өткен дозиметриялық әдістемелерді пайдалану арқылы бақылау қажет.Осы доза мен контейнердің ішінде өніммен сіңірілген доза арасындағы тәуелділік валидациялау үдерісінде және радиациялық қондырғыны пайдалануға енгізгенде белгіленуі тиіс.

31. Сәулеленген және сәулеленбеген контейнерлерді ажырату үшін иондайтын сәулелену индикаторларын пайдалану қажет. Алайда, оларды ажыратудың жалғыз құралы немесе өңдеудің қанағаттанарлық көрсеткіштері ретінде пайдалануға болмайды.

32. Радиациялық камерада бір жүктемеде өнімнің әр түрлерін бір мезгілде өңдеуді орнатуды пайдалану нәтижелері немесе басқа деректер бойынша әрбір жеке контейнерде сіңірілген дозаның белгіленген шектерде тұрғаны анықталғанда ғана жүргізу керек.

33. Егер қажет етілетін сәулелену дозасы бір экспозициядан артық немесе радиациялық камера арқылы бір өткелден артық болса, бұл тіркеу куәлігін ұстаушымен келісілуі тиіс; бұдан бөлек бұл доза алдын ала белгіленген уақыт аралығында алынуы тиіс. Егер олар сәулелену үдерісін бұрын келісілген уақыттан асырып жіберсе, тіркеу куәлігін ұстаушысәулелену кезінде жоспарланбаған өзгерістер туралы білуі тиіс.

34. Сәулеленген өнім үнемі сәулеленбеген өнімнен бөлек тұруы тиіс. Бұған қол жеткізу тәсілдері радиация индикаторларын пайдалануды (осы Қосымшаның 31 тармағы)және орын-жайды тиісінше жоспарлауды (осы Қосымшаның 28 тармағы) қамтиды.

Гамма-сәулелендіргіш

35. Үздіксіз сәулелендіру режимінде дозиметрлер бүкіл үдеріс бойына сәулеленудің әсер етуімен бір мезгілде кемінде екі дозиметр болатындай орналастырылуы тиіс.

36. Үлестік режим кезіндекемінде екі дозиметриондалатын сәулелену ең төменгі дозаны алу орындарында иондалатын сәулелену әсер етуіне ұшырауы тиіс.

37. Үздіксіз сәулелену режимінде дереккөздің қажетті жұмыс жағдайын индикациялау қарастырылуы тиіс. Дереккөздің жағдайы және конвейер қозғалысы бөгеумен байланысты болуы тиіс.Конвейер қозғалысының жылдамдығын ұдайы бақылап және тіркеп отыру қажет.

38. Үлестік сәулелену режимі кезіндедереккөздің орын ауыстыруы жәнеөнімнің әр сериясы үшін экспозиция уақыты бақылануы және тіркелуі тиіс.

39. Қажетті дозаны алу үшін сәулелену көзінің ыдырауын немесе зарядтауға дейінгіні ескере отырып, сәулелену уақытын және конвейер қозғалысының жылдамдығын түзету керек.Конвейерді орнату немесе жылдамдығы параметрлерінің қолданылу мерзімін құжатпен бекітіп, қатаң бақылап отыру керек.

Электрондар жылдамдатқышы бар радиациялық қондырғылар

40. Әрбір контейнерге дозиметр салынуы тиіс.

41. Байлам ағымының, электрондар қуатының, ұңғының енінің және конвейер жылдамдығының орташа мәнін үздіксіз тіркеу қажет. Бұл параметрлерді конвейердің жылдамдығын қоспағанда пайдалануға берілген кезде анықталған белгіленген шекте бақылап отыру қажет, себебі олар өздігінен болатын өзгерістерге ұшырауы мүмкін.

Құжаттама

42. Келіп түскен контейнерлер мен сәулеленуден өткен және кәсіпорыннан шығарылған контейнерлер саны сәйкес келуі және ілеспе құжатта көрсетілген мәндерге сай болуы тиіс. Кез келген айырмашылықтар тіркелуі және тексерілуі тиіс.

43. Радиациялық қондырғының операторы әрбір жүктемеде немесе өнім сериясында әрбір контейнермен алынған сіңірілген доза мәнінің ауқымына жазбаша түрінде куәландырылады.

44. Технологиялық жазбалар және сәулеленуден өткен өнімнің әр сериясы үшін бақылау бойынша жазбалар тексеріледі және оған арнайы тағайындалған тұлға қол қояды және сақталады. Сақтау әдісі мен орны сәулеленуді жүргізген ұйымдар мен дәрілік препаратқа тіркеу куәлігін ұстаушы арасында келісіледі.

45. Радиациялық қондырғы валидациясына жататын құжаттама жарамдылық мерзімі өткеннен кейін бір жыл бойы немесе қан кезең ұзағырақ екеніне байланысты осы қондырғыда сәулеленуден өткен соңғы өнім шығарылғаннан кейін кемінде бес жыл бойы сақталады.

Микробиологиялықбақылау

46. Микробиологиялық мониторингкедәрілік заттарды өндіруші жауапты. Ммикробиологиялық мониторинг өндірістік ортаны мониторингілеуді және тіркеу дерекнамасында белгіленген сәулелену алдында өнімді бақылауды қамтиды.

  Тиісті өндірістік практика
стандартына (GMP)
13- қосымша

Клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттар

Қағидат

Клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттар осы Қағидаға сәйкес өндіріледі. Дәрілік препараттың әзірлену сатысына қарай басқа да тиісті нұсқаулар назарға алынады. Үдеріс туралы білімнің кеңею шамасына қарай өзгерістер енгізу мүмкіндігін қамтамасыз ету үшін және дәрілік препараттың әзірлену сатысына жауап беру үшін жұмыс істеу әдісі икемді.

Клиникалық зерттеулерде тіркелген препараттар қабылдаған емделушілермен салыстырғанда зерттеу субъектілері үшін қосымша қауіптер туындауы мүмкін. Клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттар өндірісіне осы Қағиданы қолдану зерттеу субъектілеріне қауіп болмауына кепілдік жасау үшін, сондай-ақ клиникалық зерттеулер нәтижесіне тиісті емес өндіріс салдары болып табылатын қауіпсіздік, сапа немесе тиімділік жеткіліксіздігінің әсері болмауы үшін керек. Бұл талаптар бір немесе әртүрлі клиникалық зерттеулерде тең шамада клиникалық зерттеулердің бір ғана дәрілік препаратының сериядан серияға тұрақтылығын қамтамасыз етуге, сондай-ақ бұндай дәрілік препаратты құжаттамалық рәсімдеу және әзірлеу үдерісіндегі өзгерістерді негіздеуге арналған. Клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттар өндірісі анықталған ресімдер, клиникалық зерттеулердің әртүрлі сызбасы болмауынан және соның салдарынан қаптамаларына әртүрлі талаптар қойылады, рандомизация және "жасырын" әдіс (таңбалау) пайдалану қажеттігі, сондай-ақ айқаспалы контаминацияның және дәрілік препараттарды шатастырудың үлкен қаупінен тіркелген дәрілік препараттармен салыстырғанда қосымша күрделіліктермен байланысты.

Бұдан басқа, дәрілік препараттардың тиімділігі және уыттылығы туралы деректер толық емес болуы мүмкін, үдерістің толық валидациясы болмауы мүмкін немесе қайтадан қапталған немесе кейбір түрде модификацияланған тіркелген дәрілік препараттар пайдаланылуы мүмкін. Осыған байланысты қызметкер клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттарға қатысты осы Қағиданы толық түрде түсінеді және тиісті оқытудан өтеді. Клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттардың сапасын қоса, клиникалық зерттеулердің мәселелері бойынша барлық жауапкершілікті мойнына алған клиникалық зерттеулердің демеушілерімен өзара әрекеттестік анықталады. Технологиялық үдерістердің арта түскен күрделілігі сапаны қамтамасыз етудің тиімділігі жоғары жүйесін қолдануды талап етеді.

Берілген Қосымшада сондай-ақ тапсырыстарды рәсімдеуге, жөнелтімге, тасымалдауға және клиникалық зерттеулерге арналған материалдарды қайтарып беруге қойылатын талаптар анықталған, олар өзара байланысты және клиникалық практиканың тиісті Стандартын толықтырады.

Ескертпелер

Зерттелетін затқа жатпайтын дәрілік препараттар

Клиникалық зерттеулердің субъектілері сыналатын препарат емес дәрілік препарат, плацебо немесе салыстыру препараты түрінде болуы мүмкін. Бұндай дәрілік препараттар қатарлас ем үшін немесе алдын алу, диагностика немесе емдеу мақсатында медициналық көмек көрсету үшін, және/немесе зерттеу субъектілері үшін қарастырылған талапқа сай медициналық күтіммен қамтамасыз ету қажеттігі салдарынан қолданылуы мүмкін. Сондай-ақ бұндай заттарды физиологиялық реакция туындату үшін зерттеу хаттамасына сәйкес қолдануға жол беріледі. Бұл дәрілік препараттар клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттар емес және оны демеуші немесе зерттеуші жеткізуі мүмкін. Демеуші берілген дәрілік препараттардың клиникалық зерттеуін жүргізуге рұқсат сұратуға (өтінімге) сәйкестігіне, және зерттеу мақсат үшін талап етілетін сапаға ие екендігіне кепіл болуы керек. Бұл арада ол дәрілік препараттардың дереккөзін, яғни олар тіркелген дәрілік препараттар болып табыла ма және олар қайта қапталды ма, соны ескеруі тиіс. Бұл жұмысқа Өкілетті тұлғаны тарту және оның пікірін ескеру ұсынылады.

Өндірісті лицензиялау және қолдануға дайындық

Клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттардың толық өндірісі, сондай-ақ оның жеке сатылары, сондай-ақ оларды бөлудің, қаптаудың немесе оларды табыстаудың әртүрлі үдерістері лицензиялауға жатады. Алайда дәрілік препараттарды пайдаланар алдында қолдануға дайындау үшін немесе қаптамаға салу алдында, егер бұл үдерістерді медициналық мекемелерде фармацевттер немесе осындай үдерістерді жүзеге асыруға құзіреті бар басқа тұлғалар іске асырса, сондай-ақ егер клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттар тек осы мекемелерде ғана пайдалануға арналса, бұндай лицензиялау талап етілмейді.

Көрсетілген ережелер аясында қолдануға дайындық ретінде мынадай қарапайым үдерісті түсінеді:

- сынақ субъектісіне дәрілік препаратты енгізу үшін клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттың еруі немесе ұсақталуы, немесе

- клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттарды (препаратты) басқа, яғни дәрілік препаратты енгізу мақсатында тасығыш ретінде қолданатын затпен (заттармен) сұйылту немесе араластыру.

Клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттарды алу мақсатында әсер етуші затты қоса, бірнеше ингредиенттерді бірге араластыру қолдануға дайындық болып табылмайды.

Клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препарат қолдануға дайындық үдерісіне дейін қолда болады.

Қолдануға дайындық үдерісін, мүмкін болғанынша, енгізудің дәл алдында жүзеге асыру керек.

Бұндай үдеріс клиникалық зерттеулер жүргізуге өтініште/зерттелетін дәрілік препараттың дерекнамасында және клиникалық зерттеулер хаттамасында немесе клиникалық базада бар тиісті құжаттарда көрсетіледі.

Терминдер және анықтамалар

Дәрілік препараттың дерекнамасы (product specification file) - құрамында барлық ақпарат бар (немесе тиісті құжаттарға сілтеме) құжаттар кешені, бұл клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттың қаптамасы, сапасын бақылау, сериялар шығаруға және дәрілік препаратты жөнелтуге рұқсат беру бойынша толық нұсқаулық құрастыру үшін қажетті өндірісі.

Тапсырыс (order) - клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттың (препараттардың) белгілі бір бірлік мөлшерінің өндірісіне, қаптамасына және/немесе жеткізілуіне тапсырма.

Зерттеуші (investigator) – медициналық мекемеде клиникалық зерттеулер жүргізу үшін жауапты тұлға. Зерттеуші тұлғалар тобымен клиникалық зерттеулер жүргізгенде зерттеуші топ жетекшісі болып табылады, ол жауапты зерттеуші деп аталуы мүмкін.

Клиникалық зерттеулер (clinical trial) – адамдарда жүргізілетін зерттеулер – зерттеу субъектілерінде клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттың (препараттардың) клиникалық, фармакологиялық және (немесе) басқа да фармакодинамикалық әсерлерін анықтау немесе растау үшін және/немесе оған (оларға) жағымсыз реакцияларды анықтау үшін, және (немесе) оның (олардың) қауіпсіздігі және/немесе тиімділігін бағалау мақсатында, оның (олардың) сіңірілуін, таралуын, метаболизмін және шығарылуын зерттеу үшін.

Код рандомизациясы (randomization code) - рандомизацияны ескере отырып, әрбір зерттеу субъектісіне тағайындалатын, емі сипатталған тізбе.

Клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препарат (investigational medicinal product): Клиникалық зерттеулер жүргізуде салыстыру препараты ретінде зерттелетін немесе пайдаланылатын дәрілік түрдегі немесе плацебодағы белсенді фармацевтикалық субстанция. Клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттарға сондай-ақ осыған дейін тіркелген препараттар да қатысты, егер оларды қолдану тәсілінің немесе өндірісінің (дәрілік түр немесе қаптама) тіркелгеннен айырмашылығы болса, сондай-ақ оларды әлі мақұлданбаған көрсетілім бойынша пайдаланған жағдайда немесе осыған дейін тіркелген дәрілік түр туралы қосымша ақпарат алу үшін.

Жөнелтім (shipping): Клиникалық зерттеулерге арналған тапсырыстағы дәрілік препараттарды жөнелтім үшін және тасымалдау бойынша қаптаудың операциялары.

Салыстыру препараты (comparator product): Зерттелудегі немесе тіркелген дәрілік препарат (яғни белсенді бақылау), болмаса клиникалық зерттеулердегі бақылау ретінде пайдаланылатын плацебо.

Өндіруші/импорттаушы, клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттарды (manufacturer / importer of investigational medicinal products): Бекітілген тәртіп бойынша берілген, клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттардың өндірісіне немесе әкелуге рұқсат лицензиясы бар тұлғалар.

Рандомизация (randomisation): Объективті емес қорытынды болуы мүмкіндігін ең төмен ету мақсатында кездейсоқтық элементін пайдаланумен негізгі және бақылау тобы бойынша зерттеу субъектілерін тарату үдерісі.

"Жасырын" зерттеу ("жасырын" әдіс) (blinding): Бір немесе одан көп тараптар қатысатын зерттеудегі клиникалық зерттеулердің ресімі жүргізілген (жүргізілетін) терапевтік тағайындаулар туралы хабарланбаған. Қарапайым "жасырын" әдіс зерттеу субъектісінің (субъектілерінің) хабарсыздығын, ал қосарлы "жасырын" әдіс – жүргізілген (жүргізілетін) терапевтік тағайындаулар туралы зерттеу субъектісінің (субъектілерінің), зерттеушінің (зерттеушілердің), бақылаушылардың және кейбір жағдайларда алынған деректерді талдайтын тұлғалардың хабарсыздығын білдіреді. Клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттарға қатысты зерттеудің "жасырын" әдіс демеушінің көрсетуіне сәйкес бұл дәрілік препараттардың сәйкестігін әдейі бүркемелеуді білдіреді. Кодын ашу (бүркемеленуін ашу) дәрілік препараттың сәйкестігі туралы ақпаратты ашып көрсетуді білдіреді.

Демеуші (sponsor): Клиникалық зерттеуді бастауға, оны ұйымдастыруға және/немесе қаржыландыруға жауапты жеке тұлға, кәсіпорын, мекеме немесе ұйым.

Сапаны басқару

1. Өндіруші немесе импорттаушы әзірлеген және тексерген сапаны қамтамасыз ету жүйесі осы Қағиданың клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттарына қатысты талаптарына сәйкес болуы тиіс, жазбаша ресім түрінде құжатты рәсімделген болуы тиіс және клиникалық зерттеулердің демеушісіне қол жетімді болуы тиіс.

2. Клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттарға спецификациялар және технологиялық нұсқаулар олардың әзірлену үдерісінде өзгеруі мүмкін, бірақ бұл арада олардың толық бақылауын және барлық өзгерістердің қадағалануын қамтамасыз ету керек.

Қызметкер

3. Қызметі зерттеулерге арналған дәрілік препараттарға байланысты барлық қызметкер өнімнің осы түрінің спецификасына байланысты тиісті оқуды өтеді.

Тіпті жұмылдырылған қызметкерлер саны аз болған жағдайларда да әрбір серияның өндірісі үшін өндірісті және сапаны бақылауға жауапты жеке-дара қызметкер анықталады.

4. Өкілетті тұлға осы Қосымшаның талаптарына жауап беретін тиісті жүйелердің болуын қамтамасыз етеді. Өкілетті тұлғаның дәрілік препараттарды әзірлеу саласында және клиникалық зерттеулер жүргізуде жақсы дайындығы болады. Клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттарды бағалау бойынша Өкілетті тұлғаға арналған нұсқау осы Қосымшаның 38-41 тармағында келтірілген.

Орын-жай және жабдықтар

5. Клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттармен жұмыс жасағанда уыттылығы, белсенділігі және сенсибилизациялаушы қасиеттері туралы ақпарат толық болмауы мүмкін, осыған байланысты айқаспалы контаминация қаупін ең аз етуге ерекше назар аудару керек. Жабдықтар мен орын-жайдың конструкциясы, сынақ және бақылау тәсілі және тазалаудан кейінгі қалдықтардың рұқсат етілген концентрация шегі осы қауіптердің сипатын ескеруі тиіс. Егер ол мүмкін болса, өндірістік циклдармен (кампаниялармен) жұмысты ұйымдастыруға назар аударылады. Жуғыш заттар таңдағанда дәрілік препараттардың ерігіштігі ескеріледі.

Құжаттама

Спецификация және нұсқаулықтар

6. Спецификациялар (бастапқы шикізатқа, бастапқы қаптамалық материалдар, аралық өнімдер, өлшеп-оралмаған және дайын өнімді), регламенттер, технологиялық нұсқаулықтар және қаптама бойынша нұсқаулықтар өнім туралы қазіргі білім деңгейінің мүмкіндігі жеткенше толық болуы тиіс. Дәрілік препаратты әзірлеу барысында оларды мезгіл-мезгілбағалау және жаңалау керек (қажет болғанда). Әрбір жаңа нұсқасында қазіргі уақытта қолданылатын технологияда, нормативтік және фармакопеялық талаптарда пайдаланылатын ең соңғы деректер ескеріледі; сондай-ақ бірізділігін қамтамасыз ету үшін жаңа нұсқа құрамында алдыңғы нұсқаға сілтеме болады. Дәрілік препараттың сапасы үшін салдары бар кез келген өзгерістер, көбіне оның тұрақтылығы және биобаламалылығы үшін, жазбаша ресімге сәйкес енгізіледі.

7. Өзгерістер енгізудің себептері құжатпен рәсімделеді; дәрілік препараттың сапасына және кез келген ағымдағы клиникалық зерттеулерге қатысты өзгерістердің салдары зерттеледі және құжатпен рәсімделеді.

Тапсырыс

8. Тапсырыс құрамында өндіріске және/немесе өнім бірлігінің белгілі бір санының қаптамасына және/немесе оның жөнелтілуіне қойылатын талаптар бар. Өндірушіге тапсырысты демеуші немесе оның тапсырмасы бойынша әрекет ететін демеуші немесе тұлға береді. Тапсырыс жазбаша түрде ресімделеді (бірақ электронды тәсілмен де берілуі мүмкін) және әртүрлі оқылудан аулақ болу үшін жеткілікті түрде анық болады. Тапсырыс ресми түрде бекітіледі және дәрілік препараттың дерекнамасына және клиникалық зерттеулердің хаттамасына сілтеме жасалады.

Дәрілік препаратқа дерекнама

9. Дәрілік препаратқа дерекнама (осы Қағиданың "Терминдер және анықтамалар" бөлімін қараңыз) алдыңғы нұсқаның тиісінше ізімен жүруді қамтамасыз ете отырып, дәрілік препараттың әзірленуіне қарай үздіксіз жаңарып тұрады. Дерекнамаға төмендегі құжаттар кіреді (немесе оларға сілтемесі болады):

- бастапқы шикізат пен қаптаушы материалдарға спецификациялар және аналитикалық әдістемелер;

- аралық, буып-түйілмеген және дайын өнімдерге спецификациялар және аналитикалық әдістемелер;

- технологиялық нұсқаулықтар;

- өндіріс үдерісіндегі бақылау әдісі;

- заттаңбаның бекітілген көшірмесі;

- клиникалық зерттеулердің тиісті хаттамалары және рандомизация коды (қажет болғанда);

- тапсырыс берушілермен тиісті техникалық келісулер (қажет болғанда);

- тұрақтылық туралы деректер;

- сақтау және тасымалдау шарттары.

Жоғарыда келтірілген тізбе шектеу қоюға арналмаған және жеткілікті емес. Ол дәрілік препаратқа және оны әзірлеудің сатысына байланысты өзгеруі мүмкін. Дерекнамадағы ақпарат осы ақпаратқа рұқсаты бар Өкілетті тұлғаның нақты серияны қабылдау үшін және шығаруға рұқсат ету үшін дайындығын бағалауда негіз болып табылады. Егер өндіріс үдерісінің әртүрлі сатысы әртүрлі бөліктерде жүзеге асырылса, олардың әрқайсысында әртүрлі Өкілетті тұлға жауапты, тиісті бөліктердегі қызметіне қатысты шектеулі ақпараты бар жеке дерекнама жүргізуге жол беріледі.

Регламент және технологиялық нұсқаулар

10. Әрбір өндірістік операция немесе жөнелтім бойынша операция анық және жеткілікті түрде толық жазбаша нұсқаулыққа сәйкес орындалады және жазбалардың ресімделуімен қатар жүреді. Егер операция қайталанбаса, онда регламент және технологиялық нұсқаулық жасау міндетті емес. Жазбалардың тіркеу куәлігін алғаннан кейін сериялық өндірісте пайдаланылатын құжаттардың ақырғы мәтіндерін дайындау үшін ерекше маңызы бар.

11. Дәрілік препарат дерекнамасында болатын ақпарат өндіріс, қаптама, сапа бақылауы үшін сынақтар, сақтау шарттары және тасымалдау бойынша жазбаша нұсқаулықты егжей-тегжейлі әзірлеуде пайдаланылады.

Қаптама бойынша нұсқаулар

12. Клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттар, әдетте зерттеудің әрбір субъектісі үшін жеке қапталады. Қапталатын өнімнің бірлік саны, сапа бақылауын жүргізу, және сақтау үшін мұрағаттық үлгілер үшін қажетті бірлік санын ескерумен, қаптау бойынша операция басталғанға дейін анықталады. Қаптау және таңбалау аяқталғаннан кейін, өндірістің әрбір сатысы үшін өнімнің әрбір түрін дұрыс есепке алуға кепілдік болу үшін материалдық теңгерімді құрау керек.

Өнім сериясының өндірісі, бақылауы және қаптамасы бойынша жазбалар (серияға дерекнама)

13. Өнім сериясының өндірісі, бақылауы және қаптамасы бойынша жазбалардың (серияға дерекнама) құрамында операцияның бірізділігінің дәл қадағалануы үшін жеткілікті толық ақпарат болуы тиіс. Бұл жазбалар құрамында пайдаланылған ресімдерді немесе енгізілген өзгерістерді негіздейтін барлық елеулі ескертулер бар, олар дәрілік препарат туралы бұрыннан бар білімді кеңейтеді және өндірістік операцияларды жетілдіруге мүмкіндік береді.

14. Өнім сериясының өндірісі, бақылауы және қаптамасы бойынша жазбалар (серияға дерекнама) осы серия пайдаланылған соңғы клиникалық зерттеу аяқталғаннан кейін немесе ресми тоқтатылғаннан кейін бес жылдан кем емес уақыт сақталады.

Өндіріс

Қаптаушы материалдар

15. Сапа бақылауының спецификациясында және әдістемелерінде қаптама материалдарының әртүрлі серияларында сыртқы түрінің айырмашылығы болуынан кездейсоқ кодты бұзуды болдырмау үшін арнайы іс-шаралар қарастырылады.

Технологиялық операциялар

16. Өндіріс үдерісінде дәрілік препаратты әзірлеу сатысында қатер шегіндегі параметрлерді және бақылау түрлерін анықтайды. Өндіріс үдерісіндегі уақытша параметрлерді және бақылау түрлерін жүре келе пайда болған тәжірибеден, оның ішінде әзірлеу бойынша алдыңғы зерттеулерден алады. Шешуші қызметкер қажетті нұсқаулықтар әзірлеуге және өндіріс үдерісінде алған тәжірибесін ескере отырып, оларды үнемі жетілдіруге ерекше көңіл бөледі. Анықталған және бақыланатын параметрлер қазіргі кездегі қолда бар ақпаратқа сәйкес негізделеді.

17. Зерттеуге арналған дәрілік препараттардың өндірісінің технологиялық үдерістерінің валидациясын сериялық өндірісі үшін қарастырылатын көлемде жүргізу міндетті емес, бірақ орын-жай мен жабдықтар квалификацияланады. Стерильді дәрілік препараттар үшін стерилизация үдерісінің валидациясы тіркелген дәрілік препараттарға арналғандай стандартта жүргізілді. Қажет болғанда биотехнологиялық дәрілік препараттардың қауіпсіздігіне кепілдік болу үшін осы салада қолданыстағы тиісті нұсқауларда берілген ғылыми қағидаттар және әдістерге сәйкес вирустардың және/немесе биологиялық текті басқа да қоспалардың белсенділігі жойылуын/жойылуын дәлелдеу керек.

18. Асептикалық үдерістердің валидациясы өнімнің аз мөлшерлі сериясында ерекше қиындық тудырады. Бұл жағдайларда ортамен толтырылатын біріншілік қаптама саны өнім сериясының көбірек мөлшеріне тең болады. Нәтиженің көбірек нақтылығын қамтамасыз ету үшін мүмкін болғанынша (оның ішінде үдерістің имитациясы үшін ) өнім бірлігінің көбірек санын ортамен толтыру керек. Толтыру және герметизациялау көбіне қолмен немесе жартылай автоматты операция болып табылады, бұл стерильділігіне қауіп тудырады. Осыған байланысты қызметкерлерді оқытуға және әрбір оператор қатысуымен өндірістің асептикалық әдісімен валидация жүргізуге жоғары назар аударылады.

Салыстыру препаратына қойылатын талаптар

19. Дәрілік препараттар өзгергенде бұл өзгерістердің осы дәрілік препараттың сапасының бастапқы параметрлеріне елеулі әсер етпейтінін айғақтау үшін ол туралы жеткілікті ақпарат көлемі болуы керек (мысалы, тұрақтылығын зерттеудің, еру кинетикасының салыстырмалылық тестінің, биожетімділігінің нәтижелері бойынша).

20. Бастапқы қаптамада көрсетілген салыстыру препаратының жарамдылық мерзімі қорғаныстың баламалы деңгейін қамтамасыз ете алмауы мүмкін немесе препаратпен үйлесімсіз болуы мүмкін басқа қаптамаға қайта қапталған препарат үшін де сондай болуы мүмкін емес. Сондықтан демеуші немесе оның атынан әрекет етуші тұлға препаратты қашанға дейін пайдалануға мүмкін болатын күнді анықтауы тиіс; бұл арада препараттың табиғатын, контейнер сипаттамасын және препарат сақталатын орын жағдайын ескеру керек. Жаңа жарамдылық мерзімі негізделуі тиіс және бастапқы қаптамада көрсетілген жарамдылық мерзімінен астам болуы мүмкін емес. Жарамдылық мерзімі клиникалық зерттеудің ұзақтығымен келісілуі тиіс.

Кодтау бойынша операциялар ("жасырын" әдіс)

21. Егер дәрілік препараттарды кодтаса, кодтауға қол жеткізуді және сақтауды қамтамасыз ететін, бірақ қажет болғанда кодталған ("жасырын") өнімді, оның ішінде дәрілік препараттың серия нөмірін операцияға дейін кодтау бойынша сәйкестендіруге мүмкіндік беретін жүйе болуы тиіс. Шұғыл жағдайларда дәрілік препаратты жедел сәйкестендіру мүмкіндігін қарастыру керек.

Рандомизация коды

22. Нұсқаулықтарда клиникалық зерттеулерге арналған қапталған дәрілік препараттар үшін пайдаланылған рандомизацияның кез келген кодын қорғау, тарату, өңдеу және сақтау бойынша барлық ресімдер, сондай-ақ кодты ашу әдісі де сипатталуы тиіс. Тиісті жазбалар жүргізу керек.

Қаптама бойынша операциялар

23. Клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттарды қаптауда бір ғана қаптау линиясында әртүрлі өнім түрлерімен бір мезгілде айналысу қажет болуы мүмкін. Тиісті ресімдерді орындау жолымен және/немесе арнайы жабдықты қолдану арқылы және қызметкерді тиісті оқыту жолымен дәрілік препараттарды шатастырып алу қаупі ең төмен шекке келтірілуі тиіс.

24. Тіркелген дәрілік препараттардың өндірісіне қарағанда, клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттарды қаптау және таңбалау бойынша операциялар күрделірек болуы және қатеге (анықталуы қиын) ұшырауға бейім болуы мүмкін. Бұл әсіресе "жасырын" әдісті пайдаланудағы сыртқы түрі ұқсас дәрілік препараттарға қатысты. Осыған байланысты таңбалауда қатені болдырмау үшін, мысалы, өндіріс үдерісінде арнайы оқытылған қызметкермен заттаңбаны, линияларды тазалау, бақылаудың теңгерімін келтіру есебінен, ерекше іс-шаралар қолдану талап етіледі.

25. Қаптама клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттарды тағайындаудың аралық пункттерінде тасымалдағанда және сақтағанда тиісті жай-күйде сақталуына кепілдік беруі тиіс. Екіншілік қаптама оның ашылғаны немесе тасымалдау кезіндегі басқа да кез келген араласу бірден байқалатындай болуы тиіс.

Таңбалануы

26. 1 кестеде осы Қосымшаның 26-30 тармақтарында болатын талаптар жинақталған. Таңбалау зерттеу субъектісін қорғауды, дәрілік препаратты және зерттеуді қадағалау және сәйкестендіру мүмкіндігін қамтамасыз етеді және дәрілік препараттың клиникалық зерттеулер үшін дұрыс қолданылуына ықпал етеді. Заттаңбасында төмендегі ақпараттар бар, егер оның жоқтығы негізделмесе (мысалы, рандомизацияланған кодтаудың орталықтандырылған электрондық жүйесі болғанда):

1) келісім-шартты зерттеуші ұйымдардың немесе зерттеушінің, демеушінің атауы (аты), мекен-жайы және телефон нөмірі (дәрілік препаратқа, клиникалық зерттеуге және шұғыл кодын ашуға қатысты ақпарат үшін негізгі байланысушы тұлға);

2) дәрілік түрі, енгізу тәсілі, дозаланған бірлік саны мөлшері, және ашық зерттеулер жүргізген жағдайда – дәрілік препараттың атауы/шифры және оның дозасы/белсенділігі;

3) серия нөмірі және/немесе құрамындағыны сәйкестендірудің коды және қаптама бойынша операциялар;

4) егер бұл басқа жерде көрсетілмесе, зерттеулерді, медициналық мекемені, зерттеушіні және демеушіні сәйкестендіруге мүмкіндік беретін зерттеудің нөмірі (коды);

5) клиникалық зерттеу субъектісінің сәйкестендіру нөмірі / емдік нөмірі және қажет болғанда визит нөмірі;

6) зерттеушінің аты-жөні (егер 1) немесе 4) тармақтарда көрсетілмеген болса);

7) қолданылуы бойынша нұсқаулық (клиникалық зерттеу субъектісіне немесе дәрілік препаратты енгізетін тұлғаға арналған қосымша-параққа сілтеме болмаса басқа түсініктеме құжат келтірілуі мүмкін);

8) "Тек клиникалық зерттеулер үшін" жазуы немесе осыған ұқсас тұжырым;

9) сақтау шарттары;

10) кез келген белгісіздіктен аулақ болу үшін айы және жылы көрсетілген пайдалану мерзімі (дәрілік препаратты қай күнге дейін пайдалану керегі, жарамдылық мерзімі немесе қайта бақылаудың күні көрсетіледі);

11) дәрілік препаратты тек стационарда ғана пайдалануға арналған жағдайларды қоспағанда, "Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек" жазуы.

27. Дәрілік препаратқа, клиникалық зерттеуге және кодты шұғыл бұзуға қатысты ақпаратты беруге арналған негізгі байланысатын тұлғаның мекенжайы және телефон нөмірі, ол заттаңбада көрсетілмеуі мүмкін, егер зерттеу субъектісіне қолдану бойынша нұсқаулық немесе осы деректер көрсетілген карточка берілсе, сондай-ақ нұсқаулық өзімен бірге үнемі болу үшін беріледі.

28. Деректер дәрілік препарат клиникалық зерттеу үшін қолданылатын елдің ресми тілінде (тілдерінде) берілуі тиіс. Осы Қосымшаның 26 тармағында келтірілген деректер біріншілік, сондай-ақ екіншілік қаптамада болуы тиіс (осы Қосымшаның 29 және 30 тармақтарында сипатталған жағдайлардан басқа). Біріншілік және екіншілік қаптаманың заттаңбасының мазмұнына қойылатын талаптар 1 кестеде келтірілген. Сондай-ақ заттаңбаларда басқа тілдерде де ақпарат болуы мүмкін.

29. Егер дәрілік препарат бірге қалдырылуы керек екіншілік қаптамасымен бірге біріншілік контейнерде зерттеу субъектісі үшін немесе дәрілік препаратты енгізетін тұлға үшін дайындалса, және екіншілік қаптамасында осы Қосымшаның 26 тармағында келтірілген деректер болады, біріншілік контейнердің (немесе біріншілік контейнер құрамындағы кез келген тығындалған дозалағыш құрылғының) заттаңбасында төмендегі ақпараттар көрсетілуі тиіс:

1) демеушінің, келісім-шартты зерттеуші ұйымның немесе зерттеушінің атауы (аты);

2) дәрілік түрі, енгізу тәсілі (ішке қолдануға арналған қатты дәрілік түрлер үшін көрсетпеуге болады), дозаланған бірлік саны және ашық зерттеулер жүргізген жағдайда дәрілік препараттың атауы/шифры және оның дозалануы/белсенділігі;

3) серия нөмірі және/немесе құрамындағыны сәйкестендірудің коды және қаптама бойынша операциялар;

4) егер бұл басқа жерде көрсетілмесе, зерттеулерді, медициналық мекемені, зерттеушіні және демеушіні сәйкестендіруге мүмкіндік беретін зерттеудің нөмірі (коды);

5) клиникалық зерттеу субъектісінің сәйкестендіру нөмірі / емдік нөмірі және қажет болғанда визит нөмірі;

30. Егер біріншілік қаптама осы Қосымшаның 26 тармағында келтірілген деректер сыймайтындай блистер немесе оның мөлшері кішкентай болса, мысалы ампула, осы деректер жазылған заттаңбасы бар екіншілік қаптама қарастырылады. Біріншілік қаптамада мыналар көрсетіледі:

1) демеушінің, келісім-шартты зерттеуші ұйымның немесе зерттеушінің атауы (аты);

2) енгізу тәсілі (ішке қолдануға арналған қатты дәрілік түрлер үшін көрсетпеуге болады), ашық зерттеулер жүргізген жағдайда дәрілік препараттың атауы/шифры және оның дозалануы/белсенділігі;

3) серия нөмірі және/немесе құрамындағыны сәйкестендірудің коды және қаптама бойынша операциялар;

4) егер бұл басқа жерде көрсетілмесе, зерттеулерді, медициналық мекемені, зерттеушіні және демеушіні сәйкестендіруге мүмкіндік беретін зерттеудің нөмірі (коды);

5) клиникалық зерттеу субъектісінің сәйкестендіру нөмірі / емдік нөмірі және қажет болғанда визит нөмірі;

1 кесте – Таңбалануы туралы жиынтық ақпарат (26-30 тармақтары)

а) келісім-шартты зерттеуші ұйымдардың немесе зерттеушінің, демеушінің атауы (аты), мекен-жайы және телефон нөмірі (дәрілік препаратқа, клиникалық зерттеуге және шұғыл кодын ашуға қатысты ақпарат үшін негізгі байланысушы тұлға);

b) дәрілік түрі, енгізу тәсілі, дозаланған бірлік саны мөлшері, және ашық зерттеулер жүргізген жағдайда – дәрілік препараттың атауы/шифры және оның дозасы/белсенділігі;

c) серия нөмірі және/немесе құрамындағыны сәйкестендірудің коды және қаптама бойынша операциялар;

d) егер бұл басқа жерде көрсетілмесе, зерттеулерді, медициналық мекемені, зерттеушіні және демеушіні сәйкестендіруге мүмкіндік беретін зерттеудің нөмірі (коды);

e) клиникалық зерттеу субъектісінің сәйкестендіру нөмірі / емдік нөмірі және қажет болғанда визит нөмірі;

f) зерттеушінің аты-жөні және тегі (егер бұл a) немесе d) тармақтарда көрсетілмесе);

g) қолданылуы бойынша нұсқаулық (клиникалық зерттеу субъектісіне немесе дәрілік препаратты енгізетін тұлғаға арналған қосымша-параққа сілтеме болмаса басқа түсініктеме құжат келтірілуі мүмкін);

 h) "Тек клиникалық зерттеулер үшін" жазуы немесе осыған ұқсас тұжырым;

 i) сақтау шарттары;

 j) кез келген белгісіздіктен аулақ болу үшін айы және жылы көрсетілген пайдалану мерзімі (дәрілік препаратты қай күнге дейін пайдалану керегі, жарамдылық мерзімі немесе қайта бақылаудың күні көрсетіледі);

 k) дәрілік препаратты тек стационарда ғана пайдалануға арналған жағдайларды қоспағанда, "Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек" жазуы.

ЖАЛПЫ ЖАҒДАЙ

Біріншілік қаптама және

екіншілік қаптама үшін

(26 тармақ)

а1-k тармақтарда

көрсетілген

ақпараттар


БІРІНШІЛІК ҚАПТАМА

Егер біріншілік қаптаманы

және екіншілік қаптаманы

бірге сақтаса

(29 тармақ)5

a2 b3cde тармақтарда

көрсетілген

ақпараттар


БІРІНШІЛІК ҚАПТАМА

Блистерлер немесе кішкене мөлшердегі қаптамалар

(30 тармақ)5

a2 b3,4 cde тармақтарда

көрсетілген

ақпараттар



 Ескертулер.

 1 Егер зерттеу субъектісіне дәрілік препараттарды қолдану бойынша нұсқаулық немесе осы деректер көрсетілген карточка берілсе, заттаңбада дәрілік препаратқа, клиникалық зерттеулерге және кодты шұғыл ашуға қатысты ақпарат алу үшін байланысатын негізгі тұлғаның мекенжайы мен телефон нөмірі болмауы мүмкін, сондай-ақ бұл нұсқаулық оны барлық уақытта өзімен бірге ұстау үшін берілген (Осы қосымшаның 27 тармағын қараңыз).

 2 Дәрілік препаратқа, клиникалық зерттеулерге және кодты шұғыл ашуға қатысты ақпарат алу үшін байланысатын негізгі тұлғаның мекенжайы мен телефон нөмірін жазудың керегі жоқ.

 3 Ішке қолдануға арналған қатты дәрілік түр жағдайында енгізу жолын көрсетпеуге болады.

 4 Дәрілік түрін және дозаланған бірлік мөлшерін көрсетпеуге болады.

 5 Егер осы қосымшаның 26 тармағында келтірілген ақпарат екіншілік қаптамада болса.


31. Жоғарыда келтірілген ақпаратты түсіндіру үшін символдар немесе пиктограмма пайдаланылуы мүмкін. Дәрілік препаратқа қатысты қосымша ақпараттар, сақтандырулар және/немесе қолдану бойынша нұсқаулық берілуі мүмкін.

32. Клиникалық зерттеулерде түпнұсқалық контейнерде, түпнұсқалық қаптаманы жауып қалмау үшін, төмендегі жағдайларда медициналық мекемені, зерттеушіні және зерттеу субъектісін сәйкестендіруге мүмкіндік беретін демеушінің, келісім-шартты зерттеуші ұйымның атауы (аты), зерттеудің нөмірі (коды) қосымша келтіріледі:

1) өндірістің жеке үдерістерінде немесе қаптамада қажеттілік болмағанда;

2) зерттеуде қолданыстағы заңнамаға сәйкес тіркелген, өндірілген немесе импортталған дәрілік заттар пайдаланылса,

3) зерттеуге тіркеуде бекітілген қолданылуына сәйкес аурулары бар емделушілер қатысса.33. Клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препаратты пайдаланудың жарамдылығының күнін өзгерту керек болса, қаптамаға қосымша заттаңба жазады. Қосымша заттаңбаға дәрілік препаратты пайдаланудың ең соңғы жаңа күні, сондай-ақ қайтадан серия нөмірі көрсетіледі. Қосымша заттаңбаны пайдаланудың ескі күнінің үстінен жапсыруға болады, бірақ ол сапа бақылауы үшін керек серияның бастапқы нөмірін жаппайды. Бұл операция дәрілік заттарды өндіруге лицензиясы бар кәсіпорында жүзеге асырылады. Алайда егер ол негізді болса, бұны зерттеу мекемесінде клиникалық зерттеу жүргізуші фармацевт, болмаса оның бақылауымен, сондай-ақ қолданыстағы заңнама талаптарына сәйкес басқа да медицина қызметкерлерімен жүзеге асырылуы мүмкін. Егер ол мүмкін болмаса, операцияны тиісті оқуды өткерген клиникалық зерттеудің мониторы (мониторлары) жүргізе алады. Бұндай операцияны арнайы және стандартты операциялық рәсімдерге сәйкес осы Қағиданың қағидаттарына сәйкес және қажет болғанда, келісім-шарт бойынша жүзеге асырады; операция жүргізуді екінші тұлға бақылайды. Қосымша заттаңба жасау клиникалық зерттеулердің құжаттарында, сондай-ақ серияға қатысты жазбаларда (серия дерекнамасында) мұқият түрде құжатпен ресімделеді.

Сапаны бақылау

34. Егер үдеріс стандартталмаса немесе толық түрде валидацияланбаса, ол жағдайда өнімнің әрбір сериясының оның спецификациясына сәйкестігіне кепілдікті қамтамасыз ету үшін сынақтың мәні артады.

35. Сапа бақылауы дәрілік препараттың дерекнамасына сәйкес және клиникалық зерттеу жүргізуге өтінімде өкілетті органға демеуші берген ақпаратқа сәйкес жүзеге асырылады. Кодтау тиімділігін тексеруді жүргізеді және оның нәтижелерін құжатпен ресімдейді.

36. Клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттың үлгілері екі мақсатта: біріншіден, аналитикалық сынақтарға арналған үлгілер болуын қамтамасыз ету үшін және екіншіден, дайын дәрілік препараттың үлгілері болуын қамтамасыз ету үшін сақталады. Үлгілерді екі категорияға бөледі:

1) бақылау үлгісі (reference sample) – бірінші қаптамадағы бастапқы шикізаттың, қаптаушы материалдардың, дәрілік препараттың немесе қажеттілік туындаған жағдайда талдау жүргізу үшін сақтайтын дайын дәрілік препарат серияларының үлгілері. Қатер шегіндегі аралық сатыдан алынған үлгілер (мысалы, одан кейін аналитикалық зерттеулер жүргізу және шығарылуына рұқсат берілу қарастырылатын) және өндірушінің бақылау зонасы шегінен тыс қойылатын аралық өнімдер үлгілері, егер үлгілердің тұрақтылығы мүмкіндік берсе, сақталады;

2) мұрағаттық үлгі (retention sample) – сәйкестігін растау мақсатында сақталатын дайын өнімнің сериясынан іріктеп алынған ақырғы қаптамадағы үлгі. Мысалы, серияларды сақтау мерзімі кезінде үлгіні немесе қаптаманы, таңбалануын, қолданылуы бойынша нұсқаулықты байқау, сериясының нөмірі және жарамдылық мерзімі туралы ақпарат алу талап етілуі мүмкін.

Көптеген жағдайларда дайын өнімнің бақылауға арналған және мұрағаттық үлгілері сәйкес болады және түпкілікті қаптамадағы өнімнің бірлігі болып табылады. Бұндай жағдайларда бақылауға арналған және мұрағаттық үлгілері бірін бірі алмастыра алатын болып қарастырылады. Клиникалық зерттеулер үшін дәрілік препараттың бақылауға арналған және мұрағаттық үлгілері, оның ішінде кодталған дәрілік препараттың үлгілері берілген серия пайдаланылған соңғы клиникалық зерттеу аяқталғаннан кейін немесе ресми тоқтатылғаннан кейін екі жылдан кем емес сақталады (кезеңдердің қайсысы ұзақ болуына қарай).

Мұрағаттық үлгілерді сақтауға зерттеудегі кездейсоқ жағдайларда немесе осындай зерттеулердің қайшылықты нәтижелерінде керек дәрілік препараттардың сәйкестігін растау мүмкіндігін қамтамасыз ету үшін клиникалық зерттеулер жүргізілгені туралы есеп жасалғанша ғана назар аударылады.

37. Бақылау және мұрағаттық үлгілерді сақтау орны демеуші мен өндіруші (өндірушілер) арасындағы техникалық келісіммен анықталады, оларға өкілетті органдардың өз мезгіліндегі қол жетімділікті қамтамасыз ету керек.

Клиникалық зерттеулер үшін дәрілік препараттар өндірушінің тиісті өндірістік Стандарттың, ең болмағанда осы Стандарттың баламалы талаптарын ұстануына кепілдік беретін Одаққа мүше мемлекет пен үшінші тарап-экспорттаушы арасында келісім болса дайын дәрілік препараттардың бақылау үлгісі Одаққа мүше мемлекетте немесе үшінші тарапта сақталуы тиіс. Айрықша жағдайларда дайын дәрілік препараттардың бақылау үлгісі үшінші тараптағы өндірушіде сақталуы мүмкін, бұндай жағдайларда бұл негізді болуы және демеуші, Одаққа мүше мемлекеттегі импорттаушы және дәрілік препараттарды үшінші тараптағы өндірушісімен арасында техникалық келісім түріндегі құжатпен ресімделуі тиіс.

Бақылау үлгілерінің мөлшері клиникалық зерттеулер жүргізуге рұқсат алу үшін өкілетті органға берілген дәрілік препараттар дерекнамасындағы талаптарға сәйкес өнім сериясының екі реттен кем емес аналитикалық бақылауын жүргізуге жеткілікті болуы тиіс.

Мұрағаттық үлгілер үшін дәрілік препараттарды түпкілікті қапталған бірліктеріне қатысты ақпаратты, егер ондай жазбалар жеткілікті ақпаратты қамтамасыз ете алса, жазбаша немесе электронды жазба түрінде сақтауға жол беріледі. Соңғы жағдайларда сақтау жүйесі осы Қағиданың 11 Қосымшасындағы талаптарға сәйкес болуы тиіс.

Серияны шығаруға рұқсат беру

38. Өкілетті тұлға белгіленген талаптар мен осы Қосымшаның талаптарының орындалуына көз жеткізгеннен кейін зерттеуге арналған (осы Қосымшаның 43 тармағын қараңыз) дәрілік препараттардың шығарылуына рұқсат беру (осы Қосымшаның 39 тармағын қараңыз). Өкілетті тұлға осы Қосымшаның 40 тармағында келтірілген факторларды ескеруі тиіс.

39. Өкілетті тұлғаның клиникалық зерттеуге арналған дәрілік препараттарға қатысты өз міндеттерін орындауына төменде аталған әртүрлі факторлар әсер етеді:

1) дәрілік препарат өндірілген, бірақ тіркелмеген. Клиникалық зерттеулер жүргізуге өтінім бергенде клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттың осы Қағида талаптарына сәйкес өндіріліп және дәрілік препаратқа дерекнама, сондай-ақ өкілетті органға демеуші берген тиісті ақпараттар тексерілгендігін куәландыру керек.

2) дәрілік препарат тіркелген, дәрілік препараттың қайда өндірілгеніне байланыссыз, дистрибьюторлар беріледі. Жоғарыда көрсетілген міндеттер сол күйінде қалады, бірақ дәрілік препараттың клиникалық зерттеулер және осы зерттеу үшін арнайы қаптама жасауға немесе таңбалауға, кодтау мақсатында кез келген келесі өңдеу жүргізудің өтінімге сәйкестігін растайтын берілген деректер көлемі шектеулі болуы мүмкін. Дәрілік препаратқа дерекнама сондай-ақ көлемі бойынша шектеулі болуы мүмкін (осы Қосымшаның 9 тармағын қараңыз);

3) дәрілік препарат импортталған: клиникалық зерттеулер жүргізуге өтінім бергенде оның ең кемі осы Стандартға баламалы тиісті өндірістік Стандартға сәйкес өндіріліп және дәрілік препаратқа дерекнама, сондай-ақ өкілетті органға демеуші берген тиісті ақпараттар тексерілгендігін куәландыру керек. Егер клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттар шеттен әкелінсе және осы ел мен Қазақстан Республикасы арасында қабылданған келісім объектісі болып табылады, мысалы, өзара мойындау туралы келісім сияқты, кез келген осыған ұқсас келісім осы дәрілік препаратқа қатысты осы Стандартға баламалы талаптар қолданылуы қарастырылады. Өзара мойындау туралы келісім болмағанда Өкілетті тұлға өндірушінің сапа жүйесі туралы ақпараты негізінде осы Стандартға баламалы талаптар қолданылатынын белгілеуі тиіс. Бұл ақпаратты әдетте өндірушілердің сапа жүйесі аудитіне қатысу жолымен алады. Және бірінші және екінші жағдайда да Өкілетті тұлға басқа елдің өндірушісі берген құжаттама негізінде баға сәйкестігін орындай алады (осы Қосымшаның 40 тармағын қараңыз);

4) салыстыру препараттарын шеттен әкелгенде, өнімнің әр сериясы осы Стандартға баламалы талаптарға сәйкес өндірілгеніне кепілдік алу мүмкін болмағанда, Өкілетті тұлға өндірілген әрбір серияның оның сапасын тиісінше растау үшін қажетті бақылау мен сынақтың барлық қажетті түрлерін өткендігін, сондай-ақ клиникалық зерттеулер жүргізуге өтінім бергенде демеушінің өкілетті органға берген тиісті ақпараты барлығын куәландыруы тиіс.

40. Шығаруға рұқсат берер алдында өнімнің әрбір сериясын бағалауда мыналарды қарастыру керек:

- серияға қатысты жазбалар (серияға дерекнамалар), оның ішінде сапа дәрілік препарат дерекнамасының тапсырысқа, зерттеу хаттамасына және рандомизация кодына сәйкестігі туралы куәландыратын бақылауы бойынша жазбалар, өндіріс үдерісіндегі бақылау бойынша жазбалар және шығаруға рұқсаттың жазбалары. Бұл жазбаға барлық ауытқулар немесе жоспарлы түрде енгізілген өзгерістер, сондай-ақ кез-келген қосымша тексерістер немесе сынақтар енгізіледі. Жазбалар толық болуы және сапа жүйесіне сәйкес осыған өкілетті қызметкермен келісілуі тиіс;

- өндірістің шарты;

- жабдықтың валидациясы, үдерістер және әдістемелер туралы деректер;

- түпкілікті қаптамаға тексеру;

- егер қажет болса, импорттаудан кейінгі жүргізілген кез келген талдау немесе сынақтың нәтижелері;

- тұрақтылық туралы есеп;

- жеткізуші және сақталуы мен тасымалдануының шарттарын тексеру туралы деректер;

- өндірушінің сапа жүйесінің аудиттері туралы есептер;

- өндірушінің клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттарын экспортқа өндіруге құқығын растайтын (салыстыру препараттарын қоса) экспорттаушы-елдің өкілетті органдары берген құжаттар;

- қажет болғанда тіркелетін құжаттамаларға қатысты нормативтік талаптар, тиісті өндірістік Стандарттың қолданылатын талаптары және тиісті өндірістік Стандарттың талаптарының орындалғанының кез келген ресми расталуы;

- Өкілетті тұлға серия сапасы үшін елеулі деп санайтын барлық басқа факторлар.

Жоғарыда келтірілген факторлардың елеулілігі дәрілік препаратты өндіретін еліне, өндіруші-кәсіпорынға, дәрілік препараттың тіркелу статусына (ол Одаққа мүше-мемлекеттерде немесе үшінші тарапта тіркелген), сондай-ақ әзірлену фазасына байланысты. Серияны бағалауды орындайтын Өкілетті тұлға назарға алған барлық факторлардың клиникалық зерттеулер жүргізуге өтінім бергенде өкілетті органдар берген ақпараттарға сәйкестігіне демеуші кепілдік беруі тиіс (сондай-ақ осы Қосымшаның 44 тармағын қараңыз).

41. Егер клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттарын әртүрлі орында өндіріп және қаптаса, оларға әртүрлі Өкілетті тұлғалар жауапты болса, осы Қағиданың 16 Қосымшасының талаптарын орындау керек.

42. Егер қолданыстағы заңға сәйкес, қаптама немесе таңбалануды зерттеу мекемесінде клиникалық зерттеу жүргізуге қатысушы фармацевт жүзеге асырса немесе оның бақылауында жүзеге асырылса, болмаса басқа медицина қызметкері жүзеге асырса, онда бұл қызметті бақылау Өкілетті тұлғаның міндетіне кірмейді. Алайда демеуші жұмыстың тиісті түрде құжатпен ресімделуіне және осы Қағида талаптарына сәйкес орындалғанына кепілдік болуына жауапты. Ол осы сұрақ бойынша Өкілетті тұлғадан ақпарат алады.

Тасымалдау

43. Клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттары шығаруға рұқсат берудің екі кезеңде рәсімделуінің аяқталуына дейін демеушінің бақылауында болады: Өкілетті тұлғаның сәйкестікке бағасы және қолданыстағы заңнама талаптарын сақтаудан кейін клиникалық зерттеулерде пайдалану үшін демеушінің шығаруына рұқсат береді. Екі кезең де құжатпен ресімделеді, ал жазбалар тікелей демеушіде немесе оның атынан әрекет ететін тұлғада сақталады. (Дәрілік препараттардың Одаққа мүше-мемлекеттер арасындағы жылжуын жеңілдетуге арналған серия сертификатының үйлестірілген форматы, осы Қосымшаның 1 Толықтырылуында келтірілген). Демеуші клиникалық зерттеулер жүргізу үшін өтінімге қосымша болатын барлық толық ақпаратты Өкілетті органның қарап тексергеніне және оның Өкілетті органдар бекіткен ақпаратқа жауап беретініне кепілдік етеді. Осы талаптардың орындалуы туралы тиісті шарт ресімделеді. Практикалық тұрғыдан алғанда, осы талаптардың орындалуының ең жақсы тәсілі дәрілік препараттардың дерекнамасындағы өзгерістерге бақылау болып табылады, бұл Өкілетті тұлға мен демеуші арасындағы техникалық келісімге кіреді.

44. Клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттарын тасымалдау демеуші немесе оның атынан әрекет етуші тұлғаның өкімімен берілген нұсқаулыққа сәйкес жүзеге асырылады.

45. Клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттары зерттеу жүргізілетін орынға жеткізілгенге дейін осыған өкілетті қызметкердің дәрілік препарат кодын ашуы бойынша қағидасы анықталады.

46. Өндіруші немесе импорттаушы құрастырған жөнелтілген өнімнің толық тізімін сақтау керек. Алушының атауы мен мекенжайын дәл көрсетуге ерекше назар аудару керек.

47. Зерттеуге арналған дәрілік препараттарды зерттеу жүргізудің бір орнынан екінші орнына беруді тек айрықша жағдайларда ғана жүргізу керек. Бұлай берудің тәртібі стандартты операциялық рәсіммен анықталады. Қолда бар дәрілік препараттар туралы мәліметтердің жиынтығы өндірушінің бақылауынан тыс болған кезең үшін, мысалы, клиникалық зерттеулердің мониторингі туралы есептердің немесе зерттеу жүргізудің алдыңғы орнындағы сақтау шарттарын тіркеудің көмегімен тексеріледі. Өнімді берудің мүмкіндігін бағалауда бұндай тексеру ескеріледі. Тексеруге қатысуға Өкілетті тұлға кірістіріледі. Қажет болғанда дәрілік препаратты өндірушіге немесе осыған құқығы бар басқа өндірушіге қайта таңбалау және оны Өкілетті тұлға бағалауы үшін қайтару керек. Жазбаларды сақтау және ұқсас берілуді толық қадағалауды қамтамасыз ету керек.

Шағымдар

48. Дәрілік препараттардың сапасы бойынша шағымдар түсуіне байланысты жүргізілген кез келген тергеу нәтижесі бойынша қорытындылар өндіруші немесе импорттаушы және демеуші (егер ол бір адам болмаса) арасында талқыланады. Бұған шағымның клиникалық зерттеуге болжамды әсерін, дәрілік препараттың және зерттеу субъектілерінің әзірленуін бағалау үшін Өкілетті тұлға және тиісті клиникалық зерттеу жүргізуге жауапты тұлға қатысады.

Кері қайтарып алу және қайтару

Кері қайтарып алу

49. Клиникалық зерттеуге арналған дәрілік препаратты кері қайтарып алу тәртібі және оның құжаттық ресімделуі демеуші және өндіруші немесе импорттаушы арасында (егер ол бір адам болмаса) өзара келісіледі. Зерттеуші және клиникалық зерттеудің мониторы кері қайтарып алуды орындағанда өз міндеттерін түсінеді.

50. Клиникалық зерттеулерде пайдаланылатын кез келген салыстыру препаратының немесе басқа да дәрілік препараттардың жеткізушісінің демеушіге кез келген жеткізілген дәрілік препаратты кері қайтарып алу қажеттігі туралы хабарлау үшін жүйесі болуына демеуші кепілдік береді.

Қайтару

51. Клиникалық зерттеуге арналған дәрілік препараттарды демеуші анықтаған және жазбаша мазмұнда рәсімделіп бекітілген шарттарды сақтай отырып қайтару керек.

52. Қайтарылған клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттардың анық белгілері болады. Оларды арнайы белгіленген бақыланатын зонада сақтайды. Қайтарылған дәрілік препараттарды есепке алу бойынша жазбалар сақталады.

Жою

53. Демеуші пайдаланылмаған және/немесе қайтарылған клиникалық зерттеуге арналған дәрілік препараттарды жою үшін жауап береді. Демеушіден жазбаша рұқсат алмай клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттарды жоюға жол берілмейді.

54. Әрбір зерттеу өткізу орны және зерттеудің әрбір кезеңі үшін демеуші немесе оның атынан әрекет етуші тұлға белгілеуі, теңгерім жүргізуі және жеткізілген, пайдаланылған және қайтарылған дәрілік препараттардың мөлшерін тексеруі тиіс. Зерттеу жүргізудің берілген орны немесе зерттеудің берілген кезеңі үшін пайдаланылмаған клиникалық зерттеуге арналған дәрілік препараттарды жоюды тек тергеу жүргізілгеннен және кез келген сәйкессіздіктің қанағаттандырарлық түсіндірілуінен, сондай-ақ материалдық теңгерім жасалғаннан кейін жүзеге асырады. Дәрілік препаратты жою бойынша операцияларды құжаттық ресімдеуді барлық операциялар туралы есепті беруге мүмкіндік болатындай түрде жүргізу керек. Жою бойынша жазбаларды демеушіде сақтайды.

55. Клиникалық зерттеуге арналған дәрілік препараттарды жою жағдайында демеушіге күні көрсетілген акті немесе жою туралы басқа құжат беріледі. Бұл құжаттарда серия нөмірі және/немесе емделуші нөмірі (немесе оларды қадағалау мүмкіндігін қамтамасыз етеді), және жойылған дәрілік препараттардың мөлшері анық көрсетіледі.

1 Толықтыру

[ӨНДІРУШІНІҢ БЛАНКІСІ]

Серия сертификатының мазмұны

1) клиникалық зерттеу жүргізуге өтінім берілуіне сәйкес, оны қолдануға жарамдылығына қарай дәрілік препараттың (препараттардың) атауы (аты) / дәрілік препараттың идентификаторы (идентификаторлары).

2) нөмірі (нөмірлері) EudraCT (Клиникалық зерттеулердің деректерінің жалпы еуропалық базасы) және бар болғанда демеушінің хаттамасының код нөмірі

3) дозалануы

Клиникалық зерттеуге арналған дәрілік препараттың әрқайсысы үшін (плацебоны қоса) барлық белсенді фармацевтикалық субстанциялардың доза бірлігіндегі атауы және мөлшері.

4) дәрілік түрі.

5) Қаптама көлемі (контейнер) және типі (мысалы, құтылар, бөтелкелер, блистерлер).

6) партия/сериялар нөмірі.

7) жарамдылық мерзімінің / қайталап бақылаудың / пайдалану мерзімінің аяқталу күні.

8) сертификат беретін Өкілетті тұлға тұратын өндірушінің атауы мен мекенжайы.

9) 8 тармақта көрсетілген алаң үшін өндіріске лицензия нөмірі.

10) түсіндірмелер/ескертулер.

11) өкілетті тұлға пікірі бойынша елеулі болып табылатын кез келген қосымша ақпарат.

12) сертификация туралы өтінім

13) "Мен бұл серияның талаптарға сәйкестігін растаймын (растаудың тиісті түрі таңдалады, дәрілік препараттардың жеткізілуінің төменде аталған болжамды нұсқаларына қарай отырып):

14) дәрілік препарат Одаққа мүше-мемлекетте өндірілген, бірақ Одаққа мүше-мемлекетте тіркелмеген. Клиникалық зерттеулер жүргізуге өтінім бергенде клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттың осы Қағида талаптарына сәйкес өндіріліп және дәрілік препаратқа дерекнама, сондай-ақ өкілетті органға демеуші берген тиісті ақпараттар тексерілгендігін куәландыру керек.

15) дәрілік препарат Одаққа мүше-мемлекетте тіркелген, дәрілік препараттың қайда өндірілгеніне байланыссыз, Одаққа мүше-мемлекеттегі дистрибьюторлар беріледі. Жоғарыда көрсетілген міндеттер сол күйінде қалады, бірақ дәрілік препараттың клиникалық зерттеулер және осы зертету үшін арнайы қаптама жасауға немесе таңбалауға, кодтау мақсатында кез келген келесі өңдеу жүргізудің өтінімге сәйкестігін растайтын берілген деректер көлемі шектеулі болуы мүмкін. Дәрілік препаратқа дерекнама сондай-ақ көлемі бойынша шектеулі болуы мүмкін (осы Қағиданың 13 Қосымшасының 9 тармағын қараңыз).

16) дәрілік препарат тікелей үшінші тараптан импортталған: клиникалық зерттеулер жүргізуге өтінім бергенде оның ең кемі осы Стандартда мазмұндалғанға баламалы талаптарға сәйкес өндіріліп және дәрілік препаратқа дерекнама, сондай-ақ өкілетті органға демеуші берген тиісті ақпараттар тексерілгендігін куәландыру керек. Егер клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттар үшінші тараптан әкелінсе және осы ел мен Одаққа мүше-мемлекет арасында қабылданған келісім объектісі болып табылады, мысалы, өзара мойындау туралы келісім сияқты, кез келген осыған ұқсас келісім осы дәрілік препаратқа қатысты осы Стандартға баламалы талаптар қолданылуы қарастырылады. Өзара мойындау туралы келісім болмағанда Өкілетті тұлға өндірушінің сапа жүйесі туралы ақпараты негізінде осы Стандартға баламалы талаптар қолданылатынын белгілеуі тиіс. Бұл ақпаратты әдетте өндірушілердің сапа жүйесі аудитіне қатысу жолымен алады. Және бірінші және екінші жағдайда да Өкілетті тұлға басқа елдің өндірушісі берген құжаттама негізінде баға сәйкестігін орындай алады.

17) сертификатқа қол қойған Өкілетті тұлғаның аты –жөні

18) қолы

19) қол қою күні

Түсіндірме жазба

Клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препаратты осы Қағиданың берілген Қосымшасында 43 тармақта сипатталған екі кезеңді рәсім аяқталғанға дейін Одаққа мүше-мемлекеттердегі клиникалық зерттеулерде пайдалануға болмайды. Бірінші кезең – әрбір серияның сертификациясы осы Толықтырудың 13 тармағына сәйкес өндірушінің немесе импорттаушының Өкілетті тұлғасымен аяқталуы және құжаттамасы ресімделуі тиіс.

Қоса жүрген Өкілетті тұлғаның қолы қойылған серия сертификаты бар клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттың сериясына, оны Одаққа мүше-мемлекеттер шегінде жылжытылуында, егер Одаққа мүше-мемлекеттер заңнамасында басқаша қарастырылмаса, осы Толықтырудың 13 тармағында көрсетілген ережеге қатысты одан әрі тексеру жасауға болмайды.

  Тиісті өндірістік практика
стандартына (GMP)
14-қосымша

      Ескерту. 14-қосымшаға өзгеріс енгізілді – ҚР Денсаулық сақтау министрінің 08.05.2019 № ҚР ДСМ-71 (алғашқы ресми жарияланған күнінен кейін күнтізбелік он күн өткен соң қолданысқа енгізіледі) бұйрығымен.


  Донорлық қаннан немесе плазмадан алынған дәрілік
  препараттарды өндіру
  Терминдер және анықтамалар

қан компоненті (blood component) - әртүрлі әдістермен дайындалуы мүмкін емдік қан құрамы (эритроцитер, лейкоциттер, тромбоциттер және плазма);

қан (blood) – донордан алынған және трансфузия үшін немесе әрі қарай өндіру үшін өңделген тұтас қан;

донор қанынан немесе плазмадан алынатын дәрілік препараттар (medicinal products derived from human blood or human plasma) – мемлекеттік немесе мемлекеттік емес кәсіпорындарда өндірістік жолмен өндірілген қан компоненттерінің негізіндегі дәрілік препараттар;

өңдеу (processing) – қан компоненттерін алу кезеңдерінің кез келгені, ол қан алудан кейін, қан компонентерін алу (мысалы, қан компонентерін айыру және қатыру) алдында жүзеге асырылады. Осы Қосымшада қан алу жөніндегі мекемелерде орындалатын, фракциялау үшін пайдаланылатын плазма үшін тән болып табылатын операциялар да қосымша өңдеу деп түсіндіріледі.

Плазманың негізгі дерекнамасы – дәрілік препараттың тіркеу дерекнамасына кірмейтін бөлек құжат. Онда аралық фракцияларды/субфракцияларды, қосымша заттарды және плазманың бөлігі болып табылатын белсенді фармацевтикалық субстанцияларды, дәрілік препараттарды немесе медициналық бұйымдарды өндіру үшін бастапқы шикізат ретінде пайдаланылатын тұтас донорлық плазма сипаттамасына қатысты барлық тиісті нақты ақпарат бар.

жауапты тұлға Responsible Person) – қан алу/тексеру жөніндегі мекемелерде арнайы тағайындалған тұлға,

Жауапты тұлға:

- әрбір бірліктегі, олардың тағайындалуына қарамай-ақ, қанды немесе оның компоненттерін алуды және тексеруді, сондай-ақ (трансфузияға арналған жағдайда) оларды өңдеудің, сақтаудың және босатудың заңнамаға сәйкес жүргізілуін қамтамасыз ету;

- ұсыныс жасауға, рұқсат беруге, аккредитациялауға немесе лицензиялауға қатысты уәкілетті органдарға тиісті ақпаратты жеткізу;

- қан алу/тексеру мекемелерінде заңнаманың барлық талаптарының орындалуына.

2. Жауапты тұлғаға мамандыққа қатысты келесі шарттар қойылуы тиіс:

- медицина немесе биология саласынан жоғары білімінің болуы;

- донордан қан және қан компоненттерін алу/тексеру емесе оларды өңдеу, сақтау немесе тарату саласы бойынша ең кемінде екі жыл жұмыс өтілінің болуы.

3. Жауапты тұлғаның жоғарыдағы 1 тармақта көрсетілген міндеттері тиісті мамандығы бар және осы міндеттерді орындау үшін жұмыс өтілі бар басқа тұлғаларға берілуі мүмкін.

4. Қанды алу/тексеру мекемелері уәкілетті органға жоғарыда көрсетілген 1 тармақтағы міндетті жауапты тұлғаның, сондай-ақ жоғарыда көрсетілген 3 тармақтағы басқа тұлғалардың фамилиясын (аты, әкесінің аты) оларға жүктелген нақты міндеттер жөніндегі ақпаратпен бірге мәлімдеуі тиіс.

5. Егер жауапты тұлға немесе жоғарыда көрсетілген 3 тармақтағы тұлға тұрақты немесе уақытша негізде алмасады, қан алу/тексеру жөніндегі кәсіпорын жаңа жауапты тұлғаның фамилиясын (аты, әкесінің аты) және оның тағайындалған күнін уәкілетті органға бірден хабарлауы тиіс.

Фракциялауға арналған плазма (plasma for fractionation): антикоагулянты бар контейнерге сұрыптап алынған, қанның жасушалық компоненттерін бөлгеннен кейін қалатын, немесе афереза процедурасы кезінде антикоагулянты бар қанды үздіксіз сүзу немесе центрифугалау жәрдемімен сепарациялаудан кейін қалатын донор қанының сұйық бөлігі. Ол плазмадан, атап айтқанда, альбуминнен, қан ұю факторларынан және адам иммуноглобулинінен алынатын дәрілік препараттарды өндіруге арналған.

Қан препараттары (blood products): донор қанынан немесе плазмадан алынған дәрілік препараттар.

Үшінші ел үшін келісімшарт бойынша фракциялау бағдарламасы (third countries contract fractionation program): Үшінші елден (Одаққа мүше емес мемлекет) алынған бастапқы шикізатты пайдаланып, донор плазмасынан дәрілік препараттарды фракциялау немесе өндіру жөніндегі кәсіпорында келісімшарт бойынша фракциялау жүргізу; мұндайда өндірілген өнім Одақ аумағында қолдануға арналмаған.

Уәкілетті тұлға (Qualified Person): Бұл дәрілік заттарды өндіруші тағайындаған тұлға, ол дәрілік заттардың оларды мемлекеттік тіркеу кезінде белгіленген талаптарға сәйкес келуін қадағалайды және дәрілік заттардың осы Қағиданың талаптарына сәйкес өндірілуіне кепілдік береді. Уәкілетті тұлғаның міндеттері осы Қағиданың І бөлімінің 2 тарауында және 16 Қосымшасында толық сипатталған.

Қан алу/тексеру жөніндегі мекеме (blood establishment): Донор қанын немесе қан компоненттерін алу мен тексерудің, олардың әрі қарай арналуына қарамай-ақ, кез келген аспектісіне, сондай-ақ трансфузияға арналған жағдайда олардың өңделуіне, сақталуына және жеткізілуіне жауапты мекеме. Бұл термин ауруханаларда қан қорларына қолданылмайды, бірақ плазмаферез жүргізілетін мекемелерге қолданылады.

Фракциялау, фракциялау жөніндегі кәсіпорын (fractionation, fractionation plant): Фракциялау – бұл кәсіпорында (фракциялау жөніндегі кәсіпорын) әртүрлі, мысалы, тұнбаға түсіру, хроматография сияқты физикалық және химиялық әдістердің жәрдемімен плазма компоненттерін бөлетін/тазалайтын технологиялық үдеріс.

1. Қолданылу саласы

1.1. Осы Қосымшаның Ережелері Қазақстан Республикасының аумағында фракцияланған немесе импортталған донор қанынан немесе плазмадан алынатын дәрілік препараттарға қолданылады. Қосымша осындай дәрілік заттар үшін бастапқы шикізатқа да (мысалы, донор қанына) қолданылады. Бұл талаптар медициналық бұйымдарды қамтитын донор қанының немесе плазманың (мысалы альбуминнің) тұрақты фракцияларына да қолданылады.

1.2. Осы Қосымша донор қанынан немесе плазмадан алынатын дәрілік препараттарды фракциялау үшін және өндіру үшін пайдаланылатын донор қанын өндіруге, сақтауға және тасымалдауға қатысты осы Қағиданың арнайы талаптарын белгілейді.

1.3. Осы Қосымшада бастапқы шикізат үшінші елден импортталған жағдайлардағы, сондай-ақ үшінші ел үшін келісімшарт бойынша фракциялау бағдарламалары жағдайларындағы арнайы ережелер белгіленген.

1.4. Бұл Қосымша трансфузияға арналған қан компоненттері үшін қолданылмайды.

2. Қағидат

2.1. Донор қанынан немесе плазмадан алынатын дәрілік препараттар (сондай-ақ бастапқы шикізат ретінде пайдаланылатын олардың активті фармацевтикалық субстанциялары) осы Қағиданың талаптарына, сондай-ақ дәрілік препараттың тіркеу дерекнамасына да сәйкес келеді. Олар биологиялық дәрілік препараттар және бастапқы шикізат ретінде қарастырылады, оларда адам жасушалары немесе сұйықтықтары (қанды немесе плазманы қоса) сияқты биологиялық субстанциялар бар. Шикізат көздерінің табиғаты биологиялық болғандықтан, олардың өзіне тән белгілі ерекшеліктері болады. Мысалы, егер бастапқы шикізат жұқпалы агенттермен, әсіресе вирустармен контаминацияланса. Сондықтан осындай дәрілік препараттардың сапасы мен қауіпсіздігі бастапқы шикізаттың және оның шығу көздерінің бақылануына, сондай-ақ жұқпалы маркерлерді тексеруді, вирустарды жою және активтілігін жоюды қоса, әрі қарай жүргізілетін технологиялық рәсімдерге де байланысты.

2.2. Дәрілік препарат үшін бастапқы шикізат ретінде пайдаланылатын барлық активті фармацевтикалық субстанциялар осы Қағиданың талаптарына жауап береді (осы Қосымшаның 2.1 тармағын қараңыз). Донор қанынан немесе плазмадан алынатын бастапқы шикізатты алу мен тексеруге қатысты төменде белгіленген талаптарды ұстану қажет. Алу мен тексеруді стандарттарға және спецификацияларға сәйкес келетін тиісті сапа жүйесіне сай жүргізеді. Бұдан басқа, донордан бастап реципиентке дейінгі қадағалануына қатысты және күрделі жағымсыз реакциялар мен күрделі жағымсыз құбылыстар жөніндегі ескертпелерге қатысты қолданыстағы талаптарды орындайды. Бұдан басқа, фармакопеялық талаптар басшылыққа алынады.

2.3. Үшінші елден импортталатын донор қанынан немесе плазмадан алынатын дәрілік препараттарды өндіруге арналған бастапқы шикізат, егер бұл дәрілік препараттар Одаққа мүше мемлекеттерде қолдану немесе таратуға арналған дәрілік препараттар болса, қанды алу/тексеру жөніндегі мекемелердің сапа жүйесіне қатысты Одаққа мүше мемлекеттердің баламалы қолданыстағы нормаларына жауап береді. Сонымен қатар донордан бастап реципиентке дейінгі қадағалануы бойынша және күрделі жағымсыз реакциялар мен күрделі жағымсыз құбылыстар жөніндегі ескертпелерге қатысты белгіленген талаптар орындалады, сондай-ақ қанның және оның компоненттерінің қолданылып жүрген талаптарға сәйкестігі қамтамасыз етіледі.

2.4. Үшінші елмен келісімшарт бойынша фракциялау бағдарламаларын орындағанда, басқа елдерден импортталған бастапқы шикізат Одаққа мүше мемлекеттердің қолданыстағы талаптарына сәйкес келеді. Қанды алу/тексеру жөніндегі мекемелердің сапа жүйесіне қатысты Одақтың қолданыстағы талаптары орындалады. Сонымен қатар донордан бастап реципиентке дейінгі қадағалануы бойынша және күрделі жағымсыз реакциялар мен күрделі жағымсыз құбылыстар жөніндегі ескертпелерге қатысты белгіленген талаптар орындалады, сондай-ақ қанның және оның компоненттерінің қолданылып жүрген талаптарға сәйкестігі қамтамасыз етіледі.

2.5. Осы Қағида қанды алу мен тексеруден кейінгі барлық сатыларына (мысалы, өңдеу (бөлуді қоса), қатыру, сақтау және өндірушіге тасымалдау) таратылады. Әдеттегідей, бұл қызмет дәрілік заттарды өндіруге лицензиясы бар кәсіпорынның Уәкілетті тұлғасының жауапкершілігі саласында болады. Егер өңдеудің плазманы фракциялауға арналған спецификалық кезеңдері қанды алу/тексеру жөніндегі мекемелерде жүргізілсе, онда арнайы Уәкілетті тұлға тағайындалады, алайда оның болуы және жауапкершілігі жауапты адамның орындайтынымен сәйкес келмеуі мүмкін. Осы спецификалық жағдайға рұқсат беру үшін және заңнамамен қарастырылған Уәкілетті тұлғаның міндеттемесінің тиісінше орындалуын қамтамасыз ету үшін, фракциялау жөніндегі кәсіпорынның (дәрілік препараттарды өндірушінің) қанды алу/өңдеу жөніндегі мекемемен келісімі болады. Келісім осы Қағиданың 1 бөлімінің 7 параграфында сипатталған талаптарға жауап береді, онда сапаны қамтамасыз ету үшін тиісті міндеттемелер және нақты талаптар белгіленеді. Қанды алу/тексеру жөніндегі мекеменің жауапты тұлғасы және фракциялау жөніндегі кәсіпорынның Уәкілетті тұлғасы (дәрілік препараттарды өндіруші) қанды алу/тексеру жөніндегі мекеменің мұндай келісімнің шарттарын орындайтынын, ал Уәкілетті тұлғаның тиісті аудиттерді жүргізуді қамтамасыз ететінін айғақтау үшін жасалған осындай келісімдерді құруға қатысады.

2.6. Құжаттамаға қойылатын арнайы талаптар және плазмадан алынатын дәрілік заттар үшін бастапқы шикізатқа қатысты басқа да шаралар плазманың негізгі дерекнамасынан көрінеді.

3. Сапаны басқару

3.1. Сапаны басқару донорлардан алудан бастан дайын өнімді жеткізуге дейінгі барлық сатыларды қамтиды. Фракциялау жөніндегі кәсіпорынға плазманы жеткізу кезеңінде, жабдықтау кезеңінің өзін де, сондай-ақ дәрілік препараттарды өндіруге арналған донор қанын немесе плазманы алумен және тексерумен байланысты барлық сатыларды қадағалауға қатысты қолданыстағы талаптар орындалады.

3.2. Дәрілік препараттарды өндіру үшін шикізат ретінде пайдаланылатын қанды немесе плазманы алуды қан алу/тексеру жөніндегі мекемелерде жүргізген жөн, ал тексеруді қолданыстағы талаптарға жауап беретін, уәкілетті орган берген тиісті рұқсаты бар сапа жүйесін қолданатын, және қолданыстағы заңнамаға сәйкес ұдайы инспекциялануға жататын зертханаларда жүргізу керек. Өндірушіде үшінші ел үшін келісім бойынша фракциялау бағдарламасы бар болғанда, ол уәкілетті органды бұл жөнінде хабардар етуге міндетті.

3.3. Плазманы үшінші елден импорттаған жағдайда ол бекітілген жабдықтаушылармен ғана (мысалы, сыртқы қоймаларды қоса, қан алу/тексеру жөніндегі мекемелермен) жеткізілуі тиіс. Бұл жабдықтаушылар фракциялау/өндіру жөніндегі кәсіпорындармен белгіленген бастапқы шикізаттың спецификацияларында көрсетілуі, және уәкілетті органмен (мысалы, инспеция жасағаннан кейін), сондай-ақ Одақтағы фракциялау жөніндегі кәсіпорынның Уәкілетті тұлғасымен бекітілуі тиіс. Осы Қосымшаның 6.8 тармағында плазмаға (фракциялауға арналған плазмалар) бастапқы шикізат ретінде баға беру және пайдалануға берілген рұқсаттар сипатталады.

3.4. Фракциялау жөніндегі кәсіпорын/дайын дәрілік заттарды өндіруші жазбаша рәсімдерге сай, олардың аудиттерін қоса, жабдықтаушыларды мамандандыруы тиіс. Қауіптерді бағалауға негізделген әрекеттерді ескеріп, жабдықтаушыларды ұдайы мамандандырудан қайталап өткізіп отырған жөн.

3.5. Фракциялау жөніндегі кәсіпорын/дайын дәрілік заттарды өндіруші жабдықтаушылар болып табылатын қан алу/тексеру жөніндегі мекемелермен жазбаша келісімдер жасауы тиіс.

Әрбір осындай келісімде, ең кемінде, келесі аспектілер көрсетілуі тиіс:

- міндеттемелерін және жауапкершілігін белгілеу;

- сапа жүйесіне және құжаттамаға қойылатын талаптар;

- донорларды іріктеу және сынақ жүргізу өлшемдері;

- қанды қан компоненттеріне бөлуге және плазмаға қойылатын талаптар;

- плазманы қатыру;

- плазманы сақтау және тасымалдау;

- қан тапсырудан/алудан кейін қадағалау және мәлімдеу (соның ішінде жағымсыз құбылыстар жөнінде).

Фракциялау жөніндегі кәсіпорында/ дәрілік заттарды өндірушіде қан алу/тексеру жөніндегі мекеме жеткізген шикізат бірліктерінің барлық сынақтарының нәтижелері бар. Бұдан басқа, қосымша мердігермен жасалған кез келген саты жазбаша келісіммен қарастырылады.

3.6. Өнімнің сапасына және қауіпсіздігіне немесе қадағалануына ықпалын тигізуі мүмкін барлық өзгерулерді жоспарлау, бағалау және құжатпен рәсімдеу үшін өзгерулерді бақылаудың тиісті жүйесі белгіленеді. Ұсынылатын өзгерулердің әлеуеттік ықпалын бағалау қажет. Әсіресе вирустарды жою және активтілігін жою сатыларында қосымша сынақтар немесе валидация жүргізу қажеттілігі белгіленеді.

3.7. Жұқпа жұқтыратын агенттермен және жаңа жұқпа жұқтыратын агенттермен байланысты қауіптерді барынша азайту үшін, қауіпсіздігіне қатысты шаралардың тиісті жүйесі енгізілуі тиіс. Мұндай жүйе қауіпті бағалауда мыналарды қамтуы тиіс:

- плазманы өңдер алдында, күмән тудыратын дозаларды алып тастау үшін, өндірістік қорды ұстап тұру уақытын (ішкі карантин уақыты) анықтау (заңнамамен белгіленген кезең ішінде алынған дозалар, бұдан бұрын донорлардан алынған дозалардың жоғары қаупі бар дозалар анықталады, тестінің оң нәтиже беруіне байланысты, олар өңдеуден алып тасталуы тиіс).

- вирустар санының төмендеуімен байланысты барлық аспектілерді және/немесе жұқпа жұқтыратын агенттерге немесе олардың аналогтарына жүргізілген сынақтарды есепке алу;

- вирустар санын төмендету мүмкіндігін анықтау, бастапқы шикізат сериясының шамасын және өндіріс үдерісінің бұрыннан бар басқа да аспектілерін анықтау.

4. Қан алғаннан кейінгі шаралар және қадағалануы

4.1. Қолда донордан бастап, қан алу/тексеру жөніндегі мекемелерде алынған дозаға дейін, және әрі қарай, дәрілік препарат сериясына дейін, сондай-ақ кері бағытта қадағалауға мүмкіндік беретін жүйе бар.

4.2. Өнімнің қадағалануына жауапкершілік айқындалады (қандай да болсын кезеңнің болмауына жол берілмейді):
донордан және қан алу/тексеру жөніндегі мекемелерде алынған дозадан бастап, фракциялау жөніндегі мекемеге дейін (бұл қан алу/тексеру жөніндегі мекемелердегі жауапты тұлғаның міндеті болып табылады);
фракциялау жөніндегі мекемеден бастап дәрілік препаратты өндірушіге және дәрілік препаратты немесе медициналық бұйымдарды өндіруші болып табылатын-табылмайтынына қарамастан, қандай да болсын мердігерлік қызметкерге дейін (бұл Уәкілетті тұлғаның міндеті болып табылады).

4.3. Толық қадағалануы үшін қажетті деректерді, егер заңнамамен басқаша белгіленбесе, кем дегенде 30 жыл сақтау қажет.

4.4. Осы Қосымшаның 3.5 тармағында көрсетілген қан алу/тексеру жөніндегі мекемелер (соның ішінде тексеретін зертханалар) мен фракциялау жөніндегі мекеме/өндіруші арасындағы келісімдер қан алудан кейінгі шаралары және қадағалануы плазма алудан бастап дайын өнімді шығаруға рұқсат беруге жауапты барлық өндірушілерге дейінгі барлық желіні қамтығанына кепілдік беруі тиіс.

4.5. Қан алу/тексеру жөніндегі мекемелер фракциялау жөніндегі мекемені/өндірушіні өнімнің сапасына немесе қауіпсіздігіне ықпалын тигізуі мүмкін қандай да болсын жағдай жөнінде, сондай-ақ донорды қабылдаудан немесе плазманы шығаруға рұқсат беруден кейін алынған маңызды басқа ақпарат, мысалы кері ақпарат (қан алудан кейін алынған ақпарат) туралы хабардар етуі тиіс. Егер фракциялау жөнінде кәсіпорын/өндіруші басқа ел аумағында болса, ақпаратты дәрілік препараттарды шығаруға рұқсат беруге жауапты, Одаққа мүше мемлекеттегі өндірушіге мәлімдегені жөн. Екі жағдайда да мұндай ақпарат, егер оның дайын өнімнің сапасына және қауіпсіздігіне қатысы бар болса, қарамағына фракциялау жөніндегі кәсіпорын/дәрілік препараттарды өндіруші кіретін уәкілетті органның қарауына дейін жеткізілуі тиіс.

4.6. Егер қан алу/тексеру жөніндегі мекемеге уәкілетті органның жүргізген инспециясының нәтижесі бұрыннан бар лицензияның/сертификаттың/рұқсаттың күшін жойған жағдайда, осы Қосымшаның 4.5 тармағында көрсетілгендей мәлімдеме жасауы қажет.

4.7. Стандартты операциялық рәсімдерде қан алудан кейін алынған ақпараттарды басқару сипатталады, мұндайда лицензиялық талаптар және уәкілетті органдарды хабардар ету рәсімдері есепке алынуы тиіс. Қан алудан кейін заңнама талаптары белгілеген тиісті шараларды алдын ала қарастыру қажет.

5. Бөлмелер және құрал-жабдық

5.1. Микробтық контаминацияны немесе өзге материалдың плазма сериясына еніп кетуін барынша азайту мақсатында, плазма бірліктерін ерітуді және біріктіруді осы Қағиданың 1 Қосымшасында белгіленген тазалықтың кем дегенде D класының талаптарына сәйкес келетін аймақтарда жүргізген жөн. Бетке киілетін тұмылдырық пен қолғапты қоса, тиісті киімдерді пайдалану керек. Технологиялық үдеріс барысындағы ашық өнімдермен жүргізілетін басқа да барлық операцияларды осы Қағиданың 1 Қосымшасында тиісті талаптарды қанағаттандыратындай жағдайларда жүзеге асырған жөн.

5.2. Осы Қағиданың 1 Қосымшасының талаптарына сәйкес, әсіресе плазмасы бар контейнерлерді ашу кезінде, сондай-ақ еріту және біріктіру кезінде өндірістік ортаға ұдайы мониторинг жүргізген жөн. Қолдануға жарамдылық критерийлері белгіленуі тиіс.

5.3. Донор плазмасынан алынатын дәрілік препараттарды өндіргенде вирустарды жою немесе активтілігін жоюдың тиісті әдістері пайдаланылуы және өңделген өнімнің әлі өңделмеген өніммен контаминациясына жол бермеудің тиісті шаралары қабылдануы тиіс. Вирустардың активтілігін жоюдан кейін жүргізілетін технологиялық үдерістің сатылары үшін арнайы арналған бөлек бөлмелерді және құрал-жабдықты пайдаланған жөн.

5.4. Ағымдағы өндірістің валидациялық сынақтары кезінде пайдаланылатын вирустармен контаминациялану қаупін болдырмау үшін, вирустар мөлшерін төмендету әдістерінің валидациясына өндірістік техникалық заттарды пайдаланып жүргізбеген жөн. Аталған жағдайда валидацияны тиісті нормативтік құқықтық актілер бойынша жүргізу керек.

6. Өндіріс

Бастапқы материалдар

6.1. Бастапқы материалдар тиісті фармакопеялық статьялардың талаптарына сәйкес келуі, сондай-ақ тиісті тіркеу дерекнамасында, соның ішінде плазма дерекнамасында болатын жағдайларды қанағаттандыруы тиіс. Бұл талаптар қан алу/тексеру жөніндегі мекеме мен фракциялау жөніндегі кәсіпорын/өндіруші арасында жазбаша келісіммен берілуі тиіс (осы Қағиданың 3.5. тармағын қараңыз). Оларды сапа жүйесінің жәрдемімен бақылаған жөн.

6.2. Үшінші ел үшін келісімшарт бойынша фракциялау бағдарламасы үшін бастапқы материалдар осы Қағиданың 2.4 тармағындағы нұсқаулардың талаптарына сәйкес келуі тиіс.

6.3. Алу типіне байланысты (мысалы, тұтас қанды алу немесе автоматты аферез) өңдеудің әртүрлі сатылары қажет болуы мүмкін. Өңдеудің барлық сатылары (мысалы, центрифугаттау және/немесе бөлу, сынамаларды сұрыптау, таңбалау, қатыру) жазба нұсқауларда белгіленуі тиіс.

6.4. Әсіресе таңбалау кезінде бірліктер мен үлгілердің қандай да болсын шатасуына, сондай-ақ, мысалы, түтік сегменттерін кескенде/контейнерлерді тығындағанда қандай да болсын контаминацияға жол бермеген жөн.

6.5. Қатыру плазмада құбылмалы, мысалы, ұю факторлары болып табылатын протеиндердің бөлініп шығуының аумалы сатылары болып табылады. Сондықтан қатыруды қан алуды алғаннан кейін мүмкіндігінше тезірек валидациялық әдіс арқылы жүзеге асыру керек. Мұндайда тиісті фармакопеялық статьяларға сәйкес талаптарды ұстану қажет.

6.6. Қанды немесе плазманы фракциялау жөніндегі кәсіпорында сақтау және оны тасымалдау шарттары белгіленуі және анықтау мен жабдықтаудың барлық кезеңдерінде құжатпен рәсімделуі тиіс. Белгіленген температурадан қандай да болсын ауытқулар болса, фракциялау жөніндегі кәсіпорынды бұдан хабардар еткен жөн. Сапасы бағаланудан өткен құрал-жабдықты және валидациядан өткен рәсімдерді пайдалану қажет.

Бастапқы шикізат ретінде пайдаланылатын фракциялауға

арналған плазманы бағалауға/шығаруға рұқсат беру

6.7. Фракциялау үшін (карантиннен) плазманы шығаруға рұқсат беру дайын өнімді өндіру үшін қажетті сапаны қамтамасыз ететін рәсімдер және жүйелер арқылы жүзеге асырылуы мүмкін. Плазма фракциялау жөніндегі кәсіпорынға/өндірушіге жауапты тұлғаның (немесе, үшінші елде қан/плазманы алған жағдайда, баламалы міндеттері және біліктілігі бар тұлғаның) фракциялауға арналған плазманың тиісті келісімдерде белгіленген талаптарға және спецификаға сәйкес келетіндігі, сондай-ақ барлық сатылардың осы Қағидамен сәйкес жүргізілгенін құжатпен айғақтағаннан кейін ғана жеткізілуі мүмкін.

6.8. Фракциялау жөніндегі кәсіпорынға түскен фракциялауға арналған плазмасы бар барлық контейнерлерді пайдалануға Уәкілетті тұлға рұқсат етуі тиіс. Уәкілетті тұлға плазманың фармакопеялық статьялардың барлық талаптарына сәйкес келетіндігін, сондай-ақ тиісті тіркеу дерекнамасының, соның ішінде плазманың негізгі дерекнамасының шарттарын қанағаттандыратынын, немесе, үшінші ел үшін келісімшарт бойынша фракциялау бағдарламасы үшін плазманы пайдаланған жағдайда осы Қосымшаның 2.4 тармағында көрсетілген барлық талаптарды қанағаттандыратынын айғақтауы тиіс.

Фракциялауға арналған плазманы өңдеу

6.9. Фракциялау үдерісі сатыларының өнімге және өндірушіге байланысты айырмашылықтары бар. Әдеттегідей, олар фракциялау/тазалаудың әртүрлі операцияларын қамтиды, ал олардың кейбіреулері ықтимал контаминацияны жоюға/активтілігін жоюға мүмкіндік беруі мүмкін.

6.10. Біріктіру, біріктірілген плазмадан үлгілерді сұрыптау, фракциялау/тазалау және вирустарды жою/активтілігін жою үдерістеріне қойылатын талаптарды белгілеу және оларды қатаң ұстану керек.

6.11. Вирустың активтілігін жою үдерісінде пайдаланылатын әдістерді валидацияланған рәсімдерді қатаң сақтай отырып қолданған жөн. Бұл әдістер вирустың активтілігін жою рәсімдерін валидациялаған кезде пайдаланылған әдістерге сәйкес келуі тиіс. Вирустың активтілігін жоюдың барлық сәтсіз рәсімдерін мұқият тексерген жөн. Валидацияланған технологиялық үдерісті орындау вирустардың мөлшерін азайту рәсімдерінде аса маңызды болып табылады, өйткені қандай да болсын ауытқулар дайын өнімнің қауіпсіздігі үшін қауіп төндіруі мүмкін. Осы қауіптерді есепке алатын рәсімдер болуы тиіс.

6.12. Қандай да болсын қайталап өңдеуді немесе артығымен өңдеуді сапа үшін қауіптерді басқару жөніндегі шараларды жүргізгеннен кейін ғана және технологиялық үдерістердің белгілі бір сатыларында ғана жүргізуге болады, бұл тиісті тіркеу дерекнамасында көрсетілген.

6.13. Дәрілік препараттарды немесе вирустарды жою/активтілігін жою рәсімдерінен өткен және әлі мұндай рәсімдерден өтпеген аралық өнімдерді дәл бөлу/айыру үшін жүйе болуы тиіс.

6.14. Қауіптерді басқарудың мұқият жүргізілген үдерісінің нәтижелеріне байланысты (эпидемиологиялық деректердің ықтимал айырмашылықтарын ескеріп), егер бір кәсіпорында плазманы/шығу тегі әртүрлі аралық өнімді өңдеген жағдайда, дәл бөлудің қажетті рәсімдерін және белгіленген валидацияланған тазарту рәсімдерінің болуын қоса, өндірістік циклдерді қағидат бойынша өндіруге рұқсат етілуі мүмкін. Осындай шаралар үшін талаптар тиісті нормативтік құқықтық актілерге негізделуі тиіс. Үшінші елмен келісімшарт бойынша фракциялау бағдарламалары жағдайында арнайы құрал-жабдықты пайдаланудың қажет екендігі-еместігі мәселелері қауіптерді басқару үдерісінің жәрдемімен шешілуі тиіс.

6.15. Тұрақтылығы жөніндегі деректер негізінде сақтауға арналған аралық өнімдер үшін сақтау мерзімін белгілеген жөн.

6.16. Жабдықтау желілерінің барлық кезеңдерінде аралық өнімдерді және дайын дәрілік препараттарды сақтау және тасымалдауға талаптар белгіленуі және құжатпен рәсімделуі тиіс. Сапасы бағалаудан өткен құрал-жабдықтарды және валидациядан өткен рәсімдерді пайдаланған жөн.

7. Сапаны бақылау

7.1. Вирустарға немесе басқа да жұқпа жұқтыратын агенттерге жүргізілетін сынақтарға қойылатын талаптарды жұқпа жұқтыратын агенттер жөніндегі жаңа білімдерді және сынақтардың валидациялық әдістерінің болуын ескеріп белгілеген жөн.

7.2. Плазманың алғашқы біркелкі пулын (мысалы, криопреципитатты плазма пулынан айырғаннан кейін) тиісті фармакопеялық талаптар бойынша тиісті сезімталдығы және ерекшелігі бар валидациялық әдістерді пайдаланып бақылаған жөн.

8. Аралық және дайын өнімді шығаруға рұқсат беру

8.1. Бақылау нәтижесінде вирус-маркер/антиденелерге қатысты жағымсыз деп мойындалған плазма пулдарынан өндірілген, сондай-ақ фармакопеялық талаптарға (вирустардың мөлшерін шектейтін қандай да болсын арнайы шектерді қоса) және бекітілген спецификацияларға сәйкес келетін серияларды ғана шығаруға рұқсат етіледі.

8.2. Кәсіпорын ішінде әрі қарай өңдеу үшін немесе басқа кәсіпорынға жеткізу үшін аралық өнімдері шығаруға рұқсат беруді, сондай-ақ дайын дәрілік препараттарды шығаруға рұқсат беруді Уәкілетті тұлға, бекітілген тіркеу дерекнамасының талаптарын сақтай отырып, жүзеге асыруы тиіс.

8.3. Уәкілетті тұлға үшінші ел үшін келісімшарт бойынша фракциялау бағдарламасы үшін пайдаланылатын аралық немесе дайын өнімдерді шығаруға рұқсат беруді тапсырыс берушімен келісілген нормативтер негізінде, сондай-ақ осы Қағиданың талаптарына сәйкес жүзеге асыруы тиіс. Егер мұндай дәрілік препараттар Одақ аумағында пайдалануға арналмаған болса, оған Одаққа мүше мемлекеттердің белгілеген фармакопеялық талаптары қолданылмауы мүмкін.

9. Плазма пулдарының үлгілерін сақтау

9.1. Плазманың бір пулы бірнеше серияларды және/немесе дәрілік препараттарды өндіру үшін пайдаланылуы мүмкін. Плазманың әрбір тексерілетін үлгілерін, сондай-ақ тиісті жазбаларды плазманың осы пулынан алынған барлық дәрілік препараттардың ішінен сақтау мерзімі өте үлкен осы пулдан алынған дәрілік препараттың сақтау мерзімі аяқталғаннан кейін бір жылдан азға сақтаған жөн.

10. Қалдықтарды жою

10.1. Қалдықтарды, бір реттік және ауытқыған (мысалы, контаминацияланған бірліктер, жұқпа жұқтырған донорлардан алынған бірліктер, сондай-ақ қандар, плазмалар, аралық өнімдер немесе жарамдылық мерзімі өтіп кеткен дайын дәрілік препараттар) материалдарды қауіпсіз сақтаудың және жоюдың жазбаша рәсімдері бар, ол құжатпен ресімделеді.

  Тиісті өндірістік практика
Стандартына (GMP)
15-қосымша


  Біліктілік және валидация
  Қағидат

1. Осы Қосымшада дәрілік препараттарды өндіруге қолданылатын біліктілік және валидация қағидаттары сипатталған. Берілген талаптарға қатер шегіндегі процестер (жабдықтар) параметрлерінің сәйкестігін дәлелдеу мақсатында дәрілік затты өндірушілер дәрілік заттар өндірісіне пайдаланылатын процестер мен жабдықтар валидациясын жүргізуі тиіс. Валидация, сондай-ақ өнімнің сапасына әсер етуі мүмкін орын-жайлардың, жабдықтар мен процестердің айтарлықтай өзгерісінде жүргізілуі мүмкін. Валидация жөніндегі жұмыстардың құрамы мен көлемін анықтау үшін қауіптерді бағалауға негізделген тәсілді пайдалану керек. Осы Қағиданың талаптарына сәйкес өндірушілер олар жүргізген нақты операцияның қатер шегіндегі аспектілерін бақылауды растау үшін валидация бойынша қандай жұмыс қажеттігін анықтауы тиіс. Өнімнің сапасына әсер етуі мүмкін орын-жайға, жабдыққа және процестерге енгізілетін айтарлықтай өзгерістер валидациядан өтеді. Валидацияны жүргізу саласын және көлемін анықтау үшін қауіптерді бағалауға негізделген тәсілдер пайдаланылады.

Валидацияны жоспарлау

2. Валидация бойынша барлық жұмыс жоспарланады. Валидация бағдарламасының негізгі элементтері валидацияның негізгі жоспарында немесе баламалы құжаттарында нақты анықталады және құжатпен ресімделеді.

3. Валидацияның негізгі жоспары қысқа, нақты және айқын нысанда құрылған жалпылама құжат болып табылады.

4. Валидацияның негізгі жоспарында кемінде төмендегі ақпарат бар:

1) валидацияны жүргізу мақсаты;

2) валидация жөніндегі қызметті ұйымдастыру сызбасы;

3) валидацияға жатқызылатын барлық орын-жайлар, жүйелер, жабдықтар мен процестердің тізбесі;

4) құжаттама нысаны: хаттамалар мен есептер үшін пайдаланылатын нысан;

1) жұмыстың орындалуын жоспарлау және кестесі;

2) өлшемдерді бақылау;

3) қолда бар құжаттарға сілтемелер

5. Ірі жобаларды орындаған жағдайда валидацияның жеке негізгіжоспарын құру қажеттілігі туындауы мүмкін.

Құжаттама

6. Біліктілік пен валидацияның қандай жағдайда жүргізілетінін көрсете отырып жазбаша хаттама жасалады, ол тексеріледі және бекітіледі. Хаттамада қатер шегіндегі сатылар мен тиімділік критерийлері көрсетіледі.

7. Ауытқуларды жоюға қажетті ұснылатын өзгерістерді қоса, кез келген байқалған ауытқулар мен қорытындыларға қатысты пікірі бар алынған нәтижелерді жиынтықтайтын біліктілік және/немесе валидация хаттамасына айқаспалы сілтемелері бар есеп дайындалды. Хаттамада келтірілген жоспарға енгізілген кез келген өзгерістерді тиісті дәйектемесімен құжатпен ресімдеу керек.

8. Біліктілік сәтті аяқталғаннан кейін біліктілік пен валидацияның келесі сатысына көшу үшін ресми жазбаша рұқсаттама ресімделеді.

Біліктілік

Жобаның біліктілігі

9. Жаңа орын-жайларға, жүйелер немесе жабдықтарға валидация жүргізудің бірінші элементі жобаның біліктілігі болып табылады.

10. Жобаның осы Қағиданың талаптарына сәйкестігін құжатпен ресімдеу және көрсету керек.

Монтаждау біліктілігі

11. Монтаждау біліктілігін жаңа немесе модификацияланған орын-жайлар, жүйелер мен жабдықтар үшін жүргізеді.

12. Монтаждау біліктілігі төмендегі элементтерді қамтиды (бірақ олармен шектелмейді):

1) қолданыстағы техникалық сызбалар мен спецификацияларға сәйкестікке жабдықтар, құбырлар, қосымша жүйелер мен құралдарды монтаждауды тексеру;

2) пайдалану және жұмыс бойынша жеткізуші нұсқаулығының толықтығы мен салыстырылуын, сондай-ақ техникалық қызмет көрсетуге қойылатын талаптарды бағалау;

3) калибрлеуге қойылатын талаптарды бағалау;

4) құрылымдарда пайдаланылған материалдарды тексеру.

Қызмет істеу біліктілігі

13. Қызмет істеу біліктілігі монтаждау біліктілігінен кейін орындалады.

14. Қызмет істеу біліктілігі төмендегі элементтерді қамтиды (бірақ олармен шектелмейді):

1) процестер, жүйелер мен жабдықтар туралы білімге қарай сынақтар;

2) жоғарғы және төменгі жол берілетін шектерге тең жұмыс параметрлері кезінде, яғни "өте нашар жағдай" жағдайында жабдықтың қызмет етуінің сынақтары.

15. Қызмет істеу біліктілігін сәтті аяқтау калибрлеу, пайдалану және тазалау, операторларды оқыту, сондай-ақ профилактикалық техникалық қызмет көрсету талаптарын белгілеу бойынша нұсқаулықтарды ақырғы ресімдеуге ықпал етуі тиіс. Бұл орын-жайлар, жүйелер және жабдыққа ресми қабылдау жүргізуге мүмкіндік береді.

Пайдалану біліктілігі

16. Пайдалану біліктілігі монтаждау біліктілігі және қызмет істеу біліктілігі сәтті аяқталғаннан кейін орындалады.

17. Пайдалану біліктілігі төмендегі элементтерді қамтиды (бірақ олармен шектелмейді):

1) процесс, сондай-ақ техникалық құралдар, жүйелер немесе жабдықтар туралы білім негізінде жасалған ұқсас қасиеттері бар таңдап алынған алмастырғыштарды немесе модельдеуші препаратты, өндірісте қолданылатын нақты бастапқы шикізаттар мен материалдарды пайдалану арқылы жүргізілетін сынақтар;

2) жоғарғы және төменгі жол берілетін шектерге тең жұмыс параметрлері кезіндегі сынақтар.

18. Пайдалану біліктілігі жеке жұмыс сатысы ретінде қарастырылғанмен, кейбір жағдайларда оны қызмет ету біліктілігімен бірге жүргізген дұрыс.

Белгіленген (пайдаланылған) техникалық құралдар,

орын-жайлар мен жабдықтар біліктілігі

19.Берілген талаптарға жұмысқа арналған қатер шегіндегі параметрлердің сәйкестігін растайтын және негіздейтін деректер болуы тиіс. Бұдан бөлек, калибрлеу, тазалау, профилактикалық техникалық қызмет көрсету және пайдалану, сондай-ақ операторларды оқыту және есептерді жүргізу бойынша нұсқаулықтар құжатпен ресімделеді.

Процесс валидациясы

Жалпы талаптар

20. Осы Қосымшада қысқаша келтірілген талаптар мен қағидаттар дәрілік түрлердің өндірісіне қолданылады. Олар жаңа процестердің бастапқы валидациясына, өзгертілген процестердің кейінгі валидациясына жіне екінші қайтара валидацияға қолданылады.

21. Процесс валидациясы, әдетте, дәрілік препараттың іске асырылуы және сатылуы басталғанға дейін аяқталады (даму болашағы валидациясы). Мұндай валидация мүмкін болмаған ерекше жағдайларда ағымдағы өндіріс (қатар жүретін валидация) кезінде процестер валидациясын жүргізу қажет. Біршама уақыт бойы жүргізілген процестер де валидациялауға жатады (ретроспективтік валидация).

22. Пайдаланылатын орын-жайлар, жүйелер мен жабдықтар мамандандырылады, ал сынақтардың талдамалық әдістемелері валидацияланады. Валидация жүргізуге қатысатын қызметкер тиісінше оқытылады.

23. Берілген талаптарға сәйкес олардың жұмыстарын растау мақсатында орын-жайлар, жүйелер, жабдықтар мен процестерді мерзімдік бағалауды жүргізу керек.

Перспективалық валидация

24. Перспективалық валидация төмендегі элементтерді қамтиды (бірақ олармен шектелмейді):

1) процестің қысқаша сипаттамасы;

2) зерттеуге жатқызылатын процестің қатер шегіндегі сатыларының тізбесі;

3) олардың калибрленуі туралы мәліметтерді көрсете отырып, пайдаланылатын орын-жайлар/ жабдықтар тізбесі (өлшеу/бақылау/тіркеу жабдығын қоса);

4) шығарған кездегі дайын спецификациясы;

5) қажет болғанда талдамалық әдістемелер тізбесі;

6) өндіріс процесіндегі ұсынылатын бақылау нүктелері және тиімділік критерийлері;

7) қажет болғанда тиімділік критерийлерімен және талдамалық әдістемелер валидациясымен жүргізілуі тиіс қосымша сынақтар;

8) сынамаларды іріктеп алу жоспары;

9) тіркеу әдістері және нәтижелерді бағалау;

10) қызметтері мен міндеттері;

11) жұмыстарды орындаудың болжамды кестесі.

25. Белгіленген процестің көмегімен (спецификацияларға сәйкес келетін компоненттерді пайдалана отырып) әдеттегі жағдайда дайын өнімнің бірқатар сериясын өндіруге болады. Теориялық тұрғыдан алып қарағанда орындалған өндірістік циклдер және жасалған бақылаулар саны өзгергіштік және үрдістің әдеттегі дәрежесін белгілеу, сондай-ақ бағалау үшін деректердің қажетті мөлшерін алу үшін мүмкіндік беруге жеткілікті болып табылады. Процесті валидациялау үшін үш бірізді серияларды/циклдерді орындау жеткілікті деп саналады, онда параметрлер берілген шектерде болады.

26. Валидация кезінде серия өлшемі өнімді өнеркәсіптік шығарған кездегі серия өлшеміне сәйкес келеді.

27. Егер валидация кезінде өндірілген серияларды сату немесе жеткізу жоспарланса, онда оларды өндіру шарты валидацияны жүргізудің қанағаттанарлық нәтижесін қоса, тіркеу дерекнамасына және осы Қағиданың талаптарына толық сәйкес келеді.

Қатар жүретін валидация

28. Ерекше жағдайларда валидация бағдарламасы аяқталғанға дейін сериялық өндірісті бастауға болады.

29. Қатар жүретін валидацияны жүргізу туралы шешім негізделеді, құжатпен ресімделеді және оны осыған құқығы бар тұлғалар бекітеді.

30. Қатар жүретін валидация үшін құжаттамаға қойылатын талаптар перспективалық валидация үшін белгіленген талаптар сияқты болып табылады.

Ретроспективтік валидация

31. Ретроспективтік валидация тек іріктеліп алынған процестер үшін жүргізіледі. Егер өнімнің құрамына, технологиялық процеске немесе жабдыққа жуықта өзгерістер енгізілген болса, оны жүргізуге жол берілмейді.

32. Мұндай процестердің ретроспективтік валидациясы алдыңғы деректерге енгізделеді. Бұл ретте арнайы хаттама мен есеп құру және қорытынды мен ұсынымдар беру арқылы алдыңғы пайдалану деректеріне шолу жүргізу қажет етіледі.

33. Мұндай валидацияға арналған дерек көздері мыналарды қамтиды (бірақ онымен шектелмейді): өндіріс және өнім сериясының қаптамасы жөніндегі жазбалар, өндірістің бақылау карталары, техникалық қызмет көрсету бойынша журналдар, қызметкерлердегі өзгеріс туралы деректер, процесс мүмкіндігін зерттеу, дайын өнім туралы деректер, соның ішінде үрдіс картасы, сондай-ақ сақтау барысындағы оның тұрақтылығын зерттеу нәтижелері.

34. Ретроспективтік валидация жүргізуге арналған өнім сериясы қарастырылған кезең ішінде өндірілген барлық сериялар үшін, соның ішінде спецификацияларға сәйкес келмейтін барлық сериялар үшін ұсынылатын таңдау болып табылады. Процестің тұрақтылығын дәлелдеу үшін өнімнің жеткілікті мөлшердегі сериясы бар. Процестің ретроспективтік валидациясын жүргізген кезде қажетті мөлшерді немесе қажетті деректер түрін алу үшін мұрағаттық үлгілердің қосымша сынақтары қажет болуы мүмкін.

35. Ретроспективтік валидациясын жүргізген кезде процестің тұрақтылығын бағалау үшін өндірілген серияларға бірізділікпен 10-30-дан деректерге талдау жасау керек, алайда тиісті дәйек болған кезде зерттелетін сериялар саны азаяды.

Тазалау валидациясы

36. Тазалау валидациясын тазалау рәсімінің тиімділігін дәлелдеу үшін жүргізу керек. Өнімнің, жуғыш заттардың, сондай-ақ микробтық контаминацияның тасымалданатын қалдықтары үшін таңдап алынған шектерді дәйектеу қолданылатын материалдардың қасиеттеріне негізделуі тиіс. Бұл шектік мәндер нақты қолжетімді және тексеруге болады.

37. Қалдықтарды немесе контаминанттарды анықтау үшін валидацияланған талдамалық әдістемелер пайдаланылады. Әрбір талдамалық әдістеме үшін анықтау шегі қалдықтардың немесе контаминанттардың белгіленген жол берілетін деңгейін табу үшін жеткілікті болып табылады.

38. Әдетте, өніммен жанасатын жабдықтардың беткейлерін тазалау рәсімдерінің ғана валидациясын жүргізу қажет. Алайда, өніммен жанаспайтын жабдық бөлшектеріне де назар аудару керек. Процестің аяқталуы мен тазалау арасында, сондай-ақ тазалау мен келесі процестің басталуы арасында уақыт аралығының ұзақтығына валидация жүргізу керек. Тазалау жүргізу арасында уақыт аралықтары мен тазалау әдістерін анықтау керек.

39. Өте ұқсас өнімдер және процестермен байланысқан тазалау шаралары үшін ұқсас өнімдер мен процестердің ұсынылатын қатарын таңдауға болады. Мұндай жағдайларда "өте нашар жағдай" тәсілін пайдалану арқылы бір валидациялық зерттеу жүргізуге болады, онда барлық қатер шегіндегі факторлар ескерілген.

40. Тазалау шарасын валидациялау үшін бірізді үш тазалау циклін сәтті жүргізу жеткілікті.

41. "Таза болғанша сынақтан өткізу" әдісі тазалау шарасын валидациялауды алмастырмайды.

42. Егер жойылатын заттар уытты немесе қауіпті болса, онда олардың орнына осындай заттардың физико-химиялық қасиеттерін модельдейтін өнімдерді пайдалануға болады.

Өзгерістерді бақылау

43. Егер бастапқы шикізаттың, өнім компоненттерінің, технологиялық жабдықтың, өндірістік орта (немесе учаске) параметрлерін, өндіру тәсілін немесе бақылау әдісін өзгерту қажет болсанемесе өнімнің сапасына немесе процестің жаңғыртылуына әсер ететін кез келген басқа өзгерістер болжанса, қабылдануы тиіс әрекеттерді сипаттай отырып, жазбаша шаралар болуы тиіс. Өзгерістерді бақылау рәсімдері өзгертілген процестің бекітілген спецификацияларға сәйкес келетін қажетті сападағы өнімді алуға мүмкіндік беретінін дәлелдеуге арналған деректердің қажетті санын алуды қамтамасыз етуі тиіс.

44. Өнімнің сапасына немесе процестің жаңғыртылуына әсер ететін барлық өзгерістер ресми жарияланады, құжатпен ресімделеді және бекітіледі. Өзгерістердің орын-жайларда, жүйелерде және жабдықтарда өнімге ықтималды әсер етуін бағалау қажет, соның ішінде қауіптерге талдау жүргізу қажет. Екінші қайтара біліктілік және екінші қайтара валидациялау көлемі мен қажеттілігі анықталады.

Екінші қайтара валидациялау

45. Олардың берілген талаптарға сәйкестігін дәлелдеу үшін тазалау шараларын қоса орын-жайлар, жүйелер, жабдықтарға кезеңдік бағалау жүргізу керек. Егер елеулі өзгерістер болмаса, онда екінші қайтара валидациялаудың орнына орын-жайлар, жүйелер, жабдықтар және процестердің белгіленген талаптарға сай келетінін куәландыратын есеп құру керек.

Терминдер мен анықтамалар

Біліктілікке және валидацияға жатқызылатын және осы Қағиданың "Терминдер мен анықтамалар" жалпы бөліміне енгізілмеген терминдер төменде осы Қосымшада келтірілген.

Қауіптерді талдау (riskanalysis) – жабдықтың, жүйелердің немесе процестің жұмыс істеп тұрған кезінде қатер шегіндегі параметрлерді бағалау және сипаттау әдісі.

Тазалау валидациясы (cleaningvalidation) – тазалаудың бекітілген рәсімі дәрілік заттардың өндірісіне қажетті жабдықтың тазалығын қамтамасыз ететінін құжатпен ресімделген дәлелі.

Процесс валидациясы (processvalidation) – белгіленген параметрлер аясында орындалатын процестің құжатпен ресімделген дәлелі тиімді жүзеге асырылады, жаңғыртылады және алдын ала белгіленген спецификацияларға және сапа сипаттамасына сәйкес келетін дәрілік препараттың өндірісіне әкеледі.

Монтаждау біліктілігі (installationqualification, IQ) – орын-жайлар, жүйелер және жабдықтарды (белгіленген немесе модификацияланған) монтаждаудың бекітілген жобаға, өндірушінің ұсынымдарына және /немесе пайдаланушының талаптарына сәйкес орындалғанын құжатпен ресімделген дәлелі

Жобаның біліктілігі (designqualification, DQ) - өндірістік орын-жайлардың, жабдықтардың немесе жүйелердің ұсынылған жобасы мақсатқа сай қолдану үшін жарамды болып табылатынының құжатпен ресімделген дәлелі

Қызмет ету біліктілігі (operationalqualification, OQ) - орын-жайлар, жабдықтар немесе жүйелердің (белгіленген немесе модификацияланған) барлық қарастырылған жұмыс режимдерінде ұсынылған талаптарға сәйкес қызмет істейтінінің құжатпен ресімделген дәлелі

Пайдалану біліктілігі (performancequalification, PQ) - орын-жайлар, жабдықтар немесе жүйелердің бірге пайдаланған кезде бекітілген талаптарға және процестің сипаттамаларына сәйкес тиімді және жаңғыртылатын көрсеткіштермен жұмыс істейтінінің құжатпен ресімделген дәлелі.

Өзгерістерді бақылау (changecontrol) – құжатпен ресімделген тәртіп, соған сәйкес түрлі мамандықтың білікті өкілдері ұсынылған немесе нақты енгізілген өзгерістерді қарастырады, олар орын-жайлар, жабдықтар, жүйелер немесе процестердің валидацияланған жағдайына әсер етуі мүмкін. Мұндай бақылаудың мақсаты - валидацияланған қалыпта жүйені қолдауды қамтамасыз етуі және құжатпен растауы тиіс іс-шаралардың қажеттілігін анықтау.

Модельдеуші препарат (simulatedproduct) – өзінің физикалық және мүмкіндігіне қарай химиялық сипаттамалары бойынша (мысалы, тұтқырлығы, бөлшектер өлшемі, pH және т.б.) соған қатысты валидация жүргізілетін өнімге жақын материал. Көптеген жағдайларда плацебо препаратының сериясы осы сипаттамаларға ие (құрамында белсенді ингредиент жоқ өнім).

Өте нашар жағдай (worstcase) – стандартты операциялық рәсімдермен анықталған талаптар немесе процестің жұмыс параметрлерінің жоғарғы және төменгі шектік мәндеріне және бірегей талаптармен салыстырғанда процесте істен шығу немесе ақау пайда болуының барынша жоғары мүмкіндігін негіздейтін олармен байланысты факторларға жататын талаптар. Мұндай талаптар процестің істен шығуына немесе өнімде ақау пайда болуына міндетті түрде әкелмейді.

Перспективалық валидация (prospectivevalidation) – іске асыруға арналған өнімнің сериялық өндірілуі басталғанға дейін орындалатын валидация.

Екінші қайтара валидациялау (re-validation) – өзгерістерді бақылау шарасына сәйкес енгізілген процестегі/жабдықтағы өзгерістердің процестің сипаттамаларын және өнімнің сапасын нашарлатпайтындығына кепілдікті қамтамасыз ету үшін процесті валидациялауды қайталау.

Ретроспективтік валидация (retrospectivevalidation) – өндіріс және өнім серияларын бақылау туралы жиналған деректерге негізделген іске асырылатын өнімнің өндірістік сериялық процесін валидациялау.

Жүйе (system) – жалпы мақсатта қолданылатын жабдықтар кешені.

Қатар жүретін валидация (concurrentvalidation) – іске асыруға арналған өнімнің ағымдағы (сериялық) өндірісі кезінде орындалатын валидация.

  Тиісті өндірістік практика
стандартына (GMP)
16-қосымша


  Шығару мақсатында өнім сериясының сәйкестігін өкілетті тұлғаның растауы
  1. Қолданылу саласы

1.1. Берілген Қағиданың осы Қосымшасында Өкілетті тұлға орындаған сәйкестігін растау тәртібі және тіркелген немесе экспорт үшін өндірілген дәрілік препараттардың сериясын шығарудың талаптары анықталған.

1.2. Қосымшасында сондай-ақ әртүрлі орында немесе әртүрлі өндірушілермен орындалатын өнім сериясының өндірісі немесе талдау жүргізу бірнеше кезеңге бөлінген жағдайлар да, сондай-ақ аралық сериясын немесе буып-түйілмеген өнімді дайын өнімнің екі немесе одан да көп сериясына бөлінуі қарастырылған. Осы Қосымшасы сондай-ақ берілген Қағиданың 13 Қосымшасында келтірілген клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттарға да қолдануға қатысты.

1.3. Осы Қосымшаның кейбір қан препараттары және иммунобиологиялық дәрілік препараттар үшін спецификасы бар болуы мүмкін Өкілетті орган тарапынан серия шығарылуына рұқсатқа қатысы жоқ.

1.4. Өнім сериясының шығарылуына негізгі талаптар тіркеу дерекнамасында келтіріледі. Осы Қосымшаның ережесі осы негізгі талаптарға қайшы келмейтін салаларда қолданылады.

2. Қағидат

2.1. Дайын өнімнің әрбір сериясы Өкілетті тұлғадан ішке нарыққа немесе экспортқа оның шығарылуына дейін анықталған талаптарға сәйкестігіне растау алуы керек.

2.2. Өнім сериясының шығарылу рәсімін реттеу мақсаты мыналар болып табылады:

серияның өндіріске лицензиясының, тіркеу дерекнамасының және осы Қағиданың немесе осы Қағидаға баламалы деп мойындалған басқа елдің тиісті өндірісінің осыған ұқсас Стандартының талаптарына, сондай-ақ оны шығару алдындағы басқа да кез келген тиісті заңнама талаптарына сәйкес өндірілгені және тексерілгеніне кепілдік;

ақауын зерттеу немесе серияны кері қайтарып алу қажет болғанда оны шығаруға рұқсат беруші Өкілетті тұлғаның және тиісті жазбалардың жеңіл сәйкестендірілуіне кепілдік.

3. Кіріспе

3.1. Дәрілік препараттың сериясын өндіру, оның ішінде сапа бақылауы сатыларға бөлінеді, оны әртүрлі өндірістік алаңдарда және әртүрлі өндірушілермен орындалуы мүмкін. Әрбір саты тіркеу дерекнамасына, осы Қағиданың және дәрілік заттар, медициналық мақсаттағы бұйым айналымындағы саланың заңнамасына сәйкес орындалады, дайын өнім сериясының оны шығару алдында анықталған талаптарға сәйкестігін растау рәсімін жүзеге асыратын Өкілетті тұлға осыны басшылыққа алады.

3.2. Өнеркәсіптік өндіріс жағдайында, әдетте, бір Өкілетті тұлғаның өндірістің әрбір сатысын мұқият зерттеуге мүмкіндігі болмайды. Дайын өнім сериясының сәйкестігін растайтын Өкілетті тұлға жеке сұрақтар бойынша басқа Өкілетті тұлғаның қорытындысына сүйенуі мүмкін. Бұндай жағдайларда Өкілетті тұлға алдын ала осындай сенімнің негізділігіне өзінің жеке тәжірибесі арқылы, болмаса олар мойындаған сапа жүйесі аясында басқа Өкілетті тұлғаның растауы негізінде көз жеткізеді.

3.3. Басқа елде өндірістің жеке сатыларын орындағанда өндірістің сәйкестігіне және сапа бақылауын жүргізуге осыған ұқсас талаптар осы елдегі өндірістің қатысушысына да қойылады. Бұл жағдайда да дәрілік препараттардың өндірісі сондай-ақ тіркеу дерекнамасы талаптарына сәйкес жүзеге асырылады. Өндірушінің өз қызметін өз елінің заңына сәйкес жүзеге асыруға және осы Қағиданың және тиісті өндірістің Стандартын, ең кемі осы Қағидаға баламалы талаптарын орындауға лицензиясы бар.

3.4. Осы Қосымшада пайдаланылатын кейбір терминдерге осы Қосымшаның "Терминдер және анықтамалар" тарауында келтірілген нақты мән берілген.

4. Жалпы талаптар

4.1. Дайын өнімнің бір ғана сериясының оны шығару алдындағы өндірісінің, әкелудің, бақылау мен сақтаудың әртүрлі сатысы (кезең) әртүрлі өндірістік алаңдарда жүзеге асырылуы мүмкін. Барлық осы өндірістік алаңдардың осы серияның оның шығарылуына дейін анықталған талаптарға сәйкестігін растайтын және қызметін ең болмағанда, бір Өкілетті тұлғаның бақылаумен жүзеге асыруға өндіріске бір немесе бөлек-бөлек лицензиясы бар. Алайда өнімнің нақты сериясының тиісті өндірісі, іске қосылған учаскелердің санына байланыссыз, дайын өнімнің осы сериясының шығару алдында анықталған талаптарына сәйкестігін растайтын Өкілетті тұлғаның жалпы қадағалауында болады.

4.2. Өнімнің әртүрлі сериялары Одаққа мүше мемлекеттермен өндіріс және тарату шарттарын өзара мойындау туралы келісімі бар әртүрлі елдерде өндірілуі немесе импортталуы және сатуға шығарылуы мүмкін. Бұл арада тіркеу куәлігінің ұстаушысы, сондай-ақ өз құзырында өнім сериясын шығаруға құқығы бар әрбір өндірістік алаңның, нақты өнім сериясы шығарылған алаңның дәл мекенжайының көрсетілімі бар, және оның сапасының анықталған талаптарға сәйкестігін растауға жауапты Өкілетті тұлға туралы ақпаратқа ие.

4.3. Шығаруға рұқсат беру алдында дайын өнімнің сериясының анықталған талаптарға сәйкестігін растаушы Өкілетті тұлға, өз шешімін өндірісте пайдаланылатын барлық орын-жайларды және үдерістерді, өндіріске қатысатын қызметкерлердің тәжірибесін және өндірісті жүзеге асыру аясында қолданылатын сапа жүйесін жеке білуімен негіздей алады. Ол сондай-ақ бір немесе одан көп Өкілетті тұлғалар тарапынан өндірістің аралық сатысының Өкілетті тұлға қабылдаған сапа жүйесіне сәйкестігі туралы қорытындыға да сүйенеді.

Басқа Өкілетті тұлғалар беретін бұндай растаулар құжатпен ресімделеді және сәйкестігін растауды анық көрсетеді. Бұл міндетті орындау үшін жүргізілетін жүйелік іс-шаралар жазбаша шартта көрсетіледі.

4.4. Жоғарыда келтірілген шарт Өкілетті тұлға басқа Өкілетті тұлғаның қорытындысына сүйенген жағдайларда талап етіледі. Бұл шарт негізінен осы Қағиданың 7 қосалқы бөлім ережелеріне сәйкес. Дайын өнімнің сериясының анықталған талаптарға сәйкестігін растаушы Өкілетті тұлға көрсетілген шарттағы анықталған іс-шаралардың орындалуына кепілдік етеді. Бұндай шарттың формасы тараптардың өзара қарым-қатынасына сәйкес болады. Мысалы, ол кәсіпорын аясындағы стандартты операциялық рәсімді немесе тіпті олар компанияның бір тобына жатса да, әртүрлі кәсіпорындар арасындағы ресми шартты білдіруі мүмкін.

4.5. Көрсетілген шартта буып-түйілмеген немесе аралық өнімді жеткізуші тарапынан осы Қағиданың талаптарына сәйкес келмейтін, спецификация аясынан тыс нәтижелер, барлық ауытқулар, дайын өнімнің сериясының барлық анықталған талаптарға сәйкестігінің расталуы үшін жауапты Өкілетті тұлға назарында болуы керек тексерулер, шағымдар немесе басқа да оқиғалар туралы өнімді алушыны хабардар ету міндеті бар.

4.6. Егер өнімнің сериясы шығарылуына сәйкестігін растауды және рұқсат беруді құжатпен ресімдеу үшін компьютерлік жүйені пайдаланса, осы Қағиданың 11 Қосымшасында келтірілген талаптардың орындалуына ерекше назар аудару керек.

4.7. Өкілетті тұлға берген дайын өнімнің сериясының сәйкестігі расталуы болғанда, бұндай рәсімнің нәтижелерін өзара мойындау туралы Одаққа мүше мемлекеттермен келісімі бар елдерде бұл рәсімді қайталау талап етілмейді.

4.8. Сәйкестігін растау бойынша нақты іс-шараларға және серия шығарылуына байланыссыз, серия ақауы салдарынан тұтынушылар үшін қауіпті болуы мүмкін барлық өнімді жылдам анықтау және кері қайтарып алудың рәсімі болуы тиіс.

5. Сынақтар жүргізу және өнім сериясын шығару

5.1. Өндіріс лицензияланған бір өндірістік алаңда орналасқан.

Егер өндірістің барлық сатысы және бақылауы бір өндірістік алаңда жүзеге асырылса, жеке-дара тексеру басқа тұлғаға берілуі мүмкін. Дайын өнім сериясының сәйкестігін растаушы осы өндірістік алаңның Өкілетті тұлғасы осы үшін анықталған сапа жүйесінің аясында әдетте жеке жауапты болады. Алайда ол сондай-ақ учаскеде осы саты үшін жауапты басқа алаңның Өкілетті тұлғасы берген аралық сатыларға қатысты растауды ескере алады.

5.2. Өндірістің әртүрлі сатылары әртүрлі орындарда орындалады.

Егер өнім сериясы өндірісінің әртүрлі сатылары бір ұйым (олардың өндірісі үшін бір ғана лицензия жарамды немесе жарамсыз, оған байланыссыз) шегіндегі әртүрлі өндірістік алаңдарда жүзеге асырылса, онда Өкілетті тұлға өндірістің әр сатысына жауапты болуы тиіс. Дайын өнім сериясының анықталған талаптарға сәйкестігін растауды өндірушінің Өкілетті тұлғасы орындауы тиіс, ол өндірістің барлық сатысына өзі жеке жауапты немесе осы сатыларға жауапты Өкілетті тұлғалар жасаған алдындағы сатылар туралы қорытындыны назарда ұстайды.

5.3. Өндірістің кейбір аралық сатыларын басқа ұйым келісім-шарт бойынша жүзеге асырады.

Өндірістің бір немесе одан көп аралық сатылары және сапа бақылауы өндіріске лицензия ұстаушымен келісім-шарт бойынша басқа ұйым арқылы орындалуы мүмкін. Тапсырыс берушінің Өкілетті тұлғасы тиісті сатылар туралы орындаушының Өкілетті тұлғасының қорытындысын ескере алады, бірақ ол осы жұмыстың жазбаша шарттағы жағдайларға сәйкес орындалуына кепілдік үшін жауапты болады. Дайын өнімнің сериясының анықталған талаптарға сәйкестігін растауды өнім сериясының шығарылуына жауапты өндірушінің Өкілетті тұлғасы орындайды.

5.4. Буып-түйілмеген өнім сериясынан әртүрлі өндірістік алаңдарда нарыққа бір тіркеу куәлігі негізінде шығарылатын дайын өнімнің бірнеше сериясы өндіріледі. Бұл мысалы, егер буып-түю бойынша барлық учаскелер Одаққа мүше бір мемлекеттің аймағында болса, бір тіркеу куәлігі жағдайында болады.

5.4.1. Буып-түйілмеген өнім сериясын шығаратын дәрілік заттар өндірісіне лицензия ұстаушы Өкілетті тұлға шығарылуы алдында дайын өнімнің барлық сериясының сәйкестігін растай алады. Бұл жағдайда Өкілетті тұлға өндірістің барлық сатысы үшін жеке жауапкершілікті өзі алады болмаса дайын өнімнің сериясы шығарылатын орынның Өкілетті тұлғасынан алынған өнім сериясының сапасы туралы қорытындыны ескереді.

5.4.2. Сондай-ақ дайын өнімнің әрбір сериясының сәйкестігін растауға оны дайын өнімнің сериясын шығару алдындағы соңғы өндірістік операцияны орындаған өндірушінің Өкілетті тұлғасы шығарған сәтке дейін жол беріледі. Бұл жағдайда ол өндірістің барлық сатысы үшін жеке жауапкершілікті өзі алады болмаса, буып-түйілмеген өнімнің сериясы шығарылатын орынның Өкілетті тұлғасынан алынған өнім сериясының сапасы туралы қорытындыны ескереді.

5.4.3. Бір тіркеу куәлігі аясындағы әртүрлі өндірістік алаңдардың әртүрлі орындарында дайын өнімнің өндірісін ұйымдастырудың барлық жағдайында буып-түйілмеген өнімнің бір сериясынан алынған дайын өнімнің барлық серияларының шығарылуы үшін толық жауап беретін бір тұлға (әдетте буып-түйілмеген өнімнің сериясын өндірушінің Өкілетті тұлғасы) анықталуы тиіс. Бұл тұлға дайын өнімнің кез келген сериясының сапасына байланысты кез келген мәселе туралы білуі және буып-түйілмеген өнімнің сериясына қатысты мәселе болуына байланысты жасалатын барлық қажетті шараларды жүзеге асыруды үйлестіруі тиіс.

Буып-түйілмеген және дайын өнімнің серия нөмірлері сәйкес келуі міндетті болмаса да, аудит жүргізгенде қадағалауды қамтамасыз ету үшін бұл сериялардың нөмірлері арасындағы байланысты құжатпен ресімдеу керек.

5.5. Буып-түйілмеген өнімнің сериясынан әртүрлі өндірістік алаңдардың әртүрлі орындарында дайын өнімнің бірнеше сериясы өндіріледі, олар әртүрлі тіркеу куәлігі негізінде шығарылады. Бұл мысалы трансұлттық компания дәрілік препаратқа бірнеше Одаққа мүше мемлекеттерде ұлттық тіркеу куәлігіне ие болған немесе жаңғыртылған дәрілік препаратты өндіруші буып-түйілмеген дәрілік препаратты алып және өз тіркеу куәлігі бойынша дайын дәрілік препарат шығарған жағдайда болады.

5.5.1. Дайын өнімнің сериясының анықталған талаптарға сәйкестігін растайтын дайын өнім өндірушісінің Өкілетті тұлғасы өндірістің барлық сатысына жеке жауапкершілікті не өзіне алуы мүмкін, немесе буып-түйілмеген өнімнің өндірушісінің Өкілетті тұлғасынан алынған қорытындыны негізге алуы мүмкін.

5.5.2. Шығу көзі буып-түйілмеген өнімнің бастапқы сериясы болуы мүмкін дайын өнімнің кез келген сериясының сапасына байланысты кез келген мәселе буып-түйілмеген өнімнің осы сериясының сапасын растауға жауапты Өкілетті тұлғаға мәлімделуі тиіс. Осыдан кейін көрсетілген Өкілетті тұлға буып-түйілмеген өнімнің осы сериясынан өндірілген дайын өнімнің барлық сериясына қатысты барлық қажетті әрекетті қолдануы тиіс. Бұл жағдайда іс-әрекет тәртібі жазбаша келісімде анықталуы тиіс.

5.6. Дәрілік заттардың өндірісіне лицензия ұстаушысы өз тіркеу куәлігіне сәйкес дайын өнімнің сериясын сатып алады және таратады. Бұл жағдай мысалы, жаңғыртылған дәрілік препаратты жеткізуші кәсіпорын басқа кәсіпорын өндіретін дәрілік препараттың тіркеу куәлігінің ұстаушысы болып табылған жағдайда болады. Бұл жағдайда бірінші кәсіпорын сәйкестігін әлі өндіруші растамаған дайын өнімді сатып алады, және оны өндіріске өз лицензиясы және өзінің тіркеу куәлігінің негізінде шығарады.

Бұл жағдайда өнімді сатып алушы және оның сәйкестігі туралы растаудың құжатты нәтижелері жоқ кәсіпорынның Өкілетті тұлғасы бұл дайын өнімнің сериясын шығару алдында анықталған талаптарға сәйкестігін өзі растауы тиіс. Бұл арада сатып алушы кәсіпорынның Өкілетті тұлғасы өндірістің барлық сатысы үшін жауапкершілікті өзіне алады немесе жеткізуші-кәсіпорынның Өкілетті тұлғасының өнім сериясының сапасы туралы қорытындыны негізге алады.

5.7. Дәрілік препараттардың сапасын бақылау зертханасы және дәрілік препараттарды өндіруші әртүрлі ұйымдар болып табылады.

Дайын өнімнің сериясының анықталған талаптарға сәйкестігін растаушы Өкілетті тұлға осындай зертханалар жүргізген зертханалық сынақтарға жауапкершілікті өзіне алуы немесе сынақтарға қатысты басқа Өкілетті тұлға берген растауды ескеруі мүмкін. Бұндай растаулар болмағанда Өкілетті тұлға бұл зертхананың жұмысын және берілген дайын өнімнің сапаға сәйкестігін растау үшін қолданылатын әдістерін білуі тиіс.

6. Өкілетті тұлғаның міндеттері

6.1. Дайын өнімнің сериясына сәйкестігін растауды жүзеге асыру алдында оның шығарылуына дейін Өкілетті тұлға ең кемі төмендегі талаптар орындалуына кепіл болуы тиіс:

1) дайын өнімнің сериясы және оның өндірісінің үдерісі тіркеу дерекнамасының ережелеріне сәйкес келеді;

2) дайын өнімнің сериясы осы Қағиданың талаптарына сәйкес өндірілген, ал үшінші тараптан импортталатын өнім сериясы үшін – тиісті өндіріс ережелеріне сәйкес, ең кемі осы Қағиданың талаптарына баламалы;

3) өндірістің негізгі үдерісі және бақылау әдісі валидацияланған; өнімнің сериясына қатысты (серия дерекнамасында) жазбалардағы өндірістің іс жүзіндегі шарттары ескерілген;

4) технологиялық үдерістегі немесе сапа бақылауындағы кез келген ауытқулар немесе жоспарланған өзгерістер анықталған жүйеге сәйкес жауапты тұлғалармен бекітілген. Тіркеу дерекнамасына өзгерістер енгізуді немесе өндіріске лицензияны талап ететін кез келген өзгерістер туралы тиісті өкілетті орган хабардар және осындай өзгерістерді енгізуге оның рұқсаты алынған;

5) барлық қажетті тексерістер және сынақтар жүргізілген (оның ішінде технологиялық үдерістегі ауытқуларға орай немесе жоспарланған өзгерістерге орай жүргізілген қосымша іріктеу сынамасы, инспекциялау, тексерістер және сынақтар);

6) өндірістік үдеріс және сапа бақылауы бойынша құжаттама жасалған және өкілетті қызметкер бекіткен;

7) барлық аудиттер сапаны қамтамасыз ету жүйесінің талаптарына сәйкес жүргізілген;

8) өкілетті тұлға пікірі бойынша өнімнің осы сериясының сапасы үшін елеулі болып табылатын барлық факторлар ескерілген.

Мемлекеттің өкілетті органы – Одақ мүшесі аттестацияланған тұлғалардың тізілімін жүргізеді Одақтың дәрілік заттарын өндірушілерінің Өкілетті тұлғасы ретінде.

Өкілетті тұлғаның заңнамаға немесе лауазымдық нұсқаулықтарға сәйкес қосымша міндеттері болуы мүмкін.

6.2. Осы Қосымшаның 4.3 тармағына өндірістің аралық сатысының сәйкестігін растайтын Өкілетті тұлғаның осы сатыға қатысты дәл жоғарыда көрсетілгендей міндеттері бар (егер Өкілетті тұлғамен арадағы шартта басқаша көрсетілмесе).

6.3. Өкілетті тұлға өзінің біліктілігін ғылыми-техникалық прогресс жетістіктерінің заманауи деңгейінде ұстап тұруы және оның анықталған талаптарға сәйкестігін растайтын Өкілетті тұлға өнімге қатысты сапаны басқару жүйесіндегі өзгерістерді ескеруі тиіс.

6.4. Өкілетті тұлға өзі жеткілікті білмейтін өнім сериясының сәйкестігін растауға шақырылғанда (мысалы, өнімнің жаңа түрін игеруде немесе басқа кәсіпорынға ауысқанда) Өкілетті тұлға осы міндеттерді орындау үшін керекті тиісті білім және тәжірибе алуы тиіс.

Ұлттық талаптарға сәйкес Өкілетті тұлғаға өкілетті органдарды осындай өзгерістер туралы хабардар ету міндеті жүктелуі мүмкін; бұл қайтадан аттестациялауды талап етуі мүмкін.

7. Терминдер және анықтамалар

Осы Қосымшадағы белгілі бір сөздер және сөз тіркестері төменде көрсетілген нақты мағынада пайдаланылады. Сондай-ақ осы Қағиданың "Терминдер мен анықтамалар" жалпы бөлімін негізге алу керек.

Импорттаушы (importer) – егер бұл заңмен қарастырылса, үшінші тараптардың дәрілік препараттарының импортына лицензия ұстаушы.

Дайын өнімнің сериясының сәйкес келуін бағалау (certification of the finished product batch) – серия шығарылғанға дейін дайын өнім сериясының анықталған талаптарға сәйкестігіне құжаттық рәсімдеу.

Растау (confirmation) – үдерістің немесе сынақтың дайын өнімнің сериясының сәйкестігін ол шығарылғанға дейін бағалауға жауапты Өкілетті тұлғамен жазбаша түрде келісілген, мемлекеттік тіркеуде анықталған талаптарға және осы Қағида талаптарына сай орындалғанының қол қойылған куәлігі.

Дайын өнімнің сериясы (finished product batch) – осы Қосымшаның контексінде шығарылуға дайын, ақырғы қаптамадағы өнім сериясын білдіреді.

Буып-түйілмеген өнімнің сериясы (bulk production batch) – дәрілік препараттарын тіркегенде анықталған өлшемі бар, болмаса ақырғы қаптамасына буып-түюге дайын, немесе жеке қаптамада тұрған және ақырғы қаптамасын жиынтықтауға дайын өнім сериясы. Буып-түйілмеген өнімнің сериясында мысалы, ыдысқа құйылмаған сұйық өнім, қатты дәрілік түрлер (таблетка немесе капсулалар) немесе толтырылған ампулалар болуы мүмкін. Өзара мойындау туралы Келісім (Mutual Recognition Agreement - MRA) – әкелінетін дәрілік заттар (жеткізілетін) өндірілетін елмен инспекцияның өзара мойындау туралы келісімі.

Өкілетті тұлға (Qualified Person) – бұл дәрілік заттарды өндіруші тағайындаған, дәрілік заттардың оларды мемлекеттік тіркеудегі анықталатын талаптарға сәйкестігін растауды жүзеге асыратын және дәрілік заттардың осы Қағида талаптарын сәйкес өндірілгеніне кепілдік беретін тұлға. Өкілетті тұлғалардың міндеттері 1 бөлімнің 2 параграфында және осы Қағидаға берілген Қосымшада мұқият сипатталған.

  Тиісті өндірістік практика
стандартына (GMP)
17-қосымша


  Параметрлер бойынша шығару
  1. Қағидат

1.1. Осы Қосымшада пайдаланылатын "Параметрлер бойынша шығару" түсінігі сапа жөніндегі Еуропалық ұйым ұсынған анықтамаларға негізделген және өнімнің өндірістік процесс кезінде алынған ақпарат негізінде, сондай-ақ параметрлер бойынша шығаруға жататын осы Қағиданың белгілі бір талаптарына сәйкес келу негізінде қажетті сапасы барына кепілдік беретін өнімді шығару жүйесін білдіреді.

1.2. Параметрлер бойынша шығару оған тиісті қосымшаларды және төменде келтірілген талаптарды қоса, осы Қағиданың негізгі талаптарын қанағаттандырады.

2. Параметрлер бойынша шығару

2.1. Өндірістік процесте бәрін қамтитын тексерулер мен бақылаулар кешенін жүргізу дайын өнімнің сынағына қарағанда дайын өнімнің спецификациясына сәйкестікке барынша жоғары кепілдікті қамтамасыз етуі мүмкін

2.2. Параметрлер бойынша шығару дайын өнімнің әдеттегі сынақтарының орнына кейбір арнайы параметрлерге қатысты рұқсат етілуі мүмкін. Параметрлер бойынша шығаруға рұқсат ету, одан бас тарту немесе параметрлер бойынша шығаруға берілген рұқсаттаманы жоюды осы Қағиданың орындалуына жауапты инспектормен бірге өнімді бағалауға жауапты тұлғалар жүргізуі тиіс.

3. Стерильді өнім үшін параметрлер бойынша шығару

3.1. Бұл бөлімде стерильділігіне сынақтар жүргізбестен дайын өнімнің параметрлері бойынша шығаруға талаптар белгіленген. Стерильділікке жүргізілетін сынақтардың ерекшеліктері стерилизациялау процесін валидациялау кезіндегі алдын ала белгіленген жағдайларға қол жеткізілгені сәтті дәлелденген кезде ғана заңды болып табылады.

3.2. Стерильділігіне жүргізілетін сынақтар стерильділікпен қамтамасыз ету жүйесінде тек елеулі бұзылуларды анықтауға мүмкіндік береді, бұл әдістің статистикалық шектеулеріне байланысты.

3.3. Параметрлер бойынша шығаруға егер серияны стерилизациялау процесінің дұрыстығын дәлелдейтін деректер өздігінен стерилизациялаудың жоспарланған және валидацияланған процесі өнімнің стерильдігін қамтамасыз ететіне жеткілікті тіүрде кепілдік берген жағдайда ғана жол беріледі.

3.4. Қазіргі уақытта параметрлер бойынша шығаруға тек бастапқы қаптамадағы ақырғы стерилизациялауға жататын дәрілік препараттар үшін жол беріледі.

3.5. Параметрлер бойынша шығару үшін қолданыстағы фармакопеялық талаптарға сәйкес буды пайдалану, құрғақ бу тәсілін және иондаушы сәулелендіруді қарастыратын стерилизациялау әдістері қолданылады.

3.6. Параметрлер бойынша шығару мүлдем жаңа дәрілік препараттар өндірісінде қолданылмайды, себебі белгілі бір уақыт ішінде стерильділікке жүргізілетін сынақтың қанағаттанарлық нәтижелері тиімділік критерийлерінің бір бөлігі болып табылады. Жекелеген жағдайларда басқа препараттар үшін қолда бар стерильділігіне жүргізілетін бұл сынақтарды стерильділігін қамтамасыз ету тұрғысынан алып қарағанда тек елеусіз өзгерістер енгізілген жаңа препарат үшін жеткілікті деп есептеуге болады.

3.7. Стерильді емес өнімді шығару жағдайын бағалауға бағытталған стерильділікті қамтамасыз ету жүйесі қауіптерін талдауды орындау керек.

3.8. Дәрілік препараттарды өндірушінің алдыңғы жұмыс тәжірибесі оның өндірілілуінің осы Стандартға сәйкестігін білдіреді.

3.9. Өндірістің осы Қағиданың талаптарына сәйкестігін бағалаған кезде өнім стерильдігінің бұзылу жағдайларын, сондай-ақ осындай немесе осыған ұқсас тәсілмен стерилизацияланатын дәрілік препараттар тұрғысынан алып қарағанда осы дәрілік препараттың стерильділігіне жүргізілетін сынақ нәтижелерін ескеру керек.

3.10. Өндірістік және стерилизациялау учаскесінде әдетте стерильділігін қамтамасыз ету жөнінде жұмыс тәжірибесі бар білікті инженер және білікті микробиолог болуы тиіс.

3.11. Әзірлеу және бастапқы валидациялау барлық тиісті шарттарды сақтаған кезде бірдей сападағы өнім шығарылатын болатынын кепілдендіреді.

3.12. Өзгерістерді бақылау жүйесі оны стерильділігін қамтамасыз ететін қызметкердің қарауын қарастырады.

3.13. Стерилизациялау алдында дәрілік препараттың микробтық контаминациясын бақылау жүйесін ұйымдастыру керек.

3.14. Стерилизациялаудан өткен және өтпеген өнімдерді шатастыру мүмкіндігі жоққа шығарылады, бұл өнімді физикалық бөлу немесе валидациядан өткен электронды жүйелерді пайдалану арқылы қамтамасыз етіледі.

3.15. Стерилизациялау жөніндегі жазбаларды кемінде екі тәуелсіз бақылау жүйесін тарту арқылы спецификация талаптарына сәйкестікке тексеру керек. Мұндай бақылауды екі қызметкер немесе бір қызметкер және валидациядан өткен компьютерлік жүйе жүргізуі мүмкін.

3.16. Өнімнің әр сериясын шығарар алдында төмендегілерді қосымша тексеріп алу керек:

- техникалық қызмет көрсету жөніндегі барлық жоспарлы жұмыстар және пайдаланылатын стерилизатордың ағымдағы тексерулері орындалғанын;

- барлық жөндеу жұмыстары және модификациялар стерилизациялау процесіне жауап беретін инженермен және микробиологпен келісілгенін;

- пайдаланылатын құралдар калибрлеуден (тексеруден) өткенін;

- қазіргі уақытта стерилизатор осы типтің жүктелуін стерилизациялау үшін валидацияланғанын.

3.17. Егер параметрлер бойынша өнім сериясының шығарылуына рұқсаттама берілсе, онда өнім сериясын шығару немесе бас тарту туралы шешім параметрлер бойынша шығаруға қатысты бекітілген спецификациялар талаптарына негізделуі тиіс. Осы талаптар орындалмаған жағдайда стерильділігіне сынақтар сәтті жүргізілгеніне қарамастан, параметрлер бойынша өнімді шығаруға болмайды.

Терминдер мен анықтамалар

Параметрлер бойынша шығару (parametricrelease): өнімнің өндірістік процесс кезінде алынған ақпарат негізінде, сондай-ақ параметрлер бойынша шығаруға жататын осы Қағиданың белгіліленген талаптарына сәйкес келу негізінде қажетті сапасы барына кепілдік беретін өнімді шығару жүйесі.

Стерильділігін қамтамасыз ету жүйесі (sterilityassurancesystem): Өнімнің стерильділігін қамтамасыз ету жөніндегі шаралар кешені. Ақырғы стерилизациялауға жататын дәрілік препараттар үшін бұл шаралар кешені төмендегіні қамтиды:

1) дәрілік препаратты жасауды;

2) бастапқы шикізаттың және технологиялық қосымша заттардың (мысалы, газ және майлау материалдары) микробиологиялық сипаттамаларын білу және мүмкіндігінше бақылау,

3) микроорганизмдердің өнімге түсуін және олардың көбеюін болдырмау үшін технологиялық процесс барысында контаминацияға бақылау жүргізу. Бұған, әдетте өніммен жанасатын беткейлерді тазалау және санитариялық өңдеу, таза орын-жайларда жұмыс жүргізу арқылы ауадан контаминациялауды ескерту, уақытты шектей отырып технологиялық процесті жүргізу және тиісті жағдайларда сүзу сатысын пайдалану арқылы қол жеткізуге болады;

4) стерилизацияланған және стерилизацияланбаған өнімнің өндірістік ағымын шатастыруды болдырмау;

5) өнім сапасына тұрақты қол жеткізу;

6) стерилизациялау процесі;

7) жалпы сапа жүйесі, соның ішінде стерильділігін қамтамасыз ету жүйесі, атап айтқанда: өзгерістерді бақылау, қызметкерлерді оқыту, жазбаша нұсқаулықтардың болуы, өнімді шығарған кезде бақылау, жоспарлы профилактикалық техникалық қызмет көрсету, жұмыстағы ақауларды талдау, қызметкердің кінәсінен қателіктердің алдын алу, валидация, калибрлеу (тексеру) және т.б.?

  Тиісті өндірістік практика
стандартына (GMP)
19-қосымша


  Бақылау және мұрағаттық үлгілер
  1. Қолданылу саласы

1.1. Данное приложение к настоящим Правилам устанавливает требования к отбору и хранению контрольных образцов исходного сырья, упаковочных материалов или готовой продукции и архивных образцов готовой продукции.

1.2. Специальные требования к лекарственным препаратам для клинических исследований приведены в Приложении 13 к настоящим Правилам.

1.3. Бұл қосымшада да паралельимпортталатын/жеткізілетін дәрілік препараттар үшін мұрағаттық үлгілерді іріктеп алуға қатысты жетекші нұсқаулықтар бар.

2. Қағидат

2.1. Үлгілерді талдамалық зерттеулерге арналған үлгілердің болуын қамтамасыз ету және толық дайын өнімнің үлгілерінің болуын қамтамасыз ету үшін сақтайды.

Үлгілер осылайша екі санатқа бөлінеді:

Бақылау үлгілері (referencesample) бастапқы шикізат, қаптаушы материал немесе дайын өнім сериясынан іріктеп алынған үлгі болып табылады, ол осындай қажеттілік туындаған жағдайда серияның жарамдылық мерзімі бойына талдау жүргізу үшін сақталады. Егер үлгілердің тұрақтылығы бұған жол берсе, өндірушінің бақылау аумағынан тыс жеткізілетін аралық өнімдер мен қатер шегіндегі аралық сатыларда (мысалы, олардан кейін талдамалық зерттеулер жүргізу және шығаруға рұқсаттар беру қарастырылады) іріктеп алынған үлгілерді сақтау керек.

Мұрағаттық үлгілер (retentionsample) дайын өнімнің сериясынан іріктеп алынған ақырғы қаптамадағы үлгі болып табылады. Оны ұқсастығын растау мақсатында сақтайды. Мысалы, серияны сақтау мерзімі бойы үлгіні немесе қаптаманы, таңбалануын, қолдану жөніндегі нұсқаулықты, серия нөмірі мен жарамдылық мерзімі туралы ақпараттың алынуын қарап шығу қажет болуы мүмкін. Бұл талаптың үлгілердің дубликаттарын сақтаусыз, мысалы, егер азғана сериялар әртүрлі нарық үшін қапталғанда немесе өте қымбат дәрілік препараттарды өндірген кезде орындау қажет болатын ерекше жағдайлар орын алуы мүмкін.

Көптеген жағдайларда дайын өнімнің бақылау және мұрағаттық үлгілері ұқсас және ақырғы қаптамада өнімнің бірліктері болып табылады. Мұндай жағдайларда бақылау және мұрағаттық үлгілер өзара алмастырылатын ретінде қарастырылуы мүмкін.

2.2. Өндірушіде, импорттаушыда немесе серияны шығаруға рұқсат берілетін кәсіпорында (осы Қосымшаның 7 және 8 тармақтарында көрсетілгендей) дайын өнімнің әр сериясының бақылау және/немесе мұрағаттық үлгілері, ал өндірушіде – бастапқы материалдардың және/немесе аралық өнімнің әр сериясының бақылау үлгілері (ерекше жағдайдан басқа – осы Қосымшаның 3.2 тармағын қараңыз)сақталуы тиіс.Қаптауды жүзеге асыратын әр кәсіпорында бастапқы қаптаушы материалдардың және баспа материалдардың әр сериясының бақылау үлгілерін сақтау керек. Баспа материалдарды дайын өнімнің бақылау және/немесе мұрағаттық үлгілеріне енгізуге жол беріледі.

2.3. Бақылау және/немесе мұрағаттық үлгілер дайын өнімнің немесе бастапқы материалдардың сериясы туралы куәлік ретінде қолданылады және дәрілік препараттың сапасына қатысты наразылық білдірген, тіркеу дерекнамасына сәйкестікке сұраным болған, таңбалау/қаптауға қатысты сұраным болған жағдайда немесе дәрілік препараттың қауіпсіздігіне жүргізілген мониторинг бойынша бағалануы мүмкін.

2.4. Өкілетті орган арқылы қолжетімді үлгілердің қадағалануын қамтамасыз ету үшін жазбалар жүргізу керек.

3. Сақтау ұзақтығы

3.1. Дайын өнімнің әр сериясының бақылау және мұрағаттық үлгілерін кемінде серияның жарамдылық мерзімі бойына және жарамдылық мерзімі өткеннен кейін бір жыл бойы сақтау керек. Бақылау үлгісі оның бастапқы қаптамасына немесе бастапқы қаптама жасалған материалдан тұратын қаптамаға қапталады, онда дәрілік препарат шығарылады.

3.2. Бастапқы шикізат үлгілері (технологиялық мақсатқа арналған еріткіштерден, газдан немесе судан басқа) егер барынша ұзақ кезең тиісті нормативтік құқықтық актілерде қарастырылмаса, дәрілік препарат шығарылғаннан кейін кемінде екі жыл бойы сақталады.Егер спецификацияда шикізат тұрақтылығының барынша қысқа кезеңі көрсетілсе, бұл кезең қысқарады. Қаптаушы материалдар тиісті дайын өнімнің жарамдылық мерзімі бойына сақталады.

4. Бақылау және мұрағаттық үлгілер мөлшері

4.1. Тиісті өкілетті орган/органдар бекіткен және бағалаған тіркеу дерекнамасы талаптарына сәйкес өнім сериясын кемінде екі мәрте толық талдамалық бақылау жүргізу үшін бақылау үлгілерінің жеткілікті мөлшері бар. Қажет болған жағдайда талдамалық бақылаудың әр түрі үшін ашылмаған қаптамаларды пайдалану керек. Бұл талаптардың ішіндегі кез келген ерекшеліктер негізделуі және тиісті өкілетті органмен келісілуі тиіс.

4.2. Бақылау үлгілерінің және қажет болғанда мұрағаттық үлгілердің мөлшеріне қатысты қолданыстағы талаптарды орындау қажет.

4.3. Бақылау үлгілері бастапқы шикізаттың, аралық немесе олар іріктеп алынған дайын өнімнің сериясы үшін ұсынылады. Процестің барынша қатер шегіндегі сатыларын бақылау үшін (мысалы,процестің басы немесе соңы) қосымша үлгілер іріктеп алынады. Егер серияны қаптау процесі қаптама бойынша екі және одан да көп жеке операциялар барысында жүргізілсе, онда осы операциялардың әрқайсысынан кейін кемінде бір мұрағаттық үлгі іріктеп алу керек. Бұл талаптардың ішіндегі кез келген ерекшеліктер негізделуі және тиісті өкілетті органмен келісілуі тиіс.

4.4. Соңғы өндірілген серияның жарамдылық мерзімі өткеннен кейін тағы бір жыл бойы спецификацияда келтірілген барлық сынақтар жүргізу мақсатында барлық қажетті талдамалық материалдар мен жабдықтар (немесе жеңіл қолжетімді болуын) болуынқамтамасыз ету қажет.

5. Сақтау шарттары

5.1. Дайын өнімнің бақылау үлгілерін және белсенді фармацевтикалықсубстанцияларды тиісті нормативтік құқықтық актілер талаптарына сәйкес сақтау керек.

5.2. Сақтау шарттары дәрілік затты тіркеген кезде белгіленген талаптарға сай келуі тиіс (мысалы, егер қажет болса, төмен температурада сақтау).

6. Жазбаша келісімдер

6.1. Егер тіркеу куәлігін ұстаушы бір мезгілде Одаққа мүше мемлекеттерде өнім сериясын шығаруға жауапты заңды тұлға болып табылмаса, бақылау/мұрағаттық үлгілерді іріктеп алу және сақтау міндеті осы Қағиданың І бөлімі 7 тарауына сәйкес екі тарап арасындағы жазбаша келісімде анықталуы тиіс. Бұл өнім сериясын өндіру немесе шығару бойынша қандай да бір қызмет Одаққа мүше мемлекеттерде айналымдағы өнім сериясына жауапты кәсіпорында өткізілмеген жағдайға да қатысты. Бақылау және мұрағаттық үлгілерді іріктеп алу тәртібі өндіруге тартылған әр кәсіпорын үшін олар арасында жазбаша келісімде анықталуы тиіс.

6.2. Дәрілік препараттың сериясын шығаруға рұқсат беретін өкілетті тұлға барлық тиісті бақылау және мұрағаттық үлгілердің тиімді уақыт ішінде қолжетімді екеніне кепілдік береді. Қажет болғанда мұндай қолжетімділікке қатысты барлық талаптар жазбаша келісімде белгіленеді.

6.3. Егер дайын өнімнің өндірісінде біреуден көп өндірістік алаң қатысса, онда жазбаша келісімдердің болуы бақылау және мұрағаттық үлгілерді іріктеп алу және сақтау орнына қойылатын талаптарға негізгі шарт болып табылады.

7. Бақылау үлгілері. Жалпы ережелер

7.1. Бақылау үлгілері талдау жүргізуге арналған және оны жүргізуге валидацияланған әдістемелері бар зертханалар үшін қолжетімді болуы тиіс. Одаққа мүше мемлекеттерде дәрілік препараттарды өндіруге пайдаланылатын бастапқы шикізат үлгілері және дайын өнімнің үлгілері дайывн дәрілік препараттарды өндіруші кәсіпорында сақталуы тиіс.

7.2. Басқа елдерде өндірілген дайын өнім үшін:

7.2.1. Егер елде Одаққа мүше мемлекеттермен өзара тану туралы келісім болса, ондабақылау үлгілерііріктеп алынуы және өндіруші кәсіпорында сақталуы мүмкін. Бұл Одаққа мүше мемлекеттер ішіндегі импорттаушы мен одан тыс жүрген өндіруші арасында (осы Қосымшаның 6 бөлімінде көрсетілгендей) жазбаша келісіммен ресімделуі тиіс.

7.2.2. Егер елдің Одаққа мүше мемлекеттермен өзара тану туралы келісімі болмаса, онда дайын өнімнің бақылау үлгілерін Одаққа мүше мемлекеттерде орналасқан өкілетті кәсіпорында іріктеп алу және сақтау керек. Үлгілерді іріктеп алу барлық мүдделі тараптар арасында жазбаша келісімге (келісімдерге) сәйкес орындалуы тиіс. Үлгілерді оны әкелген кезде өнімге бақылау жүргізілген жерде сақтау ұсынылады.

7.2.3. Бастапқы шикізаттың және қаптаушы материалдардың бақылауүлгілерін дайын дәрілік препараттарды өндіру үшін пайдаланылған жерде сақтау керек.

8. Мұрағаттық үлгілер. Жалпы ережелер.

8.1. Мұрағаттық үлгілер Одаққа мүше мемлекеттерде сатылатын күйде дайын дәрілік препараттар сериясын білдіруі тиіс және мемлекеттік тіркеу кезінде белгіленген талаптарға немесе Одаққа мүше мемлекеттердің заңнама талаптарына сәйкестікке растау мақсатында бақылау үшін қажет болуы мүмкін (өнімнің техникалық сипаттамаларын қоспағанда). Осыған орай мұрағаттық үлгілерОдаққа мүше мемлекеттер шегінде сақталуы тиіс. Оларды өнімді шығаруға рұқсат берген Өкілетті тұлғаның орналасқан жерінде сақтау ұсынылады.

8.2. Осы Қосымшаның 8.1 тармағына сәйкес егер өзара тану туралы қолданыстағы келісім болса және бақылауүлгілеріОдаққа мүше мемлекеттерден тыс елдегі өндірушіде сақталса, (осы Қосымшаның 7.2.2 тармағын қараңыз) жеке мұрағаттық үлгілер егер бұл қолданыстағы заңнамада қарастырылса, Одаққа мүше мемлекеттерде сақталуы тиіс.

8.3. Мұрағаттық үлгілер дәрілік заттарды өндіруге лицензиясы бар кәсіпорында сақталуы тиіс және өкілетті органның өкілдері үшін қолжетімді болуы тиіс.

8.4. Егер "әкелу–қаптау процесі - бақылау–серияны шығару" бірізділігіне Одаққа мүше мемлекеттер шегінде біреуден артық өндіруші қатысса, онда мұрағаттық үлгілерді іріктеп алу және сақтауға жауапкершілік қатысушы тараптар арасында жазбаша келісімде (келісімдерде) анықталуы тиіс.

9. Дистрибьютор паралельді импорттайтын/параллельді

жеткізетін өнімнің бақылау және мұрағаттық үлгілері

9.1. Егер дәрілік препараттың екінші қаптамасын ашпаса, онда тек пайдаланылатын қаптаушы материалды ғана сақтау керек, себебі өнімді шатастыру қаупі елеусіз немесе жоқ.

9.2. Егер, мысалы, картон қорапшаны немесе қолдану жөніндегі нұсқаулықты алмастыру үшін екінші қаптамасын ашса, онда қаптау процесінің әрбір операциясы үшін бір мұрағаттық үлгіні алу керек, себебі қаптау процесі барысында өнімді шатастырып алу қаупі бар. Шатастырып алған кінәліні (өндіруші немесе дистрибьютор) тез анықтауға мүмкіндік беретін тәртіпті қарастыру керек, себебі бұған кері қайтарылатын өнімнің көлемі байланысты.

10. Өндіруші кәсіпорын таратылған жағдайдағы бақылау

және мұрағаттық үлгілер

10.1. Өндіруші кәсіпорын таратылған және өндіруге берілген лицензиясы кері қайтарылған (жою, қолданылу мерзімінің өтуі) жағдайдасатылымда осы өндіруші өндірген жарамдылық мерзімі өтпеген дәрілік препарат серияларының көп мөлшері қалуы мүмкін. Нарықта қалған сериялар үшін өндіруші бақылау және мұрағаттық үлгілерді (сондай-ақ осы Қағидаға қатысты тиісті құжаттаманы) сақтау жөніндегі өкілетті учаскеге беру бойынша толық келісім құруы тиіс. Өндіруші сақтау жөніндегі қабылданған шаралардың жеткіліктілігін және қажет болғанда бағалау және талдау жүргізуге үлгілерді беру мүмкіндігін өкілетті органмен келісуі тиіс.

10.2. Егер өндіруші көрсетілген шараларды қабылдай алмаса, онда қажетті әрекеттерді орындау басқа өндірушіге беріледі. Тіркеукуәлігінұстаушықызметтерді бұлай беруге және барлық қажетті ақпаратты өкілетті органға беруге жауап береді. Бұдан бөлек, ол жарамдылық мерзімі өтпеген серия тұрған елдің өкілетті органымен бақылау және мұрағаттық үлгілерді сақтау жөніндегі шаралардың жеткілікті болуын келіседі.

ТЕРМИНДЕР МЕН АНЫҚТАМАЛАР

Осы бөлімде келтірілген анықтамалар осы Қағидада пайдаланылатын терминдерге қолданылады. Бұл терминдердің осы Қағиданың контексінен тыс басқа мәндері болуы мүмкін.

теңгерім (reconciliation)–әдеттегі ауытқуды назарға ала отырып, теориялық және нақты өндірілген немесе пайдаланылған өнім немесе материалдар мөлшері арасындағы арақатынас;

баллон (cylinder)–жоғары қысыммен газды сақтауға арналған контейнер;

жасушалар қоры (cellbank)–сол арқылы басты бір жасушалар қорына тиесілі жасушалық өсіріндіні пайдалану арқылы өнімнің бірізді сериясын өндіретін жүйе. Жұмыс істеуге қажетті жасушалар қорын дайындау үшін басты жасушалар қорынан контейнерлердің бірнеше саны пайдаланылады. Жасушалар қоры жүйесін қайта себу немесе популяцияның қосарлану мөлшеріне қатысты олардың ағымдағы өндірісте пайдаланылуына дейін валидациялайды.

Басты жасушалар қоры (mastercellbank)–бір операция ішінде контейнерге үлестіріп салынған, біртектілігін қамтамасыз ету үшін бірге өңделген және тұрақтылығын қамтамасыз ететіндей тәсілмен сақталған жасушалардың толық сипатталған өсіріндісі. Әдетте басты жасушалар қорын минус 70 0С немесе одан төмен температурада сақтайды.

Жұмысқа арналған жасушалар қоры (workingcellbank)–басты жасушалар қорынан іріктеп алынған және технологиялық процесте пайдаланылатын жасушалық өсірінділерді дайындауға арналған жасушалар өсіріндісі. Әдетте жұмысқа арналған жасушалар қорын минус 70 0С немесе одан төмен температурада сақтайды.

биологиялық агенттер (biologicalagents) –гендік инженерия әдісімен алынған жасушалық өсірінділерді және патогенді және патогенді емес эндопаразиттерді қоса, микроорганизмдер.

биореактор (biogenerator) - ферментатор сияқты жабық жүйе, оған бұл олардың көбеюіне немесе басқа шикізатпен өзара әрекеттесуі арқылы олармен басқа заттардың өндірілуіне әкелетіндей басқа шикізатпен бірге биологиялық агенттерді енгізеді. Биореакторлар әдетте реттеуші және бақылаушы құралдармен, сондай-ақ заттарды жалғауға, қосуға және алып тастауға арналған тетіктермен жабдықталған.

валидация (validation)–осы Қағидаға сәйкес белгілі бір әдістеменің, процестің, жабдықтың, шикізаттың, қызметтің немесе жүйенің шынымен де күтілетін нәтижелерге әкелетінін дәлелдейтін әрекеттер ("біліктілік" терминін қараңыз).

қайтару (return) - ақауының болуына қарамастан дәрілік препаратты өндірушіге немесе дистрибьюторға кері жіберу.

ауа шлюзі (air-lock)–мысалы, оларға кіру қажет болғанда орын-жайлар арасында ауа ағынын бақылау үшін қызмет ететін, тазалық класы әртүрлі екі немесе бірнеше орын-жайлар арасында орналасқан екі немесе бірнеше есіктері бар шектеулі кеңістік. Ауа шлюздері қызметкердің өтуіне де материалдарды жылжытуға да арналады және пайдаланылады.

қосымша зат–оған қажетті қасиетті беру үшін дәрілік препарат құрамына кіретін белсенді фармацевтикалық субстанциялардан бөлек зат.

дайын өнім (дайын өнім) (finishedproduct)–ақырғы қаптамаға салуды қоса, технологиялық процестің барлық сатыларынан өткен дәрілік препарат.

оқшауланған аумақ (containedarea)–өндірілген ортаның аумақ ішінен биологиялық агенттермен контаминациялануын болдырмайтындай етіп салынған және пайдаланылатын(және тиісті өңдеу жүйелерімен және ауа сүзгішімен жабдықталған) аумақ.

оқшаулау(containment)–белгілі бір кеңістіктен тыс биологиялық агенттерді немесе басқа контаминанттарды таратуды шектеу бойынша әрекеттер.

Бастапқы оқшаулау (primarycontainment)–биологиялық агенттің жақын жердегі өндірістік аумаққа өтуін болдырмайтын оқшаулау жүйесі. Бұған жабық контейнерлерді немесе процесті қауіпсіз жүргізу рәсімдерімен қатар биологиялық жұмыстарды қауіпсіз жүргізуге арналған бокстарды пайдалану арқылы қол жеткізіледі.

Екінші оқшаулау (secondarycontainment) - биологиялық агенттің сыртқы қоршаған ортаға немесе басқа да жұмыс аумақтарына өтуін болдырмайтын оқшаулау жүйесі. Бұған процесті қауіпсіз жүргізу рәсімдерімен қатар материалдарды сыртқа беру үшін ауа шлюздері және/немесе стерилизаторлардың болуымен ауаны дайындау арнайы жүйелерімен бірге орын-жайларды пайдалану арқылы қол жеткізіледі. Көптеген жағдайларда бастапқы оқшаулау тиімділігін арттыру үшін пайдаланылады.

жұқпа жұқтырған (infected) - бөгде биологиялық агенттерді жұқтырған және соған орай жұқпаны таратуға қабілетті.

бастапқы материалдар(startingmaterial) –қаптаушы материалдарды қоспағанда дәрілік препаратты өндіру барысында пайдаланылатын кез келген зат.

калибрлеу (calibration) –солар арқылы стандартты үлгілер үшін тиісті белгілі шамалар мәндерімен және материалдың сипаттамалары мәндерімен өлшенген немесе бақылау-өлшеу құралдарымен (жүйелерімен) тіркелген мәндер арасындағы арақатынасты белгілейтін белгілі бір жағдайларда жүргізілетін операциялар.

карантин (quarantine) - оларды шығару туралы шешім шыққанға немесе бас тартылғанға дейінгі бастапқы шикізаттың, қаптаушы материалдардың, аралық, буып-түйілмеген немесе физикалық немесе басқа да тиімді тәсілдермен оқшауланған дайын өнімнің статусы.

біліктілік(qualification) –нақты жабдықтың дұрыс жұмыс істейтінін және шынымен де күтілетін нәтижелерге әкелетінін куәландыратын әрекет. "Валидация" барынша кең ауқымды түсінік болып табылады және кейде "біліктілік" түсінігін де қамтиды.

жасушалық өсірінді (cellculture)–көп жасушалы организмнен оқшауландырылған in vitro жасушаларды өсіру нәтижесінде алынған жасушалық масса.

коллектор (manifold) – бір мезгілде бір негізден бірнеше баллонға (контейнерге) газ толтыруға мүмкіндік беретін құрылғы немесе жабдық.

Компьютерлендірілген жүйе (computerizedsystem) – құжатпен ресімдеу үшін немесе автоматты басқару үшін пайдаланылатын деректерді енгізуді, олардың электронды өңделуін және ақпарат беруді қамтитын жүйе.

бақыланатын аумақ (controlledarea) – ол тірі организмдерді кездейсоқ таратуға және ықтималды контаминацияны бақылайтындай салынған және пайдаланылатын аумақ (D класына шамамен сәйкес келетін ауаны дайындау жүйесі пайдаланылуы мүмкін). Жүзеге асырылатын бақылау дәрежесі процесте пайдаланылатын организмнің шығу тегіне байланысты болуы тиіс. Кемінде бақыланатын аумақ аралас орын-жайлар қатысты теріс қысым кезінде пайдаланылуы және ауадағы контаминация көздерінің елеусіз мөлшерін тиімді жоюға мүмкіндік беруі тиіс.

өндіріс үдерісі кезіндегі бақылау (in-processcontrol) – оны бақылау мақсатында технологиялық үдеріс кезінде жүзеге асырылатын және қажет болғанда өнімнің спецификацияларға сәйкес келуін қамтамасыз ету үшін реттелетін тексерулер. Өндірістік ортаны немесе жабдықты бақылау да өндіріс процесі кезінде бақылаудың бөлігі ретінде қаралады.

криогенді тамыр (cryogenicvessel) – аса төмен температураларда төмендетілген газды сақтауға арналған контейнер.

дәрілік өсімдік шикізаты – жаңадан алынған немесе кептірілген өсімдіктер, саңырауқұлақтар немесе қыналар немесе дәрілік заттарды өндіруге пайдаланылатын бүтін не ұсақталған олардың бөліктері.

дәрілік зат (medicinalproduct) – адамның ауруларын емдеуге, алдын алуға немесе қалпына келтіруге, түзетуге немесе фармакологиялық, иммунологиялық немесе метаболизмдік әсер ету арқылы оның физиологиялық функцияларын өзгертуге немесе ауруларды және адамның жай-күйін диагностикалауға арналған құрамында адамның организмімен байланысқа түсетін зат немесе заттардың біріктірілімі бар зат.

өсімдік тектес дәрілік препарат (herbalmedicinalproduct) – құрамнда белсенді компоненттер ретінде тек дәрілік өсімдік шикізаты және/немесе оның негізіндегі препараттар бар дәрілік препарат.

өндіріс ортасына мониторинг жүргізу – берілген мәндермен өлшенген параметрлерді салыстыру негізінде шектік қалыпқа ауысу сәтін айту және (немесе) анықтау үшін өндірістік орта (орын-жайлар, жабдық, жұмыс аумағының ауасы, технологиялық орталар, қызметкер) нысандарының жағдайын бақылау.

қайта буып түйілген өнім (bulkproduct) – ақырғы қаптауды қоспағанда технологиялық процестің барлық сатыларынан өткен кез келген өнім.

серия нөмірі; партия нөмірі (batchnumberorlotnumber) – серияны (партияны) сәйкестендіретін және соның негізінде оның өндірілу және іске асырылу тарихын қадағалауға болатын ерекшеленетін цифрлар, әріптер және/немесе белгілер біріктірілімі.

айқаспалы контаминация (crosscontamination) – бастапқы шикізаттың немесе өнімнің басқа бастапқы шикізатпен немесе басқа өніммен ластануы.

қайта өңдеу (reprocessing) – сапасы бір немесе бірнеше қосымша операциялар арқылы тиімді бола алатындай технологиялық процестің белгілі бір сатысында сапасы тиімсіз өнім сериясын толық немесе жартылай қайта өңдеу.

екінші қайтара пайдалану (recovery) – қажетті сапа (немесе оның бөлігінің) өндірісінің белгілі бір сатысында бұрын өндірілген өнім сериясын өнімнің басқа сериясына енгізу.

себуге арналған өсірінді (seedlot):

себуге арналған өсірінді жүйесі (seedlotsystem) – осыған сәйкес өнімнің бірізді серияларын белгілі бір қайта себу (пассаж) мөлшерінде бір басты себу өсіріндісінен өндіреді. Әдеттегі өндіріс үшін жұмысқа арналған себу өсіріндісін басты себу өсіріндісінен дайындайды. Жұмысқа арналған себу өсіріндісінен алатын дайын өнімді өндірген кезде қауіпсіздігі мен тиімділігі талаптарына қарай клиникалық зерттеуден өткен вакцинаға арналғанға қарағанда басты себу өсіріндісінен алынған пассаждардың көп мөлшері пайдаланылмауы тиіс. Басты себу өсіріндісінің және жұмысқа арналған себу өсіріндісінің шығу тегі мен пассаждар саны құжатпен ресімделуі тиіс.

Басты себу өсіріндісі (masterseedlot) – себу өсіріндісінің бір көлемінен біртектілікті қамтамасыз ету, контаминацияны болдырмау және тұрақтылықты кепілдендіру үшін бір операция процесінде ыдыстарға таралған микроорганизмдер өсіріндісі.басты себу өсіріндісін сұйық күйде әдетте минус 70ҮC немесе одан төмен температурада лиофилизацияланған күйде, тұрақтылықты қамтамасыз ететін белгілі температурада сақтайды.

Жұмысқа арналған себу өсіріндісі (workingseedlot) – басты себу өсіріндісінен алынған және өндірісте пайдалануға арналған микроорганизмдер өсіріндісі. Жұмысқа арналған себу өсіріндісін ыдыстарға үлестіріп салады және басты себу өсірінділері үшін жоғарыда сипатталғандай сақтайды.

өндіруші (manufacturer) –дәрілік заттарды өндіру бойынша қызметті жүзеге асыратын ұйым.

өндіріс (manufacture) – технологиялық процесс, сапаны бақылау, шығаруға, сақтауға, дәрілік заттарды сатуға және тиісті бақылау бойынша рұқсат беру жөнінде бастапқы шикізатты, материалдар мен өнімдерді сатып алу жөніндегі операциялар.

өндірістік алаң – дәрілік заттарды өндірудің бүкіл процесін немесе оның белгілі бір сатысын орындауға арналған дәрілік заттарды өндірушінің аумақтық жиынтық кешені.

аралық өнім (intermediateproduct) – ішінара өңделген бастапқы шикізат, ол буып-түйілмеген өнім болғанға дейін өндірістің кейінгі сатыларынан өтуі тиіс.

рәсім (procedures) – операцияларды және сақтандыру шараларын орындауға міндетті, сондай-ақ жүзеге асырылуы тікелей немесе жанама түрде дәрілік затты өндірумен байланысты барлық қажетті іс-шараларды сипаттау.

Радиофармацевтикалықдәрілік зат (radiopharmaceutical) – қолдану үшін дайын күйде құрамында медициналық мақсатта соған енгізілген бір немесе бірнеше радионуклидтер (радиоактивті изотоптар) бар кез келген дәрілік зат.

Сериясы; партиясы (batchorlot) – өнімнің біртектілігін есептеу/қамтамасыз ететіндей жағдайда бір немесе бірқатар бірізді технологиялық процестерде өңдеуге ұшыраған бастапқы шикізаттың, қаптаушы материалдардың немесе өнімнің белгілі бір мөлшері. (осы күйде глоссарийге енгізу керек)

Ескертпе. Өндірістің кейбір сатыларын аяқтау үшін кейде серияны белгілі бір мөлшердегі қосалқы серияларға бөлу қажет, олар кейіннен ақырғы біртекті серияны алу үшін біріктіріледі. Үздіксіз өндіріс кезінде серия түсінігі біртектілігімен сипатталатын өнімнің белгілі бір бөлігіне жатқызылуы тиіс.

Дайын өнімді бақылауға қатысты серияның келесі түсінігі де қолданылады: "Дайын өнімді бақылаған кезде дәрілік препараттың сериясына бір бастапқы материал мөлшерінен өндірілген және өндірістік операцияның бір сериясынан немесе стерилизация жөніндегі операциядан өткен аталған дәрілік түрдің барлық бірліктері немесе үздіксіз технологиялық процесте аталған уақыт кезеңінде өндірілген барлық бірліктер жатқызылады деп есептеледі".

Төмендетілген газдар (liquefiablegases) – стандартты температурада және толтыру қысымында төмендетілген күйде баллонда болатын газ.

Жүйе (system) – ұйымдастырылғын біртұтасты құру үшін біріктірілген өзара байланысқан әрекеттер мен техникалық құралдардың реттелетін моделі.

Стерильділігі (sterility) – тірі организмдердің болмауы. Стерильділігіне бақылау жүргізуге қойылатын талаптар тиісті Фармакопеяда келтірілген.

ыдыс (container) – өнімді орналастыруға арналған бұйым – қаптау элементі.

технологиялық процесс (production) – бастапқы шикізатты қабылдаудан бастап, өңдеумен, қаптаумен жалғасатын және дайын өнімді алумен аяқталатын дәрілік затты өндірумен байланысты барлық операциялар.

қаптау (packaging) – дайын өнімге айналу үшін буып-түйілмеген өнімнің өтуі тиіс буып-түюді және таңбалауды қоса барлық операциялар.

Ескертпе. Стерильді өнімді толтыруды, әдетте, қаптау процесінің бір бөлігі ретінде қарастыруға болмайды, себебі бастапқы қаптауға өнім дозаланады, бірақ ақырғы рет қапталмайды.

қаптаушы материал (packagingmaterial) – тасымалдау немесе тиеуге арналған кез келген тасымалдау ыдысынан басқа дәрілік затты қаптаған кезде пайдаланылатын кез келген материал. Қаптаушы материалдар олардың дәрілік затпен тікелей жанасуға арналған-арналмағанына байланысты бастапқы немесе екіншіге жатқызылады.

таза аумақ (cleanarea) – аумақтың ішіне кіруді, түзілуді және контаминанттардың сақталуын төмендететіндей етіп салынған және пайдаланылатын контаминацияланатын бөлшектер мен микроорганизмдердің болуына өндірістік орта бақыланатын аумақ.

Ескертпе. Өндірістік ортаны бақылаудың түрлі деңгейлері осы Қағиданың 1-қосымшасында белгіленген.

таза/оқшауланған аумақ (cleancontainedarea) – бір мезгілде таза және оқшауланған аумақ болып табылатындай салынған және пайдаланылатын аумақ.

экзотикалық организм (exoticorganism) – аталған елде немесе географиялық аумақта болмайтын немесе сол елде немесе географиялық аумақта оны жою бойынша алдын алу шараларының немесе бағдарламаның нысаны болып табылатын ауру туғызатын биологиялық агент.

  Қазақстан Республикасы
Денсаулық сақтау және
әлеуметтік даму Министрінің
27 мамыр 2015 жылғы
№ 392 бұйрығына
4-қосымша

Тиісті дистрибьюторлық практика стандарты (GDP)

      Ескерту. 4-қосымша жаңа редакцияда – ҚР Денсаулық сақтау министрінің 08.05.2019 № ҚР ДСМ-71 (алғашқы ресми жарияланған күнінен кейін күнтізбелік он күн өткен соң қолданысқа енгізіледі) бұйрығымен.


I. Жалпы ережелер


1. Осы Тиісті дистрибьюторлық практика стандарты (GDP) (бұдан әрі – Стандарт) сапаны қамтамасыз ету жүйесінің бір бөлігі болып табылады және дәрілік заттардың дистрибьюциялауға қатысты қағидаларын белгілейді.
2. Осы Стандарт дәрілік заттар дистрибьюциясына қойылатын бірыңғай талаптарды айқындайды және ведомстволық саласы мен меншік түріне қарамастан дәрілік заттар өндіруші ұйымдарды қоса алғанда дәрілік заттар дистрибьюторларына қолданылады.
Тиісті дистрибьюторлық практиканың мақсаты жеткізудің барлық тізбегіндегі дәрілік заттар сапасын, қауіпсіздігі мен тиімділігін қамтамасыз етуге қажетті сақтау, тасымалдау және таратудың тиісті талаптарын қадағалауға, сондай-ақ жеткізу тізбегіне жалған дәрілік заттардың кіру қаупін болдырмауға бағытталған.
3. Осы Стандарт талаптарын орындау жеткізу тізбегінің бақылануын қамтамасыз етеді және дәрілік заттардың сапасы мен тұтастығын сақтауға мүмкіндік береді.


ІІ. Анықтамалар


4. Осы Стандарттың мақсаттары үшін мынаны белгілейтін ұғымдар пайдаланылады:
"валидация" – рәсім, процесс, жабдық, материал, операция немесе жүйенің берілген талаптарға сәйкес екенін және оларды пайдаланудың бұрын белгіленген қолайлылық өлшемшарттарына сәйкес нәтижелерге тұрақты алып келетінін дәлелдейтін құжат жүзінде ресімделген әрекеттер;
"қайтару" – сол өнімнің сапасында ақаудың бар-жоғына қарамастан дәрілік заттарды өндірушінің немесе дистрибьютордың мекенжайына жөнелту;
"дистрибьюция" – дәрілік заттарды сатып алуға (ие болуға), сақтауға, әкелуге (импорт), әкетуге (экспорт), көлемдерін шектеусіз өткізуге (тұрғын халыққа өткізілуін қоспағанда), тасымалдауға және жоюға байланысты қызмет;
"дистрибьютор" – дәрілік заттарды дистрибуциялауға, соның ішінде сақтауға және тасымалдауға рұқсат беретін құжаты бар және оларды дистрибуциялау бойынша тиісті қызметті атқаратын көтерме сауда ұйымы;
"аймақ" – әртүрлі функцияларды орындауға арнайы әзірленген үй-жай немесе үй-жайдың бір бөлігі;
"сапа" – тағайындалуы бойынша әрекет ету қабілетіне ықпал ететін дәрілік заттардың қасиеттері мен сипаттамаларының жиынтығы;
"біліктілік" – жабдықтың немесе қосалқы жүйелердің тиісті үлгіде жарақталғанын, дұрыс жұмыс істеп тұрғанын және іс жүзінде күтілетін нәтижелерге алып келетінін айғақтайтын және растайтын құжат жүзінде ресімделген әрекеттер;
"тиісті дистрибьюторлық практика (GDP)" – медициналық қызмет атқаратын ұйымдарды қоса, дәрілік заттардың бөлшек саудада өткізілуін немесе тұрғын халыққа босатылуын жүзеге асыратын өндірушіден жеке тұлғаға дейінгі сақтау мен тасымалдауды қамтитын жеткізілім тізбегінің барлық сатыларында дәрілік заттар сапасына кепілдік беретін сапаны қамтамасыз ету жүйесінің бір бөлігі;
"дәрілік заттар сапасын қамтамасыз ету" – дәрілік заттардың өз тағайындауларына сәйкес сапа талаптарын қанағаттандыру мақсатында қабылданған барлық ұйымдастыру шараларының жиынтығы;
"қауіпке шолу" – қауіпке қатысты жаңа білімдер мен тәжірибені ескере отырып (қажет болса), қауіпті басқару процесінің нәтижелеріне шолу немесе мониторинг жасау;
"кері қайтару" – сапасы талапқа сәйкес емес немесе күрделі жағымсыз реакциялары анықталған дәрілік заттарды дайындаушының, импорттаушының, дистрибьютордың, жеткізушінің немесе уәкілетті органның бастамасымен жеткізу тізбегінен алып тастауға бағытталған әрекет;
"қауіпті бағалау" – қауіптің маңызын сандық және сапалық тұрғыда айқындауды пайдаланып, болжанатын қауіпті аталған қауіп өлшемшарттармен салыстыру;
"шатыстыру" – сақтау, тасымалдау, өткізу кезінде дәрілік заттардың бірнеше түрлерінің, әртүрлі серия/партияларының араласып немесе өнімнің бір түрінің басқаларымен ауысып кетуі;
"сапа жөніндегі нұсқау" – ұйым қызметін тұтас немесе тек оның бір бөлігін қамтитын ұйымның сапа жүйесі сипатталатын және сапа саласындағы саясат мазмұндалатын құжат;
"сапа жүйесі" – сапа саласында саясат жүргізуге бағытталған және сапа саласындағы мақсатқа жетуді қамтамасыз ететін жүйенің барлық элементтерінің жиынтығы;
"қойма" – дәрілік заттарды қабылдап алуға, сақтауға, өткізуге арналған мамандандырылған үй-жайлар, жабдықтар, техникалық құралдар кешені;
"сапаны басқару – өнімнің тіршілік ету циклының барлық сатыларында процессті басқаруға, қанағаттанарлықсыз жұмысты орындау себептерін жоюға бағытталған және сапасына қатысты талаптарды орындауға пайдаланылатын жедел сипаттағы қызмет әдістері мен түрлері;
"сапаға байланысты қауіптерді басқару – дәрілік заттардың тіршілік ету циклы бойына оларды бағалау, бақылау, ақпарат алмасу және сапасы қауіптеріне шолу жасаудың жүйелік процесі;
"жалған дәрілік заттар – дистрибуцияның пайдаланылған арналарына қатысты жазбалар мен құжаттарды қоса, олардың құрамы және (немесе) өндірушісі, сондай-ақ жеткізу жөніндегі сенімсіз ақпаратпен заңға қайшы және әдейі жабдықталған дәрілік заттар.
Осы Стандарттың мақсаттары үшін:
"негізгі кезең" және "маңызды өзгеріс" ұғымдары нақты дистрибьютор жұмыс істейтін номенклатуралық позициялардың түрін (дәрінің оқауын) ескере отырып, дәрілік зат сапасының көрсеткіштеріне әсер ете алатын немесе олардың сақталу тұрақтылығын өзгерте алатын кез келген процеске қатысты қолданылады;
дәрілік заттарды дистрибьюциялау жүйесінің кез келген процесіне немесе элементіне қатысты "маңызды", "тиісті" және "жеткілікті" ұғымдары осы процесс немесе элемент осы стандарт талаптарының орындалуын қамтамасыз етуге және нақты дистрибьютор жұмыс істейтін номенклатуралық позициялардың (дәрілік дефектураның) түрін ескере отырып, дәрілік заттың сапа көрсеткіштерінен кез келген ауытқуды немесе олардың сақталу тұрақтылығының өзгеруін уақтылы белгілейтіндей етіп сапаны қамтамасыз ету жүйесінің жұмысына кепілдік бере алатынын білдіреді;
клиенттер деп өнім берушілер, аутсорсинг ұйымдары, дәрілік заттарды алушылар (сатып алушылар), сондай-ақ дистрибьютор шарттық қатынастарда болатын дәрілік заттар айналысы саласының барлық субъектілері дегенді (шарттың ауызша немесе жазбаша түрде ресімделгеніне қарамастан) білдіреді;
"тергеп-тексеру" ұғымы дистрибьюторлық тізбекте туындаған ауытқу мен оның негізіндегі, дистрибьютор немесе аутсорсинг ұйымы орындаған ықтимал факторлар арасындағы себеп-салдарлық байланысты белгілеуді білдіреді.

 

ІІІ. Негізгі бөлім

1

Сапаны басқару


1.1. Қағидаты
5. Дистрибьюторлар өздері атқаратын қызметке қатысты қауіптерді басқару міндеттемелерін, процестерін және қағидаларын белгілейтін сапа жүйесін жасайды және сақтайды. Дистрибьюциямен байланысты барлық әрекеттер нақты белгіленді және талданды. Негізгі кезеңдегі көтерме саудада өткізу процесін (ең елеулі өзгерістерді) қамтитын барлық маңызды кезеңдері негізделеді, егер қажет болса, валидацияланады. Сапа жүйесінің жұмысының орындалуын ұйым басшысы реттейді және бақылайды. Ұйым қызметкерлері сапа жүйесінің жолға қоюға байланысты лауазымдық міндеттерін талапқа сәйкес орындайды.


1.2. Сапа жүйесі
6. Сапаны басқару жүйесі өзіне ұйымдастыру құрылымын, іс-шараларды, процестер мен ресурстарды, сондай-ақ жеткізілген дәрілік заттардың өз сапасы мен тұтастығын сақтауын және сақтау және (немесе) тасымалдау процесінде жалғанға ұшырамауын қамтамасыз етуге қажетті әрекеттерді қамтиды.
7. Сапа жүйесі толығымен құжатталады, оның тиімділігіне мониторинг және талдау жасалады. Сапа жүйесіне қатысты қызметкерлердің барлық әрекеттері тиісті жазба процедураларында жазылады. Сапа жөніндегі нұсқау немесе басқа ұқсас нұсқадағы құжат әзірленді және өзектілігін жоймай сақталады.
8. Ұйым басшылығы нақты белгіленген уәкілеттіктер және сапа жүйесін енгізу мен өзектілігін жоймай сақтауды қамтамасыз ету міндеттері тапсырылған уәкілетті тұлғаны тағайындайды.
Сапа жүйесінің барлық бөліктері қызметкерлермен, тиісті үй-жайлармен, жабдықпен және техникалық құралдармен талапқа сай қамтамасыз етіледі.
9. Сапа жүйесі жасалғанда, сақталғанда немесе өзгертілгенде дистрибьютордың ұйымдық құрылымы, атқаратын жұмыстары мен қызметтерінің көлемі және көп жоспарлы сипаты ескерілді.
10. Ұйымның сапаға байланысты қауіптерді басқару қағидаттарына негізделетін және барабар және тиімді болып табылатын өзгерістерді басқару жүйеленді.
11. Сапаны қамтамасыз ету жүйесі мыналарға кепілдік береді:
а) дәрілік заттар осы Стандарттың талаптарын қадағалануымен сатып алынады, сақталады, тасымалданады, жеткізіледі немесе экспортталады;
ә) ұйым басшылығының міндеттері нақты белгіленеді;
б) дәрілік заттар келісілген уақыт кезеңінде тиісті алушыларға жеткізіледі;
в) әрекеттердің құжатты ресімделуі тиісті әрекеттердің орындалу барысында немесе олар аяқталғаннан кейін жүзеге асырылады;
г) белгіленген рәсімделерден ауытқулар құжат жүзінде ресімделеді және оларға қатысты тергеу жүргізіледі;
ғ) қажетті түзету және сақтандыру әрекеттері сапаға байланысты қауіптерді басқару қағидаттарына сәйкес олардың орын алуынан сақтану және ауытқуларын жою үшін атқарылады.


1.3. Басқа тұлғаның орындауына берілетін қызметті басқару (аутсорсинг)
12. Сапа жүйесінде басқа тұлғаның орындауына берілген және сатып алуға, сақтауға, тасымалдау, жеткізу немесе экспорттауға қатысты кез келген қызметті бақылау мен талдау қамтылады. Аутсорсинг бойынша қызмет сапаға байланысты болжамды қауіптерді есепке алады және мыналарды қамтиды:
а) орындаушының шарт бойынша міндеттерін талапқа сәйкес орындау жарамдылығын және құзіреттілігін бағалау, сонымен қатар орындаушыда Қазақстан Республикасы заңнамасына сәйкес қажетті рұқсат беретін құжаттарының бар-жоғын тексеру;
ә) тараптардың жауапкершілігін, өзара әрекеттестігін және сапаға қатысты процедуралар аясындағы әрекеттерге қатысты ақпарат алмасуды айқындау;
б) орындаушы қызметіне мониторинг және талдау жасау, сонымен бірге жақсартуға қажетті шараларды жүйелі негізде айқындау және енгізу.


1.4. Басшылық тарапынан мониторинг және талдау жасау
13. Ұйым басшылығы сапа жүйесіне мерзім сайын шолу жасаудың қалыптасқан процесін айқындайды, онда мыналар қамтылады:
а) сапа жүйесінің мақсатқа қол жеткізу дәрежесін бағалау;
ә) шағымдар саны, белгіленген нормалардан ауытқулар, түзету және сақтандыру әрекеттерінің тиімділігі, процестердегі өзгерістер, аутсорсингке берілген қызмет туралы пікірлер, қауіптерді талдау мен аудиттерді қоса алғанда, дербес тексеру процестері және инспекциялар мен аудиттерді, анықталған сәйкессіздіктерді, клиенттер аудиттерін қоса алғанда, сыртқы бақылау нәтижелері сияқты сапа жүйесі процестерінің тиімділігіне мониторинг жүргізуде пайдаланылатын тиімділік көрсеткіштерін бағалау;
б) нормативтік құқықтық актілердегі, нұсқаулардағы өзгерістер, сонымен қатар сапаны басқару жүйесіне ықпалын тигізетін сапаға байланысты жаңа жағдайлардың туындауы;
в) сапа жүйесінің тиімділігін арттыратын инновациялар;
г) іскерлік ортадағы және алға қойылған мақсаттардағы өзгерістер.
14. Сапа жүйесіне жасалған шолу нәтижелері басшылық тарапынан өз уақтылы құжатпен ресімделеді және қызметкерлерге мәлімет үшін жеткізіледі.


1.5. Сапаға байланысты қауіптерді басқару
15. Сапа үшін қауіптерді басқару дәрілік заттар сапасын бағалаудың, бақылаудың, ақпарат алмасудың және шолу жасаудың жүйеленген процесі болып табылады. Бұл процесс перспективті де, ретроспективті де жүргізіледі.
Сапаға байланысты қауіптерді басқару сапаға байланысты қауіптерді бағалаудың ғылыми білімдерге, жұмыстың практикалық тәжірибесіне негізделуін және пациент денсаулығын қорғауға бағытталуын көздейді. Сапаға байланысты қауіптерді басқаруға қатысты жұмыстардың көлемі мен қауіптерді бағалау нәтижелерінің құжат жүзінде ресімделуі қауіп деңгейімен өлшенеді.

2

Персонал


2.1. Қағидаты
16. Тиісті дистрибьюторлық практика талаптарының орындалуы адам факторына байланысты. Дистрибьюторда ұйым жауап беретін барлық міндеттерді шешу үшін білікті қызметкерлердің жеткілікті штат болады. Әр қызметкер тиісті дистрибьюторлық практика (GDP) талаптарын, оның ішінде өзіне байланысты қызметін білу керек. Әр қызметкер құжат жүзінде ресімделетін өз лауазымдық міндетемелерін түсінуі керек.


2.2. Жауапты тұлға
17. Дистрибьютор басшылығы Жауапты тұлғаны тағайындайды. Жауапты тұлға Қазақстан Республикасы заңнамасында белгіленген біліктілік талаптарына (фармацевтикалық білімі бар), тиісті дистрибьюция саласында тәжірибесі мен білімдері бар болуы тиіс. Жекелеген жағдайларда жауапты тұлғаның фармацевтикалық емес, оның ішінде радиофармацевтикалық препараттарды дистрибьюциялау кезінде – радиобиология, ядролық физика немесе радиофизика саласында, медициналық газдарды дистрибьюциялау кезінде – физика-техникалық бейіннің түзілуі болады. Жауапты тұлғаның білім беру бейіні дистрибьютордың сапасы жөніндегі басшылықпен, оның дәрілік заттардың тауарлық позицияларының номенклатурасын негізге ала отырып белгіленеді.
18. Жауапты тұлға өз міндеттерін жеке өзі орындайды. Жауапты тұлғамен байланыстарға қол жеткізу тұрақты тәртіпте қамтамасыз етіледі. Жауапты тұлға өз міндеттерінің жартысын біреуге тапсыра алады, бірақ жауапкершілігін тапсыра алмайды.
19. Жауапты тұлғаның өз лауазымдық міндеттемелері шегінде шешімдер қабылдау өкілеттілігі, сонымен қатар оларды орындауға қажетті ресурстар лауазымдық нұсқаулықта белгіленеді. Жауапты тұлғаға нақты белгіленген өкілеттіктер, оған жүктелген міндеттемелерді орындауға қажетті ресурстар мен аймақтар бөліп беріледі.
20. Жауапты тұлға өз міндеттерін дистрибьютор тиісті дистрибьюторлық практиканың қадағалануын растай алатындай сипатта орындайды.
21. Жауапты тұлғаның лауазымдық міндеттемелеріне мыналар жатады:
а) сапаны басқару жүйесін енгізуді және сақтауды қамтамасыз ету;
ә) белгіленген қызметті басқаруға және жазбалар дәлдігі мен сапасын қамтамасыз етуге зейін шоғырландыру;
б) дистрибуция процесіне қосылған барлық қызметкерлер үшін бастапқы және кейінгі оқыту бағдарламаларын енгізуді және сақтауды қамтамасыз ету;
в) дәрілік заттарды айналыстан қайтарып алуды үйлестіру және өз уақытында ұйымдастыру;
г) сатып алушылардың (алушылардың) шағымдарымен тиімді жұмыс істеуді қамтамасыз ету;
ғ) жеткізушілер мен алушыларды бекіту;
д) тиісті дистрибьюторлық практиканың орындалуына әлеуетті ықпал ететін қызметтің аутсорсингке берілуін бекіту;
е) белгіленген жүйелілігіне және дайындалған бағдарламасына сәйкес дербес инспекция жүргізілуін, сонымен қатар қажетті түзету шараларын қабылдауды қамтамасыз ету;
ж) басқа біреуге тапсырылған міндеттемелерге қатысты қажетті жазбаларды сақтау;
з) қайтарылған, қайтарып алынған, қабылданбаған, сапасыз деп танылған, жалған дәрілік заттарға қатысты түпкілікті шешімдер қабылдау;
и) дәрілік заттардың таратуға жарамды санатқа қайтарылуын бекіту.


2.3. Өзге де персонал
22. Дистрибьюторда дәрілік заттар дистрибьюциясына оның барлық кезеңдерде қосылған білікті қызметкерлердің жеткілікті саны болады. Қызметкерлер саны орындалатын жұмыстардың көлемдерімен және Қазақстан Республикасы заңнамасының талаптарымен айқындалады.
23. Дистрибьютордың ұйымдық құрылымы схемалар түрінде ресімделеді және оны басшы бекітеді. Қызметкерлердің функциялары, міндеттері мен өзара әрекеттесуін нақты белгілеп беру қажет.
24. Шешуші лауазымдар атқаратын қызметкерлерге олардың лауазымдық міндеттемелері атап көрсетілетін жазбаша лауазымдық нұсқаулықтар құрастырылады, сондай-ақ оларды басқа қызметкерлермен ауыстыру тәртібі белгіленеді.


2.4. Оқыту
25. Дәрілік заттар дистрибьюциясы бойынша қызметке қосылған қызметкерлер тиісті дистрибьюторлық практикаға қатысты оқытудан өтеді және өз лауазымдық міндеттемелерін орындауды бастағанша қажетті біліктілікке ие болады.
Қызметкерлер жазбаша процедуралар мен оқыту бағдарламасын негіздемеге алып, өздері орындайтын міндеттерге сәйкес негізде бастапқы және кейінгі оқытудан өтеді. Жауапты тұлға тиісті дистрибьюторлық практика саласында жүйелі оқыту арқылы қызметкерлерінің құзіреттілігін қолдау қажет.
Қосымша оқытуда өнімді сәйкестендіру аспектілері және жеткізілімдер тізбегіне жалған дәрілік заттардың еніп кетуіне жол бермеу қамтылады.
26. Айналыстың қатаңдау шарттары белгіленген өніммен жұмыс істейтін қызметкерлер арнайы даярлықтан өткізіледі. Ондай өнімнің мысалдары өрт қауіпті, жарылыс қауіпті, оңай тұтанатын, оңай жанатын, жылуға төзімсіз, радиобелсенді материалдар, Қазақстан Республикасының заңнамасына сәйкес ерекше бақылауға жататын дәрілік заттар және термолабилды дәрілік заттар болып табылады.
27. Оқыту өткізілгені жөніндегі жазбалар сақталады, оқыту тиімділігі мерзімді бағаланады және құжатталды.


2.5. Гигиенасы
28. Қызметкерлердің атқаратын қызметінде қолданылатын еңбек гигиенасы және жеке гигиенасы бойынша тиісті процедуралар белгіленеді және орындалады. Бұл процедураларда денсаулыққа, гигиенаға және киімге қатысты талаптар қамтылады.

3

Үй-жайлар мен жабдық


3.1. Қағидаты
29. Дистрибьюторда жарамды үй-жайлар, дәрілік заттардың талапқа сай сақталуын және таратылуын қамтамасыз ететін жабдық болады. Үй-жайлар таза, құрғақ болуы қажет, оларда талапқа сай температуралық режим және ылғалдылық сақталу керек.


3.2. Үй-жайлар
30. Үй-жайлар талап етілген сақтау шарттарының орындалуын қамтамасыз ететіндей жобаланады және бейімделеді. Олар дәрілік заттарды қауіпсіз сақтау және олармен жұмыс істеу үшін олар қорғалған, беріктігі және жеткілікті сыйымдылығы болатындай болады. Сақтау аймағында жүргізілетін барлық операциялардың нақтылығы мен қауіпсіздігін қамтамасыз ету үшін талапқа сай жарықтандыру талап етіледі.
31. Егер үй-жай тікелей дистрибьютор құзырында болмаған жағдайда осы үй-жай дистрибьютормен шарт бойынша жалға алу (қосалқы жалдау) не өзге де заттық (мүліктік) немесе міндеттемелік құқық негізінде пайдланылады.
32. Дәрілік заттар тиісті құқығы бар қызметкерге ғана кіруге рұқсат етілетін бөлінген және нақты белгіленген аймақтарда тиісті үлгіде сақталады. Сақтау аймақтарының физикалық бөлінісін алмастыратын кез келген жүйе (мысалы компьютерленген жүйе) баламалы қауіпсіздік деңгейін қамтамасыз етеді және валидацияланады.
Айналысқа енгізу туралы шешім әлі қабылданбаған, немесе қабылданбаған дәрілік заттар физикалық немесе баламалы бөлуді қамтамасыз ететін электрондық жүйені қолдана отырып оқшауланады. Бұл талап, мысалы, жалғанға күдікті кез келген өнімге және қайтарылған өнімге қатысты.
Кез келген жалған өнім, жарамдылық мерзімі өткен өнім, қайтарып алынған өнім, сондай-ақ жарамсыз (жеткізу тізбегінде ауытқыған) өнім дереу физикалық оқшауланады және дистрибьюция үшін жарамды басқа дәрілік заттардан бөлінген арнайы бөлінген аймақта орналастырылады.
Үшінші елдерден алынған және нарықта айналымға арналмаған дәрілік заттар да физикалық жағынан оқшауланады.
Қылданған қауіпсіздік шаралары осы аймақтар өнімді дистрибьюция үшін жарамды дәрілік заттардан бөлек және олардың еркін айналымға түсуін болдырмайтын жағдайларда сақтауды қамтамасыз ететініне кепілдік береді. Бұл аймақтар тиісті түрде сәйкестендірілген (белгіленген) және заңсыз қол жеткізуден қорғалған.
Ерекше айналымды талап ететін дәрілік заттар (мысалы, есірткі, психотропты заттар және прекурсорлар, улар (улы заттар), басқа да қауіпті заттар) Қазақстан Республикасы заңнамасының талаптарына сәйкес жағдайларда сақталады.
Радиофармацевтикалық және басқа қауіпті дәрілік заттар, сондай-ақ өрт қауіпті және жарылыс қауіпті дәрілік заттар (мысалы, медициналық газдар, оңай тұтанатын сұйықтықтар және қатты заттар) Қазақстан Республикасы заңнамасының талаптарына сәйкес тиісті қауіпсіздік және заңға қайшы кіру әрекетінен қорғау шаралары қолданылатын арнайы бөлінген аймақтарда сақталады.
33. Қабылдап алу және жөнелту аймақтарында ауа-райы жағдайларының әсерінен қорғау қамтамасыз етіледі, қабылдау, жіберу және сақтау аймақтарын бөлу, сондай-ақ дәрілік заттардың кіріс және шығыс ағындарын бақылауды жүзеге асыру тәртібін айқындайтын рәсімдер әзірленеді. Алынған өнімді тексеру үшін пайдаланылатын бақылау аймақтары арнайы белгіленеді және тиісті жабдықпен қамтамасыз етіледі.
Қабылдап алу аймағында ыдысты тазалау қарастырылады.
34. Кіру бақыланатын кез келген үй-жайға құқықсыз өтіп кетуге жол бермеуге мүмкіндік беретін тиісті қорғаныс жүйесі қамтамасыз етіледі. Сақтандыру шараларында мониторинг жүйесімен және тиісті өткізу режимімен қорғаныстық дабыл жүйесі қамтылады. Келушілер қызметкерлердің алып жүруімен үй-жайларда болады.
35. Сақтауға арналған үй-жайлар мен жабдық таза күйде болады, оларда шаң және қоқыс жиналмайды. Үй-жайлар мен жабдықтарды тазалауға қатысты бағдарламалар, құжатталған процедуралар, жазбалар қолданыста болады. Жинастыруға (тазалауға) пайдаланылатын жабдық, мүлік және материалдар, сондай-ақ жуғыш және зарарсыздандырғыш дәрілер олар контаминация көзі болмайтындай сипатта таңдалады, пайдаланылады және сақталады.
36. Үй-жайлар жәндіктердің, кеміргіштердің немесе басқа жануарлардың еніп кетуінен қорғауды қамтамасыз ететіндей жобаланады және жабдықталады. Зиянкестердің алдын алу мақсатында бақылау бағдарламасын әзірлеу қажет.
37. Қызметкерлерге арналған демалыс бөлмелері, киінетін бөлмелер, жуынатын бөлмелер және дәретханалар сақтау аймақтарынан тиісінше бөлек болады. Қойма үй-жайларында жеке пайдаланылатын тағам өнімдерінің, сусындардың, темекі өнімдерінің, сондай-ақ дәрілік заттардың болуына тыйым салынады.


3.2.1Үй-жайлардағы өндірістік ортаның темпаратурасы мен жағдайын бақылау
38. Тиісті жабдық, сондай-ақ үй-жайлардағы өндірістік ортанының жағдайын бақылауға арналған процедуралар, құжаттар (мысалы, стандарттық операциялық рәсімдер) қолданыста болады.
Үй-жайлардағы өндірістік ортаны бақылауды талап ететін сақтау шарттарына мыналар жатады: үй-жайлардағы температура, жарықтандыру, ылғалдылық және тазалық.
39. Сақтауға арналған үй-жайларда оларды пайдалануды бастар алдында пайдалану параметрлерін сипаттайтын жағдайлардың қадағалануымен температураның таралуын бастапқы зерттеу орындалады (температураны картаға түсіру).
Температураны бақылауға арналған жабдық температураның өте елеулі ауытқу нүктелерінде температуралық картаға түсіруді талдаудың нәтижелеріне сәйкес орналастырылады.
Температуралық картаға түсіруді талдау қауіптерді талдау нәтижелеріне сәйкес немесе үй-жай құрылғысында немесе температураны бақылауға арналған жабдықта елеулі өзгеріс енген жағдайларда қайталанады.
Егер бөлме температурасында сақтауға пайдаланылатын үй-жайлар ауданы бірнеше шаршы метрден асып кетпеген жағдайда әлеуетті қауіптерге (мысалы, жылытқыш аспаптардың болуы) талдау жасалады және температураны бақылайтын жабдық температуралық картаға түсіруді талдау нәтижелеріне сәйкес орналастырылады.


3.3. Жабдық
40. Дәрілік заттарды сақтауға және өткізуге ықпал ететін жабдық оның пайдаланылуы (эксплуатация) жөніндегі нұсқаулыққа сай жобаланады, орналастырылады және қызметпен қамтылады. Жабдықтың тиісті операцияларын орындау үшін ең маңызды техникалық қызмет көрсету жоспары бекітіледі.
41. Дәрілік заттарды (өлшеу құралдары) сақтау шарттарын бақылау немесе мониторинг үшін пайдаланылатын жабдық Қазақстан Республикасы заңнамасына сәйкес тексеріледі және қауіптерді талдау нәтижелеріне және жабдықтың сенімділігіне сүйеніп, белгіленген уақыт аралықтарында калибрленеді.
Жабдықты калибрлеу кезінде өлшеудің ұлттық немесе халықаралық стандарт тәжірибесіне дейін қадағалануын қамтамасыз ету қажет.
42. Қажетті сақтау шарттарынан ауытқуларды жедел анықтау үшін тиісті дабыл жүйелері пайдаланылады. Хабарландыру деңгейлері тиісті түрде орнатылады. Дабыл жүйелері олардың талапқа сай қызмет атқаруын қамтамасыз ету мақсатында мерзім сайын тестіден өткізіледі.
43. Жабдықты жөндеу, қызметпен қамту, тексеру және калибрлеу бойынша операциялар дәрілік заттардың сапасы теріс әсерге ұшырамайтындай сипатта атқарылады. Қажет болса, жөндеу, қызметпен қамту немесе тексеру кезінде пайдалануға жарамды жабдықтың немесе өлшеу құралдарының резервтік қоры жасалады.
44. Ең маңызды жабдықты жөндеу, қызметпен қамту және калибрлеу бойынша операцияларды тиісті үлгіде құжатты ресімдеу қажет, құжаттама сақталады.
45. Ең маңызды жабдыққа мыналар жатқызу керек: кондиционерлер, тоңазытқыш камералары (тоңазытқыштар) немесе құрылғылар, күзет және өрт дабылы, кіруді бақылау жүйелері, желдету жүйесі, ауаны ылғалдандыру және/немесе құрғату жүйелері, термогигрометрлер (психрометрлер) немесе температура мен ылғалдылықты тіркеуге пайдаланылатын өзге жабдық, сондай-ақ тасымалдауға пайдаланылатын жабдық.


3.3.1. Компьютерленген жүйелер
46. Компьютерленген жүйені пайдалануды бастар алдында жүйенің берілген нәтижелерді дәл, бірыңғай алуға және жаңғыртып алуға қабілетті валидациялау немесе верификациялау арқылы көрініс табады.
47. Компьютерленген жүйенің жазбаша егжей-тегжейлі сипаттамасы (егер бұл қолданылса, диаграммаларды қоса) қолданыста болады. Аталған құжаттама өзекті мәнін жоғалтпайды. Компьютерленген жүйенің сипаттамасында қағидаттар, мақсаттар, қауіпсіздік шаралары, қолдану саласы және негізгі қызмет атқару ерекшеліктері, сондай-ақ пайдалану тәртібі және басқа жүйелермен өзара әрекеттесуге арналған интерфейс қамтылады.
48. Компьютерленген жүйеге деректерді енгізу немесе оларды өзгертуді жұмыстың осы түріне жауапты қызметкерлер ғана жүзеге асырады. Компьютерленген жүйеде осы өзгерістерді жетілдіретін пайдаланушының көрсетілуімен жүйедегі барлық өзгерістер тіркеледі.
49. Деректерді кездейсоқ немесе заңға қайшы өзгерістер енгізуден қорғауға арналған физикалық немесе электронды құралдар қарастырылады. Сақталған деректердің қолжетімділігі жүйелі түрде тексеріледі. Сақталған деректердің резервтік көшірмелері жүйелі негізде жасалады. Компьютерленген жүйеге енгізілген деректердің резервтік көшірмелері оқшауланған және қауіпсіз орында Қазақстан Республикасы заңнамасына сәйкес мерзімде сақталады, бірақ кемінде 5 жылдан аспайды.
50. Жүйе жұмысында бұзылыс болған немесе ол істен шыққан жағдайдағы әрекеттер тәртібін белгілейтін процедуралар айқындалады, сондай-ақ деректерді қалпына келтіру шаралары қарастырылады.


3.3.2. Біліктілік және валидация
51. Ұйым маңызды жабдықты және тиісті монтаждау мен эксплуатациялауды растау мақсатында біліктілік және (немесе) валидациялануы тиіс шешуші үдерістерді белгілейді. Біліктілік және (немесе) валидациялау бойынша жүргізілетін жұмыстар көлемі (мысалы, сақтау, жөнелтуге дайындау және қаптау) құжатты ресімделген қауіптерді талдау негізінде айқындалады.
Жабдық пен процесті пайдалану басталғанға дейін немесе кез келген елеулі өзгерістен кейін (мысалы, жөндеу немесе техникалық қызметпен қамту нәтижесінде) тиісінше біліктілік және (немесе) валидациялау қажет.
Валидация жасау немесе біліктілік алынған нәтижелерді жинақтайтын, сондай-ақ анықталған ауытқуларға түсіндірмелер беретін есептермен ресімделеді.
52. Белгіленген рәсімнен ауытқулар құжат жүзінде ресімделеді, оларды жоюға, сонымен қатар олардың келешекте орын алуын болдырмауға бағытталған шаралар (түзету және алдын алу әрекеттері) әзірленеді. Түзету және алдын алу әрекеттерін қажеттілігі статистикалық болжамдау негізінде жүзеге асырылады (Байесов болжамдау моделін қолдану), Тиісті өндірістік практика (GMP) стандартында көрсетілген фармацевтикалық қауіптер талдау тұжырымдамасын және қауіптерді басқару бойынша құралдарды пайдаланылады. Сәтті валидацияның және процесс немесе жабдық қолайлылығының алынған нәтижелерін тиісті қызметкерлер бекітеді.

4

Құжаттама


4.1. Қағидаты
53. Тиісті құжаттама сапа жүйесінің ажырамас бөлігі болып табылады.
Құжаттаманың міндеті ауызша байланыс салдарынан туындайтын қателіктерге жол берілмеуі және дәрілік заттарды дистрибьюциялау кезінде тиісті операцияларды қадағалау қамтамасыз етілуі болып табылады.


4.2. Жалпы талаптар
54. Құжаттамаға мыналар жатады: жазбаша процедуралар, нұсқаулықтар, шарттар, жазбалар, есептер, сынақтар хаттамалары және қағаз немесе электронды тасығыштарда тіркелген басқа да деректер. Құжаттама тиісті құқығы бар қызметкер үшін рұқсатты және ретке келтірілген.
55. Қызметкерлердің, шағымдар жолдаған тұлғалардың, сондай-ақ басқа да кез келген жеке тұлғалардың дербес деректерін өңдеу, дербес деректердің үшінші тұлғаларға берілуін қоса, дербес деректерді өңдеу, сақтау тәртібін белгілейтін Қазақстан Республикасы заңнамасының талаптарына сәйкес жүзеге асырылады.
56. Құжаттамада дистрибьютор орындаған барлық үдерістер жеткілікті дәрежеде қамтылуы және қызметкерлерге түсінікті болуы қажет. Құжаттама мәтіні екі мағыналы тұжырымдар мен қателіктерге жол бермейтін, түсінікті болуы тиіс.
57. Процедураларды Жауапты тұлға бекітеді, қолын және күнін қояды. Құжаттаманы белгіленген талаптарға сай, арнайы тағайындалған тұлғалар бекітеді, қолын және күнін қояды. Құжаттама қолжазба күйінде болмайды, қолмен жазылған жазбалар түсірілген жағдайларда қажетті жолдардың түгел болуын қарау қажет.
58. Құжаттамаға енгізілген кез келген түзетулерге күн және қол қойылады; түзетулер бастапқы жазбаларды оқып шығу мүмкіндігі сақталатындай сипатта енгізіледі. Қажет болған жағдайда түзетулер енгізу себептері көрсетіледі.
59. Құжаттама Қазақстан Республикасы заңнамасында белгіленген кезең ішінде, бірақ кемінде 5 жыл сақталады. Қызметкерлердің дербес деректері олардың дәрілік заттарды дистрибьюциялау мақсатында сақтау талабы тоқтатылған бойда жойылады немесе иесіздендіріледі.
60. Әр қызметкерге өз лауазымдық міндеттемелерін орындау үшін қажетті құжаттамаға жедел рұқсат беріледі.
61. Қолданыстағы және белгіленген тәртіпте бекітілген процедураларды пайдалануға ерекше көңіл бөлу керек. Құжаттың атауы және оның мақсаты нақты көрсетіледі. Құжаттар жүйелі түрде қайта қаралады және өзекті мәні сақталады. Процедураларда нұсқаларды тексеруді қолдану қажет. Құжаттарды қайта қараудан кейін күшін жойған құжат редакциясын алдын ала көздеусіз пайдалануға мүмкіндік беретін жүйе болады. Редакциясы ескірген процедуралар және күшін жойған процедуралар құжат айналысынан шығарылады және мұрағатталады.
62. Алынған немесе жеткізілген өнімге қатысты кез келген әрекеттердің орындалуы бойынша жазбалар, сондай-ақ брокерлік қызметтер көрсету жөніндегі жазбалар (мысалы өтінімдер, шоттар, тауар жүкқұжаттары) немесе басқа да жазбалар электронды немесе басқаша түрде сақталады.
Жазбаларда қамтылатын ақпарат: дәрілік заттардың күні, атауы, сатып алынған немесе жеткізілген дәрілік заттар саны, жеткізушінің, алушының немесе жүкті алушының атауы және мекенжайы (қолданылу мүмкіндігіне қарай), сондай-ақ серия нөмірі.
Жазбалар сәйкесті операциялар атқарылған бойда жазылады.

5

Дәрілік заттарды дистрибьюциялау процесі


5.1. Қағидаты
63. Дистрибьютордың барлық әрекеттері дәрілік заттардың сәйкестілігін жоғалтпай және қаптамасында көрсетілген талаптардың қадағалануымен жүзеге асырылады. Дистрибьютор тарату тізбегіне жалған дәрілік заттардың еніп кету қаупін жоққа шығару үшін қажетті шаралар қабылдайды.
64. Дистрибьюциялауға мына дәрілік заттар жатады:
а) Қазақстан Республикасы заңнамасына сәйкес тіркелген;
ә) Қазақстан Республикасы заңнамасына сәйкес тіркелмеген және (немесе) кіргізілетін (кіргізілмейтін).
65. Басқа мемлекеттен дәрілік заттар сатып алатын дистрибьютор тіркеу куәлігі (сауда лицензиясы) ұстаушысынан (иесінен) басқа өзінің тіркеу куәлігі ұстаушысын (иесін) хабардар етуге міндетті.
66. Осы бөлімдегі қосымшаға сәйкес орындалып жатқан барлық әрекеттер сапа жүйесінің құжаттамасына сәйкес толық жазылған.


5.2. Жеткізушілерді бағалау
67. Дистрибьютор дәрілік заттарды уәкілетті орган берген дәрілік заттарды өндіру немесе дистрибьюциялау қызметін жүзеге асыруға рұқсатнамалары бар ұйымнан ғана алады.
Басқа дистрибьютордан дәрілік заттар сатып алатын дистрибьютор дәрілік заттарды жеткізушінің тиісті дистрибьюторлық практика талаптарын қадағалағанына және уәкілетті орган берген тиісті қызмет түрін жүзеге асыруға рұқсатнамалары барына көз жеткізеді.
Егер дәрілік заттарды жеткізу брокер арқылы жүзеге асса, дистрибьютор брокердің белгіленген тәртіпте тіркелгеніне көз жеткізеді.
68. Жеткізушілерді бағалау және мақұлдау бойынша іс-шаралар дәрілік заттар сатып алынғанша орындалады. Осы іс-шаралар процедураға сәйкес атқарылады, ал олардың нәтижелері құжат жүзінде ресімделеді және мерзім сайын тексеріледі.
69. Жаңа жеткізушілермен жасасқан шарттарға қол қойылғанда ұйым оның құзіреттілігін, сенімділігін және қойылған талаптарға сәйкестігін анықтау мақсатында жеткізушіні тиісті тексеруден өткізеді.
Мыналарға ерекше көңіл бөлінеді:
а) жеткізушінің абыройы мен сенімділігіне;
ә) жалғанға көбірек ұшыраған дәрілік заттарды жеткізу жөніндегі ұсыныстарға;
б) әдетте шектеулі көлемде ғана қолжетімді болатын дәрілік заттардың үлкен партиясын жеткізу жөніндегі ұсыныстарға;
в) нарықтық бағаға сәйкес келмейтін баға жөніндегі ұсыныстарға.


5.3. Тапсырыс берушілерді (алушыларды) бағалау
70. Дистрибьютор дәрілік заттарды тек тиісті рұқсаты (лицензиясы) немесе дәрілік заттар айналысына қатысты әрекеттер атқаруға арналған Қазақстан Республикасы заңнамасына сәйкес басқа да заңды негіздемелері бар ұйымдардың жеткізгеніне көз жеткізеді.
71. Жоғарыда көрсетілген талаптардың орындалуын бастапқы және кейінгі тексеруге қатысты әрекеттерге мыналар жатады:
а) тиісті лицензиялар (рұқсатнамалар) көшірмелерін алу;
ә) тиісті мемлекеттік билік органдарының "Интернет" ақпараттық-телекоммуникациялық жүйесі сайттарында жарияланған құжаттардындағы ақпараттардың түпнұсқалығын тексеру;
б) алушының біліктілігін немесе Қазақстан Республикасы заңнамасына сәйкес дәрілік заттар айналысына қатысты әрекеттерді жүзеге асыру құқығының барын растайтын құжаттарды сұрату.
72. Дистрибьютор жасалған келісімдерді қадағалайды және есірткіні, психотропты заттарды және басқа да қауіпті заттарды тарату тізбегіндегі кез келген ауытқуларға қатысты тергеу жүргізеді. Дәрілік заттардың тағайындалуы бойынша пайдаланылмағанын білдіретін тіркелген өткізу процедураларынан ауытқулар анықталғанда тергеу жүргізіледі және анықталған деректер туралы уәкілетті мемлекеттік органға хабарланады.


5.4. Дәрілік заттарды қабылдап алу
73. Дәрілік заттарды қабылдап алу операциясы бойынша негізгі міндеттері мыналар:
а) қабылданған дәрілік заттардың тауарға қоса берілген құжаттамаға сәйкестігін тексеру;
ә) дәрілік заттардың бекітілген жеткізушіден алынғанын тексеру;
б) тасымалдау үдерісінде орын алатын көзге көрінетін бүліністерінің бар-жоғын тексеру.
74. Арнаулы сақтау шарттарын немесе қауіпсіздік шараларын талап ететін дәрілік заттар бірінші кезекте қабылданады және қажетті тексеру іс-шаралары орындалған соң тиісті сақтау аймағына шұғыл орналастырылады.
75. Оқытылған қызметкер келіп түскен дәрілік заттардың нарыққа рұқсат ету дәлелдемелерін олар өткізу аймағына тиісті үлгіде орналастырылғанша мұқият тексереді.


5.5. Сақтау
76. Дәрілік заттар оған әсер етуге қабілетті басқа өнімдерден бөлек сақталады және жарықтың, температураның, ылғалдылықтың және басқа да сыртқы факторлардың зиянды әсерінен қорғалады. Арнаулы сақтау шарттарын талап ететін дәрілік заттарға ерекше көңіл бөлінеді.
77. Дәрілік заттарды тасымалдау ыдысы оларды сақтауға орналастыру алдында тазаланады.
78. Қойма операциялары қажетті сақтау шарттарын, сондай-ақ қауіпсіздік шараларын қамтамасыз етумен орындалады.
79. Дәрілік заттар дистрибуциясы (жөнелтілуі) жарамдылық мерзімі аз дәрілік заттар бірінші кезекті жөнелтумен ұйымдастырылады (FEFO – first expire first out). Осы талаптан ауытқулар құжатталады.
80. Дәрілік заттарды сақтағанда және олармен жұмыс істегенде қаптама бүтіндігіне нұқсан келуін, шашылып қалуын, контаминация мен шатастыруды болдырмауға бағытталған шаралар қабылданады. Қаптамасы осындай сақтау үшін арнайы жасалған жағдайларды (мысалы, медициналық газ толтырылған баллондар) қоспағанда, дәрілік заттар еденде сақталмауы тиіс.
81. Жарамдылық мерзімі өткен дәрілік заттар не физикалық тұрғыда (арнаулы үй-жайға немесе сақтау аймағына орналастырылған), не баламалы оқшаулауды қамтамасыз ететін электронды құралдар көмегімен жеткізуге жарамды санаттан шұғыл шығарылады.
Қойма қорларын талдау Қазақстан Республикасы заңнамасына сәйкес жүйелі жүргізіледі. Анықталған ауытқулар құжат жүзінде ресімделеді, әрі оларға қатысты тергеу жүргізіледі.


5.6. Жою
82. Жоюға арналған дәрілік заттар тиісті үлгіде таңбаланады, оларды үй-жайда немесе кіруге шектеу қойылған аймақта бөлек сақтау қамтамасыз етіледі, осы орайда олармен жасалатын операциялар жазбаша процедураға сәйкес атқарылады.
83. Жою Қазақстан Республикасы заңнамасына немесе дәрілік заттар айналысына, тасымалдауға және жоюға қатысты қолайланған халықаралық талаптарға сәйкес жүзеге асады.
Жою жөніндегі жазбалар Қазақстан Республикасы заңнамасына сай уақыт кезеңі бойына сақталады.


5.7. Жөнелтуге даярлық
84. Жөнелтуге талапқа сай сападағы дәрілік заттардың дайындалуы бақыланады. Жөнелтуге даярлық сәтінде дәрілік заттардың алушымен және жөнелтушімен келісілген қалдықтық жарамдылық мерзімі болады.


5.8. Жеткізу
85. Жеткізуге Қазақстан Республикасы заңнамасында көзделген құжаттар (шот-фактура, тауар-тасымалдау жүкқұжаты, халықаралық жүкқұжат, инвойс, әуе-жүкқұжаты және т.б.) бірге жүреді. Ілеспе-құжаттарда көрсетілетін мәліметтер: дәрілік заттың күні, атауы, серия (партия) нөмірі, жеткізілген саны, дәрілік түрі, дозалануы, жеткізушінің атауы және мекенжайы, жүкті алушының атауы және мекенжайы (егер ол заңды мекенжайынан бөлек болса, көтерме сауда қоймасының нақты мекенжайы), сонымен қатар қажетті тасымалдау және сақтау шарттары қамтамасыз етіледі.
Жеткізілім жөніндегі жазбалар дәрілік заттардың нақты орналасқан жерін анықтауға болатындай сақталады.


5.9. Экспорттау
86. Дәрілік заттарды экспорттаушы ұйымның рұқсатнамалар мен хабарламалар туралы Қазақстан Республикасы заңнамасына сәйкес дәрілік заттар дистрибьюциясын жүзеге асыратын лицензиясы немесе дәрілік заттарды өндіруге берілген лицензиясы болады.
87. Осы Стандарт дәрілік заттарды толық көлемде экспорттауға қолданылады. Экспортталатын дәрілік заттарды Қазақстан Республикасы аумағында тіркемеуге болады. Бұл орайда ұйымдарда осы дәрілік заттардың нарыққа түсуіне жол бермеуге бағытталған қажетті шаралар қабылданады.
Дәрілік заттарды экспорттағанда ұйым жеткізілімнің тиісті мемлекеттің дәрілік заттар дистрибьюциясына арналған заңнамасына сәйкес дәрілік заттарды алуға заңды негіздемелері бар тұлғалардың мекенжайына жіберілгеніне көз жеткізеді.

6

Дәрілік заттардың жалғандығына шағымдану, қайтару, күдіктену және оны айналыстан кері қайтару


6.1. Қағидаты
88. Барлық шағымдар, қайтару жағдайлары, жалғандығына күдіктену, сондай-ақ дәрілік заттарды айналыстан кері қайтару құжат жүзінде ресімделеді және белгіленген рәсімдерге сәйкес талданады. Тиісті жазбалар уәкілетті органның иелігінде.
89. Қайтарылған дәрілік заттарды бағалау олардың қайта жеткізілуі мақұлданған шешім қабылданғанға дейін атқарылады. Жалған дәрілермен сәтті күресу үшін өткізу тізбегінің барлық қатысушылары келісімді әрекеттерді жүзеге асырады.


6.2. Шағымдары
90. Шағымдар мынадай ақпаратты көрсетумен тіркеледі: шағымдарды алу күні, ұйымның атауы немесе тұлғаның тегі, аты, әкесінің аты (бар болғанда), олардың байланыс деректері (телефон/факс нөмірі, эл. пошта, мекенжайы), дәрілік заттардың, дәрілік түрдің атауы, дозалануы, серия (партия) нөмірі, көлемі, шағымдар себебі және т.б.
Бұл тұрғыда дәрілік заттар сапасына қатысты шағымдар және дистрибьюция талаптары мен шарттарын қадағалауға қатысты шағымдар болып жіктеледі.
91. Егер шағым дәрілік заттардың сапасына қатысты болса немесе сапасыз (жалған) дәрілік заттардың болуы жорамалданса, өндіруші және/немесе тіркеу куәлігінің иесі бұл жөнінде шұғыл хабарландырады.
92. Дистрибьюция талаптары мен шарттарын қадағалауға қатысты шағымдарға қатысты шағымдану себептерін немесе түп көзін анықтау мақсатында тергеу жүргізіледі.
93. Шағымдармен жұмыс істейтін тұлға тағайындалады, сонымен қатар дистрибьютордың басқа қызметкерлерін қажетті көлемде жұмылдыруға болады.
94. Шағымдарға қатысты тергеу және талдау нәтижелері бойынша қажеттілігіне қарай түзету және сақтандыру шаралары, соның ішінде, егер бұл қажет болса, уәкілетті органға хабарлау қамтылатын тиісті шаралар қабылданады.


6.3. Қайтарылған дәрілік заттар
95. Қайтарылған дәрілік заттармен жасалатын операциялар спецификасы, арнаулы сақтау шарттары, сондай-ақ бастапқы жөнелту сәтінен бастап өткен уақыт кезеңі ескерілетін қауіптерді бағалауға негізделіп, құжатталған процедураларға сәйкес атқарылады. Қайтару Қазақстан Республикасы заңнамасына және өнімді қайтаруға қатысатын тараптардың арасындағы шарттық міндеттемелерге сәйкес жүзеге асырылады.
96. Бұрын жөнелтілген дәрілік заттар, егер төменде атап көрсетілген барлық шарттар орындалған жағдайда ғана жеткізуге жарамды санатқа қайтарылады:
дәрілік заттардың екіншілік (тұтынушылық) қаптамасының бүтіндігіне нұқсан келмеген, бүліну іздері жоқ, жарамдылық мерзімі өтпеген, өнім айналыстан шығарылмаған;
алушы дәрілік заттарды тасымалдауға және сақтауға арнаулы жағдайларын растайтын құжаттарды көрсетеді;
дәрілік заттарды осы әрекеттерді орындауға тағайындалған құзіретті тұлға тексерген және бағалаған;
дистрибьютордың дәрілік заттарды аталған алушыға жеткізгеніне (тиісті ілеспе- құжаттардың қоса берілген көшірмелеріне сай), серия/партия нөмірінің құжаттарда көрсетілуіне сәйкестігіне, әрі осы дәрілік заттар жалған деп болжауға негіздеме жоқ екеніне дәлелдері бар.
Ерекше температурада сақтау шарттарын талап ететін дәрілік заттар, егер олардың бүкіл өткен уақыт бойы талапқа сай жағдайларда сақталғанына және тасымалданғанына құжатты дәлелдері болған жағдайда, жеткізуге жарамды санатқа қайтарылады.
97. Кез келген ауытқулар анықталған жағдайда дәрілік заттардың сақталуын қамтамасыз етуге мүмкіндік беретін қауіптерді бағалау жүргізіледі. Атап көрсетілген дәлелдерінде мына сатылар қамтылады:
а) алушыға жеткізу;
ә) өнімді тексеру (сәйкестендіру);
б) тасымалдау қаптамасын (жеткізу үшін контейнерді) ашу;
в) дәрілік заттарды тасымалдау қаптамасына (жеткізу үшін контейнеріне) қайтару;
г) дәрілік заттарды жинау және дистрибьюторға қайтару;
ғ) дәрілік заттарды дистрибьютордың арнаулы сақтау аймағына орналастыру.
98. Қайтарылған өнімді құжатты ресімдеусіз қабылдауға рұқсат етілмейді.
99. Жеткізуге жарамды санатқа қайтарылған дәрілік заттар жарамдылық мерзімі аз өнімді бірінші кезекте жөнелту жүйесінің (FEFO) тиімді қызметін атқаруымен орналастырылады.
100. Ұрланғаны анықталған дәрілік заттар жеткізуге жарамды санатқа қайтарылмайды және алушыға жеткізілмейді.


6.4. Жалған дәрілік заттар
101. Дистрибьютор уәкілетті органды, сондай-ақ тіркеу куәлігінің ұстаушысын (иесін) жалған дәрілік зат немесе жалғанға күдік тудыратын дәрілік заттар жөнінде хабарландырады. Осы әрекеттер белгіленген құжатталған процедуралармен бекітіледі. Алынған ақпарат барлық бастапқы деректерінің сақталуымен құжат жүзінде ресімделеді, әрі оған қатысты тергеу жүргізіледі.
102. Өткізу тізбегінде анықталған жалған дәрілік заттар шұғыл физикалық оқшауланады және арнайы бөлінген үй-жайда немесе кіруге шектеу қойылған аймақта басқа өнімнен бөлек сақтауға орналастырылады.
103. Жалған дәрілік заттармен жасалатын барлық операциялар жазбасының сақталуымен құжатты ресімделеді.


6.5. Айналыстан кері қайтару
104. Дәрілік заттарды айналыстан кері қайтару әрекеттерінің тиімділігі жүйелі (жылына бір реттен сиретпей) бағаланады.
105. Ұйымда ең қысқа мерзімдерде кез келген уақыт сәтінде айналыстан кері қайтару және алып тастау әрекеттерін ұсыну мүмкіндігі болады.
106. Дистрибьютор, қажет болса, уәкілетті органда бекітілетін айналыстан кері қайтару туралы ақпараттық хат нұсқауларын орындайды.
107. Айналыстан кері қайтару және алып тастау әрекеттері олардың атқарылу сәтінде құжат жүзінде ресімделеді. Кері қайтару құжаттамасы уәкілетті органға қолжетімді.
108. Дистрибьюцияға қатысты жазбалар дәрілік заттарды айналыстан кері қайтару және алып тастауға жауап беретін тұлға үшін рұқсат етіледі және онда экспортталатын дәрілік заттар мен олардың үлгілеріне қатысты деректерді қоса, дәрілік заттардың дистрибьюторлары және тікелей алушылары (жұмыс кезінде және жұмыстан тыс сағаттарда жетімді болатын мекенжай, телефон нөмірі және (немесе) факс нөмірі, серия/партия нөмірі, атауы, дәрілік түрі, дозалануы, сондай-ақ жеткізілген саны) туралы жеткілікті ақпарат мазмұндалады.
109. Айналыстан кері қайтару және алып тастау кезінде атқарылатын әрекеттердің орындалу бірізділігі құжат жүзінде ресімделеді және қорытынды есеп құрастырылады.

7

Аутсорсингке берілетін қызмет


7.1. Қағидаты
110. Осы Стандарт қолданылатын және бөгде орындаушыларға (аутсорсингіге) берілетін кез келген қызмет талапқа сай айқындалады және келісіледі, дәрілік заттардың сақталуына нұқсан келтіруге қабілетті айырмашылықтарға жол бермеу мақсатында бақыланады. Тапсырыс беруші-дистрибьютор мен орындаушының арасында жазбаша шарт жасалады, онда тараптардың әрқайсысының міндеттері нақты белгіленеді.


7.2. Тапсырыс беруші
111. Тапсырыс берушіге аутсорсингіге берілген қызмет үшін жауапкершілік жүктеледі.
Тапсырыс беруші орындаушының шарт бойынша міндеттемелерін орындауға құзіретті екеніне көз жеткізеді, шарт және тексерулер арқылы орындаушының тиісті дистрибьюторлық практика талаптарын қадағалауын қамтамасыз етеді.
Орындаушының шарт талаптарын орындау заңдылығын, құзіреттілігін және мүмкіндігін тексеру аутсорсингіге берілген қызметті атқару басталғанша, сондай-ақ осындай қызметке елеулі өзгерістер енгізілген жағдайда жүргізіледі. Аутсорсингке берілген қызметпен байланысты тексерулер жүргізу жүйелілігі қауіптерді талдау негізінде айқындалады. Тексеру жүргізу мерзімдері мен талаптары тараптармен келісіледі.
112. Тапсырыс беруші орындаушыға осы дәрілік заттарға қолданылатын арнаулы талаптарға, сондай-ақ қолданыстағы басқа кез келген талапқа сәйкес аутсорсингіге берілген қызметті атқаруға қажетті барлық ақпаратты ұсынады.


7.3. Орындаушы
113. Орындаушының тапсырыс беруші үшін шартта көрсетілген жұмыстарды (қызметтерді) талапқа сай орындайтын үй-жайлары мен жабдығы, процедуралары, білімі мен тәжірибесі, сондай-ақ білікті қызметкерлері болады.
114. Орындаушы шарт бойынша өзіне орындауға тапсырылған жұмыстарды тапсырыс берушінің мұндай жолдауды алдын ала бағалауынсыз және мақұлдауынсыз, сондай-ақ тапсырыс беруші немесе орындаушының үшінші тарапқа жүргізетін тексеруіне дейін үшінші тарапқа жолдамайды. Орындаушы мен кез келген үшінші тарап арасындағы шарт орындалған жұмыстар жөніндегі ақпараттың тапсырыс беруші мен орындаушы арасындағы шартқа сәйкес ұсынылғанына кепілдік береді.
115. Орындаушы тапсырыс берушінің дәрілік заттарының сапасын жоғалтуға әкелуі мүмкін қандай да бір әрекеттер істемейді.
116. Орындаушы шарт талаптарына сәйкес тапсырыс берушінің дәрілік заттарының сапасына қатысты кез келген ақпаратты тапсырыс берушіге хабарлайды.

8

Өзін-өзі инспекциялау


8.1. Қағидаты
117. Өзін-өзі инспекциялаулар дәрілік заттардың тиісті дистрибьюторлық практика талаптарының енгізілуін және қадағалануын бақылау үшін, сондай-ақ қажетті түзету шараларын әзірлеу мақсатында жүргізіледі.


8.2. Өзін-өзі инспекциялау
118. Тиісті дистрибьюторлық практика қағидаларының барлық аспектілерін қамтитын, Қазақстан Республикасы заңнамасының талаптарына, нұсқаулар мен процедуралардың талаптарына сәйкес дербес инспекциялар жүргізу бағдарламасы даярланады.
119. Өзін-өзі инспекциялаулар ұйым қызметінің жекелеген қырларын қамтитын бірнеше өз бетінше тексерулерге бөлінеді. Өзін-өзі инспекциялау дистрибьютордың бейтарап және мұқият арнайы тағайындалған білікті қызметкері жүргізеді. Тәуелсіз сыртқы сарапшылар өткізген аудиттерге де рұқсат етіледі, бірақ олар өзін-өзі инспекциялауды алмастыра алмайды.
120. Өзін-өзі инспекциялау нәтижелері құжат жүзінде ресімделеді. Есептерде инспекция барысында алынған бүкіл ақпарат мазмұндалады. Есептің көшірмесі ұйым басшылығына, сонымен қатар басқа да тиісті тұлғаларға ұсынылады.
Кемшіліктер мен ауытқулар анықталған жағдайда олардың себебі түсіндіріледі, сондай-ақ түзету және сақтандыру шаралары әзірленеді және құжат жүзінде ресімделеді және олардың орындалуы бақыланады.

9

Тасымалдау


9.1. Қағидаты
121. Дәрілік заттарды жеткізетін дистрибьютор оларды тасымалдауды олардың сақталуы мен тұтастығы, қоршаған орта факторларының әсерінен қорғалуы, тасымалдау үдерісінде қажетті температуралық режимнің (сақтау шарттары) қадағалануы, сондай-ақ жалғанға жол берілмеуі қамтамасыз етілетін жағдайларда жүзеге асырады.
122. Тасымалдау тәсіліне қарамастан, дәрілік заттардың сапасы мен тұтастығының тасымалдау үдерісінде теріс әсерлерге ұшырамағанын растау мүмкіндігі қамтамасыз етіледі.
123. Тасымалдауды жоспарлау болжамды қауіптерді талдау негізінде жасалады.


9.2. Тасымалдау
124. Дәрілік заттарды сақтаудың қажетті шарттары бүкіл тасымалдау кезеңі бойына өндірушінің нұсқауларына немесе қаптамадағы ақпаратқа сәйкес қадағаланады.
Тасымалдау үдерісінде температуралық режимнің бұзылуы немесе дәрілік заттардың бүлінуі сияқты ауытқулар орын алған жағдайда анықталған ауытқулар туралы ақпарат жөнелтушіге және алушыға хабарланады. Ауытқулар орын алған және осы факторларды тергеу кезіндегі әрекеттер тәртібін белгілейтін процедура әзірленеді және құжат жүзінде ресімделеді.
125. Ұйым дәрілік заттарды тасымалдауға пайдаланылатын көлік құралдарының және жабдықтың олардың пайдалану мақсаттарына сәйкес болуын және олардың қаптама бүтіндігіне нұқсан келуіне және дәрілік заттар сапасың жоғалтуға әкелуі мүмкін жайсыз әсерлерден қорғау мақсатында талапқа сай жиынтықталуын қамтамасыз етеді.
126. Дәрілік заттар тасымалданатын көлік құралы және оның жабдығы таза күйде ұсталады және, қажеттілігіне қарай, Қазақстан Республикасы заңнамасында белгіленген санитарлық нормалар талаптарына сәйкес, жуғыш және зарасыздандырғыш заттар пайдаланылатын өңдеуден өткізіледі. Тазалау және қауіпсіздік шараларын қоса алғанда дәрілік заттарды дистрибьюциялау үшін қолданылатын транспорттық құралдар мен жабдықтар қызмет көрсету және эксплуатациялау бойынша жазбаша рәсімдер әзірленуі керек.
127. Температурасын бақылау қажеттілігін айқындау таңдалған бағыт бойынша тасымалдануымен байланысты қауіптерін талдауға негізделеді. Тасымалдау үдерісінде көлік құралының ішінде орнатылған немесе контейнердегі температураны бақылауға пайдаланылатын жабдық Қазақстан Республикасы заңнамасына сәйкес мерзім сайын техникалық қызметпен қамту, калибрлеу және тексеруден өткізіледі.
128. Дәрілік заттарды тасымалдау кезінде арнаулы ранспорттық құралдар мен жабдықтарды мүмкіндігінще қолдану керек. Егер жиынтықталмаған көлік құралдары мен жабдық пайдаланылса, дәрілік заттардың сапасын сақталуын қамтамасыз ететін құжат жүзінде ресімделген шаралар әзірленеді.
129. Дәрілік заттар жеткізілімге берілген құжаттарда көрсетілген мекенжай бойынша жеткізіледі және тікелей алушының үй-жайында беріледі. Дәрілік заттар қандай да бір басқа үй-жайларда қалдырылмайды.
Жұмыстан тыс сағаттарда шұғыл жеткізілімдерді ұйымдастыру үшін құжатталған процедуралар негізінде әрекет ететін мамандандырылған қызметкер тағайындалады.
130. Үшінші тұлғалардың тасымалдауы осы Қағидалардың 7-тарауында белгіленген талаптар мазмұндалатын шарт негізінде жүзеге асады.
Тасымалдау компаниялары дәрілік заттарды тасымалдау жағдайларына қойылатын талаптар туралы хабарланады.
Дәрілік заттарды тасымалдау талаптарын қадағалау жауапкершілігі дистрибьюторға жүктеледі.
Дәрілік заттарды тасымалдау талаптарын қадағалау жауапкершілігі өнімді Жіберуші мен Алушының арасында жасалған келісім шартпен белгіленеді.
131. Тасымалдау жөнелту және кері жөнелту операцияларымен қатар жүретін және уақытша сақтау қоймасында аралық сақтауды қамтитын жағдайларда уақытша сақтау қоймаларында сақтау шарттарына және қауіпсіздікті қамтамасыз етуге ерекше көңіл бөлінеді. Бақыланатын сақтау шарттарына температура, жарықтың әсерінен қорғау, үй-жайлардағы ылғалдылық пен тазалық жатады.
Тасымалдаудың кезекті сатысының алдында уақытша сақтау ұзақтығын қысқарту шаралары қабылданады.


9.3. Ыдысы, қапталуы және таңбалануы
132. Дәрілік заттар оның сапасына теріс әсерін тигізбейтін тасымалдау ыдысында тасымалданады және сыртқы әсерден сенімді қорғалуын қамтамасыз етеді, соның ішінде контаминация мүмкіндігін болдырмайды.
Тасымалдау ыдысы мен қаптамасын таңдау дәрілік заттарды сақтау және тасымалдау шарттарына қойылатын талаптарға, талап етілетін мөлшерін орналастыруға қажетті көлеміне, қоршаған орта температурасының болжамды ауытқуларына, кеден қоймаларында уақытша сақтауды қоса, тасымалдаудың ең көп болжамды ұзақтығына негізделеді.
133. Дәрілік заттардың тиісті айналысын және қауіпсіздік деңгейін қамтамасыз ету үшін тасымалдау ыдысына оны қолдануға және сақтауға қатысты талаптар туралы, сондай-ақ қажетті сақтандыру шаралары туралы жеткілікті ақпарат мазмұндалатын таңба түсіріледі. Тасымалдау ыдысындағы ақпарат мазмұны мен шығу тегінің сәйкестендіру мүмкіндігін қамтамасыз ету қажет.


9.4. Ерекше айналысты талап ететін дәрілік заттар
134. Қазақстан Республикасы заңнамасына сәйкес айрықша бақыланатын түрлерге жататын құрамында есірткі, психотропты заттар және олардың прекурсорлары, улар (улы заттар) бар дәрілік заттар сияқты ерекше қолдануды талап ететін дәрілік заттарды тасымалдағанда дистрибьюторға Қазақстан Республикасы заңнамасының талаптарына сәйкес қауіпсіз және заңға қайшы әрекеттен қорғалған тасымалдау режимін қамтамасыз етеді.
Атап көрсетілген дәрілік заттарды жеткізуге қатысты қосымша бақылау жүйелері іске қосылады. Олар ұрланған жағдайдағы әрекеттер тәртібін белгілейтін процедура әзірленеді және құжат жүзінде ресімделеді. Кез келген ұрлық жағдайлары құжатталады.
135. Күшті әсер ететін және радиобелсенді дәрілік заттар қорғалған, мамандандырылған және сенімді көлік құралдарында тасымалданады. Қабылданған қауіпсіздік шаралары Қазақстан Республикасы заңнамасына және халықаралық шарттарға сәйкестеледі.
136. Жылуға төзімсіз дәрілік заттарды тасымалдағанда дәрілік заттарды өндіруші, дистрибьютор және алушының арасында жылжыту кезіндегі қажетті тасымалдау шарттарын қамтамасыз ету үшін тиімді жабдықты (қажетті температуралық режимді қамтамасыз ететін изотермиялық қаптама, контейнерлер немесе көлік құралдары) пайдаланылады.
Қажетті температуралық режимнің сақталуын қамтамасыз ететін көлік құралдарын пайдаланғанда тасымалдау үдерісіндегі температураны бақылауға пайдаланылатын жабдық жүйелі техникалық қамтудан, тексеруден және калибрлеуден өтеді.
Температуралық картаға түсіруге талдау пайдалану параметрлері көрініс беретін шарттарды сақтаумен және маусымдық ауытқуларды ескерумен жасалады.
Алушының сұратуы бойынша термолабильді дәрілік заттардың сақтау және тасымалдау кезінде температуралық режимнің сақталуын растайтын деректер ұсынылады.
137. Изотермиялық контейнерлердегі суыту элементтері дәрілік заттармен тікелей жанасу болмайтындай орналастырылады. Қызметкер изотермиялық контейнерлерді даярлау процедураларына қойылатын талаптарға (маусымдық ерекшеліктер ескеріліп), сондай-ақ суыту элементтерін қайта пайдалануға қойылатын талаптарға оқытылады.
Жеткіліксіз салқындатылған суыту элементтерін қайта пайдалануға жол бермеуге бағытталған шаралар әзірленеді. Салқындатылған және мұздатып қатырылған суыту элементтерінің арасында тиісті физикалық оқшаулау қамтамасыз етіледі.
Жылуға төзімсіз дәрілік заттарды жеткізу және температуралардың маусымдық ауытқуларын бақылау үдерісі құжатталған процедурада сипатталады.

     

  Қазақстан Республикасы
Денсаулық сақтау және
әлеуметтік даму Министрінің
27 мамыр 2015 жылғы
№ 392 бұйрығына
5-қосымша

Тиісті дәріханалық практика станддарты (GPP)

      Ескерту. 5-қосымша жаңа редакцияда – ҚР Денсаулық сақтау министрінің 08.05.2019 № ҚР ДСМ-71 (алғашқы ресми жарияланған күнінен кейін күнтізбелік он күн өткен соң қолданысқа енгізіледі) бұйрығымен.

1

Жалпы ережелер


Тиісті дәріханалық практика стандарты (GPP) (бұдан әрі – Стандарт) Қазақстан Республикасы халқына фармацевтика қызметкерлерінің көрсететін фармацевтикалық қызметінің тиісті сапасын қамтамасыз ету мақсатында әзірленген, Стандарттың талаптарын және Қазақстан Республикасының халқына фармацевтикалық қызмет көрсетудің сапасын басқару жүйесін ұйымдастыруды анықтайды.
Стандарт халықты сапалы, қауіпсіз дәрілік заттар және медициналық бұйымдармен қамтамасыз етуге, оларға дәрілік заттар туралы нақты ақпарат беруге, салауатты өмір салтын насихаттауға және аурудың алдын алуға, рецептуралық дәрілік препараттарды ұтымды қолдануды қамтамасыз етуге, дәрілік препараттардың орын алған жағымсыз әсерлері туралы ақпаратты беруге және өзін өзі емдегенде көмек көрсетуге бағытталған.
Осы Стандарттың ережелері дәрілік заттарды, медициналық бұйымдарды пайдалануды оңтайландыруға және ем нәтижесіне баға беруге мүмкіндік беретін дәрігердің, пациент және фармацевтің өзара байланысын қамтамасыз етуге бағытталған.
Стандарт дәрілік заттардың бөлшек саудасын жүзеге асыратын ұйымдарда қолданылады.
Дәріханалық ұйымдар дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды бөлшек саудада өткізуге, дәрілік препараттарды дайындауға байланысты фармацевтикалық қызметті лицензиялауға қойылатын біліктілік талаптарына сәйкес келеді.
Қазақстан Республикасында бақылауға жататын есірткілік дәрілер, психотроптық заттар және прекурсорларды алу, сақтау, өткізу және жою Қазақстан Республикасының есірткілік дәрілер, психотроптық заттар және прекурсорлар туралы заңнамасына сәйкес жүзеге асырылады.
Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды бөлшек саудада тарату бойынша жұмысты ұйымдастыру олардың тиісті сапасын және тұрғын халыққа білікті қызмет көрсетуге кепілдік береді және қамтамасыз етеді.
Фармацевтикалық қызметтер көрсететін дәріханалық ұйымдар төмендегіше бөлінеді:
негізгі: бақыланатын дәрілік препараттарды босату, медициналық ұйымдардың талап етуі бойынша дәрілік заттарды дәрігердің рецептісі арқылы және рецептісіз босату, дәріханалық тауарлардың түр-түрін босату, дәрілік түрлерді экстемпоральді дайындау, олардың сапасын бақылау, сақтау;
қосымша: халыққа анықтамалық, ақпараттық, кеңес беру қызметі, телефон арқылы дәріханалық тауарлардың түр-түріне тапсырыс қабылдау бойынша жұмыс, рецептісіз босатылатын дәрілік заттарды және дәріханалық тауарлардың ассортиментін үйге жеткізіп беруді толықтыру, телефон арқылы жоқ дәрілік препараттарды резервтеу, тауарлық жеңілдікті пайдалану, науқастарды күтуге арналған заттардың прокаты, жағымды жұмыс режимі, фитобар қызметі, өзіне өзі қызмет ету.

2

Терминдер мен анықтамалар


Осы Стандартта мынадай терминдер мен анықтамалар пайдаланылады:
1) дәріханалық ұйым – дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды дайындау және бөлшек саудада тарату бойынша фармацевтикалық қызметті жүзеге асыратын денсаулық сақтау ұйымы;
2) шарт (келісім-шарт) – екі немесе одан да көп тараптардың арасындағы құқықтар және міндеттерді, жеткізу, тасымалдау шарттарын, тауар және қызмет сапасын қамтамасыз етуді, төлемдерді және дәріханалық практика қағидаларының тиісті түрде орындалуына қатысты басқа да мәселелерді анықтайтын жазбаша, күні көрсетілген, қол қойылған келісім;
3) құжаттама – дәріханалық ұйым жүргізетін барлық операцияларды растайтын құжаттар жиынтығы;
4) дәрілік препараттарды ұтымды пайдалану – дәрілік препараттарды емдеу курсы бойына жеке талаптарына жауап беретін клиникалық қажеттілігіне сәйкес дозада қолдану;
5) өзін өзі инспекциялау – дәріханалық ұйымның Қазақстан Республикасының бекітілген заңнамасында және осы қағидаларда анықталған фармацевтикалық қызметке қойылатын талаптардың орындалуы сәйкестігіне құзыретті тұлғалардың (бірнеше тұлғалардың) баға беру үдерісі;
6) стандартты операциялық рәсімдер (бұдан әрі – СОР) – белгілі бір функциялардың бірыңғайлығын қамтамасыз ететін толық жазбаша нұсқаулар;
7) дәріханалық тауарлардың ассортимент – дәріханалық ұйымдар арқылы таратылатын емдік, емдік-алдын алу, емдік-диагностикалық және сауықтыру мақсаттарына арналған өнеркәсіптік өндіріс өнімдері;
8) фармацевтикалық қызмет – пациент немесе медициналық ұйымның нақты талабын қанағаттандыратын дәріханалық ұйымның қызмет саласы, дәрілік препараттарды дайындау, дәрілік заттар мен медициналық бұйымдардың бөлшек саудасын жүзеге асыру бойынша, дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сатып алуға (ие болу), сақтауға, сапасын бақылауға, рәсімдеуге, таратуға, пайдалануға және жоюға, сондай-ақ олардың қауіпсіздігін, тиімділігін және сапасын қамтамасыз етуге байланысты денсаулық сақтау саласында жүзеге асырылатын фармацевтикалық қызмет;
9) тегін медициналық көмектің кепілді көлемін көрсету бойынша фармацевтикалық қызмет – сатып алу, тасымалдау, сақтау, өткізу және есепке алуды қоса, халықты дәрілік заттар және медициналық бұйымдармен қамтамасыз етуге байланысты дәрілік заттар мен медициналық бұйымдардың айналым саласындағы субъектілердің қызметі;
10) сапасы үшін жауапты (өкілетті) тұлға – дәріханалық ұйымдардың қызметін жүзеге асыруда дәрілік заттардың және уәкілетті орган бекіткен тізбеге сәйкес дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарға қатысы жоқ дәріханалық тауарлардың түр-түрінің сапасын, қауіпсіздігін сақтауды, тиімділігіне, қоршаған ортаға және адам денсаулығына, өмірге зиян келтіруі мүмкіндігіне байланысты жол берілмейтін қауіп жоқтығын қамтамасыз етуге жауапты тұлға;
11) дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды бөлшек саудада тарату – Қазақстан Республикасының "Рұқсат беру және хабарламалар туралы" заңнамасына сәйкес берілген фармацевтикалық қызмет лицензиясы, дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды бөлшек саудада өткізуге, дәрілік препараттарды дайындауға қосымшаның немесе хабарламаның қабылдануы туралы мемлекеттік орган немесе халыққа қызмет көрсету орталығының белгісі бар талон немесе медициналық бұйымдарды бөлшек саудада таратуға электрондық құжат түріндегі талон негізінде дәріханалық ұйымдар жүзеге асыратын ие болуға (әкелуден басқа), сақтауға, таратуға, соңғы тұтынушыға өткізуге (алып кетуден басқа), жоюға байланысты фармацевтикалық қызмет.

3

Негізгі қағидаттар мен талаптар


3.1. Негізгі қағидаттар мыналар:
тиісті сападағы дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды босату;
дәрілік заттардың қасиеті мен тиісті қолданылуына қатысты нақты және объективті ақпарат беру;
дәрілік заттардың тиімді тағайындау және олардың дұрыс пайдалануы;
фармакотерапия мәселелері бойынша денсаулық сақтау қызметкерлерімен (дәрігерлермен) кәсіби арақатынас;
фармацевтикалық қызметтің тиісінше берілуі.
3.2. Тиісті дәріханалық практиканың негізгі талаптары мыналар:
пациентке адамның денсаулығын сақтау мақсатында бағдар жасау;
дәрілік заттар мен медициналық бұйымдардың оңтайлы тағайындалуына және тиісті түрде пайдаланылуына әрекет ету;
фармацевтикалық қызметтің әрбір элементінің жекелеген тұлғаға бағытталуы;
кәсіби этика және құпиялылықты сақтау;
сапалы фармацевтикалық қызмет көрсету;
фармакология, фармакотерапия және деонтологияның негіздерін білетін білікті қызметкерлердің болуы;
тиісті жабдықтардың, орын-жайлардың және сапалы дәрілік заттарды, медициналық бұйымдарды сақтауды, есепке алу және сатуды қоса, тұтынушыға дейін тиісті сапасын қамтамасыз ететін басқа да қажетті шарттардың болуы;
халыққа кеңес беруге және ақпараттық көмек беруге арналған арнайы әдебиеттердің болуы;
дәріханалық және медициналық ұйымның фармакотерапияға, денсаулықты нығайтуға, халықтың ауруының профилактикасына және фармакологиялық қадағалауға қатысты барлық мәселелерде өзара сенімділікті және құпиялылығын білдіретін өзара әрекеттестігі;
қызметкердің білім деңгейін жүйелі түрде арттыруға арналған оқыту;
тиісті құжаттаманың болуы;
дәрілік заттарды, медициналық бұйымдарды, дәріханалық тауарлардың түр-түрін сатып алу жүйесі бойынша және дансаулық сақтау саласындағы уәкілетті орган бекіткен тізбеге сәйкес дәрілік заттарға, медициналық бұйымдарға қатысы жоқ, жалған фармацевтикалық өнімдердің анықталуы мен таралуын тойтару бойынша іс-шараларды қамтамасыз ету.

4.

Саламатты өмір салтын насихаттау және аурулардың профилактикасы


4.1. Салауатты өмір салтын насихаттау және аурулардың профилактикасы дәрілік заттарды, медициналық бұйымдарды (оларды теріс пайдалануды барынша азайтуды немесе және оларды дұрыс емес пайдалануды қоса) ұтымды пайдалану, тұрғын халықты санитарлық ағарту және аурудың профилактикасы бойынша Стандарт талаптарын орындаудың бір бағыты болып табылады.
4.2. Аурудың профилактикасы өмір сапасын жақсарту, аурудың туындау қаупін азайту, аурудың симптомдарын ерте сатысында анықтау, ауру қайталануын тойтару бойынша іс-шаралар қабылдау болып табылады.
4.3. Халықтың денсаулығын нығайтуға және аурудың профилактикасына бағытталған іс-шараларды жүргізу үшін мыналар қажет:
халықтың денсаулығын нығайту және аурудың профилактикасы, сондай-ақ дәрілік заттарды оңтайлы қолдану және тағайындау мәселелері бойынша медициналық ұйымдармен өзара әрекеттесу және бағдарламаларға қатысу;
пациенттермен олардың өтініші бойынша жеке кеңестер өткізу;
дәріханаларда салауатты өмір салтын насихаттау туралы ақпараттық стендтердің болуы;
халыққа денсаулық мәселелері бойынша медико-санитарлық мазмұндағы ақпараттық брошюра және буклеттер жасап берілуі;
пациентті тиісті ақпараттандыру үшін құжаттаманың болуы;
қажетті анықтамалық әдебиеттің болуы;
фармацевтің тиісті кеңес беру бойынша кәсіби дайындығы болуы, сондай-ақ тесттің нәтижелері бойынша қажет болған жағдайда дәрігерге дейінгі көмек көрсету.
4.4. Ақпарат пациентке кәсіби этика талаптарын сақтай отырып, қолжетімді және түсінікті түрде беріледі.
4.5. Барлық жүргізілетін іс-шаралар құжатталады. Құжаттардың сақталуына жауапкершілік сапаға жауапты (өкілетті) тұлғаға немесе дәріхана меңгерушісіне жүктеледі.

5.

Рецептуралық дәрілік препараттардың оңтайлы қолданылуын қамтамасыз ету


5.1. Дәрілік заттарды тиісті босатуды қамтамасыз ету үшін тұтынушы қаптамасына жүргізілген таңбалануымен (бастапқы, екінші), қазақ және орыс тілдеріндегі жақсы оқылатын мәтінімен және медициналық қолданылуы бойынша нұсқаулығымен айналымға түседі.
5.2. Пациентке дәрілік заттар, медициналық бұйымдар туралы қол жетімді түсініктері және оларды қолдану бойынша кеңестері бар объективті ақпарат беру.
5.3. Дәрілік препараттармен қамтамасыз ету және оңтайлы қолдану бойынша қызметкер қызметіне мыналар кіреді:
білікті қызметкерлердің жеткілікті мөлшері болуы;
дәрігердің рецепт жазып берудің (парақ немес электронды түрде), рәсімдеудің дұрыстығын және ережесін, рецептідегі мәліметтердің толықтығын, көрсетілген дозаның науқастың жасына сәйкестігін, бір уақытта босату нормаларын, жазып берілген дәрілік заттардың үйлесімділігін сақтауы;
дайындау технологиясын сақтау және дәрілік препараттардың сапасын қамтамасыз ету;
дәрігердің рецептісі бойынша рецептуралық препараттарды босатуды жүзеге асыру;
пациенттің жазып берілген дәрілік препаратты сәйкес мерзімде және қол жеткізерлік бөлшек сауда үшін дәрілік заттардың саудадағы атауына бекітілген шекті бағадан аспаған бағада сатып алу мүмкіндігі;
дәрілік препаратты сәйкес таңбалануына және қаптамасында тиісті түрде босатуды қамтамасыз ету;
сатып алушыға (пациентке) дәрілік заттар, медициналық бұйымдар бойынша қол жетімді түсініктер және кеңестер туралы ақпарат беру.
5.4. Дәрілік препараттарды оңтайлы тағайындау және қолдануға бағытталған іс шаралар кешенін қамтамасыз ету үшін фармацевтке мыналар қажет:
дәрілік препараттарды қолдану жөнінде сенімді ақпарат және кеңестік көмек беру бойынша сәйкес білім мен дағдылар;
фармакотерапия саласында білім деңгейін жүйелі түрде арттыру, жаңа дәрілік заттар, қарым-қатынас психологиясы туралы ақпараттар;
дәрілік заттарды, медициналық мақсаттағы бұйымдарды пайдалану бойынша анықтамалық-ақпараттық әдебиеттің жеткілікті мөлшері;
рецептілер дұрыс жазылмаған жағдайда дәрілік заттарды жазып беруге қатысты дәрігерлермен кері байланыс.

6.

Дәрілік заттардың тағайындалуына және пайдалануына әсері


6.1. Дәріханалық ұйым дәрілік заттарды, медициналық бұйымдарды пайдалануға байланысты және пациентке фармакотерапия сапасын қамтамасыз ету жүйесінде дәрігер және фармацевтің ынтымақтастығына бағытталған қызметті жүзеге асырады.
6.2. Дәрігер және фармацевтің ынтымақтастығы мынаған бағытталған:
рецептіні дұрыс рәсімдеу және мәліметтердің толық болуы;
бекітілген ережелерге сәйкес рецептілерді жазып беру;
фармацевт қол жеткізе алатын анықтамалық басылымдардың болуы;
пациенттерге қатысты деректердің құпиялылығын қамтамасыз ету.
6.3. Фармацевт дәрігерге тегін медициналық көмектің кепілдік берілген көлемі шеңберіндегі және міндетті әлеуметтік медициналық сақтандыру жүйесіндегі дәрілік заттардың, медициналық бұйымдардың нарықта, осы дәріханалық ұйымда бар түр-түрінің, баға, қасиеттері және басқалары туралы ақпараттарын береді.
6.4. Дәрігер және фармацевтің ынтымақтастығы фармакотерапия сапасын жақсартуға, дәрігерлік және фармацевтикалық қателердің санын азайтуға, дәрілік заттардың жағымсыз әсерлері туралы ақпаратты тәртіпке келтіруге мүмкіндік береді.
6.5. Ынтымақтастықтың рұқсат етілген түрлері мыналар: науқастың келісімі бойынша дәрілік заттың аналогына ауыстыруын талқылау, мәжілістерге, конференцияларға қатысу болып табылады.
6.6. Дәріханалық ұйымдардың басшысы болып дәрілік заттардың жағымсыз әсерлеріне мониторинг ұйымдастыруға және жүргізуге жауапты адам тағайындалуы керек.
6.7. Әрбір дәріханалық ұйымда дәрілік заттардың жағымсыз әсерлерін анықтағаннан кейін оларды фармацевтер немесе пациенттер толтыруға арналған хабарлама – карталары болады.
Хабарлама-карталарын пациенттердің өзі немесе дәрілік заттардың жағымсыз әсерлері анықталғандығы туралы ақпарат алғаннан кейін фармацевт толтыруы керек.
6.8. Хабарлама–карталардағы дәрілік заттардың анықталған жағымсыз әсерлері туралы деректерін дәрілік заттардың анықталған жағымсыз әсерлерін тіркеу журналына дәрілік заттардың жағымсыз әсерлері мониторингіне жауапты тұлға жазуы керек.
6.9. Фармакотерапияны жүзеге асырғанда жағымсыз реакцияларының пайда болуының барлық жағдайлары хабарлануы керек.
6.10. Дәрілік заттардың жағымсыз әсерлерінің мониторингі дәрілік заттардың жағымсыз әсерлері туралы мәліметтерді анықтауға, жинауға, бағалауға және талдауға бағытталған іс-шаралар кешені болып табылады.

7.

Өз бетінше емделу


7.1. Өз бетінше емделуге байланысты қызмет рецептурасыз дәрілік препараттарды өз бетінше қабылдау бойынша пациентке кеңес беруге және медицинада қолданылуы бойынша нұсқаулығына сәйкес өз бетінше емделуге мүмкіндігі бар аурулар мен жай-күйлерді емдеуде симптомдар мен ауруларды жеңілдету мен жою үшін дәрілік көмек беруге бағытталған.
7.2. Өз бетінше емделуге байланысты қызметті жүзеге асыру үшін фармацевтке мыналар қажет:
рецептурасыз дәрілік заттарды тиімді және қауіпсіз қолдануға қатысты пациентке тиісті ұсыныстар беру бойынша тиісінше кәсіби дайындық, қажет болғанда дәрігерге жолдаманы қоса, денсаулық сақтау саласындағы өкілетті орган бекіткен алғашқы көмек дәрі қобдишасына кіретін дәрілік заттар тізбесіне сәйкес шұғыл жағдайларда халыққа жедел медициналық көмек көрсету;
фармацевтерді өз бетінше емделу және кеңесу мәселесі бойынша оқытуды бағдарламаға енгізу;
арнайы анықтамалық әдебиет болуы;
өз бетінше емделу бойынша СОР болуы;
өз бетінше жазылатын симптомдар және ауруларды білу;
өзіне-өзі көмектесу және өзін-өзі профилактикалау мәселесі бойынша кеңес алу;
өз бетінше емделу бойынша дәріханаға келушілер үшін ақпараттық материалдардың (брошюралар, буклеттер) болуы.
7.3. Өз бетінше емделуге байланысты дәріханалық ұйымның қызметі төмендегі іс-шаралардан тұрады:
өз бетінше емделуге жататын симптомдар мен жай-күйлерді есепке ала отырып, дәрілік көмек беру;
өтініші бойынша немесе дәрілік препараттарды өздігінен қабылдау қажеттілігінен пациентке рецептурасыз дәрілік препараттар қолдануға кеңес, дәрігерге жолдама, басқа дәрілік препараттармен дәрілік өзара әрекеттесулері бойынша ұсыныстар;
өкілетті орган бекіткен тізбеге сәйкес, медициналық бұйымдарды, күтім құралдарын, диагностикалық дәрілерді, тері күтіміне арналған заттарды, тамақ қоспаларын, дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарға жатпайтын өз бетінше емделудің қосымша заттары мен құрылғыларын пайдалану бойынша кеңес беру.
7.4. Рецептісіз дәрілік заттарды ұсынғанда фармацевт:
рецептісіз дәрілік препараттарды таңдағанда тиімділік, қауіпсіздік және сапаны ескере отырып кәсіби тәжірибені пайдаланады;
осы дәрілік препарат бойынша оның әсер етуі, қолданылу тәсілі, емдеудің ұзақтығы, болуы мүмкін жағымсыз әсерлер, қолдануға болмайтын жағдайлар және басқа дәрілік заттармен үйлесімділігіне қатысты пациентті түсінікті етіп хабарландыру;
жағымсыз әсерлер симптомдары қайталанған жағдайда пациентті дәрігерге қаралу керектігі туралы ескертеді.

8.

Үй-жайлар мен жабдықтар


8.1. Дәріханалық ұйымдардар мыналарға бөлінеді:
1) дәрігерлердің рецептісі бойынша, талаптар немесе медициналық ұйымдардың, білім беру және әлеуметтік қамтамасыз ету ұйымдарының тапсырысы, стандартты жазбалар бойынша дәрілік препараттарды дайындау; дәрілік заттарды сертификациялау немесе аккредитацияланған сынақ зертханаларының органдар бекіткен жазбаларға сәйкес дәріхана ішілік дайындау; дәрілік зат және дәрілік өсімдік текті шикізатты орау, дәрілік субстанцияларға ие бола отырып, дайындалған, оның ішінде гомеопатиялық препараттарды, медициналық бұйымдарды, дәріханалық басқа тауарлардың түр-түрін және өкілетті органдар бекіткен тізбеге сәйкес дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарға жатпайтын дәрілік препараттарды сақтайтын, сапасын бақылайтын, ресімдейтін халыққа сату құқығы бар дәріханалар;
2) дәрілік препараттарды дайындау құқығы жоқ, дәрілік препараттардың, сонымен бірге гомеопаттық препараттардың, медициналық бұйымдарды, өкілетті органдар бекіткен тізбеге сәйкес дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарға жатпайтын дәріханалық басқа тауарлардың ассортиментін халыққа сатуды жүзеге асыратын, дайын дәрілік препараттар дәріханасы;
3) дәрілік препараттарды дайындау және дәрілік заттармен қамтамасыз ететін құқығы бар медициналық ұйымның (ауруханалық, аурухана аралық) дәріханалары;
8.2. Бөлшектеп сату дәріханасы мыналарға бөлінеді:
1) дәрілік заттарды дайындау құқығы бар дәріханалар (бұдан әрі – дайындау құқығы бар дәріханалар);
2) дайын дәрілік препараттар дәріханасы.
8.3. Дайындау құқығы бар дәріханалардың құрылымында мынадай бөлімдер болуы керек:
1) рецептуралы-өндірістік бөлім;
2) дәрігердің рецептілері бойынша босатылатын дәрілік препараттарды сату бөлімі;
3) дәріханалардан босатылуға рұқсат етілген медициналық мақсаттағы бұйымдарды және дәріханалық басқа тауарлардың түр-түрін сату бөлімі.
8.4. Дәріханалық ұйымның дәрілік заттардың, медициналық бұйымдардың сапасы сақталуын және қауіпсіздігін қамтамасыз етілуіне қажетті үй-жайлары, жабдықтары және құрал-саймандары болады.
8.5. Дәріханалық ұйымның барлық үй-жайлары ғимаратта (құрылыста) орналасуы және функционалды түрде жеке кіретін (шығатын) есігі бар басқа ұйымдардан оқшауланған бірегей блокқа біріктірілуі керек.
Дәріханалық ұйым қимыл-тірек аппараты функциясының бұзылулары бар адамдардың кіру (шығу) мүмкіндіктері қарастырылады, пандус және/немесе көтеруші лифт құру мүмкіндіктері болмаған жағдайда шақыру батырмасын орналастыруға болады.
8.6. Дәріханалық ұйымның алаңдарында лицензияларда көрсетілген қызмет түрлерімен функционалды байланыспаған бөлімшелерді орналастыруға болмайды.
8.7. Дәріханалық ұйымның дәріханалық ұйым түрі (фармацевтикалық қызметке лицензиясына сәйкес) қазақ және орыс тілдерінде ұйымдастырушылық-құқықтық түрі (құқығын анықтайтын құжаттарға сәйкес), ұйымның фирмалық атауы туралы ақпараттары жазылған маңдайшасы болады.
8.8. Дәріханалық ұйымның құрамы, үй-жайлар көлемі, жабдықтары атқарылатын фармацевтикалық қызметтің көлемі мен сипатына және дәрілік заттар мен дәріханалық тауарлардың ассортиментінің сапасы мен қауіпсіздігін қамтамасыз ететін қолданыстағы нормативтерге сәйкес болуы керек.
8.9. Дәріханалық ұйымның электр қуатымен қамтамасыз ету, жылыту, сумен қамтамасыз ету, ауа алмастыру, желдету, санитарлық ережелердің талаптарына сәйкес құбыр жүйелері болуы керек.
8.10. Дәріханалық ұйымның әкімшілік-тұрмыстық үй-жайларының жалпы көлемі қызметкерлердің санына және қолданыстағы нормалар мен ережелерге байланысты.
8.11. Дәріханалық ұйымда пайдаланылатын барлық аспаптар, аппараттардың қолданылу мерзімі бойы сақталатын техникалық паспорттары болуы керек. аспаптар, аппараттар "өлшемдердің бірдейлігін қамтамасыз ету туралы" қазақстан республикасының 2000 жылғы 7 маусымындағы заңының 1-бабының 18 тармақшасына сәйкес жылына бір рет тексеріледі.
8.12. Дәрілік заттарды, медициналық бұйымдарды және дәріханалық тауарлардың түр-түрін сақтайтын орын-жайлары ауа параметрлерін тіркеуге арналған аспаптармен (термометрлермен, гигрометрлермен, психрометрлермен және басқа) жабдықталады. Бақылаушы аспаптар тексерілуі керек.

9.

Қабылдау, сақтау және сату


9.1. Дәріханалық ұйымдарда тауарлардың сапасын, мөлшерін сақталуын қамтамасыз ететін және оның бұзылуын және басқа біртекті өніммен араласуына жеткізбейтін тауар қабылдауға қарастырылған жеке үй-жайлар немесе арнайы жабдықталған жұмыс орны болуы керек.
9.2. Дәріханалық ұйым дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды Қазақстан Республикасының рұқсат етулер мен хабарламалар туралы заңнамасына сәйкес көтерме сауда жасауға лицензиясы бар ұйымнан алуы керек.
9.3. Дәрілік заттарды, медициналық бұйымдарды және дәріханалық тауарлардың түр-түрін қабылдау санына, сапасына, жиынтықталуына, ыдысының, қаптамасының бүтіндігіне, таңбалануының, дәрілік заттардың, медициналық бұйымдардың медицинада қолданылуы бойынша мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулығы болуына қарай жүргізіледі және мынадай сатылардан тұрады:
өнім партиясын сипаттайтын ілеспелі құжатты тексеру (тауар тасымалдау жүк құжаты, шот-фактура, өнімнің сапасын растайтын құжат, санитарлық-гигиеналық қорытынды);
дәрілік зат сериясының ілеспелі құжатта көрсетілген сериямен сәйкестігін тексеру;
түскен өнімді қарап тексеру (сыну, ақауы бар);
өкілетті орган бекіткен ережелерге сәйкес дәрілік заттардың, медициналық бұйымдардың қаптамасының таңбалануының сәйкестігін тексеру;
тасымалдау шарттарының сақталуын тексеру.
9.4. Медициналық бұйымдарды қабылдағанда ілеспелі құжаттарда әрбір зат бойынша модель (маркасын, модификациясын), партия (сериясын) мәліметін көтерме саудадағы жеткізушінің ілеспелі құжаттарында көрсетілген медициналық бұйымдарды сәйкестендіру үшін қажетті сәйкестікке тексереді).
9.5. Медициналық бұйымдар айналымға медициналық бұйымның өзіне тікелей, және (немесе) тұтыну қаптамасына түсірілген таңбамен, және медициналық бұйымдар медицинада қолданылуы бойынша нұсқаулығымен қоса түседі.
9.6. Өнімді қабылдау қорытындылары құжатталады.
9.7. Қазақстан Республикасының заңнамасына сәйкес дәрілік заттардың сапасына ілеспелі құжаттарда көрсетілген сериялардың сәйкес келмеуіне, жиынтықталуы, қаптамасы, таңбалануы сәйкес келмеуі немесе саны бойынша жетіспеуіне күдіктенген жағдайда, өнімді қабылдауға жауапты тұлға көтерме сауда ұйымына шағым түсіреді.
9.8. Жарамдылық мерзімі аяқталған, сондай-ақ олардың сапасына қойылатын бекітілген талаптарға сәйкес емес дәрілік заттар, медициналық бұйымдар және дәріханалық тауарлардың түр-түрі қабылданбауы тиіс.
9.9. Қабылдау тәртібінен өтпеген (қаптама зақымданғанда, сапасын растайтын құжаттары және/немесе қажетті ілеспелі құжаттары жоқ) дәрілік заттар, медициналық бұйымдар тиісті түрде таңбаланады, оларды сәйкестендіргенге, заңнамамен бекітілген тәртіпте жеткізушіге қайтарылғанға немесе жойылғанға дейін басқа дәрілік заттардан бөлек орналастырылады және "Жауапты сақталуда. Шешім қабылдағанға дейін сақтау керек" белгілеуші жазуы болады.
9.10. Қабылдау ресімдерін жүргізгеннен кейін өнім қабылданады және сатуға рұқсат етіледі.
9.11. Өкілетті орган бекіткен тізбе бойынша дәрілік заттар мен медициналық бұйымдар, дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарға қатысы жоқ дәріханалық тауарлардың түр-түрі олардың қауіпсіздігі және сапасының сақталуын қамтамасыз ететін жағдайларда сақталады.
9.12. Дәріханалық ұйымдарда тонау, зақымдау (төгіп алу, шашу, сындыру) жағдайларын және олардың контаминациялануын болдырмау шаралары қарастырылуы керек.
9.13. Дәрігердің рецептісі бойынша дәрілік препаратты босатқанда фармацевт оны жазып берудің бекітілген талаптарына сәйкестігін бағалауды жүргізеді және сонымен босатылатын дәрілік препаратқа баға қояды.
9.14. Рецептіде жазылған дәрілік затты оның синониміне (генериктік түрі) ауыстыру пациенттің келісімімен және/немесе дәрігердің келісімі бойынша жүргізіледі, бұл арада рецептінің арғы бетінде босатылған дәрілік заттың саудалық атауын көрсетіп, қолын және босатылған күнін қою керек.
9.15. Дәріханалық ұйымдар дәрілік заттарды тек қолдануға дайын түрінде және дәрігер тағайындауын орындау үшін қажетті мөлшерде ғана босатады.
9.16. Дәрілік зат зауыттың түпнұсқа немесе дәріханалық қаптамада босатылуы керек. Қажет болған жағдайда блистерлікті қоспағанда, зауыттың түпнұсқа қаптамасын бұзуға болады, дәріханалық қаптамада дәрінің атауы, мөлшері, дозалануы, сериясы, препараттың жарамдылық мерзімі, қолдану тәсілдері, сақтық шаралары міндетті түрде көрсетілуі керек.
9.17. Дәріханалық ұйымдар жеке тұлғалардан олардың бұрын сатып алған дәрілік заттарын қабылдамайды.
9.18. Дәріханалық ұйымдардан сатылатын дәрілік заттарда, медициналық бұйымдарда мемлекеттік орган бекіткен мемлекеттік және орыс тілдеріндегі қолданылуы жөніндегі нұсқаулығы (аннотация-қосымша беті), сатылатын медициналық мақсаттағы өлшеу құралдарының тексерілгендігі туралы таңба бедер түрінде мәліметі немесе тексерілуі жөніндегі сертификаты (куәлігі) болуы керек.
9.19. Пациентке оның сұрауы бойынша сатып алынатын дәрілік препарат туралы, дәріханалық ұйымдарда бар синонимдер (генерикалық түрлер), аналогтар және олардың бағасы туралы қосымша ақпарат берілуі керек.
9.20. Дәрілік препараттарды босату кезінде фармацевт пациентке дәрілік препаратты қабылдау ережелері туралы: қабылдау режимі, бір реттік және тәуліктік дозасы, қолдану тәсілі (ас ішу және т.б. ескере отырып), сақтау ережелерінен хабардар етуі керек, қолдану жөніндегі нұсқаулықты мұқият оқып шығуға пациенттің назарын аударады. Медициналық мақсаттағы өлшеу құралдарын босату кезінде фармацевт пациентке қолдану ережелері жайлы түсіндіруі керек. Маманның жауабы дәйектелген, сауатты, кәсіби этика талаптары сақталған болуы тиіс.

10.

Қызметкер


10.1. Негізгі қызметтерді орындау үшін дәріханалық ұйымның штаты өздерінің қызметтік мақсаттарына сәйкес кәсіби міндеттерін тиісті деңгейде шешуге қабілетті білікті қызметкерлердің жеткілікті мөлшерінен жинақталуы керек, аспаптар қолданған жағдайда өлшеу құралдарының жай-күйіне жауапты тұлға тағайындалады.
Дәріханалық ұйымның қызметкері Қазақстан Республикасының рұқсат және хабарламалар туралы заңнамасына сәйкес қойылатын біліктілік талаптарына сәйкес болуы керек.
10.2. Сапаға жауапты (өкілетті) тұлғаның тиісті жоғары фармацевтикалық білімі және практикалық 5 жылдан аз емес тәжірибесі болуы керек.
10.3. Дәріханаларда дайындалатын дәрілік заттардың, сондай-ақ дәріханалық қоймадан түсетін медициналық бұйымдардың сапасына жауапты тұлға дәріханалық ұйымға сапасыз дәрілік заттар түсуін болдырмау және олардың сапасының сақталу, өңдеу және босату үдерістерінде төмендеуін болдырмау мақсатында, алдын алу шараларын жүргізуден, қабылдау бақылауын іске асырудан, дәрілік заттардың сапасын қамтамасыз ету бойынша шараларды жүргізеді.
10.4. Өзінің өндірістік қызметінде дәріханалық ұйымның маманы денсаулық сақтау саласының қолданыстағы нормативті құқықтық актілерін, ішкі еңбек тәртібі ережелерін, санитария және гигиена, еңбекті қорғау, қауіпсіздік техникасы, осы стандарт және қызметтік нұсқаулықтар талаптарын басшылыққа алады.
10.5. Барлық қызметкерлер тиісті дәріханалық практиканың GPP қағидаттары мен ережелерін білуге және орындауға, кейін біліктілікті арттырудан өтеді.
10.6. Өз қызметінің барысында дәріханалық ұйымның қызметкерлері фармацевтикалық этика және деонтология нормаларын сақтайды.
10.7. Барлық қызметкерлер санитарлық-гигиеналық және арнайы киім және аяқ-киімнің жеткілікті мөлшерімен қамтамасыз етіледі, бекітілген заңнамалық тәртіпке сәйкес медициналық тексерістен өтеді.

11.

Стандартты операциялық рәсімдер


11.1. Дәрілік заттардың, медициналық бұйымдардың сапасына, сондай-ақ дәріханалық ұйым қызметінің сапасына бүтіндей әсер ететін барлық жұмыс түріне СОР жасалады.
11.2. СОР мыналарға әзірленуі керек: өнімді алу және жеткізуді тексеру, дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды, дәріханалық жиынтықтағы тауарлардың түр-түрінің қауіпсіз сақталуы, жабдықтарды тазалау (өңдеу) және үй-жайларды жинау (зиянкестермен күресті қоса), қолданылатын өлшеу құралдарының сақтау шарттарының, қолданылуының және құрамының параметрлерін тіркеу, құжаттарды жүргізу және сақтау, сонымен бірге дәрілік препараттарды, тапсырыстарды, қайтаруларды, фармацевтикалық дерекнамаларды, жағымсыз әсерлер мониторингі құжаттарын есепке алу құжаттарын, қызметкерлерді оқытуларды жүргізу.
11.3. СОР сапасына жауапты тұлғаның қол қойған күні және қолы қойылуы керек, дәріханалық ұйымның жетекшісі бекітуі керек.

12.

Құжаттама


12.1. Құжаттаманың түрі және мазмұны санаты мен түріне қарай ұйым басшысы және Қазақстан Республикасының қолданыстағы заңнамасымен регламенттеледі.
12.2. Құжаттардың сақталуы қағаз және/немесе электронды (магнитті) тасымалдағыштарда жүзеге асады.
12.3. Дәріханалық ұйымды құжаттау жүйесі мыналарды қамтамасыз етуі керек:
дәріханалық ұйымның орындалатын функциясының толық регламенттелуін;
қызметкерлердің тиісті құжаттамаларға қол жеткізе алуы;
құжаттарда берілген талаптарды біржақты түсіндіру;
дәріханалық ұйымның құжаттамасын дер кезінде қайта қарау.
12.4. Қазақстан Республикасының Кәсіпкерлік Кодексімен бекітілген мерзімдер ішінде тексеру үшін мемлекеттік органдарға қол жеткізе алатындай болуы керек. Құжаттама мемлекеттік органның сұранысы бойынша толық көлемде беріледі.
12.5. Құжаттар СОР жазылған мерзім ішінде сақталуын қамтамасыз ететін жағдайларда сақталуы керек.

13.

Өзін-өзі инспекциялау


13.1. Дәріханалық ұйымда ұдайы осы Қағиданың және Қазақстан Республикасының қолданыстағы заңнамасы талаптарына сәйкестігіне өзін-өзі инспекциялау (ішкі тексерулер) жүргізіліп отыруы керек.
13.2. Өзін-өзі инспекциялау фармацевтикалық қызмет және тиісті дәріханалық практикасы бойынша қолданыстағы заңнама талаптарын орындау бойынша кемшіліктерді анықтау және түзетуші іс-әрекеттер жүргізу ұсыныстарын шығару мақсатында жүргізіледі.
13.3. Өзін-өзі инспекциялау тікелей тексеруші қызмет атқаратын тұлғалардан тәуелсіз, осы дәріханалық ұйымның қызметкерлерінің бірімен немесе тәуелсіз тобымен жүргізіледі. Топтың міндетіне тиісті дәріханалық практика, қолданыстағы заңнама талаптарының орындалуын объективті бағалау мен түзетуші және алдын ала ескертуші әрекеттерді жүзеге асыруына бақылау кіреді.
13.4. Өзін-өзі инспекциялау бойынша бағдарлама мына тармақтарды қамтитын ең аз және біркелкі талаптарды қамтамасыз ететін, СОР түрінде әзірленеді, ол мынадай қызметкер, орын-жайлар, қызметкердің үй-жайын қоса, құрылыстардың ішін және жабдықтар қызметінің, өнімнің, жабдықтардың, құжаттардың санитарлық және гигиеналық талаптарда сақталуының, қауіпсіздік техникасы және еңбекті қорғаудың, алдыңғы өзін-өзі инспекциялау нәтижесі және алдын ала түзету әрекеттерінің мәліметтерін қамтиды.
13.5. Өзін-өзі инспекциялау аяқталғаннан кейін, өзін-өзі инспекциялау кезінде және қажет болған жағдайда жүргізілген өзін-өзі инспекциялау, бағалау және қорытындылау нәтижелері бар есеп және түзетуші әрекеттер ұсыныстары жасалуы керек, мәлімет тексерілетін жұмыс учаскесіне жауапты қызметкердің және дәріханалық ұйымның басшылығына жеткізіледі.
13.6. Кейінгі тексерулерде ұсыныстардың орындалуы және тиімділігі бақыланады.

14.

Дәріханалық практикада сапаны қамтамасыз ету жүйесі


14.1. Дәріханалық практикада сапаны қамтамасыз ету жүйесі дайын дәрілік заттар мен медициналық бұйымдар сапасының оларды қолдануға, сақтауын қамтамсыз етуге, дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды босатуға, қызметкерді оқытуға, құжаттарды жүргізу мен сақтауға, өзін өзі инспекциялауды жүргізуге кепілдігіне сәйкес келуі мақсатында жасалатын ұйымдастыру іс-шараларының жиынтығын көрсетеді.
14.2. Сапа жүйесі құжатталады, ал оның тиімділігі бақыланады.
14.3. Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды бөлшек саудада сатуға арналған сапа жүйесін қамтамасыз ету мыналарға кепілдік беруі керек:
1) дәрілік заттар мен медициналық бұйымдар сапа бойынша нормативтік құжат талаптарына сәйкес келеді;
2) дәрілік заттар мен медициналық бұйымдар дистрибьютор және дәріханалық ұйым арасындағы шартқа сәйкес алынады және жеткізіледі;
3) сатып алу, қабылдау, бақылау, сақтау бойынша тиісті іс-шаралар жүзеге асырылады;
4) басшылықтың, сондай-ақ қызметкерлердің жауапкершілігі мен міндеттері айқын анықталған;
5) дәрілік заттар мен медициналық бұйымдардың жарамдылығының барлық мерзімі бойына оларды сақтауда, таратуда және сатуда сапасын қамтамасыз ету үшін жеткілікті іс-шаралар жүзеге асырылған;
6) дәріханалық практикада сапасын қамтамасыз ету жүйесінің тиімділігі мен жарамдылығын ұдайы бағалау бойынша өзін-өзі инспекциялау және/немесе сапа аудитін жүргізудің әдістемесі бар.
14.4. Сапа жүйесін жүзеге асыру үшін құзырлы қызметкер, тиісті орын-жайлардың, жабдықтардың және техникалық құралдардың жеткілікті мөлшері болады.

     

  Қазақстан Республикасы
Денсаулық сақтау және
әлеуметтік даму Министрінің
27 мамыр 2015 жылғы
№ 392 бұйрығына 6 қосымша

Тиісті фармакологиялық қадағалау практика стандарты (GVP)

      Ескерту. 6-қосымшаға өзгеріс енгізілді – ҚР Денсаулық сақтау министрінің 08.05.2019 № ҚР ДСМ-71 (алғашқы ресми жарияланған күнінен кейін күнтізбелік он күн өткен соң қолданысқа енгізіледі) бұйрығымен.

1. Кіріспе



Қазақстан Ресупбликасының Тиісті фармакологиялық қадағалау практикасының стандарты (бұдан ары - Стандарт) тіркелген дәрілік препараттарға фармакологиялық қадағалау жүргізудің, дәрілік препараттардың қауіпсіздігіне мониторинг жүргізу нәтижелерін құжатпен ресімдеу және ұсынудың этикалық және ғылыми стандарты болып табылады.

Бұл Стандарт фармакологиялық қадағалау жөніндегі Қазақстан Республикасының қолданыстағы заңнамаларын осы саладағы халықаралық талаптармен үйлестіру мақсатында жасалған.

Осы стандарттың мақсаты мыналар:

медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулық аясында тіркелген дәрілік препараттарды пайдалану нәтижесінде туындаған жағымсыз реакциялардан келетін зиянның алдын алу;

пациенттер мен медициналық қызметкерлерге дәрілік препараттардың қауіпсіздігі туралы уақтылы ақпарат беру арқылы дәрілік препараттарды қауіпсіз және тиімді пайдалануға ықпал ету.

Осы стандарттың талаптарын орындау қауіпсіз және тиімді дәрілік препараттарға қатысты пациенттер мен медициналық қызметкерлердің құқығын қорғауға ықпал етеді.

Осы Стандарт 2010 жылғы 15 желтоқсандағы 2010/84/EU Еуропалық Одақ директивасының талаптарын, "Адамға арналған дәрілік препараттарға қатысты қауымдастық заңдарының жиынтығы туралы" 2001 жылғы 6 қарашадағы ЕО Кеңесінің және Еуропалық парламенттің 726/2004, 1235/2010 адамға арналған дәрілік заттарды фармакологиялық қадағалау жөніндегі қағидаларын ескере отырып, Еуропалық Одақтың тиісті фармакологиялық қадағалау практикасы негізінде дайындалған.

Осы Стандарт дәрілік заттар мен медициналық бұйымдардың айналысы саласындағы уәкілетті органға (бұдан әрі – уәкілетті орган), дәрілік заттардың қауіпсіздігіне мониторинг жүргізу жөніндегі уәкілетті ұйымға (бұдан әрі – уәкілетті ұйым), дәрілік препараттардың тіркеу куәлігін ұстаушыға, меншік нысанына қарамастан, медициналық және фармацевтикалық ұйымдарға, медицина және фармацевтика қызметкерлеріне қолданылады.

Осы Стандарт Қазақстан Республикасында қолданылу тәжірибесін ескере отырып, сондай-ақ 5 жылда 1 реттен сиретпей қажетті өзгерістер мен толықтыруларды енгізе отырып, клиникалық зерттеулер жүргізудің халықаралық нормалары ережелерін өзгерткен жағдайда жүйелі негізде қайта қаралады.

1. Терминдер мен анықтамалар


1.1. маңызды ақпараттың болмауы – дәрілік препараттың немесе дәрілік препарат тағайындалатын емделушілер топтарының белгілі бір қауіпсіздік аспектілері бойынша игерген білімдеріндегі елеулі аралықтар.

1.2. маңызды сәйкестендіру қаупі және маңызды әлеуетті қауіп – дәрілік препараттың пайда-қауіп арақатынасына ықпал етуі немесе қоғамдық денсаулық сақтау үшін зардапты болуы мүмкін сәйкестендірілген қауіп немесе әлеуетті қауіп.

1.3. валидацияланған дабыл – валидацияны орындау және расталған деректерді бағалау процессінде бұрыннан бар құжаттаманың күдікті дәрілік препарат қабылдау мен қолайсыз зардаптар дамуының арасында жаңа әлеуетті себеп-салдарлы байланыстың немесе белгілі өзара байланыстың жаңа аспектісінің бар екенін жорамалдауға жеткілікті екені анықталғанын және, соған сәйкес, дабылды бағалау бойынша әріқарайғы әрекеттер жиынтығының қажеттілігі айқындалғанын білдіретін дабыл.

1.4. кәсіп түрімен байланысты әсер ету– кәсіби сипаттағы да, кәсіби қызметпен байланыссыз да қызметті орындау нәтижесінде адамның дәрілік препарат әсеріне ұшырауы.

1.5. деректер жинаудың аяқталу күні – қауіпсіздік бойынша мерзімді есепке қосу үшін деректер жинаудың аяқталу күні.

1.6. қауіпті азайта түсу қызметі (қауіпті азайту жөніндегі шаралар): Қауіпті азайта түсу шаралары – дәрілік препарат әсеріне байланысты жағымсыз реакцияны болдырмауға немесе пайда болу ықтималдығын азайтуға, немесе оның даму жағдайында жағымсыз реакцияның ауырлық дәрежесін азайтуға бағытталған іс-шаралар кешені.

1.7. аяқталған клиникалық зерттеу (сынақ) – клиникалық сынақ (зерттеу) туралы қорытынды есеп дайындалатын сынақ (зерттеу).

1.8. жабық дабыл – қауіпсіздік бойынша мерзімді есеп құрастырылатын есепті кезеңде бағалануы аяқталған дабыл.

1.9. сәйкестендірілген қауіп – күдік тудыратын дәрілік препаратпен өзара байланысының бар екені талапқа сай дәлелденген фармакотерапияның жағымсыз салдары.

1.10. дәрілік препаратқа жағымсыз реакция туралы жеке хабарлама (жағымсыз реакциялар туралы есеп) – жекелеген емделушіде белгілі бір уақыт кезінде туындайтын дәрілік препаратқа бір немесе бірнеше күдікті жағымсыз реакциялар туралы есеп нысаны мен мазмұны.

1.11. сұраныс бойынша дәрілік препараттың жағымсыз реакциялары туралы жеке хабарламалар алу көздері – дәрілік препарат дербес пайдаланылатын клиникалық зерттеулер (сынақтар), тізілімдер, тіркеуден кейінгі бағдарламалар, емделушілерді қолдау және ауруларға мониторинг жасау, емделушілер немесе емдеуші дәрігерлер сауалнамасы немесе емнің тиімділігі және емделушілердің емге бейімділігі туралы ақпарат жинау бойынша басқа да бағдарламалар қамтылатын деректер жинаудың ұйымдасқан жүйелері.

1.12. фармакологиялық қадағалау жүйесінің сапасы – ықтималдық бағасына сәйкес фармакологиялық қадағалау жүйесінің мақсаттарына сай нәтижелерге алып келетін фармакологиялық қадағалау жүйесінің барлық сипаттамалары.

1.13. клиникалық зерттеу (сынақ) – зерттелетін препараттардың клиникалық және (немесе) фармакологиялық әсерлерін анықтау немесе растау және (немесе) зерттелетін препараттарға жағымсыз реакцияларды анықтау және (немесе) қауіпсіздігіне және/немесе тиімділігіне баға беру мақсатында олардың сіңуін, таралуын, метаболизмін және шығарылуын зерттеу субъектісі ретінде адамның қатысуымен жүргізілетін кез келген зерттеу (сынақ).

1.14. фармакологиялық қадағалау жүйесінің сапасын бақылау және қамтамасыз ету – фармакологиялық қадағалау жүйесінің құрылымдық элементтері мен процесстеріне мониторинг жасау, бағалау, тиімділігін және белгіленген талаптарға сәйкес болуын қамтамасыз ету.

1.15. дәрілік зат – фармакологиялық, иммунологиялық немесе метаболизмдік әсер ету арқылы адам ауруларының алдын алуға, емдеуге немесе физиологиялық функцияларды қалпына келтіруге, түзетуге немесе өзгертуге немесе адамның аурулары мен жағдайларын диагностикалауға арналған зат құрамында болатын немесе заттар біріктірілімі түрінде болатын құрал.

1.16. дәрілік препарат – адам организмімен байланысқа түсетін дәрілік түрдегі дәрілік зат.

1.17. дәрілік препаратты қолдану қатесі – дәрілік препаратты тағайындау, босату, дозалау немесе енгізу (қабылдау) кезінде денсаулық сақтау жүйесінің қызметкері, емделуші немесе тұтынушы жіберетін кез келген көзделмеген қате.

1.18. әзірленген дәрілік препараттың халықаралық мақұлданған күні – әлемнің кез келген елінде интервенциялық клиникалық зерттеу (сынақ) өткізу үшін алғаш мақұлданған (немесе авторизация) күн.

1.19. халықаралық тіркелген күні – әлемнің кез келген елінде құрамында белгілі бір әсер етуші зат бар дәрілік препаратты алғашқы тіркеу (қолдануға мақұлданған) күні.

1.20. Қазақстан Республикасының тиісті фармакологиялық қадағалау практикасы – Қазақстан Республикасының уәкілетті органдары және Қазақстан Республикасының мүдделі тараптары әзірлеген фармакологиялық қадағалауды жолға қоюға арналған нұсқаулық.

1.21. жағымсыз реакция – күдік тудыратын дәрілік (зерттелген) препарат қолданумен байланысты болатын және ең болмаса, өзара байланысты болу мүмкіндігі жорамалданатын организмнің көзделмеген жағымсыз реакциясы.

1.22. жағымсыз құбылыс – дәрілік (зерттелген) препарат тағайындалған емделушінің немесе клиникалық зерттеу (сынаққа) алынған тұлғаның денсаулық жағдайындағы кез келген оны қолданудың себеп-салдарлы байланысына тәуелсіз жайсыз өзгеріс.

1.23. интервенциялық емес зерттеу дәрілік препаратты мемлекеттік тіркеуден кейін жүргізілетін зерттеу болып табылады және өкілетті орган бекіткен медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулыққа сәйкес медициналық практика аясында тағайындалады

1.24. болжанбаған жағымсыз реакция – дәрілік препаратты медициналық қолдану жөніндегі ағымдағы нұсқаулықтағы немесе тіркелмеген дәрілік препаратқа арналған зерттеуші кітапшасындағы ақпаратқа сәйкес келмейтін жағымсыз реакция, ауырлық сипаты, дәрежесі немесе нәтижесі.

1.25. дұрыс қолданбау– дәрілік препаратты әдейі және талапқа сай емес мақсатта медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықта мақұлдануына сәйкессіз қолдану.

1.26. дәрілік препаратты шамадан тыс қолдану– жайсыз физиологиялық немесе психологиялық әсерлермен қатар жүретін дәрілік препаратты тұрақты немесе бір рет шамадан тыс тұтыну.

1.27. жаңа сәйкестендірілген дабыл – қауіпсіздігі жөніндегі мерзімді есептің есепті кезеңі ішінде әріқарай бағалау әрекеттерінің көрсетілуімен алғаш рет сәйкестендірілген дабыл.

1.28. фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлы - тіркеу куәлігінің ұстаушысы бір немесе бірнеше рет тіркелген дәрілік препараттарға қатысты қолданатын фармакологиялық қадағалау жүйесінің сипаттамасы.

1.29. ақпараттың болмауы – клиникалық мәні болуы мүмкін емделушілердің белгілі бір топтарында дәрілік препарат қолдану қауіпсіздігіне қатысты немесе ерекшеліктері туралы мәліметтер жетіспеушілігі.

1.30. әзірленген дәрілік препарат қауіпсіздігі туралы есеп – әзірлену үстіндегі дәрілік препараттың қауіпсіздігі жөніндегі мерзімді есептің қалыптамасы мен мазмұны.

1.31. артық дозалану – дәрілік препаратты медициналық қолдану жөніндегі мақұлданған нұсқаулыққа сәйкес ұсынылатын ең жоғары тәуліктік дозадан асып кететін мөлшерде бір қабылдауда немесе бір күн ішінде қолдану. Артық дозаланумен байланысты жинақталу әсері де ескеріледі.

1.32. қауіпсіздігі бойынша мерзімді есеп (бұдан ары - ҚМЕ)– тіркеу куәлігін ұстаушының тіркеуден кейінгі сатыдағы белгілі бір уақыт кезеңдерінде дәрілік препараттың пайда-қауіп арақатынасына баға беру есебінің нысаны және мазмұны.

1.33. қауіптерді басқару жоспары – қауіптерді басқару жүйесінің толық сипаттамасы.

1.34. тіркеуден кейінгі қауіпсіздікті зерттеу (бұдан ары - ТКҚЗ) – дәрілік препараттың қауіпсіздік бейінін растау немесе қауіптерді басқару жөніндегі шаралардың тиімділігін бағалауды растайтын, қауіпсіздік қатерін сандық бағалау немесе сипаттау, анықтау мақсатында жүргізілген тіркелген дәрілік препаратқа қатысы бар кез келген зерттеу (сынақ).

1.35. әлеуетті қауіп – дәрілік препаратпен өзара байланысының бар екенінен күдіктенуге негіздері бар, бірақ осы өзара байланысы тиісті үлгіде расталмаған фармакотерапияның қолайсыз зардабы.

1.36. тұтынушы – денсаулық сақтау жүйесінің қызметкері болып табылмайтын тұлға, мысалы, емделуші, адвокат, емделушінің досы немесе туысы (ата-анасы) сәбиі).

1.37. "нұсқаулықтан тыс" қолдану – медициналық мақсаттағы дәрілік препаратты мақсатты түрде медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулыққа сәйкессіз қолдану.

1.38. қауіпсіздік мәселесі – маңызды сәйкестенірілген қауіп, маңызды әлеуетті қауіп немесе маңызды ақпараттың болмауы.

1.39. ұзаққа созылатын клиникалық зерттеу – емделушілер қамтыла бастаған зерттеу (сынақ), немесе зерттеу (сынақ) уақыттың осы ағымында жүргізіледі, немесе талдау аяқталған, бірақ клиникалық зерттеу (сынақ) туралы қорытынды есеп берілмеген.

1.40. дәрілік препаратты қолдануға байланысты қауіптер – емделушілердің немесе тұрғындардың денсаулығына қатысты дәрілік препарат сапасымен, қауіпсіздігімен немесе тиімділігімен байланысты кез келген қауіп немесе қоршаған ортаға жағымсыз әсер етуге апаратын кез келген қауіп.

1.41. күрделі жағымсыз реакция – өлімге соқтыратын жағымсыз реакция, өмірге қатер төндіреді, емделушіні ауруханаға жатқызуды немесе оны ұзартуды талап етеді, тұрақты немесе айқын еңбекке жарамсыздыққа немесе мүгедектікке, туа біткен аномалияларға немесе даму ақауларына алып келеді, атап көрсетілген жай-күйлерді болдырмау үшін медициналық араласуды талап етеді, сондай-ақ жұқпалы агенттің дәрілік препарат арқылы кез келген күдік тудыратын болжамсыз берілуі

1.42. дабыл – дабыл верификациясына қатысты әріқарайғы әрекеттер үшін жеткілікті болып бағаланатын дәрілік препарат әсері мен жағымсыз құбылыс немесе өзара байланысты жағымсыз құбылыстар жиынтығы арасындағы жаңа әлеуетті себеп-салдарлы байланыс немесе белгілі өзара байланыстың жаңа аспектісінің болуы жорамалданатын бір немесе бірнеше көздерден түсетін ақпарат. Әдетте, дабылдың таралуы үшін жағымсыз құбылыстың күрделілігіне және ақпараттың сапасына қарай бір дара хабарламадан көбірек қажет болады.

1.43. жұмыстың орындалу дабылы – қауіпсіздік бойынша мерзімді есеп берудің есепті кезеңіне дейін анықталған және деректер жинау аяқталатын күні бағалау процессінде болған дабыл.

1.44. фармакологиялық қадағалау жүйесінің сапа жүйесі - ресурстарды, құжаттаманы тиісінше басқару және реттеу нормаларына сәйкестік қамтылатын фармакологиялық қадағалау жүйесінің ұйымдастыру құрылымы, міндеттері, рәсімдері, процесстері және ресурстары.

1.45. қауіптерді басқару жүйесі – осы іс-шаралар мен қызметтің тиімділігін бағалау қамтылатын дәрілік препараттармен байланысты қауіптерді, анықтауға, сипаттауға, болдырмауға немесе жоққа тән азайтуға бағытталған фармакологиялық қадағалауға қатысты әрекеттер мен іс-шаралар кешені.

1.46. фармакологиялық қадағалау жүйесі – дәрілік препараттар қауіпсіздігін бақылауға, дәрілік препараттардың пайда-қауіп арақатынасын бағалаудағы барлық өзгерістерді уақытында анықтауға, пайдасы қаупінен басым болатын дәрілік препараттар қолдануды қамтамасыз ету шараларын әзірлеуге және енгізуге арналған фармакологиялық қадағалау мақсаттары мен міндеттерін орындау үшін тіркеу куәлігінің ұстаушысы және ұлттық уәкілетті органдар ұйымдастырған жүйе.

1.47. қауіп-пайда арақатынасы – дәрілік препараттың оны қолданумен байланысты қауіптерге қатысты оң емдік әсерлерін бағалау (қауіп түсінігі емделушінің немесе тұрғын халықтың денсаулығына қатысты дәрілік препарат сапасымен, қауіпсіздігімен немесе тиімділігімен байланысты кез келген қауіпті қамтиды).

1.48. тіркеу куәлігін ұстаушының дәрілік препарат бойынша негізгі деректер тізбесі – қауіпсіздігі жөніндегі ақпаратпен қатар, қолданылуы, дозалануы жөніндегі нұсқауларға, фармакологиялық қасиеттеріне қатысы бар материал және дәрілік препаратқа қатысты басқа да ақпарат мазмұндалатын тіркеу куәлігінің ұстаушысы әзірлеген құжат.

1.49. Тіркеу куәлігін ұстаушының қауіпсіздігі бойынша негізгі ақпарат – дәрілік препарат қауіпсіздігіне қатысы бар және тіркеу куәлігін ұстаушының дәрілік препарат туралы негізгі деректерінің тізбесінде болатын, тіркеу куәлігінің ұстаушысы әзірлеген және уәкілетті органдар талаптары бойынша ақпаратқа өзгеріс енгізілетін жағдайларды қоспағанда, тіркеу куәлігін ұстаушының өтініші бойынша осы дәрілік препарат нарықта таратылатын уәкілетті органдарға ұсынылатын бүкіл ақпарат.

1.50. өздігінен келіп түскен хабарлама (өздігінен болатын хабарлама) - дербес хабарландыру – денсаулық сақтау саласы қызметкерінің немесе уәкілетті орган тұтынушысының бір немесе бірнеше дәрілік препараттар қабылдаған емделушідегі бір немесе бірнеше жағымсыз реакциялар сипаттамасы баяндалатын және клиникалық зерттеу жүргізу барысында немесе деректер жинауды ұйымдастырудың кез келген басқаша әдісімен алынбаған деректерді тіркеу куәлігінің ұстаушысына немесе басқа уәкілетті ұйымға (мысалы, Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымы, аймақтық фармакологиялық қадағалау орталықтары, токсикологиялық орталық) ерікті түрде беруі.

1.51. дәрілік препарат қауіпсіздігі бойынша анықтамалық ақпарат– тіркеу куәлігінің ұстаушысының қауіпсіздік туралы негізгі ақпаратына қосылатын ақпарат (ҚАА).

1.52. медициналық қолдану көрсетілімдерінің елеулі өзгерістері– нысанаға алынған жаңа қауым бастапқыда дәрілік препаратты қолдануға рұқсат етілген қауымнан елеулі ерекшеленетін дәрілік препараттың рұқсат етілген қолдану көрсетілімдерін өзгерту қамтылатын қолдану көрсетілімдерінің өзгертілуі; жаңа нозологиялық қолдану көрсетілімдеріне жаңа жас тобының қосылуы (мысалы, педиатриялық көрсетілімдер), көрсетілімнің ауырлық дәрежесінің аса ауыр ахуалдан ауырлығы азына қарай өзгеруі; емнің екінші желісінен бірінші желісіне ауысу немесе дәрілік препараттың пайда-қауіп арақатынасына елеулі ықпал ететін өзге де өзгерістер.

1.53. сапа деңгейіне қойылатын талаптар – белгілі бір ықтималдықпен талап деңгейіндегі нәтижелерге немесе мақсаттарға жеткізетін сапа жүйесінің сипаттамалары.

1.54. денсаулық сақтау саласындағы уәкілетті орган (бұдан әрі – уәкілетті орган) – азаматтардың дансаулығын сақтау, медициналық және фармацевтикалық ғылым, медициналық және фармацевтикалық білім беру, дәрілік заттар мен медициналық бұйымдардың айналысы, медициналық қызметтер көрсету сапасын бақылау саласындағы басшылықты жүзеге асыратын мемлекеттік орган;
1.55. уәкілетті ұйым – дәрілік препараттардың қауіпсіздігіне мониторинг жүргізуді жүзеге асыратын дәрілік заттар мен медициналық бұйымдардың айналысы саласындағы мемлекеттік орган өкілеттік берген ұйым;

1.56. дәрілік заттарды фармакологиялық қадағалау – тіркелген дәрілік заттардың қауіпсіздігі туралы бағалау және талдауды бақылайтын жүйе;

1.57. мақсатты популяция (емдеу) (мақсатты популяцияны емдеу) - медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтың қолданыстағы редакциясында қолдануға мақұлданған көрсетілімдеріне және қарсы көрсетілімдеріне сәйкес дәрілік препарат тағайындалатын емделушілер.


2. Сапа жүйесіне қойылатын талаптар


2.1. Сапа жүйесі

2.1.1 Сапа жүйесі фармакологиялық қадағалау жүйесінің ажырамас бөлігі болып табылады. Сапа жүйесі фармакологиялық қадағалау жүйесінің ұйымдастыру құрылымын, жауапкершілік саласын, рәсімдерін, процесстері мен ресурстарын қамтиды. Сапа жүйесінде ресурстарды тиісінше басқару, нормативтік талаптарға (реттеу нормаларына) сәйкестікті бақылау және құжаттаманы басқару қамтылады.

2.1.2 Сапа жүйесінде мыналар қарастырылады:

1) жүйенің құрылымын қалыптастыру мен ықпалдасқан және келісілген процесстерді жоспарлау (сапаны жоспарлау);

2) сапа жүйесінің мақсаттары мен міндеттерін орындау (сапаны бақылау);

3) сапа жүйесінің құрылымдары мен процесстерінің жұмыс тиімділігін бақылау және бағалау (сапаны қамтамасыз ету);

4) сапа жүйесінің құрылымдары мен процесстерін түзету және жақсарту (сапаны жақсарту).

2.1.3. Фармакологиялық қадағалау жүйесіндегі сапа жүйесінің жалпы мақсаттары мыналар:

1) фармакологиялық қадағалау бойынша нормативтік талаптар (реттеу нормалары) мен міндеттерді орындау;

2) тіркелген дәрілік препараттарды қолданудың жағымсыз зардаптарына жол бермеу;

3) пайдасы қаупінен басым болатын дәрілік препараттар қолданылуын қамтамасыз ету;

4) емделушінің денсаулығын және қоғам саулығын қорғауға атсалысу.


 2.2. Тиісті фармакологиялық қадағалау практикасының қағидаттары

2.2.1. Сапаның 2.1.3. тармағында мазмұндалған жалпы мақсаттарын орындау жүйелері мен процесстерін әзірлеу, сондай-ақ барлық мақсаттар мен міндеттерді орындау кезінде мына қағидаттарды ұстану керек:

1) емделушілердің, медициналық қызметкерлердің және жалпы қоғамның дәрілік препараттар қауіпсіздігіне қатысты талаптарының қанағаттандырылуын қамтамасыз ету;

2) сапа жүйесін енгізу және қызметкерлерді ынталандыруға қатысты тиімді басшылықты қамтамасыз ету;

3) фармакологиялық қадағалау жүйесіне оған жүктелген міндеттер деңгейінде ұйымның (кәсіпорынның) барлық қызметкерлерін тарту;

4) ұйымның барлық қызметкерлерін фармакологиялық қадағалау жүйесінің сапасын арттыратын тұрақты процесске тарту;

5) ресурстық базаны және фармакологиялық қадағалау жүйесінің алға қойған міндеттерін құрылымдар мен процесстер нысанында фармакологиялық қадағалау бойынша үздіксіз жұмыс істеу, қауіптің белсенді, тиісті деңгейін қамтамасыз етілетін сипатта ұйымдастыру;

6) пайда-қауіп арақатынасы бойынша барлық қолда бар дәлелді деректер және осы арақатынасқа және дәрілік препаратты қолдануға ықпалын тигізетін барлық деректер ескеріліп, бағаланады, әріқарай шешімдер қабылдауға қарастырылады және бағаланады;

7) қолданымдағы заңнама шарттарына сәйкес әзірлеушілер, тіркеу куәлігін ұстаушылар, уәкілетті органдар, денсаулық сақтау мекемелері, емделушілер, медицина қызметкерлері, ғылыми ұйымдар және басқа да мүдделі тараптар арасындағы тиімді ынтымақтастықты дамытуға ықпал ету.


 2.3. Сапа жүйесіне жауаптылар

2.3.1. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің сапа жүйесіне қойылатын талаптарға сәйкес жұмыс істеуін қамтамасыз ету сапа жүйесін ұйымдастыру жұмысын орындайтын барлық мамандар жүзеге асырады. Сапа жүйесін енгізу мен тиісті деңгейде ұстап тұруды жүйелі жолға қою қамтамасыз етіледі. Ұйым тиісті деңгейдегі фармакологиялық қадағалауға қатысты қажетті жұмыстар көлемін орындау үшін сәйкесті кәсіби даярлығы бар құзіретті және оқып-үйретілген мамандардың жеткілікті санын қамтамасыз етеді.

2.3.2. Ұйым (кәсіпорын) басшылары мыналарға жауап береді:

1) осы талаптарға сәйкес сапа жүйесінің құжатталуын қамтамасыз ету;

2) фармакологиялық қадағалау жүйесі мен фармакологиялық қадағалау сапасы жүйесінің барлық өзгерістерін тиісінше бақылау мен құжаттауды қамтамасыз ету;

3) оқыту мүмкіндіктерін қамтамасыз ету;

4) қажетті ресурстармен қамтамасыз ету (соның ішінде қажетті орынжайлармен, құрал-жабдықпен және т.б.);

5) ықпалдасқан сапа жүйесін қоса, оның тиімділігін растаумен фармакологиялық қадағалау жүйесінің жұмысын ұдайы бағалап отыру. Қажет болса, қажетті түзету және сақтандыру іс-шаралары жүзеге асырылады;

6) әзірленген/шығарылған дәрілік препараттардың қауіпсіздік бейінінде өзгерістер анықталған жағдайда тиісті шаралардың тиімді атқару механизмінің болуын қамтамасыз ету;

7) фармакологиялық қадағалау жүйесінің сапасына қойылатын талаптар қадағаланбаған жағдайда, қажет болса, түзету және сақтандыру шараларының уақытында анықталуын және қабылдануын қамтамасыз ету;

8) жүйенің жүйелі аудиттерін өткізуді қамтамасыз ету.


 2.4. Қызметкерлерді оқыту

2.4.1. Фармакологиялық қадағалау бойынша процесстерді орындау мен алынатын нәтижелердің қажетті сапасын қамтамасыз ету мүмкіндігі құзіретті, мамандандырылған және оқып-үйретілген қызметкерлер санының жеткілікті болуымен тікелей байланысты.

2.4.2. Ұйым (кәсіпорын) фармакологиялық қадағалау мамандарын оқыту жоспарын әзірлейді және орындайды. Оқу орындалатын функциялармен және алға қойылған міндеттермен сәйкес бүкіл жұмыс кезеңі бойына кіріспе оқыту мен сатылы оқытуды қамтиды. Тиісті кәсіби дағдыларды арттыруға, ғылыми жетістіктерді және орындалатын рәсімдерді практикаға енгізуге, барлық мамандардың біліктілігіне, кәсіби дағдыларына, фармакологиялық қадағалау бойынша атқарылатын рәсімдерді білуге және түсінуге қойылатын талаптарға сәйкестігін қамтамасыз етуге бағытталған оқытуды жоспарлау керек. Барлық мамандар дәрілік препараттардың қауіпсіздік бейініндегі өзгерістерді анықтау кезінде қарастырылған рәсімдерді орындауға үйрету қамтамасыз етіледі.

2.4.3. Ұйымда (кәсіпорында) жолға қойылған оқытуды өткізу процесстерінде фармакологиялық қадағалауға қатысты функцияларды талап деңгейінде түсіну мен орындауға қол жеткізу тұрғысынан оқыту нәтижелерінің қамтамасыз етілуі қарастырылады.

2.4.4. Ұйымда (кәсіпорында) қызметі фармакологиялық қадағалау жүйесінің көрсеткіштеріне және фармакологиялық қадағалау функцияларын орындауға ықпалын тигізетін басқа бөлімшелердің мамандарын фармакологиялық қадағалаудың белгілі бір аспектілеріне сәйкесті оқытудан өткізу қамтамасыз етіледі. Атап көрсетілген қызметте клиникалық зерттеу/сынақ өткізу, шағымдармен жұмыс істеу, медициналық ақпарат дайындау, сату және маркетинг, тіркеу құжаттарын даярлау, құқықтық мәселелер және аудит қамтылады, бірақ бұл түрлермен шектелмейді.


 2.5. Фармакологиялық қадағалау құралдары мен жабдықтары

2.5.1. Фармакологиялық қадағалау процесстерін жүзеге асыру мен алынған нәтижелердің қажетті сапа деңгейіне жеткізу жүйені осы процесстерде пайдаланылатын қажетті дәрілермен және құрал-жабдықпен қамтамасыз етуге де байланысты.

2.5.2. Дәрілер мен жабдықтар сипатта орналастырылуы, құрылымдалуы бейімделуі және қызметпен қамтылуы фармакологиялық қадағалаудағы сапа жүйесіне сәйкес қойылған мақсатқа сәйкестігі қамтамасыз етіледі. Фармакологиялық қадағалауды жүзеге асыру үшін маңызды дәрілер, құрал-жабдық және олардың функционалдық қасиеттерінің көзделген мақсатқа сәйкестігін растау үшін тексерілуге, мамандандырылуға және/немесе валидацияға жатады. Тексеру, мамандандыру немесе валидация ауқымын айқындауға құжатталған қауіп бағасын пайдалану керек. Бұл қауіптерді басқару әдісі емделушілердің қауіпсіздігіне және деректер сапасына, сонымен қатар сәйкесті дәрілер мен құрал-жабдықтың күрделілігі сияқты факторлардың ескерілуімен дәрілер мен құрал-жабдықтың бүкіл пайдаланылу мерзімі бойына қолданылуы керек.


 2.6. Тіркеу куәлігін ұстаушылардың нормативтік талаптарға сәйкестікті қамтамасыз етуі

2.6.1. Тіркеу куәлігін ұстаушының нормативтік талаптарға (реттеу нормаларына) сәйкестігін қамтамасыз ету мақсатында мына мақсаттағы сапа жүйесін қамтамасыз ететін арнаулы процесстер орындалады:

1) фармакологиялық қадағалау деректеріне тұрақты мониторинг жасау, олардың қажеттілігін айқындау кезіндегі қауіптерді азайта түсу шараларын әзірлеу және енгізу, қауіпсіздік деректерін олардың алыну көзіне (емделушілер, медициналық және фармацевтикалық қызметкерлер тарапынан, медициналық әдебиетте жарияланған, тіркеуден кейінгі зерттеулер барысында анықталған) қарамастан тиісінше бағалау;

2) дәрілік препараттың қауіпсіздік бейініне қатысты барлық ақпаратқа ғылыми баға беру, соның ішінде медициналық қолдану жөніндегі бекітілген нұсқаулыққа сәйкессіз қолдану кезінде дамитын жағымсыз реакциялар туралы ақпарат қамтылады;

3) жағымсыз реакциялары және қауіпсіздігіне қатысты басқа да ақпаратты уәкілетті ұйымға ұсыну тұрғысынан заңнама талаптарын орындау. Осы функцияны талапқа сай орындау және берілген ақпарат сапасын, түгелдігін және толықтығын, дабылдардың тиісінше валидациялануын қамтамасыз ету, сондай-ақ хабарламаларды көшіріп қайталауды болдырмау мақсатында сәйкесті стандартты операциялық рәсімдер әзірленіп, енгізіледі;

4) дәрілік препараттардың қауіпсіздік бейініндегі өзгерістер және жаңа қауіптер, фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлы, қауіптерді басқару жүйелері, қауіпті азайта түсу шаралары, ҚМЕ, түзету және сақтандыру шаралары, қауіпсіздігі туралы тіркеуден кейінгі зерттеулер жөнінде хабарландыруды қамтитын уәкілетті органмен, уәкілетті ұйыммен тиімді өзара байланысты қамтамасыз ету;

5) дәрілік препараттар жөніндегі ақпараттың (медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтың, қосымша парақтың) қазіргі замандық ғылыми білімдер деңгейіне сәйкестігін қамтамасыз ету;

6) медицина қызметкерлері мен емделушілерді қауіпсіздік жөніндегі тиісті ақпаратпен қамтамасыз ету.


 2.7. Уәкілетті органның, уәкілетті ұйымның нормативтік талаптарға сәйкестікті қамтамасыз етуі

2.7.1. Уәкілетті орган, уәкілетті ұйым мыналарды жүзеге асыру мақсатында процесстер сапасын қамтамасыз ету жүйесін қамтамасыз етеді:

1) ұсынылған фармакологиялық қадағалау деректерінің сапасын бағалау;

2) қолданымдағы заңнама талаптарына сәйкес фармакологиялық қадағалау деректерін бағалау және өңдеу;

3) фармакологиялық қадағалау қызметін орындауда кепілдік берілген тәуелсіздік;

4) емделушілерді, медицина қызметкерлерін, тіркеу куәлігінің ұстаушыларын және жалпы қоғамды тиісінше ақпаратандыру;

5) тіркеуге дейінгі инспекциялау қамтылатын инспекциялар өткізу.

2.7.2. Фармакологиялық қадағалау қызметін атқарудағы тәуелсіздік емделуші денсаулығы мен қоғам саулығының мүдделерінде ғана барлық уәкілетті шешімдерді қабылдаумен айқындалады.


 2.8. Құжаттаманы басқару

2.8.1. Құжаттаманы басқару жүйесі сапа жүйесінің бөлігі болып табылады, фармакологиялық қадағалау жүйесінің барлық құжаттарына таратылады және деректерді іздестіру мүмкіндігін және орындалған рәсімдердің қадағалануын қамтиды, онда қабылданған шешімдер мен баға беру уақытына қатысты жаңа деректерді бағалау рәсімдері қамтылады.

2.8.2. Құжаттаманы басқару жүйесінде қамтамасыз етіледі:

1) толықтығын, нақтылығын және түгелдігін қоса, фармакологиялық қадағалау деректерінің сапасы;

2) деректердің тиімді ішкі және сыртқы берілуі;

3) фармакологиялық қадағалау жүйелеріне қатысты құжаттарды сақтау және қолданылатын сақтау мерзімдеріне сай дәрілік препараттардың әрқайсысы бойынша фармакологиялық қадағалауды жүзеге асыру.

2.8.3. Тіркеу куәлігін ұстаушы деректерді репорттау, түсіндіру және верификациялау рәсімдерін орындау мақсатында фармакологиялық қадағалау бойынша тиісті құжаттауды, барлық ақпараттың айналымда болуы мен сақталуын қамтамасыз етеді. Тіркеу куәлігінің ұстаушысы жағымсыз реакциялар жөніндегі хабарламаларды қадағалау және сатылы бағалау жүйесінің қызмет етуін қамтамасыз етеді.

2.8.4. Құжаттаманы басқару жүйесіне қолданымдағы заңнама талаптарына сәйкес емделушілердің дербес деректерін қорғау талаптарын орындау мақсатында деректердің қауіпсіздігі мен құпиялылығына қатысты шаралар кешені кіреді. Атап көрсетілген шараларда тек уәкілетті тұлғалардың құжаттамасы мен базаларына кіруді қатаң шектеуі кіреді.

2.8.5. Құжаттаманы басқару жүйесіне фармакологиялық қадағалау жөніндегі ақпаратты жоғалтып және бүлдіріп алудан қорғауды қамтамасыз ету процесстері кіреді.


 2.9. Сапа жүйесінің құжаттамасы

2.9.1. Сапа жүйесінің барлық элементтері, талаптары мен ережелері сапа жоспары, сапа жөніндегі басшылық және сапа бойынша есептер сияқты жазбаша нұсқаулар мен рәсімдер түрінде тиісті үлгіде құжатталады және жүйеленеді.

2.9.2. Сапа жоспары сапа жүйесінің негізгі мақсаттарын және алға қойылған мақсаттарға жетуге бағытталған процесстерді белгілейді. Сапаға қатысты рәсімдер процесстерді орындаудың белгіленген тәртібінің сипаттамасы болып табылады және стандартты операциялық рәсімдер түріне және жұмыс нұсқаулықтары немесе нұсқауларының басқа түрлеріне ие. Сапа жөніндегі басшылық сапа жүйесінің таралатын аумағын, сапа жүйесінің процесстерін және олардың өзара байланысын айқындайды. Сапа бойынша есептерде жүйе жұмысының алынған нәтижелері немесе орындалған қызметті растау қамтылады.

2.9.3. Сапа жүйесі мына құжаттарда сипатталады:

1) ұйымдастыру құрылымы және қызметкерлердің міндеттері жөніндегі құжаттама;

2) оқыту жоспары және оқыту өткізілгені туралы есептер;

3) басқару процесстерінің сәйкестігі жөніндегі нұсқаулықтар;

4) процесс үздіксіздігін қамтамасыз етуді қоса, қатер шегіндегі фармакологиялық қадағалау процесстері туралы нұсқаулықтар;

5) фармакологиялық қадағалау функцияларының тиісінше орындалуына тұрақты мониторинг жасауға пайдаланылатын процесстерді орындау индикаторлары;

6) алынған деректер мен нәтижелерді қоса, сапа жүйесінің аудиті және сатылы аудиті бойынша есептер.

Сапа жүйесі бойынша құжаттамада мыналар қамтылады:

1) сапа жүйесінің қызмет атқару тиімділігіне, атап айтқанда, оның сапа жүйесінің міндеттерін орындау қабілетіне мониторинг жасау әдістері;

2) барлық қарастырылған сатылар мен әрекеттердің орындалғаны расталатын фармакологиялық қадағалау рәсімдерін орындау нәтижелері бойынша есептер;

3) тиісті талаптардың, хаттамалар мен рәсімдердің барлық сатыларының орындалғаны расталатын, функционалдық қасиеттерін тексеру, мамандандыру мен валидациялау қызметін қоса, дәрілер мен құрал-жабдыққа қатысты құжаттар мен есептер;

4) белгіленген сапа жүйесінен ауытқулардың бақыланғанын, сақтандыру және түзету шараларының қабылданғанын, қабылданған шаралар тиімділігінің бағаланғанын растайтын есептер.


 2.10. Тіркеу куәлігін ұстаушының сапа жүйесіне қатысты қосымша құжаттама

Сапа жүйесі бойынша қажетті құжаттамаға қосымша ретінде тіркеу куәлігінің ұстаушысы басқарушы және бақылаушы қызметкерлердің өзара иерархиялық байланысын, сондай-ақ қызметкерлердің міндеттері мен функцияларын, қауіптерді басқару жүйесін белгілейтін ұйымдастыру құрылымын құжаттайды.


 2.11. Уәкілетті органдардың сапа жүйесінің қосымша құжаттамасы

Сапа жүйесі бойынша қажетті құжаттамаға қосымша ретінде, уәкілетті орган ұйымдастыру құрылымын, қызметкерлердің бәріне міндеттер мен жауапкершіліктің бөліп берілуін құжаттайды, сондай-ақ уәкілетті органдар, тіркеу куәлігінің ұстаушысы мен дәрілік препараттармен байланысты қауіптер жөнінде ақпарат беретін тұлғалардың арасындағы өзара әрекеттестікті қамтамасыз ететін байланыстырушы тұлғаларды белгілейді.


 2.12. Фармакологиялық қадағалаудағы қатер шегіндегі процестер

2.12.1. Қатер шегіндегі фармакологиялық қадағалау процестерәнде қамтылады:

1) тіркелген дәрілік препараттардың қауіпсіздік бейініне және пайда-қауіп арақатынасына үздіксіз мониторинг жасау;

2) қауіпті азайта түсу шараларының тиімділігін бағалаумен қауіптерді басқару жүйесін енгізу, жолға қою және бағалау;

3) жағымсыз реакциялар туралы жеке хабарламалармен жұмыс істеу рәсімдері: жинау, өңдеу, басқару, сапасын бақылау, жетіспейтін деректерді алу, нөмірдің берілуі, жіктеу, қайталанған хабарламаларды анықтау, бағалау және уақытында ұсыну;

4) дабылдарды анықтау, зерттеу және бағалау;

5) қауіпсіздік бойынша мерзімді есептерді әзірлеу, даярлау (деректерді бағалау мен сапаны бақылауды қоса), ұсыну және бағалау;

6) уәкілетті органдарға дұрыс және толық ақпарат берілуін қоса, уәкілетті органдардың шақыртулары кезіндегі міндеттерді орындау және уәкілетті органдардың сұрауларына жауаптар ұсыну;

7) фармакологиялық қадағалау мен дәрілік препараттар сапасын бақылау жүйесінің арасындағы өзара әрекеттестікті қамтамасыз ету;

8) тіркелген дәрілік препараттардың пайда-қауіп арақатынасын бағалаудағы барлық өзгерістер жөнінде уәкілетті органдарды хабарландыру;

9) дәрілік препараттардың тиімді қолданылуын және қауіпсіздігін қамтамасыз ету мақсатында пайда-қауіп арақатынасын бағалаудағы барлық өзгерістер жөнінде медициналық және фармацевтикалық қызметкерлерді хабарландыру;

10) уәкілетті органдардың бағалауы мен ұсынуы бойынша жасалған қорытындылары қамтылатын ғылыми медициналық білімдердің қазіргі заманғы деңгейіне сәйкес, медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты қоса, дәрілік препаратқа қатысты ақпараттың сақталуын қамтамасыз ету;

11) қауіпсіздік бейінін қайта қарау себебінен тіркеу статусы өзгерген жағдайда барлық қажетті әрекеттерді орындау.

2.12.2. Процесс үздіксіздігін қамтамасыз ету жоспарында қамтылады:

1) жалпы ұйымның қызметкерлеріне немесе, атап айтқанда, фармакологиялық қадағалау құрылымдары мен процестеріне елеулі ықпалын тигізетін оқиғаларды айқындау;

2) ұйымның (кәсіпорынның) ішінде, фармакологиялық қызмет бойынша функциялардың орындалуын бөлісетін басқа ұйымдармен, басқа әзірлеушілермен (тіркеу куәліктерін ұстаушылармен) және уәкілетті органдармен шұғыл ақпарат алмасу қажеттілігі жағдайына арналған резерв жүйелері.


 2.13. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің және оның сапа жүйесінің қызмет атқаруын және тиімділігін бақылау

2.13.1. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің қызметі мен тиімділігін бақылау әдістеріне мыналар кіреді:

1) жүйені басқаруға жауапты тұлғалар жасайтын жүйеге шолу және талдау;

2) аудиттер;

3) талаптарға сәйкестігін бақылау;

4) инспекциялар;

5) дәрілік препараттардың қауіпсіз және тиімді қолданылуын қамтамасыз ету және қаупін азайта түсуге қатысты қабылданған шаралар тиімділігін бағалау.

2.13.2. Ұйымдарда мониторинг жасау мақсатында сапа талаптары тұрғысынан фармакологиялық қадағалау жүйесінің қызмет атқару тиімділігіне баға беретін индикаторлар ертерек анықталады.

2.13.3. Қауіп бағасына негізделген сапа жүйесінің аудиті сапаға қойылған талаптарға және тиімділік анықтамасына сәйкестікті растау мақсатында белгілі бір уақыт аралықтары арқылы ұдайы орындалады. Сапа жүйесінің аудиті ықпалдасқан сапа жүйесі бар фармакологиялық қадағалау жүйесінің аудитін қамтиды. Аудитті функциялар мен аудитке жатпайтын рәсімдерді орындауға тартылмаған мамандар орындайды. Сапа жүйесінің әр аудитінің және сатылы аудитінің нәтижелері бойынша тиісінше аудиттелетін процесстерді ұйымдастыруға жауапты тұлғалардың бағалауына жататын есептер құрастырылады. Қажет болған жағдайда, аудит нәтижелері бойынша түзету және сақтандыру шаралары қарастырылады.

2.13.4. Уәкілетті органдар тіркеу куәлігін ұстаушының заңнамамен белгіленген фармакологиялық қадағалау функциялары мен міндеттерін орындау мониторингін қамтамасыз етеді. Мониторингті қамтамасыз ету шараларының қатарына уәкілетті органдар тарапынан тіркеу куәліктерін ұстаушыларға инспекция жүргізу кіреді.


 2.14. Фармакологиялық қадағалау жөніндегі уәкілетті тұлға

2.14.1. Тіркеу куәлігінің ұстаушысы қажетті біліктілігі бар Қазақстан Республикасындағы фармакологиялық қадағалау жөніндегі уәкілетті тұлғаның (ФӨТ) тұрақты құзырында тағайындалады. Тіркеу куәлігінің ұстаушысы ФӨТ тегі мен байланыс ақпаратын Қазақстан Республикасының уәкілетті ұйымына хабарлайды. Осы ақпарат өзгерсе, тіркеу куәлігінің ұстаушысы нормативтік талаптармен белгіленген мерзімде Қазақстан Республикасының уәкілетті органын хабарландырады.

2.14.2. Әрбір фармакологиялық қадағалау жүйесінде бір ғана ФӨТ болуы қамтамасыз етіледі. Фармакологиялық қадағалау жүйелерінің жалпы немесе жекелеген жүйелерінде тіркеу куәліктерінің ұстаушылары бір ФӨТ немесе ФӨТ өз міндеттерін түгел орындай алатын жағдайда біреуден көп фармакологиялық қадағалау жүйесінің функциясын орындауға қабілетті тұлғаның қызметтерін пайдалана алады. ФӨТ-ке қосымша ретінде уәкілетті ұйым Қазақстан Республикасының аумағында болып табылатын есеп беруші ФӨТ фармакологиялық қадағалау бойынша байланысушы тұлғаны тағайындау туралы сұраным жолдау құзыреті бар. Қазақстан Республикасының аумағында болып табылатын байлынысушы тұлға да ФӨТ ретінде де әрекет ете алады.

2.14.3. ФӨТ міндеттері лауазымдық нұсқаулықта белгіленеді.

2.14.4. Тіркеу куәлігінің ұстаушысы ФӨТ-ке фармакологиялық қадағалау және сапа жүйесі бойынша қызметті басқаруға жеткілікті уәкілеттік ұсынады. Тіркеу куәлігінің ұстаушысы ФӨТ-ке фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлына кіруге, сонымен қатар ол жөніндегі уәкілеттікке рұқсат беріп, мастер-файлдағы кез келген өзгерістер жөнінде ақпарат алуды қамтамасыз етеді. Фармакологиялық қадағалау жүйесі және фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлы бойынша уәкілеттіктер ФӨТ-ке жүйеге, қауіптерді басқару жоспарларына өзгеріс енгізуге, сондай-ақ қауіпсіздік бейінінің өзгерістеріне қатысты төтенше жағдайларға жауап ретіндегі реттеуші әрекеттерді дайындауға мүмкіндік береді.

2.14.5. Тіркеу куәлігінің ұстаушысы ФӨТ-ке оған жүктелген міндеттерді орындауға мүмкіндік беретін барлық жүйелер мен процесстердің болуын қамтамасыз етеді. Осы мақсатта тіркеу куәлігінің ұстаушысы сол арқылы ФӨТ қажетті ақпаратты түгел алатын және оған қажет болуы мүмкін барлық деректерге рұқсаты бар механизмдер әзірленеді, мысалы:

1) қауіпсіздік бейініндегі өзгерістерге қатысты төтенше оқиғалар және фармакологиялық қадағалау жүйесі таратылатын дәрілік препараттардың пайда/қауіп арақатынасын бағалауға қатысты бүкіл басқа ақпарат;

2) ұзаққа созылатын және аяқталатын клиникалық зерттеулер/сынақтар және тіркеу куәлігінің ұстаушысы білетін және дәрілік препараттар қауіпсіздігіне қатысы бар басқа да зерттеулер/сынақтар;

3) тіркеу куәлігін ұстаушының дереккөздерінен басқа, өзге де көздерден алынған ақпарат, мысалы, тіркеу куәлігін ұстаушының шартты келісімі бар дереккөздері;

4) ұйым шегіндегі талаптардың қадағалануын және келісімділікті қамтамасыз ету мақсатында тіркеу куәлігінің ұстаушысы әр деңгейде әзірлейтін фармакологиялық қадағалау рәсімдері.

2.14.6. ФӨТ басшы қызметкерлерден сапа жүйесінің тұрақты шолу нәтижелері және фармакологиялық қадағалау жүйесінің аудиттеріне белгіленген талаптарға сәйкес деректері қабылданған шаралар жөнінде ақпарат алады. ФӨТ-тің қажет болған жағдайда аудит жөнінде бастама көтеру өкілеті бар. Басшы қызметкерлер ФӨТ тиісті түзету шараларының қабылданғанына көз жеткізе алатындай, әр аудиттен кейін ФӨТ-ке түзету және сақтандыру шаралары жоспарының көшірмесін ұсынады.

2.14.7. Тіркеу куәлігінің ұстаушысы ФӨТ-тің өзіне қарасты жағымсыз реакциялардың деректер базасынан ақпарат алу мүмкіндігін қамтамасыз етеді.


 2.15. Қазақстан Республикасындағы фармакологиялық қадағалауға уәкілетті тұлғаны мамандандыру

2.15.1 ФӨТ фармакологиялық қадағалау қызметін атқаруға қатысты сәйкесті теориялық және практикалық білімдерге ие болады. ФӨТ фармакологиялық қадағалау, сондай-ақ сараптама жүргізу жүйелерін басқару білігі бар және медицина, фармацевтикалық ғылымдар, сондай-ақ эпидемиология және биостатистика сияқты салаларда сараптама жүргізуге рұқсат алған.

2.15.2. Тіркеу куәлігінің ұстаушысы ФӨТ уәкілетті тұлға лауазымын иеленер алдында өзінің фармакологиялық қадағалау жүйесінің саласында ФӨТ оқуын өткізеді. Оқыту және оның нәтижелері тиісті үлгіде құжатталады.


2.16. Қазақстан Республикасында фармакологиялық қадағалау бойынша өкілеті бар маманданған тұлғаның функциялары

2.16.1. Қазақстан Республикасында фармакологиялық қадағалау бойынша өкілеті бар маманданған тұлға жеке тұлға болып табылады.

2.16.2. Тіркеу куәлігінің ұстаушысы тағайындаған ФӨТ тиісті біліктілікке ие болып, тіркеу куәліктерін ұстаушының тұрақты құзырында болады. ФӨТ лауазымына Қазақстан Республикасында тұратын және жұмыс істейтін тұлға тағайындалады. ФӨТ тіркеу куәліктерінің ұстаушысы фармакологиялық қадағалау жүйесін қалыптастыруға және қызметін атқаруға жауап береді, демек, фармакологиялық қадағалау қызметін және фармакологиялық қадағалау жүйесінің сапа жүйесін жүзеге асыру, заңнамама талаптарына атсалысу, қадағалау және қадағалау деңгейін арттыруға ықпал етуге жеткілікті уәкілеттіктері бар. Сондықтан, заңнама талаптарын қамтамасыз ету және қадағалау деңгейін арттыру үшін ФӨТ фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлына қатысты уәкілеттіктер мен жауапкершілікке ие болады.

2.16.3. Тіркеу куәліктерін ұстаушының фармакологиялық қадағалау жүйесі таратылатын дәрілік препараттарға қатысты ФӨТ мынадай міндеттер иеленеді:

1) дәрілік препараттардың қауіпсіздік бейіндеріне және қауіпсіздік бейіндерін өзгертетін төтенше жағдайларға шолу жасау;

2) тіркеу куәліктерін беру кезінде белгіленген шарттар мен міндеттер және дәрілік препараттардың қауіпсіздігіне немесе қауіпсіз қолданылуына қатысы бар басқа да міндеттемелер туралы толық ақпаратты меңгеру;

3) қауіптерді азайта түсу шаралары туралы толық ақпаратты игеру;

4) тіркеуден кейінгі қауіпсіздік зерттеулерінің хаттамаларын зерттеуге және бекітуге қатысу;

5) осындай зерттеулердің нәтижелерін қоса, уәкілетті орган өткізілуін тағайындаған тіркеуден кейінгі қауіпсіздік зерттеулері туралы толық ақпаратты меңгеру;

6) қауіптерді басқару жоспарларын толықтыру;

7) фармакологиялық қадағалау функцияларының орындалуын қамтамасыз ету және заңнама талаптарына және тиісті фармакологиялық практикасына сәйкес фармакологиялық қадағалауға қатысы бар құжаттардың бәрін ұсыну;

8) Қазақстан Республикасының уәкілетті органдарына ұсынылатын фармакологиялық қадағалау деректерінің нақтылығы және толықтығымен бірге қажетті санын қамтаамсыз ету;

9) Қазақстан Республикасының уәкілетті органдарының дәрілік препараттардың пайдасы мен қаупін бағалауға қажетті қосымша ақпарат ұсыну жөніндегі барлық сұрауларына толық және уақытында жауаптар беру;

10) Қазақстан Республикасының уәкілетті органдарына пайда/қауіп арақатынасын бағалауға қатысы бар кез келген ақпаратты ұсыну;

11) төтенше қауіпсіздік жағдайларына жауап ретінде уәкілетті шаралар дайындауға көмек көрсету (мысалы, медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулардағы өзгерістер, шұғыл шектеулер және ақпаратты емделушілер мен медициналық қызметкерлерге дейін жеткізу);

12) уәкілетті органдар үшін фармакологиялық қадағалау бойынша дара байланыс тұлғасы ретінде, сондай-ақ 24-сағаттық қолжетімділікті қамтамасыз ететін инспекция үшін байланыс тұлғасы ретінде қызмет атқару.

2.16.4. ФӨТ өзінің сапа жүйесімен бірге фармакологиялық қадағалау жүйесінің барлық аспектілерінің атқаратын қызметіне (мысалы, стандартты операциялық рәсімдер, шартты келісімдер, деректер базасы бойынша операциялар, сапа жүйесінің талаптарын орындау, деректердің толық және уақытында ұсынылу талаптарын қадағалау, қауіпсіздік бойынша мерзімді есептер, фармакологиялық қадағалау бойынша аудиттер және қызметкерлерді оқыту жөніндегі есептердің берілуі) бақылау орнату. ФӨТ валидация барысында анықталған барлық жетімсіздік пен қабылданған түзету шараларын қоса, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялардың деректер базасының валидациялық статусынан ақпаратты болады. ФӨТ деректер базасына енгізілген барлық елеулі деректерден де (мысалы, фармакологиялық қадағалау қызметіне ықпалын тигізуі мүмкін өзгерістер) хабардар болады.

ФӨТ, қажет болса, ФӨТ бүкіл жүйенің қызмет атқаруына және барлық дәрілік препараттардың қауіпсіздік бейіндеріне бақылау орнатқан жағдайда, өз бақылауында ұстай отырып, спецификалық тапсырмаларды, мысалы, белгілі бір дәрілік препараттардың қауіпсіздігі бойынша сарапшылар қызметін атқаруды тиісті мамандану мен оқытудан өткен тұлғаларға тапсырады. Орындалатын функцияларды осылай тапсыру тиісті үлгіде құжатталады.


 2.17. Қазақстан Республикасындағы тіркеу куәліктерінің ұстаушыларында сапа жүйесінің спецификалық процестері

2.17.1. Тіркеу куәліктерінің ұстаушысы мына мақсатта сапа жүйесінің қосымша арнайы процестерін әзірлейді:

1) Қазақстан Республикасының ұлттық деректер базасында заңнама талап ететін мерзімдер шегінде болатын жағымсыз реакциялар жөніндегі деректерді ұсыну;

2) фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлында сипатталған жүйе жұмыс істеп тұрғанша фармакологиялық қадағалау жүйесі сипатталған маңызды құжаттарды әрекет етуі тоқтатылған соң кемінде 5 жыл сақтау;

3) фармакологиялық қадағалау деректерін және тіркелген дәрілік препараттарға қатысы бар құжаттарды мемлекеттік тіркеу туралы куәлігінің әрекет ету мерзімі тоқтатылған соң кемінде 10 жыл сақтау;

4) қауіпсіздік бейінін бағалау мен пайда-қауіп арақатынасы қамтылатын соңғы ғылыми білімдерге, сондай-ақ, Қазақстан Республикасы уәкілетті органдарының веб-порталдарында орналастырылған нұсқауларға сай дәрілік препараттар туралы ақпаратты жаңарту. Осы мақсатта тіркеу куәліктерінің ұстаушысы, медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулардағы өзгерістер мен уәкілеттік сипаттағы басқа да шараларды қоса, қауіпсіздік бейіндерін және пайда-қауіп арақатынасын бағалаудағы тиісті өзгерістер болуы тұрғысынан уәкілетті органдардың веб-порталдарын тұрақты тексереді.

2.17.2. Құжаттаманың сақталу кезеңі бойына тіркеу куәліктерінің ұстаушылары құжаттардың қалпына келтірілуін қамтамасыз етеді.

2.17.3. Құжаттарды электрондық жүйені тиісінше валидациялау және деректер жүйесінің қорғалуы, қолжетімділігі және резервтік көшірмесі жөніндегі келісімдердің болу шартымен электронды форматта сақтауға болады. Қағаз форматтағы құжаттар электронды түріне ауыстырылған жағдайда аударма процессінде бүкіл ақпараттың оқылатын түрде түпнұсқалық форматта сақталуына және пайдаланылатын дәрілерді сақтаудың бүкіл кезеңі бойына оқылымының сақталуын қамтамасыз етуге кепілдік беріледі.

2.17.4. Басқа ұйым тіркеу куәліктерін ұстаушының бизнесін иеленіп алған жағдайда барлық құжаттар толық көлемде беріледі және сақталады.


 2.18. Тіркеу куәліктерінің ұстаушысы фармакологиялық қадағалау функцияларын орындауды тапсырған кезде сапа жүйесіне қойылатын талаптар

2.18.1. Тіркеу куәлігін ұстаушы, қажет болса, ФӨТ функциясымен бірге фармакологиялық қадағалауға қатысты өз міндеттерінің бәрін немесе жартысын басқа ұйымға немесе тұлғаға тапсырады (егер ондай тұлғаға ұйымға да қойылатын бірдей талаптарды қолдануға болады). Бұл орайда, фармакологиялық қадағалау мақсаттары мен міндеттерін орындау, фармакологиялық қадағалау сапасын және тұтастығын қамтамасыз ету тіркеу куәлігін ұстаушының міндеті болып табылады.

2.18.2. Тіркеу куәлігінің ұстаушысы белгілі бір фармакологиялық қадағалау мақсаттарын басқа ұйымға тапсырған жағдайда, тіркеу куәлігін ұстаушы осы міндеттерді орындаудың тиімді сапа жүйесін қолдану жауапкершілігін өзінде сақтайды. Тиісті фармакологиялық қадағалау практикасымен белгіленетін фармакологиялық қадағалау жүйесіне қойылатын талаптар міндеттерді тапсырған басқа ұйымға да қолданылады.

2.18.3. Тіркеу куәлігінің ұстаушысы міндеттерін басқа ұйымға тапсырғанда, тараптардың әрқайсысының тапсырылған міндеттері мен жауапкершілігі бойынша келісімдер сипаттамасымен, тіркеу куәлігінің ұстаушысы мен басқа ұйымның арасындағы шартты келісімдерді толық, нақты және тұрақты жаңартылатын құжатты рәсімдеу қамтамасыз етіледі. Тапсырылған қызмет және/немесе жұмыс сипаттамасы фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлына қосылады. Басқа ұйым, қажет болса, уәкілетті ұйымның ұсынымы негізінде уәкілетті органның шешімімен тексеруден өткізіледі.

2.18.4. Фармакологиялық қадағалауға қатысты шартты келісімдердің орындалуын бақылау мақсатында тіркеу куәлігін ұстаушыға фармакологиялық қадағалау функциялары сеніп тапсырылған ұйымдардың жүйелі аудиттерін орындау ұсынылады.


 2.19. Қазақстан Республикасы нормативтік-құқықтық жүйесінің аясындағы фармакологиялық қадағалаудың жалпы міндеттері

2.19.1 Уәкілетті орган, уәкілетті ұйым нормативтік талаптарға сәйкес өздеріне жүктелген фармакологиялық қадағалау міндеттерінің орындалуын қамтамасыз етеді. Осы мақсатта Қазақстан Республикасының әрбір уәкілетті органы фармакологиялық қадағалау жүйесінің жолға қойылуын қамтамасыз етеді, атқарылатын фармакологиялық қадағалау қызметінің талапқа сай тиімді сапа жүйесін қалыптастырады және қолданады.

2.19.2. Уәкілетті орган халық денсаулығын қорғаудың жоғары стандарттарына жету үшін фармакологиялық қадағалау жүйесін тұрақты жетілдіру мақсатында ынтымақтасады.

2.19.3. Уәкілетті орган уәкілетті органдардың, тіркеу куәліктерін ұстаушылардың және фармакологиялық қадағалау жөнінде ақпарат беретін тұлғалардың өзара әрекеттесуін оңайлату мақсатында байланыс нысандарын белгілейді.


 2.20. Уәкілетті органның, уәкілетті ұйымның қызметтері

2.20.1. Фармакологиялық қадағалауды жүзеге асыруға жауапты уәкілетті орган – дәрілік заттар мен медициналық бұйымдардың айналысы саласындағы мемлекеттік орган болып табылады.
Фармакологиялық қадағалауды жүзеге асыруға жауапты уәкілетті орган Қазақстан Республикасының аумағында тіркелген әрбір дәрілік препарат қауіпсіздігінің бақылануын қамтамасыз ету арқылы дәрілік препараттардың пайда-қауіп арақатынасына қатысты ақпаратты жинау және бағалау үшін дәрілік препараттарды фармакологиялық қадағалау жүйесін енгізуді қамтамасыз етеді.
2.20.2. Фармакологиялық қадағалауды жүзеге асыруға жауапты уәкілетті ұйым дәрілік заттар мен медициналық бұйымдардың айналысы саласындағы сараптама ұйымы болып табылады.
Уәкілетті ұйым дәрілік препараттардың бүкіл айналысы кезеңінде пайда-қауіп аратақынасына үздіксіз баға беру мақсатында Қазақстан Республикасы нарығындағы дәрілік препараттардың қауіпсіздігіне мониторинг жүргізуді, емделушілер қауіпсіздігін арттыруды және халықтың денсаулығын сақтауды қамтамасыз етуді жүзеге асырады.
Уәкілетті ұйым Қазақстан Республикасының қолданыстағы заңнамасына және осы Стандартқа сәйкес фармакологиялық қадағалау бойынша рәсімдердің әрқайсысы бойынша барлық деректерді ұсынуды қамтамасыз етеді.

2.20.3. Уәкілетті органның және фармакологиялық қадағалау жөніндегі уәкілетті ұйымның міндеті мен мақсаты дәрілік препараттардың қауіпсіздік мәселелері жөніндегі халықаралық ұйымдармен ынтымақтастықты және тиісті шешімдер қабылдаған кезде қауіптерді азайту жөнінде шараларды енгізуді қамтиды.

2.20.4. Уәкілетті орган тіркеу куәліктерін ұстаушылардың фармакологиялық қадағалау жүйелеріне инспекциялар жүргізуді қоса, тіркеу куәліктерін ұстаушылардың өз аумағындағы дәрілік препараттарды фармакологиялық қадағалауға алудың тексерілуін қамтамасыз етеді. Уәкілетті орган қолданыстағы заңнамаға және осы Стандартқа сәйкес уәкілетті органдардағы фармакологиялық қадағалау рәсімдерінің әрқайсысы бойынша бүкіл деректің ұсынылуын қамтамасыз етеді.


 2.21. Қоғамдық денсаулық сақтау саласындағы шұғыл жағдайларда фармакологиялық қадағалауға дайындықты жоспарлау

2.21.1. Тіркеу куәліктерін ұстаушылардың және уәкілетті органның, уәкілетті ұйымның фармакологиялық қадағалау жүйелері қоғамдық денсаулық сақтау саласында туындаған шұғыл жағдайларға бейімделеді. Қажеттілігіне қарай, дайындық жоспарларын әзірлеу қамтамасыз етіледі.

Қоғамдық денсаулық сақтау саласындағы шұғыл жағдайларға қойылатын фармакологиялық қадағалау талаптары уәкілетті органды жекеше негізде бағалайды. Фармакологиялық қадағалау талаптары туралы тіркеу куәліктерінің ұстаушылары және қауымдастықтар хабарлайды. Уәкілетті орган шұғыл жағдайлар туралы хабарламаларды өз веб-сайтында жариялауды қамтамасыз етеді.


3. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлы


 3.1. Құрылымдар мен процестер

3.1.1. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлы фармакологиялық қадағалау жүйесін сипаттауға және оның заңнама талаптарына сәйкестігін құжат жүзінде растауға арналған. Мастер-файл тіркеу куәлігін ұстаушының фармакологиялық қадағалау жүйесінің аудиттерін, сондай-ақ Уәкілетті органның инспекциялауын жоспарлау мен орындауды тиісті үлгіде жүзеге асыруға мүмкіндік береді. Мастер-файлда тіркеу куәлігін ұстаушының фармакологиялық қадағалау жүйесіне шолу қамтылады, бұл тіркеу кезіндегі және тіркеуден кейінгі сатыларда оларға уәкілетті органның жалпы баға беруіне мүмкіндік береді.

3.1.2. Мастер-файлды құрастыру және ондағы ақпаратты өзекті деңгейде сақтау тіркеу куәлігінің ұстаушысына және фармакологиялық қадағалау жөніндегі уәкілетті тұлғаға мынадай мүмкіндіктер береді:

1) фармакологиялық қадағалау жүйесінің заңнама талаптарына және тиісті фармакологиялық қадағалау практикасына сай енгізілгеніне көз жеткізу;

2) жүйенің қолданымдағы талаптарға сәйкестігін растау;

3) жүйенің кемшіліктері туралы ақпарат алу немесе талаптардың қадағаланбауын анықтау;

4) қауіптер немесе фармакологиялық қадағалау қызметінің белгілі бір бағыттарын орындау тиімсіздігі туралы ақпарат алу.

3.1.3. Мастер-файл ақпаратын пайдалану жүйені тиісінше басқару процессін оңтайландыруға, сондай-ақ фармакологиялық қадағалау жүйесін жетілдіруге ықпал етеді. Тіркеу куәлігін ұстаушының мастер-файл нысанындағы фармакологиялық қадағалау жүйесінің қысқаша сипаттамасын беру талаптары, сондай-ақ тиісті органның өзгерістер енгізу хронологиясы ұлттық құзырлы органдардың қауіптерді бағалау әдісінің негізінде инспекцияларды жоспарлауын және тиімді өткізуін жеңілдетеді.


 3.2. Мастер-файлды тіркеу және сақтау

3. 2.1. Орналасу орны

Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлы Қазақстан Республикасының шегінде немесе негізінен фармакологиялық қадағалау қызметі орындалатын жерде немесе мамандандырылған тұлға форматына (қағаз немесе электронды) қарамастан фармакологиялық қадағалаудың жүзеге асуына жауап беретін жерде болады. Уәкілетті ұйым мастер-файл орналасқан жер жөнінде хабарланады, сондай-ақ, оның орналасуындағы кез келген өзгерістер жөнінде шұғыл мәліметтенеді. Мастер-файлдың орналасуы жөніндегі шұғыл ақпаратта тіркеу куәлігін ұстаушының немесе келісім-шарт бойынша үшінші тұлға кеңсесінің физикалық мекенжайы көрсетіледі. Бұл мекенжай өтінім беруші/ тіркеу куәлігін ұстаушының мекенжайынан, мысалы, тіркеу куәлігін ұстаушының басқа кеңсесі болуы немесе келісім-шарт бойынша үшінші тараптың негізгі қызметі орындалған жағдайда ерекшеленуі мүмкін. Фармакологиялық қадағалау қызметін жүзеге асыратын негізгі орын анықталғанда тіркеу куәлігінің ұстаушысы жалпы фармакологиялық қадағалау жүйесі үшін ең маңызды орналасу орнын ескереді. Тіркеу куәліктерін ұстаушының мастер-файлды орналастыру туралы қабылдайтын шешімінің тиісті негіздемесі бар. Негізгі қызмет Қазақстан Республикасы аумағынан тыс жүзеге асырылған немесе негізгі орналасу орнын анықтау мүмкін болмаған жағдайда, мастер-файлдың жасырын орналасқан жері уәкілетті тұлғаның фармакологиялық қадағалау қызметін жүзеге асыру орны болып табылады.

3.2.2. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлы бойынша міндеттердің берілуі

3.2.2.1. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлы бойынша міндеттер мен қызметті беру немесе тапсыру құжат жүзінде ресімделеді және тіркеу куәліктерін ұстаушының өз міндеттерінің орындалуын растау мақсатында бақыланады. Фармакологиялық қадағалау жөніндегі уәкілетті тұлға жүйені жетілдіру мақсатында өзгерістер енгізу тұрғысынан олардың уәкілеттіктерін орындау үшін фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлына енгізілген өзгерістер жөнінде хабарландыру қамтамасыз етіледі. Фармакологиялық қадағалауға қатысты уәкілетті тұлғаны шұғыл хабарландыру керек өзгерістер типтері:

1) фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлындағы өзгерістер немесе оның уәкілетті органдарға хабарланатын орналасқан жері;

2) фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлына түзету және/немесе сақтандыру шараларын енгізу (мысалы, аудиттер мен инспекциялар нәтижелері бойынша) және фармакологиялық қадағалау жүйесінің сапаны басқару жүйесінде көрсетілген процесстерден ауытқуларды басқару;

3) мастер-файлда болатын фармакологиялық қадағалау жүйесінің тиісті бақылау критерийлерін қанағаттандыратын ақпаратты өзгерту (жүйенің қуаттылығы, қызметін атқаруы және талаптардың қадағалануы аясында);

4) фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлын уәкілетті органдарға ұсыну жөнінде белгіленген келісімді өзгерту.

3.2.2.2. Фармакологиялық қадағалау бойынша уәкілетті тұлға өзінің келесі өзгерістерге қатысты хабарланғанын жазбаша түрде расталуын қамтамасыз етеді:

1) фармакологиялық қадағалауға уәкілетті тұлға жауап беретін фармакологиялық қадағалау жүйесіне дәрілік препараттарды қосу;

2) фармакологиялық қадағалау жүйесіне қатысты міндеттердің фармакологиялық қадағалауға уәкілетті тұлғаға берілуі.


 3.3. Фармакологиялық қадағалау жүйелерінің сипаттамасы

Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлында тіркеу куәліктерін ұстаушының бір немесе одан көп дәрілік препараттарының фармакологиялық қадағалау жүйесі сипатталады. Тіркеу куәліктерін ұстаушының дәрілік препараттарының әртүрлі санаттарына, қажет болса, түрлі фармакологиялық қадағалау жүйелері қолданылады. Әрбір осындай жүйе фармакологиялық қадағалау жүйесінің жекелеген мастер-файлында сипатталады. Осы мастер-файлдар жалпы тіркеу куәліктерін ұстаушының мемлекеттік тіркеу куәлігі берілген барлық дәрілік препараттарын қамтиды.

1) Егер тіркеу куәліктерін ұстаушыда біреуден көп фармакологиялық қадағалау жүйесі қызмет атқарған жағдайда, мысалы, дәрілік препараттардың белгілі бір түрлеріне (вакциналар, санитарлық-гигиеналық өнім және т.б.) арналған фармакологиялық қадағалаудың спецификалық жүйелері немесе фармакологиялық қадағалау жүйесі біреуден көп тіркеу куәліктерін ұстаушының дәрілік препараттарын қамтиды, әр жүйені сипаттайтын фармакологиялық қадағалау жүйесінің бір мастер-файлы ұсынылады.

2) Тіркеу куәліктерінің ұстаушысы фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлында сипатталған фармакологиялық қадағалау жүйесін қалыптастыруға және енгізуге жауап беретін фармакологиялық қадағалауға уәкілетті тұлғаны тағайындайды.

3) Егер бір фармакологиялық қадағалау жүйесін бірнеше тіркеу куәліктерінің ұстаушысы пайдаланса, әр тіркеу куәліктерін ұстаушы олар шығарған өнімнің фармакологиялық қадағалау жүйесі сипатталған фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлының болуын қамтамасыз етеді. Тіркеу куәлігін ұстаушы жазбаша келісім арқылы (мысалы, лицензия бойынша серіктесіне немесе қосалқы мердігерге) фармакологиялық қадағалау қызметінің бір бөлігін немесе түгел тапсыра алады, оның тиісінше орындалуына тіркеу куәліктерін ұстаушы жауапты болады. Бұл жағдайда тіркеу куәлігін ұстаушының фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлында тіркеу куәліктерінің ұстаушысы және уәкілетті органдар тарапынан жүйе жөніндегі осы ақпаратқа рұқсат беру келісімінің негізінде қызметін тапсырған тарап жүйесімен басқарылатын фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлының бәріне немесе бір бөлігіне қиылысты сілтемеге ие. Тіркеу куәлігін ұстаушы сілтемелік файл (-дар) мазмұнының дәрілік препаратқа (-тарға) қолданылған фармакологиялық қадағалау жүйесіне сәйкестігін қамтамасыз етеді.

4) Тиісті жағдайларда қосымшада тіркеу куәліктерінің бір ұстаушысы қолдау көрсететін фармакологиялық қадағалау жүйесінің барлық мастер-файлдарының тізбесі көрсетіледі. Қоса берілген ақпаратқа мастер-файлдың (-дардың) орналасқан жері (-лері) жөніндегі деректер, фармакологиялық қадағалау және сәйкесті дәрілік препарат (-тар) бойынша уәкілетті (-лер) тұлға туралы ақпарат қосылады.

5) Уәкілетті органдарға берілетін қысқаша ақпаратта фармакологиялық қадағалау жүйесінің бір мастер-файлының бірнеше орналасқан жері көрсетілмейді.

6) Фармакологиялық қадағалау жүйесі және оның мастер-файлы бойынша қызмет тапсырылғанда тіркеу куәлігінің ұстаушысы фармакологиялық қадағалау жүйесіне, фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлын орналастыру туралы ақпарат беруге, фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлын жасауға және оның сұрау бойынша уәкілетті органдарға ұсынылуына толық жауапкершілікті өзінде сақтайды. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлы, оның уәкілетті ұйымға ұсынылуы мен сақталуы, сондай-ақ фармакологиялық қадағалауды заңнама талаптарына сай жүзеге асыру бойынша функциялар мен міндеттер сипатталатын жазбаша келісімдер қолданыста болады.

7) Фармакологиялық қадағалау жүйесін бірнеше тіркеу куәлігінің ұстаушысы пайдаланғанда, серіктестер жүйедегі өз меншікті мастер-файлдары аясында сәйкес бөлімдерін бірлесе жүргізу келісімін қамтамасыз етеді. Барлық тиісті тіркеу куәліктерін ұстаушыларға және оның уәкілетті органдарға ұсынылуы үшін фармакологиялық қадағалау жүйесі мастер-файлының қолжетімділігі жазбаша келісімдерде көрсетіледі. Тіркеу куәліктерін ұстаушының өз өнімдеріне таратылатын фармакологиялық қадағалау жүйесінде тиісті талаптардың түгел орындалатынына көз жеткізгені маңызды.


 3.4. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлындағы міндетті ақпарат

Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлында фармакологиялық қадағалау жүйесі сипатталатын сәйкесті құжаттар қамтылады. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файл мазмұны Қазақстан Республикасында тіркелген дәрілік препараттардың қауіпсіздігі жөніндегі ақпараттың аса ауқымды жетімділігін сипаттайды. Мазмұнда құжатта жылдам бағыт көрсету мүмкіндігін қамтамасыз ету мақсатындағы тақырыпша бар.

3. 4.1. Мастер-файлдың фармакологиялық қадағалауға уәкілетті тұлға туралы бөлімі.

Фармакологиялық қадағалауға уәкілетті тұлға туралы мастер-файлдағы ақпаратта қамтылады:

1) фармакологиялық қадағалауға уәкілетті тұлғада талаптарға сәйкестікті қамтамасыз ету, атсалысу және деңгейін арттыру мақсатында фармакологиялық қадағалау жүйесіндегі сәйкесті уәкілеттіктер болуына кепілдік беретін міндеттердің сипаттамасы;

2) фармакологиялық қадағалауға қатысты уәкілетті тұлғаның рөлі жөнінде шешуші ақпараты бар қысқаша түйіндеме;

3) фармакологиялық қадағалауға уәкілетті тұлғаға қатысты байланыс ақпараты. Ұсынылған байланыс ақпаратында уәкілетті тұлғаның тегі, пошталық мекенжайы, телефон, факс нөмірі, электронды пошта және жұмыс мекенжайы қамтылады;

4) фармакологиялық қадағалауға жауапты уәкілетті тұлға болмаған жағдайда резервтік келісімді қолдану жөніндегі ақпарат.

Фармакологиялық қадағалауға уәкілетті тұлға белгілі бір міндеттерді басқа орындаушыға тапсырған жағдайда тапсырылған міндеттердің тізбесі тапсырылатын қызметтің сипаттамасы мен оның кімге тапсырылғаны көрсетілген қосымшаға енгізіледі.

5) фармакологиялық қадағалауға уәкілетті тұлғаның біліктілігі мен фармакологиялық қадағалау қызметіне қатысты тәжірибесінің сипаттамасы.тейді. Құжатта тез бағдарлау мүмкіндігін қамтамасыз ету мақсатында мазмұнына тақырып қойылған.


3.4.2. Мастер-файлдың тіркеу куәлігін ұстаушының ұйымдастыру құрылымы туралы бөлімі

3.4.2.1. Тіркеу куәлігін ұстаушының фармакологиялық қадағалаудың сәйкес жүйесін ұйымдастыру құрылымының сипаттамасы беріледі. Сипаттама іске қосылған компания (-лар), фармакологиялық қадағалаудың негізгі бөлімдері және фармакологиялық қадағалау қызметін орындауға қатысты ұйымдар мен құрылымдық бірліктер арасындағы өзара қатынастар туралы нақты түсінікті қамтамасыз етеді. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлында мына ақпарат беріледі:

1) Ұйымдағы фармакологиялық қадағалауға уәкілетті тұлға ережелерінің көрсетілуімен бірге тіркеу куәлігін ұстаушының ұйымдастыру құрылымы.

2) Жағымсыз реакциялар туралы жеке хабарламаларды жинау мен бағалау, хабарламаларды қауіпсіздік бойынша деректер базасына енгізу, ҚМЕ дайындау, дабылдарды анықтау мен талдау, қауіптерді басқару жоспарын жүргізу, тіркеу алдындағы және тіркеуден кейінгі зерттеулер (сынақтардың) жүргізілуін басқару және дәрілік препарат қауіпсіздігі туралы ақпаратқа енгізілген өзгерістерді басқаруды қоса, фармакологиялық қадағалау қызметі жүзеге асырылатын орналасу орны.

3.4.2.2. Тапсырылған қызмет

3.4.2.2.1. Тиісті жағдайларда фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлында тапсырылған қызмет және (немесе) фармакологиялық қадағалау міндеттерін орындауға қатысты қызметтер сипаттамасы баяндалады.

3.4.2.2.2. Бөлімдегі ақпаратта бірлескен маркетинг туралы келісім және фармакологиялық қадағалау қызметіне мердігерлерді тарту сияқты басқа ұйымдастыру құрылымдарымен өзара байланыстың расталуы кіреді. Фармакологиялық қадағалау қызметін орындауға қатысты шарттар мен келісімдердің орналасу орны мен құрылымының сипаттамасы баяндалады. Ондай сипаттама тізбе/кесте түрінде болады: өзіне міндеттер қабылдаған қатысушы тараптар, сәйкесті дәрілік препарат (-тар) және аумақтар. Тізбе құрылымы қызметтер көрсететін ұйымдардың түрлеріне (мысалы, медициналық ақпарат, аудиторлар, емделушілерді қолдау бағдарламаларының провайдерлері, зерттеулер туралы деректерді өңдеу), коммерциялық келісімдерге (дистрибьюторлар, лицензиялар бойынша серіктестер, бірлескен маркетинг және т.б.) және басқа техникалық провайдерлерге (компьютерлік жүйелерді провайдер серверлерінде орналастыру және т.б.) сай құрылады. Жеке шартты келісімдер ұлттық құзырлы органдардың сұратуы бойынша немесе инспекция мен аудит барысында ұсынылады, олардың тізбесі қосымшаларда келтіріледі.

3.4.2.2.3. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлында маңызды қызметті тапсыруға қол қойылған келісімдердің көшірмелері болады, мысалы:

1) фармакологиялық қадағалау (фармакологиялық қадағалауға уәкілетті тұлға, қауіпсіздік деректерін енгізу, қауіпсіздік бойынша мерзімді есепті дайындау, жағымсыз реакциялар жөніндегі жеке хабарламаларды электронды түрде беру, қауіпсіздік деректерін бағалау және т.б.);

2) фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлы бойынша қызметті тапсыру.


 3.4.3. Мастер-файлдың қауіпсіздік деректерін алу көздері туралы бөлімі

3.4.3.1. Жағымсыз реакциялар жөніндегі жеке хабарламаларды жинауға қатысты негізгі бөлімдер сипаттамасында сұрау салумен алынған хабарламаларды жинауға аса кең ауқымда жауапты барлық тараптар және Қазақстан Республикасы аумағында тіркелген дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар жөнінде өздігінен келіп түскен хабарламалар қамтылады. Медициналық ақпарат болатын орындар, сондай-ақ еншілес кеңселер осында көрсетіледі. Бұл ақпарат елі, қызмет сипаты және дәрілік препарат (-тар) көрсетілетін тізім түрінде болуы мүмкін (егер осы қызмет дәрілік препарат түріне байланысты болса). Үшінші тараптар туралы ақпарат (лицензия бойынша серіктестер немесе жергілікті дистрибьюторлық/маркетингтік келісімдер) шарттар мен келісімдер баяндалған бөлімде қамтылады.

3.4.3.2. Қауіпсіздік жөніндегі ақпарат көздері зерттеулер/сынақтардың, регистрлердің, тіркеу куәлігінің ұстаушысы демеушілік ететін қолдау немесе бақылау бағдарламаларының ағымдағы тізімін қамтиды. Тізімде әрбір зерттеу/сынақтың әлемдік деңгейдегі статусы, тиісті елі (-дері), дәрілік препарат (-тар) және негізгі мақсаттар қамтылады. Интервенциялық және интервенциялық емес зерттеулер/сынақтар дәрілік препараттардың әсер етуші затына сай өз алдына бөлек көрсетіледі. Тізімге барлық зерттеулер/бағдарламалар, ағымдағы зерттеулер/бағдарламалар, сондай-ақ соңғы екі жыл ішінде аяқталған зерттеулер/бағдарламалар енгізіледі.


 3.4.4. Мастер-файлдың компьютерлік жүйелер және деректер базалары туралы бөлімі

3.4.4.1. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлында қауіпсіздік туралы ақпаратты алу, верификациялау, ұсыну және оның алға қойылған мақсаттарға сәйкестігін бағалау үшін пайдаланылатын компьютер жүйелері мен деректер базаларының орналастырылуы, функционалдық мүмкіндіктері және пайдаланылу жауапкершілігі баяндалады.

3.4.4.2. Бірқатар компьютер жүйелері/деректер базалары пайдаланылған жағдайда олардың фармакологиялық қадағалау жүйесі аясындағы компьютерлендіру көлемі түсінікті болатындай фармакологиялық қадағалау қызметіне қолданылуы сипатталады. Сонымен қатар, компьютер жүйесінің функционалдық мүмкіндіктерінің негізгі аспектілерін валидациялау статусы; сондай-ақ бақылауды ауыстыру, сынақтар құрылымы, фармакологиялық қадағалау талаптарын орындау үшін маңызды резервтік рәсімдер және электронды деректер мұрағаттары, қолда бар құжаттаманың сипаттамасы баяндалады. Қағаз жүйелеріне қатысты (электрондық жүйе жағымсыз реакциялар жөніндегі жеке хабарламаларды шұғыл жолдау үшін ғана пайдаланылады) деректерді басқару, деректердің түгелдігін және қолжетімділігін қамтамасыз етуге пайдаланылатын механизмдер сипатталады.


 3.4.5. Мастер-файлдың процесстер туралы бөлімі

3.4.5.1. Кез келген фармакологиялық қадағалау жүйесінің маңызды компоненті – қызмет атқарылатын орында жазбаша стандартты рәсімдердің болуы. Осы нұсқаудың 2 бөлімінде фармакологиялық қадағалаудың жазбаша рәсімдерінің ең аз қажетті жинағы сипатталған. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлында қолда бар емшаралық құжаттама (нақты стандартты операциялық рәсімдерге, нұсқауларға және т.б. сілтеме), деректер типтері (мысалы, жағымсыз реакциялардың жекеше жағдайлары жөніндегі деректер типтері) және жазбаларды енгізу тәсіліне нұсқау (мысалы, қауіпсіздік деректерінің базасы, алу орнындағы қағаз файлдар).

3.4.5.2. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлында фармакологиялық қадағалау қызметін орындау кезіндегі процесстердің, өңдеу рәсімдерінің және деректерді тіркеудің келесі аспектілер қамтылатын сипаттамасы баяндалады:

1) дәрілік препараттың пайда-қауіп арақатынасын тұрақты мониторингілеу, бағалау нәтижесін және тиісті шаралар туралы шешім қабылдау процесі; сигналдарды генерирлеу, верификациялау және бағалау процесі; қауіпсіздік туралы дерекқордан шығатын деректер алу, клиникалық бөлімдермен және т.б. деректер алмасу;

2) қауіптерді басқару жүйес(лер)і және қауіптерді барынша азайту шараларын енгізу нәтижелерін мониторингілеу; бұл процесте бірнеше бөлімдер араласқан жағдайда олардың өзара әрекеттесу тәртібі жазбаша рәсімдермен немесе келісімдермен анықталады;

3) келесі ақпаратты жинау, верификациялау, алу, жағымсыз реакциялардың жеке жағдайлары туралы ақпаратты бағалау және ұсыну; аталған бөлім бойынша ресімдерде жергілікті және халықаралық қызмет түрлерін анық жіктелуі көрсетіледі;

4) қауіпсіздік бойынша кезеңдік есептер жоспарлау, әзірлеу және ұсыну;

5) қауіпсіздік проблемалары туралы ақпратты тұтынушыларға, медицина қызметкерлеріне және уәкілетті органдарға ұсыну;

6) медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулыққа және пациенттерге арналған ақпаратқа қауіпсіздік бойынша өзгертулер енгізу; рәсімдер ішкі және сыртқы деректер алмасуды қамтиды.

3.4.5.3. Қызметтік әрбір бағыты бойынша тіркеу куәлігінің иесі тиісті шешімдер мен іс-әрекеттерді уақытында қабылдау жүйесінің қызмет етуінің растамасын ұсынады.

3.4.5.4. Фармакологиялық қадағалау жүйесінде сапаны қамтамасыз етудің тиісті жүйесі бар екенін растайтын қызметтің басқа бағыттарының қызмет етуі бойынша деректер ұсынылады. Мұнда, атап айтқанда, фармакологиялық қадағалау жөніндегі уәкілетті тұлғаның функциялары мен міндеттері, ақпарат ұсыну бойынша уәкілетті органдардың сұранымдарын ескеру, әдебиеттік іздеу, қауіпсіздік бойынша дерекқордағы өзгерістерді бақылау, қауіпсіздік бойынша деректер алмасу туралы келісімдер, қауіпсіздік бойынша деректерді мұрағаттау, фармакологиялық қадағалауды аудиттеу, сапа жүйесін бақылау және оқыту жатады. Шолу барысында фармакологиялық қадағалаудың барлық рәсімдік құжаттарымен кестені пайдалану керек (атауы және нөмірі).

3.4.6. Фармакологиялық қадағалау жүйесін қолдану туралы мастер-файл бөлімі

Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлы негізгі нәтижелерді бақылауды қоса фармакологиялық қадағалау жүйесінің қызмет етуін үздіксіз мониторингілеудің растамасынан тұрады. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлы мониторинг тәсілдерінің сипаттамасын қамтиды және кемінде мыналардан тұрады:

1) жағымсыз реакциялар туралы жеке хабарламалар ұсынудың дұрыстығын бағалау рәсімдерін сипаттау. Қолданыстағы заңнама талаптарына сәйкес ақпараттың цуақытында ұсынылғанын ратайтын суреттер/графиктер ұсынылады;

2) ұсынылған ақпараттың және фармакологиялық қадағалау бойынша қызметтің сапасын бақылау үшін пайдаланылатын соңғы көтсеткітерді сипаттау. Мұнда жағымсыз реакциялар туралы хабарламалар, ҚМЕ немесе басқа да ұсынылатын деректер ұсыну сапасына қатысты уәкілетті органдардан алынған ақпарат жатады;

3) Қазақстан Республикасында уәкілетті органдарға ПОБ ұсынудың уақыттылығын талдау (талаптардың сақталуын бағалау үшін тіркеу куәлігі ұстаушысы пайдаланатын соңғы деректер сипаттайды);

4) белгіленген соңғы мерзімдермен салыстырғанда қауіпсіздік бойынша өзгертулер енгізу уақыттылығын талдау, сонымен қатар анықталған, бірақ әлі берілмеген қауіпсіздік бойынша қажетті өзгертулерді сипаттау;

5) тиісті жағдайларда қауіпті басқару жоспары бойынша міндеттемелерді немесе фармакологиялық қадағалауға қатысы бар басқа міндеттемелер мен талаптардың орындалуын талдау.

Фармакологиялық қадағалау жүйесін қолдану мақсаттарын сипаттау және түсіндіру керек. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлына қосымшаға қызмет көрсеткіштерінің тізімін қосады.

6) тиісті жағдайларда фармакологиялық қадағалау бойынша қызмет көрсеткіштерінің тізімі қосылады.


3.4.7. Сапа жүйесі туралы фармакологиялық қадағалау бойынша мастер-файл бөлімі

Бөлімде фармакологиялық қадағалаудағы сапа жүйесін ұйымдастыру және қолдану жүйесінің сипаттамасы ұсынылады. Мұнда келесілер жатады:

1) Рәсімдік құжаттар

Басқа функциялармен және рәсімді бағалау тәсілдерімен өзара байланысы көрсетілген фармакологиялық қадағалау бойынша қызметке қатысы бар құжатпен ресімделген рәсімдер мен процесстер тізімі. Тізімге құжат нөмірі, атауы, күшіне ену күні (барлық стандартты операциялық рәсімдер, жұмыс нұсқаулықтары, нұсқаулар үшін) және құжатқа қолжетімділік сипаттамасы кіреді. Қызмет провайдерлеріне және басқа да үшінші тараптарға жататын стандартты операциялық рәсімдер көрсетіледі.

2) Оқыту

Фармакологиялық қадағалау бойынша қызметті жүзеге асыру барысында ресурстарды басқару сипаттамасы көрсетіледі:

квалификациялық құжаттарды табуға сілтемені қоса фармакологиялық қадағалау бойынша қызметті жүзеге асыруға қатысатын адамдар санымен ұйымдық құрылым;

қызметкерлердің орналасқан орындарының тізімі;

оқыту туралы құжаттаманың орналасуына сілтемені қоса оқыту контекстінің қысқаша сипаттамасы; және критикалық процесстер жөніндегі нұсқаулық.

Қызметкер тиісті түрде фармакологиялық қадағалау бойынша қызметті жүзеге асыру бойынша оқытылады. Бұл фармакологиялық қадағалау бөлімдеріндегі қызметкерге ғана емес, сондай-ақ қауіпсіздік туралы ақпаратты ала алатын тұлғалар да қатысты.

3) Аудит

Фармакологиялық қадағалау жүйесіндегі сапаны қамтамасыз ету жүйесін аудиттеу туралы ақпарат фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлына кіреді. Қосымшаға фармакологиялық қадағалау жүйесін және репорттау механизмін аудиттеуді жоспарлау тәсілінің сипаттамасын, сонымен қатар фармакологиялық қадағалау жүйесінің жоспарланған және аяқталған аудиттері бойынша ағымдағы тізімін кіргізеді. Бұл тізім қызмет провайдерлерінің аудитті жүргізген күнін, саласы және аяқталу жағдайын, фармакологиялық қадағалау бойынша қызметтің спецификалық түрлерін немесе фармакологиялық қадағалау бойынша функцияларды орындау орнын, сонымен қатар міндеттемелерді орындауға қатысы бар өзара әрекеттесудің операциялық салаларын қамтиды.

Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлына сондай-ақ аудиттер бойынша комментарийлер кіреді, оның барысында елеулі нәтижелер алынған болатын. Бұл елеулі және критикалық деп бағаланған нәтижелер жүргізілген аудитттер тізбесінде көрсетіледі дегенді білдіреді, сонымен қатар соңғы орындау мерзімдерімен түзету немесе алдын алу әрекеттерінің жоспарын қысқаша сипаттау. Жүргізілген аудит туралы толық есеп, түзету және алдын алу шараларының жоспары жазылған құжат(тар) көрсетіледі. Комментарийлер, түзету және алдын алу шаралары, сонымен қатар жүргізілген аудит туралы есептің орналасуы туралы нұсқау түзету және алдын алу шаралары толық жүзеге асырылғанға дейін фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлына кіреді, яғни комментарийлерді түзету шараларын жүзеге асырудың қол жеткізілген нәтижелері көрсетілгеннен және/немесе тәуелсіз тараптың жүйенің біршама жақсаруының растамасын ұсынғаннан немес растағаннан кейін ғана жояды.

Фармакологиялық қадағалау жүйесін басқару және аудит немесе инспекция жүргізуге негіздемені қамтамасыз ету құралы ретінде фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлы сапаны басқару жүйесінде анықталған ауытқуларды тіркеу, өңдеу және жою процессінің сипаттамасын қамтиды.

3.4.8. Мастер-файлға қосымша

Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлы қосымша келесі құжаттарды қамтиды:

1) тіркеу куәлігінің ұстаушысы Қазақстан Республикасында және басқа елдерде тіркеген, фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлы қолданылатын дәрілік препараттардың, оған қоса дәрілік препараттың атауы, әсер етуші заттың(тардың) халықаралық патенттелмеген атауы (ХПА) және мемлекеттік тіркеу туралы куәлік әрекет ететін елінің атауы және мемлекеттік тіркеу туралы куәлік нөмір(лер)і.

Тізбе әсер етуші заттарға сәйкес құрылымдалады және тиісті жағдайларда дәрілік препараттың қауіпсіздігін бақылауға қойылатын спецификалық талаптардың бар екендігі көрсетіледі (мысалы, қауіптерді басқару жоспарында сипатталған қауіптерді барынша азайту шараларын енгізу).

Фармакологиялық қадағалаудың біріккен жүйесі болғанда дәрілік препараттардың және тіркеу куәлігі ұстаушыларының тізбесі қосылады, олар фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлында фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлы қолданылатын дәрілік препараттардың толық тізбесі болуы тиіс деп сипатталған фармакологиялық қадағалау жүйесін қолданады.

2) Фармакологиялық қадағалау құқық берілген қызмет бойынша келісім-шарттық келісімдер тізбесі, оған қоса тиісті дәрілік препараттар және аумақ(тар).

3) Фармакологиялық қадағалау жөніндегі уәкілетті тұлға табыстаған тапсырмалар тізбесі.

4) 10-жылдық кезеңге аяқталған барлық аудиттердің тізімі және жоспарланған аудиттер тізімі.

5) Фармакологиялық қадағалау бойынша қызмет көрсеткіштерінің тізбесі, бұл қолданылатын жағдайларда.

6) тіркеу куәлігі ұстаушыларының иелігінде болып табылатын фармакологиялық қадағалау жүйесінің басқа мастер-файлдарының тізбесі, бұл қолданылатын жағдайларда.




 3.5. Өзгертулерді, нұсқаларды бақылау және мұрағаттау

3.5.1. Уәкілетті ұйым фармакологиялық қадағалау жүйесіндегі маңызды өзгертулер туралы ақпарат сұрастыру құзыретіне ие, олар төмендегілерді қамтиды, бірақ олармен шектелмейді:

1) дерекқордың өзіндегі немесе өзара байланысқан дерекқорлардағы өзгерістер кіруі мүмкін фармакологиялық қадағалау жүйесінің қауіпсіздігі бойынша дерекқордағы өзгерістер, дерекқор валидациясының статусындағы өзгерістер, сонымен қатар жіберілетін немесе ауыстырылатын деректер туралы ақпараттағы өзгерістер;

2) фармакологиялық қадағалау бойынша маңызды қызмет көрсетудегі өзгерістер, әсіресе егер мәселе қауіпсіздік туралы деректер ұсыну бойынша маңызды келісім-шарттық келісімдер туралы болса;

3) бір компанияның екіншісімен жұтылуы, бірігуі, фармакологиялық қадағалау бойынша қызметті жүзеге асыру орнының өзгеруі немесе фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлын басқаруды табыстау/беру сияқты ұйымдық өзгерістер.

3.5.2. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлына кезең-кезеңімен өзгеріп тұруы мүмкін дәрілік препараттар мен қызмет түрлерінің тізбесі кіретіндіктен тіркеу куәлігінің ұстаушылары өзегрістерді бақылау жүйесін қолданады және фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлын тиісті түрде қарау мақсатында тиісті өзгерістер туралы сенімді үнемі хабардарлық тәсілдерін әзірлейді. Бұдан басқа, фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлына енгізілетін өзгерістер үнемі өзгерістер тарихы болатын түрде (өзгеріс датасы және контексті көрсетіліп) тіркеледі. Дәрілік препарат тізбелері және стандартты операциялық рәсімдер немесе талаптарға сәйкестік бойынша деректер сияқты үнемі жаңарып отыратын ақпаратты бақыланатын жүйелердің деректерін (мысалы, деректерді басқарудың электрондық жүйелері немесе нормативтік-құқықтық дерекқорлар) қамтуы мүмкін өзгерістер тарихы арқылы тіркеуге болады. Осылайша, өзгерістер тарихын есепке алу және оларды сұраныс бойынша уәкілетті органдарға ұсыну шартымен фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлының мәтіндік толтырылуынан тыс құжаттардың алмастырылатын нұсқаларын басқаруға болады. Мастер-файлдың мәтіндік толтырылуының елеулі немесе маңызды сипаттамалық өзгерістері фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлының жаңа нұсқасын құруды талап етуі мүмкін.

3.5.3. Тіркеу куәлігінің ұстаушылары таңдалған тәсілді негіздейді және фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлын ұстау процессін тиісті басқару мқсатында құжаттаманы бақылау рәсімін әзірлейді. Негізгі принцип аудиттер мен инспекциялар үшін негіздеме бола отырып, фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлы осы уақыттағы фармакологиялық қадағалау жүйесінің сипаттамасын қамтиды, бірақ фармакологиялық қадағалау жүйесінің алдыңғы сатылардағы қызмет етуін және бағытын бағалау жүйемен қосымша таныстыруды қажет етуі мүмкін.

3.5.4. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлына өзгерістер енгізгенде сондай-ақ фармакологиялық қадағалаудың біріккен жүйесі және фармакологиялық қадағалау бойынша табысталған қызмет ескеріледі. Өзгерістерді тиісті бақылау уәкілетті органдардың, фармакологиялық қадағалау жөніндегі уәкілетті тұлғаның және үшінші тұлғалардың енгізілген өзгерістер туралы хабарлама датасының және контекстінің тіркеуін қарастырады.

3.5.5. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлы оқылатын және қолжетімді формада ұсынылады. Мұрағаттау рәсімінің сипаттамасы фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлының электрондық және/немесе баспалық тасығыштарында ұсынылады.

3.6. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлын ұсыну

Фармакологиялық қадағалау жөніндегі уәкілетті тұлға фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлына тұрақты қолжетімділікпен қамтамасыз етіледі. Уәкілетті органдарға сұраным бойынша фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлы тұрақты қолжетімділікті қамтамасыз етеді. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлындағы ақпарат толық, дұрыс ұсынылады және осы уақыттағы фармакологиялық қадағалаудың қолданыстағы жүйесін сипаттайды, бұл мастер-файл ақпаратының міндетті жаңаруын, және қажет жағдайда, алынған тәжірибені, техникалық және ғылыми прогресті және нормативтік талаптарға түзетулерді ескере отырып (реттеу нормалары) қайта қарау орындалғанын білдіреді. Тіркеу куәлігінің ұстаушысы тиісті сұраным алынғаннан кейін 7 күннен асырмай фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлына уәкілетті органның, уәкілетті ұйымның қолжетімділігін қамтамасыз етеді.

3.6.1. Форматы және құрылымы

Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлы уәкілетті органның сұранымы бойынша анық құрылымдалған баспалы көшірмесі ұсынылған жағдайда электрондық формада болуы мүмкін. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлына кез келген форматта оқылатын, толық және барлық құжаттардың бағалану және өзгерістердің қадағалану мүмкіндігін қамтамасыз ететін қолжетімді формада ұсынылады. Кейде фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлына оның мазмұнын тиісті бақылау және фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлын басқару бойынша белгілі бір міндеттерді бөлу мақсатында рұқсатты шектеу талап етіледі (өзгертуді және мұрағаттауды бақылау контекстінде).


 3.7. Міндеттер

3.7.1. Тіркеу куәлігінің ұстаушылары

3.7.1.1. Тіркеу куәлігінің ұстаушылары бір немесе одан да көп дәрілік препаратты бақылау және қадағалау мақсатында фармакологиялық қадағалау жүйесін әзірлеуді және енгізеді. Олар да фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлын құруға және ұстау тұруға жауап береді, онда тіркелген бір немесе одан да көп дәрілік препараттарға қатысты фармакологиялық қадағалау бойынша қызметті тіркеу жүзеге асырылады. Тіркеу куәлігінің ұстаушысы жүйе мастер-файлында сипатталған фармакологиялық қадағалау жүйесін құруға және қызмет етуіне жауап беретін фармакологиялық қадағалау бойынша бір уәкілетті тұлғаны тағайындайды.

3.7.1.2. Мемлекеттік тіркеуге өтініш беру кезінде өтініш берушіде Қазақстан Республикасының аумағында қызмет ететін фармакологиялық қадағалау жүйесінің сипаттамасы болады. Өтініш берушіден мемлекеттік тіркеуге рұқсат алуға өтінішті бағалау барысында фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлының көшірмесін таныстыру мақсатында ұсыну қажет болуы мүмкін.

3.7.1.3. Тіркеу куәлігінің ұстаушысы фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлының Қазақстан Республикасында әзірленуін және мемлекеттік тіркеуге өтініш берілген жағдайда мастер-файлдың уәкілетті органдардағы орналасқан жерін тіркеуді қамтамасыз етеді. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлында өтініші берілген аумақта осы сәтте қолданылатын фармакологиялық қадағалау жүйесін сипаттайды. Болашақта енгізілетін жүйе компоненттері туралы ақпаратты қосуға болады, бірақ олар енгізілген немесе қолданылатын ретінде емес, жоспарланған ретінде көрсетіледі.

3.7.1.4. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлын әзірлеу, ұстау және уәкілетті ұйымға ұсыну жұмыстары үшінші тарапқа тапсырылуы мүмкін, бірақ тіркеу куәлігінің ұстаушысы заңнама талаптарын сақтауға толық жауапкершілікті өзінде қалдырады. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлын қолданылатын және қолжетімді жағдайда ұстап тұруды (аудитке және инспекцияға тұрақты қолжетімділік) табыстауға болады, бірақ тұрақты негізде тіркеу куәлігінің ұстаушысының заңнама талаптарына сай келетін деңгейде аталған функцияны орындау жауапкершілігі сақталады.

3.7.1.5. Фармакологиялық қадағалау жөніндегі уәкілетті тұлғаны немесе тиісті байланыс ақпаратын, сонымен қатар фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлы орналасқан жерін ауыстырған жағдайда тіркеу куәлігінің ұстаушысы ұлттық уәкілетті ұйымға тиісті өзгертулерге өтініш(тер) ұсынады. Тіркеу куәлігінің ұстаушылары да фармакологиялық қадағалау жөніндегі уәкілетті тұлға және фармакологиялық қадағалау жөніндегі уәкілетті тұлғаны мастер-файлының орналасқан мекенжайы туралы ақпараттың жаңарып тұруын қамтамасыз етеді.

3.7.2. Уәкілетті орган, уәкілетті ұйым

3.7.2.1. Уәкілетті орган тіркеу куәлігінің ұстаушыларының фармакологиялық қадағалау жүйесін бақылауды қамтамасыз етеді. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің толық мастер-файлы кез келген уақытта уақытта сұралуы мүмкін, мысалы, тіркеу куәлігінің ұстаушысының фармакологиялық қадағалау жүйесі және/немесе профиле безопасности дәрілік препараттың қауіпсіздік бейіні бойынша мәселелер туындаған жағдайда немесе инспекцияға дайындық кезінде. Фармакологиялық қадағалау жүйесі бойынша қысқаша ақпараттағы немесе фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файл мазмұнындағы өзгерістер туралы ақпаратты да жоспарлау және инспекция жүргізу барысында пайдаланады.

3.7.2.2. Уәкілетті ұйым тіркеу куәлігінің ұстаушыларының фармакологиялық қадағалау жүйелері туралы ақпаратын басқа Мемлекеттердің уәкілетті органдарымен алмастырады, заңнаманың немесе нұсқаулықтардың талаптарына сақтаумау туралы, оған қоса фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файл және фармакологиялық қадағалау жүйесінің талаптарын сақтамау туралы хабарлайды.


 3.8. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлының қолжетімділігі

3.8.1. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлы фармакологиялық қадағалау жөніндегі уәкілетті тұлға үшін қолданылатын және қолжетімді күйде ұстайды. Бұрын хабарлама жасалған ба, жоқ па, оған қарамастан инспекция үшін фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлына тұрақты қолжетімділік қамтамасыз етіледі.

3.8.2. Тіркеу куәлігінің ұстаушысы сұраным бойынша фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлының көшірмесін ұстайды және ұсынады. Тіркеу куәлігінің ұстаушысы уәкілетті ұйымнан сұраным алғаннан кейін 7 күннен кешіктірмей мастер-файлдың көшірмесін ұсынады. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлы жеңіл оқылатын электрондық форматта немесе анық құрылымдалған баспалық көшірмеде ұсынылады.

3.8.3. Егер фармакологиялық қадағалау жүйесінің сол бір мастер-файлын бірден астам тіркеу куәлігінің ұстаушысы пайдаланады (фармакологиялық қадағалаудың жалпы жүйесін пайдаланған жағдайда), фармакологиялық қадағалау жүйесінің тиісті мастер-файлы олардың әрбірі үшін тіркеу куәлігінің ұстаушыларының әрбірінде уәкілетті органнан сұраным алғаннан кейін 7 күннен кешіктірмей мастер-файлды ұсыну мүмкіндігі болатындай түрде қолжетімді.

3.8.4. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлы мемлекеттік тіркеу алуға жаңа өтініштерді бағалау барысында сұралмайды (яғни, дәрілік препаратты тіркегенге дейін), бірақ айрықша жағдайларда, атап айтқанда фармакологиялық қадағалаудың жаңа жүйесін енгізгенде немесе дәрілік препараттың қауіпсіздігі бойынша не фармакологиялық қадағалау бойынша нормативтік талаптарға сәйкестік бойынша мәселелер анықталғанда сұрастырылады.


4. Фармакологиялық қадағалау жүйесін инспекциялау


 4.1. Кіріспе

4.1.1. Тіркеу куәлігі ұстаушыларының фармакологиялық қадағалау бойынша талаптар мен міндеттемелерді сақтағанын растау мақсатында Қазақстан Республикасының уәкілетті органы тіркеу куәлігі ұстаушыларының немесе тіркеу куәлігі ұстаушысы фармакологиялық қадағалау бойынша міндеттемелерді орындау үшін қатыстырған өзге ұйымдардың фармакологиялық қадағалауы бойынша инспекциялар жүргізеді. Фармакологиялық қадағалау бойынша инспекцияларды орынжайларды тексеру, тіркеу куәлігі ұстаушыларының немесе тіркеу куәлігі ұстаушысы фармакологиялық қадағалау бойынша міндеттемелерді орындау үшін қатыстырған өзге ұйымдардың фармакологиялық қадағалау жүйесінің материалдарымен, құжаттарымен және мастер-файлымен танысу үшін уәкілетті орган тағайындаған инспекторлар жүргізеді. Тіркеу куәлігі ұстаушылары уәкілетті органның талабы бойынша инспекция жүргізу туралы хабарландыру үшін пайдаланылатын фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлын ұсынады.

4.1.2. Фармакологиялық қадағалау жөніндегі инспекцияның мақсаттарына мыналар кіреді:

1) тіркеу куәлігі ұстаушысында қызметкерлердің, жүйелердің, сонымен қатар фармакологиялық қадағалау бойынша өз міндеттерін орындау үшін қажетті орынжайлардың, құралдардың және жабдықтардың бар екендігін растау;

2) инспекцияланушы тарапты халық денсаулығына қауіп төндіруі мүмкін сәйкессіздіктер туралы хабарлау, оларды анықтау, бағалау және тіркеу;

3) инспекция нәтижелерін тіркеу куәлігінің ұстаушысы үшін міндетті әрекеттерге негіздеме ретінде пайдалану, егер осы қажеттілік туындаса.

4.1.3. Уәкілетті орган тіркеу куәлігі ұстаушысының қолданыстағы фармакологиялық қадағалау жүйесін фармакологиялық қадағалаудың заңнама және осы Стандарт талаптарына сәйкестігін тексеру үшін дәрілік препарттарды тіркеу алдында фармакологиялық қадағалау инспекциялар жүргізу құқығына ие. Уәкілетті орган жоспарланып отырған инспекция бөлімінде ақпарат алмасу бойынша және жүргізіліп кеткен инспекциялардың нәтижелерінің өзара әрекеттесуін жүзеге асырады.

4.1.4. Фармакологиялық қадағалау бойынша инспекциялау бағдарламаларына қауіптерге негізделген тәсілдерге сәйкес жоспарлы инспекциялар, сонымен қатар нақты бір дәрілік препаратты фармакологиялық қадағалау бойынша функцияларды орындауға ықпал етуі мүмкін болжамды сәйкессіздіктер мен потенциалды қауіптерді бағалау мақсатында жүзеге асырылатын жоспардан тыс инспекциялар кіреді.

4.1.5. Инспекция нәтижелері заңнама және фармакологиялық қадағалау бойынша тиісті практика талаптарының анықталған орындамауы бойынша өз комментарийлерін айтуға мүмкіндік алатын инспекцияланатын субъектіге ұсынылады. Тіркеу куәлігі ұстаушысы түзету және алдын алу шараларын әзірлеп, енгізу арқылы анықталған сәйкессіздіктерді уақытында жойып отырады.

4.1.6. Инспекция нәтижесінде тіркеу куәлігі ұстаушысының фармакологиялық қадағалау бойынша міндеттерді орындамағаны анықталған жағдайда уәкілетті орган басқа мемлекеттерге анықталған құқық бұзушылық туралы хабарлайды. Қажет жағдайда уәкілетті орган тіркеу куәлігі ұстаушысына оңтайлы, сай келетін және тежеулі жаза қолданылуын қамтамасыз ету үшін қажетті шаралар қабылдайды. Фармакологиялық қадағалау шеңберінде инспекция жүргізу және оның нәтижелері, сонымен қатар алдағы бақылау және салдарын бағалау туралы ақпарат уәкілетті органның веб-сайттарында орналастырылады.


 4.2. Құрылымдар және процесстер

4.2.1. Инспекция типтері

4.2.1.1. Тұтастай және жеке дәрілік препараттар бойынша фармакологиялық қадағалау жүйесінің инспекциялары

4.2.1.1.1. Фармакологиялық қадағалау жүйесі шеңберіндегі инспекциялары инспекциясы қолда бар рәсімдерді, жүйелерді, қызметкерлерді, орынжайлар мен жабдықтарды бағалауға және талдауға, сонымен қатар оларды заңнамамен және фармакологиялық қадағалау бойынша тиісті практикамен белгіленген фармакологиялық қадағалау бойынша міндеттемелерге сәйкестігін анықтауға бағытталған. Аталған талдауды орындау барысында фармакологиялық қадағалау жүйесі жұмысын көрсету және тексеру үшін дәрілік препарттардың нақты үлгілері пайдаланылады.

4.2.1.1.2. Белгілі бір дәрілік препаратқа қатысты фармакологиялық қадағалау бойынша функциялардың орындалуын бағалауға бағытталған инспекциялар нақты бір дәрілік препаратпен байланысты іс-шараларды және құжаттаманы бағалауға және талдауға бағытталған. Инспекцияланатын дәрілік препаратқа қатысты функцияларды орындағанда пайдаланылатын фармакологиялық қадағалаудың жалпы жүйесінің белгілі бір аспектілері де дәрілік препартпен байланысты фармакологиялық қадағалау бойынша инспекция шеңберіндегі бағалауға жатуы мүмкін.

4.2.1.2. Фармакологиялық қадағалау бойынша жоспарлы және жоспардан тыс инспекциялар

4.2.1.2.1. Фармакологиялық қадағалау бойынша жоспарлы инспекциялар алдын ала құрастырылған инспекция бағдарламасына сәйкес орындалады. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің қызмет етуін бақылау бойынша іс-шараларды жоспарлауды оңтайландыру мақсатында тиісті міндеттемелерді орындамаудың потенциалды қауіптерін бағалауға негізделген тәсілді қолдану ұсынылады. Жоспарлы инспекциялар деген жүйелі инспекциялар, бірақ фармакологиялық қадағалау жүйесінің қызмет етуін тексеру және оның тиімді қызмет етуін және талаптарға сәйкестігін іс жүзінде дәлелденуін алу үшін үлгілер ретінде бір немесе бірнеше нақты дәрілік препаратты таңдауға болады. Стандартты инспекция бағдарламасына, мысалы, сарапшылар анықтаған нақты мәселелер бойынша жағдайдың бағалануын қрсуға болады.

4.2.1.2.2. Фармакологиялық қадағалау бойынша жоспардан тыс инспекциялар бастама факторды (жүйелі проблемалар) анықтаған жағдайда жүргізіледі және бұл ретте инспекция анықталған проблеманы зерттеудің және бағалаудың ең тиімді тәсілі ретінде қарастырылады. Жоспардан тыс инспекциялар фармакологиялық қадағалаудың нақты процесстерін бағалауға бағытталған немесе оған анықталған проблеманы (мәселелерді) және олардың нақты дәрілік препаратқа ықпалын зерттеу кіреді. Белгілі бір жағдайларда, анықталған бастама проблемаға сәйкес фармакологиялық қадағалау жүйесінің толық бағалануы арқылы инспекция жүргізілуі мүмкін. Жоспардан тыс инспекциялар төменде көрсетілген бастама факторлардың бірі немесе бірнешеуі анықталғанда орындалады:

1) дәрілік препараттың пайда-қауіп арақатынасына қатысты:

инспекция жүргізу арқылы жүйені әрі қарай бағалау қажет болып есептелсе пайда-қауіп арақатынасының өзгеруі;

орындаудағы кідіріс, немесе қауіпті анықтау немесе пайда-қауіп арақатынасының өзгеруі туралы хабарлау рәсімін тиісінше орындамау, немесе аталған рәсімді орындамау;

фармакологиялық қадағалау проблемалары бойынша ақпаратты ұлттық уәкілетті органдарды алдын ала немесе бір уақытта хабарландырусыз бұқаралық ақпарат құралдарына ұсыну;

фармакологиялық қадағалау бойынша қызметке ұлттық уәкілетті органдардың мониторингісі барысында анықталған заңнама талаптарын немесе дәрілік препарттың қауіпсіздігін қамтамасыз ету бойынша міндеттемелерді орындамау;

уәкілетті органдарды алдын ала хабарландырусыз дәрілік препаратты тоқтату немесе алып тастау;

2) ақпарат ұсыну бойынша міндеттемелер (шұғыл және кезеңдік):

қолданыстағы заңнама талаптарына сәйкес қауіпсіздік бойынша ақпаратты ұсынудағы кідіріс немесе олқылықтар;

ұсынылатын ақпарат сапасының төмендігі немесе толық еместігі;

ұсынылатын ақпарат пен басқа да ақпарат көздері арасындағы сәйкессіздіктер;

3) уәкілетті органнан, уәкілетті ұйымнан түскен сұранымдар:

уәкілетті органдар көрсеткен мерзімде сұралған ақпаратты немесе деректерді ұсынудан бас тарту;

ақпарат ұсыну туралы уәкілетті органдардан түскен сұранымдар бойынша деректердің сапа төмендігі немесе дұрыс ұсынылмауы;

4) міндеттемелерді орындау:

қауіптерді басқару жоспары шеңберіндегі міндеттемелердің жағдайы немесе орындалуы бойынша алаңдаушылық;

мемлекеттік тіркеу туралы куәлік берілу кезінде анықталған өнімнің қауіпсіздігін мониторингілеуге қатысты нақты міндеттемелердің кідіруі немесе орындалмауы;

нақты міндеттемелер ретінде сұралған есептер сапасының төмендігі;

5) инспекциялар:

түзету және алдын алу шараларын енгізу кезіндегі кідірістер немесе дұрыс орындалмауы;

басқа заңнама талаптарын немесе инспекция түрлерін (Тиісті клиникалық практика (GCP), Тиісті өндірістік практика (GMP), Тиісті зертханалық практика (GLP) және Тиісті дистрибьюторлық практика (GDP) орындау кезінде алынған дәрілік препарттың қауіпсіздігін қамтамасыз ету бойынша міндеттемелерді орындамау туралы ақпарат;

жүйенің сәйкессіздігін анықтауы мүмкін басқа елдердің уәкілетті органдарынан алынған ақпаратты тексеру;

6) өзгелері:

фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлын қарастыру кезінде анықталған проблемалар;

басқа ақпарат көздері немесе шағымдар.

4.2.1.3. Тіркеуге дейінгі инспекциялар

4.2.1.3.1. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің тіркеуге дейінгі инспекциялары тіркеу куәлігі берілгенге дейін орындалады. Аталған инспекциялардың мақсаты өтініш беруші ұсынған жүей сипаттамасына сәйкес қызмет ететін немесе жоспарланып отырған фармакологиялық қадағалау жүйесін зерттеу. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің тіркеуге дейінгі инспекциялары міндетті емес, бірақ белгілі бір жағдайларда талап етілуі мүмкін. Тіркеуге дейін инспекциялар жүргізу туралы сұраным принциптері ертерек анықталады және мемлекеттік тіркеу туралы куәлік беруді тежеуі мүмкін негізделмеген инспекциялаудың себебі болып табылмайды. Тіркеуге дейінгі инспекцияларды орындаудың мақсатқа сәйкестігін немесе негізділігін қарастыру кезінде келесі факторларды ескеру керек:

1) өтініш беруші Қазақстан Республикасы аумағында қолдағы фармакологиялық қадағалау жүйесімен бұрын жұмыс істемеген немесе фармакологиялық қадағалаудың жаңа жүйесін құру сатысында болып табылады;

2) тіркеу куәлігінің ұстаушысының фармакологиялық қадағалау жүйесінің талаптарын орындау бойынша сөгісі болуына қатыс ақпарат (мысалы, алдыңғы инспекциялар тарихы немесе басқа елдердің уәкілетті органдарынан алынған сәйкессіздіктер туралы хабарлама (ақпарат) болуы. Егер тіркеу куәлігінің ұстаушысында фармакологиялық қадағалау жүйесінің қолданыстағы талаптарға елеулі және (немесе) тұрақты сәйкессіздіктер тарихы бар, онда фармакологиялық қадағалау жүйесінің тіркеуге дейінгі инспекциясы фармакологиялық қадағалау жүйесі мемлекеттік тіркеу туралы жаңа куәлік берілгенге дейін тиісті түрде түзетілгенін (жетілдірілгенін) растау механизмдердің бірі болуы мүмкін;

3) белгілі бір дәрілік препараттардың қауіпсіздігіне қатысты нақты проблемаларға байланысты тіркеу куәлігінің ұстаушысы тарапынан мүмкіндікті бағалау қажет деп танылуы мүмкін:

1) нақты дәрілік препаратқа байланысты қауіптерді барынша азайту бойынша іс-шараларды жүзеге асыру;

2) белгіленуі мүмкін дәрілік препараттарды қолданудың қауіпсіздігі бойынша ерекше талаптарды тиісінше орындау; немесе

3) қауіпсіздік профиліне қатысты қауіптенуді туындататын дәрілік препаратты рутиндік фармакологиялық қадағалау шеңберіндегі рәсімдерді тиісінше орындау.

Тіркеуге дейінгі инспекцияны орындау бойынша шешімдер қабылдауға нақты дәрілік препараттарды және жүйеге қатысты мәселелерді кешенді бағалау арқылы қауіптерді бағалау кіреді.

4.2.1.3.2. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің тіркеуге дейінгі инспекциялары нәтижесінде фармакологиялық қадағалау заңнамасымен және тиісті практикасымен белгіленген фармакологиялық қадағалау жүйесінің талаптарына орындауға тіркеу куәлігі ұстаушысының қабілетіне байланысты алаңдаушылық туындаған жағдайда уәкілетті орган келесі шараларды ұсынуы мүмкін:

1) мемлекеттік тіркеу туралы куәлік беруден бас тарту;

2) критикалық сәйкессіздіктердің жойылғанын және ұсынымдардың орындалғанын растау мақсатында мемлекеттік тіркеу туралы куәлік берілгенге дейін қайталама инспекция жүргізу;

3) ерте тіркеуден кейінгі кезеңде фармакологиялық қадағалау жүйесіне инспекция жүргізу ұсынысымен мемлекеттік тіркеу туралы куәлік беру.

4.2.1.4. Тіркеуден кейінгі инспекциялар

Фармакологиялық қадағалау жүйесінің тіркеуге дейінгі инспекциялары мемлекеттік тіркеу туралы куәлік берілгеннен кейін жүргізіледі және тіркеу куәлігі ұстаушысының фармакологиялық қадағалау бойынша өз міндеттемелерін орындауын бағалауға арналған.

4.2.1.5. Хабарланған және шұғыл инспекциялар

Фармакологиялық қадағалау жүйесінің көптеген инспекциялары хабарланады, бұл инспекцияланатын тараптың инспекция жүргізу кезінде тиісті тұлғалардың қатысуын қамтамасыз ету қажеттілігі туралы хабарлама алуын қарастырады. Бірқатар жағдайларда шұғыл инспекциялар жүргізу немесе инспекция жүргізу қарсаңында инспекцияланатын тараптың хабарламасын орындау мақсатқа сәйкес болып табылады (мысалы, егер хабарлама инспекция мақсаттарына қауіп төндіруі мүмкін болса немесе егер инспекция қауіпсіздік қатеріне байланысты шұғыл себептер бойынша аз мерзімде жүргізілетін болса).

4.2.1.6. Қайталама инспекциялау

Қайталама инспекция фармакологиялық қадағалау жүйесінің жоспарлы инспекциялары бағдарламасы шеңберінде тұрақты негізде жүргізіледі. Қайталама инспекцияның басымдықтарын анықтау мақсатында қауіп факторлары бағаланады. Қайталама инспекция ерте кезеңде сәйкессіздіктердің біршама мөлшері анықталған және ескертулерді жоюға бағытталған әрекеттер мен шаралардың тиісті орындалуын растау және фармакологиялық қадағалау жүйесінің міндеттемелерін тұрақты орындауды және талаптарын сақтауды бағалау, оның ішінде фармакологиялық қадағалау жүйесіндегі өзгерістерді бағалау талап етілген жағдайда жүргізілуі мүмкін. Қайталама инспекция ерте кезеңде сондай-ақ инспекцияланушы тараптың бұрынғы инспекцияның нұсқамасы бойынша тиісті түзету және алдын алу шараларын орындамағаны туралы ақпарат болған жағдайда алдыңғы инспекцияны орындағаннан кейін дереу жүргізу мақсатқа сай.

4.2.1.7. Дистанциялық инспекциялар

Бұл инспекторлар тіркеу куәлігі ұстаушысының орынжайында немесе фармакологиялық қадағалау бойынша функциялар орындау құқығы берілген өзге ұйымдардың территориясында болмай жүргізетін фармакологиялық қадағалау жүйесінің инспекциялары. Аталған инспекцияны жүргізу үшін Интернет немесе телефон сияқты байланыс құралдары пайдаланылуы мүмкін. Инспекциялардың осындай типі айрықша жағдайлар уақытында орында инспекция жүргізуде логистикалық қиындықтар туындаған жағдайда да пайдаланылуы мүмкін. Инспекторлардың қалауы бойынша дистанциялық инспекциялар жүргізу туралы шешімді инспекция жүргізуге тапсырма беретін уәкілетті органмен келісу керек. Дистанциялық инспекцияның логистикалық аспектілерін тіркеу куәлігінің ұстаушысымен келісу керек. Дистанциялық инспекция орындау барысында фармакологиялық қадағалау жүйесін бағалауды оларды жүзеге асыру орнында тікелей талап ететін мәселелер анықталған жағдайда инспекциялау орнына бару арқылы инспекция жүргізу туралы шешім қабылданады.

4.2.2. Инспекциялар жоспарлау

4.2.2.1. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің инспекцияларын жоспарлау халық денсаулығын қорғаудың жоғарғы деңгейін бақылау және қамтамасыз ету бойынша жүзеге асырылатын қызмет шеңберінде ресурстарды оңтайлы пайдалану мақсатында қауіптерді бағалауға бағытталған жүйелі тәсілге негізделеді. Қауіптерге негізделген инспекцияларды жоспарлау тәсілі фармакологиялық қадағалау инспекцияларын инспекциялау жиілігін, бағытталуын және көлемін анықтауға мүмкіндік береді.

4.2.2.2. Уәкілетті органдардың фармакологиялық қадағалау жүйесін инспекциялау бағдарламаларын әзірлеу кезінде келесі факторлар назарға алынуы мүмкін:

1) инспекциямен байланысты факторлар:

алдыңғы фармакологиялық қадағалау инспекциялары немесе инспекцияның басқа түрлері нәтижелері бойынша сәйкессіздіктерді анықтау тарихы (GCP, GMP, GLP және GDP);

алдыңғы инспекция нәтижесінде инспекторлар немесе сарапшылар ұсынған қайталама инспекцияның датасы;

2) дәрілік препараттармен байланысты факторлар:

фармакологиялық қадағалау қосымша шаралар немесе қауіптерді барынша азайтуға бағытталған шаралар тағайындалған дәрілік препаратты тіркеу;

қауіпсіздік бойынша тіркеуден кейінгі зерттеулер жүргізу немесе қосымша мониторинг тағайындалған дәрілік препаратты тіркеу;

сатылым көлемі үлкен дәрілік препартты тіркеу және жеткізу, яғни пациенттердің үлкен популяциясына потенциалды маңызды әсерімен;

Қазақстан Республикасының нарығында баламаларының жеткілікті мөлшері жоқ дәрілік препарат(-тар);

3) тіркеу куәлігінің ұстаушысымен байланысты фкторлар:

фармакологиялық қадағалау жүйесінің инспекциясына кезікпеген тіркеу куәлігінің ұстаушысы;

Қазақстан Республикасының нарығы айналысында көптеген дәрілік препараттары бар тіркеу куәлігінің ұстаушысы;

бұрын Қазақстан Республикасы аумағында мемлекеттік тіркеу туралы куәлігі болмаған тіркеу куәлігінің ұстаушысы;

Қазақстан Республикасының және өзге елдердің уәкілетті органдары, сонымен қатар дәрілік препараттар айналысын реттеудің басқа салаларындағы (яғни GCP, GMP, GLP және GDP) уәкілетті органдар тарапынан алынған дәрілік препараттардың қауіпсіздігі бойынша заңнама талаптарын орындауға және/немесе проблемаларға қатысты негативті ақпарат;

қосылу және құрамына кіру сияқты тіркеу куәлігі ұстаушысының ұйымдық құрылымындағы өзгерістер;

4) фармакологиялық қадағалау жүйесімен байланысты факторлар:

фармакологиялық қадағалау бойынша қызметті жүзеге асыру бойынша мердігер ұйымы бар тіркеу куәлігінің ұстаушысы (в части функций УЛФ в Республике Казахстан, представления отчетов по безопасности и т.д.) және/немесе фармакологиялық қадағалау бойынша қызметті жүзеге асырға қатыстырылған бірнеше ұйым;

соңғы инспекция сәтінен УЛФ алмастыру;

дәрілік препараттардың қауіпсіздігі бойынша дерекқор(лар)дағы өзгерстер, оларға дерекқордың өзінің немесе өзара байланысатын дерекқорлардың өзгерістері, дерекқорды валидациялау статусы, сонымен қатар жіберілген немесе көшірілген деректер туралы ақпарат кіруі мүмкін;

фармакологиялық қадағалау бойынша қызмет жеткізушілерімен шарттық қатынастардағы немесе фармакологиялық қадағалау бойынша функцияларды орындау орындарындағы өзгерістер;

фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлын басқаруды табыстау немесе тапсыру.

4.2.2.3. Уәкілетті орган, уәкілетті ұйым қауіптерді бағалау тәсілі негізінде инспекциялар жоспарлау мақсатында тіркеу куәлігі ұстаушыларынан талап етілетін ақпаратты сұрастырады, егер жоспарлау сәтінде қолжетімсіз болып табылса.

4.2.3. Инспекцияланатын объектілер

Фармакологиялық қадағалау бойынша шараларды толығымен немесе ігінара жүзеге асыратын кез келген тарап тіркеу куәлігі ұстаушысының атынан немесе онымен бірге тіркеу куәлігі ұстаушысының фармакологиялық қадағалау бойынша міндеттемелерді тиісінше орындау және заңнама талаптарын сақтау қабілетін растау бойынша инспекциялануы мүмкін. Инспекциялауға арналған объектілер Қазақстан Республикасының территориясында немесе одан тыс орналасуы мүмкін. Қазақстан Республикасынан тыс объектілерді инспекциялау фармакологиялық қадағалаудың бас орталығы, дерекқорлар және/немесе фармакологиялық қадағалау бойынша орындалатын қызмет Қазақстан Республикасынан тыс орналасқан болса орынды болуы мүмкін. Инспекцияланатын объектілер типі және саны инспекцияның басты мақсаттарына жетудің кепілдігі үшін тиісті түрде таңдалады.

4.2.4. Инспекция көлемі

Инспекция көлемі инспекция мақсатына, Уәкілетті органның жүргізген алдыңғы инспекциялардың қамтуына, сонымен қатар инспекция типіне байланысты. Инспекция көлемін дайындау кезінде мыналар ескеріледі:

1) фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлында ұсынылған ақпарат;

2) фармакологиялық қадағалау жүйесінің қызмет етуі туралы ақпарат, мысалы уәкілетті органда бар жүйенің сәйкестігі туралы деректер;

3) инспекцияны бастамалаудың нақты факторлары (2.1.2 бөлім);

4.2.4.1. Фармакологиялық қадағалаудың стандартты инспекциялары

Фармакологиялық қадағалаудың стандартты инспекциялары процессінде фармакологиялық қадағалау және фармакологиялық қадағалаудың тиісті практикасы бойынша нормативтік талаптарды (реттеу нормалар) сақтауы тексеріледі. Егер қолданылатын болса инспекциялауға келесі жүйе элементтерін бағалау кіреді:

1) дәрілік препаратқа жағымсыз реакциялар туралы жеке хабарламалармен (ИСНР) жұмыс істеу рәсімдері:

барлық дереккөз түрлерінен, фармакологиялық қадағалау жүйесі шеңберіндегі объектілер мен ұйымдардан, оның ішінде тірку куәлігі ұстаушылары үшін фармакологиялық қадағалау бойынша міндеттемелерді келісім-шарт негізінде орындайтын ұйымдардан, сонымен қатар фармакологиялық қадағалау жүйесіне қатысы жоқ өзге де ұйым бөлімшелерінен алынған хабарламаларды жинау, алу және алмастыру;

бағалау, оның ішінде хабарлама ұсынған тұлғалардың бағалауын алу механизмдері және оларды тіркеу рәсімі; пайдаланылатын терминология; күрделілік, күтушілік және себеп-салдарлық бағалау;

алдағы қадағалау нәтижелерін және шешімдерді тіркеу, мысалы, дәрілік препараттың жүктілік кезеңіндегі ұрыққа әсері етуі бойынша шешімі және медицинское пациенттер тарапынан алынған хабарламаларды медициналық тұрғыдан растау;

жағымсыз реакциялар туралы жеке хабарламалардың түрлі типтерін тиісті құзыретті органдарға ұсыну бойынша заңнама талаптарын орындау;

жағымсыз реакциялар туралы жеке хабарламаларды құжаттау және мұрағаттау жүргізу;

2) қауіпсіздік бойынша кезеңдік есептер (ПО2) (егер қолданылса):

кіргізілген деректердің толықтығы және сенімділігі, кіргізілмеген деректерге жататын шешімдердің негізділігі;

қауіпсіздік профилін өзгерту бойынша мәселелер шешу, тиісті анализдер мен шаралар ұсыну;

заңнама талаптарына сәйкес ресімдеу;

ұсыну уақыттылығы;

3) қауіпсіздік профилін үздіксіз бағалау:

сигналды анықтауға арналған ақпараттың барлық көздерін пайдалану;

ақпаратты талдау әдістемесін дұрыс қолдану;

тексеру рәсімдердің және алдағы әрекеттердің сәйкестігі, мысалы, деректерді талдағаннан кейін ұсынымдар енгізу;

қауіптерді басқару жоспарын немесе басқа да міндеттемелерді жүзеге асыру;

уәкілетті органның толық және дәл деректерді уақытында анықтауы және ұсынуы, атап айтқанда деректердің нақты сұранымына жауап ретінде;

бекітілген өзгерістерді қауіпсіздікке қатысты хабарламаға және дәрілік препарат туралы ақпаратқа қосу;

4) интервенциялық (қажет болғанда) және интервенциялық емес клиникалық зерттеулер/сынақтар:

Қазақстан Республикасының заңнама талаптарына сәйкес күдікті елеулі күтілмеген жағымсыз реакциялар туралы хабарлама ұсыну;

интервенциялық (қажет болғанда) және интервенциялық емес клиникалық зерттеулер/сынақтар барысында анықталған жағымсыз реакция жағдайларын алу, тіркеу және бағалау;

зерттеу/сынақ және Қазақстан Республикасының заңнама талаптарына сәйкес есептер түрінде дәрілік препараттардың қауіпсіздігі туралы тиісті ақпарат нәтижелерін ұсыну;

қауіпсіздік бойынша анықталмалық ақпараттың тиісті таңдауы, зерттеуші брошюраларындағы ақпараттың немесе пациент үшін қауіпсіздік туралы ақпараттың өзекті деңгейін ұстап тұру;

зерттеу/сынақ деректерін дәрілік препараттың қауіпсіздік профилін ағымдық бағалауға қосу;

5) фармакологиялық қадағалау жүйесінің рәсімдері:

УЛФ рөлі мен міндеттері, мысалы, фармакологиялық қадағалаудың сапасы жүйесіне фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлына, тиімділік көрсеткіштеріне және жүйе индикаторларына, аудиттер мен инспекциялар бойынша есептерге қолжетімділігі, сонымен қатар олардың сәйкестікті жақсартау бойынша шаралар қабылдау қабілеті;

фармакологиялық қадағалау жүйесіне қатысты тіркеу куәлігі ұстаушысының рөлі мен міндеттері;

фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлындағы ақпараттың дәлдігі, толықтығы және өзекті деңгейін ұстап тұру;

қызметкерлердің дайындық, біліктілік және тәжірибе деңгейінің спасы және сәйкестігі;

фармакологиялық қадағалау жүйесіне қатысты сапа жүйесін, оның ішінде сапаны бақылау және сапаны қамтамасыз ету процессін орындауды қамту және сәйкестігі;

пайдаланылатын нақты бір функцияларды орындау үшін компьютерленген жүйелердің жарамдылығы;

фармакологиялық қадағалауды жүргізу бойынша міндеттмелер мен шараларды тиісті түрде сипаттайтын барлық қатысушы тараптармен шарттар және келісімдер, сонымен қатар оларды тиісті түрде орындау.

Инспекцияға қауіптерді барынша азайтудың жүзеге асырылатын шаралардың белгіленген талаптарға сәйкестігін бағалау кіруі мүмкін.

4.2.4.2 Жоспардан тыс инспекциялар

Жоспардан тыс инспекциялар көлемі оның тағайындалу себебіне байланысты. Жүйенің бағаланатын аспектілері қатарына 4.2.4.1 тармағында тізілгендер кіруі мүмкін, сонымен қатар:

нақты бір дәрілік препаратпен байланысты мәселелер бойынша УЛФ тартылуы және хабардарлығы;

инспекцияны бастамалаудың нақты факторымен және/немесе дәрілік препаратпен байланысты шешімдер қабылдау процессін, рәсімдерін терең зерттеу, шараларды хабарлау және жүзеге асыру.

4.2.4.3 Қайталама инспекциялар

4.2.4.3.1. Қайталама инспекцияжүргізу жұмыстарының көлемін анықтай отырып келесі аспектілерді ескеру керек:

1) жүй жағдайын және/немесе алдыңғы фармакологиялық қадағалау инспекциясының нәтижелері бойынша әзірленген түзету және алдын алу шаралары жоспарын талдау;

2) соңғы фармакологиялық қадағалау инспекциясынан беру фармакологиялық қадағалау жүйесіне енгізілген маңызды өзгерістерді талдау (мысалы, фармакологиялық қадағалау дерекқорының өзгеруі, компанияның бірігуі немесе жұтылуы, қызметтің келісімшарттық түріндегі маңызды өзгерісі, УЛФ алмастыру);

3) тіркеу куәлігінің ұстаушысы ұсынған немесе алдыңғы инспекцияның инспекциялау көлеміне кіргізілмеген ақпаратты бағалау нәтижесінде анықталған нақты бір дәрілік препаратқа қатысты процесстерді және/немесе мәселелерді талдау.

4.2.4.3.2. Қайталама инспекцияның көлемі алдыңғы инспекциялардың нәтижелерімен анықталады және бірқатар факторларды (мысалы, алдыңғы инспекция жүргізу датасынан бастап уақыт, алдыңғы инспекция көлемі, егер қолданылса) ескере отырып кеңеюі мүмкін.

4.2.5 Инспекция процессі

4.2.5.1. Фармакологиялық қадағалау инспекциялары олар туралы есептер жоспарлайды, үйлестіреді, жүргізеді және ұсынады, ескертулердің орындалғанын бақылайды және Қазақстан Республикасының территориясында орындалатын инспекция рәсімдеріне сәйкес құжаттайды. Инспекция жүргізудің жетілуіне және үйлесуіне ұлттық уәкілетті орган инспектораттарының келісілген процесстері және рәсімдері, біріккен тексерістері, тәжірибе алмасуы және оқытуы ықпал ететін болады.

4.2.5.2. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің инспекциялар бойынша рәсімдеріне келесі процесстер кіреді:

1) ақпарат алмасу;

2) инспекциялар жоспарлау;

3) тіркеуге дейінгі инспекциялар;

4) Қазақстан Республикасындағы фармакологиялық қадағалау жүйесінің инспекцияларын үйлестіру;

5) үшінші елдің инспекциясын үйлестіру (оның ішінде үшінші елдердегі мердігерлердің инспекциялары);

6) фармакологиялық қадағалау жүйесінің инспекцияларын дайындау;

7) фармакологиялық қадағалау жүйесінің инспекцияларын жүргізу;

8) фармакологиялық қадағалау жүйесінің инспекциялары бойынша есептілік және кезекті бақылау;

9) фармакологиялық қадағалау жүйесінің инспекцияларын және алынған нәтижелерді хабарлау және оның басымдығы;

10) фармакологиялық қадағалау жүйесінің инспекцияларының нәтижесінде алынған құжаттарды есепке алу және мұрағаттау;

11) шұғыл инспекциялар;

12) фармакологиялық қадағалау заңнамасының және тиісті практикасының талаптарын елеулі орындамаған жағдайдағы санкциялар және уәкілетті/мәжбүрлеу шаралары;

13) фармакологиялық қадағалау жүйесінің инспекция жасайтын инспекторларды дайындау және жұмыс тәжірибесімен алмасу бойынша ұсынымдар.

4.2.5.3. Қажет жағдайда жаңа рәсімдер әзірлеу қамтамасыз етіледі.

4.2.6 Инспекцияның ескертулерін орындауды бақылау

Инспекция жүргізу барысында фармакологиялық қадағалау бойынша міндеттемелерді орындамау анықталса түзету және алдын алу әрекеттерінің жоспарын толық орындағанға дейін кезекті бақылауды белгілеу қажет болады. Төменде көрсетілген бақылау тәсілдерін ескеру керек:

1) тіркеу куәлігінің ұстаушысының түзету және алдын алу әрекеттерінің жоспарын талдау;

2) қажет жағдайда жұмыс барысы туралы кезеңдік есептерді талдау;

3) түзету және алдын алу әрекеттерінің жоспарының тиісінше орындалуын бағалауға арналған қайталама инспекция;

4) бұрын ұсынылмаған деректерді ұсыну туралы сұраным; өзгерістерді ұсыну (мысалы, дәрілік препарат туралы ақпаратқа); ықпал етуді талдауды ұсыну (мысалы, сигналды анықтау рәсімін орындау кезінде деректерді талдауға бұрын кіргізілмеген талдау нәтижесі);

5) маркетинг қызметі шеңберінде ұсынылатын ақпаатқа және/немесе жарнамалық ақпаратқа өзгертулер енгізуді қоса тиісті түрде хабарлау туралы сұраным;

6) анықталған кемшіліктерді/сәйкессіздіктерді және олардың іс-шаралар жоспарына ықпалын талқылау мақсатында тіркеу куәлігінің ұстаушысымен кездесу туралы сұраным;

7) басқа уәкілетті органдардың инспекция нәтижелерін тапсыру;

8) кемшіліктердің/сәйкессіздіктердің ықпалына және алдағы әрекеттердің нәтижелеріне қарай дәрілік препаратпен байланысты басқа әрекеттер (мұнда кері қайтарулар немесе тіркеу куәлігін немесе клиникалық сынақтар жүргізуге рұқсат берумен байланысты әрекеттер кіруі мүмкін).


4.2.7 Уәкілетті органның әрекеттері мен санкциялары

4.2.7.1. Қазақстан Республикасының заңнамасына сәйкес халық денсаулығын қорғау мақсатында уәкілетті орган тіркеу куәлігі ұстаушыларының фармакологиялық қадағалау бойынша міндеттемелерін орындауларын қамтамасыз етеді. Фармакологиялық қадағалау бойынша талаптардың сақталмауы немесе міндеттемелердің орындамалмауы анықталған жағдайда қабылануы тиіс іс-шара әрбір нақты жағдай бойынша жеке анықталады. Қандай іс-шара қабылданатыны сәйкессіздіктің/орындамаудың халық денсаулығына потенциалды негативті ықпалына байланысты, бірақ сәйкессіздіктің/орындамаудың кез келген жағдайы мәжбүрлік шараларды қолданғанда ескерілуі мүмкін. Қажет жағдайда, уәкілетті орган тіркеу куәлігі ұстаушысына оңтайлы, сай келетін және ұстамды жаза қолданылуын қамтамасыз ету үшін қажетті шаралар қабылдайды.

4.2.7.2. Орындалмаған жағдайында төменде көрсетілген бір немесе бірнеше шара қабылданады:

1) оқыту және көмектесу: уәкілетті ұйым тіркеу куәлігі ұстаушыларының өкілдерімен қарым-қатынасты қамтамасыз етеді (мысалы, жиналыста), чтобы обобщить анықталған сәйкессіздіктерді жалпылау, заңнамалық талаптарды және уәкілетті органның күтуін түсіндіру, сонымен қатар тіркеу куәлігі ұстаушысы ұсынатын түзету және алдын алу шараларын қарауо;

2) құпиялылықты қамтамасыз ету бойынша уағдаластық шеңберінде басқа елдердің уәкілетті органдарына ақпарат ұсынуы;

3) инспекция: міндеттерді орындамайтын/талаптарды сақтамайтын тіркеу куәлігі ұстаушыларын инспекциялау заңнаманы сақтамау/орындамау деңгейін анықтау мақсатында және ары қарай заңнамалық талаптардың сақталғанын/орындалғанын растау мақсатында жүргізіледі;

4) сақтамау/орындамау туралы ескерту-хат, өтініш немесе құқық бұзушылық туралы хабарлама: бұл құжаттарды заңнамалық құжатты немесе бұрмаланған нұсқаулықты көрсете отырып, тіркеу куәлігінің ұстаушыларына олардың фармакологиялық қадағалау бойынша міндеттемелерін немесе олар қарастыруы керек шараларды, сонымен қатар әрі қарайғы сәйкессіздіктердің/бұзушылықтардың алдын алу үшін сәйкессіздіктерді/бұзушылықтарды жою үшін белгіленген мерзімдерді еске сала отырып уәкілетті орган береді;

5) уәкілетті орган фармакологиялық қадағалау бойынша заңнама талаптарын қатаң немесе үнемі бұзатын тіркеу куәлігінің ұстаушыларының тізімін жариялайды;

6) мемлекеттік тіркеу туралы куәлікке немесе мемлекеттік тіркеуге өтінішке қатысты әрекеттер, мысалы:

дәрілік препараттың қауіпсіздік профиліне байланысты шектеулерді шұғыл енгізу;

мемлекеттік тіркеу туралы куәлікті уақытша тоқтату немесе күшін жою;

түзету және алдын алу шараларын жүзеге асыруға дейін мемлекеттік тіркеу туралы куәлік алуға жаңа өтініштерді қарауды уақытша тоқтату;

фармакологиялық қадағалау жүйесінің тіркеуге дейінгі инспекциясын тағайындау;

7) дәрілік препараттарды кері қайтару, мысалы, дәрілік препарат туралы ақпаратқа қауіпсіздік бойынша өте маңызды ескертулер кіргізілмеген жағдайда;

8) маркетингілік немесе жарнамалық ақпаратпен байланысты әрекеттер;

9) хатталмаларға түзетулер енгізу немесе нақты бір дәрілік препараттың қауіпсіздік профилінің өзгеруі анықталған жағдайда клиникалық зерттеулерді/сынақтарды уақытша тоқтату;

10) әкімшілік айыппұлдар, әдетте, бекітілген немесе компанияның кірісіне негізделген немесе күн сайын төленетін айыппұлдар.

4.2.8. Инспекторлардың біліктілігі және оларды оқыту

Фармакологиялық қадағалау жүйесін инспекциялауға қатысатын инспекторлар уәкілетті органның немесе уәкілетті ұйымның мамандары болып табылады. Инспекторларды тағайындау олардың тәжірибесіне және уәкілетті орган белгілеген минималды талаптарға негізделген. Инспекторлар олардың инспекция дайындау және жүргізу үшін қажетті салалардағы құзыреттілігін қамтамасыз етуге, сонымен қатар олар туралы есеп жасау үшін қажет көлемде оқытылады. Олар сондай-ақ фармакологиялық қадағалау процестеріне және талаптарына, тиісті тәжірибелері болмаған жағдайда фармакологиялық қадағалау жүйесінің түрлі аспектілерін бағалауға қабілетті болатындай түрде оқытылады.

4.2.9. Фармакологиялық қадағалау инспекциясы процесінің сапасын басқару

Фармакологиялық қадағалау инспекциясы процесінің сапасын уәкілетті орган реттейді, уәкілетті органның фармакологиялық қадағалау жүйесінің сапасы жүйесі қолданылатын мәселелердің қатарына кіреді, аудиттелуі тиіс.

 4.3. Фармакологиялық қадағалау аясындағы ынтымақтастық

4.3.1. Ақпаратты ұжымдық пайдалану

Уәкілетті органдар фармакологиялық қадағалау жүйесінің инспекциясы бойынша ақпарат алмасуды жеңілдету үшін ынтымақтасады, атап айтқанда:

1) инспекциялық ресурстарды пайдалануды оңтайландыру мақсатында басқа елдердің уәкілетті органдары жоспарлаған және жүргізген инспекциялар туралы ақпарат;

2) болашақтағы инспекцияларды белгілеу үшін инспекцияның көлемі туралы ақпарат;

3) инспекция нәтижелері туралы ақпарат, атап айтқанда нәтиже тіркеу куәлігі ұстаушысының фармакологиялық қадағалау бойынша заңнама және фармакологиялық қадағалаудың тиісті практикасының талаптарын орындамау фактісі анықталғаны болып табылған жағдайда. Уәкілетті орган анықталған критикалық және (немесе) елеулі кемшіліктер туралы ақпаратпен, сонымен қатар түзету және алдын алу шараларының және олардың әріқарай бақылануының қысқаша баяндамасымен алмасады.

 4.4. Тіркеу куәлігі ұстаушыларының рөлі

Қазақстан Республикасы аумағында тіркелген дәрілік препараттары бар тіркеу куәлігінің ұстаушылары фармакологиялық қадағалау жүйесімен инспекциялануы тиіс. Тіркеу куәлігінің ұстаушылары инспекция орындалуы үшін келесі жауапкершілікте болады:

1) инспекцияға әрқашан дайын, өйткені инспекциялар кенеттен болуы мүмкін.

2) сұраным алғаннан кейін 7 күнтізбелік күннен кешіктірмей инспекторлардың талабымен фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлын жүргізеді және ұсынады.

3) инспекция басталғанға дейін тіркеу куәлігінің ұстаушысымен шарт бойынша келісім-шарт негізінде фармакологиялық қадағалау бойынша функцияларды орындайтын ұйымдарға жатуы мүмкін инспекция үшін таңдалған объектілерден инспекция жүргізуге келісім алуға кепілдік береді.

4) белгіленген мерзімде немесе инспекция жүргізу кезінде инспекцияға дайындық үшін қажетті кез келген ақпаратты және/немесе құжаттаманы инспекторларға ұсыну.

5) фармакологиялық қадағалау бойынша қызметке немесе өзара байланысқан қызметке араласатын тиісті қызметкердің инспекция уақытында болуына және туындаған мәселелерге түсініктеме беруіне кепілдік береді.

6) қатер шегіндегі және/немесе кемшіліктер/сәйкессіздіктер бойынша басымдықтарды белгілей отырып, инспекция уақытында анықталған кемшіліктерді/сәйкессіздіктерді жоюға арналған түзету және алдын алу шаралары жоспарларының тиісінше және уақытында орындалуына кепілдік береді.

 4.5. Инспекциялық алымдар

Инспекция жүргізу бойынша алымдар Қазақстан Республикасының заңнамасымен инспекциялар орындау бойынша алымдарды төлеу мәселесін реттеуге сәйкес өндіріледі.4.3. Фармакологиялық қадағалау аясындағы ынтымақтастық

4.3.1. Ақпаратты ұжымдық пайдалану

Уәкілетті органдар фармакологиялық қадағалау жүйесінің инспекциясы бойынша ақпарат алмасуды жеңілдету үшін ынтымақтасады, атап айтқанда:

1) инспекциялық ресурстарды пайдалануды оңтайландыру мақсатында басқа елдердің уәкілетті органдары жоспарлаған және жүргізген инспекциялар туралы ақпарат;

2) болашақтағы инспекцияларды белгілеу үшін инспекцияның көлемі туралы ақпарат;

3) инспекция нәтижелері туралы ақпарат, атап айтқанда нәтиже тіркеу куәлігі ұстаушысының фармакологиялық қадағалау бойынша заңнама және фармакологиялық қадағалаудың тиісті практикасының талаптарын орындамау фактісі анықталғаны болып табылған жағдайда. Уәкілетті орган анықталған критикалық және (немесе) елеулі кемшіліктер туралы ақпаратпен, сонымен қатар түзету және алдын алу шараларының және олардың әріқарай бақылануының қысқаша баяндамасымен алмасады.


5. Фармакологиялық қадағалау жүйесі аудиті


 5.1. Құрылымдары мен процестері

5.1.1. Фармакологиялық қадағалау жүйесін аудиттеу және оның мақсаттары

5.1.1.1. Фармакологиялық қадағалау жүйесіне аудит жүргізудің мақсаты фармакологиялық қадағалау жүйесінің сапасын бақылау жүйесін қоса, объективті факторларды талдау және бағалау арқылы фармакологиялық қадағалау жүйесін енгізу және қызмет ету сәйкестігін және тиімділігін растау болып табылады.

5.1.1.2. Аудит қауіптерді басқару, процестерді бақылау және басқару процестерінің жақсаруына ықпал ететін аудит критерийлерін орындау дәрежесін анықтау мақсатында фармакологиялық қадағалау жүйесінің жұмысын сипаттайтын дәйектерді алудың және объективті бағалаудың жүйелі, реттелген, тәуелсіз және құжатталған процесі. Аудиторлық дәйектер жазбалардан, құжаттық растамалардан және аудит критерийлеріне қатысы бар және тексерілетін өзге де ақпараттардан тұрады. Аудит критерийлері тексерілетін тарапқа және оның қызметіне бағалау жүргізілетін қызметті орындау және бақылау стандарттарын көрсетеді. Фармакологиялық қадағалау жүйесіне қатысты аудит критерийлері фармакологиялық қадағалау жүйесіне, оның ішінде фармакологиялық қадағалаудың заңнама және тиісті практика талаптарымен анықталатын фармакологиялық қадағалау бойынша орындалатын рәсімдер сапасының жүйесіне қойылатын талаптарды сипаттайды.

5.1.2. Фармакологиялық қадағалау жүйесін аудиттеудің қауіптерге негізделген тәсілі

Қауіптерге негізделген тәсіл деген қауіп саласында анықтау тәсілін пайдаланатын тәсіл. Қауіптің астарында оның салдарының күрделілігі және/немесе басқа тәсілдермен анықталмау ықтималдылығы ескеріліп, алға қойылған мақсаттарға ықпал ететін оқиғаның болу мүмкіндігі жатыр. Аудиттің қауіптерге негізделген тәсілі ұйымның фармакологиялық қадағалау жүйесі, оның ішінде фармакологиялық қадағалау жүйесінің сапа жүйесі үшін ең жоғарғы қаупі саласына бағытталған. Фармакологиялық қадағалаудың контекстінде ең алдымен халық денсаулығына зиян тигізу қаупі маңызды. Қауіп келесі кезеңдерде бағаланады:

1) нәтижесі жоғарғы басшылық бекіткен аудиттің стратегиясы (ұзақ мерзімді тәсіл) болып табылатын аудитті стратегиялық деңгейде жоспарлау;

2) нәтижесі аудит бағдарламасы, аудит мақсаттарын, сонымен қатар аудиттің қолданылу саласын белгілеу болып табылатын тактикалық деңгейдегі аудитті жоспарлау;

3) нәтижесі жеке аудиторлық тапсырмалар үшін аудит жоспары, қауіптерді бағалау негізінде аудит тапсырмаларының басымдықтарын анықтау, қауіпке негізделген іріктеп зерттеу және тестілеу тәсілдерін пайдалану, қауіптің қатысы деңгейіне сәйкес аудит нәтижелері бойынша есептілік, сонымен қатар аудит бойынша ұсынымдар болып табылатын шұғыл деңгейдегі аудитті жоспарлау.

Қауіпті бағалау ұйымдағы фармакологиялық қадағалау жүйесінің аудиторлық қызметінің стратегиялық, тактикалық және шұғыл жоспарлауы үшін құжатпен ресімделеді.

5.1.2.1 Аудитті стратегиялық деңгейде жоспарлау

5.1.2.1.1. Аудит стратегиясы өткізілуі бір жылдан астам мерзімге, әдетте 2-5 жыл кезеңге жоспарланған аудиторлық шаралар жоспарлауды жоғары деңгейде анықтау болып табылады. Аудит стратегиясына орындалуы жеткілікті болуы мүмкін аудиторлық тексерістердің тізбесі кіреді. Аудит стратегиясы аудит жүргізу үшін белгіленген саланы, аудит тақырыбын, сонымен қатар аудит бағдарламалары негізделген тәсілдер мен жорамалдарды (оған қоса, мысалы, қауіпті бағалау) анықтау үшін пайдаланылады.

5.1.2.1.2. Аудит стратегиясы процестің басқарылуын, қауіптердің басқарылуын ұйымдастыруды және фармакологиялық қадағалау жүйесінің барлық құрамдастарын ішкі бақылау құралын қамтиды, оған қоса:

1) фармакологиялық қадағалау жүйесінің барлық процестері мен тапсырмалары;

2) фармакологиялық қадағалау жүйесіндегі қызмет сапасының жүйесі;

3) басқа бөлімшелермен өзара әрекеттесулер және байланыстырушы буындар, қажет болғанда;

4) бағынышты ұйымдар жүргізетін немесе басқа ұйымдарға (мысалы, ақпарат ұсынған аймақтық орталықтарға; тіркеу куәлігі ұстаушыларының филиалдарына; мердігер ұйымдар және басқа тіркеу куәлігінің ұстаушылары сияқты үшінші тұлғаларға) өкілеттелген фармакологиялық қадағалау шаралары.

5.1.2.1.3. Қауіпті бағалау рәсімін орындау кезінде ескерілуі тиіс қауіп факторларына мыналар кіреді, бірақ бұлармен шектелмейді:

1) фармакологиялық қадағалау бойынша заңнамадағы немесе фармакологиялық қадағалау бойынша тиісті практика нұсқаулығындағы өзгерістер;

2) фармакологиялық қадағалау жүйесінің ауқымды қайта ұйымдастыруы немесе басқа да түрленулері, бірігу, мүліктену;

3) негізгі басқару функцияларының өзгеруі;

4) фармакологиялық қадағалаудың тиісті түрде дайындалған және тәжірибелі қызметкерлерінің жетіспеу қаупі (мысалы, қызметкерлердің елеулі тұрақталуына, оқу процесінің жетіспеушілігіне, қайта ұйымдастыруына, жұмыс көлемінің ұлғаюына байланысты);

5) алдыңғы аудиттен бері фармакологиялық қадағалау жүйесіндегі біршама өзгерістер (мысалы, фармакологиялық қадағалау қызметі бойынша жаңа дерекқор енгізу немесе қолданыстағы дерекқорды біршама жаңарту, жаңа немесе өзгертілген заңнама талаптарын ескере отырып қызмет процестерін және түрлерін өзгерту);

6) нарықтағы алғашқы дәрілік препарат (тіркеу куәлігінің ұстаушылары үшін);

7) нарықтағы дәрілік препарат(-тар) қауіптерді барынша азайтудың енгізілген шаралармен немесе дәрілік препараттардың қауіпсіздік профилімен байланысты айналыстың басқа шарттарымен (мысалы, қосымша мониторинг тағайындау);

8) процестің қатер шегіндегі деңгейі, мысалы:

уәкілетті огандар үшін: Қазақстан Республикасы фармакологиялық қадағалау жүйесінің және денсаулық сақтау жүйесінің жалпы мақсатына тиісінше қызмет етуіне қатысты сала (процес) қаншалықты қатер шегінде және денсаулық сақтау жүйесінің жалпы мақсаттары;

тіркеу куәлігінің ұстаушылары үшін: фармакологиялық қадағалау жүйесінің тиісті қызмет етуіне қатысты сала/процес қаншалықты қатер шегінде. Қандай да бір филиалға немесе үшінші тұлғаға аудит жүргізу туралы шешім қабылдау кезінде тіркеу куәлігінің ұстаушысы фармакологиялық қадағалау шараларының сипатын және қатер шегінде болуын ескереді, оларды осы тізімге қосылған басқа факторларды есепке алудан бөлек қазіргі уақытта филиал немесе үшінші тарап тіркеу куәлігі ұстаушысының атынан жүргізуде;

9) алдыңғы аудит нәтижелері (осы салаға/процеске, алдыңғы аудит нәтижелеріне бір кезде аудит жүргізілді ме);

10) қызметтің/ процестің нақты бір салаларына қатысты анықталған рәсімдік кемшіліктер/сәйкессіздіктер;

11) қызмет/ процес саласында негативті көрініс табуы мүмкін басқа ұйымдық өзгерістер, мысалы, егер қосымша функцияның өзгеруі орын алса (ақпараттық-технологиялық қолдау сияқты) бұл фармакологиялық қадағалау қызметінде негативті көрініс табуы мүмкін.

5.1.2.2. Аудитті тактикалық деңгейде жоспарлау

5.1.2.2.1. Аудит бағдарламасы нақты бір мерзімге, әдетте бір жылға жоспарланатын бір немесе бірнеше аудиттен тұратын аудиттер тізбесі болып табылады. Аудит бағдарламасын дайындау аудиттің ұзақ мерзімді стратегиясына сәйкес жүзеге асырылады. Аудит бағдарламасы оперативтік және басқару құрылымы үшін жалпы жауапкершілігімен жоғарғы басшылықпен мақұлданады.

5.1.2.2.2. Қауіпке негізделген аудит бағдарламасы қауіптерді тиісінше бағалауға негізделеді және келесі аспектілерді бағалауға бағытталған:

1) фармакологиялық қадағалау жүйесінің сапа жүйесі;

2) фармакологиялық қадағалау жүйесіндегі қатер шегіндегі процестер;

3) фармакологиялық қадағалау шараларына сүйенетін негізгі бақылау жүйелері;

4) бақылау рәсімдерін және қауіпті барынша азайту шараларын енгізгеннен кейінгі жоғары қауіп салалары;

5.1.2.2.3. Қауіпке негізделген аудит бағдарламасы қызмет саласын қамту жеткіліксіздігі, жоғарғы қауіп бағыттары бөлімінде алдыңғы аудиттердің нәтижелерін, сонымен қатар басшылықтың және/немесе фармакологиялық қадағалау жүйесіне жауапты тұлғалардың тікелей нұсқауын ескереді.

5.1.2.2.4. Аудит бағдарламасының құжаттамасына жүргізілетін әрбір аудиттің қысқаша сипаттамасы, оның ішінде аудит көлемі және мақсаттары кіреді. Аудит бағдарламасының бір бөлігі болып табылатын жеке аудиттердің мерзімдерін, кезеңділігін және көлемін негіздеу қауіптердің құжатпен ресімделген бағалануымен негізделеді. Қауіпті бағалауға негізделген фармакологиялық қадағалау жүйесінің аудиттері заңнама талаптарына сәйкес үнемі орындалады. Негізделген өзгерістерді аудит бағдарламасына енгізу тиісті түрде құжатталады.

5.1.2.3. Аудит бойынша шұғыл деңгейде жоспарлау және есептілік

5.1.2.3.1. Орындарда деректер жоспарлау және жинау

Ұйым жеке аудиттерді жоспарлауды және жүргізуді ескере отырып жазбаша рәсімдер енгізеді. Жеке аудит жасау үшін қажетті барлық шараларды жүзеге асыру мерзімдері аудит жүргізумен байланысты тиісті рәсімдерде белгіленген. Ұйым аудит жүргізуді жазбаша рәсімдерге сәйкес, фармакологиялық қадағалау тиісті практикасының аталған бөліміне сәйкес қамтамасыз етеді.

Фармакологиялық қадағалау жүйесінің жеке аудиттері қауіптерге негізделген аудиттің бекітілген бағдарламасына сәйкес жүргізіледі. Жеке аудиттерді жоспарлау кезінде аудитор таңдамалы зерттеулер мен тестілеудің ең қолайлы тәсілдерін қолдану арқылы қаралып отырған саламен ұштасқан қауіптерді анықтайды және бағалайды. Аудит жүргізу тәсілі аудит жүргізу жоспарында тиісті түрде құжатталады.

5.1.2.3.2. Есептілік

Аудиторлардың қорытындылары аудиторлық қорытындыларда құжатпен ресімделеді және уақытында басшылыққа баяндалады. Аудит процесіне фармакологиялық қадағалау жүйесінің аудиті бойынша заңнама талаптарына және ұсынымдарға сәйкес аудит қорытындыларының аудит объектісіне берілу, кері байланыс алыну және басшылыққа және мүдделі тұлғаларға, оның ішінде фармакологиялық қадағалау жүйесіне жауапты тұлғаларға аудиторлық есептіліктің ұсынылу механизмдері кіреді. Аудит нәтижелері қатысты қауіп деңгейіне сәйкес ұсынылады және фармакологиялық қадағалау жүйесіне, процестерге және процесс компоненттеріне ықпал ететін қауіптерге қатысты олардың қатер шегін көрсету мақсатында жіктеледі. Жіктеу жүйесі фармакологиялық қадағалау жүйесін сипаттаумен анықталады және алдағы есептілікте пайдаланылуы тиіс төменде белгіленген шекті мәндер ескеріледі:

1) қиын жағдай қатер шегіндегі болып бір немесе бірнеше процестің немесе бүкіл фармакологиялық қадағалау жүйесіне және/немесе пациенттердің құқықтарына, қауіпсіздігіне және амандығына ықпал ететін және/немесе халық денсаулығына потенциалды қатер төндіретін және/немесе қолданыстағы заңнама талаптарының күрделі бұзылуына апаратын фармакологиялық қадағалау жүйесінің орындалатын рәсімдерінің принциптік жетіспеушілігі/сәйкессіздігі табылады;

2) елеулі болып бір немесе бірнеше процестің немесе фармакологиялық қадағалау жүйесінің орындалатын рәсімдерінің жетіспеушілігі/сәйкессіздігі немесе бір немесе бірнеше процестің немесе фармакологиялық қадағалаудың орындалатын рәсімдерінің қандай да бір бөлігінің жетіспеушілігі, бұл бүкіл процесте және/немесе пациенттердің құқықтарында, қауіпсіздігінде және амандығында көрініс табады және/немесе халық денсаулығына потенциалды қатер төндіреді және/немесе алайда елеулі болып есептелмейтін қолданыстағы заңнама талаптарының бұзылуы болып табылады.

3) елеулі емес болып күтілгендей бүкіл фармакологиялық қадағалау жүйесінде немесе процестерді және/немесе пациенттердің құқықтарында, қауіпсіздігінде және амандығында теріс көрініс табуы мүмкін емес бір немесе бірнеше процестің немесе фармакологиялық қадағалау жүйесінің орындалатын рәсімдерінің қандай да бір компоненттерінің жетіспеушілігі/сәйкессіздігі.

Шұғыл тәртіпте шешілетін мәселелер бойынша дереу аудит объектісінің басшылығына және жоғарғы басшылығына хабарланады.

5.1.2.4. Аудит нәтижелеріне және алдағы аудит бақылауына негізделген әрекеттер

5.1.2.4.1. Кезек күттірмейтін әрекеттер, шұғыл әрекеттер, сонымен қатар шұғыл шешім қабылдау немесе шұғыл хабарлау қажет мәселелер сияқты нұсқаулықтың аталған бөлімінде көрсетілген әрекеттер фармакологиялық қадағалау жүйесі үшін қатысты қауіпке тиісті, орынды және сай келетін мерзімдерде орындау үшін тағайындалған. Анықталған қатер шегіндегі және елеулі жетіспеушілікті/сәйкессіздікті жою үшін түзету және алдын алу шараларының басымдықтары орнатылады. Анықталған қатер шегіндегі және елеулі жетіспеушілікпен/сәйкессіздікпен байланысты әрекеттердің дәл мерзімдері қорытындылардың сипатына және жоспарланған әрекетке қарай түрленуі мүмкін.

5.1.2.4.2. Ұйым басшылығы фармакологиялық қадағалау жүйесінің аудиті нәтижелерімен байланысты мәселелерді тиісті түрде шешуге мүмкіндік беретін механизмнің ұйымдастырылуы қамтамасыз етілуі үшін жауапты. Шаралар кешеніне анықталған жетіспеушіліктің бастапқы себеп талдауы, аудиттің анықталған нәтижелерінің ықпалын талдау, сонымен қатар түзету және алдын алу шаралары жоспарының дайындалуы кіреді.

5.1.2.4.3. Жоғарғы басшылық және басшылық құзыреттер берілген тұлғалар аудит процесінде анықталған кемшіліктерді жою бойынша барлық қажет тиімді шараларды қабылдау туралы ойластырады. Келісілген әрекеттердің орындалуы жүйелі түрде бақыланады. Түзету және алдын алу шараларының жүзеге асу барысы туралы ақпарат жоспарлы әрекет түрінде жоғарғы басшылыққа кезең кезеңімен жеткізілуі тиіс. Түзету және алдын алу шаралар кешенінің аяқталуын растау тиісті түрде құжатталады. Аудит бағдарламасы келісілген әрекеттердің орындалуы аяқталғанын растау мақсатында қажетті мөлшерде орындалатын бақылау аудиттерін жүргізудің потенциалды мүмкіндігін қарастырады.

5.1.3 Сапа жүйесі және құжаттау

5.1.3.1. Аудиторлардың құзыреттілігі және аудиторлық қызметтің сапасын басқару

5.1.3.1.1. Аудиттің және аудиторлар жұмысының тәуелсіздігі және объективтілігі

Ұйым фармакологиялық қадағалау саласындағы аудит бойынша қызмет үшін жауап беретін нақты тұлғаны тағайындайды. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің аудитін орындау қызметі тәуелсіз болуы тиіс. Ұйым басшылығы аудиторлардың тәуелсіздігін және объективтілігін қамтамасыз етеді және оны құжаттайды.

Аудиторлар аудит көлемін анықтауға, фармакологиялық қадағалау жүйесінің аудитін жүргізуге және аудит нәтижелерін хабарлауға араласудан босатылады. Негізгі есептілік орындаушылық және басқарушылық құрылым үшін толық жауапкершілік артатын жоғарғы басшылыққа жолданады, бұл аудитор(лар)ға өз міндеттерін орындауға және тәуелсіз және объективті аудиторлық қорытынды ұсынуға мүмкіндік береді. Аудиторлар фармакологиялық қадағалау бойынша процестерге қатысатын сарапшылармен, қызметкерлермен, сонымен қатар алдын ала ойластырылмаған көзқарас сақталған және орындалатын жұмыстың объективтілігіне және сапасына ықпал болмағанда фармакологиялық қадағалау бойынша уәкілетті тұлғамен кеңесуіне болады.

5.1.3.1.2. Аудиторлардың біліктілігі, кәсібилігі, тәжірибесі және біліктілігін үздіксіз шыңдауы.

Аудиторлар фармакологиялық қадағалау жүйесіндегі аудиторлық шараларды тиімді жүргізу, сонымен қатар оларға қатысу үшін қажетті білімдер, дағдылар және қабілеттер тұрғысынан талап етілетін біліктілікке ие және қолдайды. Аудиторлар мына бөлімдер бойынша дағдыларға, ептілікке және білімге ие:

1) аудит принциптері, рәсімдері және тәсілдері;

2) қолданылып жүрген заңнамалық актілер, нұсқаулықтар және фармакологиялық қадағалау жүйесіне қатысты басқа да талаптар;

3) фармакологиялық қадағалау шаралары, процестері және рәсімдері;

4) басқару жүйелері;

5) ұйымдық жүйелер.

5.1.3.1.3. Аудиторлық қызметтің сапасын бағалау

Аудиторлық қызметті бағалау барлық аудиторлық қызметтің ағымдағы және кезеңдік бағалануы, аудит объектісінің қайтарылуын және аудиторлық қызметтің өзін-өзі бағалауы арқылы жүзеге асырылуы мүмкін (мысалы, аудиторлық қызметтің сапасын бақылау, мінез-құлық кодексін, аудит бағдарламасын және аудиторлық рәсімдерді сақтау).

5.1.3.2 Сыртқы аудиторлық қызмет жеткізушілері жүргізетін аудиттер

Фармакологиялық қадағалау жүйесінің қызмет етуіне және тиімділігіне негізгі жауапкершілік ұйымға жүктеледі. Ұйым аудиторлық фармакологиялық қадағалаудың тиісті практикасының аталған талап бөлімі негізінде фармакологиялық қадағалау жүйесінің аудиті бойынша талаптарды орындау үшін сыртқы аудиторлық қызмет жеткізушісіне жүгінуге шешім қабылдаған жағдайда келесі талаптарды орындау керек:

1) аудиторлық қауіпті бағалау талаптары және оны дайындау, аудит стратегиясы, аудит және жеке аудиторлық тапсырмаларының бағдарламасын ұйым сыртқы қызмет жеткізушілерінің назарына жазбаша түрде жеткізеді;

2) жұмыс көлемін, тапсырмаларды және аудит жүргізу талаптарын ұйым сыртқы қызмет жеткізушілерінің назарына жазбаша түрде жеткізеді;

3) ұйым сыртқы аудиторлық қызмет жеткізушілерінің тәуелсіздігі және объективтілігіне құжатпен растау алады;

4) сыртқы аудиторлық қызмет жеткізушісі сондай-ақ фармакологиялық қадағалаудың тиісті практикасы бойынша аталған нұсқаулықтың тиісті бөлімдерін сақтайды.

5.1.3.3. Аудиттер туралы есептерді сақтау

Аудиттер туралы есеп және аудит нәтижелері бойынша әрекеттердің аяқталғанын растайтын мәліметтер 2-тарауда келтірілген талаптарға сәйкес сақталады.

 5.2. Аудит жүргізуге қойылатын талаптар

5.2.l. Тіркеу куәлігінің ұстаушылары

5.2.l.1. Аудит жүргізуге қойылатын талаптар

Тіркеу куәлігінің ұстаушылары қолданыстағы сапа жүйесінің қойылған талаптарға сәйкестігін қамтамасыз ету мақсатында үнемі өз фармакологиялық қадағалауына қауіпке негізделген тексерістер, оған қоса фармакологиялық қадағалау жүйесінің сапа жүйесіне аудит жүргізеді. Аудит жүргізу күні және жүргізілген аудиттің, сонымен қатар бақылау аудитінің нәтижелері тиісті түрде құжатталады.

5.2.1.1.1. Қазақстан Республикасындағы фармакологиялық қадағалау бойынша уәкілетті тұлға

ФУТ фармакологиялық қадағалау жүйесінің аудит нәтижелері туралы есептер алады, сонымен қатар қауіпті бағалауға қатысы бар аудиторларға ақпарат, оған қоса түзету және алдын алу шараларының орындалу жағдайлары туралы мәліметтер ұсынады. ФУТ өткізу орнына қарамастан Қазақстан Республикасындағы фармакологиялық қадағалау жүйесіне қатысы бар кез келген аудит нәтижелері туралы ақпарат алады.

5.2.l.2. Уәкілетті орган, уәкілетті ұйым

5.2.l.2.1. Аудит жүргізуге қойылатын талаптар

Уәкілетті орган, уәкілетті ұйым қолданыстағы сапа жүйесінің қойылған талаптарға сәйкестігін қамтамасыз ету мақсатында ұлттық фармакологиялық қадағалау жүйесіне тұрақты түрде тәуелсіз тексерістер және өз фармакологиялық қадағалауының тұрақты аудитін және қауіптерге негізделген сапа жүйесіне аудит жүргізеді. Аудит жүргізу күні және жүргізілген аудиттің, сонымен қатар бақылау аудитінің нәтижелері тиісті түрде құжатталады.

5.2.1.2.2. Қабылданған әдістеме

Келісілген және үйлестірілген жоспарлауды, жүзеге асыруды және есептілікті қамтамасыз ету мақсатында уәкілетті органда, уәкілетті ұйымда жүргізілетін аудиттер қабылданған терминологияға және әдістемеге негізделеді.

5.2.2. Аудиторлық есепке қойылатын талаптар

5.2.2.1. Тіркеу куәлігі ұстаушыларының есептілігі

5.2.2.1.1. Тіркеу куәлігінің ұстаушылары фармакологиялық қадағалау жүйе аудитінің қатер шегіндегі және елеулі нәтижелері бойынша түсініктеме жазбаны фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлына қосады. Аудит нәтижелеріне сүйене отырып тіркеу куәлігінің ұстаушысы түзету және алдын алу шаралары толық көрсетілген тиісті жоспар әзірлеу және жүзеге асыруды қамтамасыз етеді. Түзету және алдын алу шаралары орындалғаннан кейін мастер-файлдағы жазбаны толық көлемде жоюға болады. фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлынан аудитке қатысты қандай да бір мәліметті жою үшін объективті растаушы деректер талап етіледі.

5.2.2.1.2. Тіркеу куәлігінің ұстаушысы барлық жоспарланған жүргізілген аудиттер тізімін фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файл қосымшасына кіруін, сонымен қатар заңнамада, фармакологиялық қадағалаудың тиісті практикасы бойынша нұсқаулықта және ішкі есептілік қағидаларында қарастырылған есептілік бойынша міндеттемелерді сақтай отырып жоспарланған барлық аудиттердің орындалуын қамтамасыз етеді. Жүргізілген аудиттердің күні және нәтижелері, сонымен қатар бақылау аудитінің нәтижелері тиісті түрде құжатталады.

5.2.2.2. Уәкілетті органның, уәкілетті ұйымның есептілігі

Уәкілетті орган, уәкілетті ұйым олар орындалған аудиттер бойынша есептілікті ұсыну міндеттерін заңнамаға, осы Стандартқа және ішкі есептілік қағидаларына сәйкес қамтамасыз ететініне кепілдік береді.

5.2.3. Құпиялылық

Ішкі аудитор жинаған құжаттарды және ақпаратты тиісті құпиялылық деңгейінде және сақтықта қолдану керек.

6. Қауіптерді басқару жүйесі

 6.1. Кіріспе

Қауіптерді басқару процесі өзара байланысқан және қайталанатын үш сатыдан тұрады:

1. Белгілі және белгісіз аспектілерді қоса дәрілік препараттың қауіпсіздік профилінің сипаттамасы.

2. Қауіптердің сипаттамасы бойынша фармакологиялық қадағалау және жаңа қауіптерді анықтау қызметін, сонымен қатар дәрілік препараттың қауіпсіздік профилі туралы білімнің жалпы деңгейін арттыруды жоспарлау.

3. Қауіп салдарын барынша азайту қызметін жоспарлау және жүзеге асыру, сонымен қатар аталған қызметтің тиімділігін бағалау.

6.2. Құрылымдар мен процестер

6.2.1. Қауіптерді басқару принциптері

Қауіптерді басқару процесінің негізгі мақсаты дәрілік препараттың қолданылуын әрбір пациент үшін және тұтастай мақсатты популяция үшін белгілі бір дәрілік препараттың (немесе дәрілік препараттар жиынтығының) пайдасын қауіптерден барынша ықтимал арттыру кезінде қамтамасыз ету. Бұған пайданы ұлғайту жолымен немесе қауіптерді төмендету жолымен жетуге болады. Қауіптерді басқару процесс циклдық сипатқа ие және қауіп мен пайданы анықтау және талдау, оңтайландыру мүмкіндігін анықтай отырып пайда-қауіп арақатынасын бағалау, қауіпті сипаттау тәсілдерін/минимизациясын таңдау және жоспарлау, қауіптер минимизациясы/сипаттамасы бойынша шараларды енгізу, қабылданған шаралардың тиімділігін мониторингілеу арқылы деректер жинау бойынша қайталанатын сатылардан тұрады.

6.2.2. Ұйым шеңберінде қауіптерді басқаруға жауапкершілік

Дәрілік препараттардың қауіптерін басқаруды жоспарлауға тікелей тартылған негізгі ұйымдар болып тіркеу куәлігінің ұстаушылары дәрілік препараттар айналысының процесін реттеуге жауапты уәкілетті органдар табылады.

6.2.2.1. Тіркеу куәлігінің ұстаушылары

Шығарылатын дәрілік препаратпен байланысты қауіптерді басқару процесіне қатысты тіркеу куәлігінің ұстаушысы мыналарға жауапты:

1) тиісті заңнама талаптарына сәйкес дәрілік препарат(тар)ды қолданумен байланысты қауіптердің үнемі бақылануын қамтамасыз ету және алынған нәижелерді тиісті уәкілетті органдарға ұсыну;

2) дәрілік препарат(тар)ды қолданумен байланысты қауіптерді барынша азайту үшін, сонымен қатар барынша ықтимал пайдаға қол жеткізу үшін барлық қажетті шараларды қабылдау, оған қоса тіркеу куәлігінің ұстаушысы дәрілік препараттарға қатысты ұсынатын барлық ақпараттың сенімділігін, сонымен қатар оның белсенді жаңаруын және алу шамасына қарай жаңа ақпарат ұсынылуын қамтамасыз ету.

6.2.2.2. Уәкілетті ұйым

Қауіптерді басқару процесіне қатысты уәкілетті ұйымның міндеттері:

1) дәрілік препараттардың пайдасы мен қауіптерін тұрақты мониторингілеу, оған қоса тіркеу куәлігінің ұстаушылары, медициналық және фармацевтикалық қызметкерлер, пациенттер ұсынған және қажет болған жағдайда басқа да ақпарат көздерінен алынған анықталған жағымсыз реакцияар туралы хабарламаларды бағалау;

2) дәрілік препараттармен байланысты қауіптерді барынша азайту бойынша тиісті уәкілетті шаралар үшін тиісті ұсынымдар қабылдау және барынша ықтимал пайда алуды қамтамасыз ету, оған қоса тіркеу куәлігінің ұстаушылары ұсынатын дәрілік препараттарға қатысты барлық ақпараттың дәлдігін және толықтығын қамтамасыз ету;

3) қауіптерді барынша азайту шараларын ұлттық деңгейде орындауды қамтамасыз ету;

4) жаңа қолжетімді ақпарат болған жағдайда мүдделі тараптармен деректермен тиімді алмасу. Мұнда пациенттерге, медициналық және фармацевтикалық қызметкерлерге, пациенттер тобына, ғылыми бірлестіктерге және т.б. тиісті форматта ақпарат ұсыну кіреді;

5) қауіптерді барынша азайтудың тиісті шараларын олар анықталған жағдайда түпнұсқалық, сондай-ақ генерикалық дәрілік препараттардың тіркеу куәліктерін ұстаушылардың қабылдауын қамтамасыз ету;

6) басқа уәкілетті органдарға ақпарат ұсыну, бұған дәрілік препаратқа қатысты қауіпсіздікті қамтамасыз ету бойынша кез келген қызмет туралы хабарлама, оның ішінде түпнұсқалық дәрілік препарат туралы ақпараттағы өзгерістер туралы хабарлама жатады.

6.2.3. ҚБЖ мақсаттары

6.2.3.1. ҚБЖ келесі талаптарды орындайтын ақпараттан тұрады:

1) дәрілік препараттың қауіпсіздік профилін анықтау және сипаттау;

2) дәрілік препараттың қауіпсіздік профилінің әрі қарайғы мониторингіне қалай ықпал етуге болатынын көрсету;

3) дәрілік препаратты қолданумен байланысты қауіптердің алдын алу және немесе барынша азайту шараларының, оған қоса аталған шаралардың тиімділігін бағалауды құжатпен растау;

4) дәрілік препаратты тіркеу кезінде енгізілген қолдану қауіпсіздігін қамтамасыз ету бойынша тіркеуден кейінгі міндеттердің орындалғанын құжатпен растау.

6.2.3.2. Көрсетілген талаптарды орындау үшін ҚБЖ мыналар кіреді:

1) дәрілік препарат(тар)дың қауіпсіздік профилі туралы белгілі және белгісіз ақпаратты сипаттау;

2) клиникалық сынақтар жүргізу кезінде мақсатты популяцияларда көрсетілетін дәрілік препараттың тиімділігіне күнделікті медициналық практикада қол жеткізілетініне сенімділік қандай деңгейде екенін көрсету және тіркеуден кейінгі кезеңде тиімділікті зерттеудің ықтимал қажеттілігін құжатпен растау;

3) қауіптерді барынша азайту шараларының тиімділігін бағалау тәсілін жоспарлау.

6.2.3.3. ҚБЖ өнімнің бүкіл қолданылу циклында жаңарып, серпінді өзгеріп отыратын өзінше құжат болып табылады. Қауіпсіздік бойынша кезеңдік есептер құруды талап ететін дәрілік препараттар үшін кейбір модульдер (бөліктер) екі мақсат үшін де пайдаланылуы мүмкін.

6.2.4. Қауіптерді басқару жоспарының құрылымы

ҚБЖ мына жеті ақпараттық бөлімнен тұрады:

I-бөлім Дәрілік препарат бойынша шолу ақпарат

II-бөлім Қауіпсіздік бойынша спецификация

СI модулі: Мақсатты популяция(лар) бойынша көрсетілімдер эпидемиологиясы

СII модулі: Клиникаға дейінгі бөлім

СIII модулі: Клиникалық зерттеулер/сынақтар барысындағы дәрілік препараттың ықпалы

СIV модулі: Клиникалық зерттеулер/сынақтар барысында зерттелмеген популяциялар

СV модулі: Тіркеуден кейінгі қолдану тәжірибесі

СVI модулі: Қауіпсіздік спецификациясына қойылатын қосымша талаптар

СVII модулі: Сәйкестендірілген және потенциалды қауіптер

СVIII модулі: Қауіпсіздік проблемалары бойынша жалпылама ақпарат

III бөлім Фармакологиялық қадағалау жоспары

IV бөлім Тіркеуден кейінгі тиімділікті зерттеу жоспары

V бөлім Қауіптерді барынша азайту шаралары (оған қоса қауіптерді барынша азайту шараларын бағалау)

VI бөлім Қауіптерді басқару жоспарының түйіндемесі

VII бөлім Қосымшалар

Егер ҚБЖ бірнеше дәрілік препараттар үшін жасалатын болса әрбір дәрілік препарат үшін жеке бөлім қарастырылады.

6.2.5. Қауіптерді басқару жоспарының әрбір бөлімін толық сипаттау

6.2.5.1. Бөлім I ҚБЖ "Дәрілік препарат бойынша шолу ақпарат"

Аталған бөлім ҚБЖ туралы әкімшілік ақпарат, сонымен қатар дәрілік препарат бойынша шолу ақпарат ұсынады, оған ҚБЖ жасалады.

Бөлімге мыналар кіреді:

6.2.5.1.1. Белсенді зат туралы ақпарат:

1) белсенді зат(тар);

2) фармакотерапиялық тобы(тары) (АТХ/АТЖ коды);

3) тіркеу куәлігі ұстаушысының атауы;

4) әлемде алғашқы тіркелген күні және елі (егер қолданылса);

5) медициналық қолдануы басталған күні және елі (егер қолданылса);

6) ҚБЖ қосылған дәрілік препараттар саны.

6.2.5.1.2. ҚБЖ туралы әкімшілік ақпарат:

1) ағымдағы ҚБЖ шеңберінде деректер жинаудың аяқталу күні;

2) ұсынылған күні және нұсқа нөмірі;

3) шеңберінде бөлім (модуль) соңғы рет ұсынылған ҚБЖ күні және нұсқасы туралы ақпарат ұсынылған (жаңарған) ҚБЖ барлық бөлімдері мен модульдерінің тізбесі.

6.2.5.1.3. ҚБЖ қосылған әрбір дәрілік препарат үшін ақпарат:

1) Қазақстан Республикасындағы саудалық атауы(лар);

2) төмендегілер кіретін дәрілік препараттың қысқаша сипаттамасы:

- химиялық класы;

- әсер ету механизмінің қысқаша сипаттамасы;

- оның құрамы туралы маңызды ақпарат (мысалы, биологиялық дәрілік препараттардың белсенді затының шығу тегі, вакцинаға арналған тиісті адьюванттар);

3) көрсетілімдері:

- мақұлданған (егер қолданылса);

- ұсынылған (егер қолданылса);

4) дозалау режимі:

- мақұлданған (егер қолданылса);

- ұсынылған (егер қолданылса);

6) дәрілік түрлері және дозалануы:

- мақұлданған (егер қолданылса);

- ұсынылған (егер қолданылса);

7) елдерге бөлінген жалпы-әлемдік регуляторлық статус (тіркеу/ьас тарту датасы, нарықта орналастырылған күні, тіркеудің ағымдағы статусы түсініктеме комментарийлер).

6.2.5.2. ҚБЖ II бөлім "Қауіпсіздік бойынша спецификация"

Бөлімнің мақсаты қауіпсіздік жөніндегі белгілі ақпаратты көрсету арқылы дәрілік препарат(тар) қауіпсіздігі бейініне қысқаша шолу жасау, сондай-ақ қауіпсіздігі жеткілікті зерттелмеген профильдер бөлімдерін анықтау болып табылады. Қауіпсіздік бойынша спецификация дәрілік препараттың маңызды сәйкестендірілген қауіптері, маңызды ықтимал қауіптер мен болмаған маңызды ақпараттардың түйінін білдіреді. Қауіпсіздік бойынша спецификация ҚБЖ-да фармакологиялық қадағалау жоспары мен қауіптерді ықшамдау жоспарының негізін қалыптастырады.

Қауіпсіздік спецификациясы ҚБЖ-да сегіз бөлімді қамтиды:

СI модулі Мақсатты популяция(лар) бойынша көрсетілім(дер) эпидемиологиясы

СII модулі Клиникаға дейінгі бөлім

СIII модулі Клиникалық зерттеулер барысында дәрілік препараттың әсер етуі

СIV модулі Клиникалық зерттеулер барысында зерттелмеген популяциялар

СV модулі Тіркеуден кейінгі қолдану тәжірибесі

СVI модулі Қауіпсіздік бойынша спецификацияға қойылатын қосымша талаптар

СVII модулі Сәйкестендірілген және ықтимал қауіптер

СVIII модулі Қауіпсіздік тұрғысындағы проблемалар бойынша жинақталған ақпараттар

Қауіпсіздік жөніндегі спецификация дәрілік препараттың қасиеттеріне байланысты қосымша элементтерді, сапа аспектілері және олардың дәрілік препарат қауіпсіздігі мен тиімділік профиліне әсерін қоса, оны әзірлеу мен зерттеу бағдарламаларын, шығарылу түрімен байланысты қауіп және қауіпсіздік профилін модификациялайтын өзге де аспектілерін қамтуы мүмкін.

6.2.5.2.1. ҚБЖ СI модулі "Мақсатты популяция(лар) бойынша көрсетілім(дер) эпидемиологиясы"

Бұл бөлімде сипаттау мен бағалау нысанасы көрсетілім(дер) эпидемиологиясы болып табылады. Сипаттама ауру-сырқаудың деңгейін, таралуын, қатар жүретін аурулардың мақсатты популяциясында таралған өлім-жітімді бағалауды қамтиды және мүмкіндігінше жасына, жынысы мен нәсілдік және/немесе этникалық шығу тегі бойынша стратификациямен ұсынылады. Әртүрлі аймақтардың эпидемиологиядағы айырмашылықтары да бағаланып, сипатталады. Мақсатты популяцияның маңызды қатар жүретін аурулары және дәрілік препараттың қатар жүретін патологияға әсер ету мүмкіндігі туралы ақпараттарды беру керек. Дәрілік препараттың болжамды тағайындалуы, мысалы, ол аурудың алдын алуға, белгілі бір аурулармен байланысты кейбір күрделі аяқталуды болдырмауға немесе созылмалы аурулардың үдеуін тежеуге арналғаны-арналмағаны туралы ақпараттар қосылады. Сондай-ақ дәрілік препараттардың емдік арсеналында дәрілік препараттардың алатын орнына қысқаша шолу беріледі.

6.2.5.2.2. ҚБЖ СII модулі "Клиникаға дейінгі бөлім"

Осы ҚБЖ модулі қауіпсіздіктің клиникаға дейінгі зерттеулері нәтижесінде алынған маңызды деректері түйінін ұсынады, мысалы:

1) уыттылықты зерттеу (зерттеу барысында алынған уыттылық жөніндегі шешуші деректер, мысалы, созылмалы уыттылық, репродуктивті уыттылық, эмбриоуыттылық, тератогендік, нефроуыттылық, гепатоуыттылық, геноуыттылық, канцерогендік);

2) жалпы фармакологиялық қасиеттер бойынша деректер (мысалы, жүрек-қантамыр жүйесіне әсері, QT аралығының ұзаруын, жүйке жүйесін қоса және т.б.);

3) дәрілік препараттың өзара әрекеттесу реакциялары бойынша деректер;

4) уыттылық бойынша өзге де деректер.

Бөлімде елеулі уытты қасиеттері мен адамдарға пайдаланған кездегі қорытындылардың өзектілігі туралы ақпарат болады. Деректердің мәнділігі дәрілік препараттың қасиеттеріне әрекет көрсетуге, мақсаттық популяция ерекшеліктері мен ұқсас қосылыстарды қолдану тәжірибесіне немесе осы топтың дәрілік препараттарды қолданған кездегі терапиясына қатысты тәсілдерге қарай анықталады. Мұнымен қоса, дәрілік препараттың қауіпсіздік бейінінде олар елеулі көрініс беруі мүмкін жағдайда сапа аспектілері талқыланады (мысалы, белсенді зат немесе оның қоспалары туралы ақпарат, мысалы, геноуытты қоспалар). Егер дәрілік препарат ұрпақ өрбітуге қабілетті жастағы әйелдерге арналған болса, құжатта репродуктивтік уыттылығы мен ұрық дамуына әсері, сондай-ақ емделушілердің осы тобында дәрілік препаратты пайдаланудың салдары туралы деректер ұсынылады. Халықтың қалған айрықша топтары бекітілген көрсетілімдер мен мақсатты популяцияларға, сондай-ақ нақты клиникаға дейінгі деректердің болу қажеттілігіне байланысты қарастырылады.

6.2.5.2.3. ҚБЖ СIII модулі "Клиникалық зерттеулер/сынақтар барысында дәрілік препараттың әсер етуі"

Бөлімде клиникалық зерттеулер/сынақтарға кіргізілген пациенттер (дәрілік препараттың емделушілердің қандай тобында зерттелгені) туралы деректер ұсынылады. Деректер талдауға ыңғайлы форматта, мысалы, кесте/ график түрінде ұсынылады. Зерттелетін популяция көлемі емделушілер саны мен емделуішінің дәрілік препарат әсері болған уақыт аралығы туралы деректер (емделушілер/жасы, емделушілер/айы) көрсетіле отырып, жете сипатталады. Клиникалық зерттеулер/сынақтарға кіргізілген популяциялар бойынша деректер, сондай-ақ клиникалық зерттеулер/сынақтар типіне байланысты стратификацияланады (жасырын рандомизацияланған зерттеулерге қосылған популяция және барлық клиникалық зерттеулерге қосылған популяциялар). Популяциялық шағын топтар стратификациясы жағдайларында, әдетте, мыналар қамтылады:

1) жасы және жынысы;

2) көрсетілімдер;

3) дозасы;

3) нәсілдік шығу тегі.

Әсер ету ұзақтығы не график (графикке пациенттер саны мен уақытқа сәйкес келетін нүктелер салу жолымен), не кесте форматында бейнеленеді.

Қажет болған жағдайда жекелеген популяциялық топтарға (жүкті әйелдер, бала емізетін аналар, бүйрек жеткіліксіздігі, бауыр жеткіліксіздігі бар, жүрек-қантамыр жүйесі бұзылған пациенттер, халықтың сәйкес генетикалық полиморфизмі бар шағын тобы) әсер етуін зерделеу жайында ақпарат ұсынылады. Сонымен қатар, бүйрек, бауыр функциясы немесе жүрек-қантамыр жүйесі бұзылуының, сондай-ақ генетикалық полиморфизмнің ауырлық дәрежесі көрсетіледі.

Жасы туралы деректер ұсынылғанда мақсаттық популяцияға қатысы бар санаттар таңдалады. Педиатриялық және егде пациенттер жөніндегі деректер қабылданған жас санаттарына сәйкес ажыратылады (мысалы, 65-74 санаттары бойынша, 75-84 және 85 жастан асқан егде емделушілер үшін). Тератогенді әсерін иеленген дәрілік препараттар үшін стратификация популяцияның әйелдер жағындағы жас санаттарына сүйене отырып, бала туу потенциалы бойынша құралады. Қорытынды нәтижелер қажеттілік шамасына қарай әрбір кесте/диаграмманың соңында беріледі.

Клиникалық зерттеулер бойынша деректер, негізделген болып табылатын жағдайларды қоспағанда, реті келіп тұрғанда көрсеткіштерін қосу арқылы графа және бөлімдер бойынша жинақталған түрде болады. Егер емделушілердің бір және сол тобы біреуден асатын зерттеуге қосылған болса (мысалы, клиникалық зерттеу аяқталғаннан кейін ашық бақылауды жалғастыру), ол бір рет жас/жыныс/нәсіл тобы бойынша кестеге қосылады. Егер кестелер арасында пациенттер саны бойынша сәйкессіздік туындаған жағдайда тиісті түсініктеме беріледі.

Егер ҚБЖ жаңа көрсетілім енгізуге өтінішпен бірге бөлімнің басында жеке, сондай-ақ жиынтық кестелерде ұсынылған болса, жаңа дәрілік түр немесе енгізу тәсілі бойынша деректер, осы көрсетілімге тән клиникалық сынақ деректері ұсынылады.

6.2.5.2.4. ҚБЖ СIV модулі "Клиникалық зерттеулер/сынақтар барысында зерттелмеген популяциялар"

ҚБЖ СIV модулінде мақсатты популяция пациенттердің қандай шағын топтары зерттелмеген немесе клиникалық зерттеулер/сынақтарға қосылған пациенттер топтары шегінде шектеулі дәрежеде ғана зерттелгені туралы ақпарат ұсынылады. Клиникалық зерттеулер (сынақтарға) шектеу, сондай-ақ қосу критерийлерінің релеванттығы және мақсатты популяцияға қатысты қоспау тұрғысынан, сондай-ақ сынақтар параметрлеріне (мысалы, ауруханалық немесе жалпы практика) байланысты туындауы мүмкін айырмашылықтар болады. Мақсатты популяция үшін қауіпсіздікті болжамдау мүмкіндігі туралы қорытындылар қолда бар клиникалық зерттеулер деректері шектеулерін немесе олардың қандай да бір шағын топ үшін болмауын нақты және жете бағалауға негізделеді. Сондай-ақ төмендегі себептер бойынша жағымсыз реакциялар айқындалуына қатысты клиникалық деректер базасының шектеулері туралы ақпарат баяндалады:

1) зерттеуге қосылған емделушілер саны;

2) жинақталатын әсері (мысалы, спецификалық ағзауыттылығы);

3) қолдану ұзақтығы (мысалы, канцерогендікті бағалау).

Егер жоқ ақпарат мақсатты популяция үшін күрделі қауіп төндіретін болса, мұны да ҚБЖ СVIII бөліміне қауіпсіздік жөніндегі проблемалар ретінде қосуға болады.

Пациенттердің қарастырылатын топтарына қосылады (бірақ шектелмеуі мүмкін):

1) педиатриялық популяция

Балалар (әртүрлі жас санаттарын ескере отырып, туғаннан бастап және 18 жасқа дейін немесе егер қажет болса, даму тұрғысынан мәнді басқа да топтарды, яғни нақты даму кезеңдерін ескере отырып).

2) егде пациенттер

Дәрілік препараттарды қолданудың салдары 65 жастан асқан пациенттерде осы топтың анағұрлым егде өкілдерін сәйкес тұрғыда ескере отырып бағаланады. Қатар жүретін патологияның әсерін бағалау немесе ағзалар бұзылулары (мысалы, бүйрек, бауыр) популяциялық шағын топқа қарай әрекет еткенде бірнеше факторлардың бір мезгілде болу мүмкіндігін ескерумен жасалады, мысалы көптеген қатар жүретін патология және бір мезгілде әсер ететін, дәрілік препараттың қауіпсіздік профилін модификациялаушы көп компонентті дәрілік ем. Дәрілік препаратты пациенттердің осы шағын тобында тағайындағанда зертханалық скрининг жүргізудің қажеттілігін жоспарлы түрде бағалау керек. Бағалауда егде пациенттер үшін айрықша қауіптілік төндіретін жағымсыз реакциялар, мысалы, бас айналу немесе орталық жүйке жүйесіне әсер етуі жеке қарастырылады.

3) жүкті немесе бала емізетін әйелдер.

Егер мақсатты популяцияға бала туатын жастағы әйелдер енетін болса, дәрілік препаратты жүктілік және (немесе) бала емізетін кезеңде қолданудың салдары қарастырылады. Егер дәрілік препарат арнайы жүктілік кезінде қолдануға арналмаса, жүктіліктің дәрілік препаратты клиникалық зерттеу барысында тіркелген кез келген аяқталуы бағаланады. Егер клиникалық зерттеуге қосудың шарты контрацептивтік дәрілерді қолдану болған болса, жүктілік барысын қарастыру себептерін, контрацепцияның қабылданған шаралары нәтижесіз болған (егер қолданылатын болса), сондай-ақ аз бақыланатын күнделікті медициналық практика жағдайында пайдалану салдарын талдауды қамтиды.

4) бауыр функциясы бұзылған пациенттер.

6) бүйрек функциясы бұзылған пациенттер.

7) қатар жүретін басқа да маңызды аурулары бар пациенттер (мысалы, жүрек-қантамыр патологиясы, иммунотапшылық жай-күйлері).

8) клиникалық сынақтар барысында зерттелген айырмашылығы болатын аурудың ауырлық дәрежесі

Ауру ауырлығының дәрежесі әртүрлі пациенттерде, атап айтқанда, егер мәлімделген көрсетілім ауру ауырлығының нақты дәрежесімен пациенттерге қатысты шектеулі болса, қолданудың кез келген тәжірибесі қарастырылады.

9) белгілі және релевантты генетикалық полиморфизмнің жеткізушісі болып табылатын пациенттердің шағын топтары.

Фармакогенетикалық әсер ету дәрежесі, белгісіз немесе әртүрлі генотиптері бар пациенттерде қолдану, генетикалық биомаркерлерді мақсатты пациенттер тобында пайдаланудың салдары қарастырылады. Мақсатты популяцияға ықтимал әсерін бағалап, сондай-ақ дәрілік препаратты генотипі белгісіз немесе өте жақсы пациенттерде қолданудың қауіпсіздік проблемасын қаншалықты көрсете алатынын анықтау керек.

Егер ықтимал клиникалық мәнді генетикалық полиморфизм анықталған, бірақ әзірлеудің клиникалық бағдарламасы барысында толық зерттелмеген болса, мұны жоқ ақпарат және (немесе) ықтимал қауіп ретінде қарастырған жөн. Бұл ақпарат қауіпсіздік спецификациясында және фармакологиялық қадағалау жоспарында көрсетіледі. Бұл құбылысты қауіпсіздік проблемасы ретінде айқындау салдарлар мүмкіндігінің клиникалық маңыздылығына сүйене отырып бағаланады.

10) нәсілдік және (немесе) этникалық шығу тегі әртүрлі пациенттер

Нәсілдік және (немесе) этникалық шығу тегі әртүрлі пациенттерде қолдану тәжірибесі, сондай-ақ бұл айырмашылықтың мақсатты популяцияларда тиімділікке, қауіпсіздік пен фармакокинетикаға әсер етуі қарастырылады. Нәсілдік немесе этникалық тиесілі айырмашылықтардың осы дәрілік препарат тиімділігіне әсер ету ықтималдығы болған жағдайда, тіркеуден кейін тиімділігіне зерттеулер жүргізуді қажет ету мүмкіндігі бағаланады.

6.2.5.2.5. ҚБЖ СV модулі "Тіркеуден кейінгі қолдану тәжірибесі"

Осы ҚБЖ модулінің мақсаты тіркеуден кейінгі кезеңде дәрілік препарат қолдану тағайындалған пациенттер саны; ҚБЖ СIV модулінде көрсетілген пациенттердің айрықша топтарына тағайындауды қоса, тіркеуден кейінгі медициналық практикада қолданудың ерекшеліктері, бақыланатын зерттеуге (сынаққа) қосылған, оның барысында қауіпсіздік туралы деректер жиналып, қолда бар деректерге сәйкес дәрілік препараттар қауіпсіздігі туралы ақпараттар келтіру үшін уәкілеттік шаралар қабылданған пациенттер саны туралы ақпарат ұсыну болып табылады.

1. ҚБЖ СV модулі, "Дәрілік препараттың қауіпсіздігімен байланысты уәкілетті әрекеттер және тіркеу куәлігі ұстаушысының әрекеттері" бөлігі

Бөлікте дәрілік препараттың қауіпсіздігінің айқындалған проблемаларымен байланысты шара қолданылған кез келген нарықтағы барлық (оның ішінде, тіркеу куәлігі иесінің бастамасы бойынша ескерілген) уәкілетті әрекеттер көрсетіледі. Бұл тізбеде елі мен күні көрсетіліп, қабылданған уәкілетті әрекеттер атап өтіледі және сипаттамасы болады. ҚБЖ жаңартылғанда бұл бөлімде ҚБЖ соңғы ұсынылған сәтінен бастап қабылданған әрекеттер оларды қабылдаудың себептерін қысқаша сипаттай отырып баяндалады.

2. ҚБЖ СV модулі, "Клиникалық зерттеулер барысында алынған тіркеуден кейінгі қолдану нәтижелері" бөлігі

Дәрілік препаратты әртүрлі нарықта іске асыру нәтижелері бойынша тіркеу куәлігінің ұстаушысы тіркеуден кейінгі кезеңде әсер етуге ұшыраған пациенттер санының жиынтық деректерін ұсынады. Бұл деректер мүмкіндігінше тиісті санаттар бойынша стратификацияланады, оған жасы, жынысы, көрсетілімдер, доза мен географиялық аймақты қосуға болады. Дәрілік препаратқа байланысты қосымша ауыспалы, мысалы вакцинация курстарының саны, енгізу жолы немесе емдеу ұзақтығы қажет етілуі мүмкін. Қолдану ерекшеліктері мен мақсатты популяциядан шыға отырып, есептеудің негізделген әдістемесін пайдалану арқылы әсер етуге сандық және дифференцияланған баға беріледі. Іске асырылған дәрілік препарат санынан шыға отырып, салмақтық/сандық өлшеу және ұсынылатын орташа дозамен арақатынас, егер дәрілік препарат барлық жағдайда бір дозада тағайындалған және қолдану/тағайындаудың белгіленген бірдей курсы болған жағдайда ғана мүмкін болады, бұл көптеген дәрілік препараттар үшін қолданылмайды.

Енгізу жолдары әртүрлі дәрілік препараттар үшін әсер ету есебі, егер мүмкін болса, жеке жасалады. Уәкілетті органдар әсер ету бойынша деректердің қосымша стратификациясын, мысалы, әртүрлі жас топтарында немесе әртүрлі бекітілген көрсетілімдер аясында әсер ету жөніндегі деректерді сұратуы мүмкін. Алайда, егер дәрілік препарат әртүрлі көрсетілімдер бойынша, дозалаудың түрлі режимдерінде қолданылса, стратификация критерийлерін қанағаттандыратын өзге де факторлар болса, егер бұл мүмкін болған жағдайда тіркеу куәлігінің ұстаушысы бастапқыда сәйкес стратификация деректерімен келеді.

3. ҚБЖ СV модулі, "Тіркеуден кейін клиникалық зерттеу (сынақ) барысында зерттелмеген пациенттер тобында қолдану тәжірибесінің нәтижелері" бөлігі

Егер дәрілік препаратты тіркеуден кейін пайдалану ҚБЖ СIV модуліне шектеулі әсер етуге шалдыққан немесе әсер етуге мүлдем шалдықпаған ретінде белгіленген пациенттердің ерекше тобында тіркелген болса, әсер етуге шалдыққан пациенттер санын және дәрілік препараттың бекітілген көрсетілімдер бойынша немесе бекітілген көрсетілімдерден тыс пайдаланғанына қарамастан есептеу әдісін бағалау ұсынылуы керек. Педиатриялық популяцияда қолданғанда ҚБЖ СVI модуліне, "Педиатрияда қолданудың айрықша аспектілері" бөліміне сілтеме жасалады. Сондай-ақ дәрілік препараттың қауіпсіздік бейінде мақсатты популяцияның басқа бөлімімен салыстырғандағы пациенттердің осы ерекше топтарына қатысты ақпарат ұсынылады. Бөлікте пациенттердің ерекше тобында пайда бейінін (тиімділік бейіні) өзгерту мүмкіндігі туралы кез келген ақпарат беріледі. Жоғары және төмен қауіп аймағында қалған пациенттердің кез келген ерекше топтары қауіпсіздік бейінінің нақты аспектісіне қатысты, сондай-ақ ҚБЖ СVI модулінде спецификалық қауіпті бағалау аясында қарастырылады, әрі бөлімде қауіптер және оған шалдыққан пациенттер топтары туралы нұсқаулар болады.

4. ҚБЖ СV модулі, "Қолдануға және нақты қолдануға бекітілген көрсетілімдер"

Қауіпсіздік бойынша спецификацияны жаңарту үшін медициналық практикада нақты қолдану қалайша ҚБЖ СVII модулінде болжамдалған қолданудан және мақұлданған көрсетілімнен және қолдануға болмайтын жағдайлардан (қолдануға бекітілген көрсетілімдерден тыс пайдалану) айырмашылығы болғанына нақты сілтемелер нұсқалады. Бөлімде дәрілік препаратты пайдаланудан алынған ақпарат (немесе дәрілік препаратты қолдануға көрсетілімдерді зерттеу қосылған басқа да обсервациялық зерттеулер нәтижесінде) қосылады, дәрілік препарат пайдалануын зерттеуді қоса, қауіптерді басқарудан өзге мақсаттарға арналған уәкілетті органдар сұранымы бойынша жүргізілген ақпарат қамтылады.

Бекітілген көрсетілімдерге сәйкессіз қолдану, басқалармен қоса, әртүрлі жас санатындағы педиатриялық пациенттерде мақұлданбаған қолдануды, сондай-ақ медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықта, егер бұл қолдану клиникалық зерттеу (сынақ) аясында жүрмейтін жағдайларда болса, мақұлданбаған көрсетілімдер бойынша қолдануды қамтиды.

Егер уәкілетті органда дәрілік препараттың бекітілген көрсетілімдер бойынша қолданылмауына қатысты қауіптену туындаса, тіркеу куәлігінің ұстаушысы бұл қолдануды алынған деректерді бағалаудың пайдаланылған әдісін көрсетумен сандық шамада бағалауға тырысады.

5. ҚБЖ СV модулі, "Эпидемиологиялық зерттеулер барысында қолдану"

Бөлік эпидемиологиялық зерттеулер тізбесін қамтиды, оған қауіпсіздік жөніндегі деректерді жинау және бағалау қосылған/қосылады. Зерттеудің атауы (мысалы, қауымдық зерттеу, бақылау жағдайын зерттеу), популяциялар қарастыратын зерттеу типі (елін және басқа да тиісті популяциялық сипаттамаларды қоса), зерттеу ұзақтығы, қажет болғанда аурудың әр санатындағы пациенттердің саны және зерттеу мәртебесі (аяқталған немесе жалғасқан) туралы ақпарат ұсынылады. Егер зерттеу жарияланған болса, ҚБЖ осы бөліміне сілтеме қосылады, ал ҚБЖ 7 қосымшасына тиісті жарияланым беріледі.

6.2.5.2.6. ҚБЖ СVI модулі, "Спецификацияға қауіпсіздік бойынша қойылатын қосымша талаптар"

1. ҚБЖ СVI модулі, "Артық дозаланудың ықтимал қаупі"

Артық дозаланудың біле тұра, кездейсоқ та орын алған әлеуетті қаупі болуына қатысты дәрілік препараттарға ерекше көңіл аудару керек. Мысалдарға емдеу аралығы тар дәрілік препараттар қосылады, олар ауқымды дозаға тәуелді уытты реакциялар және (немесе) оларға қатысты біле тұра орын алған мақсатты популяцияның (мысалы, депрессияда) артық дозалануының жоғарылау қаупі болады. Артық дозалану қаупін анықтау жағдайында қауіпсіздік бойынша проблемалар сияқты, қауіпсіздіктің бұл аспектісі бойынша қосымша шаралар ҚБЖ V бөлімінде баяндалған қауіптерді азайтудың тиісті шаралары құрамына ұсынылады.

2. ҚБЖ СVI модулі, "Жұқпалы агенттер жұғуының ықтимал қаупі"

Тіркеу куәлігінің ұстаушысы жұқпалы агенттер берілуінің әлеуетті қауіптерін бағалайды. Бұл өндірістік процестің сипатымен немесе пайдаланылатын материалдарымен байланысты болуы мүмкін. Вакцинаға келетін болсақ, онда тірі вирус берілуінің кез келген әлеуетті қаупі қарастырылады.

3. ҚБЖ СVI модулі, "Асыра пайдалану және заңсыз мақсатта пайдаланудың әлеуетті қаупі"

Бөлікте асыра пайдалану және заңсыз мақсатта пайдаланудың әлеуетті қаупін бағалау керек. Қауіпті басқару жағынан қажет болғанда жағымсыз әсерлерін шектеу бойынша шаралар қарастырылады, мысалы, дәрілік түрде бояғыштарды және/немесе хош иістендіргіштерді пайдалану, қаптаманың шектеулі өлшемі және таратылуының бақылануы.

4. ҚБЖ СVI модулі, "Дәрілік препараттарды тағайындау/қабылдау кезінде қателер туындаудың ықтимал қаупі" бөлігі

Тіркеу куәлігін ұстаушы дәрілік препараттарды қабылдау кезінде қателер туындау мүмкіндігін ұдайы қарастырып отырады. Атап айтқанда, дәрілік препарат нарыққа түскенге дейін олар дәрілік препараттарды тағайындау/қабылдау кезіндегі жалпы қателердің шығу көздерін бағалайды. Әзірлеу барысында және дәрілік препараттың нарыққа шығу кезеңінде өтініш беруші препараттарды қабылдау кезінде қателер туындаудың мүмкін болатын себептерін ескереді. Ескеріледі: атауы, шығарылу түрінің сипаттамасы (мысалы, өлшемі, дәрілік түр мен қаптаманың пішіні мен түсі), медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтар (мысалы, сұйылтуға, парентеральді енгізу жолына, дозаны есептеуге қатысты) және таңбалау. Заттаңбаның оқылуы мен емделушіге арналған ақпаратты қамтамасыз етуге қойылатын талаптарды ұстану керек. Егер дәрілік препаратты пайдаланғанда дұрыс жолмен енгізбеуден күрделі зиян келтірудің әлеуетті қаупі болатын болса, мұндай дұрыс жолмен енгізбеуді қалайша болдырмау керек екендігін қарастырады. Бұл қауіптену дағдылы ағымдағы медициналық практиканың бір бөлігі дәрілік препаратты енгізудің қандай болсын қауіпті жолымен тағайындалатын басқа да дәрілік препараттармен бір мезгілде енгізу болып табылатындықтан айрықша орынды. Бұл жағдайда дәрілік препаратты тағайындаған кезде қателердің туындау қаупі қауіпсіздік жөніндегі проблемалар ретінде қарастырылады.

Дозасы әртүрлі дәрілік препарат түрлері болған жағдайда дозасы әртүрлі дәрілік препараттар және әдетте бір мезгілде тағайындалатын немесе қабылданатын дәрілік препараттар арасындағы шолып көру (немесе физикалық) дифференциациясының жеткіліктілігі бағаланады. Нарықта осындай, биобаламалылығы расталмаған әсер етуші заты бар басқа дәрілік препараттар болатын болса, медициналық қателер мен қауіпті азайтудың алдын алу шаралары ұсынылады.

Егер дәрілік препаратты халықтың нашар көретін тобында пайдалану жоспарланған болса, дәрілік препаратты қабылдауда қате жіберу мүмкіндігіне ерекше көңіл аударылады, ол қатерді анықтағанда қауіпсіздік проблемалары ретінде қарастырылады.

Балаларда кездейсоқ жұтып қою немесе пайдаланғанда әдейі істелмеген басқа да жағдайлар қаупі және болдырмау шаралары бағаланады.

Дәрілік препаратты қабылдау кезінде клиникалық зерттеулер/сынақтарды қоса, өнімді әзірлеу барысында айқындалған қателер қарастырылады, сондай-ақ қателердің өзі, олардың ықтимал себептері мен оларды жою тәсілдері беріледі. Қажеттілік жағдайында дәрілік препаратты әзірлеудің соңғы сатыларында жоғарыда аталғандар қалайша қабылданғанын көрсеткен жөн.

Тіркеуден кейінгі кезең барысында медициналық қателердің нәтижесі болып табылған жағымсыз реакциялар айқындалса, бұл тақырып ҚБЖ жаңартуда қарастырылады және қателерді азайтудың жолдары ұсынылады.

Дәрілік препараттың құрамы мен дозасы өзгерген жағдайда дәрілік препаратты қабылдау кезіндегі қателер қауіпсіздік проблемалары ретінде қарастырылады, ал тіркеу куәлігі ұстаушысының ескі және жаңа дәрілік препарат арасында шатасуды болдырмауға арналған шаралары қауіпті азайту жоспары аясында жүргізіледі.

Ұсыну түрлері, қаптама өлшемі, енгізу жолдары немесе шығарылатын дәрілік препараттың басқа да сипаттамалары өзгерістеріне қатысты қауіптерді азайту жөніндегі іс-шаралардың мақсатқа лайық болуы бағаланады.

Егер дәрілік препарат медициналық құрылғымен (ендірілген немесе жоқ), бірге қолданылатын болса, емделуші үшін қауіп төндіретін (медициналық құрылғы ақаулығы) барлық қауіптілік факторлары қарастырылады.

5. ҚБЖ СVI модулі, "Педиатрияда қолданудың ерекше аспектілері" бөлігі

Бұл бөлікте педиатрияда дәрілік препараттарды пайдаланудың ҚБЖ СIV модулінде көрсетілмеген ерекше аспектілері қарастырылады.

1) Педиатриялық зерттеулер тұрғысында айқындалған проблемалар

Бөлікте педиатриялық популяция емделушілерінде қолданғанда кейіннен қауіпсіздік және тиімділігіне ұзаққа созылатын мониторинг жүргізу жөнінде кез келген ұсынымдар нұсқалады. Егер бұл аспект бұдан әрі қауіпсіздік бойынша қауіптілік нысанасы болып табылмайтын болса, тиісті түсіндірме мен негіздеме беріледі.

Белгілі бір ұзақ мерзімді педиатриялық зерттеулер/сынақтар жүргізу туралы ұсыныстар педиатриялық көрсетілімдер енгізуге өтініш беру сәтінде қарастырылады, егер олардың қажеттілігіне қатысты күдік болатын болса, тиісті негіздеме беру талап етіледі.

2) қолдануға бекітілген көрсетілімдерден тыс педиатриялық пайдалану үшін потенциал

Дәрілік препараттың педиатриялық популяцияда немесе оның қандай да бір бөлімінде қолдануға бекітілген көрсетілімдерден тыс қолдану қаупін, егер дәрілік препаратты қолданудың мақұлданған көрсетілімі болып табылатын нозология педиатриялық популяцияда да кездесетін болса, бірақ соңғысында қолдану мақұлданбаған жағдайда баға беру керек. Дәрілік препаратты қолданудың барлық мүмкін болатын нақты бағыттарын "Тіркеуден кейінгі қолдану тәжірибесі" бөлімінде ( 6.2.5.2., ҚБЖ СV модулін қараңыз) және "Клиникалық зерттеулер барысында зерттелмеген емделушілер тобында тіркеуден кейін қолдану тәжірибесінің нәтижелері" (6.2.5.3., ҚБЖ СV модулін қараңыз) ҚБЖ бөлігінде көрсеткен жөн.

6. ҚБЖ СVI модулі, "Тіркеуден кейінгі болжамды пайдалану"

Тіркеу алдындағы ҚБЖ немесе медицинада қолдану жөніндегі көрсетілімдерге елеулі өзгерістер енгізуге өтініш беру үшін тіркеу куәлігінің ұстаушысы қолданудың болжамды бағыты, емделушілердің дәрілік препаратты уақыт өте келе болжамды қолдануы, терапиялық арсеналдағы дәрілік препараттың ережелері туралы егжей-тегжейлі ақпарат ұсынады.

1) Қолдану мақұлданған көрсетілімдерден тыс пайдаланудың потенциалы

Бекітілмеген көрсетілімдерден тыс қолдану үшін дәрілік препаратты қолдану потенциалы бағаланады.

6.2.5.2.7. ҚБЖ СVII модулі "Сәйкестендірілген және әлеуетті қауіптер"

Осы ҚБЖ модулінде айқындалған және әлеуетті жағымсыз реакциялар, басқа дәрілік препараттармен, тағам өнімдері және басқа да заттармен айқындалған және әлеуетті өзара әрекеттесуі туралы, сондай-ақ фармакологиялық класс әсерлері жайында ақпаратты қоса, дәрілік препаратты пайдаланумен байланысты сәйкестендірілген және әлеуетті маңызды қауіптер туралы ақпарат болады.

1. ҚБЖ СVII модулі, "Жаңа сәйкестендірілген қауіптер"

ҚБЖ соңғы берілген уақыттан бері айқындалған қауіпсіздік жөніндегі проблемалар осы бөлімде атап өтіледі және төмендегі тиісті бөлімде жете бағаланады. Бөлімде қауіпсіздік жөніндегі проблеманың себептік факторы; осы қауіп аспектісінің маңызды сәйкестендірілген немесе маңызды әлеуетті қауіп болып табылатыны-табылмайтындығы туралы ақпарат көрсетіледі; қауіптерді азайтудың мүмкін болатын қажетті шаралары немесе қауіптің осы аспектісі бойынша жаңа арнайы зерттеулер (сынақтар) бойынша негіздеме беріледі.

2. ҚБЖ СVII модулі, "Маңызды сәйкестендірілген немесе маңызды әлеуетті қауіптер туралы толық ақпарат"

Бөлімде анағұрлым маңызды сәйкестендірілген немесе маңызды әлеуетті қауіптер туралы толық ақпарат беріледі. Бұл бөлім қысқаша және клиникалық сынақтар нәтижесінде туындаған жағымсыз реакциялардың кестелері мен тізімдері деректерінің іріктемесін немесе медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтың "Жағымсыз реакциялар" бөлімінің болжамды немесе нақты мазмұнын білдірмейді.

Маңызды қауіп ұғымы жекелеген емделушіге әсер етуін, қауіптің күрделілігі мен халықтың денсаулығына әсерін қоса, бірнеше факторларға байланысты болады. Әдетте қарсы көрсетілімдерге немесе ескертулерге және медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтың алдын алу шараларына қосылатын кез келген қауіп, осы бөлімге кіргізіледі. Маңызды клиникалық мәні және маңызды фармакологиялық класс әсерлері бар өзара әрекеттесулерді де осы бөлімге қосқан жөн. Сонымен қатар, оларға қатысты нақты ескертулер немесе алдын алу шараларын қажет ететіндей, бірақ халықтың зерттелетін тобының едәуір бөлігіне қатысты туындайтын, пациенттердің өмір сапасына әсер ететін, әрі бұл тиісінше ем болмаған кезде салдарының қиын болуына әкелуі мүмкін (мысалы, қатты құсу және химиотерапиямен немесе өзге де дәрілік терапиямен байланысты құсу), әдетте соншалықты күрделі емес қауіптерді осы бөлімге қосу міндетін қарастыру керек.

Кейбір пайдаланылған дәрілік препарат (мысалы, трансдермальді бұласырларға арналған) утилизациясымен байланысты қауіптер қарастырылады. Сондай-ақ экологияға қауіптіліктің дәрілік препарат утилизациясы кезінде қоршаған ортаға белгілі зиянды әсеріне байланысты туындау жағдайлары болуы мүмкін, мысалы, әсіресе су флорасы мен фаунаға қауіпті болып табылатын және қоқыс тастайтын жерде утилизацияланбайтын заттар.

Қауіптер туралы деректер ұсыну:

Тиісті ақпарат болғанда қауіп туралы егжей-тегжейлі деректер мыналарды қамтиды:

1) жиілігі;

2) халықтың денсаулығына әсер етуі (ауырлығы және күрделілігі/қайтымдылығы/аяқталуы);

3) жекелей пациентке әсер етуі (өмір сапасына әсер етуі);

4) қауіп факторлары (оның ішінде пациентке, дозаға, қауіп кезеңіне қатысты факторлар, аддитивті немесе синергиялық факторлар);

5) жол бермеушілік (яғни алдын ала болжамдау, дамуын болдырмау мүмкіндігі немесе бастапқы сатыда айқындау мүмкіндігі);

6) мүмкін болатын даму механизмі;

7) дереккөз және дәлелдік деңгейі.

Даму жиілігі туралы мәліметтер қауіпсіздік жөніндегі мәліметтер көзін ескере және көрсете отырып келтіріледі. Даму жиілігі өздігінен келген хабарламалар мәліметтерінің негізінде бағаланбайды, өйткені ондай әдіс қажетті сенімділік деңгейіндегі жиілік параметріне баға беруге мүмкіндік жасамайды. Егер маңызды сәйкестендірілген қауіптерге қатысты нақты жиілік есептеп шығарылса, жүйелі зерттеулерді басшылыққа алу керек (мысалы, клиникалық зерттеулер/сынақтар немесе эпидемиологиялық зерттеулер), оларда дәрілік препараттың әсеріне ұшыраған емделушілерінің нақты, және сәйкесінше сәйкестендірілген қауіп белгілері білінген емделушілердің саны белгілі болады.

Қорытынды сәйкесінше өлшем бірліктерін пайдаланып көрсетіледі: мысалы, пациенттер, пациент-күн немесе баламалы бірліктер саны (емдеу курстары, рецептілер және т.б.). Қандай жиілік көрсеткіші пайдаланылып отырғаны көрсетіледі (қорытынды қандай өлшем бірліктерімен көрсетілгені). Сонымен қатар сенімділік аралықтарын көрсету керек. "Белгіленген уақыт аралығындағы пациент саны" өлшем бірлігін пайдаланған кезде, қауіптілік функциясы алдағы уақыт бойына тұрақты болып қалуы әбден мүмкін деген болжамға негізделеді. Керісінше жағдайда оны төмендегідей санаттарға бөлу керек, солардың аясында тұрақтылығы туралы болжам жасалады. Бұл әсіресе, егер емдеу ұзақтығы қауіп факторы болып табылған жағдайда маңызды болуы мүмкін. Қажет болған жағдайда қауіптің көбірек кезеңін анықтау керек. Қауіп жиілігі тұтас алғандағы популяция үшін де және сәйкесінше популяциялық қосалқы топтар үшін де беріледі.

Маңызды сәйкестендірілген қауіптерге келсек, салыстырмалы топтағы осындайлардың даму жиілігі артқаны туралы ақпарат беріледі. Тірі қалу мүмкіндігіне баға беру әдістерін пайдаланып, жағымсыз құбылыстардың дамуына дейінгі уақыты бойынша мәліметтер топтастырылады. Жағымсыз реакциялар дамуының жинақталу ықтималдығы туралы мәліметтер беру үшін, жиынтық қауіптер функциясы пайдаланылуы мүмкін.

Әлеуетті қауіптерге қатысты көзделген популяциядағы базистік жиілігі/таралуы туралы мәліметтер беріледі.

Бірен-саран дәрілік препараттар кіретін ҚБЖ көпшілігі үшін, тікелей қолданылуына немесе құрамына қатысты қауіптер, әдетте қауіпсіздігі тұрғысындағы бөлек қиындық ретінде қарастырылады, мысалы, байқаусызда көктамыр ішіне енгізілуі бөлек дәрілік препарат үшін пероральді түріне де, теріастылық енгізу түріне де қатысты қауіпсіздігі жөніндегі жеке мәселе болып табылады.

Сәйкестендірілген және ықтимал қауіптерге қатысты елеулі айырмашылықтары болуы мүмкін бірнеше дәрілік препаратқа ортақ таралған ҚБЖ келер болсақ, қандай қауіптің қай дәрілік препаратқа қатысты екендігін көрсету үшін, қауіптерді жіктеген дұрыс болып шығады. Төмендегі аталымдарды қарастыру ұсынылады:

1) Әсер етуші затымен байланысты қауіптер

Бұл санатқа дәрілік препараттардың барлығының құрамдары, енгізу тәсілдері мен халықтың көзделген топтары үшін ортақ маңызды сәйкестендірілген немесе ықтимал қауіптер кіруі мүмкін. Ең алдымен, бұл санатқа дәрілік препараттардың көпшілігіне тән қауіптердің көпшілігі кіруі мүмкін.

2) Белгілі бір құраммен немесе енгізу тәсілімен байланысты қауіптер

Мысалдарға екі дәрілік препаратпен жүргізілген ҚБЖ кіруі мүмкін, мысалы бұлшықет ішіне енгізуге арналған ұзақ әсер ететін түрі және пероральді енгізуге арналған түрі. Байқаусызда көктамыр ішіне енгізілуіне қатысты қосымша қиындықтардың пероральді енгізуге арналған дәрілік препараттарға қатысты емесі сөзсіз.

3) Көзделген популяциямен байланысты қауіптер

Педиатриялық популяция физикалық, психикалық және жыныстық дамуға қатысты қосымша қауіптер пайда болуы мүмкін көзделген популяцияға айтарлықтай нақты мысал бола алады, бұл тек қана ересек пациенттерге арналған дәрілік препаратқа қатысты емес.

4) Дәрілік препараттың рецептісіз босатылуға көшірілуіне байланысты қауіптер

3. ҚБЖ СVII модулі, "Басқа дәрілік препараттармен және тағам өнімдерімен өзара әрекеттесулерін қоса, сәйкестендірілген және ықтимал өзара әрекеттесулері" бөлігі

Сәйкестендірілген және ықтимал фармакокинетикалық және фармакодинамикалық өзара әрекеттесулері қолданылу көрсетілімдері бойынша мақұлданған емдеу сызбаларына да, көзделген популяцияда анағұрлым жиі пайдаланылатын дәрілік препараттарға қатысты да қарастырылады. Олардың әрқайсысы үшін қолда бар мәліметтер мен өзара әрекеттесуі мен ықтимал механизмін растайтын дәлелдеу базасын топтастыру керек. Денсаулық үшін қауіптілігі зор, түрлі көрсетілімдер бойынша және халықтың түрлі топтарында туындайтын қауіптерге баға беріледі. Клиникалық маңызды болып табылатын өзара әрекеттесулері ҚБЖ сәйкестендірілген және ықтимал қауіптері туралы бөліміне кірістірілген.

4. ҚБЖ СVII модулі, "Фармакологиялық кластық әсерлері" бөлігі

Бөлімде фармакологиялық класқа тән маңызды қауіптерге сипаттама және баға беріледі. Дәрілік препаратты аталған фармакологиялық топтың басқа дәрілік препараттарына тән жиілікпен қолданған кездегі жағымсыз реакциялардың даму жиілігінің арақатынасына баға беріледі.

Егер туындауы фармакологиялық кластың басқа дәрілік препараттары үшін ортақ болып табылатын қауіп дәрілік препараттың қауіпсіздігіне қатысты қиындық болып есептелмесе, және, соған орай сәйкестендірілген және ықтимал қауіптер тізбесіне кірістірілмесе, қосалқы бөлімде мұны растайтын дәлелдер келтіріледі.

6.2.5.2.8. ҚБЖ СVIII модулі "Қауіпсіздік проблемалары туралы жинақталған ақпарат"

Бөлімде анықталатын қауіпсіздік проблемалары жөніндегі жинақталған ақпарат көрсетіледі.

Қауіпсіздік проблемалары болуы мүмкін:

1) маңызды сәйкестендірілген қауіп;

2) маңызды ықтимал қауіп; немесе

3) жоқ маңызды ақпарат.

ҚБЖ бірнеше дәрілік препаратты қамтыған жағдайда, бұл бөлімде шағын топтарға қауіпсіздік проблемалары бойынша жинақталған ақпаратты бөлу мақсатқа лайықты болып табылады (ҚБЖ СVII модулінде деректердің берілуіне ұқсас), бұл ретте бөлудің төмендегі тәсілі пайдаланылуы мүмкін:

1) әсер етуші затпен байланысты қауіпсіздік жөніндегі проблемалар;

2) белгіленген құрамы немесе енгізу тәсілімен байланысты қауіпсіздік жөніндегі проблемалар;

3) мақсатты популяциямен байланысты қауіпсіздік жөніндегі проблемалар;

4) препаратты рецептісіз босатуға көшумен байланысты қауіпсіздік жөніндегі проблемалар.

6.2.5.3. ҚБЖ III бөлім "Фармакологиялық қадағалау жөніндегі жоспар"

Фармакологиялық қадағалау жоспарының мақсаты тіркеу куәлігі ұстаушысының бұдан әрі қауіпсіздік талаптарында қөрсетілген қауіптерді қалайша айқындауды және/немесе сипаттауды жоспарлайтынын анықтау болып табылады. Фармакологиялық қадағалау жөніндегі жоспар төмендегі мақсатта құрылымдалған жоспарды білдіреді:

1) қауіпсіздік жөніндегі жаңа проблемаларды айқындау;

2) қауіпсіздік жөніндегі белгілі қауіп факторларын айқындауды қоса, алдағы сипаттамалары;

3) қауіпсіздік жөніндегі әлеуетті проблемалардың шын мәнінде болуын зерттеу;2

4) жоқ болған маңызды ақпаратты алу әдістерін анықтау.

Фармакологиялық қадағалау жоспары ҚБЖ СVII "Қауіпсіздік жөніндегі спецификация" модулінде жинақталған қауіпсіздік жөніндегі проблемаларға негізделеді.

Фармакологиялық қадағалау қызметі фармакологиялық қадағалау жөніндегі дағдылы шаралар мен фармакологиялық қадағалау бойынша қосымша шаралар болып бөлінеді. Қауіпсіздігі жөніндегі әр мәселеге қатысты тіркеу куәлігінің иесі өз тарапынан жоспарланған фармакологиялық қадағалау жөніндегі шараларды атап көрсетеді. Фармакологиялық қадағалау жоспарлары дәрілік препараттың қауіптеріне сәйкес әзірленеді. Егер фармакологиялық қадағалау жөніндегі дағдылы шаралар тіркеуден кейінгі тиісінше қауіпсіздік мониторингін қамтамасыз ету үшін негізді түрде жеткілікті деп бағаланса және қосымша әрекеттерді (мысалы, қауіпсіздігін зерттеулер) қажет етпесе, қауіпсіздігі жөніндегі мәселелермен ары қарай жұмыс жасауға бағытталған "дағдылы фармакологиялық қадағалауға" негізделеді.

6.2.5.3.1. ҚБЖ III бөлімі, "Фармакологиялық қадағалау жөніндегі дағдылы шаралар" бөлігі

Фармакологиялық қадағалау жөніндегі дағдылы шаралар тіркеу куәлігінің ұстаушысы Қазақстан Республикасының фармакологиялық қадағалау жөніндегі заңы талаптарының орындалуын қамтамасыз ету мақсатында жүйелі түрде жүргізіп отыратын шаралар кешені болып табылады. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлында тіркеу куәлігінің иесі аталған мақсатқа қол жеткізу үшін іске асыруы тиіс жүйелер мен процестер туралы егжей-тегжейлі ақпарат бар, ол ақпарат ҚБЖ-ға көшіріп салынбайды.

Қазақстан Республикасының уәкілетті органы тіркеу куәлігінің ұстаушысына қолданыстағы емшараларын өзгертуге, жинақтауға, верификациялауға, баға беруге және өздігінен келіп түскен қысқаша хабар аясында алынған жағымсыз реакциялар туралы ақпарат келтіруге қатысты ұсыным жасауы мүмкін. Бұл жағдайда аталған бөлімде тіркеу куәлігінің иесі фармакоқадағалау жөніндегі дағдылы қызметке уәкілетті органның ұсынымдарына сәйкес енгізілген өзгертулер туралы түсіндірме келтіреді.

Жағымсыз реакцияларды кейіннен қадағалап отыру жөніндегі арнайы сауалнамалар

Егер тіркеу куәлігінің ұстаушысынан ерекше қызығушылық тудырып отырған жағымсыз реакциялар туралы құрылымдалған ақпарат алу үшін, арнайы сауалнама құрастыру талап етілсе немесе ол өзі жоспарлап отырса, ҚБЖ 6 қосымшасында аталған сауалнамалардың көшірмелері беріледі. Арнайы сауалнамаларды қысқаша хабарланатын, күдік туғызып отырған жағымсыз реакцияларды кейінгі қадағалау шарасы ретінде пайдалану фармакологиялық қадағалаудың дағдылы шараларына жатқызылады.

6.2.5.3.2. ҚБЖ III бөлімі, "Фармакологиялық қадағалау жөніндегі қосымша шаралар" бөлігі

Тіркеу куәліктерінің ұстаушылары фармакологиялық қадағалаудың дағдылы әдістерінің көмегімен қауіптерге тиісінше баға беру/зерттеу жөніндегі мақсатқа қол жеткізу мүмкін болмауы себепті, фармакологиялық қадағалау жөніндегі қосымша шаралар қолданылуы қажет жағдайларға баға береді.

Фармакологиялық қадағалау жөніндегі қосымша шаралардың мақсат(тар)ы, әдетте, бағытталған қауіпсіздігі жөніндегі мәселелерге байланысты бөлінеді. Фармакологиялық қадағалау жоспарының аясындағы зерттеулер, зерттеулердің қауіптерді анықтауға және сипаттауға немесе қауіптерді азайту жөніндегі шаралардың тиімділігін бағалауға бағытталғанына қарамастан, қауіпсіздігі жөніндегі спецификацияда белгіленген мәселелермен байланысты болып келеді. Тіркеу куәлігінің иесі мұнда қауіпсіздігі жөніндегі мәселелерді зерттеуге бағытталған барлық зерттеулерді/сынақтарды, сондай-ақ пайдалы ақпарат беруі мүмкін зерттеулер/сынақтарды қосады, әйтсе де бұл кезде ҚБЖ аясында бағаланатын қауіпсіздігі жөніндегі мәселелер зерттеулердің басымдылық қатарына кірмеуі мүмкін. Бұған тіркеуден кейінгі қауіпсіздігін зерттеулер, фармакоэпидемиология саласындағы зерттеулер, фармакокинетикалық зерттеулер, клиникалық зерттеулер (сынақтар) немесе қосымша клиникаға дейінгі зерттеулер жатады. Аталған зерттеулерді (сынақтарды) жүргізу кезінде сәйкесінше нұсқаулықтар мен заңнамаларды басшылыққа алу керек.

Фармакологиялық қадағалау жөніндегі жоспар аясындағы зерттеулердің/сынақтардың хаттамалары ҚБЖ-ға қосымшаға кірістіріледі.

Фармакологиялық қадағалау жөніндегі қосымша шаралар аясында орындалған зерттеулердің/сынақтардың нәтижелері бойынша жасалған түйіндеме, ҚБЖ-ға қосымшаға кірістіріледі. Жаңа мәліметтердің дәрілік препараттың пайда/қауіп арақатынасына ықпалы мұқият бағаланады және қауіпсіздігі жөніндегі спецификация, фармакологиялық қадағалау жөніндегі жоспар мен қауіптерді азайту жөніндегі жоспар сәйкесінше жолмен, қауіпсіздігі жөніндегі мәліметтерді ескере отырып әзірленіп бітеді.

ТКҚЗ бойынша айрықша жағдайлар

Қауіптерді азайту шараларының тиімділігін зерттейтін зерттеулерді ерекше қауіптілік факторларымен бірге фармакологиялық қадағалау жоспарына кірістіру, сондай-ақ қауіптерді азайту жоспарында егжей-тегжейлі сипаттау керек.

1)Дәрілік препараттардың пайдаланылуын зерттеулер

Дәрілік препараттардың пайдаланылуын зерттеулер дәрілік препараттардың сәйкесінше аймақтарда пайдаланылуына мониторинг жүргізу үшін ұлттық уәкілетті органдардың талап етуі бойынша, көбінесе мемлекеттің халыққа дәрілік препараттарды сатып алуға кететін қаржысының орнын өтеп беруінің механизмдеріне баға берумен байланысты жүргізілуі мүмкін. Зерттеулердің бұл түрі тікелей дәрілік препараттардың қауіпсіздік аспектілерін зерттеуге арналмаған, бірақ қауіптерді азайту жөніндегі шараларды тиімді болып табылатын-табылмайтындығы, сондай-ақ халықтың көзделген тобындағы демография туралы пайдалы ақпарат беруі мүмкін.

2) Бірлескен зерттеулер

Егер қауіпсіздігі жөніндегі мәселе бір дәрілік препараттан басқасына қатысты болса (немесе бір әсер етуші затқа бірнеше тіркеу куәлігінің иесі келетін болса), ұлттық уәкілетті орган тіркеу куәліктерінің ұстаушыларына біріккен ТКҚЗ жүргізуді ұсынады. Бірлескен зерттеулерді жүргізу, емделушілер саны шектеулі (сирек аурулар) болған немесе жағымсыз реакциялар сирек байқалатын жағдайларда қажет. Уәкілетті орган мүдделі тіркеу куәлігі ұстаушыларының ТКҚЗ үшін бірыңғай хаттама әзірлеуге және зерттеуді бірігіп жүргізуге келісімге келуіне ықпал етуде. Егер уәкілетті орган белгілеп берген едәуір уақыт аралығында мүдделі тіркеу куәліктерінің ұстаушылары ақыры бірыңғай хаттама жасауға келісімге келе алмаса, ұлттық уәкілетті орган ТКҚЗ жүргізу кезеңін белгілеп беруі немесе тіркеу куәлігінің ұстаушылары талап етілген мерзімде толтыратын жалпы негізгі хаттаманы немесе хаттаманың шешуші элементтерін белгілеп беруі мүмкін.

3) Регистр

Регистр проспективтік интервенциялық емес когорттық зерттеулердің бір түрі болып табылады. Регистрге салыстырмалы топтарды қосуды қарастыру ұсынылуда, осыған байланысты, әдетте, белгілі бір дәрілік препаратпен шектелетін регистрге қарағанда аурулар регистрі дұрысырақ болып есептеледі. Регистр хаттамасы тізілімге сәйкесінше дәрілік препараттар жазып берілген немесе аурулары бірдей емделушілер жөніндегі мәліметтердің енгізілуін қарастырады.

6.2.5.3.3. ҚБЖ III бөлім, "Фармакологиялық қадағалаудың қауіпсіздік жөніндегі проблемаларға қатысты қосымша талаптары бойынша әрекеттер жоспарлары" бөлігі

Фармакологиялық қадағалау бойынша қосымша іс-шаралар болғанда қауіпсіздік жөніндегі әрбір проблемаға қатысты әрекеттердің жоспары төмендегі құрылымға сәйкес ұсынылады:

1) қауіпсіздік жөніндегі проблема;

2) ұсынылатын әрекеттің мақсаты;

3) ұсынылатын әрекет;

4) бағалау мен есептіліктің негізгі кезеңдері.

Қауіпсіздік жөніндегі проблеманың әрбіреуіне қатысты ұсынылатын құрамдастардың бірі әрқашан "дағдылы фармакологиялық қадағалау" болып табылады. ҚБЖ 5 қосымшасындағы "Ұсынылатын әрекет(тер)" тармағында атап өтілген қосымша іс-шаралардан басқа кез келген зерттеуді жүргізу үшін хаттамалар (жоба немесе басқа құжат) ұсынылады.

6.2.5.3.4. ҚБЖ III бөлімі, "Фармакологиялық қадағалау жөніндегі қосымша шаралар бойынша қорытынды кесте" бөлігі

Аталған бөлімде фармакологиялық қадағалау жөніндегі барлық қосымша шаралардың қорытынды кестесі, оларды орындау жоспарланған күндерді қоса берілген.

6.2.5.4. ҚБЖ IV бөлімі "Тіркеуден кейін тиімділігін зерттеулерді жоспарлау"

Тіркеуден кейінгі қауіпсіздігін зерттеулерге қойылатын талаптар қосымша, мақұлданбаған көрсетілімдерді зерттеулерге емес, тек мақұлданған көрсетілімдерге ғана қатысты. Мемлекеттік тіркеу туралы куәлікті алу үшін ерекше міндеттеме және/немесе шарт болып табылатын қауіпсіздігін зерттеулер де ҚБЖ аталған бөліміне кірістіріледі.

6.2.5.4.1. ҚБЖ IV бөлімі, "Тиімділігі туралы мәлімет беру" тарауы

Ұсынылған тиімділігін зерттеулер үшін түсіндірме ретінде және ҚБЖ-ға қосу үшін негізге алатын мәліметтердің болуын қамтамасыз ету үшін, тарауда дәрілік препараттың дәлелденген тиімділігі туралы жалпылама ақпарат, сондай-ақ бұл бағаның қандай клиникалық зерттеулерге/сынақтарға және ақырғы нүктелерге негізделгені жөнінде нұсқау беріледі. Тиімділігіне бағалау жүргізілетін ақырғы нүктелердің нақтылығына баға беріледі.

Бөлімде тіркеуден кейін ары қарай төмендегі аспектілер бойынша тиімділігіне зерттеулер жүргізу қажеттілігіне қысқаша баға беріледі:

1) тиімділігі туралы мәліметтердің көзделген популяциядағы барлық емделушілер үшін қолдануға жарамдылығы;

2) дәрілік препараттың күнделікті медициналық тәжірибедегі тиімділігіне әсер етуі мүмкін факторлар;

3) субпопуляциялардағы емдік әсерінің вариабельділігі.

Аталған бөлімде жоспарланған зерттеулердің/сынақтардың қорытынды кестесі мерзімдері мен орындалуының негізгі сатыларын көрсете отырып берілген. Аталған клиникалық зерттеулер/сынақтар үшін хаттамалар жобалары ҚБЖ 7 қосымшасына кірістіріледі.

6.2.5.5. ҚБЖ V бөлімі "Қауіптерді азайту шаралары"

Қауіпсіздік спецификациясына сәйкес тіркеу куәлігінің ұстаушысы әрбір қауіпсіздігі жөніндегі мәселелерге қатысты қауіптерді азайту жөніндегі қандай шаралардың қажет екендігіне баға береді. Қауіптерді азайту жоспарына анықталған қауіпсіздігі жөніндегі мәселелердің әрқайсысымен байланысты қауіптерді азайту мақсатында қолданылатын қауіптерді азайту жөніндегі шаралар туралы егжей-тегжейлі ақпарат кіреді. Қауіпсіздігі жөніндегі мәселелердің әрқайсысы бойынша қауіптерді азайтудың болжалды шараларына қауіптерді азайтуға бағытталған біреуден артық шаралар кіреді.

Қауіптерді азайту жөніндегі шаралар қауіптерді азайту жөніндегі дағдылы шаралардан және қауіптерді азайту жөніндегі қосымша шаралардан тұрады. Қауіптерді азайту жөніндегі барлық шаралардың нақты айқындалған мақсаты болады.

6.2.5.5.1. ҚБЖ V бөлім, "Қауіптерді азайтудың дағдылы шаралары" бөлімі

Қауіптерді азайтудың дағдылы шаралары әрбір дәрілік препаратқа қатысты жүргізілетін іс-шараларды/әрекеттерді қамтиды. Дағдылы шаралары мыналарда қолданылады:

- медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулық;

- таңбалау;

- қосымша парақ/пациенттерге арналған ақпарат;

- қаптама өлшемі(дері);

- дәрілік препараттардың реттеушілік статусы.

Медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулық қауіпті азайтудың маңызды құралы дегенді білдіреді, өйткені медициналық және фармацевтикалық қызметкерлерді, сондай-ақ пациенттерді дәрілік препарат туралы ақпараттандырудың бақыланатын және стандартталатын форматын береді.

1) Қаптамасының өлшемі

Жазып берілген дәрілік препарат бірліктерінің шектелуі қауіптерді азайтуға бағыттталған тағы бір дағдылы шара болып табылады. Жазып берілген дәрілік препараттың саны/мөлшері шектелген жағдайда, пациент кезінде белгілі бір қысқа уақыт аралығында емдеуші дәрігеріне баруға мәжбүр болады, бұл оның жай-күйін бақылау процесін оңтайландырады және оның сәйкесінше қадағалаусыз жүру уақытын қысқартады. Дозаланған бірліктердің аздаған мөлшеріне арналған қаптамалардың шығарылуы да (ерекше жағдайларда – бір дозаланған бірлікке) егер негізгі қауіптердің бірі артық дозалану болып саналған жағдайда пайдалы болуы мүмкін.

2) Реттеушілік статус

Дәрілік препарат қолжетімді болатын жағдайларды бақылауға алу оны пайдаланумен немесе дұрыс қолданбаумен байланысты қауіптерді азайтуға көмектесуі мүмкін. Бұған препаратты тағайындалуы мүмкін жағдайларды немесе пациенттің дәрілік препаратты ала алатын жағдайларын реттестіру арқылы қол жеткізуге болады.

Тіркеу куәлігі берілген кезде, дәрілік препараттың жеткізілімінің немесе пайдаланылуының шектеулері туралы, дәрілік препараттың пациенттерүшін қолжетімді болы мүмкін кез-келген жағдайларды қоса егжей-тегжейлі ақпарат кірістіріледі. Әдетте бұл дәрілік препараттың "реттеушілік статусы" деп аталады. Бұл статусқа дәрілік препаратты рецепт арқылы немесе дәрігердің рецептісінсіз сатуға болатын-болмайтындығы туралы ақпарат кіреді. Сонымен қатар оның таратылу орындары да шектелуі мүмкін (мысалы, стационарлық мекемеде ғана қолданумен шектелуі). Тек рецепт арқылы ғана сатып алуға болатын дәрілік препараттарға қатысты қосымша шарттар енгізіледі, атап айтқанда оларды тек арнайы рецепт арқылы ғана сатып алынатын дәрілік препараттар қатарына жатқызуға болады.

Қауіпсіздігі жөніндегі мәселелердің көпшілігі қауіптерді азайту жөніндегі дағдылы шараларды жүзеге асыру кезінде сәйкесінше қарастырылуы мүмкін. Дегенмен, кейбір қауіптерге қатысты қауіпсіздігін азайту жөніндегі дағдылы шаралар жеткіліксіз болуы мүмкін, сондықтан қауіптерді азайтуға бағытталған қосымша шаралар қажет болуы мүмкін.

6.2.5.5.2. ҚБЖ V бөлімі, "Қауіптерді азайтудың қосымша шаралары" тарауы

Қауіптерді азайту жөніндегі қосымша шаралар қауіптерді азайту жөніндегі дағдылы шараларға жатпайтын шаралар болып табылады. Қауіптерді азайту жөніндегі қосымша шаралар, дағдылы шаралар дәрілік препараттың қауіпсіз және тиімді пайдаланылуын қамтамасыз ету үшін жеткіліксіз болып табылған кезде ұсынылады. Қауіптерді азайту жөніндегі қосымша әдістердің бірқатары медицинада қолданылуы жөніндегі нұсқаулықтан және қосымша беттен тыс ақпараттандыру тәсілдеріне негізделген.

Қауіптерді азайту жөніндегі қосымша шаралар бойынша егжей-тегжейлі сипаттама және олардың орындалу қажеттілігіне негіздеме беріледі. Бұл тарауға тек қауіпсіз тиімді пайдаланумен байланысты шаралар кіреді, олар да ғылыми тұрғыдан негізді, сәйкесінше біліктілігі бар мамандар әзірлеген және солар орындайды.

Қауіптерді азайту жөніндегі қосымша шаралар, олар Қазақстан Республикасының уәкілетті органымен келісілгеннен кейін тіркеу куәлігін алуға арналған шарттар болып саналады. Сәйкесінше жағдайларда қауіптерді азайту жөніндегі қосымша шаралар туралы толық ақпарат (соның ішінде оқу материалдарының жұмыс нұсқасы) ҚБЖ 9 қосымшасында келтіріледі.

1) оқыту материалдары

оқыту материалдары жарнамалық сипатта болмайды. Қазақстан Республикасының Уәкілетті органы қауіптерді азайту жоспары аясында әзірленетін оқыту материалдарының келісім алуына және бекітілуіне жауап береді.

Әсер етуші заты бірдей болып келетін дәрілік препараттар үшін түрі мен мазмұны жағынан барынша жақын оқыту материалдарын және емделушілерге арналған материалдар әзірлеу ұсынылады.

6.2.5.5.3. Қауіптерді азайту жоспарының форматы

Бұл бөлімде қауіпсіздік жөніндегі спецификацияда белгіленген қауіпсіздіктің әрбір проблемасы қарастырылады.

Қауіпсіздіктің әрбір проблемасы бойынша төмендегі ақпарат беріледі:

1) қауіпсіздік жөніндегі проблеманың сипаттамасы;

2) ұсынылған әрекет(тер)дің мақсаты;

3) қауіптерді азайтудың дағдылы шаралары;

4) қауіптерді (егер бар болса), азайту бойынша қосымша іс-шаралар, әрбір қосымша іс-шаралар жөніндегі міндеттер және қажеттілігіне негіздеме;

5) қойылған мақсаттарға қол жеткізу тұрғысынан қауіптерді азайту бойынша іс-шаралар тиімділігін бағалаудың тәсілі;

6) қауіптерді азайтудың мақсаты, яғни қабылданған шаралар нәтижелігін бағалаудың критерийлері қандай екендігі;

7) бағалау мен есептіліктің негізгі кезеңдері.

Қауіптерді азайтудың дағдылы шараларына келетін болсақ, медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықта ұсынылатын мәтін қауіпсіздік жөніндегі проблемаларға байланысты ұсынылған қауіптерді азайту жөніндегі басқа да дағдылы іс-шаралардың егжей-тегжейлі сипаттамасымен бірге беріледі.

6.2.5.5.4. Қауіптерді азайту жоспарын жаңарту

ҚБЖ жаңартқанда қауіптерді азайту жөніндегі орындалатын дағдылы және/немесе қосымша шараларға берілетін бағаларды қосу керек. Қауіптерді азайту жөніндегі шараларға ресми баға беру нәтижелері осы тарауға кірістіріледі. Беріліп отырған сыни баға-пікірлердің аясында тіркеу куәлігінің ұстаушысы қауіпті азайтуға қойылған мақсаттарға қол жеткізуге ықпал ететін немесе қауіптерді азайту жөніндегі шаралардың тиімділік деңгейінің төмендеуіне алып келетін факторларды анықтайды және баға береді. Қауіпсіздігі жөніндегі әрбір мәселе бойынша қауіптерді азайту жөнінде орындалатын шараларға қосымша және/немесе өзгерту енгізу қажет болуы мүмкіндігіне қатысты комментарий беріледі.

6.2.5.5.5. ҚБЖ V бөлімі, "Қауіптерді азайту шараларының тиімділігіне баға беру" тарауы

Қауіптерді азайту жөніндегі шаралар, жағымсыз реакциялардың дамуын болдырмауға, жағымсыз реакциялардың даму жиілігін немесе ауырлық дәрежесін азайтуға, дәрілік препаратқа жағымсыз реакция дамыған кезде, жағымсыз салдарлардың емделушіге әсер етуінің жағымсыз салдарларын азайтуға бағытталған әрекеттер болып табылады. Осы мақсаттарды іске асыру кезінде қауіптерді азайту жөніндегі әрекеттердің тиімділігіне баға беруді жағымсыз реакциялармен байланысты жағымсыз салдарлардың азайғанына және сәйкесінше, дәрілік препараттың пайда/қауіп арақатынасының оңтайландырылғанына көз жеткізу үшін, дәрілік препараттың шығарылғаннан кейінгі кезеңінің барлық циклы бойына жүргізу керек.

Қауіптерді азайту жөніндегі нақты бір стратегияның тиімсіздігі анықталған жағдайда, баламалы шаралар әзірленеді және енгізіледі. Белгілі бір жағдайларда бағалаудың нәтижесінде, қауіптерді азайту жөніндегі шаралар пайдасы қаупінен асатын жағдайларда дәрілік препараттың қолданылуын қамтамасыз ету үшін, қауіптерді талап етілген дәрежеде бақылай алмайды деген қорытынды шығаруға болады, бұл дәрілік препаратты нарықтан қайтарып алу немесе оның қолданылуын емделушілердің тек пайдасы қауіптерінен асып түсетін тобына қатысты қолданылуымен шектеу қажеттігін білдіреді.

6.2.5.6. ҚБЖ VI бөлім "Қауіптерді азайту жоспарының түйіні"

Қоғамға арналған әрбір дәрілік препарат үшін ҚБЖ түйінінің қолжетімділігі қамтамасыз етіледі. Түйінге қауіптерді азайту жөніндегі іс-шараларды ерекше бөлінген ҚБЖ шешуші элементтерін қамтиды. Қарастырылып отырған дәрілік препараттың қауіпсіздігі спецификациясына келетін болсақ, онда сәйкестендірілген және әлеуетті қауіптер, сондай-ақ жоқ болған ақпарат туралы маңызды ақпарат қамтылады.

ҚБЖ осы бөлімінде ҚБЖ CI, СVII модульдеріне және ҚБЖ IV және V бөлімдеріне негізделген төмендегі талдап жинақталған ақпараттар болады:

1. ауру эпидемиологиясына шолу;

2. пайдасы/тиімділігін бағалау жөніндегі талдап жинақталған деректер;

3. қауіпсіздік жөніндегі проблемалар бойынша талдап жинақталған ақпарат;

4. қауіпсіздік жөніндегі проблемалар бойынша талдап жинақталған ақпарат;

5. кестелер:

қауіпсіздік жөніндегі проблемалардың әрқайсысына қатысты қауіптерді азайту жөніндегі іс-шаралар бойынша талдап жинақталған ақпарат;

тіркеуден кейінгі даму жоспары (қауіпсіздік және тиімділікке қатысты), онда тіркеу куәлігін алу талаптары болып табылатын барлық іс-шаралар бойынша егжей-тегжейлі сипаттама және түсіндірме қамтылады.

6.2.5.6.1. ҚБЖ VI бөлімі, "Ауру эпидемиологиясына шолу және күтілетін пайдасының түйіндемесі" тарауы

Тіркеу куәлігінің ұстаушысы дәрілік препаратты тағайындауға көрсетілім болып табылған аурудың (жағдайдың) эпидемиологиясы жөніндегі мәліметтерді топтастырады, ол туралы ҚБЖ СI модулінде егжей-тегжейлі сипатталған. Сонымен қатар ақпарат көзделген популяцияға дейін фактілерді жайып салу әдісімен және сәйкесінше мамандандырылмаған тілмен жеткізіледі. Егер дәрілік препарат диагностикалық құрал ретінде қолданылса, анестезия кезінде пайдаланылса немесе соған ұқсас нақты аурумен /жағдаймен байланысты емес басқа да көрсетілімдері болса, бұл шолу тарауын пайдаланбауға болады.

6.2.5.6.2. ҚБЖ VI бөлімі, "Қауіпсіздігі жөніндегі мәселелер бойынша жалпылама ақпарат (қарапайым тілмен)" тарауы

Аталған тарауда қауіпсіздігі жөніндегі мәселелерді көпшілікке ортақ, түсінікті тілмен қысқаша сипаттау керек. Тарауға сонымен қатар қауіпсіздігі жөніндегі мәселелерге негіз болған жағдайлардың жиілігі мен ауырлық дәрежесінің сипаттамасы кіреді. Маңыздылығы зор қауіптерге келсек, аталған қауіптердің, сондай-ақ оларға баға беруде болуы мүмкін белгісіздіктердің (мысалы, осы кластың қосылыстарына тән, бірақ аталған дәрілік препаратты тағайындаған кездегі клиникалық зерттеулерден анықталмаған) туындау себептері түсіндіріледі. Жоқ болып отырған маңызды ақпаратқа қатысты, оның көзделген популяцияға қандай әсер беруі мүмкін екендігі және ұсынымдарға қалай әсер ететіні (мысалы, қарсы көрсетілімдердің, сақтандырулардың болуы) көрсетіледі.

6.2.5.6.3. ҚБЖ VI бөлімі, "Қауіпсіздігі жөніндегі мәселелер бойынша қауіптерді азайту шараларының қорытынды кестесі" тарауы

Бұл тарауда қауіпсіздігі жөніндегі мәселелер атап өтіледі және қауіпсіздігі жөніндегі әрбір мәселе үшін ұсынылған қауіптерді азайту жөніндегі шаралардың түйіндемесі келтіріледі. Қауіптерді азайту жоспары біреуден көп болса (ҚБЖ V бөлімі), олардың әрқайсысы үшін бөлек кесте ұсынылады.

6.2.5.6.4. ҚБЖ VI бөлімі, "Жоспарланып отырған, фармакологиялық қадағалаудың тиімділігі мен дамуына баға беру жөніндегі тіркеуден кейінгі қызметтер" тарауы

Бұл тараудағы кестеде тиімділігін және қауіпсіздігі жөніндегі мәселелерді ары қарай зерттеулерге қатысты жоспарланған шаралардың тізімі беріледі. Жоспарланған тіркеуден кейінгі шолу жасаудың мақсаты дәрілік препараттың тиімділігі мен фармакоқадағалауды бағалауға қатысты дамыту, сондай-ақ әр зерттеумен немесе шарамен байланысты негізгі сатыларын қарастыру болып табылады. Бұл кесте 6.2.5.3.4.және 6.2.5.4.1. бөлімдерін біріктіреді. Кестенің әр жолында зерттеулердің жүргізілу себептері, зерттеулердің атауы мен қысқаша сипаттамасы, мерзімдері мен негізгі орындалу сатылары көрсетіледі.

6.2.5.6.5. ҚБЖ VI бөлімі, "ҚБЖ енгізілген өзгертулердің түйіндемесі" тарауы

Тарауда ҚБЖ-ға хронологиялық тәртіппен енгізілген барлық елеулі өзгертулердің тізбесін көрсете отырып, кесте түрінде ақпарат келтіріледі. Ақпаратқа, мысалы, қауіпсіздігі жөніндегі жаңа мәселелердің немесе бұрын белгіленген шектеулердің жоспарға енгізілген күні, қауіпсіздігіне жүргізілген жаңа зерттеулердің қосылған немесе аяқталған күндері, қауіптерді азайту жөніндегі жоспарға енгізілген өзгертулердің қысқаша түйіндемесі, сондай-ақ аталған өзгертулердің келісілген күні кіреді.

6.2.5.7. ҚБЖ VII бөлім "Қауіптерді басқару жоспарына қосымша"

ҚБЖ құрамында төмендегі қосымшалар бар:

ҚБЖ 1 қосымша:

Медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулық пен қосымша парақтың ағымдағы нұсқасы (немесе ұсынылатын, егер дәрілік препарат тіркелмеген болса)

ҚБЖ 2 қосымша:

Клиникалық зерттеулер/сынақтардың орындалатын және аяқталған бағдарламаларына қысқаша шолу

ҚБЖ 3 қосымша:

Фармакоэпидемиологиялық зерттеулердің орындалатын және аяқталған бағдарламаларына қысқаша шолу

ҚБЖ 4 қосымша:

ҚБЖ III бөлігі бойынша ұсынылатын және жүргізілетін зерттеулер хаттамалары

ҚБЖ 5 қосымша:

Жағымсыз реакцияларды кейіннен бақылаудың арнайы түрлері

ҚБЖ 6 қосымша:

ҚБЖ IV бөлігі бойынша ұсынылатын және жүргізілетін зерттеулер хаттамалары

ҚБЖ 7 қосымша:

Зерттеулер/сынақтар туралы жаңа қолжетімді есептер

ҚБЖ 8 қосымша:

Қауіптерді азайту жөніндегі ұсынылған қосымша іс-шаралар туралы толық ақпарат (қолданылатын)

ҚБЖ 9 қосымша:

Басқа да қосымша деректер (сілтемелік материалд қоса)


6.2.6. Қауіптерді басқару жоспары мен қауіпсіздігі жөнінде жүйелі түрде есеп беру арасындағы өзара байланыстылық

Фармакологиялық қадағалаудың тіркеуден кейінгі негізгі құжаттары ҚБЖ және қауіпсіздігі жөніндегі жүйелі есеп беру (ҚЖЕ) болып табылады. ҚЖЕ негізгі мақсаты қаупі мен пайдасына тіркеу алды және тіркеуден кейінгі интеграцияланған баға беру болып табылады, ал ҚБЖ мақсаты қаупі мен пайдасының балансын тіркеу алды және тіркеуден кейінгі басқару және жоспарлау болып табылады, осылайша аталған құжаттар өзара бір-бірін толықтырушы болып табылады. ҚЖЕ қауіпсіздіктің жалпы профилін дәрілік препараттың қаупі мен пайдасына белгілі бір уақыт аралығында интеграцияланған баға беру профилінің бір бөлігі ретінде қарастырады, сондықтан онда дәрілік препараттың қаупі мен пайдасының жалпы профилі қарастырылады (болуы мүмкін жағымсыз реакциялардың айтарлықтай кең ауқымында). Қауіптердің тек азғантай бөлігі ғана маңызды сәйкестендірілген немесе маңызды ықтимал қауіптерге жіктеледі және ҚБЖ аясындағы қауіпсіздігі жөніндегі мәселелер ретінде қарастырылады деп күтілуде.

Егер ҚЖЕ пен ҚБЖ бір мезгілде берілсе, ҚБЖ қауіпсіздігі мен тиімділігінің профилі бойынша ҚЖЕ-де жасалған қорытындыны көрсетеді. Мысалы, егер ҚЖЕ-да жаңа дабылдың анықталғаны және оның маңызды сәйкестендірілген немесе маңызды ықтимал қауіптердің қатарына жатқызылғаны туралы қорытынды жасалса, ол қауіп ҚБЖ жаңартылған нұсқасына ҚЖЕ-мен бір мезгілде берілетін қауіпсіздігі жөніндегі мәселелердің қатарына кіреді. Фармакологиялық қадағалау жоспары мен қауіптерді азайту жоспары бұл жағдайда сәйкесінше жолмен тіркеу куәлігі ұстаушысының аталған қауіпсіздік және қатарлас қауіптерді азайту шаралары жөніндегі мәселені ары қарай зерттеуге қатысты ұсыныстарын көрсете отырып жаңартылады.

6.2.7. Қауіптерді басқару жоспарын бағалау принциптері

Дәрілік препарат үшін қауіптерді басқару жоспарын дайындау немесе қайта қарау кезінде қарастырылатын негізгі мәселелер:

6.2.7.1. Қауіпсіздігі жөніндегі спецификация

1) Қауіпсіздік спецификациясына барлық тиісті бөлімдерінің қосылған-қосылмағандығы.

2) Қауіпсіздік спецификациясын құрастыру кезінде барлық сәйкесінше мәліметтердің қарастырылған-қарастырылмағандығы, яғни тіркеу құжаттарының басқа тарауларында маңызды (шешілмеген), қауіпсіздігі жөніндегі спецификацияда қарастырылмаған мәселелердің бар-жоқтығы.

3) Егер көзделген популяцияның бір бөлігі зерттелмесе, ықтмал қауіптермен және жоқ ақпараттармен байланысты сәйкесінше қауіпсіздігі жөніндегі мәселелердің кірістірілген-кірістірілмегендігі.

4) Қауіпсіздігі жөніндегі мәліметтер базасында қандай шектеулердің бар екендігі, және оның дәрілік препараттың қауіпсіздік профилін бағалауға қатысты қандай сенімділік дәрежесін қамтамасыз ететіндігі.

5) Қауіпсіздік жөніндегі спецификацияға спецификалық қауіптерге берілген, мысалы, мақұлданбаған көрсетілімдер бойынша қолданылуы, дұрыс қолданылмау қаупі және тәуелділіктің даму қаупі, медициналық қате кету қаупі, жұқпалы агенттердің берілу қаупі сияқты бағалардың кірістірілген-кірістірілмегендігі.

6) Қауіпсіздік жөніндегі спецификация дәрілік препараттарға қатысты мәселелердің нақты көрінісін бере алатындығы (яғни, маңызды анықталған қауіптер, маңызды ықтимал қауіптер және жоқ болып отырған маңызды ақпараттар).

7) Генериктік дәрілік препараттың қауіпсіздік жөніндегі спецификациясында референттік дәрілік препарат үшін белгіленген қауіпсіздігі жөніндегі барлық жағдайлардың бар-жоқтығы.

8) Дәрілік препараттың терапевтік арсеналдағы көрсетілген орны болжалды тағайындалуына және қазіргі заманғы медициналық тәжірибеге сәйкес келетін-келмейтіндігі.

6.2.7.2. Фармакологиялық қадағалау жоспары

1) Қауіпсіздік жөніндегі спецификацияда белгіленген қауіпсіздігі жөніндегі мәселелердің барлығының жоспары енгізілген-енгізілмегендігі.

2) Фармакологиялық қадағалау жөніндегі нақты шаралардың жеткілікті-жеткілікті еместігі (фармакологиялық қадағалау жүйесінің сипаттамасында келтірілгендей) немесе Фармакологиялық қадағалау бойынша қосымша шараларды қолдану қажеттілігінің бары.

3) Фармакологиялық қадағалау жөніндегі жоспарда фармакологиялық қадағалау қызметіне нақты анықтама және сипаттама берілген-берілмегендігі, бұл ақпараттың қауіптерді сәйкестендіру немесе сипаттау немесе жоқ ақпаратты бере алу үшін жеткілікті болып табылатын-табылмайтындығы.

4) Дәрілік препаратты қолдану кезінде кеткен медициналық қателер үшін ҚБЖ-ға мониторингіне арналған сәйкесінше және талапқа сай ұсыныстардың кірістірілген-кірістірілмегендігі.

5) Ұсынылған қосымша зерттеулердің/сынақтардың қажетті және/немесе пайдалы болып табылатын-табылмайтындығы.

6) Зерттеулер хаттамаларының ұсынылған жобаларына сәйкес фармакоқадағалау жоспарындағы ұсынылған зерттеулердің ғылыми мәселелерді зерттеу үшін талапқа сай және орындалатын болып табылатын-табылмайтындығы.

7) Нәтижелерді беру және фармакологиялық қадағалау жоспарын жаңарту үшін ұсынылған шараларға қатысты сәйкесінше негізгі мерзімдері мен сатыларының анықталған-анықталмағандығы.

6.2.7.3. Тіркеуден кейінгі қауіпсіздігін зерттеу жоспарлары

1) Дәрілік препараттың тиімділігінің сипаттамасы мен зерттеулер және олар негізделген ақырғы нүктелер туралы ақпараттың тіркеу құжатының мазмұнына сәйкес келетін-келмейтіндігі.

2) Ұсынылған зерттеулердің қайсы біреуі жарнамалық сипатқа ие еместігі (яғни, бірінші кезектегі және дәрілік препаратқа сұранысты арттыруға арналған мақсат ретінде алдына нақты ғылыми мәселені қоятын зерттеулер).

3) Мәліметтердің қаншалықты сенімді екендігі және тіркеу куәлігін алудың негізгі шарты ретінде тиімділігіне ары қарай зерттеу жүргізуге сұрату жіберу қажеттілігінің бар-жоқтығы.

6.2.7.4. Қауіптерді азайту жөніндегі шаралар

1) Дәрілік препарат туралы ақпарат барлық маңызды анықталған қауіптер мен жоқ болып отырған маңызды ақпаратты тиісінше көрсете ала ма.

2) Дәрілік препарат туралы ақпаратқа дәрілік препараттың қауіпсіз және тиімді қолданылуына қатысты өзектілігі жеткілікті ықтимал қауіптердің кірістірілген-кірістірілмегендігі.

3) Қауіптер мен оларды анықтаудың ұсынылған үлгісі медицинада қолданылуы жөніндегі нұсқаулықтағы ақпараттар мен ұсынымдарға сәйкес келетін-келмейтіндігі.

4) Дәрілік препаратты қолдану кезіндегі медициналық қателердің қауіптерін азайту жолдарын қарастырған-қарастырмағандығы.

5) Бұл ақпараттың дәрілік препарат туралы сәйкесінше ақпараттарға қосылған-қосылмағандығы, шаралар (қажет болған жағдайда, құрылғының құрылымын әзірлеуді қоса) және қаптамасының дизайны.

6) Қауіптерді азайту жөніндегі шаралардың қауіптерге сай және жеткілікті болған-болмағандығы.

7) Қауіптерді азайту жөніндегі қосымша шаралардың ұсынылған-ұсынылмағандығы және олардың қауіптерге сай бағаланған және талапқа сай негізделген болуының мүмкіндігі.

8) Қауіптерді азайту жөніндегі шаралардың тиімділігін өлшеу және бағалау үшін ұсынылған әдістемелердің егжей-тегжейлі сипаттамасының қосылған-қосылмағандығы және олардың мақсатқа сай болып табылатын-табылмайтындығы.

9) Қауіптерді азайту жөніндегі қосымша шаралардың тиімділігін бағалау критерийлерінің әуел бастан анықталған-анықталмағандығы.

6.2.7.5. Жаңартылуына баға беру кезінде

1) Жаңа мәліметтердің қауіпсіздігі жөніндегі спецификацияға қосылған-қосылмағандығы.

2) Фармакологиялық қадағалау жоспарына сәйкесінше өзгертулердің енгізілген-енгізілмегендігі (егер қажет болса, жаңа мәліметтерді ескере отырып).

3) Қауіптерді азайту жөніндегі енгізілген шаралардың қаншалықты тиімді болғандығы.

4) Қажет болған жағдайларда қауіптерді азайту жөніндегі шараларға өзгерту енгізудің ұсынылған-ұсынылмағандығы.

5) Жаңа мәліметтердің пайда/қауіп арақатынасына ресми баға беру қажет екендігін көрсететін-көрсетпейтіндігі (егер бұл әлі ҚЖЕ-де жасалмаған болса).

6.2.8. Сапа жүйелері және құжаттамаларды басқару

ҚБЖ жазып шығу процесіне сарапшылар көптеп тартылуы мүмкін екендігіне қарамастан, оның сапасына, дәлдігі мен ғылыми толыққандылығына ақырғы жауапкершілік Қазақстан Республикасындағы фармакологиялық қадағалау жөніндегі уәкілетті тұлғаларға жүктеледі. Тіркеу куәлігінің ұстаушысы жаңа ақпарат қолжетімді болған, және сапасын қамтамасыз ету қағидаларын қолданатын кезде, осы нұсқаулықтың 2 тарауы "Сапа жүйесіне қойылатын талаптарда" келтірілген ҚБЖ жаңартылуына жауап береді. Тіркеу куәліктерінің ұстаушысы ҚБЖ уәкілетті ұйымға берілген күндері мен ҚБЖ әр нұсқасына енгізілген барлық елеулі өзгертулерді көрсете отырып беру рәсімдерін бақылау мен құжатталуын қамтамасыз етеді. Аталған жазбаларды, ҚБЖ мен ҚБЖ аясындағы ақпаратқа қатысы бар кез келген құжаттарды фармакологиялық қадағалау жөніндегі білікті инспекторлар тексеруі мүмкін.

 6.3. ҚБЖ ұсынуға қойылатын талаптар

 6.3.1. ҚБЖ берілетін жағдайлар.

ҚБЖ ұсыну немесе, сәйкесінше жағдайларда, оның жаңарту, дәрілік препараттың шығарылған сәтінен бастап бүкіл циклы бойына кез-келген уақытта қажет болуы мүмкін.

6.3.1.1. Дәрілік препаратты мемлекеттік тіркеуге өтініш алғаш рет берілген кезде, ҚБЖ төмендегі жағдайларда ұсынылады:

1) құрамында бұрын Қазақстан Республикасында тіркелмеген әсер етуші заттардың біріктірілімі бар дәрілік препаратты мемлекеттік тіркеуге беру кезінде;

2) құрамында бұрын Қазақстан Республикасында тіркелген әсер етуші заттардың біріктірілімі бар дәрілік препаратты мемлекеттік тіркеуге беру кезінде.

3) шығу тегі биологиялық дәрілік препаратты мемлекеттік тіркеуге өтініш беру кезінде;

Уәкілетті ұйым дәрілік препаратты мемлекеттік тіркеуге өтініш беру кезінде және басқа да жағдайларда, дәрілік препараттың қолданылуын қамтамасыз ету пайдасы қаупінен асып түсетін кезде фармакоқадағалау бойынша қосымша шараларды немесе қауіптерді азайту жөніндегі шараларды енгізуді талап ететін ҚБЖ ұсынуды қажет етуі мүмкін.

6.3.1.2. Уәкілетті ұйым мына жағдайларда ҚБЖ берілуін сұрастырады:

1) бұрыннан бар мемлекеттік тіркеу туралы куәлікке, қолданылу саласына, өндірістік процестерінің аспектілеріне елеулі өзгертулер енгізуде:

жаңа дәрілік түр;

жаңа енгізу тәсілі;

биотехнологиялық дәрілік препараттарды өндірудің жаңа тәсілі;

педиатриялық көрсетілімдерді енгізу;

көрсетілімдеріндегі басқа елеулі өзгерістер;

2) ұлттық уәкілетті органның талап етуі бойынша, егер пайдасы мен қаупінің арақатынасына әсер ететін қауіпсіздігі жөніндегі мәселе бар болса;

3) мемлекеттік тіркеу туралы куәлікті ұзартқан кезде, егер дәрілік препаратқа қатысты қауіптерді басқару жоспары бұрыннан бар болса.

6.3.1.1. Ерекше жағдайлардағы талаптар

Әдетте, ҚБЖ барлық бөлімдері келтіріледі. Дегенмен, төменде сипатталған кей жағдайларда, егер тек уәкілетті орган басқа талаптар қоймаса, пропорционалдық концепциясына сәйкес кейбір бөлімдері немесе модульдері ыдыратылуы мүмкін. Дегенмен, қауіпсіздігі жөніндегі, осы тараудағы референттік дәрілік препаратқа қатысты анықталған, ҚБЖ жалпы ұсынымдарынан тыс кез-келген мәселелер, енді өзекті болып табылмайтын жағдайларды қоспағанда, ҚБЖ СVIII модуліне кірістіріледі.

1) Генериктік дәрілік препараттардың тіркеуге алғаш рет берілуі

Генериктік дәрілік препараттар түпнұсқалық дәрілік препараттар бойынша қауіптерді басқару жоспары енгізілген тіркеуге алғаш рет берілген жағдайда, қауіпсіздігі жөніндегі спецификациясының СII-СV тараулары төмен түсірілуі мүмкін. ҚБЖ СVI тарауы, егер тек генериктік дәрілік препарат өзінің қасиеттері жағынан, бұл қауіпсіздік профиліне әсер етуі мүмкін болатындай айтарлықтай өзгешеленбесе, немесе егер ұлттық уәкілетті орган басқаша талап етпесе, түпнұсқалық дәрілік препарат үшін белгіленген қауіпсіздігі жөніндегі мәселелері туралы ақпарат беруге негізделеді. Егер түпнұсқалық дәрілік препаратқа қатысты фармакологиялық қадағалау немесе тиімділігіне зерттеу жүргізу бойынша ешқандай қосымша шаралар енгізілмеген жағдайда, тіреу куәлігін алудың шарты ретінде, ҚБЖ VI бөлімінде жоспарланып отырған тіркеуден кейінгі дамытудың ҚБЖ III және IV бөлімдері берілмеуі мүмкін.

ҚБЖ жаңартылымын беру кезінде, ҚБЖ СV модулі кірістіріледі.

2) Қазақстан Республикасы аумағында 10 жыл бойы тіркелген дәрілік препараттың медицинада қолданылуы жөніндегі жаңа көрсетілім қосуға өтініш беру.

Қазақстан Республикасы аумағында 10 жыл бойы тіркеліп келген дәрілік препаратқа медицинада қолданылуы жөніндегі жаңа көрсетілім қосуға өтініш беру кезінде, бұрыннан мақұлданған көрсетілімдеріне байланысты клиникалық зерттеулердің (сынақтардың) мәліметтері ҚБЖ СIII модулінен алынып тасталуы мүмкін, ал ҚБЖ СIV модуліне, егер тек уәкілетті орган басқаша талаптар қоймаса, тек популяцияның көзделген топтарына қатысты жаңа көрсетілім бойынша жаңа ақпарат кіргізіледі. Дегенмен, ҚБЖ СIV модулінің қарастыру нысанасы болып табылатын халықтың ерекше топтарында бұрын тіркелген дәрілік препараттарды пайдалану тәжірибесі туралы деректер қосылуы мүмкін.

Бастапқы мемлекеттік тіркеуге өтініш берген кезде ҚБЖ бөлімдері бойынша деректер ұсынуға қойылатын талаптар 1 кестеде көрсетілген.

1 кесте. Мемлекеттік тіркеу туралы куәлік алуға өтініш берген кезде ҚБЖ бөлімдері бойынша деректер ұсынуға қойылатын талаптар

Берілетін түрі

I бөлім

II бөлім. СI тарау

II бөлім . СII тарау

II бөлім. СIII тарау

II бөлім. СIV тарау

II бөлім. СV тарау

II бөлім. СVI

II бөлім. СVIa тару

II бөлім. СVII тарау

II бөлім. СVIII тарау

III бөлім

IV бөлім

V блім

VI бөлім

VII бөлім

Жаңа белсенді зат

+

+


+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

Биоана-лог

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

Генерик-тік дәрілік препарат

+






+

+

+

+

*

*

+

*

+

Белгілен-ген біріктірі-лімдр

+


‡

‡

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

Ұқсас белсенді зат

+

+

*

*


+

+

+

+

+

+

+

+

+

+


‡ Белгілі бір жағдайларда түсірілуі мүмкін

* Модификацияланған талаптар

3) Қазақстан Республикасы аумағында 10 жыл бойы айналымда жүрген дәрілік препараттарға арналған қауіптерді басқарудың бастапқы жоспары

Егер уәкілетті ұйым өзге де талаптарды белгілемесе, онда Қазақстан Республикасы нарығында өткізілетін бастапқы ҚБЖ ұсынатын тіркеу куәлігінің ұстаушылары келесі талаптар сақталғанда СII және СV модульдерін босатады:

1. дәрілік препарат нарыққа ҚБЖ қойылатын талаптар белгіленгеннен 10 жыл бұрын немесе одан ерте шығарылған;

2. ҚБЖ қойылатын талаптар қолда бар тіркеу куәлігіне, қолдану саласына, өндірістік процесс аспектілеріне елеулі өзгерістер енгізуге өтініш берумен байланысты емес.

Егер 2 талап қолданылмаса, осы өзгерістерге байланысты клиникалық зерттеулер/сынақтардың деректері ҚБЖ СIII модулінде ұсынылады, ал ҚБЖ dV модулі алып тасталуы мүмкін. Қолда бар тіркеуден кейінгі деректер мен олардың емделушілер мақсатты топтарында іске асатындығын талқылау ҚБЖ СV бөлігіне толық таратып жазылады.

6.3.2. Қауіптерді басқару жоспарын жаңарту

Егер ҚБЖ бұрын тіркеу куәлігінің ұстаушысы әсер етуші заты үшін тіркеу рәсімі кезінде берген болса, басқалай талаптар туралы келісілген жағдайлардан басқасында, кейінгі кез-келген ұсынымдарының жаңартылған түрі болады. ҚБЖ әр берілуінің нақты нұсқасының нөмірі мен күні болады. Бұл ҚБЖ толығымен берілуіне немесе оның тек бір бөлігінің немесе модулінің берілуіне қатысты. Сәйкестендірілген ақпарат берілген өзгертулері бар нұсқалары соңғы нұсқа берілген сәттен бастап өзгертулердің толық сипаттамасы кірістірілген ілеспе хатпен бірге беріледі.

ҚБЖ жаңартуларын беру мерзімдері оны енгізген кезде белгіленеді және реттеушілік статусын сақтаудың шарты да болып табылады. Аталған белгіленген мерзімдер барынша қолжетімді болып табылады және ҚБЖ-ға жаңартуларды берудің белгіленген кестесінен тыс қосылған сәйкесінше дәрілік препараттардың пайдасы мен қаупінің арақатынасына баға беруде елеулі өзгерістер анықталған жағдайда, тіркеу куәлігінің ұстаушысын дәрілік препараттың қауіпсіздік профилін және жаңартылған ҚБЖ беру жөніндегі талаптарды бақылау жөніндегі жауапкершіліктен босатпайды.

Егер ҚБЖ соңғы берілген сәтінен бастап ешқандай өзгертулер енгізілмесе (яғни жоспарлы жаңартылуы рәсім аяқталғаннан кейін жақын арада орын алады), тіркеу куәлігі иесінің өзгертулердің жоқтығы түсіндірілетін хат жіберуіне, және уәкілетті органмен келісе отырып, ҚБЖ жаңартылуын бермеуіне болады.

Егер басқаша келісілмесе, дәрілік препарат үшін ҚЖЕ мен ҚБЖ қажет болып табылатын жағдайларда, ҚБЖ жоспарлы жаңартулары ҚЖЕ секілді уақытта беріледі.

ҚБЖ жаңартқаннан кейін қауіптерді төмендету жөніндегі жоспарға қажеттілігіне қарай тиімділігіне және қауіптерді төмендету жөніндегі дағдылы және/немесе қосымша шаралардың нәтижелеріне баға беру қосылады (6.2.5.5.4. қараңыз).

6.3.3. Ашықтығы

Уәкілетті ұйым берілетін ҚБЖ бағалауының нәтижелері бойынша есептер мен ҚБЖ түйіндемесінің сәйкесінше веб-портал арқылы өзара қолжетімді болуын қамтамасыз етеді.

7. Дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар

туралы ақпаратпен жұмыс жасауды ұйымдастыру

7.1. Құрылымдары мен процестері

Тарауда дәрілік препараттарға күдікті жағымсыз реакциялар туралы хабарламаларды жинау, тіркеу және ұсыну шараларынының негізгі принциптері белгіленеді.

7.1.1. Жағымсыз реакциялар туралы хабарламаларды жинау

Уәкілетті ұйым мен тіркеу куәліктерінің ұстаушылары дәрілік препараттарды қолданумен байланысты күдікті жағымсыз реакциялар туралы алдын-ала сұратусыз түрлі көздерден алынған және сұрату бойынша түскен барлық хабарламаларды жинау мен ретке келтіруді жүргізу үшін тиісті шаралар қабылдау керек.

Жағымсыз реакциялар туралы хабарламаларды жеткілікті көлемде жинау және оларға кейіннен ғылыми негізделген баға беру мүмкіндігін қамтамасыз ету мақсатында фармакологиялық қадағалау жүйесін дамыту қажет.

Жүйе, жағымсыз реакциялар туралы жиналған хабарламалардың түпнұсқалылығына, түсініктілігіне, нақтылығына, бірізділігіне, тексеру жүргізу мүмкіндігіне және клиникалық бағалау үшін деректерінің барынша толықтығына қатысты сапасының тиісті бағалануын қамтамасыз ететіндей сипатта әзірленуі тиіс.

Жүйені ол күдікті жағымсыз реакциялар туралы есептерді уақытында валидациялауға және олармен уәкілетті органдар және тіркеу куәліктерінің ұстаушыларымен заңмен белгіленген мерзімдерде алмасып отыруға мүмкіндік беретін сипатта құрылымдандыру керек.

7.1.1.1. Сұратусыз алынған хабарламалар

7.1.1.1.1. Өздігінен келіп түскен хабарламалар

Өздігінен келіп түскен хабарлама – бұл денсаулық сақтау жүйесі маманының, пациенттің немесе тұтынушының уәкілетті ұйымға, тіркеу куәлігінің ұстаушысына немесе басқа ұйымға (мысалы, Аймақтық орталық, Токсикология орталық) соңғысының тарапынан алдын-ала сұратусыз жіберген және бір немесе одан да көп дәрілік препарат тағайындалған пациенттегі бір немесе одан да көп күдікті жағымсыз реакцияларды сипаттайтын хабарламасы. Өздігінен келіп түскен хабарламаларға зерттеулердің немесе деректер жинауды ұйымдастырудың басқа да түрлері барысында алынған хабарламалар жатпайды.

Күдікті жағымсыз реакцияның дереккөзі жағымсыз реакцияның даму жағдайы туралы ақпарат берген тұлға болып табылады. Егер бір жағымсыз реакция туралы ақпарат денсаулық сақтау жүйесінің қызметкері, пациент немесе тұтынушы сияқты бірнеше дереккөзден келіп түскен жағдайда, барлық дереккөздердің мәліметтері жағымсыз реакция хабарламасы түріндегі "Дереккөз" тарауында қамтылуы тиіс.

"Денсаулық сақтау жүйесінің мамандарына хабарласудың", баспасөздегі жарияланымдардың, тіркеу куәліктерін ұстаушылар өкілдерінің денсаулық сақтау жүйесі мамандарына жүргізген сауалнамасының немесе дәрілік заттар класына қатысты сотқа шағымданулардың нәтижесі болып табылатын хабарламалардың қарқынмен алынуын да өздігінен келіп түскен хабарламалар ден санаған дұрыс.

Пациенттің немесе тұтынушының жағымсыз реакциялар туралы хабарламаларын, кейіннен медициналық тұрғыда расталуына қарамастан, өздігінен келіп түскен хабарламалар ретінде өңдеуден өткізу керек.

Жағымсыз құбылыстың дамуы жөнінде өздігінен хабарлама алынған және оның себеп-салдарлық байланысының бары көрсетілмеген жағдайда, бұл жағымсыз құбылыс жағымсыз реакция ретінде қарастырылады. Осылайша, денсаулық сақтау қызметкерлерінен, пациенттерден немесе тұтынушылардан өздігінен келіп түскен барлық хабарламалар олардың берілуінде өзара байланысының бар екеніне болжам жасалған хабарлама дереккөзі бойынша күдікті жағымсыз реакциялар ретінде қарастырылады. Репортер жағымсыз құбылыс пен күдікті дәрілік препаратты қабылдау арасында өзара байланыстың жоқ екенін көрсеткен хабарламалар бұған қосылмайды.

7.1.1.1.2. Медициналық әдебиетте жарияланған жағымсыз реакциялар туралы хабарламалар

Ғылыми-медициналық әдебиет дәрілік препараттардың қауіпсіздік бейініне және пайда-қауіп арақатынасына, әсіресе, қауіпсіздігімен байланысты жаңа дабылдардың немесе қауіпсіздігі жөніндегі өзекті мәселелердің анықталуына қатысты мониторинг жасау үшін маңызды ақпарат көзі болып табылады. Тіркеу куәліктерінің ұстаушылары анықтамалық деректер базаларының кеңінен пайдаланылатын әдебиетіне аптасына бір реттен сиретпей жүйелі түрде шолу жасау арқылы жарық көру мүмкін жарияланымдар туралы хабардар болу керек. Тіркеу куәлігінің ұстаушысы әдебиетке шолу жасауда мониторингтен өткізілетін дәрілік препаратқа қатысы бар мақалаларға сілтемелер саны барынша көп қамтылған деректер базаларының пайдаланылғанына көз жеткізген жөн. Одан басқа, барлық компаниялар өкілдіктерінің жергілікті медициналық басылымдардағы жарияланымдардан хабардар болуы және олар туралы компанияның қауіпсіздік бөліміне тиісті үлгіде ақпарат беріп отыруы мақұлданады.

Тіркеу куәліктерінің ұстаушылары өздігінен келіп түскен сипаттағы дәрілік препараттармен байланысты жағымсыз реакциялар туралы хабарламаларды және тіркеуден кейінгі интервенциялық емес зерттеулердің барысында анықталған хабарламаларды анықтау немесе тіркеу үшін ғылыми-медициналық әдебиетте жарияланған күдікті жағымсыз реакциялар туралы хабарламаларды, соның ішінде конференциялар материалдарында жарияланған маңызды абстрактілерді немесе монографиялардың жобаларын қарастыру керек.

Егер жарияланымда бірнеше дәрілік препарат аталса, онда тиісті тіркеу куәліктерінің ұстаушысы (лары) анықталған күдікті жағымсыз реакциялармен кемінде ықтималды себеп-салдарлық өзара байланысы бар деп жарияланым авторы (лары) белгілеп берген дәрілік препараттарды ғана қарастыру керек. Бұл тіркеу куәлігінің ұстаушысы мемлекеттік тіркеу туралы куәлік алған, бірақ дәрілік препаратты коммерцияға енгізумен ешқашан айналыспаған елдегі ғылыми-медициналық әдебиетте жарияланған хабарламаларға да қатысты.

Валидті деп бағаланған хабарламаларды қолданыстағы заңнама талаптарына сәйкес уәкілетті органдарға ұсынуға болады. Жағымсыз реакция туралы ақпаратты беру үшін белгіленген уақытты есептеудің басталуы тіркеу куәлігінің ұстаушысының құзырына жағымсыз реакция жағдайы бойынша жедел мәлімдеуге арналған ең аз ақпаратқа қойылатын талаптарға жауап беретін ақпарат келіп түскен сәттен бастап белгіленеді. Хабарланып отырған жағымсыз реакцияның бір жағдайын әр сәйкестендірілген пациент үшін рәсімдеп, ал хабарламада медициналық ақпаратты бағалау үшін маңыздысын беру керек. Жарияланымға жасалған сілтемені (-лерді) жағымсыз реакция туралы хабарлама көзі ретінде келтіру керек.

7.1.1.1.3. Басқа көздерден алынған хабарламалар

Егер тіркеу куәлігін ұстаушыға күдікті жағымсыз реакция туралы хабарлама медициналық емес көзден, мысалы салалық емес баспасөзден немесе басқа ақпарат көздерінен мәлім болса, ол оны өздігінен келіп түскен хабарлама ретінде өңдеу керек. Жағымсыз реакция туралы валидті хабарлама болып табылатын қажеті аз ақпарат алу жағдайын жұмылдыруға мүмкіндігінше бар күшті салу керек. Хабарламалардың бұл типіне, барлық өздігінен келіп түскен хабарламалар сияқты, хабарламалардың берілу уақытына қарай талаптар қолданылады.

7.1.1.1.4. Ғаламтордан немесе сандық ақпарат құралдарынан алынған күдікті жағымсыз реакциялар туралы ақпарат

Тіркеу куәліктерінің ұстаушылары өздерінің басқаруында немесе жауапкершілігінде болатын Ғаламтор немесе сандық ақпарат құралдарында күдікті жағымсыз реакциялар туралы маңызды хабарламалардың бар-жоғын жүйелі қарап отыру керек. Бұл мәнмәтінде, егер тіркеу куәлігінің ұстаушысы иелік етіп, төлем жасап немесе бақылап отырса, сандық ақпарат құралдары демеуші компания болып саналады. Аталған дереккөздерді тексеріп отыру жүйелілігін ақпараттың енгізілген күнінен бастап санағанда, жағымсыз реакциялар туралы маңызды валидті хабарламалардың уәкілетті органдарға ұсынылу уақытына қойылатын талапты орындау мақсатында қамтамасыз етіледі.

Тіркеу куәліктерінің ұстаушыларына, олардың қолданыстағы талаптарға сәйкес хабарлама жасауын талап ететін маңызды қауіпсіздік мәселелерін сипаттауын тексеру үшін белгілі бір аурулары бар пациенттерге немесе топтарға қолдау көрсету сайттары сияқты арнаулы интернет-сайттарға немесе сандық ақпарат құралдарына белсенді мониторингін жасауға кеңес беріледі. Осы сайттар немесе сандық ақпарат құралдарына мониторинг жасау жүйелілігі мониторингтен өткізілетін дәрілік препаратпен байланысты қауіптермен анықталуы тиіс.

Ғаламтордан немесе сандық ақпарат құралдарынан сұратусыз алынған күдікті жағымсыз реакциялар жағдайларын оларға мәлімдеу уақытына қойылатын талаптар қолданылатын өздігінен келген хабарламалар ретінде де, басқа да өздігінен келген хабарламалар ретінде де өңдеу керек.

Ғаламтордан немесе сандық ақпарат құралдарынан алынған жағымсыз реакциялар жағдайларына қатысты, хабарламаны құрастырушының сәйкестендірілуі нақты тұлғаның болуына, яғни есепті құрастырушының байланыс деректерінің дұрыстығын тексеру мүмкіндігіне қатысты болады (мысалы, электронды поштасының нақты мекенжайы берілген). Байланыс деректерін тек фармакологиялық қадағалау мақсаттарында ғана пайдалану керек. Егер түпкі шығарылған елі көрсетілмесе, онда түпкі шығарушы елі ретінде, мониторингтің қай жерде жасалуына қарай, ақпарат алынған елді пайдалану керек.

Егер тіркеу куәлігін ұстаушыға компания демеушісі болып табылмайтын сандық ақпарат құралдарында сипатталған күдікті жағымсыз реакция туралы хабарлама мәлім болса, оның жедел мәлімделуінің орындалу талабына сай келуін анықтау үшін хабарламаны бағалау керек.

7.1.1.2. Сұрату арқылы алынған жағымсыз реакциялар туралы хабарламалар

Сұрату бойынша алынған күмәнді жағымсыз реакциялар жөніндегі мәліметтер – деректер топтамасының жиынтығы жүйесінен алынған мәліметтер, оларға клиникалық зерттеулер (сынақтар), интервенциялық емес зерттеулер/сынақтар, тізімдер, тіркелмеген дәрілік препараттарды пайдаланудың дербес бағдарламалары, тіркелмеген дәрілік препараттарды пайдаланудың зардап шегуден және ауруларды мониторингілеуден, емделушілерге немесе медициналық қызметкерлерге сұрақ салудан алынған, немесе тиімділігі немесе емделушілердің бұған бейілдігі жөніндегі деректер жинағынан алынған ерекше жағдайлармен байланысты басқа бағдарламалар қамтылады. Деректер жинақтамасының осы жүйелерінің қайсыбірінен алынған жағымсыз реакциялар жөніндегі мәлімдемелерді кездейсоқ мәлімдемелер деп санамаған жөн.

Сұраныс бойынша алынған жағымсыз реакциялар жөніндегі мәліметтерді зерттеулер/сынақтар барысында алынған жариялама рәсімдер шегіндегі мәліметтер ретінде жіктеген жөн, және олардың шұғыл жарияланым жағдайларына сәйкестігінің себеп-салдарлық байланысына тиісінше баға берген жөн.

7.1.2. Хабарламаларды валидациялау

7.1.2.1. Шұғыл жарияланымға оң нәтиже берген валидациялық жағымсыз реакциялар жөніндегі жекелей мәлімдемелер ғана жатуы тиіс. Осы талаптарды орындау мақсатында уәкілетті ұйымға ұсынғанға дейін жағымсыз дәрілік реакциялар жөніндегі барлық мәліметтер талап етілетін ең аз ақпараттың бар екендігіне валидациялануы тиіс. Талап етілетін ең аз ақпаратқа мыналар кіреді:

1) Идентификацияланатын репортер (түпдерек), ол атауы немесе аты-жөні бойынша (мысалы, дәрігер, провизор, фармацевт, басқа медицина маманы, емделуші немесе тұтынушы немесе денсаулық жүйесінің маманы болып табылмайтын басқа адам) идентификациялануы мүмкін. Репортер мәлімдемені айғақтау немесе, егер мүмкін болса, кейінгі бақылау жасау мүмкіндігін қамтамасыз ететін байланыс деректері бар болған жағдайда идентификацияланған деп есептеледі. Жағымсыз реакция жағдайы жөнінде ақпаратты, соның ішінде сұраныс бойынша қосымша ақпаратты беретін барлық тараптар идентификацияланатындай болуы керек. Егер репортер қосылған деректерді бергісі келмесе, осы жағдай жөнінде хабардар ұйым оны репортермен бірге айғақтауға қабілетті болған жағдайда жағымсыз реакциялар жөніндегі мәлімдемені валидацияланған деп есептеген жөн.

2) Идентификацияланатын емделуші аты-жөнін, емделушінің сәйкестендірілген нөмірін, туған күнін, жасын немес жас тобын, жынысын көрсету жолымен идентификациялануы мүмкін. Емделушінің идентификациясы жөніндегі ақпарат барынша толық болуы тиіс.

3) Ең кемінде, күмәнді бір дәрілік препарат.

4) Ең кемінде, күмәнді бір жағымсыз реакция. Егер түпдерек дәрілік препаратты тағайындау мен жағымсыз реакция арасында себеп-салдарлық байланыстың бар екендігін жоққа шығаратын тікелей формада, және қабылдаушы (уәкілетті орган немесе тіркеу куәлігінің иесі) мұнымен келісетін болса, мәлімдеме жағымсыз реакциялар жөніндегі жекелей сенімді мәлімдеме ретінде белгіленеді. Мәлімдеме, егер емделушінің жағымсыз реакцияны басынан өткергені мәлімделмесе және бастан өткерген жағымсыз реакциялар көрсетілмесе немесе сипатталмаса, жағымсыз реакция жөнінде валидациялық емес жекелей мәлімдеме ретінде де белгіленеді.

7.1.2.2. Күмәнді жағымсыз реакциялар жөніндегі мәлімдемелер Интернет немесе ақпараттық сандық құралдар арқылы жиналған болса, "идентификацияланатын" деген термин репортер (мәліметті құрастырушы) мен емделушінің бар екендігін тексеру мүмкіндігіне жатады.

7.1.2.3. Ең төмен ақпараттың осы төрт элементінің қайсыбірінің болмауы жағдайдың толық еместігін және жағымсыз реакциялар жөніндегі мәліметтерді шұғыл көрсету рәсіміне жатпайтындығын бірдіреді. Уәкілетті ұйым және тіркеу куәлігінің иелері (ұстаушылары) мәлімдемелердегі деректердің жеткіліксіз элементтерін жинау жөніндегі жұмыста лайықты мұқияттылық танытуы тиіс. Дегенмен, жағымсыз реакциялар жөнінде ең аз ақпарат толық емес болатын мәлімдемелерді қауіпсіздігі бойынша ағымдағы қызметте пайдалану үшін фармакологиялық қадағалау жүйесі шегінде тіркеген жөн.

7.1.2.4. Егер бір жағына (уәкілетті ұйымға немесе тіркеу куәлігін ұстаушыға) репортердің күмәнді жағымсыз реакциялар туралы басқа мүдделі жаққа мәлімдеуі мүмкін екендігі белгілі болса, мәлімдемені дегенмен жағымсыз реакция жөніндегі дұрыс мәлімдеме деп есептеген жөн. Жағымсыз реакциялар жөніндегі мәлімдемеге екінші нұсқалы мәлімдемелерді табу үшін қажетті барлық маңызды ақпарат қамтылуы тиіс.

7.1.2.5. Тіркеуден кейінгі интервенциялық емес зерттеулер жағдайында, егер зерттеуші мен тіркеу куәлігін ұстаушы/зерттеу демеушісі арасында күмәнді дәрілік затты тағайындау мен жағымсыз реакцияның дамуы арасындағы себеп-салдарлық байланысқа баға беру жөнінде келіспеушілік бар болса, жағдайды өзара байланыс сенімділігінің дәрежесі бойынша өте төмен санатқа ауыстырмаған жөн. Жағымсыз реакция жөніндегі мәлімдемеде зерттеушінің де, және тіркеу куәлігін ұстаушының да/зерттеу демеушісінің де пікірлерін көрсеткен жөн.

7.1.3. Жағымсыз реакциялар жөніндегі мәлімдемелермен кейінгі жұмыс

7.1.3.1.Жағымсыз реакциялар жөніндегі мәлімдемелерді бастапқыда алған кезде ондағы ақпарат толық болмауы мүмкін. Мұндай жағдайларда жағымсыз реакциялардың даму жағдайларына ғылыми баға беруде қосымша нақты ақпарат алу үшін кейіннен мұндай мәлімдемелермен жұмыс жүргізген жөн.

7.1.3.2. Кейінгі жұмыс әдістерінде жеткіліксіз ақпаратты жинауды оңтайландыру нысанасы көзделу керек. Қаншалықты мүмкін болғанынша, ауызша берілген мәліметтердің жазбаша расталуын алу керек. Фармакологиялық қадағалау бойынша осы стандартты қызметті қауіпсіздіктің ерекше мәселесін ғылыми бағалау үшін маңызды жаңа ақпаратты көрсеткен түпнегізді (репортерді) көтермелеу әдістерімен жүргізген жөн.

7.1.3.3. Жағымсыз реакцияның бар екені болжанатын ақпарат тікелей емделушіден немесе тұтынушыдан алынған жағдайларда, егер ақпарат толық болмаса, қосымша ақпарат алу үшін тиісті медицина қызметкерімен байланысуға келісім алуға әрекеттенген жөн. Егер медицина қызметкері мұндай жағдайды (толық немесе ішінара) айғақтаса, тұтынушы немесе емделуші жасаған бастапқы хабарлама жағымсыз реакция жөнінде жеке хабарламадағы осы ақпаратты дәл көрсеткені жөн.

7.1.3.4. Биологиялық тектес дәрілік препараттармен байланысты күмәнді жағымсыз реакцияларға қатысты, тиісті дәрілік препараттың оның дайындалуына қатысты дәл идентификациясының болуы айрықша маңызға ие болады. Сондықтан дәрілік препараттың саудалық атауын және партия нөмірін дәл көрсету үшін барлық тиісті шаралар қабылдану керек.

7.1.4. Деректерді басқару

7.1.4.1. Күмәнді жағымсыз реакциялар жөніндегі электрондық деректер мен қағазда жазылған хабарламаларды сақтап, басқа медициналық жазбалардағыдай, олармен емделушілер мен репортерлердің идентификациялануына қатысты құпиялылығын қамтамасыз ету талаптарының орындалуын қоса, деректердің дербес құқықтылығы туралы ұлттық заңнама талаптарына сәйкес жұмыс істеген жөн. Есептерді құрастыратын денсаулық сақтау жүйесі мамандары (репортерлері) туралы идентификацияланатын дербес мәліметтерді құпия сақтаған дұрыс.

7.1.4.2. Фармакологиялық қадағалау деректерінің сақталуын және құпиялылығын қамтамасыз ету үшін, құжаттар мен деректер базаларына тек уәкілетті қызметкерлерге рұқсат берілуіне қатаң бақылау орнату керек. Мәліметтердің қауіпсіздігін қамтамасыз етуге қатысты осы талап деректерді өткізу мен олармен жұмыс істеудің барлық сатыларында қойылады. Осыған байланысты, деректерді жеткізу кезінде қауіпсіздігін және сақталуын қамтамасыз ету рәсімдерін жүзеге асырған жөн.

7.1.4.3. Егер фармакологиялық қадағалау деректерін жеткізу ұйымның немесе ұйымдар арасындағы шекте жүргізілсе, барлық хабарламалардың алынғанына айғақтамасы бар механизм қолданылу керек; аталған жағдайда айғақтау және/немесе салыстырып түзету үдерісін қамтамасыз етіледі. Жағымсыз реакцияның даму жағдайы жөніндегі мәлімдеме бойынша ақпаратты тек мүдделі тұлғалар арасындағы құпия форматта беруге болады.

7.1.4.4. Деректерді электрондық түрде сақтау "он-лайн" рұқсатын қамтамасыз етуі тиіс.

7.1.4.5 Терминологияны пайдалану рәсімі не жүйелі негізде, не мезгіл-мезгіл таңдаулы бағалау түрінде сапаны қамтамасыз ету жөніндегі аудитті орындау арқылы мониторланады және валидацияланады. Қызметкерге терминологияны пайдалану деректерін енгізу тұрғысынан нұсқау берілуі тиіс, қызметкердің біліктілігі мезгіл-мезгіл расталуы тиіс. Түпдеректен (репортерден) алынған жағымсыз реакциялар жөніндегі хабарламалар, осыған қатысты ақпараттардың өзгеруінсіз және араласуынсыз, әдейі өңделмеу керек, сондай-ақ деректерді енгізу немесе электрондық деректерді жеткізу кезінде қосып жазуға жол бермеген жөн. Мәлімдемелерде түпнегізде пайдаланылатын сөзбе-сөз мәтін немесе оның дәл аудармасы қамтылуы тиіс. Бастапқы сөзбе-сөз мәтінді тиісті терминологияны пайдаланып кодпен жазу керек.

7.1.4.6. Деректерді электрондық түрде сақтау барлық енгізілген және өзгертілген деректердің, соның ішінде күнінің және деректер алынған көздердің, сондай-ақ деректер берілетін күннің және орынның бірізді қадағалануы ("аудиторлық белгі") қамтамасыз етілуі тиіс.

7.1.4.7. Жағымсыз реакциялар жөніндегі қайталанатын мәлімдемелерді анықтау және өңдеу үшін деректердің базаларын ұдайы тексерген жөн.

7.1.5. Сапаны басқару

7.1.5.1. Уәкілетті ұйымда және тіркеу куәлігін ұстаушыда деректерді жинау, деректерді беру, деректерді басқару, деректерді кодтау және мұрағаттау, жағдайды валидациялау, жағдайларды бағалау, келесі ақпаратты алу және жағымсыз реакциялар жөнінде жекеше мәлімдемелер ұсыну сияқты жағымсыз реакциялар жөніндегі мәлімдемелермен жұмыс істеудің әрбір сатысында қажетті сапа стандарттарына сәйкестігіне кепілдік беретін сапаны бақылау жүйесі болу керек. Сақталған деректердің бастапқы мәлімдемелерге және кейінгі бағалануы жөніндегі ақпараты бар мәліметтерге сәйкестігін бастапқы деректермен немесе олардың кескіндемелерімен салыстыру мүмкіндігі бар валидация жасайтын сапаны бақылау рәсімдерінің жәрдемімен тексерген жөн. Осыған байланысты, түпдерек мәліметтеріне (мысалы, реакциялар жөнінде толық мәліметтерді қамтитын электрондық поштамен жіберілген хаттар, хабарламалар, телефонмен сөйлесу жазбалары) немесе түпнұсқалық деректердің кескіндемесіне оңай қол жеткізуге болады.

7.1.5.2. Жазбаша стандартты жұмыс рәсімдері рөлдердің және міндеттемелердің нақты бөлінгеніне, іске қосылған барлық тараптарға қойылған міндеттердің түсініктілігіне кепілдік беруі тиіс. Осы талап рәсімдері қолданыстағы талаптарға сәйкес келетінін және жауап беретінін куәландыру үшін тексерілуі керек үшінші тараптармен келісім-шарт жасалған қызметке де қойылады.

7.1.5.3. Фармакологиялық қадағалау қызметін тікелей жүргізетін қызметкерлердің, сондай-ақ қауіпсіздік хабарламаларын алуға немесе өңдеуге болатынн басқа да бөлімдердің (мысалы, клиникалық әзірлеу, сату, медициналық ақпарат, заң, сапаны бақылау бөлімі) қызметкерлерін тиісті оқытудан өткізу керек. Оқытуда фармакологиялық қадағалау саласындағы тиісті заңнама бөлімдері және нұсқаулар, сондай-ақ есептерді өңдеу қызметін атқару жөніндегі арнайы оқу қамтылуы тиіс.

7.1.6. Айрықша жағдайлар

7.1.6.1. Дәрілік препараттарды жүктілік немесе бала емізу кезінде пайдалану

7.1.6.1.1. Жүктілік

Жүктіліктің аяқталуы және нәрестенің дамуына ықтимал әсері жөнінде ақпарат жинау үшін эмбрион немесе ұрық дәрілік заттардың әсеріне ұшырауы мүмкін болатын (анасына әсер ету арқылы, немесе әкесіне әсер еткеннен кейін дәрілік заттың шәуһет арқылы берілуі) жағдайларын кейіннен қадағалауды қамтамасыз ету керек. Егер әсер етуші заттың (немесе оның метаболиттерінің бірі) жартылай шығарылу кезеңі ұзақ болса, оны егер дәрілік препарат ұрықтануға дейін қабылданған жағдайда ұрыққа әсер ету мүмкіндігін бағалау кезінде ескерген жөн.

Себеп-салдарлы байланысына баға беру мүмкіндігі мақсатында, жүктілік кезіндегі дәрілік препараттардың әсері жөніндегі мәлімдемелерде ең көп толық мәліметтердің болуын қамтамасыз ету керек. Мұндай жағдайлар үшін стандартты сауалдар жинағын әзірлеуге және пайдалануға болады.

Жүктілік кезінде әсер етуден соң дәрілік препаратпен байланысты жайсыз аяқталатын жекелеген жағдайлар күрделі жағымсыз реакциялар ретінде жіктеледі, олар заңнама талаптарына сай шұғыл жарияланымға жатады.

Бұл, әсіресе, келесі жағдайларға қатысты:

1) ұрықтың немесе нәрестенің дамуында туа біткен ауытқулар немесе дамымай қалу жөніндегі мәлімдемелер;

2) ұрықтың өлуі және өздігінен жасалған түсік жөніндегі мәлімдемелер; және

3) жаңа туған нәрестеде күрделі ретінде жіктелетін күмәнді жағымсыз реакциялар жөніндегі мәлімдемелер.

Туа біткен даму ақауы туралы ақпаратынсыз жүктілікті үзу жөніндегі мәлімдемелер, жүктілікке, аяқталу деректері жоқ, әсері жөніндегі мәлімдемелер немесе қалыпты аяқталуы көрсетілген мәлімдемелер сияқты өзгеше жағдайлар шұғыл жарияланымға жатпайды, өйткені күмәнді жағымсыз реакциясы жоқ. Алайда осы мәлімдемелерді дәрілік препаратқа жағымсыз реакциялар жөніндегі басқа да мәлімдемелер сияқты өңдеуден өткізу керек.

Белгілі бір жағдайларда дәрілік препараттың жүктілік кезеңіне әсер етуі жөніндегі барлық мәлімдемелер шұғыл жарияланымға жатқызылады. Осы талап/шарт қауіпті басқару жоспарында қамтылады және, әдеттегідей, ол дәрілік заттың жүктілік кезінде қолдануға қарсы көрсетілімінің болуымен немесе айқын тератогенділігімен және міндетті түрде кейіннен мұқият мониторингтен өту (мысалы, талидомидке, изотретиноинге қатысты) қажеттілігімен жүзеге асады.

Мүмкін болатын тератогендік әсер (мысалы, аномальді аяқталуға ұқсас топ) дабылының анықталуынан уәкілетті орган және уәкілетті ұйымды шұғыл хабарландыру керек.

7.1.6.1.2. Бала емізу

Емшек сүтіне өткенде дәрілік заттың әсерінен кейін нәрестелерде болатын күмәнді жағымсыз реакциялар жөнінде хабарлау керек.

7.1.6.2. Дәрілік препаратты педиатрияда және егде жастағы адамдарға пайдалану

Егер тұрғындардың белгілі бір тобына тән қауіпсіздігі туралы маңызды дабылдарды анықтау мүмкіндігі болуы үшін жағдай жөнінде денсаулық сақтау жүйесінің маманы, емделуші немесе тұтынушы хабарласа, емделушінің жасын немесе жас тобын алу және көрсету үшін, мүмкіндігінше, барлық күшті жұмсаған жөн.

Егер дәрілік препаратты пайдалану медициналық қолдану жөнінде мақұлданған нұсқаулыққа енбеген емделушілер топтары арасында таралса, уәкілетті органдардың да, тіркеу куәлігін ұстаушылардың да қауіпсіздікке қатысты қандай да бір кейінгі мәселелерге мониторинг жасауы және олармен жұмыс істеудің тиісті шараларын қабылдауы маңызды. Тіркеу куәліктерінің ұстаушылары мен уәкілетті ұйым барлық күмәнді жағымсыз реакциялар жөнінде, тіпті олар медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулыққа енбеген тұрғындар топтарының арасында орын алса да, мәлімдемелердің құрастырылуын және жариялануын көтермелеу керек.

7.1.6.3. Артық дозалануы, шамадан тыс тұтынылуы, дұрыс қолданылмауы, медициналық қателіктері немесе кәсіби қызметпен байланысты әсерлері туралы мәлімдемелер.

Артық дозалануы, шамадан тыс тұтынылуы, дұрыс қолданылмауы, медициналық қателіктері немесе кәсіби қызметпен байланысты әсерлері жағымсыз реакцияның дамуына алып келмеген жағдайда, олар шұғыл жариялау рәсіміне жатпайды. Бұл деректер, егер бұл қолданыста болса, қауіпсіздігі жөнінде берілетін тиісті мерзімдік есепте және қауіптерді басқару жоспарында ескерілу керек. Егер осы мәлімдемелерде дәрілік препараттың пайда/қауіп арақатынасына ықпал ететін қауіпсіздік деректері бар болса, олар жөнінде заңнама талаптарына сай уәкілетті ұйымды хабарландырған жөн.

7.1.6.4. Емдік тиімділігінің болмауы

Емдік тиімділігінің болмауы жөніндегі мәлімдемелерді тіркеп, ақпараттың толықтығын қамтамасыз ететін кейінгі жұмыстарды орындау керек. Осы мәлімдемелер, әдеттегідей, шұғыл жарияланымға жатпайды және қауіпсіздігі жөнінде берілетін мерзімдік есепте ескеріледі. Белгілі бір жағдайларда 15 күндік мерзім ішінде емдік тиімділігінің болмауы жөніндегі мәлімдемелер ұсыну талап етіледі. Аталған жағдайларға өмірге қауіп төндіретін ауруларды (сезімтал микроорганизмдерден немесе бұрын сезімтал деп есептелген бактериялардың жаңа тұрақты штаммының дамуынан туындаған өмірге қатерлі инфекциялық ауруларды қоса) емдеу үшін күмәнді дәрілік препаратты қолданғанда, сондай-ақ егер күмәнді дәрілік препараттар вакциналар мен контрацептивтер болған жағдайда емдік тиімділігінің болмауы жатады.

Вакциналарға қатысты, атап айтқанда, вакциналардың қосалқы тобында иммуногенділіктің төмендегені, иммунитеттің төмендеуі немесе штамм ауысуы туралы маңызды дабылдарды іріктеу үшін тиімділігі болмаған жағдайлар жөнінде хабарлау керек. Ондай дабылдар жедел әрекеттерді және тіркеуден кейінгі зерттеулерде қауіпсіздігін әріқарай зерттеуді талап етеді.

7.1.7. Жағымсыз реакциялар туралы жекеше мәлімдемелерді және дәрілік препараттың қауіпсіздігі жөніндегі басқа ақпаратты шұғыл ұсыну

Уәкілетті ұйымға ұсынуға валидациядан өткен жағымсыз реакциялар жөніндегі мәлімдемелер ғана жатады. Мәлімдемелерді шұғыл жариялау рәсімдері орындалатын уақытты есептеу мәлімдемені ұсынуға ең аз критерийлері бар ақпарат, медицина өкілдерін және мердігерлерді қоса, тіркеу куәлігін ұстаушыға жеткен сәттен басталады. Бұл күн есептеу басталған күн деп саналады ("нөл күн").

Тіркеу куәлігін ұстаушы тұлғамен немесе ұйыммен келісім-шартты бітімгерлік орнатқан жағдайларда, тіркеу куәлігін ұстаушының жағымсыз реакциялар жөніндегі мәлімдемелерді ұсыну міндеттемелерінің орындалуын қамтамасыз ету үшін, тіркеу куәлігін ұстаушы мен тұлға/ұйымның арасында нақты рәсімдер және толық келісімдер болуы керек. Осы рәсімдер, атап айтқанда, қауіпсіздігі жөнінде ақпарат алмасу үдерістерін, соның ішінде уақыт шкалаларын және жағымсыз реакциялары жөніндегі мәлімдемелерді уәкілетті органдарға ұсыну міндеттемелерін белгілеуі тиіс. Уәкілетті органдарға мәлімдемелерді көшіріп ұсынуға жол бермеген жөн.

Ғылыми-медициналық әдебиетте сипатталған жағымсыз реакциялар жөніндегі жекеше мәлімдемелерге қатысты, есептеу уақыты ("нөл күн") ең аз ақпараты бар жарияланымнан хабардар болу күнінен басталады. Егер тұлғамен/ұйыммен әдебиеттен іздеу жүргізуге және/немесе жағымсыз реакциялар жөнінде мәлімдемелер құрастыруға келісім-шарт бітімгерлігі орнатылса, тіркеу куәлігін ұстаушы жариялау жөніндегі заңнама талаптарын орындай алатынына кепілдік беру үшін толық келісімдер болу керек.

Егер жағымсыз реакциялары жөнінде бұрын ұсынылған мәлімдемеге қатысты қосымша маңызды ақпарат алынса, келесі мәлімдемелерді құрастыру уақытын есептеу маңызды ақпарат алынған күннен бастап кейінгі мәлімдемені беру үшін қайта басталады. Мәлімдемелерді құрастыру мақсаттары үшін кейінгі маңызды ақпарат – бұл жағдайды бағалауға немесе басқаруға ықпал ете алатын немесе оның ауырлық критерийін өзгерте алатын жаңа медициналық немесе әкімшілік ақпарат; маңызсыз ақпаратқа жағдайларды бағалау немесе жағдайдың алдыңғы нұсқасында баспаханалық қателерді түзетуге қатысты жаңартылған түсіндірмелер жатады.

7.1.7.1. Жағымсыз реакциялар жөніндегі мәлімдемелерді шұғыл ұсынуға қойылатын талаптар

Тіркеу куәлігін ұстаушы немесе оның уәкілетті өкілдері алған күннен бастап 15 күнтізбелік күнге дейінгі мерзімде тіркеу куәлігін ұстаушыларға ең аз талап етілетін ақпаратты (7.1.7.тармағы) уәкілетті ұйымға ұсынылады:

1) Қазақстан Республикасы аумағында анықталған дәрілік препаратқа күрделі жағымсыз реакция туралы мәлімдеме;

2) өзге елдер аумағында анықталған дәрілік препаратқа болжанбаған күрделі жағымсыз реакция туралы мәлімдеме.

Жарияланымға белгіленген мерзім дәрілік препаратқа жағымсыз реакция жөніндегі бастапқы және кейінгі ақпаратқа қолданылады.

Жағымсыз реакция күрделі жағымсыз реакция санатынан күрделі емес жағымсыз реакцияға ауысқан жағдайда осы ақпарат уәкілетті органға 15 күнтізбелік күннен аспайтын мерзімде ұсынылады.

7.1.7.2. Жағымсыз реакциялар жөніндегі мәлімдемелерді ұсыну тәсілі және нысаны.

Тіркеу куәлігін ұстаушылар жағымсыз реакциялар туралы жекеше мәлімдемелерді уәкілетті ұйымға электрондық түрде ұсыну керек. Жағымсыз реакциялар жөніндегі жекеше мәлімдемелер форматы "Клиникалық қауіпсіздігі жөніндегі деректерді басқару - жағымсыз реакциялардың жекеше жағдайлары жөніндегі мәлімдемелерді беру деректерінің элементтері" E2B үйлестіру жөніндегі Халықаралық конференцияның нұсқауына сәйкес келеді. Жағымсыз реакциялар мәлімдемелерін құрастырғанда Халықаралық үйлестіру конференцияның (ICH) MedDRA уәкілетті қызметінің Медициналық терминология сөздігінің қолданыстағы нұсқасын жетекшілікке алған жөн.

7.1.7.3. Дәрілік препараттардың қауіпсіздігі жөніндегі өзге ақпаратты шұғыл ұсыну талаптары.

15 күнтізбелік күннен аспайтын мерзімде шұғыл ұсынуға дәрілік препараттың пайда-қауіп арақатынасындағы өзгерістерді айғақтай алатын қауіпсіздігі жөніндегі келесі маңызды ақпарат жатады:

1) дәрілік препараттың пайда-қауіп арақатынасына ықпалын тигізетін күрделі жағымсыз реакциялар күтілетін жиілігінен асып кету;

2) уәкілетті органдардың немесе осы дәрілік препараттың тіркеу куәліктерінің ұстаушыларының бастамасымен дәрілік препараттың таратылуын шектеу, кері қайтару, ұзартпау, қауіпсіздігімен және тиімділігімен байланысты себептері бойынша басқа елдердің аумақтарында маркетингке рұқсат ету жөніндегі/ мемлекеттік тіркеу жөніндегі куәліктің қолданысын жою немесе тоқтату;

3) дәрілік препараттың қауіпсіздігімен байланысты себептер бойынша басқа елдердің аумақтарында медициналық қолдану жөніндегі нұсқауларға тиісті өзгертулер енгізу;

4) тіркеуден кейінгі интервенциялық зерттеулер, клиникалық зерттеулер немесе клиникаға дейінгі зерттеулер барысында анықталған қауіпсіздігі жөніндегі мәселе;

5) пайда-қауіп арақатынасына ықпалын тигізуі мүмкін дабылды анықтау жөніндегі қызмет нәтижесінде байқалған қауіпсіздігі жөніндегі деректер;

6) дәрілік препаратты медициналық қолдану жөніндегі мақұлданған көрсетілімдеріне сай емес қолданумен байланысты қауіпсіздігі жөніндегі мәселелер;

7) медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықта немесе дәрілік препаратты таңбалауда қате ақпаратпен байланысты қауіпсіздігі жөніндегі мәселелер;

8) патологияда қолданылатын, өмір сүру үшін қауіп төндіретін дәрілік препараттардың, сондай-ақ вакциналардың және контрацептивтік құралдардың тиімділігінің болмауы;

9) шикізатты жеткізумен байланысты қауіпсіздігі жөніндегі мәселелер.

Қауіпсіздігі жөніндегі бұл ақпарат Қазақстан Республикасының уәкілетті органына жазбаша түрде ұсынылады, онда күмәнді дәрілік препарат тіркелген. Дәрілік препараттың қауіпсіздігі немесе тиімділігі жөнінде жоғарыда көрсетілген ақпарат тіркеу куәлігін ұстаушыға немесе оның уәкілетті өкіліне белгілі болу бойына, оны шұғыл түрде ұсынған жөн. Ұсынылған ақпаратта күмәнді дәрілік препаратқа қатысты ұсынылатын, қауіпсіздігі немесе тиімділігі және әсері/шаралары жөніндегі жоғарыда көрсетілген деректер сипатталғаны жөн. Қауіпсіздігі жөніндегі аталған аспектілер дәрілік препараттың қауіпсіздігі жөніндегі мерзім сайынғы есеп берудің тиісті бөлімдерінде көрсетілуі және талдануы тиіс.

7.2. Жағымсыз реакциялар туралы хабарламалар жинау.

7.2.1. Уәкілетті ұйымның міндеттері.

Уәкілетті ұйы Қазақстан Республикасының аймағында анықталған және денсаулық сақтау жүйесінің мамандары, емделушілер немесе тұтынушылар, немесе тіркеу куәлігін ұстаушылар көңіл бөлген барлық күмәнді жағымсыз әсерлер туралы мәлімдемелерді жинау және тіркеу жүйесін құрады.

Уәкілетті орган денсаулық сақтау жүйесінің мамандары күмәнді жағымсыз әсерлер туралы мәлімдемелерді уәкілетті ұйымға ұсынулары үшін тиісті шаралар қабылдайды. Бұдан басқа, уәкілетті орган денсаулық сақтау жүйесінің мамандарына арнайы міндеттер жүктейді.

Жағымсыз әсерлер туралы ақпарат ұсыну шарасын тиімді ету мақсатында дәрілік заттар бойынша ақпаратты, дәрілік заттарды қолдануға байланысты болған жағымсыз әсерлер туралы ақпаратпен бірге ұлттық веб-порталдың көмегімен веб-негізіндегі қалыпты құрылымдық бланктердің көпшілікке қолжетімділігі қамтамасыз етіледі.

Қазақстан Республикасының аумағында анықталған және уәкілетті ұйымға ұсынылған және валидті деп бағаланған маңызды жағымсыз реакциялар туралы барлық мәлімдемелерді жағымсыз реакциялардың бірыңғай дерекқорына кіргізуді уәкілетті ұйым қамтамасыз етеді.

Жағымсыз әсерлер туралы мәліметтерді ұсыну бойынша, қосымша ақпараттарды қоса, жұмыстары үшін репортерлерге алғыс білдіру бойынша шаралар қабылдау қажет.

Тіркеу куәліктерін ұстаушылар жағынан жағымсыз реакциялар туралы мәліметтер ұсынылған жағдайда, уәкілетті ұйым тіркеу куәліктерін ұстаушыларды мәлімдемелер бойынша кейінгі жұмыстарға тарта алады.

Уәкілетті ұйым пациенттердің қауіпсіздіктеріне жауапты кез келген басқа органның, ведомствоның, мекеменің немесе ұйымның мамандары көңіл бөлген кез келген күмәнді жағымсыз әсер туралы ақпараттандыруды және осы мәлімдемелер ұлттық дерекқорға ұсынылуын қамтамасыз етеді. Осыған байланысты, күмәнді жағымсыз әсерлер туралы мәлімдеме тікелей басқа органдарға, ведомстволарға, ұйымдарға және/немесе мекемелерге жіберілген жағдайда бұл мәліметтерді уәкілетті органға жолдау туралы тиісті уәкілетті органның мәліметтермен алмасу туралы келісімі бар. Бұл талаптар медициналық қателіктерге байланысты дамыған жағымсыз әсерлерге де таратылады.

7.2.2. Тіркеу куәліктерін ұстаушылардың міндеттері.

Әрбір тіркеу куәлігін ұстаушыда денсаулық сақтау жүйесінің мамандарының, емделушілердің немесе тұтынушылардың кездейсоқ жариялауы шегінде берілген, сонымен қатар тіркеуден кейінгі зерттеулер нәтижесінде алынған барлық күмәнді жағымсыз әсерлер туралы мәліметтерді жинақтау мен тіркеудің жүйесі бар. Тіркеу куәліктерін ұстаушылар жағымсыз әсерлер туралы мәлімдемелерді бақылау және олармен одан әрі жұмыс жасау бойынша механизм құрады.

Тіркеу куәліктерін ұстаушылардың күмәнді жағымсыз әсерлер туралы мәліметтер жинақтау бойынша міндеттері мыналарға таратылады: әсер етуші заттың атауы, құрамы, партиясының нөмірі, енгізу әдісі, дереккөз елі немесе күмәнді жағымсыз әсер дамыған елі негізінде оны иелену мүмкіндігі алынып тасталмайтын дәрілік заттарға қатысты мәлімдемелер.

7.2.2.1. Өздігінен келіп түсетін хабарламалар.

Тіркеу куәліктерін ұстаушылар Қазақстан Республикасының аймағында немесе оның шекарасынан тыс пайда болған барлық күмәнді жағымсыз әсерлер туралы өздігінен келіп түсетін хабарламаларды тіркейді. Бұған электрондық түрде немесе басқа да кез келген қолайлы әдістермен алынған күмәнді жағымсыз әсерлер туралы мәлімдемелер жатады. Тіркеу куәліктерін ұстаушылар күмәнді жағымсыз әсерлер туралы мәліметтер жинақтауға ықпал ету үшін жағымсыз әсерлер туралы мәліметтерді толтыруға арналған бланктер ұсына отырып, өздерінің веб-сайттарын пайдаланады немесе тікелей байланысу үшін тиісті байланыс мәліметтерін береді.

7.2.2.2. Сұраныс бойынша алынған мәлімдемелер.

Тіркеу куәліктерін ұстаушылар тіркеуден кейінгі зерттеулер барысында Қазақстан Республикасының аймағында немесе оның шекарасынан тыс пайда болған күмәнді жағымсыз әсерлер туралы барлық мәліметтерді тіркейді. Сұраныс бойынша алынған бұл мәліметтер санына тіркеу куәліктерін ұстаушылардың ұйымдастыруы, бастамасы, басқаруы, қаржыландыруы нәтижесінде жинақталған мәліметтер жатады. Оларға сонымен қатар интервенциялық емес тіркеуден кейінгі зерттеулер, дәрілік заттарды тек зардап шегу жағдайларында пайдалану бағдарламасы, тіркелмеген дәрілік затты пайдаланудың жеке бағдарламалары, емделушілерді қолдау мен аурулар мониторингінің басқа бағдарламалары, реестрлер, емделушілерді қолдау бағдарламалары мен тиімділігі туралы ақпарат жинау немесе емделушілердің емдеуге бейілі жатады.

Тіркеу куәліктерін ұстаушыларда дұрыс бағалау мүмкіндігін жүзеге асыру және уәкілетті ұйымға жедел хабарлау бойынша талаптарды қолдану жағдайларын орындау мақсатында кездейсоқ мәлімдемелер алу нәтижелері бойынша алғашқы мәліметтер құру кезінде толық және жан-жақты ақпарат жинақтаудың механизмі болады.

7.2.2.2.1. Интервенциялық емес зерттеулер барысында алынған мәлімдемелер

Интервенциялық емес зерттеулер барысында алынған мәліметтерге қатысты тікелей емделушілер мен денсаулық сақтау жүйесінің мамандарынан алынған алғашқы мәліметтерді жинақтау мен медициналық карталарды немесе денсаулық сақтаудың электрондық жазбаларын, жүйелі қайта қарау немесе мета-талдамалар сияқты мәліметтерді екінші рет пайдалану негізіндегі зерттеу дизайндері арасында айырмашылық орнату қажет.

Репортер немесе тіркеу куәлігін ұстаушы күмәнді дәрілік заттың азғантай да болса себеп-салдарлық байланысы бар деп күмәнданған жағдайда мәліметтер толтырылады; себеп-салдарлық байланысы күмәнді деп бағаланған жағымсыз әсерлер туралы мәліметтерді зерттеулер жөніндегі қорытынды есепке енгізу қажет.

1) Тікелей емделушілер мен денсаулық сақтау жүйесінің мамандарынан алынған алғашқы мәліметтерді жинақтаудың интервенциялық емес зерттеулеріне қатысты репортер немесе тіркеу куәлігін ұстаушы күмәнді дәрілік заттың азғантай да болса себеп-салдарлық байланысы бар деп күмәнданған жағымсыз әсерлер туралы мәлімдемелер ұсынылуы тиіс. Зерттеушілер, егер бұл қолданылатын болса, тиісті уәкілетті органдарға зерттелетін дәрілік заттар санына кірмейтін және зерттелетін дәрілік заттармен өзара әрекеттеспейтін дәрілік заттарға қатысты күмән тудырған жағымсыз әсерлер туралы басқа мәлімдемелер жіберуі тиіс.

2) Мәліметтерді екінші рет пайдалану негізіндегі интервенциялық емес зерттеулер жүргізген кезде анықталған жағымсыз әсерлер туралы мәліметтерді берудің қажеті жоқ. Анықталған жағымсыз әсерлер туралы барлық мәліметтер зерттеулер бойынша қорытынды есепте жинақталады.

3) Тіркеу куәлігін ұстаушы күмәнданған жағдайда жағымсыз әсерлер жөнінде мәліметтер беру туралы талаптарды уәкілетті ұйымнан анықтауы қажет.

4) Тіркеу куәлігін ұстаушы этика бойынша жергілікті комитетке немесе зерттеушілерге күмәнді жағымсыз әсерлер жағдайы туралы мәліметтер ұсынуға қатысты ұлттық заңнаманы әрдайым сақтауы тиіс.

7.2.2.2.2. Дәрілік затты зардап шегумен байланысты ерекше жағдайларда қолдану бағдарламасы, тіркелмеген дәрілік затты қолданудың дербес бағдарламасы

Егер тіркеу куәлігін ұстаушы немес денсаулық сақтау жүйесінің маманы хабардар болса және дәрілік затты зардап шегумен байланысты ерекше жағдайларда қолдану бағдарламасы немесе тіркелмеген дәрілік затты қолданудың дербес бағдарламасы аясында күмәнді жағымсыз әсерді анықтаса, жағымсыз әсерлер туралы мәлімдемелер келесі түрде ұсынылады:

Егер жағымсыз әсер белсенді іздестіруді орындау барысында анықталса, күмәнді дәрілік затты қолдануға байланысты себеп-салдарлық байланыс түпнұсқамен немесе тіркеу куәлігін ұстаушымен аз да болса мүмкін болады деп анықталған жағымсыз әсерлер туралы мәліметтерді ғана ұсыну керек. Оларды сұраныс бойынша алынған жағымсыз әсерлер туралы мәлімдемелер деп қарастырған дұрыс.

Егер жағымсыз әсерлер белсенді іздестіру/сұраныс шегінде анықталмаса, дәрілік затқа барлық жағымсыз және әдейі емес әсерлерді сұраныс бойынша алынбаған күмәнді жағымсыз әсерлер туралы мәлімдемелер деп қарастырып, мәліметті тиісті түрде ұсыну қажет.

7.2.2.2.3. Емделушілерді қолдау бағдарламасы

Емделушілерді қолдау бағдарламасы – бұл мәліметтерді жинақтаудың ұйымдастырылған сызбасы, мұнда тіркеу куәлігін ұстаушы дәрілік затты пайдалануға қатысты мәліметтерді жинайды. Оған мысал, емделушілерді қолдау мен аурулар мониторингінің тіркеуден кейінгі бағдарламалары, емделушілер мониторингі, емделушілердің емге бейімділігі туралы ақпарат жинау, өтемақы/төлем жүйелері аясындағы мониторинг.

Мәліметтер жинақтаудың ұйымдасқан жүйелерінің әр түрін орындау барысында жағымсыз әсерлерге белсенді іздестіру жүргізуге болады, бұл кезде оларды сұраныс бойынша алынған мәлімдеме деп ескеру қажет. Репортер немесе тіркеу куәлігін ұстаушымен аз да болса мүмкін болады деп анықтаған себеп-салдар байланысы бар жағымсыз әсерлер туралы мәліметтер туралы ғана есептер құру қажет.

Егер мәліметтер жинақтаудың ұйымдасқан жүйелерінің аясында жағымсыз әсерлер белсенді іздестіру/сұраныс шегінде анықталмаса, тіркеу куәлігін ұстаушыға медициналық қызметкермен немесе емделушімен хабарланса, дәрілік затқа барлық жағымсыз және әдейі емес әсерлерді сұраныс бойынша алынбаған күмәнді жағымсыз әсерлер туралы мәлімдемелер деп қарастырып, мәліметті тиісті түрде ұсыну қажет.

7.2.2.3. Ғылыми-медициналық әдебиетте жарияланған мәліметтер.

Тіркеу куәліктерін ұстаушылар заң талаптарына сәйкес уәкілетті органдарға жағымсыз әсерлер туралы мәлімдемелер беру бойынша талаптарды орындай отырып, тиісті дәрілік заттарды қолдануға рұқсат етілген барлық елдердің ғылыми-медициналық әдебиеттеріндегі жарияланымдарға мониторинг жүргізулері тиіс.

Ғылыми-медициналық әдебиеттердегі жарияланымдарға мониторинг жүргізу кезінде анықталған жағымсыз реакциялар туралы мәлімет (ақпарат) шұғыл мәлімдеуге жатпайды, егер жалпыға қолжетімді дерекқордан алынған мәліметтердің жалпылама талдауы ретіндегі немесе кесте немесе жолма-жол тізбектеу түріндегі пациенттер туралы мәліметтерге сілтеме әдебиеттердегі мақалалар болса. Әдебиеттегі бұл мақалалардың түрлері дәрілік заттарға байланысты қауіптілікті анықтау немесе сандық бағалау үшін белгілі дәрілік заттарды қабылдайтын емделушілер тобында дамыған жағымсыз әсерлерді сипаттайды. Бұндай мақалалар көбіне фармакоэпидемиологиялық зерттеулермен байланысты және олардың басты мақсаты дәрілік заттардың жалпы пайда-қаупі арақатынастарына әсер етуі мүмкін белгілі қауіптерді анықтау/бағалау.

Мұндай түрдегі мақалаларда ұсынылған қауіпсіздік бойынша мәліметтер қауіпсіздік бойынша мерзімдік есептің тиісті бөлімдерінде қарастырылады және дәрілік заттардың пайда-қаупі арақатынастарына әсер етуін талдау барысында көңіл бөлінеді. Бұдан басқа, дәрілік заттың пайда-қаупі арақатынастарына әсер етуі мүмкін қауіпсіздік бойынша кез келген жаңа ақпарат туралы Қазақстан Республикасының дәрілік зат тіркелген уәкілетті ұйымға кешіктірмей мәлімдеу керек.

7.2.2.4. Сапа кемшілігіне немесе бұрмаланған дәрілік заттарға байланысты күмәнді жағымсыз әсерлер

Күмәнді жағымсыз реакция туралы хабарлама күмәнді немесе расталған фальсификацияланған дәрілік препаратты немесе сапасы төмен дәрілік препаратты қолданумен байланысты болса, бұл хабарлама ол валидті хабарламаға қатысты болған жағдайда мәлімдеуге жатады.

Атап көрсетілген жағдайларда қоғамдық денсаулықты қорғау мақсатында дәрілік препарат бір немесе одан да көп ақаулы сериясын (-ларын) нарықтан алып тастау сияқты шұғыл шараларды атқару қажет болады. Тіркеу куәліктерін ұстаушыларда фальсификацияланған дәрілік заттарға немесе дәрілік заттың төмен сапасына байланысты күмәнді жағымсыз әсерлер туралы алынған мәліметтерді шапшаң бағалау мен тексеруді қамтамасыз ететін жүйе болуы тиіс. Сапаның төмендігі дәлелденген жағдайда дәрілік затты өндіруші мен уәкілетті ұйымды жылдам хабардар ету талап етіледі.

7.2.2.5. Дәрілік препарат арқылы жұқпалы агенттің күдікті берілуі

Кез келген организм, вирус немесе жұқпалы бөлшек (мысалы, трансмиссиялық кеуекті энцефалопатияны жұқтыратын прион, протеин), патогенділер немесе патогенсіздер жұқпалы агент болып саналады.

Жұқпалы агенттерді дәрілік препарат арқылы жұқтыруға күдіктену уәкілетті органға және уәкілетті ұйымға шұғыл жариялауға жататын маңызды жағымсыз реакция ретінде қарастырылады. Бұл талап вакциналарға да қолданылады.

Жұқпаның қоздырғышын жұқтыруға күмәндану дәрілік затты пайдаланған емделушіде жұқпаның бар екендігін көрсететін клиникалық белгілер немесе симптомдар, зертханалық зерттеулер негізінде қойылады. Дәрілік заттар арқылы берілетіндігі белгілі жұқпаларды/ жұқпалар қоздырғыштарын анықтауға ерекше көңіл бөлу қажет, дегенмен белгісіз қоздырғыштардың пайда болу қауіптерін де ескеру керек.

Жұқпалы агенттің дәрілік зат арқылы жұғуын күмәндануды бағалауда сақтық қажет және себептің (мысалы, инъекция/қабылдау), жұқпа көзінің (мысалы, контаминация) және болжанған жұқпаны жұқтыру кезіндегі емделушінің клиникалық жағдайы (иммунодепрессивтік жағдай/алдында жасалынған вакцинация) арасын мүмкіндігінше айыра білу керек.

Күмәнді дәрілік заттың контаминациясының айғақталуы (сәйкес емес белсенділігін жою/жұқпа қоздырғыштардың белсенді зат ретіндегі вируленттілігінің әлсіреуін (аттенуациясын) қоса) жұқпалы қоздырғышының жұғуының және сапа төмендігіне күмәнданудың дәлелін күшейтеді.

7.2.2.6. Мемлекеттік тіркеуге өтініш беру мен мемлекеттік тіркеу туралы куәлік алу арасындағы кезең.

Мемлекеттік тіркеуге өтініш беру мен мемлекеттік тіркеу туралы куәлік алу арасындағы кезеңі ішінде тіркеу куәлігін ұстаушыда дәрілік заттың пайда-қауіп арақатынасына әсер етуі мүмкін ақпарат пайда болуы мүмкін. Тіркеу куәлігін ұстаушының міндетіне өтінімді қарау кезінде аталған ақпаратты уәкілетті ұйымға дереу ұсыну кіреді.

7.2.2.7. Мемлекеттік тіркеу туралы куәліктің әрекет етуін тоқтата тұрудан немесе күшін жоюдан кейінгі кезең

Тіркеу куәлігін ұстаушы мемлекеттік тіркеу туралы куәліктің әрекет етуін тоқтатқаннан кейін де қарастырылып отырған дәрілік затқа қатысты күмәнді жағымсыз әсерлер туралы кез келген мәлімет жинақтауды жалғастырады.

Мемлекеттік тіркеу туралы куәлік күшін жойған жағдайда, мысалы, кейіннен болған жағымсыз әсерлердің дамуын немесе ретроспективті түрде алынған жағымсыз әсерлер жағдайын бағалауды жеңілдету мақсатында тіркеу куәлігін ұстаушыны күмәнді жағымсыз әсерлер туралы мәліметтер жинақтауға ниеттендіру керек.

7.2.2.8. Денсаулық сақтаудағы төтенше жағдайлар кезеңі

Денсаулық сақтаудағы төтенше жағдайлар – бұл Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымымен тиісті түрде танылған қоғамның саулығына төнген қатер. Денсаулық сақтауда төтенше жағдайлар туындаған жағдайда ұдайы есеп құру талаптарына түзетулер енгізуге болады. Мұндай келісімдер әрбір жеке жағдайларда қаралады және олар туралы тиісті мәлімдемелер ұлттық уәкілетті ұйымның веб-сайттарына орналастырылады.

7.2.2.9. Дәрілік заттарға қатысты сот талаптары негізіндегі мәлімдемелер

Дәрілік заттарға қатысты сот талаптарының нәтижесінде пайда болған мәлімдемелермен сұраныссыз алынған мәліметтер сияқты жұмыс жасау керек. Репортер немесе тіркеу куәлігін ұстаушы күмәнді дәрілік затпен аз да болса себеп-салдар байланысы бар деп анықтаса, жағымсыз әсерлер туралы ғана мәлімдемелерді ұсыну керек. Бұл жағдайларда шұғыл жарияланым заңнамада бекітілген өлшемдерді орындай отырып, жүзеге асырылады.

7.3. Жағымсыз реакциялар туралы жеке хабарламаларды дайындау

7.3.1. Күмәнді, өзара әрекеттесетін және қатар қолданылатын дәрілік препараттар жөніндегі ақпарат

Жағымсыз реакциялары жөніндегі мәлімдемелерде дозалау режимін және емдеуді бастаған және аяқтаған күнін көрсетіп, күмәнді, өзара әрекеттесетін және/немесе қатар қолданылатын дәрілік препараттарды көрсеткен жөн. Құрамында біреуден көп белсенді заты бар біріктірілген дәрілік препараттарға қатысты әрбір әсер етуші затты бөлек көрсету керек.

Егер жағымсыз реакциялардың сипатталатын жағдайы емдік класпен ғана байланысты мәлімделсе, ол толық емес деп есептеледі және жағымсыз реакция жөніндегі мәліметтерді шұғыл ұсыну өлшемдеріне жауап бермейді. Күмәнді дәрілік зат жөнінде жеткіліксіз болған ақпаратты жинау үшін жағымсыз реакциялар оқиғасына қатысты кейіннен жұмыс жүргізуге күш салған жөн.

7.3.2. Күмәнді жағымсыз реакция

Күмәнді жағымсыз реакцияны көрсету/сипаттау MedDRA Халықаралық конференциясының үйлестіру (ICH) жөніндегі реттеуші қызметі терминологиясының Медициналық сөздігінің қолданыстағы версиясына сай орындалуы тиіс.

7.3.3. Жағымсыз реакцияларды сипаттау және себеп-салдарлық байланысына баға беру.

Әрбір жекелеген жағдай үшін жағымсыз реакциялардың дамуы жөніндегі қолда бар барлық ақпарат ұсынылады. Ақпарат өзгеру хронологиясында емделушінің жағдайы, клиникалық ағымын қоса есептегенде, емдік шаралар, аяқталуы және кейіннен алынған ақпарат қисынды уақытша реттілікпен ұсынылады. Сипаттамасы белгілі маңызды барлық клиникалық және онымен байланысты (зертханалық, диагностикалық және басқа да), емделушінің сипаттамасын, емдеу нақтылығын, ауру тарихын құбылыс(тар)дың клиникалық ағымын, жағымсыз реакцияларын және оның аяқталуын, маңызды зертханалық деректерді және күмәнді жағымсыз реакцияларды айғақтайтын немесе жоққа шығаратын кез келген басқа ақпаратты қоса қамтитын мәліметтер жан-жақты, дербес "медициналық есеп беру" болып табылады. Бұл қолдануға жарайтын болған жағдайларда союдың маңызды нәтижелері немесе қайтыс болғаннан кейінгі зерттеу нәтижелері қорытындыланады.

Уәкілетті ұйым және тіркеу куәлігін ұстаушылар, егер ұсынылған болса, түпдеректің (репортердің) себеп-салдарлық байланысын бағалауға қосымша күмәнді дәрілік препарат(тар) мен жағымсыз реакция(лар) арасындағы себеп-салдарлық байланысқа қатысты түсіндірме бере алады.

7.3.4. Талдаулар және аспаптық зерттеулер нәтижелері

Жағымсыз реакциялар сипаттамасында диагностика немесе реакция/құбылыстарды, дәрілік затпен байланысты емес себептерді зерттеуге арналған талдауларды (мысалы, дәрілік препарат әсерін туындаған гепатитке күмәнданғанда жұқпалы гепатитке серологиялық талдаулар ) қоса, талдаулар және рәсімдер нәтижелерін тіркегені жөн. зерттеудің оң және теріс нәтижелері жөнінде мәлімдеу керек.

7.3 5. Кейінгі ақпарат

Жағымсыз реакциялар жөніндегі мәлімдемелерді жіберуші, егер медициналық маңызды жаңа ақпарат алынса, жағымсыз реакциялар жөніндегі кейінгі ақпаратты дереу жібергені жөн. Маңызды жаңа ақпарат мысалы, күмәнді жаңа жағымсыз реакция(лар)ды, себеп-салдарлық байланысына баға беруге өзгерулерді және кез келген жаңа ақпаратты немесе оның медициналық бағалануына ықпалын тигізетін жағдай жөнінде бастапқы (бұдан бұрынғы) ақпаратты өзгерту жөніндегі деректерді көрсетеді. Шұғыл жарияланымды қажет ететін маңызды жаңа ақпаратты идентификациялау әрдайым медициналық қорытындыны керек етеді.

Ауырлық өлшемдері және/немесе әрбір жеке жағдайларды (мысалы, кейінгі ақпарат күрделі критерийлерді күрделі жағымсыз реакцияның күрделі емес өзгеруіне әкеледі; себеп-салдарлық байланысты бағалау өзара байланыстың қандай да болсын өзгеру деңгейінен күмәнді өзара әрекеттесуге өзгереді) айтарлықтай өзгерістер ретінде ескерген және олар туралы ақпаратты шұғыл ұсыну талаптарына сай мәлімдеген жөн.

Егер кейінгі ақпарат бастапқы деректерге және бағалануына аздаған өзгерістер әкелген жағдайда, ол шұғыл ұсынуға жатпайды. Аздаған өзгерулердің мысалдарына жағдайды бағалауға немесе беруге ықпалынсыз кейбір күндегі кейбір күндердің мәнсіз өзгерулерін, немесе жағдайдың бұдан бұрынғы версиясында қателерді түзетулерді қамтиды. Дегенмен, кейінгі ақпараттың маңыздылығына қатысты медициналық сараптамалық пікірлер алған жөн, өйткені бірқатар жағдайларда формальді баға беру жеткіліксіз болуы мүмкін (мысалы, туған күнінің өзгеруі емделушінің жасы жөнінде ақпараттың елеулі өзгеруі болып табылуы мүмкін).

7.3.6. Жағдайлардың күшін жою

Күшін жойған жағдайлар – бұл баға беру рәсімдерінде көбіне ескерілмейтін жағдай. Күшін жою, егер барлық жағдай қате екендігі, немесе екінші нұсқалы есеп беру жағдайында екендігі байқалса, жағдайдың күшін жою Үдерісі жағдайдың тым дұрыс еместігін жолдаушының хабаршы хатын алушыға жеткізу арқылы орындалады. Алайда мәлімдемелерді жолдаушының фармакологиялық қадағалау деректерінің базасында сақтаған жөн.

7.4. Дүниежүзілік Денсаулық сақтау Ұйымымен Ынтымақтастық

Уәкілетті ұйым олардың аумағында дәрілік препараттарға анықталған жағымсыз реакциялар жөніндегі деректерді Дүниежүзілік Денсаулық сақтау Ұйымының күмәнді жағымсыз реакциялар жөніндегі мәліметтерінің базасына енгізу мақсатында, Дүниежүзілік Денсаулық сақтау Ұйымының Ынтымақтастық Орталығына ұдайы ұсынып отыруды қамтамасыз етеді.

 8. Қауіпсіздігі жөнінде мерзімді есеп беру

Қауіпсіздігі жөніндегі мерзімді есеп беру фармакологиялық қадағалау жөніндегі құжат болып табылады, оның мақсаты тіркеу куәлігін ұстаушының тіркеуден кейінгі кезеңнің белгілі бір сатыларында дәрілік препараттың пайда/қаупі арақатынасына берілген бағаны ұсыну.

Уәкілетті ұйым жаңадан байқалуы мүмкін қауіптерді анықтап, ҚМЕ-ге баға береді және дәрілік препараттың пайда-қаупі арақатынасын бағалауға ықпалын анықтайды. Бағалау нәтижелері бойынша уәкілетті орган әрі қарай зерттеу жүргізу/дәрілік препараттың қауіпсіздігі мен тиімділігіне сынақ жүргізу, дәрілік препаратты тіркеу статусына қатысты реттеуші әрекеттерді қолдану немесе, пайдасы қаупінен басым болған кезде, оның қолданылуын қамтамасыз ету мақсатында дәрілік препараттың медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулығына өзгерістер енгізу қажеттілігін белгілейді.

8.1. ҚМЕ мақсаты

8.1.1. ҚМЕ-нің негізгі мақсаты қауіпсіздігі жөніндегі барлық жаңа деректерді және олардың дәрілік препараттың қауіпсіздігі мен тиімділігі бейініне кумулятивтік ықпалын ескеріп, дәрілік препараттың пайда-қаупі арақатынасына жан-жақты және сыни талдаманы ұсыну болып табылады. ҚМЕ дәрілік препараттың өмірлік циклінің белгілі бір сатыларында дәрілік препараттың пайда-қаупі арақатынасына тіркеуден кейінгі баға беру құралы болып табылады.

8.1.2. Дәрілік препаратты тіркеуден кейін қолдану үдерісінде қауіпсіздігі жөнінде жаңа ақпарат анықталады, оған тіркеу куәлігін ұстаушының баға беруі негізінде жаңа деректердің пайда-қаупі арақатынасына ықпалына талдау жасау, осы көрсеткішті қайта бағалау жүргізіледі, сондай-ақ қауіптерді және оларды барынша азайтуды басқару жөніндегі тиімді шараларды енгізу жолымен пайда-қаупі арақатынасын оңтайландыру қажеттілігі анықталады.

8.2. ҚМЕ-де пайда-қауіп арақатынасына баға беру принциптері

Пайда-қауіп арақатынасына баға беру тұрғындардың денсаулығын қорғауды және қауіпті барынша азайтудың тиімді шараларын іске асыру жолымен қауіпсіздігін арттыруды қамтамасыз ету мақсатында дәрілік препараттың бүкіл іске қосыл циклы бойына үздіксіз сипатта болуы тиіс. Талдау үшін негіз есептік кезеңді құрайтын уақыттың тиісті аралықтары бойы жиналатын қауіпсіздігі мен тиімділігі бойынша ақпарат болып табылады. Бағалауға келесі сатылар кіреді:

1. Есеп беру кезеңі ішінде алынған, жаңа потенциальді немесе теңдестірілген қауіптердің болғанын айғақтайтын байқалуы мүмкін жаңа дабылдарды анықтаумен, қауіпсіздік бойынша барлық ақпаратты, немесе бұрын идентификацияланған қауіп жөнінде бар болған білімді толықтыруды сыни талдап қорыту

2. Есеп беру кезеңі ішінде (клиникалық зерттеулер/сынақтар шегінде де, сондай-ақ медициналық іс-тәжірибеде қолданғанда) осы деректердің дәрілік препараттың пайда-қауіп арақатынасына ықпалына баға берумен, дәрілік препараттың қауіпсіздігі және тиімділігі жөнінде барлық ақпаратты сыни талдап қорыту

3. Қандай да болса бір елде алғашқы тіркелген күнінен, қандай болса да бір елде интервенциялық клиникалық зерттеу жүргізу үшін алғашқы тіркелген күннен бергі кезең ішінде барлық кумулятивті деректер негізінде пайда-қауіп арақатынасына интеграциялық талдау жасау

4. Қауіпті барынша азайту шаралары бойынша орындалуы немесе жоспарлануы мүмкін ақпаратты талдап қорыту.

5. Фармакологиялық қадағалау жөніндегі қосымша қызмет бойынша дабылдарды және қауіптерді және/немесе ұсыныстарды бағалау жоспарын анықтау.

8.3. ҚМЕ дайындау принциптері

Тіркеу куәлігін ұстаушы құрамында әсер ететін белгілі бір заты немесе қолданылуы, енгізу тәсілдері, шығарылу түрі және дозалау режимі мақұлданған сол әсер етуші заттың біріктірілімі бар өзінің барлық дәрілік препараттары үшін бір ҚМЕ дайындайды. Белгілі бір жағдайларда, жеке ҚМЕ дайындамай-ақ, қауіпсіздігі бейінінің аспектілері тиісінше көрсетілген ҚМЕ жеке бөліміндегі жекелеген көрсетілімдері, шығарылу формалары, енгізу тәсілдері немесе дозалау режимдері бойынша деректер қажет етілуі мүмкін. Ерекше жағдайларда жеке ҚМЕ дайындау медициналық қолдануға түгелдей басқаша қолданыспен шығарудың өзгеше формасы жағдайында тиянақталуы мүмкін.

8.4. ҚМЕ құрамы

8.4.1. ҚМЕ есеп беру кезеңінде алынған жаңа ақпаратқа бағытталған, тіркелген күннен бастап алынған кумулятивті деректерді қамтиды. Кумулятивті ақпарат қауіпсіздігін жалпы бағалау және пайда-қауіп арақатынасына ықпалдасқан баға беру кезінде қарастырылады.

ҚМЕ пайда-қауіп арақатынасына кезекті баға беру кезінде ескерілетін тиімділігі және қауіпсіздігі бойынша маңызды мәліметтер алудың барлық дереккөздері бойынша және тіркеу куәлігін ұстаушының иелігіндегі қорытынды ақпаратты қамтиды. Аталған ақпаратқа мыналар енгізіледі:

1. Медициналық қолдану нәтижелері бойынша қорытынды ақпарат:

1) кездейсоқ жарияланым деректері;

2) медициналық әдебиет деректері;

3) мониторингтің белсенді әдістері жәрдемімен алынған деректер (мысалы, ішкі немесе сыртқы бах деректерді талдау);

4) тіркеу куәлігін ұстаушының қарауындағы қауіпсіздігі жөніндегі дабылдар;

5) маркетинг немесе дистрибьюция бойынша серіктестерден алынған ақпарат;

2. клиникалық зерттеулер/сынақтар бойынша қорытынды ақпарат:

1) тіркеу куәлігін ұстаушылар немесе оның өкілдерімен жасалатын әрі қарай жалғасатын клиникалық зерттеулер/сынақтар, немесе есептік кезеңде аяқталған өзге зерттеулер/сынақтар;

2) зерттелетін дәрілік препаратты емдік қолдану;

3) обсервациялық немесе эпидемиологиялық зерттеулер;

4) дәрілік препаратты пайдалануды бағалау жөніндегі зерттеулер;

5) клиникаға дейінгі зерттеулер (уытты және in vitro зерттеулер);

6) дәрілік препаратты жасау немесе нарыққа шығару жөнінде тіркеу куәлігін ұстаушының серіктестерімен бірге жасалатын клиникалық зерттеулер;

7) емдік тиімділігінің жеткіліксіздігі анықталған клиникалық зерттеулер, ол дәрілік препараттың пайда-қаупі арақатынасына баға беруге ықпалын тигізуі мүмкін;

3. басқа дереккөздерден қорытынды ақпарат:

1) ұқсас фармакотерапиялық топтың дәрілік препараттарының тиімділігін немесе қауіпсіздігін бағалауға қатысы бар өзге дереккөздерден алынған деректер;

2) өзге ҚМЕ немесе жасалатын дәрілік препараттардың қауіпсіздігі бойынша есептер (мысалы, келісімшарт серіктестері немесе зерттеудің бастамашылары);

3) ҚМЕ дайындауды аяқтағаннан кейін алынған маңызды ақпарат.

8.4.2. ҚМЕ келесі бөлімдерінде қамтылады:

1. Титул беті, куәландыруға қойылған қолды қоса

2. Негізгі мазмұнының қысқаша мазмұндамасы

3. Есеп беру мазмұнының кестесі:

1) Кіріспе

2) Әлемдегі тіркеу статусы

3) Қауіпсіздігі бойынша деректермен байланысты есеп беру кезеңі ішіндегі қабылданған шаралар

4) Дәрілік препараттың қауіпсіздігі бойынша анықтамалық ақпарат енгізілген өзгерістер

5) Дәрілік препараттың әсеріне іліккен емделушілер санын бағалау

5.1 Клиникалық зерттеулерге тартылған емделушілердің жалпы саны

5.2 Нарықта қолдану деректері бойынша, әсеріне іліккен емделушілердің жалпы саны

6) Қорытындылаған кестелік деректер

6.1 Анықтамалық ақпарат

6.2 Клиникалық зерттеулер барысында анықталған күрделі жағымсыз реакциялар бойынша қорытынды ақпарат

6.3 Тіркеуден кейінгі қолдану жөніндегі қорытынды ақпарат

7) Есеп беру кезеңінде клиникалық зерттеулер барысында алынған маңызды деректер түйіндемесі

7.1 Аяқталған клиникалық зерттеулер

7.2 Жалғасатын клиникалық зерттеулер

7.3 Ұзаққа созылған кейінгі мониторинг

7.4 Дәрілік препаратты басқаша емдік қолдану

7.5 Тіркелген біріктірілімді тағайындауға қатысты қауіпсіздігі жөніндегі жаңа деректер

8) Интервенциялық емес зерттеулер деректері

9) Басқа клиникалық зерттеулер және басқа дереккөздерден алынған деректер

10) Клиникаға дейінгі зерттеулер деректері

11) Әдебиет

12) Басқа да мерзімдік есеп берулер

13) Бақыланатын клиникалық зерттеулердегі емдік тиімділігінің жеткілікісіздігі

14) ҚМЕ дайындауды аяқтағаннан кейін алынған маңызды ақпарат

15) Дабылдарды шолу: жаңа, қарастырылатын және аяқталға

16) Дабылдар және қаупін бағалау

16.1. Қауіпсіздігі жөніндегі мәселелер бойынша қорытынды ақпарат

16.2. Дабылға баға беру

16.3.а уіптерге және жаңа ақпаратқа баға беру

16.4. Қауіптерге сипаттама

16.5. Қауіпті барынша азайту тиімділігі (егер қолдануға жараса)

17) Пайдасын бағалау

17.1. Клиникалық сынақтар және медициналық іс-тәжірибеде қолдану барысындағы тиімділігі жөнінде маңызды базисті ақпарат

17.2. Клиникалық сынақтар және медициналық іс-тәжірибеде қолдану барысындағы тиімділігі жөнінде байқалған жаңа ақпарат

17.3. Пайдасының сипаттамасы

18) Мақұлданған көрсетілімдері бойынша пайда-қаупі арақатынасы интеграцияланған талдау

18.1. Пайда-қауіп арақатынасының мәнмәтіні – медициналық қажеттілік және маңызды баламалар

18.2. Пайда-қауіп арақатынасын талдау рәсімдерін бағалау

19) Тұжырым және әрекеттер

20) ҚМЕ-ге қосымшалар

8.4.3. Титулды беті

Титулды бетте есеп беру нөмірі (есептер бірізді нөмірленеді), дәрілік препараттың атауы, халықаралық тіркелу күні, есеп беру кезеңі (не уәкілетті ұйымның сұранысы бойынша кезектен тыс беру ретін көрсету), есеп беру жасалған күні, тіркеу куәлігін ұстаушының деректері және ҚМЕ-ге енгізілген ақпараттың құпиялығы жөніндегі нұсқаулар көрсетіледі. Титулды беті қол қойылып, куәландырылады.

8.4.4. Негізгі мазмұнынан қысқаша мазмұндама

Негізгі мазмұнынан қысқаша мазмұндама.

Мазмұнын қысқаша мазмұндаудың мақсаты - қауіпсіздігі жөнінде мерзімдік есеп берудегі мазмұнын жинақталған түрде және өте маңызды ақпаратты қысқаша көрсету. Осы бөлімге келесі ақпарат кіреді:

1) кіріспе, есеп беру нөмірін және есеп беру кезеңін көрсету;

2) дәрілік препараттың атауы, фармакотерапиялық класы, әсер ету механизмі, қолдануға көрсетілімі, шығарылу түрі, дозасы, енгізу тәсілдері;

3) клиникалық зерттеулер барысында кумулятивтік әсеріне баға беру;

4) тіркеуден кейінгі аралыққа және осы кезеңдегі кумулятивтік әсеріне баға беру;

5) аумағында дәрілік препаратты қолдануға рұқсат етілген елдер саны;

6) пайда-қаупі арақатынасына баға беру жөнінде жинақталған ақпарат;

7) клиникалық зерттеулер сатысында зерттеушінің брошюрасындағы және тіркеуден кейінгі сатыдағы медициналық қолданылуы жөніндегі нұсқаулықтағы елеулі өзгерістерді, немесе қауіпті барынша азайтудың өзге шараларын қоса, қауіпсіздігі бейінінің аспектілерімен байланысты қабылданған және ұсынылатын іс-әрекеттер;

8) Қорытындылар.

8.4.5. Есеп беру мазмұнынан қысқаша мазмұндама бөлімі қауіпсіздігі бойынша мерзімдік есеп беру мазмұны бар кестемен қатар беріледі.

8.5. ҚМЕ әрбір бөлімінің мазмұнына қойылатын талаптар

8.5.1. ҚМЕ "Кіріспе" бөлімі

Кіріспеде келесі ақпарат болуы тиіс:

1) халықаралық тіркеу күні, есеп беру кезеңі және есеп берудің рет нөмірі;

2) дәрілік препараттың атауы, фармакотерапиялық класы, әсер ету механизмі, қолдануға көрсетілімі, шығарылу түрі, дозасы, енгізу тәсілдері;

3) дәрілік препараттың тағайындалуымен ем қабылдап жүрген немесе клиникалық зерттеулерге енгізілген популяцияға қысқаша сипаттама;

4) ұсынылатын ҚМЕ-ге енгізілмеген ҚМЕ-дегі талап етілетін ақпаратқа қатысы бар кез келген қысқа сипаттама және түсініктеме.

8.5.2 ҚМЕ "Әлемдегі тіркеу статусы" бөлімі

ҚМЕ-нің осы бөлімінде әлем елдерінде алғашқы тіркелген күні, қолдануға мақұлданған көрсетілімдері, тіркелген шығарылу күні және дозалары қамтылатын қысқа шолу ақпараты, ҚМЕ дайындауына тіркелген күнін көрсетіп ұсынылуы тиіс.

8.5.3. ҚМЕ "Қауіпсіздігі жөніндегі деректермен байланысты есеп беру кезеңі ішіндегі шаралар" бөлімі

Бөлімде есеп беру кезеңі ішінде әрі қарай созылған клиникалық зерттеулерге/сынақтарға да, сондай-ақ тіркеуден кейінгі қолданылуына да уәкілетті органдар, тіркеу куәлігін ұстаушы, клиникалық зерттеудің демеушісі/тапсырыс берушісі, деректерді мониторингілеу/бағалау жөніндегі комитет, қауіпсіздігі жөніндегі деректер негізіндегі этика бойынша комитет тарапынан қабылданған елеулі шаралар ұсынылады, олар:

1) тіркелген дәрілік препараттың пайда-қаупі арақатынасына елеулі ықпалын тигізген; және/немесе

2) нақты клиникалық зерттеу(лер) жүргізуге немесе жалпы дәрілік препаратты клиникалық жасау бағдарламасына ықпалын тигізген.

Бөлімде осы шараларды қолдану үшін негіздер және қажет болғанда, егер мұндайлар бар болса, қосымша ақпарат көрсетілуі тиіс.

1. Зерттелетін дәрілік препаратқа қатысты қолданылатын шараларға мыналар енгізілуі мүмкін:

1) қауіпсіздік аспектілері немесе этикалық мәселелері бойынша клиникалық зерттеулер/сынақтар жүргізуге рұқсат беруден бас тарту;

2) қауіпсіздігі немесе емдік тиімділігінің жеткіліксіздігі жөнінде деректердің байқалу себебінен клиникалық зерттеулерді/сынақтарды ішінара немесе толық тоқтату немесе клиникалық зерттеулерді/сынақтарды жоспарланған мерзімнен ерте толық тоқтату;

3) зерттелетін дәрілік препаратты немесе салыстыру препаратын кері қайтару;

4) клиникалық зерттеулер барысында зерттелетін көрсетілімдері бойынша қолдануға рұқсат алудан бас тарту, тіркеуге өтініш беруді ерікті түрде кері қайтаруды қоса;

5) қауіпті барынша азайту шараларын енгізу, мыналарды қоса:

5.1. зерттеулер (сынақтар) хаттамасында қауіпсіздігі немесе тиімділігі бойынша деректер себеп болатын өзгерулер (дозалау режимінің өзгеруі, енгізу/енгізбеу критерийлерінің өзгерулері, зерттеу субъектілеріне мониторинг жөнінде қосымша шаралар енгізу, зерттеулер (сынақтар) ұзақтығын шектеу);

5.2. зерттелетін популяцияны және қолдану көрсетілімдерін шектеу:

5.2.1 қауіпсіздігі бейінінің аспектілерімен байланысты ақпараттық келісімдердің өзгерулері;

5.2.2 құрамының өзгерулері;

5.2.3. дәрілік препараттың қауіпсіздігі бойынша ақпаратты ұсынудың ерекше тәртібі бойынша уәкілетті органдардың қосымша талаптары;

5.2.4. зерттеуші дәрігерлерді немесе медицина қызметкерлерін арнайы хабардар ету; және

5.2.5. қауіпсіздік бейінінің аспектілері бойынша жаңа зерттеулер жүргізуді жоспарлау.

2. Тіркелген дәрілік препаратқа қатысты қолданылатын шараларға мыналар қамтылады:

1. тіркеу куәлігінің қолданылысын ұзартудан бас тарту;

2. тіркеу куәлігін тоқтату немесе кері қайтару;

3. қауіпті барынша азайту жоспарын енгізу, мыналарды қоса:

3.1. қауіпті барынша азайтудың өзге шараларының таратылуына немесе енгізілуіне елеулі шектеулер;

3.2. тағайындау көрсетілімдерін немесе дәрілік препарат тағайындалатын емделушілер тобын шектеуді қоса, өндіру бағдарламасына ықпалын тигізуі мүмкін медициналық қолданылуы жөніндегі бұрыннан бар өзгерулер;

3.3 медициналық қызметкерлерді арнайы хабарландыру; және

3.4. тіркеуден кейін зерттеулер жүргізуге уәкілетті органдар тарапынан қойылатын талаптар.

8.5.4 ҚМЕ "Дәрілік препараттың қауіпсіздігі бойынша анықтамалық ақпаратқа енгізілген өзгерулер" бөлімі

Бөлімде есеп беру кезеңі ішінде дәрілік препараттың қауіпсіздігі бойынша анықтамалық ақпаратқа енгізілген бұрыннан бар барлық өзгерулер жөніндегі ақпарат көрсетіледі. Осы елеулі өзгерулерге қолдануға болмайтын жағдайлар, сақтандырулар, айрықша нұсқаулар, күрделі жағымсыз реакциялар жөніндегі ақпаратпен толықтыру, ерекше көңіл аударатын жағымсыз реакциялар, өзара әрекеттесуі реакциялары; әрі қарай жалғастырылған және аяқталған клиникалық зерттеулер/сынақтардың маңызды деректер; клиникаға дейінгі зерттеудің маңызды деректері (мысалы, канцерогенділігін білу) бөлімдеріндегі өзгерістер қамтылады. Осы өзгерістер деректері бойынша ақпарат ҚМЕ-нің тиісті бөлімдерінде көрсетілуі тиіс. ҚМЕ-ге қосымшаларда тиісті өзгерістерімен дәрілік препараттың қауіпсіздігі жөніндегі анықтамалық ақпарат версиясы қоса ұсынылуы тиіс.

Тіркеу куәлігін ұстаушы, қауіпсіздігі жөніндегі негізгі ақпараттың жаңартылған версиясын тіркеу куәлігін ұстаушының оны қосымшада көрсетуі негізінде, медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулыққа енгізілген және енгізу сатысындағы өзгерістер туралы ақпаратты да ұсынады.

8.5.5. ҚМЕ "Әсерге ұшыраған емделушілер санына баға беру" бөлімі

ҚМЕ-де дәрілік препараттың әсеріне ұшыраған емделушілер санының, сату ауқымына және тағайындалу санынан қатысты барлық деректерді қоса, нақты бағасы бар. Осы баға, тіркеу куәлігін ұстаушыдағы қолжетімді барлық деректерге және дәрілік препаратты пайдалануға баға беру жөнінде бақыланатын зерттеулер нәтижелеріне негізделіп мақұлданған қолданудан қалайша ерекшеленуі мүмкіндігін көрсете отырып, нақты медициналық іс-тәжірибеде қолданудың сапалық және сандық талдауымен қоса беріледі.

Осы бөлімде дәрілік препараттың ықпалына тап болған популяцияның көлемін және сипаттамасын, баға беру үшін пайдаланылатын қысқаша сипаттамасын және пайдаланылатын әдістің кемшілігін көрсетуді қоса, бағалау ұсынылады.

Субъектіге/емделушіге әсерін бағалаудың үйлесімді әдістері ҚМЕ барлық бөлімдерінде бір дәрілік препарат үшін пайдаланылады. Егер бағалаудың пайдаланылып жүрген әдісін алмастыру орынды болып табылса, екі әдіс те және олар бойынша есеп-қисаптардың ҚМЕ-ге ауыстырылуы түсіндіріле отырып, көрсетіледі.

8.5.5.1. ҚМЕ "Клиникалық зерттеулерде әсерге ұшыраған емделушілердің жалпы саны" бөлімшесі

Бұл ҚМЕ бөлімінда клиникалық зерттеулерге/сынақтарға енгізілген емделушілер жөнінде келесі ақпарат бар (кесте форматы ұсынылады):

1) Әріқарай созылатын және аяқталған клиникалық зерттеулер/сынақтар қамтылған және зерттелетін дәрілік препараттың, плацебо және/немесе белсенді препараттың әсеріне ұшыраған зерттеу субъектілерінің жасалатын дәрілік препаратты халықаралық мақұлдау күнінен бастап салыстырғандағы кумулятивті саны. Айналымда ұзақ уақыт болған дәрілік препараттар үшін толық ақпарат жеткілікті емес екендігін мойындалуы мүмкін;

2) ықпалға іліккен зерттеу субъектілері бойынша өте толық кумулятивті ақпарат, мыналар болғанда (мысалы, зерттеудің барлық бағдарламасы бойынша жасы, жынысы, нәсілі топтастырылған);

3) тағайындалған дозаларға, енгізілу жолдарына, емделушілердің қосалқы топтарына қатысты зерттеулер/сынақтар арасындағы маңызды айырмашылықтар;

4) егер клиникалық зерттеулер/сынақтар емделушілердің ерекше топтарында (мысалы, жүкті әйелдер, бүйрек, бауыр функцияларының, жүрек-қантамыр жүйелерінің бұзылулары бар емделушілер; клиникалық тұрғыдан маңызды генетикалық полиморфизмі бар емделушілер) жүргізілсе, ықпалы бойынша деректер ұсынылады;

5) зерттелетін дәрілік препарат немесе салыстыру препаратын(тарын) алуға рандомизирлерген субъектілер арасында әсер ету уақыты бойынша елеулі айырмашылықтар бар болғанда, немесе клиникалық зерттеулер/сынақтар арасында әсер ету ұзақтығы бойынша сәйкессіздіктерде субъект-уақыт (емделушіл-күндер, -айлар немесе – жылдар) көріністерінде әсерлеріне баға берген жөн;

6) зерттелетін препараттың дені сау еріктілерге әсер етуі бойынша деректердің, жалпы алғанда, бақыланатын жағымсыз реакциялар типіне байланысты, әсіресе емделушілер бірлі-жарым дозаның әсеріне ұшыраған кезде қауіпсіздігі бейініне баға беру үшін маңыздылығы аз болуы мүмкін. Осындай деректер қажет болған жағдайда түсініктерімен бірге жекелей ұсынылады;

7) клиникалық зерттеулер/сынақтар барысында байқалған жағымсыз реакциялар бойынша талдап жинақталған ақпараттарда күрделі жағымсыз реакциялар көрсетілген, бұл мүмкін болған кезде емделушіге әсер етуін бағалау бойынша тиісті көрсетілім жасалады;

8) белгілі бір аса маңызды клиникалық зерттеулер/сынақтар үшін емделушілерді демографиялық сипаттау бөлек ұсынылады.

8.5.5.2. ҚМЕ "Нарықта қолдану деректері бойынша, әсер етуге ұшыраған емделушілердің жалпы саны" бөлімшесі

Бұл мүмкін болған жағдайларда, кумулятивті әсері бойынша (халықаралық тіркелген күнінен бастап) және белгілі бір аралық ішіндегі (бұдан бұрынғы ҚМЕ бойынша деректерді жинаудың аяқталған күнінен бастап) әсері бойынша жекелей бағалау ұсынылады. Бөлімде әсеріне және әдісіне (-теріне) ұшыраған, олардың жәрдемімен анықтау және бағалау жүргізілген емделушілер саны бойынша бағалау ұсынылуы тиіс. Егер әсеріне іліккен емделушілер санының есеп-қисабын жасауды жүзеге асыру мүмкін болмаса, негіздеме ұсынылуы тиіс. Егер емделушілер санына баға беруді орындау мүмкін болмаса, оларды орындау әдіс(тер)і көрсетілетін бағалаудың баламалы нұсқаулары ұсынылуы тиіс. Әсерін бағалаудың баламалы көрсеткішінің мысалы емделуші-күн және тағайындалғаны (есептен шығарылған) күні көрсеткіші болып табылады. Тек осы көрсеткіштер жеткіліксіз болған жағдайларда ғана салмақ бірлігімен немесе дозалармен берілген сату көлемін бағалау пайдаланылуы мүмкін. Емделушілерге әсер етуі жөнінде деректер алу үшін белгіленген тәуліктік дозаның (DDD) концепциясы қолдануға болады.

Әсер етуі бойынша деректер дәрілік препаратты пайдаланудың келесі санаттары бойынша берілуі тиіс:

1. тіркеуден кейінгі қолданылуы (клиникалық зерттеулер немесе сынақтарды қоспағанда):

Жалпы бағалау ұсынылуы тиіс. Деректерге қосымша жынысы, жасы, көрсетілімі, дозалары, шығарылу түрлері және бұл қолданылуға болатын аумақ бойынша бөлініп ұсынылуы тиіс. Дәрілік препаратқа байланысты, өзге ауытқулар маңызды ретінде, мысалы, жасалған вакцинациялар саны, енгізілу тәсілі және емдеу ұзақтығы берілуі мүмкін.

Егер жағымсыз реакциялар жөніндегі мәлімдемелер сериясы, дабылдың шамамен бар болуы байқалған жағдайда, егер бұл мүмкін болса, тиісті қосалқы топ ішінде әсері жөніндегі деректер ұсынылуы тиіс.

2. тіркеуден кейін ерекше популяциялық топтарда қолданылуы:

Егер тіркеуден кейінгі сатыда препарат ерекше популяциялық топтарда пайдаланылған жағдайда, әсеріне ұшыраған емделушілердің кумулятивті санына қатысты жеткілікті ақпарат, және пайдаланылатын есеп-қисап әдісі ұсынылуы тиіс. Осы дереккөздерге регистрлерді қоса, ерекше популяциялық қосалқы топ бойынша деректер алу үшін тікелей жасалған интервенциялық емес зерттеулер қамтылуы мүмкін. Осы бөлім бойынша баға беру қамтылатын популяцияларға мыналар қамтылады, бірақ мұнымен шектелмейді:

1) педиатриялық популяция;

2) егде жастағы популяция;

3) жүктілік және бала емізу кезеңіндегі әйелдер;

4) бауыр және/немесе бүйрек функциясы бұзылған емделушілер;

5) қатар жүретін өзге патологиясы бар емделушілер;

6) ауруының ауырлық дәрежесі клиникалық зерттеулер барысында зерттелетін дәрежедегіден айырмашылығы бар емделушілер;

7) генетикалық полиморфизмін (дерін) тарататын қосалқы популяциялар;

8) өзге нәсілге және этникаға жататын емделушілер.

3. Дәрілік препаратты қолдану ерекшеліктері

Егер тіркеу куәлігін ұстаушыға дәрілік препаратты қолданудың белгілі бір ерекшеліктері жөнінде ақпарат белгілі болса, осы ерекшеліктердің сипаттамасы берілуі және қауіпсіздігі деректеріне қатысты бағалау және интерпретация жасалуы тиіс. Мұндай ерекшеліктердің қатарына, атап айтқанда, медициналық іс-тәжірибеде мақұлданғандар қатарына енгізілмеген көрсетілімдері бойынша қолдану жатады. Егер тиісті деректер бар болса, тіркеу куәлігін ұстаушы осы қолдану қаншалықты клиникалық хаттамалармен, клиникалық зерттеулердің дәлелді базасымен қуатталатынына қатысты немесе жалпы тіркелген баламалардың жоқтығының себеп болуына түсініктеме жасай алады. Осы қолданудың сандық бағасы, егер осындай деректер бар болса, ұсынылуы тиіс.

8.5.6. ҚМЕ "Талдап жинақталған кестелік деректер" бөлімі

ҚМЕ осы бөлімінің мақсаты талдап жинақталған кестелік деректер формасындағы клиникалық зерттеулер барысында анықталған жағымсыз реакциялар/құбылыстар бойынша деректерді ұсыну болып табылады. Тіркеу куәлігін ұстаушының қарап шешуіне ұғыну мен түсінуді жеңілдету мақсатында білгілі бір деректер аспектілерінің үлгілік көрінісі берілуі мүмкін.

Талдап жинақталған кестелік деректерде күрделі жағымсыз реакциялар санына жатқызу заңнамамен белгіленген ауырлық критерийлерін пайдалана отырып, жағымсыз реакциялар жөнінде жекелеген мәлімдемелерге баға беру бойынша жасалғандарға сәйкес келуі тиіс. Ауырлығын бағалау ҚМЕ-ге енгізу үшін деректерді дайындаанда өзгермеуі тиіс.

8.5.6.1 ҚМЕ "Анықтамалақ ақпарат" бөлімшесі

Бұл қосалқы топта жағымсыз құбылыстарды/реакцияларды талдау үшін пайдаланылатын терминологиялық классификатор версиясы көрсетіледі.

8.5.6.2 ҚМЕ "Клиникалық зерттеулер/сынақтар барысында байқалған күрделі құбылыстар бойынша талдап жинақталған деректер" бөлімшесі

Ссы ҚМЕ бөлімшесінде тіркеу куәлігін ұстаушының ұйымдастыруымен жүргізілген клиникалық зерттеулер/сынақтар барысында жасалған дәрілік препаратты халықаралық мақұлданған күннен бастап ағымдағы ҚМЕ бойынша деректерді жинау аяқталған күнге дейін байқалатын күрделі жағымсыз құбылыстары бойынша талдап жинақталған кумулятивті кестелік деректер енгізілетін қосымша негіздеме берілуі тиіс. Тіркеу куәлігін ұстаушы істен шығарылған деректерге (мысалы, клиникалық зерттеулер (сынақтар) нәтижелері бойынша деректер бірнеше жылдар бойы түсініксіз болуы мүмкін) түсінік жасауы тиіс. Кестелік формада берілген деректер зерттелетін дәрілік препарат үшін, сондай-ақ сарыстырма (белсенді және плацебо) препараттар үшін ағзалық-жүйелік класс бойынша жағымсыз реакцияларына жіктеліп жатқызылуына сәйкес топтастырылуы тиіс. Бұл мақсатқа сай болған кезде, деректер клиникалық зерттеулер (сынақтар), көрсетілімдері, енгізу жолдары және өзге де ауытқымалары бойынша топтастырылған түрде ұсынылуы тиіс.

Келесі аспектілер қаралуы тиіс:

1) Сирек жағымсыз реакциялары бойынша себеп-салдарлық байланысына берілген баға ұсынылады. Зерттелетін дәрілік препараттың да, және салыстырма және плацебо препараттардың да барлық күрделі жағымсыз құбылыстары жөніндегі, топтық салыстырма, соның ішінде жиілігіне қатысты деректерді ұсынған жөн. Тағайындалатын доза мен жиілігінің өзара байланысы көрсетілген деректерді ұсыну пайдалы болып табылады.

2) Талдап жинақталған кестелік деректерге клиникалық зерттеулерде күрделі жағымсыз құбылыстар бойынша көрінбейтін де, сондай-ақ көрінетін де деректер қамтылуы тиіс. Көрінетін деректер аяқталған клиникалық зерттеулер нәтижелері бойынша және белгілі бір себептерден көрінетін, жекелеген жағдайларда, мысалы, қауіпсіздік аспектілері немесе шұғыл жарияланым қажеттіліктерінің орындалуы бойынша ұсынылуы мүмкін. Клиникалық зерттеулердің демеушілері/тапсырыс берушілері және тіркеу куәлігін ұстаушы ҚМЕ-ны дайындаумен байланысты тікелей көрінетін етіп жасамайды.

3) Белгілі бір жағымсыз реакциялар талдап жинақталған ақпараттан шығарылуы мүмкін, бірақ барлық ұқсас шығарылып тасталғандар есеп беруде негізделуі тиіс. Мысалы, хаттамада шұғыл жарияланым шараларынан шығарылып тасталған ретінде белгілі болған жағымсыз реакциялар және мақсаттық популяцияға тән болып табылуы, немесе соңғы нүктеге сәйкес келуі себепті деректердің жалпы базасына енгізілетіндері ғана.

8.5.6.3. ҚМЕ "Тіркеуден кейінгі қолданылу деректері бойынша талдап жинақталған деректер" бөлімшесі

ҚМЕ-нің осы бөлімінде бүкіл есеп беру кезеңінде және дәрілік препараттың халықаралық тіркелген күнінен бастап деректерді жинау аяқталғанға дейінгі кумулятивті жағымсыз реакциялар бойынша талдап жинақталған деректер кестелік түрде енгізілетін қосымша бойынша негіздемесі ұсынылады. Медициналық қызметкерлерден, тұтынушылардан, емделушілерден, уәкілетті органдардан деректерді және медициналық әдебиетте жарияланған деректерді қоса, интервенциялық емес зерттеулер және кездейсоқ жарияланым барысында алынған жағымсыз реакциялар жөніндегі мәлімдемелер енгізіледі. Күрделі және күрделі емес жағымсыз реакциялар бөлек кестелерде ұсынылуы тиіс. Кестеде деректер ағзалық-функциональді класс бойынша жіктемеге сәйкес орналастырылуы тиіс. Қауіпсіздік бейінінің маңызды аспектілері бойынша көрсетілімі, енгізу тәсілі және өзге параметрлері бойынша деректері тостастырылған жағымсыз реакциялардың бөлек жеке кестелері ұсынылуы мүмкін.

8.5.7 ҚМЕ "Есеп беру кезеңі ішінде клиникалық зерттеулер (сынақтар) барысында алынған маңызды деректер түйіндемесі" бөлімі

Тіркеу куәлігін ұстаушы қосымшаға олардың ұйымдастыруымен дәрілік препараттың қауіп деңгейлерін идентификациялау, сипаттау және мөлшерін бағалау, қауіпсіздігі бейінін айғақтау немесе есеп беру кезеңі ішінде аяқталған немесе әріқарай жалғастырылатын қауіпті барынша азайту шараларының тиімділігін бағалау мақсатында атап өтілген интервенциялық клиникалық зерттеулерді ұсынады.

Егер бұл мүмкін болып табылса, деректерді жыныстық және жас шамасы белгілері (әсіресе ересектерде балалар популяциясымен салыстырғанда), көрсетілімдері, дозалау режимі және аймақтар бойынша санатқа бөлген жөн.

Клиникалық зерттеулер барысында анықталған дабылдар ҚМЕ-нің 15 бөлімінде ("Дабылдарға шолу жасау: жаңа, қаралатын және аяқталған") кестелік түрде ұсынылуы тиіс. Дабылдар үшін осы дабылдардың потенциальді немесе идентификацияланған қауіптер болып табылатын-табылмайтындығына баға беріледі, қауіп сәйкесінше ҚМЕ-нің 16.3 бөлімінде ("Қауіптерді және жаңа ақпаратты бағалау" және 16.4 бөлімде ("Қауіптер сипаттамасы") бағаланады және сипатталады.

ҚМЕ-нің осы бөлімінде есеп беру кезеңі ішінде келесі дереккөздерден алынған тиімділігі және қауіпсіздігі жөнінде клиникалық тұрғыдан маңызды деректер бойынша талдап жинақталған ақпарат берілуі мүмкін:

8.5.7.1. "Тыйым салынған клиникалық зерттеулер" бөлімшесі

ҚМЕ-нің осы қосалқы бөлімі есеп беру кезеңі ішінде аяқталған клиникалық зерттеулер/сынақтар нәтижесінде алынған қысқа ақпаратты ұсынады. Осы ақпарат қысып жинақталған түрде немесе синопсис формасында ұсынылады. Ол қауіпсіздік бойынша бұрын идентификацияланған дабылдарды айғақтайтын немесе жоққа шығаратын ақпаратты, сондай-ақ қауіпсіздік жөніндегі жаңа дабылдар бойынша айғақтамаларды қамтиды.

8.5.7.2. ҚМЕ "Жалғасатын клиникалық зерттеулер/сынақтар" бөлімшесі

Егер тіркеу куәлігін ұстаушыға әрі қарай созылған клиникалық зерттеулер/сынақтар барысында алынған (мысалы, қауіпсіздігін аралаық талдау барысында, немесе айқындалған күрделі жағымсыз құбылыстардың разослеплениясы нәтижесінде байқалған) клиникалық тұрғыдан маңызды ақпарат белгілі болған жағдайда, осы бөлімде қауіпсіздік бойынша айқындалған жаңа ақпарат жөніндегі ақпарат қысқаша мазмұндалуы тиіс. Бұл бөлім қауіпсіздік бойынша бұрын идентификацияланған дабылдарды айғақтайтын немесе жоққа шығаратын ақпаратты, сондай-ақ қауіпсіздік жөніндегі жаңа дабылдар бойынша айғақтамаларды қамтуы мүмкін.

8.5.7.3 ҚМЕ "Кейіннен ұзақ бақылау" бөлімшесі

Клиникалық зерттеулер/сынақтарға енгізілген емделушілерді кейіннен ұзақ бақылау жөнінде деректер бар болған жағдайларда, бөлімде қауіпсіздік бейіні деректері көзқарасы тұрғысынан маңызды кейіннен ұзақ бақылау нәтижесінде алынған ақпарат беріледі.

8.5.7.4. ҚМЕ "Дәрілік препараттардың өзгеше емдік қолданылуы" бөлімшесі

ҚМЕ-нің осы қосалқы бөлімі тіркеу куәлігін ұстаушы арнайы хаттама (мысалы, кеңейтілген мүмкіндігі бар бағдарлама, зардап шегудің ерекше жағдайларымен байланысты пайдаланылатын, жекелей мүмкіндік және басқа бағдарлама) бойынша жүргізген басқа бағдарламалар нәтижесінде алынған клиникалық тұрғыдан маңызды ақпаратты қамтиды.

8.5.7.5. ҚМЕ қосалқы "Бекітілген біріктірілімдерді тағайындауға қатысты қауіпсіздігі жөніндегі жаңа деректер" бөлімі

Егер ұлттық уәкілетті органдармен басқаша берілмесе, келесі деректер біріктірілген емге қатысты ұсынылуы тиіс:

1) Егер дәрілік препарат бекітілген дәрілік ем компоненті немесе дәрілік емнің көп компонентті режимі ретінде тағайындау үшін мақұлданса, бөлімде біріктірілген емді қолданудың қауіпсіздігі жөнінде маңызды деректер жинақтап қорытылуы тиіс.

2) егер дәрілік препарат біріктірілген дәрілік препарат болып табылса, осы бөлім әрбір жекелеген компонент бойынша қауіпсіздігі жөнінде маңызды ақпаратты жинап қорытады.

8.5.8. ҚМЕ "Интервенциялық емес зерттеулер деректері" бөлімі

Осы бөлімде есеп беру кезеңі ішінде қол жетімді болған қауіпсіздігі жөніндегі тиісті ақпарат немесе, тіркеу куәлігін ұстаушының ұйымдастыруымен жүргізілген интервенциялық клиникалық зерттеулер/сынақтар нәтижелері бойынша алынған олардың пайда-қаупі арақатынасына баға беруге ықпалы жөнінде деректер (мысалы, обсервациялық зерттеулер, эпидемиологиялық зерттеулер, белсенді мониторинг бағдарламалары) жинап қорытылады. Бөлімге дәрілік препараттың пайдаланылуын бағалау бойынша жүргізілген зерттеу нәтижелерінен алынған қауіпсіздігі бейіні аспектілеріне қатысы бар деректер енгізіледі.

Тіркеу куәлігін ұстаушы есеп беру қосымшасына қауіпсіздігі бейінінің қауіп төндіретін аспектілерін анықтау, сипаттау және сандық баға беру, дәрілік препараттың қауіпсіздік бейінін айғақтау немесе есеп беру кезеңі ішінде жасалған немесе жасалып жатқан қауіпті барынша азайту шараларының тиімділігіне баға беру мақсатында тіркеу куәлігін ұстаушы ұйымдастырған барлық интервенциялық емес зерттеулердің/сынақтардың тізімі (мысалы, тіркеуден кейін қауіпсіздігіне жүргізілетін зерттеулер) енгізіледі.

Есеп беру кезеңі бойы орындалу сатылары жөніндегі есептер немесе дайындалған қорытынды есептер ҚМЕ қосымшасына енгізіледі.

8.5.9. ҚМЕ "Басқа клиникалық зерттеулер және басқа дереккөздерден алынған деректер" бөлімі

Бөлімде дәрілік препараттың пайда-қаупі арақатынасын бағалауға қатысты және басқа клиникалық зерттеулердің нәтижелері бойынша алынған немесе есеп беру кезеңі ішінде тіркеу куәлігін ұстаушыға қол жетімді болған басқа дереккөздерден алынған (мысалы, рандомизацияланған клиникалық зерттеулерді мета-талдау нәтижелері, дәрілік препаратты жасау бойынша серіктестердегі қауіпсіздік жөніндегі және өзге де деректер) ақпарат жинап қорытылуы тиіс.

8.5.10. ҚМЕ "Клиникаға дейінгі зерттеу деректері" бөлімі

Бөлімде есеп беру кезеңі ішінде атқарылған немесе аяқталған клиникаға дейінгі in vivo және in vitro зерттеулер (мысалы, канцерогенділігін, репродуктивтік уыттылығын немесе иммуноуыттылығын зерттеулер) нәтижесінде алынған қауіпсіздік бейініне қатысты маңызды деректерге қатысты талдап жиналған ақпарат ұсынылады. Алынған деректердің қауіпсіздік бейініне ықпал етуін бағалау ҚМЕ 16 бөлімінде ("Дабыл және қауіпті бағалау") және 18 бөлімінде ("Мақұлданған көрсетілімдері бойынша пайда-қауіп арақатынасына интеграцияланған талдау") берілуі тиіс.

8.5.11. ҚМЕ "Әдебиет" бөлімі

Бөлімге бұдан бұрынғы ғылыми әдебиетте сараптамалық бағалау жарияланған, немесе жарияланбаған монографиялардан алынған, дәрілік препаратқа қатысы бар және есеп беру кезеңінде тіркеу куәлігін ұстаушыға қол жетімді болған, қауіпсіздік жөніндегі жаңа және маңызды деректер енгізіледі.

ҚМЕ дайындау үшін әдебиеттік ізденіс жағымсыз реакциялар жөніндегі жекелеген мәлімдемелерді іздеу мақсатында жүзеге асырылған шаралған қарағанда ауқымдырақ, өйткені ол зерттеу субъектілері тобында қауіпсіздігі көзқарасы тұрғысынан аяқталуы бағаланған зерттеулерді де қамтиды.

Іздеуге енгізілетін, бірақ олар жағымсыз реакциялардың жекелеген жағдайлары бойынша деректер алу мақсатында жүзеге асырғанда әрдайым байқала бермейтін қауіпсіздік бейінінің ерекше аспектілері мыналарды қамтиды:

1) жағымсыз зардаптармен қатар жүрмейтін жүктілік соңы (үзілуін қоса);

2) педиатриялық популяцияда қолданылуы;

3) зардап шегушілердің ерекше жағдайларымен байланысты бағдарлама бойынша, тағайындауды дербес бағдарламалары бойынша қолдану;

4) тиімділігінің болмауы;

5) асимптоматикалық артық дозалану, сәйкес келмейтін және дұрыс емес қолдану;

6) жағымсыз зардаптармен қатар жүрмейтін медициналық қателер;

7) клиникаға дейінгі зерттеулердің маңызды нәтижелері.

Егер қолдануға жарамды болса, бөлімде осы топтың белсенді басқа заттары бойынша ақпарат қарастырылады.

8.5.12 ҚМЕ бөлімі "Басқа да мерзімдік есеп берулер"

ҚМЕ-нің бұл бөлімі уәкілетті ұйыммен уағдаластық бойынша тіркеу куәлігін ұстаушы дәрілік препаратқа біреуден көп ҚМЕ дайындаған белгілі бір жағдайларда ғана қолданылады: көптеген көрсетілімдері және/немесе шығарылу түрі бар дәрілік препараттың белгіленген біріктірілімі жағдайында. Жалпы, тіркеу куәлігін ұстаушы бір әсер етуші затқа бір ҚМЕ дайындайды (егер уәкілетті органдар өзгеруді қажет етпейтін жағдайларды қоспағанда); бір дәрілік препарат үшін бірнеше ҚМЕ дайындалған жағдайда, бұл бөлімде, басқа ҚМЕ-ден алынған қауіпсіздігі жөніндегі маңызды деректер, егер ол осы ҚМЕ-нің өзге бөлімдерінде ұсынылмаса, талдап қорытылуы тиіс.

Келісім-шарт уағдаластығы негізінде қолжетімді болған жағдайда. Тіркеу куәлігін ұстаушы басқа тараптың (мысалы, демеушілердің немесе өзге де серіктерстердің) есеп беру кезеңі ішінде ҚМЕ-де ұснылғандардан алынған қауіпсіздік жөніндегі маңызды деректерді талдап жинақталған түрде ұсынады.

8.5.13. ҚМЕ "Бақыланатын клиникалық зерттеулердегі емдік тиімділіктің жеткіліксіздігі" бөлімі

Клиникалық зерттеулер кезінде алынған деректер күрделі және өмірге қауіп төндіретін ауруларды емдеу және профилактика үшін емдік тиімділігінің жеткіліксіздігін, немесе қолданылған емге емдік тиімділігінің жеткіліксіздігін айғақтауы мүмкін, бұл деректер мақсаттық популяция үшін елеулі қаупін айғақтауы мүмкін және ҚМЕ-ні осы бөлімінде талдануы және жинақтап қорытылуы тиіс.

Егер бұл пайда-қаупіне баға беруге қолдануға келсе, өмірге қауіп төндіретін патологияны емдеу үшін арналмаған дәрілік препараттардың емдік тиімділігінің жеткіліксіздігін көрсететін клиникалық зерттеу деректеріне де осы бөлімде талдау жасалуы тиіс.

8.5.14. ҚМЕ "ҚМЕ дайындауды аяқтағаннан кейін алынған маңызды ақпарат" бөлімі

Бөлімде деректерді жинау аяқталғаннан күннен кейін, бірақ ҚМЕ дайындау кезеңінде алынған қауіпсіздік және тиімділік жөніндегі әлеуетті маңызды деректер талдап қорытылады. Мысалға клиникалық маңызды жаңа жарияланымдар деректері, кейіннен бақылаудың маңызды деректері, клиникалық тұрғыдан маңызды токсикологиялық деректер, сондай-ақ тіркеу куәлігін ұстаушының, деректерді бағалау комитеттерінің, уәкілетті органдардың қауіпсіздік бейіні аспектілерімен байланысты алдын ала қабылдаған барлық әрекеттері қамтылады. Жағымсыз реакциялар жөніндегі жаңа жекелей мәлімдемелер бөлімге, олар маңызды көрсеткіш жағдайлары (мысалы, маңызды жағымсыз құбылыстың алғашқы даму жағдайы) немесе қауіпсіздік бойынша маңызды дабыл болып табылатын жағдайлардан басқасында, енгізілмеуі тиіс.

Бөлімнің деректері қауіпке және жаңа ақпаратқа баға берген кезде ескерілуі тиіс.

8.5.15. ҚМЕ "Дабылдарға шолу жасау: жаңа, қаралатын және аяқталған" бөлімі

Осы бөлімнің мақсаты есеп беру кезеңі ішінде байқалған дабылдарға, бағалау сатысындағы дабылдарға және бұрынғы бағалауға жасалған толық шолуды ұсыну.

Тіркеу куәлігінің ұстаушысы дабылдарды анықтау үшін пайдаланылатын әдісті, сондай-ақ дабылдарды анықтауға арналған дереккөздердің қысқаша сипаттамасын ұсынады.

Байқалған жаңа дабылдарға есеп беру кезеңінде анықталған дабылдар жатады. Қаралатын дабылдарға деректерді жинауды аяқтаған күнге баға беру сатысында болған дабылдар жатады. Аяқталған дабылдарға есеп беру кезеңінде аяқталған дабылдар жатады. Есеп беру кезеңі ішінде бір мезгілде жаңа да және аяқталған да дабылдар аяқталған дабылдар бөліміне жатады.

Бөлімге есеп беру кезеңінде қарастырылған және аяқталған дабылдар бойынша, кестелік формада берілген деректер енгізіледі. Кесте есепке қосымшалар түрінде қоса беріледі. Тіркеу куәлігін ұстаушының қарауына бұл ақпарат, бұрын аяқталған дабылдарды қоса, дабылдардың кумулятивті деректері енгізілуі мүмкін, мұндайда дабылдар бойынша талдап қорытылған күн көрсетіледі.

Дабылдарға толық баға беру ҚМЕ-нің "Дабылдарға баға беру" және "Қауіптерге және жаңа ақпаратқа баға беру" бөліміне енгізіледі.

8.5.16. ҚМЕ "Дабылдарға және қауіпке баға беру" бөлімі

8.5.16.1. ҚМЕ "Қауіпсіздігі жөніндегі мәселелер бойынша қорытынды ақпарат" бөлімшесі

Қосалқы бөлімнің мақсаты қауіпсіздік жөніндегі мәселелерді көрсететін қауіпсіздік бейінінің маңызды аспектілері бойынша негізгі талдап қорытылған ақпаратты қауіпсізді жөнінде әрбір мәселе бойынша, осы аспект бойынша қандай жаңа ақпарат және бағалау жасалғанын көрсетіп ұсыну болып табылады. Қауіп аспектілерінің әрқайсысының маңыздылығын анықтағанда келесі факторларды қарастырған жөн:

1) емделушілердің жекелей жағдайына ықпалын қоса, медициналық көзқарасы тарапынан қауіптің ауырлығы;

2) жиілігі, болжануы, жол берілмеуі және қайтымдылығы;

3) қоғамдық денсаулыққа потенциальді ықпалы (популяциядағы жиілік; әсеріне іліккен популяция ауқымы); және

4) қоғамның денсаулығына ықпал етуі мүмкін жағдайларда көпшіліктің қауіпті (мысалы, вакцинация бағдарламасынан бас тарту).

Қорытынды ақпарат ҚМЕ есеп беру кезеңінің басынан бастап дәрілік препарат жөнінде қолда бар мәліметтерді ұсынуы және мыналарды көрсетуі тиіс:

маңызды сәйкестендірілген қауіптер;

маңызды әлеуетті қауіптер;

жоқ маңызды ақпарат.

Қауіпсіздігі бойынша спецификациясы бар дәрілік препараттар үшін бұл бөлімшеге қосылған ақпарат ҚМЕ есептік кезеңінің басталар сәтінің қауіпсіздігі бойынша берілген ағымдағы спецификация нұсқасында біріктірілген ақпаратқа сәйкес келуі тиіс.

Қауіпсіздігі бойынша спецификациясы жоқ дәрілік препараттар үшін бұл бөлімше дәрілік препараттарды қолдануға байланысты тіркеуге дейінгі және тіркеуден кейінгі кезеңнің деректері негізінде маңызды сәйкестендірілген, потенциалды қаупі және маңызды ақпараттың болмауы бойынша ақпарат көрсетеді. Мысалдарға төмендегі ақпараттар жатады:

1) маңызды жағымсыз реакциялар;

2) басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесулері;

3) жағымсыз реакциялар дамуымен қатар жүрмейтін жағдайларда анықталған медициналық қателер немесе мүлт кетулер;

4) азық-түлік өнімдері немесе басқа заттармен өзара әрекеттесулері;

5) кәсіби қызмет орындағандағы әрекеттесулер нәтижелері;

6) кластық фармакологиялық әсерлер.

Маңызды ақпараттың болмауы бойынша біріктірілім мақсатты популяция үшін қауіпсіздік профилінің белгілі аспектілері бойынша өзінде бар білімнің кемістігінің қатер шегін бағалауы тиіс.

8.5.16.2. ҚМЕ "Дабылды бағалау" бөлімшесі

Бөлімшелерде келтірілген ақпарат есептік кезеңде аяқталған сигналдардың қауіпсіздігі бойынша бағалау нәтижелерін жинақтауы тиіс; екі негізгі санаты болады:

1. Бағалау нәтижелері бойынша емдік әсері жоқтығын қоса, потенциалды немесе сәйкестендірілетін қауіп категориясына жатқызылуы мүмкін сигналдар. Аяқталған дабыл деректері 16.3 ҚМЕ бөлімінде талқыланады ("Қауіпті және жаңа ақпаратты бағалау").

2. Дабылдарды бағалау нәтижелері бойынша ресім жүргізілу сәтінде қолда бар ақпараттың ғылыми негізінде жалған сигналдар ретінде қабылданбаған. Дабылдар берілген категорияда оның сигнал категориясынан ауытқуын негіздеу мақсатында әрбір сигналдың сипаттамасы берілуі тиіс. Берілген сипаттамалар ҚМЕ негізгі мәтініне немесе есептің қосымшасына енгізілуі мүмкін.

Есептік кезеңіндегі бағалау рәсімі аяқталған дабылдар үшін дабылдарды бағалау бойынша деректердің жіктеу және көлем аралық сәйкестігін және қоғам денсаулығы үшін қауіпсіздік бейінінің бұл аспектілерінің мәнділігін, сондай-ақ дәлелдеу базасының жеткіліктілігінің дәрежесін бақылау ұсынылады. Бұл ақпаратқа төмендегі аспектілер қосылуы тиіс:

1) дабыл пайда болуының дереккөзі немесе қозғау салатын сәт;

2) бағалауға қатысы бар негіздеу;

3) деректер көзін, іздеу критерийін, немесе аналитикалық тәсілдерді қоса бағалау әдісі;

4) нәтижелер: дабылды бағалауда қарастырылатын деректердің аумалы талдамасы бойынша жиынтықталған ақпарат;

5) талқылау;

6) ұсынылатын әрекеттерді қоса, қорытынды.

8.5.16.3. ҚМЕ "Қауіпті және жаңа ақпаратты бағалау" бөлімшесі

Тіркеу куәлігінің ұстаушысы жаңа және бұрын анықталған қауіптерге (маңызды немесе басқаша) қатысты есептік кезең үшін жаңа ақпараттың қатер шегіндегі бағасын көрсетеді.

ҚМЕ аталған бөлімшесі құрамында есептік кезең үшін анықталған барлық қауіптің сипаттамасы және бағасы бар, сондай-ақ бұрын анықталған қауіптерге жаңа деректерге әсерін бағалау. Бөлімге ҚМЕ басқа бөлімдеріне қосылған жиынтықтайтын немесе қайталанатын ақпарат қосылмайды, бірақ интерпретация беріледі және қауіп бейінінің сипатына қолданылатын жаңа ақпараттың бағасы.

Жаңа ақпарат төмендегі бөлімдер бойынша беріледі:

1. жаңа әлеуетті қауіптер;

2. жаңа сәйкестендірілген қауіптер;

3. бұрын анықталған қауіптерге қатысты (әлеуетті және сәйкестендірілген);

4. маңызды, жоқ операцияға қатысты жаңарту.

Маңызды қауіптердің қысқаша сипаттамасы беріледі. "Маңызды" қауіптерге жатпайтын және есептік кезең үшін жаңа ақпарат алынған оларға қатысы бар қауіптер үшін жіктеу деңгейі осы қауіп бойынша және оның әсерінің қоғам денсаулығына мәні қолда бар дәлелді базаға сәйкес келеді.

Дәрілік препараттың популяцияға әсері бойынша барлық жаңа ақпараттар болмаса бұрын ақпараттың болмауы бойынша деректер қатер шегінде бағаланады. Күдік тудыратын қауіпсіздік бейінінің аспектілерінің және қауіпсіздік бейінінің түсініксіз аспектілерінің қандайы түсініксіз қалғаны көрсетіледі.

8.5.16.4. ҚМЕ "Қауіптер сипаттамасы" бөлімшесі

Бөлімшеде жинақталатын (оның ішінде есептік кезеңмен шектелмейтін) деректер негізінде маңызды сәйкестендірілген қауіптің және маңызды потенциалды қауіптің сипаттамасы беріледі және ақпараттың болмауы сипатталады.

Дереккөздер бастауын назарда ұстай отырып, қолдануға болатын жағдайларда қауіп бойынша ақпараттарда мыналар болуы тиіс:

1) жиілігі;

2) анықталған жағдайлар саны (нумератор); деректер көзін ескере отырып, бағалау дәлдігі;

3) тағайындау көлемі (деноминатор), емделуші саны, емделуші-ай (-жас) және с.с. ретінде берілген; баға беру дәлдігі;

4) салыстырмалы қаупін және баға беру дәлдігін бағалау;

5) абсолюттік қаупін бағалау және бағалау дәлдігін бағалау;

6) емделушіге әсері (симптомдарына, өмір сапасына әсері);

7) қоғамдық денсаулыққа әсері;

8) қауіп факторы (мысалы, қауіптің жеке факторы (жасы, жүктілік/лактация, бауыр /бүйрек функциясының бұзылуы, елеулі қатар жүретін патология, аурудың ауырлық дәрежесі, генетикалық полиморфизм, нәсілдік және/немесе этникалық тегі қарастырылады), доза);

9) ем ұзақтығы, қауіп кезеңі;

10) қайтымдылығы (алдын алу мүмкіндігі бағаланады, индикаторлық симптомдар немесе зертханалық параметрлер бойынша жай-күйін мониторингтеу мүмкіндігі);

11) қайтымдылығы;

12) потенциалды механизмі;

13) айғақтық және белгісіздік деңгейі, олар болған жағдайда қарама қарсы фактілердің талдауы.

Бірнеше көрсетілімі, шығару түрі немесе енгізу тәсілі бар дәрілік препараттар үшін ҚМЕ дайындауда сәйкестендірілген және потенциалды қаупі бойынша елеулі айырмашылығы болған жағдайда көрсетілімі, шығару түрі немесе енгізу тәсілі бойынша қаупінің деректерін бөлек-бөлек беру негізді болуы мүмкін.

Төмендегі бөлімдер берілуі мүмкін:

1) әсер етуші затқа тән қауіптер;

2) шығарудың немесе енгізу түрінің белгілі бір түрлеріне тән қауіп (кәсіби қызметін орындаудағы әсерін қоса );

3) белгілі бір популяцияға тән қауіптер;

4) дәрігер тағайындауынсыз қолдануға байланысты қауіп (рецепт арқылы және рецептісіз босатылатын түрлерде берілетін әсер етуші заттар үшін);

5) болмайтын ақпараттарға байланысты қауіпсіздік мәселелер.

8.5.16.5. ҚМЕ "Қауіпті ең төмен азайту шарасының тиімділігі" бөлімшесі (егер қолдануға болса)

Қауіпті ең төмен азайту шараларына дәрілік препараттың әсеріне байланысты жағымсыз реакцияларды болдырмау үшін болмаса олар туындағанда ауырлық дәрежесін төмендетуге бағытталған әрекеттер жатады.

Қауіпті ең төмен азайту бойынша қызметтің мақсаты жағымсыз дәрілік реакциялардың даму ықтималдығының немесе ауырлық дәрежесі төмендеуі болып табылады. Қауіпті ең төмен азайту шараларына қауіпті ең төмен азайтудың дағдылы шаралары жатады (мысалы медицинада қолданылуы бойынша нұсқаулықтағы өзгеріс) немесе қауіпті ең төмен азайтудың қосымша шаралары (мысалы, денсаулық сақтау жүйесінің мамандарын тікелей ақпараттандыру/білім беру материалдары).

Бөлімшеде қауіпті ең төмен азайту шараларының тиімділігін бағалау нәтижелері көрсетілуі тиіс. Жиынтықталған түрде маңызды сәйкестендірілген қауіп бойынша қауіпті ең төмен азайту шараларының тиімділігі және/немесе нақты шектелуіне тиісті ақпарат беріледі, ол есептілік кезең үшін алынған. Есептілік кезең үшін бағалау нәтижесі есепке қосымшада беріледі.

8.5.17. ҚМЕ "Пайдасын бағалау" бөлімі

8.5.17.1 ҚМЕ "Клиникалық сынақтар және медициналық практикада қолдану барысында тиімділігі бойынша маңызды базистік ақпарат" бөлімшесі

Бөлімшеде дәрілік препараттың клиникалық зерттеулер барысында және тиімділігі есептік кезеңнің басынан медициналық практикада қолдану кезінде көріністелген тиімділігі бойынша негізгі ақпарат жинақталып беріледі. Осы ақпараттың қолдануға мақұлданған көрсетілімдерге қатысты болуы тиіс.

Бірнеше көрсетілімдері, мақсатты популяцияларсы және (немесе) енгізу тәсілдері бар дәрілік препараттар үшін пайдасы әрбір фактор бойынша бөлек сипатталады.

Есепті кезең бойына қауіпсіздік немесе тиімділік бейінінде елеулі өзгерістер анықталған дәрілік препараттар үшін, бұл бөлімше ҚМЕ 17.3 бөлімшесінде ("Пайда сипаттамасы") көріністелген дәрілік препарат пайдасының жаңартылған сипаттамасын негіздеу бойынша жеткілікті ақпарат қамтылады.

Бөлімде берілген, ақпараттың мазмұны және бөліп көрсетілуінің дәрежесі төмендегі аспектілер қолданылатын жағдайларды қоса, әртүрлі дәрілік препараттар бойынша ауытқиды:

1) эпидемиология және аурудың шығу тегі;

2) пайдасының сипаттамасы (мысалы, диагностикалық, профилактикалық, симптоматикалық, ауру-модификациялайтын);

3) пайдасын растайтын маңызды ақырғы нүктелер (мысалы, өлімге, симптоматикасына, аяқталуына әсері);

4) клиникалық зерттеулер және медициналық практикада тиімділігінің дәлелін салыстыру препаратымен салыстыру (мысалы, салыстырмалы белсенді бақылауы, мета-талдауы, обсервациялық зерттеулері бар клиникалық зерттеулер); және

5) үрдістер және/немесе маңызды популяциялық қосалқы топтар бойынша пайдасының дәлелі (мысалы, жасына, жынысына, этникалық тегіне, ауру ауырлығы дәрежесі бойынша, генетикалық полиморфизмге), егер бұның пайда-қауіп арақатынасын бағалауға қатысы болған жағдайда.

8.5.17.2 ҚМЕ "Клиникалық зерттеулер және медициналық практикада қолдану барысында тиімділігі бойынша жаңа анықталған ақпарат" бөлімшесі

Кейбір дәрілік препараттардың есептік кезеңі үшін клиникалық зерттеулер және медициналық практиканың тиімділігі бойынша жаңа ақпарат алынуы мүмкін, ол бөлімшеде берілуі тиіс. Қолданудың мақұлданбаған көрсетіліміне қатысты дәлелді база бойынша жеке ақпараттар бөлімге қосылмайды, бұның пайда-қауіп арақатынасын бағалауға қатысы бар жағдайларды қоспағанда.

Бөлімшеде вакциналарға, антиинфекциялық және басқа да препараттарға ерекше назар аударылады, олар үшін емдік ортаның өзгерісі уақытқа қарай пайда/қауіп арақатынасына әсер етуі мүмкін.

Бұл бөлімде берілген ақпараттың мазмұны және бөлек-бөлек қараудың дәрежесі дәрілік препаратқа қарай ауытқуы мүмкін; есептік кезеңде жаңа ақпарат болмаған жағдайда 17.1 бөліміне сілтеме жасалуы мүмкін ("Клиникалық зерттеулер және медициналық практикадағы тиімділігі бойынша маңызды базистік ақпарат").

8.5.17.3 ҚМЕ "Пайда сипаттамасы" бөлімшесі

Бөлімшеде базистік және емдік пайдасы бойынша базистік және жаңа деректердің біріктірілген ақпараты беріледі, олар мақұлданған көрсетілімі бойынша есептік кезеңде белгілі болды.

Пайда бейіні бойынша жаңа деректердің болмауы және қауіпсіздік бейінінің елеулі өзгерістері болмауы жағдайында, берілген бөлімше құрамында 17.1 бөлімшесіне ("Клиникалық зерттеулердегі маңызды базистік тиімділік және медициналық практикадағы тиімділігі туралы ақпарат") сілтеме болады.

Егер есептілік кезеңінде емдік пайдасы бойынша жаңа ақпарат алынған жағдайда және қауіпсіздік бейінінде елеулі өзгерістер болмаса, бөлімде базистік және жаңа ақпарат бойынша біріктірілген деректер қысқаша келтіріледі.

Қауіпсіздік профилінің елеулі өзгерістері бар болған жағдайда, болмаса басында көрсетілгенмен салыстырғанда емдік пайдасының деңгейі елеулі аздығын болжайтын жаңа деректер алу бөлімде клиникалық зерттеулер барысында қауіпсіздігі және тиімділігі бойынша дәлелді базасының қысқаша, бірақ қатер шегіндегі бағасы келтірілуі тиіс және медициналық практикада төмендегі аспектілері бойынша деректер келтірілген:

1) емдік пайдасы бойынша деректердің дәлелді деңгейінің қысқаша сипаттамасы тиімділігінің салыстырмалы аспектісі, әсердің айқындық дәрежесі, статистикалық өңдеудің дұрыстығы, методологияның әлсіз және күшті аспектілері, әртүрлі зерттеулер/сынақтардағы деректер сәйкестігі қарастырылады;

2) егер ондайлар пайдаланылса, суррогаттық ақырғы нүктелерге күмән туғызған жаңа ақпарат;

3) емдік әсерінің айқындығының клиникалық мәні;

4) мақсатты қосалқы топтар арасындағы емдік әсердің жинақталымы (мысалы, қандай да бір популяциялық қосалқы топ бойынша емдік әсерінің жеткіліксіздігі туралы ақпарат);

5) доза сипатының талапқа сәйкестігі – емдік жауап;

6) әсерінің ұзақтығы;

7) салыстырмалы тиімділігі; және

8) дәрілік препаратты медициналық практикада қолданатын популяциямен жалпы қорытылған клиникалық зерттеулерде алынған тиімділігі бойынша деректердегі дәрежесінің анықтамасы.

8.5.18. ҚМЕ "Мақұлданған көрсетілім бойынша пайда/қауіп арақатынасының интеграцияланған талдауы" бөлімшесі

Бөлімде тіркеу куәлігінің ұстаушысы дәрілік препараттың оны клиникалық практикада қолдану кезіндегі пайдасы мен қаупінің жалпылама бағасын көрсетуі тиіс. Алдыңғы бөлімдер бойынша қауіп және пайда тұрғысынан сыни талдау және біріккен ақпарат 16.3 ("Қауіп және жаңа ақпараттар бағасы") және 17.3 ("Пайда сипаттамасы") бөлімдеріндегі ақпараттан көшірмесіз беріледі.

8.5.18.1. ҚМЕ бөлімшесі "Пайда-қауіп арақатынасының мәні – дәрілік препаратқа медициналық талап және маңызды баламалары"

Мақұлданған көрсетілім және баламасында жиынтықтау бойынша дәрілік препаратқа медициналық талаптың қысқаша сипаттамасы бөлімшесінде беріледі (дәрі-дәрмектік, хирургиялық немесе басқаша; емнің болмауын қоса).

8.5.18.2. ҚМЕ "Пайда-қауіп арақатынасының талдау рәсімін бағалау" бөлімшесі

Пайда-қауіп арақатынасы көрсетілімдерге және мақсатты популяцияға қарай әртүрлі мәнде болады. Тиісінше, бірнеше көрсетілім бойынша тіркелген дәрілік препараттар үшін пайда-қауіп арақатынасы әрбір көрсетілім бойынша жеке бағалануы тиіс. Бір көрсетілім аясындағы қосалқы топтар арасында пайда-қауіп арақатынасының елеулі айырмашылығы болған жағдайда және егер ол мүмкін болса, популяциялық қосалқы топ үшін жеке-дара берілуі тиіс.

1) Пайда және қауіп арақатынасындағы негізгі мәселелер:

1.1. Пайда және қауіп бойынша алдыңғы бөлімдерінде берілген шешуші ақпарат олардың арақатынасын бағалау мақсатында біріктірілуі тиіс.

1.2. Дәрілік препаратты қолданудың мәнмәтінінде бағаланады: емдеп жазу, профилактика, диагностика; аурудың ауырлық дәрежесі және күрделілігі; мақсатты популяция (салыстырмалы дені сау, созылмалы аурулар).

1.3. Пайдасына қатысты оның сипаты, клиникалық мәні, әсер ұзақтығы, біріктірілуі, жалпы қорытылуы, баламалы емге жауап бермейтін емделушілердегі тиімділігінің дәлелі, әсер айқындылығы, пайдасының жекеше элементтері бағаланады.

1.4. Қаупіне қатысты клиникалық мәні (мысалы, уыттылық сипаты, күрделілігі, жиілігі, жорамалдануы, тойтарылуы, қайтымдылығы, емделушіге ықпалы), сондай-ақ мақұлданбаған көрсетілімдер, жаңа көрсетілімдер бойынша қолдануға, дұрыс қолданбауға байланысты қауіп аспектілері бағаланады.

1.5. Пайда және қауіп арақатынасының бағасын тұжырымдағанда әлсіз және күшті тараптары, сондай-ақ оларды бағалауға әсерінің сипаттамасымен дәлелдеу базасының белгісіздігі қарастырылады. Орындалған бағаның шектелу сипаттамасы келтіріледі.

2) Пайда-қауіп арақатынасын бағалауға пайдаланылатын әдістемесінің сипаттамасы мен дәйектемесі беріледі:

2.1. пайда-қауіп арақатынасын бағалау бойынша жасалған қорытындыны растайтын болжамдар, қарастыру, салыстыру;

2.2. берілген түрінде және оларды салыстырғанда пайда және қауіпті көріністеу мүмкіндігіне қатысты түсіндірмелер;

2.3. егер арақатынасының сандық бағалануы берілсе, бағалау әдісінің жалпылама сипаттамасы қамтылады;

2.4. экономикалық бағасы (мысалы, құны - тиімділігі) пайда-қауіп арақатынасын бағалағанда қарастырылмауы тиіс.

8.5.19. ҚМЕ "Қорытынды және әрекет" бөлімі

ҚМӘ қорытынды бөлімі құрамында әрбір мақұлданған көрсетілім бойынша пайда-қауіп арақатынасының жалпы бағасына, сондай-ақ қосалқы топтағы емделушілерге қолдануға мүмкін болғанда есептік мерзімде анықталған барлық жаңа ақпараттың әсері туралы қорытынды бар.

Қауіпсіздік және пайда-қауіп арақатынасының талдауы бойынша жинақталатын деректер бағасын негізге ала отырып тіркеу куәлігінің ұстаушысы дәрілік препарат туралы ақпаратқа өзгеріс енгізу қажеттігін бағалайды және тиісті өзгерістердің контекстін ұсынады.

Қорытындыға оларды кейін тиісті уәкілетті органдармен талқылау мақсатында оңтайлау және пайда-қауіп арақатынасын одан әрі бағалау бойынша алдын ала ұсыныс кіреді. Бұл ұсыныста қаупін өте аз ету шаралары бар.

Фармакологиялық қадағалау бойынша жоспары бар дәрілік препараттар үшін және қаупін өте аз ету үшін ұсыныс фармакологиялық қадағалау бойынша жоспарға және қаупін өте аз ету жоспарына қосылады.

8.5.20. ҚМЕ "ҚМЕ қосымша" бөлімі

ҚМЕ мына қосымшалары қамтылады:

1. Анықтамалық ақпарат;

2. Клиникалық зерттеулер/сынақтар барысында анықталған күрделі жағымсыз құбылыстар бойынша жинақталатын қорытындылайтын кестелік деректер;

3. Күрделі және күрделі емес жағымсыз реакциялардың тіркеуден кейінгі қолдану деректері бойынша жинақталған және аралықтық қорытындыланған кестелік деректері;

4. Дабылдар бойынша кестелік деректер;

5. Егер қолданылса, дабылдар бағасы;

6. Қауіпсіздік бойынша барлық тіркеуден кейінгі зерттеулердің тізбесі.

8.6. Тіркеу куәліктерінің ұстаушысы деңгейіндегі ҚМӘ сапа жүйесі

Тіркеу куәлігінің ұстаушысында үдерісте бақылау жасау және кейін оларды бағалауды қоса, дайындық, сапа бақылауы, шолу және ҚМӘ беру үшін қалыптасқан құрылым және үдеріс болуы керек. аталаған құрылымдар және үдерістер Тіркеу куәлігінің ұстаушысының сапа жүйесінің жазбаша рәсімдерінде сипатталады.

Фармакологиялық қадағалау үдерісінің ҚМӘ сапасына тікелей әсер етуі мүмкін бірқатар бағыттары болады (мысалы, өздігінен хабарланған немесе клиникалық зерттеулер аясынан алынған жағымсыз реакциялар туралы мәлімдеулерді өңдеу; әдебиеттерге шолу; анықтау, валидация және дабыл бағасы; фармакологиялық қадағалау және тіркеуден кейінгі зерттеу қызметі бойынша қосымша іс-шаралар; пайда және қауіп және басқаларын бағалауда деректерді біріктіру және өңдеу рәсімдері). Сапа жүйесі үдерістер, ақпараттандыру көздерінің және ҚМӘ қосу үшін барлық қатысы бар ақпараттарды жинау рәсімдері бойынша міндеттердің арасындағы өзара байланысты сипаттайды. ҚМӘ берілетін деректердің толықтығы мен дәлдігін қамтамасыз ету мақсатында үдерістердің сапасын бақылау бойынша құжатталған үдерістер әзірленеді және ендіреді. Пайда – қауіп арақатынасының интеграцияланған бағасының маңыздылығы ҚМӘ дайындауда әртүрлі департаменттер/бөлімдердің үлесін қамтамасыз ету қажеттігін анықтайды.

ҚМӘ құрамында уәкілетті органдар тарапынан қауіпсіздік бейіні аспектілері бойынша арнайы сұратулардың бағасы болады. Тіркеу куәлігінің ұстаушысында тиісті өңдеуді және уәкілетті органдар сұратуларына жауаптарды қамтамасыз етуші механизм бар.

Қолайсыз реакциялар/құбылыстарға қатысты берілетін деректердің дәлдігі мен толықтығын қамтамасыз ету мақсатында тіркеу куәлігінің ұстаушысының дерек базасына қатысты біріктіретін кесте деректерін көрсету деректердің верификациясы рәсіміне ұшырайды. Деректер базасында сұрату орналастыру үдерісінде пайдаланылатын деректерді шығаруға арналған және сапа бақылауының параметрлері тиісті түрде құжатталады

Тіркеу куәлігінің ұстаушысының тиісті сапа жүйесі тіркеу куәлігінің ұстаушысының төмендегідей заң талаптарын орындамау қаупін жоққа шығарады:

1) есепті бермеу: ҚМӘ толық бермеу, ҚМӘ берудің кестесін немесе мерзімін бұзу (уәкілетті органдармен алдын ала келісімсіз);

2) сұрау салынған ақпараттың негізсіз берілмей қалуы;

3) есептің сапасы төмен болуы (нашар құжаттама немесе жеткіліксіз ақпарат немесе баға қауіпсіздік бойынша жаңа ақпаратпен берілген, қауіпсіздік бойынша дабылдар, қауіп бағасы, пайда бағасы және пайда-қауіп арақатынасының интеграциялық талдауы, қате қолдану туралы нұсқау болмауы, стандартты терминология болмауы, жағдайлардың негізсіз жоққа шығарылуы, қауіп факторы бойынша ақпарат бермеу);

4) уәкілетті ұйымнан бұрын алынған сұратулар көрінісінсіз ҚМӘ беру.

Дайындық рәсімінен және ҚМӘ беруден барлық елеулі ауытқулар құжатталады және тиісті түзететін және ескерту шаралары қабылданады. Бұл құжаттама кез келген уақытта қол жетімді болады.

Үшінші тарапқа ҚМӘ дайындау міндеттеріні тапсырылған жағдайда тіркеу куәлігінің ұстаушысы үшінші тарапта тиісті заңнама талаптарына сәйкес тиісті сапа жүйесінің болуын қамтамасыз етеді.

8.7. ҚМӘ бойынша рәсімдерге қызметкерлерді оқыту

Фармакологиялық қадағалау бойынша уәкілетті тұлғаның жауапкершілігі тиісті біліктілікпен, тәжірибемен және фармакологиялық қадағалау бойынша қызметкерді оқыту, дайындау, шолу, сапа бақылауы, баға және ҚМӘ беру рәсімдеріне жұмылдырылған медициналық ақпаратты және сапа бақылауын бағалаумен қамтамасыз ету болып табылады. Қажет болғанда әртүрлі құрамдас үдерістерге, білім аспектілеріне және дағдыларға қажетті оқыту орындалады. Оқытудың бағытына заң аспектілері, басшылық, деректердің ғылыми бағасын, ҚМӘ дайындау аспектілері бойынша жазбаша рәсімдері кіруі тиіс.Оқыту үдерісін құжаттау ҚМӘ бойынша тиісті функцияларды орындауды бастағанға дейін оның өтуін растауы тиіс.

8.8. ҚМЕ ұсыну тәртібі

8.8.1. ҚМЕ ұсынудың стандартты тәртібі

Дәрілік препараттардың қауіпсіздігі бойынша мерзімдік есептерді ұсынудың мерзімділігі мен мерзімі Қазақстан Республикасының уәкілетті органы бекіткен тізбеге сәйкес анықталады.

Аталған тізбеге кірмеген, дәрілік препараттарға арналған халықаралық патенттелмеген атауы немесе топтамалық атау, ҚМӘ берілуінің мерзімділігі мынадайды құрайды:

1) бастапқы 2 жыл бойына халықаралық тіркеу күнінен бастап әрбір 6 айда;

2) соңғы 2 жыл бойына жыл сайын;

3) одан әрі қарай – әрбір 3 жыл сайын.

ҚМӘ тапсыру мерзімі деректер жинау аяқталған күннен бастап 90 күнтізбелік күннен аспайды.

8.8.2 ҚМЕ кезектен тыс берілуі

ҚМЕ Қазақстан Республикасының уәкілетті ұйымның жазбаша сұратуы алынған күннен бастап 60 күнтізбелік күнге дейінгі мерзімде шұғыл тапсырылады.

8.8.3. ҚМЕ тапсыру түрі

ҚМЕ төмендегі бөлімдердің орыс тіліне міндетті аудармасымен, орыс немесе ағылшын тілдеріне мәтіндік іздеу мүмкіндігі бар электронды түрде тапсырылады: негізгі мазмұнын қысқаша баяндауы, мақұлданған көрсетілім бойынша пайда-қауіп арақатынасының интеграцияланған талдауы және қорытындылау. Уәкілетті орган сұратуы бойынша тіркеу куәлігінің ұстаушысы ҚМЕ 30 күнтізбелік күн бойына ҚМӘ басқа бөлімдерінің орыс тіліне аудармасын беру керек.

8.9. ҚМЕ бағалау процесі.

Уәкілетті ұйым заңнама талаптарына сәйкестігін анықтау мақсатында қауіпсіздік бойынша мерзімдік есептерін, сондай-ақ дәрілік препараттың қауіпсіздік бейінінің болжамды өзгерістерін және осы өзгерістердің дәрілік препараттың пайда-қауіп арақатынасының бағасына әсерін бағалаудың орындалуын қамтамасыз етеді.

 9. Дабылды басқару

9.1. Құрылымдары мен процестері

9.1.1.Дабылдар алудың көздері және оларды өңдеу

9.1.1.1. Дабылдар алу көздеріне дәрілік препараттарды қолдануда алынған барлық деректер, клиникаға дейінгі, клиникалық деректер, фармакологиялық бақылау әдісінің деректері және сапа бақылауының жүйесі қоса кіреді. Деректерге өздігінен мәлімделген жүйеден, белсенді мониторинг жүйесінен, интервенциялық емес зерттеулер, клиникалық зерттеулер жүргізу нәтижесінде және басқа да ақпарат көздерінен алынған мәліметтер қосылуы мүмкін.

9.1.1.2. Жағымсыз реакциялар туралы деректер базасына қосылған өздігінен болған мәлімдеулердің дабылдарын жағымсыз реакциялар туралы жеке хабарламалардан, ғылыми әдебиеттердің мақалаларынан, қауіпсіздік бойынша мерзімдік есептерден немесе нормативті–құқықтық рәсімдер аясындағы тіркеу куәлігі иесі берген басқа да ақпараттардан (мысалы, өзгерістер және толықтырулар, ұзарту, тіркеуден кейінгі зерттеулер бойынша міндеттер) немесе дәрілік препараттардың пайда-қауіп арақатынасының үнемі орындалатын мониторингінен табуға болады

9.1.1.3. Дабылдар клиникаға дейінгі, интервенциялық және интервенциялық емес зерттеулерді, жүйелі шолуларды, мета-талдауларды қоса, әртүрлі зерттеулердің/сынақтардың түрін жүргізуде анықталуы мүмкін анықталуы мүмкін. Белсенді мониторингтің әртүрлі түрлері дабылдарды анықтауға көмектесе алады, сондай-ақ жағымсыз реакциялардың белгілі бір типтерін мамандардың хабарлау үдерісін ынталандыруы мүмкін.

9.1.1.4. Ақпараттың басқа көздеріне Интернет, сандық құралдар (жалпыға қолжетімді веб-сайттар, әлеуметтік желілер, блогтар сияқты) немесе емделушілер мен тұтынушылар дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар дамуының тәжірибесі туралы хабарлай алатын басқа да жүйелер қосылады.

9.1.2. Дабылдарды өңдеу методологиясы

9.1.2.1. Дабылдарды анықтау емшара орындалатын дәрілік препарат түріне қарай ауытқуы мүмкін құрылымданған және танылған методологияны ұстануы тиіс.

9.1.2.2. Түскен дабылды растайтын дәлел негізін бағалау мақсатында клиникалық мәнін, әсерінің дәрежесінің өзара байланысы және реакциялар, себеп-сладрлы байланысы, биологиялық шындыққа жақындығы, экспериментальдік нәтижелер, сипаты бойынша болжамды ұқсас құбылыс деректерін ескеруі тиіс құрылымданған және танылған методологияны қолдану керек.

9.1.2.3. Дабылдарды басым етуде әртүрлі факторларды ескереді: анықталған өзара байланысының немесе дәрілік препараттың жаңалығы, өзара байланысының мәнділігіне қатысы бар факторларды, мәліметтерді құжаттауға қатысы бар, тиісінше күрделі реакциялар және факторлар.

9.1.3. Дабылдарды өңдеу үдерісі

9.1.3.1. Енгізу

9.1.3.1.1. Дабылдарды өңдеу үдерісіне дабылды анықтаудан ұсыныстар жасауға дейінгі барлық сатылар қосылады. Дабылдарды өңдеуді орындау қағидаларының тіркелген дәрілік препараттардың қауіпсіздігін бақылауға қатысатын барлық мүдделі тараптарға қатысы бар.

9.1.3.1.2. Дабылдарды өңдеу үдерісінің төмендегі сатылары бар:

1) Дабылдарды анықтау;

2) Дабылдар валидациясы;

3) Дабылдарды талдау және басым ету;

4) Дабылды бағалау;

5) Әрекет ету бойынша ұсыныстар;

6) Ақпарат алмасу.

9.1.3.1.3.Әдетте бұл сатылардың қисынды бірізділікті ұстануына қарамастан, дабылдарды анықтауда пайдаланылатын қолжетімді ақпарат көздерінің кең ауқымы дабылдарды өңдеу үшін икемділігін талап етуі мүмкін, мысалы:

1) Дабылдарды анықтау негізінен жағымсыз реакциялар туралы жеке мәлімдеулердің шолуына негізделсе, рәсімге анықталған дабылдың верификациясы және алдын ала басымдық берілуі қоса жатуы мүмкін;

2) Егер дабыл зерттеулердің біріккен нәтижелері бойынша анықталса, әдетте әрбір жеке хабарламаны бағалау мүмкін емес, және валидация нәтижесінде қосымша деректер жинау талап етілуі мүмкін;

3) Әрекет бойынша ұсыныстар (кейін қолданыстағы заңға сәйкес шешім қабылдау отырып) және ақпарат алмасу компонентті болып табылады, бұны үдерістің әрбір сатысында ескеру керек.

9.1.3.2. Дабылдарды анықтау

9.1.3.2.1. Дабылдарды анықтаудың барлық әдістеріне төмендегі талаптар қолданылады:

1) Пайдаланылатын әдіс деректер көлеміне сәйкес; мысалы, күрделі статистикалық әдістерді пайдалану үлкен емес деректер көлеміне жарамауы мүмкін;

2) Барлық тиісті дереккөздердің деректерін ескеру керек;

3) Деректер табу бойынша орындалатын қызметтің сапасына кепіл беретін жүйе берілу;

4) Жинақталатын деректердің шолу нәтижесі мезгілінде және тиісті түрде білікті тұлғамен бағаланады;

5) қоғам денсаулығына қауіп анықталғанда алдын ала шұғыл және тиімді әрекеттер жасалады;

6) дабылдарды анықтау үдерісі, әдісті негіздеуді, дабылдарды анықтау бойынша әрекеттің орындалуының мерзімділігін қоса, тиісті түрде құжатталады.

9.1.3.2.2. Қауіпсіздік бойынша дабылдарды, жағымсыз реакциялар туралы жеке мәлімдеулердің деректер базасына шолу негізінде, деректердің үлкен базасына статистикалық талдау немесе біріктірілген тәсіл негізінде, осы екі әдістің үйлесіміне негізделіп, анықтауды жүзеге асыруға болады.

9.1.3.2.1. Қауіпсіздік туралы жеке есептердің шолуы

Жағымсыз реакциялар туралы жеке хабарламалар мәлімдеудің өздігінен болатын жүйесінен, мониторингтің белсенді түрінен, клиникалық зерттеулерден немесе медициналық әдебиеттерде жарияланымдардан алынады. Тіпті күрделі немесе ауыр жағымсыз реакциялар туралы (мысалы, анафилактикалық шок туралы бір мәлімдеме) бір мәлімдеме бұл хабарға назар аудару үшін және одан әрі қарай алдын ала әрекет ету үшін жеткілікті болуы мүмкін. Бағалауға жататын ақпаратқа мәліметтердің мөлшерін қоса (қайталанатын мәлімдеулерді және тиісті түрде рәсімделген хабарламаларды алып тастағаннан кейін), емделушінің демографиялық деректерін (мысалы,жасы және жынысы), күдікті дәрілік препарат (мысалы, енгізілген доза) және жағымсыз реакциялар (мысалы, белгілері және симптомдары), уақытша өзара байланысы, дәрілік препаратты қабылдауды жалғастыруға немесе қабылдауды тоқтатуға байланысты клиникалық аяқталуы, жағымсыз құбылыстары дамуының потенциалды баламалы себептері болуы, себеп-салдарлы байланысының хабарын жіберушінің бағасы және биологиялық және фармакологиялық байланыстың нақтылығы қоса жатады.

9.1.3.2.2. Деректердің үлкен базаларындағы статистикалық талдаулар

Есеп мөлшерінің пропорционалды еместігінен дабылдарды автоматты түрде анықтаудың әртүрлі статистикалық әдістері бар, яғни деректер базасындағы басқа әсер етуші заттармен/дәрілік препараттармен салыстырғанда тиісті әсер етуші заттарға/дәрілік препараттарға олжамды күдік болған жағымсыз реакциялар туралы хабарлаулардың жоғарырақ деңгейі бар. Статистикалық әдістерді пайдалану барлық жағдайлар үшін жарамды бола бермейді. Статистикалық әдістерді пайдалануда және дабылдарды сәйкестендіруде критерий таңдауда деректер көлемін, қолжетімді ақпараттың толықтығын және жағымсыз реакциялардың күрделілігін ескеру керек.

Деректер базасының статистикалық талдауын орындаудың мерзімділігі және статистикалық есептің таралуы әсер етуші заттардың/дәрілік препараттардың сипаттамасына, қолдануға көрсетіліміне және потенциалды немесе идентификациялы қауіптерге байланысты.

9.1.3.2.3. Статистикалық әдістердің және қауіпсіздік туралы жеке есептердің шолуының біріктірілімі

Статистикалық есептер алдын ала анықталған жиіліктің, ауырлық дәрежесінің, клиникалық мәнінің, жаңалықтар мен статистикалық өзара байланысының критерийлеріне сәйкес болжамды жағымсыз реакцияларды анықтау үшін арналуы мүмкін. Бұндай фильтрациялаушы әдістер рәсімнің бірінші сатысында қарастырылатын жағымсыз реакциялар туралы маңыздырақ жеке мәлімдеулерді іріктеуді оңайлатуы мүмкін.

Бұндай фильтрациялаушы үдерісте пайдаланылатын шектік мән (мысалы, үштен кем емес мәлімдеулер) болжамды жағымсыз реакциялардың және дабылдың клиникалық мәніне, қоғам денсаулығына әсеріне және дәрілік препараттарды пайдаланудың таралу дәрежесіне қарай ауытқуы мүмкін.

Дабылды анықтау үдерісінде автоматты скрининг пайдаланғанда жағымсыз реакциялар туралы тиісінше жеке мәлімдеулерді одан әрі қарай жеке зерттеу керек.

Пайдаланылатын статистикалық әдіске байланыссыз, дабылды анықтау рәсіміне клиникалық баға беру қосылуы тиіс. Статистикалық әдіс дабылды анықтау үдерісі мен дабыл валидациясында қосымша әдіс болып табылады.

9.1.3.3. Дабыл валидациясы

9.1.3.3.1. Дабылды анықталған жағдайда одан әрі верификация мақсатында деректерді бағалау және қолжетімді ақпараттың ішінде жаңа потенциалды себеп-салдарлы байланысын анықтаудың жеткілікті дәлелі немесе бұрын анықталған өзара байланысының жаңа аспектілері бары фактісін растау орындалады. Валидация нәтижесі дабылдың одан әрі бағалануы қажеттігін анықтайды.

Дабылдың валидация рәсімін орындауда, оның қай көзден алынғанына байланыссыз, мыналарды ескеру керек:

1) Клиникалық мәні, мысалы:

1.1. құбылыс себебіне қатысты дәлел деңгейі (мысалы, әсерінің, уақытша өзара байланысының, жағымсыз реакциялар дамуының шындыққа жанасуының/механизмінің ықтималдығы, дәрілік препараттарды тоқтату және қайта тағайындаудың нәтижесі, альтернативті түсіндірулер /факторларының басқа себептерін ескере отырып, мәлімдеулер саны);

1.2.жағымсыз реакциялардың және оның аяқталуының күрделілігі;

1.3.реакциялар жаңалығы (мысалы, жаңа және күрделі жағымсыз реакциялар);

1.4.клиникалық мәнмәтін (мысалы, басқа реакцияларды қоса, клиникалық синдромға күдік болуы);

1.5.емделушілердің ерекше тобындағы болжамды дәрілік өзара әрекеттесулері және реакциялары.

2) Алдындағы ақпараттар:

2.1. ақпарат дәрілік препараттың қысқаша сипаттамасына немесе қосымша параққа қосылып қойылған;

2.2. ҚМӘ немесе қауіпті басқару жоспарында (ҚБЖ) дабыл уәкілетті органдармен бағаланып қойылған, немесе ғылыми эксперттік комитет деңгейінде талқыланған, болмаса реттегіш рәсімге арналған негіздеме болып табылады.

Әдетте, валидацияға жоғарыда аталғандарға қатысы жоқ дабылдар жатады. Алайда осыған дейін белгілі болған дабылдар бойынша медицинада қолданылуы бойынша нұсқаулыққа қосылған немесе уәкілетті органдармен бұрын қарастырылған деректермен/ сипаттамасымен салыстырғанда даму жиілігі, персистирлеу ұзақтығының, ауырлық дәрежесі немесе аяқталуы бойынша айырмашылығы анықталуына күдік болған жағдайында валидация жүргізу талап етілуі мүмкін (мысалы, өзара байланысы анықталған өліммен аяқталу жағдайы).

3) Белгілі бір жағымсыз реакциялардың үлкен көлемді деректері бар басқа да тиісті ақпарат көздері болуы:

3.1. осыған ұқсас мәлімдеулер туралы әдебиет деректері;

3.2. эксперименталдық нәтижелер немесе биологиялық механизмдер;

3.3. деректердің ірілеу базасына шолу (уәкілетті органдардың деректерінің бірлескен базасы).

9.1.3.3.3. Егер құжатқа қатысты барлық верификация үдерісі болжамды жаңа себеп-салдарлы байланыс немесе белгілі өзара байланыстың жаңа аспектілері туралы айғақтап тұрса, және тиісінше одан әрмен қарайғы бағалауға негіздеме болып табылса, дабыл валидацияланған статусқа ие болады.

9.1.3.3.4. Дабылға арналған валидация үдерісінде болжамды жаңа себеп-салдарлы байланыс немесе белгілі өзара байланыстың жаңа аспектілері расталмаса, мысалы, жағымсыз реакциялардың тиісті жағдайы бойынша құжаттар саны жеткіліксіз болған жағдайда, одан әрмен қарайғы талдау жүргізу талап етілуі мүмкін. Бұндай жағдайларда тіркеуден кейінгі байқау кезеңінен бұрын алынған жағдайлар бойынша кейінгі байқаулар нәтижесі немесе жаңа жағымсыз реакциялар туралы мәлімдеулер барлық тиісті хабарламалардың есебін және қайта қарастырылуын қамтамасыз ету мақсатында тиісті уақыт мерзімінен кейін қайта қаралуы тиіс.

9.1.3.3.5. Дабылдар валидациясы нәтижесін есептеу мақсатында тіркеу куәлігінің ұстаушылары және уәкілетті органдарының жаңа себеп-салдарлы байланыс немесе белгілі өзара байланыстың жаңа аспектілері туралы айғақ ретіндегі дабылдар қабылданбауының себебін зерттеу және қадағалауды, сондай-ақ осыған ұқсас жағдайларды іздеуде және дабылдарды бағалауда көмектесетін ақпараттарды қоса қадағалау жүйесі болуы тиіс.

9.1.3.4. Дабылдарды талдау және басым ету

9.1.3.4.1. Дабылдарды басқару үдерісінің шешуші элементі олардың қоғам денсаулығына әсерін немесе әсерге ұшыраған емделушілердегі дәрілік препараттың пайда-қауіп арақатынасын дереу анықтау болып табылады. Басым ету үдерісіне мыналар қосылады:

1) ақпараттың дәлелділігі және келісімділігі, мысалы, биологиялық нақтылығы, ұзақ емес уақыт ішіндегі мәлімделген нақты жағдайлардың көп мөлшері, пропорционалды еместігі туралы көрсеткіштердің жоғары мәндері, уақыт өте келе осы көрсеткіштердің тез артуы, қолданудың әртүрлі жағдайларындағы дабыл сәйкестендірілуі (мысалы, амбулаторлық немесе клиникалық практикада), деректер алынған дереккөздер немесе елдер;

2) ауырлық дәрежесіне, қайтымдылығына, жағымсыз реакциялардың бетін қайтару потенциалы және клиникалық аяқталуына, ауру барысына қатысты емді тоқтату нәтижесі және басқа да емдік көрсеткіштерге қарай емделушілерге әсері;

3) дәрілік препаратты емделушілердің жалпы тобында және қауіптің популяциялық тобында пайдаланудың дәрежесіне қарай қоғам денсаулығына әсері (мысалы, жүкті әйелдер, балалар немесе егде адамдар пайдаланған дәрілік препараттар) және дәрілік препаратты пайдалану тәсілі (мысалы, дұрыс пайдаланбау немесе берілген көрсетілімге қарамай пайдалану); қоғам денсаулығына әсері, оған күрделі жағымсыз реакциялар дамуы мүмкін емделушілердің санын бағалау қосылуы мүмкін, бұл мөлшерді жалпы топтағы емделушілерді жалпы таңдауға, мақсатты аурулары бар емделушілер тобына және әсерге ұшыраған емделушілер тобына қатысты зерттеу керек;

4) белгілі жағымсыз әсердің жоғары жиілігі немесе ауырлық дәрежесі;

5) болжамды жағымсыз реакцияның жаңалығы, мысалы, медициналық практикада жаңа дәрілік өнім түскеннен кейін дереу белгісіз күдікті жағымсыз реакциялар дамыса;

6) егер жаңа әсер етуші затқа тіркеу куәлігін алуға өтінім әлі де ұлттық уәкілетті орган қарастырылуында болса және осы дәрілік препарат осыған дейін тіркелген үшінші тараптан қауіпсіздік туралы дабыл алынса, немесе жағымсыз реакциялар бойынша деректерінің басқа базасында үшінші тараптан ауыр жағымсыз реакциялар анықталса, бұл дабылға да солай ерекше назар аударылады.

9.1.3.4.2. Кейбір жағдайларда БАҚ тарапынан әлеуетті жоғары назар аударылған және фармакологиялық қадағалау тарапынан мүдделі болған дәрілік препараттарға немесе құбылыстарға қатысты алынған дабылдарға бағаның басым мәні бағаның нәтижесін қоғамға және медицина қызметкерлеріне шұғыл жеткізу мақсатында берілуі мүмкін.

9.1.3.4.3. Дабылға басымдық беру рәсімінің нәтижесіне дабылдың уақытша аядағы баға ұсынысы қосылады.

9.1.3.4.4. Дабылға басымдық беру рәсімінің нәтижесі дабылдың алған басымдық деңгейінің негізделуімен қадағалау жүйесіне енгізіледі.

9.1.3.5. Дабылдарды бағалау

9.1.3.5.1. Дабылдарды бағалау мақсаты жағымсыз реакциялардың және күдікті дәрілік заттың себеп-салдарға байланысты айғағын өзара байланысын сандық (ең қолайлы абсолютті шамаларда) бағалау мақсатында зерттеу және қосымша деректер жинау қажеттігін немесе реттегіш шараларды қолдануды анықтау болып табылады. Бағалау тиісті дабылдар бойынша қолда бар ақпараттың бәрін мұқият фармакологиялық, медициналық және эпидемиологиялық зерттеуден тұрады. Шолуға қол жетімді фармакологиялық, клиникаға дейінгі және клиникалық деректер жатады және тіркеуге өтінім бергенде дәрілік препараттың дерекнама деректерін және кейінгі өзгерістерін, әдеби мақалаларды, өздігінен мәлімдеулерді және тіркеу куәлігі ұстаушысынан және ұлттық уәкілетті органдардан алынатын жарияланбаған ақпараттарды қоса, алынған ақпарат көздерін барынша толық қолдану керек. Сондай-ақ сыртқы эксперттердің ұсыныстарын ескеру керек. Егер ақпарат бірнеше дереккөзден алынса, олардың дәлелділігінің деңгейін және қауіпсіздік бойынша мәселенің бағасына олардың үлесін бағалау мақсатында шектеулерді ескеру керек. Әртүрлі дереккөздерден алынатын ақпараттардың жиынтығы сондай-ақ медициналық құбылыстардың халықаралық мойындалған терминологиясын таңдауды талап етеді. Бұндай терминологиялық анықтама болмаған жағдайда операциялық анықтама жасалуы тиіс.

9.1.3.5.2. Кейбір жағдайларда дабылдар емдік деңгейге немесе органдар жүйесі класына сәйкес, немесе медициналық терминологияның MedDRA сөздігінде стандартталған сұрату деңгейінде бағалау керек. Ақпараттарды іздеу және басқа жағымсыз реакцияларды, мысалы, күрделі ауруға (мысалы, жайылған склероздың болжамды бірінші белгісі ретіндегі көру жүйкесінің невриті), реакцияның ерте сатысы (мысалы, QT аралығының ұзаруы) немесе тиісінше жағымсыз реакциялардың клиникалық асқынуларына (мысалы, сусыздану немесе жедел бүйрек жеткіліксіздігі) қатысы бар басқа терминдерге қатысты бір кластың басқа дәрілік препараттарын қосуды талап етуі мүмкін.

9.1.3.5.3. Әртүрлі дереккөздерден ақпарат жинау уақыт алуы мүмкін. үдерісті оңтайландыру мақсатында мысалы, дабылды бағалаудың қадамдық әдісі пайдаланылуы мүмкін. Егер қолжетімді ақпарат негізінде бағалаудың бірінші сатысы нәтижесінде болдырмау керек әлеуетті қауіп туралы қорытынды жасалса, ауыр қолайсыз реакциялар туралы жаңа дабылға қатысты уақытша шаралар қолдануға болады.

9.1.3.6. Уәкілетті ұйымның әрекеті бойынша ұсыныстар

9.1.3.6.1. Бағалау нәтижесі бойынша ұсыныстар қолданылатын заңнамаға және дабылды бағалау нәтижесі бойынша қорытындыға сәйкес ауытқуы мүмкін.

Әдетте, ұсыныстар дабылды бағалаудан кейін жиынтық ақпараттар негізінде жасалатынына қарамастан, қауіпті ең азайту бойынша бұрынырақтағы әрекеттердің негізділігін және орындылығын анықтай отырып, дабылды басқару үдерісі барысының бәрінде әрекет қажеттігін анықтайды.

9.1.3.6.2. Дабылды бағалау нәтижесі бойынша әрекетке, егер күдікті қолайсыз реакциялар дамуының механизмі алдын ала ескерту немесе қолайсыз реакциялардың ауырлық дәрежесінің төмендеуі мүмкіндігін көрсетсе, қосымша зерттеулер немесе қауіпті ең азайту шаралары қосылуы мүмкін. Егер қорытынды шектеулі ақпаратқа негізделсе, қауіпсіздік бойынша әлеуетті мәселелерді/проблемаларды зерттеу мақсатында қауіпсіздікті тіркеуден кейінгі зерттеу жүргізу талап етілуі мүмкін.

9.1.3.6.3. Егер уәкілетті ұйым тіркеу куәлігі ұстаушысынан қосымша әрекет етуді сұраса, ауырлық дәрежесіне және қауіпсіздік бойынша қоғам денсаулығына әсерінің мәселелеріне пропорционалды аралық нәтижелер және қол жеткен мақсаттар туралы есептерді қоса, бұндай сұратуда әрекеттің орындалуы тиіс мерзім көрсетілуі тиіс. Тіркеу куәлігінің ұстаушысы, уәкілетті ұйым қауіпсіздіктің зерттелетін мәселесінің параметрлерін, мысалы, даму жиілігі және зерттеудің проспектілі дизайндағы қажеттіліктерін ескере отырып, зерттеуді анықталған уақыт мерзімінде жүргізу мүмкіндігін ескеруі тиіс. Дәрілік препараттың қауіпсіздігін және тиімді қолданылуын қамтамасыз ету бойынша немесе дәрілік препараттың тіркеу куәлігінің әсерін уақытша тоқтату мүмкіндігін қоса, қауіпті жоюдың уақытша шараларын ескеру керек.

9.1.3.6.4. Емделушілер үшін қаупі болмаған жағдайда, уәкілетті ұйым одан әрі бағалаудың немесе одан әрі қарайғы әрекеттің қажеттігі жоқтығы туралы шешім қабылдауы мүмкін.

9.1.3.7. Ақпарат алмасу

9.1.3.7.1. Дабыл туралы ақпарат тарату, қосымша деректер жинау, қауіпсіздік мәселесін одан әрі бағалау және емделушілер денсаулығын қорғау туралы шешім қабылдау мақсатында уәкілетті ұйым, тіркеу куәлігінің ұстаушысы және басқа тараптар арасындағы ақпарат алмасуды орындау мүмкіндігін қамтамасыз ету керек. Ақпарат алмасу бойынша уақытша талаптар қауіпсіздік бойынша мәселелерге қарай ауытқуы мүмкін, бірақ дабыл туралы ақпарат және дабыл валидацияланды деген мойындау олардың валидация рәсімі орындалғаннан кейін дереу таратылуы тиіс.

9.1.3.7.2. Тіркеу куәлігі ұстаушылары дабылдар туралы барлық тиісті ақпараттарды уәкілетті ұйымға береді (бұл фармакологиялық қадағалау және дәрілік препараттың пайда-қауіп арақатынасының мониторингі бойынша міндеттердің бір бөлігі ретінде). Қоғам денсаулығына және дәрілік препараттың пайда-қауіп арақатынасына әсер етуі мүмкін валидацияланған дабылдар уәкілетті органдарға дереу берілуі тиіс, сондай-ақ тиісті жағдайларда болжамды әрекеттер бойынша ұсыныстар берілген.

9.1.3.7.3. Уәкілетті ұйым дабылдар бағасының нәтижесін тіркеу куәлігі ұстаушысына береді.

9.1.4. Сапасына қойылатын талап

9.1.4.1. Қадағалануы

Валидация, басым ету, бағалау, уақытша мерзімдері, шешім, әсері, жоспарлар, шағын хабарлаулар, сондай-ақ басқа да шешуші рәсімдер тиісті түрде құжатталуы және мезгіл-мезгіл қадағалануы тиіс. Қадағалау жүйесі сондай-ақ құжатталуы тиіс және оған тексеріс нәтижесінде жаңа потенциалды себеп-салдарлы байланысы жоқтығы туралы қорытынды жасалған тексеріс нәтижесіндегі дабылдар немесе белгілі өзара байланыстың жаңа аспектілері жатады, өйткені олар соңынан талдау жүргізген жағдайда ерекше назар аудартуы мүмкін. Барлық жазбалар қолданыстағы рәсімдерге сәйкес мұрағаттауға және сақтауға жатуы тиіс.

9.1.4.2. Сапа және құжаттау жүйесі

9.1.4.2.1. Дабылдарды өңдеу жүйесінің маңызды ерекшелігі жүйенің тиісті және тиімді қызмет етуін, міндеттерді және талап етілетін әрекеттерді стандарттауды қамтамасыз ету мақсатында осы әрекеттердің тиісінше біліктілігі бар тұлғалармен орындалуы және оларды барлық қамтылған тараптардың түсінуі, бұларға тиісті бақылау жүзеге асырып, қажет болғанда жүйені жетілдіруді анық құжаттау болып табылады. Талап деректеріне сүйене отырып, сапа жүйесінің стандартына сәйкес сапа бақылауы және қамтамасыз ету жүйесі әзірленуі тиіс. Сапа жүйесінің осыған ұқсас рәсімдері әзірленуі, құжат түрінде ресімделуі және енгізілуі тиіс. Компания ішінде әренкет пен құжаттама жүргізуге, бақылау және сапа мәселелерін зерттеуге, сондай-ақ түзейтін және ескертуші шараларға қатысты рөлдер мен міндеттерді бөлу керек. Бұған сондай-ақ осы бағыт бойынша қандай да бір жұмыс орындайтын келісім-шарттағы тараптардың қосалқы мердігерінің аудитін қоса, дабылдарды басқару жүйесіндегі сапаны қамтамасыз ету аудиті бойынша міндеттер де қатысты болуы тиіс. Деректер мен құжаттардың, қауіпсіздігі мен деректердің нақтылығының құпиялылығы кепілді болуы тиіс (берілгендегі тұтастығын қоса).

9.1.4.2.2. Қадағалау жүйесі қамтылған барлық тараптардың дабылдарды өңдеу бойынша, тиісінше сұратулар және олардың нәтижелері бойынша әрекеті көрсетілген аудит нәтижелері бойынша деректерді алуын қамтамасыз етуі тиіс. Әлеуетті дабылдар бойынша алынған ақпаратты, іздеуді, іздеу нәтижесін, баға және шешімді (оң және теріс), сондай-ақ дабылды тексеру нәтижелерін мұрағаттау керек. Деректерге дабылдың валидация нәтижесі қосылуы тиіс.

9.1.4.2.3. Тіркеу куәлігі ұстаушысының құжаттамаларын тіркеу рәсіміне дейін және кейін қағида деректерін сақтауы туралы, орындалатын қызметіне баға беру немесе инспекциялау мақсатында зерттеу талап етілуі мүмкін.

9.1.4.3. Оқыту

Қызметкерлерді дабылдарды өңдеу бойынша әрекеттерді орындауға бөлінген функциялар мен міндеттерге сәйкес арнайы оқыту. Үдеріске тек фармакологиялық бақылау бойынша бөлімнің ғана қызметкерлері енбейді, сондай-ақ әлеуетті дабыл туралы белгілі болуы мүмкін немесе дабылды өңдеу үдерісіне қатысатын қызметкерлер де, мысалы номативті-құқықтық бөлімнің, клиникаға дейінгі, медициналық, фармакоэпидемиологиялық және маркетингтік зерттеулердің қызметкерлері де қатысады. Оқытуға терминология және дабыл көздері бар қолжетімді деректер базасы кіреді. Оқыту жүйесінің рәсімдері және оқыту бойынша деректерді орналастыру тиісті түрде құжатталады, мамандардың түйіндемесі және орындалатын функциялардың сипаттамасы мұрағатталады.

9.2. Рөлдері мен міндеттері

9.2.1. Уәкілетті ұйымның рөлдері мен міндеттері

Уәкілетті ұйым:

1) 1.1 бөлімшесінде көрсетілген басқа да дереккөздерден алынған деректерді қоса, өз аумағындағы деректерге мониторинг жасалады;

2) Валидацияны және қолжетімді дереккөздерінен алынған дабылдарды өңдеу рәсімдерінің басқа сатыларын орындайды;

3) Валидациядан және бағалау рәсімдерінен өткен дабылдарды одан әрі қарай зерттеу немесе қаупін өте аз ету бойынша одан кейінгі әрекеттердің дұрыстығын анықтау мақсатында тиісті ұлттық эксперттік комитеттерге береді.

4) Валидацияны өткен анықталған дабылдар және әзірленген шаралар туралы уәкілетті органды ақпараттандыруды орындайды.

9.2.2. Тіркеу куәлігі ұстаушысының рөлдері мен міндеттері

Тіркеу куәлігі ұстаушысы:

1) Дабыл бойынша барлық қолда бар деректер мен ақпараттарды бақылайды;

2) Деректер базасындағы барлық пайда болған деректерді бақылайды және дабылдардың халықаралық анықталуын орындайды; дабылдардың анықталуына 1.3.3 бөлімінде берілген ақпараттың компоненттерін ескере отырып, олардың валидациясы енуі тиіс;

3) Барлық анықталған дабылдардың валидациясын орындайды және олар туралы тиісті уәкілетті органдарға мәлімдейді;

4) Дабылдарды анықтау бойынша қызмет ету нәтижесінде қауіпсіздік бойынша шұғыл мәселелер анықталған жағдайда уәкілетті органдарды хабардар етеді;

5) Қосымша ақпарат сұрату жасау жолымен дабылдар бағасының рәсімін орындау үшін уәкілетті органдармен қызмет етеді;

6) Барлық дабылды анықтау рәсімдері бойынша аудиторлық із болуын қамтамасыз етеді.

9.2.3. Кейінгі реттеу үдерістері

Уәкілетті органдар қосымша әрекеттер қажеттігі туралы шешім қабылдаған жағдайда тіркеу куәлігіне қатысты, қауіпсіздік бойынша дәрежесі және күрделілігі шамалас, уақытша мерзім шамасында дабылды бағалайды және кейінгі әрекеттерді келіседі. Рәсімдерінің нәтижелері бойынша төмендегі шешімдерді қабылдауға болады:

1) Қосымша бағалар немесе әрекет талап етілмейді;

2) Тіркеу куәлігі ұстаушысы деректерді қосымша бағалауды жүргізеді және осындай бағаның нәтижелерін анықталған уақытша мерзімге сәйкес беру;

3) Тіркеу куәлігі ұстаушысы қауіпсіздік бейінінің анықталған жаңа аспектілерін ескере отырып, ҚМӘ береді;

4) Тіркеу куәлігі ұстаушысы келісілген хаттамаға сәйкес тіркеуден кейінгі зерттеуді қаржыландырады және бұндай зерттеудің қорытынды нәтижесін береді;

5) Тіркеу куәлігі ұстаушысы қауіпті басқарау жоспарын немесе оның жаңартылған нұсқасын береді;

6) Тіркеу куәлігі ұстаушысы дәрілік препаратты қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігін қамтамасыз ету үшін талап етілетін шараларды қабылдайды;

7) Тіркеу куәлігінің әрекеті тоқтатылса, кері шақырылып алынса немесе ұзартылмаса тіркеу статусын өзгерту керек;

8) Қауіпсіздік бойынша жедел шектеу енгізіледі;

9) Фармакологиялық қадағалау жүйесі тіркеу куәлігі ұстаушысының фармакологиялық қадағалау жүйесінің заңнама талаптарын сақтайтынын растау мақсатында жоспардан тыс инспекциялауды орындауы тиіс;

10) Күдік болған дәрілік препаратты қосымша мониторингке жататын өнім тізбесіне енгізу.

9.2.5. Ашықтығы

Қазақстан Республикасы фармакологиялық қадағалау жүйесі анықтаған қауіпсіздік бойынша мәселелер туралы маңызды ақпаратты қоғамға веб-порталда жарияланым жолымен және басқа да ақпаратты жеткізудің қолжетімді жолдарымен мезгілінде жеткізуге бақылауды жүзеге асырады.

10.

 Тіркеуден кейінгі қауіпсіздік зерттеулері


 10.1. Кіріспе

Дәрілік препараттың тіркеуден кейінгі қауіпсіздігі жөніндегі зерттеулерін (ТКҚЗ) тіркеу куәлігін ұстаушы ерікті түрде немесе тіркеу куәлігін берудің шарты ретінде немесе тіркеу куәлігін бергеннен кейінгі, егер тіркелген дәрілік препаратқа байланысты зерттеу жүргізу жолымен қосымша тексеруді талап ететін қауіптің болуы туралы болжам болса уәкілетті органдар жасаған міндеттемелерге сәйкес бастамалауы, бақылауы немесе қаржыландыруы мүмкін. ТКҚЗ клиникалық зерттеу/сынақ немесе интервенциялық емес зерттеу/сынақ болуы мүмкін.


 10.2. Құрылымдар және үдерістер

10.2.1 Қолданылу саласы

Бұл бөлімнің талаптарын Қазақстан Республикасы аймағында тіркеу куәлігін ұстаушысы ерікті түрде немесе уәкілетті органның оған жүктейтін міндеттеріне сәйкес бастамалайтын, бақыланатын және қаржыландыратын, интервенциялық емес ҚТКЗ қолдануға болады. ҚТКЗ емделушілерден және денсаулық сақтау жүйесінің қызметкерлерінен жиналатын деректер үдерісіндегі зерттеулер, сондай-ақ бұрын басқа мақсат үшін алынған және емделушілердің медициналық картасында сақталатын деректерді немесе сақтаудың басқа түрлеріндегі (оның ішінде электронды) деректерді қайта пайдаланатын зерттеулер қосылады.

Егер ҚТКЗ клиникалық сынақ болса, ол жүргізілгенде клиникалық зерттеулер/сынақтарды ұйымдастыруға және жүргізуге қолданыстағы заңның тиісті талаптары орындалады.


 10.3. Терминология

зерттеу басталған күн – деректер жинау басталған күн.

деректер жинаудың басы – зерттеуге/сынаққа қосылған бірінші емделушінің деректері тіркелген күн, зерттеу/сынақ деректерін жинау түрінде (базада) немесе; деректерді қайта пайдаланған жағдайда – деректерді алудың басталған күні.

деректер жинаудың соңы – деректердің аналитикалық базасының алғаш рет толық қолжетімді болған күні.


 10.4. Жалпы қағидаттар

Интервенциялық емес ҚТКЗ басты мақсаты әлеуетті клиникалық мәні бар немесе тұрғын халықтың денсаулығы үшін маңызы бар ғылыми деректер алу болуы тиіс. Бұндай зерттеулер, егер олардың жүргізілуі дәрілік препараттың нарықтағы жылжуына ықпал етсе, жүргізілмеуі тиіс.

ҚТКЗ міндеттеріне мыналар кіруі мүмкін:

1) әлеуетті немесе сәйкестендірілген қауіпті сандық бағалау, мысалы, бұл дәрілік препаратты қолданбаған популяциямен немесе басқа дәрілік препаратты немесе басқа кластың дәрілік препаратын қолданған популяциямен салыстырғандағы салыстырмалы қаупінің туындау жиілігін бағалау; сондай-ақ дәрілік препараттың қауіп факторын және дәрілік препараттың әсерін модификациялаушы факторларды зерттеу;

2) тіркеуге дейінгі кезеңде зерттелмеген немесе жеткіліксіз зерттелген (мысалы жүкті әйелдер, ерекше жастағы топтар, бауыр немесе бүйрек жеткіліксіздігі бар емделушілер) емделушілер топтарында мақұлданған көрсетілім бойынша қолданылатын дәрілік препараттың қаупін бағалау;

3) дәрілік препаратты ұзақ уақыт қолдануға байланысты қауіптің бағасы;

4) дәрілік препараттың қаупі жоқтығын растау;

5) медициналық өнімнің қауіпсіздігі туралы қосымша мәлімет алумен дәрілік препараттың тағайындалуының стандартты клиникалық практикасының бағасы (мысалы, қолданылуға көрсетілімі, дозалануы, қатарлас ем, медициналық қате);

6) қаупін өте аз ету бойынша тиімділігі бағалау (мысалы, дәрілік препараттың пайдаланудың аспектілерін зерттеу, емделушілерге немесе медициналық қызметкерлерге сауалнама).

Тіркеу куәлігін ұстаушы зерттеу хаттамасын, зерттеу жүргізілуін және зерттеулер туралы есеп құрауды әзірлегенде тиісінше ғылыми басшылық ескерілуі тиіс. Зерттеу хаттамасын және зерттеулер туралы есептерге баға беру үшін уәкілетті органдармен сондай-ақ қызметтегі ғылыми басшылықты, фармакоэпидемиология бойынша әдістемелік стандарттарды назарда ұстау керек.

Тіркеу куәлігін ұстаушы демеушілік жасайтын және толық немесе ішінара тіркеу куәлігін ұстаушысының жалдамалы қызметкері болып табылмайтын зерттеушілермен әзірленетін, жүргізілетін және талданатын ҚТКЗ үшін тіркеу куәлігін ұстаушы зерттеушілер білім беру, дайындық және өз міндеттерін орындау үшін тәжірибе саласында қажетті біліктілікке иелігіне кепілдік етеді.


 10.5. Зерттеу хаттамасы

ҚТКЗ барлығы тиісінше ғылыми дайындығы және тәжірибесі бар тұлғалармен әзірленген зерттеудің ғылыми негіздемелі хаттамасына сәйкес орындалады.

Ерікті бастамаланған ҚТКЗ үшін тіркеу куәлігін ұстаушыға зерттеу хаттамасын деректер жинауды бастағанға дейін аймағында дәрілік препараттың қауіпсіздігіне тіркеуден кейінгі интервенциялық емес зерттеулерін жүргізу жоспарланған уәкілетті ұйымға беру ұсынылады.

Тіркеу куәлігін ұстаушымен бастамаланған ҚТКЗ үшін уәкілетті органның қоятын міндеттеріне сәйкес тіркеу куәлігін ұстаушы зерттеу туралы ақпаратты деректер жинауды бастағанға дейін, ҚТКЗ жүргізу бойынша міндеттер жүктелген уәкілетті органға зерттеу хаттамаларын қоса берумен қамтамасыз етеді. ҚТКЗ сондай-ақ басқа мемлекет аймағында жүргізілген жағдайда зерттеу хаттамаларының қысқаша сипаттамаларын бере отырып тиісті уәкілетті органды ақпараттандыруды қамтамасыз ету керек.

Тіркеу куәлігін ұстаушысы өз міндеттерін фармакологиялық қадағалау бойынша қызметті жүзеге асыру бойынша мақсатты орындауда фармакологиялық қадағалау бойынша уәкілетті тұлға зерттеу хаттамаларын қарастыру және бекіту рәсімдеріне қатыстырылады. Фармакологиялық қадағалауды ұлттық деңгейде жүзеге асыру бойынша байланыстағы тұлға кез келген Қазақстан Республикасының аймағында жүргізілетін ҚТКЗ туралы хабардар, сондай-ақ зерттеу хаттамаларының көшірмесін алады.

10.5.1. Сынақ хаттамасының форматы және мазмұны

Зерттеу хаттамасы төмендегі форматқа сәйкес:

10.5.1.1. ҚТКЗ атауы: зерттеу дизайнын анықтайтын жалпы тұтыну терминологиясын қоса, ақпараттық атауы, зерттелетін дәрілік препарат немесе зерттелетін дәрілік препараттың тобы, сондай-ақ редакциясы көрсетілген тақырыпша және соңғы редакциясының күні.

10.5.1.2. Тіркеу куәлігі ұстаушысы: тіркеу куәлігі ұстаушысының атауы және мекенжайы.

10.5.1.3. Жауапты тараптар: аты, лауазымы, біліктілігі, мекенжайы және барлық жауапты талаптар бойынша мәліметтер, хаттаманың бірінші авторы,басты зерттеушілері, әр елдің зерттеуші-координаторларын және зерттеу жүргізілетін зерттеу орталықтарын қоса. Зерттеуге қатыстырылған барлық мекемелер мен зерттеушілер тізімі уәкілетті ұйым сұратуы бойынша беріледі.

10.5.1.4. Қысқаша сипаттама: төмендегі қосалқы бөлімдерді қоса, зерттеу хаттамасының бөлек түйіндемесі:

1) тақырыпшалары бар зерттеудің атауы, редакциялық нұсқасын және хаттама күнін қоса, сондай-ақ хаттаманың бірінші авторының аты және негізгі жұмыс орны туралы мәлімет;

2) жүргізудің негіздемесі және алғышарттар;

3) зерттеудің мақсаты мен міндеттері;

4) зерттеу дизайны;

5) зерттелетін популяция;

6) мониторингтелетін көрсеткіштер;

7) деректердің дереккөздері;

8) зерттеу мөлшері (іріктеу көлемі);

9) талдау деректері;

10) негізгі сатылары.

10.5.1.5. Өзгерістері және жаңарулары: деректерді жинауды бастағаннан кейін әрбір өзгеріс пен жаңарулардың негіздемесін, әрбір өзгерістің күнін және өзгеріс енгізілген хаттама бөліміне сілтемені қоса, сынақ хаттамасына кез келген елеулі өзгерістер және жаңартулар енгізу.

10.5.1.6. Негізгі сатылары: зерттеудің төмендегі негізгі сатыларын орындау бойынша жоспарланған күні бар кестелі түрдегі деректер:

1) деректерді жинаудың басы;

2) деректерді жинаудың соңы;

3) зерттеудің орындалуының барысы туралы есеп (есептер);

4) егер бұл қолданылса, зерттеу нәтижелері туралы аралық есеп (есептер);

5) зерттеу нәтижелері туралы қорытынды есеп.

Зерттеу жүргізудің кез келген басқа маңызды сатысы бойынша деректер берілуі тиіс.

10.5.1.7. Жүргізудің негіздемесі және алғышарттары: зерттеуді бастамалауға алып келген қауіпсіздік бойынша мәселелер, қауіпсіздік бейіні немесе қауіпті басқару бойынша шаралар, сондай-ақ ішінде қауіпсіздік бойынша тиісті ақпараттар немесе қауіпсіздік бойынша білім жетіспейтіні көрсетілген, оны алу үшін осы зерттеу бағытталған, барлық қол жетімді жарияланған және жарияланбаған деректердің қауіп шегіндегі талдауы. Шолуға жануарларға жүргізілетін тиісті эксперименттер нәтижесі, клиникалық зерттеулер, статистикалық популяциялық деректер және бұрынғы эпидемиологиялық зерттеулерінің деректері қосылуы мүмкін. Шолу құрамында ұқсас зерттеулердің нәтижесіне сілтеме және осы зерттеудің күтілетін үлесі бар.

10.5.1.8. Зерттеудің мақсаты мен міндеттері: зерттеудің оны бастамалауға алып келген мәселені шешуге қалай ықпал ететінін түсіндіретін міндеті, сондай-ақ зерттеудің мақсаты, мәліметтер мен ақпараттарды сипаттайтын кез келген алдын ала гипотезаларды және негізгі тезистерді қоса, ал бұлар зерттеу жүргізу нәтижесінде алынуы тиіс.

10.5.1.9. Зерттеу әдісі: зерттеу әдісінің сипаттамасы, мынаны қоса:

10.5.1.9.1. Зерттеулер дизайны: зерттеулер дизайнының сипаттамасы және оны іріктеу негізі.

10.5.1.9.2. Шарты: тұлғалар категориялары, іріктеу орны, уақыт мерзімі және критерийлерімен анықталатын зерттеу популяциясы. Қосу және қосылмаудың барлық критерийлерінің объективті негіздемесі болуы тиіс және кейінгі талдау үшін қолжетімді олардың зерттеу субъектілерінің санына әсерінің сипаттамасы. Егер мақсатты популяциядан кез келген іріктеу жүргізілсе, мақсатты популяцияның және іріктеу әдісінің сипаттамасы болуы тиіс. Егер дизайн зерттеулері систематикалық шолу немесе мета-талдау болса, бұл іріктеу критерийлерінің түсіндірмесі және зерттеудің жарамдылығы.

10.5.1.9.3. Ауыспалылар: аяқталуы, әсері және басқа да айнымалылар, оның ішінде қауіптің өлшенетін факторы, нәтижені бұзатын әлеуеттілік факторы және операциялық анықтамаларды қоса, модификациялаушы әсер факторы.

10.5.1.9.4. Дереккөздері: әлеуеттілік факторы, бұрмалаушы нәтижелер және әсерін түрлендіретін фактор сияқты зерттеу мақсаты үшін елеулі барлық басқа ауыспалылардың және аяқталуының, әсерін анықтауға арналған дереккөздері және стратегия. Егер дереккөздерінің валидацияланған деректері пайдаланылса, құралдары мен өлшемдер, валидация әдісінің сипаттамасы. Егер деректер алу әдісі немесе құралдары пилоттық зерттеуді бастан өткерсе, онда пилоттық зерттеу жүргізудің жоспарын беру керек. Диагнозға валидация пайдаланылған барлық іске қосылған комитет эксперттерінің және рәсімнің бағасы беріледі. Электрондық медициналық карта сияқты бұрыннан бар дереккөздері зерттеуде пайдаланылған жағдайда жазбаның валидацияланғаны және деректердің кодталғанына қатысты кез келген ақпаратқа көрсетілім болуы керек. Систематикалық шолу немесе мета-талдау жағдайында іздеудің стратегиясы және үдерісіне, сондай-ақ зерттеушілердің деректерін растау үшін кез келген әдістің сипаттамасы болуы керек.

10.5.1.9.5. Іріктеу көлемі: алдын ала берілген қуатпен алдын ала берілетін қауіпті ең төмен шамада анықтай алатын жоспарлы іріктеу көлемі, зерттеу нәтижесінің жоспарлы дәлдігі және іріктеу көлемінің есебі.

10.5.1.9.6. Деректерді басқару: зерттеу барысында пайдаланылатын деректерді және статистикалық бағдарламалық және аппараттық қамтамасыз етуді басқару. Деректерді жинау, қалпына келтіру және дайындау рәсімі.

10.5.1.9.7. Талдау деректері: өңделмеген деректерден бастап қорытынды нәтиже алғанға дейінгі барлық маңызды сатылар, оған қоса сәйкессіздік немесе қатені түзету үшін пайдаланылатын әдістер, нақты емес мәндер, өңделмеген деректердің модификациясы, категоризациясы, талдау және нәтижесін беру, сондай-ақ кемшілік көздерін бақылауға арналған рәсімдер және олардың нәтижелерге әсері; нүктелік баға және туындау жиілігін өлшеудің сенімді аралығын алуға арналған деректерге қолдануға болатын кез келген статистикалық рәсімдер немесе өзара байланыстары және кез келген сезімталдық талдауы.

10.5.16.9.8. Сапа бақылауы: деректердің сапасы мен тұтастығын қамтамасыз етуге арналған механизмдер мен рәсімдердің сипаттамасы, оған қоса алынған деректердің және біріншілік құжаттамалардың дәлдігі және оқылуы, жазбаларды және статистикалық бағдарламаларды сақтау; жазбаларды верификациялау рәсімін валидациялау және ақырғы нүктелерді валидациялау бойынша қолжетімді деректердің сипаттамасы. Егер оны қолдану мүмкін болса, кез келген қосымша зертхананың немесе зерттеуші топтың сертификация және /немесе жіктемесі бойынша деректері қосылады.

10.5.1.9.9. Зерттеу әдістерін шектеу: дизаин зерттеулерінің, дереккөздерінің және аналитикалық әдістердің кез келген әлеуетті шектеулері, нәтижелерді бұрмалау, қате, жайылуы және кездейсоқ кемшіліктердің мәселелерін қоса. Қатенің шамасын азайтуға бағытталған шаралардың табысты болуының ықтималдығы талқылануы тиіс.

10.5.1.10. Зерттеу субъектілерін қорғау: қауіпсіздікті тіркеуден кейінгі интервенциялық емес зерттеулерінің қатысушыларының жақсы жай-күйін және құқығын қамтамсыз ету бойынша ұлттық талаптарға сәйкестікті қамтамасыз ету мақсатындағы қауіпсіздік шаралары.

10.5.1.11. Деректерді басқару және жағымсыз құбылыстар/жағымсыз реакциялар туралы ақпараттарды беру: жинау рәсімі, басқару және жағымсыз реакциялардың жекелеген жағдайлары туралы мәлімдеулерді және зерттеу жүргізудегі дәрілік препараттың пайда-қаупінің арақатынасын бағалауға әсер етуі мүмкін кез келген ақпаратты беру.

10.5.1.12. Алынған деректерді және зерттеу нәтижелерінің хабарларын тарату бойынша жоспарлар, бұған қоса ағымдағы есептерді, қорытынды есептерді және жарияланымдар беру жоспары.

10.5.1.13. сілтемелер.

Бөлімде бұрын қарастырылмаған, спецификалық аспектілері (мысалы, сауалнамалар, шағын хабарлау түрлері) туралы кез келген қосымша немесе көмекші ақпарат болуы мүмкін.

Хаттама әзірлеуді нақтылау үшін жүргізілген орындалуын бағалау бойынша зерттеулер, мысалы, сауалнама/сұрақ-жауап тестілеулері немесе зерттеудің статистикалық дәлдігін анықтау мақсатында деректер базасы бойынша медициналық құбылыстардың жай есебі немесе тағайындаулары әдістерінің және нәтижелерінің қысқаша сипаттамасымен зерттеу хаттамасының тиісті бөліміне орналастырылуы тиіс. Зерттеу үдерісінің бір бөлігі болып табылатын орындалуын бағалау бойынша зерттеулер хаттамада толық сипатталуы тиіс (мысалы, емделуші үшін пайдаланылатын сұралушының пилоттық бағасы).

10.5.2. Зерттеулер хаттамасына өзгерістер енгізуге бақылау

Зерттеулер хаттамасына өзгерістер және жаңартулар енгізу зерттеу барысында қажет болуына қарай жүзеге асырылады. Зерттеу басталғаннан кейін хаттамаға кез келген елеулі өзгеріс енгізілу хаттамада оны кейін қадағалауға және тексеруге болатындай мүмкіндікте бекітілуі керек, өзгерістер енгізу күнін қоса. Егер хаттамаға өзгерістер енгізу зерттеудің интервенциялық клиникалық зерттеу/сынақ болып мойындалуына алып келсе, зерттеу одан әрі қарай қолданыстағы заңның ұйымға және клиникалық зерттеу/сынақ жүргізілуіне талаптары бойынша әрекет етуші заңға сәйкес жүргізіледі.

Ерікті бастамаланған ҚТКЗ үшін тіркеу куәлігін ұстаушыға зерттеу хаттамасын өзгерістерімен/жаңаруларымен дәрілік препараттың қауіпсіздігін тіркеуден кейін интервенциялық емес зерттеулері жүргізілген аймақтағы, Қазақстан Республикасының ұлттық уәкілетті органдарына беру ұсынылады.

Тіркеу куәлігін ұстаушымен бастамаланған ҚТКЗ үшін уәкілетті ұйымның қоятын міндеттеріне сәйкес тіркеу куәлігін ұстаушы ҚТКЗ жүргізу бойынша міндеттер жүктелген уәкілетті ұйымға, оларды енгізген сәтке дейін, зерттеу хаттамаларына кез келген елеулі өзгерістер енгізілгені туралы ақпараттарды берумен қамтамасыз етеді.


 10.6. Фармакологиялық қадағалау бойынша деректерді уәкілетті ұйымға ұсыну

10.6.1. Дәрілік препараттың пайда-қаупінің арақатынасын бағалау үшін елеулі деректер.

Тіркеу куәлігін ұстаушы зерттеу жүргізудегі алынған деректерді бақылауды орындайды және тиісті дәрілік препараттың пайда-қаупінің арақатынасына олардың әсерін бағалайды. Дәрілік препараттың пайда-қаупінің арақатынасын бағалауға әсер етуі мүмкін кез келген жаңа ақпарат аймағында ҚТКЗ жүргізілген және аймағында зерттелетін дәрілік препарат тіркелген Қазақстан Республикасының уәкілетті органдарына дереу хабарланады. дәрілік препараттың пайда-қаупінің арақатынасын бағалауға әсер етуі мүмкін деректерге күдікті жағымсыз реакциялар туралы ақпараттардың талдауы нәтижесінде алынатын деректер немесе қауіпсіздігі бойынша аралық талдаудың нәтижелерінің жинақталған деректері қосылуы мүмкін.

Бұл хабарлар қауіпсіздігі бойынша мерзімдік есеп аясында берілетін және егер оны қолдану мүмкін болса, қауіпті басқару жоспарын жаңартуда зерттеу нәтижелері туралы ақпаратқа әсер етпейді.

10.6.2. Жедел берілуі керек қауіпсіздік бойынша күдікті жағымсыз реакциялар және басқа да ақпараттар

Қауіпсіздік бойынша жағымсыз реакциялар / жағымсыз құбылыстар және басқа да хабарлардың ақпараттары уәкілетті органға Қазақстан Республикасының "Клиникалық практикаға тиісті қағидалар" талаптарына сәйкес беріледі. Жағымсыз реакциялар бойынша ақпарат жинау рәсімі, деректерді басқару (егер оны қолдануға болса, тіркеу куәлігінің ұстаушысы орындайтын шолу мен бағалауды қоса) және күдікті жағымсыз реакциялар туралы хабарламалардың берілуі клиникалық зерттеулер жүргізу орталықтарында орындалады және зерттеу хаттамасында қысқаша түрде баяндалады.

10.6.3. Зерттеулер туралы есептер

10.6.3.1. Аралық есептер

Уәкілетті ұйым Қазақстан Республикасының аймағында тіркелген дәрілік препараттарға ҚТКЗ орындалуы бойынша аралық есептерді көрсетуді сұратуы мүмкін. Аралық есептерді көрсетуді сұратулар зерттеу басталғанға дейін немесе зерттеулер жүргізу барысында кез келген уақытта жасалуы мүмкін. Сұратулардың себебі зерттеу барысында туындайтын тиімділігі және/немесе қауіпсіздігі бейініне қатысты ақпарат немесе реттейтін рәсімдердің мәнмәтініндегі зерттеу орындалуы барысы туралы ақпарат алу, сондай-ақ дәрілік препараттың қауіпсіздігі бойынша маңызды ақпарат қажеттігі болуы мүмкін,

Аралық есептерді көрсету уақыты тиісті уәкілетті ұйыммен келісіледі және зерттеулер хаттамасында көрсетіледі. Егер оны қолдануға болса, ҚТКЗ орындау барысы тиісті түрде қауіпсіздігі бойынша мерзімді есептерде және жаңартылған қауіпті басқару жоспарында беріледі.

Аралық есептердің мазмұны қисынды бірізділікпен жасалған және зерттеуді орындау барысына қатысы бар, мысалы, зерттеуге қамтылған емделушілер саны, дәрілік препараттың әсеріне ұшыраған емделушілер саны, немесе ақталу мониторингі белгіленген емделушілер саны, зерттеулер орындалуының күрделілігі және күтілетін жоспардан ауытқу сияқты мойындалған қолжетімді барлық деректерді қамтыған. Уәкілетті орган есептерді қарастырғаннан кейін қажет болса қосымша ақпарат сұратылады.

10.6.3.2. Зерттеудің қорытынды есебі

Уәкілетті ұйымға ҚТКЗ қорытынды есебі ол аяқталғаннан кейін тездетіп және деректерді жинау аяқталған күннен бастап 12 ай ішінде беріледі. Тіркеу куәлігін ұстаушы ҚТКЗ қорытынды есебін зерттеу жүргізілген Қазақстан Республикасының уәкілетті ұйымға береді.

Тіркеу куәлігін ұстаушы ерікті түрде бастаушысы болған ҚТКЗ үшін де аймағында тіркелген дәрілік препараттарға Қазақстан Республикасының ұлттық уәкілетті ұйымға зерттеу туралы қорытынды есебін беру ұсынылады.

Уәкілетті ұйым тарапынан берілген міндеттемелерге сәйкес тіркеу куәлігін ұстаушы бастаушысы болған ҚТКЗ үшін, егер талаптан бас тартуға рұқсат берілмесе, тіркеу куәлігін ұстаушы деректерді жинау аяқталған соң 12 ай ішінде зерттеу туралы қорытынды есебін береді, оған жарияланым үшін зерттеу түйіндемесі қоса беріледі.

Зерттеу тоқтатылған жағдайда қорытынды есебі және зерттеу тоқтатылуының себептеріне түсіндірме беріледі.

ҚТКЗ қорытынды есебі төмендегі бөлімдерді және ақпараттарды қосады:

10.6.3.2.1. Атауы: атауы, зерттеу дизайнын анықтайтын жалпы тұтыну терминологиясын қоса; күні көрсетілген қорытынды есебі, тақырыпшасы, есептің негізгі авторы туралы мәліметтер және аты.

10.6.3.2.2. Қысқаша мазмұны: төменде берілген форматта бөлек түйіндеме

10.6.3.2.3. Тіркеу куәлігін ұстаушы: тіркеу куәлігін ұстаушысының атауы және мекенжайы.

10.6.3.2.4. Зерттеушілер: аты, титулдары, ғылыми дәрежесі, мекенжайы және зерттеушілер туралы барлық мәліметтер, сондай-ақ зерттеуге қатыстырылған барлық ұйымдардың және зерттеулер орындалған орынның тізбесі.

10.6.3.2.5. Бақылау нүктелері: зерттеу орындалуының төмендегі бақылау нүктелері бойынша жоспарланған және нақты күні:

 •деректер жинаудың басы;

•деректер жинаудың соңы;

•уәкілетті органдар сұраған зерттеу барысы туралы есеп;

•егер оны қолдану мүмкін болса, зерттеулер нәтижелері туралы аралық есеп;

• зерттеулер нәтижелері туралы қорытынды есеп.

• этика бойынша комитет хаттаманы бекіткен күнді, қоса, зерттеуге қолданылатын кез келген басқа да маңызды бақылау нүктелері, егер оны қолдану мүмкін болса, және зерттеудің электрондық реестріндегі зерттеудің тіркелген күні.

10.6.3.2.6. Зерттеу жүргізудің негіздемесі және алғышарттары: зерттеуді бастауға алып келген, қауіпсіздік бойынша мәселелердің сипаттамасы, сондай-ақ қауіпсіздік бойынша тиісінше ақпарат бағасы бар немесе білім жетімсіздігін көрсететін, оны алу үшін зерттеу бағытталған, барлық қолжетімді жарияланған және жарияланбаған деректердің қатер шегіндегі талдауы.

10.6.3.2.7. Зерттеудің мақсаты және міндеттері: зерттеудің мақсаты және зерттеудің міндеттері, сынақ хаттамасында көрсетілгендей, кез келген алдын ала жасалған гипотезаларды қоса.

10.6.3.2.8. Өзгерістері және жаңаруы: деректер жинауды бастағаннан кейінгі сынақтың бастапқы хаттамасының кез келген елеулі өзгерістері және жаңаруларының тізбесі, әрбір өзгерулер немесе жаңаруларды негіздемесін қоса.

10.6.3.2.9. Зерттеу әдістері:

Зерттеулер дизайны: зерттеулер дизайнының шешуші элементтері және таңдалған дизайнның негізі.

Шарты: зерттеу жүргізудің шарты, орны және тиісті күні, емделушілер жинау кезеңін, кейінгі бақылау және дерек жинауды қоса. Зерттеудің сипаттамасында қолданудың сапа критерийлері ретінде пайдаланылатын систематикалық шолуы немесе мета-талдауы жағдайы, негіздемесімен бірге.

Емделушілер: кез келген мақсатты популяция және зерттеуге емделушілерді қосудың критерийлері. Қатысушыларды таңдау әдістері және дереккөздері көрсетілуі тиіс, ретті жерінде жағдайларды жеке қарау әдісі, сондай-ақ зерттеулерден шығарылу саны және себептерін қоса.

Ауыспалылар: барлық нәтижелер, әсері, болжам факторлары, әлеуетті бұрмалаушы факторлары және әсерін модификациялайтын факторлар, операциялық анықтамаларын қоса. Егер ол қолданылса, диагностикалық критерий беріледі.

Деректің көздері және өлшеулер: әрбір қарастырылатын ауыспалы үшін деректің көздері және бағалау әдісі мен өлшеудің толық сипаттамасы (егер ол қажет болса) көрсетіледі, сондай-ақ бағалау әдісінің салыстырмалылығы, егер олар біреуден астам болса. Егер зерттеулер бұрыннан бар электрондық медициналық карта сияқты дереккөздерін пайдаланса, жазбалардың ваидацияланғандығы және деректердің кодталғаны туралы кез келген ақпарат хабарлануы тиіс. Систематикалық шолу немесе мета-талдауы жағдайында барлық ақпарат көздері, іздеу стратегиясы, зерттеу таңдау үшін әдістер, деректер шығару әдістері және зерттеудің деректерін алу және растауға арналған кез келген үдеріс сипатталуы тиіс.

Қателер: қатенің әлеуетті көздеріне қолданған әрекеттер/шаралардың сипаттамасы.

Іріктеу көлемі: іріктеу көлемі және іріктеу өлшемінің кез келген есептелуін негіздеу және болжамды іріктеу өлшеміне қол жеткізу әдісі.

Деректердің қайта жасалуы: қайта жасау, есептеу немесе деректермен операциялар, талдау жасаудағы деректер мөлшерін өңдеу әдісін қоса, деректерді топтаудың таңдаулы әдісін негіздеу.

Статистикалық әдістер: төмендегі аспектілері бойынша сипаттама:

біріктірудің негізгі әдістері;

зерттеулерде қолданылған барлық статистикалық әдістер, бұрмалануын бақылауға арналған әдістерін қоса, және мета-талдауларына қатысты зерттеулердің нәтижелерін біріктіру әдісі;

қосалқы топтарды және өзара әрекеттесулерін зерттеу үшін пайдаланылатын кез келген әдістер;

қолжетімсіз деректер бойынша мәселенің шешу тәсілі;

зерттеу сезімталдығының бағасы;

өзгерістерін негіздей отырып, зерттеу хаттамасында қарастырылған деректерді талдау жоспарының барлық өзгерістері.

Сапа бақылауы: деректердің сапасын және тұтастығын қамтамасыз етудің механизмдері мен рәсімдері.

Нәтижелері: алынған деректерді және жүргізілген талдауларды бейнелеу үшін кестелер, графиктер және иллюстрациялар беру. Адаптацияланған, сондай-ақ адаптацияланбаған нәтижелер де берілуі тиіс. Деректер бағасының дәлдігі сенімді аралығы көрсетіліп, сандық жағынан орындалуы тиіс. Бұл бөлім төмендегі бөлімшелерді қоса береді:

қатысушылар: зерттеудің әр сатысындағы емделушілер саны (мысалы, сәйкес ретінде расталған скринигтеудің рәсімін өткен, зерттеуге қосылғандардың тиісінше әлеуетті саны, кейінгі бақылауларды аяқтайтын және талданған, сондай-ақ кез келген сатыда зерттеуден шығудың себептері). Систематикалық шолу немесе мета-талдауы жағдайында – сәйкестігі бағаланған және зерттеу шолуына кіргізілген, скринигтелгендер саны, әр сатыда шығудың себебін көрсетуі бар.

сипаттамалық деректер: зерттеуге қатысушылардың сипаттамалары, әсер етуі бойынша ақпарат және әлеуетті бұрмалаушы факторлар,сондай-ақ әрбір қарастырылатын ауыспалы үшін деректері жоқ қатысушылар саны. Систематикалық шолу немесе мета-талдауы жағдайында – деректері пайдаланылған әрбір зерттеудің сипаттамасы (мысалы, іріктеу көлемі, кейінгі бақылау);

нәтижелер туралы деректер: негізгі нәтижелер категориясы бойынша қатысушылардың саны;

негізгі нәтижелер: адаптацияланбаған баға нәтижесі және, егер оны қолдануға болса, бұрмалаушы факторларды ескере отырып, адаптацияланған баға және олардың дәлдігі (мысалы, сенімді аралығы 95%). Егер оны қолдануға болса, салыстырмалы қауіптің бағасы елеулі уақыт кезеңі үшін абсолютті қауіпке ауыстырылуы тиіс;

талдаудың басқа түрлері: басқа жүргізілген талдаулар, мысалы, қосалқы топтардың талдаулары және өзара әрекеттесулері, сондай-ақ сезімталдық талдаулары;

қолайсыз құбылыстар/қолайсыз реакциялар: деректерді басқару және қолайсыз құбылыстар/қолайсыз реакциялар туралы уәкілетті органға ақпарат беру. Зерттеудің белгілі бір дизайны үшін, мысалы жағдай-бақылау немесе ретроспективті когорталық зерттеулер сияқты, әсіресе электронды медициналық карта талдау деректері, жүйелі түрдегі қайта қаралулары –мета-талдауы бар, егер себеп-салдарлы байланысын жеке жағдайлар деңгейінде нақтылық дәрежесін бағалауды жүргізу мүмкін болмаса, көрсетілуі тиіс.

Талқылау:

Шешуші нәтижелер: зерттеу міндеттеріне қатысы бар шешуші нәтижелер; бұрын жүргізілген зерттеулер, нәтижелері ағымдағы алынған нәтижелерге келісіледі немесе қарама-қарсы болады; егер оны қолдануға болса, дәрілік препараттың пайда-қауіп арақатынасына нәтижелердің әсері.

Шектеулер: деректердің сапасына және тұтастығына әсер етуі мүмкін жағдайларды ескере отырып, зерттеуді шектеу, олардың әсерін ең төмен ету үшін пайдаланылатын тәсіл мен әдісінің шектелуі (мысалы, бағалау мәніне керекті деректер болмауы немесе толық болмауы), әлеуетті қате көздері және құбылыстардың валидациялануының дәл болмауы. Талқылау бағыт сияқты, сондай-ақ әлеуетті қате масштабы болуы тиіс.

Интерпретация: зерттеу нәтижелерінің интерпретациясы, міндеттерін, шектеулерін, талдау көптігін, ұқсас зерттеулер нәтижесін және басқа да тиісінше растауларды қоса.

Жинақталуы: зерттеу нәтижелерінің жинақталуы (сыртқы валидациялылығы).

Сілтемелер.

Басқа да ақпараттар: бұрын қарастырылмаған, зерттеудің спецификалық аспектілері туралы кез келген қосымша немесе қосалқы ақпарат.

Зерттеудің қорытынды есебінің түйіндемесінде зерттеудің әдістері мен нәтижелері туралы жинақталған ақпарат болуы тиіс, ол төмендегі форматта беріледі:

1) Тақырыпшалардың атауы, түйіндеме жасалған күнді қоса, бірінші автор бойынша аты және мәліметі;

2) Шешуші сөздер (зерттеудің негізгі сипаттамасын бейнелейтін бестен көп емес шешуші сөздер);

3) Негіздеме және алғышарттар;

4) Зерттеудің мақсаты және міндеттері;

5) Зерттеу жоспары;

6) Шарты;

7) Емделушілер және іріктеу көлемі;

8) Ауыспалы және деректер көзі;

9) Нәтижелері;

10) Талқылау (егер оны қолдануға болса, дәрілік препараттың пайда-қауіп арақатынасына зерттеу нәтижелерінің әсеріне бағаны қоса);

11) Тіркеу куәлігін ұстаушы;

12) Бас зерттеушінің аты және мәліметтері.


 10.7. Автордың зерттеу нәтижелерін жариялауы

Егер зерттеулер толық немесе ішінара тіркеу куәлігі ұстаушысының қызметкері емес зерттеушілермен жүргізілсе немесе талданса, онда тіркеу куәлігі ұстаушысына алдын ала бас зерттеушімен жарияланым стратегиясын келісу ұсынылады. Деректердің авторлығына байланыссыз, бас зерттеуші зерттеулер нәтижесі бойынша өздігінен жарияланымды дайындау мүмкіндігі болды, жарияланымның стратегиясын анықтау ұсынылады. Бұл жағдайда тіркеу куәлігі ұстаушысы қолжазбаға кірген нәтижелерді және олардың интерпретациясын қарастыруға, қолжазба басуға берілгенше түсініктеме беруге уәкілетті,тек жарияланымды негізсіз іркуден аулақ болу керек. Қолжазбаға өзгеріс енгізуге сұраным ғылыми негізделеді. Тіркеу куәлігі ұстаушысының құпиялылығы бар ақпараттарды жоюды сұрауға құқығы бар.

10.7.1. Зерттеулердің жарияланған нәтижелерін уәкілетті органдарға беру

Тіркеу куәлігі ұстаушысына аймағында дәрілік препарат тіркелген Қазақстан Республикасының уәкілетті органдарына мақалалардың қорытынды қолжазбасын жарияланымды баспада қабылдағаннан кейін екі апта ішінде беру ұсынылады.


 10.8. Деректерді қорғау

Тіркеу куәлігі ұстаушысы және зерттеушілер емделушілердің жеке деректерін қорғау бойынша зерттеулер жүргізілетін аймағында Қазақстан Республикасының заңнамасын сақтайды. Тіркеу куәлігі ұстаушысы зерттеу бойынша барлық ақпараттармен оны дәл хабарлау, интерпретациялау және верификациялау мүмкін болатындай жұмыс істеуді және сақтауды қамтамасыз етеді, бұл арада емделушілердің медициналық картасының деректерінің құпиялылығы бұзылмайды.


 10.9. Сапа жүйесі, аудиттер және тексерулер

Қауіпсіздігі бойынша мәселелерін зерттеу бойынша жүргізілетін интервенциялық емес ҚТКЗ (және негізінен кез келген интервенциялық немесе интервенциялық емес қауіпсіздігін тіркеуден кейін зерттеу) қауіпті басқару жоспарында (ҚБЖ) сипатталғандай ҚБЖ енгізіледі.

Егер ҚБЖ жоқ болған жағдай болса, қауіпсіздігін тіркеуден кейін зерттеудің деректері бар жаңа ҚБЖ әзірленеді. Барлық тиісті бөлімдерге/ҚБЖ модульдеріне зерттеу жүргізілуін, қауіпсіздіктің спецификациясын, фармакологиялық қадағалау жоспарын және қауіпті ең төмен ету жоспарын, сондай-ақ қаупті ең аз ету шараларының шолуын енгізе отырып, тиісті өзгерістер енгізіледі.


 10.10. Қауіпті басқару жүйесіне әсері

Қауіпсіздігі бойынша мәселелерін зерттеу бойынша жүргізілетін интервенциялық емес ҚТКЗ (және негізінен кез келген интервенциялық немесе интервенциялық емес қауіпсіздігін тіркеуден кейін зерттеу) қауіпті басқару жоспарында (ҚБЖ) сипатталғандай ҚБЖ енгізіледі.

Егер ҚБЖ жоқ болған жағдай болса, қауіпсіздігін тіркеуден кейін зерттеудің деректері бар жаңа ҚБЖ әзірленеді. Барлық тиісті бөлімдерге/ҚБЖ модульдеріне зерттеу жүргізілуін, қауіпсіздіктің спецификациясын, фармакологиялық қадағалау жоспарын және қауіпті ең төмен ету жоспарын, сондай-ақ қаупті ең аз ету шараларының шолуын енгізе отырып, тиісті өзгерістер енгізіледі.


 10.11. ҚТКЗ міндетті рәсімдері

ҚТКЗ Қазақстан Республикасында жүргізу мемлекеттік тіркеуге бірінші өтінім беруді бағалауда немесе тіркеуден кейінгі сатыда, егер тіркелген дәрілік препарат қауіпсіздігінің бейініне қатысты күмандану бар болса міндетті болып табылуы мүмкін. Уәкілетті органның бұл талабы тиісті түрде қауіпсіздіктің және тиімділігінің бейінін бағалау деректеріне негізделеді, жазбаша түрде бекітіледі және зерттеу міндеттеріне, оны жүргізудің және уақытша ұсыну аясына енгізіледі. Талаптарға сондай-ақ зерттеудің шешуші сипаты бойынша ұсыныстар да кіреді (мысалы, дизайн зерттеуі, шарты, әсері, аяқталуы, мақсатты популяция). Ұсынылатын әдістерге белсенді мониторинг әдісі (мысалы, белгілі бір клиникалық базадағы мониторинг, рецептуралық мониторинг, регистрлер), салыстырмалы бақылаушы интервенциялық емес зерттеулер (мысалы, когортты зерттеулер (мониторинг), кездейсоқ-бақылау типті зерттеу, жағдайлар зерттеулерінің сериясы және басқалары), клиникалық зерттеулер, тұтыну зерттеулері, фармакоэпидемиологиялық зерттеулер.

Тіркеуден кейінгі сатысында 30 күн ішінде ҚТКЗ жүргізуді тағайындағанда осы міндет туралы жазбаша хабарламаны алған бойында тіркеу куәлігінің ұстаушысы міндет қоюға жауап ретінде жазбаша негіздеме ұсыну мүмкіндігін сұрата алады. Мұндай негіздемелерді ұсыну үшін уәкілетті орган уақытша шектеулер белгілейді. Тіркеу куәлігінің ұстаушысы берген жазбаша негіздеме негізінде уәкілетті орган міндетті қайтып алады немесе растайды.


 10.12. Интервенциялық емес ҚТКЗ бақылау

10.12.1. Тіркеу куәлігі ұстаушысының рөлі мен міндеттері.

Тіркеу куәлігі ұстаушысы зерттеулердің интервенциялық емес зерттеулердің критерийлеріне сәйкестігін қамтамасыз етеді.

Тіркеу куәлігі ұстаушысы ҚТКЗ қатысты фармакологиялық қадағалау бойынша өз міндеттерінің орындалуын, сондай-ақ оның аудиті, тексерулері және верификациясының мүмкіндігін қамтамасыз етеді.

10.12.2. Уәкілетті ұйым.

Тіркеу куәлігі ұстаушысы интервенциялық емес ҚТКЗ жүргізу міндеті анықталғаннан кейін зерттеу хаттамасын әзірлейді және оны уәкілетті ұйымға қарауына береді. Хаттама жобасы берілген күннен бастап 60 күн ішінде уәкілетті орган талап етілген өзгерістерді енгізуді ұсынатын жоба хаттамасын бекітетін, келісімнен бас тартылған немесе тіркеу куәлігі ұстаушысына зерттеудің клиникалық зерттеу саласындағы заңға сәйкес қызмет аумағына сай келетін клиникалық зерттеу екенін хабарлаушы есеп береді. Бас тарту төмендегі жағдайлардың бірінде сәйкессіздіктің ұқсас себебіне негізделеді:

зерттеу жүргізу дәрілік препараттың қозғалысына ықпал етеді деп саналады; және

зерттеу жоспары зерттеу міндеттерін орындамайды деп саналады.

Зерттеу тек уәкілетті орган жазбаша бекіту хаттамасын бергеннен кейін ғана басталауы мүмкін.

Зерттеу басталғаннан кейін кез келген елеулі өзгерістер олар енгізгенге дейін уәкілетті органға хаттамада беріледі. Уәкілетті орган бергенннен кейін 30 күн ішінде өзгерістер бағалауын орындайды және тіркеу куәлігі ұстаушысына олардың бекітілгені немесе қабылданбағаны туралы хабарлайды.

Зерттеу аяқталғаннан кейін тіркеу куәлігін ұстаушы жариялауға арналған зерттеу түйіндемесін қоса, зерттеу туралы қорытынды есепті, егер уәкілетті орган есеп беру уақытына қарай талаптардан бас тартуға жазбаша рұқсаттама ұсынбаса, деректерді жинағаннан кейін 12 айдан кешіктірмей уәкілетті ұйымға ұсынады. Уәкілетті ұйым тіркеу куәлігін ұстаушыға есепті бағалау нәтижелерін кейінгі беру арқылы қорытынды есептің қаралуын орындайды, оған тіркеу куәлігін ұстаушыға қосымша мәселелер енгізілуі мүмкін. Дәрілік препараттың пайда-қауіп арақатынасына алынған деректердің ықтималды әсер етуін бағалау және есепті қарастыру нәтижелері бойынша уәкілетті ұйым дәрілік препараттың уәкілетті статусына өзгерістер енгізу жөніндегі ұсынымдардың, оны қолдану жөніндегі ұсынымдардың немесе пайда қауіптен артқан кездегі дәрілік препаратты қолдануды қамтамасыз ету мақсатында басқа да тиісті шараларды қабылдаудың қажеттілігін анықтайды.

11.

 Қауіпсіздігі жөнінде ақпарат беру


 11.1. Құрылымдар мен үдерістер

11.1.1. Қауіпсіздігі жөнінде ақпарат беру міндеттері

Қауіпсіздігі жөнінде ақпарат беру:

• уақтылы, ғылыми негізделген дәрілік препаратты пайдаланудың қауіпсіздігі мен тиімділігі жөніндегі ақпаратты беруге;

• тиісті жағдайларда медициналық практиканы (соның ішінде өзін-өзі емдеу практикасының) оңтайландыруға көмектесуге;

• орын алған практиканың және дәрілік препаратты пайдалану сипатының тәсілдерін өзгертуге;

• қауіптерді азайту бойынша жұмысты қолдауға;

• дәрілік препараттарды оңтайлы пайдалану жөніндегі дәйекті шешімдерді қабылдауға көмектесуге бағытталған.

Жоғарыда көрсетілгендерден бөлек, қауіпсіздігі жөніндегі тиісті ақпарат халықтың реттеуші жүйеге сенімділігін нығайтуға ықпал етеді.

11.1.2. Қауіпсіздігі жөнінде ақпарат беру қағидаттары

Қауіпсіздігі жөнінде ақпарат берудің төмендегі қағидаттарын қолдану керек:

Қауіпсіздігі жөнінде ақпарат беру қажеттілігі фармакологиялық қадағалау және қауіпті бағалау үдерісінің бір бөлігі болып табылатын қауіптерді басқару жөніндегі қызметті орындаған кезде қаралады.

Қауіпсіздігі жөнінде ақпаратты құру және алмасуға қатысатын түрлі тараптар арасында қызметті және өзара әрекет ету тиісінше үйлестіруді қамтамасыз ету керек (уәкілетті органдар, басқа да мемлекеттік органдар және тіркеу куәлігін ұстаушылар сияқты).

• Қауіпсіздігі жөніндегі ақпарат өзекті, сенімді және дұрыс мәліметтерді қамтиды және тиісті шаралар қабылдау мүмкіндігін қамтамасыз ету үшін қажетті мерзімде мақсатты аудиторияға беріледі.

Қауіпсіздігі жөніндегі ақпарат тиісті тілді пайдалану арқылы және бұл ретте дәлдікті және берілетін ақпаратқа сәйкестігін сақтай отырып, ақпараттағы білімдер мен қажеттіліктердің түрлі деңгейлерін ескере отырып, түрлі мақсатты аудиториялар үшін бейімделеді (мысалы, денсаулық сақтау саласындағы емделушілер мен қызметкерлер).

• Қауіптер жөніндегі ақпарат дәрілік препарат пайдасын жалпы бағалауды ескере отырып ұсынылады және күрделілігі, ауырлық дәрежесі, жағымсыз реакциялар жиілігі, оның даму қаупінің факторлары, басталу, қайтымдылық уақыты және мүмкін болса болжамды қалпына келу кезеңі туралы қолжетімді және өзекті мәліметтерді қамтиды.

Белгілі бір жағдайларда қауіпсіздігі жөніндегі ақпаратты ұсынған кезде бәсекелес қауіптерді, мысалы, емдеуден бас тарту сияқты қауіптерді ескеру керек.

Қауіптерді сипаттағанда және салыстырғанда барынша дәйекті сандық көрсеткіштерді, мысалы, тек салыстырмалы қауіптердің ғана емес абсолюттік қауіптердің көрсеткіштерін де пайдалану керек; қауіптерді салыстыру үшін өз сипаттамалары бойынша ұқсас топтар пайдаланылады. Сондай-ақ қауіптерді бағалауды графикалық ұсыну және/немесе пайда-қауіп арақатынасы сияқты ақпаратты ұсынудың басқа да тәсілдері пайдаланылады.

Қауіпсіздігі жөніндегі ақпаратты дайындаған кезде, әсіресе қауіпсіздігі жөнінде күрделі мәселелер бойынша ақпарат дайындаған жағдайда мүмкіндігінше алдын ала кеңес беру немесе медициналық қызметкерлерге немесе пациенттерге тест жүргізу керек.

Егер орынды болса, қауіпсіздігі жөнінде ақпараттандыру кейінгі ақпарат туралы мәліметтерді, мысалы, ұсынымдардағы кейінгі өзгерістерді, қауіпсіздігі жөніндегі мәселені шешуді қамтиды.

Мақсатқа сай және мүмкін болатын жерлерде қауіпсіздігі жөнінде ақпарат беру тиімділігін бағалау керек.

Қауіпсіздігі жөніндегі ақпарат дербес деректерді қорғау туралы талаптарға сәйкес ұсынылады.

11.1.3. Мақсатты аудиториялар

Уәкілетті орган мен тіркеу куәлігін ұстаушылар жүзеге асыратын қауіпсіздігі жөнінде ақпарат беру бағытталған негізгі мақсатты аудитория денсаулық сақтау жүйесінің қызметкерлері мен дәрілік препараттарды пайдаланатын емделушілер болып табылады.

Негізгі мақсатты аудиторияда денсаулық сақтау жүйесінің қызметкерлері негізгі рөл атқарады. Дәрілік препараттар қауіпсіздігінің аспектілері жөнінде тиімді ақпарат беру қауіпсіздігі жөнінде барынша өзекті мәліметтерді және жасалған ұсынымдарды ескере отырып оларға фармакотерапияны жүргізуге, сондай-ақ емделушілерге түсінікті және пайдалы мәліметтерді ұсынуға мүмкіндік береді, сол арқылы емделушілердің қауіпсіздігін қамтамасыз етуге және реттеуші жүйеге және денсаулық сақтау жүйесіне олардың сенімділігін арттыруға ықпал етеді.

Бұқаралық ақпарат құралдары да қауіпсіздігі жөніндегі ақпарат үшін мақсатты аудитория болып табылады. Бұқаралық ақпарат құралдарының емделушілерді, денсаулық сақтау жүйесінің қызметкерлерін және халықтың көп бөлігін қамту қабілеті дәрілік препараттар туралы жаңа және маңызды ақпаратты таратудың маңызды факторы болып табылады. БАҚ арқылы қауіпсіздігі жөніндегі ақпаратты тарату қоғамның қабылдауына әсер етеді және сондықтан БАҚ-тың қауіпсіздік жөніндегі ақпаратты басқа дереккөздерден, мысалы, тіркеу куәлігін ұстаушылардан алатын ақпаратқа қосымша ретінде тікелей уәкілетті органнан алуы маңызды.

11.1.4. Қауіпсіздігі жөніндегі ақпараттың мазмұны

11.1.2. берілген қағидаттарды назарға ала отырып, қауіпсіздігі жөніндегі ақпарат мыналарды қамтиды:

қолданудың кез келген жағдайында дәрілік препараттың пайда-қауіп арақатынасына әсер ететін кез келген тіркелген дәрілік препарат туралы пайда болған маңызды мәліметтер;

мақсатты аудиторияға түсінікті нысанда қауіпсіздігі жөнінде ақпарат беру шараларын бастау себептері;

соларға қатысты ақпарат беру орындалатын қауіпсіздігі жөніндегі мәселемен байланысты денсаулық сақтау жүйесінің қызметкерлері мен емделушілерге арналған барлық қажетті ұсынымдар;

қолдануға болатын жағдайларда қауіпсіздігі жөніндегі ақпаратты беру бойынша тіркеу куәлігін ұстаушы мен уәкілетті орган арасында келісімге нұсқау;

дәрілік препарат туралы ақпаратта барлық ұсынылған өзгерістер туралы мәліметтер (мысалы, медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықта немесе қосымша парақта;

библиографиялық тізім немесе тиісті жағдайларда ақпарат берілетін қауіпсіздік аспектілері бойынша барынша нақты ақпарат табуға болатын дереккөздерге сілтемелер;

тиісті жағдайларда өздігінен мәлімдеуге арналған жүйе арқылы ұлттық уәкілетті органға күмәнді жағымсыз реакциялар туралы хабарлау қажеттілігі жайлы ескерту болуы тиіс.

Қауіпсіздігі жөніндегі ақпарат жаңылыстырмауы тиіс және объективті түрде ұсынылуы тиіс. Қауіпсіздігі жөніндегі ақпаратта дәрілік препаратты жарнамалау және оның ілгерілеуіне бағытталған басқа да ақпарат берілуі мүмкін қандай да бір материалдар мен хабарламалар пайдаланылмайды.

11.1.5. Қауіпсіздігі жөнінде ақпарат беру тәсілдері

Қауіпсіздігі жөнінде ақпарат берген кезде мақсатты аудиторияларға қол жеткізу және олардың артып келе жатқан қажеттіліктерін қанағаттандыру үшін ақпарат берудің түрлі құралдарының бүкіл спектрін пайдалану керек. Түрлі коммуникация құралдары мен пайдаланылуы мүмкін ақпарат беру арналары төменде 11.1.5.1.-11.1.5.5 бөлімдерінде егжей-тегжейлі қарастырылады.

11.1.5.1. Денсаулық сақтау жүйесінің қызметкерлеріне тікелей жүгіну

Денсаулық сақтау жүйесінің қызметкерлеріне тікелей жүгіну деп осы нұсқаулықта тіркеу куәлігін ұстаушылардың немесе уәкілетті органның, уәкілетті ұйымның тікелей денсаулық сақтау жүйесінің қызметкерлеріне қауіпсіздік жөнінде жаңа деректерге сәйкес дәрілік затқа қатысты олардың тәжірибесіне бейімделу немесе белгілі бір әрекет жасау қажеттілігі туралы оларға хабарлау мақсатында қауіпсіздік жөнінде маңызды ақпарат беруі танылады. Денсаулық сақтау жүйесінің қызметкерлеріне тікелей жүгіну денсаулық сақтау жүйесінің қызметкерлерінің сұрақтарына жауап немесе қауіптерді азайту бойынша дағдылы қызмет аясында оқыту материалдары болып табылмайды.

Тікелей жүгінуге арналған ақпараттық материалды жасау тіркеу куәлігін ұстаушы мен уәкілетті орган арасында ынтымақтастықты болжайды. Тіркеу куәлігін ұстаушы денсаулық сақтау жүйесінің және ақпараттандыру жоспарының қызметкерлеріне тікелей жүгіну үшін ақпараттық материалдың мазмұнына қатысты уәкілетті ұйымның мақұлдауын алады. Уәкілетті ұйым мен тіркеу куәлігін ұстаушылар арасындағы келісім тіркеу куәлігін ұстаушының ақпараттық материалдарды тарату басталғанға дейін жүргізіледі. Уәкілетті ұйымның мақұлдауын мақсатты аудиторияны және ақпаратты тарату кестесін қоса, ақпараттың мазмұны мен ақпараттың жоспарына қатысты алу керек. Тіркеу куәлігін ұстаушыға ақпараттық материалдың мазмұны мен ақпараттандыру жоспарына қатысты уәкілетті ұйымның ескертулеріне пікір білдіру үшін кемінде екі жұмыс күнін бөлу қажет.

Денсаулық сақтау жүйесінің қызметкерлеріне тікелей жүгіну үшін ақпарат беру қажет бір әсер етуші затқа бірнеше тіркеу куәлігін ұстаушы болғанда хабарлама бірыңғай келісілген сипатқа ие болады.

Тікелей жүгіну үшін ақпаратты дайындаған кезде оларға ұсынылған ақпараттың пайдалы және мақсатты аудиторияға бейімделген болатынына кепілдік беру үшін мүмкіндігінше тиісті жағдайларда денсаулық сақтау ұйымдарын немесе ғылыми қоғамдарды тарту ұсынылады.

Денсаулық сақтау жүйесінің қызметкерлеріне тікелей жүгіну қауіптерді басқару жоспарының қауіптерді азайту қосымша шаралары ретінде қолданылуы мүмкін.

Денсаулық сақтау жүйесінің қызметкерлеріне тікелей жүгіну дәрілік препаратқа қатысты күтпеген шараларды қабылдау немесе бұрыннан бар практиканы өзгерту қажеттілігі туындаған келесі жағдайларда қолданылады: дәрілік препараттың қауіпсіздік бейіні өзгеруіне байланысты мемлекеттік тіркеу туралы куәлікті тоқтату немесе жою; қолданылуындағы, жаңа қолдануға болмайтын жағдайлардағы немесе дәрілік препараттың қауіпсіздік бейіні өзгеруіне байланысты ұсынылатын дозалардағы өзгерістерді шектеу себептері бойынша дәрілік препаратты қолдану жөніндегі ұсынымдардағы маңызды өзгерту; қолжетімділікті шектеу немесе дәрілік препарат өндірісін тоқтату, бұл медициналық көмек көрсету жүйесіне жағымсыз әсер етуі мүмкін.

Денсаулық сақтау жүйесінің қызметкерлеріне тікелей жүгіну қажеттілігі қаралатын жағдайлар: дәрілік препаратты қолдану жөніндегі ұсынымдарында жаңа маңызды сақтандырулардың немесе жаңа ерекше нұсқаулардың пайда болуы; бұрын белгісіз қауіптің анықталғаны туралы жаңа деректер, сондай-ақ белгілі қауіптің ауырлық дәрежесі немесе жиілігінің өзгерістері; дәрілік препараттың бұрын есептелгендей тиімді еместігі туралы дәйекті деректердің пайда болуы; жағымсыз реакциялардың дамуын немесе басуды болдырмау жөніндегі жаңа ұсынымдар немесе медициналық қателіктер қаупін төмендету немесе шамадан тыс қолдануды болдырмау бойынша ұсынымдар; маңызды әлеуетті қауіптерді тұрақты бағалау нәтижелері жөніндегі ақпарат, белгілі бір сәтте реттеу шараларын қабылдау үшін жеткіліксіз болып табылатын қолжетімді деректер (бұл жағдайда клиникалық практикада қауіпсіздігі жөніндегі мәселелерді мұқият мониторингілеуге, жағымсыз реакциялар туралы хабарламалар ұсынуға тікелей көмек көрсетуді, сондай-ақ әлеуетті қауіпті азайту шаралары бойынша хабарлауды қамтамасыз ету керек).

Уәкілетті орган денсаулық сақтау жүйесінің қызметкерлеріне тікелей жүгіну үшін тікелей ақпарат таратуға немесе тіркеу куәлігін ұстаушыдан уәкілетті орган мұны дәрілік препаратты ары қарай қауіпсіз және тиімді пайдалануға қажетті деп санаған жағдайда денсаулық сақтау жүйесінің қызметкерлеріне тікелей жүгіну үшін ақпаратты дайындауды, келісуді және таратуды сұрауға құқылы.

Уәкілетті орган денсаулық сақтау жүйесінің қызметкерлеріне тікелей жүгіну үшін ақпараттық материалдың ақырғы нұсқасын жариялауды қамтамасыз етеді. Уәкілетті орган, қажет болғанда денсаулық сақтау жүйесінің қызметкерлері мен тиісті ұйымдар арасында қауіпсіздігі жөнінде қосымша хабарламаның шығарылуын және ақпараттық материалдың таратылуын қамтамасыз етеді.

11.1.5.2. Маман еместерге арналған ақпарат

Қарапайым (кәсіби емес) тілмен жазылған ақпараттық материал (мысалы, сұрақ және жауап форматында) емделушілер мен халыққа қауіпсіздігі жөніндегі мәселелерге қатысты реттеу шаралары мен ғылыми деректерді жалпы ұғынуға көмектеседі. Кәсіби емес тілдегі құжаттарда қауіпсіздігі жөніндегі мәселелерге қатысты денсаулық сақтау жүйесінің қызметкерлері мен емделушілер үшін қауіптерді азайту жөніндегі уәкілетті органның ұсынымдары мен кеңестері туралы хабарлауды қамтамасыз етеді және тиісті анықтамалық ақпаратпен қатар жүреді.

Уәкілетті орган маман еместер үшін ақпаратты ұлттық медициналық интернет-порталда жариялайды және оны тиісті тараптар арасында, мысалы емделушілер мен денсаулық сақтау ұйымдары арасында қосымша таратады.

Мүмкіндігінше емделушілер мен денсаулық сақтау жүйесі қызметкерлерін олардың ұсынып отырған ақпараты мақсатты аудитория үшін пайдалы және бейімделген болатынын кепілдендіре отырып, кәсіби емес тілде құжаттарды дайындау үдерісіне қатысуға тарту ұсынылады.

11.1.5.3. Баспасөздегі ақпарат

Баспасөзде жарияланған ақпаратқа мыналар жатады: баспасөз-хаттамасы және баспасөз-конференциялары, олар бірінші кезекте журналистерге арналған.

Уәкілетті орган, қажет жағдайда баспасөз-хаттамасын уәкілетті органның сайтында олардың жариялануына қосымша ретінде тікелей журналистерге жолдай алады, бұл уәкілетті органның ғылыми баға беруіне сәйкес келетін журналистерге тікелей ақпарат алуға мүмкіндік береді. Бұқаралық ақпарат құралдарымен өзара әрекет ету барынша ауқымды аудиторияны қамтуға маңызды тәсіл болып табылады, сондай-ақ реттеуші жүйеге сенімді нығайтуға ықпал етеді.

Тіркеу куәліктерін ұстаушылар, қажет жағдайда уәкілетті орган қабылдаған барлық шараларға сілтемесімен қауіпсіздік жөніндегі мәселе бойынша өз ұстанымын көрсете отырып баспасөз-хаттамасын жариялайды. Орындалатын тиісті шолулар тіркеу куәлігін ұстаушы ұсынған кез келген ақпаратта көрсетілуі тиіс.

Баспасөз-хаттамаларын журналистерден басқа денсаулық сақтау жүйесінің қызметкерлері, емделушілер мен халық сияқты басқа да оқырмандар оқитындықтан, онда қауіпсіздік жөніндегі осы мәселеге қатысы бар ақпараттық материалдарға сілтеме жасау керек. Денсаулық сақтау жүйесінің қызметкерлеріне тікелей хабарлама дайындалған жағдайда медицина қызметкерлері емделушілердің қойған сұрақтарына жауап беруге дайын болуы үшін денсаулық сақтау жүйесінің қызметкерлеріне жариялауға дейін немесе жарияланыммен немесе баспасөз-хаттамасын таратумен бірге бір мезгілде хабарлау керек.

Егер қауіпсіздік жөніндегі мәселе бұқаралық ақпарат құралдары үшін қаты қызығушылық туғызса немесе халық денсаулығы үшін маңызды мәселе бойынша көп жоспарлы және күрделі ақпаратты халыққа жеткізу қажет болғанда уәкілетті орган қоғамды ақпараттандырудың тиімді әдісі ретінде журналистермен баспасөз-конференциясын өткізу мәселесін қарауы мүмкін.

11.1.5.4. Веб-сайт

Веб-сайт халықты ақпараттандырудың маңызды құралы болып табылады (емделушілер мен денсаулық сақтау жүйесінің қызметкерлерін қоса). Уәкілетті орган, сондай-ақ тіркеу куәлігін ұстаушылар олар бақылап отыратын веб-сайтта жарияланған қауіпсіздігі жөніндегі маңызды ақпараттың пайдаланушыларға жеңіл қолжетімді және түсінікті болып табылуын қамтамасыз етеді. Сайттардағы ақпарат ұдайы жаңартылып отыруы тиіс, ал кез келген ескірген ақпарат осылай белгіленуі немесе алынып тасталуы тиіс.

11.1.5.5. Интернет-коммуникациялардың басқа құралдары

Қауіпсіздігі жөніндегі ақпарат басқа да веб-қосымшалар арқылы Интернетте таралуы тиіс. Барынша жаңа, жылдамдығы жоғары байланыс арналарын пайдаланған кезде берілетін ақпараттың дәлдігін бұзуға жол бермеу үшін қажетті шараларды қабылдау керек. Коммуникациялық практикада түрлі мақсатты аудиториялар пайдаланатын пайда болып жатқан жаңа коммуникация құралдарын ескеру керек.

11.1.5.6. Ақпараттық хаттар мен бюллетеньдер

Ақпараттық хаттар мен бюллетеньдер дәрілік препараттар мен олардың қауіпсіздігі мен тиімділігі туралы жаңа ақпаратты ұдайы ұсынуға арналған. Ақпарат берудің осы механизмдерінің көмегімен веб-қосымшаларды және басқа да қолжетімді құралдарды пайдалана отырып, уәкілетті органдар ауқымды аудиторияны қамти алады.

11.1.5.7. Халықтың сұранымына берілетін жауаптар

Уәкілетті орган және тіркеу куәлігін ұстаушылар дәрілік препараттар туралы жеке азаматтардың сұранымдарына қолданыстағы назар аудару жүйесінің болуын қамтамасыз етеді. Жауаптарында ашық қолжетімділіктегі ақпарат болуы және емделушілер мен денсаулық сақтау жүйесінің қызметкерлері үшін уәкілетті орган ұсынған тиісті ұсынымдар болуы тиіс. Сұрақтар жеке емдеу бойынша кеңестерге қатысты болса, емделушіге денсаулық сақтау жүйесінің мамандарына жүгінуді ұсыну керек.

11.1.5.8. Басқа да ақпарат беру құралдары

Жоғарыда қарастырылған ақпарат беру тәсілдерінен бөлек қауіпсіздік жөніндегі ақпарат берудің ғылыми журналдардағы және кәсіби ұйымдардың журналдарындағы жарияланымдар сияқты басқа да құралдары мен арналары бар.

Пациенттерге арналған жадынамалар немесе денсаулық сақтау жүйесінің қызметкерлеріне арналған нұсқаулықтар сияқты қауіптерді басқару саласында пайдаланылатын ақпараттандыру тәсілдері осы Стандарттың 12-бөлімінде қарастырылады.

11.1.6. Қауіпсіздік жөніндегі ақпараттың тиімділігі

Берілетін ақпаратты мақсатты аудитория ойластырылғандай қабылдап, түсінген кезде және мақсатты аудитория ақпаратқа тиісті шараларды қабылдай отырып назар аударғанда қауіпсіздік жөніндегі ақпарат тиімді болып саналады. Ақпараттың тиімділігін бағалау үшін нақты параметрлерге (көрсеткіштерге) негізделген тиісті механизмдер қолданылады. Орындалған тиімділікті бағалау негізінде қорытынды шығарылуы, ақпарат беру бойынша ары қарайғы қызмет жөніндегі артықшылықтар анықталуы, сондай-ақ қажет болғанда құралдарды бейімдеу және мақсатты аудиторияның қажеттіліктеріне сәйкестікке бағытталған практикалар орындалуы тиіс. Қауіпсіздік жөніндегі ақпараттың осы Стандарттың 11.1.2. тармағының талаптарына сәйкестігін анықтау үшін зерттеуге негізделген тәсілді пайдалану керек. Осы тәсілді қолданған кезде түрлі нәтижелер, соның ішінде мінез-құлық, қатынастар және білім салыстырылуы мүмкін.

Тіркеу куәлігін ұстаушылар қауіпсіздік жөніндегі мәселелер бойынша медицина қызметкерлеріне тікелей ақпарат беру тиімділігін тиісті бағалауды қамтамасыз етеді. Тіркеу куәлігін ұстаушылар алынған тікелей ақпарат беру тиімділігін бағалау нәтижелері, сондай-ақ кез келген анықталған қиындықтар (мысалы, қабылдаушылар тізіміне немесе мерзіміне және тарату механизмдеріне қатысты мәселелер) туралы уәкілетті органға хабарлайды. Тиісті түзету және ескерту шаралары денсаулық сақтау жүйесінің қызметкерлеріне тікелей жүгіну тиімділігінің жеткіліксіздігін анықтаудың барлық жағдайларында қабылданады.

11.1.7. Қауіпсіздік жөнінде ақпарат беру сапасы жүйесіне қойылатын талаптар

Осы Стандарттың 2-бөлімінде берілген қауіпсіздік жөнінде ақпарат беру сапасы жүйесіне қойылатын талаптарға сәйкес қауіпсіздік жөнінде ақпарат берудің осы Стандарттың 11.1.2 тармағында белгіленген қағидаттарға сәйкестігін қамтамасыз ететін тиісті рәсімдердің болуы талап етіледі. Сапаны бақылау нысаны болып табылатын қауіпсіздік жөніндегі берілетін ақпаратқа қатысты бақылау рәсімдерін орындау және құжаттау қамтамасыз етілуі тиіс.

12.

Қауіпті азайту шаралары


 12.1. Кіріспе

Қауіпті азайту шаралары жағымсыз реакциялардың дамуын болдырмауға, жағымсыз реакциялардың даму жиілігін немесе ауырлық дәрежесін төмендетуге, сондай-ақ дәрілік препаратқа жағымсыз реакциялар дамығанда емделушіге жағымсыз салдарлардың әсер етуін азайтуға бағытталған әрекеттер болып табылады.

Осы модульге енгізілген қауіптерді азайту шаралары қауіптерді азайту жүйесіне қойылатын талаптардың негізгі бөлігінің контексінде қарастырылуы тиіс (осы нұсқаулықтың 6 бөлімі).

Қауіпті азайту шаралары қауіптерді азайтудың дағдылы шараларын немесе қауіптерді азайтудың қосымша шараларын қамти алады. Қауіптерді азайтудың дағдылы шаралары барлық дәрілік препараттарға қолданылады және осы Стандарттың 6-бөлімінде егжей-тегжейлі сипатталған. Қауіпсіздік жөніндегі көптеген мәселелер қауіптерді азайтудың дағдылы шараларымен тиісінше басқарылуы мүмкін, алайда кейбір қауіптерге қатысты қауіптерді азайтудың дағдылы шаралары жеткіліксіз болуы мүмкін және қауіптерді тиісінше басқаруды қамтамасыз ету және/немесе дәрілік препараттың қауіп-пайда арақатынасын жақсарту үшін қауіптерді басқарудың қосымша шаралары жүргізіледі. Бұл бөлімде қауіптерді басқарудың қосымша шараларын қолдану және қауіптерді азайту құралдарын таңдау жөніндегі нұсқаулық бар.

Қауіптерді азайту шаралары қауіпсіздік жөніндегі спецификацияда берілген қауіпсіздік жөніндегі мәселелер негізінде анықталады. Қауіпсіздік жөніндегі әр мәселені жекелеген тәртіпте қарау керек, қауіптерді азайтудың барынша мақсатқа сай шараларын таңдаған кезде әлеуетті жағымсыз реакциялардың маңыздылығын, олардың ауырлық дәрежесін, қайтымдылығын немесе қауіптерді азайтуға қажетті клиникалық әсерлерін, дәрілік препараттың қолданылуын, енгізу жолы мен тәсілін, мақсатты популяцияларды және дәрілік препарат қолданылатын денсаулық сақтау мекемелерінің типтерін ескеру керек. Қауіпсіздік жөніндегі мәселе қауіптерді азайту жөніндегі біреуден көп шарада жіберілуі, ал анықталған қауіптерді азайту шарасы қауіпсіздік жөніндегі біреуден көп мәселеге қолданылуы мүмкін.

Тіркеу куәлігін ұстаушы уәкілетті ұйыммен келісілген қауіптерді басқару жоспарына енгізілген немесе мемлекеттік тіркеу шарттары ретінде тұжырымдалған қауіптерді азайту шараларын орындауды тиісінше бақылауды қамтамасыз етеді.

Уәкілетті орган қауіптерді басқару жоспарына енгізілген немесе мемлекеттік тіркеу шарттары ретінде тұжырымдалған қауіптерді азайту шараларын енгізу және іске асыру нәтижелеріне бақылау жүргізеді.


12.2. Құрылымдар мен үдерістер

12.2.1. Жалпы қағидаттар

Қауіптерді азайту шараларының мақсаты бүкіл өмірлік цикл бойына дәрілік препаратты қауіпсіз және тиімді пайдалануды оңтайландыру болып табылады. Дәрілік препараттың пайда-қауіп арақатынасы қауіптерді және жағымсыз реакциялар салдарының ауырлық дәрежесін азайту, сондай-ақ емделушілерді мақсатты іріктеу және/немесе шығару арқылы пайданы оңтайландыру арқылы немесе емдеуді мұқият мониторингілеу (мысалы, қабылдаудың спецификалық сызбасы, тиісті зертханалық мониторинг, емделушілерді кейінгі бақылау және т.б.) арқылы қамтамасыз етіледі. Қауіптерді азайту шаралары белгілі бір емделуші үшін оңтайлы дәрілік препаратты, оңтайлы дозада, қажетті уақытта дәрілік препаратты тағайындау және емделушіні емдеу бойынша тиісінше дайындығы бар маманның ұсынуына, сондай-ақ сенімді ақпаратпен және тиісті бақылау жүргізгенде кепілдік беру мақсатында медициналық практикада дәрілік препаратты оңтайлы пайдалану жөніндегі нұсқаулық болып табылады.

Қауіптерді азайтудың қосымша шаралары ретінде пайдаланылатын әртүрлі әдістер бар. Дәрілік препараттар айналымын реттейтін бұл бөлім үздіксіз даму сатысында және қолда бар әдістер жаңасымен, соның ішінде интернет-технологиялардың барынша кең пайдаланылуына бағытталғандарымен толықтырылады.

Қауіптерді азайту бойынша қосымша шараларды сәтті жүзеге асыру барлық мүдделі тараптардың, соның ішінде тіркеу куәліктерін ұстаушылардың, емделушілердің және денсаулық сақтау жүйесі қызметкерлерінің үлес қосуын талап етеді.

Қауіптерді азайту бойынша қосымша шаралар спецификалық қауіптерді азайтудың және/немесе пайда-қауіп арақатынасын оңтайландырудың жалпы мақсатына сәйкес келетін белгілі бір мақсаттың нақтылығын қамтамасыз етеді. Нақты мақсаттар мен негізгі сатылары бар алға қойған мақсатқа қол жеткізуді бағалаудың алдын ала анықталған параметрлері қауіптерді азайтудың қосымша шараларын әзірлеу барысындағы нұсқаулық болып табылады. Енгізу сатысындағы сияқты үдеріс кезіндегі және орындау аяқталғаннан кейінгі тиімділікте де алдын ала анықталған параметрлер бойынша тиісті мониторингілеуді қамтамасыз етеді. Дәрілік препараттың пайда-қауіп арақатынасын сипаттау, дәрілік препараттың емдік маңыздылығы, мақсатты популяция және қауіптерді азайту үшін қажетті клиникалық әсер бар контексінде қауіпсіздік жөніндегі мәселелерді сипаттау қоғам денсаулығын қорғау жөнінде қажетті нәтижелерге қол жеткізуді қамтамасыз ету мақсатында қауіптерді азайту шараларын енгізу стратегияларын және қауіптерді азайту құралдарын/әдістерін таңдаған кезде ескеру қажет факторлар болып табылады. Қауіптерді азайтудың іске асырылатын шараларының тиімділігін ұдайы аралық бағалауды орындау олардың тиімділігінің жеткіліксіздігін уақытында анықтауға және тиісті түзету шараларын енгізуге бағытталған.

Қауіптерді азайту жоспары қауіптерді басқару жоспарының құрамдас бөлігі болып табылады. Қауіптерді азайту жоспары төмендегі бөлімдерді қамтиды:

1) Қауіптерді азайту бойынша қосымшаларды енгізу қажеттілігін негіздеу (белгілі бір қауіпсіздік мәселелеріне байланысты): бұл бөлімде ұсынылған шаралардың әрқайсысы бойынша нақты мақсаттарды қамтитын қауіптерді азайту бойынша ұсынылған қосымша шараларды тұжырымдалған негіздемесі келтіріледі. Ұсынылып отырған қауіптерді азайтудың қосымша шарасы қауіпсіздік жөніндегі нақты мәселеге бағытталатынына нақты сипаттама келтіріледі;

2) Қауіптерді азайтудың қосымша шараларын сипаттау: бұл бөлімде пайдаланылатын құралдар/әдістердің және ішіндегі негізгі элементтердің сипатталуын қоса, қауіптерді азайтудың таңдалған қосымша шараларының сипаттамасы ұсынылады;

3) Орындалу жоспары: бұл бөлімде қауіптерді азайтудың қосымша шараларын орындау жөніндегі ұсыныстардың егжей-тегжейлі сипаттамасы ұсынылады (мысалы, араласулар сипаттамасы, мақсатты аудитория туралы егжей-тегжейлі ақпарат, білім беру бағдарламаларын жүргізу және/немесе білім беру құралдарын тарату жоспары және/немесе егер қолдануға жарамды болса аталған шараларды басқа да тіркеу куәлігін ұстаушылармен үйлестіру механизмі);

4) Бағалау жоспары: бұл бөлімде жоспарланған үдеріс тұрғысынан және қорытындыларға әсер етудің жалпы көрсеткіштері (мысалы, қауіптерді төмендету) тұрғысынан алып қарағанда қауіптерді азайтудың қосымша шараларының тиімділігін бағалау жөніндегі негізгі сатылары бар егжей-тегжейлі жоспар ұсынылады.

12.2.2. Қауіптерді азайту шаралары

Қауіптерді азайтудың қосымша шаралары олар дәрілік препаратты қауіпсіз және тиімді пайдалану шарты ретінде бағаланған жағдайда ұсынылады. Ұсынылып отырған қауіптерді азайтудың қосымша шаралары ғылыми дәйекті болуы тиіс, тиісті біліктілігі бар мамандар әзірлеуі және ұсынуы тиіс.

Қауіптерді азайтудың қосымша шараларының түрлі мақсаты, дизайны, мақсатты аудиториясы және күрделілігі болуы мүмкін. Бұл шаралар дәрілік препаратты қолдану пайдасы қауіптен асатын тиісті емделушілерді таңдаудың тиісті рәсімдерін қамтамасыз ету мақсатында және маңызды қауіптерді бақылауға қатысы бар емді тиісінше мониторингілеуді және/немесе ол дамыған жағдайда жағымсыз реакцияларды тиісінше басқаруды қамтамасыз ету мақсатында дәрілік препаратты қолдануға болмайтын емделушілер үшін ерекшелік ретінде пайдаланылуы мүмкін. Қосымша медициналық қателік қаупіне қатысты және/немесе медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықта немесе заттаңбадағы ақпаратта дәрілік препарат туралы ақпарат беру арқылы ғана осы мақсатқа қол жеткізу іс жүзінде жүзеге асырылмайтын жағдайда дәрілік препараттың тиісінше тағайындалуын қамтамасыз ету мақсатында қауіптерді азайтудың спецификалық шаралары әзірленуі мүмкін.

Егер қауіптерді азайтудың қосымша шараларына сұраным берілсе, сұраным үшін дәйектеме құжатпен ресімделуі, сондай-ақ қауіпсіздік жөніндегі нақты мәселелердің нұсқауы жасалуы және орындалу және бағалау сатыларының егжей-тегжейлі жоспарлануы ұсынылуы тиіс.

Қауіптерді азайтудың қосымша шаралары төмендегілерді қамтиды:

1) білім беру бағдарламасы;

2) бақыланатын қолжетімділік бағдарламасы;

3) қауіптерді азайту жөніндегі басқа да шаралар.

12.2.2.1. Білім беру бағдарламасы

Білім беру бағдарламасында пайдаланылуы мүмкін қауіптерді азайтудың көптеген қосымша құралдары/әдістері медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықта және қосымша парақта жазылған ақпаратты ұсыну арқылы мақсатты ақпарат беруге негізделген. Кез келген білім беру материалы қауіптерді азайтудың белгіленген мақсаттарына жетуге және дәл және нақты ақпаратты қамтуға бағытталған.

Білім беру бағдарламасының мақсаты қауіптерді азайту бағытындағы емделушілердің және денсаулық сақтау жүйесі қызметкерлерінің әрекеттеріне оң әсер ету арқылы дәрілік препаратты қолдануды оңтайландыру болып табылады. Білім беру материалдары мақсатты білім беруге арналған іс жүзінде орындалатын және қолданыстағы ұсыным болатын ұсынысқа және осы шараны қолдану маңызды қауіпті азайту үшін және/немесе пайда-қауіп арақатынасын оңтайландыру үшін маңызды және елеулі болып саналатынына қарай әзірленеді. Білім беру бағдарламасының контексінде пайдаланылатын білім беру құралдарының бірнеше түрлі мақсатты аудиториялары болуы мүмкін, қауіпсіздік жөніндегі біреуден көп мәселеге бағытталуы және құралдардың біріктірілімін және бұқаралық ақпарат құралдарын (қағаз тасымалдағышта, аудио, видео, Интернет, жеке оқыту) пайдалану арқылы берілуі мүмкін. Қолжетімділікті қамтамасыз ету мақсатында, соның ішінде ақпарат беру құралы істен шыққан немесе Интернетке кіру мүмкін болмаған жағдайда форматтар ауқымында беру ұсынылады.

Кез келген білім беру материалдарының мазмұны медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулық және қосымша парақ сияқты дәрілік препаратқа қолданыстағы мақұлданған ақпаратпен сәйкестігі қамтамасыз етіледі. Мазмұнына тікелей немесе бүркемеленген жарнама элементтері кірмейді. Білім беру материалдарының басты екпіні дәрілік препараттарға қатысы бар қауіптерге және қауіптерді азайтудың қосымша шараларын қажет ететін қауіптерді басқаруға түседі.

Кез келген білім беру бағдарламасы жарнамалық әрекеттерден толық бөлінеді, ал білім беру бағдарламалары арқылы алынған дәрігерлер мен емделушілердің байланысу ақпараттарын жарнамалық мақсатта қолданылмайды.

Төменде сипатталған білім беру құралдарын жеке тәртіпте немесе қауіпті қосымша азайту мақсатында білім беру бағдарламасын әзірлеген кезде біріктірілімде қарастырылады.

12.2.2.1.1. Білім беру құралдары

Білім беру құралдарының нақты анықталған бағыты болуы және қарастырылатын мәселе бойынша қауіпті бір мағыналы анықтауды, осындай қауіптерді азайту мақсатында денсаулық сақтау жүйесінің қызметкерлері және/немесе емделушілер қабылдағуы тиіс аталған қауіптің (-тердің) және нақты әрекеттердің сипаттамаларын қамтуы тиіс. Бұл ақпараттың назары қауіптерді азайту тұрғысында қауіпсіздік жөніндегі спецификалық мәселелерге қатысы бар нақты анықталған әрекеттерге аударылады және оған қауіпсіздік жөніндегі мәселеге тікелей қатысы жоқ және медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықта немесе қосымша парақта тиісінше ұсынылған ақпарат кірмейді. Білім беру құралдарына/әдістерге енгізуге арналған ақпарат элементтері мыналарды қарастырады:

пациенттің таңдауын, маңызды таңдаулы қауіптерді азайтуға бағытталған бақылау мен мониторингілеуді қоса, дәрілік препаратты тағайындау жөніндегі нұсқаулық;

осындай қауіптерді басқару жөніндегі нұсқаулық (денсаулық сақтау жүйесінің қызметкерлері, пациенттер немесе күтімді жүзеге асыратын адамдар үшін);

белгілі бір қауіпті сипаттау үшін ерекше қызығушылық тудыратын анықталған жағымсыз реакциялар туралы ақпарат ұсыну жөніндегі нұсқаулық.

1) денсаулық сақтау жүйесінің мамандарына арналған білім беру құралдары/әдістері

Денсаулық сақтау жүйесінің қызметкерлері үшін кез келген білім беру құралының/әдісінің мақсаты төмендегілерді қоса, дәрілік препараттармен және қауіптерді азайту жөніндегі қосымша шараларды қажет ететін спецификалық қауіптермен байланысты қолдану (жасау керек) және/немесе қолдануға болмайтын (жасауға болмайды) және/немесе сақтандырулар (жағымсыз реакцияларды қалай басқаруға болады) жөніндегі ұсынымдардың спецификалық аспектілерін беру болып табылады:

1. емделушілерді таңдау;

2. емдеу әдістемесі, дозалау режимі, бақылау және мониторинг жүргізу;

3. арнайы әкімшілік рәсімдері немесе дәрілік препаратты босату;

4. емделушілерге берілуі тиіс егжей-тегжейлі ақпарат.

Білім беру құралдарының/әдістерінің форматын таңдау ұсынылатын ақпаратқа байланысты. Мысалы, егер жеке емделушіге рецепт жазып беру алдында белгілі бір мөлшердегі әрекеттерді жасау керек болса, онда қолайлы формат бақылау парағы болуы мүмкін. Брошюра форматы жағымсыз реакцияларды ерте анықтау және басқаруға баса назар аудара отырып, мамандардың нақты қауіптерді сезінуі үшін барынша қолайлы болуы мүмкін, ал плакаттар пайдалы емдік нұсқаулықтарды немесе дәрілік препаратты қабылдау сызбаларын қамтуы мүмкін. Бағытталуына, ақпараттың көлеміне, мақсатты аудиторияға және басқа факторларға байланысты басқа факторларға басымдылық берілуі мүмкін.

2) емделушілерге және күтім жасайтын адамдарға арналған білім беру құралдары (әдістері).

Емделушілерге арналған білім беру құралдары/әдістері қауіптерді азайту, сондай-ақ емделушіні ары қарай емдеуді оңтайландыру жөніндегі қосымша шараларды қабылдауды қажет ететін спецификалық жағымсыз реакцияларды ерте анықтауға маңызды белгілер мен симптомдарды емделушілердің немесе күтім жасайтын тұлғалардың түсінуін жақсартуға бағытталуы тиіс. Егер бұл орынды болса, білім беру құралы/әдісі ақпарат беру және емделушіге маңызды әрекеттер, мысалы, дәрілік препараттарды дозалау немесе дәрілік препаратты тиімді пайдалануға қажетті кез келген сатының орындалуын қамтамасыз ету мақсатында денсаулық сақтау жүйесінің қызметкерлерімен кейін талқылай отырып тіркелуі немесе емделушінің орындауы тиіс диагностикалық емшаралар жөніндегі жазбаларды жүргізу туралы еске салу үшін пайдаланылуы мүмкін.

3) емделушіге арналған жадынама

Бұл құралдың мақсаты емделушіні ағымдағы емдеуге қатысты және қауіптерді емдеумен байланысты (мысалы, басқа дәрілік препараттармен әлеуетті өзара әрекеттесулер) арнайы ақпарат үнемі емделушінің қолында және денсаулық сақтау саласының тиісті қызметкеріне қолжетімді болатынына кепілдік болып табылады. Ақпараттың ішінде қауіптерді азайту жөніндегі негізгі нұсқаулықтарды және кез келген, соның ішінде жедел жағдайда жай-күйді жеңілдететін қажетті әрекеттерді беруге қажетті ең төменгі деңгей болуы тиіс. Аталған құралдың негізгі сипаттамаларының бірі портативтілік болуы тиіс.

12.2.2.1.2. Бақыланатын қолжетімділік бағдарламасы

Бақыланатын қолжетімділік бағдарламасы қауіптерді азайту жөніндегі стандартты шаралармен, яғни дәрілік препараттың реттеуші статусымен кепілдендірілген бақылау деңгейі шегінен тыс дәрілік препаратқа қолжетімділікті бақылауға бағытталған жедел шаралардан тұрады. Бақыланатын қолжетімділікті пайдасы дәлелденген, бірақ емделушілердің денсаулығына әсер ету қаупі салдарынан қауіптерді азайту жөніндегі қосымша шараларсыз қол жеткізуге болмайтын дәрілік препарат үшін күрделі қауіпті азайту әдісі ретінде қарастыру керек.

Бақыланатын қолжетімділік бағдарламасында дәрілік препаратты тағайындағанға және/немесе босатқанға және/немесе пайдалануға дейін орындалуы тиіс талаптардың үлгілері төменде келтірілген (олар жекелей немесе басқа талаптармен біріктірілімде енгізілуі мүмкін):

1) қатаң анықталған клиникалық критерийлерге сәйкестікті қамтамасыз ету үшін емделушіні тексеру және/немесе бақылау спецификалық әдістері;

2) дәрілік препаратты тағайындайтын дәрігер, дәрілік препаратты босататын фармацевтикалық қызметкер және/немесе емделуші өз тарапынан алғанын және дәрілік препаратты қолданумен байланысты күрделі қауіпке қатысты ақпаратты түсінгенін құжатпен растайды;

3) арнайы деректер жинағы жүйесінде, мысалы, емделушілерді тіркеу құжатында тіркеу арқылы емделушіні кейінгі жүйелі бақылау жөніндегі нақты рәсімдер;

4) дәрілік препараттарды осындай дәрілік препаратты босатуға лицензиясы бар дәріханадан ғана алу керек.

Белгілі бір жағдайларда бақыланатын қолжетімділік құралы ретінде емделушінің жай-күйіне арнайы тексеру жүргізу немесе бақылау туралы талаптар пайдаланылуы мүмкін. Мысалы, емдеуге дейінгі және/немесе емдеу үдерісіндегі емделушінің жай-күйін бақылау, зертханалық көрсеткіштер немесе басқа да сипаттамалар (мысалы, ЭКГ), бауыр функциясын талдау, ұдайы жүргізілетін қан талдаулары, жүктілікке жүргізілетін тест (жүктілікті болдырмау бағдарламасының компоненті болып табылатын). Бұл шаралар дәрілік препараттың пайда-қауіп арақатынасы тұрғысынан қатер шегіндегі фактор болып табылғанда медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулыққа сәйкес бақылауды қамтамасыз ету мақсатында қолданысқа енгізілуі тиіс.

12.2.2.1.3. Қауіптерді азайтудың басқа да шаралары

1) Жүктілікті болдырмау бағдарламасы

Жүктілікті болдырмау бағдарламасы жүктілік кезеңінде дәрілік препараттың ұрыққа белгілі немесе әлеуетті тератогенді әсер ету қаупін азайтуға бағытталған шаралардың жиынтығы болып табылады. Бұл бағдарлама емделуші әйелдердің емдеудің басында жүкті болмауын немесе емдеу курсы ішінде және/немесе ем тоқтатылғаннан кейін белгілі бір уақыт аралығында жүкті болып қалмауын бақылау механизмін енгізуді қамтамасыз етуі тиіс. Жүктілікті болдырмау бағдарламасы егер дәрілік препаратты биологиялық әкесінің қолдануы жүктіліктің аяқталуына жағымсыз салдарларға әкеп соқтырған жағдайда емделуші ерлерге де бағытталуы мүмкін.

Жүктілікті болдырмау бағдарламасы дәрілік препаратқа қолжетімділікті бақылаудың тиісті құралдары мен білім беру құралдарын қолдануды үйлестіреді. Сондықтан келесі элементтерді жүктілікті болдырмау бағдарламасын жоспарлаған кезде жекелей де, жиынтықталымда да қарастыру керек:

1. аталған қауіпті азайту үшін тератогенді қауіпке және қажетті әрекеттерге қатысты ақпарат беру мақсатында денсаулық сақтау жүйесінің қызметкерлеріне және емделушілерге бағытталған білім беру құралдары, мысалы, біреуден көп контрацепция әдісін пайдалану жөніндегі нұсқаулық және контрацептивтік дәрілердің әралуан түрлері жөніндегі нұсқаулық; соның ішінде емдеуді тоқтатқаннан кейін жүктілікті болдырмау қажет кезеңнің ұзақтығына қатысты емделушіге арналған ақпарат;

2. жүктілікке тесттің орындалуын қамтамасыз етумен және дәрілік препаратты тағайындау немесе босату алдында медициналық және фармацевтикалық қызметкерлердің теріс нәтижені бақылауы арқылы дәрілік препаратты тағайындау және босату деңгейінде бақыланатын қолжетімділік;

3. рецептінің ең жоғарғы қолданылу мерзімінің 30 күнмен шектелуі;

4. жүктілік жоспарланбаған жағдайдағы кеңес беру және кез келген кездейсоқ жүктіліктің нәтижесін бағалау.

Емдеу үдерісі барысында немесе емдеу аяқталған сәттен бастап тиісті уақыт кезеңінде, мысалы, 3 ай жүкті болған барлық емделуші әйелдер бойынша деректерді тіркеу үшін жүкті әйелдерді тіркеу дизайнын және енгізудің мақсатқа сай болуын қарастыру керек.

2) Денсаулық сақтау жүйесінің қызметкерлеріне тікелей жүгіну

Денсаулық сақтау жүйесінің қызметкерлеріне тікелей жүгіну ақпарат берудің белсенді түру болып табылады, сол арқылы маңызды қауіпсіздік жөніндегі ақпаратты тіркеу куәлігін ұстаушы немесе уәкілетті орган дәрілік препараттың жағымсыз реакцияларының ауырлығын төмендету және/немесе белгілі бір қауіптерді азайту мақсатында қабылданған медициналық практикаға бейімдеу немесе күрделі әрекеттерді қабылдау қажеттілігі туралы ақпарат беру мақсатында тікелей денсаулық сақтау жүйесінің белгілі бір қызметкерлеріне береді (11 бөлімді қараңыз).

12.2.3. Қауіптерді азайту шараларын орындау

Қауіптерді азайтудың қосымша шаралары белгілі бір мақсатты аудиторияда енгізілуі және орындалуы тиіс бір немесе одан көп белсенді шараларды қамтуы мүмкін. Қауіптерді азайту шараларын іске асырудың уақытша аясына да көзделген топта мақсатқа жетуге бағытталған рәсімдерге тиісті назар аударылуы тиіс. Мысалы, шараларды іске асыру жөніндегі бағдарламаны "іске қосар" алдында білім беру құралдарын/әдістерін бір рет орындау дәрілік препаратты тағайындайтын барлық әлеуетті медициналық қызметкерлерді және/немесе тұтынушыларды, соның ішінде жаңа медициналық қызметкерлерді және тұтынушыларды ақпаратпен қамту үшін жеткіліксіз болуы мүмкін. Шараларды іске асыру бойынша бағдарламаны іске қосқаннан кейін құралдарды/әдістерді қосымша кезеңдік қайта тарату қажеттілігі туындауы мүмкін. Жарнамалық материалдардың кез келген түрінен нақты айырмашылықты қамтамасыз ету үшін білім беру құралдарының/әдістерінің жалпы форматына тиісті назар аударылуы тиіс. Уәкілетті органмен келісу үшін білім беру материалдарын беру жарнамалық материалды беруден бөлек жүзеге асырылуы тиіс, бұл ретте ілеспе хатта материалдың жарнамалық немесе білім беруге қатысты екендігі көрсетілуі тиіс. Білім беру материалдарын жарнамалық материалдан бөлек тарату керек, олардың ішінде материалдың жарнамалық еместігі көрсетілуі тиіс. Сапаны қамтамасыз ету механизмдері қолда бар тарату жүйелерінің қауіптерді азайту шараларының қойылған мақсатына сәйкес келетінін және бақыланатынын кепілдендіруі тиіс.

12.2.4. Қауіптерді азайту шараларының тиімділігі

Қауіптерді азайту шараларының тиімділігін бағалау қауіптерді азайтудың белсенді шараларын, тиімсіз болу себебін, сондай-ақ түзету жұмыстарының қажеттілігін белгілеу үшін қажетті болып табылады. Тиімділігін бағалау әрбір қауіптерді азайту шаралары бойынша және тұтастай бағдарлама үшін орындалады.

Шаралардың тиімділігін бағалау орындалатын қауіптерді азайту шараларының түрлі аспектілерін қарастыруы тиіс: үдерістің өзі (яғни, жоспарланған бағдарламаны орындау дәрежесі), оның хабардар болуға әсер етуі және мақсатты топтың тәртібіндегі өзгерістер, сондай-ақ нәтижесі (яғни, қауіптерді азайтудың алдын ала анықталған мақсатына қандай дәрежеде қол жеткізілді, қысқа мерзімде ме, ұзақ мерзімде ме). Белсенді шараның әр аспектісін бағалау уақыты шараларды бастағанға дейін ҚБЖ аясында мұқият жоспарлануы тиіс.

Қауіптерді азайту бойынша шаралардың тиімділігін бағалау үшін көрсеткіштердің екі тобын пайдалану керек:

1) үдеріс көрсеткіштері;

2) нәтиже көрсеткіштері.

Үдеріс көрсеткіштері қауіптерді азайту шараларының барлық сатыларын сәтті жүзеге асыру дәлелдерін жинау үшін қажет. Үдеріс көрсеткіштерінің бұл тобы жоспарланған бағдарламаны орындау дәрежесін бағалауды және мақсатты топтың тәртібіне/әрекетіне қажетті әсер етуге қол жеткізуді қамтамасыз етуі тиіс. Бағдарламаның орындалу көрсеткіштері алдын ала анықталуы және бағдарламаның орындалуы бойына қадағалануы тиіс. Алынған деректер және тәжірибе қажет болғанда түзету жұмыстарын оңтайландыру үшін пайдаланылуы мүмкін. Соның арқасында қауіптерді азайту қосымша шаралары спецификалық қауіптерді қажетті бақылауға қол жеткізе алды ма, жоқ па, үдерістің орындалуын бағалау да үдерістерді және себеп болған механизмдерді түсінуді жақсарта алады.

Нәтиже көрсеткіштері қауіптерді азайтудың енгізілген шаралары арқылы қол жеткізілген қауіпті бақылау дәрежесін жалпы бағалауды қамтамасыз етеді. Мысалы, жедел шараның мақсаты жағымсыз реакцияның жиілігін және/немесе ауырлығын төмендету болып табылғанда, сәттіліктің ақырғы критерийі осы мақсатқа байланысты болады.

Қауіптерді азайту шараларының тиімділігін бағалау рәсімдерінің нәтижелері бойынша бағаланатын қауіптерді азайту шараларын өзгеріссіз орындау мүмкіндігі немесе орындалатын қызметке өзгерістер енгізілу қажеттілігі туралы қорытынды жасалады. Қауіптерді азайту шараларының тиімділігін бағалау қауіптерді азайту бойынша қызметтің жеткіліксіз болып табылатынын білдіреді және күшейтілуі тиіс (мысалы, сақтандыруларға өзгерістер немесе медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулыққа немесе қосымша параққа ұсынымдар енгізу арқылы, қауіптерді азайту бойынша ұсынымдардың нақтылығын жақсарту арқылы және/немесе қауіптерді азайту бойынша қосымша құралдарды қосу немесе қолда барларды жақсарту арқылы). Бағалау рәсімінің басқа нәтижесі қауіптерді азайту шараларының сәйкессіздігін немесе онда қажетті бағытталудың жоқтығын анықтау болып табылуы мүмкін, осыған орай бағдарлама бойынша жұмыс көлемі азайтылуы мүмкін немесе оны жеңілдету қарастырылған (мысалы, қауіптерді азайту бойынша құралдар/әдістердің санын немесе шаралар элементінің орындалу жиілігін азайту арқылы).

Қауіптерді азайту шараларының тиімділігін бағалауға қосымша қауіпсіздік жөніндегі мәселелерді басқаруда жақындатылған немесе алыстатылған уақыт аралығында халық денсаулығына қатысты қарастырылатын мәселе үшін қауіптерді азайтудың қосымша шарасының абайсыз (жағымсыз) салдары болатын-болмайтынын бағалау маңызды.

12.2.4.1. Үдеріс көрсеткіштері

Үдеріс көрсеткіштері бастапқы бағдарламаның орындалу көлемін және /немесе оны орындаудағы өзгерістерді бағалау параметрлері болып табылады. Үдеріс көрсеткіштері қауіптерді азайту шараларын іске асыру арқылы көзделген мақсаттарды бағалаудың орнын басуы емес, толықтыруы тиіс (яғни, нәтиже көрсеткіштері). Белсенді шаралардың сипатына байланысты үдерістің түрлі көрсеткіштері олардың тиімділігін бағалау үшін анықталуы мүмкін.

12.2.4.1.1. Мақсатты популяцияға қол жеткізу

Қауіптерді азайту шаралары білім беру әдістері арқылы денсаулық сақтау жүйесінің қызметкерлері және/немесе емделушілер үшін ақпарат және нұсқаулықтарды беруді қамтыған кезде орындалуы бойынша негізгі деректерді алу үшін ақпарат таратуды бағалау шараларын пайдалану керек. Бұл көрсеткіштер мақсатты аудитория үшін пайдаланылатын құралдың сәйкестігін бағалауға немесе мақсатты топтың материалды нақты алуын бағалауға бағытталуы тиіс (мысалы, тиісті тіл, суреттер, диаграммалар немесе басқа да графикалық қолдау).

12.2.4.1.2. Клиникалық білімді бағалау

Мақсатты аудиторияның хабардар болуын және білім беру жедел шаралары арқылы алынған білім деңгейін және/немесе ақпарат беруді (мысалы, медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулық арқылы) бағалау мақсатында талдамалық сауалнамалардың қатаң ғылыми әдістерін қолдану керек.

Талдамалық сауалнама әдетте телефон арқылы, жеке сұхбатта қойылған немесе өздігінен пошта/электронды пошта арқылы жіберілген негізгі стандартты сұрақтарды қамтиды, олар уақыт өткен сайын қайталанып отырады. Мұндай тәсіл тиісті психометриялық шамалар арқылы қатынастарды бақылауға және денсаулық сақтау жүйесі қызметкерлерінің және/немесе емделушілердің репрезентативтік топтарының хабардар болуына бейімделуі мүмкін. Бағалауды орындау үшін рандомизацияны пайдалану арқылы орындауы тиіс таңдау, қосудың талапқа сай көлемін анықтау керек.

Талдамалық сауалнама мақсаттарына, зерттеу дизайнына, таңдау және репрезентативтіктілік көлеміне, тәуелді және тәуелсіз ауыспалы, сондай-ақ статистикалық талдауға, операциялық анықтамаларға тиісті назар аудару керек. Деректерді жинау бойынша барынша тиісті құралдарды (мысалы, анкеталар, сауалнамалар) іріктеуге мұқият назар аударылуы тиіс.

12.2.4.1.3. Клиникалық әсерлерді бағалау

Білім беру жедел шаралары және/немесе ақпараттық қамтамасыз ету тиімділігін бағалау мақсатында клиникалық білімді ғана емес, білім беруден шығатын клиникалық әсерлерді (мысалы, дәрілік препаратты тағайындау) де анықтау керек. Аталған электронды медициналық карталарды екінші пайдалану арқылы дәрілік препаратты пайдалану жөніндегі зерттеулерді мақсатты топтың өкілі үшін клиникалық әсерлерді сандық бағалауға арналған құнды құжат ретінде қарау керек. Әсіресе емделушілердің басқа деректерімен өзара байланысқан дәрілік препараттарды тағайындау парағын талдау (мысалы, клиникалық және демографиялық деректер) екі өзара әрекеттесетін дәрілік препаратты бірге тағайындауды, зертханалық мониторинг бойынша ұсынымдарға сәйкестікті, сондай-ақ емделушінің жай-күйін бақылау және таңдауды қоса, дәрілік препараттардың тағайындалуын бағалауды қамтамасыз етеді. Тиісті статистикалық әдістерді қолдана отырып (мысалы, динамикалық қатарларды талдау, тіршілікке қабілеттілікті талдау, логистикалық регрессия), дәрілік препараттарды тұтынушылар қауымы үшін дәрілік препараттарды тағайындау немесе қолданудың түрлі аспектілерін бағалауды жүргізуге болады, бұл тек сипаттамалық дәлелдемелер аясынан тыс түсінуді қамтамасыз етеді.

12.2.4.2. Нәтиже көрсеткіштері

Қауіптерді азайту бағдарламасы жемістілігінің ақырғы индикаторлары қауіпсіздік нәтижелері, яғни интервенциялық зерттеу аясынан тыс (яғни, интервенциялық емес зерттеу аясында) дәрілік препараттың емделушіге әсер етуімен байланысты жағымсыз реакциялардың жиілігі және/немесе ауырлығы болып табылады, бұл қауіпсіздік жөніндегі нәтижелер нәтиже индикаторлары болып табылады. Аталған көрсеткіштерге негізделген бағалау тіркеуден кейінгі сатыда қауіпсіздік зерттеулерінің контексінде алынған жағымсыз реакциялардың жиілігінің немесе жиынтықталған жиілігінің көрсеткіші сияқты нәтиже жиілігінің эпидемиологиялық шараларын салыстыруды қамтиды. Кез келген тәсілге сәйкес қатаң ғылыми және танылған эпидемиологиялық зерттеу қағидаттары үнемі ақырғы қарастырылатын нәтижені бағалау көрсеткіштерімен басшылыққа алынады. Жиілігін қауіптерді азайту шараларын орындағанға дейін және кейін салыстыруды ескеру керек. Шараларды орындағанға дейін және одан кейін бағалауды және есептеуді орындау іс жүзінде жүзеге асырылмайтын болса (мысалы, қауіптерді азайту шаралары тіркеу куәлігін алған сәтте қолданысқа енгізілген), шараларды орындағаннан кейінгі сатыда алынған қорытынды жиілігінің көрсеткіші әдебиет көздерінен алынған алдын ала анықталған референттік мәнге, емделушілердің медицина карталарының ретроспективтік деректеріне, жалпы популяциядағы күтілетін жиілікке байланысты (мысалы, болжамдымен салыстырғандағы бақыланатын талдау) және хабарлауды көтермелеудің болуы мүмкін әсерін ескереді. Салыстыру тобын таңдау дәйекті және тиісті түрде жүзеге асырылады.

Өздігінен хабарлау деңгейін (яғни бекітілген уақыт кезеңіндегі күмәнді жағымсыз реакциялар туралы хабарламалар саны) жағымсыз құбылыстардың негізгі жиілігі топта елеусіз болғанда және емдеу мен жағымсыз реакция арасында айқын өзара байланыс болғанда ем қабылдайтын популяциядағы жағымсыз құбылыстар жиілігін тиімді бағалау ретінде қарауға болмайды. Қарастырылатын топта қауіп дәрежесін тікелей анықтау іс жүзінде жүзеге асырылмайтын осындай жағдайларда өздігінен келіп түсетін хабарламалар кейбір қисынды негізделген деректер дәрілік препаратты қолдану контексінде хабарлау деңгейінің көрсеткішін бағалау үшін алынуы мүмкін жағдайда топта жағымсыз реакциялар жиілігінің жуық мәніне қатысты болжам жасауға мүмкіндік берер еді. Алайда, болжамды жағымсыз реакцияларға қатысты хабарлау деңгейіне әсер ететін сипатты қателіктер жаңылысуға әкелетін нәтижелерге әкелуі мүмкін. Мысалы, дәрілік препаратты тіркеуден кейінгі мониторингілеу сатысында анықталған қауіпсіздік жөніндегі мәселеге реакция ретінде қауіптерді азайту бағдарламасын жүргізу белгілі бір жағымсыз реакцияларға қатысты хабардар болудың артуына ықпал етуі мүмкін, ақырында хабарлау көрсеткішінің артуына әкеледі. Мұндай жағдайларда өздігінен хабарлау талдауы араласу тиімсіз болғандығын білдіретін қате қорытындыға әкелуі мүмкін. Белгілі бір уақыт аралығында есептіліктің төмендетілген көрсеткіштері араласу тиімсіз болғандығын білдіретін қате қорытындыға әкелуі мүмкін.

12.2.5. Үйлестіру

Егер бірнеше дәрілік препарат, соның ішінде бірдей әсер етуші заты бар дәрілік препараттар нарықта болса, ұлттық уәкілетті орган қарастырған қауіптерді азайтудың қосымша шараларын қолдануға тұтас бір тәсілді жасау ұсынылады. Дәрілік препараттардың тобы үшін үйлестіру әрекеттеріндегі қажеттілік туындаған кезде тиісінше келісілген тәсіл қарастыру керек. Мұндай жағдайларда алдын ала жоспарлау қауіптерді азайту шараларының тиімділігі әрбір жеке дәрілік препарат, сондай-ақ жиынтықтағы дәрілік препараттар үшін бағаланғанын қамтамасыз етуі тиіс.

12.2.6. Қауіптерді азайту шаралары сапасының жүйесі

Қауіптерді азайту шараларын әзірлеуге және жүзеге асыруға көптеген сарапшылар жұмылдырылуы мүмкін болғанмен, мұндай шаралардың сапасы, дәлдігі және ғылыми тұтастығы ақырғы жауапкершілік тіркеу куәлігін ұстаушыға және Қазақстан Республикасындағы фармакологиялық қадағалау жөніндегі уәкілетті тұлғаға жүктеледі.

Тіркеу куәлігін ұстаушы жаңа ақпарат пайда болған жағдайда қауіптерді басқаруды жаңартуды, сондай-ақ осы Стандарттың 2-тарауында егжей-тегжейлі жазылған сапа қағидаттарын қолдануды қамтамасыз етеді. Қауіптерді басқару жоспарының қадағаланатын нұсқалары уәкілетті органдардың қарауына және орындауына беріледі. Бұл есептер, қауіптерді басқару жоспары және жоспарға енгізілген қауіптерді басқару жүйелері қауіптерді азайту жөніндегі шараларға қатысты кез келген құжаттарға аудит немесе инспекция жүргізіледі.

Тіркеу куәлігін ұстаушы қауіптерді азайту шараларын бағалау жөніндегі зерттеулер немесе талдаулар нәтижелері бойынша есептілік механизмі құжатпен расталғанын қамтамасыз етеді. Бұл құжаттарға аудит немесе инспекциялау жүргізіледі (қажет болғанда).


 12.3. Уәкілетті органның, уәкілетті ұйымның жауапкершілігі

Қазақстан Республикасының уәкілетті органы дәрілік препаратты қауіпсіз және тиімді пайдалану бойынша талап ретінде жүктелген қауіптерді азайтудың қосымша шараларын жүзеге асыруды ұлттық деңгейде қамтамасыз етеді.

Тіркеу куәлігін бергеннен кейін енгізілген қауіптерді азайту шараларына қатысты уәкілетті ұйым ұсынылған шаралардың тіркеу куәлігін ұстаушымен жедел қаралуы мен келісілуін қамтамасыз етеді.

Уәкілетті органдар қажет болғанда әсер етуші заты бірдей генерикалық дәрілік препараттар үшін қауіптерді азайтудың енгізілетін шараларын келісуге көмек көрсетеді. Әсер етуші заттың қауіпсіздігі жөніндегі мәселелерге байланысты генерикалық дәрілік препараттар үшін қауіптерді азайтудың қосымша шараларын енгізу қажет болған жағдайда генерикалық дәрілік препараттарға қолданылатын қауіптерді азайту шараларын түпнұсқалық дәрілік препарат үшін қауіптерді азайту шараларына сәйкес әкелу керек. Белгілі бір жағдайларда гибридтік дәрілік препараттарға қатысты түпнұсқалық дәрілік препарат үшін (мысалы, құрамындағы ерекшеліктерге, тағайындалу тәсіліне немесе үйлесімсіздік мәселелеріне байланысты) енгізілген қауіптерді азайту шараларынан бөлек, қосымша қауіптерді азайту шаралары қажет болуы мүмкін.

Уәкілетті орган қауіптерді азайту жөніндегі кез келген құрал/әдісті қолдануды қамтамасыз етеді. Уәкілетті ұйым өтініш берушімен/ тіркеу куәлігін ұстаушымен баспа материалдарын, интернет-платформаларды және басқа да аудио-видео құралдарын, сондай-ақ дәрілік препараттың олардың нарығына шығар алдында немесе қажет болған жағдайда кез келген басқа уақытта шұғыл шараларды жоспарлауды (кестені) қоса, қауіптерді азайту құралдары/әдістерінің форматы мен құралын келіседі.

Уәкілетті орган қауіптерді азайту жөніндегі тиісті ұлттық білім беру материалдары және/немесе басқа да құралдар/әдістерді таңдауға қатысты өз бетінше шешім қабылдайды. Уәкілетті органдар қауіптерді азайту шараларын енгізу нәтижелерін бақылауды жүзеге асырады.


 12.4. Тіркеу куәлігін ұстаушылардың жауапкершілігі

Тіркеу куәлігін ұстаушы ұсынылған қосымша қауіптерді азайту шараларының және олардың тиімділігін бағалау көрсеткіштерінің мақсатын нақты анықтайды. Қауіптерді азайтудың кез келген қосымша шұғыл шаралары 12.2.1 және 12.2.2 бөлімдерде қалыптастырылған жалпы қағидаттарға сәйкес әзірленеді және қауіптерді азайту бағдарламасында толық құжатппен расталуы болады.

Қауіптерді азайту жоспарында уәкілетті орган мақұлдаған шаралар ұлттық деңгейде орындалады. Тіркеу куәлігін ұстаушы ұлттық уәкілетті органдармен жүргізілген алдын ала келісімге сәйкес қауіптерді азайту қосымша шараларын орындау статусына қатысты ақпарат береді, сондай-ақ қауіптерді азайту қосымша шараларын орындаған кезде туындайтын кез келген өзгерістер, қиындықтар немесе мәселелерге қатысты уәкілетті органдарға хабарлайды. Қауіптерді азайту шараларын орындау құралдары/әдістеріне қатысты кез келген тиісті өзгерістер өзгерістер қолданысқа енгізілгенше уәкілетті органдармен келісіледі.

Интернет –технологиялар негізінде құралдарды/әдістерді қолданысқа енгізген кезде тіркеу куәлігін ұстаушы деректердің қолжетімділігімен, танылғыштығымен, жауапкершілігімен, құпиялылығымен және қорғалуымен байланысты әлеуетті мәселелерді ескере отырып, Қазақстан Республикасына тән талаптарды.

Генерикалық дәрілік препараттарға қатысты тіркеу куәлігін ұстаушы түпнұсқалық дәрілік препараттарға қолданылатын құралдардың/әдістердің көлеміне, бағытталуына, құрамына және форматына сәйкес қауіптерді азайту шараларын жасайды. Кестені жасау және шұғыл шараларды жоспарлау денсаулық сақтау жүйесіне түсетін жүктемені азайту мақсатында тиісті түрде үйлестіріледі.

Генерикалық дәрілік препараттарға қатысты қауіптерді азайту шараларының тиімділігін бағалауды уәкілетті ұйыммен тығыз ынтымақтастықта жұмыс істей отырып, тіркеу куәлігін ұстаушы жүргізеді. Денсаулық сақтау жүйесіне түсетін жүктемені азайту мақсатында зерттеулер жүргізу дәйектілігі жағдайында бірлескен зерттеулер жүргізу ұсынылады. Мысалы, егер проспективтік қауымдық зерттеу жүргізу тағайындалса, зерттеуге кіргізу белгілі бір саудалық атауы бар дәрілік препаратты немесе белгілі бір дәрілік препаратты өндірушіден алынған дәрілік препаратты тағайындауға байланысты емес. Мұндай жағдайларда белгілі бір дәрілік препараттың деректерін тіркеу нақты дәрілік препаратқа тән кез келген жаңа қауіпті жедел сәйкестендіру мақсатында маңызды болып табылады.

Тіркеу куәлігін ұстаушы ҚБЖ енгізілген қауіптерді азайту шараларының нәтижелерін бақылайды. Тиімділігін бағалаудың жалпы қағидаттары осы қағидада қарастырылған.

Тіркеу куәлігін ұстаушы уәкілетті ұйымға қауіпсіздік жөніндегі кезеңдік есепте пайда-қауіп арақатынасын бағалауға қатысы бар қауіптерді азайтудың қосымша шараларының тиімділігін бағалауға қатысты есеп береді.

Тіркеу куәлігін ұстаушы тиісті реттеуші бағалауды және әрекеттерді орындау үшін уәкілетті органмен, уәкілетті ұйыммен уақтылы байланыс қамтамасыз етеді.


 12.5. Денсаулық сақтау жүйесінің қызметкерлері мен емделушілер

Денсаулық сақтау жүйесінің қызметкерлері мен емделушілердің ынтымақтастығы білім беру бағдарламаларын және/немесе пайда-қауіп арақатынасын оңтайландыру мақсатында бақыланатын қолжетімділік бағдарламаларын сәтті орындауға қажетті аса маңызды фактор болып табылады. Мүмкіндігінше, бұл тараптардың дәрілік препараттарды қауіпсіз және тиімді пайдалануды қамтамасыз ету үшін енгізілуі мүмкін қауіптерді азайтудың кез келген шарасына қажетті назар аударғаны дұрыс.


 12.6. Қауіптерді азайту шаралары тиімділігінің ҚБЖ/ҚМӘ әсері

Қауіптерді басқару жоспары мен қауіпсіздігі бойынша кезеңдік есепті жаңарту дәрілік препаратты қолданумен байланысты маңызды қауіптерді азайту үшін енгізілген қауіптерді азайтудың қосымша шаралары нәтижесінің жиынтық бағасын қамтиды. Орындалатын қызмет және оның нәтижелері қауіптерді азайту шараларын және/немесе фармакологиялық қадағалауды жоспарлауда көрінетініне ҚБЖ-ға назар аударылған. ҚМӘ-да енгізілген шаралардың дәрілік препараттың пайда-қауіп арақатынасына және/немесе қауіпсіздік бейініне ісер етуін бағалауға баса назар аударылған. Жалпы, есептік кезең үдерісінде немесе қауіптерді азайту бойынша жуықтағы шараларды жүзеге асырған сәттен бастап алынған ақпаратқа баса назар аударылған.

Қауіптерді азайту шараларының тиімділігін бағалау барлық жағдайларда ҚБЖ-ға енгізілуге жатады. Осындай қатер шегіндегі бағалаудың бір бөлігі ретінде тіркеу куәлігін ұстаушы мақсатқа жетуге ықпал ететін немесе керісінше, қауіптерді азайту шараларының жеткіліксіздігіне/тиімсіздігіне әкелетін факторларға қатысты бақылау жүргізеді. Мұндай қатер шегіндегі талдау егер осындай болса, Қазақстан Республикасы аумағынан тыс жүргізілген тәжірибеге сілтемені қамтиды.

Қауіптерді азайту шараларының тиімділігін бағалау мақсатты қауіпті азайтуға қатысты олардың сәтті болған-болмағандығына назар аударылады. Бағалау осы қағиданың 12.2.4. бөліміндегі сипаттамаға сәйкес үдеріс пен нәтиже көрсеткіштерінің біріктірілімін пайдалану арқылы орындалады. Мемлекеттік тіркеу туралы куәлік берген сәтте енгізілген қауіптерді азайту шаралары мен тіркеуден кейінгі сатыда кешірек енгізілген шаралар арасында шек қою ұсынылады.

Қауіптерді азайту шараларының тиімділігін бағалау төмендегі ұсынымдарды ескере отырып беріледі:

1. Бағалау 1) енгізілген қауіптерді азайту шараларын қысқаша сипаттау, 2) олардың мақсаттарын анықтау, 3) таңдалған үдерісті және нәтиже көрсеткіштерін сипаттау арқылы жасалған контекст беруі тиіс.

2. Бағалауға олардың күрделілігі мен қайтымдылығын қоса, жағымсыз реакциялардың сипатын тиісті талдау кіреді. Орынды жерде, қауіптерді азайту шараларын клиникалық орындауға әсер етуі мүмкін логистикалық факторларды да қамтиды.

3. Бағалауға бастапқы жоспардан барлық ауытқуларды қоса, дағдылы клиникалық практикада қауіптерді азайту шараларын орындауды зерттеу де кіреді. Мұндай бағалау дәрілік препаратты пайдалануды зерттеу нәтижелері кіреді.

4. Нәтиже көрсеткіштері (яғни, жағымсыз реакциялардың жиілігі және/немесе күрделілігі), әдетте, қауіптерді азайту шараларын орындаған кезде қойылған міндеттерге қол жеткізу дәрежесін бағалау үшін негізгі соңғы нүктелері болып табылады.

Қауіптерді басқару шараларын жетілдіру жөніндегі өзгерістерге қатысты ұсыныстар ҚМӘ тиісті бөлімінде ұсынылады. Қауіптерді азайту жоспарын қауіптерді азайту шараларының тиімділігіне қатысты келіп түскен ақпаратты ескере отырып жаңарту керек.

ҚБЖ жаңарту жиілігі дәрілік препараттың қауіптеріне пропорционалды болып табылады. Жалпы, ҚБЖ жаңарту қауіптерді азайту бағдарламасына және қолданылатын жерде қауіптерді азайту шараларын жүзеге асыру жөніндегі жаңартуларды ұсынуға сәйкес жүргізіледі. Бөлімдердің шектеулі санын жаңартқан жағдайда өзгертуге ұшыраған бөлімдер құжаттаманы ұсынған кезде ілеспе хатта атап беріледі. Егер қауіптерді азайту шараларын орындау нәтижелері бойынша медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулыққа өзгерістер енгізу қажет болса, негіздер мен аталған өзгерістер көрсетілген мәліметтерді айқындайтын ҚМӘ беру арқылы расталады.


 12.7. Айқындылығы

Уәкілетті ұйым мына ақпаратты: медициналық қолдану жөніндегі қолданыстағы нұсқаулықты; қауіптерді азайтудың енгізілген шараларын көрсете отырып, қауіптерді басқару жоспарының түйіндемесін тиісті интернет-порталдарда жариялау арқылы қауіптерді азайтудың енгізілген шаралары жөніндегі ақпараттың айқындылығы мен қолжетімділігін қамтамасыз етеді.

13.

ҚОСЫМША МОНИТОРИНГ


 13.1. Кіріспе

Фармакологиялық қадағалау денсаулық сақтау жүйесінің өмірлік маңызы бар функциясы болып табылады, себебі оның мақсаты - дәрілік препаратты пайдаланумен байланысты қауіпсіздіктің әлеуетті қаупін жедел анықтау және назар аудару.

Дәрілік препаратты мемлекеттік тіркеу тіркеген сәтте қолдану жөніндегі мақұлданған көрсетілімдері мен ұсынымдары шегінде емделушілердің белгілі бір мақсатты тобы үшін дәрілік препараттың пайда-қаупінің оң арақатынасы негізінде жүзеге асырылады. Алайда бастапқы тіркеу барысында барлық қауіптер бірдей анықтала бермейді, кейбір қауіптер дәрілік препараттың бүкіл қолданылу циклі бойына дәрілік препараттың кеңінен қолданылған тіркеуден кейінгі сатысында анықталады. Оларды қолданумен байланысты қауіп деңгейіне пропорционалды дәрілік препараттардың қауіпсіздігін бақылауды орындау мүмкіндігін қамтамасыз ету үшін оларды тіркегеннен кейін қауіпсіздігі жөнінде деректерді кеңінен жинауды қажет ететін дәрілік препараттардың тізбесін құру мақсатқа сай болып табылады, бұл кейбір дәрілік препараттарға қатысты қосымша мониторинг концепциясын енгізуді білдіреді.

Уәкілетті органдар Қазақстан Республикасы аумағында қосымша мониторинг жүргізуге жатқызылған дәрілік препараттардың бірыңғай тізімін (бұдан ары – Тізім) өзекті жағдайда құрады, қолдау көрсетеді және жариялайды. Бұл дәрілік препаратар медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықта және қосымша парақта аударылған қара тең бүйірлі үшбұрышпен Ұ белгіленген, ол келесі түсіндірме жазбамен қатар жүреді: "Бұл дәрілік препарат қосымша мониторинг жүргізуге жатқызылады. Бұл қауіпсіздік жөніндегі жаңа ақпаратты тез анықтауға мүмкіндік береді. Біз денсаулық сақтау жүйесінің қызметкерлерінен кез келген күмәнді жағымсыз реакциялар туралы хабарлауды сұраймыз".


 13.2. Құрылымдар мен үдерістер

13.2.1. Дәрілік препаратқа қосымша мониторинг жүргізу статусын иелену қағидаттары

Барлық дәрілік препараттарды тіркеу тіркеу барысында болған мәліметтерді (дәрілік препаратты әзірлеген кезде жүргізілген клиникалық зерттеулер/сынақтар деректері) ескере отырып, оң пайда-қауіп арақатынасын мойындау негізінде жүзеге асырылады. Алайда сирек туындайтын немесе ұзақ қолданған кезде дамитын жағымсыз реакциялар емделушілердің көп бөлігі дәрілік препаратты қолданғаннан кейін және/немесе ұзақ қабылдағаннан кейін ғана анық болуы мүмкін. Бұдан бөлек, дәрілік препаратпен байланысты артықшылықтар мен қауіптер күнделікті медициналық практика талаптарынан ерекшеленетін жағдайда бағалануы мүмкін, мысалы, клиникалық зерттеулер/сынақтар көптеген қатар жүретін аурулармен немесе қатар жүретін дәрілік препараттармен емделушілердің белгілі бір типтерін жоққа шығаруы мүмкін. Осылайша, дәрілік препарат нарыққа шыққаннан кейін оны түрлі популяциялық топтардың пайдалануы тұрақты мониторинг жүргізуді қажет етеді. Тіркеу куәлігін ұстаушылар мен уәкілетті ұйым қауіпсіздік жөннідегі пайда болған ақпаратты алу үшін дәрілік препараттарға ұдайы мониторинг жүргізіп отырады, сондай-ақ дәрілік препараттың пайда-қауіп арақатынасына оның әсерін бағалауды орындайды. Алайда кейбір дәрілік препараттар қауіпсіздігі жөнінде кез келген жаңа маңызды мәселені аса жылдам анықтау және жедел түрде тиісті шаралар қабылдау үшін мемлекеттік тіркеуден өткеннен кейін қауіпсіздік жөніндегі деректерді барынша қарқынды жинауды қажет етеді. Белгілі бір дәрілік препараттың қауіпсіздігіне жүргізілетін мониторинг тиімділігін арттыру үшін және анықталған жағымсыз реакциялар туралы өздігінен болатын хабарламаларды барынша қарқынды беруді көтермелеу үшін қосымша мониторинг жүргізу концепциясы енгізілген.

Қосымша мониторинг жүргізу статусы мемлекеттік тіркелуі туралы куәлік беру барысында немесе тіркеуден кейінгі мониторинг жүргізу үдерісінде қауіпсіздікпен байланысты жаңа мәселе анықталған кезде дәрілік препараттың өмірлік циклінің барынша кеш сатысында дәрілік препаратқа беріледі. Атап айтқанда, қосымша мониторинг жүргізу статусы фармакологиялық қадағалауды жүзеге асыру үшін басымдылық болып табылатын шығу тегі биологиялық барлық дәрілік препараттар үшін құрамында жаңа әсер етуші зат бар дәрілік препараттарға тіркеу куәліктерін бірген кезде маңызды. Уәкілетті орган белгілі бір жағдайларда, мысалы, қауіпсіздігіне тіркеуден кейін зерттеу жүргізу (ҚТКЗ) немесе дәрілік препаратты қауіпсіз және тиімді пайдалануға қатысты шектеулер нәтижелері бойынша дәрілік препарат үшін қосымша мониторинг жүргізу статусын енгізеді.

13.2.2. Деректермен алмасу және айқындылық

Қосымша мониторинг жүргізу статусы болжамды жағымсыз реакциялар туралы хабарламалар саны артатындай, бірақ шамадан тыс дабыл қалыптаспайтындай түрде денсаулық сақтау жүйесінің қызметкерлеріне және емделушілерге жеткізіледі. Бұған, мысалы, қосымша қауіптерді анықтау арқылы, бірақ бұл әлеуетті қауіптерді дәлелденген артықшылықтармен және осы дәрілік препараттың емдік пайдасымен салыстыра отырып, жаңа дәрілік препараттың қауіпсіздік бейінінің жақсы сипатталу қажеттілігін атап өте отырып, қол жеткізуге болады. Қосымша мониторинг жүргізу статусы бар дәрілік препараттардың жалпыға қолжетімді тізімін уәкілетті ұйым ұдайы жаңартып отырады. Бұдан бөлек, денсаулық сақтау жүйесінің қызметкерлері мен емделушілер осы өнімдерді олардың таңбалануы бойынша жеңіл танитын мүмкіндікке ие. Тиісті хабарламасымен бірге тізім жарияланымы денсаулық сақтау жүйесінің қызметкерлері мен пациенттерді қосымша мониторинг жүргізуге жатқызылған дәрілік препараттардың барлық күмәнді жағымсыз реакциялары туралы хабарлауға бағытталған.


 13.3. Дәрілік препаратты қосымша мониторинг жүргізу тізіміне енгізу критерийлері

13.3.1. Міндетті енгізу критерийлері

Қосымша мониторинг жүргізуге жатқызылатын дәрілік препараттар тізіміне дәрілік препараттардың төмендегі санаттары енгізіледі:

1) осы Қағида күшіне енгенге дейін қандай да бір дәрілік препараттың құрамында Қазақстан Республикасы аумағында ешбірінде тіркелмеген, құрамында жаңа әсер етуші заты бар Қазақстан Республикасы аумағында тіркелген дәрілік препараттар;

2) Қазақстан Республикасы аумағында тіркелетін биологиялық тектес дәрілік препараттар;

3) мемлекеттік тіркеу туралы куәлік беру барысында немесе мемлекеттік тіркеу туралы куәлік бергеннен кейін мемлекеттің уәкілетті органы ҚТКЗ орындауды талап еткен дәрілік препараттар.

13.3.2. Қосымша (факультативтік) енгізу критерийлері.

Уәкілетті органның сұранымы бойынша дәрілік препараттар төмендегі қосымша енгізу критерийлері негізінде қосымша мониторинг жүргізуге жатқызылғандар тізіміне кіреді:

1) дәрілік препаратты қолдану жөніндегі ұсынымдар ішінде оның қауіпсіз мен тиімді қолданылуын қамтамасыз етуге қажетті елеулі шектеулер бар;

2) уәкілетті орган қауіптерді басқару жүйесінде дәрілік препараттың қауіпсіздігін қамтамасыз ету бойынша басқа да шараларды пайдалануды анықтаған;

3) уәкілетті орган тіркеу куәлігін ұстаушы үшін тиімділігіне тіркеуден кейін зерттеу жүргізу міндетін жүктеген.

Дәрілік препаратты қосымша мониторинг жүргізуге жатқызылғандар тізіміне енгізу жөніндегі шешім қауіптерді басқару жоспарында ұсынылған фармакологиялық қадағалаудың басқа да қосымша іс-шараларын ескере отырып аталған статустың мақсатқа сай болуы туралы мәселені қарастырады


 13.4. Қосымша мониторинг жүргізуге жатқызылған дәрілік препараттар тізімін түзетудің бастапқы уақытын анықтау критерийлері

13.4.1. Міндетті критерийлер

Құрамында жаңа әсер етуші заттар бар дәрілік препараттар үшін, сондай-ақ биологиялық тектес барлық дәрілік препараттар үшін бастапқы енгізілу кезеңі Қазақстан Республикасы аумағында мемлекеттік тіркеуден өткен күннен бастап бес жылды құрайды.

13.4.2. Қосымша критерийлер

Белгілі бір талаптарды белгілеу негізінде (қауіпсіздігіне, тиімділігіне, қауіптерді басқару жүйесіне қойылатын талаптарға тіркеуден кейінгі зерттеу жүргізу) тізімге кіргізілген дәрілік препараттар үшін тізімге енгізілу кезеңі тіркеу куәлігін ұстаушыға жүктелген тиісті талаптар мен міндеттерді орындаумен байланысты және оны олардың орындалуына және қабылданатын нәтижелерге сәйкес уәкілетті орган анықтайды.

Өмірлік цикл бойы дәрілік препараттың қосымша мониторинг жүргізуге жатқызылғандар тізіміне бір реттен артық енгізілуі мүмкін.


 13.5. Уәкілетті ұйымның міндеттері

Уәкілетті ұйым:

3) дәрілік препарат туралы ақпаратқа және қауіптерді басқару жоспарының түйіндемесіне жалпы қол жетімділік ашық уәкілетті ұйымның ұлттық веб-парақшасына электронды сілтеме беруді қамтамасыз етеді;

4) қосымша мониторинг жүргізуге жатқызылған Қазақстан Республикасында тіркелген дәрілік препараттар тізімін веб-порталдарда жариялайды. Тізімде реттеуші ұйымның дәрілік препарат туралы ақпаратқа және қауіптерді басқару жоспарының түйіндемесіне жалпы қол жеткізуге болатын уәкілетті ұйымның веб-парақшасына электронды сілтеме жасайды;

5) қосымша мониторинг жүргізуге жатқызылғандар тізіміне енгізілген ұлттық тіркелген дәрілік препараттар туралы басқа елдердің уәкілетті органдарына хабарлайды;

6) дабылдарды анықтау бойынша орындалатын рәсімдердің жиілігі мен ерекшеліктері анықталған кезде қосымша мониторинг жүргізуге жатқызылатын дәрілік препараттар тізімін ескереді;

7) қосымша мониторинг жүргізуге жатқызылатын дәрілік препараттар тізіміне енгізу бойынша шешім қабылдау туралы тиісті тіркеу куәлігін ұстаушыға хабарлайды;

8) денсаулық сақтау жүйесінің қызметкерлері мен емделушілер қосымша мониторинг жүргізуге жатқызылғандар тізіміне енгізілген дәрілік препараттың кез келген күмәнді жағымсыз реакциялары туралы хабарлауы үшін барлық тиісті шараларды қолданады;

9) қосымша мониторинг жүргізуге жатқызылған дәрілік препараттардың тізімін ай сайын жаңартуды орындайды.


 13.6. Тіркеу куәлігін ұстаушылардың міндеттері

Тіркеу куәлігін ұстаушысы:

1) медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулыққа және қосымша параққа қосымша мониторинг жүргізуге жатқызылғандар тізіміне енгізілген өз дәрілік препаратын, қара үшбұрыш белгісін Ұ, сондай-ақ қосымша мониторинг туралы стандартты түсіндірме жазбаны кіреді;

2) қосымша мониторинг статусы туралы ақпаратты денсаулық сақтау жүйесінің қызметкерлері мен пациенттер арасында таратылатын кез келген материалға кіргізеді, сондай-ақ уәкілетті ұйыммен келісілгеннен кейін жағымсыз реакцияларды хабарлауды көтермелеу үшін бар күшін салады;

3) уәкілетті орган жүктеген қандай да бір талаптардың орындалу статусы дәлелдемелері мен деректерді уәкілетті органға ұсынады;

4) қара белгіні және стандартты түсіндірме жазбаны кіргізу/алып тастау бойынша заңмен белгіленген тәртіпте медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулыққа және қосымша параққа тиісті өзгертулер ұсынады.


 13.7. Қара белгі және түсіндірме жазбасы

Қосымша мониторинг жүргізуге жатқызылғандар тізіміне енгізілген дәрілік препараттар үшін медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықта және қосымша парақта аударылған қара тең бүйірлі үшбұрыш белгісі Ұ болуы тиіс, ол келесі түсіндірме жазбамен қатар жүреді: "Бұл дәрілік препарат қосымша мониторинг жүргізуге жатқызылады. Бұл қауіпсіздік жөніндегі жаңа ақпаратты тез анықтауға мүмкіндік береді. Біз денсаулық сақтау жүйесінің қызметкерлерінен кез келген күмәнді жағымсыз реакциялар туралы хабарлауды сұраймыз".

Дәрілік препарат тізімге енгізілгеннен кейін немесе одан алынып тасталған соң тіркеу куәлігін ұстаушы жағдайға байланысты қара белгіні, өтінішті және стандартты түсіндірме жазбаны енгізу немесе алу үшін медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулыққа және қосымша параққа тиісті өзгертулер енгізеді. Егер дәрілік препаратты тізімге енгізу немесе одан алу туралы шешім нормативтік рәсімдерді (мысалы, мемлекеттік тіркеу/қайта тіркеу, медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулыққа өзгерістер енгізу) орындау барысында жасалатын болса, онда дәрілік препарат туралы ақпаратқа қара үшбұрыш пен стандартты түсіндірме жазбаны енгізу немесе алып тастау үшін медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтың және қосымша парақтың мазмұнын рәсім аяқталғанға дейін жаңарту талап етіледі. Егер дәрілік препаратты тізімге енгізу немесе одан алып тастау туралы шешім тіркеу рәсімін жүргізу аясынан тыс қабылданатын болса, онда тіркеу куәлігін ұстаушы белгіленген тәртіпте медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулыққа тиісті өзгертулер енгізуге міндетті.