Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды өндіру және олардың сапасын бақылау, сондай-ақ тұрақтылығына сынақтар жүргізу және сақталу мерзімі мен қайта бақылау мерзімін белгілеу қағидаларын бекіту туралы

Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау және әлеуметтік даму министрінің 2015 жылғы 25 тамыздағы № 680 бұйрығы. Қазақстан Республикасының Әділет министрлігінде 2015 жылы 2 қазанда № 12133 болып тіркелді. Күші жойылды - Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрінің 2020 жылғы 28 қазандағы № ҚР ДСМ-165/2020 бұйрығымен.

      Ескерту. Күші жойылды - ҚР Денсаулық сақтау министрінің 28.10.2020 № ҚР ДСМ-165/2020 (алғашқы ресми жарияланған күнінен кейін күнтізбелік он күн өткен соң қолданысқа енгізіледі) бұйрығымен.
      Ескерту. Бұйрықтың тақырыбы жаңа редакцияда – ҚР Денсаулық сақтау министрінің 22.04.2019 № ҚР ДСМ-44 (алғашқы ресми жарияланғаннан кейін күнтізбелік он күн өткен соң қолданысқа енгізіледі) бұйрығымен.

      "Халық денсаулығы және денсаулық сақтау жүйесі туралы" Қазақстан Республикасының 2009 жылғы 18 қыркүйектегі Кодексінің 67-бабының 3-тармағына сәйкес БҰЙЫРАМЫН:

      1. Қоса беріліп отырған Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды өндіру және олардың сапасын бақылау, сондай-ақ тұрақтылығына сынақтар жүргізу және сақталу мерзімі мен қайта бақылау мерзімін белгілеу қағидалары бекітілсін.

      Ескерту. 1-тармақ жаңа редакцияда – ҚР Денсаулық сақтау министрінің 22.04.2019 № ҚР ДСМ-44 (алғашқы ресми жарияланғаннан кейін күнтізбелік он күн өткен соң қолданысқа енгізіледі) бұйрығымен.

      2. Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау және әлеуметтік даму министрлігінің Медициналық және фармацевтикалық қызметті бақылау комитеті:

      1) осы бұйрықты Қазақстан Республикасы Әділет министрлігінде мемлекеттік тіркеуді;

      2) осы бұйрықты Қазақстан Республикасы Әділет министрлігінде мемлекеттік тіркегеннен кейін күнтізбелік он күннің ішінде мерзімді баспасөз басылымдарына және "Әділет" ақпараттық-құқықтық жүйесінде ресми жариялауға жіберуді;

      3) осы бұйрықты Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау және әлеуметтік даму министрлігінің интернет-ресурсына орналастыруды;

      4) осы бұйрықты Қазақстан Республикасы Әділет министрлігінде мемлекеттік тіркегеннен кейін он жұмыс күні ішінде Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау және әлеуметтік даму министрлігінің Заң қызметі департаментіне осы тармақтың 1), 2) және 3) тармақшаларында көзделген іс-шаралардың орындалуы туралы мәліметті ұсынуды қамтамасыз етсін.

      3. Осы бұйрықтың орындалуын бақылау Қазақстан Республикасының Денсаулық сақтау және әлеуметтік даму вице-министрі А.В. Цойға жүктелсін.

      4. Осы бұйрық алғашқы ресми жарияланған күнінен кейін қолданысқа енгізіледі.

      Қазақстан Республикасының
Денсаулық сақтау және
әлеуметтік даму министрі
Т. Дүйсенова

  Қазақстан Республикасы
Денсаулық сақтау және
әлеуметтік даму министрінің
2015 жылғы 25 тамыздағы
№ 680 бұйрығымен бекітілген

Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды өндіру және олардың сапасын бақылау, сондай-ақ тұрақтылығына сынақтар жүргізу және сақталу мерзімі мен қайта бақылау мерзімін белгілеу қағидалары

      Ескерту. Қағиданың тақырыбы жаңа редакцияда – ҚР Денсаулық сақтау министрінің 22.04.2019 № ҚР ДСМ-44 (алғашқы ресми жарияланғаннан кейін күнтізбелік он күн өткен соң қолданысқа енгізіледі) бұйрығымен.

1. Жалпы ережелер

      1. Осы Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды өндіру және олардың сапасын бақылау, сондай-ақ тұрақтылығына сынақтар жүргізу және сақталу мерзімі мен қайта бақылау мерзімін белгілеу қағидалары (бұдан әрі – Қағидалар) "Халық денсаулығы және денсаулық сақтау жүйесі туралы" Қазақстан Республикасының 2009 жылғы 18 қыркүйектегі Кодексінің 67-бабының 3-тармағына сәйкес әзірленген және дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды шығару және олардың сапасын бақылау, сондай-ақ тұрақтылығына сынақтар жүргізу және сақталу мерзімі мен қайта бақылау мерзімін белгілеу тәртібін айқындайды

      Ескерту. 1-тармақ жаңа редакцияда – ҚР Денсаулық сақтау министрінің 22.04.2019 № ҚР ДСМ-44 (алғашқы ресми жарияланғаннан кейін күнтізбелік он күн өткен соң қолданысқа енгізіледі) бұйрығымен.

      2. Осы Қағидаларда мынадай негізгі ұғымдар пайдаланылады:

      1) айқастырылған контаминация – заттың, материалдардың немесе өнімнің басқа заттармен, материалдармен немесе өніммен ластануы;

      2) аралық өнім – дайын өнімге айналғанға дейін өндірістік процестің кейінгі сатыларынан өтуге тиіс ішінара өңделген шикізат;

      3) бастапқы материалдар – дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды өндіру үшін пайдаланылатын қапталған материалдардан басқа кез келген зат (шикізат, аралық өнім немесе дәрілік субстанция;

      4) дайын өнім – соңғы буып-түюді қоса алғанда, технологиялық процестің барлық сатыларынан өткен фармацевтикалық өнім;

      5) дәрілік зат пен медициналық бұйымдардың сапасы – дәрілік зат пен медициналық бұйымдардың мақсаты бойынша әсер ету қабілетіне ықпал ететін қасиеттері мен сипаттамаларының жиынтығы;

      6) дәрілік затты өндіруші ұйым - өндіруді жүзеге асыратын заңды тұлға;

      7) дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды өндіру – шикізатты, материалдарды және жартылай фабрикаттарды алумен, технологиялық процестермен, оның ішінде оның сатыларының біреуін жүзеге асырумен, өндірілген өнімді сақтаумен және өткізумен, сондай-ақ оларды бақылаудың барлық түрлерімен байланысты дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сериялық шығару үшін қажетті барлық жұмыстардың жиынтығын қамтитын фармацевтикалық қызмет;

      8) елеулі өзгерістер – белгіленген деңгейден асқан тұрақтылықты жеделдетілген сынау кезінде дәрілік заттардың сапасы көрсеткіштерінің өзгеруі;

      9) жартылай өнім – өңдеудің бір немесе бірнеше сатысынан өткен және кейіннен дайын өнім алу үшін пайдаланылатын өнім;

      10) жарамдылық мерзімі – мерзімі асқаннан кейін дәрілік зат пен медициналық бұйымдарды қолдануға болмайтын күні;

      11) карантин – оларды өткізуге шығару, іріктеу немесе қайта өңдеу туралы шешім шығарылғанға дейін жеке немесе басқаша оқшаулатылған бастапқы немесе қаптама материалдардың, аралық, буып-оралмаған немесе дайын өнімдердің статусы;

      12) контаминация - өндіру, сынамаларды іріктеу, қаптамада буып-орау немесе қайта буып-орау, сақтау немесе тасымалдау барысында бастапқы материалға, аралық өнімге немесе дәрілік субстанцияға химиялық немесе микробиологиялық қоспалардың не басқа материалдың қажетсіз енгізілуі;

      13) калибрлеу - өлшеу құралдарының метрологиялық сипаттамаларының нақты мәндерін және (немесе) мемлекеттік метрологиялық қадағалауға жатпайтын өлшеу құралдарының пайдалануға жарамдылығын анықтау мақсатында осы өлшеу құралының көмегімен алынған көлем мәні мен эталон көмегімен белгіленген көлемнің тиісті мәнінің арасындағы арақатынасты айқындайтын операциялар жиынтығы;

      14) климаттық аймақ – жыл ішінде белгілі бір климат жағдайлары басым болатын аймақ;

      15) қайта бақылау кезеңі – қабылдау кезіндегі бақылау күнінен келесі бақылау күніне дейінгі уақыт кезеңі, ол кезде тиісті сақтау жағдайларында тұрақты дәрілік субстанция дәрілік заттың сапасы мен қауіпсіздігін бақылау жөніндегі нормативтік-техникалық құжаттың талаптарына сәйкес келеді;

      16) қаптама материалы – ыдыс, қаптама және қосымша қаптама заттарды дайындауға арналған материал. Қаптама материалдары препаратпен тікелей байланыста болуына немесе болмауына байланысты бастапқы немесе қайталама деп бөлінеді;

      17) қолдану кезеңі – еріту жолымен дайындалған немесе көп дозалы контейнерде тұрған дәрілік зат алғаш ашылғаннан кейін оны пациенттің пайдалануына болатын уақыт кезеңі;

      18) орташа кинетикалық температура – сынақ температурасы мен уақытының осы арақатынасы кезінде оның ыдырау кинетикасына әсер ететін дәрілік затты сақтаудың есептік орташа жылдық температурасы;

      19) өлшеу құралдарын тексеру - өлшеу құралдарының белгіленген техникалық және метрологиялық талаптарға сәйкестігін анықтау және растау мақсатында мемлекеттік метрологиялық қызмет немесе басқа аккредиттелген заңды тұлғалар орындайтын операциялар жиынтығы;

      20) өндіру процесіндегі бақылау (өндірістік бақылау) – өнімдердің өзіндік ерекшеліктеріне сәйкестігін қамтамасыз ету үшін процесті бақылау және қажет болған жағдайда реттеу мақсатында технологиялық процесс кезінде жүзеге асырылатын тексеру;

      21) өндірістік нұсқаулық - өндірушінің өндірістік процестің белгілі бір бөлігін регламенттейтін ішкі құжаты;

      22) өндірістік санитария – қауіпті өндірістік факторлардың қызметкерлерге әсерін жоятын немесе азайтатын ұйымдастыру іс-шаралары мен техникалық құралдар жүйесі;

      23) өндірістік үй-жайлар – өндірістік процесс, сапаны бақылау жүзеге асыратын арнайы ғимараттарда орналасқан үй-жайлар;

      24) өндірістің технологиялық регламенті – дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды шығару әдістерін, технологиялық нормативтерді, техникалық құралдарды, өндірістегі технологиялық процестерді жүргізу шарттары мен тәртібін белгілейтін нормативтік құжат;

      25) сынамаларды іріктеу – олардың сапасын аңықтау үшін шикізаттың, аралық және дайын фармацевтикалық өнім үлгілерін (сынамалардың) алу іс-шаралары;

      26) сапаны бақылау қызметі – өндірушінің сапаны қамтамасыз етуге және сапаны бақылауға жауапты құрылымдық бірлігі (бөлім, сынақ зертханасы);

      27) сақтау мерзімі – тиісті сақтау жағдайларында дәрілік зат пен медициналық бұйымның сапасы мен қауіпсіздігін бақылау жөніндегі нормативтік құжат талаптарына сәйкес келетін уақыт кезеңі;

      28) стандартты операциялық жұмыс әдістемесі – осы препарат немесе зат үшін ерекше болуы міндетті емес, бірақ операциялардың жекелеген түрлерін орындау бойынша: тазалау, ауыстырып кию, қоршаған ортаны бақылау, сынамаларды іріктеу, сынақтар жүргізу, жабдықты пайдалану бойынша ортақ сипаты бар жұмыстарды жүзеге асыру жөніндегі нұсқаулықтарды көрсететін бекітілген жазбаша әдістеме;

      29) түзету әрекеттері – тиісті сәйкессіздіктерді, ақауларды немесе технологиялық процеске әсер ететін қажетсіз жағдайды жою үшін қабылданатын әрекеттер;

      30) технологиялық нұсқаулықтар – технологиялық процесті жүргізу тәртібі туралы мәліметтерді қамтитын өндірістік нұсқаулықтардың түрі;

      31) техникалық талаптар - өндірілетін және өткізілетін медициналық бұйымдардың нақты типіне, маркасына, моделіне, түріне қойылатын қабылдау қағидалары мен бақылау әдістерін қоса алғандағы техникалық талаптарды белгілейтін, өндіруші бекіткен стандарттау жөніндегі нормативтік құжат;

      32) технологиялық процесс – дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды өндірумен байланысты операциялар, оның ішінде шикізат алу, қайта өңдеу, қаптама және дайын өнім алу;

      33) тұрақтылықты нақты уақытта сынау (тұрақтылықты ұзақ мерзімді сынау) – сақтау мерзімін белгілеу, шартты сақтау мерзімін растау және дәрілік затты сақтау шарттары бойынша ұсынымдар әзірлеу мақсатында жүргізілетін сынақтар;

      34) тұрақтылықты стрестік жағдайлардағы сынақ (тұрақтылықты стрестік сынақ) – жаңа дәрілік субстанциялар мен олардан дайындалған дәрілік заттардың еріксіз ыдырау процесін зерттеу мақсатында жүргізілетін сынақ;

      35) тұрақтылық – дәрілік заттың сапасы мен қауіпсіздігін бақылау жөніндегі нормативтік құжатта белгіленген шекте тиісті сақтау жағдайлары кезінде сақтау мерзімі/қайта бақылау кезеңі ішінде дәрілік заттың қасиетін сақтау қабілеті;

      36) тұрақтылықтың өзіндік ерекшелігі – жарамдылық мерзімі аяқталғанға немесе қайта бақылау күніне дейін дәрілік заттың сапасы сәйкес келуге тиіс талаптар тізбесі;

      37) тұрақтылықты жеделдетілген сынақ – дәрілік заттардың ұзақ мерзімді сынақтардың қашықтықтағы әсерлерін және регламенттелетін сақтау шарттарынан қысқа мерзімді ауытқулардың әсерін бағалау мақсатында жүргізілетін сынақ;

      38) хаттамалар – өнімнің өткізілуін қоса алғанда, әрбір сериясының өндірілу барысын, сондай-ақ дайын өнімнің сапасына қатысы бар барлық факторларды көрсететін құжаттар;

      39) шартты сақтау мерзімі (алдын ала сақтау мерзімі) – тұрақтылықты жеделдетілген сынақ негізінде белгіленген сақтау мерзімі.

      Ескерту. 2-тармаққа өзгеріс енгізілді – ҚР Денсаулық сақтау министрінің 22.04.2019 № ҚР ДСМ-44 (алғашқы ресми жарияланғаннан кейін күнтізбелік он күн өткен соң қолданысқа енгізіледі) бұйрығымен.

      3. Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдардың өндірісін "Рұқсаттар мен хабарламалар туралы" 2014 жылғы 16 мамырдағы Қазақстан Республикасының Заңында белгіленген тәртіппен берілген фармацевтикалық қызметке лицензия және дәрілік заттарды өндіруге не медициналық бұйымдарды өндіруге лицензияға қосымша алған дәрілік заттар мен медициналық мақсаттағы бұйымдардың айналысы саласындағы субъектілер жүзеге асырады.

      Ескерту. 3-тармақ жаңа редакцияда – ҚР Денсаулық сақтау министрінің 22.04.2019 № ҚР ДСМ-44 (алғашқы ресми жарияланғаннан кейін күнтізбелік он күн өткен соң қолданысқа енгізіледі) бұйрығымен.

      4. Дәрілік заттарды өндіруге арналған үй-жайлар мен жабдықта дәрілік емес өнім өндірілмейді.

      5. Өндірілген және әкелінетін дәрілік заттар мен медициналық бұйымдар құрамында Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрінің міндетін атқарушының 2009 жылғы 9 қарашадағы № 670 бұйрығымен бекітілген, нормативтік құқықтық актілерді мемлекеттік тіркеу тізіліміне № 5872 болып тіркелген, Қазақстан Республикасында қолдануға тыйым салынған бояғыштар мен қосалқы заттардың тізбесіне сәйкес бояғыштар мен қосалқы заттар қамтымайды.

      Ескерту. 5-тармақ жаңа редакцияда – ҚР Денсаулық сақтау министрінің 22.04.2019 № ҚР ДСМ-44 (алғашқы ресми жарияланғаннан кейін күнтізбелік он күн өткен соң қолданысқа енгізіледі) бұйрығымен.

      6. Дәрілік заттар мен медициналық мақсаттағы бұйымдарды өндіру тоқтатылған кезде өндіруші дәрілік заттар мен медициналық бұйымдардың айналысы саласындағы мемлекеттік органға үш жұмыс күн ішінде хабарлайды.

      Ескерту. 6-тармақ жаңа редакцияда – ҚР Денсаулық сақтау министрінің 22.04.2019 № ҚР ДСМ-44 (алғашқы ресми жарияланғаннан кейін күнтізбелік он күн өткен соң қолданысқа енгізіледі) бұйрығымен.

      7. Тұрақтылыққа сынақ жүргізу және сақтау мерзімі мен қайта бақылауды белгілеу дәрілік заттарға жүзеге асырылады. Медициналық бұйымдарды пайдаланудың кепілдікті мерзімі белгіленеді.

      Ескерту. 7-тармақ жаңа редакцияда – ҚР Денсаулық сақтау министрінің 22.04.2019 № ҚР ДСМ-44 (алғашқы ресми жарияланғаннан кейін күнтізбелік он күн өткен соң қолданысқа енгізіледі) бұйрығымен.

2-тарау. Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды өндіру және сапасын бақылау тәртібі

      Ескерту. 2-тараудың тақырыбы жаңа редакцияда – ҚР Денсаулық сақтау министрінің 22.04.2019 № ҚР ДСМ-44 (алғашқы ресми жарияланғаннан кейін күнтізбелік он күн өткен соң қолданысқа енгізіледі) бұйрығымен.

      8. Дәрілік заттарды өндіру мен олардың сапасын бақылауды ұйымдастыру өнімнің оның мақсатына сәйкес келетін сапа стандарттары бойынша, сондай-ақ тіркеу құжаттарының, клиникалық зерттеулер хаттамасының және осы өнімнің нормативтік құжатының талаптарына сәйкес тұрақты түрде өндірілетініне және бақыланатынына кепілдік беретін сапаны басқару бөлігі болып табылады.

      Ескерту. 8-тармақ жаңа редакцияда – ҚР Денсаулық сақтау министрінің 22.04.2019 № ҚР ДСМ-44 (алғашқы ресми жарияланғаннан кейін күнтізбелік он күн өткен соң қолданысқа енгізіледі) бұйрығымен.

      9. Сапаны қамтамасыз ету басқарушы персоналдың басты міндеті болып табылады және өндірушінің әр түрлі бөлімшелерінің барлық деңгейдегі персоналының, сондай-ақ өнім берушілер мен дистрибьюторлардың қатысуы мен жауапкершілігін талап етеді.

      10. Сапаны қамтамасыз ету үшін толық құжаттандырылатын, ал тиімділігі бақыланатын сапаны қамтамасыз етудің әзірленген және дұрыс ұйымдастырылған жүйесі бар. Оның барлық құрамдас бөліктері білікті персоналмен, тиісті үй-жайлармен, жабдықпен қамтамасыз етіледі.

      11. Сапаны қамтамасыз ету жүйесі ұйымдық құрылымды, рәсімдерді, процестер және ресурстарды қамтиды.

      Сапаны қамтамасыз ету жүйесі құжат түрінде ресімделеді. Өндіруші басшылықтың жауапкершілігін қоса алғанда сапаны басқару жүйесінің сипаттамасын және әр түрлі процестердің құжат түрінде ресімделуін және қандай да бір бақылаулардың бағалануын қамтамасыз ету үшін толық нұсқаулықтарды қамтитын сапа жөніндегі нұсқаулықты немесе соған ұқсас құжатты бекітеді.

      12. Өндіруші:

      1) құжаттарда жазылған талаптардың бір мағыналы түсіндірілуін және ұйым құжаттамасының уақтылы қайта қаралуын;

      2) дәрілік заттар мен медициналық бұйымдардың өндірісінде пайдаланылатын материалдар мен барлық өндіріс процестерінің толық регламенттелуін;

      3) дәрілік заттар мен медициналық бұйымдардың жекелеген сериясын (партиясын) өндіру процесіндегі барлық технологиялық және қосымша операциялардың тіркелуін;

      4) дәрілік заттар мен медициналық бұйымдардың әрбір сериясын (партиясын) өндіру тарихының қадағалануын;

      5) өндіріс процестері мен құжаттаманың өзгеруін бақылауды;

      6) дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды өндіру процесін көрсететін құжаттаманың осы серияның жарамдылық мерзімі аяқталғаннан кейін кемінде бір жыл сақталуын;

      7) белгіленген сақтау мерзімі ішінде мұрағат материалдары мен құжаттардың сақталуын қамтамасыз ететін жағдайларда сақталуын;

      8) тиісті қызметкерлердің құжаттарына қолжетімділікті қамтамасыз етеді.

      Ескерту. 12-тармақ жаңа редакцияда – ҚР Денсаулық сақтау министрінің 22.04.2019 № ҚР ДСМ-44 (алғашқы ресми жарияланғаннан кейін күнтізбелік он күн өткен соң қолданысқа енгізіледі) бұйрығымен.

      13. Өнім берушілерден сатып алынатын бастапқы материалдарды жеткізу жағдайы, оларға өндіруші бекіткен және өнім берушімен келісілген оларға арналған құжатта көрсетіледі.

      14. Олармен жұмыс істеуді, таңбалануын, қаптаманы қоса алғанда бастапқы материалдарды өндірумен және бақылаумен байланысты барлық аспектілер, сондай-ақ жарнамалау және өнімді іріктеу рәсімдері өнім беруші мен өндіруші арасында келісіледі.

      15. Барлық бастапқы шикізат, қаптама материалдары және өнім сериялары бойынша бөлінуін және қойма қорларын пайдаланудың кезектілігін қамтамасыз ететін тәртіпте өндіруші белгіленген жағдайларда сақталады.

      16. Бастапқы шикізатты не өнімді басқа бастапқы шикізатпен не өнім контаминациясына жол берілмейді. Кездейсоқ айқастырылған контаминация қаупі шаңның, газдардың, булардың, аэрозольдердің немесе микроағзалардың бақыланбайтын таралуы нәтижесінде, бастапқы шикізат пен өнімді өңдеу нәтижесінде, жабдықта және персоналдың киімінде қалдықтардың болуы салдарынан пайда болады.

      17. Шатастыру немесе айқастырылған контаминация қаупін болдырмау қамтамасыз етілмесе, бір үй-жайда әр түрлі өніммен операцияларды бір уақытта немесе бірінен кейін бірін жүргізуге болмайды.

      18. Өндіріс басшысы:

      1) қажетті сапаға қол жеткізу үшін бекітілген құжаттамаға сәйкес өнімнің өндірілуі мен сақталуын қамтамасыз етеді;

      2) өндірістік операцияларға қатысты нұсқаулықтарды бекітеді және олардың нақты орындалуын қамтамасыз етеді;

      3) сапаны бақылау бөлімшесіне берер алдында оған уәкілетті персоналдың бағалауын және өндірістік жазбаларға қол қоюын қамтамасыз етеді;

      4) бағынысты құрылымдық бөлімшенің жұмысын, үй-жайлардың күтіп-ұсталуын және жабдықты пайдалану мен техникалық қызмет көрсетуді бақылау;

      5) тиісті валидацияның жүргізілуін қамтамасыз етеді;

      6) бағынысты құрылымдық бөлімше персоналын қажетті алғашқы және кейінгі үздіксіз оқытудың жүргізілуін қамтамасыз етеді.

      19. Сапаны бақылау бөлімшесі басшысы:

      1) бастапқы шикізат, қаптама материалдарын, сондай-ақ аралық, өлшеп-орап және дайын өнімді мақұлдайды немесе одан бас тартады;

      2) серияға арналған құжаттарды бағалайды;

      3) барлық қажетті сынаулардың өткізілуін қамтамасыз етеді;

      4) ерекшеліктерді, сынамаларды іріктеу жөніндегі нұсқаулықтарды, сынақ әдістерін және сапаны бақылау жөніндегі басқа рәсімдерді бекітеді;

      5) бағынысты құрылымдық бөлімшенің жұмысын, үй-жайлардың күтіп-ұсталуын, жабдықтың пайдаланылуы мен оған техникалық қызмет көрсетуді бақылайды;

      6) тиісті валидацияның жүргізілуін қамтамасыз етеді;

      7) бағынысты құрылымдық бөлімше персоналына қажетті алғашқы және кейінгі үздіксіз оқытудың жүргізілуін қамтамасыз етеді.

      20. Өндіріс және сапаны бақылау бөлімшесінің басшыларының сапаға қатысты ортақ немесе бірлесіп орындалатын міндеттері бар, олар мыналарды қамтиды:

      оларға өзгерістер енгізуді қоса алғанда, стандартты операциялық процедураларды және басқа құжаттарды бекіту;

      өндірістік ортаны мониторингілеу және бақылау;

      өндірістік гигиенаны бақылау;

      процестер валидациясы;

      персоналды оқыту;

      бастапқы шикізат пен қаптама материалдарын жекізушілерді бекіту және мониторингілеу;

      бастапқы материал мен өнімді сақтау шарттарын белгілеу және мониторингілеу;

      жазбаларды сақтау;

      осы Қағидалардың талаптарына сәйкестікті мониторингілеу;

      өнім сапасына әсер ететін факторларды мониторингілеу мақсатында тексеру, зерттеу және сынамалар алу.

1-параграф. Өндіру

      21. Өндіру кезіндегі технологиялық процесс нормативтік-техникалық құжаттың талаптарына сәйкес келетін дайын өнімді шығаруды қамтамасыз ету мақсатында өндіру әдістерін, технологиялық нормативтерді, техникалық құралдарды, өндірудегі технологиялық процестерді жүргізу талаптары мен тәртібін, өндіру процесіндегі бақылауды айқындайтын технологиялық регламентке сәйкес жүзеге асырылады.

      22. Технологиялық процесті білікті персонал жабдық пен аспаптарды қолдана отырып, өндірушінің технологиялық регламентіне сәйкес осы мақсаттарға арналған арнайы үй-жайларда орындайды және бақылайды.

      23. Рұқсат етілген шектен тыс ауытқулардың болмауына кепілдік беру үшін өндіруші өнімнің шығарылуын бақылауды және оны техникалық регламент деректерімен сандық салыстыруды жүргізеді.

      24. Дәрілік зат пен медициналық бұйымның әрбір өндірістік сериясына өндіруші белгілеген нысан бойынша өндіруші серия хаттамасын жасайды.

      Ескерту. 24-тармақ жаңа редакцияда – ҚР Денсаулық сақтау министрінің 22.04.2019 № ҚР ДСМ-44 (алғашқы ресми жарияланғаннан кейін күнтізбелік он күн өткен соң қолданысқа енгізіледі) бұйрығымен.

      25. Дәрілік зат пен медициналық бұйым сериясының хаттамасында технологиялық процесс барысында әрбір қабылданған іс-қимыл белгіленеді, күні қойылады және әрбір технологиялық процесс үшін жауапты тұлға қол қояды.

      Ескерту. 25-тармақ жаңа редакцияда – ҚР Денсаулық сақтау министрінің 22.04.2019 № ҚР ДСМ-44 (алғашқы ресми жарияланғаннан кейін күнтізбелік он күн өткен соң қолданысқа енгізіледі) бұйрығымен.

      26. Өндіруді ұйымдастыруға қойылатын негізгі талаптар:

      1) барлық өндірістік процестер регламенттеледі, жинақталған тәжірибені ескере отырып жүйелі түрде қайта қаралады, сондай-ақ дәрілік зат пен медициналық бұйымның сапасы мен қауіпсіздігін бақылау жөніндегі нормативтік құжатқа сәйкес талап етілетін сапада тұрақты өндіруді қамтамасыз ету қабілеті расталады;

      2) өндірістік процестің шекті кезеңдері және процестің елеулі өзгерістері валидациядан өтеді;

      3) мыналардың:

      оқытылған, тиісті біліктілігі бар персоналдың;

      үй-жайлар мен аудандардың;

      жабдықтың және оған қызмет көрсетудің;

      бастапқы шикізат пен қаптама материалдарының;

      фармацевтикалық сапа жүйесіне сәйкес бекітілген рәсімдер мен нұсқаулықтардың;

      сақтау және тасымалдау жағдайларының болуын қоса алғанда, осы Қағидалардың талаптарын орындау үшін қажетті жағдайлар қамтамасыз етіледі;

      4) нұсқаулықтар мен рәсімдер жазбаша нысанда түсінікті және бір мағыналы етіп көрсетіледі; құжаттарда көрсетілген талаптар бір мағынада түсіндіріледі және ұйым құжаттамасы уақтылы қаралады;

      5) өндіру процесінде белгіленген әдістемелер мен нұсқаулықтарда талап етілетін кезеңдердің нақты өткізілуін, сондай-ақ өнімнің саны мен сапасының белгіленген нормаларға сәйкес келетінін құжат түрінде растайтын қағаз, электрондық немесе басқа тасығышта жазбалар құрастырылады;

      6) барлық ауытқулар құжат түрінде ресімделеді және ауытқу себебін анықтау және тиісті түзету және алдын алу іс-қимылын жүзеге асыру мақсатында зерттеледі;

      7) аралық өнімді бақылау, өндіру барысындағы бақылау жүргізіледі және валидация жүзеге асырылады;

      8) дәрілік зат пен медициналық бұйым сериясының хаттамасы өткізуді қоса алғанда дайын өнімнің нақты сериясын өндіру барысының қадағалануын қамтамасыз ететін, сондай-ақ дайын өнім сапасына қатысы бар барлық факторлар туралы ақпараттың толық көлемін қамтиды;

      9) Қазақстан Республикасында тіркелген дәрілік субстанциялар немесе жартылай өнімдер пайдаланылады немесе тиісті өндірістік практика жағдайларында өндірілген дәрілік субстанциялар;

      10) дәрілік заттарды өндіру үшін қажетті дәрілік субстанциялар мен жартылай өнімдерді сатып алу дәрілік заттарды өндіретін немесе дәрілік заттарды көтерме саудада өткізетін тұлғалардан ғана жүзеге асырылады;

      11) белгіленген сапа талаптарына сәйкессіздігі анықталған немесе болжанатын өндірілген және өткізілген дайын өнімнің кез келген сериясын қайтару (кері шақыру) жүйесі әзірленген және қолданыста;

      12) сапасы тиісті емес өнімге қатысты және ұқсас жағдайларға жол бермеу үшін өткізілген өнім сапасына қатысты наразылықтар қаралады, себептер зерттеледі және тиісті шаралар қабылданады;

      13) зерттеу нәтижелері бойынша тиісті түзету және (немесе) алдын алу әрекеттері айқындалады және қабылданады. Мұндай іс-қимылдын тиімділігін сапа үшін тәуекелдерді басқару қағидаттарына сәйкес өндіруші тексереді және бағалайды;

      14) уәкілетті тұлға шығаруға рұқсат бергенге дейін дәрілік заттарды азаматтық айналымға енгізуге жол берілмейді. Уәкілетті тұлға дәрілік заттың әрбір сериясы тіркеу құжаттарының және осы Қағидалардың талаптарына сәйкес өндірілгенін және бақыланғанын куәландырады;

      15) қабылданған шаралар арқылы сақтау кезінде толық жарамдылық мерзімі ішінде және кейінгі айналыста дәрілік заттардың сапасын қамтамасыз етеді;

      16) аудитін жүргізіледі. оған сәйкес фармацевтикалық сапа жүйесінің тиімділігі мен жарамдылығы тұрақты бағаланады.

      Ескерту. 26-тармаққа өзгеріс енгізілді – ҚР Денсаулық сақтау министрінің 22.04.2019 № ҚР ДСМ-44 (алғашқы ресми жарияланғаннан кейін күнтізбелік он күн өткен соң қолданысқа енгізіледі) бұйрығымен.

      27. Барлық технологиялық процесті орындау барысында барлық материалдар, оның ішінде буып-түйілмеген дайын өнім қаптамалары, негізгі жабдық, қажет болған кезде үй-жайлар да өндірілген өнімді немесе материалды, оның дозасы мен сериясының нөмірін көрсете отырып маркаланады, технологиялық процестің кезеңі көрсетіледі.

      28. Қаптамадағы, жабдықтағы немесе үй-жайлардағы таңбалау нақты, біркелкі, бар, өнімнің мәртебесін көрсететін түсті таңбалама да қолданылады (мысалы: "карантин", "қабылданды", "жарамсыз деп танылды", "таза").

      29. Барлық материалдар мен өнім сериялардың жеке бөлінуін және олардың қоймадағы айналымын қамтамасыз ететін тәртіпте өндіруші белгілеген тиісті жағдайларда сақталады.

      Дайын өнімді сақтау дәрілік заттар мен медициналық бұйымдар мен сапасының сақталуын қамтамасыз ететін үй-жайларда жүзеге асырылады.

      Ескерту. 29-тармаққа өзгеріс енгізілді – ҚР Денсаулық сақтау министрінің 22.04.2019 № ҚР ДСМ-44 (алғашқы ресми жарияланғаннан кейін күнтізбелік он күн өткен соң қолданысқа енгізіледі) бұйрығымен.

      30. Улы, есірткі құралдарын, психотроптық заттарды, прекурсорларды, отқа қауіпті, жарылу қаупі бар заттарды және сақтау мерзімі шектеулі дәрілік заттарды сақтау, оларды сақтаудың тиісті шарттарын сақтай отырып жүзеге асырылады.

2-параграф. Сапаны бақылау

      31. Сапаны бақылау сынамаларды іріктеуді, барлық тиісті сынаулар мен тексеру жүргізуді, шығаруға рұқсатты ұйымдастыру, құжаттандыру және беру рәсімдерін, сапасы қанағаттанарлық деп танылмаса, материалдарды пайдалануға, ал өнімді сату мен жеткізуге жол бермеуді қамтиды.

      32. Сапаны бақылау қызметі сынауларды, тексерулерді орындайды және өнім сапасына қатысты кез келген шешімдерді қабылдауға қатысады. Сапаны бақылау бөлімінің тәуелсіз болуы бақылауды қамтамасыз етудің негізгі қағидаты болып табылады.

      33. Сапаны бақылау қызметі дайын фармацевтикалық өнім алу мақсатында:

      шикізатты, материалдарды, жартылай фабрикаттарды, негізгі өндіріске арналған жиынтықтаушы бұйымдарды кіріс бақылауды;

      өндіру процесіндегі аралық бақылауды;

      бастапқы шикізатты сақтау үй-жайларынан өндіруге және цехтан цехқа беру жөніндегі талаптардың сақталуын бақылауды;

      дайын фармацевтикалық өнімді бақылауды және жыл сайын белгіленген жарамдылық мерзімі ішінде және аяқталғаннан кейін бір жыл ішінде дәрілік заттардың тұрақтылығын бақылауды;

      әдістемелер валидациясы бойынша жұмыстарды жүргізеді.

      34. Сапаны бақылауға қойылатын негізгі талаптар:

      1) тиісті үй-жайлар мен жабдықтың, оқытылған персоналдың және сынамаларды іріктеу, бастапқы шикізат пен қаптама материалдарын, аралық, өлшеп-оралмаған және дайын өнімді бақылау және сынау, сондай-ақ қажет болған кезде осы Қағидаларды орындау мақсатында өндірістік орта жағдайларын мониторингілеу үшін бекітілген әдістемелердің болуы;

      2) сапаны бақылау бөлімшесі бекіткен әдістемелерге сәйкес персоналдың бастапқы шикізат сынамалары мен қаптама материалдарын, аралық, өлшеп-оралмаған және дайын өнімді іріктеуді жүргізуі;

      3) сынақ әдістемелерін;

      4) сынамаларды іріктеу, бақылау және сынақ әдістемелері бойынша барлық қажетті іс-шаралардың жүргізілгенін құжат түрінде растайтын жазбаларды құру (қолмен жазу тәсілімен және (немесе) техникалық құралдардың көмегімен). Барлық ауытқулар құжат түрінде ресімделеді және тексеріледі;

      5) өндірілген өнім сапалық және сандық құрам бойынша тіркеу деректеріне сәйкес келетін фармацевтикалық субстанцияларды, қосымша заттарды, шығыс және қаптама материалдарын қамтиды, сондай-ақ талап етілетін тазалығы, тиісті қаптамасы және дұрыс таңбаланған болуы тиіс;

      6) өндірілген фармацевтикалық өнім сапасын өндірудің барлық кезеңдерінде бақылау жүйесінің болуы;

      7) өнімді бағалау тиісті өндірістік құжаттаманы шолу мен бағалауды және белгіленген процедурадан ауытқуларды бағалауды қамтиды;

      8) өнімнің бірде-бір сериясы уәкілетті тұлға оның белгіленген талаптарға сәйкестігін куәландырғанға дейін өткізуге босатылмайды;

      9) алдағы кезде сынақтар жүргізуге мүмкіндік беретін, бастапқы шикізаттың, қаптама материалдарының және дайын өнімнің бақылау үлгілерінің жеткілікті санының сақталуы. Дайын өнім үлгілерінің көлемі, салмағы немесе қөлемі үлкен үлгілерді қоспағанда, соңғы қаптамада сақталады.

      35. Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды өндіру кезінде мынадай құжаттама пайдаланылады:

      1) өндіру кезінде пайдаланылатын немесе алынатын өнімге қойылатын талаптарды белгілейтін нормативтік құжаттама: фармакопеялық мақалалар, мемлекетаралық стандарттар, техникалық талаптар, кәсіпорын стандарттары, шетелдік өндіруші-фирмалардың сипаттамалары;

      2) технологиялық регламенттер;

      3) технологиялық процесті өткізумен тікелей байланысты өндірістік нұсқаулықтар;

      4) жұмыстардың белгілі бір түрлерін регламенттейтін стандартты: жабдықты пайдалану, оған техникалық қызмет көрсету және тазалау, сынамаларды іріктеу, сынау, киімді ауыстыру, үй-жайларды жинау. Стандартты жұмыс әдістемелері өндірудің технологиялық регламенттерін толықтыратын құжаттар ретінде пайдаланылады.

      Стандартты жұмыс әдістемелері технологиялық процесті жүргізумен тікелей байланысты емес жұмыстар үшін өндірістік нұсқаулықтар түрінде ресімделеді.

      5) өндіру, бақылау, өткізу және өнім сапасына әсер ететін өзге де процестерді қоса алғанда, дайын өнімді дайындау процесін көрсететін серия хаттамалары;

      6) өнімді талдамалық сынау әдістемелері;

      7) өндірістік тіркеу жазбалары;

      8) әртүрлі тіркеу және зертханалық журналдар, есепке алу-есеп беру құжаттары;

      9) жарамдылық мерзімдерін есепке алу журналдары;

      10) температуралық режимді, ылғалдылықты есепке алу журналдары;

      11) лауазымдық нұсқаулықтар;

      12) жұмыс орнында персоналға нұсқаулық, қауіпсіздік техникасы, өртке қарсы қауіпсіздік жөніндегі кіріспе нұсқаулық жүргізу жөніндегі журналдар, нұсқаулықтар;

      13) жарамсыз деп танылған өнімнің жойылғанын немесе оның қайта өңделгенін растайтын құжаттар;

      14) өзін-өзі бақылауды жүргізу жөніндегі құжаттар, бақылау және қадағалау функцияларын жүзеге асыратын мемлекеттік органдар жүргізген алдыңғы тексерулер анықтамалары (актілері);

      15) өндірістік қызметті реттейтін нормативтік актілер;

      16) анықтама әдебиеті;

      17) өндірілетін өнімге тіркеу деректерінің файлдары;

      18) дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды өндіруге арналған мемлекеттік лицензия.

      Ескерту. 35-тармаққа өзгеріс енгізілді – ҚР Денсаулық сақтау министрінің 22.04.2019 № ҚР ДСМ-44 (алғашқы ресми жарияланғаннан кейін күнтізбелік он күн өткен соң қолданысқа енгізіледі) бұйрығымен.

      36. Өндірушінің барлық өндірістік журналдары нөмірленеді, тігіледі, мөр және өндіруші басшысының қолы қойылады.

3. Дәрілік заттардың тұрақтылығына сынақтар жүргізу және
сақталу мерзімі мен қайта бақылау мерзімін белгілеу тәртібі

      37. Дәрілік заттардың тұрақтылығына сынауларды өндіруші:

      1) қоршаған ортаның әртүрлі факторлары әсер ететін уақытта дәрілік заттар сапасының өзгеруі туралы деректерді алу;

      2) дәрілік заттарды сақтау мерзімін және қайта бақылау кезеңін белгілеу;

      3) дәрілік заттарды сақтау шарттары бойынша ұсынымдар әзірлеу;

      4) еріткеннен кейін немесе көп дозалы контейнерді бірінші рет ашқаннан кейін (қажет болған кезде) дәрілік препаратты қолдану кезеңін және ұсынылатын сақтау шарттарын белгілеу;

      5) сақтау мерзімінің соңында дәрілік препараттың белсенділігіне кепілдік беру үшін қосылған белсенді ингредиенттің артық мөлшерін негіздемесі мақсатында жүргізеді.

      38. Тұрақтылықты сынаудың мынадай түрлері пайдаланылуы мүмкін:

      1) тұрақтылықты стрестік сынау;

      2) тұрақтылықты жеделдетілген сынау;

      3) тұрақтылықты ұзақ мерзімді сынау.

      Тұрақтылықты стрестік сынау дәрілік заттарды әзірлеу кезінде қолданылады және тұрақтылықты жеделдетілген сынаудан ерекшеленетін жағдайларда жүзеге асырылады.

      Тұрақтылықты стрестік сынау:

      1) ыдырау реакцияларының сипаты мен бағытын анықтау (процесс химизмі);

      2) ыдыраудың негізгі өнімдерін анықтау және бөлу;

      3) сыналатын объектілерде ыдырау өнімдерін анықтау әдістемелерін іріктеу және валидациялау мақсатында жүргізіледі.

      39. Тұрақтылықты жеделдетілген сынау дәрілік препараттарды әзірлеу, тіркеу деректерін дайындау кезінде және дәрілік заттың сапасын растау үшін қолданылады, дәрілік заттардың бүлінуі мен физикалық-химиялық қасиеттерінің нашарлауы процестерінің жылдамдауына әкелетін жағдайларда жүргізіледі.

      Тұрақтылықты жылдамдатылған сынау:

      1) мысалы, тасымалдау кезінде пайда болатын ұсынылатын сақтау шарттарынан қысқа мерзімді ауытқулардың әсерін бағалау;

      2) дәрілік препарат құрамындағы және технологиялық процестегі кез келген өзгерістердің өнімнің тұрақтылығына әсерінің болмауын растау;

      3) шартты сақтау мерзімін (қайта бақылау кезеңін) белгілеу және сақтау шарттары бойынша ұсынымдар әзірлеу;

      4) дәрілік препараттың барабар дәрілік нысанын (тұрақтылық тұрғысында), қаптамасын және герметикалық жүйесін таңдау мақсатында жүргізіледі.

      40. Тұрақтылықты жеделдетілген сынау термақұбылмалы дәрілік субстанциялар (биологиялық субстанциялар) мен олардың дәрілік препараттарының, сондай-ақ бірқатар дәрілік нысандардың (эмульсиялар, кейбір жақпамайлар, суппозиторийлер) тұрақтылығын зерттеу үшін жүргізілмейді.

      41. Тұрақтылықты ұзақ мерзімді сынау дәрілік заттарды әзірлеу, тіркеу деректерін дайындау кезінде дәрілік заттардың сапасын растау және тіркеу деректеріне өзгерістер енгізу үшін қолданылады, сақтау мерзімі ішінде және ол аяқталғаннан кейін, сондай-ақ өткізу елінде болжанатын сақтау кезеңдерінде дәрілік заттың қасиеттерін (физикалық, химиялық, биологиялық, биофармацевтикалық және микробиологиялық) қасиеттерін бағалау жолымен жүргізіледі.

      Тұрақтылықты ұзақ мерзімді сынау:

      1) шартты сақтау мерзімін растау;

      2) сақтау мерзімін белгілеу (қайта бақылау кезеңін) және сақтау шарттары бойынша ұсынымдар әзірлеу;

      3) қолдану кезеңін белгілеу;

      4) дәрілік препарат құрамындағы және технологиялық процестегі кез келген өзгерістердің өнімнің тұрақтылығына әсерінің болмауын растау мақсатында жүргізіледі.

      42. Тұрақтылықты сынауға арналған дәрілік субстанция сериялары толық ауқымды өндіріс жағдайларында немесе тәжірибелік-өнеркәсіптік өндіріс ауқымында жүргізіледі.

      43. Тұрақтылық бойынша негізгі ақпарат алу үшін дәрілік субстанцияның зертханалық үлгілері қолданылмайды. Мұндай үлгілерді сынау туралы деректер дәрілік субстанцияның тұрақтылығын растайтын қосымша мәліметтер ретінде пайдаланылады.

      44. Дәрілік субстанция үлгілері:

      1) кемінде үш сериядан жылдамдатылған және ұзақ мерзімді сынауларды жүргізу үшін іріктеледі;

      2) стрестік сынауларды жүргізу үшін бір сериядан іріктеледі.

      45. Тұрақтылықтың ұзақ мерзімді сынауларын жүргізу кезінде дәрілік субстанциялардың қаптамасы сақтау мен өткізу үшін қолданылатын қаптамаға барабар немесе сол үлгідегі қаптамада қолданылады.

      46. Дәрілік заттарды сынау үшін көлемі кішірейтілген қаптамалар қолданылады.

      47. Стрестік сынаулардың жекелеген түрлері қапталмаған үлгілерде жүзеге асырылады.

      48. Сынаулар сақтау кезіндегі өзгерістерге ұшырайтын қасиеттерді (сапа көрсеткіштерін) қамтиды және сапаға, қауіпсіздікке және (немесе) тиімділікке әсер етеді.

      49. Тұрақтылық ерекшеліктері физикалық, химиялық және микробиологиялық сынаулар кезінде алынған сипаттамалар кешенін қамтиды.

      50. Сапа көрсеткіштерінің ауытқу шектері клиникалық емес сынаулар кезінде пайдаланылған дәрілік субстанцияның толық сипаттамасы (бейіні) негізінде белгіленеді.

      51. Тұрақтылықты сынау валидацияланған әдістемелердің көмегімен ғана жүргізіледі.

      52. Сынау жағдайлары мен ұзақтығы дәрілік субстанцияны жеткізу және кейіннен қолдану кезіндегі сақтау шарттары мен мерзіміне сәйкес келеді. Дәрілік субстанциялар мен дәрілік препараттардың тұрақтылығын сынау шарттары осы Қағидаларға 1-қосымшада келтіріледі.

      53. Стрестік сынауларда:

      1) температура жылдамдатылған сынаулар температурасынан 100С жоғары белгіленеді;

      2) температураның әсері оның кейіннен 100С көтерілуі кезінде зерттеледі;

      3) қатыстық ылғалдылық 75 % төмен болмайды;

      4) гидролизге ұшырайтын қышқылдық-сілтілік (рН) баланстың кең диапазонында зерттеледі (ерітінді немесе суспензия нысанында субстанцияны қолдану кезінде);

      5) қышқылдану мен фотолизге бағалау жүргізіледі;

      6) жарықтың әсері жалпы жарық экспозициясы 1,2·10 лк·с кем болмағанда және жақын УК-cаладағы энергетикалық экспозиция 200 Вт·с/м2 кем болмағанда зерттеледі.

      54. Жылдамдатылған сынауларда:

      1) температура ұзақ мерзімді сынау температурасынан 150С жоғары белгіленеді;

      2) қатыстық ылғалдылық күтілетін сақтау шарттарымен салыстырғанда артады;

      3) температура 40 ± 20С деңгейінде және қатыстық ылғалдылық 75 ± 5 % деңгейінде белгіленеді.

      55. Ұзақ мерзімді сынауларда:

      1) шарттар дәрілік заттарды сақтаудың болжамды шарттарына барынша жақын болады;

      2) температура 25 ± 20С деңгейінде және қатыстық ылғалдылық 60 ± 5 % деңгейінде белгіленеді.

      Халықаралық климат аймақтары мен климат жағдайлары, орташа кинетикалық температура осы Қағидаларға 2-қосымшада келтірілген.

      56. Үлгілерді бақылау жиілігі дәрілік заттардың төзімділігімен айқындалады.

      57. төзімділігі төмен дәрілік заттарды бақылау келесі мерзімділікпен жүзеге асырылады:

      1) жылдамдатылған сынауларда – алғашқы алты ай ішінде ай сайын, содан кейін қажет болған кезде әр үш ай сайын;

      2) ұзақ мерзімді сынауларда – алғашқы жыл ішінде әр үш ай сайын, екінші жыл ішінде әр алты ай сайын, кейін бір жыл ішінде бір рет.

      Төзімділігі төмен дәрілік заттар осы Қағидаларға 3-қосымшада келтірілген.

      58. Анағұрлым төзімді дәрілік заттарды сынау неғұрлым төмен жиілікпен жүргізіледі:

      1) жылдамдатылған сынауларда – алғашқы үш ай ішінде ай сайын, кейін қажет болған кезде әр үш ай сайын;

      2) ұзақ мерзімді сынауларда – алғашқы жыл ішінде әр алты ай сайын, кейін жылына бір рет.

      59. Стрестік сынауларда бақылау жиілігі температуралық сақтау режимімен айқындалады: сақтау температурасы неғұрлым жоғары болса, үлгілерді сынауды соғұрлым жиі жүргізу қажет.

      60. Жылдамдатылған сынау нәтижелерін бағалау дәрілік субстанциялардың сапасы көрсеткіштерінің елеулі өзгерістерін анықтауға бағытталған. Сапа көрсеткіштері тұрақтылық ерекшеліктерінен тыс шығатын өзгерістер елеулі өзгерістер болып саналады.

      61. Егер дәрілік субстанцияны жылдамдатылған сынау кезінде елеулі өзгерістер анықталса, онда сынауларды аралық жағдайларда, мысалы, температура 30 ± 20С және қатыстық ылғалдылық 60 ± 5 % болғанда жүргізу қажет.

      62. Сақтау мерзімі:

      1) төзімділігі төмен дәрілік заттарға және биологиялық дәрілік заттарға жатады;

      2) тіркеу деректерінде, медициналық қолданылуы жөніндегі нұсқаулықтарда көрсетіледі;

      3) тұрақтылықты ұзақ мерзімді сынау нәтижелерінің негізінде тәжірибе түрінде белгіленеді;

      4) дәрілік заттың тұрақтылығын растайтын жаңа деректерге байланысты ұзартуға немесе ұзақ мерзімді сынаудың анағұрлым жақын қол жетімді нүктесіне дейін қысқартуға жатады.

      63. Қайта бақылау кезеңі:

      1) едәуір тұрақтылыққа ие синтетикалық дәрілік субстанцияларға жатады;

      2) субстанциялардың тұрақтылығын ұзақ мерзімді сынау нәтижелері негізінде тәжірибе түрінде белгіленеді;

      3) субстанцияның тұрақтылығын растайтын жаңа деректерге байланысты ұзартуға жатады.

      64. Сақтау мерзімін немесе қайта бақылау кезеңін анықтау үшін сапа көрсеткіштерінің ("Сандық анықтама", "Бүлінетін өнімдер") сынау уақытына тәуелділік қисық сызығын құрады. Кинетикалық қисықтар арифметикалық немесе логарифмикалық шәкілде сызықтық, шаршы немесе текше түрінде көрсетіледі.

      65. Жеке және біріктірілген сериялар үшін алынған тұрақтылық бойынша деректердің жарамдылығын тексеру үшін математикалық статистика әдістері қолданылады. Сақтау мерзімі немесе қайта бақылау кезеңі жекелеген сериялардың тұрақтылығы бойынша деректердің өзгеру дәрежесіне байланысты анықталады.

      66. Қайта бақылаудың (кезеңін) немесе сақтау мерзімін есептеу мынадай тәртіпте орындалады:

      1) дәрілік субстанциялардың үш сериясы үшін ыдыраудың кинетикалық қисық сызығын салу (мысалы, белсенді ингредиенттің ыдырау деңгейінің сынау уақытына графикалық тәуелділігі);

      2) статистикалық әдістерді қолдана отырып, ыдыраудың орташаландырылған кинетикалық қисық сызығын алу (сенімді ықтималдылық 95 % болған кезде);

      3) орташаландырылған кинетикалық қисық сызықта тұрақтылық ерекшелігімен ренгламенттелетін рұқсат етілген төменгі шекке сәйкес келетін уақытты анықтау (мысалы, белсенді ингредиенттің сандық құрамы).

      67. Дәрілік препараттың зертханалық үлгілері тұрақтылық туралы негізгі ақпаратты алу үшін жарамсыз. Мұндай үлгілерді сынау туралы деректер дәрілік препараттың тұрақтылығын растайтын қосымша мәліметтер ретінде ғана қолданылады.

      68. Дәрілік препараттың сыналатын сериялары дәрілік субстанциялардың әр түрлі серияларын қолдана отырып өндіріледі.

      69. Дәрілік препарат үлгілері келесі талаптарды қанағаттандырады:

      1) кемінде үш сериядан іріктеледі;

      2) бірдей құрамға ие;

      3) дәрілік нысаны бір болады;

      4) дәрілік препарат нарыққа түсетін ыдыс-тығындау элементтері бар қаптамада (тұтыну қаптамасы) болады.

      70. Дәрілік препараттарды сынау тұтыну қаптамасында жүргізіледі.

      71. Егер қаптама үшін әртүрлі ыдыс немесе әртүрлі қаптама материалдары қолданылса, онда сынаулар ыдыстың немесе материалдардың әрбір түрі үшін жүзеге асырылады. Қаптаманы (қаптама материалдарын) ауыстыру тұрақтылық сынақтарын жүргізуді талап етеді.

      72. Қаптамамен қорғалмаған дәрілік препараттың тұрақтылығын сынау стрестік сынаулардың бөлігін құрайды және қаптаманың оңтайлы таңдалған нұсқасын қосымша растау ретінде ыдыс-тығындау жүйесін бағалау үшін қызмет етеді.

      73. Сынаулар сақтау кезінде өзгерістерге ұшырайтын қасиеттерді (сапа көрсеткіштерін) қамтуы тиіс және дәрілік препараттың сапасына, қауіпсіздігіне және (немесе) тиімділігіне әсер етеді.

      74. Тұрақтылық ерекшеліктері мынадай мәліметтерді қоса алғанда барлық дәрілік нысандардың сапа көрсеткіштерінің тізбесін қамтиды:

      1) сипаттама;

      2) туыстас қоспалар (ыдырайтын өнімдер);

      3) белсенді заттардың сандық анықтамасы.

      75. Қалған сапа көрсеткіштерін тұрақтылық ерекшелігіне қосу дәрілік нысанның түрімен анықталады. Әртүрлі дәрілік нысандардың тұрақтылығын сынау кезінде қажетті сапа көрсеткіштерінің тізбесі осы Қағидалардың 1-қосымшасының 3-кестесінде келтірілген.

      76. Дәрілік препаратта микробқа қарсы консерванттар болған кезде оның төмендеу деңгейі сақтау процесінде консерванттардың тиімділігі туралы куәландыратын олардың сандық құрамы анықталады.

      77. Тұрақтылық ерекшелігінде (сақтау мерзімінің соңында) сақтау кезіндегі тұрақтылық пен бақыланатын өзгерістерді бағалауға негізделген шығару кезіндегі ерекшеліктен лайықты және негізделген ауытқуларға жол беріледі.

      78. Тұрақтылықты сынау валидацияланған әдістемелердің көмегімен ғана жүргізіледі. Егер әдістемелер фармакопеялық болып табылса, олардың валидациясы жүргізілмейді.

      79. Сынау жағдайлары мен ұзақтығы дәрілік препаратты жеткізу және кейіннен қолдану кезіндегі сақтау жағдайлары мен мерзіміне сәйкес келеді.

      80. Егер олар негізделген болса, сынаулардың басқа да жағдайларына жол беріледі.

      Жылытуға сезімтал дәрілік препараттар үшін ұзақ мерзімді сынаулардың температурасын анықтайтын анағұрлым төмен температура кезіндегі қатарлас сынаулар жарамды.

      81. Төмен температурада физикалық немесе химиялық қасиеттерінің өзгерістері бар дәрілік препараттарға тұнуға қабілетті суспензиялар мен эмульсиялар, сондай-ақ кремдер, майлар және созылғыштығы өсетін жұмсақ дәрілік заттар жатады. Мысалы, егер дәрілік затты ұзақ мерзімді сынау суық режимде жүргізілсе, онда оның жылдамдатылған сынаулары 25 ± 20 С температура және 60 ± 5 % қатыстық ылғалдылықта жүргізіледі.

      82. Салыстырмалы ылғалдылық жоғары болған кездегі сынаулар қатты дәрілік нысандар үшін жүргізіледі. Қаптамасы тиісті түрде тығындалған кезде сырттан ылғал өткізбейтін және керісінше судың кетуіне кедергі келтіретін (ерітінділер, суспензиялар, эмульсиялар) сұйық дәрілік нысандар үшін жүргізілмейді.

      83. Егер дәрілік препарат (мысалы, ерітінділер, тамшы дәрілер) жартылай ылғал өткізгіш материалдан (пластик пакеттер, пластик тюбик-тамшылағыштар) дайындалған ыдысқа қапталған болса, онда тұрақтылықты сынау төмен салыстырмалы ылғалдылықта (мысалы, 10-12 %) жүргізіледі.

      84. Құрамында аз төзімді дәрілік заттар бар дәрілік препараттар мынадай мерзімділікпен бақыланады:

      1) жылдамдатылған жағдайларда – алғашқы алты ай ішінде ай сайын, кейін қажет болған кезде үш айдан кейін;

      2) ұзақ мерзімді сынауларда – бірінші жыл ішінде үш ай сайын, екінші жыл ішінде алты ай сайын, кейін жылына бір рет.

      85. Жылдамдатылған сынау нәтижелерін бағалау дәрілік препарат сапасы көрсеткіштерінің елеулі өзгерістерінің болмауын анықтайды.

      86. Мынадай өзгерістер елеулі болып табылады:

      1) Құрамындағы белсенді ингредиенті мәнінің алғашқы мәнінен 5 % төмендеуі (шығару кезінде);

      2) кез келген ыдырау өнімі құрамының белгіленген шегінен асу;

      3) рН сутегі көрсеткіші мәнінің белгіленген шегіне сәйкес келмеуі;

      4) таблеткалардың, капсулалар мен суппозиторийлердің еру жылдамдығының белгіленген нормаларына сәйкес келмеуі;

      5) сыртқы түрі мен физикалық қасиеттерінің (түсі, гомогендігі, қаттылығы, ылғалдануы және басқалары) белгіленген нормаларға сәйкес келмеуі.

      Осы жағдайда белгіленген нормалар немесе шектер тұрақтылық ерекшелігімен ренгламенттелетін сапа көрсеткіштерінің мәндерін білдіреді. Егер орташа өзгерістер дәрілік препараттың жылдамдатылған сынаулары кезінде анықталса, онда сынауларды аралық жағдайларда, мысалы температура 30 ± 20 С және қатыстық ылғалдылық 60 ± 5 % болған кезде бір жыл ішінде қайталау қажет.

      87. Дәрілік препараттың тұрақтылығын ұзақ мерзімді сынау кезінде органолептикалық сипаттағы өзгерістер болуы мүмкін:

      түстің өзгеруі;

      қабыршақтың, жарықшақтың, көпіршіктердің пайда болуы;

      біркелкі емес сыртқы түрі;

      кристалдану;

      бөлшектер, лай, тұнба;

      тұнбалану, бірігу, шоғырлану;

      иіс (газдардың пайда болуы);

      ашу;

      эмульсия кезеңдерінің бөлінуі.

      88. Кейін белсенді заттың химиялық құрамын, сандық құрамын және сапаның басқа көрсеткіштерін тұрақтылық ерекшелігінің талаптарына сәйкестігіне бағалау айқындалады.

      89. Шартты сақтау мерзімі:

      1) сақтау мерзімін болжауға мүмкіндік береді, бірақ белгілемейді;

      2) тіркеу кезінде ұзақ мерзімді сынау нәтижелерінің толық көлемде болмауына байланысты жаңа дәрілік зат үшін уақытша белгіленеді;

      3) тұрақтылық жылдамдатылған сынауды жүргізу жолымен айқындалады;

      4) дәрілік препараттың төзімділігі анағұрлым төмен сериясының тұрақтылығы деректеріне сүйене отырып есептеледі;

      5) тіркеу деректерін беру қезінде ұзақ мерзімді сынаулармен қамтылатын (төзімділігі төмен дәрілік препараттардың) кезеңнен екі еседен артық аспайды. Мысалы, тұрақтылықты ұзақ мерзімді сынау нәтижелері 18 ай кезеңі үшін тіркеу деректерінде ұсынылса, онда дәрілік препаратты тіркеу кезінде өтінім берілген шартты сақтау мерзімі 36 айда құрауға тиіс.

      90. Шартты сақтау мерзімін есептеу (t) химиялық реакция жылдамдығының температураға тәуелділігінің Вант-Гоффа эмпирикалық қағидасына негізделген. Оның көлемі реакция жылдамдығының температуралық коэффициентінің шамаланған мәніне сүйене отырып (y = 2,5) мына формула бойынша анықталады:

      t = y t0

      10

      мұндағы t0 – жылдамдатылған сынаулар мерзімі; DТ – жылдамдатылған және ұзақ мерзімді сынау температураларының айырмасы,

      Мысалы, егер DТ = 150С, t0= 6 ай болса, онда:

      t= 2,51,5.6 = 24

      Осылайша, 6 ай жылдамдатылған сынақ мерзімі 24 ай шартты сақтау мерзіміне сәйкес келеді.

      91. Жалпы жағдайда шартты сақтау мерзімін белгілеу үшін сынақтардың ең аз ұзақтығы (тіркеу деректерін беру кезінде) мынаны құрайды:

      1) жылдамдатылған сынақтарда – алты ай;

      2) ұзақ мерзімді сынақтарда – он екі ай.

      92. Жиырма төрт айды құрайтын шартты сақтау мерзімі мынадай талаптар сақталған жағдайда белгіленеді:

      белсенді ингредиенттің тұрақтылығы туралы мәліметтердің болуы;

      дәрілік препарат сапасының көрсеткіштерінде елеулі өзгерістердің болмауы;

      ұқсас дәрілік препараттарда осындай сақтау мерзімінің болуы;

      өндірушінің толық шартты сақтау мерзімін қамтитын ұзақ мерзімді сынақтарды жүргізу және алынған нәтижелерді мемлекеттік тіркеу кезіндегі сараптамалық жұмыстарды жүзеге асыратын дәрілік заттар мен медициналық бұйымдардың айналысы саласындағы сараптама ұйымына ұсыну туралы кепілдеме міндеттемесі.

      Ескерту. 92-тармаққа өзгеріс енгізілді – ҚР Денсаулық сақтау министрінің 22.04.2019 № ҚР ДСМ-44 (алғашқы ресми жарияланғаннан кейін күнтізбелік он күн өткен соң қолданысқа енгізіледі) бұйрығымен.

      93. Дәрілік заттарды сақтау мерзімі мен қайта бақылау кезеңі сақтау шарттарына байланысты айқындалады.

      Сақтау шарттары:

      дәрілік заттың (дәрілік субстанцияның, дәрілік препараттың) тұрақтылығын бағалауға негізделген;

      дәрілік затты бөлу желісінде сақтау режимін білдіреді;

      фармацевтикалық өнімді таңбалау кезінде затбелгіде көрсетіледі.

      94. Тіркеу деректерінде температуралық сақтау режимін көрсетіледі, ол мынадай типтік тұжырымдамаларды қамтиды:

      "300С жоғары емес температурада сақтау";

      "15-тен 250С дейінгі температурада сақтау";

      "2-ден 80С дейінгі температурада сақтау" (тоңазытқышта сақтау кезінде, мұздатпай);

      "-5-тен -200С дейінгі температурада сақтау" (мұздатқыш камерада);

      "-180С төмен температурада сақтау" (қатты мұздату жағдайларында).

      95. "Қоршаған орта жағдайында" немесе "бөлме температурасы" сияқты сөз тіркестері қолданылмайды.

      96. Қажет болған жағдайда сақтау шарттарына қойылатын арнайы талаптар көрсетіледі:

      "Мұздатуға болмайды" (мұздатуға төзімсіз дәрілік заттар үшін);

      "Жарық түспейтін жерде сақтау" (жарыққа төзбейтін дәрілік заттар үшін);

      "Құрғақ жерде сақтау" (ауа ылғалдылығы әсерінен тез ылғалданатын дәрілік заттар үшін).

      97. Дәрілік заттың құрғақ жерде сақталуы 40-тан 60 % дейін салыстырмалы ылғалдылықты көздейді.

      98. "Жарық түспейтін жерде сақтау" және (немесе) "Құрғақ жерде сақтау" деген ескертпе нұсқаулары дәрілік заттың тұрақтылығымен байланысты проблемаларды азайту мақсатында қолданылады.

      99. Дәрілік затты сақтау шарттарын тұрақтылықты сынау шарттарынан айыра білу қажет.

      100. Басқа иістерді, ластану мен қарқынды жарықты болдырмайтын құрғақ, жақсы желдетілетін үй-жайларда 15-250С температурада (немесе климат жағдайларына байланысты 300С дейін) сақтауды көздейтін шарттар көптеген дәрілік заттар үшін ұсынылады.

      101. Жарамдылық мерзімі:

      қаптамада (затбелгіде) көрсетіледі;

      өнімнің осы сериясына қатысты;

      өзгертуге (ұзартуға немесе қысқартуға) жатпайды.

      102. Дәрілік заттың жарамдылық мерзімі өндіру күнінен бастап оған сақтау мерзімін қосу жолымен есептеледі және қапталған күніне байланысты емес. Ангро- немесе балк-өнімнен алынған дәрілік заттардың жарамдылық мерзімін есептеу өлшеп-оралмаған өнімнің өндіру күннен басталады.

      103. Егер дәрілік заттың өндірістік сериясы қайта пайдаланылған материалдарды қамтыса, онда оның жарамдылық мерзімі осы материалдарды өндіру күнінен неғұрлым ерте күннен бастап есептеледі.

      104. Егер жарамдылық мерзімі ай мен жылды қамтыса, онда дәрілік заттың осы сериясы қоса алғандағы көрсетілген айдың соңғы күніне дейін қолданылады.

      105. Тіркеу құжаттарын беру немесе тіркеу құжаттарына өзгерістер енгізу кезінде тұрақтылыққа сынау жүргізген тұлға дәрілік заттың тұрақтылығын сынау туралы есеп ұсынады.

      106. Дәрілік субстанцияның тұрақтылығын сынау туралы есеп мынадай ақпаратты қамтиды:

      1) дәрілік субстанция туралы жалпы мәліметтер:

      атауы (бар болса халықаралық патенттелмеген атауы);

      серияларының нөмірлері;

      сериясының типі (өнеркәсіптік, тәжірибелік-өнеркәсіптік, зертханалық);

      сериясының көлемі;

      өндіру күні;

      дәрілік субстанцияны өндіруші;

      дәрілік субстанцияның көрсетілген серияларын өндіру күні;

      дәрілік субстанцияның көрсетілген серияларының қайта бақылау күні немесе жарамдылық мерзімі;

      ыдыс-тығындау жүйесі (материал, тип, көлемдері);

      2) тұрақтылыққа сынау жүргізу тәртібі:

      тұрақтылық сынақтарының түрі (стрестік, жылдамдатылған, ұзақ мерзімді);

      тұрақтылық сынақтарының шарттары (температура, ылғалдылық, жарық, қаптама жағдайы);

      сынамаларды іріктеу тәртібі;

      сынақтардың жиілігі мен ұзақтығы;

      сынақтардың ерекшелігі (сапа көрсеткіштері және ауытқудың регламенттелетін нормалары);

      сынақ әдістемелері (немесе нормативтік құжаттарға сілтемелер);

      3) тұрақтылық сынақтарының нәтижелері:

      стрестік сынақтардың нәтижелері және (немесе) жылдамдатылған сынақтардың нәтижелері;

      аралық жағдайлардағы қосымша сынақ нәтижелері (жылдамдатылған сынақтар кезінде елеулі өзгерістер анықталған жағдайда);

      ұзақ мерзімді сынақ нәтижелері;

      ыдыраулардың кинетикалық қисық сызықтары;

      химиялық тазалық хроматограммалары;

      4) тұрақтылық сынақтарының нәтижелерін талдау:

      жылдамдатылған сынақ нәтижелерінің немесе аралық жағдайларда қосымша сынақ нәтижелерінің елеулі өзгерістерінің болуы немесе болмауы;

      ұзақ мерзімді сынақ нәтижелерін статистикалық бағалау;

      5) тұрақтылықты қосымша растайтын деректер:

      дәрілік субстанцияның зертханалық үлгілері тұрақтылығының сынақ нәтижелері;

      ғылыми ақпарат немесе оның дереккөздеріне сілтеме;

      6) қорытынды.

      107. Дәрілік препарат тұрақтылығының сынақтары туралы есеп мынадай ақпаратты қамтиды:

      1) дәрілік препарат туралы жалпы мәлімет:

      атауы (бар болса сауда немесе халықаралық патенттелмеген атауы);

      дәрілік нысаны;

      дозасы немесе белсенділігі;

      құрамы;

      сериясының нөмірі;

      сериясының типі (өнеркәсіптік, тәжірибелік-өнеркәсіптік, зертханалық);

      сериясының көлемі;

      өндірілген күні;

      дәрілік препаратты өндіруші;

      сыналатын дәрілік препараттарды өндіру үшін қолданылатын дәрілік субстанция серияларының нөмірлері;

      көрсетілген дәрілік субстанция серияларының өндірілген күні;

      дәрілік субстанцияның көрсетілген серияларының қайта бақылау күні немесе жарамдылық мерзімі;

      дәрілік субстанцияны өндіруші;

      ыдыс-тығындау жүйесі (материал, типі, көлемі, тығыздауыштар, кептіргіштер);

      2) тұрақтылық сынақтарын жүргізу тәртібі:

      тұрақтылық сынақтарының түрі (жылдамдатылған, ұзақ мерзімді);

      тұрақтылық сынақтарының шарттары (температура, ылғалдылық, жарық, қаптамасының жағдайы);

      сынамаларды іріктеу тәртібі (серияларды іріктеу және олардың іріктелген саны, үлгілерді іріктеу және дозасын, қаптамасын және қаптама типін есепке алғандағы олардың іріктелген саны);

      сынақтардың жиілігі мен ұзақтығы;

      сынақтардың ерекшелігі (сапа көрсеткіштері және ауытқудың регламенттелетін нормалары);

      сынақ әдістемелері (немесе нормативтік құжаттарға сілтемелер);

      3) тұрақтылық сынақтарының нәтижелері:

      жылдамдатылған сынақтардың нәтижелері;

      аралық жағдайларда қосымша сынақтардың нәтижелері (жылдамдатылған сынақтар кезінде елеулі өзгерістер анықталған жағдайда);

      ұзақ мерзімді сынақтардың нәтижелері;

      еріткеннен кейін немесе көп дозалы контейнерді бірінші рет ашқаннан кейін (қажет болған жағдайда) тұрақтылық сынақтарының нәтижелері;

      ыдыраудың кинетикалық қисық сызығы;

      химиялық тазалық хроматограммалары;

      4) тұрақтылық сынақтарының нәтижелерін талдау:

      жылдамдатылған сынақтар немесе аралық жағдайларда қосымша сынақтар нәтижелерінің елеулі өзгерістерінің болуы/болмауы;

      ұзақ мерзімді сынақ нәтижелерін статистикалық бағалау;

      5) тұрақтылықты қосымша растайтын деректер:

      дәрілік препараттың зертханалық үлгілерінің тұрақтылығын сынау нәтижелері;

      ғылыми ақпарат немесе оның дереккөздеріне сілтеме;

      6) қорытынды.

      Дәрілік субстанциялар мен дәрілік препараттардың тұрақтылығын сынау шарттары осы Қағидалардың 1-қосымшасының 4-кестесінде келтірілген.

      108. Тұрақтылықты сынау нәтижелерін талдау дәрілік затты сақтау процесіндегі бақыланатын өзгерістер туралы объективті ақпаратты қамтиды.

      109. Қорытынды келесі мәліметтерді қамтиды:

      қайта бақылау кезеңі, дәрілік субстанцияны сақтау мерзімі немесе дәрілік препаратты сақтау мерзімі (тұрақтылықты ұзақ мерзімді сынау нәтижесінде белгіленген немесе шартты);

      дәрілік затты сақтаудың ұсынылатын шарттары;

      еріткеннен кейін немесе көп дозалы контейнерді бірінші рет ашқаннан кейін (қажет болған кезде) дәрілік препаратты қолдану кезеңі және оны сақтаудың ұсынылатын шарттары;

      сақтау мерзімінің соңында дәрілік препараттың белсенділігіне кепілдік беру үшін қосылған белсенді ингредиенттің артық болуының негізділігі.

      110. Тұрақтылықты сынау туралы есепке мынадай құжаттар қоса беріледі:

      дәрілік субстанциялар сапасының сертификаттары;

      қосымша заттар сапасының сертификаттары;

      аккредиттелген зертхана берген талдау хаттамалары.

      Тіркеу құжаттарын беру кезінде тұрақтылықтың аяқталмаған ұзақ мерзімді сынақтары жағдайында есеп осы Қағидаларға 4-қосымшаға сәйкес нысан бойынша тіркеуден кейінгі кезеңде тұрақтылық сынақтарын жүргізу бойынша кепілдеме міндеттемені қамтиды.

      111. Тіркеуден кейінгі өзгерістерді енгізу кезінде дәрілік зат (дәрілік субстанция, дәрілік препарат) тұрақтылығының қосымша сынақтары:

      1) дәрілік препарат құрамының елеулі өзгерістері;

      2) дәрілік затты (дәрілік субстанцияны, дәрілік препаратты) өндіру тәсілінің елеулі өзгерістері;

      3) ыдыс-тығындау жүйесінде өзгерістер болған жағдайда жүргізіледі.

      112. Дәрілік препарат құрамының елеулі өзгерістеріне мыналар жатады:

      1) тіркелген дәрілік препаратты жаңа дозамен толтыру, бұл балама тұрақтылық негіздемесін талап етеді;

      2) тұрақтылығына әсер етудің сыни факторы болуға қабілетті, қосымша заттардың, әсіресе жұмсақ дәрілік нысандарда және түрлендірілген нысандардағы өзгеріс.

      113. Дәрілік затты өндіру тәсілінің елеулі өзгерістеріне мыналар жатады:

      1) өндірісті жаңа техникалық құралдар қолданылатын басқа алаңға көшіру;

      2) серия көлемінің едәуір ұлғаюы;

      3) қайта өңдеу арқылы дәрілік препараттың белгілі бір сериясын қайта пайдалану.

      114. Ыдыс-тығындау жүйесіндегі өзгерістерге оның қорғау қасиеттеріне (ылғал-, газ- және жарық өткізгіштік) әсер ететін өзгерістер жатады. Қаптамадағы өзгерістердің тұрақтылыққа әсер ету деңгейі де дәрілік нысанға байланысты. Қатты дәрілік нысандарға қарағанда сұйық дәрілік нысандар әсерге көбірек ұшырайды.

      115. Дәрілік затты сақтау мерзімін өзгерту (ұзарту немесе қысқарту) тұрақтылық сынақтарының нәтижелеріне негізделеді. Тұрақтылық сынақтары туралы есеп ұсынылатын өзгерістері бар дәрілік заттың бір, екі немесе үш салыстырмалы жылдамдатылған (үш ай ішінде) және ұзақ мерзімді сынақтарының нәтижелерін қамтиды.

      116. Тіркеу құжаттарын беру кезінде дәрілік зат тұрақтылығының сынақ нәтижелерін тану оларға қойылатын талаптарға байланысты жүзеге асырылады.

      117. Тұрақтылық сынақтарына қойылатын талаптар дәрілік заттың түрімен (дәрілік субстанция немесе дәрілік препарат), дәрілік препараттағы компоненттер санымен (бір, екі немесе көп компонентті), дәрілік заттың шығу тегімен (синтетикалық немесе биологиялық), дәрілік нысанның қалыпты болуымен айқындалады. Дәстүрлі дәрілік нысандарға бағытталмаған мерзімдік әрекетінің қысқа кезеңі бар бір немесе екі компонентті дәрілік нысандар жатады:

      таблеткалар;

      ерітінділер;

      жақпамайлар;

      суппозиторийлер;

      эмульсиялар;

      суспензиялар.

      Дәстүрлі емес дәрілік нысандарға мыналар жатады:

      белсенді ингредиенттері түрлендірілген дәрілік нысандар (трансдермалды пластырьлар, спансулалар, ішке қабылдайтын және басқа да терапиялық жүйелер, дозаланған ингаляторлар);

      белсенді ингредиенттерді жеткізудің бағытталған жүйесі бар дәрілік нысандар (микро- және нанокапсулалар, липосомалар, магниттік басқарылатын жүйелері);

      көп компонентті дәрілік препараттар.

      Тіркеу құжаттарын беру кезінде дәрілік заттар тұрақтылығының сынақтарына қойылатын талаптар осы Қағидалардың 1-қосымшасының 5-кестесінде келтірілген.

      118. Қаптаманың дәрілік зат тұрақтылығына әсерін зерттеу келесі аспектілерде жүргізіледі:

      қаптама материалының әсер етуі;

      қаптама көлемінің әсер етуі;

      қаптама жағдайының әсер етуі.

      119. Барлық дәрілік заттар тұрақтылығының сынақтары:

      1) дәрілік зат компоненттерінің қаптама материалының үстіңгі қабатымен адсорбциясы (жұтылу);

      2) дәрілік зат компоненттерінің қаптама элементтерімен химиялық өзара әсері;

      3) қаптама элементтерінен химиялық заттарды алу мүмкіндігін анықтау мақсатында жүргізіледі.

      120. Егер дәрілік зат әртүрлі материалдардан жасалған (шыны, полипропилен, тығыздығы төмен немесе жоғары полиэтилен) тұтыну қаптамаларында орналастырылса, онда барлық жағдайларда тұрақтылықты салыстырмалы сынақ жүргізіледі.

      121. Белгілі бір дәрілік нысан тұрақтылығын сынау көлемі ең кіші және ең үлкен тұтыну қаптамаларында жүргізіледі. Осы ретте аралық көлемді тұтыну қаптамалары көрсетілген қаптамаларға толық сәйкес келеді.

      122. Егер балк-өнім түріндегі ауыз арқылы қолданылатын дәрілік нысан тұтыну қаптамасына өлшеп-оралғанға дейін ыдысқа орналастырылса, онда мұндай сақтаудың ұзақтығы отыз күнді құрайды. Көрсетілген сақтау мерзімі асқан жағдайда дәрілік балк-өнім тұрақтылығын ыдыста сынау міндетті.

      123. Ішкі және сыртқы қолдануға, ауыз және мұрын ингаляцияларына арналған ерітінділердің, дисперстік жүйелердің (суспензиялар мен эмульсиялар), жұмсақ дәрілік нысандардың тұрақтылығын сынау қаптаманың келесі жағдайларында жүргізіледі:

      1) тік;

      2) бүйір жақ;

      3) аударылған.

      124. Қаптаманың қолайсыз жағдайларындағы сынақ нәтижелері тік бағдармен салыстырғанда ұсынылады. Айырмашылықтар болмаған кезде сынақтар қаптаманың қолайсыз күйінде жалғасады.

      125. Консерванттардың дәрілік препарат тұрақтылығына әсерін зерттеу:

      1) консерванттардың тиімділігін;

      2) консерванттардың рұқсат етілген ең аз санын;

      3) консерванттардың ыдыс-тығындау жүйесімен, дәрілік зат компоненттерімен және олардың жанасу кезінде енгізу құрылғыларымен үйлесімділін анықтау мақсатында жүргізіледі.

      126. Консерванттардың әсері мынадай жағдайларда микроағзаларды дәрілік затқа енгізу сынақтарында расталады:

      1) өнеркәсіптік ауқымдағы дәрілік заттың кемінде үш өнеркәсіптік сериясын қолдану;

      2) микроағзаларды енгізудің үш уақыттық нүктесі кезінде анықтау (тұрақтылықты сынау кезеңінің басы, ортасы және соңы);

      3) консерванттардың рұқсат етілген ең аз санына сәйкес келетініне қарағанда микроағзалардың біршама азырақ санын қолдану;

      4) көп дозалы контейнерлердің ыдыс-тығындау жүйесі тұтастығының бұзылуы (пайдалану имитациясы).

      127. Жарық әсерін зерттеу жаңа дәрілік субстанциялар мен олардың дәрілік препараттарының жарыққа тұрақтылығын бағалау мақсатында жүргізіледі. Жарыққа тұрақтылықты бағалау стрестік сынақтардың ажырамас бөлігі болып табылады.

      128. Жарыққа тұрақтылық сынақтарына мынадай сынақтар жатады:

      1) еріксіз ыдырау жағдайларындағы сынақтар;

      2) растау сынақтары.

      129. Еріксіз ыдырау жағдайларындағы сынақтар:

      1) фотохимиялық ыдырау тетігін зерттеу;

      2) ыдырау өнімдерін анықтау әдістемелерін әзірлеу және валидациялау мақсатында жүргізіледі.

      Сапалық және сандық өзгерістер шегін белгілеу еріксіз ыдырау жағдайларындағы сынақтар міндетіне кірмейді.

      130. Растау сынақтары:

      1) өндіру процесінде дәрілік затпен жұмыс істеу кезіндегі сақтық шараларын белгілеу;

      2) жарық әсерінен қорғауға арналған қаптаманың қолданылуын негіздемесі;

      3) сақтау мен таңбалауғаа қойылатын арнайы талаптардың енгізілу негіздемесі;

      4) жарықтың әсерінен пайда болған өзгерістердің орындылығы/орынсыздығы мақсатында жүргізіледі.

      131. Жарық тұрақтылығына сынақ мынадай тәртіппен жүргізіледі:

      1) дәрілік субстанция сынақтары;

      2) алғашқы қаптамасыз дәрілік препарат сынақтары;

      3) алғашқы қаптамадағы дәрілік препарат сынақтары;

      4) тұтыну қаптамасындағы дәрілік препарат сынақтары.

      Дәрілік заттардың жарыққа тұрақтылығын сынау кезінде шешімдер қабылдау схемасы осы Қағидаларға 5-қосымшада келтіріледі.

      132. Жарыққа тұрақтылықты сынау үшін мынадай жарық көздері қолданылады:

      1) D65/ID65 сәулелену стандартына сәйкес келетін кез келген жарық көзі:

      көрінетін және УК-сәулесі үйлесетін жасанды күндізгі жарықтың флуоресценттік шамы;

      ксенон шамы;

      галоген шамы (D65 - ISO 10977 сәйкес сыртқы күндізгі жарық халықаралық стандарты; ID65 – үй-жай ішіндегі күндізгі жарықтың балама стандарты).

      320 нм кем емес немесе едәуір сәулеленудің елеулі бөлігінің көздері оны жою үшін тиісті сүзгімен жарақтандырылған.

      2) суық ақ флуоресценциясы бар шам (ISO 10977) және параллельді түрде жақын УК-сәуле шамы (320-дан 370 нм дейін толқын ұзындығының диапазонында энергияның барынша сәулеленуімен 320-дан 400 нм дейін спектрлік бөлу; УК-сәуленің едәуір бөлігі 320-360 нм және 360-400 нм диапазонында).

      133. Жарық әсерімен растау сынақтар мынадай жағдайларда жүргізіледі:

      1) кемінде 1,2·10 лк·ч жалпы жарық экспозициясы;

      2) кемінде 200 Вт·ч/мІ жақын УК-саладағы энергетикалық экспозиция.

      134. Үлгілер мынадай тәсілдердің бірімен валидацияланған химиялық актинометриялық жүйені қолдану кезінде сынақтарға ұшырайды:

      1) белгілі бір деңгейдегі жарық әсерімен;

      2) белгілі бір уақыт кезеңінде жарықтың әсерімен.

      135. Сынақ жағдайлары калибрленген радиометрлердің немесе люксометрлердің көмегімен бақыланады. Хининдік химиялық актинометрия әдістемесі осы Қағидаларға 6-қосымшаға сәйкес жүргізледі.

      136. Бақыланатын жалпы өзгерістерге термоиндуцияланған өзгерістер үлесін бағалау жарық әсерінен қорғалған (мысалы, алюминий фольгаға оралған) бақылау (қараңғыдағы) үлгілері сыналатын үлгінің жанына орналастыра отырып жүргізіледі.

      137. Жарыққа тұрақтылық сынақтарында, оның ішінде фотолиз өнімдерін анықтау үшін пайдаланылатын талдау әдістемелері валидацияланады.

      138. Еріксіз ыдырау жағдайларындағы сынақтар дәрілік субстанцияның бір сериясында жүргізіледі. Дәрілік субстанция үлгілері химиялық инертті жылтыр қаптамада болады.

      139. Ыдырау тетігін зерттеу сыналатын субстанцияның жарыққа төзімділігіне және жарық көздерінің қарқындылығына байланысты жарық әсерінің әртүрлі режимінде жүргізіледі. Ыдырау өнімдерін анықтау әдістемелерінің әзірленуі мен валидациясы – жарық әсерінің белгілі бір уақытында, ал ыдыраудың едәуір дәрежесінде сынақтарды тоқтату жолымен орындалады. Егер жарық әсерінің талап етілетін деңгейі негізделген болса, жарыққа тұрақты субстанциялар сынақтарын талап етілетін әсерге қол жеткізгеннен кейін аяқтау орынды.

      140. Егер растау сынақтары процесінде өнімдердің жасалмайтыны анықталса, оларды одан әрі зерттеу қажет болмайды.

      141. Растау сынақтары дәрілік субстанцияның басқа сериясының үлгілерінде жүргізіледі. Біртекті емес нәтижелер кезінде растау сынақтары кемінде екі қосымша серияда қайталанады.

      142. Үлгілерді іріктеу және дайындау мына жағдайларда орындалады:

      1) үлгілерді салқындату және/немесе герметикалық қаптамаға орналастыру есебінен агрегаттық өтумен түсіндірілетін физикалық жағдайдың өзгеруін барынша азайту;

      2) жарықтың сыналатын үлгілерге әсеріне кедергі келтіретін жою немесе барынша азайту;

      3) дәрілік субстанция мен ыдыс-тығындау жүйесі материалдарының ықтимал өзара әсерін есепке алу және бағалау.

      143. Жарық тұрақтылығының сынақтары үшін іріктелген қатты дәрілік субстанциялардың үлгілері репрезентативті болып табылады, себебі жарықтың әсер етуі кезінде сыналатын үлгілерде біртекті емес учаскелердің пайда болуы мүмкін. Біртекті емес учаскелерді жою үшін оларды араластыру жолымен үлгілерді гомотүрлендіру жүргізу қажет. Қатты дәрілік субстанциялар сынау үшін жеткілікті мөлшерде іріктеледі, лайықты шыны немесе пластмасса ыдысқа орналастырылады, қалыңдығы 3 мм аспайтын қабатпен бөлінеді, жылтыр қақпақпен жабылады және сәулеленуге ұшырайды. Сұйық дәрілік субстанциялар химиялық инертті жылтыр қаптамаға орналастырылады.

      144. Үлгілерді талдау мынадай көрсеткіштер бойынша жүргізіледі:

      1) сипаттама;

      2) сандық анықтама;

      3) туыстас қоспалар (фитохимиялық ыдырау өнімдері).

      Сыналатын және бақылау үлгілерін талдауды бір уақытта жүргізу орынды.

      145. Нәтижелерді бағалау жарық тұрақтылығы сынақтарының әрбір түрінің мақсаттарына сәйкес жүргізіледі. Тұрақтылықтың басқа түрлерінің сынақ нәтижелерімен қатар жарық тұрақтылығын сынау нәтижелері дәрілік субстанция сапасының сақтау мерзімі ішіндегі ерекшелік талаптарына сәйкестікке кепілдік береді.

      146. Дәрілік препараттардың жарық тұрақтылығының сынақтары оларды зерттелетін қаптамадағы жарық әсерінен қорғау сенімділігін дәлелдейтін нәтижелерді алғанға дейін жүргізіледі.

      147. Еріксіз ыдырау жағдайларындағы сынақтар дәрілік препараттың бір сериясында жүргізіледі.

      148. Растау сынақтары дәрілік препараттың басқа сериясының үлгілерінде жүргізіледі. Әртүрлі нәтижелер кезінде растау сынақтары кемінде екі қосымша серияда қайталанады.

      149. Егер бастапқы қаптаманың (алюминий тубалар, банкалар) жарық өткізбейтіні анықталса, онда дәрілік препарат сынақтары жарықтың тікелей әсерімен жүргізіледі.

      150. Бірқатар дәрілік нысандардың (инфузияларға арналған ерітінділер, сыртқа қолдануға арналған кремдер) сынақтары олардың қолдану кезіндегі жарық тұрақтылығын растау үшін орынды болып табылады. Бұл жағдайда сынақтарды жүргізу тәртібін өтініш беруші дәрілік препаратты қолдану тәсіліне байланысты белгілейді.

      151. Бастапқы қаптамасыз дәрілік препарат сынақтары дәрілік субстанция сынақтарына ұқсас жағдайларда жүргізіледі.

      152. Үлгілер жарық көзінің әсері үшін барынша көп ауданды қамтамасыз етуге орналастырылады. Мысалы, қатты дозаланған нысандарды (таблеткалар, капсулалар) бір қабатқа орналастыру қажет. Егер дәрілік препараттың тотығуы салдарынан жарықтың тікелей әсері жеткіліксіз болса, оның үлгілері сәйкес келетін химиялық инертті жылтыр қаптамаға (мысалы, кварц контейнер) орналастырылады.

      153. Бастапқы немесе тұтыну қаптамасындағы дәрілік препараттың сынақтары кезінде үлгілер олардың бірдей сәулеленуін қамтамасыз ету үшін жарық көзіне қатысты көлденең немесе тік бағытта орналастырылады. Үлкен көлемді ыдыстағы дәрілік балк-өнімдердің сынақтары түзетілген жағдайларда жүргізіледі.

      154. Үлгілерді талдау мынадай көрсеткіштер бойынша жүргізіледі:

      1) сипаттама;

      2) ыдырау (қатты дозаланған нысандар);

      3) еру (қатты дозаланған нысандар);

      4) туыстас қоспалар (фотохимиялық ыдырау өнімдері);

      5) сандық анықтама.

      Сыналатын және бақыланатын үлгілерді талдауды бір мезгілде жүргізу орынды.

      155. Алынған нәтижелердің негізінде мынадай ұсынымдар қабылданады:

      1) жарық әсерінен қорғауға арналған қаптаманы қолдану қажеттілігі туралы;

      2) сақтау мен таңбалауға қойылатын арнайы талаптарды енгізу қажеттілігі туралы;

      3) жарық әсері кезінде пайда болған өзгерістерге жол беру немесе жол бермеу туралы.

      156. Жарыққа тұрақты сынақ нәтижелері тұрақтылықтың басқа түрлеріне сынақтардың нәтижелерімен дәрілік препарат сапасының сақтау мерзімі ішінде ерекшелік талаптарына сәйкестігіне кепілдік береді.

  Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды өндіру және олардың сапасын бақылау, сондай-ақ тұрақтылығына сынақтар жүргізу және сақталу мерзімі мен қайта бақылау мерзімін белгілеу қағидаларына 1-қосымша

      Ескерту. 1-қосымшаның оң жақ жоғарғы бұрышы жаңа редакцияда – ҚР Денсаулық сақтау министрінің 22.04.2019 № ҚР ДСМ-44 (алғашқы ресми жарияланғаннан кейін күнтізбелік он күн өткен соң қолданысқа енгізіледі) бұйрығымен.

      1-кесте

Дәрілік субстанциялар мен дәрілік препараттардың
тұрақтылығы сынақтарының шарттары

Сынақтардың типтері

Сынақтардың шарттары

температура t, 0С

қатыстық ылғалдылық RH, %

Стрестік

(t + 10) ± 2:

50 ± 2

60 ± 2

70 ± 2

тиісті

RH: 75 ± 5


(t + 15) ± 2:

40 ± 2

тиісті

RH: 75 ± 5

Қосымша (сынақтар кезіндегі елеулі өзгерістер кезінде)

Аралық шарттар

30 ± 2

60 ± 5

Ұзақ мерзімді

t ± 2:

25 ± 2

Тиісті

RH: 60 ± 5


      2-кесте

Тұрақтылық бойынша деректердің вариабельділігі дәрежесіне
байланысты сақтау мерзімін/ қайта бақылау кезеңін белгілеу

      Сақтау мерзімін белгілеу жекелеген сериялардың тұрақтылығы бойынша

      деректердің вариабельділігі дәрежесіне байланысты

Белсенді ингредиенттің ыдырау дәрежесі

Тұрақтылық бойынша деректердің вариабельділігі дәрежесі

Сақтау мерзімін/қайта бақылау кезеңін белгілеу

Шамалы

Төмен

Статистика әдістерін қолданбай жекелеген сериялардың тұрақтылығы бойынша деректерді біріктіру

Елеулі

Төмен

1. Статистика әдістерін қолдана отырып жекелеген сериялардың тұрақтылығы бойынша деректерді біріктіру 2. Жекелеген сериялар үшін регрессия жақын және олардың нөлдік белгімен қиылысу нүктелерін статистикалық өңдеу (бракқа шығару мәнінің деңгейі үшін Р мәндері 0,25 жоғары)

Елеулі

Жоғары

1. Жекелеген сериялардың тұрақтылығы бойынша деректерді біріктіру мүмкін емес 2. Барлық серияның сапа көрсеткіштері рұқсат етілген және негізделген шекте қалатын ең аз уақытты белгілеу


      3-кесте

Әртүрлі дәрілік нысандар тұрақтылығының ұзақ
мерзімді сынақтардың ерекшелігі

р/с

Дәрілік нысан

Сапа көрсеткіштері

1.

Аэрозольдар

1. Сипаттама

2. Туыстас қоспалар

3. Сандық анықтама

4. Қолдану техникасының сақталуы (қысымды, баллонның герметикалылығын және қақпа құрылғысын тексеру)

5. Қаптама құрамын немесе қаптамадағы дозалар санын анықтау

6. Микробиологиялық тазалық

2.

Көз және құлақ тамшылары

1. Сипаттама

2. Тектес

3. Сандық анықтама

4. Түсі

5. Ашықтық

6. рН

7. Созылғыштық

8. Зарарсыздандырылған/Микробиологиялық тазалық

3.

Капсулалар

1. Капсулалар мен оның құрамындағылардың сипаттамасы

2. Туыстас қоспалар

3. Сандық анықтама

4. Еру

5. Кептіру кезіндегі массаның жоғалуы немесе су

6. Микробиологиялық тазалық

4.

Парентералдық қолдануға арналған дәрілік заттар

1. Сипаттама

2. Туыстас қоспалар

3. Сандық анықтама

4. Түсі

5. Ашықтығы

6. рН

7. Зарарсыздандырылуы

8. Уыттылығы

Суспензиялар үшін қосымша:

1. Бөлшектердің көлемі

2. Седиментациялық төзімділік

Эмульсиялар үшін қосымша:

1. Созылғыштық

2. Фазалардың бөлінуі

3. Эмульсия бөлшектерінің көлемі

Алдын ала толтырылған шприцтердегі құралдар үшін қосымша:

1. Қолдану техникасының сақталуы (қаптаманың герметикалылығы, поршеннің жылжымалылығы, иненің өткізгіштігі)

5.

Жұмсақ дәрілік нысандар

1. Сипаттама

2. Туыстас қоспалар

3. Сандық анықтама

4. рН

5. Бөлшектердің көлемі

6. Микробиологиялық тазалық

6.

Мұрынға арналған спрей және тамшылар (ерітінділер мен суспензиялар)

1. Сипаттама

2. Туыстас қоспалар

3. Сандық анықтама

4. рН

5. Суспензия бөлшектерінің көлемі

6. Шашырату дозасының біртектілігі

7. Қаптамадағы дозалардың саны

8. Микробиологиялық тазалық

7.

Ерітінділер немесе суспензиялар түрінде қолданылатын ауыз арқылы қолдануға арналған ұнтақтар

1. Сипаттама

2. Туыстас қоспалар

3. Сандық анықтама

4. Дайындалған суспензия бөлшектерінің көлемі

5. рН

6. Кептіру кезінде массаны жоғалту немесе су

7. Пайдалану алдында дисперсиялық ортамен араласу уақыты

8. Микробиологиялық тазалық

8.

Пероралды қолдануға арналған ерітінділер мен суспензиялар

1. Сипаттама

2. Туыстас қоспалар

3. Сандық анықтама

4. Бөлшектер көлемі

5. Седиментациялық төзімділік

6. Тығыздығы

7. рН

8. Микробиологиялық тазалық

9.

Шәрбаттар

1. Сипаттама

2. Туыстас қоспалар

3. Сандық анықтама

4. Тығыздығы

5. Созылғыштығы

6. рН

7. Микробиологиялық тазалығы

10.

Ингаляцияларға арналған спрейлер мен ұнтақтар

Ингаляцияға арналған спрейлер:

1. Сипаттама

2. Туыстас қоспалар

3. Сандық анықтама

4. рН

5. Қаптамадағы дозалардың саны

6. Микробиологиялық тазалық

Ингаляцияға арналған ұнтақтар:

1. Сипаттама

2. Туыстас қоспалар

3. Сандық анықтама

4. Бөлшектердің көлемі

5. Кептіру кезінде массаны жоғалту немесе су

6. Микробиологиялық тазалық

11.

Суппозиторийлер

1. Сипаттама

2. Туыстас қоспалар

3. Сандық анықтама

4. Еру температурасы

5. Толық деформация уақыты

6. Еру

7. Микробиологиялық бақылау

12.

Таблеткалар

1. Сипаттама

2. Туыстас қоспалар

3. Сандық анықтама

4. Ерітінді

5. Кептіру кезінде массаны жоғалту немесе су (қажет болған кезде)

6. Микробиологиялық тазалық

13.

Эмульсиялар

1. Сипаттама

2. Туыстас қоспалар

3. Сандық анықтама

4. Эмульсия бөлшектерінің көлемі

5. рН

6. Созылғыштығы

7. Микробиологиялық тазалық

* Келтірілген тізбе өндірушінің қарауы бойынша толықтырылуы мүмкін


      4-кесте

Дәрілік препарат тұрақтылығының сынақ нәтижелері

      Саудалық атауы

      _____________________________________________________________________

      ______________________________________

      дәрілік нысаны

      _____________________________________________________________________

      ______________________________________

      таро-тығындау жүйесі

      _____________________________________________________________________

      ______________________________________

      сериясының нөмірі

      _____________________________________________________________________

      ______________________________________

Сапа көрсеткіштері

Сынақ шарттары

Сынақтар әдісі

Ерекшелігі:

Ауытқу нормалары

Бақылау кезеңдері, ай

0

3

6

9

12

18

24

т.

д

Сипаттамасы












Басқа қоспалар:

А ыдырау өнімі;

В ыдырау өнімі;

Қоспалар сомасы












Сандық анықтама












Сапаның басқа көрсеткіштері












* Сынақтар нәтижелерінің кестесіне сынақтарды жүргізуге және талдау деректерін алуға жауапты тұлғалар қол қоюға тиіс:

1) кәсіпорынның сапа бөлімінің басшысы;

2) сынақ зертханасының меңгерушісі;

3) талдаушы.


      5-кесте

Тіркеу деректерін беру кезінде дәрілік заттар тұрақтылығының
сынақтарына қойылатын талаптар

Дәрілік зат

Тұрақтылық сынақтарының түрі

Тіркеу құжаттарын беру сәтіндегі сынақтардың ең аз ұзақтығы

Өндірушінің кепілдеме міндеттемесінің болуы

1. Жаңа дәрілік субстанция

1) тұрақты

а) стрестік;

б) жылдамдатылған;

в) ұзақ мерзімді

а) толық мерзім;

б) 6 ай

в) 12 ай (сынақтарды жалғастыру кезінде)

-

-

+

2) тұрақсыз

(оның ішінде термолабильды)

а) стрестік;

б) аралық жағдайларда қосымша;

в) ұзақ мерзімді

а) толық мерзім

б) 6 ай (сынақтарды жалғастыру кезінде)

в) 12 ай (сынақтарды жалғастыру кезінде)

-

+

+

2. Қайта өндірілген дәрілік субстанция

1) тұрақты

а) жылдамдатылған;

б) ұзақ мерзімді

а) 6 ай

б) 6 ай (сынақтарды жалғастыру кезінде)

-

+

2) тұрақсыз (оның ішінде термолабильды)

а) аралық жағдайларда қосымша;

б) ұзақ мерзімді

а) 6 ай (сынақтарды жалғастыру кезінде)

б) 12 ай (сынақтарды жалғастыру кезінде)

+

+

3. Дәрілік препарат (оның ішінде қайта өндірілген)

1) дәстүрлі дәрілік нысанда

а) жылдамдатылған немесе аралық жағдайларда қосымша;

б) ұзақ мерзімді

а) 6 ай

б) 6 ай (сынақтарды жалғастыру кезінде)

в) 12 ай (сынақтарды жалғастыру кезінде)

-

+

+

2) дәстүрлі емес дәрілік нысанда

а) аралық жағдайларда қосымша;

б) ұзақ мерзімді

а) 6 ай (сынақтарды жалғастыру кезінде)

б) 12 ай (сынақтарды жалғастыру кезінде)

+


+

4. Көп компонентті дәрілік препараттар


а) жылдамдатылған немесе аралық жағдайларда қосымша;

б) ұзақ мерзімді

а) 6 ай

б) 6 ай (сынақтарды жалғастыру кезінде)

в) 12 ай (сынақтарды жалғастыру кезінде)

-

+

+

5. Биологиялық текті дәрілік заттар


а) аралық жағдайларда қосымша;

б) ұзақ мерзімді

а) 6 ай (сынақтарды жалғастыру кезінде)

б) 12 ай (сынақтарды жалғастыру кезінде)

+

+

6. Медициналық иммунобиологиялық препараттар


а) аралық жағдайларда қосымша;

б) ұзақ мерзімді

а) 3 ай (сынақтарды жалғастыру кезінде)

б) 6 ай (сынақтарды жалғастыру кезінде)

+

+

  Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды өндіру және олардың сапасын бақылау, сондай-ақ тұрақтылығына сынақтар жүргізу және сақталу мерзімі мен қайта бақылау мерзімін белгілеу қағидаларына 2-қосымша

      Ескерту. 2-қосымшаның оң жақ жоғарғы бұрышы жаңа редакцияда – ҚР Денсаулық сақтау министрінің 22.04.2019 № ҚР ДСМ-44 (алғашқы ресми жарияланғаннан кейін күнтізбелік он күн өткен соң қолданысқа енгізіледі) бұйрығымен.

Халықаралық климаттық аймақтар және климат жағдайлары,
орташа кинетикалық температура

      Дәрілік заттар тұрақтылығының сынақтары кезінде дәрілік заттарды қолдану болжанатын өткізу нарығы мен климаттық жағдайларды ескеру қажет. Дәрілік заттарды өткізу жағдайларын есепке алу төрт климат аймағының болуын көздейді:

      I аймақ — қоңыр салқын климат

      II аймақ – ылғалдылығы жоғары субтропикалық климат

      III аймақ – құрғақ ыстық немесе орташа қатыстық ылғалдылығы бар ыстық

      IV аймақ - өте ыстық ылғалды климат.

      Орташа кинетикалық температура (бұдан әрі - ОКТ):

      өлшенген орташа температураға қарағанда нақты жағдайларды анағұрлым барабар көрсетеді;

      әрбір климат аймағы үшін бақыланатын температуралардың мәндерінен есептеледі;

      орташа арифметикалық температураға қарағанда анағұрлым жоғары мәнге ие;

      нақты өткізу нарығы үшін тұрақтылықтың ұзақ мерзімді сынақтарының температурасына сәйкес келеді;

      ыдырау жылдамдығының сақтау температурасына тәуелділігінің сызықтық емес (экспоненциалды) сипатын есепке алуға мүмкіндік береді.

      ОКТ есебі келесі формула бойынша әрбір климат аймағы үшін жүргізіледі (Haynes):



      мұндағы DН – көптеген дәрілік заттар үшін 42-125 кДж/моль құрайтын жылуда ыдырау энтальпиясының өзгеруі;

      R - әмбебап газды тұрақты (8,31 Дж/моль·К);

      Тn - n-ші уақыт кезеңінде тіркелген орташа абсолюттік термодинамикалық температура, К;

      n – деректерді жинау жүргізілетін тең уақыт кезеңдерінің жалпы саны.

      DН көлемінің нақты мәні сараланған сканерлейтін калориметрия әдісімен анықталады.

      Кесте

      Климат аймақтарына байланысты сақтаудың теориялық (есептік) шарттары мен тұрақтылықтың ұзақ мерзімді сынақтары шарттарының сәйкестігі

Климат аймағы

Сақтаудың теориялық (есептік) шарттары

Ұзақ мерзімді сынақ шарттары

СКТ, 0С

RH, %

t, 0С

RH, %

I

20,0

42

21

45

II

22,0

52

25

60

III

27,9

35

30

35

IV

27,4

76

30

70

  Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды өндіру және олардың сапасын бақылау, сондай-ақ тұрақтылығына сынақтар жүргізу және сақталу мерзімі мен қайта бақылау мерзімін белгілеу қағидаларына 3-қосымша

      Ескерту. 3-қосымшаның оң жақ жоғарғы бұрышы жаңа редакцияда – ҚР Денсаулық сақтау министрінің 22.04.2019 № ҚР ДСМ-44 (алғашқы ресми жарияланғаннан кейін күнтізбелік он күн өткен соң қолданысқа енгізіледі) бұйрығымен.

Аз төзімді дәрілік заттар

Аминофиллин

Амитриптилин гидрохлориді

Аммоний хлориді

Ампициллин натриі

Ампициллин тригидраты

Амфотерицин В

Аскорбин қышқылы

Ацетилсалицил қышқылы

Бацитрацин

Бацитрацин мырышы

Бензатин бензилпенициллины

Бензилпенициллин калиі

Бензилпенициллин натриі

Бефениум гидроксинафтоаты

Варфарин натрий

Гексилрезорцинол

Гентамицин сульфаты

Гидралазин гидрохлориді

Гидрокортизон натрий сукцинаты

Гидроксокобаламин

Гиосциамин сульфаты

Гуанетедин сульфаты

Дапсон

Дексаметазон натрий фосфаты

Диклоксациллин натриі (моногидрат)

Диэтилкарбамазин дигидроцитраты

Темір сульфаты

Изопреналин гидрохлориді

Изопреналин сульфаты

Имипрамин гидрохлориді

Ипекакуана (ұнтақ)

Кальций глюконаты

Кальций пара-аминосалицилаты

Карбенициллин натриі

Клоксациллин натрий (моногидрат)

Кодеин фосфаты

Лидокаин гидрохлориді

Лист сены

Меларсопрол

Метрифонат

Налоксон гидрохлориді

Натрий кальций ЭДТА

Натрий лактаты

Натрий нитриты

Натрий пара-аминосалицилаты

Натрий стибоглюконаты

Неомицин сульфаты

Нистатин

Окситетрациклин гидрохлориды

Орципреналин сульфаты

Паромомицин сульфаты

Пеницилламин

Петидин гидрохлориді

Пилокарпин гидрохлориді

Пилокарпин нитраты

Пиридоксин гидрохлориді

Прокаинамид гидрохлориді

Прокаин бензилпенициллин

Прокаин гидрохлориді

Прокарбазин гидрохлориді

Промазин гидрохлориді

Прометазин гидрохлориді

Ретинол

Сынап сары оксиді

Сальбутамол сульфаты

Күміс нитраты

Суксаметониум хлориді

Сульфадиазин натрий

Сульфадимидин натриі

Сульфацетамид натриі

Сурьмы натрий тартраты

Тетракаин гидрохлориді

Тетрациклин гидрохлориді

Тиамин гидрохлориді

Тиамин мононитраты

Тиопентал натриі

Толбутамид

Ундецилен қышқылы

Фенилбутазон

Фенобарбитал гидрохлориді

Фенобарбитал натриі

Феноксиметилпенициллин

Феноксиметилпенициллин кальциі

Феноксиметилпенициллин калиі

Фентоламин мезилаты

Флуфеназин деканоаты

Флуфеназин гидрохлориді

Формальдегид ерітіндісі

Хинин гидросульфаты

Хинин дигидрохлориді

Хлорамфеникол натрий сукцинаты

Хлорпромазин гидрохлориді

Хлоралгидрат

Хлортетрациклин гидрохлориді

Хлорфенамин гидромалеаты

Холекальциферол

Цефалексин

Эметин гидрохлориді

Эпинефрин

Эпинефрин гидротартраты

Эргокальциферол

Эргометрин гидромалеаты

Эрготамин малеаты

Эрготамин тартраты

Этосуксимид

Этилморфин гидрохлориді

Эфедрин

Эфедрин сульфаты

  Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды өндіру және олардың сапасын бақылау, сондай-ақ тұрақтылығына сынақтар жүргізу және сақталу мерзімі мен қайта бақылау мерзімін белгілеу қағидаларына 4-қосымша

      Ескерту. 4-қосымшаның оң жақ жоғарғы бұрышы жаңа редакцияда – ҚР Денсаулық сақтау министрінің 22.04.2019 № ҚР ДСМ-44 (алғашқы ресми жарияланғаннан кейін күнтізбелік он күн өткен соң қолданысқа енгізіледі) бұйрығымен.

      Нысан

Тіркеуден кейінгі кезеңде тұрақтылық сынақтарын
жүргізу бойынша кепілдікті міндеттеме

      Ескерту. 4-қосымшаға өзгеріс енгізілді – ҚР Денсаулық сақтау министрінің 22.04.2019 № ҚР ДСМ-44 (алғашқы ресми жарияланғаннан кейін күнтізбелік он күн өткен соң қолданысқа енгізіледі) бұйрығымен.

      Өтініш беруші _________________________________________________

      заңды тұлғаның атауы/жеке тұлғаның тегі, аты, бар болса

      әкесінің аты

      тіркегеннен кейін дәрілік препаратттың тұрақтылығына сынақ

      жүргізуге міндеттенеді:

      саудалық атауы

      ____________________________________________________________________

      ХПА (ол болған жағдайда)

      _____________________________________________________________________

      дәрілік нысаны

      _____________________________________________________________________

      дозасы

      _____________________________________________________________________

      шығару нысаны

      _____________________________________________________________________

      ыдыс-тығындау жүйесі

      _____________________________________________________________________

      Әрбір дозадан дәрілік препараттың өндірістік сериялары

      тұрақтылық сынақтарына қосылған:

      стрестік _____________________ туралы

      сериялар саны

      жылдамдатылған ____________________ туралы

      сериялар саны туралы

      қосымша аралық жағдайларда ____________________________ туралы

      сериялар саны

      ұзақ мерзімді ___________________ туралы

      сериялар саны

      Әрбір дозадан дәрілік препараттың бір-бір өндірістік сериясы

      бойынша жыл сайын тұрақтылықтың ұзақ мерзімді сынақтарына қосылады.

      Тұрақтылықтың ұзақ мерзімді сынақтары шартты сақтау мерзімі _________

      жылға жеткенге дейін жалғасады.

      Дәрілік препараттың тұрақтылығы мен сақтау мерзімі ұзақ

      мерзімді сынақ нәтижелерінің негізінде белгіленеді. Сынақтарды

      аяқтау, жалпылау және олардың нәтижелерін бағалаудан кейін тұрақтылық

      туралы есеп дәрілік заттарды мемлекеттік тіркеу кезінде сараптамалық

      жұмыстарды жүзеге асыратын сараптамалық органға ұсынылады.

      Дәрілік препараттың сапасы сақтау мерзімі ішінде

      _______________________________________________________

      нормативтік құжаттың атауы, нөмірі, бекітілген күні

      талаптарына сәйкес келеді.

      Тиісті жылы шығарылған, сапасы белгіленген талаптарға сәйкес келмейтін дәрілік препараттың өндірістік сериялары дәрілік заттар мен медициналық бұйымдардың айналысы саласындағы мемлекеттік органға және дәрілік заттарды мемлекеттік тіркеу кезінде сараптамалық жұмыстарды жүзеге асыратын сараптамалық органға хабарлай отырып фармацевтикалық нарықтан алынады.

      Өтініш беруші _______________________________________ _______

      тегі, аты, әкесінің аты (ол болған жағдайда) қолы

      20____ жылғы "___"______________

  Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды өндіру және олардың сапасын бақылау, сондай-ақ тұрақтылығына сынақтар жүргізу және сақталу мерзімі мен қайта бақылау мерзімін белгілеу қағидаларына 5-қосымша

      Ескерту. 5-қосымшаның оң жақ жоғарғы бұрышы жаңа редакцияда – ҚР Денсаулық сақтау министрінің 22.04.2019 № ҚР ДСМ-44 (алғашқы ресми жарияланғаннан кейін күнтізбелік он күн өткен соң қолданысқа енгізіледі) бұйрығымен.

Дәрілік заттардың жарық тұрақтылығын сынау
кезінде шешімдерді қабылдау схемасы



  Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды өндіру және олардың сапасын бақылау, сондай-ақ тұрақтылығына сынақтар жүргізу және сақталу мерзімі мен қайта бақылау мерзімін белгілеу қағидаларына 6-қосымша

      Ескерту. 6-қосымшаның оң жақ жоғарғы бұрышы жаңа редакцияда – ҚР Денсаулық сақтау министрінің 22.04.2019 № ҚР ДСМ-44 (алғашқы ресми жарияланғаннан кейін күнтізбелік он күн өткен соң қолданысқа енгізіледі) бұйрығымен.

Хининдік химиялық актинометрия әдістемесі

      Хининдік химиялық актинометрия – дәрілік заттардың жарық тұрақтылығын сынау кезіндегі УК-сәулелену қарқындылығын калибрлеу әдісі. Хининдік актинометрия әдістемесі жақын УК-саласындағы сәулеленуді генерациялайтын флуоресценттік шамнан жарық әсерін бақылау үшін қолданылады. Басқа жарық көздерін пайдалану кезінде актинометриялық жүйені калибрлеу жүргізіледі

      Сынақтар үшін қажет болған кезде ерітуді жақсарту үшін оны жылыта отырып, тазартылған суда дигидрат хинин гидрохлоридінің 2% (масса/көлем) ерітіндісі дайындалады.

      1-нұсқа. Сыйымдылығы 20 мл түссіз шыныдан жасалған екі ампулаға 10 мл ерітінді орналастырады және герметикалық тығындайды. Бір ампуланы сыналатын үлгі ретінде пайдаланады, басқа ампуланы жарықтан толық қорғау үшін алюминий фольгаға орайды және бақылау үлгісіінде пайдаланады. Сыналатын және бақылау үлгілері берілген уақыт ішінде жарық көзінің әсеріне ұшырайды. Әсер ету тоқтатылғаннан кейін толқын ұзындығы 400 нм болған кезде сыналатын үлгінің (Аt) және бақылау үлгісінің (А0) оптикалық тығыздығы анықталады. Үлгілердің оптикалық тығыздықтары мәндерінің әр түрлілігі есептеледі (DA= Аt - А0). Жарық әсерінің ұзақтығы кемінде 0,9 оптикалық тығыздық өзгерісін қамтамасыз ету үшін жеткілікті болып табылады.

      2-нұсқа. Қабатының қалыңдығы 1 см болатын екі кварц ұяшық ерітіндімен толтырылады. Бір ұяшық сыналатын үлгі ретінде пайдаланылады, басқа ұяшық жарықтан толық қорғау үшін алюминий фольгаға оралады және бақылау үлгісі ретінде пайдаланылады. Сыналатын және бақылау үлгілері берілген уақыт ішінде жарық көзінің әсеріне ұшырайды. Әсер ету тоқтағаннан кейін толқын ұзындығы 400 нм болған кезде сыналатын үлгінің (Аt) және бақылау үлгісінің (А0) оптикалық тығыздығы анықталады. Үлгілердің оптикалық тығыздықтары мәндерінің әр түрлілігі есептеледі (DA= Аt - А0). Жарық әсерінің ұзақтығы кемінде 0,5 оптикалық тығыздық өзгерісін қамтамасыз ету үшін жеткілікті болып табылады.

Об утверждении Правил производства и контроля качества, а также проведения испытаний стабильности и установления срока хранения и повторного контроля лекарственных средств и медицинских изделий

Приказ Министра здравоохранения и социального развития Республики Казахстан от 25 августа 2015 года № 680. Зарегистрирован в Министерстве юстиции Республики Казахстан 2 октября 2015 года № 12133. Утратил силу приказом Министра здравоохранения Республики Казахстан от 28 октября 2020 года № ҚР ДСМ-165/2020 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования)

      Сноска. Утратил силу приказом Министра здравоохранения РК от 28.10.2020 № ҚР ДСМ-165/2020 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).
      Сноска. Заголовок в редакции приказа Министра здравоохранения РК от 22.04.2019 № ҚР ДСМ-44 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).

      В соответствии с пунктом 3 статьи 67 Кодекса Республики Казахстан от 18 сентября 2009 года "О здоровье народа и системе здравоохранения" ПРИКАЗЫВАЮ:

      1. Утвердить прилагаемые Правила производства и контроля качества, а также проведения испытаний стабильности и установления срока хранения и повторного контроля лекарственных средств и медицинских изделий.

      Сноска. Пункт 1 в редакции приказа Министра здравоохранения РК от 22.04.2019 № ҚР ДСМ-44 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).

      2. Комитету контроля медицинской и фармацевтической деятельности Министерства здравоохранения и социального развития Республики Казахстан обеспечить:

      1) государственную регистрацию настоящего приказа в Министерстве юстиции Республики Казахстан;

      2) в течение десяти календарных дней после государственной регистрации настоящего приказа в Министерстве юстиции Республики Казахстан направление на официальное опубликование в периодических печатных изданиях и информационно-правовой системе "Әділет";

      3) размещение настоящего приказа на интернет-ресурсе Министерства здравоохранения и социального развития Республики Казахстан;

      4) в течение десяти рабочих дней после государственной регистрации настоящего приказа в Министерстве юстиции Республики Казахстан представление в Департамент юридической службы Министерства здравоохранения и социального развития Республики Казахстан сведений об исполнении мероприятий, предусмотренных подпунктами 1), 2) и 3) настоящего пункта.

      3. Контроль за исполнением настоящего приказа возложить на вице-министра здравоохранения и социального развития Республики Казахстан Цой A.В.

      4. Настоящий приказ вводится в действие после дня его первого официального опубликования.

Министр здравоохранения


и социального развития


Республики Казахстан

Т. Дуйсенова


  Утверждены приказом
Министра здравоохранения
и социального развития
Республики Казахстан
от 25 августа 2015 года № 680

Правила производства и контроля качества, а также проведения испытаний стабильности и установления срока хранения и повторного контроля лекарственных средств и медицинских изделий

      Сноска. Заголовок в редакции приказа Министра здравоохранения РК от 22.04.2019 № ҚР ДСМ-44 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).

Глава 1. Общие положения

      Сноска. Заголовок главы 1 в редакции приказа Министра здравоохранения РК от 22.04.2019 № ҚР ДСМ-44 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).

      1. Настоящие Правила производства и контроля качества, а также проведения испытаний стабильности и установления срока хранения и повторного контроля лекарственных средств и медицинских изделий (далее – Правила) разработаны в соответствии с пунктом 3 статьи 67 Кодекса Республики Казахстан от 18 сентября 2009 года "О здоровье народа и системе здравоохранения" и определяют порядок производства и контроля качества, а также проведения испытаний стабильности и установления срока хранения и повторного контроля лекарственных средств и медицинских изделий.

      Сноска. Пункт 1 в редакции приказа Министра здравоохранения РК от 22.04.2019 № ҚР ДСМ-44 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).

      2. В настоящих Правилах используются следующие основные понятия:

      1) перекрестная контаминация - загрязнение вещества, материалов или продукции другими веществами, материалами или продукцией;

      2) промежуточная продукция - частично обработанное сырье, которое должно пройти дальнейшие стадии производственного процесса, прежде чем оно станет готовым продуктом;

      3) исходные материалы – любое вещество (сырье, промежуточный продукт или лекарственная субстанция), кроме упаковочных материалов, используемое для производства лекарственных средств и медицинских изделий;

      4) готовая продукция - фармацевтическая продукция, прошедшая все этапы технологического процесса, включая окончательную упаковку;

      5) качество лекарственного средства и медицинского изделия –совокупность свойств и характеристик лекарственного средства и медицинского изделия, влияющих на их способность действовать по назначению;

      6) организация-производитель лекарственного средства - юридическое лицо, осуществляющее производство;

      7) производство лекарственных средств и медицинских изделий – фармацевтическая деятельность, включающая совокупность всех работ, необходимых для серийного выпуска лекарственных средств и медицинских изделий, связанных с приобретением сырья, материалов и полуфабрикатов, технологическим процессом, в том числе с осуществлением одной из его стадий, хранением, реализацией произведенной продукции, а также всеми видами сопровождающего их контроля;

      8) значительные изменения - изменения показателей качества лекарственных средств при ускоренных испытаниях стабильности;

      9) полупродукт - продукция, которая прошла одну или несколько стадий обработки и используется в дальнейшем для получения готовой продукции;

      10) срок годности – дата, после истечения которой лекарственное средство и медицинское изделие не подлежит применению;

      11) карантин - статус исходных или упаковочных материалов, промежуточных, нерасфасованных или готовых продуктов, изолированных физически или иным образом, до вынесения решения об их выпуске в реализацию, отбраковке или переработке;

      12) контаминация - нежелательное внесение примесей химического или микробиологического происхождения или постороннего материала в исходный материал, промежуточный продукт или лекарственную субстанцию в ходе производства, отбора проб, упаковки или переупаковки, хранения или транспортировки;

      13) калибровка - совокупность операций, устанавливающих соотношение между значением величины, полученным с помощью данного средства измерения, и соответствующим значением величины, определенным с помощью эталона, с целью определения действительных значений метрологических характеристик средства измерений и (или) пригодности к применению средства измерений, не подлежащего государственному метрологическому надзору;

      14) климатическая зона - зона с преобладанием определенных климатических условий в течение года;

      15) упаковочный материал - материал, предназначенный для изготовления тары, упаковки и вспомогательных упаковочных средств. Упаковочные материалы подразделяют на первичные или вторичные в зависимости от того, находятся ли они в прямом контакте с препаратом или нет;

      16) период повторного контроля - период времени до даты следующего контроля, в течение которого устойчивая лекарственная субстанция при надлежащих условиях хранения соответствует требованиям нормативно-технического документа по контролю за качеством и безопасностью лекарственного средства;

      17) период применения - период времени, в течение которого лекарственный препарат, приготовленный путем растворения или находящийся в многодозовом контейнере после первого вскрытия, может быть использован пациентом;

      18) средняя кинетическая температура - расчетная среднегодовая температура хранения лекарственного средства, воздействующая на кинетику его разложения при данном соотношении температуры и времени испытаний;

      19) контроль в процессе производства (производственный контроль) - проверка, осуществляемая во время технологического процесса в целях контроля и при необходимости регулирования процесса, чтобы обеспечить соответствие продукции спецификациям;

      20) поверка средств измерений - совокупность операций, выполняемых государственной метрологической службой или другими аккредитованными юридическими лицами с целью определения и подтверждения соответствия средства измерений установленным техническим и метрологическим требованиям;

      21) производственная инструкция - внутренний документ производителя, регламентирующий определенную часть производственного процесса;

      22) производственная санитария - система организационных мероприятий и технических средств, предотвращающих или уменьшающих воздействие опасных производственных факторов на работающих;

      23) производственные помещения - помещения, расположенные в специально предназначенных зданиях, где осуществляется производственный процесс, контроль качества;

      24) технологический регламент производства – нормативный документ, устанавливающий методы производства, технологические нормативы, технические средства, условия и порядок проведения технологических процессов в производстве лекарственных средств и медицинских изделий;

      25) отбор проб - мероприятия по изъятию образцов (проб) сырья, промежуточной и готовой продукции для определения их качества;

      26) служба контроля качества - структурная единица (отдел, испытательная лаборатория) производителя, которая несет ответственность за обеспечение качества и осуществление контроля качества;

      27) срок хранения – период времени, в течение которого лекарственное средство и медицинское изделие при надлежащих условиях хранения соответствует требованиям нормативным документам по контролю за качеством и безопасностью лекарственного средства и медицинских изделий;

      28) стандартная рабочая операционная методика - утвержденная письменная методика, излагающая инструкции по осуществлению работ, не обязательно специфичных для данного препарата или вещества, а имеющих общий характер по выполнению отдельных видов операций: по уборке, переодеванию, контролю окружающей среды, отбору проб, проведению испытаний, эксплуатации оборудования;

      29) корректирующие действия - действия, предпринимаемые для устранения существующих несоответствий, дефектов или нежелательной ситуации, влияющей на технологический процесс;

      30) технологические инструкции - вид производственных инструкций, которые содержат сведения о порядке ведения технологического процесса;

      31) технические условия – нормативный документ по стандартизации, устанавливающий технические требования, включая правила приемки и методы контроля, к конкретному типу, марке, модели, виду производимых и реализуемых медицинских изделий, утвержденный производителем;

      32) технологический процесс – операции, связанные с производством лекарственных средств и медицинских изделий, в том числе, получение сырья, обработку, упаковку и получение готовой продукции;

      33) испытания стабильности в реальном времени (долгосрочные испытания стабильности) - испытания, проводящиеся с целью установления срока хранения, подтверждения условного срока хранения и разработки рекомендаций по условиям хранения лекарственного средства;

      34) испытания стабильности в стресс-условиях (стрессовые испытания стабильности) - испытания, проводящиеся с целью исследования вынужденного процесса разложения новых лекарственных субстанций и изготовленных из них, лекарственных препаратов;

      35) стабильность - способность лекарственного средства сохранять свойства в пределах, установленных нормативным документом по контролю за качеством и безопасностью лекарственного средства, в течение срока хранения/периода повторного контроля при надлежащих условиях хранения;

      36) спецификация стабильности - перечень требований, которым должно соответствовать качество лекарственного средства до истечения срока годности или даты повторного контроля;

      37) ускоренные испытания стабильности - испытания, проводящиеся с целью оценки отдаленных эффектов долгосрочных испытаний лекарственных средств и влияния кратковременных отклонений от регламентируемых условий хранения;

      38) протоколы - документы, отражающие ход производства каждой серии продукции, включая реализацию, а также все факторы, имеющие отношение к качеству готовой продукции;

      39) условный срок хранения (предварительный срок хранения) - срок хранения, установленный на основании ускоренных испытаний стабильности.

      Сноска. Пункт 2 с изменениями, внесенными приказом Министра здравоохранения РК от 22.04.2019 № ҚР ДСМ-44 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).

      3. Производство лекарственных средств и медицинских изделий осуществляется субъектами в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий на основании лицензии на фармацевтическую деятельность и приложений к ней на производство лекарственных средств и медицинских изделий, выданных в соответствии с Законом Республики Казахстан от 16 мая 2014 года "О разрешениях и уведомлениях".

      Сноска. Пункт 3 в редакции приказа Министра здравоохранения РК от 22.04.2019 № ҚР ДСМ-44 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).

      4. В помещениях и на оборудовании, предназначенном для производства лекарственных средств, не производится нелекарственная продукция.

      5. Произведенные и ввозимые лекарственные средства и медицинские изделий не содержат в своем составе красители и вспомогательные вещества, запрещенные к применению в Республике Казахстан в соответствии с Перечнем красителей и вспомогательных веществ, запрещенных к применению в Республике Казахстан, утвержденным приказом исполняющего обязанности Министра здравоохранения Республики Казахстан от 9 ноября 2009 года № 670 (зарегистрирован в Реестре государственной регистрации нормативных правовых актов под № 5872).

      Сноска. Пункт 5 в редакции приказа Министра здравоохранения РК от 22.04.2019 № ҚР ДСМ-44 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).

      6. При приостановлении производства лекарственных средств и медицинских изделий производитель в течение трех рабочих дней оповещает государственный орган в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий.

      Сноска. Пункт 6 в редакции приказа Министра здравоохранения РК от 22.04.2019 № ҚР ДСМ-44 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).

      7. Проведение испытаний стабильности и установление срока хранения и повторного контроля осуществляется на лекарственные средства. На медицинские изделия устанавливается гарантийный срок эксплуатации.

      Сноска. Пункт 7 в редакции приказа Министра здравоохранения РК от 22.04.2019 № ҚР ДСМ-44 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).

Глава 2. Порядок производства и контроля качества лекарственных средств и медицинских изделий

      Сноска. Заголовок главы 2 в редакции приказа Министра здравоохранения РК от 22.04.2019 № ҚР ДСМ-44 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).

      8. Организация производства и контроля качества лекарственных средств и медицинских изделий является частью управления качеством, гарантирующая, что продукция постоянно производится и контролируется в соответствии с требованиями регистрационного досье.

      Сноска. Пункт 8 в редакции приказа Министра здравоохранения РК от 22.04.2019 № ҚР ДСМ-44 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).

      9. Обеспечение качества является главной задачей руководящего персонала и требует участия и ответственности персонала различных подразделений производителя на всех его уровнях, а также поставщиков и дистрибьюторов.

      10. Для обеспечения качества имеется разработанная и организованная система обеспечения качества, которая документируется, а эффективность ее контролируется. Все ее составляющие обеспечиваются компетентным персоналом, соответствующими помещениями, оборудованием.

      11. Система обеспечения качества охватывает организационную структуру, процедуры, процессы и ресурсы.

      Система обеспечения качества документально оформляется. Производитель утверждает руководство по качеству или аналогичный документ, содержащий описание системы управления качеством, включая ответственность руководства и содержит подробные указания для обеспечения документального оформления различных процессов и оценки каких-либо наблюдений.

      12. Производитель обеспечивает:

      1) однозначное толкование требований, изложенных в документах, и своевременный пересмотр документации организации;

      2) полную регламентацию всех процессов производства и материалов, использующихся в производстве лекарственных средств и медицинских изделий;

      3) регистрацию всех технологических и вспомогательных операций в процессе производства отдельной серии (партии) лекарственных средств и медицинских изделий;

      4) прослеживаемость истории производства каждой серии (партии) лекарственных средств и медицинских изделий;

      5) контроль за изменением процессов производства и документации;

      6) надлежащее хранение документации, отражающей процесс производства лекарственных средств и медицинских изделий, не менее одного года после истечения срока годности этой серии;

      7) хранение архивных материалов и документов в течение установленных сроков хранения в условиях, обеспечивающих ее сохранность;

      8) доступ к документам соответствующих сотрудников.

      Сноска. Пункт 12 в редакции приказа Министра здравоохранения РК от 22.04.2019 № ҚР ДСМ-44 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).

      13. Условия поставки исходных материалов, приобретаемых у поставщиков, указываются в документах на них, утвержденных производителем и согласованных с поставщиком.

      14. Все аспекты, связанные с производством и контролем исходных материалов, включая работу с ними, маркировку, упаковку, а также процедуры предъявления рекламаций и отбраковки продукции согласовываются между поставщиком и производителем.

      15. Все исходное сырье, упаковочные материалы и продукцию хранят в условиях, установленных производителем, в порядке, обеспечивающем разделение по сериям и очередность использования складских запасов.

      16. Исключается контаминация исходного сырья или продукции другим исходным сырьем или продукцией. Риск случайной перекрестной контаминации возникает в результате неконтролируемого распространения пыли, газов, паров, аэрозолей или микроорганизмов, в результате обработки исходного сырья и продукции, вследствие наличия остатков на оборудовании и на одежде персонала.

      17. Не допускается одновременное или последовательное проведение операций с различными продуктами в одном и том же помещении, если не обеспечено отсутствие риска перепутывания или перекрестной контаминации.

      18. Руководитель производства:

      1) обеспечивает производство и хранение продукции для достижения необходимого качества;

      2) утверждает инструкции, касающиеся производственных операций, и обеспечивает их точное выполнение;

      3) обеспечивает оценку и подписание производственных записей уполномоченным на это персоналом перед их передачей в подразделение контроля качества;

      4) контролирует работу подчиненного структурного подразделения, содержание помещений, эксплуатацию и техническое обслуживание оборудования;

      5) обеспечивает проведение соответствующей валидации;

      6) обеспечивает проведение необходимого первичного и последующего непрерывного обучения персонала подчиненного структурного подразделения.

      19. Руководитель подразделения контроля качества:

      1) одобряет или отклоняет исходное сырье, упаковочные материалы, а также промежуточную, нерасфасованную и готовую продукцию;

      2) оценивает досье на серию;

      3) обеспечивает проведение всех необходимых испытаний;

      4) утверждает спецификации, инструкции по отбору проб, методы испытаний и другие процедуры по контролю качества;

      5) контролирует работу подчиненного структурного подразделения, содержание помещений, эксплуатацию и техническое обслуживание оборудования;

      6) обеспечивает проведение соответствующей валидации;

      7) обеспечивает проведение необходимого первичного и последующего непрерывного обучения персонала подчиненного структурного подразделения.

      20. Руководители производства и подразделения контроля качества имеют общие или совместно выполняемые обязанности, относящиеся к качеству, которые включают в себя следующее:

      утверждение процедур и других документов, включая внесение изменений в них;

      мониторинг и контроль производственной среды;

      контроль производственной гигиены;

      валидацию процессов;

      обучение персонала;

      утверждение и мониторинг поставщиков исходного сырья и упаковочных материалов;

      определение и мониторинг условий хранения исходного сырья и продукции;

      хранение записей;

      мониторинг соответствия требованиям настоящих Правил;

      проверку, исследование и взятие проб в целях мониторинга факторов, способных влиять на качество продукции.

Параграф 1. Производство

      21. Технологический процесс при производстве осуществляется в соответствии с технологическим регламентом, устанавливающим методы производства, технологические нормативы, технические средства, условия и порядок проведения технологических процессов в производстве, контроль в процессе производства с целью обеспечения выпуска готового продукта, соответствующего требованиям нормативно-технической документации.

      22. Технологический процесс выполняется и контролируется квалифицированным персоналом, с использованием оборудования и приборов, в соответствии с технологическим регламентом производителя, в специально предназначенных для этих целей помещениях.

      23. Для гарантии отсутствия отклонений за допустимые пределы производителем проводится контроль выхода продукции и количественное сопоставление его с данными технологического регламента.

      24. На каждую производственную серию лекарственного средства и медицинского изделия производителем составляется протокол серии по форме, установленной производителем.

      Сноска. Пункт 24 в редакции приказа Министра здравоохранения РК от 22.04.2019 № ҚР ДСМ-44 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).

      25. В протоколе серии лекарственного средства и медицинского изделия фиксируется каждое предпринятое действие в ходе технологического процесса, датируется и подписывается ответственным лицом за каждую технологическую операцию.

      Сноска. Пункт 25 в редакции приказа Министра здравоохранения РК от 22.04.2019 № ҚР ДСМ-44 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).

      26. Основные требования к организации производства:

      1) все производственные процессы регламентируются, систематически пересматриваются с учетом накопленного опыта, а также подтверждается их способность обеспечивать постоянное производство требуемого качества в соответствии с нормативным документом по контролю за качеством и безопасностью лекарственного средства и медицинского изделия;

      2) критические стадии производственного процесса и существенные изменения процесса проходят валидацию;

      3) обеспечиваются условия для выполнения требований настоящих Правил, включая наличие:

      обученного персонала, имеющего необходимую квалификацию;

      помещений и площадей;

      оборудования и его обслуживания;

      исходного сырья и упаковочных материалов;

      процедур и инструкций в соответствии с фармацевтической системой качества;

      условий хранения и транспортировки;

      4) инструкции и процедуры излагаются в письменной форме ясно и однозначно, однозначное толкование требований, изложенных в документах, и своевременный пересмотр документации организации;

      5) в процессе производства составляются записи на бумажном, электронном или ином носителе, документально подтверждающие фактическое проведение этапов, требуемых установленными методиками и инструкциями, а также то, что количество и качество продукции соответствуют установленным нормам;

      6) все отклонения оформляются документально и расследуются с целью определения причины отклонения и осуществления соответствующих корректирующих и предупреждающих действий;

      7) проводится контроль промежуточной продукции, контроль в процессе производства и осуществляется валидация;

      8) протокол серии лекарственного средства и медицинского изделия содержит исчерпывающий объем информации, обеспечивающий прослеживаемость хода производства конкретной серии готовой продукции, включая реализацию, а также все факторы, имеющие отношение к качеству готовой продукции;

      9) используются лекарственные субстанции или полупродукты, зарегистрированные в Республике Казахстан или лекарственные субстанции, произведенные в условиях надлежащей производственной практики;

      10) закуп лекарственных субстанций и полупродуктов, необходимых для производства лекарственных средств осуществляется только у лиц, осуществляющих производство лекарственных средств или оптовую реализацию лекарственных средств;

      11) разрабатываются и действует система возврата (отзыва) любой серии произведенной и реализованной готовой продукции, у которой установлены или предполагается несоответствие установленным требованиям качества;

      12) рассматриваются претензии в отношении качества реализованной продукции, причины расследуются и принимаются соответствующие меры, как в отношении продукции ненадлежащего качества, так и для предотвращения подобных случаев;

      13) по результатам расследования определяются и предпринимаются соответствующие корректирующие и (или) предупреждающие действия. Эффективность таких действий проверяется и оценивается производителем в соответствии с принципами управления рисками для качества;

      14) ввод лекарственных средств в гражданский оборот до выдачи уполномоченным лицом разрешения на выпуск не допускается. Уполномоченное лицо удостоверяет, что каждая серия лекарственного средства была произведена и проконтролирована в соответствии с требованиями регистрационного досье и настоящих Правила;

      15) предпринятыми мерами обеспечивают качество лекарственных средств в течение всего срока годности при их хранении и последующем обращении;

      16) проводятся самоинспекции и (или) аудит качества, в соответствии с которой регулярно оцениваются эффективность и пригодность фармацевтической системы качества.

      Сноска. Пункт 26 с изменениями, внесенными приказом Министра здравоохранения РК от 22.04.2019 № ҚР ДСМ-44 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).

      27. В ходе выполнения всего технологического процесса все материалы, в том числе упаковки с нерасфасованной готовой продукцией, основное оборудование, помещения промаркированы с указанием производимой продукции или материала, его дозировки и номера серии, указывается стадия технологического процесса.

      28. Маркировка на упаковке, оборудовании или помещениях четкая, однозначная, с использованием цветовой маркировки, указывающей на статус продукции ("карантин", "принято", "отбраковано", "чистое").

      29. Все материалы и продукция хранятся в условиях, определяемых производителем, в порядке, обеспечивающем физическое разделение серий и их оборот на складе.

      Хранение готовой продукции осуществляется в помещениях, обеспечивающих сохранность качества лекарственных средств и медицинских изделий.

      Сноска. Пункт 29 с изменением, внесенным приказом Министра здравоохранения РК от 22.04.2019 № ҚР ДСМ-44 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).

      30. Хранение ядовитых, наркотических средств, психотропных веществ, прекурсоров, огнеопасных, взрывоопасных веществ и лекарственных средств с ограниченным сроком хранения осуществляется с соблюдением условий их хранения.

Параграф 2. Контроль качества

      31. Контроль качества включает в себя отбор проб, проведение всех соответствующих испытаний и проверок, процедуры организации, документирования и выдачи разрешения на выпуск, недопущение материалов к использованию, а продукции к продаже и поставке, если их качество не признано удовлетворительным.

      32. Служба контроля качества выполняет испытания, проверки и участвует в принятии любых решений, касающихся качества продукции. Независимость отдела контроля качества является основополагающим принципом обеспечения контроля.

      33. В целях получения готовой фармацевтической продукции службой контроля качества проводится:

      входной контроль сырья, материалов, полупродуктов, комплектующих изделий, предназначенных для основного производства;

      промежуточный контроль в процессе производства;

      контроль за соблюдением требований по передаче исходного сырья из помещений хранения в производство и из цеха в цех;

      контроль готового фармацевтического продукта и наблюдение за стабильностью лекарственных средств ежегодно в течение установленного срока годности и в течение одного года после его окончания;

      валидация методик.

      34. Основные требования к контролю качества:

      1) наличие помещений и оборудования, обученного персонала и методик для отбора проб, контроля и испытаний исходного сырья и упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции, а также при необходимости для мониторинга условий производственной среды в целях выполнения настоящих Правил;

      2) проведение отбора проб исходного сырья и упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции персоналом в соответствии с методиками, утвержденными подразделением контроля качества производителя;

      3) методики испытаний валидированы;

      4) составление записей (рукописным способом и (или) с помощью технических средств), документально подтверждающих, что все необходимые мероприятия по отбору проб, контролю и методикам испытаний действительно проведены. Все отклонения оформляются документально и расследуются;

      5) произведенная продукция содержит фармацевтические субстанции, вспомогательные вещества, расходные и упаковочные материалы, соответствующие регистрационному досье по качественному и количественному составу, а также имеет требуемую чистоту, упаковку и правильную маркировку;

      6) наличие системы контроля качества произведенной фармацевтической продукции на всех этапах производства;

      7) проведение оценки продукции включая обзор и оценку соответствующей производственной документации, оценку отклонений от процедур;

      8) произведенные сери продукции не отпускаются в реализацию без разрешения уполномоченного лица;

      9) сохранение количества контрольных образцов исходного сырья, упаковочных материалов и готовой продукции, позволяющее проводить испытания в будущем. Образцы готовой продукции хранятся в окончательной упаковке за исключением образцов больших объема, массы или габаритов.

      35. При производстве лекарственных средств и медицинских изделий используется следующая документация:

      1) нормативная документация, устанавливающая требования к продукции, используемой или получаемой при производстве: фармакопейные статьи, межгосударственные стандарты, технические условия, стандарты предприятия, спецификации зарубежных фирм-производителей;

      2) технологические регламенты;

      3) производственные инструкции, непосредственно связанные с проведением технологического процесса;

      4) стандартные операционные процедуры, регламентирующие определенные виды работ: использование, техническое обслуживание и очистка оборудования, отбор проб, испытания, смену одежды, уборка помещений. Стандартные операционные процедуры используют как документы, дополняющие технологические регламенты производства.

      Стандартные операционные процедуры оформляются в виде производственных инструкций для работ, которые непосредственно не связаны с ведением технологического процесса;

      5) протоколы серий, отражающие процесс изготовления готовой продукции, включая производство, контроль, реализацию и другие процессы, влияющие на качество продукции;

      6) методики аналитических испытаний продукции;

      7) производственные регистрационные записи;

      8) различные регистрационные и лабораторные журналы, учетно-отчетные документы;

      9) журналы учета сроков годности;

      10) журналы учета температурного режима, влажности;

      11) должностные инструкции;

      12) журналы, инструкции по проведению инструктажа персонала на рабочем месте, вводного инструктажа по технике безопасности, противопожарной безопасности;

      13) документы, подтверждающие уничтожение забракованного продукта или его переработку;

      14) документы по проведению самоконтроля, справок (актов) предыдущих проверок, проведенных государственными органами, осуществляющими контрольные и надзорные функции;

      15) нормативные акты, регулирующие производственную деятельность;

      16) справочная литература;

      17) файлы регистрационных досье на производимую продукцию;

      18) государственная лицензия на производство лекарственных средств и медицинских изделий.

      Сноска. Пункт 35 с изменениями, внесенными приказом Министра здравоохранения РК от 22.04.2019 № ҚР ДСМ-44 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).

      36. Все производственные журналы производителя пронумеровываются, прошнуровываются, скрепляются печатью и подписью руководителя производителя.

Глава 3. Порядок проведения испытаний стабильности и установления срока хранения и повторного контроля лекарственных средств

      Сноска. Заголовок главы 3 в редакции приказа Министра здравоохранения РК от 22.04.2019 № ҚР ДСМ-44 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).

      37. Испытания стабильности лекарственных средств проводятся производителем с целью:

      1) получения данных об изменении качества лекарственных средств во времени под влиянием различных факторов окружающей среды;

      2) установления срока хранения и периода повторного контроля лекарственных средств;

      3) разработки рекомендаций по условиям хранения лекарственных средств;

      4) установления периода применения и рекомендуемых условий хранения лекарственного препарата после растворения или после первого вскрытия многодозового контейнера (при необходимости);

      5) обоснования избытка активного ингредиента, добавленного для гарантии активности лекарственного препарата в конце срока хранения.

      38. Используются следующие виды испытаний стабильности:

      1) стрессовые испытания стабильности;

      2) ускоренные испытания стабильности;

      3) долгосрочные испытания стабильности.

      Стрессовые испытания стабильности применяются при разработке лекарственных средств и осуществляются в условиях, отличающихся от ускоренных испытаний стабильности.

      Стрессовые испытания стабильности проводятся с целью:

      определения характера и направления реакций разложения (химизм процесса);

      выявления и выделения основных продуктов разложения;

      подбора и валидации методик определения продуктов разложения в испытуемых объектах.

      39. Ускоренные испытания стабильности применяются при разработке лекарственных препаратов, подготовке регистрационного досье и для подтверждения качества лекарственного средства, проводятся в условиях, вызывающих ускорение процессов разложения и ухудшение физико-химических свойств лекарственных средств.

      Ускоренные испытания стабильности проводятся с целью:

      1) оценки влияния кратковременных отклонений от рекомендованных условий хранения, возникающих, например, при транспортировке;

      2) подтверждения отсутствие влияния любых изменений в составе лекарственного препарата и технологическом процессе на стабильность продукта;

      3) установления условного срока хранения (периода повторного контроля) и разработки рекомендаций по условиям хранения;

      4) выбора адекватной (с точки зрения стабильности) лекарственной формы, упаковки и системы герметизации лекарственного препарата.

      40. Ускоренные испытания стабильности не проводятся для изучения стабильности термолабильных лекарственных субстанций (субстанций биологического происхождения) и их лекарственных препаратов, а также ряда лекарственных форм (эмульсий, некоторых мазей, суппозиториев).

      41. Долгосрочные испытания стабильности применяются при разработке лекарственных средств, подготовке регистрационного досье, для подтверждения качества лекарственного средства и внесения изменений в регистрационное досье, проводятся путем оценки свойств (физических, химических, биологических, биофармацевтических и микробиологических) лекарственного средства в течение и по истечении условного срока хранения, а также в периоды хранения, предполагающиеся в стране сбыта.

      Долгосрочные испытания стабильности проводятся с целью:

      1) подтверждения условного срока хранения;

      2) установления срока хранения (периода повторного контроля) и разработки рекомендаций по условиям хранения;

      3) установления периода применения;

      4) подтверждения отсутствия влияния любых изменений в составе лекарственного препарата и технологическом процессе на стабильность продукта.

      42. Серии лекарственной субстанции, предназначенных для испытания стабильности, производятся в условиях производства или в масштабе опытно-промышленного производства.

      43. Не используются лабораторные образцы лекарственной субстанции для получения основной информации по стабильности. Данные об испытаниях таких образцов используются в качестве дополнительных сведений, подтверждающих стабильность лекарственной субстанции.

      44. Образцы лекарственной субстанции отбираются:

      1) для проведения ускоренных и долгосрочных испытаний, как минимум от трех серий;

      2) для проведения стрессовых испытаний отбираются от одной серии.

      45. При проведении долгосрочных испытаний стабильности упаковка лекарственных субстанций используется идентичная упаковке, применяемой для хранения и реализации, или моделируют ее.

      46. Для испытаний лекарственных субстанций используются упаковки уменьшенного размера.

      47. Отдельные виды стрессовых испытаний осуществляются на неупакованных образцах.

      48. Испытания охватывают свойства (показатели качества), которые подвержены изменениям при хранении и влияют на качество, безопасность и (или) эффективность.

      49. Спецификации стабильности охватывают комплекс характеристик, полученных при физических, химических и микробиологических испытаниях.

      50. Пределы отклонения показателей качества устанавливаются на основании характеристики (профиля) лекарственной субстанции, использованной при неклинических испытаниях.

      51. Испытания стабильности проводят исключительно с помощью валидированных методик.

      52. Условия и продолжительность испытаний соответствуют условиям и сроку хранения при поставке и последующем применении лекарственной субстанции. Условия испытаний стабильности лекарственных субстанций и лекарственных препаратов приводятся в приложении 1 к настоящим Правилам.

      53. В стрессовых испытаниях:

      1) температура устанавливается на 10оС выше температуры ускоренных испытаний;

      2) влияние температуры изучается при последовательных ее повышениях на 10оС;

      3) относительная влажность устанавливается не ниже 75 %;

      4) подверженность гидролизу изучается в широком диапазоне кислотно-щелочного баланса (рН) (при применении субстанции в форме раствора или суспензии);

      5) проводится оценка окисления и фотолиза;

      6) воздействие света изучается при общей световой экспозиции не менее 1,2·10 лк·ч и энергетической экспозиции в ближней УФ-области не менее 200 Вт·ч/м2.

      54. В ускоренных испытаниях:

      1) температура устанавливается на 15о С выше температуры долгосрочных испытаний;

      2) относительная влажность повышается в сравнении с ожидаемыми условиями хранения;

      3) температура устанавливается на уровне 40 ± 2о С и относительная влажность 75 ± 5 %.

      55. В долгосрочных испытаниях:

      1) условия максимально приближаются к предполагаемым условиям хранения лекарственных средств;

      2) температура устанавливается на уровне 25 ± 2о С и относительная влажность 60 ± 5 %.

      Международные климатические зоны и климатические условия, средняя кинетическая температура приведены в приложении 2 к настоящим Правилам.

      56. Частота контроля образцов определяется устойчивостью лекарственных веществ.

      57. Контроль малоустойчивых лекарственных веществ осуществляется со следующей периодичностью:

      1) в ускоренных испытаниях - ежемесячно в течение первых шести месяцев, затем при необходимости через каждые три месяца;

      2) в долгосрочных испытаниях - каждые три месяца в течение первого года, каждые шесть месяцев в течение второго года, затем один раз в течение года.

      Малоустойчивые лекарственные вещества приведены в приложении 3 к настоящим Правилам.

      58. Испытания более устойчивых лекарственных веществ проводятся с меньшей частотой:

      1) в ускоренных испытаниях - ежемесячно в течение первых трех месяцев, затем при необходимости через каждые три месяца;

      2) в долгосрочных испытаниях - каждые шесть месяцев в течение первого года, затем один раз в год.

      59. В стрессовых испытаниях частота контроля определяется температурным режимом хранения: чем выше температура хранения, тем чаще проводят испытания образцов.

      60. Оценка результатов ускоренных испытаний направлена на выявление отсутствия значительных изменений показателей качества лекарственной субстанции. Значительными считаются изменения, при которых показатели качества выходят за пределы спецификации стабильности.

      61. Если при ускоренных испытаниях лекарственной субстанции выявлены значительные изменения, то испытания проводят при промежуточных условиях, например, при температуре 30 ± 2о С и относительной влажности 60 ± 5 %.

      62. Срок хранения:

      1) относится к малоустойчивым лекарственным средствам и лекарственным средствам биологического происхождения;

      2) указывается в регистрационном досье, инструкциях по медицинскому применению;

      3) устанавливается экспериментально на основании результатов долгосрочных испытаний стабильности;

      4) подлежит продлению в связи с данными, подтверждающими стабильность лекарственного средства, или сокращению до наиболее близкой доступной точки долгосрочного испытания.

      63. Период повторного контроля:

      1) относится к синтетическим лекарственным субстанциям, обладающим значительной стабильностью;

      2) устанавливается экспериментально на основании результатов долгосрочного испытания стабильности субстанции;

      3) подлежит продлению в связи с данными, подтверждающими стабильность субстанции.

      64. Для определения срока хранения или периода повторного контроля строят кривые зависимости показателей качества ("Количественное определение", "Продукты разложения") от времени испытаний. Кинетические кривые представляются в виде линейной, квадратичной или кубической зависимостей на арифметической или логарифмической шкале.

      65. Для проверки пригодности данных по стабильности, полученных для отдельных и объединенных серий, применяют методы математической статистики. Срок хранения или период повторного контроля определяют в зависимости от степени вариабельности данных по стабильности отдельных серий.

      66. Расчет срока хранения (периода) повторного контроля выполняется в следующей последовательности:

      1) построение кинетической кривой разложения (например, графической зависимости степени разложения активного ингредиента от времени испытания) для трех серий лекарственной субстанции;

      2) получение усредненной кинетической кривой разложения с применением статистических методов (при доверительной вероятности 95 %);

      3) определение на усредненной кинетической кривой времени, соответствующего допустимому нижнему пределу (например, количественного содержания активного ингредиента), регламентируемому спецификацией стабильности.

      67. Лабораторные образцы лекарственного препарата не приемлемы для получения основной информации о стабильности. Данные об испытаниях таких образцов используются лишь в качестве дополнительных сведений, подтверждающих стабильность лекарственного препарата.

      68. Испытуемые серии лекарственного препарата производятся с использованием различных серий лекарственной субстанции.

      69. Образцы лекарственного препарата удовлетворяют следующим требованиям:

      1) отобраны как минимум от трех серий;

      2) имеют одинаковый состав;

      3) быть одной лекарственной формы;

      4) находятся в упаковке с таро-укупорочными элементами, в которой лекарственный препарат поступит на рынок (потребительская упаковка).

      70. Испытания лекарственных препаратов проводятся в потребительской упаковке.

      71. Если для упаковки используются различная тара или различные упаковочные материалы, то испытания осуществляют для каждого вида тары или материалов. Замена упаковки (упаковочных материалов) требует проведения испытаний стабильности.

      72. Испытания стабильности незащищенного упаковкой лекарственного препарата составляют часть стрессовых испытаний и служат для оценки таро-укупорочной системы в качестве дополнительного подтверждения оптимально выбранного варианта упаковки.

      73. Испытания охватывают те свойства (показатели качества), которые подвержены изменениям при хранении и влияют на качество, безопасность и (или) эффективность лекарственного препарата.

      74. Спецификации стабильности охватывают перечень показателей качества всех лекарственных форм включая следующие сведения:

      1) описание;

      2) родственные примеси (продукты разложения);

      3) количественное определение активных веществ.

      75. Включение остальных показателей качества в спецификацию стабильности определяется видом лекарственной формы. Перечень показателей качества, необходимых при испытаниях стабильности различных лекарственных форм, приводится в таблице 3 приложения 1 настоящих Правил.

      76. При наличии противомикробных консервантов в лекарственном препарате определяется их количественное содержание, степень снижения которого в процессе хранения свидетельствует об эффективности консервантов.

      77. В спецификации стабильности (в конце срока хранения) допускаются приемлемые и обоснованные отклонения от спецификации при выпуске, основанные на оценке стабильности и наблюдаемых изменений при хранении.

      78. Испытания стабильности проводятся с помощью валидированных методик. Если методики являются фармакопейными, валидация их не проводится.

      79. Условия и продолжительность испытаний соответствуют условиям и сроку хранения при поставке и последующем применении лекарственного препарата.

      80. Допускаются другие условия испытаний при условии их обоснованности.

      Для лекарственных препаратов, чувствительных к нагреванию, приемлемы параллельные испытания при более низкой температуре, определяющую температуру долгосрочных испытаний.

      81. К лекарственным препаратам с характерными изменениями физических или химических свойств при низких температурах относятся суспензии и эмульсии, способные к седиментации, а также кремы, масла и мягкие лекарственные средства, вязкость которых возрастает. Если долгосрочные испытания лекарственного препарата проводятся в холодном режиме, то ускоренные испытания его проводят при температуре 25 ± 2оС и относительной влажности 60 ± 5 %.

      82. Испытания при высокой относительной влажности проводятся для твердых лекарственных форм, не проводятся для жидких лекарственных форм, упаковка которых при надлежащей укупорке не проницаема для влаги извне и, наоборот, препятствует потере воды (растворы, суспензии, эмульсии).

      83. Если лекарственный препарат (например, растворы, капли) упакован в тару, изготовленную из полупроницаемого материала (пластиковые пакеты, пластиковые тюбик-капельницы), то испытания стабильности проводят при низкой относительной влажности (например, 10-12 %), являющиеся фактором риска для лекарственных препаратов в подобной упаковке.

      84. Лекарственные препараты, содержащие малоустойчивые лекарственные вещества, контролируются со следующей периодичностью:

      1) в ускоренных испытаниях - ежемесячно в течение первых шести месяцев, затем при необходимости через три месяца;

      2) в долгосрочных испытаниях - каждые три месяца в течение первого года, каждые шесть месяцев в течение второго года, затем один раз в год.

      85. Оценка результатов ускоренных испытаний выявляет отсутствие значительных изменений показателей качества лекарственного препарата.

      86. Значительными являются следующие изменения:

      1) снижение содержания активного ингредиента на 5 % от первоначального значения (в момент выпуска);

      2) превышение предела содержания любого продукта разложения;

      3) несоответствие пределам значения водородного показателя рН;

      4) несоответствие нормам скорости растворения таблеток, капсул и суппозиториев;

      5) несоответствие нормам внешнего вида и физических свойств (цвет, гомогенность, твердость, спекание, отсыревание и другие).

      Под установленными нормами или пределами в данном случае подразумевают значения показателей качества, регламентируемые спецификацией стабильности. Если значительные изменения выявлены при ускоренных испытаниях лекарственного препарата, то испытания повторяют при промежуточных условиях, например, при температуре 30 ± 20 С и относительной влажности 60 ± 5 % в течение 1 года.

      87. При долгосрочных испытаниях стабильности лекарственного препарата присутствуют изменения органолептического характера:

      изменение цвета;

      образование налета, трещин, пены;

      негомогенный внешний вид;

      кристаллизация;

      частицы, мутность, осадок;

      седиментация, спекание, агломерация;

      запах (образование газов);

      прогорклость;

      разделение фаз эмульсии.

      88. В последующем определяются оценка химической чистоты, количественное содержание активного вещества и другие показатели качества на соответствие требованиям спецификации стабильности.

      89. Условный срок хранения:

      1) позволяет прогнозировать, но не устанавливать срок хранения;

      2) устанавливается временно для нового лекарственного средства ввиду отсутствия к моменту его регистрации результатов долгосрочного испытания в полном масштабе;

      3) определяется путем проведения ускоренных испытаний стабильности;

      4) рассчитывается, исходя из данных стабильности наименее устойчивой серии лекарственного препарата;

      5) не более, чем вдвое, превышает период, охватываемый долгосрочными испытаниями (малоустойчивых лекарственных препаратов) на момент подачи регистрационного досье. Например, если результаты долгосрочных испытаний стабильности представлены в регистрационном досье за период 18 месяцев, то условный срок хранения, заявленный при регистрации лекарственного препарата, должен составлять 36 месяцев.

      90. Расчет условного срока хранения (t) основан на эмпирическом правиле Вант-Гоффа зависимости скорости химической реакции от температуры. Величину его определяют, исходя из приблизительного значения температурного коэффициента скорости реакции (y = 2,5), по следующей формуле:



      где t0 - срок ускоренных испытаний, DТ - разность температур ускоренного и долгосрочного испытаний.

      Срок ускоренных испытаний 6 месяцев соответствует условному сроку хранения 24 месяца.

      91. Минимальная продолжительность испытаний для установления условного срока хранения (на момент подачи регистрационного досье) в общем случае составляет:

      1) в ускоренных испытаниях - шесть месяцев;

      2) в долгосрочных испытаниях - двенадцать месяцев.

      92. Условный срок хранения двадцать четыре месяца устанавливают при соблюдении следующих условий:

      наличие сведений о стабильности активного ингредиента;

      отсутствие значительных изменений в показателях качества лекарственного препарата;

      наличие такого же срока хранения у аналогичных лекарственных препаратов;

      гарантийное обязательство производителя о проведении долгосрочных испытаний, охватывающих полный условный срок хранения, и представлении полученных результатов в государственную экспертную организацию в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий.

      Сноска. Пункт 92 с изменением, внесенным приказом Министра здравоохранения РК от 22.04.2019 № ҚР ДСМ-44 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).

      93. Срок хранения и период повторного контроля лекарственных средств определяют в связи с условиями хранения.

      Условия хранения:

      основаны на оценке стабильности лекарственного средства (лекарственной субстанции, лекарственного препарата);

      подразумевают режим хранения в сети распределения лекарственного средства;

      указываются на этикетке при маркировании фармацевтической продукции.

      94. В регистрационном досье указывается температурный режим хранения, который включает следующие типовые формулировки:

      "Хранить при температуре не выше 30оС";

      "Хранить при температуре от 15 до 25оС";

      "Хранить при температуре от 2 до 8оС" (при охлаждении в холодильнике, без замораживания);

      "Хранить при температуре от -5 до -20оС" (в морозильной камере);

      "Хранить при температуре ниже -18оС" (в условиях глубокого замораживания).

      95. Использование таких выражений, как "условия окружающей среды" или "комнатная температура", является неприемлемым.

      96. При необходимости указываются специальные требования к условиям хранения:

      "Замораживание не допускается" (для лекарственных средств, не выдерживающих замораживания);

      "Хранить в защищенном от света месте" (для светочувствительных лекарственных средств);

      "Хранить в сухом месте" (для лекарственных средств, легко гидролизующихся под воздействием влаги воздуха).

      97. Хранение лекарственного средства в сухом месте предусматривает относительную влажность от 40 до 60 %.

      98. Предупредительные указания "Хранить в защищенном от света месте" и (или) "Хранить в сухом месте" используются с целью сокрытия проблем со стабильностью лекарственного средства.

      99. Условия хранения лекарственного средства следует отличать от условий испытаний стабильности.

      100. Условия, предусматривающие хранение в сухих, хорошо проветриваемых помещениях, исключающие посторонние запахи, загрязнение и интенсивное освещение, при температуре от 15 до 250С (или до 30оС в зависимости от климатических условий), рекомендуются для большинства лекарственных средств.

      101. Срок годности:

      указывается на упаковке (этикетке);

      относится к данной серии продукта;

      не подлежит изменению (продлению или сокращению).

      102. Срок годности лекарственного средства исчисляется от даты производства путем прибавления к ней срока хранения и не зависит от даты упаковки. Отсчет срока годности лекарственных средств, полученных из ангро- или балк-продукции, начинается от даты производства нерасфасованной продукции.

      103. Если производственная серия лекарственного средства содержит повторно использованные материалы, то ее срок годности отсчитывается от наиболее ранней даты производства этих материалов.

      104. Если срок годности включает месяц и год, то данная серия лекарственного средства используется до последнего дня включительно указанного месяца.

      105. При подаче регистрационного досье или внесении изменений в регистрационное досье лицом, проводившим испытания стабильности, представляется отчет об испытаниях стабильности лекарственного средства.

      106. Отчет об испытаниях стабильности лекарственной субстанции содержит следующую информацию:

      1) общие сведения о лекарственной субстанции:

      наименование (международное непатентованное наименование при наличии);

      номера серий;

      тип серии (промышленный, опытно-промышленный, лабораторный);

      размер серии;

      дата производства;

      производитель лекарственной субстанции;

      дата производства указанных серий лекарственной субстанции;

      дата повторного контроля или срок годности указанных серий лекарственной субстанции;

      таро-укупорочная система (материал, тип, размеры);

      2) порядок проведения испытаний стабильности:

      вид испытаний стабильности (стрессовые, ускоренные, долгосрочные);

      условия испытаний стабильности (температура, влажность, освещенность, положение упаковки);

      порядок отбора проб;

      частота и продолжительность испытаний;

      спецификация испытаний (показатели качества и регламентируемые нормы отклонения);

      методики испытаний;

      3) результаты испытаний стабильности:

      результаты стрессовых испытаний и (или) результаты ускоренных испытаний;

      результаты дополнительных испытаний в промежуточных условиях (в случае обнаружения значительных изменений при ускоренных испытаниях);

      результаты долгосрочных испытаний;

      кинетические кривые разложения;

      хроматограммы химической чистоты;

      4) анализ результатов испытаний стабильности:

      наличие или отсутствие значительных изменений результатов ускоренных испытаний или дополнительных испытаний в промежуточных условиях;

      статистическая оценка результатов долгосрочных испытаний;

      5) данные, дополнительно подтверждающие стабильность:

      результаты испытаний стабильности лабораторных образцов лекарственной субстанции;

      научная информация или ссылки на ее источники;

      6) заключение.

      107. Отчет об испытаниях стабильности лекарственного препарата содержит следующую информацию:

      1) общие сведения о лекарственном препарате:

      наименование (торговое и международное непатентованное наименование при наличии);

      лекарственная форма;

      дозировка или активность;

      состав;

      номер серии;

      тип серии (промышленный, опытно-промышленный, лабораторный);

      размер серии;

      дата производства;

      производитель лекарственного препарата;

      номера серий лекарственной субстанции, используемых для производства испытуемых лекарственных препаратов;

      дата производства указанных серий лекарственной субстанции;

      дата повторного контроля или срок годности указанных серий лекарственной субстанции;

      производитель лекарственной субстанции;

      таро-укупорочная система (материал, тип, размеры, набивка, уплотнители, осушители);

      2) порядок проведения испытаний стабильности:

      вид испытаний стабильности (ускоренные, долгосрочные);

      условия испытаний стабильности (температура, влажность, освещенность, положение упаковки);

      порядок отбора проб (отбор серий и отобранное их количество, отбор образцов и отобранное их количество с учетом дозировок, фасовок и типа упаковки);

      частота и продолжительность испытаний;

      спецификация испытаний (показатели качества и регламентируемые нормы отклонения);

      методики испытаний;

      3) результаты испытаний стабильности:

      результаты ускоренных испытаний;

      результаты дополнительных испытаний в промежуточных условиях (в случае обнаружения значительных изменений при ускоренных испытаниях);

      результаты долгосрочных испытаний;

      результаты испытаний стабильности после растворения или первого вскрытия многодозового контейнера (при необходимости);

      кинетические кривые разложения;

      хроматограммы химической чистоты;

      4) анализ результатов испытаний стабильности:

      наличие/отсутствие значительных изменений результатов ускоренных испытаний или дополнительных испытаний в промежуточных условиях;

      статистическая оценка результатов долгосрочных испытаний;

      5) данные, дополнительно подтверждающие стабильность:

      результаты испытаний стабильности лабораторных образцов лекарственного препарата;

      научная информация или ссылки на ее источники;

      6) заключение.

      Условия испытаний стабильности лекарственных субстанций и лекарственных препаратов представляются согласно таблицы 4 приложения 1 настоящих Правил.

      108. Анализ результатов испытаний стабильности содержит информацию о наблюдаемых изменениях в процессе хранения лекарственного средства.

      109. Заключение содержит следующие сведения:

      период повторного контроля, срок хранения лекарственной субстанции или срок хранения лекарственного препарата (условный или установленный в результате долгосрочных испытаний стабильности);

      рекомендуемые условия хранения лекарственного средства;

      период применения и рекомендуемые условия хранения лекарственного препарата после растворения или после первого вскрытия многодозового контейнера (при необходимости);

      обоснованность избытка активного ингредиента, добавленного для гарантии активности лекарственного препарата в конце срока хранения.

      110. К отчету об испытаниях стабильности прилагаются документы:

      сертификаты качества лекарственных субстанций;

      сертификаты качества вспомогательных веществ;

      протоколы анализа, выданные аккредитованной лабораторией.

      В случае незавершенных к моменту подачи регистрационного досье долгосрочных испытаний стабильности отчет также включает гарантийное обязательство по проведению испытаний стабильности в пострегистрационный период по форме, согласно приложению 4 к настоящим Правилам.

      111. Дополнительные испытания стабильности лекарственного средства (лекарственной субстанции, лекарственного препарата) при внесении пострегистрационных изменений проводятся при наличии:

      1) существенных изменений состава лекарственного препарата;

      2) существенных изменений способа производства лекарственного средства (лекарственной субстанции, лекарственного препарата);

      3) изменений в таро-укупорочной системе.

      112. К существенным изменениям состава лекарственного препарата относятся:

      1) дополнение новой дозировкой зарегистрированного лекарственного препарата, что требует обоснования эквивалентной стабильности;

      2) изменение вспомогательных веществ, особенно в мягких лекарственных формах и в формах с модифицированным высвобождением, способное стать критическим фактором влияния на их стабильность.

      113. К существенным изменениям способа производства лекарственного средства относятся:

      1) перенос производства на другую площадку, где используются новые технические средства;

      2) существенное увеличение размера серии;

      3) повторное использование определенной серии лекарственного препарата путем ее переработки.

      114. К изменениям в таро-укупорочной системе относятся изменения, влияющие на ее защитные свойства (влаго-, газо- и светопроницаемость). Степень влияния изменений в упаковке на стабильность зависит также от лекарственной формы. Большему влиянию подвержены жидкие, чем твердые лекарственные формы.

      115. Изменение срока хранения лекарственного средства (продление или сокращение) основывается на результатах испытаний стабильности. Отчет об испытаниях стабильности содержит результаты сравнительных ускоренных (в течение трех месяцев) и долгосрочных испытаний одного, двух или трех серий лекарственного средства с предлагаемым изменением.

      116. Признание результатов испытаний стабильности лекарственного средства на момент подачи регистрационного досье осуществляется в зависимости от требований, предъявляемых к ним.

      117. Требования к испытаниям стабильности определяются видом лекарственного средства (лекарственная субстанция или лекарственный препарат), числом компонентов в лекарственном препарате (одно-, двух- или многокомпонентый), происхождением лекарственного средства (синтетическое или биологическое), традиционностью лекарственной формы. К традиционным лекарственным формам относятся одно- или двухкомпонентные лекарственные формы с короткой фазой ненаправленного периодического действия:

      таблетки;

      растворы;

      мази;

      суппозитории;

      эмульсии;

      суспензии.

      К нетрадиционным лекарственным формам относятся:

      лекарственные формы с модифицированным высвобождением активных ингредиентов (трансдермальные пластыри, спансулы, оральные и иные терапевтические системы, дозированные ингаляторы);

      лекарственные формы с направленной системой доставки активных ингредиентов (микро- и нанокапсулы, липосомы, системы магнитоуправляемые);

      многокомпонентные лекарственные препараты.

      Требования, предъявляемые к испытаниям стабильности лекарственных средств на момент подачи регистрационного досье приведены в таблице 5 приложения 1 настоящих Правил.

      118. Изучение влияния упаковки на стабильность лекарственного средства проводится в следующих аспектах:

      влияние материала упаковки;

      влияние размера упаковки;

      влияние положения упаковки.

      119. Испытания стабильности всех лекарственных средств проводятся с целью установления возможности:

      1) адсорбции (поглощения) компонентов лекарственного средства поверхностью материала упаковки;

      2) химического взаимодействия компонентов лекарственного средства с элементами упаковки;

      3) извлечения химических веществ из элементов упаковки.

      120. Если лекарственное средство размещается в потребительские упаковки, изготовленные из различных материалов (стекло, полипропилен, полиэтилен низкой или высокой плотности), то во всех случаях проводятся сравнительные испытания стабильности.

      121. Испытания стабильности определенной лекарственной формы проводят в потребительских упаковках наименьшего и наибольшего размеров. При этом потребительские упаковки промежуточного размера полностью идентичны указанным.

      122. Если пероральная лекарственная форма в виде балк-продукта размещена в тару до фасовки в потребительскую упаковку, то продолжительность такого хранения составляет тридцать календарных дней. В случае превышения указанного срока хранения обязательны испытания стабильности лекарственного балк-продукта в таре.

      123. Испытания стабильности растворов для внутреннего и наружного применения, пероральных и назальных ингаляций, дисперсных систем (суспензий и эмульсий), мягких лекарственных форм проводятся в следующих положениях упаковки:

      1) вертикальном;

      2) боковом;

      3) перевернутом.

      124. Результаты испытаний в неблагоприятных положениях упаковки представляются по сравнению с вертикальной ориентацией. При отсутствии различий испытания продолжаются при неблагоприятном положении упаковки.

      125. Изучение влияния консервантов на стабильность лекарственного препарата проводится с целью определения:

      1) эффективности консервантов;

      2) минимально приемлемого количества консервантов;

      3) совместимости консервантов с таро-укупорочной системой, компонентами лекарственного средства и устройствами введения во время их контакта.

      126. Влияние консервантов подтверждается в испытаниях с внесением микроорганизмов в лекарственное средство в следующих условиях:

      1) использование не менее трех промышленных серий лекарственного средства промышленного масштаба;

      2) определение при трех временных точках внесения микроорганизмов (начало, середина и конец периода испытаний стабильности);

      3) использование несколько меньшего количества микроорганизмов, чем соответствует минимально приемлемому содержанию консерванта;

      4) нарушение целостности таро-укупорочной системы (имитация использования) многодозовых контейнеров.

      127. Изучение влияния света проводится с целью оценки светостабильности новых лекарственных субстанций и их лекарственных препаратов. Оценка светостабильности является неотъемлемой частью стрессовых испытаний.

      128. К испытаниям светостабильности относятся следующие испытания:

      1) испытания в условиях вынужденного разложения;

      2) подтверждающие испытания.

      129. Испытания в условиях вынужденного разложения проводятся с целью:

      1) исследования механизма фотохимического разложения;

      2) разработки и валидации методик определения продуктов разложения.

      Установление пределов качественных и количественных изменений не входит в задачу испытаний в условиях вынужденного разложения.

      130. Подтверждающие испытания проводятся с целью:

      1) определения мер предосторожности при обращении с лекарственным средством в процессе производства;

      2) обоснования применения упаковки, предназначенной для защиты от воздействия света;

      3) обоснования введения специальных требований к хранению и маркировке;

      4) приемлемости/неприемлемости изменений, возникших при воздействии света.

      131. Испытания светостабильности проводятся в следующей последовательности:

      1) испытания лекарственной субстанции;

      2) испытания лекарственного препарата без первичной упаковки;

      3) испытания лекарственного препарата в первичной упаковке;

      4) испытания лекарственного препарата в потребительской упаковке.

      Схема принятия решений при испытании светостабильности лекарственных средств приводится в приложении 5 к настоящим Правилам.

      132. Для испытаний светостабильности используются следующие источники света:

      1) любой источник света, соответствующий стандарту излучения D65/ID65:

      флуоресцентная лампа искусственного дневного света, сочетающая видимое и УФ-излучение;

      ксеноновая лампа;

      галогеновая лампа (D65 - международный стандарт наружного дневного освещения в соответствии с ISO 10977, ID65 - эквивалентный стандарт отраженного дневного освещения внутри помещения).

      Источник со значительной частью излучения в области менее 320 нм оснащен соответствующим фильтром для его устранения;

      2) лампа с холодной белой флуоресценцией (ISO 10977) и параллельно лампа с излучением в ближней УФ-области (спектральное распределение от 320 до 400 нм с максимальным излучением энергии в диапазоне длин волн от 320 до 370 нм; значительная часть УФ-излучения находится в диапазоне от 320 до 360 нм и от 360 до 400 нм).

      133. Подтверждающие испытания влияния света проводятся в следующих условиях:

      1) общая световая экспозиция не менее 1,2·10 лк·ч;

      2) энергетическая экспозиция в ближней УФ-области не менее 200 Вт·ч/мI.

      134. Образцы подвергаются испытаниям при применении валидированной химической актинометрической системы одним из следующих способов:

      1) воздействием света определенного уровня;

      2) воздействием света в течение определенного периода времени.

      135. Условия испытания контролируются с помощью калиброванных радиометров или люксметров. Методика хининовой химической актинометрии проводится в приложении 6 к настоящим Правилам.

      136. Оценку вклада термоиндуцированных изменений в наблюдаемые общие изменения проводят, размещая контрольные (находящиеся в темноте) образцы, защищенные от воздействия света (например, завернутые в фольгу алюминиевую), рядом с испытуемым образцом.

      137. Аналитические методики, используемые в испытаниях светостабильности, в том числе для определения продуктов фотолиза, валидируются.

      138. Испытания в условиях вынужденного разложения проводятся на одной серии лекарственной субстанции. Образцы лекарственной субстанции находятся в химически инертной прозрачной упаковке.

      139. Исследование механизма разложения проводится в различном режиме светового воздействия в зависимости от светочувствительности испытуемой субстанции и интенсивности источников света. Разработка и валидация методик определения продуктов разложения выполняются при определенном времени светового воздействия, а при значительной степени разложения - путем прекращения испытаний. Испытания светостабильных субстанций завершают после достижения требуемого эффекта, если используемый уровень светового воздействия обоснован.

      140. Если установлено, что в процессе подтверждающих испытаний продукты не образуются, то дальнейшее их изучение не представляется необходимым.

      141. Подтверждающие испытания проводятся на образцах другой серии лекарственной субстанции. При неоднозначных результатах подтверждающие испытания повторяют не менее, чем на двух дополнительных сериях.

      142. Отбор и подготовку образцов выполняют в условиях:

      1) минимизации изменения физического состояния, обусловленного агрегатными переходами, за счет охлаждения и/или помещения образцов в герметизированную упаковку;

      2) устранения или минимизации помех, препятствующих воздействию света на испытуемые образцы;

      3) учета и оценки возможных взаимодействий лекарственной субстанции и материалов таро-укупорочной системы.

      143. Образцы твердых лекарственных субстанций, отобранные для испытаний светостабильности, являются репрезентативными, так как при воздействии света возможно возникновение участков неоднородности в испытуемых образцах. Для устранения неоднородности проводят гомогенизацию образцов путем их перемешивания. Твердые лекарственные субстанции отбираются в достаточном для испытаний количестве, помещаются в подходящий стеклянный или пластмассовый сосуд, распределяются слоем толщиной не более 3 миллиметров, накрываются прозрачной крышкой и подвергаются облучению. Жидкие лекарственные субстанции помещаются в химически инертную прозрачную упаковку.

      144. Анализ образцов проводится по следующим показателям:

      1) описание;

      2) количественное определение;

      3) родственные примеси (продукты фотохимического разложения).

      Целесообразно одновременное проведение анализа испытуемых и контрольных образцов.

      145. Оценку результатов проводят в соответствии с целями каждого вида испытаний светостабильности. Результаты испытаний светостабильности наряду с результатами испытаний других видов стабильности гарантируют соответствие качества лекарственной субстанции требованиям спецификации в течение срока хранения.

      146. Испытания светостабильности лекарственных препаратов проводятся до получения результатов, доказывающих надежность защиты их от воздействия света в исследуемой упаковке.

      147. Испытания в условиях вынужденного разложения проводятся на одной серии лекарственного препарата.

      148. Подтверждающие испытания проводятся на образцах другой серии лекарственного препарата. При разных результатах подтверждающие испытания повторяются не менее, чем на двух дополнительных сериях.

      149. Если установлено, что первичная упаковка (алюминиевые тубы, банки) полностью не проницаема для света, то испытания лекарственного препарата проводятся под прямым воздействием света.

      150. Испытания ряда лекарственных форм (растворы для инфузий, кремы для наружного применения) являются целесообразными для подтверждения их светостабильности при применении.

      151. Испытания лекарственного препарата без первичной упаковки проводятся в условиях, идентичных испытаниям лекарственной субстанции.

      152. Образцы размещаются образом, обеспечивающим максимальную площадь для воздействия источника света. Например, твердые дозированные формы (таблетки, капсулы) необходимо разместить в один слой. Если прямое воздействие света не приемлемо вследствие окисляемости лекарственного препарата, то образцы его помещают в подходящую химически инертную прозрачную упаковку (например, кварцевый контейнер).

      153. При испытаниях лекарственного препарата в первичной или потребительской упаковке образцы размещаются горизонтально или в поперечном направлении относительно источника света для обеспечения равномерности их облучения. Испытания лекарственных балк-продуктов в таре большого объема проводятся в откорректированных условиях.

      154. Анализ образцов проводится по следующим показателям:

      1) описание;

      2) распадаемость (твердые дозированные формы);

      3) растворение (твердые дозированные формы);

      4) родственные примеси (продукты фотохимического разложения);

      5) количественное определение.

      Целесообразно одновременное проведение анализа испытуемых и контрольных образцов.

      155. На основании полученных результатов принимаются следующие рекомендации:

      1) о необходимости применения упаковки, предназначенной для защиты от воздействия света;

      2) о необходимости введения специальных требований к хранению и маркировке;

      3) о допустимости или недопустимости изменений, возникших при воздействии света.

      156. Результаты испытаний светостабильности наряду с результатами испытаний других видов стабильности гарантируют соответствие качества лекарственного препарата требованиям спецификации в течение срока хранения.

  Приложение 1
к Правилам производства и
контроля качества, а также
проведения испытаний
стабильности и установления
срока хранения и повторного
контроля лекарственных средств
и медицинских изделий

      Сноска. Правый верхний угол приложения 1 в редакции приказа Министра здравоохранения РК от 22.04.2019 № ҚР ДСМ-44 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).

      Таблица 1

Условия испытаний стабильности лекарственных субстанций
и лекарственных препаратов

Тип испытаний

Условия испытаний

температура t, оС

относительная

влажность RH, %

Стрессовые

(t + 10) ± 2:

50 ± 2

60 ± 2

70 ± 2

соответствующая

RH: 75 ± 5

Ускоренные

(t + 15) ± 2:

40 ± 2

соответствующая

RH: 75 ± 5

Дополнительные (в случае значительных изменений при ускоренных испытаниях)

Промежуточные условия

30 ± 2

60 ± 5

Долгосрочные

t ± 2:

25 ± 2

соответствующая

RH: 60 ± 5

      Таблица 2

Определение срока хранения/периода повторного контроля
в зависимости от степени вариабельности данных по стабильности

      Определение срока хранения зависит от степени вариабельности

      данных по стабильности отдельных серий

Степень разложения активного ингредиента

Степень вариабельности данных по стабильности

Определение срока хранения/периода повторного контроля

Незначительная

Низкая

Объединение данных по стабильности отдельных серий без применения методов статистики

Значительная

Низкая

1. Объединение данных по стабильности отдельных серий с применением методов статистики

2. Статистическая обработка (значения Р для уровня значимости отбраковки выше 0,25) наклонов регрессий и точек их пересечения с нулевой отметкой для отдельных серий

Значительная

Высокая

1. Объединение данных по стабильности отдельных серий невозможно

2. Определение минимального времени, в течение которого показатели качества всех серий остаются в допустимых и обоснованных пределах


      Таблица 3

Спецификация долгосрочного испытания стабильности
различных лекарственных форм

№ п/п

Лекарственная форма

Показатели качества

1.

Аэрозоли

1. Описание

2. Родственные примеси

3. Количественное определение

4. Сохранность техники применения (проверка давления, герметичности баллона и клапанного устройства)

5. Определение выхода содержимого упаковки или количество доз в упаковке

6. Микробиологическая чистота

2.

Глазные и ушные капли

1. Описание

2. Родственные примеси

3. Количественное определение

4. Цветность

5. Прозрачность

6. рН

7. Вязкость

8. Стерильность/Микробиологическая чистота

3.

Капсулы

1. Описание капсулы и содержимого

2. Родственные примеси

3. Количественное определение

4. Растворение

5. Потеря в массе при высушивании или вода

6. Микробиологическая чистота

4.

Лекарственные средства для парентерального применения

1. Описание

2. Родственные примеси

3. Количественное определение

4. Цветность

5. Прозрачность

6. рН

7. Стерильность

8. Токсичность

Для суспензий дополнительно:

1. Размер частиц

2. Седиментационная устойчивость

Для эмульсий дополнительно:

1. Вязкость

2. Разделение фаз

3. Размер частиц эмульсии

Для средств в предварительно заполненных шприцах дополнительно:

1. Сохранность техники применения (герметичность упаковки, подвижность поршня, проходимость иглы)

5.

Мягкие лекарственные формы

1. Описание

2. Родственные примеси

3. Количественное определение

4. рН

5. Размер частиц

6. Микробиологическая чистота

6.

Назальные спреи и капли (растворы и суспензии)

1. Описание

2. Родственные примеси

3. Количественное определение

4. рН

5. Размер частиц суспензии

6. Однородность распыляемой дозы

7. Количество доз в упаковке

8. Микробиологическая чистота

7.

Порошки для перорального применения, используемые в виде растворов или суспензий

1. Описание

2. Родственные примеси

3. Количественное определение

4. Размер частиц приготовленной суспензии

5. рН

6. Потеря в массе при высушивании или вода

7. Время смешивания с дисперсионной средой перед использованием

8. Микробиологическая чистота

8.

Растворы и суспензии для перорального применения

1. Описание

2. Родственные примеси

3. Количественное определение

4. Размер частиц

5. Седиментационная устойчивость

6. Плотность

7. рН

8. Микробиологическая чистота

9.

Сиропы

1. Описание

2. Родственные примеси

3. Количественное определение

4. Плотность

5. Вязкость

6. рН

7. Микробиологическая чистота

10.

Спреи и порошки для ингаляций

Спреи для ингаляций:

1. Описание

2. Родственные примеси

3. Количественное определение

4. рН

5. Количество доз в упаковке

6. Микробиологическая чистота

Порошки для ингаляций:

1. Описание

2. Родственные примеси

3. Количественное определение

4. Размер частиц

5. Потеря в массе при высушивании или вода

6. Микробиологическая чистота

11.

Суппозитории

1. Описание

2. Родственные примеси

3. Количественное определение

4. Температура плавления

5. Время полной деформации

6. Растворение

7. Микробиологический контроль

12.

Таблетки

1. Описание

2. Родственные примеси

3. Количественное определение

4. Растворение

5. Потеря в массе при высушивании или вода (при необходимости)

6. Микробиологическая чистота

13.

Эмульсии

1. Описание

2. Родственные примеси

3. Количественное определение

4. Размер частиц эмульсии

5. рН

6. Вязкость

7. Микробиологическая чистота

* Приведенный перечень может дополняться по усмотрению производителя

      Таблица 4

Результаты испытаний стабильности лекарственного препарата

      торговое наименование

      _____________________________________________________________________

      _____________________________________________________________________

      лекарственная форма

      _____________________________________________________________________

      _____________________________________________________________________

      таро-укупорочная система

      _____________________________________________________________________

      _____________________________________________________________________

      номер серии

      _____________________________________________________________________

      _____________________________________________________________________

Показатели качества

Условия испытаний

Метод испытаний

Спецификация:

нормы отклонения

Периоды контроля, мес.

0

3

6

9

12

18

24

т.д

Описание












Посторонние примеси:

продукт распада А;

продукт распада В;

сумма примесей












Количественное определение












Другие показатели качества












* Таблица результатов испытаний должна быть подписана лицами, ответственными за проведение испытаний и получение аналитических данных:

1) руководителем отдела качества предприятия;

2) заведующим испытательной лабораторией;

3) аналитиком.


      Таблица 5

Требования, предъявляемые к испытаниям стабильности
лекарственных средств на момент подачи регистрационного досье

Лекарственное средство

Вид испытаний стабильности

Минимальная продолжительность испытаний на момент подачи регистрационного досье

Наличие гарантийного обязательства производителя

1. Новая лекарственная субстанция

1) устойчивая

а) стрессовые;

б) ускоренные;

в) долгосрочные

а) полный срок;

б) 6 месяцев.

в) 12 месяцев. (при продолжении испытаний)

-

-

+

2) неустойчивая

(в том числе термолабильная)

а) стрессовые;

б) дополнительные в промежуточных условиях;

в) долгосрочные

а) полный срок

б) 6 месяцев. (при продолжении испытаний)

в) 12 месяцев. (при продолжении испытаний)

-

+

+

2. Воспроизведенная лекарственная субстанция

1) устойчивая

а) ускоренные;

б) долгосрочные

а) 6 месяцев.

б) 6 месяцев. (при продолжении испытаний)

-

+

2) неустойчивая (в том числе термолабильная)

а) дополнительные в промежуточных условиях;

б) долгосрочные

а) 6 месяцев. (при продолжении испытаний)

б) 12 месяцев. (при продолжении испытаний)

+

+

3. Лекарственный препарат (в т.ч. воспроизведенный)

1) в традиционной лекарственной форме

а) ускоренные или дополнительные в промежуточных условиях;

б) долгосрочные

а) 6 месяцев.

б) 6 месяцев. (при продолжении испытаний)

в) 12 месяцев. (при продолжении испытаний)

-

+

+

2) нетрадиционной лекарственной форме

а) дополнительные в промежуточных условиях;

б) долгосрочные

а) 6 месяцев. (при продолжении испытаний)

б) 12 месяцев. (при продолжении испытаний)

+

+

4. Многокомпонентные лекарственные препараты


а) ускоренные или дополнительные в промежуточных условиях;

б) долгосрочные

а) 6 месяцев.

б) 6 месяцев. (при продолжении испытаний)

в) 12 месяцев. (при продолжении испытаний)

-

+

+

5. Лекарственные средства биологического происхождения


а) дополнительные в промежуточных условиях;

б) долгосрочные

а) 6 месяцев. (при продолжении испытаний)

б) 12 месяцев. (при продолжении испытаний)

+

+

6. Медицинские иммунобиологические препараты


а) дополнительные в промежуточных условиях;

б) долгосрочные

а) 3 месяцев. (при продолжении испытаний)

б) 6 месяцев. (при продолжении испытаний)

+

+

  Приложение 2
к Правилам производства и
контроля качества, а также
проведения испытаний
стабильности и установления
срока хранения и повторного
контроля лекарственных средств
и медицинских изделий

      Сноска. Правый верхний угол приложения 2 в редакции приказа Министра здравоохранения РК от 22.04.2019 № ҚР ДСМ-44 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).

Международные климатические зоны и климатические условия,
средняя кинетическая температура

      При испытаниях стабильности лекарственных средств необходимо учитывать рынок сбыта и климатические условия, в которых предполагается применение лекарственных средств. Учет условий сбыта лекарственных средств предусматривает наличие четырех климатических зон:

      зона I - умеренный климат

      зона II - субтропический климат с высокой влажностью

      зона III - жаркий сухой или жаркий с умеренной относительной влажностью

      зона IV - очень жаркий влажный климат.

      Средняя кинетическая температура (далее - СКТ):

      более адекватно отражает истинные условия, чем измеренная средняя температура;

      рассчитывается из значений наблюдаемых температур для каждой климатической зоны;

      имеет более высокое значение, чем средняя арифметическая температура;

      соответствует температуре долгосрочных испытаний стабильности для конкретного рынка сбыта;

      позволяет учесть нелинейный (экспоненциальный) характер зависимости скорости разложения от температуры хранения.

      Расчет СКТ проводится для каждой климатической зоны по следующей формуле (Haynes):



      где DН - изменение энтальпии теплового разложения, составляющее для большинства лекарственных веществ 42-125 кДж/моль;

      R - универсальная газовая постоянная (8,31 Дж/моль·К);

      Тn - средняя абсолютная термодинамическая температура, зарегистрированная в n-ный период времени, К;

      n - общее количество равных периодов времени, в течение которых проводился сбор данных.

      Точное значение величины DН определяют методом дифференциальной сканирующей калориметрии.

      Таблица

      Соответствие теоретических (расчетных) условий хранения

      и условий долгосрочных испытаний стабильности в зависимости

      от климатических зон

Климатическая зона

Теоретические (расчетные) условия хранения

Условия долгосрочных испытаний

СКТ, оС

RH, %

t, оС

RH, %

I

20,0

42

21

45

II

22,0

52

25

60

III

27,9

35

30

35

IV

27,4

76

30

70

  Приложение 3
к Правилам производства и
контроля качества, а также
проведения испытаний
стабильности и установления
срока хранения и повторного
контроля лекарственных средств
и медицинских изделий

      Сноска. Правый верхний угол приложения 3 в редакции приказа Министра здравоохранения РК от 22.04.2019 № ҚР ДСМ-44 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).

Малоустойчивые лекарственные вещества

Аминофиллин

Амитриптилина гидрохлорид

Аммония хлорид

Ампициллин натрий

Ампициллина тригидрат

Амфотерицин В

Аскорбиновая кислота

Ацетилсалициловая кислота

Бацитрацин

Бацитрацин цинк

Бензатин бензилпенициллин

Бензилпенициллин калий

Бензилпенициллин натрий

Бефениум гидроксинафтоат

Варфарин натрий

Гексилрезорцинол

Гентамицина сульфат

Гидралазина гидрохлорид

Гидрокортизон натрия сукцинат

Гидроксокобаламин

Гиосциамина сульфат

Гуанетедина сульфат

Дапсон

Дексаметазон натрия фосфат

Диклоксациллин натрий

(моногидрат)

Диэтилкарбамазина дигидроцитрат

Железа сульфат

Изопреналина гидрохлорид

Изопреналина сульфат

Имипрамина гидрохлорид

Ипекакуана (порошок)

Кальция глюконат

Кальция пара-аминосалицилат

Карбенициллин натрий

Клоксациллин натрий

(моногидрат)

Кодеина фосфат

Лидокаина гидрохлорид

Лист сены

Меларсопрол

Метрифонат

Налоксона гидрохлорид

Натрия кальция ЭДТА

Натрия лактат

Натрия нитрит

Натрия пара-аминосалицилат

Натрия стибоглюконат

Неомицина сульфат

Нистатин

Окситетрациклин гидрохлорид

Орципреналина сульфат

Паромомицина сульфат

Пеницилламин

Петидина гидрохлорид

Пилокарпина гидрохлорид

Пилокарпина нитрат

Пиридоксина гидрохлорид

Прокаинамида гидрохлорид

Прокаин бензилпенициллин

Прокаина гидрохлорид

Прокарбазина гидрохлорид

Промазина гидрохлорид

Прометазина гидрохлорид

Ретинол

Ртути оксид желтый

Сальбутамола сульфат

Серебра нитрат

Суксаметониума хлорид

Сульфадиазин натрий

Сульфадимидин натрий

Сульфацетамид натрий

Сурьмы натрия тартрат

Тетракаина гидрохлорид

Тетрациклина гидрохлорид

Тиамина гидрохлорид

Тиамина мононитрат

Тиопентал натрий

Толбутамид

Ундециленовая кислота

Фенилбутазон

Фенобарбитала гидрохлорид

Фенобарбитал натрий

Феноксиметилпенициллин

Феноксиметилпенициллин кальций

Феноксиметилпенициллин калий

Фентоламина мезилат

Флуфеназина деканоат

Флуфеназина гидрохлорид

Формальдегида раствор

Хинина гидросульфат

Хинина дигидрохлорид

Хлорамфеникол натрия сукцинат

Хлорпромазина гидрохлорид

Хлоралгидрат

Хлортетрациклина гидрохлорид

Хлорфенамина гидромалеат

Холекальциферол

Цефалексин

Эметина гидрохлорид

Эпинефрин

Эпинефрина гидротартрат

Эргокальциферол

Эргометрина гидромалеат

Эрготамина малеат

Эрготамина тартрат

Этосуксимид

Этилморфина гидрохлорид

Эфедрин

Эфедрина сульфа

  Приложение 4
к Правилам производства и
контроля качества, а также
проведения испытаний
стабильности и установления
срока хранения и повторного
контроля лекарственных средств
и медицинских изделий

      Форма

            Гарантийное обязательство по проведению испытаний стабильности в
                              пострегистрационный период

      Сноска. Приложение 4 в редакции приказа Министра здравоохранения РК от 22.04.2019 № ҚР ДСМ-44 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).

      Заявитель _____________________________________________________обязуется провести испытания стабильности после регистрации наименование юридического лица / фамилия, имя, отчество (при его наличии) физического лица лекарственного препарата:
      торговое наименование ____________________________________________________
                                          МНН (при наличии)
______________________________________________________________________________
      Лекарственная форма
_______________________________________________________________________________
      _________________________________________________________________________
      _________________________________________________________________________
      Дозировка________________________________________________________________
      форма выпуска ___________________________________________________________
      таро-укупорочная система__________________________________________________
      _________________________________________________________________________

      Производственные серии лекарственного препарата от каждой дозировки включены в испытания стабильности:

      - стрессовые ________________________
                        число серий
      о ускоренные ________________________
                        число серий
      о дополнительные
      в промежуточных условиях ____________
                              число серий
      долгосрочные ________________________
                        число серий

      По одной производственной серии лекарственного препарата от каждой дозировки ежегодно будет включаться в долгосрочные испытания стабильности. Долгосрочные испытания стабильности будут продолжены до достижения условного срока хранения _________ года (лет).

      Стабильность и срок хранения лекарственного препарата будут установлены на основании результатов долгосрочных испытаний.

      После завершения испытаний, обобщения и оценки их результатов отчет о стабильности будет представлен в экспертный орган, осуществляющий экспертные работы при государственной регистрации лекарственных средств.

      Качество лекарственного препарата соответствует требованиям____________________________________________________________________

      Производственные серии лекарственного препарата соответствующего года выпуска, качество которых не отвечает установленным требованиям, будут изъяты с фармацевтического рынка с извещением государственного органа в сфере обращения лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники и экспертного органа, осуществляющего экспертные работы при государственной регистрации лекарственных средств.

      Заявитель _____________________________________       _________________
      Фамилия, имя, отчество (при его наличии)             подпись
      "___"______________ 20____ г.

  Приложение 5
к Правилам производства и
контроля качества, а также
проведения испытаний
стабильности и установления
срока хранения и повторного
контроля лекарственных средств
и медицинских изделий

      Сноска. Правый верхний угол приложения 5 в редакции приказа Министра здравоохранения РК от 22.04.2019 № ҚР ДСМ-44 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).

Схема принятия решений при испытании светостабильности
лекарственных средств


  Приложение 6
к Правилам производства и
контроля качества, а также
проведения испытаний
стабильности и установления
срока хранения и повторного
контроля лекарственных средств
и медицинских изделий

Методика хининовой химической актинометрии

      Сноска. Правый верхний угол приложения 6 в редакции приказа Министра здравоохранения РК от 22.04.2019 № ҚР ДСМ-44 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).

      Хининовая химическая актинометрия - метод калибровки интенсивности УФ-излучения при испытаниях светостабильности лекарственных средств. Методика хининовой актинометрии применяется для контроля воздействия света от флуоресцентной лампы, генерирующей излучение в ближней УФ-области. При использовании других источников света проводится калибрование актинометрической системы.

      Для испытаний готовят 2 % (масса/объем) раствор хинина гидрохлорида дигидрата в воде очищенной, при необходимости нагревая его для улучшения растворения.

      Вариант 1. В две ампулы из бесцветного стекла вместимостью 20 мл помещают по 10 мл раствора и герметически укупоривают. Одну ампулу используют в качестве испытуемого образца, другую ампулу заворачивают в фольгу алюминиевую для полной защиты от света и используют в качестве контрольного образца. Испытуемый и контрольный образцы подвергают действию источника света в течение заданного времени. После прекращения воздействия определяют оптическую плотность испытуемого образца (Аt) и контрольного образца (А0) при длине волны 400 нм. Рассчитывают разность значений оптических плотностей образцов (DA = Аt - А0). Продолжительность воздействия света является достаточной для обеспечения изменения оптической плотности не менее 0,9.

      Вариант 2. Две кварцевые ячейки с толщиной слоя 1 см заполняют раствором. Одну ячейку используют в качестве испытуемого образца, другую ячейку заворачивают в фольгу алюминиевую для полной защиты от света и используют в качестве контрольного образца. Испытуемый и контрольный образцы подвергают действию источника света в течение заданного времени. После прекращения воздействия определяют оптическую плотность испытуемого образца (Аt) и контрольного образца А0) при длине волны 400 нм. Рассчитывают разность значений оптических плотностей образцов (DA = Аt - А0). Продолжительность воздействия света является достаточной для обеспечения изменения оптической плотности не менее 0,5.