Тиісті фармацевтикалық практикаларды бекіту туралы

Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрінің м.а. 2021 жылғы 4 ақпандағы № ҚР ДСМ-15 бұйрығы. Қазақстан Республикасының Әділет министрлігінде 2021 жылғы 9 ақпанда № 22167 болып тіркелді.

"Халық денсаулығы және денсаулық сақтау жүйесі туралы" Қазақстан Республикасы Кодексінің 10-бабының 9) тармақшасына сәйкес БҰЙЫРАМЫН:

Ескерту. Кіріспе жаңа редакцияда - ҚР Денсаулық сақтау министрінің м.а. 03.04.2023 № 55 (алғашқы ресми жарияланған күнінен кейін күнтізбелік он күн өткен соң қолданысқа енгізіледі) бұйрығымен.

1. Мыналар:

1) осы бұйрыққа 1-қосымшаға сәйкес Тиісті зертханалық практика (GLP) стандарты;

2) осы бұйрыққа 2-қосымшаға сәйкес Тиісті клиникалық практика (GCP) стандарты;

3) осы бұйрыққа 3-қосымшаға сәйкес Тиісті өндірістік практика (GMP) стандарты;

4) осы бұйрыққа 4-қосымшаға сәйкес Тиісті дистрибьюторлық практика (GDP) стандарты;

5) осы бұйрыққа 5-қосымшаға сәйкес Тиісті дәріханалық практика (GPP) стандарты;

6) осы бұйрыққа 6-қосымшаға сәйкес Тиісті фармакологиялық қадағалау практикасының стандарты (GVP) бекітілсін.

2. Мыналардың күші жойылды деп танылсын:

1) "Тиісті фармацевтикалық практикаларды бекіту туралы" Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау және әлеуметтік даму министрінің 2015 жылғы 27 мамырдағы № 392 бұйрығы (Нормативтік құқықтық актілерді мемлекеттік тіркеу тізілімінде № 95286 болып тіркелген, 2015 жылғы 12 қарашада "Әділет" ақпараттық-құқықтық жүйесінде жарияланған);

2) "Тиісті фармацевтикалық практикаларды бекіту туралы" Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау және әлеуметтік даму министрінің 2015 жылғы 27 мамырдағы № 392 бұйрығына өзгерістер енгізу туралы" Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрінің 2019 жылғы 8 мамырдағы № ҚР ДСМ-71 бұйрығы (Нормативтік құқықтық актілерді мемлекеттік тіркеу тізілімінде № 131411 болып тіркелген, 2019 жылғы 20 мамырда Қазақстан Республикасының нормативтік құқықтық актілерінің эталондық бақылау банкінде электрондық түрде жарияланған).

3. Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігінің Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті Қазақстан Республикасының заңнамасында белгіленген тәртіппен:

1) осы бұйрықты Қазақстан Республикасы Әділет министрлігінде мемлекеттік тіркеуді;

2) осы бұйрықты ресми жарияланғаннан кейін оны Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігінің интернет-ресурсында орналастыруды;

3) осы бұйрықты Қазақстан Республикасы Әділет министрлігінде мемлекеттік тіркегеннен кейін он жұмыс күнінің ішінде Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігінің Заң департаментіне осы тармақтың 1) және 2) тармақшаларында көзделген іс-шаралардың орындалуы туралы мәліметтерді ұсынуды қамтамасыз етсін.

4. Осы бұйрықтың орындалуын бақылау жетекшілік ететін Қазақстан Республикасының Денсаулық сақтау вице-министріне жүктелсін.

5. Осы бұйрық алғашқы ресми жарияланған күнінен кейін күнтізбелік он күн өткен соң қолданысқа енгізіледі.

Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрінің міндетін атқарушы

М. Шоранов

Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрінің міндетін атқарушының 2021 жылғы 4 ақпандағы № ҚР ДСМ-15 бұйрығына 1-қосымша

Ескерту. 1-қосымшада жоғарғы оң жақ бұрыштағы мәтін жаңа редакцияда - ҚР Денсаулық сақтау министрінің м.а. 03.04.2023 № 55 (алғашқы ресми жарияланған күнінен кейін күнтізбелік он күн өткен соң қолданысқа енгізіледі) бұйрығымен.

Тиісті зертханалық практика стандарты (GLP)

1-тарау. Жалпы ережелер

1. Тиісті зертханалық практика cтандарты (бұдан әрі – Стандарт) дәрілік заттардың және (немесе) дәрілік препараттардың құрамындағы заттардың қауіпсіздігі бойынша клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулерде қолданылады.

2. Зерттеудің мақсаты олардың қасиеттері және (немесе) адамның денсаулығына және қоршаған ортаға қауіпсіздігі туралы деректер алу болып табылады.

3. Стандарттың мақсаты – зерттеу нәтижелерінің сапасын қамтамасыз етуге жәрдемдесу.

4. Стандарт дәрілік заттардың, медициналық бұйымдардың құрамындағы сыналатын заттардың қауіпсіздігі бойынша клиникалық емес зерттеулерде қолданылады.

5. Бұл сыналатын заттар көбінесе синтетикалық химикаттар, немесе шығу тегі табиғи немесе биологиялық, ал кейбір жағдайларда тірі организмдер болып табылады. Осы сыналатын заттарды зерттеудің мақсаты олардың қасиеттері және (немесе) адам денсаулығы мен қоршаған орта үшін қауіпсіздігі туралы деректер алу болып табылады.

6. Стандарт қағидаттарын қолдану саудада техникалық кедергілер жасауды жоюға және адам денсаулығы мен қоршаған ортаны қорғауды одан әрі жақсартуға көмек көрсетеді.

7. Стандарт қолданылатын адам денсаулығы мен қоршаған орта үшін қауіпсіздікті клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулер зертханада және виварий жағдайында жүргізілетін жұмысты қамтиды.

8. Стандарт "Халық денсаулығы және денсаулық сақтау жүйесі туралы" Қазақстан Республикасы Кодексінің 23-бабының 4-тармағына және "Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарға сараптама жүргізу қағидаларын бекіту туралы" Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрінің 2021 жылғы 27 қаңтардағы № ҚР ДСМ-10 бұйрығына (Нормативтік құқықтық актілерді мемлекеттік тіркеу тізілімінде № 22144 болып тіркелген) сәйкес жүргізілуі талап етілетін адам денсаулығы мен қоршаған орта үшін қауіпсіздіктің барлық клиникаға дейінгі және клиникалық емес зерттеулеріне қолданылады.

Ескерту. 8-тармақ жаңа редакцияда - ҚР Денсаулық сақтау министрінің м.а. 03.04.2023 № 55 (алғашқы ресми жарияланған күнінен кейін күнтізбелік он күн өткен соң қолданысқа енгізіледі) бұйрығымен.

9. Стандарт оларды Қазақстан Республикасында қолдану тәжірибесін ескере отырып, сондай-ақ 5 жылда кемінде 1 рет тиісті өзгерістер мен толықтырулар енгізе отырып, клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулер жүргізудің халықаралық нормаларының ережелері өзгерген жағдайда тұрақты негізде қайта қаралады.

10. Стандарт басқа да заттарды және өнім түрлерін зерттеу мақсатында қолданылады.

2-тарау. Терминдер

11. Стандартта мынадай терминдер қолданылады:

1) in vitro (ин витро) зерттеулер – тест-жүйелер ретінде көп жасушалы тұтас организмдер емес, тұтас организмдерден оқшауланған микроорганизмдер немесе материалдар немесе олардың имитациялары пайдаланылатын зерттеулер;

2) адам денсаулығы мен қоршаған орта үшін қауіпсіздікті клиникалық емес зерттеу-зерттелетін зат оның қасиеттері және (немесе) қауіпсіздігі туралы деректер алу мақсатында зертханалық жағдайларда немесе қоршаған ортада тексеруден өтетін және уәкілетті органға жіберілетін тәжірибе немесе тәжірибелер сериясы;

3) айқаспалы ластану – байқаусызда енгізілетін және зерттелетін затты ластайтын немесе тест-жүйені зақымдайтын зерттелетін заттың басқа зерттелетін затпен немесе тест-жүйенің басқа зерттелетін затпен немесе басқа тест-жүйесімен ластануы;

4) аппаратпен қамтамасыз ету – компьютердің өзін, сондай-ақ оның шеткергі компоненттерін қоса алғанда, компьютерлендірілген жүйенің физикалық компоненттері;

5) асептикалық жағдайлар – микробтық және (немесе) вирустық жұқтыру мүмкіндігі барынша азайтылған, жұмыс ортасында ұсынылатын немесе қолданыстағы жағдайлар;

6) бағдарламалық қамтамасыз ету – процестерді бақылау, деректерді жинау, өңдеу, ұсыну және (немесе) мұрағаттау мақсатында сатып алынған немесе әзірленген, бейімделген немесе сынақ зертханасының талаптарына бейімделген бағдарлама;

7) бастапқы деректер – зерттеудегі бастапқы бақылаулар мен қызмет түрлерінің нәтижелері болып табылатын бастапқы жазбалар мен құжаттама немесе олардың куәландырылған көшірмелері;

8) бастапқы жасушалар – өмір сүру ұзақтығы шектелген жануар немесе өсімдік көзінен оқшауланған жасушалар;

9) бастапқы код – компьютермен орындалмас бұрын машина оқи алатын формаға ауыстыру қажет адамның оқуына жарамды (бағдарламалау тілі) түрде айқындалған түпнұсқалық компьютерлік бағдарлама;

10) валидация – нақты пайдалану немесе қолдануға арналған талаптардың орындалғанының объективті куәлігін беру негізінде растау;

11) виварий – клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулер жүргізген кезде жануарларды пайдалану үшін асырау және (немесе) көбейту орны;

12) гендік трансфекция – қожайын-жасушасына бөгде, қосымша дезоксирибонуклейн қышқылын (бұдан әрі қарай - ДНҚ) (дара немесе көптеген гендер) енгізу;

13) дәрілік заттың демеушісі (әзірлеушісі) – тапсырыс беретін, қаржылық қолдау көрсететін және (немесе) адамның денсаулығы мен қоршаған орта қауіпсіздігіне клиникаға дейінгі, клиникалық емес зерттеулер жүргізуге сұрау салатын заңды тұлға;

14) жалпы танылған техникалық стандарттар – стандарттау жөніндегі ұлттық немесе халықаралық органдар таратқан стандарттар;

15) жасушалық желілер – иммортализацияға дейін генетикалық өзгеріске ұшыраған және осының салдарынан ұзартылған in vitro (ин витро) кезеңдері ішінде көбеюге қабілетті және жасушалар банкісінде ұлғая алатын және криоконсервацияға ұшырай алатын жасушалар;

16) жетекші зерттеуші – бірнеше алаңдарда (шағын орталықтық зерттеу) зерттеу жүргізілген жағдайда зерттеу жетекшісінің атынан әрекет ететін және оның жүргізуіне берілген зерттеу фазалары үшін жауапкершілік жүктелетін тұлға;

17) жеткізуші – сынақ зертханасымен жасалған шарт аясында жабдықтармен, реактивтермен, шығын материалдарымен, тест-жүйелермен клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулерді қамтамасыз ету бойынша міндеттерді орындайтын заңды тұлға;

18) зерттелетін зат (дәрілік зат) – зерттеуге жататын зат (дәрілік зат);

19) зерттелетін зат (дәрілік зат) спецификациясы – зерттелетін затқа (дәрілік затқа) қойылатын талаптарды белгілейтін құжат;

20) зерттеу аудиті – бастапқы деректерді ұсыну дәлдігін анықтау, зерттеу хаттамасына, жоспарына, бағдарламасына және стандартты операциялық рәсімдерге сәйкес сынақ жүргізу, есепте сипатталмаған қосымша ақпарат және деректерді алған кезде қолданылатын әдістердің зерттеуге жұмылдырылған барлық тараптарда олардың дұрыстығына әсер еткендігінің анықтамаларын алу мақсатында бастапқы деректерді және оған қатысы бар ақпараттарды аралық және қорытынды есеппен жүйелі, тәуелсіз және құжаттандырылған салыстыру;

21) зерттеу жетекшісі – адамның денсаулығы мен қоршаған ортаның қауіпсіздігіне клиникалық емес жалпы зерттеу жүргізуге жауапты тұлға;

22) зерттеу хаттамасы, жоспар, бағдарламасы – клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеу ресурстарының (оның сатылары мен бөлімдерін қоса) ұйымдастырылуы мен жоспарлануы, статистикалық аспектілер, рәсімдер, методология, негізгі міндеттер, сондай-ақ оларға қатысатын жүйелердің қауіпсіздігін қамтамасыз ететін шаралар бар құжат;

23) зерттеу хаттамасынан, жоспарынан, бағдарламасынан ауытқулар – зерттеу басталған күннен кейін зерттеу хаттамасынан, жоспарынан, бағдарламасынан әдейі емес шегіну;

24) зерттеу хаттамасының, жоспарының, бағдарламасының өзгерістері – зерттеудің басталу күнінен кейін зерттеу хаттамасына, жоспарына, бағдарламасына енгізілетін жоспарлы түзетулер (өзгерістер енгізу);

25) зерттеудің аяқталу күні – зерттеу жетекшісінің қорытынды есепке қол қойған күні;

26) зерттеудің басталу күні – зерттеу жетекшісі зерттеу хаттамасына, жоспарына, бағдарламасына қол қойған күн;

27) инспектор – сынақ зертханаларының инспекциясын және дәрілік заттардың клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулерінің аудиттерін орындайтын тұлға;

28) калибрлеу – өлшейтін техника (аспап) арқылы алынған көрсеткіш пен өлшенетін (бастапқы) мөлшер мәні арасындағы тәуелділікті анықтау;

29) клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеу – спецификалық әсерін және (немесе) адам денсаулығына қауіпсіздігінің дәлелдерін зерттеу мақсатында бағалаудың ғылыми әдістерін қолдану арқылы аурулардың профилактикасында, диагностикалау және емдеу әдістері мен технологияларын, зерттелетін затты (дәрілік затты) немесе физикалық әсерін, құралдарын зерттеуге қатысты химиялық, физикалық, биологиялық, микробиологиялық, фармакологиялық, токсикологиялық және басқа да эксперименттік зерттеулер немесе зерттеулер сериясы;

30) компьютерлендірілген жүйе – белгілі бір функцияларды немесе функциялар топтамасын орындау үшін әзірленген және жинақталған аппараттық құралдар және солармен байланысты бағдарламалық қамту компоненттерінің тобы;

31) компьютерлендірілген жүйе валидациясы – компьютерлік жүйенің қарастырылған қолданылу саласы үшін қолайлы екендігін растау;

32) компьютерлік қауіпсіздік – компьютерлік аппараттық және бағдарламалық жасақтаманы кездейсоқ немесе қасақана қол жеткізуден, пайдаланудан, модификациялаудан, жоюдан немесе жариялаудан қорғау. Сонымен қатар, қызметкерлерге, деректерге, коммуникациялық байланыстарға және компьютерлік инсталляцияларды физикалық және логикалық қорғау да қауіпсіздікке жатады;

33) көп орталықтық зерттеу – фазалары біреуден де көп алаңдарда жүргізілетін зерттеу;

34) қабылдап алу өлшемшарттары – сынақ сатысын сәтті аяқтау немесе жеткізу талаптарын орындау үшін сәйкес келуі тиіс құжаттандырылған өлшемшарттар;

35) қабылдап алу сынақтары – сынақ зертханасының қабылдау өлшемшарттарына сәйкестігін, сондай-ақ пайдалануға арналған жүйенің тиімділігін анықтау мақсатында болжамды жұмыс ортасында компьютерлендірілген жүйенің орындаған сынағы;

36) қатер шегіндегі фазалар – зерттеудің сапасы, нақтылығы және сенімділігі дұрыс орындалуына байланысты болатын зерттеу аясындағы жекелей белгілі бір рәсімдер немесе қызмет түрлері;

37) құжаттама – дәрілік заттың клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулерінің әдістерін, ұйымдастырылуын және (немесе) нәтижелерін сипаттайтын немесе тіркейтін кез келген түрдегі жазбалар, зерттеуге әсер ететін факторлар және қабылданған шаралар;

38) құпиялылық – демеушіге және (немесе) сынақ зертханасына тиесілі ақпаратты құзыретті емес тұлғалардан құпияда ұстау;

39) қысқа мерзімдік зерттеу – қысқа мерзімде жүргізілген және стандартты әдістер кеңінен қолданылған зерттеу;

40) монитор – клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеуге мониторинг жүргізуге жауапты дәрілік затты әзірлеушінің, тапсырыс берушінің, демеушінің (оның өкілетті тұлғасының) өкілі;

41) мониторинг – клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеудің орындалуын бақылау және хаттамаға, жоспарға, бағдарламаға, стандарты операциялық рәсімдерге және осы стандартқа сәйкес оның жүргізілуін, деректердің жиналуын және зерттеу нәтижелерінің ұсынылуын қамтамасыз ету рәсімі;

42) негізгі кесте – ресурстарды бөлу және жоспарлау жүйесі;

43) өзгерістерді бақылау – компьютерлендірілген жүйеде қандай да бір өзгерістер пайда болғаннан кейін валидация процесінің қажеттілігін анықтау мақсатында жүйелі операциялар мен өзгерістерді тұрақты бағалау және құжаттандыру;

44) өлшеу құралдарын тексеру – белгіленген техникалық және метрологиялық талаптарға өлшеу құралдарының сәйкестігін анықтау және растау мақсатында мемлекеттік метрологиялық қызмет немесе басқа да аккредитацияланған заңды тұлға орындайтын операциялар жиынтығы;

45) патенттелген материал – заңсыз пайдаланудан заңмен қорғалған материал;

46) резервтік көшіру – жүйе істен шыққан соң немесе апаттан кейін деректер файлы мен бағдарламалық жасақтаманы қалпына келтіру, деректерді өңдеуді жандандыру немесе баламалы компьютер жабдығын пайдалану үшін қабылданатын шаралар;

47) салыстыру үлгісі (бақылау үлгісі) – зерттелетін затпен (дәрілік затпен) салыстыру үшін негіз ретінде пайдаланылатын заттың (дәрілік заттың) үлгісі. Физикалық, химиялық, биологиялық және фармацевтикалық қасиеттерін салыстыру негізінде зерттелетін заттың (дәрілік заттың) қауіпсіздігін ғылыми әдістермен бағалау үшін пайдаланылатын зат (дәрілік зат);

48) сапаны қамтамасыз ету – Стандартқа зерттеу жүргізу сәйкестігін қамтамасыз ететін жүйелік және жоспарлы әрекеттер жиынтығы;

49) сапаны қамтамасыз ету жүйесі – персонал тарапынан Стандарттың қадағалануына бағытталған және сынақ зертханасын басқаруды қамтамасыз етуге арналған шаралар кешені;

50) серия – құрамының біртектілігі болжанатын және осы сияқты сипатталуы тиіс нысанда белгілі бір өндірістік цикл ішінде өндірілген, зерттелетін заттың белгілі бір мөлшері немесе партиясы;

51) стандартты операциялық рәсімдер (бұдан әрі қарай – СОР) – әдетте зерттеулер жүргізу бойынша хаттамаларда, жоспарларда, бағдарламаларда немесе нұсқауларда зерттеуді қалай жүргізу керектігі немесе қызмет түрлері сипатталған құжатпен рәсімделген рәсімдер;

52) сынақ алаңы – сынақтың қандай да бір сатысын жүргізу орны;

53) сынақ зертханасы – тиісті салада дәрілік заттардың клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулерін жүргізуге арналған материалдық-техникалық базасы мен білікті персонал бар зертхана, ұйым;

54) сынақ зертханасының басшылығы – Стандартқа сәйкес сынақ зертханасының ұйымдастырылуы мен қызмет етуіне құзыреті және ресми жауапкершілігі бар тұлға;

55) сынақ зертханасының инспекциясы – Стандарт қағидаттарына сәйкестігінің дәрежесін бағалау үшін зертханалық практикалық әрекеттерді және рәсім орнындағы тесеру;

56) сынақ учаскесінің басшылығы (оны тағайындағанда) – бұл өз жауапкершілігіне жүктелген зерттеу сатысын (сатыларын) бақылауға және зерттеудің Стандартқа сәйкес жүргізілуіне жауапты тұлға;

57) тасымалдағыш немесе еріткіш – зерттелетін затты (дәрілік затты) немесе салыстыру үлгісін немесе бақылау үлгісін араластыру, ұнтақтау немесе еріту үшін пайдаланылатын және оның тест-жүйеге енгізілуін жеңілдетуге мүмкіндік беретін зат;

58) тест-жүйе – зерттеуде пайдаланылатын биологиялық, химиялық, физикалық жүйе, талдамалық құрал-жабдық немесе олардың біріктірілімі;

59) тест-жүйелерді спецификациялау – тест-жүйелерге қойылатын талаптарды белгілейтін құжат;

60) тиісті зертханалық практика (зертханалық практиканың стандарты) – заттарды (дәрілік заттарды) клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулерді ұйымдастыру, жоспарлау, жүргізуге, нәтижелерді ресімдеуге және көрсетілген зерттеулердің сапасын бақылауға қойылатын талаптар жүйесі;

61) токсикогеномика – уытты заттарға уытты реакциялар мен осы уытты заттардың әсеріне ұшыраған нысандардың генетикалық бейіндерінде өзгерістер арасындағы арақатынасты анықтау мақсатында қоршаған ортаның стресс-факторына геномның реакциясын немесе уытты заттарды зерттеу;

62) токсикометабономика – уақытқа байланысты тірі жүйелердің патофизиологиялық стимулға көп параметрлі метаболизмдік реакциясын немесе нысана-орган уыттылығының спектральді ЯМР жинақтарымен байланысын және уыттылықтың жаңа суррогатты маркерлерін анықтау үшін ядролық-магниттік резонанс технологиясын (бұдан әрі қарай – ЯМР) пайдалану арқылы биосұйықтық құрамын жүйелі зерттеу арқылы генетикалық модификацияны сандық өлшеу;

63) трансгендік жасушалар – бір немесе одан көп бөгде ген трансфекциясын қабылдаған жасушалар, олардың осының салдарынан бастапқы жасушада әдетте болмайтын немесе тек экспрессияның төмен деңгейімен болатын сипаттамалары мен функциялары бар;

64) түйіндеме (өмірбаян) – білімін, кәсіби дайындығын және тәжірибесін растайтын құжат;

65) уәкілетті орган – Қазақстан Республикасы аумағында дәрілік заттар және инспекция клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулер жүргізудегі сынақ зертханаларында дәрілік заттар мен медициналық бұйымдардың айналысы саласында стандарттың сақталуына бақылау жүргізетін мемлекеттік орган (бұдан әрі – уәкілетті орган);

66) уыттылық – бір рет немесе көп рет енгізу жағдайында зерттелетін материалдың организмге зиянды әсер ету шамасы;

67) үлгілер (сынамалар) – зерттеу, талдау немесе сақтау мақсатында сынақ тест-жүйесінен алынған материалдар;

68) фаза (саты) – көпорталықты зерттеу жүргізген кезде сынақ алаңдарының бірінде жүргізілетін клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеудің белгілі бір түрі;

69) шарт – жұмыс көлемін бөлуге, құқықтарына, функцияларын және қажет болғанда қаржылық мәселелерге қатысты келіскендікті анықтайтын екі немесе одан да көп тараптар арасындағы жазбаша, мерзімі көрсетілген және қол қойылған келісім;

70) шеткергі компоненттер – интерфейстің көмегімен байланысты кез келген жабдық немесе қосымша немесе алыстатылған компоненттер;

71) эксперименттің аяқталу күні – зерттеудегі деректерді алудың соңғы күні;

72) эксперименттің басталу күні – алғашқы спецификалық зерттеу деректерін алған күн;

73) электронды қол қою – магниттік импульстер түріндегі жазба немесе аталған тұлғаның өз қолымен қойған қолының баламасы ретінде белгілі бір тұлғаның орындаған, бейімделген немесе авторландырылған кез келген белгідегі немесе белгілер бірізділігінің компьютерлік деректер трансляциясы (компиляция).

3-тарау. Сапаны қамтамасыз ету жүйесі

1-параграф. Жалпы ақпарат

12. Клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулер жүргізетін сынақ зертханасының зерттеулердің Стандартқа сәйкес жүргізілетіндігін кепілдендіретін құжатпен рәсімделген сапаны қамтамасыз ету жүйесі болады.

13. Сапаны қамтамасыз ету жүйесінде бекітілген СОР бар, онда барлық зертханалық және өндірістік операциялардың жүзеге асырылу тәртібі егжей-тегжейлі және бірізді сипатталады, мыналарды қоса:

1) зерттелетін заттардың (дәрілік заттардың) және салыстыру үлгілерінің келіп түсуі, сәйкестендірілуі, таңбалануы, өңделуі, сынамалардың алынуы, пайдаланылуы, сақталуы және жойылуы (утилизациялануы);

2) өлшеу құралдары мен жабдықтарды тексеру және қызмет көрсету;

3) реактивтерді, қоректік орталарды, азықтарды дайындау;

4)жазбалар мен есептерді жүргізу және оларды сақтау;

5) зерттеу жүргізуде іске қосылған үй-жайлар, барлық үй-жайлар бойынша қызмет көрсету;

6) зерттелетін заттар мен тест-жүйелерді қабылдау, тасымалдау, жариялау, сипаттау, сәйкестендіру;

7) зерттелетін заттың (дәрілік заттың) клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеу сапасын қамтамасыз ету бойынша хаттаманы, жоспарды, бағдарламаны жүзеге асыру.

14. Сынақ зертханасының жетекшісі сапаны қамтамасыз ету жүйесіне жауап беретін және оны сынақ зертханасының басқа персонал сақтауын қамтамасыз ететін бір немесе бірнеше тұлғаны тағайындайды.

15. Бұл тәуелсіз тұлға сапаны тексерумен зерттеу жүргізуге қатыстырылмайды және іске қосылмайды.

16. Сапаны қамтамасыз етуге жауапты персонал:

1) СОР әзірлеуге, олардың сақталуын жүйелі тексеруді қоса алғанда, оларды сынақ зертханасына енгізуге жауапты;

2) зерттеудің стандартқа сәйкестігін, зерттеу хаттамасының, жоспарының, бағдарламасының және сор-ның зерттеу персоналына қол жетімділігін растау мақсатында инспекция жүргізуге, сондай-ақ зерттеу жүргізу кезінде олардың орындалу фактісін растауға жауап береді.

Сапаны қамтамасыз ету бағдарламасында және стандартты операциялық рәсімдерде көрсетілгендерге сәйкес инспекциялар үш түрлі болады:

зерттеулер инспекциясы,

сынақ алаңдарының инспекциясы;

рәсімдер инспекциясы.

Осындай инспекциялар туралы құжаттамалар сапаны қамтамасыз ету жөніндегі бөлімге сәйкес сапаны қамтамасыз ету бойынша нұсқауға сәйкес сақталады.

3) әдістер, рәсімдер, бақылаулар мен нәтижелер нақты және толық жазылғанын және зерттеудің бастапқы мәліметтерін толық көрсететіндігін растау үшін қорытынды есептерді тексереді;

4) тексеру нәтижелері туралы жазбаша түрде сынақ зертханасының басшылығына, зерттеу жетекшісіне, жетекші зерттеушіге және қажет болғанда басқа да жетекшілік ететін персоналға хабарлайды;

5) қорытынды есепке қоса берілетін қорытындыны дайындайды және қол қояды, онда тексерілетін зерттеудің сатысы туралы ақпаратты қоса, инспекциялық тексерулердің типтері, оларды жүргізу күндері және сынақ зертханасының басшылығына, зерттеу жетекшісіне және жетекші зерттеушіге инспекциялау нәтижелерін беру күні көрсетілген. Бұл қорытындыда, сондай-ақ, зерттеудің бастапқы деректері қорытынды есепте дұрыс көрсетілгені туралы ақпарат болуы тиіс.

2-параграф. Сынақ зертханасының персоналы

17. Басшылық мыналарды қамтамасыз етеді:

1) зерттеудің уақтылы және тиісінше жүргізілуі үшін персонал санының жеткілікті болуы, тиісті жабдықтың, қаражат пен материалдың болуы;

2) әрбір маман мен техникалық персоналдың біліктілік есебін жүргізуі, оқытылуы, тәжірибесі мен жұмысының сипатталуы;

3) атқарылатын функцияларды түсіну, қажетті оқытуды ұсыну;

4) техникалық негізделген СОР болуы және орындалуы, СОР және оған өзгерістерді бекіту;

5) жауапты персоналмен сапаны қамтамасыз ету жүйесінің болуы;

6) әр зерттеу басталар алдында зерттеу мақсатына сәйкес келетін біліктілігі бар зерттеу жетекшісі ретінде персоналды тағайындау. Зерттеу жетекшісін алмастыру бекітілген СОР сәйкес жүргізіледі және құжатпен рәсімделеді;

7) көп орталықтық зерттеу жағдайында қажетіне қарай тиісті білімі, біліктілігі және тәжірибесі бар жетекші зерттеуші тағайындау. Жетекші зерттеушіні алмастыру бекітілген СОР сәйкес жүргізіледі және құжатпен рәсімделеді;

8) зерттеу жетекшісінің зерттеу хаттамасын, бағдарламасын құжатпен рәсімдеп бекіту;

9) зерттеу жетекшісі сапаны қамтамасыз ету бөлімінің персоналы бекітілген зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасының берілуіне бақылау жасау;

10) СОР сәйкес барлық құжаттар есебін жүргізу;

11) мұрағатты басқаруға жауапты персоналды тағайындау;

12) негізгі кестені жүргізу;

13) көп орталықтық зерттеу жағдайында зерттеу жетекшісі, жетекші зерттеуші, сапаны қамтамасыз ету бағдарламасы және зерттеу қызметкері арасында тығыз байланыс орнату;

14) Стандартқа сәйкес компьютерлендірілген жүйелердің мақсатты пайдаланылуын, олардың валидациясын, жұмыс істеуін және қызмет көрсетуін бақылау рәсімдерін анықтау.

18. Зерттеу жетекшісі зерттеуде орталықтандырылған бақылаушы тұлға болып табылады және зерттеудің жалпы жүргізілуіне және қорытынды есепті дайындауға жауап береді.

19. Зерттеу жетекшісі:

1) зерттеу хаттамасын, жоспарын, бағдарламасын және оның кез келген өзгертулерін күні мен қолын қоя отырып келісілуін;

2) зерттеу жүргізу бойынша жұмыстарды ұйымдастырады, зерттеуге қатысушылар арасында функцияларды бөледі;

3) зерттеу жүргізуге қойылатын талаптарға сәйкес зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасы және оның барлық өзгертулері көшірмесінің сапаны қамтамасыз ету бөлімінің қызметкеріне уақтылы берілуін бақылайды;

4) зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасы және оның барлық өзгертулері, сондай-ақ СОР-дың зерттеу қызметкеріне берілуін қамтамасыз етеді;

5) зерттеу хаттамасының, жоспарының, бағдарламасының және қорытынды есептің және оларға енгізілетін өзгертулердің ресімделуін;

6) зерттеу хаттамасында, жоспарында, бағдарламасында көрсетілген рәсімдердің орындалуын, зерттеу сапасына және дұрыстығына қатысты зерттеу хаттама, жоспар, бағдарламасынан кез келген ауытқулардың ықпалын бағалайды және құжаттайды;

7) барлық алынған бастапқы деректердің құжатпен рәсімделуін және тіркелуін;

8) зерттеуде пайдаланылатын компьютерлендірілген жүйелердің валидациядан өтуін бақылайды;

9) деректердің дұрыстығына жауап беретінін және зерттеудің Стандартқа сәйкестігін көрсете отырып, қорытынды есепке қол қояды және күнін көрсетеді;

10) зерттеу аяқталғаннан (немесе тоқтатылғаннан) кейін зерттеу хаттамасының, жоспарының, бағдарламасының, қорытынды есептің, бастапқы деректердің және барлық құжаттардың мұрағатталуын бақылау.

20. Жетекші зерттеуші зерттеудің тиісті Стандартқа сәйкес жүргізілуін қамтамасыз етеді.

21. Зерттеу жүргізуге қатыстырылған персонал Стандарттың орындалуын жүзеге асырады.

22. Зерттеу персоналы зерттеудегі оның жұмысына қатысы бар зерттеу хаттамасына, жоспарына, бағдарламасына және тиісті СОР қол жеткізе алады. Зерттеу хаттамасынан, жоспарынан, бағдарламасынан кез келген ауытқулар құжатпен рәсімделеді және тікелей зерттеу жетекшісіне және (немесе) қажет болғанда жетекші зерттеушіге беріледі.

23. Зерттеу персоналы бастапқы деректерді уақтылы және нақты тіркеуге және олардың Стандартқа сәйкестігін, сондай-ақ, осы деректердің сапасын қамтамасыз етеді.

24. Зерттеу персоналы денсаулыққа төнетін қауіпті төмендету үшін сауықтыру профилактикалық шараларын қабылдайды және зерттеудің дұрыстығын қамтамасыз етеді. Персонал тиісті тұлғаға зерттеуге әсерін болдырмау және жою үшін санитариялық немесе медициналық жағдайлар туралы хабарлайды.

25. Қысқа мерзімді зерттеулерде зерттеу басшылығының және сапаны қамтамасыз ету бөлімінің жұмысын жеңілдету үшін қысқа мерзімді зерттеулерде Стандарт қолдану бойынша қысқа мерзімді зерттеулеріне арналған Стандарттың 1 қосымшасына сәйкес, in vitro (ин витро) зерттеулерінде Стандарт қолдану бойынша in vitro (ин витро) зерттеулеріне арналған Стандартқа 2 қосымшаға сәйкес нұсқаулық пайдалану керек.

26. Зерттеу жетекшісінің зерттеу жүргізудегі рөлі және лауазымдық функциялары Стандартқа сәйкес Стандартқа 3 қосымшада регламенттелген.

27. Стандартты қолданудағы демеушінің рөлі мен функциялары Стандарттың 4-қосымшасында реттелген.

3-параграф. Зерттеуге арналған үй-жайлар

28. Клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулер жүргізуге арналған үй-жайлар жүргізілетін зерттеулердің сапалы орындалуын қамтамасыз ету мақсатында жобаланады, салынады және пайдалануға беріледі. Сынақ зертханасының құрылымының әрбір зерттеуді тиісінше жүргізу үшін түрлі қызмет түрлерін бөлудің талапқа сай дәрежесін қамтамасыз етуге мүмкіндігі бар.

29. Тест-жүйелерге арналған үй-жай:

1) сынақ зертханасының тест-жүйелерді оқшауландыру үшін жеткілікті үй-жайлары мен аумақтары болуы тиіс, онда биологиялық қауіптілігі белгілі немесе күдікті заттар немесе микроорганизмдер қатыстырылған;

2) тест-жүйелердің зақымдалуының қолайсыз деңгейін болдырмау үшін ауруларды диагностикалауға, зерттеуге және бақылауға сәйкес келетін үй-жайлары мен аумақтары болады;

3) жұқтырудан, ластанудан немесе зақымдалудан тиісті қорғанысты қамтамасыз ететін зерттеуде пайдаланылатын шикізат пен жабдықты сақтайтын жеке үй-жайлары немесе аумақтары болады.

30. Зерттелетін заттарға (дәрілік заттарға) және салыстыру үлгілеріне (бақылау үлгілеріне) зерттеу жүргізуге арналған үй-жайлар:

1) ластануды немесе араласып кетуді болдырмас үшін зерттелетін заттарды (дәрілік заттарды) және салыстыру үлгілерін (бақылау үлгілерін) сақтау және алу үшін жеке үй-жайлар мен аумақтар бар;

2) сыналатын заттарды сақтайтын үй-жайлар немесе аумақтар құрамының, концентрациясының сақталуын, тазалықты, тұрақтылықты және қауіпті заттарды қауіпсіз сақтауды қамтамасыз ететін сынақ жүйелері орналастырылатын бөлмелер немесе аумақтардан бөлек орналасқан.

31. Мұрағаттауға арналған үй-жайлар зерттеу хаттамаларын, жоспарын, бағдарламасын, бастапқы деректерді, қорытынды есептерді, сыналатын заттардың сынамалары мен үлгілерін қауіпсіз сақтауды қамтамасыз ету үшін жабдықталған. Мұрағаттың орналасуы және жұмыс режимі оның ішіндегісін бүлінуден қорғаумен қамтамасыз етеді.

32. Қалдықтарды алыстату және жою зерттеудің жүргізілуіне қауіп төндірмейтіндей және олардың нәтижелері бұрмаланбайтындай жағдайда орындалады. Бұл үшін қалдықтарды жинауға, сақтауға және шығаруға тиісті жағдай жасау қажет, сондай-ақ олардың белсенділігін жою және кейінгі тасымалдану шараларын қамтамасыз ету қажет.

4-параграф. Жабдықтар, материалдар және реактивтер

33. Зерттеуге қатысы бар, мәліметтерді жинау және сақтау, қоршаған орта факторларын бақылау үшін пайдаланылатын компьютерлендірілген жүйелерді қоса жабдықтар жүргізілетін зерттеу түрлеріне сәйкес келетін ерекшеліктерді, мақсаты мен тағайындалуын ескере отырып, орналастырылады.

34. Зерттеуде пайдаланылатын жабдыққа бекітілген СОР сәйкес мезгіл-мезгіл техникалық қызмет көрсетіледі, калибрленеді, тазартылады.

35. Зерттеуде пайдаланылатын жабдықтар мен материалдардың сынақ жүйелеріне кері әсерін тигізбеуі ескеріледі.

36. Химиялық заттар, реактивтер мен ерітінділер құрамы (тиісті концентрация жағдайында), жарамдылық мерзімі және сақтау ерекшеліктері туралы нұсқаулары көрсетіле отырып, таңбаланады. Алу көзі туралы, дайындалған күні және тұрақтылығы туралы ақпарат бар.

5-параграф. Тест-жүйелер

37. Физикалық, химиялық:

1) физикалық-химиялық зерттеулер үшін пайдаланылатын жабдық жүргізілетін зерттеу түріне сәйкес келеді;

2) зерттеулер жүргізілген кезде физикалық, химиялық тест-жүйелер бүтіндігі қамтамасыз етіледі.

38. Биологиялық:

1) тиісті зерттеу сапасын қамтамасыз ету мақсатында биологиялық тест-жүйелердің орналасуына, сақталуына, өңделуіне және ұсталуына тиісті жағдай жасау қажет;

2) жаңадан алынған жануардың және өсімдіктің сынақ жүйелері бекітілген СОР сәйкес оқшауланады. Зерттеу басталғанға дейін сынақ жүйелері тиісті карантиннен өтіп, пайдалануға рұқсат беріледі және зерттеу түріне және мақсатына сәйкес келеді. Ауру жұқтырған немесе зерттеу барысында зақымдалған сынақ жүйелері оқшауланады және зерттеледі, қажет болғанда зерттеу бүтіндігін сақтау керек. Кез келген ауруды диагностикалау және зерттеу зерттеу алдында және зерттеу барысында құжатта тіркелуі тиіс;

3) алу көзін, тест-жүйелердің келген күні мен жағдайын тіркеу жүргізіледі;

4) биологиялық сынақ жүйелері зерттелетін затты немесе салыстыру үлгісін (бақылау үлгісін) алғашқы енгізер, қолданар алдында тиісті уақыт кезеңі ішінде зерттеу жағдайына бейімделеді;

5) пайдаланылатын тест-жүйелер олардың тиісті сәйкестендірілуі үшін тиісті таңбаланумен қамтамасыз етіледі;

6) үй-жайды немесе сынақ жүйелері бар контейнерлерді пайдаланған кезде оларды ауық-ауық санитариялық өңдеп отыру қажет. Сынақ жүйесімен жанасатын материал құрамында зерттеу жүргізуге кедергі келтіретін деңгейде ластағыштар жоқ.

6-параграф. Сыналатын заттар (дәрілік заттар) және салыстыру үлгілері (бақылау үлгілері)

39. Сынамаларды алу, өңдеу, іріктеу және сақтау:

1) Сыналатын заттардың (дәрілік заттардың) және салыстыру үлгілерінің (бақылау үлгілерінің) қасиеттері, қабылдаған күні, жарамдылық мерзімі және зерттеуде алынған және пайдаланылған мөлшері туралы ақпарат болуы;

2) Ластануды немесе араласып кеткенін жоққа шығаратын гомогенділік және тұрақтылықтың тиісті деңгейін қамтамасыз ету мақсатында сынамаларды өңдеу, іріктеу және сақтау шаралары көрсетіледі;

3) Сақтауға арналған контейнерде тиісті сәйкестендіру ақпараты, жарамдылық мерзімі және сақтау ерекшеліктері көрсетіледі.

40. Қасиеттерін сипаттау:

1) Әрбір зерттелетін зат (дәрілік зат) және салыстыру үлгісі (бақылау үлгісі) атаулары, физикалық, химиялық, биологиялық, фармакологиялық қасиеттері көрсетіле отырып, тиісінше сәйкестендіріледі (мысалы, Америкалық химиялық қоғамның Химиялық реферативтік қызмет тізілімі бойынша коды, сәйкестендіру нөмірі);

2) Әр зерттеуде зерттелетін заттың (дәрілік заттың) және салыстыру үлгілерінің (бақылау үлгілерінің) серия нөмірі, тазалығы, құрамы, концентрациясы және басқа да сипаттамалары бар ақпарат талап етіледі;

3) Зерттелетін зат (дәрілік затты) демеуші әкелген жағдайларда зерттеуге арналған зерттелетін заттың (дәрілік заттың) түпнұсқалығын тексеру бойынша демеуші (әзірлеуші) мен сынақ зертханасы арасында бірлескен шара әзірленеді;

4) Сақтау және зерттеу жағдайында сыналатын заттардың (дәрілік заттардың) және салыстыру үлгілерінің (бақылау үлгілерінің) тұрақтылығы туралы білу керек;

5) Егер зерттелетін зат (дәрілік зат) қосымша материалмен бірге қолданылса, осы материалдағы зерттелетін заттың гомогенділігі, концентрациясы және тұрақтылығы анықталады;

6) Қысқа мерзімдіктен басқа әр зерттеуде талдамалық мақсаттар үшін зерттелетін заттың (дәрілік заттың) әр сериясының үлгілерін мұрағатта сақтау қамтамасыз етіледі.

7-параграф. Стандартты операциялық рәсімдер

41. Сынақ зертханасы зерттеу жүргізу барысында сынақ зертханасы алған деректердің сапасы мен дұрыстығын қамтамасыз етуге арналған сынақ зертханасы басшылығымен бекітілген жазбаша рәсімделген СОР болады. Стандартты операциялық рәсімдерге өзгерістер енгізу сынақ зертханасының басшылығымен мақұлданады.

42. Сынақ зертханасының әрбір жеке бөлімшесі және (немесе) әр алаңы олардың қызметіне жататын қолданыстағы СОР көшірмесі болуы тиіс. Осы СОР-ға қосымша материалдар ретінде жарияланған оқулықтарды, талдамалық әдістерді, мақалаларды және нұсқаулықтарды пайдаланады.

43. Зерттеуге қатысы бар СОР-дан ауытқу құжатпен рәсімделіп, зерттеу жетекшісі мен жетекші зерттеушімен бекітіледі.

44. СОР сынақ зертханасының қызмет түрлерінің әрқайсысы үшін жасалады. Төменде келтірілген СОР түрлерінің тізбесі мысал болып табылады.

45. Зерттелетін заттар (дәрілік заттар) және салыстыру үлгілері (бақылау үлгілері): сынамаларды алу, сәйкестендіру, таңбалау, өңдеу, іріктеу және сақтау.

46. Жабдықтар, материалдар және реактивтер:

1) жабдық: пайдалану, қызмет көрсету, тазалау және калибрлеу;

2) компьютерлендірілген жүйелер: валидация, қызмет етуі, қызмет көрсету, қауіпсіздігі, өзгерістерді бақылау және резервтік жүйе;

3) материалдар, реактивтер және ерітінділер: дайындау және таңбалау.

47. Тіркеу, есептерді дайындау, сақтау: зерттеулерді кодтау, деректерді жинау, есептерді дайындау, индексация жүйелері, мәліметтерді өңдеу, компьютерлендірілген жүйелерді пайдалануды қоса.

48. Сынақ жүйелері:

1) сынақ жүйелерін сақтау үй-жайларын және талаптарын дайындау;

2) сынақ жүйесін алу, беру, тиісінше орналастыру, сақтау, сипаттау, сәйкестендіру және өңдеу рәсімдері;

3) сынақ жүйесін дайындау, зерттеу алдында, барысында және соңындағы бақылаулар мен талдаулар;

4) сыналатын алаңдарда тест-жүйелерді орналастыру.

49. Сапаны қамтамасыз ету рәсімдері: жоспарлау, кестелер құру, жүргізу, құжатпен рәсімдеу және инспекциялар туралы есептер дайындау бойынша СОР персоналының жұмысы.

4-тарау. Зерттеу жүргізу

1-параграф. Зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасы

50. Әр зерттеу сынақ зертханасының басшылығымен және демеушімен (әзірлеушімен) келісілген жазбаша түрдегі хаттамасы, жоспары, бағдарламасымен жүргізіледі.

51. Зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасы күні көрсетіле отырып зерттеу жетекшісінің қолымен бекітіледі.

52. Зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасы түзетулері зертхана жетекшісінің күні көрсетіле отырып қойылған қолымен мақұлданып, негізделіп және зерттеу хаттамасына/жоспарына/бағдарламасына қоса тігіледі.

Зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасынан ауытқу зерттеу жетекшісі немесе жетекші зерттеуші (-лер) арқылы уақтылы күні көрсетіліп, мақұлданып, түсіндіріліп, сипатталады және зерттеудің бастапқы деректерімен бірге сақталады.

53. Қысқа мерзімдік зерттеулерде тиісті қосымшаларымен қоса жалпы зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасын пайдаланады.

2-параграф. Зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасының мазмұны

54. Зерттелетін заттың (дәрілік заттың) және салыстыру үлгісінің (бақылау үлгісінің) зерттеулік сәйкестендірілуі:

1) Зерттеу дизайнын сипаттау;

2) Зерттеу мақсаты мен міндеті туралы ақпарат;

3) Код немесе атауы арқылы зерттелетін заттың (дәрілік заттың) сәйкестендірілуі;

4) Зерттелетін зат (дәрілік зат) оның сипатталуы, шығу тегі және сипаттамасы;

55. Демеуші (әзірлеуші) және сынақ зертханасы туралы ақпарат:

1) Демеуші (әзірлеушінің) атауы және мекенжайы;

2) Қатыстырылған сынақ зертханалары және сынақ алаңдарының атауы мен мекенжайы;

3) Зерттеу жетекшісінің тегі және мекенжайы;

4) Жетекші зерттеушінің тегі мен мекенжайы, зерттеуге қатысқан зерттеушілердің тегі.

56. Күндері

1) Зерттеу жетекшісінің қолы қойылған зерттеу хаттамасының, жоспарының, бағдарламасының бекітілген күні. Сынақ зертханасы басшылығының және демеуші (әзірлеушінің) қолы қойылған зерттеу хаттамасының, жоспарының, бағдарламасының бекітілген күні;

2) Зерттеудің басталу және аяқталуының ұсынылған экспериментальді күні.

57. Зерттелетін заттың (дәрілік заттың) таңдалуы, тәсілдері және енгізу жолдары негізделе отырып зерттеуде пайдаланылатын тест-жүйелердің атаулары, зерттеу әдістері, статистикалық өңдеу әдістері, зерттеу жүргізу жөніндегі басқа да құжаттар егжей- тегжейлі сипатталады;

58. Келелі мәселелер (тиісті жағдайларда):

1) Сынақ жүйесінің таңдауын негіздеу;

2) Сынақ жүйесін, мысалы, түрін, штаммын, субштаммын, алу көзін, санын, жануарлар түрін, олардың дене салмағын, жынысын, жасын және басқа да маңызды ақпаратты сипаттау;

3) Қолдану тәсілі және мұндай таңдау себебі;

4) Дозалар деңгейі және (немесе) концентрациясы, қолдану жиілігі мен ұзақтығы;

5) Хронология сипаттамасын, барлық әдістерді, материалдар мен жағдайларды, жүргізілген талдаулардың түрі мен жиілігін, өлшемдерді, бақылауларды және зерттеулерді қоса, зерттеу құрылымы туралы егжей-тегжейлі ақпарат;

6) Бақылаулар туралы барлық мәліметтер (деректер) сақталады.

3-параграф. Зерттеу жүргізу

59. Әр зерттеуге ерекше нөмір беріледі. Зерттеуде пайдаланылатын барлық үлгілер, жабдықтар мен материалдар қадағалап отыру мақсатында зерттеу материалдарында құжатпен көрсетіледі. Зерттеу оның хаттамасына, жоспарына, бағдарламасына сәйкес жүргізіледі. Зерттелетін заттардың (дәрілік заттардың) үлгілері және салыстыру үлгілері (бақылау үлгілері) сәйкестігін қамтамасыз ететін тиісті түрде таңбаланады.

60. Зерттеу барысында алынған барлық деректер мәліметтерді бөлек енгізу арқылы дәл және нақты тіркелуі тиіс. Барлық жазбаларға қол қойылып немесе визаланады және күні көрсетіледі.

61. Зерттеу хаттамасына, жоспарына, бағдарламасына енгізілетін барлық түзетулер мен өзгерістер себебі мен негіздемесі көрсетіле отырып жазылып, күні көрсетіліп және қол қойылады.

62. Компьютерге тікелей енгізу шамасы бойынша жиналған деректер оларды тікелей енгізуге жауапты тұлғаның деректерді енгізу сәтіне қарай сәйкестендіріледі. Компьютерлендірілген жүйе бастапқы деректерді жасырмай, мәліметтердің барлық өзгерістерімен бірге барлық бақылау журналдарының сақталуын қамтамасыз етеді.

63. Дәрілік заттардың клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулері Стандарттың 5 қосымшасына сәйкес дәрілік заттардың клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулерін жүргізу тәртібіне сәйкес жүргізіледі.

64. Көпорталықтық зерттеулер көпорталықтық зерттеулерді ұйымдастыру және жүргізуге арналған Стандарттың 6 қосымшасына сәйкес Стандартты қолдану бойынша нұсқаулыққа сәйкес жүргізіледі.

65. Компьютерленген жүйе Стандарттың 7 қосымшасына сәйкес Стандарттың компьютерленген жүйе қағидаттарын қолдану бойынша нұсқаулыққа сәйкес жүргізілуде пайдаланылады.

5-тарау. Зерттеу нәтижелерін ресімдеу

1-параграф. Жалпы ақпарат

66. Әр зерттеу үшін қорытынды есеп жасалады.

67. Қысқа мерзімдік зерттеу жүргізген кезде зерттеу ерекшеліктері туралы арнайы қосымшасымен бірге стандартталған қорытынды есеп дайындауға болады.

68. Ұзақ мерзімдік зерттеулер жүргізген кезде аралық есеп дайындалуы мүмкін.

69. Жетекші зерттеушілердің және зерттеуге қатыстырылған мамандардың есептеріне олар өз қолдарын қойып, күнін көрсетеді.

70. Қорытынды есепке зерттеу жетекшісі деректердің растығына жауапкершілікті қабылдайтыны туралы куәландыра отырып, қолын қойып, күнін көрсетеді. Стандарт қағидаттарына сәйкестік дәрежесі көрсетіледі. Қорытынды есеп бар болса, ұйымның мөрімен бекітіледі.

71. Қорытынды есептегі өзгерістер мен толықтырулар есепке түзету түрінде ұсынылуы тиіс. Түзетулер немесе толықтырулар себебін дәл көрсету қажет. Барлық түзетулерге зерттеу жетекшісі қол қояды және күнін көрсетеді.

72. Қорытынды есеп форматының өзгеруі мемлекеттік тіркеу немесе реттегіш органның талаптарына сәйкес қорытынды есепке толықтыру немесе түзету ретінде қарастырылмайды.

2-параграф. Қорытынды есептің мазмұны

73. Зерттелетін заттың (дәрілік заттың) және салыстырмалы үлгінің (бақылау үлгісінің) зерттеу ұқсастығы:

1) Зерттеу дизайнының кең түрде сипатталуы;

2) Код немесе атауы арқылы зерттелетін зат (дәрілік зат) сәйкестендіріледі;

3) Атауы бойынша салыстыру үлгісін (бақылау үлгісін) сәйкестендіру;

4) Тазалығын, тұрақтылығын және гомогенділігін қоса, зерттелетін зат/дәрілік зат қасиеттерінің сипаттамасы.

74. Демеуші (әзірлеуші) және сынақ зертханасы туралы ақпарат:

1) Демеуші (әзірлеушінің) атауы және мекенжайы;

2) Қатыстырылған сынақ зертханаларының және сынақ алаңдарының атауы мен мекенжайы;

3) Зерттеу жетекшісінің тегі мен мекенжайы;

4) Жетекші зерттеушінің (-лердің) тегі мен мекенжайы;

5) Қорытынды есеп үшін өз есептерін әкелген мамандардың тектері.

75. Зерттеудің және оның сатыларының басталу және аяқталу күндері.

76. Зерттеудің мақсаты мен міндеті.

77. Материалдар мен зерттеу әдістерін сипаттау.

78. Пайдаланылатын материалдар мен зерттеу әдістерін сипаттау:

1) Оның физикалық, химиялық, биологиялық және фармацевтикалық қасиеттері, дайын дәрілік нысанның құрамы туралы мәліметтерді қоса, зерттелетін затты (дәрілік затты) сипаттау;

2) Клиникаға дейінгі зерттеулер үшін іріктеліп алынған тест-тест-жүйелердің сипаттамасы мен негіздемесі;

3) Биологиялық тест-жүйені (жануарлардың) пайдаланған жағдайда әр топтағы жануардың түрін, жасын, санын, жынысын, дене салмағының көрсеткішін, қоректену көзін көрсету керек;

4) Зерттелетін заттың (дәрілік заттың) дозалау режимі, енгізілу жиілігі мен жолы;

5) Зерттелетін затқа (дәрілік затқа) клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеу жүргізу сызбасы;

6 )Нәтижелерді статистикалық өңдеу әдістерін сипаттау.

79. Нәтижелер:

1) Нәтижелерге қысқаша шолу;

2) Зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасы талап еткен барлық ақпарат пен деректер;

3) Есептер мен статистикалық маңыздылықты сандық анықтауды қоса, нәтижелерді, тиісті статистикалық өңделуі және оларға пікірлері бар жалпылама кестелерді (графиктерді) ұсыну;

4) Нәтижелер мен қорытындыларды бағалау және талқылау.

80. Сақтау: Зерттелетін заттың (дәрілік заттың) және салыстырмалы үлгілердің (бақылау үлгілерінің), қорытынды есептің бастапқы деректерінің сынамаларын, хаттамасын, жоспарын, бағдарламасын сақтау орны.

6-тарау. Құжаттар мен материалдардарды сақтау

81. Зерттеуге қатысы бар құжаттар, егер демеуші сақтау мерзімі туралы басқаша белгілемесе, дәрілік затты тіркеуді алғаннан кейін мұрағаттарда бес жылдан кем емес уақыт сақталады:

1) Зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасы, бастапқы деректер, зерттелетін заттың (дәрілік заттың) және салыстыру үлгілерінің (бақылау үлгілерінің) сынамалары және әр зерттеу туралы қорытынды есеп;

2) Барлық жүргізілген инспекциялар мен аудиттер туралы құжаттар;

3) Персоналдың біліктілігі, оқытылғаны, тәжірибесі туралы құжаттар және қызметкердің қызметтік нұсқаулықтары;

4) Жабдықты пайдалануы және калибленуі туралы құжаттар мен есептер;

5) Компьютерлендірілген жүйелердің валидациясы туралы құжаттар;

6) Барлық алдыңғы СОР туралы құжаттар;

7) Қоршаған ортаның жай-күйін бақылау туралы құжаттар.

Құжаттарды сақтаудың белгіленген кезеңі болмағанда зерттеудің кез келген материалын сақтау уақыты туралы қорытынды шешім құжатпен рәсімделеді. Егер сыналатын заттың (дәрілік заттың) және бақылау үлгілерінің сынамалары немесе үлгілердің өздері қандай да бір себеппен қажетті сақтау кезеңі өткенге дейін утилизацияланса, бұл құжатпен негізделеді және рәсімделеді. Зерттелетін заттың (дәрілік заттың) және бақылау үлгілерінің сынамалары немесе үлгілердің өздері препараттың сапасы оларға бағалау жүргізуге мүмкіндік берген кезде осындай уақыт кезеңі ішінде сақталуы тиіс. Мұрағатта сақталатын деректер сәйкестендіріледі, бұл ақпараттың рет-ретімен сақталуын және шығарып алынуын жеңілдетеді.

82. Басшылық өкілеттік еткен персонал мұрағатқа кіре алады. Мәліметтерді мұрағаттан және мұрағатқа көшіру мұқият тіркеледі.

83. Егер сынақ зертханасы немесе шарт бойынша жұмыс істейтін сынақ зертханасының мұрағаты жұмысын тоқтатса және оның құқығын иеленуші болмаса, мұрағат зерттеу демеушісінің (әзірлеушінің) мұрағатына беріледі.

7-тарау. Инспекциялау, стандарттың сақталуын бақылау рәсімдері

84. Уәкілетті орган:

1) қажетті техникалық, ғылыми тәжірибесі бар білікті кадрларды (инспекторларды) таңдауда осы Стандарт орындалуын бақылауға жауапкершілік кепілдігін қамтамасыз етеді;

2) өз аумағы шегінде Стандарт дамуына жасалған құжаттарды жариялайды;

3) инспекциялардың жүргізілуі, инспекциялар мерзімділігі және (немесе) инспекция жүргізу кестелері туралы құжаттарды жариялайды;

4) Стандарт қағидаттарын сақтауды бақылау бағдарламасына қатысты ақпарат алмасу бойынша нұсқаулығына сәйкес Стандарт сақталуын бақылау бағдарламасына қатысты ақпарат алмасу Стандартқа 8-қосымшаға сәйкес жүргізіледі;

5) Стандарт сақталуын бақылау бойынша органдарға арналған нұсқаулық пен Стандартқа 9-қосымшаға сәйкес тексерілген сынақ зертханаларының жыл сайынғы шолуын дайындау бойынша сынақ зертханалары және олардың осы Стандартқа сәйкестік мәртебесі инспекциясының есебін және зерттеулер аудиттерін жүргізеді және ол туралы ашық дереккөздерде ұлттық та, халықаралық та мақсаттар көзделетін ақпарат жариялайды;

6) Құпиялылықты тек инспектордың ғана емес, сондай-ақ Стандарт сақталуын бақылау бойынша қызмет жүргізу нәтижесінде құпия ақпаратқа қол жетімділігі бар басқа тұлғалардың да құпиялылықты сақтауын;

7) Коммерциялық маңызды және құпия ақпаратты жою жағдайларынан басқа, сынақ зертханаларының инспекциялары және зерттеу аудиттері туралы тек уәкілетті органдарға есеп беруін қамтамасыз етеді.

85. Қажетті инспекторлар санын қамтамасыз етеді:

1) Стандарттың орындалуын бақылаудың бағдарламасына қатыстырылған сынақ зертханаларының санына;

2) осы Стандартқа сынақ зертханаларының сәйкестік статусын бағалау кезеңділігіне;

3) сынақ зертханалары жүргізген зерттеулердің саны мен күрделілігіне;

4) уәкілетті органдардың сұранымы бойынша жүргізілген арнайы инспекциялар немесе аудиттердің санына байланысты.

86. Инспекторлар болып химиялық қосылыстарды (дәрілік заттарды қоса) зерттеуге қатысы бар бірқатар ғылыми пәндер бойынша қажетті біліктілік пен практикалық тәжірибені меңгерген тұлғалар тағайындалады.

Өкілетті орган:

1) жұмыс біліктілігі мен тәжірибесін ескере отырып, инспекторларды тиісінше оқытып-үйретеді;

2) осы Стандарттың принциптерін түсіндіру мен қолданудағы халықаралық келісімділікке атсалысу мақсатында, сондай-ақ олардың қадағалануын бақылау кезінде басқа елдердің өкілетті органдарының персоналымен тиісті жағдайларда бірлесіп оқыту іс-шараларын қамтитын кеңестер өткізеді.

87. Сынақ зертханаларының инспекциясында немесе зерттеулер аудитінде шарт бойынша жұмыс істейтін сарапшыларды қоса, инспекциялық қызметкерлердің, сондай-ақ осындай зерттеулерге демеушілік ететін фирмалардың қаржылық немесе басқа да мүддесінің жоқтығына кепілдік береді.

88. Инспекторларды қолайлы сәйкестендіру құралдарымен (мысалы, жеке куәлік) қамтамасыз етеді:

Инспекторлар ретінде:

1) өкілетті органның немесе фармацевтикалық инспектораттың тұрақты штатының адамдары;

2) уәкілетті органға тәуелсіз жұмыс істейтін органның тұрақты штатының адамдары немесе шарт бойынша немесе басқа түрде сынақ зертханаларының инспекцияларын немесе зерттеу аудиттерін орындау.

89. Стандарттың орындалуын бақылау сынақ зертханаларының зерттеу жүргізген кезде осы қағидаларды қолданатынын және алынған деректердің нормаларға сәйкес сапасы барын дәлелдеуге арналған.

Стандарттың орындалуын бақылау бағдарламасы (бұдан ары – бағдарлама) төмендегілерді қамтиды:

1) cынақ зертханаларының инспекциясы туралы ережелер. Бұл инспекцияларға жалпы сипаттағы инспекциялар мен ағымдағы немесе аяқталған зерттеу аудиттері кіреді;

2) бағдарламаның көлемі мен масштабы. Бағдарламаға зерттелетін заттың (дәрілік заттың) тек шектеулі саны кіреді. Дәрілік заттардың санатын, оларға жүргізілген зерттеулердің, (физикалық, химиялық, токсикологиялық) және (немесе) экотоксикологиялық) зерттеу түрлерін ескере отырып, бақылау көлемі анықталады;

3) соған сәйкес сынақ зертханалары бағдарламаға енетін механизмдерге нұсқау беру;

4) реттеу мақсатында жиналған денсаулыққа және қоршаған ортаға қауіпсіздігі жөніндегі деректерге Стандарт принциптерін қолдану. Соған сәйкес сынақ зертханалары өкілетті орган тексеретін Стандартқа сәйкес қызмет ететін механизм жасалады;

5) сынақ зертханалары инспекцияларының санаты, зерттеу аудиттері туралы ақпарат ұсыну;

6) сынақ зертханасына келуіне және олардың сынақ зертханасының меншігі болып табылатын деректерге (үлгілерді, СОР, басқа құжаттаманы, т.б. қоса) қол жеткізуіне қатысты инспекторлардың өкілеттігін көрсету;

7) Стандарттың орындалуын растау үшін сынақ зертханалары инспекциясының және зерттеу аудитінің рәсімдерін сипаттау.

Құжаттамада соған сәйкес зерттеулер жоспарланатын, жүргізілетін, бақыланатын және тіркелетін ұйымдастыру процестері мен шарттарын зерттеу үшін пайдаланылатын рәсімдер сипатталған. Сынақ зертханаларының инспекциясынан және зерттеу аудиттерінен кейін қабылдануы мүмкін әрекеттер сипатталады.Сынақ зертханаларының инспекциясынан және зерттеу аудиттерінен кейінгі әрекеттер.

90. Сынақ зертханаларының инспекциясы және зерттеу аудиттері аяқталғаннан кейін инспектор нәтижелері туралы жазбаша есеп дайындайды.

91. Өкілетті орган сынақ зертханалары инспекциясы немесе зерттеу аудиттері барысында немесе одан кейін осы қағидалардан ауытқулар анықталған кезде шара қабылдайды. Тиісті әрекеттер бақылауды жүзеге асыратын органның (ұйымның) құжатында сипатталады.

92. Егер сынақ зертханалары инспекциясы немесе зерттеу аудиттері барысында осы қағидадан елеусіз ауытқулар анықталса, сынақ зертханасы мұндай ауытқуларды түзетеді. Инспектор белгілі бір уақытта сынақ зертханасына келіп, өзгертулердің енгізілуін тексере алады.

93. Ауытқулар болмағанда немесе елеусіз ауытқулар анықталғанда өкілетті орган:

1) сынақ зертханасының инспекцияланғаны және оның қызметі Стандартқа сай келетіні туралы қорытынды шығарады. Инспекциялау күні және тиісті жағдайларда осы сәтте сынақ зертханасында жүргізілген зерттеудің санаты көрсетілген. Бұл қорытындылар басқа елдердің өкілетті органдарына ақпарат беру үшін пайдаланылады

2) соның сұранымы бойынша зерттеу аудиті жүргізілген өкілетті органға нәтижелері туралы толық есеп береді.

94. Елеулі ауытқулар анықталғанда Стандарттың орындалуын бақылау жөніндегі орган қабылдаған әрекеттер әр жағдайдың нақты ахуалына және құқықтық немесе әкімшілік ережелерге байланысты, осыған сәйкес елімізде Стандарттың орындалуын бақылау бекітілген. Атап айтқанда, төмендегі әрекеттер қабылданады:

1) сынақ зертханасында жүргізілген зерттеулердің дұрыстығына әсер етуі мүмкін анықталған сәйкессіздіктер немесе қателіктер егжей-тегжейлі жазылған қорытындыны беру;

2) зерттеудің жарамсыз деп танылғаны туралы өкілетті органға ұсынымдар беру;

3) сынақ зертханасында сынақ зертханалары инспекциясының немесе зерттеулер аудитінің уақытша тоқтатылуы және мысалы, егер әкімшілік тұрғыдан алып қарағанда мүмкін болса, сынақ зертханасын Стандарттың орындалуын бақылау бағдарламасынан немесе Стандартты орындау инспекциясына жататын сынақ зертханаларының кез келген тізімінен немесе тізілімінен алып тастау;

4) зерттеу туралы арнайы есепке ауытқулардың егжей-тегжейлі сипатталуымен қорытындыны енгізуді талап ету;

5) егер мұндай жағдайлар туындаса және құқықтық, әкімшілік рәсімдер осыған жол берсе, сотта әрекет ету.

8-тарау. Жалпы инспекциялау қағидаттары

95. Стандартқа сәйкестікке инспекцияларды реттеу мақсатында денсаулық пен қоршаған орта қауіпсіздігі жөніндегі деректерді зерттейтін кез келген сынақ зертханаларында жүргізуге болады. Зат немесе препараттың физикалық, химиялық, токсикологиялық қасиеттеріне қатысты деректер аудиті үшін инспекторлар қажет болуы мүмкін. Кейбір жағдайларда инспекторларға белгілі бір пәндер бойынша сарапшылардың көмегі қажет болуы мүмкін.

96. Сынақ зертханаларының әртүрлілігі кеңінен қолданылатындықтан (басқаруды жоспарлау және құрылымы аясында), сондай-ақ инспекторлар жиі ұшырасатын зерттеулердің әр түрлілігіне байланысты олар Стандартқа сәйкестік дәрежесі мен көлеміне баға беру үшін өздерінің пікірлерін пайдаланады. Инспекторлар нақты сынақ зертханасы немесе зерттеу, Стандарттың әр принципінің орындалуының тиісті деңгейіне қол жеткізу жағдайында баға берген кезде қарама-қайшы келмейтін тәсілді қолдануға талпынады.

97. Өз жұмысында инспекторлар зерттеудің ғылыми құрылымын зерделеуді немесе адамның денсаулығына немесе қоршаған ортаға төнетін қауіпке қатысты нәтижелерді түсіндіруді пайдаланбайды. Бұл аспектілерды реттеуші орган қарайды.

98. Сынақ зертханаларының инспекциялары және зерттеу аудиттері зерттеу жұмысын шарасыз бұзады. Инспекторлар өз жұмыстарын қатаң жоспармен жүзеге асырады және сынақ зертханасының белгілі бір алаңдарына қатынау уақыттарына қатысты сынақ зертханасының басқарушы қызметкерлерінің тілектерін мүмкіндігінше ескерулері тиіс.

99. Сынақ зертханаларының инспекциялары және зерттеу аудиттері кезінде инспекторларда коммерциялық құпия маңызды ақпаратқа рұқсат бар. Бұл ақпаратты тек өкілетті қызметкердің білуіне рұқсат етілетіндігін кепілдендіру маңызды. Осы мәселе бойынша персоналдың функциялары тиісті Стандарттың орындалуын бақылау бағдарламасында анықталған.

1-параграф. Сынақ зертханаларын инспекциялау рәсімдері

100. Мақсаты – инспекторды басқару құрылымына, ғимараттың физикалық тұрғыдан орналасуына және бірқатар зерттеулерге қатысты инспекциялауға жататын сынақ зертханасымен таныстыру.

Сынақ зертханасының инспекциясын немесе зерттеу аудитін жүргізер алдында инспекторлар инспекциялауға жататын сынақ зертханасымен танысады және сынақ зертханасы туралы қолда бар ақпаратты ғана меңгереді. Бұған инспекциялар туралы алдыңғы есептер, сынақ зертханасының орналасуы, ұйымның құрылымдық сызбасы, зерттеу туралы есептер, хаттамалар мен персоналдың түйіндемесі кіреді. Мұндай құжаттарда төмендегі ақпарат бар:

1) сынақ зертханасының түрі, шамасы мен орналасуы;

2) инспекция кезінде талданатын зерттеулер қатары;

3) сынақ зертханасын басқару құрылымы.

Инспекторлар сынақ зертханасының алдыңғы инспекциялары анықтаған кемшіліктерді белгілеп қоюлары тиіс. Егер сынақ зертханасында бұрын инспекциялар жүргізілмеген болса, тиісті ақпарат алу үшін алдын ала инспекция жүргізуге болады.

Инспектордың келген күні мен уақыты, оның келу уақыты мен ғимаратта қанша уақыт болғаны туралы сынақ зертханасына хабарлау қажет. Бұл тиісті персоналдың қажетті құжаттарды әзірлеп қоюына мүмкіндік береді. Инспекцияларға белгілі бір құжаттар мен жазбалар жататын жағдайларда бұл деректердің сынақ зертханасы инспекциясы бойы еш кідіріссіз дайын болуы үшін тексеру басталғанға дейін алдын ала бұл туралы сынақ зертханасына мәлімдеген жөн.

101. Инспекция басында болатын конференция. Мақсаты – алдағы сынақ зертханасының инспекциясы мен зерттеу аудитінің себептері туралы сынақ зертханасының жетекшілері мен персоналға хабарлау, сынақ зертханасының және аудит үшін таңдап алынған зерттеу (-лер) алаңдарын, тексеруге қатыстырылған персонал мен құжаттарды белгілеу.

Сынақ зертханасына алғаш келген кезде сынақ зертханасының жетекшілерімен зертхана инспекциясы мен зерттеу аудитінің әкімшілік және тәжірибелік мәселелерін талқылап алу қажет. Конференцияның басында инспекторлар хабарлайды:

1) тексерудің мақсаты мен масштабы туралы;

2) сынақ зертханасының инспекциясына қажет болатын құжаттаманы, мысалы, ағымдағы және аяқталған зерттеулер тізбесі, зерттеу хаттамасы/жоспары/бағдарламасы, СОР, зерттеу туралы есептер және т.б. туралы. Бұл сатыда қолжетімділік мәселесін келісу қажет және қажет болғанда тиісті құжаттардың көшірмесі туралы келісіп алу керек;

3) басқарма (ұйым) құрылымы туралы ақпаратты және сынақ зертханасының персоналы туралы анықтау немесе сұрату қажет;

4) клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулер жүргізілетін сынақ зертханасының аумақтарында осы Стандарттың принциптеріне бағынбайтын зерттеулер жүргізу туралы ақпаратты сұратулары тиіс;

5) инспекция барысында тексеруге жататын сынақ зертханасының бөлімдерін бастапқы анықтаулары тиіс;

6) аудит үшін іріктеліп алынған ағымдағы және аяқталған зерттеулерге қажет болатын құжаттар мен үлгілерді сипаттаулары тиіс;

7) инспекцияның соңында қорытынды конференция жүргізу туралы хабарлауы ұсынады.

Сынақ зертханасының инспекциясын жалғастыру алдында инспекторға (-ларға) сынақ зертханасының сапаны қамтамасыз ету қызметімен (бұдан ары – СҚҚ) байланыс орнату ұсынылады.

Сынақ зертханасының инспекциясы кезінде СҚҚ қызметкерінің инспекторлармен ілесіп жүруі жалпылама қабылданған қағида болып табылады.

Инспекторлар құжаттарды тексеру және басқа да әрекеттер жасау үшін жеке үй-жай талап ете алады.

102. Ұйым және персонал инспекциясы. Мақсаты – білікті персонал санының жеткілікті болуын, кадрлық ресурстарды, түрлі зерттеулер жүргізу үшін инфрақұрылымды; ұйымдастыру құрылымы талаптарына сәйкестікті; сынақ зертханасында жүргізілетін зерттеулерге сәйкес келетін персоналдың денсаулық жағдайын бақылау және оқытуға қатысты саясатты анықтау.

Сынақ зертханасының басшылығы төмендегі сияқты құжаттарды береді:

1) ғимарат жоспарын;

2) ұйымның және сынақ зертханасы басқармасының ғылыми-зерттеу сызбаларын;

3) зерттеулерге қатыстырылатын, аудит үшін таңдап алынған персоналдың түйіндемесін;

4) зерттеу түрі, басталған/аяқталған күні, зерттеулер жүйесі, зерттелетін заттың қолдану тәсілі және зерттеу жетекшісінің тегі туралы ақпаратпен қоса ағымдағы және аяқталған зерттеулер тізбесін (-лерін);

5) персоналдың денсаулық жағдайын бақылау саясатын;

6) персонал жұмысының сипаттамасын, персоналды оқыту бағдарламасын және барлық қажетті құжаттарды;

7) сынақ зертханасының СОР көрсеткішін;

8) инспекция мен аудиттен өтетін рәсімдерге және зерттеулерге қатысы бар спецификалық СОР;

9) зерттеу аудитіне қатысы бар демеушілер мен зерттеу жетекшілерінің тізімін.

Инспектор тексереді:

1) сынақ зертханасы жасаған жұмыс деңгейін анықтау үшін ағымдағы және аяқталған зерттеулер тізбесін;

2) зерттеу жетекшісінің, СҚҚ жетекшісінің және басқа да персоналдың тегі мен біліктілігін;

3) барлық тиісті тексеру салаларына арналған СОР болуын.

103. Сапаны қамтамасыз ету бағдарламасының инспекциясы. Мақсаты – жүргізілген зерттеулердің сапаны қамтамасыз ету әдістерінің осы қағидалардың принциптеріне сәйкестігін анықтау.

СҚҚ жетекшісі СҚҚ тексеру жүйелері мен тәсілдерін және зерттеу бақылауларын, сондай-ақ СҚҚ қадағалау бойы бақылауларды тіркеу тәсілін көрсетеді.

Инспекторлар тексереді:

1) жетекшінің және бүкіл СҚҚ персоналының біліктілігін;

2) зерттеуге қатыстырылған қызметкерге байланыссыз СҚҚ жұмысын;

3) СҚҚ инспекцияларын жоспарлау және жүргізу сипатын, зерттеудің белгілі бір маңызды сатыларын бақылауды, СҚҚ жүргізуге арналған қолда бар ресурстарды және бақылау жөніндегі қызметтерді;

4) егер зерттеулер қысқа және әр зерттеуді бақылау мүмкін болмаса, таңдамалы негізде тексеру туралы келісімнің болуын;

5) тәжірибелік зерттеу сатысы бойы СҚҚ масштабы мен бақылау тереңдігін;

6) сынақ зертханасының стандартты операцияларының СҚҚ масштабы мен бақылау тереңдігін;

7) оның бастапқы деректермен келісушілігін қамтамасыз ету мақсатында қорытынды есепті тексерген кезде СҚҚ рәсімдерін;

8) сынақ зертханасы басшылығының зерттеу сапасына немесе дұрыстығына әсер етуі мүмкін келелі мәселелерге қатысты СҚҚ-дан есептер алуы;

9) нормадан ауытқулар табылған кезде СҚҚ қабылдаған шаралар;

10) зерттеулер немесе олардың бір бөлігі шарттық сынақ зертханаларында жүргізілген кезде орын алған жағдайлардағы СҚҚ рөлі;

11) СОР-ды қайта қарағанда, зерттегенде және өзгерістер енгізгенде орын алған белгілі жағдайлардағы СҚҚ рөлі.

104. Сынақ зертханасының үй-жайларын тексеру. Мақсаты – сынақ зертханасының сырты мен ішінде тиісті шамасы, құрылысы, орналасу орны бар-жоқтығын және жүргізілген зерттеулер талаптарына сай келетін-келмейтінін анықтау.

Инспектор тексереді:

1) сынақ зертханасының құрылымы талапқа сай бөлу дәрежесіне мүмкіндік беретін-бермейтінін, мысалы, сыналатын заттар, жануарлар, қоспалар, патологиялық үлгілер және т.б. бір-бірімен араласып кетпейтінін;

2) қатер шегіндегі аумақтарда, мысалы, виварийлерде және басқа да биологиялық тест-жүйелерде, сыналатын заттарды сақтау аумақтарында, сынақ зертханасының аумақтарында қоршаған ортаны бақылаудың болуын және тиісінше жұмыс істеуін;

3) жалпы ұйым сынақ зертханаларына қойылатын талаптарға жауап береді және қажет болғанда ауылшаруашылық зиянкестерін бақылау рәсімдері қолданылады.

105. Биологиялық тест-жүйелерді қолдану, орналастыру және оқшаулау инспекциясы. Мақсаты – егер жануарларға және басқа да биологиялық тест-жүйелерге жүргізілген зерттеулер туралы сөз болса, сынақ зертханасының оларды қолдануға, орналастыруға және оқшаулауға, стрестік жағдайлардың және сынақ жүйесіне, соған орай, деректердің сапасына әсер етуі мүмкін басқа да мәселелердің алдын алуға қаражаты мен жағдайы жететін-жетпейтінін анықтау.

Сынақ зертханасында әртүрлі жануарларды немесе өсімдіктерді, сондай-ақ микробтық немесе басқа да жасушалық немесе субжасушалық жүйелерді қатыстыруды қажет ететін зерттеулер жүргізілуі мүмкін. Пайдаланылатын тест-жүйелердің түрі инспектор тексеретін қолдану, орналастыру және оқшаулауға қатысты аспектілерді анықтайды. Тест-жүйеге байланысты және өзінің жеке пікірі бойынша инспектор:

1) сынақ зертханасының пайдаланылатын сынақ жүйелеріне және зерттеу талаптарына сәйкестігін;

2) сынақ зертханасына келіп түсетін жануарлар мен өсімдіктердің карантині туралы келісімдердің болуын және бұл келісімдердің қанағаттанарлық жұмыс істеуін;

3) аурудың бар екені белгілі болған немесе ауруға немесе тасымалдануына күдік туындаған жануарларды (немесе қажет болған жағдайда сынақ жүйесінің басқа да құрамдастарын) оқшаулау туралы келісімнің болуын;

4) талаптарға сай келетін денсаулық жағдайы, мінез-құлқы немесе сынақ жүйесіне қатысы бар бас аспектілер туралы деректерді бақылау және тіркеуді;

5) талаптарға сай келетін әрбір сынақ жүйесіне талап етілетін қоршаған ортаның қажетті жағдайларын ұстап тұруға арналған тиісті және тиімді жабдықтың болуын;

6) жануарлар торының, науасының, резервуарларының және басқа контейнерлердің, сондай-ақ қосымша жабдықтардың таза ұсталуын;

7) қажет болғанда қоршаған орта жағдайына және қосымша жүйелерге тексеру жүргізілуін;

8) жануарлар мен тест-жүйелер қалдықтарын жою және утилизациялауға арналған жабдықтың болуын, паразиттермен жұқпалануын төмендету, иістерді, ауру туындау және қоршаған ортаның ластану қаупін азайту мақсатында бұл жабдықтың тиісінше ұсталуын;

9) жануарларға арналған азықты сақтау аумағының немесе барлық тест-жүйелер үшін осыған ұқсас материалдардың болуын; бұл аумақтарды ауылшаруашылық зиянкестерді бақылау үшін сыналатын заттар, химикаттар немесе зарарсыздандырғыш заттар сияқты басқа материалдарды сақтау үшін пайдалануға рұқсат етілмейді; бұл аумақтар жануарлар тұратын немесе басқа биологиялық сынақ жүйелері бар аумақтардан бөлек болады;

10) сақталатын азықты және қоршаған ортаның жағымсыз әсері салдарынан төсемелерді зақымданулардан қорғау, жұқтыру немесе ластануды тексереді.

2-параграф. Жабдықтар, материалдар мен реактивтер инспекциясы

106. Мақсаты – сынақ зертханасында жүргізілетін зерттеулердің талаптарын қанағаттандыру үшін сынақ зертханасының жеткілікті мөлшердегі және жеткілікті қуаттылықтағы, дұрыс орналасқан операциялық жабдығының бар-жоқтығын анықтау; материалдардың, реактивтердің және үлгілердің тиісінше таңбалануын, пайдаланылуын және сақталуын тексеру.

Инспектор тексереді:

1) жабдықтың тазалығын және тиісінше жұмыс істеп тұрғанын;

2) өлшегіш жабдықтар мен құралдардың (компьютерлендірілген жүйелерді қоса) қызмет етуі, ұсталуы, калибрленуі және валидациясы туралы деректерді тіркеуді;

3) материалдар мен химиялық реактивтердің тиісінше таңбалануын және тиісті температураларда олардың сақталуын, жарамдылық мерзімінің сақталуын тексереді. Реактивтердің таңбалануында алу көзі, реактивтің түрі, концентрациясы және (немесе) басқа да тиісті ақпарат бар;

4) үлгілерде сынақ жүйесі, зерттеу, құрамы және алынған күні көрсетіледі;

5) пайдаланылатын жабдықтар мен материалдар сынақ жүйелеріне елеулі дәрежеде әсер етпейді.

107. Тест-жүйелер инспекциясы. Мақсаты – сынақ зертханасында жүргізілетін зерттеулерге қажетті сынақ жүйелерін, мысалы, химиялық және физикалық жүйелер, жасушалық және микробтық жүйелер, өсімдіктер мен жануарларды қолдану және бақылауға арналған талаптарға сай келетін рәсімдердің болуын анықтау.

108. Физикалық және химиялық жүйелер. Инспектор тексереді:

1) егер зерттеу хаттамасымен/жоспарымен/бағдарламасымен зерттеу хаттамаларында/бағдарламаларында көрсетілген бақылау заттарын пайдалану және сыналатын және бақылау заттарының тұрақтылығын анықтау қажет болса;

2) автоматты жүйелерде кесте, қиғаш өздігінен жазатын машина немесе компьютерлік басып шығару түрінде алынған деректер бастапқы деректер ретінде тіркеледі және мұрағатталады.

109. Биологиялық тест-жүйелер. Биологиялық тест-жүйелердің қолданылуына, орналасуына және оқшаулануына қатысы бар тиісті аспектілерді ескере отырып, инспектор төмендегілерді тексереді:

1) сынақ жүйелері зерттеу хаттамасында/бағдарламасында көрсетілгендерге сәйкес келеді;

2) сынақ жүйелері талаптарға сай келеді және қажет болғанда, зерттеуде сөзсіз сәйкестендірілген; тест-жүйелерді алу туралы құжаттардың болуы: алынған, пайдаланылған, алмастырылған және утилизацияланған тест-жүйелер саны;

3) орын-жайлардың немесе сынақ жүйелері бар контейнерлердің барлық қажетті ақпараты бар тиісті сәйкестендіру;

4) жануарлардың бір түріне, бірақ әртүрлі заттарда зерттеулердің бөлек жүргізілуін қамтамасыз ету (немесе бір биологиялық тест-жүйелерде);

5) орын-жайларда немесе уақыт кезеңдері бойынша талаптарға сай жануарлардың түрлерін (және басқа да биологиялық тест-жүйелерді) бөлу;

6) биологиялық сынақ жүйесі талаптарының температура немесе күн мен түн циклдері сияқты аспектілерге қатысты зерттеу хаттамасында, жоспарында, бағдарламасында немесе СОР-да көрсетілген жүйелерге сәйкестігі;

7) алу, қолдану, орналастыру немесе оқшаулауды тіркеудің, жай-күйіне баға беру және ұстаудың сынақ жүйелеріне сәйкестігі;

8) тексеру, карантин, ауру, өлім, қоршаған ортаға әсері туралы жазбаша түрдегі ақпараттың әрбір биологиялық сынақ жүйесінің жануарлар мен өсімдік тест-жүйелерді диагностикалауға және зерттеуге сәйкестігі;

9) зерттеу соңында тест-жүйелерді тиісінше утилизациялау туралы ереженің болуы.

110. Сыналатын және бақылау заттарының инспекциясы. Мақсаты – сынақ зертханасының сыналатын және бақылау заттарының түпнұсқалығы, белсенділігі және құрамы спецификацияларға сәйкес келетіндігіне кепілдік беруге, сондай-ақ сыналатын және бақылау заттарын тиісінше алу және сақтауға арналған рәсімдері бар-жоқтығын анықтау.

129. Инспектор тексереді:

1) сынамаларды алғаны (жауапты тұлғаның сәйкестендіруін қоса), қолданғаны, сыналатын және бақылау заттарының пайдаланылуы және сақталуы туралы жазбаша түрдегі ақпараттың болуын;

2) зерттелетін және бақылау заттары бар контейнерлердің тиісінше таңбалануын;

3) сыналатын және бақылау заттарының концентрациясын, тазалығын және тұрақтылығын сақтау үшін сақтау шарттарының сәйкестігін;

4) егер жарамды болса, сыналатын және бақылау заттарының түпнұсқалығын, тазалығын, құрамын, тұрақтылығын анықтау және ластануын болдырмау туралы жазбаша түрдегі ақпараттың болуын;

5) тиісті жағдайларда құрамында сыналатын және бақылау заттары бар қоспалардың гомогенділігін және тұрақтылығын анықтау үшін рәсімдердің болуын;

6) сыналатын және бақылау заттарының ішінде қоспалары (немесе ерітінділері) бар контейнерлердің таңбалануын және тиісті жағдайларда олардың ішіндегісінің гомогенділігі мен тұрақтылығы туралы деректерді тіркеуді;

7) егер зерттеу төрт аптадан асса, талдамалық мақсатта сыналатын және бақылау заттарының әр сериясынан үлгілерді алу және тиісті уақыт кезеңінде оларды сақтау;

8) түпнұсқалығын немесе айқаспалы ластануын анықтаған кезде қателіктерді болдырмауға арналған аралас заттар рәсімдері.

111. Стандартты операциялық рәсімдер инспекциясы. Мақсаты – сынақ зертханасының жұмысын бақылаған кезде ең маңызды басқару әдістерінің бірі жазбаша түрде СОР пайдалану болып табылатынын ескере отырып, сынақ зертханасының өз қызметінің барлық маңызды аспектілеріне қатысты жазбаша түрде СОР бар-жоқтығын анықтау. Бұл сынақ зертханасында жүргізілетін зерттеулердің тікелей типтік құрамдас элементтеріне жатады.

Инспектор тексереді:

1) сынақ зертханасының әр орын-жайында тиісті бекітілген СОР көшірмесінің болуын;

2) СОР қайта қарау және жаңарту бойынша рәсімдерді жүргізуді;

3) СОР-ға енгізілген кез келген түзетулер мен өзгерістердің бекітілуін және күнінің көрсетілуін;

4) алдыңғы СОР тіркелген құжаттарды;

5) атап айтқанда, төмендегі қызмет түрлері үшін СОР болуын:

6) алу; түпнұсқалығын, тазалығын, құрамы мен тұрақтылығын анықтау; таңбалануы; қолданылуы; сынамаларды алу; пайдалану; зерттелетін заттарды/дәрілік заттарды және салыстыру үлгілерін/бақылау үлгілерін сақтау;

7) өлшегіш жабдықты, қоршаған ортаның жай-күйін бақылау бойынша компьютерлендірілген жүйелерді және жабдықтарды пайдалану, қызмет көрсету, тазалау, калибрлеу және валидациялау;

8) реактивтерді дайындау және зерттелетін заттарды (дәрілік заттарды) және салыстыру үлгілерін (бақылау үлгілерін) дозалау;

9) деректерді тіркеу, есептерді дайындау, құжаттар мен есептерді сақтау және шығарып алу;

10) сынақ жүйелері бар орын-жайларда қоршаған ортаның жай-күйін бақылау және дайындау;

11) түпнұсқалығын анықтау, сипаттау, орналастыру, көшіру, алу және сынақ жүйелерін қолдану;

12) зерттеу басталғанға дейін, зерттеу барысында және зерттеу соңында сынақ жүйелерін қолдану;

13) тест-жүйелерді утилизациялау;

14) тазартқыш заттарды және ауылшаруашылық зиянкестерін бақылауға арналған заттарды пайдалану;

15) сапаны қамтамасыз ету бағдарламасының шаралары

3-параграф. Зерттеу жүргізу инспекциясы

112. Мақсаты – жазбаша түрдегі зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасының болуын және зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасының және жүргізілуінің осы қағидалардың принциптеріне сәйкестігін тексеру.

Инспектор тексереді:

1) зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасында зерттеу жетекшісінің қолын;

2) зерттеу хаттамасы, бағдарламасының кез келген өзгертулеріне зерттеу жетекшісінің қолы мен күні қойылуын;

3) зерттеу хаттамасы, бағдарламасының демеушімен келісу күнінің тіркелуін (тиісті жағдайларда);

4) зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасына және СОР-ға өлшемдердің, бақылаулардың және нәтижелердің сәйкес келуін;

5) осы өлшемдердің, бақылаулардың және нәтижелердің қорытындыларының толық, уақтылы, дәл, және нақты тіркелуін, қол қою (немесе аты-жөні) және күнін көрсету;

6) компьютерлерде сақталатын деректерді қоса, бастапқы деректердегі өзгерістер өзгеру себебін және өзгертуге жауапты тұлғаны және мұндай өзгеріс енгізілген күнін қоса, құжаттарға түсініксіздік енгізген жоқ;

7) компьютермен құрылған немесе сақталған деректердің сәйкестендірілуін, осы деректерді өкілетті емес өзгерістерден немесе жоғалудан қорғау жөніндегі тиісті рәсімдердің болуын;

8) зерттеуде пайдаланылған компьютерлендірілген жүйелердің сенімділігі, нақтылығы және валидациясын;

9) бастапқы деректерде тіркелген күтпеген жағдайларды зерттеу және бағалауды;

10) зерттеу есептеріндегі (аралық және қорытынды) нәтижелердің толықтығы және келісілуі және бастапқы деректердің дұрыс көрінуі.

113. Зерттеу нәтижелері туралы есеп беру инспекциясы. Мақсаты – қорытынды есептердің Стандарттың принциптеріне сәйкестігін анықтау.

Қорытынды есепті зерттеген кезде инспектор тексереді:

1) зерттеу валидациясына жауаптылықты растау үшін зерттеу жетекшісінің қолы мен күнін және жүргізілген зерттеудің Стандарттың принциптеріне сәйкестігін;

2) егер қосымша салалардан есептер қоса берілген жағдайда басқа жетекші ғалымдардың қолы мен күнін;

3) сапаны қамтамасыз ету жөніндегі есепті енгізу, қолы мен күнін көрсету;

4) жауапты қызметкердің өзгерістер енгізуін;

5) барлық үлгілер, сынамалар мен бастапқы деректердің мұрағатта орналасуын.

114. Деректерді сақтау инспекциясы. Мақсаты – сынақ зертханасының тиісті құжаттары мен есептері, құжаттар мен материалдарды қауіпсіз сақтау бойынша сақтандыру шаралары бар-жоқтығын анықтау;

Инспектор тексереді:

1) мұрағатқа жауап беретін адамды бекіту;

2) зерттеу хаттамалары, жоспары, бағдарламаларын, бастапқы деректерді (тоқтап қалған клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулерді қоса), қорытынды есептерді, үлгілерді, сынамаларды және персоналды оқыту және білімі туралы құжаттарды сақтауға арналған құрылғылар;

3) сақталған деректерді шығарып алуға арналған рәсімдер;

4) тек өкілетті персонал үшін мұрағатқа кіруді шектеу, құжаттың бастапқы деректерге, слайдтарға және т.б. қолжетімділігі бар қызметкерде сақталуы;

5) мұрағатта жойылған және қалпына келтірілген материалдар тізбесі;

6) қажетті уақыт кезеңі бойына құжаттар мен материалдарды сақтау, жоғалып қалудан немесе өрттен, қоршаған ортаның жағымсыз әсерінен және т.б. қорғау.

115. Сынақ зертханаларының инспекциялары, атап айтқанда, әдетте зерттеулер аудитін қамтиды (ағымдағы және аяқталған). Зерттеулердің спецификалық аудитін жүргізу көп ретте реттеуші органның талабы болып табылады және сынақ зертханаларының инспекциясына байланыссыз жүргізілуі мүмкін. Аудит жүргізуге болатын зерттеулердің әртүрлілігіне байланысты тек жалпы нұсқаулық қолданылады. Зерттеулер аудитіне қатысатын инспекторлар және басқа да тұлғалар зерттеу сипаты мен масштабы туралы өз пікірлерін білдіруі тиіс. Аудиттің мақсаты қорытынды есепті СОР-ға, бастапқы деректерге және басқа да сақталған материалдармен сәйкес келетін зерттеу хаттамасымен, жоспарымен, бағдарламасымен салыстыру арқылы зерттеуді қалпына келтіру.

116. Зерттеу аудитін жүргізген кезде инспектор:

1) таңдап алынған, зерттеу жүргізуге жұмылдырылған персоналдың, мысалы, зерттеу жетекшісінің және жетекші ғалымдардың тегін, жұмыс сипаттамасын және қысқаша оқу мазмұнын және тәжірибесін тексереді;

2) зерттеу жүргізу үшін белгілі бір салаларда оқытылған персоналдың санының жеткілікті болуын тексереді;

3) зерттеуде пайдаланылатын арнайы жабдықтар немесе жеке құралдарды меңгеруі, мұндай жабдықтарды калибрлеу, пайдалану және қызмет көрсету туралы құжаттарды тексереді;

4) сыналатын заттың (дәрілік заттың) тұрақтылығына қатысты құжаттарды, зерттелетін заттың (дәрілік заттың) және салыстыру үлгілерінің/бақылау үлгілерінің және т.б. талдау нәтижелерін зерттейді;

5) зерттеу хаттамасында/жоспарында/бағдарламасында немесе есепте көрсетілген өз міндеттерін орындау үшін бұл тұлғалардың уақыты жеткілікті болғанын растау мақсатында зерттеуге қатысушы таңдап алынған персонал арасында міндеттерді бөлу, сұхбат алу арқылы мүмкіндігінше анықтауға тырысады;

6) зерттеудің ажырамас бөлігі болып табылатын немесе бақылау рәсімдеріне қатысты барлық құжаттардың көшірмесін алады, оған:

7) зерттеу хаттамасы/жоспары/бағдарламасы;

8) зерттеу жүргізген сәтте пайдаланылатын СОР;

9) есеп журналдары, зертханалық журналдар, құжаттар, жұмыс кестелері, компьютерде сақталған деректердің қағазға шығарылған нұсқалары және т.б.; тиісті жағдайларда тексеру есептері;

10) қорытынды есеп кіреді.

11) егер зерттеулерде жануарлар (яғни кеміргіштер және басқа да сүтқоректілер) пайдаланылса, инспекторлар олардың аутопсияға дейін сынақ зертханасына келу сәтінен бастап жекелеген жануарлардың белгілі бір санын тіркейді. Инспекторлар: жануарлардың дене салмағы, ас су ішу, препараттарды дозалау және енгізу және т.б.; клиникалық бақылаулар және аутопсия нәтижелері; клиникалық химия; патологияға назар аударуы тиіс.

117. Сынақ зертханасының инспекциясы немесе зерттеу аудиті аяқталғаннан кейін инспектор қорытынды конференцияда сынақ зертханасының өкілдерімен нәтижелерді талқылауға дайындайды және қорытынды есепті (жүргізілген инспекция туралы есепті) дайындайды.

118. Ірі сынақ зертханасының инспекциясы кезінде осы сынақ зертханасында жүргізілген зерттеулердің дұрыстығына айтарлықтай әсер етпейтін Стандарт принциптерінің талаптарынан елеусіз ауытқуы анықталуы мүмкін. Мұндай жағдайларда инспектор есепте сынақ зертханасының Стандартқа сәйкес, өкілетті орган белгілеген өлшемшарттарға сай жұмыс істейтінін көрсеткені дұрыс. Дегенмен, сәйкессіздіктер немесе қателіктердің кейбір тұстары оларды жоюға қатысты тиісті шаралар қабылдау туралы басшылық тарапынан кепілдіктер алу үшін, сынақ зертханасының басшылығына ұсынылады. Инспектордың белгілі бір уақыт аралығынан кейін сынақ зертханасына барып, тиісті шаралар қабылданғанын тексеруге құқығы бар.

119. Егер сынақ зертханасының инспекциясы немесе зерттеулер аудиті барысында инспектордың ойынша зерттеудің дұрыстығына немесе сынақ зертханасында жүргізілген басқа зерттеулерге әсер етуі мүмкін Стандарт принциптерінен елеулі ауытқулар анықталса, инспектор бұл туралы өкілетті органға хабарлайды. Жағдайға байланысты осы орган және (немесе) реттеуші орган қабылдаған шаралар сәйкессіздіктің сипаты мен көлеміне, сондай-ақ осы қағидаларды орындау бағдарламасындағы заңды және (немесе) әкімшілік ережелеріне байланысты болады.

120. Егер зерттеу аудиті реттеуші органның сұранымы бойынша жүргізілсе, нәтижелері туралы толық есепті дайындау қажет және оны тиісті өкілетті орган арқылы реттеуші органға жіберу керек.

9-тарау. Арбитраждық рәсімдер

121. Инспекторлар мен сынақ зертханасының басшылығы арасындағы мәселелер мен пікір қайшылықтары сынақ зертханасының инспекциясы немесе зерттеу аудиті барысында шешіледі. Сынақ зертханасы Стандартқа сәйкестікке және (немесе) өкілетті органның Қазақстан Республикасы заңнамасына сәйкес қабылдауды ұсынатын әрекеттерге қатысты сынақ зертханасы инспекциясының немесе зерттеулер аудитінің нәтижелеріне қарсы наразылық білдіре алады.

10-тарау. Сапаны қамтамасыз ету

122. Сынақ зертханасының басшылығы сынақ зертханасы жұмысының жалпы Стандартқа сәйкес келуін қамтамасыз етуге түпкілікті жауап береді. Басшылық оның орташа тобын бақылау жөніндегі жұмыстың белгіленген түрлерін өкілеттік ете алады, бірақ жалпы жауапкершілік сақталады. СҚ функцияларын орындауға қажетті персоналды қоса, білікті және тәжірибелі персоналдың қажетті санын іріктеу және тағайындау басшылықтың ажырамас бөлігі болып табылады.

123. Клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулерді орындауға жетекшінің ерекше жауапкершілігі нақты белгіленген. Жетекшінің міндетіне функцияларына СҚ тәуелсіз функциясын орындау үшін тиісті білікті персоналды тағайындау кіреді. Осы қағидалардың орындалуына байланысты СҚ функциясына өкілеттік ету СҚ бөлімінің тәуелсіз қызмет етуін бұзбайды және бақылау функциясын орындаудан бөлек зерттеу жүргізуге СҚҚ персоналын тартуға әкеп соқпайды. СҚ жауапты етіп тағайындалған тұлға басшылықтың әртүрлі деңгейіне, атап айтқанда жоғары деңгейлі сынақ зертханасының басшылығына тікелей қол жеткізе алады.

124. Сапа бөлімінің персоналы тиісті оқытудан өткен, өз функцияларын орындауға қажетті тәжірибесі бар. Персонал зерттеу рәсімдерімен, сынақ зертханаларында немесе оның мүддесі үшін пайдаланылатын стандарттармен және жүйелермен таныстырылған.

125. СҚ функцияларын орындау үшін тағайындалған адамдар бақыланатын қызмет түрлерінің негізгі принциптері туралы білулері тиіс. Олар, сонымен қатар, осы қағидалар туралы да нақты білулері қажет.

126. Арнайы білімі немесе тағы бір адамның қорытынды алу қажеттілігі болмаған жағдайда сарапшылық көмекке жүгіну ұсынылады. Басшылық СҚ бөлімі жұмысының барлық аспектілерін қамтитын құжатта жазылған оқыту бағдарламасымен қамтамасыз етеді. Қажет болғанда ішкі және сыртқы семинарлар мен курстар ұйымдастырылады. Қарым-қатынас жасау және келіспеушіліктерді шешу әдістерін оқыту ұсынылады. Оқыту тұрақты жүргізілуі тиіс және ауық-ауық тексеріп отыру қажет.

127. Сапа бөлімінің қызметкерлерін оқыту құжатпен бекітілуі тиіс, сондай-ақ оның құзыреттілігі бағалануы тиіс. Бұл құжаттар үнемі жаңартылып отыруы және сақталуы тиіс.

128. Басшылық СОР әзірленуіне, шығарылуына, таралуына және сақталуына жауап береді. СҚ бөлімінің персоналы әдетте СОР дайындауға қатысады; бірақ олардың анықтығын және осы қағидаларға сәйкестігін бағалау мақсатында СОР қолданар алдында тексергені дұрыс.

129. Басшылық СҚ бөлімінің қызметкеріне зерттеу басталар алдында зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасына қол жеткізуді қамтамасыз етуі тиіс, мына мақсатта:

1) зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасының осы қағидалардың принциптеріне сәйкестігін бақылау;

2) зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасын келісуді бағалау;

3) зерттеудің маңызды сатыларын анықтау;

4) зерттеуге қатысты бақылау бағдарламасын жоспарлау.

130. Зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасына өзгертулер енгізілгеннен кейін зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасының көшірмесі зерттеуді бақылауды жеңілдету үшін СҚ бөліміне берілуі тиіс.

131. СҚ бағдарламалары инспекцияның төмендегі түрлеріне негізделген:

1) зерттеу инспекциялары: жүргізілу кестесі белгілі бір зерттеудің хронологиясына сәйкес құрылған және зерттеудің маңызды сатыларын анықтауды қамтитын инспекциялар.

2) сынақ зертханаларының инспекциялары: сынақ зертханаларындағы жалпы жабдықтар мен қызмет түрлерінің инспекциялары (тексеру) (монтаж, қосалқы қызметтер, компьютерлік жүйе, оқыту, қоршаған орта мониторингі, пайдалану, калибрлеу).

3) рәсімдер инспекциясы: белгілі бір зерттеулерге байланыссыз жүргізіледі. Қайталанатын сипаттағы рәсімдер немесе процестерді бақылау үшін орындалады және әдетте таңдау негізінде жүзеге асырылады. Бір процесс сынақ зертханасында өте жиі жүзеге асырылатын жағдайларда жүргізіледі, соның салдарынан жекелеген зерттеулердің инспекциясын жүргізу тиімсіз немесе мақсатқа сай емес деп есептеледі. Өте жиі жүзеге асырылатын нақты сатылар аясында жекелеген процестердің инспекциясы эксперименттік сатылар барысында жекелей тәртіпте тексерілмеген кейбір зерттеулердің пайда болуына әкелуі мүмкін.

132. СҚ жоспарлау және СҚ әдістері мен қызмет түрлерін негіздеу СҚ бөлімі өз жұмысын мұқият жоспарлайды. СҚ бөлімі персоналының жұмысы мен инспекциялар туралы есептерді жүргізуге, құжаттауға және дайындауға қатысты жоспарлау рәсімдері СОР-да сипатталады. Жоспарланған және ағымдағы зерттеулер есебін жүргізу қажет. СҚ бөлімі негізгі кестенің соңғы жаңартылған нұсқасына қол жеткізе алады. Мұндай есеп СҚ қызметінің түрлерін жоспарлау және сынақ зертханасында СҚ бағалау үшін қажет.

133. Инспекциялары мен аудиттері бар СҚ бағдарламасы ұйым мен басқармаға қатысты тексеруге жатады. Персонал да, басшылық та өз жұмысын орындау үшін таңдап алынған әдістерді іріктеуді негіздейді.

134. Өкілетті орган инспекцияланатын зерттеудің сатысын қоса, инспекциялардың түрі мен оларды жүргізу күні туралы ақпаратты сұрата алады. Дегенмен, әдетте СҚҚ инспекцияларын жүргізу туралы есептердің мазмұнын тиісті зертханалық практика қағидаларының орындалуын бақылау жөніндегі орган қарастырмайды, себебі бұл инспекция туралы есепті дайындауға СҚҚ кедергі келтіруі мүмкін. Өкілетті орган СҚ тиісінше қызмет етуін тексеру үшін инспекциялар туралы есептің мазмұнына рұқсат беруді мезгіл-мезгіл сұратуы мүмкін. Өкілетті орган жүргізілген зерттеулердегі кемшіліктерді белгілеу тәсілі сияқты есептерді пайдаланбауы тиіс.

135. Зерттеудің бастапқы деректерінің аудитін СҚ бөлімі әртүрлі тәсілмен жүргізуі мүмкін. СҚ бөлімі зерттеудің эксперименттік сатылары, процесс инспекциялары немесе қорытынды есептердің аудиті барысында құжаттарды тексеруге құқығы бар. Басшылық соларға қатысты осы қағидаларға сәйкестік жарияланған барлық қорытынды есептерді СҚ бөлімі тексеруін қамтамасыз етуі тиіс. Мұндай аудит барлық бастапқы деректер жиналғанда және ешқандай өзгерістер енгізу жоспарланбағанда есеп жобасын дайындаудың қорытынды сатысында жүргізіледі.

136. Қорытынды есеп аудитінің мақсаты:

1) зерттеу зерттеу хаттамасына, жоспарына, бағдарламасына және СОР сәйкес жүргізілгенін;

2) зерттеудің нақты және есепте толық көрсетілуін;

3) есепте Стандарт қажет ететін барлық элементтер бар екенін;

4) есептің бірізділікпен және ішкі қарама-қайшылықсыз сипатталатынын;

5) бастапқы деректердің толық және осы қағидалардың талаптарына сәйкес жиналғанын анықтау болып табылады.

137. СҚҚ персоналы аудитті қайта құрылымдау мүмкіндігін иелену үшін аудит туралы барынша егжей-тегжейлі қорытынды есеп жасауды ұсынуға болады. Соларға сәйкес СҚ бөлімі зерттеу хаттамасында, жоспарында, бағдарламасында және аудит сатысы барысындағы есепте барлық толықтырулар мен өзгертулерді біле алатын рәсімдер белгіленеді.

138. Қорытындыға қол қояр алдында СҚ бөлімі СҚ аудиті кезінде қозғалған барлық келелі мәселелердің қорытынды есепте тиісінше қаралғанын және қосымша аудитті қажет ететін өзгерістердің ешқайсысы есепке кіргізілмеуін бақылап отырады.

139. Аяқталған қорытынды есептің кез келген түзетулері немесе толықтырулары СҚҚ тарапынан аудит нысаны болуы тиіс, содан кейін қайта қаралған немесе қосымша СҚҚ қорытындысын беру қажет болады.

140. Сапаны қамтамасыз ету туралы қол қойылған қорытынды инспекциялар түрі мен олардың жүргізілген күні, инспекция нәтижелерінің басшылыққа, зерттеу жетекшісіне, кейбір жағдайда жетекші зерттеушіге хабарланған күні көрсетілген қорытынды есепке енгізіледі. Басшылықтың функцияларын СҚ бөлімі берген қорытынды зерттеу жетекшісінің Стандартты орындау жөніндегі өтінішімен келісілгеніне және зерттеу туралы берілген қорытынды есепке сәйкес келетініне кепілдік беретін рәсімдерді жүргізу кіреді.

141. СҚ қорытындысының форматы есептің құрылымына сәйкес келеді. Қорытындыда келесі ақпарат бар: зерттеудің толық атауы, СҚ бақылауының тиісті түрлерінің күні мен сатылары. Жеке зерттеулердің инспекциялары сапаны қамтамасыз ету жоспарлы бағдарламасының бөлігі болып табылмайтын жағдайда, мысалы, әр зерттеудің қайталанатын инспекциялары тиімсіз немесе жарамсыз болған қысқа мерзімдік зерттеулер жағдайында бақылаушы инспекцияларды егжей-тегжейлі сипаттайтын қорытындының болуы міндетті.

142. СҚҚ қорытындысы зерттеу жетекшісінің Стандартқа сәйкестігі туралы өтініші расталған жағдайда ғана аяқталуы тиістігі ұсынылады. СҚҚ қорытындысы қорытынды есепте бастапқы деректер көрсетілетін фактіні де растайды. Зерттеу жетекшісі қорытынды есепте Стандартқа сәйкес келмейтін зерттеу салалары бөліп шығарылғанын қамтамасыз етуге жауап береді.

143. Стандартқа сәйкес келу клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулерді мақұлдау үшін нормативтік талап болып табылады. Кейбір сынақ зертханалары өкілетті органға ұсынуға арналған және арналмаған бір зерттеу алаңында жүргізеді. Егер өкілетті органға ұсынуға арналмаған зерттеулер стандартқа сәйкес жүргізілсе, бұл әдетте нормативтік талаптармен реттелетін зерттеулердің Стандартқа сәйкестікке жағымсыз әсер етеді.

144. СҚ бөлімі жүргізетін зерттеулер тізімінде жұмыс жүктемесіне, сынақ зертханаларының жарамдылығына және сынақ жүргізу процесінде ықтималды өзара әсер етуге тиісті баға беруге нормативтік талаптармен реттелетін, реттелмейтін зерттеулер де көрсетіледі. Бұл міндетті орындау үшін СҚҚ негізгі жоспар-кестенің өзекті данасы қолжетімді болады. Стандарт принциптерінің талаптарына сәйкес келмейтін басталып қойған зерттеудің Стандарт принциптеріне сәйкестігі туралы мәлімдеу тиімсіз болып табылады. Егер Стандарт принциптеріне сәйкес келетін ретінде белгіленген зерттеуді жүргізу Стандарт принциптеріне сәйкес келмейтін зерттеу ретінде жалғаса берсе, бұл нақты құжатталады.

145. Шағын сынақ зертханаларында басшылық үшін тек СҚ арналған персоналды ұстау тиімсіз болуы мүмкін. Басшылық СҚ үйлестіруге жауап беретін тұрақты немесе жартылай жұмыспен қамтылған кемінде бір қызметкерді тағайындайды. СҚ қызметкерлерінің жұмыс ұзақтығы тәжірибе жинақтау үшін және СҚ деректерінің қарама-қайшы емес интерпретациясын қамтамасыз ету үшін қажет. Стандартқа сай келетін зерттеулерге қатысатын персонал сынақ зертханасының басқа бөлімдерінде жүргізілетін клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулерге қатысты СҚ функциясын орындай алады. Сынақ зертханасының штаттық персоналы болып табылмайтын қызметкер егер Стандартқа сәйкестік үшін талап етілетін қажетті тиімділік қамтамасыз етілсе, СҚ функциясын орындауы мүмкін.

146. Бұл ақпарат үйлестіруге жалпы жауапкершілікті нақты анықтау жағдайында көпорталықты зерттеулерге қосымша қолданылуы мүмкін.

Тиісті зертханалық практика (GLP) стандартына 1-қосымша

Стандартты қысқа мерзімдік зерттеулерде қолдану бойынша нұсқаулық

1. Жалпы ережелер:

1) осы Стандарт жалпы болып табылады және талдаудың қандай да бір нақты түріне немесе тестілеу тәртібіне қатысты емес. Стандарт қағидаттарының әрекеті жағдайында қысқа мерзімдік зерттеулер нақты әдістер мен техникалық тәсілдердің қолданылуына негізделетін белгіленген нормаларды сақтау арқылы уәкілетті орган үшін жеке мәселе туғызады;

2) қысқа мерзімдік биологиялық зерттеулерге жедел уыттылықты зерттеу, жедел экоуыттылықты зерттеу және мутагенділікті зерттеудің бірқатары кіреді;

3) ұзақтығы шамалы, кеңінен пайдаланылатын әдістемелерді іске қосатын және оңай жаңғыртылатын нәтижелерді беретін, жиі қарапайым сандық немесе сөздік мағына беретін зерттеулер, талдаулар мен өлшемдер түрінде берілетін физика-химиялық зерттеулер болып саналады;

4) дәстүрлі физикалық-химиялық зерттеулерге химиялық қасиеттерін, балқу температурасын, бу серпімділігін, таралу коэффициентін, жарылғыштық қасиеттерін анықтау және тест өткізуге қатысты нұсқаулықтары бар, басқа да осыған ұқсас зерттеулер жатады.

2. Сапаны қамтамасыз ету бағдарламасы:

1) сапаны қамтамасыз ету бағдарламасын құжатпен ресімдеу зерттеу инспекциясынан, сынақ зертханасынан немесе рәсімдерден алынған пайданы сипаттауды қамтиды;

2) зерттеулер инспекциясы әдетте эксперименттің негізгі фазасын анықтайтын бірінші қадамға тіркелу арқылы аталған зерттеудің хронологиясына сәйкес жоспарланады;

3) сынақ алаңдарының инспекциялары нақты зерттеулерге сүйенбейді, олар өндірістік орын-жайлар мен коммуникацияларды, сондай-ақ сынақ зертханасы шегінде операцияларды (оның ішінде жабдықтар, қосымша қызметтер, компьютерлік жүйе, арнайы дайындық, экологиялық мониторинг, техникалық қызмет көрсету, калибрлеу және т.б.) қамтиды;

4) процестер инспекциясы да нақты зерттеулерге байланыссыз жүргізіледі. Оларды циклдік сипаттағы операциялар мониторингі және технологиялық процестер мақсатында орындайды және әдетте ерікті тәртіпте жүргізеді. Егер қандай да бір операция сынақ зертханасы аясында өте жиі қайталанса, осы инспекциялар қолданылады, осыған байланысты зерттеуге бағытталған бақылауды жүргізу тиімсіз немесе пайдасыз болып саналады. Қайталану жиілігі өте жоғары фазаларды қамтитын технологияларға бағытталған тексерулерді ұйымдастырған кезде кейбір зерттеулердің эмпириялық сатылары бөлек қайталанбауы мүмкін.

3. Сапаны қамтамасыз ету бойынша персоналдың функциялары:

1) СҚҚ зерттеуінің эмпириялық фазасы барысында белгілі бір стандартты қысқа мерзімдік зерттеулердің көп қайталануына және типтік сипатына байланысты әр зерттеуді жеке-жеке инспекциялаудың қажеті жоқ. Бұл жағдайларда технологияға бағытталған бақылау бағдарламасы зерттеулердің барлық түрін қамти алады. Сапаны қамтамасыз ету СОР-да осы зертханада жүргізілген эксперименттердің сандығын, қайталанатындығын және/немесе күрделілігін назарға ала отырып, осындай инспекциялардың кезеңділігін айтуға болады. Инспекциялар жиілігі тиісті сапаны қамтамасыз ету СОР-да анықталады және тек қана СОР осы тектес барлық процестерді бақылаудың ұдайылылығына кепілдік береді;

2) егер зерттеуге жекелей бағытталған инспекциялар болмаса, онда сапаны қамтамасыз ету есебінде қашан және қандай инспекциялар (мысалы, рәсімдер инспекциясы) жүргізілгені анық сипатталады. Сапаны қамтамасыз ету туралы баяндау хаты қорытынды есептің аудиті туралы куәландырады.

4. Биологиялық in vitro (ин витро) зерттеулері үшін стандарттау нысанасы бірінші кезекте сынақ жүйесінің жұқпалануы болып табылады. Сынақ зертханасы материалдық базаны және рәсімдерді белгілеуі тиіс, солар арқылы мұндай ықтималды ластанудың алдын алуға және (немесе) бақылауға болады.

5. Тиісті жағдайларда калибрлеу Қазақстан Республикасы заңнамасымен сәйкес фундаменттік физикалық шамалармен өлшемдер байланысын қамтамасыз етеді. Жабдықты сандық анықтаудың ұзақ сақталатын дәлдігін тексеру үшін мезгіл-мезгіл тексеріп отыру қажет. Калибрлегіш стандарттарды салыстыру нысандары деп есептеу керек, бірақ сақтауға қалдыру міндетті емес.

6. Тест-жүйелер:

1) физикалық, химиялық – жоғарыда көрсетілгендей, СОР-ға сәйкес физикалық, химиялық зерттеулерде қолданылатын жабдықты мезгіл-мезгіл тексеру, тазалау, жөндеу және калибрлеу керек;

2) биологиялық:

1) іn vitro тест жүйелері үшін сериялардың өсуін, тіршілік ету қабілеттілігін және жұқтырылмағанын құжатпен растау үшін есептілік жүргізу талап етіледі. Іn vitro зерттеулері үшін түпнұсқалығы анықталуы және шығу тегі бекітілуі, қосалқы штаммдар мен тест-жүйелерге қызмет ету режимі анықталуы маңызды;

2) бірінші кезекте in vitro зерттеулеріне арналған тест жүйесінің сипаттамасынанықтау. Зерттеу хаттамасында, жоспарында, бағдарламасында сипатталған және жұқпаланудан ада тестілеу жүйесі пайдаланылуын қамтамасыз ету негізге алынады. Бұған, мысалы, генетикалық маркерлер, кариотиптер немесе микоплазмаға тестілерді мерзімдік талдау арқылы қол жеткізуге болады;

3) тест-жүйелерді оқшаулау. Қысқа мерзімдік биологиялық зерттеулер жағдайында жануарлардың және өсімдік тектес тестілік жүйелердің оқшаулануын талап етпеуге де болады. Сынақ зертханасының СОР-да денсаулық жағдайын бағалау принципін (мысалы, мекені мен жеткізуші туралы өткендегі ақпарат, бақылаулар, серологиялық талдау) және кейінгі әрекеттерді анықтау керек;

4) іn vitro зерттеулеріндегі жұқпа жұқтыратын материалдарды бақылау. Талдау жүргізуге кедергі жасайтын субстанциялардың суға, зертханалық ыдысқа және басқа да зертханалық жабдыққа әсерін болдырмау қажет. Аталған міндетті орындау үшін зерттеу хаттамасына, жоспарына, бағдарламасына бақылау топтарын кіргізу керек. Бұдан бөлек, бұл міндеттің жүзеге асырылуына жүйелерді мезгіл-мезгіл тестілеп отыру да көмектесе алады;

5) қоректік орталардың қасиеттерін сипаттау. Орталар типтері, компоненттер мен орта партияларының нөмірлері (яғни, антибиотиктер, сарысулар және т.б.) құжатпен расталады. СОР-да мұндай орталардың дайындалуын және қабылдануын қарастырады;

6) сынақ жүйесін пайдалану. Белгілі бір жағдайларда жануарлар организмін екінші қайтара пайдалануға немесе бір жануарға көптеген сыналатын нысандарды бір мезгілде тестіленуіне жол беріледі. Барлық осы жағдайларда жануар организмін алдыңғы пайдалану бойынша бүкіл өткендегі құжаттың міндетті түрде сақталуы қамтамасыз етіледі, ал қорытынды есепте оған сілтеме беріледі. Мұндай әдістер зерттелетін затты зерделеуге кедергі келтірмейтіні құжатпен куәландырылады.

7. Зерттелетін заттар (дәрілік заттар) және салыстыру үлгілері (бақылау үлгілері)

1) зерттелетін заттың (дәрілік заттың) және салыстыру үлгісінің (бақылау үлгісінің) әр сериясына қатысты спецификацияларын талапқа сай құру үшін деректер ұсынылады. Қазақстан Республикасында қабылдануына ықпал ету үшін қажетіне қарай бұл ақпаратты осы қағидаларға сәйкес құру ұсынылады. Егер сыналатын нысан әзірленудің бастапқы сатысында болса, сипаттамалардың талдамалық сипатталуын биологиялық зерттеулер жүргізгеннен кейін орындауға болады. Дегенмен, зерттеудің басталу күніне дейін зерттелетін заттың химиялық құрылымы туралы белгілі бір мәліметтерді алу керек;

2) қажетті жағдайларда зерттелетін және сілтемелік нысандардың сақтау жағдайында тұрақтылығын анықтау ұсынылады;

3) зерттелетін заттың байланыстырушы заттағы концентрациясын, тұрақтылығын және гомогенділігін сандық анықтауға қатысты Одаққа мүше мемлекеттердің міндетті талаптарында елеулі айырмашылықтар болған жағдайда, сондай-ақ егер әдетте тұрақты субстанцияны дайындау мен пайдалану арасындағы уақыт аралығы бірнеше минутты құраса, белгілі бір қысқа мерзімдік биологиялық тестілер үшін осы тектес талдауларды параллель орындау мүмкіндігі болмаған жағдайда тестіленетін бұйымның төзімділігін анықтаудың мақсатқа сай еместігін негіздеу қажет. Осы себептер бойынша зерттеу хаттамасында/жоспарында/бағдарламасында талдамалық талаптарды көрсету және мақұлдау, сондай-ақ оларды қорытынды есепте анық қарастыру өте маңызды.

4) оларды алу мақсатында жүргізілген физика-химиялық зерттеулер жағдайында осы Стандарттың 3-тараудың 6-параграфының 41-тармағының 4) және 5) тармақшаларына қатыстыжататын деректер болмауы мүмкін.

8. Сынақ зертханасы басшылығының функцияларына зертханаларда жүргізілген талдаулар үшін СОР құрылуын бақылау кіреді.

9. Зерттеулер жүргізу

1) егер нақты қысқа мерзімдік зерттеу немесе осы тектес зерттеулер сериясы сынақ зертханасы аясында ұдайы жүргізіліп отырса, қатысуы міндетті негізгі ақпараттың көп бөлігін алатын бір жалпы зерттеу хаттамасын, жоспарын, бағдарламасын құру мақсатқа сай болмауы мүмкін. Оларды сынақ зертханасының басшылығы және осы тектес зерттеуге, сондай-ақ СҚҚ жауап беретін зерттеу жетекшісі (-лері) алдын ала мақұлдайды;

2) мұндай хаттамаларға, жоспарларға, бағдарламаларға экспериментпен байланысты (тестіленетін нысан бойынша егжей-тегжейлі деректер, эмпириялық басталу күні) қосымшаларды күні көрсетілген, зерттеудің өкілетті жетекшісінің қол қоюын ғана қажет ететін қосымша құжат түрінде беру керек. Бұл біріктірілген құжат – зерттеудің жалпы хаттамасы, жоспары, бағдарламасы және зерттеумен байланысты қосымша зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасы болып табылады. Мұндай толықтыруларды сынақ зертханасының басшылығына және сапаны қамтамасыз ету жөніндегі персоналға кешіктірмей беру маңызды.

10. Зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасының мазмұны:

1) жалпы зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасының мазмұны және олармен байланысты қосымшалар осы Стандарттың 4-тараудың 2-параграфында және 5-тараудың 2-параграфында сипатталған келесі айқындалулармен сәйкес келуі тиіс;

2) егер ол дизайн сипаттамасында болса, зерттеудің сипаты мен мақсаты туралы ақпарат міндетті емес.

3) осы Стандарттың 4-тараудың 2-параграфының 59-тармағының 1) -4) тармақшалары сұрақтары физика-химиялық эксперименттер кезінде болмауы мүмкін.

4) осы Стандарттың 4-тараудың 2-параграфының 59-тармағының 5) тармақшысы бойынша мәліметтерді жалпы қысқаша, қорытынды түрде немесе тиісті СОР-ға немесе тестілеу жөніндегі нұсқаулыққа сәйкес сілтемемен беруге болады.

11. Егер жалпы зерттеу хаттамалары, жоспарлары, бағдарламаларын пайдалану арқылы қысқа мерзімдік эксперименттер жүзеге асырылса, көп бөлігінде осы тектес есептерге қажетті жалпы ақпарат бар "стандартталған қорытынды есептер" құру да мақсатқа сай болмауы мүмкін. Оларды сынақ зертханасының басшылығы, сондай-ақ осы тектес зерттеулерді жүргізуге жауапты зерттеу жетекшісі (-лері) алдын ала бекітеді. Онда зерттеуге байланысты күні көрсетілген, зерттеу жетекшісінің қол қоюын ғана қажет ететін қосымша акті ретінде мұндай баянаттарға (яғни зерттелетін нысан туралы егжей-тегжейлі мәліметімен және алынған сандық нәтижелерімен) кеңейтулер берілуі мүмкін. Егер зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасы өзгеретін болса немесе оған зерттеу жүргізгенге дейін немесе кейін түзетулер енгізілетін болса, "шаблондық қорытынды есепті" пайдалануға жол берілмейді, тек тиісті толықтырулар "шаблондық қорытынды есепке" енгізіледі.

Қорытынды есептің мазмұны

1) толық қорытынды есептің құрамы (яғни "стандартты қорытынды есептің" және қосымшаны зерттеумен байланысты) төменде көрсетілген 5-тараудың 2-тармағында сипатталған талаптармен, ықтималды шегерілумен келісілуі тиіс:

2) егер зерттеу осы деректерді белгілеу үшін жүргізілсе, тазалығын, тұрақтылығын және біртектілігін қоса, зерттелетін заттың (дәрілік заттың) параметрлерін анықтау өзекті болмай қалуы мүмкін.

3) қажет болғанда рәсімдер аудитін жүргізуді көрсету талап етіледі. Сапаны қамтамасыз ету жөніндегі қорытындыда қорытынды есепке аудит жүргізілгенін анық көрсету қажет.

Тиісті зертханалық практика (GLP) стандартына 2-қосымша

In vitro (ин витро) зерттеулері үшін Стандарт қолдану бойынша нұсқау

Функциялар

1. сынақ зертханасы басшылығы функцияларының ауқымды бөлігі жалпы сипатта болады және in vitro және in vivo зерттеулері үшін тең дәрежеде қолданылады. Зерттеуді қазіргі заманға және талапқа сай жүргізетін білікті персоналмен және тиісті құрал-жабдық және аппаратурамен қамтамасыз ету бойынша сынақ зертханасының басшылығына қойылатын талаптар. сынақ зертханасының басшылығы персоналдың өздері орындаған қызметті анық түсінетініне кепілдік бере алады. Іn vitro зерттеулері үшін бұл асептикалық емшараларды және биологиялық қауіпті материалдармен жұмыс істеуді арнайы оқып-үйренуге тура келуі мүмкін. In vitro зерттеулері үшін арнаулы аймақтардың болуы және сынақ жүйесінің ластануын болдырмау шараларын орындау талап етілуі мүмкін. Кейбір in vitro зерттеулері үшін патенттелген материалдарды немесе зерттеу жүргізуге арналған жинақтарды пайдалану қажет болуы мүмкін. Осы Стандартқа сәйкес келетін зерттеулерде пайдаланылатын материалдар тиісті сапа жүйесін пайдаланумен, осылайша, олардың сәйкестігі туралы негізгі жауапкершілікті дайындаушыға немесе жеткізушіге жүктей отырып, сәйкестік тұрғысынан өндіріліп, тестіден өткізілсе де, сынақ зертханасы басшылығының міндеті - бұл шарттардың жеткізушілердің қызметін, әдістемелерін және саясаттарын бағалау арқылы тиісті үлгіде орындалғанын растау;

2) зерттеу жетекшісінің жалпы функциалары зерттеу түріне байланысты емес, ал Стандартта атап көрсетілген функциялары in vitro зерттеулеріне де қолданылады. Зерттеу жетекшісі зерттеуді бақылауды қамтамасыз етуде орталық және бірегей тұлға болып қала береді және зерттеудің жалпы жүргізілуіне және зерттеу туралы есепті құрастыруға жауапты болады;

3) іn vitro зерттеулерінде зерттеу жетекшісі тест-жүйелердің негіздемесі мен сипаттамасының құжат жүзінде ресімделуіне, яғни in vitro зерттеулерінде жүзеге асыруға өте күрделі болуы мүмкін қызметтерге ерекше назар аударады. Мысалы, организмдердің белгілі бір түрлерінің пайдаланылуын оларды зерттеушіні қызықтыратын әсерлерді бағалау үшін қолайлы модель ететін сипаттамаларды құжаттаумен негіздеуге болады. Белгілі бір жануардың сипаттамасын жануардың түрі, штаммы, қосалқы штаммы, жеткізілу көзі, дене салмағы ауқымының нөмірі, жынысы мен жасы көрсетілетін қарапайым құжат құрастыру арқылы беруге болады;

4) тест-жүйені таңдауды негіздеу үшін зерттеу жетекшісінен зерттеу әдісінің ресми бекітілгені немесе ресми бекітілген эталонды зерттеу әдісімен құрылымдық, функционалдық және (немесе) механикалық тұрғыдан ұқсас екені туралы құжатты рәсімдейді. Ресми бекітілген эталонды зерттеу әдісімен құрылымдық, функционалдық және (немесе) механикалық тұрғыдан ұқсас болып табылатын жаңа зерттеу әдістерін пайдаланар алдында зерттеу жетекшісі жаңа зерттеу әдісінің тиісті салыстыру үлгісі (бақылау үлгісінің) көмегімен бағалауда салыстырмалы тиімділігінің бар екені туралы расталған құжат ұсынады.

5) іn vitro жүйелерінің сипаттамаларын құжат түрінде рәсімдеу қиын міндет. Алайда зерттеу жетекшісі жеткізушінің көмегімен кейбір тест-жүйелерін (жасушалар желісі, жасы, тасымалдануы, шығу тегі) сипаттамасын құжаттауға, сондай-ақ қажет болғанда оң, теріс бақылау нысандарын, өңделмеген бақылау нысандарын және (немесе) реактив бақылау нысандарын қоса, тиісті салыстыру үлгілерін (бақылау үлгісінің) көмегімен құжат түрінде белгілеп, сынақ жүйесін сипаттауға мүмкіндігі бар. Ерекше жағдайларда патенттелген материалдарды немесе in vitro сынақтарын өткізуге арналған жинақтарды пайдалану қарастырылады. Мұндай материалдардың немесе сынақ жиынтықтарының тиімділігіне жеткізуші, өндіруші немесе патент иесі кепілдік береді, ал сынақ зертханасының басшылығы жеткізушінің, жоғарыда көрсетілгендей, мысалы, сатушының қызметін, әдістемесін және саясатын тексере отырып, сапа өлшемшарттарына сәйкес болуына жауапты, аталған материалдардың немесе жинақтар сипаттамаларының зерттеу жүргізу талаптарына іс жүзінде жауап беретінін және сынақ жүргізуге арналған жинақтардың тиісінше валидацияланғанын және көзделген қолдану мақсатына сай келетінін растауға зерттеу жетекшісі ғана жауапты. Бұл материалдардың немесе сынақ жиынтықтарының сапасы мен сенімділігі зерттеу нәтижелерінің сапасы мен сенімділігіне тікелей әсер ететіндіктен, зерттеу жетекшісінің жеткізуші ұсынған сапаны бақылау құжатының толықтығы мен тиімділігін мұқият зерттеп, сыни тұрғыдан бағалайды. Зерттеу жетекшісі, дайындаушы пайдаланған сапа жүйесінің сәйкестігін бағалайды және сынақ жүйесінің пайдалануға жарамдылығын бағалауға қажетті барлық құжаттары қолында болады.

2. Персонал қолданылатын жерлердегі асептикалық жағдайларға қойылатын талаптарды мұқият қадағалайды және in vitro зерттеулерін жүргізу кезінде сынақ жүйесінің патогенді ластануын болдырмау үшін тиісті рәсімдерді орындайды. Сонымен қатар, персонал сынақ жүйелері арасында айқаспалы ластануды болдырмау үшін тиісті практикаларды қолданады және зерттеу тазалығын қамтамасыз етеді. Зерттеу персоналы сынақ жүйелерін оқшаулауға және биологиялық қауіпті материалдарды қолданумен байланысты зерттеулерге қойылатын талаптарды меңгереді және қатаң түрде ұстанады. Іn vitro зерттеулері кезінде қауіпті химиялық заттарды пайдаланудан болатын қауіптерді азайту үшін тиісті сақтандыру шараларын қолдану керек.

3. Жалпы, СҚ-мен байланысты қызмет in vitro және in vivo зерттеулері үшін елеусіз ерекшеленеді. In vitro зерттеулері кейбір жағдайларда қысқа мерзімдік зерттеулер ретінде жіктеледі; мұндай жағдайларда осы Стандартқа 1 қосымша талаптары қолданылады. Стандартта, ең алдымен, зерттеудің қатер шегіндегі фазаларын СҚҚ инспекциялауын талап етеді, сондықтан in vitro зерттеулерінде осындай зерттеулердің қатер шегіндегі фазаларының (және қатер шегіндегі аспектілердің) қандай екенінен СҚҚ жақсы хабар болуы маңызды. Сондықтан зерттеу жетекшісі, жетекші зерттеушілер және зерттеуші персонал тиісті салаларда сапаны қамтамасыз ету қызметімен инспекциялар жүргізу нұсқаулығын бірлесіп әзірлейді. Сапаны қамтамасыз ету бағдарламасы in vitro зерттеулерінің арнайы аспектілеріне де қатысты болғандықтан, СҚҚ қызметкерлеріне білім беру және оқытып-үйрету in vitro зерттеулерінің арнайы салаларында өзекті проблемаларды тану қабілетін қалыптастыруға нақты бағытталады.

4. Инспекциялауға жатқызылатын арнайы салалар олармен шектелмей мына рәсімдер мен шараларды қамтиды:

1) сынақ жүйесінің тиімділігі үшін қатер шегіндегі болып табылатын жасушалық және тіндік өсірінді орталары компоненттерінің және сынақ жүйесінің тиімділігіне олардың әсер етуіне қатысты басқа материалдардың партияларына (мысалы, бұзаудың фетальді сарысуы) мониторинг жүргізу;

2) жасушалардың, тіндердің және басқа индикаторлық материалдардың функционалдық және/немесе морфологиялық статусына (және бүтіндігіне) баға беру және қамтамасыз ету;

3) бөгде жасушалармен, микоплазмамен және басқа да патогендермен немесе басқа кездейсоқ агенттермен әлеуетті ластану мониторингі;

4) зерттелетін элементтер мен тест-жүйелердің ластану көздерін төмендету және жабдықтар мен аппаратураларды тазалау және зарарсыздандыру;

5) мамандандырылған жабдықты тиісінше пайдалануды және қызмет көрсетуін қамтамасыз ету;

6) жасушалар мен тіндердің тиісінше криоконсервациялануын және қалпына келтірілуін қамтамасыз ету;

7) мұздатып қатырылған күйде сақтағаннан кейін материалдарды шығарып алу үшін тиісті жағдайлар жасау;

8) Жасушалық және тіндік өсірінділер үшін пайдаланылатын материалдар мен жеткізілімдердің стерильділігін қамтамасыз ету;

9) Түрлі зерттеулер мен сынақ жүйелері арасында тиісті бөлуді ұстап тұру;

5. Осы Стандарт сынақ зертханаларының оларда орындалатын зерттеулерге қойылатын талаптарға сәйкес келуін және әр зерттеудің тиісінше және кедергісіз орындалуын қамтамасыз ету үшін түрлі қызмет түрлері арасында тиісінше бөлуді ұстап тұру керектігін белгілейді. Іn vitro зерттеулері үшін әдетте шектеулі жұмыс кеңістігі талап етіледі және басқа зерттеулерді жүргізуді жоққа шығаратын арнайы үй-жайлар талап етілмейді, бір мезгілде бір ғана физикалық ортада жүргізілетін in vitro зерттеулерінің тиісінше бөлінуін қамтамасыз ету үшін шара қолдану керек.

6. Тест-жүйелердің жабдықталуы

1) тест-жүйелерді оқшаулау үшін қолда тест-жүйелердің ластану мүмкіндігін төмендететін үй-жайлар немесе аумақтар болуы қажет;

2) жеткілікті түрде бөліне алатын жағдайда (тиісті идентификаторлар, зерттеулерді айыру үшін белгілер немесе бөліп орналастыру), сондай-ақ бірге инкубациялаған кезде ластануды басқа зерттеулерге енгізу үшін бір де бір зерттелетін элемент жеткілікті түрде ұшатын болып табылмайтын жағдайда түрлі зерттеулерге жататын жасушалар немесе тіндерді бір ғана инкубаторда инкубациялау;

3) зерттеулердің қатер шегіндегі фазаларын бөлу кеңістіктік ғана емес уақытша қатынаста да мүмкін болады. Жасушалық немесе тіндік өсірінділермен манипуляция, мысалы, қосалқы өсіру шаралары, зерттелетін элементі қосу және т.б. әдетте стерильділігін қамтамасыз ету және сынақ жүйелерін, сондай-ақ зерттеу қызметкерлері мен қоршаған ортаны қорғау үшін тігінен ламинарлық ауа ағынымен кабинеттерде орындалады. Мұндай жағдайларда зерттеулер арасында айқаспалы ластануды болдырмау үшін тиісінше бөлуді егер қажет болса, түрлі қызмет түрлерінде пайдаланылатын тиісті зертханалық жабдықтар мен кабинеттің жұмыс беткейлерін мұқият тазалау және зарарсыздандыру, стерилизациялау арқылы жеке зерттеулерде пайдаланылатын сынақ тест-жүйелерімен бірізді манипуляциялар жасау арқылы қамтамасыз етуге болады;

4) бөлек бөлме немесе тест-жүйелердің ұзақ мерзімдік сақталуын қамтамасыз ететін арнайы жабдығы бар аумақ болады. Жабдық, соның ішінде сақтауға арналған контейнерлер ұзақ уақыт бойы тест-жүйелердің бүтіндігін сақтау үшін тиісті жағдайды қамтамасыз етеді.

7. Стерильділік in vitro зерттеулерінде маңызды фактор болып табылады. Зерттелетін және эталонды заттарды байланыстырушы заттар бар араластыру және дайындау үшін пайдаланылатын орын-жайлар немесе аумақтарды асептикалық жағдайларда жұмыс істеуге болатындай жағдайда қамтамасыз ету керек және сонымен тестіленетін және стандартты нысандарды (үлгілерді) дайындау барысында олардың ластану мүмкіндігін төмендету арқылы сынақ жүйесін және зерттеуді қорғауды қамтамасыз ету керек.

8. Жеке in vitro зерттеулерінің бүтіндігі және сенімділігі үшін белгілі бір жабдық үшін тиісті жағдайлар қамтамасыз етіледі (ұдайы техникалық қызмет көрсету, микротаразылар, микротамшуырлар, тігінен ламинарлық ауа ағыны бар кабинеттерді немесе инкубаторлар). Арнайы жабдық үшін тұрақты бақылауды немесе дабыл құрылғыларын орнатумен қатар шектік шамаларды ретке келтіруді қажет ететін қатер шегіндегі параметрлерді анықтау керек.

9. Осы Стандарттың таңбалануы мен жарамдылық мерзіміне қатысты реагенттерге қойылатын талаптары тең дәрежеде in vitro зерттеулері үшін пайдаланылатын реагенттерге де қолданылады.

10. In vitro сынақ жүйелері – бұл, негізінен, биологиялық жүйелер, дегенмен әдеттегі in vivo зерттеулерге ұқсас ең соңғы әзірленімдердің кейбірінде (мысалы, токсикогеномикаға арналдған гендер жиынтығы) физико-химиялық тест-жүйелердің кейбір белгілері болуы мүмкін, ал басқасы, мысалы, токсикометабономика, көп жағынан талдамалық әдістемеге негізделуі мүмкін. Патенттелген сынақ жиынтықтарын қоса, сынақ жиынтықтары да сынақ жүйелері ретінде саналуы керек.

11. Кез келген басқа тест-жүйелердегі сияқты сақтаған кезде және зерттеу жүргізу барысында сынақ жүйесінің сапасы мен бүтіндігін қамтамасыз ету үшін тиісті жағдайларды анықтау, қолдау және мониторинг жүргізу қажет. Бұған жасушаларды қайта себу мөлшерін және популяцияның еселену уақытының көрсеткіштерін қоса, сынақ жүйесінің өмір сүру қабілетін және реактивтілігін демеу және мониторинг жүргізудің құжатпен рәсімделген анықтамасы жатады. Сонымен қатар, қоршаған орта шарттарын (мысалы, сақтауға арналған сұйық азотпен мұздатып қатыру жүйесінде сұйық азот деңгейі, температура, инкубаторлардағы ылғалдылық және СО2 концентрациясы және т.б.), сондай-ақ сапасы мен бүтіндігін сақтауға қажетті сынақ жүйесімен жасалған кез келген манипуляцияларды тіркеу керек (мысалы, антибиотиктермен немесе зеңге қарсы дәрілермен өңдеу, қосалқы өсіру, өздігінен болатын жағдайлар жиілігін қысқарту үшін іріктеп өсіру). Сынақ жүйесін сақтаған кезде қоршаған ортаның тиісті талаптарын сақтау басқа биологиялық жүйелерге қарағанда аталғандар үшін елеулі дәрежеде әсер етуі мүмкін болғандықтан, бұл тіркеу деректері аталғандардың сапасы мен сенімділігін демеу үшін ерекше маңызды болуы мүмкін.

12. Зерттеудің тіркеу деректерінде in vitro тест-жүйелерін жеткізушіден алынған құжаттаманы талдау және сақтау керек (мысалы, шығу тегі, жасы/ пассаждар саны, жасушалардың қосарлану уақыты және тест-жүйені сәйкестендіруге көмектесетін басқа да тиісті сипаттамалар). Өмірге қабілеттілігін, жарамдылығын (мысалы, жасушалар мен тіндердің функционалдық және (немесе) морфологиялық статусын, белгілі немесе болжамды микробтық немесе вирустық ластануына жүргізілетін сынақтар) және сынақ жүйесінің сезімталдығын бағалау үшін алдын ала анықталған өлемшарттарды пайдалану керек. Мұндай баға берулердің нәтижелері құжатпен рәсімделеді және зерттеудің тіркеу жазбаларында болады. Егер бұлай баға беру мүмкін болмаса, мысалы, бастапқы жасушалар өсірінділерін немесе "қалпына келтірілген органдарды" пайдаланған кезде жеткізуші мен пайдаланушы арасында сынақ жүйесінің жарамдылығын бағалау механизмі және құжатпен рәсімделеді. Теріс және оң бақылау нысандарына қатысты тест-жүйенің тиімділігіне мониторинг жүргізу және тіркеу деректері белгілі бір тест-жүйенің сезімталдығының жеткілікті дәлелі бола алады. Зерттеудің сапасына, дұрыстығына және сенімділігіне әсер ететін сынақ жүйесімен болған қандай да бір проблемалар құжатпен рәсімделуі тиіс және қорытынды есепте талқылануы тиіс. Сатушы жеткізген сынақ жүйелерімен болған мәселелерге сатушының назарын аудару керек және түзету шараларына қол жеткізу қажет.

13. Тест-жүйелер туралы жазбалар:

1) Стандарт тест-жүйелер келіп түскен кезде олардың дереккөзі, келіп түскен мерзімі және жағдайы туралы жазбалардың сақталуын талап етеді; жасушалар мен тіндер үшін мұндай жазбалар тек тікелей дереккөзді ғана емес (мысалы, коммерциялық жеткізуші), жасушалар немесе тіндер бөлінген шығу тегінің негізін де қамтиды (мысалы, бастапқы жасушалар немесе донорлық сипаттамалары бар тіндер; белгілі негіздерден алынған бейімделген жасушалық желілер және т.б.). Басқа мәліметтер:

осы арқылы бастапқыда жасушалар немесе тіндер алынған әдісті (мысалы, тіндер эксплантынан алынған, қалыпты немесе обырлық тіндерден алынған биопсиялар, плазмалық трансфекция немесе вирустық трансдукция арқылы гендердің тасымалдануы және т.б.);

сақтау хронологиясын;

жасушалық желілердің пассаждар санын;

өсіру шарттарын және қосалқы өсіру аралықтарын;

мұздатып қатыру/еріту шарттарын және т.б.) қамтиды.

Трансгенді тест-жүйелер үшін трансгеннің шығу тегін де анықтау және трансгендерді экспрессиялау арқылы тиісті басқарылуын жүргізіледі.

2) сақтау және пайдалану кезінде тест-жүйелердің тиісті таңбалануына ерекше назар аудару керек, оған таңбаланудың тозуға төзімділігін қамтамасыз ету жөніндегі шаралар кіреді. Тест-жүйелердің дұрыс сәйкестендірілуін қамтамасыз ету бойынша шаралар қабылдау керек, әсіресе контейнерлер өлшемі мен сақтау шарттары (мысалы, криоыдыстар сұйық азотта, бір контейнерде сақталатын бірнеше тест-жүйелер) таңбалану үшін қатер шегіндегі факторлар болуы мүмкін.

3) таңбалануы мен сақтау мерзімдеріне қатысты тест-жүйелер мен реагенттерге арналған осы Стандарттың талаптары тең дәрежеде in vitro тест-жүйелері ретінде пайдаланылатын сынақ жүргізуге арналған жинақтарға да қолданылады. Тест-жүйелер ретінде немесе, мысалы, талдамалық мақсатта пайдаланылатын сынаққа арналған барлық жинақтардың жарамдылық мерзімі көрсетілген. Аталған жарамдылық мерзімін ұзарту тек құжатпен рәсімделген баға беру (немесе талдау) негізінде ғана жүзеге асырыла алады. Тест-жүйелер ретінде пайдаланылатын сынақ жүргізуге арналған жинақтарға баға беріледі, ол құжатпен рәсімделеді және жарамдылық мерзімі өткеннен кейін де реакция бақылаудың тарихи көрсеткіштерінен ауытқымайтынына дәлел бола алады. Мысалы, оң, теріс бақылау және (немесе) реактивті бақылау (тасымалдағыш, сұйылтқыш) нысандарына қатысты сынақ жүргізуге арналған жинақтардың тиісті партиясының бұрын тіркелген бақыланатын реакцияларынан. Жарамдылық мерзімін ұзарту туралы зерттеу жетекшісінің құжатпен рәсімделген шешімі осы баға беру процесі үшін дәлел болып табылады.

4) жаңылысуларды болдырмас үшін тест-жүйелердің номенклатурасы және тест-жүйелердің таңбалануы дәл анықталуы тиіс, ал жекелеген зерттеулер кезінде алынған барлық жазбаларда ресми қабылданған тест-жүйелердің белгіленуі болуы керек.

14. Жалпы, осы Стандарттарда атап көрсетілгендерінен басқа, сынақ жүйелері қолданылатын in vitro зерттеулерінде пайдаланылатын тестіленетін және стандартты үлгілердің сақтауға және сипаттамаларын айқындауға, сынамаларды алуға, өңдеуге, іріктеуге қойылатын арнаулы талаптар жоқ. Алайда, тест-жүйелердің микробты жұқтыруын болдырмау үшін оларды өңдеген кезде асептикалық жағдай талап етілуі мүмкін.

15. Оң, теріс бақылау және (немесе) реактивтерді бақылаудың (тасымалдағыш, сұйылтқыш) концентрациясын және біртектілігін анықтау қажет болуы мүмкін, себебі бұл көрсеткіштердің болуы тест-жүйелердің оларға түзеткіш, күтілетін жауап ретіндегі реакциясының жеткілікті дәлелі бола алады.

16. Бақылау нысандарының (үлгілердің) жарамдылық мерзімі де құжатпен рәсімделген бағалау немесе талдау негізінде ұзартылуы мүмкін. Бұлай бағалау тиісті тест-жүйелердің оң, теріс бақылау және (немесе) реактивті бақылау нысандарына реакциясы сынақ зертханаларында сақталатын, өз кезегінде жарияланған эталонды көрсеткіштермен салыстырылуы тиіс тарихи бақылау көрсеткіштерінен ауытқымайтынына құжатпен растаудан тұрады.

17. 3-тараудың 7-параграфының 45-тармағында келтірілген мысалдарға қосымша ретінде, in vitro зерттеулері үшін спецификалық қызмет түрлері мен процестер бар, олар Стандартты операциялық рәсімдерде баяндалу керек. Мұндай СОР in vitro сынақтарын жүргізумен байланысты сынақ орталығының төмендегі қызмет үлгілерін қосымша қамтиды, бірақ олармен шектелмейді:

18. Ауада және беткейлерде патогенді микроорганизмдердің болуына қоршаған ортаға мониторинг жүргізу, тазалау және зарарсыздандыру, сынақ зертханасында немесе сынақ жүргізетін аумақта жұқпалар немесе ластанулар орын алған жағдайда қабылданатын әрекеттер.

19. Жасушалар мен тіндердің өсірінділерімен жұмыс істегенде пайдаланылатын жабдықтар мен құралдарды, мысалы ламинарлық шкафтарды және инкубаторларды пайдалану, техникалық қызмет көрсету, өндірілуін бақылау, жинау және залалсыздандыру; тест-жүйелерді сақтауға арналған контейнерлердегі сұйық азоттың деңгейіне мониторинг жүргізу; калибрлеу және инкубаторлардағы температураға, ылғалдылыққа және СО2 деңгейіне мониторинг жүргізу.

20. Жарамдылығын бағалау, жарамдылық мерзімін ұзарту, баға беру және стерильділігін ұстап тұру, таралған патогенді контаминанттар скринингі; еріткішті (сұйылтқышты, тасымалдағышты) таңдау және пайдалану рәсімін сипаттау; еріткіштің (тасымалдағыштың) және тест-жүйенің үйлесімділік верификациясы рәсімдері.

21. Тест-жүйелер:

1) жасушалар мен тіндерді сақтау шарттары және мұздатып қатыруға және ерітуге арналған шаралар, таралған патогендерге зерттеу жүргізу;

2) ластайтын заттардың болуын көріністеу арқылы тексеру; тікелей келіп түскеннен кейін де, пайдалану барысында да жасалғандай, келіп түскеннен кейін және падаланған кезде тест-жүйелердің қасиеті мен сезімталдығын қамтамасыз ету үшін жүргізілетін тексеру шаралары (мысалы, тиімділік өлшемшарттарын пайдалану арқылы);

3) морфологиялық баға беру, фенотипті бақылау немесе кариотип тұрақтылығын бақылау, трансген тұрақтылығын бақылау;

4) өсіріндіні ынталандыру режимі, қосалқы өсіру аралықтарын көрсете отырып, өсіру шарттары; биологиялық қауіпті материалдарды және тест-жүйелерді өңдеу, тест-жүйелерді утилизациялау шаралары.

22. Зерттеу жүргізу: асептикалық техникалар, зерттеу дұрыстығының тиімділік өлшемшарттары, талдауды екінші қайтара жүргізуге арналған өлшемшарттар.

23. Сапаны қамтамасыз ету:

1) қатер шегіндегі фазаларды анықтау, инспекциялар жиілігі;

2) зерттеу жүргізу және зерттеу нәтижелері туралы есептер.

24. Осы Стандарттың іn vitro зерттеулерінің тиімділігіне қоятын талаптары дәстүрлі қауіпсіздік зерттеулеріне қойылатын талаптармен бірдей.

25. Іn vitro зерттеулеріне тән бірнеше мәселе бар. Алайда, қателіктерді қадағалау және тест-жүйелердің тиімділігіне баға беру мақсатында жүзеге асырылатын кез келген ішкі бақылауды (оң, теріс бақылау, реактивті бақылаудың тиісті нысаны және өңделмеген нысан) барлық in vitro зерттеулерде зерттелетін затпен (дәрілік затпен) бір мезгілде орындау керектігі туралы (ғылыми) талап сияқты бұл мәселелер, негізінен, ғылыми,

26. Сақтауға қойылатын осы Стандарттың жалпы талаптары in vitro зерттеулеріне де қолданылады. Сынақ жүйесінің ұқсастығын және (немесе) зерттеуді жаңғырту мүмкіндігін растау үшін, ұзақ уақыт бойы сақтауға болатын тест-жүйелердің, әсіресе, саны шектеулі тест-жүйелердің үлгілерін (мысалы, жасушалық желілердің арнайы қосалқы клондары, трансгенді жасушалар және жасушалар, т.б.) сақтау керек.

27. Қысқа мерзімдік зерттеулер қатарына жатқызылуы мүмкін in vitro зерттеулерінің, әсіресе in vitro зерттеулері қауіпсіздік зерттеулерінің негізін құрайтын жағдайларда зерттелетін заттың (дәрілік заттың) сынамаларын сақтау мүмкіндігін назарға алу қажет.

28. Сонымен қатар, тарихи оң, теріс, пайдаланылмаған нәтижелері және (немесе) тест-жүйе реакциясының рұқсат етілген ауқымын анықтау үшін пайдаланылатын еріткішті бақылау құралының нәтижелері туралы жазбаларды сақтау керек.

Тиісті зертханалық практика стандартына (GLP) 3-қосымша

Стандартқа сай зерттеулер жүргізу кезіндегі зерттеу жетекшісінің рөлі және функциялары

1. Зерттеу кезінде зерттеу жетекшісі оған толық ғылыми басшылық етуге түпкілікті жауапкершілігі бар жалғыз бақылаушы тұлға болып табылады. Зерттеу жетекшісінің басты рөлі солай атқарылады, ал осы Стандартта белгіленген барлық қызметтік функциялары мен міндеттемелері осылай жүзеге асады. Кез келген уақытта жүргізілген зерттеу кезінде бір ғана жетекші әрекет етеді.

2. Зерттеу жетекшісінің лауазымы зерттеудің ғылыми, әкімшілік және атқару тараптарының бақылануына кепілдік қызметін атқарады. Зерттеу жетекшісі бұған басқарушы аппараттың, ғылыми/техникалық қызметкерлердің және сапаны қамтамасыз ету бағдарламаларының күштерін жұмылдыру жолымен қол жеткізеді.

3. Жұмыстар бір сынақ алаңынан көп жерлерде жүргізілетін және зерттеу жетекшісінің тікелей қадағалау жүргізуге мүмкіндігі болмайтын көп орталықтық зерттеулер кезінде зерттеу операцияларын бас зерттеуші деп аталатын, тиісті үлгідегі даярлықтан өткен, білікті және тәжірибелі штаттық персонал бақылайды. Зерттеу жетекшісі атынан әрекет ете отырып, ол Стандарттың қолданылатын қағидаларына сәйкес эксперименттің нақты белгіленген фазаларының жүргізілуіне жауапкершілік жүктейді.

4. Зерттеу жетекшісінің лауазымын, әдетте, зерттеу хаттамасының, жоспарының, бағдарламасының дизайны мен бекітілуіне, сондай-ақ деректердің, талдаулардың және есептіліктің жиналуын бақылауға жауап беретін, зерттеулердің ғылыми аспектілеріне жетекшілік ететін персонал атқарады. Оған эксперимент нәтижелері бойынша жалпы қорытынды шешімдер шығару міндеті жүктеледі. Жетекші ғылыми персонал ретінде, зерттеу жетекшісі эксперимент барысында алынған деректерден хабардар бола отырып, сондай-ақ зерттеудің қорытынды есебіне енгізу үшін оларға сәйкес келетін жеке баяндамаларды қабылдаумен және зерттеумен, басқа зерттеушілермен және (немесе) жетекші зерттеушімен ынтымақтасады.

5. Экспериментті дұрыс жүргізу үшін зерттеу жетекшісі әкімшілік тәртіпте олардың сапаға сай келуін және кестеге сәйкес қолжетімділігін қамтамасыз ету үшін персонал, құрал-жабдық және материалдық база сияқты басшылыққа ұсынылған ресурстардың арақатынасын талап етеді және белгілейді.

6. Міндетті шарттарды қадағалау да зерттеу жетекшісінің функциянына кіреді. Бұл рөлінде ол зерттеудің Стандартқа сәйкес жүзеге асырылуын қамтамасыз етуге жауап береді, оны растау үшін зерттеудің қорытынды есебіне қол қою талап етіледі.

7. Сынақ зертханасының басшылығына зертхананың Стандартқа сәйкес қызмет атқаруын қамтамасыз ету жауапкершілігі жүктеледі, онда барлық салалардағы жұмысты тиімді ұйымдастыру және білікті және тәжірибелі персонал жеткілікті санын, соның ішінде зерттеу жетекшілерін, ал бірнеше алаңдарда зерттеу жүргізу қажет болғанда жетекші зерттеушіні (-лерді) тағайындау қамтылады.

8. Зерттеу жетекшілерін тағайындау:

1) сынақ зертханасының басшылығы, егер бұл Стандарт қағидаттарының қадағалануын бақылау бағдарламаларында талап етілсе, зерттеу жетекшілерін, олардың орынбасарларын және жетекші зерттеушіні (-лерді) таңдау және тағайындау рәсімдерін айқындайтын құжатты бекітеді;

2) зерттеуге жетекшіні, сынақ зертханасының басшылығын тағайындай отырып, аталған қызметкердің ағымдағы немесе күтілетін жұмыс жүктемесімен танысып алу керек. Сынақ зертханасының ішінде әр адамның орындайтын жұмыс көлемін бағалау үшін әрбір зерттеу жетекшісіне бекітілген эксперименттердің түрлері мен жүргізілу мерзімдері туралы ақпарат кіретін жұмыстардың негізгі кестесін пайдалануға болады. Бұл – зерттеулерді бөлу кезіндегі де пайдалы басқару құралы.

3) зерттеу жетекшісін және (немесе) жетекші зерттеушіні ауыстыру белгіленген рәсімдерге сай жүргізіледі және құжат жүзінде ресімделеді.

9. Зерттеу жетекшілерін оқыту және кәсіби даярлау

1) басшылық барлық жұмыс бағыттары бойынша зерттеу жетекшісінің оқытылуы мен кәсіби даярлануының құжатпен расталуын қамтамасыз етеді. Оқыту бағдарламасы зерттеу жетекшілерінің Стандартты толық және айқын түсінуін және сынақ зертханасының жұмыс тәртібі туралы тиісінше мағлұматтануын қамтамасыз етеді. Бұған сынақ зертханасына және белгілі бір зерттеу түріне қатысы бар басқа да нұсқаулықтар мен ұйғарымдарды білуді және іс жүзінде игеруді жатқызуға болады. Кәсіби даярлыққа құзырлы лауазымдық тұлғалар тікелей қадағалап отыратын жұмыс тәжірибесі кіреді. Бақылау кезеңдері немесе экспериментте іске қосылған әрбір бағыт аясындағы еңбек өтілі тиісті практикалық аспектілер мен ғылыми қағидаттардың пайдалы, негізге алынатын түсінігін, сондай-ақ байланыс тәсілдерін жолға қоюға көмектесуді қамтамасыз етеді. Ведомство ішіндегі және дербес семинарлар мен курстарға бару, кәсіби қоғамдарға қатысу және қолайлы әдебиетке қол жеткізу зерттеу жетекшілеріне олардың ғылыми саладағы әзірленімдер туралы ағымдағы мағлұматтануын қолдауға мүмкіндік береді. Кәсіби даму үздіксіз жүргізіледі және мерзім сайын қайта қаралып отырады. Кез келген оқыту және даярлауды құжатпен растау және жазбаларды тиісті билік органдары белгілеген уақыт бойы сақтау қажет.

2) мұндай бағдарламалар туралы ресми есептерде практикалық оқыту бірізділігі көріністеледі және қызметкер құзыретті болып саналатын басқармада зерттеудің түріне нақты нұсқау беріледі. Уақыт өте келе, жаңа технология, операциялар немесе нормативтік талаптар енгізілгеннен кейін қосымша даярлау немесе қайта даярлау қажет болады.

10. Зерттеу жетекшісі зерттеудің ғылыми жүргізілуіне түпкілікті жауап беретін және зерттеудің Стандартқа сәйкестігін растайтын тұлға болып табылады. 3.2. Зерттеудің басталуы

11. Зерттеудің басталуы:

1) зерттеу жетекшісі өзінің қолын қоюмен зерттеудің басталу сәтіне дейін дайындалатын зерттеу хаттамасын, жоспарын, бағдарламасын мақұлдайды. Бұл құжатта эксперимент міндеттері мен бүкіл өту барысын, сондай-ақ оларға жету тәсілін нақты белгілеу керек. Зерттеу хаттамасына, жоспарына, бағдарламасына кез келген толықтырулар жоғарыда көрсетілуіне сәйкес бекітіледі. Көп орталықтық зерттеудің хаттамасында, жоспарында, бағдарламасында жетекші зерттеушінің және әрбір сынақ зертханасының, сондай-ақ экспериментті жүзеге асыратын сынақ алаңдарының рөлін анықтау және сипаттау керек;

2) жетекші зерттеу хаттамасына, жоспарына, бағдарламасына қол қоя отырып, зерттеуге жауапкершілікті қолына алуы тиіс, қол қойылған күн (зерттеу басталған күн) ол аталған зерттеу үшін ресми жұмыс құжаты болады. Тиісті жағдайда зерттеу жетекшісі эксперимент хаттамасы, жоспары, бағдарламасына демеуші мен басшылықтың қол қоюына да кепілдік береді;

3) зерттеудің басталу күнінің алдында зерттеу жетекшісі онда Стандарттың орындалуына қажетті толық ақпараттың болуын тексеру үшін СҚ жөніндегі персоналға зерттеу хаттамасына, жоспарына, бағдарламасына кіруге рұқсат беруі қажет;

4) эксперименттің іс жүзінде басталу күніне дейін зерттеу жетекшісі экспериментке қатысатын бүкіл қызметкерлерді, соның ішінде СҚ қызметкерлерін зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасының көшірмелерімен қамтамасыз етеді;

5) зерттеу бойынша қандай да бір жұмыстар басталмас бұрын, зерттеу жетекшісі басқарманың зерттеуді іске асыру үшін тиісті ресурстарды тартқанына, сондай-ақ тестілеу үшін қолайлы материалдар мен сынақ жүйелері бар екеніне көз жеткізуі тиіс.

12. Зерттеу барысы:

1) зерттеу жетекшісіне зерттеуді кешенді басқару жауапкершілігі жүктелген. Ол түзетулерді қоса, зерттеу хаттамасында, жоспарында, бағдарламасында белгіленген барлық рәсімдердің орындалғанына және зерттеу барысында алынған барлық деректердің толық құжатталғанына кепілдік береді. Құзырлы персоналға тапсырылатын спецификалық техникалық міндеттер құжатты растауды қажет етеді;

2) зерттеу жетекшісінің зерттеуді іске асыруға қатысуында зерттеу операцияларын және зерттеу хаттамасында, жоспарында, бағдарламасында белгіленген рәсімдердің орындалуын қамтамасыз етуге арналған ақпараттарды және олардың стандартты операциялық рәсімдермен мақұлдануын қайта қарау қамтылады. Бұған компьютердің көмегімен алынған деректерді жатқызған жөн. Мұны көріністеу үшін зерттеу есептерінде шолу тексерулердің түрлері мен жүйелілігі құжатпен бекітіледі;

3) эксперименттің тұтастығына ықпал ететін барлық шешімдер, бәрінен бұрын, зерттеу жетекшісінің мақұлдауын қажет ететіндіктен, оның эксперимент қарқынынан хабардар болуы маңызды. Мұның зерттеуге уақытша қатыспай қалудан кейінгі маңызы зор және бұған барлық ғылыми, техникалық және жетекші қызметкерлермен, ал көп орталықтық зерттеу кезінде жетекші зерттеушімен бірге тиімді қарым-қатынасты сақтау арқылы ғана қол жеткізеді. Қажет болғанда, өзара әрекеттесу тәртібі зерттеу хаттамасынан, жоспарынан, бағдарламасынан ауытқулар туралы тез хабарлау мүмкіндігін қамтамасыз етеді, сондай-ақ туындаған мәселелердің құжатпен расталуын кепілдейді;

4) егер деректер қағазға жазылса, зерттеу жетекшісі алынған мәліметтердің Стандартқа сәйкес толық және нақты құжатталуын және құрылуын қамқорлау керек. Компьютерлендірілген жүйеде электронды нысанда ұсынылған нәтижелерге қатысты зерттеу жетекшісінің міндеттері канцелярия жүйелеріне қатысты күйдегі сипатта қала береді. Бұдан басқа, зерттеу жетекшісі компьютерлендірілген жүйелердің көзделген қолдану саласына сәйкес және олардың экспериментте пайдалануға жарамды екеніне көз жеткізу керек.

13. Қорытынды есеп:

1) зерттеудің қорытынды есебі зерттеу мақсатын белгілейтін, пайдаланылған әдістер мен материалдарды сипаттайтын, алынған деректер талдауын жинақтайтын және ұсынатын, сондай-ақ жасалған қорытындыларды баяндайтын нақтыланған ғылыми құжат түрінде құрастырылады;

2) қорытынды есептің зерттеулер мен оның нәтижелері туралы толық, сенімді және нақты түсінік беретініне көз жеткізіп барып, зерттеу жетекшісі өзіне мәліметтердің дұрыстығы үшін жауапкершілік алатынын куәландырумен, есепке қол қою және күнін көрсету керек. Стандартқа сәйкестік дәрежесін көрсету керек. Ол СҚ баяндамасы барына және зерттеу хаттамасымен, жоспарымен, бағдарламасымен кез келген айырмашылықтардың бекітілгеніне де өзі көз жеткізу керек.

14. Зерттеу аяқталғанда (штаттық аяқталуды қоса) зерттеу жетекшісіне зерттеу хаттамасын, жоспарын, бағдарламасын, қорытынды есебін, өңделмеген деректерді және байланысқан материалды уақытында мұрағаттау жауапкершілікі міндеті жүктеледі. Қорытынды баянатқа зерттелетін және референтті нысандардың барлық үлгілері, сынамалар, өңделмеген деректер, зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасы, қорытынды есебі мен басқа тиісті құжаттаманың сақталатынын куәландыратын өтінішті қосу керек. Мәліметтер мұрағаттарға тапсырылған соң оған басшылық жауап береді.

15. Егер зерттеудің барлық бөлімдері қосалқы мердігерлікке берілсе, зерттеу жетекшісі (және СҚ қызметкері) осы зертхананың Стандартқа сәйкестік дәрежесі туралы хабардар болады. Шартпен байланысты ұйым Стандарт талаптарына жауап бергенде зерттеу жетекшісі қорытынды есепте осыны көрсетуі керек.

16. Зерттеудің басталу күнінен кейін және оқиғаның басталуына дейін зерттеу дизайнының алдын ала көзделген өзгеруін растау үшін зерттеу хаттамасына, жоспарына, бағдарламасына енгізілетін түзетулерді рәсімдеу керек. Елеулі шараларды, толықтыру енгізуді талап ететін зерттеу барысында күтпеген оқиғаның нәтижесінде де болуы мүмкін. Өзгеріс себебін куәландыратын толықтыруларды зерттеу жетекшісі бірізді нөмірлейді, күнін көрсетеді, қол қояды және зерттеудің бастапқы хаттамасын, жоспарын, бағдарламасын алушылардың барлығына жолдайды.

17. Түзету зерттеу хаттамасында, жоспарында, бағдарламасында жоспарланған өзгерту түрінде болғанда ауытқу экспериментті жүзеге асыру кезінде орын алған көзделмеген өзгеріс болып табылады. Зерттеу жөніндегі құжаттамада зерттеу туралы мәліметтерді, соның ішінде оның хаттамасымен, жоспарымен, бағдарламасымен айырмашылығын бекіту керек. Осы жазбаларды экспериментке қатысқан басқа персонал бастамашылыққа алуы мүмкін, ондай жағдайда барлық жазбаларды зерттеу жетекшісі және (немесе) жетекші зерттеуші уақытында мақұлдап, сипаттап, негіздейді және күнін көрсетеді, сондай-ақ өңделмеген зерттеу деректерімен бірге сақталады. Зерттеу жетекшісі кез-келген түзету әрекеттерін бекітеді. Ол кез келген осы тектес ақпараттың зерттеуге әсерін анықтау және қорытынды есепте осы ауытқулар туралы хабарлау (және қажет болғанда талқылау) үшін басқа ғылыми персонал кеңесудің мақсатқа сай болуын қарастыру керек.

18. Зерттеу жетекшісіне қойылатын біліктілік талаптары әрбір нақты зерттеу үшін міндетті шарттармен анықталады. Сынақ зертханасының басшылығының функцияларына осы өлшемшарттарды белгілеу кіреді. Оның үстіне, сынақ зертханасының басшылығы Стандартқа сәйкес эксперименттер жүргізуге кепілдік беру үшін зерттеу жетекшісін таңдауға, бақылауға және қолдауға жауап береді. Зерттеу жетекшісінің лауазымына тән сынақ зертханасының басшылығымен белгіленген біліктілікке қойылатын ең төменгі талаптар кадр есебінің жеке құжаттарында көрсетіледі. Күрделі техникалық дайындыққа (түзілуіне) қосымша ретінде зерттеу жетекшісінің үйлестіру рөлі аталған тұлғаның күшті жақтары коммуникация саласындағы біліктері, мәселелерді шешуі мен басқаруы болуын талап етеді.

19. Зерттеу жетекшісіне зерттеуді басқаруға жалпы жауапкершілік жүктеледі. "Жалпы зерттеу жүргізуге жауапкершілік және қорытынды есеп" анықтамасын зерттеу жетекшісі нақты эксперименттік жұмыстан географиялық тұрғыдан қашықта болатын зерттеулер үшін кең мағынада тұжырымдауға болады. Басқарудың, зерттеу персоналының және сапаны қамтамасыз ету қызметі персоналының бірнеше деңгейлері болған кезде зерттеу жетекшісі өз функцияларын стандарт бойынша тиімді орындай алуы үшін өкілеттіктер мен коммуникациялық байланыстарды, сондай-ақ оларға жүктелген міндеттерді нақты ажыратудың болуы өте маңызды. Бірнеше сынақ алаңдарында жүргізілетін зерттеулер болғанда сынақ зертханасының басшылығы зерттеу жетекшісі, жетекші зерттеушісі, сапаны қамтамасыз ету бағдарламасы (-лары) және зерттеу персоналы арасында нақты коммуникациялық байланыстармен қамтамасыз етеді.

20. Жауапкершілік жетекші зерттеушіге жүктелген зерттеулерде зерттеу жетекшісі тиісті зерттеу сатысын зерттеу жоспарына, тиісті СОР және Стандартқа сәйкес жүргізілетінін кепілдеу үшін сол персоналға сүйенетін болады. Жетекші зерттеуші зерттеу жоспарында көрсетілген нысандарға ықпал ететін оқиғалар туындағанда зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасында анықталған міндеттерге кері әсерін тигізетін оқиғалар жағдайында зерттеу жетекшісімен хабарласады. Бүкіл ақпарат алмасу құжатпен расталады.

21. Эксперименттің барлық сатыларында зерттеу жетекшісі мен СҚ арасында міндетті түрде өзара әрекеттесу жүзеге асырылады.

22. Осындай өзара әрекеттесуде қамтылады:

1) сапаны қамтамасыз ету қызметін, мысалы, зерттеу хаттамасын, жоспарын, бағдарламасын уақытында қарауға, жаңа және қайта қаралған СОР қарастыруға, зерттеу жүргізудің басында сапаны қамтамасыз ету қызметі маманын мәжілістерге қатысуға және Стандартқа қатысты болуы мүмкін мәселелерді шешуге белсенді жұмылдыру;

2) түзету әрекеттерінің көрсетілуімен, инспекция мен аудит туралы есептерге жедел жауап және инспекция, аудит барысында алынған деректерге (нәтижелерге) жауаптарды беруге атсалысу мақсатында, қажет болғанда, сапаны қамтамасыз ету қызметінің мамандарымен, ғылыми және техникалық персоналмен байланыс орнату.

23. Зерттеу жетекшісі Стандартқа сәйкес зерттеудің жалпы барысына, жауап кершілік жүктеледі. Зерттеу жетекшісі зерттеудің әр сатысының аталған қағидаттарға толық сәйкес екеніне, зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасының нақты қадағалануына, сондай-ақ барлық бақылаулардың толық құжатталғанына көз жеткізген жөн. Теориялық тұрғыдан, жауапкершілік зерттеу жетекшісінің зерттеу жүргізуге тұрақты қатысқан кезде ғана толық атқарылады. Бұл іс жүзінде үнемі жүзеге аса бермейді, себебі оның жұмыста болмайтын кезеңдері орын алуы мүмкін, ондай кезде оны алмастыру қажеттілігі туындайды. Зерттеу жетекшісін ауыстырылатын жағдайлар Стандартта айқындалмағандықтан, олар сынақ зертханасы орындайтын СОР деңгейінде қарастырылады. Аталған СОР зерттеу жетекшісін алмастыруға қажетті рәсімдерге және құжаттамаға қатысты болады.

24. Алмастыру немесе жауапкершілікті уақытша тапсыру туралы шешімді сынақ зертханасының басшылығы қабылдайды. Осындай шешімдердің бәрі жазбаша түрде құжаттау керек. Алмастыру нұсқалары қарастырылатын екі шарт бар: олардың екеуінің де ұзақ мерзімдік зерттеулер үшін ғана маңызы бар, себебі қысқа мерзімдік зерттеу бойы зерттеу жетекшісі тұрақты қатысатынын болжауға болады. Негізгі қызметкерлердің бірі болып табылатын зерттеу жетекшісін алмастыру қажеттілігі оның жұмыс мерзімі аяқталған жағдайда анық болады. Бұл жағдайда зерттеу жетекшісін алмастыруға келген жауапты тұлға тараптарының бірі (сапаны қамтамасыз ету қызметі мамандарының атсалысуымен) қысқа мерзімде бүгінгі күні жүргізілген зерттеулердің Стандарт қағидаттарына сәйкестігіне көз жеткізуі керек. Зерттеу жетекшісін алмастыру рәсімі мен себептері құжатты ресімделеді және сынақ зертханасының басшылығымен расталады. Сонымен қатар, кемшіліктер немесе ауытқулар анықталған жағдайда аралық қарастыру нәтижелерінің Стандарт қағидаларына сәйкестігін құжаттау ұсынылады.

25. Зерттеу жетекшісінің уақытша болмауына әкелетін жағдайлардың екінші қатарына мерекелер, ғылыми мәжілістер, сырқаттану немесе жазатайым жағдай жатады. Егер мәселелер туындағанда немесе күтпеген жағдайлар орын алғанда онымен хабарласу мүмкін болса, қысқа мерзімге жұмыста болмауы зерттеу жетекшісін шартты түрде алмастыруды талап етпейді. Егер зерттеу жетекшісінің болмаған кезеңде зерттеудің маңызды сатыларын жүргізу күтілетін болса, олар барынша қолайлы мерзімге ауыстыруға (қажет болған жағдайда, зерттеу жоспарына өзгерістер енгізілуімен) болады немесе зерттеу жетекшісін алмастыру зерттеу жетекшісін алмастыру ретінде қызметкерді шартты түрде ауыстыру немесе аталған белгілі бір зерттеу сатысын орындау үшін білікті қызметкерге міндеттерді уақытша жүктеу жолымен қарастырылады. Егер зерттеу жетекшісінің болмауы ұзаққа созылып кетсе, онда функцияларды міндеттерді тапсырудан гөрі алмастыруға ден қойылады.

26. Қайта оралған зерттеу жетекшісі оны өзі жоқ кезде алмастырудың болған-болмағанына қарамастан, қысқа мерзімдерде осы Стандарттан ауытқулардың орын алған-алмағанын анықтайды. Зерттеу жетекшісі болмағанда туындаған Стандарттан ауытқуларды жұмысына оралған зерттеу жетекшісі құжаттайды.

27. Қорытынды есепке енгізілген және заңды күші бар зерттеу жетекшісінің қолы зерттеудің Стандартқа сәйкес орындалуына және қорытынды есепте бастапқы деректердің сенімді берілуіне қатысты зерттеу жетекшісінің жауапкершілігін растайды.

Сонымен қатар, зерттеу жетекшісінің заңды жауапкершілігін Стандарт емес, заңнама мен сот ісі белгілейтінін ескеру керек.

Тиісті зертханалық практика (GLP) стандартына 4-қосымша

Стандартты қолданудағы демеушінің рөлі және функциялары

1. Зерттеу демеушісінің тікелей міндеттерінен тыс, қосымша тапсырмалары де бар. Бұл демеушінің бір немесе бірнеше зерттеулерді бастайтын және зерттеу нәтижелерін уәкілетті органдарға тікелей ұсынатын тарап болып табылу дерегімен шартталған. Сондықтан демеуші адам денсаулығы мен қоршаған ортаның қауіпсіздігіне жүргізілген барлық клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулердің Стандарт қағидаларына сәйкестігін растауға белсенді түрде қатысады. Демеушілер осындай зерттеулерді жүргізуге жалданған сынақ зертханаларын растауға ғана сүйенбейді.

2. Демеуші:

1) адам денсаулығы мен қоршаған ортаның қауіпсіздігіне клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулер жүргізу кезінде қаржыландыруды және басқа да көмек көрсетуді бастайтын және қамтамасыз ететін тұлға (жеке тұлға, компания, корпорация, қауымдастық, ғылыми немесе академиялық мекеме, мемлекеттік орган немесе оның құрылымдық бөлімшесі, сондай-ақ заңды негізде құрылған кез келген басқа орган);

2) адам денсаулығы мен қоршаған ортаның қауіпсіздігіне жүргізілген клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулер нәтижелерін уәкілетті органға өнімді тіркеу үшін немесе Стандартты қадағалау талап етілетін басқа мақсаттарда ұсынатын тұлға.

3. Демеуші Стандарт қағидаларының, атап айтқанда, сынақ зертханасының басшылығына және зерттеу жетекшісіне, жетекші зерттеушіге қатысы бар талаптары туралы білу керек.

4. Егер зерттеудің қандай да бір бөлімдерін демеуші қосалқы мердігерге орындауға беретін болса, демеуші бастапқы деректердің дұрыстығын және есепті қоса, зерттеуге жауапкершіліктің тұтастай зерттеу жетекшісіне жүктелетінін біледі.

5. Адам денсаулығы мен қоршаған орта қауіпсіздігінің клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулеріне тапсырыс берілгенде демеуші сынақ зертханасының Стандартқа сәйкес белгілі бір зерттеу түрін жүргізуге қолайлы екеніне сенімді болу керек. Демеуші сынақ зертханасынан зерттеудің Стандартқа сай жүргізілуін талап етеді.

6. Сынақ зертханасының зерттеуді Стандартқа сай жүргізу қабілетін бағалаудың түрлі тәсілдері бар. Техникалық құралдардың, жабдықтардың, СОР және қызметкерлердің Стандартқа сәйкес келетініне көз жеткізу үшін зерттеу жүргізуге дейін, сондай-ақ зерттеу барысында сынақ зертханасының жұмысын, мысалы, құрылымын, зерттеу ұзақтығы мен күрделілігін меңгеру мақсатқа сай келеді. Егер сынақ зертханасы Стандарттың қадағалануын бақылау бағдарламасына қатысатын болса, сынақ зертханасының Стандартқа сәйкестік мәртебесін анықтау үшін жұмысқа уәкілетті органды тартуға болады.

7. Егер уәкілетті органға бір пакетте бірнеше зерттеулер берілсе, өзгермеген қорытынды есептердің бүкіл пакетінің дұрыстығына демеуші жауап береді. Демеушінің оның өкілдері мен зерттеу жүргізуге қатысатын барлық тараптармен, мысалы, зерттеу жетекшісімен, сапаны қамтамасыз ету бөлімімен және сынақ зертханасының басшылығымен тиісті байланыс орнатуы қажет.

8. Уәкілетті орган зерттеу деректерінің дұрыстығы үшін жауапкершілікпен байланысты құқықтық ерекшеліктеріне қарай демеушілердің зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасын бекітуді талап етуге құқылы.

9. Егер сынақ зертханасының мұрағаты оның қызметінің тоқтатылуына байланысты демеушінің мұрағатына тапсырылса, онда ол зерттеу хаттамалары, жоспарлары, бағдарламаларының, бастапқы деректердің, үлгілердің, сыналатын және стандартты үлгілер сынамалары мен қорытынды есептердің Стандартқа сай тиісті сақталу және шығарылу мүмкіндігін қамтамасыз етеді.

10. Демеуші зерттелетін заттың (дәрілік заттың) адам денсаулығына немесе қоршаған ортаға тигізетін белгілі әлеуетті қатерлері, сондай-ақ сынақ зертханасының персоналы қолдануы тиіс қорғау шаралары туралы сынақ зертханасына хабарлайды.

11. Стандарт зерттелетін заттың (дәрілік заттың) қасиеттерін сипаттауға қойылатын талаптарды қамтиды. Зерттелетін заттың (дәрілік заттың) атауы мен оның қасиеттерін нақты көрсету қажет. Зерттелетін зат (дәрілік зат) қасиеттерін анықтауды шарт бойынша жұмыс істейтін сынақ зертханасы немесе демеуші орындайды. Егер қасиеттерін демеушінің анықтауы қажет болса, бұл дерек қорытынды есепте көрсетіледі. Демеуші қасиеттерін Стандартқа сәйкес емес анықтау нәтижесінің зерттеу ауытқуларына әкелетінін ұмытпау керек.

12. Егер зерттелетін зат (дәрілік зат) қасиеттері туралы ақпаратты шарт бойынша жұмыс істейтін сынақ зертханасының демеушісі бермесе, бұл дерек те қорытынды есепте көрсетіледі.

13. Зерттеудің ғылыми дұрыстығы үшін жауапкершілік демеушіге емес, зерттеу жетекшісіне жүктеледі, оның тапсырмаларына міндетіне зерттеу нәтижелеріне қарай шешім қабылдау, зерттелетін затты (дәрілік затты) уәкілетті органға тіркеуге беру немесе бермеу болып табылады.

Тиісті зертханалық практика стандартына (GLP) 5-қосымша

Дәрілік заттардың клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулерін жүргізу тәртібі

1. Дәрілік заттардың клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулерінің мақсаты адам организмінен тыс дәрілік заттардың қауіпсіздігі, сапасы мен тиімділігін бағалары мен дәлелдерін ғылыми әдістермен алу болып табылады.

Дәрілік заттар қауіпсіздігінің клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеуі Стандарт талаптарын қадағалаумен жүргізіледі, алынған деректердің сапасы мен жаңғыртылуын қамтамасыз етеді.

Дәрілік заттарды клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеу мына бағыттар бойынша жүргізіледі:

1) дәрілік заттың фармакологиясын зерттеу (бастапқы және екінші фармакодинамика және қауіпсіздік фармакологиясы, дәрілік өзара әрекеттесу фармакологиясы);

2) дәрілік заттың фармакокинетикасын зерттеу (сіңірілуі, таралуы, метаболизмі, шығарылуы, фармакокинетикалық дәрілік өзара әрекеттесуі, басқа да фармакокинетика зерттеулері);

3) токсикологиялық зерттеулер (дәрілік затты бір рет және екінші қайта енгізулер кезіндегі уыттылығы, геноуыттылығы, канцерогенділігі, репродуктивтік уыттылығы, эмбриоуыттылығы, жергілікті көтерімділік, басқа да уыттылық зерттеулері).

Дәрілік заттың клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеуін жүргізуге және ұйымдастыруға дәрілік заттарды әзірлеушілер ғылыми-зерттеу ұйымдарын, жоғары білімді білім беру ұйымдарын, қажетті материалдық-техникалық базасы және тиісті зерттеу саласындағы білікті мамандары бар басқа да ұйымдарды тарта алады.

Дәрілік заттардың клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулерін жүргізудің қажетті көлемі мен әдістемесі дәрілік заттың қасиеттерімен және оның өндірілу тәсілімен анықталады.

2. Жалпы уыттылық әсерін бағалау мыналарға міндетті болып табылады:

1) субстанция үшін де, әрі жаңа түпнұсқалық заттардың дайын дәрілік түрлері үшін де;

2) егер оның құрамында жаңа белсенді ингредиенттер немесе медицина тәжірибесінде қолдануға рұқсат етілмеген қосымша заттар болса, жаңа дәрілік түр;

3) белгілі дәрілік заттардың оны өндіру технологиясы өзгерген кездегі дәрілік түрі;

4) енгізудің жаңа жолы үшін ұсынылатын белгілі дәрілік заттардың дәрілік түрі;

5) егер компоненттерінің фармакокинетикалық параметрлерінің өзгеруі анықталса, рұқсат етілген дәрілік заттардың жаңа біріктірілімдері.

3. Барлық жаңа дәрілік заттар кеміргіштерде (рандомбредті немесе желілес) және кеміргіш еместерде зерттеледі. Токсикологиялық эксперимент ұзақтығы оның клиникалық қолданылу ұзақтығымен анықталады (кестеге сәйкес).

Дәріні адамда қолдану Ұзақтығы	Дәріні жануарларға енгізу ұзақтығы
	Жеделге жуық уыттану	Созылмалы уыттану
Бір рет	5-7 күн	28 күн
2-6 күн	14 күн	90 күн
7-14 күн	28 күн	2 ай
15-30 күн	28 күн	4 ай
1-6 ай және одан көп	90 күн	6-12 ай

4. Жедел уыттануды зерттеу:

1) жануарлар: жыныстық жетілген, екі жыныстан екі түр (тышқандар, егеуқұйрықтар);

2) топтағы жануарлар саны 5 жануардан кем емес;

3) енгізу жолы: ішуге арналған және парентеральді, клиникалық қолдануға ұсынылғанын қоса;

4) дозалар: DL50 есептеуге жеткілікті 4-5 доза; егер заттың уыттылығы аз болса, жедел уыттануын зерттеуде техникалық мүмкіндіктерін ескерумен ең жоғары мүмкін болатын дозасын енгізген жөн;

5) жедел уыттану зерттеуінде жануарлардың 5 тобы пайдаланылады;

6) өлімге ұшырататын DL50 орташа дозасы пробит-талдау әдісімен есептеледі;

7) енгізу жиілігі: бір рет;

8) қадағалау кезеңі: 14 күн;

9) эксперименттік бағдарлама: жалпы жағдайды күнделікті қадағалау, бақылау кезеңі ішінде жануарларды 3 рет өлшеу, өлген және эксперимент соңында барлық тірі қалған жануарларды сою, макроскопиялық сипаттама, ағзалардың салыстармалы салмағын анықтау және айқын макроскопиялық өзгерістері бар ағзалардың гистологиялық құрылымын зерттеу.

5. Жеделге жуық (субсозылмалы) уыттану:

1) жануарлар: ересек жануардың екі жынысынан бір түрі;

2) топтағы жануарлар саны екі жыныстың 10 тұқымынан кем емес;

3) енгізу жолы: клиникалық қолдануға ұсынылғаны;

4) дозалар: үш дозасы ұрғашы және еркек жануарлардың бақылау топтарын міндетті түрде қалыптастырумен; зерттелетін дозалардың азы – емдік, ең жоғарысы жануарлардың уыттануы мен ішінара өлуін туындатады, орташасы солардың арасында таңдалады;

5) эксперименттік бағдарлама: жалпы жағдайын күнделікті тіркеп отыру, аптасына 1 рет өлшеу, әрбір жануардың немесе топтың қоректенуі, кем дегенде, эксперимент бойына аптасына 1 рет. Препаратты енгізуге дейін және эксперимент барысында гематологиялық, биохимиялық, офтальмологиялық, физиологиялық зерттеулер жүргізіледі, несеп талдауы, ал қажет болса, қосымша зерттеулер жасалады.

Эксперимент барысында өлген және өлім халіндегі жануарлар сойылуы, макроскопиялық сипатталуы тиіс, ағзалары өлшенеді және гистологиялық зерттеу жасалады. Тәжірибенің соңында әр топтағы тірі қалған барлық жануарлар сойылады, макроскопиялық сипатталады, ағзалары өлшенеді.

Эксперимент аяқталғанда және өлген жануарларда гематологиялық және биохимиялық зерттеулер жүргізіледі. Гистологиялық зерттеу барлық бақылаудағы жануарларға және препараттың ең үлкен зерттелген дозасының әсеріне ұшырағандарына да жасалады. Қалған топтар жануарларының ағзалары мен тіндеріне ең жоғары дозаның әсер етуін зерттеу қорытындылары бойынша және ағзалардың макроскопиялық өзгерістері негізінде гистологиялық зерттеу жасалады.

6. Созылмалы уыттануды зерттеу:

1) жануарлар: сау ересек жануарлардың екі жынысынан бір түр;

2) әр топтағы жануарлар саны екі жыныстың кемінде 20 тұқымын құрайды;

3) енгізу жолы: мүмкіндігінше клиникалық қолдану үшін ұсынылуына сәйкес келеді;

4) дозалары: дәрілік зат жануарлардың бақылау тобынан түйсікпен бөліп алумен үш дозада зерттеледі;

Егер затты енгізу еріткіштерді немесе қандай да бір қоспаларды талап ететін болса, онда интактілі бақылаумен қатар тиісті ерітіндіні алатын бақылау қажет. Созылмалы экспериментте зерттелетін дозаларды таңдау фармакологиялық зерттеулер, жедел және жеделге жуық уыттану нәтижелеріне негізделеді. Зерттелетін дозалардың ең азы –

экспериментте пайдаланылатын жануар түріне арналған тиімді дозасы. Ең жоғары доза тәжірибеге алынған жануарлардың өлімін емес, уыттану көріністерін туындатады. Орташа доза олардың арасындағы аралық қалыпта болады;

5) енгізу ұзақтығы: аптасына 7 рет жиілікпен 6-дан 12 айға дейін;

6) эксперименттік бағдарлама: барлық жануарлардың жалпы жағдайы күнделікті тіркеледі; өлшеу эксперименттің алғашқы 3 айында аптасына 1 рет, артынан айына 1 рет жүргізіледі; әр жануардың немесе топтың қоректенуі айына 1 рет өлшенеді; әр топтың жануарларына қатысты препаратты енгізу барысында әр 6 ай сайын несеп талдауын жасау, офтальмологиялық, гематологиялық, биохимиялық және физиологиялық зерттеулер қажет.

Интегральді тестілер: тіршілік қабілеті, дене салмағының артуы, қоректену, жалпы мінез-құлық, қарап тексеру, саусақпен басып тексеру, ректальді температурасы.

Гематологиялық зерттеулер: гематокрит, гемоглобин, эритроциттер саны, түстік көрсеткіш, эритроциттердің шөгу жылдамдығы, эритроциттердің орташа көлемі, лейкоциттер саны, лейкограмма, тромбоциттер, ретикулоциттер, миелограмма, коагулограмма.

Қан сарысуының биохимиялық зерттеулері: аспартатрансаминаза, аланинтрансаминаза, лактатдегидрогеназа, билирубин, глюкоза, натрий иондары, калий, жалпы ақуыз, мочевина, креатинин, сілтілік фосфатаза, жалпы липидтер, жалпы холестерин.

Несепті зерттеу: өздігінен диурез, несептік рН, ақуыз, билирубин, қант, кетонды денелер, уробилиноген, мочевина, натрий, калий иондары, несеп шөгіндісін талдау

Жүктемелік сынамалар: бромсульфалеин сынамасы, "гексеналды ұйқының" ұзақтығы, фенолды қызыл экскрециясы бойынша бүйректің секреторлық функциясын бағалау.

Физиологиялық зерттеулер: "ашық" өріс тестісі, өздігінен қозғалыс белсенділігі, зерттеу рефлексі, белсенді және баяу қашқақтау рефлексі, шек астындағы импульстер қосындысы, электрокардиография, қан қысымын өлшеу.

Патоморфологиялық зерттеулер. Жануарлардың мына ағзалары мен тіндері гистологиялық зерттеуге жатады: тері, сүт бездері, лимфа түйіндері, жақсүйек асты бездері, төс, сан, сүйек кемігі, тимус, трахея, өкпе, жүрек*, қалқанша без, қалқанша маңы безі, тіл, өңеш, асқазан, 12 елі ішек, жіңішке ішек, тоқ ішек, бауыр*, ұйқы безі, көкбауыр*, бүйрек*, бүйрек үсті бездері*, қуық, ұрық көпіршіктері, простата*, аталық бездер*, аналық бездер*, жатыр, қынап, ми*, гипофиз*, жұлын, көз алмасы және макроскопиялық өзгерістері бар басқа да ағзалар мен тіндер. Бұл орайда жұлдызшамен белгіленген ағзалар өлшенеді.

Өлген және өлім халіндегі жануарлар сойылады, макроскопиялық сипатталады, ағзалары өлшенеді және гистологиялық зерттеу жасалады.

Препарат енгізуді тоқтатудан кейін жануарлардың бір бөлігін, егер функционалдық өзгерістер анықталғанда, қалыпқа келтіру кезеңін зерттеуге қалдырады; тірі қалған басқа жануарлар сойылады, макроскопиялық сипатталады, ағзалары өлшенеді.

Гистологиялық зерттеу бақылау тобының және препараттың ең жоғары дозасының әсеріне ұшырайтын топтың жануарларына жасалады; басқа топтар жануарларының ағзаларына, қажеттілігіне қарай, ағзалардан макроскопиялық өзгерістер табылғанда, нысана-мүшелер анықталғанда гистологиялық зерттеу жасалады; қажетті гематологиялық және биохимиялық зерттеулер сойыс кезінде барлық топтарда жүргізіледі.

Кеміргіш еместерді зерттеу (бигль-иттер, маймылдар).

7. Жедел уыттану:

1) жануарлар: жануарлардың бір түрі;

2) топтағы жануарлар саны 2 жануардан кем емес;

3) енгізу жолы: клиникалық қолдануға ұсынылғаны;

4) дозалары: өлімге соқтыратын бағдарлы дозасын анықтауға арналған екі доза;

5) енгізу жиілігі: бір рет;

6) қадағалау ұзақтығы: 14 күн;

7) Эксперименттік бағдарлама: жалпы жағдайын күнделікті бақылау, қадағалау кезеңінде кем дегенде 3 рет өлшеу, қажеттілігіне қарай зертханалық зерттеулер, бақылау кезеңінің соңында немесе өлгеннен кейін әр топтың барлық жануарлары сойылады, макроскопиялық сипатталады, ағзалары өлшенеді, қажеттілігіне қарай гистологиялық зерттеу жасалады.

8. Жеделге жуық уыттану:

1) жануарлар: екі жыныстың 1 түрі;

2) жануарлар саны: әр жыныс тобында 3-тен кем емес;

3) енгізу жолы: клиникалық қолдануға ұсынылғанына сәйкес;

4) дозалары: дәрілік заттың үш дозасына екі жыныс жануарларында зерттеу жасалады;

5) бақылау тобы: интактілі топты міндетті түрде қалыптастыру; субстанция енгізуге ерітінділерді, қоспалар немесе капсулаларды пайдаланғанда жоғарыда аталған компонент енгізілетін қосымша бақылау тобы қажет;

6) енгізу мерзімі: апта ішінде күнделікті енгізгенде 28 немесе 90 күн;

7) эксперименттік бағдарлама: жалпы жағдайды күнделікті қадағалау; аптасына 1 рет өлшеу және қоректенуін бақылау; гематологиялық, биохимиялық, офтальмологиялық, физиологиялық зерттеулер, қажеттілігіне қарай, әр топтағы барлық жануарларға жүргізіледі.

Өлген жануарлар сойылады, макроскопиялық тексеруден өтеді, ағзалары өлшенеді және гистологиялық тұрғыда зерттеледі. Гематологиялық және биохимиялық зерттеулер өлім халіндегі жануарларда кейіннен оларды сою, макроскопиялық зерттеу, ағзаларын өлшеу және гистологиялық зерттеумен жүргізіледі;

Эксперимент соңында барлық тірі қалған жануарларда гематологиялық, биохимиялық, офтальмологиялық зерттеулер, несеп талдауы, ал қажет болғанда, басқа да зертханалық зерттеулер жүргізіледі. Эксперимент аутопсия, макроскопиялық тексеру, ағзалар мен тіндерді өлшеу, гистологиялық зерттеумен аяқталады.

9. Созылмалы уыттану:

1) жануарлар: екі жыныстың бір түрі;

2) жануарлар саны: екі жыныстың 4 жануарынан кем емес;

3) енгізу жолы: клиникалық қолдануға ұсынылғаны;

4) дозалары: екі жыныс жануарларына арналған үш доза және бақылау;

5) бақылау тобы: интактілі бақылау және, егер ол экспериментте пайдаланылса, тиісті ерітіндіні енгізумен бақылау;

6) енгізу ұзақтығы: препаратты аптасына 7 күн енгізгенде 6 ай немесе 1 жыл;

7) эксперименттік бағдарлама: күнделікті тексеру; өлшеу және қоректенуін анықтау алғашқы 3 айда аптасына 1 рет, ал артынан әр ай сайын 1 рет; әр топтың барлық жануарларына гематологиялық, биохимиялық, офтальмологиялық, физиологиялық зерттеулер, несеп талдауы және, қажет болса, басқа да зертханалық зерттеулер жүргізіледі.

Эксперимент барысында өлген жануарлар сойылады, макроскопиялық сипатталады, ағзалары өлшенеді және гистологиялық зерттеу жасалады.

Эксперимент соңында барлық тірі қалған жануарларда гематологиялық, биохимиялық, офтальмологиялық зерттеулер, несеп талдауы және қажеттілігіне қарай басқа да зертханалық зерттеулер жүргізіледі; жануарлар сойылады, макроскопиялық тексеріледі, ағзалары өлшенеді және гистологиялық зерттеу жасалады.

10. Фармакологиялық заттар уыттылық әсерінің зияндығы мен қауіптілігін бағалаудың негізгі өлшемшарттары:

1) маусымдық нормалар шегінен шығатын функционалдық көрсеткіштерінің статистикалық сенімді өзгерістері;

2) функционалдық жүктемелер кезінде айқындалатын жасырын функционалдық бұзылулар;

3) анықталған функционалдық және құрылымдық өзгерістердің дозаға тәуелділігі;

4) зерттелетін заттардың әсер етуін тоқтату кезінде сақталатын анықталған өзгерістердің тұрақтылығы;

5) ағзалар мен тіндердегі функционалдық және құрылымдық бұзылулардың өзара байланысы;

6) емдік әсерінің аз ауқымы және препараттың шын мәнінде артық дозалану мүмкіндігі.

11. Иммундық уыттылығын және аллергенділігін зерттеу. Міндетті түрде тестіден өткізіледі:

1) субстанциялар және барлық дәрілік түрлер;

2) құрамында қолдануға медициналық тәжірибеде рұқсат етілмеген қосымша заттары бар және белсенділіктің осы түрі тұрғысынан бұрын зерттелмеген жаңа дәрілік түрлер, осы орайда бұл заттардың әрқайсысы бөлек зерттеледі;

3) бірнеше фармакологиялық заттың бір дәрілік түрде бекітілген біріктірілімдері – біріктірілімнің өзін және әр ингредиентін бөлек зерттеумен;

4) дәрілік түрінің құрамы жаңа, оны дайындау технологиясы немесе қосымша заттар құрамы өзгертілген дәрілік заттар – тек қана дайын дәрілік түрінің зерттелуімен.

12. Иммундық уыттылығы мен аллергенділігін тестілеу мынадай көрсеткіштері бар дәрілік заттар үшін міндетті емес:

1) ересектердегі қатерлі жаңа түзілімдерді емдеу үшін;

2) өмірге тікелей қатер төндіретін ауруларды емдеу үшін;

3) иммундық жүйеге ықпалы толық зерттелген жаңа иммуномодуляциялаушы дәрілер;

4) in vitro диагностикумдары.

13. Алдын ала зерттеу ксенобиотик үшін ең сезімтал нысананы анықтау және ең төмен әсер ететін дозаны белгілеу мақсатында жүргізіледі. Ең оңтайлысы дозалардың 2 деңгейін сынау болып табылады. Ең төменгі дозасы – клиникалық сынақтарға ұсынылуына жақын емдік доза (1TD), ең жоғарғысы – клиникалық сынақтарға ұсынылуынан біршама жоғары (10TD), бірақ дәрілік заттың емдік әсер ету ауқымының аралығынан шықпайтын дозасы.

Егер заттың іс жүзіндегі емдік дозасы белгісіз жағдайда, жануарларды сенсибилизациялау үшін тиісті енгізу тәсілінде DL50 (DL50 1/10; 1/100; 1/1000) мәнінен біршама аз бірізділіктегі дозаларды пайдалануға болады.

14. Жануарлар. Зерттеу екі жыныстың да желілес жануарларында жүргізіледі. Жануарларды таңдағанда гендік бақылау ерекшеліктерін есепке алу керек. Жауап беруі жоғары және төмен желілерде ксенобиотиктердің ықпал етуімен иммуногенездің әртүрлі модуляциясы байқалатындықтан, экспериментке жануарлардың екі оппозициялық түрін қосу керек. Зерттеуді 6-8 апталық жастағы жануарларға жүргізген дұрыс.

15. Иммунологиялық экспериментте, әдетте, желілес жануарлар пайдаланылады:

1) Тышқандар:

С57Б1/И-2В/ - қой эритроциттеріне (ҚЭ) реакция беруі төмен;

СВА/Н-2К/; BALB/c/H-2d/ - ҚЭ реакция беруі жоғары;

СВА; DBA/2J/H-2d/; BALB/c - табиғи киллерлердің (ТК) цитоуыттылық белсенділігі жоғары;

А/S және /H-2d/; AKP/J/Н-2K - ТК цитоуыттылық белсенділігі әлсіз;

/СВАxC57BL/F| - қожайынға қарсы трансплантат реакциясында пайдаланылады;

BALB/c; C57BL; С3Н/Не/Н-2к – құрамындағы комплемент деңгейі жоғары;

Рандомбредті егеуқұйрықтар ОИ – IgE өндірушілер;

Hardy теңіз шошқалары.

Жануарлар саны. Топтар статистикалық сенімді эксперименттік деректер алу ескерілетін

ең кемінде 10 жануардан құралады.

Клиникалық қолдануға ұсынылған енгізу жолы.

Дозалар деңгейі. Дозалардың кем дегенде 2 деңгейін пайдаланған дұрыс.

Енгізу режимі. Заттарды енгізу ұзақтығы әркімге жеке таңдалады, препаратты клиникада қолдану ұзақтығы мен оңтайлы иммундық жауап алуға қажетті мерзімдер немесе эксперименттегі аллергиялық реакция бойынша нұсқауларға сүйену керек.

Эксперименттік зерттеулер: жануарларда тест-препараттар енгізер алдында тәжірибеде зерттелуге жататын фондық көрсеткіштер түсіріледі (фагоцитоз, хемотаксис, IgA, IgG, IgM мөлшері); егер тестіленген заттың айқын реакциялық қабілеті болса, жануарларда жүргізілген эксперименттерде оның салмаққа және иммунитеттің орталық және шеткергі ағзалары жасушалығына және қан формуласына ықпалы анықталады.

16. Иммундық уытты және аллергенді әсерін негізгі зерттеу.

Жануарлар. Екі жыныс жануарларының кемінде екі түрі пайдаланылады.

Жануарлар саны. Эксперименттік топтар екі жыныстың кемінде 10 жануарынан құралады. Егер иммундық уытты және аллергенді әсері динамикада зерттелсе, зерттеудің белгілі бір мерзімдерінде сойысқа арналған топтағы жануарлардың санын арттыру қажет. Әр топ салмақ көрсеткіштері бойынша рандомизацияланады.

Енгізу жолы. Енгізу жолы препаратты клиникалық тағайындау жолына сәйкес болады. Егер клиникада енгізілуге ұсынылатын жолын экспериментте қайталауға болмайтын жағдайда, экспериментатор адамның иммундық жүйесінің ксенобиотиктерге сезімталдығының жануарлардағыдан біршама есе жоғары екенін ескеріп, ең күшті иммундық жауап немесе аллергенді әсер тудыратын дәрілік затты енгізу жолын пайдалану құқығын өзінде қалдырады. Осыған орай, толық немесе толық емес Фрейнд адъювантымен бірге тест-препарат жиі енгізіледі.

Дозалар деңгейі. Тәжірибеге алынған жануарлардың әр жынысына дозалардың кемінде 2 деңгейі алынады, бақыланатын жануарлар сол көлемде және реттілікте пайдаланылған еріткішті алады.

Бақылау. Зерттеуге міндетті интактілі бақылау кезінде иммундық белсенділік бақылауы оң болған топ қосылады.

Енгізу ұзақтығы. Оңтайлы иммундық жауап алу есебімен зерттелетін иммунологиялық және аллергологиялық көрсеткіштерге қарай белгіленеді.

Бақылау кезеңі. Иммундық жүйенің функционалдық жағдайын зерттеуді тестіден өткізілетін препарат туындататын бұзылулар қайтымдылығын түсіндіруге арналған эксперимент аяқталған соң 1 ай бойы жалғастырады.

Тест өткізілетін препараттың аллергенді әсерін бағалау әдістері: жалпы анафилаксия реакциясындағы анафилактогенді белсенділігін бағалау (анафилаксиялық шок); белсенді тері анафилаксиясы; тышқандардағы "баяу" типтегі аса жоғары сезімталдық реакциясы; иммундық кешендер реакциясы; терідегі аппликациялар әдісі.

in situ әдістері: теңіз шошқаларына жүргізілген экспериментте трахея-бронх тізбегі тегіс бұлшықеттерінің зерттелетін препараттарға сезімталдығын бағалау әдістері.

in vitro тестілері: жуан жасушалардың тікелей емес кері түйіршіктену реакциясы; макрофагтар көшуін тежеу реакциясы; жалған аллергиялық реакциялар (Шор тестісі)

Дәрілік заттың иммундық уыттылығын бағалауды екі сатыда өткізу ұсынылады.

Бағалаудың алғашқы сатысы іс жүзінде иммундық жүйенің барлық функциясын қамтитын ең аз интегралдық сипаттамаларын алуға мүмкіндік береді және мыналарды қамтиды:

1) гуморальді иммунитет жағдайын жиынтықты бағалау (гемагглютинация реакциясы;

2) антиденелер түзетін жасушалар мөлшерін анықтау; қой эритроциттерімен иммунизациялау);

3) Т-жасушалық иммунитет жағдайын жиынтықты бағалау – лимфоциттердің алло-аралас өсіріндісіндегі (ЛАӨ) пролиферация және лимфоциттердің алло-аралас өсіріндісіндегі Т- киллерлер жайылуы;

4) жасушалық табиғи төзімділік жай-күйін (фагоцитоз, хемотаксис) жиынтықты бағалау.

2-ші сатыдағы тестілер иммундық жүйе жасушаларының мөлшерін және субпопуляция функциясын бағалауға мүмкіндік береді. Осы сатыда мыналардың функционалдық белсенділігі бағаланады:

1) реттегіш лимфоциттер (интерлейкин-2 өнімі бойынша Т-хелперлер белсенділігін айқындау;

2) лимфоциттердің және лимфоциттердің аралас өсіріндісінің бласттрансформация реакциясын тежеуге қатысты Т-супрессорлар белсенділігін айқындау);

3) эффекторлы лимфоциттер (Т-лимфоциттер белсенділігін – лимфоциттердің Т-митогендермен бласттрансформация реакциясын анықтау және Т-лимфоциттер санын анықтау – цитоуыттылық тестісі, Т-киллерлер мен табиғи киллерлерді айқындау – тану, өлім соққысы;

4) "баяу" типтегі аса жоғары сезімталдық эффекторларын айқындау; В-лимфоциттер белсенділігін – В-лимфоциттердің В-митогендермен пролиферациясын анықтау, В-лимфоциттер мөлшерін (цитоуыттылық тестісі) анықтау, Манчини бойынша JgM; IgA; IgG антиденелер өнімі);

5) макрофагтар (макрофагтар қозғалғыштығын анықтау – макрофагтардың көшу тежелісінің тестісі, интерлейкин-1 өндірілуін анықтау).

Препараттарды иммундық уыттылық әсері тұрғысынан сынаудың екінші сатысы, егер бағалаудың алғашқы сатысында дәрілік заттың иммундық уыттылық әсері анықталған, бірақ оны иммундық уытты емес аналогпен ауыстыруға болмайтын жағдайда жүргізіледі, ондай жағдайларда клиникалық сынақтар сатысындағы иммунологиялық бақылау және иммуномодуляторлар енгізу көмегімен анықталған иммундық уыттылық әсерін мақсатты бағытта түзету ұсынылады.

Егер аталған патологияда қолданылатын тиімді дәрілік заттар саны өте шектеулі болса.

17. Иммундық уыттылық және аллергия тудырушы әсерін тестілеу, әдетте, дәрілік заттың соңғы енгізілуінен кейінгі 7-14-21 тәуліктерде жүргізіледі. Егер иммундық және аллергиялық реакциялардың дамуы динамикада зерттелсе немесе осы жағымсыз әсерлердің қайтымды болу мүмкіндігі анықталса, эксперименттер 2-3 айға дейін жалғасады.

Эмбриоуытты әсерін және репродуктивтік функцияға ықпалын зерттеу:

1) эмбриоуытты қасиеттер тұрғысынан зерттеуге өмірінің ұрпақ өрбіту кезеңіндегі әйелдерге тағайындалатын барлық жаңа фармакологиялық дәрілер, сондай-ақ жаңа немесе бұрын қолданылған дәрілік заттардың дәрілік түріне қосылған қосымша заттар алынады. Зерттеулер антенатальді даму кезеңінің соңына қарай ұрпақтың жай-күйін де (I зерттеу сатысы), постнаталді тіршілік кезеңіндегі ұрпақтың жай-күйін де (II зерттеу сатысы) зерттеуді қамтиды. Егер препарат өте күшті немесе күшті тератогенді болса, сынақтар I сатымен шектеледі.

2) егеуқұйрықтардағы эмбриоуытты әсерін зерттеу

I зерттеу сатысы.

Жануарлар. Желілес, гибридті немесе рандомбредті егеуқұйрықтар.

Жануарлар саны. Тәжірибеге алынған және бақыланатын топтарда кемінде 20 буаз жануар болады. Буаздықтың алғашқы күні сперматозоидтардың қынаптық жағындыдан табылған күні болып саналады.

Енгізу жолы. Ішу арқылы енгізу кезінде клиникалық қолдануға ұсынылған зат зондпен енгізіледі.

Дозалары. Үш дозасын сынақтан өткізу мақсатқа сай. Жоғарысы ретінде препарат енгізудің таңдалған режимінде көзге көрінетін уыттану белгілерінің дамуы мен ұрғашылардың өлуі орын алмайтын ең жоғары дозасы пайдаланылады. Уыттылығы аз заттардың жоғары дозасы сыналғанда тәжірибеге алынған жануарларға енгізілген сұйықтық көлемі жануарлардың осы түріне және нақты енгізу жолына арналған ең жоғары рұқсатты мөлшерінен аспайды.

Бақылау тобы. Экспериментке теріс, оң және интактілі бақылау топтары қосылады. Теріс бақылау үшін сыналушы зат субстанциясын енгізу үшін пайдаланылатын еріткіш немесе қоспалар енгізіледі.

Енгізу режимі. Зат әртүрлі топтарға буаздықтың 1-ден 6 дейін, 6-дан 16 дейін және 16-дан 19 күніне дейінгі күндері тәулігіне бір рет енгізіледі. Зерттелетін зат буаздықтың 6-шы күнінен 16 күніне дейін үш дозада, қалған мерзімдерде жоғары дозада енгізіледі. Егер зат жоғары дозада енгізілгенде эмбриоуытты әсері білінсе, шектік дозаны айқындау үшін қосымша зерттеулер жүргізіледі. Зерттелетін затты енгізу мерзімдері ұрғашылар буаздығының бүкіл кезеңін қамтиды, өйткені ұрықтың препаратқа сезімталдығы оның даму сатысына байланысты болады.

Бағалау әдістемесі: буаз ұрғашылардың жай-күйі мен мінез-құлқын күнделікті бақылау; жануарларды апта сайын өлшеу; эвтаназия және нәтижелерді бағалау үшін буаздықтың 20-шы күні ұрғашыларды сойып тексеру; эмбриоуытты әсер көрсеткіштері ретінде алдыңғы және кейінгі имплантациялық эмбриондық өлімге ұшырау, морфологиялық (анатомиялық) даму ақаулары, ұрықтар дамуындағы жалпы кідіріс анықталады.

Имплантация алдында өлімге ұшырау аналық бездердегі сары денелер саны мен жатырдағы имплантация орнының көлемі арасындағы айырмашылық бойынша; имплантациядан кейін өлімге ұшырау – имплантация орнының көлемі мен тірі ұрықтар саны арасындағы айырмашылық бойынша айқындалады.

Тератогенді әсерін бағалау үшін сырттай тексеру кезінде аномалиялары бар ұрықтар саны есептеледі, ал артынан ұрықтардың жалпы саны екі топқа бөлінеді. Ұрықтарда ішкі ағзалардың жай-күйі, басқаларында (%) қаңқаның жағдайы зерттеледі. Барлық ұрықтар өлшеніп, олардың краниокаудалді өлшемі анықталады. Бақылау бірлігі ретінде бір ұрғашыны сойып тексеру кезінде алынған нәтижелер қабылданады. Нәтижелерді статистикалық өңдеу параметрлік емес өлшемшарттар әдістерімен жүргізіледі.

II зерттеу сатысы.

Жануарлар. Зерттеулер виргильді ұрғашыларда, гибридтерде немесе рандомбредті жануарларда жүргізіледі.

Жануарлар саны. Тәжірибеге алынған және бақыланатын топтарда 15-тен кем емес ұрғашы тұқым алады.

Енгізу жолы: Көбінесе клиникалық пайдаланылуына барабар.

Дозалары. Тиімді дозасы немесе бірнеше есе арттырылған емдік дозасы сыналады.

Бақылау тобы теріс бақылау қызметін атқарады, субстанциялар енгізілгенде пайдаланылатын еріткіштердің немесе басқа қоспалардың әсеріне ұшырайды.

Енгізу режимі: Тәулігіне бір рет, буаздықтың бірінші күнінен соңғы күніне дейін.

Бағалау әдістемесі: буаз ұрғашылардың жалпы жағдайы мен мінез-құлқын күн сайын бақылау; күнделікті өлшеу, дене салмағының өсуін талдау; постнатальді тіршілік кезеңіндегі тұқымның мінез-құлқын зерттеу; тұқымда репродуктивтік функция тарапынан болатын бұзылуларды, негізгі функционалдық жүйелер (бауыр, жүйке, эндокриндік, иммундық және т.б.) жағдайын зерттеу.

Тууға дейін 3-4 күн бұрын буаз ұрғашылар жеке торларға орналастырылады. Әр саңғырықта, мүмкіндігінше, еркектер мен ұрғашылардың бірдей санымен 8 жаңа туған төлден қалдырылады. Бала егеуқұйрықтарды туғаннан кейін 23-25 күні анасынан айырады.

Тұқымды зерттеуді туғаннан кейін 24 сағат өткен соң барып бастайды және 2-3 айлық жасқа дейін жалғастырады. Мінез-құлқын бағалау келесі көрсеткіштер бойынша жүргізіледі: тұқымның физикалық дамуын жалпы қадағалау; ұрғашымен қоректендірілу кезеңінде сенсорлық-қозғалыс рефлекстерінің жетілу жылдамдығы; қоректендіру аяқталудан кейінгі тұқымдағы қозғалыстық және эмоциялық мінез-құлық және қимылс үйлестіру қабілеті; оң және теріс нығайтылуымен шартты рефлекстердің қалыптастырылуы, дарыған дағдылардың сақталуы (үйретілу және жады).

Тұқымның негізгі жүйелерінің жағдайын бағалаудың эксперименттік бағдарламасы зерттелген препараттың фармакологиялық белсенділігіне байланысты және токсикологияда пайдаланылатын әдістерге ұқсас болады. Препаратты ұзақ уақыт енгізуде техникалық қиындықтар туындағанда оны 3-5 күн қатарынан енгізуге болады, бірақ бұл орайда буаздықтың бүкіл кезеңін қамтитын жануарлар топтарының санын көбейтуді қарастыру қажет.

Статистикалық өңдеу кезінде тиісті көрсеткішінің орташа мәні ретінде бөлек саңғырыққа арналған шама қабылданады, ұрғашылар мен еркектерге арналған нәтижелерді әр бөлек талдау мүмкіндігін қарастырған дұрыс.

3) үй қояндарындағы эмбриоуытты әсерін зерттеу.

Жануарлар. Зерттеулер виргильді ұрғашыларда жүргізіледі.

Жануарлар саны. Әрбір топ кемінде 12 буаз қояннан құралады. Буаздықтың алғашқы күні сперматозоидтардың қынаптық жағындыдан табылған күні болып саналады.

Енгізу жолы: Енгізу тәсілі дәрілік заттың клиникалық қолданылуына сәйкес келеді.

Дозалары. Зерттеулер жоғары доза деңгейінде жүргізіледі.

Бақылау тобы. Экспериментке теріс, оң және интактілі бақылау топтары қосылады.

Енгізу режимі: Сыналатын затты буаздықтың 6-18 күндері аралығында тәулігіне бір рет енгізу ұсынылады.

Бағалау әдістемесі:

1) эвтаназия және ұрғашыларды сойып тексеру буаздықтың 27-28 күні жүргізіледі;

2) эмбриуыттылық көрсеткіштері алдыңғы және кейінгі имплантациялық эмбриондық өлімге ұшырау, морфологиялық даму ақаулары, ұрықтар дамуының жалпы кідірісі болып табылады.

Тератогенділікке тестілеу жүргізетін бөлімшелерде интактілі бақыланатын жануарлардан алынған даму аномалияларының өздігінен пайда болу деңгейін "жинақтық" бақылау деректері болады.

4) дәрілік заттардың репродуктивтік функцияға ықпалын зерттеу.

Дәрілік заттардың эмбриондардың, ұрықтардың кейіпсіздігі мен өлуін туғызып қана қоймай, гаметогенезге ықпал етуі мүмкін екенін ескеріп, жаңа әлеуетті дәрілік заттардың гонадоуытты әсерін зерттеу қажет. Осы мақсаттарға арналған жануарлар түрлері мен желілері олардың репродуктивтік статусы, туа біткен кейіпсіздік және белгілі гонадоуытты агенттерге сезімталдық деңгейі туралы ақпаратты есепке алумен таңдалады. Өздігінен болатын кейіпсіздік деңгейі төмен жануарларда зерттеу жүргізген дұрыс.

Жануарлар. Зерттеулер екі жыныстың жануарларында жүргізіледі.

Жануарлар саны. Әр топта кемінде 20 еркек және 40 ұрғашы болуы ұсынылады.

Енгізу жолы клиникалық қолдану тәсіліне сәйкес.

Дозалар деңгейі. Зат 3 дозада сыналады.

Бақылау тобы. Теріс, оң және интактілі бақылау топтары пайдаланылады.

Енгізу кезеңі. Жұптасуға дейін препарат еркектерге 60-70 күн, ұрғашыларға 15-30 күн ішінде енгізіледі.

Бағалау әдістемесі: күнделікті бақылау, апта сайын өлшеу және қорек тұтыну мөлшерін анықтау.

Ұрғашыларды еркектермен проэструс сатысында және 2:1 арақатынасында 2 эстралді цикл мерзімімен шағылыстырады. Ұрықтандыру қынаптық жағындылар көмегімен тіркеледі. Шағылысқан ұрғашылардың жартысы буаздықтың 17-21 күнінде өлтіріледі, ұрғашылардың екінші жартысын тууға дейін қалдырады және қоректендіру кезеңі аяқталғанша тұқымның физикалық дамуын бақылайды.

Бағалау өлшемшарттары: имплантация алдындағы және одан кейінгі өлімге ұшырау деңгейінің; тұқым өрбіту және буаз болу индексі шамаларының есебі.

Мутагенділігін зерттеу

Мутагендік белсенділігін зерттеуге жаңа фармакологиялық дәрілердің бәрі алынады.

Ісікке қарсы дәрілерді мутагенді белсенділік тестісінен өткізу міндетті емес, бірақ оның қолданылу көрсетілімдері кеңейтілгенде мутагенділігін бағалау қажет.

18. Индикаторлық бактериялардағы гендік мутациялар есебі (Эймс тестісі).

Штаммдары. Salmonella typhimurium ТА1537, TA98, ТА100 штаммдары пайдаланылады.

Дозалар деңгейі. Препараттың 5 дозасын сынақтан өткізу қажет. Ең жоғары дозасы бір шыныаяққа 1 мг сәйкес болады. Субстанцияларда бактерияға қарсы қасиеттер болған жағдайда ең жоғары дозасы бактерияға қарсы әсер туғызатын дозасына сәйкес келеді.

Бақылау топтары. Теріс және оң бақылау топтарын экспериментке қосу қажет. Еріткіш алатын топ теріс бақылаумен, ал белгілі мутагендер микросомалық белсендіруші қоспа (S9) болатын және болмайтын топтарда оң бақылаумен қызмет етеді. Фракция S9 алдын ала метаболизмдік ферменттер индукциялануымен сүт қоректілердің бауырынан әзірленеді.

Метаболизмдік белсенділену. Тест микросомалық белсендіруші қоспаның болуымен және болмауымен бөлек орындалады.

Нәтижелерді ұсыну: ревертанттар көрсеткіштерінің орташа мәндерінің бастапқы деректері кестелерде ұсынылады.

19. Егеуқұйрықтардың сүйек кемігі жасушаларындағы хромосомалық аберрациялар тестісі.

Жануарлар. Егеуқұйрық түрлерінің біреуі пайдаланылады. Мутагенділігін зерттеуге пайдаланылатын жануарлар генетикалық тұрғыда біртекті болуы мүмкін. Тышқан-тетрагибридтер немесе рандомбредті жануарларды пайдалануға жол беріледі.

Жануарлар саны. Әр топта кемінде 5 жануардан болады.

Енгізу жолы клиникалық қолдану тәсіліне сәйкес келеді.

Дозасы. 1-ші бақылау тобында 1 доза сыналады. Адамға арналған DL50-тан бастап немесе 100 еселік емдік дозасына тең доза пайдаланылады.

Бақылау топтары. Мутагенділігін тестілеуде теріс және оң бақылау қамтылады. Теріс бақылау (еріткіш), тестіленетін қосылыстан басқа, барлық мүмкін болатын ауыспалылар әсеріне жауап реакцияларын талдауға пайдаланылады. Оң бақылау ретінде белгілі мутагендер пайдаланылады. Оң бақылау үшін тестіленетін қосылысқа биотрансформация сипаты бойынша ұқсас мутагенді пайдаланған дұрыс. Егер бұл мүмкін болмаса, үлгілік мутагендерді пайдалану керек.

Енгізу режимі. Бір реттік енгізу пайдаланылады, қажет болған жағдайда енгізулер санын арттырылады.

Әдістемесі. Эксперименттік топтың барлық жануарлары метафаза сатысында гистопрепараттар әзірлеуге ұласатын сыналатын қосылыс енгізілген соң тиісті уақытта өлтіріледі. Жануарларда сыналатын қосылыс экспозициясының 2 мерзімі пайдаланылады – 6 және 24 сағат. Талдау әр жануардағы 100 метафазалық жасушаға жасалады.

Нәтижелерді ұсыну: талданған жасушалардың жалпы саны; олардың ішіндегі аберранттылардың пайыздық арақатынасы; аберрациялар өрісі және олардың пайыздық арақатынасы; тәжірибеге алынған және бақыланатын топтардағы қалыпты және аберрантты метафазалық жасушалардағы х2 статистикасының мәні.

20. Егеуқұйрықтардағы өлімге ұшырататын доминантты мутациялар тестісі.

Жануарлар. Егеуқұйрықтардың бір түрі.

Жануарлар саны. Әр топта кемінде 15 еркек болады, әр еркекке 3 апта бойы апта сайын 3 ұрғашыдан шағылыстырады.

Енгізу жолы адамға ұсынылатынына сәйкес келеді.

Дозалары. Бір дозасы және бір бақылау тобы сыналады. Адамға арналған DL50 бастап немесе 100 еселік емдік дозасына тең доза пайдаланылады.

Бақылау тобы. Енгізілген дәрілік затта еріткіш бар болса, бақылау тобы осы еріткішті алады.

Енгізу режимі: Бір реттік енгізу пайдаланылады, қажет болған жағдайда, енгізулер саны арттырылады.

Әдістемесі. Өңдеуден өткізілген еркектер 3 апта ішінде апта сайын интактілі ұрғашылармен жұптастырылады; тәжірибеге алынған ұрғашылардың бәрі еркектермен жұптастырылған соң тиісті уақытта өлтіріледі; ұрғашыларды сойып тексеруден кейін әр буаз ұрғашыдағы тірі және өлі эмбриондар саны есептеледі.

Нәтижелерді ұсыну: фертилді ұрғашылар пайызы; топтардағы тірі және өлі эмбриондардың жиынтық саны; сперматогенездің әрбір сатысында (аптасында) тәжірибеге алынған және бақыланатын топтардағы тірі және өлі эмбриондар арақатынасының х2 статистика мәні.

21. Аралық қожайын ретінде сүт қоректі пайдаланылатын индикаторлық бактериялардағы гендік мутациялар есебі.

Штаммдары. Salmonella typhimurium ТА1950, ТА1534 штаммдары пайдаланылады.

Жануарлар: тышқандар.

Препараттың бір дозасы сыналады. Адамға арналған DL50 бастап немесе 100 еселік емдік дозасына тең доза пайдаланылады. Бактерияға қарсы әсер ететін препараттарды индикаторлық бактериялардың қырылу деңгейінен 90% асып кетпеу үшін /DL50, 1/10 DL50, 1/100 DL50 және 1/1000 DL50, дозаларда пайдалану мақсатқа сай.

Енгізу жолы адамға ұсынылатын тәсіліне сәйкес келеді.

Бақылау тобы. Теріс және оң бақылау топтарын экспериментке қосу қажет.

Енгізу режимі. Бактериялардың 1 мл өсіріндісі құрсақ ішіне енгізіледі, өсірінді енгізілген соң бірден зерттелетін дәрілік зат енгізіледі. Зерттелетін препаратты құрсақ ішіне енгізу жануарға өсірінді енгізуден кейін 30 минуттан соң атқарылады.

Әдістемесі. 3 сағаттық инкубациядан кейін жануарды омыртқаның мойын бөлігін үзумен өлтіреді, құрсақ ішіне буфер енгізіледі, құрсақ қуысын сояды және одан бактериялық суспензия алады. Суспензияны ревертанттар санын алу үшін селективті агар бар шыныаяққа, алдын ала сұйылтудан соң, қоректік ет-пептонды агар бар шыныаяққа себелейді.

Нәтижелерін ұсыну: тірі қалған бактериялар санына ревертанттар саны қосылатын бастапқы деректер; бактериялық суспензия титрі; осы нұсқа бойынша мл мәніне ревертанттар санының көрсеткіші; Уилкоксон өлшемшартының көмегімен статистикалық талдау пайдаланылатын индукцияланған мутациялар жиілігінің көрсеткіші.

22. ДНҚ-зақымдаушы әсерін есептеу

Штаммдары: жабайы типті E. coli WP2 және polA, recA-мутантты.

Дозалары. Препараттың 6 дозасын сынау қажет. Бактерияға қарсы препараттар үшін ең төменгі концентрация ретінде мутантты штаммдардың өсуі байқалатын тұстағы, ал ең жоғары концентрация ретінде бактериялардың өсуін тежейтіні пайдаланылады. Ең жоғарысынан 2 және 4 есе аз концентрациялары аралықтық болып табылады.

Бақылау топтары. Теріс бақылау (еріткіш) және оң бақылау – ДНҚ-зақымдаушы әсер туғызатын қосылыс енгізу.

Әдістемесі. Тіршілікке қабілетті бактериялар өсіріндісі сыналатын химиялық қосылысқа қосылады және 37ҮС тұсында 18 сағат бойы инкубацияланады. Бактериялардың өсуі жақсы көрінуі үшін суспензияға күрең қызыл бромкреозол индикаторы қосылады, ол бактериялардың өсуі есебінен ортадағы рН өзгергенде өз түсін көгілдірден сарыға өзгертеді.

Нәтижелерін ұсыну: жабайы типті штамм мен мутантты бактериялар өсуінің болуын немесе болмауын тіркеу кестеде "+" немесе "-" белгілерімен беріледі.

Канцерогенділігін зерттеу

23. Келесі көрсетілімдері бар жаңа дәрілік заттардың бәрі міндетті түрдегі канцерогенділік тестісінен өткізіледі:

1) профилактикалық мақсатта қолданылатын, емдік-косметикалық, репеллентті дәрілер мен контрацептивтер;

2) ұзақ уақыт (15 күннен аса) қайталанатын курстармен бүкіл өмір бойы қолдануға арналған;

3) дәрігер рецептісінсіз тұрғын халықтың ауқымды бөлігінің пайдалануына арналған;

4) балалар тәжірибесінде, сондай-ақ жүкті әйелдерде және лактация кезеңінде қолдануға арналған.

24. Канцерогенділік тестісінен өткізілмейтін дәрілік заттар:

1) ересектердегі қатерлі жаңа түзілімдерді емдеуге арналған;

2) өмірге тікелей қатер төндіретін ауруларды емдеуге арналған.

25. Эксперименттік жануарлар. Зертханалық жануарлар түрлері мен желілері олардың инфекциялық ауруларға төзімділігінің, тіршілік ету ұзақтығының, өздігінен ісік түзілуінің, белгілі канцерогендерге сезімталдығының ескерілуімен таңдалады. Жануарлардың әр алуан түрлері мен желілерін зерттелетін препарат қасиеттерін ескерумен алдын ала сынақтарда және ұзаққа созылатын экспериментте пайдаланады.

Зерттеу әдістері.

Алдын ала зерттеу. Ұзақ уақыттық экспериментке арналған дозалар деңгейін анықтау мақсатында жүргізіледі.

Жедел уыттылығына зерттеу субсозылмалы экспериментке арналған дозаларын анықтау мақсатында жануарлардың шағын санында жүргізіледі. Субсозылмалы уыттылығын зерттеу ұзаққа созылатын эксперимент жүргізу үшін ең жоғары-көтерімді дозасын (ЖКД) таңдау мүмкіндігін береді.

Жануарлар. Тышқандар, егеуқұйрықтар, атжалмандар пайдаланылады. Зерттеу екі жыныс жануарларының 6-8 апталық сау 2 түрінде жүргізіледі.

Жануарлар саны. Топтарда екі жыныстың да 10 жануарынан болады.

Енгізу жолы. Зат ұзақ уақыттық эксперименттегідей тәсілмен енгізіледі. Препаратты ішу арқылы енгізу зондпен атқарылады. Зерттелетін препаратты тамақпен немесе сумен араластыруға болады. Ас құрамындағы зерттелетін дәрілік зат мөлшері 5%-дан аспайды. Зерттелетін дәрілік затты тамақпен немесе ауыз сумен енгізу атап көрсетілген жағдайларда препараттың тұрақтылығын алдын ала зерттеуден кейін әр жануарға жекеше есептеледі.

Дозалар деңгейі. Кемінде үш доза пайдаланылады. Жоғары доза кейбір уытты әсер ету белгілерін туындатады, ең азының осыған ұқсас әсері болмайды.

Енгізу режимі: Зат 90 күн бойы күн сайын енгізіледі. Жинақтаушы әсері көрініс берген жағдайда енгізу ұзақтығы ұзартылады.

Эксперименттік зерттеулер: жануарлардың бәрін күн сайын қарап тексеру; барлық жануарларды күнделікті өлшеу; өлген және эксперимент соңында өлтірілген жануарлардың барлық ағзалары мен тіндерін макро- және микроскопиялық зерттеу.

Нәтижелерін ұсыну: ұзақ уақыттық экспериментте ең жоғары дозасы жеделге жуық тәжірибеде жануарлардағы дене салмағы өсуінің, бақылаумен салыстырғанда, 10%-дан көп емес төмендеуін туындататын дозаға сәйкес келеді; ең жоғары дозасы екі жыныс жануарларының әр түріне белгіленеді.

26. Ұзаққа созылатын эксперименттегі канцерогенділік зерттеуі.

Жануарлар. 6-8 апталық жастағы жануарлардың кемінде екі түрі пайдаланылады.

Жануарлар саны. Топтарда кемінде екі жыныстан 50 жануар болады. Әр топ дене салмағына сәйкес рандомизацияланады.

Енгізу жолы. Енгізу жолы препараттың клиникалық тағайындалуына сәйкес. Препаратты ішу арқылы енгізу зондпен атқарылады. Зерттелетін препаратты тамақпен немесе сумен араластыруға болады. Ас құрамындағы зерттелетін дәрілік зат мөлшері 5%-дан аспайды. Зерттелетін дәрілік затты тамақпен немесе ауыз сумен енгізу атап көрсетілген жағдайларда препараттың тұрақтылығын алдын ала зерттеуден кейін әр жануарға жекеше есептеледі.

Дозалар деңгейі. Тәжірибеге алынған топтар тиісінше бақыланатын топтар аясында еркектер мен ұрғашыларға арналған дозаларының кемінде 3 деңгейін алады. Ең жоғары дозасы алдын ала жүргізілген эксперимент нәтижелері бойынша белгіленеді. Ең төмен дозасы ұзақ уақыттық экспериментте пайдаланылған жануарлардың нақты түріне арналған орташа тиімді дозасына сәйкес келеді. Геометриялық прогрессия қағидаты бойынша орташа дозасын белгілеген дұрыс.

Бақылау топтары. Теріс және интактілі бақылау.

Енгізу ұзақтығы. Күнделікті енгізілгенде егеуқұйрықтар үшін 24 айдан кем емес және 30 айдан көп емес, тышқандар мен атжалмандар үшін 18 айдан кем емес және 24 айдан көп емес.

Бақылау кезеңі. Зерттеу препарат енгізу аяқталғаннан кейін 2-3 айдан соң аяқталады. Егер жинақталуынан өлімге ұшырау шағын дозасынан 75% асып кетсе, барлық тірі қалған жануарлар өлтіріледі және зерттеу тоқтатылады. Интеркуррентті аурулардан өлімге ұшырау препарат егеуқұйрықтарға 24 ай және тышқандар мен атжалмандарға 18 ай енгізілгеннен кейін 50% шегінде құрайды. Эксперимент кезінде каннибализмнен жануарларды жоғалту топтағы жалпы санның 10%-нан аспайды.

Эксперименттік зерттеулер: әр топтағы жануарлардың бәрін күнделікті қарап тексеру; енгізілген алғашқы 3 айда, кейіннен 4 аптада 1 рет мерзімде апта сайын өлшеу; барлық өлген жануарларды сою, ағзалары мен тіндерін макроскопиялық зерттеу және гистологиялық зерттеу.

Барлық ағзалар мен тіндерді макроскопиялық зерттеу міндетті. Гистологиялық зерттеу мына ағзалар мен тіндерге жасалады: тері, сүт бездері, лимфалық түйіндер, сілекей бездері, төс, сүйек кемігі, тимус, трахея, өкпе, жүрек, қалқанша және қалқанша маңы бездері, тіл, өңеш, асқазан, 12-елі ішек, бауыр, ұйқы безі, көкбауыр, бүйрек, бүйрек үсті бездері, қуық, ұрық көпіршіктері, простата, аталық бездер, аналық бездер, жатыр, қынап, көз, ми, гипофиз, жұлын және айқын макроскопиялық өзгерістері бар басқа да ағзалар мен тіндер.

Өлім халіндегі және ауру жануарлар оқшауландырылады, өлтіріледі, сойылады, макроскопиялық тұрғыда сипатталады, ағзалары мен тіндеріне гистологиялық зерттеу жүргізіледі. Ісіктер түрінде анықталған өзгерістер зақымданулар сипаттамасында баяндалып, макроскопиялық және гистологиялық тұрғыда зерттеледі. Мүмкіндігінше, қан талдауын жасаған дұрыс.

Зерттеу аяқталғанда әр топтағы тірі қалғандарының бәрі өлтіріледі, сойылады және макроскопиялық тексеруден өтеді. Бүкіл ағзаларды гистологиялық тұрғыда зерттеу үлкен доза алған барлық жануарларға және бақылау тобына жүргізіледі. Бақылануымен салыстырғанда, үлкен дозасының ықпал етуімен ісіктердің пайда болу жиілігінде елеулі айырмашылықтар болғанда, тәжірибеге алынған басқа топтардағы жануарлардың бүкіл ағзалары мен тіндеріне гистологиялық зерттеу жүргізіледі.

Экономикалық ынтымақтастық ен даму ұйымының (OECD) модификацияланған жіктеуге сәйкес заттардың уыттылық кластары

Класс	Уыттылық Дәрежесі	DL50, мг/кг					CL50, ppm
		Асқазан ішіне	Тері үстіне	Тері астына	Құрсақ ішіне	Көктамыр ішіне	Ингаля циялық
I	Төтенше уытты	<5	<50	<2	<1	<0,7	<100
II	Жоғары уытты	5-50	51-200	2-20	1-10	0,7-7	100-500
III	Орташа уытты	51-300	201-1000	21-150	11-75	7,1-40	501-2500
IV	Аз уытты	301-2000	1001-2000	151-1000	76-500	41-300	2501-5000
V	Іс жүзінде уытты емес	2001-5000	>2000	1001-2500	501-1250	301-700	>5000
VI	Салыстырмалы зиянсыз	>5000	-	>2500	>1250	>700	-

Тиісті зертханалық практика (GLP) стандартына 6-қосымша

Стандартты көп орталықтық зерттеулерді ұйымдастыру және жүргізу үшін қолдану жөніндегі нұсқау

1. Көп орталықтық зерттеу жүргізу туралы шешімді зерттеуді бастар алдында демеуші таңдаған сынақ зертханасының басшылығымен кеңесуден кейін демеуші мұқият қарастырады. Көптеген сынақ алаңдарын пайдалану зерттеу құрылымын және басшылықтың міндетін қиындатады, бұл зерттеудің тұтастығына қосымша қауіп әкеледі. Сондықтан зерттеудің тұтастығы үшін көп орталықтық конфигурация төндіретін барлық әлеуетті қауіптерді бағалау, функцияларды түсіндіру және қауіптерді азайту маңызды. Техникалық, ғылыми сараптаманы, Стандартқа сәйкестік статусын, ресурстарды және пайдаланылатын барлық сынақ алаңдарының коммерциялық іске қабілеттілігін жан-жақты зерттеу керек.

2. Көп орталықтық зерттеуді сәтті жүргізудің міндетті шарты барлық тараптардың өз функциялары туралы хабардар болуы болып табылады. Бұл функцияларды бөлу және зерттеу жүргізген кезде қандай да бір оқиғаларды игеру үшін демеуші, алаңдардағы басшылық, зерттеу жетекшісі, жетекші зерттеуші, СҚҚ және зерттеу персоналы арасында ақпараттар ағымы мен тиімді байланыс орнату өте маңызды.

3. Зерттеумен байланысты ақпаратқа арналған байланыс механизмі осы тараптардың арасында алдын ала және құжат жүзінде келісілуі тиіс.

4. Зерттеу жетекшісі барлық алаңдарда зерттеу барысы туралы толық ақпарат алады.

5. Демеуші сынақ зертханасы үшін зерттеу тағайындайды. Сынақ зертханасының басшылығы зерттеу жетекшісін тағайындайды, оның эксперименттік жұмыстың ауқымды бөлігі жүргізілетін алаңда болуы міндетті емес. Басқа алаңдарда зерттеу бойынша жұмыстарды жүргізу туралы шешімді әдетте зерттеу жетекшісімен және қажет болса демеушімен кеңесуден кейін сынақ зертханасының басшылығы қабылдайды.

6. Егер зерттеу жетекшісі географиялық немесе ұйымдастыру тұрғысынан алыс болуы себепті сынақ алаңында өз функцияларын орындай алмаса, сынақ алаңдарында жетекші зерттеушіні тағайындау қажеттілігі туындайды. Жол жүруге уақытша шығындар, уақыт белдеуі немесе тіл аудармасына қатысты кедергілер болуы себепті функциялар орындалмауы мүмкін. Географиялық алшақтығы арақашықтыққа немесе біреуден көп жерге орналасуына бір мезгілде назар аудару қажеттілігіне жатуы мүмкін.

7. Сынақ зертханасының басшылығы зерттеудің тұтастығын қамтамасыз ету мақсатында сынақ алаңының басшылығымен еңбектік өзара қарым-қатынас жасауға ықпал етуі тиіс. Түрлі қатысушы топтардың артықшылығы немесе коммерциялық шарттар мен құпиялылығы туралы келісімдер зерттеудің тиісінше жүргізілуіне қажетті ақпарат алмасуға кедергі келтірмеуі тиіс.

8. Демеуші:

1) Стандарттың 5 қосымшасына сай, демеуші зерттеу іске қосылғанша сынақ зертханасының басшылығымен кеңесуден кейін көп орталықтық зерттеу жүргізу жөніндегі шешімді мұқият зерттейді. Демеуші Стандартқа және қолданылатын заңнамаға сәйкестігінің талап етілуін анықтау керек. Көп орталықтық зерттеу нәтижесінде бір қорытынды есеп жасалады.

2) демеуші егер алаң көп орталықтық зерттеу фазасын орындай отырып, сынақ зертханасы ретінде жұмыс істесе, оның операциялары мен зерттеуге қатыстырылатын персонал зерттеу жетекшісі тарапынан бақылауға жатқызылатынынан хабардар болуы тиіс. Жағдайға байланысты бұл сынақ зертханасы басшылығының, зерттеу жетекшісінің және (немесе) СҚ бойынша бас маманның инспекциясының келуін қамтиды. Зерттеу жетекшісінің, демеуші жүргізетін кез келген жұмысты қоса, зерттеудің қандай көлемде Стандартқа сәйкес келетінін атап көрсетуіне болады.

9. Сынақ зертханасының басшылығы сынақ алаңдарының таңдауын мақұлдайды. Қаралатын мәселелерде, басқаларынан тыс, байланыс орнату тиімділігі, СҚҚ іс-шараларының сәйкестігі және қолайлы жабдықтың және сараптаманың болуы қамтылады. Сынақ зертханасының басшылығы бүкіл зерттеудің СҚ үшін жалпылама жауап беретін СҚ бойынша бас маманды тағайындайды. Сынақ зертханасының басшылығы СҚ бойынша бас маманның орналасу орны туралы сынақ алаңдарының барлық СҚ бөлімшелеріне хабарлайды. Сынақ алаңын пайдалану құжатпен рәсімделеді. Сынақ зертханасының басшылығы оның сынақ алаңы тұрған елдің өкілетті органының инспекциясына ұшырауы мүмкін екенін сынақ алаңының басшылығына хабарлайды. Егер ол елде өкілетті орган болмаса, сынақ алаңына зерттеуге өтініш берілген елдегі өкілетті органның инспекциясы жүргізіледі.

10. Сынақ алаңына басшылық алаң үшін тиісті ресурстардың берілуіне және тиісті біліктілігімен жетекші зерттеушіні таңдауға жауап береді. Егер жетекші зерттеушіні ауыстыру қажеттілігі туындаса, сынақ алаңының басшылығы демеушімен, зерттеу жетекшісімен және қажет болса сынақ зертханасының басшылығымен кеңескеннен кейін жетекші зерттеушінің орынбасарын тағайындайды. Нақты мәліметтер зерттеу хаттамасына, жоспарына, бағдарламасына түзету қабылдау үшін уақытында зерттеу жетекшісіне беріледі. Жетекші зерттеушінің орынбасары оны ауыстыру уақытына дейін орындалған жұмыстың осы қағидаларға сәйкестік статусын бағалайды.

11. Зерттеу жетекшісі

1) таңдап алынған сынақ алаңдарының қолайлы болуын қамтамасыз етеді. Бұл үшін сынақ алаңдарын аралау және сынақ алаңдарындағы персоналымен кездесу талап етіледі;

2) егер зерттеу жетекшісі сынақ алаңдарының бірінде орындалатын жұмысты жетекші зерттеушінің тағайындауы қажеттілігінсіз тікелей бақылай аламын деп есептесе, ол бұл мүмкіндік туралы сынақ зертханасының басшылығына хабарлайды. Сынақ зертханасының басшылығы сол алаңда СҚ тиісті мониторинг ұйымдастырылуын қамтамасыз етеді. Мұны сол сынақ алаңының СҚ бөлімі немесе СҚ бойынша бас маман орындай алады;

3) жетекші зерттеушілердің жұмыс бөліктерін біріктіруді қоса, зерттеу хаттамасының, жоспарының, бағдарламасының бекітілуіне жауап береді. Зерттеу жетекшісі жер-жерлерде орындалатын тиісті жұмыстарды қоса, зерттеу хаттамасынан, жоспарынан, бағдарламасынан ауытқуды мойындайды және мақұлдайды және түзетулер енгізеді. Зерттеу жетекшісі зерттеуге қойылатын талаптар туралы бүкіл персоналға нақты ақпарат беруге жауап береді және зерттеу хаттамасының, жоспарының, бағдарламасының және түзетулердің бүкіл тиісті персоналға қолжетімділігін қамтамасыз етеді;

4) өзі мен әрбір жетекші зерттеуші арасындағы байланыс жүйесінің техникалық қызмет көрсету және тестілеу жүргізу қажеттігін белгілейді. Мысалы, тестілік берілу арқылы телефон нөмірлері мен электронды пошталардың дұрыстығын тексеру, ауылдық бөлімшелерде дабыл деңгейін және т.б. зерделеу маңызды. Уақыт белдеулеріндегі айырмашылықты ескеру талап етілуі мүмкін. Зерттеу жетекшісі мүмкін болмаған жағдайлардан бөлек, әрбір жетекші зерттеушімен делдал арқылы емес (мысалы, тіл аудармашыларының қажеттілігі), тікелей байланыста болады;

5) бүкіл зерттеу бойына зерттеу жетекшісі жетекші зерттеушілер үшін қолжетімді болуы тиіс. Зерттеу жетекшісі алаңдар арасында сынамалардың, үлгілердің немесе деректердің алмасуы және оқиғалар уақыты бойынша үйлестіруге және келісуге ықпал етуі және жетекші зерттеушілердің сақтау шарасының бірізділігін түсінуін қамтамасыз етеді;

6) егер қажет болса зерттеу алаңдарының СҚҚ инспекциялау нәтижелеріне қатысты жетекші зерттеушілермен байланыста болады. Осы нәтижелерге қатысты зерттеу жетекшісі мен жетекші зерттеушілер немесе сынақ алаңының СҚҚ арасындағы барлық байланыстар құжатпен рәсімделеді;

7) жетекші зерттеушілер дайындаған материалдарды ескере отырып, қорытынды есептің дайындалуын қамтамасыз етеді;

8) қорытынды есептің инспекциялау үшін СҚ жөніндегі бас маманға берілуін қамтамасыз ету керек. Зерттеу жетекшісі деректердің дәлдігі үшін өзі жауапты болатынын растау және зерттеудің қандай көлемде Стандартқа сәйкес келетінін көрсету үшін қорытынды есепке қол қояды және күнін көрсетеді. Бұл жетекші зерттеуші ұсынған жазбаша кепілдіктерге ішінара негізделеді;

9) жетекші зерттеуші тағайындалмаған алаңда зерттеу жетекшісі осы алаңдарда жұмыс істеп жүрген персоналымен тікелей байланыс жасайды. Бұл қызметкерлер зерттеу хаттамасында, жоспарында, бағдарламасында көрсетіледі.

12. Жетекші зерттеуші:

1) өзіне тапсырылған фаза бойына зерттеу жетекшісінің атынан әрекет етеді және бұл фаза үшін осы Стандарттың қадағалануын қамтамасыз етуге жауапты болады. Жетекші зерттеуші мен зерттеу жетекшісі арасындағы ынтымақтастық қағидаттарына негізделген ашық жұмыс қатынастары өте маңызды болып табылады;

2) жетекші зерттеушінің зерттеу хаттамасына, жоспарына, бағдарламасына және осы қағидаларға сәйкес зерттеудің белгілі бір фазасын жүргізуі құжатпен рәсімделген келісіммен расталады. Жетекші зерттеушінің зерттеу хаттамасындағы, жоспарындағы, бағдарламасындағы қолы осыған қолайлы құжаттамалық растау болып табылады;

3) Зерттеу хаттамасынан, жоспарынан, бағдарламасынан немесе зерттеуге қатысты СОР ауытқу сынақ алаңында құжатпен рәсімделеді, жетекші зерттеушімен расталады, ол туралы зерттеу жетекшісіне хабарлап, одан уақытында расталуын алу керек;

4) зерттеу жетекшісіне қорытынды есеп дайындауға мүмкіндік беретін материалдарды ұсынады. Бұл материалдар жетекші зерттеушіден өзі жауап беретін жұмыстың осы қағидаларға сәйкестігін растайтын жазбаша кепілдікті қамтиды;

5) өзі жауап беретін барлық деректер мен үлгілердің зерттеу хаттамасында, жоспарында, бағдарламасында сипатталғандай зерттеу жетекшісіне немесе мұрағатқа берілуін қамтамасыз етеді. Егер олар зерттеу жетекшісіне берілмесе, жетекші зерттеуші олардың қашан және қай жерде мұрағатқа берілетіні туралы зерттеу жетекшісіне хабарлайды. Зерттеу кезінде жетекші зерттеуші зерттеу жетекшісінің алдын ала жазбаша рұқсатынсыз қандай да бір үлгілерді жарамсыздандырмайды.

13. Зерттеу персоналы:

1) зерттеуге қатысатын бүкіл кәсіби және техникалық персонал оларға берілген тапсырманы орындауға қабілеттіліктерін растайтын қызметтік нұсқаулықтары және оқуы, біліктілігі және жұмыс өтілі туралы құжаты болады. Егер зерттеу персоналының басқа сынақ алаңы үшін бекітілген СОР орындауы талап етілсе, кез келген талап етілетін қосымша оқыту құжатпен рәсімделеді;

2) уақытша жалданған персонал зерттеу жүргізу аспектілерін орындайтын бірнеше алаңдар құзырда болады. Егер бұл адамдар бастапқы деректерді алса немесе енгізсе, олардың біліктілігі, оқытылуы және жұмыс өтілі туралы жазбаларды сақтау керек. Егер мұндай тұлғалар біліктілігі жоғары қызметкер тарапынан бақылауға жататын зертханалық жануарлар күтімі сияқты қарапайым операцияларды орындаса, онда бұл тұлғалар туралы мұндай жазбалар талап етілмейді.

14. Аталған зерттеу үшін Стандарттың жалпы қағидаттарын сақтау үшін көп орталықтық зерттеулердің СОР жоспарлау және ұйымдастыру қажет. Құзырда біреуден де көп алаң болғандықтан, бірнеше басқару қызметі және СҚ бағдарламаларын ұйымдастыру мәселелері туындайды.

15. СҚ жөніндегі бас маман:

1) бүкіл зерттеу бойына СҚ инспекциялауды қамтамасыз ету үшін сынақ алаңының СҚ бөлімімен тікелей байланыста болады;

2) алаңдар арасында өзара әрекеттесуге (байланысқа) жататын құжаттаманы жүргізуге және қызмет етуге ерекше назар аудару керек. Түрлі алаңдарда СҚ үшін жауапкершілік осы алаңдарда эксперименттік жұмыстар басталғанға дейін белгіленеді;

3) зерттеу хаттамасына, жоспарына, бағдарламасына тексеру жүргізуді және осы Стандартқа сәйкестіктің қорытынды есебін инспекциялауды қамтамасыз етеді. Соңғы есепті СОР инспекциялауға жетекші зерттеушінің материалдарының (соның ішінде сынақ алаңында сапаны қамтамасыз ету дәлелдері) есеп құрамына тиісінше кірген-кірмегендігін тексеру кіреді. СҚ жөніндегі бас маман барлық сынақ алаңдарынан СҚҚ қорытындыларын немесе оларға сілтемелерін қоса, сынақ алаңдарында орындалған жұмысқа қатысты СҚҚ қорытындыларын дайындауды қамтамасыз етеді.

16. Сынақ алаңы СҚҚ:

1) әдетте, әр сынақ алаңының басшылығы алаңда жүргізілген зерттеудің бір бөлігіне қатысты сапаның тиісінше қамтамасыз етілуіне жауап береді. Әр сынақ алаңында СҚҚ алаңда орындалатын операцияларға қатысты зерттеу хаттамасын, жоспарын, бағдарламасы бөлімін тексереді. СҚҚ бекітілген зерттеу хаттамасының, жоспарының, бағдарламасының және зерттеу хаттамасына, жоспарына, бағдарламасына енгізілген түзетулердің көшірмесін сақтайды;

2) СҚҚ сынақ алаңында егер СҚ жөніндегі бас маманның нұсқауы бойынша басқаша көрсетілмесе, зерттеуге қатысты өз алаңындағы жұмысты өзінің меншікті СОР-ға сәйкес инспекциялайды, бұл ретте ол жетекші зерттеушінің, сынақ алаңы басшылығының, зерттеу жетекшісінің, сынақ алаңының басшылығының және СҚ жөніндегі бас маманның атына жазбаша түрде инспекцияның кез келген нәтижелері туралы уақтылы есеп жасайды;

3) СҚҚ өзінің сынақ алаңының СОР сәйкес сынақ алаңында жетекші зерттеуші орындаған зерттеу жөніндегі жұмыстың бір бөлігін инспекциялайды және сынақ алаңындағы СҚ жөніндегі жұмысқа жататын қорытындыны береді.

17. Бір немесе бірнеше жетекші зерттеуші тағайындалған көп орталықтық зерттеудің барлық қатыстырылған сынақ алаңдарына қатысты негізгі жұмыс кестесі бар. Оның орындалуын қамтамасыз ету – сынақ зертханасы және сынақ алаңы басшылығының тапсырма.

18. Негізгі жұмыс кестесінде ерекше, сәйкестендірілген зерттеу атауы, сонымен қатар, егер қажет болса, сынақ алаңдарының сәйкестендірілген атауларына айқаспалы сілтемелер болады. Негізгі жұмыс кестесінде зерттеу жетекшісі, ал әрбір сынақ алаңының жұмыс кестесінде тиісті жетекші зерттеуші көрсетіледі.

19. Барлық алаңдардағы негізгі жұмыс кестесінде олар жауап беретін жұмыстың басталу және аяқталу күні көрсетіледі.

20. Әрбір көп орталықтық зерттеу үшін бірыңғай зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасы құрылады. Зерттеу хаттамасында, жоспарында, бағдарламасында барлық қатысатын алаңдардың атауы мен мекенжайлары анық көрсетіледі.

21. Зерттеу хаттамасында, жоспарында, бағдарламасында жетекші қызметкердің аты мен мекенжайы және оған жүктелген зерттеу фазасы жазылады. Зерттеу жетекшісімен тікелей байланыс орнатуға жеткілікті ақпаратты, мысалы, телефон нөмірін қосу ұсынылады.

22. Зерттеу хаттамасында, жоспарында, бағдарламасында жер-жерлерде жиналған деректердің қорытынды есепке енгізу үшін зерттеу жетекшісіне қалай берілетіні көрсетіледі.

23. Егер бұл белгілі болса, зерттеу хаттамасында, жоспарында, бағдарламасында деректердің, зерттелетін заттардың (дәрілік заттардың), салыстыру үлгілерінің (бақылау үлгілерінің) және түрлі алаңдарда сақтау үшін жиналған үлгілердің қай жерде сақталуы тиістігін сипаттаған дұрыс.

24. Зерттеу хаттамасының, жоспарының, бағдарламасының жобасын оларға тағайындалған жұмысты зерделеу және мүмкіндігін анықтау, сондай-ақ егер мұны зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасы талап етсе, арнайы техникалық жұмысты орындау үшін жетекші персоналға беру ұсынылады.

25. Әдетте зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасы бір тілде, әдетте зерттеу жетекшісінің тілінде жасалады. Көп орталықтық зерттеулер үшін зерттеу хаттамасының, жоспарының, бағдарламасының біреуден көп тілде жасалуы қажет болады; бұл талап бастапқы зерттеу хаттамасында, жоспарында, бағдарламасында, аударылған зерттеу хаттамасында, жоспарында, бағдарламасында көрсетіледі, ал бастапқы тіл барлық нұсқаларында көрсетіледі. Аударылған зерттеу хаттамасының, жоспарының, бағдарламасының нақтылығын және толықтығын тексеру механизмі болу керек. Аударманың дәлдігіне жауапкершілікті зерттеу жетекшісі тіл жөніндегі маманға жүктейді және құжатпен рәсімделеді.

26. Сынақ зертханалары:

1) егер персонал бүкіл жұмыс уақыты бойына сынақ алаңдарында болмаса, зерттелетін заттардың (дәрілік заттардың), үлгілер мен деректердің физикалық сақталуын қамтамасыз ету үшін қосымша шаралар қамтамасыз етіледі;

2) алаңдар арасында деректер немесе басқа материалдардың алмасуы қажет болғанда олардың сақталуын қамтамасыз етуге арналған механизмдерді белгілеу керек. Деректердің электронды түрде (электронды пошта, ғаламтор және т.б.) берілуіне ерекше назар аудару керек.

27. Жабдық:

1) зерттеулерде жабдықтің өз мақсатына сәйкес пайдаланылуын үнемі қадағалау керек. Бұл ірі механикалық құралдарға да, кейбір алаңдарда пайдаланылуы мүмкін жоғары мамандандырылған жабдыққа да қатысты.

2) мұндай жабдық үшін техникалық қызмет көрсету және калибрлеу жүргізілгені туралы тіркеу жазбалары жүргізіледі, пайдалану кезінде олар "мақсаты бойынша пайдалануға жарамдылығын" растау қызметін атқарады. Кейбір аппаратурада, мысалы, ірі жануарларға арналған таразы және талдамалық жабдық сияқты жалға немесе лизингке алынған жабдықта мерзімдік инспекциялау, тазалау, техникалық қызмет көрсету және калибрлеу туралы тіркеу жазбалары болмайды. Мұндай жағдайларда жабдықтың "мақсаты бойынша пайдалануға жарамдылығын" көрсету үшін ақпарат осы зерттеу бойынша арнайы өңделмеген деректерге енгізіледі.

28. Зерттеу материалдарын бақылау және есептеу:

1) зерттеуге қатысты материалдардың орнына өз уақытында жеткізуілуін қамтамасыз ететін рәсімдер қолда болу керек. Тасымалдаған кезде бүтіндігін, тұрақтылығын қамту қажет, сондықтан сенімді тасымалдау құралдарын және құжаттардың сақталу тәртібін пайдалану аса маңызды. Тасымалдауға арналған белгілі бір рәсімдер, сондай-ақ орындаушыларға арналған тапсырмалар болуы маңызды;

2) қандай да бір қолданыстағы заңнама талаптарына, мысалы, кедендік заңнамаға, денсаулық сақтау және қауіпсіздік заңнамасына сәйкес болу үшін зерттеу материалын әрбір жөнелту тиісті құжаттамамен қатар жүреді. Мұндай құжаттама сол жерге жеткеннен кейін мақсатқа сай пайдалануға жарамдылығын анықтауға жеткілікті маңызды ақпарат ұсынады. Бұл мәселелер жүк тиелгенге дейін шешіледі;

3) егер зерттеу материалдары алаңдар арасында бір ғана жүк партиясында тасымалданса, жаңылып кетпес үшін немесе айқаспалы ластануды болдырмас үшін олардың тиісінше бөлінуі және сәйкестендірілуі маңызды. Бұл біреуден көп зерттеу материалдары бірге тасымалданған кезде ерекше маңызды;

4) егер тасымалдау кезінде тасымалданатын материалдарға қоршаған орта жағдайлары теріс әсерін тигізсе, олардың бүтіндігін сақтау шараларын жолға қою керек. Қажетті жағдайлардың қамтылғанын растау үшін мониторинг жүргізу қажет болады;

5) жер-жерлерде пайдаланылатын артық зерттелетін немесе эталонды элементтердің сақталуына, кері қайтарылуына немесе жарамсыздандырылуына назар аудару керек.

29. Әрбір көп орталықтық зерттеу үшін бірыңғай қорытынды есеп құру керек. Қорытынды есепке зерттеудің барлық фазалары бойынша деректер кіреді. Жетекші зерттеуші қорытынды есепке енгізу үшін өзіне жүктелген фазаға қатысты күнін көрсете отырып, қолымен куәландырылған есеп құрастыру керек. Мұндай есептер дайын күйде осы сынақ алаңында тиісті СҚ мониторингісін жүргізуге дәлелдерді қамтиды және зерттеу жетекшісі бүкіл зерттеу бойынша нақты қорытынды есепті жасай алатындай жеткілікті пікірлер болады. Балама ретінде өңделмеген деректер жетекші зерттеушіден бұл деректердің қорытынды есепте көрсетілгеніне көз жеткізу үшін зерттеу жетекшісіне беріледі. Осылайша жасалған қорытынды есепте жетекші зерттеуші және олар жауап беретін фаза туралы нұсқаулар көрсетіледі.

30. Жетекші зерттеушілер өздері жауап беретін жұмыстың қандай көлемде Стандартқа сай келетінін атап көрсетеді және осы сынақ алаңында СҚ жөніндегі инспекциялар жүргізу дәлелін ұсынады. Мұны тікелей қорытынды есепке енгізуге болады немесе талап етілетін деректер айқын көрсетілуі және Стандартын орындау үшін зерттеу жетекшісінің өтінішінде және қорытынды есептегі СҚҚ қорытындысында қоса берілуі тиіс. Бұл ретте дереккөзге және оны сақтау орнына сілтеме беру қажет.

31. Зерттеу жетекшісі барлық деректердің дұрыстығына өзінің жауапкершілігін растау үшін қорытынды есепке қол қояды және күнін көрсетеді. Стандартты қадағалау үнемі Стандартқа және сәйкестігі жарияланатын құқықтық актілерге берілетін сілтемелердің көмегімен көрсетіледі. Бұл сәйкестігі туралы өтініш зерттеудің барлық фазасына қолданылады және жетекші зерттеушінің өтініштерінде көрсетілген ақпаратпен келісіледі. Қорытынды есепте осы Стандартқа сәйкес келмейтін алаңдар да көрсетіледі.

32. Қорытынды есепте зерттеу хаттамасының, жоспарының, бағдарламасының, зерттелетін және эталонды заттар сынамаларының, үлгілердің, өңделмеген деректердің және қорытынды есептің сақталатын орны көрсетіледі. Жетекші зерттеушілер құрастырған есептерде өздері жауап беретін материалдардың сақталуына қатысты ақпарат беріледі.

33. Қорытынды есепке тек зерттеу жетекшісі түзету енгізе алады. Егер қажетті түзету қандай да бір сынақ алаңында жүргізілген фазаға қатысты болса, зерттеу жетекшісі жетекші зерттеушімен байланысып, тиісті түзету әрекеттерін келіседі. Бұл түзету шаралары толық көлемде құжатпен тіркеледі.

34. Егер есепті жетекші зерттеуші дайындаса, онда бұл есеп қорытынды есептегі сияқты талаптарға сай болады.

35. Стандарт тиісті және техникалық тұрғыдан бекітілген СОР жолға қойылуын және қадағалануын талап етеді. Төменде көп орталықтық зерттеулерге тән үлгі ретіндегі рәсімдер келтірілген:

1) сынақ алаңдарын таңдау және мониторинг жасау;

2) жетекші зерттеушіні тағайындау және ауыстыру;

3) алаңдар арасында деректерді, үлгілерді және сынамаларды беру;

4) зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасының немесе СОР-дың шет тіліне аудармасының дұрыстығын тексеру және бекіту;

5) алыстатылған сынақ алаңдарында пайдаланылатын зерттелетін және эталонды заттарды сақтау, кері қайтару немесе жарамсыздандыру.

36. Стандарт олардың дәл осы уақытта жұмысты орындау-орындамауына байланыссыз қызметтерін атқару кезінде СОР-дың тікелей зерттеу персонал құзырында болуын талап етеді.

37. Сынақ алаңының персоналына сынақ алаңындағы СОР орындауына кеңес беріледі. Егер олардың зерттеу жетекшісі көрсеткен басқа рәсімдерді, мысалы, сынақ зертханасының басшылығы нұсқау берген СОР қадағалауы қажет болса, онда бұл талап зерттеу хаттамасында, жоспарында, бағдарламасында көрсетіледі, жетекші зерттеуші сынақ алаңы қызметкерлерінің орындалуы тиіс рәсімдерді білуін және тиісті құжаттамаға рұқсаты болуын қамтамасыз етуге жауапты болады.

38. Егер сынақ алаңының персоналы сынақ зертханасының басшылығы ұсынған рәсімдерді орындауы талап етілсе, сынақ алаңының басшылығы бұған жазбаша түрде келісімін береді.

39. Егер сынақ зертханасының СОР сынақ алаңында пайдалану үшін берілсе, сынақ зертханасының басшылығы зерттеу барысында шығарылатын СОР-дың кейінгі қандай да бір редакциялары да сынақ алаңына жолдануын, ал ескі нұсқалары пайдаланудан алынуын қамтамасыз етеді. Жетекші зерттеуші сынақ алаңының барлық персоналы СОР қайта қаралуы туралы білуін және тек ағымдағы нұсқасына қол жеткізу қажеттігін қамтамасыз етеді.

40. Егер сынақ алаңдарында сынақ зертханасының СОР орындалуы талап етілсе, СОР-ды басқа тілдерге аудару қажет болғанда, кез келген аудармаларды мұқият тексеру және нұсқаулықтар мен түрлі тілдердегі нұсқалардың мәні ұқсас болып қалуы қажет. Бастапқы тіл (түпнұсқалық тіл) аударылған СОР-да көрсетіледі.

41. Көп орталықтық зерттеулер жүргізу кезінде материалдардың уақытша сақталуына көңіл бөлу керек. Мұндай сақтауға арналған үй-жайлар өз ішіндегі заттардың бүтіндігін қорғайды және сенімді болады. Егер деректер сынақ зертханасынан жіберілсе, алаңда талдауға қажет болатын деректерге оңай іздеу салу мүмкіндігінің болатынына көз жеткізу керек.

42. Тіркеу жазбалары мен материалдарын сақтау тәсілі осы Стандартқа сәйкес жүзеге асады. Егер алаңдағы сақтауға арналған үй-жайлар осы Стандартты қанағаттандырмаса, тіркеу жазбалары мен материалдарын осы Стандарт талаптарына сәйкес келетін мұрағатқа өткізу керек.

43. Сынақ алаңының басшылығы сынақ алаңының зерттеуге қатысуын көріністейтін тиісті құжаттардың болуын қамтамасыз етеді.

Тиісті зертханалық практика (GLP) стандартына 7-қосымша

Стандарт қағидаттарын компьютерлендірілген жүйелерге қолдану жөніндегі нұсқау

1. Өкілетті органға ұсынуға арналған зерттеулерді жүргізумен байланысты компьютерлендірілген жүйелердің тиісті құрылымы, жеткілікті қуаттылығы болады және олардың мақсатқа сай іске асырылуына қолайлы болады. Жүйелер Стандарт қағидаттарына сәйкес әзірленеді, валидацияланады және пайдаланылады, бұдан бөлек, аталған жүйелерді тиісті бақылау және техникалық қызметпен қамту рәсімдері жолға қойылады. Компьютерлендірілген жүйе өз мақсатына сай келетінінің дәлелінде негізгі маңызы бар және ол "компьютерлік валидация" деп аталады.

2. Валидация процесі компьютерлендірілген жүйенің алдын ала берілген техникалық талаптарға сәйкес сенімділіктің жоғары дәрежесін қамтамасыз етеді. Валидация жүйені пайдаланғанға дейін жүзеге асырылуы және валидацияның әзірленген жоспарының көмегімен ғана жүргізіледі.

3. Жоғарыда сипатталған компьютерлендірілген жүйелерге Стандарт қағидаттарын қолдану кезінде келесі талаптарды назарға алу керек:

1) сынақ зертханасының басшылығы білікті және тәжірибелі персоналының жеткілікті санын қызметке тағайындау және тиімді ұйымдастыруды қоса, Стандарт қағидаттарының орындалуына толық жауап береді, сондай-ақ үй-жайдың, жабдықтар мен деректерді өңдеу рәсімдерінің қажетті деңгейде болуын қамтамасыз етуге міндетті.

Сынақ зертханасының басшылығы компьютерлендірілген жүйелердің болжамды тағайындалуына сәйкестікті қамтамасыз етуге жауап береді. Ол Стандарт қағидаттарына сәйкес жүйелердің әзірленуін, валидациясын, пайдаланылуын және қызмет көрсетуін кепілдендіретін автоматтандыру саласында рәсімдерді және ұйымдастыру қағидаттарын белгілейді.

Сынақ зертханасының басшылығы аталған ұйымдастыру қағидаттары мен рәсімдерінің айқындылығын және сақталуын, сондай-ақ осы талаптардың орындалуын тиімді бақылауды қамтамасыз етеді.

Сынақ зертханасының басшылығы компьютерлендірілген жүйелердің әзірленуіне, валидациясына, пайдаланылуына және қызмет көрсетуіне жауап беретін персоналды тағайындайды. Бұл персоналдың Стандарт қағидаттарына сәйкес өз міндетін функцияларын атқару үшін тиісті біліктілігі, тәжірибесі мен жеткілікті дайындығы болады.

2) зерттеу жетекшілері Стандарт қағидаттарына сәйкес зерттеулердің жалпы жүргізілуіне жауап береді.

Осы тектес көптеген зерттеулерді жүргізу үшін компьютерлендірілген жүйелер пайдаланылатындықтан, зерттеу жетекшілерінің оларды белгілі бір мақсатқа қол жеткізу үшін зерттеуде пайдалануы маңызды.

Электронды түрде алынған деректерге қатысты зерттеу жетекшісінің жауапкершілігі қағаз тасымалдағышта сақталатын деректермен жұмыс істеген кездегі жауапкершілікке ұқсас. Сонымен қатар, тиісті зертханалық практика зерттеулерінде валидация шарасынан өткен жүйелерді ғана пайдалану керек.

3) компьютерлендірілген жүйелерді пайдаланылатын бүкіл персонал аталған жүйелердің Стандарт қағидаттарына сәйкес пайдаланылуына жауап береді. Компьютерлендірілген жүйелерді әзірлейтін, валидациялайтын, пайдаланатын және қызмет көрсететін персонал жоғарыда көрсетілген іс-шаралардың Стандарт қағидаттарына және белгіленген техникалық нормаларға сәйкес орындалуына жауап береді;

4) компьютерлендірілген жүйелерге қатысты СҚҚ міндеттері мен жауапкершілігін сынақ зертханасының басшылығы анықтайды және қызметтік нұсқаулықтарда және рәсімдерде сипатталады. Сапаны қамтамасыз ету бағдарламасы компьютерлендірілген жүйелердің валидация, пайдалану және техникалық қызмет көрсетуінің барлық сатыларының белгіленген стандарттарға сәйкестігін кепілдендіретін шаралар мен әдістерді қамтиды. Бұдан бөлек, бағдарламада алынған жүйелердің рәсімдері мен орнату әдістері және ұйымның ішкі күштерімен компьютерлендірілген жүйелердің әзірлеу үдерістері қамтылады.

СҚҚ персоналы компьютерлендірілген жүйелердің Стандарт қағидаттарына сәйкестігін бақылауы және қажетті арнайы (бейіндік) техникалық дағдыларға қатысты білім алуы тиіс. СҚҚ персоналы оларға қатысты объективті ескертулер беру үшін мұндай жүйелермен жеткілікті дәрежеде таныс болуы тиіс; кейбір жағдайларда бейіндік аудиторды тағайындау қажет болуы мүмкін. Деректерге шолу жүргізу үшін СҚҚ персоналы компьютерлендірілген жүйелерде сақталатын деректерге "тек оқуға арналған" тікелей қолжетімділігі бар.

4. Стандарт қағидаттарына сынақ зертханасының тиісті деңгейдегі білікті және тәжірибелі персонал, жұмыс орнында және қажет болғанда сыртқы оқу курстарында құжаттандырылған оқу бағдарламалары болуы талап етілген. Бұл оқу туралы жазбалар сақталады.

Жоғарыда көрсетілген ережелерді компьютерлендірілген жүйелерді пайдаланатын бүкіл персонал қолдануы тиіс.

5. Стандарт қағидаттары талаптарына сәйкес зерттеулер жүргізу үшін тиісті үй-жайлар мен жабдықтардың болуы талап етіледі. Компьютерлендірілген жүйелерді қарастыра келе нақты ережелердің бірқатарын назарға алу керек.

1) компьютерлік аппараттық қамтудың, шеткергі компоненттердің, коммуникациялық жабдықтың және электронды ақпарат тасымалдағыштардың физикалық орналасуына тиісінше назар аудару қажет. Жабдықтың осындай жағдайларда жұмыс істеуге арналған жағдайлардан бөлек жоғары кернеулі кабельдерге экстремалды температуралар мен ылғалдылықтың, шаңның түсуін, электрмагниттік ақауларды болдырмау керек және жақындамау қажет.

Компьютерлік жабдықтың электрлік қуат алуына және қажет болғанда резервтік көшіруіне немесе компьютерлендірілген жүйелердің үздіксіз қуат алуына назар аудару қажет, олардың істен шығуы зерттеу нәтижелеріне әсер етуі мүмкін.

Электронды ақпарат тасымалдағыштарды қауіпсіз сақтау үшін тиісті орын-жай болуы қажет;

2) компьютерлендірілген жүйе белгілі бір функцияны немесе функциялар тобын орындау үшін әзірленген және жиналған аппараттық компоненттер мен тиісті бағдарламалық қамту тобы ретінде анықталады.

Аппараттық қамтуға компьютердің өзінен және шеткергі компоненттерінен тұратын компьютерлендірілген жүйенің физикалық компоненттері жатады.

Бағдарламалық қамту компьютерлендірілген жүйенің жұмыс істеуін басқаратын бағдарлама болып табылады.

Жабдыққа қолданылатын Стандарттың барлық қағидаттары аппараттық қамтуға да, бағдарламалық қамтуға да тең дәрежеде қолданылады.

Компьютерлендірілген жүйеге қатысты коммуникациялар екі негізгі санаттарға бөлінеді: компьютерлер және компьютерлер мен шеткергі компоненттер арасындағы коммуникациялар.

Барлық коммуникациялық желілер қателіктердің әлеуетті көздері болып табылады, олар деректердің жоғалуына немесе зақымдалуына әкелуі мүмкін. Жүйенің қауіпсіздігін және бүтіндігін қамтамасыз ету үшін компьютерлендірілген жүйелердің әзірлеу, валидация, пайдалану және техникалық қызмет көрсету үдерістерін тиісінше бақылау белгіленеді.

6. Барлық компьютерлендірілген жүйелерді жұмыстың тоқтатылмауын қамтамасыз ететіндей белгілеу және қамтамасыз ету керек.

1) техникалық қызмет көрсету. Жоспарлы профилактикалық қызмет көрсетуді және бұзылулардың жөнделуін қамтитын құжаттандырылған рәсімдердің міндетті түрде болуы. Бұл рәсімдерде үдеріске тартылған персоналға техникалық қызмет көрсету рөлі мен жауапкершілігі нақты анықталуы тиіс. Мұндай рәсімдер қатар жүруі бойынша аппараттық және (немесе) бағдарламалық жасақтаманың өзгеруін қажет ететін жағдайларда жүйені екінші қайтара валидациялау қажеттілігі туындауы мүмкін. Күнделікті жұмыс ішінде жүйедегі кез келген мәселелер мен сәйкессіздіктер және жағдайды түзету бойынша кез келген қабылданған әрекеттер туралы ақпарат жазылады;

2) апатты қалпына келтіру. Компьютерлендірілген жүйе жартылай немесе толық істен шыққан жағдайда қабылдануы тиіс шараларды сипаттайтын рәсімдер болуы тиіс. Шамалар ақпаратты қағаз тасымалдағыштар жүйесіне ауысқанға дейін аппараттық жабдықтың жоспарлы қысқаруынан ауытқуы мүмкін. Барлық әрекет ету жоспарлары апатты жағдайларда мұқият құжатталуы, валидациялануы тиіс; бұдан бөлек, олар деректердің тұтастығының бұзылмауын қамтамасыз етуі және қандай да бір түрде зерттеуге қауіп төндірмеуі тиіс. Стандарт қағидаттарына сәйкес зерттеу жүргізуге жұмылдырылған персонал апатты жағдайларда осы әрекет ету жоспарының болуы туралы білуі тиіс.

Компьютерлендірілген жүйені қалпына келтіру рәсімдері жүйенің қатер шегінде болуына байланысты, сондықтан барлық бағдарламалардың резервтік көшірмелерінің болуы маңызды. Егер қалпына келтіру шаралары аппараттық немесе бағдарламалық қамтудың өзгеруіне әкелсе, жүйені екінші қайтара валидациялау қажет болуы мүмкін.

7. Стандарт қағидаттары құралдың интерфейсі арқылы компьютерге тікелей енгізілген деректерді қоса, жазбалар мен құжаттардың түпнұсқалары ретінде бастапқы деректерді анықтайды, олар зерттеу барысындағы түпнұсқалық бақылаулардың және әрекеттердің нәтижелері болып табылады және осы зерттеу туралы есепті жасау және бағалау үшін қажет.

Стандарт қағидаттарына сәйкес жұмыс істейтін компьютерлендірілген жүйелер, мысалы, электронды ақпарат тасымалдағыштар, компьютерден немесе құралдардан басып шығару, сондай-ақ микрофильмдер, микрофишалардың көшірмелері сияқты түрлі нысандарды пайдалану арқылы бастапқы деректермен байланысты болуы мүмкін. Бастапқы деректер әрбір компьютерлендірілген жүйе үшін анықталуы қажет.

Егер компьютерлендірілген жүйелер электронды түрде бастапқы деректерді жинау, өңдеу, ұсыну немесе сақтау үшін пайдаланылса, онда бастапқы деректерді жасырмай, мәліметтердің барлық өзгерістерін көрсету мүмкіндігі болуы үшін жүйенің конфигурациясы аудиторлық деректердің толық көлемде сақталуын үнемі қамтамасыз етуі тиіс. Бұл өзгерістерді уақтылы және күнін көрсете отырып (электронды) қойылған қолы арқылы енгізген адамдармен деректердің барлық өзгерістерін байланыстыру мүмкіндігі болуы тиіс. Өзгерістерді енгізу себептері көрсетілуі тиіс.

Егер бастапқы деректер электронды ақпарат тасымалдағыштарда сақталса, онда компьютерлендірілген жүйенің күтілетін қызмет мерзімі мен сақталатын деректер түріне байланысты оларды ұзақ мерзімдік сақтау бойынша талаптардың орындалуын қамтамасыз ету қажет. Аппараттық және бағдарламалық жасақтама жүйелерін өзгерткен кезде бастапқы деректерге тұрақты қолжетімділік және деректердің тұтастығын кепілдендіру үшін олардың қауіпсіз сақталуы ұсынылуы тиіс. Бастапқы деректердің дұрыстығын растауға қажетті немесе үдеріс немесе зерттеуді қайта құрылымдауға мүмкіндік беретін жабдық бойынша қызмет көрсету журналы және калибрлеу хаттамалары сияқты қосымша ақпарат мұрағатта сақталады.

Компьютерлендірілген жүйенің жұмысына арналған рәсімдер жүйе істен шыққан жағдайда орындалуы тиіс деректер жинағының баламалы рәсімдерін сипаттауы тиіс. Мұндай жағдайларда алдағы уақытта компьютерге енгізілетін қолмен жазылған кез келген бастапқы деректер осындайлар ретінде нақты белгіленуі және бастапқы жазбалар ретінде сақталуы тиіс. Қолмен жүргізілген деректерді резервтеу жөніндегі рәсімдер деректердің жоғалу қаупін төмендетуі және осы баламалы жазбалардың сақталуын кепілдендіруі тиіс.

Егер жүйе ескірген жағдайда электронды бастапқы деректерді бір жүйеден екінші жүйеге ауыстыру қажет болса, онда бұл үдеріс тиісінше құжатталуы, ал деректердің тұтастығы расталуы тиіс. Деректерді бұлай көшіру іс жүзінде мүмкін болмаған жағдайда бастапқы деректер басқа тасымалдағышқа берілуі және түпнұсқалық электронды жазбаларды жойғанға дейін нақты көшірме ретінде бекітілуі тиіс.

8. Аппараттық жабдықты, бағдарламалық қамтуды және деректерді бүлінулерден, рұқсатсыз өзгертуден немесе деректерді жоғалтудан қорғау үшін құжаттандырылған қауіпсіздік рәсімдері орнатылуы тиіс.

Бұл контексте "қауіпсіздік" компьютерлендірілген жүйеге де, ондағы сақталған деректерге де рұқсатсыз қол жеткізу немесе өзгертудің алдын алуды білдіреді. Деректердің, сондай-ақ вируспен немесе басқа да бағдарлама-агенттермен зақымдалу мүмкіндігін назарға алу керек. Сонымен қатар, жүйе қысқа мерзімге және ұзақ мерзімге істен шыққан жағдайда деректердің толықтығын қамтамасыз ететін сақтандыру шаралары қабылдануы тиіс.

Компьютерлік және коммуникациялық жабдыққа, шеткергі компоненттерге және электронды ақпарат тасымалдағыштарға қолжетімділікті шектеу үшін тек өкілетті персонал физикалық қауіпсіздік шараларын қолдануы қажет.

Арнайы "компьютерлік бөлмелерде" сақталмайтын жабдыққа (мысалы, жеке компьютерлерге және терминалдарға) ең кемінде сынақ зертханасында бар қолжетімділікті стандартты бақылау элементтері қолданылуы тиіс.

Алайда, мұндай жабдық алыс орналасқан жерде (мысалы, портативтік компоненттер мен модемдік байланыс желілері) қосымша шаралар қабылдануы тиіс.

Компьютерлендірілген жүйеге, қосымшаларға және деректерге рұқсатсыз қол жеткізуді болдырмау үшін әрбір компьютерлендірілген жүйе немесе қосымшасы үшін логикалық қауіпсіздік шаралары болуы тиіс. Тек бекітілген нұсқаларды және валидацияланған бағдарламалық жасақтаманы пайдалануды қамтамасыз ету маңызды. Логикалық қауіпсіздік тиісті парольмен пайдаланушының ерекше сәйкестендіргішін енгізу қажеттілігін қамтуы мүмкін. Сыртқы көздерден бағдарламалық қамтуды орнату немесе деректерді кез келген енгізуді бақылау керек. Бұл бақылау элементтері компьютердің операциялық жүйесінің бағдарламалық қамтылуының, арнайы қауіпсіздік бағдарламаларының, қосымшаларға ендірілген рәсімдердің немесе барлық жоғарыда көрсетілген біріктірілімдердің көмегімен қамтамасыз етіледі.

Деректердің тұтастығын ұстап тұру тиісті зертханалық практика принциптерінің негізгі мақсаты болып табылатындықтан, компьютерлендірілген жүйемен байланысты бүкіл персонал жоғарыда көрсетілген қауіпсіздік шараларының қажеттілігін сезінуі маңызды. Сынақ зертханасының басшылығы қызметкерлердің тиісті қауіпсіздікті ұсынуға мүмкіндік беретін қолжетімді рәсімдер мен жүйенің ерекшеліктері, деректердің қауіпсіздігін қамтамасыз ету маңыздылығы, сондай-ақ қауіпсіздіктің бұзылу салдары туралы білуін кепілдендіруі тиіс.

Жүйенің ондай функцияларында жүйеге кіруді жоспарлы бақылау, файлдар мен ерекше талаптар және (немесе) трендтер туралы есептерді верификациялау бағдарламаларын енгізу қамтылады.

Бағдарламалық қамту мен деректерді резервтік көшіру компьютерлендірілген жүйемен жұмыс істегенде стандартты практика болып табылады, ол жүйенің тұтастығына қауіп төндіретін кез келген ақаулардан (мысалы, дискінің бүлінуі) кейін жүйені қалпына келтіруге мүмкіндік береді. Бұл жағдайда резервтік көшірменің бастапқы деректерге айналу мүмкіндігі тұспалданып отыр, мұнан соң олар осындайлар ретінде қарастырылуы тиіс.

9. Компьютерлендірілген жүйелер валидациясы. Компьютерлендірілген жүйелер алдын ала көзделген мақсатқа жарамды болуы тиіс. Мынадай аспектілерін қарастыруға болады:

1) қабылдап алу сынақтары. Компьютерлендірілген жүйелер тиісті Стандарт қағидаттарын қанағаттандыратын сипатта жобаланады. Олар алдын ала әзірленген жоспарға сай орнатылады. Бұл ретте әрбір жүйенің тиісті бақылаумен және (мүмкіндігінше) жалпыға ортақ сапа стандарттарына және техникалық стандарттарға (мысалы, ISO 9001) сәйкес әзірленгенін растайтын тиісті құжаттың болуы қажет. Бұдан бөлек, жүйенің күнделікті пайдалануға енгізілгенге дейін қабылдау өлшемшарттарына сәйкестікке сынақ зертханасы арқылы тиісінше тестіленгеніне дәлелдер ұсынылады.

Ресми қабылдау сынақтарының рәсімі алдын ала белгіленген жоспарға сәйкес сынақтар жүргізуді және мына ақпараттар: сынақ рәсімдері, жүргізілген сынақ деректері, сынақ нәтижелері, сынақ туралы ресми мәлімет, сынақ нәтижелерін ресми қабылдау туралы жазбалар бар құжаттандырылған куәлікті сақтауды қажет етеді.

Өндіруші белгілеген жүйелерге қатысты және жүйелерді әзірлеу процесінде жасалған құжаттаманың ауқымды бөлігі өндірушінің сайтында сақталады. Бұл жағдайда ресми бағалаудың және/немесе өндірушінің аудитінің деректері сынақ зертханасының қолданысында болуы тиіс;

2) ретроспективтік баға беру. Стандарт қағидаттарын орындау қажеттілігі қарастырылмаған немесе көрсетілмеген жүйелер болады. Мұндай жағдайларда аталған жүйелерді пайдалану құжатпен негізделуі тиіс, ол жүйенің жарамдылығын анықтау үшін пайдаланылатын ретроспективтік баға беруді қамтуы тиіс.

Ретроспективтік баға беру компьютерлендірілген жүйемен байланысты барлық тарихи жазбаларды жинаудан басталады. Бұдан кейін бұл жазбалар қаралады, содан кейін жазбаша мәлімет жасалады. Ретроспективтік баға берудің бұл мәліметінде валидация дәлелдерінің қолжетімді екенін, сондай-ақ компьютерлендірілген жүйелердің валидациясын қамтамасыз ету үшін алдағы уақытта қандай шара қабылдау керектігін көрсету қажет;

3) өзгерістерді бақылау. Өзгерістерді бақылау пайдалану мерзімі бойы компьютерлендірілген жүйенің кез келген өзгерісін ресми бекіту мен құжаттандыруды білдіреді. Өзгерістер компьютерлендірілген жүйенің валидация статусына ықпал ететін жағдайларда өзгерістерді бақылау қажет. Өзгерістерді бақылау рәсімдері компьютерлендірілген жүйенің пайдалануға дайындығы расталғаннан кейін бірден күшіне енуі тиіс.

Рәсімде жүйені валидацияланған қалыпта ұстап тұруға қажетті екінші қайтара жүргізілетін сынақтың көлемін анықтауы талап етілген бағалау әдісі сипатталуы тиіс. Өзгерістерді бақылау рәсімдері аясында өзгерістерді бақылау қажеттілігін және мақұлдануын анықтауға жауапты тұлғалар анықталуы тиіс.

Өзгерістердің шығу тегі көзіне байланыссыз (вендормен қойылған жүйе немесе меншікті әзірлеу жүйесі) тиісті ақпарат өзгерістерді бақылау процесінің бір бөлігі ретінде ұсынылуы тиіс. Өзгерістерді бақылау рәсімдері деректердің тұтастығына кепіл береді;

4) қолдау механизмі. Компьютерлендірілген жүйенің сәйкестігін қамтамасыз ету мақсатында қарастырылған тағайындалымға түзету қызметін және жүйенің пайдаланылуын қамтамасыз ететін қолдау механизмі құрылуы тиіс. Олар өзінде пайдалану көрсеткіштерінің басқару, оқыту, қызмет көрсету, техникалық қолдау, аудит және (немесе) бағалау жүйесін қамтиды. Пайдалану көрсеткіштеріне баға беру қызмет етудің белгіленген өлшемшарттарына, мысалы, сенімділікке, сезімталдыққа, өндірістік қуаттылыққа сәйкестігін растау мақсатында белгілі бір уақыт аралығынан кейін жүйенің номинальді қаралуын білдіреді.

10. Төменде келтірілген тармақтар компьютерлендірілген жүйені әзірлеу, валидациялау, пайдалану және техникалық қызмет көрсету үшін ең төменгі құжаттаманы іріктеу жөніндегі нұсқаулық болып табылады.

1) әрекеттер тәртібі. Басқалардан бөлек алу процесін, талаптарды, жобалауды, валидацияны, сынақты, орнатуды, пайдалануды, техникалық қызмет көрсетуді, персоналды таңдауды, бақылауды, аудитті, компьютерлендірілген жүйе айналымынан алуды және мониторингілеуді сипаттайтын әкімшілік басқарудың жазбаша бекітілген принциптерінің болуы қажет.

2) қосымшаны сипаттау (қолданбалы бағдарламалық қамту). Әр қосымша төмендегілер толық сипатталатын құжаттамамен қатар жүруі тиіс:

қосымшаның немесе сәйкестендіру кодының атауы және қосымша мақсаттарының егжей-тегжейлі және нақты сипатталуы,

қосымша орнатылған аппараттық жасақтама (модельдер нөмірімен),

қосымшамен үйлесімде пайдаланылатын операциялық және басқа жүйенің (мысалы, құралдардың) бағдарламалық жасақтамасы,

қосымшаның және (немесе) деректер базасы құралдарының пайдаланылатын бағдарламалық тілі (-дері),

қосымша орындайтын негізгі функциялар,

қосымшамен байланысты деректер базасы дизайнының/деректер ағынының және түрлерінің шолуы,

файлдар құрылымы, қателіктер мен апаттар туралы хабарламалар, сондай-ақ қосымшамен байланысты алгоритмдер,

нұсқалар нөмірлерін көрсете отырып, қолданбалы бағдарламалық жасақтама компоненттері,

конфигурация және қосымша модульдері, сондай-ақ жабдық пен басқа жүйелер арасындағы коммуникациялық байланыстар.

3) стандартты операциялық рәсімдер. Компьютерлендірілген жүйелерді пайдалануды қамтитын құжаттаманың ауқымды бөлігі СОР түрінде ұсынылуы тиіс. СОР деректері төмендегі рәсімдерді қамтуы, бірақ онымен шектелмеуі тиіс:

компьютерлендірілген жүйелермен жұмыс жөніндегі рәсімдер (аппараттық құралдар/бағдарламалық жасақтама) және жұмылдырылған персоналдың міндеттері/жауапкершілігі,

бағдарламаға рұқсатсыз кіруді анықтау және алдын алу үшін пайдаланылатын қауіпсіздік шараларын қамтамасыз ету жөніндегі рәсімдер және оған өзгерістер енгізу,

бағдарламаға өзгерістер енгізу жөніндегі рәсімдер, оларды авторизациялау және өзгерістер жазбалары,

жабдыққа өзгерістер енгізу жөніндегі рәсімдер (аппараттық құралдар (бағдарламалық жасақтама) және олардың авторизациялары, соның ішінде қажет болғанда жабдықты пайдаланар алдында сынақтар жүргізу,

бүкіл жүйенің немесе оның құрамдас бөліктерінің тиісінше қызмет етуіне мерзімдік сынақтар жүргізу жөніндегі рәсімдер және сынақ деректерінің жазбалары,

компьютерлендірілген жүйенің және басқа да қатар жүретін жабдықтың қызмет көрсету рәсімдері,

бағдарламалық жасақтаманы және қабылдау сынақтарын әзірлеу рәсімдері, сондай-ақ барлық қабылдау сынақтарының жазбалары,

барлық сақталатын деректерді резервтік көшіру жөніндегі рәсімдер, сондай-ақ сынған жағдайдағы әрекеттер жоспары,

барлық құжаттарды, бағдарламалық жасақтаманы және компьютерлік деректерді мұрағаттау және шығару рәсімдері,

компьютерлендірілген жүйенің мониторинг және аудит рәсімдері.

11. Деректерді мұрағаттау бойынша тиісті зертханалық практика принциптерін деректердің барлық түріне біртіндеп қолдану керек. Сондықтан электронды деректердің басқа да дерек түрлері сияқты индекстеу және тиісінше шығару, қол жеткізуді бақылау деңгейінде сақталуы өте маңызды.

Егер бірнеше зерттеу туралы электронды деректер бір ақпарат тасымалдағышта сақталса (мысалы, дискте немесе магниттік таспада), егжей-тегжейлі нұсқаушыны құру қажет етіледі. Ол сақталатын электронды деректердің тұтастығын кепілдендіру үшін қоршаған ортаны бақылау құралдарымен сынақ зертханаларын қамтамасыз ету үшін қажет болуы мүмкін. Егер қосымша мұрағаттық үй-жайлар құру қажеттілігі туындаса, онда сынақ зертханасының басшылығы мұрағатты басқаруға жауапты персоналдың сәйкестендірілуін және мұрағатқа қол жеткізуге тек өкілетті персоналға рұқсат берілуін қамтамасыз етуі тиіс. Сонымен қатар, ұзақ уақыт бойы электронды түрде сақталатын деректердің тұтастығы бұзылмайтынына кепілдік беретін рәсімдерді енгізу қажет болады.

Деректерге ұзақ мерзімдік қол жеткізу мәселелерінің туындауы болжанған немесе компьютерлендірілген жүйелерді қолданыстан алу қажеттілігі туындаған жағдайда деректерді үздіксіз салыстырып оқуды қамтамасыз ететін рәсімдерді жасау қажет. Ондай рәсімдер, мысалы, принтерден басып шығару түріндегі қатты көшірмелер өндірісін немесе деректерді басқа жүйеге ауыстыруды қамтиды.

Электронды түрде сақталатын деректерді сынақ зертханасы басшылығының рұқсатынсыз және тиісті құжаттаусыз жоюға болмайды. Бастапқы код және әзірлеу, валидациялау, пайдалану, қызмет көрсету және мониторинг жүргізу туралы жазбалар сияқты компьютерлендірілген жүйеге қолдау ретінде сақталатын басқа деректерді кемінде аталған жүйелермен байланысты зерттеулер туралы жазбалар сияқты мерзім ішінде сақтау керек.

Тиісті зертханалық практика (GLP) стандартына 8-қосымша

Стандарт қағидаттарының орындалуын бақылау бағдарламаларына қатысты ақпарат алмасу жөніндегі нұсқау

1. Осы қосымшада Стандарттың орындалуын бақылау бағдарламаларын жүргізу кезінде уәкілетті орган алмасатын ақпарат бар. Бұл ақпаратқа:

1) уәкілетті органның атауы, құқықтық мәртебесі және ұйымдық құрылымы;

2) зертханалар инспекциясы және зерттеулер аудиті барысында жүргізілген рәсімдер, инспекциялардың кезеңділігі және/немесе инспекциялар кестесінің өлшемшарттары;

3) инспекторлардың саны мен біліктілігі;

4) қажет болғанда зертхана инспекциялары және зерттеулер аудитінің нәтижелері туралы басқа уәкілетті органдарға хабарлау мүмкіндігін қоса, сәйкессіздік анықталған жағдайда уәкілетті орган қабылдайтын әрекеттер;

5) ақпараттың құпиялығын қорғау туралы келісімдер;

6) басқа елдердің уәкілетті органдарының сұранымы бойынша зертхана инспекциялары және зерттеулер аудиті туралы есепті бастау, жүргізу және дайындау рәсімдері;

7) мұндай зертханалардың сәйкестік мәртебесін қоса, басқа елдердің уәкілетті органы тарапынан инспекциядан өткен зертханалар туралы ақпарат алу рәсімдері;

8) зерттеулердің Стандартқа сәйкес жүргізілгені туралы зертхана сертификаттары кіреді.

2. Спецификалық зерттеулерге әсер ететін күрделі ауытқулар анықталған жағдайда уәкілетті орган нәтижелер туралы тиісті басқа елдердің уәкілетті органдарына хабарлау қажет деп табуы мүмкін.

3. Стандарттың орындалуын бақылау мемлекеттік бағдарламасы аясында инспекцияларға жатқызылған зертханалардың атауы, осы стандарттың принципіне сәйкестік дәрежесі және инспекциялар жүргізу мерзімі) жыл сайын сұраным бойынша басқа елдердің уәкілетті органдарына беріліп отырады.

Тиісті зертханалық практика (GLP) стандартына 9-қосымша

Тексерілген сынақ зертханаларының жыл сайынғы шолуларын дайындау бойынша Стандарттың орындалуын бақылау жөніндегі органдарға арналған нұсқаулық

Келесі ең қысқа ақпарат уәкілетті орган үшін инспекторлар берген қысқаша шолуларды келісуге мүмкіндік береді:

1. тексерілген зертхана атауын көрсету: зертхананың (зертхананың, шетелдегі инспекцияны қоса, ол орналасқан қаланың және елдің атауы) екі мағыналы емес сәйкестендірілуі үшін жеткілікті ақпарат енгізіледі;

2. инспекциялар мерзімі және қорытынды: инспекцияның жүргізілген айы және жылы және тиісті жағдайларда Стандартқа сәйкестік мәртебесі туралы соңғы қорытындының шығарылған күні;

3. инспекцияны сипаттау: жүргізілген шаралар: Стандарттың сақталу инспекциясы және (немесе) зерттеу аудиті, стандартты немесе стандартты емес инспекция, инспекцияларға басқа органдардың қатыстырылуы нақты көрсетіледі;

4. тексерілген зертхана специализациясы: Стандартқа сәйкестік зертханалар жүргізген зерттеулермен байланысты болғандықтан, тексерілетін зертханалардың специализациясы жыл сайынғы қысқаша шолуды қамтиды, мысалы:

1) физикалық-химиялық зерттеу

2) уыттылығын зерттеу

3) мутагенділігін зерттеу

4) талдамалық және клиникалық химиялық зерттеулер

5) басқа зерттеулер, көрсету.

Зерттеулердің бұл түрлері белгілі бір жағдайға байланысты еркін режимде пайдаланылуы тиістігіне назар аудару керек және мақсаты басқа реттеуші органдарға пайдалы болатын осы стандартқа сәйкестігі туралы ақпаратты беру болып табылады.

5. Сәйкестік мәртебесі: Зертхананың сәйкестік мәртебесін көрсету үшін үш санат пайдаланылады:

1) сәйкес келеді

2) сәйкес келмейді

3) аяқталған жоқ (себебін көрсетумен).

"Аяқталған жоқ" термині әртүрлі түсіндірілуі мүмкін болғандықтан, оны қолдану шолудағы түсіндірмелермен қатар жүреді. Мұндай түсіндірмелер, мысалы, "екінші қайтара инспекциялау аяқталған жоқ", "зертханадан алынған кейінге қалдырылған жауап", "әкімшілік шара аяқталмаған" және т.б. дегендерді қамтуы тиіс.

6. Түсіндірмелер: Қажет болғанда қосымша пікірлер берілуі тиіс.

7. Күрделі ауытқулар: Тексерілген зертханалардың жыл сайынғы шолуларында аудит нәтижесінде осы Стандарттың орындалуынан күрделі ауытқулар анықталған және салдарынан реттеуші орган жарамсыз деп тапқан жекелеген зерттеулер туралы хабарланады. Көптеген зерттеулер бір мезгілде түрлі елдердің реттеуші органдарына жіберіле алатындықтан, бұл ақпараттың жыл сайынғы шолуға қосымша ретінде мүмкіндігінше тезірек реттеуші органдар арасында таралуы ұсынылады.

8. Сәйкестігі туралы қорытынды: Уәкілетті органдар сәйкестігі туралы қорытынды жіберген кезде онда жыл сайынғы шолудағыдай терминология мен санаттар пайдаланылады.

9. Жыл сайынғы шолуларды тарату: Шолулар сұрату бойынша уәкілетті органның шешімімен қоғамға ұсынылады.

Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрінің міндетін атқарушы 2021 жылғы 4 ақпандағы № ҚР ДСМ-15 Бұйрығына 2-қосымша

Тиісті клиникалық практика стандарты (GCP)

1-тарау. Жалпы ережелер

1. Осы Тиісті клиникалық практика стандарты GCP (бұдан әрі – Стандарт) "Халық денсаулығы және денсаулық сақтау жүйесі туралы" Қазақстан Республикасы Кодексінің 10-бабы 9) тармақшасына сәйкес әзірленген және тиісті клиникалық практика талаптарын белгілейді.

Стандарт сапаны қамтамасыз ету жүйесінің бөлігі болып табылады және зерттеуді адамның субъект ретінде қатысуымен жүргізу, сонымен қатар мұндай зерттеулердің нәтижелерін құжатпен ресімдеу және ұсыну қағидаларын белгілейді.

Осы Стандартпен белгіленген қағидаттар, сондай-ақ зерттеу субъектісі ретінде қатысатын адамның қауіпсіздігіне және өміріне ықпал ететін өзге де клиникалық зерттеулерге жарамды.

Ескерту. 1-тармақ жаңа редакцияда - ҚР Денсаулық сақтау министрінің м.а. 03.04.2023 № 55 (алғашқы ресми жарияланған күнінен кейін күнтізбелік он күн өткен соң қолданысқа енгізіледі) бұйрығымен.

2. Осы Стандартта тиісті анықтамалары берілген келесі терминдер қолданылады:

1) аудит - зерттеуге қатысты қызметті және құжаттаманы жүйелі және тәуелсіз түрде тексеру, осы қызметтің сәйкестігін растау, сонымен қатар хаттамаға, демеушінің стандартты операциялық рәсімдеріне, тиісті клиникалық практикаға және нормативтік талаптарға деректер жинау, талдау және ұсыну рәсімі үшін жүргізіледі;

2) аудит туралы есеп - аудитор демеушінің аудит нәтижелері туралы жазбаша қорытындысы;

3) аудит сертификаты - аудит жүргізілу фактісін растау үшін аудитор әзірлеген құжат;

4) бастапқы деректер - түпнұсқаларда немесе олардың куәландырылған көшірмелерінде берілген, клиникалық қадағалаулардың нәтижелерін сипаттайтын, клиникалық зерттеу барысын жаңадан жасауға және бағалауға мүмкіндік беретін ақпарат. Бастапқы деректер бастапқы құжаттамаларда қамтылады;

5) бастапқы құжаттама - клиникалық зерттеуде пайдаланылатын бастапқы құжаттар, деректер және жазбалар;

6) дәрілік заттар мен медициналық бұйымдардың айналысы саласындағы мемлекеттік сараптама ұйымы (бұдан әрі - сараптама ұйымы) - дәрілік заттар мен медициналық бұйымдардың қауіпсіздігін, тиімділігі мен сапасын қамтамасыз ету бойынша денсаулық сақтау саласындағы өндірістік-шаруашылық қызметті жүзеге асыратын мемлекеттік монополия субъектісі;

7) демеуші - клиникалық зерттеудің бастамашысы болып табылатын және оны ұйымдастыру және (немесе) қаржыландыруға жауапты жеке немесе заңды тұлға;

8) демеуші-зерттеуші – өз бетінше немесе басқа тұлғалармен бірігіп клиникалық зерттеуге бастама жасайтын және жүргізетін тұлға және оның тікелей басшылығымен зерттелетін препаратты не тағайындайды, не зерттеу субъектісіне береді, не соңғысы оны қабылдайды;

9) дербес тіркеу картасы (бұдан әрі - ДТК) - хаттамада қарастырылған және әрбір зерттеу субъектісі бойынша демеушіге тиісті түрде берілетін барлық ақпаратты енгізуге арналған қағаз, электрондық немесе оптикалық тасымалдаушыдағы құжат;

10) деректерді мониторингілеу жөніндегі тәуелсіз топ - клиникалық зерттеу барысын, қауіпсіздік бойынша деректерді және (немесе) негізгі тиімділік параметрлерін кезеңімен қарастыру үшін, сонымен қатар демеушіге зерттеуді жалғастырудың, тоқтатудың немесе оған өзгертулер енгізудің жөндігі туралы ұсынымдар шығару үшін демеуші құратын мамандар тобы;

11) елеулі жағымсыз құбылыс (бұдан әрі - ЕЖҚ) және (немесе) елеулі жағымсыз реакция (бұдан әрі - ЕЖР) - өлімге апаратын, өмірге қауіп төндіретін, пациенттің ауруханаға жатуын немесе оның ұзартылуын талап ететін, тұрақты немес айқын еңбекке қабілетсіздікке немесе мүгедектікке, туа біткен аномалияларға немесе даму ақауларына әкелетін, аталған жағдайлардың дамуына жол бермеу үшін медициналық араласуды қажет ететін жағымсыз реакция;

12) жағымсыз құбылыс – дәрілік препаратты қолданумен себеп-салдарлық байланысына қарамастан тағайындалған пациенттің немесе клиникалық зерттеу (сынақ) субъектісінің денсаулық жағдайындағы кез келген жағымсыз және болжанбаған өзгеріс;

13) жағымсыз реакция – дәрілік затты (зерттелетін препаратты) қолданумен байланысты организмнің кемінде күдікті дәрілік препаратты (зерттелетін препаратты) қолданумен ықтимал өзара байланыстың болуын шамалайтын болжанбаған жағымсыз реакциясы;

14) жасырын әдіс және (немесе) бүркемелеу - клиникалық зерттеуге қатысатын бір немесе бірнеше тарапқа қолданған кезде, зерттеу субъктісіне қандай ем тағайындалғаны белгісіз болатын әдіс;

15) заңды өкіл – клиникалық зерттеуге потенциалды зерттеу субъектісі атынан қатысуға келісім беру құқығына ие жеке немесе заңды тұлға, немесе өзге құқық субъектісі;

16) зерттелетін препарат-клиникалық зерттеуде зерттелетін немесе бақылау үшін пайдаланылатын белсенді заттың дәрілік формасы немесе плацебо, оның ішінде егер оны қолдану тәсілі бекітілгеннен айырмашылығы болған жағдайда, сонымен қатар оны жаңа көрсетілім бойынша пайдаланғанда немесе бекітілген көрсетілім бойынша қосымша ақпарат алу үшін тіркелген дәрілік препарат;

17) зерттеу субъектілерінің (пациенттердің) амандығы - клиникалық зерттеуге қатысатын субъектілердің физикалық және психикалық денсаулығы;

18) зерттеуші - клиникалық орталықта клиникалық зерттеу жүргізуге жауапкершілік артатын жеке тұлға. Зерттеу орталығында зерттеуді тұлғалар тобы жүргізген жағдайда топ жетекшісі зерттеуші (бас зерттеуші) болып табылады;

19) зерттеуші брошюрасы (бұдан әрі – ЗБ) - зерттелетін препаратты клиникалық және клиникаға дейінгі зерттеу бойынша оның адамда зерттелуі үшін маңызды нәтижелерінің жиынтық мазмұндамасы;

20) зерттеуші-координатор - көп орталықты клиникалық зерттеуге қатысатын барлық зерттеу орталықтары зерттеушілерінің қызметінің координациясына жауап беретін зерттеуші;

21) зерттеуші немесе медициналық ұйым - нормативтік талаптарға байланысты мына мағынаны беретін термин: "зерттеуші және (немесе) ұйым";

22) инспекция (тексеру) – клиникалық зерттеуге қатысы бар және зерттеу орталығында, демеушінің үй-жайында және (немесе) келісімшарттық зерттеу ұйымында, сондай-ақ зерттеуге қатысы бар өзге ұйымдарда құжаттаманы, жабдықтарды, өзге де материалдарды дәрілік заттар мен медициналық бұйымдардың айналысы саласындағы сараптама ұйымын тарта отырып, ресми тексеруге негізделген денсаулық сақтау саласының уәкілетті органының қызметі;

23) келісімшарт - клиникалық зерттеу жүргізу кезінде жұмыс көлемін және міндеттерді бөлуге, сонымен қатар, егер реті келсе қаржы мәселелеріне қатысты уағдаластық орнататын екі немесе одан да көп тараптар арасындағы күні және қолы қойылған келісімшарт негізі ретінде зерттеу хаттамасы ұсынылады;

24) келісімшарттық зерттеу ұйымы - демеушімен шарт шеңберінде оның клиникалық зерттеу жүргізуге байланысты міндеттері мен фунцияларының біреуін немесе одан көбін орындайтын жеке тұлға (ұйым);

25) клиникаға дейінгі зерттеулер - адамның субъект ретінде қатысуынсыз өткізілетін биомедициналық зерттеулер;

26) клиникалық база - клиникалық зерттеу жүргізудің нақты орны;

27) клиникалық зерттеу (сынақ) - зерттелетін препараттардың клиникалық және (немесе) фармакологиялық әсерлерін анықтау немесе растау және (немесе) зерттелетін препараттарға жағымсыз реакцияларды анықтау, және (немесе) қауіпсіздікті және (немесе) тиімділікті бағалау мақсатында олардың сіңірілуін, бөлінуін, метаболизмін және шығарылуын зерттеу үшін адамның субъект ретінде қатысуымен жүргізілетін кез келген зерттеу (сынақ);

28) клиникалық зерттеу (сынақ) туралы аралық есеп - аралық нәтижелер және олардың клиникалық зерттеу барысында жүргізілген деректердің талдамасына негізделген бағалануы туралы есеп;

29) клиникалық зерттеу (сынақ) туралы есеп - клиникалық және статистикалық сипаттаманы біріктіретін субъект ретіндегі адамның қатысуымен қандай да бір емдік, профилактикалық немесе диагностикалық дәрінің клиникалық зерттеуін жазбаша формада сипаттау, деректер ұсыну және олардың талдамасы;

30) клиникалық зерттеу хаттамасы (бұдан әрі – хаттама) - зерттеудің мақсатын, дизайнын, әдістемесін, статистикалық аспектілерін және ұйымдастырылуын сипаттайтын құжат;

31) клиникалық зерттеулерге қатысты талаптарды орындау - осы Стандарттың талаптарын, клиникалық зерттеу хаттамасын басшылыққа алу;

32) координациялық топ - көп орталықты зерттеудің жүргізілуін координациялау үшін демеуші ұйымдастыруы мүмкін топ;

33) көп орталықты клиникалық зерттеу-бірден артық орталықта, яғни, бірден артық зерттеуші бірыңғай хаттама бойынша жүргізетін клиникалық зерттеу;

34) күтілмеген жағымсыз реакция - сипаты, ауырлық деңгейі немесе нәтижесі дәрілік препараттың қолданыстағы медициналық қолдануы жөнінде нұсқаулығындағы немесе тіркелмеген дәрілік препарат үшін зерттеуші брошюрасындағы ақпаратқа сай келмейтін жағымсыз реакция;

35) қауқарсыз зерттеу субъектілері – олардың зерттеуге қатысуға қатысты немесе қатысудан бас тартқан жағдайда иерархиядағы жоғары тұрған тұлғалардың санкциясы бойынша белгілі бір басымдықтарды күтуімен байланысты клиникалық зерттеуге қатысу үшін қамтылған тұлғалар;

36) қосалқы ізденуші - зерттеуші болып тағайындалған және клиникалық базада клиникалық зерттеудің маңызды рәсімдерін оның бақылауымен жүзеге асыратын зерттеу ұжымының кез келген мүшесі;

37) құжат ізі - оқиғалар барысын қалпына келтіруге мүмкіндік беретін құжаттама;

38) құжаттама-клиникалық зерттеудің тәсілдерін, ұйымдастырылуын және (немесе) нәтижелерін сипаттайтын немесе тіркейтін қағаз, электрондық, магниттік немесе оптикалық тасымалдаушылардағы жазбалар, сканограммалар, рентген түсірілімдері, электрокардиограммаларды қоса, кез келген формадағы барлық жазбалар, сонымен қатар зерттеуге ықпал ететін факторлар мен қабылданған шаралар;

39) құпиялылық - уәкілетті емес тұлғалардан демеушіге тиесілі ақпаратты немесе зерттеу субъектісін сәйкестендіруге мүмкіндік беретін ақпаратты құпияда сақтау;

40) медициналық ұйым-өзінің ұйымдық-құқықтық формасына қарамастан клиникалық зерттеулер жүргізуге рұқсат етілген медициналық ұйым;

41) монитор есебі - монитордың клиникалық базаға әрбір барғаннан және (немесе) зеттеушімен байланысқаннан кейін демеушінің стандартты операциялық рәсімдеріне сәйкес демеушіге беретін жазбаша есебі;

42) мониторинг - клиникалық зерттеу барысын бақылаудан, оның жүргізілуін қамтамасыз етуден, хаттамаға, стандартты операциялық рәсімдерге, тиісті клиникалық практикаға және нормативтік талаптарға сәйкес деректер жинау және нәтижелер ұсынудан тұратын қызмет;

43) мүдделі емес куәгер - клиникалық зерттеу жүргізуге қатысы жоқ, клиникалық зерттеуге қатысушылармен міндеттемелі байланысы жоқ және зерттеу субьектісіне көмек көрсететін, оның ішінде оған ұсынылатын кез келген басқа да жазбаша материалдарды оқитын жеке тұлға;

44) негізгі құжаттар - клиникалық зерттеу барысын және алынған деректердің сапасын жинағымен немесе жеке-жеке бағалауға мүмкіндік беретін құжаттар;

45) нормативтік талаптар - зерттелетін препараттардың клиникалық зерттеуін жүргізуді реттейтін қолданыстағы заңнаманың нормалары;

46) рандомизация - кездейсоқ субъективтілікті барынша жоққа шығаруға мүмкіндік беретін зерттеу субъектілерін емдеу немесе бақылау топтарына бөлу процесі;

47) салыстыру препараты- тіркелген дәрілік препарат немесе клиникалық зерттеуде бақылау ретінде пайдаланылатын плацебо;

48) сапаны бақылау - сапаны қамтамасыз ету жүйесінің бөлігі болып табылатын және зерттеу жүргізу кезінде орындалатын рәсімдерді олардың сапасына қойылатын талаптарға сәйкестігін тексеру үшін пайдаланылатын тәсілдер мен шаралар;

49) сапаны қамтамасыз ету-зерттеу жүргізудің, деректерді жинаудың, тіркеудің және ұсынудың тиісті клиникалық практикаға және нормативтік талаптарға сәйкестігін қамтамасыз етуді мақсатқа қоятын жүйелі және жоспарлы әрекеттер жиынтығы;

50) стандартты операциялық рәсімдер (бұдан әрі – СОР) - белгілі бір қызметті жүзеге асыруда біркелкілікке жеткізуге арналған толығырақ жазбаша нұсқаулықтар;

51) субъект (зерттеу субъектісі) - зерттелетін препаратты қабылдайтын топтың немесе бақылау тобының құрамындағы клиникалық зертеуге қатысатын жеке тұлға;

52) субъектінің сәйкестендіру коды – зерттеуші әрбір зерттеу субъектісіне оның жеке мәліметтерінің құпиялылығын қамтамасыз ету үшін беретін және жағымсыз құбылыстар және (немесе) зерттеуге қатысты деректер бойынша есептерде субъект атының орнына пайдаланылатын бірегей код;

53) тиісті клиникалық практика - клиникалық зерттеуді жоспарлау, ұйымдастыру, жүргізу, мониторингілеу, аудиттеу, құжаттау, сонымен қатар алынған деректер мен ұсынылған нәтижелердің нақтылығы мен дәлдігінің кепілі болып келетін олардың нәтижелерін талдау және ұсыну, сондай-ақ зерттеу субъектілерінің құқығын, денсаулығын және құпиялығын қорғауды қамтамасыз ететін стандарт;

54) түпнұсқа медициналық жазбалар - бастапқы құжаттама- клиникалық зерттеуде қолданылатын бастапқы құжаттар, деректер мен жазбалар;

55) тікелей рұқсат - клиникалық зерттеуді бағалау үшін қажетті кез келген жазбалар мен есептерді зерттеуге, талдауға, тексеруге және көшірмелеуге рұқсат;

56) уәкілетті орган – дәрілік заттар мен медициналық бұйымдардың айналысы саласындағы мемлекеттік сараптама ұйымының (бұдан әрі – сараптама ұйымы) қорытындысы негізінде клиникалық зерттеу жүргізуге рұқсаттама беретін және инспекция жүргізетін дәрілік заттар мен медициналық бұйымдардың айналысы саласындағы мемлекеттік орган;

57) хабарландырылған келісім - субъектінің шешім қабылдауы үшін барлық маңызды зерттеу аспектілері туралы ақпаратты алғаннан кейін нақты зерттеуге қатысуға өз келісімін ерікті түрде растау рәсімі. Хабарланған келісім хабарланған келісім формасына қолын және жасалған күнін қою арқылы құжатталады;

58) хаттамаға түзету - жазбаша түрде ресімделген енгізілген өзгертулер туралы хабарлама немесе хаттаманың түсіндірмесі;

59) этика мәселелері жөніндегі комиссия – республикалық деңгейде (бұдан әрі – Республикалық этика мәслелері жөніндегі комиссия), сонымен қатар медициналық ұйым деңгейінде (бұдан әрі – ұйым этикасы мәслелері жөніндегі Комиссия) құрылған консультациялық-кеңесші орган, оның құрамына денсаулық сақтау, ғылым саласындағы мамандар, сыналушылар мен зерттеушілер құқықтарын, қауіпсіздігін және амандығын, сонымен қатар клиникалық зерттеу материалдарының этикалық және өнегелік-құқықтық бағалауын жүзеге асыратын қоғамдық ұйым өкілдері кіреді;

60) этика мәселелері жөніндегі комиссияның қорытындысы – клиникалық зерттеу материалдарына сараптама жүргізілгенін растайтын және оны аталған ұйымда жүргізуге рұқсаттама болып табылатын этика мәселелері жөніндегі комиссия қабылдаған қорытынды.

1-тарау. Тиісті клиникалық практика қағидаттары

3. Клиникалық зерттеулер дүниежүзілік медициналық қауымдастығының 1964 жылғы Хельсинки декларациясында жазылған осы Стандартта және нормативтік талаптарда сипатталған этикалық принциптерге сәйкес жүргізілуі тиіс.

4. Зерттеу басталғанға дейін сараптама ұйымы болжамдалған (болжанған) қауіптер мен зерттеу субъектісі және қоғам үшін күтілетін пайдаға байланысты қолайсыздықтар арақатынасына бағалау жүргізілуі тиіс. Зерттеу тек күтілетін пайда қауіптен басым болғанда ғана басталып, жалғасуы мүмкін.

5. Зерттеу субъектілерінің құқықтары, қауіпсіздігі және амандығы бірінші деңгейлі мәнге ие және ғылым мен қоғамның мүдделерінен басым болуы тиіс.

6. Зерттелетін препарат туралы ақпарат (клиникаға дейінгі және клиникалық) болжамды клиникалық зерттеуді негіздеу үшін жеткілікті көлемде беріледі.

7. Клиникалық зерттеулер ғылыми талаптарға жауап беруі тиіс және хаттамада анық және толық сипатталуы керек.

8. Клиникалық зерттеу этика мәселелері жөніндегі комиссия мақұлдаған хаттамаға сәйкес жүргізіледі.

9. Субъектіге көрсетілетін медициналық көмек және медициналық сипаттағы шешімдер қабылдау үшін жауапкершілік зерттеуші-дәрігерге жүктеледі.

10. Зерттеу жүргізуге тартылатын барлық тұлғалардың өздеріне жүктелген тапсырмаларды орындау үшін тиісті білімі, дайындығы және тәжірибесі болуы тиіс.

11. Ерікті хабарланған келісім субъект зерттеуге қосылғанға дейін әрбір субъектіден алынады.

12. Клиникалық зерттеуде алынған ақпарат ұсынылуының, интерпретациясының және верификациясының дәлдігі мен дұрыстығы қамтамасыз етілетіндей күйде тіркелуі, берілуі және сақталуы тиіс.

13. Зерттеу субъектілерін сәйкестендіруге мүмкіндік беретін жазбалардың құпиялылығы нормативтік талаптарға сәйкес жеке өмірге қатысты құқықтың және құпиялылықтың қорғалуы сақтала отырып қамтамасыз етілуі тиіс.

14. Зерттелетін препараттарды өндіру және сақтау, сонымен қатар оларды қолдану Қазақстан Республикасының заңнамасы талаптарына сәйкес жүзеге асыру қажет. Зерттелетін препараттар бекітілген хаттамаға сәйкес қолданылуы қажет.

15. Зерттеудің әрбір аспектісінің сапасын қамтамасыз ету үшін тиісті жүйелер және операциялық рәсімдер енгізілуі тиіс.

3-тарау. Этика мәселелері жөніндегі комиссия

1-параграф. Этика мәселелері жөніндегі комиссия

16. Этика мәселелері жөніндегі комиссия барлық зерттеу субъектілерінің құқықтарын, қауіпсіздігін және амандығын қорғайды. Қауқарсыз субъектілердің қатысуымен болатын зерттеулерге ерекше назар аударылуы тиіс.

17. Этика мәселелері жөніндегі комиссия қарауға келесі құжаттарды алуы тиіс:

1) зерттеу хаттамасы (хаттамаға түзету);

2) хабарланған келісімнің жазбаша формасы және оның зерттеуде пайдалану үшін зерттеуші ұсынған келесі редакциялары;

3) субъектілерді зерттеуге қатыстыруға бағытталған әрекеттердің сипаттамасы, оның ішінде жарнамалық хабарландырулар арқылы;

4) субъектілерге ұсынылатын жазбаша материалдар;

5) зерттеуші брошюрасы;

6) қауіпсіздікке қатысты белгілі ақпарат;

7) зерттеу субъектілеріне төлемдер және өтемдер туралы ақпарат;

8) зерттеуші резюмесінің ағымдағы редакциясы және (немесе) оның біліктілігін растайтын басқа да материалдар;

9) материалдарға этикалық және өнегелік-құқықтық бағалау жүргізуге қажетті қосымша құжаттар.

Этика мәселелері жөніндегі комиссия ұсынылған клиникалық зерттеулер жүргізу туралы мәселені тиісті мерзімде қарастыруы және зерттеуді, қаралған құжаттарды және келесі ықтимал шешімдерді шығару кезінде анық сәйкестендіре отырып жазбаша түрде қорытынды беруі тиіс:

1) зерттеу жүргізуге қорытындыны мақұлдау немесе беру;

2) зерттеу жүргізуге қорытындыны мақұлдау немесе беру алынғанға дейін ұсынылған құжаттамаға өзгертулер енгізу туралы талаптар;

3) зерттеу жүргізуге қорытындыны мақұлдау немесе беруден бас тарту;

4) зерттеу жүргізуге қорытындыны мақұлдау немесе беруден бұрын жасалған тоқтату (тоқтата тұру).

18. Этика мәселелері жөніндегі комиссия зерттеуші резюмесінің ағымдағы редакциясы және (немесе) этика мәселелері жөніндегі комиссия сұратқан басқа тиісті құжаттамасы негізінде зерттеуші біліктілігінің ұсынылған зерттеуге сәйкестігін бағалайды.

19. Этика мәселелері жөніндегі комиссия әрбір ағымдағы зерттеу құжаттамасын зерттеу субъектілері ұшырайтын қауіп деңгейіне байланысты жиілікпен, бірақ жылына кемінде бір рет қарайды.

20. Этика мәселелері жөніндегі комиссия белгілі бір жағдайларда зерттеу субъектілерінің құқықтары мен денсаулығын қорғау үшін, сонымен қатар субъектілердің қауіпсіздігінің кепілдігі үшін қосымша мәліметтер ұсынуды талап етуі мүмкін.

21. Субъектінің емдеуге қатысты емес зерттеуге қатысуға келісімді оның заңды өкілі берген жағдайда Этика мәселелері жөніндегі комиссия ұсынылған хаттама және (немесе) басқа құжаттама клиникалық мәселелерді толығымен сипаттайтынына және осындай клиникалық зерттеулерге тиісті этикалық және қолданыстағы нормативтік талаптарды қанағаттандыратынына көз жеткізуі тиіс.

22. Егер хаттама зерттеу субъектісінің немесе оның заңды өкілінің зерттеуге қатысуға келсімін алу субъект зерттеуге кіргізілген сәтке дейін мүмкін еместігін көрсетсе Этика мәселелері жөніндегі комиссия ұсынылған хаттама және (немесе) басқа құжаттама клиникалық мәселелерді толығымен сипаттайтынына және осындай клиникалық зерттеулерге тиісті этикалық және қолданыстағы нормативтік талаптарды қанағаттандыратынына көз жеткізуі тиіс.

23. Этика мәселелері жөніндегі комиссия негізсіз қызығушылықтың немесе зерттеу субъектілерін мәжбүрлеудің жоқтығына көз жеткізу үшін зерттеу субъектісіне берілетін төлемнің өлшемін және тәртібін қарастырады. Субъектіге берілетін төлемнің өлшемі олардың сынаққа қатысуымен пропорционалды болуы тиіс және субъект зерттеуді толығымен аяқтады ма жоқ па, соған ғана байланысты болмауы тиіс.

24. Этика мәселелері жөніндегі комиссия зерттеу субъектісіне берілетін төлемге қатысты ақпарат, оған қоса төлем тәсілдері, өлшемі және тәртібі хабарланған келісімнің жазбаша формасында және кез келген басқа да субъектіге ұсынылатын материалдарда баяндалған. Төлемнің өлшемі қандай тәсілмен анықталғаны көрсетілуі тиіс.

2-параграф. Жұмыс құрамы, функциялары және тәртібі

25. Этика мәселелері жөніндегі комиссия құрамына қажетті біліктілігі және жоспарланып отырған зерттеудің ғылыми, медициналық және этикалық аспектілерін қарау және сараптамалық бағалау бойынша жиынтығында тәжірибесі бар тұлғалардың жеткілікті мөлшері кіруі тиіс. Этика мәселелері жөніндегі комиссия құрамына мыналар қосылады:

1) кемінде бес адам;

2) жоқ дегенде, ғылыми зерттеу (қызмет) саласында маманданбаған бір адам;

3) жоқ дегенде, зерттеу жүргізілетін медициналық мекеменің немесе зерттеу орталығының қызметкері болып табылмайтын бір адам.

Зерттеушінің немесе зерттеу демеушінің қызметкері болып табылмайтын Этика мәселелері жөніндегі комиссия мүшелері ғана клиникалық зерттеу жүргізуге байланысты мәселелерге дауыс беруге (талқылауға) қатыса алады. Этика мәселелері жөніндегі комиссия біліктілігін көрсете отырып өз мүшелерінің тізімін жүргізуі тиіс.

26. Этика мәселелері жөніндегі комиссия қызметті құжатпен ресімделген жұмыс рәсімдеріне сәйкес жүзеге асыруы, өз жұмысын құжаттап, отырыс хаттамаларын жүргізуі қажет.

27. Этика мәселелері жөніндегі комиссия жұмыс рәсімдерімен анықталған кворум болған жағдайда ресми отырыстарда шешімдер қабылдайды.

28. Зерттеу және талқылау бойынша құжаттаманы қарауға тікелей қатысқан Этика мәселелері жөніндегі комиссия мүшелері ғана дауыс беруге қатыса алады (өз пікірін) және (немесе) ұсыныстарын айта алады.

29. Зерттеуші зерттеудің кез келген аспектілері бойынша ақпарат ұсына алады, бірақ Этика мәселелері жөніндегі комиссиядағы пікірталастарға немесе дауыс беруге (пікірін білдіруге) қатыса алмайды.

30. Этика мәселелері жөніндегі комиссия арнайы мәселелер бойынша тәуелсіз сарапшылардың көмегіне жүгінеді.

3-параграф. Рәсімдер

31. Этика мәселелері жөніндегі комиссия төмендегілерді регламенттейтін стандартты жұмыс рәсімдерін әзірлеуі, құжатпен ресімдеуі және сақтауы тиіс:

1) оның құрамын (мүшелердің тегі және біліктілігі) және оны құраған органды;

2) отырысты тағайындау, оның мүшелеріне алдағы отырыстар туралы хабарлау, сонымен қатар отырыстарды ұйымдастыру тәртібі;

3) зерттеу бойынша құжаттаманы бастапқы және келесі қарастыру тәртібі;

4) зерттеу бойынша құжаттаманы келесі қарастыру кезеңділігі;

5) этика мәселелері жөніндегі комиссия мақұлдауын (қорытындысын) алып алған ағымдағы зерттеулерде аздаған өзгеріс(тер) болған жағдайда қорытындыны мақұлдау/беру үшін нормативтік талаптарға сәйкес құжаттаманы қараудың жеделдетілген тәртібі;

6) этика мәселелері жөніндегі комиссия зерттеу жүргізуге жазбаша мақұлдау (қорытынды) бергенге дейін субъектілерді зерттеуге қосуға жол бермеушілік;

7) өзгерістер зерттеу субъектілеріне төнетін тікелей қауіптерді жоюға бағытталған жағдайларды немесе өзгерістер тек зерттеудің әкімшілік және материалдық-техникалық аспектілеріне қатысты болған жағдайларды қоспағанда, Этика мәселелері жөніндегі комиссиямен тиісті түзетулерін алдын ала жазбаша мақұлдаусыз/қорытындысыз хаттамадан ауытқу немесе оның өзгеруіне жол бермеушілік.

32. Зерттеуші Этика мәселелері жөніндегі комиссияға дереу хабарлайды:

1) зерттеу субъектілеріне төнетін тікелей қауіптерді жою үшін өндірілген хаттамадан ауытқулар немесе хаттамадағы өзгерістер туралы;

2) субъектілер үшін қауіпті ұлғайтатын және (немесе) зерттеу жүргізуге едәуір ықпал ететін өзгерістер туралы;

3) барлық болжамдалмаған күрделі жағымсыз дәрілік реакциялар туралы;

4) субъектілерге төнетін қауіптің өсуі немесе зерттеу барысына жағымсыз ықпал етуі туралы куәландыруы мүмкін жаңа деректер туралы.

33. Этика мәселелері жөніндегі комиссия дереу жазбаша түрде зерттеушіге (медициналық ұйымға) хабарлайды:

1) зерттеуге қатысты өз шешімдері (қорытындылары) туралы;

2) шешімдер (қорытындылар) қабылдау себептері туралы;

3) шешімдерге (қорытындыларға) шағымдану тәртібі (рәсімдері) туралы.

34. Этика мәселелері жөніндегі комиссия зерттеуге қатысты құжаттаманы зерттеу аяқталғаннан кейін кемінде 3 жыл бойы сақтауы және оны уәкілетті органдардың талаптары бойынша ұсынуы қажет.

4-тарау. Зерттеуші

1-параграф. Зерттеушінің біліктілігі

35. Зерттеушінің клиникалық зерттеу тиісті түрде жүргізілуі үшін жауапкершілікті өзіне қабылдауға мүмкіндік беретін тиісті біліктілігі, білімі, кәсіби дайындығы және тәжірибесі бар. Зерттеушінің біліктілігі қолданыстағы нормативтік талаптарға сай келеді және ағымдағы резюмеге және (немесе) демеуші, Этика мәселелері жөніндегі комиссия және (немесе) сараптама ұйымы сұрастыратын басқа да құжаттармен расталады.

36. Зерттеуші хаттамада, зерттеуші Брошюрасының ағымдағы редакциясында, препараттың қолдану жөніндегі нұсқаулығында және демеуші ұсынған басқа да ақпараттармен мұқият танысуы қажет.

37. Зерттеуші осы Стандартты және нормативтік талаптарды біледі және сақтайды.

38. Зерттеуші (медициналық ұйым) демеушінің мониторинг және аудит жүргізуіне, уәкілетті органдардың инспекцияларына көмек береді.

39. Зерттеуші өзінің тапсырмасы бойынша зерттеу шеңберінде белгілі бір қызметті жүзеге асыратын қажетті білкітілікке ие тұлғалардың тізімін жүргізеді.

2-параграф. Зерттеу орталығының тиісті ресурстары

40. Зерттеуші айтылған кезең ішінде іріктеу өлшемшарттарына сай келетін зерттеу субъектілерінің қажетті мөлшерін жинау мүмкіндігін көрсетеді.

41. Зерттеушіде зерттеуді айтылған кезең ішінде тиісті түрде жүргізу және аяқтау үшін жеткілікті уақыт болады.

42. Зерттеушіде осы зерттеуді тиісті және қауіпсіз түрде жүргізу үшін зерттеу кезеңінде жеткілікті мөлшердегі білікті қызметкерлер мен материалдық ресурстар (орынжай, жабдық) болады.

43. Зерттеуші клиникалық зерттеуде жұмыспен айналысатын барлық қызметкерлердің хаттаманы және зерттелетін препарат туралы ақпаратты, сонымен қатар өз функцияларын және міндеттерін жақсы меңгеруіне жауап береді.

3-параграф. Зерттеу субъектілеріне медициналық көмек көрсету

44. Зерттеуші немесе бірлескен зерттеуші болып табылатын білікті дәрігер зерттеу шеңберінде қабылданатын барлық медициналық сипаттағы шешімдер үшін жаупты.

45. Субъект зерттеуге қатысу уақытында және аяқталғанда зерттеуші (медициналық ұйым) зертханалық көрсеткіштердегі клиникалық тұрғыдан маңызды өзгерістерді қоса, зерттеуге байланысты кез келген жағымсыз құбылыстар болғанда субъектіге қажетті медициналық көмек көрсету тиіс. Зерттеуші (медициналық ұйым) зерттеушіге белгілі болған медициналық көмекті талап ететін интеркуррентті аурулар туралы субъектіге хабарлайды.

46. Зерттеушіге, егер болса емдеуші дәрігерге оған хабарлауға субъект қарсы болмаған жағдайда зерттеуде субъектінің қатысуы туралы хабарлайды.

47. Субъект өзін зерттеуге қатысуды уақытынан бұрын тоқтатуына ұйытқы болған себептер туралы хабарлауға міндетті болмаса да зерттеуші субъект құқықтарына толық құрмет көрсете отырып бұл себептерді анықтауға тырысады.

4-параграф. Этика мәселелері жөніндегі комиссиямен байланыс

48. Зерттеуді бастар алдында зерттеуші (медициналық ұйым) Этика мәселелері жөніндегі комиссияның зерттеу хаттамасы бойынша жазбаша және күні қойылған мақұлдауын (қорытындысын), хабарланған келісімнің және оның келесі редакцияларының, субъектілерді зерттеуге қатысуға тартуға бағытталған шаралардың жазбаша формасын және субъектіге ұсынылуы жоспарланған кез келген басқа да жазбаша материалдарды алады.

49 Басқа құжаттармен бірге зерттеуші (медициналық ұйым) Этика мәселелері жөніндегі комиссияға ЗБ соңғы редакциясын ұсынуы тиіс. Егер ЗБ зерттеу барысында толықтырылса зерттеуші (медициналық ұйым) Этика мәселелері жөніндегі комиссияға ЗБ жаңа редакциясын ұсынады.

50. Зерттеу кезінде зерттеуші (медициналық ұйым) Этика мәселелері жөніндегі комиссияға қарауға жататын барлық құжаттарды ұсынады.

5-параграф. Зерттеу хаттамасын сақтау

51. Зерттеуші (медициналық ұйым) демеушімен келісілген хаттамаға сәйкес және қажеттілігінде Этика мәселелері жөніндегі комиссиямен рұқсат етілген (мақұлданған) зерттеулер жүргізеді. Уағдаластықты растау үшін зерттеуші (медициналық ұйым) және демеуші хаттамаға немесе жеке шартқа қол қояды.

52. Зерттеуші хаттамадан зерттеу субъектісіне төнетін тікелей қауіпті жою қажет жағдайларды және өзгерістер тек әкімшілік немесе техникалық аспектілерге ғана қатысты жағдайларды қоспағанда ауытқымауы немесе оған демеушінің келісімінсіз және хаттамаға түзетуге қатысты Этика мәселелері жөніндегі комиссияның алдын ала қарауынсыз және құжатпен ресімделген мақұлдаусыз (қорытындысыз) өзгерістер енгізбейді.

53. Зерттеуші немесе ол тағайындаған тұлға бекітілген хаттамаға қатысты кез келген ауытқуды түсіндіруі және құжатпен ресімдейді.

54. Зерттеуші Этика мәселелері жөніндегі комиссия алдын ала мақұлдауынсыз (қорытындысынсыз) зерттеу субъектісіне төнетін тікелей қауіпті жою үшін хаттамадан ауытқуы және оған өзгерістер енгізуі мүмкін. Қысқа мерзімдерде себептері көрсетілген ауытқулар мен өзгерістердің сипаттамасы және қажет жағдайда ұсынылған хаттамаға ауытқулар мында жолдануы тиіс:

1) қарау және мақұлдау (қорытындыны беру) үшін Этика мәселелері жөніндегі комиссияға;

2) келісу үшін демеушіге;

3) сараптама ұйымына.

6-параграф. Зерттелетін препараттар

55. Зерттеуші немесе медициналық ұйым зерттеу орталығында зерттелетін препараттардың есепке алынуын қамтамасыз етеді.

56. Зерттеуші немесе медициналық ұйым зерттелетін препараттардың зерттеу орталығында есепке алу бойынша зерттеушінің медициналық ұйымның кейбір немесе барлық міндеттерін дәріхана қызметкеріне (провизорға) немесе зерттеушінің немесе медициналық ұйымның бақылауындағы өзге тұлғаға тапсырады.

57. Зерттеуші немесе медициналық ұйым және (немесе) дәріхана қызметкері (провизор) немесе зерттеуші/ұйым уәкіл еткен өзге тұлға препараттардың клиникалық базаға жеткізілуін, олардың орталықтағы нақты санын, әрбір субъектімен пайдаланылуын, сонымен қатар демеушіге қайтарылуын немесе пайдаланылмаған препараттарды басқаша қолданылуын есепке алады. Есепке алу жөніндегі жазбаларға күні, саны, партия/серия нөмірлері, жарамдылық мерзімі зерттелетін препараттар мен зерттеу субъектілерінің бірегей кодтары кіреді. Зерттеуші субъектілер зерттелетін препараттарды хаттамада қарастырылған дозаларда, демеушіден алынған зерттелетін препараттардың жалпы санымен келісілген мөлшерде қабылдағанын растайтын жазбаларды жүргізеді.

58. Зерттелетін препараттар демеушінің нұсқаулықтарына және нормативтік талаптарға сәйкес сақтайды.

59. Зерттеуші зерттелетін препараттардың тек бекітілген хаттамаға сәйкес пайдаланылуын қамтамасыз етеді.

60. Зерттеуші немесе зерттеуші/медициналық мекеме уәкіл еткен тұлға әрбір субъектіге зерттелетін препараттарды қолдану қағидаларын түсіндіреді және тиісті уақыт аралығынан соң (зерттеуге байланысты) әрбір субъектінің осы нұсқаулықтарды орындауын тексеріп отырады.

7-параграф. Рандомизация және кодты ашу

61. Зерттеуші зерттеуде қарастырылған рандомизация әдістемесін орындайды, егер ондай болса, және тек хаттамамен сәйкестікте кодтың ашылуын қамтамасыз етеді. Егер зерттеу жасырын тәсілмен жүргізіліп жатса зерттеуші зерттелетін препараттар кодының кез келген уақытынан бұрын ашылуын дереу құжатпен ресімдейді және демеушіге түсіндіреді.

8-параграф. Зерттеу субъектісінің хабарланған келісімі

62. Хабарланған келісімді алу және құжатпен ресімдеу кезінде зерттеуші нормативтік талаптарды орындайды, осы Стандарттар мен Дүниежүзілік медициналық қауымдастықтың 1964 жылғы Хельсинки декларациясында жазылған этикалық принциптерді ұстанады. Зерттеу басталғанға дейін зерттеуші хабарланған келісімнің және субъектілерге ұсынылатын кез келген басқа да жазбаша материалдардың жазбаша формасының Этика мәселелері жөніндегі комиссияның жазбаша мақұлдауын немесе қорытындысын алуы керек.

63. Хабарланған келісімнің және субъектілерге ұсынылатын кез келген басқа да жазбаша материалдардың жазбаша формасын субъектінің келісуі үшін елеулі болуы мүмкін жаңа маңызды ақпараттың пайда болуына қарай толықтырылады немесе түзетіледі. Хабарланған келісімнің кез келген толықтырылған немесе түзетілген жазбаша формасы және кез келген басқа субъектілерге ұсынылатын кез келген басқа да жазбаша материалдар зерттеуде пайдаланылғанға дейін Этика мәселелері жөніндегі комиссиямен рұқсат етіледі, содан кейін олар субъект немесе оның заңды тұлғасының назарына ұсынылады және субъектің зерттеуге бұдан әрі қатысуы жөнінде шешіміне әсер етеді. Осы ақпаратты беру фактісі құжатпен ресімделеді.

64. Зерттеуші де, зерттеумен айналысатын басқа тұлғалар да субъектіні зерттеуге қатысуға немесе қатысуын жалғастыруға көндіру мақсатында оны мәжбүрлемейді немесе өзге де ретсіз ықпал ету тәсілдерін пайдаланбайды.

65. Зерттеу туралы ауызша ақпаратта да, жазбаша материалдарда да, оған қоса хабарланған келісімнің/пациенттің ақпарат парақшасының жазбаша формасында да субъектіні немесе оның заңды өкілін заңды құқықтарынан бас тартуға тікелей немесе жанама көндіретін тұжырымдамалар, сонымен қатар зерттеушіні, медициналық ұйымды, демеушіні немесе олардың өкілдерін салғырттықтары үшін жауапкершіліктен тікелей немесе жанама босататын тұжырымдамалар қамтылмайды.

66. Зерттеуші немесе ол тағайындаған тұлға субъектіні немесе оның заңды өкілін зерттеудің барлық маңызды аспектілері туралы толық түрде хабарламамен қамтамасыз етеді, оның ішінде зерттеу туралы жазбаша ақпаратпен және Этика мәселелері жөніндегі комиссияның мақұлдауымен немесе оң қорытындымен таныстырады.

67. Зерттеу туралы ауызша және жазбаша ақпарат, оған қоса арнайы терминдер пайдаланылмаған хабарланған келісімнің жазбаша формасы ұсынылады және ол субъектіге немесе, тиісті жағдайларда, оның заңды өкіліне және егер талап етілсе мүдделі емес куәгерге түсінікті.

68. Хабарланған келісімді алу алдында зерттеуші немесе ол тағайындаған тұлға субъектіге немесе оның заңды өкіліне зерттеу туралы толығырақ ақпарат алу үшін және онда қатысу немесе ондай қатысудан бас тарту туралы шешім қабылдау үшін жеткілікті мөлшердегі уақыт және мүмкіндік ұсынылады. Субъект немесе оның заңды өкілі зерттеу туралы барлық мәселелерге түгелімен жауап алады.

69. Зерттеуге қатысу басталғанға дейін субъект немесе оның заңды өкілі, сонымен қатар түсіндіру сұхбатын жүргізген тұлға хабарланған келісімнің жазбаша формасына қолын және өз қолымен күнін қояды.

70. Егер субъект немесе оның заңды өкілі оқуға қабілетсіз болса онда бүкіл түсіндіру сұхбаты барысында мүдделі емес куәгер қатысады. Субъектіге немесе оның заңды өкіліне хабарланған келісімнің жазбаша формасын және субъектіге ұсынылатын басқа да жазбаша материалдарды оқып, түсіндіргеннен кейін және субъект немесе оның заңды өкілі субъектінің зерттеуге қатысуға ауызша келісім бергеннен, егер қабілетті болса хабарланған келісімнің жазбаша формасына қолын және өз қолымен күнін қойғаннан кейін куәгер оған қолын және өз қолымен күнін қояды. Келісім формасына қол қоя отырып куәгер келісім формасында/пациенттің ақпарат парақшасында және барлық басқа жазбаша материалдарда қамтылатын ақпаратты субъект немесе оның заңды өкілі өз еркімен дәл түсіндіргенін және түсінікті болғанын растайды.

71. Түсіндіру сұхбаты барысында, сондай-ақ хабарланған келісімнің жазбаша формасында немесе пациенттің ақпарат парақшасында, сонымен қатар субъектіге ұсынылатын басқа да жазбаша материалдарда төмендегілер түсіндірілуі тиіс:

1) зерттеу эксперименттік сипатқа ие;

2) зерттеу мақсаты;

3) зерттеу процесіндегі зерттелетін емдеу тәсілі және емдеу топтарының біріне кездейсоқ бөліну ықтималдылығы;

4) зерттеу рәсімдері, оған қоса барлық инвазивтік рәсімдер;

5) субъектінің міндеттері;

6) эксперименттік зерттеу аспектілері;

7) күтілетін қауіп немесе субъект үшін, сонымен қатар, тиісті жағдайларда, эмбрион, ұрық немесе емшектегі бала үшін қолайсыздықтар;

8) күтілетін тиімділік және (немесе) пайда, егер пайдалар медициналық тұрғыдан болжамданбаса, онда субъект бұл туралы құлақтандырылуы тиіс;

9) зерттеуде қарастырылғандардан бөлек субъектіге қолжетімді болуы мүмкін өзге де емдеу рәсімдері мен тәсілдері, сонымен қатар олардың маңызды потенциалды тиімділігі және (немесе) пайдасы, сонымен қатар қауіп;

10) зерттеуге қатысу нәтижесінде денсаулығына зиян келген жағдайда субъектіге өтем және (немесе) қолжетімді ем;

11) субъектіге оның зерттеуге қатысқаны үшін төлемдердің жоспарланған өлшемі, егер қарастырылған болса;

12) егер мұндайлар күтілсе, зерттеуге қатысумен байланысты субъектінің жоспарланған шығындары;

13) субъектінің зерттеуге қатысуы ерікті болып табылады және ол қатысудан бас тартуы немесе зерттеуден кез келген сәтте өзі үшін қандай да бір санкцияларсыз немесе тиісті тиімділіктерді жоғалтпай бас тарта алады;

14) мониторларда, аудиторларда, Этика мәселелері жөніндегі комиссия және уәкілетті органдарда заңнамада жол берілетін шамада клиникалық зерттеу рәсімдерін және (немесе) деректерді тексеру үшін түпнұсқа медициналық жазбаларға тікелей рұқсат болады, бұл ретте субъект деректерін бұзбайды. Субъект немесе оның заңды өкілі хабарланған келісімнің жазбаша формасына қол қоя отырып мұндай қолжетімділікке рұқсат береді;

15) субъектіні сәйкестендіретін жазбалар құпия сақталатын болады және осы Стандартпен және нормативті талаптармен жол берілетін шамада ғана ашылуы мүмкін. Зерттеу нәтижелерін жариялау кезінде субъект деректерінің құпиялылығы сақталатын болады;

16) субъект немесе оның заңды өкілі субъектінің зерттеуге қатысуды жалғастыруға ынталануына ықпал етуге қабілетті ақпаратпен мақұлдануы бойынша танысатын болады;

17) зерттеу және зерттеу субъектілерінің құқықтары туралы қосымша ақпарат алу үшін жүгінуге болатын тұлғалар, сонымен қатар зерттеуге қатысу нәтижесінде субъектінің денсаулығына зиян келген жағдайда;

18) субъектінің зерттеуге қатысуы тоқтатылуы мүмкін ықтимал жағдайлар және (немесе) себептер;

19) субъектінің зерттеуде қатысуының болжамды ұзақтығы;

20) зерттеуге қосу болжамдалып отырған субъектілердің шамамен алғандағы саны.

72. Зерттеуге қосу алдында субъект немесе оның заңды өкілі хабарланған келісімнің жазбаша формасының және субъектіге ұсынылатын барлық басқа да жазбаша материалдардың қолы және күні қойылған данасын алуы тиіс. Субъектінің зерттеуге қатысу уақытында субъект немесе оның заңды өкілі хабарланған келісім формасының барлық келесі редакцияларының қолы және күні қойылған даналарын және субъектіге ұсынылатын басқа да жазбаша материалдарға қатысты түзетулердің барлық көшірмелерін алуы тиіс.

73. Егер клиникалық зерттеуде заңды өкілдерінің келісімі негізінде ғана зерттеуге қосылуы мүмкін субъектілер-кәмелетке толмағандар, айқын ақыл кемістігі бар пациенттер қатысатын болса онда субъект өзінің бұл ақпаратты түсіну қабілетіне сәйкес зерттеу туралы хабардар болуы тиіс және, егер субъект қабілетті болса ол хабарланған келісімнің жазбаша формасына қол және өз қолымен күнін қоюы тиіс.

74. Емдеуге байланысты емес зерттеуге хабарланған келісімнің жазбаша формасына өз қолымен қолын және күнін қоятын және (немесе) өз келісімін заңды өкілінің көмегімен расстайтын субъектілер ғана қамтылады.

75. Емдеуге байланысты емес зерттеулерге субъектілер олардың заңды өкілдерінің келісімімен келесі жағдайларды сақтағанда қосылуы мүмкін:

1) зерттеу мақсаттарына өз келісімін жеке бере алатын субъектілердің қатысуымен зерттеу арқылы жету мүмкін емес;

2) субъектілер үшін күтілетін қауіп мардымсыз;

3) субъектінің денсаулығына теріс ықпал жоққа шығарылған және мардымсыз;

4) зерттеу заңнамамен тыйым салынбаған;

5) мұндай субъектілерді қосу үшін осы аспектіні ескеретін Этика мәселелері жөніндегі комиссияның арнайы мақұлдауы немесе қорытындысы сұралуы керек.

Осындай зерттеулер емделуі үшін зерттелетін препарат тағайындалатын ауруы бар пациенттердің қатысуымен жүргізіледі. Субъектілер мұндай зерттеулерде аса мұқият қадағалауда болуы тиіс және олардың қатысуы егер олар шамадан тыс жайсыздық сезінеді деп ойлауға негіз болса тоқтатылуы керек.

76. Зерттеуге қосқанға дейін субъектінің өзінің келісімін алу мүмкін болмайтын шұғыл жағдайларда ол егер болса оның заңды өкілінен сұралуы тиіс. Егер субъектінің өзінің алдын ала келісімі мүмкін болмаса және оның заңды өкілі жоқ болса субъектіні зерттеуге қосу үшін хаттамада және (немесе) басқа да құжаттарда қарастырылған және Этика мәселелері жөніндегі комиссия рұқсат берген немесе мақұлдаған субъект құқықтарының, қауіпсіздігінің және амандығының қорғалуына бағытталған, сонымен қатар нормативтік талаптарға сәйкестігін қамтамасыз ететін шаралар қабылдануы тиіс. Субъект немесе оның заңды өкілі қысқа мерзімде зерттеу туралы хабарлануы тиіс және одан зерттеуге қатысуды жалғастыруға келісім, сондай-ақ Стандарттың 71-тармағына сәйкес зерттелушінің зерттеуге қатысуына басқа келісім сұратылуы тиіс.

9-параграф. Құжаттама және есептілік

77. Зерттеуші ЖТК және барлық талап етілетін есептерде қамтылған деректердің дұрыстығын, толықтығын, анықтығын және демеушіге ұсынылудың уақытында болуын қамтамасыз етеді.

78. ЖТК деректері өздері көшірілген бастапқы құжаттамға сай болады, бар айырмашылықтар түсіндіріледі.

79. ЖТК кез келген өзгертулер немесе түзетулер қолы, күні қойылады, түсіндіріледі және бастапқы жазбаны жасырмайды, яғни "құжат ізі" сақталады; бұл жазбаша, сондай-ақ электрондық өзгертулерге де немесе түзетулерге де қатысты. Демеуші зерттеушілерге және (немесе) олардың уәкілетті өкілдеріне мұндай түзетулердің ресімделу тәртібі туралы нұсқаулық ұсынуы тиіс. Демеушіде ЖТК-дағы оның уәкілетті өкілі енгізген өзгертулер мен толықтыруларды қарастыратын жазбаша рәсімдер болуы керек, олар құжатпен ресімделеді, қажетті болып табылады және зерттеушімен мақұлданады. Зерттеушіде бұл өзгертулер мен түзетулер туралы жазбалар сақталады.

80. Зерттеуші/медициналық мекеме осы Стандарттың 8 тарауына және нормативтік талаптарға сәйкес зерттеу бойынша құжаттама жүргізуі тиіс. Зерттеуші/медициналық мекемелермен бұл құжаттарды кездейсоқ немесе уақытынан бұрын жойылуын болдырмайтын шаралар қабылданады.

81. Негізгі құжаттар препаратты Қазақстан Республикасында тіркеуге соңғы өтінімді бекіткеннен кейін кемінде екі жыл және өтінімдердің ешқайсысы қарауда болып табылмағанша немесе жаңа өтінімдер жоспарланбағанша немесе зерттелетін препараттың клиникалық әзірленуі ресми тоқтатылғаннан кейін кемінде екі жыл сақталады. Бұл құжаттар, егер бұл нормативтік талаптарда немесе демеушімен шартта қарастырылса біршама ұзақ уақыт сақталуы тиіс. Демеушінің жауапкершілігі құжаттаманың сақтау мерзімі өткендігі туралы зерттеушіге/медициналық мекемеге хабарлау болып табылады.

82. Зерттеудің қаржылық аспектілері демеуші мен зерттеуші/ұйым арасындағы шартта баяндалады.

83. Монитордың, аудитордың, Этика мәселелері жөніндегі комиссия немесе уәкілетті органның сұранымы бойынша зерттеуші/медициналық мекеме зерттеуге қатысты барлық жазбаларға тікелей рұқсатты қамтамасыз етуі қажет.

10-параграф. Зерттеу барысы туралы есептер

84. Зерттеуші жыл сайын немесе мұны Этика мәселелері жөніндегі комиссия талап етсе жиірек зерттеу барысы туралы қысқаша жазбаша есептер ұсынуы тиіс.

85. Зерттеуші демеушіге, Этика мәселелері жөніндегі комиссияға және тиісті жағдайларда ұйымға зерттеу жүргізуге елеулі ықпал ететін және және (немесе) субъектілер үшін қауіпті ұлғайтатын кез келген өзгерістер туралы жазбаша есептерді дереу ұсынуы тиіс.

11-параграф. Қауіпсіздік бойынша ақпарат ұсыну

86. Барлық елеулі жағымсыз құбылыстар (бұдан әрі - ЕЖҚ) туралы дереу демеушіге хабарлау қажет, бұған хаттамада немесе басқа құжатта шұғыл хабарлауды талап етпейді деп белгіленген ЕЖҚ жатпайды. Бастапқы шұғыл хабарламадан кейін қысқа мерзімдерде толық жазбаша хабарлама ұсыну қажет. Бастапқы және келесі есептер зерттеу субъектілерін олардың аты, дербес сәйкестендіру нөмірі және (немесе) мекенжайы бойынша емес, оларға берілген бірегей кодтар бойынша сәйкестендіруі тиіс. Зерттеушімен уәкілетті органдарға және Этика мәселелері жөніндегі комиссияға болжанбаған елеулі жағымсыз реакциялар туралы хабарлама ұсыну тәртібін белгілейтін нормативтік талаптар және 3 қосымшаның талаптары да сақталады.

87. Барлық жағымсыз құбылыстар және (немесе) хаттамада қауіпсіздікті бағалау үшін критикалық деп анықталған зертханалық көрсеткіштердің нормадан ауытқулары туралы демеушіге хабарламаларды ұсыну талаптарына сәйкес және демеуші хаттамада белгіленген мерзімде хабарлау қажет.

88. Өлім туралы хабарламалар кезінде зерттеуші демеушінің, уәкілетті органның, сараптама ұйымының және Этика мәселелері жөніндегі комиссияның сұранымы бойынша кез келген қосымша ақпарат – ашу хаттамасы және өлім туралы эпикриз ұсынады.

12-параграф. Зерттеуді уақытынан бұрын тоқтату немесе уақытша тоқтату

89. Егер қандай да бір себеп бойынша зерттеу уақытынан бұрын тоқтатылса немесе уақытша тоқтатылса зерттеуші/медициналық мекеме зерттеу субъектілеріне тез хабарлайды, оларға тиісті ем және қадағалау қамтамасыз етеді, және егер нормативтік талаптарда қарастырылса уәкілетті органдарға хабарлайды.

90. Егер зерттеуші демеушінің алдын ала келсімінсіз зерттеуді уақытынан бұрын тоқтатса немесе уақытша тоқтатса ол бұл туралы медициналық мекемеге хабарлауы тиіс, онда зерттеуші де/медициналық мекеме де бұл туралы демеушіге және Этика мәселелері жөніндегі комиссияға дереу хабарланады және демеуші мен Этика мәселелері жөніндегі комиссияға зерттеудің уақытынан бұрын тоқтатылу немесе уақытша тоқтатылу себептерін жазбаша толығырақ түсіндірме ұсынылады.

91. Егер демеуші зерттеуді тоқтатса немесе уақытша тоқтатса, зерттеуші бұл туралы медициналық мекемеге хабарлауы тиіс, онда зерттеуші де/медициналық мекеме де бұл туралы Этика мәселелері жөніндегі комиссияға дереу хабарланады және Этика мәселелері жөніндегі комиссияға зерттеудің уақытынан бұрын тоқтатылу немесе уақытша тоқтатылу себептерін жазбаша толығырақ түсіндірме ұсынылады.

92. Егер Этика мәселелері жөніндегі комиссия зерттеу жүргізу бойынша мақұлдауды (қорытындыны) түбегейлі немесе уақытша кері қайтарады зерттеуші бұл туралы медициналық мекемеге хабарлауы тиіс, онда зерттеуші де (медициналық ұйым) бұл туралы демеушіге дереу хабарланады және демеушіге зерттеудің уақытынан бұрын тоқтатылу немесе уақытша тоқтатылу себептерін жазбаша толығырақ түсіндірме ұсынылады.

13-параграф. Зерттеушінің соңғы есебі

93. Егер талап етілсе, зерттеу аяқталғанда зерттеуші бұл туралы ұйымға хабарлауы қажет; зерттеуші (медициналық ұйым) Этика мәселелері жөніндегі комиссияға зерттеу қорытындылары туралы қысқаша есепті, сонымен қатар сараптама ұйымы талап еткен есептерді ұсынуы тиіс.

5-тарау. Демеуші

1-параграф. Сапаны қамтамасыз ету және сапаны бақылау

94. Демеуші сапаны қамтамасыз ету және бақылау жүйелерін хаттамаға, осы Стандартқа және нормативтік талаптарға сәйкес зерттеу жүргізуді, деректерді жинауды, тіркеуді және ұсынуды қамтамасыз ететін жазбаша СОРмен енгізеді және қолдайды.

95. Демеуші демеушінің мониторингілеуі және аудиттеуі, сонымен қатар уәкілетті органдардың инспекциялауы мақсатында зерттеуде қатысатын барлық орталықтарға, барлық бастапқы деректерге (құжаттарға) және есептерге тікелей қолжетімділік ұсынуға барлық қатысатын тараптардың келісімдерін алуды қамтамасыз етеді.

96. Сапаны бақылауды деректермен жұмыс істеудің барлық кезеңдерінде олардың сенімділігі мен өңдеу дұрыстығын қамтамасыз ету мақсатында жүзеге асыру керек.

97. Демеуші мен зерттеуші (медициналық ұйым) немесе зерттеуге қатысатын кез келген басқа тарап арасындағы шарттар хаттаманың бөлігі ретінде жазбаша формада немесе дербес құжаттар ретінде құрастырылуы тиіс.

2-параграф. Келісімшарттық зерттеу ұйымы

98. Зерттеу жүргізуге байланысты міндеттер мен функциялардың толығымен немесе ішінара келісімшарттық зерттеу ұйымына тапсыру кезінде демеуші келісімшарттық зерттеу ұйымының клиникалық зерттеу сапасын қамтамасыз ету және бақылау бойынша шараларды жүзеге асыруын қамтамасыз етеді.

99. Келісімшарттық зерттеу ұйымының зерттеуге байланысты кез келген міндеттер мен функцияларды тапсыруы құжатпен ресімделуі керек.

100. Келісімшарттық зерттеу ұйымына тапсырылмаған зерттеуге байланысты барлық міндеттер мен функциялар демеушінің құзыретінде қалады.

101. Осы Стандарттағы демеушіге қатысты барлық нәрселер келісімшарттық зерттеу ұйымына да оның өзіне демеушінің зерттеу жүргізу бойынша міндеттері мен функцияларын қабылдау шамасында қолданылады.

3-параграф. Медициналық сараптама

102. Демеуші зерттеудің медициналық сипаттағы мәселелерін шешу үшін әрқашан дайын, тиісті медициналық мамандығы бар персоналды тағайындайды. Қажет жағдайда бұл мақсат үшін сыртқы консультанттар шақырылуы мүмкін.

4-параграф. Зерттеу дизайны

103. Зерттеудің барлық кезеңдерінде - хаттаманы, дербес тіркеу картасын (ДТК) және статистикалық анализ жоспарын әзірлеуден аралық және соңғы есептерді жасағанға дейін - демеуші білікті тұлғаларды, оның ішінде биостатистиктерді, клиникалық фармакологтарды, дәрігерлерді шақырады.

5-параграф. Зерттеу менеджменті, деректермен жұмыс істеу және құжаттама жүргізу

104. Демеуші зерттеуге жалпы басшылық ету, деректермен жұмыс істеу, деректерді верификациялау, статистикалық анализ жүргізу және зерттеу туралы есеп дайындау үшін тиісті мамандыққа ие тұлғаларды тартуға міндетті.

105. Демеуші клиникалық зерттеу барысын қарау, оған қоса деректердің қауіпсіздігін және негізгі тиімділік параметрлерін қарау үшін, сонымен қатар зерттеуді жалғастырудың, тоқтатудың немесе оған өзгертулер енгізудің мақсатқа сәйкестігі туралы демеушіге ұсынымдар әзірлеу үшін деректерді мониторингілеу жөніндегі тәуелсіз комитеттің білімі туралы шешім қабылдай алады. Деректерді мониторингілеу жөніндегі тәуелсіз топ жазбаша операциялық рәсімдер болуы және өзінің барлық отырыстарының жазбаларын жүргізеді.

106. Зерттеу деректерімен жұмыс істейтін электрондық жүйелерді және (немесе) деректерге рұқсаты жойылған электрондық жүйелерді пайдаланғанда демеуші:

1) деректерді электронды өңдеу жүйесінің демеуші белгілеген деректердің толықтығына, дәлдігіне және сенімділігіне қойылатын талаптарға сәйкестігін, сонымен қатар талап етілетін нәтижеге қол жеткізудің тұрақтылығын- олардың валидациясын қамтамамыз етеді және құжатпен ресімдейд;

2) бұл жүйелерді пайдалану бойынша СОР болуы;

3) жүйелердің жұмысын деректерді өзгертуге болатындай және осы ретте енгізілген өзгертулер құжатталатындай, ал бұрын енгізілген деректер жойылмайтындай етіп қамтамасыз етеді;

4) деректерге санкцияланбаған рұқсатқа жол бермейтін қорғаныс жүйесінің болуы;

5) деректерге өзгертулер енгізу құқығы берілген тұлғалар тізімінің болуы;

6) деректерді баламалы резервтік көшірмеленуін қамтамасыз ету;

7) жасырын тәсілмен жүргізілетін зерттеулерде бүркемелеуді сақтау.

107. Егер өңдеу процесінде деректер тасымалданатын болса әрқашан бастапқы деректердің өңделген деректермен салыстырылу мүмкіндігі қамтамасыз етіледі.

108. Демеуші әрбір субъект бойынша барлық деректерді сәйкестендіруге мүмкіндік беретін субъектінің бірегей сәйкестендіру кодын пайдалану қажет.

109. Демеуші немесе басқа да дерек иелері демеушіге тиесілі барлық зерттеу бойынша негізгі құжаттардың сақталуын қамтамасыз етеді.

110. Демеуші Қазақстан Республикасының және препарат тіркелген және (немесе) ол тіркеуге өтініш берейін деп жүрген елдердің нормативтік талаптарына сәйкес өзіне тиесілі барлық зерттеу бойынша негізгі құжаттарды сақтайды.

111. Егер демеуші зерттелетін препараттың клиникалық әзірленуін тоқтатса бір немесе барлық көрсеткіштер, енгізу жолдары, дәрілік түрлері бойынша, демеушіге қатысты зерттеу бойынша барлық негізгі құжаттарды әзірлеуді ресми тоқтатқан сәттен бастап кемінде екі жыл ішінде немесе нормативтік талаптарға сәйкес сақтауы тиіс.

112. Егер демеуші зерттелетін препараттың клиникалық әзірленуін тоқтатса ол бұл туралы зерттеуге қатысатын барлық зерттеушілерге/медициналық ұйымдарға және сараптама ұйымына хабарлайды.

113. Деректерге кез келген меншік құқығын тапсыру сараптама ұйымының назарына ұсынылады.

114. Демеушіге тиесілі негізгі құжаттар препаратты Қазақстан Республикасында және (немесе) басқа елде тіркеуге соңғы өтінімді бекіткеннен кейін кемінде екі жыл және тіркеу бойынша өтінімдердің ешқайсысы қарауда болып табылмағанша немесе жаңа өтінімдер жоспарланбағанша немесе зерттелетін препараттың клиникалық әзірленуі ресми тоқтатылғаннан кейін кемінде екі жыл сақталуы тиіс. Бұл құжаттар, егер бұл нормативтік құжаттарда қарастырылған немесе демеушіге қажет болса ұзағырақ мерзімге сақталуы керек.

115. Демеуші жазбаша формада зерттеушілерге (медициналық ұйымдарға) зерттеуге байланысты жазбаларды сақтау қажеттілігі туралы хабарлауы, сонымен қатар әрі қарай сақтау қажеттілігі жоғалғанда оларға жазбаша хабарлайды.

6-параграф. Зерттеушіні таңдау

116. Демеуші зерттеушілердің (медициналық ұйымдардың) таңдалуын қамтамасыз етеді. Әрбір зерттеушінің біліктілігі, тәжірибесі және өзі таңдалған зерттеуді жүргізу үшін жеткілікті ресурстар болуы тиіс. Егер көп орталықты зерттеулерде координациялық комитет ұйымдастыру және (немесе) зерттеушілер қатарынан координаторлар таңдау керек болса онда мұны демеуші қамтамасыз етеді.

117. Зерттеушімен (медициналық ұйыммен) зерттеу жүргізу шартына қол қойғанға дейін демеуші зерттеушіге (медициналық ұйымға) хаттаманы және ЗБ ағымдағы редакциясын ұсынуы және зерттеушіге (медициналық ұйымға) хаттамамен және ұсынылған ақпаратпен танысу үшін жеткілікті уақыт беруі тиіс.

118. Демеуші зерттеушінің (медициналық ұйымның) келісімін алуын тиіс:

1) осы Стандартқа және нормативтік талаптарға, сонымен қатар демеушімен келісілген және Этика мәселелері жөніндегі комиссия рұқсат еткен (мақұлдаған) хаттамаға сәйкес зерттеу жүргізу;

2) тіркеу (деректерді беру) рәсімдерін сақтау;

3) мониторингі аудит және инспекция жүргізуге;

4) зерттеумен байланысты негізгі құжаттарды демеуші зерттеушіге (медициналық ұйымға) бұл құжаттар енді талап етілмейтінін хабарлағанша сақтау.

Демеуші және зерттеуші (медициналық ұйым) хаттамаға немесе бұл келісімді растайтын шартқа қол қояды.

7-параграф. Функцияларды бөлу

119. Зерттеу басталғанға дейін демеуші зерттеумен байланысты барлық функцияларды анықтайды, белгілейді және бөледі.

8-параграф. Субъектілер мен зерттеушілерге өтемақы

120. Егер нормативтік талаптарда қарастырылса демеуші, қасақана ой немесе зерттеу немесе зерттеу ұжымының мүшелері тарапынан болған абайсыздық нәтижесінде туындаған шағымдарды қоспағанда, сақтандыруды қамтамасыз етуі немесе зерттеумен байланысты шағымдар ұсынған жағдайда зерттеушіге/медициналық мекемеге заңдық және қаржылай көмекке кепілдік беруі тиіс.

121. Зерттеуге қатысу нәтижесінде зерттеу субъектілерінің денсаулықтарына зиян келген жағдайда демеуші олардың емделуіне кететін шығындарды өтейді.

122. Егер зерттеу субъектілері өтем алатын болса өтем тәртібі мен тәсілі нормативтік талаптарға сай болуы тиіс.

9-параграф. Қаржыландыру

123. Зерттеуді қаржылық аспектілері демеуші мен зерттеуші/медициналық мекеме арасындағы шарт түрінде құжатпен ресімделуі тиіс.

124. Уәкілетті органның, сараптама ұйымының хабарламасы немесе уәкілетті органға, сараптама ұйымына өтінім беру.

Клиникалық зерттеу басталғанға дейін демеуші (немесе демеуші зерттеушімен бірге) қарау және (немесе) зерттеу бастауға рұқсат алу үшін нормативтік талаптарға сәйкес сараптама ұйымына, уәкілетті органға өтінім береді. Барлық хабарламаларға немесе өтінімдерге жасалған күні қойылуы және хаттаманы сәйкестендіру үшін жеткілікті ақпараттың болуын қамтамасыз етеді.

Демеуші сараптама ұйымына клиникалық зерттеудің басталғаны туралы Қазақстан Республикасының заңнамасымен белгіленген тәртіпте хабарлайды.

10-параграф. Этика мәселелері жөніндегі комиссияның қарауын растау

125. Демеуші зерттеушіден (медициналық ұйымнан) мыналарды алуы тиіс:

1) зерттеушінің/медициналық мекеменің Этика мәселелері жөніндегі комиссиясының атауы және мекенжайы;

2) Этика мәселелері жөніндегі комиссиямен өзінің осы Стандартқа және тиісті заңнамаға сәйкес ұйымдастырылғанын және әрекет ететінін растау;

3) Этика мәселелері жөніндегі комиссияның құжатпен ресімділген мақұлдауы (қорытындысы) және демеушінің талабы бойынша хаттаманың ағымдағы нұсқасының көшірмесі, хабарланған келісімнің жазбаша формасы және субъектіге ұсынылатын кез келген өзге де жазбаша материалдар, сонымен қатар субъектілерді зерттеуге қатысуға шақыру бойынша іс-әрекеттерді, субъектілер үшін қарастырылған төлемдер мен өтемдерге қатысты құжаттардың және Этика мәселелері жөніндегі комиссия талап етуі мүмкін кез келген өзге де құжаттардың сипаттамасы.

126. Егер Этика мәселелері жөніндегі комиссия зерттеудің қандай да бір аспектілеріне өзгертулер енгізумен өзінің қорытындысын беруді негіздейтін болса демеуші зерттеушіден (медициналық ұйымнан) өзгертілген барлық құжаттардың көшірмелерін және Этика мәселелері жөніндегі комиссиядан қорытынды алған күнін алады.

127. Демеуші зерттеушіден (медициналық ұйымнан) құжаттама және Этика мәселелері жөніндегі комиссияның кез келген қайталанатын қорытындыларының жасалған күнін, сонымен қатар бұрын берілген қорытындыны кері қайтару немесе уақытша тоқтату туралы шешімдерді алады.

11-параграф. Зерттелетін препарттар туралы ақпарат

128. Зерттеулерді жоспарлау кезінде демеушіде клиникаға дейінгі және (немесе) клиникалық зерттеулерде алынған, тиісті ұзақтықта және тиісті популяцияда тиісті енгізу жолдары мен дозаларды пайдалана отырып, зерттелетін препараттың қолданылуын растайтын деректердің жеткілікті көлемі болады.

129. Демеуші жаңа маңызды ақпарат алу шамасы бойынша зерттеуші брошюрасының жаңартылып отыруын қамтамасыз етеді.

12-параграф. Зерттелетін препараттардың өндірісі, қаптамасы, таңбалануы және кодталуы

130. Демеуші зерттелетін препараттарда препарат деректерінің сипаттамалары әзірлеудің тиісті сатыларына сай келуін, GMP қолданылып жүрген талаптарына сәйкес жүргізілуін және тиісті жағдайларда, таңбаланудың қорғанысын қамтамасыз ететіндей түрде кодталуын және таңбалануын қамтамасыз ету тиіс.

131. Демеуші зерттелетін препараттар үшін сақтау температурасын, сақтау шарттарын, сақтау мерзімін, еріткіштер мен ерітуге және қалпына келтіруге арналған еріткіштер, сонымен қатар, егер мұндайлар қарастырылса, препаратты енгізуге арналған құрылғыларды анықтайды. Демеуші мұндай талаптар туралы барлық қамтылған тараптарға-мониторлар, зерттеушілер, провизорлар, сақтауға жауапты тұлғаларға хабарлайды.

132. Зерттелетін препараттар ластанудың алдын алатындай және тасымалдау және сақтау кезінде олардың сақталуын қамтамасыз ететіндей қапталуы тиіс (жарамдылық).

133. Жасырын тәсіл пайдаланалатын зерттеулер үшін зерттелетін препаратты кодтау жүйесі шұғыл жағдайларда препаратты жылдам сәйкестендіруге мүмкіндік беретін, бірақ, бір уақытта кодтың байқаусызда ашылуына жол бермейтін механизмнен тұруы керек.

134. Егер зерттеудің клиникалық сатысында зерттелетін препараттың немесе салыстыру препаратының дәрілік түрі едәуір өзгерген болса онда жаңа дәрілік түрді клиникалық зерттеулерде пайдаланғанға дейін препараттың фармакокинетикалық бейініне едәуір ықпал етуге қабілетті ме соны бағалау үшін қажетті препараттың аталған дәрілік түріне кез келген қосымша зерттеу нәтижелері алынуы тиіс.

13-параграф. Зерттелетін препараттарды жеткізу және оларды қолдану қағидалары

135. Демеуші зерттеушіге (медициналық ұйымға) зерттелетін препараттың жеткізілуін қамтамасыз етеді.

136. Демеуші зерттелетін препаратты зерттеушіге (медициналық ұйымға) Этика мәселелері жөніндегі комиссияның қорытындысын және уәкілетті органның рұқсаттамасын алғанға дейін жеткізілімді орындамайды.

137. Демеушінің жазбаша рәсімдері зерттелетін препаратты сақтау және оларды қолдану, сонымен қатар тиісті құжаттама жүргізу қағидалары бойынша зерттеушіге (медициналық ұйымға) арналған нұсқаулықтарды қамтиды. Рәсімдер зерттелетін препараттың қауіпсіз алынуын, қолданылуын, оның сақталуы мен берілуін, пайдаланылмаған зерттелетін препаратты зерттеу субъектісінен алу және оны демеушіге қайтарылуын сипаттайды (немесе, егер демеуші санкциялаған болса және нормативтік талаптарға сай келсе пайдаланылмаған препаратты өзгеше иелену).

138. Демеуші:

1) зерттелетін препараттардың зерттеушілерге уақытында жеткізілуін қамтамасыз етуі;

2) зерттелетін препараттардың жеткізілуін, алынуын, қайтарылуын және жойылуын құжаттау (немесе өзгеше иелену);

3) зерттелетін препараттың қайтарылу жүйесінің және осыдай алып тастауды құжатталуының болуы-жарамсыз препаратты қайтару, препаратты зерттеу аяқталғаннан кейін немесе жарамдылық мерзімі өткенде қайтару;

4) пайдаланылмаған зерттелетін препартты жою жүйесінің болуы (немесе өзгеше иелену) және осындай жоюды құжаттау (немесе өзгеше иелену);

5) бүкіл пайдалану кезеңінде зерттелетін препараттардың тұрақтылығын қамтамасыз ету шараларын қабылдауы тиіс;

6) спецификацияларға сәйкестігін растау үшін зерттеулерде пайдаланылатын препараттардың жеткілікті санының болуы, сонымен қатар партиядағы препарат үлгілерінің талдаулар және сипаттамалар есебін жүргізу. Тұрақтылығына байланысты үлгілер не зерттеу бойынша деректер талдауы аяқталғанша, не қай кезең ұзағырақ болып табылатынына қарай тиісті нормативтік талаптармен белгіленген мерзім ішінде сақталуы тиіс.

14-параграф. Зерттеу бойынша құжаттамаға рұқсат

139. Демеуші хаттамада немесе өзге жазбаша келісімде зерттеушіге/медициналық мекемеге Этика мәселелері жөніндегі комиссияға мониторингі, аудиті, сараптамасы, сонымен қатар уәкілетті органдар тарапынан инспекция мақсатында бастапқы деректерге немесе құжаттамаға тікелей рұқсатты қамтамасыз ету міндеттерін қарастыруы тиіс.

140. Демеуші әрбір субъект өзінің түпнұсқалық медициналық жазбаларына Этика мәселелері жөніндегі комиссия мониторингі, аудиті, сараптамасы, сонымен қатар уәкілетті орган тарапынан инспекция мақсатында тікелей рұқсатқа жазбаша келісім бергеніне көз жеткізеді.

15-параграф. Қауіпсіздік бойынша ақпарат

141. Демеуші зерттелетін препараттардың қауіпсіздігінің үнемі бағалануын қамтамасыз етеді.

142. Демеуші зерттеудегі барлық зерттеушілерге (медициналық ұйымдарға), сонымен қатар сараптама ұйымына субъектілердің қауіпсіздігінде жағымсыз көрініс табуы, зерттеу жүргізуге ықпал етуі немесе зерттеуді жалғастыру бойынша Этика мәселелері жөніндегі комиссияның қорытындысын өзгертуі мүмкін алынған деректер туралы дереу хабарлайды.

16-параграф. Жағымсыз реакциялар туралы хабарламалар

143. Демеуші қысқа мерзімде зерттеудегі барлық зерттеушілерге (медициналық ұйымдарға), Этика мәселелері жөніндегі комиссияға, талап етілетін жерде, сонымен қатар сараптама ұйымына бір мезгілдле күрделі және болжанбаған болып табылатын барлық жағымсыз реакциялар туралы хабарлауы тиіс.

144. Мұндай шұғыл хабарламалар нормативтік талаптарға және клиникалық зерттеу барысындағы қауіпсіздік бойынша ақпарат ұсыну туралы осы Стандарттың 1 қосымшасына "Клиникалық зерттеу барысында қауіпсіздік жөнінде ақпарат беру тәртібіне" сәйкес жүзеге асырылады.

145. Демеуші сараптама ұйымына нормативтік талаптарға және осы Стандарттың 1 қосымшасына "Клиникалық зерттеу барысында қауіпсіздік жөнінде ақпарат беру тәртібіне" сәйкес барлық жаңа деректерді және зерттелетін препараттың қауіпсіздігі бойынша кезеңдік есептерді қарауға ұсынады.

17-параграф. Мониторинг

146. Зерттеу мониторингінің мақсаты мыналарды тексеру болып табылады:

1) субъектілердің құқықтары мен амандығы қорғалғанын;

2) ұсынылған деректер дәл, толық және бастапқы құжаттамаға сай екенін;

3) зерттеу хаттаманың немесе түзетулердің бекітілген ағымдағы нұсқасына, осы Стандартқа және нормативтік талаптарға сәйкес жүргізілетінін.

147. Мониторларды таңдау және олардың біліктілігі:

1) мониторларды демеуші тағайындауы тиіс;

2) мониторларда тиісті дайындық болуы, сонымен қатар зерттеуге тиісті мониторинг жүргізу үшін қажетті ғылыми және (немесе) клиникалық білімдері болуы тиіс. Мониторлардың біліктілігі құжатпен ресімделуі тиіс.

3) мониторлар зерттелетін препараттардың қасиеттерін, хаттаманы, хабарланған келісімнің жазбаша формасын және зерттеу субъектілеріне ұсынылатын барлық басқа жазбаша материалдарды, демеушінің стандартты операциялық рәсімдерін, осы Стандартты және нормативтік талаптарды егжей-тегжей зерделейді.

148. Демеуші зерттеулерге тиісті мониторинг қамтамасыз етуі қажет. Демеуші зерттеудің мақсаттарына, міндеттеріне, әдістемелеріне, күрделілігіне, бүркемеленуіне, көлеміне және бағаланатын параметрлеріне қарай мониторингтің қажетті көлемін және мазмұнын анықтауы тиіс. Мониторингілеу мақсатында зерттеуге дейін, зерттеу уақытында және одан кейін зерттеу орталықтарында болу жүзеге асырылады. Алайда ерекше жағдайларда демеуші тренинг және зерттеушілерге жиналыс өткізу, оларға толық жазбаша нұсқаулық ұсыну сияқты рәсімдермен біріктірілген зерттеу орталықтарына бармай-ақ мониторингілеу зерттеудің тиісінше жүргізілуін осы Стандарттарға сәйкес кепілді түрде қамтамасыз ете алады деп шешуі мүмкін. Статистикалық тұрғыдан анықталатын бақылау таңдамалар тексерілетін деректерді сұрыптау үшін қолайлы тәсіл болуы мүмкін.

149. Монитор, Демеушінің талаптарына сәйкес зерттеудің тиісінше жүргізілуін және құжатпен ресімделуін қамтамасыз етуі тиіс. Осы мақсатта монитор орынды және қажет болса нақты зерттеуді және зерттеу орталығын ескере отырып төмендегі әрекеттерді орындайды:

1) демеуші мен зерттеуші арасындағы негізгі байланыстырушы буын ретінде қатысады;

2) зерттеуші зерттеу жүргізу үшін қажетті біліктілікке және мүмкіндіктерге ие екеніне және олар бүкіл зерттеу уақытында солай қалатынына; зерттеу жүргізу үшін бөлінген бөлмелер, оған қоса зертханалар мен жабдықтар, сонымен қатар персонал зерттеудің бүкіл кезеңінде жұмыстарды қауіпсіз және тиісті түрде жүргізуге қойылатын талаптарға сай екендігіне көз жеткізуі тиіс;

3) зерттелетін препараттарға қатысты монитор келесіні тексереді:

сақтау мерзімдері мен шарттары орынды және саны зерттеу соңына дейін жеткілікті;

зерттелетін препараттарды тек тағайындалған субъектілер және хаттамамен белгіленген дозаларда алады;

зерттеу субъектілеріне зерттелетін препараттарды дұрыс қолдану, оларды сақтау және қайтару бойынша қажетті нұсқаулықтар ұсынылады;

зерттелетін препараттарды алу, қолдану және қайтару зерттеу орталығында нормативтік талаптарға, медициналық ұйымдардың және (немесе) демеушінің рәсімдеріне сәйкес бақыланады және құжатпен ресімделеді;

пайдаланылмаған зерттелетін препараттарды зерттеу орталығында жою (немесе өзгеше шешімдер) нормативтік талаптарға және демеушімен келісім бойынша жүзеге асырылады;

4) зерттеушінің егер ондайлар болса бекітілген хаттаманы және оған қатысты барлық бекітілген түзетулерді сақтауын тексереді;

5) әрбір зерттеу субъектісінің жазбаша хабарланған келісімі зерттеуге қатысу басталғанға дейін алынғанын тексереді;

6) зерттеушілерде зерттеуші брошюрасының ағымдағы редакциясының, барлық басқа құжаттар мен зерттеуді тиісті түрде және нормативтік талаптарға сәйкес жүргізу үшін қажетті материалдардың болуын қамтамасыз етеді;

7) зерттеуші және оның қызметкерлері зерттеу туралы жеткілікті түрде хабардар болуын қамтамасыз етеді;

8) зерттеуші және оның қызметкерлері зерттеумен айналысып жатқанын, зерттеумен байланысты міндеттерді хаттамаға және демеуші мен зерттеуші/медициналық мекеме арасындағы барлық басқа жазбаша келісімдерге сәйкес орындап жатқанын және өз функцияларын орындауды уәкілетті емес тұлғаларға бермейтінін тексереді;

9) зерттеушінің зерттеу субъектілерін қосу кезіндегі сұрыптау өлшемшарттарын сақтауын тексереді;

10) субъектілерді зерттеуге жинау жылдамдығы туралы демеушіге хабарлайды;

11) деректерді бастапқы және зерттеуге қатысты басқа да құжаттарда тіркеудің дұрыстығын, толықтығын және уақыттылығын, сонымен қатар оларды жүргізу тәртібін тексереді;

12) зерттеуші барлық талап етілетін есепті, хабарламаларды, сұранымдарды және осындай құжаттарды ұсынғанын және олар дұрыс, толық, уақытылы, анық, күні қойылған және зерттеуді сәйкестендіретінін тексереді;

13) ЖТК, бастапқы құжаттардағы және зерттеуге қатысты басқа да жазбалардағы деректердің дұрыстығы мен толықтығын олардың өзара салыстыру арқылы тексереді. Әсіресе, мониторға келесіні тексеру қажет:

хаттамамен талап етілетін деректерді ЖТК енгізу дұрыстығы және олардың бастапқы құжаттамадағы деректерге сәйкестігі;

дозаның және (немесе) терапияның кез келген өзгерісі әрбір зерттеу субъектісі үшін құжатпен анық ресімделеді;

жағымсыз құбылыстар, қатарлас ем және интеркуррентті аурулар хаттамаға сәйкес ЖТК тіркеледі;

субъект жіберіп алған барып аралаулар, жүргізілмеген анализдер және орындалмаған тексерулер ЖТК-да сондайлар ретінде анық сипатталған;

субъектілерді зерттеуден алып тастау және шығып қалудың барлық жағдайлары ЖТК тіркелген және түсіндірілген.

14) зерттеушіге ЖТК кез келген жіберілген қателер, қалдырулар және түсініксіз жазбалар туралы хабарлайды. Монитор тиісті түзетулерді, қосуларды немесе сызуларды зерттеушінің өзі немесе ол үшін ЖТК өзгертулерге қол қоюға уәкілетті зерттеу ұжымының мүшесі жасағанын, күнін белгілегенін, түсіндіргенін (қажет болса) қадағалайды. Аталған өкілеттіктер құжатпен бекітілуі тиіс;

15) осы қағидалармен, Этика мәселелері жөніндегі комиссиямен, демеушімен және нормативтік талаптармен анықталған жағымсыз құбылыстар туралы хабарлама мерзімдерінің сақталуын тексереді;

16) зерттеушінің негізгі құжаттарды жүргізуін тексереді;

17) зерттеушіге хаттамадан ауытқулар, СОП, осы қағидалар және нормативтік талаптар туралы хабарлайды, сонымен қатар осындай ауытқулардың қайталануын алдын алу мақсатында қажетті әрекеттер жасайды.

150. Монитор демеушінің жазбаша СОП, сонымен қатар нақты зерттеуді мониторингілеу үшін демеуші арнайы белгілеген рәсімдерді сақтауы тиіс.

151. Монитор есебі:

1) клиникалық базаға әрбір барғаннан немесе зерттеумен байланысты қатынастан кейін монитор демеушіге жазбаша есеп ұсынады;

2) есептерге жасалған күні, орталықтың атауы, монитордың аты, зерттеушінің немесе қарым-қатынас болған өзге тұлғаның аты кіруі тиіс;

3) есептер тексеру нысандарының қысқаша сипаттамасын, елеулі деректер/фактілер, ауытқулар және кемшіліктер туралы монитор хабарламасын, қорытындылар, хаттаманың, осы қағидалардың және уәкілетті органдардың ойластырылған немесе жоспарланған және (немесе) ұсынылған әрекеттердің сипаттамасын қамтуы тиіс;

4) демеушінің есепті тексеруі және ол бойынша келесі әрекеттерді демеушінің уәкілетті өкілі құжатпен ресімдеуі тиіс.

18-параграф. Аудит

152. Сапаны мониторингілеу және бақылау бойынша бекітілген функциялардан бөлек және байланысты емес жүргізілетін демеуші аудитінің мақсаты жүргізіліп отырған зерттеудің хаттамаға, стандартты операциялық рәсімдерге, осы Стандартқа және нормативтік талаптарға сәйкестігін бағалау болып табылады.

153. Аудиторларды таңдау және олардың біліктілігі:

1) аудит жүргізу үшін демеуші клиникалық зерттеулерден тыс тұлғаларды тағайындауы тиіс;

2) демеуші аудитордың жеткілікті квалификациясы, яғни аудитті тиісті түрде жүргізу үшін дайындығы және тәжірибесі бар екендігіне көз жеткізуге міндетті. Аудитордың біліктілігі құжатпен расталады.

154. Аудит рәсімі:

1) демеуші клиникалық зерттеулердің/бағдарламалардың аудиті аудит нысанын, аудит жүргізу тәсілдерін, жиілігін, сонымен қатар аудит туралы есеп формасын және мазмұнын анықтайтын демеушінің жазбаша рәсімдеріне сәйкес жүргізілетініне көз жеткізуі керек;

2) демеуші әзірлеген зерттеудің аудит жоспары және аудит рәсімдері өтінімдерді уәкілетті органдарға беру үшін аталған зерттеудің маңыздылығымен, зерттеуге қатысатын субъектілер санымен, зерттеу типімен және күрделілігімен, зерттеу субъектілері үшін қауіп деңгейімен анықталуы тиіс, сонымен қатар кез келген анықталған проблемалар назарға алынуы тиіс;

3) аудит ескертулері мен қорытындылары құжатпен ресімделуі тиіс;

4) егер осы Стандартқа елеулі сәйкессіздік куәлігі болса немесе соттық іс қарау жағдайында демеуші уәкілетті органның талабымен жүргізілген аудит туралы куәлік ұсынады.

19-параграф. Қолданылатын талаптардың орындалмауы

155. Зерттеушінің немесе медициналық мекеменің немесе демеуші қызметкерінің хаттаманы, СОР, осы қағидаларды және (немесе) тиісті нормативтік талаптарды орындамауы демеушінің олардың орындалуын қамтамасыз етуге бағытталған кідіріссіз әрекеттеріне апаруы мүмкін.

156. Мониторинг немесе аудит барысында елеулі және (немесе) қайталанатын жағдайларда зерттеуші немесе медициналық мекеме тарапынан қолданыстағы талаптарды орындамағаны анықталса демеуші зерттеушінің немесе медициналық мекеменің зерттеуге қатысуын тоқтатуы тиіс. Егер зерттеушінің немесемедициналық мекеменің қатысуы қолданылатын талаптарды орындамаған елеулі және (немесе) қайталанатын жағдайлардың нәтижесінде тоқтатылса демеуші бұл туралы шұғыл сараптама ұйымына хабарлайды.

157. Егер зерттеу уақытынан бұрын немесе уақытша тоқтатылса демеуші зерттеушіге немесе медициналық мекемелерге және уәкілетті органдарға тоқтату немесе уақытша тоқтату туралы дереу хабарлауы тиіс, сонымен қатар тоқтату немесе уақытша тоқтату себептерін көрсетуі керек. Этика мәселелері жөніндегі комиссияға демеуші немесе зерттеуші немесе медициналық мекеме арқылы, оның ішінде зерттеуді тоқтату немесе уақытша тоқтату себептері туралы хабарлануы тиіс.

158. Зерттеу хаттама бойынша аяқталды ма немесе уақытынан бұрын тоқтатылды ма, оған қарамастан демеуші клиникалық зерттеу туралы есептің жасалуын және оның сараптама ұйымына ұсынылуын қамтамасыз етеді, толық: осы Стандарттың 2-қосымшасының нұсқаулығына сәйкес сәйкес немесе қысқартылған: ICH "Клиникалық зерттеу туралы есептердің құрылымы және мазмұны".

159. Көп орталықты зерттеулерде демеуші келесіні қамтамасыз етуі тиіс:

1) барлық зерттеушілер зерттеуді демеушімен келісілген және егер талап етілсе уәкілетті органдар және Этика мәселелері жөніндегі комиссия рұқсат еткен (мақұлдаған) хаттамаға қатаң сәйкестікте жүргізеді;

2) ЖТК көп орталықты зерттеуге қатысатын орталықтардан талап етілетін барлық деректер жиналатындай етіп әзірленген. Қосымша дерек жинайтын зерттеушілерге қосымша деректер жинау үшін әзірленген қосымша ЖТК ұсынылуы тиіс;

3) зерттеуші-координаторлардың және басқа зерттеушілердің, сонымен қатар медициналық ұйымдардың міндеттері зерттеу басталғанға дейін құжатпен бекітілген;

4) барлық зерттеушілерге хаттаманы, клиникалық және зертханалық деректерді бағалаудың, сонымен қатар ЖТК толтыру бойынша бірыңғай стандарттарды орындау жөніндегі нұсқаулықтар ұсынылған;

5) зерттеушілер арасындағы байланыс қамтамасыз етілген.

6-тарау. Клиникалық зерттеу хаттамасы және хаттамаға қатысты түзетулер

1-параграф. Зерттеу хаттамасының құрылымы

160. Зерттеу хаттамасының мазмұны төменде көрсетілген құрылымда болуы тиіс. Алайда тек бір зерттеу орталығына (медициналық ұйымға) қатысты ақпарат хаттаманың жеке беттерінде ұсынылуы немесе жеке келісімде қамтылуы мүмкін, ал төменде көрсетілген ақпараттың бір бөлігі де хаттамада сілтемелер берілген басқа құжаттарда (ЗБ-да) қамтылады.

161. Жалпы ақпарат:

1) хаттама атауы, хаттаманың сәйкестендіру нөмірі және жасалған күні. Кез келген түзетудің түзету нөмірі және датасы болады;

2) демеуші мен монитордың атауы немесе тегі, аты, әкесінің аты және мекенжайы;

3) демеуші атынан хаттамаға және хаттамаға түзетуге қол қоюға уәкілетті тұлғалардың Тегі, аты, әкесінің аты және лауазымы;

4) демеуші аталған зерттеу бойынша тағайындаған медициналық сарапшының тегі, аты, әкесінің аты лауазымы, мекенжайы және телефон нөмірі;

5) зерттеу жүргізуге жауапты зерттеушілердің тегі, аты, әкесінің аты және лауазымы, сонымен қатар клиникалық базалардың мекенжайы және телефон нөмірлері;

6) егер аталған тұлға зерттеуші болмаса, белгілі бір клиникалық базада медициналық (немесе стоматологиялық) сипаттағы барлық шешімдерді қабылдауға жауапты білікті дәрігердің Тегі, аты, әкесінің аты, лауазымы, мекенжайы және нөмірі;

7) клиникалық зертханалардың және басқа медициналық және (немесе) зерттеуге шақырылған техникалық қызметтердің және (немесе) ұйымдардың атауы және мекенжайы.

162. Зерттеуді негіздеу:

1) зерттелетін препараттардың атауы және сипаттамасы;

2) клиникалық маңызы бар клиникаға дейінгі зерттеу нәтижелерінің, сонымен қатар аталған зерттеу үшін маңызды клиникалық зерттеу нәтижелерінің жиынтық баяндамасы;

3) егер ондайлар болса, зерттеу субъектілері үшін белгілі және потенциалды қауіптердің және пайдалардың қысқаша сипаттамасы;

4) қолдану тәсілін, дозалануын, дозалау режимін және емдеу курсын сипаттау және негіздеу;

5) аталған клиникалық зерттеу хаттамаға, осы Стандартқа және нормативтік талаптарға сәйкес жүргізілетініне нұсқау;

6) зерттелетін популяцияны сипаттау;

7) әдебиет көздеріне және зерттеу үшін маңызды және аталған зерттеудің негіздемесі болып табылатын деректерге сілтемелер.

163. Зерттеу мақсаттары мен міндеттерін егжей-тегжей сипаттау.

164. Зерттеудің ғылыми негізділігі және зерттеуде алынған деректердің сенімділігі зерттеу дизайнына біршама байланысты. Зерттеу дизайнының сипаттамасына мыналар кіруі тиіс:

1) зерттеу барысында бағаланатын негізгі және қосымша (бар болса) зерттелетін параметрлерді көрсету;

2) жүргізілетін зерттеудің типін/дизайнын сипаттау (мысалы, қосарлы жасырын, плацебо-бақыланатын, параллельді) және зерттеу дизайнының, рәсімдері мен сатыларының сызбалық бейнеленуі;

3) субъективтілікті минимизациялауға/болдырмауға бағытталған шараларды сипаттау, оның ішінде рандомизация және жасырын тәсіл (бүркемелеу);

4) зерттеуде пайдаланылатын емді, дозалануды сипаттау және зерттелетін препараттарды қолдану сызбалары. Сонымен қатар оған зерттелетін препараттардың дәрілік түрін, қаптамасын және таңбалануын сипаттау кіреді;

5) субъектілердің зерттеуде күтілетін қатысу ұзақтығы, зерттеудің барлық кезеңдерінің жүйелілігін және ұзақтығын сипаттау, оған қоса келесі қадағалау кезеңі, егер мұндай қарастырылса;

6) "тоқтату қағидаларын" немесе жеке субъектілер, зерттеу бөліктері және тұтастай зерттеу үшін "айрықшалық өлшемшарттарын" сипаттау;

7) зерттелетін препараттарды есепке алу рәсімдері, оған қоса, бар болса, плацебо және салыстыру препараттары;

8) емнің рандомизациялық кодтарын сақтау және оларды ашу рәсімдері;

9) тікелей ЖТК тіркелген бастапқы деректер ретінде қарастырылатын барлық деректер тізбесі.

165. Субъектілерді іріктеу және алып тастау.

166. Субъектілерді қосу өлшемшарттары.

167. Субъектілерді қоспау өлшемшарттары.

168. Субъектілерді алып тастау өлшемшарттары зерттелетін репаратты (зерттелетін емді) тоқтату негіздемелері, сонымен қатар мыналарды анықтайтын рәсімдер:

1) субъектілерді зерттеуден (зерттелетін препаратпен емдеуден) қашан және қалай алып тастау;

2) зерттеуге қатысуды тоқтатқан пациенттер үшін деректерді типі мен мерзімі бойынша жинақтау;

3) субъектілерді алмастыру рәсімі;

4) зерттелетін препаратпен емделуден (зерттелетін емнен) алынып тасталған субъектілерді келесі қадағалау.

2-параграф. Субъектілерді емдеу

169. Барлық препараттардың атауын, олардың дозасын, қабылдау жиілігін, енгізу жолын немесе тәсілін қоса, сондай-ақ емнің ұзақтығын, әрбір субъекті топтары үшін келесі бақылау кезеңін қоса жүргізілетін емдеу (зерттелетін препаратпен емдеу тобы немесе еммен зерттелетін топ немесе зерттеу тобы бойынша).

170. Қолдануға рұқсат етілген (шұғыл емдеуді қоса) немесе зерттеуге дейін және (немесе) зерттеу кезінде рұқсат етілмеген дәрілік препараттар (емдеу түрі).

171. Субъектілердің шараларды сақтауын бақылау әдістері.

3-параграф. Тиімділігін бағалау

172. Тиімділік параметрлерінің тізбесі.

173. Тиімділік параметрлерін бағалау, тіркеудің және талдаудың әдістері және мерзімі.

4-параграф. Қауіпсіздігін бағалау

174. Қауіпсіздік параметрлерінің тізбесі.

175. Қауіпсіздік параметрлерін бағалау, тіркеудің және талдаудың әдістері және мерзімі.

176. Есеп беру, тіркеу бойынша рәсімдерге және жағымсыз құбылыстар және интеркуррентті аурулар туралы мәлімдемелерге қойылатын талаптар.

177. Жағымсыз құбылыстар туындағаннан кейінгі субъектілерді бақылау әдісі және ұзақтығы.

5-параграф. Клиникалық зерттеулердің статистикалық аспектілері

178. Әрбір жоспарланған аралық талдау мерзімін қоса, пайдалануы болжанған статистикалық әдістер сипаттамасы.

179. Субъектілердің жоспарланатын саны. Көп орталықтық зерттеулер жағдайында әрбір орталықтағы субъектілердің жоспарланған саны анықталуы тиіс. Түсініктемені немесе зерттеудің статистикалық қуатын негіздеуге және зерттеудің клиникалық негізділігіне арналған есептеулерді қоса, іріктеме мөлшерін негіздеу.

180. Қолданылатын мәнділік деңгейі.

181. Зерттеуді тоқтату өлшемшарттары.

182. Қатыспағандардың, талдауға жатпайтындардың және жалған деректер есебінің рәсімдері.

183. Бастапқы статистикалық жоспардан кез келген ауытқулар туралы хабарлаудың рәсімдері (бастапқы статистикалық жоспардан барлық ауытқулар сипатталуы және хаттамада және (немесе) зерттеу туралы қорытынды есеп беруде негізделуі тиіс).

184. Талдау үшін субъект таңдау принципі.

185. Бастапқы деректерге/құжаттамаларға тікелей қол жеткізу мүмкіндігі. Демеуші мониторинг, аудит, этикалық сараптама зерттеулерін жүргізуге, сондай-ақ уәкілетті органдар тарапынан инспекцияларға байланысты бастапқы деректерге (құжаттамаларға) тікелей қол жеткізуге зерттеушілердің (ұйымдардың) кедергі келтірмеуге міндеттілігін хаттамада немесе басқа түрдегі жазбаша келісімінде алдын ала қарастырады.

186. Сапаны және сапаны қамтамасыз етуді бақылау.

187. Зерттеудің этикалық аспектілерінің сипаттамасы.

188. Деректермен жұмыс және жазба жұмысын жүргізу.

189. Қаржыландыру және сақтандыру, егер олар жеке-дара келісімшартта сипатталмаса.

190. Клиникалық зерттеулер нәтижелерін жариялау. Егер ол жеке-дара келісімшартта сипатталмаса, жарияланымға қатысты саясат.

191. Қосымшалар.

7-тарау. Зерттеуші брошюрасы

1-параграф. Жалпы ережелер

192. ЗБ зерттелетін препарат бойынша клиникалық және клиникаға дейінгі деректердің жиынтығын көрсетеді, ол зерттеу субъектісі ретінде адам қатысуымен оны зерттеу үшін маңызды. ЗБ қызметі зерттеу жүргізуге жұмылдырылған зерттеушілер және басқа да адамдарға доза, дозаның жиілігі, қабылдау аралығы, енгізу тәсілі, сондай-ақ қауіпсіздік мониторингі рәсімі сияқты, хаттамадағы көптеген елеулі қағидаларды түсінуге және орындауда ережені сақтауға көмектесетін ақпаратты жеткізу болып табылады.

ЗБ сондай-ақ клиникалық зерттеу курсы бойына зерттеу субъектісін клиникалық жағынан жетекшілікке ықпал етуде түсінікпен қамтамасыз етеді. Ақпарат қысқа, қарапайым, объективті, сараланған және клиника жүргізушісі немесе потенциалды зерттеуші оны түсінетіндей, қаупі пен пайдасының арақатынасын байыптай отырып, ұсынылған зерттеудің дұрыстығынан өзінің объективті бағасын тұжырымдайтындай түрде, жарнамалық сипаты жоқ болуы керек. Осы себепті де ЗБ құрастыруда әдетте медициналық эксперт қатыстырылуы тиіс, бірақ ЗБ мазмұнын сипатталған деректер алынған аймақтардың мамандары мақұлдауы тиіс.

Осы стандарт ішінде ЗБ бар болуы тиіс ақпараттың ең аз көлемін анықтайды және осы ақпараттың құрылымын көрсете отырып ұсыныстар береді. Қол жетімді ақпараттың көлемі мен сипаты зерттелетін препараттың әзірлеу сатысына қарай өзгереді деп болжанады. Егер зерттелетін препарат нарықта болса және оның фармакологиялық қасиеттері практикадағы дәрігерлердің көпшілігіне жақсы таныс болса, ЗБ егжей-тегжейлілігі аз болуы мүмкін. Сараптама ұйымының рұқсат етуімен, ЗБ орнына зерттеуші үшін маңызды болуы мүмкін, препарат туралы негізгі ақпараты бар материалдар, қосымша-парақтар немесе егер баламалы нұсқада зерттеудегі препараттың сипаттамасы туралы актуальді, жан-жақты және егжей-тегжейлі мәлімет болған жағдайда заттаңбадағы ақпарат пайдаланылуы мүмкін. Егер еркін сатылымдағы дәрілік препарат жаңа қолданыс үшін (яғни жаңа көрсетілім бойынша) зерттелуде болса, ЗБ жаңа қолдануды ескере отырып жасалуы тиіс. ЗБ қайта қарау және жөндеу жылына бір реттен сирек болмауы тиіс, және қажет болған жағдайда, Демеушінің стандартты рәсімдеріне сәйкес қосымша енгізілу керек. ЗБ көбіне препараттың өңделу сатысына және жаңа елеулі ақпараттың келіп түсуіне қарай қайта қаралуы мүмкін. Алайда тиісті клиникалық практикаға сәйкес жаңа ақпараттардың маңыздылығы сондай болуы мүмкін - оны ЗБ жаңа редакциясына қосқанға дейін зерттеушілерге және мүмкін ҰСК/ТЭК және (немесе) уәкілетті органдарға хабарлау керек.

Демеуші зерттеушілерге ЗБ актуальді редакциясының ұсынылуын қамтамсыз етеді, ал зерттеушілер ЗБ актуальді редакциясының тиісті Этика мәселелері жөніндегі комиссияға ұсынуға жауапты.

Егер зерттеудің демеушісі зерттеушінің өзі болса, ол брошюраны препаратты дайындаушыдан алу мүмкіндігін қарастыруы тиіс. Егер зерттелетін препаратты демеушінің өзі тапса, ол қажетті ақпаратты зерттеу жүргізуші персоналға жеткізіп беруге тиісті. Дәстүрлі ЗБ құрастыру мүмкін болмаған бұндай жағдайларда демеуші-зерттеуші осы Стандартта қарастырылған, балама ретінде зерттеу хаттамасына ішінде ағымдағы ақпараттың ең аз көлемі, мұқият жазылған деректері бар тарау енгізуі тиіс.

193. ЗБ төмендегілер болуы тиіс:

1) титулдық бет.Демеушінің атауы, әрбір зерттелетін препараттың сипаттамасы және ЗБ редакцияланған күні көрсетіледі. ЗБ нұсқаларының нөмірін, сондай-ақ ЗБ бұрынғы редакциясының нөмірі мен күнін көрсету ұсынылады;

2) құпиялылығын көрсету. Демеуші өз қалауы бойынша ЗБ-ға зерттеуші немесе қабылдаушылардың ЗБ-сын тек зерттеуші ұжым және Этика мәселелері жөніндегі комиссияның танысуына және пайдалануына арналған құпиялылығы бар құжат ретінде қарастырылуы тиістігі туралы хабарландыруларын қосуына болады.

2-параграф. ЗБ мазмұны

194. ЗБ негізгілерінде әдеби дереккөздеріне сілтеме тізімі бар төмендегі тараулардан тұруы тиіс:

1) мазмұны;

2) қысқаша шолу. Зерттелетін препараттың физикалық, химиялық, фармацевтикалық, фармакологиялық, токсикологиялық, фармакокинетикалық, метаболизмдік қасиеттері туралы, ағымдағы клиникалық әзірлеме сатысына сәйкес клиникалық қолданылуы туралы қол жетімді ақпараттың қысқаша түйіндемесі беріледі;

3) кіріспе. Қысқаша кіріспе тарауда зерттелетін препараттың химиялық атауы, сондай-ақ егер препарат тіркелген болса, патенттелмеген және саудалық атауы, барлық белсенді ингредиенттері, зерттелетін препараттың фармакологиялық тобы, және оның ішінде сұрайтын орны, зерттелетін препаратты тексеруге негіздеме, сондай-ақ оның күтілетін алдын алу, емдік немесе диагностикалық көрсетілімдері көрсетілуі тиіс. Бұдан басқа кіріспе бөлімде зерттелетін препаратты бағалауға жалпы көзқарас тұжырымдалады;

4) физикалық, химиялық және фармацевтикалық қасиеттері және дәрілік түрі. Зерттелетін препараттың компоненттерінің сипаттамасы, химиялық және (немесе) құрылымдық формулаларын қоса, сондай-ақ оның негізгі физикалық, химиялық және фармацевтикалық қасиеттері туралы қысқаша анықтама берілуі тиіс.

Зерттеулер барысында талапқа сай қауіпсіздік шараларын қамтамасыз ету үшін қосымша заттарын қоса, дәрілік түрдің құрамы көрсетілуі, егер талап етілсе негізделуі тиіс. Сондай-ақ дәрілік түрді сақтау және пайдалану бойынша нұсқаулық берілуі тиіс.

Басқа белгілі қосылыстармен кез келген құрылымдық ұқсастығын еске түсіру керек.

5) зерттелетін препараттың фармакологиялық қасиеттерінің, уыттылығының, фармакокинетикасы және метаболизмінің барлық елеулі клиникаға дейінгі зерттеулерінің нәтижелері қысқаша түрде берілуі тиіс. Пайдаланылған әдістер сипатталған, алынған нәтижелер, сондай-ақ олардың адамдағы зерттелетін емдік және болжамды жағымсыз немесе болжанбаған әсерлеріне байланысты талқылаулары көрсетілген. Ақпараттың болуына/қолжетімділігіне байланысты төмендегілерді көрсетеді:

зерттеулерде пайдаланылған жануарлар түрі.

әрбір топтағы жануарлардың саны және жынысы.

дозаның өлшем бірлігі (мысалы, миллиграмм/килограмм (мг/кг)).

енгізу жиілігі.

енгізу жолы.

енгізу курсының ұзақтығы.

жүйелі таралуына қатысты ақпарат.

препарат енгізуді аяқтағаннан кейінгі бақылаудың ұзақтығы.

төмендегі аспектілерді ашуды қоса, нәтижелері:

фармакологиялық немесе уыттылық әсерінің сипаты және жиілігі;

фармакологиялық немесе уыттылық әсерінің айқындығы немесе ауырлық дәрежесі;

әсерінің дозаға тәуелділігі;

әсері басталғанға дейінгі уақыт;

әсерінің қайтымдылығы;

әсерінің ұзақтығы.

Деректерді көрнекілеу болуы үшін мүмкіндігіне қарай, кесте немесе тізім түрінде беру керек. Одан кейінгі тараулар ішінде байқалатын әсерлердің дозаға тәуелділігін, олардың адамға экстраполяциясын, сондай-ақ адамда зерттеуді талап ететін кез келген басқа аспектілерді қоса, зерттеудің маңыздырақ саналатын нәтижелерінің талқылаулары болуы тиіс. Қажет болған жерде жануарлардың бір ғана түріне (яғни емдеу индексін анықтау керек) препараттың тиімді және уытты емес дозасының зерттеу нәтижелерін салыстыру жүргізілуі тиіс. Бұл деректердің адамда қолдану үшін ұсынылатын дозалаумен сәйкестігін көрсету керек. Мүмкін болған барлық жағдайларда салыстыру жүргізгенде мг/кг айқындалатын дозалануын емес, препараттың қандағы/тіндердегі концентрациясын көрсету ұсынылады.

Клиникаға дейінгі тарауда фармакология зерттелетін препараттың фармакологиялық қасиеттерінің және егер мүмкін болса, жануарларға жүргізілген зерттеу нәтижелері бойынша оның негізгі метаболиттерінің қысқаша сипаттамасы болуы тиіс. Қысқаша сипаттамасында болжамды емдік белсенділігін бағалау бойынша зерттеулер (мысалы, эксперименталдық патологиядағы тиімділігі, лиганд-рецепторлық өзара әрекеттесулері және әсерінің спецификалылығы), сондай-ақ қауіпсіздігі бойынша зерттеулер (мысалы, басқа, емдік бағыты жоқ фармакологиялық әсерлерін зерттеуге арналған арнайы зерттемелер) болуы тиіс.

Препараттың жануарлардағы фармакокинетикасы және метаболизмі тарауда зерттеу жүргізілген жануарлардың барлық түрлерінің тіндеріндегі зерттелетін препараттың фармакокинетикасының, метаболизмі және таралуының қысқаша сипаттамасы болуы тиіс. Зерттелетін препараттың және оның метаболиттерінің сіңірілуі, жергілікті және жүйелік биожетімділігі, сондай-ақ олардың жануарлардағы фармакологиялық және токсикологиялық зерттеулер деректерімен байланысы көрсетілуі тиіс.

Токсикология тарауда әртүрлі жануарлардағы зерттеулерде анықталған зерттеу жүргізілген препараттың уыттылық әсерінің қысқаша сипаттамасы болуы тиіс. Мүмкін болғанша, аталған тарау мазмұнының төменде келтірілген құрылымын ұстану керек:

бір рет енгізудегі уыттылығы.

көп рет енгізудегі уыттылығы.

канцерогенділігі.

арнайы зерттеулер (мысалы, жергілікті-тітіркендіргіш әсері, сенсибилизациялағыш әсерін зерттеу).

репродуктивті уыттылығы.

генетикалық уыттылығы (мутагенділігі).

6) адамда қолдану тәжірибесі. Бұл тарауда зерттеу жүргізілген препараттың фармакокинетикасына қатысты қысқаша ақпарат болуы тиіс және оған төмендегілер кіруі керек (деректердің болуына қарай):

фармакокинетикасы (оның ішінде метаболизмі, сіңірілуі, плазма ақуыздарымен байланысуы, таралуы және шығарылуы).

салыстыру ретінде белгілі бір дәрілік түрді пайдалана отырып зерттеу жүргізілген препараттың биожетімділігі (абсолютті түрде, мүмкіндігіне қарай, және (немесе) салыстырмалы).

тұрғындардың субпопуляциясы (мысалы, жынысы, жасы немесе органдар функциясы бұзылуы бойынша айырмашылықтары).

өзара әрекеттесулері (мысалы, дәрілермен өзара әрекеттесулері және ас қабылдаудың әсері).

Фармакокинетикасы бойынша басқа да деректер. Жүргізілген клиникалық зерттеулер (дені сау еріктілер және (немесе) емделушілер қатыстырылған) барысында алынған зерттеу жасалған препараттың қауіпсіздігі, фармакодинамикасы, тиімділігі және әсерінің дозаға тәуелділігіне (және егер деректері болса оның метаболиттерінің) қатысты ақпарат қысқаша берілуі тиіс. Бұл деректердің интерпретациясы берілуі керек. Егер клиникалық зерттеулердің бір бөлігі аяқталған болса, деректер анығырақ түсінікті болуы үшін әртүрлі популяциядағы жеке көрсеткіштер бойынша зерттеу жасалған препараттың тиімділігі және қауіпсіздігі бойынша аяқталған зерттеулердің жиынтық есебін беру ұсынылады. Сондай-ақ барлық клиникалық зерттеулер (кез келген зерттелетін көрсетілімдер үшін зерттеулерді қоса) бойынша жағымсыз реакциялардың жиынтық кестесін пайдалану ұсынылады. Жағымсыз реакциялардың сипаты/жиілігіндегі елеулі айырмашылықтар әртүрлі көрсетілімдер үшін, сондай-ақ әртүрлі популяциялар үшін берілген.

ЗБ зерттеу жасалған препараттың, сондай-ақ соған ұқсас препараттардың жинақталған қолдану тәжірибесін негізге ала отырып, болуы мүмкін қауіптер және болжамды жағымсыз реакциялар сипатталуы тиіс. Сондай-ақ препаратты зерттеу мақсатында пайдаланғанда қолдану керек сақтық шаралары немесе бақылаудың арнайы әдістері сипатталуы тиіс.

ЗБ зерттеу жасалған препарат сатылымда бар немесе тіркелген ел көрсетілуі тиіс. Препараттың кейінгі тіркеу барысындағы алынған кез келген елеулі ақпарат жинақтап қорытылған түрде беріледі. Сондай-ақ ЗБ өтінім берушіге препаратты коммерциялық пайдалану үшін мақұлдаудан/тіркеуден бас тартқан немесе сатуға берілген рұқсаттың/тіркеу туралы куәліктің күші жойылған ел көрсетілуі тиіс.

7) деректер мен нұсқаулықты зерттеуші үшін талқылау тарауда зерттелетін препараттың клиникаға дейінгі және клиникалық деректерінің талқылауы және әртүрлі қасиеттері бойынша әрқилы дереккөздерден алынған ақпараттар біріктіріліп берілуі тиіс. Осылайша зерттеушіге қолда бар деректердің ақпаратты интерпретациясын, сондай-ақ бұл ақпараттың бұдан кейінгі клиникалық зерттеулер үшін маңызы туралы қорытынды беріледі.

Ұқсас препараттар бойынша жарияланған жұмыстар, егер ондайлар бар болса көрсетілуі тиіс. Бұл зерттеушінің клиникалық зерттеулер барысында туындауы мүмкін жағымсыз реакцияларға немесе басқа да мәселелерге дайындығы болуына мүмкіндік береді.

Бұл бөлімнің негізгі мақсаты болжамды қауіп және жағымсыз реакциялар туралы, сондай-ақ клиникалық зерттеулер барысында қажет болуы мүмкін арнайы тесттер, бақылаудың әдістері және сақтық шаралары туралы анық түсінікті алуы үшін зерттеушіге көмектесу болып табылады. Бұл көрініс зерттелетін препараттың физикалық, химиялық, фармацевтикалық, фармакологиялық, токсикологиялық және клиникалық қасиеттері туралы қолжетімді ақпараттарға негізделеді. Клиникалық зерттеушіге сондай-ақ зерттелетін препараттың алдыңғы клиникалық тәжірибесіне және фармакологиялық қасиеттеріне негізделген диагностикалау мен емдеудің болжамды артық дозалануы және жағымсыз реакциялары бойынша нұсқаулар берілуі тиіс.

8-тарау. Клиникалық зерттеулердің негізгі құжаттарының тізбесі

195. Бірге немесе жеке-дара зерттеу жүгізуді және алынған деректер сапасын бағалауға мүмкіндік беретін құжаттар негізгі құжаттар болып табылады. Бұл құжаттар зерттеушінің, демеушінің және стандарт мониторының тиісті клиникалық практиканы және қолданыстағы нормативтік талаптарды сақтауының айғағы ретінде қызмет етеді.

Негізгі құжаттар сондай-ақ басқа да көптеген маңызды мақсаттар үшін қызмет етеді. Негізгі құжаттарды зерттеуші (медициналық ұйымның) және демеушінің файлдарына мезгілінде орналастыру зерттеушінің, демеушінің және монитордың клиникалық зерттеулер аясындағы өз функцияларын табысты орындауларына елеулі ықпал ете алады. Бұдан басқа, әдетте бұл құжаттар зерттеу жүргізудің және жиналған деректердің нақтылығының заңдылығын растау үдерісінің бір бөлігі ретінде демеуші тарапынан және уәкілетті органдар тарапынан тәуелсіз аудиттің объектісі болып табылады.

Төменде ең аз негізгі құжаттардың тізбесі келтірілген. Құжаттар әдетте олар жүргізілетін клиникалық зерттеулер сатысына қарай үш тарауға топтастырылған:

1) зерттеудің клиникалық фазасын бастар алдында;

2) зерттеудің клиникалық фазасы кезінде;

3) зерттеулер аяқталғаннан кейінгі немесе зерттеулердің мезгілінен бұрын тоқтатылуынан кейінгі.

8 тараудың төменде келтірілген қосалқы бөлімдерінде әр құжаттың мақсаты және оларды сақтау орны көрсетілген: зерттеушінің (медициналық ұйымның) немесе демеушінің, немесе екі орынның да файлдарында. Жеке элементтердің жеңіл сәйкестендірілуі жағдайында кейбір құжаттарды біріктіруге жол беріледі.

Зерттеу файлдары зерттеу басталғанда зерттеушінің (медициналық ұйымның) тұрған орнында, сондай-ақ демеушінің кеңсесінде де жасалуы тиіс. Зерттеулерді тек монитор зерттеушінің (медициналық ұйымның) және демеушінің файлдарын тексергеннен кейін және тиісті файлдарда барлық қажетті құжаттардың болуын растаған соң ғана ресми түрде аяқталды деп санауға болады.

Берілген стандарттағы аталған құжаттарға жеке-дара және тұтас алғанда демеушінің аудиті және уәкілетті органдар тарапынан инспекциялар (тексерулер) жүргізілуі мүмкін және осындай тексерулер жүргізілген кезде көрсетіледі.

196. Зерттеуді формальді түрде бастағанға дейінгі жоспарлау сатысында төмендегі құжаттар жасалып және файлға орналастырылуы тиіс:

Құжаттардың атауы	Мақсаты	Төмендегі файлдарда
		зерттеушінің (медициналық ұйымның)	демеушінің
1) Зерттеуші брошюрасы	Зерттелетін препарат туралы қажетті және актуальді ғылыми ақпараттың зерттеушіге (медициналық ұйымға) берілу фактісін құжаттамамен бекіту	X	X
2) Клиникалық зерттеуді жоспарлау құжаттары - Қол қойылған хаттама - Қол қойылған оған түзетулер (егер ондайлар болып жатса) -ЖТК үлгісі	Хаттаманы (түзетулерді) және ЖТК демеушінің және зерттеушінің бекіту фактісін құжатпен нықтап растау	X	X
3) Зерттеу субъектісіне берілетін ақпарат - Ақпаратты келісім формасы (барлық қажетті түсіндірме материалдарды қоса) - Басқа да кез келген жазбаша ақпарат - Субъектілерді зерттеуге тартуға арналған жарнама хабарландырулар (егер пайдаланылса)	Ақпараттың келісім алынған фактісін құжатпен рәсімдеу Олардың толық ақпарат алу негізінде келісім беруіне көмектесетін субъектілерге тиісінше (мазмұны және түсініктілігі тұрғысынан) жазбаша түрдегі ақпарат берілуін құжаттамамен растау Субъектілерді тарту шараларының талапқа сайлығын және мәжбүрлеу элементі жоқтығын құжатпен растау	X X X	X X
4) Зерттеулердің қаржылық аспектілері	Демеуші мен зерттеушінің (медициналық ұйымның) арасындағы зерттеу бойынша қаржылық келісімді құжаттамамен бекіту	X	X
5) Міндетті сақтандыру (егер талап етілсе)	Зерттеулерге байланысты зиян келген жағдайда субъектілерге компенсация берілуін құжаттамамен растау	X	X
6) Қатыстырылған тараптардың қол қойылған келісімшартық, мысалы: -зерттеуші (медициналық ұйым) мен демеуші арасындағы - зерттеуші (медициналық ұйым) мен келісімшарттық зерттеуші ұйымның арасындағы - Демеуші мен келісімшарттық зерттеуші ұйымның арасындағы - зерттеуші (медициналық ұйым) мен уәкілетті орган арасындағы (егер талап етілсе)	Тараптардың құқығын, міндеттері және қарым-қатынасын құжаттамамен бекіту	X X X	X X (егер талап етілсе) X X
7) Этика мәселелері жөніндегі комиссияның төмендегі құжаттарды күні қойылып және құжатпен ресімделген мақұлдауы/қорытындысы: - хаттаманы және оған кез келген түзетуді - ЖТК (егер талап етілсе) - ақпаратты келісім түрін - субъектілерге берілетін кез келген басқа жазбаша түрдегі ақпарат - субъектілерді зерттеуге қатыстыру үшін берілетін жарнамалық хабарландырулар (егер пайдаланылса) - субъектілерге берілетін компенсация туралы ақпарат (болған жағдайда) - кез келген басқа рұқсат етілген (мақұлданған) құжаттар	Бұл зерттеудің Этика мәселелері жөніндегі комиссиямен қаралғанын және рұқсат етіліп (мақұлданғанын) құжаттамамен растау. Нұсқа нөмірін және құжаттың күнін көрсетеді.	X	X
8) Этика мәселелері жөніндегі комиссияның құрамы	Этика мәселелері жөніндегі комиссияның құрамының осы Стандарттың талаптарына сәйкестігін құжаттамамен растау	X	X (талап етілген орынға))
9) Рұқсат немесе хаттаманы мақұлдау немесе уәкілетті органдардың хаттама туралы хабарламасы (талап етілген орынға)	Тиісті нормативтік талаптардың рұқсаты/мақұлдауы/уәкілетті органдардың хабарламасы зерттеу басталғанға дейін алынуын құжаттамамен растау	X (талап етілген орынға)	X (талап етілген орынға)
10) Зерттеушілер мен қосалқы зерттеушілердің біліктілігін растайтын түйіндеме және басқа да құжаттар	Зерттеу жүргізу үшін және (немесе) субъектілерге медициналық бақылау жасау үшін біліктілігі мен жарамдылығын құжатпен растау	X	X
11) Медициналық, зертханалық, техникалық рәсімдер және (немесе) тесттердің хаттамасында қарастырылған мәндердің қалыпты диапазоны	Зертханалық тесттер үшін мәндердің қалыпты диапазонын құжатпен бекіту	X	X
12) Медициналық немесе зертханалық немесе техникалық рәсімдер (тесттер): - сертификация немесе - аккредитация немесе - сапаның ішкі және (немесе) сыртқы бақылауы немесе - растаудың басқа әдістері (талап етілген жерде)	Талап етілетін тесттер жүргізу және нәтижелердің сенімділігін қамтамасыз ету үшін жабдықтар жарамдылығын құжатпен бекіту	X (талап етілген орынға)	X
13) Зерттелетін препараттардың қаптамасындағы заттаңба үлгілері	Зерттелетін препараттардың таңбалануына және субъектілер үшін нұсқаулықтар жарамдылығына тиісті талаптарды сақтауды құжатпен бекіту		X
14) Зерттелетін препараттарды және шығын материалдарды қолдану бойынша нұсқаулықтар (егер ЗБ болмаса)	Зерттелетін препараттардың және шығын материалдарының тиісті сақтауын, қаптауын, таралуын және утилизациясын қамтамасыз ету үшін нұсқаулықты құжатпен бекіту	X	X
15) Зерттелетін препараттарды және шығын материалдарды жеткізуді есепке алу	Зерттелетін препараттардың және шығын материалдарының жеткізілген күнін және жеткізу жолын, серия нөмірін құжатпен бекіту. Препарат сериясын бақылауға, жеткізу шарттарын бақылауға және есеп жүргізуге мүмкіндік береді	X	X
16) Жеткізілген зерттелетін препараттардың талдау сертификаттары	Зерттелетін препараттардың құрамындағы белсенді заттардың түпнұсқалылығын, тазалығын және сандық құрамын (дозалануын) құжатпен растау		X
17) Жасырын тәсілмен жүргізілетін зерттеулерге арналған код ашу рәсімі	Басқа субъектілер үшін бүркемеленуін бұзбай бүркемеленген зерттелетін препараттың шұғыл сәйкестендіру рәсімін құжатпен бекіту	X	X (үшінші жақ, егер талап етілсе)
18) Рандомизациялық тізім	Зерттеу субъектілерінің рандомизация әдісін құжатпен бекіту		X (үшінші жақ, егер талап етілсе)
19) Зерттеу орталығын таңдау туралы монитор есебі	Зерттеу орталығының берілген зерттеуді жүргізе алатынын құжатпен бекіту (20-т. біріктірілуі мүмкін)		X
20) Зерттеу орталығының дайындығы туралы монитор есебі	Зерттеушінің және зерттеуде қатысатын қызметкерлердің зерттеу рәсімімен танысу фактісін құжатпен бекіту (19-т. біріктірілуі мүмкін)	X	X
21) Демеушінің уәкілетті орган мекенжайына клиникалық зерттеудің басталғаны туралы мәлімдемесі	Клиникалық зерттеудің басталған фактісін құжатпен бекіту	X

197. Барлық қажетті жаңа ақпарат түсуіне қарай құжатпен рәсімделетінін растау үшін файлда бар, жоғарыда аталған құжаттарға қосымша, зерттеу барысында төмендегі құжаттарды қосу керек:

Құжаттардың атауы	Мақсаты	Төмендегі файлдарда
		зерттеуші/ медициналық ұйымның	демеушінің
22) ЗБ жаңартылған нұсқасы	Зерттеушіге/медициналық ұйымға түсу шамасына қарай қажетті ақпараттың мезгілінде хабарланған фактісін құжатпен бекіту	X	X
23) Кез келген өзгеріс: - хаттама (түзетулер) және ЖТК - ақпаратты келісім формасы - субъектілерге берілетін кез келген басқа жазбаша түрдегі ақпарат - субъектілерді зерттеуге қатыстыру үшін берілетін жарнамалық хабарландырулар (егер пайдаланылса)	Зерттеу кезінде жүргізілген құжат деректерінің өзгерістерін құжатпен бекіту	X	X
24) Этика мәселелері жөніндегі комиссияның төмендегі құжаттарды күні қойылып және құжатпен ресімделген мақұлдауы (қорытындысы): - хаттаманы түзету - жаңа редакциялар: - ақпаратты келісім формасы - субъектілерге берілетін ақпаратты материалдар - субъектілерді зерттеуге қатыстыру үшін берілетін жарнамалық хабарландырулар (егер пайдаланылса) - басқа рұқсат етілген/мақұлданған құжаттар - зерттеу бойынша мезгіл-мезгіл қарастыру нәтижелерінің құжаттамалары (талап етілген орынға)	Түзету және (немесе) жаңа редакцияны Этика мәселелері жөніндегі комиссияда қарау және мақұлдау/қорытынды беруінің фактісін құжатпен бекіту Құжаттың редакциясы және күні көрсетіледі	X	X
25) Талап етілген орынға рұқсат етілуі/ мақұлдау/уәкілетті органдарға хабарлау: - хаттамаға және басқа құжаттарға түзету жасау үшін	Нормативтік талаптарға сәйкестігін құжатпен бекіту	Х (талап етілген орынға)	X
26) Зерттеуші түйіндемесінің ағымдағы редакциясы, жаңа зерттеушілер және (немесе) бірлескен зерттеушілердің	10) т. қараңыз	X	X
27) Медициналық/ зертханалық/ техникалық рәсімдегілергі/ тесттердегі хаттамасында қарастыруға арналған мәндердің қалыпты диапазонының өзгерістері	Зерттеу барысында өзгерген тест мәндерінің қалыпты диапазонын құжатпен бекіту (11-т. қараңыз.)	X	X
28) Медициналық/ зертханалық/ техникалық рәсімдегілерді/ тесттердегі өзгерістер: - сертификация немесе - аккредитация немесе - сапаның ішкі және/ немесе сыртқы бақылауы немесе - растаудың басқа әдістері (талап етілген жерде)	Тесттердің зерттеу кезеңі барысында талаптарға жауап беруі жалғасатынын құжатпен бекіту (12-т. қараңыз)	X (талап етілген орынға)	X
29) Зерттелетін препараттарды және шығын материалдарды жеткізуді құжаттау	15) т. қараңыз	X	X
30) Зерттелетін препараттардың жаңа серияларының талдау сертификаттары	16) т. қараңыз		X
31) Мониторлардың баруы туралы есептері	Монитордың баруын және олардың нәтижелерін құжаттамамен бекіту		X
32) Зерттеу үшін елеулі келіссөздер/хат алмасу (барулармен қатар): - хат алмасу - кездесу жазбалары - телефон келіссөздерінің жазбасы	Зерттеу жүргізу мәселесіне, оның әкімшілік аспектілеріне, хаттама бұзуға, жағымсыз құбылыстар бойынша есептілікке қатысты кез келген келісімді немесе елеулі келіссөздерді құжаттамамен бекіту	X	X
33) Пациенттің ақпаратты келісім/ ақпараттық парағының қол қойылған формасы	Әрбір субъектінің келісімі зерттеуге қатысу басталғанға дейін осы ережеге және хаттамаға сәйкес алынғанын құжатпен бекіту. Бұдан басқа тікелей араласу үшін рұқсатты алынғанын құжатпен бекіту (3-тарауын қараңыз)	X
34) Бірінші құжаттама	Субъектінің бар екенін және жиналған деректердің нақтылығы фактісін құжатпен бекіту. Зерттеуге, емдеуге және субъект сыртартқысына қатысты бастапқы құжаттарды қосу	X
35) Толтырылған, күні көрсетілген және қол қойылған жеке тіркеу картасы (ЖТК)	Зерттеушінің (медициналық ұйымның) тіркелген деректерін зерттеушінің немесе уәкілетті қызметкерлермен расталуын құжатпен рәсімдеу	X (көшірмесі)	X (түпнұсқа)
36) ЖТК түзетуді құжаттау	Бастапқы деректерді жазғаннан кейінгі ЖТК жасалған барлық өзгерістерді (қосымшалар) немесе түзетулерді құжатпен бекіту	X (көшірмесі)	X (түпнұсқа)
37) Зерттеушінің күрделі жағымсыз құбылыстар және тиісті есебі туралы Демеушіге хабарламасы	11 параграфқа сәйкес демеушіге зерттеушінің күрделі жағымсыз құбылыстар және тиісті есеп туралы хабарламасы	X	X
38) Зерттеушінің және (немесе) демеушінің медициналық ұйымдарға (қолданылатыны) уәкілетті органдарды және болжанбаған күрделі жағымсыз дәрілік реакциялар және де басқа да қауіпсіздік ақпараттары туралы Этика мәселелері жөніндегі комиссияға хабарламасы	16 параграфқа және 86 қосалқы тарауларына сәйкес болжанбаған күрделі жағымсыз реакциялар туралы және 142 және 87 тарауларына сәйкес қауіпсіздік бойынша басқа да ақпаратты демеушінің және (немесе) зерттеушінің немесе медициналық ұйымның (қолданылатыны) уәкілетті органға және Этика мәселелері жөніндегі комиссияға хабарламасы	X (талап етілген орынға)	X
39) Демеушінің зерттеушіге қауіпсіздік бойынша ақпараттар мәлімдеуі	142 тарауларына сәйкес қауіпсіздік бойынша ақпаратты демеушінің зерттеушіге хабарлауы	X	X
40) Этика мәселелері жөніндегі комиссияға және уәкілетті органдарға берілетін аралық немесе жылдық есеп	10 параграфқа сәйкес Этика мәселелері жөніндегі комиссияға және 145 тарауына сәйкес уәкілетті органдарға берілетін аралық немесе жылдық есептер	X	X (талап етілген орынға)
41) Субъектілердің скрининг журналы	Скрининг зерттеулері алдындағы жүргізілген субъектілерді сәйкестендіруді құжатпен бекіту	X	X (талап етілген орынға)
42) Субъектілердің сәйкестендіретін коды тізімі	Зерттеуге қосылғанда сәйкестендіру коды берілген барлық субъектілердің атауының құпия тізімін зерттеуші/медициналық ұйымның сақтауын құжатпен растау Зерттеуші/ ұйымға кез келген субъектіні сәйкестендіруге мүмкіндік береді	X
43) Субъектілерді қосуды тіркеу журналы	Сәйкестендіру коды бойынша субъектілерді қосудың хронологиялық бірізділігін құжатпен бекіту	X
44) Зерттеу орталығындағы зерттелетін препараттың есепке алынуы	Зерттелетін препараттың хаттамаға сәйкес пайдаланылуын құжатпен бекіту	X	X
45) Қол қою үлгілерінің парағы	Деректерді және (немесе) түзетулерді ЖТК енгізуге уәкілетті барлық адамдардың қол қою үлгілері мен аты-жөнін құжатпен бекіту	X	X
46) Биологиялық сұйықтықтар/тіндердің сақталатын үлгілерінің есепке алынуы (егер бар болса)	Қайта талдау жүргізу қажет болған жағдайда сақталатын үлгілердің орналасқан орнын және сәйкестігін құжатпен бекіту	X	X

198. Зерттеу аяқталғаннан немесе мерзімінен бұрын тоқтатылғаннан кейін 196 және 197 аталған барлық құжаттар төменде көрсетілетін құжаттармен бірге зерттеу файлында болуы тиіс:

Құжаттардың атауы	Мақсаты	Төмендегі файлдарда
		зерттеушінің (медициналық ұйымның)	демеушінің
47) Зерттеу орталығындағы /медициналық ұйымдағы зерттелетін препараттың есепке алынуы	Зерттелетін препараттың хаттамаға сәйкес пайдаланылуын құжатпен бекіту. Зерттеу орталығы/медициналық ұйым алған, субъектілерге берген, субъектілер қайтарған және демеушіге қайтарылған зерттелетін препараттың мөлшерін ақырғы есептеу нәтижесін құжатпен бекіту	X	X
48) Зерттелетін препаратты жою бойынша құжаттар	Демеушімен немесе зерттеу орталығында/медициналық ұйымда зерттелудегі пайдаланылмаған препараттарды жою фактісін құжатпен бекіту	X (егер препарат клиникалық базада жойылса)	X
49) Субъектілердің сәйкестендірілген кодының қорытынды тізімі	Оларды кейін бақылау қажет болған жағдайда зерттеуге қосылған барлық субъектілерді сәйкестендіру мүмкіндігін жасау. Келісілген мерзім ішінде құпиялылық талаптарын сақтай отырып, тізім сақталуы тиіс	X
50) Аудит сертификаты (егер бар болса)	Аудит жүргізу фактісін құжатпен бекіту		X
51) Зерттеу орталығындағы зерттеу аяқталғаны туралы монитордың қорытынды есебі	Соңғы визит үшін қажетті, зерттеудің барлық іс-шараларының аяқталуын, тиісті файлдарда негізгі құжаттардың көшірмесі болуын құжатпен бекіту		X
52) Субъектілерді топ және код ашылуы бойынша бөлудің құжаттамасы	Орын алған код ашу жағдайларын құжатпен бекіту үшін демеушіге қайтарылады		X
53) Этика мәселелері жөніндегі комиссия (егер талап етілсе) және уәкілетті органға (қолданылатын орында) ұсынылатын зерттеушінің қорытынды есебі	Зерттеудің аяқталуын құжатпен бекіту	X
54) Клиникалық зерттеулер туралы есеп	Зерттеу нәтижелері мен олардың интерпретациясын құжатпен бекіту	X (егер қолданылса)	X

Тиісті клиникалық практика (GCP) стандартына 1-қосымша

Клиникалық зерттеулер барысындағы қауіпсіздік туралы ақпаратты беру тәртібі

I-тарау. Клиникалық зерттеу барысындағы қауіпсіздік туралы ақпарат ұсыну бойынша демеуші

1-параграф. Жазбаша стандартты рәсімдер жүйесін ұйымдастыру

1. Демеуші құжаттау функциясын орындау, деректер жинау, валидациялау, бағалау, мұрағаттау, есептілік және клиникалық зерттеулер жүргізгенде анықталған жағымсыз реакциялар бойынша представления келесі ақпаратты ұсыну кезінде сапа стандарттарының талап етілген деңгейін қамтамасыз ету мақсатында жазбаша стандартты рәсімдерді ұйымдастыруға жауап береді.

2-параграф. Күрделі күтілмеген жағымсыз реакциялар туралы ақпарат ұсыну мерзімі

2. Демеуші сараптама ұйымына және тиісті клиникалық базалардың Этика мәселелері жөніндегі комиссиясына аталған комиссиялардың рәсімдеріне сәйкес Қазақстан Республикасында жүргізуге мақұлданған клиникалық зерттеулер барысында анықталған зерттелетін препаратқа қатысты барлық күрделі күтілмеген жағымсыз реакциялар (бұдан әрі- ККЖР) туралы ақпарат ұсынады:

1) ККЖР анықталғаны туралы ақпарат алған күннен бастап 7 күнтізбелік күнге дейін, егер олар өлімге соқтырса немесе өмірге қауіп төндірсе;

2) ККЖР анықталғаны туралы ақпарат алған күннен бастап 15 күнтізбелік күнге дейін, басқа күрделі күтілмеген жағымсыз реакциялар үшін.

3. Демеушіде өлім жағдайы немесе өмірге қауіп төндіретін жағдай туралы шұғыл хабарлама ұсынылған күні толық ақпарат болмаған жағдайда демеуші бастапқы хабарлама ұсынылған күннен бастап 8 күнтізбелік күнге дейін анықталған күрделі күтілмеген жағымсыз реакция туралы келесі шұғыл хабарлама түрінде ұсынылатын толық ақпарат алу бойынша барлық шараларды қабылдайды.

4. Демеуші анықталған күрделі күтілмеген жағымсыз реакция бойынша жаңа маңызды ақпарат алған жағдайда аталған ақпарат оны алған күннен бастап 15 күнтзбелік күн ішінде келесі хабарлама түрінде ұсынылады.

5. Күрделі күтілмеген жағымсыз реакциялар туралы ақпарат ұсыну бойынша талаптар салыстыру препараты мен плацебоны қоса, зерттелетін препаратқа қолданылады. Плацебо қабылдаумен байланысты ККЖР шұғыл ұсынуға жатпайды, плацебоның құрамына кіретін компоненттермен негізделген жағдайларды қоспағанда.

3-параграф. Күрделі күтілмеген жағымсыз реакциялар туралы ақпаратқа қойылатын талаптар

6. Белгіленген мерзімде анықталған күрделі күтілмеген жағымсыз реакция туралы бастапқы шұғыл хабарлама ұсыну кезіндегі ең аз ақпаратқа мыналар кіреді:

1) күдікті зерттелетін препаратты көрсету;

2) жағымсыз реакция дамыған зерттеу субъектісінің идентификациялық коды;

3) күрделі және күтілмеген деп танылған және зерттелетін препаратпен себеп-салдарлық байланыстың болуы болжамдалған жағымсыз реакцияны және оның қорытындысын сипаттау;

4) себеп-салдарлық байланысты бағалау нәтижесі;

5) жағымсыз реакция туралы ақпарат алынған дереккөз;

6) жағымсыз реакция туралы хабарламаның демеуші берген идентификациялық нөмірі;

7) зерттеу хаттамасының нөмірі.

7. "Қауіпсіздік бойынша деректерді басқару – жағымсыз реакциялардың жекелеген жағдайлары туралы хабарламалар беруге арналған деректердің элементтері" Е2B үйлестіру жөніндегі Халықаралық конференция нұсқаулығының талаптарына сай келетін ККЖР жағдайы туралы толық ақпарат ұсынылуын және келесі жиналуын қамтамасыз ету керек.

4-параграф. Қауіпсіздік бойынша анықтамалық ақпарат

8. Клиникалық зерттеу жүргізу барысында зерттелетін препаратқа анықталған КЖР алдын ала. анықтау мақсатында КЖР анықталған күні қолданыста болатын ЗБ нұсқасы пайдаланылады.

9. КЖР анықталған елдің аумағында тіркелген клиникалық зерттеу жүргізу барысында зерттелетін препаратқа анықталған КЖР алдын ала. анықтау мақсатында жағымсыз реакция анықталған күні қолданыста болатын медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтың нұсқасы пайдаланылады.

5-параграф. Қауіпсіздік бойынша өзге ақпарат ұсыну

10. Демеуші 15 күнтізбелік күн мерзімінде шұғыл тәртіпте Қазақстан Республикасындағы сараптама ұйымына және тиісті клиникалық орталықтардың Этика мәселелері жөніндегі комиссиясына аталған комиссиялардың рәсімдеріне сәйкес зерттелетін препараттың пайда-қауіп арақатынасын бағалауды өзгертетін немесе оның тағайындалуы бойынша ұсынымдардағы өзгерістер үшін, сонымен қатар зерттеуді әрі қарай жүргізу мүмкіндігін қайта қарау үшін негіз ретінде қызмет атқаратын қауіпсіздік бойынша өзге ақпарат ұсынады:

1) күтілетін күрделі жағымсыз реакциялар сипатының күтілетін жиілігі мен өзгерісінің клиникалық тұрғыдан маңызды артуы туралы;

2) клиникалық зерттеуге қатысуын аяқтағаннан кейін пациентте дамитын күрделі жағымсыз реакциялар туралы;

3) клиникалық зерттеу жүргізуге немесе пациенттердің қауіпсіздігіне ықпал етуі мүмкін зерттелетін препараттың әзірлемесіне байланысты мынадай жаңа деректер туралы:

зерттеу жүргізу рәсімімен байланысты күрделі жағымсыз құбылыстар, оның негізінде зерттеу жүргізу хаттамасына өзгерістер енгізу талап етіледі;

өмірге қауіп төндіретін паталогияда қолданылатын зерттелетін препарат тиімділігінің жоқтығы;

4) жақында аяқталған жануарларға жүргізілген зерттеулер барысында алынған қауіпсіздік бойынша жаңа маңызды деректер, оның ішінде анықталған канцерогенді әсер және ауырлығы мен маңыздылығы бойынша ұқсас деректер;

5) ұқсас зерттелетін препараттың қауіпсіздігін бағалаудағы өзгеріспен негізделген басқа елдегі (елдердег) зерттеулерді уақытынан бұрын тоқтату немесе уақытша тоқтату;

6) зерттеу субъектілері үшін пайда-қауіп арақатынасын өзгертетін қауіпсіздік бойынша өзге деректер;

7). зерттелетін препараттың қауіпсіздігіне қатысты клиникалық зерттеу нәтижелерін тәуелсіз бағалау жөніндегі Топтың ұсынымдары туралы.

6-параграф. Қауіпсіздік бойынша ақұпарат ұсыну формасы

11. ККЖР туралы ақпаратты Қазақстан Республикасындағы сараптама ұйымына және Этика мәселелері жөніндегі комиссияға жағымсыз реакция туралы хабарлама түрінде демеуші ұсынады. Хабарламалар форматы "Қауіпсіздік бойынша деректерді басқару – жағымсыз реакциялардың жекелеген жағдайлары туралы хабарламалар беруге арналған деректердің элементтері" Е2B үйлестіру жөніндегі Халықаралық конференция нұсқаулығының талаптарына сай келеді.

12. ККЖР туралы ақпарат зерттеушілерге ұзақтығы зерттелетін препараттың қауіпсіздік профилімен және анықталған ККЖР мөлшерімен анықталатын кезеңде жағымсыз реакцияларды қысқаша сипаттай отырып тізбелеу формасында жалпыланған түрде ұсынылады. Аталған тізімге есептік кезеңдегі қауіпсіздік профилін ағымдағы бағалау бойынша қысқаша қорытынды тіркеледі.

13. Қауіпсіздік бойынша өзге ақпарат осы қосымшаның 5 параграфына сәйкес Қазақстан Республикасындағы сараптама ұйымына және Этика мәселелері жөніндегі комиссияға демеуші клиникалық зерттеудің атауын, зерттеу хаттамасының нөмірін және қауіпсіздік бойынша жаңа ақпараттың қысқаша сипаттамасын көрсете отырып ұсынады.

7-параграф. Қауіпсіздік бойынша ақпаратты ұсыну талаптарының таралу саласы

14. Осы қосымшаның 2-5-параграфтарының талаптары анықталған ККЖР бойынша ақпарат және зерттелетін препараттың қауіпсіздігі бойынша өзге ақпарат ұсыну Қазақстан Республикасының аумағында жүргізуге мақұлданған клиникалық зерттеулерге қатысты барлық клиникалық орталықтарға қолданылады, онда демеуші немесе оның серіктесі, Қазақстан Республикасының аумағында орналаспаған клиникалық орталықтарды қоса шарт негізінде зерттелетін препаратқа киникалық зерттеу жасайды.

15. Осы қосымшаның 2-параграфтың анықталған ККЖР бойынша ақпарат ұсыну талаптары демеуші немесе оның серіктесі орындайтын клиникалық зерттеулерге қолданылады, онда зерттелетін препаратқа дәрілік түріне, дозалануына, дозалау режиміне және көрсетілімдеріне қарамастан бір ғана әсер етуші зат кіреді.

8-параграф. Зерттелетін препаратпен байланысты емес күрделі жағымсыз реакциялар

16. Клиникалық зерттеу жүргізу кезінде анықталған және зерттелетін препаратты емес, өзге де тағайындалатын дәрілік препараттарды тағайындаумен өзара байланыс (зерттелетін препаратпен өзара әрекеттесу реакциялары жоққа шығарылғанда) анықталатын КЖР туралы ақпаратты демеуші Қазақстан Республикасындағы сараптама ұйымына немесе қолданыстағы заңнамаға сәйкес тиісті тіркеу куәлігі иелеріне ұсынады.

9-параграф. Рандомизациялық кодты ашу

17. ККЖР ретінде бағаланатын жағымсыз құбылыс туралы хабарлама алған жағдайда демеуші тікелей аталған жағымсыз реакция дамыған зерттеу субъектісінің рандомизациялық кодын ашуды жүзеге асырады. Демеуші рандомизация кодын ашу нәтижелерін ескере отырып сараптама ұйымына анықталған ККЖР туралы ақпаратты шұғыл ұсыну бойынша осы қосымшаның 2-параграф талаптарын орындайды. Бұл ретте демеуші клиникалық зерттеуді әрі қарай жүргізуге жауапты, сонымен қатар деректерді өңдеуге жауапты тұлғалар (мониторлар, зерттеушілер) үшін осындай жағдайлар бойынша жасырындылықты сақтайды. Зерттеу субъектілерінің рандомизациялық кодтарын ашумен жағымсыз реакциялар бойынша ақпарат Қазақстан Республикасындағы сараптама ұйымына жағымсыз реакциялар бойынша ақпарат ұсыну талаптарын орындауға жауапты тұлғаларға, Қазақстан Республикасының уәкілетті орган өкілдеріне, Этика мәселелері жөніндегі комиссия мүшелеріне, Клиникалық зерттеу нәтижелерін тәуелсіз бағалау тобының мүшелеріне немесе клиникалық зерттеу жүргізу барысында қауіпсіздікке тұрақты бағалау жүргізуге жауапты тұлғаларға қолжетімді. Зерттеушілер үшін клиникалық зерттеу жүргізу барысында рандомизациялық кодты ашу зерттеу субъектісінің қауіпсіздігін қамтамасыз ету үшін қажет болған жағдайда ғана орындалады.

18. Рандомизациялық кодты ашу нәтижелері тиісті түрде демеуші мен уәкілетті органдардың дерекқорларында сипатталады. ЗБ-дағы қауіпсіздік бойынша ақпаратты жаңарту емдеу кодының ашылуымен деректерді талдау негізінде орындалады.

19. Асқынулар мен өлім-жітімнің жоғары деңгейі тән популяцияның қатысуымен болған клиникалық зерттеулер жүргізгенде, тиімділікті бағалау бойынгша соңғы нүктелер бір мезгілде ККЖР болып табылған жағдайда немесе өлім немесе өзге күрделі жағымсыз жағдай зерттелетін препараттың тиімділігін бағалау бойынша соңғы нүкте болып табылғанда клиникалық зерттеу нәтижелерінің дұрыстығы рандомизациялық кодтарды жүйелі түрде ашу кезінде бұзылады. Осы немесе осыған ұқсас жағдайларда демеуші клиникалық зерттеу хаттамасының мақұлдауын алғанда уәкілетті органмен келісім бойынша негізгі ауру ағымымен негізделген қандай күрделі құбылыстар рандомизациялық кодтарды жүйелі түрде ашуға және ақпаратты сараптама ұйымына шұғыл ұсынуға жатпайтынын анықтау керек. Мұндай жағдайларда міндетті болып орындалып отырған клиникалық зерттеудің қауіпсіздігі бойынша деректерді тұрақты бағалау және талдау және клиникалық зерттеуді әрі қарай жүргізу ықтималдығы, зерттеу хаттамасына өзгерістер енгізу немесе клиникалық зерттеуді тоқтату бөлімінде демеушіге арналған ұсынымдарды анықтау мақсатында клиникалық зерттеу нәтижелерін тәуелсіз бағалау тобының қызмет етуін тағайындау және қамтамасыз ету табылады.

10-параграф. Қауіпсіздік бойынша ақпаратты жыл сайынғы ұсыну

20. Демеуші клиникалық зерттеудің бүкіл мерзімі ішінде аумағында зерттелетін препараттың клиникалық зерттеу жүргізілетін Қазақстан Республикасындағы сараптама ұйымына мазмұны осы Стандарттың қауіпсіздік бойынша ақпарат ұсыну тәртібіне қосымшасында келтірілген талаптарға сай келетін зерттелетін препараттың қауіпсіздігі бойынша кезеңдік есепті жыл сайын ұсынады.

Зерттелетін препараттың қауіпсіздігі бойынша кезеңдік есеп жөніндегі ақпарат Этика мәселелері жөніндегі комиссияға осы Стандарттың "Әзірленетін дәрілік препараттың қауіпсіздігі бойынша кезеңдік есепке қойылатын талаптар" қосымшасына сәйкес күрделі жағымсыз реакциялардың құрылымдалған тізбесін қоса ұсыну арқылы есептің негізгі мазмұнын қысқаша баяндау түрінде Қазақстан Республикасындағы сараптама ұйымына ұсынады.

II-тарау. Зерттеушінің клиникалық зерттеу барысында анықталған жағымсыз реакциялар туралы ақпарат ұсынуы

1-параграф. Демеушіге қауіпсіздік бойынша ақпарат ұсыну

21. Зерттеуші анықталған (немесе анықтау туралы ақпарат алған) күннен бастап 24 сағаттан аспайтын мерзімде дереу хабарлауды талап етпейтін ретінде хаттамада немесе басқа құжатта (ЗБ) анықталған күрделі жағымсыз құбылыстардан басқа дереу демеушіге барлық күрделі жағымсыз құбылыстар туралы ақпаратты ұсынады.

КЖҚ туралы шұғыл хабарламаны ұсынғаннан кейін зерттеуші демеушіге клиникалық зерттеудің пайда-қауіп арақатынасын қайта қарау қажеттілігін бағалауға мүмкіндік беретін күрделі жағымсыз құбылыс бойынша егжей-тегжей хабарламаны демеушіге ұсынады.

22. Зерттеуші демеушіге жағымсыз реакциялар және клиникалық зерттеу хаттамасымен анықталатын мерзімдерде қауіпсіздікті бағалау үшін зерттеу хаттамасында критикалық деп анықталған зертхана көрсеткіштерінің ауытқулары туралы ақпаратты ұсынады.

23. Осы құжат шеңберінде қарастырылмаған зерттелетін препаратқа қатысты анықталған КЖР туралы ақпаратты ұсыну бойынша қосымша талаптар Қазақстан Республикасының қолданыстағы заңнамасымен анықталады.

Тиісті клиникалық практика (GCP) стандартының Клиникалық зерттеулер барысындағы қауіпсіздік туралы ақпаратты беру тәртібіне қосымша

Әзірленетін дәрілік препараттың қауіпсіздігі бойынша кезеңдік есеп

I-тарау. Жалпы ережелер

1-параграф. Терминдер мен анықтамалар

1. Терминдер мен анықтамалар:

1) маңызды идентификацияланған қауіп және маңызды потенциалды қауіп – дәрілік препараттың пайда-қауіп арақатынасына ықпал ететін немесе қоғамдық денсаулық сақтау үшін салдары бар идентификацияланған қауіп және маңызды потенциалды қауіп;

2) деректер жинаудың аяқталу күні - зерттелетін препараттың қауіпсіздігі бойынша кезеңдік есепке қосу үшін деректер жинаудың аяқталу күні;

3) аяқталған клиникалық зерттеу – нәтижесі бойынша клиникалық зерттеудің қорытынды есебі құрастырылған клиникалық зерттеу;

4) идентификацияланған қауіп – фармакотерапияның жағымсыз салдары, ол үшін күдікті дәрілік препаратпен өзара байланыстың болуы туралы дұрыс дәлел алынған;

5) интервенциялық клиникалық зерттеу – клиникалық зерттеу, онда зерттеу субъектілеріне профилактикалық араласым, дәрілік препараттарды тағайындау, хирургиялық араласымдар, мінез-құлық терапиясы және аталған араласымдардың денсаулық жағдайының көрсеткіштеріне ықпалын бағалау мақсатында басқа шаралар түрінде бір немесе бірнеше медициналық араласымдардың проспективтік тағайындалуы орындалады;

6) зерттелетін препарат – "Клиникалық зерттеу барысында қауіпсіздік бойынша ақпарат ұсыну тәртібі" қосымшасына сәйкес зерттелетін препарат деп әзірлеуде болып табылатын препарат есептеледі. Аталған қосымша шеңберінде терминнің мәні ауқымсыз және салыстыру препараттары мен плацебоны қамтымайды;

7) әзірленетін дәрілік препараттың халықаралық мақұлдау күні (ӘДПХМК) – әлем елдерінің кез келгенінде интервенциялық клиникалық зерттеу жүргізу үшін алғашқы мақұлданған күні;

8) айрықша назар аударылуы тиіс жағымсыз құбылыстар - зерттелетін препаратқа немесе зерттеуші тарапынан демеушінің үздіксіз мониторингілеуін және дереу хабарлауын талап ететін демеушінің зерттеу бағдарламасына қатысты айрықша ғылыми және медициналық мүддесі бар жағымсыз құбылыс. Аталған жағымсыз құбылыстар тиісінше сипаттау және бағалау мақсатында әрі қарай зерттеу талап етілуі мүмкін. Айрықша назар аударылуы тиіс жағымсыз құбылыстың сипатына қарай демеушіден үшінші тұлғаларға шұғыл ақпарат ұсну талап етіледі;

9) интервенциялық емес клиникалық зерттеу – келесі талаптарға сай келетін зерттеу (сынақ):

а) дәрілік препарат медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулыққа сәйкес тағайындалады;

б) пациентке белгілі бір ем тағайындау туралы шешім зерттеу хаттамасына сәйкес ерте қабылданбайды, бірақ қолданыстағы практикаға сай келеді және дәрілік препаратты тағайындау пациентті зерттеуге қосу туралы шешімнен айқын бөлектелген;

в) пациенттерге қандай да бір қосымша диагностикалық немесе бақылау рәсімдері, ал алынған деректерді талдау үшін эпидемиологиялық тәсілдер пайдаланылады.

10) күтілетін тиімділік (пайда) – зерттелетін өнім үшін әлі белгіленбеген, бірақ дәрілік препараттардың аталған класының тиімділігі туралы қолда бар білімдерге немесе алдыңғы клиникалық немесе клиникаға дейінгі зерттеу деректеріне сүйене отырып күтілетін тиімділік (пайда);

11) клиникалық әзірлеу бағдарламасы – тағайындау көрсетіліміне және дәрілік түріне қарамастан бір ғана зерттелетін препараттың клиникалық зерттеулер жинағы.

12) жалғасып жатқан клиникалық зерттеу – нәтижелері бойынша қорытынды есеп дайындалмаған, талдаудың уақытша тоқталыуына немесе аяқталуына қарамастан зерттеу субъектілерін қосуы басталған клиникалық зерттеу.

13) потенциалды қауіп - фармакотерапияның жағымсыз салдары, оған қатысты дәрілік препаратпен өзара байланыстың болуы бойынша күдіктер үшін негіздемелер бар, алайда аталған өзара байланыс тиісінше расталмаған.

14) регистр – қандай да бір белгімен сипатталатын пациенттер бойынша деректер жинағы. Аталған белгі ауру (ауру бойынша регистр) немесе спецификалық әсер (дәрілік регистр) болып табылады. Регистр стандартталған сауалнаманы пайдалана отырып пациенттер бойынша деректердің белгілі бір жиынтығын проспективтік жинауға жолданған. Дәрілік регистрлер зерттелетін дәрілік заттың ықпалына ұшырған популяция бойынша және (немесе) белгілі бір популяция бойынша белгілі бір уақыт аралығында деректер жинауға жолданған. Пациенттерді стандартталған сауалнаманы пайдалана отырып жағымсыз құбылыстар туралы деректер жинау үшін когортты зерттеуге қосуға болады. Регистрлер сигналды күшейту үшін, әсіресе сирек жағымсыз реакциялар үшін пайдалы болуы мүмкін.

15) сигнал – бір немесе бірнеше дереккөзден келіп түсетін ақпарат, ол жаңа потенциаллы себеп-салдарлық байланыстың немесе дәрілік препараттың әсері мен жағымсыз құбылыстың немесе сигналды верификациялау бойынша алдағы әрекеттер үшін жеткілікті деп бағаланатын өзара байланысқан жағымсыз құбылыстар жиынтығының арасындағы белгілі өзара байланыстың жаңа аспектісінің болуын көздейді.

16) зерттеуші-демеуші – клиникалық зерттеуді бастамалайтын және өз бетімен немесе өзге зерттеушілермен орындайтын жеке тұлға және оның тікелей басшылығымен дәрілік препараттың зерттеу субъектілеріне тағайындалуы, берілуі немесе пайдаланылуы орындалады. Зерттеуші-демеушінің міндетіне демеушінің де, зерттеушінің де міндеттері кіреді.

2-параграф. Кіріспе

2. Зерттелетін препараттың клиникалық әзірлемесін орындау кезінде қауіпсіздік бойынша ақпаратты кезеңдік талдау зерттеу субъектілерінің қаупін үздіксіз бағалау үшін шешуші мәнге ие. Маңызды болып аталған талдау нәтижелеріне және зерттелетін препараттың қауіпсіздік профиліне қатысты деректер алуға қатысты, сонымен қатар қауіпсіздік бойынша туындайтын мәселелерге қатысты қабылданған әрекеттерге қатысты хабарламалар туралы Қазақстан Республикасының уәкілетті органына және өзге де мүдделі тараптарға (Этика мәселелері жөніндегі комиссия) жүйелі түрде хабарлау табылады. Әзірленетін (зерттелетін) дәрілік препарат (РКЕ) бойынша кезеңдік есеп әзірленетін (зерттелетін) препараттар (әзірлемесі жалғасып жатқан тіркелген препараттарды қоса) бойынша кезеңдік есеп үшін стандарт болып табылады.

РКЕ негізгі мақсаты төмендегілер арқылы тіркеу статусына қарамастан есептік кезең аралығында жиналған зерттелетін препараттың қауіпсіздігі бойынша ақпаратты егжей-тегжей және терең жыл сайынғы бағалауды ұсыну болып табылады:

1) есептік кезеңде демеуші алған зерттелетін өнімнің қауіпсіздік профилі бойынша ақпараттағы ықтимал айырмашылықтарды бағалау;

2) зерттеу субъектілерінің қауіпсіздігін қамтамасыз етуге ықпал етуі мүмкін қауіпсіздік профилінің жаңа анықталған аспектілерін сипаттау;

3) идентификацияланған және потенциалды қауіптерді ағымдағы бағалау және басқару бойынша деректерді жинақтау;

4) клиникалық тексерудің немесе әзірлеу бағдарламасының және зерттеу нәтижелерінің жағдай бойынша жаңартуларды ұсыну.

РКЕ демеушінің зерттелетін препараттың қауіпсіздік профилі бойынша деректерді тиісті түрде мониторингілеуін және бағалауын қамтамасыз ететінін растауға мүмкіндік беретін ақпаратты уәкілетті органдарға ұсынады. РК-де баяндауға есептік кезеңде анықталған қауіпсіздік профилінің барлық жаңа аспектілері жатады. РКЕ қауіпсіздік бойынша маңызды жаңа деректер туралы бастапқы хабарлама мақсатында немесе қауіпсіздік профилінің жаңа аспектілерін анықтау тәсілі ретінде пайдаланылмайды.

РКЕ-ге кіретін негізгі ақпарат тіркеу статусына қарамастан дәрілік препараттар мен биологиялық заттардың клиникалық зерттеу деректері мен нәтижелері болып табылады. дәрілік препаратты тіркегеннен кейін клиникалық тексеруді жалғастыратын жағдайда РКЕ-ге тіркеуден кейінгі зерттеу деректері де кіреді. РКЕ әзірленетін (зерттелетін) препаратты бағалауға жолданған, салыстыру препараттары және плацебо бойынша ақпарат оған зерттеу субъектілерінің қауіпсіздігі жағдайында ғана кіреді.

РКЕ-ге барлық жалғасып жатқан клиникалық зерттеуерде және төмендегілерді қоса есептік кезең аралығында демеуші орындаған немесе аяқтаған өзге де зерттеулер барысында алынатын қауіпсіздік бойынша ақпарат кіреді:

1) әзірленетін (зерттелетін) препаратты клиникалық зерттеу (адамдағы фармакологиялық зерттеу, емдік іздеу зерттеулері және емдік растайтын зерттеулер [I-III фаза]);

2) мақұлданған көрсетілімдер бойынша тіркелген дәрілік препаратты клиникалық зерттеу (емдік қолданылуын зерттеу [IV фаза]);

3) зерттелетін препаратты емдік қолдану (кеңейтілген қолжетімділік бағдарламалары, аяушылық ниеттен болған ерекше жағдайларға байланысты қолдану бағдарламалары);

4) дәрілік затты өндіру үдерісіндегі өзгерістерді ұстап тұру үшін жүргізілетін клиникалық зерттеулер.

РКЕ сондай-ақ әзірленетін (зерттелетін) препараттың қауіпсіздігіне қатысты маңызды болып табылатын өзге де деректер, оның ішінде келесі деректер кіреді:

1) қадағаланатын және эпидемиологиялық зерттеулер;

2) клиникаға дейінгі зерттеулер (токсикологиялық зерттеулер және тірі организмнен тыс (in vitro) зерттеулер);

3) зерттелетін препаратқа қатысы бар басқа да РКЕ;

4) өндірістік және микробиологиялық өзгерістер;

5) медициналық әдебиетте жақында жарияланған;

6) нәтижелері бойынша тиімділік жеткіліксіздігі анықталған клиникалық зерттеулер, бұл зерттеу субъектілерінің қауіпсіздігіне тікелей ықпал етуі мүмкін еді (күрделі немесе өмірге қауіп төндіретін патология жағдайында негізгі аурудың нашарлауы);

7) осындай терапиялық кластағы қауіпсіздік бойынша деректердің өзге дереккөздері;

8) егер шарт келісімдерінде көзделген болса демеушінің әзірлеу бойынша серіктестерімен жүргізілген клиникалық зерттеулер.

3-параграф. Жалпы қағидаттар

3. Шек қойылмайтын талдауды және зерттелетін препараттың қауіпсіздігі бойынша деректер беруді қамтамасыз ету мақсатында демеуші барлық дәрілік түрлер және дозалануы, зерттелетін популяцияға тағайындауға көрсетілімі бойынша деректері бар бірыңғай РОБ береді. Бұл мүмкін болмаған жағдайда (демеуші деректерге қол жеткізе алмағанда), есептің кіріспе бөлімінде тиісінше түсіндіру беруі керек.

Егер зерттелетін препараттың әзірленуінде бірден артық демеуші қатысатын жағдай болса, атап айтқанда бірлесіп әзірлеуді орындағанда немесе басқа шартты келісім негізінде демеушілер бірыңғай РОБ береді.

4. РОБ берудің мерзімділігі және деректер жинаудың аяқталатын күні. Жыл сайынғы есеп беру бойынша кезеңнің басталуы ӘДПХМКке сәйкес анықталады. ӘДПХМК айы мен күні РОБ беруге арналған жылдық кезеңнің есебі басталатын күн болып табылады.

Клиникалық зерттеуді мақұлдаудың ресми рәсімі жоқ елдер аумағында бірінші клиникалық зерттеу жүргізілген жағдайда бірінші клиникалық зерттеуді бастауға байланысты тиісті күнді демеуші тағайындайды. Зерттелетін препараттың клиникалық зерттеулері орындалатын барлық елдер үшін РОБ дайындағанда бірыңғай ӘДПХМК сақталады және пайдаланылады.

РОБ деректерін жинаудың аяқталу күні бір жылды құрайтын есепті кезеңнің соңғы күні болып табылады. Әкімшілік рәсімдерді орындауда ыңғайлы болу үшін демеуші қалауы бойынша деректер жинаудың аяқталу күні болып алдыңғы ӘДПХМК айының соңғы күні белгіленеді.

Қазақстан Республикасының аумағында дәрілік препаратты оны мемлекеттік тіркеуден кейін клиникалық әзірлеу бағдарламасын орындауды жалғастырған жағдайда, Қазақстан Республикасы заңнамасы талаптарына сәйкес зерттелетін препараттың қауіпсіздігі бойынша мерзімдік есеп (ПОБ) сияқты, РОБ ретінде беріледі. Демеуші қалауы бойынша ПОБ пайдаланылатын халықаралық тіркеу күніне (ХТК) қарай РОБ дайындалады, бұл мерзімдік есептің екеуінің берілетін күнін синхрондауға мүмкіндік береді. Мерзімдік есептің берілу күнін синхрондаған жағдайда зерттелетін препараттың қауіпсіздігі бойынша келесі мерзімдік есеп үшін есеп беру кезеңі бір жылдан аспайды.

РОБ зерттелетін препараттың клиникалық зерттеулері (сынақтары) жүргізілетін Қазақстан Республикасының аумағындағы уәкілетті органына деректер жинаудың аяқталу күнінен бастап 60 күнтізбелік күннен кешіктірмей беріледі.

5. РОБ берудің ұзақтығы Қазақстан Республикасы заңнамасы талаптарына сәйкес анықталады. Егер РОБ беру жеке елде немесе аймақта оқшау заң талаптарына сәйкес РОБ беру тоқтатылса, демеуші қорытынды РОБ Қазақстан Республикасында зерттелетін препарат үшін жыл сайынғы соңғы есеп болып табылатынына сілтеме беруі керек. Сондай-ақ демеуші басқа елдерде де клиникалық зерттеулердің жалғасып жатқаны туралы сілтеме беруі керек.

4-параграф. РОБ дайындау және берілуі.

6. Клиникалық зерттеу демеушісі РОБ дайындауға, мазмұнына және берілуіне жауапты болып табылады. Демеуші РОБ дайындау бойынша жұмысты орындауды келісімшартты зерттеуші ұйымға, үшінші тарапқа тапсыруға құқылы.

РОБ белгілі бір бөлімдеріне қосылатын ақпараттарға демеуші қол жеткізе алмаған жағдайда, демеуші-зерттеуші өндіріс үдерісінің аспектілері бойынша ақпаратты, клиникаға дейінгі зерттеулер деректерін, дәрілік препаратты тіркеу бойынша ақпараттарды біле алмайтыны РОБ жасалған тиісті сілтемеде белгіленеді.

7. Клиникалық зерттеулерді немесе әзірлеу бағдарламасын бірнеше тараптар орындаған жағдайда тараптар бірыңғай РОБ дайындауды ұйымдастырады. Бұндай талап демеушіде бір немесе бірнеше тараппен бірлесіп әзірлеу бойынша өзара қарым-қатынастың немесе лицензиялық өзара қарым-қатынастың ресми шарты болғанда, болмаса мемлекеттік және жеке ұйымдарды, іскер серіктестерді немесе басқа да тараптарды қатыстырумен жеке клиникалық зерттеулер немесе дәрілік препараттарды әзірлеу бағдарламасын орындаған жағдайда қойылады. Бұндай жағдайларда демеушіде РОБ дайындау және беру бойынша деректер алмасу тәртібін және міндеттерді жіктеп бөлуді анықтайтын жазбаша келісімі болады. Ұйымға бірыңғай РОБ беру мүмкін болмаған жағдайда бірнеше демеуші бір ғана әзірленетін препаратқа жеке-дара РОБ беру туралы келісімге келеді. Бұл мәселе әр тарап әзірленетін препаратты әртүрлі көрсетілім бойынша, әртүрлі енгізу тәсілі бойынша, болмаса әртүрлі дәрілік түр пайдалана отырып, зерттеген жағдайда туындайды. Әр жағдайда жеке есеп беруге негіз ретінде РОБ келтіріледі.

8. Біріктірілген емге арналған РОБ. Біріктірілген емді клиникалық әзірлеу бірқатар әлеуетті күрделі жағдайлармен қатарласатын болғандықтан осы Стандарт бұл жағдайдың барлық мүмкін аспектілерін қарастырмайды. Демеуші пациенттер популяциясын, тағайындауға көрсетілімін, дәрілік түрін, сондай-ақ клиникалық зерттеулер жүргізу жағдайын және Қазақстан Республикасы заңнамасын қоса, бірқатар факторларды бағалау негізінде РОБ дайындаудың қолайлырақ нұсқасын анықтауы керек. Есепте таңдалған нұсқаның негіздемесі келтіріледі. Клиникалық зерттеулер бойынша бекітілген біріктірілім бірыңғай РОБ беріледі (тағайындағанда ең кемі бекітілген дозада бір дәрілік түрде екі әсер етуші зат). Егер демеуші сондай-ақ бекітілген біріктірілім құрамына кіретін жеке компоненттердің клиникалық зерттеулерін жүргізсе әр компонент үшін РОБ жеке беріледі. Әр РОБ қатысы бар дерекетр басқа РОБ бөліміне тиісінше жинақталады (осы Қосымшаның 29-т. қараңыз).

Дәрілік заттар біріктірілімі бекітілмеген көп компонентті ем қосылған зерттеулер үшін демеуші келесілерді дайындайды:

1) біріктірілген емге арналған РОБ;

2) бір немесе бірнеше жеке компоненттерге арналған РОБ;

3) бұл жағдайда көп компонентті емнің клиникалық зерттеулері бойынша ақпарат РОБ бір немесе барлық компоненттеріне қосылады.

Біріктірілген емге арналған РОБ дайындау стратегиясының мысалдары:

Клиникалық зерттеулерде тағайындалатын біріктірілген ем	РОБ
Зерттелетін препарат (А) + тіркелген дәрілік препарат (Х, Y, Z)	Біріктірілген емге арналған бірыңғай РОБ (A + X + Y + Z) или Біріктірілген ем бойынша деректері бар зерттелетін препаратқа РОБ (А)
Екі зерттелетін препарат (А) + (В)	Біріктірілген емге арналған бірыңғай РОБ (А + В) Немесе екі жеке РОБ (А) және (В), әрқайсысына в біріктірілген ем бойынша деректері бар
Екі (немеес одан астам) зерттеу біріктірілімі ретінде тіркелген дәрілік препарат (X, Y, Z)	Біріктірілген емге арналған бірыңғай РОБ (X + Y + Z)

5-параграф. Қауіпсіздік бойынша анықтамалық ақпарат

9. Зерттелетін препараттың қауіпсіздік бейіні бойынша қолда бар деректер есептік кезеңі бойына алынған қауіпсіздігі бойынша ақпараттың сәйкестігін анықтау мақсатында есептік кезең басындағы қолданыстағы БИ пайдаланылады. РОБ тиісті бөлімінде БИ нұсқалық нөмірі және күнін көрсету керек, бұл қауіпсіздік бойынша анықтамалық ақпарат ретінде пайдаланылады. Қазақстан Республикасы заңнамасына сәйкес, БИ талап етілмеген жағдайларда қауіпсіздік бойынша анықтамалық ақпарат ретінде медициналық қолдану бойынша тиісті нұсқаулық пайдаланылады.

Қауіпсіздік бойынша анықтамалық ақпарат ретінде бір құжат пайдаланылады. Белгілі бір жағдайларда РОБ қауіпсіздік бойынша анықтамалық ақпарат ретінде бірден артық құжат пайдаланылады (монотерапия ретінде, сондай-ақ біріктірілген ем құрамында қолданылатын зерттелетін препарат үшін РОБ дайындаған жағдайда).

Егер есепті кезең бойына БИ қайта қарау орындалса және ол бұрын тиісті эксперт ұйымына берілмесе, демеуші БИ ағымдағы нұсқасының көшірмесін РОБ қосымша ретінде береді.

6-параграф. Зерттелетін препараттың қауіпсіздігі бойынша мерзімдік есептің құрамы мен мазмұнына қойылатын талаптар

10. Титулдық бетте РОБ реттік нөмірі, зерттелетін препараттың атауы, есептік кезеңі, есепті құру күні, демеушінің атауы мен мекенжайы, РОБ ішіндегі ақпараттың құпиялылығы туралы мәлімдеме және РОБ құрамында рандомизацияның ашып көрсетілген кодтары бар деректер болуына байланысты сақтандырулар болады.

11. Титулдық бет этика мәселесі бойынша Комиссияға беру үшін жарамды бұл бөліммен бірге нақты құжат ретінде қызмет етеді. Бөлімге есепте болатын маңызы басым деректер бойынша ақпараттар қосылады: есеп нөмірі және есептік кезең, зерттелетін препараттың, оның әсер ету механизмінің қысқаша сипаттамасы, фармакотерапиялық класы, қолданылуы, енгізу тәсілі, дозалау режимі, дәрілік түрі; зерттелетін препарат әсеріне ұшыраған зерттеу субъектілерінің мөлшерін бағалау; егер ол тіркелсе ел мөлшері көрсетілген тіркеу статусы; қауіпсіздік бейінін жалпы бағалаудың қысқаша мазмұны; маңызы бар қауіптерінің қысқаша мазмұны; зерттеуші брошюрасындағы елеулі өзгерістерді қоса, қауіпсіздік бойынша деректерге байланысты қабылданған шаралар; қорытынды (қорытынды түйіні).

12. Мазмұны.

13. Кіріспе бөлімге келесі ақпараттар қосылады:

1) ӘДПХМК немесе ХТК;

2) есептік кезең және РОБ реттік нөмірі;

3) зерттелетін препараттың сипаттамасы - әсер ету механизмі, фармакотерапиялық класы, енгізу тәсілі, дозалау режимі, дәрілік түрі;

4) қолданылуы және зерттелетін популяцияның қысқаша сипаттамасы;

5) есепке кіргізілген клиникалық зерттеулердің сипаты мен уақытша бағытының қысқаша сипаттамасы (зерттелетін препараттың барлық клиникалық зерттеулері);

6) белгілі бір көрсетілім бойынша клиникалық зерттеулер; біріктірілген ем зерттеулері;

7) есепке қосылмаған қандай да бір ақпараттарға қатысты қысқаша сипаттама және түсініктеме (зерттелетін препараттың әзірленуі бойынша серіктестің қауіпсіздік бойынша ақпараттың бөлігін бермеуі);

8) бір зерттелетін препарат үшін бірнеше РОБ беруге негіздеме.

14. Әлемдік тіркеу статусы юөлімде тіркеу статусы бойынша жай-күйінің қысқаша мазұнына келесі мәліметтер қоса беріледі: ХТК, тіркелген қолданылуы, мақұлданған дозасы, тиісті ел.

15. Қауіпсіздік деректеріне байланысты есептік кезеңде қабылданған шаралар бөлімде есептік кезеңде демеушінің, Қазақстан Республикасы уәкілетті органының, Тәуелсіз топтағы деректер мониторингі бойынша, Этика мәселелері бойынша комиссиясының белгілі бір клиникалық зерттеулер жүргізуге немесе тұтас клиникалық әзірлеу бағдарламасына қауіпсіздік мақсатында қабылдаған шараларының сипаттамасы болады. Бөлімде шара қабылдау үшін негіз, сондай-ақ бұрын қабылданған шаралар бойынша болжамды өзгерістер көрсетіледі (тоқтатылғаннан кейін клиникалық зерттеулерді жаңғырту). Қауіпсіздік мақсатында қабылданған шараларға мыналар қосылуы мүмкін, бірақ келесі мысалдармен шектелмейді: Қазақстан Республикасы уәкілетті органының немесе Этика мәселелері бойынша комиссиясының тарапынан этика мәселелері немесе қауіпсіздік аспектілері бойынша клиникалық зерттеулер жүргізуге рұқсат етуден бас тарту, қауіпсіздік бойынша жаңа деректер алынуы себепті немесе зерттелетін препараттың тиімділігі жеткіліксіздігінен клиникалық зерттеулердің ішінара немесе толық тоқтатылуы немесе мерзімінен бұрын тоқтатылуы; зерттелетін препараттың немесе салыстыру препаратының кері қайтарып алынуы; мемлекеттік тіркеуді жүргізуге арыздан ерікті бас тартуды қоса, қолданылуын зерттеулер бойынша мемлекеттік тіркеуден бас тарту; қауіпті басқару бойынша шаралар енгізу – дозалау режимі өзгеруін, қосу немесе қоспау өлшемшарттарын, қосымша мониторинг енгізу, қауіпсіздік аспектілеріне немесе зерттелетін препараттың тиімділігіне байланысты хаттамаға түзету енгізу, әсер ету ұзақтығын шектеу, зерттелетін популяцияны немесе қолданылуын шектеуді қоса; ақпараттық келісім өзгеруі; препараттың құрамының өзгеруі; уәкілетті органдардың қауіпсіздік туралы ақпарат беру бойынша қосымша талаптар енгізуі; зерттеушілер және медициналық қызметкерлер үшін қосымша ақпарат дайындау; қауіпсіздік бейінінің аспектілерін тексеру бойынша жаңа зерттеулер жоспарлау. Мемлекеттік тіркелу болған жағдайда, тіркелген дәрілік препаратқа қатысты шаралар қосылады: уәкілетті органдар тарапынан тіркеуді растаудан бас тарту; тіркеудің тоқтатылуы немесе нарықтан кері қайтарып алынуы; уәкілетті органдардың қауіпті басқару бойынша шаралар қабылдауы - айналымдағы елеулі шектеулер; клиникалық әзірлеу бағдарламасына әсер етуі мүмкін медициналық қолдануы бойынша нұсқаулықтағы елеулі өзгерістер; қауіпі өте аз ету үшін қосымша ақпарат дайындау және басқа да шаралар; уәкілетті органдардың қосымша тіркеуден кейінгі зерттеулер немесе клиникаға дейінгі зерттеулерді қоса, қауіпсіздік бейінінің аспектілерін бағалау бойынша басқа да зерттеулер тағайындауы.

Бұл бөлімде зерттелетін препаратты әзірлеудің ағымдағы немесе жоспарланған бағдарламасына қатысты белгілі бір шектеулер енгізетін уәкілетті органдардың сұраулары, клиникаға дейінгі зерттеулер жүргізу басталғанша ұзақ мерзімді зерттеу жүргізуге қойылатын талаптар, педиатриялық зерттеу басталғанша қауіпсіздігіне қатысты спецификалық деректер ұсыну сұранысы да қамтылады. Осы ақпарат, егер бұл қолданымды болса, аталған ақпарат бойынша жаңартулар көрсетілетін жиынтықталған тізбе түрінде ұсынылады.

16. Зерттелетін препараттың қауіпсіздігі бойынша анықтамалық ақпаратқа енгізілген өзгерістер бөлімде зерттелетін препараттың қауіпсіздік бейінінің жаңа қырларымен байланысты есепті кезеңде ЗБ немесе басқа анықтамалық ақпаратқа енгізілген өзгерістер тізбесі қамтылады. Аталған өзгерістер мынадай мысалдарға қатысты болады, бірақ олармен шектелмейді: айрықша өлшемшарттардың өзгеруі, қарсы көрсетілімдер, алдын ала сақтану шаралары және айрықша нұсқаулар, күрделі жағымсыз реакциялар және ерекше назар аударылуға тиісті жағымсыз құбылыстар, дәрілік өзара әрекеттесулер, сондай-ақ клиникаға дейінгі зерттеулер барысында алынған маңызды деректер. Аталған өзгерістер бойынша толық ақпарат тиісті ӘҚЕ бөлімдерінде беріледі.

17. Есепті кезеңде жалғасатын және аяқталған клиникалық зерттеулер тізбесі бөлімде есепті кезеңде жалғасатын және аяқталған клиникалық зерттеулерге қатысты қысқаша ақпарат беріліп, зерттеулер бойынша жіктелген ақпарат есебінің қосымшасында мына бөлімдер бойынша кесте түрінде ұсынылады: зерттеудің сәйкестендіру нөмірі және фазасы; орындалу статусы – жалғасатын зерттеу; клиникалық зерттеу басталды; клиникалық зерттеу басталды, бірақ қазіргі уақытта тоқтатылды; клиникалық зерттеу аяқталған, бірақ клиникалық зерттеу туралы есеп беру әлі аяқталмаған; аяқталған зерттеу және клиникалық зерттеу туралы есеп беру аяқталған; кем дегенде, бір клиникалық база орналасқан елдер; зерттеудің қысқаша атауы; зерттеу дизайны – бақыланбайтын, бақыланатын, ашық, қарапайым жасырын, салыстырмалы жасырын, қатар топтарда, айқаспалы дизайнмен және т.б., емдеу топтарына бөлуді қоса; зерттелетін препараттың және салыстыру препаратының (-тарының) дозалары және дозалану режимі; зерттелетін қауым сипаттамасы - жасы, жынысы, қолданылу көрсетілімдері, субъектілердің немесе пациенттердің айрықша топтары (бүйрек функциясы бұзылған пациенттер немесе емдеуге төзімділік танытқан пациенттер); клиникалық зерттеудің басталу күні – демеушінің белгілеуі бойынша (бірінші қосылған пациенттің немесе зерттеу субъектісінің алғашқы қаралуы); жоспарланатын қамту көлемі; әр емдеу тобында ем алған зерттеу субъектілерінің немесе пациенттерінің нақты санын бағалау. Ашық немесе аяқталған клиникалық зерттеулерде қамтылған субъектілердің нақты саны туралы деректер және (немесе) жасырын зерттеулер үшін рандомизация тәсіліне негізделген бағалау беріледі.

18. Осы ӘҚЕ бөлімінде жинақтық әсерге, клиникалық зерттеулердегі және емдік мақсатта қолдану кезіндегі әсерлерге ұшыраған субъектілердің жалпы саны туралы ақпарат мазмұндалған. Осы бөлімде берілетін ақпаратқа қойылатын талаптар мыналарды қамтиды: деректер кесте түрінде ұсынылады; зерттелетін дозасына, енгізу тәсіліне, зерттелетін қауымға қатысты клиникалық зерттеулер арасында елеулі айырмашылықтар болған жағдайда кестедегі деректер тиісті үлгіде сипатталады немесе жекелеген кестелер түрінде ұсынылады; егер күрделі жағымсыз құбылыстардың жиынтық кестелері әрбір зерттелетін көрсетілім бойынша бөлек ұсынылса, әсерлерін бағалау деректері де зерттелетін көрсетілімдер бойынша топтастырылады; клиникалық зерттеулер немесе зерттелетін препарат және салыстыру препаратының арасындағы жинақтық әсер ету уақыты жағынан елеулі айырмашылықтар болған жағдайда, әсерлерін бағалау деректерін адам-күн, адам-ай немесе адам-жыл – "субъект-уақыт аралығының шартты бірліктерінде" ұсынуға кеңес беріледі; дені сау еріктілерге әсер ету деректерін, әсіресе, бір реттік тағайындалуын зерттегенде қауіпсіздік бейінін бағалауда олардың маңызы аз екеніне орай, бөлек ұсынуға болады; клиникалық әзірлеу бағдарламасына енген тіркелген дәрілік препараттар үшін емдік мақсатта көп жыл қолданылған және (немесе) көптеген көрсетілімдер бойынша қолданылған жағдайда клиникалық зерттеулер барысында жинақтық әсерлерін бағалағанда дәлдігі аздау тәсіл пайдаланылады, ондай жағдайларды демеуші түсіндіреді.

19. Клиникалық әзірлеу бағдарламасын орындау барысында зерттелетін препараттың әсеріне ұшыраған субъектілер санын жиынтықты бағалау қосалқы бөлімде кесте түріндегі мына ақпарат қамтылады: жалғасатын және аяқталған клиникалық зерттеулердегі субъектілердің жалпы саны; зерттелетін препарат, плацебо және (немесе) салыстыру препараттарын алған клиникалық зерттеулер субъектілерінің саны, ӘДПМХК-нен бастап жалғасатын жасырын зерттеулер жағдайында субъектілер саны пайдаланылған рандомизация әдісі бойынша бағаланады; деректер бар болса, жас топтары, жынысы, нәсілдік тегі бойынша зерттелетін препарат әсеріне ұшыраған клиникалық зерттеулер субъектілерінің жинақтық саны; ерекше маңызды жекелеген зерттеулер (III фазаның шешуші зерттеулері) бойынша демографиялық сипаттамалар.

Қосалқы бөлімде жиынтық (жинақтық) әсерін бағалаудың пайдаланылған әдісін көрсету және негіздеу, сондай-ақ осы әдіске қойылатын шектеулер беріледі.

20. Егер зерттелетін препарат қандай да бір елдің (елдердің) аумағында тіркелген жағдайда, демеушінің есебінде әсерін бағалауға пайдаланылған әдістің көрсетілуімен және негізделуімен соңғы ҚКЕ немесе басқа да деректер көздеріне негізделген тіркеуден кейін қолдану нәтижелері бойынша пациенттерге жинақты әсер етуін бағалау деректері қамтылады.

21. Бұл ӘҚЕ бөлімінде демеуші есепті кезеңде тіркеген күрделі жағымсыз реакциялардың құрастырылған тізімдері және демеуші тіркеген ӘДПМХК-мен байланысты күрделі жағымсыз құбылыстар бойынша жиынтық кесте деректері мазмұндалады (кестелерде зерттелетін препаратқа және салыстыру препараттарына қатысты КЖР ғана емес, барлық КЖҚ қамтылады). Рандомизациялық кодтары ашып көрсетілген тізімдер мен кестелердің дереккөздері аяқталған клиникалық зерттеулер, сондай-ақ зерттеу субъектісінің қауіпсіздігімен шартталған себептер бойынша рандомизация коды ашып көрсетілген жекелеген жағдайлар болуы мүмкін. Демеушілер ӘҚЕ даярлау мақсатында рандомизациялық кодтарды ашып көрсетпейді.

Демеушінің қалауы бойынша, бөлімдегі ақпаратты қабылдау мен түсінуді жеңілдету үшін жағымсыз реакцияларға қатысты деректердің белгілі бір қырларының кескіндемелік көрінісі пайдаланылады.

Жалпы, КЖҚ кестелерінде күрделілік жіктемесі үшін пайдаланылған терминдер ғана қамтылады; кестелерде күрделі емес жағымсыз құбылыстар қамтылмайды.

Белгілі бір жағымсыз құбылыстарды құрастырылған тізімдерден және жиынтық кесте деректерінен шығарып тастауға болады, алайда, жасалған барлық айрықша шарттар бойынша есепте түсіндіру беріледі. Осындай жағымсыз құбылыстар қатарына клиникалық зерттеу хаттамасында деректер жинауды және қауіпсіздік деректерінің базасына енгізуді талап етпейтіндер болып белгіленген жағымсыз құбылыстар, сондай-ақ тиімділігін бағалаудың соңғы шектік нүктелері болып табылатын қатерлі жаңа түзілімдері бар пациенттер қатысқан клиникалық зерттеулерде негізгі аурудың үдеуінен болатын өліммен аяқталулар жатады.

22. Анықтамалық ақпарат қосалқы бөлімде Қазақстан Республикасының заңнамасына сәйкес талап етілуі бойынша кесте деректерін құрастыру кезінде алдын ала болжануын анықтау үшін қауіпсіздігіне қатысты анықтамалық ақпарат ретінде пайдаланылған нұсқа нөмірінің көрсетілуімен терминологиялық сөздікті кодтауға пайдаланылған құжаттың нұсқауы мен атауы көрсетіледі.

23. Есепті кезеңдегі күрделі жағымсыз реакциялардың құрастырылған тізімі қосалқы бөлімде күрделі жағымсыз реакцияларды тізімге қосу қағидасының қысқаша сипаттамасы беріледі, есепті кезеңде клиникалық зерттеулер жүргізу кезінде тіркелген күрделі жағымсыз реакциялар тізімдерінің өзі ӘҚЕ қосымшасында беріледі. Осы бөлімді күрделі жағымсыз реакцияларды талдауға немесе қорытындылар жасауға пайдалану қажет емес. Құрастырылған тізімдерде демеушінің есепті кезеңде жүргізген клиникалық зерттеулерінен барлық күрделі жағымсыз реакциялар жөнінде (жасырылған жағдайлар және емдеу коды ашып көрсетілген жағдайлар бойынша) ақпарат беріледі. Тізімдердегі деректер бастапқыда клиникалық зерттеулер бойынша, ал артынан ағзалық-функционалдық кластар бойынша топтастырылады.

Құрастырылған тізімдерде әр жекелеген зерттеу субъектісіне қатысты жағдайлар жағдайлардың сипатталуында қамтылған күрделі жағымсыз реакциялар терминдерінің санына байланыссыз жеке-дара қамтылады. Егер зерттеу субъектісінде біреуден көп күрделі жағымсыз реакция дамыса, олар бір жағдайдың сипаттамасында демеушінің бағалауына сай ең күрделі жағымсыз реакцияның - шағымның, симптомның немесе диагноздың атауымен тізбеленеді. Егер зерттеу субъектісінде клиникалық зерттеу барысында әртүрлі уақытта (аптадан аса аралықпен) түрлі күрделі жағымсыз реакциялар дамыса, аталған күрделі жағымсыз реакциялар бөлек тізбеленеді, ал субъект бір реттен көп құрастырылған тізімге қосылады.

Құрастырылған тізімдердегі күрделі жағымсыз реакциялар туралы ақпаратта мына деректер қамтылады:

1) клиникалық зерттеудің сәйкестендіру нөмірі; зерттеу субъектісінің сәйкестендіру нөмірі;

2) демеушінің деректер базасы бойынша күрделі жағымсыз реакциялар туралы хабарламаның сәйкестендіру нөмірі;

3) күрделі жағымсыз реакция анықталған ел; зерттеу субъектісінің жасы және жынысы;

4) емдеу топтарын көрсету немесе егер рандомизациялық код ашып көрсетілмесе, деректердің жасырылғанын көрсету;

5) зерттелген препараттың дозасы мен тағайындалу ұзақтығы, дәрілік түрі және енгізу тәсілі;

6) күрделі жағымсыз реакцияның дамуына дейінгі қабылдаудың басталу күні және (немесе) басталуынан кейінгі уақыты;

7) зерттелген препаратты тағайындаудың басталған және аяқталған күндері және (немесе) емдеу ұзақтығын бағалау;

8) күрделі жағымсыз реакцияның атауы немесе сипаттамасы – Реттеу қызметі терминологиясының медициналық сөздігін (MedDRA) пайдаланумен ұтымды терминді көрсету керек;

9) жағымсыз реакцияның нәтижесі (басылды, өліммен аяқталу, жақсару, қалдық құбылыстармен басылды, белгісіз) бұл тармақта бірнеше жағымсыз реакция жағдайында ең нашар нәтиже көрсетілсе, пациенттегі жағымсыз реакцияның нәтижесін көрсету керек;

10) демеуші мен зерттеушінің пікірлерінде алшақтық болған жағдайда себеп-салдарлы өзара байланысын бағалау;

11) егер олардың жағымсыз реакциямен тікелей байланысы немесе дәрілік өзара әрекеттесу күдік тудырса, қатарлас дәрілік препараттар; күдік тудырған дәрілік препарат тағайындалған көрсетілімдер;

12) осындай мәліметтер болғанда, зерттелген препаратты тоқтату және қайта тағайындау нәтижелері. Анықталған күрделі жағымсыз реакциялар туралы жиынтықталған ақпарат жасырын және ашық клиникалық зерттеулер деректерін қамтиды.

24. Анықталған күрделі жағымсыз реакциялар туралы жиынтықталған кесте деректері қосалқы бөлімде ӘДПМХК бастап ағымдағы ӘҚЕ деректерін жинаудың аяқталған күніне дейінгі кезеңдегі клиникалық зерттеулердің демеушісі алған анықталған күрделі жағымсыз құбылыстар бойынша жиынтықталған-жинақталған кесте деректері берілген қосымшаға сілтеме жасалады. Деректердің қандай да бір бөліктері болмаған жағдайды себебіне түсініктеме жасалады. Анықталған күрделі жағымсыз құбылыстар туралы жиынтықталған кесте деректері қосымшада беріледі және ағзалық-функционалдық кластары бойынша, зерттелген препараттар бойынша, сондай-ақ салыстыру препараттары бойынша бөлек құрастырылады. Егер бұл мақсатқа сай келсе, деректерді зерттеулердің жекелеген хаттамалары, көрсетілімдер, енгізу тәсілдері немесе басқа санаттар бойынша топтастыруға болады. Анықталған күрделі жағымсыз құбылыстар туралы жиынтықталған ақпаратта жасырын және ашық клиникалық зерттеулер деректері қамтылады.

7-параграф. Есепті кезеңдегі клиникалық зерттеулер барысында алынған маңызды деректер

25. Аяқталған клиникалық зерттеулер қосалқы бөлімінде демеуші есепті кезеңде аяқталған клиникалық зерттеулер нәтижелері бойынша алынған жаңа клиникалық маңызды деректерге қатысты қысқаша жиынтықталған түрде ақпарат береді. Ақпаратта қауіпсіздік бейінінің бұрын анықталған маңызды қырларын растайтын немесе жоққа шығаратын деректер, сонымен қатар қауіпсіздігіне қатысты анықталған жаңа дабылдар бойынша деректер қамтылады.

26. Жалғасатын клиникалық зерттеулер қосалқы бөлімінде демеуші әлі аяқталмаған клиникалық зерттеулер жүргізу барысында, деректерге аралық талдау жасалғанда немесе жағымсыз реакциялар дамығанда рандомизациялық кодтарды ашып көрсету нәтижесінде анықталған клиникалық маңызды деректерге қатысты қысқаша жиынтықталған түрде ақпарат береді. Ақпаратта қауіпсіздік бейінінің бұрын анықталған маңызды қырларын растайтын немесе жоққа шығаратын деректер, сонымен қатар қауіпсіздігіне қатысты анықталған жаңа дабылдар бойынша деректер қамтылады.

27. Ұзаққа созылатын кейінгі бақылау бөлімде клиникалық зерттеуге қатысу аяқталған соң клиникалық зерттеу субъектілерін ұзаққа созылатын кейінгі бақылау нәтижелері туралы ақпарат қамтылады. Әзірлеу бағдарламасы аяқталған соң барысында ӘҚЕ үшін ақпарат алынатын қызметтің бірден бір жалғасатын түрі ұзаққа созылатын кейінгі бақылау болып қалады. Бұл жағдайда осы ӘҚЕ бөлімінде ғана жаңа ақпарат берілетін болады.

28. Зерттелетін препаратты емдік мақсатта басқаша қолдану қосалқы бөлімде демеуші жүргізілу барысында жағымсыз реакциялар туралы ақпарат жинауды ұйымдастыру және ұсыну орындалатын зерттеулердің арнаулы хаттамаларын құрастырғанда алған қауіпсіздікке қатысты клиникалық маңызды деректер (кеңейтілген қолжетімділік бағдарламалары, жанашырлық тұрғысынан айрықша жағдайлармен байланысты пайдалану бағдарламалары, жанашырлық қолжетімділік бағдарламалары, дәрігердің сұрауы бойынша жекеше қолжетімділік және басқа да бағдарламалар) қамтылады.

29. Егер зерттелетін препарат бекітілген біріктірілімнің немесе емнің көп компоненттік режимдерінің компоненті ретінде де әзірленсе, жекелеген компонент бойынша осы ӘҚЕ қосалқы бөлімінде дәрілік препараттар біріктірілімінің құрамындағы зерттелетін препараттың тағайындалуын бағалау кезінде алынған маңызды ақпаратқа қатысты деректер беріледі. Егер ӘҚЕ біріктірілген ем немесе бекітілген біріктірілім үшін құрастырылса, бұл қосалқы бөлімде жекелеген компоненттер зерттеулерінен алынған қауіпсіздікке қатысты ақпарат қамтылу керек.

30. Интервенциялық емес зерттеулер барысында алынған зерттеулер деректері бөлімде демеуші есепті кезеңдегі интервенциялық емес зерттеулер (бақылау зерттеулері, эпидемиологиялық зерттеулер, регистрлер және белсенді мониторинг бағдарламалары) жүргізу нәтижесінде алған қауіпсіздік туралы жиынтықталған ақпарат қамтылады.

31. Басқа клиникалық зерттеулер барысында алынған қауіпсіздік деректері бөлімде демеуші немесе клиникалық зерттеу жүргізу бастамашылары болып табылатын зерттеушілер есепті кезеңдегі басқа да зерттеулерді (жиынтық деректерді талдау немесе рандомизацияланған клиникалық зерттеулердің мета-талдауы, зерттелетін препаратты әзірлеу бойынша серіктестер ұсынған қауіпсіздік деректері) жүргізу нәтижесінде алған қауіпсіздік туралы жиынтықталған ақпарат қамтылады.

32. Егер зерттелетін препарат қандай да бір ел аумағында тіркелген жағдайда, бөлімде тіркеуден кейін қолдану барысында алынған негізгі қауіпсіздік деректері бойынша қысқаша жиынтықталған ақпарат беріледі және есепті кезеңде демеушіге қолжетімді болады. Медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулыққа өзгерістер енгізуге негіз болған деректерге, ЗБ, хабарланған келісім немесе қауіптерді басқару жоспарына ерекше көңіл бөлу керек. Бөлімдегі қауіпсіздік деректерінде медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулыққа сәйкес қолданудың да, "нұсқаулықтан тыс" - тіркелмеген көрсетілімдер бойынша қолданудың да нәтижелері, тағайындау қателіктерінің, артық дозалану жағдайларының, тәуелділік дамуының, пациенттердің ерекше топтарында қолданудың (жүкті әйелдерде) нәтижелері қамтылады.

33. Клиникаға дейінгі зерттеулер деректері бөлімде тірі организмнің ішінде (in vivo) және тірі организмнен тыс (in vitro) жүргізілген немесе жалғасып жатқан клиникаға дейінгі (канцерогенділік, репродуктік уыттылық, иммуноуыттылық) зерттеулер нәтижелері бойынша есепті кезеңде алынған қауіпсіздікке қатысты ең маңызды мәліметтері бойынша жиынтықталған деректер беріледі. Клиникаға дейінгі деректердің клиникалық қауіпсіздікке ықпалын бағалау "Зерттелетін препарат қауіпсіздік бейінінің жиынтық бағасында" орындалады.

34. Әдеби деректер бөлімде ғылыми әдебиетте жарық көрген, жарияланбаған монографияларға енгізілген, ғылыми мәслихаттарда баяндалған немесе абстрактілер түрінде басылып шыққан және есепті кезеңде демеушіге қолжетімді болған зерттелетін препаратқа қатысы бар қауіпсіздік туралы жаңа және маңызды деректер жиынтықталған түрде қамтылады. Аталған бөлім клиникалық және клиникаға дейінгі зерттеулер деректерін, сондай-ақ ұқсас класс қосылыстары бойынша деректерді қамтиды. Демеуші осы бөлім бойынша абстрактілер көшірмелерін ұсынады.

35. Демеуші бірыңғай РОБ ұсынады. Егер демеуші бір зерттелетін препарат үшін бірнеше ӘҚЕ дайындаса (әртүрлі көрсетілімдер, әзірлеу бағдарламалары, дәрілік түрлер бойынша), аталған бөлімде басқа да ӘҚЕ-нен алынған қауіпсіздікке қатысты маңызды ақпарат, егер ол осы ӘҚЕ басқа бөлімдерінде әлі ұсынылмаған болса, жиынтықталған түрде беріледі. Бөлімде сол зерттелетін препараттың клиникалық зерттеулерін орындайтын басқа демеушілердің ұсынуымен, олар болған жағдайда, ӘҚЕ-де қамтылған қауіпсіздікке қатысты елеулі мәліметтер бойынша есепті кезеңдегі жиынтықталған деректер беріледі.

36. Жеткіліксіз емдік тиімділігі туралы деректер бөлімде зерттелетін препараттың емдік тиімділігінің жеткіліксіздігін немесе күрделі және өмірге қатерлі ауруларды емдеуге пайдаланылған еммен салыстырғанда аз тиімділігін айғақтайтын (жедел коронарлық синдромды емдеу кезіндегі жаңа антиагреганттық дәрі зерттеуіндегі жағымсыз жүрек-қантамырлық құбылыстардың үлкен көлемі) және зерттеу субъектілері үшін қауіп жоғарылауын көріністейтін деректер жинақталады.

37. Клиникалық зерттеулер барысында анықталған қауіпсіздік бойынша басқа да деректер бөлімде қауіпсіздік бойынша қосымша ақпарат келтіріледі:

1) күрделі жағымсыз реакциялар бойынша топтастырылған кестелік деректер. Қосалқы бөлімде органдық-функционалдық класс, жағымсыз реакциялардың терминологиялық атауы, емдеу тобы бойынша күрделі жағымсыз реакцияларының жалпы мөлшерін көрсету жолымен барлық күрделі жағымсыз реакциялар бойынша ақпарат келтіріледі. Күтпеген жағымсыз реакцияларды бөліп көрсету керек;

2) есептік кезең бойына жойылған клиникалық зерттеулер субъектілерінің тізімі. Қосалқы бөлімде клиникалық зерттеулер жүргізу барысында жойылған құрамында төмендегі деректері бар клиникалық зерттеулер субъектілері бойынша ақпарат келтіріледі: өліммен аяқталған жағдайдың сәйкестендіру нөмірі, тағайындалған ем жасырын сақталады, зерттелетін әр субъект бойынша өлім жағдайының себебі. Өлім жағдайы бойынша деректер шолуының нәтижесі бойынша анықталатын қауіпсіздік бейінінің барлық аспектілері зерттелетін препараттың РОБ қауіпсіздік бейіні бойынша топтастырылған бағалау бөлімінде тиісті түрде көрсетіледі;

3) есептік кезең бойында жағымсыз құбылыстар дамуына байланысты клиникалық зерттеулерден шығарылған клиникалық зерттеулер субъектілерінің тізімі. Қосалқы бөлімде зерттелетін препаратты тағайындаумен өзара байланыс орнауына байланыссыз есептік кезең бойында жағымсыз құбылыстар дамуына байланысты зерттеулерден шығарылған зерттеулер субъектілері бойынша ақпарат келтіріледі. Клиникалық зерттеулерден шығарылуы бойынша деректер шолуының нәтижесі бойынша анықталатын қауіпсіздік бейінінің барлық аспектілері зерттелетін препараттың РОБ қауіпсіздік бейіні бойынша топтастырылған бағалау бөлімінде тиісті түрде көрсетіледі;

4) клиникалық зерттеулердің I фазасының хаттамасына елеулі түзетулер. Бөлімде егер олар бұрын хаттамаға түзетулер ретінде келтірілмесе, есептік кезең бойында жасалған клиникалық зерттеулердің I фазасының хаттамасындағы елеулі өзгерістер сипатталады;

5) өндіріс үдерісінің елеулі өзгерістері. Бөлімде егер ондайлар болса, есептік кезең бойындағы өндіріс үдерісінің елеулі өзгерістері немесе микробиологиялық өзгерістердің зерттелетін препараттың РОБ қауіпсіздік бейіні бойынша топтастырылған бағалау бөлімінде қауіпсіздік бейінінің аспектілеріне олардың потенциалды әсерінің бағалауы көрсетілген қысқаша сипаттамасы болады;

6) алдағы жылға жалпы зерттеу жоспарының сипаттамасы. Бөлімде алдыңғы жылдың зерттеу жоспарын алмастыратын зерттеу жоспарының қысқаша сипаттамасы келтіріледі.

38. РОБ деректерін жинау аяқталған күннен кейін алынған деректер бөлімге деректер жинау аяқталған күннен кейін анықталған, бірақ осы РОБ деректерін дайындау кезеңіндегі қауіпсіздік бойынша потенциалды маңызды деректердің топтастырылған ақпараты қосылады. Потенциалды маңызды деректерге қауіпсіздік бейіні өзгерістеріне байланысты деректердің мониторингі бойынша уәкілетті орган немесе Тәуелсіз топтың клиникалық елеулі жаңа хабарламалары, соңғы бақылаулар бойынша маңызды деректері, клиникаға дейінгі зерттеулердің маңызды деректері, демеуші қолданған кез келген шара қосылады, бірақ шектелмейді. Аталған бөлімге қосылған мәліметтер зерттелетін препараттың РОБ қауіпсіздік бейіні бойынша топтастырылған бағалау бөлімінде ескеріледі.

39. Зерттелетін препараттың қауіпсіздік бейіні бойынша топтастырылған бағалау бөлімде зерттелетін препараттың қауіпсіздік бейіні бойынша бұрынғы мәліметтермен салыстырылған есептік кезең бойында алынған зерттелетін препараттың қауіпсіздік бейіні бойынша топтастырылған бағалау барлық қатысы бар жаңа клиникалық, киникаға дейінгі, эпидемиологиялық деректер біріктірілген талдауы келтіріледі. Тіркелген дәрілік препараттарды бағалауға тіркеуден кейінгі мониторингтың клиникалық елеулі деректері кіреді. Бөлімде есептің алдыңғы бөлімдеріне қосылған ақпарат көшірілмейді, алайда қауіпсіздік және оның зерттелетін популяцияға әсерін бағалау және зерттелетін препараттың әзірлену бағдарламасы бойынша жаңа ақпараттың түсіндірілуі беріледі. Емде қолданылу бағыты, енгізу жолдары, дәрілік түрлері және (немесе) қолданылуы бойынша жеке бағалаулар беріледі.

40. Қауіпті бағалауда қауіпсіздік бойынша сәйкестендірілген жаңа мәселелердің деректерінің түсіндірілуіне немесе қауіпсіздік бойынша елеулі жаңа ақпараттарға ерекше назар аударылады. Қолдануға керек болған жағдайларда қауіпсіздік бейінінің келесі аспектілеріне баға беріледі:

1) жағымсыз құбылыстардың немесе зерттелетін препаратты қолдануға байланысты реакциялардың жіктелген сипаттама түріндегі қауіпсіздік бейінінің жаңа анықталған аспектілері, зертханалық параметрлердің өзгерістері; қауіп факторы; дозамен және ем ұзақтығымен өзара байланысы; асқынудың қайтымдылығы;

2) жағымсыз реакцияларды болжау үшін немесе болдырмау үшін пайдалы болуы мүмкін факторлар);

3) бұрын тіркелген қолайсыз реакциялардың сипаттамасындағы елеулі өзгерістері (күтілетін жиіліктің немесе ауырлық дәрежесінің жоғарылауы, аяқталуының ауырлауы, асқыну дамуы қаупінің тобын анықтау);

4) гепатоуыттылық, кардиоуыттылық, QT аралығының ұзаруын қоса және QT/QTc (түзетілген QT аралығы) арнайы зерттеулерінің нәтижелері, миелоуыттылық, нефроуыттылық, өкпе уыттылығы, нейроуыттылығы, иммуногенділік және аса жоғары сезімталдық реакциялары сияқты уыттылықтың жаңа немесе бұрын сәйкестендірілген клиникалық елеулі түрлеріне тән симптомдар, шағымдар, зертханалық өзгерістер;

5) жағымсыз құбылыстардың өліммен аяқталуы;

6) зертханалық параметрлер немесе зерттеулер нәтижелері өзгерістерін қоса, жағымсыз құбылыстар дамуы себепті клиникалық зерттеудің тоқтатылуы;

7) дәрілік препараттармен өзара әрекеттесу және басқа да өзара әрекеттесулер;

8) клиникаға дейінгі зерттеулерде алынған қауіпсіздік бойынша маңызды деректер;

9) қауіпсіздік бейініне әсер етуі мүмкін өндіріс үдерісінің аспектілері;

10) емдік тиімділігінің жеткіліксіздігі, егер ол клиникалық зерттеудің субъектілері үшін қосымша қауіп төндірсе;

11) ерекше популяциялық топ үшін (егде пациенттер, балалар, бауыр немесе бүйрек функциясы бұзылуы бар пациенттер) болмаса қауіп тобы үшін (баяу немесе жылдам метаболизмі бар субъектілер) қосымша қауіптің болуы;

12) жүктілік және лактация кезеңіндегі әсері және оның аяқталуы;

13) ұзақ қолданғандағы қауіпсіздік аспектілері;

14) дәрілік препаратты қолданудың клиникалық елеулі қателіктері бойынша деректер;

15) пациенттердің емге ұшырауы болмауы бойынша деректер;

16) артық дозалануы және оның түзетілуінің жағдайлары;

17) дұрыс пайдаланбау және шамадан тыс пайдалану жағдайлары;

18) клиникалық зерттеулердің (бронхоскопия, биопсия, орталықтық көктамырлық катетер орнату) болмаса клиникалық зерттеулер немесе дизайн жүргізу (зерттеу субъектілерінің жеткіліксіз мониторингі, белсенді емсіз өте ұзақ кезең) хаттамасында қарастырылған рәсімдерге байланысты қауіпсіздік аспектілері;

19) осыған ұқсас кластың басқа қосылыстары үшін анықталған қауіпсіздік бойынша жаңа деректердің потенциалды елеулі қаупі.

41. Қауіп-пайда арақатынасын бағалау қосалқы бөлімде қауіпсіздігі және күтілетін тиімділігі (пайдасы) туралы жиынтық-жинақтық деректерді талдау нәтижелері бойынша анықталған тұтас қауіпті бағалауға қатысты қысқаша қорытынды ұсынылады. Қауіпсіздігі бойынша алдыңғы берілген есеппен салыстырғанда, зерттелетін препараттың пайда-қауіп арақатынасы бағасының қаншалықты өзгергені көрсетілу керек. Бұл бөлім зерттелетін препараттың пайда-қауіп арақатынасының жіктелген бағалануына арналған.

42. Маңызды қауіптер туралы жиынтықталған ақпарат бөлімде маңызды сәйкестендірілген және әлеуетті қауіптер тізбесі түрінде маңызды қауіптер туралы қысқаша жиынтықталған ақпарат беріледі. Маңызды қауіптер қатарына медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулыққа алдын ала сақтандыру шараларының, айрықша нұсқаулар немесе қарсы көрсетілімдердің қосымша енгізілуіне әкелуі мүмкін қауіптер жатады. Аталған қауіптер белгілі бір молекулалық құрылымға тән уытты әсерлерді немесе клиникаға дейінгі және клиникалық зерттеулер деректерін жинастыру нәтижелері бойынша анықталған қауіпсіздіктің өзекті мәселелерін қамтуы мүмкін. Қауіптердің әрқайсысы ағымдағы сәтте қолда бар біріктірілген деректер мен білімдердің бәрін талдаумен жыл сайын қайта бағаланып отырады, бұл орайда есепті кезеңде алынған қауіпсіздік туралы жаңа деректерге ерекше көңіл бөлу керек. Сипаттаманы жіктеу дәрежесі дәрілік препараттың әзірлену сатысына байланысты: әзірлеудің бұрынғы сатыларында маңызды қауіптер бойынша жиынтықталған ақпаратқа кешірек сатылардағы жекеше жағдайлар сипаттамасы қамтылады, білімнің жинақталуына қарай, қауіптер туралы ақпарат аз жіктелген сипатта болады.

Толық сипатталған немесе жоққа шығарылған қауіптер кешірек клиникалық деректермен расталмаған уыттылық зерттеулерінің немесе бұрынғы клиникалық зерттеулердің жаңалығы, қысқаша баяндалған шолу түрінде қалады.

Осы бөлімге қатысты ақпарат сипаттама түрінде немесе кестелер түрінде беріледі.

43. Қорытындыда есепті кезеңде атқарылған және қауіпсіздігі туралы алдыңғы есепте берілген бағаға әсер еткен зерттелетін препараттың тиімділігі мен қауіпсіздігіне қатысты қолда бар білімдерге енгізілген барлық өзгерістердің қысқаша сипаттамасы мазмұндалады. Қорытынды зерттелетін препаратты клиникалық әзірлеу бағдарламасында анықталған қауіпсіздік бейінінің жаңа қырларын тиісінше көріністеу мақсатында қабылданған немесе жоспарланатын әрекеттердің көрсетілуін қамтиды.

44. РОБ мына қосымшалардан құралады:

1) зерттеуші брошюрасы;

2) уәкілетті орган тарапынан түскен маңызды сұраулардың жинақтық кестесі;

3) жалғастырылған және аяқталған клиникалық зерттеулердің орындалу статусы;

4) демографиялық деректер бойынша жинақтық кестелер;

5) есепті кезеңде анықталған күрделі жағымсыз реакциялар бойынша құрастырылған тізімдер;

6) анықталған күрделі жағымсыз реакциялар туралы жинақтық кесте деректері;

7) ғылыми абстрактілер (егер қолданылса).

РОБ мына қосымшалардан құрылады:

1) барлық күрделі жағымсыз реакциялар бойынша жинақтық кесте деректері;

2) есептік кезең ішінде клиникалық зерттеулерден шығарылған клиникалық зерттеулер субъектілерінің тізімі;

3) I фаза клиникалық зерттеулер хаттамаларының елеулі өзгерістері;

4) өндіріс үдерісінің елеулі өзгерістері;

5) алдағы жылғы зерттеулердің жалпы жоспарының сипаттамасы.

Клиникалық зерттеулер деректерінің тізбелері бойынша кестелердің және кесте тақырыптарының мысалдары

1-кесте. Жалғастырылған және аяқталған клиникалық зерттеулер статусы.

Жалғастырылған клиникалық зерттеулерге шолу [Зерттелетін препарат]

Клиникалық зерттеудің сәйкестендіру нөмірі	Фаза	ел	Зерттеудің атауы	Зерттеу дизайны	Дозалау режимі	Зерттелетін қауым	БПАҚ†	Жоспарланатын қосылыс	Зерттеусубъектілеріне әсер

† БПАҚ – бірінші пациенттің алғашқы қаралуы

‡ Қолданылған рандомизация сызбасы және [күнгі] жағдай бойынша зерттеу субъектілерінің жалпы санының негізінде

Есепті кезеңде аяқталған зерттеулерге шолу [Зерттелетін препарат]

Клиникалық зерттеудің сәйкестендіру нөмірі	Фаза	еел	Зерттеудің атауы	Зерттеу дизайны	Дозалау режимі	Зерттелетін қауым	Емдеу топтары (Е/Ә) бойынша субъектілерге (пациенттерге) әсері

2-кесте. Зерттелген препарат әсеріне ұшыраған субъектілердің жалпы санын бағалау – жинақтық әсерін бағалау.

Аяқталған клиникалық зерттеулердің нақтылы деректері мен жалғастырылған клиникалық зерттеулердегі рандомизация әдісі бойынша бағалау негізінде зерттелген препарат әсеріне ұшыраған субъектілердің жалпы санын бағалау

Емдеу	Субъектілер саны
Дәрілік препарат
Салыстыру препараты
Плацебо

3-кесте. Аяқталған клиникалық зерттеулер деректерінің негізінде жынысы мен жасы бойынша зерттелген препарат әсеріне ұшыраған субъектілердің жалпы санын бағалау*

	Субъектілер саны
Жас тобы	Ерлер	Әйелдер	Барлығы

* Аяқталған клиникалық зерттеулердің [күнгі] жағдай бойынша деректері

4-кесте. Аяқталған клиникалық зерттеулер деректері негізінде нәсілдік тегі бойынша зерттелген препарат әсеріне ұшыраған субъектілердің жалпы санын бағалау

Нәсіл	Зерттеу субъектілерінің саны
Азиаттық
Африкандық
Еуропалық
Өзге
Белгісіз
Барлығы

* Аяқталған клиникалық зерттеулердің [күнгі] жағдай бойынша деректері

5-кесте. Күрделі жағымсыз реакциялар туралы топтастырылған деректердің кіші тақырып мысалдары - СНР

Күрделі жағымсыз реакциялардың құрылымдық тізімі

ИН* клиникалық зерттеулердің	ИН* зерттеу субъектілерінің † СНР†/ ИН* туралы хабарламалары	Елі Жасы Жынысы	СНР сипаттамасы	Аяқталуы	Реакция басталуы ың күні ‡ Қабылдаудыбастағаннан реакция басталғанға дейінгі кезең ‡	Күдікті дәрілік/ зерттелетін препарат	Тәуліктік доза Енгізу тәсілі Дәрілік түрі	Емнің басталған және аяқталған күні Емнің ұзақтығы	Түсіндірме

*СН – сәйкестендіру нөмірі

† Зерттеу/орталық/пациент

‡ СНР туралы бастапқы мәлімдеулерге ғана арналған

6-кесте. Күрделі жағымсыз құбылыстар бойынша топтастырылған мысалдары – кумулятивтік кесте деректері

Күрделі жағымсыз құбылыстар бойынша топтастырылған кесте – КЖҚ

Органдық-функционалдық класс	2009 жылдың 31 желтоқсанына дейінгі жай-күй бойынша жалпы мөлшері
Дұрыс термин	[Зерттелетін препарат]	Жасырылған препарат	Салыстыру препараты	Плацебо
Зерттеу	18	4	7	2
Аланинаминотрансфераза белсенділігі жоғарылауы	9	2	4	1
Аспартатаминотрансфераза белсенділігі жоғарылауы	9	2	3	1
Жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар	2	2	4	7
Синкопальді жай-күй	2	2	4	7

Тиісті клиникалық практика (GCP) стандартына 2-қосымша

Клиникалық зерттеулер туралы есептің құрылымы мен мәні

1. Клиникалық зерттеулер туралы есептің бұл құрылымы жалпы біріктірілген болып табылады. Ол емделушілерге (дені сау еріктілерде) жүргізілген кез келген емдік, профилактикалық немесе диагностикалық дәрінің зерттеулерін сипаттау үшін жарамды. Есеп құрылымында деректердің нәтижелерінің көрінісі және талдауын негізгі мәтін ішінде кесте және суреттері бар біртұтас есеп түрінде клиникалық және статистикалық сипаттамасының интеграцияланған көрінісімен береді. Бұндай есеп қосымшасына мыналар кіреді: хаттама, жеке тіркеу карта үлгілері, зерттеулерге байланысты ақпарат, зерттелетін препарат/эксперименталдық препаратқа қатысты ақпарат, бұған салыстыру препараты, техникалық статистикалық құжаттама, тиісті жарияланымдар, емделушілердің деректерінің тізімдері қоса алынады және қорытынды, аралық есептер, компьютер деректері негізіндегі талдаулар және тұжырымдар және т.б. Қосымша негізінен қауіпсіздігі мен тиімділігінің зерттеулеріне байланысты болуына қарамастан, есеп құрудың негізгі принциптерін және оның құрылымын зерттеудің әр түрі бойынша есеп дайындауға пайдалануға болады (мысалы, клинико-фармакологиялық зерттеулерге). Бұндай зерттеулердің спецификасы мен елеулілігіне қарай егжей-тегжейлілігі азырақ есеп жасау мүмкіндігі бар.

2. Бұл қосымша демеушіге есеп жасауға көмек беруге арналған, бұл бұдан әрі қарайғы қарастыру мен баға беру үшін толық, екіұштылығы жоқ, жақсы тұжырымдалған және қарапайым болып табылады. Есептің қалай жүргізілгеніне ешбір екіұшты ой болмас үшін, есепте зерттеу дизайнының критикалық ерекшеліктері қалай таңдалғаны жөнінде анық түсіндірме болуы тиіс, және зерттеу жүргізудің жоспары, әдісі және барысы туралы жеткілікті ақпарат болуы тиіс. Сондай-ақ есеп пен оның қосымшасында емделушілерге қатысты жеке жеткілікті деректер болуы тиіс, оның ішінде демографиялық және бастапқы деректер, және сипатталған аналитикалық әдістердің ұсақ-түйектері болуы тиіс, өйткені критикалық-статистикалық талдауды қайта жаңғырту мүмкіндігіне жол беру үшін егер уәкілетті органдар есепке сараптама жасаса бұны қажет деп біледі. Бұдан басқа ерекше маңызды нәрсе ол – барлық талдаулар, кестелер және цифрлар, мәтіндегі немесе кестенің бір бөлігі ретінде болсын, сол кестедегі емделушілердің тобының анық сәйкестігі болуы тиіс.

Бақыланбайтын зерттеулер үшін немесе басқа да тиімділігін бағалауға арналмаған зерттеулер үшін рәсімді қарастыратын уәкілетті органдарға байланысты қысқартылған есептер жарамды болуы мүмкін. Қауіпсіздігі бақыланатын зерттеулер бойынша есеп әрқашан толық көлемде жасалуы тиіс. Қысқартылған есепте жалпы біріктірілген деректер пайдаланылады, немесе тиімділігін анықтауға арналмаған, тиімсіз немесе жарамсыз тесттердің тараулары, жекелеген тараулары алып тасталған есеп болып табылады. Бұндай жағдай препараттың қолдану көрсетілімін зерттеуге арналған бақыланатын зерттеулерге жарамды, бұл тіркеуге өтінім берумен анық байланыссыз, сондай-ақ мезгілінен бұрын тоқтатылған зертеулерге байланысты емес. Дегенмен, бұл жағдайларда да қауіпсіздіктің аспектілерінің толық сипаттамасы болуы тиіс. Егер қысқартылған есеп берілсе, онда зерттеудің жоспары және нәтижелері туралы жеткілікті ақпарат болуы тиіс, бұл уәкілетті органдардың толық есеп қажеттігін анықтауы үшін керек. Егер қандай есеп қажет екені туралы сұрақ туындаса, алдын ала уәкілетті органдардан кеңес алу керек.

Зерттеу жүргізілуінің толық сипатына қарай хаттаманың жұмыс нұсқасында оның сипатталуының қайталануына рұқсат беріледі. Алайда бірқатар жағдайларда зерттеу әдістемесін бөлек тарау түрінде қысқалау беруге болады. Зерттеудің жоспарын және жүргізу барысын сипаттайтын әрбір тарауда хаттамада жеткілікті сипатталмаған зерттеу ерекшеліктерін көрсету ерекше маңызды, және жүргізілген зерттеулердің хаттамадан қандай түрде айырмасы болғанын анықтау керек, хаттамада жоспарланғаннан бұл ауытқуларды негіздеу үшін пайдаланылатын статистикалық әдістер мен талдауларды талқылау керек.

Әрбір зерттеудің толық интеграциялы есебінде жағымсыз әсерлерінің немесе зертханалық зерттеулерінің аномальді деректері жеке дара барынша толық жазылуы керек, бірақ олар әдетте кез келген түрде тіркеу деректерін бергенде барлық қолда бар деректердің қауіпсіздігін жалпы талдау аясында қарастыруы тиіс.

Есепте зерттелетін популяцияның демографиялық және басқа да потенциалды елеулі болжамды сипаттамасы болуы тиіс, ал егер зерттеу жеткілікті түрдегі ірі масшабта болса, қосалқы топтың демографиялық (мысалы, жасы, жынысы, нәсілі, салмағы) және басқа да (мысалы, бүйрек немесе бауыр функциясы) көрсеткіштері берілуі тиіс, осылай тиімділігі мен қауіпсіздігінің болжамды айырмасын анықтай алады. Алайда көбіне емделушілердің қосалқы тобының реакциясы жалпы статистикалық талдауда пайдаланылатын деректердің іріленген базасы аясында қарастырылуы тиіс.

Есеп аясында сұралатын дерек тізбесі ретінде (әдетте қосымша түрінде) – олардың ішінде статистикалық талдаудың негізгі (критикалық) түрін растау үшін қажетті деп түсінеді. Есептің бөлігі болып табылатын деректер тізімі есептің сараптамалық бағалауын жүргізетін рецензент пайдалануы үшін ыңғайлы болуы тиіс. Осылайша ақпарат көлемін шектеу үшін бір тізімге айнымалыларды мүмкін болғанша көбірек қосу дұрыстығына қарамастан, бұл берілетін деректердің анықтығын (түсініктілігін) төмендетуге алып келмеуі тиіс. Деректердің шамадан тыс көптігінен сөз немесе жақсы түсінікті (жалпы қабылданған кәсіби) қысқартулар орнына символдарды аса көп пайдалануға жол беруге немесе масштабта қабылдау үшін өте төмен бейнелеулер болуына және т.б. алып келуге болмайды. Бұндай жағдайларда деректердің бірнеше тізімін жасаған дұрыс.

Деректер есепте егжей-тегжейліліктің әртүрлі деңгейінде берілуі тиіс:

маңызды сәттердің иллюстрациясы үшін мәтінде осы зерттеуге арналған маңыздырақ демографиялық көрсеткіштерді, қауіпсіздігі мен тиімділігі көрсеткіштерін бейнелейтін сандық деректер және жалпы сипаттағы кестелер орналастырылуы мүмкін;

демографиялық көрсеткіштердің, қауіпсіздігі мен тиімділігінің көрсеткіштерінің басқа да барлық жиынтық көрсеткіштері, кестелер мен тізбелері;

жеке дара қосалқы топтар бойынша емделушілердің жеке деректері тізбе деректері түрінде беріледі;

емделушілердің барлық жеке деректері.

Деректердің кез келген кестесінде, графигі немесе тізбесінде есептік немесе туынды көрсеткіштері, егер олар пайдаланылса, бір мәнде және анық сәйкестендірілген болуы тиіс. Бұл арада дерек мәндері қалай есептелгені немесе алынғаны және қандай негізгі болжамдар жасалғаны анық түсіндірмемен берілуі тиіс.

Төменде келтірілген нұсқаулар барынша егжей-тегжейлі болып табылады және өтінім берушіге ақпараттың ең жоғары көлемі туралы ескертуге арналған, бұлар берілгеннен кейін қосымша деректер сұрауды барынша азайтуға болатын етіп есепте келтірілуі тиіс. Дегенмен әрбір жеке жағдайда деректерді беруге және (немесе) талдауға талап ету нақты жағдайға байланысты болуы мүмкін, уақыт өте келе өзгеруі мүмкін, зерттелетін препараттардың класына қарай айырмасы болуы мүмкін, әртүрлі аймақта әрқалай болуы мүмкін, және бұның бәрі аталған құжатта жалпы мазмұнда сипатталмауы мүмкін. Сондықтан есеп дайындағанда нақты клиникалық нұсқау пайдалану керек және мүмкін болғанда уәкілетті органдар берген деректер мен талдауларды талқылау керек. Кейбір уәкілетті органдардан толық кеңес және статистикалық әдістеме бойынша нұсқау алуға болады.

Әрбір есепте төменде келтірілген барлық тараулар қарастырылуы тиіс (олар мүлде орынсыз болған жағдайларды қоспағанда), егер қандай да бір нақты зерттеуге баламалы тәртіп дәйекті болса, тараулардың белгілі бірізділігі және тараулар топтамасы өзгеруі мүмкін. Қосымшалардағы кейбір деректер жеке уәкілетті органдардың арнайы талаптарын бейнелейді, және тек тиісті жағдайларда ғана берілуі тиіс. Бұл арада тараулар нөмірленуін тиісті түрде ыңғайлау талап етілуі мүмкін.

Ірі масштабтағы зерттеулер жағдайында бұл қосымшаның ережелерінің кейбірі жарамсыз немесе орынсыз болуы мүмкін. Бұндай зерттеулер туралы жоспарлағанда және есеп құрғанда есептің тиісті форматын талқылау үшін уәкілетті органмен байланысу ұсынылады.

Бұл қосымшаның ережесін клиникалық зерттеулер жүргізуді тәртіптейтін және олар туралы нәтижелерді көрсететін басқа да құжаттармен үйлесімде пайдалану керек.

Титулдық бет

Түйіндеме (клиникалық зерттеудің қысқаша сипаттамасы)

Аталған клиникалық зерттеу бойынша есептің мазмұны

Қысқартулар тізбесі және терминдердің анықтамасы

Этика мәселелері

Зерттеушілер және зерттеудің әкімшілік құрылымы

Кіріспе

Зерттеу мақсаты мен міндеттері

Зерттеу жоспары

Зерттеудің жалпы дизайны және сипаттама-жоспары

Зерттеу дизайнын, оның ішінде бақылау топтарын таңдауды негіздеу

Зерттелетін популяцияны таңдау

Емдеу

Тиімділік және қауіпсіздік деректері

Деректердің сапасын бақылау (егер жүргізілсе, аудит сертификатын қоса)

Хаттамада қарастырылған статистикалық тәсілдер және таңдалым өлшемін анықтау

Зерттеу жүргізу немесе жоспарланған талдау барысындағы өзгерістер

Зерттеу субъектілері туралы ақпарат

Субъектілерді топ-топқа бөлу

Хаттамадан ауытқу

Тиімділікті бағалау

Талданатын деректердің топтары

Демографиялық және (немесе) басқа да бастапқы сипаттамалар

Емдік режимді сақтауды бағалау бойынша көрсеткіштер

Тиімділікті бағалау нәтижелері және пациенттердің жеке деректері бойынша кестелер

Қауіпсіздікті бағалау

Ықпал ету ұзақтығы

Жағымсыз құбылыстар

Өлім, басқа да елеулі жағымсыз құбылыстар, сонымен қатар елеулі жағымсыз реакциялар

Клиникалық-зертханалық көрсеткіштерді бағалау

Организмнің өмірлік маңызды функцияларының параметрлері, объективтік зерттеу деректері және қауіпсіздік мәселелеріне қатысты басқа тексеру ақпараты

Қауіпсіздік туралы қорытынды

Талқылау және жалпы қорытынды

Сілтемелер берілген, бірақ есеп мәтініне кіргізілмеген кестелер, суреттер, графиктер

Әдебиеттер тізімі

	Тиісті клиникалық практика (GCP) стандартының Клиникалық зерттеу туралы есептердің құрылымы және мазмұнына 1-қосымша
	Нысан

Түйіндеме (клиникалық зерттеудің қысқаша сипаттамасы)

Демеушінің (компанияның) атауы:	Дерекнама бөліміне қатысты зерттеудің жеке кестесі Том: Беті:	(Бұл орынды ұлттық уәкілетті орган ғана пайдаланады)
Дайын препараттың атауы:
Белсенді ингредиент атауы:
Зерттеудің атауы:
Зерттеушілер:
Клиникалық база (лар):
Жарияланым (сілтеме):	Препаратты әзірлеу фазасы:
Зерттеу кезеңі (жыл): (жинақ бастау күні) (соңғы болған күні)
Мақсаты:
Методология:
Пациенттер саны (жоспарланған және талданған):
Диагноз және қосуға арналған негізгі өлшемшарттар:
Зерттелетін препарат, дозасы және қолдану тәсілі, серия нөмірі:
Ем ұзақтығы:
Демеушінің (компанияның) атауы:	Дерекнама бөліміне қатысты зерттеудің жеке кестесі Том: Беті:	(Бұл орынды ұлттық уәкілетті орган ғана пайдаланады)
Дайын препараттың атауы:
Белсенді ингредиент атауы:
Баға беру өлшемшарттары: Тиімділігі: Қауіпсіздігі:
Статистикалық әдістер:
ҚЫСҚАША ШОЛУ – ҚОРЫТЫНДЫ ТИІМДІЛІКТІ БАҒАЛАУ НӘТИЖЕЛЕРІ: ҚАУІПСІЗДІКТІ БАҒАЛАУ НӘТИЖЕЛЕРІ: ҚОРЫТЫНДЫ: Есептің күні:

	Тиісті клиникалық практика (GCP) стандартының Клиникалық зерттеу туралы есептердің құрылымы және мазмұнына 2-қосымша
	Нысан

Бас зерттеушінің немесе зерттеуші-үйлестірушінің қолдары

БАС ЗЕРТТЕУШІНІҢ НЕМЕСЕ

ЗЕРТТЕУШІ-КООРДИНАТОРДЫҢ

НЕМЕСЕ ДЕМЕУШІ ТАРАПЫНАН ЖАУАПТЫ

МЕДИЦИНАЛЫҚ МАМАННЫҢ ҚОЛЫ (ҚОЛДАРЫ)

_________________________

ЗЕРТТЕУДІҢ АТАУЫ: ……………………………………

ЗЕРТТЕУДІ ОРЫНДАУШЫ (ЛАР): ……………………………………

Мен осы есепті оқыдым, және бұл зерттеу жайындағы менің біліміме сүйене отырып, бұнда зерттеудің рәсімдерін жүргізу және зерттеу нәтижелері дұрыс берілген деп растаймын.

ЗЕРТТЕУШІ: ___________________ ҚОЛЫ (ДАРЫ)________________________

НЕМЕСЕ ДЕМЕУШІНІҢ

ЖАУАПТЫ МЕДИЦИНА

МАМАНЫ

ЕСЕП ИЕСІ: _______________________ _______________________________

_______________________

КҮНІ: ____________________________

	Тиісті клиникалық практика (GCP) стандартының Клиникалық зерттеу туралы есептердің құрылымы және мазмұнына 3-қосымша
	Нысан

Клиникалық зерттеу жоспары және бағалау кестесі

Апта Визит	-2(-3) 1		0 2	3 3	6 4	9 5	12 6
Физикалық жүктемемен тест 24 сағ Медициналық тарихы Физикальді тексеру ЭКГ Зертханалық зерттеу Жағымсыз құбылыстар 1 – 1визиттен кейінгі 14-20 күн 2 – 1-7 күн - физикалық жүктемемен тесттің бірінші күнінен кейін	X X X X	Х1	Х2 X	X X	X X	X X	X X X X X

	Тиісті клиникалық практика (GCP) стандартының Клиникалық зерттеу туралы есептердің құрылымы және мазмұнына 4-қосымша
	Нысан

Клиникалық зерттеу дизайны және оны бағалау графигі

Бағасы	Скрининг	Кіріспе	Бастапқы		Емдеу			Бақылау
Апта	-2	-1	0	1	2	3	4	5		6	7
Ақпараттық келісім	Х
Сыртартқы	Х
Физик.зерттеу	Х										Х
Тиімділігі:
Бірінш. айн	Х	Х	Х	Х	Х	Х	Х		Х	Х	Х
Екінш. айн.	Х	Х	Х	Х		Х				Х	Х
Қауіпсіздігі:
Жағсыз құб-р.	Х	Х	Х	Х	Х	Х	Х		Х	Х	Х
Зертхан. тесттер	Х	Х	Х			Х			Х	Х
Дене салмағы	Х		Х							Х	Х

	Тиісті клиникалық практика (GCP) стандартының Клиникалық зерттеу туралы есептердің құрылымы және мазмұнына 5-қосымша
	Нысан

Пациенттерді бөлу

N=1,361

ЗЕРТТЕУДІ АЯҚТАҒАН ПАЦИЕНТТЕР

N=2670 СКРИНИНГТЕЛГЕН ПАЦИЕНТТЕР

N=1732 РАНДОМИЗАЦИЯЛАНҒАН

N=938 ШЫҒЫП ҚАЛДЫ, СКРИНИГТЕ

ПАЦИЕНТТЕРДІҢ ШЫҒУ СЕБЕБІ

N=1724 ҚОСАРЛЫ ЖАСЫРЫН ДИЗАЙНДА

ЕМ АЛҒАН ПАЦИЕНТТЕР

N=8

ЕШБІР ЕМ

АЛМАҒАНДАР, СЕБЕБІ:

______________ (2)

______________ (4)

______________ (2)

	Тиісті клиникалық практика (GCP) стандартының Клиникалық зерттеу туралы есептердің құрылымы және мазмұнына 6-қосымша
	Нысан

Препаратты қабылдауды мерзіміне дейін тоқтатқан пациенттер тізімі

ЗЕРТТЕУ №

(Жинақ деректерін сәйкестендіру)

ЗЕРТТЕУДЕН МЕРЗІМІНЕ ДЕЙІН ШЫҚҚАН ПАЦИЕНТТЕР ТІЗІМІ

Ем	Пациент №	Жынысы	Жасы	Соңғы визит	Ұзақтығы	Доза	Қатарлас ем	Тоқтату себебі
Зерттелетін препарат/эксперименталдық препарат								Жағымсыз реакция*
								Препараттың тиімсіздігі
Ем	Пациент №	Жынысы	Жасы	Соңғы визит	Ұзақтығы	Доза	Қатарлас ем	Тоқтату себебі
Салыстыру препараты
Ем	Пациент №	Жынысы	Жасы	Соңғы визит	Ұзақтығы	Доза	Қатарлас ем	Тоқтату себебі
Плацебо

*Қабылдауды тоқтатудың себебі болған спецификалық реакция

(Басқа орталықтар үшін қайталау)

	Тиісті клиникалық практика (GCP) стандартының Клиникалық зерттеу туралы есептердің құрылымы және мазмұнына 7-қосымша
	Нысан

Тиімділік талдауынан шығарылған пациенттер және бақылаулар тізімі

ЗЕРТТЕУ №

(Жинақ деректерін сәйкестендіру)

ТИІМДІЛІК ТАЛДАУЫНАН

ШЫҒАРЫЛҒАН ПАЦИЕНТЕР ЖӘНЕ БАҚЫЛАУЛАР ТІЗІМІ

Ем	Пациент №	Жынысы	Жасы	Бақылаудан шығарылған	Тоқтатылу себебі
Зерттелетін препарат/эксперименталдық препарат
Ем	Пациент №	Жынысы	Жасы	Бақылаудан шығарылған	Тоқтатылу себебі
Салыстыру препараты
Ем	Пациент №	Жынысы	Жасы	Бақылаудан шығарылған	Тоқтатылу себебі
Плацебо

(Басқа орталықтар үшін қайталау)

Анықтама кестелер

Қысқаша біріктіру:

	Тиісті клиникалық практика
	(GCP) стандартының Клиникалық зерттеу туралы есептердің құрылымы және мазмұнына 8-қосымша
	Нысан

Тиімділік талдауынан шығарылған пациенттер және бақылаулар саны

ЗЕРТТЕУ №

(Жинақ деректерін сәйкестендіру)

ТИІМДІЛІК ТАЛДАУЫНАН

ШЫҒАРЫЛҒАН ПАЦИЕНТЕР

САНЫ

Зерттелетін препарат/эксперименталдық препарат N =

Апта

	Себеп	1	2	4	8
	__________	__________	__________	__________	__________
	__________	__________	__________	__________	__________
	__________	__________	__________	__________	__________
	__________	__________	__________	__________	__________
	__________	__________	__________	__________	__________
	__________	__________	__________	__________	__________
	__________	__________	__________	__________	__________
	Қорытындысы	__________	__________	__________	__________

Осыған ұқсас кестелер емнің басқа топтары үшін дайындалуы тиіс.

Тиісті клиникалық практика (GCP) стандартының Клиникалық зерттеу туралы есептердің құрылымы және мазмұнына 9-қосымша

Статистикалық аспектілері мен тәсілдері

1. Қосымшада әрбір алғашқы айнымалы тиімділік бойынша орындалған статистикалық талдау туралы егжей-тегжейлі ақпарат берілуі тиіс.

Есеп деректерінде ең болмаса төмендегі ақпарат болуы тиіс:

1) талдау негізіндегі статистикалық модель дәл және толық сипатталуы тиіс, егер қажет болса сілтемелер пайдаланылады;

2) тексерілетін клиникалық болжам тұжырымы дәл статистикалық терминдермен берілген, мысалы, нөл және баламалы гипотеза түрінде;

3) тиімділігін бағалау үшін сенімді аралықтарды есептеу және тағы басқа қолданылатын статистикалық әдістер. Қажет болған жағдайда әдебиеттер тізімі берілуі мүмкін;

4) статистикалық әдістер негізіндегі жіберілген осалдықтар. Деректердің негізгі болжаммен қанағаттандыратыны қаншалықты статистикалық негізді екенін көрсету керек, әсіресе егер жасалған қорытындының негізін растау керек болса. Егер статистикалық талдаудың үлкен бөлігін демеуші орындаса, зерттеу деректері алынғанға дейін талдаудың қандай түрі жоспарланғанын көрсету керек, және егер ондай болмаса, қорытындыны бағалау үшін негіз ретінде пайдаланылған нақты талдауды таңдауда жүйелік қателесуді қалай болдырмағанды көрсету керек. Әсіресе бұл кез келген қосалқы топ талдауы жағдайында маңызды, өйткені егер бұндай талдаулар алдын ала жоспарланбаса олар әдетте түпкілікті қорытындыға қажетті талапқа сай негізді қамтамасыз етпейді.

Егер деректердің қайта жасалуы орындалған жағдайда, түрленген деректерге негізделген ем тиімділігінің бағасының интерпретациясымен қатар деректердің түрленуінің түрін таңдауға негізделген деп қарау керек.

Статистикалық рәсімнің және статистикалық қорытындының нақтылығын таңдау дұрыстығын талқылау уәкілетті органның сарапшысына есептің статистикалық бөлігіне баға беру бойынша тексеру үшін деректер талдауын қайта жүргізу талап етілетіндігі туралы шешім қабылдауға көмектеседі.

5) өлшемшарт негізі болып табылатын тесттік статистика, нөлдік гипотеза бойынша тесттік статистиканың таңдап бөлу, тесттік статистиканың мәні, мәнділік деңгейі (p-мәні), және аралық қорытынды деректер уәкілетті орган сарапшысы есептің статистикалық бөлігін бағалау бойынша талдау нәтижелерін жылдам және сапалы тексере алуға мүмкіндік берілетін форматта болуы тиіс. Елеулілік өлшемшарттарының мәні (р-мәні) – қандай мәні екені –талдау үшін бір жақты немесе екі жақты таңдалғаны көрсетілуі тиіс. Бұл арада бір жақты өлшемшартты пайдалану үшін негіз көрсетілуі тиіс. Мысалы, екі жақты t- өлшемшарты пайдаланылған есепте t-статистика мәні берілуі тиіс, онымен байланысты бос дәреже, р-мәні, екі салыстырылатын таңдаудың әрқайсысының өлшемі, ортаңғысының мәні және таңдаудың әрқайсысының дисперсиясы және жалпы дисперсияның жиынтық бағасы. Дисперсиялық талдау техникасы пайдаланылған мультиорталықтық зерттеу бойынша есепте ең кемі орталық, ем, олардың өзара әрекеттесулері, қалдық қате және жалпы қорытынды үшін көрсеткіші бар дисперсиялы талдаудың кестесі келтірілуі тиіс. Есептегі айқаспалы дизайнда бірізділік бойынша статистикаға –бірізділіктегі емделушілерге, әр кезең басындағы бастапқы деректерге, шаю кезеңіне және оның ұзақтығына, әр кезең бойына емделушілердің кетуіне, ем түрінің және кезеңінің өзара байланысына, қалдық қатесіне және жалпы қорытындысына қатысты ақпарат болуы тиіс. Жалпы қорытындысымен бірге әрбір нұсқа көзі үшін кестенің бос дәрежесі, квадраттар қосындысы, орташа квадраттық ауытқу, тиісті F- өлшемшарты, p-мәні және орташа квадраттық ауытқудың математикалық күтілуі болуы тиіс.

Аралық қорытынды деректер демографиялық деректерді, сондай-ақ ем түріне қарай әрбір біріктірілім жағдайында орташаланған немесе басқа тәсілмен біріктірілген жауап реакциялары туралы деректерді (немесе басқа есептілік сипаттамаларын, бірізділік сияқты) бақылаудың әр кезеңінде бейнелеуі тиіс.

2. Статистиканы бағалайтын уәкілетті орган сарапшыларының талаптары бойынша берілетін формат және техникалық деректер. Әрбір бақыланатын клиникалық зерттеулер есебінде тұжырымды негіздеуге және негізгі қорытындыларды жасауға арналған статистикалық талдау және кестелер үшін демеуші қосатын (таңдалған) емделушілердің тиісті ерекшеліктері туралы деректер тізімі (кестелер) болуы тиіс. Бұл деректер тізімі уәкілетті орган есептің статистикалық бөлігіне баға беруі үшін керек. Сондай-ақ бұл деректер тізімін Демеуші компьютерлік есептеуге ыңғайлы түрде емделушілер бойынша беруді сұрауы мүмкін.

Тиісті клиникалық практика (GCP) стандартына 3-қосымша

Клиникалық зерттеулердің тарауларына қатысты елеулі түзетулер тізбесі

1. Клиникалық зерттеу хаттамасының тарауларына өзгертулер енгізген жағдайда демеуші түзетуді елеулі деп қарастыру үшін зерттелетін пациентке төнетін қауіп пен күтілетін пайдаға, сонымен қатар зерттеудің ғылыми құндылығына қатысты түзетулердің маңыздылығына баға береді.

2. Клиникалық зерттеу тарауларына қатысты түзетулер төмендегілерге ықпал етсе елеулі деп есептеледі:

1) пациенттің қауіпсіздігі немесе физикалық және психикалық мінез-құлқы;

2) зерттеудің ғылыми құндылығы.

3. Клиникалық зерттеу тарауларының елеулі түзетулері келесі өзгерістер болып табылуы мүмкін1

4. Зерттеу (сынақ) хаттамасындағы өзгерістер:

1) зерттеу мақсаты;

2) зерттеу дизайны;

3) хабарланған келісім;

4) субъектілерді/пациенттерді сұрыптау рәсімі;

5) тиімділік көрсеткіштері;

6) биологиялық үлгілерді жинау сызбасы;

7) тестілерді немесе көрсеткіштерді қосу немесе алып тастау;

8) субъектілердің/пациенттердің саны;

9) субъектілердің/пациенттердің жас диапазоны;

10) қосу өлшемшарттары;

11) қоспау өлшемшарттары;

12) қауіпсіздік мониторингі;

13) зерттелетін препаратты қолдану ұзақтығы;

14) зерттелетін препарат дозалануының өзгерісі;

15) салыстыру препаратының өзгерісі;

16) статистикалық анализ.

5. Клиникалық зерттеуді ұйымдастыруға байланысты өзгерістер:

1) жауапты зерттеушіні алмастыру немесе жаңа жауапты зерттеушілерді шақыру;

2) зерттеуші-координаторды алмастыру;

3) зерттеу орталығын (медициналық ұйымды) немесе қосымша зерттеу орталықтарын (медициналық ұйымдарды) қосу;

4) демеушіні немесе демеушінің ресми өкілін алмастыру;

5) зерттеу шеңберіндегі маңызды тапсырмаларды орындауға жауапты келісімшарт бойынша зерттеу ұйымын алмастыру;

6) зерттеуді аяқтау шарттарының өзгеруі.

6.Зерттелетін препаратпен байланысты өзгерістер:

1) бастапқы қаптама материалы;

2) әсер етуші заттың өндірушісі;

3) әсер етуші заттың өндірістік процесі;

4) әсер етуші заттың спецификациялары;

5) зерттелетін препарат өндірісі;

6) зерттелетін препарат спецификациялары;

7) қосымша заттардың дәрілік препараттың әсеріне ықпал етуге қабілетті жағдайдағы спецификациялары;

8) алғашқы ашудан және (немесе) сұйылтудан кейінгі кезеңді қоса сақтау мерзімі;

9) құрымының елеулі өзгерістері;

10) сақтау шарттары;

11) белсенді субстанцияны зерттеу әдістемесі;

12) зерттелетін препаратты зерттеу әдістемесі;

13) фармакопеялық емес қосымша заттарды зерттеу әдістемесі.

7. Клиникаға дейінгі зерттеу деректерімен байланысты және пайда/қауіп арақатынасын бағалаудың өзгерісімен қатар жүретін өзгерістер. Ағымдағы клиникалық зерттеулерге қатысты және пайда/қауіп арақатынасын бағалаудың өзгерісімен қатар жүретін жағдайлардағы клиникаға дейінгі фармакологиялық және токсикологиялық зерттеу деректерінің түзетулері. Мыналарға қатысты:

1) жаңа фармакологиялық зерттеу нәтижелері;

2) бұрыннан бар фармакологиялық зерттеулердің жаңа интерпретациясы;

3) жаңа токсикологиялық зерттеу нәтижелері;

4) бұрыннан бар токсикологиялық зерттеулердің жаңа интерпретациясы;

5) дәрілермен өзара әрекеттесудің жаңа зерттеулерін салыстыру.

8. Клиникалық зерттеу деректеріне байланысты және пайда-қауіп өзгерістер. Клиникалық зерттеудегі, сонымен қатар препаратты адамда қолданудың тәжірибесін сипаттайтын ағымдағы зерттеулер үшін маңызды болып табылатын және пайда-қауіп арақатынасын бағалаудың өзгерісімен қатар жүретін деректердің түзетулері. Мыналарға қатысты:

1) клиникалық зерттеумен немесе дәрілік препаратты адамда қолданудың тәжірибесімен байланысты қауіпсіздік;

2) жаңа клиникалық фармакологиялық зерттеу нәтижелері;

3) бұрыннан бар фармакологиялық зерттеулердің жаңа интерпретациясы;

4) жаңа клиникалық зерттеу нәтижелері;

5) бұрыннан бар клиникалывқ зерттеулердің жаңа интерпретациясы;

6) зерттелетін препаратты адамда қолданудың тәжірибесі бойынша жаңа деректер;

7) зерттелетін препаратты адамда қолданудың тәжірибесі бойынша қолда бар деректердің жаңа интерпретациясы.

9. уәкілетті органдардың клиникалық зерттеу тарауларына қатысты түзетулерін қарау тәртібі Қазақстан Республикасының талаптарымен анықталады.

_________________________

¹ Клиникалық зерттеу талаптарына енгізілетін басқа да өзгерістер елеусіз болып табылады

	Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрінің міндетін атқарушы
	2021 жылғы 4 ақпандағы
	№ ҚР ДСМ-15
	бұйрығына 3-қосымша

Тиісті өндірістік практика стандарты (GMP)

1-тарау. Жалпы ережелер

1. Мемлекеттің фармацевтика өнеркәсібі дәрілік заттарды дайындау, өндіру және бақылау кезінде сапаны басқарудың жоғары стандарттарын қолдайды. Мемлекеттік тіркеу жүйесі барлық дәрілік заттардың қазіргі заманғы қауіпсіздік, сапа және тиімділік талаптарына сәйкестігін қамтамасыз ету үшін олардың уәкілетті органмен бағалануына кепілдік береді. Өндірісті лицензиялау жүйесі қолдануға рұқсат етілген барлық өнімді тиісті рұқсаты (лицензиясы) бар өндірушілер ғана өндіретініне және сапа үшін тәуекелдерді басқару қағидаттарын пайдалана отырып, уәкілетті органдар тұрақты түрде инспекция жүргізуге кепілдік береді.

Осы Стандартқа сәйкес дәрілік заттарды өндіруге рұқсаттар (лицензиялар) алу кезінде ескеріледі және оған дәрілік заттарды өндірушілерді инспекциялау негізделеді.

Осы Стандарт 3 бөліктен және бірқатар қосымшалардан тұрады. І бөлім дәрілік препараттарды өндіруде қолданылатын қағидаттардан тұрады. ІІ бөлім бастапқы материалдар ретінде пайдаланылатын активті фармацевтикалық субстанцияларды өндіру кезінде қолданылатын қағидаттарды қамтиды. ІІІ бөлім Дәрілік заттарды тиісті өндіру стандартына байланысты уәкілетті органдардың талаптары түсіндірілетін бөлімдерден тұрады.

Осы Стандарттың 1-бөлімінің 1-тарауында дәрілік препараттарды өндіру кезінде жалпы сапаны басқарудың іргелі тұжырымдамасы сипатталған. Келесі тараулардың әрқайсысында осы тараудың шеңберіндегі Сапа менеджментінің мақсаттарын сипаттайтын қағидат және өндірушілер осы қағидатты іске асыру кезінде ескерілуі тиіс негізгі мәселелерді түсінуі үшін жеткілікті түсіндірулер бар.

Стандартта бастапқы материалдар ретінде пайдаланылатын активті фармацевтикалық субстанцияларға қатысты тиісті өндірістің қағидаттары туралы ақпарат жазылады. ІІ бөлім белсенді фармацевтикалық субстанцияларға арналған ICH Q7A құжаты ретінде әзірленген ICH нұсқаулығы негізінде жасалды. Бұл бөлік медициналық қолдануға арналған дәрі-дәрмектерге де, ветеринарлық дәрі-дәрмектерге де қолданылады.

Осы Стандарттың І, ІІ бөліктерінде баяндалған негізгі мазмұнға толықтыру жекелеген қызмет түрлеріне қатысты нақтылауды қамтамасыз ететін бірқатар қосымшаларды қамтиды. Кейбір өндірістік процестер үшін әртүрлі қосымшалар бір мезгілде қолданылатын болады (мысалы, стерильді дәрілік заттар өндірісін және радиофармацевтикалық дәрілік заттар және (немесе) биологиялық дәрілік заттар өндірісін регламенттейтін қосымшалар).

III бөлімде егжей-тегжейлі нұсқаулық болып табылмайтын Тиісті өндірістік стандартымен байланысты бөлімдер бар. III бөлімнің мақсаты-реттеуші органдардың талаптарын түсіндіру, оны ең үздік қазіргі заманғы әдістерге қатысты ақпарат көзі ретінде қарау. Әр бөлімде оның қолданылуына қатысты мәліметтер сипатталған. Стандарттың негізгі бөліктерінің қосымшаларынан кейін осы Стандартта қолданылатын терминдер сөздігі келтірілген.

Осы Стандарт өндірісте жұмыс істейтін персоналдың еңбегін қорғауға қолданылмайды. Бұл мәселелер жоғары активті, биологиялық және радиоактивті сияқты дәрілік заттарды өндіруде маңызды болуы мүмкін.

Осы Стандартта өндіріске берілген лицензияны ұстаушы өнімді өндіру, бақылау және дайындау бойынша барлық іс-шараларға өнімнің қауіпсіздігі, тиімділігі және сапасына қатысты тіркеу деректерінің талаптары жүйесі қамтылған.

Көптеген жылдар бойы дәрілік заттарды өндіру Тиісті өндірістік стандарттың нұсқауларына сәйкес жүзеге асырылады және CEN/ISO стандарттарымен реттелмейді.

Осы Стандартта CEN/ISO стандарттары ескерілді, бірақ бұл стандарттардың терминологиясы қолданылмады.

Осы Стандартта өзгеше қолайлы әдістер болуы мүмкін, олардың көмегімен сапаны басқару қағидаттарын сақтауға болады. Стандарт валидациядан өткен және осы стандартпен белгіленген кем дегенде баламалы сапаны басқару деңгейін қамтамасыз ететін қандай да бір жаңа тұжырымдамалардың немесе жаңа технологиялардың дамуын шектеуге бағытталмаған. Осы Стандарт сапа саласындағы практиканы үздіксіз жетілдіруді көрсету мақсатында тұрақты негізде қайта қаралатын болады.

I-бөлім. Негізгі талаптар

2-тарау. Фармацевтикалық сапа жүйесі

1-параграф. Қағидаты

2. Өндіруші дәрілік заттарды олардың өз мақсатына, тіркеу дерекнамасының және (немесе) клиникалық зерттеу хаттамасының талаптарына сәйкестігі кепілдік болатын және дәрілік заттардың қауіпсіздігі, сапасы мен тиімділігіне байланысты пациенттер үшін қаупті төмендететін сипатта өндірілуі тиіс. Осы талаптарды орындау жауапкершілігі жоғарғы басшылыққа жүктеледі, оларды орындау барлық деңгейлердегі өндіруші кәсіпорынның әртүрлі бөлімшелері қызметкерлерінің, сондай-ақ өнім берушілер мен көтерме саудадағы ұйымдардың қатысуы мен жауапкершілігін талап етеді. Осы мақсатқа жету үшін тиісті өндірістік практика мен сапа үшін тәуекелдерді басқаруды қамтитын дұрыс жұмыс істейтін фармацевтикалық сапа жүйесі дайындалады. Бұл жүйе құжат жүзінде ресімделеді, ал оның тиімділігі бақылануы тиіс. Фармацевтикалық сапа жүйесінің барлық элементтері білікті қызметкерлер құрамымен толықтырылады, қажетті және тиісті үй-жаймен, құрал-жабдықпен және техникалық құралдармен қамтамасыз етіледі. Сапаны басқарудың, тиісті өндірістік практиканың және сапа үшін тәуекелдерді басқарудың негізгі қағидаттары өзара байланысты. Олар төменде олардың өзара байланысын атап өту үшін сипатталған дәрі-дәрмектерді өндіру және бақылау үшін өте маңызды.

2-параграф. Фармацевтикалық сапа жүйесі

3. Сапаны басқару өнімнің сапасына жеке немесе жалпы әсер ететін барлық мәселелерді қамтиды. Бұл дәрілік заттар сапасының олардың мақсатына сәйкестігін қамтамасыз ету үшін қолданылатын ұйымдастыру шараларының жиынтығы. Сапаны басқару тиісті өндірістік практиканы қамтиды.

4. Тиісті өндірістік стандарттар және сапаны бақылау өнімдердің тіршілік циклының барлық сатыларына қолданылады: клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттарды өндіру, технологияны ауыстыру, өнеркәсіптік өндіріс, дәрілік заттар өндірісін тоқтату. Алайда, фармацевтикалық сапа жүйесі фармацевтикалық әзірлеме сияқты өнімдердің тіршілік циклінің сатысына да таралуы мүмкін. Бұл осы Стандарттың III бөлімінде "фармацевтикалық сапа жүйесі" сипатталған, ол ұсынымдық болып табылатынына қарамастан, инновацияларға және үнемі жақсартуға, сондай-ақ фармацевтикалық әзірлеме мен өндірістік қызмет арасындағы байланысты нығайтуға ықпал етуі тиіс. "Фармацевтикалық сапа жүйесі" бөлімі осы тараудың мазмұнын толықтыру үшін пайдаланылуы мүмкін.

5. Жаңа фармацевтикалық сапа жүйесін әзірлеу немесе бұрынғы жүйені өзгерту кезінде ұйым қызметінің көлемі мен күрделілігі есепке алынады. Фармацевтикалық сапа жүйесінің құрылымында сәйкес келетін құралдарды пайдаланумен тәуекелді басқарудың тиісті қағидаттары қамтылады. Бұл фармацевтикалық сапа жүйесінің кейбір аспектілерін барлық ұйымның қызметіне тұтастай, ал басқаларын белгілі бір өндіріс учаскелеріне қолдануға болады, фармацевтикалық сапа жүйесін енгізу тиімділігі, әдетте, өндірістік алаң деңгейінде айқындалады.

6. Дәрілік заттар өндірісіне арналған фармацевтикалық сапа жүйесі мыналарға кепілдік береді:

1) өнім дайындауға сәйкес келетін сапа көрсеткіштері бар өнімді тұрақты жеткізуге мүмкіндік беретін жүйені әзірлеу, жоспарлау, енгізу, сақтау және үздіксіз жетілдіру арқылы қол жеткізіледі;

2) өнім туралы және оны өндіру процесі туралы білімдерді басқару өнімнің тіршілік циклының барлық сатыларында атқарылады;

3) дәрілік заттар осы Стандарттың талаптары ескеріле отырып, әзірленеді және жетілдіріледі;

4) өндіру және бақылау бойынша операциялар нақты белгіленген және осы Стандарттың талаптарына сәйкес келеді;

5) басшылардың жауапкершілігі мен міндеттері нақты айқындалған;

6) белгіленген талаптарға сәйкес келетін бастапқы материалдарды өндіру, жеткізу және пайдалану, сондай-ақ өнім берушілерді таңдау мен бақылау және әрбір жеткізу (бекітілген жеткізу тізбегінің) бекітілген өнім берушілердің таңдалғанын тексеру шаралары қабылданған;

7) басқа ұйымның орындауына (аутсорсинг қызметіне) берілген көрсетілетін қызметті басқаруды қамтамасыз ететін процестер енгізілген;

8) өнім процесін жүргізуге және сапасына қатысты тиімді мониторинг және бақылау жүйесін әзірлеу мен пайдалану арқылы бақылаудағы жағдай жолға қойылған және сақталып отырады;

9) серия шығарылымында ауытқуларды тексеру кезінде және алдағы уақытта орын алуы мүмкін әлеуетті ауытқуларды болдырмауға сақтандыру шараларын қабылдау үшін өнім мен процестердің мониторинг нәтижелері ескеріледі;

10) аралық өнімге қажетті бақылау, өндіріс процесінде кез келген басқа бақылау жүргізіледі және валидация жасалады;

11) процесс пен өнім туралы өзекті білімдерге негізделген жетілдіруді енгізу арқылы тұрақты жақсаруға ықпал етеді;

12) уәкілетті органдарға хабарлама жіберудің немесе егер бұл қажет болса, өзгерістерді олармен келісудің қажеттілігі ескеріле отырып, жоспарланған өзгерістерді бағалау және оларды енгізілгенше бекіту шаралары қабылданған;

13) өзгерістердің мақсаттарға қол жеткізгенін және оның өнім сапасына теріс әсер етпегенін растау үшін олар енгізілгеннен кейін жүргізілген кез келген өзгерістерге баға беріледі;

14) ауытқуларды, өнімнің болжамды ақауларын және басқа да проблемаларды тергеп-тексеру кезінде осы сәйкессіздіктердің негізгі себептерін талдаудың тиісті деңгейі қолданылады, ол сапа үшін тәуекелдерді басқару қағидаттарын пайдалана отырып айқындалады. Сәйкессіздіктің нақты негізгі себебін (себептерін) анықтау мүмкін болмаған жағдайда неғұрлым ықтимал себебін сәйкестендіреді.

15) егер себеп ретінде персоналдың қателігі күдік келтірілсе немесе анықталса, бұл бар процесс, процедуралық немесе жүйелік қателер немесе проблемалар жіберілмегеніне көз жеткізу үшін өте мұқият дәлелденді. Тергеу нәтижелері бойынша тиісті түзету және (немесе) алдын алу әрекеттері анықталады және қабылданады. Мұндай іс-қимылдардың тиімділігі сапа үшін тәуекелдерді басқару қағидаттарына сәйкес тексеріледі және бағаланады;

16) дәрілік препараттар уәкілетті тұлға өнімнің әрбір сериясы Стандарт бойынша тіркеу дерекнамасының талаптарына сәйкес жүргізілгенін және бақыланғанын куәландырмайынша айналымға шығарылмайды;

17) дәрілік препараттар сапасын қолдауды, оларды сақтау және кейіннен айналысқа шығару кезінде бүкіл жарамдылық мерзімі ішінде сақтауды қамтамасыз етуге жеткілікті шаралар қабылданған;

18) фармацевтикалық сапа жүйесінің тиімділігі мен жарамдылығы жүйелі бағаланатын дербес инспекция және (немесе) сапа аудитін жүргізу рәсімі бар.

7. Өндірушінің жоғарғы басшылығына кәсіпорынның барлық бөлімшелерінде қажетті ресурстардың болуы және міндеттердің, жауапкершілік пен өкілеттіліктің берілуі, хабардарлығы және орындалуы, таратылуы үшін тиімді фармацевтикалық сапа жүйесін жолға қою жауапкершілігі жүктеледі. Жоғары басшылықтың жетекші рөлі және оның фармацевтикалық сапа жүйесіне белсенді қатысуы маңызды. Бұл фармацевтикалық сапа жүйесін қолдауға және барлық деңгейлерде және кәсіпорын бөлімшелерінде қызметкерлердің қызығушылығына кепілдік беруі керек.

8. Өнімдерді, процестерді тұрақты жақсарту мүмкіндігін анықтау үшін осы процеске жоғары басшылықты тарта отырып, фармацевтикалық сапа жүйесінің жұмыс істеуіне мерзімді шолулар жүргізіледі.

9. Фармацевтикалық сапа жүйесі құжатпен ресімделеді. Сапа жөніндегі нұсқаулық немесе басшылықтың жауапкершілігін қоса алғанда, сапаны басқару жүйесінің сипаттамасын қамтитын баламалы құжат болуы тиіс.

3-параграф. Тиісті өндірістік практика

10. Тиісті өндірістік практика өнімнің өз мақсатына сәйкес сапа стандарттары бойынша, сондай-ақ тіркеу дерекнамасының талаптарына, клиникалық зерттеулер хаттамасына және осы өнімнің ерекшелігіне сәйкес тұрақты өндірілуіне және бақылануына кепілдік беретін сапаны басқару бөлігі болып табылады.

Тиісті өндірістік практика өндіріспен де, сапаны бақылаумен де байланысты.

1) Тиісті өндірістік практиканың негізгі талаптары:

барлық өндірістік процестер жинақталған тәжірибе негізінде айқындалады, жүйелі түрде қайта қаралып отырады және ерекшелігіне сәйкес қажетті сападағы дәрілік препараттарды тұрақты өндіру қабілетін растайды;

2) өндірістік процестің тәуекел шегіндегі сатылары және үдерістің елеулі өзгерістері валидациядан өтеді;

3) осы Стандарт талаптарын орындау үшін барлық қажетті жағдайлар қамтамасыз етілуі тиіс, онда мыналар қамтылады:

4) талапқа сәйкес оқытылған, қажетті біліктілігі бар қызметкер;

5) тиісті ій-жайлар мен аудандар;

6) тиісті құрал-жабдықтар және қызметтік құрылғылар;

7) тиісті материалдар, контейнерлер және заттаңбалар;

8) фармацевтикалық сапа жүйесіне сәйкес бекітілген рәсімдер мен нұсқаулықтар;

9) тиісті сақтау және тасымалдау шарттары;

10) нұсқаулықтар мен рәсімдер қолда бар құралдарға нақты қолданылатындай жазбаша түрде түсінікті және тиянақты тілде жазылады;

11) рәсімдер нақты қадағаланады және қызметкер оларды дұрыс орындауға оқытылады;

12) өндіріс процесінде белгіленген әдістемелер мен нұсқаулықтарда көзделген кезеңдердің іс жүзінде жүргізілгенін, сондай-ақ өнімнің саны мен сапасы белгіленген нормаларға сәйкес келетінін құжатпен растайтын жазбалар (қолмен жазу тәсілімен және (немесе) техникалық құралдарды қолдана отырып) жасалады;

13) кез келген елеулі ауытқулар құжат жүзінде толық ресімделеді және ауытқу себептерін анықтау және тиісті түзету және сақтандыру шараларын жүзеге асыру мақсатында тексеріледі;

14) толық серия тарихын қадағалауға мүмкіндік беретін таратылуы бойынша құжаттаманы қоса алғанда, серияға (мысалы, серияның дерекнамасына) қатысты жазбалар түсінікті және қолжетімді түрде сақталады;

15) өнімнің көтерме саудада таратылуы кезінде оның сапасы үшін тәуекелдерді азайтып, Тиісті дистрибьюторлық практика стандартын есепке алу қажет;

16) сату немесе жеткізу кезінде өнімнің кез келген сериясын қайтарып алу жүйесінің болуы;

17) жеткізілген өнімге шағымдар көзделген, ақаулардың себептері тексеріледі және сапасы нашар өнімге қатысты да, осындай жағдайларға жол бермеу үшін де тиісті шаралар қабылдануы тиіс.

4-параграф. Сапаны бақылау

11. Сапаны бақылау барлық қажетті және тиісті сынақтардың іс жүзінде өткізілгеніне және материалдардың пайдалануға рұқсат етілмейтініне, ал дайын өнімнің олардың сапасы қанағаттанарлық болып танылғанша таратылуға немесе жеткізуге рұқсат етілмейтін кепілдік беретін сынамаларды іріктеумен, ерекшілігімен және сынақтар өткізумен, сондай-ақ ұйымдастыру, құжаттау және шығарылымға рұқсат беру рәсімдерімен байланысты GMP бөлігі болып табылады.

Сапаны бақылауға қойылатын негізгі талаптар:

1) тиісті үй-жайлар мен құрал-жабдық, оқытылған қызметкерлер және бастапқы материалдарды, аралық, өлшеп-оралған және дайын өнім сынамаларын іріктеу, бақылау және сынау үшін, сондай-ақ қажет болған жағдайда осы Стандартты орындау мақсатында өндірістік орта жағдайларына мониторинг жүргізу үшін бекітілген әдістемелер қолданыста;

2) бекітілген әдістемелерге сәйкес тағайындалған персонал бастапқы және буып-түю материалдарының, аралық, өлшеп-оралмаған және дайын өнімнің сынамаларын іріктеуді жүргізу;

3) сынақ әдістері валидациядан өтуі тиіс;

4) сынамаларды іріктеу, бақылау және сынақ әдістемесі бойынша барлық қажетті шаралардың іс жүзінде өткізілгенін құжат жүзінде растайтын жазбалар (қолжазба әдісімен және (немесе) техникалық құралдар қолданумен) құрастырылуы тиіс. Кез келген ауытқулар құжат жүзінде толық ресімделіп және тексерілуі қажет;

5) дайын өнім құрамында сандық және сапалық құрамы жағынан тіркеу дерекнамасына сәйкес келетін белсенді фармацевтикалық субстанциялар болу керек, тазалығы талап деңгейіне сәйкес келетін, тиісті қаптамаға салынып және дұрыс таңбалануы тиіс;

6) материалдарды, аралық, өлшеп оралмаған және дайын өнімді бақылау және сынау нәтижелері бойынша ресімделген жазбалар спецификация талаптарымен ресми салыстырылды. Өнімді бағалау тиісті өндірістік құжаттаманы шолуды және бағалауды және белгіленген рәсімдерден ауытқуларды бағалауды қамтиды;

7) 16 -қосымшаға сәйкес өнім сериясының мемлекеттік тіркеу кезінде белгіленген талаптарға сәйкестігін уәкілетті тұлғаның растауын алмайынша өнімнің бір де бір сериясын өткізуге немесе жеткізуге рұқсат етілмейді;

8) № 19-қосымшаға сәйкес болашақта (қажет болған жағдайда) сынақ жүргізуге мүмкіндік беретін бастапқы және өлшеп-орау материалдары мен дайын өнімнің бақылау үлгілерінің жеткілікті санын сақтау қажет. Дайын өнімнің үлгілерін соңғы қаптамада сақтау керек.

5-параграф. Өнім сапасына шолу жасау

12. Қандай да бір процестерді (трендтерді) анықтау және өнім мен процесті жетілдіру мүмкіндігін белгілеу үшін барлық тіркелген өндірілген дәрілік препараттардың, оның ішінде тек экспортқа ғана дайындалатын дәрілік препараттардың сапасына, қолда бар процестің тұрақтылығын, бастапқы материалдарға да, дайын өнімге де қолданыстағы ерекшеліктерге сәйкестігін растау мақсатында жүйелі түрде шолу жүргізу керек. Мұндай шолулар құжатталған болуы керек және әдетте жыл сайын алдыңғы шолулар ескеріле отырып жүргізілуі керек. Олар кем дегенде мыналарды қамтуы керек:

1) жаңа өнім берушілерден алынғандарына ерекше назар аударумен, өндірісте пайдаланылатын бастапқы материалдарға (қаптама материалдарын қоса) шолу жасау және белсенді фармацевтикалық субстанцияларды жеткізу тізбегінің қадағалануына шолу жасау;

2) өндіріс процесін бақылаудың тәуекел шегіндегі нүктелеріне және дайын өнімді бақылау нәтижелеріне шолу жасау;

3) белгіленген ерекшеліктерге сәйкес келмеген барлық серияларға және тиісті тексерулер нәтижелеріне шолу жасау;

4) барлық елеулі ауытқулар немесе сәйкессіздіктерге шолу жасау, олармен байланысты тексерулерге, қабылданған түзету және сақтандыру шараларының тиімділігі мен нәтижелілігіне шолу жасау;

5) процестерген немесе талдамалық әдістемелерге енгізілген барлық өзгерістерге шолу жасау;

6) тіркеу дерекнамасына, соның ішінде, тек экспортқа арналған дәрілік препараттар дерекнамасына ұсынылған, бекітілген немесе ауытқыған өзгерістерге шолу жасау;

7) тұрақтылық мониторингі бағдарламасының нәтижелеріне және кез келген қолайсыз процестерге шолу жасау;

8) өнім сапасына байланысты барлық кері қайтару, шағымдар және кері қайтару, сондай-ақ осы уақытта жүргізілген тексерулерге шолу жасау;

9) өндіріске немесе құрылғыға қатысты бұрын жүргізілген кез келген түзету әрекеттерінің жеткіліктілігіне шолу жасау;

10) жаңа тіркеу куәліктерін алу кезінде тіркеуден кейінгі міндеттемелерге немесе тіркеу дерекнамасындағы өзгерістерге шолу жасау;

11) тиісті құрылғыны және техника құралдарын, мысалы, қыздыру жүйесін, ауаны желдету мен кондиционерлеуді, сумен жабдықтау, газбен қысымдалған жүйелерді мамандандыру жағдайы;

12) осы Стандарттың 7-тарауында белгіленгендей, олардың қолданыстағы талаптарға сәйкестігін растау мақсатында кез келген шартты келісімдерге шолу жасау.

13. Өндіруші және тіркеу куәлігін ұстаушы (егер олар әртүрлі ұйымдар болып табылса) сапаға шолу нәтижелерін бағалайды және түзетуші және алдын алу іс-қимылдарын жүзеге асыру немесе сапаның фармацевтикалық жүйесі шеңберінде қайта валидация жүргізу қажеттілігі туралы қорытынды жасайды. Мұндай әрекеттерді үнемі басқару және талдау процедуралары бар. Бұл процедуралардың тиімділігі өзін-өзі инспекциялау кезінде расталады. Ғылыми негіздеме болған жағдайда сапа шолуларын өнім түрлері бойынша топтастыруға болады (мысалы, қатты дәрілік нысандар, сұйық дәрілік нысандар, стерильді дәрілік препараттар және т.б.).

Егер тіркеу куәлігін ұстаушы өндіруші болып табылмаса, онда ол мен өндіруші арасында келісім жасалады, онда сапаға шолу жасауға қатысты Тараптардың тиісті міндеттері белгіленеді.

6-параграф. Сапа үшін қауіптерді басқару

14. Сапа үшін қауіптерді басқару дәрілік препаратты бағалаудың, бақылаудың, ол жөнінде ақпарат берудің, сондай-ақ оның сапасы үшін қауіптерді шолудың жүйеленген процесі болып табылады. Бұл процестің перспективтасын да, ретроспективасын да жүргізуге болады.

15. Сапа үшін қауіптерді басқару қағидаттары:

Сапа үшін қауіптерді бағалау процеске қатысы бар ғылыми білімдерге, жұмыс тәжірибесіне негізделеді және түпкі нәтижесінде пациенттің денсаулығын сақтауға байланысты;

сапа үшін қауіптерді басқару процесінің жұмыстар ауқымы, қалыптасу дәрежесі және құжатта ресімделуі қауіп деңгейіне сәйкес болады.

Процестер мен сапа үшін қауіптерді басқаруды қолдану үлгілері осы Стандарттың II бөлімінің III тарауында да көрсетілген.

3-тарау. Персонал

1-параграф. Қағидаты

16. Дәрілік заттардың тиісті өндірісі қызметкерлерге байланысты. Кәсіпорында өндірушінің жауапкершілігіндегі салаға қарасты барлық міндеттерді шешетін білікті қызметкерлердің жеткілікті саны болады. Әрбір қызметкер жеке жауапкершілігінің құжатта бекітілгенін түсінуі тиіс. Сондықтан бүкіл қызметкерлер өз қызметіне қатысты қағидаттарды білуі тиіс, сондай-ақ гигиеналық талаптарды орындауға қатысты нұсқаулықты қоса алғанда, өз міндеттерімен сәйкес бастапқы және кейінгі оқытудан өтуі тиіс.

2-параграф. Жалпы талаптар

17. Өндірушіде қажетті біліктілігі мен практикалық жұмыс тәжірибесі бар қызметкерлердің жеткілікті саны болуы тиіс. Жоғарғы басшылық сапаны басқару жүйесін енгізу мен жолға қою және оның тиімділігін тұрақты арттыру үшін жеткілікті және тиісті ресурстарды (адами, қаржылық, материалдық, сондай-ақ үй-жайлар мен құрал-жабдықты) айқындап, қамтамасыз етеді. Кез келген қызметкердің міндеттері өнім сапасы үшін қауіптердің туындау мүмкіндігін болдырмайтын шамадан тыс болмауға тиіс.

18. Кәсіпорында ұйымдастыру құрылымының схемасы бар, онда өндіріс, сапаны бақылау басшылары және бұл қолданылатын жерде сапаны қамтамасыз ету бөлімшесінің немесе осы бөлімнің 21-тармағында көрсетілген сапа жөніндегі бөлімшенің басшысы арасындағы қатынастар және уәкілетті тұлғаның (тұлғалардың) позициясы басқару иерархиясында айқын белгіленген.

19. Басшы қызметкерлердің міндеттері және оларды орындауға арналған сәйкесті өкілеттіктері лауазымдық нұсқаулықтарда айқындалып жазылуы тиіс. Олардың міндеттері жеткілікті біліктілік деңгейіндегі тағайындалған орынбасарға берілуі мүмкін. Қызметкерлердің міндеттемелер шеңберінде тиісті өндірістік практика барлық жақтары қамтылады, алайда жауапкершілік саласын негізсіз көшіруге жол берілмейді.

20. Өндірушінің жоғарғы басшылығына сапа саласындағы мақсаттарға жету үшін сапаны басқарудың тиімді жүйесін қамтамасыз етуге, сондай-ақ рөлдерін, міндеттерін және өкілдіктерін айқындауға, қызметкерлерді хабардар етуге және бүкіл ұйым аясында жүзеге асыруға негізгі жауапкершілік жүктеледі. Жоғарғы басшылық сапамен байланысты компания қызметінің жалпы мүдделері мен бағыттары баяндалатын сапа саласындағы саясатты жолға қояды және сапаны басқару жүйесінің тұрақты қолданысы мен тиімділігін және басшылық тарапынан талдауға қатысу арқылы тиісті өндірістік практика сәйкестігін қамтамасыз етеді.

3-параграф. Негізгі персонал

21. Жоғары басшылық өндіріс басшысын және сапаны бақылау бөлімшесінің басшысын қоса алғанда, негізгі басшы персоналды, сондай-ақ егер өндіріс басшысының және (немесе) сапаны бақылау бөлімшесі басшысының міндеттеріне уәкілетті тұлға үшін көзделген міндеттер кірмесе, уәкілетті адамдардың жеткілікті санын (бірақ 1-ден кем емес) тағайындайды. Негізгі басқарушы персонал, әдетте, толық уақытты жұмыс істейді. Өндіріс басшылары мен сапаны бақылау бөлімшелері бір-біріне тәуелсіз. Үлкен ұйымдарда осы бөлімнің 23-25 – тармақтарында көрсетілген жекелеген міндеттерді басқа қызметкерлерге беру қажеттігі туындайды..

Сонымен қатар, ұйымның мөлшері мен құрылымына байланысты сапаны қамтамасыз ету бөлімінің басшысы немесе сапа бөлімшесінің басшысы бөлек тағайындалуы мүмкін. Осындай бөлімшелер болған кезде осы бөлімнің 23 – 25-тармақтарында көрсетілген олардың кейбір міндеттері сапаны бақылау бөлімшесі басшысының және өндіріс басшысының міндеттерімен ортақ болады, сондықтан жоғары басшылық олардың міндеттері мен өкілеттіктерінің нақты және анық айқындалуын қамтамасыз етуі тиіс.

22. Уәкілетті тұлғаның міндеттері:

Дәрілік заттар үшін уәкілетті тұлға әрбір серияның заңнамаға сәйкес және тіркеу деректерінің талаптарына сәйкес өндірілгеніне және тексерілгеніне кепілдік беруі тиіс;

Уәкілетті тұлға (тұлғалар) кез келген серияны шығарар алдында барлық қажетті операциялардың орындалатынын және әрбір серияның белгіленген талаптарға сәйкес келетінін құжатпен растайды.

Уәкілетті адамдардың білімі, оқуы және жұмыс өтілі халықаралық шарттарда белгіленген талаптарға сәйкес келеді. Олар өз міндеттерін орындау үшін өндіріске рұқсат (лицензия) иесінің иелігінде үнемі және үздіксіз болады.

Уәкілетті адамның лауазымдық міндеттері тек басқа уәкілетті тұлғаға (тұлғаларға) берілуі мүмкін.

23. Уәкілетті тұлғаның өнім сериясының сәйкестігін растау тәртібі № 16 қосымшада келтірілген.

21). Өндіріс басшысының міндеттері мыналарды қамтиды:

1) талап деңгейіндегі сапаны қамтамасыз ету үшін құжаттамада бекітілген өндіріс сәйкестігін және өнімді сақтауды қамтамасыз ету;

2) өндірістік операцияларға қатысты нұсқаулықтарды бекіту, сондай-ақ олардың қатаң түрде орындалуын қамтамасыз ету;

3) өндірістік құжаттарға өкілеттілігі бар қызметкерлерді бағалау және қол қоюын қамтамасыз ету;

4) өз бөлімшесіндегі үй-жайлар мен құрылғылардың мамандандырылуын, ұсталуын, пайдаланылуын және техникалық қызмет көрсетуін қамтамасыз ету және кепілдік беру;

5) тиісті валидацияның өткізілуін қамтамасыз ету және кепілдік беру;

6) өз бөлімшесіндегі қызметкердің қажетті бастапқы және кейінгі үздіксіз оқытудан өткізілуін қамтамасыз ету және кепілдік беру.

24. Сапаны бақылау бөлімшесі басшысының лауазымдық міндеттері мыналарды қамтиды:

1) егер ол мұны қажет деп санаса, бастапқы шикізат пен қаптама материалдарын, сондай-ақ аралық, өлшеп-оралмаған және дайын өнімді мақұлдау немесе қабылдамау;

2) барлық қажетті сынақтардың өткізілуін және тиісті жазбалардың бағалануын қамтамасыз ету;

3) ерекшеліктерді, сынамаларды іріктеу рәсімдерін, сынақ әдістемелерін және сапаны бақылауға қатысты басқа да рәсімдерді бекіту;

4) шарт бойынша сынақтар өткізуге тартылған мамандарды мақұлдау және оларға бақылау жүргізу;

5) өз бөлімшесіндегі үй-жайлар мен құрылғылардың мамандандырылуын, ұсталуын, пайдаланылуын және техникалық қызмет көрсетілуін қамтамасыз ету және кепілдікті беру;

6) тиісті валидация өткізілуін қамтамасыз ету және кепілдік беру;

7) өз бөлімшесіндегі қызметкерлердің қажетті бастапқы және кейінгі үздіксіз оқытудан өткізілуін қамтамасыз ету және кепілдікті беру.

Сапаны бақылау бөлімшесі персоналының басқа да міндеттері осы стандарттың І бөлімінің 6-тарауында көрсетілген.

25. Өндірістің және сапаны бақылау бөлімшесі басшыларының және қажет болса, сапаны қамтамасыз ету бөлімінің басшысы немесе сапа қызметі басшысының өнім сапасын қамтамасыз етуге қатысты, атап айтқанда, сапаны басқару жүйесінің әзірленуін, тиімді енгізілуін, жолға қойылуы мен мониторингті қамтитын ортақ немесе бірлесіп орындайтын міндеттері болады.

Бұл міндеттер мыналарды қамтиды:

1) Жазбаша рәсімдер мен басқа да құжаттарды келісу және бекіту, оның ішінде оларға өзгерістер енгізу;

2) өндірістік орта мониторингі және бақылау;

3) кәсіпорында гигиеналық талаптардың сақталуын бақылау;

4) үдерістердің валидациясы;

5) персоналды оқыту;

6) бастапқы және буып-түю материалдарын жеткізушілерді бекіту және олардың мониторингі;

7) келісімшарт бойынша жұмыстарды орындайтын ұйымдарды және тиісті өндірістік практикаға байланысты аутсорсингтік көрсетілетін басқа да қызметтерді берушілерді бекіту және олардың мониторингі;

8) материалдар мен өнімдерді сақтау шарттарын сақтауды айқындау және мониторингілеу;

9) жазбаларды сақтау;

10) GMP талаптарын сақтау мониторингі;

11) өнім сапасына әсер етуі мүмкін факторларды бақылау мақсатында сынамаларды (үлгілерді) тексеру, тексеру және іріктеу;

12) процестердің жұмыс істеуіне, өнімнің сапасына және сапаны басқару жүйесіне басшылық тарапынан талдау жасауға қатысу және тұрақты жақсартуды қолдау;

13) уақтылы және тиімді ақпарат алмасуды қамтамасыз ету және сапа бойынша проблемалық мәселелерді тиісті деңгейдегі басшы құрамға жеткізу.

4-параграф. Оқыту

26. Өндіруші лауазымдық міндеттері өндірістік және қойма аймақтарында немесе бақылау зертханаларында болуды болжайтын персоналды (техникалық және қызмет көрсетуші персонал мен жинау жүргізетін қызметкерлерді қоса алғанда), сондай-ақ қызметі өнімнің сапасына әсер ететін басқа да персоналды оқытуды қамтамасыз етеді.

27. Сапаны басқару жүйесі және GMP теориясы мен қолдану практикасы қамтылатын негізгі оқытудан басқа, жұмысқа қабылданған әр қызметкер лауазымдық міндеттемелеріне сәйкес бастапқы оқытудан өтеді. Өндіруші қызметкерді үздіксіз сатылы оқытудан өткізіп, оның практикадағы тиімділігін жүйелі бағалайды. Қызметкерді оқыту тиісінше өндіріс басшысы немесе сапаны бақылау бөлімшесінің басшысы бекіткен оқыту бағдарламалары бойынша өткізіледі. Өндіруші оқыту өткізілгені туралы жазбаларды сақтайды.

28. Контаминация қауіп төндіретін өңірлерде, мысалы, таза аймақтарда немесе белсенділігі жоғары, уытты, инфекция жұқтыратын немесе сенсибилизациялайтын заттармен жұмыс істейтін аймақтарда жұмыс істейтін қызметкер арнайы оқытудан өтеді.

29. Келушілер және (немесе) оқытудан өтпеген қызметкерлер өндіріс және сапаны бақылау аймақтарына жіберілмейді. Егер бұл мүмкін болмаса, олар алдын ала, атап айтқанда, қызметкерлерге қойылатын гигиеналық талаптар және қорғаныш киімді пайдалану бойынша нұсқауландырудан өтеді. Оларға қадағалау және ілесіп жүру ұйымдастырылады.

30. Оқыту кезінде фармацевтикалық сапа жүйесінің қағидаттары және оларды жақсарту түсінігі мен әрекеттері толық түсіндіріліп, талқыланады.

5-параграф. Қызметкерлерге қойылатын гигиеналық талаптар

31. Кәсіпорында нақты бір өндірістің ерекшеліктерін ескере отырып, еңбек гигиенасы бойынша тиянақты бағдарламалар әзірленеді. Стандартда денсаулыққа, қызметкерлер гигиенасы мен киіну ережелерін қадағалауға қатысты рәсімдер баяндалады. Міндеттері өндіріс және бақылау аймақтарында болуды жүктейтін әр қызметкер бұл рәсімдерді түсінеді және мүлтіксіз қадағалайды. Кәсіпорын басшылығы оқыту кезінде талқыланатын гигиена бойынша бағдарламаларды дамытуға атсалысады.

32. Жұмысқа қабылданған тұлғалар медициналық қарап-тексеруден өтеді. Өндіруші өнім сапасына ықпал ететін қызметкердің денсаулық жағдайы жөнінде өзінің хабардар болуын қамтамасыз ететін нұсқаулықтарды бекітеді. Бастапқы медициналық қарап-тексеруден кейін қызметкерлерге жүйелі сатылы медициналық қарап-тексерулер өткізіледі.

33. Өндіруші инфекциялық аурулары немесе денесінің ашық жерлерінде ашық зақымданулары бар тұлғалардың дәрілік заттар өндірісіне жіберілмеуін қамтамасыз ету шараларын қабылдайды.

34. Өндіріс аймақтарына кіретін тұлғалар осы аймақтарда орындалатын операцияларға сәйкес келетін қорғағыш киім киеді.

35. Өндіріс аймақтарында және қойма аймақтарында темекі шегуге, тамақтануға, сусын ішуге, сағыз шайнауға, сондай-ақ тағам өнімдерін, сусындарды, темекі өнімдерін және жеке дәрілік препараттарды сақтауға тыйым салынады. Өндіріс үй-жайларында (аймақтарында) немесе өнім сапасына қолайсыз әсерін тигізуі мүмкін басқа орындарда гигиеналық талаптарды бұзатын кез- келген әрекетке жол берілмейді.

36. Қызметкердің ашық өніммен, сондай-ақ өніммен байланысқа түсетін құрылғының кез келген бөлігімен тікелей қолмен жанасуын болдырмау қажет.

37. Қызметкер қол жуу қағидаларын меңгереді.

38. Осы Стандарттың қосымшасына сәйкес, өнімнің жекелеген түрлерінің өндірісіне, мысалы, стерильді дәрілік заттар өндірісіне қатысты арнайы талаптар қадағаланады.

6-параграф. Косультанттар

39. Консультанттардың тиісті білімі, даярлығы және тәжірибесі немесе өздері кеңес беруге тартылатын қызмет мәселелері бойынша кез келген біліктіліктері болуы тиіс. Осы консультанттар ұсынатын қызмет түрлерінің және жеке деректерінің, тұрғылықты мекенжайының, біліктілігінің көрсетілуімен консультанттар есебі жүргізіледі.

4-тарау. Үй-жайлар және құрал-жабдықтар

1-параграф. Қағидаты

40. Үй-жайлар мен құрылғыларды олар өткізілетін операцияларға сәйкес болатын сипатта орналастырады, жобалайды, салады, жабдықтайды және пайдаланады. Олардың орналасуы мен құрылысы қате кету қаупін жоққа тән азайтып, айқаспалы контаминацияны, шаң-тозаңның немесе ластың жиналуын және өнім сапасы үшін жайсыз факторлардың кез келгенін болдырмау мақсатында тиімді тазалау және қызмет көрсету мүмкіндігін қамтамасыз ету керек.

2-параграф. Үй-жайлар

41. Үй-жайлардағы өндіріс ортасында, өндірісті қорғау шаралары толығымен ескерлегн жағдайда, материалдардың немесе өнімнің контаминациялану қаупі аз болады.

42. Жөндеу мен қызмет көрсетудің өнім сапасына ешқандай қауіп төндірмейтініне кепілдік беріліп, үй-жайлар сапалы техникалық қызметпен қамтылуы керек. Үй-жайлар толық жазбаша нұсқаулықтарға сәйкес жиналады, тиісті жерлері зарарсыздандырылады.

43. Жарықтандыру, температура, ылғалдылық және желдету оларды өндіру мен сақтау кезінде өзара сәйкес болуы керек және дәрілік препараттарға да, құрылғылардың тиісті қызмет атқаруына да теріс (тікелей немесе жанама) әсерін тигізбейді.

44. Үй-жайлар жәндіктер немесе жануарлардан барынша қорғалуы қамтамасыз етілетіндей сипатта жобаланады және жабдықталады.

45. Кіруге құқығы жоқ тұлғалардың Үй-жайларға кіруіне жол бермеу шаралары қабылданады. Өндіру, сақтау және сапаны бақылау аймақтары оларда жұмыс істемейтін адамдардың жүріп-тұруына жол берілмейді.

3-параграф. Өндіріс аймағы

46. Өндірістік үй-жайларды жобалау және пайдалану кезінде барлық дәрілік заттар үшін айқаспалы контаминацияның алдын алынған. Айқаспалы контаминацияны болдырмау жөніндегі шаралар тәуекелдермен шамалас. Тәуекелдерді бағалау және басқару үшін сапа үшін тәуекелдерді басқару принциптері қолданылады. Тәуекел деңгейіне байланысты кейбір дәрілік заттармен айқаспалы контаминация қаупін бақылау үшін өндірістік және (немесе) буып-түю операциялары үшін бөлінген Үй-жайлар мен жабдықтар талап етіледі.

Егер дәрілік зат қауіпті болса, өндірістік учаскелер бөлінеді:

ұйымдастырушылық және (немесе) техникалық шаралармен тиісті түрде бақыланбайтын немесе токсикологиялық бағалаудың ғылыми деректері қауіпті тиісті бақылау мүмкіндігін растамайды (мысалы, бета-лактамалар сияқты аллергенді әлеуеті бар жоғары сенсибилизациялайтын материалдар) немесе токсикологиялық бағалау арқылы алынған қалдық мөлшердің тиісті шектері валидацияланған Талдамалық әдіс арқылы қанағаттанарлық түрде айқындала алмайды.

Бұдан кейінгі нұсқаулықтар осы Стандарттың 5 – тарауында және № 2-6-қосымшаларында келтірілген.

47. Үй-жайларды жоспарлау шешімдері өндірістік операциялардың логикалық дәйектілігіне және тазалықтың қажетті деңгейіне сәйкес келгені орынды.

48. Жұмыс аймақтарын және өндірісішілік сақтау аймақтарын жоспарлау шешімдерінде өндіріс немесе бақылау кезінде айқаспалы контаминацияны болдырмау және өткізіп алу немесе кез келген сатының дұрыс орындалмау қаупін азайта түсу үшін құрылғылар мен материалдардың әртүрлі дәрілік препараттарды немесе олардың компоненттерін шатастыру қаупі болмайтындай бірізді және қисынды орналастырылуы қамтамасыз етілуі тиіс.

49. Егер бастапқы шикізат және бастапқы қаптама материалдары, аралық немесе өлшеп-оралмаған өнім өндіріс ортасының әсеріне ұшырамаса, ішкі ғимарат (қабырғалар, едендер және төбелер) тегіс, саңылаусыз және бұрыштары бекітілген болады, бөлештемеген тұтас, сондай-ақ оңай әрі тез тазаланады және, қажет болса зарарсыздандырылады.

50. Құбырлар, жарық беру аспаптары, желдеткіш қондырғылар және басқа да қызмет көрсету жүйелері олардың тазалануын қиындататын терең тұстары болмайтын сипатта жобаланып, орналастырылады. Өндіріс аймақтарының іші-сыртында қызметпен көрсету үшін оларға барынша қол жеткізу мүмкін болады.

51. Кәріз ағындарына қосылу нүктелері өлшемдерге сәйкес келеді және кері ағынды болдырмайтын құрылғылармен жабдықталған. Мүмкіндігінше ашық су төгетін шұңқырлардан аулақ болыңыз, бірақ егер қажет болса, олар тазарту мен дезинфекцияны жеңілдету үшін таяз.

52. Өндіріс аймақтарын тиімді желдетіп отыру керек; оларда өңдеуден өткен өнімге, өткізілген операцияларға және өндіріс аймағына сәйкес ауа параметрлерін (температура және қажет жерлерінде ылғалдандырғыш пен сүзгілерді қоса алғанда) бақылау құралдары болады.

53. Бастапқы шикізатты өлшеу, әдетте, осы мақсатқа арналған бөлек үй жайда жүзеге асырылады.

54. Шаң-тозаң жиналған жағдайларда (мысалы, сынамаларды іріктеу, өлшеу, араластыру және өндіріс операциялары, құрғақ өнімді қаптау кезінде), айқаспалы контаминацияны болдырмау және оңай тазалау мақсатында арнаулы сақтандыру шаралары қабылданады.

55. Дәрілік препараттарды қаптауға арналған үй-жайлар шатастыру немесе айқаспалы контаминацияны болдырмайтын сипатта арнайы жобаланған және орналасқан.

56. Өндірістік аймақтар, әсіресе, тұрақты көрінетін бақылау жүргізілетін жерде жақсы жарықтандырылған.

57. Өндіріс процесінде бақылау, егер бұл технологиялық процеске қауіп төндірмесе, өндірістік аймақта жүргізілуі тиіс.

4-параграф. Қойма аймақтары

58. Қойма аймақтары материалдар мен өнімдердің әртүрлі санаттарының: бастапқы шикізат пен қаптама материалдарының, аралық, өлшеп-оралмаған және дайын өнімнің, сондай-ақ карантинде тұратын, шығаруға рұқсат етілген, қабылданбаған, кері қайтарылған немесе қайтарып алынған өнімнің рет-ретімен сақталуын қамтамасыз ететіндей жеткілікті ыдысқа салынады.

59. Қойма аймақтарын жобалау және жабдықтау кезінде тиісті сақтау шарттары көзделеді. Қойма аймақтары таза және құрғақ болады, оларда талап етілетін деңгейдегі температура сақталады. Егер арнаулы сақтау шарттары талап етілсе (мысалы, температура, ылғалдылық), онда олар қамтамасыз етіледі, тексеріледі және мониторинг жүргізіледі.

60. Қабылдап алу және жөнелту орындарында шикізатты, материалдар мен өнімдерді ауа-райы жағдайларының әсерінен қорғау қамтамасыз етіледі. Қабылдап алу аймақтары шикізат пен материалдар салынған ыдысты қоймаға қояр алдында, қажет болса, тазалаудан өткізетіндей сипатта жобаланып, жабдықталады.

61. Егер карантин режимі өнімдерді әр бөлек аймақтарда сақтаумен қамтамасыз етсе, бұл аймақтардың нақты атаулары болады, ал оларға кіру осындай құқық берілген қызметкерге ғана рұқсат етіледі. Физикалық карантинді ауыстыратын кез келген басқа жүйе баламалы сеніміділікті қамтамасыз етеді.

62. Бастапқы шикізаттың сынамаларын іріктеуге арналған бөлек аймақ болады. Егер сынамаларды іріктеу сақтау аймағында атқарылса, онда ол контаминацияны немесе айқаспалы контаминацияны болдырмайтындай сипатта өткізіледі.

63. Қабылданбаған, қайтарып алынған немесе кері қайтарылған шикізат, материалдар немесе өнімдерді сақтау үшін оқшауланған аймақтар көзделеді.

64. Жоғары белсенді заттар және дәрілік препараттар қауіпсіз және қорғалған аймақтарда сақталады.

65. Басылған қаптама материалдарының қауіпсіз және сенімді сақталуына ерекше көңіл бөлінеді, өйткені олар дәрілік препараттың қойылған талаптарға сәйкестігін қамтамасыз ету үшін қатерлі шекте болып саналады.

5-параграф. Сапаны бақылау аймақтары

66. Әдетте, сапаны бақылау зертханалары өндірістік аймақтардан бөлінуі керек. Бұл биологиялық және микробиологиялық дәрілік препараттарды және бірінен бірі ажыратылған радиоизотоптарды бақылау зертханалары үшін ерекше маңызды.

67. Бақылау зертханалары оларда жүргізілетін жұмыстарға қойылатын талаптарға сәйкес келетіндей етіп жобаланған. Шатастыру мен айқаспалы контаминацияны болдырмау үшін олардың ауданы жеткілікті. Үлгілер мен жазбаларды сақтау үшін тиісті және қолайлы аймақтарда бөлінеді.

68. Тербелістен, электромагниттік өрістерден, ауа ылғалдылығынан қорғауды қажет ететін сезімтал аспаптар үшін бөлек бөлмелер қарастырылады.

69. Негізгі талаптар ерекше заттармен, мысалы биологиялық немесе радиобелсенді материалдармен жұмыс жүргізілетін зертханаларға қойылады.

6-параграф. Қосалқы аймақтар

70. Демалу және ас ішу бөлмелері басқа аймақтардан бөлек орналасқан.

71. Киім ауыстыруға арналған үй-жайлар, дәретханалар мен кәріз кабиналарына кіру ыңғайлы болу керек; оларды жоспарлау және көлемдері қызметкерлер санына сәйкес болуы тиіс. Дәретханалардың өндіріс немесе қойма аймақтарымен іргелес салынуына жол берілмейді.

72. Шеберханалар, мүмкіндігінше, өндіріс аймақтарынан бөлек орналасады. Егер қосалқы бөлшектер мен құралдар өндірістік аймақта сақталған жағдайда, олар осы мақсатта көзделген бөлмелерде немесе бекітіп жабылатын жәшіктерде ұсталады.

73. Виварийлер басқа аймақтардан оқшауланады, бөлек кіру есігімен (жануарлар тұрған жерге рұқсат ету) және ауа ағынының жекелеген жүйелерімен қамтылады.

7-параграф. Құрал-жабдықтар

74. Өндірістік құрылғылардың құрылымы, құрастырылуы және техникалық қызмет көрсету тәртібі оның мақсатына сәйкес келеді.

75. Құрылғыны жөндеу мен техникалық қызмет көрсету бойынша жүргізілетін жұмыстар өнім сапасына ешбір қауіп төндірмейді.

76. Өндірістік құрылғының құрылымы оны оңай және мұқият тазалауға мүмкіндік береді. Тазалау толық жазылған жазбаша нұсқаулықтарға сәйкес жүргізіледі, құрылғы таза және құрғақ күйде сақталады.

77. Жууға және тазалауға арналған мүлік ол контаминация көзі болмайтындай сипатта таңдалып, пайдаланылады.

78. Құрылғы қандай да бір қателесу немесе контаминация қаупінің туындауына жол берілмейтін сипатта орнатылады.

79. Өндірістік құрылғы өнімге еш қауіп төндіре алмайды. Өніммен байланыстағы өндірістік құрылғының бөліктері онымен реакцияға түспейді, өнімнің сапасына ықпал етіп, қандай да бір қауіп төндірмейтіндей дәрежеде затты бөліп шығармайды немесе сіңірмейді.

80. Таразылардың және басқа өлшеу құралдарының дәлдігі мен жұмыс диапазоны олар пайдаланылатын өндірістік және бақылау операцияларына сәйкес болады.

81. Таразылардың және басқа өлшеу құралдарын, тіркелген және бақылау аспаптарын калибрлеу мен тексеру тиісті әдістермен белгілі бір жүйелілікте жүргізіледі. Осындай сынақтардың жазбалары ресімделеді және сақталады.

82. Стационарлық құбырлардың, оның бойымен өтетін заттардың, ал егер қажет болса, ағын бағыттары көрсетілетін нақты таңбасы болады.

83. Тазартылған суға, инъекцияға арналған суға (дистилляцияланған, толық иондалған) және қажет болса, басқа да суларға арналған құбырларды микробты контаминация шектері және одан асырылған жағдайда қабылданатын шаралар көрсетілген жазбаша нұсқаулықтарға сәйкес санитариялық өңдеуден өткізу керек.

84. Бұзылған құрылғы, мүмкіндігінше, өндірістік аймақтардан және сапаны бақылау аймақтарынан шығарылады немесе оған істен шыққанын білдіретін нақты таңба қойылады.

5-тарау. Құжаттама

1-параграф. Қағидаты

85. Тиісті құжаттама сапаны қамтамасыз ету жүйесінің ажырамас бөлігі болып табылады және осы стандартқа сәйкес жұмыстың негізгі элементі болып табылады. Өндірушінің сапа менеджменті жүйесінде қолданылатын құжаттама мен ақпарат тасымалдаушылардың әр түрлі түрлері нақты белгіленген. Құжаттама әртүрлі нысандарда, соның ішінде қағаз, электронды немесе фотографиялық ортада болады. Қолданылатын құжаттама жүйесінің негізгі мақсаты-дәрі-дәрмектер сапасының барлық аспектілеріне тікелей немесе жанама әсер ететін барлық қызметті құру, басқару, бақылау және тіркеу. Әр түрлі процестерді тиісті түрде құжаттауға және кез-келген бақылауларды бағалауға қосымша, сапаны басқару жүйесі жеткілікті егжей-тегжейлі нұсқауларды қамтиды. Бұл нұсқаулар талаптарды олардың тұрақты сақталуын көрсететін етіп жалпы түсінуге ықпал етеді.

Осы стандарттың талаптарын орындауға және олардың сақталуын тіркеуге арналған құжаттаманың 2 негізгі түрі бар: реттеуші – нұсқаулар (нұсқаулар, талаптар) және тіркеу – жазбалар (есептер). Құжат түріне байланысты құжаттық ресімдеудің тиісті тиісті практикасын қолданады.

Құжаттардың дәлдігін, тұтастығын, қол жетімділігін және анықтығын қамтамасыз ету үшін тиісті бақылау енгізілді. Реттеуші құжаттар жазбаша түрде қол жетімді және қателері жоқ. "Жазбаша түрде" ұғымы "деректер оқылатын нысанда алынуы мүмкін ақпарат тасығыштарда жазылған немесе құжатталған"мағынасында пайдаланылады.

2-параграф. Тиісті өндірістік практика талап ететін құжаттама

86. Өндірістік алаңның дерегі: осы стандартқа қатысы бар өндірушінің қызметі сипатталған құжат.

Регламенттейтін құжаттардың түрлері (нұсқаулықтар мен талаптар): ерекшеліктер – өндіріс кезінде пайдаланылатын немесе алынатын өнімнің бастапқы және өлшеп-орау материалдары сәйкес, келуге тиіс егжей-тегжейлі талаптарды қамтитын құжаттар. Олар дәрі-дәрмектердің сапасын бағалау үшін негіз болып табылады;

өндірістік рецептуралар, Технологиялық нұсқаулықтар, өлшеп-орау жөніндегі нұсқаулықтар, сынақ әдістемелері – барлық пайдаланылатын бастапқы шикізат, жабдықтар және компьютерлендірілген жүйелер (олар болған кезде) туралы егжей-тегжейлі ақпаратты қамтитын құжаттар. Бұл құжаттарда технологиялық процестерді жүзеге асыру, өлшеп-орау, сынамаларды іріктеу және сынақтар жүргізу жөніндегі барлық нұсқаулықтар болуға тиіс. Қолданылатын жерде өндіріс процесінде бақылаудың барлық нүктелерін, сондай-ақ қолайлылық өлшемдерімен бірге қолданылатын технологиялық-талдамалық технологияларды көрсету керек;

рәсімдер (стандартты операциялық рәсімдер (бұдан әрі – СОР) - белгілі бір операцияларды орындауға қойылатын талаптарды қамтитын құжаттар;

хаттамалар-жекелеген операцияларды жүргізуге және тіркеуге қойылатын талаптарды қамтитын құжаттар;

техникалық келісімдер-тапсырыс берушілер мен орындаушылар арасында бөгде ұйымдар (аутсорсинг) орындайтын жұмыстарға қатысты жасалған келісімдер.

Тіркеу құжаттарының түрлері (жазбалар (есептер):

жазбалар-нұсқаулықтарға сәйкестігін дәлелдеу үшін әртүрлі іс-әрекеттердің орындалуын растайтын куәліктер (мысалы, іс-шаралар, оқиғалар, тергеп-тексеру). өндірілген сериялар үшін, сондай-ақ оның сатылуы туралы ақпаратты қоса алғанда, өнімнің әрбір сериясының тарихы болады. Жазбаларда басқа жазбаларды қалыптастыру үшін қолданылатын бастапқы деректер бар. Электрондық жазбаларды пайдаланған жағдайда, белгіленген пайдаланушылар бастапқы ретінде қандай деректерді пайдалану керектігін анықтауы керек. Сапа шешімдері негізделген барлық деректер бастапқы деректер ретінде анықталуы керек. Нақты серияға жататын жазбалар серияға арналған дерекнамада жиналуы мүмкін; талдау сертификаттары – белгіленген ерекшелікке сәйкестікті бағалаумен бірге өнім немесе материалдар үлгілерін сынау нәтижелерінің түйіндемесін қамтитын құжаттар (паспорттар, талдамалық парақтар, басқа құжаттар). Серияның бекітілген тіркеу дерекнамасына сәйкестігін бағалау, сондай-ақ нақты уақыт режимінде алынған деректерді, параметрлер мен нәтижелерді талдауға (түйіндеме және ауытқулар туралы есептер) негізделуі мүмкін. Бұл тәсіл, егер серияны өндіруде процестік-талдамалық технология (PТT) пайдаланылса, қолданылады);

есептер-нәтижелер, тұжырымдар мен ұсыныстармен бірге нақты тапсырмалардың, жобалардың немесе тергеп-тексерудің орындалғанын көрсететін құжаттар.

3-параграф. Құжаттаманы басқару

87. Құжаттардың барлық түрлеріне қойылатын талаптар белгіленуі керек және оларды сақтау керек. Талаптар ақпарат жеткізгіштердің әртүрлі құжаттардың барлық нысандарына бірдей қолданылады. Күрделі жүйелер үшін жақсы құжатталған түсініктеме, валидация және барабар бақылау қажет. Құжаттар нысанда аралас болуы мүмкін, мысалы, кейбір элементтер электрондық түрде, ал басқалары қағаз түрінде. Құжаттардың түпнұсқаларына, ресми көшірмелерге, деректер мен жазбаларды өңдеуге қатысты аралас та, сол сияқты құжаттаманың бір типті жүйелері үшін де өзара байланыс пен басқару құралдарын орнату қажет. Шаблондар, нысандар және бастапқы құжаттар сияқты электрондық құжаттарға қатысты тиісті басқару құралдарын енгізу қажет. Сақтау мерзімі ішінде жазбалардың тұтастығын қамтамасыз ету үшін тиісті бақылау шаралары болуы тиіс.

88. Құжаттар мұқият әзірленуге, дайындалуға, келісілуге және таратылуға тиіс. Түріне қарай олар зерттелетін препарат ерекшелігінің тиісті бөліктерінің, тіркеу деректерінің, сондай-ақ өндіріске лицензия алу үшін берілетін құжаттардың талаптарына сәйкес келуі тиіс. Жұмыс құжаттарын алу үшін түпнұсқа құжаттарды көшіру және көшіру кезінде қандай да бір қателіктердің пайда болуына жол бермеуі керек.

89. Регламенттеуші құжаттар күні көрсетіле отырып, қол қоюға құқығы бар адамдарға бекітілуге және қол қойылуға тиіс. Құжаттардың мазмұны бір мәнді болуы керек, құжаттардың бірегей сәйкестендірігіші болуы керек. Қолданысқа енгізу күні анықталуы тиіс.

90. Реттеуші құжаттар оларды тексерудің қарапайымдылығын қамтамасыз ететін логикалық құрылымға ие болуы керек. Құжаттарды ұсыну стилі олардың мақсатты пайдаланылуына сәйкес келуі керек. Стандартты операциялық рәсімдер, жұмыс нұсқаулықтары мен әдістемелері оларды орындау міндеттілігін көздейтін нысанда жазылуы тиіс.

91. Сапаны басқару жүйесі шеңберіндегі құжаттарды тұрақты қайта қарау және өзектендіру керек, ескірген нұсқаларды пайдалануды болдырмау қажет.

92. Құжаттар қолмен жасалмауы керек, бірақ егер құжаттарға деректерді қолмен енгізу қарастырылған болса, онда мұндай жазбалар үшін жеткілікті орын болуы керек.

4-параграф. Тиісті құжаттамалық ресімдеу қағидалары

93. Қолжазба жазбалары анық, түсінікті және енгізілген деректерді жоюға болмайтындай етіп жасалуы тиіс.

94. Жазбаларды әрбір әрекетті орындау кезінде және дәрілік препараттарды өндіруге қатысты барлық маңызды қызметті бақылауға болатындай етіп жүргізген жөн.

95. Құжатқа енгізілетін кез келген өзгеріске қол қойылуы және күні қойылуы тиіс. Өзгеріс бастапқы ақпаратты оқуға мүмкіндік беруі керек. Қолданылатын жерде өзгерту себебі көрсетілуі керек.

5-параграф. Құжаттарды сақтау

96. Өндірістік қызметтің әрбір түріне қандай жазба жататыны және ол қай жерде орналасатыны нақты анықталуы тиіс. Сақтау мерзімі ішінде жазбаның тұтастығын қамтамасыз ету үшін тиісті жағдайларда валидацияланған сенімді бақылау шаралары қамтамасыз етілуі тиіс.

97. Ерекше талаптар осы серияның жарамдылық мерзімі аяқталғаннан кейін 1 жыл бойы немесе уәкілетті тұлға серияны іске асыруға рұқсат бергеннен кейін кемінде 5 жыл бойы сақталуы тиіс серияның құжаттамасына қандай мерзім ұзағырақ болуына байланысты қойылады. Клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттар үшін серия құжаттамасын мынадайосы серияны пайдаланған соңғы клиникалық зерттеулер аяқталғаннан немесе ресми тоқтатылғаннан кейін кемінде 5 жыл. Заңнаманың дәрілік препараттардың ерекше түрлеріне қойылатын талаптарында (мысалы, емдеудің қазіргі заманғы түрлеріне арналған жоғары технологиялық дәрілік препараттар) белгілі бір құжаттарды сақтаудың неғұрлым ұзақ кезеңдері белгіленуі мүмкін.

98. Құжаттаманың басқа түрлері үшін сақтау мерзімі осы құжаттамамен бірге жүретін қызмет түрлеріне байланысты. Тіркеу деректерінің ақпаратын растайтын бастапқы деректерді (мысалы, валидацияға немесе тұрақтылыққа қатысты) қоса алғанда, сыни құжаттаманы тіркеу куәлігінің қолданылу мерзімі ішінде сақтау қажет. Егер деректер жаңа деректердің толық жиынтығымен алмастырылса, белгілі бір құжаттаманы (мысалы, валидация немесе тұрақтылық жөніндегі есептерге ілесіп жүретін бастапқы деректер) жоюға рұқсат етіледі. Мұндай әрекеттердің негіздемесі құжатпен ресімделуі тиіс. Бұл ретте серия құжаттамасын сақтауға қойылатын талаптарды ескеру қажет (мысалы, процесті валидациялау жөніндегі деректер жағдайында ілеспе бастапқы деректерді шығаруға рұқсат осы валидациялық зерттеулердің деректерімен расталған барлық сериялардың құжаттамасы сияқты бір уақытта сақтау керек).

Келесі бөлімдерде қажетті құжаттардың мысалдары келтірілген. Сапа менеджменті жүйесінде өнімнің сапасы мен пациенттердің қауіпсіздігін қамтамасыз ету үшін қажетті барлық құжаттар сипатталуы керек.

6-параграф. Өзіндік ерекшеліктер

99. Бекіту күнін көрсете отырып, бастапқы және қаптама материалдары мен дайын өнімге тиісті түрде бекітілген өзіндік ерекшеліктер болуы қажет.

Бастапқы және қаптама материалдарының өзіндік ерекшеліктері

100. Бастапқы материалдарға, бастапқы немесе баспа қаптама материалдарына арналған өзіндік ерекшеліктер мынадай ақпаратты (қолданылатын жерде ақпаратқа тиісті сілтемелерді қамтуы тиіс):

1) мыналарды қамтитын материалдардың сипаттамасы: атауы және ішкі коды; фармакопеялық бапқа немесе басқа нормативтік құжаттамаға немесе нормативтік құжатқа (олар болған кезде) сілтеме; бекітілген жеткізушілердің және, егер мүмкін болса, бастапқы және буып-түю материалдарын өндірушінің атауы; баспа материалдарының үлгісі;

2) сынамаларды іріктеу және сынақтар жүргізу жөніндегі нұсқаулықтар;

3) жол берілетін шектерді көрсете отырып, сапалық және сандық көрсеткіштерді қамтиды;

4) сақтау шарттары және сақтық шаралары;

5) жарамдылық мерзімі немесе қайта бақылауға дейінгі ең ұзақ сақтау мерзімі.

Аралық және өлшеп-оралмаған өнімге арналған өзіндік ерекшеліктер

101. Аралық және өлшеп-оралмаған өнімге арналған өзіндік ерекшеліктер сыни кезеңдер үшін немесе оны сатып алу және жөнелту кезінде болуы тиіс. Бұл өзіндік ерекшеліктер, тиісінше, бастапқы шикізатқа немесе дайын өнімге арналған өзіндік ерекшеліктерге ұқсас болуы тиіс.

Дайын өнімге арналған өзіндік ерекшеліктер

102. Дайын өнімге арналған өзіндік ерекшеліктер мынадай деректерді қамтуы тиіс:

1) дәрілік препараттың атауы және коды (қажет болған жағдайда);

2) тиісті құжаттың құрамы немесе оған сілтеме;

3) дәрілік түрдің сипаттамасы және орам туралы толық мәліметтер;

4) сынамаларды іріктеу және сынақтар жүргізу жөніндегі нұсқаулықтар немесе тиісті құжатқа сілтеме;

5) жол берілетін шектерді көрсете отырып, сапалық және сандық көрсеткіштер;

6) сақтау шарттары және пайдалану кезіндегі ерекше сақтық шаралары (қажет болған жағдайда);

7) жарамдылық мерзімі.

7-параграф. Өндірістік рецептура және технологиялық нұсқаулықтар

103. Әрбір өндірілетін дәрілік препаратқа және серияның әрбір өлшеміне бекітілген жазбаша өндірістік рецептура мен технологиялық нұсқаулықтар болуы қажет.

104. Өндірістік рецепт мыналарды қамтуы керек:

1) спецификацияға сәйкес кодқа сілтеме жасай отырып, дәрілік препараттың атауы;

2) дәрілік түрдің сипаттамасы, препараттың дозасы және серия мөлшері;

3) әрқайсысының санын көрсете отырып, пайдаланылатын барлық бастапқы материалдардың тізбесі көрсетілуге тиіс. Сондай-ақ, технологиялық процесс барысында жоғалып кетуі мүмкін барлық заттар көрсетілген;

4) рұқсат етілген шектерді көрсете отырып, дайын өнімнің күтілетін шығуы және бұл мүмкін болған жерде тиісті аралық өнімдердің шығуы.

105. Технологиялық нұсқаулар мыналарды қамтуы керек:

1) процесті жүзеге асыру орны және бұл ретте пайдаланылатын негізгі жабдық туралы деректер;

2) сыни жабдықты дайындау үшін қолданылатын әдістер немесе әдістерге сілтемелер (мысалы, тазалау, монтаждау, калибрлеу, зарарсыздандыру);

3) Жабдық пен жұмыс орнының алдыңғы өнімнен, жоспарланған процесс үшін қажет емес құжаттар мен материалдардан бос екендігін тексеру жөніндегі, сондай-ақ жабдықтың тазалығын және оның келесі процеске дайындығын тексеру жөніндегі нұсқаулықтар;

4) егжей-тегжейлі постадиялық Технологиялық нұсқаулықтар (мысалы, материалдарды тексеру, алдын ала өңдеу, шикізатты тиеу тәртібі, процестің сыни параметрлері (уақыт, температура және т. б.).));

5) жол берілетін шектерді көрсете отырып, өндіріс процесінде бақылаудың барлық түрлері бойынша нұсқаулықтар;

6) қажет болған жағдайда ыдысқа, таңбалауға және сақтаудың арнайы шарттарына қойылатын талаптарды қоса алғанда, буып-түйілмеген өнімді сақтауға қойылатын талаптар;

7) сақталуға жататын барлық ерекше сақтық шаралары.

8-параграф. Қаптама нұсқаулары

106. Әрбір дәрілік препарат үшін қаптаманың мөлшері мен түрі Қаптама жөніндегі нұсқаулық болуы тиіс. Олар мынадай мәліметтерді қамтуы керек (оларға сілтемелер):

1) өлшеп оралмаған өнімнің және дайын өнімнің серия нөмірін қоса алғанда, дәрілік препараттың атауы;

2) оның дәрілік түрі мен дозасын сипаттау (қолданылатын жерде);

3) соңғы қаптамадағы дәрілік препараттың данамен, масса немесе көлем бірлігімен көрсетілген мөлшері;

4) әрбір буып-түю материалының ерекшеліктеріне жататын кодын немесе нөмірін көрсете отырып, олардың санын, мөлшері мен түрлерін қоса алғанда, барлық қажетті буып-түю материалдарының толық тізбесі;

5) қолданылатын жерде өнімнің серия нөмірі мен жарамдылық мерзімін түсіру орнын көрсететін тиісті баспа қаптама материалдарының үлгісі немесе көшірмесі және үлгілері көрсетіледі;

6) жабдық пен жұмыс орнының орау бойынша жоспарланған операциялар үшін қажет емес алдыңғы өнімнен, құжаттардан немесе материалдардан бос екендігін тексеру жөніндегі талаптар (желіні тазалау),

сондай-ақ, жабдықтың тазалығын және оның келесі процеске дайындығын тексеру;

7) жұмыс басталар алдында орау желісін тазартуға кепілдік беретін сақтанудың сақталуға жататын арнайы шаралары (орау аймағы мен жабдықты мұқият тексеруді қоса алғанда) туралы мәліметтер;

8) барлық негізгі қосалқы операциялармен және пайдаланылатын жабдықпен орау процесінің сипаттамасы;

9) сынамаларды іріктеу жөніндегі нұсқаулармен және рұқсат етілген шектермен өндіріс процесіндегі бақылаудың сипаттамасы.

Қосымша өндірістік рецептура мен технологиялық нұсқаулықтардың ережелерін нақтылайтын өзге де құжаттар әзірленуі мүмкін.

9-параграф. Серия өндірісі бойынша жазбалар

107. Әрбір өндірілген серияға серияның өндірісі бойынша жазбаларды сақтау керек.

Олар бекітілген құжаттардың (өндірістік рецептура мен технологиялық нұсқаулықтар) тиісті бөліктеріне негізделуі және мынадай ақпаратты қамтуы тиіс:

1) Өнімнің атауы және серия нөмірі;

2) Технологиялық процестің басталу және аяқталу күні мен уақыты,

3) сондай-ақ негізгі аралық сатылардың;

4) әрбір негізгі технологиялық операция операторының (операторларының), сондай-ақ қажет болған кезде осы операциялардың әрқайсысын тексерген адамның тегі мен аты-жөні;

5) талдамалық бақылау сериясының нөмірі және (немесе) нөмірі, сондай-ақ әрбір түрдегі бастапқы материалдардың нақты өлшенген саны (серия нөмірін және кез келген қосылған қалпына келтірілген немесе қайта өңделген материалдың мөлшерін қоса алғанда));

6) іске қатысты кез келген технологиялық операция немесе кез келген іс-қимыл туралы, сондай-ақ негізгі пайдаланылған жабдық туралы мәліметтер;

7) орындаушылар мен алынған нәтижелерді көрсете отырып, өндіріс процесіндегі бақылау бойынша жазбалар;

8) өндірістің әртүрлі сатыларында өнімнің шығуы;

9) технологиялық нұсқаулықтардан кез келген ауытқуға қол қойылған рұқсатпен ерекше проблемалар туралы мәліметтер;

егер валидацияланған процесс тұрақты мониторинг пен бақылауға ұшыраса, автоматты түрде жасалатын есептер сәйкестік туралы қысқаша түйіндемемен және ерекшеліктен ауытқулар (ауытқулар) туралы есептермен шектелуі мүмкін.

10-параграф. Серия қаптамасы бойынша жазбалар

108. Әрбір өндірілген серияға немесе серияның бір бөлігіне серияның қаптамасы бойынша жазбаларды сақтау керек. Олар қаптама нұсқауларының тиісті бөліктеріне негізделуі керек.

Серияның қаптамасы туралы жазбалар мынадай деректерді қамтуы керек:

1) дәрілік препараттың атауы және серия нөмірі;

2) Буып-түю жөніндегі операцияларды жүргізу күні (күні) және уақыты;

3) әрбір негізгі технологиялық операция операторының (операторларының), сондай-ақ қажет болған кезде осы операциялардың әрқайсысын тексерген адамның тегі мен аты-жөні;

4) өндіріс процесіндегі бақылау нәтижелерін қоса алғанда, сәйкестік пен орам нұсқаулықтарының сәйкестігін тексеру жазбалары;

5) пайдаланылған жабдықтар мен буып-түю желілеріне сілтемелерді қоса алғанда, буып-түю жөніндегі жүзеге асырылған операциялар туралы егжей-тегжейлі мәліметтер;

6) пайдаланылған баспа қаптама материалының үлгілері, оның ішінде серия нөмірі, жарамдылық мерзімі және қолданылатын басқа да қосымша таңбалау деректері бар үлгілер;

7) ерекше проблемалар немесе ерекше оқиғалар туралы мәліметтер

8) орау жөніндегі нұсқаулықтан кез келген ауытқуға қол қойылған рұқсатпен;

9) берілген, пайдаланылған, жойылған немесе қоймаға қайтарылған барлық баспа қаптама материалдарының және буып-түйілмеген өнімнің саны мен нөміріне немесе атауына сілтеме, сондай-ақ тиісті теңгерім жасау үшін дайын өнімнің саны. Буып-түю процесінде электрондық бақылау мұндай ақпаратты қоспау үшін негіз болып табылады;

10) күнін көрсете отырып, буып-түю процесіне жауапты адамның қолы.өлшеп-орау процесіне жауапты адамның қолы күні.

11-параграф. Рәсімдер мен жазбалар

109. Бастапқы материалдардың әрбір түрін (оның ішінде өлшеп-оралмаған, аралық немесе дайын) әрбір жеткізуді қабылдауға

сондай-ақ бастапқы, қайталама және басылатын қаптама материалдарының жазбаша рәсімдері және растайтын жазбалары болуы тиіс.

110. Қабылдау жазбаларында мыналар болуы керек:

1) жүкқұжаттағы және ыдыстағы материалдың атауы;

2) зауытішілік атауы (егер ол осы тармақтың "а" тармақшасында көрсетілген атаудан өзгеше болса) және (немесе) материал коды (қажет болған жағдайда);

3) қабылдау күні;

4) өнім берушінің атауы және өндірушінің атауы;

5) өндірушінің сериялық нөмірі немесе Код нөмірі;

6) алынған материалдардың жалпы саны және қаптама бірліктерінің саны;

7) қабылдап алғаннан кейін берілген серия нөмірі;

8) Кез келген елеулі ескертулер.

111. Бастапқы, өлшеп-оралған және қажет болған жағдайда басқа материалдарды зауытішілік таңбалау, карантин және сақтау бойынша жазбаша рәсімдер болуы тиіс.

12-параграф. Сынама алу

112. Сынамаларды іріктеу бойынша пайдаланылатын әдістер мен жабдықтар, іріктелуі тиіс мөлшер және материалдың контаминациясын немесе оның сапасының кез келген нашарлауын болдырмау үшін сақталуға жататын кез келген сақтық шаралары туралы мәліметтерді қамтитын жазбаша рәсімдер болуы тиіс.

13-параграф. Сынақ жүргізу

113. Өндірістің әртүрлі сатыларында материалдар мен өнім үлгілерін сынаудың жазбаша әдістемелері болуы тиіс қолданылатын әдістер мен жабдықтарды көрсете отырып, жүргізілген сынақтар құжатпен ресімделуі тиіс.

14-параграф. Өзгелер

114. Материалдар мен өнімді шығару және қабылдамау, атап айтқанда уәкілетті тұлғаның (адамдардың) дайын өнімді шығаруға рұқсат беру тәртібін белгілейтін жазбаша рәсімдер болуы тиіс. Барлық жазбалар уәкілетті тұлғаға қолжетімді болуы тиіс. Арнайы бақылауларды және сыни деректерге қатысты кез келген өзгерістерді белгілеу үшін жүйе енгізілуі тиіс.

115. Қажет болған жағдайда осы серияны кері қайтарып алуды жеңілдету мақсатында өнімнің әрбір сериясын өткізу жөніндегі жазбаларды жүргізу және сақтау керек.

116. Жазбаша жазылған саясат, қағидаттар, рәсімдер, жоспарлар, хаттамалар, есептер және оларға қатысты қабылданған іс-әрекеттердің немесе жасалған қорытындылардың жазбалары қолда болуы тиіс:

1) процестердің, жабдықтар мен жүйелердің валидациясы және біліктілігі;

2) жабдықтарды монтаждау және калибрлеу;

3) технологияларды көшіру;

4) техникалық қызмет көрсету, тазалау және дезинфекциялау;

5) қол қою үлгілері бар адамдардың тізімдерін, осы Стандартты және техникалық мәселелерді, киім ауыстыру мен гигиеналық талаптарды оқытуды, сондай-ақ тексеруді қоса алғанда, персоналды

6) оқытудың тиімділігі;

7) өндірістік орта мониторингі;

8) бақылауды жүзеге асыруға бағытталған іс-шаралар

зиянкестердің пайда болуы және таралуы;

9) наразылық;

10) өнімнің кері байланысы;

11) өнімді қайтару;

12) өзгерістерді бақылау;

13) ауытқулар мен сәйкессіздіктерді тергеп-тексеру;

14) сапаның ішкі аудиті (осы стандарттың талаптарына сәйкестігі););

15) қажет болған жағдайда жазбаларды жалпылау (мысалы, өнім сапасына шолу) ;

жеткізушілердің аудиті.

117. Өндірістік және бақылау-талдау жабдығының негізгі бірліктерін пайдалану жөніндегі нақты нұсқаулықтар болуы тиіс.

118. Ең маңызды немесе сыни технологиялық және бақылау-талдау жабдықтары үшін, сондай-ақ өнім шығарылған үй-жайлар үшін тіркеу журналдарын жүргізу қажет. Бұл журналдарда осы үй-жайларды, жабдықтар мен әдістерді кез-келген пайдалану, калибрлеу, техникалық қызмет көрсету, тазарту немесе жөндеу жұмыстарын жүргізу, осы жұмыстарды орындаған адамдар мен күндер көрсетілген хронологиялық тәртіппен тіркелуі керек.

119. Сапаны басқару жүйесі шеңберінде құжаттарды есепке алу қажет.

6-тарау. Өндіріс

1-параграф. Қағидаты

120. Технологиялық операциялар нақты белгіленген рәсімдер бойынша жүзеге асырылуы тиіс, олар талап етілетін сападағы өнімді алу үшін осы стандартқа жауап беруі және өндіріске арналған рұқсатқа (лицензияға) және тіркеу дерекнамасына сәйкес келуі тиіс.

121. Өндірістік процесті білікті персонал жүзеге асыруы және бақылауы керек.

122. Қабылдау және карантин, сынамаларды іріктеу, сақтау, таңбалау, өндіріске беру, технологиялық процесс, өлшеп-оралған және сату сияқты материалдармен және өнімдермен жүргізілетін барлық іс-әрекеттерді жазбаша рәсімдерге немесе нұсқаулықтарға сәйкес жүзеге асыру және құжатпен ресімдеу керек.

123. Жеткізудің тапсырысқа сәйкес келуін қамтамасыз ету үшін барлық материалдар тексерілуі керек. Ыдыс тазартылуы (қажет болған жағдайда) және талап етілетін ақпарат көрсетіле отырып таңбалануы тиіс.

124. Ыдыс пен қаптаманың бүліну фактілері және материалдардың сапасына жағымсыз әсер етуі мүмкін кез келген басқа да проблемалар тексерілуі, құжат түрінде ресімделуі, олар туралы ақпарат сапаны бақылау бөлімшесіне баяндалуы тиіс.

125. Келіп түскен материалдар мен өндірілген дайын өнім бөлек сақтау қағидаты бойынша немесе ұйымдастыру шаралары есебінен ұйымдастырылған карантинге дереу орналастырылуы және оларды пайдалануға немесе сатуға рұқсат алғанға дейін онда ұсталуы тиіс.

126. Сатып алынатын аралық және өлшеп-оралмаған өнімді қабылдау бастапқы материалдар үшін қолданыстағы стандартқа сәйкес жүргізіледі.

127. Барлық материалдар мен өнімдерді олардың өндірушісі белгілеген тиісті жағдайларда, сериялар бойынша бөлуді және қойма қорларын пайдаланудың белгіленген кезектілігін қамтамасыз ететін белгілі бір тәртіппен сақтау керек.

128. Рұқсат етілген шекті мәндермен алшақтықтардың жоқтығына көз жеткізу үшін шығулар мен материалдық балансты тексеру қажет.

129. Егер шатастырып алу немесе айқаспалы контаминация қаупі жоқ жағдайларды қоспағанда, бір үй-жайда әртүрлі өнімдермен бір мезгілде немесе бірізді операциялар жүргізуге жол берілмейді.

130. Өнімдер мен материалдар өндірістің барлық сатыларында микробтық және басқа контаминациядан қорғалуы тиіс.

131. Құрғақ материалдармен және өнімдермен жұмыс істеу кезінде шаңның пайда болуы мен таралуын болдырмау бойынша ерекше сақтық шараларын қолдану қажет. Бұл әсіресе белсенді және сезімтал заттармен жұмыс істеу кезінде өте маңызды.

132. Өндірістің барлық процесі ішінде барлық пайдаланылатын материалдар, өлшеп-оралмаған өнімге арналған ыдыс, жабдықтың негізгі бірліктері және қажет болған жағдайда үй-жайлар өндірілетін өнімді немесе өңделетін материалдарды, сондай-ақ олардың мөлшерлерін (қолданылатын жерде) және серия нөмірін көрсете отырып, заттаңбалармен немесе өзге тәсілмен таңбалануы тиіс. Қолайлы жерде мұндай таңбалау технологиялық процестің кезеңін де көрсетуі керек.

133. Контейнерлерге, жабдықтарға немесе үй-жайларға бекітілген заттаңбалар анық, бір мәнді, сондай-ақ кәсіпорында белгіленген нысанға сәйкес болуы тиіс.

Мыналар: мәртебесін көрсету үшін заттаңбалардағы ақпаратқа қосымша (мысалы, "карантинде", "қабылданды", "қабылданбады", "таза" және т.б.) түсті таңбалауды пайдалану ұсынылады.

134. Өнімді бір аймақтан екінші аймаққа тасымалдау үшін қолданылатын құбырлардың және жабдықтың басқа бөліктерінің дұрыс жалғануын бақылау керек.

135. Нұсқаулықтар мен рәсімдерден кез келген ауытқуларға жол берілмейді. Егер ауытқу орын алса, оған сапаны бақылау бөлімшесін тарта отырып (қажет болған жағдайда) тиісті өкілеттіктері бар адам алдын ала жазбаша санкция беруге тиіс.

136. Өндірістік үй-жайларға кіруге құқығы бар персонал ғана кіре алады.

2-параграф. Өндіріс кезінде айқаспалы контаминацияның алдын алу

137. Дәрілік емес өнімді өндіру дәрілік заттарды өндіруге арналған үй-жайларда және жабдықтарда жүзеге асырылмауы тиіс, бірақ егер негіздемесе болса, төменде және осы Стандарттың 3-тарауында көрсетілген шараларға сәйкес дәрілік заттардың айқаспалы контаминациясын болдырмау жөнінде шаралар қабылданған жағдайда рұқсат етілуі мүмкін.

Пестицидтер (дәрілік заттарды өндіру үшін пайдаланылатын жағдайлардан басқа) және гербицидтер сияқты техникалық уларды дәрілік заттарды өндіру және (немесе) сақтау үшін пайдаланылатын үй-жайларда өндіруге және (немесе) сақтауға жол берілмейді.

138. Бастапқы материалдардың немесе өнімнің басқа бастапқы материалдармен немесе өніммен контаминациялануының алдын алынуы тиіс. Шаңның, газдардың, булардың, аэрозольдердің, генетикалық материалдың немесе организмдердің өңдеу процесінде белсенді заттардан, басқа да бастапқы материалдар мен өнімдерден, жабдықтардағы қалдықтардан және операторлардың киімдерінен бақылаусыз таралуы нәтижесінде пайда болатын кездейсоқ айқаспалы контаминация қаупі бағалануы тиіс. Тәуекел дәрежесі контаминацияланатын материалдың және контаминацияланатын өнімнің сипатына байланысты.

Инъекцияға арналған, сондай-ақ ұзақ уақыт бойы қабылданатын дәрілік заттардың контаминациясы ең қауіпті болып табылады.

Алайда кез-келген өнімнің контаминациясы контаминацияның сипаты мен дәрежесіне байланысты пациенттердің қауіпсіздігі үшін қауіп төндіреді.

139. Айқаспалы контаминацияны, ең алдымен, осы Стандарттың 3-тарауында көрсетілгендей үй-жайлар мен жабдықтарды тиісінше жобалау есебінен болдырмау қажет. Бұл процестің тиісті дизайнымен және кез келген тиісті техникалық немесе ұйымдастырушылық шараларды, оның ішінде айқаспалы контаминация қаупін бақылау үшін тиімді және жаңғыртылатын тазарту процестерін енгізумен нығайтылуы тиіс.

140. Өндірілетін өнімнің айқаспалы контаминация қаупін бағалау және бақылау үшін белсенділікті бағалау мен токсикологиялық бағалауды қоса алғанда, сапа үшін тәуекелдерді басқару процесі пайдаланылуы тиіс. Сондай-ақ, дизайн (жоба) және үй-жайлар мен жабдықтарды пайдалану, персоналдың ауысуы сияқты факторларды ескеру қажет

Микробиологиялық бақылау, белсенді заттардың физика-химиялық сипаттамалары, процесс параметрлері, тазарту процестерінің мүмкіндіктері және өндірілетін өнімді бағалау негізінде белгіленген тиісті шектерге қатысты талдамалық мүмкіндіктер. Сапа үшін қауіптерді басқару процесінің нәтижесі үй-жайлар мен жабдықтар Нақты дәрілік зат немесе дәрілік заттар тобы үшін бөлінуі тиіс қажеттілік пен деңгейді айқындау үшін негіз болуы тиіс. Шығару деңгейі өніммен жанасатын арнайы бөлінген бөліктерден бастап бүкіл өндірісті бөлуге дейін өзгеруі мүмкін. Көп нысаналы учаскедегі бөлінген дербес өндірістік аймақтарда өндірістік қызметті оқшаулау қолайлы болуы мүмкін.

141. Сапа үшін тәуекелдерді басқару процесінің нәтижелері қиылысу тәуекелін бақылау үшін қажетті техникалық және ұйымдастыру шараларының деңгейін айқындау үшін негіз болуы тиіс

Контаминация. Бұл шаралар мұнымен шектелмей мыналарды қамтуы мүмкін.

Техникалық шаралар:

1) бөлінген өндірістер (Үй-жайлар мен жабдықтар););

2) жеке технологиялық жабдығы және жеке желдету және ауа баптау жүйелері (HVAC) бар автономды өндірістік алаңдар. Сондай-ақ, белгілі бір көмекші жүйелерді басқа аймақтарда қолданылатындардан оқшаулау қажет болуы мүмкін;

3) өңдеу, пайдалану, техникалық қызмет көрсету және тазалау процесінде айқаспалы контаминация мүмкіндігін барынша азайтуға мүмкіндік беретін өндірістік үдерістің, Үй-жайлар мен жабдықтардың дизайны;

4) жабдық арасында материалды (өнімді) өңдеу және беру үшін "жабық жүйелерді" пайдалану;

5) оқшаулау шаралары ретінде физикалық тосқауылы бар жүйелерді, оның ішінде оқшаулағыштарды пайдалану;

6) ластану көзіне жақын, мысалы, жергілікті сору құрылғылары арқылы бақыланатын шаңды кетіру;

7) Технологиялық жабдықты, өніммен жанасатын бөлшектерді немесе тазалау қиын жекелеген бөлшектерді (мысалы, сүзгілер), қызмет көрсету құралдарын бөлу;

8) бір реттік технологияларды пайдалану;

9) тазалауды жеңілдетуді ескере отырып жобаланған жабдықты пайдалану;

10) белгілі бір аймақ шегінде ауада болатын контаминантты оқшаулау үшін әуе шлюздері мен қысым каскадын тиісінше пайдалану;

11) тазартылмаған немесе жеткіліксіз тазартылған ауаны рециркуляциядан немесе қайта пайдаланудан туындаған ластану қаупін барынша азайту;

12) валидацияланған нәтижелілігі бар орында автоматты тазалау жүйесін пайдалану;

13) жалпы тазалау аймақтары үшін жабдықты Жуу, кептіру және сақтау аймақтарын бөлу.

Ұйымдастыру шаралары:

14) кейіннен валидацияланған нәтижелілікпен тазарта отырып, науқандар негізінде бүкіл өндірісті немесе дербес өндірістік алаңдарды бөлу (уақытында бөле отырып бөлу) ;

15) айқаспалы контаминация қаупі жоғары өнімдер өңделетін аймақтардың ішінде арнайы қорғаныш киімді сақтау;

16) жоғары тәуекелді өнімге қатысты сапа үшін тәуекелді басқару тәсілінің тиімділігін қолдау мақсатында әрбір өнімді шығарғаннан кейін тазартуды верификациялау;

17) өлшенген бөлшектермен контаминацияға қарсы шаралардың тиімділігін растау үшін немесе механикалық ауыстыру жолымен контаминация қаупіне байланысты өніммен жанаспайтын беттерді тазартуды верификациялау және өндірістік аймақта және (немесе) іргелес аймақтарда ауа мониторингі;

18) жуу суларымен ластанған және ластанған киімдермен жұмыс істеу жөніндегі арнайы шаралар;

19) төгілу және шашырау жағдайларын, инциденттерді немесе рәсімдерден ауытқуларды тіркеу;

20) үй-жайлар мен жабдықтарға арналған тазарту процестерін тазарту процестері айқаспалы контаминация қаупін тудырмайтындай етіп әзірлеу;

21) бекітілген рәсімдерге сәйкес тазалаудың орындалуын қамтамасыз ету үшін тазалау процесінде жазбаларға арналған толық нысандарды әзірлеу және жабдықтар мен өндірістік аймақтарды тазалау мәртебесінің этикеткаларын пайдалану;

22) процестердің үйлесімділігі кезінде жалпы тазалау аймақтарын пайдалану;

23) оқытудың тиімділігін және рәсімдік бақылаудың тиісті іс-шараларына сәйкестікті қамтамасыз ету үшін персоналдың мінез-құлқын қадағалау болып табылады.

142. Айқаспалы контаминацияны болдырмау жөніндегі іс-шараларды және олардың тиімділігін белгіленген рәсімдерге сәйкес уақтылы тексеріп отыру керек.

3 -параграф. Валидация

143. Валидация жөніндегі іс-шаралар осы стандарттың орындалуына ықпал етуі тиіс және белгіленген рәсімдерге сәйкес жүргізілуі тиіс. Өткізілген іс-шаралардың нәтижелері және олар бойынша қорытындылар құжатпен ресімделуі тиіс.

144. Жаңа өндірістік рецепт немесе жаңа өндіріс әдісін енгізу кезінде олардың жаппай өндіріске жарамдылығын дәлелдеу қажет. Бұл процесс қарастырылған материалдар мен жабдықтарды пайдалану кезінде қажетті сападағы өнімді үнемі өндіруге мүмкіндік беретіні дәлелденуі керек.

145. Өнімнің сапасына және (немесе) процестің ұдайы өндірілуіне әсер етуі мүмкін жабдықтың немесе бастапқы және өлшеп-оралған материалдарының кез келген өзгерісін қоса алғанда, өндірістік процестің елеулі өзгерістері валидациядан өтуі тиіс.

146. Процестер мен рәсімдерді олардың белгілі бір нәтижелерге қол жеткізу үшін жарамды болып қалатынына кепілдік беру үшін мерзімді қайта біліктілікке (қайта валидацияға) ұшыраған жөн.

4-параграф. Бастапқы материалдар

147. Фармацевтикалық сапа жүйесі шеңберінде сатып алу және қабылдаумен қатар бастапқы материалдарды жеткізушілердің мәртебесін таңдау, біліктілік, бекіту және қолдау құжатталуы тиіс. Бақылау деңгейі олардың шығу көзін, Өндірістік процесін, жеткізу тізбегінің күрделілігін ескере отырып, нақты материалдармен байланысты тәуекелдерге пропорционалды болуы керек дәрі-дәрмектегі материалдың соңғы мақсаты. Әрбір бекітілген өнім беруші немесе материал үшін растайтын куәліктер болуы тиіс. Осы қызметке тартылған персоналдың жеткізушілер, жеткізу тізбектері және олармен байланысты тәуекелдер туралы өзекті білімі болуы қажет. Мүмкіндігінше бастапқы материалдарды тікелей өндірушіден сатып алу керек.

148. Дәрілік препаратты өндіруші белгілеген бастапқы материалдардың сапасына қойылатын талаптар жеткізушілермен келісілуі тиіс. Өндірістің, сынақтардың және бақылаудың тиісті аспектілері, оның ішінде өңдеуге, таңбалауға, өлшеп-оралғанге және өткізуге қойылатын талаптар, талаптарды қарау, қайтарып алу және алып қою жөніндегі рәсімдер сапа жөніндегі ресми келісімдерде немесе спецификацияларда тіркелуі тиіс.

149. Белсенді фармацевтикалық субстанциялар мен қосалқы заттарды жеткізушілер мәртебесін бекіту және қолдау үшін мыналар талап етіледі.

Белсенді фармацевтикалық субстанциялар үшін:

1) қадағаланатын жеткізу тізбегі орнатылады. Жеткізу тізбегіне байланысты қауіптер (белсенді фармацевтикалық субстанция үшін бастапқы материалдардан дайын дәрілік препаратқа дейін) формальды бағалауға және кезеңдік тексеруге жатады. Фармацевтикалық субстанция сапасына қатысты тәуекел дәрежесін төмендету бойынша тиісті шаралар бар;

2) әрбір жеткізу тізбегінің қадағалануы туралы жазбалар бар және сақталады;

3) тиісті өндірістік практика және тиісті дистрибьюторлық практика талаптарына сәйкестікті растау мақсатында фармацевтикалық субстанцияларды өндірушілер мен дистрибьюторлардың аудиттері жүргізіледі. Дәрілік препаратты өндіруге лицензия ұстаушы мұндай талаптардың сақталуын дербес не келісімшарт бойынша оның атынан әрекет ететін тұлға арқылы тексеруге міндетті;

4) осы стандарттың сақталуын бағалауды қамтамасыз ету үшін аудиттердің тиісті ұзақтығы мен аудит саласы болады. Өндірістік алаңда пайдаланылатын басқа материалдардан әлеуетті айқаспалы контаминация көздеріне назар аударылады. Есеп аудит нәтижесінде анықталған кез келген кемшіліктерді қоса алғанда, барлық ақпаратты толық көрсетеді. Барлық қажетті түзету және алдын-алу шаралары жүзеге асырылады;

5) кейінгі аудиттер стандарттардың сақталуын қамтамасыз ету және бекітілген жеткізу тізбегін одан әрі пайдалану үшін тәуекелдерді талдау негізінде белгіленген кезеңділікпен жүргізіледі.

Қосымша заттар үшін:

6) қосалқы заттар мен қосалқы заттарды жеткізушілер сапа үшін тәуекелдерді бағалаудың формализацияланған жүйесі нәтижелерінің негізінде бақыланады.

қосымша заттар мен қосымша заттарды жеткізушілер сапа үшін қауіптерді бағалаудың формалды жүйесінің нәтижелері негізінде бақылануы тиіс.

150. Бастапқы материалдардың әрбір жеткізуінде ыдыс қаптаманың бүтіндігіне, оның ішінде пломбалардың бүтіндігіне, сондай-ақ жүкқұжатта, өнім берушінің затбелгісінде және дәрілік препаратты өндіруші мақұлдаған өндіруші мен өнім беруші бекіткен ақпараттың сәйкестігіне тексерілуі тиіс. Қабылдау тексерістері құжатталуы тиіс.

151. Егер материалдың бір жеткізуі әртүрлі сериядан тұратын болса, онда әрбір серияны сынамаларды іріктеуге, сынақ жүргізуге және пайдалануға рұқсат беруге қатысты жеке қарау қажет.

152. Қойма аймағындағы бастапқы материалдар осы Стандарттың І бөлімінің 350-тармақшасына сәйкес тиісінше таңбалануы тиіс. Жапсырмаларда келесі ақпарат болуы керек:

өнімнің берілген атауы және қажет болған жағдайда зауытішілік код;

1) алу кезінде берілген серия нөмірі;

2) қолданылатын мазмұнның күйі (мысалы, карантинде, сынақта, рұқсат етілген, қабылданбаған);

3) жарамдылық мерзімі немесе қолданылатын жерде Қайта бақылауды қажет ететін күн.

Егер толық компьютерлендірілген сақтау жүйелері пайдаланылса, онда көрсетілген ақпарат оқылатын нысандағы заттаңбада міндетті түрде болмауы тиіс.

153. Бастапқы материалдар ыдысының әрбір бірлігінің ішіндегісінің түпнұсқалығына кепілдік беретін тиісті рәсімдер немесе шаралар анықталуы тиіс. Сынама алынған ыдыс осы Стандарттың І бөлімінің 205-тармақшасына сәйкес таңбалануы тиіс.

154. Сапаны бақылау бөлімшесі пайдалануға рұқсат берген және жарамдылық мерзімі әлі өтпеген бастапқы материалдарды ғана пайдалану керек.

155. Дайын өнімді өндірушілер тіркеу тақтасында көрсетілген бастапқы материалдардың барлық сынақтарына жауап береді1. Дайын өнімді өндірушілер бекітілген бастапқы материалдарды өндірушінің сынақ нәтижелерін ішінара немесе толық қолдана алады, бірақ кем дегенде № 82 қосымшаға сәйкес әр серияның түпнұсқалығын сынауы керек.

156. Бөгде ұйымның орындауы үшін сынақтарды беру негіздемесі құжатпен ресімделуі тиіс. Келесі талаптар сақталуы керек:

1) бастапқы материалдар сапасының сипаттамаларын қолдау және сынақ нәтижелері жеткізілген материалдарға бұрынғысынша қолданылуын қамтамасыз ету мақсатында бастапқы материалдарды бөлуді (тасымалдауды, көтерме сатуды, сақтауды және жеткізуді) бақылауға ерекше назар аударылады;

2) дәрілік препаратты өндіруші бастапқы материалдарды сынауды (оның ішінде сынамаларды іріктеуді) жүзеге асыратын алаңға (алаңдарға) аудиттерді дербес, сондай-ақ тәуекелдерді ескере отырып айқындалған кезеңділікпен үшінші тұлғалар арқылы жүргізеді. Бұл тіркеу дерекнамасында сипатталған тиісті өндірістік практика талаптарына, спецификацияларға және сынақ әдістеріне сәйкестікті кепілдендіруге арналған;

3) бастапқы материалдарды өндіруші (жеткізуші) ұсынған талдау сертификатына тиісті біліктілігі мен тәжірибесі бар тағайындалған тұлға қол қояды.

Қол қою, егер мұндай куәлік жеке ұсынылмаса, әрбір серияның бастапқы материалдардың келісілген ерекшеліктеріне сәйкестігіне тексерілгеніне кепілдік береді;

4) осы Стандарттың 155-тармағында көрсетілгендей орау материалдарына ұқсас тәсілді қолданады.

5) бастапқы шикізаттың түпнұсқалығына сынақтар тиісті тіркеу дерекнамасының әдістері мен ерекшеліктеріне сәйкес орындалады.

дәрілік препаратты өндірушінің өзіндік (ішкі) сынақтар көлемін қысқарту туралы шешім қабылдау үшін одан бұрын алынған бастапқы материалдардың серияларын бағалауды және олардың сәйкестік тарихын қамтитын бастапқы материалдарды өндірушімен (оның ішінде дистрибьютор арқылы) тиісті жұмыс тәжірибесі бар. Өндіріс немесе сынақ процестеріндегі кез келген елеулі өзгерістерді ескереді;

6) дәрілік препаратты өндіруші (дербес немесе жеке бекітілген келісімшарттық зертхананы пайдалана отырып) тәуекелдерді ескере отырып айқындалған кезеңділікпен толық бақылауды жүзеге асырады және соңғысының сенімділігін тексеру мақсатында бастапқы материалдарды жеткізушінің немесе өндірушінің талдау сертификатымен нәтижелерді салыстырады. Егер сынақтар барысында сәйкессіздіктер анықталса, онда тергеу жүргізіліп, тиісті шаралар қабылданды. Бастапқы материалдарды жеткізушінің немесе өндірушінің талдау сертификаттары осы шаралар аяқталғанға дейін қабылданбайды.

157. Қажетті бастапқы материалдардың таза және тиісті түрде таңбаланған ыдысқа дәл өлшенуін немесе өлшенуін қамтамасыз ету үшін бастапқы материалдарды құжаттық ресімделген рәсімге сәйкес арнайы тағайындалған адамдар ғана беруі тиіс.

158. Әрбір берілген материал, оның массасы немесе көлемі нәтижелері жазыла отырып, тәуелсіз тексеруден өтуі тиіс.

159. Әрбір серия үшін берілген бастапқы материалдар бір жерде сақталуы және тиісті таңбасы болуы тиіс.

5-параграф. Технологиялық операциялар: аралық және өлшеп-оралмаған өнім

160. Кез келген технологиялық операция басталар алдында жұмыс аймағы мен жабдықтың жоспарланған операцияға қатысы жоқ кез келген бастапқы материалдардан, өнімдерден, өнім қалдықтарынан немесе құжаттамалардан тазартылуын және босатылуын қамтамасыз ететін шаралар қабылдануы тиіс.

161. Аралық және өлшеп-оралмаған өнімді тиісті жағдайларда сақтау керек.

162. Сыни процестер осы Стандарттың І бөлігінің 143 – 146-тармақшаларына сәйкес валидациядан өтуі тиіс.

163. Өндіріс процесінде құжаттық қажетті бақылау және өндірістік ортаны бақылау жүргізілуі және жасалуы керек.

164. Өнімнің күтілетін шығуынан кез келген елеулі ауытқу құжатпен ресімделуі және тексерілуі тиіс.

6-параграф. Қаптама материалдары

165. Бастапқы және баспа қаптама материалдарын сатып алуға және бақылауға, сондай-ақ олармен жұмыс істеуге бастапқы материалдардағыдай назар аудару керек.

166. Баспа материалдарына ерекше назар аудару керек. Кесілген заттаңба мен басқа да шашылатын баспа материалдары олардың араласуын болдырмайтын жабық ыдыста бөлек сақталуы және тасымалдануы тиіс. Өлшеп-оралған материалдарды пайдалануға рұқсатты бекітілген және құжатпен ресімделген рәсімге сәйкес арнайы тағайындалған адамдар ғана беруі тиіс.

167. Бастапқы немесе баспа қаптама материалдарының әрбір жеткізіліміне немесе сериясына сәйкестендіру нөмірі немесе сәйкестендіру белгісі берілуі тиіс.

168. Мерзімі өткен немесе пайдалануға жарамсыз баспа немесе Бастапқы орау материалдары құжаттық ресімдеумен жойылуға тиіс.

7-параграф. Қаптама бойынша операциялар

169. Қаптама операциялар жоспарын жасау кезінде айқаспалы контаминация, шатастыру немесе ауыстыру қаупін барынша азайтуға ерекше назар аударылуы тиіс. Физикалық бөлуді көздейтін жағдайларды қоспағанда, әртүрлі өнімдерді бір-біріне тікелей жақын орналастыруға жол берілмейді.

170. Қаптама жөніндегі операциялар басталар алдында жұмыс аймағы, өлшеп-оралған желілері, баспа машиналары және басқа да жабдықтар таза болып табылатындығына және егер олар жоспарланған операция үшін талап етілмесе, бұрын пайдаланылған кез келген дәрілік препараттар, материалдар немесе құжаттар болмайтынына кепілдік беретін шаралар қабылдануы тиіс. Желіні тазарту тиісті рәсімге сәйкес жүргізілуі керек.

171. Қаптама өнімнің атауы мен серия нөмірі әрбір қаптама орнында немесе желіде көрсетілуі тиіс.

172. Өнім мен қаптама материалдары қаптама учаскесіне келіп түскен кезде олардың санын, сәйкестігін және қаптама жөніндегі нұсқаулықтарға сәйкестігін тексеру керек.

173. Бастапқы қаптаманың материалдары толтыру операциясы басталғанға дейін таза болуы тиіс. Шыны сынықтары мен металл бөлшектері сияқты кез-келген контаминацияны болдырмауға және жоюға назар аудару керек.

174. Әдетте, таңбалауды қаптамадан кейін мен жабылғаннан кейін мүмкіндігінше тез қолдану керек. Таңбалау салынғанға дейін шатастыруды немесе қате таңбалауды болдырмайтын қажетті шараларды қабылдау керек.

175. Жеке технологиялық операция ретінде немесе қаптама процесінде жүзеге асырылатын кез келген баспа операцияларының (сериялардың нөмірлерін, жарамдылық мерзімін салу) дұрыс орындалуын мұқият бақылау және құжатпен ресімдеу керек. Қолмен таңбалауға ерекше назар аудару керек, оны үнемі қайта тексеру керек.

176. Арнайы сақтық шаралары кесілген заттаңбаларды пайдалану және штамптарды орау сызығынан тыс салу кезінде сақталуы тиіс. Баспа материалының шатасуын болдырмау үшін кесілген жапсырмалардың орнына орамдағы жапсырмаларды қолданған жөн.

177. Барлық электрондық кодты оқу құрылғылары, затбелгі есептегіштері және ұқсас құрылғылар дұрыс жұмыс істейтініне кепілдік беретін тексерулер жүргізілуі керек.

178. Мөрдің көмегімен немесе бедерлеу әдісімен салынған өлшеп-оралған материалдарының таңбалануы анық және Түссізденуге немесе өшуге төзімді болуы тиіс.

179. Желіде өнімді қаптама процесін бақылау кезінде, кем дегенде, мыналарды тексеру керек:

1) қаптамалардың жалпы көрінісі;

2) қаптамалардың жиынтықтылығы;

3) өнімнің және буып-түю материалдарының тиісті түрлерін пайдалану;

4) кез келген таңбалауды дұрыс салу;

5) желідегі бақылау құрылғыларының дұрыс жұмыс істеуі.

Қаптама желісінен алынған үлгілерді желіге қайта қайтаруға болмайды.

180. Егер өнімді қаптамалаған кезде күтпеген жағдайлар туындаса, ол арнайы тексеруден, тергеу жүргізілгеннен кейін және тиісті өкілеттігі бар адамның рұқсатымен ғана өндіріске қайтарылуы мүмкін. Көрсетілген әрекеттер белгіленген тәртіппен сақталуы тиіс хаттама түрінде ресімделуі тиіс.

181. Өлшеп-оралмаған өнімнің, баспа қаптама материалының саны мен дайын өнімнің өндірілген бірліктерінің саны арасындағы балансты жасау кезінде белгіленген елеулі немесе әдеттен тыс алшақтық болған жағдайда, тексеруге және шығаруға рұқсат бергенге дейін осы алшақтықтың себебін анықтауға болады.

182. Қаптама жөніндегі операциялар аяқталғаннан кейін оларға серия нөмірі жазылған кез келген қалған қаптама материалдары кейіннен құжаттық ресімдеумен жойылуға тиіс. Таңбаланған қаптама материалдарын қоймаға қайтару бекітілген рәсімге сәйкес жүргізіледі.

8-параграф. Дайын өнім

183. Шығаруға рұқсат бергенге дейін дайын өнім өндіруші белгілеген жағдайларда карантинде ұсталуға тиіс.

184. Шығаруға рұқсат алған сәтке дейін осы Стандарттың 6-тарауында белгіленген тәртіппен дайын өнім мен құжаттамаға бағалау жүргізілуге тиіс.

185. Шығаруға рұқсат берілгеннен кейін дайын өнім өндіруші белгілеген шарттарда сатуға жарамды қор ретінде сақталуы тиіс.

9-параграф. Қабылданбаған, қайта пайдаланылған және қайтарылған материалдар мен өнімдер

186. Қабылданбаған материалдар мен өнімдердің нақты таңбасы болуы және қолжетімділігі шектеулі аймақтарда бөлек сақталуы тиіс. Олар өнім берушіге қайтарылуға, қайта өңдеуге (егер бұл рұқсат етілсе) немесе жоюға жатады. Кез келген орындалған әрекеттер құжатпен ресімделуі және тиісті өкілеттігі бар тұлғалармен бекітілуі тиіс.

187. Ауытқыған өнімді қайта өңдеуге ерекше жағдайларда дайын өнім сапасының нашарлауы және ерекшеліктердің барлық талаптары орындалған жағдайда жол беріледі. Қайта өңдеу кейіннен Құжаттамалық ресімдей отырып, ықтимал тәуекелді бағалағаннан кейін бекітілген рәсімге сәйкес жүзеге асырылады.

188. Өндірістің белгілі бір сатысында дәл осындай өнімнің сериясымен біріктіру жолымен тиісті сападағы бұрын шығарылған сериялардың барлық сериясын немесе бір бөлігін қайта пайдалануға алдын ала санкция берілуге тиіс. Мұндай енгізуді, жарамдылық мерзіміне кез келген ықтимал әсерді қоса алғанда, туындайтын тәуекелдерді бағалауды ескере отырып, белгіленген рәсімге сәйкес жүзеге асыру керек. Қайта пайдалану жөніндегі қызмет құжатпен ресімделуі тиіс.

189. Қайта өңдеуден өткен кез келген дайын өнімді немесе қайта пайдаланылған өнім қосылған өнімді қосымша бақылау қажеттілігін сапаны бақылау бөлімшесі айқындайды.

190. Өндіруші тарапынан бақылау жоғалған нарықтан Қайтарылған өнім, оның сапасы қанағаттанарлық екеніне күмән жоқ жағдайларды қоспағанда, жойылуы тиіс. Қайта іске асыру, қайта таңбалау немесе қайта пайдалану туралы шешім сапаны бақылау бөлімшесі жазбаша рәсімге сәйкес жүргізген сыни бағалаудан кейін ғана қабылдануы мүмкін. Бұл жағдайда өнімнің сипатын, оның тарихы мен жағдайын, арнайы сақтау шарттарын сақтауды және шығарылған күннен бастап өткен уақытты ескеру қажет. Өнімнің сапасына қатысты кез келген күмән туындаған кезде оны қайта пайдалануға немесе қайта шығаруға жол берілмейді, бірақ белсенді ингредиенттерді регенерациялау мақсатында оны химиялық өңдеуге жол беріледі. Барлық орындалатын әрекеттер құжатталған болуы керек.

10-параграф. Өндірістік қиындықтарға байланысты өнімнің жетіспеушілігі

191. Өндіруші жеткізудің ерекше шектелуіне әкелуі мүмкін өндірістік операциялардағы кез келген қиындықтар туралы тіркеу куәлігінің ұстаушысына хабарлауы керек. Мұндай хабарлама уәкілетті органдардың атына жіберілетін тіркеу куәлігін ұстаушы тарапынан жеткізуді шектеу туралы хабарлама рәсімін оңайлату үшін уақтылы жүзеге асырылуы тиіс.

7-тарау. Сапаны бақылау

1-параграф. Қағидаты

192. Осы бөлімнің ережелері осы Стандарттың барлық ережелерімен үйлесімде қаралуы тиіс.

Сапаны бақылау сынамаларды іріктеу рәсімдеріне, ерекшеліктерге және сынақтарды жүргізуге, сондай – ақ қажетті сынақтарды жүргізуге кепілдік беретін, сондай-ақ бастапқы және өлшеп-оралған материалдарының пайдалану үшін рұқсат етілмеуін қамтамасыз ететін ұйымдастыру, құжаттау және шығару рәсімдеріне, өнім-олардың сапасы белгіленген талаптарға сәйкес деп танылғанға дейін өткізу және жеткізу үшін қолданылады.

Сапаны бақылау зертханалық жұмыстармен шектелмейді және өнім сапасына қатысты барлық шешімдерді қабылдауға қатысуы тиіс. Сапаны бақылау бөлімшесінің қанағаттанарлық жұмысының негізгі қағидасы оның өндірістен тәуелсіздігі болып саналады.

193. Әрбір өндірушіде басқа бөлімшелер мен бөлімдерден тәуелсіз сапаны бақылау бөлімшесі болуы тиіс. Осы бөлімше басшысының тиісті біліктілігі мен тәжірибесі болуы тиіс, оның қарамағында бір немесе бірнеше бақылау зертханасы болуы мүмкін. Бөлімше сапаны бақылау жөніндегі іс-шараларды тиімді орындау үшін жеткілікті ресурстармен қамтамасыз етілуі тиіс.

194. Сапаны бақылау бөлімшесі басшысының негізгі міндеттері осы стандарттың I бөлімінің 2-тарауында баяндалған. Сапаны бақылау бөлімшесінің сапаны бақылау жөніндегі барлық рәсімдерді әзірлеу, валидациялау және орындалуын қамтамасыз ету, материалдар мен өнімдердің бақылау және (немесе) мұрағаттық үлгілерін қадағалау, материалдар мен өнімдер салынған қаптамалардың дұрыс таңбалануын қамтамасыз ету, өнім тұрақтылығының мониторингі, өнім сапасына қатысты шағымдарды тексеруге қатысу және т. б. сияқты өзге де міндеттері болуы мүмкін. Барлық операцияларды жүргізу және олардың нәтижелері құжаттауды қажет етеді.

195. Дайын өнімді бағалау өндіріс жағдайларын, өндіріс процесіндегі сынақ нәтижелерін, өндірістік құжаттаманы шолуды (қаптама бойынша құжаттаманы қоса алғанда), дайын өнімге арналған спецификация талаптарына сәйкестігін және түпкілікті қаптаманы тексеруді қоса алғанда, оған қатысты барлық факторларды қамтуы тиіс.

196. Сапаны бақылау бөлімшесінің персоналы сынамаларды іріктеуді жүзеге асыру және қажет болған жағдайда тексеру жүргізу үшін өндірістік аймақтарға рұқсаты бар.

2-параграф. Сапаны бақылаудың тиісті зертханалық практикасы

197. Бақылау зертханаларының үй-жайлары мен жабдықтары осы стандарттың І бөлігінің 3-тарауында көрсетілген сапаны бақылау аймақтарына қойылатын жалпы және ерекше талаптарға жауап береді.

Кездейсоқ айқаспалы контаминация мүмкіндігін болдырмау үшін зертханалық жабдық жоспарлы негізде жоғары тәуекел дәрежесі бар аймақтар арасында қозғалмауы тиіс. Атап айтқанда, микробиологиялық зертхана айқаспалы ластану қауіпін барынша азайтатындай етіп ұйымдастырылуы тиіс.

198. Бақылау зертханаларының персоналы, үй-жайлары мен жабдықтары өндірістік операциялардың сипаты мен көлеміне байланысты міндеттерге сәйкес келеді. Кейбір жағдайларда сыртқы зертханаларды олар осы стандарттың I бөлігінің 7-тарауында көрсетілген талаптарды орындаған және сапаны бақылау құжаттарына тиісті жазбалар енгізген жағдайда пайдалануға болады.

3-параграф. Құжаттама

199. Зертханалардың құжаттамасы осы Стандарттың I бөлімінің 4-тарауында көрсетілген талаптарға сәйкес келеді. Бұл құжаттаманың негізгі бөлігі сапаны бақылауға қатысты.

Сапаны бақылау бөлімшесінде мынадай құжаттама қолжетімді болуы тиіс:

1) ерекшеліктер;

2) сынамаларды іріктеуді, сынақтар жүргізуді, жазбаларды (оның ішінде талдамалық жұмыс парақтарын және (немесе) зертханалық журналдарды), тіркеуді және тексеруді сипаттайтын рәсімдерді;

3) өлшеу аспаптарын калибрлеу және олардың біліктілігін және жабдыққа техникалық қызмет көрсету рәсімдері мен жазбалары;

4) ерекшеліктерден ауытқулары бар және трендтерден (трендтерден) тыс нәтижелерді тексеру тәртібі);

5) талдамалық есептер (немесе) талдау сертификаттары немесе сапаны растайтын басқа да құжаттар;

6) талап етілетін өндірістік орта мониторингінің деректері (ауа, су, басқа да технологиялық орта) ;

7) қолданылатын сынақ әдістемелерінің валидациясы бойынша жазбалар.

200. Дәрілік зат сериясына дерекнамаға байланысты сапаны бақылау жөніндегі кез келген құжаттаманы осы стандарттың I бөлімінің 4-тарауында көзделген серия құжаттамасын сақтауға қойылатын талаптарға сәйкес сақтау керек.

201. Деректердің кейбір түрлері үшін (сынақ нәтижелері, шығулар, өндірістік ортаны бақылау және т.б.) жазбалар бар үрдістерді (трендтерді) бағалауды жүргізуге мүмкіндік беретін тәсілмен жүргізілуге тиіс. Үрдістер (трендтер) шегінен шығатын спецификация талаптарынан ауытқулары бар кез келген деректер қаралуы және тергеу жүргізу үшін жіберілуі тиіс.

202. Серия құжаттамасының бөлігі болып табылатын ақпаратқа қосымша зертханалық журналдар және (немесе) жазбалар сияқты құжаттарда тіркелген басқа да бастапқы деректер сақталуы және қолжетімді болуы тиіс.

4-параграф. Сынама алу

203. Сынамаларды іріктеуді құжатталған рәсімдерге сәйкес жүзеге асыру және құжаттық ресімдеу қажет.:

1) Сынама алу әдісі;

2) қолданылатын жабдық;

3) іріктелетін сынамалар саны;

4) сынаманы кез келген талап етілетін бөлу жөніндегі Нұсқаулық;

5) сынамалар үшін пайдаланылатын контейнердің түрі мен жай-күйі;

6) іріктелген сынамалары бар контейнерлерді сәйкестендіру;

7) сақтауға жататын кез келген ерекше сақтық шаралары, әсіресе стерильді немесе зиянды заттардың сынамаларын алу кезінде; сақтау шарттары;

8) Сынама алуға арналған жабдықты тазалау және сақтау жөніндегі Нұсқаулық.

204. Сынақтар үшін берілген үлгілер олар іріктеп алынған материал немесе өнім сериясы үшін репрезентативті болуы тиіс. Процестің маңызды кезеңдерін (мысалы, оның басталуы немесе аяқталуы) бақылау үшін басқа сынамалар да алынуы мүмкін. Сынамаларды іріктеудің пайдаланылатын жоспары тиісті түрде негізделуі және тәуекелдерді басқару қағидаттарына негізделуі тиіс.

205. Үлгілері бар контейнерлерде затбелгі болуы керек олардың ішіндегісін (серия нөмірі), сынамаларды іріктеу күнін, сондай-ақ үлгілер іріктеп алынған ыдыстық орындардың белгіленуін көрсете отырып жүргізіледі. Олармен жұмыс шатастыру қаупін барынша азайтатындай және үлгілерді сақтаудың қолайсыз жағдайларынан қорғайтындай етіп жүргізіледі.

206. Бақылау және мұрағаттық үлгілерге қатысты қосымша талаптар осы Стандарттың № 19 қосымшасында келтірілген.

5-параграф. Сынақ жүргізу

207. Сынақ әдістемелері валидацияланады. Сынақ әдістемесін қолданатын және оның бастапқы валидациясын орындамаған зертхана сынақ әдістемесінің жарамдылығын верификацияланады. Тіркеу деректерінің тиісті құжаттарында сипатталған сынақтарды жүргізу жөніндегі барлық операцияларды бекітілген әдістемелерге сәйкес жүргізеді.

208. Алынған нәтижелер құжатталады. Сапа көрсеткіштері ретінде анықталған параметрлердің нәтижелерінемесе сыни және барлық есептеулер бір-бірімен үйлесімділікті тексеріп, олар үшін үрдістерді (трендтерді) бағалау керек. Барлық есептеулер мұқият тексеріледі.

209. Жүргізілген сынақтар құжатталады.

Жазбалар келесі деректерді қамтиды:

1) бастапқы материалдардың немесе өнімнің және қолданылатын жерде дәрілік нысанның атауы;

2) серия нөмірі және қолданылатын жері, өндірушінің және (немесе) өнім берушінің атауы;

3) сынақтар жүргізудің тиісті ерекшеліктері мен әдістемелеріне сілтемелер;

4) бақылаулар мен есептеулерді қоса алғанда, сынақ нәтижелері және талдаудың барлық сертификаттарына сілтемелер;

5) сынақтар жүргізу күні;

6) сынақтар жүргізген адамдардың тегі мен аты-жөні көрсетіледі;

7) сынақтар мен есептеулердің жүргізілуін тексерген адамдардың тегі мен аты-жөні (қолданылатын жерде);

8) рұқсат беру немесе өнімді қабылдамау туралы бір мәнді қорытынды (немесе басқа мәртебе туралы шешім), күні және жауапты адамның қолы;

9) пайдаланылған жабдыққа сілтемелер.

210. Өндіріс процесінде, оның ішінде өндірістік аймақта өндірістік персонал орындайтын барлық бақылау сапаны бақылау бөлімшесі бекіткен әдістемелерге сәйкес жүзеге асырылуы керек, ал оның нәтижелері құжатпен рәсімделуі керек.

211. Зертханалық реактивтердің, өлшеу ыдыстарының, титрленген ерітінділердің, стандартты үлгілер мен қоректік ортаның сапасына ерекше назар аударады. Оларды құжатталған рәсімдерге сәйкес дайындайды және бақылайды. Бақылау деңгейі олардың тағайындалуына және тұрақтылық туралы қолжетімді деректерге мөлшерлес болады.

212. Стандартты үлгілер мақсаты бойынша пайдалану үшін жарамды деп танылады. Олардың біліктілігі мен сертификатталуы бір мәнді белгіленуі және құжатталады.

Бастапқы стандартты үлгілер ретінде ресми танылған көздерден (олар болған кезде) фармакопеялық стандартты үлгілерді пайдалану, егер өзгесі толық көлемде негізделмесе (қайталама стандартты үлгілерді пайдалануға, егер олардың бастапқы стандартты үлгілерге дейін қадағалануы көрсетілсе және құжатталса, рұқсат етіледі). Бұл фармакопеялық үлгілер, егер уәкілетті орган өзгеше рұқсат етпесе, тиісті фармакопеялық баптарда (монографияларда) сипатталған мақсаттарда пайдаланылады.

213. Зертханалық реактивтер, ерітінділер, стандартты үлгілер және қоректік орталар дайындалған күні және қай жерде қолданылатыны, ашылуы және орындаушының қолы көрсетіле отырып таңбалануы тиіс. Заттаңбаларда реактивтер мен қоректендіру ортасының жарамдылық мерзімі, сондай-ақ оларды сақтаудың ерекше шарттары көрсетілуі тиіс. Титрленген ерітінділер үшін титрді соңғы белгілеу күнін және түзетудің тиісті соңғы қолданыстағы коэффициентін көрсетеді.

214. Қажет болған жағдайда контейнерде сынақ жүргізу үшін пайдаланылатын әрбір заттың (мысалы, реактивтердің, ерітінділердің және стандартты үлгілердің) алынған күнін көрсету қажет. Оларды пайдалану және сақтау жөніндегі нұсқаулықтарды сақтау қажет. Белгілі бір жағдайларда реактивтерді алғаннан кейін немесе пайдалану алдында олардың ұқсастығына сынақ және (немесе) өзге де сынақ жүргізу қажет болады.

215. Егер ғылыми негізделмеген болса, қоректік орта өндірушінің талаптарына сәйкес дайындалады. Барлық қоректік ортаның жарамдылығы оларды қолданар алдында тексеріледі.

216. Пайдаланылған микробиологиялық орта мен штаммдар стандартты рәсімге сәйкес деконтаминацияға ұшырауы және айқаспалы контаминацияны және қалдықтардың сақталуын болдырмайтындай етіп кәдеге жаратылады. Пайдаланылатын микробиологиялық ортаны сақтау мерзімі белгіленуі, құжатталуы және ғылыми негізделеді.

217. Компоненттерді, материалдарды немесе өнімдерді бақылау үшін пайдаланылатын жануарларды жұмыс алдында карантинге қою керек. Жануарларды жоспарланған пайдалануға жарамдылығын қамтамасыз ететіндей етіп ұстайды және бақылайды. Жануарларды айқындайды. Оларды пайдалану тарихын көрсететін тиісті жазбаларды жүргізеді.

6-параграф. Ағымдағы тұрақтылықты сынау бағдарламасы

218. Тіркелген дәрілік затты өткізу басталғаннан кейін қайталама (тұтынушылық) қаптамадағы осы құрам өнімінің тұрақтылығымен кез келген проблеманы (мысалы, қоспалар деңгейінің немесе еру бейінінің өзгеруі) анықтауға мүмкіндік беретін тұрақты негізде қолданылатын бағдарламаға сәйкес дәрілік заттың тұрақтылығына мониторинг жүргізеді.

219. Тұрақтылықты ағымдағы зерттеу бағдарламасының мақсаты өнімнің барлық жарамдылық мерзімі ішінде оның мониторингін жүзеге асыру және таңбалауда көрсетілген жағдайларда сақтау кезінде өз спецификациялары шегінде өнімнің қалатынын (және не қалатынын күтуге болады) анықтау болып табылады.

220. Бұл бағдарлама, негізінен, сатуға арналған қаптамадағы дәрілік затқа жатады, алайда өлшеп-оралмаған өнімге де назар аударады. Мысалы, егер өлшеп-оралмаған өнімді өлшеп-оралған және (немесе) өндірістік учаскеден өлшеп-оралған учаскесіне беру алдында ұзақ уақыт сақтаса, мұндай жағдайлардың буып-түйілген өнімнің тұрақтылығына әсерін бағалау және зерделеді. Сонымен қатар, ұзақ уақыт бойы сақталатын және пайдаланылатын аралық өнімдерге назар аударады. Қалпына келтірілген өнімнің (қолданар алдында дайындалған) тұрақтылығын зерттеуді дәрілік затты әзірлеу кезінде жүргізу керек, мұндай өнімнің тұрақтылығын ағымдағы бақылау талап етілмейді.

Алайда, қолданылатын жерде қалпына келтірілген өнімнің тұрақтылығы бақыланады.

221. Ағымдағы тұрақтылықты сынау бағдарламасы осы стандарттың I бөлімінің 4-тарауында келтірілген жалпы ережелерге сәйкес жазбаша түрде жазылуы, ал нәтижелері есеп түрінде ресми түрде ұсынылады. Тұрақтылықты ағымдағы сынау бағдарламасы үшін пайдаланылатын жабдық (атап айтқанда, климаттық камералар) осы Стандарттың I бөлімінің 3-тарауында және № 15 қосымшада көрсетілген жалпы қағидаларға сәйкес біліктіліктен өтеді және қызмет көрсетіледі.

222. Ағымдағы тұрақтылықты сынау жоспары және (немесе) хаттамасы жарамдылық мерзімі аяқталғанға дейінгі кезеңді қамтуы және мынадай деректерді қамтиды (бірақ олармен шектелмейді):

1) Әр түрлі дозалар мен сериялардың әртүрлі өлшемдеріне арналған сериялардың (сериялардың) саны, егер бұл қолданылса;

2) сынаудың тиісті физикалық, химиялық, микробиологиялық және биологиялық әдістері;

3) жарамдылық критерийлері;

4) Сынақ әдістемелеріне сілтемелер;

5) контейнер жүйесінің сипаттамасы (тығындау элементі);

6) сынақ жиілігі (уақыт бойынша бақылау нүктелері);

7) сақтау шарттарының сипаттамасы;

8) осы дәрілік затқа тән басқа да қажетті параметрлер.

223. Ағымдағы тұрақтылықты сынау жоспары және (немесе) хаттамасы жоспарда оны негіздеу және құжаттау шартымен тіркеу дерекнамасында ұсынылған бастапқы ұзақ мерзімді тұрақтылықты сынау жоспарынан өзгеше болады.

224. Сериялардың саны мен сынақ жиілігі трендтерді талдау үшін қажетті мәліметтер санын қамтамасыз етеді. Егер өзгеше негізделмеген болса, тұрақтылықты сынау бағдарламасына жыл сайын әрбір дозада және бастапқы қаптаманың әрбір түрінде өндірілген дәрілік заттың кемінде бір сериясын енгізіледі (егер жыл бойы бірде-бір серия өндірілмеген). Егер дәрілік заттардың тұрақтылығын ағымдағы сынау үшін жануарларды пайдалану қажет болса және баламалы валидацияланған әдістемелер болмаса, сынақ жиілігін қауіпті бағалауға байланысты тәсілді ескере отырып белгілеуге болады. Ғылыми негіздеме болған жағдайда брэкетинг пен матрицаларды құру жоспарлары пайдаланылады.

225. Кейбір жағдайларда ағымдағы тұрақтылықты сынау бағдарламасына қосымша серияларды қосу керек. Мысалы, ағымдағы тұрақтылықты сынау өндіріс немесе орау процесінде кез-келген елеулі өзгерістен немесе айтарлықтай ауытқудан кейін жүзеге асырылуы керек. Бағдарламаға қосу үшін қайта пайдалану, қайта өңдеу немесе регенерациялау жөніндегі кез келген операциялар назарға алынады.

226. Ағымдағы тұрақтылықты сынау нәтижелері негізгі персоналға, атап айтқанда, уәкілетті тұлғаға (тұлғаларға) қолжетімді болады. Егер тұрақтылықты ағымдағы зерттеу өлшеп-оралмаған өнім немесе дайын өнім өндірілетін өндірістік алаңнан өзгеше алаңда жүргізілсе, онда тиісті тараптар арасында жазбаша келісім жасалады. Тұрақтылықтың ағымдағы сынағының нәтижелері өндіріс алаңына оларды шолу үшін уәкілетті органмен (ұйыммен) ұсынылады.

227. Ерекшеліктен тыс нәтижелер немесе атиптік емес Елеулі үрдістер (трендтер) тексерілуі тиіс.

ерекшеліктің немесе елеулі теріс үрдістің (трендтің) шегінен шығатын кез келген расталған нәтижені тиісті уәкілетті органдарға немесе ұйымдарға хабарлау қажет. Осы стандарттың i бөлігінің 8-тарауына сәйкес нарыққа шығарылған серияларға ықтимал әсерін қарастыру және тиісті уәкілетті органдармен кеңесу қажет.

228. Алынған барлық деректер бойынша қорытындылар, оның ішінде бағдарлама бойынша кез келген аралық қорытындылар жазбаша түрде жүргізілуі тиіс. Мұндай қорытындылар мерзімді шолуға жатады.

7-параграф. Сынақ әдістемелерін трансферттеу (беру)

229. Сынақ әдістемесінің трансферіне (берілуіне) дейін беруші тарап сынақ әдістемесінің тіркеу дерекнамасында сипатталғанға сәйкес келетініне көз жеткізуі тиіс.

Қолданыстағы ұсынымдарға сәйкестігіне кепілдік беру үшін сынақ әдістемесінің бастапқы валидациясына тексеру жүргізу қажет. Техникалық трансферт процесі басталғанға дейін қандай да бір қосымша валидациялық жұмыстарды жүргізу қажеттілігін анықтау үшін талап етілетін сәйкессіздіктерді талдауды жүргізу және құжаттық ресімдеу.

230. Сынақ әдістемелерінің трансферті (беруі) бір зертханадан (беретін зертханадан) басқа зертханаға (қабылдайтын зертханаға) егжей-тегжейлі хаттамада сипатталуы тиіс.

231. Сынақ әдістемелерінің трансферт (беру) хаттамасы мыналарды қамтуы тиіс:

1) Орындалатын сынақтарды және берілуге жататын сынақтардың тиісті әдістемелерін сәйкестендіру;

2) оқытуға қойылатын қосымша талаптарды сәйкестендіру;

3) сынақтар үшін стандарттар мен үлгілерді сәйкестендіру;

4) сынақтар үшін үлгілерді сақтауды тасымалдаудың кез келген арнайы шарттарын сәйкестендіру;

5) әдіснаманың ағымдағы валидациялық зерттеулеріне негізделетін жарамдылық өлшемдері.

232. Хаттамадан ауытқулар сынақ әдістемелерінің трансферт (беру) процесі аяқталғанға дейін тексерілуі тиіс. Сынақ әдістемелерінің трансфері (берілуі) туралы есеп процестің салыстырмалы нәтижесін қамтуы және егер қолданылса, сынақ әдістемелерін одан әрі қайта мамандандыруды талап ететін салаларды айқындауы тиіс.

233. Егер қолданылатын болса, басшылықтарда сипатталған және нақты Талдамалық әдістемелердің (мысалы, жақын инфрақызыл саладағы спектроскопия) трансферіне қатысты ерекше талаптарды қарастыру қажет.

8-тарау. Орындау үшін басқа тұлғаға берілетін қызмет (аутсорсинг)

1-параграф Қағидаты

234. Осы Стандарт қолданылатын және басқа тұлғаға берілген кез келген қызмет (аутсорсинг) өнімнің немесе орындалатын жұмыстардың қанағаттанғысыз сапасына алып келетін әртүрлі оқылымдарды болдырмау үшін тиісті түрде анықталуы, келісілуі және бақылануы тиіс. Тапсырыс беруші мен Орындаушы арасындағы келісім жазбаша түрде ресімделуі тиіс көрсетілген нақты айқындалған міндеттерді тараптардың әрқайсысы. Тапсырыс берушінің сапаны басқару жүйесі өнімнің әрбір сериясының шығарылуын растайтын уәкілетті тұлғаның өз міндеттерін толық көлемде қалай орындайтынын дәл белгілеуі тиіс.

Осы тарауда келтірілген талаптар өндірісті лицензиялаудың дәрілік препараттарын тіркеуге қатысты өндірушілердің уәкілетті органдар алдындағы жауапкершілігін белгілейді. Олар орындаушы мен тапсырыс берушінің басқа нормативтік құқықтық актілермен реттелетін тұтынушы алдындағы жауапкершілігін белгілемейді.

235. Орындау үшін басқа тұлғаға берілетін қызмет (аутсорсинг) көрсетілген қызмет байланысты өнім, жұмыстар немесе қызметтер және осындай қызметпен байланысты барлық техникалық іс-шаралар көрсетілген жазбаша келісіммен ресімделуі тиіс.

236. Техникалық немесе өзге де іс-шаралардың кез келген ұсынылған өзгерістерін қоса алғанда, басқа тұлғаға орындау үшін берілген қызмет шеңберінде жүргізілетін барлық іс-шаралар заңнама талаптарына және қолданылатын жерде дәрілік препараттың тіркеу дерекнамасына жауап беруі тиіс.

237. Егер дәрілік препараттың тіркеу куәлігін ұстаушы және өндіруші бір ұйым болып табылмаса, осы тараудың қағидаттарын ескеретін тиісті іс-шаралар жүргізілуі тиіс.

2-параграф. Тапсырыс беруші

238 Тапсырыс берушінің фармацевтикалық сапа жүйесі басқа тұлғаға орындау үшін берілген кез келген қызметті бақылауды және тексеруді (аутсорсинг) қамтуы тиіс. Тапсырыс беруші көрсетілген қызметті бақылауды қамтамасыз ететін рәсімдердің болуына кепілдік береді. Бұл рәсімдер сапа үшін тәуекелдерді басқару қағидаттарын қамтуы және төменде келтірілген ережелерді ескеруі тиіс.

239. Қызметті орындаушыға орындау үшін бергенге дейін тапсырыс беруші орындаушының тиісті жұмыстарды сәтті орындауға қатысты заңдылығына, жарамдылығына және құзыреттілігіне көз жеткізуі тиіс. Тапсырыс беруші сондай-ақ келісімге осы стандарт талаптарының орындалуын қамтамасыз ететін ережелердің енгізілуіне жауап береді.

240. Тапсырыс беруші орындаушыға барлық ақпаратты ұсынуы тиіс дәрілік препараттың заңнамаға және тіркеу деректеріне сәйкес келісімде көзделген жұмыстарды дұрыс орындау үшін қажетті мәліметтер. Тапсырыс беруші орындаушы өнімге немесе жұмысқа байланысты, оның үй-жайлары, жабдықтары, персоналы, басқа да материалдары немесе өнімдері үшін қауіп төндіруі мүмкін барлық проблемалар туралы толық хабардар болуына кепілдік беруі тиіс.

241. Тапсырыс беруші орындаушының кез келген қажетті жақсартуды енгізуін қоса алғанда, орындаушының іс-әрекетін бақылауы және тексеруі тиіс.

242. Тапсырыс беруші орындау үшін басқа тұлғаға берілген қызметке байланысты жазбалар мен нәтижелерді тексеруге және бағалауға (аутсорсинг) жауапты болып табылады. Тапсырыс беруші өз бетінше немесе орындаушының уәкілетті тұлғасының растауы негізінде оған орындаушы ұсынған барлық өнім мен материалдар осы стандартқа және дәрілік препараттың тіркеу деректеріне сәйкес өндірілгеніне көз жеткізуі тиіс.

3-параграф. Орындаушы

243. Орындаушының өзіне тапсырыс беруші тапсырған жұмыстарды тиісінше орындау үшін қажетті үй-жайлары, жабдықтары, сондай-ақ білімі, тәжірибесі және құзыретті персоналы болуы тиіс.

244. Орындаушы өзіне ұсынылған барлық өнімдердің, бастапқы материалдар мен мәліметтердің мақсатына сай пайдалануға жарамды екеніне көз жеткізуі тиіс.

245. Орындаушы тапсырыс берушінің алдын ала қарауынсыз және келісімінсіз келісім бойынша өзіне тапсырылған жұмыстарды немесе қызметтерді үшінші тарапқа бермеуге тиіс. Орындаушы мен үшінші тарап арасында келісім жасасу кезінде үшінші тараптың сәйкестігін бағалау туралы мәліметтерді қоса алғанда, ақпарат Бастапқы тапсырыс беруші мен орындаушы арасындағы сияқты түрде ұсынылатынына кепілдік қамтамасыз етілуге тиіс.

246. Орындаушы келісім шеңберінен тыс рұқсатсыз өзгерістер жасамауы керек, өйткені бұл тапсырыс беруші үшін жүргізілетін жұмыстардың сапасына теріс әсер етуі мүмкін.

247. Орындаушы келісім-шарт бойынша талдау жүргізуді қоса алғанда, орындау үшін басқа тұлғаға берілетін жұмыстар (аутсорсинг) уәкілетті органдардың тексеруіне жататынын түсінуі тиіс.

4-параграф. Келісім

248. Тапсырыс беруші мен орындаушы арасында келісім жасалуға тиіс, онда олардың өзара міндеттемелері мен орындау үшін басқа тұлғаға берілетін қызметке (аутсорсингке) байланысты ақпаратты беру рәсімдері анықталуы тиіс. Келісімнің техникалық аспектілерін осы стандартқа сәйкес көрсетілген қызметке байланысты тиісті білімі бар құзыретті тұлғалар жасауы тиіс. Аутсорсингке берілетін қызмет туралы барлық келісімдер заңнамаға, дәрілік препараттың тіркеу деректеріне сәйкес келуі және екі тараппен келісілуі тиіс.

249. Келісімде орындау үшін басқа тұлғаға берілетін қызметтің әрбір кезеңі үшін кім жауап беретіні (мысалы, білімді басқару, технологияны көшіру, жеткізу тізбегін қамтамасыз ету, үшінші тараппен келісім жасасу, бастапқы шикізатты, материалдарды сатып алу және олардың сапасы, сынақтар жүргізу және бастапқы және өлшеп-оралған материалдарын пайдалануға рұқсат беру, өндірісті жүргізу және сапаны бақылау (өндіріс процесінде бақылауды, үлгілерді іріктеуді және оларды талдауды қоса алғанда) біржақты көрсетілуі тиіс.

250. Орындау үшін басқа тұлғаға берілетін қызметпен байланысты барлық жазбалар, мысалы, өнімді өндіру, талдау және өткізу жазбалары, сондай-ақ тиісті бақылау үлгілері тапсырыс берушіде сақталуы немесе оған қол жетімді болуы тиіс. Өнім сапасын бағалауға қатысты кез келген жазбалар талаптар қойылған, талаптарға болжамды сәйкессіздіктер ұсынылған жағдайда немесе өнімді бұрмалау туралы болжам болған жағдайда тексеру кезінде тапсырыс берушіге қолжетімді және оның тиісті рәсімдерінде дәл айқындалуға тиіс.

251. Келісімде тапсырыс берушінің орындаушы орындайтын немесе өзара келісілген үшінші тарап орындайтын қызметтің аудитіне құқығы көзделеді.

9-тарау. Шағымдар, сапа ақаулары және өнімге пікірлер

1-параграф. Қағидаты

252. Адамдардың денсаулығын сақтау мақсатында шағымдарды, оның ішінде әлеуетті сапа ақауларын тіркеу, бағалау, тексеру және қарау жөніндегі және (қажет болған жағдайда) дәрілік заттарды тарату желісінен тиімді және жедел кері қайтарып алу жөніндегі жүйелер мен тиісті рәсімдер болуы тиіс. Сапа үшін тәуекелдерді басқару қағидаттары сапа ақауларын тексеру және бағалау кезінде, сондай-ақ өнімді кері қайтарып алуға, түзету және алдын алу іс-қимылдарына және азайту жөніндегі басқа да шаралар. Осы қағидаттарға қатысты басшылық осы стандарттың 1-тарауында қамтылған.

Барлық мүдделі уәкілетті органдар (ұйымдар) дәрілік зат немесе зерттелетін дәрілік зат сапасының ақауы расталған (өндірістік ақау, өнімнің бүлінуі, бұрмалау анықталған, тіркеу дерекнамасына немесе өнім ерекшеліктерінің файлына сәйкес келмеген немесе сапамен байланысты кез келген басқа да күрделі проблемалар) жағдайда өнімді кері қайтарып алуға немесе жеткізілімдердің әдеттен тыс қысқаруына әкеп соғуы мүмкін уақтылы хабардар етілуі тиіс. Егер нарықта өнім дәрілік препараттың тіркеу дерекнамасына сәйкес емес деп танылса, сәйкессіздік дәрежесі жоспарланбаған ауытқулармен жұмыс істеуге қатысты осы Cтандарттың № 16-қосымшасында көрсетілген шектеулерді қанағаттандыратын жағдайда мүдделі уәкілетті органдарды (ұйымдарды) хабардар ету талап етілмейді.

Орындау үшін басқа тұлғаға берілетін қызмет (аутсорсинг) жағдайында келісімде өндірушінің, тіркеу дерекнамасы иесінің және (немесе) демеушінің және үшінші тараптардың бағалау, шешім қабылдау, ақпаратты тарату және ақаулы өнімге байланысты әлеуетті қауіпті төмендету жөніндегі іс-қимылдарды іске асыруға қатысты рөлі мен міндеттері сипатталуы тиіс.

Орындау үшін басқа тұлғаға берілетін қызметке (аутсорсингке) қатысты басшылық осы стандарттың 7-тарауында келтірілген. Мұндай келісімдер, сондай-ақ сапа ақауларын басқару мақсатында және кері қайтарып алуға байланысты мәселелермен байланысты жүзеге асыру үшін әрбір тараптың жауапты тұлғаларының байланыс деректерін қамтылады.

2-параграф. Персонал және ұйым

253. Шағымдар мен сапа ақауларын тексеруді басқару және пікірлерді қоса алғанда, кез келген ықтимал тәуекелді басқару үшін қабылдануы тиіс шараларға қатысты шешімдер қабылдау үшін тиісінше оқытылған және тәжірибелі персонал жауапты болуы тиіс. Егер басқаша негізделмесе, бұл адамдар ұйымның сату және маркетинг бөлімшелерінен тәуелсіз болуы керек. Егер осы тұлғалардың бірі тиісті серияны (серияларды) шығару үшін сертификаттауға қатысатын уәкілетті тұлға болып табылмаса, уәкілетті тұлға кез келген тергеулер, тәуекелді азайту жөніндегі іс-әрекеттер және кері қайтарып алу жөніндегі кез келген операциялар туралы уақытылы ресми хабардар етілуге тиіс.

254. Сапа талаптары мен ақауларын өңдеу, бағалау, тексеру және қарау үшін, тәуекелді азайту жөніндегі кез келген іс-қимылды іске асыру үшін, сондай-ақ уәкілетті органдармен өзара іс-қимылды басқару үшін оқытылған персонал мен ресурстардың жеткілікті саны болуы қажет.

255. Сапаны басқару бойынша тиісті түрде оқытылған персоналды қоса алғанда, әртүрл I бөлімшелердің мамандарын пайдалану көзделуге тиіс.

256. Егер ұйымдағы шағымдар мен сапа ақауларымен жұмыс орталықтандырылған түрде басқарылса, мүдделі тараптардың рөлдері мен міндеттерін бөлу құжатталуы керек. Бұл ретте орталықтандырылған басқару наразылықтар мен сапа ақауларын тексеруде және оларды басқаруда кідірістерге әкелмеуі тиіс.

257. Шағымды алу кезінде қабылдануы қажет әрекеттерді сипаттайтын жазбаша рәсімдер болуы керек. Барлық шағымдар ықтимал сапа ақауы немесе басқа мәселе болып табылатындығын анықтау үшін құжатталуы және бағалануы керек.

258. Шағым немесе күдікті сапа ақауы бұрмалануға жататындығын анықтауға ерекше назар аудару керек.

259. Компания алған барлық шағымдар нақты сапа ақауларын білдіре алмайтындықтан, ықтимал сапа ақауын көрсетпейтін шағымдар тиісті түрде құжатталуы керек және тиісті қызметке немесе күдікті жағымсыз құбылыстар сияқты шағымдарды тергеу мен басқаруға жауапты адамға жеткізілуі керек.

260. Күдікті жағымсыз реакциялар туралы хабарламаларды тексеруге жәрдемдесу мақсатында дәрілік зат сериясының сапасын тексеру туралы сұрау салуларды жеңілдету үшін жазбаша рәсімдер болуы тиіс.

261. Егер сапа ақауын тексеру басталса, хабарланған сапа ақауының келесі сипаттамасын көздейтін рәсімдер бар ;

1) сапа ақауының маңыздылығын анықтау. Оның аясында арбитраждық және (немесе) мұрағаттық үлгілерді тексеру немесе сынау қарастырылған, ал кейбір жағдайларда сериялы өндіріс жазбаларына, серияларды сертификаттау жазбаларына және серияларды бөлу жазбаларына шолу жасалады (әсіресе температураға сезімтал өнімдер үшін);

2) үлгіні сұрау немесе өтініш берушіден барлық ақаулы өнімді қайтару қажеттілігі және егер үлгі алынған болса, тиісті бағалауды орындау қажеттілігі;

3) осы ақаудың маңыздылығы мен күрделілігіне байланысты сапа ақауын білдіретін тәуекелді бағалау;

4) тарату желісінде қабылданатын тәуекелді азайту жөніндегі шаралардың әлеуетті қажеттілігіне қатысты шешімдер қабылдау процесі (серияны немесе өнімді кері қайтарып алу немесе басқа да іс-қимылдар);

5) осы дәрілік зат айналатын кез келген нарықта пациенттер үшін дәрілік заттың қолжетімділігіне кері қайтарып алу бойынша кез келген әсер ететін әсерді бағалау, сондай-ақ осындай әсер туралы тиісті уәкілетті органдарды хабардар ету қажеттілігі;

6) сапа ақауына және оны тексеруге қатысты жүзеге асырылатын ішкі және сыртқы ақпарат алмасу болып табылады;

7) сапа ақауының ықтимал себебін сәйкестендіру;

8) тиісті түзету және алдын алу іс-қимылдарын айқындау және жүзеге асыру, сондай-ақ олардың нәтижелілігін бағалау қажеттілігі.

3-параграф. Тергеу және шешім қабылдау

262. Мүмкін болатын сапа ақаулары туралы куәландыратын ақпарат барлық бастапқы мәліметтермен тіркеледі. Барлық тіркелген сапа ақауларының негізділігі мен маңыздылығы құжатталуы тиіс жүргізілетін тексеру көлеміне және қабылданатын іс-қимылдарға қатысты қабылданған шешімдерді негіздеу мақсатында сапа үшін тәуекелдерді басқару принциптеріне сәйкес бағаланды.

263. Егер сапа ақауы бір серияда анықталса немесе күдіктенсе, басқа серияларды және кейбір жағдайларда басқа өнімдерді тексеруге назар аударады, олар да әсер етпейтінін анықтайды. Атап айтқанда, ақаулы сериялардың немесе ақаулы компоненттердің бөліктері болуы мүмкін басқа серияларды зерттеледі.

264. Сапа ақауын тексеру сапа ақаулары туралы алдыңғы есептерге шолуды немесе назар аударуды және, мүмкін, одан әрі реттеушілік іс-қимылдарды талап ететін ерекше немесе қайталанатын проблемалардың кез келген белгілері туралы кез келген басқа да тиісті ақпаратты қамтиды.

265. Сапа ақауларын тексеру кезінде және одан кейін қабылданған шешімдер сапа ақауын білдіретін тәуекел деңгейін, сондай-ақ тіркеу дерекнамасының (зерттелетін өнім дерекнамасының) немесе тиісті өндірістік практика талаптарына кез келген сәйкессіздіктің ауырлығын көрсетіледі. Мұндай шешімдер пациенттердің қауіпсіздігін осы мәселе тудыруы мүмкін қауіп деңгейіне сәйкес қамтамасыз ету үшін уақтылы болады.

266. Тергеудің алғашқы кезеңдерінде сапа ақауының сипаты мен маңыздылығы туралы толық ақпарат әрдайым қол жетімді болмаса да, шешім қабылдау процестері осындай тергеу барысында тиісті уақыт нүктелерінде тәуекелді азайту жөніндегі тиісті іс-қимылдардың қабылдануын қамтамасыз етеді. Сапа ақауына қатысты барлық қабылданған шешімдер мен шаралар құжатталады.

267. Егер сапа ақауы өнімді кері қайтарып алуға немесе өнім жеткізілімінің әдеттен тыс қысқаруына әкеп соғуы мүмкін болса, өндіруші бұл туралы тіркеу куәлігін ұстаушыға (демеушіге) және барлық мүдделі уәкілетті органдарға (ұйымдарға) уақтылы хабарлайды.

4-параграф. Негізгі себептерді талдау, түзету және ескерту әрекеттері

268. Сапа ақауларын тексеру барысында негізгі себептерді талдау бойынша тиісті жұмыс деңгейі қолданылады. Егер сапа ақауының нақты себебін анықтау мүмкін болмаған жағдайда, ең ықтимал себептерді сәйкестендіруге және оны өңдеуге назар аударады.

269. Егер адамның қателігі сапа ақауының себебі ретінде күдіктенсе немесе анықталса, бұл мүмкін процесс, процедуралық немесе жүйелік қателіктер немесе мәселелер назардан тыс қалмас үшін ресми түрде негізделіп, мұқият қарастырады.

270. Сапа ақауына қатысты тиісті түзету және алдын алу әрекеттері анықталуы және қабылдануы тиіс. Нәтижелілігі осындай іс-әрекеттерді тексеру және бағалау.

271. Сапа ақаулары туралы жазбалар назар аударуды қажет ететін кез-келген нақты немесе қайталанатын мәселелерді анықтау үшін үрдістерді үнемі қарап отыру керек.

5-параграф. Өнімді кері қайтарып алу және төмендету бойынша басқа да әрекеттер

272. Кері қайтарып алу жөніндегі кез келген қызметті жүзеге асыру немесе тәуекелді азайту жөніндегі кез келген басқа да іс-қимылдарды жүзеге асыру мақсатында қажеттілігіне қарай жүйелі түрде қайта қаралатын және жаңартылатын жазбаша рәсімдер белгіленеді.

273. Өнімді нарыққа орналастырғаннан кейін, сапа ақауына байланысты тарату желісінен кез-келген қайтару қарастырылуы және кері байланыс ретінде басқарылуы керек. Бұл ереже сапа ақаулары бойынша есептілікті тексеруге жәрдемдесу үшін тарату желісінен өнім үлгілерін алуға (қайтаруға) қолданылмайды.

274. Кері қайтарып алу операцияларын жедел және кез келген уақытта бастау мүмкіндігі болуы тиіс. Кейбір жағдайларда халықтың денсаулығын қорғау мақсатында сапа ақауының нақты себебі мен маңыздылығы анықталғанға дейін кері қайтарып алу жөніндегі операцияларды бастау қажет болуы мүмкін.

275. Сериялардың (өнімдердің) дистрибьюциясы туралы жазбалар кері қайтарып алуға жауапты тұлғалар үшін оңай қол жетімді болуы және өнімді тікелей алған көтерме сатып алушылар мен тапсырыс берушілер туралы (тәулік бойы жұмыс істейтін мекенжайын, телефон және (немесе) факс нөмірлерін, жеткізілген өнімнің сериясы мен санын көрсете отырып), оның ішінде экспортталатын өнім мен медициналық үлгілерге қатысты жеткілікті ақпаратты қамтиды.

276. Зерттелетін дәрілік заттарға қатысты барлық зерттеу алаңдары сәйкестендірілуі және межелі елдер көрсетілуі тиіс. Тіркеу куәлігі берілген зерттелетін дәрілік затқа қатысты зерттелетін дәрілік затты өндіруші демеушімен ынтымақтастықта тіркелген дәрілік затпен байланысты болуы мүмкін кез келген сапа ақауы туралы тіркеу куәлігінің ұстаушысын хабардар етуі тиіс. Демеуші соқыр өнімді жылдам декодтау процедурасын енгізуі керек, мұнда жедел кері байланыс қажет. Демеуші процедураның соқыр өнімнің жеке басын қажетті мөлшерде ғана ашуын қамтамасыз етуі керек.

277. Халықтың денсаулығы үшін ықтимал қатерді және кері қайтарып алу бойынша ұсынылатын іс-әрекеттер көрсетуі мүмкін кез келген әсерді ескере отырып, бөлу желісінде кері қайтарып алу жөніндегі іс-әрекеттер қаншалықты алыс болуы тиіс деген мәселе бойынша мүдделі уәкілетті органдармен кейінгі консультацияларға назар аудару қажет. Уәкілетті органдар (ұйымдар) жарамдылық мерзімінің аяқталуына байланысты (мысалы, жарамдылық мерзімі қысқа өнім үшін) ақаулы серия үшін ұсынылған кері қайтарып алу бойынша ешқандай іс-қимыл жүргізілмейтін жағдайларда да хабардар етілуі тиіс.

278. Өнімді кері қайтарып алу ниеті болған жағдайда бұл туралы барлық мүдделі уәкілетті органдар (ұйымдар) алдын ала хабардар етілуге тиіс. Өте күрделі проблемалар үшін (яғни пациенттердің денсаулығына ықтимал елеулі әсер ете отырып, бұл туралы уәкілетті органдарға (ұйымдарға) алдын ала хабарлай отырып, қауіпті төмендету бойынша шұғыл іс-қимылдар қабылдауға болады (мысалы, өнімді қайтарып алу).

Мүмкіндігінше, барлық жерде мұндай іс-әрекеттердің алдын ала, оларды орындағанға дейін мүдделі уәкілетті органдармен (ұйымдармен) келісілуіне ұмтылу қажет.

279. Сондай-ақ, кері қайтарып алу жөніндегі ұсынылатын іс-әрекеттер әртүрлі нарықтарға әр түрлі әсер етуі мүмкін бе, және егер солай болса, нақты нарық үшін тәуекелді азайту жөніндегі тиісті іс-қимылдар мүдделі уәкілетті органдармен (ұйымдармен) әзірленуі және талқылануы тиіс пе, жоқ па, соны ескеру қажет. Кері қайтарып алу сияқты қауіпті төмендету жөніндегі шаралар туралы шешім қабылданғанға дейін емдік тағайындалуын ескере отырып, тіркелген баламасы жоқ дәрілік заттың жетіспеу қаупі қаралуы тиіс. Тәуекелді азайту бойынша күтілетін шараларды қабылдамау туралы кез келген шешім уәкілетті органдармен (ұйымдармен) алдын ала келісілуі тиіс.

280. Қайтарылып алынған өнім сәйкестендірілген болуы және жеке сенімді жерде сақталуы тиіс. Өнімнің қайтарып алынған барлық сериясына қатысты ресми өкім құжатпен ресімделуі тиіс. Кері қайтарып алынған өнімді қайта өңдеу туралы кез келген шешімді қабылдау үшін негіздеме құжатталуы және тиісті уәкілетті органмен (ұйыммен) талқылануы тиіс. Сондай-ақ, нарықта орналастырылатын кез-келген қайта өңделген сериялардың қалдық сақтау мерзімі ескерілуі керек.

281. Кері қайтарып алу процесінің барысы жеткізілген және қайтарылған өнім (өнім сериясы) саны арасындағы балансты қамтитын түпкілікті есепті аяқтау және шығару сәтіне дейін тіркелуі тиіс.

282. Шолу шараларының тиімділігі олардың сенімді және пайдалануға жарамды екенін растау үшін үнемі бағалануы керек. Мұндай бағалау жұмыс уақытында да, жұмыстан тыс уақытта да туындайтын жағдайларға қолданылуы тиіс. Мұндай бағалауды орындау кезінде кері қайтарып алу жөніндегі іс-әрекеттерді имитациялауды орындау қажеттілігін қарастырған жөн. Бұл бағалау құжатталған және негізделген болуы керек.

283. Кері қайтарып алуға қосымша сапа ақауларынан туындайтын тәуекелдерді басқару мақсатында қабылдануы мүмкін тәуекелді азайту жөніндегі басқа да ықтимал іс-әрекеттер бар. Мұндай әрекеттер медициналық қызметкерлер үшін олардың өнімнің ықтимал ақаулы сериясын пайдалануына қатысты ескерту хабарламаларын шығаруды қамтуы мүмкін. Оларды жеке тәртіппен қарау және мүдделі уәкілетті органдармен (ұйымдармен) талқылау қажет.

10-тарау. Өзін-өзі инспекциялау

1-параграф. Қағидаты

284. Өзін-өзі инспекциялау кәсіпорынның осы стандарттың талаптарын орындауын тексеру және қажетті түзету әрекеттерін ұсыну мақсатында жүргізілуі керек.

285. Персоналға, үй-жайларға, жабдықтарға, құжаттамаға, технологиялық процеске, сапаны бақылауға, дәрілік препараттардың сатылуына, наразылықтармен жұмыс істеу жөніндегі іс-шараларға және сапаны қамтамасыз ету қағидаттарына сәйкестігін тексерудің белгілі бір кестесіне сәйкес алдын ала бекітілген бағдарламаға сәйкес өзін-өзі инспекциялауды жүргізу жөніндегі қызметке қатысты мәселелерді тұрақты талдау қажет.

286 Өзін-өзі инспекциялауды кәсіпорын штатындағы арнайы тағайындалған білікті адам (адамдар) дербес және мұқият жүргізуі тиіс. Қажет болған жағдайда үшінші тарап ұйымдарының сарапшылары тәуелсіз аудит жүргізуі мүмкін.

287. Өзін-өзі инспекциялау нәтижелері құжатпен ресімделуі тиіс. Есептер тексеру барысында жасалған барлық бақылауларды және қолданылатын жерде түзету әрекеттері бойынша ұсыныстарды қамтуы тиіс. Әрекет, қабылданатын қорытындысы бойынша өзін-өзі инспекциялау, сонымен қатар құжатпен ресімдеу.

Бастапқы материалдар ретінде пайдаланылатын белсенді фармацевтикалық субстанцияларға қойылатын негізгі талаптар

2-параграф. Кіріспе

288. Тіркеу куәліктерін ұстаушылар мен дәрілік препараттарды өндірушілер бастапқы материалдар ретінде осы Стандартты сақтай отырып өндірілген белсенді фармацевтикалық субстанцияларды (бұдан әрі – БФС) ғана пайдаланады. Өндірістің бұл принциптері стандарттың осы бөлігінде егжей-тегжейлі көрсетілген.

3-параграф. Мақсаты

289. Стандарттың осы бөлігі сапаны басқарудың тиісті жүйесі бар БФС тиісті өндірісіне қатысты басшылық нұсқауларды білдіреді. Ол сондай-ақ БФС сапасы мен тазалығын оларға қойылатын талаптарға сәйкес қамтамасыз етуге арналған.

Стандарттың осы бөлігінде "өндіріс" ұғымы БФС-пен операциялардың барлық түрлерін: материалдарды қабылдауды, өндіруді, буып-түюді, қайта буып-түюді, таңбалауды, қайта таңбалауды, сапаны бақылауды, шығаруға, сақтауға және өткізуге рұқсат беруді, сондай-ақ тиісті бақылау шараларын қамтиды. Осы Стандарт тұтастай алғанда өндірісте жұмыс істейтін персоналдың еңбегін қорғау мәселелеріне қолданылмайды, сондай-ақ қоршаған ортаны қорғау мәселелерін қозғамайды. Бұл жағдайда жүзеге асырылатын бақылау өндірушінің тікелей міндеті болып табылады және заңмен реттеледі.Осы Стандарт, тұтастай алғанда, өндірісте жұмыс істейтін персоналдың еңбегін қорғау мәселелеріне қолданылмайды, сондай-ақ қоршаған ортаны қорғау мәселелерін қозғамайды. Бұл жағдайда жүзеге асырылатын бақылау өндірушінің тікелей міндеті болып табылады және заңмен реттеледі.

Осы Стандарт БФС Мемлекеттік тізілімге енгізу кезінде қойылатын талаптарды белгілемейді және фармакопеялық талаптарды алмастырмайды. Олар уәкілетті органдардың БФС дәрілік заттарды мемлекеттік тізілімге енгізуге (өндіруге рұқсат (лицензия) алуға) ерекше талаптар белгілеу функцияларын қозғамайды.

4-параграф. Қолдану аясы

290. Стандарттың осы бөлігі медициналық препараттар үшін пайдаланылатын БФС өндірісіне қойылатын талаптарды белгілейді. Стерильді БФС өндірісіне ол стерильдеу сатысына дейін ғана қолданылады және стерильдеу және асептикалық жағдайларда стерильденген БФС өндіру процестеріне қолданылмайды. Бұл процестер осы Стандартта көзделген қағидаттарға және осы Стандарттың № 1 қосымшасында көзделген талаптарға сәйкес жүргізіледі.

Стандарттың осы бөлігі жаңа алынған донорлық қан мен плазмаға қолданылмайды, өйткені қанды алу және сынау жөніндегі талаптар тиісті нормативтік құқықтық актілермен реттеледі, алайда донорлық қанды немесе плазманы бастапқы шикізат ретінде пайдалану арқылы алынатын БФС-ға қолданылады. Стандарттың осы бөлігі өлшеп оралмаған дәрілік заттарға қолданылмайды және БФС – ға қойылатын қосымша талаптар көрсетілген осы Стандарттың қосымшаларында, атап айтқанда № 2-7 қосымшаларда көзделген кез келген ауытқуларды ескере отырып, барлық басқа белсенді бастапқы материалдарға қолданылады.

Стандарттың осы бөлігінің 19-бөлімі клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттарды алу үшін пайдаланылатын БФС өндірісіне ғана қолданылатын талаптарды қамтиды.

БФС өндіруге арналған бастапқы материалдар деп бфс белсенді фармацевтикалық субстанцияларды өндіруде пайдаланылатын және БФС құрылымдарына маңызды құрылымдық фрагмент ретінде енгізілетін шикізат, аралық өнімдер немесе басқа да белсенді фармацевтикалық субстанциялар түсініледі. БФС өндіруге арналған бастапқы материалдар бір немесе бірнеше жеткізушілерден келісім бойынша сатып алынады не дербес жүргізіледі. БФС өндіруге арналған бастапқы материалдар, әдетте, белгіленген химиялық қасиеттері мен құрылымына ие.

Өндіруші БФС өндірісі басталатын кезеңді айқындайды және құжатпен негіздейді. Синтез процестері үшін бұл кезең БФС өндіруге арналған Бастапқы материалдарды технологиялық процеске енгізу кезеңі ретінде анықталады. Басқа процестер үшін (ашыту, экстракция, тазарту және т.б.) бұл кезең өндірістің нақты ерекшеліктерін ескере отырып анықталады. "БФС өндірісіне осы Стандарттың II бөлігінің ережелерін қолдану" кестесінде белсенді фармацевтикалық субстанцияларды өндіру үшін бастапқы материалдарды әдетте процеске енгізу сәтіне қатысты басшылық нұсқаулар келтірілген. Осы кезеңнен бастап осы аралық өнімдерге және (немесе) БФС өндіру сатысына стандарттың осы бөлігінің талаптары қолданылады. Олар БФС сапасына әсер ететін өндірістік процестің сыни сатыларының валидациясын қамтиды. Сонымен қатар, өндірушінің валидация жүргізу үшін технологиялық процестің сатысын таңдауы міндетті түрде бұл кезеңнің сыни екенін білдірмейді. Стандарттың осы бөлігінің талаптары, әдетте, көрсетілген кестеде сұр түспен белгіленген сатыда қолданылады. Бұл өндіріс процесінде осы кестеде көрсетілген барлық кезеңдер орындалады дегенді білдірмейді. Стандарттың осы бөлігінің талаптарын орындау қатаңдығы БФС өндірісінің алғашқы сатыларынан технологиялық процестің, тазалау мен буып-түюдің соңғы сатыларына дейін артады. БФС физикалық әдістерімен түйіршіктеу, қабықпен қаптау немесе бөлшектер мөлшерінің физикалық өзгеруі (мысалы, ірі және ұсақ ұнтақтау) сияқты мұндай өңдеуді осы стандарттың талаптарына сәйкес жүргізеді. Стандарттың осы бөлігі белсенді фармацевтикалық субстанцияларды өндіру үшін бастапқы материалдар ретінде айқындалған заттарды процеске енгізудің алдындағы сатыларға қолданылмайды. Стандарттың II бөлімінде "белсенді фармацевтикалық субстанция" ұғымы пайдаланылады, ол "белсенді фармацевтикалық ингредиент" (АФИ) ұғымының синонимі ретінде қарастырылады. Стандарттың осы бөлігінде қолданылатын ұғымдар және олардың анықтамалары ("терминдер мен анықтамалар" деген 20-бөлімде келтірілген) осы Стандарттың II бөлігінде ғана қолданылады. Осы Ереженің I бөлігінде қолданылатын ұқсас ұғымдар үшін осы Стандарттың "терминдер мен анықтамалар" жалпы бөлімінде анықтамалар келтірілген, сондықтан олар осы Стандарттың I бөлігінің контекстінде ғана қолданылады.

1-кесте

Осы Стандарттың II бөлігінің ережелерін БФС өндірісіне қолдану
Өндірістің түрі	Осы Стандарттың II бөлімі ережелерінің күші қолданылатын БФС өндіру сатысының атауы (сұр түспен белгіленген)
Химиялық өндіріс	БФС үшін шығыс шикізатты өндіру	БФС өндірісі үшін шығыс шикізатты процесске енгізу	Аралық өнімді өндіру	таңдау және тазалау	Физикалық әдісімен өңдеу және қаптау
Жануарлардан алынатын шикізаттан алынатын БФС	Ағзаларды, сұйықтықты немесе тіндерді жинау	Ұсақтау, араластыру және (немесе) алғашқы өндеу	БФС өндірісі үшін шығыс шикізатты процесске енгізу	таңдау және тазалау	Физикалық әдісімен өңдеу және қаптау
Өсімдік тектес шикізаттан алынатын БФС	өсімдікті жинау	ұсақтау және алғашқы экстракция	БФС өндірісі үшін шығыс шикізатты процеске енгізу	таңдау және тазалау	Физикалық әдісімен өңдеу және қаптау
БФС ретінде пайдаланылатын өсімдік сығындылары	өсімдікті жинау	ұсақтау және алғашқы экстракция	-	одан әрі экстракция	Физикалық әдісімен өңдеу және қаптау
Ұнтақталған немесе ұнтаққа үгітілген өсімдіктерден тұратын БФС	өсімдіктерді жинау және (немесе) өсіру және жинау	ұсақтау (ұнтақтау, ұсақтау)	-	-	Физикалық әдісімен өндеу және қаптау
Биотехнология: ферментация (тіндерді өсіру)	Жасуша негізгі және жұмыс істейтін банктерін құру	жасушалардың жұмыс банкін қолдау	жасушаларды өсіру және (немесе) ашыту	таңдау және тазалау	Физикалық әдісімен өңдеу және қаптау
БФС өндіруге арналған "классикалық" ферментациясы	Жасуша банкін құру	Жасуша банкін қолдау	ашыту процесіне жасушаларды енгізу	таңдау және тазалау	Физикалық әдісімен өңдеу және қаптау

5-параграф. Сапаны басқару

291. Сапа үшін өндірісте жұмыс істейтін барлық қызметкерлер жауапты болуы тиіс.

292. Әрбір өндіруші тиімді басқару жүйесін, басқарушы және тиісті өндірістік қызметкерлердің белсенді қатысуымен әзірлеуі, құжатты ресімдеуі және енгізуі тиіс.

293. Сапаны басқару жүйесі ұйымдық құрылымды, рәсімдерді, процестер мен ресурстарды, сондай-ақ сапа мен тазалыққа қатысты тиісті ерекшеліктердің барлық талаптарына БФС сәйкес келетін кепілдігін қамтамасыз ету үшін қажет қызметті қамтуы тиіс. Сапаға қатысы бар барлық қызметтердің түрлерін анықтау және құжатты ресімдеу қажет.

294. Сапаны және сапа бақылауын қамтамасыз ету функцияларын орындайтын өндірістік бөлімнен тәуелсіз сапа бөлімі (бөлімдері) болуы қажет. Бұл сапаны және сапа бақылауын қамтамасыз ету жеке қызметтер немесе ұйымның мөлшерімен құрылымына байланысты бір тұлға немесе тұлғалар тобы болуы мүмкін.

295. Аралық өнімді және БФС шығаруға рұқсат беретін уәкілетті тұлғаларды нақты айқындау қажет.

296. Сапаға қатысы бар барлық іс-әрекеттер оларды орындау кезінде құжатты ресімделуі тиіс.

297. Белгіленген рәсімдерден кез-келген ауытқу құжатты ресімделуі және негізделуі керек. Сыни ауытқуларға тексеру жүргізу қажет, сондай-ақ осы тексерумен жасалған қорытындылар құжатпен ресімделуі тиіс.

298. Егер кәсіпорында осындай пайдалануды рұқсат ететін тиісті жүйелер болмаса (мысалы, Стандарттың осы бөлігінің 10.20-тармағында сипатталғандай карантин мәртебесінде шығару немесе сапа бағалауы әлі аяқталмаған шикізатты немесе аралық өнімді пайдалану), материалдарды шығаруға немесе пайдалануға сапа бөлімі (бөлімдері) жүргізген бағалау нәтижелері бойынша қанағаттанарлық қорытынды алғанға дейін рұқсат етілмейді.

299. Жауапты басшы тұлғаларды уәкілетті органдар инспекцияларының нәтижелері, осы Стандарт талаптарының сақталуына қатысты елеулі кемшіліктер, өнімнің ақаулары және тиісті шараларды қабылдау туралы (мысалы, сапаға қатысты наразылықтар, пікірлер, уәкілетт іоргандардың іс-әрекеттері туралы және т.б.) уақтылы хабардар ету рәсімдерін әзірлеу қажет.

300. Сапаны басқару мақсатына қол жеткізу үшін құрамында тиісті өндірістік практикасы, сапаны бақылау және сапа үшін тәуекелдерді басқаруы бар жан-жақты әзірленген және сапа жүйесі дұрыс жұмыс істейтін енгізілуі тиіс.

6-параграф. Сапа үшін тәуекелдерді басқару

301. Сапа үшін тәуекелдерді басқару БФС сапасы үшін бағалаудың, бақылаудың, ақпаратты берудің және тәуекелдерді шолудың жүйелі процесі болып табылады. Бұл процесті перспективалы және ретроспективті жүзеге асыруға болады.

302. Сапа үшін тәуекелдерді басқару жүйесі мыналарға кепілдік берукерек:

тәуекелдерді бағалау ғылымибілімге, өндірістік тәжірибеге негізделеді және қорыындысында БФС тұтынушысымен ақпарат алмасу жолымен пациентті қорғаумен байланысты;

сапа үшін тәуекелдерді басқару процесін құжатты ресімдеуінің және формализациясының, күшінің деңгейі тәуекелдер деңгейімен сәйкестендіріледі.

Процестермен сапа үшін тәуекелдерді басқаруды қолдану мысалдар осы Стандарттың III бөлімінде келтірілген.

7-параграф. Сапа бөлімінің (бөлімдерінің) міндеттері

303. Сапа бөлімі сапаға қатысты барлық мәселелерді шешуге қатысуы тиіс.

304. Сапа бөлімі өнімнің сапасына қатысы бар барлық құжаттарды қарау және келісуі тиіс.

305. Тәуелсіз сапа бөлімінің негізгі міндеттері басқа қызметтерге беруге жатпайды. Бұ міндеттер жазбаша түрде ұсынылуы керек және мыналарды қамтуы тиіс (бірақ мұнымен шектелу міндетті емес):

барлық БФС шығаруға рұқсат беру немесе бас тарту. Өндіруші кәсіпорынның бақылау саласынан тыс пайдалануға арналған аралық өнімді шығаруға рұқсат беру немесе бас тарту;

бастапқы шикізатты, аралық өнімді, өлшеп-оралған және таңбалау үшін материалдарды шығаруға рұқсат беру немесе бастарту жүйесін құру;

іске асыру үшін БФС шығаруға рұқсат берер алдында серия өндірісі бойынша толтырылған жазбаларды және процестің сыни сатыларына қатысты зертханалық бақылау құжаттарын тексеру;

сыни ауытқулардың себептерін тексеруді қамтамасыз ету және оларды жою;

барлық ерекшеліктер мен негізгі өндірістік нұсқаулықтарды келісу немесе бекіту;

аралық өнімнің немесе БФС сапасына әсер етуі мүмкін барлық рәсімдерді келісу немесе бекіту;

ішкі аудиттерді (өзін-өзі инспекциялау) жүргізуді қамтамасыз ету; келісімшарт бойынша жұмыс істейтінаралық өнім мен БФС өндірушілерінмақұлдау;

аралық өнімнің немесе БФС сапасына ықтимал әсер етуі мүмкін өзгерістерді бекіту;

валидация бойынша хаттамалар мен есептерді қарау және бекіту;

сапаға байланысты наразылықтар бойынша тексеру жүргізуді және шешімдер қабылдауды қамтамасыз ету;

техникалық қызмет көрсету, калибрлеужәне сыни жабдықты тексеру үшін қолданылатын жүйелер тиімді екенін растау;

бастапқы шикізат пен материалдардың сынауын және нәтижелерді құжатты ресімделуін қамтамасыз ету;

қайта сынақтаржүргізудің немесе жарамдылық мерзімінің аяқталуын белгілеген күндерін растау үшін тұрақтылық, сондай-ақ қажет болған жағдайда БФС және (немесе) аралық өнімді сақтау шарттарытуралы мәліметтердіңболуынқамтамасыз ету;

өнім сапасына шолу жасау (стандарттың осы бөлігінің 2.6-тармағында келтірілген нұсқауларға сәйкес).

8-параграф. Өндірістік қызмет бойынша міндеттер

306. Өндірістік қызмет бойынша міндеттер жазбаша түрде ұсынылуы қажет және мыналарды қамтуы тиіс (бірақ мұнымен шектелу міндетті емес):

1) Бекітілген рәсімге сәйкес аралық өнімді немесе БФС өндіру жөніндегі нұсқаулықтарды әзірлеу, қайта қарау, бекіту және бөлу;

2) БФС және қажет болған жағдайда алдын ала бекітілген нұсқаулықтарға сәйкес аралық өнім өндірісі;

3) өнім сериясын өндіру жөніндегі барлық жазбаларды қарау және олардың толтырылғанын және қол қойылғанын растау;

4) өндіріс процесінен барлық ауытқуларды міндетті құжаттауды және оларға бағалау жүргізуді, сондай-ақ барлық сындарлы ауытқуларды тергеп-тексеруді және алынған қорытындыларды құжаттамалық ресімдеуді қамтамасыз ету болып табылады;

5) Өндірістік үй-жайлардың тазалығын қамтамасыз ету және қажет болған жағдайда оларды дезинфекциялау;

6) қажетті калибрлеуді орындауды, сондай-ақ жазбаларды жүргізуді және сақтауды қамтамасыз ету болып табылады;

7) үй-жайлар мен жабдықтарға қызмет көрсетуді, сондай-ақ жазбаларды жүргізуді және сақтауды қамтамасыз ету;

8) валидация хаттамалары мен есептерді тексеруді және келісуді қамтамасыз ету;

9) өнімге, процеске немесе жабдыққа қатысты ұсынылатын өзгерістерді бағалау;

10) жаңа және қажет болған жағдайда жаңғыртылған Үй-жайлар мен жабдықтардың біліктілігін қамтамасыз ету болып табылады.

9-параграф. Ішкі аудиттер (өзін-өзі инспекциялау)

307. БФСөндірісінің осы Стандарттың талаптарына сәйкестігін растау үшін бекітілген кестеге сәйкес ішкі аудиттерді бекітілген кестеге сәйкес тұрақты жүргізу қажет.

308. Ішкі аудит нәтижелері және кейінгі түзету әрекеттері құжатпен ресімделіп, кәсіпорынның жауапты басшыларына хабарлануы керек. Келісілген түзету іс-әрекеттерді уақтылы және тиімді орындау керек.

10-параграф. Өнім сапасына шолу жасау

309. Процестің тұрақтылығын растау үшін БФС сапасына тұрақты шолу жасау керек. Мұндай сапа шолулары, әдетте, жыл сайын, құжаттамалық ресімдеумен жүргізілуі керек. Олар кем дегенде мыналарды қамтуы тиіс:

1) сындарлы нүктелер бойынша өндіріс процесінде бақылау және сындарлы көрсеткіштер бойынша БФС сынау нәтижелерін шолу;

2) бекітілген ерекшеліктерге сәйкес келмейтін барлық серияларға шолу; барлық сыни ауытқуларға немесе сәйкессіздіктерге және олармен байланысты тергеулерге шолу;

3) процестерге немесе талдау әдістемелеріне енгізілген кез келген өзгерістерге шолу жасау;

4) тұрақтылықты зерттеу бағдарламасының нәтижелеріне шолу;

5) сапамен байланысты барлық қайтарымдарды, шағымдар мен пікірлерді шолу;

6) түзету әрекеттерінің барабарлығына шолу.

310. Осы шолудың нәтижелерін талдау және түзету әрекетін қабылдау немесе қайта валидация жүргізу қажеттігін бағалау қажет. Мұндай түзету әрекеті қажеттілігінің негіздемесі құжатпен ресімделуі керек. Келісілген түзету әрекеттерді уақтылы және тиімді жүзеге асыру керек.

11-параграф. Персонал

311. Аралық өнім мен БФС өндіруді, сондай-ақ олардың өндірісін қадағалауды жүзеге асыру үшін тиісті білімі, дайындығы және (немесе) практикалық тәжірибесі бар персоналдың жеткілікті саны болуы тиіс.

312. Аралық өнім және БФС өндірісімен айналысатын барлық персоналдың міндеттері нақты анықталуы және жазбаша нысанда жазылуы тиіс.

313. Білікті мамандарды тарта, ең аз дегенде қызметкер орындайтын нақты жұмыстармен, сондай-ақ қызметкердің функционалдық міндеттеріне қатысы бар осы стандарттың талаптарына байланысты мәселелер бойынша персоналды тұрақты оқытуды жүргізу қажет.

12-параграф. Персоналдың гигиенасы

314. Персонал гигиена қағидаларын сақтауы тиіс.

315. Персонал таза, өзінің жұмысына сәйкес келетін киім кию керек, оны қажет болған жағдайда өзгерту керек. Аралық өнімдер мен БФС ластанудан қорғау үшін қажет болған жағдайда басын, бетін, қолын және білегін жауып тұратын қосымша қорғаныс киімін қолдануы тиіс.

316. Персонал аралық өнімдермен немесе БФС-мен тікелей байланыста болудан аулақ болуы тиіс.

317. Темекі шегу, шайнау, тамақтану, ішу және тағамды сақтау өндіріс орындарынан бөлек тек қана арнайы жерлерде рұқсат етіледі.

318. Егер персоналда инфекциялық ауралар немесе дене бетінің қорғалмаған жерлерінде ашық жарақаттар болса оларды жұмысқа қатысудан шығару керек, өйткені бұл БФС сапасына қауіп төндіреді. Аурудың айқын белгілері немесе терінің ашық зақымы бар (медициналық тексеру немесе бақылау нәтижелері бойынша) кез-келген қызметкерді, денсаулығының жағдайы БФС сапасына кері әсер етуі мүмкін жұмыстан, ол қалпына келтірілмейінше немесе қызметкерге жұмыс рұқсат етілгені туралы медициналық қорытынды алғанға дейінжұмыстан шеттету керек.

13-параграф. Консультанттар

319. Аралық өнімді немесе БФС өндіру және бақылау мәселелері жөніндегі консультанттарда, оларды шешу үшін шақырған мәселелер бойынша консультация беру үшін тиісті білімі, дайындығы, практикалық тәжірибесі немесе олардың кез келген үйлесімі болуы тиіс.

320. Олардың жеке деректерін, тұратын мекен-жайын, біліктілігін және осы консультанттар ұсынатын қызмет түрін көрсете отырып тіркеуінжүргізу қажет.

14-параграф. Ғимараттар мен үй-жайлар

321. Аралық өнімдер мен БФС өндіруде қолданылатын ғимараттар мен үй-жайлар, өндірістің түрі мен сатысына сәйкес оларды тазалау, күту және жұмыс істеу мүмкіндігін қамтамасыз ету үшін орналастырылуы, жобалануы және салынуы керек. Үй-жайлар ластанудың ең аз мүмкіндігімен жобалануы тиіс. Аралық өнімдердің немесе БФС микробиологиялық сипаттамаларына қатысты ерекшеліктер орнатылған жағдайда, үй-жайлар қажетсіз микробтық ластану қаупін шектеу мүміндігімен жобалануы тиіс.

322. Ғимараттар мен үй-жайлар жабдықты дұрыс орналастыру, материалдарды сақтау және жылжыту үшін, араласу мен ластанудың алдын-алу үшін жеткілікті кең болуы керек.

323. Егер жабдық (мысалы, жабық немесе оқшауланған жүйелер) материалдардың сенімді қорғауын қамтамасыз етсе, оны үй-жайлардан тыс орналастыруға болады.

324. Материалдарды ауыстыру және ғимарат пен үй-жайларда персоналдың қозғалысы шатасуды немесе ластануды болдырмайтындай етіп қарастырылуы тиіс.

325. Келесі операциялар үшін нақты аймақтар немесе басқа бақылау жүйелері анықталуы тиіс:

1) пайдалануға рұқсат берілгенге дейін немесе қабылданбағанға дейін келіп түскен материалдарды қабылдау, сәйкестендіру, сынамалар алу және карантин;

2) аралық өнімді және БФС шығаруға рұқсат берілгенге дейін немесе қабылданбағанға дейін карантинде сақтауды қамтамасыз етеді;

3) аралық өнім мен БФС сынамаларын іріктеу;

4) қабылданбаған материалдарды олардан құтылғанға дейін сақтау (мысалы, қайтару, қайта өңдеу немесе жою);

5) пайдалануға рұқсат етілген материалдарды сақтау;

6) технологиялық операциялар;

7) буып-түю және таңбалау бойынша операциялар;

8) зертханалық талдаулар жүргізу.

326. Персоналдың дайындығы үшін (қол жуу және т.б.) қажетті үй-жайлардың және дәретхана бөлмелерінің жеткілікті саны болуын қарастыру және оларды таза ұстау қажет.Оларға ыстық және суық су жеткізілуі тиіс, сабын немесе басқа жуғыш зат, ауа кептіргіштер немесе бір рет қолданылатын сүлгілер болуы тиіс.Қол жуғыштар мен дәретхана бөлмелері өндірістік аймақтардан бөлек, бірақ оңай қолжетімді болуы тиіс.Киім ауыстыруға және қажет болған жағдайда душ қабылдауға арналған үй-жайлардың болуын қамтамасыз ету қажет.

327. Зертханалық аймақтарды (жұмыстарды), әдетте, өндірістік аймақтардан бөлу қажет. Кейбір зертханалық аймақтарды, атап айтқанда, өндіріс процесінде бақылау үшін пайдаланылатын аймақтарды, егер технологиялық процесс операциялары зертханалық өлшеулердің дәлдігіне қолайсыз әсер етпесе, ал зертханалық жұмыстар технологиялық процеске, аралық өнімге немесе БФС қолайсыз әсер етпесе, өндірістік аймақтарда орналастыруға болады.

15-параграф. Инженерлік жүйелер

328. Өнімнің сапасына әсер етуі мүмкін барлық инженерлік жүйелер (мысалы, бу, газ, сығылған ауа, сонымен қатар жылыту, желдету және ауаны баптау жүйелері) біліктіліктен өтуі тиіс. Оларды тиісті түрде бақылау және рұқсат етілген шектерден асып кетсе шаралар қабылдау қажет.Осы инженерлік жүйелердің сызбалары болуы тиіс.

329. Қажет болған жағдайда тиісті желдету және ауаны сүзу жүйелерін, сондай-ақ сору құрылғыларын қарастыру қажет.Бұл жүйелер ластану және айқаспалы ластану қаупін барынша азайтатындай етіп жобалануы және құрастырылуы тиіс.Олар сондай-ақ, егер өндірістің осы кезеңі үшін қажет болса, ауа қысымын, микроорганизмдердің болуын (егер қажет болса), тозаңдануды, ылғалдылықты және температураны бақылауға арналған жабдықпен жабдықталуы тиіс.БФС өндірістік ортаның әсеріне ұшырайтын аймақтарға ерекше назар аудару қажет.

330. Ауаны рециркуляциялайтын өндірістік үй-жайларда ластану және айқаспалы ластану қаупін болдырмау бойынша шараларды қарастыру қажет.

331. Стационарлық құбырлар тиісті түрде сәйкестендірілуі тиіс. Мұны жеке құбырларды, тиісті құжаттаманы, компьютерлік бақылау жүйелерін таңбалау арқылы немесе басқа әдістермен жасауға болады.Құбырларды аралық өнімнің немесе БФС ластану қаупін болдырмайтындай етіп орналастыру қажет.

332. Ағындардың тиісті өлшемдері болуы тиіс және ағынның үзілуін қамтамасыз етуі керек немесе қажет болған жағдайда кері ағынның алдын алатын құрылғысы болуы тиіс.

16-параграф. Су

333. БФС өндірісінде пайдаланылатын су болжамды мақсатына сәйкес келетіндігі расталуы тиіс.

334. Егер басқа нұсқаулар болмаса, өндірістік процесте пайдаланылатын судың сапасы, кем дегенде, ауыз суға қойылатын нормативтік құжаттардың талаптарына сәйкес келуі тиіс.

335. Егер БФС сапасын қамтамасыз ету үшін ауыз су сипаттамалары жеткіліксіз болса және судың химиялық және (немесе) микробиологиялық сипаттамаларына неғұрлым қатаң талаптар қажет болса, физикалық (химиялық) қасиеттері, микроорганизмдердің жалпы саны, жол берілмейтін микроорганизмдер және (немесе) судағы эндотоксиндердің құрамы бойынша суға тиісті ерекшеліктер әзірленуі тиіс.

336. Егер өндіруші өндірісте пайдаланылатын суды белгілі бір сапаға жеткізу үшін арнайы өңдеуге ұшыратса, онда өңдеу процесі валидациядан өтуі керек және оны белгіленген шектерді ескере отырып бақылау керек.

337. Егерстерильденбеген БФС өндіруші өз өнімін кейіннен стерильді дәрілік препаратты өндіру үшін пайдалануға ниеттенсе немесе оның өнімі стерильді дәрілік препаратты алу үшін жарамды деп мәлімдесе, онда бөлу мен тазартудың соңғы сатыларында пайдаланылатын суды мониторингке жәнемикроорганизмдердің, жол берілмейтін микроорганизмдер мен эндотоксиндердің жалпы санына қатысты бақылауға алған жөн.

17-параграф. Аймақтарды бөлу

338. Пенициллиндер немесе цефалоспориндер сияқты жоғары сенсибилизациялаушы белсенділігі бар өнімдерді өндіруді үй-жайлар, ауаны өңдеуге арналған жабдықтар және технологиялық жабдықтар кіруі мүмкін арнайы бөлінген өндірістік аймақтарда жүзеге асыру қажет.

339. Арнайы бөлінген өндірістік аймақтар, инактивациялау және (немесе) тазартудың валидацияланған рәсімдері белгіленген және жүзеге асырылатын жағдайларды қоспағанда, инфекциялық қасиеттері, жоғары фармакологиялық белсенділігі немесе уыттылығы бар заттар (мысалы, кейбір стероидтар немесе цитоуытты ісікке қарсы дәрілер) үшін қарастырылуы тиіс.

340. Персонал, материалдар және бір бөлінген аймақтан екіншісіне ауысатын өзге де объектілер тарапынан айқаспалы ластанудың алдын алу үшін тиісті шараларды әзірлеп, қолданысқа енгізу қажет.

341. Гербицидтер мен пестицидтер сияқты уыттылығы жоғары фармацевтикалық емес заттары бар кез келген технологиялық операцияларды (өлшеуді, ұнтақтауды немесе орауды қоса алғанда) БФС өндіру үшін пайдаланылатын ғимараттарда және (немесе) сол жабдықта жүргізуге жол берілмейді. Осындай уыттылығы жоғары фармацевтикалық емес заттармен жұмысты және оларды сақтауды БФС бөлек жүзеге асыру керек.

18-параграф. Жарықтандыру

342. Барлық аймақтарда тазалау, техникалық қызмет көрсету және операцияларды тиісінше орындау үшін тиісті жарықтандыру қамтамасыз етілуі тиіс.

19-параграф. Ағындар мен қалдықтар

343. Ғимараттардың ішінде және сыртында, сондай-ақ тікелей іргелес аумақта ағынды суларды, қалдықтарды және басқа да пайдаланылған материалдарды (мысалы, өндірістің қатты, сұйық және газ тәрізді жанама өнімдері) қауіпсіздікті қамтамасыз ете отырып және санитариялық-гигиеналық нормаларды сақтай отырып, уақтылы жойылуы қажет. Қоқысқа арналған контейнерлер және (немесе) ағынды құбырлар нақты таңбалануы тиіс.

20-параграф. Санитариялық өңдеу және техникалық қызмет көрсету

344. Аралық өнімді және БФС өндіру кезінде пайдаланылатын ғимараттарға тиісті түрде қызмет көрсету, жөндеу және таза ұстау қажет.

345. Санитариялық өңдеу үшін жауапкершілік анықталған, тазарту кестелері келтірілген, ғимараттар мен үй-жайларды тазарту кезінде қолданылатын әдістер, жабдықтар мен материалдар санамаланған жазбаша рәсімдерді әзірлеу қажет.

346. Аралық өнімдер және БФС жабдығының, шығыс материалдардың, өлшеп-оралған және таңбалау үшін материалдардың ластануын болдырмау үшін кеміргіштерге, инсектицидтерге, фунгицидтерге, фумиганттарға және тазарту және дезинфекциялау құралдарына қарсы тиісті құралдарды қолдану бойынша жазбаша рәсімдерді әзірлеу қажет.

21-параграф. Жобалау және монтаждау

347. Аралық өнімді және БФС өндіру кезінде пайдаланылатын жабдықтың тиісті конструкциясы, тиісті өлшемдері болуы және өзінің мақсатына сәйкес, қызметкерлер тазартуды, дезинфекциялауды (қажет болған жағдайда) және техникалық қызмет көрсетуді жүзеге асыра алатындай орналасуы тиіс.

348. Шикізатпен, аралық өнімдермен немесе БФС-мен жанасатын жабдықтың беттері аралық өнімдердің және БФС сапасына әсер етпеуі және бекітілген спецификацияларда белгіленген рұқсат етілген мәндерден тыс олардың сапа көрсеткіштерінің шығуына әкелмеуі тиіс.

349. Технологиялық жабдық біліктілік кезінде белгіленген жұмыс ауқымдары шегінде ғана пайдалануы тиіс.

350. Аралық өнім немесе БФС өндірісінде пайдаланылатын негізгі жабдық (мысалы, реакторлар, сақтауға арналған сыйымдылықтар) және стационарлық технологиялық желілер тиісті түрде сәйкестендірілуі тиіс.

351. Майлау, қыздыруға арналған сұйықтық немесе хладагенттер сияқты жабдықтың жұмыс істеуі үшін қажетті кез келген заттар аралық өнімнің немесе БФС сапасын ерекшеліктерде белгіленген рұқсат етілген мәндерден тыс өзгертпеу үшін аралық өніммен немесе БФС жанаспауы тиіс.

Осы материалдардың пайдалануға жарамдылығына әсер ететін жағымсыз әсерінің жоқтығына көз жеткізу үшін осы талаптан кез келген ауытқуларға бағалау жүргізу керек. Мүмкін болса, тамақ өнеркәсібіне арналған майлар мен майлауларды пайдалану керек.

352. Бұл қолданылатын барлық жағдайларда жабық немесе герметикалық жабылатын жабдықты пайдалану қажет. Ашық жабдықты пайдалану немесе оны ашу кезінде ластану қаупін барынша азайту үшін сақтық шараларын қабылдау қажет.

353. Пайдаланылатын жабдық сызбаларының, сондай-ақ бекітудің сыни жүйелерінің (мысалы, бақылау-өлшеу аспаптарының, қосалқы жүйелердің) өзекті жиынтығы болуы тиіс.

359. Қалдықтарға қатысты қабылдау өлшемшарттарын белгілеу, сондай-ақ осы

22-параграф. Жабдықтарға техникалық қызмет көрсету және тазалау

354. Жабдықтарға профилактикалық техникалық қызмет көрсетуді оларды жүргізу үшін жауапкершілік анықталған, бекітілген кестелер мен рәсімдерге сәйкес жүргізу қажет.

355. Жабдықты тазалау және кейіннен оны аралық өнім мен БФС өндіру кезінде пайдалануға рұқсат алу бойынша жазбаша нұсқаулықтарды әзірлеу қажет. Тазарту рәсімдерін операторлар кез-келген түрдегі жабдықты жаңғыртылатын және тиімді түрде тазарта алатындай етіп егжей-тегжейлі сипаттау қажет.

Бұл рәсімдер мыналарды қамтуы керек:

1) Жабдықты тазалау үшін жауапкершілікті белгілеу;

2) санитариялық өңдеу кестелерін қоса алғанда (қажет болған кезде) тазалау кестелері;

3) Жабдықты тазалау үшін пайдаланылатын жуу құралдарын дайындауды қоса алғанда, әдістер мен материалдардың толық сипаттамасы;

4) тиісті тазалауды қамтамасыз ету үшін жабдықтың әрбір бірлігін (қажет болған жағдайда) бөлшектеу және құрастыру жөніндегі нұсқаулықты қамтиды;

5) алдыңғы серияның таңбалануын алып тастау жөніндегі нұсқаулықтар; таза жабдықты пайдалану алдында контаминациядан қорғау жөніндегі нұсқаулықтар;

6) егер іс жүзінде жүзеге асыру мүмкін болса, жабдықты тікелей пайдалану алдында оның тазалығын тексеру тәртібі;

7) процестің аяқталуы мен жабдықты тазалау арасындағы ең көп уақыт аралығын белгілеу (қолданылатын кезде).

356. Жабдық пен керек-жарақтарды тазалау, сақтау және қажет болған жағдайда аралық өнім мен БФС сапа көрсеткіштерінің спецификацияларда белгіленген шектен шығуына әкелуі мүмкін ластануды немесе материалды көшіруді болдырмау үшін дезинфекциялау немесе стерильдеу қажет.

357. Үздіксіз технологиялық процеске немесе бір аралық өнімнің немесе сол БФС-ның дәйекті серияларын кампаниялармен өндіруге арналған жабдыққа қатысты ластанудың (мысалы, ыдырау өнімдерінің немесе микроорганизмдердің жол берілмейтін санының) жинақталуын және тасымалдануын болдырмау үшін белгілі бір уақыт аралығында тазалау жүргізу қажет.

358. Әртүрлі материалдарды өндіру үшін пайдаланылатын жабдықты айқаспалы ластануын болдырмау үшін оларды ауыстыру арасындағы аралықта тазалау қажет. Өлшемдерді негіздеу және тазарту мен жуғыш заттарды таңдау қажет.

360. Жабдық оның құрамына және тазалық жағдайына қатысты тиісті түрде таңбалануы тиіс.

23-параграф. Калибрлеу

361. Аралық өнімнің немесе БФС сапасын қамтамасыз ету үшін сыни мәні бар бақылау-өлшеу және талдау жабдығын (оның ішінде таразыларды, мониторингке арналған аспаптарды) калибрлеуді жазбаша нұсқаулықтарға және белгіленген кестеге сәйкес жүргізу қажет.

362. Калибрлеуді тиісті сертификатталған стандартты үлгілерге (егер бар болса) дейін бақыланатын стандартты үлгілерді пайдалана отырып жүргізу қажет.

363. Калибрлеу жазбалары сақталуы тиіс.

364. Сыни жабдықты калибрлеудің қазіргі жағдайы белгілі және оны тексеру үшін қол жетімді болуы тиіс.

365. Калибрлеу өлшемшарттарына сәйкес келмейтін құрылғыларды пайдаланбаңыз.

366. Сыни аспаптар үшін бекітілген калибрлеу стандарттарынан ауытқуларды оның соңғы сәтті калибрлеуден кейін осы жабдықты пайдалана отырып өндірілген аралық өнім мен БФС сапасына әсер еткенін анықтау үшін тексеру қажет.

24-параграф. Компьютерлендірілген жүйелер

367. Тиісті өндірістік практикаға жататын компьютерлендірілген жүйелер валидацияға жатады. Валидацияның тереңдігі мен масштабы компьютерлендірілген жүйелерді қолданудың әртүрлілігіне, күрделілігіне және күрделілігіне байланысты.

368. Монтаждаудың тиісті біліктілігі мен жұмыс істеу біліктілігі қойылған міндеттерді орындау үшін компьютерлік жабдық пен бағдарламалық қамтамасыз етудің жарамдылығын көрсетуі тиіс.

369. Нарыққа жеткізілетін, білікті бағдарламалық жасақтама сол деңгейдегі сынақтарды қажет етпейді. Егер қолданыстағы жүйе орнату кезінде валидациядан өтпесе, тиісті құжаттама болған кезде ретроспективті валидация жүргізуге болады.

370. Компьютерлендірілген жүйелер деректерге рұқсатсыз қол жеткізуді немесе деректерді өзгертуді болдырмау үшін бақылаудың жеткілікті деңгейіне ие болуы қажет. Деректердің жеткіліксіздігін болдырмау бойынша шараларды қарастыру қажет (мысалы, жүйені ажырату салдарынан деректерді тіркеудің болмауына байланысты). Деректердің кез келген өзгерістері туралы, деректердің соңғы енгізілуі туралы, олардың кім және қашан жасағаны туралы ақпарат тіркелуі тиіс.

371. Компьютерлендірілген жүйелерді пайдалану және техникалық қызмет көрсету бойынша жазбаша рәсімдер болуы қажет.

372. Егер сыни деректер қолмен енгізілсе, оларды енгізу дәлдігін қосымша тексерілуін қарастыру қажет. Мұндай тексеруді екінші оператор немесе жүйенің өзі орындай алады.

373. Аралық өнімнің немесе БФС сапасына, жазбалардың немесе сынақ нәтижелерінің сенімділігіне әсер етуі мүмкін компьютерлендірілген жүйелердің жұмысындағы іркілістер құжатпен ресімделуі және тексерілуі тиіс.

374. Компьютерлендірілген жүйелердегі өзгерістерді өзгерістер енгізу рәсімдеріне сәйкес жүзеге асыру, оларды ресми түрде санкциялау, құжатпен ресімдеу және тестілеу қажет. Компьютерлік жабдықты, бағдарламалық қамтамасыз етуді және жүйенің басқа да сыни компоненттерін модификациялауды және жетілдіруді қоса алғанда, барлық өзгерістердің жазбаларын сақтау қажет. Бұл жазбалар жүйенің валидацияланған күйінде сақталуының дәлелі болуы тиіс.

375. Егер жүйенің істен шығуы немесе бұзылуы жазбалардың үнемі жоғалуына әкелсе, ақпаратты резервтік көшіру жүйесін қарастырған жөн. Барлық компьютерлендірілген жүйелерде деректерді қорғауды қамтамасыз ететін құралдар көзделуі тиіс.

376. Қосымша ретінде компьютерлік жүйеге деректерді басқа тәсілмен жазуға рұқсат етіледі.

25-параграф. Құжаттама және жазбалар

377. Аралық өнімді немесе БФС өндіруге қатысы бар барлық құжаттарды жазбаша рәсімдерге сәйкес жасау, тексеру, бекіту және тарату қажет. Құжаттар жазбаша түрде де, электронды түрде де ресімделуі мүмкін.

378. Барлық құжаттаманы беруді, қайта қарауды, ауыстыруды немесе алып қоюды олардың алдыңғы нұсқалары туралы мәліметтерді сақтай отырып бақылау қажет.

379. Барлық құжаттарды (мысалы, технологияларды әзірлеу, масштабтау, беру, процесті валидациялау, оқыту және өндіріс жазбалары, бақылау жөніндегі құжаттар мен іске асыру жазбалары) сақтау жүйесін ұйымдастыру қажет. Бұл құжаттардың сақталу мерзімін көрсету қажет.

380. Өндірістің, бақылаудың және бөлудің барлық жазбаларын серияның жарамдылық мерзімі аяқталғаннен кейін кемінде 1 жыл сақтау қажет.БФС қайта сынау деректері бар жазбаларды серия толық іске асырылғаннан кейін кемінде 3 жыл сақтау керек.

381. Жазбаларды операциялар орындалғаннан кейін бірден осы үшін арнайы көзделген орындарда өшірілмейтін сиямен орындау керек. Жазба жасаған адам көрсетілуі керек. Жазбалардағы түзетулердің күні мен қол қойылуы тиіс және жазбаны оның бастапқы түрінде оқуға кедергі келтірмеуі тиіс.

382. Сақтау кезеңі ішінде жазбалардың түпнұсқалары немесе олардың көшірмелері осы жазбаларда сипатталған жұмыстар жүзеге асырылған кәсіпорында оңай қол жетімді болуы тиіс. Егер электрондық немесе басқа құралдардың көмегімен жазбаларды тез алу қамтамасыз етілсе, оларды сақтау үшін басқа орындарды пайдалануға жол беріледі.

383. Ерекшеліктер, нұсқаулар, процедуралар мен жазбаларды түпнұсқада немесе көшірмелер түрінде сақтауға болады (мысалы, фотокөшірмелер, микрофильмдер, микрофишалар немесе т.б.). Егер түпнұсқаны азайту әдістері қолданылса (мысалы, микрофильм, электронды жазу) тиісті оқу жабдығы, сондай-ақ баспа көшірмелерін дайындауға арналған құралдар болуы қажет.

384. Бастапқы шикізатқа, аралық өнімге (қажет болған жағдайда), БФС және таңбалау мен өлшеп-оралғанге арналған материалдарға арналған ерекшеліктерді әзірлеу және құжаттық ресімдеу қажет. Қосымша сапа үшін сыни болуы мүмкін аралық өнімді немесе БФС өндіру барысында пайдаланылатын қосалқы материалдар, төсемдер немесе басқа материалдар сияқты кейбір басқа материалдарға ерекшеліктер қажет болуы мүмкін. Өндіріс процесінде бақылау үшін қолайлы өлшемдерді белгілеу және құжаттық ресімдеу қажет.

385. Егер құжаттарда электрондық қолтаңбалар қолданылса, олар сәйкестендіріліп, қорғалуы тиіс.

26-параграф. Жабдықты тазалау және пайдалану туралы жазбалар

386. Негізгі жабдықты пайдалану, тазалау, санитарлық өңдеу (немесе) стерильдеу туралы, сондай-ақ техникалық қызмет көрсету туралы жазбаларда: күні, уақыты (қажет болған жағдайда), өнімнің атауы, осы жабдықта өндірілген өнімнің әрбір сериясының нөмірі, сондай-ақ тазалауды және техникалық қызмет көрсетуді жүргізген тұлғаның атауы көрсетілуі тиіс.

387. Жабдықты тазарту және пайдалану туралы жеке жазбаларды жасау, егер ол аралық өнімнің немесе БФС-ның бір атауын өндіруге арнайы арналған болса және осы аралық өнімнің немесе БФС сериялары бақыланатын реттілікте өндірілген жағдайда талап етілмейді. Арнайы арналған жабдықты пайдаланған жағдайда оны тазарту, техникалық қызмет көрсету және пайдалану туралы жазбалары серияға деректердің бөлігі немесе жеке құжат болуы мүмкін.

27-параграф. Бастапқы шикізатқа, аралық өнімдерге, БФС таңбалауға және өлшеп-орауға арналған материалдарға жазбалар

388. Бастапқы шикізатқа, аралық өнімдерге, БФС таңбалауға және өлшеп-орауға арналған материалдарға мынадай деректерді қамтитын жазбалар жүргізу қажет:

1) БФС таңбалауға немесе буып-түюге арналған бастапқы шикізаттың, аралық өнімнің немесе материалдардың әрбір сериясын өндірушінің атауы, сәйкестендіру және әрбір жеткізу саны;

2) Өнім берушінің атауы, өнім берушінің бақылау нөмірі (нөмірлері) (бар болса) немесе басқа сәйкестендіру нөмірі, қабылдау кезінде берілген нөмір және қабылдау күні;

3) Барлық жүргізілген сынақтардың немесе тексерулердің нәтижелері және олардың негізінде жасалған тұжырымдар;

4) бастапқы шикізат пен материалдарды пайдалану қадағаланатын жазбалар;

БФС таңбалауға және буып-түюге арналған материалдарды бағалау және тексеру жөніндегі, белгіленген ерекшеліктерге сәйкестігін растайтын құжаттама;

5) бфс таңбалауға және буып-түюге арналған қабылданбаған бастапқы шикізатқа, аралық өнімге немесе материалдарға қатысты түпкілікті шешім.

389. Шығарылатын заттаңбаларды салыстыру үшін заттаңбалардың бекітілген үлгілерін сақтау қажет.

28-параграф. Негізгі технологиялық нұсқаулықтар

390. Өнімнің сериядан серияға біртектілігін қамтамасыз ету үшін аралық өнімнің және БФС әрбір түрі үшін бір тұлға қол қойған және күні көрсетілген, сондай-ақ сапа бөлімінің тұлғасы қол қойған және күні көрсетілген тәуелсіз тексерілген негізгі технологиялық нұсқаулықтарды әзірлеу қажет.

391. Негізгі технологиялық нұсқаулар мыналарды қамтуы тиіс:

1) шығарылатын аралық өнімнің немесе технологиялық процесс сатысының БФС атауы, сондай-ақ, егер қолданылатын болса, құжаттың тиісті коды;

2) сәйкестендіруді жүргізу және кез келген арнайы сапа көрсеткіштерін анықтау үшін жеткілікті ерекше атаулары немесе кодтары көрсетілген бастапқы шикізат пен аралық өнімнің толық тізбесі;

3) өлшем бірліктерін көрсете отырып, пайдаланылатын шикізаттың немесе аралық өнімнің әрбір атауының санын немесе арақатынасын дәл көрсету. Егер мұндай Сан тіркелген болып табылмаса, онда технологиялық процестің сериясының немесе режимінің әрбір мөлшері үшін есеп келтіріледі. Егер олар негізделген болса, көрсетілген мөлшерден ауытқуларды келтіру керек;

4) Технологиялық процесті жүзеге асыру орны және бұл ретте пайдаланылатын негізгі технологиялық жабдық;

5) егжей-тегжейлі технологиялық іс-әрекеттер, оның ішінде процесс параметрлерінің диапазоны сақталатын және пайдаланылатын жүйелілік;

6) жарамдылық критерийлерін (қажет болған жағдайда) көрсете отырып, өндіріс процесінде сынамаларды іріктеу және бақылау бойынша нұсқаулар);

7) технологиялық процестің және (немесе) тұтастай процестің жекелеген сатыларын аяқтаудың шекті мерзімдері (қажет болған кезде);

8) процестің тиісті сатыларында немесе белгілі бір уақытта өнімнің шығуының күтілетін диапазондары;

9) сақталуы тиіс айрықша нұсқаулар мен сақтық шаралары немесе оларға тиісті айқас сілтемелер (қажет болған кезде);

10) таңбалау мен буып-түюге арналған материалдарды қоса алғанда, олардың пайдалануға жарамдылығын қамтамасыз ету үшін аралық өнімді немесе БФС сақтау жөніндегі нұсқауларды, сондай-ақ мерзімдерін көрсете отырып (қажет болған кезде) сақтаудың ерекше жағдайларын қамтиды.

29-параграф. Өндіріс және серия сапасын бақылау бойынша жазбалар (серияға құжаттама)

392. Әрбір аралық өнім және БФСүшінөндіріс және сапаны бақылау бойынша жазбалар дайындалуы тиіс, серияға дерекнама жиналуы мүмкін, олар әрбір серияның өндірісі және сапасын бақылау туралы толық ақпаратты қамтиды. Серия өндірісі бойынша жазбаларды енгізу технологиялық нұсқаулыққа сәйкес келуі және өзекті нұсқасы болуы тиіс нысан бойынша жүзеге асырылады. Егер көрсетілген нысан технологиялық нұсқаулықтың жеке бөлігі негізінде жасалса, мұндай құжатта қолданыстағы технологиялық нұсқаулыққа сілтеме болуы тиіс.

393. Жазбаларға арналған нысандар серияның нақты нөмірі немесе сәйкестендіру нөмірі көрсетіле отырып нөмірленуі, берілген кезде күні қойылуы және қол қойылуы тиіс. Үздіксіз өндіріс кезінде өнім коды, сондай-ақ шығарылған күні мен уақыты серияның соңғы нөмірі берілгенге дейін бір мәнді сәйкестендіргіш бола алады.

394. Өнімнің өндірісі мен сапасын бақылау жөніндегі жазбаларда (серияға дерекнама) әрбір маңызды технологиялық кезең аяқталғаннан кейін мынадай мәліметтер көрсетілуі тиіс:

1) күні мен уақыты;

2) пайдаланылатын негізгі жабдықтар (мысалы, реакторлар, кептіргіштер, диірмендер және т. б.).); бастапқы шикізаттың, аралық өнімнің немесе өндіріс барысында қайта өңдеуден өткен кез келген материалдардың массасын, өлшем бірлігін, серия нөмірін қоса алғанда, әрбір серияны өзіндік сәйкестендіру;

3) процестің критикалық параметрлерінің тіркелген нақты нәтижелері;

4) кез келген Жүргізілген сынама алу туралы деректер;

5) жұмыс кезінде әрбір қиын кезеңді орындаған, сондай-ақ тікелей қадағалауды немесе тексеруді жүзеге асырған адамдардың қолтаңбалары;

6) өндіріс процесіндегі сынақтардың және зертханалық сынақтардың нәтижелері;

7) тиісті сатыларда немесе белгілі бір уақытта нақты шығу;

8) аралық өнімге немесе БФС арналған қаптама мен таңбалаудың сипаттамасы;

9) бфс немесе аралық өнімге арналған заттаңба үлгісі, егер олар сату үшін өндірілсе;

10) егер тиісті құжаттар бөлек сақталса, кез келген байқалған ауытқу, оны бағалау, жүргізілген тергеп-тексеру туралы ақпарат (қажет болған кезде) немесе осындай тергеп-тексеруге сілтеме;

11) шығаруға рұқсат беру кезіндегі бақылау нәтижелері.

395. Сыни ауытқуларды тексеру кезінде немесе аралық өнімнің немесе БФСсериялары олардың спецификацияларына сәйкес келмеген кезде сақталуы қажет жазбаша рәсімдер әзірленуі тиіс. Мұндай тексеру, осы сәйкессіздіктер немесе ауытқулар оларға да қатысы бар болуы мүмкін басқа серияларға да қолданылуы тиіс.

30-параграф. Зертханалық бақылау жазбалары

396. Зертханалық бақылау жазбаларында зерттеулер мен сандық анықтамаларды қоса алғанда, белгіленген ерекшеліктер мен стандарттарға сәйкестігін растау үшін жүргізілген барлық сынақтар барысында алынған толық ақпаратты қамтуы тиіс, оның ішінде:

1) бастапқы шикізаттың немесе көздің атауын, серия нөмірін немесе басқа да сипатты кодты, сынаманы іріктеу күнін, сынақтар жүргізу үшін ұсынылған үлгінің санын (қажет болған кезде) және оны алу күнін қоса алғанда, сынақ жүргізу үшін алынған үлгілердің сипаттамасы;

2) әрбір қолданылатын сынақ әдісінің сипаттамасы немесе осындай әдіске сілтеме;

сипатталған әдіске сәйкес әрбір сынақ үшін пайдаланылатын үлгі массасын немесе басқа өлшем бірліктерін көрсету, стандартты үлгілерді, реактивтер мен стандартты ерітінділерді дайындау және сынау туралы деректер немесе тиісті айқас сілтемелер;

3) Зертханалық аспаптардың көмегімен алынған графиктерге, кестелер мен спектрлерге қосымша сынауға жататын нақты зат пен серия үшін тиісті түрде сәйкестендірілген әрбір сынақ барысында алынатын барлық бастапқы деректердің жазбалары;

4) сынақ жүргізуге байланысты орындалған барлық есептердің жазбалары, мысалы, өлшем бірліктерін, қайта есептеу коэффициенттерін және баламалылық факторларын қоса алғанда;

5) сынақ нәтижелері және олардың белгіленген жарамдылық критерийлеріне сәйкестігі;

6) әрбір сынақты жүргізген адамның қолы және оның өткізілген күні (күндері) көрсетіледі;

7) жазбалардың түпнұсқалары дәлдігіне, толықтығына және белгіленген стандарттарға сәйкестігіне қатысты тексерілгенін куәландыратын күні және екінші тұлғаның қолы.

397. Сондай-ақ: белгіленген талдамалық әдістемелердің кез келген өзгерістерін; зертханалық жабдықтардың, аппараттарды, өлшеу құралдарын және тіркеуші құрылғыларды мерзімді калибрлеуді;

тұрақтылыққа БФСбарлық зерттеулерін;

сынақ нәтижелерінің спецификациядан ауытқуын тексеруді көрсете отырып, толық жазбалар жүргізу қажет.

31-параграф. Серияларды өндіру және сапасын бақылау жөніндегі жазбаларға шолу жасау (серияға дерекнама).

398. Аралық өнімнің немесе БФС -ның белгіленген ерекшеліктерге сәйкестігін анықтау үшін серияны шығаруға рұқсат берер алдында немесе оны іске асыру алдында қаптаманы және таңбалауды қоса алғанда, серияларды өндіру және зертханалық бақылау жөніндегі жазбаларды шолу және бекіту кезінде ұстану қажет жазбаша рәсімдерді әзірлеу қажет.

399. Процестің сыни сатыларын өндіру және зертханалық бақылау жөніндегі жазбалар шығаруға рұқсат берер алдында немесе БФС әрбір сериясын іске асырар алдында сапа бөлімінің (бөлімдерінің) тексеруіне және растауына жатады. Процестің сыни емес сатылары үшін өндіріс және зертханалық бақылау жөніндегі жазбаларды сапа бөлімі (бөлімдері) бекіткен рәсімдерге сәйкес өндірістік бөлімнің немесе басқа бөлімшелердің білікті персоналы тексеруі мүмкін.

400. Барлық ауытқуларды, тексеру туралы есептерді және нәтижелердің спецификациялардан ауытқуларын осы серияны шығаруға рұқсат берер алдында серияны (серияға дерекнама) өндіру және бақылау жөніндегі жазбаларды шолу процесінде бағалау керек.

401. Сапа бөлімі (бөлімдері) өнім өндірушінің бақылау аясынан тыс жеткізуге арналған жағдайларды қоспағанда, аралық өнімді пайдалануға рұқсат беруге қатысты міндеттер мен өкілеттіктерді өндірістік бөлімге бере алады.

32-параграф. Материалдармен жұмыс.

402. Қабылдау, сәйкестендіру, карантинге қою, сақтау, қолдану, сынамаларды іріктеу, сынақтар жүргізуді сипаттайтын рәсімдер, сондай-ақ материалдарды мақұлдау немесе қабылдамау жазбаша құжат нысанында қабылдануы тиіс.

403. Аралық өнім және (немесе) БФСөндірушілерінде сапа үшін сыни материалдарды жеткізушілерді бағалау жүйесі болуы тиіс.

404. Материалдарды жеткізуді келісілген ерекшеліктерге сәйкес сапа бөлімі (бөлімдері) бекіткен жеткізушілер жүзеге асыруы тиіс.

405. Егер сапасы үшін сыни материалдарды жеткізуші оның өндірушісі болып табылмаса, онда аралық өнімді және (немесе) БФСөндірушісі осы материалдарды өндірушінің атауы мен мекен-жайын білуі тиіс.

406. Сапасы үшін сыни материалдарды жеткізушіні ауыстыруды осы бөліктің 13-бөліміне сәйкес жүргізу керек.

33-параграф. Қабылдау және карантин

407. Қабылдау кезінде және қабылдау алдында материалдары бар әрбір контейнерді немесе контейнерлер тобын таңбалаудың дұрыстығына (өнім беруші пайдаланатын атаудың, егер олар өзгеше болса, тапсырыс беруші пайдаланатын атауға сәйкестігін қоса алғанда) және контейнердіңзақымдануының бар-жоғына, пломбалардың, бөгде араласу немесе ластану куәліктерін көзбен шолып тексереді.Материалдарды сынамаларды іріктеуге, тексеруге немесе сынақтар жүргізуге және оларды пайдалануға рұқсат алғанға дейін карантинде ұстау қажет.

408. Келіп түскен материалдарды қолда бар қорлармен (мысалы, жинақтаушы бункерлердегі еріткіштермен немесе қорлармен) араластырғанға дейін оларды осы материалдарға қойылатын талаптарға сәйкес келетін, қажетті сынақтардан өткен (егер қолданылса) және пайдалануға рұқсат етілген деп белгілеу қажет. Келіп түскен материалдарды қолда бар қорға қате түсірудің алдын алу жөніндегі рәсімдерді әзірлеу қажет.

409. Егер ангро жеткізу оған арнайы арналмаған сыйымдылықтарда жүзеге асырылса, оны айқаспалы ластану мүмкіндігін болдырмау керек. Мұны растау үшін келесі бір немесе бірнеше дәлелдер қолданылуы мүмкін:

тазалауды растайтын құжаттың бар болуы;

қоспалар іздерінің болуын сынау нәтижелері бар құжаттың болуы;

жеткізушінің аудиті.

410. Сақтауға арналған үлкен сыйымдылықтар және оларға қызмет көрсететін құбырлар, толтыру және түсіру желілері тиісті таңбалануы тиіс.

411. Материалдары (материалдар сериясы) бар әрбір контейнерді немесе контейнерлер тобын қабылдау кезінде берілгенсәйкес келетін код, серия нөмірі немесе нөмір көмегімен сәйкестендіру қажет. Бұл нөмір әрбір серияның орналасқан жерін тіркеу кезінде қолданылуы тиіс. Әрбір серияның мәртебесін сәйкестендіру жүйесі болуы керек.

34-параграф. Өндіріс үшін келіп түскен материалдардың сынамаларын іріктеу және сынақтарын жүргізу

412. Материалдардың әрбір сериясының түпнұсқалығын растау (сәйкестендіру) үшін (осы бөліктің 414-тармағында көрсетілген материалдарды қоспағанда) ең болмағанда бір сынақ жүргізген жөн. Егер өндірушіде өнім берушілерді бағалау жүйесі болса, басқа сынақтардың орнына өнім берушінің өнімді талдау сертификатын пайдалануға болады.

413. Өнім берушіні бекіту рәсімі өндірушінің спецификацияларға сәйкес келетін материалдарды (мысалы, алдыңғы жеткізілімдердің сапасы туралы деректер) үнемі жеткізу қабілетін бағалауды қамтуы тиіс. Кіріс бақылауы кезінде сынақ көлемін қысқартпас бұрын кемінде 3 серияға толық талдау жүргізу қажет. Дегенмен, белгілі бір уақыт аралығында толық талдау жүргізіп, оның нәтижелерін жеткізушінің талдау сертификатының деректерімен салыстыру қажет. Талдау сертификаттары деректерінің дұрыстығын үнемі тексеріп отыру керек.

414. Өнім өндіруші осы материалдардың белгіленген талаптарға сәйкестігін растайтын талдау сертификатын ұсынған кезде тапсырыс берушінің бақылауымен басқа бөлімшеге берілетін технологиялық қоспаларға, қауіпті немесе уыттылығы жоғары шикізатқа, басқа да арнайы материалдарға немесе материалдарға бақылау жүргізу талап етілмейді.Бұл материалдарды сәйкестендіру контейнерлерді, заттаңбаларды көзбен шолып тексеру және сериялардың нөмірлерін тіркеу жолымен жүргізіледі .Дәрілік затты өндіру орнында мұндай материалдарды бақылаудың болмауы негізделуі және құжатпен ресімделуі тиіс.

415. Сынамалар алынған материалдар сериясы үшін репрезентативті болуы тиіс. Сынамаларды іріктеу әдістемесінде сынамаларды іріктеп алу қажет контейнерлердің саны, сынама алынатын контейнердің бөлігі, сондай-ақ әрбір контейнерден іріктеп алынуы тиіс материалдардың саны белгіленуі тиіс.

Сынамаларды іріктеуге арналған контейнерлердің саны және сынаманың мөлшері сынамаларды іріктеу жоспарында көрсетілуі тиіс, онда материалдардың сыншылдығы, материалдар қасиеттерінің өзгергіштігі, сапаға қатысты жеткізушімен жұмыс тәжірибесінің алдындағы, сондай-ақ талдау үшін қажетті материалдар саны ескеріледі.

416. Сынамаларды іріктеуді белгілі бір орындарда және іріктелген сынаманың және басқа материалдардың ластануын болдырмауға арналған нұсқаулықтарға сәйкес жүргізу қажет.

417. Сынама алынатын контейнерлерді абайлап ашып, сынама алынғаннан кейін дереу қайтадан жабу керек. Оларды сынама алу фактісін көрсету үшін таңбалау керек.

35-параграф. Сақтау

418. Материалдармен жұмыс істеуді және оларды сақтауды олардың ыдырауын, ластануын және айқаспалы ластануын болдырмайтындай етіп жүзеге асыру қажет.

419. Фибрациялы барабандарда, қаптарда немесе жәшіктерде сақталатын материалдарды еденге орналастыруға болмайды және қажет болған жағдайда тазалау мен тексеру жүргізуге мүмкіндік беретіндей етіп орналастыру.

420. Материалдарды олардың сапасына қолайсыз әсер етпейтін кезең бойы және жағдайларда сақтау керек. Әдетте, біріншіболып сақтауға түскен материалдардың бірінші кезекте пайдаланылуын қамтамасыз ету қажет.

421. Тиісті контейнерлердегі кейбір материалдар сәйкестендіру заттаңбалары анық болып, ал контейнерлер ашу және пайдалану алдында тиісті түрде тазаланған жағдайда үй-жайлардан тыс жерде сақталуы мүмкін.

422. Қабылданбаған материалдар таңбалануы және оларды өндірісте рұқсатсыз пайдалануды болдырмау үшін карантинге жатқызылуы тиіс.

36-параграф. Қайта бағалау

423. Қажет болған жағдайда материалдарды пайдалануға жарамдылығын анықтау үшін қайта бағалау қажет (мысалы, ұзақ сақтаудан немесе жылу немесе ылғалдылық әсерінен кейін).

37-параграф. Өндіріс процесіндегі технологиялық процесс және бақылау

424. Аралық өнім мен БФС өндіруге арналған бастапқы шикізатты оның пайдалануға жарамдылығына әсер етпейтін тиісті жағдайларда өлшеу немесе өлшеу керек. Таразылар мен көлемді өлшеуге арналған құрылғылар болжамды пайдалану үшін қолайлы дәлдікке ие болуы тиіс.

425. Егер шикізат технологиялық операцияларда кейіннен пайдалану үшін бірнеше порцияға бөлінсе, контейнер, шикізат кіретін шикізат бұл үшін жарамды болуы керек және оның таңбалауында болуы керек: бастапқы шикізаттың атауы және (немесе) оның коды;

қабылдау кезінде берілген нөмір немесе бақылау нөмірі;

жаңа контейнердегі бастапқы шикізаттың массасы немесе көлемі;

қайта бағалауды немесе қайта сынауды жүргізу күні (қажет болған жағдайда).

426. Өлшеудің, өлшеудің немесе бөлудің сындарлы операцияларына бақылау орнату және осы операциялардың орындалуын куәландыру не олардың баламалы бақылауын жүзеге асыру керек. Бастапқы шикізатты пайдалану алдында өндірістік персонал оның осы аралық өнім немесе БФС үшін серияларды өндіру жөніндегі жазбаларда көрсетілген шикізат болып табылатынына көз жеткізуі тиіс.

427. Бақылау орнату немесе баламалы бақылауға және басқа да күрделі технологиялық операцияларға ұшырату керек.

428. Технологиялық процестің белгілі бір кезеңдерінде нақты шығулар күтілетін шығыстармен салыстырылуы керек. Күтілетін шығулар мен тиісті шектерді бұрын жүргізілген зертханалық, тәжірибелік немесе өнеркәсіптік сынақтар деректерінің негізінде айқындаған жөн. Процестің сыни кезеңдерімен байланысты күтілетін шығудан ауытқу себептері олардың тиісті сериялардың сапасына әсерін (немесе ықтимал әсерін) анықтау үшін тексерілуі керек.

429. Кез-келген ауытқу ауытқу себептері көрсетіле отырып, құжатпен ресімделуі тиіс. Кез-келген сыни ауытқу тексерілуі керек.

430. Жабдықтың негізгі бірліктерінің технологиялық мәртебесі жабдықтың нақты бірліктерінде немесе тиісті құжаттамада немесе компьютерлік бақылау жүйесінде немесе балама әдістердің көмегімен көрсетілуі керек.

431. Тиісті рұқсатсыз пайдалануды болдырмау мақсатында қайта өңдеуге немесе қайта өңдеуге арналған материалдарды тиісті түрде бақылау қажет.

38-параграф. Операцияларды орындау уақытын шектеу

432. Егер технологиялық нұсқаулықта (осы бөліктің 376-тармағы) уақыт шектеулері белгіленсе, оларды аралық өнім мен БФС сапасын қамтамасыз ету үшін сақтау керек. Осы шектеулерден ауытқулар құжатталуы керек және ауытқуларды бағалау керек. Жоғарыда көрсетілген шектеулер параметрлердің белгіленген мәндеріне жеткенге дейін (мысалы, рН қажетті мәніне қол жеткізу, гидрогендеу, параметрдің алдын ала белгіленген шамасына дейін кептіру), егер реакциялардың немесе процесс сатыларының аяқталуы өндіріс процесінде сынамалар алу және сынақтар арқылы анықталатын болса, технологиялық процесті жүргізу кезінде енгізілмеуі мүмкін.

433. Әрі қарай өңдеуге арналған аралық өнімді одан әрі пайдалануға жарамдылығын қамтамасыз ету үшін белгілі бір жағдайларда сақтау керек.

39-параграф. Өндіріс процесінде сынама алу және бақылау

434. Процесс мониторингі және аралық өнім мен БФС сапа көрсеткіштерінің тұрақсыздығының себебі болып табылатын процесс сатыларының орындалуын бақылау жөніндегі жазбаша нұсқаулықтарды әзірлеу қажет. Өндіріс процесінде бақылау жүргізу тәртібі және тиісті қабылдау өлшемшарттарын әзірлеу сатысында алынған ақпарат негізінде немесе өндіріс процесінде алынған тәжірибе негізінде анықталады.

435. Қолайлылық өлшемдері, сынақтардың түрі мен көлемі шығарылатын аралық өнімнің және БФС табиғатына, процестің реакциясына немесе сатысына және технологиялық процестің өнім сапасының тұрақсыздығына әсер ету дәрежесіне байланысты болуы мүмкін. Процестің бастапқы кезеңдерінде өндіріс процесінде аз қатаң бақылау жүргізуге рұқсат етіледі, ал процестің кейінгі кезеңдерінде (мысалы, бөлу және тазарту кезеңдері) қатаң бақылау жүргізу керек.

436. Бақылау нүктелері мен әдістерін қоса алғанда, өндіріс процесіндегі бақылаудың сыни кезеңдері (және сыни процестердің мониторингі) жазбаша түрде жазылуы және сапа бөлімімен бекітілуі тиіс.

437. Өндіріс процесінде бақылауды білікті өндірістік персонал жүзеге асыра алады. Бұл өндіріс процесін сапа бөлімінің алдын-ала санкциясынсыз түзетуге болады, егер мұндай түзету сапа бөлімі бекіткен алдын-ала белгіленген шектеулерден асып кетпесе. Барлық сынақтарды және олардың нәтижелерін серияға (серияға арналған құжаттама) жазбалардың бір бөлігі ретінде құжатпен ресімдеу керек.

438. Өндіріс, аралық өнім және БФС процесінде пайдаланылатын материалдар үшін сынама алу әдістері жазбаша нұсқаулықтарда жазылуы тиіс. Сынамаларды іріктеу жоспарлары мен әдістемелері сынамаларды іріктеудің ғылыми негізделген тәртібіне негізделуі тиіс.

439. Өндіріс процесінде сынамаларды іріктеуді іріктелген материалдың және басқа аралық өнімнің немесе БФС контаминациясының алдын алуды көздейтін рәсімдерді пайдалана отырып жүзеге асыру керек. Іріктеуден кейін үлгілердің тұтастығын сақтауды қамтамасыз ету үшін рәсімдерді әзірлеу қажет.

440. Процесті мониторингілеу және (немесе) түзету мақсатында жүзеге асырылатын өндіріс процесінде сынақтар жүргізу кезінде, әдетте, ерекшеліктерге сәйкессіздік жағдайларын тексеру талап етілмейді.

40-параграф. Аралық өнімнің немесе БФС серияларын араластыру

441. Осы бөлікте "араластыру" ұғымы бір ерекшелік берілетін бір текті аралық өнімді немесе БФС алу үшін заттарды біріктіру процесін білдіреді. Бір серияның бөліктерін өндіру процесінде араластыру (мысалы, кристалдану кезінде алынған бір сериядан центрифуганың бірнеше жүктемелерін біріктіру) немесе кейіннен өңдеу үшін әртүрлі сериялардың бөліктерін біріктіру технологиялық процестің бөлігі болып саналады және араластыру ретінде қарастырылмайды.

442. Ерекшелік талаптарына сәйкес келмейтін заттардың немесе өнімдердің серияларын өндіріс процесінде өзіндік ерекшелікке сәйкестігін қамтамасыз ету мақсатында осындай заттардың немесе өнімдердің басқа сериясымен араластыруға жол берілмейді. Қоспаның құрамына кіретін әрбір серия белгіленген технология бойынша өндірілуі, басқа сериялардан бөлек сыналуы және араластыру алдында белгіленген ерекшеліктерге сәйкес келуі тиіс.

443. Араластыру операциялары әсіресе қолайлы: сериялардың көлемін ұлғайту үшін шағын серияларды араластыру;

бір серияны алу үшін сол аралық өнімнің немесе сол бір БФС серияларының қалдықтарын (яғни бөлінген заттың салыстырмалы түрде аз мөлшерін) араластыру.

444. Араластыру процестері тиісті түрде бақылануы және құжатталуы керек. Араластыру нәтижесінде алынған серияны қажет болған жағдайда белгіленген өзіндік ерекшелік сәйкестігіне сынау керек.

445. Серияға жататын (серияға дерекнама) және араластыруды көрсететін жазбалар қоспа жасалған жекелеген серияларды кері қадағалау мүмкіндігін қамтамасыз етуі тиіс.

446. БФС-ның физикалық сипаттамалары сыни болған жағдайларда (мысалы, ішке қабылдауға арналған қатты дәрілік нысандарды немесе суспензияларды алуға арналған БФС) араластыру операцияларын біріктірілген серияның біртектілігін көрсету үшін валидациялау керек. Валидация өнімді араластыру процесі әсер етуі мүмкін сыни сипаттамалар бойынша сынауды жүргізуді қамтуы тиіс (мысалы, бөлшектердің мөлшері, үйілмелі тығыздығы және нығыздау кезіндегі тығыздығы бойынша бөлінуі).

447. Егер араластыру тұрақтылыққа теріс әсер етуі мүмкін болса, араластыру нәтижесінде алынған соңғы сериялардың тұрақтылығына сынақ жүргізген жөн.

448. Араластыру нәтижесінде алынған сериялардың жарамдылық мерзімінің аяқталу күнін немесе қайта сынау күнін қоспадағы ең ескі қалдықтарды немесе ең ескі серияларды өндіру күні негізінде анықтау керек.

41-параграф. Контаминацияны бақылау

449. Заттардың қалдықтарын тиісті бақылау шартымен сол аралық өнімнің немесе БФС кейінгі серияларына енгізуге болады. Бұл ұсақтағыштың қабырғасына жабысқан қалдықтар, түсірілгеннен кейін центрифуга ыдысының қабырғаларында қалған ылғалды кристалдар қабаты және затты процестің келесі сатысына ауыстыру кезінде сұйықтықтарды немесе кристалдарды жұмыс ыдысынан толық емес түсіру нәтижесінде пайда болған қалдықтар болуы мүмкін. Мұндай енгізу БФС қоспаларының белгіленген бейініне теріс әсер етуі мүмкін ыдырау өнімдерін немесе микробтық контаминацияны тасымалдауға әкеп соқпауы тиіс.

450. Технологиялық операцияларды аралық өнімнің немесе БФС-ның басқа заттармен контаминациялануын болдырмайтындай етіп жүргізген жөн.

451. Контаминацияны болдырмау мақсатында бфс-мен жұмыс істеу кезінде оны тазалағаннан кейін ерекше сақтық шараларын сақтау керек.

42-параграф. Аралық өнімнің БФС қаптамасы және сәйкестендіруші таңбалауы

452. Қабылдау, сәйкестендіру, карантинге қою, сынамаларды іріктеу, зерттеу және (немесе) сынау және өлшеп-орау мен таңбалау үшін материалдарды пайдалануға, сондай-ақ олармен жұмыс істеуге рұқсат беру сипатталған рәсімдер жазбаша құжат нысанында қабылдануға тиіс.

453. Өлшеп-орауға және таңбалауға арналған материалдар белгіленген ерекшеліктерге сәйкес келуі тиіс. Осындай ерекшеліктерге сәйкес келмейтін өлшеп-орауға және таңбалауға арналған материалдар олар үшін жарамсыз операцияларды орындау кезінде олардың пайдаланылуын болдырмау үшін қабылданбауға тиіс.

454. Заттаңбалар мен өлшеп-орау материалдарын әрбір жеткізу үшін оларды қабылдау, Тексеру немесе сынау туралы, сондай-ақ оларды қабылдау немесе қабылдамау туралы деректерді көрсете отырып жазба жүргізген жөн.

43-параграф. Қаптама материалдары

455. Контейнерлер (қаптамалар) аралық өнімді немесе БФС ұсынылған жағдайларда тасымалдау және сақтау кезінде аралық өнімнің немесе бфс бүлінуінен немесе контаминациясынан тиісінше қорғауды қамтамасыз етуі тиіс.

456. Контейнерлер (қаптамалар) таза болуы және егер аралық өнімнің немесе БФС сипаты талап етсе, олардың мақсаты бойынша пайдалану үшін жарамдылығын қамтамасыз ету үшін санитариялық өңдеуден өтуі тиіс. Мұндай контейнерлердің (қаптамалардың) химиялық белсенділігі, сіңіргіш қасиеттері болмауы немесе спецификацияда белгіленген шектерден тыс аралық өнімнің немесе БФС сапасының өзгерістерін тудырмауы үшін бөгде қоспалардың көзі болмауы тиіс.

457. Егер контейнерлер (қаптамалар) қайта пайдалануға арналған болса, оларды жазбаша нұсқаулықтарға сәйкес тазалау керек, ал барлық алдыңғы заттаңбалар алынып тасталуы немесе өшірілуі тиіс.

44-параграф. Заттаңбаларды беру және бақылау

458. Заттаңбаларды сақтау аймақтарына кіруге тиісті өкілеттігі бар адамдарға ғана рұқсат етілуге тиіс.

459. Таңбаланған қаптамалар саны мен берілген жапсырмалар саны арасындағы алшақтықты бағалау үшін берілген заттаңбалар санын, пайдаланылған және қайтарылған заттаңбалар санын салыстыру рәсімдерін қолданған жөн. Алшақтық фактілерін тексеру қажет, ал алынған нәтижелерді сапа бөлімі (бөлімдері) бекітуі тиіс.

460. Сериялардың нөмірлері немесе осы серияларға қатысты басқа да басылған ақпарат бар барлық пайдаланылмаған заттаңбаларды жою керек. Қайтарылған заттаңбаларды шатастыруға жол бермейтіндей және тиісті сәйкестендіруді қамтамасыз ететіндей етіп ұстау және сақтау керек.

461. Ескірген жапсырмалар мен мерзімі өткен жапсырмаларды жою керек.

462. Өлшеп-орау операциялары кезінде заттаңбаларды дайындау үшін пайдаланылатын жабдықты барлық бедерлердің серияларды өндіру жөніндегі жазбаларда көрсетілген баспа мәтініне сәйкестігін қамтамасыз ету мақсатында бақылау керек.

463. Белгілі бір серия үшін берілген басылған заттаңбалардың олардың түпнұсқалығы және өндірістің негізгі жазбаларында келтірілген спецификацияларға сәйкестігі тұрғысынан мұқият тексеру керек. Мұндай тексерудің нәтижелері құжатпен ресімделуі керек.

464. Пайдаланылған заттаңбаларға сәйкес келетін басылған заттаңба үлгісін серия өндірісі жөніндегі жазбаларға енгізеді.

45-параграф. Қаптама және таңбалау бойынша операциялар

465. Қаптама материалдары мен заттаңбалардың дұрыс пайдаланылуын қамтамасыз етуге арналған құжатпен ресімделген нұсқаулықтар болуы тиіс.

466. Таңбалау жөніндегі операцияларда шатастырудың алдын алу көзделуі тиіс. Әр түрлі аралық өнімдермен немесе БФС байланысты жұмыстарды физикалық немесе кеңістіктік бөлу қажет.

467. Аралық өнімі немесе БФС бар контейнерлердің сыртқы бетін таңбалау үшін пайдаланылатын заттаңбаларда атауы немесе бірдейлендіру коды, өнім сериясының нөмірі және егер мұндай ақпарат аралық өнімнің немесе БФС сапасын қамтамасыз ету үшін сындарлы болып табылса, сақтау шарттары болуға тиіс.

468. Егер аралық өнім немесе БФС өндірушінің материалдарын басқару жүйесін бақылау аясынан тыс тасымалдауға арналған болса, онда заттаңбада сондай-ақ өндірушінің атауы мен өндірушінің мекенжайын, ішіндегісінің санын, тасымалдаудың ерекше шарттарын және заңнамада белгіленген арнайы талаптарды көрсету керек. Белгіленген жарамдылық мерзімі бар аралық өнімдер мен БФС үшін заттаңбада және талдау сертификатында жарамдылық мерзімінің өту күнін көрсету керек. Қайта сынау күні белгіленген аралық өнім және БФС үшін бұл күнді заттаңбада және (немесе) талдау сертификатында көрсету керек.

469. Қаптама және таңбалау үшін үй-жайлар мен жабдықтар келесі өлшеп-орау операциясына қажет емес барлық материалдардың жойылғанына көз жеткізу үшін оларды қолданар алдында дереу тексеріледі. Мұндай тексеру серияларды шығару жөніндегі жазбаларда, үй-жайларға және жабдықтарды пайдалануға арналған тіркеу журналдарында құжатпен ресімделуі немесе Құжаттамалық ресімдеудің басқа жүйесінде көрсетіледі.

470. Қапталған және таңбаланған аралық өнімді немесе БФС серияға арналған бастапқы және қайталама ораманың дұрыс таңбаланғанына көз жеткізу үшін тексеру керек. Бұл тексеру қаптама операциясының бөлігі болады. Мұндай тексерудің нәтижелері серияларды шығару жөніндегі жазбаларда немесе оны бақылау жөніндегі құжаттарда көрсетіледі.

471. Өндірушінің бақылау аясынан тыс тасымалдауға жататын аралық өнімі немесе БФС бар қаптамаларды пломба бұзылған немесе ол болмаған жағдайда алушы ішіндегісінің өзгеру мүмкіндігіне назар аударатындай етіп пломбаланады.

46-параграф. Сақтау және өткізу

472. Тиісті жағдайларда барлық материалдарды сақтау үшін (мысалы, бақыланатын температура және ылғалдылық, қажет болғанда) Үй-жайлар мен техникалық құралдар қарастырылады. Егер материалдардың қасиетттерін сақтау үшін критикалық болып табылса бұл шарттардың параметрлерінің жазбасын жүргізу керек.

473. Карантинде болып табылатын бас тартылған, қайтарылған немесе кері қайтарылған материалдарды абайсыз немесе заңсыз пайдаланудың алдын алу үшін басқа жүйелер болмаса, онда оларды пайдалану туралы шешім қабылданғанға дейін аталған материалдарды уақытша сақтау үшін жекелеген аймақтар бөлу керек.

47-параграф. Өткізу

474. БФС және аралық өнімді үшінші тараптардың өткізуіне сапа бөлімінің (бөлімдерінің) оларды шығаруға уәкілетті органның сериялар сәйкестігін растауымен рұқсатын бергеннен кейін ғана жол беріледі. БФС және аралық өнім карантин статусында өндірушінің бақылау шеңберінде болып табылатын басқа бөлімшеге жіберілуі тиіс, егер бұл сапа бөлімімен (бөлімдерімен) рұқсат етілсе және тиісті бақылау мен құжаттама болса.

475. БФС және аралық өнімді тасымалдау шарттары олардың сапасына теріс ықпал көрсетпейді.

476. БФС және аралық өнімді тасымалдаудың немесе сақтаудың айрықша шарттары заттаңбасында көрсетіледі.

477. Өндіруші БФС немесе аралық өнімнің тасымалына жауапты мердігер тасымалдаудың немесе сақтаудың тиісті шарттары туралы хабардар болады және оларды сақтайтынына көз жеткізеді.

478. Кәсіпорында БФС және (немесе) аралық өнімнің әрбір сериясын өткізу жолдарын жылдам белгілеуге мүмкіндік беретін жүйе бар, бұл олардың кері қайтарылуына мүмкіндік береді.

48-параграф. Зертханалық бақылау

479. Тәуелсіз сапа бөлімінің (бөлімдерінің) иелігінде тиісті зертханалық орынжайар және жабдықтар бар.

480. Онда сынамалардың сұрыпталуын, сынақтар жүргізілуін, материалдардың мақұлдануын немесе бас тартылуын, сонымен қатар зертханалық деректердің құжатпен ресімделуін және сақталуын сипаттайтын жазбаша нұсқаулықтар бар. Зертханалық жазбаларды жүргізу осы бөліктің 381-тармағының талаптарына сәйкес келеді.

481. Барлық өзіндік ерекшеліктер, сұрыптау жоспарлары және сынақ әдістемелері ғылыми негізделген және бастапқы шикізат, аралық өнім, БФС, заттаңбалар және қаптау материалдар белгіленген сапа және (немесе) тазалық стандарттарына сай келетінінің кепілдігі үшін жарамды. Өзіндік ерекшеліктер мен сынақ әдістемелері тіркеу дерекнамасының талаптарына сәйкес келеді. Өзіндік ерекшеліктер, сұрыптау жоспарлары және сынақ әдістемелері, оған қоса осы құжатқа енгізілетін өзгерістерді тиісті бөлімше құрастырады, тексереді және сапа бөлімі (бөлімдері) бекітеді.

482. Қабылданған стандарттарға сай келетін және өндіріс процесімен келісілген БФС үшін тиісті ерекшеліктер әзірленеді. Ерекшеліктерге қоспалардың (мысалы, органикалық және бейорганикалық қоспалар және қалдық еріткіштер) бақылануы кіреді. Егер микробиологиялық тазалыққа қатысты БФС үшін ерекшелік болса онда микроорганизмдердің жалпы мөлшері үшін және рұқсат етілмеген микроорганизмдерді көрсеткенде шаралар қабылдауды және осы талаптарды орындауды талап ететін шектер орнатылады. Егер БФС үшін эндотоксиндердің мөлшеріне қатысты ерекшелік болса онда шаралар қабылдауды және осы талаптарды орындауды талап ететін шектер орнатылады.

483. Зертханалық бақылаудағы барлық рәсімдер бекітілген нұсқаулықтарға сәйкес жүргізіледі және орындалу уақытында жазбаша түрде ресімделеді. Аталған рәсімдерден кез келген бас тартулар түсіндіріле отырып құжатпен ресімделеді.

484. Ерекшеліктің сәйкессіздігі туралы алынған кез келген деректерді тексеріп, белгіленген процедураға сәйкес құжатпен ресімдеу керек. Осы рәсімдерге сәйкес деректерді анализдеу, елеулі проблемалар бар-жоғына бағалау беру, қажетті түзету әрекеттерін анықтау және қорытындылар шығару керек. Сынамаларды кез келген қайта сұрыптау және (немесе) ерекшелік сәйкессіздігінің нәтижелері алынғаннан кейін қайта сынақ жүргізуді жазбаша процедураға сәйкес орындайды.

485. Реактивтер мен стандартты ерітінділерді жазбаша нұсқаулықтарға сәйкес дайындайды және таңбалайды. Талдамалық реактивтер немесе стандартты ерітінділер орынды болса) салынған ыдыста соңғы пайдалану датасы ("дейін пайдаланыңыз") көрсетіледі.

486. БФС өндіру кезінде (қажет болғанда) бастапқы стандартты үлгілер болады. Әрбір бастапқы стандартты үлгінің дереккөзі құжаттамада белгіленеді. Әрбір бастапқы стандартты үлгіні сақтау және оны жеткізушінің ұсынымдарына сәйкес пайдалану бойынша жазбалар жүргізу қажет. Ресми мойындалған дереккөздерден алынған және жеткізушінің ұсынымдарына сәйкес сақталған бастапқы стандартты үлгілер әдетте, оларға сынақ жүргізілмей пайдаланылады.

487. Ресми мойындалған дереккөздерде бастапқы стандартты үлгі болмаған жағдайда "ішкі" бастапқы стандартты үлгі әзірленуі тиіс. Мұндай бастапқы стандартты үлгінің түпнұсқалылығын және тазалығын сенімді анықтау үшін тиісті сынақтар жүргізіледі. Бұл сынақтарды жүргізу бойынша тиісті құжаттаманы сақтау қажет.

488. Қайталама стандартты үлгілерді тиісті түрде дайындайды, сәйкестендіреді, сынайды, бекітеді және сақтайды. Алғашқы пайдалану алдында екіншілік стандартты үлгінің әрбір сериясын бастапқы стандартты үлгімен салыстыру арқылы жарамдылығын айқындайды. Қайталама стандартты үлгінің әрбір сериясына жазбаша хаттамаға сәйкес кезең-кезеңімен қайта біліктілік жүргізеді.

49-параграф. Аралық өнімнің және БФС сынақтары

489. Аралық өнімнің және БФС әрбір сениясы үшін спецификацияларға сәйкестігін растау мақсатында қажетті зертханалық сынақтар жүргізіледі.

490. Әдетте, әрбір БФС үшін белгілі бір бақыланатын технологиялық процестің нәтижесінде алынған әдеттегі серияда болатын сәйкестендірілген және сәйкестендірілмеген қоспаларды сипаттайтын қоспаларды белгілейді. Қоспалар порфиліне сәйкестендіру немесе қандай да бір сапалық аналитикалық сипаттама (мысалы, ұстау уақыты), әрбір анықталған қоспа мөлшерінің шектері және әрбір сәйкестендірілген қоспаның классификациясы (мысалы, органикалық және бейорганикалық қоспалар, еріткіш) кіреді. Қоспалар порфилі, әдетте, технологиялық процестің ерекшеліктеріне және БФС шығу тегіне байланысты. Әдетте, өсімдік текті немесе жануар текті БФС үшін қоспалар профилін анықтау қажеттілігі жоқ.

491. Қоспалар профилін белгілі бір уақыт аралығында тіркеу құжаттарында келтірілген қоспалар профилімен немесе шикізаттың, жабдық жұмысының параметрлерінің немесе технологиялық процестің өзгеру нәтижесі болып табылатын БФС өзгерісін анықтау үшін бұрынырақ алынған деректермен салыстырады.

492. Егер микробиологиялық тазалығы қалыпқа келсе аралық өнімнің және БФС әрбір сериясы үшін микробиологиялық сынақтар жүргізіледі.

Талдамалық әдістемелердің валидациясы (осы бөліктің 12-бөлімінде көрсетілген)

50-параграф. Талдау сертификаттары

493. Аралық өнімнің және БФС әрбір сериясы үшін сұратылған жағдайда талдау сертификатының түпнұсқасы беріледі.

494. Талдау сертификаты аралық өнімнің және БФС атауы туралы ақпаратты, оған қоса, қажет жағдайда сортты, серия нөмірін және шығарылу датасын қамтиды. Егер аралық өнім немесе БФС үшін жарамдылық мерзімінің өтетін күні белгіленген болса бұл күнді заттаңбада немесе талдау сертификатында көрсету керек. Егер аралық өнім немесе БФС үшін қайта пайдалану күні белгіленген болса онда бұл датаны заттаңбада және (немесе) талдау сертификатында көрсету керек.

495. Сертификатта рұқсат етілген шектерді қоса алғанда, фармакопеялық талаптарға немесе тұтынушының талаптарына сәйкес жүргізілген барлық сынақтардың тізбесі, сонымен қатар алынған сынақ нәтижелері (сынақ нәтижелері осындай болып табылса) келтіріледі.

496. Сертификатқа сапа бөлімінің (бөлімдерінің) құқықтық қызметкері күнін және қолын қояды және онда бастапқы өндірушінің атауы, мекенжайы және телефон нөмірі болады. Егер талдауды қайта қаптау немесе қайта өңдеу бойынша кәсіпорын жүргізген болса талдау сертификатында оның атауы, мекенжайы, телефон нөмірі көрсетілуі және бастапқы өндірушінің атауына сілтеме берілуі тиіс.

497. Егер қайта қаптау (қайта өңдеу) бойынша кәсіпорын, жеткізушілер немесе олардың атынан шығатын тұлғалар жаңа сертификаттар берген болса онда оларда талдау жүргізетін зертхананың атауы, мекенжайы және телефон нөмірі көрсетіледі. Мұндай сертификаттарда бастапқы өндірушінің атауы мен мекенжайына және көшірмесі қоса берілетін серияның бастапқы сертификатына сілтемелер қамтылады.

51-параграф. БФС тұрақтылығын бақылау

498. БФС сипаттамаларының тұрақтылығын бақылауға арналған жалғасып жатқан сынақтардың құжатпен ресімделген бағдарламасын әзірлеу керек; алынған нәтижелер тиісті сақтау шарттарын және қайта сынақ жүргізу және жарамдылық мерзімінің өту даталарын растау үшін пайдаланылады.

499. Тұрақтылықты зерттеуде пайдаланылатын сынақ әдістемелері валидациядан өтеді және тұрақтылық туралы қажетті деректер алуға мүмкіндік береді.

500. Тұрақтылық бойынша сынақ үлгілері коммерциялық контейнерді модельдейтін контейнерлерде, қаптамаларда сақталады.

501. Қайта сынақ жүргізу немесе жарамдылық мерзімінің өту даталарын растау үшін тұрақтылықты мониторингілеу бағдарламасына алғашқы үш өткізілетін өндіріс сериялары кіреді. Егер алдын ала зерттеу деректері БФС тұрақтылықты кемінде, екі жыл бойы сақтай алынын растаса үш сериядан кемін пайдалануға жол беріледі.

502. Бұдан кейін жалғасып жатқан тұрақтылық сынақтарының бағдарламасына кемінде, жылына БФС бір өндірістік сериясын (өндірістік сериялар аталған жылы шығарылмаған жағдайларды қоспағанда) қосу және кемінде, жыл сайын оның тұрақтылықты растауға арналған сынақтарын жүргізу керек.

503. Сақтау мерзімі қысқа БФС үшін сынақтарды жиі өткізіледі. БФС тұрақтылығы сақталатынын растайтын деректер болса онда сынақтар арасындағы кезеңді ұзарту туралы мәселені қарастыруға болады.

504. Сақтау шарттарының тұрақтылыққа қатысты тұрақтылыққа сынақ жүргізген кезде нормативтік құқықтық актілерге сәйкес келуі қажет.

52-параграф. Жарамдылық мерзімінің өту және қайта сынақ жүргізу күндері

505. Егер аралық өнім өндіруші материалдарын басқару жүйесін бақылау шеңберінен тыс жіберуге арналған болса және ол үшін жарамдылық мерзімінің өту және қайта сынақ жүргізу даталары белгіленген болса онда оның тұрақтылығын растайтын ақпарат болады (мысалы, жарияланған деректер, сынақ нәтижелері).

506. БФС жарамдылық мерзімінің өту және қайта сынақ жүргізу даталарытұрақтылықты зерттеу кезінде алынған деректерді бағалау нәтижелеріне негізделеді. Жалпы қабылданған практика болып жарамдылық мерзімінің өту датасы емес, қайта сынақ жүргізу датасы табылады.

507. БФС жарамдылық мерзімінің өту және қайта сынақ жүргізу бойынша алдын ала даталары тәжірибелік сериялар үшін алынған нәтижелерге негізделеді, егер:

тәжірибелік сериялар үшін өндіру тәсілі және өнеркәсіп өндірісінің соңғы процесін модельдейтін процедуралар пайдаланылса;

БФС сапасы өнеркәсіптік масштабта шығарылатын заттың сапасына сай келсе.

508. Қайта сынақтар жүргізу үшін репрезентативтік үлгілер алынады.

53-параграф. Архивтік үлгілер

509. Архивтік үлгілер қапталады және болашақта БФС серияларының сапасын ықтимал бағалау мақсатында сақтайды, бірақ тұрақтылығына сынақ жүргізу үшін емес.

510. БФС әрбір сериясының архивтік үлгілері тиісті түрде таңбаланады, өндіруші белгілеген серияның жарамдылық мерзімі өткен күннен кейін бір жылы бойы немесе қай мерзім ұзағырақ болып табылатынына қарай серия өткізілгеннен кейін үш жыл бойы сақтайды. Қайта сынау датасы белгіленген БФС мұрағаттық үлгілері серияны өндіруші толықтай өткізгеннен кейін үш жыл бойы сақталады.

511. Архивті үлгіні сақтағанда БФС сақталатын қаптау жүйесі сияқты жүйені, немесе сатуға арналған немесе жақсы қорғанысты қамтамасыз ететін қаптау жүйесіне барабар жүйені пайдаланады. Фармакопеялық талаптарға сәйкес кемінде, екі толық анализ жүргізуге немесе фармакопеялық бап болмаған жағдайда – ерекшелікке сәйкес 2толық анализге жеткілікті мөлшерді сақтау керек.

54-параграф. Валидация

512. Өндірушінің жалпы саясаты, оған қоса технологиялық процестің, тазарту процедураларының, аналитикалық әдістемелердің, өндіріс процесіндегі бақылау процедураларының, компьютерленген жүйелердің валидациясы валидациялау мүддесіне және тәсіліне қатысты және валидацияның әрбір сатысын әзірлеуге, тексеруге, бекітуге және құжатпен ресімделуіне жауапты тұлғаларға қатысты құжатпен ресімделеді.

513. Сапаның критикалық параметрлерін/көрсеткіштерін, әдетте, әзірлеу сатысында немесе алдын ала жұмыс тәжірибесіндегі деректер негізінде анықтау керек; сондай-ақ процестің жаңғырғыштығын қамтамасыз ету үшін қажетті сапаның осы критикалық параметрлерін/көрсеткіштерінің мәндер диапазондарын анықтау керек. Бұл ретте мыналар қажет:

БФС сапасының критикалық көрсеткіштерін өнім ретінде анықтау;

БФС сапасының критикалық көрсеткіштеріне ықпал етуі мүмкін процесс параметрлерін көрсету; сериялық өндіріс және процесті бақылау кезінде пайдалану болжанып отырған процестің әрбір критикалық параметрінің мәндер диапазонын орнату.

514. БФС сапасы және тазалығы үшін критикалық болып есептелетін операциялар валидацияланады.

55-параграф. Валидация бойынша құжаттама

515. Валидацияланатын әрбір процесс үшін валидация хаттамасын әзірлейді. Бұл хаттама сапа бөлімімен (бөлімдерімен) және басқа да тиісті қызметтермен тексеріледі және бекітіледі.

516. Валидация хаттамасында процестің критикалық сатылары және тиімділік өлшемшарттары, сонымен қатар жүргізілетін валидация түрі (мысалы, ретроспективтік, перспективтік, қатарлас) және өндірістік циклдердің саны анықталады.

517. Валидация туралы есеп валидация хаттамасына айқаспалы сілтемелерді қамтиды және алынған нәтижелерді жинақтайды, кемшіліктерді түзетуге арналған ұсынылған өзгерістерді қоса кез келген анықталған бас тартуларды тиісті қорытындыларымен түсіндіреді.

518. Валидация хаттамасынан кез келген бас тартуларды тиісті негіздемесімен құжатпен ресімделеді.

56-параграф. Біліктілік

519. Процесті валидациялау жұмыстары басталғанға дейін сыни жабдықтың және қосымша жүйелердің тиісті біліктілігін аяқтайды. Біліктілігі келесі сатылар бойынша жеке-жеке немесе жиынтықпен жүргізеді:

1) жобаның біліктілігі (design qualification, DQ) - өндірістік үй-жайлардың, Жабдықтардың немесе жүйелердің ұсынылған жобасының мақсаты бойынша қолдану үшін жарамды болып табылатындығы туралы құжатпен ресімделген растау;

2) монтаждаудың біліктілігі (installation qualification, IQ) - үй-жайларды, жүйелер мен жабдықтарды (орнатылған немесе түрлендірілген) монтаждау бекітілген жобаға, өндірушінің ұсынымдарына және (немесе) пайдаланушының талаптарына сәйкес орындалғанын құжатпен ресімделген растау;

3) жұмыс істеу біліктілігі (operational qualification, ОQ) - үй-жайлардың, жүйелер мен жабдықтардың (орнатылған немесе түрлендірілген) барлық көзделген жұмыс режимдерінде қойылатын талаптарға сәйкес жұмыс істейтіндігін құжатпен ресімделген растау;

4) пайдалану біліктілігі (performance qualification, PQ) – бірлесіп пайдалану кезінде үй-жайлардың, жүйелер мен жабдықтардың тиімді жұмыс істейтіндігін және процестің бекітілген талаптары мен сипаттамаларына сәйкес келетін көрсеткіштердің жаңғыртылатындығын құжатпен ресімделген растау.

57-параграф. Процесті валидациялау тәсілдері

520. Процесс валидациясы белгіленген параметрлер шеңберінде қызмет ететін процесс алдын ала тапсырылған спецификацияларға және сапа көрсеткіштеріне сай келетін тиімді және жаңғыртылған нәтижелері бар аралық өнімнің немесе БФС өндірісін қамтамасыз ететінінің құжатпен расталған дәлелі болып табылады.

521. Валидациияның 3 тәсілі бар: перспективтік, деңгейлес және ретроспективтік. Перспективтік валидация дұрысырақ тәсіл, бірақ басқа тәсілдерді пайдалануға мүмкіндік беретін жағдайлар бар.

522. Перспективалық валидацияны әдетте БФС өндірісімен байланысты барлық процестер үшін осы бөліктің 514-тармағында көрсетілгендей орындау керек. БФС өндірісімен байланысты процесс үшін жүргізілетін перспективалық валидация осы БФС-дан өндірілген дайын дәрілік препаратты өткізу басталғанға дейін аяқталады.

523. Деңгейлес валидация БФС серияларының шектеулі мөлшері шығарылған болса, БФС сериялары сирек шығарылған немесе валидацияланған процесс арқылы өндірілген болса, қайталанатын технологиялық циклдер үшін модификацияланған деректер болмағанда жүргізіледі. Келесі деңгейлес валидация үшін БФС сериялары БФС серияларын толық бақылау және мониторингілеу шартымен өткізуге арналған дәрілік препарат өндірісі үшін шығарылады және пайдаланылады.

524. Ерекшелік ретінде жақсы ұйымдастырылған процестер үшін ретроспективтік валидация жүргізіледі, оған бастапқы шикізатты, жабдықты, жүйелерді, техникалық құралдарды немесе технологиялық процесті өзгерту салдарынан қажетті сападағы БФС алу үшін айтарлықтай өзгерістер енгізілмеген. Валидацияға мұндай тәсілдер пайдаланылады, егер:

критикалық сапа көрсеткіштері және критикалық процесс параметрлері анықталған;

өндіріс процесіндегі тиісті тиімділік және бақылау өлшемшарттары белгіленген;

процесс барысында елеулі ақаулар немесе оператордың қателігімен немесе жабдықтың істен шығуымен байланысты емес себептер бойынша өнім ақаулары болмады;

аталған БФС үшін қоспалар бейіні белгіленген болатын.

525. Ретроспективтік валидация үшін сұрыпталған сериялар тексерілетін кезеңде өндірілген барлық сериялардан, оның ішінде спецификацияларға сай келмейтін кез келген сериялардан болатын репрезентативтік таңдама болып табылады. Бұл ретте процесс тұрақтылығының дәлелі үшін мұндай сериялардың жеткілікті мөлшері бар. Процестің ретроспективтік валидация үшін деректер алу мақсатында архивтік үлгілердің сынағы жүргізіледі.

58-параграф. Процесті валидациялау бағдарламасы

526. Валидация үшін қажетті өндірістік циклдердің мөлшері процестің күрделілігіне немесе қарауға жататын процесс өзгерістерінің мәніне байланысты. Перспективтік және қатарлас валидация үшін тиісті сападағы өнімнің үш алдағы үш өндірістік сериясы үшін алынған деректері пайдаланылады. Процесс тұрақтылығын дәлелдеу үшін қосымша өндірістік циклдер (мысалы, күрделі БФС өндірісінің процестері немесе БФС өндірісінің ұзақ процестері) қажет болатын жағдайлар бар. Ретроспективтік валидация кезінде процестің тұрақтылығын бағалау үшін, әдетте, алдағы 10-30 серия үшін деректерді зерттеу қажет, бірақ тиісті түрде негіздеген жағдайда бұл сан төмендеуі мүмкін.

527. Процесті валидациялау бойынша зерттеулер жүргізу кезінде оның критикалық параметрлері бақыланады. Сапамен байланысты емес процесс параметрлері, мысалы, энергия тұтынуды немес жабдықты пайдалануды азайту мақсатында ауыспалы, бақыланатын параметрлерді процесс валидациясына қоспауға болады.

528. Процесс валидациясы әрбір БФС үшін қоспалар профилі тапсырылған шектерде болып табылатынын растайды. Қоспалар бейін бұрын алынған бейінмен, сондай-ақ (тиісті жағдайларда) процесті әзірлеу кезінде белгіленген қоспалар профилімен немесе негізгі клиникалық және токсикологиялық зерттеулер үшін пайдаланылған серияларға ұқсас (не жақсырақ болуы).

59-параграф. Валидацияланған жүйелерді мерзімдік тексеру

529. Жүйелер мен процестерді олар бұрынғыдай дұрыс қызмет етуін растау үшін мерзімдік бағалау керек. Егер процеске немесе жүйеге елеулі өзгерістер енгізілген болса және сапаны шолу жүйе немесе процесс ерекшеліктеріне сәйкес келетін материалдың өндірілуін тұрақты қамтамасыз ететін болса, әдетте, қайта валидация жүргізу қажеттілігі жоқ.

60-параграф. Тазарту валидациясы

530. Тазарту рәсімдері, әдетте, валидациядан өтеді. Тазарту валидациясын контаминация немесе заттарды тасымалдау БФС сапасы үшін аса үлкен қауіп төндірген жағдайда жүргізіледі. Мысалы, егер қалдық заттар алдағы тазарту сатыларында жойылса технологиялық процестің алғашқы сатыларында жабдықты тазарту процедураларына валидация жүргізу талап етілмеуі мүмкін.

531. Тазарту рәсімінің валидациясы жабдықты пайдаланудың фактілік сипатын көрсетеді. Егер әртүрлі БФС немесе әртүрлі аралық өнімді бір ғана жабдықта өндірсе және бұл жабдықты бір ғана тәсілмен тазартса онда тазарту валидациясы үшін репрезентативтік аралық өнімді немесе БФС таңдауға болады. Мұндай таңдау ерігіштік және тазарту қиынтықтары туралы деректерге, сонымен қатар олардың белсенділігін, уыттылығын және тұрақтылығын назарда ұстап қалдықтардың шекті құрамының есебіне негізделуі тиіс.

532. Тазарту валидациясының хаттамасында тазартуға жататын жабдықтар, процедуралар, материалдар, қолайлы тазарту деңгейлері, бақыланатын және реттелетін параметрлер және аналитикалық әдістемелер сипатталады. Хаттамада іріктелетін сынама түрлерін, оларды сұрыптау және таңбалау тәсілдерін көрсету керек.

533. Ерімейтін, сондай-ақ еритін қалдықтарды анықтау үшін сынамаларды сұрыптау тәсілдеріне жағдайларға қарай жұғынды, шайынды алу немесе басқа тәсілдер (мысалы, тікелей экстракция) кіруі тиіс. Пайдаланылатын сынамаларды сұрыптау тәсілдері тазартқаннан кейін жабдық беткейлерінде қалдықтар деңгейін сандық анықтауға мүмкіндік беруі тиіс. Егер өніммен жанасатын беткейлері жабдықтың конструктивтік ерекшеліктері салдарынан күрделі қолжетімді болса (мысалы, шлангілердің ішкі, көліктік құбырлардың, люктары тар реактор ыдыстарының беткейлері, сонымен қатар көлемі бойынша шағын жабдық, мысалы, микронизаторлар және микробүріккіштер) және/немесе егер процесте шекту болса (мысалы, уытты заттарды өңдеу) жұғынды алу арқылы сынамаларды сұрыптау тәсілдері іс жүзінде жүзеге асырылмайтын болуы мүмкін.

534. Қалдықтарды немесе контаминанттарды анықтау үшін жеткілікті сезімталдыққа ие валидацияланған талдамалық әдістемелерді пайдалану керек. Әрбір талдамалық әдістемелерді анықтау шегі қалдықтың немесе контаминанттың белгілі бір жарамды деңгейін анықтау үшін жеткілікті болуы тиіс. Әдістеме үшін затты шығарудың қол жететін деңгейін оранту керек. Қалдықтар мөлшерінің шегі қолайлы, қолжетімді, тексерілетін болуы және ең зиянды қалдықтың мөлшеріне негізделуі тиіс. Шектерді белгілі фармакологиялық, токсикологиялық немесе физиологиялық белсенділікке ие БФС ең аз мөлшеріне немесе оның ең зиянды компонентіне сүйене отырып белгілеуге болады.

535. Микроорганизмдердің немесе эндотоксиндердің БФС-тегі жалпы мөлшерін төмендету қажеттілігі бар процестер үшін немесе осындай контаминацияның мәні болуы мүмкін басқа процестер үшін (мысалы, стерильді дәрілік препараттар өндірісі үшін пайдаланылатын стерильді емес БФС өндірісі), жабдықты тазартуға/санитарлық өңдеуге зерттеуді микроорганизмдер мен эндотоксиндер контаминациясына қатысты жүргізу керек.

536. Тазарту процедураларын валидациядан кейін белгілі бір кезеңділікпен бақылау керек, бұл процедуралар оларды ағымдағы технологиялық процесс кезінде пайдаланғанда тиімді болатынына көз жеткізу үшін. Жүзеге асырылатын болса жабдықтың тазалығын талдамалық сынақтар және визуалдық тексеру жүргізу арқылы бақылауға болады. Визуалдық тексеру сынамаларды сұрыптау және (немесе) талдау кезінде өзге тәсілмен анықталмай қалуы мүмкін шағын жерлердегі контаминанттардың едәуір жинақталуын анықтау мүмкіндік береді.

61-параграф. Талдамалық әдістер валидациясы

537. Егер пайдаланылатын талдамалық әдістемелер тиісті Фармакопеяға немесе басқа да мойындалған стандарттарға енгізілмеген болса, онда олар валидациядан өтуі тиіс. Сынақтардың барлық пайдаланылатын әдістемелерінің жарамдылығын жоқ дегенде нақты қолдану шарттарында тексеру және құжатпен ресімдеу керек.

538. Әдістемелер валидациясын Талдамалық әдістемелер валидациясы жөніндегі кеңестің тиісті нгормативтік құқықтық актілерінде келтірілген сипаттамалардың негізделуін ескере отырып жүргізеді. Жүргізілетін талдамалық валидация көлемі талдау мақсатына және БФС өндірісінің технологиялық процесі сатысына байланысты.

539. Талдамалық әдістемелер валидациясы басталғанға дейін аналитикалық жабдықтың тиісті квалификациясын жүргізеді.

540. Валидацияланған талдамалық әдістемелердегі кез келген өзгерістердің толық жазбасын жүргізуі тиіс. Мұндай жазбаларда өзгеріс себептері және өзгерістер қабылданған әдістеме көмегімен алынған нәтижелер сияқты соншалықты дәл және сенімді нәтижелерге әкелетінін растауға арналған тиісті деректер сипатталады.

62-параграф. Өзгерістерді бақылау

541. Аралық өнімді және БФС өндіруге және бақылауға ықпал етуі мүмкін барлық өзгерістерді бағалау үшін өзгерістерді бақылаудың нысаны бар жүйесін әзірлеу керек.

542. Бастапқы шикізатқа, ерекшеліктерге, талдамалық әдістемелерге, үй-жайларға, қосымша жүйелерге, жабдыққа (компьютерлік жабдықтарды қоса), процесс сатыларына, таңбалау және қаптау материалдарына, сонымен қатар компьютерлік бағдарламалық жасақтамаларға қатысты сәйкестендіру, құжатпен ресімдеу, тиісті тексеру және өзгерістерді бекіту үшін жазбаша процедуралар қарастырылады.

543. Осы Стандарттың талаптарын сақтауға қатысты өзгерістер бойынша кез келген өзгерістерді тиісті бөлімшелер құрастырады, тексереді және бекітеді, сосын сапа бөлімі (бөлімдері) тексереді және бекітеді.

544. Ұсынылған өзгерістің аралық өнімнің немесе БФС сапасына ықтимал ықпалы бағаланады. Өзгерістерді жіктеу рәсімі сынақтарының көлемін, валидацияланған процеске енгізілген өзгерістерді негіздеу үшін талап етілетін валидацияны және құжаттаманы анықтауға көмектесуі мүмкін. Өзгерістер сипатына және көлеміне байланысты, сонымен қатар процеске көрсетуі мүмкін ықпалы классификацияланады (мысалы, елеулі немесе елеусіз болып). Негізделген қорытындыны ескере отырып мұндай өзгерістерді негіздеу үшін қандай қосымша сынақтар және валидация бойынша зерттеулер қажет екендігін анықтайды.

545. Бекітілген өзгерістерді енгізу кезінде мазмұнына осы өзгерістер ықпал етуі мүмкін барлық құжаттарды қайта қарау бойынша шаралар қабылданады.

546. Өзгерістер енгізілгеннен кейін осы өзгерістер енгізілгеннен кейін өндірілген немесе сыналған алғашқы серияларға бағалау жүргізіледі.

547. Сыни өзгерістердің тұрақтылыққа, қайта сынақтардың немесе жарамдылық мерзімі өтуінің белгіленген күніне ықпал ету мүмкіндігі бағаланады. Қажет жағдайда өзгертілген процесс арқылы өндірілген аралық өнімнің немесе БФС үлгілері тұрақтылықты жылдам зерттеу бағдарламасына енгізіледі және (немесе) тұрақтылықты мониторингілеу бағдарламасына кіргізілген.

548. Белгіленген технологиялық процестердегі және БФС сапасына ықпал етуі мүмкін процесті бақылау процедураларындағы өзгерістер туралы тиісті дәрілік препарат өндірушілері (оның ішінде өлшеп-оралмаған өнімдер түріндегі) хабарланады.

63-параграф. Материалдардан бас тарту және қайта пайдалану

549. Белгіленген ерекшеліктерге сәйкес келмейтін аралық өнім және БФС тиісті түрде таңбаланады және карантин жағдайында ұсталады. Мұндай аралық өнімді немесе БФС қайта өңдеу немесе қайта жасауға болады. Бас тартылған материалдарға қатысты соңғы шешім құжатпен ресімделеді.

64-параграф. Қайта өңдеу

550. Процеске аралық өнімді немесе БФС, оған қоса стандарттарға немесе ерекшеліктерге сәйкес келмейтін өнімді қайта енгізу және кристаллизациясын немесе белгіленген өндірістік процестің бөлігі болып табылатын химиялық немесе физикалық тәсілдермен өңдеу бойынша басқа да тиісті сатыларын (мысалы, дистилляция, сүзгі, хроматографтау, ұнтақтау) қайталау жолымен оларды қайта өңдеу әдетте дұрыс есептеледі. Алайда қайта өңдеу сериялардың көпшілігі үшін пайдаланылса онда оны стандартты технологиялық процестің бөлігі ретінде кіргізеді.

551. Технологиялық процестің сатысын жүзеге асыруды жалғастыру өндіріс процесіндегі бақылау саты аяқталмағанын көрсетсеннен кейін қайта өңдеудің емес, кәдімгі процестің бөлігі болып есептеледі.

552. Реакция бермеген затты процеске тағы енгізу және химиялық реакцияны қайта жүргізу қайта өңдеу деп есептеледі, егер бұл белгіленген процестің бөлігі болмаса. Мұндай қайта өңдеудің алдында мұқият бағалау жүреді, бұл жағымсыз өнімдердің және белгіленген нормадан артық реакция берген заттардың ықтимал түзілу салдарынан аралық өнімнің немесе БФС сапасына теріс ықпал етпейтініне кепілдік береді.

65-параграф. Қайта өңдеу

553. Белгіленген нормаларға немесе ерекшелікке сәйкес келмейтін серияларды қайта өңдеу туралы шешім қабылдау алдында мұндай сәйкессіздіктің себебіне тексеру жүргізіледі.

554. Қайта өңдеуге жіберілген сериялар, егер бұл үшін қайта өңделген өнім сапасы бойынша бастапқыда белгіленген өндірістік процесс арқылы өндірілген өнімге барабар екендігіне негіздемелер және құжаттық ресімдеулер болса тиісті бағалаудың, тұрақтылықты сынаудың, зерттеудің нысаны болып табылады. Қайта жасау процедураларының валидациясына ең жөн тәсіл қатарлас валидация. Бұл қайта жасау процедурасының жазбасын құрастыруға, оны жүргізу тәртібін орнату және күтілетін нәтижелерді анықтауға мүмкіндік береді. Егер қайта өңдеуге бір ғана серия жатқызылса онда жазбаша есеп әзірленуі мүмкін, ал серия оның тиімділігі расталғаннан кейін бірден шығарылуына рұқсат етілген.

555. Онда әрбір қайта жасалған серияның қоспалар бейінін белгіленген процесс арқылы өндірілген сериялар қоспасының бейінімен салыстыру рәсімі бар. Егер қолданылатын талдамалық әдістемелер қайта жасалған серияны дұрыс сипаттауға мүмкіндік бермесе онда қосымша әдістемелерді пайдалану керек.

66-параграф. Материалдар мен еріткіштерді регенерациялау

556. Реактивтерді, аралық өнімді немесе БФС регенерациялау (мысалы, жатырлық сұйықтығынан немесе сүзгілерден) бекітілген регенерация процедурасы және регенерацияланған материалдардың оларды болжамды пайдалануы үшін келетін спецификацияларға сәйкестігі болған жағдайда жол беріледі деп есептеледі.

557. Регенерация рәсімін қайта пайдалану немесе мақұлданған басқа материалдармен араластыру алдында еріткіштердің тиісті стандарттарға сәйкестігін қамтамасыз ету үшін бақылаған және тексерген жағдайда сол немесе басқа процестерде еріткіштерді регенерациялауға және қайта пайдалануға жол беріледі.

558. Тиісті сынақтар барысында олар пайдаланылуы мүмкін бүкіл технологиялық процестер үшін жарамдылығы көрсетілген болса жаңа және регенерацияланған еріткіштер араластырылады.

559. Регенерацияланған еріткіштерді, жатыр сұйықтықтарын және басқа да регенерацияланған заттарды пайдалану құжатпен ресімделеді.

67-параграф. Кері қайтару

560. Кері қайтарлыған аралық өінмді немесе қайтарылған БФС тиісті түрде таңбалайды және карантина жағдайында ұстайды.

561. Егер кері қайтарылған аралық өнімді немесе кері қайтарылған БФС сақталған немесе тасымалданған жағдайлар оларды кері қайтару процесіне дейін және одан кейін немесе олардың контейнерлердің (қаптаманың) жағдайы олардың сапасына қатысты күдік тудырса онда кері қайтарылған аралық өнім немесе қайтарылған БФС нақты жағдайға байланысты қайта өңдеу, қайта өндіру және жою керек.

562. Аралық өнімді кері қайтару немесе БФС кері қайтару жазбалары жүргізіледі. Әрбір кері қайтару үшін құжаттамада мыналар көрсетіледі:

1) жүк алушының атауы және мекенжайы;

2) аралық өнімді немесе БФС атауы, серия нөмірі және кері қайтарылған мөлшері;

кері қайтару себебі;

3) кері қайтарылған аралық өнімді немесе БФС пайдалануға немесе жоюға нұсқау.

68-параграф. Шағымдар және пікірлер

563. Ауызша немес жазбаша түрде алынған сапаға қатысты барлық шағымдар құжатпен ресімделеді және жазбаша нұсқаулыққа сәйкес тексеріледі.

564. Шағымдарды қарау жазбалары мыналарды қамтиды:

1) шағым берген тұлғаның атауы, Мекенжайы және телефон нөмірі;

2) наразылық білдірген адамның тегі, аты, әкесінің аты (бар болса), оның лауазымы (бар болса));

3) талаптың мәні (бфс сериясының атауы мен нөмірін қоса алғанда));

4) кінә қоюдың келіп түскен күні;

5) бастапқы қабылданған шараларды жүзеге асыру күнін және шара қабылдаған адамды көрсете отырып, оларды қабылдайды;

6) қойылған кінә қоюға байланысты кез келген кейінгі әрекеттер;

7) кінә қойған тұлғаға жіберілген жауап (жауап жіберілген күнді қоса алғанда);

8) қойылған талапқа байланысты аралық өнімнің немесе БФС сериясына немесе партиясына қатысты қабылданған түпкілікті шешім.

565. Шағымдарды қарау жазбалары тенденцияларды бағалау, шағымдардың түсі жиілігін және қосымша және қажет болса түзету іс-әрекеттерін қабылдау үшін олардың күрделілігі үшін сақталады.

566. Аралық өнімді немесе БФС кері қайтару туралы мәселенің қарастырылуы керек болатын жағдайларды анықтау үшін жазбаша процедура болуы тиіс.

567. Кері қайтару процедурасы ақпаратты бағлауға кім қатысады, кері қайтару процедурасын қалай бастайды, кері қайтару туралы кімге хабарлау керек және бас тартылған материалды не істеу керек соны анықтайды.

568. Күрделі немесе өмірге қауіп төндіретін потенциалды жағдайда бұл туралы жергілікті, ұлттық және (немесе) халықаралық уәкілетті органдар хабарлап, оларға кеңес алу үшін жүгінеді.

69-параграф. Келісімшарт бойынша өндіріс (сапаны зертханалық бақылауды қоса алғанда)

569. Келісімшарттар бойынша жұмыс істейтін, сондай-ақ зертхананың сапасын бақылауды жүзеге асыратын Өндірушілер осы стандарттың талаптарын сақтауы тиіс. Айқаспалы контаминацияның алдын алуға және қадағалауды қамтамасыз етуге ерекше назар аудару керек.

570. Өндіруші өзінің тапсырысы бойынша басқа өндірушілердің келісім-шарты бойынша жұмыстарды орындайтын, сондай-ақ зертханалардың сапасын бақылауды жүзеге асыратын учаскелерде орындалатын нақты операцияларды осы Стандарттың талаптарына сәйкестігіне бағалау жүргізуі тиіс.

571. Өндірушіде тараптардың әрқайсысының сапаға қатысты іс-шараларды қоса алғанда, осы Стандарттың талаптарын сақтау жөніндегі міндеттері егжей-тегжейлі айқындалған тапсырыс беруші мен орындаушы арасындағы жасалған шарттың (келісімшарттың немесе ресми келісімнің) жазбаша нысанындағы түпнұсқасы сақталуы тиіс

572. Келісімшартта тапсырыс берушінің орындаушының өндірісіне осы Стандарттың талаптарына сәйкестігіне аудит жүргізу құқығы көзделуі тиіс.

573. Егер қосалқы мердігерлер бойынша жұмыстарды орындауға рұқсат етілсе, онда орындаушы тапсырыс бойынша жұмыстар орындалатын өндірушімен алдын ала бағалаусыз және қосымша келісімдер жасаспай, келісімшарт бойынша өзіне сеніп тапсырылған жұмыстардың қандай да бір бөлігін үшінші тарапқа бермеуге тиіс.

574. Өндірістік және зертханалық жазбалар жұмыс жүргізілген жерде сақталуы керек. Өндіруші көрсетілген жазбаларға қол жеткізу мүмкіндігін ұйымдастыруы керек.

575. Технологиялық процеске, сынау әдістемесіне, келісімшарттың спецификациясына немесе басқа да талаптарына өзгерістер енгізуге, сондай-ақ тапсырыс берушіні хабардар етпей және ол өзгерістерді бекітпей, келісімшарт нысанасына жататын жабдықты ауыстыруға немесе жаңғыртуға жол берілмейді.

Өнім берушілер немесе олардың атынан әрекет ететін тұлғалар (агенттер, брокерлер және трейдерлер), дистрибьюторлар, қайта қаптамалау немесе қайта таңбалау жөніндегі кәсіпорындар.

70-параграф. Қолдану саласы

576. Осы бөлім БФС немесе аралық өнімді сатып алатын, қайта орайтын, қайта таңбалайтын, жеткізетін (сататын) және сақтай алатын бастапқы өндіруші болып табылмайтын тұлғалар мен ұйымдарға қатысты.

577. Барлық жеткізушілер немесе олардың атынан әрекет ететін тұлғалар, дистрибьюторлар, қайта орау немесе қайта таңбалау жөніндегі кәсіпорындар осы стандарттың талаптарын сақтауы тиіс.

71-параграф. Өткізілген БФС және аралық өнімнің қадағалануы

578. Жеткізушілер немесе олардың атынан әрекет ететін тұлғалар, дистрибьюторлар, қайта орау немесе қайта таңбалау жөніндегі кәсіпорындар өздері жеткізетін БФС және аралық өнімнің толық қадағалануын қамтамасыз етуі тиіс. Ол үшін келесі құжаттар ресімделіп, сақталуы керек (құжатталған деректер):

1) Бастапқы өндірушінің атауы;

2) бастапқы өндірушінің мекен-жайы;

3) жеткізуге тапсырыстар;

4) жүкқұжаттар (көлік құжаттары);

5) қабылдау туралы құжаттама;

6) БФС немесе аралық Өнімнің атауы немесе белгіленуі;

7) өндіруші берген серия нөмірі;

8) тасымалдау және өткізу жазбалары;

9) қайта қаптамалаудан немесе қайта таңбалаудан кейін алынған сертификаттарды, сондай-ақ бастапқы өндірушіден алынған сертификаттарды қоса алғанда, талдау сертификаттарының түпнұсқалары;

10) қайта сынақтар жүргізу күні немесе жарамдылық мерзімінің аяқталу күні.

72-параграф. Сапаны басқару

579. Өнім берушілер немесе олардың атынан әрекет ететін тұлғалар, дистрибьюторлар, қайта өлешп-орау немесе қайта таңбалау жөніндегі кәсіпорындар осы бөліктің 2-бөлімінде көрсетілгендей сапаны басқарудың тиімді жүйесін құруы, құжаттауы және енгізуі, сондай-ақ қажетті құжаттаманы жүргізеді.

73-параграф. БФС және аралық өнімді қайта өлшеп-орау, қайта таңбалау және сақтау

580. БФС және аралық өнімді қайта өлшеп-орау, қайта таңбалау және сақтау БФС немесе аралық өнімнің ұқсастығын не тазалығын шатастырмау немесе жоғалтпау үшін осы Стандарттың талаптарына сәйкес жүзеге асырылуы тиіс.

581. Қайта өлшеп-орауды контаминацияны немесе айқаспалы контаминацияны болдырмау үшін өндірістік ортаның тиісті жағдайларында жүзеге асыру керек.

74-параграф. Тұрақтылық

582. Егер БФС немесе аралық өнім түрі өндіруші пайдаланатын БФС немесе аралық өнімнен ерекшеленетін контейнерлерге (бастапқы қаптамаға) қайта өлшеп-оралатын болса, онда жарамдылық мерзімінің өтуінің белгіленген күнін негіздеу немесе қайта сынақтар жүргізу үшін тұрақтылықты зерттеу қажет.

75-параграф. Ақпаратты беру

583. Өнім берушілер немесе олардың атынан әрекет ететін тұлғалар, дистрибьюторлар, қайта орау немесе қайта таңбалау жөніндегі кәсіпорындар барлық ақпаратты БФС немесе аралық өнімді өндірушіден тұтынушыға және тұтынушы – БФС немесе аралық өнімді өндірушіге, егер ол БФС немесе аралық өнімнің сапасына немесе осы БФС немесе аралық өнімге қатысты уәкілетті органдар қабылдаған шешімдерге қатысты болса, беруі тиіс.

584. БФС немесе аралық өнімді тұтынушыға жеткізетін жеткізушілер немесе олардың атынан әрекет ететін тұлғалар, дистрибьюторлар, қайта орау және қайта таңбалау жөніндегі кәсіпорындар БФС немесе аралық өнімді бастапқы өндірушінің атауын және жеткізілетін серияның нөмірін (нөмірін) көрсетуі тиіс.

585. Өнім беруші, сондай-ақ уәкілетті органдардың сұрау салуы бойынша БФС немесе аралық өнімнің бастапқы өндірушісі туралы ақпарат беруге міндетті. Бастапқы өндіруші уәкілетті органға тікелей немесе олар уәкілеттік берген делдалдар арқылы оларда тиісті өкілеттіктер болған кезде жауап бере алады).

586. Осы бөліктің 478-тармағында көрсетілген талдау сертификаттарына қатысты арнайы талаптарды сақтайды.

76-параграф. Шағымдар мен пікірлермен жұмыс

587. Өнім берушілер немесе олардың атынан әрекет ететін тұлғалар, дистрибьюторлар, қайта орау немесе қайта таңбалау жөніндегі кәсіпорындар өздерінің қызмет саласына жататын барлық талаптар мен пікірлерге қатысты осы бөліктің 15-бөлімінде көрсетілгендей наразылықтар мен пікірлерді қарау жазбаларын жүргізуі тиіс.

588. Қажет болған жағдайда жеткізушілер немесе олардың атынан әрекет ететін тұлғалар, дистрибьюторлар, қайта өлшеп-оралған немесе қайта таңбалау жөніндегі кәсіпорындар БФС немесе аралық өнімді бастапқы өндірушімен бірлесіп, осындай бфс немесе аралық өнімді ала алатын басқа тұтынушылармен не уәкілетті органмен не барлық мүдделі тараптармен бірлесіп одан әрі іс-қимыл жасау қажеттігін анықтау үшін наразылықты қарауы тиіс. Шағым-талап немесе кері қайтарып алу себептерін тексеруді қызмет саласына шағым немесе кері қайтарып алу жататын тиісті тарап жүргізуге және құжатпен ресімделуге тиіс.

589. Егер талап арыз БФС бастапқы өндірушісіне немесе аралық өнімге қатысты болса, онда өнім берушілер немесе олардың атынан әрекет ететін тұлғалар, дистрибьюторлар, қайта орау немесе қайта таңбалау жөніндегі кәсіпорындар жүргізетін талап арызды қарау жазбаларында БФС бастапқы өндірушісінен немесе аралық өнімнен (күні мен ұсынылған ақпаратты қоса алғанда) алынған барлық деректер болады.

77-параграф. Қайтарымдармен жұмыс

590. Өнімді қайтарумен жұмыс осы бөліктің 562-тармағының талаптарына сәйкес жүргізіледі. Жеткізушілер немесе олардың атынан әрекет ететін тұлғалар, дистрибьюторлар, қайта орау немесе қайта таңбалау жөніндегі кәсіпорындар қайтарылған БФС және аралық өнім бойынша құжаттаманы жүргізуі тиіс.

78-параграф. Жасушаларды өсіру немесе ашыту арқылы өндірілетін БФС бойынша арнайы нұсқаулық

591. Осы бөлімде осы Стандарттың басқа бөлімдерінде жеткіліксіз көрсетілген табиғи немесе рекомбинантты организмдерді пайдалана отырып, жасушаларды культивациялау немесе ферментациялау арқылы өндіретін БФС немесе аралық өнімді бақылауға қойылатын арнайы талаптар қарастырылады. Осы Стандарттың бұл бөлімін осы Стандарттың басқа бөлімдерінен бөлек қарастыруға болмайды, өйткені, әдетте, осы Стандарттың басқа бөлімдерінде келтірілген талаптар осындай өнімдерге де қолданылады. Төмен молекулалы заттарды алудың "классикалық" процестері үшін және рекомбинантты және рекомбинантты емес организмдер ақуыздарды және (немесе) полипептидтерді өндіру үшін қолданылатын процестер үшін бірдей ферментация қағидаттары қолданылады, алайда бақылау дәрежесі әртүрлі болатынын айта кету керек. Бұл бөлімде, егер олар іс жүзінде болса, осы айырмашылықтар көрсетілген. Әдетте, полипептид ақуыздарын өндіру үшін қолданылатын биотехнологиялық процестерді бақылау дәрежесі классикалық ферментация процестеріне қарағанда жоғары.

592. "Биотехнологиялық процесс" термині БФС өндіру мақсатында рекомбинантты ДНҚ технологиясы, гибридомалық немесе басқа технология арқылы алынған немесе модификацияланған жасушаларды немесе организмдерді пайдалануды білдіреді. Биотехнологиялық процестер арқылы алынған БФС әдетте белоктар мен полипептидтер сияқты жоғары молекулалық қосылыстардан тұрады, оларға қатысты арнайы нұсқаулық осы бөлімде келтірілген. Рекомбинантты ДНҚ технологиясы бойынша антибиотиктер, аминқышқылдары, дәрумендер мен көмірсулар сияқты төмен молекулалық массасы бар белгілі бір БФС алуға болады. БФС түрлерінің бақылау деңгейі классикалық ашыту үшін қолданылатын бақылауға ұқсас.

593. "Классикалық ашыту" термині табиғи микроорганизмдер қолданылатын БФС алу процестерін білдіреді (немесе) жалпы қабылданған әдістермен өзгертілген микроорганизмдер (мысалы, сәулелену немесе химиялық мутагенез арқылы). Классикалық ашыту арқылы алынған БФС, әдетте, антибиотиктер, аминқышқылдары, дәрумендер мен көмірсулар сияқты төмен молекулалық салмағы бар өнімдер болып табылады.

594. БФС немесе жасушалық дақылдардан немесе ферменттеу әдісімен аралық өнімді өндіру жасушаларды культивациялау немесе тірі организмдерден алынған материалды экстрагирлеу және тазарту сияқты процестерді қамтиды. Бұл процестер физика-химиялық модификация сияқты өндірістік процестің бөлігі болып табылатын қосымша кезеңді қамтуы мүмкін екенін атап өту керек. Пайдаланылатын шикізат (орта, буферлік компоненттер) контаминациялайтын микроорганизмдердің өсу мүмкіндігін қамтамасыз етуі мүмкін. БФС немесе аралық өнімнің көзіне, алу тәсіліне және болжамды қолданылуына байланысты өндіру және процестің тиісті сатылардағы мониторингі кезінде бионагрузияны, вирустармен және (немесе) эндотоксиндермен контаминацияны бақылау қажет болуы мүмкін.

595. Аралық өнімнің және (немесе) БФС сапасын қамтамасыз ету үшін өндірістің барлық сатыларында тиісті бақылау орнату керек. Бұл бөлік жасуша өсіру немесе ашыту сатысынан бастап қолданылса да, алдыңғы сатылар (мысалы, жасуша банкін құру) тиісті өндірістік бақылаумен жүзеге асырылуы керек. Бұл бөлім жасуша культурасын немесе ферменттеуді қамтиды, өйткені өндірісте пайдалану үшін жасуша культурасы бар бөтелке жасуша банкінен алынады.

596. Контаминация қаупін барынша азайту үшін тиісті жабдықты пайдалану және өндірістік ортаға бақылау жүргізу керек. Өндірістік ортаның сапасы үшін қолайлылық өлшемдері және бақылау жиілігі технологиялық процестің сатысы мен жағдайларына (ашық, жабық немесе оқшауланған жүйелер) байланысты болады.

597. Ішкі өндірістік бақылау, әдетте, мыналарға таралуы керек:

1) жасушалардың жұмыс банкін ұстау (бар болса);

2) дұрыс себу және дақылдың өсуі;

3) жасушаларды культивациялау немесе ферменттеу кезінде сыни жұмыс параметрлерін бақылау;

4) жасушалардың өсу процесін, олардың өміршеңдігін (жасушаларды культивациялау процестерінің көпшілігі үшін) және өнімділігін (қажет болған кезде) бақылау);

5) аралық өнімді немесе БФС контаминациядан (әсіресе микробиологиялық сипаттағы контаминациядан) және сапаның нашарлауынан бір мезгілде қорғай отырып, жасушаларды, жасушалық қалдықтарды және орта компоненттерін жою жүргізілетін жинау және тазарту рәсімдері;

6) Технологиялық процестің тиісті сатыларында (қажет болған кезде) биожүктемені және эндотоксиндердің деңгейін бақылау);

7) заңнамаға сәйкес вирустық қауіпсіздік мәселелері..

598. Қажет болса, қоршаған орта компоненттері, хост жасушаларының ақуыздары, процеске байланысты басқа да қоспалар мен контаминанттар алынып тасталғанын дәлелдеу керек.

79-параграф. Жасушалар банкін қолдау және жазбалар жүргізу

599. Жасуша банктеріне кіруге тек қана өкілеттігі бар адамдарға рұқсат етілуі керек.

600. Жасуша банкілері жасушалардың өміршеңдігін қамтамасыз ету және контаминацияны болдырмау үшін арнайы жасалған жағдайларда сақталуы тиіс.

601. Ұяшықтар банкінен құтыларды пайдалану жазбалары мен сақтау шарттарын жүргізу және сақтау керек.

602. Қажет болған жағдайда жасуша банкілерін олардың пайдалануға жарамдылығын анықтау үшін мерзімдік тексеріп отыру керек.

603. Жасуша банктерін қолдауға қатысты неғұрлым егжей-тегжейлі ақпарат заңнаманың тиісті ережелерінде белгіленген.

80-параграф. Жасушаларды өсіру немесе ферментациялау

604. Егер жасушалық субстраттар, орта, буферлер мен газдарды асептикалық жағдайларда қосылады, онда мүмкіндігінше жабық немесе оқшауланған жүйелерді пайдалану керек. Егер бастапқы сыйымдылықта себу немесе одан кейінгі тасымалдар не орталарды, буферлерді қосу ашық сыйымдылықтарда орындалса, онда контаминация қаупін барынша азайту үшін бақылау мен тиісті рәсімдерді жүзеге асыру керек.

605. Егер микробтық контаминация БФС сапасына әсер етуі мүмкін болса, онда ашық сыйымдылықтарды пайдалана отырып, операцияларды биологиялық қауіпсіздікті қамтамасыз ететін бокста немесе осындай жолмен бақыланатын өндірістік ортада жүргізу керек.

606. Жасуша өсірінділерімен жұмыс істеу кезінде персонал арнайы киім киіп, арнайы сақтық шараларын сақтауы тиіс.

607. Белгіленген процестің тұрақтылығын қамтамасыз ету үшін сыни жұмыс параметрлерін (мысалы, температура, рН, араластыру жылдамдығы, газ қосу, қысым) бақылау керек. Сондай-ақ, өсуді, өміршеңдікті (көптеген жасуша өсіру процестері үшін) және қажет болған жағдайда жасушалардың өнімділігін бақылау керек. Сыни параметрлер процестерге байланысты әртүрлі болады және классикалық ашыту үшін белгілі бір параметрлерді (мысалы, жасушалардың өміршеңдігін) бақылау қажет болмауы мүмкін.

608. Жасушаларды өсіру үшін қолданылатын жабдық қолданғаннан кейін тазартылып, зарарсыздандырылуы керек. Қажет болған жағдайда ферменттеуге арналған жабдық та тазалануы, дезинфекциялануы немесе зарарсыздандырылуы тиіс.

609. Егер БФС сапасына жағымсыз әсер етуді болдырмау үшін орынды болса, оларды қолданар алдында қоректік ортаны стерильдеу керек.

610. Контаминацияны анықтау және жүзеге асырылуы қажет іс - әрекеттерді айқындау үшін өнімге контаминацияның әсерін айқындау рәсімдері мен жабдықты деконтаминациялау рәсімдері және оны осы жабдықты кейінгі серияларды өндіру үшін пайдалануға мүмкіндік беретін жағдайға кері қайтару рәсімдері жататын тиісті рәсімдер болуы тиіс. Культивациялау процестері кезінде табылған бөгде организмдер қажет болған жағдайда олардың өнім сапасына әсерін бағалауды анықтауы керек. Мұндай бағалаудың нәтижелерін алынған материалды пайдалану мүмкіндігі туралы мәселені шешу кезінде ескеру қажет.

611. Контаминацияны анықтау жағдайларының жазбаларын сақтау керек.

612. Әмбебап (өнімнің көптеген түрлерін өндіруге арналған) жабдықты әртүрлі өнімдерді өндіру жөніндегі циклдар арасында тазартқаннан кейін айқаспалы контаминация қаупін барынша азайту мақсатында қосымша сынақтар жүргізу талап етілуі мүмкін.

81-параграф. Жинау, бөлу және тазалау

613. Жасушаларды немесе жасуша компоненттерін алып тастау үшін де, бұзылғаннан кейін жасуша компоненттерін жинау сатыларын жабдықтың көмегімен және контаминация қаупін барынша азайтуға арналған аймақтарда жүзеге асыру керек.

614. Микроорганизм-продуцентті, жасуша қалдықтары мен орта компоненттерін (бұзылуды, контаминацияны және сапаның төмендеуін барынша азайтқан кезде) жоюға немесе белсенділігін жоюға мүмкіндік беретін жинау және тазалау рәсімдері аралық өнімді немесе тұрақты сападағы БФС алуды қамтамасыз етуі тиіс.

615. Барлық жабдықтар пайдаланылғаннан кейін тазалануы және белгіленген тәртіппен санитарлық өңдеуден өтуі тиіс. Аралық өнімнің және БФС бірнеше серияларын жабдықты тазартпай өндіруге, егер бұл олардың сапасына әсер етпесе ғана жол беріледі.

616. Ашық жүйелерді пайдалану кезінде тазалау өнімнің сапасын сақтауды қамтамасыз ететін өндірістік ортаның бақыланатын жағдайларында жүргізілуі тиіс.

617. Егер жабдық әртүрлі өнім түрлерін өндіру үшін пайдаланылса, арнайы хроматографиялық шайырларды пайдалану немесе қосымша сынақтар жүргізу сияқты бақылаудың қосымша түрлері қолданылуы мүмкін.

82-параграф. Вирустарды жою немесе инактивациялау кезеңдері

618. Нақты ақпарат алу үшін Сіз тиісті нормативтік құқықтық актілерді пайдалануыңыз керек.

619. Вирустарды жою және инактивациялау сатылары кейбір процестер үшін өңдеудің сыни сатылары болып табылады және оларды валидациядан өткен параметрлер шегінде жүзеге асыру керек.

620. Вирустарды жою немесе инактивациялау сатысынан өткен өнімнің осы сатыдан өтпеген өнімнен вирустардың әлеуетті контаминациясын болдырмау үшін тиісті сақтық шараларын қолдану керек. Сондықтан ашық жүйелерде өңдеу технологиялық процестің басқа кезеңдерінен бөлінген және ауаны өңдеудің жеке жүйелері бар аймақтарда жүргізілуі керек.

621. Бірдей жабдық, әдетте, тазалаудың әртүрлі кезеңдерінде қолданылмайды. Алайда, егер бір жабдықты пайдалану қажет болса, оны қайта қолданар алдында тиісті түрде тазалап, санитарлық өңдеуден өткізу керек. Алдыңғы сатылардан (мысалы, жабдық немесе өндірістік орта арқылы) вирустардың ықтимал тасымалдануын болдырмау үшін тиісті сақтық шараларын қолданған жөн.

83-параграф. Клиникалық зерттеулерге (сынақтарға) арналған БФС

622. Осы бөлімде сипатталған бақылаудың барлық түрлері оларды әзірлеу кезінде зерттеулер жүргізуге арналған бірегей БФС өндіру кезінде қолданыла бермейді. Осы бөлімде осы БФС-ға қойылатын арнайы талаптар келтірілген.

623. Клиникалық зерттеулерге арналған БФС өндіру кезінде жүзеге асырылатын бақылау құрамына БФС кіретін дәрілік препаратты әзірлеу фазасына сәйкес келуі тиіс. Зерттеу процесі мен әдістемесі дәрілік препараттың зерттеулерін клиникаға дейінгі зерттеулерден клиникалық зерттеулерге жылжыту процесі туралы білімнің жинақталуына қарай өзгерістер енгізу мүмкіндігін қамтамасыз ету үшін икемді болуы тиіс. Дәрілік препаратты әзірлеу БФС клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препаратта қолдану үшін алынатын сатыға жеткен кезде өндірушілер БФС сапасын қамтамасыз ету үшін қажетті өндіріс пен бақылаудың тиісті рәсімдерін пайдалана отырып, тиісті техникалық құралдардың көмегімен жүргізілгеніне кепілдік беруі тиіс.

84-параграф. Сапа

624. Клиникалық зерттеулерге арналған БФС өндіру кезінде осы Стандарттың тиісті талаптарын және әрбір серияны мақұлдаудың тиісті рәсімін қолдану қажет.

625. Клиникалық зерттеулерге арналған БФС әрбір сериясын мақұлдау немесе қабылдамау үшін өндірістен тәуелсіз сапа бөлімін (бөлімдерін) ұйымдастыру қажет.

626. Әдетте сапа бөлімі (бөлімдері) орындайтын кейбір сынақ функцияларын басқа бөлімшелерде жүзеге асыруға болады.

627. Сапаға қатысты іс-шаралар бастапқы шикізатты, өлшеп-оралған материалдарын, аралық өнімді және БФС сынау жүйесін қамтуы тиіс.

628. Өндіріс пен сапаға байланысты проблемаларды талдау қажет.

629. Клиникалық зерттеулерге арналған бфс таңбалау мәтінін тиісті түрде бақылау керек: онда заттың зерттеу мақсаттарына арналғаны көрсетілуі тиіс.

85-параграф. Үй-жайлар мен жабдықтар

630. Клиникалық зерттеуге арналған БФС серияларын өндіру үшін тәжірибелік учаскелерді немесе зертханаларды пайдалануды қоса алғанда, клиникалық зерттеудің барлық фазалары кезінде жабдықтың калибрленгеніне, тазаланғанына және өзінің мақсатына сәйкес келетініне кепілдік беретін рәсімдер көзделуі тиіс.

631. Жабдықты пайдалану тәртібі контаминация және айқаспалы контаминация қаупін барынша азайтатындай етіп бастапқы шикізатпен жұмыс жүргізуге кепілдік беруі тиіс.

86-параграф. Бастапқы шикізатты бақылау

632. Клиникалық зерттеулерге арналған БФС өндіру кезінде пайдаланылатын бастапқы шикізатты сынақтар жүргізу арқылы бағалау немесе өнім беруші жүргізген талдау нәтижелерімен бірге алу және түпнұсқалығына сынақ жүргізу керек. Егер зат қауіпті деп саналса, жеткізуші жүргізген талдау жеткілікті.

633. Кейбір жағдайларда бастапқы шикізаттың жарамдылығын пайдалану алдында шағын масштабтағы реакцияны (яғни функционалдық жарамдылығын сынау) жүргізу кезінде оның жарамдылығы негізінде анықтауға болады, бұл тек бір ғана аналитикалық сынақтарға қарағанда артық.

87-параграф. Өндіріс

634. Клиникалық зерттеулерге арналған БФС өндіру процесін зертханалық журналдарда, серияға жазбаларда немесе басқа да қолайлы құралдардың көмегімен жазу керек. Бұл құжаттар өндірістік шикізатты, жабдықты, технологиялық процесті пайдалану туралы ақпаратты, сондай-ақ ғылыми бақылауларды қамтуы керек.

635. Күтілетін өнімнің шығуы айтарлықтай өзгеруі мүмкін және өнеркәсіптік масштабта орындалатын процестерде күтілетін өнімдерден аз анықталуы мүмкін. Күтілетін шығу көлемінен ауытқу себептерін тексеру талап етілмейді.

88-параграф. Валидация

636. Егер БФС бір сериясы шығарылса немесе БФС әзірлеу кезінде үдерістің өзгеруі сериялардың көбеюін қиындататын немесе дәл емес ететін болса, клиникалық зерттеулерге арналған БФС өндіру процесінің валидациясы әдетте орынсыз болады. Әзірлеудің осы кезеңінде БФС сапасы бақылаудың, калибрлеудің және қажет болған жағдайда жабдықтың біліктілігінің үйлесімімен қамтамасыз етіледі.

637. Егер сериялар коммерциялық пайдалану үшін өндірілсе, тіпті мұндай сериялар тәжірибелік немесе тәжірибелік-өнеркәсіптік масштабта өндірілсе де, процесті валидациялауды осы бөліктің 12-бөліміне сәйкес жүргізген жөн.

89-параграф. Өзгерістер

638. Технологиялық процестегі, ерекшеліктердегі немесе сынақ әдістемелеріндегі өзгерістерді әзірлеу кезінде жаңа білім алу және өндіріс ауқымының өсуіне қарай енгізу керек. Әрбір өзгеріс тиісті түрде тіркелуі керек.

90-параграф. Зертханалық бақылау

639. Клиникалық зерттеулерге арналған БФС сериясын бағалау үшін пайдаланылатын Талдамалық әдістемелер валидациядан өтпеуі мүмкін екеніне қарамастан, олар ғылыми негізделуі тиіс.

640. Барлық сериялардың архивтік үлгілерін сақтау жүйесі ұйымдастырылуы тиіс. Бұл жүйе тіркеуге өтінімді мақұлдағаннан, аяқтағаннан немесе қайтарып алғаннан кейін белгілі бір кезең ішінде әрбір архивтік үлгінің жеткілікті санының сақталуын қамтамасыз етуі тиіс.

641. Осы бөлімнің 505 тармақта көрсетілгендей жарамдылық мерзімінің өту және қайта сынақтар жүргізу күнін анықтау клиникалық зерттеулерге арналған қолданыстағы БФС-ға қатысты қолданылады. Клиникалық зерттеулердің ерте сатыларындағы жаңа БФС үшін көрсетілген бөлімшеде айқындалған талаптар әдетте қолданылмайды.

91-параграф. Құжаттама

642. Құжаттама жүйесі клиникалық зерттеулерге арналған БФС әзірлеу және өндіру барысында алынған ақпараттың тиісті түрде ресімделуіне және пайдалану үшін қолжетімді болуына кепілдік беруі тиіс.

643. Клиникалық зерттеулерге арналған БФС серияларын шығаруды растау үшін пайдаланылатын талдамалық әдістемелердің әзірлемесі және оны қолдану құжаттамамен ресімделуі тиіс.

644. Өндіру және бақылау жөніндегі жазбаларды және тиісті құжаттаманы сақтау жүйесі әзірленуі және енгізілуі тиіс. Бұл жүйе тіркеуге өтінімді мақұлдағаннан, аяқтағаннан немесе қайтарып алғаннан кейін белгіленген уақыт кезеңі ішінде жазбалар мен құжаттардың сақталуын қамтамасыз етеді.

92-параграф. Терминдер мен анықтамалар

645. Осы бөлімнің мақсаттары үшін мыналарды білдіретін негізгі ұғымдар пайдаланылады:

"белсенді фармацевтикалық субстанция" (БФС, active pharmaceutical ingredient, API) – дәрілік препарат өндірісінде қолданылатын, өндіріс процесінде оның белсенді ингредиентіне (белсенді затқа) айналатын зат немесе заттар қоспасы. Мұндай заттар фармакологиялық немесе басқа тікелей әсерге ие, ауруларды емдеуге, диагностикалауға немесе алдын алуға, белгілерді күтуге, өңдеуге және жеңілдетуге арналған, дененің құрылымына немесе физиологиялық функцияларына әсер етеді;

1) "биологиялық жүктеме" (bio burden) – белсенді фармацевтикалық субстанцияны, аралық өнімді немесе белсенді фармацевтикалық субстанцияны өндіру үшін бастапқы шикізатта, бастапқы шикізатта болуы мүмкін микроорганизмдердің деңгейі мен түрі (мысалы, қолайсыз немесе рұқсат етілген микроорганизмдер). Егер оның деңгейлері белгіленген шекті мәндерден аспаса немесе жол берілмейтін ретінде айқындалатын микроорганизмдер табылмаса, биожүктемені контаминация деп санауға болмайды;

2) "валидация" (validation) – нақты процесс, әдістеме немесе жүйе алдын ала белгіленген жарамдылық өлшемдеріне сәйкес келетін нәтижелерге тұрақты түрде әкелетініне сенімділіктің жоғары дәрежесін беретін құжатпен ресімделген іс-әрекеттер;

3)"көмекші материалдар" (process aids) – аралық өнімді немесе белсенді фармацевтикалық субстанцияны өндіру кезінде қосымша болып табылатын және химиялық немесе биологиялық реакцияға қатыспайтын (мысалы, Сүзгіш материалдар, белсендірілген көмір және т. б.) еріткіштерді қоспағанда, материалдар.);

4) "күтілетін шығу" (yield, expected) – бұл материалды зертханалық, тәжірибелік немесе өнеркәсіптік жағдайларда өндіру кезінде алдын ала алынған деректерге негізделген технологиялық процестің кез келген тиісті сатысында күтілетін материалдың мөлшері немесе теориялық шығынның пайызы;

5) "теориялық шығу" (yield, theoretical) - нақты технологиялық процесс жағдайында қандай да бір шығындар немесе ауытқулар болмаған жағдайда, технологиялық процестің кез келген тиісті сатысында қолданылатын материалдың мөлшері негізінде анықталатын материал мөлшері;

6) "жарамдылық мерзімінің аяқталу күні" (expiry date or expiration date) – белсенді фармацевтикалық субстанцияның қаптамасында (заттаңбаларында) көрсетілген және белгіленген жағдайларда сақтау кезінде белсенді фармацевтикалық субстанцияның сипаттамалары спецификациялар шегінде қалуы тиіс және ол аяқталғаннан кейін белсенді фармацевтикалық субстанцияны пайдалануға болмайтын уақыт кезеңін білдіретін күн;

7) "қайта сынау күні" (retest date) – одан әрі пайдалану үшін оның жарамдылығын растау үшін материалды қайта бақылауды жүргізу күні;

8) "бастапқы шикізат" (raw material) – аралық өнімді немесе белсенді фармацевтикалық субстанцияны өндіруге арналған Бастапқы материалдарды, реактивтер мен еріткіштерді белгілеу үшін пайдаланылатын жалпы ұғым;

9) "белсенді фармацевтикалық субстанцияны өндіруге арналған бастапқы шикізат" (API starting material) - белсенді фармацевтикалық субстанцияны өндіру үшін пайдаланылатын және маңызды құрылымдық фрагмент ретінде белсенді фармацевтикалық субстанция құрылымына кіретін шикізат, аралық өнім немесе басқа да белсенді фармацевтикалық субстанция. Белсенді фармацевтикалық субстанцияны өндіруге арналған бастапқы шикізат бір немесе бірнеше жеткізушілерден сатып алынуы мүмкін не дербес өндірілуі мүмкін. Белсенді фармацевтикалық субстанцияны өндіруге арналған бастапқы шикізат, әдетте, белгіленген химиялық қасиеттері мен құрылымына ие;

10) "калибрлеу" (calibration) – белгілі бір аспап немесе құрылғы стандартты үлгіні пайдалану кезінде алынған нәтижелермен салыстырғанда белгіленген шектерде немесе барлық тиісті өлшеу диапазонында стандарт үлгісімен салыстырылатын нәтижелермен нәтиже беретінін көрсету;

11) "карантин" (quarantine) - физикалық немесе басқа да тиімді тәсілдермен оқшауланған заттар мен материалдардың мәртебесі, оларды кейіннен мақұлдау немесе қабылдамау туралы шешім қабылданғанға дейін; "біліктілік" (qualification) – жабдықтың немесе қосалқы жүйелердің тиісті түрде орнатылғанын, дұрыс жұмыс істейтінін және шын мәнінде күтілетін нәтижелерге әкелетінін куәландыратын және құжатпен растайтын іс-әрекеттер. Біліктілік валидацияның бір бөлігі болып табылады, бірақ Біліктіліктің жекелеген кезеңдері өздігінен процесті валидациялау элементтері болып табылмайды;

12) "компьютерлендірілген жүйе" (computerized system) – компьютерлік жүйемен бір тұтас біріктірілген процесс немесе операция;

13) "компьютерлік жүйе" (computer system) – белгілі бір функцияны немесе функциялар жиынтығын орындау үшін жобаланған және құрастырылған аппараттық қамтамасыз ету мен тиісті бағдарламалық қамтамасыз ету компоненттерінің тобы;

14) "контаминация" (contamination) – технологиялық процесс, сынамаларды іріктеу, орау немесе қайта орау, сақтау немесе тасымалдау кезінде бастапқы шикізатқа, аралық өнімге немесе белсенді фармацевтикалық субстанцияға химиялық немесе микробиологиялық сипаттағы қоспаларды немесе бөгде заттарды жағымсыз енгізу;

15) "өндіріс процесіндегі бақылау" (өндірісішілік бақылау, операцияаралық бақылау) (in-process control or process contro – технологиялық процесс барысында жүзеге асырылатын тексерулержәне (немесе) аралық өнім немесе белсенді фармацевтикалық субстанция ерекшеліктерге сәйкес келетінін растау үшін;

16) "сапаны бақылау" (quality control, QC) - спецификацияларға сәйкестігін тексеру немесе сынау;

17) "қабылдау өлшемшарттары" (рұқсат етілген нормалар) (acceptance criteria) - сандық шектеулер, интервалдар немесе сынақ нәтижелерінің басқа қолайлы өлшемдері;

18) "сыни" (critical) – белсенді фармацевтикалық субстанцияның өз спецификациясына сәйкестігін қамтамасыз ету үшін алдын ала белгіленген өлшемшарттар шеңберінде қолдау керек Өндірістік сатыға, технологиялық процестің жағдайына, сынақтардың талаптарына немесе кез келген басқа да маңызды параметрге немесе затқа қатысты термин;

19) "дәрілік препарат" (drug (medicinal) product) - дәрілік түр түріндегі дәрілік зат;

20) "материал" (material) – шикізатты (бастапқы шикізат, реактивтер, еріткіштер), қосалқы материалдарды, аралық өнімді, белсенді фармацевтикалық субстанцияны және өлшеп-оралғанге және таңбалауға арналған материалдарды білдіретін жалпы ұғым;

21) "аналық сұйықтық" (mother liquor) – кристалдану немесе бөліну процестерінен кейінгі қалдық сұйықтық. Аналық сұйықтық құрамында реакцияланбаған заттар, аралық өнім, белсенді фармацевтикалық субстанцияның және (немесе) қоспалардың кейбір мөлшері болуы мүмкін. Оны әрі қарай өңдеу үшін пайдалануға болады;

22) "серия нөмірі, партия нөмірі" (batch number or lot number) – серияны (партияны) анықтайтын және оның өндірісі мен сатылу тарихын анықтауға болатын сандардың, әріптердің және (немесе) таңбалардың ерекше үйлесімі; "сапаны қамтамасыз ету" (quality assurance, QA) - барлық белсенді фармацевтикалық субстанциялардың оларды болжамды қолдану үшін қажетті сапаға ие болуын, ал барлық сапа жүйелері жұмыс жағдайында сақталуын қамтамасыз етуге бағытталған барлық ұйымдастыру іс-шараларының жиынтығы;

23) "сапа бөлімі (бөлімдері)" (quality unit(s) – өндірістен тәуелсіз және сапаны қамтамасыз ету бойынша да, сапаны бақылау бойынша да міндеттерді орындайтын бөлімше. Бұл жеке сапаны қамтамасыз ету және сапаны бақылау қызметтері немесе ұйымның ауқымы мен құрылымына байланысты тұлға немесе адамдар тобы болуы мүмкін;

24) "ауытқу" (deviation) – бекітілген нұсқаулықтан немесе бекітілген құжаттан ауытқу;

"айқаспалы контаминация" (cross-contamination) - материалдың немесе өнімнің басқа материалмен немесе өніммен ластануы;

25) "қайта өңдеу" (reworking) – белгіленген өндірістік процестен өзгеше бір немесе бірнеше сатыларды өткізу, аралық өнімді немесе қолайлы сападағы белсенді фармацевтикалық субстанцияны алу үшін стандарттарға немесе ерекшеліктерге сәйкес келмейтін осындай аралық өнімді немесе белсенді фармацевтикалық субстанцияны өңдеу мақсаты (мысалы, басқа еріткіштің көмегімен қайта кристаллизация);

26) "қайта өңдеу" (reprocessing) – стандарттарға немесе ерекшеліктерге сәйкес келмейтін өнімді қоса алғанда, аралық өнімді немесе белсенді фармацевтикалық субстанцияны процеске қайтару және кристалдану сатысын немесе бекітілген өндірістік процестің бөлігі болып табылатын басқа да тиісті химиялық немесе физикалық өңдеу сатыларын (мысалы, Дистилляция, сүзу, хроматография, ұсақтау) қайта жүргізу. Өндіріс процесін бақылау кезеңнің аяқталмағанын көрсеткеннен кейін технологиялық процестің сатысын жалғастыру қайта өңдеу емес, әдеттегі процестің бөлігі болып саналады;

27) "қол қойылды (қолы)" (signed (signature) – белгілі бір әрекетті орындаған немесе тексеруді жүзеге асырған адамның қолы. Қолтаңба аты-жөні, аты-жөні, қолжазба қолы, жеке мөрі немесе түпнұсқа және қорғалған электрондық қолтаңба түрінде болуы мүмкін;

"қоспа" (impurity) – аралық өнімде немесе белсенді фармацевтикалық субстанцияда бар, болуы қажет емес кез келген компонент;

28) "келісімшарт бойынша жұмыс істейтін өндіруші" (contract manufacturer) – бастапқы өндірушінің тапсырмасы бойынша өндірістік қызметтің белгілі бір түрін орындайтын өндіруші;

29) "өндіріс" (manufacture) – материалдарды қабылдауға, технологиялық процеске, өлшеп-оралғанге, қайта орауға, таңбалауға, қайта таңбалауға, белсенді фармацевтикалық субстанцияны шығаруға, сақтауға және жөнелтуге байланысты операциялар мен бақылау түрлері;

30) "аралық өнім" (intermediate) – белсенді фармацевтикалық субстанцияны өндірудің технологиялық процесінің сатылары барысында алынатын және одан әрі молекулалық түрлендіруге ұшырайтын немесе тазартуға жататын материал,

белсенді фармацевтикалық субстанция болмас бұрын. Технологиялық процесс барысында аралық өнім бөлуге ұшырауы немесе ұшырамауы мүмкін;

31) "валидация хаттамасы" (validation protocol) – валидацияны қалай жүргізу керектігін көрсететін және қолайлылық өлшемшарттарын айқындайтын құжатпен ресімделген жоспар. Мысалы, өндірістік процесті валидациялау хаттамасында технологиялық жабдық, процестің сыни параметрлері және оның жұмыс режимдері, өнімнің сипаттамалары, сынамаларды іріктеу, жинау қажет сынақтардың деректері, валидациялық циклдердің саны және сынаудың қолайлы нәтижелері көрсетілуі тиіс;

32) "қоспалар профилі" (impurity profile) – белсенді фармацевтикалық субстанцияда бар сәйкестендірілген және сәйкестендірілмеген қоспалардың сипаттамасы;

33) "рәсім" (procedure) – аралық өнімді немесе белсенді фармацевтикалық субстанцияны өндіруге тікелей немесе жанама қатысты сақтану шаралары мен іс-шараларды орындауға жататын операциялардың құжатпен ресімделген сипаттамасы;

34) "еріткіш" (solvent) – аралық өнімді немесе белсенді фармацевтикалық субстанцияны өндіру кезінде ерітінділер немесе суспензиялар дайындау үшін орта ретінде пайдаланылатын Бейорганикалық немесе органикалық сұйықтық;

35) "серия (партия)" (batch (lot)) – технологиялық процестің немесе процестер сериясының нәтижесінде алынған, оның белгіленген шектердегі біртектілігіне сенуге болатын материалдың нақты саны. Үздіксіз өндіріс жағдайында серия өнімнің белгілі бір бөлігіне сәйкес келуі мүмкін. Бұл жағдайда серияның мөлшері белгіленген мөлшерде немесе белгілі бір уақыт аралығында өндірілген мөлшерде анықталуы мүмкін;

36) "өзіндік ерекшелігі" (Specification) – тиісті сынақтар үшін сандық шекараларды, аралықтарды немесе басқа да өлшемдерді білдіретін сынақтардың, талдамалық әдістемелерге сілтемелердің және қолайлылық өлшемдерінің тізбесі. Өзіндік ерекшелік оны қолдану үшін қолайлы деп санау үшін материал сәйкес келуі керек өлшемшарттар жиынтығын белгілейді. Ерекшеліктің сәйкестігі аталған талдамалық әдістемелерге сәйкес сынақтан өткен материал келтірілген қолайлылық өлшемдеріне сәйкес келетіндігін білдіреді;

37) "стандартты үлгі, қайталама" (reference standard, secondary) – белгіленген сапа мен тазалықтың субстанциясы, ол ағымдағы зертханалық талдаулар үшін стандартты үлгі ретінде пайдаланылатын бастапқы стандартты үлгімен салыстыру арқылы дәлелденген;

38) "стандартты үлгі, бастапқы" (reference standard, primary) – шынайы зат болып табылатын субстанция, ол кеңейтілген аналитикалық сынақтар арқылы дәлелденген және тазалықтың жоғары дәрежесіне ие. Бұл стандартты ресми түрде танылған көзден немесе тәуелсіз синтез арқылы алуға болады немесе өндірісте қолданылатын жоғары тазалық затынан алынады немесе өндірісте қолданылатын затты кейіннен тазарту арқылы дайындалады;

39) "технологиялық процесс" (production) - материалдарды қабылдауды, белсенді фармацевтикалық субстанцияны өңдеуді және орауды қоса алғанда, белсенді фармацевтикалық субстанцияны өндіру бойынша барлық операциялар;

40) "қаптама материалы" (packaging material) – сақтау және тасымалдау кезінде аралық өнімді немесе белсенді фармацевтикалық субстанцияны қорғауға арналған кез келген материал.

III-бөлім. Тиісті өндірістік практика стандартымен байланысты құжаттар

11-тарау. Өндірістік алаң дерекнамасын жасау жөніндегі түсіндірмелер

1-параграф. Кіріспе

646. Өндірістік алаңның дерекнамасы-дәрілік заттарды өндіруші жасайтын құжат. Онда сапа және өндірістік алаңның қызметі саласындағы саясат, осы алаңда дәрілік заттарды өндіру жөніндегі операцияларды жүргізу кезіндегі технологиялық процесс (немесе) сапаны бақылау туралы, сондай-ақ жапсарлас және көрші ғимараттардағы қандай да бір тығыз өзара байланысты жұмыстар туралы арнайы ақпарат болуға тиіс. Егер осы алаңда өндіріс бойынша операциялардың бір бөлігі ғана жүзеге асырылса, онда өндірістік алаңның досьесінде тек осы операциялар, мысалы, талдау, өлшеп-оралған және т. б. сипатталуы тиіс.

647. Өндірістік алаңның дерекнамасын уәкілетті органға берген кезде онда осы стандарттың талаптарына сәйкес өндірушінің қызметі туралы нақты ақпарат берілуі тиіс, ол жалпы қадағалау кезінде, сондай-ақ осы стандарттың талаптарына сәйкестігіне инспекциялауды тиімді жоспарлау және жүргізу үшін пайдалы болуы мүмкін.

648. Өндірістік алаңның дерекнамасында жеткілікті ақпарат болуы тиіс, алайда, мүмкіндігінше, оның көлемі қосымшаны қоспағанда, 25-30 беттен аспауы тиіс. Қарапайым жоспарлар, сызбалар мен схемалар сипаттамалық презентациядан гөрі қолайлы болып саналады. Өндірістік алаңның дерекнамасы (оның ішінде қосымшалар) А4 форматты қағазға басып шығару кезінде оқылуы ыңғайлы болуы тиіс.

649. Өндірістік алаңның дерекнамасы сапаны басқару жүйесіне жататын құжаттаманың бір бөлігін құрауы тиіс, оны ағымдағы қызметті көрсету мақсатында өзекті жағдайда ұстау керек. Өндірістік алаңның досьесінде нұсқаның нөмірі мен қолданысқа енгізілген күні, сондай-ақ келесі қайта қарау күні көрсетілуі қажет. Әрбір қосымшаның қолданысқа енгізудің жеке күні болуы мүмкін, бұл оны тәуелсіз қайта қарауды жүзеге асыруға мүмкіндік береді.

2-параграф. Мақсаты

650. Осы құжаттың мақсаты-дәрілік препараттарды өндірушілерге өндірістік алаңның дерекнамасын жасау жөнінде ұсыныстар беру, ол өндірістік алаңды осы стандарттың талаптарына сәйкестігіне инспекциялауды жоспарлау және жүргізу кезінде уәкілетті орган үшін пайдалы болуы мүмкін.

3-параграф. Қолдану саласы

651. Осы тараудың ережелері өндірістік алаң дерекнамасының мазмұнын дайындау және қалыптастыру кезінде қолданылады. Өндірушілер өндірістік алаңның дерекнамасын дайындау Дәрілік заттарды өндірушілер үшін міндетті талап болып табылатындығын анықтау үшін өңірлік (ұлттық) нормативтік құқықтық талаптарды назарға алуы тиіс.

Осы тараудың ережелері дәрілік препараттардың барлық түрлерін өндіру, өлшеп-оралған және таңбалау, сынақтар жүргізу, қайта өлшеп-оралған немесе қайта таңбалау сияқты өндірістік қызметтің барлық түрлеріне қолданылады. Осы стандарттың негізгі қағидаттары өндірістік алаңның досьесін немесе донорлық қаннан немесе тіндерден дәрілік препараттарды өндірушілердің, сондай-ақ БФС өндірушілердің тиісті құжатын дайындау кезінде пайдаланылады.

4-параграф. Өндірістік алаң дерекнамасының мазмұны

652. Өндірістік алаңның дерекнамасында мынадай ақпарат қамтылуы тиіс:

1) Өндіруші туралы жалпы ақпарат.

Байланыс ақпараты:

2) заңды тұлғаның атауы және мекенжайы;

3)атауы(лері)және нақты мекенжайы(лері))

осы алаңда(лерде) орналасқан өндірістік алаң(дар), ғимараттар мен өндірістік учаскелер);

4) өнімнің ақаулығы және (немесе) кері қайтарып алу жағдайында байланысатын, тәулік бойы жұмыс істейтін персоналдың телефон нөмірі;

5) өндірістік алаңның сәйкестендіру нөмірі, мысалы, GPS координаттары немесе географиялық орналасқан жерін анықтаудың басқа жүйесі (бар болса).

653. Арнайы рұқсатты (лицензияны) талап ететін өндірістік қызмет туралы ақпарат:

1) уәкілетті орган берген дәрілік заттарды өндіруге арналған қолданыстағы арнайы рұқсаттың (лицензияның) көшірмесі (1-қосымша ретінде);

2) егер бұл өндіріске рұқсатпен (лицензиямен) қамтылмаса, лицензияланған дәрілік нысандарды (қызмет түрлерін) көрсете отырып, шетелдік уәкілетті органдарды қоса алғанда, тиісті уәкілетті органдар лицензиялаған өндіру, импорттау, экспорттау, көтерме сауда және т. б. жөніндегі қызметтің қысқаша сипаттамасы; ;

3) егер бұл 1-қосымшада көрсетілмесе, қазіргі уақытта алаңда өндірілетін өнім түрлері (тізбе 2-қосымша ретінде келтіріледі);

4) инспекциялауды жүргізген уәкілетті органдардың (мемлекеттердің) күні мен атауын көрсете отырып, соңғы 5 жылда тиісті өндірістік практика талаптарына сәйкестікке алаң инспекцияларының тізбесі, сондай-ақ тиісті өндірістік практика талаптарына сәйкестіктің қолданыстағы сертификатының көшірмесі (бар болса) (3-қосымша ретінде).

654. Кәсіпорында жүзеге асырылатын қандай да бір басқа өндірістік қызмет:

егер мұндай жүргізілетін болса, фармацевтикалық қызметпен байланысты емес кәсіпорындағы (өндірістік алаңдағы) өндірістік қызметтің сипаттамасы.

5-параграф. Өндірушінің сапасын басқару жүйесі.

655. Кәсіпорынның сапа менеджменті жүйесінің қысқаша сипаттамасы және қолданылатын стандарттарға сілтемелер;

1) жоғары басшылықты қоса алғанда, сапа жүйесін қолдау бойынша жауапкершілік;

2) аккредиттеу (сертификаттау) жөніндегі құжаттардың күні мен мазмұнын, аккредиттеу (сертификаттау) жөніндегі органдардың атауларын қоса алғанда, кәсіпорын аккредиттелген және сертификатталған қызмет туралы ақпарат.

656. Дайын өнімді шығаруға рұқсат беру рәсімдері:

1) шығаруға рұқсат беру үшін серияның белгіленген талаптарға сәйкестігін куәландыратын уәкілетті тұлғаға (тұлғаларға) қойылатын біліктілік талаптарының(жұмыс тәжірибесінің) егжей-тегжейлі сипаттамасы;

2) серияның белгіленген талаптарға сәйкестігін растау және шығаруға рұқсат беру рәсімдерінің жалпы сипаттамасы;

3) Дайын өнімді шығаруға рұқсат берудегі (оның ішінде карантиннен алу), сондай-ақ тіркеу дерекнамасының талаптарына сәйкестігін растаудағы уәкілетті тұлғаның рөлі;

4) Егер бірнеше уәкілетті адам өзара іс-қимыл жасаса, уәкілетті адамдар арасындағы келісімдер;

5) бақылау стратегиясында процестік-Талдамалық технология (РАТ) және (немесе) нақты уақытта шығару немесе параметрлер бойынша шығару (егер олар пайдаланылса) пайдаланылатындығын көрсету.

657. Өнім берушілер мен мердігерлерді басқару:

1) жеткізу тізбектері, сондай-ақ сыртқы аудит бағдарламалары туралы ақпаратты қамтитын қысқаша түйіндеме;

2) мердігерлердің, белсенді фармацевтикалық субстанцияларды өндірушілердің және сапасы үшін сындарлы басқа да материалдарды жеткізушілердің біліктілік жүйесінің қысқаша сипаттамасы;

3) кеуекті энцефалопатияға қатысты өнімнің басшылық талаптарына сәйкестігін қамтамасыз ету жөніндегі іс-шаралар туралы ақпарат;

4) контрафактілік, жалған, оның ішінде өлшеп оралмаған өнім (мысалы, буып-түйілмеген таблеткалар), белсенді фармацевтикалық субстанциялар немесе қосалқы заттар күдікті немесе анықталған кезде қолданылатын шаралар туралы ақпарат;

5) өндіріске және талдауға қатысты сыртқы ғылыми, талдамалық немесе басқа да техникалық көмекті пайдалану туралы ақпарат;

6) мекенжайы мен байланыс ақпаратын қоса алғанда, келісімшарттық өндірушілер мен зертханалардың тізбесі, сондай-ақ өндіру және сапаны бақылау жөніндегі келісімшарттық қызметке арналған жеткізу тізбектерінің схемалары, мысалы, асептикалық жағдайлардағы процестер үшін бастапқы буып-түю материалын стерилизациялау, бастапқы шикізатты сынау және т. б. (4-қосымша ретінде);

7) Тапсырыс беруші арасында жауапкершілікті бөлудің қысқаша шолуы

Орындаушы тіркеу дерекнамасының талаптарына қатысты (егер осы тармақтың 636-тармақшасында көрсетілмесе).

658. Сапа үшін тәуекелдерді басқару:

1) өндіруші пайдаланатын сапа үшін тәуекелдерді басқару әдіснамасының қысқаша сипаттамасы;

2) корпоративтік деңгейде жүзеге асырылатын кез келген қызметтің, сондай-ақ жергілікті қызметтің қысқаша сипаттамасын қоса алғанда, сапа үшін тәуекелдерді басқарудың қолданылу аясы мен бағыты. Жеткізудің үздіксіздігін бағалау үшін сапа үшін тәуекелдерді басқару жүйесін кез келген қолдану туралы айту керек.

659. Өнім сапасына шолу жасау:

қолданылған әдіснаманың қысқаша сипаттамасы.

6-параграф. Персонал.

660. Жоғары басшылықты және уәкілетті тұлғаны (адамдарды) қоса алғанда, сапаны басқарудағы, өндірістегі және сапаны бақылаудағы лауазымдарды(позицияларды) көрсете отырып, ұйымдастыру құрылымының схемасы (5-қосымша ретінде);

сапаны басқарумен айналысатын персоналдың саны, өндіру, сапасын бақылау, сақтау және іске асыру.

7-параграф. Үй-жайлар мен жабдықтар.

661. Кәсіпорынның қысқаша сипаттамасы, өндірістік алаңның көлемі және ғимараттардың (құрылысытң) тізбесі. Егер өндіріс өндірістік алаңның әртүрлі ғимараттарында (құрылыстарында) әртүрлі базарлар үшін жүзеге асырылса, өндірілетін өнім арналған базарлар көрсетілген осы ғимараттардың (имараттардың) тізбесін көрсету қажет (егер бұл 646 тармақта көрсетілмесе);

1) масштабты көрсететін өндірістік алаңдардың (учаскелердің) қарапайым жоспары немесе сипаттамасы (сәулет және инженерлік сызбалар қажет емес);

2) өндірістік аймақтардың жоспарлары мен схемалары (6-қосымша ретінде);

3) үй-жайлардың тазалық сыныбын және іргелес аймақтар арасындағы қысымның өзгеруін, сондай-ақ үй-жайларда жүргізілетін технологиялық операцияларды (мысалы, араластыру, толтыру, сақтау, буып-түю және т. б.) көрсету;

4) ерекше уытты, қауіпті және сенсибилизациялайтын заттарды сақтауға және өңдеуге арналған арнайы аймақтарды белгілей отырып, қойма үй-жайлары мен сақтау аймақтарының жоспарлары (бар болса);

5) жоспарларда белгіленбеген арнайы сақтау шарттарының қысқаша сипаттамасы (қажет болған жағдайда).

662. Жылыту, желдету және ауаны баптау жүйелерінің қысқаша сипаттамасы (Heating, Ventilation, & Air Conditioning-HVAC):

ауаның берілуін, температурасын, ылғалдылығын, қысымның төмендеуін және ауа алмасу жиілігін, ауаның рециркуляция деңгейін (пайызбен) анықтау принциптері.

663. Су дайындау жүйелерінің қысқаша сипаттамасы: өндірілетін судың сапасын көрсету; жүйелердің схемалық сызбалары (7-қосымша ретінде).

664. Басқа қамтамасыз ету жүйелерінің қысқаша сипаттамасы (бу, сығылған ауа, азот беру жүйелері және т.б.).

8-параграф. Жабдықтар.

665. Сыни бірліктерді белгілей отырып, негізгі технологиялық және бақылау зертханалық жабдығының тізбесі (8-қосымша ретінде).

666. Тазалау және дезинфекциялау:

өніммен жанасатын беттерді тазалау және дезинфекциялау әдістерінің қысқаша сипаттамасы (мысалы, қолмен тазалау, "орнында тазалау" автоматты жүйесі және т.б.).

667. Осы стандарттың талаптары тұрғысынан сыни компьютерлендірілген жүйелердің сипаттамасы:

арнайы бағдарламаланатын логикалық контроллері бар жабдықты қоспағанда, осы стандарттың талаптары тұрғысынан сыни компьютерлендірілген жүйелердің сипаттамасын беру керек.

9-параграф. Құжаттама.

668. Құжаттама жүйесінің сипаттамасы (мысалы, электрондық, қолмен).

Егер құжаттар мен жазбалар өндірістік алаңнан тыс жерде сақталса немесе архивтеу (дәрілік препараттардың қауіпсіздігі мониторингі бойынша деректерді қоса алғанда):

1) құжаттар (жазбалар) түрлерінің тізбесі;

2) құжаттаманы сақтайтын басқа алаңның атауы мен мекенжайы;

3) алаңнан тыс орналасқан мұрағаттан құжаттарды алу үшін қажетті шамамен уақыт.

10-параграф. Технологиялық процесс.

669. Өнім түрлері.

(1 немесе 2-қосымшаларға сілтеме болуы мүмкін)

1) өндірілетін өнімнің түрлері, оның ішінде:

алаңда өндірілетін медициналық қолдануға арналған дәрілік препараттар ретіндегі дәрілік нысандардың тізбесі;

кез келген клиникалық зерттеулерге арналған алаңда өндірілетін дәрілік препараттардың дәрілік нысандарының тізбесі (егер олар сериялық өндіріс кезінде пайдаланылатыннан өзгеше болса, өндірістік аймақтар мен персонал туралы ақпаратты ұсыну қажет);

2) уытты немесе қауіпті заттар (мысалы, фармакологиялық белсенділігі жоғары және (немесе) сенсибилизациялайтын қасиеттері бар заттар);

3) арнайы арналған үй-жайларда немесе науқандар (өндіріс циклдері) қағидаты негізінде өндірілетін өнім түрлері (бар болса);

4) процестік-Талдамалық технологияны (process Analytical Technology – PAT) пайдалану туралы ақпарат (бар болса):

тиісті технологияның және онымен байланысты компьютерлендірілген жүйелердің жалпы сипаттамасы.

670. Процесті тексеру.

жалпы тексеру саясатының қысқаша мазмұны процестер;

қайта өңдеу және қайта өңдеу саясатының сипаттамасы.

671. Материалдарды басқару және қойма:

шикізатпен, өлшеп-оралған материалдарымен, сусымалы және дайын өніммен, оның ішінде сынамалар алуды, карантинді, шығаруға және сақтауға рұқсат беруді өңдеу жөніндегі шаралар туралы ақпарат;

қабылданбаған материалдар мен өнімдермен жұмыс істеу шаралары туралы ақпарат.

11-параграф. Сапаны бақылау.

672. Физикалық, химиялық, микробиологиялық және биологиялық сынақтарға қатысты өндіріс орнында жүргізілетін сапаны бақылау іс-шараларына сипаттама беріледі.

Дистрибьюция, шағымдар, жарамсыз өнімдер және кері қайтару.

Тарату (өндірушінің жауапкершілігі тұрғысынан): өндіріс орнының өнімі жеткізілетін ұйым түрлері (тарату лицензиясының иелері, өндірістік лицензия иелері және т.б.) және олардың орналасқан жері;

әрбір тұтынушының (алушының) дәрі-дәрмектерді өндірушіден алуға заңды құқығы бар екендігін растау үшін қолданылатын жүйенің сипаттамасы;

тасымалдау кезінде тиісті жағдайларды қамтамасыз етуге арналған жүйенің қысқаша сипаттамасы (мысалы, температураны бақылау (бақылау);

дистрибьюторлық ұйымның сипаттамасы және өнімнің қадағалануын қамтамасыз ететін әдістер;

өндірушінің өнімдерінің заңсыз жеткізілім тізбегіне енуіне жол бермейтін шаралар сипаттамасы.

673. Шағымдар, өнім ақаулары және кері байланыс:

шағымдарды, өнімнің ақауларын қарау және кері байланыс жүйесінің қысқаша сипаттамасы.

674. Өзін-өзі инспекциялау:

жоспарланған тексеру аймақтарын, практикалық шаралар мен келесі іс-әрекеттерді таңдау өлшемдеріне ерекше назар аудара отырып, өзін-өзі тексеру жүйесінің қысқаша сипаттамасы.

Өндіріс алаңының дерекнамасына қажетті қомысшалар тізбесі

1-қосымша. Жарамды лицензия көшірмесі.

2-қосымша. Өндірілген дәрілік формалардың тізімі, оның ішінде халықаралық патенттелмеген атаулар немесе БФС қолданылатын жалпы атаулар (бар болса).

3-қосымша. Осы Стандарттың талаптарына қолданыстағы сәйкестік сертификатының көшірмесі.

4-қосымша. Келісімшарт бойынша өндірушілер мен зертханалардың тізбесі, оның ішінде мекенжайлары мен байланыс ақпараттары, сондай-ақ осы келісімшарттық қызметті жүзеге асырудың кестелері.

5-қосымша. Ұйымдастыру кестелері.

6-қосымша. Шикізат пен персоналдың ағынын көрсететін өндіріс аймақтарының жоспарлары, өнімнің әр түріне арналған өндірістік процестердің жалпы схемасы (дәрілік формалар).

7-қосымша. Су тазарту жүйелерінің схемалық сызбалары. Қосымша.

8-қосымша. Негізгі технологиялық және зертханалық жабдықтардың тізімі.

12-тарау. Сапа үшін тәуекелдерді басқару.

1-параграф. Алғы сөз

675. Сапа тәуекелін басқару тек қана өндірісте емес, сондай-ақ фармацевтикалық дамуға қатысты, сонымен қатар тіркеу дерекнамасының сапалық бөлігін дайындауда қолданылуы мүмкін. Бұл құжатты хабарлама алған органдар тіркеу дерекнамасының сапаға қатысты бөлігін фармацевтикалық бағалау кезінде, сондай-ақ осы Стандарттың талаптарына сәйкестігіне тексерулер жүргізу кезінде және күдікті ақауға байланысты тергеу кезінде қолдана алады.

Осы тарау осы құжаттың басқа бөлімдерімен байланысы үшін Стандарттың осы бөлігіне енгізілген. Бұл сапа тәуекелдерін басқару қағидаттарын қамтитын осы Стандарттың I тарауының ережелеріне сәйкес келеді.

Бұл тарау сипаттамалық сипатқа ие және сапа тәуекелдерін басқару процестері мен қолдану мысалдары келтірілген.

2-параграф. Кіріспе

676. Тәуекелдерді басқару қағидалары экономикалық қызмет пен басқарудың көптеген салаларында, соның ішінде қаржы, сақтандыру, өндірістік қауіпсіздік, денсаулық сақтау, есірткі қауіпсіздігінің мониторингінде тиімді қолданылады, сонымен қатар осы салаларда қадағалау қызметін жүзеге асыратын уәкілетті органдар қолданады.

Қазіргі уақытта фармацевтикалық өнеркәсіпте сапа тәуекелдерін басқарудың белгілі мысалдары болғанымен, олар шектеулі және тәуекелдерді басқару мүмкіндіктерін толық пайдаланбайды. Сонымен қатар, сапа жүйесінің маңыздылығы фармацевтика саласында мойындалады және сапа тәуекелін басқару тиімді сапа жүйесінің маңызды құрамдас бөлігі екендігі айқын болып отыр.

677. Әдетте, тәуекел зиян келтіру ықтималдығы мен осындай зияндылықтың жиынтығы ретінде анықталады деп қабылданған. Алайда, барлық мүдделі тараптар үшін тәуекелдерді басқару үдерісін бір мағыналы түсінуге қол жеткізу қиын, өйткені тараптардың әрқайсысы мүмкін болатын зиянды әртүрлі тәсілдермен түсінуі мүмкін, зиян келтіру ықтималдығы және әрбір қатысушы үшін оның ауырлық сипаттамалары әртүрлі болады.

Фармацевтикалық өнімдерге қатысты, әртүрлі мүдделі тараптар болғанымен (пациенттерді, денсаулық сақтау саласының мамандарын, мемлекеттік органдарды және өндірісті қоса алғанда), сапа тәуекелдерін басқаруда пациенттерді қорғау бірінші кезекте тұрады.

678. Дәрілік затты, оның құрамдас бөліктерін қоса алғанда, өндіруде және қолдануда белгілі бір дәрежеде тәуекелдер болуы керек. Сапалық тәуекелдер жалпы тәуекелдің тек бір құрамдас бөлігі болып табылады. Өнімнің сапасын өнімнің бүкіл циклінде сақтау керек екенін, дәрі-дәрмектің сапасы үшін маңызды сипаттамалары клиникалық зерттеулерде қолданылатын препараттармен бірдей болатындай етіп сақтау керек екенін түсіну маңызды.

Сапа тәуекелдерін басқарудың тиімді тәсілі пациенттің дамуы мен өндірісі кезінде сапаның мүмкін проблемаларын анықтау және бақылау үшін белсенді әдістер құру арқылы жоғары сапалы дәрілік затқа кепілдік бере алады. Сонымен қатар, сапа тәуекелдерін басқаруды қолдану сапа проблемалары туындаған кезде шешім қабылдауды жақсарта алады.

Сонымен қатар, сапа тәуекелдерін басқаруды қолдану сапа проблемалары туындаған кезде шешім қабылдауды жақсарта алады. Сапа тәуекелдерін тиімді басқару кәсіпорында уәкілетті органдардың ықтимал тәуекелдерге қатысты мәселелерді тиімді шешуін қамтамасыз етуге, сондай-ақ тікелей бақылаудың масштабы мен деңгейіне жағымды әсер етуге мүмкіндік беретін сапалы әрі негізделген шешімдер қабылдауға ықпал етуі мүмкін.

679. Осы тараудың мақсаты - сапа тәуекелдерін басқарудың жүйелік тәсілін ұсыну. Бұл өндірушінің басқа сапа ережелеріне тәуелді емес (бірақ олармен байланысты болуы мүмкін) және фармацевтика өнеркәсібі мен бақылау қызметінің талаптарын, стандарттарын және сапа нұсқауларын толықтыратын негіздемелік құжат.

Құжат өнімнің өмірлік циклі кезінде белсенді фармацевтикалық ингредиенттер мен дәрілік заттардың сапасына қатысты уәкілетті органдардың да, кәсіпорындардың да қызметкерлерінің тәуекелдеріне қатысты тиімді және дәйекті шешімдер қабылдауға ықпал ететін сапа тәуекелдерін басқарудың қағидалары мен кейбір құралдары бойынша нақты басшылықты қамтиды. Құжатта қолданыстағы белгіленген талаптарға қосымша жаңа талаптар белгіленбейді.

680. Тәуекелдерді басқарудың ресми процесі (танылған әдістерді және / немесе стандартты операциялық рәсімдер сияқты ішкі рәсімдерді қолдана отырып) үнемі орынды және қажет бола бермейді. Тәуекелдерді басқарудың бейресми процестерін (эмпирикалық әдістерді және / немесе ішкі рәсімдерді қолдана отырып) қолдану қолайлы деп саналады. Сапа тәуекелдерін басқарудың тиісті қолданылуы өндірушілердің сәйкестік міндеттемелерін жеңілдетуі мүмкін (бірақ оларды жоққа шығармайды), сондай-ақ өндірушілердің өкілдері мен хабарланған органдар арасындағы тиісті байланысты алмастырмайды.

3-параграф. Жалпы ережелер

681. Бұл тарауда фармацевтикалық сапаның әртүрлі аспектілерінде қолдануға болатын сапа тәуекелдерін басқару құралдарының қағидаттары мен үлгілері келтірілген. Бұл аспектілерге белсенді фармацевтикалық ингредиенттердің, фармацевтикалық препараттардың, биологиялық және биотехнологиялық препараттардың (оның ішінде шикізатты, еріткіштерді, қосалқы заттарды, қаптамаларды және таңбалауды қолдануды қоса алғанда) әзірлеу, өндіру, көтерме сауда, сондай-ақ өтінімдерді (шолуларды) тексеру және ұсыну кіреді. дәрілік заттар, биологиялық және биотехнологиялық дәрі-дәрмектер).

682. Сапа тәуекелдерін басқару қағидаттары

Сапа тәуекелдерін басқарудың екі негізгі қағидасы бар:

сапа қаупін бағалау ғылыми дәлелдерге негізделуі және пациенттерді қорғаумен тікелей байланысты болуы керек;

сапа тәуекелін басқару процесінің күш салуы, рәсімдеуі және құжаттамасы тәуекел деңгейіне сәйкес келуі керек.

683. Жалпы сапа тәуекелдерін басқару процесі

Сапа тәуекелін басқару - бұл дәрілік заттың өмірлік циклі бойындағы тәуекелдерді жалпы бағалау, бақылау, хабарлау және қайта қараудың жүйелі процесі. Сапа тәуекелдерін басқару моделі осы құжаттың 1-суретте көрсетілген.

1-cурет. Сапа тәуекелдерін басқарудың типтік процесінің жалпы құрылымы.

Басқа модельдер қолданылуы мүмкін. Осы құрылымның әрбір компонентінің мағынасы әр жағдайда әртүрлі болуы мүмкін, бірақ сенімді процесс жеке сапа тәуекеліне сәйкес дәрежеде егжей-тегжейлі сипатталған барлық компоненттерді ескеруі керек.

Шешім нүктелері диаграммада көрсетілмеген, өйткені шешімдер процестің кез келген нүктесінде қабылдануы мүмкін. Бұл шешімдер қосымша ақпарат іздеу, сапа тәуекелінің модельдерін түзету немесе шешім негізінде жатқан ақпаратқа байланысты сапа тәуекелін басқару процесін тоқтату үшін алдыңғы қадамға оралуы мүмкін. (Ескерту: осы бөлімнің 1-суретіндегі "қолайсыз" заң талаптарына ғана емес, сондай-ақ тәуекелдерді бағалаудың жалпы процесін қарау қажеттілігіне қатысты.)

4-параграф. Топтар

684. Сапа тәуекелдерін басқару жөніндегі іс-шараларды әдетте әртүрлі пәндер командалары жүзеге асырады. Командаларды құру кезінде олардың құрамына тәуекелдерді басқару процесін білетін жеке тұлғалардан басқа, тиісті салалардың (мысалы, сапа, бизнесті дамыту, инжиниринг, нормативтік, технология, сату және маркетинг, заң, статистика және клиника) мамандары кіруі керек.

Шешім қабылдаушылар:

1) ұйымның әртүрлі қызметтері мен әртүрлі бөліктері арасындағы сапа тәуекелдерін басқаруды үйлестіруге жауапты болу;

2) сапа тәуекелдерін басқару процесінің анықталуын, орнында және тексерілуін және жеткілікті ресурстардың болуын қамтамасыз ету.

5-параграф. Сапа тәуекелдерін басқару процесін бастау

685. Тәуекелдерді басқару сапаны тәуекелдер туралы шешімдер қабылдауды үйлестіруге, жеңілдетуге және жақсартуға арналған жүйелі процестерді қамтуы керек.

Сапалы тәуекелдерді басқару процесін жоспарлау және бастау үшін қолданылатын қадамдар мыналарды қамтуы мүмкін:

1) проблемалық және/немесе тәуекел тудыратын мәселені, оның ішінде сапаға қауіптілік мүмкіндігін белгілейтін тиісті болжамдарды анықтау;

2) тәуекелді жалпы бағалауға қатысты ықтимал қауіп, зиян немесе адам денсаулығына әсері туралы бастапқы ақпаратты және (немесе) деректерді жинау;

3) көшбасшыны және қажетті ресурстарды анықтау;

4) шешім қабылдау деңгейін сапа тәуекелдерін басқару процесін жүзеге асыру мүмкіндігімен байланыстыратын уақыт шкаласын құру.

6-параграф. Тәуекелдерді жалпы бағалау

686. Жалпы тәуекелді бағалау қауіпті анықтаудан және осы қауіптің әсеріне байланысты тәуекелдерді талдаудан және бағалаудан тұрады (төменде көрсетілгендей) Жалпы сапа тәуекелін бағалау проблеманың немесе тәуекел аспектісінің нақты сипаттамасынан басталады. Егер қарастырылатын сапа тәуекелі нақты анықталған болса, тәуекелдерді басқарудың тиісті құралын (осы тараудың 5 бөліміндегі мысалдарды қараңыз) және тәуекел аспектісіне қатысты ақпарат түрлерін құру оңайырақ болады.

Тәуекелді жалпы бағалау мақсатында тәуекелдерді нақты анықтау үшін әдетте үш негізгі сұрақ қолданылады:

1) не болуы мүмкін;

2) мұның дұрыс болмау ықтималдығы (мүмкіндігі) қандай;

3) салдары қандай (олардың ауырлығы).

Тәуекелді сәйкестендіру - бұл қауіптілік аспектісіне қатысты қауіпті анықтау немесе проблеманы сипаттау үшін ақпаратты жүйелі түрде пайдалану. Ақпаратта негізгі мәліметтер, теориялық талдау, негізделген тұжырымдар және мүдделі тараптардың сұрақтары қамтылуы керек.

Тәуекелді сәйкестендіру "не болуы мүмкін?" деген сұраққа жауап берумен және ықтимал салдарын орнатумен байланысты. Бұл сапа тәуекелдерін басқару процесінің келесі кезеңдеріне негіз болады.

Тәуекелді талдау - бұл қауіпті анықтауға байланысты тәуекелді бағалау. Бұл оқиғаның болу ықтималдығы мен зиянның ауырлығы арасындағы сапалық және сандық байланысты орнату процесі. Тәуекелді басқарудың кейбір құралдары үшін қауіпті анықтау мүмкіндігі (анықтау мүмкіндігі) тәуекелді бағалау факторы болып табылады.

Тәуекелді бағалау - бұл анықталған және талданған тәуекелді белгіленген тәуекел қабылдау өлшемшарттарымен салыстыру. Тәуекелді бағалау барлық 3 негізгі сұрақтар бойынша дәлелдемелердің дұрыстығын қарастырады.

Жалпы тәуекелді бағалауда мәліметтер жиынтығының жарамдылығы маңызды, себебі ол нәтиженің сапасын анықтайды. Болжамдарды және белгісіздіктің ықтимал себептерін анықтау нәтиженің дұрыстығын арттырады және (немесе) шектеулерді анықтауға көмектеседі.

Белгісіздік - бұл процесс туралы толық емес білімнің, сондай-ақ оның күтілетін немесе күтпеген өзгергіштігінің салдары. Белгісіздіктің жалпы себептері - бұл фармацевтикалық білімнің жеткіліксіздігі және процесті түсіну, зиян келтіру себептері (мысалы, процестің дұрыс емес режимдері, өзгергіштік себептері) және проблемаларды анықтау қабілетінің жеткіліксіздігі. Жалпы тәуекелді бағалаудың нәтижесі тәуекелді сандық бағалау немесе тәуекелдер ауқымының сапалық сипаттамасы болып табылады. Егер тәуекелдер санмен анықталса, ықтималдықтың сандық өрнегін қолданыңыз. Сондай-ақ, тәуекелді мүмкіндігінше егжей-тегжейлі анықталуы керек "жоғары", "орташа" немесе "төмен" сияқты сапалық көрсеткіштерді қолдану арқылы білдіруге болады. Кейде тәуекелдерді бағалау кезінде атрибуттарды одан әрі анықтау үшін "тәуекел шкаласы" қолданылады. Тәуекелдің сандық жалпы бағасын жүргізу кезінде тәуекелдің туындауына ықпал ететін жағдайлар жиынтығы ретінде ұсынылған нақты салдардың ықтималдығы қамтамасыз етіледі. Осылайша, тәуекелді сандық бағалау сол кезде болған нақты бір салдарға қолданылады. Осылайша, тәуекелді сандық бағалау сол кезде болған нақты бір салдарға қолданылады. Тәуекелдерді басқарудың кейбір құралдары үшін салыстырмалы тәуекелді жалпы бағалау үшін ауырлық пен ықтималдылықтың бірнеше деңгейлерімен үйлесімді түрде салыстырмалы тәуекел шарасын қолдануға болады. Масштабтау процесінің аралық кезеңінде тәуекелді цифрлық бағалауды қолдануға болады.

7-параграф. Тәуекелді бақылау

687. Тәуекелдерді бақылау тәуекелдерді азайту және (немесе) қабылдау туралы шешімдер қабылдаудан тұрады. Тәуекелдерді бақылаудың мақсаты - тәуекелдерді қолайлы деңгейге дейін төмендету. Тәуекелдерді бақылауға жұмсалатын күштің мөлшері тәуекелдердің маңыздылығына сәйкес келуі керек. Шешім қабылдаушылар тәуекелдің оңтайлы деңгейін түсіну үшін әр түрлі процедураларды қолдана алады, соның ішінде пайда мен шығындарды талдау.

Тәуекелдерді бақылау мынадай мәселелерге бағытталуы керек:

тәуекелдің қолайлы деңгейден асып кетуі;

тәуекелді азайту немесе жою үшін не істеуге болады; пайда, тәуекел және ресурстар арасындағы қолайлы теңгерім қандай; анықталған тәуекелдерді бақылау нәтижесінде жаңа тәуекелдер пайда бола ма.

Тәуекелді азайту тәуекелдің белгіленген (қолайлы) деңгейінен асып кеткен кезде сапа тәуекелдерін төмендету немесе жою процестеріне бағытталған (1-суретті қараңыз). Тәуекелді төмендету зияндылықтың ықтималдығы мен ықтималдығын төмендету бойынша қабылданған шараларды қамтуы мүмкін.

Тәуекелдерді бақылау стратегиясының бөлігі ретінде процестерді қауіптер мен сапа тәуекелдерін анықтау қабілетін жақсарту үшін пайдалануға болады. Тәуекелдерді төмендету шараларын енгізу жүйеге жаңа тәуекелдерді енгізуге немесе басқа бар тәуекелдердің маңыздылығын арттыруға әкелуі мүмкін. Осылайша, тәуекелді азайту процесі жүзеге асырылғаннан кейін, тәуекелдің кез келген мүмкін өзгеруін анықтау және бағалау үшін тәуекелдің жалпы бағасын қайта қарау орынды болуы мүмкін.

Тәуекелге бару - тәуекелге бел байлау. Тәуекелді қабылдау соңғы тәуекелдерді қабылдау туралы ресми шешім немесе соңғы тәуекелдер анықталмаған жағдайда пассивті шешім болуы мүмкін. Зиянның кейбір түрлері үшін тәуекелдерді басқарудың ең жақсы ережелері де тәуекелдерді толығымен жоя алмайды.

Мұндай жағдайларда сапа тәуекелдерін басқарудың тиісті стратегиясы бар және сапа тәуекелдері белгіленген (қолайлы) деңгейге дейін төмендетілген деп шешілуі мүмкін. Мұндай белгіленген (қолайлы) деңгей көптеген параметрлерге байланысты болады және әр жағдайға байланысты анықталуы керек.

8-параграф. Тәуекел туралы хабардар ету

688. Тәуекел туралы хабардар ету - шешім қабылдаушылар мен басқа да мүдделі тараптарға тәуекелдер мен тәуекелдерді басқару туралы хабардар ету. Тараптарға тәуекелдерді басқару процесінің кез-келген кезеңінде хабарлауға болады (осы құжаттың нүктелік сызықтармен көрсетілген 1-суретін қараңыз). Сапа тәуекелдерін басқару процесінің нәтижелері тиісті деңгейде хабарлануы және құжатталуы керек (осы құжаттың үздіксіз сызықтармен көрсетілген 1-суретін қараңыз). Сапа тәуекелдерін басқару процесінің нәтижелері тиісті деңгейде хабарлануы және құжатталуы керек (осы құжаттың үздіксіз көрсеткімен көрсетілген 1-суретін қараңыз). Барлық мүдделі тараптар арасында ақпарат алмасу болуы керек (мысалы, хабарланған орган өкілдері мен өндіруші арасында, өндіруші мен пациенттің өкілдері арасында, өндірушінің ішкі персоналы, өндірушілердің өкілдері мен хабарлама алған орган арасында және т.б.). Сапа тәуекелдерін басқару процесінің нәтижелері тиісті деңгейде хабарлануы және құжатталуы керек (осы құжаттың үздіксіз көрсеткімен көрсетілген 1-суретін қараңыз). Барлық мүдделі тараптар арасында ақпарат алмасу болуы керек (мысалы, хабарланған орган өкілдері мен өндіруші арасында, өндіруші мен пациенттің өкілдері арасында, өндірушінің ішкі персоналы, өндірушілердің өкілдері мен хабарлама алған орган арасында және т.б.). Қосылған ақпарат сапа тәуекелдерінің болуы, сипаты, нысаны, ықтималдығы, ауырлығы, қабылдауға, бақылауға, қарастыруға, анықтауға және басқа аспектілеріне қатысты болуы мүмкін. Кез-келген қауіп туралы хабарлаудың қажеті жоқ. Өндірушілер мен уәкілетті органдар арасындағы сапа тәуекелін басқаруға қатысты шешім туралы хабарлама белгіленген нормативтік құқықтық актілер мен нұсқаулықтарға сәйкес қолжетімді арналар арқылы тиімді жүзеге асырылуы мүмкін.

9-параграф. Тәуекелге шолу жасау

689. Тәуекелдерді басқару сапа менеджменті процесінің тұрақты бөлігі болуы керек. Іс-шараларды қарау немесе бақылау тетігін енгізу керек.

Тәуекелдерді басқару процесінің нәтижелері жаңа білім мен тәжірибе тұрғысынан қарастырылуы керек. Сапа тәуекелін басқару процесі басталғаннан кейін, жоспарланған немесе жоспарланбағанына қарамастан, сапа тәуекелін басқару процесінің бір бөлігі ретінде алдыңғы шешімге әсер етуі мүмкін оқиғаларды шешуді жалғастыру керек (мысалы, өнімнің сапасын тексеру, тексеру, аудит, өзгерісті бақылау) немесе жоспарланбаған (мысалы, сәйкессіздік тергеуіндегі негізгі себеп, еске түсіру). Кез-келген шолудың жиілігі тәуекел деңгейіне негізделуі керек. Тәуекелдерді шолу тәуекелдерді қабылдау туралы шешімді қайта қарауды қамтуы мүмкін (осы бөлімнің 17-параграфта).

10-параграф. Тәуекелдерді тексеру әдіснамасы

690. Сапа тәуекелін басқару шешім қабылдаудағы ғылыми-практикалық тәсілге негізделген. Ол тәуекелдерді анықтау ықтималдығын, ауырлығын және кейде анықтау қабілетін білуге негізделген сапа тәуекелдерін басқару процесінде қадамдарды іске асырудың құжатталған, түсінікті және қайталанатын әдістерін ұсынады.

691. Дәстүрлі түрде сапа тәуекелдері әртүрлі бейресми әдістердің көмегімен бағаланады және басқарылады (мысалы, эмпирикалық және/немесе ішкі әдістер), мысалы, бақылаулар, үрдістер және басқа ақпарат жиынтығына негізделген. Бұл тәсілдер шағымдарды қарау, ақаулар, ауытқулар және ресурстарды бөлу сияқты мәселелерді шешуге көмектесетін пайдалы ақпаратты ұсынады.

692. Сонымен қатар, фармацевтика саласы мен реттеуші органдардың өкілдері тәуекелдерді басқарудың танылған құралдары және (немесе) ішкі рәсімдер (мысалы, стандартты операциялық рәсімдер) арқылы тәуекелдерді бағалай және басқара алады. Тәуекелдерді басқарудың кейбір құралдарының тізімі (толық ақпарат алу үшін осы Стандарттың №1 қосымшасын және осы бөлімнің 8-бөлімін қараңыз):

1) тәуекелді басқарудың негізгі қосалқы әдістері (блок-схемалар, бақылау карталары және сол сияқтылар));

2) сәтсіздік режимі мен салдарын талдау (Failure Mode Effects Analysis-FMEA);

3) істен шығу режимдерін, салдарын және сыни талдау (Failure Mode, Effects and Criticality Analysis – FMECA);

4) қате ағашын талдау (Fault Tree Analysis-FTA);

5) қауіпті талдау және сыни бақылау нүктелері (Hazard Analysis and Critical Control Points-HACCP);

6) қауіптілік пен жұмысқа қабілеттілікті талдау (Hazard Operability Analysis-HAZOP);

7) қауіпті алдын-ала талдау (Preliminary Hazard Analysis-PHA);

8) тәуекелдерді саралау және сүзу; тиісті статистикалық әдістер.

11-параграф. Өнеркәсіптегі және қадағалау қызметіндегі сапа тәуекелдерін басқаруды енгізу

693. Сапа тәуекелдерін басқару - бұл сапа жүйелеріне кіріктірілген кезде дәлелді және практикалық шешімдерді жеңілдететін процесс (осы Стандарттың 2-қосымшасын қараңыз). Жоғарыда айтылғандай, сапа тәуекелдерін басқаруды дұрыс қолдану саланың хабарлама алған орган белгілеген талаптарды орындау міндеттемесін жоймайды. Алайда, сапа тәуекелдерін тиімді басқару бақылау органдарына кәсіпорынның ықтимал тәуекелдерді басқару қабілетіне үлкен сенімділік беретін және уәкілетті органның тікелей бақылау деңгейінің масштабына әсер етуі мүмкін неғұрлым сапалы және негізделген шешімдерге әкелуі мүмкін. Сонымен қатар, сапа тәуекелдерін басқару барлық тараптардың ресурстарды тиімді пайдалануына ықпал етуі мүмкін.

694. Сала қызметкерлері үшін де, бақылаушы органдар үшін де сапа тәуекелдерін басқару процестеріне оқыту шешім қабылдау процестерін жақсы түсінуге мүмкіндік береді және сапа тәуекелдерін басқару нәтижелеріне деген сенімділікті арттырады.

695. Сапа тәуекелдерін басқару қолданыстағы іс-шараларға енгізіліп, тиісті түрде құжатталуы керек. Осы Стандарттың №2 қосымшасында сапа тәуекелдерін басқару рәсімдерін қолдану фармацевтикалық қызметтің әртүрлі қолдануға болатын ақпаратты бере алатын жағдайлардың мысалдары келтірілген.

Бұл мысалдар иллюстрация мақсатында берілген, оларды нақты және толық тізім ретінде қарастыруға болмайды және заңмен белгіленгеннен басқа ешқандай жаңа талап қоюға арналмаған.

Хабарламалы органдардың өндірістік қызметі мен қызметінің мысалдары (Стандарттың 2-қосымшасын қараңыз):

сапаны бақылау.

Өндірістік операциялар мен қызметтердің мысалдары (Стандарттың 2-қосымшасын қараңыз):

даму;

үй-жайлар, жабдықтар және қолдау жүйелері;

шикізат пен материалдарды басқару;

1) әзірлеу;

2) үй-жайлар, жабдықтар және қамтамасыз ету жүйелері;

3) бастапқы шикізат пен материалдарды басқару;

4) өндіріс;

5) зертханалық бақылау және тұрақтылықты сынау;

6) буып-түю және таңбалау;

7) уәкілетті органдар қызметінің мысалдары (Стандарттың 2-толықтыруын қараңыз):

8) кәсіпорын қызметін инспекциялау және бағалау.өндіріс;

зертханалық бақылау және тұрақтылықты тексеру;

орау және таңбалау;

хабардар етілген органдар қызметтерінің мысалдары (Стандарттың 2-қосымшасын қараңыз):

кәсіпорынды тексеру және бағалау.

Өйткені уәкілетті органдардың шешімдері бөлек қабылданады әр мемлекет (аймақ) сапа тәуекелдерін басқару қағидаттарын бірыңғай түсіну және қолдану өзара сенімділікке және әр түрлі уәкілетті органдар өкілдерінің бір ақпарат негізінде үйлесімді шешім қабылдауына ықпал ете алады. Мұндай ынтымақтастық сапа тәуекелдерін басқару тәжірибесін енгізетін және іске асыруға ықпал ететін саясат пен нұсқаулық құжаттарды әзірлеуде маңызды болуы мүмкін.

12-параграф. Терминдер мен анықтамалар

696. Осы бөлімнің мақсаттары үшін мына ұғымды білдіретін негізгі ұғымдар қолданылады:

1) "тәуекелдерді талдау" (risk analysis) – белгіленген қауіптілікке байланысты тәуекелдерді бағалау;

2) "зиян" (harm) – адамның денсаулығына келтірілген залал, оның ішінде өнімнің сапасын немесе оның жарамдылығын жоғалтудың салдары болып табылатын зиян;

3) "өнімнің өмірлік циклі" (product lifecycle) – бастапқы әзірлеуден, айналымда болудан және өнімнің жұмыс істеуін тоқтатқанға дейінгі өнім өмірінің барлық кезеңдері;

4) "мүдделі тарап" (stakeholder) – тәуекелдерге әсер етуі мүмкін не тәуекелдерге әсер етуі мүмкін не өздерін тәуекелдердің ықпалында деп санайтын қандай да бір тұлға, тұлғалар тобы немесе ұйым. Шешім қабылдауға жауапты адамдар да мүдделі тарап бола алады. Осы бөлікте пациент, медицина қызметкері, уәкілетті орган және өндіруші кәсіпорын бірінші кезектегі мүдделі тараптар болып табылады;

5) "тәуекелді сәйкестендіру" (risk identification) – тәуекелді қарауға немесе проблеманы сипаттауға сілтеме жасай отырып, зиянның (қауіптіліктің) ықтимал көздерін анықтау үшін ақпаратты жүйелі пайдалану;

6) "тәуекелдер туралы хабарлау" (risk communication) - шешім қабылдауға жауапты тұлға мен басқа да мүдделі тараптар арасында тәуекелдер және тәуекелдерді басқару туралы ақпарат беру;

7) "сапа" (quality) - өнім, жүйе немесе процесс сипаттамаларының талаптарына сәйкестік дәрежесі;

8) "тәуекелдерді бақылау" (risk control) – тәуекелдерді басқару жөніндегі шешімдерді орындау жөніндегі іс-қимылдар;

9) "шешім қабылдауға жауапты тұлға" " (decision maker(s)) – сапа үшін тәуекелдерді басқару мәселелері бойынша тиісті және уақтылы шешімдер қабылдау үшін тиісті құзыреті мен өкілеттігі бар тұлға (лар);

10) "тәуекелдерге шолу" (risk review) - тәуекелдерді басқару процесінің олар туралы жаңа білім мен тәжірибені (қажет болған кезде) ескере отырып, қорытындыларына (нәтижелеріне) шолу немесе мониторинг;

11) "тәуекелдерді жалпы бағалау" (risk assessment) – тәуекелдерді басқару процесі шеңберінде тәуекелдерге қатысты шешімдер қабылдауды қамтамасыз ету үшін ақпаратты қалыптастырудың жүйелі процесі. Ол қауіпті анықтаудан, сондай-ақ осы қауіптің әсеріне байланысты тәуекелдерді талдау мен бағалаудан тұрады;

12) "қауіп" (hazard) – зиянның әлеуетті көзі;

13) "тәуекелді бағалау" (risk evaluation) – тәуекелдің маңыздылығын айқындау мақсатында сандық және сапалық шәкілді пайдалана отырып, болжанатын тәуекелді тәуекелдің қолайлылығының белгіленген критерийлерімен салыстыру;

14) "тәуекелді қабылдау" (risk acceptance) – тәуекелді қабылдау туралы шешім;

15) "қажеттілік" (requirements) – пациенттердің немесе олардың мүдделерін білдіруді жүзеге асыратын адамдардың (мысалы, медицина қызметкерлерінің, уәкілетті органдар қызметкерлерінің) айқын немесе болжамды қажеттіліктері немесе күтулері);

16) "тәуекел" (risk) – зиян келтіру ықтималдығы мен осы зиянның ауырлығының комбинациясы;

17) "сапа жүйесі" (quality system) – сапа саласындағы саясатты енгізетін және сапаға қатысты мақсаттарға қол жеткізуді қамтамасыз ететін жүйенің барлық аспектілерінің жиынтығы.

18) "тәуекелдерді төмендету" (risk reduction) – зиян келтіру ықтималдығын және осы зиянның ауырлығын төмендету үшін қабылданған шаралар;

19) "анықтау қабілеті" (detectability) - қауіптің болуын, болуын немесе фактісін анықтау немесе анықтау мүмкіндігі;

20) "тенденция" (trend) – айнымалының өзгеру бағытын немесе дәрежесін білдіретін статистикалық термин);

21) "ауырлық" (severity) – қауіптің ықтимал салдарларының шарасы; "тәуекелдерді басқару" (risk management) - тәуекелдерді жалпы бағалау, бақылау, шолу және тиісті ақпараттандыру мақсатында сапаны басқару саясатын, рәсімдер мен қағидаларды жүйелі қолдану;

22) "сапа үшін қатерлерді басқару" (quality risk management) – дәрілік препараттың өмірлік циклі бойында оның сапасы үшін қатерлерді жалпы бағалаудың, бақылаудың, хабардар етудің және шолудың жүйелі процесі.

№ 1-Толықтыру Тиісті өндірістік практика стандарты

13-параграф. Сапа тәуекелдерін басқару әдістері мен құралдарына қойылатын Талаптар

697. Осы қосымшаның мақсаты сапада және тәуекелдерді басқаруда (бұдан әрі - тәуекелдерді басқару) өнеркәсіпте және уәкілетті органдардың қызметінде қолдануға болатын негізгі құралдарға шолу жасау мен сілтемелерді қамтамасыз ету болып табылады. Бұл сілтемелер белгілі бір тәуекелдерді басқару құралы туралы білімді кеңейту және толық ақпарат беру үшін берілген. Бұл тізім толық емес. Тәуекелдерді басқару қолданылатын барлық жағдайларға бірде-бір құрал немесе құралдар жиынтығы қолданыла алмайтынын атап өту маңызды.

Тәуекелдерді басқарудың негізгі көмекші әдістері

Мәліметтерді жүйелеу және шешім қабылдауға көмектесу арқылы тәуекелдерді басқару жүйесін құру үшін кеңінен қолданылатын кейбір қарапайым құралдар:

1) блок-схемалар;

2) бақылау кестелері;

3) технологиялық картаға түсіру;

4) себеп-салдар диаграммалары (оларды Исикава диаграммасы немесе балық сүйегінің диаграммасы деп те атайды).

Сәтсіздік режимінің әсерін талдау

(Failure Mode Effects Analysis – FMEA)

FMEA процесс барысында болуы мүмкін істен шығулардың сипатын, сондай-ақ процесстің және / немесе өнімнің өнімділігі нәтижесіндегі сәтсіздіктердің ықтимал салдарын бағалауға арналған. Егер істен шығу режимдері анықталса, ықтимал ақауларды жою, шектеу, азайту немесе бақылау үшін тәуекелді азайту қолданылуы керек. FMEA - бұл өнімнің және процестің ерекшелігі. FMEA күрделі процестердің талдауын басқарылатын кезеңдерге бөледі. Бұл маңызды сәтсіздіктердің табиғатын, осындай ақауларға ықпал ететін факторларды және осындай ақаулардың ықтимал салдарын қорытындылау үшін қуатты құрал.

FMEA технологиялық процесті және оның өнімге немесе процеске әсерін талдау үшін жабдық пен үй-жайға қолданылуы мүмкін. FMEA жүйе осал ететін жүйенің элементтерін (операцияларын) анықтайды. FMEA нәтижелері жоспарлаудың негізі ретінде пайдаланылуы мүмкін, не кейінгі талдау, не ресурстарды пайдалану бойынша ұсыныстар.

Сәтсіздіктердің режимдерін, салдарын және сынын талдау

(Failure Mode, Effects and Criticality Analysis – FMECA)

FMEA кеңейтілуі мүмкін, сонымен қатар сәтсіздік ықтималдығына, оларды анықтау қабілетіне сәйкес келетін зардаптардың ауырлығын зерттейді. Осылайша, FMEA сәтсіздіктердің сипатын, салдарын және ауырлығын талдауға айналады.

(Failure Mode, Effects and Criticality Analysis –FMECA).

Бұл талдау үшін өнімнің және процестің сипаттамалары белгіленуі керек. FMECA көмегімен тәуекелдерді азайту үшін қосымша алдын-алу шараларын қабылдау қажет пункттерді анықтауға болады.

Фармацевтикалық өнеркәсіпте FMECA қолдану негізінен өндірістік процестермен байланысты ақаулар мен тәуекелдер үшін қажет, бірақ FMECA қолдану мұнымен шектелмейді. FMECA нәтижесі салыстырмалы тәуекелге негізделген режимдерді дәрежелеу үшін пайдаланылатын әр сәтсіздік түрі үшін қауіптің салыстырмалы "шкаласы" болып табылады.

I.4. Қателердің сәйкессіздігіне талдау жүргізу (Fault Tree Analysis – FTA)

Қателердің сәйкессіздігіне талдау жүргізу (FTA) - бұл өнімнің немесе процестің өнімділігінде сәйкессіздіктер бар деген болжамдайтын тәсіл. Осы тәсілдің көмегімен жүйенің (немесе жүйенің бір бөлігінің) бір реттік қателіктері бағаланады және бірнеше себепті қатынастарды орнату арқылы істен шығудың бірнеше факторларын біріктіруге болады. Нәтижелер сәтсіздік режимдерінің ағашы түрінде иллюстрация түрінде ұсынылған. Ағаштың әр деңгейінде ақаулық режимдерінің тіркесімдерін логикалық амалдар ("және", "немесе" және т.б.) арқылы сипаттауға болады. FTA себептік факторларды анықтау үшін мамандардың процесті түсінуіне байланысты.

698. FTA сәтсіздіктің негізгі себептеріне жол құру үшін, сондай-ақ олардың түпкі себептерін толық түсінуге қол жеткізу үшін шағымдарды немесе ауытқуларды зерттеу үшін және жоспарланған жақсартулар мәселені шешіп, басқа проблемаларға әкелмеуі үшін қолданылуы мүмкін (яғни бір мәселені шешу пайда болуының тағы бір себебі). Қателіктер ағашын талдау - бұл бірнеше факторлардың берілген проблемаға әсерін бағалаудың тиімді құралы. FTA нәтижесі сәтсіздік режимдерінің визуалды көрінісі болып табылады. FTA тәуекелді жалпы бағалау үшін де, әзірленіп жатқан мониторинг жоспарлары үшін де пайдалы.

Қауіпті талдау және сыни бақылау нүктелері

(Hazard Analysis and Critical Control Points – HACCP)

HACCP бұл өнімнің сапасын, сенімділігі мен қауіпсіздігін қамтамасыз ететін жүйелік, профилактикалық және алдын-алу құралы. Бұл өнімді жоспарлау, әзірлеу, өндіру және пайдалану нәтижесінде туындайтын қауіп-қатерлерді немесе қауіптің жағымсыз салдарын талдау, бағалау, алдын алу және бақылау үшін техникалық және ғылыми принциптерді қолданатын құрылымдық тәсіл.

HACCP мынадай 7 кезеңнен тұрады:

5) қауіпсіздікті талдауды жүргізу және процестің әр кезеңі үшін алдын-алу шараларын анықтау;

6) сыни бақылау нүктелерін анықтау; сыни шектерді белгілеу; сыни бақылау нүктелерін

7) тексеру жүйесін құру;

8) егер мониторинг маңызды бақылау нүктелерінің бақыланбайтындығын анықтаса, жүргізілетін түзету шараларын анықтау;

9) жүйенің тиімділігін растайтын жүйені енгізу

HACCP;

жазбаларды сақтау жүйесін құру.

HACCP физикалық, химиялық және биологиялық қауіп-қатерлермен (оның ішінде микробтардың ластануымен) байланысты тәуекелдерді анықтау және басқару үшін қолданылуы мүмкін. HACCP өнім мен процесті түсіну маңызды бақылау нүктелерін анықтауға мүмкіндік беретін толық болған кезде пайдалы. HACCP нәтижесі тәуекелдерді басқаруға байланысты ақпарат болып табылады және өндірістік процесте ғана емес, сонымен қатар өмірлік циклдің басқа кезеңдерінде маңызды нүктелерді бақылауды жеңілдетеді.

Тәуекел мен жұмысқа қабілеттілікті талдау (Hazard Operability Analysis – HAZOP)

HAZOP қауіпті оқиғалар жоспарланған немесе жедел параметрлерден ауытқудың нәтижесі болып табылады деген теорияға негізделген және "жетекші сөздер" деп аталатын қауіпті анықтау үшін жүйелі түрде миға шабуыл жасау әдісі болып табылады. Көмектесу үшін "нұсқаулық сөздер" (мысалы, "жоқ", "артық", "басқа", "... бөлігі" және т.б.) сәйкес параметрлерге қолданылады (мысалы, ластану, температура). әдеттегі немесе жоспарланған параметрлерден мүмкін ауытқуларды белгілеу. Процесс немесе өнімді жобалау және қолдану бойынша білімі мен тәжірибесі бар адамдар тобы жиі қолданылады.

HAZOP өндірістік фармацевтикалық ингредиенттер мен дәрі-дәрмектерді шығаруға арналған өндірістік процестерге (оның ішінде келісімшарттық өндіріске), сондай-ақ жабдықтаушыларға, жабдықтарға және үй-жайларға қолданыла алады. HAZOP сонымен қатар процестің қауіпсіздігін бағалау үшін негізінен фармацевтика саласында қолданылады. HAZOP нәтижесі (HACCP сияқты) тәуекелдерді басқаруға арналған маңызды операциялардың тізімі болып табылады. Бұл өндіріс процесінде маңызды сәттерді үнемі бақылауды жеңілдетеді.

Тәуекелді алдын ала талдау

(Preliminary Hazard Analysis – PHA)

PHA - тәуекел немесе сәтсіздік туралы алдыңғы тәжірибені немесе білімді қолдануға негізделген және зиян келтіруі мүмкін басқа қауіпті жағдайларды, қауіпті жағдайлар мен оқиғаларды анықтауға, сондай-ақ осы қызмет шеңберінде олардың пайда болу ықтималдығын бағалауға бағытталған техникалық құралдар, өнім немесе жүйе.

PHA құрамына:

тәуекелді оқиғаның пайда болу мүмкіндігін анықтау;

нәтижесі болып табылатын денсаулыққа келтірілген залалдың немесе зиянның масштабын сапалы бағалау;

салдардың ауырлығы мен оқиғаның ықтималдығы үйлесімін пайдалана отырып, қауіптің салыстырмалы рейтингі;

мүмкін болатын түзету әрекеттерін анықтау.

PHA жүйелерді талдауда немесе қауіпті жағдайларды анықтауда пайдалы болуы мүмкін, егер жағдайлар кең ауқымды тәсілге мүмкіндік бермейді. PHA өнімді жоспарлауда, процестерді және қондырғыларды жоспарлауда, негізгі өнімдерге, өнім түрлеріне және жалғыз өнімге қауіптілік түрлерін бағалауда қолданыла алады. PHA көбінесе жобаны әзірлеудің басында жоспардың егжей-тегжейлері немесе жұмыс процедуралары туралы ақпарат жеткіліксіз болған кезде қолданылады.

PHA көбінесе жобаны әзірлеудің басында жоспардың егжей-тегжейлері немесе жұмыс процедуралары туралы ақпарат жеткіліксіз болған кезде қолданылады. Осылайша, PHA көбінесе кейінгі зерттеулердің алғашқы құралы болып табылады. Әдетте, PHA қолдану арқылы анықталған қауіп осы бөлімде көрсетілген басқа тәуекелдерді басқару құралдары арқылы бағаланады.

Тәуекелдерді ранжирлеу және іріктеу

Тәуекелдерді ранжирлеу және іріктеу тәуекелдерді салыстыру мен бағалау құралы болып табылады. Күрделі жүйелердің тәуекел дәрежесі, әдетте, әр тәуекел үшін сандық және сапалық факторларды бағалауды қажет етеді. Тәуекел факторларын ескерту үшін негізгі тәуекел проблемасын бірнеше компоненттерге бөлу құралы болып табылады. Бұл факторлар тәуекелдерді бағалау үшін пайдаланылатын бір салыстырмалы тәуекел шкаласына біріктіріледі. Тәуекел деңгейлерінің маңызды факторларын немесе шекараларын білдіретін іріктеуді басқару немесе саясат мақсаттарына сәйкес тәуекелді масштабтау немесе дәрежелеу үшін пайдалануға болады.

Статистикалық әдістер

Статистикалық әдістер сапа тәуекелін басқаруға көмектеседі және оны жүзеге асыруды жеңілдетеді. Олар деректерді тиімді бағалауға мүмкіндік береді, мәліметтер жиынтығының маңыздылығын анықтауға көмектеседі және ең жақсы шешімдер қабылдауға көмектеседі. Фармацевтика саласында кеңінен қолданылатын кейбір негізгі статистикалық әдістердің тізіміне мыналар кіреді:

1) бақылау кестелері, оның ішінде:

қабылдауды бақылау карталары;

ескерту шектері бар орташа арифметикалық бақылау кестелері;

жинақталған сомалардың бақылау карталары;

Шухарта бақылау карталары; өлшенген сырғанайтын орташа;

2) эксперименторды жоспарлау (Design of Experiments – DOE);

3) гистограммалар;

4) Парето диаграммасы;

5) мүмкіндіктерді талдау процесі.

№ 2 Толықтыру Тиісті өндірістік практика стандарты

14-параграф. Сапа үшін тәуекелдерді басқаруды әлеуетті қолдану

699. Осы Толықтыру өнеркәсіп өкілдерінің де, уәкілетті органдар өкілдерінің де сапа үшін тәуекелдерді басқару қағидаттары мен құралдарын ықтимал қолдануын айқындауға арналған. Алайда сапа үшін тәуекелдерді басқару құралдарын таңдау спецификалық факторлар мен жағдайларға толығымен байланысты.

Жоғарыда келтірілген мысалдар иллюстрация мақсатында келтірілген және сапа үшін тәуекелдерді басқаруды ықтимал қолдану бойынша ұсыныстар ғана болып табылады.

Осы Толықтыру заңнамада белгіленген талаптарға қосымша жаңа талаптарды қамтымайды.

Сапаны басқарудың интеграцияланған бөлігі ретінде сапа үшін тәуекелдерді басқару мыналарды қамтиды:

1) құжаттаманың болуы:

2) қолданыстағы нұсқаларды шолу және талаптарды, заңнаманы сақтау үшін;

3) стандартты операциялық рәсімдердің (СББ), нұсқаулықтардың және т. б. мазмұнын әзірлеу және (немесе) әзірлеу қажеттілігін айқындау үшін.;

4) оқытуды ұйымдастыру және өткізу:

бастапқы оқытудың және (немесе) персоналдың біліміне, еңбек дағдыларына негізделген оқытудың тұрақты циклдерінің орындылығын айқындау, сондай-ақ жүргізілген оқытуды мерзімді бағалау (мысалы, оның тиімділігі) үшін);

5) білімін, тәжірибесін, біліктілік сипаттамаларын айқындау үшін

қызметкерлерге жұмысты дұрыс орындауға және өнім сапасына теріс әсер етпеуге мүмкіндік беретін физикалық мүмкіндіктер;

6) сапаға сәйкессіздіктерді анықтау:

7) өнім сапасына ықтимал сәйкессіздіктердің, наразылықтардың, үрдістердің, тергеулердің, ерекшелікке сәйкес келмейтін нәтижелердің және т. б. ықтимал әсерін айқындау және бағалау үшін негізді қамтамасыз ету, сондай-ақ олар туралы хабардар ету мақсатында; тәуекел туралы хабардар етуге және уәкілетті органмен (ұйыммен) ынтымақтастықта тиісті іс-шараны (мысалы, кері қайтарып алу) айқындауға жәрдемдесу үшін

Елеулі ақауы бар;

8) аудитті жоспарлау (инспекция):

9) ішкі және сыртқы аудиттердің жиілігі мен саласы мынадай факторларды ескере отырып белгіленеді::

10) заңнама талаптары;

11) жалпы сәйкестіктің ағымдағы жай-күйі және кәсіпорын немесе өндірістік алаң туралы қолда бар мәліметтердің жиынтығы;

12) сапа үшін тәуекелдерді басқару тұрғысынан ұйым қызметінің сенімділігі; ;

13) учаскенің күрделілігі;

14) өндірістік процестің күрделілігі;

15) өнімнің күрделілігі және оның терапиялық мәні;

16) ақаулардың саны мен маңыздылығы (мысалы, өнімді кері қайтарып алуға әкелетін саны);

17) алдыңғы аудиттердің (инспекциялардың) нәтижелері);

үй-жайлардың, жабдықтардың, процестердің, негізгі персоналдың елеулі өзгерістері;

18) өнім өндіру тәжірибесі (мысалы, өндіріс жиілігі, көлемі және сериялар саны);

19) аккредиттелген сынақ зертханаларындағы сынақ нәтижелері;

20) кезеңдік шолуды жүзеге асыру:

21) өнім сапасын шолу шеңберіндегі үрдістерді куәландыратын деректерді таңдау, бағалау және түсіндіру үшін;

22) мониторинг деректерін түсіндіру үшін (мысалы, қайта валидация жүргізуді немесе сынамаларды іріктеу кезіндегі өзгерістерді жүйелі бағалау үшін);

23) өзгерістерді басқару (өзгерістерді бақылау):

24) фармацевтикалық әзірлеу мен өндіру кезінде алынған білім мен ақпарат негізінде өзгерістерді басқару үшін;

25) өзгерістердің дайын өнім сапасының спецификация талаптарына сәйкестігіне әсерін бағалау үшін;

26) енгізілген өзгерістердің өнім сапасына әсерін бағалау үшін өндірістік алаңдар, жабдықтар, Материалдар, өндірістік процесс, немесе тасымалдау технологиясы;

27) өзгерістер енгізудің алдындағы іс-шараларды айқындау үшін, мысалы, қосымша сынақтар, біліктілік (қайта біліктілік), валидация (қайта валидация) немесе уәкілетті органдарды (ұйымдарды) хабардар ету);

28) тәуекелдерді басқару жүйесін үнемі жақсарту:

өнімнің өмірлік циклі бойындағы процестерді үнемі жақсартуға көмектесу.

Уәкілетті органдар (ұйымдар) қызметінің бір бөлігі ретінде сапа үшін тәуекелдерді басқару мынадай іс-шараларды жүргізуді көздейді:

инспекция және Қызметті жүйелі бағалау:

29) ресурстарды ұтымды бөлуге жәрдемдесу үшін, оның ішінде, мысалы, инспекцияларды жоспарлау және оларды жүргізу жиілігі үшін, сондай-ақ инспекциялар жүргізу және олардың көлемін айқындау үшін (осы Толықтырудың 1-тармағындағы "аудитті (инспекцияны) жоспарлау" бөлімін қараңыз);

30) нәтижелердің (мысалы, өнімді қайтарып алуға әкелетін ақаулар) және инспекциялау кезінде алынған деректердің маңыздылығын бағалау үшін;

31) инспекция жүргізу нәтижелері бойынша заңнамада көзделген іс-шаралардың қажеттілігі мен түрін айқындау үшін; кәсіпорындардың өкілдері ұсынған, оның ішінде фармацевтикалық әзірлеуге қатысты ақпаратты бағалау үшін;

32) ұсынылатын ауытқулар мен өзгерістердің әсерін бағалау үшін; тәуекелді қалай бақылауға болатынын немесе оның қалай бақыланатынын (мысалы, параметрлер бойынша шығарылым, үдерістік-Талдамалық технология (Process Analytical Technology – PAT)) жақсы түсінуге жәрдемдесу үшін инспекторлармен және сарапшылармен талқылануы тиіс тәуекелдерді анықтау үшін.

Әзірлеу бөлігі ретінде сапа үшін тәуекелдерді басқару мынадай іс-шараларды жүргізуді көздейді:

33) мақсатына сәйкес келетін функционалдық сипаттамалары бар өнімді алу мақсатында өнімнің және технологиялық процестің сапасын жоспарлау үшін;

34) кең диапазондағы шикізат сипаттамаларының өзгеруіне байланысты өнімнің функционалдық сипаттамалары туралы білімді кеңейту үшін (мысалы, бөлшектердің мөлшері бойынша таралуы, ылғал мөлшері, реологиялық қасиеттері), технологиялық операциялар мен процесс параметрлерінің өзгеруі;

35) белсенді фармацевтикалық субстанциялар (БФС), БФС өздері, қосалқы заттар немесе буып-түю материалдары үшін бастапқы шикізаттың, еріткіштердің, бастапқы шикізаттың сындарлы сипаттамаларын бағалау үшін;

36) тиісті ерекшеліктерді белгілеу, процестің сындарлы параметрлерін айқындау және өндірістік бақылауды ұйымдастыру үшін (мысалы, фармацевтикалық әзірлеу кезеңінде алынған клиникалық маңызды сапа көрсеткіштері туралы, сондай-ақ оларды процесс барысында бақылау мүмкіндігі туралы ақпарат негізінде));

37) сапа көрсеткіштерінің тұрақсыздығын азайту үшін (өнім, бастапқы шикізат және материалдар ақауларының, өндіріс кезіндегі ауытқулардың санын азайту);

38) технологияны масштабтау және ауыстыру кезінде қосымша зерттеулер жүргізу қажеттілігін бағалау үшін (мысалы, биоэквиваленттілік, тұрақтылық);

39) "Жобалау параметрлерінің кеңістігі"тұжырымдамасын пайдалану үшін.

Өндірістік үй-жайларға, жабдықтарға және қамтамасыз ету жүйелеріне қатысты сапа үшін тәуекелдерді басқару мынадай іс-шараларды жүргізуді көздейді:

өндірістік үй-жайларды және (немесе))

жабдық:

40) ғимараттарды және өндірістік үй-жайларды жобалау кезінде, оның ішінде:

41) материалдар мен персонал ағындарының бағыттарын айқындау;

42) контаминацияны барынша азайту;

43) паразиттерді бақылау жөніндегі іс-шараларды жүргізу;

44) шатастырудың алдын алу;

45) ашық және жабық үлгідегі жабдықтарды салыстыру; таза үй-жайларды оқшаулау технологиясымен салыстыру; арнайы арналған немесе бөлінген өндірістік үй-жайларды және (немесе) жабдықтарды айқындау;

46) өніммен жанасатын контейнерлер жабдығы үшін тиісті материалдарды анықтау үшін (мысалы, тот баспайтын болаттың, тығыздамалардың, майлау материалдарының маркасын таңдау);

47) тиісті қамтамасыз ету жүйелерін (мысалы, бу, газдар, қоректендіру көзі, Сығылған ауа, жылыту, желдету және ауаны баптау жүйесі, су) айқындау үшін);

48) бір-бірімен байланысты жабдыққа профилактикалық қызмет көрсетуді айқындау үшін (мысалы, қажетті қосалқы бөлшектердің тізбесі);

49) үй-жайлардағы гигиена шеңберінде:

50) өнімді өндірістік орта тарапынан қауіптен, оның ішінде химиялық, микробиологиялық және физикалық қауіп факторларынан қорғау үшін (мысалы, тиісті киімді айқындау және киім ілетін орынды, гигиенаны ұйымдастыру);

51) өндірістік ортаны және персоналды айқаспалы контаминация салдарынан өндірілетін өніммен байланысты қауіптерден қорғау үшін;

52) өндірістік үй-жайлар (жабдықтар, қамтамасыз ету жүйелері) біліктілігінің шеңберінде-Үй-жайлар, ғимараттар мен технологиялық жабдықтар, сондай-ақ зертханалық аспаптар (оның ішінде калибрлеудің тиісті әдістері) біліктілігінің саласы мен ауқымын айқындау);

53) жабдықтарды тазалау және өндірістік ортаны бақылау шеңберінде:

жабдықтың мақсатын ескере отырып, күш-жігерді ұтымды бөлу және шешім қабылдау үшін (мысалы, көп мақсатты немесе әдейілеп арналған жабдық, сериялық өндіріс немесе үздіксіз технологиялық процесс);

тазалау валидациясы үшін жарамдылық шегін анықтау үшін;

54) калибрлеу (профилактикалық қызмет көрсету) жүргізу шеңберінде-калибрлеу және профилактикалық қызмет көрсету графиктерін жасау;

55) компьютерлердің көмегімен бақыланатын компьютерлік жүйелер мен жабдықтарды пайдалану шеңберінде:

56) компьютерлер мен бағдарламалық қамтамасыз етудің конфигурациясын таңдау үшін (мысалы, модульдік, құрылымдалған, істен шығуға төзімді жүйе);

57) валидация ауқымын айқындау үшін, оның ішінде:

58) сыни функционалдық параметрлерді анықтау;

59) талаптар мен конструкцияларды таңдау;

60) кодтарды тексеру;

61) сынау ауқымы және сынау әдістері;

62) электрондық жазбалар мен қолдардың дұрыстығы тексеріледі.

Бастапқы шикізат пен материалдарды басқарудың бір бөлігі ретінде сапа үшін қауіптерді басқару мынадай іс-шараларды жүргізуді көздейді:

63) келісімшарт бойынша өнім берушілер мен өндірушілерді жан-жақты бағалауды қамтамасыз ету үшін келісімшарт бойынша өнім берушілер мен өндірушілерді айқындау және бағалау (мысалы, олардың аудитін жүргізу, өнім берушілермен сапаға қатысты келісімдер жасасу);):

64) бастапқы шикізаттың өзгергіштігіне байланысты сапа үшін айырмашылықтар мен ықтимал қауіптерді бағалау үшін бастапқы шикізатты бақылау (мысалы, сақтау мерзімі, синтез схемасы);

65) бастапқы шикізат пен материалдарды пайдалану шеңберінде:

66) карантиндегі бастапқы шикізат пен материалдар пайдалану үшін қолайлы болып табылатындығын анықтау үшін (мысалы, одан әрі технологиялық процесс үшін);

67) қайтарылған өнімді қайта өңдеуді, қайта өңдеуді, пайдалануды тиісінше жүзеге асыруды айқындау үшін;сақтау және көтерме сауда, логистика шарттарын қамтамасыз ету шеңберінде:

68) сақтау және көтерме сауда, логистика жағдайларын қамтамасыз ету шеңберінде:

сақтау мен тасымалдаудың тиісті жағдайларын қамтамасыз ету жөніндегі келісімдердің толықтығын бағалау үшін (мысалы, температура, ылғалдылық, контейнердің конструкциясы);

69) сақтау және тасымалдау жағдайларында сәйкессіздіктердің әсерін айқындау үшін (мысалы, "салқындату тізбегін қамтамасыз ету");

70) инфрақұрылымның жұмыс істеуі үшін (мысалы, тиеп-жөнелтудің, уақытша сақтаудың тиісті жағдайларын қамтамасыз ету мүмкіндігі, қауіпті материалдармен және бақылаудағы заттармен жұмыс істеу, кедендік тазарту);

71) дәрілік препараттардың жарамдылығын қамтамасыз ету туралы ақпарат беру үшін (мысалы, жеткізу тізбегі үшін қатерлерді саралау).

Өндірістің бір бөлігі ретінде сапа үшін тәуекелдерді басқару келесі іс-шараларды өткізуді көздейді:

валидация:

72) растау, біліктілік және валидация жөніндегі қызметті жүзеге асыру саласы мен ауқымын айқындау үшін (мысалы, Талдамалық әдістемелер, процестер, жабдықтар және тазалау рәсімдері);

73) кейінгі іс-қимылдарды жүзеге асыру ауқымын айқындау үшін (мысалы, сынамаларды іріктеу, мониторинг және қайталама валидация);

74) валидациялық сынақтарды жоспарлауға көмектесу үшін процестің сыни және сыни емес сатыларын ажырату үшін;

75) сынамаларды іріктеу (өндіріс процесі барысында сынау):

76) өндіріс процесінде бақылау сынақтарын жүргізудің жиілігі мен ауқымын бағалау үшін (мысалы, дәлелденген бақылау жағдайларында сынақтар көлемінің азаюын негіздеу үшін);

77) параметрлер бойынша шығарумен және нақты уақытта шығарумен қатар процестік-Талдамалық технологияны (PAT) пайдалануды бағалау және негіздеу үшін;

78) өндірісті жоспарлау – тиісті өндіріс жоспарын жасау (мысалы, арнайы арналған өндіріс, науқандармен (өндіріс циклдерімен) өндіру және ілеспе технологиялық процестердің кезектілігі).

Зертханалық бақылау мен тұрақтылықты зерттеудің бір бөлігі ретінде сапа үшін қауіптерді басқару келесі іс-шараларды жүргізуді көздейді:

79) спецификацияға сәйкес келмейтін нәтижелер шеңберінде-спецификацияға сәйкес келмейтін нәтижелерді тексеру барысында мүмкін болатын негізгі себептерді анықтау және түзету іс-шараларын айқындау;

80) қайта сынақтар жүргізуге дейінгі кезеңді (жарамдылық мерзімінің аяқталу күнін) айқындау шеңберінде – аралық өнімді, қосалқы заттар мен бастапқы шикізатты сақтаудың дұрыстығын бағалау және сынақтар жүргізу.

Қаптама мен таңбалаудың бір бөлігі ретінде сапа үшін тәуекелдерді басқару келесі шараларды қамтиды:

81) өнімнің бастапқы қаптамасын қорғауға арналған екінші қаптаманы жобалау (мысалы, өнімнің түпнұсқалығын қамтамасыз ету үшін, жапсырмадағы анық жазу);

82) контейнерді тығындау жүйесін таңдау кезінде контейнерді тығындау жүйесінің критикалық сипаттамаларын анықтау;

83) әртүрлі өнімдердің этикеткаларын, оның ішінде бір этикетканың әртүрлі нұсқаларын шатастыру мүмкіндігін ескере отырып, этикеткаларды бақылау рәсімдерін жоспарлау.

13-тарау. Фармацевтикалық сапа жүйесі

1-параграф. Алғысөз

700. Дәрілік заттарды өндірушілер осы стандарттың талаптарына сәйкестікті қамтамасыз ету және осы Стандарттың I бөлімінің 1-тарауында жазылған ережелерді ұстану үшін тиімді фармацевтикалық сапа жүйесін әзірлеп, енгізуі керек.

Бұл тарауда өнімнің өмірлік циклінің әртүрлі кезеңдерінде қолдануға болатын фармацевтикалық сапа жүйесіне көзқарас сипатталған. Демек, осы тараудың нұсқаулары Осы стандарт талаптарының шеңберінен шығып кетеді (клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік заттарды өндіруді қоспағанда, осы Стандарт дәрілік заттың өмірлік циклінің оны әзірлеуге байланысты бөлігіне қолданылмайды). Бұл бөлім осы стандарттың талаптарын толықтырады, кәсіпорында фармацевтикалық сапа жүйесін енгізуге мүмкіндік береді. Осы тараудың ережелерін пайдалану инновацияларға, фармацевтикалық әзірлеме мен өндірістік қызмет арасындағы өзара байланысты ұдайы жақсартуға және күшейтуге ықпал ететін болады.

2-параграф. Кіріспе

701. Осы тарау фармацевтика өнеркәсібі үшін сапаны басқарудың тиімді жүйесінің (бұдан әрі – фармацевтикалық сапа жүйесі) моделін сипаттайтын ICH Q10 басшылығымен Үйлестірілген. Осы тараудың контекстінде "фармацевтикалық сапа жүйесі" термині ICH Q10 құжатында сипатталған модельге қатысты.

ICH Q10 құжатында Халықаралық стандарттау ұйымының (ISO) сапа тұжырымдамасына негізделген тиімді фармацевтикалық сапа жүйесінің бірыңғай жан-жақты моделі сипатталған, тиісті өндіріс стандартының тиісті ережелерін қамтиды және Ich Q8 "фармацевтикалық даму" және ICH Q9 "сапа үшін тәуекелдерді басқару"құжаттарын толықтырады. Бұл тарау өнімнің өмірлік циклінің әртүрлі кезеңдерінде қолданылатын фармацевтикалық сапа жүйесінің моделі болып табылады. Осы тараудың өндірістік кәсіпорындарға қолданылатын ережелерінің көпшілігі осы Стандарттың басқа бөлімдерінде егжей-тегжейлі жазылады. Осы тарау қолданыстағы нормативтік талаптардың шеңберінен шығатын қандай да бір жаңа ережелерді белгілеуге арналған. Осы тарауда қамтылған ережелер Осы стандартты толықтырады және міндетті болып табылмайды.

702. Осы тарау Денсаулық сақтау мүддесінде бүкіл әлемде дәрілік препараттардың сапасы мен қолжетімділігін жақсарту мақсатында өндірушілердің уәкілетті органдары тиімді фармацевтикалық сапа жүйесін қолдайтындығының дәлелі болып табылады. Осы тарауды өнімнің өмірлік циклі бойында қолдану инновацияларға және тұрақты жақсаруға, сондай-ақ фармацевтикалық әзірлеме мен өндірістік қызмет арасындағы байланысты нығайтуға ықпал ететін болады.

3-параграф. Қолданылу саласы

703. Осы тарау фармацевтикалық әзірлеуді және белсенді фармацевтикалық субстанцияларды (БФС), сондай-ақ дәрілік биотехнологиялық және биологиялық дәрілік препараттарды қоса, өнімнің өмірлік циклінің барлық кезеңдеріндегі дәрілік препараттарды өндіруді қамтамасыз ететін жүйелерге қолданылады.

Осы тараудың құрылымдық элементтері осы кезеңдер арасындағы айырмашылықтарды және әрбір кезеңнің әртүрлі мақсаттарын ескере отырып, өнімнің өмірлік циклінің әрбір кезеңіне сәйкес және барабар қолданылуы тиіс (осы тараудың 3-бөлімін қараңыз).

Осы құжаттың мақсаттары үшін өнімнің өмірлік циклі жаңа және қолданыстағы дәрілік препараттардың келесі өндірістік қызметін қамтиды:

) фармацевтикалық әзірлеу кезеңінде:

2) Белсенді фармацевтикалық субстанцияны әзірлеу;

3) құрамды әзірлеу ("контейнер (тығындау құралы)" жүйесін қоса алғанда"));

4) клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттар өндірісі;

5) жеткізу жүйесін әзірлеу (қажет болған жағдайда);

6) Технологиялық процесті әзірлеу және масштабтау;

7) талдау әдістемелерін әзірлеу;

8) технологияны беру кезеңінде:

9) жаңа өнімді әзірлеуден өндіріске ауыстыру;

10) тіркелген өнімді өндіру технологиясын өндірістік немесе бақылаушы бөлімшелер ішінде немесе арасында ауыстыру;

11) өнеркәсіптік өндіріс кезеңінде:

12) бастапқы шикізат пен материалдарды сатып алу және бақылау; өндіріс үшін Үй-жайлар, қамтамасыз ету жүйелері мен жабдықтар беру;

13) технологиялық процесс (буып-түю мен таңбалауды қоса алғанда);

14) сапаны бақылау және сапаны қамтамасыз ету;

15) өнім шығаруға рұқсат беру;

16) сақтау;

17) өткізу (көтерме сауданы қоспағанда);

18) өнімді шығаруды тоқтату кезеңінде: құжаттаманы сақтау; үлгілерді сақтау;

19) өнімді бағалау және есеп беруді жалғастыру.

4-параграф. Осы тараудың осы Стандарттың I бөлігінің талаптарымен, ISO стандарттарымен және ICH Q7 құжатымен өзара байланысы

704. Осы стандарттың талаптары, ІСН Q7 "Белсенді фармацевтикалық субстанциялардың тиісті өндірістік қағидалары" және ISO сапаны басқару жүйесін басқару осы тараудың негізі болып табылады. Төменде баяндалған мақсаттарға қол жеткізу үшін осы тарау сапа жүйесінің тән элементтерін және нұсқаулықтың жауапкершілігін сипаттай отырып, осы Стандарттың I бөлігін кеңейтеді. Осы бөлім өнімнің өмірлік циклінің барлық кезеңдерінде фармацевтикалық сапа жүйесін оларды бірлесіп қолдану үшін осы Стандарттың талаптарымен үйлестіретін модельді қамтамасыз етеді.

Осы стандарттың талаптары өнімнің өмірлік циклінің барлық кезеңдеріне (мысалы, әзірлеуге) тікелей бағытталмаған. Осы тарауда сипатталған фармацевтикалық сапа жүйесінің элементтері мен басшылықтың жауапкершілігі өнімнің өмірлік циклінің әрбір кезеңінде тәуекелдерді бағалауға негізделген ғылыми тәсілдер мен тәсілдерді қолдануға жәрдемдесуге арналған, осылайша бүкіл өмірлік цикл бойында өнімнің тұрақты жақсаруына ықпал етеді.

5-параграф. Осы құжаттың мемлекеттік бақылау қағидаттарымен өзара байланысы

705. Белгілі бір өнімге немесе өндіруші кәсіпорынға қатысты мемлекеттік бақылау қағидаттары өнім деңгейіне, процесті түсінуге, фармацевтикалық сапа жүйесінің сапасы мен тиімділігі үшін тәуекелдерді басқару нәтижелеріне сәйкес келуі керек. Фармацевтикалық сапа жүйесінің тиімділігі оны енгізгеннен кейін уәкілетті органдар кәсіпорынға инспекция жүргізу кезінде қалыпты режимде расталуы мүмкін. Ғылыми және тәуекелдерді талдауға негізделген қадағалау тәсілдерін жақсартудың әлеуетті мүмкіндіктері осы Стандарттың № 1 толықтыруында баяндалған.

6-параграф. Осы құжаттың мақсаттары

706. Фармацевтикалық сапа жүйесінің моделін енгізу осы стандарттың талаптарын толықтыратын немесе жетілдіретін 3 негізгі мақсатқа қол жеткізуге әкелуі тиіс:

өнімді өткізуге қол жеткізу (пациенттердің, медицина қызметкерлерінің, уәкілетті органдардың (белгіленген талаптарға сәйкестігін қоса алғанда), сондай-ақ ішкі және сыртқы тұтынушылардың қажеттіліктеріне сәйкес келетін сапа көрсеткіштері бар өнімді жеткізуді қамтамасыз ететін жүйені құру, енгізу және қолдау;

бақыланатын жай-күйді орнату және қолдау (процестің тиімділігі мен өнім сапасын мониторингілеу және бақылаудың тиімді жүйелерін әзірлеу және пайдалану, осылайша процестердің жарамдылығы мен мүмкіндіктеріне кепілдік береді. Мониторинг және бақылау жүйелерін ұйымдастыру кезінде сапа үшін тәуекелдерді басқару пайдалы болуы мүмкін);

үнемі жақсартуға ықпал ету (өнімдер мен процестердің сапасын жақсартудың тиісті әдістерін анықтау және енгізу, олардың тұрақсыздығын төмендету, инновациялық шешімдер қабылдау және фармацевтикалық сапа жүйесін жақсарту, осылайша сапаға қатысты қажеттіліктерді үнемі қанағаттандыруды қамтамасыз ету. Тұрақты жақсартуды талап ететін басым бағыттар анықталған кезде сапа үшін тәуекелдерді басқару пайдалы болуы мүмкін).

7-параграф. Жақсарту құралдары: білімді басқару және сапа үшін тәуекелдерді басқару

707. Білімді басқару және сапа үшін тәуекелдерді басқару-бұл кәсіпорындарға осы тарауды тиімді және сәтті қолдануға мүмкіндік беретін құралдар. Бұл заттар осы тараудың 6-параграфта сипатталған мақсаттарға қол жеткізуге ықпал етеді және ғылыми білімге және өнім сапасына қатысты тәуекелдер туралы білімге негізделген шешімдер қабылдау үшін негіздерді қамтамасыз етеді.

8-параграф. Білімді басқару

708. Өнімдер мен процестер туралы білімді әзірлеу кезінде, өнімнің нарықта болу кезеңінде және оны өндіру мен медициналық қолдану тоқтатылғанға дейін басқару қажет. Мысалы, ғылыми тәсілдерді қолдана отырып, әзірлеу кезіндегі іс-шаралар өнім туралы білім мен процестерді түсінуді қамтамасыз етеді. Білімді басқару - бұл өнім, технологиялық процестер мен компоненттер туралы ақпаратты алу, талдау, жинақтау және таратудан тұратын жүйелі тәсіл. Ақпарат көздеріне, оның ішінде бастапқы білім (кәсіпорын ішінде жалпыға белгілі немесе құжатпен ресімделген), фармацевтикалық әзірлемелер саласындағы зерттеулер, технологияларды көшіру жөніндегі қызмет, өнімнің өмірлік циклі бойындағы процестерді валидациялау жөніндегі зерттеулер, өндіріс тәжірибесі, инновациялар, өзгерістерді басқаруға бағытталған тұрақты жақсарту және қызмет кіреді.

9-параграф. Сапа үшін тәуекелдерді басқару

709. Сапа үшін тәуекелдерді басқару фармацевтикалық сапа жүйесінің ажырамас бөлігі болып табылады. Ол сапа үшін ықтимал тәуекелдерді анықтауға, ғылыми бағалауға және бақылауға профилактикалық көзқарасты қамтамасыз ете алады. Бұл өмірлік циклдің барлық кезеңдерінде процестің тиімділігі мен өнім сапасын үнемі жақсартуға көмектеседі. Стандарттың осы бөлігінің II тарауының ережелері фармацевтикалық сапаның әртүрлі аспектілеріне қолданылуы мүмкін сапа үшін тәуекелдерді басқару жөніндегі құралдардың қағидаттары мен мысалдарын ұсынады.

10-параграф. Фармацевтикалық сапа жүйесінің құрылымы мен мазмұны

710. Фармацевтикалық сапа жүйесінің құрылымы, ұйымдастырылуы және құжаттамалық ресімделуі жалпы түсінуді және дәйекті қолдануды жеңілдету үшін түсінікті және нақты құрылымдалған болуы тиіс.

Жаңа фармацевтикалық сапа жүйесін жасау кезінде немесе қолданыстағы жүйені өзгерту кезінде кәсіпорынның көлемі мен күрделілігін ескеру қажет. Фармацевтикалық сапа жүйесінің құрылымына тәуекелдерді басқарудың тиісті қағидаттары енгізілуі тиіс. Фармацевтикалық сапа жүйесінің кейбір аспектілерін бүкіл кәсіпорынның қызметіне, ал басқаларын тек белгілі бір бөлімшелерге қолдануға болғанмен, фармацевтикалық сапа жүйесін енгізу тиімділігі әдетте бөлім деңгейінде көрсетіледі.

Фармацевтикалық сапа жүйесі осы тараудың 719-тармағында сипатталғандай келісімшарт бойынша жұмыстардың және сатып алынатын шикізат пен материалдардың сапасын қамтамасыз ету үшін тиісті процестерді, ресурстарды және жауапкершілікті қамтуы тиіс.

Фармацевтикалық сапа жүйесі шеңберінде осы тараудың 2-бөлімінде сипатталғандай нұсқаулықтың жауапкершілігі айқындалуға тиіс.

Фармацевтикалық сапа жүйесі мынадай элементтерді қамтуы тиіс: осы тараудың 3-бөлімінде сипатталғандай, процестің тиімділігі мен өнім сапасының мониторингі, түзету және ескерту әрекеттері, өзгерістерді басқару және басшылық тарапынан тексерулер.

Нәтижеліліктің негізгі көрсеткіштері осы тараудың 4-бөлімінде сипатталғандай фармацевтикалық сапа жүйесі шеңберінде процестердің тиімділігін тексеру үшін анықталуы және пайдаланылуы тиіс.

11-параграф. Сапа жөніндегі нұсқаулық

711. Сапа жөніндегі нұсқаулық немесе фармацевтикалық сапа жүйесінің сипаттамасын, оның ішінде:

сапа саласындағы саясатты;

фармацевтикалық сапа жүйесін қолдану аясының сипаттамасы; фармацевтикалық сапа жүйесі шеңберіндегі процестерді, сондай-ақ олардың реттілігін, өзара байланысын және өзара тәуелділігін айқындау.

Процесс карталары мен ағын графиктері оларды графикалық түрде сипаттауды жеңілдететін пайдалы құрал бола алады;

фармацевтикалық сапа жүйесі шеңберіндегі нұсқаулықтың жауапкершілігін сипаттау.

12-параграф. Басшылықтың жауапкершілігі

712. Кәсіпорын басшылығы өнім сапасына және кәсіпорын деңгейіндегі фармацевтикалық сапа жүйесінің тиімділігіне қатысты міндеттемелерді белгілеу және олардың орындалуын қамтамасыз ету үшін жауап береді.

13-параграф. Басшылық

713. Сапа саласындағы мақсаттарға қол жеткізу кезінде жоғары басшылық тиімді фармацевтикалық сапа жүйесін енгізуді қамтамасыз ету, міндеттерді, жауапкершілік пен өкілеттіктерді айқындау, оларды персоналдың назарына жеткізу, сондай-ақ оларды кәсіпорынның барлық бөлімшелерінің орындауы үшін негізгі жауапкершілікте болады.

Басшылық:

1) фармацевтикалық сапа жүйесін әзірлеуге, енгізуге, мониторингілеуге және қолдауға қатысады;

2) фармацевтикалық сапа жүйесін қолдауды көрсетеді және оны кәсіпорынның барлық деңгейлерінде енгізуге кепілдік береді;

3) сапа проблемалары туралы мәліметтерді тиісті деңгейдегі басшылыққа жеткізу үшін уақтылы және тиімді байланыс құралдары мен ақпаратты тарату рәсімдерінің болуын қамтамасыз етеді;

4) дербес және ұжымдық міндеттерді, жауапкершілік пен өкілеттіктерді, сондай-ақ САПАНЫҢ фармацевтикалық жүйесіне қатысы бар барлық құрылымдық бөлімшелердің өзара байланысын айқындайды. Бұл қатынастар ұйымның барлық деңгейлерінде орнатылып, түсінілетініне кепілдік береді. Фармацевтикалық сапа жүйесіне байланысты белгілі бір міндеттерді жүзеге асыруға өкілеттігі бар, сапаға жауапты тәуелсіз бөлімнің (бөлімшенің) болуы талап етіледі;

5) процестің тиімділігі мен өнім сапасына, сондай-ақ фармацевтикалық сапа жүйесіне қатысты тексерулер жүргізеді;тұрақты жақсартуды сақтау;

тиісті ресурстарды бөлу.

14-параграф. Сапа саласындағы саясат

714. Басшылық сапа саласындағы саясатты белгілеуі керек, ол сапа бойынша кәсіпорынның жалпы мақсаттары мен бағыттарын сипаттайды.

Сапа саласындағы саясат белгіленген талаптарды орындау мақсаттарын қамтуы, сондай-ақ фармацевтикалық сапа жүйесін үнемі жақсартуға ықпал етуі тиіс.

Сапа саласындағы саясат кәсіпорынның барлық деңгейлеріндегі қызметкерлерге жеткізіліп, түсіндірілуі керек.

Тұрақты тиімділікті қамтамасыз ету үшін сапа саласындағы саясат мезгіл-мезгіл қайта қаралуы тиіс.

15-параграф. Сапаны жоспарлау

715. Жоғары басшылық сапа саласындағы саясатты енгізу үшін қажетті сапа мақсаттарын анықтауды және персоналдың назарына жеткізуді қамтамасыз етуі тиіс.

Сапа мақсаттары кәсіпорынның барлық деңгейлерінде сақталуы керек.

Сапа мақсаттары кәсіпорынның стратегиялық жоспарларына сәйкес келуі және сапа саясатымен келісілуі керек.

Басшылық сапа мақсаттарына қол жеткізу үшін тиісті ресурстар мен оқыту мүмкіндігін беруі тиіс.

Осы тараудың 735-тармағына сәйкес сапа мақсаттарына қол жеткізу шарасы болып табылатын тиімділік көрсеткіштерін белгілеу, бақылау, үнемі хабардар ету және орындау қажет.

716. Ресурстарды басқару

Басшылық фармацевтикалық сапа жүйесін енгізу және қолдау және оның тиімділігін үнемі жақсарту үшін жеткілікті ресурстарды (адами, қаржылық, материалдық, үй-жайлар мен жабдықтар) айқындауға және беруге тиіс.

Басшылық өнімнің, процестің немесе өндіріс алаңының ресурстарын тиісінше пайдалануды қамтамасыз етуі тиіс.

717. Ішкі ақпаратпен алмасу

Басшылық кәсіпорын ішінде тиісті ақпарат алмасу тетіктерін орнатуды және енгізуді қамтамасыз етуі керек.

Ақпаратпен алмасу процестері кәсіпорынның барлық деңгейлері арасында тиісті ақпарат ағынын беруді қамтамасыз етуі керек.

Ақпаратпен алмасу процестері өнім сапасына және фармацевтикалық сапа жүйесіне қатысты белгілі бір проблемалар туралы ақпаратты уақтылы беруді қамтамасыз етуі тиіс.

718. Басшылық жүргізетін тексерулер

Жоғары басшылық тексерулер жүргізу арқылы оның тиімділігін және белгіленген талаптарға тұрақты сәйкестігін қамтамасыз ету үшін фармацевтикалық сапа жүйесін басқаруға жауапты болуы тиіс.

Басшылық осы тараудың 3 және 4-бөлімдеріне сәйкес процесс тиімділігі мен өнім сапасын, сондай-ақ фармацевтикалық сапа жүйесін кезеңдік тексеру нәтижелерін бағалауы тиіс.

719. Келісімшарт бойынша жұмыстарды және сатып алынатын материалдарды басқару.

Осы бөлімде сипатталған басшылықтың жауапкершілігін қоса, фармацевтикалық сапа жүйесі келісімшарт бойынша жұмыстарды және сатып алынатын бастапқы шикізат пен материалдардың сапасын бақылауға және тексеруге қолданылады. Дәрілік заттарды өндіруші, сайып келгенде, сатып алынатын бастапқы шикізат пен материалдардың сапасын бақылау келісімшарты бойынша жұмыстарды бақылауды қамтамасыз ету үшін қажетті процестерді жүзеге асыру кепілдігі үшін жауапты болады. Бұл процестер сапа үшін тәуекелдерді басқарумен біріктірілуі керек және мыналарды қамтуы тиіс:

а) келісімшарт бойынша жұмыстарды орындаушылар мен шикізатты жеткізушілерді бағалауды (мысалы, аудит жүргізу, бастапқы шикізат пен материалдарды бақылау, біліктілікті жүргізу жолымен) жүзеге асыру. Мұндай бағалау келісімшарт бойынша жұмыстарды жүргізгенге дейін немесе бастапқы шикізат пен материалдарды жеткізушілерді олардың жарамдылығы тұрғысынан таңдағанға дейін белгіленген жеткізу тізбегін пайдалана отырып, осындай жұмыстарды орындауға немесе бастапқы шикізат пен материалдарды жеткізуге қойылатын талаптарға сәйкестігіне қатысты жүзеге асырылады;

1) мүдделі тараптар тартылған сапаға байланысты жұмыстарға қатысты жауапкершілік салалары мен ақпарат беру процестерін айқындау. Келісімшарт бойынша жұмыстарға қатысты бұл тапсырыс беруші орындаушы арасындағы жазбаша келісімге енгізілуі тиіс;

2) орындаушының қызметін немесе жеткізушіден бастапқы шикізат пен материалдардың сапасын мониторингтеу және тексеру, сондай-ақ қажетті жақсартуларды айқындау және енгізу;

3) келісілген жеткізу тізбегін қолдана отырып, бекітілген көздерден алынғанына кепілдік беру үшін бастапқы шикізат пен материалдардың мониторингі.

720. Өнімге меншік құқығындағы өзгерістерді басқару

Егер өнімге меншік құқығында өзгеріс болса (мысалы, сатып алу нәтижесінде), басшылық осы процестің күрделілігін ескеріп, төмендегілерге кепілдік беруі керек:

1) процеске тартылған әрбір тарап үшін ағымдағы жауапкершілік айқындалғанға;

2) барлық қажетті ақпарат берілді.

16-параграф. Процестің тиімділігі мен өнім сапасын үнемі жақсарту

721. Бұл бөлімде өнімнің өмірлік циклінің әртүрлі кезеңдеріндегі фармацевтикалық сапа жүйесінің мақсаттары, сондай-ақ осы тараудың 706 тармағында айқындалған осы құжаттың мақсаттарына қол жеткізу үшін осы Стандарттың талаптарын кеңейтетін фармацевтикалық сапа жүйесінің 4 тән элементі сипатталған. Осы бөлімнің ережелері осы Стандарттың талаптарын өзгертпейді.

722. Өнімнің өмірлік циклі кезеңдеріндегі мақсаттар

Төменде өнімнің өмірлік циклінің әр кезеңінің мақсаттары сипатталған.

Фармацевтикалық әзірлеме

Фармацевтикалық әзірлеу жөніндегі қызметтің мақсаты күтілетін сипаттамаларды тұрақты қамтамасыз ету және пациенттердің, медицина қызметкерлерінің қажеттіліктерін, уәкілетті органдар мен ішкі тұтынушылардың талаптарын қанағаттандыру үшін өнімді және оны өндіру процесін әзірлеу болып табылады. Фармацевтикалық әзірлеу тәсілдері тиісті нормативтік құқықтық актілерде сипатталған. Осы құжаттың қолданылу аясына кірмейтін зерттеу жұмыстары мен клиникалық зерттеулердің нәтижелері фармацевтикалық әзірлеу үшін бастапқы деректер болып табылады.

723. Технологияларды ауыстыру

Технологияны ауыстырумен байланысты қызметтің мақсаты өнім мен процесс туралы білімді әзірлеушілерден өндірушілерге, сондай-ақ өз мақсатына сәйкес келетін өнімді өндіруге арналған өндіріс алаңдарының ішінде немесе арасында беру болып табылады. Бұл білім өндіріс процесінің негізін, бақылау стратегиясын, валидация процесіне көзқарасты және үздіксіз жетілдіруді құрайды.

724. Өнеркәсіптік өндіріс

Өнеркәсіптік өндірістің мақсаттары-өз мақсатына сәйкес келетін өнімді өндіру, бақыланатын жағдайды белгілеу және қолдау және үнемі жақсартуға ықпал ету. Фармацевтикалық сапа жүйесі өнімнің қажетті сапасын үнемі қолдауды, процестің қажетті тиімділігіне қол жеткізуді, бақылаудың әртүрлі құралдарының сәйкестігін, жақсарту мүмкіндіктерін анықтау мен бағалауды, сондай-ақ білім көлемін үнемі арттыруды қамтамасыз етуі керек.

725. Өнім өндірісін тоқтату

Өндірісті тоқтату жөніндегі іс-шаралардың мақсаты өнімнің өмірлік циклінің соңғы кезеңін тиімді басқару болып табылады. Өнім өндіруді тоқтату жөніндегі іс-шараларды басқару үшін алдын ала белгіленген тәсілдер пайдаланылуы тиіс: құжаттама мен үлгілерді сақтау, өнімді тұрақты бағалау (мысалы, наразылықтармен жұмыс және тұрақтылықты сынау), белгіленген талаптарға сәйкес есептер жасау.

726. Фармацевтикалық сапа жүйесінің элементтері

Төменде сипатталған элементтер осы Стандарттың басқа бөлімдеріне және осы Стандарттың қосымшасына ішінара кіреді. Мұндай модель өнімнің өмірлік цикліне негізделген сапаға көзқарасты қолдануға жәрдемдесу мақсатында осы элементтерді жетілдіруге арналған. Бұл келесі төрт элемент:

процесс тиімділігі мен өнім сапасын мониторингтеу жүйесі;

түзету және ескерту әрекеттері жүйесі (CAPA);

өзгерістерді басқару жүйесі;

басшылық тарапынан процестің тиімділігі мен өнім сапасын тексеру.

Бұл элементтер олардың арасындағы айырмашылықтарды және әр кезеңнің әртүрлі мақсаттарын ескере отырып, өнімнің өмірлік циклінің әр кезеңіне сәйкес және пропорционалды түрде қолданылуы тиіс. Өнімнің өмірлік циклінің әр кезеңінде кәсіпорындар өнім сапасын жақсартудың инновациялық тәсілдерін енгізу перспективаларын бағалауы керек.

Әр элементтің сипаттамасы әр элементті өнімнің өмірлік циклінің белгілі бір кезеңіне қолдану мысалдары бар кестемен аяқталады.

17-параграф. Процесс тиімділігі мен өнім сапасын мониторингтеу жүйесі

727. Дәрілік заттарды өндірушілер процестің тиімділігі мен өнім сапасының мониторингі жүйесін жоспарлауы және қолдануы, сондай-ақ бақыланатын жай-күйді қолдауды қамтамасыз етуі тиіс. Мониторинг жүйесінің тиімділігі қажетті сападағы өнім өндіру үшін процестер мен бақылау құралдарының тұрақты өнімділігін қамтамасыз етуді және үнемі жақсарту үшін салаларды анықтауды көздейді.

Процесс тиімділігі мен өнім сапасын мониторингтеу жүйесі:

1) бақылау стратегиясын құру үшін сапа үшін тәуекелдерді басқаруды қолдануы тиіс. Мұндай стратегия белсенді фармацевтикалық субстанцияларға, бастапқы шикізатқа және дәрілік препараттардың компоненттеріне, үй-жайлар мен жабдықтарды пайдалану шарттарына, өндіріс процесіндегі бақылауға, дайын өнімнің спецификацияларына жататын параметрлер мен сипаттамаларды, сондай-ақ мониторинг пен бақылау жүргізудің байланысты әдістері мен жиілігін қамтуы мүмкін. Бақылау стратегиясы уақтылы кері (тікелей) байланысқа және тиісті түзету және алдын алу іс-қимылдарына ықпал етуі тиіс;

2) бақылау стратегиясында анықталған қасиеттер параметрлерін өлшеу және талдау үшін құралдарды қамтамасыз ету (мысалы, деректерді басқару және статистикалық құралдар);

3) бақыланатын күйдегі тұрақты жұмысты растау үшін бақылау стратегиясында анықталған параметрлер мен сипаттамаларды талдау;

4) өзгергіштікті азайтуға немесе бақылауға бағытталған үнемі жақсарту мақсатында процестің тиімділігі мен өнімнің сапасына әсер ететін ауытқу көздерін анықтау;

5) ішкі және сыртқы көздерден кері байланыс түрінде алынған өнімнің сапасы туралы ақпаратты қамтуы керек, мысалы, шағымдар, өнімдерден бас тарту, сәйкессіздіктер, өнімді кері қайтару, ауытқулар, аудиторлық тексерулер және уәкілетті органдардың инспекциялары және олардың қорытындылары;

6) процесті түсінуді жақсарту үшін біліммен қамтамасыз ету, жобалық параметрлердің кеңістігін кеңейту (егер олар белгіленсе) процесті валидациялауға инновациялық тәсілдерді қолдануға мүмкіндік беру.

1-кесте

Өнімнің өмірлік циклі бойына өнімнің сапасы мен процесс тиімділігі мониторингі жүйесін қолдану

Фармацевтикалық әзірлеу	Технологияны ауыстыру	Өнеркәсіптік өндіріс	Өнімнің өндірісін тоқтату
Процесс және өнім туралы білім және дәрілік препаратты әзірлеу процесінде алынған олардың мониторинг нәтижелерін өндіріс кезеңінде бақылау стратегиясын белгілеу үшін қолдануға болады.	Масштабтау жұмыстарын жүргізу кезіндегі мониторинг процестің тиімділігін алдын-ала бағалауды және өндіріске сәтті енгізуді қамтамасыз ете алады. Технологияны ауыстыру және масштабтау кезінде алынған білім бақылау стратегиясын одан әрі дамыту үшін пайдалы болуы мүмкін.	Процестің тиімділігі мен өнім сапасын бақылаудың нақты анықталған жүйесі бақыланатын жағдайда тиімділікті қамтамасыз ету үшін және жақсартуды қажет ететін салаларды анықтау үшін қолданылады.	Өндіріс тоқтатылған кезде мониторинг (мысалы, тұрақтылыққа зерттеу жүргізу) барлық сынақтар (сынақтар) аяқталғанға дейін жалғасуы тиіс. Белгіленген талаптарға сәйкес сынақтарды айналымдағы дәрілік препараттарда жүргізуді жалғастырады.

18-параграф. Түзету және ескерту әрекеттері жүйесі

728. Дәрілік заттарды өндірушінің шағымдарды, өнімнен бас тартуды, сәйкессіздіктерді, пікірлерді, ауытқуларды, аудиторлық қорытындыларды және уәкілетті органдардың инспекцияларын, сондай-ақ процестің тиімділігі мен өнім сапасына мониторинг жүргізу кезінде анықталған үрдістерді тексеру нәтижесі болып табылатын түзету және алдын алу іс-қимылдарының жүйесі болуы тиіс. Тексеру процесінде негізгі себепті анықтау үшін құрылымдық тәсіл қолданылуы керек. Тексеру күші, ресімделуінің және құжаттамасының деңгейі стандарттың осы бөлігіне тең тарауға сәйкес тәуекелдер деңгейіне сәйкес болуы тиіс. Түзету және алдын алу іс-қимылдарының әдіснамасының нәтижесі өнім мен процесті жақсарту, сондай-ақ өнім мен процесті түсінуді жақсарту болуы керек.

2-кесте

Өнімнің өмірлік циклі бойына түзету және ескерту іс-әрекеттер жүйесін қолдану

Фармацевтикалық әзірлеу	Технологияны ауыстыру	Өнеркәсіптік өндіріс	Өнімнің өндірісін тоқтату
Өнімнің немесе процестің өзгергіштігі зерттеледі. CAPA әдістемесі түзету және ескерту әрекеттері итеративті схема мен даму процесіне енгізілген кезде пайдалы болуы мүмкін	CAPA тиімді кері байланыс жүйесі, тікелей байланыс және тұрақты жақсарту ретінде пайдаланылуы мүмкін	CAPA жүйесін пайдалану керек, бұл ретте қабылданған әрекеттердің тиімділігі бағалануы тиіс	CAPA жүйесі өндірісті тоқтатқаннан кейін қолданыла беруі тиіс. Айналымда қалатын өнімге, сондай-ақ әсер етуі мүмкін басқа өнімге әсері ескерілуі тиіс

19-параграф. Өзгерістерді басқару жүйесі

729. Инновациялар, үнемі жақсарту, процестің тиімділігі мен өнімнің сапасын бақылау нәтижелері және CAPA жүйесі (түзету және ескерту әрекеттері, corrective action and preventive action, CAPA түзету және әрекеттер) өзгерістерге әкеледі. Осы өзгерістерді дұрыс бағалау, бекіту және енгізу үшін кәсіпорында өзгерістерді басқарудың тиімді жүйесі болуы керек.

730. Жалпы жағдайда, егер берілген құжаттарға өзгерістер белгіленген нормаларға сәйкес талап етілуі мүмкін болса, уәкілетті органға құжаттарды бастапқы бергенге дейін және осындай тапсырудан кейін өзгерістерді басқару процестерінің формальды жағын сақтауда айырмашылықтар бар.

731. Өзгерістерді басқару жүйесі тұрақты, уақтылы және тиімді жақсартуды қамтамасыз етеді. Ол өзгеріс күтпеген салдарға әкелмейтініне сенімділіктің жоғары дәрежесін қамтамасыз етуі керек.

732. Өнімнің өмірлік циклінің кезеңдеріне байланысты өзгерістерді басқару жүйесі мыналарды қамтиды:

1) ұсынылатын өзгерістерді бағалау үшін пайдаланылуы тиіс сапа үшін тәуекелдерді басқару. Бағалау кезінде қабылданатын іс-әрекеттер мен формальдылықтарды сақтау тәуекелдер деңгейіне сәйкес келуі тиіс;

2) жобалау параметрлерінің кеңістігін (егер олар белгіленсе) және (немесе) өнім мен процестерді ағымдағы түсінуді қоса, тіркеу дерекнамасына қатысты ұсынылатын өзгерістерді бағалау. Бағалау белгіленген нормаларға сәйкес тіркеу деректеріне өзгерістер енгізу талап етілетіндігін анықтау үшін жүргізілуі тиіс. Жобалық параметрлер ішіндегі жұмыс нормативтік талаптар тұрғысынан өзгеріс болып саналмайды. Алайда, фармацевтикалық сапа жүйесі тұрғысынан барлық өзгерістерді кәсіпорындағы өзгерістерді басқару жүйесінің көмегімен бағалау керек;

тиісті салада (мысалы, фармацевтикалық әзірлеу, өндіріс, сапа, медицина, уәкілетті органдармен өзара іс-қимыл саласында) қажетті тәжірибесі мен білімі бар сарапшылар тобы ұсынған өзгерістерді бағалау. Өзгерістердің техникалық тұрғыдан негізделетініне кепілдік берілуі керек. Ұсынылған өзгеріс үшін болашақ бағалау өлшемшарттарын белгілеу керек;

өзгерістердің мақсатына қол жеткізілгенін және бұл өнімнің сапасына теріс әсер етпегенін растау үшін оларды енгізгеннен кейін жүргізілген өзгерістерді бағалау.

3-кесте

Өнімнің өмірлік циклі бойына өзгерістерді басқару жүйесін қолдану

Фармацевтикалық әзірлеу	Технологияны ауыстыру	Өнеркәсіптік өндіріс	Өнімнің өндірісін тоқтату
Өзгеріс әзірлеу процесінің ажырамас бөлігі болып табылады және құжатпен ресімделуі тиіс. Өзгерістерді басқару процесінің формальділік дәрежесі фармацевтикалық әзірлеу сатысына сәйкес келуі тиіс	Өзгерістерді басқару жүйесі технологияны ауыстыру кезінде процеске енгізілген түзетулерді басқаруды және құжаттауды қамтамасыз етеді.	Өнеркәсіптік өндіріс кезінде өзгерістерді басқарудың ресми жүйесі енгізілуі керек. Сапа бөлімі жүзеге асыратын бақылау тәуекелдерді талдау бойынша ғылыми білім мен білімге негізделген тиісті бағалауды қамтамасыз етеді	Өндірісті тоқтатқаннан кейін кез-келген өзгерістер өзгерістерді басқарудың тиісті жүйесі арқылы өтеді

20-параграф. Процесс тиімділігі мен өнім сапасын басшылықтың тексеруі

733. Басшылық жүргізетін тексеру өнімнің өмірлік циклі бойында процестің тиімділігі мен өнім сапасын басқаруға кепілдік береді. Кәсіпорын құрылымының мөлшері мен күрделілігіне байланысты басшылық тарапынан тексеру басқарудың әртүрлі деңгейлеріндегі бірқатар тексерулерден тұрады. Ол уақтылы және тиімді ақпарат алмасуды, сондай-ақ оларды бағалау үшін сапамен байланысты тиісті проблемалар туралы ақпаратты жоғары басшылықтың назарына жеткізу тетіктерін қамтиды.

734. Басшылық жүргізетін тексерулер жүйесі мыналарды қамтиды:

1) уәкілетті органдар инспекцияларының нәтижелері және олардың қорытындылары, аудиторлық және басқа да бағалаулар, уәкілетті органдар алдындағы міндеттемелер; ;

2) өнім сапасына мерзімді шолулар, оның ішінде:

3) наразылықтарды тергеу және өнімнің пікірлерін талдау арқылы тұтынушылардың қанағаттану дәрежесін бағалау;

4) процесс тиімділігі мен өнім сапасы мониторингінің нәтижелері бойынша қорытындылар;

5) процесс пен өнім өзгерістерінің тиімділігі (түзету және алдын алу іс-әрекеттерінің нәтижесі болып табылатын өзгерістерді қоса алғанда));

6) басшылық жүргізетін тексерулерден кейінгі кез келген кейінгі іс-шаралар. Басшылық жүргізетін тексерулер жүйесі тиісті іс-шараларды анықтайды, мысалы:

7) өндіріс және өнім процесін жақсарту;

8) ресурстармен қамтамасыз ету, оқытуды ұйымдастыру және (немесе) ресурстарды қайта бөлу;

9) білім алу және тарату.

4-кесте

Өнімнің тіршілік циклі бойына процесс тиімділігі мен өнім сапасының басшылығы тарапынан тексеруді қолдану

Фармацевтикалық әзірлеу	Технологияны тасымалдау	Өнеркәсіптік өндіріс	Өнімді өндіруді тоқтату
Басшылық тарапынан жүргізілген тексеруге негізделген тәсілдер өнімді әзірлеу және технологиялық процесс сәйкестігін қамтамасыз ету үшін қолданылады.	Басшылық тарапынан жүргізілген тексеруге негізделген тәсілдер өнеркәсіптік масштабта әзірленген өнімнің өндіріс мүмкіндігін қамтамасыз ету үшін қолданылады	Басшылық тарапынан жүргізілетін тексеру жоғарыда көрсетілгендей, құрылымдық жүйе болып табылады және тұрақты жақсартуға ықпал етеді.	Басшылық тарапынан жүргізілетін тексеру сапасына қатысты өнім тұрақтылығы мен шағымдарды тексеру сияқты элементтерді қамтиды.

Фармацевтикалық сапа жүйесін басқару және тұрақты жақсарту үшін бұл бөлімде фармацевтикалық сапа жүйесін басқару және тұрақты жақсарту үшін жүргізуі қажет іс-шаралар сипатталған.

21-параграф. Басшылық тарапынан фармацевтикалық сапа жүйесін тексеру

735. Басшылық формализацияланған процестерді фармацевтикалық сапа жүйесін мерзімді тексеру үшін қолданады. Мұндай тексерулер мыналарды қамтиды:

1) фармацевтикалық сапа жүйесіне байланысты мақсаттарға қол жеткізуге арналған шаралар жүйесі;

2) фармацевтикалық сапа жүйесі шеңберінде мынадай процестердің тиімділігін тексеру үшін пайдаланылуы мүмкін тиімділік көрсеткіштерін бағалауды қамтиды:

3) шағымдар, ауытқулар, САРА және өзгерістерді басқару процестері;

4) келісімшарт бойынша жұмыстарға қатысты кері байланыс;

5) тәуекелдерді бағалауды, үрдістерді талдауды және аудиттерді қоса алғанда, өзін-өзі бағалау процестері;

6) сыртқы бағалау, оның ішінде уәкілетті органдардың инспекциялары және олардың қорытындылары, сондай-ақ тұтынушылардың аудиттері кіреді.

736. Фармацевтикалық сапа жүйесіне әсер ететін ішкі және сыртқы факторлар мониторингі

Басшылық тексеретін факторлар:

1) фармацевтикалық сапа жүйесіне әсер ететін сапаға қатысты жаңа нормативтік талаптар, нұсқаулар және жарияланымдар;

2) фармацевтикалық сапа жүйесін жақсартуға ықпалды инновациялар;

3) қызмет шарттарының және мақсаттарының өзгерістері;

4) өнімге меншік құқығындағы өзгерістер.

737. Басшылық тарапынан тексерулердің және мониторинг нәтижесі

Басшылық тарапынан фармацевтикалық сапа жүйесіне тексерулердің қорытындылары және ішкі және сыртқы факторлар мониторингіне мыналар жатады:

1) фармацевтикалық сапа жүйесінің және оған байланысты үдерістердің жақсаруы;

2) ресурстардың бөлінуі немесе қайта бөлінуі және/немесе қызметкерлерді оқыту;

3) сапа саласындағы саясатты және сапа мақсатын қайта қарау;

4) басшылық тарапынан тексерулердің және алдын ала қолданылған шаралардың нәтижелерін құжаттап рәсімдеу, тиісті нәтижелер туралы жоғары басшылықты ақпараттандыруды қоса, сондай-ақ олар туралы мезгілінде және тиімді ақпарат алмасу.

22-параграф. Терминдер мен анықтамалар

737. ICH және ISO терминдері осы құжатта қажет болған жағдайда қолданылады. Егер осы тараудың контекстінде "талап", "талаптар" немесе "қажет" деген сөздер ISO анықтамасында пайда болса, онда олар нормативтік талаптарды міндетті түрде көрсетпейді. Егер ICH немесе ISO анықтамаларын қолдану мүмкін болмаса, оларды осы тарауда қолдану үшін тұжырымдамалар жасалды.

Осы тараудың мақсаттары үшін мыналарды білдіретін ұғымдар пайдаланылады:

1) "процесс мүмкіндігі" (capability of a process) – процестің осы өнімге қойылатын талаптарға сәйкес келетін өнімді жасау қабілеті. Процестің мүмкіндігі туралы түсінік статистикалық терминдердің көмегімен де анықталады;

2) "жоғары басшылық" (senior management) – кәсіпорынның қызметіне немесе оның жеке алаңына бақылауды жоғары деңгейде басқаратын және жүзеге асыратын, сондай-ақ кәсіпорынның немесе оның жеке алаңының ресурстарын іске қосу үшін өкілеттіктері бар және жауапты болатын тұлға (тұлғалар);

3) "басқа ұйымға орындау үшін берілетін қызмет (аутсорсинг)" " (out sourced activities) – Мердігер Тапсырыс берушімен жазбаша шарт бойынша жүзеге асыратын қызмет;

4) "инновация" (innovation) - жаңа технологияларды немесе әдіснамаларды енгізу;

5) "сапа" (quality) - өнімнің, жүйенің немесе процестің ажырамас қасиеттерінің жиынтығы талаптарға сәйкес келетін дәреже;

6) "бақыланатын жай – күй" (state of control) - бақылау іс-шараларының кешені процестің тұрақты тиімділігі мен өнім сапасын қамтамасыз ететін шарт;

7) " түзетуші әрекет" (corrective action) – анықталған сәйкессіздіктің немесе басқа да жағымсыз жағдайдың себептерін жоюға бағытталған әрекет. Түзету әрекеті оқиғаның қайталануын болдырмау үшін жүзеге асырылады;

8) "кері байланыс" (feed-back) – процесті немесе жүйені олардың нақты алынған нәтижелеріне немесе тиімділігіне қарай түрлендіру немесе бақылау. Кері байланысты технологиялық бақылау Стратегиясында және концептуалды түрде – сапаны басқаруда қолдануға болады;

9) "сапаны жоспарлау" (quality planning) - сапа мақсаттарын белгілеуге және осы мақсаттарға қол жеткізу үшін қажетті операциялық процестер мен тиісті ресурстарды айқындауға бағытталған сапаны басқарудың бір бөлігі;

10) "тиімділік көрсеткіштері" (performance indicators) – ұйымның, процестің және жүйенің тиімділігін көрсететін сапа мақсаттарын сандық білдіру үшін пайдаланылатын өлшенетін мәндер. Кейбір аймақтарда "тиімділік метрикасы" термині қолданылады;

11) "сапа саласындағы саясат" (quality policy) - жоғары басшылық ресми тұжырымдайтын сапаға қатысты ұйым қызметінің жалпы мақсаттары мен бағыты;

12) "тұрақты жақсарту" (continual improvement) – талаптарға сәйкес болу қабілетін арттыруға бағытталған тұрақты қызмет;

13) "ескерту әрекеті" (preventive action) – ықтимал сәйкессіздіктердің немесе басқа да жағымсыз жағдайлардың себептерін жоюға бағытталған әрекет. Ескерту әрекеті оқиғаның алдын алу үшін жүзеге асырылады;

14) "Жобалау параметрлерінің кеңістігі" (design space) - әртүрлі бастапқы айнымалылардың (мысалы, материалдар қасиеттерінің), сондай-ақ сапаны қамтамасыз ету дәлелденген процесс параметрлерінің көпөлшемді комбинациясы және өзара әрекеттесуі;

15) "тікелей байланыс" (feed-forward) – процесті олардың болжанатын нәтижелеріне немесе тиімділігіне қарай түрлендіру немесе бақылау. Тікелей байланысты технологиялық бақылау Стратегиясында және концептуалды түрде – сапаны басқаруда қолдануға болады;

16) "өнімді өткізу" (product realisation) – пациенттердің, медицина қызметкерлерінің, уәкілетті органдардың (белгіленген талаптарға сәйкестікті қоса алғанда), сондай-ақ ішкі тұтынушылардың қажеттіліктеріне сәйкес келетін сапа көрсеткіштері бар өнім өндіруге қол жеткізу;

17) "сапа жөніндегі Нұсқаулық" (quality manual) – ұйымда қолданылатын сапаны басқару жүйесін қамтитын құжат;

18) "жақсарту құралы" (enabler) – мақсатқа жету үшін құралдарды қамтамасыз ететін құрал немесе процесс;

19) "бақылау стратегиясы" (control strategy) – осы өнім мен процесті түсінуге негізделген және процестің тиімділігі мен өнім сапасын қамтамасыз ететін бақылау жөніндегі жоспарланған іс-шаралар кешені. Бақылау Стратегиясы белсенді фармацевтикалық субстанцияларға, дәрілік препараттардың бастапқы шикізаты мен компоненттеріне, Үй-жайлар мен жабдықтарды пайдалану жағдайларына, өндіріс процесіндегі бақылауға, дайын өнімге арналған ерекшеліктерге жататын параметрлер мен сипаттамаларды бақылауды, сондай-ақ мониторинг пен бақылау жүргізудің байланысты әдістері мен жиілігін қамтиды;

20) "білімді басқару" (knowledge management) – өнім, өндірістік процестер мен компоненттер туралы ақпаратты жинауға, талдауға, жинақтауға және таратуға жүйелі көзқарас;

21) "өзгерістерді басқару" (change management) – өзгерістерді ұсынуға, бағалауға, бекітуге, енгізуге және тексеруге жүйелі көзқарас;

22) "сапа үшін қатерлерді басқару" (quality risk management) - өнімнің өмірлік циклі бойында дәрілік препараттардың сапасы үшін қатерлерді жалпы бағалау, бақылау, ақпарат беру және шолу үшін жүйелі процесс;

23) "фармацевтикалық сапа жүйесі" (СҚҚ) (pharmaceutical quality system, PQS) – фармацевтикалық компанияны сапаға қатысты бағыттауға және бақылауға арналған басқару жүйесі;

24) "сапа мақсаттары" (quality objectives) – өлшенетін қызметке сапа және стратегия саласындағы саясатты түрлендіру құралдары.

№3 Толықтыру Тиісті өндірістік практика стандарты

Ғылыми және қадағалау тәсілдерінің қауіптерді талдауғанегізделген әлеуетті жақсарту мүмкіндіктері

Әрекеттер жоспары	Әлеуетті мүмкіндігі
1. Осы Стандарттың талаптарына сәйкес келу	Сәйкестігі - міндетті
2. Сапа үшін қауіптерді басқару принциптерін тиімді пайдалануды қоса, тиімді фармацевтикалық сапа жүйесін көрсету. (мысалы, осы құжат және ереженің ІІ тарау ІІІ тармақшасында "Сапа үшін тәуекелдерді басқару)	Уәкілетті органдар инспекциялау жүргізген кезде қауіптерді талдауға негізделген тәсілдерді пайдалануды арттыру мүмкіндігі.
3. Сапа үшін қауіптерді басқару принциптерін тиімді пайдалануды қоса, өнім мен процесті түсіндіруді көрсету (мысалы, осы Ереженің "сапа үшін тәуекелдерді басқару" құжаты және "фармацевтикалық әзірлеу" (ICH Q8).	фармацевтикалық сапаға ғылыми-негізделген баға беруге көмек көрсету; валидация процесіне инновациялық тәсілдерді қолдану мүмкіндігін қамтамасыз ету; нақты уақытта шығаруға рұқсат беру механизмдерін енгізу мүмкіндігі.
4. Сапа үшін қауіптерді басқару принциптерін тиімді пайдалануды қоса, тиімді фармацевтикалық сапа жүйесін және түсіндіруді көрсету. (мысалы, осы құжат, "фармацевтикалық әзірлеу" құжаты (ICH Q8) және осы Ереженің II тарауының III бөлімі)	уәкілетті органдар инспекциялау жүргізген кезде қауіптерді талдауға негізделген тәсілдерді пайдалануды арттыру; фармацевтикалық сапаға ғылыми-негізделген баға беруге көмек көрсету; инновациядан және тұрақты жақсартудан ең көп пайда түсіру үшін тіркеуден кейін енгізілген дәрілік препараттар, қауіптерін талдауға негізделген және ғылыми-негізделген өзгерістер процесін оңтайландыру; валидация процесіне инновациялық тәсілдерді қолдану мүмкіндігін қамтамасыз ету; нақты уақытта шығаруға рұқсат беру механизмдерін енгізу мүмкіндігі.
Осы құжат уәкілетті органдар (ұйымдар) қолдануы болуы мүмкін тәсілдерді жақсартудың әлеуетті мүмкіндіктерін көрсетеді. Нақты қадағалау процесі заңмен анықталады

№4 Толықтыру Тиісті өндірістік практика стандарты

СҰЛБА Сапаның фармацевтикалық жүйесі моделінің схемасы

738. Ұсынылған сызбада фармацевтикалық сапа жүйесі (бұдан әрі - ФСЖ) моделінің негізгі ерекшеліктері көрсетілген. Фармацевтикалық сапа жүйесі сызбаның жоғарғы жағында көрсетілгендей, фармацевтикалық әзірлеуді, технологияны тасымалдауды, өнеркәсіптік өндіріс және өндірісті тоқтатуды қоса, өнімнің бүкіл өмірлік циклін қамтиды. Фармацевтикалық сапа жүйесі сызбада көрсетілгендей, осы Стандарттың талаптарын кеңейтеді. Сызба, сондай-ақ осы Стандарттың талаптары клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттарды өндіруге қолданылады.

Келесі көлденең блок өнімнің тіршілік циклінің барлық сатыларына қатысты басшылықтың жауапкершілік маңыздылығын суреттейді. Одан кейінгі көлденең блокта фармацевтикалық сапа жүйесі элементтерінің тізбесі келтірілген, олар ФСЖ моделі үшін тіректік болып табылады. Бұл элементтер өмірлік циклдің әр сатысына тиісінше және пропорционал қолданылады, тұрақты жақсарту үшін салаларды анықтау мүмкіндігін сезінеді.

Сызбаның төменгі бөлігінің көлденең блогы жинағында жақсарту құралдары көрсетілген: өмірлік циклдің барлық сатыларында қолданылатын сапа үшін білімді басқару және қауіптерді басқару. Бұл жақсарту құралдары тағайындалуы бойынша сәйкес келетін өнімді өндіруге, бақыланатын жағдайды белгілеуге және ұстап тұруға қатысты фармацевтикалық сапа жүйесінің мақсаттарына жетуде көмектеседі және тұрақты жақсартуға ықпал етеді.

14-тарау. Сериялар сертификациясының халықаралық үйлестірілген талаптары Негізгі талаптар

739. Тиісті өндіріс талаптары сақталатын дәрілік заттардың, оның ішінде елдер арасында қозғалыста жүретін әрбір сериясына, дәрілік заттардың өндірушісі беретін серия сертификаты ілесе жүруі керек.

Дәрілік заттардың сапасы тіркеу дерекнамасының барлық талаптарына сәйкестігіне кепілдік болуы үшін сертификат оның құрамындағы барлық әрекет етуші заттарына және басқа да тиісті ингредиенттеріне толық сапалық және сандық талдау жүргізілгеннен кейін беріледі. Серия сертификаты серияның спецификацияға сәйкестігін және тіркеу дерекнамасына сәйкес өндірілгенін растайды. Сертификатта дәрілік заттарға толық спецификация, аналитикалық әдістерге сілтемелер, аналитикалық сынақтардан алынған нәтижелер беріледі, сондай-ақ өндіріс, қаптамасы және серия сапасына бақылау бойынша жазбаларының тексерілгендігінің растамасы және олардың осы Қағида талаптарына сәйкестігі туралы қорытындысы болады. Серия сертификатына серияның сатуға шығарылуына немесе жөнелтуге жеткізуге (экспорт) жарамдылығы туралы растамаға жауапты тұлға қол қояды.

Дәрілік заттарды сатушы ұйым өндірушіден берілетін сертификатты алады және сақтайды. Сұраным бойынша бұл сертификатты өкілетті орган қызметкерлері алуына болады. Егер бұған тиісті нормативтік құқықтық актілермен рұқсат етілсе, серияға сәйкестігі туралы өндірушінің сертификаты қайта бақылау жүргізбеу үшін маңызды.

Бұндай сертификат қажет болғанда аралық өнім сияқты, оралмаған немесе ішінара қапталған өнімдер, дайын дәрілік препарат емес өнімдер үшін беріледі.

Сертификат сондай-ақ белсенді фармацевтикалық субстанцияларға және клиникалық зерттеулерде пайдаланылатын зерттеулердегі дәрілік препараттарға беріледі.

Дәрілік заттар сериясының сертификат мазмұны

Өндіруші бланкісі

өнімнің атауы;

импорттаушы ел;

тіркеу куәлігінің нөмірі немесе клиникалық зерттеулер жүргізуге рұқсаттың нөмірі;

дозалануы немесе белсенділігі;

дәрілік түрі;

қаптаманың өлшемі және типі;

серия нөмірі;

өндірілген күні;

жарамдылық мерзімінің аяқталған күні;

барлық өндірістік алаңдардың және сапа бақылауын жүргізетін орындардың атауы, мекенжайы және лицензия нөмірі;

барлық алаңдар үшін осы Қағидалар талаптарына сәйкестік сертификаты;

талдаулар нәтижесі;

түсініктемелер;

сертификация туралы арыз;

серияның шығарылуына рұқсат еткен тұлғаның аты-жөні және қызметі (лауазымы);

серияның шығарылуына рұқсат еткен тұлғаның қол қоюы;

қол қойған күні.

1-параграф. Түсініктемелер және терминдер тізбесі

740. Өнімнің атауы.

Патенттелген атауы, саудалық атауы немесе импорттаушы елде берілген атауы (қайсысы ыңғайлы болуына қарай). Клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттар жағдайында – клиникалық зерттеулерге берілген арыздағы код нөмірі

741. Импорттаушы ел.

Тіркеу куәлігінің нөмірі немесе клиникалық зерттеулер жүргізуге рұқсаттың нөмірі. Дәрілік заттың импорттаушы елдегі тіркеу куәлігінің нөмірі. Клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттар жағдайында – клиникалық зерттеулер жүргізуге берілген – рұқсаттың нөмірі немесе зерттеулерге сілтеме (болған жағдайда).

Дозалануы/ белсенділігі.

Барлық белсенді фармацевтикалық субстанциялардың (компоненттер) дәрілік түр бірлігіндегі атауы және мөлшері. Клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттар жағдайында, плацебоны қоса, бұндай ақпаратты беру тәсілі "жасырын" зерттеудің кодын ашуға ықпал етпейді.

742. Дәрілік түрі

Дәрілік түрі көрсетіледі мысалы, таблеткалар, капсулалар, жақпамайлар.

743. Қаптаманың өлшемі және типі.

Контейнер сыйымдылығы және оның типтері көрсетіледі (мысалы, ампулалар, құтылар, блистерлер және с.с.).

744. Серия нөмірі

Немесе өнімге қатысты партия нөмірі. Серияны сәйкестендіретін цифр, әріп немесе символдардың ерекше біріктірілімі, ол бойынша өндірістің және серияның көтерме саудасының тарихын қадағалауға болады.

745. Өндірілген күні

Импорттаушы елдің ұлттық (аймақтық) талаптарына сәйкес.

746. Жарамдылық мерзімінің аяқталған күні

Контейнерде немесе заттаңбасындағы күн - өнімді сол уақытта талап етілген жағдайларда сақтаса, жарамдылықтың барлық мерзімі бойына қолданыста болатын импорттаушы елде бекітілген спецификацияға сәйкес келеді деп күтілетін уақытын анықтау үшін берілген; бұл күннен кейін өнім қолданылмайды.

747. Барлық өндірістік алаңдардың және сапа бақылауын жүргізетін орындардың атауы, мекенжайы және лицензия нөмірі Осы өндіріске байланысты қаптамасы (таңбалануы) және атауы, мекенжайы және лицензия нөмірі көрсетілген серия сапасының бақылауын қоса, барлық өндірістік алаңдар көрсетіледі. Атауы және мекенжайы лицензиясындағы өндіріс үшін көрсетілімге сәйкес.

748. Барлық өндірістік алаң үшін осы Қағиданың талаптарына сәйкестік сертификаты, сертификаттар нөмірі.

749. Талдаулар нәтижелері

Бекітілген спецификациялар, барлық алынған нәтижелер және қолданылған әдістерге сілтемелер (бөлек қол қойылған және күні белгіленген талдау сертификатына сілтеме жасауға болады, ол қосымша берілуі тиіс).

750. Пікірлер

Серия сәйкестігін растайтын (мысалы, арнайы сақтаудың және тасымалдаудың шарттары), импорттаушы және (немесе) инспектор үшін пайдалы болуы мүмкін қандай да бір қосымша ақпараттар.

751. Сертификация туралы өтініш

Өтініш қаптаманы (таңбалауды) және сапаны бақылауды қоса алғанда, өндірісті қамтиды. Келесі мәтінді қолданыңыз: мен жоғарыда келтірілген ақпараттың сенімді және дәл екенін растаймын. Өнімнің бұл сериясы жоғарыда көрсетілген өндірістік алаңда (алаңдарда) тиісті өндірістік практика стандартының талаптарына және дәрілік заттардың сапасын бақылау талаптарына толық сәйкестікте, сондай-ақ импорттаушы елдің тіркеу дерекнамасындағы немесе клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттар жағдайындағы дәрілік препаратқа арналған ерекшеліктер дерекнамасындағы ерекшеліктерге сәйкес өндірілді (қаптаманы (таңбалауды) және сапаны бақылауды қоса алғанда).

Өндіріс, буып-түю және талдау бойынша жазбалар тексерілді және олардың тиісті өндірістік практика стандартының талаптарына сәйкестігі анықталды.

752. Серияның шығарылуына рұқсат еткен тұлғаның аты – жөні және лауазымы (атағы)

алаңның атауы мен мекенжайы қоса беріледі.

753. Серияның шығарылуына рұқсат еткен тұлғаның қол қоюы.

754. Қол қойған күні

Серияны шығаруға рұқсат берген тұлғаның сертификатқа қол қойған күні көрсетіледі. Дәрілік зат сериясының сертификатында қолданылатын балама терминдер сөздігі. Бұл сөздік толық емес.

Сертификатта пайдаланылған баламалы терминдер сөздігі

Әрекет етуші заттар = белсенді фармацевтикалық субстанция (компоненттер) (active substances = active pharmaceutical ingredients/constituents).

Серия = партия (batch = lot).

Дәрілік түр (dosage form = pharmaceutical form).

Өндіруші (manufacturer = fabricator).

Өндіруші (manufacturing/manufacture = fabrication).

Өндіріске лицензия (manufacturing authorisation = establishment license).

Дәрілік зат (medicinal product = pharmaceutical product = drug product).

Сапа бақылауы = сынақ (quality control = testing).

Бұл сөздік шектеулі емес.

№ 1 Қосымша Тиісті өндірістік практика стандарты

Стерильді дәрілік заттар өндірісіне қойылатын талаптар

Қағидаты

Стерильді дәрілік заттарды өндіруге микроорганизмдермен, бөлшектермен және пирогендермен контаминация қаупін барынша азайту үшін ерекше талаптар қойылады. Сонымен қатар, көп нәрсе өндірістік персоналдың біліктілігіне, оны оқытуға және жұмысқа деген көзқарасына байланысты. Сапаны қамтамасыз ету ерекше маңызды. Стерильді препараттарды өндіру кезінде мұқият әзірленген және валидацияланған өндіріс әдістері мен процедураларын қатаң сақтау қажет. Дайын өнімді өндірудің немесе бақылаудың ешқандай соңғы кезеңі стерильділікті немесе өнім сапасының басқа көрсеткіштерін қамтамасыз етудің жалғыз құралы ретінде қарастырылмайды.

Жақсы өндірістік практика стандарты микроорганизмдер бөлшектері бойынша ауаның, беттердің және т.б. тазалығын анықтаудың егжей-тегжейлі әдістерін белгілемейді. Қосымша ақпаратты басқа нормативтік және техникалық құжаттардан алуға болады.

Жалпы талаптар

1. Стерильді өнімді персонал кіретін және (немесе) жабдықтардың, бастапқы шикізат пен материалдардың түсуі әуе шлюздері арқылы жүзеге асырылуы тиіс таза аймақтарда жүргізу қажет.

2. Таза үй -жайларда (аймақтарда) тазалықтың тиісті стандартына жауап беретін тазалық деңгейі ұсталуы тиіс, оларда тиісті тиімділіктің сүзгілері арқылы өткен ауаны беру қажет.

Компоненттерді дайындау, өнімді дайындау және толтыру жөніндегі әртүрлі операцияларды таза аймақтың (үй-жайдың) ішіндегі жекелеген аймақтарда (үй-жайларда) жүзеге асыру керек. Технологиялық операциялар 2 санатқа бөлінеді:

а) өнімді мәрелік стерильдеу кезінде (бастапқы орамда);

б) бірнеше немесе барлық сатылардағы операциялар асептикалық жағдайларда орындалады.

3. Стерильді өнім өндіруге арналған таза үй-жайлар (аймақтар) өндірістік ортаның талап етілетін сипаттамаларына сәйкес жіктеледі. Әрбір өндірістік операция өнімнің немесе өңделетін бастапқы шикізат пен материалдардың бөлшектермен немесе микроорганизмдермен контаминация қаупін барынша азайту мақсатында пайдаланылатын күйдегі өндірістік ортаның тазалығының белгілі бір деңгейін талап етеді.

"Пайдаланылатын жай-күйдегі" талаптарға сәйкестікті қамтамасыз ету үшін (таза үй-жай (аймақ) және технологиялық жабдық жұмыс істейтін персоналдың берілген санымен талап етілетін режимде жұмыс істейтін жағдай) бұл Үй-жайлар (аймақтар) "жарақталған жай-күйдегі" ауа тазалығының нақты белгіленген деңгейін (таза үй-жай салынған және жұмыс істейтін, технологиялық жабдық толық жинақталған, бірақ персонал жоқ жай-күй) қамтамасыз ететіндей жобалануы тиіс.

"Жарақтандырылған" және "пайдаланылатын" жағдайға қойылатын талаптар әрбір таза үй-жай (аймақ) немесе таза үй-жайлар (аймақтар) кешені үшін белгіленуі тиіс.

Стерильді дәрілік заттарды өндіру кезінде таза үй-жайлар (аймақтар) 4 сыныпқа бөлінеді:

А сыныбы - өнімнің сапасы үшін жоғары қауіп төндіретін операцияларды жүргізуге арналған жергілікті үй-жай (аймақ), мысалы, толтыру, тығындау үй-жайы (аймағы), құтының ампулалары ашық күйде болатын және асептикалық жағдайларда Жабдық бөліктерінің қосылыстары орындалатын үй-жай (аймақ). Әдетте, мұндай жағдайлар жұмыс орнындағы ламинарлы ауа ағынымен қамтамасыз етіледі. Ауаның ламинарлық ағынының жүйесі ашық таза үй – жайдың жұмыс аймағында 0,36-0,54 м/с (нормативтік мәні) диапазонындағы ауаның біркелкі жылдамдығын қамтамасыз етуі тиіс. Ламинарлықты сақтау дәлелденген және сәтсіз болуы керек. Жабық оқшаулағыштар мен қолғаптары бар бокстарда төмен жылдамдықтағы бір бағытты ауа ағынын пайдалануға жол беріледі;

В сыныбы-асептикалық дайындауға және толтыруға арналған А сыныбының аймағын тікелей қоршаған үй-жай (аймақ);

С және D сыныптары-стерильді өнім өндірудің аса қиын сатыларын орындауға арналған таза үй-жайлар (аймақтар).

Таза үй-жайларды (аймақтарды) жіктеу.

4. Таза бөлмелер мен таза аймақтарды МЕМСТ ИСО 14644-1 мемлекетаралық стандартына сәйкес жіктеу керек.

"Таза бөлмелер және олармен байланысты бақыланатын орта". Тазалық сыныбын растау процесті жүргізу кезінде өндірістік ортаның мониторингінен нақты бөлінуі керек. Әрбір сынып үшін аэрозоль бөлшектерінің ең жоғары рұқсат етілген концентрациясы 1-кестеде келтірілген.

1-кесте

Үй-жай (аймақ)	Бөлшектердің мөлшері тең немесе одан көп болған кезде ауаның 1 текше метріндегі бөлшектердің рұқсат етілген ең көп саны
	жабдықталған күйде	пайдаланылатын күйде

0,5 мкм 5,0 мкм 0,5 мкм 5,0 мкм

A 3 520 20 3 520 20

B 3 520 29 352 000 2 900

C 352 000 2 900 3 520 000 29 000

D 3 520 000 29 000 Регламенттелмейді регламенттелмейді

5. А сыныбына сәйкестікті растау үшін алынатын ауа сынамасының ең аз көлемі әрбір сынама алу нүктесі үшін 1 текше метрден кем болмауы тиіс. А сыныбы ≥ 5,0 мкм өлшеміндегі ауадағы бөлшектердің шекті санының көрсеткіші бойынша ИСО 4.8 сыныбына сәйкес келеді. Аэрозоль бөлшектерінің саны бойынша В сыныбы (жабдықталған күйде) көрсетілген екі өлшемдегі бөлшектердің саны бойынша ИСО 5 сыныбына сәйкес келеді. Аэрозоль бөлшектерінің саны бойынша С сыныбы (жабдықталған және пайдаланылатын жағдайларда) тиісінше ИСО 7 және ИСО 8 сыныбына сәйкес келеді. Аэрозоль бөлшектерінің саны бойынша d сынбы (жабдықталған күйде) ИСО 8 сыныбына сәйкес келеді. Сыныпты растау үшін МЕМСТ ИСО 14644-1 стандартында сынама алу үшін нүктелердің ең аз саны, сондай-ақ көрсетілген өлшемдердің ішіндегі ең үлкен бөлшектердің саны үшін осы сыныптың шектерін ескере отырып сынама көлемі, сондай-ақ алынған деректерді бағалау әдісі реттелетін әдістеме белгіленген.

6. Сыныпты растау үшін ұзын түтіктері бар сынамаларды іріктеу үшін қашықтық жүйелердегі ≥ 5,0 мкм өлшемді бөлшектердің шөгуінің салыстырмалы жоғары деңгейіне байланысты сынамаларды іріктеу үшін қысқа түтіктері бар портативті бөлшек есептегіштерді пайдалану керек. бір бағытты ауа ағыны жүйесі жағдайында сынама алу үшін изокинетикалық саптамаларды пайдалану керек.

7. Сыныпты жұмыс жағдайында растауға жұмыс кезінде немесе жұмыс операцияларын модельдеу кезінде немесе "ең нашар жағдайды" модельдеу қажет болған жағдайда қоректік орталармен толтыру кезінде рұқсат етіледі. Берілген тазалық сыныбына тұрақты сәйкестікті растау үшін сынақтар жүргізу жөніндегі нұсқаулар ИСО 14644-2 сериялы стандартта келтірілген.

Таза үй-жайлар (аймақтар) мониторингі)

8. Оларды пайдалану кезеңінде таза үй-жайлардың (аймақтардың) ағымдағы мониторингін жүргізу керек. Ағымдағы мониторинг үшін сынамаларды іріктеу нүктелерін тәуекелдерді талдау және таза үй-жайларды (аймақтарды) жіктеу кезінде алынған нәтижелер негізінде таңдайды.

9. А сынбының үй-жайлары (аймақтары) үшін бөлшектердің мониторингін жабдықты құрастыруды қоса алғанда, барлық сындарлы процесс бойы үздіксіз жүргізген жөн. Тиісті негіздеме болған кезде бөлшектердің есептегішін зақымдауы немесе қауіп төндіруі мүмкін (мысалы, тірі организмдер немесе радиоактивті заттар) ластаушы заттарды қолданатын процестер ерекшелік болып табылады. Мұндай жағдайларда мониторингті жабдықты баптау жөніндегі әдеттегі операциялар кезінде тәуекел пайда болған сәтке дейін жүзеге асырған жөн. Сондай-ақ операцияларды модельдеу кезінде мониторинг жүргізу керек. А сыныбының үй-жайларында (аймақтарында) барлық араласуларды, кездейсоқ оқиғаларды және жүйенің кез келген зақымдануын тіркеуге болатындай, ал ескерту шегінен шыққан жағдайда дабылды көтеруге болатын осындай жиілікпен және іріктеп алынатын сынамалардың көлемінде мониторинг жүргізу керек. Өнімнің өзінен бөлшектердің немесе тамшылардың пайда болуына байланысты толтыру процесінде тікелей толтыру орнында ≥ 5,0 мкм бөлшектердің төмен деңгейін көрсету әрдайым мүмкін емес.

10. А сыныбының үй-жайлары (аймақтары) үшін бөлшектер мониторингі жүйесі В сыныбының үй-жайлары (аймақтары) үшін қолданылуы ұсынылады, дегенмен сынамаларды алу жиілігі аз болуы мүмкін. Бөлшектердің мониторингі жүйесінің маңыздылығы жақын орналасқан А және В сыныптарының аймақтары арасындағы бөліну тиімділігімен анықталуы керек.

11. В сыныбының аймақтарында осындай жиілікпен және іріктелетін сынамалардың тиісті көлемімен мониторинг жүргізу керек, осылайша контаминация деңгейінің өзгеруін және жүйе жұмысының кез келген нашарлауын тіркеуге болады, ал дабыл деңгейінен шыққан жағдайда шұғыл шаралар қолдануға болады.

12. Аэрозольді бөлшектердің мониторингі жүйелері бөлшектердің бір санауышына құбырмен жалғанған сынамаларды іріктеудің дәйекті орналасқан нүктелерінің жүйесінен тәуелсіз бөлшектердің санауыштарынан тұруы немесе осы екі тәсілді біріктіруі мүмкін. Бақылау жүйелерін таңдау кезінде бөлшектердің өлшемдеріне қойылатын талаптарды ескеру қажет. Сынамаларды іріктеудің алыстағы жүйелерін пайдалану кезінде түтіктердің ұзындығын және түтіктердегі бөлшектердің шөгу мүмкіндігін ескере отырып, түтіктердің иілу радиусын ескеру қажет. Мониторинг жүйесін таңдау кезінде технологиялық процесте пайдаланылатын материалдардан шығатын кез келген тәуекелді (мысалы, тірі микроорганизмдердің немесе радиоактивті дәрілік препараттардың болуы) да ескерген жөн.

Ағымдағы мониторингтің автоматтандырылған жүйесін пайдалану кезінде сынамалардың көлемі, әдетте, пайдаланылатын жүйенің сынамаларын алу жылдамдығына байланысты болады. Ағымдағы мониторинг кезіндегі сынамалар көлемі Таза үй-жайлар мен таза аймақтарды біліктілігін жүргізу кезіндегі сынамалар көлемінен ерекшеленуі мүмкін.

13. А және В сыныбының аймақтарында ≥ 5,0 мкм өлшемді бөлшектердің концентрациясын бақылау ерекше мәнге ие, өйткені бұл сәйкессіздікті ерте анықтау үшін диагностиканың маңызды құралы болып табылады. Кейде ≥ 5,0 мкм өлшемді бөлшектер санының көрсеткіштері электрондық шуыл, сыртқы жарық, жағдайлардың кездейсоқ жиынтығы және т. б. байланысты қате болуы мүмкін. Алайда, егер есептегіш бөлшектердің аз санын жүйелі және жүйелі түрде тіркесе, онда бұл тергеуді қажет ететін контаминация мүмкіндігін көрсетеді. Мұндай жағдайлар желдету және ауа баптау жүйесінің, толтыру қондырғысының ақаулығын алдын ала көрсетуі немесе жабдықты жөндеу немесе оны пайдалану кезінде ережелердің бұзылуын көрсетуі мүмкін.

14. 1 – кестеде көрсетілген жарақтандырылған жай-күй үшін Бөлшектердің рұқсат етілген саны жұмыс аяқталғаннан кейін персонал болмаған кезде қысқа қалпына келтіру кезеңінен кейін 15-20 мин (нормативтік мәні) жетуі тиіс.

15. Пайдаланылатын жай-күйдегі С және D сыныптары аймақтарының мониторингін сапа үшін тәуекелдерді басқару қағидаттарына сәйкес жүзеге асыру керек. Дабыл деңгейіне және әрекет ету деңгейіне қойылатын талаптар орындалатын операциялардың сипатына байланысты болады, алайда "қалпына келтіру кезеңінің" ұсынылған мәніне қол жеткізу керек.

16. Басқа көрсеткіштер (мысалы, температура және салыстырмалы ылғалдылық) өнімге және орындалатын операциялардың сипатына байланысты. Бұл параметрлер белгіленген тазалық стандарттарына әсер етпеуі керек.

17. Әртүрлі тазалық сыныптары бар аймақтарда орындалуы тиіс операциялардың мысалдары 2-кестеде келтірілген (осы қосымшаның 28-35-тармақтарына сәйкес).

2-кесте

Сынып	Мәрелік стерильдеуге жататын өнімдер үшін (операциялардың үлгілері) (осы қосымшаның 28-30-тармақтарына сәйкес)
А контаминация қаупіне ұшырамайтын өнімді толтыру С контаминация қаупіне ұшырамайтын ерітінділерді дайындау; өнімді толтыру D ерітінділерді дайындау және бастапқы қаптаманы, кейіннен толтыру үшін материалдарды дайындау

3-кесте

Сынып	Асептикалық жағдайларда дайындау үшін (операция мысалдары) (осы қосымшаның 31-35-тармақтарына сәйкес)
A асептикалық дайындау және толтыру B іріктеуге жататын ерітінділерді дайындау C жуғаннан кейін материалдармен жасалатын операциялар

18. Асептикалық процестерді орындау кезінде ауа сынамаларын алудың седиментациялық және аспирациялық әдістерін қолдана отырып, микробиологиялық мониторингті, тампонмен шаю әдісімен және байланыс пластиналарын қолдана отырып, беттерден сынама алуды жиі жүргізу қажет. Пайдаланылатын күйде пайдаланылатын сынамаларды іріктеу әдістері аймақтың қорғалуына зиян келтірмеуі тиіс. Мониторинг нәтижелерін дайын өнімді шығаруға рұқсат беру үшін серия өндірісінің жазбаларына (серияға дерекнама) шолу жүргізу кезінде ескеру қажет. Сыни операцияларды орындағаннан кейін беттерге және қызметкерлерге мониторинг жүргізу керек. Сондай-ақ технологиялық процестен тыс қосымша микробиологиялық мониторинг жүргізу керек (мысалы, жүйелерді валидациялаудан, тазалаудан және дезинфекциядан кейін).

19. Пайдаланылатын жай-күйдегі таза үй-жайлардың (аймақтардың) микробиологиялық мониторингі кезінде ұсынылатын шегі 4-кестеде келтірілген.

4-кесте

A <1 <1 <1 <1 B 10 5 5 5 C 100 50 25 - D 200 100 50 -

*Орташа мәндер келтірілген.

Седиментацияға арналған жеке пластиналар 4 сағаттан аз уақыт ішінде көрсетілуі мүмкін.

20. Бөлшектер мен микроорганизмдер мониторингінің нәтижелері бойынша тиісті шектеулер белгіленуі тиіс: дабыл деңгейі әсер ету деңгейі. Операциялық рәсімдерде осы шектерден асқан жағдайда түзету әрекеттері сипатталуы тиіс.

Оқшаулау технологиясы

21. Оқшаулағыш технологияны қолдану өндірістік аймақтардағы адамның араласуын азайтады, нәтижесінде асептикалық жағдайда өндірілген өнімнің өндірістік ортадан микробтық контаминация қаупі едәуір төмендейді. Фармацевтикалық өндірісте әртүрлі үлгідегі оқшаулағыштар мен беру құрылғыларын пайдалануға жол беріледі. Бұл ретте оқшаулағыш пен оның жинақтауыштары тиісті аймақта ауаның қажетті сапасы қамтамасыз етілетіндей етіп құрастырылуы тиіс. Әр түрлі материалдардан жасалған оқшаулағыштар әртүрлі дәрежеде оқшаулау мен депрессияға ұшырайтындығын ескеру қажет. Бір немесе екі есіктегі конструкциялардан бастап стерильдеуге арналған құрылғыларды қамтитын толық герметикалық жүйелерге дейін әртүрлі беру құрылғыларын пайдалануға жол беріледі.

22. Материалдарды оқшаулағыштың ішіне және сыртына беру контаминацияның негізгі ықтимал көздерінің бірі болып табылады. Әдетте, изолятор ішіндегі кеңістік өнімнің сапасына жоғары қауіп төндіретін операциялар үшін шектеулі аймақ болып табылады. Барлық осындай құрылғылардың жұмыс аймағында ламинарлы ауа ағыны болмауы мүмкін.

23. Оқшаулағышты қоршаған ортадағы ауаның тазалығына қойылатын талаптар оқшаулағыштың құрылымына және оның мақсатына байланысты. Бұл ортаның тазалығын бақылау керек және асептикалық өндіріс үшін ол d тазалық сыныбынан төмен болмауы керек.

24. Оқшаулағыштар тиісті валидация жүргізілгеннен кейін ғана пайдалануға енгізілуі мүмкін. Валидация оқшаулағыш технологияның барлық критикалық факторларын (мысалы, оқшаулағыштың ішіндегі және сыртындағы ауа сапасы, оқшаулағышты дезинфекциялау тәртібі, оқшаулағыштың берілу процесі және бүтіндігі) ескеруі тиіс.

25.Оқшаулағыштың герметикалығын және "қолғап – жең" тораптарын жиі сынауды қамтитын үздіксіз мониторинг жүргізу қажет.

"Үрлеу – толтыру – тығыздау" технологиясы"

26. Асептикалық өндірісте пайдаланылатын және ауаның тиімді ағыны бар А класты аймағы бар "үрлеу – толтыру – герметикалауға" арналған құрылғы, ең болмағанда, А және (немесе) В класты аймақтарында қолданылатын киімді пайдалану шартымен С класты аймағында орнатылуы мүмкін. Жабдықталған күйдегі өндірістік орта бөлшектер мен микроорганизмдер бойынша, ал пайдаланылатын күйде – тек микроорганизмдер бойынша белгіленген нормативтерге сәйкес келуге тиіс. Мәрелік стерильдеуге жататын өнімді өндіруде пайдаланылатын "үрлеу - толтыру-герметикалауға" арналған құрылғы ең болмағанда d сыныбының аймағында орнатылуы тиіс.

27. "Үрлеу – толтыру – тығыздау" технологиясының ерекшеліктерін ескере отырып, сізге ерекше назар аудару керек:

жабдықтың құрылымы мен біліктілігі;

"орнында тазалау" және "орнында стерильдеу" процестерінің валидациясы және жаңғыртылуы";

онда орналасқан жабдықтың өндірістік ортасы болып табылатын таза бөлменің кеңістігі;

операторларды оқыту және олардың киімдері;

толтыру басталғанға дейін асептикалық жағдайларда қосу мен құрастыруды орындауды қоса алғанда, жабдықтың сыни аймағындағы іс-қимылдар.

Соңғы стерильдеуге жататын өнім

28. Бастапқы қаптаманың компоненттерін және басқа да материалдарды дайындау және өнімнің көптеген түрлерін өндіру сүзгілеу және стерильдеу үшін қолайлы бөлшектер мен микроорганизмдермен контаминация қаупінің жеткілікті төмен деңгейін қамтамасыз ету үшін кемінде d класты өндірістік ортада жүргізілуі тиіс.

Егер микробтық контаминация өнім үшін жоғары немесе ерекше қауіп төндірсе (мысалы, өнім микроорганизмдердің өсуі үшін жақсы қоректік орта болып табылса, не оны стерильдеудің алдында ұзақ уақыт кезеңі болса, не технологиялық процесс көбіне ашық ыдыстарда жүргізілсе), дайындауды С сыныбының өндірістік ортасында жүзеге асыру керек.

29. Соңғы стерильдеуге жататын өнімдермен толтыру өндірістік ортада, ең болмағанда, С сыныбында жүргізілуі тиіс.

30. Өнімді өндірістік ортадан контаминациялау қаупі жоғары болған кезде (мысалы, егер толтыру операциялары баяу өтсе немесе қаптамалары кең болса немесе оларды герметизацияға дейін бірнеше секундтан астам ашық ұстау қажет болса) толтыру, ең болмағанда, С сыныбының өндірістік ортасымен А сыныбының аймағында жүргізілуі тиіс.

Асептикалық өндіріс

31. Жуғаннан кейінгі бастапқы қаптаманың компоненттерімен және басқа материалдармен операциялар ең кемі D сыныбы өндірістік ортада жүзеге асырылуы тиіс. Стерильді бастапқы шикізат пен компоненттерді өңдеу, егер одан әрі қарай стерильдеу немесе стерильдеуфильтрация қарастырылмаса, В сыныбы өндірістік ортасында А сыныбы жұмыс аймағында жүзеге асырылуы тиіс.

32. Технологиялық процесс барысында стерильдеу фильтрациясына жататын ерітінді дайындау C сыныбы өндірістік ортасында жүзеге асырылуы тиіс. Егер стерильдеу фильтрациясы жүргізілмесе, онда материал дайындау және өнім өндіруді В сыныбы өндірістік ортасында А сыныбының жұмыс аймағында жүзеге асырылуы тиіс.

33. Асептикалық жағдайларда дайындалған өнімді өңдеу мен толтыруды В сыныбының өндірістік ортасында А сыныбының жұмыс аймағында жүзеге асыру керек.

34. Тығындау процесін аяқтағанша дейін (мысалы лиофилизацияланған) өнімі бар соңына дейін тығындалмаған бастапқы қаптамаларды тапсыру (тасымалдау) В сыныбының өндірістік ортасындағы А сыныбының жұмыс аймағында немесе В сыныбының өндірістік ортасындағы қымталған тапсыру контейнерлерде жүзеге асырылу тиіс.

35. Жақпамайды, кремді, суспензия мен эмульсияны дайындауды және толтыруды егер өнім ашық ыдыстарда болса және одан әрі қарай стерильдеу фильтрациясына жатпасаа, В сыныбының өндірістік ортасында А сыныбының жұмыс зонасында жүзеге асырылады.

Персонал

36. Таза үй-жайларда (зона) қызметкерлердің тек қажетті саны болуына рұқсат етіледі, бұл әсіресе асептикалық өндіріс үшін аса маңызды. Тексерулер мен бақылау операциялары мүмкіндігінше таза зона шегінен тыс өткізілуі тиіс.

37. Таза үй-жайларда (зона) жұмыс істейтін барлық қызметкерлер (оның ішінде тазалаумен және техникалық көрсетілетін қызметпен айналысатын қызметкер) гигиена мәселесі мен микробиология негізін қоса, стерильді өнім өндірісіне тиісті мәселелер бойынша жүйелі түрде оқудан өтуі тиіс. Егер оқудан өтпеген бөгде персонал (мысалы, келісімшарт бойынша жұмыс істейтін құрылысшылар немесе жабдық жөндеушілер) таза орында болуы қажет болса, онда олар егжей-тегжейлі нұсқаулық берілуі және оларға қатаң бақылау орнатылуы тиіс.

38. Ағымдағы технологиялық процесте пайдаланылмайтын жануарлар тіндерінен алынған шикізатпен немесе микроорганизмдер өсіріндісімен жұмыс істейтін персоналды, егер персонал үй-жайға кіруге қатаң және анық белгіленген рәсімдерді ұстанбаса, стерильді өндіріс зонасына енгізуге жол берілмейді.

39.Жеке гигиена мен тазалық талаптарын сақтау керек. Стерильді дәрілік заттардың өндірісінде қызмет етуші қызметкерлер өздерінің контаминанттардың аномальді мөлшерін немесе түрлерінің таралу себебі болуы мүмкін кез келген жағдайлар туралы хабарлауға міндеттілігі туралы нұсқаумен таныс болуы тиіс; мұндай жағдайлар туындағанда қызметкерлерге медициналық тексеру жүргізу қажет. Микробтық контаминация көзі болып табылуы мүмкін қызметкерлерге қатысты қолданылатын әрекеттер арнайы тағайындалған құзырлы тұлғамен анықталады.

40. Таза аймақтарда қол сағатын және әшекей бұйымдарын тағуға, сондай-ақ косметика пайдалануға тыйым салынған.

41. Таза аймақтарда жұмыс істеуге киім контаминациясының қаупін немесе контаминанттарды таза аймақтарға енгізуді азайтумақсатында киім ауыстыру және жуыну жазбаша нұсқаулыққа сәйкес жүргізілуі тиіс.

42. Киім мен оның сапасы технологиялық процеске және жұмыс аймағының сыныбына сай болуы керек. Өнімді контоминациядан қорғауды қамтамасыз ету үшін киімді дұрыс кию қажет.

43. Таза үй-жайларда персонал мынадай ережелерді ұстану тиіс:

D сыныбы: шашы, сақал және мұрты (болған жағдайда) жабық болу керек. Қорғаныш костюмі және тиісінше аяқкиім және бахила кию керек. Таза аймақта сырттан болатын кез келген контаминацияға жол бермеу үшін тиісті шаралар қолданылуы тиіс.

С сыныбы: шаш, сондай-ақ сақал және мұрты (болған жағдайда) жабық болу керек Комбинезон немесе білек басын түгел жабатын және жағасы биік шалбарлы костюм, сондай-ақ тиісінше аяқ-киім және бахил кию керек. Киімнен және аяқ-киімнен талшықтар немесе бөлшектер бөлінбеуі керек.

А/В сыныбы: бас киім шашын, сондай-ақ сақал және мұрты (болған жағдайда) түгел жабық болуы керек; ол костюм жағасына бекітіледі; тамшылардың таралуын болдырмау үшін бетперде кию керек. Тиісті түрде стерильдеуланған және опаланбаған резеңке немесе пластик қолғаптар және стерильдеуланған немесе зарарсыздандырылған аяқ киім кию керек. Шалбардың балағын аяқкиім ішіне, ал киім жеңін қолғапқа кіргізіп қояды. Қорғаныш киімі іс жүзінде талшық немесе бөлшектер бөлмеу және денеден бөлінетін бөлшектерді сіңіріп алу тиіс.

44. Көшеде киген киімді В және С сыныптарының үй-жайларына бастайтын киім ауыстыратын бөлмелерге кіргізуге болмайды. А және В сыныбының аймағындағы әрбір қызметкер әр жұмыс ауысымына таза стерильді (стерильдеу немесе тиісінше санитариялық өңдеу өткен) қорғаныш киімімен қамтамасыз етілуі тиіс. Жұмыс уақытында қолғаптарды үнемі зарарсыздандыру керек. Бетперде мен қолғаптарәр ауысымда ауыстырылуы тиіс.

45. Таза үй-жайларға арналған киімді ол кейін контаминацияға себеп болмауы үшін тиісті түрде тазалануы және өңделуі тиіс. Бұл операциялар жазбаша нұсқаулыққа сәйкес орындалуы тиіс. Мұндай киімді дайындау үшін жеке кір жуатын орын болу керек. Киімнің дұрыс өңделмеуімата талшықтарын бүлдіріп, бұл бөлшектер бөлінуіне әкеп соқтырады.

Үй-жайлар

46. Бөлшектер немесе микроорганизмдердің жиналуына жол бермеу үшін жуу, қажет болса зарарсыздандырғыш құралдарын бірнеше рет қолдана отырып, таза аймақта ашық заттардың беттері тегіс, күн сәулесін өткізбейтін және бүтін болуы тиіс.

47. Шаң жиналуын азайту және үй-жайларды тазалауды жеңілдету үшін тазартуға келмейтін ойықтары және жабдықтар мен шкафтар және сөрелер мүмкіндігінше аз болуы тиіс. Есіктер тазалауға қиынды тудыратын ойықтарсыз конструкцияланған болуы тиіс, жылжымалы есіктерді пайдаланбаған жөн.

48. Аспалы төбелер олардың үстіндегі кеңістіктен контаминанттүсуін болдырмау мақсатында қымталған болуы тиіс.

49. Құбырлар мен ауа құбырларын және басқа да жабдықтардың монтаж жұмыстары ойықтар және жабылмайтын тесіктер, сондай-ақ беткейлер болмайтындай қылып жасалуы керек.

50. Асептикалық өндіріс үшін пайдаланылатын A/B сыныбы аймағында раковина және төгу орындарын орнатуға жол берілмейді. Басқа зоналарда жабдық пен кәріз құбыры (шұңқыр) арасында ағудың үзілуін қарастыру керек. Тазалық сыныбы төмендеу таза бөлмелердегі едендегі науа сифондармен немесе кері ағуды болдырмау үшін гидробекіткішпен қамтамасыз етілуі тиіс.

51. Киім ауыстыру бөлмесі ауа шлюзі сияқты құрастырылуы және киім ауыстырудың әртүрлі кезеңдерін бөлуді және қорғаныш киімнің бөлшектер мен микроорганизмдермен контаминациялануын азайтуды қамтамасыз ету үшін пайдалануы тиіс. Олар сүзілген ауамен тиімді үрленуі тиіс. Жабдықталған жағдайда киім ауыстыруға арналған үй-жайдан шығу алдындағы аймақта ол жүргізетін үй-жай (аймақ) сияқты тазалық сыныбы болуы тиіс. Әдетте, қол жууға арналған құрылғылар киім ауыстыратын бөлмелердің ішінде олардың кіреберісіне жақын орналасуы керек.

52. Әуе шлюзінің екі есігі де бір уақытта ашыла алмайды. Бір сәтте бір есіктен артық ашылудың алдын алу үшін бұғаттау жүйесі немесе визуалды және (немесе) дыбыстық ескерту жүйесі жұмыс істеуі тиіс.

53. Сүзілген ауаның берілуі барлық жұмыс жағдайларында неғұрылым төменгі кластағы өндірістік аймақтарға қысымның оң ауытқуын ұстап, ал ауа ағыны зонаны тиімді айнала ағып тұруы тиіс. Әр түрлі тазалық кластары бар аралас үй – жайлардың 10-15 Па (нормативтік мәні) қысымындағы айырмасы болуы тиіс.Тазалық кластары әртүрлі аралас үй – жайлардың 10-15 ПА (нормативтік мәні) қысымындағы айырмасы болуы тиіс. Өнімнің сапалығы үшін ең жоғары қауіп-қатердегі үй-жайларды (аймақ), өніммен жанасатын өнім немесе тазартылған компоненттері тікелей әсеріне берілетін, яғни өндірістік ортаны қорғауға ерекше мән білдіру керек. Кейбір материалдардың (мысалы, патогенді, жоғары уытты, радиоактивті материалдардың немесе олардан жасалған препараттардың) қатысуынан қажетболатын ауаның берілуі мен қысым ауытқуының әртүрлі жолдары болады. Кейбір операциялар үшін жайларды және қондырғыларды деконтаминациялау және таза үй-жайдан (аймақ) шығарылатын ауаны өңдеу қажет.

54. Ауа ағынының бағыты өнім контаминациясы үшін қауіп тудырмайтынын көрнекі көрсету керек, мысалы, өнім сапасы үшін көбірек қауіпті зонаға ауа ағынымен бөлу көзі қызмет етуші қызметкер, орындалатын операция немесе жабдық болып табылатын бөлшектер түспейтініне көз жеткізу керек.

55. Желдету жүйесінің істен шыққаны туралы хабардар ету жүйесін қарастыру керек. Екі үй-жайдың арасындағы қысым айырмасы ауыспалы болса, екеуінің арасына қысым деңгейінің айырмасын көрсетуге датчик орнату керек. Қысым деңгейінің айырмасы мәнін үнемі жазып немесе басқа тәсілмен құжатты ресімде отыруқажет.

Жабдықтар

56. Конвейер таспасының өзі үздіксіз стерильдеуға жататын (мысалы, стерильдеу тунелінде) жағдайды қоспағанда, ауа тазалығы төмен өндірістік зонадан А немесе В сыныбын бөлетін арақабырға арқылы конвейер таспасының өтуіне жол берілмейді.

57. Жабдықтар, фитингтер (жалғанатын орындар) және қызмет ету аймақтары жабдықпен жұмыс, оның техникалық қызмет көрсетілуі және жөнделуі таза аймақтың сыртынан жүргізілетін қылып жобалануы және орнатылуы тиіс. Егер стерильдеу керек болса, онда ол жабдықты ең жоғары толық жинаудан кейін жүргізіледі.

58. Егер жабдықтың техникалық қызмет көрсетілуі таза үй-жайдың (аймақ) ішінде жүргізілсе және қажетті тазалық және (немесе) асептика нормасы жұмыс кезінде бұзылса, онда үй-жайлар (аймақ) үдеріс жаңғырғанша, (не қолайлы болуына қарай) тазартылған, зарарсыздандырылған және (немесе) стерильдеуланған болуы тиіс.

59. Тиісті сападағы сумен қамтамасыз ететінсу дайындауға арналған құрылғы және оның тарату жүйесі жобалау, конструкциялау және пайдалану керек. Оларды жобадағы қуатынан тыс пайдалануға болмайды. Микроорганизмдер өсуін болдырмау үшін 70 С –ден жоғары температурада тұрақты циркуляция арқылы инъекцияға арналған суды талаптарға сай өндіру, сақтау және тарату керек.

60. Стерилизатор сияқты, ауаны өңдеу және сүзу жүйесі, ауа және газ фильтрі, суды өңдеу, алу, сақтау және тарату жүйесі валидацияға және жоспарлы техникалық қызмет көрсетуге жатуы тиіс. Оларды қайтадан пайдалануға қосқан кезде, рұқсат берілуі тиіс.

Санитария

61. Таза үй-жайлардың (зона) санитариялық стерильдеу аса маңызды. Үй-жайлар (зона) жазбаша құжат түрінде қабылданған нұқсаулыққа сәйкес мұқият тазартылуы тиіс.

Дезинфекция жүргізген жағдайда, дезинфекция құралдарының бірнеше түрін қолдану керек. Микроорганизмдердің резистентті штамдарының дамуын анықтау үшін жүйелі түрдегі бақылауды жүзеге асыру керек.

62. Микробиологиялық тазалыққа қатысты жуғыш және зарарсыздандырғыш құралдарды бақылау қажет. Олардың стерильдеуланған ерітінділерін қоспағанда, ерітінділерін алдын ала тазартылған контейнерлерде (ыдыстарда) ұстап, тек белгіленген мерзімге ғана сақтау керек.

63. Қол жетпейтін жерлерде микробтық контаминацияны төмендету үшін таза үй-жайлардың (аймақтың) фумигациясы пайдалы болуы мүмкін.

Технологиялық процесс

64. Өндірістің барлық сатыларында, оның ішінде стерильдеу алдындағы сатыда контаминацияны барынша азайтатын шаралар қабылдау қажет.

65. Басқа дәрілік заттарды өндіру үшін пайдаланылатын үй-жайларда микробиологиялық тектес дәрілік заттарды өндіруге немесе оларды бөлшектеп салуға (контейнерлерді толтыруға) жол берілмейді. Құрамында өлтірілген микроорганизмдер немесе бактериялық экстрактілер бар вакциналар инактивациядан кейін басқазарарсыздандырылған дәрілік заттар сияқты үй-жайларда (аймақтарда) бөлшектеп өлшенуі мүмкін.

66. Асептикалық жағдайларда жүргізілетін үдерістер валидациясына қоректік орта (қоректік ортамен толтыру) пайдалана отырып, процесті модельдеуді қосу қажет. Қоректік ортаны дәрілік препараттардың дәрілік түрін, сондай-ақ селективтілігін, мөлдірлігін, концентрациясын және зарарсыздандыруүшін қоректік ортаның жарамдылығын ескерумен таңдау қажет.

67. Процесті модельдеу асептикалық өндірістің сериялық үдерісін дәлірек модельдеуі керек және оның дәйекті сыни кезеңдерін қамтуы керек. Сондай-ақ, әдеттегі өндірістік үдеріс кезінде туындауы мүмкін әртүрлі араласуларды, сондай-ақ "ең нашар жағдай" жағдайын ескеру қажет.

68. Бастапқы валидация кезінде процесті модельдеу операторлардың әрбір ауысымы үшін 3 дәйекті қанағаттанарлық сынақты қамтуы тиіс. Болашақта оларды белгіленген уақыт аралығында, сондай-ақ желдету және ауаны баптау жүйесінде, жабдықта, үдерісте немесе ауысым санында кез келген елеулі өзгерістен кейін қайталау керек. Әдетте, модельдеу сынақ үдерісін операторлардың әр ауысуы және әр үдеріс үшін жылына 2 рет қайталау керек.

69. Қоректік ортаны өлшеп-орауға арналған контейнерлердің (бастапқы қаптамалардың) саны сенімді бағалауды қамтамасыз ету үшін жеткілікті болуы тиіс. Шағын сериялар болған жағдайда қоректік орталарды өлшеп-оралғанге арналған контейнерлер саны, кем дегенде, өнім сериясының өлшеміне сәйкес келуі тиіс. Микроорганизмдердің өсуінің болмауына ұмтылу қажет, бұл ретте мұндай нормаларды қолдану керек:

a) 5 000 бірліктен аз өнім толтырылған жағдайда бір де бір контаминацияланған бірлік болмауы тиіс;

b) 5 000-нан 10 000-ға дейін өнім бірлігі толған жағдайда:

1 контаминацияланған бірліктің болуы себептерін тексеру және қоректік ортаны қайта орау үшін негіз болып табылады;

2 контаминацияланған бірліктің болуы себептерді тексеру және қайта валидациялау үшін негіз болып табылады;

в) 10 000 бірліктен артық толтырылған жағдайда:

1 контаминацияланған бірліктің болуы себептерін тексеру үшін негіз болып табылады;

2 контаминацияланған бірліктің болуы себептерді тексеру және қайта валидациялау үшін негіз болып табылады.

70. Қоректену ортасы бар бастапқы қаптамалардың кез келген санында микробтық контаминацияны анықтаудың кезеңдік жағдайлары тексерілуі тиіс контаминанттардың шағын деңгейлерінің болуын көрсетуі мүмкін. Елеулі микробтық контаминация анықталған кезде соңғы табысты сынақтарды қоректік орталармен толтырғаннан кейін шығарылған сериялардың зарарсыздандырылған ықтимал әсерін қарастыру керек.

71. Кез келген валидация технологиялық үдерістер үшін қауіп тудырмайтын жағдайларды қамтамасыз ету қажет.

72. Сумен жабдықтау көздері, су дайындауға арналған жабдық және дайындалған су химиялық және биологиялық контаминанттардың болуына және қажет болған жағдайда эндотоксиндердің болуына тұрақты мониторинг жүргізуге жатады. Мониторинг нәтижелері және кез келген қабылданған іс-әрекеттер құжатпен ресімделуі тиіс.

73. Таза үй-жайларда (аймақтарда), әсіресе асептикалық өндіріс процесі барысында персоналдың қызметі ең аз болуы тиіс, ал оның қозғалысы жоғары қозғалыс белсенділігіне байланысты бөлшектер мен микроорганизмдердің артық бөлінуіне жол бермеу үшін әдістемелік және бақыланатын болуы тиіс. Пайдаланылатын киімнің қасиеттерін ескере отырып, ыңғайсыздық тудырмас үшін өндірістік ортаның температурасы мен ылғалдылығы аса жоғары болмауы керек.

74. Шығын шикізат пен материалдардың микробтық контаминациясы ең аз болуы тиіс. Олардың сипаттамасы микробиологиялық тазалыққа қойылатын талаптарды қамтуы тиіс.

75. Таза үй-жайларда (аймақтарда) талшықтар бөлінуі мүмкін контейнерлер мен материалдардың болуын барынша азайту қажет.

76. Дайын өнімнің бөлшектермен контаминациялануын болдырмау жөнінде шаралар қабылдау керек.

77. Компоненттерді, контейнерлерді және жабдықтарды тазалау үдерісі аяқталғаннан кейін олармен бірге олардың қайта контаминациясы болмайтындай етіп жасау керек.

78. Компоненттерді, контейнерлер мен жабдықтарды жуу, кептіру және зарарсыздандыру арасындағы, сондай-ақ оларды зарарсыздандыру мен кейіннен пайдалану арасындағы уақыт аралықтары ең аз болуы және сақтау шарттарына сәйкес келетін уақыт бойынша шектеулері болуы тиіс.

79. Ерітіндіні дайындауды бастау және оны зарарсыздандыру немесе зарарсыздандыру сүзгісі арасындағы уақыт ең аз болуы тиіс. Өнімнің әр түрі үшін оның құрамы мен белгіленген сақтау тәртібін ескере отырып, рұқсат етілген ең ұзақ уақыт белгіленуі керек.

80. Стерильдеу алдында микробтық контаминация деңгейін бақылау қажет. Контаминацияның жұмыс шектері зарарсыздандырудан бұрын орнатылуы тиіс, олар қолданылатын әдістің тиімділігіне сәйкес келеді. Микробтық контаминация деңгейін асептикалық жағдайларда толтырылған өнімнің әрбір сериясы үшін және мәрелік зарарсыздандыруға жататын өнімнің әрбір сериясы үшін сандық анықтау керек. Егер мәрелік стерильдеуге жататын дәрілік препараттар үшін зарарсыздандырудың неғұрлым қатаң параметрлері белгіленсе, микробтық контаминация деңгейін кестеге сәйкес тиісті уақыт аралықтары арқылы ғана бақылауға болады. Параметрлер бойынша шығару жүйелері жағдайында микробтық контаминацияны анықтауды әрбір серия үшін жүргізу және өндіріс үдерісінде сынақ ретінде қарау керек. Қажет болса, эндотоксиндер деңгейін бақылау керек. Барлық ерітінділерді, әсіресе үлкен көлемдегі инфузиялық сұйықтықтарды мүмкіндігінше тікелей толтыру алдында зарарсыздандыратын сүзгілеу қажет.

81. Асептикалық жағдайларда жұмыс істеу кезінде таза үй-жайда (аймақта) қажетті компоненттер, контейнерлер, жабдықтар және кез келген басқа заттар зарарсыздандыруы және ол жерге қабырғаға орнатылған екі жақты қол жетімді өтпелі зарарсыздандырғыш арқылы немесе контаминацияны болдырмайтын өзге де тәсілмен берілуі тиіс. Жанбайтын газдар микроорганизмдерді ұстап тұратын сүзгілер арқылы өтуі тиіс.

82. Кез келген жаңа процестің тиімділігі валидация кезінде расталуы тиіс, оны пайдалану кестесін ескеретін жоспарға сәйкес, сондай-ақ үдерістегі немесе жабдықтағы кез келген елеулі өзгерістер кезінде ұдайы қайталау қажет.

Стерильдеу

83. Стерильдеу барлық үдерісі валидациядан өтуі тиіс. Егер стерильдеу қолданылатын әдісі тиісті фармакопеяның қолданыстағы басылымында жазылмаған немесе қарапайым сулы немесе майлы ерітінді емес өнім үшін пайдаланатын болса, онда оған ерекше назар аудару қажет. Термиялық стерильдеу әдісі ең тиімді әдіс болып табылады. Кез келген жағдайда стерильдеу әдісі өндіріс лицензиясына және тіркеу дерекнамасына сәйкес болуы тиіс.

84. Стерильдеудің кез келген үдерісін таңдар алдында биологиялық индикаторларын физикалық өлшеу көмегімен және егер мүмкін болса, оның осы өнімге қолайлы екенін және жүктелімнің әр түрінің барлық бөліктерінде стенрилизацияның қажетті шартына қол жеткізу үшін тиімді екенін көрсету керек. Процесс валидациясын аралықтың белгіленген кестесімен, бірақ жылына бір реттен кем емес, сондай-ақ жабдыққа елеулі өзгерістер енгізген жағдайда әркез қайталау қажет. Жазбаларды нәтижелерімен бірге сақтау керек.

85. Тиімді стерильдеу үшін барлық материал толық қажетті зарарсыздандырылуы тиіс, ал процес қажетті тиімділікке қол жеткізілгеніне кепілдік беретіндей қылып ұйымдастырылуы тиіс.

86. Стерильдеудің барлық түрлері үшін жүктеу тәсілдері әзірленуі және валидациядан өтуі тиіс.

87. Биологиялық индикаторларды қолдану стерильдеудің қосымша бақылау тәсілі ретінде қарастыру қажет. Биологиялық индикаторларды өндірушінің нұсқаулығына сәйкес сақтау және пайдалану, ал олардың сапасын оң бақылау тәсілдерімен бақылау қажет. Биологиялық индикаторларды пайдаланған жағдайда, индикаторлардың өзінен пайда болатын микробты контаминацияға жол бермейтін қатаң шараларды қолдану қажет.

88. Стерильдеудан өткен және өтпеген өнімнің бөлінуін қамтамасыз ететін шараларды нақты белгілеу қажет. Өнім мен компоненттің әр жәшігінде, лотогында немесе басқа сыйымдылығында материалдың атауы, серия нөмірі және стерильдеудан өткені немесе өтпегені туралы мәлімет көрсетілген этикетка болуы керек. Қажет болған жағдайда, серия (немесе серия бөлігі) стерильдеу процесінен өтуін көрсету үшін автоклавті лента сияқты индикаторлар пайдалану мүмкін, алайда олар серия стерилденгені туралы дұрыс растау бере алмайды.

89. Стерильдеудің әр циклі үшін жазып отыру қажет. Олар серия шығару үшін рұқсат беру рәсімінің бөлігі болып табылатынын бекітуі тиіс.

Термиялық стерильдеу

90. Термиялық стерильдеудің әр циклі үлкен ауқымда уақыт және температура координатында диаграмма ретінде жазылуы немесе қажетті дұрыстығы мен дәлдігі бар басқа тиісті жабдық арқылы тіркелуі тиіс. Бақылау және (немесе) жазылу үшін пайдаланатын температура датчиктерінің орналасу орны валидация кезінде белгіленуі және қажет болған жағдайда сол жерде орналасқан басқа температуралық датчик арқылы тексерілуі тиіс.

91. Химиялық және биологиялық индикаторларды қолдануға болады, бірақ олар физикалық өлшеулерді алмастыра алмайды.

92. Стерильдеу уақытының есептелуі басталғанға дейін жүктеме көлемі қажетті температураға жету үшін жеткілікті уақыт қарастырылу қажет. Осы кезең стерилденетін жүктеменің әртүрі үшін белгіленуі тиіс.

93. Термиялық стерильдеу циклінің жоғары температуралық фазасы аяқталғаннан кейін салқындату кезінде стерильдеуланған жүктеменің контаминациясына жол бермейтін сақтық шаралары қолдануылуы тиіс. Герметикалық емес қаптамаларды пайдалану мүмкіндігі жойылған және тиісті дәлел келтірілген жағдайларды қоспағанда, өніммен жанасатын кезкелген салқындату сұйықтық немесе газ стерильдеуланған болуы тиіс.

Бумен стерильдеу

94. Бумен стерильдеу кезінде температура мен қысымды бақылау қажет. Әдеттегідей, басқару құралдары бақылау құралдары мен жазылу құрылғыдан тәуелсіз болуы керек. Егер бұл мақсаттарға автоматтандырылған басқару және бақылау жүйелері қолданылған жағдайда, критикалық процес талаптарына сәйкес келуі үшін валидациядан өтуі керек. Процес барысындағы кемшіліктер жүйеде тіркелуі және оператордың қадағалауында болуы тиіс. Стерильдеу процесі барысында тәуелсіз температура датчик көрсеткіштерін жазу қондырғысының диаграмма деректерімен үнемі салыстырып отыру қажет. Камера түбінде ағуы бар стерилизаторлар үшін стерильдеу циклі бойынша осы нүктеде температураны тіркеу қажеттілігі пайда болуы мүмкін. Егер стерильдеу цикліне ваккумдау кезеңі кіретін болса, камераның герметикалығы белгіленген жиілігімен тексерілуі тиіс.

95. Герметикалық қаптамада емес стерильденген заттар ауа және бу өткізетін, бірақ стерильдеудан кейін осы заттардың қайта контаминацияға жол бермейтін материалға оралуы тиіс. қойылған температура мен уақытта стерильденген агентті жүктеменің барлық бөлшектерімен байланыста болуын қамтамасыз ету қажет.

96. Стерильдеу үшін будың құрамында өнімнің немесе жабдықтың контаминациясына жол беретін қоспалардың мөлшері болмайтын тиісті сападағы будың қолданылуын қамтамасыз ету қажет.

Құрғақ ыстықпен стерильдеу

97. Құрғақ ыстықпен стерильдеу кезінде камера ішіндегі ауаның айналымын және оның ішіне стерильді емес ауаның енуіне жол бермеу үшін артық қысымның болуы қарастырылуы тиіс. Ішке енетін кезкелген ауа тиімділігі жоғары сүзгіден (НЕРА-фильтр) өтуі тиіс. Егер стерильдеу пирогендерді жоюды қарастырса, онда валидацияның бөлігі ретінде эндотоксиндерді алдын ала пайдалана отырып, сынақтар жүргізілуі тиіс.

Радиациялық стерильдеу

98. Радиациялық стерильдеуны негізінде термосезгіш материалдар мен өнімдерді стерильдеу үшін пайдаланады. Дәрі-дәрмектер және кейібір орама материалдары иондағыш сәулеге сезімтал болып келеді, сондықтан өнімге зиянды әсер тигізілмейтіні эксперименталді расталған болса, бұл тәсілді қөқолдануға рұқсат беріледі. Әдеттегідей, ультракүлгін сәулесіне шалдығу тиімсіз стерильдеу тәсілі болып табылады.

99. Радиациялық стерильдеу кезінде жұтылған иондаушы сәулелену мөлшері өлшенуі тиіс. Ол үшін көрсеткіштері сәулеге шалдығу мөлшері қуаттылығына қарамайтын, бірақ өнімнің өзі жұтқан сәулелену мөлшерін сандық тіркеуді қамтамасыз ететін дозиметрлерді пайдаланған жөн. Дозиметрлер жүктеме арасында жеткілікті және сәулеге шалдығатын барлық жерлерде дозиметлердің бар болуына кепілдік беру үшін бірі бірінен жақын қашықтықта орналасуы тиіс. Пластмасса дозиметрлері олардың мөлшерлеу мерзімі шегінде ғана пайдалану керек. Дозиметр көрсеткіштерін сәулеге шалдыққаннан кейін қысқа мерзімнің ішінде алып отыру керек.

100. Қосымша бақылау құралы ретінде биологиялық индикаторлар қолданылу мүмкін.

101. Валидация рәсімі стерильденген өнімнің әртүрлі орналасуы ескерілуіне кепілдік беруі тиіс.

102. Материалдармен жұмыс жасау сәулеге шалдыққан және шалдықпаған материалдардың ауысып кетуін алдын алады.

103. Стерильдеу процесіне берілген уақыт ішінде таңдалған сәулеленудің барлық сіңірілген дозасы.

Этилен оксидімен стерилдеу

104. Этилен оксидімен зарарсыздандыру әдісін басқа әдісті қолдану мүмкін болмаған кезде ғана қолдануға болады. Процесті валидациялау кезінде өнімге зақымдаушы әсері жоқ екендігі дәлелденуі тиіс, ал газсыздандыру үшін көзделген жағдайлар мен уақыт қалдық газ бен реакция өнімдерінің мөлшері өнімнің немесе материалдың осы түрі үшін белгіленген рұқсат етілген шектерде болуы тиіс.

105. Газ бен микроорганизмдер арасындағы тікелей байланыс маңызды. Микроорганизмдерді материалға (мысалы, кристалдарға немесе кептірілген ақуызға) енгізуден сақтық шараларын қолдану керек. Қаптама материалдарының түрі мен мөлшері процеске айтарлықтай әсер етуі мүмкін.

106. Газбен өңдеу алдында материалдардың ылғалдылығы мен температурасының процесс талаптарына сәйкестігі қамтамасыз етіледі. Бұл үшін қажетті уақыт мүмкіндігінше аз болуы керек.

107. Стельдеудің әрбір циклі тиісті биологиялық индикаторлардың көмегімен бақылануы тиіс, олардың қажетті саны бүкіл жүктеме бойынша біркелкі бөлінуі тиіс. Бұл ретте алынған ақпарат дайын өнімнің сериясына (серияға дерекнама) қатысты жазбалардың бір бөлігін құрауға тиіс.

108. Стерильдеудің әрбір циклі үшін циклдың толық аяқталу уақыты, процесс кезіндегі камерадағы қысым, температура мен ылғалдылық, сондай-ақ пайдаланылған газдың концентрациясы мен жалпы мөлшері көрсетілген жазбалар ресімделуі тиіс. Қысым мен температураны диаграммада бүкіл цикл бойы тіркеу керек. Бұл жазбалар дайын өнімнің сериясына (серияға дерекнама) қатысты жазбалардың бір бөлігін құрауға тиіс.

109. Стерилизациядан кейін тиеуді қалдық газдың және реакция өнімдерінің мөлшерін белгіленген шекке дейін төмендетуді қамтамасыз ету үшін желдету жағдайында бақылауда ұстау керек. Бұл процесс тексеруден өтуі керек.

Соңғы қаптамада стерильденуге болмайтын дәрілік заттарды сүзу

110. Егер өнімді соңғы орамада стерильдеу жүргізу мүмкін болса, стерильдеу фильтрациясын жүргізу стерильдеудің жеткілікті шарты болып табылмайды. Бумен зарарсыздандыру әдісі қолайлы. Егер өнім түпкілікті қаптамада стерильденбесе, онда ерітінділер немесе сұйықтықтар номиналды кеуек мөлшері 0,22 мкм (немесе одан аз) стерильденген сүзгі арқылы немесе микроорганизмдерді алдын ала стерильденген контейнерлерге (қаптамаларға) салу қабілеті ұқсас сүзгі арқылы сүзілуі мүмкін. Мұндай сүзгілер бактериялар мен көгерудің көп бөлігін алып тастай алады, бірақ барлық вирустар немесе микоплазмалар емес. Сондықтан сүзу процесін белгілі бір дәрежеде термиялық өңдеумен толықтыру мүмкіндігі қарастырылуы керек.

111. Стерильдеудің басқа процестерімен салыстырғанда стерильдейтін фильтрация кезінде әлеуетті қосымша тәуекел болуына байланысты, тікелей өлшеп-орау алдында микроорганизмдерді ұстап тұратын қосымша стерильдейтін сүзгі арқылы қайта сүзу ұсынылады. Соңғы стерильдейтін сүзуді өлшеп-орау орнына мүмкіндігінше жақын жүзеге асыру қажет.

112. Талшықтардың минималды бөлінуі бар сүзгілерді қолдану керек.

113. Стерильдеу сүзгісін қолданар алдында және оны пайдаланғаннан кейін бірден оның тұтастығын "көпіршік нүктесі", диффузиялық ағын әдісі немесе қысым сынағы сияқты әдіспен тексеру керек. Валидация кезінде берілген көлемнің ерітіндісін сүзу үшін қажетті уақытты және сүзгідегі қысымның төмендеуін анықтау керек, ағымдағы өндіріс кезінде осы параметрлерден кез келген елеулі ауытқуларды тіркеу және зерттеу керек. Тексеру нәтижелері өнім сериясына (сериясына арналған дерекнамаға) жататын жазбалардың құрамына енгізілуге тиіс. Пайдаланғаннан кейін бірден сыни газ ауа фильтрінің тұтастығын растау керек. Басқа фильтрдің тұтастығын тиісті уақыт аралықтары арқылы растау қажет.

114. Бір фильтрді валидациямен неғұрлым ұзақ пайдалану мүмкіндігі расталған жағдайларды қоспағанда, бір жұмыс күнінен астам уақыт бойы пайдалануға жол берілмейді.

115. Сүзгі өнім ингридиенттерін ұстап қалып немесе оған кейбір заттарды шығарып, өнімге әсер етпейді.

Стерильді өнім өндірісінің процесінің аяқталуы

116. Лиофильді кептіруден кейін іінара тығындалған құтылар толық тығындалғанша дейін А сыныбы аймағында болуы тиіс.

117. Контейнерлер (бірінші қаптама) валидациядан өткен тиісті тәсілдермен тығындалуы тиіс. Мысалы, шыны немесе пластмасса ампулаларғадәнекерлеу тәсілін пайдаланған кезде барлық өнім бүтіндігі жағынан 100% бақылауға жатады. Өзге жағдайларда өнімнің бүтіндігін бақылау белгіленген тәсілдермен жүргізілуі тиіс.

118. Асептикалық жағдайларда толтырылған флакондарды тығындау жүйесі тығындалған құты алюминий қалпақшамен (қақпақ) жабылмағанша толық тұтас деп саналмайды. Осыған байланысты құты тығындалғаннан кейін қалпақшаны барынша ертерек жабу керек.

119. Қалпақшаны жапқан кезде біраз механикалық бөлшектер бөлінетіндіктен, жабу қондырғысын бөлек орналастыру және оны ауа тарту жүйесімен қамту қажет.

120. Құытлардың қалпақшаларын жабу асептикалық процестің бөлігі ретінде стерильдеуланған қалпақшаларды қолдану арқылы немесе асептикалық аймақтан тыс жерде таза үй-жайда жүргізілуі мүмкін. Соңғы жағдайда флакондар асептикалық аймақтан шығарылмағанша А сыныбы аймағымен қорғаулы тиіс, кейін тығындалған құтылар қалпақшалар жабылмағанша А сыныбы таза ауа беру жолымен қорғаулы тиіс.

121. Тығын салынбаған немесе тығыны жылжып кеткен құтыларды қалпақшалар жабылғанша дейін жою қажет. Егер қалпақшаны жапқан кезде адамның араласуы қажет болса, құтылармен тікелей байланысты болдырмайтын және микробтық контаминацияны азайтатын тиісті технология қолдану керек.

122.Тиімді қорғану құралдары ретінде жұмыс аймағына рұқсатты шектейтін, талап етілетін шарттарды қамтамасыз ететін және құтыны жабу операциясына адамның тікелей қатысуына жол бермейтін тосқауылдар мен изоляторлар бола алады.

123. Ваккумның астында қымталған бастапқы қаптау (ваккум қаптамасы) алдын ала белгіленген уақыт аралығынан кейін ваккумның сақталуына тексерілуі тиіс.

124. Ауыз арқылы енгізу үшін өнімнің бастапқы қаптама басқа қосылымдардың немесе сапасы бойынша сәйкессіздіктердің бар болуына жеке (дана) тексерілуі қажет. Визуалды бақылау жарықтың белгіленген деңгейінде және жұмыс алаңында жүргізілуі тиіс. Визуалды бақылауды жүзеге асыратын операторлардың (егер оператор көзілдірік тақса, көзілдірікпен дұрыс көруі тексеріледі)дұрыс көруін жүйелі түрде тексерілуі тиіс. Өнімнің визуалды бақылау барысында операторлардың жұмысында жиі үзілістер ұйымдастыру қажет. Бақылаудың өзге түрлерін қолданған кезде, бақылау процесін валидациялау, қондырғының жай-күйін тексеріп отыру қажет. Визуалды бақылаудың нәтижелері құжатта рәсімделуі тиіс.

Сапаны бақылау

125. Дайын өнімдерді стерильдеуге сынауды стерильдеуге кепілдік беретін бақылау іс-шаралары сериясындағы соңғы кезең ретінде ғана қарау қажет. Зарарсыздандыруға сынау әдістемесі әрбір өнім үшін валидациялануы тиіс.

126. Егер Тиісті өндірістік практика стандартының № 17-қосымшасына сәйкес параметрлер бойынша шығару жүйесінде көзделген параметрлер бойынша стерильді өнімді шығаруға рұқсат алынған жағдайда валидацияға және барлық технологиялық процесті бақылауға ерекше назар аудару қажет.

127. Стерильдеуге сынақ жүргізу үшін іріктеліп алынған өнім үлгілерін іріктеу барлық серия үшін репрезентативті болуы тиіс және міндетті түрде контаминацияның ең жоғары қаупі болжанатын серияның сол бөліктерінен іріктеп алынған үлгілерді қамтуы тиіс, мысалы:

а) асептикалық жағдайларда толтырылған өнімдер үшін үлгілер серия өндірісінің басында және соңында, сондай-ақ кез келген елеулі араласудан кейін толтырылған контейнерлерді (бастапқы қаптамаларды) қамтуы тиіс;

b) соңғы қаптамада термиялық зарарсыздандырудан өткен өнімдер үшін жүктеудің ең суық бөліктерінен сынамаларды іріктеуге назар аударылуы тиіс.

Тиісті өндірістік практика стандартының № 2-Қосымшасы

Биологиялық (оның ішінде иммундық-биологиялық) белсенді фармацевтикалық субстанцияларды және медициналық қолдануға арналған дәрілік препараттарды өндіруге қойылатын Талаптар

Қолдану саласы

Медициналық қолдануға арналған биологиялық (оның ішінде иммундық – биологиялық) белсенді фармацевтикалық субстанциялар мен дәрілік препараттарды (бұдан әрі-биологиялық белсенді фармацевтикалық субстанциялар мен дәрілік препараттар) өндіру технологиясы тиісті реттеушілік бақылауды айқындайтын сыни фактор болып табылады. Сондықтан белсенді фармацевтикалық субстанциялар мен дәрілік препараттар оларды өндіру технологиясына сүйене отырып, биологиялық ретінде айқындалуы мүмкін. Осы қосымша биологиялық белсенді фармацевтикалық субстанциялар мен биологиялық дәрілік препараттардың барлық спектрі үшін нұсқаулық болып табылады.

Осы қосымша екі негізгі бөлікке бөлінген:

а) А бөлігі егіс дақылдары мен жасуша банктерін бақылаудан бастап қорытынды операциялармен және сынақтар жүргізумен аяқталатын биологиялық белсенді фармацевтикалық субстанциялар мен дәрілік препараттарды өндірудің қосымша ережелерін қамтиды;

b) B бөлігі биологиялық белсенді фармацевтикалық субстанциялар мен дәрілік препараттардың жекелеген түрлеріне арналған қосымша нұсқаулықтан тұрады.

Осы қосымша кейбір басқа қосымшалармен қатар тиісті өндірістік практика стандартының I және II бөліктерін толықтыратын нұсқауларды қамтиды. Осы қосымшаның қолданылу саласы мынадай аспектілерді қамтиды:

a) өндіріс сатысы: биологиялық белсенді фармацевтикалық субстанциялар зарарсыздандырылғанға дейін олар үшін негізгі құжат тиісті өндірістік практика Стандартының II бөлігі болып табылады биологиялық дәрілік препараттарды өндірудің кейінгі сатылары үшін стандарт тиісті өндірістік практика Стандартының I бөлігінде қамтылған;

b) өнім түрі: осы қосымша биологиялық дәрілік препараттардың барлық спектрі үшін басшылық құжат болып табылады.

Көрсетілген аспектілер кестеде келтірілген, ол тек қана иллюстрациялық болып табылады және осы қосымшаның қолданылу саласын дәл сипаттауға арналмаған. Тиісті өндірістік практика стандартының II бөлігіндегі тиісті кестедегідей, талаптардың деңгейі биологиялық белсенді фармацевтикалық субстанциялар өндірісінің ерте сатыларынан кеш кезеңдеріне өту шамасына қарай күшейтіледі, алайда тиісті өндірістік практика Стандартының қағидаттары әрдайым сақталуы тиіс. Өндірістің кейбір ерте сатыларын осы қосымшаның қолданылу саласына енгізу бұл сатылар уәкілетті органдардың (ұйымдардың) тұрақты тексерулеріне жататынын білдірмейді.

Антибиотиктер биологиялық дәрілік препараттар болып табылмайды, алайда осы қосымшаның талаптары оларды өндірудің биологиялық сатыларында пайдаланылуы мүмкін. Фракцияланған донорлық қаннан немесе плазмадан алынатын дәрілік препараттарды өндіруге қойылатын талаптар Тиісті өндірістік практика стандартының № 14-қосымшасында, ал трансгенді емес өсімдік дәрілік препараттары үшін Тиісті өндірістік практика стандартының № 7-қосымшасында белгіленген.

Бастапқы шикізатқа қатысты, егер олар арнайы заңдарда көзделсе, басқа да талаптар қолданылуы мүмкін. Кейбір жағдайларда мынадай ережелер қолданылады:

a) өнімді (дәрілік заттарды) өнеркәсіптік өндіру үшін пайдаланылатын тіндер (жасушалар) үшін тиісті заңнама қолданылады. Мұндай тіндер мен жасушалар биологиялық дәрілік препараттардың кейбір түрлері үшін биологиялық белсенді фармацевтикалық субстанцияларға айналады (мысалы, жекелеген тіндерді ішінара немесе толық ауыстыру үшін қызмет ететін тіндік инженерияның дәрілік препараттары), олар үшін тиісті өндірістік практика Стандартының талаптары және дәрілік заттарға қойылатын басқа да талаптар қолданылады;

b) қан немесе қан компоненттері бастапқы шикізат ретінде пайдаланылатын жоғары технологиялық дәрілік заттарға (ATMP) қатысты донорларды іріктеуге, адам қаны мен оның компоненттерін алу, тестілеу, өңдеу, сақтау кезінде сапасы мен қауіпсіздігіне қойылатын талаптарды белгілейтін тиісті заңнама қолданылады;

c) генетикалық түрлендірілген организмдерді өндіру және бақылау заңнама талаптарына сәйкес келуге тиіс.

Генетикалық түрлендірілген микроорганизмдермен қандай да бір жұмыс жүзеге асырылатын объектілерде тиісті оқшаулау басқа да қорғау шаралары қамтамасыз етілуге және сақталуға тиіс. Биологиялық қауіпсіздіктің қажетті деңгейін белгілеу және сақтау үшін, егер бұл заңнамада көзделсе, уәкілетті органдардың (ұйымдардың) тиісті рұқсаты алынуға тиіс, бұл ретте тиісті өндірістік практика Стандартының талаптарына да қайшы келмеуі тиіс.

Кесте

Медициналық қолдану үшін биологиялық (соның ішінде иммунобиологиялық) белсенді фармацевтикалық субстанциялар мен дәрілік заттардың өндірісіне қойылатын талаптарды қолдану саласы аясында өндірістік қызмет бойынша қолдану

Материалдардың түрі және көзі	Өнімнің үлгілері	Өндіріс кезеңдеріне тиісті өндірістік практика стандартын қолдану
1. Жануар немесе өсімдік тектес:	гепарин, инсулин, ферменттер, ақуыздар, аллергендер экстрактары, Жоғары технологиялық дәрілік заттар (ATMP), иммундық сарысулар	Өсімдіктерді жинау, ағзаларды, тіндерді немесе сұйықтықтарды алу	Ұсақтау, араластыру және (немесе) бастапқы өңдеу	Оқшаулау және тазарту	Дайындау. толтыру
2. Вирустар немесе бактериялар (ферментация, жасушалар культурасы)	Вирусты немесе бактериялық вакциналар, ферменттер, ақуыздар	Жасушалардың бас және жұмыс банктерін, бас және жұмыс вирусты себінді материалдарын құру және қолдау	Жасушалра культурасы және (немесе) ферментация	Қажет болған кезде инактивация, оқшаулау және тазалау	Дайындау. толтыру
3. Биотехнология (ферментациясы, жасушалар культурасы)	Рекомбинатты өнімдер, моноклоналды антиденелер, аллергендер, вакциналар, гендік терапияның дәрілік препараттары (вирустық және вирусты емес векторлар, плазимдтер)	Жасушалардың бас және жұмыс банктерін, бас және жұмыс вирусты себінді материалдарын құру және қолдау	Жасушалра культурасы және (немесе) ферментация	Оқшаулау, тазалау, модификация	Дайындау. толтыру
4. Жануар тектес трансгенді	Рекомбинантты ақуыз, жоғары технологиялық дәрілік заттар (ATMP)	Бас және жұмыс трансгенді банктері (немесе) алғашқы өңдеу	Ұсақтау, араластыру және (немесе) бастапқы өңдеу	Оқшаулау, тазалау және модификациялау	Дайындау. Толтыру
5. Өсімдік тектес: трансгенділер	Рекомбинантты, ақуыз, вакциналар, аллергендер	Бас және жұмыс трансгенді банктері	Өсіру, өсімдіктерді жинау	Бастапқы, экстракция, оқшаулау, тазалау, модификация	Дайындау. толтыру
Материалдардың типтері мен көздері	Өнімді қолдану	Өндіріс сатыларына тиісті өндірістік практика стандарты
6. Адам тектес	несептен алынған ферменттер, гормондар	сұйықтықтарды алу	араластыру және (немесе) бастапқы өңдеу	оқшаулау және тазалау	Дайындау толтыру
7. Адам және (немесе) жануар тектес	Дәрілік препараттар Гендік терапия: Генетикалық модификацияланған жасушалар	Донация, шығыс тіндерін (жасушаларын) донациялау	Векторлар өндірісі, жасушаларды тазалау және өңдеу өндірістік векторларды және жасушаларды тазалау және өңдеу	Организмнен тыс жасушалардың Генетикалық модификациясы, жасушалардың немесе жасушалар қорының бас және жұмыс банктерін құру	Дайындау толтыру
	Дәрілік препараттар Соматикалық жасушалар терапиясы	Донациялау,шығыс жасушаларын жеткізу және сынау (тіндер)	Жасушаларадың немесе жасушалар қорының бас және жұмыс банктерін құру	Жасушаларды оқшаулау, культураларды тазалау, жасуша емес компоненттермен қосылысы	Дайындау біріктіру толтыру
	Дәрілік препараттар Жасушалар инженериялары	Донациялау,шығыс жасушаларын жеткізу және сынау (тіндер)	Бастапқы, өңдеу, оқшаулау және тазалау, жасушалардың бас және жұмыс банктерін құру	Жасушаларды оқшаулау, культураларды тазалау, жасушалар қосылысы және жасушалар компоненттері, бастапқы жасушалар қоры	Дайындау, қосылысы, толтыру

GMP талаптарын күшейту

1 Сұр түспен тиісті өндірістік практика стандартының талаптары қолданылатын өндіріс кезеңдері белгіленген.

2 Тиісті өндірістік практика стандартының қағидаттары қолданылатын шекаралар осы қосымшаның В1бөліміне сәйкес айқындалады.

3 Тиісті өндірістік практика стандартының қағидаттары қолданылатын шекаралар "Егістік дақылдары мен жасушалар банкі жүйесі"бөліміне сәйкес анықталады.

4 Дала шарттарында жүзеге асырылатын өсіру, жинау және алғашқы өңдеу үшін өсімдік тектес шикізатты тиісті өсіру және жинау ережелері бойынша нұсқаулық қолданылуы мүмкін.

5 "Қолдану саласы" бөліміне сәйкес тиісті өндірістік практика стандартының қағидаттары қолданылады.

6 Вирустық векторлар жағдайында негізгі бақылау вирустарды өндіру кезіндегі бақылауға сәйкес келеді (кестенің 2-жолы).

7 Адамның тіндері (жасушалары) заңнама талаптарына сәйкес келуі керек.

Қағидаты

Биологиялық белсенді фармацевтикалық субстанциялары мен дәрілік препараттар өндірісінің өнімнің сипатымен және өндіріс технологиясымен айқындалатын өзіндік ерекшелігі бар. Биологиялық дәрілік препараттарды өндіру, бақылау және қолдану сипаты ерекше сақтық шараларын талап етеді.

Сенімділіктің жоғары дәрежесін көрсетуге қабілетті химиялық және физикалық әдістерді қолдана отырып өндірілетін кәдімгі дәрілік заттарға қарағанда, биологиялық белсенді фармацевтикалық субстанциялар мен дәрілік препараттарды өндіру жасушаларды өсіру немесе тірі организмдерден материалды алу сияқты биологиялық процестер мен материалдарды пайдалануды қамтиды. Бұл биологиялық процестер оларға тән өзгергіштікті көрсетуі мүмкін, бұл әртүрлі сипаттағы жанама өнімдердің айтарлықтай ауқымына әкеледі. Сондықтан, сапа үшін қауіптерді басқару қағидаттары материалдардың осы сыныбы үшін ерекше маңызды және өзгергіштікті азайту және контаминация мен айқаспалы контаминация мүмкіндігін азайту үшін өндірістің барлық сатыларында бақылау әдістерін әзірлеу кезінде сақталуы тиіс.

Материалдар, қоректік орта және мақсатты микроорганизмдерді, жасуша дақылдарын, вирустарды және т.б. өсіру шарттары көбінесе контаминациялық агенттердің өсу мүмкіндігіне ықпал етеді. Сонымен қатар, көптеген дәрілік препараттар тазарту әдістерінің кең спектріне, әсіресе бөгде вирустық контаминанттарды инактивациялауға немесе жоюға арналған әдістерге шектеулі қарсылыққа ие. Мұндай контаминация мүмкіндігін барынша азайту үшін технологиялық процесті жоспарлауға, жабдықтың, үй-жайлардың, қамтамасыз ету жүйелерінің конструкциясына, буферлер мен реагенттерді дайындау және қосу шарттарына, сынамаларды іріктеуге және персоналды оқытуға баса назар аудару қажет.

Өнімге арналған ерекшеліктер (атап айтқанда, фармакопеялық баптардағы, жалпы фармакопеялық баптардағы ерекшеліктер, тіркеу деректері) заттар мен материалдар үшін биожүктеменің белгілі бір деңгейінің (дәрежесі мен сатысын көрсете отырып) немесе олардың стерильділігіне қойылатын талаптардың рұқсат етілуін айқындауы тиіс. Өндіріс сондай-ақ тіркеу дерекнамасында не клиникалық зерттеу хаттамасында (мысалы, егістік дақылы немесе жасушалар банкі арасындағы генерация саны (екі еселену, пассаж) жазылған басқа да талаптарға сәйкес келуі тиіс.

Стерильденуге болмайтын биологиялық материалдар үшін (мысалы, сүзу жолымен), контаминанттарды енгізу қаупін азайту үшін өндіріс асептикалық жағдайларда жүзеге асырылуы тиіс.Белгілі бір өндірістік әдістерді реттеу үшін, мысалы, вирустарды жою немесе инактивациялау үшін тиісті процедураларды басшылыққа алу керек.Өндірістік ортаның жай-күйіне тиісті бақылау мен мониторингті және мүмкіндігінше жабық жүйелерді пайдаланумен бірге "орнында" жинау және зарарсыздандыру жүйесін қолдану кездейсоқ контаминация және айқаспалы контаминация қаупін едәуір азайтуы мүмкін.

Бақылау әдетте физика-химиялық әдістерге қарағанда өзгергіштіктің жоғары деңгейімен сипатталатын биологиялық талдамалық әдістерді қамтиды. Сондықтан, биологиялық белсенді фармацевтикалық субстанциялар мен дәрілік препараттарды өндіруде сенімді өндірістік процесс шешуші рөл атқарады және өндіріс процесінде бақылау ерекше мәнге ие.

Құрамына донордың тіндері (жасушалары) кіретін биологиялық дәрілік препараттар (мысалы, белгілі бір жоғары технологиялық дәрілік заттар (ATMP) қадағалау, реттеу органдарын терапия барысындағы қолайсыз реакциялар мен клиникалық жағдайлар туралы хабардар ету бөлігінде, сондай-ақ донор тіндерін (жасушаларын) сәйкестендіру, өңдеу, қорғау, сақтау және тасымалдау жөніндегі техникалық талаптар бөлігінде заңнама талаптарына сәйкес келуге тиіс. Материалдарды алу және сынақтар жүргізу стандарттар мен техникалық талаптар айқындалған сапа жүйесіне сәйкес жүргізілуі тиіс. Бұдан басқа, нормативтік құқықтық актілердің талаптары тіндерді алу (тексеру) бойынша мекемеде және дәрілік препарат пайдаланылатын мекемеге дейін (нормативтік құқықтық актілердің талаптарына сәйкес) жүзеге асырылатын сатылар арқылы донорға қатысты (донордың құпиялылығын сақтай отырып) қадағалауға қолданылады.

Биологиялық белсенді фармацевтикалық субстанциялар мен дәрілік препараттар жануарлардың кеуекті энцефалопатиясы қоздырғышының және латентті вирустардың медициналық қолдануға арналған дәрілік препараттар арқылы берілу қаупін азайтуға қатысты қолданыстағы нормативтік құқықтық актілердің талаптарына сәйкес келуге тиіс.

А бөлімі. Жалпы басшылық

Персонал

1. Биологиялық белсенді фармацевтикалық субстанциялар мен дәрілік препараттарды өндіру және бақылау аймақтарында жұмыс істейтін персонал (оның ішінде тазалаумен, қызмет көрсетумен немесе сапаны бақылаумен айналысатын персонал) өнімді, персоналды және қоршаған ортаны қорғау үшін барлық ерекше сақтық шараларын қоса алғанда, өзінің міндеттері мен өндірілетін өнімнің ерекшелігіне сәйкес оқудан және мерзімді қайта оқытудан өтуі тиіс.

2. Өнімнің қауіпсіздігін қамтамасыз ету үшін персоналдың денсаулығы ескерілуі тиіс. Өндірісте, техникалық қызмет көрсетуде, жануарларды сынау мен күтумен (оның ішінде бақылаумен) айналысатын қызметкерлер қажет болған жағдайда тиісті арнайы вакциналармен вакцинациялануы, сондай-ақ тұрақты медициналық тексерулерден өтуі тиіс.

3. Өнімнің сапасына жағымсыз әсер етуі мүмкін персоналдың кез келген аурулары өндірістік аймақтағы осындай персоналдың жұмысына кедергі келтіруі, ал тиісті жазбалар сақталуы тиіс. БЦЖ вакцинасы мен туберкулин препараттарын өндіруде тек иммундық статусты тексеруден немесе кеуде қуысын рентгенологиялық тексеруден тұрақты түрде өтетін қызметкерлер ғана жұмыс істей алады. Қызметкерлер қауіпті организмдермен жұмыс істейтін персонал үшін медициналық тексеруден өтуі керек, медициналық тексеруден өтуі керек.

4. Айқаспалы контаминация мүмкіндігін барынша азайту мақсатында сапа үшін тәуекелдерді басқару қағидаттары негізінде персоналдың (оның ішінде сапаны бақылау қызметі қызметкерлерінің, қызмет көрсету және жинау жөніндегі мамандардың) қозғалысын шектеуді бақылау қажет. Әдетте, қызметкерлердің тірі микроорганизмдермен, генетикалық модификацияланған организмдермен, токсиндермен немесе жануарлармен жанасуы мүмкін аймақтардан басқа өніммен, белсенділігі жойылған өніммен немесе басқа организмдермен жұмыс жүргізілетін аймаққа ауысуына жол берілмейді. Егер мұндай өтпелерді болдырмау мүмкін болмаса, сапа үшін тәуекелдерді басқару қағидаттарына сәйкес контаминацияны бақылау үшін шаралар қабылдануы тиіс.

Үй-жайлар мен жабдықтар

5. Бақылау стратегиясының бөлігі бола отырып, өндірістік үй-жайлардағы бөлшектер мен микроорганизмдердің контаминациясына қатысты өндірістік ортаны бақылау дәрежесі белсенді фармацевтикалық субстанцияның, аралық және дайын өнімнің түріне және технологиялық процестің сатысына сәйкес келуі тиіс. Бұл ретте, бастапқы материалдардың контаминация деңгейін және дайын өнім үшін тәуекел дәрежесін ескеру қажет. Өндірістік орта мониторингінің бағдарламасына, егер бұл сапа үшін қауіптерді басқару процесін көрсетсе, спецификалық микроорганизмдердің (мысалы, қабылдаушы организм, ашытқы, зең саңырауқұлақтары, анаэробты микроорганизмдер және т.с.с.) болуын анықтауға арналған әдістер қосымша енгізілуі тиіс.

6. Өндірістік және қойма үй-жайлары тазалық сыныптарына қойылатын талаптарды ескере отырып жобалануы тиіс, ал процестер өнімнің бөгде заттармен контаминациялануын болдырмайтындай жоспарлануы тиіс. Контаминацияның алдын-алу оны анықтауға және жоюға қарағанда тиімдірек, дегенмен контаминация жасуша дақылдарын ашыту және өсіру сияқты өндірістік процестер кезінде пайда болуы мүмкін. Қамтамасыз ету жүйелерін бақылауды және өндірістік ортаны бақылауды қоса алғанда, бақылау өлшеулері ашық процестер өтетін учаскелерде сапа үшін қауіптерді басқару принциптеріне сәйкес жүргізілуге тиіс және тиісінше өнім өндірістік ортаның тікелей әсеріне ұшырауы мүмкін (мысалы, қосымша заттарды, ортаны, буферлерді, газдарды қосу, жоғары технологиялық дәрілік заттарды (ATMP) өндіру кезіндегі жұмыстар кезінде). Өндірістік үй-жайлардағы тазалықтың жүйелі кластарын және бақылаудың тиісті әдістерін таңдау кезінде сапа үшін қауіптерді басқару қағидаттары Тиісті өндірістік практика стандартының № 1 қосымшасының тиісті тармақтарында жазылған қағидаттарды ескеруі тиіс.

7. Өндірістік үй-жайлардың ортасына төзімді тірі жасушалармен жұмыс арнайы арналған өндірістік үй-жайларда жүзеге асырылуы тиіс. Егер өндірісте патогендік микроорганизмдер (мысалы, патогендіктің 1 және 2 топтары) қолданылса, онда ол да осы үшін арнайыландырылған өндірістік үй-жайларда ғана жүзеге асырылуы тиіс.

8. Айқаспалы контаминацияны болдырмауға бағытталған тиімді бақылау стратегиясының бір бөлігі келесідей немесе оларға баламалы факторлар мен іс-шаралар (тиісінше қаралатын өнім түрлеріне сәйкес) болып табылса, бірнеше дәрілік препараттарды өндіру үшін бір үй-жайды пайдалануға рұқсат етілуі мүмкін):

а) барлық жасушалардың, ағзалардың және кез келген бөгде агенттердің негізгі сипаттамаларын білу (мысалы, патогенділік, анықтау мүмкіндігі, тұрақтылық, инактивацияға сезімталдық), олармен жұмыс бір үй-жайларда жүзеге асырылады;

b) әртүрлі бастапқы шикізаттан алынатын көптеген шағын сериядан өнім өндіру кезінде (мысалы, жасушалық технологиялар негізіндегі дәрілік препараттар) бақылау стратегиясын әзірлеу сатысында өнімнің толық жоғалу қаупін азайту мақсатында донорлардың денсаулық жағдайы сияқты факторлар ескерілуі тиіс;

c) айқаспалы контаминацияның барлық әлеуетті бағыттарын анықтау және бір реттік компоненттерді пайдалану және тиісті инженерлік іс-шаралар (мысалы, жабық жүйелер) арқылы аралас үй-жайларға немесе жабдыққа тірі микроорганизмдер мен споралардың түсуін болдырмау);

d) кейіннен басқа өнімді өндіру алдында споралардыңмикроорганизмдеріналып тастау жөніндегі бақылау іс-шараларының болуы. Микроорганизмдер мен споралардан тазарту және деконтаминациялау рәсімдері валидациялануы тиіс (оның ішінде жылыту, желдету және ауаны баптау жүйелері үшін (HVAC));

e) егер микроорганизмдер өндірістік орта жағдайларына төзімді болып табылса және иелігінде алынатын микроорганизмге тән тиісті әдістер болса, өндірістік ортаны бақылауды өндіріс кезінде және тазалау мен деконтаминация аяқталғаннан кейін аралас аймақтарда жүргізген жөн. Сондай-ақ тірі (немесе) спора түзуші микроорганизмдермен жұмыстар жүргізілетін аймақтарда белгілі бір бақылау-өлшеу жабдығын (мысалы, ауадағы бөлшектерді анықтау үшін) пайдаланумен байланысты тәуекелдерді ескеру қажет;

f) өнім, жабдық, қосалқы жабдық (мысалы, калибрлеу және валидациялау үшін) және бір рет қолданылатын материалдар белгіленген аймақтар шегінде қозғалуға тиіс және өндірістің әртүрлі сатыларында басқа аймақтардың, басқа өнімдердің контаминациясын болдырмайтындай етіп осы аймақтардан шығарылуы тиіс (мысалы, инактивтендірілмеген өнімдердің немесе анатоксиндердің инактивтендірілмеген өнімдермен контаминациялануын болдырмау керек);

g) өндірістің (кампаниялардың) бір типті циклдарын жүргізу қағидаты негізінде өндіріс.

9. Мәрелік өңдеуге арналған мамандандырылған үй-жайлардың болу қажеттілігі (мысалы, дайындау, толтыру, өлшеп-оралған үшін) осы қосымшаның 8-тармағында келтірілген факторларға, сондай-ақ биологиялық дәрілік препараттың ерекшелігіне және сол үй-жайларда өндірілетін кез келген биологиялық емес өнімдерді қоса алғанда, басқа өнімнің сипаттамаларына қатысты қосымша факторларға байланысты болады. Соңғы сатыларда заттардың қосылуының белгілі бір реттілігін, араластыру жылдамдығын, уақыт пен температураны, жарық пен герметизацияның (оқшаулаудың) әсер етуінің шекті уақытын, сондай-ақ төгілген (шашылған) жағдайда тазалау рәсімдерін бақылаудың басқа да шаралары талап етілуі мүмкін.

10. Өндірістік орта мен персоналдың қауіпсіздігін қамтамасыз ету үшін қажетті іс-шаралар мен рәсімдер өнімнің сапасын қамтамасыз ету үшін қажетті іс-шаралар мен рәсімдерге қайшы келмеуі тиіс.

11. Ауа дайындау жүйелері әртүрлі өндірістік аймақтар арасындағы айқаспалы контаминация қаупін болдырмайтындай жобалануы, құрастырылуы және қызмет көрсетілуі тиіс. Сондай-ақ, белгілі бір аймақтар үшін жеке ауа тазарту жүйелері қажет болуы мүмкін. Рециркуляциясыз желдету жүйелерін пайдалануға қатысты шешім сапа үшін қауіптерді басқару қағидаттары негізінде қабылдануы тиіс.

12. Стерильді өніммен жұмысты артық қысымы бар аймақтарда жүзеге асыру қажет, бірақ патогенді микроорганизмдерді оқшаулау нүктелеріндегі ерекше аймақтарда контаминанттардың осы аймақтардан тыс таралуын болдырмау үшін теріс қысым айырмашылығын жасау керек. Егер асептикалық жағдайларда ерекше қауіп төндіретін материалдармен (мысалы, патогенді микроорганизмдермен) жұмыс істеу үшін қысымы төмен аймақтар немесе қауіпсіз бокстар пайдаланылса, оларды артық қысымы бар тазалықтың тиісті сыныбының аймақтарымен қоршау керек. Қысым айырмасының деректері нақты анықталуы және авариялық сигнал берудің тиісті баптауларымен тұрақты бақылауда болуы тиіс.

13. Сынамаларды іріктеуге арналған жабдықты қоса алғанда, тірі микроорганизмдермен және жасушалармен жұмыс істеу үшін пайдаланылатын жабдықтың конструкциясы жұмыс жүргізу кезінде контаминация мүмкіндігін болдырмауы тиіс.

14. Бастапқы оқшаулауды қамтамасыз ететін конструкция биологиялық агенттердің тікелей жұмыс кеңістігіне таралып кету қаупін болдырмауы тиіс, бұл белгілі бір кезеңділікпен тестілеу нәтижелерімен расталуы тиіс.

15. Мүмкіндігінше "орнында тазалау" және "орнында бумен өңдеу" ("орнында стерильдеу") жүйелерін пайдалану ұсынылады. Ферментаторлардағы вентильдердің конструкциясы оларды бумен стерильдеу мүмкіндігін көздеуі тиіс.

16. Ауа сүзгілері гидрофобты болуы тиіс, олардың қызмет ету мерзімі сапа үшін тәуекелдерді басқарудың тиісті қағидаттарына сәйкес белгілі бір кезеңділікпен тұтастығын тексеру жолымен валидация процесінде айқындалуы тиіс.

17. Дренаждық жүйелердің конструкциясы айқаспалы контаминация қаупін болдырмау үшін ағынды суларды тиімді бейтараптандыруға және деконтаминациялауға мүмкіндік беруі тиіс. Өндіріс қалдықтарының биологиялық қауіптілігіне байланысты тәуекелдерге сәйкес қоршаған ортаның контаминация қаупін барынша азайту мақсатында заңнама талаптарының орындалуы қамтамасыз етілуге тиіс.

18. Биологиялық дәрілік заттар қасиеттерінің немесе оларды өндіру процестерінің өзгергіштігіне байланысты технологиялық процесс барысында қандай да бір тиісті (сыни) бастапқы шикізатты (мысалы, қоректік орта мен буферлерді) ұзындығын немесе салмағын өлшеу қажет. Мұндай жағдайларда өндірістік аймақта осы бастапқы шикізаттың шағын қорларын тиісті өлшемдер (мысалы, серия өндірісінің ұзақтығы немесе камапнияның ұзақтығы) негізінде белгіленген мерзім ішінде сақтауға жол беріледі.

Жануарлар

19. Биологиялық дәрілік препараттарды өндіру үшін жануарлардың әртүрлі түрлері қолданылады. Келесі 2 үлкен көздер тобы бөлінеді:

a) топтарға, табындарға, отарға біріктірілген тірі жануарлар. Мысалы, маймылдар (полиомиелитке қарсы вакцина), жылқылар, қойлар мен ешкілер (жылан мен сіреспе уларына қарсы иммундық сарысулар), мысықтар(аллергендер), қояндар, тышқандар мен аламан тышқандар (құтыруға қарсы вакцина), ешкілер, ірі қара (трансгендік өнімдер);

b) жоғары технологиялық дәрілік заттарды (ATMP) өндіру үшін немесе ферменттерге, антикоагулянттарға және гормондарға арналған шикізат ретінде пайдаланылатын өлі жануарлардан (қойлар мен шошқалардан) алынған жануарлардан алынатын тіндер (жасушалар).

Жануарлар сонымен қатар сипаттамаларға сәйкес сапаны бақылау үшін қолданылады (пирогенділік, уыттылық, зиянсыздық, ерекше белсенділік).

20. Жануарлардың кеуекті энцефалопатиясына қатысты нормативтік талаптарды орындауға қосымша басқа да қауіпті агенттер (зооноз қоздырғыштары, жануарлардың антропозооноздары) мониторингтің тұрақты жұмыс істейтін бағдарламасына сәйкес бақылануы және тіркелуі тиіс. Мұндай бағдарламаларды ұйымдастыру үшін тиісті маманмен кеңесу қажет.

Шикізат ретінде пайдаланылатын донор-жануарлар немесе жануарлар ауырған жағдайда осы жануарлардың жарамдылығы және ауру жануармен байланыста болған жануарлардың өндіріс кезінде (бастапқы материалдар немесе бастапқы шикізат ретінде), өнім сапасын бақылау және қауіпсіздікке сынақтар жүргізу үшін жарамдылығы тұрғысынан тиісті зерттеулер жүргізілуі және тіркелуі тиіс.Құрамына осындай жануар материалы бастапқы шикізат немесе материал ретінде кіретін немесе өндіру кезінде пайдаланылған биологиялық белсенді фармацевтикалық субстанцияның немесе дәрілік препараттың жарамдылығына қатысты шешім қабылдауға мүмкіндік беретін ретроспективті талдау рәсімі жазбаша құжат нысанында қабылдануы тиіс.Соңғысының қандай донациясы аурудың бар-жоғына теріс нәтиже көрсеткенін анықтау үшін, егер қолданылса, сол жануар-донордан материалды алдыңғы алу кезінде сақталған үлгілерге (егер бар болса) қайта тестілеу жүргізіледі, бұл осы шешімді қабылдау үрдісіне әсер етеді.Бағдарламадан жануарларды алу кезеңін анықтау кезінде донор-жануарларға немесе шикізат ретінде пайдаланылған жануарларға енгізу үшін пайдаланылған терапевтік агенттерді шығару кезеңі ескерілуі тиіс, ол құжатпен ресімделуі тиіс.

21. Шикізат ретінде пайдаланылатын жануарларда және донор жануарларда жұқпалы аурулардың алдын алуға және мониторингіне ерекше назар аудару керек. Қабылданатын шаралар үй-жайларды, жайылымдарды бақылауды, биологиялық қауіпсіздікті, сынақ жүргізу режимдерін бақылауды, жануарларға арналған қосалқы материалдар мен жемшөптерді бақылау көздердіқамтуы тиіс. Бұл тексерулер нормативтік актілердің талаптарына сәйкес ерекше патогендерден бос жануарлар үшін ерекше мәнге ие. Басқа жануарларды (мысалы, отарда немесе табындарда тұратын) күтіп-бағуға және олардың денсаулығын бақылауға қойылатын талаптар айқындалуға тиіс.

22. Трансгендік жануарларды пайдалана отырып өндірілген дәрілік препараттар үшін трансгендік жануарларды жасау үшін пайдаланылған бастапқы жануарлардың қадағалануы қамтамасыз етілуі тиіс.

23. Эксперименттік мақсаттарда пайдаланылатын жануарларды қорғауға, жануарларды ұстайтын виварийлерге, жануарларды күтуге және карантинге қатысты нормативтік актілерге ерекше назар аудару керек. Биологиялық белсенді фармацевтикалық субстанциялар мен дәрілік препараттарды өндіру және сапасын бақылау үшін пайдаланылатын жануарлар ұсталатын виварийлер өндіріс және сапаны бақылау аймақтарынан бөлінуі тиіс.

24. Әртүрлі жануарлар үшін негізгі көрсеткіштер анықталуы керек, содан кейін оларды бақылау және тіркеу керек. Көрсеткіштерге жануарлардың жасы, жынысы, салмағы және денсаулығы кіруі мүмкін.

25. Шатасу қаупі мен ықтимал қауіптердің алдын алу үшін жануарларға, биологиялық агенттерге және сынақтарға қатысты сәйкестендіру жүйесі болуы керек.

Құжаттама

26. Биологиялық дәрілік препараттарды өндіру үшін бастапқы шикізат пен материалдар үшін бақылаудың, оның ішінде микробиологиялық бақылаудың қажетті көлемін қамтамасыз ету үшін дереккөз, шығу тегі, жеткізу тізбегі, өндіріс әдісі және сапаны бақылаудың қолданылатын әдістері туралы қосымша ақпарат талап етілуі мүмкін.

27. Өнімнің кейбір түрлері үшін серияға кіретін материалдардың, атап айтқанда, жоғары технологиялық дәрілік заттарды (ATMP) өндіру кезінде пайдаланылатын соматикалық жасушалардың спецификалық сипаттамасы талап етілуі мүмкін. Аутологиялық дәрілік препарат және арнайы іріктелген донордан алынған дәрілік препарат жағдайларында өнім бір серия ретінде қаралуы тиіс.

28. Өндіру кезінде адам жасушалары немесе донор тіндері пайдаланылатын дәрілік препараттар үшін бастапқы шикізат пен материалдардан бастап, оның ішінде жасушалармен немесе тіндермен байланыста болған барлық заттар туралы ақпаратты қамтитын, дәрілік препаратты қолдану орнында алынғанын растауға дейін толық бақылау қамтамасыз етілуі тиіс.Сонымен бірге, пациенттердің анонимділігі және олардың денсаулығы туралы ақпараттың құпиялылығы қамтамасыз етілуі керек.Дәрілік препараттың қадағалануын қамтамасыз ететін тиісті жазбалар дәрілік препараттың жарамдылық мерзімі аяқталған күннен кейін отыз жыл бойы сақталуы тиіс.Ерекше жағдайларда (мысалы, арнайы таңдалған донордан алынған жасушалар) пайдалану үшін арнайы дәрілік препараттардың қадағалануын қамтамасыз етуге ерекше назар аударылуы қажет. Бастапқы шикізат немесе материалдар ретінде қан компоненттерін пайдалана отырып дәрілік заттарды өндіру заңнама талаптарына сәйкес келуге тиіс. Жоғары технологиялық дәрілік заттарды (ATMP) өндіру кезінде заңнамаға сәйкес адам жасушаларының, оның ішінде гемопоэздік дің жасушаларының қадағалануы қамтамасыз етілуге керек.Қажетті кезең ішінде құжаттаманың қадағалануын және сақталуын қамтамасыз ететін іс-шаралар осындай қызметке тартылған тараптар арасындағы техникалық келісімдерге енгізілуі тиіс.

Өндірісі

29. Биологиялық заттар мен өнімдер қасиеттерінің мүмкін болатын жоғары өзгергіштігін ескере отырып, өнімнің өмірлік циклінің әртүрлі кезеңдерінде (мысалы, процесті әзірлеу кезеңінде) процестің сенімділігі мен тұрақтылығын арттыруды қамтамасыз ету қажет, осылайша оның өзгергіштігін төмендетеді және көбеюін арттырады. Қайта бағалау өнім сапасын шолу процесінде жүргізілуі керек.

30. Өсіру жағдайындағы орталар мен реактивтер, әдетте, монокультуралар болып табылатын жасушалардың немесе микроорганизмдердің өсуін қамтамасыз ететіндіктен, биожүктеменің алдын алу мен азайту және онымен байланысты эндотоксиндер метаболиттерімен ластану кепілдігі үшін сапаны бақылау стратегиясына ерекше назар аударылуы тиіс. Әдетте шағын серияларда өндірілетін жасушаларға негізделген жоғары технологиялық дәрілік заттар (ATMP) үшін әртүрлі денсаулық жағдайы бар донорлардың жасушалық дәрілік препараттары арасындағы айқаспалы контаминация қаупі белгіленген талаптар мен рәсімдерге сәйкес бақылануы тиіс.

Бастапқы шикізат және материалдар

31. Биологиялық бастапқы шикізат пен материалдардың (мысалы, жасушаларды, реагенттерді, қоректік орталарды, буферлерді, сарысуларды, ферменттерді, цитокиндерді, өсу факторларын қоректендіретін криопротекторлар) көзін, шығу тегін және жарамдылығын оларды кейіннен пайдалану үшін нақты анықтаған жөн.Егер қажетті сынақтарды жүргізу көп уақытты қажет етсе, осы сынақтардың нәтижелерін алғанға дейін бастапқы шикізатты өңдеуді бастауға рұқсат етіледі, бірақ осы бастапқы материалдарды пайдалану үшін сәйкессіздік анықталған жағдайда олардың басқа серияларға әсері ескерілуі және сапа үшін тәуекелдерді басқару қағидаттарына сәйкес тәуекелдер бағалануы тиіс.Мұндай жағдайларда дайын өнім сериясын шығаруға рұқсат беру бастапқы шикізатты сынаудың қанағаттанарлық нәтижелеріне байланысты болады.Өндірістің тиісті кезеңдеріне қойылатын талаптар негізінде барлық бастапқы материалдар сәйкестендірілуі керек.Биологиялық дәрілік препараттарға арналған қосымша басшылық нұсқаулар Тиісті өндірістік практика стандартының I бөлігінде, ал биологиялық белсенді фармацевтикалық субстанциялар үшін Тиісті өндірістік практика стандартының II бөлігінде келтірілген.

32. Бастапқы шикізат пен материалдардың жеткізу тізбегі бойынша өту кезінде контаминация қаупін бағалау кезінде жануарлардың кеуекті энцефалопатиясымен байланысты қатерге ерекше назар аудару керек. Сондай-ақ технологиялық жабдықпен немесе өніммен тікелей жанасатын материалдарға (мысалы, асептикалық процесті модельдеу үшін пайдаланылатын қоректік орталарға және өніммен жанасуы мүмкін майлау материалдарына) назар аударылуы тиіс.

33. Контаминация енгізу қаупі және дайын дәрілік препарат үшін тиісті салдарлар өндіріс сатысына тәуелді болмауы салдарынан өнімді қорғау, ерітінділерді, буферлер мен қосылатын компоненттерді дайындау үшін бақылау стратегиясын белгілеу Тиісті өндірістік практика стандартының № 1 қосымшасының тиісті тармақтарында қамтылған қағидаттар мен басшылыққа алынатын нұсқауларға негізделуі тиіс.Бастапқы материалдардың сапасын тексеру үшін, сондай-ақ жасуша негізіндегі өнімдерді асептикалық өндіру процесі үшін қажетті бақылау шаралары ерекше маңызды, мұнда түпкілікті зарарсыздандыру мүмкін емес және микробтық жанама өнімдерді жою мүмкіндігі шектеулі.Тіркеу дерекнамасында немесе клиникалық зерттеулер хаттамасында биожүктеменің рұқсат етілген түрі мен деңгейі белгіленген кезде (мысалы, белсенді фармацевтикалық субстанцияны алу сатысында), бақылау стратегиясы биожүктеменің белгіленген деңгейін ұстап тұратын тәсілдерді көздеуі тиіс.

34. Бастапқы шикізат пен материалдарды стерильдеу қажет болған жағдайда ол мүмкіндігінше термиялық әдіспен жүргізілуі тиіс. Қажет болған жағдайда биологиялық материалдарды инактивациялау үшін пайдаланылатын басқа да тиісті әдістер (мысалы, радиация және сүзу) пайдаланылуы мүмкін.

35. Басқа іс-шараларды, атап айтқанда, тірі тіндерді (жасушаларды) жеткізу кезінде мүмкін болатын биожүктемені азайту мақсатында антибиотиктерді өндірістің ерте кезеңдерінде қолдану қажет болуы мүмкін. Мүмкіндігінше мұндай іс-шаралардан аулақ болу керек, бірақ қажет болған жағдайда оларды пайдалану негізделуі қажет, ал оларды технологиялық процесте қолдану тіркеу дерекнамасында немесе клиникалық зерттеулер хаттамасында көрсетілген сатыда тоқтатылуы тиіс.

36. Биологиялық дәрілік заттар үшін бастапқы материалдар ретінде пайдаланылатын адам тіндері (жасушалары) үшін мынадай талаптарды ескеру қажет:

a) сынақтарды сатып алу, донациялау және жүргізу заңнамамен реттелуі тиіс. Бастапқы шикізатты жеткізетін мекемелер уәкілетті органдардың рұқсатын алуы тиіс. Қажетті рұқсаттардың болуы жеткізілімдерді басқару жүйесі шеңберінде тексерілуі тиіс;

b) басқа елдерден адам тіндерін (жасушаларын) импорттау жағдайларында нормативтік құқықтық актілерге баламалы сапа мен қауіпсіздікті бақылаудың тиісті стандарттары сақталуы тиіс. Сондай-ақ елеулі жағымсыз реакциялар мен күрделі жағымсыз құбылыстар туралы қадағалаудың және хабарламалардың заңнамада белгіленген талаптары сақталуы тиіс;

c) кейбір жағдайларда биологиялық дәрілік препараттар үшін бастапқы материалдар ретінде пайдаланылатын тіндермен (жасушалармен) жұмыс тіндерді алу (тексеру) жөніндегі мекемелерде (мысалы, жасушалардың бас банкін құру алдындағы бастапқы жасушалық банктерді немесе жасушалық желілерді құру үшін) жүргізіледі. Мұндай жағдайларда, заңнамаға сәйкес, жұмыстың осы кезеңдеріне жауап беретін жауапты тұлға болуы керек;

d) тіндерді алу (тексеру) жөніндегі мекеменің жауапты тұлғасы дәрілік препаратты өндірушіге жеткізу алдында тіндерді (жасушаларды) пайдалануға рұқсат береді, одан кейін бастапқы материалдарды бақылаудың стандартты рәсімдері қолданылады. Тіндерді алу (тексеру) жөніндегі мекеме жеткізетін барлық тіндерді (жасушаларды) сынау нәтижелері дәрілік препаратты өндірушіге ұсынылуы керек. Бұл ақпарат материалдарды тиісті бөлу және сақтау тәсілдерін анықтау үшін пайдаланылуы тиіс. Қажет болған жағдайда тіндерді алу (тексеру) жөніндегі мекемеден сынақ нәтижелерін алғанға дейін дәрілік препаратты өндірушіге тіндерді (жасушаларды) жеткізуге болады. Бұл тіндермен (жасушалармен) айқаспалы контаминацияны болдырмау үшін тиісті бақылау шаралары болған кезде мүмкін болады, оған тіндерді алу (тексеру) жөніндегі мекемеде жауапты тұлғаның рұқсаты алынды;

е) өндірістік алаңға адам тіндерін (жасушаларын) тасымалдау жауапты тараптар арасындағы жазбаша келісімге сәйкес жүзеге асырылуы тиіс. Өндірістік алаңдарда сақтау мен тасымалдаудың тиісті ерекше шарттарының сақталуын құжаттамалық растау болуы қажет;

f) тіндермен (жасушалармен) байланыста болған материалдарды қоса алғанда, тіндерді алу (тексеру) жөніндегі мекемеден бастап алушыға жеткізгенге дейін қадағалау талаптары сақталуы тиіс;

g) жауапты тараптар (мысалы, өндірушілер, тіндерді алу (тексеру) жөніндегі мекемелер, демеушілер, тіркеу куәліктерін ұстаушылар) арасында тараптардың әрқайсысының жауапкершілік саласын (жауапты және Уәкілетті тұлғаларды қоса алғанда) айқындайтын келісім болуы тиіс.

37. Гендік терапияға қатысты мынадай талаптарды ескеру қажет:

a) вирустық векторларды қолдана отырып өндірілген өнімдер үшін бастапқы материалдар вирустық вектор алынған компоненттер, яғни пакеттік жасушаларды трансфекциялау үшін қолданылатын негізгі вирустық тұқым немесе плазмидтер және пакеттік жасушалар желісі үшін қолданылатын жасушалардың негізгі банкі болып табылады;

b) вирустар мен вирустық векторларды қоспағанда, плазмидтерді, вируссыз векторларды және генетикалық модификацияланған микроорганизмдерді пайдалана отырып өндірілген өнім үшін бастапқы материалдар продуцент-жасушаларды, яғни плазмидтерді, иесі бактерияны және рекомбинантты микроорганизмдердің бас банкін жасау үшін пайдаланылатын компоненттер болып табылады;

c) генетикалық модификацияланған жасушалар үшін бастапқы материалдар генетикалық модификацияланған жасушаларды, яғни векторларды өндіруге арналған бастапқы материалдарды, сондай-ақ адам немесе жануарлар жасушаларын алу үшін қолданылатын компоненттер болып табылады;

d) осы Стандарттың принциптері генді беру үшін қолданылатын вектор немесе плазмид өндіру үшін қолданылатын жасушалар банкі жүйесінен бастап қолданылады.

38. Адам немесе жануар тектес жасушалар қоректендіретін жасушалар ретінде пайдаланылатын өндірістік процестер кезінде заңнама талаптарына сәйкес бақылауды қоса алғанда, осы материалдардың көздеріне, сынақтарына, тасымалдануына және сақталуына тиісті бақылау жүргізілуі ти

Себінді культуралар және жасушалар банкі жүйесі

39. Бірнеше рет қайта себу немесе генерациялардың көп саны салдарынан болуы мүмкін қасиеттердің жағымсыз өзгеруінің алдын алу үшін микроорганизмдер дақылдарынан, жасушалар дақылдарынан алынатын биологиялық белсенді фармацевтикалық субстанциялар мен дәрілік препараттарды өндіру немесе жануарлардың эмбриондарында, тіндері мен органдарында көбейту басты және жұмыс істейтін вирустық егістік дақылдары және (немесе) жасушалар банктері жүйесіне негізделуі тиіс. Мұндай жүйе жоғары технологиялық дәрілік заттардың (ATMP) барлық түрлеріне қолданылмауы мұмкін.

40. Егістік дақыл немесе жасушалар банкі мен биологиялық белсенді фармацевтикалық субстанция мен дәрілік препарат арасындағы генерация (екі еселеу, пассаж) саны тіркеу дерекнамасындағы немесе клиникалық зерттеулер хаттамасындағы спецификация талаптарына сәйкес келуі тиіс.

41. Басты және жұмыстық егістік дақылдарын қоса алғанда, егістік дақылдары мен жасушалар банкін құру өнімнің өмірлік циклін басқарудың бір бөлігі болып табылуға және тиісті жағдайларда жүргізілуге тиіс.Өндірістік орта егіс дақылдары мен жасушалар банктерінің, сондай-ақ олармен жұмыс істейтін персоналдың қауіпсіздігін қамтамасыз ету үшін тиісті бақылауда болуы тиіс.Егістік дақылдарын және жасушалар банкін құру кезінде бір аймақта немесе сол бір персоналда басқа тірі немесе жұқтыратын материалдармен (мысалы, вирустармен, жасушалардың сызықтарымен немесе штаммдарымен) бір мезгілде жұмыс істеуге жол берілмейді. Осы Стандарттың қағидаттары ғана қолданылуы мүмкін басты егістік дақылдарын немесе жасушалардың бас банкін генерациялау алдындағы сатылардың қадағалануын қамтамасыз етуге мүмкіндік беретін құжаттама қолжетімді болуға тиіс.Осы құжаттама әзірлеу кезінде пайдаланылған және өнімнің қауіпсіздігіне әсер етуі мүмкін компоненттерге (мысалы, биологиялық текті реагенттер) қатысты бастапқы көзден және егер қолданылса, гендік-инженерлік өнімді алуға дейінгі ақпаратты қамтуы тиіс.

42. Жасушалардың және басты және жұмыстық егістік дақылдарының басты және жұмыс банктері қалыптасқаннан кейін карантин және пайдалануға рұқсат беру жөніндегі рәсімдер сақталуға тиіс. Контаминанттарға қатысты тиісті біліктілік пен сынақтар жүргізілуі тиіс. Олардың одан әрі жарамдылығы кейіннен сипаттамалардың тұрақтылығымен және өнімнің кейінгі серияларының сапасымен расталуы тиіс. Егістік дақылдарының немесе жасуша банктерінің тұрақтылығы мен көбеюінің дәлелі құжатпен ресімделуі қажет. Жазбалардың мазмұны тенденцияларды (трендтерді) бағалауға мүмкіндік беруі тиіс.

43. Егістік дақылдары мен жасуша банктерін олардың контаминация немесе өзгеру қаупі аз болатындай жасау, сақтау кажет (мысалы, сұйық азотта герметикалық контейнерлерде сақтау керек). Әртүрлі егістік дақылдары мен жасуша банктері бір аймақта немесе сол бір жабдықты пайдалана отырып сақталған жағдайда материалдардың инфекциялық сипатын ескере отырып, шатастырып, айқаспалы контаминацияны болдырмау жөнінде шаралар қабылдануы тиіс.

44. Жасуша негізіндегі дәрілік заттар көбінесе шектеулі пассаждардан алынған жасушалық қорлардан жасалады. Негізгі және жұмыс істейтін жасуша банктерінің екі деңгейлі жүйесінен айырмашылығы, жасуша қорына негізделген өндірістік циклдердің саны өсуден кейін алынған аликвоттармен шектеледі және өнімнің бүкіл өмірлік цикліне қолданылмайды. Валидация хаттамасы жасуша қорының өзгеруін ескеруі тиіс.

45. Сақтауға арналған сыйымдылықтар тұмшаланып жабылуы, нақты таңбалануы тиіс; тиісті температурада ұсталуы тиіс. Сақталатын ыдыстардың құжаттық есебін жүргізу қажет. Сақтау температурасын үздіксіз тіркеу керек, ал сұйық азоты бар қондырғыларда оның деңгейін бақылау керек. Сақтау параметрлерінің белгіленген шектерден ауытқуы және кез келген қабылданған түзету және ескерту әрекеттері құжатпен ресімделуі тиіс.

46. Толық жоғалтпау үшін қорларды бөліктерге бөліп, бөлек сақтау ұсынылады. Орналасқан жерді бақылау көрсетілген талаптардың орындалуын қамтамасыз етуі тиіс.

47. Қорларды сақтау және өңдеу шарттары сол процедуралар мен параметрлерге сәйкес анықталуы керек. Егіс дақылдарын сақтау қоймасынан (жасушалар банкінен) контейнерлер алынғаннан кейін оларды қоймаға қайта қайтаруға жол берілмейді.

Жұмыс қағидаттары

48. Белгіленген мерзімділік өзгерістерді басқару кезінде дайын дәрілік препараттың сапасына, қауіпсіздігіне және тиімділігіне әсер ететін өзгерістердің кумулятивтік әсерлерін (мысалы, өндірістік процестерде) қоса алғанда, әсерлер қарастырылуы тиіс.

49. Дәрілік препараттың сапасына әсер ететін сыни операциялық (технологиялық) немесе басқа да бастапқы параметрлер айқындалуы, валидациялануы, құжатталуы және белгіленген талаптарға сәйкес ұсталуы тиіс.

50. Өндірістік аймақтарға шикізат пен материалдардың түсуін бақылау стратегиясы сапа үшін тәуекелдерді басқару қағидаттарына негізделуі тиіс. Асептикалық процестер үшін таза немесе таза және оқшауланған аймаққа түсетін ыстыққа төзімді шикізат пен материалдар мүмкіндігінше оларға өтетін автоклав немесе құрғақ ыстық ауалы шкафы арқылы түсуі тиіс. Ыстыққа төзімді емес шикізат пен материалдар ауа шлюздері арқылы есіктерді бұғаттай отырып, жоғарғы бетін тиімді санитарлық өңдеу рәсімдеріне ұшырауы тиіс. Егер оларда таза аймаққа өту үшін қажетті сатылар санына сәйкес келетін орамалар саны болса және оның жоғарғы бетіне санитарлық өңдеу жолымен тиісті сақтық шараларын сақтай отырып, әуе шлюзі арқылы енгізілетін болса, заттар мен материалдарды басқа жерде стерильдеуге рұқсат етіледі,

51. Қоректік ортаның өсу қасиеттері олардың болжамды пайдалануға жарамдылығын дәлелдеу үшін расталуы керек. Қоректік орта мүмкіндігінше орнында зарарсыздандырылуы керек. Газдарды, қоректік орталарды, қышқылдарды немесе сілтілерді, көбікті сөндіргіштерді және т.б. жоспарлы беру кезінде ферментерлерге мүмкіндігінше беру желісіне салынған стерильдеулайтын сүзгілерді пайдалану керек.

52. Ферментерлер мен басқа да ыдыстарға заттарды немесе дақылдарды қосу, сондай-ақ олардан сынама алуды контаминацияны болдырмау үшін мұқият бақыланатын жағдайларда жүргізу қажет. Қоспаларды енгізу немесе сынамаларды алу кезінде ыдыстардың дұрыс жалғануын бақылау қажет.

53. Қажет болған жағдайда серияларды өндіру жөніндегі жазбаларға бақылау нәтижелерін енгізе отырып, кейбір өндірістік процестерге (мысалы, ферментацияға) тұрақты бақылау жүргізу керек. Үздіксіз өсіру әдісін қолдана отырып өндіру кезінде осындай өндірістік әдісті таңдау нәтижесінде пайда болатын сапаны бақылауға қойылатын арнайы талаптарға назар аудару керек.

54. Өнімдерді центрифугалау және араластыру процестері аэрозольдердің пайда болуына әкелуі мүмкін, сондықтан айқаспалы контаминацияны болдырмау үшін бұл процестерді оқшауланған аймақтарда жүргізу керек.

55. Кездейсоқ, әсіресе тірі микроорганизмдердің таралуы кезінде шұғыл қауіпсіздік шаралары қабылдануы тиіс. Микроорганизмдердің әрбір түрі немесе тобы үшін деконтаминация бойынша арнайы іс-шаралар көзделуі тиіс. Бір түрдегі бактериялардың әртүрлі штаммдарын немесе өте ұқсас вирустарды қолданған кезде бұл процедура деконтаминация үшін тиісті агентке (агенттерге) төзімділікте елеулі айырмашылықтар болмаған кезде тек бір штаммға немесе вирусқа қатысты валидациялануы мүмкін.

56. Егер өндіру және бақылау үшін пайдаланылатын материалдар, сондай-ақ қағаз ақпарат тасығыштары анық контаминацияланған (мысалы, төгілген сұйықтықтар, аэрозольдер немесе ықтимал қауіпті микроорганизмдер) болып табылса, олар тиісінше дезинфекциялануы тиіс немесе ақпараттың қағаз тасығыштарындағы ақпарат өзге де тәсілдермен берілуі тиіс.

57. Өндіріс барысында вирустарды инактивациялау немесе жою кезінде өңделмеген өнім тарапынан өңделген өнімді қайта контаминациялауға қарсы шаралар қабылдау қажет.

58. Реагенттерді қосу арқылы активтендірілетін өнімдер үшін (мысалы, вакциналарды өндіру процесінде микроорганизмдер) үрдіс тірі микроорганизмдердің толық инактивациясына кепілдік беруі тиіс. Дақыл мен инактивациялаушы агентті мұқият араластырғаннан кейін өніммен жанасатын, дақылмен байланыста болған барлық жоғарғы беттері ескерілуі тиіс.

59. Хроматографиялық әдістерді қолдану кезінде әртүрлі жабдықтар қолданылады. Сапа үшін қауіптерді басқару қағидаттары сорбенттерді, колонкалар корпустарын және басқа да жабдықтарды бақылау стратегиясын әзірлеу кезінде оларды кампаниялар режимінде немесе бірнеше дәрілік препараттарды өндіруге арналған үй-жайларда өндіру үшін пайдалану кезінде сақталуы тиіс. Әртүрлі технологиялық сатыларда бірдей сорбенттерді пайдалану ұсынылмайды. Колонкаларды зарарсыздандырудың немесе дезинфекциялаудың қолайлы өлшемдерін, жұмыс жағдайларын, қалпына келтіру әдістерін, қызмет ету мерзімін және әдістерін белгілеу керек.

60. Сәулеленген жабдықтар мен материалдарды пайдалануға қатысты қосымша нұсқаулықтар Тиісті өндірістік практика стандартының № 12 қосымшасында келтірілген.

61. Контейнерлердің толтырылғаннан кейін олардың тұтастығы мен тығыздығына кепілдік беретін жүйе болуы керек және егер өнім немесе аралық өнім ерекше қауіп төндірсе, кез-келген ағып кету немесе шашылу (төгілу) жағдайында рәсімдер қарастырылуы керек. Құю және өлшеп-оралған жөніндегі операциялар үшін өнімді белгіленген шектерде (мысалы, уақыт және/немесе температура) ұстап тұруды қамтамасыз ететін шарттарды сақтау бойынша рәсімдер болуы тиіс.

62. Биологиялық агенттері бар контейнерлермен (ампулалармен, флакондармен және т.б.) жұмыс басқа дәрілік препараттардың контаминациясын немесе тірі агенттердің өндірістік немесе қоршаған ортаға енуін болдырмайтындай етіп жүргізілуі тиіс. Аталған тәуекелдерді басқаруға қатысты шешім қабылдау үшін осындай организмдердің өміршеңдігі және олардың биологиялық жіктелуі (патогенділік тобы) назарға алынуы тиіс.

63. Қаптамаға заттаңбаларды дайындауға, басып шығаруға, сақтауға және енгізуге, оның ішінде бастапқы (ішкі) және қайталама (тұтынушылық) қаптамаға пациент-спецификалық препараттар (өнімдер) үшін немесе генетикалық инженерия әдістерін пайдалану туралы арнайы ақпаратты енгізуге тиісті назар аудару керек. Егер жоғары технологиялық дәрілік заттар (ATMP) аутологиялық қолдануға арналған болса, заттаңбада пациенттің бірегей сәйкестендіргіші және "тек аутологиялық қолдану үшін" деген жазу көрсетілуі тиіс. Егер қайталама (тұтынушылық) қаптама болмаса, бұл ақпарат бастапқы (ішкі) қаптамада көрсетілуі тиіс.

64. Сақтаудың өте төмен температурасын пайдаланған жағдайда таңбалаудың пайдаланылатын температураға төзімділігі расталуы тиіс.

65. Өнім сапасы үшін маңызы бар донордың (адамның немесе жануардың) денсаулық жағдайы туралы ақпарат сатып алудан кейін қол жетімді болған кезде, бұл кері қайтарып алу рәсімдерінде ескерілуі тиіс.

Сапаны бақылау

66. Өндіріс процесіндегі бақылау басқа дәрілік препараттарға қарағанда биологиялық белсенді фармацевтикалық субстанциялар мен дәрілік препараттар сапасының тұрақтылығын қамтамасыз ету үшін аса маңызды болып табылады. Операцияаралық бақылау дайын өнімнің сапасы үшін маңызды болып табылатын жағдайларды бақылау мақсатында өндірістің тиісті сатыларында жүзеге асырылуы тиіс.

67. Аралық өнімдерді ұзақ уақыт (күн, апта немесе одан да ұзақ) сақтауға болатын жағдайларда, өндіріс процесінде ең көп сақтау кезеңі бар аралық өнімдерден өндірілген дайын өнім серияларының тұрақтылығын сынаудың ағымдағы бағдарламасына қосу мүмкіндігі қарастырылуы тиіс.

68. Шектеулі мөлшерде қол жетімді болуы мүмкін жасушалардың белгілі бір типтері үшін (мысалы, жоғары технологиялық дәрілік заттарды (ATMP) өндіруде пайдаланылатын аутологиялық жасушалар) және егер бұл тіркеу дерекнамасына жол берілген жағдайда сынақ жүргізу және бақылау үлгілерін сақтау тәртібі өзгертілуі мүмкін, ол құжатпен ресімделеді.

69. Жоғары технологиялық жасушалық дәрілік заттарға қатысты стерильділікке арналған тестілер бактериялар мен саңырауқұлақтармен контаминацияның жоқтығының дәлелдемесін алу үшін, сондай-ақ өсірудің арнайы шарттарын талап ететін организмдерді (қажет болған жағдайда) табу мүмкіндігі үшін антибиотиктерден бос жасуша дақылдарында немесе жасуша банктерінде жүргізілуі тиіс.

70. Тиісті бақылау стратегиясы жарамдылық мерзімі қысқа (14 күнге дейін) биологиялық дәрілік препараттарды өндіру үшін жүзеге асырылуы тиіс, олар үшін дайын өнімнің барлық партиясының сапасына сынақтар жүргізу аяқталғанға дейін серия шығару талап етіледі (мысалы, стерильділігін зерттеу). Мұндай бақылау дәрілік препараттың қасиеттерін және өндірістік процесті терең түсінуге негізделуі тиіс және бастапқы шикізат пен материалдардың бақылауы мен өзіне тән қасиеттерін назарға алуы тиіс. Өндірістік және талдамалық деректерді бағалауға тартылған жекелеген қызметкерлердің міндеттерінің тізбесін қамтитын бүкіл шығару рәсімінің нақты және толық сипаттамасы болуы қажет. Үрдістерді (трендтерді) бағалауға мүмкіндік беретін жазбаларды жүргізуді қоса алғанда, сапаны қамтамасыз ету жүйесінің тиімділігін үздіксіз бағалау жүргізілуі тиіс. Егер дайын дәрілік препараттың қысқа жарамдылық мерзіміне байланысты сынақ жүргізу мүмкін болмаған жағдайда сериялардың сәйкестігін алдын ала растауды жүргізуге мүмкіндік беретін тиісті нәтижелерді алудың баламалы әдістері (мысалы, жылдам микробиологиялық әдістер) көзделуі тиіс. Сәйкестікті растау және серияны шығару рәсімі екі және одан да көп сатыларды жүзеге асыру жолымен жүргізілуі мүмкін:

а) жауапты тұлғаның өндіріс жағдайларына, стандартты рәсімдерден барлық ауытқуларға және Уәкілетті тұлғаның өнім сериясын шығаруға бастапқы рұқсат беруі үшін қолда бар талдамалық нәтижелерге енгізілуі тиіс серияларды өндіру процесіне қатысты жазбаларды және өндірістік орта мониторингінің нәтижелерін (қажет болған жағдайда) бағалауы;

b) Уәкілетті тұлғаның соңғы Талдамалық сынақтардың нәтижелерін және серияның белгіленген талаптарға сәйкестігін қорытынды растау үшін басқа да қолжетімді ақпаратты бағалауы.

Өзіндік ерекшелік шегінен шығатын сынақтар нәтижелерін алған жағдайда қажетті іс-шараларды (медицина қызметкерлерімен өзара іс-қимылды қоса алғанда) сипаттайтын рәсім көзделуі тиіс. Мұндай жағдайлар толық көлемде тексерілуі тиіс. Мұндай жағдайлардың қайталану мүмкіндігін болдырмауға бағытталған тиісті түзету және ескерту әрекеттері жазбаша құжат нысанында тіркелуі тиіс.

B бөлімі. Өнімнің жекелеген түрлері жөніндегі арнайы нұсқаулық

B1. Жануарлардан алынатын дәрілік препараттар

Бұл бөлім жануарлардан алынатын материалдарға, оның ішінде мал сою алаңы секілді мекемелерден алынған материалдарға қатысты қолданылады. Жеткізу тізбектері кең және күрделі болуы мүмкін болғандықтан, сапа үшін тәуекелдерді басқару қағидаттарына негізделген бақылау құралдары қолданылуы керек. Бұл ретте белгілі бір сатыларда тиісті сынақтар жүргізуді қоса алғанда, фармакопеялық талаптарды ескеру қажет. Әдетте, жеткізу схемасының жеткілікті толық сипаттамасын қоса алғанда, жеткізу тізбегінің әрбір қатысушысының рөлін нақты көрсете отырып, жеткізу тізбегінің қадағалануын қамтамасыз ететін тиісті құжаттама жүргізілуі тиіс.

1. Адам үшін қауіпті жануарлар ауруларының мониторингі бағдарламаларының болуы қажет (ветеринариялық куәландыру). Қауіп факторларын бағалау кезінде мемлекет аумағында аурудың таралуына қатысты сенімді көздердің хабарламалары назарға алынуы тиіс. Әлемде жануарлардың аурушаңдығы мониторингін жүзеге асыратын ұйымдардың бірі Халықаралық эпизоотиялық бюро болып табылады. Хабарламалар жануарлардың денсаулық жағдайын тексеру туралы ақпаратпен және мемлекеттік және жергілікті деңгейдегі бақылау бағдарламасымен (бағдарламаларымен) сүйемелденуі тиіс. Соңғысына жануарлар алынған көздерді (мысалы, фермалар немесе мал қоралары) бақылау және жануарларды мал сою орнына тасымалдау кезінде бақылау шаралары кіреді.

2. Мал сою орындары оларды жануарлар тіндерін жеткізушілер ретінде пайдаланған кезде заңнама талаптарына сәйкес болуы тиіс. Уәкілетті органдардың жемшөп қауіпсіздігі мен сапасы талаптарының сақталуын және жануарлар мен өсімдіктерге қатысты заңнамаға сәйкестігін растайтын есептері назарға алынуы тиіс.

3. Мал сою орындары секілді ұйымдардағы бастапқы шикізат пен материалдарды бақылау жөніндегі іс-шаралар персоналдың кәсіби даярлығының қанағаттанарлық деңгейін, материалдардың қадағалануын, бақылау мен тұрақтылықты қамтамасыз ету үшін сапаны басқару жүйесінің белгілі бір элементтерін қамтуы тиіс. Бақылаудың тиісті деңгейін қамтамасыз ету шартымен заңнамада көзделмеген шаралар қолданылуы мүмкін.

4. Материалдардың сапасына әсер ететін араласулардың алдын алуды қамтамасыз ететін немесе кем дегенде бастапқы материалдарды немесе шикізатты өндірістік тізбек немесе жеткізу тізбегі бойынша жылжыту кезінде осындай іс-шараларды өткізу туралы ақпарат беретін бастапқы шикізат пен материалдарды бақылау жөніндегі іс-шаралар көзделуі тиіс. Көрсетілген іс-шаралар материалдарды бастапқы жинау орындарынан ауыстыруға, ішінара және толық тазарту жүргізуге, сақтау, жинақтау, орналастыру және делдалдарда болуға қатысты жүргізілуі тиіс. Өнімнің қадағалануын қамтамасыз ететін жүйе шеңберінде жүргізілген іс-шараларды, оларға байланысты кез келген бұзушылықтарды, тергеулер мен қабылданған шараларды тіркеуді қоса алғанда, түбегейлі тіркеуді жүргізген жөн.

5. Өндірістің әртүрлі кезеңдерінде материалдарды бақылау талаптарының сақталуын растайтын бастапқы шикізат пен материалдарды жеткізушілердің тұрақты аудиттері жүргізілуі керек. Оқиғалардың маңыздылығына сәйкес мұқият жүргізілген оқиғаларды тексеру туралы толық құжаттама болуы тиіст. Тиімді түзету және ескерту әрекеттерін қамтамасыз ететін жүйелер болуы қажет.

6. Ксеногендік жасушалық дәрілік препараттарды өндіру үшін пайдаланылатын тіндер (жасушалар) мен органдар тек басқа жануарлардан оқшауланған тұтқында ұсталатын және осы мақсаттар үшін арнайы өсірілген жануарлардан алынуы тиіс. Жабайы жануарлардың тіндерін (жасушаларын) және органдарын немесе мал сою алаңынан алынған жануарларды, сондай-ақ негізін қалаушы жануарлардың тіндерін (бөгде текті генді алып жүретін жануарлар ағзасы) пайдалануға жол берілмейді. Жануарлардың денсаулық жағдайына қатысты бақылау және құжаттама жүргізу керек.

7. Ксеногендік жасушалық терапия кезінде жануарлар жасушаларын жеткізуге және сынауға қатысты тиісті ұсынымдар сақталуы тиіс. Ксеногендік дәрілік препараттарға қатысты талаптар тиісті актілермен көзделеді.

B2. Аллергендердің дәрілік препараттары

Материалдар табиғи көздерден алу немесе рекомбинантты ДНҚ технологиясын қолдану арқылы шығарылуы мүмкін:

1. Бастапқы материалдарды жеткізу сәйкестігіне кепілдік беру үшін қажетті мәліметтерді қамтитын олардың сипаттамасы болуы тиіс (мысалы, жалпы қабылданған және ғылыми атауы, шығу тегі, табиғаты, контаминанттар мазмұнының шектері, осындай материалдарды алу әдісі). Жануарлар материалдары дені сау жануарлардан алынуы керек. Аллергендерді алу үшін қолданылатын колониялар үшін (мысалы, кенелер, жануарлар) биологиялық қауіпсіздікті қамтамасыз ететін тиісті бақылау жүйесі болуы керек. Аллергендердің дәрілік препараттары олардың сапасын қамтамасыз ететін тиісті жағдайларда сақталуы тиіс.

2. Алдын ала өңдеуді, экстракцияны, сүзуді, диализді, концентрацияны немесе лиофилизацияны қамтитын технологиялық процестің кезеңдері түбегейлі сипатталуы тиіс.

3. Аллергендердің модификацияланған сығындыларын (мысалы, аллергоидтар, конъюгаттар) өндіру үшін қолданылатын модификация процестері тиісті құжаттамада сипатталуы керек. Технологиялық процестегі аралық өнімдер сәйкестендірілуі және бақылануы тиіс.

4. Аллергендер сығындыларының қоспалары бір көзден алынған бастапқы материалдардың жеке сығындыларынан дайындалуы керек. Әрбір жеке сығынды жеке белсенді фармацевтикалық субстанция ретінде анықталуы керек.

B3. Жануарлардың иммундық сарысуларының дәрілік препараттары

1. Биологиялық текті антигендерді олардың сапасына, жанама агенттердің болмауының тұрақтылығына кепілдік беру үшін бақылауға ерекше назар аударылуы тиіс. Жануарларды иммундау үшін пайдаланылатын материалдарды дайындау (мысалы, антигендерді, гаптен-тасымалдаушыларды, адъюванттарды, тұрақтандырушы агенттерді пайдалану (енгізу) және мұндай материалдарды тікелей иммундау алдында сақтау жазбаша құжат нысанында қабылданған рәсімдерге сәйкес жүргізілуі тиіс.

2. Иммундау, қанды зерттеу және қан алу рәсімдері тіркеу деректеріне сәйкес жүргізілуі тиіс.

3. Антиденелердің субфрагменттерінен дәрілік препараттарды өндіру шарттары(мысалы, Fab және F (ab')2 антигенінің байланыстыру учаскелері) және одан арғы кез келген модификациялар валидацияланған және бекітілген параметрлерге сәйкес болуы тиіс. Егер өндірісте қолданылатын ферменттер бірнеше компоненттерден тұрса, олардың тұрақтылығы қамтамасыз етілуі керек.

B4. Вакциналар

1. Құс эмбриондарын пайдалану кезінде оларды алу үшін пайдаланылатын барлық отардың денсаулығы қамтамасыз етілуі керек (нақты патогендерден босатылған отарға және сау отарға).

2. Аралық өнімдерді сақтау үшін пайдаланылатын контейнерлердің бүтіндігін және оларды сақтау уақытын валидациялау жүргізілуі тиіс.

3. Құрамында тірі биологиялық агенттер бар аймақтарда құрамында белсенділігі жойылған дәрілік препараттар бар ыдыстарды ашуға және олардан Сынама алуға тыйым салынады.

4. Аралық немесе дайын өнімді өндіру процесінде белсенді компоненттерді, адъюванттар мен қосымша заттарды қосу кезектілігі технологиялық нұсқаулықтарға сәйкес келуі тиіс.

5. Биологиялық қауіптіліктің жоғары деңгейі берілген микроорганизмдерді (мысалы, пандемиялық штаммдар) өндіру немесе сынау үшін пайдаланған жағдайда қажетті оқшаулау шаралары қамтамасыз етілуі тиіс. Тиісті уәкілетті органнан көрсетілген іс-шараларды жүргізуге рұқсаттың құжаттық растамасы алынуға тиіс. Көрсетілген құжаттама жазбаша құжат түрінде қабылдануы және тексеру үшін қол жетімді болуы тиіс.

B5. Рекомбинантты өнімдер

1. Белгілі бір диапазонда рұқсат етілген қоспалары бар дәрілік препарат қасиеттерінің тұрақтылығын қамтамасыз ету үшін жасушалардың өсуі, ақуыз экспрессиясы және тазарту кезінде технологиялық процестердің валидацияланған шарттары сақталуы тиіс. Өндірісте қолданылатын жасушалардың белгілі бір түрлерінде вирустық контаминацияның болмауын қамтамасыз ету үшін қосымша шаралар қажет болуы мүмкін. Өндірісі өсіру кезінде жасушалардың бірнеше рет жиналуын көздейтін дәрілік препараттар үшін оның ұзақтығы бекітілген шектерде болуы тиіс.

2. Негізгі продуцент ақуыздарынан, нуклеин қышқылдарынан, көмірсулардан, вирустардан және басқа қоспалардан тазарту процестері белгілі бір валидацияланған шектерде жүргізілуі керек.

B6. Моноклоналды антиденелердің дәрілік препараттары

1. Моноклоналды антиденелерді тышқан немесе адам гибридінен немесе рекомбинантты ДНҚ технологиясымен шығаруға болады. Дәрілік препараттың қауіпсіздігі мен сапасын қамтамасыз ету үшін бастапқы жасушаларға (оның ішінде оларды пайдаланған жағдайда қоректендіретін жасушаларға) және гибридоманы (жасушалар желісін) жасау үшін пайдаланылатын бастапқы материалдарға қатысты бақылау бойынша тиісті іс-шаралар жүргізілуі тиіс. Бұл іс-шаралар бекітілген шектерде жүргізілетініне көз жеткізу керек. Дәрілік препаратта вирустардың жоқтығын дәлелдеуге ерекше назар аудару керек. Бір технологиялық негізде өндірілген дәрілік препараттардың жарамдылығын дәлелдеу үшін олардың біреуін сынау кезінде алынған деректерді пайдалануға болады.

2. Өндірістік процестің аралық және соңғы сатысындағы өлшемдер бақыланатындығы және бекітілген шектерде екендігі тексерілуі керек.

3. Антиденелердің субфрагменттерін (мысалы, Fab, F(ab')2, scFv) және кез келген басқа модификацияларды (мысалы, радиоактивті белгілерді енгізу, конъюгация, химиялық байланыстыру үшін) дайындауға арналған өндірістік жағдайлар валидацияланған параметрлерге сәйкес келуі тиіс.

B7. Трансгендік жануарлардың дәрілік препараттары

Трансгендік көзден алынған бастапқы материалдың тұрақтылығын қамтамасыз ету стандартты трансгендік емес биотехнологиялық көздерді қолданғаннан гөрі проблемалы болып табылады. Демек, сериядан серияға дейін дәрілік препараттың барлық қасиеттерінің тұрақтылығын дәлелдеу үшін жоғары талаптар сақталуы тиіс.

1. Биологиялық дәрілік препараттарды өндіру үшін жануарлардың әртүрлі түрлері пайдаланылуы мүмкін, оның ішінде биологиялық сұйықтықтарды (мысалы, сүт) алу және тазарту жүргізілуі мүмкін. Жануарлардың нақты және ерекше белгілері болуы керек. Бастапқы сәйкестендіру маркері жоғалған жағдайда қайталанатын шаралар көзделуі тиіс.

2. Жануарларды ұстау және күту шарттары жануарлардың патогендік агенттермен және зооноздармен ең аз байланысын қамтамасыз етуі керек. Қоршаған ортаны қорғаудың тиісті шаралары әзірленуі тиіс. Құжаттамаға тиісті жазба енгізе отырып, жануарлардың денсаулығын бақылау бағдарламасы әзірленуі тиіс. Сондай-ақ кез келген инциденттер тексерілуі және олардың жануарды және бұрын алынған өнім серияларын одан әрі пайдалану мүмкіндігіне әсері анықталуы тиіс. Жануарларды емдеу үшін қолданылған кез келген дәрілік препараттар өндірілетін дәрілік препараттың контаминациясына әкелмейтініне көз жеткізу керек.

3. Негізін қалаушы жануардан өндіріс үшін пайдаланылатын жануарларға дейінгі асыл тұқымды құжаттама болуы керек. Жануарлардың әртүрлі трансгендік сызықтарынан алынған материалдарды араластыруға тыйым салынады, өйткені олар әртүрлі жануарлардың негізін қалаушылардан шыққан.

4. Материалдарды алу жүргізілетін жағдайлар тіркеу деректері мен клиникалық зерттеулердің хаттамасына сәйкес келуі тиіс. Материалды алу кестесі және жануарлар дәрілік препаратты өндіру процесінен шығарылуы мүмкін жағдайлар бекітілген рәсімдер мен қолайлылық өлшемдеріне сәйкес болуы тиіс.

B8. Трансгендік өсімдіктердің дәрілік препараттары

Трансгендік көзден алынған бастапқы материалдың тұрақтылығын қамтамасыз ету стандартты трансгендік емес биотехнологиялық көздерді қолданғаннан гөрі проблемалы болып табылады. Демек, сериядан серияға дейін дәрілік препараттың барлық қасиеттерінің тұрақтылығын дәлелдеу үшін жоғары талаптар сақталуы тиіс.

1. Бас және жұмыс трансгендік банктердің өсімдік тектес бөгде материалдармен және тиісті бөгде агенттермен контаминациялануын болдырмау үшін іс-шаралардың алдындағы немесе осы қосымшаның а бөлігінде көрсетілген іс-шаралардан кейінгі қосымша шаралар қажет болуы мүмкін. Генерациялардың белгілі бір саны бойына геннің тұрақтылығына бақылау жүргізілуі тиіс.

2. Әр түрлі өсімдік дақылдарынан егіннің тұрақты болуын қамтамасыз ету үшін мұндай өсімдіктер нақты және ерекше таңбаға ие болуы керек және олардың негізгі сипаттамалары көрсетілуі керек. Атап айтқанда, мәдениетке кіретін өсімдіктердің денсаулық жағдайын оларды өсіру кезеңінде белгілі бір кезеңділікпен бақылау керек.

3. Дақылдарды қорғау үшін сақтық шаралары белгіленуі керек. Мүмкіндігінше оларды микробиологиялық агенттердің контаминациясын және басқа түрдегі өсімдіктердің кросс-контаминациясын азайту керек. Пестицидтер мен тыңайтқыштар сияқты материалдармен дәрілік препараттың контаминациясын болдырмау үшін шаралар қабылдануы тиіс. Құжаттамаға тиісті жазбалар енгізіле отырып, мониторинг бағдарламасы әзірленуі тиіс, сондай-ақ кез келген инциденттер тексерілуі және олардың мәдениетті өндірістік процесте одан әрі пайдалану мүмкіндігіне әсері анықталуы тиіс.

4. Өсімдіктерді өндірістік процестен шығаруға болатын жағдайларды анықтайтын жағдайлар нақты анықталуы керек. Өнімді тазалау рәсіміне кедергі келтіруі мүмкін материалдар (мысалы, негізгі белоктар) үшін қолайлылық шегін белгілеу керек. Нәтижелер бекітілген нормалар шегінде екендігі расталуы тиіс.

5. Дәрілік препараттың сапалық сипаттамаларына, сондай-ақ рекомбинантты ақуыздың өндірістік шығысына әсер етуі мүмкін қоршаған орта жағдайлары (температура, жаңбыр) құжатпен ресімделуі тиіс (себу уақытынан бастап, өсіру бойына және жиналған материалдарды жинау және аралық сақтау сәтіне дейін). Осы құжаттаманы ресімдеу кезінде заңнамаға сәйкес өсімдіктерді тиісінше өсіру және жинау ережелерінде көрсетілген қағидаттар ескерілуі тиіс.

B9. Гендік терапияның дәрілік препараттары

Гендік терапия препараттарының бірнеше түрлері бар (рекомбинантты нуклеин қышқылдарының тізбегі бар гендік терапия препараттары немесе генетикалық түрлендірілген микроорганизм немесе вирус және генетикалық түрлендірілген жасушалары бар гендік терапия препараттары), олар осы бөлімде қамтылған. Жасушалар негізіндегі гендік терапияның дәрілік препараттарына қатысты осы қосымшаның В бөлімінің В10 бөлімінде жазылған кейбір ережелер қолданылуы мүмкін.,

1. Гендік терапияның дәрілік препараттарын өндіру үшін пайдаланылатын жасушалар адамдардан (аутологиялық немесе аллогендік) немесе жануарлардан (ксеногендік) алынғандықтан, олардың жанама агенттермен контаминациялану қаупі жоғары. Жұқтырған донорлардан алынған аутологиялық материалдарды оқшаулау үшін ерекше іс-шаралар көзделуі тиіс. Мұндай бастапқы материалдар үшін, сондай-ақ криопротекторлар, қоректік орталар, жасушалар мен векторлар үшін бақылау және сынақ іс-шараларының сенімділігі сапа үшін қауіптерді басқару принциптеріне негізделуі тиіс және тіркеу деректеріне сәйкес келуі тиіс. Вирустық векторларды өндіру мен бақылау және сынақ іс-шараларын жүргізу үшін құрылған жасушалық желілер де сапа үшін тәуекелдерді басқару қағидаттарына негізделуі тиіс. Қажет болған жағдайда вирустық егу дақылдары мен жасуша банктерінің жүйелері пайдаланылуы тиіс.

2. Қоспалардың, сыртқы агенттердің және Кросс-контаминацияның ықтимал құрамына генетикалық материалдың табиғаты, Вектор түрі (вирустық немесе вирустық емес) және жасуша түрі сияқты факторлар әсер етеді, бұл қауіпті азайтудың жалпы стратегиясын жасау кезінде ескерілуі керек. Осы стратегияға сүйене отырып, технологиялық процесс жасалуы керек, Өндірістік және қоймалық бөлмелер мен жабдықтар жобалануы керек, тазарту және деконтаминация процедуралары, сондай-ақ орау, таңбалау және сату процедуралары жасалуы керек.

3. Гендік терапияның дәрілік препараттарын өндіру және сынау дайын дәрілік препараттың қауіпсіздігі мен сапасының ерекше мәселелерін және пациенттер мен персоналдың қауіпсіздігі мәселелерін шешуді талап етеді. Персоналдың, қоршаған ортаның және пациенттердің қауіпсіздігін қамтамасыз ету үшін тәуекелдерді басқаруға негізделген тәсіл қолданылуы тиіс, сондай-ақ биологиялық қауіптіліктің белгіленген мәртебесіне сәйкес бақылау шаралары қабылдануы тиіс. Қауіпсіздікті қамтамасыз ету жөніндегі шаралар заңнама талаптарына, қажет болған жағдайда халықаралық құқық талаптарына сәйкес келуге тиіс.

4. Персоналдың қозғалысы (сапаны бақылаумен айналысатын персоналды және қызмет көрсететін персоналды қоса алғанда) және сақталатын және сыналатын материалдар ағынын (мысалы, бастапқы материалдар, өндірісішілік бақылауға арналған үлгілер, дайын дәрілік препараттың үлгілері және өндірістік ортаның сынамалары) сапа үшін қауіптерді басқару қағидаттары негізінде ұйымдастырылуы тиіс. Мүмкіндігінше бұл ретте бір бағытты ағындар пайдаланады. Әртүрлі генетикалық түрлендірілген ағзалары бар аймақтар мен генетикалық түрлендірілген ағзалары бар аймақтар арасындағы орын ауыстыру ескерілуі тиіс.

5. Үй-жайлар мен жабдықтарды жобалау кезінде дәрілік препаратты өндіру кезінде пайдаланылатын деконтаминация немесе организмдерден тазарту үшін талап етілетін барлық арнайы рәсімдер ескерілуі тиіс. Мүмкіндігінше, өндірістік ортаның жай-күйін мониторингтеу бағдарламасы өсіру жүргізілген спецификалық микроорганизмдердің болуын анықтау әдістерімен толықтырылуы тиіс.

6. Репликацияға қабілеті шектеулі вирустық векторларды пайдалану кезінде репликацияға қабілетті рекомбинантты векторлардың туындауына әкелуі мүмкін жабайы түрдегі вирустардың түсуін болдырмау бойынша шаралар қабылдануы тиіс.

7. Тірі микроорганизмдердің күтпеген шығарындылары жағдайына арналған авариялық іс-шаралар жоспары көзделуі тиіс. Көрсетілген жоспар микроорганизмдерді оқшаулау, операторларды қорғау, жинау, деконтаминация жүргізу және пайдалануды қауіпсіз қалпына келтіру жөніндегі әдістер мен рәсімдердің сипаттамасын қамтуы тиіс. Шығарындының тікелей жақын орналасқан дәрілік препараттарға және осындай шығарындыға ұшыраған аймақтардағы кез келген басқа дәрілік препараттарға әсері бағалануы тиіс.

8. Вирустық векторларды өндіруге арналған үй-жайларды басқа аймақтардан бөлу үшін шаралар көзделуі тиіс. Бөлу үшін қолданылатын шаралардың тиімділігі дәлелденуі керек. Барлық жерде, қажет болса, жабық жүйелерді пайдалану керек. Үлгілерді іріктеу, қоспалар енгізу және материалдарды беру кезінде вирустық материалдың шығарылуының алдын алуға тиіс.

9. Бір аймақта гендік терапияның әртүрлі векторларын қатар өндіруге жол берілмейді. Бір учаскеде вирусқа қарсы векторларды бір мезгілде өндіру сапа үшін қауіптерді басқару қағидаттарына сәйкес бақылануы тиіс. Компаниялар арасындағы ауысу процедураларының тиімділігі көрсетілуі керек.

10. Дәрілік препараттың бастапқы сатылардан (плазмидтер, мақсатты гендер және реттеушілік реттілік, жасуша банкілері, сондай-ақ вирустық немесе вирусқа қарсы векторлар қоры) және дайын дәрілік препаратқа дейін қадағалануын қамтамасыз ету үшін векторлар мен генетикалық түрлендірілген жасушалар өндірісінің егжей-тегжейлі сипаттамасы болуы тиіс.

11. Құрамында генетикалық түрлендірілген организмдер бар немесе олардан тұратын дәрілік препараттарды тасымалдау заңнама талаптарына сәйкес жүзеге асырылуы тиіс.

12. Ағзадан тыс жүргізілетін гендердің реципиент жасушаларға ауысуына келесі талаптар қойылады:

а) Тасымалдау процесі осы әрекеттерге арналған және оқшаулаудың тиісті деңгейі бар үй-жайларда жүргізілуі тиіс;

b) Әртүрлі пациенттерден алынған айқаспалы контаминация және жасушаларды араластыру мүмкіндігін азайту үшін шаралар (осы қосымшаның А бөлігінің 10-тармағының талаптарын қоса алғанда) қабылдау қажет. Сондай-ақ валидацияланған тазалау рәсімдерін пайдалану көзделуі тиіс. Әртүрлі вирустық векторларды бір мезгілде пайдалану сапа үшін қауіптерді басқару принциптеріне сәйкес бақылануы тиіс. Генетикалық түрлендірілген жасушаларды шығару үшін кейбір вирустық векторларды (мысалы, ретро және лентивирустар) оларда репликацияға қабілетті бөгде вектордың жоқтығын дәлелдегенге дейін пайдалануға рұқсат етілмейді;

c) бақылау талаптары сақталуға тиіс. Жасушалық шикізаттан бастап дайын дәрілік препараты бар контейнерге дейін өнім сериясын нақты анықтау қажет;

d) өндіру кезінде ген жеткізудің биологиялық емес құралдары пайдаланылатын дәрілік препараттардың физикалық-химиялық қасиеттері зерттелуі және құжатпен расталады.

B10. Соматикалық жасушалармен емдеудің дәрілік препараттары және тіндік инженерияның дәрілік препараттары

Гендік терапияның дәрілік препараттары ретінде айқындалмаған генетикалық түрлендірілген жасушалардың дәрілік препараттары үшін осы қосымшаның В9-бөлімінің кейбір ережелері де қолданылуы мүмкін.

1. Дәрілік препараттарды өндіру үшін мүмкіндігінше рұқсат етілген көздер (мысалы, рұқсат етілген дәрілік заттар немесе еуропалық стандарттарға сәйкестігін білдіретін СЕ таңбасы бар медициналық бұйымдар) қосымша материалдар (атап айтқанда, жасушалық өнімдер, биомолекулалар, биоматериалдар, демеуші жүйелер, матрицалар) пайдаланылуы тиіс.

2. Бұйымдар (оның ішінде тапсырыс бойынша өндірілетін бұйымдар) дайын өнімнің құрамдас бөлігі болып табылатын жағдайларда мынадай талаптар сақталуы тиіс:

а) жазбаша құжат нысанында дәрілік препаратты өндіруші мен медициналық бұйымды өндіруші арасындағы келісім қабылдануы тиіс, онда жоғары технологиялық дәрілік затты (ATMP) өндіру кезінде оның қасиеттерінің өзгеруін болдырмау үшін медициналық бұйым туралы жеткілікті ақпарат болуы тиіс. Көрсетілген келісім медициналық бұйымға ұсынылған өзгерістерді бақылау туралы талапты қамтуы тиіс;

b) көрсетілген келісім медициналық бұйымды өндіру кезінде орын алған ауытқулар туралы ақпарат алмасуды көздеуі тиіс.

3. Соматикалық жасушалар адамдардан (аутологиялық немесе аллогендік) немесе жануарлардан (ксеногендік) алынғандықтан, олардың жанама агенттермен ластану қаупі жоғары. Жұқтырған донорлардан алынған аутологиялық материалдарды оқшаулау үшін ерекше іс-шаралар көзделуі тиіс. Осындай бастапқы материалдар үшін бақылау және сынақ іс-шараларының сенімділігі қамтамасыз етілуі тиіс.

4. Дайын дәрілік препаратты стерильдеу стандартты әдістердің (мысалы, сүзгілеу) көмегімен жүргізу мүмкін болмаған кезде технологиялық процестің сатылары асептикалық жағдайларда жүргізілуі тиіс.

5. Криоконсервацияның барлық сатылары үшін ерекше талаптарға (мысалы, мұздату және еріту кезіндегі температураның өзгеру жылдамдығы) тиісті назар аудару керек. Сақтау камерасының типі, материалдарды орналастыру тәсілдері және алу процестері айқаспалы контаминация қаупін барынша азайтуы, дәрілік препараттардың сапасын қамтамасыз етуі және олардың дұрыс шығарылуына ықпал етуі тиіс. Құрамына оң серологиялық маркерлер кіретін дәрілік препараттармен жұмыс істеу қауіпсіздігін қамтамасыз ету үшін, сондай-ақ осы дәрілік препараттарды сақтау үшін жазбаша құжат нысанында қабылданған рәсімдер пайдаланылуы тиіс.

6. Құрамында антибиотиктері жоқ жасуша өсінділерінде немесе жасуша банкаларында бактериялық немесе зеңдік контаминацияның болмауы мәніне стерильділік сынақтары жүргізілуі тиіс. Сондай-ақ өсірудің арнайы жағдайларын талап ететін спецификалық микроорганизмдерді анықтау қажеттілігі ескерілуі тиіс.

7. Қажет болған жағдайда бақылау және мұрағаттық үлгілердің одан әрі сынақ жүргізуге жеткілікті мөлшерде болуын қамтитын тұрақтылық мониторингі бағдарламасы жүргізілуі тиіс.

Анықтамалар

Осы бөлімге осы қосымшада пайдаланылатын және кеңейтілген түсіндіруді талап ететін терминдер ғана енгізілген. Сондай-ақ, заңнамада немесе басқа көздерде бар анықтамаларға сілтемелер келтірілген. Осы бөлімде көрсетілген анықтамаларға қосымша тиісті өндірістік практика стандартының терминдері мен анықтамаларының жалпы сөздігі пайдаланылады.

"адъювант" (аdjuvant) – антигенге иммундық реакцияны күшейтетін химиялық немесе биологиялық зат;

"белсенді фармацевтикалық субстанция" (аctive substance) – адам (мысалы, донорлық қан немесе донорлық қан препараттары), жануар (мысалы, микроорганизмдер, тұтас Жануарлар, ағзалардың бөліктері, жануарлардың құпиялары, токсиндер, сығындылар, қан препараттары), өсімдік (мысалы, микроорганизмдер, өсімдіктер, өсімдіктердің бөліктері, өсімдіктердің бөлінуі, сығындылар), химиялық (мысалы, қарапайым заттар, табиғи қосылыстар, химиялық модификация немесе химиялық синтез арқылы алынған қосылыстар).;

"аллергендер" (allergens) – ағзаны сенсибилизациялауға және аллергия туғызуға қабілетті антигендік немесе гаптендік сипаттағы заттар; "аллергоидтар" (аllergoids) – иммуноглобулин Е (IgE) реактивтілігі төмен химиялық өзгертілген аллергендер);

"антигендер" (аntigens) – белгілі бір иммундық реакцияларды тудыруы мүмкін заттар (мысалы, токсиндер, бөгде ақуыздар, бактериялар, тіндік жасушалар);

"антидене" (аntibody) – белгілі бір антигендермен нақты байланысатын В-лимфоциттер шығаратын ақуыздар. Оларды өндіру әдістеріндегі негізгі айырмашылықтарға сүйене отырып, антиденелердің екі негізгі түрі бөлінеді: моноклоналды және поликлоналды антиденелер;

"жасушалар банкі" (cell bank) – мазмұны біртекті құрамы бар белгілі бір жағдайларда сақталатын тиісті контейнерлер жиынтығы. Әр контейнерде бір жасуша пулының аликвотасы бар;

"биологиялық белсенді фармацевтикалық субстанция" (biological active substance) – физикалық, химиялық және биологиялық сынақтарды пайдалана отырып сипатталуы тиіс және сапасы осы сынақтармен анықталатын, оны өндіру процестерін бақылаумен ұштастыра отырып, биологиялық көзді пайдалана отырып өндірілген немесе биологиялық көзден алынған белсенді фармацевтикалық субстанция;

"биологиялық дәрілік препарат" (biological medicinal product) - белсенді фармацевтикалық субстанциясы биологиялық белсенді фармацевтикалық субстанция болып табылатын дәрілік препарат;

"биологиялық жүктеме" (bio burden) – бастапқы шикізаттан, қоректік ортадан, биологиялық белсенді фармацевтикалық субстанциялардан, аралық өнімдерден немесе дайын дәрілік препараттардан тұратын микроорганизмдердің деңгейі мен түрі (қолайсыз немесе рұқсат етілген микроорганизмдер);

"вектор" (vector) – генетикалық ақпаратты бір жасушадан немесе организмнен екіншісіне, мысалы, плазмидтер, липосомалар, вирустарға тасымалдайтын трансмиссия агенті;

"вирустық вектор" (viral vector) – вирустың кейбір, бірақ барлығын емес, аналық гендерін ұстап тұру үшін молекулалық биология әдістерін қолдана отырып, вирусты модификациялау арқылы шығарылған вектор. Вирустың репликация қабілетіне жауап беретін гендерді алып тастағанда, құрылған вектор репликацияға қабілетсіз;

"тірі организмнен тыс" (ex-vivo) – тірі организмнен тыс тіндерде немесе жасушаларда процедуралар жүргізілетін процесс, содан кейін тіндерді немесе жасушаларды тірі организмге қайтару;

"тірі организм ішінде" (in-vivo) - тірі организмдерде жүргізілетін емшаралар;

"қосымша зат" (excipient) – оған қажетті қасиеттер беру үшін дәрілік препараттың құрамына кіретін белсенді фармацевтикалық субстанцияларды қоспағанда зат болып табылады;

"гаптен" (hapten) – "тасымалдаушы молекуламен" конъюгация сәтіне дейін табиғаты бойынша антиген болып табылмайтын төмен молекулалық массасы бар молекула";

"ген" (ген) – бір немесе бірнеше ақуыздарды кодтайтын ДНҚ тізбегі;

"генетикалық түрлендірілген организм" (ГТО) (genetically modified organism (ГТО) – табиғи жұптасу және (немесе) табиғи рекомбинация кезінде алынатын генетикалық материалдан ерекшеленетін өзгертілген генетикалық материалы бар адамнан басқа кез келген организм;

"гибридома" (hybridoma) – қажетті (моноклоналды) антиденелер шығаратын және әдетте в лимфоциттерін ісік жасушаларымен жасанды біріктіру арқылы алынған жасушалардың имморталданған ("Өлмейтін") сызығы;

"жасушалардың негізгі банкі" (master cell bank, (MCB)) – белгілі бір жағдайларда белгілі бір жасуша клонынан алынған, көптеген контейнерлерге таратылатын және белгілі бір жағдайларда сақталатын бір жасуша пулының аликвоты;

"негізгі вирустық тұқым" (master virus seed, (MVS))

- белгілі бір жағдайларда белгілі бір вирустық штаммнан алынған жеке субстам вирустарының аликвотасы көптеген контейнерлерге таратылады және белгілі бір жағдайларда сақталады;

"бас трансгендік банк" (master transgenic bank) – жасушалардың бас банкінің анықтамасына ұқсас, бірақ трансгендік өсімдіктер мен жануарларға қатысты;

"жабық жүйе" (closed system) – белсенді фармацевтикалық субстанция немесе дәрілік препарат өндірістік ортаның тікелей әсеріне ұшырамайтын жүйе;

"аймақ" (area) – бір немесе бірнеше дәрілік препараттар өндірілетін және ауаны дайындаудың жеке жүйесі бар бір ғимарат шегіндегі үй-жайлардың белгілі бір жиынтығы;

"жұқпа" (zoonosis) – белгілі бір жағдайларда адамға берілуі мүмкін жануарлардың жұқпалы және инвазиялық аурулары;

"оқшаулау жағдайында пайдалану" (contained use) – генетикалық түрлендірілген организмдер қандай да бір тәсілмен алатын, өсіретін, сақтайтын, тасымалдайтын, бұзатын, жоятын немесе пайдаланатын және осы организмдердің таралуын шектеу және халық пен қоршаған ортаның қауіпсіздігін қамтамасыз ету үшін арнайы оқшаулау шаралары қолданылатын кез келген қызмет;

"бастапқы шикізат" (raw materials) – белсенді фармацевтикалық субстанцияларды өндіру немесе экстрагирлеу үшін пайдаланылатын, бірақ реагенттер, өсіруге арналған орта, бұзау эмбриондарының сарысуы, хроматографияға арналған қоспалар мен буферлер сияқты олардың көзі болып табылмайтын кез келген субстанциялар.;

"бастапқы материалдар" (starting materials) – белсенді фармацевтикалық субстанция өндірілетін немесе алынатын барлық материалдар. Биологиялық дәрілік препараттар үшін бастапқы материалдар өсімдік немесе жануар тектес микроорганизмдер, органдар мен тіндер, адам немесе жануар тектес жасушалар немесе сұйықтықтар (қан мен плазманы қоса алғанда), сондай-ақ бастапқы жасушаларды қоса алғанда, биотехнологиялық жасушалық субстраттар (рекомбинантты және табиғи) сияқты биологиялық текті кез келген субстанцияларды білдіреді;

"жасушалық қор" (сell stock) – аликвоттары іріктелетін және жасуша негізіндегі дәрілік препараттар серияларының шектеулі санын өндіру үшін бастапқы материал ретінде пайдаланылатын жасушалардың берілген санына дейін ыдырайтын бастапқы жасушалар;

"моноклоналды антиденелер" (monoclonal antibodies (MAb) – лимфоциттердің жалғыз клонынан немесе рекомбинантты ДНҚ технологиясының көмегімен алынған жалғыз эпитопқа (антигендік детерминантқа) қосылуға қабілетті антиденелердің біртекті популяциясы;

"жауапты тұлға" (Responsible Person, (RP) - бұл анықтама Тиісті өндірістік практика стандартының № 14 қосымшада белгіленген мәнде пайдаланылады;

"гендердің ауысуы (gene transfer)" – генді жасушаларға беру процесі, оның ішінде вектор деп аталатын жеткізу жүйесіндегі өрнек жүйесі бар. Вектор вирустық және вирустық емес болуы мүмкін. Гендер берілгеннен кейін генетикалық түрлендірілген жасушалар "трансформацияланған жасушалар" деп те аталуы мүмкін";

"нәрлендіретін жасушалар" (feeder cells) – бағаналы жасушалардың плурипотенттілігін (көптеген мамандандырылған жасуша түрлеріне бөліну қабілеті) сақтау үшін біріктірілген мәдениетте қолданылатын жасушалар. Адамның эмбрионалды бағаналы жасушаларының мәдениеті үшін әдеттегі қоректік қабаттар тышқанның эмбриональды фибробласттарынан (ЭФМ) немесе адамның эмбриональды фибробласттарынан (ЭФЧ) тұрады, оларда арнайы әдістермен бөлінудің алдын алады;

"плазмид" (plasmid) – бұл ДНҚ бөлігі, әдетте бактериялық жасушада жасуша хромосомасынан бөлінген сақина құрылымы түрінде болады. Плазмидті молекулалық биология әдістерімен өзгертуге болады, бактериялық жасушадан бөлініп, ДНҚ-ны басқа жасуша геномына беру және енгізу үшін қолданылады;

"қолдау жүйесі" (scaffold) – жасушалардың және (немесе) биологиялық белсенді молекулалардың құрылымын қамтамасыз ететін немесе қоныс аударуына, байлануына немесе тасымалдануына ықпал ететін қолдау құралы, жеткізу құралы немесе матрица;

"поликлональды антиденелер" (рolyclonal antibodies) – лимфоциттердің бірнеше клондарынан алынған және антигенді енгізуге жауап ретінде адам немесе жануарлар ағзасы жасаған антиденелер;

"бірнеше дәрілік препараттарды өндіруге арналған үй-жай" (multi-product facility) – биологиялық белсенді фармацевтикалық субстанциялар мен дәрілік препараттардың әртүрлі топтарының науқандары қағидаты бойынша дәйекті өндіруге немесе өндіруге арналған және Пайдаланылатын жабдық жиынтығы субстанциялардың немесе дәрілік препараттардың әрбір жеке түрі үшін мамандандырылған немесе мамандандырылмаған болуы мүмкін үй-жай;

"қасақана шығару" (deliberate release) – бұл организмдердің таралуын шектеу және халық пен қоршаған ортаның қауіпсіздігін қамтамасыз ету үшін арнайы оқшаулау шаралары қолданылмайтын генетикалық түрлендірілген организмдерді қоршаған ортаға әдейі шығару;

"науқандар қағидаты бойынша өндіріс" (campaigned manufacture) – белгілі бір уақыт кезеңі ішінде бір дәрілік препараттың бірқатар серияларын дәйекті өндіру, одан кейін басқа дәрілік препарат өндірісіне ауысу алдында қатаң бақылау іс-шаралары жүргізіледі. Дәрілік препараттар бір мезгілде өндірілмейді, бірақ оларды өндіру үшін бір жабдық пайдаланылуы мүмкін;

"аралық өнім" (intermediate product) – бұл анықтама тиісті өндірістік практика стандартының "терминдер мен анықтамалар" бөлімінде және тиісті өндірістік практика стандартының II бөлімінің "терминдер мен анықтамалар" бөлімінде белгіленген мағынада пайдаланылады;

"ретроспективті талдау рәсімі" (look-back) – осы материалдарда контаминациялаушы агенттің болуына байланысты немесе осы материалдардың көзі болып табылатын жануарларда немесе адамдарда теріс факторлар анықталған кезде жарамсыз жануарларды немесе адам материалдарын пайдалану салдарынан биологиялық белсенді фармацевтикалық субстанцияларды немесе сапасы сәйкес келмейтін дәрілік препараттарды қадағалауды қамтамасыз ететін құжатпен ресімделген рәсім;

"жасушалардың жұмыс банкі" (working cell bank(WCB) – белгілі бір контейнерлер санына біркелкі бөлінген жасушалардың бас Банкінен алынған микроорганизмдердің немесе жасушалардың гомогенді пулы. Жасушалардың жұмыс банкі оның тұрақтылығы мен өндірісте пайдаланылуын қамтамасыз ететін жағдайларда сақталады;

"жұмыстық вирустық егу материалы" (working virus seed (WVS) – негізгі вирустық себу материалынан алынған және белгілі бір контейнерлерге біркелкі бөлінген вирустардың гомогенді пулы. Жұмыс істейтін вирустық себу материалы оның тұрақтылығын және өндірісте пайдаланылуын қамтамасыз ететін жағдайларда сақталады;

"жұмысшы трансгендік банк" (working transgenic bank) – негізгі трансгендік банктен алынған және белгілі бір санға біркелкі бөлінген трансгендік өсімдіктер немесе жануарлар жасушаларының гомогенді пулы. Жұмыс трансгендік банкі оның тұрақтылығы мен өндірісте қолданылуын қамтамасыз ететін шарттарда сақталады;

"арнайы патогендерден бос" (specified pathogen free (SPF) – белгілі бір патогендерден бос Жануарлар тобынан (мысалы, табындар немесе табындар) алынған биологиялық дәрілік препараттарды өндіру немесе сапасын бақылау үшін пайдаланылатын жануарлар материалдары (мысалы, тауықтар, эмбриондар немесе жасуша дақылдары). Мұндай табындар немесе отарлар жалпы ортада өмір сүретін және оларға күтім жасайтын, белгілі бір патогендерден бос емес жануарлармен байланыста болмайтын жануарлар тобы ретінде анықталады;

"соматикалық жасушалар" (соматикалық жасушалар) – репродуктивті жасушалардан басқа адам немесе жануар денесінің барлық жасушалары. Бұл жасушалар аутологиялық (сол пациенттен), аллогендік (басқа адамнан) немесе ксеногендік (жануардан) соматикалық тірі жасушалар болуы мүмкін, олардың манипуляциялары немесе өзгеруі тірі организмнен тыс жағдайда жүргізілді, содан кейін терапевтік, диагностикалық немесе профилактикалық әсерге қол жеткізу үшін адам ағзасына енгізіледі;

"трансген" (transgenic) – биологиялық фармацевтикалық материалдарды білдіру үшін өзінің әдеттегі генетикалық құрылымында бөтен ген бар организм;

"биологиялық қауіпсіздік деңгейі" (biosafety level (BSL))-патогендіктің 4-ші тобынан бастап (адам ауруына әкелуі екіталай ең аз тәуекел) және патогендіктің 1-ші тобына дейін патогендіктің әртүрлі деңгейлеріндегі микроорганизмдермен қауіпсіз жұмыс істеу үшін талап етілетін оқшаулау шарттары (оңай таралатын ауыр ауруларды тудыратын ең жоғары қауіп));

"таза дақыл" (аксеникалық дақыл) (mono sepsis (axenic)) – құрамында бірдей микроорганизмдер бар және кез-келген басқа организмдермен ластанбаған дақыл.

Тиісті өндірістік практика стандартының № 3-қосымшасы

Радиофармацевтикалық дәрілік препараттарды өндіруге қойылатын Талаптар

Қағидаты

Радиофармацевтикалық дәрілік заттарды өндіру тиісті өндірістік практика стандартының I және II бөліктерінде келтірілген қағидаттарға сәйкес ұйымдастырылуы тиіс. Осы қосымша радиофармацевтикалық дәрілік заттарды өндіруге тән ережелерді белгілейді.

Осы қосымша радионуклидті генераторларды және заңнамаға сәйкес реагенттер жиынтығын пайдалана отырып, мамандандырылған дәріханаларда (ауруханалық немесе өз бетінше жұмыс істейтін) радиофармацевтикалық дәрілік заттарды дайындауға қолданылмайды.

Осы қосымша радионуклидті генераторларды және заңнамаға сәйкес реагенттер жиынтығын пайдалана отырып, мамандандырылған дәріханаларда (ауруханалық немесе өз бетінше жұмыс істейтін) радиофармацевтикалық дәрілік заттарды дайындауға қолданылмайды.

Радиациялық қауіпсіздік талаптарына сәйкес радиацияны медициналық мақсатта қолдану үшін жауапкершілік медицина қызметкерлеріне жүктеледі. Радиофармацевтикалық дәрілік заттарды диагностикалық және терапевтік мақсаттарда қолдану кезінде, қажет болған жағдайда, медициналық физика бойынша маманның болуы қамтамасыз етілуге тиіс.

Осы қосымша клиникалық зерттеулерде пайдаланылатын радиофармацевтикалық дәрілік заттарға да қолданылады.

Радиофармацевтикалық дәрілік заттарды тасымалдау Атом энергиясы жөніндегі халықаралық агенттіктің (МАГАТЭ) радиациялық қауіпсіздігі жөніндегі талаптарына және заңнама талаптарына сәйкес орындалады.

Осы қосымшада келтірілгеннен өзгеше, бірақ өнім сапасын қамтамасыз ету жөніндегі талаптарды орындауға мүмкіндік беретін әдістер пайдаланылуы мүмкін. Өзге әдістер валидациялануы және кем дегенде осы қосымшаның талаптарына баламалы сапа деңгейін қамтамасыз етуі тиіс.

Кіріспе

1. Радиофармацевтикалық дәрілік заттарды өндіру және олармен жұмыс істеу ықтимал қауіп төндіреді. Тәуекелдер деңгейі, атап айтқанда, иондаушы сәулелену түріне, сәулелену энергиясына және радионуклидтердің жартылай шығарылу кезеңіне байланысты. Айқаспалы контаминацияның алдын алуға, радиоактивті материалдардың қалдықтарын сақтауға және қалдықтарды жоюға ерекше назар аудару керек.

2. Кейбір радионуклидтердің сақтау мерзімі қысқа болғандықтан, олардың құрамында радиофармацевтикалық дәрілік заттарды сапаны бақылау сынақтары аяқталғанға дейін айналымға шығаруға жол беріледі. Бұл жағдайда арнайы рәсімде персоналдың жауапкершілігін және сапаны қамтамасыз ету жүйесінің тиімділігін үздіксіз бағалауды қоса алғанда, шығаруға рұқсат беру тәртібі нақты және егжей-тегжейлі айқындалуға тиіс.

3. Осы қосымшаның қолданылу саласы өнеркәсіп өндірістерінің, ядролық орталықтардың, мынадай өнім түрлерін өндіру және сапасын бақылау жөніндегі институттар мен ПЭТ-орталықтардың қызметі болып табылады:

радиофармацевтикалық дәрілік заттар;

ПЭТ үшін радиофармацевтикалық дәрілік заттар (позитронды-эмиссиялық томография); радиофармацевтикалық дәрілік препараттарды өндіру үшін радиоактивті прекурсорлар;

радионуклидті генераторлар.

Өндіріс түрі	Әрекет қолданылмайды*	Тиісті өндірістік практика стандартының II және III бөліктерінің талаптарын орындау қажет (өндіріс сатысы дайын өнімге жақындаған сайын талаптар күшейтіледі), оның ішінде жауап беретін қосымшалар
Радиофармацевтикалық дәрілік заттар; ПЭТ арналған радиофармацевтикалық дәрілік заттар;	реакторлар мен циклотрондар өнімдері**	химиялық синтез	тазалау кезеңдері	өңдеу, дайындау, мөлшерлеу	асептикалық өндіріс немесе соңғы зарарсыздандыру
Радионуклидті генераторлар	реакторлар мен циклотрондардың өнімі2	технологиялық процесс (колонканы, генераторды құрастыру, генераторды зарядтау және т. б.)

* Циклотроннан синтез қондырғысына берілу нысаны мен жүйесін белсенді фармацевтикалық субстанцияларды өндірудің бірінші кезеңі ретінде қарастыруға болады.

** Радионуклидтің сәулеленген радиоактивті нысанадан радиохимиялық бөлінуі нәтижесінде алынған өнім.

.

*** Сәулеленген радиоактивті нысанадан аналық радионуклидтің радиохимиялық бөлінуі нәтижесінде алынған өнім.

4. Дайын радиофармацевтикалық дәрілік затты өндірушінің белсенді фармацевтикалық субстанцияны, дайын радиофармацевтикалық дәрілік затты өндірудің технологиялық процесінің сипаттамасы болуы және тиісті өндірістік практика стандартының (I немесе II бөлім) әртүрлі технологиялық операцияларға (сатыларға) қандай талаптары қолданылатынын көрсетуі тиіс.

5. Радиофармацевтикалық дәрілік заттарды өндіру радиациялық қауіпсіздік нормаларының талаптарына сәйкес орындалуы тиіс.

6. Парентералдық енгізуге арналған радиофармацевтикалық дәрілік заттарды өндіру тиісті жағдайларда тиісті өндірістік практика стандартының № 1 қосымшасына сәйкес өндірістің асептикалық шарттарын сақтай отырып, осындай дәрілік заттардың стерильділігіне қойылатын талаптарға сәйкес орындалуы тиіс.

7. Радиофармацевтикалық дәрілік заттардың сапасын бақылаудың ерекшеліктері мен әдістері Еуразиялық экономикалық одақтың Фармакопеясында не ұлттық фармакопеяларда немесе осы дәрілік заттардың тіркеу дерекнамасында белгіленеді.

Клиникалық зерттеулер

8. Клиникалық зерттеулерге арналған радиофармацевтикалық дәрілік заттарды өндіруге тиісті өндірістік практика стандартының № 13 қосымшасының талаптары да қолданылады.

Сапаны қамтамасыз ету

9. Радиофармацевтикалық дәрілік заттарды өндіру кезінде сапаны қамтамасыз ету олардың ерекше ерекшеліктеріне, сериялардың аз көлеміне және кейбір жағдайларда сапаны бақылау аяқталғанға дейін оларды медициналық қолдану қажеттілігіне байланысты ерекше мәнге ие.

10. Өнімді контаминациядан және айқаспалы контаминациядан қорғау кез келген дәрілік заттарды өндіру кезіндегідей қамтамасыз етілуі тиіс. Бірақ бұл жағдайда өндірістік орта мен персоналды иондаушы сәулеленуден қорғау үшін қосымша талап қойылады. Бұл сапаны қамтамасыз ету жүйесі өте маңызды екенін білдіреді.

11. Үй-жайлар мен процестерді бақылау деректерін мұқият тіркеу өте маңызды. Бұл деректерді бағалау серияларды айналымға шығару процесінің бөлігі болып табылады.

12. Радиофармацевтикалық дәрілік заттарды өндіру кезінде қажетті көлемде біліктілік пен валидация жүргізу керек. Біліктілік және валидация бойынша жұмыс көлемін анықтау үшін тиісті өндірістік практика және радиациялық қауіпсіздік стандарты талаптарының комбинациясына ерекше назар аудара отырып, тәуекелдерді басқаруға негізделген тәсіл қолданылуы тиіс.

Персонал

13. Барлық технологиялық операцияларды радиациялық қауіпсіздік бойынша арнайы дайындығы бар персонал орындауы тиіс. Радиофармацевтикалық дәрілік заттарды өндірумен, сапасын бақылаумен және шығарумен айналысатын Персонал радиофармацевтикалық дәрілік заттардың сапасын қамтамасыз ету жүйесінің ерекшеліктеріне байланысты тиісті оқудан өтуі тиіс. Уәкілетті тұлға радиофармацевтикалық дәрілік заттарды шығаруға толық жауапты болады.

14. Радиофармацевтикалық дәрілік заттарды өндіру аймақтарында жұмыс істейтін Персонал (жинаумен және техникалық қызмет көрсетумен айналысатындарды қоса алғанда) процестер мен өнімдердің ерекшелігіне байланысты қосымша оқудан өтуі тиіс.

15. Егер өндірістік үй-жайлар мен жабдықтар зерттеу жүргізу үшін де пайдаланылса, онда зерттеу персоналы тиісті өндірістік практика стандартын оқытудан өтуі тиіс. Сапаны қамтамасыз ету қызметі олардың өндіріске қауіпті әсерін болдырмау үшін зерттеуге байланысты жұмыстарды қарауға және жүргізуге рұқсат беруі тиіс.

Үй-жайлар мен жабдықтар

Жалпы ережелер

16. Радиофармацевтикалық дәрілік заттарды өндіру өндірістік ортаға және радиациялық қауіпсіздікке қойылатын талаптар орындалатын бақыланатын аймақтарда жүргізілуі тиіс. Барлық технологиялық операциялар радиофармацевтикалық дәрілік заттарды өндіруге арналған үй-жайларда және жабдықтарда орындалуы тиіс.

17. Персоналдан, бастапқы шикізат пен материалдардан, радионуклидтерден және т.б. айқаспалы контаминацияны болдырмау жөнінде шаралар қабылдау керек. Ашық түрдегі жабдықты пайдалану кезінде немесе Жабдықты ашу кезінде контаминация қаупін барынша азайту бойынша шаралар қабылдау керек. Тәуекелдерді бағалау кезінде өндірістік ортаның тазалығы өнім түріне қойылатын талаптарды қанағаттандыратындығын көрсету керек.

18. Өндірістік аймақтарға кіру киім ауыстыруға арналған үй-жайлар (санөткізгіштер) арқылы жүзеге асырылуы тиіс және оларға кіруге құқығы бар персонал үшін ғана рұқсат етілуі тиіс.

19. Радиация деңгейіне, бөлшектер мен микроорганизмдердің концентрациясына қатысты жұмыс орындары мен өндірістік ортаға мониторинг жүргізу керек. Мониторинг жүргізу тәртібі пайдалану біліктілігі (PQ) кезінде белгіленеді.

20. Пайдаланылатын үй-жайлар мен жабдықтардың тиісті және біліктіліктен өткеніне кепілдік беру үшін профилактикалық техникалық қызмет көрсету, калибрлеу және біліктілік жүргізу қажет. Бұл жұмыстарды дайындалған персонал орындауы керек, ал оларды жүзеге асыру фактісі мен нәтижелері жазбаша құжат түрінде жасалуы керек.

21. Өндірістік аймақты радиоактивті ластанудан қорғау жөнінде шаралар қабылдау керек. Радиоактивті ластануларды дозиметрлердің көмегімен тікелей әдіспен немесе жанама түрде – белгіленген тәртіппен шайындылар әдісімен тиісті бақылауды ұйымдастыру керек.

22. Өніммен жанасатын жабдықтың беттері онымен реакцияға түспеуі, ештеңе бөлмеуі және радиофармацевтикалық дәрілік заттың сапасын өзгертпейтіндей етіп өнімді сіңірмеуі тиіс.

23. Радиофармацевтикалық дәрілік заттармен жұмыс орындалатын үй-жайлардан ауаны рециркуляциялау, рециркуляцияны қолдану негізделген жағдайларды қоспағанда, жол берілмейді. Сору жүйелерінде қоршаған ортаны радиоактивті бөлшектермен және газдармен ластанудан қорғау көзделуі тиіс. Бақыланатын аймақтарда бөлшектермен және микроорганизмдермен контаминациядан қорғау көзделуі тиіс.

24. Радиоактивті бөлшектердің таралуына жол бермеу мақсатында Ашық өнім орналасқан аймақтарда қоршаған аймақтарға қатысты теріс қысымды ұстап тұру қажет. Сонымен қатар, өнімді өндірістік ортадан ластанудан қорғау керек. Бұған қысым каскады қағидаты бойынша жұмыс істейтін тосқауыл технологиясы мен әуе шлюздерін қолдану арқылы қол жеткізуге болады.

Стерильді өнім өндіру

25. Стерильді радиофармацевтикалық дәрілік заттар екі топқа бөлінеді: асептикалық жағдайларда шығарылатын дәрілік препараттар және мәрелік стерильдеуге жататын дәрілік препараттар. Өндірісте орындалатын операциялардың түріне сәйкес келетін өндірістік ортаның тазалық деңгейі сақталуы керек. Тиісті өндірістік практика стандартының № 1 қосымшасында келтірілген өнім немесе бастапқы (ішкі) қаптама қоршаған ауамен байланыста болуы мүмкін жұмыс аймақтарының тазалығына қойылатын талаптар сақталуы тиіс.

26. Қысымның өзгеруіне, ауа ағынының бағытына және оның сапасына қойылатын талаптарды анықтау үшін тәуекелдерді бағалау әдістерін қолдануға болады.

27. Әдетте, химиялық синтез қондырғыларын, тазарту жүйелерін, "желіде" зарарсыздандыратын сүзгілеуді орналастыратын ыстық камералар болып табылатын жабық автоматтандырылған жүйелерде тазалық сыныбын қамтамасыз ету жеткілікті. Асептикалық операциялар А сыныбының үй-жайында (аймағында) орындалуы тиіс.

28. Өндіріс басталғанға дейін стерильді жабдықтар мен компоненттерді (түтіктерді, стерильдеу сүзгілерін) құрастыру, сұйықтықтарды беру желілерін тығындалған герметикалық стерильді сауыттарға қосу асептикалық жағдайларда орындалуы тиіс.

Құжаттама

29. Радиофармацевтикалық дәрілік заттарды өндіруге қатысты барлық құжаттар жазбаша құжат нысанында қабылданған рәсімге сәйкес әзірленуі, келісілуі, бекітілуі және берілуі тиіс.

30. Бастапқы шикізатқа, өлшеп-оралған материалдарына, таңбалауға арналған материалдарға, сапасы үшін сыни аралық материалдарға және дайын радиофармацевтикалық дәрілік заттарға қойылатын талаптар спецификацияларда көрсетілуге тиіс. Сондай-ақ өндіріс процесінде пайдаланылатын және өнім сапасына сыни әсер етуге қабілетті сапаға арналған сыни материалдар мен компоненттерге (қосалқы материалдар, тығыздағыштар, стерильдеулайтын сүзуге арналған жиынтықтар және т.б.) ерекшеліктер болуы тиіс.

31. Радиофармацевтикалық дәрілік заттар үшін шығарылу сәтіндегі және жарамдылық мерзімі кезеңіндегі ерекшеліктерді қоса алғанда (мысалы, радиохимиялық тазалық, көлемдік белсенділік, радионуклидтік тазалық және меншікті белсенділік үшін) қолайлылық өлшемдерін белгілеу керек.

32. Негізгі жабдықты пайдалану, тазалау, дезинфекциялау немесе стерильдеу, техникалық қызмет көрсету жөніндегі жазбаларда операцияны орындау күні мен уақыты көрсетілуі тиіс, жұмысты орындаған адамның қолы қойылуы тиіс және қажет болған жағдайда өнімнің атауы мен серия нөмірі көрсетілуі тиіс.

33. Егер заңнамада өзгеше көзделмесе, жазбалар кемінде 3 жыл сақталуы керек.

Өндіріс

34. Радиоактивті заттармен айқаспалы ластану немесе материалдарды араластыру қаупін барынша азайту мақсатында бір жұмыс аймағында (ыстық камерада, ламинарлық аймақта немесе шкафта) әртүрлі радиофармацевтикалық дәрілік заттарды бір мезгілде өндіруге жол берілмейді.

35. Тиісті өндірістік практика Стандартының № 11 қосымшасына сәйкес компьютерлендірілген жүйелердің валидациясын қоса валидацияға ерекше назар аудару керек. Жаңа процестер перспективалық валидациядан өтуі тиіс.

36. Критикалық параметрлерді, әдетте, валидация жүргізілгенге дейін немесе жүргізу процесінде анықтау керек. Бұл жағдайда тұрақты өндіріс үшін қажетті параметрлердің өзгеруінің рұқсат етілген шекті мәндерін анықтау керек.

37. Асептикалық жағдайларда толтырылатын өнімдер үшін Радиациялық қауіпсіздікті қамтамасыз ету және сүзгілердің стерильділігін сақтау қажеттілігін ескере отырып, мембраналық сүзгілердің бүтіндігіне бақылау жүргізу керек.

38. Дайын өнімнің радиациялық белсенділігін ескере отырып, өндіріс басталғанға дейін бастапқы қаптамаға таңба салуға жол беріледі. Стерильді бос жабық құтыларға толтыру операциясына дейін ішінара ақпараты бар таңба салынуы мүмкін, бұл ретте стерильділік бұзылмауы тиіс және толтырылған құтыларды көзбен шолып бақылау үшін кедергі болмауы тиіс.

Сапаны бақылау

39. Кейбір радиофармацевтикалық дәрі-дәрмектер барлық химиялық және микробиологиялық сынақтар аяқталғанға дейін серияға арналған құжаттаманы бағалау негізінде шығарылуы және пайдаланылуы мүмкін.

Радиофармацевтикалық дәрілік заттарды шығаруға рұқсатты ресімдеу талдамалық бақылау толық көлемде аяқталғанға дейін және аяқталғаннан кейін 2 және одан да көп кезеңде орындалуы мүмкін:

а) тағайындалған тұлғаның серияны өндіру бойынша жазбаларды бағалауы, ол өндіріс жағдайын және радиофармацевтикалық дәрілік заттарды "карантин" дәрежесінде клиникалық бөлімшелерге тасымалдауға рұқсат беруге дейін өткізілген талдамалық бақылауды қамтиды;

b) уәкілетті тұлға құжатта рәсімделетін, негізделетін және бекітілетін талдамалық бақылаудың соңғы нәтижелерін, қалыпты үдерістен барлық ауытқуларды саралағаннан кейін шығаруға рұқсат береді. Егер бақылаудың кейбір нәтижелерін дәрілік затты қолданғанға дейін алу мүмкін болмаса, онда дәрілік затты қолданғанға дейін Уәкілетті тұлға оны шығаруға шартты түрде рұқсат береді және бақылаудың барлық нәтижелері алынғаннан кейін дәрілік затты шығаруға рұқсатты толық ресімдейді.

40. Радиофармацевтикалық дәрілік заттардың көпшілігі қысқа мерзімде қолданылады, бұл радионуклидтердің жартылай ыдырауының қысқа мерзімділігіне байланысты, сондықтан олардың пайдалану мерзімі нақты көрсетіледі.

41. Құрамында ұзақ мерзімде жартылай ыдырайтын радионуклидтері бар радиофармацевтикалық дәрілік заттардың барлық талаптарға сәйкес келуін Уәкілетті тұлға оны шығаруға рұқсат беруді ресімдегенге дейін бақылайды.

42. Активтілік деңгейін қажетті төмендетуді қамтамасыз ету үшін, сынаманы бақылау оны алғаннан кейін бірден жасалмайды. Бақылаудың барлық түрлері, стерильділігін бақылауды қоса, мейлінше жылдам жүргізіледі.

43. Өнімді және бақылау нәтижелерін бағалау тәртібін өнімді жібергенге дейін жазбаша түрде белгілейді.

44. Белгіленген талаптарға сәйкес келмейтін өнім қабылданбайды. Егер материалды қайта өңдеу қарастырылса, ол алдын ала бекітілген шара бойынша орындалады. Дайын өнім бекітілген талаптарға сәйкес келеді, бұл ол шыққанға дейін дәлелденеді. Қайтарылған өнімді қайта өңдеуге жол берілмейді, ол тек радиациялық қалдық ретінде қаралады.

45. Өнім түсірілгеннен кейін пайдалану мерзімі өтпей тұрып оның спецификациясының талаптарына сәйкес келмеуі анықталса, Уәкілетті тұлғаның әрекет ету тәртібі арнайы рәсімде анықталады. Мұндай жағдайлар тексеріледі, келешекте ұқсас жағдайларды болдырмау үшін қажетті алдын алу және түзету шаралары атқарылады. Бұл үдеріс құжатпен ресімделеді.

46. Қажет болған жағдайда медициналық мекеменің жауапты қызметкерін хабардар ету қажет. Бұған қолдау көрсету үшін радиофармацевтикалық дәрілік заттардың қозғалысын бақылау қамтамасыз етіледі.

47. Бастапқы шикізат пен материалдарды бақылау тәртібі бекітіледі. Жеткізушіні таңдаған және бекіткен кезде оның жеткізетін бастапқы шикізаты мен материалдары спецификация талаптарына тұрақты түрде сәйкес келетіндігіне көз жеткізу қажет. Сыни үдерістерге арналған бастапқы шикізат, қапталған материалдар мен қосымша материалдар тек қана бекітілген жеткізушілерден алынады.

Бақыланатын және архивтік үлгілер

48. Ашылмаған радиофармацевтикалық дәрілік заттардың әр сериясынан саны жеткілікті үлгілер алынады, егер қауіпті басқару үдерісінде басқасы белгіленбесе, олар дайын өнімнің жарамдылық мерзімі өткеннен кейінгі алты айдан кем емес уақыт бойы сақталады.

49. Өндірісте қолданылатын бастапқы шикізаттың үлгілері, еріткіштер, газдар мен сулардан басқасы, өнім шығарылғаннан кейін екі жылдан кем емес уақыт сақталады. Бұл мерзім, егер шикізат өзіндік ерекшелігінде тұрақтылықтың өте қысқа мерзімі көрсетілсе, қысқартылуы мүмкін.

50. Жеке тапсырыс бойынша немесе аз мөлшерде шығарылған немесе оны сақтау ерекше қиындық тудыратын болса, бастапқы шикізаттың, материалдар мен өнімнің сынамасын алу мен сақтаудың басқа тәртібі уәкілетті органмен келісіліп анықталады.

Өткізу

51. Радиофармацевтикалық дәрілік заттар үшін дайын өнімді барлық қажетті зерттеулердің нәтижелерін алғанға дейін бақыланатын жағдайда жеткізу мүмкіндігі бар. Осы қосымшаның 39-тармағына сәйкес бұл кезде сынақтың оң нәтижелері алынғанға және олар уәкілетті тұлғамен бағаланғанға дейін дәрілік зат медициналық мекемеде қолданылмайтынына кепілдік беріледі.

Терминдер мен анықтамалар

"Ыстық камера (hot-cell)" – радиоактивті материалдарды шығаруға және олармен жұмыс жасауға арналған экрандалған жұмыс орны. Ыстық камераның изолятор болуы міндетті емес;

"Дайындау (preparation)" – оған генератордан элюрленген радионуклидті енгізу арқылы, немесе бастапқы радиоактивті ізашарлардың көмегімен медициналық мекемеде жиынтық дайындау. Жиынтықтар, генераторлар және радиоактивті ізашарлар белгіленген тәртіпте тіркелген;

"Радиофармацевтикалық дәрілік заттар" – құрамында пайдалануға дайын түрдегі бір радионуклид немесе бірнеше радионуклидтер (радиоактивтік изотоптар) бар дәрілік заттар;

"Радиоактивті ізашарлар" (radiopharmaceutical precursor) – басқа затты қолданар алдында оған радионуклидтік белгіні енгізуге арналған радиоактивті зат;

"Уәкілетті тұлға" (Qualified Person) – дәрілік заттарды өндіруші тағайындаған тұлға, ол дәрілік заттардың мемлекеттік тіркеу кезінде белгіленген талаптарға сәйкес келуін қадағалайды және дәрілік заттардың Тиісті өндірістік практика стандартының талаптарына сәйкес өндірілуіне кепілдік береді. Уәкілетті тұлғаның міндеттері осы Қағиданың І бөлімінің 2 тарауында және 16-қосымшасында толық сипатталған.

Тиісті өндірістік практика (GMP) стандартына № 6-қосымша

Медициналық газдар өндірісіне қойылатын талаптар

Қағидаты

Дәрілік заттарға жататын газдарды (бұдан әрі – медициналық газдар) өндіру тиісті нормативтік құқықтық актілері бойынша жүзеге асырылады. Осы Қосымша газдарды активті фармацевтикалық субстанциялар (әрі қарай - БФС) ретінде өндіруге және медициналық қолдануға арналған газдар (медициналық газдар) өндіруге арналған.

БФС өндіру мен дәрілік препараттарды (медициналық газдар) өндіру арасындағы шектеу әрбір тіркеу құжаттамасында нақты белгіленеді. Әдетте өндіріс сатылары және газдарды тазалау БФС өндіруге жатады. Дәрілік препараттарды өндіруге алғашқы сақталатын контейнерлерден түсетін газдар жатады.

Газдарды өндіру БФС ретінде осы Қағиданың II бөлімінің, осы Қосымшаның және осы Қағиданың басқа да тиісті Қосымшаларының талаптарына сәйкес жүзеге асырылады.

Медициналық газдарды өндіру осы Қағиданың I бөлімінің, осы Қосымшаның және осы Қағиданың басқа да тиісті Қосымшаларының талаптарына сәйкес жүзеге асырылады.

Төтенше жағдайларда үздіксіз үдерістер, БФС өндіруге арналған бастапқы шикізаттан бастап дәрілік препарат өндірісіне дейін, газдарды аралық сақтау мүмкін емес жерлерде, дәрілік препараттарды өндіру ретінде қарастырылады Бұл тіркеу дерекнамасында анық көрсетіледі.

Бұл Қосымша, егер мұндай үдеріс өнеркәсіптік өндіріс болып табылмаса, өндіріске және медицина мекемелерінде медициналық газдар айналысына таратылмайды. Дегенмен, осы Қосымшаның тиісті бөлімдері осы жұмысты ұйымдастыру үшін негіз ретінде пайдаланылады.

Активті фармацевтикалық субстанциялар ретіндегі газдарды өндіру

Активті фармацевтикалық субстанциялар ретіндегі газдар химиялық синтез жолымен немесе табиғи көздерден, қажет болғанда, оларды тазарту жолымен (мысалы, газдарды ауадан бөліп шығаратын зауыттарда) өндірілуі мүмкін.

1. Газдарды осы екі әдіспен алудың технологиялық үдерістерін осы Қағиданың II бөлімінің талаптарына сәйкес жүзеге асырған жөн, мұндайда:

a) активті фармацевтикалық субстанциялар үшін бастапқы шикізатқа қойылатын талаптар (стандарттың II бөлімі 7-тарау) активті фармацевтикалық субстанциялар – газдарды ауадан бөліп алу әдісіне қолдануға келмейді

(алайда өндіруші пайдаланылатын ауаның сапасы белгіленгенге сәйкес келетіндігіне және сыртқы ортадан алынған ауа сапасының өзгерулері БФС ретінде өндірілетін газдардың сапасына ықпалын тигізбейтіндігіне кепілдік берілуі тиіс);

b) сақтау шарттары мен жарамдылық мерзімін (немесе қайталап бақыланатын күні) (осы Қағиданың 2 бөлімі. 11.5-тармағы) айғақтау мақсатында қадағаланатын активті фармацевтикалық субстанциялар ретіндегі газдардың тұрақтылығын үздіксіз зерттеуге қойылатын талаптары (осы Қағидалардың 2 бөлімі, 11.2-тармағы), егер тұрақтылығын алғаш зерттеу деректері ретінде әдебиеттегі деректер пайдаланылған жағдайда, қолданылмайды;

с) бақыланатын және мұрағаттық үлгілерге қойылатын талаптар (осы Қағидалардың 2 бөлімі, 11.7-тармағына), егер басқаша белгіленбесе, активті фармацевтикалық субстанциялар ретінде газдарға қолданылмайды.

2. Үздіксіз әдіспен өндірілетін (мысалы, ауаны бөлу) активті фармацевтикалық субстанциялар ретіндегі газдардың сапасына тұрақты мониторинг жүргізген жөн. Мониторинг нәтижелерін тенденцияларды бағалауды жүзеге асыруға мүмкіндік беретіндей түрде сақтаған жөн.

3. Бұдан басқа:

а) активті фармацевтикалық субстанциялар ретінде өлшеп құйылған газдарды тасымалдау мен жеткізу жағдайлары медициналық газдар үшін белгіленген талаптарға (осы Қосымшаның 19-21 тармақтары) сәйкес келеді;

b) баллондарды немесе тасымалдайтын криогендік ыдыстарды активті фармацевтикалық субстанциялар ретіндегі газдармен толтыру операцияларын медициналық газдар үшін белгіленген талаптарға (осы Қосымшаның 22-37 тармақтары), және осы Қағидалардың ІІ бөлімінің 9-тарауының талаптарына сәйкес жүргізген жөн.

Медициналық газдарды өндіру

Медициналық газдарды өндіру, әдеттегідей, жабық құрал-жабдықта жүзеге асырылады. Осыған байланысты өндірістік ортадан осы өнімнің контаминациялану қаупі өте аз. Алайда, әсіресе ыдыстарды қайтадан пайдаланғанда контаминациялану (немесе басқа газдармен айқаспалы контаминация) қаупі болады.

1. баллондарға қойылатын талаптарды сондай-ақ баллондар топтарына (жалғамаларына) да қолданған жөн (арнайы контейнерлерде сақтаған және тасымалдаған жағдайларды қоспағанда).

Персонал

5. Медициналық газдарды өндірумен және таратумен айналысатын персонал өнімнің осы түріне қатысты ерекше, осы Қағидалармен тиісінше оқудан өтеді. Персонал сыни маңызды аспектілерді және емделушілер үшін ықтимал қауіпті біледі, олар медициналық газдар түріндегі дәрілік препараттар болуы мүмкін. Медициналық газдарды тасымалдайтын көлік жүргізушілері де тиісті бағдарлама бойынша оқытылады.

6. Медициналық газдардың сапасына ықпалын тигізетін мердігерлік персонал (мысалы, баллондармен немесе клапандармен техникалық қызмет көрсететін персонал) де тиісті оқудан өтеді.

Үй-жайлар және құрал-жабдық

Үй-жайлар

7. Баллондарды және тасымалданатын криогендік ыдыстарды медициналық емес газдармен жұмыс жасайтын аймақтардан қашық аймақтарда тексеру, дайындау толтыру және сақтау қажет. Осы аймақтар арасында баллондарды (тасымалдайтын криогендік ыдыстарды) алмастыруға тыйым салынады. Алайда, егер медициналық газдарға қойылатын талаптарға сәйкес келсе, ал өндірістік операциялар осы Қағиданың талаптарына сәйкес жүзеге асырылатын болса, басқа газдарды сол бір жерде бақылауға, дайындауға, толтыруға және сақтауға рұқсат етіледі.

8. Алмастырып алу қаупіне жол бермеу үшін медициналық газдарды өндіру, сынақтар жүргізу және сақтау бойынша операциялар жасалатын бөлмелердің ауданы жеткілікті мол болады. Бөлмелерді жоспарлағанда мыналар қамтамасыз етілуі тиіс:

а) әртүрлі газдар үшін таңбаланған бөлек аймақтар;

b)бос баллондарды (тасымалдайтын криогендік ыдыстарды) және өндірістің әртүрлі сатыларындағы (мысалы, "бақылауды күтуде", "толтыруды күтуде", "карантин", "рұқсат етілген", "қабылданбаған", "жөнелтуге дайын") баллондарды (тасымалдайтын криогендік ыдыстарды) бір таңбамен көрсету және бөлек қою.

Бөлудің әртүрлі деңгейіне қол жеткізу үшін пайдаланылатын тәсіл технологиялық үдерістің сипатына, көлеміне және күрделілігіне байланысты. Бөлу шаралары еденге белгі қойылған аймақтар, қалқалар, тосқауылдар, таңбалар және т.б. болуы мүмкін.

9. Сұрыпталғаннан кейін немесе техникалық қызмет көрсеткеннен кейін бос баллондарды(тасымалдайтын криогендік ыдыстарды) және толтырылған баллондарды(тасымалдайтын криогендік ыдыстарды) жағымсыз ауа-райы жағдайларынан қорғау үшін шатырлардың астында сақтаған жөн. Толтырылған баллондарды(тасымалдайтын криогендік ыдыстарды) олардың пайдаланылу шарттарына жауап беретіндей жағдайларда сақтайды.

10. Тіркеу дерекнамасының талаптарына сәйкес келетін ерекше сақтау шарттары қамтамасыз етіледі (мысалы, қатқан жағдайда фазаларға бөлінетін газ қоспалары үшін).

Құрал-жабдықтар

11. Құрал-жабдық тиісті газдың тиісті контейнерге толтырылуына кепілдік беретіндей жобаланады. Әртүрлі газдар өтетін құбырлар арасында жалғамалар болмайды. Мұндай жалғамалар (мысалы, газ қоспаларын толтыру үшін пайдаланылатын құрал-жабдық) қажет болған жағдайда, біліктілік жолымен, әртүрлі газдардың айқаспалы контаминациясы қаупінің жоқтығына кепілдік беру қажет. Осыған қосымша бөліп тұратын коллекторлар спецификалық жалғама элементтермен жабдықталған. Бөліп тұратын коллекторларды және олардың баллонның клапандарымен жалғамаларын пайдалануға қойылатын талаптар тиісті нормативті құқықтық актілерде белгіленген. Бір өндіріс аймағында әртүрлі стандарттарға сәйкес келетін жалғамаларды пайдалануды, адаптерлерді пайдаланған кездегідей, мұқият бақылайды, оларды қолдану кейбір жағдайларда толтырудың спецификалық жүйелерін жалғағанда қажет болады.

12. Сақтауға арналған резервуарлар және жеткізуге арналған жылжымалы цистерналар сапасы анықталған газдың бір түріне ғана арналған болуы керек. Медициналық газдарды және осыған ұқсас медициналық емес газдарды, соңғысының сапасы ең кемінде медициналық газдардың сапасына баламалы болған және осы Қағиданың талаптары сақталған жағдайда бір резервуарда сақтауға немесе тасымалдауға рұқсат етіледі. Мұндай жағдайларда қауіптерді басқару рәсімдері жүзеге асырылады және құжатпен ресімделеді.

13. Медициналық және медициналық емес мақсаттағы коллекторлармен газдарды таратудың жалпы жүйесі газдардың медициналық еместен медициналыққа кері қайтуына жол бермеудің валидацияланған әдісі бар болған жағдайда ғана қолданылады.

14. Бір медициналық газ үшін немесе белгілі бір медициналық газдар қоспасы үшін арнайы арналған толтыру коллекторлары бар. Төтенше жағдайларда медициналық газдарға арналған коллекторларды пайдаланып, егер мұндай мүмкіндік дәлелденген және барлық үдеріс бақылауда болса, басқа медициналық мақсаттарға арналған газдарды толтыруға рұқсат етіледі. Мұндай жағдайларда медициналық емес газдың сапасы, ең кемінде, медициналық газдың талап етілетін сапасына тең болады және осы Қағиданың талаптары сақталады. Толтыру өндірістік циклдер ұйымының қағидаты бойынша жүзеге асырылады.

15. Жөндеу және құрал-жабдықтармен техникалық қызмет көрсету жұмыстары (тазарту мен үрлеп желдету) медициналық газдардың сапасына ықпалын тигізбейді. Атап айтқанда, жөндеуден кейін және герметизациялау жүйелері іске қосылатын техникалық қызмет көрсетуден кейін жүргізілетін шаралар жасалады және құжатпен ресімделеді. Құрал-жабдықтың кез келген контаминациядан бос екендігін көрсету ерекше маңызды болып табылады, ол таратылуға шығарылғанға дейін дайын өнімнің сапасына ықпалын тигізуі мүмкін. Жүргізілген жұмыстардың жазбалары сақталады.

16. Медициналық газдармен жұмыс жасау аймағына цистерналар қайтарылғанда (осы Қосымшаның 12 тармағында көрсетілген жағдайларда, немесе техникалық қызмет көрсету операцияларынан кейін медициналық емес газдарды тасымалдаудан кейін) жүзеге асырылатын рәсімдер жасалады және құжатпен ресімделеді. Мұндай рәсімдермен өнімнің қалдығының бар-жоғын анықтайтын талдамалық сынақтар қамтылуы тиіс.

Құжаттама

17. Толтырылған баллондардың (тасымалдайтын криогендік ыдыстар) әрбір сериясының дерекнамасына енгізілген деректер әрбір толтырылған баллондар үшін толтырудың тиісті сатыларының барлық негізгі параметрлері жөніндегі ақпараттың қадағалануын қамтамасыз етеді. Серияға қатысты жазбаларда (серияға дерекнама), әдеттегідей, келесі ақпарат бар:

а) өнімнің атауы;

b) серия нөмірі;

c) толтыру операцияларының жүргізілген күні және уақыты;

d) процестің маңызды кезеңдерін (мысалы, желіні тазарту, бастапқы шикізатты және материалдарды алу, толтыру желісін дайындау, толтыру және т.б.) орындайтын қызметкер;

e) осы Қосымшаның 22-тармағына сәйкес, оның статусын (толтыруға рұқсатын) қоса алғанда , толықтыру операциялары үшін газдардың серияларының нөмір(лер)іне сілтеме;

f) пайдаланылған құрал-жабдық (мысалы, толтыру коллекторы);

g) әрбір ыдыстың идентификациялық деректерін және оның геометриялық көлемін қоса, толтыру операциясына дейінгі баллондар (тасымалдайтын криогендік баллондар) саны;

h) толтыруға дейін орындалған операциялар (осы Қосымшаның 30 тармағы бойынша);

i) стандартты жағдайларда толтыру операциыяларын жүргізудің дұрыстығын айғақтау үшін қажетті негізгі параметрлер;

j) баллондардың (тасымалдайтын криогендік ыдыстардың) толтырылғанына кепілдік беретін тиісті зерттеу нәтижелері;

k) сериялар заттаңбасының үлгісі;

l) дәрілік заттың спецификациясы және сапасын бақылау бойынша сынақтардың нәтижелері (сынақтар барысында пайдаланылған құрал-жабдықтардың калибровкасының ағымдағы жағдайына сілтемені қоса);

m) қабылданбаған баллондардың (тасымалдайтын криогендік ыдыстардың) саны, олардың идентификациялық деректері және қабылданбау себептері келтірілген;

n) Барлық мәселелер мен ауытқулар жөніндегі нақты мәліметтер, толтыру нұсқаулығынан кез келген ауытқуға бекітілген рұқсат;

o) Сериясын шығаруға Уәкілетті тұлғаның рұқсаты, күні және қолы.

18. Медициналық мекемелерде резервуарларды толтыруға арналған газдың әрбір сериясына дерекнама сақталады. Осы дерекнаманың болуына қойылатын талаптар нормативті құқықтық актілер талаптарына байланысты, бірақ, әдеттегідей, келесі ақпаратты қамтиды:

a) өнімнің атауы;

b) серия нөмірі;

c) сериясы таратуға рұқсат етілген ыдыстардың (цистерналардың) идентификациялық нөміріне сілтеме;

d) толтыру операциясының күні және уақыты;

e) ыдыстарды (цистерналарды) толтырған қызметкер;

f) газдар алынған ыдыс (цистерна) жөнінде ақпарат, толтыру үшін пайдаланылған газ жөнінде ақпарат;

g) толтырудың барлық маңызды бөлшектері туралы мәліметтер;

h) дайын дәрілік затқа өзіндік ерекшелік және сапасын бақылау нәтижелері (сынақтар барысында пайдаланылған құрал-жабдықтар калибровкасының ағымдағы жағдайына сілтемені қоса);

i) барлық мәселелер мен ауытқулар жөніндегі нақты мәліметтер, толтыру жөніндегі нұсқаулықтардан кез келген ауытқуға бекітілген рұқсат қағаз;

j) сериясын шығаруға уәкілетті тұлғаның рұқсаты, күні және қол қоюы.

Өндіріс

Криогендік және сұйытылған газды тасымалдау және жеткізу

19. Криогендік және сұйылтылған газдарды, орнынан ауыстырар алдындағы бақылауды қоса, алғашқы сақталған жерінен тасымалдауды мүмкін болатын контаминацияға жол бермеу мақсатында жасалған валидацияланған рәсімдерге сәйкес жүзеге асырады. Газдарды орнынан тасымалдайтын құбырлар кері клапанмен немесе басқа да тиісті құрылғылармен жабдықталуы тиіс. Иілгіш жалғамалар, стационарлық емес жалғама шлангілер және жалғауға арналған заттар пайдаланылу алдында тиісті газ ағынымен шайылады.

20. Резервуарларды және цистерналарды толтыру үшін пайдаланылатын шлангілер осы өнім үшін арнайы жалғамаларға арналған заттармен жабдықталған. Резервуарларды және цистерналарды іске қосуға мүмкіндік беретін адаптерлерді пайдалану тиісті түрде бақыланады.

21. Газдарды сапа деңгейі осыған ұқсас газдары бар резервуарларға беру берілетін газдың сапасына сынақтардың оң нәтижелері бар болған жағдайда жүзеге асырылады. Үлгі-нұсқа берілетін газдан да, сонымен қатар газды беру аяқталғаннан кейін резервуардан да іріктеп алынуы мүмкін. Тұтынушыда орналасқан резервуарларды толтыруға қатысты ерекше шаралар осы Қосымшаның 42-тармағында көрсетілді.

Баллондарды (тасымалдайтын криогендік ыдыстарды) толтыру және таңбалау

22. Баллондарды және тасымалдайтын криогендік ыдыстарды толтыру алдында газ(дар)дың серия(лар)ы өзіндік ерекшеліктерге сәйкес сәйкестендіріледі және бақыланады және толтыру үшін рұқсат беріледі.

23. Осы Қосымшаның "Қағидаты" бөлімінде анықтамасы берілген үздіксіз процестер жағдайында газдың өзіндік ерекшелігіне сәйкестігін қамтамасыз ету үшін өндірісті бақылаудың тиісті нүктелері белгіленеді.

24. Баллондар, тасымалдайтын криогендік ыдыстар және клапандар белгіленген техникалық спецификацияларға және тіркеу дерекнамасының талаптарына жауап береді. Олар бір медициналық газға немесе медициналық газдардың белгілі бір қоспаларына ғана арналады. Баллондар тиісті стандарттар бойынша түрлі түсті таңбаларды пайдаланып таңбаланады. Контаминациялардан тиісінше қорғауды қамтамасыз ету үшін баллондар ағындардың кері бағытына жол бермеу механизмдері бар ең төмен қысымды ұстайтын клапандармен жабдықталады.

25. Баллондар, тасымалдайтын криогендік ыдыстар және қақпақшалар өндірісте пайдаланар алдында тексеріледі және оған тиісінше қызмет көрсетіледі. Медициналық бұйымды пайдаланған кезде техникалық қызмет көрсету өндірушінің нұсқаулығына сәйкес жүзеге асырылады.

26. Тексеру және техникалық қызмет көрсету операциялары дәрілік препараттың сапасына және қауіпсіздігіне теріс ықпалын тигізбейді. Баллондарды гидростатикалық қысыммен сынау үшін пайдаланылатын су ең кемінде ішуге сапалы болып табылады.

27. Контаминацияның жоқтығына кепілдеме беру үшін клапанды орнатқанға дейін баллондардың ішкі жағдайы су қалдықтарының және басқа контаминанттардың жоқтығын көзбен қарап көру керек болады. Бұл операция тексерудің жіне техникалық қызмет көрсетудің бір бөлігі ретінде жасалады. Ол мынадай жағдайларда жүзеге асырылады:

- медициналық газдар үшін алғаш пайдаланылатын жаңа баллондар;

- гидростатикалық қысыммен сынақ немесе клапан демонтажымен баламалы сынақ жүргізуден кейін;

- клапанды әр алмастырған сайын.

Орнатылғаннан кейін клапан кез келген контаминацияға жол бермеу үшін жабық күйінде болады. Кез келген күмән пайда болған жағдайда баллонның ішкі жағдайына қатысты клапанды қайта құрастырады, ал баллон контаминацияның жоқтығына сенімділігін қамтамасыз ету үшін ішін тексеруге тартылады.

28. Дәрілік препараттарды өндіруші техникалық қызмет көрсетуге және баллондарды, тасымалдайтын криогендік ыдыстарды және клапандарды жөндеу жауапкершілігін мойнына алады. Келісімшарт бойынша осы жұмыстарды бұған бекітілген орындаушылар ғана атқарады. Мұндай жұмыстарды орындаудың техникалық жағдайлары көрсетілген келісімшарттар бар. Олардың тиісті стандарттарды орындаудағы сенімділігін қамтамасыз ету үшін келісімшартты орындаушылар аудитін жүргізеді.

29. Баллондардың, тасымалдайтын криогендік ыдыстардың және клапандардың қадағалануын қамтамасыз етуге мүмкіндік беретін жүйе бар.

30. Толтыру операцияларының алдындағы тексерулер мыналарды қамтиды:

a) баллондар жағдайында, белгіленген рәсімдер бойынша әрбір баллон үшін артық қалдық қысымның бар-жоқтығын тексеру:

егер баллон ең төмен қысымды ұстап тұратын клапанмен жабдықталса, онда артық қалдық қысымның бар екендігін айғақтайтын дабыл болмаған жағдайда клапанды тексеру жүргізіледі (егер клапан функциясын дұрыс атқармаса, баллон техникалық қызмет көрсетуге жөнелтіледі);

егер баллон ең төмен қысымды ұстап тұру клапанымен жабдықталмаса және және баллонда артық қалдық қысым байқалмаса, мұндай баллон сумен немесе басқа заттармен контаминациясының жоқ екендігін тексеру мақсатында қосымша сынақтар жүргізуга жөнелтілуі тиіс (қосымша шараларға баллондардың ішкі жағдайын көзбен тексеру жатады, ол валидацияланған әдісті пайдаланып тазартылғаннан кейін жүргізіледі);

b) бұдан бұрынғы серияларында идентификациялық заттаңбалардың жоқ екендігіне кепілдік беру үшін тексеру;

c) өнімнің бүлінген идентификациялық заттаңбаларының барлығы алып тасталынған және ауыстырылғанын тексеру;

d) қуысты, дәнекерлеуден күйген жерлерін, басқа да бүлінулерді және майлармен контаминациялануын анықтау мақсатында, әрбір баллонды, тасымалдайтын криогендік ыдысты және клапанды сыртынан көзбен тексеру, қажет болған жағдайда тазарту;

e) әрбір баллонның немесе тасымалдайтын криогендік ыдыстың қысқа құбырлық жалғамаларының толтырылатын газды жалғау типіне сәйкестігін тексеру;

f) клапанға (мезгіл-мезгіл тексеру жүргізілетін клапандар үшін) жүргізілетін келесі сынақ күнін тексеру;

g) тиісті нормативтік құқықтық актілермен талап етілетін барлық қажетті сынақтарды жүргізуге кепілдік беруді қамтамасыз ету үшін баллондарды немесе тасымалдайтын криогендік ыдыстарды тексеру (мысалы, гидростатикалық қысыммен немесе баламалы сынақпен тексеру), және осы сынақтардың нәтижелерінің растығын тексеру;

h) әрбір баллонның түрлі түсті таңбасының тіркеу дерекнамасымен сәйкестігін тексеру (тиісті нормативті құқықтық актілерге сай түрлі түсті кодтау).

31. Сериялар өлшемі толтыру операцияларына байланысты анықталады.

32. Қайта құюға оралатын баллондар, контаминация қаупін барынша азайту мақсатында, тіркеу дерекнамасының талаптары бойынша мұқият дайындалады. Айдау және (немесе) үрлеу әдістемелері валидацияланады.

Сығылған газдар үшін толтырудың 200 бар қысымында қоспалардың теориялық мөлшері 150C-де миллионға шаққанда 500-ден аспайтын көлем бөлігін құрайды. Басқа қысымдар үшін баламалы мәндер белгіленеді.

33. Қайта құюға оралатын тасымалдайтын криогендік ыдыстар, контаминация қаупін барынша азайту мақсатында, тіркеу дерекнамасында сипатталған рәсімдер бойынша мұқият дайындалады. Атап айтқанда, қалдық қысымдары жоқ тасымалдайтын ыдыстар валидацияланған әдісті пайдаланып дайындалады.

34. Әрбір баллонның/тасымалдайтын криогендік ыдыстың дұрыс толтырылуына кепілдік беруді қамтамасыз ету үшін тиісті тексерулер жүргізеді.

35. Алғаш ашылғаны бақыланатын қондырғыны орналастырғанға дейін (Қосымшаның 36-тармағы) әрбір толтырылған баллонның ішіндегісінің кеміп қалмағаны тиісті әдіспен тексеріледі. Пайдаланылатын бақылау әдісі баллон клапанының келте құбыры сыртының контаминациясына әкелмейді, және мүмкіндігінше, мұндай тексеру сапаны бақылауға арналған барлық үлгілерді таңдап алғаннан кейін жүзеге асырылады.

36. Толтырылғаннан кейін контаминациядан қорғау үшін баллон клапандарының келте құбыры қалпақшалармен жабылады. Баллондарға (тасымалдайтын криогендік ыдыстарға) алғаш ашылғаны бақыланатын құрылғы орналастырылады.

37. Әрбір баллон (тасымалдайтын криогендік ыдыс) заттаңбалар жәрдемімен таңбаланады. Серия нөмірі және жарамдылық мерзімі бөлек заттаңбада көрсетіледі.

38. Медициналық газдарды екі немесе одан көп әртүрлі газдарды араластыру жолымен өндіргенде (баллондарды тікелей толтыруға арналған желілерде) араластырудың валидацияланған әдісі пайдаланылуы тиіс, ол газдардың әрбір баллонда тиісінше араластырылғанына және қоспаның гомогенділігі қамтамасыз етілгеніне кепілдік береді.

Сапаны бақылау

39. Медициналық газдың әрбір сериясы (баллондар, тасымалдайтын криогендік ыдыстар, медицина мекемелеріндегі резервуарлар) тіркеу дерекнамасына сәйкес бақыланады және шығаруға Уәкілетті тұлғадан рұқсат алынады.

40. Жүргізілетін сынақтың көлемін және үлгіні таңдау жоспары баллондарға қатысты келесі талаптарға жауап береді (егер тіркеу дерекнамасында басқаша белгіленбесе):

a) егер бір ғана медициналық газ баллондарға бір мезгілде бірнеше баллон жалғасатын коллекторды пайдаланып толтырылатын болса, ең кемінде, түпнұсқаға сай екендігін анықтау және мөлшерін белгілеу үшін бір баллоннан алынған газ бақыланады; коллекторға қосылған баллондарды алмастырғанда толтырудың бір айналымынан үлгілер алынады;

b) егер белгілі бір уақыт аралығында бір өндірістік айналым шегінде баллондарға бір ғана медициналық газ толтырылса, онда, толтырудың әрбір үздіксіз айналымында түпнұсқаға сай екендігін анықтау және мөлшерін белгілеу үшін, ең кемінде, бір баллон тексерілуі тиіс. Толтырудың үздіксіз айналымының үлгісі бір құрал-жабдықты және ыдысқа құйылған газдың бір сериясын пайдаланып бір смена ішінде және бір қызметкермен өндіру болып табылады;

c) егер медициналық газ бөліп тарататын бір коллектордан екі немесе одан көп әртүрлі газдарды араластыру жолымен дайындалатын болса, онда газ қоспасының барлық компоненттерінің түпнұсқаға сай екендігін анықтау және мөлшерін белгілеу үшін әрбір баллоннан алынған газ тексеріледі. Қосымша заттарға (олар бар болған жағдайда) қатысты дұрыстығын сынау толтыру айналымының ішінен бір баллонға ғана (немесе толтырудың әрбір үздіксіз айналымы үшін) жасалуы мүмкін. Баллондардың аз мөлшері толтырудың валидацияланған автоматтандырылған жүйесін пайдаланған жағдайда сынаққа алынады;

d) толтыруға дейін араластырылатын газдарға қатысты, толтыру үшін пайдаланылатын газдар қоспасын үздіксіз бақылау жүзеге асырылатын желілерде, бір газбен толтыруға қатысты қағидаттарды орындаған жөн.

Толтыру сатысына дейін араластырылатын газдарға қатысты, желілерде толтыру үшін пайдаланылатын газдар қоспасын үздіксіз бақылау болмаған жағдайда, араластырылуы баллондарда жүргізілетін газдар үшін де сол қағидаттарды ұстанған жөн.

Егер басқаша белгіленбесе, судың бар-жоқтығына сынақ жасалады.

Сапаны қамтамасыз етудің, ең кемінде, осындай деңгейі бар болғанда үлгілерді іріктеудің және сынақтардың басқа әдістемелері пайдаланылуы мүмкін.

41. Тасымайдайтын криогендік ыдыстардың қорытындылаушы сынақтары, егер тіркеу дерекнамасында басқаша қарастырылмаса, әрбір ыдыстың түпнұсқаға сай екендігін анықтауға және мөлшерін белгілеуге арналған сынақтарды қамтиды. Егер қайтадан толтыру алдында қалдық газдың сыни сипаттамасы өзгеріссіз қалғанын көрсеткен жағдайда ғана, серия бойынша ішінара іріктеп тексеру пайдаланылуы мүмкін.

42. Жеткізілуге жөнелтілген цистернаның ішіндегі заттың сапасын айғақтайтын құжат болған жағдайда, пайдаланылатын жердегі арнайы цистернадан (медициналық мекемелердегі резервуарлар немесе тасымалдайтын криогендік ыдыстар) тұтынушылардың криогендік ыдысына қайтадан толтырылғаннан кейінгі үлгілерге сұрыптау жүргізу қажет емес. Алайда мұндайда жүйелі қайталап толтырылғаннан кейін ыдыстардағы газдың сапасы белгіленген деңгейде сақталатындығын көрсеткен жөн.

43. Егер құжаттамада қарастырылмаса, өнімдер сериясының бақыланатын және мұрағаттық үлгілерін сақтау қажет емес.

44. Егер тұрақтылығын алғаш зерттеу библиографиялық деректермен алмастырылса, тұрақтылығына әрі қарай зерттеу жүргізудің қажет жоқ.

Газдарды тасымалдау

45. Толтырылған газ баллондары және тасымалдайтын криогендік ыдыстар тасымалдану кезінде қорғалады, атап айтқанда, тапсырыс берушіге әрі қарай пайдалану шарттарына сәйкес келетін таза күйінде жеткізіледі.

Терминдер және анықтамалар

Амбулаторлық криогендік ыдыс (home cryogenic vessel): Сұйылтылған оттегіні сақтау үшін және пациенттің үйінде газ тәрізді оттегіні пайдалану үшін құрастырып жасалған тасымалдайтын термиялық оқшау контейнер.

Баллон (cylinder): Сығылған, сұйылтылған немесе еріген газға ыңғайлап жасалған, атмосфералық қысымда және бөлме температурасында газдың өздігінен ағуын реттеу үшін бейімдеп жабдықталған, әдетте цилиндр пішінді болатын контейнер.

Газ (gas): 1,013 бар қысымда және +20 0С температурада толық газ күйінде болатын және +50 0С-де олардың буларының қысымы 3 бардан асып кететін зат немесе заттар қоспасы.

Активті фармацевтикалық субстанция ретіндегі газ (active substance gas): Дәрілік препаратты өндіру үшін активті фармацевтикалық субстанция ретінде пайдалануға арналған газ.

Баллондар тобы (жалғама) (cylinder bundle): бірге жиналған және бекітілген, тарататын коллектор арқылы қосылған және біртұтас ретінде пайдаланылатын және тасымалданатын баллондар.

Гидростатикалық қысыммен сынақ (hydrostatic pressure test): баллондардың немесе резервуарлардың жоспарланған жоғары қысымға шыдамдылығын тексеруге арналған ұлттық және халықаралық нормалар талаптарына сәйкес қауіпсіздігін қамтамасыз ету мақсатында жүргізілетін сынақ.

Клапан (valve) – контейнерді ашуға және жабуға арналған қондырғы.

Қалдық қысымды ұстап қалатын клапан (minimum pressure retention valve): Баллонға орналастырылған және баллонның ішкі аумағының контаминациясына жол бермеу мақсатында атмосфералықтан жоғары болатын қысымды пайдаланылған баллонда ұстап тұратын клапан.

Контейнер (container) – медициналық газбен тікелей жанасып тұратын криогендік ыдыс (бак, цистерна немесе басқа типті мобильді криогендік ыдыс) баллон, баллондар жалғамасы немесе медициналық газбен тікелей байланысып тұрған кез келген басқа қаптама.

Криогендік газ (cryogenic gas) – 1,013 бар қысымда 1500С-ден төмен температурада сұйылатын газ.

Қоспалардың ең жоғары теориялық қалдық деңгейі (maximum theoretical residual impurity): Толтырар алдында баллонды алдын ала өңдегеннен кейін кері ағуы мүмкін қалған газдардан алынған газ тәрізді қоспа. Қоспалардың ең жоғары теориялық деңгейін есептеу кемшіліксіз деп болжам жасалған сығылған газдар үшін ғана маңызды болады.

Клапан (valve) – контейнерді ашуға және жабуға арналған қондырғы.

Қалдық қысымды ұстап қалатын клапан (minimumpressureretentionvalve): Баллонға орналастырылған және баллонның ішкі аумағының контаминациясына жол бермеу мақсатында атмосфералықтан жоғары болатын қысымды пайдаланылған баллонда ұстап тұратын клапан.

Контейнер (container) – медициналық газбен тікелей жанасып тұратын криогендік ыдыс (бак, цистерна немесе басқа типті мобильді криогендік ыдыс) баллон, баллондар жалғамасы немесе медициналық газбен тікелей байланысып тұрған кез келген басқа қаптама.

Кері клапан (non-returnvalve) – ағынның бір бағытта өтуіне мүмкіндік беретін клапан.

Айдау (evacuate) –контейнерден/жүйеден қалдық газды 1,013 бардан аз қысымға дейін вакуумның жәрдемімен жою.

Тасымалдайтын криогендік ыдыс (mobile cryogenic vessel): Заттарды сұйық күйінде сақтауға арнап құрастырылған тасымалдайтын термиялық оқшау контейнер. Осы Қосымшаның мәнмәтінінде бұл термин "цистерна" (tanker) түсінігіне қосылмайды.

Үрлеу (purge) – контейнерден/жүйеден қалдық газды пайдаланылатын газ жәрдемімен қысымды ең алдымен айдап шығару, әрі қарай қысымды 1,013 барға дейін түсіру жолымен жою.

Ауаны бөлу (air separation) – атмосфералық ауадан оны құрайтын газдарды криогендік температураларда фракциялық дистилляция жолымен бөлу.

Тарататын коллектор (manifold): бір немесе одан да көп контейнерлерді бір мезгілде босату немесе толтыруға арнап құрастырылған құрал-жабдық немесе құрылғы.

Резервуар (tank) – сұйылтылған немесе криогендік газды сақтауға арналған, сондай-ақ "стационарлы криогендік ыдыс" (fixed cryogenic vessel) деп аталатын стационарлы термиялық оқшау контейнер.

Қысымды түсіру (vent) – контейнерден/жүйеден қалдық газды 1,013 бар шамасына дейін контейнерді/жүйені атмосфералық ауамен жалғау арқылы жоятын операция.

Сығылған газ (compressed gas) – минус 50 0С-ден жоғары температурада толық газ күйінде қалатын, тасымалдау мақсатында қысыммен құйылған газ.

Сұйылтылған газ (liquefied gas) – минус 50 0С-ден жоғары температурада ішінара сұйық немесе қатты күйінде қалатын, тасымалдау мақсатында құйылған газ.

Цистерна (tanker) – осы Қосымшаның мәнмәтінінде – сұйылтылған немесе криогендік газды тасымалдау үшін көлік затына орналастырылған термиялық оқшау контейнер.

Тиісті өндірістік практика стандартына (GMP) 7-қосымша

Дәрілік өсімдік препараттарының өндірісінің талаптары

Қағидаты

Өсімдік тектес дәрілік препараттардың шығу тегі күрделі және сипаттамалары әртүрлі, осыған байланысты оларды өндірген кезде бастапқы материалдарды, сақтау шарттарын және қайта өңдеуді бақылау маңызды рөл атқарады.

Өсімдік тектес дәрілік препараттарды өндірген кездегі бастапқы материалдар өңделмеген өсімдіктер, өсімдік шикізаты немесе аралық өнімдер болып табылады. Өсімдік шикізатының қажетті сапасы бар, ал бұл деректерді растайтын мәліметтер өсімдік тектес дәрілік препараттарды өндірушіге беріледі. Өсімдік шикізатының сапасының тұрақты болуын қамтамасыз ету үшін оны алу (өсіру) тәсілі туралы барынша егжей-тегжейлі ақпарат керек. Тұқымдарды іріктеу, өсіру шарттары және түсімді жинау өсімдік шикізаты сапасының маңызды аспектілері болып табылады және дайын дәрілік препараттың сапасының тұрақты болуына әсер етеді. Тиісінше өсіру және өсімдіктерді жинау Стандарты бойынша сапаны қамтамасыз ету тиісті жүйесіне қатысты ұсынымдар HMPC құжатында келтірілген (TheCommitteeonHerbalMedicinalProducts – Дәрілік заттар жөніндегі Еуропалық агенттіктің Өсімдік тектес дәрілік препараттар жөніндегі комитеті) "GuidelineonGoodAgriculturalandCollectionPracticeforstartingmaterialsofherbalorigin" ("Тиісінше өсіру және өсімдік тектес бастапқы шикізатты жинау стандарты жөніндегі нұсқаулық").

Бұл қосымша өсімдік тектес барлық бастапқы материалдарға қолданылады: дәрілік өсімдіктер, өсімдік шикізаты және өсімдік шикізатынан жасалған аралық өнімдер.

Әртүрлі Қағидаларды, соның ішінде дәрілік өсімдік тектес препараттар өндірісіне қатысты Тиісті өндірістік практика Стандартын қолдану иллюстрациясы кестеде келтірілген.

Жұмыс түрлері	Тиісті өсіру және жинау қағидалары (GACP)	IIбөлім Тиісті өндірістік практика стандарты	I бөлім Тиісті өндірістік практика стандарты
өсімдіктер, балдырлар, саңырауқұлақтар Және лишайниектерді, Экссудаттар жиынтығы (бөлінділер) өсіру және жинау
Өсімдіктерді, балдырларды, лишайниктерді және экссудаттарды кесу және кептіру, бөлінділерді)*
Өсімдіктерді сығу және қайта өңдеу **
экссудаттар, экстракция өсімдіктер, фракциялау, тазалау, шоғырландыру немесе өсімдік субстанциялары ферментациялауды
Дәрілік препараттың қаптамасын қоса алғанда дәрілік түрі үшін одан арғы өңдеу

* Өндірушілер бұл сатылардың белгіленген талаптарға сәйкес жүзеге асырылатынына кепілдік береді. Бастапқы сатылар үшін өсімдік тектес бастапқы материалдар үшін өсіру және жинау тиісті практикасының стандарттары қолданылады (GACP). Осы Қағидаларда кесу мен кептірудің өндірістік сатыларына қолданылады.

** Өсімдіктерді сығу мен ажырату сатыларына қатысты (егер бұл жұмыстар бекітілген өзіндік ерекшелік аясында өнімнің сапасын сақтау мақсатында дайындау операциясының ажырамас бөлігін құрауы қажет болса) егер өсіру GACP-ке сәйкес жүзеге асырылса, оларды дайындау жағдайындажүргізу тиімді болып саналады. Бұл талаптарды ерекше ретінде қарастыру керек және тіркеу дерекнамасының құжаттарында негіздеу қажет. Дайындау жағдайында жүзеге асырылатын мұндай жұмыстар үшін осы Қағидалардың қағидаттарына сәйкес тиісті құжаттаманы, бақылауды және валидацияны қамтамасыз ету қажет. Қадағалау органдары осы Қағидаларға сәйкес келуді бағалау мақсатында мұндай жұмыстарды инспекциялауды жүргізе алады.

Үй-жайлар және жабдықтар

Сақтау аймақтары

1. Өсімдік шикізаты жеке аумақта сақталады. Бұл аумақтар жәндіктер мен жануарлардың, әсіресе кеміргіштердің кіріп кетуінен қорғалған. Ферментация немесе өңездің өсуін, сондай-ақ айқаспалы контаминацияны болдырмас үшін өсімдік шикізатымен бірге келетін кез келген осындай жануарлар мен микроорганизмдердің таралуының алдын алуға тиімді шаралар қабылданады және пайдалануға рұқсат етілген өсімдік шикізаты мен келіп түскен өсімдік шикізатының карантині үшін бөлініп берілген аумақтарды пайдалану керек.

2. Сақтау аумағы жақсы желдетіледі. Қаптамаларды орналастыру тәртібі ауаның еркін айналымына кедергі келтірмейді.

3. Сақтау аумағының, әсіресе шаң түзілетін жерлердің тазалығына және тиісінше қызмет көрсетілуіне ерекше назар аударылады.

4. Бастапқы материалдар мен өсімдік тектес препараттарды сақтау үшін ылғалдылыққа, температураға және жарықтан қорғауға қатысты ерекше жағдайлар қажет; мұндай жағдайларды қамтамасыз ету және бақылау керек.

Өндірістік аймақ

2.Сынамаларды іріктегенде, өлшегенде, араластырғанда және өсімдік шикізаты мен аралық өніммен шаңның түзілуімен қатар жүретін басқа да технологиялық операциялар жүргізгенде тазалықты ұстап тұруға, сондай-ақ айқаспалы ластануды болдырмауға қатысты ерекше шаралар (шаңды кетіру, арнайы Үй-жайлар бөлу және т.б.) қолданылады.

Құжаттама

Бастапқы шикізатқа қатысты өзіндік ерекшеліктер

7.Өсімдік тектес дәрілік препараттарды өндірушілер осы Қағидаларға және тіркеу дерекнамасына (осы қосымшаның кестесіне сәйкес) сәйкес өндірілген өсімдік тектес бастапқы материалдарды ғана пайдаланатындарына сендіреді. Өсімдік тектес дәрілік препараттарды өндірушілердің өздері немесе олардың тапсырмасымен жүргізілген өсімдік тектес бастапқы материалдарды жеткізушілер аудитіне қатысты түбегейлі құжаттама бар. Өсімдік шикізатына қатысты жүргізілген аудит нәтижелері бастапқы материалдар сапасы үшін негіз болып табылады. Өсімдік шикізатын/препаратын жеткізушілер өсімдіктерді тиісті өсіру және жинау қағидасына (GACP) сәйкес жұмыс істейтініне өндіруші көз жеткізіп алуы тиіс.

8. Осы Қағиданың І бөлігінде (4- тарау) белгіленген талаптарға сәйкес келу үшін өсімдік шикізатына/препаратына арналған спецификацияға мыналарды енгізу керек:

- бинарлық жүйеге сәйкес өсімдіктің ғылыми атауы (тегі, түрі, қосалқы түрлері/әртүрлілігі, сондай-ақ авторлары (мысалы, Линней); қажет болғанда сұрыптың атауы және хемотипиялық әртүрлілігі сияқты басқа да тиісті ақпаратты беру керек;

- өсімдіктің шығу тегі туралы осы тектес деректер (өнімнің немесе өскен елі немесе аймағы, дайындау уақыты және тәсілі, ықтималды пайдаланылған пестицидтер, болуы мүмкін радиоактивті ластанулар және т.б.);

- өсімдіктің қандай бөліктері пайдаланылатыны туралы мәліметтер;

- егер кептірілген өсімдіктер пайдаланылса, кептіру тәсілі туралы ақпарат;

- өсімдік шикізатын сипаттау, сондай-ақ оның макро-және микроскопиялық зерттеулер деректері;

- қажет болғанда белгілі емдік белсенділігі немесе маркері бар ингредиенттер үшін түпнұсқалыққа жүргізілетін сынақтарды қоса, түпнұсқалыққа жүргізілетін қажетті сынақтар туралы деректер. Егер өсімдік шикізатын фальсификациялауға/алмастыруға болатын болса, онда спецификалық дифференциялайтын сынақтар қажет. Түпнұсқалығын анықтау үшін салыстыруға арналған түпнұсқалық дәлдіктегі үлгі қолда болу қажет;

- фармакопеялық талаптарға сәйкес анықталатын өсімдік шикізатындағы ылғал мөлшері;

- белгілі емдік белсенділігі компоненттерді немесе егер қажет болса, маркерлерді сандық анықтау әдістемелері; пестицидтермен ықтималды контаминациялауды анықтауға жарамды әдістержәне фармакопеялық талаптарға сәйкес тиімділік шектері немесе фармакопеялық талаптар болмағанда егер басқасы негізделмесе, тиісті валидацияланған әдіс;

- афлатоксиндерді, басқа да микотоксиндерді және паразиттермен инвазияны қоса, зеңдік және/немесе микробтық контаминацияны анықтау жөніндегі сынақтар әдістемелері, сондай-ақ егер қажет болса, жол берілетін шектер;

- уытты металдардың, сондай-ақ егер қажет болса, ықтималды контаминанттар мен қоспалардың болуына жүргізілетін сынақтар әдістемесі;

- егер қажет болса бөгде материалдардың болуына жүргізілетін сынақтар әдістемесі;

- фармакопеялық талаптарға сәйкес бақылаудың басқа түрлері.

Зеңдік және/немесе микробтық контаминацияны немесе басқа инвазияны төмендету үшін жүргізілген кез келген өңдеуді құжатпен ресімдейді. Өңдеу үдерісі мен сынақтар, сондай-ақ қалдық контаминацияның шектік мәндері туралы егжей-тегжейлі мәліметті қамтитын спецификациялар мен әдістемелер қолда болуы тиіс.

Технологиялық нұсқаулықтар

9. Технологиялық нұсқаулықтарда тазалау, кептіру, ұсақтау және себу сияқты өсімдік шикізатымен жүзеге асырылатын түрлі операциялар, сондай-ақ үзінділер немесе бөлшектер көріністерінің өлшемін бақылау үшін пайдаланылатын әдістер мен кептіру температурасы және ұзақтығы туралы деректер сипатталады.

10. Өсімдік шикізаты бар әрбір ыдыстың қандай да бір фальсификация/алмастыруды немесе металл не шыны кесіндісі, жануарлардың қалдықтары немесе олардың экскременттері сияқты бөгде материалдардың, тастар, құм және т.б., немесе іріп-шіру белгілерінің болуын табу мақсатында тексерілгеніне кепілдік беретін жазбаша нұсқаулықтар мен жазбалар бар.

11. Технологиялық нұсқаулықтарда рұқсат етілген өсімдік шикізаты ретінде оны сақтау алдында немесе өндірісті бастар алдында бөгде материалдарды жою әдістері және өсімдік тектес материалды тазалау/іріктеудің тиісті әдістемелері бар.

12. Өсімдік тектес препараттарды өндіру жөніндегі нұсқаулықтар еріткіш, экстракциялау ұзақтығы және температурасы туралы нақты мәліметтерді, концентрациялаудың кез келген сатысы және пайдаланылатын тәсілдер туралы ақпаратты қамтиды.

Сапаны бақылау

Сынамаларды іріктеу

13. Өсімдік шикізаты шығу тегіне байланысты біртекті болмағандықтан, олардан сынамаларды іріктеп алуды арнайы білімі бар қызметкер жүзеге асырады. Әр серияны осы серияға берілген құжаттама бойынша сәйкестендіреді.

14. Өсімдік шикізатының бақылау үлгілерін сақтау керек. Ұнтақтарды өндіру кезінде ұсақталмаған өсімдік шикізатының үлгілерін сақтау керек.

15. Сапаны бақылауды жүргізетін персоналдың қоспалардың түпнұсқалығына және болуына сынақ жүргізу, алынған шикізатта саңырауқұлақтардың өсуін анықтау, қамба зиянкестерімен залалдану, шикізаттың әртектілігін анықтау және т. б. үшін өсімдік шикізатымен, аралық өнімдермен немесе дәрілік өсімдік препараттарымен жұмыс істеу тәжірибесі және арнайы дайындығы болуы тиіс.

16. Өсімдік шикізатының, аралық өнімдер мен дәрілік өсімдік препараттарының түпнұсқалығы мен сапасын нормативтік құжаттамаға сәйкес айқындаған жөн.

Тиісті өндірістік практика стандартының №8-қосымшасы

Шығыс материалдан және қаптама сынама алуды іріктеу талаптары

Қағидаты

Сынамаларды іріктеу - бұл партияның кішкене бөлігі ғана алынатын маңызды операция. Тұтас партия үшін сенімді қорытындылар репрезентативті емес үлгілерде жүргізілген сынақтарға негізделуі мүмкін емес. Осылайша, дұрыс іріктеу сапаны қамтамасыз ету жүйесінің ажырамас бөлігі болып табылады.

Іріктеу Ірі өндірістік тәжірибе стандартының І бөлімінің 6 тарауының абзацтарында талқыланады. Бұл қосымшада бастапқы материалдар мен орама материалдарынан сынамалар алу бойынша қосымша нұсқаулар берілген.

Персонал

1. Сынамаларды іріктеуді жүргізетін персонал алғашқы дайындықтан өтуі керек, содан кейін үнемі дұрыс іріктеуге қатысты пәндер бойынша оқудан өтуі керек.

Мұндай оқыту мына мәселелерді қарастыруды қамтуы керек:

сынама алу процедурасы;

сынама алуға арналған жазбаша нұсқаулық;

сынама алу кезінде қолданылатын әдістер мен жабдықтар; көлденең ластану қаупі;

тұрақсыз және / немесе стерильді заттарға қатысты сақтық шаралары;

материалдардың, орамдардың және заттаңбаның сыртқы түрін визуалды бағалау нәтижелерін ескерудің маңыздылығы;

кез-келген күтпеген немесе ерекше жағдайларды құжаттандырудың маңыздылығы.

Бастапқы материалдар

2. Бастапқы материалдардың тұтас партиясының шынайылығына, әдетте, барлық ыдыстардан жеке сынамалар алынған кезде және әр сынама үшін жеке куәлікті тексергенде ғана кепілдік беруге болады. Контейнерлердің ішкі жиынтығынан сынама алуға болады, егер ешқандай контейнердің дұрыс таңбаланбауын қамтамасыз ететін тексерілген процедура жасалған болса.

3. Мұндай тексеру кем дегенде келесі аспектілерді ескеруі керек:

өндіруші мен жеткізушінің деректері (типі және ағымдағы жағдайы), сондай-ақ олардың өндірістік тәжірибе стандартының талаптарын түсінуі;

шикізат өндірушіде сапаны қамтамасыз ету жүйесінің болуы;

шикізат өндірілетін және бақыланатын өндірістік жағдайлар;

өндіріске қолданылатын бастапқы материалдар мен дәрі-дәрмектердің табиғаты мен қасиеттері.

Мұндай жүйемен әр келген контейнердегі шикізаттың түпнұсқалығын сынауды босататын тексерілген рәсім төмендегілер үшін қолайлы болуы мүмкін:

бір өндірушінің немесе бір кәсіпорынның шикізаты;

жеткізуші мінсіз беделге ие болған кезде және өндірушінің сапаны қамтамасыз ету жүйесін сатып алушы (дәрілік затты өндіруші) немесе ресми аккредиттелген орган үнемі тексеріп отырса, тікелей өндірушіден немесе өндірушінің мөрімен бекітілген контейнерден келетін шикізат.

Мұндай процедураны қанағаттанарлық түрде растауға және қолдануға болмайды:

өндіруші белгісіз немесе тексерілмеген кезде делдалдар жеткізетін бастапқы материалдар;

парентеральды дәрілік заттарды өндіру үшін қолданылатын бастапқы материалдар.

4.Бастапқы материалдар партиясының сапасын репрезентативті үлгіні алу және сынау арқылы бағалауға болады. Осы мақсат үшін түпнұсқалықты тексеру үшін алынған үлгілерді пайдалануға болады. Өкілдік іріктемені алу үшін алынған сынамалардың саны статистикалық түрде анықталып, іріктеу жоспарында көрсетілуі керек. Орташа үлгіні қалыптастыру үшін араластыруға болатын жекелеген сынамалардың саны, сондай-ақ шикізат түрін, жеткізушілер туралы ақпаратты және орташа үлгінің біркелкілігін ескере отырып анықталуы керек.

Қаптама материалдары

5. Қаптама материалдарының сынамаларын алу жоспары кем дегенде мыналарды ескеруі керек:

алынған саны; талап етілетін сапа;

материалдың табиғаты (мысалы, бастапқы орама материалдары және / немесе баспа материалдары);

өндіріс әдістері;

аудит нәтижелері бойынша қаптама материалы өндірушісінің сапа кепілдігі жүйесі туралы ақпарат.

Алынатын сынамалардың саны статистикалық түрде анықталып, іріктеу жоспарында көрсетілуі керек.

Тиісті өндірістік практика стандартының №9 Қосымшасы

Сұйық және жұмсақ дәрілік нысандарды өндіру кезінде қойылатын талаптары

Қағидаты

Сұйық және жұмсақ дәрілік формалар әсіресе микробтық және басқа ластануларға сезімтал. Сондықтан кез-келген ластануды болдырмау үшін арнайы шаралар қабылдау қажет.

Үй-жайлар мен жабдықтар

1. Өнімдерді өндіру және өңдеу кезінде ластанудан қорғау үшін жабық жүйелерді қолданған жөн. Құрамында ашылмаған өнімдері немесе ашық таза орамдары бар өндіріс аймақтары, әдетте, сүзгіленген ауамен тиімді түрде желдетілуі керек.

2. Реакторлардың, цистерналардың, құбыржолдардың және сорғылардың дизайны мен орналасуы тазартудың қарапайымдылығын қамтамасыз етуі керек

қажет болған жағдайда зарарсыздандыру. Атап айтқанда, жабдықты жобалау микроорганизмдердің көбеюіне жағдай тудырып, өнімнің қалдықтары жиналатын қол жетімсіз жерлердің немесе аудандардың болуын барынша азайтуы керек.

3. Мүмкіндігінше шыны аппараттардан аулақ болу керек. Жалпы, жабдықтың өніммен жанасатын бөліктері жоғары сапалы баспайтын болаттан жасалуы керек.

Өндіріс

4. Пайдаланылатын судың сапасы химиялық және микробиологиялық тазалығы тұрғысынан белгіленіп, бақылануы керек. Микробтардың көбею қаупін болдырмау үшін суды тазарту жүйелерін дұрыс күтіп ұстау керек. Суды тазарту жүйелерін кез-келген химиялық санитариядан өткізгеннен кейін оларды дезинфекциялау құралдарын толық кетіруді қамтамасыз ету үшін тексерілген процедураға сәйкес жуу қажет.

5. Көлемі үлкен ыдыстарда алынған шикізаттың сапасы оларды сақтау ыдысына өткізбес бұрын тексерілуі керек.

6. Шикізаттың құбырларға берілуін олардың дұрыс жерге жетуін қадағалау керек.

7. Ашылмаған өнімдері немесе ашық пакеттері бар үй-жайларда талшықтар мен басқа ластаушы заттарды бөлуге болатын материалдарды табуға жол берілмейді (мысалы, картон немесе ағаш паллет).

8. Толтыру кезінде қоспалардың, суспензиялардың және т.с.с. біртектілігі сақталуын қамтамасыз ету қажет. Араластыру және құю процестері расталуы керек. Толтыру процесінің басында, аялдамалардан кейін және аяқталғаннан кейін біртекті қоспаны қамтамасыз етуге ерекше назар аудару қажет.

9. Егер дайын өнім дереу оралмаған болса, онда орамға дейін рұқсат етілген ең ұзақ уақытты, сондай-ақ сақтаудың тиісті жағдайларын белгілеу қажет, оны қатаң сақтау керек.

Тиісті өндірістік практика стандартының №10 Қосымшасы

Ингаляцияға арналған қысыммен мөлшерленген аэрозольді дәрілік заттарды өндірісіне қойылатын талаптары

Қағидаты

Ингаляцияға арналған өлшеу клапандары бар қысыммен аэрозольді дәрілік заттарды өндіру осы дәрілік түрдің ерекшелігіне байланысты арнайы назар аударуды қажет етеді. Ол микробтардың және бөлшектердің ластануын минимизациялайтын жағдайларда орындалуы керек. Сондай-ақ, клапан бөлшектерінің сапасымен, ал суспензия жағдайында олардың біртектілігін қамтамасыз ету керек.

Жалпы талаптар

1. Әдетте өндірудің және толтырудың 2 әдісі бар:

а) Екі сатылы құю жүйесі (қысыммен құю). Белсенді фармацевтикалық ингредиент жоғары қайнау температурасы бар отынға тоқтатылады, суспензияның дозасы ыдысқа жіберіледі, клапан енгізіліп, қысылады, ал дайын қайырылған дәрі-дәрмектің өнімін алу үшін клапан өзегі арқылы төмен қайнау температурасы бар қозғалтқыш енгізіледі. Сонымен бірге буландыру салдарынан шығынды азайту үшін жанармайдағы белсенді фармацевтикалық субстанция суспензиясының жеткілікті төмен температурасы сақталады;

б) бір рет құю процесі (салқын толтыру). Белсенді фармацевтикалық зат отын қоспасында тоқтатылады және суспензия қысыммен немесе төмен температурада, немесе қысыммен және төмен температурада бір мезгілде болады. Содан кейін пакет 1 қадамда суспензиямен толтырылады.

Үй-жайлар мен жабдықтар

2. Өндіру және толтыру мүмкіндігінше жабық жүйелерде жүргізілуі керек.

3. Өнімдер немесе таза компоненттер ашық ұсталатын аймақ сүзгіленген ауамен қамтамасыз етілуі керек және кем дегенде D сыныбындағы жұмыс ортасына қойылатын талаптарға сай болуы керек. Аймақ ауа құлыптары арқылы енуі керек.

Өндіріс және сапаны бақылау

4. Аэрозольді өлшейтін клапандар фармацевтикалық өндірісте қолданылатын көптеген құрылғыларға қарағанда күрделі. Бұл олардың сипаттамаларында, сондай-ақ сынамалар мен сынақтарда ескерілуі керек. Есептегіш клапан өндірушісінің сапа кепілдігі жүйесінің аудиті ерекше маңызды.

5. Барлық сұйықтықтарды (мысалы, сұйық немесе қысымдағы газ тәрізді отындар) 0,2 микроннан үлкен бөлшектерден тазарту үшін сүзгілеу керек. Мүмкіндігінше, толтыру алдында қосымша сүзгілеу жүргізген жөн.

6. Контейнерлер мен клапандарды есірткіні мақсатты қолдану үшін сәйкес келетін және ешқандай ластанудың болмауын қамтамасыз ететін (мысалы, технологиялық көмекші құралдармен (мысалы, майлағыш материалдармен) немесе микробтық ластану) тексерілген рәсімге сәйкес тазалау керек. Тазалап болғаннан кейін клапандарды таза, жабық ыдыстарда сақтау керек. Сонымен қатар, сынамалар алу сияқты келесі операциялар кезінде ластанудың алдын-алу үшін сақтық шараларын қабылдау қажет. Бумалар толтырар алдында толтыру сызығына мұқият кіруі немесе сапта тазалануы керек.

7. Толтыру процесінде суспензияның құю нүктесінде біртектілігіне көз жеткізіңіз.

8. 2 сатылы толтыру әдісін қолданғанда, дұрыс құрамға жету үшін, екі кезеңде де енгізілген заттардың дұрыс салмағын қамтамасыз ету қажет. Сондықтан көптеген жағдайларда массаны әр кезеңде 100% -да бақылау ұсынылады.

9. Толтырудан кейін тексеру ағып кетудің жоқтығын растауы керек. Ағып кетуді тексеру микробтардың ластануын немесе ылғалдың қалдықтарын болдырмайтындай етіп жасалуы керек.

Тиісті өндірістік практика стандартының № 11-қосымшасы

Компьютерленген жүйелерге қойылатын талаптар

Қағидаты

Осы қосымша Тиісті өндірістік практика стандартының талаптарын ескере отырып, қызметте қолданылатын компьютерленген жүйелердің барлық түрлеріне қолданылады. Компьютерленген жүйе дегеніміз - белгілі бір функцияларды орындау үшін бірлесіп жұмыс жасайтын бағдарламалық және аппараттық компоненттердің жиынтығы.

Компьютерленген жүйені қолдану расталуы керек және ақпараттық технологиялар инфрақұрылымы білікті болуы керек.

Егер компьютерленген жүйе қолмен басқаруды алмастырса, бұл өнім сапасының төмендеуіне, процестің бақылауына немесе сапа кепілдігіне әкелмеуі керек. Жалпы процестің қаупі жоғарыламауы керек.

Жалпы талаптар

1. Тәуекелдерді басқару

Тәуекелдерді басқару компьютерленген жүйенің бүкіл өмірлік циклінде қолданылуы керек және пациенттердің қауіпсіздігі, мәліметтердің тұтастығы және өнім сапасы ескерілуі керек. Тәуекелдерді басқару жүйесінің бөлігі ретінде тексеру тестілеуінің және деректердің тұтастығын бақылаудың көлемі туралы шешімдер компьютерленген жүйенің дұрыс және құжатталған тәуекелді бағалауына негізделуі керек.

2. Персонал

Процесске қатысатын барлық тиісті қызметкерлер (мысалы, процесс иесі, жүйе иесі, уәкілетті техникалық (IT) қызметкерлері) арасында тығыз ынтымақтастық сақталуы керек. Барлық персонал тиісті біліктілікке, қол жетімділік деңгейіне ие және өздеріне жүктелген міндеттерді орындау үшін белгілі бір жауапкершіліктерге ие болуы керек.

3. Өнім берушілер және көрсетілетін қызметтер провайдерлері

3.1. Үшінші тараптар қатысқанда (мысалы, жеткізушілер, қызмет көрсетушілер), мысалы жабдықтау, орнату, конфигурация, интеграция, валидация, техникалық қызмет көрсету (мысалы, қашықтан қол жеткізу арқылы), компьютерлендірілген жүйелерді өзгерту немесе қызмет көрсету, байланысты қызметтер немесе деректерді өңдеу кезінде өндіруші мен кез келген үшінші тұлғалар арасында тиісті түрде жасалған келісімшарттар болуы керек. Бұл келісімшарттар үшінші тұлғалардың жауапкершілігін нақты белгілеуі керек. Осындай талаптарды өндірушінің IT-бөлімдеріне де қою керек.

3.2. Сатушының құзыреттілігі мен сенімділігі бағдарламалық өнімді немесе қызмет көрсетушіні таңдаудың негізгі шарттары болып табылады. Аудиттің қажеттілігі тәуекелді бағалауға негізделуі керек.

3.3. Сатудан тыс сатылатын бағдарламалық жасақтама өнімдерімен бірге жүретін құжаттаманы тапсырыс берушінің уәкілетті өкілдері пайдаланушының талаптарына сәйкестігін қарауы керек.

3.4. Сапа жүйесі және бағдарламалық жасақтама жеткізушілерінің немесе әзірлеушілерінің аудиттері және орнатылған компьютерленген жүйелер туралы ақпарат инспекторларға сұраныс бойынша ұсынылуы үшін қол жетімді болуы керек.

Жоба кезеңі

4. Валидация

4.1. Валидация құжаттары мен есептері компьютерленген жүйенің өмірлік циклінің тиісті кезеңдерін қамтуы керек. Өндірушілер өз стандарттарын, хаттамаларын, қабылдау өлшемшарттарын, рәсімдерін мен жазбаларды тәуекелді бағалау негізінде негіздей алуы керек.

4.2. Тексеру құжаттамасына өзгерістерді бақылау жазбалары (егер қажет болса) және валидация процесінде анықталған кез келген ауытқулар туралы есептер енгізілуі керек.

4.3. Стандарттың талаптарымен реттелетін функционалдығын көрсететін барлық қолданылатын компьютерленген жүйелердің ағымдағы тізімі (регистрі) болуы керек.

Маңызды компьютерленген жүйелер үшін физикалық және логикалық байланыстардың, мәліметтер ағындарының және басқа жүйелермен немесе процестермен интерфейстердің, компьютердің барлық жабдықтары мен бағдарламалық жасақтамасының қажетті ресурстарының және қауіпсіздіктің қолда бар шаралары туралы егжей-тегжейлі сипаттама болуы керек.

4.4. Пайдаланушы талаптарының сипаттамалары стандартталғанға сәйкестігі тұрғысынан құжатталған тәуекел мен әсерді бағалау негізінде компьютерленген жүйенің қажетті функцияларын сипаттауы керек. Пайдаланушының талаптары компьютерлендірілген жүйенің өмірлік циклінде байқалуы керек.

4.5. Сатып алушы компьютерленген жүйенің тиісті сапа менеджменті жүйесіне сәйкес жасалғанына көз жеткізу үшін барлық шараларды қабылдауы керек. Жеткізуші тиісті түрде бағалануы керек.

4.6. Тапсырыс бойынша жасалған немесе теңшелген компьютерлендірілген жүйелерді растау мақсатында компьютерлік жүйенің өмірлік циклінің барлық кезеңдерінде тиісті есеп берумен оның сапасы мен өнімділігін бағалау үшін құжатталған процедура әзірленуі керек.

4.7. Компьютерленген жүйеге арналған әдістер мен тестілік схемалардың сәйкестігін дәлелдеу керек. Атап айтқанда, жүйенің (процестің) параметрлер шектері, мәліметтер шекаралары және қателіктермен жұмыс істеуді ескеру қажет. Құжатталуы керек

тестілеудің автоматтандырылған құралдары мен олардың жұмыс режимдерін қолдану сәйкестігін бағалау.

4.8. Егер деректер басқа форматқа немесе деректер жүйесіне берілсе, тексеруге көшу кезінде деректердің мәні мен мағынасының өзгеріссіз қалуын тексеру кіруі керек.

Пайдалану кезеңі

5 Деректер

Деректерді басқа жүйелермен электронды түрде алмасатын компьютерленген жүйелер тәуекелдерді азайту үшін деректердің дұрыс және қауіпсіз енгізілуі мен өңделуі үшін тиісті кіріктірілген басқару элементтерін қамтуы керек.

6. Дәлдікті бақылау

Қолмен енгізілген маңызды деректер үшін деректерді енгізу дәлдігін қосымша бақылау қамтамасыз етілуі керек. Бұл бақылауды екінші оператор немесе тексерілген электронды құралдар арқылы жүзеге асыруға болады. Қате немесе қате деректерді жүйеге енгізудің ауырлығы мен ықтимал салдарын тәуекелдерді басқару жүйесі шешуі керек.

7. Деректерді сақтау

7.1. Деректер зақымданудан физикалық және электронды құралдармен қорғалуы керек. Сақталған деректердің қол жетімділігі, оқылатындығы және дәлдігі үшін тексерілуі керек. Деректерге қол жетімділік оларды сақтаудың бүкіл кезеңінде қамтамасыз етілуі керек.

7.2. Барлық қажетті деректердің сақтық көшірмесін үнемі жасап отыру керек. Сақтық көшірмелердің қауіпсіздігі мен дәлдігі, сондай-ақ деректерді қалпына келтіру мүмкіндігі тексеру барысында тексеріліп, мезгіл-мезгіл бақылануы керек.

8. Басып шығару

8.1. Электрондық түрде сақталған деректердің нақты қағаз көшірмелерін алу мүмкіндігі қажет.

8.2. Топтамалық шығарылымға ілеспе жазбалар үшін бастапқыда енгізілген кезден бастап мәліметтердің өзгерген-өзгермегенін көрсететін басып шығаруды алуға мүмкіндік беру керек.

9. Бақылау іздері

Тәуекелді бағалау негізінде жүйеге Стандарттың қолданылу аясымен байланысты барлық маңызды өзгерістер мен өшірулер туралы жазбаны құру мүмкіндігін қарастыру қажет (аудиторлық іздерді құратын жүйе). Ережеге қатысты деректердің мұндай өзгеруінің немесе жойылуының себептері құжатталуы керек. Аудиторлық жолдар қол жетімді, пайдаланушыларға түсінікті формаға айналдырылып, үнемі тексеріліп отырылуы керек.

10. Өзгерістер мен конфигурацияны басқару

Компьютерленген жүйеге, оның ішінде жүйенің конфигурациясына кез-келген өзгерістер тек белгіленген тәртіпке сәйкес басқарылатын тәртіпте жүзеге асырылуы керек.

11. Мерзімді бағалау

Компьютерленген жүйелер олардың тексеріліп тұрғандығына және олардың Стандарт талаптарына сәйкестігіне көз жеткізу үшін мезгіл-мезгіл бағалануы керек. Мұндай бағалау қажет болған жағдайда функционалдылықтың ағымдағы диапазонын, ауытқулар, ақаулар, проблемалар жазбаларын, тарихты жаңарту (жаңарту), пайдалану, сенімділік, қауіпсіздік және валидация туралы есептерді бағалауды қамтуы керек.

12. Қорғау

12.1. Компьютерленген жүйеге тек уәкілетті адамдар ғана қол жеткізе алатындығын қамтамасыз ету үшін физикалық және / немесе логикалық бақылау қажет. Жүйеге рұқсатсыз қол жеткізуді болдырмаудың қолайлы әдістері кілттерді, кіру карталарын, парольдермен жеке кодтарды, биометриялық деректерді, компьютерлік жабдықтарға және деректерді сақтау аймақтарына кіруді шектеуді қамтуы мүмкін.

12.2. Қорғау дәрежесі компьютерленген жүйенің сыншылдығына байланысты.

12.3. Қатынасу құқығын құру, өзгерту және қайтарып алу тіркелуі керек.

12.4. Жазбаға кіретін операторларды анықтау, сондай-ақ деректерді, күнді және уақытты қоса, өзгертулерді, растауларды немесе өшірулерді тіркеу үшін мәліметтер мен құжат айналымы жүйесі жасалуы керек.

13. Оқиғаларды басқару

Барлық инциденттер (күтпеген оқиғалар), соның ішінде жүйенің ақаулары мен деректер қателері тіркеліп, бағалануы керек. Критикалық ақаулардың негізгі себебі анықталып, түзету және алдын алу шаралары үшін негіз ретінде қолданылуы керек.

14. Электрондық қолтаңба

Электрондық жазбаларға электронды түрде қол қоюға болады.

Электронды қолтаңба:

а) кәсіпорын ішінде қолмен жазылған қолтаңбамен бірдей мағынаға ие;

б) байланысты жазбалармен ажырамас байланыста болу;

в) олар жеткізілген уақыт пен күнді қосыңыз.

15. Серияның шығуы

Егер партияны мақұлдау және шығару процедурасын жазу үшін компьютерленген жүйе қолданылса, ол тек уәкілетті адамға партияны шығаруға рұқсат беруі керек және партияны мақұлдаған және шығарған адамды нақты анықтап, жазуы керек. Бұл әрекеттер электронды қолтаңбаны қолдану арқылы жүзеге асырылуы керек.

16. Жұмыстың үздіксіздігі

Қиын процестерді қоса жүретін компьютерленген жүйелердің жұмыс қабілеттілігін қамтамасыз ету үшін, жүйенің істен шығуы жағдайында (мысалы, қолмен немесе альтернативті жүйені қолдану арқылы) осы процестердің сақталуын қамтамасыз ететін сақтық шараларын қолдану қажет. Баламалы құралдарды іске асыруға кететін уақыт тәуекелге сезімтал және нақты компьютерлендірілген жүйеге және одан кейінгі жұмыс процесіне сәйкес келуі керек. Бұл шаралар тиісті түрде құжатталуы және тексерілуі керек.

17. Мұрағаттау

Деректерді мұрағаттауға болады. Бұл мәліметтер қол жетімділікке, оқуға және тұтастыққа тексерілуі керек. Егер компьютерленген жүйеге елеулі өзгерістер енгізу қажет болса (мысалы, компьютерлік жабдық немесе бағдарламалық жасақтама), деректердің қалпына келуі қамтамасыз етіліп, тексерілуі керек.

Анықтамалар

"Процесс иесі" (process owner) - жұмыс процесіне жауапты тұлға;

"Жүйенің иесі" (system owner) - компьютерлендірілген жүйенің жұмыс істеуі мен қызмет етуі, сондай-ақ ондағы деректердің қорғалуы үшін жауапты тұлға;

"Өмірлік цикл" (lifecycle) - жобалауды, нақтылауды, бағдарламалауды, тестілеуді, орнатуды, пайдалануды және техникалық қызмет көрсетуді қоса алғанда, бастапқы талаптарды қалыптастырудан бастап жұмысты тоқтатуға дейінгі компьютерленген жүйенің барлық кезеңдері;

"Ақпараттық технологиялар инфрақұрылымы" (IT-infrastructure) (IT-инфрақұрылым) - қосымшалардың жұмысын қамтамасыз ететін желілік бағдарламалық жасақтама және операциялық жүйелер сияқты компьютерлік аппараттық және бағдарламалық қамтамасыз ету;

"Тапсырыс бойынша компьютерлендірілген жүйе" (Bespoke (Customized) computerized system) - бұл белгілі бір жұмыс процесін қолдауға арналған жеке құрастырылған компьютерленген жүйе;

"Қосымша" (application) - белгілі бір платформада орнатылған бағдарламалық жасақтама (компьютерлік жабдық) және арнайы функционалдылықты қамтамасыз етеді;

"Сөре бағдарламалық жасақтамасының коммерциялық қызметі" (commercial of the shelf software) - көптеген қолданушылар қолдануға жарамды деп танылған коммерциялық қол жетімді бағдарламалық жасақтама;

"Үшінші тұлға" (third party) - дәрілік заттарды өндіру үшін лицензиатқа тікелей бағынбайтын тараптар.

Тиісті өндірістік практика стандартының №12 Қосымшасы

Дәрілік заттар өндірісінде иондаушы сәулеленуді қолдану кезінде қойылатын талаптар

Иондаушы сәулелену технологиялық процестің ажырамас бөлігі болып табылатын өнімді өндіруші де дәрілік заттар өндірісінде иондаушы сәулеленуді пайдалануды реттейтін актілерді басшылыққа алуы керек.

Кіріспе

Ионды сәулелену өндіріс процесінде әр түрлі мақсаттарда қолданылуы мүмкін, соның ішінде биобүршікті азайту және шикізатты зарарсыздандыру, компоненттерді немесе өнімдерді орау, қан өнімдерін өңдеу.

Иондаушы сәулеленудің екі түрі қолданылады: радиоактивті көзден гамма-сәулелену және үдеткіштен пайда болатын жоғары энергиялы электронды сәуле (бета-сәулелену).

Гамма-сәулелену кезінде екі түрлі өңдеу режимін пайдалануға болады:

серия режимі: өнімдер сәулелену көзінің айналасында бекітілген күйде орналасады және оларды иондаушы сәулелену көзі ашық кезде жүктеуге немесе түсіруге болмайды;

үздіксіз режим: автоматтандырылған жүйе өнімді сәулелену камерасына иондаушы сәулеленудің ашық көзінен өткізіп, алдын-ала белгіленген маршрут бойынша тиісті жылдамдықпен жылжытады, содан кейін оны камерадан шығарады.

Электрондық үдеткіштері бар сәулелену қондырғылары: өнім өнімнің қозғалысына перпендикуляр екі бағытта да сканерленетін үздіксіз немесе пульсацияланатын жоғары энергиялы электронды сәуле (бета-сәулелену) арқылы қозғалады.

1. Радиациялық өңдеуді тікелей дәрілік заттарды өндіруші жүзеге асыра алады немесе қарамағында радиациялық қондырғы бар ұйыммен келісімшарт бойынша жүзеге асырылуы мүмкін. Сонымен қатар, олардың әрқайсысында тиісті өндіріс лицензиясы және (немесе) заңнамада көзделген басқа да рұқсаттар болуы керек.

2. Дәрілік заттарды өндіруші өнімнің сапасына, оның ішінде иондаушы сәулеленудің әсеріне жауап береді. Радиациялық өңдеу ұйымы әр қаптаманың өндіруші белгілеген дозаны (оның ішінде сәулелену көзінен ең алыс өнім пакетін қоса алғанда) алуына жауапты.

3. Дәрілік препараттың тіркеу құжатында ақылға қонымды шегі бар қажетті доза көрсетілуі керек.

Дозиметрия

4. Дозиметрия - дозиметрлердің көмегімен иондаушы сәулеленудің сіңірілген дозасын өлшеу. Пайдалану қағидаттарын түсіну және техниканы дұрыс қолдану валидация, іске қосу және процесті бақылау үшін өте қажет.

5. Жұмыс дозиметрлерінің әрбір партиясын калибрлеу ұлттық немесе халықаралық стандарттарға сәйкес болуы керек. Калибрлеудің жарамдылық мерзімі белгіленуі, негізделуі және қатаң сақталуы керек.

6. Сәулеленуден кейін және оларды калибрлеу кезінде стандартты дозиметрлер көрсеткіштерінің өзгеруін анықтау үшін, ереже бойынша, сол құрал қолданылуы керек. Әр түрлі құралдарды қолданған кезде оларды абсолютті сіңіру бірліктерінде калибрлеу керек.

7. Қолданылатын дозиметр түріне байланысты ықтимал қателік көздерін, оның ішінде ылғалдылықты, температураның өзгеруін, әсер ету мен өлшеу арасындағы уақытты және сіңірілген дозаның жылдамдығын ескеру қажет.

8. Өзгерістерді өлшеу үшін қолданылатын құралдың толқын ұзындығы

дозиметрлердің сіңу жылдамдығы және ағынның тығыздығын өлшеу үшін қолданылатын құрал аспаптың тұрақтылығына, мақсатына және пайдалану әдісіне негізделген белгіленген уақыт аралығында калибрлеу арқылы үнемі тексеріліп отырылуы керек.

Процесті тексеру

9. Валидация - бұл процестің, яғни өнімнің белгілі бір сіңірілген дозаны алуының күткен нәтижеге қол жеткізетіндігін дәлелдеу әрекеті. Валидацияға қойылатын талаптар дәрілік заттарды өндіруде иондаушы сәулеленуді қолдану туралы актілерде толығырақ келтірілген.

10. Валидацияға сәулеленген контейнер ішіндегі сіңірілген дозаның ішіндегі өнімдердің белгілі бір орналасуына арналған өнімдермен үлестірілуін белгілеу үшін дозалық дала картасын дайындауды қамтуы керек.

11. Сәулелену процесіне қойылатын техникалық талаптар кем дегенде мыналарды қамтуы керек:

а) өнімнің қаптамасының бөлшектері;

б) өнімді сәулелендіру контейнеріне орналастыру схемасы (-тары). Егер сәулеленген контейнерде әр түрлі өнім түрлері болса, тығыз өнімдердің толық дозасын алуына және басқа өнімдерді қорғамауға ерекше назар аудару қажет. Өнімнің әртүрлі түрлерін ыдысқа салудың әрбір әдісі техникалық құжаттамада сипатталуы және дәлелденуі керек;

в) контейнерлерді сәулелендіру камерасының ішіндегі сәулеленген объектілердің көзі (серия режимі) немесе бағыты бойынша орналастыру (үздіксіз режим);

г) өнімдерге сіңірілген сәулелену дозасының жоғарғы және төменгі шектері (және онымен байланысты дозиметрия әдістері);

д) сәулеленетін контейнер үшін сәулеленудің сіңірілген дозасының жоғарғы және төменгі шектері және осы сіңірілген дозаны бақылауға байланысты дозиметрия әдістері;

f) процестің басқа параметрлері, соның ішінде сіңірілген доза жылдамдығы, экспозицияның максималды уақыты, әсер ету саны, сәулелену циклдарының саны және т.б.

Егер сәулелену келісімшартына ие болса, келісімшарт сәулелену процесіне қойылатын техникалық талаптарды реттейтін d) және е) тармақшаларын сипаттайды.

Зауытты пайдалануға беру

Жалпы талаптар

12. Іске қосу радиациялық қондырғы технологиялық сипаттамаларға сәйкес жұмыс істеген кезде алдын-ала белгіленген шектерде үздіксіз жұмыс істейтіндігі туралы эксперименталды түрде алынған және құжатталған дәлелдемелер алынады. Осы қосымшаға сәйкес, алдын ала белгіленген шектер - бұл сәулеленген ыдысқа сіңіруге арналған дозаның максималды және минималды рұқсат етілген мәні. Контейнерге сіңірілген дозаның мәндерінің осы шектерден асып кетуіне әкелуі мүмкін қондырғының жұмысындағы өзгерістер, ешбір жағдайда оператордың хабарынсыз болмауы керек.

Гамма-сәулелену көздері

Жобалау

14. Сәулеленген контейнердің белгілі бір бөлігінің эмитенттің айналасындағы белгілі бір нүктесінде алған сіңірілетін дозасы, ең алдымен, келесі факторларға байланысты:

а) сәулелену көзінің белсенділігі мен геометриясы; б) көзден контейнерге дейінгі арақашықтық;

в) таймермен немесе конвейер жылдамдығымен басқарылатын сәулеленудің ұзақтығы;

г) ыдыстың көзі мен көрсетілген бөлігі арасындағы басқа өнімді қоса алғанда, материалдың құрамы мен тығыздығы.

15. Жалпы сіңірілген доза сонымен қатар контейнерлер үздіксіз сәулелену режимінде қозғалатын жолға немесе партиялық сәулелену режиміндегі жүктеу схемасына, сондай-ақ сәулелену циклдарының санына байланысты.

16. Белгіленген маршрутпен (үздіксіз сәулеленумен) немесе тіркелген жүктеме схемасымен (топтамалық сәулеленумен), сондай-ақ өнімнің тұрақты қуат көзі және түрі оператормен басқарылатын қондырғының негізгі параметрі конвейер жылдамдығы немесе таймерде орнатылған уақыт болып табылады.

17. Дозалық өрісті картаға түсіру кезінде сәулелену камерасы муляждары бар контейнерлермен немесе біркелкі тығыздықтағы өнімдердің репрезентативті үлгілерімен толтырылуы керек. Дозиметрлер таратқыш арқылы өтетін кем дегенде үш толтырылған ыдыста орналасуы керек. Бұл контейнерлерді ұқсас контейнерлермен немесе өнімнің муляждарымен қоршау керек. Егер өнімдер біркелкі емес қабаттасса, дозиметрлерді көбірек ыдысқа салу керек.

18. Дозиметрлердің орналасуы сәулеленген ыдыстың көлеміне байланысты. Мысалы, өлшемі 1 × 1 × 0,5 м контейнерлер үшін дозиметрлер контейнердің сыртқы бетін ескере отырып, 20 см қадаммен үш өлшемді тордың түйіндерінде орналасуы мүмкін. Егер максималды және минималды дозалары бар күтілетін аймақтар алдыңғы тәжірибелерден белгілі болса, онда дозиметрлердің бір бөлігін орташа дозасы бар зоналардан алып тастауға және 10 см қадаммен экстремалды дозалары бар аймақтарға орналастыруға болады.

19. Осы процедураның нәтижесінде өнім мен контейнер бетіне сіңетін минималды және максималды дозалар берілген орнату параметрлері, өнімнің тығыздығы және жүктеме үлгісі үшін анықталуы керек.

20. Ең дұрысы, дозаның өріс картасын анықтау үшін анықтамалық дозиметрлер қолданылуы керек, өйткені олар дәлірек. Кәдімгі дозиметрлердің қолданылуы да қолайлы, бірақ олардың жанына анықтамалық дозиметрлерді минималды және максималды дозалар күтілетін жерлерде және әр модель сәулелену контейнерінде қалыпты бақыланатын жерде орналастыру ұсынылады. Сіңірілген дозаның алынған мәндерінде кездейсоқ қателік болады, оны қайталап өлшеу арқылы анықтауға болады.

21. Стандартты дозиметрмен өлшенетін, барлық сәулеленген контейнерлердің минималды қажетті дозаны алуын қамтамасыз ету үшін қажетті минималды бақыланатын дозаны стандартты дозиметрлерді өлшеудің кездейсоқ қателігі туралы білімге негіздеу керек.

22. Дозалық өрістің картасын анықтау кезінде қондырғының параметрлері тұрақты болып, бақылануы және жазылуы керек. Бұл жазбалар дозиметрия нәтижелерімен және алынған басқа жазбалармен бірге сақталуы керек.

Электронды үдеткіші бар радиациялық қондырғылар

Жобалау

23. Өнімдегі иондаушы сәулеленудің сіңірілген дозасы ең алдымен келесі негізгі факторларға байланысты:

а) сәуленің сипаттамалары, атап айтқанда: электрон энергиясы, орташа сәуле ағыны, сыпыру ені және сыпыру ені бойынша сәуленің біртектілігі;

б) конвейер жылдамдығы;

в) өнімнің құрамы мен тығыздығы;

г) шығу терезесі мен өнімнің сәулеленген бөлігі арасындағы материалдың құрамы, тығыздығы және қалыңдығы;

д) шығу терезесінен контейнерге дейінгі арақашықтық.

24. Оператор басқаратын негізгі параметрлер - сәуленің сипаттамалары және конвейер жылдамдығы.

Дозалық өрісті кескіндеу

25. Доза өрісін картаға түсіру кезінде дозиметрлерді нақты өнімдерді имитациялайтын біртекті абсорбер қабаттары арасында немесе максималды электрондар шегінде кемінде 10 өлшеулер жүргізілетін етіп, біркелкі тығыздықтағы нақты репрезентативті өнімдер қабаттары арасында орналастыру керек. Сондай-ақ, осы қосымшаның 18 - 21-тармақтарында көрсетілген талаптарды сақтау қажет.

26. Дозалық өрістің картасын анықтау кезінде радиациялық қондырғының параметрлері тұрақты болып, бақылануы және жазылуы керек. Бұл жазбалар дозиметрия нәтижелерімен және алынған басқа жазбалармен бірге сақталуы керек.

Зауытты қайта іске қосу

27. Қайта пайдалануға енгізу процедурасы немесе сәулелендіру қондырғысының параметрлері өзгерген сайын сәулеленген контейнерде сіңірілген дозаның таралуына әсер етуі мүмкін өзгерістер болған сайын қайталануы керек (мысалы, сәулелендіргіш штангаларын ауыстыру кезінде). Қайта кіруге арналған жұмыс көлемі

жұмыс сәулелендіргіштің құрылымына немесе жүктеу конфигурациясына енгізілген өзгерістердің деңгейіне байланысты. Егер күмәндансаңыз, қондырғыны қайта іске қосу қажет.

Үй-жай

28. Үй-жайлар көлденең ластануды болдырмау үшін сәулеленген контейнерлерді сәулеленбеген контейнерлерден бөліп тұратындай етіп жобалануы және жұмыс істеуі керек. Егер материалдар сәулелену үшін жабық контейнерлерде өңделсе, онда келесі ластану қаупі болмаса, фармацевтикалық және фармацевтикалық емес материалдарды бір-бірінен бөлудің қажеті жоқ.

Өнімдердің радионуклидтермен ластануының кез-келген мүмкіндігі алынып тасталуы керек.

29. Өнімдері бар контейнерлер валидация процесінде белгіленген тиеу схемасына сәйкес тиелуі керек.

30. Процесс барысында сәулеленген ыдыстарға сәулелену дозасын валидацияланған дозиметрия әдістерін қолдану арқылы бақылау керек. Бұл дозаның контейнер ішіндегі өнімнің сіңіретін дозасы арасындағы байланыс процедураны растау және радиациялық қондырғыны іске қосу кезінде орнатылуы керек.

31. Сәулеленген және сәулеленбеген ыдыстарды ажырату үшін иондаушы сәулеленудің индикаторларын қолдану қажет. Алайда оларды кемсітудің жалғыз құралы ретінде немесе өңдеудің қанағаттанарлық нәтижелерінің қанағаттанарлық индикаторы ретінде қолдануға болмайды.

32. Әр түрлі өнімнің сәулелену камерасындағы бір жүктемеде бір уақытта өңдеу қондырғы жұмысының нәтижелері немесе басқа мәліметтер бойынша әрбір жеке ыдыста сіңірілген доза белгіленген шектерде болатындығы анықталған кезде ғана жүргізілуі керек.

33. Егер қажетті сәулелену дозасы бірнеше экспозицияда немесе сәулелену камерасы арқылы бірнеше өткенде алынған болса, бұл тіркеу куәлігінің иесімен келісілуі керек; сонымен қатар, бұл дозаны алдын-ала белгіленген уақыт ішінде алу керек. Маркетингтік рұқсат иесіне сәулелену кезінде жоспарланбаған үзілістер туралы хабарлау қажет, егер олар сәулелену процесін алдын-ала белгіленген уақыттан тыс ұзартса.

34. Сәулеленген өнімдерді әрқашан сәулеленбеген өнімдерден бөліп алу керек. Мұны орындау тәсілдеріне сәулелену индикаторларын (осы қосымшаның 31-тармағы) және бөлменің тиісті орналасуын (осы қосымшаның 28-тармағы) пайдалануды жатқызуға болады.

Гамма-эмитент

35. Сәулелендірудің үздіксіз режимінде дозиметрлер бүкіл процесте бір мезгілде кемінде екі дозиметр радиацияға ұшырайтындай орналасуы керек.

36. Периодты режимде минималды дозаны алатын жерлерде кемінде екі дозиметр иондаушы сәулеленуге ұшырауы керек.

37. Үздіксіз сәулелену үшін көздің қажетті жұмыс жағдайын көрсету керек. Көздің орналасуы мен конвейердің қозғалысы бір-біріне бекітілуі керек. Конвейердің жылдамдығын үнемі қадағалап, жазып отыру керек.

38. Партияның сәулеленуі үшін өнімнің әр партиясы үшін көздің қозғалуын және әсер ету уақытын бақылау керек.

39. Қажетті дозаны алу үшін сәулелену уақыты мен конвейердің айналу жылдамдығы сәулелену көзінің ыдырауын немесе қосымша зарядталуын ескере отырып реттелуі керек. Зауыт параметрлерінің жарамдылығы немесе конвейер жылдамдығы құжатталуы және қатаң сақталуы керек.

Электронды үдеткіші бар радиациялық қондырғылар

40. Әр ыдысқа дозиметр қойылуы керек.

41. Орташа сәуле ағыны, электрондар энергиясы, сыпыру ені және конвейер жылдамдығы үздіксіз тіркелуі керек. Бұл параметрлер, конвейердің жылдамдығын қоспағанда, іске қосу кезінде анықталған белгіленген шектерде бақылануы керек, өйткені олар өздігінен өзгеріске ұшырайды.

Құжаттама

42. Сәулеленуден өткен және объекттен шығарылған контейнерлер мен ыдыстардың саны ілеспе құжаттамада көрсетілген мәндерге сәйкес келуі керек. Кез келген сәйкессіздіктер тіркеліп, зерттелуі керек.

43. Радиациялық қондырғының операторы әр контейнерге әр жүктемеде немесе өнім партиясында алынған сіңірілген дозалар диапазонын жазбаша куәландырады.

44. Сәулеленген өнімнің әрбір партиясы үшін технологиялық жазбалар мен бақылау жазбалары белгіленген адаммен тексеріліп, қол қойылып, сақталуы керек. Сақтау әдісі мен орны сәулеленуді жүргізген ұйым мен дәрілік затқа тіркеу куәлігінің иесі арасында келісілуі керек.

45. Радиациялық объектіні валидациялауға қатысты құжаттар жарамдылық мерзімі аяқталғаннан кейін 1 жыл ішінде немесе сол объектте сәулеленген соңғы өнімді шығарғаннан кейін кемінде 5 жыл ішінде қайсысының ұзағырақ сақталуы керек.

Микробиологиялық бақылау

Микробиологиялық бақылауға дәрі өндіруші жауап береді. Бұл бақылау өндірістік құжаттамада көрсетілгендей өндірістік ортаны және сәулеленуге дейінгі өнімді бақылауды қамтуы мүмкін.

Тиісті өндірістік практика стандартының №13-қосымшасы

Клиникалық зерттеу үшін дәрілік препараттарға қойылатын Талаптар

Қағидаты

Клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттар Тиісті өндірістік практика стандартына сәйкес өндірілуі тиіс. Дәрілік препаратты әзірлеу сатысына байланысты басқа да сәйкес нұсқауларды назарға алу керек. Жұмыс әдістері процесс туралы білімнің кеңеюіне қарай өзгерістер енгізу мүмкіндігін қамтамасыз ету үшін және дәрілік препаратты әзірлеу сатысына жауап беру үшін икемді болуы тиіс.

Клиникалық зерттеулерде тіркелген дәрілік препараттарды қабылдайтын пациенттермен салыстырғанда зерттеу субъектілері үшін қосымша тәуекелдер туындауы мүмкін. Клиникалық зерттеулер үшін дәрілік препараттарды өндіруге Тиісті өндірістік практика стандартын қолдану зерттеу субъектілеріне тәуекелдердің болмауына кепілдік беру үшін, сондай-ақ клиникалық зерттеулер нәтижелеріне тиісті емес өндірістің салдары болып табылатын қауіпсіздіктің, сапаның немесе тиімділіктің жеткіліксіздігі әсер етпеуі үшін қажет. Осы талаптар бірдей шамада бір немесе әртүрлі клиникалық зерттеулерде пайдаланылатын клиникалық зерттеулер үшін, сондай-ақ, осындай дәрілік препаратты әзірлеу процесінде өзгерістерді құжаттық ресімдеу және негіздеу үшін бір дәрілік препараттың сериясынан сериясына тұрақтылығын қамтамасыз етуге арналған.

Клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттарды өндіру белгіленген емшаралардың, клиникалық зерттеулердің әртүрлі схемаларының болмауынан және соның салдарынан қаптамаларға қойылатын әртүрлі талаптардың, рандомизация және "соқыр" әдісті (бүркемелеу) пайдалану қажеттілігінен, сондай-ақ айқаспалы контаминация мен дәрілік препараттарды шатастырудың үлкен тәуекелінен тіркелген дәрілік препараттармен салыстырғанда қосымша күрделілікпен байланысты.

Бұдан басқа, дәрілік препараттың тиімділігі мен уыттылығы туралы деректер толық болмауы мүмкін, процестің толық валидациясы болмауы мүмкін немесе қайта оралған немесе кейбір жолмен өзгертілген тіркелген дәрілік препараттар пайдаланылуы мүмкін. Осыған байланысты персонал клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттарға қатысты тиісті өндірістік практика стандартын толық көлемде түсінуі және тиісті оқудан өтуі тиіс. Клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттардың сапасын қоса алғанда, клиникалық зерттеулер мәселелері бойынша барлық жауапкершілік жүктелген клиникалық зерттеулердің демеушілерімен өзара іс-қимыл белгіленуі тиіс. Технологиялық процестердің күрделілігінің артуы сапаны қамтамасыз етудің жоғары тиімді жүйесін қолдануды талап етеді.

Осы қосымшада, сондай-ақ Тиісті клиникалық практика стандартын өзара байланысты және толықтыратын клиникалық зерттеулерге арналған материалдарды ресімдеуге, жөнелтуге, тасымалдауға және қайтаруға қойылатын талаптар белгіленген.

Зерттелетін затқа жатпайтын дәрілік препараттар

Клиникалық зерттеулер субъектілеріне сыналатын препарат, плацебо немесе салыстыру препараты болып табылмайтын дәрілік препараттар берілуі мүмкін. Мұндай дәрілік препараттар қатарлас терапия үшін немесе профилактика, диагностика немесе емдеу мақсатында және (немесе) зерттеу субъектілері үшін көзделген барабар медициналық күтімді қамтамасыз ету қажеттілігі салдарынан медициналық көмек көрсету үшін қолданылуы мүмкін. Мұндай құралдарды зерттеу хаттамасына сәйкес физиологиялық реакцияны тудыру үшін қолдануға рұқсат етіледі. Бұл дәрі-дәрмектер клиникалық зерттеулерге арналған дәрі емес және оны демеуші немесе зерттеуші ұсынуы мүмкін. Демеуші осы дәрілік препараттардың клиникалық зерттеу жүргізуге рұқсат беру сұрауына (өтініміне) сәйкес келуін зерттеу мақсаты үшін талап етілетін сапаға кепілдік беруі тиіс. Бұл ретте ол дәрілік препараттардың деректі көзін, олардың тіркелген дәрілік препараттар болып табылатындығын және олардың қайта оралғандығын назарға алуы тиіс. Бұл жұмысқа уәкілетті тұлғаны тарту және оның пікірін ескеру ұсынылады.

Өндірісті лицензиялау және қолдануға дайындық

Клиникалық зерттеулер үшін дәрілік препараттарды өндірудің толық өндірісі де, жекелеген кезеңдері де, сондай-ақ оларды бөлудің, өлшеп-оралғандің немесе берудің әртүрлі процестері де лицензиялауға жатады. Алайда, егер бұл процестерді медициналық мекемелерде фармацевтер немесе осындай процестерді жүзеге асыруға өкілеттігі бар басқа тұлғалар жүзеге асырса, сондай-ақ егер клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттар тек осы мекемелерде пайдалануға арналған болса, дәрілік препараттарды пайдалану немесе өлшеп-оралған алдында қолдануға дайындау үшін мұндай лицензиялау талап етілмейді.

Көрсетілген ережелер аясында қолдануға дайындық ретінде мынадай қарапайым үдерісті түсіну керек:

дәрілік препаратты сынақ субъектісіне енгізу үшін клиникалық зерттеулер үшін дәрілік препаратты еріту немесе диспергирлеу, немесе клиникалық зерттеулер үшін дәрілік препараттарды (дәрілік препаратты) дәрілік препаратты енгізу мақсатында тасымалдаушы ретінде қолданылатын басқа затпен (заттармен) сұйылту немесе араластыру.

Клиникалық зерттеулер үшін дәрілік препаратты алу мақсатында әсер етуші затты қоса алғанда, бірнеше ингредиенттерді бірге араластыру қолдануға дайындық болып табылмайды.

Клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препарат қолдануға дайындық процесіне дейін болуы тиіс.

Қолдануға дайындық процесін мүмкіндігінше тікелей енгізу алдында жүзеге асыру керек.

Мұндай процесс клиникалық зерттеулер жүргізуге арналған өтініште (зерттелетін дәрілік препараттың досьесі) және клиникалық зерттеу хаттамасында немесе клиникалық базадағы тиісті құжатта көрсетілуі тиіс.

Анықтамалар

"зерттелетін препаратқа құжаттама" (product specification file) – клиникалық зерттеулер үшін дәрілік препаратты өндіру, өлшеп-оралған, сапасын бақылау, серияларды шығаруға рұқсат беру және жөнелту жөніндегі егжей-тегжейлі нұсқаулықтарды жасау үшін қажетті барлық ақпаратты (немесе тиісті құжаттарға сілтемелер) қамтитын құжаттар жиынтығы;

"Тапсырыс" (order) – клиникалық зерттеулер үшін дәрілік препараттардың белгілі бір бірліктерін өндіруге, орауға және (немесе) жеткізуге арналған тапсырма;

"зерттеуші" (investigator) – медициналық мекемеде клиникалық зерттеу жүргізуге жауапты тұлға. Адамдар тобы клиникалық зерттеу жүргізген кезде зерттеуші жауапты зерттеуші деп аталуы мүмкін топ жетекшісі болып табылады;

"клиникалық зерттеу" (clinical trial) – клиникалық зерттеулер үшін және (немесе) оған жағымсыз реакцияларды анықтау үшін және (немесе) оның қауіпсіздігін және (немесе) тиімділігін бағалау мақсатында оның сіңірілуін, таралуын, шығарылу метаболизмін зерттеу үшін дәрілік препараттардың клиникалық, фармакологиялық және (немесе) басқа фармакодинамикалық әсерлерін анықтау немесе растау үшін зерттеу субъектілері – адамдарда жүргізілетін зерттеу;

"рандомизация коды" (randomization code) – рандомизацияны ескере отырып, әрбір зерттеу субъектісіне тағайындалған ем сипаттамасын қамтитын тізбе;

"клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препарат" (investigational medicinal product) – клиникалық зерттеу жүргізу кезінде зерттелетін немесе салыстыру препараты ретінде пайдаланылатын дәрілік түрдегі немесе плацебо белсенді фармацевтикалық субстанция. Клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттарға, егер оларды қолдану немесе өндіру тәсілі (дәрілік түрі немесе қаптамасы) тіркелгеннен өзгеше болса, сондай-ақ олар әлі мақұлданбаған көрсетілімдер бойынша пайдаланылған жағдайда немесе тіркелген дәрілік нысан туралы қосымша ақпарат алу үшін тіркелген дәрілік препараттар да жатады;

"тиеп – жөнелту" (shipping) - клиникалық зерттеулер үшін тапсырыс берілген дәрілік препараттарды тиеп-жөнелтуге арналған өлшеп-оралған жөніндегі және тасымалдау жөніндегі операциялар;

"салыстыру препараты" (comparator product) – зерттелетін немесе тіркелген дәрілік препарат (яғни, Белсенді бақылау) немесе клиникалық зерттеуде бақылау ретінде пайдаланылатын плацебо; "клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препаратты өндіруші (импорттаушы)" (manufacturer (importer) of investigational medicinal products) - белгіленген тәртіппен берілген клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препаратты өндіруге лицензиясы немесе әкелуге рұқсаты бар тұлға; "рандомизация" (randomisation) – объективті емес қорытынды мүмкіндігін барынша азайту мақсатында кездейсоқтық элементін пайдалана отырып, зерттеу субъектілерін негізгі және бақылау топтары бойынша бөлу процесі;

"соқыр" зерттеу ("соқыр" әдіс) (blinding) – зерттеуге қатысатын бір немесе одан да көп тарап жүргізілген терапевтік тағайындау туралы хабардар етілмеген клиникалық зерттеулер рәсімі. Қарапайым "соқыр" әдіс зерттеу субъектісінің хабардарлығын, ал қосарлы "соқыр" әдіс – зерттеу субъектісінің, зерттеушінің, бақылаушылардың және кейбір жағдайларда алынған деректерді талдайтын адамдардың жүргізілетін терапевтік тағайындауы (тағайындаулары) туралы хабардарлықты білдіреді. Клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препаратқа қатысты "соқыр" зерттеу әдісі демеушінің нұсқауларына сәйкес осы дәрілік препараттың сәйкестігін әдейі бүркемелеуді білдіреді. Декодтау (бүркемелеуді алу) дәрілік препараттың ұқсастығы туралы ақпаратты ашуды білдіреді;

"демеуші" (sponsor) – клиникалық зерттеудің басталуына, оны ұйымдастыруға және (немесе) қаржыландыруға жауапты жеке тұлға, кәсіпорын, мекеме немесе ұйым.

Сапаны басқару

1. Өндіруші немесе импорттаушы әзірлеген және тексерген сапаны қамтамасыз ету жүйесі клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттарға жататын осы стандарттың талаптарына сәйкес келуі тиіс, жазбаша рәсімдер түрінде құжатпен ресімделуі және клиникалық зерттеудің демеушісіне қол жетімді болуы тиіс.

2. Клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттарға арналған спецификациялар мен технологиялық нұсқаулықтар оларды әзірлеу процесінде өзгеруі мүмкін, бірақ бұл ретте олардың барлық өзгерістердің қадағалануын толық бақылауды қамтамасыз ету қажет.

Персонал

3. Зерттеуге арналған дәрілік препараттармен байланысты барлық персонал, осы өнім түрінің ерекшелігіне байланысты тиісті оқудан өтуі тиіс.

Тартылған персоналдың саны аз болған жағдайда да, әр серияны өндіру үшін өндіріс пен сапаны бақылауға жауапты жеке персонал анықталуы керек.

4. Уәкілетті тұлға осы қосымшаның талаптарына жауап беретін тиісті жүйелердің болуын қамтамасыз етуі тиіс. Бұл үшін уәкілетті тұлғаның дәрілік препараттарды әзірлеу және клиникалық зерттеулер жүргізу саласында жақсы дайындығы болуы тиіс. Клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттарды Бағалау жөніндегі уәкілетті тұлғаға арналған нұсқаулық осы қосымшаның 38-41 – тармақтарында келтірілген.

Үй-жай және жабдықтар

5. Клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттармен жұмыс істеу кезінде уыттылығы, белсенділігі және сенсибилизациялайтын қасиеттері туралы ақпарат толық болмауы мүмкін, осыған байланысты айқаспалы контаминация қаупін барынша азайтуға ерекше назар аудару керек. Жабдықтар мен үй-жайлардың конструкциясы, сынау және бақылау әдістері және тазалаудан кейін қалдықтардың рұқсат етілген шоғырлануының шектері осы қауіптердің сипатын ескеруі тиіс. Егер мүмкін болса, өндірістік циклдармен (науқандармен) жұмысты ұйымдастыруға назар аудару керек. Жуғыш затты таңдағанда дәрілік препараттың ерігіштігін ескеру керек.

Құжаттама

Өзіндік ерекшелік және нұсқаулықтар

6. Өзіндік ерекшелік (бастапқы шикізатқа, бастапқы өлшеп-оралған материалдарына, аралық өнімдерге, өлшеп-оралмаған және дайын өнімге), регламенттер, технологиялық нұсқаулықтар және өлшеп-оралған жөніндегі нұсқаулықтар өнім туралы қазіргі білім деңгейіне мүмкіндік беретіндей толық болуы тиіс. Дәрілік препаратты әзірлеу барысында оларды мезгіл-мезгіл бағалап, жаңартып отыру керек (қажет болған жағдайда). Әрбір жаңа нұсқада қазіргі уақытта қолданылатын ең соңғы деректер, технология, нормативтік және фармакопеялық талаптар ескерілуі керек, жаңа нұсқада қадағалауды қамтамасыз ету үшін алдыңғы нұсқаға сілтеме болуы керек. Дәрілік препараттың сапасы үшін, атап айтқанда оның тұрақтылығы мен биоэквиваленттілігі үшін салдары болуы мүмкін кез келген өзгерістерді жазбаша рәсімге сәйкес енгізу керек.

7. Өзгерістер енгізу себептерін құжатпен рәсімдеу керек, дәрілік препараттың сапасына және кез келген ағымдағы клиникалық зерттеулерге қатысты өзгерістердің салдарлары зерттелуі және құжатпен рәсімделуі тиіс.

Тапсырыс

8. Тапсырыста өнім бірлігінің белгілі бір санын өндіруге және (немесе) орауға және (немесе) оны тиеуге қойылатын талап болуға тиіс. Өндірушіге тапсырысты демеуші немесе оның атынан әрекет ететін адам береді. Тапсырыс жазбаша түрде рәсімделуі керек (бірақ электронды түрде берілуі мүмкін) және әр түрлі оқуды болдырмау үшін жеткілікті түрде айқын болуы керек. Тапсырыс ресми түрде бекітіліп, дәрілік препараттың дерекнамасына және клиникалық зерттеулер хаттамасына сілтеме болуы тиіс.

Дәрілік препаратқа дерекнама

9. Дәрілік препаратқа дерекнама алдыңғы нұсқалардың тиісті қадағалануын қамтамасыз ете отырып, дәрілік препараттың әзірленуіне қарай үздіксіз жаңартылуы тиіс. Құжаттар жинағында мынадай құжаттар (немесе оларға сілтемелер болуы тиіс):

бастапқы шикізат пен өлшеп-оралған материалдарына арналған ерекшеліктер мен талдамалық әдістемелер;

аралық, өлшеп-оралмаған және дайын өнімге арналған ерекшеліктер мен талдамалық әдістемелер;

технологиялық нұсқаулықтар;

өндіріс процесіндегі бақылау әдістемесі; заттаңбаның бекітілген көшірмесі;

клиникалық зерттеулердің тиісті хаттамалары және рандомизация кодтары (қажет болған жағдайда);

Тапсырыс берушілермен тиісті техникалық келісімдер (қажет болған жағдайда);

тұрақтылық деректері;

сақтау және тасымалдау шарттары.

Жоғарыда келтірілген тізбе шектеулерді белгілеуге арналмаған және толық болып табылмайды. Ол препаратқа және оның даму сатысына байланысты өзгеруі мүмкін. Құжаттар жинағында қамтылған ақпарат осы ақпаратқа рұқсаты болуы тиіс уәкілетті тұлғаның нақты серияны қабылдауға және шығаруға рұқсат беруге әзірлігін бағалау кезінде негіз болуы тиіс. Егер өндіріс процесінің әртүрлі сатылары әртүрлі уәкілетті тұлғалар жауапты болатын әртүрлі учаскелерде жүзеге асырылса, тиісті учаскелердегі қызметке қатысы бар шектеулі ақпараты бар жеке дерекнама жүргізуге жол беріледі.

Регламент және технологиялық нұсқаулар

10. Әрбір өндірістік операция немесе жөнелту операциясы нақты және жеткілікті толық жазбаша нұсқаулыққа сәйкес орындалуы керек және жазбалармен бірге жүруі керек. Егер операция қайталанбаса, онда ережелер мен технологиялық нұсқаулықтарды жасау қажет емес. Жазбалардың тіркеу куәлігін алғаннан кейін сериялық өндірісте қолданылатын құжаттардың соңғы мәтіндерін дайындау үшін ерекше маңызы бар.

11. Дәрілік препаратқа дерекнамадағы ақпаратты өндіру, өлшеп-оралған, сапаны бақылау үшін сынақтар, сақтау және тасымалдау шарттары жөніндегі егжей-тегжейлі жазбаша нұсқаулықтарды әзірлеу кезінде пайдалану керек.

Қаптама бойынша нұсқаулар

12. Клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттар, әдетте, әрбір зерттеу субъектісі үшін жеке буып-түйілуі тиіс. Буып-түйілетін өнім бірлігінің саны өлшеп-оралған жөніндегі операциялар басталғанға дейін сапаны бақылауды жүргізуге қажетті бірліктер санын және сақтауға арналған мұрағаттық үлгілерді ескере отырып анықталуы тиіс. Өлшеп-оралған және таңбалау аяқталғаннан кейін өндірістің әр кезеңі үшін өнімнің әр түрін дұрыс есепке алуды қамтамасыз ету үшін материалдық балансты жасау қажет.

Өнім сериясының қаптамасын өндіру, бақылау жөніндегі жазбалар (серияға дерекнама)

13. Өнім серияларын өндіру, бақылау және өлшеп-оралған жөніндегі жазбаларда (серияға арналған дерекнамада) операциялардың дәйектілігін дәл бақылау үшін жеткілікті толық ақпарат болуға тиіс. Бұл жазбаларда дәрілік препарат туралы бар білімді кеңейтетін және өндірістік операцияларды жетілдіруге мүмкіндік беретін пайдаланылған рәсімдерді немесе енгізілген өзгерістерді негіздейтін барлық елеулі ескертулер болуы тиіс.

14. Өнім серияларын өндіру, бақылау және өлшеп-оралған жөніндегі жазбалар (серияға арналған дерекнама) осы серия пайдаланылған соңғы клиникалық зерттеу аяқталғаннан немесе ресми тоқтатылғаннан кейін кемінде 5 жыл сақталуы тиіс.

Өндіріс

Қаптама материалдары

15. Сапаны бақылау өзіндік ерекшеліктері мен әдістемелерінде қаптама материалдарының әртүрлі серияларының сыртқы түрінің айырмашылығына байланысты кездейсоқ кодтаудың алдын алу жөніндегі арнайы шараларды көздеген жөн.

Технологиялық операциялар

16. Дәрілік препаратты әзірлеу сатысында өндіріс процесінде бақылаудың критикалық параметрлері мен түрлерін анықтау керек. Өндіріс процесінде бақылаудың уақытша параметрлері мен түрлері алынған тәжірибеден, оның ішінде алдыңғы даму зерттеулерінен алынуы мүмкін. Негізгі персонал өндіріс процесінде алынған тәжірибені ескере отырып, оларды үнемі жетілдіруге қажетті нұсқаулықтарды әзірлеуге ерекше назар аударуы керек. Белгіленген және бақыланатын параметрлер осы уақытта бар ақпаратқа сәйкес негізделуі тиіс.

17. Сериялық өндіріс үшін көзделген көлемде зерттеулер үшін дәрілік препараттарды өндірудің технологиялық процестеріне валидация жүргізу міндетті емес, бірақ жабдық үй-жайлары білікті болуы тиіс. Стерильді дәрілік препараттар үшін стерильдеу процестерін валидациялау тіркелген дәрілік препараттарға арналған стандарттар бойынша жүргізілуі тиіс. Қажет болған жағдайда, биотехнологиялық дәрілік препараттардың қауіпсіздігіне кепілдік беру үшін вирустардың және (немесе) биологиялық текті басқа да қоспалардың осы салада қолданылатын тиісті нұсқаулықтарда жазылған ғылыми принциптер мен әдістерге сәйкес инактивациялануын (жойылуын) дәлелдеу керек.

18. Асептикалық процестердің валидациясы өнім серияларының шағын өлшемінде ерекше қиындық тудырады. Мұндай жағдайларда орталармен толтырылатын бастапқы қаптамалардың саны өнім сериясының ең үлкен мөлшеріне тең болуы мүмкін. Мүмкіндігінше (оның ішінде үдерісті имитациялау үшін) нәтижелердің барынша шынайылығын қамтамасыз ету үшін өнім бірліктерінің көп санын орталармен толтыру керек. Толтыру және тығыздау көбінесе стерильділік қаупін тудыратын қолмен немесе жартылай автоматты операциялар болып табылады. Осыған байланысты персоналды оқытуға және әрбір оператордың қатысуымен асептикалық өндіріс әдістеріне валидация жүргізуге баса назар аудару керек.

Салыстыру препаратына қойылатын талаптар

19. Дәрілік препарат өзгергенде ол туралы ақпарат көлемі (мысалы, тұрақтылықты зерттеу нәтижелері, еріту кинетикасының салыстырмалы тесті, биожетімділігі бойынша) осы өзгерістердің осы дәрілік препарат сапасының бастапқы параметрлеріне елеулі әсер етпейтінін дәлелдеу үшін жеткілікті болуы тиіс.

20. Бастапқы қаптамада көрсетілген салыстыру препаратының жарамдылық мерзімі басқа қаптамаға қайта оралған препарат үшін бірдей бола алмайды, ол қорғаудың баламалы деңгейін қамтамасыз етпеуі мүмкін немесе препаратпен үйлеспеуі мүмкін. Сондықтан демеуші немесе оның атынан әрекет ететін тұлға препаратты қолдануға болатын қолайлы күнді анықтауы тиіс; бұл ретте препараттың табиғатын, контейнердің сипаттамасын және препарат сақталатын жағдайды назарға алу керек. Жаңа жарамдылық мерзімі негізделуі керек және бастапқы қаптамада көрсетілген жарамдылық мерзімінен аспауы керек. Жарамдылық мерзімі клиникалық зерттеу ұзақтығымен келісілуі тиіс.

Кодтау бойынша операциялар ("соқыр" әдіс)

21. Егер дәрілік препараттарды кодтайтын болса, кодтауға қол жеткізуді және сақтауды қамтамасыз ететін, бірақ қажет болған жағдайда кодталған ("соқыр") өнімді, оның ішінде кодтау жөніндегі операцияға дейін дәрілік препарат сериясының нөмірін сәйкестендіруге мүмкіндік беретін жүйелер болуы тиіс. Шұғыл жағдайларда дәрілік препаратты жылдам сәйкестендіру мүмкіндігін көздеген жөн.

Рандомизация коды

22. Нұсқаулықта клиникалық зерттеулер үшін оралған дәрілік препараттар үшін пайдаланылған кез келген рандомизация кодын жасау, қорғау, бөлу, өңдеу және сақтау жөніндегі барлық рәсімдер, сондай-ақ кодты ашу әдістері сипатталуы тиіс. Тиісті жазбаларды енгізу керек.

Қаптама бойынша операциялар

23. Дәрілік препаратты клиникалық зерттеулер үшін буып-түйген кезде бір және сол қаптама желісінде әртүрлі өнімдердің бір мезгілде айналысы қажет болуы мүмкін. Тиісті рәсімдерді орындау және (немесе) арнайы жабдықты қолдану және персоналды тиісті оқыту жолымен дәрілік препараттарды араластыру қаупі барынша азайтылуы тиіс.

24. Клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттарды өлшеп-оралған және таңбалау жөніндегі операциялар тіркелген дәрілік препараттарды өндіруге қарағанда қателерге неғұрлым күрделі (оларды анықтау қиын) болуы мүмкін. Бұл әсіресе "соқыр" әдісті қолданған кезде ұқсас сыртқы түрі бар дәрі-дәрмектерге қатысты. Осыған байланысты таңбалаудағы қателіктердің алдын алу үшін арнайы шаралар қабылдау қажет, мысалы, затбелгі балансын, желіні тазарту және өндіріс процесінде арнайы оқытылған персоналды бақылау арқылы.

25. Қаптама аралық межелі пункттерде тасымалдау және сақтау кезінде клиникалық зерттеулер үшін дәрілік препараттың тиісті жағдайда сақталуына кепілдік беруі тиіс. Қайталама (тұтынушылық) қаптама оны бірден ашу немесе тасымалдау кезінде кез келген өзге араласу байқалатындай болуы тиіс.

Таңбалануы

26. 1-кестеде осы қосымшаның 26-30-тармақтарындағы талаптар жинақталған. Таңбалау зерттеу субъектісін қорғауды, дәрілік препаратты қадағалау және сәйкестендіру және зерттеу мүмкіндігін қамтамасыз етуі және дәрілік препаратты клиникалық зерттеулер үшін дұрыс қолдануға ықпал етуі тиіс. Заттаңбаларда, егер оның болмауы негізделмесе (мысалы, рандомизацияланған кодтаудың орталықтандырылған электрондық жүйесі болған кезде) мынадай ақпарат болуы тиіс):

а) демеушінің, келісімшарттық зерттеу ұйымының немесе зерттеушінің атауы (аты), мекен-жайы және телефон нөмірі (дәрілік препаратқа, клиникалық зерттеуге және шұғыл кодтауға қатысты ақпарат үшін негізгі байланыстағы тұлға);

b) дәрілік түрі, енгізу тәсілі, дозаланған бірліктердің саны және ашық зерттеу жүргізілген жағдайда-дәрілік препараттың атауы (шифры) және оның дозасы (белсенділігі));

c) ішіндегісін сәйкестендіруге арналған серия нөмірі және (немесе) Код және қаптама бойынша операция;

d) егер бұл басқа жерде көрсетілмесе, зерттеуді, медициналық мекемені, зерттеушіні және демеушіні сәйкестендіруге мүмкіндік беретін зерттеу нөмірі (коды);

e) клиникалық зерттеу субъектісінің сәйкестендіру нөмірі (емдеу нөмірі) және қажет болған жағдайда сапар нөмірі;

f) зерттеушінің тегі және аты-жөні (егер а) немесе d) тармақтарында көрсетілмесе);

g) қолдану жөніндегі нұсқаулық (қосымша параққа сілтеме не клиникалық зерттеу субъектісіне немесе дәрілік препаратты енгізетін тұлғаға арналған басқа да түсіндірме құжат келтірілуі мүмкін);

h) "тек клиникалық зерттеулер үшін" деген жазу немесе ұқсас тұжырым;

i) сақтау шарттары;

j) кез келген белгісіздікті болдырмайтындай етіп ай мен жылды көрсете отырып, пайдалану мерзімі (дәрілік препаратты пайдалану қажет болатын күн, жарамдылық мерзімі немесе қайта бақылау күні көрсетілуі мүмкін);

k) дәрілік препарат тек стационар жағдайында ғана пайдалануға арналған жағдайларды қоспағанда, "Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау" деген жазу.

27. Егер зерттеу субъектісіне қолдану жөніндегі Нұсқаулық немесе осы деректер көрсетілген карточка ұсынылса, сондай-ақ оларды өзімен бірге тұрақты ұстап тұру нұсқаулығы берілсе, дәрілік препаратқа, клиникалық зерттеуге және шұғыл кодтауға қатысты ақпаратты беру үшін негізгі байланыста болған адамның мекен-жайы мен телефон нөмірі заттаңбада көрсетілмеген болуы мүмкін.

28. Деректер клиникалық зерттеулер үшін дәрілік препарат қолданылатын елдің ресми тілінде (тілдерінде) келтірілуі тиіс. Осы қосымшаның 26-тармағында келтірілген деректер бастапқы (ішкі), сондай-ақ қайталама (тұтынушылық) қаптамада (осы қосымшаның 29 және 30-тармақтарында сипатталған жағдайлардан басқа) болуы тиіс. Бастапқы (ішкі) және қайталама (тұтынушылық) қаптамалардағы заттаңбалардың мазмұнына қойылатын талаптар 1-кестеде келтірілген. Сондай-ақ, жапсырмаларда басқа тілдерде ақпарат берілуі мүмкін.

29. Егер дәрілік препарат зерттеу субъектісі немесе дәрілік препаратты енгізетін тұлға үшін дайындалған болса, қайталама (тұтынушылық) қаптамамен бірге бастапқы контейнерде бірге қалдыру керек және қайталама (тұтынушылық) қаптамада осы қосымшаның 26-тармағында келтірілген деректер болса, бастапқы контейнердің заттаңбасында (немесе бастапқы контейнері бар кез келген тығындалған мөлшерлегіш құрылғыда) мынадай ақпарат көрсетілуі тиіс:

a) демеушінің, келісімшарттық зерттеу ұйымының немесе зерттеушінің атауы (аты);

b) дәрілік түрі, енгізу тәсілі (ішке қолдануға арналған қатты дәрілік түрлер үшін көрсетпеуге болады), дозаланған бірліктердің саны және ашық зерттеу жүргізілген жағдайда дәрілік препараттың атауы (шифрі) және оның дозасы (белсенділігі);

c) ішіндегісін сәйкестендіруге арналған серия нөмірі және (немесе) код және қаптама бойынша операция;

d) егер бұл басқа жерде көрсетілмесе, зерттеуді, медициналық мекемені, зерттеушіні және демеушіні сәйкестендіруге мүмкіндік беретін зерттеу нөмірі (коды);

e) клиникалық зерттеу субъектісінің сәйкестендіру нөмірі (емдеу нөмірі) және қажет болған жағдайда сапар нөмірі.

1-кесте

а) демеушінің атауы (аты), мекенжайы және телефон номері

келісім шарттық зерттеу ұйымының

немесе зерттеуші (ақпарат үшін негізгі байланыс ЖАЛПЫ ЖАҒДАЙ

тұлғасы дәрілік препаратқа қатысты Бастапқы (ішкі) қаптама

Клиникалық зерттеу және шұғыл декодтау); және қайталама (тұтынушылық)

b) ашық зерттеу жүргізу кезіндегі дәрілік түрі, қаптама (26 тармақ)

Енгізу тәсілі, бірлік өлшемі

– Дәрілік препараттың атауы (шифр)

және оның мөлшері (белсенділігі);

c) серия номері және (немесе) құрамындағы идентификация коды

және қаптамадағы опреация нұсқамасы; Ақпарат,

d) зерттеу (код) номері, зерттеуді а1-k

Сәйкестендіруге мүмкіндік беретін, медициналық ұйым, тармақта

зерттеушінің және демеушінің, егер бұл басқа жерде көрсетілмесе;

e) субъект сәйкестендіру нөмірі (емдеу номері) БАСТАПҚЫ (ІШКІ)

клиникалық зерттеу және келу керек болған

ҚАПТАМА

жағдайдағы номер;

Егер бастапқы (ішкі)

f) зерттеушінің тегіжәне аты-жөні (егер

қаптама және қайталама

d) тармағында көрсетілмесе);

(тұтынушылық) қаптамасымен бірге

g) қолдану жөніндегі нұсқаулық (қосымша параққа сілтеме

сақтайды (29 тармақ) 5

Берілуі мүмкін немесе басқа түсіндірме

құжат, клиникалық зерттеу субъектісіне немесе жеке, Ақпарат,

дәрілік препарат енгізуші;

a2 b3cde

Тармақта көрсетілген

h) жазу "Тек клиникалық зерттеу үшін" немесе

ұқсас тұжырым;

i) сақтау шарты; БАСТАПҚЫ(ІШКІ)

j) кез-келген жағдайдан шығу үшін ҚАПТАМА

Қолдану мерзімін күні, айын көрсету Блистерлер немесе қаптамаса аз

(дәрілік препаратты қолдану күні, Өлшемде болса (30тармақ) 5

Жарамдылық мерзімі немесе қайта

бақылаудан өту күні); Ақпарат,

k) "Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек" жазуы, a2 b3,4cde

стационар жағдайында қолдануға Тармақта көрсетілген

арналған дәрілік препараттарды қоспағанда.

Ескертпелер.

1 Егер зерттеу субъектісіне дәрілік препаратты қолдану жөніндегі нұсқаулық немесе осы деректер көрсетілген карточка ұсынылса, сондай-ақ оларды барлық уақытта өзімен бірге ұстау нұсқаулығы берілсе, дәрілік препаратқа, клиникалық зерттеуге және шұғыл кодтауға қатысты ақпарат алу үшін негізгі байланыста болған адамның мекен-жайы мен телефон нөмірі заттаңбада болмауы мүмкін (осы қосымшаның 27-тармағын қараңыз).

2 Дәрілік препаратқа, клиникалық зерттеуге және шұғыл декодтауға қатысты ақпарат үшін негізгі байланыс тұлғасының мекен-жайы мен телефон нөмірін орналастырудың қажеті жоқ.

3 Ішке қолдануға арналған қатты дәрілік түрлер жағдайында енгізу жолын көрсетпеуге болады.

4 Дәрілік түрін және дозаланған бірліктердің санын көрсетпеуге болады.

5 Егер қайталама (тұтынушылық) қаптамада осы қосымшаның 26-тармағында келтірілген ақпарат болса.

30. Егер бастапқы қаптама блистер болып табылса немесе оның мөлшері аз болса, мысалы осы қосымшаның 26-тармағында келтірілген деректер орналастырылмайтын ампулалар, осы деректерді қамтитын затбелгісі бар қайталама қаптама көзделуі тиіс. Дегенмен, бастапқы (ішкі) қаптамада көрсетілуі керек:

a) демеушінің, келісімшарттық зерттеу ұйымының немесе зерттеушінің атауы (аты) ;

b) енгізу тәсілі (ішке қолдануға арналған қатты дәрілік түрлер үшін көрсетпеуге болады), ашық зерттеу жүргізген жағдайда дәрілік препараттың атауы (шифрі) және оның дозасы (белсенділігі);

c) ішіндегісін сәйкестендіруге арналған серия нөмірі және (немесе) код және қаптама бойынша операция;

d) егер бұл басқа жерде көрсетілмесе, зерттеуді, медициналық мекемені, зерттеушіні және демеушіні сәйкестендіруге мүмкіндік беретін зерттеу нөмірі (коды);

e) клиникалық зерттеу субъектісінің сәйкестендіру нөмірі (емдеу нөмірі) және қажет болған жағдайда визит нөмірі.

31. Жоғарыда көрсетілген ақпаратты түсіндіру үшін символдар немесе пиктограммалар пайдаланылуы мүмкін. Қосымша ақпарат, сақтандырулар және (немесе) дәрілік препаратпен жұмыс істеу жөніндегі нұсқаулықтар ұсынылуы мүмкін.

32. Клиникалық зерттеулер жағдайында, өндірістің немесе қаптаманың жекелеген процестеріне қажеттілік болмаған жағдайда, зерттеу кезінде заңнамаға сәйкес тіркелген, өндірілген немесе импортталған дәрілік заттар пайдаланылады, зерттеуге тіркеу кезінде бекітілген қолдану көрсеткіштеріне сәйкес келетін аурулары бар пациенттер түпнұсқа заттаңбаны жаппайтындай етіп түпнұсқа контейнерде қатысады, қосымша мынадай деректер келтірілуі тиіс:

демеушінің, келісімшарттық зерттеу ұйымының немесе зерттеушінің атауы (аты);

медициналық мекемені, зерттеушіні және зерттеу субъектісін сәйкестендіруге мүмкіндік беретін зерттеу нөмірі (коды).

33. Егер клиникалық зерттеулер үшін дәрілік препаратты пайдалану қажет болатын күнді өзгерту қажет болса, қаптамаға қосымша заттаңба салу керек. Қосымша заттаңбада дәрілік препаратты пайдалану қажет жаңа күн көрсетілуі, сондай-ақ серия нөмірі қайта көрсетілуі тиіс. Қосымша жапсырманы ескі пайдалану күніне жабыстыруға болады, бірақ ол сапаны бақылау үшін қажет серияның бастапқы нөмірін жаппауы керек. Бұл операция дәрілік заттарды өндіруге лицензиясы бар кәсіпорында жүзеге асырылуы керек. Алайда, егер негізделген болса, клиникалық зерттеулер үшін дәрілік препаратты сақтауды жүзеге асыратын ұйымға аутсорсингке берілуі немесе зерттеу орталығының фармацевті немесе оның бақылауымен, сондай-ақ заңнама талаптарына сәйкес басқа медицина қызметкері жүргізуі тиіс. Егер бұл мүмкін болмаса, операцияны тиісті оқудан өткен клиникалық зерттеу мониторы (лері) жүзеге асыра алады. Мұндай операцияны арнайы және стандартты операциялық рәсімдерге сәйкес және егер қолданылатын болса, келісімшарт бойынша тиісті өндірістік практика стандартының қағидаттарына сәйкес жүзеге асыру керек; операцияны жүргізуді екінші тұлға бақылауы тиіс. Қосымша заттаңба жазуды клиникалық зерттеу құжаттарында да, серияға (серияға дерекнама) қатысты жазбаларда да тиісті түрде құжатпен ресімдеген жөн.

Сапаны бақылау

34. Процестер стандартталмаған немесе толық валидацияланбаған болуы мүмкін болғандықтан, өнімнің әрбір сериясы оның сипаттамасына сәйкес келетініне кепілдік беру үшін сынақтардың мәні артады.

35. Сапаны бақылауды дәрілік препараттың дерекнамасына сәйкес және клиникалық зерттеу жүргізуге өтінім берген кезде уәкілетті органға демеуші ұсынған ақпаратқа сәйкес жүзеге асыру қажет. Кодтаудың тиімділігін тексеру және оның нәтижелері құжатталған болуы керек.

36. Клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттардың үлгілері екі мақсатта сақталады: біріншіден, аналитикалық сынақтарға арналған үлгінің болуын қамтамасыз ету үшін, екіншіден, дайын дәрілік препарат үлгісінің болуын қамтамасыз ету үшін. Осылайша үлгілерді екі санатқа бөлуге болады:

Бақылау үлгісі (reference sample): бастапқы шикізаттың, қаптама материалдарының, дәрілік препараттың бастапқы қаптамадағы немесе осындай қажеттілік туындаған жағдайда талдау жүргізу үшін сақталатын дайын дәрілік препарат сериясының үлгілері. Егер үлгілердің тұрақтылығы мүмкіндік берсе, өндірушінің бақылау аймағынан тыс жеткізілетін үлгілерді сыни аралық сатылардан (мысалы, одан кейін талдамалық зерттеулер жүргізу және шығаруға рұқсат беру көзделетін) және аралық өнімдердің үлгілерін сақтау керек.

Архивтік үлгі (retention sample) - дайын өнім сериясынан іріктелген соңғы қаптамадағы үлгі. Оны сақтайды мақсатында сәйкестігін растау. Мысалы, Серияның сақтау мерзімі ішінде үлгіні немесе қаптаманы, таңбалауды, қолдану нұсқаулығын тексеру, серия нөмірі мен жарамдылық мерзімі туралы ақпарат алу қажет болуы мүмкін.

Көптеген жағдайларда дайын өнімнің бақылау және мұрағат үлгілері бірдей және соңғы қаптамадағы өнім бірлігі болып табылады. Мұндай жағдайларда бақылау және мұрағат үлгілері өзара алмастырылатын ретінде қаралуы мүмкін. Клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттың, оның ішінде кодталған дәрілік препараттың бақылау және мұрағаттық үлгілері осы серия пайдаланылған соңғы клиникалық зерттеу аяқталғаннан немесе ресми тоқтатылғаннан кейін кемінде екі жыл сақталуы тиіс (кезеңдердің қайсысы ұзағырақ болуына байланысты).

Күтпеген жағдайларды немесе осындай зерттеулердің қарама-қайшы нәтижелерін тексеру кезінде қажет болатын дәрілік препараттың сәйкестігін растау мүмкіндігін қамтамасыз ету үшін клиникалық зерттеу жүргізу туралы есеп жасалғанға дейін мұрағаттық үлгілерді сақтауға назар аудару керек.

37. Бақылау және мұрағаттық үлгілерді сақтау орны демеуші мен өндіруші(лер) арасындағы Техникалық келісімде анықталуы тиіс, оларға уәкілетті органның уақтылы қол жеткізуін қамтамасыз ету қажет.

Дайын дәрілік препараттың бақылау үлгілері, егер мемлекет пен үшінші экспорттаушы ел арасында дәрілік препаратты өндіруші клиникалық зерттеулерге арналған тиісті өндіріс стандартының, кем дегенде тиісті өндірістік практика стандартына баламалы талаптарын ұстанатынына кепілдік беретін келісімдер болса, мемлекетте немесе үшінші елде сақталуы тиіс. Ерекше жағдайларда дайын дәрілік препараттың бақылау үлгілері үшінші елде өндірушіде сақталуы мүмкін, мұндай жағдайда бұл үшінші елде дәрілік препараттың демеушісі, импорттаушысы және өндірушісі арасындағы Техникалық келісім түрінде негізделуі және құжатпен ресімделуі тиіс.

Бақылау үлгілерінің саны клиникалық зерттеулер жүргізуге рұқсат алу үшін уәкілетті органға берілген дәрілік препарат дерекнамасының талаптарына сәйкес өнім сериясына кемінде екі рет талдамалық бақылау жүргізу үшін жеткілікті болуы тиіс.

Мұрағаттық үлгілер үшін, егер мұндай жазбалар жеткілікті ақпаратты қамтамасыз етсе, дәрілік препараттардың түпкілікті оралған бірліктеріне қатысты ақпаратты жазбаша немесе электрондық жазбалар түрінде сақтауға жол беріледі. Соңғы жағдайда сақтау жүйесі

Тиісті өндірістік практика стандартының № 11 қосымшасының талаптарына сәйкес келуі керек.

Серияны шығаруға рұқсат беру

38. Уәкілетті тұлға осы қосымшаның белгіленген талаптары мен талаптарының орындалуын куәландырғанға дейін (осы қосымшаның 39-тармағы) зерттеулер үшін дәрілік препараттарды шығаруға рұқсат беруге жол берілмейді (осы қосымшаның 43-тармағы). Уәкілетті тұлға осы қосымшаның 40-тармағында келтірілген факторларды ескеруі тиіс.

39. Уәкілетті тұлғаның клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттарға қатысты өз міндеттерін орындауына төменде аталған әртүрлі факторлар әсер етеді:

а) дәрілік препарат өндірілген, бірақ мемлекетте тіркелмеген. Клиникалық зерттеулер жүргізуге өтініш берген кезде клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препарат тиісті өндірістік практика стандартының, дәрілік препараттың дерекнамасының талаптарына сәйкес жүргізілгенін және тексерілгенін, сондай-ақ демеушінің уәкілетті органға берген тиісті ақпараты бар екенін куәландыру қажет.

b) дәрілік препарат тіркелген, дәрілік препарат қай жерде өндірілетініне қарамастан Мемлекетте орналасқан дистрибьюторлар жеткізіледі. Жоғарыда көрсетілген міндеттер сол күйінде қалады, бірақ ұсынылған деректердің көлемі дәрілік препараттың осы зерттеу үшін кодтау, арнайы қаптаманы немесе таңбалауды жүзеге асыру мақсатында клиникалық зерттеулер жүргізуге және кез келген кейінгі өңдеуге арналған өтінішке сәйкес келетіндігін растаумен шектелуі мүмкін. Дәрілік препаратқа дерекнама көлемі бойынша да шектеулі болуы мүмкін (қараңыз. осы қосымшаның 9-тармағы).

c) дәрілік препарат тікелей үшінші елден импортталды: оның тиісті өндіріс стандартына, кем дегенде тиісті өндірістік практика стандартына, дәрілік препарат досьесіне баламалы тиісті өндіріс стандартына сәйкес өндірілгенін және тексерілгенін, сондай-ақ клиникалық зерттеу жүргізуге өтініш берген кезде уәкілетті органға демеуші ұсынған тиісті ақпараттың бар екенін куәландыру қажет. Егер клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттар үшінші елден әкелінсе және мемлекет арасында қабылданған, мысалы, өзара тану туралы келісім сияқты келісімнің объектісі болып табылса, кез келген осындай келісім тиісті өндірістік практика стандартына баламалы осы дәрілік препаратқа қатысты талаптарды қолдануды көздейді. Өзара тану туралы келісім болмаған кезде уәкілетті тұлға өндірушінің сапа жүйесі туралы ақпарат негізінде тиісті өндірістік практика стандарттарына баламалы талаптар қолданылатынын белгілеуі тиіс. Бұл ақпарат, әдетте, өндірушілердің сапа жүйелерінің аудитіне қатысу арқылы алынады. Бірінші және екінші жағдайда да уәкілетті тұлға сәйкестікті бағалауды басқа елден өндіруші ұсынған құжаттама негізінде орындай алады (осы қосымшаның 40-тармағын қараңыз).

d) салыстыру препараттарын әкелу кезінде, өнімнің әрбір сериясы тиісті өндірістік практика стандартына баламалы талаптарға сәйкес өндірілгеніне кепілдік алу мүмкін болмаған кезде, уәкілетті тұлға әрбір жүргізілген серия оның сапасын растау үшін қажетті бақылау мен сынақтардың барлық қажетті түрлерінен өткенін, сондай-ақ клиникалық зерттеулер жүргізуге өтініш берген кезде уәкілетті органға демеуші берген тиісті ақпараттың бар екенін куәландыруы тиіс.

40. Өнімнің әрбір сериясын бағалау кезінде шығаруға рұқсат берер алдында мыналарды қарастырған жөн:

серияға (серияға дерекнама) жататын жазбалар, оның ішінде сапаны бақылау жөніндегі жазбалар, өндіріс процесіндегі бақылау жөніндегі жазбалар және дәрілік препаратқа дерекнаманың Тапсырыс, зерттеу хаттамасы және рандомизация кодына сәйкестігі туралы куәландыратын шығаруға рұқсат жазбалары. Бұл жазбаларға барлық ауытқулар немесе жоспарлы түрде енгізілген өзгерістер, сондай-ақ кез келген қосымша тексерулер немесе сынақтар енгізілуі тиіс. Жазбалар толық және сапа жүйесіне сәйкес осыған уәкілеттік берілген қызметкерлермен келісілуі керек;

өндірістің шарты;

жабдықтың, процестердің және әдістемелердің валидациясы туралы деректер; соңғы қаптаманы тексеру;

импорттаудан кейін жүргізілген кез келген талдаулардың немесе сынақтардың нәтижелері, егер қажет болса;

тұрақтылық туралы есептер;

жеткізуші және сақтау және тасымалдау шарттарын тексеру туралы деректер;

өндірушінің сапа жүйесінің аудит есептері;

экспорттаушы елдің уәкілетті органдары берген, өндірушінің экспортқа клиникалық зерттеулер үшін дәрілік препараттарды (салыстыру препараттарын қоса алғанда) өндіруге құқығын растайтын құжаттар;

қажет болған жағдайда тіркеу құжаттамасына қатысты нормативтік талаптар, тиісті өндіріс стандартының қолданылатын талаптары және тиісті өндіріс стандарты талаптарының орындалуын кез келген ресми растау;

уәкілетті тұлға серия сапасы үшін маңызды деп санайтын барлық басқа факторлар.

Жоғарыда келтірілген факторлардың маңыздылығы дәрілік препарат өндірілетін елге, өндіруші кәсіпорынға, дәрілік препаратты тіркеу мәртебесіне, сондай-ақ әзірлеу кезеңіне байланысты. Демеуші серияны бағалауды орындайтын уәкілетті тұлға назарға алған барлық факторлар клиникалық зерттеулер жүргізуге өтініш берген кезде уәкілетті органға берілген ақпаратқа сәйкес келетініне кепілдік беруі тиіс (осы қосымшаның 44-тармағы).

41. Егер клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттар әртүрлі уәкілетті тұлғалар жауапты болатын әртүрлі учаскелерде өндірілсе және буып-түйілсе, Тиісті өндірістік практика стандартының № 16 қосымшасының талаптарын орындау қажет.

42. Егер заңнамаға сәйкес өлшеп-оралғанді немесе таңбалауды клиникалық зерттеу жүргізуге қатысатын фармацевт немесе оның бақылауымен не басқа медицина қызметкері жүзеге асыратын болса, онда бұл қызметті бақылау уәкілетті адамның міндетіне кірмейді. Алайда, демеуші жұмыстың тиісті түрде құжатталған және тиісті өндірістік практика стандартының талаптарына сәйкес орындалғанына кепілдік береді. Бұл мәселе бойынша ол уәкілетті тұлғадан ақпарат алуы керек.

Тасымалдау

43. Клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттар шығаруға рұқсат берудің екі кезеңдік рәсімі аяқталғанға дейін демеушінің бақылауында болуы тиіс: уәкілетті тұлғаның сәйкестігін бағалау және демеушінің заңнама талаптары сақталғаннан кейін клиникалық зерттеулерде пайдалану үшін шығаруға рұқсат беруі. Екі кезең де құжатталуы керек, ал жазбалар тікелей демеушіде немесе оның атынан әрекет ететін адамда сақталуы керек. Клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттардың қозғалысын жеңілдетуге арналған сериялар сертификатының Үйлестірілген форматы осы Қосымшаға 1-толықтыруда келтірілген. Демеуші клиникалық зерттеу жүргізуге арналған өтінішке қоса берілген барлық егжей-тегжейлі ақпаратты уәкілетті тұлға қарайтынына және уәкілетті органдар бекіткен ақпаратқа жауап беретініне кепілдік беруі тиіс. Осы талапты орындау туралы тиісті келісім жасалуы керек. Практикалық тұрғыдан алғанда, осы талаптарды орындаудың ең жақсы тәсілі дәрілік препарат дерекнамасындағы өзгерістерді бақылау болып табылады, ол уәкілетті тұлға мен демеуші арасындағы Техникалық келісімге енгізілуі тиіс.

44. Клиникалық зерттеулер үшін дәрілік препараттарды тасымалдауды демеушінің немесе оның атынан әрекет ететін тұлғаның иелігіне берілген нұсқаулықтарға сәйкес жүзеге асыру керек.

45. Клиникалық зерттеулер үшін дәрілік препараттарды зерттеулер жүргізілетін жерге жеткізгенге дейін оған уәкілетті персонал дәрілік препараттарды декодтау жөніндегі ережені белгілеуі тиіс.

46. Өндіруші немесе импорттаушы жасаған жөнелтілген өнімнің толық тізімін сақтау керек. Алушының атауы мен мекен-жайын көрсетудің дәлдігіне ерекше назар аудару керек.

47. Зерттеу үшін дәрілік препараттарды зерттеу жүргізілетін бір жерден екінші жерге беруді тек ерекше жағдайларда ғана жүргізу керек. Мұндай беру тәртібі стандартты операциялық рәсіммен белгіленуі тиіс. Дәрілік препарат туралы ол өндірушінің бақылауынан тыс болған кезеңдегі мәліметтердің жиынтығын, мысалы, клиникалық зерттеулердің мониторингі туралы есептердің немесе зерттеулер жүргізудің алдыңғы орнында сақтау шарттарын тіркеудің көмегімен тексеру керек. Мұндай тексеру өнімді беру мүмкіндігін бағалау кезінде ескерілуі керек. Тексеруге қатысуға уәкілетті адамды тарту қажет. Қажет болған жағдайда дәрілік препаратты өндірушіге немесе сол құқығы бар басқа өндірушіге қайта таңбалау және оны уәкілетті тұлға бағалау үшін қайтару керек. Жазбаларды сақтап, осындай берілістердің толық қадағалануын қамтамасыз ету керек.

Шағымдар

48. Дәрілік препараттың сапасы бойынша шағымның түсуіне байланысты жүргізілген кез келген тексеру нәтижелері бойынша қорытындылар өндіруші немесе импорттаушы және демеуші (егер ол бір тұлға болмаса) арасында талқылануы тиіс. Бұған уәкілетті тұлға және клиникалық зерттеуге, дәрілік препаратты әзірлеуге және зерттеу субъектілеріне шағымдардың ықтимал әсерін бағалау үшін тиісті клиникалық зерттеу жүргізуге жауапты тұлғалар қатысуы тиіс.

Кері қайтарып алу және қайтару

Кері қайтарып алу

49. Клиникалық зерттеулер үшін дәрілік препараттарды кері қайтарып алу және оны құжаттық ресімдеу тәртібі демеуші мен өндіруші немесе импорттаушы арасында келісілуі тиіс (егер ол бір тұлға болмаса). Зерттеуші Мен клиникалық зерттеу мониторы шолуды орындау кезіндегі өз міндеттерін түсінуі тиіс.

50. Демеуші кез келген салыстыру препаратын немесе клиникалық зерттеуде пайдаланылатын басқа да дәрілік препараттарды жеткізушінің демеушіні жеткізілген кез келген дәрілік препаратты кері қайтарып алу қажеттігі туралы хабардар етуге арналған жүйесі бар екеніне кепілдік беруі тиіс.

Қайтару

51. Клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттарды демеуші белгілеген және бекітілген жазбаша рәсімдерде жазылған шарттарды сақтай отырып қайтару керек.

52. Клиникалық зерттеулер үшін қайтарылған дәрілік препараттар нақты белгіленуі тиіс. Оларды арнайы тағайындалған бақыланатын аймақта сақтау керек. Қайтарылған дәрілік препараттарды есепке алу бойынша жазбаларды сақтау керек.

Жою

53. Демеуші клиникалық зерттеулер үшін пайдаланылмаған және (немесе) қайтарылған дәрілік препараттарды жоюға жауапты болады. Демеушіден жазбаша рұқсат алмай клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттарды жоюға жол берілмейді.

54. Әрбір зерттеу жүргізу орны және зерттеудің әрбір кезеңі үшін демеуші немесе оның атынан әрекет ететін тұлға жеткізілген, пайдаланылған және қайтарылған дәрілік препараттың мөлшерін белгілеп, баланс жасап, тексеруі тиіс. Зерттеулер жүргізудің осы орны немесе зерттеулердің осы кезеңі үшін клиникалық зерттеулер үшін пайдаланылмаған дәрілік препараттарды жоюды тексеру жүргізілгеннен және кез келген сәйкессіздіктер қанағаттанарлық түсіндірілгеннен, сондай-ақ материалдық теңгерім жасалғаннан кейін ғана жүзеге асыру керек. Дәрілік препаратты жою жөніндегі операцияларды құжаттық ресімдеуді барлық операциялар туралы есепті ұсынуға болатындай етіп жүргізу қажет. Жою туралы жазбалар демеушіде сақталуы керек.

55. Клиникалық зерттеулер үшін дәрілік препараттар жойылған жағдайда демеушіге күні көрсетілген акт немесе жойылғаны туралы басқа құжат ұсынылуы тиіс. Бұл құжаттарда пациенттердің серияларының нөмірлерін және (немесе) нөмірлерін (немесе оларды қадағалау мүмкіндігін қамтамасыз ету) және жойылған дәрілік препараттардың санын нақты көрсету керек.

Тиісті өндірістік практика стандартының № 13 қосымшасына

№1 ТОЛЫҚТЫРУ

ҮЛГІЛІК НЫСАН

Серия сертификатының мазмұны

[ӨНДІРУШІ БЛАНКІ]

Серия сертификатының мазмұны

1. Не қолданылатынына байланысты клиникалық зерттеу жүргізуге арналған өтінімге сәйкес дәрілік препараттың (дәрілік препараттың) (сәйкестендіргішінің(лерінің) атауы (атаулары).

2. Eudract нөмірі(А) (клиникалық зерттеулердің жалпыеуропалық дерекқоры) және демеуші хаттамасының коды (бар болса).

3. Дозасы: клиникалық зерттеулер үшін (плацебоны қоса) әрбір дәрілік препарат үшін барлық белсенді фармацевтикалық субстанциялардың атаулары мен доза бірлігіндегі саны. Мұндай ақпаратты ұсыну тәсілі "соқыр" зерттеуді кодтауға ықпал етпеуі керек.

4. Дәрілік формасы.

5. Қаптама өлшемі (контейнердің) және тип (мысалы, флакондар, бөтелкелер, блистерлер).

6. Партия нөмірі (серия).

7. Жарамдылық мерзімінің аяқталу күні (қолдану мерзімі, қайта бақылау).

8. Өндірушінің (өндірістік алаңның) атауы, оның сертификатты беретін уәкілетті тұлға орналасқан мекенжайы.

9. 8-тармақта көрсетілген, өндірістік алаң үшін өндіруге арналған арнайы рұқсаттың (лицензияның) нөмірі.

10. Түсініктемелер (ескертпелер).

11. Уәкілетті тұлғаның пікірі бойынша елеулі болып табылатын қосымша ақпарат.

12. Сертификаттау туралы өтініш.

13. Мынадай жазба жасалады:

"Осы өтінішпен бұл серияның талаптарға сәйкес келетіндігін растаймын (дәрілік препараттарды жеткізіп салудың төменде аталған ықтимал нұсқаларына негізделе отыра, растаудың тиісті түрі көрсетіледі):

а) дәрілік препарат мемлекет аумағында өндірілген, бірақ мемлекетте тіркелмеген. Клиникалық зерттеулер жүргізуге өтінім бергенде клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттың осы Тиісті өндірістік практика стандарттарына сәйкес өндіріліп және дәрілік препаратқа дерекнама, сондай-ақ уәкілетті органға демеуші берген тиісті ақпараттар тексерілгендігін куәландыру керек.;

b) дәрілік препарат мемлекетте тіркелген, дәрілік препарат қай жерде өндірілетіндігіне қарамастан, мемлекетте орналасқан дистрибьютор жеткізіп салады. Жоғарыда көрсетілген міндеттер сол күйінде қалады, бірақ дәрілік препараттың клиникалық зерттеулер және осы зерттеу үшін арнайы қаптама жасауға немесе таңбалауға, кодтау мақсатында кез келген келесі өңдеу жүргізудің өтінімге сәйкестігін растайтын берілген деректер көлемі шектеулі болуы мүмкін. Дәрілік препаратқа дерекнама сондай-ақ көлемі бойынша шектеулі болуы мүмкін (Стандарттың № 13-қосымшасының 9-тармағын қараңыз);

с) дәрілік препарат тікелей үшінші мемлекеттен импортталған, оның осы Стандарттағы баламалы немесе баяндалғандардан төмен емес талаптарға сәйкес өндірілгендігін, сондай-ақ, клиникалық зерттеулер жүргізуге өтінім бергенде уәкілетті органға демеуші берген тиісті ақпараттың бар-жоғының тексерілгендігін куәландыру керек. Егер де клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттар үшінші елден әкелінсе және мемлекет пен осы ел арасында қабылданған келісім нысаны болып табылса (мысалы, өзара мойындау туралы келісім), кез келген ұқсас келісім осы дәрілік препаратқа қатысты Стандартқа баламалы талаптардың қолданылуын көздейді. Өзара мойындау туралы келісім болмаған жағдайда уәкілетті тұлға өндіруші сапасының жүйесі туралы ақпараттың негізінде осы Стандартқа баламалы талаптардың қолданылатындығын анықтауы тиіс. Бұл ақпарат әдеттегідей, өндіруші сапасы жүйесінің аудитіне қатысу арқылы алынады.

Бірінші және екінші жағдайда да, уәкілетті тұлға басқа елдің өндірушісі ұсынған құжаттаманың негізінде сәйкестіктің бағалануын орындай алады".

14. Сертификатқа қол қойған уәкілетті тұлғаның тегі.

15. Қолы.

16. Қол қойған күні.

Түсініктеме

Клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттар Стандартқа № 13 қосымшасының 43-тармағында сипатталған екі кезеңді рәсімдер аяқталмас бұрын клиникалық зерттеуде қолданыла алмайды. Бірінші кезеңде осы құжаттың 13-тармағына сәйкес өндірушінің немесе импорттаушының уәкілетті тұлғасы әрбір серияның сертификаттауын аяқтап, құжатпен ресімдеуі тиіс.

Уәкілетті тұлға қол қойған серия сертификатымен сүйемелденген клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттың сериясын оны қозғалтқан кезде осы құжаттың 13-тармағында көрсетілген ережелерге қатысты бұдан әрі тексерулерге ұшыратпаған жөн. Клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттардың еркін қозғалысын жеңілдету үшін осындай сертификаттардың мазмұны жоғарыда келтірілген үйлесуші үлгіге сәйкес болуы қажет. Бұл үлгі сондай-ақ өндіруші немесе импорттаушы орналасқан, пайдалануға арналған серияларды сертификаттау үшін қолданылуы мүмкін.

Тиісті өндірістік практика стандартының № 14-қосымшасы

Донорлық қаннан немесе плазмадан алынатын дәрілік препараттарды өндіруге қойылатын талаптар

Осы Талаптардың мақсаты үшін мынаны білдіретін ұғымдар қолданылады:

"қан компоненті" (blood component) - әртүрлі әдістермен дайындалуы мүмкін емдік қан құрамы (эритроцитер, лейкоциттер, тромбоциттер және плазма);

"қан" (blood) – донордан алынған және трансфузия үшін немесе әрі қарай өндіру үшін өңделген тұтас қан;

"донор қанынан немесе плазмадан алынатын дәрілік препараттар" (medicinal products derived from human blood or human plasma) – мемлекеттік немесе мемлекеттік емес кәсіпорындарда өндірістік жолмен өндірілген қан компоненттерінің негізіндегі дәрілік препараттар;

"өңдеу" (processing) – қан компоненттерін алу кезеңдерінің кез келгені, ол қан алудан кейін, қан компонентерін алу (мысалы, қан компонентерін айыру және қатыру) алдында жүзеге асырылады. Осы Талаптарда қан алу жөніндегі мекемелерде орындалатын, фракциялау үшін пайдаланылатын плазма үшін тән болып табылатын операциялар да қосымша өңдеу деп түсіндіріледі;

"плазманың негізгі дерекнамасы – дәрілік препараттың тіркеу дерекнамасына кірмейтін бөлек құжат. Онда аралық фракцияларды (субфракцияларды), қосымша заттарды және плазманың бөлігі болып табылатын белсенді фармацевтикалық субстанцияларды, дәрілік препараттарды немесе медициналық бұйымдарды өндіру үшін бастапқы шикізат ретінде пайдаланылатын тұтас донорлық плазма сипаттамасына қатысты барлық тиісті нақты ақпарат бар;

"жауапты тұлға" (Responsible Person) – қан алу (тексеру) жөніндегі мекемелерде төмендегі айтылғандарға жауапты болатын арнайы тағайындалған тұлға:

әрбір бірліктегі, олардың тағайындалуына қарамай-ақ, қанды немесе оның компоненттерін алуды және тексеруді, сондай-ақ (трансфузияға арналған жағдайда) оларды өңдеудің, сақтаудың және босатудың заңнамаға сәйкес жүргізілуін қамтамасыз ету;

ұсыныс жасауға, рұқсат беруге, аккредитациялауға немесе лицензиялауға қатысты уәкілетті органдарға (ұйымдарға) тиісті ақпаратты жеткізу;

қан алу (тексеру) мекемелерінде заңнаманың барлық талаптарының орындалуына.

Жауапты тұлға біліктілігіне қатысты келесі шарттар қойылуы тиіс:

медицина немесе биология саласынан жоғары білімінің болуы; донордан қан және қан компоненттерін алу (тексеру) немесе оларды өңдеу, сақтау немесе тарату саласы бойынша ең кемінде 2 жыл жұмыс өтілінің болуы.

Жауапты тұлғаның осы тармақта көрсетілген міндеттері тиісті мамандығы бар және осы міндеттерді орындау үшін жұмыс өтілі бар басқа тұлғаларға берілуі мүмкін.

Қанды алу (тексеру) мекемелері уәкілетті органға жоғарыда көрсетілген 1 тармақтағы міндетті жауапты тұлғаның, сондай-ақ жоғарыда көрсетілген 3 тармақтағы басқа тұлғалардың тегін (аты, әкесінің аты) оларға жүктелген нақты міндеттер жөніндегі ақпаратпен бірге мәлімдеуі тиіс.

Егер жауапты тұлға немесе осы тармақта көрсетілген тұлғалар тұрақты немесе уақытша негізде алмасса, қан алу (тексеру) жөніндегі мекеме жаңа жауапты тұлғаның тегін (аты, әкесінің аты) және оның тағайындалған күнін уәкілетті органдарға (ұйымдарға) бірден хабарлауы тиіс;

"фракциялауға арналған плазма" (plasma for fractionation) – антикоагулянты бар контейнерге сұрыптап алынған, қанның жасушалық компоненттерін бөлгеннен кейін қалатын, немесе афереза процедурасы кезінде антикоагулянты бар қанды үздіксіз сүзу немесе центрифугалау жәрдемімен сепарациялаудан кейін қалатын донор қанының сұйық бөлігі. Фракциялауға арналған плазма плазмадан, атап айтқанда, альбуминнен, қан ұю факторларынан және адам иммуноглобулинінен алынатын дәрілік препараттарды өндіруге арналған;

"қан препараттары" (blood products) – донор қанынан немесе плазмадан алынған дәрілік препараттар;

"үшінші елдер үшін келісімшарт бойынша фракциялау бағдарламасы" (third countries contract fractionation program) – үшінші елдерден алынған бастапқы шикізатты пайдаланып, донор плазмасынан дәрілік препараттарды фракциялау немесе өндіру жөніндегі кәсіпорындарда келісімшарт бойынша фракциялау жүргізу;

"уәкілетті тұлға" (Qualified Person) – бұл дәрілік заттарды өндіруші тағайындаған тұлға, ол дәрілік заттардың оларды мемлекеттік тіркеу кезінде белгіленген талаптарға сәйкес келуін қадағалайды және дәрілік заттардың осы Тиісті өндірістік практика стандарты талаптарына сәйкес өндірілуіне кепілдік береді. Уәкілетті тұлғаның міндеттері Тиісті өндірістік практика стандартының І бөлімінің 2 тарауында және Тиісті өндірістік практика стандартының № 16 Қосымшасында толық сипатталған;

"қан алу (тексеру) жөніндегі мекеме" (blood establishment): донор қанын немесе қан компоненттерін алу мен тексерудің, олардың әрі қарай арналуына қарамай-ақ, кез келген аспектісіне, сондай-ақ трансфузияға арналған жағдайда олардың өңделуіне, сақталуына және жеткізілуіне жауапты мекеме. Бұл термин ауруханаларда қан қорларына қолданылмайды, бірақ плазмаферез жүргізілетін мекемелерге қолданылады;

"фракциялау, фракциялау жөніндегі кәсіпорын" (fractionation, fractionation plant): фракциялау –кәсіпорында (фракциялау жөніндегі кәсіпорын) әртүрлі, мысалы, тұнбаға түсіру, хроматография сияқты физикалық және химиялық әдістердің жәрдемімен плазма компоненттерін бөлетін (тазалайтын) технологиялық процесс.

1. Қолданылу саласы

1.1. Осы Талаптардың Ережелері басқа елдердің аумағында фракцияланған немесе импортталған донор қанынан, не болмаса плазмадан алынатын дәрілік препараттарға қолданылады. Осы Талаптар осындай дәрілік препараттар үшін бастапқы шикізатқа да (мысалы, донор қанына) қолданылады және медициналық бұйымдарды қамтитын донор қанының немесе плазманың (мысалы альбуминнің) тұрақты фракцияларына да қолданылады.

1.2. Осы Талаптар донор қанынан немесе плазмадан алынатын дәрілік препараттарды фракциялау үшін және өндіру үшін пайдаланылатын донор қанын өндіруге, сақтауға және тасымалдауға қатысты арнайы талаптарын белгілейді.

1.3. Осы Талаптар бастапқы шикізат үшінші елден импортталған жағдайлар, сондай-ақ үшінші ел үшін келісімшарт бойынша фракциялау бағдарламалары жағдайларындағы арнайы ережелерді белгілейді.

1.4. Осы Талаптар трансфузияға арналған қан компоненттері үшін қолданылмайды.

2. Қағидаты

2.1. Донор қанынан немесе плазмадан алынатын дәрілік препараттар (сондай-ақ бастапқы шикізат ретінде пайдаланылатын олардың активті фармацевтикалық субстанциялары) Тиісті өндірістік практика стандарттарына, сондай-ақ дәрілік препараттың тіркеу дерекнамасына да сәйкес келуі қажет. Олар биологиялық дәрілік препараттар және бастапқы шикізат ретінде қарастырылады, оларда адам жасушалары немесе сұйықтықтары (қанды немесе плазманы қоса) сияқты биологиялық субстанциялар бар. Шикізат көздерінің табиғаты биологиялық болғандықтан, олардың өзіне тән белгілі ерекшеліктері болады (мысалы, егер бастапқы шикізат жұқпалы агенттермен, әсіресе вирустармен контаминацияланса). Сондықтан осындай дәрілік препараттардың сапасы мен қауіпсіздігі бастапқы шикізаттың және оның шығу көздерінің бақылануына, сондай-ақ жұқпалы маркерлерді тексеруді, вирустарды жою және активтілігін жоюды қоса, әрі қарай жүргізілетін технологиялық рәсімдерге де байланысты.

2.2. Дәрілік препарат үшін бастапқы шикізат ретінде пайдаланылатын барлық активті фармацевтикалық субстанциялар Стандарт талаптарына жауап беруі тиіс (осы Қосымшаның 2.1 тармағын қараңыз).

Донор қанынан немесе плазмадан алынатын бастапқы шикізатты алу мен тексеруге қатысты келесі белгіленген талаптарды ұстану қажет:

алу мен тексеруді стандарттарға және спецификацияларға сәйкес келетін тиісті сапа жүйесіне сай жүргізу тиіс;

донордан бастап реципиентке дейінгі қадағалануына қатысты және күрделі жағымсыз реакциялар мен күрделі жағымсыз құбылыстар жөніндегі ескертпелерге қатысты қолданыстағы талаптарды орындау тиіс;

фармакопеялық талаптар басшылыққа алу тиіс.

2.3. Үшінші елден импортталатын донор қанынан немесе плазмадан алынатын дәрілік препараттарды өндіруге арналған бастапқы шикізат, егер бұл дәрілік препараттар басқа мемлекеттерде қолдану немесе таратуға арналған дәрілік препараттар болса, қанды алу (тексеру) жөніндегі мекемелердің сапа жүйесіне қатысты мемлекеттердің баламалы қолданыстағы нормаларына жауап беруі қажет. Сонымен қатар, донордан бастап реципиентке дейінгі қадағалануы бойынша және күрделі жағымсыз реакциялар мен күрделі жағымсыз құбылыстар жөніндегі ескертпелерге қатысты белгіленген талаптар орындалуы, сондай-ақ қанның және оның компоненттерінің қолданылып жүрген талаптарға сәйкестігі қамтамасыз етілуі тиіс.

2.4. Үшінші елдермен келісімшарт жөніндегі фракциялау бағдарламаларын орындаған кезде елдерден импортталған бастапқы шикізат мемлекеттердегі қолданыстағы талаптарға сәйкес болуы тиіс. Мемлекеттерде жүргізілетін жұмыстар Стандартқа толықтай сәйкес келуі қажет. Қан алу (тексеру) жөніндегі мекемелер сапасының жүйесіне қатысты Одақтағы қолданыстағы талаптарды орындаған жөн. Сонымен қатар, донордан бастап реципиентке дейінгі қадағалануы бойынша және күрделі жағымсыз реакциялар мен күрделі жағымсыз құбылыстар жөніндегі ескертпелерге қатысты белгіленген талаптар орындалуы, сондай-ақ қанның және оның компоненттерінің қолданылып жүрген талаптарға сәйкестігі қамтамасыз етілуі тиіс.

2.5. Стандарт қанды алу мен тексеруден кейінгі барлық сатыларына (мысалы, өңдеу (бөлуді қоса), қатыру, сақтау және өндірушіге тасымалдау) таратылады. Әдеттегідей, бұл қызмет дәрілік заттарды өндіруге лицензиясы бар кәсіпорынның уәкілетті тұлғасының жауапкершілігі саласында болады. Егер өңдеудің плазманы фракциялауға арналған спецификалық кезеңдері қанды алу (тексеру) жөніндегі мекемелерде жүргізілсе, онда арнайы Уәкілетті тұлға тағайындалуы мүмкін, алайда оның өндірістік учаскеде болу уақытына және жауапкершілігіне қойылатын талаптар жауапты тұлғаның өндірістік учаскеде болу уақытымен және жауапкершілігімен тепе-тең болмауы мүмкін. Осы айрықша жағдайды шешу үшін және уәкілетті тұлғаның мемлекет заңнамасымен қарастырылған міндеттемесінің тиісінше орындалуын қамтамасыз ету үшін, фракциялау жөніндегі кәсіпорынның (дәрілік препараттарды өндірушінің) қанды алу (тексеру) жөніндегі мекемемен келісімшарты болуы тиіс. Келісімшарт Стандарттың 1 бөлігінің 7 тарауында сипатталған талаптарға жауап беруі тиіс, онда сапаны қамтамасыз ету үшін тиісті міндеттемелер және нақты талаптар белгіленеді. Қанды алу (тексеру) жөніндегі мекеменің жауапты тұлғасы және фракциялау жөніндегі кәсіпорынның уәкілетті тұлғасы (дәрілік препараттарды өндіруші) аталған келісімшартты құрастыруға қатысулары қажет. Қанды алу (тексеру) жөніндегі мекеменің аталған келісімшарттың шарттарын орындайтынын растау үшін уәкілетті тұлға тиісті аудиттерді жүргізуді қамтамасыз етуі қажет.

2.6. Құжаттамаға қойылатын арнайы талаптар және плазмадан алынатын дәрілік заттар үшін бастапқы шикізатқа қатысты басқа да шаралар плазманың негізгі дерекнамасында көрсетіледі.

3. Сапаны басқару

3.1. Сапаны басқару донорлардан алудан бастан дайын өнімді жеткізуге дейінгі барлық сатыларды қамтуы тиіс. Фракциялау жөніндегі кәсіпорынға плазманы жеткізу кезеңінде, жабдықтау кезеңінің өзін де, сондай-ақ дәрілік препараттарды өндіруге арналған донор қанын немесе плазманы алумен және тексерумен байланысты барлық сатыларды қадағалауға қатысты қолданыстағы талаптарды орындаған жөн.

3.2. Дәрілік препараттарды өндіру үшін шикізат ретінде пайдаланылатын қанды немесе плазманы алуды қан алу (тексеру) жөніндегі мекемелерде жүргізген жөн, ал тексеруді белгіленген талаптарға жауап беретін, уәкілетті орган берген тиісті рұқсаты бар сапа жүйесін қолданатын зертханаларда жүргізу керек. Өндірушіде үшінші елдерге арналған келісімшарттар бойынша фракциялау бағдарламасы бар болғанда, ол уәкілетті органды бұл жөнінде хабардар етуге міндетті.

3.3. Плазманы үшінші елден импорттаған жағдайда оны бекітілген жеткізіп салушылар ғана (мысалы, сыртқы қоймаларды қоса, қан алу (тексеру) жөніндегі мекемелер) жеткізіп салуы тиіс. Бұл жеткізіп салушылар фракциялау/өндіру жөніндегі кәсіпорындармен белгіленген бастапқы шикізаттың ерекшеліктерінде көрсетілуі, және уәкілетті органмен (мысалы, инспекция жасағаннан кейін), сондай-ақ кәсіпорынның фракциялау жөніндегі уәкілетті тұлғасымен бекітілуі тиіс. Осы Талаптардың 6.8 тармағында плазмаға (фракциялауға арналған плазмалар) бастапқы шикізат ретінде баға беру және пайдалануға берілген рұқсаттар сипатталған.

3.4. Фракциялау жөніндегі кәсіпорын (дайын дәрілік препараттарды өндіруші) жазбаша рәсімдерге сай, олардың аудиттерін қоса, жеткізіп салушылардың біліктілігін өткізіп отыруы тиіс. Қауіптерді бағалауға негізделген әрекеттерді ескеріп, жеткізіп салушылардың қайта біліктілігін ұдайы өткізіп отырған жөн.

3.5. Фракциялау жөніндегі кәсіпорын (дайын дәрілік препараттарды өндіруші) жеткізіп салушылар болып табылатын қан алу (тексеру) жөніндегі мекемелермен жазбаша келісімшарттар жасауы тиіс.

Әрбір осындай келісімшартта кем дегенде келесідей мәліметтер көрсетілуі тиіс:

міндеттемелерін және жауапкершілігін белгілеу;

сапа жүйесіне және құжаттамаға қойылатын талаптар;

донорларды іріктеу және сынақ жүргізу өлшемшарттары;

қанды қан компоненттеріне және плазмаға бөлуге қойылатын талаптар; плазманы қатыру;

плазманы сақтау және тасымалдау;

қан тапсырудан (алудан) кейін қадағалау және мәлімдеу (соның ішінде жағымсыз құбылыстар жөнінде).

Фракциялау жөніндегі кәсіпорында (дәрілік препараттарды өндірушіде) қан алу (тексеру) жөніндегі мекеме жеткізіп салған шикізат бірліктерінің барлық сынақтарының нәтижелері қолданыста болуы қажет. Қосымша мердігермен жасалған кез келген саты жазбаша келісіммен көзделуі тиіс.

3.6. Өнімнің сапасына және қауіпсіздігіне немесе қадағалануына ықпалын тигізуі мүмкін барлық өзгерулерді жоспарлау, бағалау және құжатпен рәсімдеу үшін өзгерулерді бақылаудың тиісті жүйесі белгіленуі қажет. Ұсынылатын өзгерулердің әлеуеттік ықпалын бағалау қажет. Әсіресе вирустарды жою және белсенділігін жою сатыларында қосымша сынақтарды немесе валидацияны жүргізу қажеттілігін бағалау қажет.

3.7. Инфекция жұқтыратын агенттермен және жаңа жұқпа жұқтыратын агенттермен байланысты қауіптерді барынша азайту үшін, қауіпсіздігіне қатысты шаралардың тиісті жүйесі енгізілуі тиіс. Мұндай жүйе қауіпті бағалауда мыналарды қамтуы тиіс:

плазманы өңдер алдында, күмән тудыратын дозаларды алып тастау үшін, өндірістік қорды ұстау уақытын (ішкі карантин уақыты) анықтау (бұдан бұрын донорлардан алынған дозалардың жоғары қаупі бар дозалар анықталмас бұрын заңнамамен белгіленген кезең ішінде алынған дозалар өңдеуден алып тасталуы тиіс (мысалы, тестінің оң нәтиже беруіне байланысты);

вирустар санының төмендеуімен байланысты барлық аспектілерді және/немесе инфекция жұқтыратын агенттерге немесе олардың аналогтарына жүргізілген сынақтарды есепке алу;

вирустар санын төмендету мүмкіндігін анықтау, бастапқы шикізат сериясының шамасын және өндіріс процесінің бұрыннан бар басқа да аспектілерін анықтау.

4. Қан алғаннан кейінгі қадағалануы және іс-шаралар

4.1. Қолда донордан бастап, қан алу (тексеру) жөніндегі мекемелерде алынған дозаға дейін, және әрі қарай, дәрілік препарат сериясына дейін, сондай-ақ кері бағытта қадағалауға мүмкіндік беретін жүйе болуы қажет.

4.2. Өнімнің қадағалануына жауапкершілік белгіленуі қажет (қандай да болсын кезеңнің болмауына жол берілмейді):

донордан және қан алу (тексеру) жөніндегі мекемелерде алынған дозадан бастап, фракциялау жөніндегі мекемеге дейін (бұл қан алу (тексеру) жөніндегі мекемелердегі жауапты тұлғаның міндеті болып табылады);

фракциялау жөніндегі мекемеден бастап дәрілік препаратты өндірушіге және дәрілік препаратты немесе медициналық бұйымдарды өндіруші болып табылатын-табылмайтынына қарамастан, қандай да болсын мердігерлік қызметкерге дейін (бұл уәкілетті тұлғаның міндеті болып табылады).

4.3. Толық қадағалануы үшін қажетті деректерді, егер заңнамамен басқаша белгіленбесе, кем дегенде 30 жыл сақтау қажет.

4.4. Осы Талаптардың 3.5 тармағында көрсетілген қан алу (тексеру) жөніндегі мекемелер (соның ішінде тексеретін зертханалар) мен фракциялау жөніндегі мекеме (өндіруші) арасындағы келісімшарттар қан алудан кейінгі шаралары және қадағалануы плазма алудан бастап дайын өнімді шығаруға рұқсат беруге жауапты барлық өндірушілерге дейінгі барлық желіні қамтығанына кепілдік беруі тиіс.

4.5. Қан алу (тексеру) жөніндегі мекемелер фракциялау жөніндегі мекемені (өндірушіні) өнімнің сапасына немесе қауіпсіздігіне ықпалын тигізуі мүмкін қандай да болсын жағдай жөнінде, сондай-ақ донорды қабылдаудан немесе плазманы шығаруға рұқсат беруден кейін алынған маңызды басқа ақпарат, мысалы кері ақпарат (қан алудан кейін алынған ақпарат) туралы хабардар етуі тиіс.

4.6. Егер қан алу (тексеру) жөніндегі мекемеге уәкілетті органның жүргізген инспециясының нәтижесі арнайы рұқсаттың (лицензияның, сертификаттың) күшін жойған жағдайда, осы Талаптардың 4.5 тармағында көрсетілгендей мәлімдеме жасауы қажет.

4.7. Стандартты операциялық рәсімдерде қан алудан кейін алынған ақпараттарды басқару сипатталуы қажет, мұндайда лицензиялық талаптар және уәкілетті органдарды хабардар ету рәсімдері есепке алынуы тиіс.

5. Үй-жайлар және құрал-жабдық

5.1. Микробтық контаминацияны немесе өзге материалдың плазма сериясына еніп кетуін барынша азайту мақсатында, плазма бірліктерін ерітуді және біріктіруді осы Талаптардың № 1 Қосымшасында белгіленген тазалықтың кем дегенде D сыныбының талаптарына сәйкес келетін аймақтарда жүргізген жөн.

Бетке киілетін бетперде пен қолғапты қоса, арнайы киімдерді пайдалану керек. Технологиялық процесс барысындағы ашық (буылмаған) өнімдермен жүргізілетін басқа операцияларды Тиісті өндірістік практика стандартының № 1 Қосымшасында тиісті талаптарды қанағаттандыратындай жағдайларда жүзеге асырған жөн.

5.2. Тиісті өндірістік практика стандартының № 1 Қосымшасының талаптарына сәйкес, әсіресе плазмасы бар контейнерлерді ашу кезінде, сондай-ақ еріту және біріктіру кезінде өндірістік ортаға ұдайы мониторинг жүргізген жөн. Қолдануға жарамдылық өлшемшарттары белгіленуі тиіс.

5.3. Донор плазмасынан алынатын дәрілік препараттарды өндіргенде вирустарды жою немесе белсенділігін жоюдың тиісті әдістері пайдаланылуы және өңделген өнімнің әлі өңделмеген өніммен контаминациясына жол бермеудің тиісті шаралары қабылдануы тиіс. Вирустардың белсенділігін жоюдан кейін жүргізілетін технологиялық процестің сатылары үшін арнайы арналған бөлек бөлмелерді және құрал-жабдықты пайдаланған жөн.

5.4. Ағымдағы өндірістің валидациялық сынақтары кезінде пайдаланылатын вирустармен контаминациялану қаупін төмендету үшін, вирустар мөлшерін төмендету әдістерінің валидациясына өндірістік техникалық заттарды пайдаланып жүргізбеген жөн. Аталған жағдайда валидацияны тиісті нормативтік құқықтық актілерге сәйкес жүргізу керек.

Өндіріс Бастапқы материалдар

6.1. Бастапқы материалдар тиісті фармакопеялық құжаттардың талаптарына сәйкес келуі, сондай-ақ тиісті тіркеу дерекнамасында, соның ішінде плазма дерекнамасында болатын жағдайларды қанағаттандыруы тиіс. Бұл талаптар қан алу (тексеру) жөніндегі мекеме мен фракциялау жөніндегі кәсіпорын (өндіруші) арасында жазбаша келісіммен берілуі тиіс (осы Қосымшаның 3.5. тармағын қараңыз). Оларды сапа жүйесінің жәрдемімен бақылаған жөн.

6.2. Үшінші ел үшін келісімшарт бойынша фракциялау бағдарламасы үшін бастапқы материалдар осы Қосымшаның 2.4 тармағында көрсетілген нұсқаулардың талаптарына сәйкес келуі тиіс.

6.3. Алу типіне байланысты (мысалы, тұтас қанды алу немесе автоматты аферез) өңдеудің әртүрлі сатылары қажет болуы мүмкін. Өңдеудің барлық сатылары (мысалы, центрифугалау және (немесе) бөлу, сынамаларды сұрыптау, таңбалау, қатыру) жазбаша нұсқауларда белгіленуі тиіс.

6.4. Әсіресе таңбалау кезінде бірліктер мен үлгілердің қандай да болсын шатасуына, сондай-ақ, (мысалы, түтік сегменттерін кескенде (контейнерлерді тығындағанда) қандай да болсын контаминацияға жол бермеген жөн.

6.5. Қатыру плазмада құбылмалы, (мысалы, ұю факторлары болып табылатын) протеиндердің бөлініп шығуының аумалы сатылары болып табылады. Сондықтан қатыруды қан алуды алғаннан кейін мүмкіндігінше тезірек валидациялық әдіс арқылы жүзеге асыру керек. Мұндайда тиісті фармакопеялық құжаттарға сәйкес талаптарды ұстану қажет.

6.6. Қанды немесе плазманы фракциялау (өндіруші) жөніндегі кәсіпорында сақтау және оны тасымалдау шарттары белгіленуі және анықтау мен жабдықтаудың барлық кезеңдерінде құжатпен рәсімделуі тиіс. Белгіленген температурадан ауытқулар туралы фракциялау жөніндегі кәсіпорынды (өндірушінің) хабардар еткен жөн. Сапасы бағаланудан өткен құрал-жабдықты және валидациядан өткен рәсімдерді пайдалану қажет.

Бастапқы шикізат ретінде пайдаланылатын фракциялауға арналған плазманы бағалауға (шығаруға) рұқсат беру

6.7. Фракциялау үшін (карантиннен) плазманы шығаруға рұқсат беру дайын өнімді өндіру үшін қажетті сапаны қамтамасыз ететін рәсімдер және жүйелер арқылы жүзеге асырылуы мүмкін. Плазма фракциялау жөніндегі кәсіпорынға (өндірушіге) фракциялауға арналған плазманың сәйкестігі жөніндегі жауапты тұлғаның тиісті жазбаша келісімшарттарда белгіленген талаптарға және ерекшеліктерге сәйкес келетіндігі, сондай-ақ барлық сатылардың Тиісті өндірістік практика стандартына сәйкес жүргізілгенін құжатпен растағаннан кейін ғана жеткізілуі мүмкін.

6.8. Фракциялау жөніндегі кәсіпорынға түскен фракциялауға арналған плазмасы бар контейнерлерді пайдалануға уәкілетті тұлға рұқсат беруі тиіс. Уәкілетті тұлға плазманың фармакопеялық құжаттардың барлық талаптарына сәйкес келетіндігін және тиісті тіркеу дерекнамасының, соның ішінде плазманың негізгі дерекнамасының шарттарын қанағаттандыратынын, ал үшінші ел үшін келісімшарт бойынша фракциялау бағдарламасы үшін плазманы пайдаланған жағдайда осы Қосымшаның 2.4 тармағында көрсетілген барлық талаптарды қанағаттандыратынын растауы тиіс.

Фракциялауға арналған плазманы өңдеу

6.9. Фракциялау үдерісі сатыларының өнімге және өндірушіге байланысты айырмашылықтары бар. Әдеттегідей, олар фракциялау (тазалаудың) әртүрлі операцияларын қамтиды, ал олардың кейбіреулері ықтимал контаминацияны жоюға және (немесе) белсенділігін жоюға мүмкіндік беруі мүмкін.

6.10. Біріктіру, біріктірілген плазмадан үлгілерді сұрыптау, фракциялау (тазалау) және вирустардың белсенділігін жою (жою) процестеріне қойылатын талаптарды белгілеген және оларды қатаң ұстанған жөн.

6.11. Вирустың белсенділігін жою үдерісінде пайдаланылатын әдістерді валидацияланған рәсімдерді қатаң сақтай отырып қолданған жөн. Бұл әдістер вирустың белсенділігін жою рәсімдерін валидациялаған кезде пайдаланылған әдістерге сәйкес келуі тиіс. Вирустың белсенділігін жоюдың сәтсіз рәсімдерінің мұқият тексерілуін орындаған жөн. Валидацияланған технологиялық процесті орындау вирустардың мөлшерін азайту рәсімдерінде аса маңызды болып табылады, өйткені ауытқулар дайын өнімнің қауіпсіздігі үшін қауіп төндіруі мүмкін. Осы қауіптерді есепке алатын рәсімдер қолданыста болуы тиіс.

6.12. Қандай да болсын қайталап өңдеуді немесе артығымен өңдеуді сапа үшін қауіптерді басқару жөніндегі шараларды жүргізгеннен кейін ғана және технологиялық процестердің белгілі бір сатыларында ғана жүргізуге болады, бұл тиісті препараттың тіркеу дерекнамасында көрсетілген.

6.13. Дәрілік препараттарды немесе вирустардың белсенділігін жою (жою) рәсімдерінен өткен және әлі мұндай рәсімдерден өтпеген аралық өнімдерді (бөлу) айыру болуы тиіс.

6.14. Қауіптерді басқарудың жүргізілген процесінің нәтижелеріне байланысты (эпидемиологиялық деректердің ықтимал айырмашылықтарын ескеріп), егер 1 кәсіпорында плазманы (шығу тегі әртүрлі аралық өнімді) өңдеген жағдайда, дәл бөлудің қажетті рәсімдерін және белгіленген валидацияланған тазарту рәсімдерінің болуын қоса, өндірістік циклдерді қағидат бойынша өндіруге рұқсат етілуі мүмкін. Осындай шаралар үшін талаптар тиісті нормативтік құқықтық актілерге негізделуі тиіс. Қауіптерді басқару процесі үшінші елдермен келісімшарт бойынша фракциялау бағдарламалары жағдайында арнайы құрал-жабдықты пайдалану қажеттілігін анықтайды.

6.15. Тұрақтылығы жөніндегі деректер негізінде сақтауға арналған аралық өнімдер үшін сақтау мерзімін белгілеген жөн.

6.16. Жабдықтау желілерінің барлық кезеңдерінде аралық өнімдерді және дайын дәрілік препараттарды сақтау және тасымалдауға талаптар белгіленуі және құжатпен рәсімделуі тиіс. Сапасы бағалаудан өткен құрал-жабдықтарды және валидациядан өткен рәсімдерді пайдаланған жөн.

7. Сапаны бақылау

7.1. Вирустарға немесе басқа да жұқпа жұқтыратын агенттерге жүргізілетін сынақтарға қойылатын талаптарды жұқпа жұқтыратын агенттер жөніндегі жаңа білімдерді және сынақтардың валидациялық әдістерінің болуын ескеріп белгілеген жөн.

7.2. Плазманың алғашқы біркелкі пулын (мысалы, криопреципитатты плазма пулынан айырғаннан кейін) тиісті фармакопеялық талаптар бойынша тиісті сезімталдығы және ерекшелігі бар валидациялық әдістерді пайдаланып бақылаған жөн.

Аралық дайын өнімді шығаруға рұқсат беру

8.1. Бақылау нәтижесінде вирус-маркер (антиденелерге) қатысты жағымсыз деп мойындалған плазма пулдарынан өндірілген, сондай-ақ фармакопеялық талаптарға (вирустардың мөлшерін шектейтін шектеулер шеңберіндегі мәндерді қоса) және бекітілген ерекшеліктерге (мысалы, плазманың негізгі дерекнамасына) сәйкес келетін серияларды ғана шығаруға рұқсат етіледі.

8.2. Кәсіпорын ішінде әрі қарай өңдеу үшін немесе басқа кәсіпорынға жеткізу үшін аралық өнімдері шығаруға рұқсат беруді, сондай-ақ дайын дәрілік препараттарды шығаруға рұқсат беруді уәкілетті тұлға, бекітілген тіркеу дерекнамасының талаптарын сақтай отырып, жүзеге асыруы тиіс.

8.3. Уәкілетті тұлға үшінші ел үшін келісімшарт бойынша фракциялау бағдарламасы үшін пайдаланылатын аралық немесе дайын өнімдерді шығаруға рұқсат беруді тапсырыс берушімен келісілген нормативтер негізінде, сондай-ақ Тиісті өндірістік практика стандартының талаптарына сәйкес жүзеге асыруы тиіс.

9. Плазма пулдарының үлгілерін сақтау

9.1. Плазманың бір пулы бірнеше серияларды және (немесе) дәрілік препараттарды өндіру үшін пайдаланылуы мүмкін. Плазманың әрбір тексерілетін үлгілерін, сондай-ақ тиісті жазбаларды плазманың осы пулынан алынған барлық дәрілік препараттардың ішінен сақтау мерзімі өте үлкен сақтау мерзімі аяқталғаннан кейін кемінде 1 жыл сақтаған жөн.

10. Қалдықтарды жою

10.1. Қалдықтарды, бір реттік және ауытқыған (мысалы, контаминацияланған бірліктер, жұқпа жұқтырған донорлардан алынған бірліктер, сондай-ақ қандар, плазмалар, аралық өнімдер немесе жарамдылық мерзімі өтіп кеткен дайын дәрілік препараттар) материалдарды қауіпсіз сақтаудың және жоюдың жазбаша рәсімдері болған жөн, олар құжатпен ресімделуі тиіс.

Тиісті өндірістік практика стандартының № 15 қосымшасы

Біліктілік және валидацияға қойылатын Талаптар

Қағидаты

1. Осы Қосымшада дәрілік препараттарды өндіруге қолданылатын біліктілік және валидация қағидаттары сипатталған.

Берілген талаптарға қатер шегіндегі процестер (жабдықтар) параметрлерінің сәйкестігін дәлелдеу мақсатында дәрілік затты өндірушілер дәрілік заттар өндірісіне пайдаланылатын процестер мен жабдықтар валидациясын жүргізуі тиіс. Валидация, сондай-ақ өнімнің сапасына әсер етуі мүмкін үй-жайлардың, жабдықтар мен процестердің айтарлықтай өзгерісінде жүргізілуі мүмкін.

Валидация жөніндегі жұмыстардың құрамы мен көлемін анықтау үшін қауіптерді бағалауға негізделген тәсілді пайдалану керек. Тиісті өндірістік практика стандартының талаптарына сәйкес өндірушілер олар жүргізген нақты операцияның қатер шегіндегі аспектілерін бақылауды растау үшін валидация бойынша қандай жұмыс қажеттігін анықтауы тиіс. Өнімнің сапасына әсер етуі мүмкін үй-жайға, жабдыққа және процестерге енгізілетін айтарлықтай өзгерістер валидациядан өтулері тиіс.

Валидацияны жүргізу саласын және көлемін анықтау үшін қауіптерді бағалауға негізделген тәсілдер пайдаланылады.

Валидацияны жоспарлау

2. Валидация бойынша барлық жұмысты жоспарлаған жөн. Валидация бағдарламасының негізгі элементтерін валидацияның негізгі жоспарында немесе баламалы құжаттарында нақты анықтап, құжатпен ресімдеу қажет.

3. Валидацияның негізгі жоспары қысқа, нақты және айқын нысанда құрылған жалпылама құжат болуы тиіс.

4. Валидацияның негізгі жоспары кемінде келесі ақпаратты қамтуы қажет:

a) валидацияны жүргізу мақсаты;

b) валидация жөніндегі қызметті ұйымдастыру сызбасы;

c) валидацияға жатқызылатын барлық үй-жайлар, жүйелер, жабдықтар мен процестердің тізбесі;

d) құжаттама нысаны: хаттамалар мен есептер үшін пайдаланылуы тиіс нысан;

e) жұмыстың орындалуын жоспарлау және кестесі; f) өлшемдерді бақылау;

g) қолда бар құжаттарға сілтемелер.

5. Ірі жобаларды орындаған жағдайда қажет кезде валидацияның жеке негізгі жоспары құрылады.

Құжаттама

6. Біліктілік пен валидацияның қандай жағдайда жүргізілетінін көрсете отырып жазбаша хаттаманы әзірлеген жөн. Осындай хаттама тексеріліп, бекітілуі қажет. Хаттамада қатер шегіндегі сатылар мен тиімділік өлшемшарттары көрсетіледі.

7. Ауытқуларды жоюға қажетті ұснылатын өзгерістерді қоса, кез келген байқалған ауытқулар мен қорытындыларға қатысты пікірлерді қамтитын, алынған нәтижелерді жиынтықтайтын біліктілік және (немесе) валидация хаттамасына айқаспалы сілтемелері бар есеп дайындалуы тиіс. Хаттамада келтірілген жоспарға енгізілген өзгерістерді тиісті дәйектемесімен құжатпен ресімдеген жөн.

8. Біліктілік сәтті аяқталғаннан кейін біліктілік пен валидацияның келесі сатысына көшу үшін ресми жазбаша рұқсаттаманы ресімдеген жөн.

Біліктілік

Жобаның біліктілігі

9. Жаңа үй-жайларға, жүйелер немесе жабдықтарға валидация жүргізудің бірінші элементі жобаның біліктілігі болып табылады.

10. Жобаның Тиісті өндірістік практика стандартының талаптарына сәйкестігін құжатпен ресімдеу және көрсету керек.

Монтаждау біліктілігі

11. Монтаждау біліктілігін жаңа немесе модификацияланған үй-жайлар, жүйелер мен жабдықтар үшін жүргізген жөн.

12. Монтаждау біліктілігі сондай-ақ келесі элементтерді қамтуы тиіс:

a) қолданыстағы техникалық сызбалар мен ерекшеліктерге сәйкестікке жабдықтар, құбырлар, қосымша жүйелер мен құралдарды монтаждауды тексеру;

b) пайдалану және жұмыс бойынша жеткізуші нұсқаулығының толықтығы мен салыстырылуын, сондай-ақ техникалық қызмет көрсетуге қойылатын талаптарды бағалау;

c) калибрлеуге қойылатын талаптарды бағалау;

d) құрылымдарда пайдаланылған материалдарды тексеру.

Қызмет істеу біліктілігі

13. Қызмет істеу біліктілігі монтаждау біліктілігінен кейін орындалуы тиіс.

14. Қызмет істеу біліктілігі сондай-ақ келесі элементтерді қамтуы тиіс:

a) процестер, жүйелер мен жабдықтар туралы білімге қарай сынақтар;

b) жоғарғы және төменгі жол берілетін шектерге тең жұмыс параметрлері кезінде, яғни "өте нашар жағдай" жағдайында жабдықтың қызмет етуінің сынақтары.

15. Қызмет істеу біліктілігін сәтті аяқтау калибрлеу, пайдалану және тазалау, операторларды оқыту, сондай-ақ профилактикалық техникалық қызмет көрсету талаптарын белгілеу бойынша нұсқаулықтарды ақырғы ресімдеуге ықпал етуі тиіс. Бұл Үй-жайлар, жүйелер және жабдыққа ресми қабылдау жүргізуге мүмкіндік береді.

Пайдалану біліктілігі

16. Пайдалану біліктілігі монтаждау біліктілігі және қызмет істеу біліктілігі сәтті аяқталғаннан кейін орындалады.

17. Пайдалану біліктілігі сондай-ақ келесі элементтерді қамтуы тиіс:

a) процесс, сондай-ақ техникалық құралдар, жүйелер немесе жабдықтар туралы білім негізінде жасалған ұқсас қасиеттері бар таңдап алынған алмастырғыштарды немесе модельдеуші препаратты, өндірісте қолданылатын нақты бастапқы шикізаттар мен материалдарды пайдалану арқылы жүргізілетін сынақтар;

b) жоғарғы және төменгі жол берілетін шектерге тең жұмыс параметрлері кезіндегі сынақтар.

18. Пайдалану біліктілігі жеке жұмыс сатысы болып табылады, кейбір жағдайларда мақсаттылығын қамтамасыз ете отыра, оны қызмет ету біліктілігімен бірге жүргізуге рұқсат беріледі.

Белгіленген (пайдаланылған) техникалық құралдар, үй-жайлар мен жабдықтар біліктілігі

19. Берілген талаптарға жұмысқа арналған қатер шегіндегі параметрлердің сәйкестігін растайтын және негіздейтін деректер болуы тиіс. Бұдан бөлек, калибрлеу, тазалау, профилактикалық техникалық қызмет көрсету және пайдалану, операторларды оқыту және есептерді жүргізу бойынша нұсқаулықтар жазбаша құжаттар нысанында қабылдануы қажет.

Процесс валидациясы

Жалпы талаптар

20. Осы қосымшамен көзделген талаптар мен қағидаттар дәрілік түрлердің өндірісіне қолданылады. Олар жаңа процестердің бастапқы валидациясына, өзгертілген процестердің кейінгі валидациясына жіне екінші қайтара валидацияға қолданылады.

21. Процесс валидациясы, әдетте, дәрілік препараттың іске асырылуы және сатылуы басталғанға дейін аяқталуы тиіс (даму болашағы валидациясы). Мұндай валидация мүмкін болмаған ерекше жағдайларда ағымдағы өндіріс (қатар жүретін валидация) кезінде процестер валидациясын жүргізу қажет. Біршама уақыт бойы жүргізілген процестер де валидациялауға жатады (ретроспективтік валидация).

22. Пайдаланылатын үй-жайлар, жүйелер мен жабдықтар мамандандырып, ал сынақтардың талдамалық әдістемелері валидациялануы қажет. Валидация жүргізуге қатысатын қызметкер тиісінше оқытылуы тиіс.

23. Берілген талаптарға сәйкес олардың жұмыстарын растау мақсатында Үй-жайлар, жүйелер, жабдықтар мен процестерді мерзімдік бағалауды жүргізу керек.

Перспективалық валидация

24. Перспективалық валидация төмендегі элементтерді қамтуы (бірақ олармен шектелмеуі) қажет:

a) процестің қысқаша сипаттамасы;

b) зерттеуге жатқызылатын процестің қатер шегіндегі сатыларының тізбесі;

c) олардың калибрленуі туралы мәліметтерді көрсете отырып, пайдаланылатын Үй-жайлар/ жабдықтар тізбесі (өлшеу, бақылау, тіркеу жабдығын қоса);

d) шығарған кездегі дайын ерекшелігі; e) қажет болғанда талдамалық әдістемелер тізбесі;

f) өндіріс процесіндегі ұсынылатын бақылау нүктелері және тиімділік өлшемшарттары;

g) қажет болғанда тиімділік өлшемшарттарымен және талдамалық әдістемелер валидациясымен жүргізілуі тиіс қосымша сынақтар;

h) сынамаларды іріктеп алу жоспары;

i) тіркеу әдістері және нәтижелерді бағалау;

j) қызметтері мен міндеттері;

k) жұмыстарды орындаудың болжамды кестесі.

25. Белгіленген процестің көмегімен (спецификацияларға сәйкес келетін компоненттерді пайдалана отырып) әдеттегі жағдайда дайын өнімнің бірқатар сериясын өндіруге болады. Теориялық тұрғыдан орындалған өндірістік циклдер және жасалған бақылаулар саны өзгергіштік және үрдістің әдеттегі дәрежесін белгілеу, сондай-ақ бағалау үшін деректердің қажетті мөлшерін алу үшін мүмкіндік беруге жеткілікті болуы қажет. Процесті валидациялау үшін 3 бірізді серияларды (циклді) орындау жеткілікті деп саналады, онда параметрлер берілген шектерде болады.

26. Валидация кезінде серия өлшемі өнімді өнеркәсіптік шығарған кездегі серия өлшеміне сәйкес келуі қажет.

27. Егер валидация кезінде өндірілген серияларды сату немесе жеткізу жоспарланса, онда оларды өндіру шарты валидацияны жүргізудің қанағаттанарлық нәтижесін қоса, тіркеу дерекнамасына және Тиісті өндірістік практика стандартының талаптарына толық сәйкес келуі тиіс.

Қосарласқан валидация

28. Ерекше жағдайларда валидация бағдарламасы аяқталғанға дейін сериялық өндірісті бастауға болады.

29. Қатар жүретін валидацияны жүргізу туралы шешім негізделуі тиіс, құжатпен ресімделеді және оны осыған құқығы бар тұлғалар бекітеді.

30. Қатар жүретін валидация үшін құжаттамаға қойылатын талаптар перспективалық валидация үшін белгіленген талаптар сияқты болып табылады.

Ретроспективтік валидация

31. Ретроспективтік валидация тек іріктеліп алынған процестер үшін жүргізілуі мүмкін. Егер өнімнің құрамына, технологиялық процеске немесе жабдыққа жуықта өзгерістер енгізілген болса, оны жүргізуге жол берілмейді.

32. Жақсылап өңделген процестердің ретроспективтік валидациясы алдыңғы деректерге енгізделеді. Бұл ретте арнайы хаттама мен есеп құру және қорытынды мен ұсынымдар беру арқылы алдыңғы пайдалану деректеріне шолу жүргізу қажет етіледі.

33. Мұндай валидацияға арналған дерек көздері мыналарды қамтуы (бірақ онымен шектелмеуі) керек: өндіріс және өнім сериясының қаптамасы жөніндегі жазбалар, өндірістің бақылау карталары, техникалық қызмет көрсету бойынша журналдар, қызметкерлердегі өзгеріс туралы деректер, процесс мүмкіндігін зерттеу, дайын өнім туралы деректер, соның ішінде үрдіс картасы, сондай-ақ сақтау барысындағы оның тұрақтылығын зерттеу нәтижелері.

34. Ретроспективтік валидация жүргізуге арналған өнім сериясы қарастырылған кезең ішінде өндірілген барлық сериялар үшін, соның ішінде ерекшеліктерге сәйкес келмейтін барлық сериялар үшін ұсынылатын таңдау болуы қажет. Өнім серияларының мөлшері процестің тұрақтылығын дәлелдеу үшін жеткілікті болуы тиіс. Процестің ретроспективтік валидациясын жүргізген кезде қажетті мөлшерді немесе қажетті деректер түрін алу үшін мұрағаттық үлгілердің қосымша сынақтары қажет болуы мүмкін.

35. Ретроспективтік валидациясын жүргізген кезде процестің тұрақтылығын бағалау үшін өндірілген серияларға бірізділікпен 10-30-дан деректерге талдау жасау керек, алайда тиісті дәйек болған кезде зерттелетін сериялар саны азаяды.

Тазалау валидациясы

36. Тазалау валидациясын тазалау рәсімінің тиімділігін дәлелдеу үшін жүргізу керек. Өнімнің, жуғыш заттардың, сондай-ақ микробтық контаминацияның тасымалданатын қалдықтары үшін таңдап алынған шектерді дәйектеу қолданылатын материалдардың қасиеттеріне негізделуі тиіс. Бұл шектік мәндер нақты қолжетімді және тексеруге болады.

37. Қалдықтарды немесе контаминанттарды анықтау үшін валидацияланған талдамалық әдістемелер пайдалану қажет. Әрбір талдамалық әдістеме үшін анықтау шегі қалдықтардың немесе контаминанттардың белгіленген жол берілетін деңгейін табу үшін жеткілікті болуы тиіс.

38. Өніммен жанасатын жабдықтардың беткейлерін тазалау рәсімдерінің ғана валидациясын жүргізу қажет. Сонымен қатар, өніммен жанаспайтын жабдық бөлшектерінің валидациясын бағалау қажет етіледі. Процестің аяқталуы мен тазалау арасында, сондай-ақ тазалау мен келесі процестің басталуы арасында уақыт аралығының ұзақтығына валидация жүргізген жөн. Тазалау жүргізу арасында уақыт аралықтары мен тазалау әдістерін алдын ала анықтау керек.

39. Өте ұқсас өнімдер және процестермен байланысқан тазалау шараларына қатысты ұқсас өнімдер мен процестердің ұсынылатын қатарын таңдауға жол беріледі. Мұндай жағдайларда "өте нашар жағдай" тәсілін пайдалану арқылы 1 валидациялық зерттеу жүргізуге болады, онда барлық қатер шегіндегі факторлар ескерілген.

40. Тазалау шарасын валидациялау үшін бірізді 3 тазалау циклін сәтті жүргізу жеткілікті.

41. "Таза болғанша сынақтан өткізу" әдісі тазалау шарасын валидациялауды алмастырмайды.

42. Егер жойылатын заттар уытты немесе қауіпті болса, онда олардың орнына осындай заттардың физико-химиялық қасиеттерін модельдейтін өнімдерді пайдалануға болады.

Өзгерістерді бақылау

43. Егер бастапқы шикізаттың, өнім компоненттерінің, технологиялық жабдықтың, өндірістік орта (немесе учаске) параметрлерін, өндіру тәсілін немесе бақылау әдісін өзгерту қажет болса немесе өнімнің сапасына немесе процестің жаңғыртылуына әсер ететін кез келген басқа өзгерістер болжанса, қабылдануы тиіс әрекеттердің сипаттамасын қамтитын, шараның жазбаша құжаттар нысанындағы қабылданған шаралар болуы тиіс. Өзгерістерді бақылау рәсімдері өзгертілген процестің бекітілген спецификацияларға сәйкес келетін қажетті сападағы өнімді алуға мүмкіндік беретінін дәлелдеуге арналған деректердің қажетті санын алуды қамтамасыз етуі тиіс. Өнімнің сапасына немесе процестің жаңғыртылуына әсер етуі мүмкін барлық өзгерістер ресми жарияланып, құжатпен ресімделуі және бекітілуі тиіс. Өзгерістердің үй-жайларда, жүйелерде және жабдықтарда өнімге ықтималды әсер етуін бағалау қажет, соның ішінде қауіптерге талдау жүргізу қажет. Екінші қайтара біліктілік және екінші қайтара валидациялау көлемі мен қажеттілігі анықтаған жөн.

Қайталама валидациялау

45. Олардың берілген талаптарға сәйкестігін дәлелдеу үшін тазалау шараларын қоса үй-жайлар, жүйелер, жабдықтарға кезеңдік бағалау жүргізу керек. Егер елеулі өзгерістер болмаса, онда екінші қайтара валидациялаудың орнына үй-жайлар, жүйелер, жабдықтар және процестердің белгіленген талаптарға сай келетінін куәландыратын есеп құру керек.

Анықтамалар

Осы қосымшада пайдаланылған ұғымдар мыналарды білдіреді:

"тәуекелдерді талдау" (risk analysis) - жабдықтың, жүйелердің немесе процестің жұмыс істеуі кезінде критикалық параметрлерді бағалау және сипаттау әдісі;

"тазалау валидациясы" (cleaning validation) – бекітілген тазалау рәсімі, дәрілік заттарды өндіру үшін қажетті жабдықтың тазалығын қамтамасыз ететін құжатпен ресімделген растау;

"процесс валидациясы" (process validation) –тиімді, ұдайы өндірілетін және алдын ала белгіленген спецификациялар мен сапа көрсеткіштеріне сәйкес келетін дәрілік препараттың өндірісіне әкелетінінбелгіленген параметрлер шеңберінде орындалатын процессті құжатпен ресімделген растау;

"монтаждаудың біліктілігі" (installation qualification, IQ) – үй-жайларды, жүйелер мен жабдықтарды (орнатылған немесе түрлендірілген) бекітілген жобаға, өндірушінің ұсынымдарына және (немесе) пайдаланушының талаптарына сәйкес монтаждауды орындалғанын құжатпен ресімделген растау;

"жобаның біліктілігі" (design qualification, DQ) – ұсынылған өндірістік үй-жайлардың, жабдықтардың немесе жүйелердің жобасы мақсаты бойынша қолдануға жарамды болып табылатындығын құжатпен ресімделген растау;

"жұмыс істеу біліктілігі" (operationalqualification, OQ)- үй-жайлардың, жүйелер мен жабдықтардың (орнатылған немесе модификацияланған) барлық көзделген жұмыс режимдерінде қойылатын талаптарға сәйкес жұмыс істейтіндігін құжатпен ресімделген растау;

"пайдалану біліктілігі" (performancequalification, PQ) – Үй-жайлар, жүйелер мен жабдықтар бірлесіп пайдалану кезінде процестің бекітілген талаптары мен сипаттамаларына сәйкес, тиімді және жаңғыртылатын көрсеткіштермен жұмыс істейтіндігін құжатпен ресімделген растау;

"өзгерістерді бақылау" (changecontrol) – құжат түрінде ресімделген тәртіп, оған сәйкес әр түрлі мамандықтардың білікті өкілдері ұсынылған немесе іс жүзінде енгізілген өзгерістерді қарастырады, олар үй-жайлардың, жабдықтардың, жүйелердің немесе процестердің валидацияланған жағдайына әсер етуі мүмкін, оның мақсаты жүйені валидацияланған күйде ұстауды қамтамасыз етуі және құжатпен куәландыруы тиіс іс-шаралардың қажеттілігін анықтау болып табылады;

"модельдеу препараты" (simulatedproduct) – өзінің физикалық және мүмкіндігінше химиялық сипаттамалары бойынша (мысалы, тұтқырлығы, бөлшектердің мөлшері, рН және т.б.) валидация жүргізілетін өнімге жақын материал. Көптеген жағдайларда бұл сипаттамалар бірқатар препараттарға ие болуы мүмкін-плацебо (белсенді ингредиенті жоқ өнім);

"ең нашар жағдай" (worstcase) – стандартты операциялық процедуралармен анықталған, процестің жұмыс параметрлерінің жоғарғы және төменгі шекті мәндеріне және олармен байланысты факторларға қатысты шарттар немесе шарттар жиынтығы, олар идеалды жағдайлармен салыстырғанда процесте іркілістің немесе өнімнің ақауының пайда болу ықтималдығын тудырады. Мұндай жағдайлар міндетті түрде процестің бұзылуына немесе өнім ақауының пайда болуына әкелмейді;

"перспективалық валидация" (prospectivevalidation) - сатуға арналған Өнімді сериялық өндіру басталғанға дейін орындалатын валидация;

"қайталама валидация" (re-validation) – өзгерістерді бақылау рәсіміне сәйкес енгізілген үдерістегі (жабдықтардағы) өзгерістер үдерістің сипаттамасы мен өнім сапасын нашарлатпайтынына кепілдік беру үшін үдерістің валидациясын қайталау;

"ретроспективті валидация" (retrospectivevalidation) – өнім серияларын өндіру және бақылау туралы жиналған деректерге негізделген сатылатын өнім өндірісінің сериялық процесінің валидациясы;

"жүйе" (system) – жалпы мақсаты бар жабдықтар кешені;

"ілеспе валидация" (concurrentvalidation) – сатуға арналған өнімнің ағымдағы (сериялық) өндірісі кезінде орындалатын валидация.

Тиісті өндірістік практика стандартының № 16-қосымшасы

Өнім сериясының сәйкестігін уәкілетті тұлғаның оны шығару мақсатында растау Талаптары

Қолдану саласы

1.1. Осы құжатпен уәкілетті тұлға орындайтын сәйкестікті растау тәртібі және дәрілік препараттардың экспорты үшін тіркелген немесе өндірілген серияларын шығаруға қойылатын талаптар белгіленеді.

1.2. Осы құжатта сондай-ақ өнім сериясын өндіру немесе талдау жүргізу әртүрлі орындарда немесе әртүрлі өндірушілер орындайтын бірнеше кезеңге бөлінген, сондай-ақ аралық немесе өлшеп-оралмаған өнім сериясын дайын өнімнің 2 және одан да көп сериясына бөлген жағдайлар қаралады. Осы құжат актілердің басқа ережелері қолданылатын клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттарға да қолданылуы мүмкін.

1.3. осы құжат заңнама тұрғысынан қабылдануы мүмкін барлық мүмкін шараларды сипаттамайды. Осы құжатта сондай-ақ кейбір қан препараттары мен иммунобиологиялық дәрілік препараттар үшін ерекшелігі болуы мүмкін уәкілетті орган беретін серияларды шығаруға рұқсаттар қаралмайды.

1.4. Өнім сериясын шығаруға қойылатын негізгі талаптар тіркеу деректері келтіріледі. Осы құжаттың ережелері осы негізгі талаптарға қайшы келмейтін салада қолданылады.

2. Қағидаты

2.1. Уәкілетті тұлға дайын өнімнің әрбір сериясының оны ішкі нарыққа немесе экспортқа шығарғанға дейін белгіленген талаптарға сәйкестігін растауы тиіс.

2.2. Өнім сериясын шығару рәсімін реттеудің мақсаттары:

серияның өндіріске арналған лицензияның, тіркеу деректері мен стандарттың немесе көрсетілген стандартқа баламалы деп танылған басқа елдің тиісті өндірісінің ұқсас стандартының талаптарына, сондай-ақ оны шығарар алдында кез келген басқа да тиісті заңнамалық талаптарға сәйкес жасалғанына және тексерілгеніне кепілдік;

ақауды зерттеу немесе серияны қайтарып алу қажет болған кезде оны шығаруға рұқсат берген уәкілетті тұлғаның және тиісті жазбалардың оңай сәйкестендірілуі мүмкін екендігіне кепілдік.

3. Кіріспе

3.1. Дәрілік препараттар сериясын өндіру, оның ішінде сапаны бақылау әртүрлі өндірістік алаңдарда және әртүрлі өндірушілерде орындалуы мүмкін сатыларға бөлінеді. Әр кезең тиісті тіркеу деректері, стандарт, актілер талаптарына сәйкес орындалуы керек. Мұны дайын өнім сериясының оны шығарар алдында белгіленген талаптарға сәйкестігін растау рәсімін жүзеге асыратын уәкілетті тұлға басшылыққа алуы тиіс.

3.2. Өнеркәсіптік өндіріс жағдайында, әдетте, бір уәкілетті тұлғаның өндірістің әрбір кезеңін мұқият зерделеуге мүмкіндігі жоқ. Дайын өнім сериясының сәйкестігін растайтын уәкілетті тұлға жекелеген мәселелер бойынша басқа уәкілетті тұлғалардың қорытындыларына сүйенуі мүмкін.

мұндай жағдайларда уәкілетті адам мұндай сенімнің негізділігіне жеке тәжірибесіне сүйене отырып немесе өзі танитын сапа жүйесі шеңберінде басқа уәкілетті тұлғалардың растауы негізінде алдын ала көз жеткізуге тиіс.

3.3. Үшінші елде өндірістің жекелеген кезеңдерін орындау кезінде өндірістің сәйкестігіне және сапаны бақылауды жүргізуге ұқсас талаптар осы елдегі өндірістің қатысушысына да қойылады. Бұл жағдайда дәрілік препараттарды өндіру де тіркеу деректерінің талаптарына сәйкес жүзеге асырылуы тиіс. Өндірушінің өз елінің заңына сәйкес өз қызметін жүзеге асыруға лицензиясы болуы және тиісті өндіріс стандартының талаптарын орындауы тиіс.

3.4. Осы құжатта пайдаланылатын кейбір терминдерге осы құжаттың "терминдер мен анықтамалар" бөлімінде келтірілген нақты мәндер берілген.

4. Жалпы талаптар

4.1. Дайын өнімнің бір сериясын шығарудың, әкелудің, бақылаудың және сақтаудың әртүрлі сатылары (кезеңдері) оны шығару алдында әртүрлі өндірістік алаңдарда жүзеге асырылуы мүмкін. Барлық осы өндірістік алаңдарда өндіріске арналған бір немесе бөлек лицензиялар болуы және осы серияның шығарылғанға дейін белгіленген талаптарға сәйкестігін растайтын кемінде бір уәкілетті тұлғаның бақылауымен қызметті жүзеге асыруы тиіс. Алайда, іске қосылған учаскелердің санына қарамастан, өнімнің нақты сериясын тиісінше өндіру дайын өнімнің осы сериясының шығару алдында белгіленген талаптарға сәйкестігін растайтын уәкілетті тұлғаның жалпы қадағалауында болуға тиіс.

4.2. Өнімнің әртүрлі серияларын өндіру және сату шарттарын өзара тану туралы келісімі бар әртүрлі елдерде өндіруге немесе импорттауға және сатуға шығаруға болады. Бұл ретте тіркеу куәлігін ұстаушының, сондай-ақ өнім сериясын шығаруға құқығы бар әрбір өндірістік алаңның өз иелігінде өнімнің нақты сериясы шығарылған алаңның мекен-жайы және оның сапасының белгіленген талаптарға сәйкестігін растауға жауапты уәкілетті тұлға туралы ақпарат нақты көрсетілуі тиіс.

4.3. Дайын өнім сериясының шығаруға рұқсат беру алдында белгіленген талаптарға сәйкестігін растайтын уәкілетті тұлға өз шешімін өндірісте пайдаланылатын барлық Үй-жайлар мен процестерді жеке білуіне, өндіріске қатысқан персоналдың тәжірибесіне және оның шеңберінде өндіріс жүзеге асырылатын қолданылатын сапа жүйесіне негіздеуі мүмкін. Ол сондай-ақ өндірістің аралық сатыларының уәкілетті тұлға қабылдаған сапа жүйесіне сәйкестігі туралы бір немесе одан да көп уәкілетті тұлғалардың қорытындысына сүйенуі мүмкін.

Басқа уәкілетті тұлғалар беретін мұндай растау құжатпен ресімделуге тиіс және сәйкестікті растау мәнін анық айқындауға тиіс. Осы міндетті орындау үшін жүргізілетін жүйелі іс-шаралар жазбаша шартта көрсетілуі тиіс.

4.4. Жоғарыда көрсетілген шарт уәкілетті тұлға басқа уәкілетті тұлғаның қорытындысына сүйенген жағдайларда талап етіледі. Бұл келісім Стандарттың 7-тарауының ережелеріне сәйкес келуі керек. Дайын өнім сериясының белгіленген талаптарға сәйкестігін растайтын уәкілетті тұлға көрсетілген шартта айқындалған іс-шаралардың орындалуына кепілдік беруі тиіс. Мұндай шарттың нысаны Тараптардың өзара қатынастарына сәйкес келуі тиіс. Мысалы, бұл кәсіпорын шеңберіндегі стандартты операциялық процедура немесе әртүрлі кәсіпорындар арасындағы ресми келісім, тіпті егер олар сол компаниялар тобына кірсе де.

4.5. Көрсетілген шарт өлшеп-оралмаған немесе аралық өнімді жеткізуші тарапынан өнім алушыны(ларды) спецификация шеңберінен шығатын барлық ауытқулар, нәтижелер, осы стандарттың талаптарына сәйкессіздіктер, тексерулер, наразылықтар немесе дайын өнім сериясының барлық белгіленген талаптарға сәйкестігін растауға жауапты уәкілетті тұлға назарға алуы тиіс басқа да оқиғалар туралы хабардар ету міндеттемесін қамтуы тиіс.

4.6. Егер сәйкестікті растауды құжаттамалық ресімдеу және өнім сериясын шығаруға рұқсат беру үшін компьютерлендірілген жүйе пайдаланылса, осы Стандарттың 11-қосымшасында келтірілген талаптардың орындалуына ерекше назар аудару қажет.

4.7. Уәкілетті тұлға берген дайын өнім сериясының сәйкестігін растау болған кезде осындай рәсімнің нәтижелерін өзара тану туралы келісімі бар елдерде бұл рәсімді қайталау талап етілмейді.

4.8. Сәйкестікті растау және серияларды шығару жөніндегі нақты іс-шараларға қарамастан, серияның ақауы салдарынан тұтынушылар үшін қауіп төндіруі мүмкін барлық өнімді тез анықтау және кері қайтарып алу рәсімі болуы тиіс.

5. Сынақ жүргізу және өнім сериясын шығару

5.1. Өндіріс бір лицензияланған өндірістік алаңда орналасқан.

Егер өндіріс пен бақылаудың барлық кезеңдері бір өндірістік алаңда жүзеге асырылса, жекелеген тексерулерді орындау басқа адамдарға берілуі мүмкін. Дайын өнім сериясының сәйкестігін растайтын осы өндірістік алаңның уәкілетті тұлғасы, әдетте, ол үшін дербес жауапты болады

белгіленген сапа жүйесі шеңберінде. Алайда, ол учаскеде осы кезеңдер үшін жауапты басқа уәкілетті тұлғалар берген аралық сатыларға қатысты Растауды да назарға алуы мүмкін.

5.2. Өндірістің әртүрлі кезеңдері әртүрлі жерлерде жүзеге асырылады.

Егер өнім сериясын өндірудің әртүрлі сатылары бір ұйым шегінде әртүрлі өндірістік алаңдарда жүзеге асырылса (оларға өндіріске арналған бір лицензия қолданылатынына немесе таратылмайтынына қарамастан), онда уәкілетті адам өндірістің әрбір сатысына жауап беруге тиіс. Дайын өнім сериясының белгіленген талаптарға сәйкестігін растауды өндірушінің уәкілетті тұлғасы орындауы тиіс, ол не өндірістің барлық сатылары үшін дербес жауапты болады, не осы сатылар үшін жауапты уәкілетті тұлғалар жасаған алдыңғы сатылар туралы қорытындыларды назарға алады.

5.3. Өндірістің кейбір аралық кезеңдерін келісімшарт бойынша басқа ұйым жүзеге асырады.

Өндірістің және сапаны бақылаудың бір немесе одан да көп аралық сатыларын өндіріске лицензия ұстаушы келісім-шарт бойынша басқа ұйымда орындауы мүмкін. Тапсырыс берушінің уәкілетті тұлғасы Орындаушының уәкілетті тұлғасының тиісті кезең туралы қорытындысын назарға ала алады, бірақ ол бұл жұмыс жазбаша шарттың талаптарына сәйкес орындалатынына кепілдік үшін жауапты болады. Дайын өнім сериясының белгіленген талаптарға сәйкестігін растауды өнім сериясын шығаруға жауапты өндірушінің уәкілетті тұлғасы орындауы тиіс.

5.4. Өлшеп-оралмаған өнім сериясынан әр түрлі өндірістік алаңдарда дайын өнімнің бірнеше сериялары шығарылады, олар бір тіркеу куәлігі негізінде нарыққа шығарылады.

5.4.1. Өлшеп-оралмаған өнім сериясын шығаратын дәрілік заттарды өндіруге арналған лицензияны ұстаушының уәкілетті тұлғасы оларды шығару алдында дайын өнімнің барлық серияларының сәйкестігін растай алады. Бұл жағдайда уәкілетті тұлға өндірістің барлық сатылары үшін дербес жауапкершілікті өзіне алады не дайын өнім серияларын шығару орнынан уәкілетті тұлғалардан алынған өнім серияларының сапасы туралы қорытындыларды назарға алады.

5.4.2. Сондай-ақ дайын өнімнің әрбір сериясының сәйкестігін дайын өнімнің сериясын шығару алдындағы соңғы өндірістік операцияны орындаған өндірушінің уәкілетті тұлғасы оны шығарған сәтке дейін растауға жол беріледі. Бұл жағдайда ол өндірістің барлық сатылары үшін жеке жауапкершілікті өзіне алады не өлшеп-оралмаған өнімнің сериясын шығару орнынан уәкілетті тұлғадан алынған серияның сапасы туралы қорытындыны назарға алады.

5.4.3. Әр түрлі өндірістік алаңдарда дайын өнім өндіруді ұйымдастырудың барлық жағдайларында бір тіркеу куәлігі шеңберінде бір тұлға (әдетте, өлшеп-оралмаған өнім сериясын өндірушінің уәкілетті тұлғасы) анықталуы тиіс, ол өлшеп-оралмаған өнімнің бір сериясынан алынған дайын өнімнің барлық серияларын шығаруға толық жауапты болады. Бұл адам дайын өнімнің кез-келген сериясының сапасына байланысты кез-келген проблемалар туралы білуі керек және өлшеп-оралмаған өнім сериясына қатысты проблеманың болуына байланысты қабылданатын барлық қажетті шараларды үйлестіруді жүзеге асыруы керек.

Өлшеп-оралмаған және дайын өнімнің серияларының нөмірлері сәйкес келмеуі керек, бірақ аудит кезінде бақылауды қамтамасыз ету үшін осы сериялардың нөмірлері арасындағы байланысты құжаттау қажет.

5.5. Өлшеп-оралмаған өнім сериясынан әр түрлі өндірістік алаңдарда әртүрлі орындарда дайын өнімнің бірнеше сериялары шығарылады, олар әртүрлі тіркеу куәліктері негізінде шығарылады. Бұл, мысалы, трансұлттық компания дәрілік препаратқа ұлттық тіркеу куәліктерін иеленсе немесе қайта өндірілген дәрілік препараттарды өндіруші өлшеп-оралмаған дәрілік препаратты сатып алса және өзінің тіркеу куәлігі бойынша дайын дәрілік препаратты шығарса болады.

5.5.1. Дайын өнім сериясының белгіленген талаптарға сәйкестігін растайтын дайын өнімді өндірушінің уәкілетті тұлғасы не өндірістің барлық сатылары үшін дербес жауапкершілікті өзіне ала алады не өлшеп-оралмаған өнімді өндірушінің уәкілетті тұлғасынан алынған қорытындыға негізделуі мүмкін.

5.5.2. Өлшеп-оралмаған өнімнің бастапқы сериясы көзі болуы мүмкін дайын өнімнің кез келген сериясының сапасына байланысты кез келген проблема өлшеп-оралмаған өнімнің осы сериясының сапасын растауға жауапты уәкілетті тұлғаға хабарлануы тиіс. Бұдан кейін көрсетілген уәкілетті тұлға өлшеп-оралмаған өнімнің осы сериясынан өндірілген дайын өнімнің барлық сериясына қатысты барлық қажетті іс-қимылдарды қабылдауы тиіс. Бұл жағдайда іс-қимыл тәртібі жазбаша келісімде белгіленуі тиіс.

5.6. Дайын өнім сериясын дәрілік заттарды өндіруге арналған лицензияны ұстаушы өзінің тіркеу куәлігіне сәйкес сатып алады және сатады. Бұл, мысалы, қайта өндірілген дәрілік препаратты жеткізетін кәсіпорын басқа кәсіпорын өндіретін дәрілік препаратқа тіркеу куәлігінің иесі болған кезде болады. Бұл жағдайда бірінші кәсіпорын сәйкестігін өндіруші әлі растамаған дайын өнімді сатып алады және оны өндіруге арналған өзінің лицензиясы мен жеке тіркеу куәлігі негізінде шығарады.

Бұл жағдайда өнімді сатып алатын және оның сәйкестігін растайтын құжаттық нәтижелері жоқ кәсіпорынның уәкілетті тұлғасы белгіленген сәйкестікті растауы керек

дайын өнімнің осы сериясының оны шығарар алдындағы талаптары. Бұл ретте сатып алушы кәсіпорынның уәкілетті тұлғасы өндірістің барлық сатылары үшін жауапкершілікті өзіне алады немесе өнім беруші кәсіпорынның уәкілетті тұлғасының өнім сериясының сапасы туралы қорытындыға негізделеді.

5.7. Дәрілік препараттардың сапасын бақылау зертханасы және дәрілік препараттарды өндіруші әртүрлі ұйымдар болып табылады.

Дайын өнім сериясының белгіленген талаптарға сәйкестігін растайтын уәкілетті тұлға осындай зертхана жүргізген зертханалық сынақтар үшін жауапкершілікті өзіне алуы немесе басқа уәкілетті тұлға берген сынақтарға қатысты Растауды ескеруі мүмкін. Мұндай растау болмаған жағдайда уәкілетті тұлға осы зертхананың жұмысын және онда осы дайын өнім сапасының сәйкестігін растау үшін қолданылатын әдістемелерді білуі тиіс.

6. Уәкілетті тұлғаның міндеттері

6.1. Дайын өнім сериясының оны шығарғанға дейін сәйкестігін растауды жүзеге асыру алдында уәкілетті тұлға, кем дегенде, мынадай талаптардың орындалуына кепілдік беруі тиіс:

а) дайын өнімнің сериясы және оны өндіру процесі тіркеу деректерінің ережелеріне сәйкес келеді;

b) дайын өнім сериясы стандарт талаптарына сәйкес, ал үшінші елдерден импортталатын өнімдер сериясы үшін – тиісті өндіріс стандартына сәйкес, ең болмағанда стандарт талаптарына баламалы;

с) өндірістің негізгі процестері мен бақылау әдістері валидацияланған; өнімнің сериясына (сериясына дерекнама) жататын жазбаларда өндірістің нақты шарттары ескерілген;

d) технологиялық үдерістегі немесе сапаны бақылаудағы кез келген ауытқуларды немесе жоспарланған өзгерістерді белгілі бір жүйеге сәйкес жауапты тұлғалар бекіткен. Тіркеу дерекнамасына немесе өндіріске арналған лицензияға өзгерістер енгізуді талап ететін кез келген өзгерістер туралы тиісті уәкілетті орган хабардар болды және оның осындай өзгеріс енгізуге рұқсаты алынды;

e) барлық қажетті тексерулер мен сынақтар жүргізілді (оның ішінде технологиялық процестегі ауытқуларға немесе жоспарлы өзгерістерге байланысты жүргізілген сынамаларды қосымша іріктеу, инспекциялау, тексерулер мен сынақтар);

f) өндірістік процесс және сапаны бақылау жөніндегі құжаттаманы уәкілетті персонал жасаған және бекіткен;

g) Барлық аудиттер сапаны қамтамасыз ету жүйесінің талаптарына сәйкес жүргізілді;

h) уәкілетті тұлғаның пікірі бойынша өнімнің осы сериясының сапасы үшін елеулі болып табылатын барлық факторлар назарға алынды.

Уәкілетті тұлғаның заңнамаға немесе лауазымдық нұсқаулықтарға сәйкес қосымша міндеттері болуы мүмкін.

6.2. Осы құжаттың 4.3-тармағына сәйкес өндірістің аралық сатысының сәйкестігін растайтын уәкілетті тұлғаның осы сатыға қатысты жоғарыда көрсетілген міндеттері бар (егер уәкілетті тұлғалар арасындағы шартта басқасы көрсетілмесе).

6.3. Уәкілетті тұлға өзінің біліктілігін ғылыми-техникалық прогрестің жетістіктері тұрғысынан қазіргі заманғы деңгейде ұстап тұруға және белгіленген талаптарға сәйкестігін уәкілетті тұлға растайтын өнімге қатысы бар сапаны басқару жүйесіндегі өзгерістерді ескеруге тиіс.

6.4. Уәкілетті тұлғаны өзі жеткілікті білмейтін өнім сериясының сәйкестігін растауға тартқан кезде (мысалы, өнімнің жаңа түрін игерген кезде немесе басқа кәсіпорынға ауысқан кезде) уәкілетті тұлға осы міндеттерді орындау үшін қажетті тиісті білім мен тәжірибе алуға тиіс.

7. Терминдер мен анықтамалар

Осы құжаттағы белгілі бір сөздер мен сөз тіркестері төменде көрсетілген белгілі бір мағынада қолданылады. Сондай-ақ, Стандарттың "терминдер мен анықтамалар" жалпы бөліміне жүгіну керек.

"импортер" (importer) - егер заңнамада көзделген болса, үшінші елдерден дәрілік препараттарды импорттауға лицензия ұстаушы;

"дайын өнім сериясының сәйкестігін бағалау" (certification of the finished product batch) – серияны шығарғанға дейін дайын өнім сериясының белгіленген талаптарға сәйкестігін құжаттық ресімдеу;

"растау" (confirmation) - процесс немесе сынақтар осы стандарттың талаптарына және мемлекеттік тіркеу кезінде белгіленген талаптарға сәйкес орындалғанына қол қойылған, дайын өнім сериясының шығарылғанға дейін сәйкестігін бағалауға жауапты уәкілетті тұлғамен жазбаша нысанда келісілген куәлік;

"дайын өнім сериясы" (finished product batch) – осы құжат контексінде шығаруға дайын түпкілікті қаптамадағы өнім сериясын білдіреді;

"өлшеп-оралмаған өнім сериясы" (bulk production batch) – дәрілік препаратты тіркеу кезінде белгіленген мөлшері бар, не түпкілікті қаптамаға өлшеп-оралғанге дайын, не жеке қаптамаларда орналасқан және түпкілікті қаптамаларды жинақтау үшін дайын өнім сериясы. Өлшеп-оралмаған өнім сериясында, мысалы, сұйық өлшеп-оралмаған өнім, қатты дәрілік формалар (таблеткалар немесе капсулалар) немесе толтырылған ампулалар болуы мүмкін;

"өзара тану туралы келісім" (Mutual Recognition Agreement, MRA) – әкелінетін дәрілік заттар өндірілетін (жеткізілетін) елмен инспекцияларды өзара тану туралы келісім;

"уәкілетті тұлға" (Qualified Person) – дәрілік заттардың мемлекеттік тіркеу кезінде белгіленген талаптарға сәйкестігін растауды жүзеге асыратын және дәрілік заттардың тиісті практика стандартының талаптарына сәйкес өндірілуіне кепілдік беретін дәрілік заттарды өндіруші тағайындаған тұлға. Уәкілетті тұлғаның міндеттері Тиісті практика стандартының і бөлігінің 2-тарауында егжей-тегжейлі сипатталған.

Тиісті өндірістік практика сандартының № 17-қосымшасы

Параметрлері бойынша шығаруға қойылатын талаптар

1. Қағидаты

1.1. Осы құжатта пайдаланылатын "параметрлер бойынша шығарылым" термині Еуропалық сапа ұйымы ұсынған анықтамаға негізделген және өндірістік процесс кезінде алынған ақпарат негізінде, сондай-ақ параметрлер бойынша шығаруға қатысты тиісті өндірістік практика стандартының белгілі бір талаптарына сәйкестігі негізінде өнімнің талап етілетін сапаға ие екендігіне кепілдік беретін өнім шығару жүйесін білдіреді.

1.2. Параметрлер бойынша шығару оларға тиісті қосымшаларды және төменде жазылған талаптарды қоса алғанда, стандарттың негізгі талаптарын қанағаттандыруы тиіс.

2. Параметрлер бойынша шығару

2.1. Өндіріс процесінде жан-жақты тексерулер мен параметрлерді бақылау кешенін жүргізу дайын өнімді сынауға қарағанда дайын өнімнің спецификацияға сәйкестігіне жоғары кепілдік бере алады.

2.2. Параметрлер бойынша шығаруға дайын өнімді әдеттегі сынаудың орнына кейбір арнайы параметрлерге қатысты рұқсат етілуі мүмкін. Параметрлер бойынша шығаруға рұқсат беруге, одан бас тартуға немесе параметрлер бойынша шығаруға рұқсатты жоюға стандарттың сақталуын бақылауға жауапты фармацевтикалық инспекторатпен бірге өнімді бағалауға жауапты тұлғалар тиіс.

3. Стерильді өнімге арналған параметрлер бойынша шығару

3.1. Осы бөлім стерильділікке сынақ жүргізбестен дайын өнім параметрлері бойынша шығаруға қойылатын талаптарды белгілейді. Стерильділікке сынақ жүргізбеу стерильдеу процесін валидациялау кезінде алдын ала белгіленген шарттарға қол жеткізілгені сәтті расталған жағдайда ғана заңды болып табылады.

3.2. Стерильділік сынағы әдістің статистикалық шектеулеріне байланысты стерильділікті қамтамасыз ету жүйесіндегі елеулі бұзушылықтарды ғана анықтауға мүмкіндік береді.

3.3. Егер серияны стерильдеу процесінің дұрыстығын дәлелдейтін деректер жоспарланған және валидацияланған стерильдеу процесі өнімнің стерильділігін қамтамасыз ететініне жеткілікті кепілдік берген жағдайда ғана параметрлер бойынша шығаруға жол беріледі.

3.4. Қазіргі уақытта параметрлер бойынша алғашқы қаптамада мәрелік стерильдеуге жататын дәрілік препараттар үшін ғана шығаруға жол беріледі.

3.5. Параметрлер бойынша шығару үшін фармакопеялық талаптарға сәйкес буды, сіңір тәсілін және иондаушы сәулеленуді пайдалануды көздейтін стерильдеу әдістері қолданылады.

3.6. Параметрлер бойынша шығару мүлдем жаңа дәрілік препараттарды өндіру кезінде қолданылмайды, өйткені белгілі бір уақыт кезеңі ішінде стерильділікке сынақтардың қанағаттанарлық нәтижелері қолайлылық өлшемдерінің бір бөлігі болып табылады. Жекелеген жағдайларда басқа препараттар үшін қолда бар стерильділікке арналған осы сынақтарды стерильдікті қамтамасыз ету тұрғысынан аздаған өзгеріс енгізілген жаңа препарат үшін жеткілікті деп санауға болады.

3.7. Стерильденбеген өнімді шығару жағдайларын бағалауға бағытталған стерильділікті қамтамасыз ету жүйесінің қауіптеріне талдау жүргізу керек.

3.8. Дәрілік препараттарды өндірушінің алдыңғы жұмыс тәжірибесі оның өндірісінің стандарт талаптарына сәйкестігін көрсетуі тиіс.

3.9. Өндірістің стандарт талаптарына сәйкестігін бағалау кезінде өнімнің стерильділігі бұзылуының анықталған жағдайларын, сондай-ақ осы немесе ұқсас тәсілмен стерильденетін дәрілік препараттар тұрғысынан осы дәрілік препараттың стерильділігіне сынау нәтижелерін ескеру қажет.

3.10. Өндіріс және стерильдеу учаскесінде, әдетте, стерильділікті қамтамасыз ету бойынша жұмыс тәжірибесі бар білікті инженер және білікті микробиолог болуы тиіс.

3.11. Әзірлеу және бастапқы тексеру барлық тиісті шарттар орындалған кезде бірдей сапалы өнім шығарылатынына кепілдік беруі керек.

3.12. Өзгерістерді бақылау жүйесі оларды стерильдікті қамтамасыз ететін персоналдың қарастыруын көздеуі тиіс.

3.13. Стерильдеу алдында дәрілік препараттың микробтық контаминациясын бақылау жүйесін ұйымдастыру керек.

3.14. Стерильдеудан өткен және өтпеген өнімді араластыру мүмкіндігі болмауы тиіс, бұл өнімді физикалық бөлу жолымен немесе валидациядан өткен электрондық жүйелерді пайдаланумен қамтамасыз етіледі.

3.15. Стерильдеу жөніндегі жазбаларды кемінде 2 тәуелсіз бақылау жүйесін пайдалана отырып, спецификация талаптарына сәйкестігін тексеру керек. Мұндай бақылауды 2 қызметкер немесе қызметкер және валидациядан өткен компьютерлік жүйе жүргізе алады.

3.16. Өнімнің әрбір сериясын шығарар алдында мыналарды қосымша растау керек:

қолданылатын стерилизаторға техникалық қызмет көрсету бойынша барлық жоспарлы жұмыстар және ағымдағы тексерулер орындалды;

барлық жөндеу жұмыстары мен модификациялар зарарсыздандыру процесіне жауапты инженермен және микробиологпен келісілген;

пайдаланылатын аспаптар калибрлеуден (тексеруден) өтті; стерилизатор қазіргі уақытта стерильдеу үшін валидацияланған

осы типтегі жүктеулер.

3.17. Егер параметрлер бойынша өнім сериясын шығаруға рұқсат берілсе, онда өнім сериясын шығару немесе қабылдамау туралы шешімдер параметрлер бойынша шығару бөлігінде бекітілген ерекшеліктер талаптарына негізделуі тиіс. Бұл талаптар орындалмаған жағдайда, стерильділікке сынақ сәтті жүргізілген жағдайда да, параметрлер бойынша өнім шығаруға жол берілмейді.

Терминдер мен анықтамалар

Осы Талаптардың мақсаттары үшін мыналарды білдіретін негізгі ұғымдар пайдаланылады:

"параметрлер бойынша шығару" (parametric release) – өнімнің өндірістік процесс кезінде алынған ақпарат негізінде, сондай-ақ параметрлер бойынша шығаруға жататын осы Стандарттың белгілі бір талаптарына сәйкестігі негізінде талап етілетін сапаға ие екендігіне кепілдік беретін өнім шығару жүйесі;

"стерильділікті қамтамасыз ету жүйесі" (sterility assurance system) – өнімнің стерильділігін қамтамасыз ету жөніндегі шаралар кешені. Соңғы стерильдеуға жататын дәрі-дәрмектер үшін бұл шаралар кешені мыналарды қамтиды:

a) дәрілік препаратты әзірлеу;

b) бастапқы шикізат пен технологиялық қосалқы құралдардың (мысалы, газдар мен майлау материалдары) микробиологиялық сипаттамаларын білу және мүмкіндігінше бақылау),

c) микроорганизмдердің өнімге түсуін және олардың көбеюін болдырмау үшін технологиялық процесс барысында контаминацияға бақылау жүргізу. Бұған әдетте өніммен жанасатын беттерді тазарту және санитарлық өңдеу, таза бөлмелерде жұмыс істеу арқылы ауадан ластанудың алдын алу, уақытты шектеумен және тиісті жағдайларда сүзу кезеңдерін қолдану арқылы технологиялық процесті жүргізу арқылы қол жеткізіледі;

d) стерильденген және стерильденбеген өнімнің өндірістік ағындарының араласуын болдырмау;

e) өнім сапасына үнемі қол жеткізу;

f) зарарсыздандыру процесі;

g) тұтастай алғанда сапа жүйесі, оның ішінде стерильділікті қамтамасыз ету жүйесі (өзгерістерді бақылау, персоналды оқыту, жазбаша нұсқаулықтардың болуы, өнімді шығару кезіндегі бақылау, жоспарлы профилактикалық техникалық қызмет көрсету, жұмыстағы іркілістерді талдау, персоналдың кінәсінен қателерді болдырмау, валидация, калибрлеу (тексеру) және т.б.).

Тиісті өндірістік практика стандартының № 19-қосымшасы

Бақылау және архивтік үлгілерге қойылатын талаптар

Қолдану саласы

1.1. Осы құжат бастапқы шикізаттың, өлшеп-оралған материалдарының немесе дайын өнімнің бақылау үлгілерін және дайын өнімнің мұрағаттық үлгілерін іріктеуге және сақтауға қойылатын талаптарды белгілейді.

1.2. Клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттарға қойылатын арнайы талаптар Тиісті өндірістік практика стандартының № 13 қосымшасында келтірілген.

1.3. Осы құжатта сонымен қатар қатар импортталатын (жеткізілетін) дәрілік препараттар үшін мұрағаттық үлгілерді іріктеуге қатысты нұсқаулар бар.

2. Қағидаты

2.1. Үлгілер аналитикалық зерттеулер үшін үлгінің болуын қамтамасыз ету және толық дайын өнімнің үлгісінің болуын қамтамасыз ету үшін сақталады. Сақтау мақсатын ескере отырып, үлгілерді 2 санатқа бөлуге болады:

бақылау үлгісі (reference sample) – мұндай қажеттілік туындаған жағдайда серияның жарамдылық мерзімі ішінде талдау жүргізу үшін сақталатын бастапқы шикізат, қаптама материалы немесе дайын өнім сериясынан іріктелген үлгі. Егер үлгілердің тұрақтылығы бұған жол берсе, сыни аралық сатыларда (мысалы, одан кейін талдамалық зерттеулер жүргізу және шығаруға рұқсат беру көзделетін) іріктелген үлгілерді және өндірушінің бақылау аймағынан тысқары жеткізілетін аралық өнімдерді сақтау керек.

архивтік үлгі (retention sample) - дайын өнім сериясынан іріктелген соңғы қаптамадағы үлгі. Оны сақтайды мақсатында сәйкестігін растау. Мысалы, Серияның сақтау мерзімі ішінде үлгіні немесе қаптаманы, таңбалауды, қолдану нұсқаулығын тексеру, серия нөмірі мен жарамдылық мерзімі туралы ақпарат алу қажет болуы мүмкін. Бұл талап үлгілердің дубликаттарын сақтамай сақталуы мүмкін ерекше жағдайлар болуы мүмкін, мысалы, егер шағын сериялар әртүрлі нарықтар үшін немесе өте қымбат дәрілік препараттарды өндіру кезінде буып-түйілсе.

Көптеген жағдайларда дайын өнімнің бақылау және мұрағат үлгілері бірдей және соңғы қаптамадағы өнім бірлігі болып табылады. Мұндай жағдайларда бақылау және мұрағат үлгілері өзара алмастырылатын ретінде қаралуы мүмкін.

2.2. Өндірушіде, импорттаушыда немесе серияны шығаруға рұқсат берілетін кәсіпорында (осы құжаттың 7 және 8 – тармақтарында көрсетілгендей) дайын өнімнің әрбір сериясының бақылау және (немесе) мұрағаттық үлгілері, ал өндірушіде-бастапқы материалдардың (осы құжаттың 3.2-тармағына сәйкес ерекшеліктерден басқа) және (немесе) аралық өнімнің әрбір сериясының бақылау үлгілері сақталуы тиіс. Өлшеп-оралғанді жүзеге асыратын әрбір кәсіпорында бастапқы өлшеп-оралған материалдары мен баспа материалдарының әрбір сериясының бақылау үлгілері сақталуы тиіс. Баспа материалдарын дайын өнімнің бақылау және (немесе) мұрағаттық үлгілерінің құрамына қосуға жол беріледі.

2.3. Бақылау және (немесе) мұрағаттық үлгілер дайын өнімнің немесе бастапқы материалдардың сериясы туралы куәлік ретінде әрекет етеді және оның ішінде дәрілік препараттың сапасына қатысты шағымдар, тіркеу дерекнамасының сәйкестігі туралы сұрау салулар, таңбалау (орау) туралы сұрау салулар немесе дәрілік препарат қауіпсіздігінің мониторингі туралы есеп ұсынылған жағдайларда бағалануы мүмкін.

2.4. Бақыланатын үлгілерді қамтамасыз ету үшін жазбалар жүргізілуі керек; жазбалар уәкілетті органдарға қол жетімді болуы керек.

3. Сақтау ұзақтығы

3.1. Дайын өнімнің әрбір сериясының бақылау және мұрағаттық үлгілерін серияның жарамдылық мерзімі ішінде және жарамдылық мерзімі өткеннен кейін 1 жыл бойы сақтау керек. Бақылау үлгісі оның бастапқы қаптамасына немесе дәрілік препарат шығарылатын бастапқы қаптама сияқты материалдан тұратын қаптамаға салынуы тиіс.

3.2. Бастапқы шикізаттың үлгілері (технологиялық мақсаттарға арналған еріткіштерден, газдардан немесе судан басқа), егер тиісті нормативтік құқықтық актілерде неғұрлым ұзақ мерзім көзделмесе, дәрілік препарат шығарылғаннан кейін кемінде 2 жыл бойы сақталуы тиіс. Егер спецификацияда шикізат тұрақтылығының неғұрлым қысқа кезеңі көрсетілсе, көрсетілген кезең қысқартылуы мүмкін. Өлшеп-оралған материалдары тиісті дайын өнімнің жарамдылық мерзімі ішінде сақталуы тиіс.

4. Бақылау және архивтік үлгілердің саны

4.1. Бақылау үлгілерінің саны уәкілетті орган (ұйым) бағалаған және бекіткен тіркеу дерекнамасының талаптарына сәйкес өнім сериясына кемінде 2 рет толық талдамалық бақылау жүргізу үшін жеткілікті болуы тиіс. Қажет болған жағдайда талдамалық бақылаудың әрбір түрі үшін ашылмаған қаптамаларды пайдалану керек. Осы талаптан кез келген ерекшеліктер негізделуге және тиісті уәкілетті органмен (ұйыммен) келісілуге тиіс.

4.2. Бақылау үлгілерінің және қажет болған жағдайда мұрағаттық үлгілердің санына қатысты талаптарды сақтау қажет.

4.3. Бақылау үлгілері бастапқы шикізат, аралық немесе олардан іріктеп алынған дайын өнім сериялары үшін өкілді болуы тиіс. Процестің неғұрлым маңызды кезеңдерін бақылау үшін (мысалы, процестің басталуы немесе аяқталуы) қосымша үлгілер іріктелуі мүмкін. Егер серияны орау процесі орау бойынша екі немесе одан да көп жекелеген операциялар барысында жүргізілсе, онда осы операциялардың әрқайсысынан кейін кемінде бір Мұрағаттық үлгіні іріктеп алу керек. Осы талаптан кез келген ерекшеліктер негізделуге және тиісті уәкілетті органмен келісілуге тиіс.

4.4. Соңғы өндірілген серияның жарамдылық мерзімі өткеннен кейін 1 жыл ішінде спецификацияда көрсетілген барлық сынақтарды жүргізу мақсатында қажетті талдамалық материалдар мен жабдықтар оңай қолжетімді болуын қамтамасыз ету қажет.

5. Сақтау шарттары

5.1. Дайын өнім мен белсенді фармацевтикалық субстанциялардың бақылау үлгілерін заңнама талаптарына сәйкес сақтау керек.

5.2. Сақтау шарттары дәрілік затты тіркеу кезінде белгіленген талаптарға сәйкес болуы тиіс (мысалы, төмен температурада сақтау (қажет болған жағдайда).

6. Жазбаша келісімдер

6.1. Егер тіркеу куәлігін ұстаушы бір мезгілде өнім сериясын шығаруға жауапты заңды тұлға болып табылмаса, бақылау (мұрағаттық) үлгілерін іріктеу және сақтау жөніндегі міндет тиісті өндірістік практика стандартының і бөлігінің 7-тарауына сәйкес 2 тарап арасындағы жазбаша келісімде айқындалуға тиіс. Көрсетілген ереже, сондай-ақ, егер өнім сериясын өндіру немесе шығару жөніндегі қандай да бір қызмет өнім сериясы үшін жауап беретін кәсіпорында жүргізілмеген жағдайларда да қолданылады. Өндіріске тартылған әрбір кәсіпорын үшін бақылау және мұрағат үлгілерін іріктеу және сақтау тәртібі олардың арасындағы жазбаша келісімде айқындалуға тиіс.

6.2. Дәрілік препарат сериясын шығаруға рұқсат беретін уәкілетті тұлға барлық бақылау және мұрағаттық үлгілердің қолайлы уақыт ішінде қол жетімді болуына кепілдік беруі тиіс. Мұндай қол жеткізуге қатысты барлық талаптар жазбаша келісімде (қажет болған жағдайда) белгіленеді.

6.3. Егер дайын өнімді өндіруге 1-ден астам өндірістік алаң қатысса, жазбаша келісімдердің болуы бақылау және мұрағат үлгілерін іріктеуге және сақтау орнына қойылатын негізгі талап болып табылады.

7. Бақылау үлгілері.

Жалпы ережелер

7.1. Бақылау үлгілері талдау жүргізуге арналған

оны жүргізудің валидацияланған әдістемесі бар зертхана үшін оңай қол жетімді болуы тиіс. Дәрілік препараттар өндірісінде пайдаланылатын бастапқы шикізаттың үлгілері және дайын өнімнің үлгілері дайын дәрілік препараттарды өндіруші кәсіпорында сақталуы тиіс.

7.2. Елдерде өндірілген дайын өнімге қатысты:

7.2.1. Егер елде мемлекеттермен өзара тану туралы келісім болса, бақылау үлгілері іріктеп алынуы және өндіруші кәсіпорында сақталуы мүмкін. Бұл импорттаушы мен өндіруші арасындағы жазбаша келісіммен (осы құжаттың 6-бөлімінде жоғарыда көрсетілгендей) ресімделуі тиіс.

7.2.2. Егер елде мемлекеттермен өзара тану туралы келісім болмаса, онда дайын өнімнің бақылау үлгілерін іріктеп алу және мемлекетте орналасқан уәкілетті кәсіпорында сақтау керек. Үлгілерді іріктеу барлық мүдделі тараптар арасындағы жазбаша келісімге сәйкес орындалуы тиіс. Үлгілерді оны әкелу кезінде өнімге бақылау жүргізілген жерде сақтау ұсынылады.

7.2.3. Бастапқы шикізат пен өлшеп-оралған материалдарының бақылау үлгілерін олар дайын дәрілік препараттарды өндіру үшін пайдаланылған жерде сақтау керек.

8. Архив үлгілері.

Жалпы ережелер

8.1. Архивтік үлгілер дайын дәрілік препараттардың сериясын ол сатылатын және мемлекеттік тіркеу кезінде белгіленген талаптарға немесе заңнама талаптарына (өнімнің техникалық сипаттамаларын қоспағанда) сәйкестігін растау мақсатында бақылау үшін қажет болуы мүмкін түрінде ұсынуы тиіс. Осыған байланысты мұрағаттық үлгілер мемлекет аумағында сақталуы тиіс. Оларды өнім шығаруға рұқсат берген уәкілетті тұлғаның тұрған жерінде сақтау ұсынылады.

8.2. Осы құжаттың 8.1-тармағын ескере отырып, өзара тану туралы қолданыстағы келісім болған кезде және егер бақылау үлгілері өндірушіде сақталған жағдайда (осы құжаттың 7.2.2-тармағын қараңыз).

8.3. Архивтік үлгілер дәрілік заттарды өндіруге лицензиясы бар кәсіпорында болуы және уәкілетті органдардың өкілдері үшін қолжетімді болуы тиіс.

9. Дистрибьютор импорттайтын (қатар жеткізілетін) өнімнің бақылау және мұрағаттық үлгілері

9.1. Егер дәрілік препараттың қайталама қаптамасы ашылмаса, онда пайдаланылатын қаптама материалын ғана сақтау керек, өйткені өнімнің шатасу қаупі мардымсыз немесе жоқ.

9.2. Егер қайталама қаптама ашылса (мысалы, картон бумасын немесе қолдану жөніндегі нұсқаулықты ауыстыру үшін), өлшеп-оралған процесінің әрбір операциясы үшін 1 мұрағаттық үлгіні іріктеп алу керек, өйткені өлшеп-оралған процесінде өнімнің шатастырылу қаупі бар. Шатастыруға кінәліні (өндіруші немесе дистрибьютор) тез анықтауға мүмкіндік беретін тәртіпті көздеу керек, өйткені қайтарып алынатын өнімнің көлемі осыған байланысты болады.

10. Өндіруші кәсіпорынды жою жағдайда бақылау және архив үлгілері

10.1. Өндіруші кәсіпорын таратылған және сатуға арналған лицензия қайтарып алынған (күші жойылған, қолданылу мерзімі аяқталған) жағдайда осы өндіруші шығарған жарамдылық мерзімі аяқталмаған дәрілік препараттар серияларының көп саны қалуы мүмкін. Нарықта қалған сериялар үшін өндіруші бақылау және мұрағат үлгілерін (сондай-ақ осы стандартқа қатысты тиісті құжаттаманы) сақтау жөніндегі уәкілетті учаскеге беру жөнінде егжей-тегжейлі келісімдер жасауы тиіс. Өндіруші уәкілетті органмен сақтау жөнінде қабылданған шаралардың жеткіліктілігін және бағалау мен талдау жүргізу үшін үлгілерді беру мүмкіндігін (қажет болған жағдайда) келісуі тиіс.

10.2. Егер өндіруші аталған шараларды қолдана алмаса, онда қажетті әрекеттерді орындау басқа өндірушіге берілуі мүмкін. Тіркеу куәлігін ұстаушы функциялардың көрсетілген берілуіне және уәкілетті органға (ұйымға) қажетті ақпараттың ұсынылуына жауапты болады. Бұдан басқа, тіркеу куәлігін ұстаушы аумағында жарамдылық мерзімі өтпеген серия сақталатын уәкілетті органмен, бақылау және мұрағаттық үлгілерді сақтау жөніндегі шаралардың жеткіліктілігімен келісуі тиіс.

10.3. Бұл талаптар Өндіріс таратылған жағдайда да қолданылады. Бұл жағдайда импорттаушы көрсетілген келісімдердің орын алғанын және тиісті уәкілетті органмен(ұйымдармен) келісілгенін қамтамасыз ету үшін ерекше жауапты болады.

11. Анықтамалар

Осы құжатта пайдаланылатын ұғымдар мыналарды білдіреді:

"баланс" (reconciliation) - әдеттегі ауытқушылықты назарға ала отырып, теориялық және іс жүзінде өндірілген немесе пайдаланылған өнім немесе материалдар саны арасындағы қатынас;

"баллон" (cylinder) – жоғары қысымды газды сақтауға арналған контейнер;

"жасушалар банкі" (cell bank) – сол бір жасушалардың бас банкіне тиесілі жасушалық өсінділерді пайдалана отырып, өнімнің бірізді серияларын өндіретін жүйе. Жұмыс жасушасын дайындау үшін негізгі жасуша банкінен бірнеше контейнер қолданылады. Жасушалар банкінің жүйесі қайта себу санына немесе популяцияның екі еселенуінің санына қатысты валидацияланады, оларға жеткенге дейін олар ағымдағы өндірісте пайдаланылуы мүмкін;

"жасушалардың бас банкі" (master cell bank) – бір операция үшін контейнерлерге бөлінген, оның біртектілігін қамтамасыз ететіндей етіп бірге өңделетін және тұрақтылықты қамтамасыз ететіндей етіп сақталатын жасушалардың толық сипатталған өсіріндісі. Әдетте жасушалардың негізгі банкі минус 70°С немесе одан төмен температурада сақталады;

"жасушалардың жұмыс банкі" (working cell bank) – жасушалардың бас банкінен іріктелген және технологиялық процесте пайдаланылатын жасуша дақылдарын дайындауға арналған жасуша культурасы. Әдетте жасушалардың жұмыс Банкі минус 70 °С немесе одан төмен температурада сақталады;

"биологиялық агенттер" (biological agents) – микроорганизмдер (гендік инженерия әдістерімен алынған микроорганизмдерді қоса алғанда), жасушалық культуралар мен эндопаразиттер, патогенді және патогенді емес;

"биореактор" (biogenerator) – ферментатор сияқты жабық жүйе, оған биологиялық агенттер басқа шикізатпен бірге олардың көбеюіне немесе басқа шикізатпен өзара әрекеттесу арқылы басқа заттарды өндіруге әкелетін етіп енгізіледі. Биореакторлар әдетте реттеуші және бақылаушы құрылғылармен, сондай-ақ заттарды қосуға, қосуға және жоюға арналған құрылғылармен жабдықталған;

"валидация" (validation) - осы стандартқа сәйкес белгілі бір әдістеме, процесс, жабдық, шикізат, қызмет немесе жүйе шын мәнінде күтілетін нәтижелерге әкелетінін дәлелдейтін іс-әрекеттер ("біліктілік" терминін де қараңыз");

"қайтару" (return) – ақаудың болуына қарамастан дәрілік препаратты өндірушіге немесе дистрибьюторға кері жіберу;

"әуе шлюзі" (air-lock) – екі немесе одан да көп есіктері бар, екі немесе одан да көп бөлмелердің арасында орналасқан шектеулі кеңістік, мысалы, әр түрлі тазалық сыныптары, оларға кіру қажет болған кезде осы бөлмелер арасындағы ауа ағынын бақылауға қызмет етеді. Әуе шлюздері персоналдың ауысуы үшін де, материалдардың қозғалуы үшін де арналады және пайдаланылады;

"қосалқы зат" - белсенді фармацевтикалық субстанцияларды қоспағанда, дәрілік препаратқа қажетті қасиеттер беру үшін оның құрамына кіретін зат;

"дайын өнім" (дайын өнім) (finished product) - түпкілікті қаптамаға салуды қоса алғанда, технологиялық процестің барлық сатыларынан өткен дәрілік препарат;

"жазу" (record) осы Стандарттың I бөліміндегідей мағынада қолданылады;

"оқшауланған аймақ" (contained area) – аймақтың ішінен биологиялық агенттермен өндірістік ортаның ластануына жол бермеу үшін осылай салынған және пайдаланылатын (және ауаны өңдеу мен сүзудің тиісті жүйелерімен жабдықталған) аймақ;

"оқшаулау" (containment) - биологиялық агенттердің немесе басқа контаминанттардың белгілі бір кеңістіктен тыс таралуын шектеу жөніндегі іс-әрекеттер;

"бастапқы оқшаулау" (primary containment) – биологиялық агенттің жақын орналасқан өндірістік аймаққа енуіне жол бермейтін оқшаулау жүйесі. Бұған процесті қауіпсіз жүргізу рәсімдерімен қатар биологиялық жұмыстарды қауіпсіз жүргізу үшін жабық контейнерлерді немесе бокстарды пайдалану арқылы қол жеткізіледі;

"қайталама оқшаулау" (secondary containment) – биологиялық агенттің сыртқы ортаға немесе басқа жұмыс аймақтарына енуін болдырмайтын оқшаулау жүйесі. Бұған ауаны дайындаудың арнайы жүйелері бар үй-жайларды пайдалану, процесті қауіпсіз жүргізу рәсімдерімен қатар материалдарды сыртқа беру үшін әуе шлюздері және (немесе) стерилизаторлар болуы арқылы қол жеткізіледі. Көптеген жағдайларда бастапқы оқшаулаудың тиімділігін арттыру үшін қолданылады;

"жұқтырған" (жұқтырған) – бөтен биологиялық агенттермен жұқтырған, сондықтан инфекцияның таралуына қабілетті;

"бастапқы материалдар" (starting material) – қаптама материалдарын қоспағанда, дәрілік препаратты өндіру кезінде пайдаланылатын кез келген зат;

"калибрлеу" (calibration) - өлшеу құралының (немесе өлшеу жүйесінің) көмегімен алынған шамалар мәндерінің немесе материалдық өлшеммен ұсынылған шамалар мәндерінің және тірек эталонының (стандартты үлгінің) тиісті белгілі мәндерінің арасындағы арақатынас белгіленетін, берілген жағдайларда жүргізілетін операциялар жиынтығы);

"карантин" (quarantine) - бастапқы шикізаттың, буып-түю материалдарының, оларды шығару немесе қабылдамау туралы шешім шығарылғанға дейін физикалық немесе басқа да тиімді тәсілдермен оқшауланған аралық, өлшеп оралмаған немесе дайын өнімнің мәртебесі;

"біліктілік" (qualification) – белгілі бір жабдықтың дұрыс жұмыс істейтінін және күтілетін нәтижелерге әкелетінін куәландыратын әрекеттер. "Тексеру" ұғымы кеңірек және кейде "біліктілік" ұғымын қамтиды";

"жасуша культурасы" (cell culture) - көп жасушалы организмдерден оқшауланған in vitro жасушаларды өсіру нәтижесінде алынған жасуша массасы;

"коллектор" (manifold) - бір көзден бірнеше баллонды (контейнерді) бір мезгілде газбен толтыруға мүмкіндік беретін құрылғы немесе жабдық;

"компьютерлендірілген жүйе" (computerized system) – құжаттық ресімдеу үшін немесе автоматты басқару үшін пайдаланылатын деректерді енгізуді, оларды электрондық өңдеуді және ақпарат беруді қамтитын жүйе;

"бақыланатын аймақ" (controlled area) – мүмкін болатын контаминацияны және тірі организмдердің кездейсоқ таралуын бақылау үшін құрылған және пайдаланылатын аймақ (D сыныбына шамамен сәйкес келетін ауа дайындау жүйесі пайдаланылуы мүмкін). Бақылау дәрежесі процесте қолданылатын ағзаның табиғатына байланысты болуы керек. Ең аз дегенде, бақыланатын аймақ аралас үй-жайларға қатысты теріс қысым кезінде пайдаланылуы және ауадағы контаминация көздерінің елеусіз мөлшерін тиімді жоюға мүмкіндік беруі тиіс;

"өндіріс процесіндегі бақылау" (in-process control) – өнімнің спецификацияларға сәйкестігін қамтамасыз ету үшін оны бақылау және қажет болған кезде реттеу мақсатында технологиялық процесс кезінде жүзеге асырылатын тексерулер. Өндірістік ортаны немесе жабдықты бақылауды өндіріс процесінде бақылаудың бір бөлігі ретінде де қарастыруға болады;

"сапаны бақылау" (quality control) осы Стандарттың I бөлімінің 1-тарауының 1.4-тармағындағыдай мағынада пайдаланылады;

"криогенді ыдыс" (cryogenic vessel) – сұйытылған газды аса төмен температураларда сақтауға арналған контейнер;

"дәрілік өсімдік шикізаты" (medicinal plant) - дәрілік заттарды өндіру үшін пайдаланылатын жаңа піскен немесе кептірілген өсімдіктер, балдырлар, саңырауқұлақтар немесе қыналар не олардың бүтін немесе ұсақталған бөліктері;

"дәрілік зат" (medicinal product) – адам ағзасымен байланысқа түсетін, адамның ауруларын емдеуге, алдын алуға немесе фармакологиялық, иммунологиялық не метаболизмдік әсер ету арқылы оның физиологиялық функцияларын қалпына келтіруге, түзетуге немесе өзгертуге немесе адамның аурулары мен жай-күйін диагностикалауға арналған зат немесе заттардың комбинациясы болып табылатын немесе бар құрал;

"дәрілік өсімдік препараты" (herbal medicinal product) - белсенді компоненттер ретінде тек дәрілік өсімдік шикізаты және (немесе) оның негізіндегі препараттар бар дәрілік препарат;

"өндірістік орта мониторингі" – өлшенген параметрлерді берілген мәндермен салыстыру негізінде шекті жай-күйге өту сәтін айқындау және (немесе) болжау үшін өндірістік орта объектілерінің (үй-жайлар, жабдық, жұмыс аймағының ауасы, технологиялық орта, персонал) жай-күйін бақылау;

"өлшеп оралмаған өнім" (bulk product) – түпкілікті орауды қоспағанда, технологиялық процестің барлық сатыларынан өткен кез келген өнім;

"серия нөмірі", "партия нөмірі" (batch number or lot number) – серияны (партияны) сәйкестендіретін және олардың негізінде оның өндірілу және өткізілу тарихын қадағалауға болатын сандардың, әріптердің және (немесе) символдардың айырым комбинациясы;

"айқаспалы контаминация" (cross contamination) – бастапқы шикізаттың немесе өнімнің басқа бастапқы шикізатпен немесе басқа өніммен ластануы;

"қайта өңдеу" (reprocessing) - технологиялық процестің белгілі бір сатысында қолайсыз сападағы өнім сериясының барлығын немесе бір бөлігін оның сапасы бір немесе бірнеше қосымша операциялар арқылы қолайлы болатындай етіп қайта өңдеу;

"қайта пайдалану" (recovery) - талап етілетін сападағы өнімнің бұрын өндірілген сериясын (немесе оның бір бөлігін) өндірістің белгілі бір сатысында өнімнің басқа сериясына енгізу;

"себінді культурасы" (seed lot) – себу мәдениетінің жүйесі (seed lot system): оған сәйкес өнімнің бірізді сериялары белгілі бір қайта себу (пассаждар) Саны кезінде сол бір басты егіс дақылынан өндірілетін жүйе. Кәдімгі өндіріс үшін жұмыс істейтін егіс негізгі егіс дақылынан дайындалады. Қауіпсіздік және тиімділік талаптарына сүйене отырып, жұмысшы егіс дақылынан алынатын дайын өнімді өндіру кезінде клиникалық зерттеулерден өткен вакцинаға қарағанда басты егіс дақылынан шығатын пассаждардың көп саны пайдаланылмауы тиіс. Басты себінді культурасы мен жұмысшы себінді культурасы жолақтарының шығу тегі мен саны құжатпен ресімделуі тиіс;

"басты себінді культурасы" (master seed lot) – осылайша біртектілікті қамтамасыз ету, контаминацияның алдын алу және тұрақтылықты кепілдік беруді қамтамасыз ету үшін бір операция процесінде ыдыста себу культурасының бір көлемінен бөлінген микроорганизмдер культурасы. Басты себінді культурасын сұйық түрде әдетте минус 70°С немесе одан төмен температурада сақталады;

"жұмыс себінді культурасы" (working seed lot) – басты себінді культурасынан алынған және өндірісте пайдалануға арналған микроорганизмдер мәдениеті. Жұмыс істейтін себінді культурасы контейнерлерге бөлінеді және негізгі егіс дақылдары үшін жоғарыда сипатталғандай сақталады;

"өндіруші" (manufacturer) - дәрілік заттарды өндіру бойынша қызметті жүзеге асыратын ұйым;

"өндіріс" (manufacture) - бастапқы шикізатты, материалдар мен өнімді сатып алу, технологиялық процесс, сапасын бақылау, дәрілік заттарды шығаруға, сақтауға, өткізуге рұқсат беру жөніндегі және тиісті бақылау жөніндегі барлық операциялар;

"өндірістік алаң" - дәрілік заттарды өндірудің бүкіл процесін немесе оның белгілі бір сатысын орындауға арналған дәрілік заттарды өндірушінің аумақтық оқшауланған кешені;

"аралық өнім" (intermediate product) - жартылай өңделген бастапқы шикізат, ол өлшеп оралмаған өнімге айналғанға дейін өндірістің келесі сатыларынан өтеді;

"рәсім" (procedures) - орындалуы міндетті операциялар мен сақтық шараларын, сондай-ақ жүзеге асырылуы дәрілік затты өндірумен тікелей немесе жанама байланысты барлық қажетті іс-шараларды сипаттау;

"радиофармацевтикалық дәрілік зат" (radio pharmaceutical) - қолдануға дайын күйінде оған медициналық мақсаттарда енгізілген бір немесе бірнеше радионуклидтерден (радиоактивті изотоптардан) тұратын кез келген дәрілік зат;

"серия", "партия" (batch, lot) – бастапқы шикізаттың, буып-түю материалдарының немесе өнімнің белгілі бір саны, өнімнің біртектілігіне көз жеткізетіндей бір немесе бірқатар жүйелі технологиялық процестерде өңдеуге жатады. Өндірістің кейбір кезеңдерін аяқтау үшін кейде серияны белгілі бір ішкі серияларға бөлу керек, олар кейінірек біртекті серияларды алу үшін біріктіріледі. Үздіксіз өндірісте серия ұғымы біртектілікпен сипатталатын өнімнің белгілі бір бөлігіне қатысты болады.

Дайын өнімді бақылауға қатысты серияның мынадай анықтамасы да қолданылады: "дайын өнімді бақылау кезінде дәрілік препарат сериясына материалдың бір бастапқы мөлшерінен өндірілген және өндірістік операциялардың бір сериясынан немесе стерильдеу операциясынан өткен немесе үздіксіз технологиялық процесс кезінде осы уақыт кезеңінде өндірілген барлық бірліктер осы дәрілік нысанның барлық бірліктері жатады деп есептеледі";

"сұйытылған газдар" (liquefiable gases) – стандартты температура мен толтыру қысымында баллонда сұйытылған түрде болатын газдар;

"жүйе" (system) - ұйымдасқан бүтінді құру үшін біріктірілген өзара байланысты іс-қимылдар мен техникалық құралдардың реттелетін моделі;

"өзіндік ерекшелік" (specification) тиісті өндірістік практика стандартының I бөліміндегідей мағынада қолданылады;

"стерильділік" (sterility) – тірі организмдердің болмауы. Стерильділікке бақылау жүргізуге қойылатын талаптар Тиісті фармакопеяда келтірілген;

"ыдыс" (container) – өнім-Өнімді орналастыруға арналған қаптама элементі;

"технологиялық процесс" (production) – байланысты барлық операциялар

бастапқы шикізатты қабылдаудан басталатын, өңдеу мен буып-түюмен жалғасатын және дайын өнімді алумен аяқталатын дәрілік зат өндірісімен;

"қаптама" (packaging) – дайын өнім болу үшін өлшеп оралмаған өнімнен өту қажет буып-түю мен таңбалауды қоса алғанда, барлық операциялар. Стерильді өнімді толтыру, әдетте, буып-түю процесінің бөлігі ретінде қарастырылмауы керек, өйткені өнім бастапқы пакеттерге мөлшерленеді, бірақ толығымен оралмайды;

"қаптама материалы" (packaging material) – тасымалдауға немесе тиеуге арналған кез келген көліктік ыдыстан басқа, дәрілік затты буып-түю кезінде пайдаланылатын кез келген материал. Буып-түю материалдары дәрілік затпен тікелей жанасуға арналғанына немесе арналмағанына байланысты бастапқы немесе қайталама материалдарға жатады;

"таза аймақ" (clean area) – контаминациялаушы бөлшектер мен микроорганизмдердің болуына өндірістік орта бақыланатын, аймақ ішінде контаминанттардың енуін, түзілуін және сақталуын азайтатындай етіп салынған және пайдаланылатын аймақ. Өндірістік ортаны бақылаудың әртүрлі деңгейлері тиісті өндірістік практика стандартының № 1 қосымшасына сәйкес белгіленген;

"таза (оқшауланған) аймақ" (clean contained area) – бір мезгілде таза және оқшауланған аймақ болып табылатындай етіп салынған және пайдаланылатын аймақ;

"экзотикалық организм" (exotic organism) – белгілі бір елде немесе географиялық аймақта жоқ ауруды тудыратын немесе профилактикалық шараларының немесе осы мемлекетте немесе осы географиялық аймақта оны жою бағдарламасының объектісі болып табылатын биологиялық агент.

Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрінің міндетін атқарушы 2021 жылғы 4 ақпандағы № ҚР ДСМ-15 бұйрығына 4-қосымша

Тиісті дистрибьюторлық практика стандарты (GDP)

1-тарау. Жалпы ережелер

1. Осы Тиісті дистрибьюторлық практика стандарты (GDP) (бұдан әрі – Стандарт) сапаны қамтамасыз ету жүйесінің бір бөлігі болып табылады және дәрілік заттардың дистрибьюциялауға қатысты қағидаларын белгілейді.

2. Осы Стандарт дәрілік заттар дистрибьюциясына қойылатын бірыңғай талаптарды айқындайды және ведомстволық саласы мен меншік түріне қарамастан дәрілік заттар өндіруші ұйымдарды қоса алғанда дәрілік заттар дистрибьюторларына қолданылады.

Тиісті дистрибьюторлық практиканың мақсаты жеткізудің барлық тізбегіндегі дәрілік заттар сапасын, қауіпсіздігі мен тиімділігін қамтамасыз етуге қажетті сақтау, тасымалдау және таратудың тиісті талаптарын қадағалауға, сондай-ақ жеткізу тізбегіне жалған дәрілік заттардың кіру қаупін болдырмауға бағытталған.

3. Осы Стандарт талаптарын орындау жеткізу тізбегінің бақылануын қамтамасыз етеді және дәрілік заттардың сапасы мен тұтастығын сақтауға мүмкіндік береді.

2-тарау. Анықтамалар

4. Осы Стандарттың мақсаттары үшін мынаны белгілейтін ұғымдар пайдаланылады:

1) аймақ – әртүрлі функцияларды орындауға арнайы әзірленген үй-жай немесе үй-жайдың бір бөлігі;

2) біліктілік – жабдықтың немесе қосалқы жүйелердің тиісті үлгіде жарақталғанын, дұрыс жұмыс істеп тұрғанын және іс жүзінде күтілетін нәтижелерге алып келетінін айғақтайтын және растайтын құжат жүзінде ресімделген әрекеттер;

3) валидация – рәсім, процесс, жабдық, материал, операция немесе жүйенің берілген талаптарға сәйкес екенін және оларды пайдаланудың бұрын белгіленген қолайлылық өлшемшарттарына сәйкес нәтижелерге тұрақты алып келетінін дәлелдейтін құжат жүзінде ресімделген әрекеттер;

4) дәрілік заттың сапасы – фармацевтикалық субстанция (белсенді фармацевтикалық субстанция) мен дәрілік препараттың нысаналы мақсатқа сәйкес келуін қамтамасыз ететін олардың қасиеттері мен сипаттамаларының жиынтығы;

5) дәрілік заттар сапасын қамтамасыз ету – дәрілік заттардың өз тағайындауларына сәйкес сапа талаптарын қанағаттандыру мақсатында қабылданған барлық ұйымдастыру шараларының жиынтығы;

6) дистрибьютор – дәрілік заттарды дистрибуциялауға, соның ішінде сақтауға және тасымалдауға рұқсат беретін құжаты бар және оларды дистрибуциялау бойынша тиісті қызметті атқаратын көтерме сауда ұйымы;

7) дистрибьюция – дәрілік заттарды сатып алуға (ие болуға), сақтауға, әкелуге (импорт), әкетуге (экспорт), көлемдерін шектеусіз өткізуге (тұрғын халыққа өткізілуін қоспағанда), тасымалдауға және жоюға байланысты қызмет;

8) жалған дәрілік заттар – құрамы немесе жинақталуы және (немесе) өндірушісі туралы, сондай-ақ өнім берудің пайдаланылған арналарын қозғайтын жазбалар мен құжаттарды қоса алғанда, өнім беру туралы анық емес ақпаратпен құқыққа қайшы және әдейі жабдықталған дәрілік заттар;

9) кері қайтару – сапасы талапқа сәйкес емес немесе күрделі жағымсыз реакциялары анықталған дәрілік заттарды дайындаушының, импорттаушының, дистрибьютордың, жеткізушінің немесе уәкілетті органның бастамасымен жеткізу тізбегінен алып тастауға бағытталған әрекет;

10) қайтару – сол өнімнің сапасында ақаудың бар-жоғына қарамастан дәрілік заттарды өндірушінің немесе дистрибьютордың мекенжайына жөнелту;

11) қауіпке шолу – қауіпке қатысты жаңа білімдер мен тәжірибені ескере отырып (қажет болса), қауіпті басқару процесінің нәтижелеріне шолу немесе мониторинг жасау;

12) қауіпті бағалау – қауіптің маңызын сандық және сапалық тұрғыда айқындауды пайдаланып, болжанатын қауіпті аталған қауіп өлшемшарттармен салыстыру;

13) қойма – дәрілік заттарды қабылдап алуға, сақтауға, өткізуге арналған мамандандырылған үй-жайлар, жабдықтар, техникалық құралдар кешені;

14) сапа жөніндегі нұсқау – ұйым қызметін тұтас немесе тек оның бір бөлігін қамтитын ұйымның сапа жүйесі сипатталатын және сапа саласындағы саясат мазмұндалатын құжат;

15) сапа жүйесі – сапа саласында саясат жүргізуге бағытталған және сапа саласындағы мақсатқа жетуді қамтамасыз ететін жүйенің барлық элементтерінің жиынтығы;

16) сапаға байланысты қауіптерді басқару – дәрілік заттардың тіршілік ету циклы бойына оларды бағалау, бақылау, ақпарат алмасу және сапасы қауіптеріне шолу жасаудың жүйелік процесі;

17) сапаны басқару – өнімнің тіршілік ету циклының барлық сатыларында процессті басқаруға, қанағаттанарлықсыз жұмысты орындау себептерін жоюға бағытталған және сапасына қатысты талаптарды орындауға пайдаланылатын жедел сипаттағы қызмет әдістері мен түрлері;

18) тиісті дистрибьюторлық практика (GDP) – медициналық қызмет атқаратын ұйымдарды қоса, дәрілік заттардың бөлшек саудада өткізілуін немесе тұрғын халыққа босатылуын жүзеге асыратын өндірушіден жеке тұлғаға дейінгі сақтау мен тасымалдауды қамтитын жеткізілім тізбегінің барлық сатыларында дәрілік заттар сапасына кепілдік беретін сапаны қамтамасыз ету жүйесінің бір бөлігі;

19) шатыстыру – сақтау, тасымалдау, өткізу кезінде дәрілік заттардың бірнеше түрлерінің, әртүрлі серия/партияларының араласып немесе өнімнің бір түрінің басқаларымен ауысып кетуі;

Осы Стандарттың мақсаттары үшін:

"негізгі кезең" және "маңызды өзгеріс" ұғымдары нақты дистрибьютор жұмыс істейтін номенклатуралық позициялардың түрін (дәрінің оқауын) ескере отырып, дәрілік зат сапасының көрсеткіштеріне әсер ете алатын немесе олардың сақталу тұрақтылығын өзгерте алатын кез келген процеске қатысты қолданылады;

дәрілік заттарды дистрибьюциялау жүйесінің кез келген процесіне немесе элементіне қатысты "маңызды", "тиісті" және "жеткілікті" ұғымдары осы процесс немесе элемент осы стандарт талаптарының орындалуын қамтамасыз етуге және нақты дистрибьютор жұмыс істейтін номенклатуралық позициялардың (дәрілік дефектураның) түрін ескере отырып, дәрілік заттың сапа көрсеткіштерінен кез келген ауытқуды немесе олардың сақталу тұрақтылығының өзгеруін уақтылы белгілейтіндей етіп сапаны қамтамасыз ету жүйесінің жұмысына кепілдік бере алатынын білдіреді;

клиенттер деп өнім берушілер, аутсорсинг ұйымдары, дәрілік заттарды алушылар (сатып алушылар), сондай-ақ дистрибьютор шарттық қатынастарда болатын дәрілік заттар айналысы саласының барлық субъектілері дегенді (шарттың ауызша немесе жазбаша түрде ресімделгеніне қарамастан) білдіреді;

"тергеп-тексеру" ұғымы дистрибьюторлық тізбекте туындаған ауытқу мен оның негізіндегі, дистрибьютор немесе аутсорсинг ұйымы орындаған ықтимал факторлар арасындағы себеп-салдарлық байланысты белгілеуді білдіреді.

3-тарау. Негізгі бөлім

1-параграф. Сапаны басқару

1-бөлім. Қағидаты

5. Дистрибьюторлар өздері атқаратын қызметке қатысты қауіптерді басқару міндеттемелерін, процестерін және қағидаларын белгілейтін сапа жүйесін жасайды және сақтайды. Дистрибьюциямен байланысты барлық әрекеттер нақты белгіленді және талданды. Негізгі кезеңдегі көтерме саудада өткізу процесін (ең елеулі өзгерістерді) қамтитын барлық маңызды кезеңдері негізделеді, егер қажет болса, валидацияланады.

Сапа жүйесінің тиісті жұмыс істеуі үшін жауапкершілікті ұйым басшысы қамтамасыз етеді. Ұйымның персоналы сапа жүйесінің жұмыс істеуіне байланысты міндеттерді тиісті түрде орындайды.

2-бөлім. Сапа жүйесі

6. Сапаны басқару жүйесі өзіне ұйымдастыру құрылымын, іс-шараларды, процестер мен ресурстарды, сондай-ақ жеткізілген дәрілік заттардың өз сапасы мен тұтастығын сақтауын және сақтау және (немесе) тасымалдау процесінде жалғанға ұшырамауын қамтамасыз етуге қажетті әрекеттерді қамтиды.

7. Сапа жүйесі толығымен құжатталады, оның тиімділігіне мониторинг және талдау жасалады. Сапа жүйесіне қатысты персоналдың барлық әрекеттері тиісті жазба рәсімдерінде жазылады. Сапа жөніндегі нұсқау немесе басқа ұқсас нұсқадағы құжат әзірленді және өзектілігін жоймай сақталады.

8. Ұйым басшылығы нақты белгіленген уәкілеттіктер және сапа жүйесін енгізу мен өзектілігін жоймай сақтауды қамтамасыз ету міндеттері тапсырылған уәкілетті тұлғаны тағайындайды.

Сапа жүйесінің барлық бөліктері персоналдарымен, тиісті үй-жайлармен, жабдықпен және техникалық құралдармен талапқа сай қамтамасыз етіледі.

9. Сапа жүйесі жасалғанда, сақталғанда немесе өзгертілгенде дистрибьютордың ұйымдық құрылымы, атқаратын жұмыстары мен қызметтерінің көлемі және көп жоспарлы сипаты ескерілді.

10. Ұйымның сапаға байланысты қауіптерді басқару қағидаттарына негізделетін және барабар және тиімді болып табылатын өзгерістерді басқару жүйеленді.

11. Сапаны қамтамасыз ету жүйесі мыналарға кепілдік береді:

1) дәрілік заттар осы Стандарттың талаптарын қадағалануымен сатып алынады, сақталады, тасымалданады, жеткізіледі немесе экспортталады;

2) ұйым басшылығының міндеттері нақты белгіленеді;

3) дәрілік заттар келісілген уақыт кезеңінде тиісті алушыларға жеткізіледі;

4) әрекеттердің құжатты ресімделуі тиісті әрекеттердің орындалу барысында немесе олар аяқталғаннан кейін жүзеге асырылады;

5) белгіленген рәсімдерден ауытқулар құжат жүзінде ресімделеді және оларға қатысты тергеу жүргізіледі;

6) қажетті түзету және сақтандыру әрекеттері сапаға байланысты қауіптерді басқару қағидаттарына сәйкес олардың орын алуынан сақтану және ауытқуларын жою үшін атқарылады.

3-бөлім. Басқа тұлғаның орындауына берілетін қызметті басқару (аутсорсинг)

12. Сапа жүйесінде басқа тұлғаның орындауына берілген және сатып алуға, сақтауға, тасымалдау, жеткізу немесе экспорттауға қатысты кез келген қызметті бақылау мен талдау қамтылады. Аутсорсинг бойынша қызмет сапаға байланысты болжамды қауіптерді есепке алады және мыналарды қамтиды:

1) орындаушының шарт бойынша міндеттерін талапқа сәйкес орындау жарамдылығын және құзіреттілігін бағалау, сонымен қатар орындаушыда Қазақстан Республикасы заңнамасына сәйкес қажетті рұқсат беретін құжаттарының бар-жоғын тексеру;

2) тараптардың жауапкершілігін, өзара әрекеттестігін және сапаға қатысты рәсімдер аясындағы әрекеттерге қатысты ақпарат алмасуды айқындау;

3) орындаушы қызметіне мониторинг және талдау жасау, сонымен бірге жақсартуға қажетті шараларды жүйелі негізде айқындау және енгізу.

4-бөлім. Басшылық тарапынан мониторинг және талдау жасау

13. Ұйым басшылығы сапа жүйесіне мерзім сайын шолу жасаудың қалыптасқан процесін айқындайды, онда мыналар қамтылады:

1) сапа жүйесінің мақсатқа қол жеткізу дәрежесін бағалау;

2) шағымдар саны, белгіленген нормалардан ауытқулар, түзету және сақтандыру әрекеттерінің тиімділігі, процестердегі өзгерістер, аутсорсингке берілген қызмет туралы пікірлер, қауіптерді талдау мен аудиттерді қоса алғанда, дербес тексеру процестері және инспекциялар мен аудиттерді, анықталған сәйкессіздіктерді, клиенттер аудиттерін қоса алғанда, сыртқы бақылау нәтижелері сияқты сапа жүйесі процестерінің тиімділігіне мониторинг жүргізуде пайдаланылатын тиімділік көрсеткіштерін бағалау;

3) нормативтік құқықтық актілердегі, нұсқаулардағы өзгерістер, сонымен қатар сапаны басқару жүйесіне ықпалын тигізетін сапаға байланысты жаңа жағдайлардың туындауы;

4) сапа жүйесінің тиімділігін арттыратын инновациялар;

5) іскерлік ортадағы және алға қойылған мақсаттардағы өзгерістер.

14. Сапа жүйесіне жасалған шолу нәтижелері басшылық тарапынан өз уақтылы құжатпен ресімделеді және персоналға мәлімет үшін жеткізіледі.

5-бөлім. Сапаға байланысты қауіптерді басқару

15. Сапа үшін қауіптерді басқару дәрілік заттар сапасын бағалаудың, бақылаудың, ақпарат алмасудың және шолу жасаудың жүйеленген процесі болып табылады. Бұл процесс перспективті де, ретроспективті де жүргізіледі.

Сапаға байланысты қауіптерді басқару сапаға байланысты қауіптерді бағалаудың ғылыми білімдерге, жұмыстың практикалық тәжірибесіне негізделуін және пациент денсаулығын қорғауға бағытталуын көздейді. Сапаға байланысты қауіптерді басқаруға қатысты жұмыстардың көлемі мен қауіптерді бағалау нәтижелерінің құжат жүзінде ресімделуі қауіп деңгейімен өлшенеді.

2-тарау. Персонал

1-бөлім. Қағидаты

16. Тиісті дистрибьюторлық практика талаптарының орындалуы адам факторына байланысты. Дистрибьюторда ұйым жауап беретін барлық міндеттерді шешу үшін білікті персоналдың жеткілікті штаты болады. Әр персонал тиісті дистрибьюторлық практика (GDP) талаптарын, оның ішінде өзіне байланысты қызметін білу керек. Әр персонал құжат жүзінде ресімделетін өз лауазымдық міндетемелерін түсінуі керек.

2-бөлім. Жауапты тұлға

17. Дистрибьютор басшылығы Жауапты тұлғаны тағайындайды. Жауапты тұлға Қазақстан Республикасы заңнамасында белгіленген біліктілік талаптарына (фармацевтикалық білімі бар), тиісті дистрибьюция саласында тәжірибесі мен білімі бар болуы тиіс. Жекелеген жағдайларда жауапты тұлғаның фармацевтикалық емес, оның ішінде радиофармацевтикалық препараттарды дистрибьюциялау кезінде – радиобиология, ядролық физика немесе радиофизика саласында, медициналық газдарды дистрибьюциялау кезінде – физика-техникалық бейіннің түзілуі болады. Жауапты тұлғаның білім беру бейіні дистрибьютордың сапасы жөніндегі басшылықпен, оның дәрілік заттардың тауарлық позицияларының номенклатурасын негізге ала отырып белгіленеді.

18. Жауапты тұлға өз міндеттерін жеке өзі орындайды. Жауапты тұлғамен байланыстарға қол жеткізу тұрақты тәртіпте қамтамасыз етіледі. Жауапты тұлға өз міндеттерінің жартысын біреуге тапсыра алады, бірақ жауапкершілігін тапсыра алмайды.

19. Жауапты тұлғаның өз лауазымдық міндеттемелері шегінде шешімдер қабылдау өкілеттілігі, сонымен қатар оларды орындауға қажетті ресурстар лауазымдық нұсқаулықта белгіленеді. Жауапты тұлғаға нақты белгіленген өкілеттіктер, оған жүктелген міндеттемелерді орындауға қажетті ресурстар мен аймақтар бөліп беріледі.

20. Жауапты тұлға өз міндеттерін дистрибьютор тиісті дистрибьюторлық практиканың қадағалануын растай алатындай сипатта орындайды.

21. Жауапты тұлға мыналарды жүзеге асырады:

1) сапаны басқару жүйесін енгізуді және сақтауды қамтамасыз ету;

2) белгіленген қызметті басқаруға және жазбалар дәлдігі мен сапасын қамтамасыз етуге зейін шоғырландыру;

3) дистрибуция процесіне қосылған барлық персонал үшін бастапқы және кейінгі оқыту бағдарламаларын енгізуді және сақтауды қамтамасыз ету;

4) дәрілік заттарды айналыстан қайтарып алуды үйлестіру және өз уақытында ұйымдастыру;

5) сатып алушылардың (алушылардың) шағымдарымен тиімді жұмыс істеуді қамтамасыз ету;

6) жеткізушілер мен алушыларды бекіту;

7) тиісті дистрибьюторлық практиканың орындалуына әлеуетті ықпал ететін қызметтің аутсорсингке берілуін бекіту;

8) белгіленген жүйелілігіне және дайындалған бағдарламасына сәйкес дербес инспекция жүргізілуін, сонымен қатар қажетті түзету шараларын қабылдауды қамтамасыз ету;

9) басқа біреуге тапсырылған міндеттемелерге қатысты қажетті жазбаларды сақтау;

10) қайтарылған, қайтарып алынған, қабылданбаған, сапасыз деп танылған, жалған дәрілік заттарға қатысты түпкілікті шешімдер қабылдау;

11) дәрілік заттардың таратуға жарамды санатқа қайтарылуын бекіту.

3-бөлім. Өзге де персонал

22. Дистрибьюторда дәрілік заттар дистрибьюциясына оның барлық кезеңдерде қосылған білікті персоналдың жеткілікті саны болады. Персонал саны орындалатын жұмыстардың көлемдерімен және Қазақстан Республикасы заңнамасының талаптарымен айқындалады.

23. Дистрибьютордың ұйымдық құрылымы схемалар түрінде ресімделеді және оны басшы бекітеді. Персоналдың функциялары, міндеттері мен өзара әрекеттесуін нақты белгілеп беру қажет.

24. Шешуші лауазымдар атқаратын персоналға олардың лауазымдық міндеттемелері атап көрсетілетін жазбаша лауазымдық нұсқаулықтар құрастырылады, сондай-ақ оларды басқа персоналмен ауыстыру тәртібі белгіленеді.

4-бөлім. Оқыту

25. Дәрілік заттар дистрибьюциясы бойынша қызметке қосылған персонал тиісті дистрибьюторлық практикаға қатысты оқытудан өтеді және өз лауазымдық міндеттемелерін орындауды бастағанша қажетті біліктілікке ие болады.

Персонал жазбаша рәсімдер мен оқыту бағдарламасын негіздемеге алып, өздері орындайтын міндеттерге сәйкес негізде бастапқы және кейінгі оқытудан өтеді. Жауапты тұлға тиісті дистрибьюторлық практика саласында жүйелі оқыту арқылы персоналының құзіреттілігін қолдау қажет.

Қосымша оқытуда өнімді сәйкестендіру аспектілері және жеткізілімдер тізбегіне жалған дәрілік заттардың еніп кетуіне жол бермеу қамтылады.

26. Айналыстың қатаңдау шарттары белгіленген өніммен жұмыс істейтін персонал арнайы даярлықтан өткізіледі. Ондай өнімнің мысалдары өрт қауіпті, жарылыс қауіпті, оңай тұтанатын, оңай жанатын, жылуға төзімсіз, радиобелсенді материалдар, Қазақстан Республикасының заңнамасына сәйкес ерекше бақылауға жататын дәрілік заттар және термолабилды дәрілік заттар болып табылады.

27. Оқыту өткізілгені жөніндегі жазбалар сақталады, оқыту тиімділігі мерзімді бағаланады және құжатталды.

5-бөлім. Гигиена

28. Персонал атқаратын қызметінде қолданылатын еңбек гигиенасы және жеке гигиенасы бойынша тиісті рәсімдер белгіленеді және орындалады. Бұл рәсімдерде денсаулыққа, гигиенаға және киімге қатысты талаптар қамтылады.

3-тарау. Үй-жайлар мен жабдық 1-бөлім. Қағидаты

29. Дистрибьюторда жарамды оқшауланған үй-жайлар, дәрілік заттардың талапқа сай сақталуын және таратылуын қамтамасыз ететін жабдық болады. Үй-жайлар таза, құрғақ болуы қажет, оларда талапқа сай температуралық режим және ылғалдылық сақталу керек.

2-бөлім. Үй-жайлар

30. Үй-жайлар талап етілген сақтау шарттарының орындалуын қамтамасыз ететіндей жобаланады және бейімделеді. Олар дәрілік заттарды қауіпсіз сақтау және олармен жұмыс істеу үшін олар оқшауланған, қорғалған, беріктігі және жеткілікті сыйымдылығы болатындай болады. Сақтау аймағында жүргізілетін барлық операциялардың нақтылығы мен қауіпсіздігін қамтамасыз ету үшін талапқа сай жарықтандыру талап етіледі.

31. Егер үй-жай тікелей дистрибьютор құзырында болмаған жағдайда осы үй-жай дистрибьютормен шарт бойынша жалға алу (қосалқы жалдау) не өзге де заттық (мүліктік) немесе міндеттемелік құқық негізінде пайдланылады.

32. Дәрілік заттар тиісті құқығы бар персоналға ғана кіруге рұқсат етілетін бөлінген және нақты белгіленген аймақтарда тиісті үлгіде сақталады. Сақтау аймақтарының физикалық бөлінісін алмастыратын кез келген жүйе (мысалы компьютерленген жүйе) баламалы қауіпсіздік деңгейін қамтамасыз етеді және валидацияланады.

Айналысы туралы немесе олардың айналысы тоқта тұрылғаны туралы шешім соңғы шешім қабылданбаған дәрілік заттар физикалық немесе баламалы бөлуді қамтамасыз ететін электрондық жүйе қолданыла отырып оқшауланады.

Бұл талап, жалған деген күдікпен кез-келген өнімге және қайтарылған өнімдерге жатады.

Нарықта айналымға арналмаған дәрілік заттар да физикалық жағынан оқшауланады.

Қабылданған қауіпсіздік шаралары осы аймақтар өнімді дистрибьюция үшін жарамды дәрілік заттардан бөлек және олардың еркін айналымға түсуін болдырмайтын жағдайларда сақтауды қамтамасыз ететініне кепілдік береді. Бұл аймақтар тиісті түрде сәйкестендірілген (белгіленген) және заңсыз қол жеткізуден қорғалған.

Ерекше айналымды талап ететін дәрілік заттар (мысалы, есірткі, психотропты заттар және прекурсорлар, улар (улы заттар), басқа да қауіпті заттар) Қазақстан Республикасы заңнамасының талаптарына сәйкес жағдайларда сақталады.

Радиофармацевтикалық және басқа қауіпті дәрілік заттар, сондай-ақ өрт қауіпті және жарылыс қауіпті дәрілік заттар (мысалы, медициналық газдар, оңай тұтанатын сұйықтықтар және қатты заттар) Қазақстан Республикасы заңнамасының талаптарына сәйкес тиісті қауіпсіздік және заңға қайшы кіру әрекетінен қорғау шаралары қолданылатын арнайы бөлінген аймақтарда сақталады.

33. Қабылдап алу және жөнелту аймақтарында ауа-райы жағдайларының әсерінен қорғау қамтамасыз етіледі, қабылдау, жіберу және сақтау аймақтарын бөлу, сондай-ақ дәрілік заттардың кіріс және шығыс ағындарын бақылауды жүзеге асыру тәртібін айқындайтын рәсімдер әзірленеді. Алынған өнімді тексеру үшін пайдаланылатын бақылау аймақтары арнайы белгіленеді және тиісті жабдықпен қамтамасыз етіледі.

Қабылдап алу аймағында ыдысты тазалау қарастырылады.

34. Кіру бақыланатын кез келген үй-жайға құқықсыз өтіп кетуге жол бермеуге мүмкіндік беретін тиісті қорғаныс жүйесі қамтамасыз етіледі. Сақтандыру шараларында мониторинг жүйесімен және тиісті өткізу режимімен қорғаныстық дабыл жүйесі қамтылады. Келушілер персоналдың алып жүруімен үй-жайларда болады.

35. Сақтауға арналған үй-жайлар мен жабдық таза күйде болады, оларда шаң және қоқыс жиналмайды. Үй-жайлар мен жабдықтарды тазалауға қатысты бағдарламалар, құжатталған рәсімдер, жазбалар қолданыста болады. Жинастыруға (тазалауға) пайдаланылатын жабдық, мүлік және материалдар, сондай-ақ жуғыш және зарарсыздандырғыш дәрілер олар контаминация көзі болмайтындай сипатта таңдалады, пайдаланылады және сақталады.

36. Үй-жайлар жәндіктердің, кеміргіштердің немесе басқа жануарлардың еніп кетуінен қорғауды қамтамасыз ететіндей жобаланады және жабдықталады. Зиянкестердің алдын алу мақсатында бақылау бағдарламасын әзірлеу қажет.

37. Персоналға арналған демалыс бөлмелері, киінетін бөлмелер, жуынатын бөлмелер және дәретханалар сақтау аймақтарынан тиісінше бөлек болады. Қойма үй-жайларында жеке пайдаланылатын тағам өнімдерінің, сусындардың, темекі өнімдерінің, сондай-ақ дәрілік заттардың болуына тыйым салынады.

2.1-кіші бөлім. Үй-жайлардағы өндірістік ортаның темпаратурасы мен жағдайын бақылау

38. Тиісті жабдық, сондай-ақ үй-жайлардағы өндірістік ортанының жағдайын бақылауға арналған рәсімдер, құжаттар (мысалы, стандарттық операциялық рәсімдер) қолданыста болады.

Үй-жайлардағы өндірістік ортаны бақылауды талап ететін сақтау шарттарына мыналар жатады: үй-жайлардағы температура, жарықтандыру, ылғалдылық және тазалық.

39. Сақтауға арналған үй-жайларда оларды пайдалануды бастар алдында пайдалану параметрлерін сипаттайтын жағдайлардың қадағалануымен температураның таралуын бастапқы зерттеу орындалады (температураны картаға түсіру).

Температураны бақылауға арналған жабдық температураның өте елеулі ауытқу нүктелерінде температуралық картаға түсіруді талдаудың нәтижелеріне сәйкес орналастырылады.

Температуралық картаға түсіруді талдау қауіптерді талдау нәтижелеріне сәйкес немесе үй-жай құрылғысында немесе температураны бақылауға арналған жабдықта елеулі өзгеріс енген жағдайларда қайталанады.

Егер бөлме температурасында сақтауға пайдаланылатын үй-жайлар ауданы бірнеше шаршы метрден асып кетпеген жағдайда әлеуетті қауіптерге (жылыту құрылғыларының болуы және басқалары) талдау жасалады және температураны бақылайтын жабдық температуралық картаға түсіруді талдау нәтижелеріне сәйкес орналастырылады.

3-бөлім. Жабдық

40. Дәрілік заттарды сақтауға және өткізуге ықпал ететін жабдық оның пайдаланылуы (эксплуатация) жөніндегі нұсқаулыққа сай жобаланады, орналастырылады және қызметпен қамтылады. Жабдықтың тиісті операцияларын орындау үшін ең маңызды техникалық қызмет көрсету жоспары бекітіледі.

41. Дәрілік заттарды (өлшеу құралдары) сақтау шарттарын бақылау немесе мониторинг үшін пайдаланылатын жабдық Қазақстан Республикасы заңнамасына сәйкес тексеріледі және қауіптерді талдау нәтижелеріне және жабдықтың сенімділігіне сүйеніп, белгіленген уақыт аралықтарында калибрленеді.

Жабдықты калибрлеу кезінде өлшеудің ұлттық немесе халықаралық стандарт тәжірибесіне дейін қадағалануын қамтамасыз ету қажет.

42. Қажетті сақтау шарттарынан ауытқуларды жедел анықтау үшін тиісті дабыл жүйелері пайдаланылады. Хабарландыру деңгейлері тиісті түрде орнатылады. Дабыл жүйелері олардың талапқа сай қызмет атқаруын қамтамасыз ету мақсатында мерзім сайын тестіден өткізіледі.

43. Жабдықты жөндеу, қызметпен қамту, тексеру және калибрлеу бойынша операциялар дәрілік заттардың сапасы теріс әсерге ұшырамайтындай сипатта атқарылады. Қажет болса, жөндеу, қызметпен қамту немесе тексеру кезінде пайдалануға жарамды жабдықтың немесе өлшеу құралдарының резервтік қоры жасалады.

44. Ең маңызды жабдықты жөндеу, қызметпен қамту және калибрлеу бойынша операцияларды тиісті үлгіде құжатты ресімдеу қажет, құжаттама сақталады.

45. Ең маңызды жабдыққа мыналар жатқызу керек: кондиционерлер, тоңазытқыш камералары (тоңазытқыштар) немесе құрылғылар, күзет және өрт дабылы, кіруді бақылау жүйелері, желдету жүйесі, ауаны ылғалдандыру және/немесе құрғату жүйелері, термогигрометрлер (психрометрлер) немесе температура мен ылғалдылықты тіркеуге пайдаланылатын өзге жабдық, тасымалдау үшін пайдаланылатын жабдық.

2.2-кіші бөлім. Компьютерленген жүйелер

46. Компьютерленген жүйені пайдалануды бастар алдында жүйенің берілген нәтижелерді дәл, бірыңғай алуға және жаңғыртып алуға қабілетті валидациялау немесе верификациялау арқылы көрініс табады.

47. Компьютерлендірілген жүйенің жазбаша егжей-тегжейлі сипаттамасы бар (мүмкіндігінше диаграммаларды қоса алғанда). Мұндай сипаттама өзекті күйде сақталады және қағидаттарды, мақсаттарды, қауіпсіздік шараларын, қолдану аясын және негізгі функционалдық ерекшеліктерді, басқа жүйелермен өзара іс-қимыл жасау үшін пайдалану тәртібі мен интерфейсті қамтиды.

48. Компьютерленген жүйеге деректерді енгізу немесе оларды өзгертуді жұмыстың осы түріне жауапты персонал ғана жүзеге асырады. Компьютерленген жүйеде осы өзгерістерді жетілдіретін пайдаланушының көрсетілуімен жүйедегі барлық өзгерістер тіркеледі.

49. Деректерді кездейсоқ немесе заңға қайшы өзгерістер енгізуден қорғауға арналған физикалық немесе электронды құралдар қарастырылады. Сақталған деректердің қолжетімділігі жүйелі түрде тексеріледі. Сақталған деректердің резервтік көшірмелері жүйелі негізде жасалады. Компьютерленген жүйеге енгізілген деректердің резервтік көшірмелері оқшауланған және қауіпсіз орында Қазақстан Республикасы заңнамасына сәйкес мерзімде сақталады, бірақ кемінде 5 жылдан аспайды.

50. Жүйе жұмысында бұзылыс болған немесе ол істен шыққан жағдайдағы әрекеттер тәртібін белгілейтін рәсімдер айқындалады, сондай-ақ деректерді қалпына келтіру шаралары қарастырылады.

2.3-кіші бөлім. Біліктілік және валидация

51. Ұйым тиісті монтаждау мен пайдалануды растау мақсатында біліктілікке және (немесе) валидацияға жататын негізгі жабдық пен процестерді айқындайды. Біліктілік және (немесе) валидация бойынша жүргізілетін жұмыстардың көлемі (сақтау, тиеп-жөнелтуге дайындау және өлшеп-орау) тәуекелдерді құжатпен ресімделген талдау негізінде айқындалады.

Жабдық пен процесті пайдалану басталғанға дейін немесе кез келген елеулі өзгерістен кейін (жөндеу немесе техникалық қызметпен қамту нәтижесінде) тиісінше біліктілік және (немесе) валидациялау қажет.

Валидация жасау немесе біліктілік алынған нәтижелерді жинақтайтын, сондай-ақ анықталған ауытқуларға түсіндірмелер беретін есептермен ресімделеді.

52. Белгіленген рәсімнен ауытқулар құжат жүзінде ресімделеді, оларды жоюға, сонымен қатар олардың келешекте орын алуын болдырмауға бағытталған шаралар (түзету және алдын алу әрекеттері) әзірленеді. Түзету және алдын алу әрекеттерін қажеттілігі статистикалық болжамдау негізінде жүзеге асырылады (Байесов болжамдау моделін қолдану), Тиісті өндірістік практика (GMP) стандартында көрсетілген фармацевтикалық қауіптер талдау тұжырымдамасын және қауіптерді басқару бойынша құралдарды пайдаланылады. Валидация жүргізілген және процесс немесе жабдық қолайлылығы дәлелденген нәтижелерін тиісті персонал бекітеді.

4-тарау. Құжаттама

1-бөлім. Қағидаты

53. Тиісті құжаттама сапа жүйесінің ажырамас бөлігі болып табылады.

Құжаттаманың міндеті ауызша байланыс салдарынан туындайтын қателіктерге жол берілмеуі және дәрілік заттарды дистрибьюциялау кезінде тиісті операцияларды қадағалау қамтамасыз етілуі болып табылады.

2-бөлім. Жалпы талаптар

54. Құжаттамаға мыналар жатады: жазбаша рәсімдер, нұсқаулықтар, шарттар, жазбалар, есептер, сынақтар хаттамалары және қағаз немесе электронды тасығыштарда тіркелген басқа да деректер. Құжаттама тиісті құқығы бар персонал үшін рұқсатты және ретке келтірілген.

55. Персоналдың, шағымдар жолдаған тұлғалардың, сондай-ақ басқа да кез келген жеке тұлғалардың дербес деректерін өңдеу, дербес деректердің үшінші тұлғаларға берілуін қоса, дербес деректерді өңдеу, сақтау тәртібін белгілейтін Қазақстан Республикасы заңнамасының талаптарына сәйкес жүзеге асырылады.

56. Құжаттамада дистрибьютор орындаған барлық үдерістер жеткілікті дәрежеде қамтылуы және персоналға түсінікті болуы қажет. Құжаттама мәтіні екі мағыналы тұжырымдар мен қателіктерге жол бермейтін, түсінікті болуы тиіс.

57. Рәсімдерді жауапты тұлға бекітеді, қолын және күнін қояды. Құжаттаманы белгіленген талаптарға сай, арнайы тағайындалған тұлғалар бекітеді, қолын және күнін қояды. Құжаттама қолжазба күйінде болмайды, қолмен жазылған жазбалар түсірілген жағдайларда қажетті жолдардың түгел болуын қарау қажет.

58. Құжаттамаға енгізілген кез келген түзетулерге күн және қол қойылады; түзетулер бастапқы жазбаларды оқып шығу мүмкіндігі сақталатындай сипатта енгізіледі. Қажет болған жағдайда түзетулер енгізу себептері көрсетіледі.

59. Құжаттама Қазақстан Республикасы заңнамасында белгіленген кезең ішінде, бірақ кемінде 5 жыл сақталады. Персоналдың дербес деректері олардың дәрілік заттарды дистрибьюциялау мақсатында сақтау талабы тоқтатылған бойда жойылады немесе иесіздендіріледі.

60. Әр қызметкерге өз лауазымдық міндеттемелерін орындау үшін қажетті құжаттамаға жедел рұқсат беріледі.

61. Қолданыстағы және белгіленген тәртіпте бекітілген рәсімдерді пайдалануға ерекше көңіл бөлу керек. Құжаттың атауы және оның мақсаты нақты көрсетіледі. Құжаттар жүйелі түрде қайта қаралады және өзекті мәні сақталады. Рәсімдерде нұсқаларды тексеруді қолдану қажет. Құжаттарды қайта қараудан кейін күшін жойған құжат редакциясын алдын ала көздеусіз пайдалануға мүмкіндік беретін жүйе болады. Редакциясы ескірген рәсімдер және күшін жойған рәсімдер құжат айналысынан шығарылады және мұрағатталады.

62. Алынған немесе жеткізілген өнімге қатысты кез келген әрекеттердің орындалуы бойынша жазбалар, сондай-ақ брокерлік қызметтер көрсету жөніндегі жазбалар (мысалы өтінімдер, шоттар, тауар жүкқұжаттары) немесе басқа да жазбалар электронды немесе басқаша түрде сақталады.

Жазбаларда қамтылатын ақпарат: дәрілік заттардың күні, атауы, сатып алынған немесе жеткізілген дәрілік заттар саны, жеткізушінің, алушының немесе жүкті алушының атауы және мекенжайы (қолданылу мүмкіндігіне қарай), сондай-ақ серия нөмірі.

Жазбалар сәйкесті операциялар атқарылған бойда жазылады.

5-тарау. Дәрілік заттарды дистрибьюциялау процесі

1-бөлім. Қағидаты

63. Дистрибьютордың барлық әрекеттері дәрілік заттардың сәйкестілігін жоғалтпай және қаптамасында көрсетілген талаптардың қадағалануымен жүзеге асырылады. Дистрибьютор тарату тізбегіне жалған дәрілік заттардың еніп кету қаупін жоққа шығару үшін қажетті шаралар қабылдайды.

64. Дистрибьюциялауға мына дәрілік заттар жатады:

1) Қазақстан Республикасы заңнамасына сәйкес тіркелген;

2) Қазақстан Республикасы заңнамасына сәйкес тіркелмеген және (немесе) кіргізілетін (кіргізілмейтін).

65. Басқа мемлекеттен дәрілік заттар сатып алатын дистрибьютор тіркеу куәлігі (сауда лицензиясы) ұстаушысынан (иесінен) басқа өзінің тіркеу куәлігі ұстаушысын (иесін) хабардар етуге міндетті.

66. Осы бөлімдегі қосымшаға сәйкес орындалып жатқан барлық әрекеттер сапа жүйесінің құжаттамасына сәйкес толық жазылған.

2-бөлім. Жеткізушілерді бағалау

67. Дистрибьютор дәрілік заттарды уәкілетті орган берген дәрілік заттарды өндіру немесе дистрибьюциялау қызметін жүзеге асыруға рұқсатнамалары бар ұйымнан ғана алады.

Басқа дистрибьютордан дәрілік заттар сатып алатын дистрибьютор дәрілік заттарды жеткізушінің тиісті дистрибьюторлық практика талаптарын қадағалағанына және уәкілетті орган берген тиісті қызмет түрін жүзеге асыруға рұқсатнамалары барына көз жеткізеді.

68. Жеткізушілерді бағалау және мақұлдау бойынша іс-шаралар дәрілік заттар сатып алынғанша орындалады. Осы іс-шаралар рәсімдерге сәйкес атқарылады, ал олардың нәтижелері құжат жүзінде ресімделеді және мерзім сайын тексеріледі.

69. Жаңа жеткізушілермен жасасқан шарттарға қол қойылғанда ұйым оның құзіреттілігін, сенімділігін және қойылған талаптарға сәйкестігін анықтау мақсатында жеткізушіні тиісті тексеруден өткізеді.

Мыналарға ерекше көңіл бөлінеді:

1) жеткізушінің абыройы мен сенімділігіне;

2) жалғанға көбірек ұшыраған дәрілік заттарды жеткізу жөніндегі ұсыныстарға;

3) әдетте шектеулі көлемде ғана қолжетімді болатын дәрілік заттардың үлкен партиясын жеткізу жөніндегі ұсыныстарға;

4) нарықтық бағаға сәйкес келмейтін баға жөніндегі ұсыныстарға.

3-бөлім. Тапсырыс берушілерді (алушыларды) бағалау

70. Дистрибьютор дәрілік заттарды тек тиісті рұқсаты (лицензиясы) немесе дәрілік заттар айналысына қатысты әрекеттер атқаруға арналған Қазақстан Республикасы заңнамасына сәйкес басқа да заңды негіздемелері бар ұйымдардың жеткізгеніне көз жеткізеді.

71. Жоғарыда көрсетілген талаптардың орындалуын бастапқы және кейінгі тексеруге қатысты әрекеттерге мыналар жатады:

1) тиісті лицензиялар (рұқсатнамалар) көшірмелерін алу;

2) мемлекеттік органдарының сайттарында жарияланған құжаттардағы ақпараттардың түпнұсқалығын тексеру;

3) алушының біліктілігін немесе Қазақстан Республикасы заңнамасына сәйкес дәрілік заттар айналысына қатысты әрекеттерді жүзеге асыру құқығының барын растайтын құжаттарды сұрату.

72. Дистрибьютор жасалған келісімдерді қадағалайды және есірткіні, психотропты заттарды және басқа да қауіпті заттарды тарату тізбегіндегі кез келген ауытқуларға қатысты тергеу жүргізеді. Дәрілік заттардың тағайындалуы бойынша пайдаланылмағанын білдіретін тіркелген өткізу рәсімдерінен ауытқулар анықталғанда тергеу жүргізіледі. Анықталған деректер туралы уәкілетті мемлекеттік органға хабарланады.

4-бөлім. Дәрілік заттарды қабылдап алу

73. Дәрілік заттарды қабылдап алу операциясы бойынша негізгі міндеттері мыналар:

1) қабылданған дәрілік заттардың тауарға қоса берілген құжаттамаға сәйкестігін тексеру;

2) дәрілік заттардың бекітілген жеткізушіден алынғанын тексеру;

3) тасымалдау үдерісінде орын алатын көзге көрінетін бүліністерінің бар-жоғын тексеру.

74. Арнаулы сақтау шарттарын немесе қауіпсіздік шараларын талап ететін дәрілік заттар бірінші кезекте қабылданады және қажетті тексеру іс-шаралары орындалған соң тиісті сақтау аймағына шұғыл орналастырылады.

75. Оқытылған персонал басқа елден келіп түскен дәрілік заттардың нарыққа рұқсат ету дәлелдемелерін олар өткізу аймағына тиісті үлгіде орналастырылғанша мұқият тексереді.

5-бөлім. Сақтау

76. Дәрілік заттар оған әсер етуге қабілетті басқа өнімдерден бөлек сақталады және жарықтың, температураның, ылғалдылықтың және басқа да сыртқы факторлардың зиянды әсерінен қорғалады. Арнаулы сақтау шарттарын талап ететін дәрілік заттарға ерекше көңіл бөлінеді.

77. Дәрілік заттарды тасымалдау ыдысы оларды сақтауға орналастыру алдында тазаланады.

78. Қойма операциялары қажетті сақтау шарттарын, сондай-ақ қауіпсіздік шараларын қамтамасыз етумен орындалады.

79. Дәрілік заттар дистрибуциясы (жөнелтілуі) жарамдылық мерзімі аз дәрілік заттар бірінші кезекті жөнелтумен ұйымдастырылады (FEFO – first expire first out). Осы талаптан ауытқулар құжатталады.

80. Дәрілік заттарды сақтағанда және олармен жұмыс істегенде қаптама бүтіндігіне нұқсан келуін, шашылып қалуын, контаминация мен шатастыруды болдырмауға бағытталған шаралар қабылданады. Қаптамасы осындай сақтау үшін арнайы жасалған жағдайларды (мысалы, медициналық газ толтырылған баллондар) қоспағанда, дәрілік заттар еденде сақталмауы тиіс.

81. Жарамдылық мерзімі өткен дәрілік заттар не физикалық тұрғыда (арнаулы үй-жайға немесе сақтау аймағына орналастырылған), не баламалы оқшаулауды қамтамасыз ететін электронды құралдар көмегімен жеткізуге жарамды санаттан шұғыл шығарылады.

Қойма қорларын талдау Қазақстан Республикасы заңнамасына сәйкес жүйелі жүргізіледі. Анықталған ауытқулар құжат жүзінде ресімделеді, әрі оларға қатысты тергеу жүргізіледі.

6-бөлім. Жою

82. Жоюға арналған дәрілік заттар тиісті үлгіде таңбаланады, оларды үй-жайда немесе кіруге шектеу қойылған аймақта бөлек сақтау қамтамасыз етіледі, осы орайда олармен жасалатын операциялар жазбаша рәсімдерге сәйкес атқарылады.

83. Жою Қазақстан Республикасы заңнамасына немесе дәрілік заттар айналысына, тасымалдауға және жоюға қатысты қолайланған халықаралық талаптарға сәйкес жүзеге асады.

Жою жөніндегі жазбалар Қазақстан Республикасы заңнамасына сай уақыт кезеңі бойына сақталады.

7-бөлім. Жөнелтуге дайындау

84. Жөнелтуге талапқа сай сападағы дәрілік заттардың дайындалуы бақыланады. Жөнелтуге дайындау сәтінде дәрілік заттардың алушымен және жөнелтушімен келісілген қалдықтық жарамдылық мерзімі болады.

8-бөлім. Жеткізу

85. Жеткізуге Қазақстан Республикасы заңнамасында көзделген құжаттар (шот-фактура, тауар-тасымалдау жүкқұжаты, халықаралық жүкқұжат, инвойс, әуе-жүкқұжаты және т.б.) бірге жүреді. Ілеспе-құжаттарда көрсетілетін мәліметтер: дәрілік заттың күні, атауы, серия (партия) нөмірі, жеткізілген саны, дәрілік түрі, дозалануы, жеткізушінің атауы және мекенжайы, жүкті алушының атауы және мекенжайы (егер ол заңды мекенжайынан бөлек болса, көтерме сауда қоймасының нақты мекенжайы), сонымен қатар қажетті тасымалдау және сақтау шарттары қамтамасыз етіледі.

Жеткізілім жөніндегі жазбалар дәрілік заттардың нақты орналасқан жерін анықтауға болатындай сақталады.

9-бөлім. Экспорттау

86. Дәрілік заттарды экспорттаушы ұйымның рұқсатнамалар мен хабарламалар туралы Қазақстан Республикасы заңнамасына сәйкес дәрілік заттар дистрибьюциясын жүзеге асыратын лицензиясы немесе дәрілік заттарды өндіруге берілген лицензиясы болады.

87. Осы Стандарт дәрілік заттарды толық көлемде экспорттауға қолданылады. Экспортталатын дәрілік заттарды Қазақстан Республикасы аумағында тіркемеуге болады. Бұл орайда ұйымдарда осы дәрілік заттардың нарыққа түсуіне жол бермеуге бағытталған қажетті шаралар қабылданады.

Дәрілік заттарды экспорттағанда ұйым жеткізілімнің тиісті мемлекеттің дәрілік заттар дистрибьюциясына арналған заңнамасына сәйкес дәрілік заттарды алуға заңды негіздемелері бар тұлғалардың мекенжайына жіберілгеніне көз жеткізеді.

6-тарау. Дәрілік заттардың жалған болуына шағымдану, қайтару, күдіктену және оны айналыстан кері қайтару

1-бөлім. Қағидаты

88. Барлық шағымдар, қайтару жағдайлары, жалғандығына күдіктену, сондай-ақ дәрілік заттарды айналыстан кері қайтару құжат жүзінде ресімделеді және белгіленген рәсімдерге сәйкес талданады. Тиісті жазбалар уәкілетті органның иелігінде.

89. Қайтарылған дәрілік заттарды бағалау олардың қайта жеткізілуі мақұлданған шешім қабылданғанға дейін атқарылады. Жалған дәрілермен сәтті күресу үшін өткізу тізбегінің барлық қатысушылары келісімді әрекеттерді жүзеге асырады.

2-бөлім. Шағымдары

90. Шағымдар мынадай ақпаратты көрсетумен тіркеледі: шағымдарды алу күні, ұйымның атауы немесе тұлғаның тегі, аты, әкесінің аты (бар болғанда), олардың байланыс деректері (телефон/факс нөмірі, эл. пошта, мекенжайы), дәрілік заттардың, дәрілік түрдің атауы, дозалануы, серия (партия) нөмірі, көлемі, шағымдар себебі және т.б.

Бұл тұрғыда дәрілік заттар сапасына қатысты шағымдар және дистрибьюция талаптары мен шарттарын қадағалауға қатысты шағымдар болып жіктеледі.

91. Егер шағым дәрілік заттардың сапасына қатысты болса немесе сапасыз (жалған) дәрілік заттардың болуы жорамалданса, өндіруші және/немесе тіркеу куәлігінің иесі бұл жөнінде шұғыл хабарландырады.

92. Дистрибьюция талаптары мен шарттарын қадағалауға қатысты шағымдарға қатысты шағымдану себептерін немесе түп көзін анықтау мақсатында тергеу жүргізіледі.

93. Шағымдармен жұмыс істейтін тұлға тағайындалады, сонымен қатар дистрибьютордың басқа қызметкерлерін қажетті көлемде жұмылдыруға болады.

94. Шағымдарға қатысты тергеу және талдау нәтижелері бойынша қажеттілігіне қарай түзету және сақтандыру шаралары, соның ішінде, егер бұл қажет болса, уәкілетті органға хабарлау қамтылатын тиісті шаралар қабылданады.

3-бөлім. Кері қайтарылған дәрілік заттар

95. Кері қайтарылған дәрілік заттармен жасалатын операциялар спецификасы, арнаулы сақтау шарттары, сондай-ақ бастапқы жөнелту сәтінен бастап өткен уақыт кезеңі ескерілетін қауіптерді бағалауға негізделіп, құжатталған рәсімдерге сәйкес атқарылады. Қайтару Қазақстан Республикасы заңнамасына және өнімді қайтаруға қатысатын тараптардың арасындағы шарттық міндеттемелерге сәйкес жүзеге асырылады.

96. Бұрын жөнелтілген дәрілік заттар, егер төменде атап көрсетілген барлық шарттар орындалған жағдайда ғана жеткізуге жарамды санатқа қайтарылады:

1) дәрілік заттардың екіншілік (тұтынушылық) қаптамасының бүтіндігіне нұқсан келмеген, бүліну іздері жоқ, жарамдылық мерзімі өтпеген, өнім айналыстан шығарылмаған;

2) алушы дәрілік заттарды тасымалдауға және сақтауға арнаулы жағдайларын растайтын құжаттарды көрсетеді;

3) дәрілік заттарды осы әрекеттерді орындауға тағайындалған құзіретті тұлға тексерген және бағалаған;

4) дистрибьютордың дәрілік заттарды аталған алушыға жеткізгеніне (тиісті ілеспе- құжаттардың қоса берілген көшірмелеріне сай), серия/партия нөмірінің құжаттарда көрсетілуіне сәйкестігіне, әрі осы дәрілік заттар жалған деп болжауға негіздеме жоқ екеніне дәлелдері бар.

Ерекше температурада сақтау шарттарын талап ететін дәрілік заттар, егер олардың бүкіл өткен уақыт бойы талапқа сай жағдайларда сақталғанына және тасымалданғанына құжатты дәлелдері болған жағдайда, жеткізуге жарамды санатқа қайтарылады.

97. Кез келген ауытқулар анықталған жағдайда дәрілік заттардың сақталуын қамтамасыз етуге мүмкіндік беретін қауіптерді бағалау жүргізіледі. Атап көрсетілген дәлелдерінде мына сатылар қамтылады:

1) алушыға жеткізу;

2) өнімді тексеру (сәйкестендіру);

3) тасымалдау қаптамасын (жеткізу үшін контейнерді) ашу;

4) дәрілік заттарды тасымалдау қаптамасына (жеткізу үшін контейнеріне) қайтару;

5) дәрілік заттарды жинау және дистрибьюторға қайтару;

6) дәрілік заттарды дистрибьютордың арнаулы сақтау аймағына орналастыру.

98. Қайтарылған өнімді құжатты ресімдеусіз қабылдауға рұқсат етілмейді.

99. Жеткізуге жарамды санатқа қайтарылған дәрілік заттар жарамдылық мерзімі аз өнімді бірінші кезекте жөнелту жүйесінің (FEFO) тиімді қызметін атқаруымен орналастырылады.

100. Ұрланғаны анықталған дәрілік заттар жеткізуге жарамды санатқа қайтарылмайды және алушыға жеткізілмейді.

4-бөлім. Жалған дәрілік заттар

101. Дистрибьютор уәкілетті органды, сондай-ақ тіркеу куәлігінің ұстаушысын (иесін) жалған дәрілік зат немесе жалғанға күдік тудыратын дәрілік заттар жөнінде хабарландырады. Осы әрекеттер белгіленген құжатталған рәсімдермен бекітіледі. Алынған ақпарат барлық бастапқы деректерінің сақталуымен құжат жүзінде ресімделеді, әрі оған қатысты тергеу жүргізіледі.

102. Өткізу тізбегінде анықталған жалған дәрілік заттар шұғыл физикалық оқшауланады және арнайы бөлінген үй-жайда немесе кіруге шектеу қойылған аймақта басқа өнімнен бөлек сақтауға орналастырылады.

103. Жалған дәрілік заттармен жасалатын барлық операциялар жазбасының сақталуымен құжатты ресімделеді.

5-бөлім. Айналыстан кері қайтару

104. Дәрілік заттарды айналыстан кері қайтару әрекеттерінің тиімділігі жүйелі (жылына бір реттен сиретпей) бағаланады.

105. Ұйымда ең қысқа мерзімдерде кез келген уақыт сәтінде айналыстан кері қайтару және алып тастау әрекеттерін ұсыну мүмкіндігі болады.

106. Дистрибьютор, қажет болса, уәкілетті органда бекітілетін айналыстан кері қайтару туралы ақпараттық хат нұсқауларын орындайды.

107. Айналыстан кері қайтару және алып тастау әрекеттері олардың атқарылу сәтінде құжат жүзінде ресімделеді. Кері қайтару құжаттамасы уәкілетті органға қолжетімді.

108. Дистрибьюцияға қатысты жазбалар дәрілік заттарды айналыстан кері қайтару және алып тастауға жауап беретін тұлға үшін рұқсат етіледі және онда экспортталатын дәрілік заттар мен олардың үлгілеріне қатысты деректерді қоса, дәрілік заттардың дистрибьюторлары және тікелей алушылары (жұмыс кезінде және жұмыстан тыс сағаттарда жетімді болатын мекенжай, телефон нөмірі және (немесе) факс нөмірі, серия/партия нөмірі, атауы, дәрілік түрі, дозалануы, сондай-ақ жеткізілген саны) туралы жеткілікті ақпарат мазмұндалады.

109. Айналыстан кері қайтару және алып тастау кезінде атқарылатын әрекеттердің орындалу бірізділігі құжат жүзінде ресімделеді және қорытынды есеп құрастырылады.

7-тарау. Аутсорсингке берілетін қызмет

1-бөлім. Қағидаты

110. Осы Стандарт қолданылатын және бөгде орындаушыларға (аутсорсингіге) берілетін кез келген қызмет талапқа сай айқындалады және келісіледі, дәрілік заттардың сақталуына нұқсан келтіруге қабілетті айырмашылықтарға жол бермеу мақсатында бақыланады. Тапсырыс беруші-дистрибьютор мен орындаушының арасында жазбаша шарт жасалады, онда тараптардың әрқайсысының міндеттері нақты белгіленеді.

2-бөлім. Тапсырыс беруші

111. Тапсырыс берушіге аутсорсингіге берілген қызмет үшін жауапкершілік жүктеледі.

Тапсырыс беруші орындаушының шарт бойынша міндеттемелерін орындауға құзіретті екеніне көз жеткізеді, шарт және тексерулер арқылы орындаушының тиісті дистрибьюторлық практика талаптарын қадағалауын қамтамасыз етеді.

Орындаушының шарт талаптарын орындау заңдылығын, құзіреттілігін және мүмкіндігін тексеру аутсорсингіге берілген қызметті атқару басталғанша, сондай-ақ осындай қызметке елеулі өзгерістер енгізілген жағдайда жүргізіледі. Аутсорсингке берілген қызметпен байланысты тексерулер жүргізу жүйелілігі қауіптерді талдау негізінде айқындалады. Тексеру жүргізу мерзімдері мен талаптары тараптармен келісіледі.

112. Тапсырыс беруші орындаушыға осы дәрілік заттарға қолданылатын арнаулы талаптарға, сондай-ақ қолданыстағы басқа кез келген талапқа сәйкес аутсорсингіге берілген қызметті атқаруға қажетті барлық ақпаратты ұсынады.

3-бөлім. Орындаушы

113. Орындаушының тапсырыс беруші үшін шартта көрсетілген жұмыстарды (қызметтерді) талапқа сай орындайтын үй-жайлары мен жабдығы, рәсімдері, білімі мен тәжірибесі, сондай-ақ білікті қызметкерлері болады.

114. Орындаушы шарт бойынша өзіне орындауға тапсырылған жұмыстарды тапсырыс берушінің мұндай жолдауды алдын ала бағалауынсыз және мақұлдауынсыз, сондай-ақ тапсырыс беруші немесе орындаушының үшінші тарапқа жүргізетін тексеруіне дейін үшінші тарапқа жолдамайды. Орындаушы мен кез келген үшінші тарап арасындағы шарт орындалған жұмыстар жөніндегі ақпараттың тапсырыс беруші мен орындаушы арасындағы шартқа сәйкес ұсынылғанына кепілдік береді.

115. Орындаушы тапсырыс берушінің дәрілік заттарының сапасын жоғалтуға әкелуі мүмкін қандай да бір әрекеттер істемейді.

116. Орындаушы шарт талаптарына сәйкес тапсырыс берушінің дәрілік заттарының сапасына қатысты кез келген ақпаратты тапсырыс берушіге хабарлайды.

8-тарау. Өзін-өзі инспекциялау

1-бөлім. Қағидаты

117. Өзін-өзі инспекциялаулар дәрілік заттардың тиісті дистрибьюторлық практика талаптарының енгізілуін және қадағалануын бақылау үшін, сондай-ақ қажетті түзету шараларын әзірлеу мақсатында жүргізіледі.

2-бөлім. Өзін-өзі инспекциялау

118. Тиісті дистрибьюторлық практика қағидаларының барлық аспектілерін қамтитын, Қазақстан Республикасы заңнамасының талаптарына, нұсқаулар мен рәсімдердің талаптарына сәйкес дербес инспекциялар жүргізу бағдарламасы даярланады.

119. Өзін-өзі инспекциялау ұйым қызметінің жекелеген қырларын қамтитын бірнеше өз бетінше тексерулерге бөлінеді. Өзін-өзі инспекциялау дистрибьютордың бейтарап және мұқият арнайы тағайындалған білікті персонал жүргізеді. Тәуелсіз сыртқы сарапшылар өткізген аудиттерге де рұқсат етіледі, бірақ олар өзін-өзі инспекциялауды алмастыра алмайды.

120. Өзін-өзі инспекциялау нәтижелері құжат жүзінде ресімделеді. Есептерде инспекция барысында алынған бүкіл ақпарат мазмұндалады. Есептің көшірмесі ұйым басшылығына, сонымен қатар басқа да тиісті тұлғаларға ұсынылады.

Кемшіліктер мен ауытқулар анықталған жағдайда олардың себебі түсіндіріледі, сондай-ақ түзету және сақтандыру шаралары әзірленеді және құжат жүзінде ресімделеді және олардың орындалуы бақыланады.

9-тарау. Тасымалдау

1-бөлім. Қағидаты

121. Дәрілік заттарды жеткізетін дистрибьютор оларды тасымалдауды олардың сақталуы мен тұтастығы, қоршаған орта факторларының әсерінен қорғалуы, тасымалдау үдерісінде қажетті температуралық режимнің (сақтау шарттары) қадағалануы, сондай-ақ жалғанға жол берілмеуі қамтамасыз етілетін жағдайларда жүзеге асырады.

122. Тасымалдау тәсіліне қарамастан, дәрілік заттардың сапасы мен тұтастығының тасымалдау үдерісінде теріс әсерлерге ұшырамағанын растау мүмкіндігі қамтамасыз етіледі.

123. Тасымалдауды жоспарлау болжамды қауіптерді талдау негізінде жасалады.

2-бөлім. Тасымалдау

124. Дәрілік заттарды сақтаудың қажетті шарттары бүкіл тасымалдау кезеңі бойына өндірушінің нұсқауларына немесе қаптамадағы ақпаратқа сәйкес қадағаланады.

Тасымалдау үдерісінде температуралық режимнің бұзылуы немесе дәрілік заттардың бүлінуі сияқты ауытқулар орын алған жағдайда анықталған ауытқулар туралы ақпарат жөнелтушіге және алушыға хабарланады. Ауытқулар орын алған және осы факторларды тергеу кезіндегі әрекеттер тәртібін белгілейтін рәсім әзірленеді және құжат жүзінде ресімделеді.

125. Ұйым дәрілік заттарды тасымалдауға пайдаланылатын көлік құралдарының және жабдықтың олардың пайдалану мақсаттарына сәйкес болуын және олардың қаптама бүтіндігіне нұқсан келуіне және дәрілік заттар сапасың жоғалтуға әкелуі мүмкін жайсыз әсерлерден қорғау мақсатында талапқа сай жиынтықталуын қамтамасыз етеді.

126. Дәрілік заттар тасымалданатын көлік құралы және оның жабдығы таза күйде ұсталады және, қажеттілігіне қарай, Қазақстан Республикасы заңнамасында белгіленген санитарлық нормалар талаптарына сәйкес, жуғыш және зарасыздандырғыш заттар пайдаланылатын өңдеуден өткізіледі. Тазалау және қауіпсіздік шараларын қоса алғанда дәрілік заттарды дистрибьюциялау үшін қолданылатын транспорттық құралдар мен жабдықтар қызмет көрсету және эксплуатациялау бойынша жазбаша рәсімдер әзірленуі керек.

127. Температурасын бақылау қажеттілігін айқындау таңдалған бағыт бойынша тасымалдануымен байланысты қауіптерін талдауға негізделеді. Тасымалдау үдерісінде көлік құралының ішінде орнатылған немесе контейнердегі температураны бақылауға пайдаланылатын жабдық Қазақстан Республикасы заңнамасына сәйкес мерзім сайын техникалық қызметпен қамту, калибрлеу және тексеруден өткізіледі.

128. Дәрілік заттарды тасымалдау кезінде арнаулы транспорттық құралдар мен жабдықтарды мүмкіндігінше қолдану керек. Егер жиынтықталмаған көлік құралдары мен жабдық пайдаланылса, дәрілік заттардың сапасын сақталуын қамтамасыз ететін құжат жүзінде ресімделген шаралар әзірленеді.

129. Дәрілік заттар жеткізілімге берілген құжаттарда көрсетілген мекенжай бойынша жеткізіледі және тікелей алушының үй-жайында беріледі. Дәрілік заттар қандай да бір басқа үй-жайларда қалдырылмайды.

Жұмыстан тыс сағаттарда шұғыл жеткізілімдерді ұйымдастыру үшін құжатталған рәсімдер негізінде әрекет ететін мамандандырылған персонал тағайындалады.

130. Үшінші тұлғалардың тасымалдауы осы Стандарттың 7-тарауында белгіленген талаптарды қамтитын шарт негізінде жүзеге асырылады.

Тасымалдау компаниялары дәрілік заттарды тасымалдау жағдайларына қойылатын талаптар туралы хабарланады.

Дәрілік заттарды тасымалдау талаптарын қадағалау жауапкершілігі дистрибьюторға жүктеледі.

Дәрілік заттарды тасымалдау талаптарын қадағалау жауапкершілігі өнімді жіберуші мен алушының арасында жасалған келісімшартпен белгіленеді.

131. Тасымалдау жөнелту және кері жөнелту операцияларымен қатар жүретін және уақытша сақтау қоймасында аралық сақтауды қамтитын жағдайларда уақытша сақтау қоймаларында сақтау шарттарына және қауіпсіздікті қамтамасыз етуге ерекше көңіл бөлінеді. Бақыланатын сақтау шарттарына температура, жарықтың әсерінен қорғау, үй-жайлардағы ылғалдылық пен тазалық жатады.

Тасымалдаудың кезекті сатысының алдында уақытша сақтау ұзақтығын қысқарту шаралары қабылданады.

3-бөлім. Ыдысы, қапталуы және таңбалануы

132. Дәрілік заттар оның сапасына теріс әсерін тигізбейтін тасымалдау ыдысында тасымалданады және сыртқы әсерден сенімді қорғалуын қамтамасыз етеді, соның ішінде контаминация мүмкіндігін болдырмайды.

Тасымалдау ыдысы мен қаптамасын таңдау дәрілік заттарды сақтау және тасымалдау шарттарына қойылатын талаптарға, талап етілетін мөлшерін орналастыруға қажетті көлеміне, қоршаған орта температурасының болжамды ауытқуларына, кеден қоймаларында уақытша сақтауды қоса, тасымалдаудың ең көп болжамды ұзақтығына негізделеді.

133. Дәрілік заттардың тиісті айналысын және қауіпсіздік деңгейін қамтамасыз ету үшін тасымалдау ыдысына оны қолдануға және сақтауға қатысты талаптар туралы, сондай-ақ қажетті сақтандыру шаралары туралы жеткілікті ақпарат мазмұндалатын таңба түсіріледі. Тасымалдау ыдысындағы ақпарат мазмұны мен шығу тегінің сәйкестендіру мүмкіндігін қамтамасыз ету қажет.

4-бөлім. Ерекше айналысты талап ететін дәрілік заттар

134. Қазақстан Республикасы заңнамасына сәйкес айрықша бақыланатын түрлерге жататын құрамында есірткі, психотропты заттар және олардың прекурсорлары, улар (улы заттар) бар дәрілік заттар сияқты ерекше қолдануды талап ететін дәрілік заттарды тасымалдағанда дистрибьюторға Қазақстан Республикасы заңнамасының талаптарына сәйкес қауіпсіз және заңға қайшы әрекеттен қорғалған тасымалдау режимін қамтамасыз етеді.

Атап көрсетілген дәрілік заттарды жеткізуге қатысты қосымша бақылау жүйелері іске қосылады. Олар ұрланған жағдайдағы әрекеттер тәртібін белгілейтін рәсімдер әзірленеді және құжат жүзінде ресімделеді. Кез келген ұрлық жағдайлары құжатталады.

135. Күшті әсер ететін және радиобелсенді дәрілік заттар қорғалған, мамандандырылған және сенімді көлік құралдарында тасымалданады. Қабылданған қауіпсіздік шаралары Қазақстан Республикасы заңнамасына және халықаралық шарттарға сәйкестеледі.

136. Жылуға төзімсіз дәрілік заттарды тасымалдағанда дәрілік заттарды өндіруші, дистрибьютор және алушының арасында жылжыту кезіндегі қажетті тасымалдау шарттарын қамтамасыз ету үшін тиімді жабдықты (қажетті температуралық режимді қамтамасыз ететін изотермиялық қаптама, контейнерлер немесе көлік құралдары) пайдаланылады.

Қажетті температуралық режимнің сақталуын қамтамасыз ететін көлік құралдарын пайдаланғанда тасымалдау үдерісіндегі температураны бақылауға пайдаланылатын жабдық жүйелі техникалық қамтудан, тексеруден және калибрлеуден өтеді.

Температуралық картаға түсіруге талдау пайдалану параметрлері көрініс беретін шарттарды сақтаумен және маусымдық ауытқуларды ескерумен жасалады.

Алушының сұратуы бойынша термолабильді дәрілік заттардың сақтау және тасымалдау кезінде температуралық режимнің сақталуын растайтын деректер ұсынылады.

137. Изотермиялық контейнерлердегі суыту элементтері дәрілік заттармен тікелей жанасу болмайтындай орналастырылады. Персонал изотермиялық контейнерлерді даярлау рәсімдеріне қойылатын талаптарға (маусымдық ерекшеліктер ескеріліп), сондай-ақ суыту элементтерін қайта пайдалануға қойылатын талаптарға оқытылады.

Жеткіліксіз салқындатылған суыту элементтерін қайта пайдалануға жол бермеуге бағытталған шаралар әзірленеді. Салқындатылған және мұздатып қатырылған суыту элементтерінің арасында тиісті физикалық оқшаулау қамтамасыз етіледі.

Жылуға төзімсіз дәрілік заттарды жеткізу және температуралардың маусымдық ауытқуларын бақылау үдерісі құжатталған рәсімдерде сипатталады.

Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрінің міндетін атқарушы 2021 жылғы 4 ақпандағы № ҚР ДСМ-15 бұйрығына 5-қосымша

Тиісті дәріханалық практика станддарты (GPP)

1-тарау. Жалпы ережелер

1. Тиісті дәріханалық практика стандарты (GPP) (бұдан әрі – Стандарт) Қазақстан Республикасы халқына фармацевтика қызметкерлерінің көрсететін фармацевтикалық қызметінің тиісті сапасын қамтамасыз ету мақсатында әзірленген, Стандарттың талаптарын және Қазақстан Республикасының халқына фармацевтикалық қызмет көрсетудің сапасын басқару жүйесін ұйымдастыруды анықтайды. Осы Стандарт халықты сапалы, қауіпсіз дәрілік заттар және медициналық бұйымдармен қамтамасыз етуге, оларға дәрілік заттар туралы нақты ақпарат беруге, салауатты өмір салтын насихаттауға және аурудың алдын алуға, рецептуралық дәрілік препараттарды ұтымды қолдануды қамтамасыз етуге, дәрілік препараттардың орын алған жағымсыз әсерлері туралы ақпаратты беруге және өзін өзі емдегенде көмек көрсетуге бағытталған.

Осы Стандарт дәрілік заттарды, медициналық бұйымдарды пайдалануды оңтайландыруға және ем нәтижесіне баға беруге мүмкіндік беретін дәрігердің, пациент және фармацевтің өзара байланысын қамтамасыз етуге бағытталған.

Осы Стандарт дәрілік заттардың бөлшек саудасын жүзеге асыратын ұйымдарда қолданылады.

Дәріханалық ұйымдар дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды бөлшек саудада өткізуге, дәрілік препараттарды дайындауға байланысты фармацевтикалық қызметті лицензиялауға қойылатын біліктілік талаптарына сәйкес келеді.

Қазақстан Республикасында бақылауға жататын есірткілік дәрілер, психотроптық заттар және прекурсорларды алу, сақтау, өткізу және жою Қазақстан Республикасының есірткілік дәрілер, психотроптық заттар және прекурсорлар туралы заңнамасына сәйкес жүзеге асырылады.

Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды бөлшек саудада тарату бойынша жұмысты ұйымдастыру олардың тиісті сапасын және тұрғын халыққа білікті қызмет көрсетуге кепілдік береді және қамтамасыз етеді.

Фармацевтикалық қызметтер көрсететін дәріханалық ұйымдар төмендегіше бөлінеді:

1) негізгі: бақыланатын дәрілік препараттарды босату, медициналық ұйымдардың талап етуі бойынша дәрілік заттарды дәрігердің рецептісі арқылы және рецептісіз босату, дәріханалық тауарлардың түр-түрін босату, дәрілік түрлерді экстемпоральді дайындау, олардың сапасын бақылау, сақтау;

2) қосымша: халыққа анықтамалық, ақпараттық, консультациялық қызмет көрсету, телефон арқылы дәріханалық тауарлардың түр-түріне тапсырыс қабылдау бойынша жұмыс, рецептісіз босатылатын дәрілік заттарды және дәріханалық тауарлардың ассортиментін үйге жеткізіп беруді толықтыру, телефон арқылы жоқ дәрілік препараттарды резервтеу, тауарлық жеңілдікті пайдалану, науқастарды күтуге арналған заттардың прокаты, жағымды жұмыс режимі, фитобар қызметі, өзіне өзі қызмет ету.

2. Осы Стандартта мынадай терминдер мен анықтамалар пайдаланылады:

1) дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды бөлшек саудада тарату – Қазақстан Республикасының "Рұқсат беру және хабарламалар туралы" 2014 жылғы 16 мамырдағы заңнамасына (бұдан әрі – Заң) сәйкес берілген фармацевтикалық қызмет лицензиясы, дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды бөлшек саудада өткізуге, дәрілік препараттарды дайындауға қосымшаның немесе хабарламаның қабылдануы туралы мемлекеттік орган немесе халыққа қызмет көрсету орталығының белгісі бар талон немесе медициналық бұйымдарды бөлшек саудада таратуға электрондық құжат түріндегі талон негізінде дәріханалық ұйымдар жүзеге асыратын ие болуға (әкелуден басқа), сақтауға, таратуға, соңғы тұтынушыға өткізуге (алып кетуден басқа), жоюға байланысты фармацевтикалық қызмет.

2) дәрілік препараттарды ұтымды пайдалану – дәрілік препараттарды емдеу курсы бойына жеке талаптарына жауап беретін клиникалық қажеттілігіне сәйкес дозада қолдану;

3) дәріханалық тауарлардың ассортимент – дәріханалық ұйымдар арқылы таратылатын емдік, емдік-профилактикалық, емдік-диагностикалық және сауықтыру мақсаттарына арналған өнеркәсіптік өндіріс өнімдері;

4) дәріханалық ұйым – дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды дайындау және бөлшек саудада тарату бойынша фармацевтикалық қызметті жүзеге асыратын денсаулық сақтау ұйымы;

5) құжаттама – дәріханалық ұйым жүргізетін барлық операцияларды растайтын құжаттар жиынтығы;

6) өзін өзі инспекциялау – дәріханалық ұйымның Қазақстан Республикасының бекітілген заңнамасында және осы қағидаларда анықталған фармацевтикалық қызметке қойылатын талаптардың орындалуы сәйкестігіне құзыретті тұлғалардың (бірнеше тұлғалардың) баға беру үдерісі;

7) сапасы үшін жауапты (өкілетті) тұлға – дәріханалық ұйымдардың қызметін жүзеге асыруда дәрілік заттардың және уәкілетті орган бекіткен тізбеге сәйкес дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарға қатысы жоқ дәріханалық тауарлардың түр-түрінің сапасын, қауіпсіздігін сақтауды, тиімділігіне, қоршаған ортаға және адам денсаулығына, өмірге зиян келтіруі мүмкіндігіне байланысты жол берілмейтін қауіп жоқтығын қамтамасыз етуге жауапты тұлға;

8) стандартты операциялық рәсімдер (бұдан әрі – СОР) – белгілі бір функциялардың бірыңғайлығын қамтамасыз ететін толық жазбаша нұсқаулар;

9) тегін медициналық көмектің кепілдік берілген көлемін көрсету бойынша фармацевтикалық қызмет – сатып алу, тасымалдау, сақтау, өткізу және есепке алуды қоса алғанда, халықты дәрілік заттар және медициналық бұйымдармен қамтамасыз етуге байланысты дәрілік заттар мен медициналық бұйымдардың айналымы саласындағы субъектілердің қызметі;

10) фармацевтикалық қызмет – пациент немесе медициналық ұйымның нақты талабын қанағаттандыратын дәріханалық ұйымның қызмет саласы, дәрілік препараттарды дайындау, дәрілік заттар мен медициналық бұйымдардың бөлшек саудасын жүзеге асыру бойынша, дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сатып алуға (ие болу), сақтауға, сапасын бақылауға, рәсімдеуге, таратуға, пайдалануға және жоюға, сондай-ақ олардың қауіпсіздігін, тиімділігін және сапасын қамтамасыз етуге байланысты денсаулық сақтау саласында жүзеге асырылатын фармацевтикалық қызмет;

11) дәрiлiк заттар мен медициналық бұйымдарды көтерме саудада өткізу - дәріхана қоймаларында көтерме саудада өткізуге тиісті лицензия алған не "Рұқсаттар және хабарламалар туралы" 2014 жылғы 16 мамырдағы Қазақстан Республикасының Заңында (бұдан әрі – Заң) белгіленген тәртіппен медициналық бұйымдар қоймасы арқылы қызметін бастағаны туралы хабардар еткен дәрiлiк заттар мен медициналық бұйымдардың айналысы саласындағы субъектiлер денсаулық сақтау саласындағы уәкілетті орган бекіткен қағидаларға сәйкес жүзеге асыратын дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сатып алумен (әкелінгенген басқа), сақтаумен, бөлумен, түпкілікті тұтынушыға өткізумен (әкетілгенннен басқа) байланысты фармацевтикалық қызмет.

3. Негізгі қағидаттар мыналар:

1) тиісті сападағы дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды босату;

2) дәрілік заттардың қасиеті мен тиісті қолданылуына қатысты нақты және объективті ақпарат беру;

3) дәрілік заттардың тиімді тағайындау және олардың дұрыс пайдалануы;

4) фармакотерапия мәселелері бойынша денсаулық сақтау персоналымен (дәрігерлермен) кәсіби арақатынас;

5) фармацевтикалық қызметтің тиісінше берілуі.

4. Тиісті дәріханалық практиканың негізгі талаптары мыналар:

1) пациентке адамның денсаулығын сақтау мақсатында бағдар жасау;

2) дәрілік заттар мен медициналық бұйымдардың оңтайлы тағайындалуына және тиісті түрде пайдаланылуына әрекет ету;

3) фармацевтикалық қызметтің әрбір элементінің жекелеген тұлғаға бағытталуы;

4) кәсіби этика және құпиялылықты сақтау;

5) сапалы фармацевтикалық қызмет көрсету;

6) фармакология, фармакотерапия және деонтологияның негіздерін білетін білікті персоналдың болуы;

7) тиісті жабдықтардың, үй-жайлардың және сапалы дәрілік заттарды, медициналық бұйымдарды сақтауды, есепке алу және сатуды қоса, тұтынушыға дейін тиісті сапасын қамтамасыз ететін басқа да қажетті шарттардың болуы;

8) халыққа консультациялық және ақпараттық көмек беруге арналған арнайы әдебиеттердің болуы;

9) дәріханалық және медициналық ұйымның фармакотерапияға, денсаулықты нығайтуға, халықтың ауруының профилактикасына және фармакологиялық қадағалауға қатысты барлық мәселелерде өзара сенімділікті және құпиялылығын білдіретін өзара әрекеттестігі;

10) барлық қызметкерлердің білім деңгейін жүйелі (үздіксіз), дамыту және арттыру, оның ішінде фармацевтикалық қызметкерлер үшін 5 жылда кемінде 1 рет біліктілігін арттыру арқылы;

11) тиісті құжаттаманың болуы;

12) дәрілік заттарды, медициналық бұйымдарды, дәріханалық тауарлардың түр-түрін сатып алу жүйесі бойынша және дансаулық сақтау саласындағы уәкілетті орган бекіткен тізбеге сәйкес дәрілік заттарға, медициналық бұйымдарға қатысы жоқ, жалған фармацевтикалық өнімдердің анықталуы мен таралуын тойтару бойынша іс-шараларды қамтамасыз ету.

2-тарау. Саламатты өмір салтын насихаттау және аурулардың профилактикасы

5. Саламатты өмір салтын насихаттау және аурулардың профилактикасы дәрілік заттарды, медициналық бұйымдарды (оларды теріс пайдалануды барынша азайтуды немесе және оларды дұрыс емес пайдалануды қоса) ұтымды пайдалану, тұрғын халықты санитарлық ағарту және аурудың профилактикасы бойынша осы Стандарт талаптарын орындаудың бір бағыты болып табылады.

6. Аурудың профилактикасы өмір сапасын жақсарту, аурудың туындау қаупін азайту, аурудың симптомдарын ерте сатысында анықтау, ауру қайталануын тойтару бойынша іс-шаралар қабылдау болып табылады.

7. Халықтың денсаулығын нығайтуға және аурудың профилактикасына бағытталған іс-шараларды жүргізу үшін мыналар қажет:

1) халықтың денсаулығын нығайту және аурудың профилактикасы, сондай-ақ дәрілік заттарды оңтайлы қолдану және тағайындау мәселелері бойынша медициналық ұйымдармен өзара әрекеттесу және бағдарламаларға қатысу;

2) пациенттермен олардың өтініші бойынша жеке консультация өткізу;

3) дәріханаларда саламатты өмір салтын насихаттау туралы ақпараттық стендтердің болуы;

4) халыққа денсаулық мәселелері бойынша медико-санитарлық мазмұндағы ақпараттық брошюра және буклеттер жасап берілуі;

5) дәріхана ұйымдарында сатылатын дәрілік заттарға қатысты пациентке тиісті консультация беру бойынша фармацевттің тиісті кәсіптік даярлығы болуы.

Ескерту. 7-тармақ жаңа редакцияда - ҚР Денсаулық сақтау министрінің м.а. 03.04.2023 № 55 (алғашқы ресми жарияланған күнінен кейін күнтізбелік он күн өткен соң қолданысқа енгізіледі) бұйрығымен.

8. Ақпарат пациентке кәсіби этика талаптарын сақтай отырып, қолжетімді және түсінікті түрде беріледі.

9. Барлық жүргізілетін іс-шаралар құжатталады. Құжаттардың сақталуына жауапкершілік сапаға жауапты (өкілетті) тұлғаға немесе дәріхана меңгерушісіне жүктеледі.

3-тарау. Рецептуралық дәрілік препараттардың оңтайлы қолданылуын қамтамасыз ету

10. Дәрілік заттарды тиісті босатуды қамтамасыз ету үшін тұтынушы қаптамасына жүргізілген таңбалануымен (бастапқы, екінші), қазақ және орыс тілдеріндегі жақсы оқылатын мәтінімен және медициналық қолданылуы бойынша нұсқаулығымен айналымға түседі.

11. Алып тасталды - ҚР Денсаулық сақтау министрінің м.а. 03.04.2023 № 55 (алғашқы ресми жарияланған күнінен кейін күнтізбелік он күн өткен соң қолданысқа енгізіледі) бұйрығымен.

12. Дәрілік препараттармен қамтамасыз ету және оңтайлы қолдану бойынша персонал қызметіне мыналар кіреді:

1) білікті персоналдың болуы;

2) "Рецептілерді жазу, есепке алу және сақтау қағидаларын бекіту туралы" Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрінің 2020 жылғы 2 қазандағы № ҚР ДСМ-112/2020 бұйрығына (Нормативтік құқықтық актілерді мемлекеттік тіркеу тізілімінде № 21493 болып тіркелген) (бұдан әрі – Қағидалар) сәйкес дәрілік заттарды алуға арналған рецептілерді ресімдеудің дұрыстығын тексеру;

3) пациентке дәрілік затты тікелей босату (беру) кезінде үйлесімділікке тексеру;

4) дайындау құқығы бар дәріханаларда дайындау технологиясын сақтау және дәрілік препараттардың сапасын қамтамасыз ету;

5) дәрігердің рецептісі бойынша рецептуралық препараттарды босатуды жүзеге асыру;

6) дәрілік препаратты сәйкес таңбалануына және қаптамасында тиісті түрде босатуды қамтамасыз ету;

7) дәрілік затты босату кезінде сатып алушыға (пациентке) жазып берілген рецептіге сәйкес келетін қолда бар дәрілік препараттарды олардың құнын көрсете отырып беру;

8) сатып алушыға (пациентке) рецептісіз босатылатын дәрілік заттарды, медициналық бұйымдарды қолданудың ерекшеліктері туралы ақпарат беру.

Ескерту. 12-тармақ жаңа редакцияда - ҚР Денсаулық сақтау министрінің м.а. 03.04.2023 № 55 (алғашқы ресми жарияланған күнінен кейін күнтізбелік он күн өткен соң қолданысқа енгізіледі) бұйрығымен.

13. Дәрілік препараттарды оңтайлы тағайындау және қолдануға бағытталған іс-шаралар кешенін қамтамасыз ету үшін фармацевт (тің):

1) дәрілік препараттарды қолдану жөнінде сенімді ақпарат және консультациялық көмек беру бойынша сәйкес білімі мен дағдысы бар;

2) фармакотерапия, жаңа дәрілік заттар туралы ақпарат, қарым-қатынас психологиясы саласындағы білім деңгейін жүйелі түрде арттырады;

3) дәрілік затты, медициналық бұйымдарды пайдалану бойынша анықтамалық-ақпараттық әдебиеті бар;

4) рецептілер дұрыс жазылмаған жағдайда дәрігерлермен кері байланысты жүзеге асырады.

Ескерту. 13-тармақ жаңа редакцияда - ҚР Денсаулық сақтау министрінің м.а. 03.04.2023 № 55 (алғашқы ресми жарияланған күнінен кейін күнтізбелік он күн өткен соң қолданысқа енгізіледі) бұйрығымен.

4-тарау. Фармакологиялық бақылау

Ескерту. 4-тараудың атауы жаңа редакцияда - ҚР Денсаулық сақтау министрінің м.а. 03.04.2023 № 55 (алғашқы ресми жарияланған күнінен кейін күнтізбелік он күн өткен соң қолданысқа енгізіледі) бұйрығымен.
14. Алып тасталды - ҚР Денсаулық сақтау министрінің м.а. 03.04.2023 № 55 (алғашқы ресми жарияланған күнінен кейін күнтізбелік он күн өткен соң қолданысқа енгізіледі) бұйрығымен.

15. Дәрігер және фармацевтің ынтымақтастығы мынаған бағытталған:

1) Қағидаларға сәйкес рецептілерді жазып беру;

2) пациенттерге қатысты деректердің құпиялылығын қамтамасыз ету.

Ескерту. 15-тармақ жаңа редакцияда - ҚР Денсаулық сақтау министрінің м.а. 03.04.2023 № 55 (алғашқы ресми жарияланған күнінен кейін күнтізбелік он күн өткен соң қолданысқа енгізіледі) бұйрығымен.
16. Алып тасталды - ҚР Денсаулық сақтау министрінің м.а. 03.04.2023 № 55 (алғашқы ресми жарияланған күнінен кейін күнтізбелік он күн өткен соң қолданысқа енгізіледі) бұйрығымен.
17. Алып тасталды - ҚР Денсаулық сақтау министрінің м.а. 03.04.2023 № 55 (алғашқы ресми жарияланған күнінен кейін күнтізбелік он күн өткен соң қолданысқа енгізіледі) бұйрығымен.
18. Алып тасталды - ҚР Денсаулық сақтау министрінің м.а. 03.04.2023 № 55 (алғашқы ресми жарияланған күнінен кейін күнтізбелік он күн өткен соң қолданысқа енгізіледі) бұйрығымен.

19. Дәріханалық ұйымдардың басшысы болып дәрілік заттардың жағымсыз әсерлеріне мониторинг ұйымдастыруға және жүргізуге жауапты адам тағайындалуы керек.

20. Әрбір дәріханалық ұйымда дәрілік заттардың жағымсыз әсерлерін анықтағаннан кейін оларды фармацевтер немесе пациенттер толтыруға арналған хабарлама – карталары болады.

Хабарлама-карталарын пациенттердің өзі немесе дәрілік заттардың жағымсыз әсерлері анықталғандығы туралы ақпарат алғаннан кейін фармацевт толтыруы керек.

21. Хабарлама-карталардағы дәрілік заттардың анықталған жағымсыз әсерлері туралы деректерін дәрілік заттардың анықталған жағымсыз әсерлерін тіркеу журналына дәрілік заттардың жағымсыз әсерлері мониторингіне жауапты тұлға жазуы керек.

22. Фармакотерапияны жүзеге асырғанда жағымсыз реакцияларының пайда болуының барлық жағдайлары хабарлануы керек.

23. Дәрілік заттардың жағымсыз әсерлерінің мониторингі дәрілік заттардың жағымсыз әсерлері туралы мәліметтерді анықтауға, жинауға, бағалауға және талдауға бағытталған іс-шаралар кешені болып табылады.

5-тарау. Жауапты өз бетінше емделу

Ескерту. 5-тараудың атауы жаңа редакцияда - ҚР Денсаулық сақтау министрінің м.а. 03.04.2023 № 55 (алғашқы ресми жарияланған күнінен кейін күнтізбелік он күн өткен соң қолданысқа енгізіледі) бұйрығымен.

24. Өз бетінше емделуге байланысты қызмет рецептурасыз дәрілік препараттарды өз бетінше қабылдау бойынша пациентке кеңес беруге және медицинада қолданылуы бойынша нұсқаулығына сәйкес өз бетінше емделуге мүмкіндігі бар аурулар мен жай-күйлерді емдеуде симптомдар мен ауруларды жеңілдету мен жою үшін дәрілік көмек беруге бағытталған.

25. Өз бетінше емделуге байланысты қызметті жүзеге асыру үшін мыналар қажет:

1) рецептісіз берілетін дәрілік заттарды тиімді және қауіпсіз қолдануға қатысты пациентке тиісті ұсыныстар беру бойынша тиісінше кәсіби дайындық;

2) фармацевтерді өз бетінше емделу және консультация беру мәселесі бойынша оқытуды бағдарламаға енгізу

3) арнайы анықтамалық әдебиеттің болуы;

4) өз бетінше емделу бойынша СОР болуы;

5) өз бетінше жазылатын симптомдар және ауруларды білу;

6) өзіне-өзі көмектесу және өзін-өзі профилактикалау мәселесі бойынша консультация беру.

Ескерту. 25-тармақ жаңа редакцияда - ҚР Денсаулық сақтау министрінің м.а. 03.04.2023 № 55 (алғашқы ресми жарияланған күнінен кейін күнтізбелік он күн өткен соң қолданысқа енгізіледі) бұйрығымен.

26. Дәріхана ұйымының өзін-өзі емдеу бойынша консультация берумен байланысты қызметі "Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдардың айналысы саласындағы субъектілерге көтерме және бөлшек саудада өткізуге рұқсат етілген дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарға жатпайтын тауарлардың тізбесін бекіту туралы" Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрінің 2022 жылғы 25 қарашадағы № ҚР ДСМ-141 бұйрығына (Нормативтік құқықтық актілерді мемлекеттік тіркеу тізілімінде № 30771 болып тіркелген) сәйкес медициналық бұйымдарды, күтім заттарын, диагностикалық құралдарды, тері күтіміне арналған құралдарды, тағамдық қоспаларды, өзін-өзі емдеу кезінде көмекші құралдар мен құрылғыларды пайдалану жөніндегі және дәрілік заттарға, медициналық бұйымдарға жатпайтын ақпаратты қамтиды.

Ескерту. 26-тармақ жаңа редакцияда - ҚР Денсаулық сақтау министрінің м.а. 03.04.2023 № 55 (алғашқы ресми жарияланған күнінен кейін күнтізбелік он күн өткен соң қолданысқа енгізіледі) бұйрығымен.

27. Рецептісіз дәрілік заттарды ұсынғанда фармацевт:

1) рецептісіз дәрілік препараттарды таңдағанда тиімділік, қауіпсіздік және сапаны ескере отырып кәсіби тәжірибені пайдаланады;

2) осы дәрілік препарат бойынша оның әсер етуі, қолданылу тәсілі, емдеудің ұзақтығы, болуы мүмкін жағымсыз әсерлер, қолдануға болмайтын жағдайлар және басқа дәрілік заттармен үйлесімділігіне қатысты пациентті түсінікті етіп хабарландыру;

3) жағымсыз әсерлер симптомдары қайталанған жағдайда пациентті дәрігерге қаралу керектігі туралы ескертеді.

6-тарау. Үй-жайлар мен жабдықтар

28. Дәріханалық ұйымдардар мыналарға бөлінеді:

1) дәрігерлердің рецептісі бойынша, талаптар немесе медициналық ұйымдардың, білім беру және әлеуметтік қамтамасыз ету ұйымдарының тапсырысы, стандартты жазбалар бойынша дәрілік формаларды дайындау; бекіткен жазбаларға сәйкес дәріхана ішілік дайындау; дәрілік зат және дәрілік өсімдік текті шикізатты орау, дәрілік субстанцияларға ие бола отырып, дайындалған, оның ішінде гомеопатиялық препараттарды, медициналық бұйымдарды, дәріханалық басқа тауарлардың түр-түрін және өкілетті органдар бекіткен тізбеге сәйкес дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарға жатпайтын дәрілік препараттарды сақтайтын, сапасын бақылайтын, ресімдейтін халыққа сату құқығы бар дәріханалар;

2) дәрілік препараттарды дайындау құқығы жоқ, дәрілік препараттардың, сонымен бірге гомеопаттық препараттардың, медициналық бұйымдарды, өкілетті органдар бекіткен тізбеге сәйкес дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарға жатпайтын дәріханалық басқа тауарлардың ассортиментін халыққа сатуды жүзеге асыратын, дайын дәрілік препараттар дәріханасы;

3) дәрілік препараттарды дайындау және дәрілік заттармен қамтамасыз ететін құқығы бар медициналық ұйымның (ауруханалық, аурухана аралық) дәріханалары;

29. Алып тасталды - ҚР Денсаулық сақтау министрінің м.а. 03.04.2023 № 55 (алғашқы ресми жарияланған күнінен кейін күнтізбелік он күн өткен соң қолданысқа енгізіледі) бұйрығымен.

30. Дайындау құқығы бар дәріханалардың құрылымында мынадай бөлімдер болуы керек:

1) рецептуралы-өндірістік бөлім;

2) дәрігердің рецептілері бойынша босатылатын дәрілік препараттарды сату бөлімі;

3) дәріханалардан босатылуға рұқсат етілген медициналық мақсаттағы бұйымдарды және дәріханалық басқа тауарлардың түр-түрін сату бөлімі.

31. Дәріханалық ұйымның дәрілік заттардың, медициналық бұйымдардың сапасы сақталуын және қауіпсіздігін қамтамасыз етілуіне қажетті үй-жайлары, жабдықтары және құрал-саймандары болады.

32. Дәріханалық ұйымның барлық үй-жайлары ғимаратта (құрылыста) орналасуы және функционалды түрде жеке кіретін (шығатын) есігі бар басқа ұйымдардан оқшауланған бірегей блокқа біріктірілуі керек.

Дәріханалық ұйым қимыл-тірек аппараты функциясының бұзылулары бар адамдардың кіру (шығу) мүмкіндіктері қарастырылады, пандус және/немесе көтеруші лифт құру мүмкіндіктері болмаған жағдайда шақыру батырмасын орналастыруға болады.

33. Дәріханалық ұйымның алаңдарында лицензияларда көрсетілген қызмет түрлерімен функционалды байланыспаған бөлімшелерді орналастыруға болмайды.

34. Дәріханалық ұйымның дәріханалық ұйым түрі (фармацевтикалық қызметке лицензиясына сәйкес) қазақ және орыс тілдерінде ұйымдастырушылық-құқықтық түрі (құқығын анықтайтын құжаттарға сәйкес), ұйымның фирмалық атауы туралы ақпараттары жазылған маңдайшасы болады.

35. Дәріханалық ұйымның құрамы, үй-жайлар көлемі, жабдықтары атқарылатын фармацевтикалық қызметтің көлемі мен сипатына және дәрілік заттар мен дәріханалық тауарлардың ассортиментінің сапасы мен қауіпсіздігін қамтамасыз ететін қолданыстағы нормативтерге сәйкес болуы керек.

36. Дәріханалық ұйымның электр қуатымен қамтамасыз ету, жылыту, сумен қамтамасыз ету, ауа алмастыру, желдету, санитарлық нормалары мен ережелердің талаптарына сәйкес құбыр жүйелері болуы керек.

37. Дәріханалық ұйымның әкімшілік-тұрмыстық үй-жайларының жалпы көлемі персоналдың санына және қолданыстағы нормалар мен ережелерге байланысты.

38. Дәріханалық ұйымда пайдаланылатын барлық аспаптар, аппараттардың қолданылу мерзімі бойы сақталатын техникалық паспорттары болуы керек. Аспаптар, аппараттар "Өлшем бірлігін қамтамасыз ету туралы" 2000 жылғы 7 маусымдағы № 53-II Қазақстан Республикасының Заңы 19-бабының 5- тармағына сәйкес жылына бір рет тексеріледі.

39. Сақтау үй-жайларында, оның ішінде тоңазыту бөлмесінде (камерада) температура ауытқуы аймақтарын (салқындату жүйесіне немесе суық ауа ағындарына тікелей жақын аймақтар) алдын ала тестілеу арқылы, оның нәтижелері бойынша құжаттарды ресімдей отырып, температура мен ылғалдылық сақталады.

Дәрілік заттарды (өлшеу құралдарын) сақтау жағдайларын бақылау немесе мониторингілеу үшін пайдаланылатын жабдық "Өлшем құралдарын тексеруді жүргізу, өлшем құралдарын салыстырып тексеру кезеңділігін белгілеу қағидаларын бекіту туралы" Қазақстан Республикасы Инвестициялар және даму министрінің 2018 жылғы 27 желтоқсандағы № 934 бұйрығына (Нормативтік құқықтық актілерді мемлекеттік тіркеу тізілімінде № 18094 болып тіркелді) және сертификат нысанына сәйкес калибрленеді (тексеріледі).

Дәрілік заттарды сақтау жағдайларын бақылау немесе мониторингтеу үшін пайдаланылатын жабдықты тексеру, калибрлеу, жөндеу дәрілік заттардың сапасын сақтау және жағымсыз әсерді болдырмау мақсатында жүзеге асырылады.

Ескерту. 39-тармақ жаңа редакцияда - ҚР Денсаулық сақтау министрінің м.а. 03.04.2023 № 55 (алғашқы ресми жарияланған күнінен кейін күнтізбелік он күн өткен соң қолданысқа енгізіледі) бұйрығымен.

1-параграф. Қабылдау, сақтау және сату

40. Дәріханалық ұйымдарда тауарлардың сапасын, мөлшерін сақталуын қамтамасыз ететін және оның бұзылуын және басқа біртекті өніммен араласуына жеткізбейтін тауар қабылдауға қарастырылған жеке үй-жайлар немесе арнайы жабдықталған жұмыс орны болуы керек.

41. Дәріхана ұйымы дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды дәріхана қоймаларында көтерме саудада өткізуге лицензиясы бар не "Рұқсаттар және хабарламалар туралы" Қазақстан Республикасының Заңында белгіленген тәртіппен медициналық бұйымдар қоймасы арқылы қызметінің басталғаны туралы хабарлаған ұйымнан алады.

Ескерту. 41-тармақ жаңа редакцияда - ҚР Денсаулық сақтау министрінің м.а. 03.04.2023 № 55 (алғашқы ресми жарияланған күнінен кейін күнтізбелік он күн өткен соң қолданысқа енгізіледі) бұйрығымен.

42. Дәрілік заттарды, медициналық бұйымдарды және дәріханалық тауарлардың түр-түрін қабылдау санына, сапасына, жиынтықталуына, ыдысының, қаптамасының бүтіндігіне, таңбалануының, дәрілік заттардың, медициналық бұйымдардың медицинада қолданылуы бойынша қазақ және орыс тілдеріндегі нұсқаулығы болуына қарай жүргізіледі және мынадай сатылардан тұрады:

1) өнім партиясын сипаттайтын ілеспелі құжатты тексеру (тауар тасымалдау жүк құжаты, шот-фактура, өнімнің сапасын растайтын құжат, санитарлық-гигиеналық қорытынды);

2) дәрілік зат сериясының ілеспелі құжатта көрсетілген сериямен сәйкестігін тексеру;

3) түскен өнімді қарап тексеру (сыну, ақауы бар);

4) өкілетті орган бекіткен ережелерге сәйкес дәрілік заттардың, медициналық бұйымдардың қаптамасының таңбалануының сәйкестігін тексеру;

5) тасымалдау шарттарының сақталуын тексеру.

43. Медициналық бұйымдарды қабылдағанда ілеспелі құжаттарда әрбір зат бойынша модель (маркасын, модификациясын), партия (сериясын) мәліметін көтерме саудадағы жеткізушінің ілеспелі құжаттарында көрсетілген медициналық бұйымдарды сәйкестендіру үшін қажетті сәйкестікке тексереді).

44. Медициналық бұйымдар айналымға медициналық бұйымның өзіне тікелей, және (немесе) тұтыну қаптамасына түсірілген таңбамен, және медициналық бұйымдар қазақ және орыс тілдерінде медицинада қолданылуы бойынша нұсқаулығымен немесе немесе пайдалану құжатымен қоса түседі.

Ескерту. 44-тармақ жаңа редакцияда - ҚР Денсаулық сақтау министрінің м.а. 03.04.2023 № 55 (алғашқы ресми жарияланған күнінен кейін күнтізбелік он күн өткен соң қолданысқа енгізіледі) бұйрығымен.

45. Өнімді қабылдау қорытындылары құжатталады.

46. Қазақстан Республикасының заңнамасына сәйкес дәрілік заттардың сапасына ілеспелі құжаттарда көрсетілген сериялардың сәйкес келмеуіне, жиынтықталуы, қаптамасы, таңбалануы сәйкес келмеуі немесе саны бойынша жетіспеуіне күдіктенген жағдайда, өнімді қабылдауға жауапты тұлға көтерме сауда ұйымына шағым түсіреді.

47. Жарамдылық мерзімі аяқталған, сондай-ақ олардың сапасына қойылатын бекітілген талаптарға сәйкес емес дәрілік заттар, медициналық бұйымдар және дәріханалық тауарлардың түр-түрі қабылдауға жатпайды.

48. Қабылдау тәртібінен өтпеген (қаптама зақымданғанда, сапасын растайтын құжаттары және/немесе қажетті ілеспелі құжаттары жоқ) дәрілік заттар, медициналық бұйымдар тиісті түрде таңбаланады, оларды сәйкестендіргенге, "Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдардың айналысы саласындағы субъектілердің өз иелігіндегі жарамсыз болып қалған, жарамдылық мерзімі өткен дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды, жалған және Қазақстан Республикасы заңнамасының талаптарына сәйкес келмейтін басқа да дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды жою қағидаларын бекіту туралы" Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрінің міндетін атқарушының 2020 жылғы 27 қазандағы № ҚР ДСМ-155/2020 бұйрығына (Нормативтік құқықтық актілерді мемлекеттік тіркеу тізілімінде № 21533 болып тіркелген) сәйкес жеткізушіге қайтарылғанға немесе жойылғанға дейін басқа дәрілік заттардан бөлек орналастырылады.

Ескерту. 48-тармақ жаңа редакцияда - ҚР Денсаулық сақтау министрінің м.а. 03.04.2023 № 55 (алғашқы ресми жарияланған күнінен кейін күнтізбелік он күн өткен соң қолданысқа енгізіледі) бұйрығымен.

49. Қабылдау ресімдерін жүргізгеннен кейін өнім қабылданады және сатуға рұқсат етіледі.

50. Өкілетті орган бекіткен тізбе бойынша дәрілік заттар мен медициналық бұйымдар, дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарға қатысы жоқ дәріханалық тауарлардың түр-түрі олардың қауіпсіздігі және сапасының сақталуын қамтамасыз ететін жағдайларда сақталады.

51. Дәріханалық ұйымдарда тонау, зақымдау (төгіп алу, шашу, сындыру) жағдайларын және олардың контаминациялануын болдырмау шаралары қарастырылуы керек.

52. Дәрігердің рецептісі бойынша дәрілік препаратты босатқанда фармацевт оны жазып берудің бекітілген талаптарына сәйкестігін бағалауды жүргізеді.

Ескерту. 52-тармақ жаңа редакцияда - ҚР Денсаулық сақтау министрінің м.а. 03.04.2023 № 55 (алғашқы ресми жарияланған күнінен кейін күнтізбелік он күн өткен соң қолданысқа енгізіледі) бұйрығымен.

53. Рецептіде жазылған дәрілік затты оның аналогқа (генериктік түрі) ауыстыру пациенттің келісімімен және/немесе дәрігердің келісімі бойынша жүргізіледі, бұл арада рецептінің арғы бетінде босатылған дәрілік заттың саудалық атауын көрсетіп, қолын және босатылған күнін қою керек.

Ескерту. 53-тармақ жаңа редакцияда - ҚР Денсаулық сақтау министрінің м.а. 03.04.2023 № 55 (алғашқы ресми жарияланған күнінен кейін күнтізбелік он күн өткен соң қолданысқа енгізіледі) бұйрығымен.

54. Дәріханалық ұйымдар дәрілік заттарды тек қолдануға дайын түрінде және дәрігер тағайындауын орындау үшін қажетті мөлшерде ғана босатады.

55. Дәрілік зат зауыттың түпнұсқа немесе дәріханалық қаптамада босатылуы керек. Қажет болған жағдайда блистерлікті қоспағанда, зауыттың түпнұсқа қаптамасын бұзуға болады, дәріханалық қаптамада дәрінің атауы, мөлшері, дозалануы, сериясы, препараттың жарамдылық мерзімі, қолдану тәсілдері, сақтық шаралары міндетті түрде көрсетілуі керек.

56. Дәріханалық ұйымдар жеке тұлғалардан олардың бұрын сатып алған дәрілік заттарын қабылдамайды.

57. Дәріханалық ұйымдардан сатылатын дәрілік заттарда, медициналық бұйымдарда мемлекеттік орган бекіткен қазақ және орыс тілдеріндегі қолданылуы жөніндегі нұсқаулығы (аннотация-қосымша беті), сатылатын медициналық мақсаттағы өлшеу құралдарының тексерілгендігі туралы таңба бедер түрінде мәліметі немесе тексерілуі жөніндегі сертификаты (куәлігі) болуы керек.

58. Алып тасталды - ҚР Денсаулық сақтау министрінің м.а. 03.04.2023 № 55 (алғашқы ресми жарияланған күнінен кейін күнтізбелік он күн өткен соң қолданысқа енгізіледі) бұйрығымен.

59. Дәрілік препараттарды босату кезінде фармацевт пациентке дәрілік препаратты қабылдау ережелері туралы: қабылдау режимі, бір реттік және тәуліктік дозасы, қолдану тәсілі (ас ішу және т.б. ескере отырып), сақтау ережелерінен хабардар етуі керек, қолдану жөніндегі нұсқаулықты мұқият оқып шығуға пациенттің назарын аударады. Медициналық мақсаттағы өлшеу құралдарын босату кезінде фармацевт пациентке қолдану ережелері жайлы түсіндіруі керек. Маманның жауабы дәйектелген, сауатты, кәсіби этика талаптары сақталған болуы тиіс.

7-тарау. Персонал

60. Негізгі қызметтерді орындау үшін дәріханалық ұйымның штаты өздерінің қызметтік мақсаттарына сәйкес кәсіби міндеттерін тиісті деңгейде шешуге қабілетті білікті персоналдың жеткілікті мөлшерінен жинақталуы керек, аспаптар қолданған жағдайда өлшеу құралдарының жай-күйіне жауапты тұлға тағайындалады.

Дәріханалық ұйымның персоналы Заңға сәйкес қойылатын біліктілік талаптарына сәйкес болуы керек.

61. Дәріханаларда дайындалатын, дәріханалық қоймадан түсетін дәрілік заттардың сапасына жауапты тұлға дәріханалық ұйымға сапасыз дәрілік заттар түсуін болдырмау және олардың сапасының сақталу, өңдеу және босату үдерістерінде төмендеуін болдырмау мақсатында, алдын алу шараларын жүргізуден, қабылдау бақылауын іске асырудан тұратын, дәрілік заттардың сапасын қамтамасыз ету бойынша шараларды жүргізеді.

62. Өзінің өндірістік қызметінде дәріханалық ұйымның маманы денсаулық сақтау саласының қолданыстағы нормативті құқықтық актілерін, ішкі еңбек тәртібі ережелерін, санитария және гигиена, еңбекті қорғау, қауіпсіздік техникасы қызметтік нұсқаулықтар және талаптарын, осы Стандартты басшылыққа алады.

63. Барлық персонал тиісті дәріханалық практиканың GPP қағидаттары мен ережелерін білуге және орындауға, кейін біліктілікті арттырудан өтеді.

64. Өз қызметінің барысында дәріханалық ұйымның персоналы фармацевтикалық этика және деонтология нормаларын сақтайды.

65. Барлық персонал санитарлық-гигиеналық және арнайы киім және аяқ-киімнің жеткілікті мөлшерімен қамтамасыз етіледі, бекітілген заңнамалық тәртіпке сәйкес медициналық тексерістен өтеді.

8-тарау. Стандартты операциялық рәсімдер

66. Дәрілік заттардың, медициналық бұйымдардың сапасына, сондай-ақ дәріханалық ұйым қызметінің сапасына бүтіндей әсер ететін барлық жұмыс түріне СОР жасалады.

67. СОР мыналарға әзірленуі керек: өнімді алу және жеткізуді тексеру, дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды, дәріханалық жиынтықтағы тауарлардың түр-түрінің қауіпсіз сақталуы, жабдықтарды тазалау (өңдеу) және үй-жайларды жинау (зиянкестермен күресті қоса), қолданылатын өлшеу құралдарының сақтау шарттарының, қолданылуының және құрамының параметрлерін тіркеу, құжаттарды жүргізу және сақтау, сонымен бірге дәрілік препараттарды, тапсырыстарды, қайтаруларды жүргізу, персоналды оқытуларды жүргізу.

68. СОР сапасына жауапты тұлғаның қол қойған күні және қолы қойылуы керек, дәріханалық ұйымның жетекшісі бекітуі керек.

9-тарау. Құжаттама

69. Құжаттаманың түрі және мазмұны санаты мен түріне қарай ұйым басшысы регламенттейді.

70. Құжаттардың сақталуы қағаз және (немесе) электронды (магнитті) тасымалдағыштарда жүзеге асады.

71. Дәріханалық ұйымды құжаттау жүйесі мыналарды қамтамасыз етуі керек:

1) дәріханалық ұйымның орындалатын функциясының толық регламенттелуін;

2) персоналдың тиісті құжаттамаларға қол жеткізе алуы;

3) құжаттарда берілген талаптарды біржақты түсіндіру;

4) дәріханалық ұйымның құжаттамасын дер кезінде қайта қарау.

72. Қазақстан Республикасының Кәсіпкерлік Кодексімен бекітілген мерзімдер ішінде тексеру үшін мемлекеттік органдарға қол жеткізе алатындай болуы керек. Құжаттама мемлекеттік органның сұранысы бойынша толық көлемде беріледі.

73. Құжаттар СОР жазылған мерзім ішінде сақталуын қамтамасыз ететін жағдайларда сақталуы керек.

10-тарау. Өзін-өзі инспекциялау

74. Дәріханалық ұйымда осы Стандарттың және Қазақстан Республикасының қолданыстағы заңнамасы талаптарына сәйкестігіне өзін-өзі инспекциялау (ішкі тексерулер) тұрақты жүргізіліп отырылуы тиіс.

Ескерту. 74-тармақ жаңа редакцияда - ҚР Денсаулық сақтау министрінің м.а. 03.04.2023 № 55 (алғашқы ресми жарияланған күнінен кейін күнтізбелік он күн өткен соң қолданысқа енгізіледі) бұйрығымен.

75. Өзін-өзі инспекциялау фармацевтикалық қызмет және тиісті дәріханалық практикасы бойынша қолданыстағы заңнама талаптарын орындау бойынша кемшіліктерді анықтау және түзетуші іс-әрекеттер жүргізу ұсыныстарын шығару мақсатында жүргізіледі.

76. Өзін-өзі инспекциялау тікелей тексеруші қызмет атқаратын тұлғалардан тәуелсіз, осы дәріханалық ұйымның персоналының бірімен немесе тәуелсіз тобымен жүргізіледі. Топ GPP талаптарының орындалуын мен түзетуші және алдын ала ескертуші әрекеттерді жүзеге асырылуын бақылауды объективті бағалайды.

77. Өзін-өзі инспекциялау бойынша бағдарлама мына тармақтарды қамтитын ең аз және біркелкі талаптарды қамтамасыз ететін, СОР түрінде әзірленеді, ол мынадай персонал, үй-жайлар, персоналға арналғн үй-жайды қоса, құрылыстардың ішін және жабдықтар қызметінің, өнімнің, жабдықтардың, құжаттардың санитарлық және гигиеналық талаптарда сақталуының, қауіпсіздік техникасы және еңбекті қорғаудың, алдыңғы өзін-өзі инспекциялау нәтижесі және алдын ала түзету әрекеттерінің мәліметтерін қамтиды.

78. Өзін-өзі инспекциялау аяқталғаннан кейін, өзін-өзі инспекциялау кезінде және қажет болған жағдайда жүргізілген өзін-өзі инспекциялау, бағалау және қорытындылау нәтижелері бар есеп және түзетуші әрекеттер ұсыныстары жасалуы керек, мәлімет тексерілетін жұмыс учаскесіне жауапты персоналдың және дәріханалық ұйымның басшылығына жеткізіледі.

79. Кейінгі тексерулерде ұсыныстардың орындалуы және тиімділігі бақыланады.

11-тарау. Дәріханалық практикада сапаны қамтамасыз ету жүйесі

80. Дәріханалық практикада сапаны қамтамасыз ету жүйесі дайын дәрілік заттар мен медициналық бұйымдар сапасының оларды қолдануға, сақтауын қамтамсыз етуге, дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды босатуға, персоналды оқытуға, құжаттарды жүргізу мен сақтауға, өзін өзі инспекциялауды жүргізуге кепілдігіне сәйкес келуі мақсатында жасалатын ұйымдастыру іс-шараларының жиынтығын көрсетеді.

81. Сапа жүйесі құжатталады, ал оның тиімділігі бақыланады.

82. Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды бөлшек саудада өткізуге арналған сапа жүйесін қамтамасыз ету мыналарға кепілдік беруі керек:

1) дәрілік заттар мен медициналық бұйымдар сапа бойынша нормативтік құжат талаптарына сәйкес келеді;

2) дәрілік заттар мен медициналық бұйымдар дистрибьютор және дәріханалық ұйым арасындағы шартқа сәйкес алынады және жеткізіледі;

3) сатып алу, қабылдау, бақылау, сақтау бойынша тиісті іс-шаралар жүзеге асырылады;

4) басшылықтың, сондай-ақ персоналдың жауапкершілігі мен міндеттері айқын анықталған;

5) дәрілік заттар мен медициналық бұйымдардың жарамдылығының барлық мерзімі бойына оларды сақтауда, таратуда және сатуда сапасын қамтамасыз ету үшін жеткілікті іс-шаралар жүзеге асырылған;

6) дәріханалық практикада сапасын қамтамасыз ету жүйесінің тиімділігі мен жарамдылығын ұдайы бағалау бойынша өзін-өзі инспекциялау және/немесе сапа аудитін жүргізудің әдістемесі бар.

83. Сапа жүйесін жүзеге асыру үшін құзырлы персонал, тиісті үй-жайлардың, жабдықтардың және техникалық құралдардың жеткілікті мөлшері болады.

Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрінің міндетін атқарушы 2021 жылғы 4 ақпандағы № ҚР ДСМ-15 бұйрығына 6-қосымша

Тиісті фармакологиялық қадағалау практика стандарты (GVP)

І-бөлім. Негізгі талаптар

1-тарау. Жалпы ережелер

1. Қазақстан Ресупбликасының Тиісті фармакологиялық қадағалау практикасының стандарты (бұдан әрі - Стандарт) тіркелген дәрілік препараттарға фармакологиялық қадағалау жүргізудің, дәрілік препараттардың қауіпсіздігіне мониторинг жүргізу нәтижелерін құжатпен ресімдеу және ұсынудың этикалық және ғылыми стандарты болып табылады.

Бұл Стандарт фармакологиялық қадағалау жөніндегі Қазақстан Республикасының қолданыстағы заңнамаларын осы саладағы халықаралық талаптармен үйлестіру мақсатында жасалған.

Осы Стандарттың мақсаты:

медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулық шеңберінде тіркелген дәрілік препараттарды пайдалану нәтижесінде туындаған жағымсыз реакциялардан келетін зиянның алдын алу;

пациенттер мен медицина персоналына дәрілік препараттардың қауіпсіздігі туралы уақтылы ақпарат беру арқылы дәрілік препараттарды қауіпсіз және тиімді пайдалануға ықпал ету.

Осы Стандарттың талаптарын орындау қауіпсіз және тиімді дәрілік препараттарға қатысты пациенттер мен медициналық қызметкерлердің құқығын қорғауға ықпал ету болаып табылады.

Осы Стандарт 2010 жылғы 15 желтоқсандағы 2010/84/EU Еуропалық Одақ директивасының талаптарын, "Адамға арналған дәрілік препараттарға қатысты қауымдастық заңдарының жиынтығы туралы" 2001 жылғы 6 қарашадағы ЕО Кеңесінің және Еуропалық Парламенттің 726/2004, 1235/2010 адамға арналған дәрілік заттарды фармакологиялық қадағалау жөніндегі қағидалары ескеріле отырып, Еуропалық Одақтың тиісті фармакологиялық қадағалау практикасы негізінде дайындалған.

Осы Стандарт дәрілік заттар мен медициналық бұйымдардың айналысы саласындағы уәкілетті органға (бұдан әрі – уәкілетті орган), дәрілік заттар мен медициналық бұйымдардың айналысы саласындағы мемлекеттік сараптама ұйымға (бұдан әрі – уәкілетті ұйым), дәрілік препараттардың тіркеу куәлігін ұстаушыға, меншік нысанына қарамастан, медициналық және фармацевтикалық ұйымдарға, медицина және фармацевтика қызметкерлеріне қолданылады.

Осы Стандарт Қазақстан Республикасында қолданылу тәжірибесін ескере отырып, сондай-ақ 5 жылда 1 реттен сиретпей қажетті өзгерістер мен толықтыруларды енгізе отырып, клиникалық зерттеулер жүргізудің халықаралық нормалары ережелерін өзгерткен жағдайда жүйелі негізде қайта қаралады.

2. Осы Стандартта мынадай терминдер мен анықтамалар пайдаланылады:

1) "нұсқаулықтан тыс" қолдану – медициналық мақсаттағы дәрілік препаратты мақсатты түрде медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулыққа сәйкессіз қолдану;

2) ақпараттың болмауы – клиникалық мәні болуы мүмкін емделушілердің белгілі бір топтарында дәрілік препарат қолдану қауіпсіздігіне қатысты немесе ерекшеліктері туралы мәліметтер жетіспеушілігі;

3) артық дозалану – дәрілік препаратты медициналық қолдану жөніндегі мақұлданған нұсқаулыққа сәйкес ұсынылатын ең жоғары тәуліктік дозадан асып кететін мөлшерде бір қабылдауда немесе бір күн ішінде қолдану. Артық дозаланумен байланысты жинақталу әсері де ескеріледі;

4) аяқталған клиникалық зерттеу (сынақ) – клиникалық сынақ (зерттеу) туралы қорытынды есеп дайындалатын сынақ (зерттеу);

5) болжанбаған жағымсыз реакция – дәрілік препаратты медициналық қолдану жөніндегі ағымдағы нұсқаулықтағы немесе тіркелмеген дәрілік препаратқа арналған зерттеуші кітапшасындағы ақпаратқа сәйкес келмейтін жағымсыз реакция, ауырлық сипаты, дәрежесі немесе нәтижесі;

6) валидацияланған дабыл – валидацияны орындау және расталған деректерді бағалау процессінде бұрыннан бар құжаттаманың күдікті дәрілік препарат қабылдау мен қолайсыз зардаптар дамуының арасында жаңа әлеуетті себеп-салдарлы байланыстың немесе белгілі өзара байланыстың жаңа аспектісінің бар екенін жорамалдауға жеткілікті екені анықталғанын және, соған сәйкес, дабылды бағалау бойынша әріқарайғы әрекеттер жиынтығының қажеттілігі айқындалғанын білдіретін дабыл;

7) дабыл – дабыл верификациясына қатысты әріқарайғы әрекеттер үшін жеткілікті болып бағаланатын дәрілік препарат әсері мен жағымсыз құбылыс немесе өзара байланысты жағымсыз құбылыстар жиынтығы арасындағы жаңа әлеуетті себеп-салдарлы байланыс немесе белгілі өзара байланыстың жаңа аспектісінің болуы жорамалданатын бір немесе бірнеше көздерден түсетін ақпарат. Әдетте, дабылдың таралуы үшін жағымсыз құбылыстың күрделілігіне және ақпараттың сапасына қарай бір дара хабарламадан көбірек қажет болады;

8) денсаулық сақтау саласындағы уәкілетті орган (бұдан әрі – уәкілетті орган) – азаматтардың дансаулығын сақтау, медициналық және фармацевтикалық ғылым, медициналық және фармацевтикалық білім беру, дәрілік заттар мен медициналық бұйымдардың айналысы, медициналық қызметтер көрсету сапасын бақылау саласындағы басшылықты жүзеге асыратын мемлекеттік орган;

9) деректер жинаудың аяқталу күні – қауіпсіздік бойынша мерзімді есепке қосу үшін деректер жинаудың аяқталу күні;

10) дәрілік зат – фармакологиялық, иммунологиялық немесе метаболизмдік әсер ету арқылы адам ауруларының алдын алуға, емдеуге немесе физиологиялық функцияларды қалпына келтіруге, түзетуге немесе өзгертуге немесе адамның аурулары мен жағдайларын диагностикалауға арналған зат құрамында болатын немесе заттар біріктірілімі түрінде болатын құрал;

11) дәрілік заттарды фармакологиялық қадағалау – тіркелген дәрілік заттардың қауіпсіздігі туралы бағалау және талдауды бақылайтын жүйе;

12) дәрілік препарат – адам организмімен байланысқа түсетін дәрілік түрдегі дәрілік зат;

13) дәрілік препарат қауіпсіздігі бойынша анықтамалық ақпарат– тіркеу куәлігінің ұстаушысының қауіпсіздік туралы негізгі ақпаратына қосылатын ақпарат (ҚАА);

14) дәрілік препаратқа жағымсыз реакция туралы жеке хабарлама (жағымсыз реакциялар туралы есеп) – жекелеген емделушіде белгілі бір уақыт кезінде туындайтын дәрілік препаратқа бір немесе бірнеше күдікті жағымсыз реакциялар туралы есеп нысаны мен мазмұны;

15) дәрілік препаратты қолдану қатесі – дәрілік препаратты тағайындау, босату, дозалау немесе енгізу (қабылдау) кезінде денсаулық сақтау жүйесінің персоналы, емделуші немесе тұтынушы жіберетін кез келген көзделмеген қате;

16) дәрілік препаратты қолдануға байланысты қауіптер – емделушілердің немесе тұрғындардың денсаулығына қатысты дәрілік препарат сапасымен, қауіпсіздігімен немесе тиімділігімен байланысты кез келген қауіп немесе қоршаған ортаға жағымсыз әсер етуге апаратын кез келген қауіп;

17) дәрілік препаратты шамадан тыс қолдану– жайсыз физиологиялық немесе психологиялық әсерлермен қатар жүретін дәрілік препаратты тұрақты немесе бір рет шамадан тыс тұтыну;

18) дұрыс қолданбау– дәрілік препаратты әдейі және талапқа сай емес мақсатта медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықта мақұлдануына сәйкессіз қолдану;

19) әзірленген дәрілік препарат қауіпсіздігі туралы есеп – әзірлену үстіндегі дәрілік препараттың қауіпсіздігі жөніндегі мерзімді есептің қалыптамасы мен мазмұны;

20) әзірленген дәрілік препараттың халықаралық мақұлданған күні – әлемнің кез келген елінде интервенциялық клиникалық зерттеу (сынақ) өткізу үшін алғаш мақұлданған (немесе авторизация) күн;

21) әлеуетті қауіп – дәрілік препаратпен өзара байланысының бар екенінен күдіктенуге негіздері бар, бірақ осы өзара байланысы тиісті үлгіде расталмаған фармакотерапияның қолайсыз зардабы;

22) жабық дабыл – қауіпсіздік бойынша мерзімді есеп құрастырылатын есепті кезеңде бағалануы аяқталған дабыл;

23) жағымсыз құбылыс – дәрілік (зерттелген) препарат тағайындалған емделушінің немесе клиникалық зерттеу (сынаққа) алынған тұлғаның денсаулық жағдайындағы кез келген оны қолданудың себеп-салдарлы байланысына тәуелсіз жайсыз өзгеріс;

24) жағымсыз реакция – күдік тудыратын дәрілік (зерттелген) препарат қолданумен байланысты болатын және ең болмаса, өзара байланысты болу мүмкіндігі жорамалданатын организмнің көзделмеген жағымсыз реакциясы;

25) жаңа сәйкестендірілген дабыл – қауіпсіздігі жөніндегі мерзімді есептің есепті кезеңі ішінде әріқарай бағалау әрекеттерінің көрсетілуімен алғаш рет сәйкестендірілген дабыл;

26) жұмыстың орындалу дабылы – қауіпсіздік бойынша мерзімді есеп берудің есепті кезеңіне дейін анықталған және деректер жинау аяқталатын күні бағалау процессінде болған дабыл;

27) кәсіп түрімен байланысты әсер ету– кәсіби сипаттағы да, кәсіби қызметпен байланыссыз да қызметті орындау нәтижесінде адамның дәрілік препарат әсеріне ұшырауы;

28) клиникалық зерттеу (сынақ) – зерттелетін препараттардың клиникалық және (немесе) фармакологиялық әсерлерін анықтау немесе растау және (немесе) зерттелетін препараттарға жағымсыз реакцияларды анықтау және (немесе) қауіпсіздігіне және/немесе тиімділігіне баға беру мақсатында олардың сіңуін, таралуын, метаболизмін және шығарылуын зерттеу субъектісі ретінде адамның қатысуымен жүргізілетін кез келген зерттеу (сынақ);

29) күрделі жағымсыз реакция – өлімге соқтыратын жағымсыз реакция, өмірге қатер төндіреді, емделушіні ауруханаға жатқызуды немесе оны ұзартуды талап етеді, тұрақты немесе айқын еңбекке жарамсыздыққа немесе мүгедектікке, туа біткен аномалияларға немесе даму ақауларына алып келеді, атап көрсетілген жай-күйлерді болдырмау үшін медициналық араласуды талап етеді, сондай-ақ жұқпалы агенттің дәрілік препарат арқылы кез келген күдік тудыратын болжамсыз берілуі;

30) Қазақстан Республикасының тиісті фармакологиялық қадағалау практикасы – Қазақстан Республикасының уәкілетті органдары және Қазақстан Республикасының мүдделі тараптары әзірлеген фармакологиялық қадағалауды жолға қоюға арналған нұсқаулық;

31) қауіп-пайда арақатынасы – дәрілік препараттың оны қолданумен байланысты қауіптерге қатысты оң емдік әсерлерін бағалау (қауіп түсінігі емделушінің немесе тұрғын халықтың денсаулығына қатысты дәрілік препарат сапасымен, қауіпсіздігімен немесе тиімділігімен байланысты кез келген қауіпті қамтиды);

32) қауіпсіздігі бойынша мерзімді есеп (бұдан ары - ҚМЕ)– тіркеу куәлігін ұстаушының тіркеуден кейінгі сатыдағы белгілі бір уақыт кезеңдерінде дәрілік препараттың пайда-қауіп арақатынасына баға беру есебінің нысаны және мазмұны;

33) қауіпсіздік мәселесі – маңызды сәйкестенірілген қауіп, маңызды әлеуетті қауіп немесе маңызды ақпараттың болмауы;

34) қауіптерді басқару жоспары – қауіптерді басқару жүйесінің толық сипаттамасы;

35) қауіптерді басқару жүйесі – осы іс-шаралар мен қызметтің тиімділігін бағалау қамтылатын дәрілік препараттармен байланысты қауіптерді, анықтауға, сипаттауға, болдырмауға немесе жоққа тән төмендетуға бағытталған фармакологиялық қадағалауға қатысты әрекеттер мен іс-шаралар кешені;

36) қауіпті азайта түсу қызметі (қауіпті төмендету жөніндегі шаралар) – дәрілік препарат әсеріне байланысты жағымсыз реакцияны болдырмауға немесе пайда болу ықтималдығын төмендетуға, немесе оның даму жағдайында жағымсыз реакцияның ауырлық дәрежесін төмендетуға бағытталған іс-шаралар кешені;

37) мақсатты популяция (емдеу) (мақсатты популяцияны емдеу) - медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтың қолданыстағы редакциясында қолдануға мақұлданған көрсетілімдеріне және қарсы көрсетілімдеріне сәйкес дәрілік препарат тағайындалатын емделушілер;

38) маңызды ақпараттың болмауы – дәрілік препараттың немесе дәрілік препарат тағайындалатын емделушілер топтарының белгілі бір қауіпсіздік аспектілері бойынша игерген білімдеріндегі елеулі аралықтар;

39) маңызды сәйкестендіру қаупі және маңызды әлеуетті қауіп – дәрілік препараттың пайда-қауіп арақатынасына ықпал етуі немесе қоғамдық денсаулық сақтау үшін зардапты болуы мүмкін сәйкестендірілген қауіп немесе әлеуетті қауіп;

40) медициналық қолдану көрсетілімдерінің елеулі өзгерістері– нысанаға алынған жаңа қауым бастапқыда дәрілік препаратты қолдануға рұқсат етілген қауымнан елеулі ерекшеленетін дәрілік препараттың рұқсат етілген қолдану көрсетілімдерін өзгерту қамтылатын қолдану көрсетілімдерінің өзгертілуі; жаңа нозологиялық қолдану көрсетілімдеріне жаңа жас тобының қосылуы (мысалы, педиатриялық көрсетілімдер), көрсетілімнің ауырлық дәрежесінің аса ауыр ахуалдан ауырлығы азына қарай өзгеруі; емнің екінші желісінен бірінші желісіне ауысу немесе дәрілік препараттың пайда-қауіп арақатынасына елеулі ықпал ететін өзге де өзгерістер;

41) өздігінен келіп түскен хабарлама (өздігінен болатын хабарлама) - дербес хабарландыру – денсаулық сақтау саласы қызметкерінің немесе уәкілетті орган тұтынушысының бір немесе бірнеше дәрілік препараттар қабылдаған емделушідегі бір немесе бірнеше жағымсыз реакциялар сипаттамасы баяндалатын және клиникалық зерттеу жүргізу барысында немесе деректер жинауды ұйымдастырудың кез келген басқаша әдісімен алынбаған деректерді тіркеу куәлігінің ұстаушысына немесе басқа уәкілетті ұйымға (мысалы, Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымы, аймақтық фармакологиялық қадағалау орталықтары, токсикологиялық орталық) ерікті түрде беруі;

42) сапа деңгейіне қойылатын талаптар – белгілі бір ықтималдықпен талап деңгейіндегі нәтижелерге немесе мақсаттарға жеткізетін сапа жүйесінің сипаттамалары;

43) сәйкестендірілген қауіп – күдік тудыратын дәрілік препаратпен өзара байланысының бар екені талапқа сай дәлелденген фармакотерапияның жағымсыз салдары;

44) сұраныс бойынша дәрілік препараттың жағымсыз реакциялары туралы жеке хабарламалар алу көздері – дәрілік препарат дербес пайдаланылатын клиникалық зерттеулер (сынақтар), тізілімдер, тіркеуден кейінгі бағдарламалар, емделушілерді қолдау және ауруларға мониторинг жасау, емделушілер немесе емдеуші дәрігерлер сауалнамасы немесе емнің тиімділігі және емделушілердің емге бейімділігі туралы ақпарат жинау бойынша басқа да бағдарламалар қамтылатын деректер жинаудың ұйымдасқан жүйелері;

45) тіркеу куәлігін ұстаушының дәрілік препарат бойынша негізгі деректер тізбесі – қауіпсіздігі жөніндегі ақпаратпен қатар, қолданылуы, дозалануы жөніндегі нұсқауларға, фармакологиялық қасиеттеріне қатысы бар материал және дәрілік препаратқа қатысты басқа да ақпарат мазмұндалатын тіркеу куәлігінің ұстаушысы әзірлеген құжат;

46) тіркеу куәлігін ұстаушының қауіпсіздігі бойынша негізгі ақпарат – дәрілік препарат қауіпсіздігіне қатысы бар және тіркеу куәлігін ұстаушының дәрілік препарат туралы негізгі деректерінің тізбесінде болатын, тіркеу куәлігінің ұстаушысы әзірлеген және уәкілетті органдар талаптары бойынша ақпаратқа өзгеріс енгізілетін жағдайларды қоспағанда, тіркеу куәлігін ұстаушының өтініші бойынша осы дәрілік препарат нарықта таратылатын уәкілетті органдарға ұсынылатын бүкіл ақпарат;

47) тіркеуден кейінгі қауіпсіздікті зерттеу (бұдан ары - ТКҚЗ) – дәрілік препараттың қауіпсіздік бейінін растау немесе қауіптерді басқару жөніндегі шаралардың тиімділігін бағалауды растайтын, қауіпсіздік қатерін сандық бағалау немесе сипаттау, анықтау мақсатында жүргізілген тіркелген дәрілік препаратқа қатысы бар кез келген зерттеу (сынақ);

48) тұтынушы – денсаулық сақтау жүйесінің персонал болып табылмайтын тұлға, мысалы, емделуші, адвокат, емделушінің досы немесе туысы (ата-анасы) сәбиі);

49) уәкілетті ұйым – дәрілік препараттардың қауіпсіздігіне мониторинг жүргізуді жүзеге асыратын дәрілік заттар мен медициналық бұйымдардың айналысы саласындағы мемлекеттік орган өкілеттік берген ұйым;

50) ұзаққа созылатын клиникалық зерттеу – емделушілер қамтыла бастаған зерттеу (сынақ), немесе зерттеу (сынақ) уақыттың осы ағымында жүргізіледі, немесе талдау аяқталған, бірақ клиникалық зерттеу (сынақ) туралы қорытынды есеп берілмеген;

51) фармакологиялық қадағалау жүйесі – дәрілік препараттар қауіпсіздігін бақылауға, дәрілік препараттардың пайда-қауіп арақатынасын бағалаудағы барлық өзгерістерді уақытында анықтауға, пайдасы қаупінен басым болатын дәрілік препараттар қолдануды қамтамасыз ету шараларын әзірлеуге және енгізуге арналған фармакологиялық қадағалау мақсаттары мен міндеттерін орындау үшін тіркеу куәлігінің ұстаушысы және ұлттық уәкілетті органдар ұйымдастырған жүйе;

52) фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлы - тіркеу куәлігінің ұстаушысы бір немесе бірнеше рет тіркелген дәрілік препараттарға қатысты қолданатын фармакологиялық қадағалау жүйесінің сипаттамасы;

53) фармакологиялық қадағалау жүйесінің сапа жүйесі - ресурстарды, құжаттаманы тиісінше басқару және реттеу нормаларына сәйкестік қамтылатын фармакологиялық қадағалау жүйесінің ұйымдастыру құрылымы, міндеттері, рәсімдері, процесстері және ресурстары;

54) фармакологиялық қадағалау жүйесінің сапасы – ықтималдық бағасына сәйкес фармакологиялық қадағалау жүйесінің мақсаттарына сай нәтижелерге алып келетін фармакологиялық қадағалау жүйесінің барлық сипаттамалары;

55) фармакологиялық қадағалау жүйесінің сапасын бақылау және қамтамасыз ету – фармакологиялық қадағалау жүйесінің құрылымдық элементтері мен процесстеріне мониторинг жасау, бағалау, тиімділігін және белгіленген талаптарға сәйкес болуын қамтамасыз ету;

56) халықаралық тіркелген күні – әлемнің кез келген елінде құрамында белгілі бір әсер етуші зат бар дәрілік препаратты алғашқы тіркеу (қолдануға мақұлданған) күні;

57) интервенциялық емес зерттеу дәрілік препаратты мемлекеттік тіркеуден кейін жүргізілетін зерттеу болып табылады және өкілетті орган бекіткен медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулыққа сәйкес медициналық практика аясында тағайындалады.

2-тарау. Сапа жүйесіне қойылатын талаптар

1-параграф. Сапа жүйесі

3. Сапа жүйесі фармакологиялық қадағалау жүйесінің ажырамас бөлігі болып табылады. Сапа жүйесі фармакологиялық қадағалау жүйесінің ұйымдастыру құрылымын, жауапкершілік саласын, рәсімдерін, процесстері мен ресурстарын қамтиды. Сапа жүйесінде ресурстарды тиісінше басқару, нормативтік талаптарға (реттеу нормаларына) сәйкестікті бақылау және құжаттаманы басқару қамтылады.

4. Сапа жүйесінде мыналар қарастырылады:

1) жүйенің құрылымын қалыптастыру мен ықпалдасқан және келісілген процесстерді жоспарлау (сапаны жоспарлау);

2) сапа жүйесінің мақсаттары мен міндеттерін орындау (сапаны бақылау);

3) сапа жүйесінің құрылымдары мен процесстерінің жұмыс тиімділігін бақылау және бағалау (сапаны қамтамасыз ету);

4) сапа жүйесінің құрылымдары мен процесстерін түзету және жақсарту (сапаны жақсарту).

5. Фармакологиялық қадағалау жүйесіндегі сапа жүйесінің жалпы мақсаттары мыналар:

1) фармакологиялық қадағалау бойынша нормативтік талаптар (реттеу нормалары) мен міндеттерді орындау;

2) тіркелген дәрілік препараттарды қолданудың жағымсыз зардаптарына жол бермеу;

3) пайдасы қаупінен басым болатын дәрілік препараттар қолданылуын қамтамасыз ету;

4) емделушінің денсаулығын және қоғам саулығын қорғауға атсалысу.

2-параграф. Тиісті фармакологиялық қадағалау практикасының қағидаттары

6. Сапаның 5 тармағында мазмұндалған жалпы мақсаттарын орындау жүйелері мен процесстерін әзірлеу, сондай-ақ барлық мақсаттар мен міндеттерді орындау кезінде мына қағидаттарды ұстану керек:

1) емделушілердің, медициналық персоналының және жалпы қоғамның дәрілік препараттар қауіпсіздігіне қатысты талаптарының қанағаттандырылуын қамтамасыз ету;

2) сапа жүйесін енгізу және персоналды ынталандыруға қатысты тиімді басшылықты қамтамасыз ету;

3) фармакологиялық қадағалау жүйесіне оған жүктелген міндеттер деңгейінде ұйымның (кәсіпорынның) барлық персоналды тарту;

4) ұйымның барлық персоналын фармакологиялық қадағалау жүйесінің сапасын арттыратын тұрақты процесске тарту;

5) ресурстық базаны және фармакологиялық қадағалау жүйесінің алға қойған міндеттерін құрылымдар мен процесстер нысанында фармакологиялық қадағалау бойынша үздіксіз жұмыс істеу, қауіптің белсенді, тиісті деңгейін қамтамасыз етілетін сипатта ұйымдастыру;

6) пайда-қауіп арақатынасы бойынша барлық қолда бар дәлелді деректер және осы арақатынасқа және дәрілік препаратты қолдануға ықпалын тигізетін барлық деректер ескеріліп, бағаланады, әріқарай шешімдер қабылдауға қарастырылады және бағаланады;

7) қолданымдағы заңнама шарттарына сәйкес әзірлеушілер, тіркеу куәлігін ұстаушылар, уәкілетті органдар, денсаулық сақтау мекемелері, емделушілер, медицина қызметкерлері, ғылыми ұйымдар және басқа да мүдделі тараптар арасындағы тиімді ынтымақтастықты дамытуға ықпал ету.

3-тарау. Персонал

1-параграф. Сапа жүйесіне жауаптылар

7. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің сапа жүйесіне қойылатын талаптарға сәйкес жұмыс істеуін қамтамасыз ету сапа жүйесін ұйымдастыру жұмысын орындайтын барлық мамандар жүзеге асырады. Сапа жүйесін енгізу мен тиісті деңгейде ұстап тұруды жүйелі жолға қою қамтамасыз етіледі. Ұйым тиісті деңгейдегі фармакологиялық қадағалауға қатысты қажетті жұмыстар көлемін орындау үшін сәйкесті кәсіби даярлығы бар құзіретті және оқып-үйретілген мамандардың жеткілікті санын қамтамасыз етеді.

8. Ұйым (кәсіпорын) басшылары:

1) осы талаптарға сәйкес сапа жүйесін құжаттауды қамтамасыз етеді;

2) фармакологиялық қадағалау жүйесі мен фармакологиялық қадағалау сапасы жүйесінің барлық өзгерістерін тиісінше бақылауды және құжаттауды қамтамасыз етеді

3) оқыту мүмкіндіктерін қамтамасыз етеді;

4) қажетті ресурстармен қамтамасыз етеді (соның ішінде қажетті орынжайлармен, құрал-жабдықпен және т.б.);

5) ықпалдасқан сапа жүйесін қоса, оның тиімділігін растаумен фармакологиялық қадағалау жүйесінің жұмысын ұдайы бағалап орындайды. Қажет болса, қажетті түзету және сақтандыру іс-шаралары жүзеге асырылады;

6) әзірленген/шығарылған дәрілік препараттардың қауіпсіздік бейінінде өзгерістер анықталған жағдайда тиісті шаралардың тиімді атқару механизмінің болуын қамтамасыз етеді;

7) фармакологиялық қадағалау жүйесінің сапасына қойылатын талаптар қадағаланбаған жағдайда, қажет болса, түзету және сақтандыру шараларының уақытында анықталуын және қабылдануын қамтамасыз етеді;

8) жүйенің жүйелі аудиттерін өткізуді қамтамасыз етеді.

2-параграф. Персоналды оқыту

9. Фармакологиялық қадағалау бойынша процесстерді орындау мен алынатын нәтижелердің қажетті сапасын қамтамасыз ету мүмкіндігі құзіретті, мамандандырылған және оқып-үйретілген персонал санының жеткілікті болуымен тікелей байланысты.

10. Ұйым (кәсіпорын) фармакологиялық қадағалау мамандарын оқыту жоспарын әзірлейді және орындайды. Оқу орындалатын функциялармен және алға қойылған міндеттермен сәйкес бүкіл жұмыс кезеңі бойына кіріспе оқыту мен сатылы оқытуды қамтиды. Тиісті кәсіби дағдыларды арттыруға, ғылыми жетістіктерді және орындалатын рәсімдерді практикаға енгізуге, барлық мамандардың біліктілігіне, кәсіби дағдыларына, фармакологиялық қадағалау бойынша атқарылатын рәсімдерді білуге және түсінуге қойылатын талаптарға сәйкестігін қамтамасыз етуге бағытталған оқытуды жоспарлау керек. Барлық мамандар дәрілік препараттардың қауіпсіздік бейініндегі өзгерістерді анықтау кезінде қарастырылған рәсімдерді орындауға үйрету қамтамасыз етіледі.

11. Ұйымда (кәсіпорында) жолға қойылған оқытуды өткізу процесстерінде фармакологиялық қадағалауға қатысты функцияларды талап деңгейінде түсіну мен орындауға қол жеткізу тұрғысынан оқыту нәтижелерінің қамтамасыз етілуі қарастырылады.

12. Ұйымда (кәсіпорында) қызметі фармакологиялық қадағалау жүйесінің көрсеткіштеріне және фармакологиялық қадағалау функцияларын орындауға ықпалын тигізетін басқа бөлімшелердің мамандарын фармакологиялық қадағалаудың белгілі бір аспектілеріне сәйкесті оқытудан өткізу қамтамасыз етіледі. Атап көрсетілген қызметте клиникалық зерттеу/сынақ өткізу, шағымдармен жұмыс істеу, медициналық ақпарат дайындау, сату және маркетинг, тіркеу құжаттарын даярлау, құқықтық мәселелер және аудит қамтылады, бірақ бұл түрлермен шектелмейді.

4-тарау. Фармакологиялық қадағалау құралдары мен жабдықтары

13. Фармакологиялық қадағалау процесстерін жүзеге асыру мен алынған нәтижелердің қажетті сапа деңгейіне жеткізу жүйені осы процесстерде пайдаланылатын қажетті дәрілермен және құрал-жабдықпен қамтамасыз етуге де байланысты.

14. Дәрілер мен жабдықтар сипатта орналастырылуы, құрылымдалуы бейімделуі және қызметпен қамтылуы фармакологиялық қадағалаудағы сапа жүйесіне сәйкес қойылған мақсатқа сәйкестігі қамтамасыз етіледі. Фармакологиялық қадағалауды жүзеге асыру үшін маңызды дәрілер, құрал-жабдық және олардың функционалдық қасиеттерінің көзделген мақсатқа сәйкестігін растау үшін тексерілуге, мамандандырылуға және/немесе валидацияға жатады. Тексеру, мамандандыру немесе валидация ауқымын айқындауға құжатталған қауіп бағасын пайдалану керек. Бұл қауіптерді басқару әдісі емделушілердің қауіпсіздігіне және деректер сапасына, сонымен қатар сәйкесті дәрілер мен құрал-жабдықтың күрделілігі сияқты факторлардың ескерілуімен дәрілер мен құрал-жабдықтың бүкіл пайдаланылу мерзімі бойына қолданылуы керек.

5-тарау. Нормативтік талаптарға сәйкестікті қамтамасыз ету

1-параграф. Тіркеу куәлігін ұстаушылардың нормативтік талаптарға сәйкестікті қамтамасыз етуі

15. Тіркеу куәлігін ұстаушының нормативтік талаптарға (реттеу нормаларына) сәйкестігін қамтамасыз ету мақсатында мына мақсаттағы сапа жүйесін қамтамасыз ететін арнаулы процесстер орындалады:

1) фармакологиялық қадағалау деректеріне тұрақты мониторинг жасау, олардың қажеттілігін айқындау кезіндегі қауіптерді азайта түсу шараларын әзірлеу және енгізу, қауіпсіздік деректерін олардың алыну көзіне (емделушілер, медициналық және фармацевтикалық персонал тарапынан, медициналық әдебиетте жарияланған, тіркеуден кейінгі зерттеулер барысында анықталған) қарамастан тиісінше бағалау;

2) дәрілік препараттың қауіпсіздік бейініне қатысты барлық ақпаратқа ғылыми баға беру, соның ішінде медициналық қолдану жөніндегі бекітілген нұсқаулыққа сәйкессіз қолдану кезінде дамитын жағымсыз реакциялар туралы ақпарат қамтылады;

3) жағымсыз реакциялары және қауіпсіздігіне қатысты басқа да ақпаратты уәкілетті ұйымға ұсыну тұрғысынан заңнама талаптарын орындау. Осы функцияны талапқа сай орындау және берілген ақпарат сапасын, түгелдігін және толықтығын, дабылдардың тиісінше валидациялануын қамтамасыз ету, сондай-ақ хабарламаларды көшіріп қайталауды болдырмау мақсатында сәйкесті стандартты операциялық рәсімдер әзірленіп, енгізіледі;

4) дәрілік препараттардың қауіпсіздік бейініндегі өзгерістер және жаңа қауіптер, фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлы, қауіптерді басқару жүйелері, қауіпті азайта түсу шаралары, ҚМЕ, түзету және сақтандыру шаралары, қауіпсіздігі туралы тіркеуден кейінгі зерттеулер жөнінде хабарландыруды қамтитын уәкілетті органмен, уәкілетті ұйыммен тиімді өзара байланысты қамтамасыз ету;

5) дәрілік препараттар жөніндегі ақпараттың (медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтың, қосымша парақтың) қазіргі замандық ғылыми білімдер деңгейіне сәйкестігін қамтамасыз ету;

6) медицина персоналы мен емделушілерді қауіпсіздік жөніндегі тиісті ақпаратпен қамтамасыз ету.

2-параграф. Уәкілетті органның, уәкілетті ұйымның нормативтік талаптарға сәйкестікті қамтамасыз етуі

16. Уәкілетті орган, уәкілетті ұйым мыналарды жүзеге асыру мақсатында процесстер сапасын қамтамасыз ету жүйесін қамтамасыз етеді:

1) ұсынылған фармакологиялық қадағалау деректерінің сапасын бағалау;

2) қолданымдағы заңнама талаптарына сәйкес фармакологиялық қадағалау деректерін бағалау және өңдеу;

3) фармакологиялық қадағалау қызметін орындауда кепілдік берілген тәуелсіздік;

4) емделушілерді, медицина қызметкерлерін, тіркеу куәлігінің ұстаушыларын және жалпы қоғамды тиісінше ақпаратандыру;

5) тіркеуге дейінгі инспекциялау қамтылатын инспекциялар өткізу.

17. Фармакологиялық қадағалау қызметін атқарудағы тәуелсіздік емделуші денсаулығы мен қоғам саулығының мүдделерінде ғана барлық уәкілетті шешімдерді қабылдаумен айқындалады.

6-тарау. Құжаттама

1-параграф. Құжаттаманы басқару

18. Құжаттаманы басқару жүйесі сапа жүйесінің бөлігі болып табылады, фармакологиялық қадағалау жүйесінің барлық құжаттарына таратылады және деректерді іздестіру мүмкіндігін және орындалған рәсімдердің қадағалануын қамтиды, онда қабылданған шешімдер мен баға беру уақытына қатысты жаңа деректерді бағалау рәсімдері қамтылады.

19. Құжаттаманы басқару жүйесінде қамтамасыз етіледі:

1) толықтығын, нақтылығын және түгелдігін қоса, фармакологиялық қадағалау деректерінің сапасы;

2) деректердің тиімді ішкі және сыртқы берілуі;

3) фармакологиялық қадағалау жүйелеріне қатысты құжаттарды сақтау және қолданылатын сақтау мерзімдеріне сай дәрілік препараттардың әрқайсысы бойынша фармакологиялық қадағалауды жүзеге асыру.

20. Тіркеу куәлігін ұстаушы деректерді репорттау, түсіндіру және верификациялау рәсімдерін орындау мақсатында фармакологиялық қадағалау бойынша тиісті құжаттауды, барлық ақпараттың айналымда болуы мен сақталуын қамтамасыз етеді. Тіркеу куәлігінің ұстаушысы жағымсыз реакциялар жөніндегі хабарламаларды қадағалау және сатылы бағалау жүйесінің қызмет етуін қамтамасыз етеді.

21. Құжаттаманы басқару жүйесіне қолданымдағы заңнама талаптарына сәйкес емделушілердің дербес деректерін қорғау талаптарын орындау мақсатында деректердің қауіпсіздігі мен құпиялылығына қатысты шаралар кешені кіреді. Атап көрсетілген шараларда тек уәкілетті тұлғалардың құжаттамасы мен базаларына кіруді қатаң шектеуі кіреді.

22. Құжаттаманы басқару жүйесіне фармакологиялық қадағалау жөніндегі ақпаратты жоғалтып және бүлдіріп алудан қорғауды қамтамасыз ету процесстері кіреді.

2-параграф. Сапа жүйесінің құжаттамасы

23. Сапа жүйесінің барлық элементтері, талаптары мен ережелері сапа жоспары, сапа жөніндегі басшылық және сапа бойынша есептер сияқты жазбаша нұсқаулар мен рәсімдер түрінде тиісті үлгіде құжатталады және жүйеленеді.

24. Сапа жоспары сапа жүйесінің негізгі мақсаттарын және алға қойылған мақсаттарға жетуге бағытталған процесстерді белгілейді. Сапаға қатысты рәсімдер процесстерді орындаудың белгіленген тәртібінің сипаттамасы болып табылады және стандартты операциялық рәсімдер түріне және жұмыс нұсқаулықтары немесе нұсқауларының басқа түрлеріне ие. Сапа жөніндегі басшылық сапа жүйесінің таралатын аумағын, сапа жүйесінің процесстерін және олардың өзара байланысын айқындайды. Сапа бойынша есептерде жүйе жұмысының алынған нәтижелері немесе орындалған қызметті растау қамтылады.

25. Сапа жүйесі мына құжаттарда сипатталады:

1) ұйымдастыру құрылымы және персоналдың міндеттері жөніндегі құжаттама;

2) оқыту жоспары және оқыту өткізілгені туралы есептер;

3) басқару процесстерінің сәйкестігі жөніндегі нұсқаулықтар;

4) процесс үздіксіздігін қамтамасыз етуді қоса, қатер шегіндегі фармакологиялық қадағалау процесстері туралы нұсқаулықтар;

5) фармакологиялық қадағалау функцияларының тиісінше орындалуына тұрақты мониторинг жасауға пайдаланылатын процесстерді орындау индикаторлары;

6) алынған деректер мен нәтижелерді қоса, сапа жүйесінің аудиті және сатылы аудиті бойынша есептер.

Сапа жүйесі бойынша құжаттамада мыналар қамтылады:

1) сапа жүйесінің қызмет атқару тиімділігіне, атап айтқанда, оның сапа жүйесінің міндеттерін орындау қабілетіне мониторинг жасау әдістері;

2) барлық қарастырылған сатылар мен әрекеттердің орындалғаны расталатын фармакологиялық қадағалау рәсімдерін орындау нәтижелері бойынша есептер;

3) тиісті талаптардың, хаттамалар мен рәсімдердің барлық сатыларының орындалғаны расталатын, функционалдық қасиеттерін тексеру, мамандандыру мен валидациялау қызметін қоса, дәрілер мен құрал-жабдыққа қатысты құжаттар мен есептер;

4) белгіленген сапа жүйесінен ауытқулардың бақыланғанын, сақтандыру және түзету шараларының қабылданғанын, қабылданған шаралар тиімділігінің бағаланғанын растайтын есептер.

3-параграф. Тіркеу куәлігін ұстаушының сапа жүйесіне қатысты қосымша құжаттама

26. Сапа жүйесі бойынша қажетті құжаттамаға қосымша ретінде тіркеу куәлігінің ұстаушысы басқарушы және бақылаушы персоналдың өзара иерархиялық байланысын, сондай-ақ персоналдың міндеттері мен функцияларын, қауіптерді басқару жүйесін белгілейтін ұйымдастыру құрылымын құжаттайды.

4-параграф. Уәкілетті органдардың сапа жүйесінің қосымша құжаттамасы

27. Сапа жүйесі бойынша қажетті құжаттамаға қосымша ретінде, уәкілетті орган ұйымдастыру құрылымын, персоналдың бәріне міндеттер мен жауапкершіліктің бөліп берілуін құжаттайды, сондай-ақ уәкілетті органдар, тіркеу куәлігінің ұстаушысы мен дәрілік препараттармен байланысты қауіптер жөнінде ақпарат беретін тұлғалардың арасындағы өзара әрекеттестікті қамтамасыз ететін байланыстырушы тұлғаларды белгілейді.

7-тарау. Фармакологиялық қадағалаудың қауіп шегіндегі процестері

28. Қауіп шегіндегі фармакологиялық қадағалау процестерінде мыналар қамтылады:

1) тіркелген дәрілік препараттардың қауіпсіздік бейініне және пайда-қауіп арақатынасына үздіксіз мониторинг жасау;

2) қауіпті азайта түсу шараларының тиімділігін бағалаумен қауіптерді басқару жүйесін енгізу, жолға қою және бағалау;

3) жағымсыз реакциялар туралы жеке хабарламалармен жұмыс істеу рәсімдері: жинау, өңдеу, басқару, сапасын бақылау, жетіспейтін деректерді алу, нөмірдің берілуі, жіктеу, қайталанған хабарламаларды анықтау, бағалау және уақытында ұсыну;

4) дабылдарды анықтау, зерттеу және бағалау;

5) қауіпсіздік бойынша мерзімді есептерді әзірлеу, даярлау (деректерді бағалау мен сапаны бақылауды қоса), ұсыну және бағалау;

6) уәкілетті органдарға дұрыс және толық ақпарат берілуін қоса, уәкілетті органдардың шақыртулары кезіндегі міндеттерді орындау және уәкілетті органдардың сұрауларына жауаптар ұсыну;

7) фармакологиялық қадағалау мен дәрілік препараттар сапасын бақылау жүйесінің арасындағы өзара әрекеттестікті қамтамасыз ету;

8) тіркелген дәрілік препараттардың пайда-қауіп арақатынасын бағалаудағы барлық өзгерістер жөнінде уәкілетті органдарды хабарландыру;

9) дәрілік препараттардың тиімді қолданылуын және қауіпсіздігін қамтамасыз ету мақсатында пайда-қауіп арақатынасын бағалаудағы барлық өзгерістер жөнінде медициналық және фармацевтикалық персоналды хабарландыру;

10) уәкілетті органдардың бағалауы мен ұсынуы бойынша жасалған қорытындылары қамтылатын ғылыми медициналық білімдердің қазіргі заманғы деңгейіне сәйкес, медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты қоса, дәрілік препаратқа қатысты ақпараттың сақталуын қамтамасыз ету;

11) қауіпсіздік бейінін қайта қарау себебінен тіркеу статусы өзгерген жағдайда барлық қажетті әрекеттерді орындау.

29. Процесс үздіксіздігін қамтамасыз ету жоспарында қамтылады:

1) жалпы ұйымның персоналына немесе атап айтқанда, фармакологиялық қадағалау құрылымдары мен процестеріне елеулі ықпалын тигізетін оқиғаларды айқындау;

2) ұйымның (кәсіпорынның) ішінде, фармакологиялық қызмет бойынша функциялардың орындалуын бөлісетін басқа ұйымдармен, басқа әзірлеушілермен (тіркеу куәліктерін ұстаушылармен) және уәкілетті органдармен шұғыл ақпарат алмасу қажеттілігі жағдайына арналған резерв жүйелері.

8-тарау. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің және оның сапа жүйесінің қызметін және тиімділігін бақылау

30. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің қызметі мен тиімділігін бақылау әдістеріне мыналар кіреді:

1) жүйені басқаруға жауапты тұлғалар жасайтын жүйеге шолу және талдау;

2) аудиттер;

3) талаптарға сәйкестігін бақылау;

4) инспекциялар;

5) дәрілік препараттардың қауіпсіз және тиімді қолданылуын қамтамасыз ету және қаупін азайта түсуге қатысты қабылданған шаралар тиімділігін бағалау.

31. Ұйымдарда мониторинг жасау мақсатында сапа талаптары тұрғысынан фармакологиялық қадағалау жүйесінің қызмет атқару тиімділігіне баға беретін индикаторлар ертерек анықталады.

32. Қауіп бағасына негізделген сапа жүйесінің аудиті сапаға қойылған талаптарға және тиімділік анықтамасына сәйкестікті растау мақсатында белгілі бір уақыт аралықтары арқылы ұдайы орындалады. Сапа жүйесінің аудиті ықпалдасқан сапа жүйесі бар фармакологиялық қадағалау жүйесінің аудитін қамтиды. Аудитті функциялар мен аудитке жатпайтын рәсімдерді орындауға тартылмаған мамандар орындайды. Сапа жүйесінің әр аудитінің және сатылы аудитінің нәтижелері бойынша тиісінше аудиттелетін процесстерді ұйымдастыруға жауапты тұлғалардың бағалауына жататын есептер құрастырылады. Қажет болған жағдайда, аудит нәтижелері бойынша түзету және сақтандыру шаралары қарастырылады.

33. Уәкілетті органдар тіркеу куәлігін ұстаушының заңнамамен белгіленген фармакологиялық қадағалау функциялары мен міндеттерін орындау мониторингін қамтамасыз етеді. Мониторингті қамтамасыз ету шараларының қатарына уәкілетті органдар тарапынан тіркеу куәліктерін ұстаушыларға инспекция жүргізу кіреді.

9-тарау. Уәкілетті тұлға

1-параграф. Фармакологиялық қадағалау жөніндегі уәкілетті тұлға

34. Тіркеу куәлігінің ұстаушысы қажетті біліктілігі бар Қазақстан Республикасындағы фармакологиялық қадағалау жөніндегі уәкілетті тұлғаның (ФӨТ) тұрақты құзырында тағайындалады. Тіркеу куәлігінің ұстаушысы ФӨТ тегі мен байланыс ақпаратын Қазақстан Республикасының уәкілетті ұйымына хабарлайды. Осы ақпарат өзгерсе, тіркеу куәлігінің ұстаушысы нормативтік талаптармен белгіленген мерзімде Қазақстан Республикасының уәкілетті органын хабарландырады.

35. Әрбір фармакологиялық қадағалау жүйесінде бір ғана ФӨТ болуы қамтамасыз етіледі. Фармакологиялық қадағалау жүйелерінің жалпы немесе жекелеген жүйелерінде тіркеу куәліктерінің ұстаушылары бір ФӨТ немесе ФӨТ өз міндеттерін түгел орындай алатын жағдайда біреуден көп фармакологиялық қадағалау жүйесінің функциясын орындауға қабілетті тұлғаның қызметтерін пайдалана алады. ФӨТ-ке қосымша ретінде уәкілетті ұйым Қазақстан Республикасының аумағында болып табылатын есеп беруші ФӨТ фармакологиялық қадағалау бойынша байланысушы тұлғаны тағайындау туралы сұраным жолдау құзыреті бар. Қазақстан Республикасының аумағында болып табылатын байлынысушы тұлға да ФӨТ ретінде де әрекет ете алады.

36. ФӨТ міндеттері лауазымдық нұсқаулықта белгіленеді.

37. Тіркеу куәлігінің ұстаушысы ФӨТ-ке фармакологиялық қадағалау және сапа жүйесі бойынша қызметті басқаруға жеткілікті уәкілеттік ұсынады. Тіркеу куәлігінің ұстаушысы ФӨТ-ке фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлына кіруге, сонымен қатар ол жөніндегі уәкілеттікке рұқсат беріп, мастер-файлдағы кез келген өзгерістер жөнінде ақпарат алуды қамтамасыз етеді. Фармакологиялық қадағалау жүйесі және фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлы бойынша уәкілеттіктер ФӨТ-ке жүйеге, қауіптерді басқару жоспарларына өзгеріс енгізуге, сондай-ақ қауіпсіздік бейінінің өзгерістеріне қатысты төтенше жағдайларға жауап ретіндегі реттеуші әрекеттерді дайындауға мүмкіндік береді.

38. Тіркеу куәлігінің ұстаушысы ФӨТ-ке оған жүктелген міндеттерді орындауға мүмкіндік беретін барлық жүйелер мен процесстердің болуын қамтамасыз етеді. Осы мақсатта тіркеу куәлігінің ұстаушысы сол арқылы ФӨТ қажетті ақпаратты түгел алатын және оған қажет болуы мүмкін барлық деректерге рұқсаты бар механизмдер әзірленеді, мысалы:

1) қауіпсіздік бейініндегі өзгерістерге қатысты төтенше оқиғалар және фармакологиялық қадағалау жүйесі таратылатын дәрілік препараттардың пайда/қауіп арақатынасын бағалауға қатысты бүкіл басқа ақпарат;

2) ұзаққа созылатын және аяқталатын клиникалық зерттеулер/сынақтар және тіркеу куәлігінің ұстаушысы білетін және дәрілік препараттар қауіпсіздігіне қатысы бар басқа да зерттеулер/сынақтар;

3) тіркеу куәлігін ұстаушының дереккөздерінен басқа, өзге де көздерден алынған ақпарат, мысалы, тіркеу куәлігін ұстаушының шартты келісімі бар дереккөздері;

4) ұйым шегіндегі талаптардың қадағалануын және келісімділікті қамтамасыз ету мақсатында тіркеу куәлігінің ұстаушысы әр деңгейде әзірлейтін фармакологиялық қадағалау рәсімдері.

39. ФӨТ басшы қызметкерлерден сапа жүйесінің тұрақты шолу нәтижелері және фармакологиялық қадағалау жүйесінің аудиттеріне белгіленген талаптарға сәйкес деректері қабылданған шаралар жөнінде ақпарат алады. ФӨТ-тің қажет болған жағдайда аудит жөнінде бастама көтеру өкілеті бар. Басшы қызметкерлер ФӨТ тиісті түзету шараларының қабылданғанына көз жеткізе алатындай, әр аудиттен кейін ФӨТ-ке түзету және сақтандыру шаралары жоспарының көшірмесін ұсынады.

40. Тіркеу куәлігінің ұстаушысы ФӨТ-тің өзіне қарасты жағымсыз реакциялардың деректер базасынан ақпарат алу мүмкіндігін қамтамасыз етеді.

2-параграф. Қазақстан Республикасындағы фармакологиялық қадағалауға уәкілетті тұлғаны мамандандыру

41. ФӨТ фармакологиялық қадағалау қызметін атқаруға қатысты сәйкесті теориялық және практикалық білімдерге ие болады. ФӨТ фармакологиялық қадағалау, сондай-ақ сараптама жүргізу жүйелерін басқару білігі бар және медицина, фармацевтикалық ғылымдар, сондай-ақ эпидемиология және биостатистика сияқты салаларда сараптама жүргізуге рұқсат алған.

42. Тіркеу куәлігінің ұстаушысы ФӨТ уәкілетті тұлға лауазымын иеленер алдында өзінің фармакологиялық қадағалау жүйесінің саласында ФӨТ оқуын өткізеді. Оқыту және оның нәтижелері тиісті үлгіде құжатталады.

3-параграф. Қазақстан Республикасында фармакологиялық қадағалау өкілеті бар тұлғалардың функциялары

43. Қазақстан Республикасында фармакологиялық қадағалау өкілеті бар жеке тұлға болып табылады.

44. Тіркеу куәлігінің ұстаушысы тағайындаған ФӨТ тиісті біліктілікке ие болып, тіркеу куәліктерін ұстаушының тұрақты құзырында болады. ФӨТ лауазымына Қазақстан Республикасында тұратын және жұмыс істейтін тұлға тағайындалады. ФӨТ тіркеу куәліктерінің ұстаушысы фармакологиялық қадағалау жүйесін қалыптастыруға және қызметін атқаруға жауап береді, демек, фармакологиялық қадағалау қызметін және фармакологиялық қадағалау жүйесінің сапа жүйесін жүзеге асыру, заңнамама талаптарына атсалысу, қадағалау және қадағалау деңгейін арттыруға ықпал етуге жеткілікті уәкілеттіктері бар. Сондықтан, заңнама талаптарын қамтамасыз ету және қадағалау деңгейін арттыру үшін ФӨТ фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлына қатысты уәкілеттіктер мен жауапкершілікке ие болады.

45. Тіркеу куәліктерін ұстаушының фармакологиялық қадағалау жүйесі таратылатын дәрілік препараттарға қатысты ФӨТ мыналарды жүзеге асырады:

1) дәрілік препараттардың қауіпсіздік бейіндеріне және қауіпсіздік бейіндерін өзгертетін төтенше жағдайларға шолуды орындайды;

2) тіркеу куәліктерін беру кезінде белгіленген шарттар мен міндеттер және дәрілік препараттардың қауіпсіздігіне немесе қауіпсіз қолданылуына қатысы бар басқа да міндеттемелер туралы толық ақпаратты меңгерген;

3) қауіптерді азайта түсу шаралары туралы толық ақпаратқа ие;

4) тіркеуден кейінгі қауіпсіздік зерттеулерінің хаттамаларын зерттеуге және бекітуге қатысады;

5) осындай зерттеулердің нәтижелерін қоса, уәкілетті орган өткізілуін тағайындаған тіркеуден кейінгі қауіпсіздік зерттеулері туралы толық ақпаратты меңгерген;

6) қауіптерді басқару жоспарларын толықтырады;

7) фармакологиялық қадағалау функцияларының орындалуын қамтамасыз ету және заңнама талаптарына және тиісті фармакологиялық практикасына сәйкес фармакологиялық қадағалауға қатысы бар құжаттардың бәрін ұсынады;

8) Қазақстан Республикасының уәкілетті органдарына ұсынылатын фармакологиялық қадағалау деректерінің нақтылығы және толықтығымен бірге қажетті санын қамтамасыз етеді;

9) Қазақстан Республикасының уәкілетті органдарының дәрілік препараттардың пайдасы мен қаупін бағалауға қажетті қосымша ақпарат ұсыну жөніндегі барлық сұрауларына толық және уақытында жауаптар береді;

10) Қазақстан Республикасының уәкілетті органдарына пайда/қауіп арақатынасын бағалауға қатысы бар кез келген ақпаратты ұсынады;

11) төтенше қауіпсіздік жағдайларына жауап ретінде уәкілетті шаралар дайындауға көмек көрсетеді (мысалы, медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулардағы өзгерістер, шұғыл шектеулер және ақпаратты емделушілер мен медициналық персоналға дейін жеткізу);

12) уәкілетті органдар үшін фармакологиялық қадағалау бойынша дара байланыс тұлғасы ретінде, сондай-ақ 24-сағаттық қолжетімділікті қамтамасыз ететін инспекция үшін байланыс тұлғасы ретінде қызмет атқарады.

46. ФӨТ өзінің сапа жүйесімен бірге фармакологиялық қадағалау жүйесінің барлық аспектілерінің атқаратын қызметіне (мысалы, стандартты операциялық рәсімдер, шартты келісімдер, деректер базасы бойынша операциялар, сапа жүйесінің талаптарын орындау, деректердің толық және уақытында ұсынылу талаптарын қадағалау, қауіпсіздік бойынша мерзімді есептер, фармакологиялық қадағалау бойынша аудиттер және персоналды оқыту жөніндегі есептердің берілуі) бақылау орнату. ФӨТ валидация барысында анықталған барлық жетімсіздік пен қабылданған түзету шараларын қоса, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялардың деректер базасының валидациялық статусынан ақпаратты болады. ФӨТ деректер базасына енгізілген барлық елеулі деректерден де (мысалы, фармакологиялық қадағалау қызметіне ықпалын тигізетін өзгерістер) хабардар болады.

ФӨТ, қажет болса, ФӨТ бүкіл жүйенің қызмет атқаруына және барлық дәрілік препараттардың қауіпсіздік бейіндеріне бақылау орнатқан жағдайда, өз бақылауында ұстай отырып, спецификалық тапсырмаларды, мысалы, белгілі бір дәрілік препараттардың қауіпсіздігі бойынша сарапшылар қызметін атқаруды тиісті мамандану мен оқытудан өткен тұлғаларға тапсырады. Орындалатын функцияларды осылай тапсыру тиісті үлгіде құжатталады.

10-тарау. Қазақстан Республикасындағы тіркеу куәліктерінің ұстаушыларында сапа жүйесінің ерекше процестері

47. Тіркеу куәліктерінің ұстаушысы мына мақсатта сапа жүйесінің қосымша арнайы процестерін әзірлейді:

1) Қазақстан Республикасының ұлттық деректер базасында заңнама талап ететін мерзімдер шегінде болатын жағымсыз реакциялар жөніндегі деректерді ұсыну;

2) фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлында сипатталған жүйе жұмыс істеп тұрғанша фармакологиялық қадағалау жүйесі сипатталған маңызды құжаттарды әрекет етуі тоқтатылған соң кемінде 5 жыл сақтау;

3) фармакологиялық қадағалау деректерін және тіркелген дәрілік препараттарға қатысы бар құжаттарды мемлекеттік тіркеу туралы куәлігінің әрекет ету мерзімі тоқтатылған соң кемінде 10 жыл сақтау;

4) қауіпсіздік бейінін бағалау мен пайда-қауіп арақатынасы қамтылатын соңғы ғылыми білімдерге, сондай-ақ, Қазақстан Республикасы уәкілетті органдарының веб-порталдарында орналастырылған нұсқауларға сай дәрілік препараттар туралы ақпаратты жаңарту. Осы мақсатта тіркеу куәліктерінің ұстаушысы, медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулардағы өзгерістер мен уәкілеттік сипаттағы басқа да шараларды қоса, қауіпсіздік бейіндерін және пайда-қауіп арақатынасын бағалаудағы тиісті өзгерістер болуы тұрғысынан уәкілетті органдардың веб-порталдарын тұрақты тексереді.

48. Құжаттаманың сақталу кезеңі бойына тіркеу куәліктерінің ұстаушылары құжаттардың қалпына келтірілуін қамтамасыз етеді.

49. Құжаттарды электрондық жүйені тиісінше валидациялау және деректер жүйесінің қорғалуы, қолжетімділігі және резервтік көшірмесі жөніндегі келісімдердің болу шартымен электронды форматта сақтауға болады. Қағаз форматтағы құжаттар электронды түріне ауыстырылған жағдайда аударма процессінде бүкіл ақпараттың оқылатын түрде түпнұсқалық форматта сақталуына және пайдаланылатын дәрілерді сақтаудың бүкіл кезеңі бойына оқылымының сақталуын қамтамасыз етуге кепілдік беріледі.

50. Басқа ұйым тіркеу куәліктерін ұстаушының бизнесін иеленіп алған жағдайда барлық құжаттар толық көлемде беріледі және сақталады.

11-тарау. Тіркеу куәліктерінің ұстаушысы фармакологиялық қадағалау функцияларын орындауды тапсырған кезде сапа жүйесіне қойылатын талаптар

51. Тіркеу куәлігін ұстаушы, қажет болса, ФӨТ функциясымен бірге фармакологиялық қадағалауға қатысты өз міндеттерінің бәрін немесе жартысын басқа ұйымға немесе тұлғаға тапсырады (егер ондай тұлғаға ұйымға да қойылатын бірдей талаптарды қолданылса). Бұл орайда, фармакологиялық қадағалау мақсаттары мен міндеттерін орындау, фармакологиялық қадағалау сапасын және тұтастығын қамтамасыз ету тіркеу куәлігін ұстаушының міндеті болып табылады.

52. Тіркеу куәлігінің ұстаушысы белгілі бір фармакологиялық қадағалау мақсаттарын басқа ұйымға тапсырған жағдайда, тіркеу куәлігін ұстаушы осы міндеттерді орындаудың тиімді сапа жүйесін қолдану жауапкершілігін өзінде сақтайды. Тиісті фармакологиялық қадағалау практикасымен белгіленетін фармакологиялық қадағалау жүйесіне қойылатын талаптар міндеттерді тапсырған басқа ұйымға да қолданылады.

53. Тіркеу куәлігінің ұстаушысы міндеттерін басқа ұйымға тапсырғанда, тараптардың әрқайсысының тапсырылған міндеттері мен жауапкершілігі бойынша келісімдер сипаттамасымен, тіркеу куәлігінің ұстаушысы мен басқа ұйымның арасындағы шартты келісімдерді толық, нақты және тұрақты жаңартылатын құжатты рәсімдеу қамтамасыз етіледі. Тапсырылған қызмет және/немесе жұмыс сипаттамасы фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлына қосылады. Басқа ұйым, қажет болса, уәкілетті ұйымның ұсынымы негізінде уәкілетті органның шешімімен тексеруден өткізіледі.

54. Фармакологиялық қадағалауға қатысты шартты келісімдердің орындалуын бақылау мақсатында тіркеу куәлігін ұстаушыға фармакологиялық қадағалау функциялары сеніп тапсырылған ұйымдардың жүйелі аудиттерін орындау ұсынылады.

12-тарау. Қазақстан Республикасының нормативтік құқықтық жүйесінің шеңберінде фармакологиялық қадағалаудың жалпы міндеттері

55. Уәкілетті орган, уәкілетті ұйым нормативтік талаптарға сәйкес өздеріне жүктелген фармакологиялық қадағалау міндеттерінің орындалуын қамтамасыз етеді. Осы мақсатта Қазақстан Республикасының әрбір уәкілетті органы фармакологиялық қадағалау жүйесінің жолға қойылуын қамтамасыз етеді, атқарылатын фармакологиялық қадағалау қызметінің талапқа сай тиімді сапа жүйесін қалыптастырады және қолданады.

56. Уәкілетті орган халық денсаулығын қорғаудың жоғары стандарттарына жету үшін фармакологиялық қадағалау жүйесін тұрақты жетілдіру мақсатында ынтымақтасады.

57. Уәкілетті орган уәкілетті органдардың, тіркеу куәліктерін ұстаушылардың және фармакологиялық қадағалау жөнінде ақпарат беретін тұлғалардың өзара әрекеттесуін оңайлату мақсатында байланыс нысандарын белгілейді.

13-тарау. Уәкілетті органның, уәкілетті ұйымның қызметтері

58. Фармакологиялық қадағалауды жүзеге асыруға жауапты уәкілетті орган – дәрілік заттар мен медициналық бұйымдардың айналысы саласындағы мемлекеттік орган болып табылады.

Фармакологиялық қадағалауды жүзеге асыруға жауапты уәкілетті орган Қазақстан Республикасының аумағында тіркелген әрбір дәрілік препарат қауіпсіздігінің бақылануын қамтамасыз ету арқылы дәрілік препараттардың пайда-қауіп арақатынасына қатысты ақпаратты жинау және бағалау үшін дәрілік препараттарды фармакологиялық қадағалау жүйесін енгізуді қамтамасыз етеді.

59. "Халық денсаулығы және денсаулық сақтау жүйесі туралы" Қазақстан Республикасы Кодексінің (бұдан әрі – Кодекс) 239 және 261-баптарына сәйкес фармакологиялық қадағалау жөніндегі функцияларды жүзеге асыратын уәкілетті ұйым дәрілік заттар мен медициналық бұйымдардың айналысы саласындағы сараптама ұйымы болып табылады. Уәкілетті ұйым айналыста болған дәрілік препараттардың бүкіл кезеңі ішінде пайда-тәуекел арақатынасын үздіксіз бағалау, пациенттердің қауіпсіздігін арттыру және халықтың денсаулығын қорғауды қамтамасыз ету мақсатында Қазақстан Республикасының нарығында айналыстағы дәрілік препараттардың қауіпсіздігіне мониторингті жүзеге асырады. Уәкілетті ұйым фармакологиялық қадағалау жөніндегі рәсімдердің әрқайсысы бойынша барлық деректерді Қазақстан Республикасының қолданыстағы заңнамасына және осы стандартқа сәйкес уәкілетті органға ұсынуды қамтамасыз етеді.

Ескерту. 59-тармақ жаңа редакцияда - ҚР Денсаулық сақтау министрінің м.а. 03.04.2023 № 55 (алғашқы ресми жарияланған күнінен кейін күнтізбелік он күн өткен соң қолданысқа енгізіледі) бұйрығымен.

60. Уәкілетті органның және фармакологиялық қадағалау жөніндегі уәкілетті ұйымның міндеті мен мақсаты дәрілік препараттардың қауіпсіздік мәселелері жөніндегі халықаралық ұйымдармен ынтымақтастықты және тиісті шешімдер қабылдаған кезде қауіптерді төмендету жөнінде шараларды енгізуді қамтиды.

61. Уәкілетті орган тіркеу куәліктерін ұстаушылардың фармакологиялық қадағалау жүйелеріне инспекциялар жүргізуді қоса, тіркеу куәліктерін ұстаушылардың өз аумағындағы дәрілік препараттарды фармакологиялық қадағалауға алудың тексерілуін қамтамасыз етеді. Уәкілетті орган қолданыстағы заңнамаға және осы Стандартқа сәйкес уәкілетті органдардағы фармакологиялық қадағалау рәсімдерінің әрқайсысы бойынша бүкіл деректің ұсынылуын қамтамасыз етеді.

14-тарау. Қоғамдық денсаулық сақтау саласындағы шұғыл жағдайларда фармакологиялық қадағалауға дайындықты жоспарлау

62. Тіркеу куәліктерін ұстаушылардың және уәкілетті органның, уәкілетті ұйымның фармакологиялық қадағалау жүйелері қоғамдық денсаулық сақтау саласында туындаған шұғыл жағдайларға бейімделеді. Қажеттілігіне қарай, дайындық жоспарларын әзірлеу қамтамасыз етіледі.

Қоғамдық денсаулық сақтау саласындағы шұғыл жағдайларға қойылатын фармакологиялық қадағалау талаптары уәкілетті органды жекеше негізде бағалайды. Фармакологиялық қадағалау талаптары туралы тіркеу куәліктерінің ұстаушылары және қауымдастықтар хабарлайды. Уәкілетті орган шұғыл жағдайлар туралы хабарламаларды өз веб-сайтында жариялауды қамтамасыз етеді.

15-тарау. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлы

1-параграф. Құрылымдар мен процестер

63. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлы фармакологиялық қадағалау жүйесін сипаттауға және оның заңнама талаптарына сәйкестігін құжат жүзінде растауға арналған. Мастер-файл тіркеу куәлігін ұстаушының фармакологиялық қадағалау жүйесінің аудиттерін, сондай-ақ Уәкілетті органның инспекциялауын жоспарлау мен орындауды тиісті үлгіде жүзеге асыруға мүмкіндік береді. Мастер-файлда тіркеу куәлігін ұстаушының фармакологиялық қадағалау жүйесіне шолу қамтылады, бұл тіркеу кезіндегі және тіркеуден кейінгі сатыларда оларға уәкілетті органның жалпы баға беруіне мүмкіндік береді.

64. Мастер-файлды құрастыру және ондағы ақпаратты өзекті деңгейде сақтау тіркеу куәлігінің ұстаушысына және фармакологиялық қадағалау жөніндегі уәкілетті тұлғаға мынадай мүмкіндіктер береді:

1) фармакологиялық қадағалау жүйесінің заңнама талаптарына және тиісті фармакологиялық қадағалау практикасына сай енгізілгеніне көз жеткізу;

2) жүйенің қолданымдағы талаптарға сәйкестігін растау;

3) жүйенің кемшіліктері туралы ақпарат алу немесе талаптардың қадағаланбауын анықтау;

4) қауіптер немесе фармакологиялық қадағалау қызметінің белгілі бір бағыттарын орындау тиімсіздігі туралы ақпарат алу.

65. Мастер-файл ақпаратын пайдалану жүйені тиісінше басқару процессін оңтайландыруға, сондай-ақ фармакологиялық қадағалау жүйесін жетілдіруге ықпал етеді. Тіркеу куәлігін ұстаушының мастер-файл нысанындағы фармакологиялық қадағалау жүйесінің қысқаша сипаттамасын беру талаптары, сондай-ақ тиісті органның өзгерістер енгізу хронологиясы ұлттық құзырлы органдардың қауіптерді бағалау әдісінің негізінде инспекцияларды жоспарлауын және тиімді өткізуін жеңілдетеді.

2-параграф. Мастер-файлды тіркеу және сақтау

66. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлы Қазақстан Республикасының шегінде немесе негізінен фармакологиялық қадағалау қызметі орындалатын жерде немесе мамандандырылған тұлға форматына (қағаз немесе электронды) қарамастан фармакологиялық қадағалаудың жүзеге асуына жауап беретін жерде болады. Уәкілетті ұйым мастер-файл орналасқан жер жөнінде хабарланады, сондай-ақ, оның орналасуындағы кез келген өзгерістер жөнінде шұғыл мәліметтенеді. Мастер-файлдың орналасуы жөніндегі шұғыл ақпаратта тіркеу куәлігін ұстаушының немесе келісім-шарт бойынша үшінші тұлға кеңсесінің физикалық мекенжайы көрсетіледі. Бұл мекенжай өтінім беруші/ тіркеу куәлігін ұстаушының мекенжайынан, мысалы, тіркеу куәлігін ұстаушының басқа кеңсесі болуы немесе келісім-шарт бойынша үшінші тараптың негізгі қызметі орындалған жағдайда ерекшеленуі мүмкін. Фармакологиялық қадағалау қызметін жүзеге асыратын негізгі орын анықталғанда тіркеу куәлігінің ұстаушысы жалпы фармакологиялық қадағалау жүйесі үшін ең маңызды орналасу орнын ескереді. Тіркеу куәліктерін ұстаушының мастер-файлды орналастыру туралы қабылдайтын шешімінің тиісті негіздемесі бар. Негізгі қызмет Қазақстан Республикасы аумағынан тыс жүзеге асырылған немесе негізгі орналасу орнын анықтау мүмкін болмаған жағдайда, мастер-файлдың жасырын орналасқан жері уәкілетті тұлғаның фармакологиялық қадағалау қызметін жүзеге асыру орны болып табылады.

3-параграф. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлы бойынша міндеттердің берілуі

67. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлы бойынша міндеттер мен қызметті беру немесе тапсыру құжат жүзінде ресімделеді және тіркеу куәліктерін ұстаушының өз міндеттерінің орындалуын растау мақсатында бақыланады. Фармакологиялық қадағалау жөніндегі уәкілетті тұлға жүйені жетілдіру мақсатында өзгерістер енгізу тұрғысынан олардың уәкілеттіктерін орындау үшін фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлына енгізілген өзгерістер жөнінде хабарландыру қамтамасыз етіледі. Фармакологиялық қадағалауға қатысты уәкілетті тұлғаны шұғыл хабарландыру керек өзгерістер типтері:

1) фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлындағы өзгерістер немесе оның уәкілетті органдарға хабарланатын орналасқан жері;

2) фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлына түзету және/немесе сақтандыру шараларын енгізу (мысалы, аудиттер мен инспекциялар нәтижелері бойынша) және фармакологиялық қадағалау жүйесінің сапаны басқару жүйесінде көрсетілген процесстерден ауытқуларды басқару;

3) мастер-файлда болатын фармакологиялық қадағалау жүйесінің тиісті бақылау өлшемшарттарын қанағаттандыратын ақпаратты өзгерту (жүйенің қуаттылығы, қызметін атқаруы және талаптардың қадағалануы аясында);

4) фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлын уәкілетті органдарға ұсыну жөнінде белгіленген келісімді өзгерту.

68. Фармакологиялық қадағалау бойынша уәкілетті тұлға өзінің келесі өзгерістерге қатысты хабарланғанын жазбаша түрде расталуын қамтамасыз етеді:

1) фармакологиялық қадағалауға уәкілетті тұлға жауап беретін фармакологиялық қадағалау жүйесіне дәрілік препараттарды қосу;

2) фармакологиялық қадағалау жүйесіне қатысты міндеттердің фармакологиялық қадағалауға уәкілетті тұлғаға берілуі.

4-параграф. Фармакологиялық қадағалау жүйелерінің сипаттамасы

69. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлында тіркеу куәліктерін ұстаушының бір немесе одан көп дәрілік препараттарының фармакологиялық қадағалау жүйесі сипатталады. Тіркеу куәліктерін ұстаушының дәрілік препараттарының әртүрлі санаттарына, қажет болса, түрлі фармакологиялық қадағалау жүйелері қолданылады. Әрбір осындай жүйе фармакологиялық қадағалау жүйесінің жекелеген мастер-файлында сипатталады. Осы мастер-файлдар жалпы тіркеу куәліктерін ұстаушының мемлекеттік тіркеу куәлігі берілген барлық дәрілік препараттарын қамтиды.

1) Егер тіркеу куәліктерін ұстаушыда біреуден көп фармакологиялық қадағалау жүйесі қызмет атқарған жағдайда, мысалы, дәрілік препараттардың белгілі бір түрлеріне (вакциналар, санитарлық-гигиеналық өнім және т.б.) арналған фармакологиялық қадағалаудың спецификалық жүйелері немесе фармакологиялық қадағалау жүйесі біреуден көп тіркеу куәліктерін ұстаушының дәрілік препараттарын қамтиды, әр жүйені сипаттайтын фармакологиялық қадағалау жүйесінің бір мастер-файлы ұсынылады.

2) Тіркеу куәліктерінің ұстаушысы фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлында сипатталған фармакологиялық қадағалау жүйесін қалыптастыруға және енгізуге жауап беретін фармакологиялық қадағалауға уәкілетті тұлғаны тағайындайды.

3) Егер бір фармакологиялық қадағалау жүйесін бірнеше тіркеу куәліктерінің ұстаушысы пайдаланса, әр тіркеу куәліктерін ұстаушы олар шығарған өнімнің фармакологиялық қадағалау жүйесі сипатталған фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлының болуын қамтамасыз етеді. Тіркеу куәлігін ұстаушы жазбаша келісім арқылы (мысалы, лицензия бойынша серіктесіне немесе қосалқы мердігерге) фармакологиялық қадағалау қызметінің бір бөлігін немесе түгел тапсыра алады, оның тиісінше орындалуына тіркеу куәліктерін ұстаушы жауапты болады. Бұл жағдайда тіркеу куәлігін ұстаушының фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлында тіркеу куәліктерінің ұстаушысы және уәкілетті органдар тарапынан жүйе жөніндегі осы ақпаратқа рұқсат беру келісімінің негізінде қызметін тапсырған тарап жүйесімен басқарылатын фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлының бәріне немесе бір бөлігіне қиылысты сілтемеге ие. Тіркеу куәлігін ұстаушы сілтемелік файл (-дар) мазмұнының дәрілік препаратқа (-тарға) қолданылған фармакологиялық қадағалау жүйесіне сәйкестігін қамтамасыз етеді.

4) Тиісті жағдайларда қосымшада тіркеу куәліктерінің бір ұстаушысы қолдау көрсететін фармакологиялық қадағалау жүйесінің барлық мастер-файлдарының тізбесі көрсетіледі. Қоса берілген ақпаратқа мастер-файлдың (-дардың) орналасқан жері (-лері) жөніндегі деректер, фармакологиялық қадағалау және сәйкесті дәрілік препарат (-тар) бойынша уәкілетті (-лер) тұлға туралы ақпарат қосылады.

5) Уәкілетті органдарға берілетін қысқаша ақпаратта фармакологиялық қадағалау жүйесінің бір мастер-файлының бірнеше орналасқан жері көрсетілмейді.

6) Фармакологиялық қадағалау жүйесі және оның мастер-файлы бойынша қызмет тапсырылғанда тіркеу куәлігінің ұстаушысы фармакологиялық қадағалау жүйесіне, фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлын орналастыру туралы ақпарат беруге, фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлын жасауға және оның сұрау бойынша уәкілетті органдарға ұсынылуына толық жауапкершілікті өзінде сақтайды. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлы, оның уәкілетті ұйымға ұсынылуы мен сақталуы, сондай-ақ фармакологиялық қадағалауды заңнама талаптарына сай жүзеге асыру бойынша функциялар мен міндеттер сипатталатын жазбаша келісімдер қолданыста болады.

7) Фармакологиялық қадағалау жүйесін бірнеше тіркеу куәлігінің ұстаушысы пайдаланғанда, серіктестер жүйедегі өз меншікті мастер-файлдары аясында сәйкес бөлімдерін бірлесе жүргізу келісімін қамтамасыз етеді. Барлық тиісті тіркеу куәліктерін ұстаушыларға және оның уәкілетті органдарға ұсынылуы үшін фармакологиялық қадағалау жүйесі мастер-файлының қолжетімділігі жазбаша келісімдерде көрсетіледі. Тіркеу куәліктерін ұстаушының өз өнімдеріне таратылатын фармакологиялық қадағалау жүйесінде тиісті талаптардың түгел орындалатынына көз жеткізгені маңызды.

5-параграф. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлындағы міндетті ақпарат

70. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлында фармакологиялық қадағалау жүйесі сипатталатын сәйкесті құжаттар қамтылады. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файл мазмұны Қазақстан Республикасында тіркелген дәрілік препараттардың қауіпсіздігі жөніндегі ақпараттың аса ауқымды жетімділігін сипаттайды. Мазмұнда құжатта жылдам бағыт көрсету мүмкіндігін қамтамасыз ету мақсатындағы тақырыпша бар.

71. Фармакологиялық қадағалауға уәкілетті тұлға туралы мастер-файл бөлімі мынадай ақпаратты қамтиды:

1) фармакологиялық қадағалауға уәкілетті тұлғада талаптарға сәйкестікті қамтамасыз ету, атсалысу және деңгейін арттыру мақсатында фармакологиялық қадағалау жүйесіндегі сәйкесті уәкілеттіктер болуына кепілдік беретін міндеттердің сипаттамасы;

2) фармакологиялық қадағалауға қатысты уәкілетті тұлғаның рөлі жөнінде шешуші ақпараты бар қысқаша түйіндеме;

3) фармакологиялық қадағалауға уәкілетті тұлғаға қатысты байланыс ақпараты. Ұсынылған байланыс ақпаратында уәкілетті тұлғаның тегі, пошталық мекенжайы, телефон, факс нөмірі, электронды пошта және жұмыс мекенжайы қамтылады;

4) фармакологиялық қадағалауға жауапты уәкілетті тұлға болмаған жағдайда резервтік келісімді қолдану жөніндегі ақпарат.

Фармакологиялық қадағалауға уәкілетті тұлға белгілі бір міндеттерді басқа орындаушыға тапсырған жағдайда тапсырылған міндеттердің тізбесі тапсырылатын қызметтің сипаттамасы мен оның кімге тапсырылғаны көрсетілген қосымшаға енгізіледі.

5) фармакологиялық қадағалауға уәкілетті тұлғаның біліктілігі мен фармакологиялық қадағалау қызметіне қатысты тәжірибесінің сипаттамасы. Құжатта тез бағдарлау мүмкіндігін қамтамасыз ету мақсатында мазмұнына тақырып қойылған.

72. Мастер-файлдың тіркеу куәлігін ұстаушының ұйымдастыру құрылымы туралы бөлімі тіркеу куәлігін ұстаушының фармакологиялық қадағалаудың сәйкес жүйесін ұйымдастыру құрылымының сипаттамасы беріледі. Сипаттама іске қосылған компания (-лар), фармакологиялық қадағалаудың негізгі бөлімдері және фармакологиялық қадағалау қызметін орындауға қатысты ұйымдар мен құрылымдық бірліктер арасындағы өзара қатынастар туралы нақты түсінікті қамтамасыз етеді.

73. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлында мына ақпарат беріледі:

1) Ұйымдағы фармакологиялық қадағалауға уәкілетті тұлға ережелерінің көрсетілуімен бірге тіркеу куәлігін ұстаушының ұйымдастыру құрылымы.

2) Жағымсыз реакциялар туралы жеке хабарламаларды жинау мен бағалау, хабарламаларды қауіпсіздік бойынша деректер базасына енгізу, ҚМЕ дайындау, дабылдарды анықтау мен талдау, қауіптерді басқару жоспарын жүргізу, тіркеу алдындағы және тіркеуден кейінгі зерттеулер (сынақтардың) жүргізілуін басқару және дәрілік препарат қауіпсіздігі туралы ақпаратқа енгізілген өзгерістерді басқаруды қоса, фармакологиялық қадағалау қызметі жүзеге асырылатын орналасу орны.

74. Тиісті жағдайларда фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлында тапсырылған қызмет және (немесе) фармакологиялық қадағалау міндеттерін орындауға қатысты қызметтер сипаттамасы баяндалады.

75. Бөлімдегі ақпаратта бірлескен маркетинг туралы келісім және фармакологиялық қадағалау қызметіне мердігерлерді тарту сияқты басқа ұйымдастыру құрылымдарымен өзара байланыстың расталуы кіреді. Фармакологиялық қадағалау қызметін орындауға қатысты шарттар мен келісімдердің орналасу орны мен құрылымының сипаттамасы баяндалады. Ондай сипаттама тізбе/кесте түрінде болады: өзіне міндеттер қабылдаған қатысушы тараптар, сәйкесті дәрілік препарат (-тар) және аумақтар. Тізбе құрылымы қызметтер көрсететін ұйымдардың түрлеріне (мысалы, медициналық ақпарат, аудиторлар, емделушілерді қолдау бағдарламаларының провайдерлері, зерттеулер туралы деректерді өңдеу), коммерциялық келісімдерге (дистрибьюторлар, лицензиялар бойынша серіктестер, бірлескен маркетинг және т.б.) және басқа техникалық провайдерлерге (компьютерлік жүйелерді провайдер серверлерінде орналастыру және т.б.) сай құрылады. Жеке шартты келісімдер ұлттық құзырлы органдардың сұратуы бойынша немесе инспекция мен аудит барысында ұсынылады, олардың тізбесі қосымшаларда келтіріледі.

76. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлында маңызды қызметті тапсыруға қол қойылған келісімдердің көшірмелері болады, мысалы:

1) фармакологиялық қадағалау (фармакологиялық қадағалауға уәкілетті тұлға, қауіпсіздік деректерін енгізу, қауіпсіздік бойынша мерзімді есепті дайындау, жағымсыз реакциялар жөніндегі жеке хабарламаларды электронды түрде беру, қауіпсіздік деректерін бағалау және т.б.);

2) фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлы бойынша қызметті тапсыру.

77. Жағымсыз реакциялар жөніндегі жеке хабарламаларды жинауға қатысты негізгі бөлімдер сипаттамасында сұрау салумен алынған хабарламаларды жинауға аса кең ауқымда жауапты барлық тараптар және Қазақстан Республикасы аумағында тіркелген дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар жөнінде өздігінен келіп түскен хабарламалар қамтылады. Медициналық ақпарат болатын орындар, сондай-ақ еншілес кеңселер осында көрсетіледі. Бұл ақпарат елі, қызмет сипаты және дәрілік препарат (-тар) көрсетілетін тізім түрінде болуы мүмкін (егер осы қызмет дәрілік препарат түріне байланысты болса). Үшінші тараптар туралы ақпарат (лицензия бойынша серіктестер немесе жергілікті дистрибьюторлық/маркетингтік келісімдер) шарттар мен келісімдер баяндалған бөлімде қамтылады.

78. Қауіпсіздік жөніндегі ақпарат көздері зерттеулер/сынақтардың, регистрлердің, тіркеу куәлігінің ұстаушысы демеушілік ететін қолдау немесе бақылау бағдарламаларының ағымдағы тізімін қамтиды. Тізімде әрбір зерттеу/сынақтың әлемдік деңгейдегі статусы, тиісті елі (-дері), дәрілік препарат (-тар) және негізгі мақсаттар қамтылады. Интервенциялық және интервенциялық емес зерттеулер/сынақтар дәрілік препараттардың әсер етуші затына сай өз алдына бөлек көрсетіледі. Тізімге барлық зерттеулер/бағдарламалар, ағымдағы зерттеулер/бағдарламалар, сондай-ақ соңғы екі жыл ішінде аяқталған зерттеулер/бағдарламалар енгізіледі.

79. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлында қауіпсіздік туралы ақпаратты алу, верификациялау, ұсыну және оның алға қойылған мақсаттарға сәйкестігін бағалау үшін пайдаланылатын компьютер жүйелері мен деректер базаларының орналастырылуы, функционалдық мүмкіндіктері және пайдаланылу жауапкершілігі баяндалады.

80. Бірқатар компьютер жүйелері/деректер базалары пайдаланылған жағдайда олардың фармакологиялық қадағалау жүйесі аясындағы компьютерлендіру көлемі түсінікті болатындай фармакологиялық қадағалау қызметіне қолданылуы сипатталады. Сонымен қатар, компьютер жүйесінің функционалдық мүмкіндіктерінің негізгі аспектілерін валидациялау статусы; сондай-ақ бақылауды ауыстыру, сынақтар құрылымы, фармакологиялық қадағалау талаптарын орындау үшін маңызды резервтік рәсімдер және электронды деректер мұрағаттары, қолда бар құжаттаманың сипаттамасы баяндалады. Қағаз жүйелеріне қатысты (электрондық жүйе жағымсыз реакциялар жөніндегі жеке хабарламаларды шұғыл жолдау үшін ғана пайдаланылады) деректерді басқару, деректердің түгелдігін және қолжетімділігін қамтамасыз етуге пайдаланылатын механизмдер сипатталады.

81. Кез келген фармакологиялық қадағалау жүйесінің маңызды компоненті – қызмет атқарылатын орында жазбаша стандартты рәсімдердің болуы. Осы нұсқаудың 2 бөлімінде фармакологиялық қадағалаудың жазбаша рәсімдерінің ең аз қажетті жинағы сипатталған. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлында қолда бар емшаралық құжаттама (нақты стандартты операциялық рәсімдерге, нұсқауларға және т.б. сілтеме), деректер типтері (мысалы, жағымсыз реакциялардың жекеше жағдайлары жөніндегі деректер типтері) және жазбаларды енгізу тәсіліне нұсқау (мысалы, қауіпсіздік деректерінің базасы, алу орнындағы қағаз файлдар).

82. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлында фармакологиялық қадағалау қызметін орындау кезіндегі процесстердің, өңдеу рәсімдерінің және деректерді тіркеудің келесі аспектілер қамтылатын сипаттамасы баяндалады:

1) дәрілік препараттың пайда-қауіп арақатынасын тұрақты мониторингілеу, бағалау нәтижесін және тиісті шаралар туралы шешім қабылдау процесі; сигналдарды генерирлеу, верификациялау және бағалау процесі; қауіпсіздік туралы дерекқордан шығатын деректер алу, клиникалық бөлімдермен және т.б. деректер алмасу;

2) қауіптерді басқару жүйес(лер)і және қауіптерді барынша төмендету шараларын енгізу нәтижелерін мониторингілеу; бұл процесте бірнеше бөлімдер араласқан жағдайда олардың өзара әрекеттесу тәртібі жазбаша рәсімдермен немесе келісімдермен анықталады;

3) келесі ақпаратты жинау, верификациялау, алу, жағымсыз реакциялардың жеке жағдайлары туралы ақпаратты бағалау және ұсыну; аталған бөлім бойынша ресімдерде жергілікті және халықаралық қызмет түрлерін анық жіктелуі көрсетіледі;

4) қауіпсіздік бойынша кезеңдік есептер жоспарлау, әзірлеу және ұсыну;

5) қауіпсіздік проблемалары туралы ақпратты тұтынушыларға, медицина қызметкерлеріне және уәкілетті органдарға ұсыну;

6) медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулыққа және пациенттерге арналған ақпаратқа қауіпсіздік бойынша өзгертулер енгізу; рәсімдер ішкі және сыртқы деректер алмасуды қамтиды.

83. Қызметтік әрбір бағыты бойынша тіркеу куәлігінің иесі тиісті шешімдер мен іс-әрекеттерді уақытында қабылдау жүйесінің қызмет етуінің растамасын ұсынады.

84. Фармакологиялық қадағалау жүйесінде сапаны қамтамасыз етудің тиісті жүйесі бар екенін растайтын қызметтің басқа бағыттарының қызмет етуі бойынша деректер ұсынылады. Мұнда, атап айтқанда, фармакологиялық қадағалау жөніндегі уәкілетті тұлғаның функциялары мен міндеттері, ақпарат ұсыну бойынша уәкілетті органдардың сұранымдарын ескеру, әдебиеттік іздеу, қауіпсіздік бойынша дерекқордағы өзгерістерді бақылау, қауіпсіздік бойынша деректер алмасу туралы келісімдер, қауіпсіздік бойынша деректерді мұрағаттау, фармакологиялық қадағалауды аудиттеу, сапа жүйесін бақылау және оқыту жатады. Шолу барысында фармакологиялық қадағалаудың барлық рәсімдік құжаттарымен кестені пайдалану керек (атауы және нөмірі).

85. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлы негізгі нәтижелерді бақылауды қоса фармакологиялық қадағалау жүйесінің қызмет етуін үздіксіз мониторингілеудің растамасынан тұрады. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлы мониторинг тәсілдерінің сипаттамасын қамтиды және кемінде мыналардан тұрады:

1) жағымсыз реакциялар туралы жеке хабарламалар ұсынудың дұрыстығын бағалау рәсімдерін сипаттау. Қолданыстағы заңнама талаптарына сәйкес ақпараттың цуақытында ұсынылғанын ратайтын суреттер/графиктер ұсынылады;

2) ұсынылған ақпараттың және фармакологиялық қадағалау бойынша қызметтің сапасын бақылау үшін пайдаланылатын соңғы көтсеткітерді сипаттау. Мұнда жағымсыз реакциялар туралы хабарламалар, ҚМЕ немесе басқа да ұсынылатын деректер ұсыну сапасына қатысты уәкілетті органдардан алынған ақпарат жатады;

3) Қазақстан Республикасында уәкілетті органдарға ПОБ ұсынудың уақыттылығын талдау (талаптардың сақталуын бағалау үшін тіркеу куәлігі ұстаушысы пайдаланатын соңғы деректер сипаттайды);

4) белгіленген соңғы мерзімдермен салыстырғанда қауіпсіздік бойынша өзгертулер енгізу уақыттылығын талдау, сонымен қатар анықталған, бірақ әлі берілмеген қауіпсіздік бойынша қажетті өзгертулерді сипаттау;

5) тиісті жағдайларда қауіпті басқару жоспары бойынша міндеттемелерді немесе фармакологиялық қадағалауға қатысы бар басқа міндеттемелер мен талаптардың орындалуын талдау.

Фармакологиялық қадағалау жүйесін қолдану мақсаттарын сипаттау және түсіндіру керек. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлына қосымшаға қызмет көрсеткіштерінің тізімін қосады.

6) тиісті жағдайларда фармакологиялық қадағалау бойынша қызмет көрсеткіштерінің тізімі қосылады.

86. Бөлімде фармакологиялық қадағалаудағы сапа жүйесін ұйымдастыру және қолдану жүйесінің сипаттамасы ұсынылады. Мұнда келесілер жатады:

1) Рәсімдік құжаттар

Басқа функциялармен және рәсімді бағалау тәсілдерімен өзара байланысы көрсетілген фармакологиялық қадағалау бойынша қызметке қатысы бар құжатпен ресімделген рәсімдер мен процесстер тізімі. Тізімге құжат нөмірі, атауы, күшіне ену күні (барлық стандартты операциялық рәсімдер, жұмыс нұсқаулықтары, нұсқаулар үшін) және құжатқа қолжетімділік сипаттамасы кіреді. Қызмет провайдерлеріне және басқа да үшінші тараптарға жататын стандартты операциялық рәсімдер көрсетіледі.

2) Оқыту

Фармакологиялық қадағалау бойынша қызметті жүзеге асыру барысында ресурстарды басқару сипаттамасы көрсетіледі:

квалификациялық құжаттарды табуға сілтемені қоса фармакологиялық қадағалау бойынша қызметті жүзеге асыруға қатысатын адамдар санымен ұйымдық құрылым;

қызметкерлердің орналасқан орындарының тізімі;

оқыту туралы құжаттаманың орналасуына сілтемені қоса оқыту контекстінің қысқаша сипаттамасы;

критикалық процесстер жөніндегі нұсқаулық.

Персонал тиісті түрде фармакологиялық қадағалау бойынша қызметті жүзеге асыру бойынша оқытылады. Бұл фармакологиялық қадағалау бөлімдеріндегі персоналға ғана емес, сондай-ақ қауіпсіздік туралы ақпаратты алатын тұлғалар да қатысты.

3) Аудит

Фармакологиялық қадағалау жүйесіндегі сапаны қамтамасыз ету жүйесін аудиттеу туралы ақпарат фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлына кіреді. Қосымшаға фармакологиялық қадағалау жүйесін және репорттау механизмін аудиттеуді жоспарлау тәсілінің сипаттамасын, сонымен қатар фармакологиялық қадағалау жүйесінің жоспарланған және аяқталған аудиттері бойынша ағымдағы тізімін кіргізеді. Бұл тізім қызмет провайдерлерінің аудитті жүргізген күнін, саласы және аяқталу жағдайын, фармакологиялық қадағалау бойынша қызметтің спецификалық түрлерін немесе фармакологиялық қадағалау бойынша функцияларды орындау орнын, сонымен қатар міндеттемелерді орындауға қатысы бар өзара әрекеттесудің операциялық салаларын қамтиды.

Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлына сондай-ақ аудиттер бойынша комментарийлер кіреді, оның барысында елеулі нәтижелер алынған болатын. Бұл елеулі және критикалық деп бағаланған нәтижелер жүргізілген аудитттер тізбесінде көрсетіледі дегенді білдіреді, сонымен қатар соңғы орындау мерзімдерімен түзету немесе алдын алу әрекеттерінің жоспарын қысқаша сипаттау. Жүргізілген аудит туралы толық есеп, түзету және алдын алу шараларының жоспары жазылған құжат(тар) көрсетіледі. Комментарийлер, түзету және алдын алу шаралары, сонымен қатар жүргізілген аудит туралы есептің орналасуы туралы нұсқау түзету және алдын алу шаралары толық жүзеге асырылғанға дейін фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлына кіреді, яғни комментарийлерді түзету шараларын жүзеге асырудың қол жеткізілген нәтижелері көрсетілгеннен және/немесе тәуелсіз тараптың жүйенің біршама жақсаруының растамасын ұсынғаннан немес растағаннан кейін ғана жояды.

Фармакологиялық қадағалау жүйесін басқару және аудит немесе инспекция жүргізуге негіздемені қамтамасыз ету құралы ретінде фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлы сапаны басқару жүйесінде анықталған ауытқуларды тіркеу, өңдеу және жою процессінің сипаттамасын қамтиды.

87. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлы қосымша келесі құжаттарды қамтиды:

1) тіркеу куәлігінің ұстаушысы Қазақстан Республикасында және басқа елдерде тіркеген, фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлы қолданылатын дәрілік препараттардың, оған қоса дәрілік препараттың атауы, әсер етуші заттың(тардың) халықаралық патенттелмеген атауы (ХПА) және мемлекеттік тіркеу туралы куәлік әрекет ететін елінің атауы және мемлекеттік тіркеу туралы куәлік нөмір(лер)і.

Тізбе әсер етуші заттарға сәйкес құрылымдалады және тиісті жағдайларда дәрілік препараттың қауіпсіздігін бақылауға қойылатын спецификалық талаптардың бар екендігі көрсетіледі (мысалы, қауіптерді басқару жоспарында сипатталған қауіптерді барынша төмендету шараларын енгізу).

Фармакологиялық қадағалаудың біріккен жүйесі болғанда дәрілік препараттардың және тіркеу куәлігі ұстаушыларының тізбесі қосылады, олар фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлында фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлы қолданылатын дәрілік препараттардың толық тізбесі болуы тиіс деп сипатталған фармакологиялық қадағалау жүйесін қолданады.

2) Фармакологиялық қадағалау құқық берілген қызмет бойынша келісім-шарттық келісімдер тізбесі, оған қоса тиісті дәрілік препараттар және аумақ(тар).

3) Фармакологиялық қадағалау жөніндегі уәкілетті тұлға табыстаған тапсырмалар тізбесі.

4) 10-жылдық кезеңге аяқталған барлық аудиттердің тізімі және жоспарланған аудиттер тізімі.

5) Фармакологиялық қадағалау бойынша қызмет көрсеткіштерінің тізбесі, бұл қолданылатын жағдайларда.

6) тіркеу куәлігі ұстаушыларының иелігінде болып табылатын фармакологиялық қадағалау жүйесінің басқа мастер-файлдарының тізбесі, бұл қолданылатын жағдайларда.

6-параграф. Өзгертулерді, нұсқаларды бақылау және архивтеу

88. Уәкілетті ұйым фармакологиялық қадағалау жүйесіндегі маңызды өзгертулер туралы ақпарат сұратады, олар төмендегілерді қамтиды, бірақ олармен шектелмейді:

1) дерекқордың өзіндегі немесе өзара байланысқан дерекқорлардағы өзгерістер кіретін фармакологиялық қадағалау жүйесінің қауіпсіздігі бойынша дерекқордағы өзгерістер, дерекқор валидациясының статусындағы өзгерістер, сонымен қатар жіберілетін немесе ауыстырылатын деректер туралы ақпараттағы өзгерістер;

2) фармакологиялық қадағалау бойынша маңызды қызмет көрсетудегі өзгерістер, әсіресе егер мәселе қауіпсіздік туралы деректер ұсыну бойынша маңызды келісім-шарттық келісімдер туралы болса;

3) бір компанияның екіншісімен жұтылуы, бірігуі, фармакологиялық қадағалау бойынша қызметті жүзеге асыру орнының өзгеруі немесе фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлын басқаруды табыстау/беру сияқты ұйымдық өзгерістер.

89. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлына кезең-кезеңімен өзгеріп тұратын дәрілік препараттар мен қызмет түрлерінің тізбесі кіретіндіктен тіркеу куәлігінің ұстаушылары өзегрістерді бақылау жүйесін қолданады және фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлын тиісті түрде қарау мақсатында тиісті өзгерістер туралы сенімді үнемі хабардарлық тәсілдерін әзірлейді. Бұдан басқа, фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлына енгізілетін өзгерістер үнемі өзгерістер тарихы болатын түрде (өзгеріс датасы және контексті көрсетіліп) тіркеледі. Дәрілік препарат тізбелері және стандартты операциялық рәсімдер немесе талаптарға сәйкестік бойынша деректер сияқты үнемі жаңарып отыратын ақпаратты бақыланатын жүйелердің деректерін (мысалы, деректерді басқарудың электрондық жүйелері немесе нормативтік-құқықтық дерекқорлар) қамтуы мүмкін өзгерістер тарихы арқылы тіркеуге болады. Осылайша, өзгерістер тарихын есепке алу және оларды сұраныс бойынша уәкілетті органдарға ұсыну шартымен фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлының мәтіндік толтырылуынан тыс құжаттардың алмастырылатын нұсқаларын басқаруға болады. Мастер-файлдың мәтіндік толтырылуының елеулі немесе маңызды сипаттамалық өзгерістері фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлының жаңа нұсқасын құруды талап етуі мүмкін.

90. Тіркеу куәлігінің ұстаушылары таңдалған тәсілді негіздейді және фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлын ұстау процессін тиісті басқару мқсатында құжаттаманы бақылау рәсімін әзірлейді. Негізгі принцип аудиттер мен инспекциялар үшін негіздеме бола отырып, фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлы осы уақыттағы фармакологиялық қадағалау жүйесінің сипаттамасын қамтиды, бірақ фармакологиялық қадағалау жүйесінің алдыңғы сатылардағы қызмет етуін және бағытын бағалау жүйемен қосымша таныстыруды қажет етуі мүмкін.

91. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлына өзгерістер енгізгенде сондай-ақ фармакологиялық қадағалаудың біріккен жүйесі және фармакологиялық қадағалау бойынша табысталған қызмет ескеріледі. Өзгерістерді тиісті бақылау уәкілетті органдардың, фармакологиялық қадағалау жөніндегі уәкілетті тұлғаның және үшінші тұлғалардың енгізілген өзгерістер туралы хабарлама датасының және контекстінің тіркеуін қарастырады.

92. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлы оқылатын және қолжетімді формада ұсынылады. Мұрағаттау рәсімінің сипаттамасы фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлының электрондық және/немесе баспалық тасығыштарында ұсынылады.

7-параграф. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлын ұсыну

93. Фармакологиялық қадағалау жөніндегі уәкілетті тұлға фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлына тұрақты қолжетімділікпен қамтамасыз етіледі. Уәкілетті органдарға сұраным бойынша фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлы тұрақты қолжетімділікті қамтамасыз етеді. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлындағы ақпарат толық, дұрыс ұсынылады және осы уақыттағы фармакологиялық қадағалаудың қолданыстағы жүйесін сипаттайды, бұл мастер-файл ақпаратының міндетті жаңаруын, және қажет жағдайда, алынған тәжірибені, техникалық және ғылыми прогресті және нормативтік талаптарға түзетулерді ескере отырып (реттеу нормалары) қайта қарау орындалғанын білдіреді. Тіркеу куәлігінің ұстаушысы тиісті сұраным алынғаннан кейін 7 күннен асырмай фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлына уәкілетті органның, уәкілетті ұйымның қолжетімділігін қамтамасыз етеді.

94. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлы уәкілетті органның сұранымы бойынша анық құрылымдалған баспалы көшірмесі ұсынылған жағдайда электрондық формада болуы мүмкін. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлына кез келген форматта оқылатын, толық және барлық құжаттардың бағалану және өзгерістердің қадағалану мүмкіндігін қамтамасыз ететін қолжетімді формада ұсынылады. Кейде фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлына оның мазмұнын тиісті бақылау және фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлын басқару бойынша белгілі бір міндеттерді бөлу мақсатында рұқсатты шектеу талап етіледі (өзгертуді және мұрағаттауды бақылау контекстінде).

8-параграф. Міндеттер

95. Тіркеу куәлігінің ұстаушылары бір немесе одан да көп дәрілік препаратты бақылау және қадағалау мақсатында фармакологиялық қадағалау жүйесін әзірлеуді және енгізеді. Олар да фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлын құруға және ұстау тұруға жауап береді, онда тіркелген бір немесе одан да көп дәрілік препараттарға қатысты фармакологиялық қадағалау бойынша қызметті тіркеу жүзеге асырылады. Тіркеу куәлігінің ұстаушысы жүйе мастер-файлында сипатталған фармакологиялық қадағалау жүйесін құруға және қызмет етуіне жауап беретін фармакологиялық қадағалау бойынша бір уәкілетті тұлғаны тағайындайды.

96. Мемлекеттік тіркеуге өтініш беру кезінде өтініш берушіде Қазақстан Республикасының аумағында қызмет ететін фармакологиялық қадағалау жүйесінің сипаттамасы болады. Өтініш берушіден мемлекеттік тіркеуге рұқсат алуға өтінішті бағалау барысында фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлының көшірмесін таныстыру мақсатында ұсыну қажет болуы мүмкін.

97. Тіркеу куәлігінің ұстаушысы фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлының Қазақстан Республикасында әзірленуін және мемлекеттік тіркеуге өтініш берілген жағдайда мастер-файлдың уәкілетті органдардағы орналасқан жерін тіркеуді қамтамасыз етеді. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлында өтініші берілген аумақта осы сәтте қолданылатын фармакологиялық қадағалау жүйесін сипаттайды. Болашақта енгізілетін жүйе компоненттері туралы ақпаратты қосуға болады, бірақ олар енгізілген немесе қолданылатын ретінде емес, жоспарланған ретінде көрсетіледі.

98. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлын әзірлеу, ұстау және уәкілетті ұйымға ұсыну жұмыстары үшінші тарапқа тапсырылуы мүмкін, бірақ тіркеу куәлігінің ұстаушысы заңнама талаптарын сақтауға толық жауапкершілікті өзінде қалдырады. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлын қолданылатын және қолжетімді жағдайда ұстап тұруды (аудитке және инспекцияға тұрақты қолжетімділік) табыстауға болады, бірақ тұрақты негізде тіркеу куәлігінің ұстаушысының заңнама талаптарына сай келетін деңгейде аталған функцияны орындау жауапкершілігі сақталады.

99. Фармакологиялық қадағалау жөніндегі уәкілетті тұлғаны немесе тиісті байланыс ақпаратын, сонымен қатар фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлы орналасқан жерін ауыстырған жағдайда тіркеу куәлігінің ұстаушысы ұлттық уәкілетті ұйымға тиісті өзгертулерге өтініш(тер) ұсынады. Тіркеу куәлігінің ұстаушылары да фармакологиялық қадағалау жөніндегі уәкілетті тұлға және фармакологиялық қадағалау жөніндегі уәкілетті тұлғаны мастер-файлының орналасқан мекенжайы туралы ақпараттың жаңарып тұруын қамтамасыз етеді.

100. Уәкілетті орган тіркеу куәлігінің ұстаушыларының фармакологиялық қадағалау жүйесін бақылауды қамтамасыз етеді. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің толық мастер-файлы кез келген уақытта уақытта сұралуы мүмкін, мысалы, тіркеу куәлігінің ұстаушысының фармакологиялық қадағалау жүйесі және/немесе профиле безопасности дәрілік препараттың қауіпсіздік бейіні бойынша мәселелер туындаған жағдайда немесе инспекцияға дайындық кезінде. Фармакологиялық қадағалау жүйесі бойынша қысқаша ақпараттағы немесе фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файл мазмұнындағы өзгерістер туралы ақпаратты да жоспарлау және инспекция жүргізу барысында пайдаланады.

101. Уәкілетті ұйым тіркеу куәлігінің ұстаушыларының фармакологиялық қадағалау жүйелері туралы ақпаратын басқа Мемлекеттердің уәкілетті органдарымен алмастырады, заңнаманың немесе нұсқаулықтардың талаптарына сақтаумау туралы, оған қоса фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файл және фармакологиялық қадағалау жүйесінің талаптарын сақтамау туралы хабарлайды.

9-параграф. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлының қолжетімділігі

102. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлы фармакологиялық қадағалау жөніндегі уәкілетті тұлға үшін қолданылатын және қолжетімді күйде ұстайды. Бұрын хабарлама жасалған ба, жоқ па, оған қарамастан инспекция үшін фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлына тұрақты қолжетімділік қамтамасыз етіледі.

103. Тіркеу куәлігінің ұстаушысы сұраным бойынша фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлының көшірмесін ұстайды және ұсынады. Тіркеу куәлігінің ұстаушысы уәкілетті ұйымнан сұраным алғаннан кейін 7 күннен кешіктірмей мастер-файлдың көшірмесін ұсынады. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлы жеңіл оқылатын электрондық форматта немесе анық құрылымдалған баспалық көшірмеде ұсынылады.

104. Егер фармакологиялық қадағалау жүйесінің сол бір мастер-файлын бірден астам тіркеу куәлігінің ұстаушысы пайдаланады (фармакологиялық қадағалаудың жалпы жүйесін пайдаланған жағдайда), фармакологиялық қадағалау жүйесінің тиісті мастер-файлы олардың әрбірі үшін тіркеу куәлігінің ұстаушыларының әрбірінде уәкілетті органнан сұраным алғаннан кейін 7 күннен кешіктірмей мастер-файлды ұсыну мүмкіндігі болатындай түрде қолжетімді.

105. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлы мемлекеттік тіркеу алуға жаңа өтініштерді бағалау барысында сұралмайды (яғни, дәрілік препаратты тіркегенге дейін), бірақ айрықша жағдайларда, атап айтқанда фармакологиялық қадағалаудың жаңа жүйесін енгізгенде немесе дәрілік препараттың қауіпсіздігі бойынша не фармакологиялық қадағалау бойынша нормативтік талаптарға сәйкестік бойынша мәселелер анықталғанда сұрастырылады.

II-бөлім. Фармакологиялық қадағалау жүйесін инспекциялау

16-тарау. Жалпы ережелер

106. Тіркеу куәлігі ұстаушыларының фармакологиялық қадағалау бойынша талаптар мен міндеттемелерді сақтағанын растау мақсатында Қазақстан Республикасының уәкілетті органы тіркеу куәлігі ұстаушыларының немесе тіркеу куәлігі ұстаушысы фармакологиялық қадағалау бойынша міндеттемелерді орындау үшін қатыстырған өзге ұйымдардың фармакологиялық қадағалауы бойынша инспекциялар жүргізеді. Фармакологиялық қадағалау бойынша инспекцияларды орынжайларды тексеру, тіркеу куәлігі ұстаушыларының немесе тіркеу куәлігі ұстаушысы фармакологиялық қадағалау бойынша міндеттемелерді орындау үшін қатыстырған өзге ұйымдардың фармакологиялық қадағалау жүйесінің материалдарымен, құжаттарымен және мастер-файлымен танысу үшін уәкілетті орган тағайындаған инспекторлар жүргізеді. Тіркеу куәлігі ұстаушылары уәкілетті органның талабы бойынша инспекция жүргізу туралы хабарландыру үшін пайдаланылатын фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлын ұсынады.

107. Фармакологиялық қадағалау жөніндегі инспекцияның мақсаттарына мыналар кіреді:

1) тіркеу куәлігі ұстаушысында персоналдың, жүйелердің, сонымен қатар фармакологиялық қадағалау бойынша өз міндеттерін орындау үшін қажетті орынжайлардың, құралдардың және жабдықтардың бар екендігін растау;

2) инспекцияланушы тарапты халық денсаулығына қауіп төндіруі мүмкін сәйкессіздіктер туралы хабарлау, оларды анықтау, бағалау және тіркеу;

3) инспекция нәтижелерін тіркеу куәлігінің ұстаушысы үшін міндетті әрекеттерге негіздеме ретінде пайдалану, егер осы қажеттілік туындаса.

108. Уәкілетті орган тіркеу куәлігі ұстаушысының қолданыстағы фармакологиялық қадағалау жүйесін фармакологиялық қадағалаудың заңнама және осы Стандарт талаптарына сәйкестігін тексеру үшін дәрілік препарттарды тіркеу алдында фармакологиялық қадағалау инспекциялар жүргізу құқығына ие. Уәкілетті орган жоспарланып отырған инспекция бөлімінде ақпарат алмасу бойынша және жүргізіліп кеткен инспекциялардың нәтижелерінің өзара әрекеттесуін жүзеге асырады.

109. Фармакологиялық қадағалау бойынша инспекциялау бағдарламаларына қауіптерге негізделген тәсілдерге сәйкес жоспарлы инспекциялар, сонымен қатар нақты бір дәрілік препаратты фармакологиялық қадағалау бойынша функцияларды орындауға ықпал етуі мүмкін болжамды сәйкессіздіктер мен потенциалды қауіптерді бағалау мақсатында жүзеге асырылатын жоспардан тыс инспекциялар кіреді.

110. Инспекция нәтижелері заңнама және фармакологиялық қадағалау бойынша тиісті практика талаптарының анықталған орындамауы бойынша өз комментарийлерін айтуға мүмкіндік алатын инспекцияланатын субъектіге ұсынылады. Тіркеу куәлігі ұстаушысы түзету және алдын алу шараларын әзірлеп, енгізу арқылы анықталған сәйкессіздіктерді уақытында жойып отырады.

111. Инспекция нәтижесінде тіркеу куәлігі ұстаушысының фармакологиялық қадағалау бойынша міндеттерді орындамағаны анықталған жағдайда уәкілетті орган басқа мемлекеттерге анықталған құқық бұзушылық туралы хабарлайды. Қажет жағдайда уәкілетті орган тіркеу куәлігі ұстаушысына оңтайлы, сай келетін және тежеулі жаза қолданылуын қамтамасыз ету үшін қажетті шаралар қабылдайды. Фармакологиялық қадағалау шеңберінде инспекция жүргізу және оның нәтижелері, сонымен қатар алдағы бақылау және салдарын бағалау туралы ақпарат уәкілетті органның веб-сайттарында орналастырылады.

17-тарау. Құрылымдар, процесстер және инспекция типтері

1-параграф. Тұтастай және жеке дәрілік препараттар бойынша фармакологиялық қадағалау жүйесінің инспекциялары

112. Фармакологиялық қадағалау жүйесі шеңберіндегі инспекциялары инспекциясы қолда бар рәсімдерді, жүйелерді, персоналды, үй-жайлар мен жабдықтарды бағалауға және талдауға, сонымен қатар оларды заңнамамен және фармакологиялық қадағалау бойынша тиісті практикамен белгіленген фармакологиялық қадағалау бойынша міндеттемелерге сәйкестігін анықтауға бағытталған. Аталған талдауды орындау барысында фармакологиялық қадағалау жүйесі жұмысын көрсету және тексеру үшін дәрілік препарттардың нақты үлгілері пайдаланылады.

113. Белгілі бір дәрілік препаратқа қатысты фармакологиялық қадағалау бойынша функциялардың орындалуын бағалауға бағытталған инспекциялар нақты бір дәрілік препаратпен байланысты іс-шараларды және құжаттаманы бағалауға және талдауға бағытталған. Инспекцияланатын дәрілік препаратқа қатысты функцияларды орындағанда пайдаланылатын фармакологиялық қадағалаудың жалпы жүйесінің белгілі бір аспектілері де дәрілік препартпен байланысты фармакологиялық қадағалау бойынша инспекция шеңберіндегі бағалауға жатуы мүмкін.

2-параграф. Фармакологиялық қадағалау бойынша жоспарлы және жоспардан тыс инспекциялар

114. Фармакологиялық қадағалау бойынша жоспарлы инспекциялар алдын ала құрастырылған инспекция бағдарламасына сәйкес орындалады. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің қызмет етуін бақылау бойынша іс-шараларды жоспарлауды оңтайландыру мақсатында тиісті міндеттемелерді орындамаудың потенциалды қауіптерін бағалауға негізделген тәсілді қолдану ұсынылады. Жоспарлы инспекциялар деген жүйелі инспекциялар, бірақ фармакологиялық қадағалау жүйесінің қызмет етуін тексеру және оның тиімді қызмет етуін және талаптарға сәйкестігін іс жүзінде дәлелденуін алу үшін үлгілер ретінде бір немесе бірнеше нақты дәрілік препаратты таңдауға болады. Стандартты инспекция бағдарламасына, мысалы, сарапшылар анықтаған нақты мәселелер бойынша жағдайдың бағалануын қосуға болады.

115. Фармакологиялық қадағалау бойынша жоспардан тыс инспекциялар бастама факторды (жүйелі проблемалар) анықтаған жағдайда жүргізіледі және бұл ретте инспекция анықталған проблеманы зерттеудің және бағалаудың ең тиімді тәсілі ретінде қарастырылады. Жоспардан тыс инспекциялар фармакологиялық қадағалаудың нақты процесстерін бағалауға бағытталған немесе оған анықталған проблеманы (мәселелерді) және олардың нақты дәрілік препаратқа ықпалын зерттеу кіреді. Белгілі бір жағдайларда, анықталған бастама проблемаға сәйкес фармакологиялық қадағалау жүйесінің толық бағалануы арқылы инспекция жүргізілуі мүмкін. Жоспардан тыс инспекциялар төменде көрсетілген бастама факторлардың бірі немесе бірнешеуі анықталғанда орындалады:

1) дәрілік препараттың пайда-қауіп арақатынасына қатысты:

инспекция жүргізу арқылы жүйені әрі қарай бағалау қажет болып есептелсе пайда-қауіп арақатынасының өзгеруі;

орындаудағы кідіріс, немесе қауіпті анықтау немесе пайда-қауіп арақатынасының өзгеруі туралы хабарлау рәсімін тиісінше орындамау, немесе аталған рәсімді орындамау;

фармакологиялық қадағалау проблемалары бойынша ақпаратты ұлттық уәкілетті органдарды алдын ала немесе бір уақытта хабарландырусыз бұқаралық ақпарат құралдарына ұсыну;

фармакологиялық қадағалау бойынша қызметке ұлттық уәкілетті органдардың мониторингісі барысында анықталған заңнама талаптарын немесе дәрілік препарттың қауіпсіздігін қамтамасыз ету бойынша міндеттемелерді орындамау;

уәкілетті органдарды алдын ала хабарландырусыз дәрілік препаратты тоқтату немесе алып тастау;

2) ақпарат ұсыну бойынша міндеттемелер (шұғыл және кезеңдік):

қолданыстағы заңнама талаптарына сәйкес қауіпсіздік бойынша ақпаратты ұсынудағы кідіріс немесе олқылықтар;

ұсынылатын ақпарат сапасының төмендігі немесе толық еместігі;

ұсынылатын ақпарат пен басқа да ақпарат көздері арасындағы сәйкессіздіктер;

3) уәкілетті органнан, уәкілетті ұйымнан түскен сұранымдар:

уәкілетті органдар көрсеткен мерзімде сұралған ақпаратты немесе деректерді ұсынудан бас тарту;

ақпарат ұсыну туралы уәкілетті органдардан түскен сұранымдар бойынша деректердің сапа төмендігі немесе дұрыс ұсынылмауы;

4) міндеттемелерді орындау:

қауіптерді басқару жоспары шеңберіндегі міндеттемелердің жағдайы немесе орындалуы бойынша алаңдаушылық;

мемлекеттік тіркеу туралы куәлік берілу кезінде анықталған өнімнің қауіпсіздігін мониторингілеуге қатысты нақты міндеттемелердің кідіруі немесе орындалмауы;

нақты міндеттемелер ретінде сұралған есептер сапасының төмендігі;

5) инспекциялар:

түзету және алдын алу шараларын енгізу кезіндегі кідірістер немесе дұрыс орындалмауы;

басқа заңнама талаптарын немесе инспекция түрлерін (Тиісті клиникалық практика (GCP), Тиісті өндірістік практика (GMP), Тиісті зертханалық практика (GLP) және Тиісті дистрибьюторлық практика (GDP) орындау кезінде алынған дәрілік препарттың қауіпсіздігін қамтамасыз ету бойынша міндеттемелерді орындамау туралы ақпарат;

жүйенің сәйкессіздігін анықтауы мүмкін басқа елдердің уәкілетті органдарынан алынған ақпаратты тексеру;

6) өзгелері:

фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлын қарастыру кезінде анықталған проблемалар;

басқа ақпарат көздері немесе шағымдар.

3-параграф. Тіркеуге дейінгі және тіркеуден кейінгі инспекциялар

116. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің тіркеуге дейінгі инспекциялары тіркеу куәлігі берілгенге дейін орындалады. Аталған инспекциялардың мақсаты өтініш беруші ұсынған жүей сипаттамасына сәйкес қызмет ететін немесе жоспарланып отырған фармакологиялық қадағалау жүйесін зерттеу.

Фармакологиялық қадағалау жүйесінің тіркеуге дейінгі инспекциялары міндетті емес, бірақ белгілі бір жағдайларда талап етілуі мүмкін. Тіркеуге дейін инспекциялар жүргізу туралы сұраным принциптері ертерек анықталады және мемлекеттік тіркеу туралы куәлік беруді тежеуі мүмкін негізделмеген инспекциялаудың себебі болып табылмайды. Тіркеуге дейінгі инспекцияларды орындаудың мақсатқа сәйкестігін немесе негізділігін қарастыру кезінде келесі факторларды ескеру керек:

1) өтініш беруші Қазақстан Республикасы аумағында қолдағы фармакологиялық қадағалау жүйесімен бұрын жұмыс істемеген немесе фармакологиялық қадағалаудың жаңа жүйесін құру сатысында болып табылады;

2) тіркеу куәлігінің ұстаушысының фармакологиялық қадағалау жүйесінің талаптарын орындау бойынша сөгісі болуына қатыс ақпарат (мысалы, алдыңғы инспекциялар тарихы немесе басқа елдердің уәкілетті органдарынан алынған сәйкессіздіктер туралы хабарлама (ақпарат) болуы. Егер тіркеу куәлігінің ұстаушысында фармакологиялық қадағалау жүйесінің қолданыстағы талаптарға елеулі және (немесе) тұрақты сәйкессіздіктер тарихы бар, онда фармакологиялық қадағалау жүйесінің тіркеуге дейінгі инспекциясы фармакологиялық қадағалау жүйесі мемлекеттік тіркеу туралы жаңа куәлік берілгенге дейін тиісті түрде түзетілгенін (жетілдірілгенін) растау механизмдердің бірі болуы мүмкін;

3) белгілі бір дәрілік препараттардың қауіпсіздігіне қатысты нақты проблемаларға байланысты тіркеу куәлігінің ұстаушысы тарапынан мүмкіндікті бағалау қажет деп танылуы мүмкін:

1) нақты дәрілік препаратқа байланысты қауіптерді барынша төмендету бойынша іс-шараларды жүзеге асыру;

2) белгіленуі мүмкін дәрілік препараттарды қолданудың қауіпсіздігі бойынша ерекше талаптарды тиісінше орындау; немесе

3) қауіпсіздік профиліне қатысты қауіптенуді туындататын дәрілік препаратты рутиндік фармакологиялық қадағалау шеңберіндегі рәсімдерді тиісінше орындау.

Тіркеуге дейінгі инспекцияны орындау бойынша шешімдер қабылдауға нақты дәрілік препараттарды және жүйеге қатысты мәселелерді кешенді бағалау арқылы қауіптерді бағалау кіреді.

117. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің тіркеуге дейінгі инспекциялары нәтижесінде фармакологиялық қадағалау заңнамасымен және тиісті практикасымен белгіленген фармакологиялық қадағалау жүйесінің талаптарына орындауға тіркеу куәлігі ұстаушысының қабілетіне байланысты алаңдаушылық туындаған жағдайда уәкілетті орган келесі шараларды ұсынуы мүмкін:

1) мемлекеттік тіркеу туралы куәлік беруден бас тарту;

2) критикалық сәйкессіздіктердің жойылғанын және ұсынымдардың орындалғанын растау мақсатында мемлекеттік тіркеу туралы куәлік берілгенге дейін қайталама инспекция жүргізу;

3) ерте тіркеуден кейінгі кезеңде фармакологиялық қадағалау жүйесіне инспекция жүргізу ұсынысымен мемлекеттік тіркеу туралы куәлік беру.

118. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің тіркеуге дейінгі инспекциялары мемлекеттік тіркеу туралы куәлік берілгеннен кейін жүргізіледі және тіркеу куәлігі ұстаушысының фармакологиялық қадағалау бойынша өз міндеттемелерін орындауын бағалауға арналған.

4-параграф. Хабардар етілген және шұғыл инспекциялар

119. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің көптеген инспекциялары хабарланады, бұл инспекцияланатын тараптың инспекция жүргізу кезінде тиісті тұлғалардың қатысуын қамтамасыз ету қажеттілігі туралы хабарлама алуын қарастырады. Бірқатар жағдайларда шұғыл инспекциялар жүргізу немесе инспекция жүргізу қарсаңында инспекцияланатын тараптың хабарламасын орындау мақсатқа сәйкес болып табылады (мысалы, егер хабарлама инспекция мақсаттарына қауіп төндіруі мүмкін болса немесе егер инспекция қауіпсіздік қатеріне байланысты шұғыл себептер бойынша аз мерзімде жүргізілетін болса).

5-параграф. Қайталама және қашықтықтан инспекциялар

120. Қайталама инспекция фармакологиялық қадағалау жүйесінің жоспарлы инспекциялары бағдарламасы шеңберінде тұрақты негізде жүргізіледі. Қайталама инспекцияның басымдықтарын анықтау мақсатында қауіп факторлары бағаланады. Қайталама инспекция ерте кезеңде сәйкессіздіктердің біршама мөлшері анықталған және ескертулерді жоюға бағытталған әрекеттер мен шаралардың тиісті орындалуын растау және фармакологиялық қадағалау жүйесінің міндеттемелерін тұрақты орындауды және талаптарын сақтауды бағалау, оның ішінде фармакологиялық қадағалау жүйесіндегі өзгерістерді бағалау талап етілген жағдайда жүргізілуі мүмкін. Қайталама инспекция ерте кезеңде сондай-ақ инспекцияланушы тараптың бұрынғы инспекцияның нұсқамасы бойынша тиісті түзету және алдын алу шараларын орындамағаны туралы ақпарат болған жағдайда алдыңғы инспекцияны орындағаннан кейін дереу жүргізу орынды.

121. Қашықтықтан инспекциялар бұл инспекторлар тіркеу куәлігі ұстаушысының орынжайында немесе фармакологиялық қадағалау бойынша функциялар орындау құқығы берілген өзге ұйымдардың аумағында болмай жүргізілетін фармакологиялық қадағалау жүйесінің инспекциялары. Аталған инспекцияны жүргізу үшін Интернет немесе телефон сияқты байланыс құралдары пайдаланылуы мүмкін. Инспекциялардың осындай типі айрықша жағдайлар уақытында орында инспекция жүргізуде логистикалық қиындықтар туындаған жағдайда да пайдаланылуы мүмкін. Инспекторлардың қалауы бойынша дистанциялық инспекциялар жүргізу туралы шешімді инспекция жүргізуге тапсырма беретін уәкілетті органмен келісу керек. Қашықтықтан инспекцияның логистикалық аспектілерін тіркеу куәлігінің ұстаушысымен келісу керек. Қашықтықтан инспекция орындау барысында фармакологиялық қадағалау жүйесін бағалауды оларды жүзеге асыру орнында тікелей талап ететін мәселелер анықталған жағдайда инспекциялау орнына бару арқылы инспекция жүргізу туралы шешім қабылданады.

18-тарау. Инспекцияларды жоспарлау

122. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің инспекцияларын жоспарлау халық денсаулығын қорғаудың жоғарғы деңгейін бақылау және қамтамасыз ету бойынша жүзеге асырылатын қызмет шеңберінде ресурстарды оңтайлы пайдалану мақсатында қауіптерді бағалауға бағытталған жүйелі тәсілге негізделеді. Қауіптерге негізделген инспекцияларды жоспарлау тәсілі фармакологиялық қадағалау инспекцияларын инспекциялау жиілігін, бағытталуын және көлемін анықтауға мүмкіндік береді.

123. Уәкілетті органдардың фармакологиялық қадағалау жүйесін инспекциялау бағдарламаларын әзірлеу кезінде келесі факторлар назарға алынуы мүмкін:

1) инспекциямен байланысты факторлар:

алдыңғы фармакологиялық қадағалау инспекциялары немесе инспекцияның басқа түрлері нәтижелері бойынша сәйкессіздіктерді анықтау тарихы (GCP, GMP, GLP және GDP);

алдыңғы инспекция нәтижесінде инспекторлар немесе сарапшылар ұсынған қайталама инспекцияның күні;

2) дәрілік препараттармен байланысты факторлар:

фармакологиялық қадағалау қосымша шаралар немесе қауіптерді барынша төмендетуға бағытталған шаралар тағайындалған дәрілік препаратты тіркеу;

қауіпсіздік бойынша тіркеуден кейінгі зерттеулер жүргізу немесе қосымша мониторинг тағайындалған дәрілік препаратты тіркеу;

сатылым көлемі үлкен дәрілік препартты тіркеу және жеткізу, яғни пациенттердің үлкен популяциясына потенциалды маңызды әсерімен;

Қазақстан Республикасының нарығында баламаларының жеткілікті мөлшері жоқ дәрілік препарат(-тар);

3) тіркеу куәлігінің ұстаушысымен байланысты фкторлар:

фармакологиялық қадағалау жүйесінің инспекциясына кезікпеген тіркеу куәлігінің ұстаушысы;

Қазақстан Республикасының нарығы айналысында көптеген дәрілік препараттары бар тіркеу куәлігінің ұстаушысы;

бұрын Қазақстан Республикасы аумағында мемлекеттік тіркеу туралы куәлігі болмаған тіркеу куәлігінің ұстаушысы;

Қазақстан Республикасының және өзге елдердің уәкілетті органдары, сонымен қатар дәрілік препараттар айналысын реттеудің басқа салаларындағы (яғни GCP, GMP, GLP және GDP) уәкілетті органдар тарапынан алынған дәрілік препараттардың қауіпсіздігі бойынша заңнама талаптарын орындауға және/немесе проблемаларға қатысты негативті ақпарат;

қосылу және құрамына кіру сияқты тіркеу куәлігі ұстаушысының ұйымдық құрылымындағы өзгерістер;

4) фармакологиялық қадағалау жүйесімен байланысты факторлар:

фармакологиялық қадағалау бойынша қызметті жүзеге асыру бойынша мердігер ұйымы бар тіркеу куәлігінің ұстаушысы (в части функций УЛФ в Республике Казахстан, представления отчетов по безопасности и т.д.) және/немесе фармакологиялық қадағалау бойынша қызметті жүзеге асырға қатыстырылған бірнеше ұйым;

соңғы инспекция сәтінен УЛФ алмастыру;

дәрілік препараттардың қауіпсіздігі бойынша дерекқор(лар)дағы өзгерстер, оларға дерекқордың өзінің немесе өзара байланысатын дерекқорлардың өзгерістері, дерекқорды валидациялау статусы, сонымен қатар жіберілген немесе көшірілген деректер туралы ақпарат кіруі мүмкін;

фармакологиялық қадағалау бойынша қызмет жеткізушілерімен шарттық қатынастардағы немесе фармакологиялық қадағалау бойынша функцияларды орындау орындарындағы өзгерістер;

фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлын басқаруды табыстау немесе тапсыру.

124. Уәкілетті орган, уәкілетті ұйым қауіптерді бағалау тәсілі негізінде инспекциялар жоспарлау мақсатында тіркеу куәлігі ұстаушыларынан талап етілетін ақпаратты сұрастырады, егер жоспарлау сәтінде қолжетімсіз болып табылса.

19-тарау. Инспекцияланатын объектілер

125. Фармакологиялық қадағалау бойынша шараларды толығымен немесе ігінара жүзеге асыратын кез келген тарап тіркеу куәлігі ұстаушысының атынан немесе онымен бірге тіркеу куәлігі ұстаушысының фармакологиялық қадағалау бойынша міндеттемелерді тиісінше орындау және заңнама талаптарын сақтау қабілетін растау бойынша инспекциялануы мүмкін. Инспекциялауға арналған объектілер Қазақстан Республикасының территориясында немесе одан тыс орналасуы мүмкін. Қазақстан Республикасынан тыс объектілерді инспекциялау фармакологиялық қадағалаудың бас орталығы, дерекқорлар және/немесе фармакологиялық қадағалау бойынша орындалатын қызмет Қазақстан Республикасынан тыс орналасқан болса орынды болуы мүмкін. Инспекцияланатын объектілер типі және саны инспекцияның басты мақсаттарына жетудің кепілдігі үшін тиісті түрде таңдалады.

126. Инспекция көлемі инспекция мақсатына, Уәкілетті органның жүргізген алдыңғы инспекциялардың қамтуына, сонымен қатар инспекция типіне байланысты. Инспекция көлемін дайындау кезінде мыналар ескеріледі:

1) фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлында ұсынылған ақпарат;

2) фармакологиялық қадағалау жүйесінің қызмет етуі туралы ақпарат, мысалы уәкілетті органда бар жүйенің сәйкестігі туралы деректер;

3) инспекцияны бастамалаудың нақты факторлары (4 бөлім).

20-тарау. Фармакологиялық қадағалаудың стандартты инспекциялары

127. Фармакологиялық қадағалаудың стандартты инспекциялары процессінде фармакологиялық қадағалау және фармакологиялық қадағалаудың тиісті практикасы бойынша нормативтік талаптарды (реттеу нормалар) сақтауы тексеріледі. Егер қолданылатын болса инспекциялауға келесі жүйе элементтерін бағалау кіреді:

1) дәрілік препаратқа жағымсыз реакциялар туралы жеке хабарламалармен (ИСНР) жұмыс істеу рәсімдері:

барлық дереккөз түрлерінен, фармакологиялық қадағалау жүйесі шеңберіндегі объектілер мен ұйымдардан, оның ішінде тірку куәлігі ұстаушылары үшін фармакологиялық қадағалау бойынша міндеттемелерді келісім-шарт негізінде орындайтын ұйымдардан, сонымен қатар фармакологиялық қадағалау жүйесіне қатысы жоқ өзге де ұйым бөлімшелерінен алынған хабарламаларды жинау, алу және алмастыру;

бағалау, оның ішінде хабарлама ұсынған тұлғалардың бағалауын алу механизмдері және оларды тіркеу рәсімі; пайдаланылатын терминология; күрделілік, күтушілік және себеп-салдарлық бағалау;

алдағы қадағалау нәтижелерін және шешімдерді тіркеу, мысалы, дәрілік препараттың жүктілік кезеңіндегі ұрыққа әсері етуі бойынша шешімі және медицинское пациенттер тарапынан алынған хабарламаларды медициналық тұрғыдан растау;

жағымсыз реакциялар туралы жеке хабарламалардың түрлі типтерін тиісті құзыретті органдарға ұсыну бойынша заңнама талаптарын орындау;

жағымсыз реакциялар туралы жеке хабарламаларды құжаттау және мұрағаттау жүргізу;

2) қауіпсіздік бойынша кезеңдік есептер (ПО2) (егер қолданылса):

кіргізілген деректердің толықтығы және сенімділігі, кіргізілмеген деректерге жататын шешімдердің негізділігі;

қауіпсіздік профилін өзгерту бойынша мәселелер шешу, тиісті анализдер мен шаралар ұсыну;

заңнама талаптарына сәйкес ресімдеу;

ұсыну уақыттылығы;

3) қауіпсіздік профилін үздіксіз бағалау:

сигналды анықтауға арналған ақпараттың барлық көздерін пайдалану;

ақпаратты талдау әдістемесін дұрыс қолдану;

тексеру рәсімдердің және алдағы әрекеттердің сәйкестігі, мысалы, деректерді талдағаннан кейін ұсынымдар енгізу;

қауіптерді басқару жоспарын немесе басқа да міндеттемелерді жүзеге асыру;

уәкілетті органның толық және дәл деректерді уақытында анықтауы және ұсынуы, атап айтқанда деректердің нақты сұранымына жауап ретінде;

бекітілген өзгерістерді қауіпсіздікке қатысты хабарламаға және дәрілік препарат туралы ақпаратқа қосу;

4) интервенциялық (қажет болғанда) және интервенциялық емес клиникалық зерттеулер/сынақтар:

Қазақстан Республикасының заңнама талаптарына сәйкес күдікті елеулі күтілмеген жағымсыз реакциялар туралы хабарлама ұсыну;

интервенциялық (қажет болғанда) және интервенциялық емес клиникалық зерттеулер/сынақтар барысында анықталған жағымсыз реакция жағдайларын алу, тіркеу және бағалау;

зерттеу/сынақ және Қазақстан Республикасының заңнама талаптарына сәйкес есептер түрінде дәрілік препараттардың қауіпсіздігі туралы тиісті ақпарат нәтижелерін ұсыну;

қауіпсіздік бойынша анықталмалық ақпараттың тиісті таңдауы, зерттеуші брошюраларындағы ақпараттың немесе пациент үшін қауіпсіздік туралы ақпараттың өзекті деңгейін ұстап тұру;

зерттеу/сынақ деректерін дәрілік препараттың қауіпсіздік профилін ағымдық бағалауға қосу;

5) фармакологиялық қадағалау жүйесінің рәсімдері:

УЛФ рөлі мен міндеттері, мысалы, фармакологиялық қадағалаудың сапасы жүйесіне фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлына, тиімділік көрсеткіштеріне және жүйе индикаторларына, аудиттер мен инспекциялар бойынша есептерге қолжетімділігі, сонымен қатар олардың сәйкестікті жақсартау бойынша шаралар қабылдау қабілеті;

фармакологиялық қадағалау жүйесіне қатысты тіркеу куәлігі ұстаушысының рөлі мен міндеттері;

фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлындағы ақпараттың дәлдігі, толықтығы және өзекті деңгейін ұстап тұру;

қызметкерлердің дайындық, біліктілік және тәжірибе деңгейінің спасы және сәйкестігі;

фармакологиялық қадағалау жүйесіне қатысты сапа жүйесін, оның ішінде сапаны бақылау және сапаны қамтамасыз ету процессін орындауды қамту және сәйкестігі;

пайдаланылатын нақты бір функцияларды орындау үшін компьютерленген жүйелердің жарамдылығы;

фармакологиялық қадағалауды жүргізу бойынша міндеттмелер мен шараларды тиісті түрде сипаттайтын барлық қатысушы тараптармен шарттар және келісімдер, сонымен қатар оларды тиісті түрде орындау.

Инспекцияға қауіптерді барынша төмендетудың жүзеге асырылатын шаралардың белгіленген талаптарға сәйкестігін бағалау кіруі мүмкін.

21-тарау. Жоспардан тыс инспекциялар

128. Жоспардан тыс инспекцияның көлемі оны тағайындау себептеріне байланысты болады. Жүйенің бағаланатын аспектілерінің қатарына жоғарыда аталған параметрлер кіреді:

1) нақты бір дәрілік препаратпен байланысты мәселелер бойынша УЛФ тартылуы және хабардарлығы;

2) инспекцияны бастамалаудың нақты факторымен және/немесе дәрілік препаратпен байланысты шешімдер қабылдау процессін, рәсімдерін терең зерттеу, шараларды хабарлау және жүзеге асыру.

22-тарау. Қайталама инспекциялар

129. Қайталама инспекцияжүргізу жұмыстарының көлемін анықтай отырып келесі аспектілерді ескеру керек:

1) жүй жағдайын және/немесе алдыңғы фармакологиялық қадағалау инспекциясының нәтижелері бойынша әзірленген түзету және алдын алу шаралары жоспарын талдау;

2) соңғы фармакологиялық қадағалау инспекциясынан беру фармакологиялық қадағалау жүйесіне енгізілген маңызды өзгерістерді талдау (мысалы, фармакологиялық қадағалау дерекқорының өзгеруі, компанияның бірігуі немесе жұтылуы, қызметтің келісімшарттық түріндегі маңызды өзгерісі, УЛФ алмастыру);

3) тіркеу куәлігінің ұстаушысы ұсынған немесе алдыңғы инспекцияның инспекциялау көлеміне кіргізілмеген ақпаратты бағалау нәтижесінде анықталған нақты бір дәрілік препаратқа қатысты процесстерді және/немесе мәселелерді талдау.

130. Қайталама инспекцияның көлемі алдыңғы инспекциялардың нәтижелерімен анықталады және бірқатар факторларды (мысалы, алдыңғы инспекция жүргізу датасынан бастап уақыт, алдыңғы инспекция көлемі, егер қолданылса) ескере отырып кеңеюі мүмкін.

23-тарау. Инспекция процесі

131. Фармакологиялық қадағалау инспекциялары олар туралы есептер жоспарлайды, үйлестіреді, жүргізеді және ұсынады, ескертулердің орындалғанын бақылайды және Қазақстан Республикасының территориясында орындалатын инспекция рәсімдеріне сәйкес құжаттайды. Инспекция жүргізудің жетілуіне және үйлесуіне ұлттық уәкілетті орган инспектораттарының келісілген процесстері және рәсімдері, біріккен тексерістері, тәжірибе алмасуы және оқытуы ықпал ететін болады.

132. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің инспекциялар бойынша рәсімдеріне келесі процесстер кіреді:

1) ақпарат алмасу;

2) инспекциялар жоспарлау;

3) тіркеуге дейінгі инспекциялар;

4) Қазақстан Республикасындағы фармакологиялық қадағалау жүйесінің инспекцияларын үйлестіру;

5) үшінші елдің инспекциясын үйлестіру (оның ішінде үшінші елдердегі мердігерлердің инспекциялары);

6) фармакологиялық қадағалау жүйесінің инспекцияларын дайындау;

7) фармакологиялық қадағалау жүйесінің инспекцияларын жүргізу;

8) фармакологиялық қадағалау жүйесінің инспекциялары бойынша есептілік және кезекті бақылау;

9) фармакологиялық қадағалау жүйесінің инспекцияларын және алынған нәтижелерді хабарлау және оның басымдығы;

10) фармакологиялық қадағалау жүйесінің инспекцияларының нәтижесінде алынған құжаттарды есепке алу және мұрағаттау;

11) шұғыл инспекциялар;

12) фармакологиялық қадағалау заңнамасының және тиісті практикасының талаптарын елеулі орындамаған жағдайдағы санкциялар және уәкілетті/мәжбүрлеу шаралары;

13) фармакологиялық қадағалау жүйесінің инспекция жасайтын инспекторларды дайындау және жұмыс тәжірибесімен алмасу бойынша ұсынымдар.

133. Қажет жағдайда жаңа рәсімдер әзірлеу қамтамасыз етіледі.

24-тарау. Инспекция ескертулерінің орындалуын, уәкілетті органның іс-әрекеті мен санкциясын бақылау

134. Инспекция жүргізу барысында фармакологиялық қадағалау бойынша міндеттемелерді орындамау анықталса түзету және алдын алу әрекеттерінің жоспарын толық орындағанға дейін кезекті бақылауды белгілеу қажет болады. Төменде көрсетілген бақылау тәсілдерін ескеру керек:

1) тіркеу куәлігінің ұстаушысының түзету және алдын алу әрекеттерінің жоспарын талдау;

2) қажет жағдайда жұмыс барысы туралы кезеңдік есептерді талдау;

3) түзету және алдын алу әрекеттерінің жоспарының тиісінше орындалуын бағалауға арналған қайталама инспекция;

4) бұрын ұсынылмаған деректерді ұсыну туралы сұраным; өзгерістерді ұсыну (мысалы, дәрілік препарат туралы ақпаратқа); ықпал етуді талдауды ұсыну (мысалы, сигналды анықтау рәсімін орындау кезінде деректерді талдауға бұрын кіргізілмеген талдау нәтижесі);

5) маркетинг қызметі шеңберінде ұсынылатын ақпаатқа және/немесе жарнамалық ақпаратқа өзгертулер енгізуді қоса тиісті түрде хабарлау туралы сұраным;

6) анықталған кемшіліктерді/сәйкессіздіктерді және олардың іс-шаралар жоспарына ықпалын талқылау мақсатында тіркеу куәлігінің ұстаушысымен кездесу туралы сұраным;

7) басқа уәкілетті органдардың инспекция нәтижелерін тапсыру;

8) кемшіліктердің/сәйкессіздіктердің ықпалына және алдағы әрекеттердің нәтижелеріне қарай дәрілік препаратпен байланысты басқа әрекеттер (мұнда кері қайтарулар немесе тіркеу куәлігін немесе клиникалық сынақтар жүргізуге рұқсат берумен байланысты әрекеттер кіруі мүмкін).

135. Қазақстан Республикасының заңнамасына сәйкес халық денсаулығын қорғау мақсатында уәкілетті орган тіркеу куәлігі ұстаушыларының фармакологиялық қадағалау бойынша міндеттемелерін орындауларын қамтамасыз етеді. Фармакологиялық қадағалау бойынша талаптардың сақталмауы немесе міндеттемелердің орындамалмауы анықталған жағдайда қабылануы тиіс іс-шара әрбір нақты жағдай бойынша жеке анықталады. Қандай іс-шара қабылданатыны сәйкессіздіктің/орындамаудың халық денсаулығына потенциалды негативті ықпалына байланысты, бірақ сәйкессіздіктің/орындамаудың кез келген жағдайы мәжбүрлік шараларды қолданғанда ескерілуі мүмкін. Қажет жағдайда, уәкілетті орган тіркеу куәлігі ұстаушысына оңтайлы, сай келетін және ұстамды жаза қолданылуын қамтамасыз ету үшін қажетті шаралар қабылдайды.

136. Орындалмаған жағдайында төменде көрсетілген бір немесе бірнеше шара қабылданады:

1) оқыту және көмектесу: уәкілетті ұйым тіркеу куәлігі ұстаушыларының өкілдерімен қарым-қатынасты қамтамасыз етеді (мысалы, жиналыста), чтобы обобщить анықталған сәйкессіздіктерді жалпылау, заңнамалық талаптарды және уәкілетті органның күтуін түсіндіру, сонымен қатар тіркеу куәлігі ұстаушысы ұсынатын түзету және алдын алу шараларын қарауо;

2) құпиялылықты қамтамасыз ету бойынша уағдаластық шеңберінде басқа елдердің уәкілетті органдарына ақпарат ұсынуы;

3) инспекция: міндеттерді орындамайтын/талаптарды сақтамайтын тіркеу куәлігі ұстаушыларын инспекциялау заңнаманы сақтамау/орындамау деңгейін анықтау мақсатында және бұдан әрі заңнамалық талаптардың сақталғанын/орындалғанын растау мақсатында жүргізіледі;

4) сақтамау/орындамау туралы ескерту-хат, өтініш немесе құқық бұзушылық туралы хабарлама: бұл құжаттарды заңнамалық құжатты немесе бұрмаланған нұсқаулықты көрсете отырып, тіркеу куәлігінің ұстаушыларына олардың фармакологиялық қадағалау бойынша міндеттемелерін немесе олар қарастыруы керек шараларды, сонымен қатар әрі қарайғы сәйкессіздіктердің/бұзушылықтардың алдын алу үшін сәйкессіздіктерді/бұзушылықтарды жою үшін белгіленген мерзімдерді еске сала отырып уәкілетті орган береді;

5) уәкілетті орган фармакологиялық қадағалау бойынша заңнама талаптарын қатаң немесе үнемі бұзатын тіркеу куәлігінің ұстаушыларының тізімін жариялайды;

6) мемлекеттік тіркеу туралы куәлікке немесе мемлекеттік тіркеуге өтінішке қатысты әрекеттер, мысалы:

дәрілік препараттың қауіпсіздік профиліне байланысты шектеулерді шұғыл енгізу;

мемлекеттік тіркеу туралы куәлікті уақытша тоқтату немесе күшін жою;

түзету және алдын алу шараларын жүзеге асыруға дейін мемлекеттік тіркеу туралы куәлік алуға жаңа өтініштерді қарауды уақытша тоқтату;

фармакологиялық қадағалау жүйесінің тіркеуге дейінгі инспекциясын тағайындау;

7) дәрілік препараттарды кері қайтару, мысалы, дәрілік препарат туралы ақпаратқа қауіпсіздік бойынша өте маңызды ескертулер кіргізілмеген жағдайда;

8) маркетингілік немесе жарнамалық ақпаратпен байланысты әрекеттер;

9) хатталмаларға түзетулер енгізу немесе нақты бір дәрілік препараттың қауіпсіздік профилінің өзгеруі анықталған жағдайда клиникалық зерттеулерді/сынақтарды уақытша тоқтату;

10) әкімшілік айыппұлдар, әдетте, бекітілген немесе компанияның кірісіне негізделген немесе күн сайын төленетін айыппұлдар.

25-тарау. Инспекторлардың біліктілігі және оларды оқыту

137. Фармакологиялық қадағалау жүйесін инспекциялауға қатысатын инспекторлар уәкілетті органның немесе уәкілетті ұйымның мамандары болып табылады. Инспекторларды тағайындау олардың тәжірибесіне және уәкілетті орган белгілеген минималды талаптарға негізделген. Инспекторлар олардың инспекция дайындау және жүргізу үшін қажетті салалардағы құзыреттілігін қамтамасыз етуге, сонымен қатар олар туралы есеп жасау үшін қажет көлемде оқытылады. Олар сондай-ақ фармакологиялық қадағалау процестеріне және талаптарына, тиісті тәжірибелері болмаған жағдайда фармакологиялық қадағалау жүйесінің түрлі аспектілерін бағалауға қабілетті болатындай түрде оқытылады.

138. Фармакологиялық қадағалау инспекциясы процесінің сапасын уәкілетті орган реттейді, уәкілетті органның фармакологиялық қадағалау жүйесінің сапасы жүйесі қолданылатын мәселелердің қатарына кіреді, аудиттелуі тиіс.

26-тарау. Фармакологиялық қадағалау шеңберінде ынтымақтастық

139. Уәкілетті органдар фармакологиялық қадағалау жүйесінің инспекциясы бойынша ақпарат алмасуды жеңілдету үшін ынтымақтасады, атап айтқанда:

1) инспекциялық ресурстарды пайдалануды оңтайландыру мақсатында басқа елдердің уәкілетті органдары жоспарлаған және жүргізген инспекциялар туралы ақпарат;

2) болашақтағы инспекцияларды белгілеу үшін инспекцияның көлемі туралы ақпарат;

3) инспекция нәтижелері туралы ақпарат, атап айтқанда нәтиже тіркеу куәлігі ұстаушысының фармакологиялық қадағалау бойынша заңнама және фармакологиялық қадағалаудың тиісті практикасының талаптарын орындамау фактісі анықталғаны болып табылған жағдайда. Уәкілетті орган анықталған критикалық және (немесе) елеулі кемшіліктер туралы ақпаратпен, сонымен қатар түзету және алдын алу шараларының және олардың әріқарай бақылануының қысқаша баяндамасымен алмасады.

27-тарау. Тіркеу куәлігі ұстаушыларының рөлі және инспекциялық алымдар

140. Қазақстан Республикасы аумағында тіркелген дәрілік препараттары бар тіркеу куәлігінің ұстаушылары фармакологиялық қадағалау жүйесімен инспекциялануы тиіс. Тіркеу куәлігінің ұстаушылары инспекция орындалуы үшін келесі жауапкершілікте болады:

1) инспекцияға әрқашан дайын, өйткені инспекциялар кенеттен болуы мүмкін.

2) сұраным алғаннан кейін 7 күнтізбелік күннен кешіктірмей инспекторлардың талабымен фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлын жүргізеді және ұсынады.

3) инспекция басталғанға дейін тіркеу куәлігінің ұстаушысымен шарт бойынша келісім-шарт негізінде фармакологиялық қадағалау бойынша функцияларды орындайтын ұйымдарға жатуы мүмкін инспекция үшін таңдалған объектілерден инспекция жүргізуге келісім алуға кепілдік береді.

4) белгіленген мерзімде немесе инспекция жүргізу кезінде инспекцияға дайындық үшін қажетті кез келген ақпаратты және/немесе құжаттаманы инспекторларға ұсыну.

5) фармакологиялық қадағалау бойынша қызметке немесе өзара байланысқан қызметке араласатын тиісті персоналдың инспекция уақытында болуына және туындаған мәселелерге түсініктеме беруіне кепілдік береді.

6) қатер шегіндегі және/немесе кемшіліктер/сәйкессіздіктер бойынша басымдықтарды белгілей отырып, инспекция уақытында анықталған кемшіліктерді/сәйкессіздіктерді жоюға арналған түзету және алдын алу шаралары жоспарларының тиісінше және уақытында орындалуына кепілдік береді.

141. Инспекция жүргізу бойынша алымдар Қазақстан Республикасының заңнамасымен инспекциялар орындау бойынша алымдарды төлеу мәселесін реттеуге сәйкес өндіріледі.

III-бөлім. Фармакологиялық қадағалау жүйесі аудиті

28-тарау. Құрылымдары мен процестері

1-параграф. Фармакологиялық қадағалау жүйесін аудиттеу және оның мақсаттары

142. Фармакологиялық қадағалау жүйесіне аудит жүргізудің мақсаты фармакологиялық қадағалау жүйесінің сапасын бақылау жүйесін қоса, объективті факторларды талдау және бағалау арқылы фармакологиялық қадағалау жүйесін енгізу және қызмет ету сәйкестігін және тиімділігін растау болып табылады.

143. Аудит қауіптерді басқару, процестерді бақылау және басқару процестерінің жақсаруына ықпал ететін аудит өлшемшарттарын орындау дәрежесін анықтау мақсатында фармакологиялық қадағалау жүйесінің жұмысын сипаттайтын дәйектерді алудың және объективті бағалаудың жүйелі, реттелген, тәуелсіз және құжатталған процесі. Аудиторлық дәйектер жазбалардан, құжаттық растамалардан және аудит өлшемшарттарына қатысы бар және тексерілетін өзге де ақпараттардан тұрады. Аудит өлшемшарттары тексерілетін тарапқа және оның қызметіне бағалау жүргізілетін қызметті орындау және бақылау стандарттарын көрсетеді. Фармакологиялық қадағалау жүйесіне қатысты аудит өлшемшарттары фармакологиялық қадағалау жүйесіне, оның ішінде фармакологиялық қадағалаудың заңнама және тиісті практика талаптарымен анықталатын фармакологиялық қадағалау бойынша орындалатын рәсімдер сапасының жүйесіне қойылатын талаптарды сипаттайды.

144. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің аудиттеріне тәуекелдерге негізделген тәсіл тәсіл деген қауіп саласында анықтау тәсілін пайдаланатын тәсіл. Қауіптің астарында оның салдарының күрделілігі және/немесе басқа тәсілдермен анықталмау ықтималдылығы ескеріліп, алға қойылған мақсаттарға ықпал ететін оқиғаның болу мүмкіндігі жатыр. Аудиттің қауіптерге негізделген тәсілі ұйымның фармакологиялық қадағалау жүйесі, оның ішінде фармакологиялық қадағалау жүйесінің сапа жүйесі үшін ең жоғарғы қаупі саласына бағытталған. Фармакологиялық қадағалаудың контекстінде ең алдымен халық денсаулығына зиян тигізу қаупі маңызды. Қауіп келесі кезеңдерде бағаланады:

1) нәтижесі жоғарғы басшылық бекіткен аудиттің стратегиясы (ұзақ мерзімді тәсіл) болып табылатын аудитті стратегиялық деңгейде жоспарлау;

2) нәтижесі аудит бағдарламасы, аудит мақсаттарын, сонымен қатар аудиттің қолданылу саласын белгілеу болып табылатын тактикалық деңгейдегі аудитті жоспарлау;

3) нәтижесі жеке аудиторлық тапсырмалар үшін аудит жоспары, қауіптерді бағалау негізінде аудит тапсырмаларының басымдықтарын анықтау, қауіпке негізделген іріктеп зерттеу және тестілеу тәсілдерін пайдалану, қауіптің қатысы деңгейіне сәйкес аудит нәтижелері бойынша есептілік, сонымен қатар аудит бойынша ұсынымдар болып табылатын шұғыл деңгейдегі аудитті жоспарлау.

Қауіпті бағалау ұйымдағы фармакологиялық қадағалау жүйесінің аудиторлық қызметінің стратегиялық, тактикалық және шұғыл жоспарлауы үшін құжатпен ресімделеді.

2-параграф. Аудитті стратегиялық және тактикалық деңгейде жоспарлау

145. Аудит стратегиясы өткізілуі бір жылдан астам мерзімге, әдетте 2-5 жыл кезеңге жоспарланған аудиторлық шаралар жоспарлауды жоғары деңгейде анықтау болып табылады. Аудит стратегиясына орындалуы жеткілікті болуы мүмкін аудиторлық тексерістердің тізбесі кіреді. Аудит стратегиясы аудит жүргізу үшін белгіленген саланы, аудит тақырыбын, сонымен қатар аудит бағдарламалары негізделген тәсілдер мен жорамалдарды (оған қоса, мысалы, қауіпті бағалау) анықтау үшін пайдаланылады.

146. Аудит стратегиясы процестің басқарылуын, қауіптердің басқарылуын ұйымдастыруды және фармакологиялық қадағалау жүйесінің барлық құрамдастарын ішкі бақылау құралын қамтиды, оған қоса:

1) фармакологиялық қадағалау жүйесінің барлық процестері мен тапсырмалары;

2) фармакологиялық қадағалау жүйесіндегі қызмет сапасының жүйесі;

3) басқа бөлімшелермен өзара әрекеттесулер және байланыстырушы буындар, қажет болғанда;

4) бағынышты ұйымдар жүргізетін немесе басқа ұйымдарға (мысалы, ақпарат ұсынған аймақтық орталықтарға; тіркеу куәлігі ұстаушыларының филиалдарына; мердігер ұйымдар және басқа тіркеу куәлігінің ұстаушылары сияқты үшінші тұлғаларға) өкілеттелген фармакологиялық қадағалау шаралары.

147. Қауіпті бағалау рәсімін орындау кезінде ескерілуі тиіс қауіп факторларына мыналар кіреді, бірақ бұлармен шектелмейді:

1) фармакологиялық қадағалау бойынша заңнамадағы немесе фармакологиялық қадағалау бойынша тиісті практика нұсқаулығындағы өзгерістер;

2) фармакологиялық қадағалау жүйесінің ауқымды қайта ұйымдастыруы немесе басқа да түрленулері, бірігу, мүліктену;

3) негізгі басқару функцияларының өзгеруі;

4) фармакологиялық қадағалаудың тиісті түрде дайындалған және тәжірибелі персоналдың жетіспеу қаупі (мысалы, персоналдың елеулі тұрақталуына, оқу процесінің жетіспеушілігіне, қайта ұйымдастыруына, жұмыс көлемінің ұлғаюына байланысты);

5) алдыңғы аудиттен бері фармакологиялық қадағалау жүйесіндегі біршама өзгерістер (мысалы, фармакологиялық қадағалау қызметі бойынша жаңа дерекқор енгізу немесе қолданыстағы дерекқорды біршама жаңарту, жаңа немесе өзгертілген заңнама талаптарын ескере отырып қызмет процестерін және түрлерін өзгерту);

6) нарықтағы алғашқы дәрілік препарат (тіркеу куәлігінің ұстаушылары үшін);

7) нарықтағы дәрілік препарат(-тар) қауіптерді барынша төмендетудың енгізілген шаралармен немесе дәрілік препараттардың қауіпсіздік профилімен байланысты айналыстың басқа шарттарымен (мысалы, қосымша мониторинг тағайындау);

8) процестің қатер шегіндегі деңгейі, мысалы:

уәкілетті огандар үшін: Қазақстан Республикасы фармакологиялық қадағалау жүйесінің және денсаулық сақтау жүйесінің жалпы мақсатына тиісінше қызмет етуіне қатысты сала (процес) қаншалықты қатер шегінде және денсаулық сақтау жүйесінің жалпы мақсаттары;

тіркеу куәлігінің ұстаушылары үшін: фармакологиялық қадағалау жүйесінің тиісті қызмет етуіне қатысты сала/процес қаншалықты қатер шегінде. Қандай да бір филиалға немесе үшінші тұлғаға аудит жүргізу туралы шешім қабылдау кезінде тіркеу куәлігінің ұстаушысы фармакологиялық қадағалау шараларының сипатын және қатер шегінде болуын ескереді, оларды осы тізімге қосылған басқа факторларды есепке алудан бөлек қазіргі уақытта филиал немесе үшінші тарап тіркеу куәлігі ұстаушысының атынан жүргізуде;

9) алдыңғы аудит нәтижелері (осы салаға/процеске, алдыңғы аудит нәтижелеріне бір кезде аудит жүргізілді ме);

10) қызметтің/ процестің нақты бір салаларына қатысты анықталған рәсімдік кемшіліктер/сәйкессіздіктер;

11) қызмет/ процес саласында негативті көрініс табуы мүмкін басқа ұйымдық өзгерістер, мысалы, егер қосымша функцияның өзгеруі орын алса (ақпараттық-технологиялық қолдау сияқты) бұл фармакологиялық қадағалау қызметінде негативті көрініс табуы мүмкін.

148. Аудит бағдарламасы нақты бір мерзімге, әдетте бір жылға жоспарланатын бір немесе бірнеше аудиттен тұратын аудиттер тізбесі болып табылады. Аудит бағдарламасын дайындау аудиттің ұзақ мерзімді стратегиясына сәйкес жүзеге асырылады. Аудит бағдарламасы оперативтік және басқару құрылымы үшін жалпы жауапкершілігімен жоғарғы басшылықпен мақұлданады.

149. Қауіпке негізделген аудит бағдарламасы қауіптерді тиісінше бағалауға негізделеді және келесі аспектілерді бағалауға бағытталған:

1) фармакологиялық қадағалау жүйесінің сапа жүйесі;

2) фармакологиялық қадағалау жүйесіндегі қатер шегіндегі процестер;

3) фармакологиялық қадағалау шараларына сүйенетін негізгі бақылау жүйелері;

4) бақылау рәсімдерін және қауіпті барынша төмендету шараларын енгізгеннен кейінгі жоғары қауіп салалары;

150. Қауіпке негізделген аудит бағдарламасы қызмет саласын қамту жеткіліксіздігі, жоғарғы қауіп бағыттары бөлімінде алдыңғы аудиттердің нәтижелерін, сонымен қатар басшылықтың және/немесе фармакологиялық қадағалау жүйесіне жауапты тұлғалардың тікелей нұсқауын ескереді.

151. Аудит бағдарламасының құжаттамасына жүргізілетін әрбір аудиттің қысқаша сипаттамасы, оның ішінде аудит көлемі және мақсаттары кіреді. Аудит бағдарламасының бір бөлігі болып табылатын жеке аудиттердің мерзімдерін, кезеңділігін және көлемін негіздеу қауіптердің құжатпен ресімделген бағалануымен негізделеді. Қауіпті бағалауға негізделген фармакологиялық қадағалау жүйесінің аудиттері заңнама талаптарына сәйкес үнемі орындалады. Негізделген өзгерістерді аудит бағдарламасына енгізу тиісті түрде құжатталады.

3-параграф. Аудит бойынша шұғыл деңгейде жоспарлау және есептілік

152. Ұйым жеке аудиттерді жоспарлауды және жүргізуді ескере отырып жазбаша рәсімдер енгізеді. Жеке аудит жасау үшін қажетті барлық шараларды жүзеге асыру мерзімдері аудит жүргізумен байланысты тиісті рәсімдерде белгіленген. Ұйым аудит жүргізуді жазбаша рәсімдерге сәйкес, фармакологиялық қадағалау тиісті практикасының аталған бөліміне сәйкес қамтамасыз етеді.

Фармакологиялық қадағалау жүйесінің жеке аудиттері қауіптерге негізделген аудиттің бекітілген бағдарламасына сәйкес жүргізіледі. Жеке аудиттерді жоспарлау кезінде аудитор таңдамалы зерттеулер мен тестілеудің ең қолайлы тәсілдерін қолдану арқылы қаралып отырған саламен ұштасқан қауіптерді анықтайды және бағалайды. Аудит жүргізу тәсілі аудит жүргізу жоспарында тиісті түрде құжатталады.

153. Аудиторлардың қорытындылары аудиторлық қорытындыларда құжатпен ресімделеді және уақытында басшылыққа баяндалады. Аудит процесіне фармакологиялық қадағалау жүйесінің аудиті бойынша заңнама талаптарына және ұсынымдарға сәйкес аудит қорытындыларының аудит объектісіне берілу, кері байланыс алыну және басшылыққа және мүдделі тұлғаларға, оның ішінде фармакологиялық қадағалау жүйесіне жауапты тұлғаларға аудиторлық есептіліктің ұсынылу механизмдері кіреді. Аудит нәтижелері қатысты қауіп деңгейіне сәйкес ұсынылады және фармакологиялық қадағалау жүйесіне, процестерге және процесс компоненттеріне ықпал ететін қауіптерге қатысты олардың қатер шегін көрсету мақсатында жіктеледі. Жіктеу жүйесі фармакологиялық қадағалау жүйесін сипаттаумен анықталады және алдағы есептілікте пайдаланылуы тиіс төменде белгіленген шекті мәндер ескеріледі:

1) қиын жағдай қатер шегіндегі болып бір немесе бірнеше процестің немесе бүкіл фармакологиялық қадағалау жүйесіне және/немесе пациенттердің құқықтарына, қауіпсіздігіне және амандығына ықпал ететін және/немесе халық денсаулығына потенциалды қатер төндіретін және/немесе қолданыстағы заңнама талаптарының күрделі бұзылуына апаратын фармакологиялық қадағалау жүйесінің орындалатын рәсімдерінің принциптік жетіспеушілігі/сәйкессіздігі табылады;

2) елеулі болып бір немесе бірнеше процестің немесе фармакологиялық қадағалау жүйесінің орындалатын рәсімдерінің жетіспеушілігі/сәйкессіздігі немесе бір немесе бірнеше процестің немесе фармакологиялық қадағалаудың орындалатын рәсімдерінің қандай да бір бөлігінің жетіспеушілігі, бұл бүкіл процесте және/немесе пациенттердің құқықтарында, қауіпсіздігінде және амандығында көрініс табады және/немесе халық денсаулығына потенциалды қатер төндіреді және/немесе алайда елеулі болып есептелмейтін қолданыстағы заңнама талаптарының бұзылуы болып табылады.

3) елеулі емес болып күтілгендей бүкіл фармакологиялық қадағалау жүйесінде немесе процестерді және/немесе пациенттердің құқықтарында, қауіпсіздігінде және амандығында теріс көрініс табуы мүмкін емес бір немесе бірнеше процестің немесе фармакологиялық қадағалау жүйесінің орындалатын рәсімдерінің қандай да бір компоненттерінің жетіспеушілігі/сәйкессіздігі.

Шұғыл тәртіпте шешілетін мәселелер бойынша дереу аудит объектісінің басшылығына және жоғарғы басшылығына хабарланады.

4-параграф. Аудит нәтижелеріне және алдағы аудит бақылауына негізделген әрекеттер

154. Кезек күттірмейтін әрекеттер, шұғыл әрекеттер, сонымен қатар шұғыл шешім қабылдау немесе шұғыл хабарлау қажет мәселелер сияқты нұсқаулықтың аталған бөлімінде көрсетілген әрекеттер фармакологиялық қадағалау жүйесі үшін қатысты қауіпке тиісті, орынды және сай келетін мерзімдерде орындау үшін тағайындалған. Анықталған қатер шегіндегі және елеулі жетіспеушілікті/сәйкессіздікті жою үшін түзету және алдын алу шараларының басымдықтары орнатылады. Анықталған қатер шегіндегі және елеулі жетіспеушілікпен/сәйкессіздікпен байланысты әрекеттердің дәл мерзімдері қорытындылардың сипатына және жоспарланған әрекетке қарай түрленуі мүмкін.

155. Ұйым басшылығы фармакологиялық қадағалау жүйесінің аудиті нәтижелерімен байланысты мәселелерді тиісті түрде шешуге мүмкіндік беретін механизмнің ұйымдастырылуы қамтамасыз етілуі үшін жауапты. Шаралар кешеніне анықталған жетіспеушіліктің бастапқы себеп талдауы, аудиттің анықталған нәтижелерінің ықпалын талдау, сонымен қатар түзету және алдын алу шаралары жоспарының дайындалуы кіреді.

156. Жоғарғы басшылық және басшылық құзыреттер берілген тұлғалар аудит процесінде анықталған кемшіліктерді жою бойынша барлық қажет тиімді шараларды қабылдау туралы ойластырады. Келісілген әрекеттердің орындалуы жүйелі түрде бақыланады. Түзету және алдын алу шараларының жүзеге асу барысы туралы ақпарат жоспарлы әрекет түрінде жоғарғы басшылыққа кезең кезеңімен жеткізілуі тиіс. Түзету және алдын алу шаралар кешенінің аяқталуын растау тиісті түрде құжатталады. Аудит бағдарламасы келісілген әрекеттердің орындалуы аяқталғанын растау мақсатында қажетті мөлшерде орындалатын бақылау аудиттерін жүргізудің потенциалды мүмкіндігін қарастырады.

29-тарау. Сапа жүйесі және құжаттау

1-параграф. Аудиторлардың құзыреттілігі және аудиторлық қызметтің сапасын басқару

157. Ұйым фармакологиялық қадағалау саласындағы аудит бойынша қызмет үшін жауап беретін нақты тұлғаны тағайындайды. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің аудитін орындау қызметі тәуелсіз болуы тиіс. Ұйым басшылығы аудиторлардың тәуелсіздігін және объективтілігін қамтамасыз етеді және оны құжаттайды.

Аудиторлар аудит көлемін анықтауға, фармакологиялық қадағалау жүйесінің аудитін жүргізуге және аудит нәтижелерін хабарлауға араласудан босатылады. Негізгі есептілік орындаушылық және басқарушылық құрылым үшін толық жауапкершілік артатын жоғарғы басшылыққа жолданады, бұл аудитор(лар)ға өз міндеттерін орындауға және тәуелсіз және объективті аудиторлық қорытынды ұсынуға мүмкіндік береді. Аудиторлар фармакологиялық қадағалау бойынша процестерге қатысатын сарапшылармен, қызметкерлермен, сонымен қатар алдын ала ойластырылмаған көзқарас сақталған және орындалатын жұмыстың объективтілігіне және сапасына ықпал болмағанда фармакологиялық қадағалау бойынша уәкілетті тұлғамен кеңесуіне болады.

158. Аудиторлар фармакологиялық қадағалау жүйесіндегі аудиторлық шараларды тиімді жүргізу, сонымен қатар оларға қатысу үшін қажетті білімдер, дағдылар және қабілеттер тұрғысынан талап етілетін біліктілікке ие және қолдайды. Аудиторлар мына бөлімдер бойынша дағдыларға, ептілікке және білімге ие:

1) аудит принциптері, рәсімдері және тәсілдері;

2) қолданылып жүрген заңнамалық актілер, нұсқаулықтар және фармакологиялық қадағалау жүйесіне қатысты басқа да талаптар;

3) фармакологиялық қадағалау шаралары, процестері және рәсімдері;

4) басқару жүйелері;

5) ұйымдық жүйелер.

159. Аудиторлық қызметті бағалау барлық аудиторлық қызметтің ағымдағы және кезеңдік бағалануы, аудит объектісінің қайтарылуын және аудиторлық қызметтің өзін-өзі бағалауы арқылы жүзеге асырылуы мүмкін (мысалы, аудиторлық қызметтің сапасын бақылау, мінез-құлық кодексін, аудит бағдарламасын және аудиторлық рәсімдерді сақтау).

2-параграф. Сыртқы аудиторлық қызмет жеткізушілері жүргізетін аудиттер

160. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің қызмет етуіне және тиімділігіне негізгі жауапкершілік ұйымға жүктеледі. Ұйым аудиторлық фармакологиялық қадағалаудың тиісті практикасының аталған талап бөлімі негізінде фармакологиялық қадағалау жүйесінің аудиті бойынша талаптарды орындау үшін сыртқы аудиторлық қызмет жеткізушісіне жүгінуге шешім қабылдаған жағдайда келесі талаптарды орындау керек:

1) аудиторлық қауіпті бағалау талаптары және оны дайындау, аудит стратегиясы, аудит және жеке аудиторлық тапсырмаларының бағдарламасын ұйым сыртқы қызмет жеткізушілерінің назарына жазбаша түрде жеткізеді;

2) жұмыс көлемін, тапсырмаларды және аудит жүргізу талаптарын ұйым сыртқы қызмет жеткізушілерінің назарына жазбаша түрде жеткізеді;

3) ұйым сыртқы аудиторлық қызмет жеткізушілерінің тәуелсіздігі және объективтілігіне құжатпен растау алады;

4) сыртқы аудиторлық қызмет жеткізушісі сондай-ақ фармакологиялық қадағалаудың тиісті практикасы бойынша аталған нұсқаулықтың тиісті бөлімдерін сақтайды.

161. Аудиттер туралы есеп және аудит нәтижелері бойынша әрекеттердің аяқталғанын растайтын мәліметтер 2-тарауда келтірілген талаптарға сәйкес сақталады.

3-параграф. Аудит жүргізуге қойылатын талаптар

162. Тіркеу куәлігінің ұстаушылары қолданыстағы сапа жүйесінің қойылған талаптарға сәйкестігін қамтамасыз ету мақсатында үнемі өз фармакологиялық қадағалауына қауіпке негізделген тексерістер, оған қоса фармакологиялық қадағалау жүйесінің сапа жүйесіне аудит жүргізеді. Аудит жүргізу күні және жүргізілген аудиттің, сонымен қатар бақылау аудитінің нәтижелері тиісті түрде құжатталады.

163. Қазақстан Республикасындағы фармакологиялық қадағалау бойынша уәкілетті тұлға фармакологиялық қадағалау жүйесінің аудит нәтижелері туралы есептер алады, сонымен қатар қауіпті бағалауға қатысы бар аудиторларға ақпарат, оған қоса түзету және алдын алу шараларының орындалу жағдайлары туралы мәліметтер ұсынады. ФУТ өткізу орнына қарамастан Қазақстан Республикасындағы фармакологиялық қадағалау жүйесіне қатысы бар кез келген аудит нәтижелері туралы ақпарат алады.

164. Уәкілетті орган, уәкілетті ұйым қолданыстағы сапа жүйесінің қойылған талаптарға сәйкестігін қамтамасыз ету мақсатында ұлттық фармакологиялық қадағалау жүйесіне тұрақты түрде тәуелсіз тексерістер және өз фармакологиялық қадағалауының тұрақты аудитін және қауіптерге негізделген сапа жүйесіне аудит жүргізеді. Аудит жүргізу күні және жүргізілген аудиттің, сонымен қатар бақылау аудитінің нәтижелері тиісті түрде құжатталады.

165. Келісілген және үйлестірілген жоспарлауды, жүзеге асыруды және есептілікті қамтамасыз ету мақсатында уәкілетті органда, уәкілетті ұйымда жүргізілетін аудиттер қабылданған терминологияға және әдістемеге негізделеді.

4-параграф. Аудиторлық есепке қойылатын талаптар

166. Тіркеу куәлігінің ұстаушылары фармакологиялық қадағалау жүйе аудитінің қатер шегіндегі және елеулі нәтижелері бойынша түсініктеме жазбаны фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлына қосады. Аудит нәтижелеріне сүйене отырып тіркеу куәлігінің ұстаушысы түзету және алдын алу шаралары толық көрсетілген тиісті жоспар әзірлеу және жүзеге асыруды қамтамасыз етеді. Түзету және алдын алу шаралары орындалғаннан кейін мастер-файлдағы жазбаны толық көлемде жоюға болады. фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлынан аудитке қатысты қандай да бір мәліметті жою үшін объективті растаушы деректер талап етіледі.

167. Тіркеу куәлігінің ұстаушысы барлық жоспарланған жүргізілген аудиттер тізімін фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файл қосымшасына кіруін, сонымен қатар заңнамада, фармакологиялық қадағалаудың тиісті практикасы бойынша нұсқаулықта және ішкі есептілік қағидаларында қарастырылған есептілік бойынша міндеттемелерді сақтай отырып жоспарланған барлық аудиттердің орындалуын қамтамасыз етеді. Жүргізілген аудиттердің күні және нәтижелері, сонымен қатар бақылау аудитінің нәтижелері тиісті түрде құжатталады.

168. Уәкілетті орган, уәкілетті ұйым олар орындалған аудиттер бойынша есептілікті ұсыну міндеттерін заңнамаға, осы Стандартқа және ішкі есептілік қағидаларына сәйкес қамтамасыз ететініне кепілдік береді.

169. Ішкі аудитор жинаған құжаттарды және ақпаратты тиісті құпиялылық деңгейінде және сақтықта қолдану керек.

IV-бөлім. Қауіптерді басқару жүйесі

30-тарау. Құрылымдар мен процестер

170. Қауіптерді басқару процесі өзара байланысқан және қайталанатын үш сатыдан тұрады:

1. Белгілі және белгісіз аспектілерді қоса дәрілік препараттың қауіпсіздік профилінің сипаттамасы.

2. Қауіптердің сипаттамасы бойынша фармакологиялық қадағалау және жаңа қауіптерді анықтау қызметін, сонымен қатар дәрілік препараттың қауіпсіздік профилі туралы білімнің жалпы деңгейін арттыруды жоспарлау.

3. Қауіп салдарын барынша төмендету қызметін жоспарлау және жүзеге асыру, сонымен қатар аталған қызметтің тиімділігін бағалау.

171. Қауіптерді басқару процесінің негізгі мақсаты дәрілік препараттың қолданылуын әрбір пациент үшін және тұтастай мақсатты популяция үшін белгілі бір дәрілік препараттың (немесе дәрілік препараттар жиынтығының) пайдасын қауіптерден барынша ықтимал арттыру кезінде қамтамасыз ету. Бұған пайданы ұлғайту жолымен немесе қауіптерді төмендету жолымен жетуге болады. Қауіптерді басқару процесс циклдық сипатқа ие және қауіп мен пайданы анықтау және талдау, оңтайландыру мүмкіндігін анықтай отырып пайда-қауіп арақатынасын бағалау, қауіпті сипаттау тәсілдерін/минимизациясын таңдау және жоспарлау, қауіптер минимизациясы/сипаттамасы бойынша шараларды енгізу, қабылданған шаралардың тиімділігін мониторингілеу арқылы деректер жинау бойынша қайталанатын сатылардан тұрады.

172. Дәрілік препараттардың қауіптерін басқаруды жоспарлауға тікелей тартылған негізгі ұйымдар болып тіркеу куәлігінің ұстаушылары дәрілік препараттар айналысының процесін реттеуге жауапты уәкілетті органдар табылады.

173. Шығарылатын дәрілік препаратпен байланысты қауіптерді басқару процесіне қатысты тіркеу куәлігінің ұстаушысы мыналарға жауапты:

1) тиісті заңнама талаптарына сәйкес дәрілік препарат(тар)ды қолданумен байланысты қауіптердің үнемі бақылануын қамтамасыз ету және алынған нәижелерді тиісті уәкілетті органдарға ұсыну;

2) дәрілік препарат(тар)ды қолданумен байланысты қауіптерді барынша төмендету үшін, сонымен қатар барынша ықтимал пайдаға қол жеткізу үшін барлық қажетті шараларды қабылдау, оған қоса тіркеу куәлігінің ұстаушысы дәрілік препараттарға қатысты ұсынатын барлық ақпараттың сенімділігін, сонымен қатар оның белсенді жаңаруын және алу шамасына қарай жаңа ақпарат ұсынылуын қамтамасыз ету.

174. Қауіптерді басқару процесіне қатысты уәкілетті ұйымның міндеттері:

1) дәрілік препараттардың пайдасы мен қауіптерін тұрақты мониторингілеу, оған қоса тіркеу куәлігінің ұстаушылары, медициналық және фармацевтикалық персонал, пациенттер ұсынған және қажет болған жағдайда басқа да ақпарат көздерінен алынған анықталған жағымсыз реакцияар туралы хабарламаларды бағалау;

2) дәрілік препараттармен байланысты қауіптерді барынша төмендету бойынша тиісті уәкілетті шаралар үшін тиісті ұсынымдар қабылдау және барынша ықтимал пайда алуды қамтамасыз ету, оған қоса тіркеу куәлігінің ұстаушылары ұсынатын дәрілік препараттарға қатысты барлық ақпараттың дәлдігін және толықтығын қамтамасыз ету;

3) қауіптерді барынша төмендету шараларын ұлттық деңгейде орындауды қамтамасыз ету;

4) жаңа қолжетімді ақпарат болған жағдайда мүдделі тараптармен деректермен тиімді алмасу. Мұнда пациенттерге, медициналық және фармацевтикалық персоналға, пациенттер тобына, ғылыми бірлестіктерге және т.б. тиісті форматта ақпарат ұсыну кіреді;

5) қауіптерді барынша төмендетудың тиісті шараларын олар анықталған жағдайда түпнұсқалық, сондай-ақ генерикалық дәрілік препараттардың тіркеу куәліктерін ұстаушылардың қабылдауын қамтамасыз ету;

6) басқа уәкілетті органдарға ақпарат ұсыну, бұған дәрілік препаратқа қатысты қауіпсіздікті қамтамасыз ету бойынша кез келген қызмет туралы хабарлама, оның ішінде түпнұсқалық дәрілік препарат туралы ақпараттағы өзгерістер туралы хабарлама жатады.

31-тарау. ҚБЖ мақсаттары

175. ҚБЖ келесі талаптарды орындайтын ақпараттан тұрады:

1) дәрілік препараттың қауіпсіздік профилін анықтау және сипаттау;

2) дәрілік препараттың қауіпсіздік профилінің әрі қарайғы мониторингіне қалай ықпал етуге болатынын көрсету;

3) дәрілік препаратты қолданумен байланысты қауіптердің алдын алу және немесе барынша төмендету шараларының, оған қоса аталған шаралардың тиімділігін бағалауды құжатпен растау;

4) дәрілік препаратты тіркеу кезінде енгізілген қолдану қауіпсіздігін қамтамасыз ету бойынша тіркеуден кейінгі міндеттердің орындалғанын құжатпен растау.

176. Көрсетілген талаптарды орындау үшін ҚБЖ мыналар кіреді:

1) дәрілік препарат(тар)дың қауіпсіздік профилі туралы белгілі және белгісіз ақпаратты сипаттау;

2) клиникалық сынақтар жүргізу кезінде мақсатты популяцияларда көрсетілетін дәрілік препараттың тиімділігіне күнделікті медициналық практикада қол жеткізілетініне сенімділік қандай деңгейде екенін көрсету және тіркеуден кейінгі кезеңде тиімділікті зерттеудің ықтимал қажеттілігін құжатпен растау;

3) қауіптерді барынша төмендету шараларының тиімділігін бағалау тәсілін жоспарлау.

177. ҚБЖ өнімнің бүкіл қолданылу циклында жаңарып, серпінді өзгеріп отыратын өзінше құжат болып табылады. Қауіпсіздік бойынша кезеңдік есептер құруды талап ететін дәрілік препараттар үшін кейбір модульдер (бөліктер) екі мақсат үшін де пайдаланылуы мүмкін.

178. Қауіптерді басқару жоспарының құрылымы

ҚБЖ мына жеті ақпараттық бөлімнен тұрады:

I бөлім Дәрілік препарат бойынша шолу ақпарат

II бөлім Қауіпсіздік бойынша спецификация

СI модулі: Мақсатты популяция(лар) бойынша көрсетілімдер эпидемиологиясы

СII модулі: Клиникаға дейінгі бөлім

СIII модулі: Клиникалық зерттеулер/сынақтар барысындағы дәрілік препараттың ықпалы

СIV модулі: Клиникалық зерттеулер/сынақтар барысында зерттелмеген популяциялар

СV модулі: Тіркеуден кейінгі қолдану тәжірибесі

СVI модулі: Қауіпсіздік спецификациясына қойылатын қосымша талаптар

СVII модулі: Сәйкестендірілген және потенциалды қауіптер

СVIII модулі: Қауіпсіздік проблемалары бойынша жалпылама ақпарат

III бөлім Фармакологиялық қадағалау жоспары

IV бөлім Тіркеуден кейінгі тиімділікті зерттеу жоспары

V бөлім Қауіптерді барынша төмендету шаралары (оған қоса қауіптерді барынша төмендету шараларын бағалау)

VI бөлім Қауіптерді басқару жоспарының түйіндемесі

VII бөлім Қосымшалар

Егер ҚБЖ бірнеше дәрілік препараттар үшін жасалатын болса әрбір дәрілік препарат үшін жеке бөлім қарастырылады.

179. Бөлім I ҚБЖ "Дәрілік препарат бойынша шолу ақпарат"

Аталған бөлім ҚБЖ туралы әкімшілік ақпарат, сонымен қатар дәрілік препарат бойынша шолу ақпарат ұсынады, оған ҚБЖ жасалады.

180. Бөлімге мыналар кіреді:

Белсенді зат туралы ақпарат:

1) белсенді зат(тар);

2) фармакотерапиялық тобы(тары) (АТХ/АТЖ коды);

3) тіркеу куәлігі ұстаушысының атауы;

4) әлемде алғашқы тіркелген күні және елі (егер қолданылса);

5) медициналық қолдануы басталған күні және елі (егер қолданылса);

6) ҚБЖ қосылған дәрілік препараттар саны.

181. ҚБЖ туралы әкімшілік ақпарат:

1) ағымдағы ҚБЖ шеңберінде деректер жинаудың аяқталу күні;

2) ұсынылған күні және нұсқа нөмірі;

3) шеңберінде бөлім (модуль) соңғы рет ұсынылған ҚБЖ күні және нұсқасы туралы ақпарат ұсынылған (жаңарған) ҚБЖ барлық бөлімдері мен модульдерінің тізбесі.

182. ҚБЖ қосылған әрбір дәрілік препарат үшін ақпарат:

1) Қазақстан Республикасындағы саудалық атауы(лар);

2) төмендегілер кіретін дәрілік препараттың қысқаша сипаттамасы:

- химиялық класы;

- әсер ету механизмінің қысқаша сипаттамасы;

- оның құрамы туралы маңызды ақпарат (мысалы, биологиялық дәрілік препараттардың белсенді затының шығу тегі, вакцинаға арналған тиісті адьюванттар);

3) көрсетілімдері:

- мақұлданған (егер қолданылса);

- ұсынылған (егер қолданылса);

4) дозалау режимі:

- мақұлданған (егер қолданылса);

- ұсынылған (егер қолданылса);

6) дәрілік түрлері және дозалануы:

- мақұлданған (егер қолданылса);

- ұсынылған (егер қолданылса);

7) елдерге бөлінген жалпы-әлемдік регуляторлық статус (тіркеу/ьас тарту датасы, нарықта орналастырылған күні, тіркеудің ағымдағы статусы түсініктеме комментарийлер).

183. ҚБЖ II бөлім "Қауіпсіздік бойынша спецификация"

Бөлімнің мақсаты қауіпсіздік жөніндегі белгілі ақпаратты көрсету арқылы дәрілік препарат(тар) қауіпсіздігі бейініне қысқаша шолу жасау, сондай-ақ қауіпсіздігі жеткілікті зерттелмеген профильдер бөлімдерін анықтау болып табылады. Қауіпсіздік бойынша спецификация дәрілік препараттың маңызды сәйкестендірілген қауіптері, маңызды ықтимал қауіптер мен болмаған маңызды ақпараттардың түйінін білдіреді. Қауіпсіздік бойынша спецификация ҚБЖ-да фармакологиялық қадағалау жоспары мен қауіптерді ықшамдау жоспарының негізін қалыптастырады.

Қауіпсіздік спецификациясы ҚБЖ-да сегіз бөлімді қамтиды:

СI модулі Мақсатты популяция(лар) бойынша көрсетілім(дер) эпидемиологиясы

СII модулі Клиникаға дейінгі бөлім

СIII модулі Клиникалық зерттеулер барысында дәрілік препараттың әсер етуі

СIV модулі Клиникалық зерттеулер барысында зерттелмеген популяциялар

СV модулі Тіркеуден кейінгі қолдану тәжірибесі

СVI модулі Қауіпсіздік бойынша спецификацияға қойылатын қосымша талаптар

СVII модулі Сәйкестендірілген және ықтимал қауіптер

СVIII модулі Қауіпсіздік тұрғысындағы проблемалар бойынша жинақталған ақпараттар

Қауіпсіздік жөніндегі спецификация дәрілік препараттың қасиеттеріне байланысты қосымша элементтерді, сапа аспектілері және олардың дәрілік препарат қауіпсіздігі мен тиімділік профиліне әсерін қоса, оны әзірлеу мен зерттеу бағдарламаларын, шығарылу түрімен байланысты қауіп және қауіпсіздік профилін модификациялайтын өзге де аспектілерін қамтуы мүмкін.

184. ҚБЖ СI модулі "Мақсатты популяция(лар) бойынша көрсетілім(дер) эпидемиологиясы"

Бұл бөлімде сипаттау мен бағалау нысанасы көрсетілім(дер) эпидемиологиясы болып табылады. Сипаттама ауру-сырқаудың деңгейін, таралуын, қатар жүретін аурулардың мақсатты популяциясында таралған өлім-жітімді бағалауды қамтиды және мүмкіндігінше жасына, жынысы мен нәсілдік және/немесе этникалық шығу тегі бойынша стратификациямен ұсынылады. Әртүрлі аймақтардың эпидемиологиядағы айырмашылықтары да бағаланып, сипатталады. Мақсатты популяцияның маңызды қатар жүретін аурулары және дәрілік препараттың қатар жүретін патологияға әсер ету мүмкіндігі туралы ақпараттарды беру керек. Дәрілік препараттың болжамды тағайындалуы, мысалы, ол аурудың алдын алуға, белгілі бір аурулармен байланысты кейбір күрделі аяқталуды болдырмауға немесе созылмалы аурулардың үдеуін тежеуге арналғаны-арналмағаны туралы ақпараттар қосылады. Сондай-ақ дәрілік препараттардың емдік арсеналында дәрілік препараттардың алатын орнына қысқаша шолу беріледі.

185. ҚБЖ СII модулі "Клиникаға дейінгі бөлім" қауіпсіздіктің клиникаға дейінгі зерттеулері нәтижесінде алынған маңызды деректері түйінін ұсынады, мысалы:

1) уыттылықты зерттеу (зерттеу барысында алынған уыттылық жөніндегі шешуші деректер, мысалы, созылмалы уыттылық, репродуктивті уыттылық, эмбриоуыттылық, тератогендік, нефроуыттылық, гепатоуыттылық, геноуыттылық, канцерогендік);

2) жалпы фармакологиялық қасиеттер бойынша деректер (мысалы, жүрек-қантамыр жүйесіне әсері, QT аралығының ұзаруын, жүйке жүйесін қоса және т.б.);

3) дәрілік препараттың өзара әрекеттесу реакциялары бойынша деректер;

4) уыттылық бойынша өзге де деректер.

Бөлімде елеулі уытты қасиеттері мен адамдарға пайдаланған кездегі қорытындылардың өзектілігі туралы ақпарат болады. Деректердің мәнділігі дәрілік препараттың қасиеттеріне әрекет көрсетуге, мақсаттық популяция ерекшеліктері мен ұқсас қосылыстарды қолдану тәжірибесіне немесе осы топтың дәрілік препараттарды қолданған кездегі терапиясына қатысты тәсілдерге қарай анықталады. Мұнымен қоса, дәрілік препараттың қауіпсіздік бейінінде олар елеулі көрініс берілген жағдайда сапа аспектілері талқыланады (мысалы, белсенді зат немесе оның қоспалары туралы ақпарат, мысалы, геноуытты қоспалар). Егер дәрілік препарат ұрпақ өрбітуге қабілетті жастағы әйелдерге арналған болса, құжатта репродуктивтік уыттылығы мен ұрық дамуына әсері, сондай-ақ емделушілердің осы тобында дәрілік препаратты пайдаланудың салдары туралы деректер ұсынылады. Халықтың қалған айрықша топтары бекітілген көрсетілімдер мен мақсатты популяцияларға, сондай-ақ нақты клиникаға дейінгі деректердің болу қажеттілігіне байланысты қарастырылады.

186. ҚБЖ СIII модулі "Клиникалық зерттеулер/сынақтар барысында дәрілік препараттың әсер етуі" клиникалық зерттеулер/сынақтарға кіргізілген пациенттер (дәрілік препараттың емделушілердің қандай тобында зерттелгені) туралы деректер ұсынылады. Деректер талдауға ыңғайлы форматта, мысалы, кесте/ график түрінде ұсынылады. Зерттелетін популяция көлемі емделушілер саны мен емделуішінің дәрілік препарат әсері болған уақыт аралығы туралы деректер (емделушілер/жасы, емделушілер/айы) көрсетіле отырып, жете сипатталады. Клиникалық зерттеулер/сынақтарға кіргізілген популяциялар бойынша деректер, сондай-ақ клиникалық зерттеулер/сынақтар типіне байланысты стратификацияланады (жасырын рандомизацияланған зерттеулерге қосылған популяция және барлық клиникалық зерттеулерге қосылған популяциялар). Популяциялық шағын топтар стратификациясы жағдайларында, әдетте, мыналар қамтылады:

1) жасы және жынысы;

2) көрсетілімдер;

3) дозасы;

4) нәсілдік шығу тегі.

Әсер ету ұзақтығы не график (графикке пациенттер саны мен уақытқа сәйкес келетін нүктелер салу жолымен), не кесте форматында бейнеленеді.

Қажет болған жағдайда жекелеген популяциялық топтарға (жүкті әйелдер, бала емізетін аналар, бүйрек жеткіліксіздігі, бауыр жеткіліксіздігі бар, жүрек-қантамыр жүйесі бұзылған пациенттер, халықтың сәйкес генетикалық полиморфизмі бар шағын тобы) әсер етуін зерделеу жайында ақпарат ұсынылады. Сонымен қатар, бүйрек, бауыр функциясы немесе жүрек-қантамыр жүйесі бұзылуының, сондай-ақ генетикалық полиморфизмнің ауырлық дәрежесі көрсетіледі.

Жасы туралы деректер ұсынылғанда мақсаттық популяцияға қатысы бар санаттар таңдалады. Педиатриялық және егде пациенттер жөніндегі деректер қабылданған жас санаттарына сәйкес ажыратылады (мысалы, 65-74 санаттары бойынша, 75-84 және 85 жастан асқан егде емделушілер үшін). Тератогенді әсерін иеленген дәрілік препараттар үшін стратификация популяцияның әйелдер жағындағы жас санаттарына сүйене отырып, бала туу потенциалы бойынша құралады. Қорытынды нәтижелер қажеттілік шамасына қарай әрбір кесте (диаграмманың) соңында беріледі.

Клиникалық зерттеулер бойынша деректер, негізделген болып табылатын жағдайларды қоспағанда, реті келіп тұрғанда көрсеткіштерін қосу арқылы графа және бөлімдер бойынша жинақталған түрде болады. Егер емделушілердің бір және сол тобы біреуден асатын зерттеуге қосылған болса (мысалы, клиникалық зерттеу аяқталғаннан кейін ашық бақылауды жалғастыру), ол бір рет жас/жыныс/нәсіл тобы бойынша кестеге қосылады. Егер кестелер арасында пациенттер саны бойынша сәйкессіздік туындаған жағдайда тиісті түсініктеме беріледі.

Егер ҚБЖ жаңа көрсетілім енгізуге өтінішпен бірге бөлімнің басында жеке, сондай-ақ жиынтық кестелерде ұсынылған болса, жаңа дәрілік түр немесе енгізу тәсілі бойынша деректер, осы көрсетілімге тән клиникалық сынақ деректері ұсынылады.

187. ҚБЖ СIV модулі "Клиникалық зерттеулер/сынақтар барысында зерттелмеген популяциялар" модулінде мақсатты популяция пациенттердің қандай шағын топтары зерттелмеген немесе клиникалық зерттеулер/сынақтарға қосылған пациенттер топтары шегінде шектеулі дәрежеде ғана зерттелгені туралы ақпарат ұсынылады. Клиникалық зерттеулер (сынақтарға) шектеу, сондай-ақ қосу өлшемшарттарының релеванттығы және мақсатты популяцияға қатысты қоспау тұрғысынан, сондай-ақ сынақтар параметрлеріне (мысалы, ауруханалық немесе жалпы практика) байланысты туындауы мүмкін айырмашылықтар болады. Мақсатты популяция үшін қауіпсіздікті болжамдау мүмкіндігі туралы қорытындылар қолда бар клиникалық зерттеулер деректері шектеулерін немесе олардың қандай да бір шағын топ үшін болмауын нақты және жете бағалауға негізделеді. Сондай-ақ төмендегі себептер бойынша жағымсыз реакциялар айқындалуына қатысты клиникалық деректер базасының шектеулері туралы ақпарат баяндалады:

1) зерттеуге қосылған емделушілер саны;

2) жинақталатын әсері (мысалы, спецификалық ағзауыттылығы);

3) қолдану ұзақтығы (мысалы, канцерогендікті бағалау).

Егер жоқ ақпарат мақсатты популяция үшін күрделі қауіп төндіретін болса, мұны да ҚБЖ СVIII бөліміне қауіпсіздік жөніндегі проблемалар ретінде қосуға болады.

Пациенттердің қарастырылатын топтарына қосылады (бірақ шектелмеуі мүмкін):

1) педиатриялық популяция

Балалар (әртүрлі жас санаттарын ескере отырып, туғаннан бастап және 18 жасқа дейін немесе егер қажет болса, даму тұрғысынан мәнді басқа да топтарды, яғни нақты даму кезеңдерін ескере отырып).

2) егде пациенттер

Дәрілік препараттарды қолданудың салдары 65 жастан асқан пациенттерде осы топтың анағұрлым егде өкілдерін сәйкес тұрғыда ескере отырып бағаланады. Қатар жүретін патологияның әсерін бағалау немесе ағзалар бұзылулары (мысалы, бүйрек, бауыр) популяциялық шағын топқа қарай әрекет еткенде бірнеше факторлардың бір мезгілде болу мүмкіндігін ескерумен жасалады, мысалы көптеген қатар жүретін патология және бір мезгілде әсер ететін, дәрілік препараттың қауіпсіздік профилін модификациялаушы көп компонентті дәрілік ем. Дәрілік препаратты пациенттердің осы шағын тобында тағайындағанда зертханалық скрининг жүргізудің қажеттілігін жоспарлы түрде бағалау керек. Бағалауда егде пациенттер үшін айрықша қауіптілік төндіретін жағымсыз реакциялар, мысалы, бас айналу немесе орталық жүйке жүйесіне әсер етуі жеке қарастырылады.

3) жүкті немесе бала емізетін әйелдер.

Егер мақсатты популяцияға бала туатын жастағы әйелдер енетін болса, дәрілік препаратты жүктілік және (немесе) бала емізетін кезеңде қолданудың салдары қарастырылады. Егер дәрілік препарат арнайы жүктілік кезінде қолдануға арналмаса, жүктіліктің дәрілік препаратты клиникалық зерттеу барысында тіркелген кез келген аяқталуы бағаланады. Егер клиникалық зерттеуге қосудың шарты контрацептивтік дәрілерді қолдану болған болса, жүктілік барысын қарастыру себептерін, контрацепцияның қабылданған шаралары нәтижесіз болған (егер қолданылатын болса), сондай-ақ аз бақыланатын күнделікті медициналық практика жағдайында пайдалану салдарын талдауды қамтиды.

4) бауыр функциясы бұзылған пациенттер.

6) бүйрек функциясы бұзылған пациенттер.

7) қатар жүретін басқа да маңызды аурулары бар пациенттер (мысалы, жүрек-қантамыр патологиясы, иммунотапшылық жай-күйлері).

8) клиникалық сынақтар барысында зерттелген айырмашылығы болатын аурудың ауырлық дәрежесі

Ауру ауырлығының дәрежесі әртүрлі пациенттерде, атап айтқанда, егер мәлімделген көрсетілім ауру ауырлығының нақты дәрежесімен пациенттерге қатысты шектеулі болса, қолданудың кез келген тәжірибесі қарастырылады.

9) белгілі және релевантты генетикалық полиморфизмнің жеткізушісі болып табылатын пациенттердің шағын топтары.

Фармакогенетикалық әсер ету дәрежесі, белгісіз немесе әртүрлі генотиптері бар пациенттерде қолдану, генетикалық биомаркерлерді мақсатты пациенттер тобында пайдаланудың салдары қарастырылады. Мақсатты популяцияға ықтимал әсерін бағалап, сондай-ақ дәрілік препаратты генотипі белгісіз немесе өте жақсы пациенттерде қолданудың қауіпсіздік проблемасын қаншалықты көрсете алатынын анықтау керек.

Егер ықтимал клиникалық мәнді генетикалық полиморфизм анықталған, бірақ әзірлеудің клиникалық бағдарламасы барысында толық зерттелмеген болса, мұны жоқ ақпарат және (немесе) ықтимал қауіп ретінде қарастырған жөн. Бұл ақпарат қауіпсіздік спецификациясында және фармакологиялық қадағалау жоспарында көрсетіледі. Бұл құбылысты қауіпсіздік проблемасы ретінде айқындау салдарлар мүмкіндігінің клиникалық маңыздылығына сүйене отырып бағаланады.

10) нәсілдік және (немесе) этникалық шығу тегі әртүрлі пациенттер

Нәсілдік және (немесе) этникалық шығу тегі әртүрлі пациенттерде қолдану тәжірибесі, сондай-ақ бұл айырмашылықтың мақсатты популяцияларда тиімділікке, қауіпсіздік пен фармакокинетикаға әсер етуі қарастырылады. Нәсілдік немесе этникалық тиесілі айырмашылықтардың осы дәрілік препарат тиімділігіне әсер ету ықтималдығы болған жағдайда, тіркеуден кейін тиімділігіне зерттеулер жүргізуді қажет ету мүмкіндігі бағаланады.

188. ҚБЖ СV "Тіркеуден кейінгі қолдану тәжірибесі" модулінің мақсаты тіркеуден кейінгі кезеңде дәрілік препарат қолдану тағайындалған пациенттер саны; ҚБЖ СIV модулінде көрсетілген пациенттердің айрықша топтарына тағайындауды қоса, тіркеуден кейінгі медициналық практикада қолданудың ерекшеліктері, бақыланатын зерттеуге (сынаққа) қосылған, оның барысында қауіпсіздік туралы деректер жиналып, қолда бар деректерге сәйкес дәрілік препараттар қауіпсіздігі туралы ақпараттар келтіру үшін уәкілеттік шаралар қабылданған пациенттер саны туралы ақпарат ұсыну болып табылады.

1. ҚБЖ СV модулі, "Дәрілік препараттың қауіпсіздігімен байланысты уәкілетті әрекеттер және тіркеу куәлігі ұстаушысының әрекеттері" бөлігі.

Бөлікте дәрілік препараттың қауіпсіздігінің айқындалған проблемаларымен байланысты шара қолданылған кез келген нарықтағы барлық (оның ішінде, тіркеу куәлігі иесінің бастамасы бойынша ескерілген) уәкілетті әрекеттер көрсетіледі. Бұл тізбеде елі мен күні көрсетіліп, қабылданған уәкілетті әрекеттер атап өтіледі және сипаттамасы болады. ҚБЖ жаңартылғанда бұл бөлімде ҚБЖ соңғы ұсынылған сәтінен бастап қабылданған әрекеттер оларды қабылдаудың себептерін қысқаша сипаттай отырып баяндалады.

2. ҚБЖ СV модулі, "Клиникалық зерттеулер барысында алынған тіркеуден кейінгі қолдану нәтижелері" бөлігі.

Дәрілік препаратты әртүрлі нарықта іске асыру нәтижелері бойынша тіркеу куәлігінің ұстаушысы тіркеуден кейінгі кезеңде әсер етуге ұшыраған пациенттер санының жиынтық деректерін ұсынады. Бұл деректер мүмкіндігінше тиісті санаттар бойынша стратификацияланады, оған жасы, жынысы, көрсетілімдер, доза мен географиялық аймақты қосуға болады. Дәрілік препаратқа байланысты қосымша ауыспалы, мысалы вакцинация курстарының саны, енгізу жолы немесе емдеу ұзақтығы қажет етілуі мүмкін. Қолдану ерекшеліктері мен мақсатты популяциядан шыға отырып, есептеудің негізделген әдістемесін пайдалану арқылы әсер етуге сандық және дифференцияланған баға беріледі. Іске асырылған дәрілік препарат санынан шыға отырып, салмақтық/сандық өлшеу және ұсынылатын орташа дозамен арақатынас, егер дәрілік препарат барлық жағдайда бір дозада тағайындалған және қолдану/тағайындаудың белгіленген бірдей курсы болған жағдайда ғана мүмкін болады, бұл көптеген дәрілік препараттар үшін қолданылмайды.

Енгізу жолдары әртүрлі дәрілік препараттар үшін әсер ету есебі, егер мүмкін болса, жеке жасалады. Уәкілетті органдар әсер ету бойынша деректердің қосымша стратификациясын, мысалы, әртүрлі жас топтарында немесе әртүрлі бекітілген көрсетілімдер аясында әсер ету жөніндегі деректерді сұратуы мүмкін. Алайда, егер дәрілік препарат әртүрлі көрсетілімдер бойынша, дозалаудың түрлі режимдерінде қолданылса, стратификация өлшемшарттарын қанағаттандыратын өзге де факторлар болса, егер бұл мүмкін болған жағдайда тіркеу куәлігінің ұстаушысы бастапқыда сәйкес стратификация деректерімен келеді.

3. ҚБЖ СV модулі, "Тіркеуден кейін клиникалық зерттеу (сынақ) барысында зерттелмеген пациенттер тобында қолдану тәжірибесінің нәтижелері" бөлігі

Егер дәрілік препаратты тіркеуден кейін пайдалану ҚБЖ СIV модуліне шектеулі әсер етуге шалдыққан немесе әсер етуге мүлдем шалдықпаған ретінде белгіленген пациенттердің ерекше тобында тіркелген болса, әсер етуге шалдыққан пациенттер санын және дәрілік препараттың бекітілген көрсетілімдер бойынша немесе бекітілген көрсетілімдерден тыс пайдаланғанына қарамастан есептеу әдісін бағалау ұсынылуы керек. Педиатриялық популяцияда қолданғанда ҚБЖ СVI модуліне, "Педиатрияда қолданудың айрықша аспектілері" бөліміне сілтеме жасалады. Сондай-ақ дәрілік препараттың қауіпсіздік бейінде мақсатты популяцияның басқа бөлімімен салыстырғандағы пациенттердің осы ерекше топтарына қатысты ақпарат ұсынылады. Бөлікте пациенттердің ерекше тобында пайда бейінін (тиімділік бейіні) өзгерту мүмкіндігі туралы кез келген ақпарат беріледі. Жоғары және төмен қауіп аймағында қалған пациенттердің кез келген ерекше топтары қауіпсіздік бейінінің нақты аспектісіне қатысты, сондай-ақ ҚБЖ СVI модулінде спецификалық қауіпті бағалау аясында қарастырылады, әрі бөлімде қауіптер және оған шалдыққан пациенттер топтары туралы нұсқаулар болады.

4. ҚБЖ СV модулі, "Қолдануға және нақты қолдануға бекітілген көрсетілімдер".

Қауіпсіздік бойынша спецификацияны жаңарту үшін медициналық практикада нақты қолдану қалайша ҚБЖ СVII модулінде болжамдалған қолданудан және мақұлданған көрсетілімнен және қолдануға болмайтын жағдайлардан (қолдануға бекітілген көрсетілімдерден тыс пайдалану) айырмашылығы болғанына нақты сілтемелер нұсқалады. Бөлімде дәрілік препаратты пайдаланудан алынған ақпарат (немесе дәрілік препаратты қолдануға көрсетілімдерді зерттеу қосылған басқа да обсервациялық зерттеулер нәтижесінде) қосылады, дәрілік препарат пайдалануын зерттеуді қоса, қауіптерді басқарудан өзге мақсаттарға арналған уәкілетті органдар сұранымы бойынша жүргізілген ақпарат қамтылады.

Бекітілген көрсетілімдерге сәйкессіз қолдану, басқалармен қоса, әртүрлі жас санатындағы педиатриялық пациенттерде мақұлданбаған қолдануды, сондай-ақ медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықта, егер бұл қолдану клиникалық зерттеу (сынақ) аясында жүрмейтін жағдайларда болса, мақұлданбаған көрсетілімдер бойынша қолдануды қамтиды.

Егер уәкілетті органда дәрілік препараттың бекітілген көрсетілімдер бойынша қолданылмауына қатысты қауіптену туындаса, тіркеу куәлігінің ұстаушысы бұл қолдануды алынған деректерді бағалаудың пайдаланылған әдісін көрсетумен сандық шамада бағалауға тырысады.

5. ҚБЖ СV модулі, "Эпидемиологиялық зерттеулер барысында қолдану".

Бөлік эпидемиологиялық зерттеулер тізбесін қамтиды, оған қауіпсіздік жөніндегі деректерді жинау және бағалау қосылған/қосылады. Зерттеудің атауы (мысалы, қауымдық зерттеу, бақылау жағдайын зерттеу), популяциялар қарастыратын зерттеу типі (елін және басқа да тиісті популяциялық сипаттамаларды қоса), зерттеу ұзақтығы, қажет болғанда аурудың әр санатындағы пациенттердің саны және зерттеу мәртебесі (аяқталған немесе жалғасқан) туралы ақпарат ұсынылады. Егер зерттеу жарияланған болса, ҚБЖ осы бөліміне сілтеме қосылады, ал ҚБЖ 7 қосымшасына тиісті жарияланым беріледі.

189. ҚБЖ СVI модулі, "Спецификацияға қауіпсіздік бойынша қойылатын қосымша талаптар".

1. ҚБЖ СVI модулі, "Артық дозаланудың ықтимал қаупі".

Артық дозаланудың біле тұра, кездейсоқ та орын алған әлеуетті қаупі болуына қатысты дәрілік препараттарға ерекше көңіл аудару керек. Мысалдарға емдеу аралығы тар дәрілік препараттар қосылады, олар ауқымды дозаға тәуелді уытты реакциялар және (немесе) оларға қатысты біле тұра орын алған мақсатты популяцияның (мысалы, депрессияда) артық дозалануының жоғарылау қаупі болады. Артық дозалану қаупін анықтау жағдайында қауіпсіздік бойынша проблемалар сияқты, қауіпсіздіктің бұл аспектісі бойынша қосымша шаралар ҚБЖ V бөлімінде баяндалған қауіптерді төмендетудың тиісті шаралары құрамына ұсынылады.

2. ҚБЖ СVI модулі, "Жұқпалы агенттер жұғуының ықтимал қаупі"

Тіркеу куәлігінің ұстаушысы жұқпалы агенттер берілуінің әлеуетті қауіптерін бағалайды. Бұл өндірістік процестің сипатымен немесе пайдаланылатын материалдарымен байланысты болуы мүмкін. Вакцинаға келетін болсақ, онда тірі вирус берілуінің кез келген әлеуетті қаупі қарастырылады.

3. ҚБЖ СVI модулі, "Асыра пайдалану және заңсыз мақсатта пайдаланудың әлеуетті қаупі".

Бөлікте асыра пайдалану және заңсыз мақсатта пайдаланудың әлеуетті қаупін бағалау керек. Қауіпті басқару жағынан қажет болғанда жағымсыз әсерлерін шектеу бойынша шаралар қарастырылады, мысалы, дәрілік түрде бояғыштарды және/немесе хош иістендіргіштерді пайдалану, қаптаманың шектеулі өлшемі және таратылуының бақылануы.

4. ҚБЖ СVI модулі, "Дәрілік препараттарды тағайындау/қабылдау кезінде қателер туындаудың ықтимал қаупі" бөлігі

Тіркеу куәлігін ұстаушы дәрілік препараттарды қабылдау кезінде қателер туындау мүмкіндігін ұдайы қарастырып отырады. Атап айтқанда, дәрілік препарат нарыққа түскенге дейін олар дәрілік препараттарды тағайындау/қабылдау кезіндегі жалпы қателердің шығу көздерін бағалайды. Әзірлеу барысында және дәрілік препараттың нарыққа шығу кезеңінде өтініш беруші препараттарды қабылдау кезінде қателер туындаудың мүмкін болатын себептерін ескереді. Ескеріледі: атауы, шығарылу түрінің сипаттамасы (мысалы, өлшемі, дәрілік түр мен қаптаманың пішіні мен түсі), медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтар (мысалы, сұйылтуға, парентеральді енгізу жолына, дозаны есептеуге қатысты) және таңбалау. Заттаңбаның оқылуы мен емделушіге арналған ақпаратты қамтамасыз етуге қойылатын талаптарды ұстану керек. Егер дәрілік препаратты пайдаланғанда дұрыс жолмен енгізбеуден күрделі зиян келтірудің әлеуетті қаупі болатын болса, мұндай дұрыс жолмен енгізбеуді қалайша болдырмау керек екендігін қарастырады. Бұл қауіптену дағдылы ағымдағы медициналық практиканың бір бөлігі дәрілік препаратты енгізудің қандай болсын қауіпті жолымен тағайындалатын басқа да дәрілік препараттармен бір мезгілде енгізу болып табылатындықтан айрықша орынды. Бұл жағдайда дәрілік препаратты тағайындаған кезде қателердің туындау қаупі қауіпсіздік жөніндегі проблемалар ретінде қарастырылады.

Дозасы әртүрлі дәрілік препарат түрлері болған жағдайда дозасы әртүрлі дәрілік препараттар және әдетте бір мезгілде тағайындалатын немесе қабылданатын дәрілік препараттар арасындағы шолып көру (немесе физикалық) дифференциациясының жеткіліктілігі бағаланады. Нарықта осындай, биобаламалылығы расталмаған әсер етуші заты бар басқа дәрілік препараттар болатын болса, медициналық қателер мен қауіпті төмендетудың алдын алу шаралары ұсынылады.

Егер дәрілік препаратты халықтың нашар көретін тобында пайдалану жоспарланған болса, дәрілік препаратты қабылдауда қате жіберу мүмкіндігіне ерекше көңіл аударылады, ол қатерді анықтағанда қауіпсіздік проблемалары ретінде қарастырылады.

Балаларда кездейсоқ жұтып қою немесе пайдаланғанда әдейі істелмеген басқа да жағдайлар қаупі және болдырмау шаралары бағаланады.

Дәрілік препаратты қабылдау кезінде клиникалық зерттеулер/сынақтарды қоса, өнімді әзірлеу барысында айқындалған қателер қарастырылады, сондай-ақ қателердің өзі, олардың ықтимал себептері мен оларды жою тәсілдері беріледі. Қажеттілік жағдайында дәрілік препаратты әзірлеудің соңғы сатыларында жоғарыда аталғандар қалайша қабылданғанын көрсеткен жөн.

Тіркеуден кейінгі кезең барысында медициналық қателердің нәтижесі болып табылған жағымсыз реакциялар айқындалса, бұл тақырып ҚБЖ жаңартуда қарастырылады және қателерді төмендетудың жолдары ұсынылады.

Дәрілік препараттың құрамы мен дозасы өзгерген жағдайда дәрілік препаратты қабылдау кезіндегі қателер қауіпсіздік проблемалары ретінде қарастырылады, ал тіркеу куәлігі ұстаушысының ескі және жаңа дәрілік препарат арасында шатасуды болдырмауға арналған шаралары қауіпті төмендету жоспары аясында жүргізіледі.

Ұсыну түрлері, қаптама өлшемі, енгізу жолдары немесе шығарылатын дәрілік препараттың басқа да сипаттамалары өзгерістеріне қатысты қауіптерді төмендету жөніндегі іс-шаралардың мақсатқа лайық болуы бағаланады.

Егер дәрілік препарат медициналық құрылғымен (ендірілген немесе жоқ), бірге қолданылатын болса, емделуші үшін қауіп төндіретін (медициналық құрылғы ақаулығы) барлық қауіптілік факторлары қарастырылады.

5. ҚБЖ СVI модулі, "Педиатрияда қолданудың ерекше аспектілері" бөлікте педиатрияда дәрілік препараттарды пайдаланудың ҚБЖ СIV модулінде көрсетілмеген ерекше аспектілері қарастырылады:

1) педиатриялық зерттеулер тұрғысында айқындалған проблемалар. Бөлікте педиатриялық популяция емделушілерінде қолданғанда кейіннен қауіпсіздік және тиімділігіне ұзаққа созылатын мониторинг жүргізу жөнінде кез келген ұсынымдар нұсқалады. Егер бұл аспект бұдан әрі қауіпсіздік бойынша қауіптілік нысанасы болып табылмайтын болса, тиісті түсіндірме мен негіздеме беріледі.

Белгілі бір ұзақ мерзімді педиатриялық зерттеулер/сынақтар жүргізу туралы ұсыныстар педиатриялық көрсетілімдер енгізуге өтініш беру сәтінде қарастырылады, егер олардың қажеттілігіне қатысты күдік болатын болса, тиісті негіздеме беру талап етіледі.

2) қолдануға бекітілген көрсетілімдерден тыс педиатриялық пайдалану үшін потенциал. Дәрілік препараттың педиатриялық популяцияда немесе оның қандай да бір бөлімінде қолдануға бекітілген көрсетілімдерден тыс қолдану қаупін, егер дәрілік препаратты қолданудың мақұлданған көрсетілімі болып табылатын нозология педиатриялық популяцияда да кездесетін болса, бірақ соңғысында қолдану мақұлданбаған жағдайда баға беру керек. Дәрілік препаратты қолданудың барлық мүмкін болатын нақты бағыттарын "Тіркеуден кейінгі қолдану тәжірибесі" бөлімінде (183 т., ҚБЖ СV модулін қараңыз) және "Клиникалық зерттеулер барысында зерттелмеген емделушілер тобында тіркеуден кейін қолдану тәжірибесінің нәтижелері" (192 т., ҚБЖ СV модулін қараңыз) ҚБЖ бөлігінде көрсеткен жөн.

6. ҚБЖ СVI модулі, "Тіркеуден кейінгі болжамды пайдалану".

Тіркеу алдындағы ҚБЖ немесе медицинада қолдану жөніндегі көрсетілімдерге елеулі өзгерістер енгізуге өтініш беру үшін тіркеу куәлігінің ұстаушысы қолданудың болжамды бағыты, емделушілердің дәрілік препаратты уақыт өте келе болжамды қолдануы, терапиялық арсеналдағы дәрілік препараттың ережелері туралы егжей-тегжейлі ақпарат ұсынады.

1) қолдану мақұлданған көрсетілімдерден тыс пайдаланудың потенциалы.

Бекітілмеген көрсетілімдерден тыс қолдану үшін дәрілік препаратты қолдану потенциалы бағаланады.

190. ҚБЖ СVII "Сәйкестендірілген және әлеуетті қауіптер" модулінде айқындалған және әлеуетті жағымсыз реакциялар, басқа дәрілік препараттармен, тағам өнімдері және басқа да заттармен айқындалған және әлеуетті өзара әрекеттесуі туралы, сондай-ақ фармакологиялық класс әсерлері жайында ақпаратты қоса, дәрілік препаратты пайдаланумен байланысты сәйкестендірілген және әлеуетті маңызды қауіптер туралы ақпарат болады.

1. ҚБЖ СVII модулі, "Жаңа сәйкестендірілген қауіптер".

ҚБЖ соңғы берілген уақыттан бері айқындалған қауіпсіздік жөніндегі проблемалар осы бөлімде атап өтіледі және төмендегі тиісті бөлімде жете бағаланады. Бөлімде қауіпсіздік жөніндегі проблеманың себептік факторы; осы қауіп аспектісінің маңызды сәйкестендірілген немесе маңызды әлеуетті қауіп болып табылатыны-табылмайтындығы туралы ақпарат көрсетіледі; қауіптерді төмендетудың мүмкін болатын қажетті шаралары немесе қауіптің осы аспектісі бойынша жаңа арнайы зерттеулер (сынақтар) бойынша негіздеме беріледі.

2. ҚБЖ СVII модулі, "Маңызды сәйкестендірілген немесе маңызды әлеуетті қауіптер туралы толық ақпарат".

Бөлімде анағұрлым маңызды сәйкестендірілген немесе маңызды әлеуетті қауіптер туралы толық ақпарат беріледі. Бұл бөлім қысқаша және клиникалық сынақтар нәтижесінде туындаған жағымсыз реакциялардың кестелері мен тізімдері деректерінің іріктемесін немесе медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтың "Жағымсыз реакциялар" бөлімінің болжамды немесе нақты мазмұнын білдірмейді.

Маңызды қауіп ұғымы жекелеген емделушіге әсер етуін, қауіптің күрделілігі мен халықтың денсаулығына әсерін қоса, бірнеше факторларға байланысты болады. Әдетте қарсы көрсетілімдерге немесе ескертулерге және медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтың алдын алу шараларына қосылатын кез келген қауіп, осы бөлімге кіргізіледі. Маңызды клиникалық мәні және маңызды фармакологиялық класс әсерлері бар өзара әрекеттесулерді де осы бөлімге қосқан жөн. Сонымен қатар, оларға қатысты нақты ескертулер немесе алдын алу шараларын қажет ететіндей, бірақ халықтың зерттелетін тобының едәуір бөлігіне қатысты туындайтын, пациенттердің өмір сапасына әсер ететін, әрі бұл тиісінше ем болмаған кезде салдарының қиын болуына әкелуі мүмкін (мысалы, қатты құсу және химиотерапиямен немесе өзге де дәрілік терапиямен байланысты құсу), әдетте соншалықты күрделі емес қауіптерді осы бөлімге қосу міндетін қарастыру керек.

Кейбір пайдаланылған дәрілік препарат (мысалы, трансдермальді бұласырларға арналған) утилизациясымен байланысты қауіптер қарастырылады. Сондай-ақ экологияға қауіптіліктің дәрілік препарат утилизациясы кезінде қоршаған ортаға белгілі зиянды әсеріне байланысты туындау жағдайлары болуы мүмкін, мысалы, әсіресе су флорасы мен фаунаға қауіпті болып табылатын және қоқыс тастайтын жерде утилизацияланбайтын заттар.

Қауіптер туралы деректер ұсыну:

Тиісті ақпарат болғанда қауіп туралы егжей-тегжейлі деректер мыналарды қамтиды:

1) жиілігі;

2) халықтың денсаулығына әсер етуі (ауырлығы және күрделілігі/қайтымдылығы/аяқталуы);

3) жекелей пациентке әсер етуі (өмір сапасына әсер етуі);

4) қауіп факторлары (оның ішінде пациентке, дозаға, қауіп кезеңіне қатысты факторлар, аддитивті немесе синергиялық факторлар);

5) жол бермеушілік (яғни алдын ала болжамдау, дамуын болдырмау мүмкіндігі немесе бастапқы сатыда айқындау мүмкіндігі);

6) мүмкін болатын даму механизмі;

7) дереккөз және дәлелдік деңгейі.

Даму жиілігі туралы мәліметтер қауіпсіздік жөніндегі мәліметтер көзін ескере және көрсете отырып келтіріледі. Даму жиілігі өздігінен келген хабарламалар мәліметтерінің негізінде бағаланбайды, өйткені ондай әдіс қажетті сенімділік деңгейіндегі жиілік параметріне баға беруге мүмкіндік жасамайды. Егер маңызды сәйкестендірілген қауіптерге қатысты нақты жиілік есептеп шығарылса, жүйелі зерттеулерді басшылыққа алу керек (мысалы, клиникалық зерттеулер/сынақтар немесе эпидемиологиялық зерттеулер), оларда дәрілік препараттың әсеріне ұшыраған емделушілерінің нақты, және сәйкесінше сәйкестендірілген қауіп белгілері білінген емделушілердің саны белгілі болады.

Қорытынды сәйкесінше өлшем бірліктерін пайдаланып көрсетіледі: мысалы, пациенттер, пациент-күн немесе баламалы бірліктер саны (емдеу курстары, рецептілер және т.б.). Қандай жиілік көрсеткіші пайдаланылып отырғаны көрсетіледі (қорытынды қандай өлшем бірліктерімен көрсетілгені). Сонымен қатар сенімділік аралықтарын көрсету керек. "Белгіленген уақыт аралығындағы пациент саны" өлшем бірлігін пайдаланған кезде, қауіптілік функциясы алдағы уақыт бойына тұрақты болып қалуы әбден мүмкін деген болжамға негізделеді. Керісінше жағдайда оны төмендегідей санаттарға бөлу керек, солардың аясында тұрақтылығы туралы болжам жасалады. Бұл әсіресе, егер емдеу ұзақтығы қауіп факторы болып табылған жағдайда маңызды болуы мүмкін. Қажет болған жағдайда қауіптің көбірек кезеңін анықтау керек. Қауіп жиілігі тұтас алғандағы популяция үшін де және сәйкесінше популяциялық қосалқы топтар үшін де беріледі.

Маңызды сәйкестендірілген қауіптерге келсек, салыстырмалы топтағы осындайлардың даму жиілігі артқаны туралы ақпарат беріледі. Тірі қалу мүмкіндігіне баға беру әдістерін пайдаланып, жағымсыз құбылыстардың дамуына дейінгі уақыты бойынша мәліметтер топтастырылады. Жағымсыз реакциялар дамуының жинақталу ықтималдығы туралы мәліметтер беру үшін, жиынтық қауіптер функциясы пайдаланылуы мүмкін.

Әлеуетті қауіптерге қатысты көзделген популяциядағы базистік жиілігі/таралуы туралы мәліметтер беріледі.

Бірен-саран дәрілік препараттар кіретін ҚБЖ көпшілігі үшін, тікелей қолданылуына немесе құрамына қатысты қауіптер, әдетте қауіпсіздігі тұрғысындағы бөлек қиындық ретінде қарастырылады, мысалы, байқаусызда көктамыр ішіне енгізілуі бөлек дәрілік препарат үшін пероральді түріне де, теріастылық енгізу түріне де қатысты қауіпсіздігі жөніндегі жеке мәселе болып табылады.

Сәйкестендірілген және ықтимал қауіптерге қатысты елеулі айырмашылықтары болуы мүмкін бірнеше дәрілік препаратқа ортақ таралған ҚБЖ келер болсақ, қандай қауіптің қай дәрілік препаратқа қатысты екендігін көрсету үшін, қауіптерді жіктеген дұрыс болып шығады. Төмендегі аталымдарды қарастыру ұсынылады:

1) әсер етуші затымен байланысты қауіптер. Бұл санатқа дәрілік препараттардың барлығының құрамдары, енгізу тәсілдері мен халықтың көзделген топтары үшін ортақ маңызды сәйкестендірілген немесе ықтимал қауіптер кіруі мүмкін. Ең алдымен, бұл санатқа дәрілік препараттардың көпшілігіне тән қауіптердің көпшілігі кіруі мүмкін.

2) белгілі бір құраммен немесе енгізу тәсілімен байланысты қауіптер. Мысалдарға екі дәрілік препаратпен жүргізілген ҚБЖ кіруі мүмкін, мысалы бұлшықет ішіне енгізуге арналған ұзақ әсер ететін түрі және пероральді енгізуге арналған түрі. Байқаусызда көктамыр ішіне енгізілуіне қатысты қосымша қиындықтардың пероральді енгізуге арналған дәрілік препараттарға қатысты емесі сөзсіз.

3) көзделген популяциямен байланысты қауіптер. Педиатриялық популяция физикалық, психикалық және жыныстық дамуға қатысты қосымша қауіптер пайда болуы мүмкін көзделген популяцияға айтарлықтай нақты мысал бола алады, бұл тек қана ересек пациенттерге арналған дәрілік препаратқа қатысты емес.

4) дәрілік препараттың рецептісіз босатылуға көшірілуіне байланысты қауіптер.

3. ҚБЖ СVII модулі, "Басқа дәрілік препараттармен және тағам өнімдерімен өзара әрекеттесулерін қоса, сәйкестендірілген және ықтимал өзара әрекеттесулері" бөлігі.

Сәйкестендірілген және ықтимал фармакокинетикалық және фармакодинамикалық өзара әрекеттесулері қолданылу көрсетілімдері бойынша мақұлданған емдеу сызбаларына да, көзделген популяцияда анағұрлым жиі пайдаланылатын дәрілік препараттарға қатысты да қарастырылады. Олардың әрқайсысы үшін қолда бар мәліметтер мен өзара әрекеттесуі мен ықтимал механизмін растайтын дәлелдеу базасын топтастыру керек. Денсаулық үшін қауіптілігі зор, түрлі көрсетілімдер бойынша және халықтың түрлі топтарында туындайтын қауіптерге баға беріледі. Клиникалық маңызды болып табылатын өзара әрекеттесулері ҚБЖ сәйкестендірілген және ықтимал қауіптері туралы бөліміне кірістірілген.

4. ҚБЖ СVII модулі, "Фармакологиялық класс әсерлері" бөлігі.

Бөлімде фармакологиялық класқа тән маңызды қауіптерге сипаттама және баға беріледі. Дәрілік препаратты аталған фармакологиялық топтың басқа дәрілік препараттарына тән жиілікпен қолданған кездегі жағымсыз реакциялардың даму жиілігінің арақатынасына баға беріледі.

Егер туындауы фармакологиялық кластың басқа дәрілік препараттары үшін ортақ болып табылатын қауіп дәрілік препараттың қауіпсіздігіне қатысты қиындық болып есептелмесе, және, соған орай сәйкестендірілген және ықтимал қауіптер тізбесіне кірістірілмесе, қосалқы бөлімде мұны растайтын дәлелдер келтіріледі.

191. ҚБЖ СVIII модулі "Қауіпсіздік проблемалары туралы жинақталған ақпарат"

Бөлімде анықталатын қауіпсіздік проблемалары жөніндегі жинақталған ақпарат көрсетіледі.

Қауіпсіздік проблемалары болуы мүмкін:

1) маңызды сәйкестендірілген қауіп;

2) маңызды елеулі қауіп; немесе

3) маңызы жоқ ақпарат.

ҚБЖ бірнеше дәрілік препаратты қамтыған жағдайда, бұл бөлімде шағын топтарға қауіпсіздік проблемалары бойынша жинақталған ақпаратты бөлу мақсатқа лайықты болып табылады (ҚБЖ СVII модулінде деректердің берілуіне ұқсас), бұл ретте бөлудің төмендегі тәсілі пайдаланылуы мүмкін:

1) әсер етуші затпен байланысты қауіпсіздік жөніндегі проблемалар;

2) белгіленген құрамы немесе енгізу тәсілімен байланысты қауіпсіздік жөніндегі проблемалар;

3) мақсатты популяциямен байланысты қауіпсіздік жөніндегі проблемалар;

4) препаратты рецептісіз босатуға көшумен байланысты қауіпсіздік жөніндегі проблемалар.

192. ҚБЖ III бөлім "Фармакологиялық қадағалау жөніндегі жоспар"

Фармакологиялық қадағалау жоспарының мақсаты тіркеу куәлігі ұстаушысының бұдан әрі қауіпсіздік талаптарында қөрсетілген қауіптерді қалайша айқындауды және/немесе сипаттауды жоспарлайтынын анықтау болып табылады. Фармакологиялық қадағалау жөніндегі жоспар төмендегі мақсатта құрылымдалған жоспарды білдіреді:

1) қауіпсіздік жөніндегі жаңа проблемаларды айқындау;

2) қауіпсіздік жөніндегі белгілі қауіп факторларын айқындауды қоса, алдағы сипаттамалары;

3) қауіпсіздік жөніндегі әлеуетті проблемалардың шын мәнінде болуын зерттеу;

4) жоқ болған маңызды ақпаратты алу әдістерін анықтау.

Фармакологиялық қадағалау жоспары ҚБЖ СVII "Қауіпсіздік жөніндегі спецификация" модулінде жинақталған қауіпсіздік жөніндегі проблемаларға негізделеді.

Фармакологиялық қадағалау қызметі фармакологиялық қадағалау жөніндегі дағдылы шаралар мен фармакологиялық қадағалау бойынша қосымша шаралар болып бөлінеді. Қауіпсіздігі жөніндегі әр мәселеге қатысты тіркеу куәлігінің иесі өз тарапынан жоспарланған фармакологиялық қадағалау жөніндегі шараларды атап көрсетеді. Фармакологиялық қадағалау жоспарлары дәрілік препараттың қауіптеріне сәйкес әзірленеді. Егер фармакологиялық қадағалау жөніндегі дағдылы шаралар тіркеуден кейінгі тиісінше қауіпсіздік мониторингін қамтамасыз ету үшін негізді түрде жеткілікті деп бағаланса және қосымша әрекеттерді (мысалы, қауіпсіздігін зерттеулер) қажет етпесе, қауіпсіздігі жөніндегі мәселелермен ары қарай жұмыс жасауға бағытталған "дағдылы фармакологиялық қадағалауға" негізделеді.

193. ҚБЖ III бөлімі, "Фармакологиялық қадағалау жөніндегі дағдылы шаралар" бөлігі

Фармакологиялық қадағалау жөніндегі дағдылы шаралар тіркеу куәлігінің ұстаушысы Қазақстан Республикасының фармакологиялық қадағалау жөніндегі заңы талаптарының орындалуын қамтамасыз ету мақсатында жүйелі түрде жүргізіп отыратын шаралар кешені болып табылады. Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлында тіркеу куәлігінің иесі аталған мақсатқа қол жеткізу үшін іске асыруы тиіс жүйелер мен процестер туралы егжей-тегжейлі ақпарат бар, ол ақпарат ҚБЖ-ға көшіріп салынбайды.

Қазақстан Республикасының уәкілетті органы тіркеу куәлігінің ұстаушысына қолданыстағы емшараларын өзгертуге, жинақтауға, верификациялауға, баға беруге және өздігінен келіп түскен қысқаша хабар аясында алынған жағымсыз реакциялар туралы ақпарат келтіруге қатысты ұсыным жасауы мүмкін. Бұл жағдайда аталған бөлімде тіркеу куәлігінің иесі фармакоқадағалау жөніндегі дағдылы қызметке уәкілетті органның ұсынымдарына сәйкес енгізілген өзгертулер туралы түсіндірме келтіреді.

Жағымсыз реакцияларды кейіннен қадағалап отыру жөніндегі арнайы сауалнамалар

Егер тіркеу куәлігінің ұстаушысынан ерекше қызығушылық тудырып отырған жағымсыз реакциялар туралы құрылымдалған ақпарат алу үшін, арнайы сауалнама құрастыру талап етілсе немесе ол өзі жоспарлап отырса, ҚБЖ 6 қосымшасында аталған сауалнамалардың көшірмелері беріледі. Арнайы сауалнамаларды қысқаша хабарланатын, күдік туғызып отырған жағымсыз реакцияларды кейінгі қадағалау шарасы ретінде пайдалану фармакологиялық қадағалаудың дағдылы шараларына жатқызылады.

194. ҚБЖ III бөлімі, "Фармакологиялық қадағалау жөніндегі қосымша шаралар" бөлігі.

Тіркеу куәліктерінің ұстаушылары фармакологиялық қадағалаудың дағдылы әдістерінің көмегімен қауіптерге тиісінше баға беру/зерттеу жөніндегі мақсатқа қол жеткізу мүмкін болмауы себепті, фармакологиялық қадағалау жөніндегі қосымша шаралар қолданылуы қажет жағдайларға баға береді.

Фармакологиялық қадағалау жөніндегі қосымша шаралардың мақсат(тар)ы, әдетте, бағытталған қауіпсіздігі жөніндегі мәселелерге байланысты бөлінеді. Фармакологиялық қадағалау жоспарының аясындағы зерттеулер, зерттеулердің қауіптерді анықтауға және сипаттауға немесе қауіптерді төмендету жөніндегі шаралардың тиімділігін бағалауға бағытталғанына қарамастан, қауіпсіздігі жөніндегі спецификацияда белгіленген мәселелермен байланысты болып келеді. Тіркеу куәлігінің иесі мұнда қауіпсіздігі жөніндегі мәселелерді зерттеуге бағытталған барлық зерттеулерді/сынақтарды, сондай-ақ пайдалы ақпарат беруі мүмкін зерттеулер/сынақтарды қосады, әйтсе де бұл кезде ҚБЖ аясында бағаланатын қауіпсіздігі жөніндегі мәселелер зерттеулердің басымдылық қатарына кірмеуі мүмкін. Бұған тіркеуден кейінгі қауіпсіздігін зерттеулер, фармакоэпидемиология саласындағы зерттеулер, фармакокинетикалық зерттеулер, клиникалық зерттеулер (сынақтар) немесе қосымша клиникаға дейінгі зерттеулер жатады. Аталған зерттеулерді (сынақтарды) жүргізу кезінде сәйкесінше нұсқаулықтар мен заңнамаларды басшылыққа алу керек.

Фармакологиялық қадағалау жөніндегі жоспар аясындағы зерттеулердің/сынақтардың хаттамалары ҚБЖ-ға қосымшаға кірістіріледі.

Фармакологиялық қадағалау жөніндегі қосымша шаралар аясында орындалған зерттеулердің/сынақтардың нәтижелері бойынша жасалған түйіндеме, ҚБЖ-ға қосымшаға кірістіріледі. Жаңа мәліметтердің дәрілік препараттың пайда/қауіп арақатынасына ықпалы мұқият бағаланады және қауіпсіздігі жөніндегі спецификация, фармакологиялық қадағалау жөніндегі жоспар мен қауіптерді төмендету жөніндегі жоспар сәйкесінше жолмен, қауіпсіздігі жөніндегі мәліметтерді ескере отырып әзірленіп бітеді.

ТКҚЗ бойынша айрықша жағдайлар

Қауіптерді төмендету шараларының тиімділігін зерттейтін зерттеулерді ерекше қауіптілік факторларымен бірге фармакологиялық қадағалау жоспарына кірістіру, сондай-ақ қауіптерді төмендету жоспарында егжей-тегжейлі сипаттау керек.

1) дәрілік препараттардың пайдаланылуын зерттеулер дәрілік препараттардың сәйкесінше аймақтарда пайдаланылуына мониторинг жүргізу үшін ұлттық уәкілетті органдардың талап етуі бойынша, көбінесе мемлекеттің халыққа дәрілік препараттарды сатып алуға кететін қаржысының орнын өтеп беруінің механизмдеріне баға берумен байланысты жүргізілуі мүмкін. Зерттеулердің бұл түрі тікелей дәрілік препараттардың қауіпсіздік аспектілерін зерттеуге арналмаған, бірақ қауіптерді төмендету жөніндегі шараларды тиімді болып табылатын-табылмайтындығы, сондай-ақ халықтың көзделген тобындағы демография туралы пайдалы ақпарат беруі мүмкін;

2) бірлескен зерттеулер. Егер қауіпсіздігі жөніндегі мәселе бір дәрілік препараттан басқасына қатысты болса (немесе бір әсер етуші затқа бірнеше тіркеу куәлігінің иесі келетін болса), ұлттық уәкілетті орган тіркеу куәліктерінің ұстаушыларына біріккен ТКҚЗ жүргізуді ұсынады. Бірлескен зерттеулерді жүргізу, емделушілер саны шектеулі (сирек аурулар) болған немесе жағымсыз реакциялар сирек байқалатын жағдайларда қажет. Уәкілетті орган мүдделі тіркеу куәлігі ұстаушыларының ТКҚЗ үшін бірыңғай хаттама әзірлеуге және зерттеуді бірігіп жүргізуге келісімге келуіне ықпал етуде. Егер уәкілетті орган белгілеп берген едәуір уақыт аралығында мүдделі тіркеу куәліктерінің ұстаушылары ақыры бірыңғай хаттама жасауға келісімге келе алмаса, ұлттық уәкілетті орган ТКҚЗ жүргізу кезеңін белгілеп беруі немесе тіркеу куәлігінің ұстаушылары талап етілген мерзімде толтыратын жалпы негізгі хаттаманы немесе хаттаманың шешуші элементтерін белгілеп беруі мүмкін;

3) регистр проспективтік интервенциялық емес когорттық зерттеулердің бір түрі болып табылады. Регистрге салыстырмалы топтарды қосуды қарастыру ұсынылуда, осыған байланысты, әдетте, белгілі бір дәрілік препаратпен шектелетін регистрге қарағанда аурулар регистрі дұрысырақ болып есептеледі. Регистр хаттамасы тізілімге сәйкесінше дәрілік препараттар жазып берілген немесе аурулары бірдей емделушілер жөніндегі мәліметтердің енгізілуін қарастырады.

195. ҚБЖ III бөлім, "Фармакологиялық қадағалаудың қауіпсіздік жөніндегі проблемаларға қатысты қосымша талаптары бойынша әрекеттер жоспарлары" бөлігі

Фармакологиялық қадағалау бойынша қосымша іс-шаралар болғанда қауіпсіздік жөніндегі әрбір проблемаға қатысты әрекеттердің жоспары төмендегі құрылымға сәйкес ұсынылады:

1) қауіпсіздік жөніндегі проблема;

2) ұсынылатын әрекеттің мақсаты;

3) ұсынылатын әрекет;

4) бағалау мен есептіліктің негізгі кезеңдері.

Қауіпсіздік жөніндегі проблеманың әрбіреуіне қатысты ұсынылатын құрамдастардың бірі әрқашан "дағдылы фармакологиялық қадағалау" болып табылады. ҚБЖ 5 қосымшасындағы "Ұсынылатын әрекет(тер)" тармағында атап өтілген қосымша іс-шаралардан басқа кез келген зерттеуді жүргізу үшін хаттамалар (жоба немесе басқа құжат) ұсынылады.

196. ҚБЖ III бөлімі, "Фармакологиялық қадағалау жөніндегі қосымша шаралар бойынша қорытынды кесте" бөлігі.

Аталған бөлімде фармакологиялық қадағалау жөніндегі барлық қосымша шаралардың қорытынды кестесі, оларды орындау жоспарланған күндерді қоса берілген.

197. ҚБЖ IV бөлімі "Тіркеуден кейін тиімділігін зерттеулерді жоспарлау".

Тіркеуден кейінгі қауіпсіздігін зерттеулерге қойылатын талаптар қосымша, мақұлданбаған көрсетілімдерді зерттеулерге емес, тек мақұлданған көрсетілімдерге ғана қатысты. Мемлекеттік тіркеу туралы куәлікті алу үшін ерекше міндеттеме және/немесе шарт болып табылатын қауіпсіздігін зерттеулер де ҚБЖ аталған бөліміне кірістіріледі.

198. ҚБЖ IV бөлімі, "Тиімділігі туралы мәлімет беру".

Ұсынылған тиімділігін зерттеулер үшін түсіндірме ретінде және ҚБЖ-ға қосу үшін негізге алатын мәліметтердің болуын қамтамасыз ету үшін,-тарауда дәрілік препараттың дәлелденген тиімділігі туралы жалпылама ақпарат, сондай-ақ бұл бағаның қандай клиникалық зерттеулерге/сынақтарға және ақырғы нүктелерге негізделгені жөнінде нұсқау беріледі. Тиімділігіне бағалау жүргізілетін ақырғы нүктелердің нақтылығына баға беріледі.

Бөлімде тіркеуден кейін ары қарай төмендегі аспектілер бойынша тиімділігіне зерттеулер жүргізу қажеттілігіне қысқаша баға беріледі:

1) тиімділігі туралы мәліметтердің көзделген популяциядағы барлық емделушілер үшін қолдануға жарамдылығы;

2) дәрілік препараттың күнделікті медициналық тәжірибедегі тиімділігіне әсер етуі мүмкін факторлар;

3) субпопуляциялардағы емдік әсерінің вариабельділігі.

Аталған бөлімде жоспарланған зерттеулердің/сынақтардың қорытынды кестесі мерзімдері мен орындалуының негізгі сатыларын көрсете отырып берілген. Аталған клиникалық зерттеулер/сынақтар үшін хаттамалар жобалары ҚБЖ 7 қосымшасына кірістіріледі.

199. ҚБЖ V бөлімі "Қауіптерді төмендету шаралары".

Қауіпсіздік спецификациясына сәйкес тіркеу куәлігінің ұстаушысы әрбір қауіпсіздігі жөніндегі мәселелерге қатысты қауіптерді төмендету жөніндегі қандай шаралардың қажет екендігіне баға береді. Қауіптерді төмендету жоспарына анықталған қауіпсіздігі жөніндегі мәселелердің әрқайсысымен байланысты қауіптерді төмендету мақсатында қолданылатын қауіптерді төмендету жөніндегі шаралар туралы егжей-тегжейлі ақпарат кіреді. Қауіпсіздігі жөніндегі мәселелердің әрқайсысы бойынша қауіптерді төмендетудың болжалды шараларына қауіптерді төмендетуға бағытталған біреуден артық шаралар кіреді.

Қауіптерді төмендету жөніндегі шаралар қауіптерді төмендету жөніндегі дағдылы шаралардан және қауіптерді төмендету жөніндегі қосымша шаралардан тұрады. Қауіптерді төмендету жөніндегі барлық шаралардың нақты айқындалған мақсаты болады.

200. ҚБЖ V бөлім, "Қауіптерді төмендетудың дағдылы шаралары" бөлімі.

Қауіптерді төмендетудың дағдылы шаралары әрбір дәрілік препаратқа қатысты жүргізілетін іс-шараларды (әрекеттерді) қамтиды. Дағдылы шаралары мыналарда қолданылады:

1) медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулық;

2) таңбалау;

3) қосымша парақ/пациенттерге арналған ақпарат;

4) қаптама өлшемі(дері);

5) дәрілік препараттардың реттеушілік статусы.

Медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулық қауіпті төмендетудың маңызды құралы дегенді білдіреді, өйткені медициналық және фармацевтикалық персонал, сондай-ақ пациенттерді дәрілік препарат туралы ақпараттандырудың бақыланатын және стандартталатын форматын береді.

Қаптамасының өлшемі. Жазып берілген дәрілік препарат бірліктерінің шектелуі қауіптерді төмендетуға бағыттталған тағы бір дағдылы шара болып табылады. Жазып берілген дәрілік препараттың саны/мөлшері шектелген жағдайда, пациент кезінде белгілі бір қысқа уақыт аралығында емдеуші дәрігеріне баруға мәжбүр болады, бұл оның жай-күйін бақылау процесін оңтайландырады және оның сәйкесінше қадағалаусыз жүру уақытын қысқартады. Дозаланған бірліктердің аздаған мөлшеріне арналған қаптамалардың шығарылуы да (ерекше жағдайларда – бір дозаланған бірлікке) егер негізгі қауіптердің бірі артық дозалану болып саналған жағдайда пайдалы болуы мүмкін.

Реттеушілік статус. Дәрілік препарат қолжетімді болатын жағдайларды бақылауға алу оны пайдаланумен немесе дұрыс қолданбаумен байланысты қауіптерді төмендетуға көмектесуі мүмкін. Бұған препаратты тағайындалуы мүмкін жағдайларды немесе пациенттің дәрілік препаратты ала алатын жағдайларын реттестіру арқылы қол жеткізуге болады.

Тіркеу куәлігі берілген кезде, дәрілік препараттың жеткізілімінің немесе пайдаланылуының шектеулері туралы, дәрілік препараттың пациенттерүшін қолжетімді болы мүмкін кез-келген жағдайларды қоса егжей-тегжейлі ақпарат кірістіріледі. Әдетте бұл дәрілік препараттың "реттеушілік статусы" деп аталады. Бұл статусқа дәрілік препаратты рецепт арқылы немесе дәрігердің рецептісінсіз сатуға болатын-болмайтындығы туралы ақпарат кіреді. Сонымен қатар оның таратылу орындары да шектелуі мүмкін (мысалы, стационарлық мекемеде ғана қолданумен шектелуі). Тек рецепт арқылы ғана сатып алуға болатын дәрілік препараттарға қатысты қосымша шарттар енгізіледі, атап айтқанда оларды тек арнайы рецепт арқылы ғана сатып алынатын дәрілік препараттар қатарына жатқызуға болады.

Қауіпсіздігі жөніндегі мәселелердің көпшілігі қауіптерді төмендету жөніндегі дағдылы шараларды жүзеге асыру кезінде сәйкесінше қарастырылуы мүмкін. Дегенмен, кейбір қауіптерге қатысты қауіпсіздігін төмендету жөніндегі дағдылы шаралар жеткіліксіз болуы мүмкін, сондықтан қауіптерді төмендетуға бағытталған қосымша шаралар қажет болуы мүмкін.

201. ҚБЖ V бөлімі, "Қауіптерді төмендетудың қосымша шаралары"-тарауы

Қауіптерді төмендету жөніндегі қосымша шаралар қауіптерді төмендету жөніндегі дағдылы шараларға жатпайтын шаралар болып табылады. Қауіптерді төмендету жөніндегі қосымша шаралар, дағдылы шаралар дәрілік препараттың қауіпсіз және тиімді пайдаланылуын қамтамасыз ету үшін жеткіліксіз болып табылған кезде ұсынылады. Қауіптерді төмендету жөніндегі қосымша әдістердің бірқатары медицинада қолданылуы жөніндегі нұсқаулықтан және қосымша беттен тыс ақпараттандыру тәсілдеріне негізделген.

Қауіптерді төмендету жөніндегі қосымша шаралар бойынша егжей-тегжейлі сипаттама және олардың орындалу қажеттілігіне негіздеме беріледі. Бұл-тарауға тек қауіпсіз тиімді пайдаланумен байланысты шаралар кіреді, олар да ғылыми тұрғыдан негізді, сәйкесінше біліктілігі бар мамандар әзірлеген және солар орындайды.

Қауіптерді төмендету жөніндегі қосымша шаралар, олар Қазақстан Республикасының уәкілетті органымен келісілгеннен кейін тіркеу куәлігін алуға арналған шарттар болып саналады. Сәйкесінше жағдайларда қауіптерді төмендету жөніндегі қосымша шаралар туралы толық ақпарат (соның ішінде оқу материалдарының жұмыс нұсқасы) ҚБЖ 9 қосымшасында келтіріледі.

Оқыту материалдары жарнамалық сипатта болмайды. Қазақстан Республикасының Уәкілетті органы қауіптерді төмендету жоспары аясында әзірленетін оқыту материалдарының келісім алуына және бекітілуіне жауап береді.

Әсер етуші заты бірдей болып келетін дәрілік препараттар үшін түрі мен мазмұны жағынан барынша жақын оқыту материалдарын және емделушілерге арналған материалдар әзірлеу ұсынылады.

202. Қауіптерді төмендету жоспарының форматы.

Бұл бөлімде қауіпсіздік жөніндегі спецификацияда белгіленген қауіпсіздіктің әрбір проблемасы қарастырылады.

Қауіпсіздіктің әрбір проблемасы бойынша төмендегі ақпарат беріледі:

1) қауіпсіздік жөніндегі проблеманың сипаттамасы;

2) ұсынылған әрекет(тер)дің мақсаты;

3) қауіптерді төмендетудың дағдылы шаралары;

4) қауіптерді (егер бар болса), төмендету бойынша қосымша іс-шаралар, әрбір қосымша іс-шаралар жөніндегі міндеттер және қажеттілігіне негіздеме;

5) қойылған мақсаттарға қол жеткізу тұрғысынан қауіптерді төмендету бойынша іс-шаралар тиімділігін бағалаудың тәсілі;

6) қауіптерді төмендетудың мақсаты, яғни қабылданған шаралар нәтижелігін бағалаудың өлшемшарттары қандай екендігі;

7) бағалау мен есептіліктің негізгі кезеңдері.

Қауіптерді төмендетудың дағдылы шараларына келетін болсақ, медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықта ұсынылатын мәтін қауіпсіздік жөніндегі проблемаларға байланысты ұсынылған қауіптерді төмендету жөніндегі басқа да дағдылы іс-шаралардың егжей-тегжейлі сипаттамасымен бірге беріледі.

203. Қауіптерді төмендету жоспарын жаңарту

ҚБЖ жаңартқанда қауіптерді төмендету жөніндегі орындалатын дағдылы және/немесе қосымша шараларға берілетін бағаларды қосу керек. Қауіптерді төмендету жөніндегі шараларға ресми баға беру нәтижелері осы-тарауға кірістіріледі. Беріліп отырған сыни баға-пікірлердің аясында тіркеу куәлігінің ұстаушысы қауіпті төмендетуға қойылған мақсаттарға қол жеткізуге ықпал ететін немесе қауіптерді төмендету жөніндегі шаралардың тиімділік деңгейінің төмендеуіне алып келетін факторларды анықтайды және баға береді. Қауіпсіздігі жөніндегі әрбір мәселе бойынша қауіптерді төмендету жөнінде орындалатын шараларға қосымша және/немесе өзгерту енгізу қажет болуы мүмкіндігіне қатысты комментарий беріледі.

204. ҚБЖ V бөлімі, "Қауіптерді төмендету шараларының тиімділігіне баға беру"-тарауы.

Қауіптерді төмендету жөніндегі шаралар, жағымсыз реакциялардың дамуын болдырмауға, жағымсыз реакциялардың даму жиілігін немесе ауырлық дәрежесін төмендетуға, дәрілік препаратқа жағымсыз реакция дамыған кезде, жағымсыз салдарлардың емделушіге әсер етуінің жағымсыз салдарларын төмендетуға бағытталған әрекеттер болып табылады. Осы мақсаттарды іске асыру кезінде қауіптерді төмендету жөніндегі әрекеттердің тиімділігіне баға беруді жағымсыз реакциялармен байланысты жағымсыз салдарлардың азайғанына және сәйкесінше, дәрілік препараттың пайда/қауіп арақатынасының оңтайландырылғанына көз жеткізу үшін, дәрілік препараттың шығарылғаннан кейінгі кезеңінің барлық циклы бойына жүргізу керек.

Қауіптерді төмендету жөніндегі нақты бір стратегияның тиімсіздігі анықталған жағдайда, баламалы шаралар әзірленеді және енгізіледі. Белгілі бір жағдайларда бағалаудың нәтижесінде, қауіптерді төмендету жөніндегі шаралар пайдасы қаупінен асатын жағдайларда дәрілік препараттың қолданылуын қамтамасыз ету үшін, қауіптерді талап етілген дәрежеде бақылай алмайды деген қорытынды шығаруға болады, бұл дәрілік препаратты нарықтан қайтарып алу немесе оның қолданылуын емделушілердің тек пайдасы қауіптерінен асып түсетін тобына қатысты қолданылуымен шектеу қажеттігін білдіреді.

205. ҚБЖ VI бөлім "Қауіптерді төмендету жоспарының түйіні".

Қоғамға арналған әрбір дәрілік препарат үшін ҚБЖ түйінінің қолжетімділігі қамтамасыз етіледі. Түйінге қауіптерді төмендету жөніндегі іс-шараларды ерекше бөлінген ҚБЖ шешуші элементтерін қамтиды. Қарастырылып отырған дәрілік препараттың қауіпсіздігі спецификациясына келетін болсақ, онда сәйкестендірілген және әлеуетті қауіптер, сондай-ақ жоқ болған ақпарат туралы маңызды ақпарат қамтылады.

ҚБЖ осы бөлімінде ҚБЖ CI, СVII модульдеріне және ҚБЖ IV және V бөлімдеріне негізделген төмендегі талдап жинақталған ақпараттар болады:

1) ауру эпидемиологиясына шолу;

2) пайдасы/тиімділігін бағалау жөніндегі талдап жинақталған деректер;

3) қауіпсіздік жөніндегі проблемалар бойынша талдап жинақталған ақпарат;

4) қауіпсіздік жөніндегі проблемалар бойынша талдап жинақталған ақпарат;

5) кестелер:

қауіпсіздік жөніндегі проблемалардың әрқайсысына қатысты қауіптерді төмендету жөніндегі іс-шаралар бойынша талдап жинақталған ақпарат;

тіркеуден кейінгі даму жоспары (қауіпсіздік және тиімділікке қатысты), онда тіркеу куәлігін алу талаптары болып табылатын барлық іс-шаралар бойынша егжей-тегжейлі сипаттама және түсіндірме қамтылады.

206. ҚБЖ VI бөлімі, "Ауру эпидемиологиясына шолу және күтілетін пайдасының түйіндемесі"-тарауы.

Тіркеу куәлігінің ұстаушысы дәрілік препаратты тағайындауға көрсетілім болып табылған аурудың (жағдайдың) эпидемиологиясы жөніндегі мәліметтерді топтастырады, ол туралы ҚБЖ СI модулінде егжей-тегжейлі сипатталған. Сонымен қатар ақпарат көзделген популяцияға дейін фактілерді жайып салу әдісімен және сәйкесінше мамандандырылмаған тілмен жеткізіледі. Егер дәрілік препарат диагностикалық құрал ретінде қолданылса, анестезия кезінде пайдаланылса немесе соған ұқсас нақты аурумен /жағдаймен байланысты емес басқа да көрсетілімдері болса, бұл шолу-тарауын пайдаланбауға болады.

207. ҚБЖ VI бөлімі, "Қауіпсіздігі жөніндегі мәселелер бойынша жалпылама ақпарат (қарапайым тілмен)"-тарауы.

Аталған-тарауда қауіпсіздігі жөніндегі мәселелерді көпшілікке ортақ, түсінікті тілмен қысқаша сипаттау керек.-тарауға сонымен қатар қауіпсіздігі жөніндегі мәселелерге негіз болған жағдайлардың жиілігі мен ауырлық дәрежесінің сипаттамасы кіреді. Маңыздылығы зор қауіптерге келсек, аталған қауіптердің, сондай-ақ оларға баға беруде болуы мүмкін белгісіздіктердің (мысалы, осы кластың қосылыстарына тән, бірақ аталған дәрілік препаратты тағайындаған кездегі клиникалық зерттеулерден анықталмаған) туындау себептері түсіндіріледі. Жоқ болып отырған маңызды ақпаратқа қатысты, оның көзделген популяцияға қандай әсер беруі мүмкін екендігі және ұсынымдарға қалай әсер ететіні (мысалы, қарсы көрсетілімдердің, сақтандырулардың болуы) көрсетіледі.

208. ҚБЖ VI бөлімі, "Қауіпсіздігі жөніндегі мәселелер бойынша қауіптерді төмендету шараларының қорытынды кестесі"-тарауы.

Бұл-тарауда қауіпсіздігі жөніндегі мәселелер атап өтіледі және қауіпсіздігі жөніндегі әрбір мәселе үшін ұсынылған қауіптерді төмендету жөніндегі шаралардың түйіндемесі келтіріледі. Қауіптерді төмендету жоспары біреуден көп болса (ҚБЖ V бөлімі), олардың әрқайсысы үшін бөлек кесте ұсынылады.

209. ҚБЖ VI бөлімі, "Жоспарланып отырған, фармакологиялық қадағалаудың тиімділігі мен дамуына баға беру жөніндегі тіркеуден кейінгі қызметтер"-тарауы.

Бұл-тараудағы кестеде тиімділігін және қауіпсіздігі жөніндегі мәселелерді ары қарай зерттеулерге қатысты жоспарланған шаралардың тізімі беріледі. Жоспарланған тіркеуден кейінгі шолу жасаудың мақсаты дәрілік препараттың тиімділігі мен фармакоқадағалауды бағалауға қатысты дамыту, сондай-ақ әр зерттеумен немесе шарамен байланысты негізгі сатыларын қарастыру болып табылады. Бұл кесте 196 және198 бөлімдерін біріктіреді. Кестенің әр жолында зерттеулердің жүргізілу себептері, зерттеулердің атауы мен қысқаша сипаттамасы, мерзімдері мен негізгі орындалу сатылары көрсетіледі.

210. ҚБЖ VI бөлімі, "ҚБЖ енгізілген өзгертулердің түйіндемесі"-тарауы.

Тарауда ҚБЖ-ға хронологиялық тәртіппен енгізілген барлық елеулі өзгертулердің тізбесін көрсете отырып, кесте түрінде ақпарат келтіріледі. Ақпаратқа, мысалы, қауіпсіздігі жөніндегі жаңа мәселелердің немесе бұрын белгіленген шектеулердің жоспарға енгізілген күні, қауіпсіздігіне жүргізілген жаңа зерттеулердің қосылған немесе аяқталған күндері, қауіптерді төмендету жөніндегі жоспарға енгізілген өзгертулердің қысқаша түйіндемесі, сондай-ақ аталған өзгертулердің келісілген күні кіреді.

211. ҚБЖ VII бөлім "Қауіптерді басқару жоспарына қосымша".

ҚБЖ мынадай қосымшаларды қамтиды:

ҚБЖ 1-қосымша:	Медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулық пен қосымша парақтың ағымдағы нұсқасы (немесе ұсынылатын, егер дәрілік препарат тіркелмеген болса)
ҚБЖ 2-қосымша:	Клиникалық зерттеулер/сынақтардың орындалатын және аяқталған бағдарламаларына қысқаша шолу
ҚБЖ 3-қосымша:	Фармакоэпидемиологиялық зерттеулердің орындалатын және аяқталған бағдарламаларына қысқаша шолу
ҚБЖ 4-қосымша:	ҚБЖ III бөлігі бойынша ұсынылатын және жүргізілетін зерттеулер хаттамалары
ҚБЖ 5-қосымша:	Жағымсыз реакцияларды кейіннен бақылаудың арнайы түрлері
ҚБЖ 6-қосымша:	ҚБЖ IV бөлігі бойынша ұсынылатын және жүргізілетін зерттеулер хаттамалары
ҚБЖ 7-қосымша:	Зерттеулер/сынақтар туралы жаңа қолжетімді есептер
ҚБЖ 8-қосымша:	Қауіптерді төмендету жөніндегі ұсынылған қосымша іс-шаралар туралы толық ақпарат (қолданылатын)
ҚБЖ 9-қосымша:	Басқа да қосымша деректер (сілтемелік материалд қоса)

32-тарау ҚБЖ мен ҚБ арасындағы өзара байланыс

212. Қауіптерді басқару жоспары мен қауіпсіздігі жөнінде жүйелі түрде есеп беру арасындағы өзара байланыстылық. Фармакологиялық қадағалаудың тіркеуден кейінгі негізгі құжаттары ҚБЖ және қауіпсіздігі жөніндегі жүйелі есеп беру (ҚЖЕ) болып табылады. ҚЖЕ негізгі мақсаты қаупі мен пайдасына тіркеу алды және тіркеуден кейінгі интеграцияланған баға беру болып табылады, ал ҚБЖ мақсаты қаупі мен пайдасының балансын тіркеу алды және тіркеуден кейінгі басқару және жоспарлау болып табылады, осылайша аталған құжаттар өзара бір-бірін толықтырушы болып табылады. ҚЖЕ қауіпсіздіктің жалпы профилін дәрілік препараттың қаупі мен пайдасына белгілі бір уақыт аралығында интеграцияланған баға беру профилінің бір бөлігі ретінде қарастырады, сондықтан онда дәрілік препараттың қаупі мен пайдасының жалпы профилі қарастырылады (болуы мүмкін жағымсыз реакциялардың айтарлықтай кең ауқымында). Қауіптердің тек азғантай бөлігі ғана маңызды сәйкестендірілген немесе маңызды ықтимал қауіптерге жіктеледі және ҚБЖ аясындағы қауіпсіздігі жөніндегі мәселелер ретінде қарастырылады деп күтілуде.

Егер ҚЖЕ пен ҚБЖ бір мезгілде берілсе, ҚБЖ қауіпсіздігі мен тиімділігінің профилі бойынша ҚЖЕ-де жасалған қорытындыны көрсетеді. Мысалы, егер ҚЖЕ-да жаңа дабылдың анықталғаны және оның маңызды сәйкестендірілген немесе маңызды ықтимал қауіптердің қатарына жатқызылғаны туралы қорытынды жасалса, ол қауіп ҚБЖ жаңартылған нұсқасына ҚЖЕ-мен бір мезгілде берілетін қауіпсіздігі жөніндегі мәселелердің қатарына кіреді. Фармакологиялық қадағалау жоспары мен қауіптерді төмендету жоспары бұл жағдайда сәйкесінше жолмен тіркеу куәлігі ұстаушысының аталған қауіпсіздік және қатарлас қауіптерді төмендету шаралары жөніндегі мәселені ары қарай зерттеуге қатысты ұсыныстарын көрсете отырып жаңартылады.

213. Қауіптерді басқару жоспарын бағалау принциптері.

Дәрілік препарат үшін қауіптерді басқару жоспарын дайындау немесе қайта қарау кезінде қарастырылатын негізгі мәселелер:

214. Қауіпсіздігі жөніндегі спецификация:

1) қауіпсіздік спецификациясына барлық тиісті бөлімдерінің қосылған-қосылмағандығы;

2) қауіпсіздік спецификациясын құрастыру кезінде барлық сәйкесінше мәліметтердің қарастырылған-қарастырылмағандығы, яғни тіркеу құжаттарының басқа-тарауларында маңызды (шешілмеген), қауіпсіздігі жөніндегі спецификацияда қарастырылмаған мәселелердің бар-жоқтығы;

3) егер көзделген популяцияның бір бөлігі зерттелмесе, ықтмал қауіптермен және жоқ ақпараттармен байланысты сәйкесінше қауіпсіздігі жөніндегі мәселелердің кірістірілген-кірістірілмегендігі;

4) қауіпсіздігі жөніндегі мәліметтер базасында қандай шектеулердің бар екендігі, және оның дәрілік препараттың қауіпсіздік профилін бағалауға қатысты қандай сенімділік дәрежесін қамтамасыз ететіндігі;

5) қауіпсіздік жөніндегі спецификацияға спецификалық қауіптерге берілген, мысалы, мақұлданбаған көрсетілімдер бойынша қолданылуы, дұрыс қолданылмау қаупі және тәуелділіктің даму қаупі, медициналық қате кету қаупі, жұқпалы агенттердің берілу қаупі сияқты бағалардың кірістірілген-кірістірілмегендігі;

6) қауіпсіздік жөніндегі спецификация дәрілік препараттарға қатысты мәселелердің нақты көрінісін бере алатындығы (яғни, маңызды анықталған қауіптер, маңызды ықтимал қауіптер және жоқ болып отырған маңызды ақпараттар);

7) генериктік дәрілік препараттың қауіпсіздік жөніндегі спецификациясында референттік дәрілік препарат үшін белгіленген қауіпсіздігі жөніндегі барлық жағдайлардың бар-жоқтығы;

8) дәрілік препараттың терапевтік арсеналдағы көрсетілген орны болжалды тағайындалуына және қазіргі заманғы медициналық тәжірибеге сәйкес келетін-келмейтіндігі.

215. Фармакологиялық қадағалау жоспары:

1) қауіпсіздік жөніндегі спецификацияда белгіленген қауіпсіздігі жөніндегі мәселелердің барлығының жоспары енгізілген-енгізілмегендігі;

2) фармакологиялық қадағалау жөніндегі нақты шаралардың жеткілікті-жеткілікті еместігі (фармакологиялық қадағалау жүйесінің сипаттамасында келтірілгендей) немесе фармакологиялық қадағалау бойынша қосымша шараларды қолдану қажеттілігінің бары;

3) фармакологиялық қадағалау жөніндегі жоспарда фармакологиялық қадағалау қызметіне нақты анықтама және сипаттама берілген-берілмегендігі, бұл ақпараттың қауіптерді сәйкестендіру немесе сипаттау немесе жоқ ақпаратты бере алу үшін жеткілікті болып табылатын-табылмайтындығы;

4) дәрілік препаратты қолдану кезінде кеткен медициналық қателер үшін ҚБЖ-ға мониторингіне арналған сәйкесінше және талапқа сай ұсыныстардың кірістірілген-кірістірілмегендігі;

5) ұсынылған қосымша зерттеулердің/сынақтардың қажетті және/немесе пайдалы болып табылатын-табылмайтындығы;

6) зерттеулер хаттамаларының ұсынылған жобаларына сәйкес фармакоқадағалау жоспарындағы ұсынылған зерттеулердің ғылыми мәселелерді зерттеу үшін талапқа сай және орындалатын болып табылатын-табылмайтындығы;

7) нәтижелерді беру және фармакологиялық қадағалау жоспарын жаңарту үшін ұсынылған шараларға қатысты сәйкесінше негізгі мерзімдері мен сатыларының анықталған-анықталмағандығы.

216. Тіркеуден кейінгі қауіпсіздігін зерттеу жоспарлары:

1) дәрілік препараттың тиімділігінің сипаттамасы мен зерттеулер және олар негізделген ақырғы нүктелер туралы ақпараттың тіркеу құжатының мазмұнына сәйкес келетін-келмейтіндігі;

2) ұсынылған зерттеулердің қайсы біреуі жарнамалық сипатқа ие еместігі (яғни, бірінші кезектегі және дәрілік препаратқа сұранысты арттыруға арналған мақсат ретінде алдына нақты ғылыми мәселені қоятын зерттеулер);

3) мәліметтердің қаншалықты сенімді екендігі және тіркеу куәлігін алудың негізгі шарты ретінде тиімділігіне ары қарай зерттеу жүргізуге сұрату жіберу қажеттілігінің бар-жоқтығы.

217. Қауіптерді төмендету жөніндегі шаралар:

1) дәрілік препарат туралы ақпарат барлық маңызды анықталған қауіптер мен жоқ болып отырған маңызды ақпаратты тиісінше көрсете ала ма;

2) дәрілік препарат туралы ақпаратқа дәрілік препараттың қауіпсіз және тиімді қолданылуына қатысты өзектілігі жеткілікті ықтимал қауіптердің кірістірілген-кірістірілмегендігі;

3) қауіптер мен оларды анықтаудың ұсынылған үлгісі медицинада қолданылуы жөніндегі нұсқаулықтағы ақпараттар мен ұсынымдарға сәйкес келетін-келмейтіндігі;

4) дәрілік препаратты қолдану кезіндегі медициналық қателердің қауіптерін төмендету жолдарын қарастырған-қарастырмағандығы;

5) бұл ақпараттың дәрілік препарат туралы сәйкесінше ақпараттарға қосылған-қосылмағандығы, шаралар (қажет болған жағдайда, құрылғының құрылымын әзірлеуді қоса) және қаптамасының дизайны;

6) қауіптерді төмендету жөніндегі шаралардың қауіптерге сай және жеткілікті болған-болмағандығы;

7) қауіптерді төмендету жөніндегі қосымша шаралардың ұсынылған-ұсынылмағандығы және олардың қауіптерге сай бағаланған және талапқа сай негізделген болуының мүмкіндігі;

8) қауіптерді төмендету жөніндегі шаралардың тиімділігін өлшеу және бағалау үшін ұсынылған әдістемелердің егжей-тегжейлі сипаттамасының қосылған-қосылмағандығы және олардың мақсатқа сай болып табылатын-табылмайтындығы;

9) қауіптерді төмендету жөніндегі қосымша шаралардың тиімділігін бағалау өлшемшарттарының әуел бастан анықталған-анықталмағандығы.

218. Жаңартылуына баға беру кезінде:

1) жаңа мәліметтердің қауіпсіздігі жөніндегі спецификацияға қосылған-қосылмағандығы;

2) фармакологиялық қадағалау жоспарына сәйкесінше өзгертулердің енгізілген-енгізілмегендігі (егер қажет болса, жаңа мәліметтерді ескере отырып);

3) қауіптерді төмендету жөніндегі енгізілген шаралардың қаншалықты тиімді болғандығы;

4) қажет болған жағдайларда қауіптерді төмендету жөніндегі шараларға өзгерту енгізудің ұсынылған-ұсынылмағандығы;

5) жаңа мәліметтердің пайда/қауіп арақатынасына ресми баға беру қажет екендігін көрсететін-көрсетпейтіндігі (егер бұл әлі ҚЖЕ-де жасалмаған болса).

219. Сапа жүйелері және құжаттамаларды басқару№

ҚБЖ жазып шығу процесіне сарапшылар көптеп тартылуы мүмкін екендігіне қарамастан, оның сапасына, дәлдігі мен ғылыми толыққандылығына ақырғы жауапкершілік Қазақстан Республикасындағы фармакологиялық қадағалау жөніндегі уәкілетті тұлғаларға жүктеледі. Тіркеу куәлігінің ұстаушысы жаңа ақпарат қолжетімді болған, және сапасын қамтамасыз ету қағидаларын қолданатын кезде, осы нұсқаулықтың 2-тарауы "Сапа жүйесіне қойылатын талаптарда" келтірілген ҚБЖ жаңартылуына жауап береді. Тіркеу куәліктерінің ұстаушысы ҚБЖ уәкілетті ұйымға берілген күндері мен ҚБЖ әр нұсқасына енгізілген барлық елеулі өзгертулерді көрсете отырып беру рәсімдерін бақылау мен құжатталуын қамтамасыз етеді. Аталған жазбаларды, ҚБЖ мен ҚБЖ аясындағы ақпаратқа қатысы бар кез келген құжаттарды фармакологиялық қадағалау жөніндегі білікті инспекторлар тексеруі мүмкін.

33-тарау ҚБЖ ұсынуға қойылатын талаптар

1-параграф. ҚБЖ берілетін жағдайлар

220. ҚБЖ ұсыну немесе, сәйкесінше жағдайларда, оның жаңарту, дәрілік препараттың шығарылған сәтінен бастап бүкіл циклы бойына кез-келген уақытта қажет болуы мүмкін.

221. Дәрілік препаратты мемлекеттік тіркеуге өтініш алғаш рет берілген кезде, ҚБЖ төмендегі жағдайларда ұсынылады:

1) құрамында бұрын Қазақстан Республикасында тіркелмеген әсер етуші заттардың біріктірілімі бар дәрілік препаратты мемлекеттік тіркеуге беру кезінде;

2) құрамында бұрын Қазақстан Республикасында тіркелген әсер етуші заттардың біріктірілімі бар дәрілік препаратты мемлекеттік тіркеуге беру кезінде.

3) шығу тегі биологиялық дәрілік препаратты мемлекеттік тіркеуге өтініш беру кезінде;

Уәкілетті ұйым дәрілік препаратты мемлекеттік тіркеуге өтініш беру кезінде және басқа да жағдайларда, дәрілік препараттың қолданылуын қамтамасыз ету пайдасы қаупінен асып түсетін кезде фармакоқадағалау бойынша қосымша шараларды немесе қауіптерді төмендету жөніндегі шараларды енгізуді талап ететін ҚБЖ ұсынуды қажет етуі мүмкін.

222. Уәкілетті ұйым мына жағдайларда ҚБЖ берілуін сұрастырады:

1) бұрыннан бар мемлекеттік тіркеу туралы куәлікке, қолданылу саласына, өндірістік процестерінің аспектілеріне елеулі өзгертулер енгізуде:

жаңа дәрілік түр;

жаңа енгізу тәсілі;

биотехнологиялық дәрілік препараттарды өндірудің жаңа тәсілі;

педиатриялық көрсетілімдерді енгізу;

көрсетілімдеріндегі басқа елеулі өзгерістер;

2) ұлттық уәкілетті органның талап етуі бойынша, егер пайдасы мен қаупінің арақатынасына әсер ететін қауіпсіздігі жөніндегі мәселе бар болса;

3) мемлекеттік тіркеу туралы куәлікті ұзартқан кезде, егер дәрілік препаратқа қатысты қауіптерді басқару жоспары бұрыннан бар болса.

2-параграф. Ерекше жағдайлардағы талаптар

223. Әдетте, ҚБЖ барлық бөлімдері келтіріледі. Дегенмен, төменде сипатталған кей жағдайларда, егер тек уәкілетті орган басқа талаптар қоймаса, пропорционалдық концепциясына сәйкес кейбір бөлімдері немесе модульдері ыдыратылуы мүмкін. Дегенмен, қауіпсіздігі жөніндегі, осы-тараудағы референттік дәрілік препаратқа қатысты анықталған, ҚБЖ жалпы ұсынымдарынан тыс кез-келген мәселелер, енді өзекті болып табылмайтын жағдайларды қоспағанда, ҚБЖ СVIII модуліне кірістіріледі.

Генериктік дәрілік препараттар түпнұсқалық дәрілік препараттар бойынша қауіптерді басқару жоспары енгізілген тіркеуге алғаш рет берілген жағдайда, қауіпсіздігі жөніндегі спецификациясының СII-СV-тараулары төмен түсірілуі мүмкін. ҚБЖ СVI-тарауы, егер тек генериктік дәрілік препарат өзінің қасиеттері жағынан, бұл қауіпсіздік профиліне әсер етуі мүмкін болатындай айтарлықтай өзгешеленбесе, немесе егер ұлттық уәкілетті орган басқаша талап етпесе, түпнұсқалық дәрілік препарат үшін белгіленген қауіпсіздігі жөніндегі мәселелері туралы ақпарат беруге негізделеді. Егер түпнұсқалық дәрілік препаратқа қатысты фармакологиялық қадағалау немесе тиімділігіне зерттеу жүргізу бойынша ешқандай қосымша шаралар енгізілмеген жағдайда, тіреу куәлігін алудың шарты ретінде, ҚБЖ VI бөлімінде жоспарланып отырған тіркеуден кейінгі дамытудың ҚБЖ III және IV бөлімдері берілмеуі мүмкін.

ҚБЖ жаңартылымын беру кезінде, ҚБЖ СV модулі кірістіріледі.

Қазақстан Республикасы аумағында 10 жыл бойы тіркеліп келген дәрілік препаратқа медицинада қолданылуы жөніндегі жаңа көрсетілім қосуға өтініш беру кезінде, бұрыннан мақұлданған көрсетілімдеріне байланысты клиникалық зерттеулердің (сынақтардың) мәліметтері ҚБЖ СIII модулінен алынып тасталуы мүмкін, ал ҚБЖ СIV модуліне, егер тек уәкілетті орган басқаша талаптар қоймаса, тек популяцияның көзделген топтарына қатысты жаңа көрсетілім бойынша жаңа ақпарат кіргізіледі. Дегенмен, ҚБЖ СIV модулінің қарастыру нысанасы болып табылатын халықтың ерекше топтарында бұрын тіркелген дәрілік препараттарды пайдалану тәжірибесі туралы деректер қосылуы мүмкін.

Бастапқы мемлекеттік тіркеуге өтініш берген кезде ҚБЖ бөлімдері бойынша деректер ұсынуға қойылатын талаптар 1 кестеде көрсетілген.

1 кесте. Мемлекеттік тіркеу туралы куәлік алуға өтініш берген кезде ҚБЖ бөлімдері бойынша деректер ұсынуға қойылатын талаптар

Берілетін түрі

I бөлім

II бөлім. СI-тарау

II бөлім. СII-тарау

II бөлім. СIII-тарау

II бөлім. СIV-тарау

II бөлім. СV-тарау

II бөлім. СVI

II бөлім. СVIa тару

II бөлім. СVII-тарау

II бөлім. СVIII-тарау

III бөлім

IV бөлім

V блім

VI бөлім

VII бөлім

Жаңа белсенді зат

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

Биоана-лог

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

Генерик-тік дәрілік препарат

+

+

+

+

+

*

*

+

*

+

Белгілен-ген біріктірі-лімдр

+

‡

‡

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

Ұқсас белсенді зат

+

+

*

*

+

+

+

+

+

‡ Белгілі бір жағдайларда түсірілуі мүмкін

* Модификацияланған талаптар

3) Қазақстан Республикасы аумағында 10 жыл бойы айналымда жүрген дәрілік препараттарға арналған қауіптерді басқарудың бастапқы жоспары

Егер уәкілетті ұйым өзге де талаптарды белгілемесе, онда Қазақстан Республикасы нарығында өткізілетін бастапқы ҚБЖ ұсынатын тіркеу куәлігінің ұстаушылары келесі талаптар сақталғанда СII және СV модульдерін босатады:

1) дәрілік препарат нарыққа ҚБЖ қойылатын талаптар белгіленгеннен 10 жыл бұрын немесе одан ерте шығарылған;

2) ҚБЖ қойылатын талаптар қолда бар тіркеу куәлігіне, қолдану саласына, өндірістік процесс аспектілеріне елеулі өзгерістер енгізуге өтініш берумен байланысты емес.

Егер 2 талап қолданылмаса, осы өзгерістерге байланысты клиникалық зерттеулер/сынақтардың деректері ҚБЖ СIII модулінде ұсынылады, ал ҚБЖ dV модулі алып тасталуы мүмкін.

Қолда бар тіркеуден кейінгі деректер мен олардың емделушілер мақсатты топтарында іске асатындығын талқылау ҚБЖ СV бөлігіне толық таратып жазылады.

3-параграф. Қауіптерді басқару жоспарын жаңарту

224. Егер ҚБЖ бұрын тіркеу куәлігінің ұстаушысы әсер етуші заты үшін тіркеу рәсімі кезінде берген болса, басқалай талаптар туралы келісілген жағдайлардан басқасында, кейінгі кез-келген ұсынымдарының жаңартылған түрі болады. ҚБЖ әр берілуінің нақты нұсқасының нөмірі мен күні болады. Бұл ҚБЖ толығымен берілуіне немесе оның тек бір бөлігінің немесе модулінің берілуіне қатысты. Сәйкестендірілген ақпарат берілген өзгертулері бар нұсқалары соңғы нұсқа берілген сәттен бастап өзгертулердің толық сипаттамасы кірістірілген ілеспе хатпен бірге беріледі.

225. ҚБЖ жаңартуларын беру мерзімдері оны енгізген кезде белгіленеді және реттеушілік статусын сақтаудың шарты да болып табылады. Аталған белгіленген мерзімдер барынша қолжетімді болып табылады және ҚБЖ-ға жаңартуларды берудің белгіленген кестесінен тыс қосылған сәйкесінше дәрілік препараттардың пайдасы мен қаупінің арақатынасына баға беруде елеулі өзгерістер анықталған жағдайда, тіркеу куәлігінің ұстаушысын дәрілік препараттың қауіпсіздік профилін және жаңартылған ҚБЖ беру жөніндегі талаптарды бақылау жөніндегі жауапкершіліктен босатпайды.

Егер ҚБЖ соңғы берілген сәтінен бастап ешқандай өзгертулер енгізілмесе (яғни жоспарлы жаңартылуы рәсім аяқталғаннан кейін жақын арада орын алады), тіркеу куәлігі иесінің өзгертулердің жоқтығы түсіндірілетін хат жіберуіне, және уәкілетті органмен келісе отырып,

ҚБЖ жаңартылуын бермеуіне болады.

Егер басқаша келісілмесе, дәрілік препарат үшін ҚЖЕ мен ҚБЖ қажет болып табылатын жағдайларда, ҚБЖ жоспарлы жаңартулары ҚЖЕ секілді уақытта беріледі.

ҚБЖ жаңартқаннан кейін қауіптерді төмендету жөніндегі жоспарға қажеттілігіне қарай тиімділігіне және қауіптерді төмендету жөніндегі дағдылы және/немесе қосымша шаралардың нәтижелеріне баға беру қосылады .

226. Уәкілетті ұйым берілетін ҚБЖ бағалауының нәтижелері бойынша есептер мен ҚБЖ түйіндемесінің сәйкесінше веб-портал арқылы өзара қолжетімді болуын қамтамасыз етеді.

34-тарау. Дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар туралы ақпаратпен жұмыс жасауды ұйымдастыру

1-параграф. Құрылымдары мен процестері

227. Уәкілетті ұйым мен тіркеу куәліктерінің ұстаушылары дәрілік препараттарды қолданумен байланысты күдікті жағымсыз реакциялар туралы алдын-ала сұратусыз түрлі көздерден алынған және сұрату бойынша түскен барлық хабарламаларды жинау мен ретке келтіруді жүргізу үшін тиісті шаралар қабылдау керек.

Жағымсыз реакциялар туралы хабарламаларды жеткілікті көлемде жинау және оларға кейіннен ғылыми негізделген баға беру мүмкіндігін қамтамасыз ету мақсатында фармакологиялық қадағалау жүйесін дамыту қажет.

Жүйе, жағымсыз реакциялар туралы жиналған хабарламалардың түпнұсқалылығына, түсініктілігіне, нақтылығына, бірізділігіне, тексеру жүргізу мүмкіндігіне және клиникалық бағалау үшін деректерінің барынша толықтығына қатысты сапасының тиісті бағалануын қамтамасыз ететіндей сипатта әзірленуі тиіс.

Жүйені ол күдікті жағымсыз реакциялар туралы есептерді уақытында валидациялауға және олармен уәкілетті органдар және тіркеу куәліктерінің ұстаушыларымен заңмен белгіленген мерзімдерде алмасып отыруға мүмкіндік беретін сипатта құрылымдандыру керек.

228. Сұратусыз алынған хабарламалар

229. Өздігінен келіп түскен хабарлама – бұл денсаулық сақтау жүйесі маманының, пациенттің немесе тұтынушының уәкілетті ұйымға, тіркеу куәлігінің ұстаушысына немесе басқа ұйымға (мысалы, Аймақтық орталық, Токсикология орталық) соңғысының тарапынан алдын-ала сұратусыз жіберген және бір немесе одан да көп дәрілік препарат тағайындалған пациенттегі бір немесе одан да көп күдікті жағымсыз реакцияларды сипаттайтын хабарламасы. Өздігінен келіп түскен хабарламаларға зерттеулердің немесе деректер жинауды ұйымдастырудың басқа да түрлері барысында алынған хабарламалар жатпайды.

Күдікті жағымсыз реакцияның дереккөзі жағымсыз реакцияның даму жағдайы туралы ақпарат берген тұлға болып табылады. Егер бір жағымсыз реакция туралы ақпарат денсаулық сақтау жүйесінің персоналы, пациент немесе тұтынушы сияқты бірнеше дереккөзден келіп түскен жағдайда, барлық дереккөздердің мәліметтері жағымсыз реакция хабарламасы түріндегі "Дереккөз" -тарауында қамтылуы тиіс.

"Денсаулық сақтау жүйесінің мамандарына хабарласудың", баспасөздегі жарияланымдардың, тіркеу куәліктерін ұстаушылар өкілдерінің денсаулық сақтау жүйесі мамандарына жүргізген сауалнамасының немесе дәрілік заттар класына қатысты сотқа шағымданулардың нәтижесі болып табылатын хабарламалардың қарқынмен алынуын да өздігінен келіп түскен хабарламалар ден санаған дұрыс.

Пациенттің немесе тұтынушының жағымсыз реакциялар туралы хабарламаларын, кейіннен медициналық тұрғыда расталуына қарамастан, өздігінен келіп түскен хабарламалар ретінде өңдеуден өткізу керек.

Жағымсыз құбылыстың дамуы жөнінде өздігінен хабарлама алынған және оның себеп-салдарлық байланысының бары көрсетілмеген жағдайда, бұл жағымсыз құбылыс жағымсыз реакция ретінде қарастырылады. Осылайша, денсаулық сақтау персоналынан, пациенттерден немесе тұтынушылардан өздігінен келіп түскен барлық хабарламалар олардың берілуінде өзара байланысының бар екеніне болжам жасалған хабарлама дереккөзі бойынша күдікті жағымсыз реакциялар ретінде қарастырылады. Репортер жағымсыз құбылыс пен күдікті дәрілік препаратты қабылдау арасында өзара байланыстың жоқ екенін көрсеткен хабарламалар бұған қосылмайды.

230. Медициналық әдебиетте жарияланған жағымсыз реакциялар туралы хабарламалар. Ғылыми-медициналық әдебиет дәрілік препараттардың қауіпсіздік бейініне және пайда-қауіп арақатынасына, әсіресе, қауіпсіздігімен байланысты жаңа дабылдардың немесе қауіпсіздігі жөніндегі өзекті мәселелердің анықталуына қатысты мониторинг жасау үшін маңызды ақпарат көзі болып табылады. Тіркеу куәліктерінің ұстаушылары анықтамалық деректер базаларының кеңінен пайдаланылатын әдебиетіне аптасына бір реттен сиретпей жүйелі түрде шолу жасау арқылы жарық көру мүмкін жарияланымдар туралы хабардар болу керек. Тіркеу куәлігінің ұстаушысы әдебиетке шолу жасауда мониторингтен өткізілетін дәрілік препаратқа қатысы бар мақалаларға сілтемелер саны барынша көп қамтылған деректер базаларының пайдаланылғанына көз жеткізген жөн. Одан басқа, барлық компаниялар өкілдіктерінің жергілікті медициналық басылымдардағы жарияланымдардан хабардар болуы және олар туралы компанияның қауіпсіздік бөліміне тиісті үлгіде ақпарат беріп отыруы мақұлданады.

Тіркеу куәліктерінің ұстаушылары өздігінен келіп түскен сипаттағы дәрілік препараттармен байланысты жағымсыз реакциялар туралы хабарламаларды және тіркеуден кейінгі интервенциялық емес зерттеулердің барысында анықталған хабарламаларды анықтау немесе тіркеу үшін ғылыми-медициналық әдебиетте жарияланған күдікті жағымсыз реакциялар туралы хабарламаларды, соның ішінде конференциялар материалдарында жарияланған маңызды абстрактілерді немесе монографиялардың жобаларын қарастыру керек.

Егер жарияланымда бірнеше дәрілік препарат аталса, онда тиісті тіркеу куәліктерінің ұстаушысы (лары) анықталған күдікті жағымсыз реакциялармен кемінде ықтималды себеп-салдарлық өзара байланысы бар деп жарияланым авторы (лары) белгілеп берген дәрілік препараттарды ғана қарастыру керек. Бұл тіркеу куәлігінің ұстаушысы мемлекеттік тіркеу туралы куәлік алған, бірақ дәрілік препаратты коммерцияға енгізумен ешқашан айналыспаған елдегі ғылыми-медициналық әдебиетте жарияланған хабарламаларға да қатысты.

Валидті деп бағаланған хабарламаларды қолданыстағы заңнама талаптарына сәйкес уәкілетті органдарға ұсынуға болады. Жағымсыз реакция туралы ақпаратты беру үшін белгіленген уақытты есептеудің басталуы тіркеу куәлігінің ұстаушысының құзырына жағымсыз реакция жағдайы бойынша жедел мәлімдеуге арналған ең аз ақпаратқа қойылатын талаптарға жауап беретін ақпарат келіп түскен сәттен бастап белгіленеді. Хабарланып отырған жағымсыз реакцияның бір жағдайын әр сәйкестендірілген пациент үшін рәсімдеп, ал хабарламада медициналық ақпаратты бағалау үшін маңыздысын беру керек. Жарияланымға жасалған сілтемені (-лерді) жағымсыз реакция туралы хабарлама көзі ретінде келтіру керек.

231. Басқа көздерден алынған хабарламалар Егер тіркеу куәлігін ұстаушыға күдікті жағымсыз реакция туралы хабарлама медициналық емес көзден, мысалы салалық емес баспасөзден немесе басқа ақпарат көздерінен мәлім болса, ол оны өздігінен келіп түскен хабарлама ретінде өңдеу керек. Жағымсыз реакция туралы валидті хабарлама болып табылатын қажеті аз ақпарат алу жағдайын жұмылдыруға мүмкіндігінше бар күшті салу керек. Хабарламалардың бұл типіне, барлық өздігінен келіп түскен хабарламалар сияқты, хабарламалардың берілу уақытына қарай талаптар қолданылады.

232. Ғаламтордан немесе сандық ақпарат құралдарынан алынған күдікті жағымсыз реакциялар туралы ақпарат. Тіркеу куәліктерінің ұстаушылары өздерінің басқаруында немесе жауапкершілігінде болатын Ғаламтор немесе сандық ақпарат құралдарында күдікті жағымсыз реакциялар туралы маңызды хабарламалардың бар-жоғын жүйелі қарап отыру керек. Бұл мәнмәтінде, егер тіркеу куәлігінің ұстаушысы иелік етіп, төлем жасап немесе бақылап отырса, сандық ақпарат құралдары демеуші компания болып саналады. Аталған дереккөздерді тексеріп отыру жүйелілігін ақпараттың енгізілген күнінен бастап санағанда, жағымсыз реакциялар туралы маңызды валидті хабарламалардың уәкілетті органдарға ұсынылу уақытына қойылатын талапты орындау мақсатында қамтамасыз етіледі.

Тіркеу куәліктерінің ұстаушыларына, олардың қолданыстағы талаптарға сәйкес хабарлама жасауын талап ететін маңызды қауіпсіздік мәселелерін сипаттауын тексеру үшін белгілі бір аурулары бар пациенттерге немесе топтарға қолдау көрсету сайттары сияқты арнаулы интернет-сайттарға немесе сандық ақпарат құралдарына белсенді мониторингін жасауға кеңес беріледі. Осы сайттар немесе сандық ақпарат құралдарына мониторинг жасау жүйелілігі мониторингтен өткізілетін дәрілік препаратпен байланысты қауіптермен анықталуы тиіс.

Ғаламтордан немесе сандық ақпарат құралдарынан сұратусыз алынған күдікті жағымсыз реакциялар жағдайларын оларға мәлімдеу уақытына қойылатын талаптар қолданылатын өздігінен келген хабарламалар ретінде де, басқа да өздігінен келген хабарламалар ретінде де өңдеу керек.

Ғаламтордан немесе сандық ақпарат құралдарынан алынған жағымсыз реакциялар жағдайларына қатысты, хабарламаны құрастырушының сәйкестендірілуі нақты тұлғаның болуына, яғни есепті құрастырушының байланыс деректерінің дұрыстығын тексеру мүмкіндігіне қатысты болады (мысалы, электронды поштасының нақты мекенжайы берілген). Байланыс деректерін тек фармакологиялық қадағалау мақсаттарында ғана пайдалану керек. Егер түпкі шығарылған елі көрсетілмесе, онда түпкі шығарушы елі ретінде, мониторингтің қай жерде жасалуына қарай, ақпарат алынған елді пайдалану керек.

Егер тіркеу куәлігін ұстаушыға компания демеушісі болып табылмайтын сандық ақпарат құралдарында сипатталған күдікті жағымсыз реакция туралы хабарлама мәлім болса, оның жедел мәлімделуінің орындалу талабына сай келуін анықтау үшін хабарламаны бағалау керек.

233. Сұрату бойынша алынған күмәнді жағымсыз реакциялар жөніндегі мәліметтер – деректер топтамасының жиынтығы жүйесінен алынған мәліметтер, оларға клиникалық зерттеулер (сынақтар), интервенциялық емес зерттеулер/сынақтар, тізімдер, тіркелмеген дәрілік препараттарды пайдаланудың дербес бағдарламалары, тіркелмеген дәрілік препараттарды пайдаланудың зардап шегуден және ауруларды мониторингілеуден, емделушілерге немесе медициналық персоналға сұрақ салудан алынған, немесе тиімділігі немесе емделушілердің бұған бейілдігі жөніндегі деректер жинағынан алынған ерекше жағдайлармен байланысты басқа бағдарламалар қамтылады. Деректер жинақтамасының осы жүйелерінің қайсыбірінен алынған жағымсыз реакциялар жөніндегі мәлімдемелерді кездейсоқ мәлімдемелер деп санамаған жөн.

Сұраныс бойынша алынған жағымсыз реакциялар жөніндегі мәліметтерді зерттеулер/сынақтар барысында алынған жариялама рәсімдер шегіндегі мәліметтер ретінде жіктеген жөн, және олардың шұғыл жарияланым жағдайларына сәйкестігінің себеп-салдарлық байланысына тиісінше баға берген жөн.

2-параграф Хабарламаларды валидациялау

234. Шұғыл жарияланымға оң нәтиже берген валидациялық жағымсыз реакциялар жөніндегі жекелей мәлімдемелер ғана жатуы тиіс. Осы талаптарды орындау мақсатында уәкілетті ұйымға ұсынғанға дейін жағымсыз дәрілік реакциялар жөніндегі барлық мәліметтер талап етілетін ең аз ақпараттың бар екендігіне валидациялануы тиіс. Талап етілетін ең аз ақпаратқа мыналар кіреді:

1) идентификацияланатын репортер (түпдерек), ол атауы немесе аты-жөні бойынша (мысалы, дәрігер, провизор, фармацевт, басқа медицина маманы, емделуші немесе тұтынушы немесе денсаулық жүйесінің маманы болып табылмайтын басқа адам) идентификациялануы мүмкін. Репортер мәлімдемені айғақтау немесе, егер мүмкін болса, кейінгі бақылау жасау мүмкіндігін қамтамасыз ететін байланыс деректері бар болған жағдайда идентификацияланған деп есептеледі. Жағымсыз реакция жағдайы жөнінде ақпаратты, соның ішінде сұраныс бойынша қосымша ақпаратты беретін барлық тараптар идентификацияланатындай болуы керек. Егер репортер қосылған деректерді бергісі келмесе, осы жағдай жөнінде хабардар ұйым оны репортермен бірге айғақтауға қабілетті болған жағдайда жағымсыз реакциялар жөніндегі мәлімдемені валидацияланған деп есептеген жөн;

2) идентификацияланатын емделуші аты-жөнін, емделушінің сәйкестендірілген нөмірін, туған күнін, жасын немес жас тобын, жынысын көрсету жолымен идентификациялануы мүмкін. Емделушінің идентификациясы жөніндегі ақпарат барынша толық болуы тиіс;

3) ең кемінде, күмәнді бір дәрілік препарат;

4) ең кемінде, күмәнді бір жағымсыз реакция. Егер түпдерек дәрілік препаратты тағайындау мен жағымсыз реакция арасында себеп-салдарлық байланыстың бар екендігін жоққа шығаратын тікелей формада, және қабылдаушы (уәкілетті орган немесе тіркеу куәлігінің иесі) мұнымен келісетін болса, мәлімдеме жағымсыз реакциялар жөніндегі жекелей сенімді мәлімдеме ретінде белгіленеді. Мәлімдеме, егер емделушінің жағымсыз реакцияны басынан өткергені мәлімделмесе және бастан өткерген жағымсыз реакциялар көрсетілмесе немесе сипатталмаса, жағымсыз реакция жөнінде валидациялық емес жекелей мәлімдеме ретінде де белгіленеді.

235. Күмәнді жағымсыз реакциялар жөніндегі мәлімдемелер Интернет немесе ақпараттық сандық құралдар арқылы жиналған болса, "идентификацияланатын" деген термин репортер (мәліметті құрастырушы) мен емделушінің бар екендігін тексеру мүмкіндігіне жатады.

236. Ең төмен ақпараттың 233-тармақта көрсетілген элементінің қайсыбірінің болмауы жағдайдың толық еместігін және жағымсыз реакциялар жөніндегі мәліметтерді шұғыл көрсету рәсіміне жатпайтындығын бірдіреді. Уәкілетті ұйым және тіркеу куәлігінің иелері (ұстаушылары) мәлімдемелердегі деректердің жеткіліксіз элементтерін жинау жөніндегі жұмыста лайықты мұқияттылық танытуы тиіс. Дегенмен, жағымсыз реакциялар жөнінде ең аз ақпарат толық емес болатын мәлімдемелерді қауіпсіздігі бойынша ағымдағы қызметте пайдалану үшін фармакологиялық қадағалау жүйесі шегінде тіркеген жөн.

237. Егер бір жағына (уәкілетті ұйымға немесе тіркеу куәлігін ұстаушыға) репортердің күмәнді жағымсыз реакциялар туралы басқа мүдделі жаққа мәлімдеуі мүмкін екендігі белгілі болса, мәлімдемені дегенмен жағымсыз реакция жөніндегі дұрыс мәлімдеме деп есептеген жөн.

Жағымсыз реакциялар жөніндегі мәлімдемеге екінші нұсқалы мәлімдемелерді табу үшін қажетті барлық маңызды ақпарат қамтылуы тиіс.

238. Тіркеуден кейінгі интервенциялық емес зерттеулер жағдайында, егер зерттеуші мен тіркеу куәлігін ұстаушы/зерттеу демеушісі арасында күмәнді дәрілік затты тағайындау мен жағымсыз реакцияның дамуы арасындағы себеп-салдарлық байланысқа баға беру жөнінде келіспеушілік бар болса, жағдайды өзара байланыс сенімділігінің дәрежесі бойынша өте төмен санатқа ауыстырмаған жөн. Жағымсыз реакция жөніндегі мәлімдемеде зерттеушінің де, және тіркеу куәлігін ұстаушының да/зерттеу демеушісінің де пікірлерін көрсеткен жөн.

3-параграф. Жағымсыз реакциялар жөніндегі мәлімдемелермен жұмыс

239. Жағымсыз реакциялар жөніндегі мәлімдемелерді бастапқыда алған кезде ондағы ақпарат толық болмауы мүмкін. Мұндай жағдайларда жағымсыз реакциялардың даму жағдайларына ғылыми баға беруде қосымша нақты ақпарат алу үшін кейіннен мұндай мәлімдемелермен жұмыс жүргізген жөн.

240. Кейінгі жұмыс әдістерінде жеткіліксіз ақпаратты жинауды оңтайландыру нысанасы көзделу керек. Қаншалықты мүмкін болғанынша, ауызша берілген мәліметтердің жазбаша расталуын алу керек. Фармакологиялық қадағалау бойынша осы стандартты қызметті қауіпсіздіктің ерекше мәселесін ғылыми бағалау үшін маңызды жаңа ақпаратты көрсеткен түпнегізді (репортерді) көтермелеу әдістерімен жүргізген жөн.

241. Жағымсыз реакцияның бар екені болжанатын ақпарат тікелей емделушіден немесе тұтынушыдан алынған жағдайларда, егер ақпарат толық болмаса, қосымша ақпарат алу үшін тиісті медицина персоналымен байланысуға келісім алуға әрекеттенген жөн. Егер медицина персоналы мұндай жағдайды (толық немесе ішінара) айғақтаса, тұтынушы немесе емделуші жасаған бастапқы хабарлама жағымсыз реакция жөнінде жеке хабарламадағы осы ақпаратты дәл көрсеткені жөн.

242. Биологиялық тектес дәрілік препараттармен байланысты күмәнді жағымсыз реакцияларға қатысты, тиісті дәрілік препараттың оның дайындалуына қатысты дәл идентификациясының болуы айрықша маңызға ие болады. Сондықтан дәрілік препараттың саудалық атауын және партия нөмірін дәл көрсету үшін барлық тиісті шаралар қабылдану керек.

4-параграф. Деректерді басқару

243. Күмәнді жағымсыз реакциялар жөніндегі электрондық деректер мен қағазда жазылған хабарламаларды сақтап, басқа медициналық жазбалардағыдай, олармен емделушілер мен репортерлердің идентификациялануына қатысты құпиялылығын қамтамасыз ету талаптарының орындалуын қоса, деректердің дербес құқықтылығы туралы ұлттық заңнама талаптарына сәйкес жұмыс істеген жөн. Есептерді құрастыратын денсаулық сақтау жүйесі мамандары (репортерлері) туралы идентификацияланатын дербес мәліметтерді құпия сақтаған дұрыс.

244. Фармакологиялық қадағалау деректерінің сақталуын және құпиялылығын қамтамасыз ету үшін, құжаттар мен деректер базаларына тек уәкілетті персоналға рұқсат берілуіне қатаң бақылау орнату керек. Мәліметтердің қауіпсіздігін қамтамасыз етуге қатысты осы талап деректерді өткізу мен олармен жұмыс істеудің барлық сатыларында қойылады. Осыған байланысты, деректерді жеткізу кезінде қауіпсіздігін және сақталуын қамтамасыз ету рәсімдерін жүзеге асырған жөн.

245. Егер фармакологиялық қадағалау деректерін жеткізу ұйымның немесе ұйымдар арасындағы шекте жүргізілсе, барлық хабарламалардың алынғанына айғақтамасы бар механизм қолданылу керек; аталған жағдайда айғақтау және (немесе) салыстырып түзету үдерісін қамтамасыз етіледі. Жағымсыз реакцияның даму жағдайы жөніндегі мәлімдеме бойынша ақпаратты тек мүдделі тұлғалар арасындағы құпия форматта беруге болады.

246. Деректерді электрондық түрде сақтау "он-лайн" рұқсатын қамтамасыз етуі тиіс.

247. Терминологияны пайдалану рәсімі не жүйелі негізде, не мезгіл-мезгіл таңдаулы бағалау түрінде сапаны қамтамасыз ету жөніндегі аудитті орындау арқылы мониторланады және валидацияланады. Персоналға терминологияны пайдалану деректерін енгізу тұрғысынан нұсқау берілуі тиіс, персоналдың біліктілігі мезгіл-мезгіл расталуы тиіс. Түпдеректен (репортерден) алынған жағымсыз реакциялар жөніндегі хабарламалар, осыған қатысты ақпараттардың өзгеруінсіз және араласуынсыз, әдейі өңделмеу керек, сондай-ақ деректерді енгізу немесе электрондық деректерді жеткізу кезінде қосып жазуға жол бермеген жөн. Мәлімдемелерде түпнегізде пайдаланылатын сөзбе-сөз мәтін немесе оның дәл аудармасы қамтылуы тиіс. Бастапқы сөзбе-сөз мәтінді тиісті терминологияны пайдаланып кодпен жазу керек.

248. Деректерді электрондық түрде сақтау барлық енгізілген және өзгертілген деректердің, соның ішінде күнінің және деректер алынған көздердің, сондай-ақ деректер берілетін күннің және орынның бірізді қадағалануы ("аудиторлық белгі") қамтамасыз етілуі тиіс.

249. Жағымсыз реакциялар жөніндегі қайталанатын мәлімдемелерді анықтау және өңдеу үшін деректердің базаларын ұдайы тексерген жөн.

5-параграф. Сапаны басқару

250. Уәкілетті ұйымда және тіркеу куәлігін ұстаушыда деректерді жинау, деректерді беру, деректерді басқару, деректерді кодтау және мұрағаттау, жағдайды валидациялау, жағдайларды бағалау, келесі ақпаратты алу және жағымсыз реакциялар жөнінде жекеше мәлімдемелер ұсыну сияқты жағымсыз реакциялар жөніндегі мәлімдемелермен жұмыс істеудің әрбір сатысында қажетті сапа стандарттарына сәйкестігіне кепілдік беретін сапаны бақылау жүйесі болу керек. Сақталған деректердің бастапқы мәлімдемелерге және кейінгі бағалануы жөніндегі ақпараты бар мәліметтерге сәйкестігін бастапқы деректермен немесе олардың кескіндемелерімен салыстыру мүмкіндігі бар валидация жасайтын сапаны бақылау рәсімдерінің жәрдемімен тексерген жөн. Осыған байланысты, түпдерек мәліметтеріне (мысалы, реакциялар жөнінде толық мәліметтерді қамтитын электрондық поштамен жіберілген хаттар, хабарламалар, телефонмен сөйлесу жазбалары) немесе түпнұсқалық деректердің кескіндемесіне оңай қол жеткізуге болады.

251. Жазбаша стандартты жұмыс рәсімдері рөлдердің және міндеттемелердің нақты бөлінгеніне, іске қосылған барлық тараптарға қойылған міндеттердің түсініктілігіне кепілдік беруі тиіс. Осы талап рәсімдері қолданыстағы талаптарға сәйкес келетінін және жауап беретінін куәландыру үшін тексерілуі керек үшінші тараптармен келісім-шарт жасалған қызметке де қойылады.

252. Фармакологиялық қадағалау қызметін тікелей жүргізетін персоналдың, сондай-ақ қауіпсіздік хабарламаларын алуға немесе өңдеуге болатынн басқа да бөлімдердің (мысалы, клиникалық әзірлеу, сату, медициналық ақпарат, заң, сапаны бақылау бөлімі) персоналын тиісті оқытудан өткізу керек. Оқытуда фармакологиялық қадағалау саласындағы тиісті заңнама бөлімдері және нұсқаулар, сондай-ақ есептерді өңдеу қызметін атқару жөніндегі арнайы оқу қамтылуы тиіс.

35-тарау. Дәрілік препараттарды жүктілік немесе бала емізу кезінде пайдалану

1-параграф. Жүктілік

253. Жүктіліктің аяқталуы және нәрестенің дамуына ықтимал әсері жөнінде ақпарат жинау үшін эмбрион немесе ұрық дәрілік заттардың әсеріне ұшырауы мүмкін болатын (анасына әсер ету арқылы, немесе әкесіне әсер еткеннен кейін дәрілік заттың шәуһет арқылы берілуі) жағдайларын кейіннен қадағалауды қамтамасыз ету керек. Егер әсер етуші заттың (немесе оның метаболиттерінің бірі) жартылай шығарылу кезеңі ұзақ болса, оны егер дәрілік препарат ұрықтануға дейін қабылданған жағдайда ұрыққа әсер ету мүмкіндігін бағалау кезінде ескерген жөн.

Себеп-салдарлы байланысына баға беру мүмкіндігі мақсатында, жүктілік кезіндегі дәрілік препараттардың әсері жөніндегі мәлімдемелерде ең көп толық мәліметтердің болуын қамтамасыз ету керек. Мұндай жағдайлар үшін стандартты сауалдар жинағын әзірлеуге және пайдалануға болады.

Жүктілік кезінде әсер етуден соң дәрілік препаратпен байланысты жайсыз аяқталатын жекелеген жағдайлар күрделі жағымсыз реакциялар ретінде жіктеледі, олар заңнама талаптарына сай шұғыл жарияланымға жатады.

Бұл, әсіресе, келесі жағдайларға қатысты:

1) ұрықтың немесе нәрестенің дамуында туа біткен ауытқулар немесе дамымай қалу жөніндегі мәлімдемелер;

2) ұрықтың өлуі және өздігінен жасалған түсік жөніндегі мәлімдемелер; және

3) жаңа туған нәрестеде күрделі ретінде жіктелетін күмәнді жағымсыз реакциялар жөніндегі мәлімдемелер.

Туа біткен даму ақауы туралы ақпаратынсыз жүктілікті үзу жөніндегі мәлімдемелер, жүктілікке, аяқталу деректері жоқ, әсері жөніндегі мәлімдемелер немесе қалыпты аяқталуы көрсетілген мәлімдемелер сияқты өзгеше жағдайлар шұғыл жарияланымға жатпайды, өйткені күмәнді жағымсыз реакциясы жоқ. Алайда осы мәлімдемелерді дәрілік препаратқа жағымсыз реакциялар жөніндегі басқа да мәлімдемелер сияқты өңдеуден өткізу керек.

Белгілі бір жағдайларда дәрілік препараттың жүктілік кезеңіне әсер етуі жөніндегі барлық мәлімдемелер шұғыл жарияланымға жатқызылады. Осы талап/шарт қауіпті басқару жоспарында қамтылады және, әдеттегідей, ол дәрілік заттың жүктілік кезінде қолдануға қарсы көрсетілімінің болуымен немесе айқын тератогенділігімен және міндетті түрде кейіннен мұқият мониторингтен өту (мысалы, талидомидке, изотретиноинге қатысты) қажеттілігімен жүзеге асады.

Мүмкін болатын тератогендік әсер (мысалы, аномальді аяқталуға ұқсас топ) дабылының анықталуынан уәкілетті орган және уәкілетті ұйымды шұғыл хабарландыру керек.

2-параграф. Бала емізу

254. Емшек сүті арқылы берілетін дәрілік заттың әсерінен кейін нәрестелерде болатын күмәнді жағымсыз реакциялар жөнінде хабарлау керек.

3-параграф. Дәрілік препаратты педиатрияда және егде жастағы адамдарға пайдалану

255. Егер халықтың белгілі бір тобына тән қауіпсіздігі туралы маңызды дабылдарды анықтау мүмкіндігі болуы үшін жағдай жөнінде денсаулық сақтау жүйесінің маманы, емделуші немесе тұтынушы хабарласа, емделушінің жасын немесе жас тобын алу және көрсету үшін, мүмкіндігінше, барлық күшті жұмсаған жөн.

Егер дәрілік препаратты пайдалану медициналық қолдану жөнінде мақұлданған нұсқаулыққа енбеген емделушілер топтары арасында таралса, уәкілетті органдардың да, тіркеу куәлігін ұстаушылардың да қауіпсіздікке қатысты қандай да бір кейінгі мәселелерге мониторинг жасауы және олармен жұмыс істеудің тиісті шараларын қабылдауы маңызды. Тіркеу куәліктерінің ұстаушылары мен уәкілетті ұйым барлық күмәнді жағымсыз реакциялар жөнінде, тіпті олар медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулыққа енбеген тұрғындар топтарының арасында орын алса да, мәлімдемелердің құрастырылуын және жариялануын көтермелеу керек.

4-параграф. Артық дозалануы, шамадан тыс тұтынылуы, дұрыс қолданылмауы, медициналық қателіктері немесе кәсіби қызметпен байланысты әсерлері туралы мәлімдемелер.

256. Артық дозалануы, шамадан тыс тұтынылуы, дұрыс қолданылмауы, медициналық қателіктері немесе кәсіби қызметпен байланысты әсерлері жағымсыз реакцияның дамуына алып келмеген жағдайда, олар шұғыл жариялау рәсіміне жатпайды. Бұл деректер, егер бұл қолданыста болса, қауіпсіздігі жөнінде берілетін тиісті мерзімдік есепте және қауіптерді басқару жоспарында ескерілу керек. Егер осы мәлімдемелерде дәрілік препараттың пайда/қауіп арақатынасына ықпал ететін қауіпсіздік деректері бар болса, олар жөнінде заңнама талаптарына сай уәкілетті ұйымды хабарландырған жөн.

5-параграф. Емдік тиімділігінің болмауы

257. Емдік тиімділігінің болмауы жөніндегі мәлімдемелерді тіркеп, ақпараттың толықтығын қамтамасыз ететін кейінгі жұмыстарды орындау керек. Осы мәлімдемелер, әдеттегідей, шұғыл жарияланымға жатпайды және қауіпсіздігі жөнінде берілетін мерзімдік есепте ескеріледі. Белгілі бір жағдайларда 15 күндік мерзім ішінде емдік тиімділігінің болмауы жөніндегі мәлімдемелер ұсыну талап етіледі. Аталған жағдайларға өмірге қауіп төндіретін ауруларды (сезімтал микроорганизмдерден немесе бұрын сезімтал деп есептелген бактериялардың жаңа тұрақты штаммының дамуынан туындаған өмірге қатерлі инфекциялық ауруларды қоса) емдеу үшін күмәнді дәрілік препаратты қолданғанда, сондай-ақ егер күмәнді дәрілік препараттар вакциналар мен контрацептивтер болған жағдайда емдік тиімділігінің болмауы жатады.

Вакциналарға қатысты, атап айтқанда, вакциналардың қосалқы тобында иммуногенділіктің төмендегені, иммунитеттің төмендеуі немесе штамм ауысуы туралы маңызды дабылдарды іріктеу үшін тиімділігі болмаған жағдайлар жөнінде хабарлау керек. Ондай дабылдар жедел әрекеттерді және тіркеуден кейінгі зерттеулерде қауіпсіздігін әріқарай зерттеуді талап етеді.

6-параграф. Жағымсыз реакциялар туралы жеке мәлімдемелерді және дәрілік препараттың қауіпсіздігі жөніндегі басқа ақпаратты шұғыл ұсыну

258. Уәкілетті ұйымға ұсынуға валидациядан өткен жағымсыз реакциялар жөніндегі мәлімдемелер ғана жатады. Мәлімдемелерді шұғыл жариялау рәсімдері орындалатын уақытты есептеу мәлімдемені ұсынуға ең аз өлшемшарттары бар ақпарат, медицина өкілдерін және мердігерлерді қоса, тіркеу куәлігін ұстаушыға жеткен сәттен басталады. Бұл күн есептеу басталған күн деп саналады ("нөл күн").

Тіркеу куәлігін ұстаушы тұлғамен немесе ұйыммен келісім-шартты бітімгерлік орнатқан жағдайларда, тіркеу куәлігін ұстаушының жағымсыз реакциялар жөніндегі мәлімдемелерді ұсыну міндеттемелерінің орындалуын қамтамасыз ету үшін, тіркеу куәлігін ұстаушы мен тұлға/ұйымның арасында нақты рәсімдер және толық келісімдер болуы керек. Осы рәсімдер, атап айтқанда, қауіпсіздігі жөнінде ақпарат алмасу үдерістерін, соның ішінде уақыт шкалаларын және жағымсыз реакциялары жөніндегі мәлімдемелерді уәкілетті органдарға ұсыну міндеттемелерін белгілеуі тиіс. Уәкілетті органдарға мәлімдемелерді көшіріп ұсынуға жол бермеген жөн.

Ғылыми-медициналық әдебиетте сипатталған жағымсыз реакциялар жөніндегі жекеше мәлімдемелерге қатысты, есептеу уақыты ("нөл күн") ең аз ақпараты бар жарияланымнан хабардар болу күнінен басталады. Егер тұлғамен/ұйыммен әдебиеттен іздеу жүргізуге және/немесе жағымсыз реакциялар жөнінде мәлімдемелер құрастыруға келісім-шарт бітімгерлігі орнатылса, тіркеу куәлігін ұстаушы жариялау жөніндегі заңнама талаптарын орындай алатынына кепілдік беру үшін толық келісімдер болу керек.

Егер жағымсыз реакциялары жөнінде бұрын ұсынылған мәлімдемеге қатысты қосымша маңызды ақпарат алынса, келесі мәлімдемелерді құрастыру уақытын есептеу маңызды ақпарат алынған күннен бастап кейінгі мәлімдемені беру үшін қайта басталады. Мәлімдемелерді құрастыру мақсаттары үшін кейінгі маңызды ақпарат – бұл жағдайды бағалауға немесе басқаруға ықпал ете алатын немесе оның ауырлық критерийін өзгерте алатын жаңа медициналық немесе әкімшілік ақпарат; маңызсыз ақпаратқа жағдайларды бағалау немесе жағдайдың алдыңғы нұсқасында баспаханалық қателерді түзетуге қатысты жаңартылған түсіндірмелер жатады.

7-параграф. Жағымсыз реакциялар жөніндегі мәлімдемелерді шұғыл ұсынуға қойылатын талаптар

259. Тіркеу куәлігін ұстаушы немесе оның уәкілетті өкілдері алған күннен бастап 15 күнтізбелік күнге дейінгі мерзімде тіркеу куәлігін ұстаушыларға ең аз талап етілетін ақпаратты (258 тармақта) уәкілетті ұйымға ұсынылады:

1) Қазақстан Республикасы аумағында анықталған дәрілік препаратқа күрделі жағымсыз реакция туралы мәлімдеме;

2) өзге елдер аумағында анықталған дәрілік препаратқа болжанбаған күрделі жағымсыз реакция туралы мәлімдеме.

Жарияланымға белгіленген мерзім дәрілік препаратқа жағымсыз реакция жөніндегі бастапқы және кейінгі ақпаратқа қолданылады.

Жағымсыз реакция күрделі жағымсыз реакция санатынан күрделі емес жағымсыз реакцияға ауысқан жағдайда осы ақпарат уәкілетті органға 15 күнтізбелік күннен аспайтын мерзімде ұсынылады.

260. Жағымсыз реакциялар жөніндегі мәлімдемелерді ұсыну тәсілі және нысаны.

Тіркеу куәлігін ұстаушылар жағымсыз реакциялар туралы жекеше мәлімдемелерді уәкілетті ұйымға электрондық түрде ұсыну керек. Жағымсыз реакциялар жөніндегі жекеше мәлімдемелер форматы "Клиникалық қауіпсіздігі жөніндегі деректерді басқару - жағымсыз реакциялардың жекеше жағдайлары жөніндегі мәлімдемелерді беру деректерінің элементтері" E2B үйлестіру жөніндегі Халықаралық конференцияның нұсқауына сәйкес келеді. Жағымсыз реакциялар мәлімдемелерін құрастырғанда Халықаралық үйлестіру конференцияның (ICH) MedDRA уәкілетті қызметінің Медициналық терминология сөздігінің қолданыстағы нұсқасын жетекшілікке алған жөн.

8-параграф. Дәрілік препараттардың қауіпсіздігі жөніндегі өзге ақпаратты шұғыл ұсыну талаптары.

261. 15 күнтізбелік күннен аспайтын мерзімде шұғыл ұсынуға дәрілік препараттың пайда-қауіп арақатынасындағы өзгерістерді айғақтай алатын қауіпсіздігі жөніндегі келесі маңызды ақпарат жатады:

1) дәрілік препараттың пайда-қауіп арақатынасына ықпалын тигізетін күрделі жағымсыз реакциялар күтілетін жиілігінен асып кету;

2) уәкілетті органдардың немесе осы дәрілік препараттың тіркеу куәліктерінің ұстаушыларының бастамасымен дәрілік препараттың таратылуын шектеу, кері қайтару, ұзартпау, қауіпсіздігімен және тиімділігімен байланысты себептері бойынша басқа елдердің аумақтарында маркетингке рұқсат ету жөніндегі/ мемлекеттік тіркеу жөніндегі куәліктің қолданысын жою немесе тоқтату;

3) дәрілік препараттың қауіпсіздігімен байланысты себептер бойынша басқа елдердің аумақтарында медициналық қолдану жөніндегі нұсқауларға тиісті өзгертулер енгізу;

4) тіркеуден кейінгі интервенциялық зерттеулер, клиникалық зерттеулер немесе клиникаға дейінгі зерттеулер барысында анықталған қауіпсіздігі жөніндегі мәселе;

5) пайда-қауіп арақатынасына ықпалын тигізуі мүмкін дабылды анықтау жөніндегі қызмет нәтижесінде байқалған қауіпсіздігі жөніндегі деректер;

6) дәрілік препаратты медициналық қолдану жөніндегі мақұлданған көрсетілімдеріне сай емес қолданумен байланысты қауіпсіздігі жөніндегі мәселелер;

7) медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықта немесе дәрілік препаратты таңбалауда қате ақпаратпен байланысты қауіпсіздігі жөніндегі мәселелер;

8) патологияда қолданылатын, өмір сүру үшін қауіп төндіретін дәрілік препараттардың, сондай-ақ вакциналардың және контрацептивтік құралдардың тиімділігінің болмауы;

9) шикізатты жеткізумен байланысты қауіпсіздігі жөніндегі мәселелер.

Қауіпсіздігі жөніндегі бұл ақпарат Қазақстан Республикасының уәкілетті органына жазбаша түрде ұсынылады, онда күмәнді дәрілік препарат тіркелген. Дәрілік препараттың қауіпсіздігі немесе тиімділігі жөнінде жоғарыда көрсетілген ақпарат тіркеу куәлігін ұстаушыға немесе оның уәкілетті өкіліне белгілі болу бойына, оны шұғыл түрде ұсынған жөн. Ұсынылған ақпаратта күмәнді дәрілік препаратқа қатысты ұсынылатын, қауіпсіздігі немесе тиімділігі және әсері/шаралары жөніндегі жоғарыда көрсетілген деректер сипатталғаны жөн. Қауіпсіздігі жөніндегі аталған аспектілер дәрілік препараттың қауіпсіздігі жөніндегі мерзім сайынғы есеп берудің тиісті бөлімдерінде көрсетілуі және талдануы тиіс.

36-тарау. Жағымсыз реакциялар туралы хабарламалар жинау.

1-параграф. Уәкілетті ұйымның міндеттері.

262. Уәкілетті ұйы Қазақстан Республикасының аймағында анықталған және денсаулық сақтау жүйесінің мамандары, емделушілер немесе тұтынушылар, немесе тіркеу куәлігін ұстаушылар көңіл бөлген барлық күмәнді жағымсыз әсерлер туралы мәлімдемелерді жинау және тіркеу жүйесін құрады.

Уәкілетті орган денсаулық сақтау жүйесінің мамандары күмәнді жағымсыз әсерлер туралы мәлімдемелерді уәкілетті ұйымға ұсынулары үшін тиісті шаралар қабылдайды. Бұдан басқа, уәкілетті орган денсаулық сақтау жүйесінің мамандарына арнайы міндеттер жүктейді.

Жағымсыз әсерлер туралы ақпарат ұсыну шарасын тиімді ету мақсатында дәрілік заттар бойынша ақпаратты, дәрілік заттарды қолдануға байланысты болған жағымсыз әсерлер туралы ақпаратпен бірге ұлттық веб-порталдың көмегімен веб-негізіндегі қалыпты құрылымдық бланктердің көпшілікке қолжетімділігі қамтамасыз етіледі.

Қазақстан Республикасының аумағында анықталған және уәкілетті ұйымға ұсынылған және валидті деп бағаланған маңызды жағымсыз реакциялар туралы барлық мәлімдемелерді жағымсыз реакциялардың бірыңғай дерекқорына кіргізуді уәкілетті ұйым қамтамасыз етеді.

Жағымсыз әсерлер туралы мәліметтерді ұсыну бойынша, қосымша ақпараттарды қоса, жұмыстары үшін репортерлерге алғыс білдіру бойынша шаралар қабылдау қажет.

Тіркеу куәліктерін ұстаушылар жағынан жағымсыз реакциялар туралы мәліметтер ұсынылған жағдайда, уәкілетті ұйым тіркеу куәліктерін ұстаушыларды мәлімдемелер бойынша кейінгі жұмыстарға тарта алады.

Уәкілетті ұйым пациенттердің қауіпсіздіктеріне жауапты кез келген басқа органның, ведомствоның, мекеменің немесе ұйымның мамандары көңіл бөлген кез келген күмәнді жағымсыз әсер туралы ақпараттандыруды және осы мәлімдемелер ұлттық дерекқорға ұсынылуын қамтамасыз етеді. Осыған байланысты, күмәнді жағымсыз әсерлер туралы мәлімдеме тікелей басқа органдарға, ведомстволарға, ұйымдарға және/немесе мекемелерге жіберілген жағдайда бұл мәліметтерді уәкілетті органға жолдау туралы тиісті уәкілетті органның мәліметтермен алмасу туралы келісімі бар. Бұл талаптар медициналық қателіктерге байланысты дамыған жағымсыз әсерлерге де таратылады.

2-параграф. Тіркеу куәліктерін ұстаушылардың міндеттері.

263. Әрбір тіркеу куәлігін ұстаушыда денсаулық сақтау жүйесінің мамандарының, емделушілердің немесе тұтынушылардың кездейсоқ жариялауы шегінде берілген, сонымен қатар тіркеуден кейінгі зерттеулер нәтижесінде алынған барлық күмәнді жағымсыз әсерлер туралы мәліметтерді жинақтау мен тіркеудің жүйесі бар. Тіркеу куәліктерін ұстаушылар жағымсыз әсерлер туралы мәлімдемелерді бақылау және олармен одан әрі жұмыс жасау бойынша механизм құрады.

Тіркеу куәліктерін ұстаушылардың күмәнді жағымсыз әсерлер туралы мәліметтер жинақтау бойынша міндеттері мыналарға таратылады: әсер етуші заттың атауы, құрамы, партиясының нөмірі, енгізу әдісі, дереккөз елі немесе күмәнді жағымсыз әсер дамыған елі негізінде оны иелену мүмкіндігі алынып тасталмайтын дәрілік заттарға қатысты мәлімдемелер.

3-параграф. Өздігінен келіп түсетін хабарламалар.

264. Тіркеу куәліктерін ұстаушылар Қазақстан Республикасының аймағында немесе оның шекарасынан тыс пайда болған барлық күмәнді жағымсыз әсерлер туралы өздігінен келіп түсетін хабарламаларды тіркейді. Бұған электрондық түрде немесе басқа да кез келген қолайлы әдістермен алынған күмәнді жағымсыз әсерлер туралы мәлімдемелер жатады. Тіркеу куәліктерін ұстаушылар күмәнді жағымсыз әсерлер туралы мәліметтер жинақтауға ықпал ету үшін жағымсыз әсерлер туралы мәліметтерді толтыруға арналған бланктер ұсына отырып, өздерінің веб-сайттарын пайдаланады немесе тікелей байланысу үшін тиісті байланыс мәліметтерін береді.

4-параграф. Сұраныс бойынша алынған мәлімдемелер.

265. Тіркеу куәліктерін ұстаушылар тіркеуден кейінгі зерттеулер барысында Қазақстан Республикасының аймағында немесе оның шекарасынан тыс пайда болған күмәнді жағымсыз әсерлер туралы барлық мәліметтерді тіркейді. Сұраныс бойынша алынған бұл мәліметтер санына тіркеу куәліктерін ұстаушылардың ұйымдастыруы, бастамасы, басқаруы, қаржыландыруы нәтижесінде жинақталған мәліметтер жатады. Оларға сонымен қатар интервенциялық емес тіркеуден кейінгі зерттеулер, дәрілік заттарды тек зардап шегу жағдайларында пайдалану бағдарламасы, тіркелмеген дәрілік затты пайдаланудың жеке бағдарламалары, емделушілерді қолдау мен аурулар мониторингінің басқа бағдарламалары, реестрлер, емделушілерді қолдау бағдарламалары мен тиімділігі туралы ақпарат жинау немесе емделушілердің емдеуге бейілі жатады.

Тіркеу куәліктерін ұстаушыларда дұрыс бағалау мүмкіндігін жүзеге асыру және уәкілетті ұйымға жедел хабарлау бойынша талаптарды қолдану жағдайларын орындау мақсатында кездейсоқ мәлімдемелер алу нәтижелері бойынша алғашқы мәліметтер құру кезінде толық және жан-жақты ақпарат жинақтаудың механизмі болады.

5-параграф. Интервенциялық емес зерттеулер барысында алынған мәлімдемелер

266. Интервенциялық емес зерттеулер барысында алынған мәліметтерге қатысты тікелей емделушілер мен денсаулық сақтау жүйесінің мамандарынан алынған алғашқы мәліметтерді жинақтау мен медициналық карталарды немесе денсаулық сақтаудың электрондық жазбаларын, жүйелі қайта қарау немесе мета-талдамалар сияқты мәліметтерді екінші рет пайдалану негізіндегі зерттеу дизайндері арасында айырмашылық орнату қажет.

Репортер немесе тіркеу куәлігін ұстаушы күмәнді дәрілік заттың азғантай да болса себеп-салдарлық байланысы бар деп күмәнданған жағдайда мәліметтер толтырылады; себеп-салдарлық байланысы күмәнді деп бағаланған жағымсыз әсерлер туралы мәліметтерді зерттеулер жөніндегі қорытынды есепке енгізу қажет.

1) тікелей емделушілер мен денсаулық сақтау жүйесінің мамандарынан алынған алғашқы мәліметтерді жинақтаудың интервенциялық емес зерттеулеріне қатысты репортер немесе тіркеу куәлігін ұстаушы күмәнді дәрілік заттың азғантай да болса себеп-салдарлық байланысы бар деп күмәнданған жағымсыз әсерлер туралы мәлімдемелер ұсынылуы тиіс. Зерттеушілер, егер бұл қолданылатын болса, тиісті уәкілетті органдарға зерттелетін дәрілік заттар санына кірмейтін және зерттелетін дәрілік заттармен өзара әрекеттеспейтін дәрілік заттарға қатысты күмән тудырған жағымсыз әсерлер туралы басқа мәлімдемелер жіберуі тиіс;

2) мәліметтерді екінші рет пайдалану негізіндегі интервенциялық емес зерттеулер жүргізген кезде анықталған жағымсыз әсерлер туралы мәліметтерді берудің қажеті жоқ. Анықталған жағымсыз әсерлер туралы барлық мәліметтер зерттеулер бойынша қорытынды есепте жинақталады;

3) тіркеу куәлігін ұстаушы күмәнданған жағдайда жағымсыз әсерлер жөнінде мәліметтер беру туралы талаптарды уәкілетті ұйымнан анықтауы қажет;

4) тіркеу куәлігін ұстаушы этика бойынша жергілікті комитетке немесе зерттеушілерге күмәнді жағымсыз әсерлер жағдайы туралы мәліметтер ұсынуға қатысты ұлттық заңнаманы әрдайым сақтауы тиіс.

6-параграф. Дәрілік затты зардап шегумен байланысты ерекше жағдайларда қолдану бағдарламасы, тіркелмеген дәрілік затты қолданудың дербес бағдарламасы

267. Егер тіркеу куәлігін ұстаушы немес денсаулық сақтау жүйесінің маманы хабардар болса және дәрілік затты зардап шегумен байланысты ерекше жағдайларда қолдану бағдарламасы немесе тіркелмеген дәрілік затты қолданудың дербес бағдарламасы аясында күмәнді жағымсыз әсерді анықтаса, жағымсыз әсерлер туралы мәлімдемелер келесі түрде ұсынылады:

1) егер жағымсыз әсер белсенді іздестіруді орындау барысында анықталса, күмәнді дәрілік затты қолдануға байланысты себеп-салдарлық байланыс түпнұсқамен немесе тіркеу куәлігін ұстаушымен аз да болса мүмкін болады деп анықталған жағымсыз әсерлер туралы мәліметтерді ғана ұсыну керек. Оларды сұраныс бойынша алынған жағымсыз әсерлер туралы мәлімдемелер деп қарастырған дұрыс;

2) егер жағымсыз әсерлер белсенді іздестіру/сұраныс шегінде анықталмаса, дәрілік затқа барлық жағымсыз және әдейі емес әсерлерді сұраныс бойынша алынбаған күмәнді жағымсыз әсерлер туралы мәлімдемелер деп қарастырып, мәліметті тиісті түрде ұсыну қажет.

7-параграф. Пациентттерді қолдау бағдарламасы

268. Пациенттерді қолдау бағдарламасы – бұл мәліметтерді жинақтаудың ұйымдастырылған сызбасы, мұнда тіркеу куәлігін ұстаушы дәрілік затты пайдалануға қатысты мәліметтерді жинайды. Оған мысал, пациенттерді қолдау мен аурулар мониторингінің тіркеуден кейінгі бағдарламалары, пациенттер мониторингі, емделушілердің емге бейімділігі туралы ақпарат жинау, өтемақы/төлем жүйелері аясындағы мониторинг.

Мәліметтер жинақтаудың ұйымдасқан жүйелерінің әр түрін орындау барысында жағымсыз әсерлерге белсенді іздестіру жүргізуге болады, бұл кезде оларды сұраныс бойынша алынған мәлімдеме деп ескеру қажет. Репортер немесе тіркеу куәлігін ұстаушымен аз да болса мүмкін болады деп анықтаған себеп-салдар байланысы бар жағымсыз әсерлер туралы мәліметтер туралы ғана есептер құру қажет.

Егер мәліметтер жинақтаудың ұйымдасқан жүйелерінің аясында жағымсыз әсерлер белсенді іздестіру/сұраныс шегінде анықталмаса, тіркеу куәлігін ұстаушыға медициналық персоналымен немесе емделушімен хабарланса, дәрілік затқа барлық жағымсыз және әдейі емес әсерлерді сұраныс бойынша алынбаған күмәнді жағымсыз әсерлер туралы мәлімдемелер деп қарастырып, мәліметті тиісті түрде ұсыну қажет.

8-параграф. Ғылыми-медициналық әдебиетте жарияланған мәліметтер.

269. Тіркеу куәліктерін ұстаушылар заң талаптарына сәйкес уәкілетті органдарға жағымсыз әсерлер туралы мәлімдемелер беру бойынша талаптарды орындай отырып, тиісті дәрілік заттарды қолдануға рұқсат етілген барлық елдердің ғылыми-медициналық әдебиеттеріндегі жарияланымдарға мониторинг жүргізулері тиіс.

Ғылыми-медициналық әдебиеттердегі жарияланымдарға мониторинг жүргізу кезінде анықталған жағымсыз реакциялар туралы мәлімет (ақпарат) шұғыл мәлімдеуге жатпайды, егер жалпыға қолжетімді дерекқордан алынған мәліметтердің жалпылама талдауы ретіндегі немесе кесте немесе жолма-жол тізбектеу түріндегі пациенттер туралы мәліметтерге сілтеме әдебиеттердегі мақалалар болса. Әдебиеттегі бұл мақалалардың түрлері дәрілік заттарға байланысты қауіптілікті анықтау немесе сандық бағалау үшін белгілі дәрілік заттарды қабылдайтын емделушілер тобында дамыған жағымсыз әсерлерді сипаттайды. Бұндай мақалалар көбіне фармакоэпидемиологиялық зерттеулермен байланысты және олардың басты мақсаты дәрілік заттардың жалпы пайда-қаупі арақатынастарына әсер етуі мүмкін белгілі қауіптерді анықтау/бағалау.

Мұндай түрдегі мақалаларда ұсынылған қауіпсіздік бойынша мәліметтер қауіпсіздік бойынша мерзімдік есептің тиісті бөлімдерінде қарастырылады және дәрілік заттардың пайда-қаупі арақатынастарына әсер етуін талдау барысында көңіл бөлінеді. Бұдан басқа, дәрілік заттың пайда-қаупі арақатынастарына әсер етуі мүмкін қауіпсіздік бойынша кез келген жаңа ақпарат туралы Қазақстан Республикасының дәрілік зат тіркелген уәкілетті ұйымға кешіктірмей хабардар етілуі тиіс.

9-параграф. Сапа ақауымен немесе жалған дәрілік препарттармен байланысты күмәнді жағымсыз реакциялар

270. Күмәнді жағымсыз реакция туралы хабарлама күмәнді немесе расталған фальсификацияланған дәрілік препаратты немесе сапасы төмен дәрілік препаратты қолданумен байланысты болса, бұл хабарлама ол валидті хабарламаға қатысты болған жағдайда мәлімдеуге жатады.

Атап көрсетілген жағдайларда қоғамдық денсаулықты қорғау мақсатында дәрілік препарат бір немесе одан да көп ақаулы сериясын (-ларын) нарықтан алып тастау сияқты шұғыл шараларды атқару қажет болады. Тіркеу куәліктерін ұстаушыларда фальсификацияланған дәрілік заттарға немесе дәрілік заттың төмен сапасына байланысты күмәнді жағымсыз әсерлер туралы алынған мәліметтерді шапшаң бағалау мен тексеруді қамтамасыз ететін жүйе болуы тиіс. Сапаның төмендігі дәлелденген жағдайда дәрілік затты өндіруші мен уәкілетті ұйымды жылдам хабардар ету талап етіледі.

10-параграф. Дәрілік препарат арқылы инфекциялық агентке күдіктің берілуі

271. Кез келген организм, вирус немесе инфекциялық бөлшек (мысалы, трансмиссиялық кеуекті энцефалопатияны жұқтыратын прион, протеин), патогенділер немесе патогенсіздер жұқпалы агент болып саналады.

Инфекциялық агенттерді дәрілік препарат арқылы жұқтыруға күдіктену уәкілетті органға және уәкілетті ұйымға шұғыл жариялауға жататын маңызды жағымсыз реакция ретінде қарастырылады. Бұл талап вакциналарға да қолданылады.

Инфекцияның қоздырғышын жұқтыруға күмәндану дәрілік затты пайдаланған емделушіде инфекцияның бар екендігін көрсететін клиникалық белгілер немесе симптомдар, зертханалық зерттеулер негізінде қойылады. Дәрілік заттар арқылы берілетіндігі белгілі жұқпаларды немесе жұқпалар қоздырғыштарын анықтауға ерекше көңіл бөлу қажет, дегенмен белгісіз қоздырғыштардың пайда болу қауіптерін де ескеру керек.

Инфекциялық агенттің дәрілік зат арқылы жұғуын күмәндануды бағалауда сақтық қажет және себептің (инъекция немесе қабылдау), жұқпа көзінің (мысалы, контаминация) және болжанған жұқпаны жұқтыру кезіндегі емделушінің клиникалық жағдайы (иммунодепрессивтік жағдай немесе алдында жасалынған вакцинация) арасын мүмкіндігінше айыра білу керек.

Күмәнді дәрілік заттың контаминациясының айғақталуы (сәйкес емес белсенділігін жою/жұқпа қоздырғыштардың белсенді зат ретіндегі вируленттілігінің әлсіреуін (аттенуациясын) қоса) жұқпалы қоздырғышының жұғуының және сапа төмендігіне күмәнданудың дәлелін күшейтеді.

11-параграф. Мемлекеттік тіркеуге өтініш беру мен мемлекеттік тіркеу туралы куәлік алу арасындағы кезең.

272. Мемлекеттік тіркеуге өтініш беру мен мемлекеттік тіркеу туралы куәлік алу арасындағы кезеңі ішінде тіркеу куәлігін ұстаушыда дәрілік заттың пайда-қауіп арақатынасына әсер етуі мүмкін ақпарат пайда болуы мүмкін. Тіркеу куәлігін ұстаушының міндетіне өтінімді қарау кезінде аталған ақпаратты уәкілетті ұйымға дереу ұсыну кіреді.

12-параграф. Мемлекеттік тіркеу туралы куәліктің қолданылуын тоқтата тұрудан немесе күшін жоюдан кейінгі кезең

273. Тіркеу куәлігін ұстаушы мемлекеттік тіркеу туралы куәліктің әрекет етуін тоқтатқаннан кейін де қарастырылып отырған дәрілік затқа қатысты күмәнді жағымсыз әсерлер туралы кез келген мәлімет жинақтауды жалғастырады.

Мемлекеттік тіркеу туралы куәлік күшін жойған жағдайда, мысалы, кейіннен болған жағымсыз әсерлердің дамуын немесе ретроспективті түрде алынған жағымсыз әсерлер жағдайын бағалауды жеңілдету мақсатында тіркеу куәлігін ұстаушыны күмәнді жағымсыз әсерлер туралы мәліметтер жинақтауға ниеттендіру керек.

13-параграф. Денсаулық сақтаудағы төтенше жағдайлар кезеңі

274. Денсаулық сақтаудағы төтенше жағдайлар – бұл Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымымен тиісті түрде танылған қоғамның саулығына төнген қатер. Денсаулық сақтауда төтенше жағдайлар туындаған жағдайда ұдайы есеп құру талаптарына түзетулер енгізуге болады. Мұндай келісімдер әрбір жеке жағдайларда қаралады және олар туралы тиісті мәлімдемелер ұлттық уәкілетті ұйымның веб-сайттарына орналастырылады.

14-параграф. Дәрілік заттарға қатысты сот талаптары негізіндегі мәлімдемелер

275. Дәрілік заттарға қатысты сот талаптарының нәтижесінде пайда болған мәлімдемелермен сұраныссыз алынған мәліметтер сияқты жұмыс жасау керек. Репортер немесе тіркеу куәлігін ұстаушы күмәнді дәрілік затпен аз да болса себеп-салдар байланысы бар деп анықтаса, жағымсыз әсерлер туралы ғана мәлімдемелерді ұсыну керек. Бұл жағдайларда шұғыл жарияланым заңнамада бекітілген өлшемдерді орындай отырып, жүзеге асырылады.

37-тарау. Жағымсыз реакциялар туралы жеке хабарламаларды дайындау

1-парагаф. Күмәнді, өзара әрекеттесетін және қатар қолданылатын дәрілік препараттар жөніндегі ақпарат

276. Жағымсыз реакциялары жөніндегі мәлімдемелерде дозалау режимін және емдеуді бастаған және аяқтаған күнін көрсетіп, күмәнді, өзара әрекеттесетін және/немесе қатар қолданылатын дәрілік препараттарды көрсеткен жөн. Құрамында біреуден көп белсенді заты бар біріктірілген дәрілік препараттарға қатысты әрбір әсер етуші затты бөлек көрсету керек.

Егер жағымсыз реакциялардың сипатталатын жағдайы емдік класпен ғана байланысты мәлімделсе, ол толық емес деп есептеледі және жағымсыз реакция жөніндегі мәліметтерді шұғыл ұсыну өлшемдеріне жауап бермейді. Күмәнді дәрілік зат жөнінде жеткіліксіз болған ақпаратты жинау үшін жағымсыз реакциялар оқиғасына қатысты кейіннен жұмыс жүргізуге күш салған жөн.

277. Күмәнді жағымсыз реакцияны көрсету/сипаттау MedDRA Халықаралық конференциясының үйлестіру (ICH) жөніндегі реттеуші қызметі терминологиясының Медициналық сөздігінің қолданыстағы версиясына сай орындалуы тиіс.

2-параграф. Жағымсыз реакцияларды сипаттау және себеп-салдарлық байланысын бағалау.

278. Әрбір жекелеген жағдай үшін жағымсыз реакциялардың дамуы жөніндегі қолда бар барлық ақпарат ұсынылады. Ақпарат өзгеру хронологиясында емделушінің жағдайы, клиникалық ағымын қоса есептегенде, емдік шаралар, аяқталуы және кейіннен алынған ақпарат қисынды уақытша реттілікпен ұсынылады. Сипаттамасы белгілі маңызды барлық клиникалық және онымен байланысты (зертханалық, диагностикалық және басқа да), емделушінің сипаттамасын, емдеу нақтылығын, ауру тарихын құбылыс(тар)дың клиникалық ағымын, жағымсыз реакцияларын және оның аяқталуын, маңызды зертханалық деректерді және күмәнді жағымсыз реакцияларды айғақтайтын немесе жоққа шығаратын кез келген басқа ақпаратты қоса қамтитын мәліметтер жан-жақты, дербес "медициналық есеп беру" болып табылады. Бұл қолдануға жарайтын болған жағдайларда союдың маңызды нәтижелері немесе қайтыс болғаннан кейінгі зерттеу нәтижелері қорытындыланады.

Уәкілетті ұйым және тіркеу куәлігін ұстаушылар, егер ұсынылған болса, түпдеректің (репортердің) себеп-салдарлық байланысын бағалауға қосымша күмәнді дәрілік препарат(тар) мен жағымсыз реакция(лар) арасындағы себеп-салдарлық байланысқа қатысты түсіндірме бере алады.

279. Талдаулар және аспаптық зерттеулер нәтижелері жағымсыз реакциялар сипаттамасында диагностика немесе реакция/құбылыстарды, дәрілік затпен байланысты емес себептерді зерттеуге арналған талдауларды (мысалы, дәрілік препарат әсерін туындаған гепатитке күмәнданғанда жұқпалы гепатитке серологиялық талдаулар) қоса, талдаулар және рәсімдер нәтижелерін тіркегені жөн. зерттеудің оң және теріс нәтижелері жөнінде мәлімдеу керек.

3-параграф. Одан кейінгі ақпарат

280. Жағымсыз реакциялар жөніндегі мәлімдемелерді жіберуші, егер медициналық маңызды жаңа ақпарат алынса, жағымсыз реакциялар жөніндегі кейінгі ақпаратты дереу жібергені жөн. Маңызды жаңа ақпарат мысалы, күмәнді жаңа жағымсыз реакция(лар)ды, себеп-салдарлық байланысына баға беруге өзгерулерді және кез келген жаңа ақпаратты немесе оның медициналық бағалануына ықпалын тигізетін жағдай жөнінде бастапқы (бұдан бұрынғы) ақпаратты өзгерту жөніндегі деректерді көрсетеді. Шұғыл жарияланымды қажет ететін маңызды жаңа ақпаратты идентификациялау әрдайым медициналық қорытындыны керек етеді.

Ауырлық өлшемдері және/немесе әрбір жеке жағдайларды (мысалы, кейінгі ақпарат күрделі өлшемшарттарды күрделі жағымсыз реакцияның күрделі емес өзгеруіне әкеледі; себеп-салдарлық байланысты бағалау өзара байланыстың қандай да болсын өзгеру деңгейінен күмәнді өзара әрекеттесуге өзгереді) айтарлықтай өзгерістер ретінде ескерген және олар туралы ақпаратты шұғыл ұсыну талаптарына сай мәлімдеген жөн.

Егер кейінгі ақпарат бастапқы деректерге және бағалануына аздаған өзгерістер әкелген жағдайда, ол шұғыл ұсынуға жатпайды. Аздаған өзгерулердің мысалдарына жағдайды бағалауға немесе беруге ықпалынсыз кейбір күндегі кейбір күндердің мәнсіз өзгерулерін, немесе жағдайдың бұдан бұрынғы версиясында қателерді түзетулерді қамтиды. Дегенмен, кейінгі ақпараттың маңыздылығына қатысты медициналық сараптамалық пікірлер алған жөн, өйткені бірқатар жағдайларда формальді баға беру жеткіліксіз болуы мүмкін (мысалы, туған күнінің өзгеруі емделушінің жасы жөнінде ақпараттың елеулі өзгеруі болып табылуы мүмкін).

4-параграф. Жағдайлардың күшін жою

281. Күшін жойған жағдайлар – бұл баға беру рәсімдерінде көбіне ескерілмейтін жағдай. Күшін жою, егер барлық жағдай қате екендігі, немесе екінші нұсқалы есеп беру жағдайында екендігі байқалса, жағдайдың күшін жою Үдерісі жағдайдың тым дұрыс еместігін жолдаушының хабаршы хатын алушыға жеткізу арқылы орындалады. Алайда мәлімдемелерді жолдаушының фармакологиялық қадағалау деректерінің базасында сақтаған жөн.

38-тарау. Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымымен ынтымақтастық

282. Уәкілетті ұйым олардың аумағында дәрілік препараттарға анықталған жағымсыз реакциялар жөніндегі деректерді Дүниежүзілік Денсаулық сақтау Ұйымының күмәнді жағымсыз реакциялар жөніндегі мәліметтерінің базасына енгізу мақсатында, Дүниежүзілік Денсаулық сақтау Ұйымының Ынтымақтастық Орталығына ұдайы ұсынып отыруды қамтамасыз етеді.

39-тарау. Қауіпсіздігі жөнінде мерзімді есеп беру

1-параграф. Қауіпсіздік жөніндегі кезеңдік есеп ұғымы және оның мақсаттары

283. Қауіпсіздігі жөніндегі мерзімді есеп беру фармакологиялық қадағалау жөніндегі құжат болып табылады, оның мақсаты тіркеу куәлігін ұстаушының тіркеуден кейінгі кезеңнің белгілі бір сатыларында дәрілік препараттың пайда/қаупі арақатынасына берілген бағаны ұсыну.

Уәкілетті ұйым жаңадан байқалуы мүмкін қауіптерді анықтап, ҚМЕ-ге баға береді және дәрілік препараттың пайда-қаупі арақатынасын бағалауға ықпалын анықтайды. Бағалау нәтижелері бойынша уәкілетті орган әрі қарай зерттеу жүргізу/дәрілік препараттың қауіпсіздігі мен тиімділігіне сынақ жүргізу, дәрілік препаратты тіркеу статусына қатысты реттеуші әрекеттерді қолдану немесе, пайдасы қаупінен басым болған кезде, оның қолданылуын қамтамасыз ету мақсатында дәрілік препараттың медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулығына өзгерістер енгізу қажеттілігін белгілейді.

284. ҚМЕ-нің негізгі мақсаты қауіпсіздігі жөніндегі барлық жаңа деректерді және олардың дәрілік препараттың қауіпсіздігі мен тиімділігі бейініне кумулятивтік ықпалын ескеріп, дәрілік препараттың пайда-қаупі арақатынасына жан-жақты және сыни талдаманы ұсыну болып табылады. ҚМЕ дәрілік препараттың өмірлік циклінің белгілі бір сатыларында дәрілік препараттың пайда-қаупі арақатынасына тіркеуден кейінгі баға беру құралы болып табылады.

285. Дәрілік препаратты тіркеуден кейін қолдану үдерісінде қауіпсіздігі жөнінде жаңа ақпарат анықталады, оған тіркеу куәлігін ұстаушының баға беруі негізінде жаңа деректердің пайда-қаупі арақатынасына ықпалына талдау жасау, осы көрсеткішті қайта бағалау жүргізіледі, сондай-ақ қауіптерді және оларды барынша төмендетуды басқару жөніндегі тиімді шараларды енгізу жолымен пайда-қаупі арақатынасын оңтайландыру қажеттілігі анықталады.

2-параграф. ҚМЕ-де пайда-қауіп арақатынасына баға беру қағидаттары

286. Пайда-қауіп арақатынасына баға беру тұрғындардың денсаулығын қорғауды және қауіпті барынша төмендетудың тиімді шараларын іске асыру жолымен қауіпсіздігін арттыруды қамтамасыз ету мақсатында дәрілік препараттың бүкіл іске қосыл циклы бойына үздіксіз сипатта болуы тиіс. Талдау үшін негіз есептік кезеңді құрайтын уақыттың тиісті аралықтары бойы жиналатын қауіпсіздігі мен тиімділігі бойынша ақпарат болып табылады. Бағалауға келесі сатылар кіреді:

1) есеп беру кезеңі ішінде алынған, жаңа потенциальді немесе теңдестірілген қауіптердің болғанын айғақтайтын байқалуы мүмкін жаңа дабылдарды анықтаумен, қауіпсіздік бойынша барлық ақпаратты, немесе бұрын идентификацияланған қауіп жөнінде бар болған білімді толықтыруды сыни талдап қорыту;

2) есеп беру кезеңі ішінде (клиникалық зерттеулер/сынақтар шегінде де, сондай-ақ медициналық іс-тәжірибеде қолданғанда) осы деректердің дәрілік препараттың пайда-қауіп арақатынасына ықпалына баға берумен, дәрілік препараттың қауіпсіздігі және тиімділігі жөнінде барлық ақпаратты сыни талдап қорыту;

3) қандай да болса бір елде алғашқы тіркелген күнінен, қандай болса да бір елде интервенциялық клиникалық зерттеу жүргізу үшін алғашқы тіркелген күннен бергі кезең ішінде барлық кумулятивті деректер негізінде пайда-қауіп арақатынасына интеграциялық талдау жасау;

4) қауіпті барынша төмендету шаралары бойынша орындалуы немесе жоспарлануы мүмкін ақпаратты талдап қорыту;

5) фармакологиялық қадағалау жөніндегі қосымша қызмет бойынша дабылдарды және қауіптерді және/немесе ұсыныстарды бағалау жоспарын анықтау.

3-параграф. ҚМЕ дайындау қағидаттары

287. Тіркеу куәлігін ұстаушы құрамында әсер ететін белгілі бір заты немесе қолданылуы, енгізу тәсілдері, шығарылу түрі және дозалау режимі мақұлданған сол әсер етуші заттың біріктірілімі бар өзінің барлық дәрілік препараттары үшін бір ҚМЕ дайындайды. Белгілі бір жағдайларда, жеке ҚМЕ дайындамай-ақ, қауіпсіздігі бейінінің аспектілері тиісінше көрсетілген ҚМЕ жеке бөліміндегі жекелеген көрсетілімдері, шығарылу формалары, енгізу тәсілдері немесе дозалау режимдері бойынша деректер қажет етілуі мүмкін. Ерекше жағдайларда жеке ҚМЕ дайындау медициналық қолдануға түгелдей басқаша қолданыспен шығарудың өзгеше формасы жағдайында тиянақталуы мүмкін.

4-параграф. ҚМЕ құрамы

288. ҚМЕ есеп беру кезеңінде алынған жаңа ақпаратқа бағытталған, тіркелген күннен бастап алынған кумулятивті деректерді қамтиды. Кумулятивті ақпарат қауіпсіздігін жалпы бағалау және пайда-қауіп арақатынасына ықпалдасқан баға беру кезінде қарастырылады.

ҚМЕ пайда-қауіп арақатынасына кезекті баға беру кезінде ескерілетін тиімділігі және қауіпсіздігі бойынша маңызды мәліметтер алудың барлық дереккөздері бойынша және тіркеу куәлігін ұстаушының иелігіндегі қорытынды ақпаратты қамтиды. Аталған ақпаратқа мыналар енгізіледі:

1. Медициналық қолдану нәтижелері бойынша қорытынды ақпарат:

1) кездейсоқ жарияланым деректері;

2) медициналық әдебиет деректері;

3) мониторингтің белсенді әдістері жәрдемімен алынған деректер (мысалы, ішкі немесе сыртқы бах деректерді талдау);

4) тіркеу куәлігін ұстаушының қарауындағы қауіпсіздігі жөніндегі дабылдар;

5) маркетинг немесе дистрибьюция бойынша серіктестерден алынған ақпарат;

2. клиникалық зерттеулер/сынақтар бойынша қорытынды ақпарат:

1) тіркеу куәлігін ұстаушылар немесе оның өкілдерімен жасалатын әрі қарай жалғасатын клиникалық зерттеулер/сынақтар, немесе есептік кезеңде аяқталған өзге зерттеулер (сынақтар);

2) зерттелетін дәрілік препаратты емдік қолдану;

3) обсервациялық немесе эпидемиологиялық зерттеулер;

4) дәрілік препаратты пайдалануды бағалау жөніндегі зерттеулер;

5) клиникаға дейінгі зерттеулер (уытты және in vitro зерттеулер);

6) дәрілік препаратты жасау немесе нарыққа шығару жөнінде тіркеу куәлігін ұстаушының серіктестерімен бірге жасалатын клиникалық зерттеулер;

7) емдік тиімділігінің жеткіліксіздігі анықталған клиникалық зерттеулер, ол дәрілік препараттың пайда-қаупі арақатынасына баға беруге ықпалын тигізуі мүмкін;

3. басқа дереккөздерден қорытынды ақпарат:

1) ұқсас фармакотерапиялық топтың дәрілік препараттарының тиімділігін немесе қауіпсіздігін бағалауға қатысы бар өзге дереккөздерден алынған деректер;

2) өзге ҚМЕ немесе жасалатын дәрілік препараттардың қауіпсіздігі бойынша есептер (мысалы, келісімшарт серіктестері немесе зерттеудің бастамашылары);

3) ҚМЕ дайындауды аяқтағаннан кейін алынған маңызды ақпарат.

289. ҚМЕ келесі бөлімдерінде қамтылады:

1. Титул беті, куәландыруға қойылған қолды қоса

2. Негізгі мазмұнының қысқаша мазмұндамасы

3. Есеп беру мазмұнының кестесі:

1) Кіріспе

2) Әлемдегі тіркеу статусы

3) Қауіпсіздігі бойынша деректермен байланысты есеп беру кезеңі ішіндегі қабылданған шаралар

4) Дәрілік препараттың қауіпсіздігі бойынша анықтамалық ақпарат енгізілген өзгерістер

5) Дәрілік препараттың әсеріне іліккен емделушілер санын бағалау клиникалық зерттеулерге тартылған емделушілердің жалпы саны

Нарықта қолдану деректері бойынша, әсеріне іліккен емделушілердің жалпы саны

6) Қорытындылаған кестелік деректер Анықтамалық ақпарат

Клиникалық зерттеулер барысында анықталған күрделі жағымсыз реакциялар бойынша қорытынды ақпарат тіркеуден кейінгі қолдану жөніндегі қорытынды ақпарат

7) Есеп беру кезеңінде клиникалық зерттеулер барысында алынған маңызды деректер түйіндемесі

Аяқталған клиникалық зерттеулер

Жалғасатын клиникалық зерттеулер

Ұзаққа созылған кейінгі мониторинг

Дәрілік препаратты басқаша емдік қолдану

Тіркелген біріктірілімді тағайындауға қатысты қауіпсіздігі жөніндегі жаңа деректер

8) Интервенциялық емес зерттеулер деректері

9) Басқа клиникалық зерттеулер және басқа дереккөздерден алынған деректер

10) Клиникаға дейінгі зерттеулер деректері

11) Әдебиет

12) Басқа да мерзімдік есеп берулер

13) Бақыланатын клиникалық зерттеулердегі емдік тиімділігінің жеткілікісіздігі

14) ҚМЕ дайындауды аяқтағаннан кейін алынған маңызды ақпарат

15) Дабылдарды шолу: жаңа, қарастырылатын және аяқталға

16) Дабылдар және қаупін бағалау

Қауіпсіздігі жөніндегі мәселелер бойынша қорытынды ақпарат

Дабылға баға беруа уіптерге және жаңа ақпаратқа баға беру

Қауіптерге сипаттама

Қауіпті барынша төмендету тиімділігі (егер қолдануға жараса)

17) Пайдасын бағалау

Клиникалық сынақтар және медициналық іс-тәжірибеде қолдану барысындағы тиімділігі жөнінде маңызды базисті ақпарат

Клиникалық сынақтар және медициналық іс-тәжірибеде қолдану барысындағы тиімділігі жөнінде байқалған жаңа ақпарат

Пайдасының сипаттамасы

18) Мақұлданған көрсетілімдері бойынша пайда-қаупі арақатынасы интеграцияланған талдау

Пайда-қауіп арақатынасының мәнмәтіні – медициналық қажеттілік және маңызды баламалар

Пайда-қауіп арақатынасын талдау рәсімдерін бағалау

19) Тұжырым және әрекеттер

20) ҚМЕ-ге қосымшалар

290. Титулды беті

Титулды бетте есеп беру нөмірі (есептер бірізді нөмірленеді), дәрілік препараттың атауы, халықаралық тіркелу күні, есеп беру кезеңі (не уәкілетті ұйымның сұранысы бойынша кезектен тыс беру ретін көрсету), есеп беру жасалған күні, тіркеу куәлігін ұстаушының деректері және ҚМЕ-ге енгізілген ақпараттың құпиялығы жөніндегі нұсқаулар көрсетіледі. Титулды беті қол қойылып, куәландырылады.

291. Негізгі мазмұнынан қысқаша мазмұндама. Мазмұнын қысқаша мазмұндаудың мақсаты - қауіпсіздігі жөнінде мерзімдік есеп берудегі мазмұнын жинақталған түрде және өте маңызды ақпаратты қысқаша көрсету. Осы бөлімге келесі ақпарат кіреді:

1) кіріспе, есеп беру нөмірін және есеп беру кезеңін көрсету;

2) дәрілік препараттың атауы, фармакотерапиялық класы, әсер ету механизмі, қолдануға көрсетілімі, шығарылу түрі, дозасы, енгізу тәсілдері;

3) клиникалық зерттеулер барысында кумулятивтік әсеріне баға беру;

4) тіркеуден кейінгі аралыққа және осы кезеңдегі кумулятивтік әсеріне баға беру;

5) аумағында дәрілік препаратты қолдануға рұқсат етілген елдер саны;

6) пайда-қаупі арақатынасына баға беру жөнінде жинақталған ақпарат;

7) клиникалық зерттеулер сатысында зерттеушінің брошюрасындағы және тіркеуден кейінгі сатыдағы медициналық қолданылуы жөніндегі нұсқаулықтағы елеулі өзгерістерді, немесе қауіпті барынша төмендетудың өзге шараларын қоса, қауіпсіздігі бейінінің аспектілерімен байланысты қабылданған және ұсынылатын іс-әрекеттер;

8) Қорытындылар.

292. Есеп беру мазмұнынан қысқаша мазмұндама бөлімі қауіпсіздігі бойынша мерзімдік есеп беру мазмұны бар кестемен қатар беріледі.

5-параграф. ҚМЕ әрбір бөлімінің мазмұнына қойылатын талаптар

293. Кіріспеде келесі ақпарат болуы тиіс:

1) халықаралық тіркеу күні, есеп беру кезеңі және есеп берудің рет нөмірі;

2) дәрілік препараттың атауы, фармакотерапиялық класы, әсер ету механизмі, қолдануға көрсетілімі, шығарылу түрі, дозасы, енгізу тәсілдері;

3) дәрілік препараттың тағайындалуымен ем қабылдап жүрген немесе клиникалық зерттеулерге енгізілген популяцияға қысқаша сипаттама;

4) ұсынылатын ҚМЕ-ге енгізілмеген ҚМЕ-дегі талап етілетін ақпаратқа қатысы бар кез келген қысқа сипаттама және түсініктеме.

294. ҚМЕ "Әлемдегі тіркеу статусы" бөлімі. ҚМЕ-нің осы бөлімінде әлем елдерінде алғашқы тіркелген күні, қолдануға мақұлданған көрсетілімдері, тіркелген шығарылу күні және дозалары қамтылатын қысқа шолу ақпараты, ҚМЕ дайындауына тіркелген күнін көрсетіп ұсынылуы тиіс.

295. ҚМЕ "Қауіпсіздігі жөніндегі деректермен байланысты есеп беру кезеңі ішіндегі шаралар" бөлімде есеп беру кезеңі ішінде әрі қарай созылған клиникалық зерттеулерге немесе сынақтарға да, сондай-ақ тіркеуден кейінгі қолданылуына да уәкілетті органдар, тіркеу куәлігін ұстаушы, клиникалық зерттеудің демеушісі немесе тапсырыс берушісі, деректерді мониторингілеу/бағалау жөніндегі комитет, қауіпсіздігі жөніндегі деректер негізіндегі этика бойынша комитет тарапынан қабылданған елеулі шаралар ұсынылады, олар:

1) тіркелген дәрілік препараттың пайда-қаупі арақатынасына елеулі ықпалын тигізген; және (немесе)

2) нақты клиникалық зерттеу(лер) жүргізуге немесе жалпы дәрілік препаратты клиникалық жасау бағдарламасына ықпалын тигізген.

Бөлімде осы шараларды қолдану үшін негіздер және қажет болғанда, егер мұндайлар бар болса, қосымша ақпарат көрсетілуі тиіс.

1. зерттелетін дәрілік препаратқа қатысты қолданылатын шараларға мыналар енгізілуі мүмкін:

1) қауіпсіздік аспектілері немесе этикалық мәселелері бойынша клиникалық зерттеулер (сынақтар) жүргізуге рұқсат беруден бас тарту;

2) қауіпсіздігі немесе емдік тиімділігінің жеткіліксіздігі жөнінде деректердің байқалу себебінен клиникалық зерттеулерді/сынақтарды ішінара немесе толық тоқтату немесе клиникалық зерттеулерді/сынақтарды жоспарланған мерзімнен ерте толық тоқтату;

3) зерттелетін дәрілік препаратты немесе салыстыру препаратын кері қайтару;

4) клиникалық зерттеулер барысында зерттелетін көрсетілімдері бойынша қолдануға рұқсат алудан бас тарту, тіркеуге өтініш беруді ерікті түрде кері қайтаруды қоса;

5) қауіпті барынша төмендету шараларын енгізу, мыналарды қоса:

зерттеулер (сынақтар) хаттамасында қауіпсіздігі немесе тиімділігі бойынша деректер себеп болатын өзгерулер (дозалау режимінің өзгеруі, енгізу/енгізбеу өлшемшарттарының өзгерулері, зерттеу субъектілеріне мониторинг жөнінде қосымша шаралар енгізу, зерттеулер (сынақтар) ұзақтығын шектеу);

зерттелетін популяцияны және қолдану көрсетілімдерін шектеу:

қауіпсіздігі бейінінің аспектілерімен байланысты ақпараттық келісімдердің өзгерулері;

құрамының өзгерулері;

дәрілік препараттың қауіпсіздігі бойынша ақпаратты ұсынудың ерекше тәртібі бойынша уәкілетті органдардың қосымша талаптары;

зерттеуші дәрігерлерді немесе медицина персоналын арнайы хабардар ету; және

қауіпсіздік бейінінің аспектілері бойынша жаңа зерттеулер жүргізуді жоспарлау.

2. Тіркелген дәрілік препаратқа қатысты қолданылатын шараларға мыналар қамтылады:

1) тіркеу куәлігінің қолданылысын ұзартудан бас тарту;

2) тіркеу куәлігін тоқтату немесе кері қайтару;

3. Қауіпті барынша төмендету жоспарын енгізу, мыналарды қоса:

1) қауіпті барынша төмендетудың өзге шараларының таратылуына немесе енгізілуіне елеулі шектеулер;

2) тағайындау көрсетілімдерін немесе дәрілік препарат тағайындалатын емделушілер тобын шектеуді қоса, өндіру бағдарламасына ықпалын тигізуі мүмкін медициналық қолданылуы жөніндегі бұрыннан бар өзгерулер;

3) медициналық персоналды арнайы хабарландыру;

4) тіркеуден кейін зерттеулер жүргізуге уәкілетті органдар тарапынан қойылатын талаптар.

296. ҚМЕ "Дәрілік препараттың қауіпсіздігі бойынша анықтамалық ақпаратқа енгізілген өзгерулер" бөліміде есеп беру кезеңі ішінде дәрілік препараттың қауіпсіздігі бойынша анықтамалық ақпаратқа енгізілген бұрыннан бар барлық өзгерулер жөніндегі ақпарат көрсетіледі. Осы елеулі өзгерулерге қолдануға болмайтын жағдайлар, сақтандырулар, айрықша нұсқаулар, күрделі жағымсыз реакциялар жөніндегі ақпаратпен толықтыру, ерекше көңіл аударатын жағымсыз реакциялар, өзара әрекеттесуі реакциялары; әрі қарай жалғастырылған және аяқталған клиникалық зерттеулер/сынақтардың маңызды деректер; клиникаға дейінгі зерттеудің маңызды деректері (мысалы, канцерогенділігін білу) бөлімдеріндегі өзгерістер қамтылады. Осы өзгерістер деректері бойынша ақпарат ҚМЕ-нің тиісті бөлімдерінде көрсетілуі тиіс. ҚМЕ-ге қосымшаларда тиісті өзгерістерімен дәрілік препараттың қауіпсіздігі жөніндегі анықтамалық ақпарат версиясы қоса ұсынылуы тиіс.

Тіркеу куәлігін ұстаушы, қауіпсіздігі жөніндегі негізгі ақпараттың жаңартылған версиясын тіркеу куәлігін ұстаушының оны қосымшада көрсетуі негізінде, медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулыққа енгізілген және енгізу сатысындағы өзгерістер туралы ақпаратты да ұсынады.

297. ҚМЕ "Әсерге ұшыраған емделушілер санына баға беру" бөлімі ҚМЕ-де дәрілік препараттың әсеріне ұшыраған емделушілер санының, сату ауқымына және тағайындалу санынан қатысты барлық деректерді қоса, нақты бағасы бар. Осы баға, тіркеу куәлігін ұстаушыдағы қолжетімді барлық деректерге және дәрілік препаратты пайдалануға баға беру жөнінде бақыланатын зерттеулер нәтижелеріне негізделіп мақұлданған қолданудан қалайша ерекшеленуі мүмкіндігін көрсете отырып, нақты медициналық іс-тәжірибеде қолданудың сапалық және сандық талдауымен қоса беріледі.

Осы бөлімде дәрілік препараттың ықпалына тап болған популяцияның көлемін және сипаттамасын, баға беру үшін пайдаланылатын қысқаша сипаттамасын және пайдаланылатын әдістің кемшілігін көрсетуді қоса, бағалау ұсынылады.

Субъектіге немесе емделушіге әсерін бағалаудың үйлесімді әдістері ҚМЕ барлық бөлімдерінде бір дәрілік препарат үшін пайдаланылады. Егер бағалаудың пайдаланылып жүрген әдісін алмастыру орынды болып табылса, екі әдіс те және олар бойынша есеп-қисаптардың ҚМЕ-ге ауыстырылуы түсіндіріле отырып, көрсетіледі.

298. ҚМЕ "Клиникалық зерттеулерде әсерге ұшыраған емделушілердің жалпы саны" бөлімшесінде клиникалық зерттеулерге/сынақтарға енгізілген емделушілер жөнінде келесі ақпарат бар (кесте форматы ұсынылады):

1) әріқарай созылатын және аяқталған клиникалық зерттеулер/сынақтар қамтылған және зерттелетін дәрілік препараттың, плацебо және/немесе белсенді препараттың әсеріне ұшыраған зерттеу субъектілерінің жасалатын дәрілік препаратты халықаралық мақұлдау күнінен бастап салыстырғандағы кумулятивті саны. Айналымда ұзақ уақыт болған дәрілік препараттар үшін толық ақпарат жеткілікті емес екендігін мойындалуы мүмкін;

2) ықпалға іліккен зерттеу субъектілері бойынша өте толық кумулятивті ақпарат, мыналар болғанда (мысалы, зерттеудің барлық бағдарламасы бойынша жасы, жынысы, нәсілі топтастырылған);

3) тағайындалған дозаларға, енгізілу жолдарына, емделушілердің қосалқы топтарына қатысты зерттеулер/сынақтар арасындағы маңызды айырмашылықтар;

4) егер клиникалық зерттеулер/сынақтар емделушілердің ерекше топтарында (мысалы, жүкті әйелдер, бүйрек, бауыр функцияларының, жүрек-қантамыр жүйелерінің бұзылулары бар емделушілер; клиникалық тұрғыдан маңызды генетикалық полиморфизмі бар емделушілер) жүргізілсе, ықпалы бойынша деректер ұсынылады;

5) зерттелетін дәрілік препарат немесе салыстыру препаратын(тарын) алуға рандомизирлерген субъектілер арасында әсер ету уақыты бойынша елеулі айырмашылықтар бар болғанда, немесе клиникалық зерттеулер/сынақтар арасында әсер ету ұзақтығы бойынша сәйкессіздіктерде субъект-уақыт (емделушіл-күндер, -айлар немесе – жылдар) көріністерінде әсерлеріне баға берген жөн;

6) зерттелетін препараттың дені сау еріктілерге әсер етуі бойынша деректердің, жалпы алғанда, бақыланатын жағымсыз реакциялар типіне байланысты, әсіресе емделушілер бірлі-жарым дозаның әсеріне ұшыраған кезде қауіпсіздігі бейініне баға беру үшін маңыздылығы аз болуы мүмкін. Осындай деректер қажет болған жағдайда түсініктерімен бірге жекелей ұсынылады;

7) клиникалық зерттеулер/сынақтар барысында байқалған жағымсыз реакциялар бойынша талдап жинақталған ақпараттарда күрделі жағымсыз реакциялар көрсетілген, бұл мүмкін болған кезде емделушіге әсер етуін бағалау бойынша тиісті көрсетілім жасалады;

8) белгілі бір аса маңызды клиникалық зерттеулер/сынақтар үшін емделушілерді демографиялық сипаттау бөлек ұсынылады.

299. ҚМЕ "Нарықта қолдану деректері бойынша, әсер етуге ұшыраған емделушілердің жалпы саны" бөлімшесі.

Бұл мүмкін болған жағдайларда, кумулятивті әсері бойынша (халықаралық тіркелген күнінен бастап) және белгілі бір аралық ішіндегі (бұдан бұрынғы ҚМЕ бойынша деректерді жинаудың аяқталған күнінен бастап) әсері бойынша жекелей бағалау ұсынылады. Бөлімде әсеріне және әдісіне (-теріне) ұшыраған, олардың жәрдемімен анықтау және бағалау жүргізілген емделушілер саны бойынша бағалау ұсынылуы тиіс. Егер әсеріне іліккен емделушілер санының есеп-қисабын жасауды жүзеге асыру мүмкін болмаса, негіздеме ұсынылуы тиіс. Егер емделушілер санына баға беруді орындау мүмкін болмаса, оларды орындау әдіс(тер)і көрсетілетін бағалаудың баламалы нұсқаулары ұсынылуы тиіс. Әсерін бағалаудың баламалы көрсеткішінің мысалы емделуші-күн және тағайындалғаны (есептен шығарылған) күні көрсеткіші болып табылады. Тек осы көрсеткіштер жеткіліксіз болған жағдайларда ғана салмақ бірлігімен немесе дозалармен берілген сату көлемін бағалау пайдаланылуы мүмкін. Емделушілерге әсер етуі жөнінде деректер алу үшін белгіленген тәуліктік дозаның (DDD) концепциясы қолдануға болады.

Әсер етуі бойынша деректер дәрілік препаратты пайдаланудың келесі санаттары бойынша берілуі тиіс:

1. тіркеуден кейінгі қолданылуы (клиникалық зерттеулер немесе сынақтарды қоспағанда):

Жалпы бағалау ұсынылуы тиіс. Деректерге қосымша жынысы, жасы, көрсетілімі, дозалары, шығарылу түрлері және бұл қолданылуға болатын аумақ бойынша бөлініп ұсынылуы тиіс. Дәрілік препаратқа байланысты, өзге ауытқулар маңызды ретінде, мысалы, жасалған вакцинациялар саны, енгізілу тәсілі және емдеу ұзақтығы берілуі мүмкін.

Егер жағымсыз реакциялар жөніндегі мәлімдемелер сериясы, дабылдың шамамен бар болуы байқалған жағдайда, егер бұл мүмкін болса, тиісті қосалқы топ ішінде әсері жөніндегі деректер ұсынылуы тиіс.

2. тіркеуден кейін ерекше популяциялық топтарда қолданылуы:

Егер тіркеуден кейінгі сатыда препарат ерекше популяциялық топтарда пайдаланылған жағдайда, әсеріне ұшыраған емделушілердің кумулятивті санына қатысты жеткілікті ақпарат, және пайдаланылатын есеп-қисап әдісі ұсынылуы тиіс. Осы дереккөздерге регистрлерді қоса, ерекше популяциялық қосалқы топ бойынша деректер алу үшін тікелей жасалған интервенциялық емес зерттеулер қамтылуы мүмкін. Осы бөлім бойынша баға беру қамтылатын популяцияларға мыналар қамтылады, бірақ мұнымен шектелмейді:

1) педиатриялық популяция;

2) егде жастағы популяция;

3) жүктілік және бала емізу кезеңіндегі әйелдер;

4) бауыр және/немесе бүйрек функциясы бұзылған емделушілер;

5) қатар жүретін өзге патологиясы бар емделушілер;

6) ауруының ауырлық дәрежесі клиникалық зерттеулер барысында зерттелетін дәрежедегіден

айырмашылығы бар емделушілер;

7) генетикалық полиморфизмін (дерін) тарататын қосалқы популяциялар;

8) өзге нәсілге және этникаға жататын емделушілер.

3. Дәрілік препаратты қолдану ерекшеліктері

Егер тіркеу куәлігін ұстаушыға дәрілік препаратты қолданудың белгілі бір ерекшеліктері жөнінде ақпарат белгілі болса, осы ерекшеліктердің сипаттамасы берілуі және қауіпсіздігі деректеріне қатысты бағалау және интерпретация жасалуы тиіс. Мұндай ерекшеліктердің қатарына, атап айтқанда, медициналық іс-тәжірибеде мақұлданғандар қатарына енгізілмеген көрсетілімдері бойынша қолдану жатады. Егер тиісті деректер бар болса, тіркеу куәлігін ұстаушы осы қолдану қаншалықты клиникалық хаттамалармен, клиникалық зерттеулердің дәлелді базасымен қуатталатынына қатысты немесе жалпы тіркелген баламалардың жоқтығының себеп болуына түсініктеме жасай алады. Осы қолданудың сандық бағасы, егер осындай деректер бар болса, ұсынылуы тиіс.

300. ҚМЕ "Талдап жинақталған кестелік деректер" бөлімі. ҚМЕ осы бөлімінің мақсаты талдап жинақталған кестелік деректер формасындағы клиникалық зерттеулер барысында анықталған жағымсыз реакциялар/құбылыстар бойынша деректерді ұсыну болып табылады. Тіркеу куәлігін ұстаушының қарап шешуіне ұғыну мен түсінуді жеңілдету мақсатында білгілі бір деректер аспектілерінің үлгілік көрінісі берілуі мүмкін.

Талдап жинақталған кестелік деректерде күрделі жағымсыз реакциялар санына жатқызу заңнамамен белгіленген ауырлық өлшемшарттарын пайдалана отырып, жағымсыз реакциялар жөнінде жекелеген мәлімдемелерге баға беру бойынша жасалғандарға сәйкес келуі тиіс. Ауырлығын бағалау ҚМЕ-ге енгізу үшін деректерді дайындаанда өзгермеуі тиіс.

301. ҚМЕ "Анықтамалақ ақпарат" бөлімшесі қосалқы топта жағымсыз құбылыстарды/реакцияларды талдау үшін пайдаланылатын терминологиялық классификатор версиясы көрсетіледі.

302. ҚМЕ "Клиникалық зерттеулер немесе сынақтар барысында байқалған күрделі құбылыстар бойынша талдап жинақталған деректер" бөлімшесінде тіркеу куәлігін ұстаушының ұйымдастыруымен жүргізілген клиникалық зерттеулер/сынақтар барысында жасалған дәрілік препаратты халықаралық мақұлданған күннен бастап ағымдағы ҚМЕ бойынша деректерді жинау аяқталған күнге дейін байқалатын күрделі жағымсыз құбылыстары бойынша талдап жинақталған кумулятивті кестелік деректер енгізілетін қосымша негіздеме берілуі тиіс. Тіркеу куәлігін ұстаушы істен шығарылған деректерге (мысалы, клиникалық зерттеулер (сынақтар) нәтижелері бойынша деректер бірнеше жылдар бойы түсініксіз болуы мүмкін) түсінік жасауы тиіс. Кестелік формада берілген деректер зерттелетін дәрілік препарат үшін, сондай-ақ сарыстырма (белсенді және плацебо) препараттар үшін ағзалық-жүйелік класс бойынша жағымсыз реакцияларына жіктеліп жатқызылуына сәйкес топтастырылуы тиіс. Бұл мақсатқа сай болған кезде, деректер клиникалық зерттеулер (сынақтар), көрсетілімдері, енгізу жолдары және өзге де ауытқымалары бойынша топтастырылған түрде ұсынылуы тиіс.

Келесі аспектілер қаралуы тиіс:

1) сирек жағымсыз реакциялары бойынша себеп-салдарлық байланысына берілген баға ұсынылады. Зерттелетін дәрілік препараттың да, және салыстырма және плацебо препараттардың да барлық күрделі жағымсыз құбылыстары жөніндегі, топтық салыстырма, соның ішінде жиілігіне қатысты деректерді ұсынған жөн. Тағайындалатын доза мен жиілігінің өзара байланысы көрсетілген деректерді ұсыну пайдалы болып табылады;

2) талдап жинақталған кестелік деректерге клиникалық зерттеулерде күрделі жағымсыз құбылыстар бойынша көрінбейтін де, сондай-ақ көрінетін де деректер қамтылуы тиіс. Көрінетін деректер аяқталған клиникалық зерттеулер нәтижелері бойынша және белгілі бір себептерден көрінетін, жекелеген жағдайларда, мысалы, қауіпсіздік аспектілері немесе шұғыл жарияланым қажеттіліктерінің орындалуы бойынша ұсынылуы мүмкін. Клиникалық зерттеулердің демеушілері/тапсырыс берушілері және тіркеу куәлігін ұстаушы ҚМЕ-ны дайындаумен байланысты тікелей көрінетін етіп жасамайды;

3) белгілі бір жағымсыз реакциялар талдап жинақталған ақпараттан шығарылуы мүмкін, бірақ барлық ұқсас шығарылып тасталғандар есеп беруде негізделуі тиіс. Мысалы, хаттамада шұғыл жарияланым шараларынан шығарылып тасталған ретінде белгілі болған жағымсыз реакциялар және мақсаттық популяцияға тән болып табылуы, немесе соңғы нүктеге сәйкес келуі себепті деректердің жалпы базасына енгізілетіндері ғана.

303. ҚМЕ "Тіркеуден кейінгі қолданылу деректері бойынша талдап жинақталған деректер" бөлімшесінде бүкіл есеп беру кезеңінде және дәрілік препараттың халықаралық тіркелген күнінен бастап деректерді жинау аяқталғанға дейінгі кумулятивті жағымсыз реакциялар бойынша талдап жинақталған деректер кестелік түрде енгізілетін қосымша бойынша негіздемесі ұсынылады. Медициналық персоналынан, тұтынушылардан, емделушілерден, уәкілетті органдардан деректерді және медициналық әдебиетте жарияланған деректерді қоса, интервенциялық емес зерттеулер және кездейсоқ жарияланым барысында алынған жағымсыз реакциялар жөніндегі мәлімдемелер енгізіледі. Күрделі және күрделі емес жағымсыз реакциялар бөлек кестелерде ұсынылуы тиіс. Кестеде деректер ағзалық-функциональді класс бойынша жіктемеге сәйкес орналастырылуы тиіс. Қауіпсіздік бейінінің маңызды аспектілері бойынша көрсетілімі, енгізу тәсілі және өзге параметрлері бойынша деректері тостастырылған жағымсыз реакциялардың бөлек жеке кестелері ұсынылуы мүмкін.

304. ҚМЕ "Есеп беру кезеңі ішінде клиникалық зерттеулер (сынақтар) барысында алынған маңызды деректер түйіндемесі" бөлімі.

Тіркеу куәлігін ұстаушы қосымшаға олардың ұйымдастыруымен дәрілік препараттың қауіп деңгейлерін идентификациялау, сипаттау және мөлшерін бағалау, қауіпсіздігі бейінін айғақтау немесе есеп беру кезеңі ішінде аяқталған немесе әріқарай жалғастырылатын қауіпті барынша төмендету шараларының тиімділігін бағалау мақсатында атап өтілген интервенциялық клиникалық зерттеулерді ұсынады.

Егер бұл мүмкін болып табылса, деректерді жыныстық және жас шамасы белгілері (әсіресе ересектерде балалар популяциясымен салыстырғанда), көрсетілімдері, дозалау режимі және аймақтар бойынша санатқа бөлген жөн.

Клиникалық зерттеулер барысында анықталған дабылдар ҚМЕ-нің 15 бөлімінде ("Дабылдарға шолу жасау: жаңа, қаралатын және аяқталған") кестелік түрде ұсынылуы тиіс. Дабылдар үшін осы дабылдардың потенциальді немесе идентификацияланған қауіптер болып табылатын-табылмайтындығына баға беріледі, қауіп сәйкесінше ҚМЕ-нің 16 бөлімінде ("Қауіптерді және жаңа ақпаратты бағалау", "Қауіптер сипаттамасы") бағаланады және сипатталады.

ҚМЕ-нің осы бөлімінде есеп беру кезеңі ішінде келесі дереккөздерден алынған тиімділігі және қауіпсіздігі жөнінде клиникалық тұрғыдан маңызды деректер бойынша талдап жинақталған ақпарат берілуі мүмкін:

305. "Тыйым салынған клиникалық зерттеулер" бөлімшесі есеп беру кезеңі ішінде аяқталған клиникалық зерттеулер/сынақтар нәтижесінде алынған қысқа ақпаратты ұсынады. Осы ақпарат қысып жинақталған түрде немесе синопсис формасында ұсынылады. Ол қауіпсіздік бойынша бұрын идентификацияланған дабылдарды айғақтайтын немесе жоққа шығаратын ақпаратты, сондай-ақ қауіпсіздік жөніндегі жаңа дабылдар бойынша айғақтамаларды қамтиды.

306. ҚМЕ "Жалғасатын клиникалық зерттеулер/сынақтар" бөлімшесі егер тіркеу куәлігін ұстаушыға әрі қарай созылған клиникалық зерттеулер/сынақтар барысында алынған (мысалы, қауіпсіздігін аралаық талдау барысында, немесе айқындалған күрделі жағымсыз құбылыстардың разослеплениясы нәтижесінде байқалған) клиникалық тұрғыдан маңызды ақпарат белгілі болған жағдайда, осы бөлімде қауіпсіздік бойынша айқындалған жаңа ақпарат жөніндегі ақпарат қысқаша мазмұндалуы тиіс. Бұл бөлім қауіпсіздік бойынша бұрын идентификацияланған дабылдарды айғақтайтын немесе жоққа шығаратын ақпаратты, сондай-ақ қауіпсіздік жөніндегі жаңа дабылдар бойынша айғақтамаларды қамтуы мүмкін.

307. ҚМЕ "Кейіннен ұзақ бақылау" бөлімшесі.

Клиникалық зерттеулер/сынақтарға енгізілген емделушілерді кейіннен ұзақ бақылау жөнінде деректер бар болған жағдайларда, бөлімде қауіпсіздік бейіні деректері көзқарасы тұрғысынан маңызды кейіннен ұзақ бақылау нәтижесінде алынған ақпарат беріледі.

308. ҚМЕ "Дәрілік препараттардың өзгеше емдік қолданылуы" бөлімшесі.

ҚМЕ-нің осы қосалқы бөлімі тіркеу куәлігін ұстаушы арнайы хаттама (мысалы, кеңейтілген мүмкіндігі бар бағдарлама, зардап шегудің ерекше жағдайларымен байланысты пайдаланылатын, жекелей мүмкіндік және басқа бағдарлама) бойынша жүргізген басқа бағдарламалар нәтижесінде алынған клиникалық тұрғыдан маңызды ақпаратты қамтиды.

309. ҚМЕ қосалқы "Бекітілген біріктірілімдерді тағайындауға қатысты қауіпсіздігі жөніндегі жаңа деректер" бөлімі.

Егер ұлттық уәкілетті органдармен басқаша берілмесе, келесі деректер біріктірілген емге қатысты ұсынылуы тиіс:

1) егер дәрілік препарат бекітілген дәрілік ем компоненті немесе дәрілік емнің көп компонентті режимі ретінде тағайындау үшін мақұлданса, бөлімде біріктірілген емді қолданудың қауіпсіздігі жөнінде маңызды деректер жинақтап қорытылуы тиіс;

2) егер дәрілік препарат біріктірілген дәрілік препарат болып табылса, осы бөлім әрбір жекелеген компонент бойынша қауіпсіздігі жөнінде маңызды ақпаратты жинап қорытады.

310. ҚМЕ "Интервенциялық емес зерттеулер деректері" бөлімі.

Осы бөлімде есеп беру кезеңі ішінде қол жетімді болған қауіпсіздігі жөніндегі тиісті ақпарат немесе, тіркеу куәлігін ұстаушының ұйымдастыруымен жүргізілген интервенциялық клиникалық зерттеулер/сынақтар нәтижелері бойынша алынған олардың пайда-қаупі арақатынасына баға беруге ықпалы жөнінде деректер (мысалы, обсервациялық зерттеулер, эпидемиологиялық зерттеулер, белсенді мониторинг бағдарламалары) жинап қорытылады. Бөлімге дәрілік препараттың пайдаланылуын бағалау бойынша жүргізілген зерттеу нәтижелерінен алынған қауіпсіздігі бейіні аспектілеріне қатысы бар деректер енгізіледі.

Тіркеу куәлігін ұстаушы есеп беру қосымшасына қауіпсіздігі бейінінің қауіп төндіретін аспектілерін анықтау, сипаттау және сандық баға беру, дәрілік препараттың қауіпсіздік бейінін айғақтау немесе есеп беру кезеңі ішінде жасалған немесе жасалып жатқан қауіпті барынша төмендету шараларының тиімділігіне баға беру мақсатында тіркеу куәлігін ұстаушы ұйымдастырған барлық интервенциялық емес зерттеулердің/сынақтардың тізімі (мысалы, тіркеуден кейін қауіпсіздігіне жүргізілетін зерттеулер) енгізіледі.

Есеп беру кезеңі бойы орындалу сатылары жөніндегі есептер немесе дайындалған қорытынды есептер ҚМЕ қосымшасына енгізіледі.

311. ҚМЕ "Басқа клиникалық зерттеулер және басқа дереккөздерден алынған деректер" бөлімде дәрілік препараттың пайда-қаупі арақатынасын бағалауға қатысты және басқа клиникалық зерттеулердің нәтижелері бойынша алынған немесе есеп беру кезеңі ішінде тіркеу куәлігін ұстаушыға қол жетімді болған басқа дереккөздерден алынған (мысалы, рандомизацияланған клиникалық зерттеулерді мета-талдау нәтижелері, дәрілік препаратты жасау бойынша серіктестердегі қауіпсіздік жөніндегі және өзге де деректер) ақпарат жинап қорытылуы тиіс.

312. ҚМЕ "Клиникаға дейінгі зерттеу деректері" бөлімде есеп беру кезеңі ішінде атқарылған немесе аяқталған клиникаға дейінгі in vivo және in vitro зерттеулер (мысалы, канцерогенділігін, репродуктивтік уыттылығын немесе иммуноуыттылығын зерттеулер) нәтижесінде алынған қауіпсіздік бейініне қатысты маңызды деректерге қатысты талдап жиналған ақпарат ұсынылады. Алынған деректердің қауіпсіздік бейініне ықпал етуін бағалау ҚМЕ 16 бөлімінде ("Дабыл және қауіпті бағалау") және 18 бөлімінде ("Мақұлданған көрсетілімдері бойынша пайда-қауіп арақатынасына интеграцияланған талдау") берілуі тиіс.

313. ҚМЕ "Әдебиет" бөлімге бұдан бұрынғы ғылыми әдебиетте сараптамалық бағалау жарияланған, немесе жарияланбаған монографиялардан алынған, дәрілік препаратқа қатысы бар және есеп беру кезеңінде тіркеу куәлігін ұстаушыға қол жетімді болған, қауіпсіздік жөніндегі жаңа және маңызды деректер енгізіледі.

ҚМЕ дайындау үшін әдебиеттік ізденіс жағымсыз реакциялар жөніндегі жекелеген мәлімдемелерді іздеу мақсатында жүзеге асырылған шаралған қарағанда ауқымдырақ, өйткені ол зерттеу субъектілері тобында қауіпсіздігі көзқарасы тұрғысынан аяқталуы бағаланған зерттеулерді де қамтиды.

Іздеуге енгізілетін, бірақ олар жағымсыз реакциялардың жекелеген жағдайлары бойынша деректер алу мақсатында жүзеге асырғанда әрдайым байқала бермейтін қауіпсіздік бейінінің ерекше аспектілері мыналарды қамтиды:

1) жағымсыз зардаптармен қатар жүрмейтін жүктілік соңы (үзілуін қоса);

2) педиатриялық популяцияда қолданылуы;

3) зардап шегушілердің ерекше жағдайларымен байланысты бағдарлама бойынша, тағайындауды дербес бағдарламалары бойынша қолдану;

4) тиімділігінің болмауы;

5) асимптоматикалық артық дозалану, сәйкес келмейтін және дұрыс емес қолдану;

6) жағымсыз зардаптармен қатар жүрмейтін медициналық қателер;

7) клиникаға дейінгі зерттеулердің маңызды нәтижелері.

Егер қолдануға жарамды болса, бөлімде осы топтың белсенді басқа заттары бойынша ақпарат қарастырылады.

314. ҚМЕ бөлімі "Басқа да мерзімдік есеп берулер"

ҚМЕ-нің бұл бөлімі уәкілетті ұйыммен уағдаластық бойынша тіркеу куәлігін ұстаушы дәрілік препаратқа біреуден көп ҚМЕ дайындаған белгілі бір жағдайларда ғана қолданылады: көптеген көрсетілімдері және/немесе шығарылу түрі бар дәрілік препараттың белгіленген біріктірілімі жағдайында. Жалпы, тіркеу куәлігін ұстаушы бір әсер етуші затқа бір ҚМЕ дайындайды (егер уәкілетті органдар өзгеруді қажет етпейтін жағдайларды қоспағанда); бір дәрілік препарат үшін бірнеше ҚМЕ дайындалған жағдайда, бұл бөлімде, басқа ҚМЕ-ден алынған қауіпсіздігі жөніндегі маңызды деректер, егер ол осы ҚМЕ-нің өзге бөлімдерінде ұсынылмаса, талдап қорытылуы тиіс.

Келісімшарт уағдаластығы негізінде қолжетімді болған жағдайда. Тіркеу куәлігін ұстаушы басқа тараптың (мысалы, демеушілердің немесе өзге де серіктерстердің) есеп беру кезеңі ішінде ҚМЕ-де ұснылғандардан алынған қауіпсіздік жөніндегі маңызды деректерді талдап жинақталған түрде ұсынады.

315. ҚМЕ "Бақыланатын клиникалық зерттеулердегі емдік тиімділіктің жеткіліксіздігі" бөлімі

Клиникалық зерттеулер кезінде алынған деректер күрделі және өмірге қауіп төндіретін ауруларды емдеу және профилактика үшін емдік тиімділігінің жеткіліксіздігін, немесе қолданылған емге емдік тиімділігінің жеткіліксіздігін айғақтауы мүмкін, бұл деректер мақсаттық популяция үшін елеулі қаупін айғақтауы мүмкін және ҚМЕ-ні осы бөлімінде талдануы және жинақтап қорытылуы тиіс.

Егер бұл пайда-қаупіне баға беруге қолдануға келсе, өмірге қауіп төндіретін патологияны емдеу үшін арналмаған дәрілік препараттардың емдік тиімділігінің жеткіліксіздігін көрсететін клиникалық зерттеу деректеріне де осы бөлімде талдау жасалуы тиіс.

316. ҚМЕ "ҚМЕ дайындауды аяқтағаннан кейін алынған маңызды ақпарат" бөлімде деректерді жинау аяқталғаннан күннен кейін, бірақ ҚМЕ дайындау кезеңінде алынған қауіпсіздік және тиімділік жөніндегі әлеуетті маңызды деректер талдап қорытылады. Мысалға клиникалық маңызды жаңа жарияланымдар деректері, кейіннен бақылаудың маңызды деректері, клиникалық тұрғыдан маңызды токсикологиялық деректер, сондай-ақ тіркеу куәлігін ұстаушының, деректерді бағалау комитеттерінің, уәкілетті органдардың қауіпсіздік бейіні аспектілерімен байланысты алдын ала қабылдаған барлық әрекеттері қамтылады. Жағымсыз реакциялар жөніндегі жаңа жекелей мәлімдемелер бөлімге, олар маңызды көрсеткіш жағдайлары (мысалы, маңызды жағымсыз құбылыстың алғашқы даму жағдайы) немесе қауіпсіздік бойынша маңызды дабыл болып табылатын жағдайлардан басқасында, енгізілмеуі тиіс. Бөлімнің деректері қауіпке және жаңа ақпаратқа баға берген кезде ескерілуі тиіс.

317. ҚМЕ "Дабылдарға шолу жасау: жаңа, қаралатын және аяқталған" бөлімі.

Осы бөлімнің мақсаты есеп беру кезеңі ішінде байқалған дабылдарға, бағалау сатысындағы дабылдарға және бұрынғы бағалауға жасалған толық шолуды ұсыну.

Тіркеу куәлігінің ұстаушысы дабылдарды анықтау үшін пайдаланылатын әдісті, сондай-ақ дабылдарды анықтауға арналған дереккөздердің қысқаша сипаттамасын ұсынады.

Байқалған жаңа дабылдарға есеп беру кезеңінде анықталған дабылдар жатады. Қаралатын дабылдарға деректерді жинауды аяқтаған күнге баға беру сатысында болған дабылдар жатады. Аяқталған дабылдарға есеп беру кезеңінде аяқталған дабылдар жатады. Есеп беру кезеңі ішінде бір мезгілде жаңа да және аяқталған да дабылдар аяқталған дабылдар бөліміне жатады.

Бөлімге есеп беру кезеңінде қарастырылған және аяқталған дабылдар бойынша, кестелік формада берілген деректер енгізіледі. Кесте есепке қосымшалар түрінде қоса беріледі. Тіркеу куәлігін ұстаушының қарауына бұл ақпарат, бұрын аяқталған дабылдарды қоса, дабылдардың кумулятивті деректері енгізілуі мүмкін, мұндайда дабылдар бойынша талдап қорытылған күн көрсетіледі.

Дабылдарға толық баға беру ҚМЕ-нің "Дабылдарға баға беру" және "Қауіптерге және жаңа ақпаратқа баға беру" бөліміне енгізіледі.

318. ҚМЕ "Дабылдарға және қауіпке баға беру" бөлімі.

319. ҚМЕ "Қауіпсіздігі жөніндегі мәселелер бойынша қорытынды ақпарат" бөлімшесі.

Қосалқы бөлімнің мақсаты қауіпсіздік жөніндегі мәселелерді көрсететін қауіпсіздік бейінінің маңызды аспектілері бойынша негізгі талдап қорытылған ақпаратты қауіпсізді жөнінде әрбір мәселе бойынша, осы аспект бойынша қандай жаңа ақпарат және бағалау жасалғанын көрсетіп ұсыну болып табылады. Қауіп аспектілерінің әрқайсысының маңыздылығын анықтағанда келесі факторларды қарастырған жөн:

1) емделушілердің жекелей жағдайына ықпалын қоса, медициналық көзқарасы тарапынан қауіптің ауырлығы;

2) жиілігі, болжануы, жол берілмеуі және қайтымдылығы;

3) қоғамдық денсаулыққа потенциальді ықпалы (популяциядағы жиілік; әсеріне іліккен популяция ауқымы); және

4) қоғамның денсаулығына ықпал етуі мүмкін жағдайларда көпшіліктің қауіпті (мысалы, вакцинация бағдарламасынан бас тарту).

Қорытынды ақпарат ҚМЕ есеп беру кезеңінің басынан бастап дәрілік препарат жөнінде қолда бар мәліметтерді ұсынуы және мыналарды көрсетуі тиіс:

1) маңызды сәйкестендірілген қауіптер;

2) маңызды әлеуетті қауіптер;

3) жоқ маңызды ақпарат.

Қауіпсіздігі бойынша спецификациясы бар дәрілік препараттар үшін бұл бөлімшеге қосылған ақпарат ҚМЕ есептік кезеңінің басталар сәтінің қауіпсіздігі бойынша берілген ағымдағы спецификация нұсқасында біріктірілген ақпаратқа сәйкес келуі тиіс.

Қауіпсіздігі бойынша спецификациясы жоқ дәрілік препараттар үшін бұл бөлімше дәрілік препараттарды қолдануға байланысты тіркеуге дейінгі және тіркеуден кейінгі кезеңнің деректері негізінде маңызды сәйкестендірілген, потенциалды қаупі және маңызды ақпараттың болмауы бойынша ақпарат көрсетеді. Мысалдарға төмендегі ақпараттар жатады:

1) маңызды жағымсыз реакциялар;

2) басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесулері;

3) жағымсыз реакциялар дамуымен қатар жүрмейтін жағдайларда анықталған медициналық қателер немесе мүлт кетулер;

4) азық-түлік өнімдері немесе басқа заттармен өзара әрекеттесулері;

5) кәсіби қызмет орындағандағы әрекеттесулер нәтижелері;

6) кластық фармакологиялық әсерлер.

Маңызды ақпараттың болмауы бойынша біріктірілім мақсатты популяция үшін қауіпсіздік профилінің белгілі аспектілері бойынша өзінде бар білімнің кемістігінің қатер шегін бағалауы тиіс.

320. ҚМЕ "Дабылды бағалау" бөлімшесі.

Бөлімшелерде келтірілген ақпарат есептік кезеңде аяқталған сигналдардың қауіпсіздігі бойынша бағалау нәтижелерін жинақтауы тиіс; екі негізгі санаты болады:

1. бағалау нәтижелері бойынша емдік әсері жоқтығын қоса, потенциалды немесе сәйкестендірілетін қауіп категориясына жатқызылуы мүмкін сигналдар. Аяқталған дабыл деректері 16 ҚМЕ бөлімінде талқыланады ("Қауіпті және жаңа ақпаратты бағалау").

2. дабылдарды бағалау нәтижелері бойынша ресім жүргізілу сәтінде қолда бар ақпараттың ғылыми негізінде жалған сигналдар ретінде қабылданбаған. Дабылдар берілген категорияда оның сигнал категориясынан ауытқуын негіздеу мақсатында әрбір сигналдың сипаттамасы берілуі тиіс. Берілген сипаттамалар ҚМЕ негізгі мәтініне немесе есептің қосымшасына енгізілуі мүмкін.

Есептік кезеңіндегі бағалау рәсімі аяқталған дабылдар үшін дабылдарды бағалау бойынша деректердің жіктеу және көлем аралық сәйкестігін және қоғам денсаулығы үшін қауіпсіздік бейінінің бұл аспектілерінің мәнділігін, сондай-ақ дәлелдеу базасының жеткіліктілігінің дәрежесін бақылау ұсынылады. Бұл ақпаратқа төмендегі аспектілер қосылуы тиіс:

1) дабыл пайда болуының дереккөзі немесе қозғау салатын сәт;

2) бағалауға қатысы бар негіздеу;

3) деректер көзін, іздеу критерийін, немесе аналитикалық тәсілдерді қоса бағалау әдісі;

4) нәтижелер: дабылды бағалауда қарастырылатын деректердің аумалы талдамасы бойынша жиынтықталған ақпарат;

5) талқылау;

6) ұсынылатын әрекеттерді қоса, қорытынды.

321. ҚМЕ "Қауіпті және жаңа ақпаратты бағалау" бөлімшесі.

Тіркеу куәлігінің ұстаушысы жаңа және бұрын анықталған қауіптерге (маңызды немесе басқаша) қатысты есептік кезең үшін жаңа ақпараттың қатер шегіндегі бағасын көрсетеді.

ҚМЕ аталған бөлімшесі құрамында есептік кезең үшін анықталған барлық қауіптің сипаттамасы және бағасы бар, сондай-ақ бұрын анықталған қауіптерге жаңа деректерге әсерін бағалау. Бөлімге ҚМЕ басқа бөлімдеріне қосылған жиынтықтайтын немесе қайталанатын ақпарат қосылмайды, бірақ интерпретация беріледі және қауіп бейінінің сипатына қолданылатын жаңа ақпараттың бағасы.

Жаңа ақпарат төмендегі бөлімдер бойынша беріледі:

1) жаңа әлеуетті қауіптер;

2) жаңа сәйкестендірілген қауіптер;

3) бұрын анықталған қауіптерге қатысты (әлеуетті және сәйкестендірілген);

4) маңызды, жоқ операцияға қатысты жаңарту.

Маңызды қауіптердің қысқаша сипаттамасы беріледі. "Маңызды" қауіптерге жатпайтын және есептік кезең үшін жаңа ақпарат алынған оларға қатысы бар қауіптер үшін жіктеу деңгейі осы қауіп бойынша және оның әсерінің қоғам денсаулығына мәні қолда бар дәлелді базаға сәйкес келеді.

Дәрілік препараттың популяцияға әсері бойынша барлық жаңа ақпараттар болмаса бұрын ақпараттың болмауы бойынша деректер қатер шегінде бағаланады. Күдік тудыратын қауіпсіздік бейінінің аспектілерінің және қауіпсіздік бейінінің түсініксіз аспектілерінің қандайы түсініксіз қалғаны көрсетіледі.

322. ҚМЕ "Қауіптер сипаттамасы" бөлімшеде жинақталатын (оның ішінде есептік кезеңмен шектелмейтін) деректер негізінде маңызды сәйкестендірілген қауіптің және маңызды потенциалды қауіптің сипаттамасы беріледі және ақпараттың болмауы сипатталады.

Дереккөздер бастауын назарда ұстай отырып, қолдануға болатын жағдайларда қауіп бойынша ақпараттарда мыналар болуы тиіс:

1) жиілігі;

2) анықталған жағдайлар саны (нумератор); деректер көзін ескере отырып, бағалау дәлдігі;

3) тағайындау көлемі (деноминатор), емделуші саны, емделуші-ай (-жас) және с.с. ретінде берілген; баға беру дәлдігі;

4) салыстырмалы қаупін және баға беру дәлдігін бағалау;

5) абсолюттік қаупін бағалау және бағалау дәлдігін бағалау;

6) емделушіге әсері (симптомдарына, өмір сапасына әсері);

7) қоғамдық денсаулыққа әсері;

8) қауіп факторы (мысалы, қауіптің жеке факторы (жасы, жүктілік/лактация, бауыр /бүйрек функциясының бұзылуы, елеулі қатар жүретін патология, аурудың ауырлық дәрежесі, генетикалық полиморфизм, нәсілдік және/немесе этникалық тегі қарастырылады), доза);

9) ем ұзақтығы, қауіп кезеңі;

10) қайтымдылығы (алдын алу мүмкіндігі бағаланады, индикаторлық симптомдар немесе зертханалық параметрлер бойынша жай-күйін мониторингтеу мүмкіндігі);

11) қайтымдылығы;

12) потенциалды механизмі;

13) айғақтық және белгісіздік деңгейі, олар болған жағдайда қарама қарсы фактілердің талдауы.

Бірнеше көрсетілімі, шығару түрі немесе енгізу тәсілі бар дәрілік препараттар үшін ҚМЕ дайындауда сәйкестендірілген және потенциалды қаупі бойынша елеулі айырмашылығы болған жағдайда көрсетілімі, шығару түрі немесе енгізу тәсілі бойынша қаупінің деректерін бөлек-бөлек беру негізді болуы мүмкін.

Төмендегі бөлімдер берілуі мүмкін:

1) әсер етуші затқа тән қауіптер;

2) шығарудың немесе енгізу түрінің белгілі бір түрлеріне тән қауіп (кәсіби қызметін орындаудағы әсерін қоса);

3) белгілі бір популяцияға тән қауіптер;

4) дәрігер тағайындауынсыз қолдануға байланысты қауіп (рецепт арқылы және рецептісіз босатылатын түрлерде берілетін әсер етуші заттар үшін);

5) болмайтын ақпараттарға байланысты қауіпсіздік мәселелер.

323. ҚМЕ "Қауіпті ең төмен төмендету шарасының тиімділігі" бөлімшесі (егер қолдануға болса).

Қауіпті ең төмен төмендету шараларына дәрілік препараттың әсеріне байланысты жағымсыз реакцияларды болдырмау үшін болмаса олар туындағанда ауырлық дәрежесін төмендетуге бағытталған әрекеттер жатады.

Қауіпті ең төмен төмендету бойынша қызметтің мақсаты жағымсыз дәрілік реакциялардың даму ықтималдығының немесе ауырлық дәрежесі төмендеуі болып табылады. Қауіпті ең төмен төмендету шараларына қауіпті ең төмен төмендетудың дағдылы шаралары жатады (мысалы медицинада қолданылуы бойынша нұсқаулықтағы өзгеріс) немесе қауіпті ең төмен төмендетудың қосымша шаралары (мысалы, денсаулық сақтау жүйесінің мамандарын тікелей ақпараттандыру/білім беру материалдары).

Бөлімшеде қауіпті ең төмен төмендету шараларының тиімділігін бағалау нәтижелері көрсетілуі тиіс. Жиынтықталған түрде маңызды сәйкестендірілген қауіп бойынша қауіпті ең төмен төмендету шараларының тиімділігі және/немесе нақты шектелуіне тиісті ақпарат беріледі, ол есептілік кезең үшін алынған. Есептілік кезең үшін бағалау нәтижесі есепке қосымшада беріледі.

324. ҚМЕ "Пайдасын бағалау" бөлімі.

325. ҚМЕ "Клиникалық сынақтар және медициналық практикада қолдану барысында тиімділігі бойынша маңызды базистік ақпарат" бөлімшесі.

Бөлімшеде дәрілік препараттың клиникалық зерттеулер барысында және тиімділігі есептік кезеңнің басынан медициналық практикада қолдану кезінде көріністелген тиімділігі бойынша негізгі ақпарат жинақталып беріледі. Осы ақпараттың қолдануға мақұлданған көрсетілімдерге қатысты болуы тиіс.

Бірнеше көрсетілімдері, мақсатты популяцияларсы және (немесе) енгізу тәсілдері бар дәрілік препараттар үшін пайдасы әрбір фактор бойынша бөлек сипатталады.

Есепті кезең бойына қауіпсіздік немесе тиімділік бейінінде елеулі өзгерістер анықталған дәрілік препараттар үшін, бұл бөлімше ҚМЕ бөлімшесінде ("Пайда сипаттамасы") көріністелген дәрілік препарат пайдасының жаңартылған сипаттамасын негіздеу бойынша жеткілікті ақпарат қамтылады.

Бөлімде берілген, ақпараттың мазмұны және бөліп көрсетілуінің дәрежесі төмендегі аспектілер қолданылатын жағдайларды қоса, әртүрлі дәрілік препараттар бойынша ауытқиды:

1) эпидемиология және аурудың шығу тегі;

2) пайдасының сипаттамасы (мысалы, диагностикалық, профилактикалық, симптоматикалық, ауру-модификациялайтын);

3) пайдасын растайтын маңызды ақырғы нүктелер (мысалы, өлімге, симптоматикасына, аяқталуына әсері);

4) клиникалық зерттеулер және медициналық практикада тиімділігінің дәлелін салыстыру препаратымен салыстыру (мысалы, салыстырмалы белсенді бақылауы, мета-талдауы, обсервациялық зерттеулері бар клиникалық зерттеулер); және

5) үрдістер және/немесе маңызды популяциялық қосалқы топтар бойынша пайдасының дәлелі (мысалы, жасына, жынысына, этникалық тегіне, ауру ауырлығы дәрежесі бойынша, генетикалық полиморфизмге), егер бұның пайда-қауіп арақатынасын бағалауға қатысы болған жағдайда.

326. ҚМЕ "Клиникалық зерттеулер және медициналық практикада қолдану барысында тиімділігі бойынша жаңа анықталған ақпарат" бөлімшесі.

Кейбір дәрілік препараттардың есептік кезеңі үшін клиникалық зерттеулер және медициналық практиканың тиімділігі бойынша жаңа ақпарат алынуы мүмкін, ол бөлімшеде берілуі тиіс. Қолданудың мақұлданбаған көрсетіліміне қатысты дәлелді база бойынша жеке ақпараттар бөлімге қосылмайды, бұның пайда-қауіп арақатынасын бағалауға қатысы бар жағдайларды қоспағанда.

Бөлімшеде вакциналарға, антиинфекциялық және басқа да препараттарға ерекше назар аударылады, олар үшін емдік ортаның өзгерісі уақытқа қарай пайда/қауіп арақатынасына әсер етуі мүмкін.

Бұл бөлімде берілген ақпараттың мазмұны және бөлек-бөлек қараудың дәрежесі дәрілік препаратқа қарай ауытқуы мүмкін; есептік кезеңде жаңа ақпарат болмаған жағдайда 17 бөліміне сілтеме жасалуы мүмкін ("Клиникалық зерттеулер және медициналық практикадағы тиімділігі бойынша маңызды базистік ақпарат").

327. ҚМЕ "Пайда сипаттамасы" бөлімшесі.

Бөлімшеде базистік және емдік пайдасы бойынша базистік және жаңа деректердің біріктірілген ақпараты беріледі, олар мақұлданған көрсетілімі бойынша есептік кезеңде белгілі болды.

Пайда бейіні бойынша жаңа деректердің болмауы және қауіпсіздік бейінінің елеулі өзгерістері болмауы жағдайында, берілген бөлімше құрамында 17 бөлімшесіне ("Клиникалық зерттеулердегі маңызды базистік тиімділік және медициналық практикадағы тиімділігі туралы ақпарат") сілтеме болады.

Егер есептілік кезеңінде емдік пайдасы бойынша жаңа ақпарат алынған жағдайда және қауіпсіздік бейінінде елеулі өзгерістер болмаса, бөлімде базистік және жаңа ақпарат бойынша біріктірілген деректер қысқаша келтіріледі.

Қауіпсіздік профилінің елеулі өзгерістері бар болған жағдайда, болмаса басында көрсетілгенмен салыстырғанда емдік пайдасының деңгейі елеулі аздығын болжайтын жаңа деректер алу бөлімде клиникалық зерттеулер барысында қауіпсіздігі және тиімділігі бойынша дәлелді базасының қысқаша, бірақ қатер шегіндегі бағасы келтірілуі тиіс және медициналық практикада төмендегі аспектілері бойынша деректер келтірілген:

1) емдік пайдасы бойынша деректердің дәлелді деңгейінің қысқаша сипаттамасы тиімділігінің салыстырмалы аспектісі, әсердің айқындық дәрежесі, статистикалық өңдеудің дұрыстығы, методологияның әлсіз және күшті аспектілері, әртүрлі зерттеулер/сынақтардағы деректер сәйкестігі қарастырылады;

2) егер ондайлар пайдаланылса, суррогаттық ақырғы нүктелерге күмән туғызған жаңа ақпарат;

3) емдік әсерінің айқындығының клиникалық мәні;

4) мақсатты қосалқы топтар арасындағы емдік әсердің жинақталымы (мысалы, қандай да бір популяциялық қосалқы топ бойынша емдік әсерінің жеткіліксіздігі туралы ақпарат);

5) доза сипатының талапқа сәйкестігі – емдік жауап;

6) әсерінің ұзақтығы;

7) салыстырмалы тиімділігі; және

8) дәрілік препаратты медициналық практикада қолданатын популяциямен жалпы қорытылған клиникалық зерттеулерде алынған тиімділігі бойынша деректердегі дәрежесінің анықтамасы.

328. ҚМЕ "Мақұлданған көрсетілім бойынша пайда-қауіп арақатынасының интеграцияланған талдауы" бөлімшеде тіркеу куәлігінің ұстаушысы дәрілік препараттың оны клиникалық практикада қолдану кезіндегі пайдасы мен қаупінің жалпылама бағасын көрсетуі тиіс. Алдыңғы бөлімдер бойынша қауіп және пайда тұрғысынан сыни талдау және біріккен ақпарат "Қауіп және жаңа ақпараттар бағасы" және "Пайда сипаттамасы" бөлімдеріндегі ақпараттан көшірмесіз беріледі.

329. ҚМЕ бөлімшесі "Пайда-қауіп арақатынасының мәні – дәрілік препаратқа медициналық талап және маңызды баламалары".

Мақұлданған көрсетілім және баламасында жиынтықтау бойынша дәрілік препаратқа медициналық талаптың қысқаша сипаттамасы бөлімшесінде беріледі (дәрі-дәрмектік, хирургиялық немесе басқаша; емнің болмауын қоса).

330. ҚМЕ "Пайда-қауіп арақатынасының талдау рәсімін бағалау" бөлімшесі.

Пайда-қауіп арақатынасы көрсетілімдерге және мақсатты популяцияға қарай әртүрлі мәнде болады. Тиісінше, бірнеше көрсетілім бойынша тіркелген дәрілік препараттар үшін пайда-қауіп арақатынасы әрбір көрсетілім бойынша жеке бағалануы тиіс. Бір көрсетілім аясындағы қосалқы топтар арасында пайда-қауіп арақатынасының елеулі айырмашылығы болған жағдайда және егер ол мүмкін болса, популяциялық қосалқы топ үшін жеке-дара берілуі тиіс.

1) пайда және қауіп арақатынасындағы негізгі мәселелер:

пайда және қауіп бойынша алдыңғы бөлімдерінде берілген шешуші ақпарат олардың арақатынасын бағалау мақсатында біріктірілуі тиіс;

дәрілік препаратты қолданудың мәнмәтінінде бағаланады: емдеп жазу, профилактика, диагностика; аурудың ауырлық дәрежесі және күрделілігі; мақсатты популяция (салыстырмалы дені сау, созылмалы аурулар);

пайдасына қатысты оның сипаты, клиникалық мәні, әсер ұзақтығы, біріктірілуі, жалпы қорытылуы, баламалы емге жауап бермейтін емделушілердегі тиімділігінің дәлелі, әсер айқындылығы, пайдасының жекеше элементтері бағаланады;

қаупіне қатысты клиникалық мәні (мысалы, уыттылық сипаты, күрделілігі, жиілігі, жорамалдануы, тойтарылуы, қайтымдылығы, емделушіге ықпалы), сондай-ақ мақұлданбаған көрсетілімдер, жаңа көрсетілімдер бойынша қолдануға, дұрыс қолданбауға байланысты қауіп аспектілері бағаланады;

пайда және қауіп арақатынасының бағасын тұжырымдағанда әлсіз және күшті тараптары, сондай-ақ оларды бағалауға әсерінің сипаттамасымен дәлелдеу базасының белгісіздігі қарастырылады. Орындалған бағаның шектелу сипаттамасы келтіріледі.

2) пайда-қауіп арақатынасын бағалауға пайдаланылатын әдістемесінің сипаттамасы мен дәйектемесі беріледі:

пайда-қауіп арақатынасын бағалау бойынша жасалған қорытындыны растайтын болжамдар, қарастыру, салыстыру;

берілген түрінде және оларды салыстырғанда пайда және қауіпті көріністеу мүмкіндігіне қатысты түсіндірмелер;

егер арақатынасының сандық бағалануы берілсе, бағалау әдісінің жалпылама сипаттамасы қамтылады;

экономикалық бағасы (мысалы, құны - тиімділігі) пайда-қауіп арақатынасын бағалағанда қарастырылмауы тиіс.

331. ҚМЕ "Қорытынды және әрекет" бөлімі. ҚМӘ қорытынды бөлімі құрамында әрбір мақұлданған көрсетілім бойынша пайда-қауіп арақатынасының жалпы бағасына, сондай-ақ қосалқы топтағы емделушілерге қолдануға мүмкін болғанда есептік мерзімде анықталған барлық жаңа ақпараттың әсері туралы қорытынды бар.

Қауіпсіздік және пайда-қауіп арақатынасының талдауы бойынша жинақталатын деректер бағасын негізге ала отырып тіркеу куәлігінің ұстаушысы дәрілік препарат туралы ақпаратқа өзгеріс енгізу қажеттігін бағалайды және тиісті өзгерістердің контекстін ұсынады.

Қорытындыға оларды кейін тиісті уәкілетті органдармен талқылау мақсатында оңтайлау және пайда-қауіп арақатынасын одан әрі бағалау бойынша алдын ала ұсыныс кіреді. Бұл ұсыныста қаупін өте аз ету шаралары бар.

Фармакологиялық қадағалау бойынша жоспары бар дәрілік препараттар үшін және қаупін өте аз ету үшін ұсыныс фармакологиялық қадағалау бойынша жоспарға және қаупін өте аз ету жоспарына қосылады.

332. ҚМЕ "ҚМЕ қосымша" бөлімі мына қосымшалары қамтылады:

1) анықтамалық ақпарат;

2) клиникалық зерттеулер/сынақтар барысында анықталған күрделі жағымсыз құбылыстар бойынша жинақталатын қорытындылайтын кестелік деректер;

3) күрделі және күрделі емес жағымсыз реакциялардың тіркеуден кейінгі қолдану деректері бойынша жинақталған және аралықтық қорытындыланған кестелік деректері;

4) дабылдар бойынша кестелік деректер;

5) егер қолданылса, дабылдар бағасы;

6) қауіпсіздік бойынша барлық тіркеуден кейінгі зерттеулердің тізбесі.

6-параграф. Тіркеу куәліктерінің ұстаушысы деңгейіндегі ҚМӘ сапа жүйесі

333. Тіркеу куәлігінің ұстаушысында үдерісте бақылау жасау және кейін оларды бағалауды қоса, дайындық, сапа бақылауы, шолу және ҚМӘ беру үшін қалыптасқан құрылым және үдеріс болуы керек. аталаған құрылымдар және үдерістер Тіркеу куәлігінің ұстаушысының сапа жүйесінің жазбаша рәсімдерінде сипатталады.

Фармакологиялық қадағалау үдерісінің ҚМӘ сапасына тікелей әсер етуі мүмкін бірқатар бағыттары болады (мысалы, өздігінен хабарланған немесе клиникалық зерттеулер аясынан алынған жағымсыз реакциялар туралы мәлімдеулерді өңдеу; әдебиеттерге шолу; анықтау, валидация және дабыл бағасы; фармакологиялық қадағалау және тіркеуден кейінгі зерттеу қызметі бойынша қосымша іс-шаралар; пайда және қауіп және басқаларын бағалауда деректерді біріктіру және өңдеу рәсімдері). Сапа жүйесі үдерістер, ақпараттандыру көздерінің және ҚМӘ қосу үшін барлық қатысы бар ақпараттарды жинау рәсімдері бойынша міндеттердің арасындағы өзара байланысты сипаттайды. ҚМӘ берілетін деректердің толықтығы мен дәлдігін қамтамасыз ету мақсатында үдерістердің сапасын бақылау бойынша құжатталған үдерістер әзірленеді және ендіреді. Пайда – қауіп арақатынасының интеграцияланған бағасының маңыздылығы ҚМӘ дайындауда әртүрлі департаменттер/бөлімдердің үлесін қамтамасыз ету қажеттігін анықтайды.

ҚМӘ құрамында уәкілетті органдар тарапынан қауіпсіздік бейіні аспектілері бойынша арнайы сұратулардың бағасы болады. Тіркеу куәлігінің ұстаушысында тиісті өңдеуді және уәкілетті органдар сұратуларына жауаптарды қамтамасыз етуші механизм бар.

Қолайсыз реакциялар/құбылыстарға қатысты берілетін деректердің дәлдігі мен толықтығын қамтамасыз ету мақсатында тіркеу куәлігінің ұстаушысының дерек базасына қатысты біріктіретін кесте деректерін көрсету деректердің верификациясы рәсіміне ұшырайды. Деректер базасында сұрату орналастыру үдерісінде пайдаланылатын деректерді шығаруға арналған және сапа бақылауының параметрлері тиісті түрде құжатталады

Тіркеу куәлігінің ұстаушысының тиісті сапа жүйесі тіркеу куәлігінің ұстаушысының төмендегідей заң талаптарын орындамау қаупін жоққа шығарады:

1) есепті бермеу: ҚМӘ толық бермеу, ҚМӘ берудің кестесін немесе мерзімін бұзу (уәкілетті органдармен алдын ала келісімсіз);

2) сұрау салынған ақпараттың негізсіз берілмей қалуы;

3) есептің сапасы төмен болуы (нашар құжаттама немесе жеткіліксіз ақпарат немесе баға қауіпсіздік бойынша жаңа ақпаратпен берілген, қауіпсіздік бойынша дабылдар, қауіп бағасы, пайда бағасы және пайда-қауіп арақатынасының интеграциялық талдауы, қате қолдану туралы нұсқау болмауы, стандартты терминология болмауы, жағдайлардың негізсіз жоққа шығарылуы, қауіп факторы бойынша ақпарат бермеу);

4) уәкілетті ұйымнан бұрын алынған сұратулар көрінісінсіз ҚМӘ беру.

Дайындық рәсімінен және ҚМӘ беруден барлық елеулі ауытқулар құжатталады және тиісті түзететін және ескерту шаралары қабылданады. Бұл құжаттама кез келген уақытта қол жетімді болады.

Үшінші тарапқа ҚМӘ дайындау міндеттеріні тапсырылған жағдайда тіркеу куәлігінің ұстаушысы үшінші тарапта тиісті заңнама талаптарына сәйкес тиісті сапа жүйесінің болуын қамтамасыз етеді.

7-параграф. ҚМӘ бойынша рәсімдерге персоналды оқыту

334. Фармакологиялық қадағалау бойынша уәкілетті тұлғаның жауапкершілігі тиісті біліктілікпен, тәжірибемен және фармакологиялық қадағалау бойынша персоналды оқыту, дайындау, шолу, сапа бақылауы, баға және ҚМӘ беру рәсімдеріне жұмылдырылған медициналық ақпаратты және сапа бақылауын бағалаумен қамтамасыз ету болып табылады. Қажет болғанда әртүрлі құрамдас үдерістерге, білім аспектілеріне және дағдыларға қажетті оқыту орындалады. Оқытудың бағытына заң аспектілері, басшылық, деректердің ғылыми бағасын, ҚМӘ дайындау аспектілері бойынша жазбаша рәсімдері кіруі тиіс.Оқыту үдерісін құжаттау ҚМӘ бойынша тиісті функцияларды орындауды бастағанға дейін оның өтуін растауы тиіс.

8-параграф. ҚМЕ ұсыну тәртібі

335. Дәрілік препараттардың қауіпсіздігі бойынша мерзімдік есептерді ұсынудың мерзімділігі мен мерзімі Қазақстан Республикасының уәкілетті органы бекіткен тізбеге сәйкес анықталады.

Аталған тізбеге кірмеген, дәрілік препараттарға арналған халықаралық патенттелмеген атауы немесе топтамалық атау, ҚМӘ берілуінің мерзімділігі мынадайды құрайды:

1) бастапқы 2 жыл бойына халықаралық тіркеу күнінен бастап әрбір 6 айда;

2) соңғы 2 жыл бойына жыл сайын;

3) одан әрі қарай – әрбір 3 жыл сайын.

ҚМӘ тапсыру мерзімі деректер жинау аяқталған күннен бастап 90 күнтізбелік күннен аспайды.

336. ҚМЕ кезектен тыс берілуі.

ҚМЕ Қазақстан Республикасының уәкілетті ұйымның жазбаша сұратуы алынған күннен бастап 60 күнтізбелік күнге дейінгі мерзімде шұғыл тапсырылады.

337. ҚМЕ тапсыру түрі.

ҚМЕ төмендегі бөлімдердің орыс тіліне міндетті аудармасымен, орыс немесе ағылшын тілдеріне мәтіндік іздеу мүмкіндігі бар электронды түрде тапсырылады: негізгі мазмұнын қысқаша баяндауы, мақұлданған көрсетілім бойынша пайда-қауіп арақатынасының интеграцияланған талдауы және қорытындылау. Уәкілетті орган сұратуы бойынша тіркеу куәлігінің ұстаушысы ҚМЕ 30 күнтізбелік күн бойына ҚМӘ басқа бөлімдерінің орыс тіліне аудармасын беру керек.

9-параграф. ҚМЕ бағалау процесі.

338. Уәкілетті ұйым заңнама талаптарына сәйкестігін анықтау мақсатында қауіпсіздік бойынша мерзімдік есептерін, сондай-ақ дәрілік препараттың қауіпсіздік бейінінің болжамды өзгерістерін және осы өзгерістердің дәрілік препараттың пайда-қауіп арақатынасының бағасына әсерін бағалаудың орындалуын қамтамасыз етеді.

V-бөлім. Дабылды басқару

40-тарау. Құрылымдары мен процестері

1-параграф. Дабылдар алудың көздері және оларды өңдеу

339. Дабылдар алу көздеріне дәрілік препараттарды қолдануда алынған барлық деректер, клиникаға дейінгі, клиникалық деректер, фармакологиялық бақылау әдісінің деректері және сапа бақылауының жүйесі қоса кіреді. Деректерге өздігінен мәлімделген жүйеден, белсенді мониторинг жүйесінен, интервенциялық емес зерттеулер, клиникалық зерттеулер жүргізу нәтижесінде және басқа да ақпарат көздерінен алынған мәліметтер қосылуы мүмкін.

340. Жағымсыз реакциялар туралы деректер базасына қосылған өздігінен болған мәлімдеулердің дабылдарын жағымсыз реакциялар туралы жеке хабарламалардан, ғылыми әдебиеттердің мақалаларынан, қауіпсіздік бойынша мерзімдік есептерден немесе нормативті–құқықтық рәсімдер аясындағы тіркеу куәлігі иесі берген басқа да ақпараттардан (мысалы, өзгерістер және толықтырулар, ұзарту, тіркеуден кейінгі зерттеулер бойынша міндеттер) немесе дәрілік препараттардың пайда-қауіп арақатынасының үнемі орындалатын мониторингінен табуға болады

341. Дабылдар клиникаға дейінгі, интервенциялық және интервенциялық емес зерттеулерді, жүйелі шолуларды, мета-талдауларды қоса, әртүрлі зерттеулердің/сынақтардың түрін жүргізуде анықталуы мүмкін анықталуы мүмкін. Белсенді мониторингтің әртүрлі түрлері дабылдарды анықтауға көмектесе алады, сондай-ақ жағымсыз реакциялардың белгілі бір типтерін мамандардың хабарлау үдерісін ынталандыруы мүмкін.

342. Ақпараттың басқа көздеріне Интернет, сандық құралдар (жалпыға қолжетімді веб-сайттар, әлеуметтік желілер, блогтар сияқты) немесе емделушілер мен тұтынушылар дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар дамуының тәжірибесі туралы хабарлай алатын басқа да жүйелер қосылады.

2-параграф. Дабылдарды өңдеу методологиясы

343. Дабылдарды анықтау емшара орындалатын дәрілік препарат түріне қарай ауытқуы мүмкін құрылымданған және танылған методологияны ұстануы тиіс.

344. Түскен дабылды растайтын дәлел негізін бағалау мақсатында клиникалық мәнін, әсерінің дәрежесінің өзара байланысы және реакциялар, себеп-сладрлы байланысы, биологиялық шындыққа жақындығы, экспериментальдік нәтижелер, сипаты бойынша болжамды ұқсас құбылыс деректерін ескеруі тиіс құрылымданған және танылған методологияны қолдану керек.

345. Дабылдарды басым етуде әртүрлі факторларды ескереді: анықталған өзара байланысының немесе дәрілік препараттың жаңалығы, өзара байланысының мәнділігіне қатысы бар факторларды, мәліметтерді құжаттауға қатысы бар, тиісінше күрделі реакциялар және факторлар.

3-параграф. Дабылдарды өңдеу үдерісі

346. Дабылдарды өңдеу үдерісіне дабылды анықтаудан ұсыныстар жасауға дейінгі барлық сатылар қосылады. Дабылдарды өңдеуді орындау қағидаларының тіркелген дәрілік препараттардың қауіпсіздігін бақылауға қатысатын барлық мүдделі тараптарға қатысы бар.

347. Дабылдарды өңдеу үдерісінің төмендегі сатылары бар:

1) дабылдарды анықтау;

2) дабылдар валидациясы;

3) дабылдарды талдау және басым ету;

4) дабылды бағалау;

5) әрекет ету бойынша ұсыныстар;

6) ақпарат алмасу.

348. Әдетте бұл сатылардың қисынды бірізділікті ұстануына қарамастан, дабылдарды анықтауда пайдаланылатын қолжетімді ақпарат көздерінің кең ауқымы дабылдарды өңдеу үшін икемділігін талап етуі мүмкін, мысалы:

1) дабылдарды анықтау негізінен жағымсыз реакциялар туралы жеке мәлімдеулердің шолуына негізделсе, рәсімге анықталған дабылдың верификациясы және алдын ала басымдық берілуі қоса жатуы мүмкін;

2) егер дабыл зерттеулердің біріккен нәтижелері бойынша анықталса, әдетте әрбір жеке хабарламаны бағалау мүмкін емес, және валидация нәтижесінде қосымша деректер жинау талап етілуі мүмкін;

3) әрекет бойынша ұсыныстар (кейін қолданыстағы заңға сәйкес шешім қабылдау отырып) және ақпарат алмасу компонентті болып табылады, бұны үдерістің әрбір сатысында ескеру керек.

4-параграф Дабылдарды анықтау

349. Дабылдарды анықтаудың барлық әдістеріне төмендегі талаптар қолданылады:

1) пайдаланылатын әдіс деректер көлеміне сәйкес; мысалы, күрделі статистикалық әдістерді пайдалану үлкен емес деректер көлеміне жарамауы мүмкін;

2) барлық тиісті дереккөздердің деректерін ескеру керек;

3) деректер табу бойынша орындалатын қызметтің сапасына кепіл беретін жүйе берілу;

4) жинақталатын деректердің шолу нәтижесі мезгілінде және тиісті түрде білікті тұлғамен бағаланады;

5) қоғам денсаулығына қауіп анықталғанда алдын ала шұғыл және тиімді әрекеттер жасалады;

6) дабылдарды анықтау үдерісі, әдісті негіздеуді, дабылдарды анықтау бойынша әрекеттің орындалуының мерзімділігін қоса, тиісті түрде құжатталады.

350. Қауіпсіздік бойынша дабылдарды, жағымсыз реакциялар туралы жеке мәлімдеулердің деректер базасына шолу негізінде, деректердің үлкен базасына статистикалық талдау немесе біріктірілген тәсіл негізінде, осы екі әдістің үйлесіміне негізделіп, анықтауды жүзеге асыруға болады.

5-параграф. Қауіпсіздік туралы жеке есептердің шолуы

351. Жағымсыз реакциялар туралы жеке хабарламалар мәлімдеудің өздігінен болатын жүйесінен, мониторингтің белсенді түрінен, клиникалық зерттеулерден немесе медициналық әдебиеттерде жарияланымдардан алынады. Тіпті күрделі немесе ауыр жағымсыз реакциялар туралы (мысалы, анафилактикалық шок туралы бір мәлімдеме) бір мәлімдеме бұл хабарға назар аудару үшін және одан әрі қарай алдын ала әрекет ету үшін жеткілікті болуы мүмкін. Бағалауға жататын ақпаратқа мәліметтердің мөлшерін қоса (қайталанатын мәлімдеулерді және тиісті түрде рәсімделген хабарламаларды алып тастағаннан кейін), емделушінің демографиялық деректерін (мысалы,жасы және жынысы), күдікті дәрілік препарат (мысалы, енгізілген доза) және жағымсыз реакциялар (мысалы, белгілері және симптомдары), уақытша өзара байланысы, дәрілік препаратты қабылдауды жалғастыруға немесе қабылдауды тоқтатуға байланысты клиникалық аяқталуы, жағымсыз құбылыстары дамуының потенциалды баламалы себептері болуы, себеп-салдарлы байланысының хабарын жіберушінің бағасы және биологиялық және фармакологиялық байланыстың нақтылығы қоса жатады.

6-параграф. Деректердің үлкен базаларындағы статистикалық талдаулар

352. Есеп мөлшерінің пропорционалды еместігінен дабылдарды автоматты түрде анықтаудың әртүрлі статистикалық әдістері бар, яғни деректер базасындағы басқа әсер етуші заттармен (дәрілік препараттармен) салыстырғанда тиісті әсер етуші заттарға/дәрілік препараттарға олжамды күдік болған жағымсыз реакциялар туралы хабарлаулардың жоғарырақ деңгейі бар. Статистикалық әдістерді пайдалану барлық жағдайлар үшін жарамды бола бермейді. Статистикалық әдістерді пайдалануда және дабылдарды сәйкестендіруде критерий таңдауда деректер көлемін, қолжетімді ақпараттың толықтығын және жағымсыз реакциялардың күрделілігін ескеру керек. Деректер базасының статистикалық талдауын орындаудың мерзімділігі және статистикалық есептің таралуы әсер етуші заттардың/дәрілік препараттардың сипаттамасына, қолдануға көрсетіліміне және потенциалды немесе идентификациялы қауіптерге байланысты.

7-параграф. Статистикалық әдістердің және қауіпсіздік туралы жеке есептердің шолуының біріктірілімі

353. Статистикалық есептер алдын ала анықталған жиіліктің, ауырлық дәрежесінің, клиникалық мәнінің, жаңалықтар мен статистикалық өзара байланысының өлшемшарттарына сәйкес болжамды жағымсыз реакцияларды анықтау үшін арналуы мүмкін. Бұндай фильтрациялаушы әдістер рәсімнің бірінші сатысында қарастырылатын жағымсыз реакциялар туралы маңыздырақ жеке мәлімдеулерді іріктеуді оңайлатуы мүмкін.

Бұндай фильтрациялаушы үдерісте пайдаланылатын шектік мән (мысалы, үштен кем емес мәлімдеулер) болжамды жағымсыз реакциялардың және дабылдың клиникалық мәніне, қоғам денсаулығына әсеріне және дәрілік препараттарды пайдаланудың таралу дәрежесіне қарай ауытқуы мүмкін.

Дабылды анықтау үдерісінде автоматты скрининг пайдаланғанда жағымсыз реакциялар туралы тиісінше жеке мәлімдеулерді одан әрі қарай жеке зерттеу керек.

Пайдаланылатын статистикалық әдіске байланыссыз, дабылды анықтау рәсіміне клиникалық баға беру қосылуы тиіс. Статистикалық әдіс дабылды анықтау үдерісі мен дабыл валидациясында қосымша әдіс болып табылады.

8-параграф. Дабыл валидациясы

354. Дабылды анықталған жағдайда одан әрі верификация мақсатында деректерді бағалау және қолжетімді ақпараттың ішінде жаңа потенциалды себеп-салдарлы байланысын анықтаудың жеткілікті дәлелі немесе бұрын анықталған өзара байланысының жаңа аспектілері бары фактісін растау орындалады. Валидация нәтижесі дабылдың одан әрі бағалануы қажеттігін анықтайды.

Дабылдың валидация рәсімін орындауда, оның қай көзден алынғанына байланыссыз, мыналарды ескеру керек:

1) клиникалық мәні, мысалы:

құбылыс себебіне қатысты дәлел деңгейі (мысалы, әсерінің, уақытша өзара байланысының, жағымсыз реакциялар дамуының шындыққа жанасуының/механизмінің ықтималдығы, дәрілік препараттарды тоқтату және қайта тағайындаудың нәтижесі, альтернативті түсіндірулер /факторларының басқа себептерін ескере отырып, мәлімдеулер саны);

жағымсыз реакциялардың және оның аяқталуының күрделілігі;

реакциялар жаңалығы (мысалы, жаңа және күрделі жағымсыз реакциялар);

клиникалық мәнмәтін (мысалы, басқа реакцияларды қоса, клиникалық синдромға күдік болуы);

емделушілердің ерекше тобындағы болжамды дәрілік өзара әрекеттесулері және реакциялары.

2) алдындағы ақпараттар:

ақпарат дәрілік препараттың қысқаша сипаттамасына немесе қосымша параққа қосылып қойылған;

ҚМӘ немесе қауіпті басқару жоспарында (ҚБЖ) дабыл уәкілетті органдармен бағаланып қойылған, немесе ғылыми эксперттік комитет деңгейінде талқыланған, болмаса реттегіш рәсімге арналған негіздеме болып табылады.

Әдетте, валидацияға жоғарыда аталғандарға қатысы жоқ дабылдар жатады. Алайда осыған дейін белгілі болған дабылдар бойынша медицинада қолданылуы бойынша нұсқаулыққа қосылған немесе уәкілетті органдармен бұрын қарастырылған деректермен/ сипаттамасымен салыстырғанда даму жиілігі, персистирлеу ұзақтығының, ауырлық дәрежесі немесе аяқталуы бойынша айырмашылығы анықталуына күдік болған жағдайында валидация жүргізу талап етілуі мүмкін (мысалы, өзара байланысы анықталған өліммен аяқталу жағдайы).

3) белгілі бір жағымсыз реакциялардың үлкен көлемді деректері бар басқа да тиісті ақпарат көздері болуы:

осыған ұқсас мәлімдеулер туралы әдебиет деректері;

эксперименталдық нәтижелер немесе биологиялық механизмдер;

деректердің ірілеу базасына шолу (уәкілетті органдардың деректерінің бірлескен базасы).

355. Егер құжатқа қатысты барлық верификация үдерісі болжамды жаңа себеп-салдарлы байланыс немесе белгілі өзара байланыстың жаңа аспектілері туралы айғақтап тұрса, және тиісінше одан әрмен қарайғы бағалауға негіздеме болып табылса, дабыл валидацияланған статусқа ие болады.

356. Дабылға арналған валидация үдерісінде болжамды жаңа себеп-салдарлы байланыс немесе белгілі өзара байланыстың жаңа аспектілері расталмаса, мысалы, жағымсыз реакциялардың тиісті жағдайы бойынша құжаттар саны жеткіліксіз болған жағдайда, одан әрмен қарайғы талдау жүргізу талап етілуі мүмкін. Бұндай жағдайларда тіркеуден кейінгі байқау кезеңінен бұрын алынған жағдайлар бойынша кейінгі байқаулар нәтижесі немесе жаңа жағымсыз реакциялар туралы мәлімдеулер барлық тиісті хабарламалардың есебін және қайта қарастырылуын қамтамасыз ету мақсатында тиісті уақыт мерзімінен кейін қайта қаралуы тиіс.

357. Дабылдар валидациясы нәтижесін есептеу мақсатында тіркеу куәлігінің ұстаушылары және уәкілетті органдарының жаңа себеп-салдарлы байланыс немесе белгілі өзара байланыстың жаңа аспектілері туралы айғақ ретіндегі дабылдар қабылданбауының себебін зерттеу және қадағалауды, сондай-ақ осыған ұқсас жағдайларды іздеуде және дабылдарды бағалауда көмектесетін ақпараттарды қоса қадағалау жүйесі болуы тиіс.

9-параграф. Дабылдарды талдау және басымдылық беру

358. Дабылдарды басқару үдерісінің шешуші элементі олардың қоғам денсаулығына әсерін немесе әсерге ұшыраған емделушілердегі дәрілік препараттың пайда-қауіп арақатынасын дереу анықтау болып табылады. Басым ету үдерісіне мыналар қосылады:

1) ақпараттың дәлелділігі және келісімділігі, мысалы, биологиялық нақтылығы, ұзақ емес уақыт ішіндегі мәлімделген нақты жағдайлардың көп мөлшері, пропорционалды еместігі туралы көрсеткіштердің жоғары мәндері, уақыт өте келе осы көрсеткіштердің тез артуы, қолданудың әртүрлі жағдайларындағы дабыл сәйкестендірілуі (мысалы, амбулаторлық немесе клиникалық практикада), деректер алынған дереккөздер немесе елдер;

2) ауырлық дәрежесіне, қайтымдылығына, жағымсыз реакциялардың бетін қайтару потенциалы және клиникалық аяқталуына, ауру барысына қатысты емді тоқтату нәтижесі және басқа да емдік көрсеткіштерге қарай емделушілерге әсері;

3) дәрілік препаратты емделушілердің жалпы тобында және қауіптің популяциялық тобында пайдаланудың дәрежесіне қарай қоғам денсаулығына әсері (мысалы, жүкті әйелдер, балалар немесе егде адамдар пайдаланған дәрілік препараттар) және дәрілік препаратты пайдалану тәсілі (мысалы, дұрыс пайдаланбау немесе берілген көрсетілімге қарамай пайдалану); қоғам денсаулығына әсері, оған күрделі жағымсыз реакциялар дамуы мүмкін емделушілердің санын бағалау қосылуы мүмкін, бұл мөлшерді жалпы топтағы емделушілерді жалпы таңдауға, мақсатты аурулары бар емделушілер тобына және әсерге ұшыраған емделушілер тобына қатысты зерттеу керек;

4) белгілі жағымсыз әсердің жоғары жиілігі немесе ауырлық дәрежесі;

5) болжамды жағымсыз реакцияның жаңалығы, мысалы, медициналық практикада жаңа дәрілік өнім түскеннен кейін дереу белгісіз күдікті жағымсыз реакциялар дамыса;

6) егер жаңа әсер етуші затқа тіркеу куәлігін алуға өтінім әлі де ұлттық уәкілетті орган қарастырылуында болса және осы дәрілік препарат осыған дейін тіркелген үшінші тараптан қауіпсіздік туралы дабыл алынса, немесе жағымсыз реакциялар бойынша деректерінің басқа базасында үшінші тараптан ауыр жағымсыз реакциялар анықталса, бұл дабылға да солай ерекше назар аударылады.

359. Кейбір жағдайларда БАҚ тарапынан әлеуетті жоғары назар аударылған және фармакологиялық қадағалау тарапынан мүдделі болған дәрілік препараттарға немесе құбылыстарға қатысты алынған дабылдарға бағаның басым мәні бағаның нәтижесін қоғамға және медицина персоналына шұғыл жеткізу мақсатында берілуі мүмкін.

360. Дабылға басымдық беру рәсімінің нәтижесіне дабылдың уақытша аядағы баға ұсынысы қосылады.

361. Дабылға басымдық беру рәсімінің нәтижесі дабылдың алған басымдық деңгейінің негізделуімен қадағалау жүйесіне енгізіледі.

10-параграф. Дабылдарды бағалау

362. Дабылдарды бағалау мақсаты жағымсыз реакциялардың және күдікті дәрілік заттың себеп-салдарға байланысты айғағын өзара байланысын сандық (ең қолайлы абсолютті шамаларда) бағалау мақсатында зерттеу және қосымша деректер жинау қажеттігін немесе реттегіш шараларды қолдануды анықтау болып табылады. Бағалау тиісті дабылдар бойынша қолда бар ақпараттың бәрін мұқият фармакологиялық, медициналық және эпидемиологиялық зерттеуден тұрады. Шолуға қол жетімді фармакологиялық, клиникаға дейінгі және клиникалық деректер жатады және тіркеуге өтінім бергенде дәрілік препараттың дерекнама деректерін және кейінгі өзгерістерін, әдеби мақалаларды, өздігінен мәлімдеулерді және тіркеу куәлігі ұстаушысынан және ұлттық уәкілетті органдардан алынатын жарияланбаған ақпараттарды қоса, алынған ақпарат көздерін барынша толық қолдану керек. Сондай-ақ сыртқы эксперттердің ұсыныстарын ескеру керек. Егер ақпарат бірнеше дереккөзден алынса, олардың дәлелділігінің деңгейін және қауіпсіздік бойынша мәселенің бағасына олардың үлесін бағалау мақсатында шектеулерді ескеру керек. Әртүрлі дереккөздерден алынатын ақпараттардың жиынтығы сондай-ақ медициналық құбылыстардың халықаралық мойындалған терминологиясын таңдауды талап етеді. Бұндай терминологиялық анықтама болмаған жағдайда операциялық анықтама жасалуы тиіс.

363. Кейбір жағдайларда дабылдар емдік деңгейге немесе органдар жүйесі класына сәйкес, немесе медициналық терминологияның MedDRA сөздігінде стандартталған сұрату деңгейінде бағалау керек. Ақпараттарды іздеу және басқа жағымсыз реакцияларды, мысалы, күрделі ауруға (мысалы, жайылған склероздың болжамды бірінші белгісі ретіндегі көру жүйкесінің невриті), реакцияның ерте сатысы (мысалы, QT аралығының ұзаруы) немесе тиісінше жағымсыз реакциялардың клиникалық асқынуларына (мысалы, сусыздану немесе жедел бүйрек жеткіліксіздігі) қатысы бар басқа терминдерге қатысты бір кластың басқа дәрілік препараттарын қосуды талап етуі мүмкін.

364. Әртүрлі дереккөздерден ақпарат жинау уақыт алуы мүмкін. үдерісті оңтайландыру мақсатында мысалы, дабылды бағалаудың қадамдық әдісі пайдаланылуы мүмкін. Егер қолжетімді ақпарат негізінде бағалаудың бірінші сатысы нәтижесінде болдырмау керек әлеуетті қауіп туралы қорытынды жасалса, ауыр қолайсыз реакциялар туралы жаңа дабылға қатысты уақытша шаралар қолдануға болады.

11-параграф. Уәкілетті ұйымның әрекеті бойынша ұсыныстар

365. Бағалау нәтижесі бойынша ұсыныстар қолданылатын заңнамаға және дабылды бағалау нәтижесі бойынша қорытындыға сәйкес ауытқуы мүмкін.

Әдетте, ұсыныстар дабылды бағалаудан кейін жиынтық ақпараттар негізінде жасалатынына қарамастан, қауіпті ең төмендету бойынша бұрынырақтағы әрекеттердің негізділігін және орындылығын анықтай отырып, дабылды басқару үдерісі барысының бәрінде әрекет қажеттігін анықтайды.

366. Дабылды бағалау нәтижесі бойынша әрекетке, егер күдікті қолайсыз реакциялар дамуының механизмі алдын ала ескерту немесе қолайсыз реакциялардың ауырлық дәрежесінің төмендеуі мүмкіндігін көрсетсе, қосымша зерттеулер немесе қауіпті ең төмендету шаралары қосылуы мүмкін. Егер қорытынды шектеулі ақпаратқа негізделсе, қауіпсіздік бойынша әлеуетті мәселелерді/проблемаларды зерттеу мақсатында қауіпсіздікті тіркеуден кейінгі зерттеу жүргізу талап етілуі мүмкін.

367. Егер уәкілетті ұйым тіркеу куәлігі ұстаушысынан қосымша әрекет етуді сұраса, ауырлық дәрежесіне және қауіпсіздік бойынша қоғам денсаулығына әсерінің мәселелеріне пропорционалды аралық нәтижелер және қол жеткен мақсаттар туралы есептерді қоса, бұндай сұратуда әрекеттің орындалуы тиіс мерзім көрсетілуі тиіс. Тіркеу куәлігінің ұстаушысы, уәкілетті ұйым қауіпсіздіктің зерттелетін мәселесінің параметрлерін, мысалы, даму жиілігі және зерттеудің проспектілі дизайндағы қажеттіліктерін ескере отырып, зерттеуді анықталған уақыт мерзімінде жүргізу мүмкіндігін ескеруі тиіс. Дәрілік препараттың қауіпсіздігін және тиімді қолданылуын қамтамасыз ету бойынша немесе дәрілік препараттың тіркеу куәлігінің әсерін уақытша тоқтату мүмкіндігін қоса, қауіпті жоюдың уақытша шараларын ескеру керек.

368. Емделушілер үшін қаупі болмаған жағдайда, уәкілетті ұйым одан әрі бағалаудың немесе одан әрі қарайғы әрекеттің қажеттігі жоқтығы туралы шешім қабылдауы мүмкін.

12-параграф. Ақпаратпен алмасу

369. Дабыл туралы ақпарат тарату, қосымша деректер жинау, қауіпсіздік мәселесін одан әрі бағалау және емделушілер денсаулығын қорғау туралы шешім қабылдау мақсатында уәкілетті ұйым, тіркеу куәлігінің ұстаушысы және басқа тараптар арасындағы ақпарат алмасуды орындау мүмкіндігін қамтамасыз ету керек. Ақпарат алмасу бойынша уақытша талаптар қауіпсіздік бойынша мәселелерге қарай ауытқуы мүмкін, бірақ дабыл туралы ақпарат және дабыл валидацияланды деген мойындау олардың валидация рәсімі орындалғаннан кейін дереу таратылуы тиіс.

370. Тіркеу куәлігі ұстаушылары дабылдар туралы барлық тиісті ақпараттарды уәкілетті ұйымға береді (бұл фармакологиялық қадағалау және дәрілік препараттың пайда-қауіп арақатынасының мониторингі бойынша міндеттердің бір бөлігі ретінде). Қоғам денсаулығына және дәрілік препараттың пайда-қауіп арақатынасына әсер етуі мүмкін валидацияланған дабылдар уәкілетті органдарға дереу берілуі тиіс, сондай-ақ тиісті жағдайларда болжамды әрекеттер бойынша ұсыныстар берілген.

371. Уәкілетті ұйым дабылдар бағасының нәтижесін тіркеу куәлігі ұстаушысына береді.

13-параграф. Сапасына қойылатын талап

372. Валидация, басым ету, бағалау, уақытша мерзімдері, шешім, әсері, жоспарлар, шағын хабарлаулар, сондай-ақ басқа да шешуші рәсімдер тиісті түрде құжатталуы және мезгіл-мезгіл қадағалануы тиіс. Қадағалау жүйесі сондай-ақ құжатталуы тиіс және оған тексеріс нәтижесінде жаңа потенциалды себеп-салдарлы байланысы жоқтығы туралы қорытынды жасалған тексеріс нәтижесіндегі дабылдар немесе белгілі өзара байланыстың жаңа аспектілері жатады, өйткені олар соңынан талдау жүргізген жағдайда ерекше назар аудартуы мүмкін. Барлық жазбалар қолданыстағы рәсімдерге сәйкес мұрағаттауға және сақтауға жатуы тиіс.

14-парраграф. Сапа және құжаттау жүйесі

373. Дабылдарды өңдеу жүйесінің маңызды ерекшелігі жүйенің тиісті және тиімді қызмет етуін, міндеттерді және талап етілетін әрекеттерді стандарттауды қамтамасыз ету мақсатында осы әрекеттердің тиісінше біліктілігі бар тұлғалармен орындалуы және оларды барлық қамтылған тараптардың түсінуі, бұларға тиісті бақылау жүзеге асырып, қажет болғанда жүйені жетілдіруді анық құжаттау болып табылады. Талап деректеріне сүйене отырып, сапа жүйесінің стандартына сәйкес сапа бақылауы және қамтамасыз ету жүйесі әзірленуі тиіс. Сапа жүйесінің осыған ұқсас рәсімдері әзірленуі, құжат түрінде ресімделуі және енгізілуі тиіс. Компания ішінде әренкет пен құжаттама жүргізуге, бақылау және сапа мәселелерін зерттеуге, сондай-ақ түзейтін және ескертуші шараларға қатысты рөлдер мен міндеттерді бөлу керек. Бұған сондай-ақ осы бағыт бойынша қандай да бір жұмыс орындайтын келісім-шарттағы тараптардың қосалқы мердігерінің аудитін қоса, дабылдарды басқару жүйесіндегі сапаны қамтамасыз ету аудиті бойынша міндеттер де қатысты болуы тиіс. Деректер мен құжаттардың, қауіпсіздігі мен деректердің нақтылығының құпиялылығы кепілді болуы тиіс (берілгендегі тұтастығын қоса).

374. Қадағалау жүйесі қамтылған барлық тараптардың дабылдарды өңдеу бойынша, тиісінше сұратулар және олардың нәтижелері бойынша әрекеті көрсетілген аудит нәтижелері бойынша деректерді алуын қамтамасыз етуі тиіс. Әлеуетті дабылдар бойынша алынған ақпаратты, іздеуді, іздеу нәтижесін, баға және шешімді (оң және теріс), сондай-ақ дабылды тексеру нәтижелерін мұрағаттау керек. Деректерге дабылдың валидация нәтижесі қосылуы тиіс.

375. Тіркеу куәлігі ұстаушысының құжаттамаларын тіркеу рәсіміне дейін және кейін қағида деректерін сақтауы туралы, орындалатын қызметіне баға беру немесе инспекциялау мақсатында зерттеу талап етілуі мүмкін.

15-параграф. Оқыту

376. Персонал дабылдарды өңдеу бойынша әрекеттерді орындауға бөлінген функциялар мен міндеттерге сәйкес арнайы оқыту. Үдеріске тек фармакологиялық бақылау бойынша бөлімнің ғана қызметкерлері енбейді, сондай-ақ әлеуетті дабыл туралы белгілі болуы мүмкін немесе дабылды өңдеу үдерісіне қатысатын персонал да, мысалы номативті-құқықтық бөлімнің, клиникаға дейінгі, медициналық, фармакоэпидемиологиялық және маркетингтік зерттеулердің қызметкерлері де қатысады. Оқытуға терминология және дабыл көздері бар қолжетімді деректер базасы кіреді. Оқыту жүйесінің рәсімдері және оқыту бойынша деректерді орналастыру тиісті түрде құжатталады, мамандардың түйіндемесі және орындалатын функциялардың сипаттамасы мұрағатталады.

41-тарау. Рөлдері мен міндеттері

1-параграф. Уәкілетті ұйымның рөлдері мен міндеттері

377. Уәкілетті ұйым:

1) бөлімшесінде көрсетілген басқа да дереккөздерден алынған деректерді қоса, өз аумағындағы деректерге мониторинг жасалады;

2) валидацияны және қолжетімді дереккөздерінен алынған дабылдарды өңдеу рәсімдерінің басқа сатыларын орындайды;

3) валидациядан және бағалау рәсімдерінен өткен дабылдарды одан әрі қарай зерттеу немесе қаупін өте аз ету бойынша одан кейінгі әрекеттердің дұрыстығын анықтау мақсатында тиісті ұлттық эксперттік комитеттерге береді.

4) валидацияны өткен анықталған дабылдар және әзірленген шаралар туралы уәкілетті органды ақпараттандыруды орындайды.

2-параграф. Тіркеу куәлігі ұстаушысының рөлдері мен міндеттері

378. Тіркеу куәлігі ұстаушысы:

1) дабыл бойынша барлық қолда бар деректер мен ақпараттарды бақылайды;

2) деректер базасындағы барлық пайда болған деректерді бақылайды және дабылдардың халықаралық анықталуын орындайды; дабылдардың анықталуына 1.3.3 бөлімінде берілген ақпараттың компоненттерін ескере отырып, олардың валидациясы енуі тиіс;

3) барлық анықталған дабылдардың валидациясын орындайды және олар туралы тиісті уәкілетті органдарға мәлімдейді;

4) дабылдарды анықтау бойынша қызмет ету нәтижесінде қауіпсіздік бойынша шұғыл мәселелер анықталған жағдайда уәкілетті органдарды хабардар етеді;

5) қосымша ақпарат сұрату жасау жолымен дабылдар бағасының рәсімін орындау үшін уәкілетті органдармен қызмет етеді;

6) барлық дабылды анықтау рәсімдері бойынша аудиторлық із болуын қамтамасыз етеді.

3-параграф. Кейіннен реттеу процестері

379. Уәкілетті органдар қосымша әрекеттер қажеттігі туралы шешім қабылдаған жағдайда тіркеу куәлігіне қатысты, қауіпсіздік бойынша дәрежесі және күрделілігі шамалас, уақытша мерзім шамасында дабылды бағалайды және кейінгі әрекеттерді келіседі. Рәсімдерінің нәтижелері бойынша төмендегі шешімдерді қабылдауға болады:

1) қосымша бағалар немесе әрекет талап етілмейді;

2) тіркеу куәлігі ұстаушысы деректерді қосымша бағалауды жүргізеді және осындай бағаның нәтижелерін анықталған уақытша мерзімге сәйкес беру;

3) тіркеу куәлігі ұстаушысы қауіпсіздік бейінінің анықталған жаңа аспектілерін ескере отырып, ҚМӘ береді;

4) тіркеу куәлігі ұстаушысы келісілген хаттамаға сәйкес тіркеуден кейінгі зерттеуді қаржыландырады және бұндай зерттеудің қорытынды нәтижесін береді;

5) тіркеу куәлігі ұстаушысы қауіпті басқарау жоспарын немесе оның жаңартылған нұсқасын береді;

6) тіркеу куәлігі ұстаушысы дәрілік препаратты қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігін қамтамасыз ету үшін талап етілетін шараларды қабылдайды;

7) тіркеу куәлігінің әрекеті тоқтатылса, кері шақырылып алынса немесе ұзартылмаса тіркеу статусын өзгерту керек;

8) қауіпсіздік бойынша жедел шектеу енгізіледі;

9) фармакологиялық қадағалау жүйесі тіркеу куәлігі ұстаушысының фармакологиялық қадағалау жүйесінің заңнама талаптарын сақтайтынын растау мақсатында жоспардан тыс инспекциялауды орындауы тиіс;

10) күдік болған дәрілік препаратты қосымша мониторингке жататын өнім тізбесіне енгізу.

4-параграф. Ашықтығы

380. Уәкілетті орган фармакологиялық қадағалау жүйесімен анықталған қауіпсіздік мәселелері туралы маңызды ақпаратты Веб-порталда жариялау жолымен және ақпаратты жеткізудің басқа да қолжетімді құралдарының көмегімен жұртшылыққа уақтылы жеткізуді бақылауды жүзеге асырады.

VI-бөлім. Тіркеуден кейінгі қауіпсіздік зерттеулері

42-тарау. Жалпы ережелер, құрылымдар және процестер

1- параграф. Қолдану саласы

381. Дәрілік препараттың тіркеуден кейінгі қауіпсіздігі жөніндегі зерттеулерін (ТКҚЗ) тіркеу куәлігін ұстаушы ерікті түрде немесе тіркеу куәлігін берудің шарты ретінде немесе тіркеу куәлігін бергеннен кейінгі, егер тіркелген дәрілік препаратқа байланысты зерттеу жүргізу жолымен қосымша тексеруді талап ететін қауіптің болуы туралы болжам болса уәкілетті органдар жасаған міндеттемелерге сәйкес бастамалауы, бақылауы немесе қаржыландыруы мүмкін.

ТКҚЗ клиникалық зерттеу (сынақ) немесе интервенциялық емес зерттеу/сынақ болуы мүмкін.

382. Бұл бөлімнің талаптарын Қазақстан Республикасы аймағында тіркеу куәлігін ұстаушысы ерікті түрде немесе уәкілетті органның оған жүктейтін міндеттеріне сәйкес бастамалайтын, бақыланатын және қаржыландыратын, интервенциялық емес ҚТКЗ қолдануға болады. ҚТКЗ емделушілерден және денсаулық сақтау жүйесінің персоналынан жиналатын деректер үдерісіндегі зерттеулер, сондай-ақ бұрын басқа мақсат үшін алынған және емделушілердің медициналық картасында сақталатын деректерді немесе сақтаудың басқа түрлеріндегі (оның ішінде электронды) деректерді қайта пайдаланатын зерттеулер қосылады.

Егер ҚТКЗ клиникалық сынақ болса, ол жүргізілгенде клиникалық зерттеулер (сынақтарды) ұйымдастыруға және жүргізуге қолданыстағы заңның тиісті талаптары орындалады.

383. Терминология:

1) зерттеу басталған күн – деректер жинау басталған күн;

2) деректер жинаудың басы – зерттеуге/сынаққа қосылған бірінші емделушінің деректері тіркелген күн, зерттеу/сынақ деректерін жинау түрінде (базада) немесе; деректерді қайта пайдаланған жағдайда – деректерді алудың басталған күні.

3) деректер жинаудың соңы – деректердің аналитикалық базасының алғаш рет толық қолжетімді болған күні.

2-параграф Жалпы қағидаттар

384. Интервенциялық емес ҚТКЗ басты мақсаты әлеуетті клиникалық мәні бар немесе тұрғын халықтың денсаулығы үшін маңызы бар ғылыми деректер алу болуы тиіс.

Бұндай зерттеулер, егер олардың жүргізілуі дәрілік препараттың нарықтағы жылжуына ықпал етсе, жүргізілмеуі тиіс.

ҚТКЗ міндеттеріне мыналар кіруі мүмкін:

1) әлеуетті немесе сәйкестендірілген қауіпті сандық бағалау, мысалы, бұл дәрілік препаратты қолданбаған популяциямен немесе басқа дәрілік препаратты немесе басқа кластың дәрілік препаратын қолданған популяциямен салыстырғандағы салыстырмалы қаупінің туындау жиілігін бағалау; сондай-ақ дәрілік препараттың қауіп факторын және дәрілік препараттың әсерін модификациялаушы факторларды зерттеу;

2) тіркеуге дейінгі кезеңде зерттелмеген немесе жеткіліксіз зерттелген (мысалы жүкті әйелдер, ерекше жастағы топтар, бауыр немесе бүйрек жеткіліксіздігі бар емделушілер) емделушілер топтарында мақұлданған көрсетілім бойынша қолданылатын дәрілік препараттың қаупін бағалау;

3) дәрілік препаратты ұзақ уақыт қолдануға байланысты қауіптің бағасы;

4) дәрілік препараттың қаупі жоқтығын растау;

5) медициналық өнімнің қауіпсіздігі туралы қосымша мәлімет алумен дәрілік препараттың тағайындалуының стандартты клиникалық практикасының бағасы (мысалы, қолданылуға көрсетілімі, дозалануы, қатарлас ем, медициналық қате);

6) қаупін өте аз ету бойынша тиімділігі бағалау (мысалы, дәрілік препараттың пайдаланудың аспектілерін зерттеу, емделушілерге немесе медициналық қызметкерлерге сауалнама).

Тіркеу куәлігін ұстаушы зерттеу хаттамасын, зерттеу жүргізілуін және зерттеулер туралы есеп құрауды әзірлегенде тиісінше ғылыми басшылық ескерілуі тиіс. Зерттеу хаттамасын және зерттеулер туралы есептерге баға беру үшін уәкілетті органдармен сондай-ақ қызметтегі ғылыми басшылықты, фармакоэпидемиология бойынша әдістемелік стандарттарды назарда ұстау керек.

Тіркеу куәлігін ұстаушы демеушілік жасайтын және толық немесе ішінара тіркеу куәлігін ұстаушысының жалдамалы қызметкері болып табылмайтын зерттеушілермен әзірленетін, жүргізілетін және талданатын ҚТКЗ үшін тіркеу куәлігін ұстаушы зерттеушілер білім беру, дайындық және өз міндеттерін орындау үшін тәжірибе саласында қажетті біліктілікке иелігіне кепілдік етеді.

3-параграф. Зерттеу хаттамасы

385. ҚТКЗ барлығы тиісінше ғылыми дайындығы және тәжірибесі бар тұлғалармен әзірленген зерттеудің ғылыми негіздемелі хаттамасына сәйкес орындалады.

Ерікті бастамаланған ҚТКЗ үшін тіркеу куәлігін ұстаушыға зерттеу хаттамасын деректер жинауды бастағанға дейін аймағында дәрілік препараттың қауіпсіздігіне тіркеуден кейінгі интервенциялық емес зерттеулерін жүргізу жоспарланған уәкілетті ұйымға беру ұсынылады.

Тіркеу куәлігін ұстаушымен бастамаланған ҚТКЗ үшін уәкілетті органның қоятын міндеттеріне сәйкес тіркеу куәлігін ұстаушы зерттеу туралы ақпаратты деректер жинауды бастағанға дейін, ҚТКЗ жүргізу бойынша міндеттер жүктелген уәкілетті органға зерттеу хаттамаларын қоса берумен қамтамасыз етеді. ҚТКЗ сондай-ақ басқа мемлекет аймағында жүргізілген жағдайда зерттеу хаттамаларының қысқаша сипаттамаларын бере отырып тиісті уәкілетті органды ақпараттандыруды қамтамасыз ету керек.

Тіркеу куәлігін ұстаушысы өз міндеттерін фармакологиялық қадағалау бойынша қызметті жүзеге асыру бойынша мақсатты орындауда фармакологиялық қадағалау бойынша уәкілетті тұлға зерттеу хаттамаларын қарастыру және бекіту рәсімдеріне қатыстырылады. Фармакологиялық қадағалауды ұлттық деңгейде жүзеге асыру бойынша байланыстағы тұлға кез келген Қазақстан Республикасының аймағында жүргізілетін ҚТКЗ туралы хабардар, сондай-ақ зерттеу хаттамаларының көшірмесін алады.

386. Зерттеу хаттамасы төмендегі форматқа сәйкес:

1) ҚТКЗ атауы: зерттеу дизайнын анықтайтын жалпы тұтыну терминологиясын қоса, ақпараттық атауы, зерттелетін дәрілік препарат немесе зерттелетін дәрілік препараттың тобы, сондай-ақ редакциясы көрсетілген тақырыпша және соңғы редакциясының күні;

2) тіркеу куәлігі ұстаушысы: тіркеу куәлігі ұстаушысының атауы және мекенжайы;

3) жауапты тараптар: аты, лауазымы, біліктілігі, мекенжайы және барлық жауапты талаптар бойынша мәліметтер, хаттаманың бірінші авторы,басты зерттеушілері, әр елдің зерттеуші-координаторларын және зерттеу жүргізілетін зерттеу орталықтарын қоса. Зерттеуге қатыстырылған барлық мекемелер мен зерттеушілер тізімі уәкілетті ұйым сұратуы бойынша беріледі;

4) қысқаша сипаттама: төмендегі қосалқы бөлімдерді қоса, зерттеу хаттамасының бөлек түйіндемесі:

тақырыпшалары бар зерттеудің атауы, редакциялық нұсқасын және хаттама күнін қоса, сондай-ақ хаттаманың бірінші авторының аты және негізгі жұмыс орны туралы мәлімет;

жүргізудің негіздемесі және алғышарттар;

зерттеудің мақсаты мен міндеттері;

зерттеу дизайны;

зерттелетін популяция;

мониторингтелетін көрсеткіштер;

деректердің дереккөздері;

зерттеу мөлшері (іріктеу көлемі);

талдау деректері;

негізгі сатылары.

5) өзгерістері және жаңарулары: деректерді жинауды бастағаннан кейін әрбір өзгеріс пен жаңарулардың негіздемесін, әрбір өзгерістің күнін және өзгеріс енгізілген хаттама бөліміне сілтемені қоса, сынақ хаттамасына кез келген елеулі өзгерістер және жаңартулар енгізу;

6) негізгі сатылары: зерттеудің төмендегі негізгі сатыларын орындау бойынша жоспарланған күні бар кестелі түрдегі деректер:

деректерді жинаудың басы;

деректерді жинаудың соңы;

зерттеудің орындалуының барысы туралы есеп (есептер);

егер бұл қолданылса, зерттеу нәтижелері туралы аралық есеп (есептер);

зерттеу нәтижелері туралы қорытынды есеп.

Зерттеу жүргізудің кез келген басқа маңызды сатысы бойынша деректер берілуі тиіс.

7) жүргізудің негіздемесі және алғышарттары: зерттеуді бастамалауға алып келген қауіпсіздік бойынша мәселелер, қауіпсіздік бейіні немесе қауіпті басқару бойынша шаралар, сондай-ақ ішінде қауіпсіздік бойынша тиісті ақпараттар немесе қауіпсіздік бойынша білім жетіспейтіні көрсетілген, оны алу үшін осы зерттеу бағытталған, барлық қол жетімді жарияланған және жарияланбаған деректердің қауіп шегіндегі талдауы. Шолуға жануарларға жүргізілетін тиісті эксперименттер нәтижесі, клиникалық зерттеулер, статистикалық популяциялық деректер және бұрынғы эпидемиологиялық зерттеулерінің деректері қосылуы мүмкін. Шолу құрамында ұқсас зерттеулердің нәтижесіне сілтеме және осы зерттеудің күтілетін үлесі бар;

8) зерттеудің мақсаты мен міндеттері: зерттеудің оны бастамалауға алып келген мәселені шешуге қалай ықпал ететінін түсіндіретін міндеті, сондай-ақ зерттеудің мақсаты, мәліметтер мен ақпараттарды сипаттайтын кез келген алдын ала гипотезаларды және негізгі тезистерді қоса, ал бұлар зерттеу жүргізу нәтижесінде алынуы тиіс;

9) зерттеу әдісі: зерттеу әдісінің сипаттамасы, мынаны қоса:

зерттеулер дизайны: зерттеулер дизайнының сипаттамасы және оны іріктеу негізі;

шарты: тұлғалар категориялары, іріктеу орны, уақыт мерзімі және өлшемшарттарымен анықталатын зерттеу популяциясы. Қосу және қосылмаудың барлық өлшемшарттарының объективті негіздемесі болуы тиіс және кейінгі талдау үшін қолжетімді олардың зерттеу субъектілерінің санына әсерінің сипаттамасы. Егер мақсатты популяциядан кез келген іріктеу жүргізілсе, мақсатты популяцияның және іріктеу әдісінің сипаттамасы болуы тиіс. Егер дизайн зерттеулері систематикалық шолу немесе мета-талдау болса, бұл іріктеу өлшемшарттарының түсіндірмесі және зерттеудің жарамдылығы;

ауыспалылар: аяқталуы, әсері және басқа да айнымалылар, оның ішінде қауіптің өлшенетін факторы, нәтижені бұзатын әлеуеттілік факторы және операциялық анықтамаларды қоса, модификациялаушы әсер факторы;

дереккөздері: әлеуеттілік факторы, бұрмалаушы нәтижелер және әсерін түрлендіретін фактор сияқты зерттеу мақсаты үшін елеулі барлық басқа ауыспалылардың және аяқталуының, әсерін анықтауға арналған дереккөздері және стратегия. Егер дереккөздерінің валидацияланған деректері пайдаланылса, құралдары мен өлшемдер, валидация әдісінің сипаттамасы. Егер деректер алу әдісі немесе құралдары пилоттық зерттеуді бастан өткерсе, онда пилоттық зерттеу жүргізудің жоспарын беру керек. Диагнозға валидация пайдаланылған барлық іске қосылған комитет эксперттерінің және рәсімнің бағасы беріледі. Электрондық медициналық карта сияқты бұрыннан бар дереккөздері зерттеуде пайдаланылған жағдайда жазбаның валидацияланғаны және деректердің кодталғанына қатысты кез келген ақпаратқа көрсетілім болуы керек. Систематикалық шолу немесе мета-талдау жағдайында іздеудің стратегиясы және үдерісіне, сондай-ақ зерттеушілердің деректерін растау үшін кез келген әдістің сипаттамасы болуы керек;

іріктеу көлемі: алдын ала берілген қуатпен алдын ала берілетін қауіпті ең төмен шамада анықтай алатын жоспарлы іріктеу көлемі, зерттеу нәтижесінің жоспарлы дәлдігі және іріктеу көлемінің есебі;

деректерді басқару: зерттеу барысында пайдаланылатын деректерді және статистикалық бағдарламалық және аппараттық қамтамасыз етуді басқару. Деректерді жинау, қалпына келтіру және дайындау рәсімі;

талдау деректері: өңделмеген деректерден бастап қорытынды нәтиже алғанға дейінгі барлық маңызды сатылар, оған қоса сәйкессіздік немесе қатені түзету үшін пайдаланылатын әдістер, нақты емес мәндер, өңделмеген деректердің модификациясы, категоризациясы, талдау және нәтижесін беру, сондай-ақ кемшілік көздерін бақылауға арналған рәсімдер және олардың нәтижелерге әсері; нүктелік баға және туындау жиілігін өлшеудің сенімді аралығын алуға арналған деректерге қолдануға болатын кез келген статистикалық рәсімдер немесе өзара байланыстары және кез келген сезімталдық талдауы;

сапа бақылауы: деректердің сапасы мен тұтастығын қамтамасыз етуге арналған механизмдер мен рәсімдердің сипаттамасы, оған қоса алынған деректердің және біріншілік құжаттамалардың дәлдігі және оқылуы, жазбаларды және статистикалық бағдарламаларды сақтау; жазбаларды верификациялау рәсімін валидациялау және ақырғы нүктелерді валидациялау бойынша қолжетімді деректердің сипаттамасы. Егер оны қолдану мүмкін болса, кез келген қосымша зертхананың немесе зерттеуші топтың сертификация және (немесе) жіктемесі бойынша деректері қосылады;

зерттеу әдістерін шектеу: дизаин зерттеулерінің, дереккөздерінің және аналитикалық әдістердің кез келген әлеуетті шектеулері, нәтижелерді бұрмалау, қате, жайылуы және кездейсоқ кемшіліктердің мәселелерін қоса. Қатенің шамасын төмендетуға бағытталған шаралардың табысты болуының ықтималдығы талқылануы тиіс;

зерттеу субъектілерін қорғау: қауіпсіздікті тіркеуден кейінгі интервенциялық емес зерттеулерінің қатысушыларының жақсы жай-күйін және құқығын қамтамсыз ету бойынша ұлттық талаптарға сәйкестікті қамтамасыз ету мақсатындағы қауіпсіздік шаралары;

деректерді басқару және жағымсыз құбылыстар/жағымсыз реакциялар туралы ақпараттарды беру: жинау рәсімі, басқару және жағымсыз реакциялардың жекелеген жағдайлары туралы мәлімдеулерді және зерттеу жүргізудегі дәрілік препараттың пайда-қаупінің арақатынасын бағалауға әсер етуі мүмкін кез келген ақпаратты беру;

алынған деректерді және зерттеу нәтижелерінің хабарларын тарату бойынша жоспарлар, бұған қоса ағымдағы есептерді, қорытынды есептерді және жарияланымдар беру жоспары.

сілтемелер:

Бөлімде бұрын қарастырылмаған, спецификалық аспектілері (мысалы, сауалнамалар, шағын хабарлау түрлері) туралы кез келген қосымша немесе көмекші ақпарат болуы мүмкін.

Хаттама әзірлеуді нақтылау үшін жүргізілген орындалуын бағалау бойынша зерттеулер, мысалы, сауалнама/сұрақ-жауап тестілеулері немесе зерттеудің статистикалық дәлдігін анықтау мақсатында деректер базасы бойынша медициналық құбылыстардың жай есебі немесе тағайындаулары әдістерінің және нәтижелерінің қысқаша сипаттамасымен зерттеу хаттамасының тиісті бөліміне орналастырылуы тиіс. Зерттеу үдерісінің бір бөлігі болып табылатын орындалуын бағалау бойынша зерттеулер хаттамада толық сипатталуы тиіс (мысалы, емделуші үшін пайдаланылатын сұралушының пилоттық бағасы).

387. Зерттеулер хаттамасына өзгерістер енгізуге бақылау.

Зерттеулер хаттамасына өзгерістер және жаңартулар енгізу зерттеу барысында қажет болуына қарай жүзеге асырылады. Зерттеу басталғаннан кейін хаттамаға кез келген елеулі өзгеріс енгізілу хаттамада оны кейін қадағалауға және тексеруге болатындай мүмкіндікте бекітілуі керек, өзгерістер енгізу күнін қоса. Егер хаттамаға өзгерістер енгізу зерттеудің интервенциялық клиникалық зерттеу/сынақ болып мойындалуына алып келсе, зерттеу одан әрі қарай қолданыстағы заңның ұйымға және клиникалық зерттеу/сынақ жүргізілуіне талаптары бойынша әрекет етуші заңға сәйкес жүргізіледі.

Ерікті бастамаланған ҚТКЗ үшін тіркеу куәлігін ұстаушыға зерттеу хаттамасын өзгерістерімен/жаңаруларымен дәрілік препараттың қауіпсіздігін тіркеуден кейін интервенциялық емес зерттеулері жүргізілген аймақтағы, Қазақстан Республикасының ұлттық уәкілетті органдарына беру ұсынылады.

Тіркеу куәлігін ұстаушымен бастамаланған ҚТКЗ үшін уәкілетті ұйымның қоятын міндеттеріне сәйкес тіркеу куәлігін ұстаушы ҚТКЗ жүргізу бойынша міндеттер жүктелген уәкілетті ұйымға, оларды енгізген сәтке дейін, зерттеу хаттамаларына кез келген елеулі өзгерістер енгізілгені туралы ақпараттарды берумен қамтамасыз етеді.

4-параграф. Фармакологиялық қадағалау бойынша деректерді уәкілетті ұйымға ұсыну

388. Дәрілік препараттың пайда-қаупінің арақатынасын бағалау үшін елеулі деректер.

Тіркеу куәлігін ұстаушы зерттеу жүргізудегі алынған деректерді бақылауды орындайды және тиісті дәрілік препараттың пайда-қаупінің арақатынасына олардың әсерін бағалайды. Дәрілік препараттың пайда-қаупінің арақатынасын бағалауға әсер етуі мүмкін кез келген жаңа ақпарат аймағында ҚТКЗ жүргізілген және аймағында зерттелетін дәрілік препарат тіркелген Қазақстан Республикасының уәкілетті органдарына дереу хабарланады. дәрілік препараттың пайда-қаупінің арақатынасын бағалауға әсер етуі мүмкін деректерге күдікті жағымсыз реакциялар туралы ақпараттардың талдауы нәтижесінде алынатын деректер немесе қауіпсіздігі бойынша аралық талдаудың нәтижелерінің жинақталған деректері қосылуы мүмкін.

Бұл хабарлар қауіпсіздігі бойынша мерзімдік есеп аясында берілетін және егер оны қолдану мүмкін болса, қауіпті басқару жоспарын жаңартуда зерттеу нәтижелері туралы ақпаратқа әсер етпейді.

389. Жедел берілуі керек қауіпсіздік бойынша күдікті жағымсыз реакциялар және басқа да ақпараттар

Қауіпсіздік бойынша жағымсыз реакциялар / жағымсыз құбылыстар және басқа да хабарлардың ақпараттары уәкілетті органға Қазақстан Республикасының "Клиникалық практикаға тиісті қағидалар" талаптарына сәйкес беріледі. Жағымсыз реакциялар бойынша ақпарат жинау рәсімі, деректерді басқару (егер оны қолдануға болса, тіркеу куәлігінің ұстаушысы орындайтын шолу мен бағалауды қоса) және күдікті жағымсыз реакциялар туралы хабарламалардың берілуі клиникалық зерттеулер жүргізу орталықтарында орындалады және зерттеу хаттамасында қысқаша түрде баяндалады.

43-тарау. Зерттеулер туралы есептер

1-параграф. Аралық есептер

390. Уәкілетті ұйым Қазақстан Республикасының аймағында тіркелген дәрілік препараттарға ҚТКЗ орындалуы бойынша аралық есептерді көрсетуді сұратуы мүмкін. Аралық есептерді көрсетуді сұратулар зерттеу басталғанға дейін немесе зерттеулер жүргізу барысында кез келген уақытта жасалуы мүмкін. Сұратулардың себебі зерттеу барысында туындайтын тиімділігі және/немесе қауіпсіздігі бейініне қатысты ақпарат немесе реттейтін рәсімдердің мәнмәтініндегі зерттеу орындалуы барысы туралы ақпарат алу, сондай-ақ дәрілік препараттың қауіпсіздігі бойынша маңызды ақпарат қажеттігі болуы мүмкін,

Аралық есептерді көрсету уақыты тиісті уәкілетті ұйыммен келісіледі және зерттеулер хаттамасында көрсетіледі. Егер оны қолдануға болса, ҚТКЗ орындау барысы тиісті түрде қауіпсіздігі бойынша мерзімді есептерде және жаңартылған қауіпті басқару жоспарында беріледі.

Аралық есептердің мазмұны қисынды бірізділікпен жасалған және зерттеуді орындау барысына қатысы бар, мысалы, зерттеуге қамтылған емделушілер саны, дәрілік препараттың әсеріне ұшыраған емделушілер саны, немесе ақталу мониторингі белгіленген емделушілер саны, зерттеулер орындалуының күрделілігі және күтілетін жоспардан ауытқу сияқты мойындалған қолжетімді барлық деректерді қамтыған. Уәкілетті орган есептерді қарастырғаннан кейін қажет болса қосымша ақпарат сұратылады.

2-параграф. Зерттеудің қорытынды есебі

391. Уәкілетті ұйымға ҚТКЗ қорытынды есебі ол аяқталғаннан кейін тездетіп және деректерді жинау аяқталған күннен бастап 12 ай ішінде беріледі. Тіркеу куәлігін ұстаушы ҚТКЗ қорытынды есебін зерттеу жүргізілген Қазақстан Республикасының уәкілетті ұйымға береді.

Тіркеу куәлігін ұстаушы ерікті түрде бастаушысы болған ҚТКЗ үшін де аймағында тіркелген дәрілік препараттарға Қазақстан Республикасының ұлттық уәкілетті ұйымға зерттеу туралы қорытынды есебін беру ұсынылады.

Уәкілетті ұйым тарапынан берілген міндеттемелерге сәйкес тіркеу куәлігін ұстаушы бастаушысы болған ҚТКЗ үшін, егер талаптан бас тартуға рұқсат берілмесе, тіркеу куәлігін ұстаушы деректерді жинау аяқталған соң 12 ай ішінде зерттеу туралы қорытынды есебін береді, оған жарияланым үшін зерттеу түйіндемесі қоса беріледі.

Зерттеу тоқтатылған жағдайда қорытынды есебі және зерттеу тоқтатылуының себептеріне түсіндірме беріледі.

392. ҚТКЗ қорытынды есебі төмендегі бөлімдерді және ақпараттарды қосады:

1. атауы: атауы, зерттеу дизайнын анықтайтын жалпы тұтыну терминологиясын қоса; күні көрсетілген қорытынды есебі, тақырыпшасы, есептің негізгі авторы туралы мәліметтер және аты;

2. қысқаша мазмұны: төменде берілген форматта бөлек түйіндеме;

3. тіркеу куәлігін ұстаушы: тіркеу куәлігін ұстаушысының атауы және мекенжайы;

4. зерттеушілер: аты, титулдары, ғылыми дәрежесі, мекенжайы және зерттеушілер туралы барлық мәліметтер, сондай-ақ зерттеуге қатыстырылған барлық ұйымдардың және зерттеулер орындалған орынның тізбесі;

5. бақылау нүктелері: зерттеу орындалуының төмендегі бақылау нүктелері бойынша жоспарланған және нақты күні:

1) деректер жинаудың басы;

2) деректер жинаудың соңы;

3) уәкілетті органдар сұраған зерттеу барысы туралы есеп;

4) егер оны қолдану мүмкін болса, зерттеулер нәтижелері туралы аралық есеп;

5) зерттеулер нәтижелері туралы қорытынды есеп.

6) этика бойынша комитет хаттаманы бекіткен күнді, қоса, зерттеуге қолданылатын кез келген басқа да маңызды бақылау нүктелері, егер оны қолдану мүмкін болса, және зерттеудің электрондық реестріндегі зерттеудің тіркелген күні.

6. зерттеу жүргізудің негіздемесі және алғышарттары: зерттеуді бастауға алып келген, қауіпсіздік бойынша мәселелердің сипаттамасы, сондай-ақ қауіпсіздік бойынша тиісінше ақпарат бағасы бар немесе білім жетімсіздігін көрсететін, оны алу үшін зерттеу бағытталған, барлық қолжетімді жарияланған және жарияланбаған деректердің қатер шегіндегі талдауы.

7. зерттеудің мақсаты және міндеттері: зерттеудің мақсаты және зерттеудің міндеттері, сынақ хаттамасында көрсетілгендей, кез келген алдын ала жасалған гипотезаларды қоса.

8. өзгерістері және жаңаруы: деректер жинауды бастағаннан кейінгі сынақтың бастапқы хаттамасының кез келген елеулі өзгерістері және жаңаруларының тізбесі, әрбір өзгерулер немесе жаңаруларды негіздемесін қоса.

9. зерттеу әдістері:

Зерттеулер дизайны: зерттеулер дизайнының шешуші элементтері және таңдалған дизайнның негізі.

Шарты: зерттеу жүргізудің шарты, орны және тиісті күні, емделушілер жинау кезеңін, кейінгі бақылау және дерек жинауды қоса. Зерттеудің сипаттамасында қолданудың сапа өлшемшарттары ретінде пайдаланылатын систематикалық шолуы немесе мета-талдауы жағдайы, негіздемесімен бірге.

Емделушілер: кез келген мақсатты популяция және зерттеуге емделушілерді қосудың өлшемшарттары. Қатысушыларды таңдау әдістері және дереккөздері көрсетілуі тиіс, ретті жерінде жағдайларды жеке қарау әдісі, сондай-ақ зерттеулерден шығарылу саны және себептерін қоса.

Ауыспалылар: барлық нәтижелер, әсері, болжам факторлары, әлеуетті бұрмалаушы факторлары және әсерін модификациялайтын факторлар, операциялық анықтамаларын қоса. Егер ол қолданылса, диагностикалық критерий беріледі.

Деректің көздері және өлшеулер: әрбір қарастырылатын ауыспалы үшін деректің көздері және бағалау әдісі мен өлшеудің толық сипаттамасы (егер ол қажет болса) көрсетіледі, сондай-ақ бағалау әдісінің салыстырмалылығы, егер олар біреуден астам болса. Егер зерттеулер бұрыннан бар электрондық медициналық карта сияқты дереккөздерін пайдаланса, жазбалардың ваидацияланғандығы және деректердің кодталғаны туралы кез келген ақпарат хабарлануы тиіс. Систематикалық шолу немесе мета-талдауы жағдайында барлық ақпарат көздері, іздеу стратегиясы, зерттеу таңдау үшін әдістер, деректер шығару әдістері және зерттеудің деректерін алу және растауға арналған кез келген үдеріс сипатталуы тиіс.

Қателер: қатенің әлеуетті көздеріне қолданған әрекеттер/шаралардың сипаттамасы.

Іріктеу көлемі: іріктеу көлемі және іріктеу өлшемінің кез келген есептелуін негіздеу және болжамды іріктеу өлшеміне қол жеткізу әдісі.

Деректердің қайта жасалуы: қайта жасау, есептеу немесе деректермен операциялар, талдау жасаудағы деректер мөлшерін өңдеу әдісін қоса, деректерді топтаудың таңдаулы әдісін негіздеу.

Статистикалық әдістер: төмендегі аспектілері бойынша сипаттама:

біріктірудің негізгі әдістері;

зерттеулерде қолданылған барлық статистикалық әдістер, бұрмалануын бақылауға арналған әдістерін қоса, және мета-талдауларына қатысты зерттеулердің нәтижелерін біріктіру әдісі;

қосалқы топтарды және өзара әрекеттесулерін зерттеу үшін пайдаланылатын кез келген әдістер;

қолжетімсіз деректер бойынша мәселенің шешу тәсілі;

зерттеу сезімталдығының бағасы;

өзгерістерін негіздей отырып, зерттеу хаттамасында қарастырылған деректерді талдау жоспарының барлық өзгерістері.

Сапа бақылауы: деректердің сапасын және тұтастығын қамтамасыз етудің механизмдері мен рәсімдері.

Нәтижелері: алынған деректерді және жүргізілген талдауларды бейнелеу үшін кестелер, графиктер және иллюстрациялар беру. Адаптацияланған, сондай-ақ адаптацияланбаған нәтижелер де берілуі тиіс. Деректер бағасының дәлдігі сенімді аралығы көрсетіліп, сандық жағынан орындалуы тиіс. Бұл бөлім төмендегі бөлімшелерді қоса береді:

қатысушылар: зерттеудің әр сатысындағы емделушілер саны (мысалы, сәйкес ретінде расталған скринигтеудің рәсімін өткен, зерттеуге қосылғандардың тиісінше әлеуетті саны, кейінгі бақылауларды аяқтайтын және талданған, сондай-ақ кез келген сатыда зерттеуден шығудың себептері). Систематикалық шолу немесе мета-талдауы жағдайында – сәйкестігі бағаланған және зерттеу шолуына кіргізілген, скринигтелгендер саны, әр сатыда шығудың себебін көрсетуі бар.

сипаттамалық деректер: зерттеуге қатысушылардың сипаттамалары, әсер етуі бойынша ақпарат және әлеуетті бұрмалаушы факторлар,сондай-ақ әрбір қарастырылатын ауыспалы үшін деректері жоқ қатысушылар саны. Систематикалық шолу немесе мета-талдауы жағдайында – деректері пайдаланылған әрбір зерттеудің сипаттамасы (мысалы, іріктеу көлемі, кейінгі бақылау);

нәтижелер туралы деректер: негізгі нәтижелер категориясы бойынша қатысушылардың саны;

негізгі нәтижелер: адаптацияланбаған баға нәтижесі және, егер оны қолдануға болса, бұрмалаушы факторларды ескере отырып, адаптацияланған баға және олардың дәлдігі (мысалы, сенімді аралығы 95%). Егер оны қолдануға болса, салыстырмалы қауіптің бағасы елеулі уақыт кезеңі үшін абсолютті қауіпке ауыстырылуы тиіс;

талдаудың басқа түрлері: басқа жүргізілген талдаулар, мысалы, қосалқы топтардың талдаулары және өзара әрекеттесулері, сондай-ақ сезімталдық талдаулары;

қолайсыз құбылыстар (қолайсыз реакциялар): деректерді басқару және қолайсыз құбылыстар (қолайсыз реакциялар) туралы уәкілетті органға ақпарат беру. Зерттеудің белгілі бір дизайны үшін, мысалы жағдай-бақылау немесе ретроспективті когорталық зерттеулер сияқты, әсіресе электронды медициналық карта талдау деректері, жүйелі түрдегі қайта қаралулары – мета-талдауы бар, егер себеп-салдарлы байланысын жеке жағдайлар деңгейінде нақтылық дәрежесін бағалауды жүргізу мүмкін болмаса, көрсетілуі тиіс.

Талқылау:

шешуші нәтижелер: зерттеу міндеттеріне қатысы бар шешуші нәтижелер; бұрын жүргізілген зерттеулер, нәтижелері ағымдағы алынған нәтижелерге келісіледі немесе қарама-қарсы болады; егер оны қолдануға болса, дәрілік препараттың пайда-қауіп арақатынасына нәтижелердің әсері.

Шектеулер: деректердің сапасына және тұтастығына әсер етуі мүмкін жағдайларды ескере отырып, зерттеуді шектеу, олардың әсерін ең төмен ету үшін пайдаланылатын тәсіл мен әдісінің шектелуі (мысалы, бағалау мәніне керекті деректер болмауы немесе толық болмауы), әлеуетті қате көздері және құбылыстардың валидациялануының дәл болмауы. Талқылау бағыт сияқты, сондай-ақ әлеуетті қате масштабы болуы тиіс;

интерпретация: зерттеу нәтижелерінің интерпретациясы, міндеттерін, шектеулерін, талдау көптігін, ұқсас зерттеулер нәтижесін және басқа да тиісінше растауларды қоса;

жинақталуы: зерттеу нәтижелерінің жинақталуы (сыртқы валидациялылығы).

Сілтемелер;

басқа да ақпараттар: бұрын қарастырылмаған, зерттеудің спецификалық аспектілері туралы кез келген қосымша немесе қосалқы ақпарат.

Зерттеудің қорытынды есебінің түйіндемесінде зерттеудің әдістері мен нәтижелері туралы жинақталған ақпарат болуы тиіс, ол төмендегі форматта беріледі:

1) тақырыпшалардың атауы, түйіндеме жасалған күнді қоса, бірінші автор бойынша аты және мәліметі;

2) шешуші сөздер (зерттеудің негізгі сипаттамасын бейнелейтін бестен көп емес шешуші сөздер);

3) негіздеме және алғышарттар;

4) зерттеудің мақсаты және міндеттері;

5) зерттеу жоспары;

6) шарты;

7) пациенттер және іріктеу көлемі;

8) ауыспалы және деректер көзі;

9) нәтижелері;

10) талқылау (егер оны қолдануға болса, дәрілік препараттың пайда-қауіп арақатынасына зерттеу нәтижелерінің әсеріне бағаны қоса);

11) тіркеу куәлігін ұстаушы;

12) бас зерттеушінің аты және мәліметтері.

3-параграф. Автордың зерттеу нәтижелерін жариялауы

393 Егер зерттеулер толық немесе ішінара тіркеу куәлігі ұстаушысының қызметкері емес зерттеушілермен жүргізілсе немесе талданса, онда тіркеу куәлігі ұстаушысына алдын ала бас зерттеушімен жарияланым стратегиясын келісу ұсынылады. Деректердің авторлығына байланыссыз, бас зерттеуші зерттеулер нәтижесі бойынша өздігінен жарияланымды дайындау мүмкіндігі болды, жарияланымның стратегиясын анықтау ұсынылады. Бұл жағдайда тіркеу куәлігі ұстаушысы қолжазбаға кірген нәтижелерді және олардың интерпретациясын қарастыруға, қолжазба басуға берілгенше түсініктеме беруге уәкілетті, тек жарияланымды негізсіз іркуден аулақ болу керек. Қолжазбаға өзгеріс енгізуге сұраным ғылыми негізделеді. Тіркеу куәлігі ұстаушысының құпиялылығы бар ақпараттарды жоюды сұрауға құқығы бар.

394. Тіркеу куәлігі ұстаушысына аймағында дәрілік препарат тіркелген Қазақстан Республикасының уәкілетті органдарына мақалалардың қорытынды қолжазбасын жарияланымды баспада қабылдағаннан кейін екі апта ішінде беру ұсынылады.

4-параграф Деректерді қорғау

395. Тіркеу куәлігі ұстаушысы және зерттеушілер емделушілердің жеке деректерін қорғау бойынша зерттеулер жүргізілетін аймағында Қазақстан Республикасының заңнамасын сақтайды. Тіркеу куәлігі ұстаушысы зерттеу бойынша барлық ақпараттармен оны дәл хабарлау, интерпретациялау және верификациялау мүмкін болатындай жұмыс істеуді және сақтауды қамтамасыз етеді, бұл арада емделушілердің медициналық картасының деректерінің құпиялылығы бұзылмайды.

5-параграф. Сапа жүйесі, аудиттер және тексерулер

396. Қауіпсіздігі бойынша мәселелерін зерттеу бойынша жүргізілетін интервенциялық емес ҚТКЗ (және негізінен кез келген интервенциялық немесе интервенциялық емес қауіпсіздігін тіркеуден кейін зерттеу) қауіпті басқару жоспарында (ҚБЖ) сипатталғандай ҚБЖ енгізіледі.

Егер ҚБЖ жоқ болған жағдай болса, қауіпсіздігін тіркеуден кейін зерттеудің деректері бар жаңа ҚБЖ әзірленеді. Барлық тиісті бөлімдерге/ҚБЖ модульдеріне зерттеу жүргізілуін, қауіпсіздіктің спецификациясын, фармакологиялық қадағалау жоспарын және қауіпті ең төмен ету жоспарын, сондай-ақ қаупті ең аз ету шараларының шолуын енгізе отырып, тиісті өзгерістер енгізіледі.

6-параграф. Қауіпті басқару жүйесіне әсері

397. Қауіпсіздігі бойынша мәселелерін зерттеу бойынша жүргізілетін интервенциялық емес ҚТКЗ (және негізінен кез келген интервенциялық немесе интервенциялық емес қауіпсіздігін тіркеуден кейін зерттеу) қауіпті басқару жоспарында (ҚБЖ) сипатталғандай ҚБЖ енгізіледі.

Егер ҚБЖ жоқ болған жағдай болса, қауіпсіздігін тіркеуден кейін зерттеудің деректері бар жаңа ҚБЖ әзірленеді. Барлық тиісті бөлімдерге/ҚБЖ модульдеріне зерттеу жүргізілуін, қауіпсіздіктің спецификациясын, фармакологиялық қадағалау жоспарын және қауіпті ең төмен ету жоспарын, сондай-ақ қаупті ең аз ету шараларының шолуын енгізе отырып, тиісті өзгерістер енгізіледі.

7-параграф. ҚТКЗ міндетті рәсімдері

398. ҚТКЗ Қазақстан Республикасында жүргізу мемлекеттік тіркеуге бірінші өтінім беруді бағалауда немесе тіркеуден кейінгі сатыда, егер тіркелген дәрілік препарат қауіпсіздігінің бейініне қатысты күмандану бар болса міндетті болып табылуы мүмкін. Уәкілетті органның бұл талабы тиісті түрде қауіпсіздіктің және тиімділігінің бейінін бағалау деректеріне негізделеді, жазбаша түрде бекітіледі және зерттеу міндеттеріне, оны жүргізудің және уақытша ұсыну аясына енгізіледі. Талаптарға сондай-ақ зерттеудің шешуші сипаты бойынша ұсыныстар да кіреді (мысалы, дизайн зерттеуі, шарты, әсері, аяқталуы, мақсатты популяция). Ұсынылатын әдістерге белсенді мониторинг әдісі (мысалы, белгілі бір клиникалық базадағы мониторинг, рецептуралық мониторинг, регистрлер), салыстырмалы бақылаушы интервенциялық емес зерттеулер (мысалы, когортты зерттеулер (мониторинг), кездейсоқ-бақылау типті зерттеу, жағдайлар зерттеулерінің сериясы және басқалары), клиникалық зерттеулер, тұтыну зерттеулері, фармакоэпидемиологиялық зерттеулер.

Тіркеуден кейінгі сатысында 30 күн ішінде ҚТКЗ жүргізуді тағайындағанда осы міндет туралы жазбаша хабарламаны алған бойында тіркеу куәлігінің ұстаушысы міндет қоюға жауап ретінде жазбаша негіздеме ұсыну мүмкіндігін сұрата алады. Мұндай негіздемелерді ұсыну үшін уәкілетті орган уақытша шектеулер белгілейді. Тіркеу куәлігінің ұстаушысы берген жазбаша негіздеме негізінде уәкілетті орган міндетті қайтып алады немесе растайды.

8-параграф. Интервенциялық емес ҚТКЗ бақылау

399. Тіркеу куәлігі ұстаушысы зерттеулердің интервенциялық емес зерттеулердің өлшемшарттарына сәйкестігін қамтамасыз етеді.

Тіркеу куәлігі ұстаушысы ҚТКЗ қатысты фармакологиялық қадағалау бойынша өз міндеттерінің орындалуын, сондай-ақ оның аудиті, тексерулері және верификациясының мүмкіндігін қамтамасыз етеді.

400. Тіркеу куәлігі ұстаушысы интервенциялық емес ҚТКЗ жүргізу міндеті анықталғаннан кейін зерттеу хаттамасын әзірлейді және оны уәкілетті ұйымға қарауына береді. Хаттама жобасы берілген күннен бастап 60 күн ішінде уәкілетті орган талап етілген өзгерістерді енгізуді ұсынатын жоба хаттамасын бекітетін, келісімнен бас тартылған немесе тіркеу куәлігі ұстаушысына зерттеудің клиникалық зерттеу саласындағы заңға сәйкес қызмет аумағына сай келетін клиникалық зерттеу екенін хабарлаушы есеп береді. Бас тарту төмендегі жағдайлардың бірінде сәйкессіздіктің ұқсас себебіне негізделеді:

зерттеу жүргізу дәрілік препараттың қозғалысына ықпал етеді деп саналады;

зерттеу жоспары зерттеу міндеттері орындалмаған деп саналады.

Зерттеу тек уәкілетті орган жазбаша бекіту хаттамасын бергеннен кейін ғана басталауы мүмкін.

Зерттеу басталғаннан кейін кез келген елеулі өзгерістер олар енгізгенге дейін уәкілетті органға хаттамада беріледі. Уәкілетті орган бергенннен кейін 30 күн ішінде өзгерістер бағалауын орындайды және тіркеу куәлігі ұстаушысына олардың бекітілгені немесе қабылданбағаны туралы хабарлайды.

Зерттеу аяқталғаннан кейін тіркеу куәлігін ұстаушы жариялауға арналған зерттеу түйіндемесін қоса, зерттеу туралы қорытынды есепті, егер уәкілетті орган есеп беру уақытына қарай талаптардан бас тартуға жазбаша рұқсаттама ұсынбаса, деректерді жинағаннан кейін 12 айдан кешіктірмей уәкілетті ұйымға ұсынады. Уәкілетті ұйым тіркеу куәлігін ұстаушыға есепті бағалау нәтижелерін кейінгі беру арқылы қорытынды есептің қаралуын орындайды, оған тіркеу куәлігін ұстаушыға қосымша мәселелер енгізілуі мүмкін. Дәрілік препараттың пайда-қауіп арақатынасына алынған деректердің ықтималды әсер етуін бағалау және есепті қарастыру нәтижелері бойынша уәкілетті ұйым дәрілік препараттың уәкілетті статусына өзгерістер енгізу жөніндегі ұсынымдардың, оны қолдану жөніндегі ұсынымдардың немесе пайда қауіптен артқан кездегі дәрілік препаратты қолдануды қамтамасыз ету мақсатында басқа да тиісті шараларды қабылдаудың қажеттілігін анықтайды.

44-тарау. Қауіпсіздігі жөнінде ақпарат беру

1-параграф. Құрылымдар, үдерістер мен қауіпсіздігі жөнінде ақпарат беру міндеттері

401. Қауіпсіздігі жөнінде ақпарат беру:

1) уақтылы, ғылыми негізделген дәрілік препаратты пайдаланудың қауіпсіздігі мен тиімділігі жөніндегі ақпаратты беруге;

2) тиісті жағдайларда медициналық практиканы (соның ішінде өзін-өзі емдеу практикасының) оңтайландыруға көмектесуге;

3) орын алған практиканың және дәрілік препаратты пайдалану сипатының тәсілдерін өзгертуге;

4) қауіптерді төмендету бойынша жұмысты қолдауға;

5) дәрілік препараттарды оңтайлы пайдалану жөніндегі дәйекті шешімдерді қабылдауға көмектесуге бағытталған.

402. Қауіпсіздігі жөнінде ақпарат беру қағидаттары. Қауіпсіздігі жөнінде ақпарат берудің төмендегі қағидаттарын қолдану керек:

Қауіпсіздігі жөнінде ақпарат беру қажеттілігі фармакологиялық қадағалау және қауіпті бағалау үдерісінің бір бөлігі болып табылатын қауіптерді басқару жөніндегі қызметті орындаған кезде қаралады.

Қауіпсіздігі жөнінде ақпаратты құру және алмасуға қатысатын түрлі тараптар арасында қызметті және өзара әрекет ету тиісінше үйлестіруді қамтамасыз ету керек (уәкілетті органдар, басқа да мемлекеттік органдар және тіркеу куәлігін ұстаушылар сияқты).

Қауіпсіздігі жөніндегі ақпарат өзекті, сенімді және дұрыс мәліметтерді қамтиды және тиісті шаралар қабылдау мүмкіндігін қамтамасыз ету үшін қажетті мерзімде мақсатты аудиторияға беріледі.

Қауіпсіздігі жөніндегі ақпарат тиісті тілді пайдалану арқылы және бұл ретте дәлдікті және берілетін ақпаратқа сәйкестігін сақтай отырып, ақпараттағы білімдер мен қажеттіліктердің түрлі деңгейлерін ескере отырып, түрлі мақсатты аудиториялар үшін бейімделеді (мысалы, денсаулық сақтау саласындағы емделушілер мен персонал).

Қауіптер жөніндегі ақпарат дәрілік препарат пайдасын жалпы бағалауды ескере отырып ұсынылады және күрделілігі, ауырлық дәрежесі, жағымсыз реакциялар жиілігі, оның даму қаупінің факторлары, басталу, қайтымдылық уақыты және мүмкін болса болжамды қалпына келу кезеңі туралы қолжетімді және өзекті мәліметтерді қамтиды.

Белгілі бір жағдайларда қауіпсіздігі жөніндегі ақпаратты ұсынған кезде бәсекелес қауіптерді, мысалы, емдеуден бас тарту сияқты қауіптерді ескеру керек.

Қауіптерді сипаттағанда және салыстырғанда барынша дәйекті сандық көрсеткіштерді, мысалы, тек салыстырмалы қауіптердің ғана емес абсолюттік қауіптердің көрсеткіштерін де пайдалану керек; қауіптерді салыстыру үшін өз сипаттамалары бойынша ұқсас топтар пайдаланылады. Сондай-ақ қауіптерді бағалауды графикалық ұсыну және (немесе) пайда-қауіп арақатынасы сияқты ақпаратты ұсынудың басқа да тәсілдері пайдаланылады.

Қауіпсіздігі жөніндегі ақпаратты дайындаған кезде, әсіресе қауіпсіздігі жөнінде күрделі мәселелер бойынша ақпарат дайындаған жағдайда мүмкіндігінше алдын ала кеңес беру немесе медициналық персоналға немесе пациенттерге тест жүргізу керек.

Егер орынды болса, қауіпсіздігі жөнінде ақпараттандыру кейінгі ақпарат туралы мәліметтерді, мысалы, ұсынымдардағы кейінгі өзгерістерді, қауіпсіздігі жөніндегі мәселені шешуді қамтиды.

Мақсатқа сай және мүмкін болатын жерлерде қауіпсіздігі жөнінде ақпарат беру тиімділігін бағалау керек.

Қауіпсіздігі жөніндегі ақпарат дербес деректерді қорғау туралы талаптарға сәйкес ұсынылады.

2-параграф. Мақсатты аудиториялар

403. Уәкілетті орган мен тіркеу куәлігін ұстаушылар жүзеге асыратын қауіпсіздігі жөнінде ақпарат беру бағытталған негізгі мақсатты аудитория денсаулық сақтау жүйесінің персоналы мен дәрілік препараттарды пайдаланатын емделушілер болып табылады.

Негізгі мақсатты аудиторияда денсаулық сақтау жүйесінің персоналы негізгі рөл атқарады. Дәрілік препараттар қауіпсіздігінің аспектілері жөнінде тиімді ақпарат беру қауіпсіздігі жөнінде барынша өзекті мәліметтерді және жасалған ұсынымдарды ескере отырып оларға фармакотерапияны жүргізуге, сондай-ақ емделушілерге түсінікті және пайдалы мәліметтерді ұсынуға мүмкіндік береді, сол арқылы емделушілердің қауіпсіздігін қамтамасыз етуге және реттеуші жүйеге және денсаулық сақтау жүйесіне олардың сенімділігін арттыруға ықпал етеді.

Бұқаралық ақпарат құралдары да қауіпсіздігі жөніндегі ақпарат үшін мақсатты аудитория болып табылады. Бұқаралық ақпарат құралдарының емделушілерді, денсаулық сақтау жүйесінің персоналы және халықтың көп бөлігін қамту қабілеті дәрілік препараттар туралы жаңа және маңызды ақпаратты таратудың маңызды факторы болып табылады. БАҚ арқылы қауіпсіздігі жөніндегі ақпаратты тарату қоғамның қабылдауына әсер етеді және сондықтан БАҚ-тың қауіпсіздік жөніндегі ақпаратты басқа дереккөздерден, мысалы, тіркеу куәлігін ұстаушылардан алатын ақпаратқа қосымша ретінде тікелей уәкілетті органнан алуы маңызды.

3-параграф. Қауіпсіздігі жөніндегі ақпараттың мазмұны

404. берілген қағидаттарды назарға ала отырып, қауіпсіздігі жөніндегі ақпарат мыналарды қамтиды:

1) қолданудың кез келген жағдайында дәрілік препараттың пайда-қауіп арақатынасына әсер ететін кез келген тіркелген дәрілік препарат туралы пайда болған маңызды мәліметтер;

2) мақсатты аудиторияға түсінікті нысанда қауіпсіздігі жөнінде ақпарат беру шараларын бастау себептері;

3) соларға қатысты ақпарат беру орындалатын қауіпсіздігі жөніндегі мәселемен байланысты денсаулық сақтау жүйесінің персоналы мен емделушілерге арналған барлық қажетті ұсынымдар;

4) қолдануға болатын жағдайларда қауіпсіздігі жөніндегі ақпаратты беру бойынша тіркеу куәлігін ұстаушы мен уәкілетті орган арасында келісімге нұсқау;

5) дәрілік препарат туралы ақпаратта барлық ұсынылған өзгерістер туралы мәліметтер (мысалы, медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықта немесе қосымша парақта;

6) библиографиялық тізім немесе тиісті жағдайларда ақпарат берілетін қауіпсіздік аспектілері бойынша барынша нақты ақпарат табуға болатын дереккөздерге сілтемелер;

7) тиісті жағдайларда өздігінен мәлімдеуге арналған жүйе арқылы ұлттық уәкілетті органға күмәнді жағымсыз реакциялар туралы хабарлау қажеттілігі жайлы ескерту болуы тиіс.

Қауіпсіздігі жөніндегі ақпарат жаңылыстырмауы тиіс және объективті түрде ұсынылуы тиіс. Қауіпсіздігі жөніндегі ақпаратта дәрілік препаратты жарнамалау және оның ілгерілеуіне бағытталған басқа да ақпарат берілуі мүмкін қандай да бір материалдар мен хабарламалар пайдаланылмайды.

4-параграф. Қауіпсіздігі жөнінде ақпарат беру тәсілдері

405. Қауіпсіздігі жөнінде ақпарат берген кезде мақсатты аудиторияларға қол жеткізу және олардың артып келе жатқан қажеттіліктерін қанағаттандыру үшін ақпарат берудің түрлі құралдарының бүкіл спектрін пайдалану керек. Түрлі коммуникация құралдары мен пайдаланылуы мүмкін ақпарат беру арналары төменде 406-410 бөлімдерінде егжей-тегжейлі қарастырылады.

406. Денсаулық сақтау жүйесінің персоналына тікелей жүгіну. Денсаулық сақтау жүйесінің персоналына тікелей жүгіну деп осы нұсқаулықта тіркеу куәлігін ұстаушылардың немесе уәкілетті органның, уәкілетті ұйымның тікелей денсаулық сақтау жүйесінің персоналы қауіпсіздік жөнінде жаңа деректерге сәйкес дәрілік затқа қатысты олардың тәжірибесіне бейімделу немесе белгілі бір әрекет жасау қажеттілігі туралы оларға хабарлау мақсатында қауіпсіздік жөнінде маңызды ақпарат беруі танылады. Денсаулық сақтау жүйесінің персоналына тікелей жүгіну денсаулық сақтау жүйесінің персоналының сұрақтарына жауап немесе қауіптерді төмендету бойынша дағдылы қызмет аясында оқыту материалдары болып табылмайды.

Тікелей жүгінуге арналған ақпараттық материалды жасау тіркеу куәлігін ұстаушы мен уәкілетті орган арасында ынтымақтастықты болжайды. Тіркеу куәлігін ұстаушы денсаулық сақтау жүйесінің және ақпараттандыру жоспарының персоналына тікелей жүгіну үшін ақпараттық материалдың мазмұнына қатысты уәкілетті ұйымның мақұлдауын алады.

Уәкілетті ұйым мен тіркеу куәлігін ұстаушылар арасындағы келісім тіркеу куәлігін ұстаушының ақпараттық материалдарды тарату басталғанға дейін жүргізіледі.

Уәкілетті ұйымның мақұлдауын мақсатты аудиторияны және ақпаратты тарату кестесін қоса, ақпараттың мазмұны мен ақпараттың жоспарына қатысты алу керек.

Тіркеу куәлігін ұстаушыға ақпараттық материалдың мазмұны мен ақпараттандыру жоспарына қатысты уәкілетті ұйымның ескертулеріне пікір білдіру үшін кемінде екі жұмыс күнін бөлу қажет.

Денсаулық сақтау жүйесінің персоналына тікелей жүгіну үшін ақпарат беру қажет бір әсер етуші затқа бірнеше тіркеу куәлігін ұстаушы болғанда хабарлама бірыңғай келісілген сипатқа ие болады.

Тікелей жүгіну үшін ақпаратты дайындаған кезде оларға ұсынылған ақпараттың пайдалы және мақсатты аудиторияға бейімделген болатынына кепілдік беру үшін мүмкіндігінше тиісті жағдайларда денсаулық сақтау ұйымдарын немесе ғылыми қоғамдарды тарту ұсынылады.

Денсаулық сақтау жүйесінің персоналына тікелей жүгіну қауіптерді басқару жоспарының қауіптерді төмендету қосымша шаралары ретінде қолданылуы мүмкін.

Денсаулық сақтау жүйесінің персоналына тікелей жүгіну дәрілік препаратқа қатысты күтпеген шараларды қабылдау немесе бұрыннан бар практиканы өзгерту қажеттілігі туындаған келесі жағдайларда қолданылады:

дәрілік препараттың қауіпсіздік бейіні өзгеруіне байланысты мемлекеттік тіркеу туралы куәлікті тоқтату немесе жою;

қолданылуындағы, жаңа қолдануға болмайтын жағдайлардағы немесе дәрілік препараттың қауіпсіздік бейіні өзгеруіне байланысты ұсынылатын дозалардағы өзгерістерді шектеу себептері бойынша дәрілік препаратты қолдану жөніндегі ұсынымдардағы маңызды өзгерту;

қолжетімділікті шектеу немесе дәрілік препарат өндірісін тоқтату, бұл медициналық көмек көрсету жүйесіне жағымсыз әсер етуі мүмкін.

Денсаулық сақтау жүйесінің персоналына тікелей жүгіну қажеттілігі қаралатын жағдайлар:

дәрілік препаратты қолдану жөніндегі ұсынымдарында жаңа маңызды сақтандырулардың немесе жаңа ерекше нұсқаулардың пайда болуы;

бұрын белгісіз қауіптің анықталғаны туралы жаңа деректер, сондай-ақ белгілі қауіптің ауырлық дәрежесі немесе жиілігінің өзгерістері; дәрілік препараттың бұрын есептелгендей тиімді еместігі туралы дәйекті деректердің пайда болуы;

жағымсыз реакциялардың дамуын немесе басуды болдырмау жөніндегі жаңа ұсынымдар немесе медициналық қателіктер қаупін төмендету немесе шамадан тыс қолдануды болдырмау бойынша ұсынымдар;

маңызды әлеуетті қауіптерді тұрақты бағалау нәтижелері жөніндегі ақпарат, белгілі бір сәтте реттеу шараларын қабылдау үшін жеткіліксіз болып табылатын қолжетімді деректер (бұл жағдайда клиникалық практикада қауіпсіздігі жөніндегі мәселелерді мұқият мониторингілеуге, жағымсыз реакциялар туралы хабарламалар ұсынуға тікелей көмек көрсетуді, сондай-ақ әлеуетті қауіпті төмендету шаралары бойынша хабарлауды қамтамасыз ету керек).

Уәкілетті орган денсаулық сақтау жүйесінің персоналына тікелей жүгіну үшін тікелей ақпарат таратуға немесе тіркеу куәлігін ұстаушыдан уәкілетті орган мұны дәрілік препаратты ары қарай қауіпсіз және тиімді пайдалануға қажетті деп санаған жағдайда денсаулық сақтау жүйесінің персоналына тікелей жүгіну үшін ақпаратты дайындауды, келісуді және таратуды сұрауға құқылы.

Уәкілетті орган денсаулық сақтау жүйесінің персоналына тікелей жүгіну үшін ақпараттық материалдың ақырғы нұсқасын жариялауды қамтамасыз етеді. Уәкілетті орган, қажет болғанда денсаулық сақтау жүйесінің персоналы мен тиісті ұйымдар арасында қауіпсіздігі жөнінде қосымша хабарламаның шығарылуын және ақпараттық материалдың таратылуын қамтамасыз етеді.

407. Маман еместерге арналған ақпарат. Қарапайым (кәсіби емес) тілмен жазылған ақпараттық материал (мысалы, сұрақ және жауап форматында) емделушілер мен халыққа қауіпсіздігі жөніндегі мәселелерге қатысты реттеу шаралары мен ғылыми деректерді жалпы ұғынуға көмектеседі. Кәсіби емес тілдегі құжаттарда қауіпсіздігі жөніндегі мәселелерге қатысты денсаулық сақтау жүйесінің персоналы мен емделушілер үшін қауіптерді төмендету жөніндегі уәкілетті органның ұсынымдары мен кеңестері туралы хабарлауды қамтамасыз етеді және тиісті анықтамалық ақпаратпен қатар жүреді.

Уәкілетті орган маман еместер үшін ақпаратты ұлттық медициналық интернет-порталда жариялайды және оны тиісті тараптар арасында, мысалы емделушілер мен денсаулық сақтау ұйымдары арасында қосымша таратады.

Мүмкіндігінше емделушілер мен денсаулық сақтау жүйесі персоналы олардың ұсынып отырған ақпараты мақсатты аудитория үшін пайдалы және бейімделген болатынын кепілдендіре отырып, кәсіби емес тілде құжаттарды дайындау үдерісіне қатысуға тарту ұсынылады.

408. Баспасөздегі ақпарат. Баспасөзде жарияланған ақпаратқа мыналар жатады: баспасөз-хаттамасы және баспасөз-конференциялары, олар бірінші кезекте журналистерге арналған.

Уәкілетті орган, қажет жағдайда баспасөз-хаттамасын уәкілетті органның сайтында олардың жариялануына қосымша ретінде тікелей журналистерге жолдай алады, бұл уәкілетті органның ғылыми баға беруіне сәйкес келетін журналистерге тікелей ақпарат алуға мүмкіндік береді. Бұқаралық ақпарат құралдарымен өзара әрекет ету барынша ауқымды аудиторияны қамтуға маңызды тәсіл болып табылады, сондай-ақ реттеуші жүйеге сенімді нығайтуға ықпал етеді.

Тіркеу куәліктерін ұстаушылар, қажет жағдайда уәкілетті орган қабылдаған барлық шараларға сілтемесімен қауіпсіздік жөніндегі мәселе бойынша өз ұстанымын көрсете отырып баспасөз-хаттамасын жариялайды. Орындалатын тиісті шолулар тіркеу куәлігін ұстаушы ұсынған кез келген ақпаратта көрсетілуі тиіс.

Баспасөз-хаттамаларын журналистерден басқа денсаулық сақтау жүйесінің персоналы, емделушілер мен халық сияқты басқа да оқырмандар оқитындықтан, онда қауіпсіздік жөніндегі осы мәселеге қатысы бар ақпараттық материалдарға сілтеме жасау керек. Денсаулық сақтау жүйесінің персоналына тікелей хабарлама дайындалған жағдайда медицина персоналы емделушілердің қойған сұрақтарына жауап беруге дайын болуы үшін денсаулық сақтау жүйесінің персоналына жариялауға дейін немесе жарияланыммен немесе баспасөз-хаттамасын таратумен бірге бір мезгілде хабарлау керек.

Егер қауіпсіздік жөніндегі мәселе бұқаралық ақпарат құралдары үшін қаты қызығушылық туғызса немесе халық денсаулығы үшін маңызды мәселе бойынша көп жоспарлы және күрделі ақпаратты халыққа жеткізу қажет болғанда уәкілетті орган қоғамды ақпараттандырудың тиімді әдісі ретінде журналистермен баспасөз-конференциясын өткізу мәселесін қарауы мүмкін.

409. Веб-сайт халықты ақпараттандырудың маңызды құралы болып табылады (емделушілер мен денсаулық сақтау жүйесінің персоналын қоса). Уәкілетті орган, сондай-ақ тіркеу куәлігін ұстаушылар олар бақылап отыратын веб-сайтта жарияланған қауіпсіздігі жөніндегі маңызды ақпараттың пайдаланушыларға жеңіл қолжетімді және түсінікті болып табылуын қамтамасыз етеді. Сайттардағы ақпарат ұдайы жаңартылып отыруы тиіс, ал кез келген ескірген ақпарат осылай белгіленуі немесе алынып тасталуы тиіс.

410. Қауіпсіздігі жөніндегі ақпарат басқа да веб-қосымшалар арқылы Интернетте таралуы тиіс. Барынша жаңа, жылдамдығы жоғары байланыс арналарын пайдаланған кезде берілетін ақпараттың дәлдігін бұзуға жол бермеу үшін қажетті шараларды қабылдау керек. Коммуникациялық практикада түрлі мақсатты аудиториялар пайдаланатын пайда болып жатқан жаңа коммуникация құралдарын ескеру керек.

411. Ақпараттық хаттар мен бюллетеньдер дәрілік препараттар мен олардың қауіпсіздігі мен тиімділігі туралы жаңа ақпаратты ұдайы ұсынуға арналған. Ақпарат берудің осы механизмдерінің көмегімен веб-қосымшаларды және басқа да қолжетімді құралдарды пайдалана отырып, уәкілетті органдар ауқымды аудиторияны қамти алады.

412. Уәкілетті орган және тіркеу куәлігін ұстаушылар дәрілік препараттар туралы жеке азаматтардың сұранымдарына қолданыстағы назар аудару жүйесінің болуын қамтамасыз етеді. Жауаптарында ашық қолжетімділіктегі ақпарат болуы және емделушілер мен денсаулық сақтау жүйесінің персоналы үшін уәкілетті орган ұсынған тиісті ұсынымдар болуы тиіс. Сұрақтар жеке емдеу бойынша кеңестерге қатысты болса, емделушіге денсаулық сақтау жүйесінің мамандарына жүгінуді ұсыну керек.

413. Жоғарыда қарастырылған ақпарат беру тәсілдерінен бөлек қауіпсіздік жөніндегі ақпарат берудің ғылыми журналдардағы және кәсіби ұйымдардың журналдарындағы жарияланымдар сияқты басқа да құралдары мен арналары бар.

Пациенттерге арналған жадынамалар немесе денсаулық сақтау жүйесінің персоналына арналған нұсқаулықтар сияқты қауіптерді басқару саласында пайдаланылатын ақпараттандыру тәсілдері осы Стандарттың 12-бөлімінде қарастырылады.

5-параграф. Қауіпсіздік жөніндегі ақпараттың тиімділігі

414. Берілетін ақпаратты мақсатты аудитория ойластырылғандай қабылдап, түсінген кезде және мақсатты аудитория ақпаратқа тиісті шараларды қабылдай отырып назар аударғанда қауіпсіздік жөніндегі ақпарат тиімді болып саналады. Ақпараттың тиімділігін бағалау үшін нақты параметрлерге (көрсеткіштерге) негізделген тиісті механизмдер қолданылады. Орындалған тиімділікті бағалау негізінде қорытынды шығарылуы, ақпарат беру бойынша ары қарайғы қызмет жөніндегі артықшылықтар анықталуы, сондай-ақ қажет болғанда құралдарды бейімдеу және мақсатты аудиторияның қажеттіліктеріне сәйкестікке бағытталған практикалар орындалуы тиіс. Қауіпсіздік жөніндегі ақпараттың осы Стандарттың 402-тармағының талаптарына сәйкестігін анықтау үшін зерттеуге негізделген тәсілді пайдалану керек. Осы тәсілді қолданған кезде түрлі нәтижелер, соның ішінде мінез-құлық, қатынастар және білім салыстырылуы мүмкін.

Тіркеу куәлігін ұстаушылар қауіпсіздік жөніндегі мәселелер бойынша медицина персоналына тікелей ақпарат беру тиімділігін тиісті бағалауды қамтамасыз етеді. Тіркеу куәлігін ұстаушылар алынған тікелей ақпарат беру тиімділігін бағалау нәтижелері, сондай-ақ кез келген анықталған қиындықтар (мысалы, қабылдаушылар тізіміне немесе мерзіміне және тарату механизмдеріне қатысты мәселелер) туралы уәкілетті органға хабарлайды. Тиісті түзету және ескерту шаралары денсаулық сақтау жүйесінің персоналына тікелей жүгіну тиімділігінің жеткіліксіздігін анықтаудың барлық жағдайларында қабылданады.

415. Осы Стандарттың 2-бөлімінде берілген қауіпсіздік жөнінде ақпарат беру сапасы жүйесіне қойылатын талаптарға сәйкес қауіпсіздік жөнінде ақпарат берудің осы Стандарттың 402-армағында белгіленген қағидаттарға сәйкестігін қамтамасыз ететін тиісті рәсімдердің болуы талап етіледі. Сапаны бақылау нысаны болып табылатын қауіпсіздік жөніндегі берілетін ақпаратқа қатысты бақылау рәсімдерін орындау және құжаттау қамтамасыз етілуі тиіс.

45-тарау Қауіпті төмендету шаралары

1-параграф. Кіріспе

416. Қауіпті төмендету шаралары жағымсыз реакциялардың дамуын болдырмауға, жағымсыз реакциялардың даму жиілігін немесе ауырлық дәрежесін төмендетуге, сондай-ақ дәрілік препаратқа жағымсыз реакциялар дамығанда емделушіге жағымсыз салдарлардың әсер етуін төмендетуға бағытталған әрекеттер болып табылады.

Осы модульге енгізілген қауіптерді төмендету шаралары қауіптерді төмендету жүйесіне қойылатын талаптардың негізгі бөлігінің контексінде қарастырылуы тиіс (осы нұсқаулықтың 6 бөлімі).

Қауіпті төмендету шаралары қауіптерді төмендетудың дағдылы шараларын немесе қауіптерді төмендетудың қосымша шараларын қамти алады. Қауіптерді төмендетудың дағдылы шаралары барлық дәрілік препараттарға қолданылады және осы Стандарттың 6-бөлімінде егжей-тегжейлі сипатталған. Қауіпсіздік жөніндегі көптеген мәселелер қауіптерді төмендетудың дағдылы шараларымен тиісінше басқарылуы мүмкін, алайда кейбір қауіптерге қатысты қауіптерді төмендетудың дағдылы шаралары жеткіліксіз болуы мүмкін және қауіптерді тиісінше басқаруды қамтамасыз ету және/немесе дәрілік препараттың қауіп-пайда арақатынасын жақсарту үшін қауіптерді басқарудың қосымша шаралары жүргізіледі. Бұл бөлімде қауіптерді басқарудың қосымша шараларын қолдану және қауіптерді төмендету құралдарын таңдау жөніндегі нұсқаулық бар.

Қауіптерді төмендету шаралары қауіпсіздік жөніндегі спецификацияда берілген қауіпсіздік жөніндегі мәселелер негізінде анықталады. Қауіпсіздік жөніндегі әр мәселені жекелеген тәртіпте қарау керек, қауіптерді төмендетудың барынша мақсатқа сай шараларын таңдаған кезде әлеуетті жағымсыз реакциялардың маңыздылығын, олардың ауырлық дәрежесін, қайтымдылығын немесе қауіптерді төмендетуға қажетті клиникалық әсерлерін, дәрілік препараттың қолданылуын, енгізу жолы мен тәсілін, мақсатты популяцияларды және дәрілік препарат қолданылатын денсаулық сақтау мекемелерінің типтерін ескеру керек. Қауіпсіздік жөніндегі мәселе қауіптерді төмендету жөніндегі біреуден көп шарада жіберілуі, ал анықталған қауіптерді төмендету шарасы қауіпсіздік жөніндегі біреуден көп мәселеге қолданылуы мүмкін.

Тіркеу куәлігін ұстаушы уәкілетті ұйыммен келісілген қауіптерді басқару жоспарына енгізілген немесе мемлекеттік тіркеу шарттары ретінде тұжырымдалған қауіптерді төмендету шараларын орындауды тиісінше бақылауды қамтамасыз етеді.

Уәкілетті орган қауіптерді басқару жоспарына енгізілген немесе мемлекеттік тіркеу шарттары ретінде тұжырымдалған қауіптерді төмендету шараларын енгізу және іске асыру нәтижелеріне бақылау жүргізеді.

2-параграф. Құрылымдар мен процестер

417. Қауіптерді төмендету шараларының мақсаты бүкіл өмірлік цикл бойына дәрілік препаратты қауіпсіз және тиімді пайдалануды оңтайландыру болып табылады. Дәрілік препараттың пайда-қауіп арақатынасы қауіптерді және жағымсыз реакциялар салдарының ауырлық дәрежесін төмендету, сондай-ақ емделушілерді мақсатты іріктеу және/немесе шығару арқылы пайданы оңтайландыру арқылы немесе емдеуді мұқият мониторингілеу (мысалы, қабылдаудың спецификалық сызбасы, тиісті зертханалық мониторинг, емделушілерді кейінгі бақылау және т.б.) арқылы қамтамасыз етіледі. Қауіптерді төмендету шаралары белгілі бір емделуші үшін оңтайлы дәрілік препаратты, оңтайлы дозада, қажетті уақытта дәрілік препаратты тағайындау және емделушіні емдеу бойынша тиісінше дайындығы бар маманның ұсынуына, сондай-ақ сенімді ақпаратпен және тиісті бақылау жүргізгенде кепілдік беру мақсатында медициналық практикада дәрілік препаратты оңтайлы пайдалану жөніндегі нұсқаулық болып табылады.

Қауіптерді төмендетудың қосымша шаралары ретінде пайдаланылатын әртүрлі әдістер бар. Дәрілік препараттар айналымын реттейтін бұл бөлім үздіксіз даму сатысында және қолда бар әдістер жаңасымен, соның ішінде интернет-технологиялардың барынша кең пайдаланылуына бағытталғандарымен толықтырылады.

Қауіптерді төмендету бойынша қосымша шараларды сәтті жүзеге асыру барлық мүдделі тараптардың, соның ішінде тіркеу куәліктерін ұстаушылардың, емделушілердің және денсаулық сақтау жүйесі персоналына үлес қосуын талап етеді.

Қауіптерді төмендету бойынша қосымша шаралар спецификалық қауіптерді төмендетудың және (немесе) пайда-қауіп арақатынасын оңтайландырудың жалпы мақсатына сәйкес келетін белгілі бір мақсаттың нақтылығын қамтамасыз етеді. Нақты мақсаттар мен негізгі сатылары бар алға қойған мақсатқа қол жеткізуді бағалаудың алдын ала анықталған параметрлері қауіптерді төмендетудың қосымша шараларын әзірлеу барысындағы нұсқаулық болып табылады. Енгізу сатысындағы сияқты үдеріс кезіндегі және орындау аяқталғаннан кейінгі тиімділікте де алдын ала анықталған параметрлер бойынша тиісті мониторингілеуді қамтамасыз етеді. Дәрілік препараттың пайда-қауіп арақатынасын сипаттау, дәрілік препараттың емдік маңыздылығы, мақсатты популяция және қауіптерді төмендету үшін қажетті клиникалық әсер бар контексінде қауіпсіздік жөніндегі мәселелерді сипаттау қоғам денсаулығын қорғау жөнінде қажетті нәтижелерге қол жеткізуді қамтамасыз ету мақсатында қауіптерді төмендету шараларын енгізу стратегияларын және қауіптерді төмендету құралдарын/әдістерін таңдаған кезде ескеру қажет факторлар болып табылады. Қауіптерді төмендетудың іске асырылатын шараларының тиімділігін ұдайы аралық бағалауды орындау олардың тиімділігінің жеткіліксіздігін уақытында анықтауға және тиісті түзету шараларын енгізуге бағытталған.

Қауіптерді төмендету жоспары қауіптерді басқару жоспарының құрамдас бөлігі болып табылады. Қауіптерді төмендету жоспары төмендегі бөлімдерді қамтиды:

1) қауіптерді төмендету бойынша қосымшаларды енгізу қажеттілігін негіздеу (белгілі бір қауіпсіздік мәселелеріне байланысты): бұл бөлімде ұсынылған шаралардың әрқайсысы бойынша нақты мақсаттарды қамтитын қауіптерді төмендету бойынша ұсынылған қосымша шараларды тұжырымдалған негіздемесі келтіріледі. Ұсынылып отырған қауіптерді төмендетудың қосымша шарасы қауіпсіздік жөніндегі нақты мәселеге бағытталатынына нақты сипаттама келтіріледі;

2) қауіптерді төмендетудың қосымша шараларын сипаттау: бұл бөлімде пайдаланылатын құралдар/әдістердің және ішіндегі негізгі элементтердің сипатталуын қоса, қауіптерді төмендетудың таңдалған қосымша шараларының сипаттамасы ұсынылады;

3) орындалу жоспары: бұл бөлімде қауіптерді төмендетудың қосымша шараларын орындау жөніндегі ұсыныстардың егжей-тегжейлі сипаттамасы ұсынылады (мысалы, араласулар сипаттамасы, мақсатты аудитория туралы егжей-тегжейлі ақпарат, білім беру бағдарламаларын жүргізу және/немесе білім беру құралдарын тарату жоспары және/немесе егер қолдануға жарамды болса аталған шараларды басқа да тіркеу куәлігін ұстаушылармен үйлестіру механизмі);

4) бағалау жоспары: бұл бөлімде жоспарланған үдеріс тұрғысынан және қорытындыларға әсер етудің жалпы көрсеткіштері (мысалы, қауіптерді төмендету) тұрғысынан алып қарағанда қауіптерді төмендетудың қосымша шараларының тиімділігін бағалау жөніндегі негізгі сатылары бар егжей-тегжейлі жоспар ұсынылады.

3-параграф. Қауіптерді төмендету шаралары

418. Қауіптерді төмендетудың қосымша шаралары олар дәрілік препаратты қауіпсіз және тиімді пайдалану шарты ретінде бағаланған жағдайда ұсынылады. Ұсынылып отырған қауіптерді төмендетудың қосымша шаралары ғылыми дәйекті болуы тиіс, тиісті біліктілігі бар мамандар әзірлеуі және ұсынуы тиіс.

Қауіптерді төмендетудың қосымша шараларының түрлі мақсаты, дизайны, мақсатты аудиториясы және күрделілігі болуы мүмкін. Бұл шаралар дәрілік препаратты қолдану пайдасы қауіптен асатын тиісті емделушілерді таңдаудың тиісті рәсімдерін қамтамасыз ету мақсатында және маңызды қауіптерді бақылауға қатысы бар емді тиісінше мониторингілеуді және/немесе ол дамыған жағдайда жағымсыз реакцияларды тиісінше басқаруды қамтамасыз ету мақсатында дәрілік препаратты қолдануға болмайтын емделушілер үшін ерекшелік ретінде пайдаланылуы мүмкін. Қосымша медициналық қателік қаупіне қатысты және/немесе медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықта немесе заттаңбадағы ақпаратта дәрілік препарат туралы ақпарат беру арқылы ғана осы мақсатқа қол жеткізу іс жүзінде жүзеге асырылмайтын жағдайда дәрілік препараттың тиісінше тағайындалуын қамтамасыз ету мақсатында қауіптерді төмендетудың спецификалық шаралары әзірленуі мүмкін.

Егер қауіптерді төмендетудың қосымша шараларына сұраным берілсе, сұраным үшін дәйектеме құжатпен ресімделуі, сондай-ақ қауіпсіздік жөніндегі нақты мәселелердің нұсқауы жасалуы және орындалу және бағалау сатыларының егжей-тегжейлі жоспарлануы ұсынылуы тиіс.

Қауіптерді төмендетудың қосымша шаралары төмендегілерді қамтиды:

1) білім беру бағдарламасы;

2) бақыланатын қолжетімділік бағдарламасы;

3) қауіптерді төмендету жөніндегі басқа да шаралар.

4-параграф. Білім беру бағдарламасы

419. Білім беру бағдарламасында пайдаланылуы мүмкін қауіптерді төмендетудың көптеген қосымша құралдары (әдістері) медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықта және қосымша парақта жазылған ақпаратты ұсыну арқылы мақсатты ақпарат беруге негізделген. Кез келген білім беру материалы қауіптерді төмендетудың белгіленген мақсаттарына жетуге және дәл және нақты ақпаратты қамтуға бағытталған.

Білім беру бағдарламасының мақсаты қауіптерді төмендету бағытындағы емделушілердің және денсаулық сақтау жүйесі персоналының әрекеттеріне оң әсер ету арқылы дәрілік препаратты қолдануды оңтайландыру болып табылады. Білім беру материалдары мақсатты білім беруге арналған іс жүзінде орындалатын және қолданыстағы ұсыным болатын ұсынысқа және осы шараны қолдану маңызды қауіпті төмендету үшін және (немесе) пайда-қауіп арақатынасын оңтайландыру үшін маңызды және елеулі болып саналатынына қарай әзірленеді. Білім беру бағдарламасының контексінде пайдаланылатын білім беру құралдарының бірнеше түрлі мақсатты аудиториялары болуы мүмкін, қауіпсіздік жөніндегі біреуден көп мәселеге бағытталуы және құралдардың біріктірілімін және бұқаралық ақпарат құралдарын (қағаз тасымалдағышта, аудио, видео, Интернет, жеке оқыту) пайдалану арқылы берілуі мүмкін. Қолжетімділікті қамтамасыз ету мақсатында, соның ішінде ақпарат беру құралы істен шыққан немесе Интернетке кіру мүмкін болмаған жағдайда форматтар ауқымында беру ұсынылады.

Кез келген білім беру материалдарының мазмұны медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулық және қосымша парақ сияқты дәрілік препаратқа қолданыстағы мақұлданған ақпаратпен сәйкестігі қамтамасыз етіледі. Мазмұнына тікелей немесе бүркемеленген жарнама элементтері кірмейді. Білім беру материалдарының басты екпіні дәрілік препараттарға қатысы бар қауіптерге және қауіптерді төмендетудың қосымша шараларын қажет ететін қауіптерді басқаруға түседі.

Кез келген білім беру бағдарламасы жарнамалық әрекеттерден толық бөлінеді, ал білім беру бағдарламалары арқылы алынған дәрігерлер мен емделушілердің байланысу ақпараттарын жарнамалық мақсатта қолданылмайды.

Төменде сипатталған білім беру құралдарын жеке тәртіпте немесе қауіпті қосымша төмендету мақсатында білім беру бағдарламасын әзірлеген кезде біріктірілімде қарастырылады.

5-параграф. Білім беру құралдары

420. Білім беру құралдарының нақты анықталған бағыты болуы және қарастырылатын мәселе бойынша қауіпті бір мағыналы анықтауды, осындай қауіптерді төмендету мақсатында денсаулық сақтау жүйесінің персоналы және/немесе емделушілер қабылдағуы тиіс аталған қауіптің (-тердің) және нақты әрекеттердің сипаттамаларын қамтуы тиіс. Бұл ақпараттың назары қауіптерді төмендету тұрғысында қауіпсіздік жөніндегі спецификалық мәселелерге қатысы бар нақты анықталған әрекеттерге аударылады және оған қауіпсіздік жөніндегі мәселеге тікелей қатысы жоқ және медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықта немесе қосымша парақта тиісінше ұсынылған ақпарат кірмейді. Білім беру құралдарына/әдістерге енгізуге арналған ақпарат элементтері мыналарды қарастырады:

пациенттің таңдауын, маңызды таңдаулы қауіптерді төмендетуға бағытталған бақылау мен мониторингілеуді қоса, дәрілік препаратты тағайындау жөніндегі нұсқаулық;

осындай қауіптерді басқару жөніндегі нұсқаулық (денсаулық сақтау жүйесінің персоналы, пациенттер немесе күтімді жүзеге асыратын адамдар үшін);

белгілі бір қауіпті сипаттау үшін ерекше қызығушылық тудыратын анықталған жағымсыз реакциялар туралы ақпарат ұсыну жөніндегі нұсқаулық.

1. Денсаулық сақтау жүйесінің персоналы үшін кез келген білім беру құралының/әдісінің мақсаты төмендегілерді қоса, дәрілік препараттармен және қауіптерді төмендету жөніндегі қосымша шараларды қажет ететін спецификалық қауіптермен байланысты қолдану (жасау керек) және (немесе) қолдануға болмайтын (жасауға болмайды) және/немесе сақтандырулар (жағымсыз реакцияларды қалай басқаруға болады) жөніндегі ұсынымдардың спецификалық аспектілерін беру болып табылады:

1) емделушілерді таңдау;

2) емдеу әдістемесі, дозалау режимі, бақылау және мониторинг жүргізу;

3) арнайы әкімшілік рәсімдері немесе дәрілік препаратты босату;

4) емделушілерге берілуі тиіс егжей-тегжейлі ақпарат.

Білім беру құралдарының/әдістерінің форматын таңдау ұсынылатын ақпаратқа байланысты. Мысалы, егер жеке емделушіге рецепт жазып беру алдында белгілі бір мөлшердегі әрекеттерді жасау керек болса, онда қолайлы формат бақылау парағы болуы мүмкін. Брошюра форматы жағымсыз реакцияларды ерте анықтау және басқаруға баса назар аудара отырып, мамандардың нақты қауіптерді сезінуі үшін барынша қолайлы болуы мүмкін, ал плакаттар пайдалы емдік нұсқаулықтарды немесе дәрілік препаратты қабылдау сызбаларын қамтуы мүмкін. Бағытталуына, ақпараттың көлеміне, мақсатты аудиторияға және басқа факторларға байланысты басқа факторларға басымдылық берілуі мүмкін.

2. Емделушілерге арналған білім беру құралдары/әдістері қауіптерді төмендету, сондай-ақ емделушіні ары қарай емдеуді оңтайландыру жөніндегі қосымша шараларды қабылдауды қажет ететін спецификалық жағымсыз реакцияларды ерте анықтауға маңызды белгілер мен симптомдарды емделушілердің немесе күтім жасайтын тұлғалардың түсінуін жақсартуға бағытталуы тиіс. Егер бұл орынды болса, білім беру құралы/әдісі ақпарат беру және емделушіге маңызды әрекеттер, мысалы, дәрілік препараттарды дозалау немесе дәрілік препаратты тиімді пайдалануға қажетті кез келген сатының орындалуын қамтамасыз ету мақсатында денсаулық сақтау жүйесінің персоналымен кейін талқылай отырып тіркелуі немесе емделушінің орындауы тиіс диагностикалық емшаралар жөніндегі жазбаларды жүргізу туралы еске салу үшін пайдаланылуы мүмкін.

3. Емделушіге арналған жадынаманың мақсаты емделушіні ағымдағы емдеуге қатысты және қауіптерді емдеумен байланысты (мысалы, басқа дәрілік препараттармен әлеуетті өзара әрекеттесулер) арнайы ақпарат үнемі емделушінің қолында және денсаулық сақтау саласының тиісті персоналына қолжетімді болатынына кепілдік болып табылады. Ақпараттың ішінде қауіптерді төмендету жөніндегі негізгі нұсқаулықтарды және кез келген, соның ішінде жедел жағдайда жай-күйді жеңілдететін қажетті әрекеттерді беруге қажетті ең төменгі деңгей болуы тиіс. Аталған құралдың негізгі сипаттамаларының бірі портативтілік болуы тиіс.

6-параграф. Бақыланатын қолжетімділік бағдарламасы

421. Бақыланатын қолжетімділік бағдарламасы қауіптерді төмендету жөніндегі стандартты шаралармен, яғни дәрілік препараттың реттеуші статусымен кепілдендірілген бақылау деңгейі шегінен тыс дәрілік препаратқа қолжетімділікті бақылауға бағытталған жедел шаралардан тұрады. Бақыланатын қолжетімділікті пайдасы дәлелденген, бірақ емделушілердің денсаулығына әсер ету қаупі салдарынан қауіптерді төмендету жөніндегі қосымша шараларсыз қол жеткізуге болмайтын дәрілік препарат үшін күрделі қауіпті төмендету әдісі ретінде қарастыру керек.

Бақыланатын қолжетімділік бағдарламасында дәрілік препаратты тағайындағанға және (немесе) босатқанға және/немесе пайдалануға дейін орындалуы тиіс талаптардың үлгілері төменде келтірілген (олар жекелей немесе басқа талаптармен біріктірілімде енгізілуі мүмкін):

1) қатаң анықталған клиникалық өлшемшарттарға сәйкестікті қамтамасыз ету үшін емделушіні тексеру және/немесе бақылау спецификалық әдістері;

2) дәрілік препаратты тағайындайтын дәрігер, дәрілік препаратты босататын фармацевтикалық персонал және (немесе) емделуші өз тарапынан алғанын және дәрілік препаратты қолданумен байланысты күрделі қауіпке қатысты ақпаратты түсінгенін құжатпен растайды;

3) арнайы деректер жинағы жүйесінде, мысалы, емделушілерді тіркеу құжатында тіркеу арқылы емделушіні кейінгі жүйелі бақылау жөніндегі нақты рәсімдер;

4) дәрілік препараттарды осындай дәрілік препаратты босатуға лицензиясы бар дәріханадан ғана алу керек.

Белгілі бір жағдайларда бақыланатын қолжетімділік құралы ретінде емделушінің жай-күйіне арнайы тексеру жүргізу немесе бақылау туралы талаптар пайдаланылуы мүмкін. Мысалы, емдеуге дейінгі және/немесе емдеу үдерісіндегі емделушінің жай-күйін бақылау, зертханалық көрсеткіштер немесе басқа да сипаттамалар (мысалы, ЭКГ), бауыр функциясын талдау, ұдайы жүргізілетін қан талдаулары, жүктілікке жүргізілетін тест (жүктілікті болдырмау бағдарламасының компоненті болып табылатын). Бұл шаралар дәрілік препараттың пайда-қауіп арақатынасы тұрғысынан қатер шегіндегі фактор болып табылғанда медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулыққа сәйкес бақылауды қамтамасыз ету мақсатында қолданысқа енгізілуі тиіс.

7-параграф. Қауіптерді төмендетудің басқа да шаралары

422. Жүктілікті болдырмау бағдарламасы жүктілік кезеңінде дәрілік препараттың ұрыққа белгілі немесе әлеуетті тератогенді әсер ету қаупін төмендетуге бағытталған шаралардың жиынтығы болып табылады. Бұл бағдарлама емделуші әйелдердің емдеудің басында жүкті болмауын немесе емдеу курсы ішінде және/немесе ем тоқтатылғаннан кейін белгілі бір уақыт аралығында жүкті болып қалмауын бақылау механизмін енгізуді қамтамасыз етуі тиіс. Жүктілікті болдырмау бағдарламасы егер дәрілік препаратты биологиялық әкесінің қолдануы жүктіліктің аяқталуына жағымсыз салдарларға әкеп соқтырған жағдайда емделуші ерлерге де бағытталуы мүмкін.

Жүктілікті болдырмау бағдарламасы дәрілік препаратқа қолжетімділікті бақылаудың тиісті құралдары мен білім беру құралдарын қолдануды үйлестіреді. Сондықтан келесі элементтерді жүктілікті болдырмау бағдарламасын жоспарлаған кезде жекелей де, жиынтықталымда да қарастыру керек:

1) аталған қауіпті төмендету үшін тератогенді қауіпке және қажетті әрекеттерге қатысты ақпарат беру мақсатында денсаулық сақтау жүйесінің персоналына және емделушілерге бағытталған білім беру құралдары, мысалы, біреуден көп контрацепция әдісін пайдалану жөніндегі нұсқаулық және контрацептивтік дәрілердің әралуан түрлері жөніндегі нұсқаулық; соның ішінде емдеуді тоқтатқаннан кейін жүктілікті болдырмау қажет кезеңнің ұзақтығына қатысты емделушіге арналған ақпарат;

2) жүктілікке тесттің орындалуын қамтамасыз етумен және дәрілік препаратты тағайындау немесе босату алдында медициналық және фармацевтикалық персоналының теріс нәтижені бақылауы арқылы дәрілік препаратты тағайындау және босату деңгейінде бақыланатын қолжетімділік;

3) рецептінің ең жоғарғы қолданылу мерзімінің 30 күнмен шектелуі;

4) жүктілік жоспарланбаған жағдайдағы кеңес беру және кез келген кездейсоқ жүктіліктің нәтижесін бағалау.

Емдеу үдерісі барысында немесе емдеу аяқталған сәттен бастап тиісті уақыт кезеңінде, мысалы, 3 ай жүкті болған барлық емделуші әйелдер бойынша деректерді тіркеу үшін жүкті әйелдерді тіркеу дизайнын және енгізудің мақсатқа сай болуын қарастыру керек.

423 Денсаулық сақтау жүйесінің персоналына тікелей жүгіну ақпарат берудің белсенді түру болып табылады, сол арқылы маңызды қауіпсіздік жөніндегі ақпаратты тіркеу куәлігін ұстаушы немесе уәкілетті орган дәрілік препараттың жағымсыз реакцияларының ауырлығын төмендету және/немесе белгілі бір қауіптерді төмендету мақсатында қабылданған медициналық практикаға бейімдеу немесе күрделі әрекеттерді қабылдау қажеттілігі туралы ақпарат беру мақсатында тікелей денсаулық сақтау жүйесінің белгілі бір қызметкерлеріне береді (43-тарауды қараңыз).

8- параграф. Тәуекелдерді төмендету шараларын орындау

424. Қауіптерді төмендетудың қосымша шаралары белгілі бір мақсатты аудиторияда енгізілуі және орындалуы тиіс бір немесе одан көп белсенді шараларды қамтуы мүмкін. Қауіптерді төмендету шараларын іске асырудың уақытша аясына да көзделген топта мақсатқа жетуге бағытталған рәсімдерге тиісті назар аударылуы тиіс. Мысалы, шараларды іске асыру жөніндегі бағдарламаны "іске қосар" алдында білім беру құралдарын/әдістерін бір рет орындау дәрілік препаратты тағайындайтын барлық әлеуетті медициналық персоналына және (немесе) тұтынушыларды, соның ішінде жаңа медициналық персоналына және тұтынушыларды ақпаратпен қамту үшін жеткіліксіз болуы мүмкін. Шараларды іске асыру бойынша бағдарламаны іске қосқаннан кейін құралдарды/әдістерді қосымша кезеңдік қайта тарату қажеттілігі туындауы мүмкін. Жарнамалық материалдардың кез келген түрінен нақты айырмашылықты қамтамасыз ету үшін білім беру құралдарының/әдістерінің жалпы форматына тиісті назар аударылуы тиіс. Уәкілетті органмен келісу үшін білім беру материалдарын беру жарнамалық материалды беруден бөлек жүзеге асырылуы тиіс, бұл ретте ілеспе хатта материалдың жарнамалық немесе білім беруге қатысты екендігі көрсетілуі тиіс. Білім беру материалдарын жарнамалық материалдан бөлек тарату керек, олардың ішінде материалдың жарнамалық еместігі көрсетілуі тиіс. Сапаны қамтамасыз ету механизмдері қолда бар тарату жүйелерінің қауіптерді төмендету шараларының қойылған мақсатына сәйкес келетінін және бақыланатынын кепілдендіруі тиіс.

9-параграф. Қауіптерді төмендету шараларының тиімділігі

425. Қауіптерді төмендету шараларының тиімділігін бағалау қауіптерді төмендетудың белсенді шараларын, тиімсіз болу себебін, сондай-ақ түзету жұмыстарының қажеттілігін белгілеу үшін қажетті болып табылады. Тиімділігін бағалау әрбір қауіптерді төмендету шаралары бойынша және тұтастай бағдарлама үшін орындалады.

Шаралардың тиімділігін бағалау орындалатын қауіптерді төмендету шараларының түрлі аспектілерін қарастыруы тиіс: үдерістің өзі (яғни, жоспарланған бағдарламаны орындау дәрежесі), оның хабардар болуға әсер етуі және мақсатты топтың тәртібіндегі өзгерістер, сондай-ақ нәтижесі (яғни, қауіптерді төмендетудың алдын ала анықталған мақсатына қандай дәрежеде қол жеткізілді, қысқа мерзімде ме, ұзақ мерзімде ме). Белсенді шараның әр аспектісін бағалау уақыты шараларды бастағанға дейін ҚБЖ аясында мұқият жоспарлануы тиіс. Қауіптерді төмендету бойынша шаралардың тиімділігін бағалау үшін көрсеткіштердің екі тобын пайдалану керек:

1) үдеріс көрсеткіштері;

2) нәтиже көрсеткіштері.

Үдеріс көрсеткіштері қауіптерді төмендету шараларының барлық сатыларын сәтті жүзеге асыру дәлелдерін жинау үшін қажет. Үдеріс көрсеткіштерінің бұл тобы жоспарланған бағдарламаны орындау дәрежесін бағалауды және мақсатты топтың тәртібіне/әрекетіне қажетті әсер етуге қол жеткізуді қамтамасыз етуі тиіс. Бағдарламаның орындалу көрсеткіштері алдын ала анықталуы және бағдарламаның орындалуы бойына қадағалануы тиіс. Алынған деректер және тәжірибе қажет болғанда түзету жұмыстарын оңтайландыру үшін пайдаланылуы мүмкін. Соның арқасында қауіптерді төмендету қосымша шаралары спецификалық қауіптерді қажетті бақылауға қол жеткізе алды ма, жоқ па, үдерістің орындалуын бағалау да үдерістерді және себеп болған механизмдерді түсінуді жақсарта алады.

Нәтиже көрсеткіштері қауіптерді төмендетудың енгізілген шаралары арқылы қол жеткізілген қауіпті бақылау дәрежесін жалпы бағалауды қамтамасыз етеді. Мысалы, жедел шараның мақсаты жағымсыз реакцияның жиілігін және/немесе ауырлығын төмендету болып табылғанда, сәттіліктің ақырғы критерийі осы мақсатқа байланысты болады.

Қауіптерді төмендету шараларының тиімділігін бағалау рәсімдерінің нәтижелері бойынша бағаланатын қауіптерді төмендету шараларын өзгеріссіз орындау мүмкіндігі немесе орындалатын қызметке өзгерістер енгізілу қажеттілігі туралы қорытынды жасалады. Қауіптерді төмендету шараларының тиімділігін бағалау қауіптерді төмендету бойынша қызметтің жеткіліксіз болып табылатынын білдіреді және күшейтілуі тиіс (мысалы, сақтандыруларға өзгерістер немесе медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулыққа немесе қосымша параққа ұсынымдар енгізу арқылы, қауіптерді төмендету бойынша ұсынымдардың нақтылығын жақсарту арқылы және/немесе қауіптерді төмендету бойынша қосымша құралдарды қосу немесе қолда барларды жақсарту арқылы). Бағалау рәсімінің басқа нәтижесі қауіптерді төмендету шараларының сәйкессіздігін немесе онда қажетті бағытталудың жоқтығын анықтау болып табылуы мүмкін, осыған орай бағдарлама бойынша жұмыс көлемі азайтылуы мүмкін немесе оны жеңілдету қарастырылған (мысалы, қауіптерді төмендету бойынша құралдар/әдістердің санын немесе шаралар элементінің орындалу жиілігін төмендету арқылы).

Қауіптерді төмендету шараларының тиімділігін бағалауға қосымша қауіпсіздік жөніндегі мәселелерді басқаруда жақындатылған немесе алыстатылған уақыт аралығында халық денсаулығына қатысты қарастырылатын мәселе үшін қауіптерді төмендетудың қосымша шарасының абайсыз (жағымсыз) салдары болатын-болмайтынын бағалау маңызды.

426. Үдеріс көрсеткіштері бастапқы бағдарламаның орындалу көлемін және (немесе) оны орындаудағы өзгерістерді бағалау параметрлері болып табылады. Үдеріс көрсеткіштері қауіптерді төмендету шараларын іске асыру арқылы көзделген мақсаттарды бағалаудың орнын басуы емес, толықтыруы тиіс (яғни, нәтиже көрсеткіштері). Белсенді шаралардың сипатына байланысты үдерістің түрлі көрсеткіштері олардың тиімділігін бағалау үшін анықталуы мүмкін.

427. Мақсатты популяцияға қол жеткізу. Қауіптерді төмендету шаралары білім беру әдістері арқылы денсаулық сақтау жүйесінің персоналына және (немесе) емделушілер үшін ақпарат және нұсқаулықтарды беруді қамтыған кезде орындалуы бойынша негізгі деректерді алу үшін ақпарат таратуды бағалау шараларын пайдалану керек. Бұл көрсеткіштер мақсатты аудитория үшін пайдаланылатын құралдың сәйкестігін бағалауға немесе мақсатты топтың материалды нақты алуын бағалауға бағытталуы тиіс (мысалы, тиісті тіл, суреттер, диаграммалар немесе басқа да графикалық қолдау).

428. Клиникалық білімді бағалау. Мақсатты аудиторияның хабардар болуын және білім беру жедел шаралары арқылы алынған білім деңгейін және/немесе ақпарат беруді (мысалы, медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулық арқылы) бағалау мақсатында талдамалық сауалнамалардың қатаң ғылыми әдістерін қолдану керек.

Талдамалық сауалнама әдетте телефон арқылы, жеке сұхбатта қойылған немесе өздігінен пошта/электронды пошта арқылы жіберілген негізгі стандартты сұрақтарды қамтиды, олар уақыт өткен сайын қайталанып отырады. Мұндай тәсіл тиісті психометриялық шамалар арқылы қатынастарды бақылауға және денсаулық сақтау жүйесі персоналына және (немесе) емделушілердің репрезентативтік топтарының хабардар болуына бейімделуі мүмкін. Бағалауды орындау үшін рандомизацияны пайдалану арқылы орындауы тиіс таңдау, қосудың талапқа сай көлемін анықтау керек.

Талдамалық сауалнама мақсаттарына, зерттеу дизайнына, таңдау және репрезентативтіктілік көлеміне, тәуелді және тәуелсіз ауыспалы, сондай-ақ статистикалық талдауға, операциялық анықтамаларға тиісті назар аудару керек. Деректерді жинау бойынша барынша тиісті құралдарды (мысалы, анкеталар, сауалнамалар) іріктеуге мұқият назар аударылуы тиіс.

429. Клиникалық әсерлерді бағалау. Білім беру жедел шаралары және (немесе) ақпараттық қамтамасыз ету тиімділігін бағалау мақсатында клиникалық білімді ғана емес, білім беруден шығатын клиникалық әсерлерді (мысалы, дәрілік препаратты тағайындау) де анықтау керек. Аталған электронды медициналық карталарды екінші пайдалану арқылы дәрілік препаратты пайдалану жөніндегі зерттеулерді мақсатты топтың өкілі үшін клиникалық әсерлерді сандық бағалауға арналған құнды құжат ретінде қарау керек. Әсіресе емделушілердің басқа деректерімен өзара байланысқан дәрілік препараттарды тағайындау парағын талдау (мысалы, клиникалық және демографиялық деректер) екі өзара әрекеттесетін дәрілік препаратты бірге тағайындауды, зертханалық мониторинг бойынша ұсынымдарға сәйкестікті, сондай-ақ емделушінің жай-күйін бақылау және таңдауды қоса, дәрілік препараттардың тағайындалуын бағалауды қамтамасыз етеді. Тиісті статистикалық әдістерді қолдана отырып (мысалы, динамикалық қатарларды талдау, тіршілікке қабілеттілікті талдау, логистикалық регрессия), дәрілік препараттарды тұтынушылар қауымы үшін дәрілік препараттарды тағайындау немесе қолданудың түрлі аспектілерін бағалауды жүргізуге болады, бұл тек сипаттамалық дәлелдемелер аясынан тыс түсінуді қамтамасыз етеді.

430. Нәтиже көрсеткіштері. Қауіптерді төмендету бағдарламасы жемістілігінің ақырғы индикаторлары қауіпсіздік нәтижелері, яғни интервенциялық зерттеу аясынан тыс (яғни, интервенциялық емес зерттеу аясында) дәрілік препараттың емделушіге әсер етуімен байланысты жағымсыз реакциялардың жиілігі және/немесе ауырлығы болып табылады, бұл қауіпсіздік жөніндегі нәтижелер нәтиже индикаторлары болып табылады. Аталған көрсеткіштерге негізделген бағалау тіркеуден кейінгі сатыда қауіпсіздік зерттеулерінің контексінде алынған жағымсыз реакциялардың жиілігінің немесе жиынтықталған жиілігінің көрсеткіші сияқты нәтиже жиілігінің эпидемиологиялық шараларын салыстыруды қамтиды. Кез келген тәсілге сәйкес қатаң ғылыми және танылған эпидемиологиялық зерттеу қағидаттары үнемі ақырғы қарастырылатын нәтижені бағалау көрсеткіштерімен басшылыққа алынады. Жиілігін қауіптерді төмендету шараларын орындағанға дейін және кейін салыстыруды ескеру керек. Шараларды орындағанға дейін және одан кейін бағалауды және есептеуді орындау іс жүзінде жүзеге асырылмайтын болса (мысалы, қауіптерді төмендету шаралары тіркеу куәлігін алған сәтте қолданысқа енгізілген), шараларды орындағаннан кейінгі сатыда алынған қорытынды жиілігінің көрсеткіші әдебиет көздерінен алынған алдын ала анықталған референттік мәнге, емделушілердің медицина карталарының ретроспективтік деректеріне, жалпы популяциядағы күтілетін жиілікке байланысты (мысалы, болжамдымен салыстырғандағы бақыланатын талдау) және хабарлауды көтермелеудің болуы мүмкін әсерін ескереді. Салыстыру тобын таңдау дәйекті және тиісті түрде жүзеге асырылады.

Өздігінен хабарлау деңгейін (яғни бекітілген уақыт кезеңіндегі күмәнді жағымсыз реакциялар туралы хабарламалар саны) жағымсыз құбылыстардың негізгі жиілігі топта елеусіз болғанда және емдеу мен жағымсыз реакция арасында айқын өзара байланыс болғанда ем қабылдайтын популяциядағы жағымсыз құбылыстар жиілігін тиімді бағалау ретінде қарауға болмайды. Қарастырылатын топта қауіп дәрежесін тікелей анықтау іс жүзінде жүзеге асырылмайтын осындай жағдайларда өздігінен келіп түсетін хабарламалар кейбір қисынды негізделген деректер дәрілік препаратты қолдану контексінде хабарлау деңгейінің көрсеткішін бағалау үшін алынуы мүмкін жағдайда топта жағымсыз реакциялар жиілігінің жуық мәніне қатысты болжам жасауға мүмкіндік берер еді. Алайда, болжамды жағымсыз реакцияларға қатысты хабарлау деңгейіне әсер ететін сипатты қателіктер жаңылысуға әкелетін нәтижелерге әкелуі мүмкін. Мысалы, дәрілік препаратты тіркеуден кейінгі мониторингілеу сатысында анықталған қауіпсіздік жөніндегі мәселеге реакция ретінде қауіптерді төмендету бағдарламасын жүргізу белгілі бір жағымсыз реакцияларға қатысты хабардар болудың артуына ықпал етуі мүмкін, ақырында хабарлау көрсеткішінің артуына әкеледі. Мұндай жағдайларда өздігінен хабарлау талдауы араласу тиімсіз болғандығын білдіретін қате қорытындыға әкелуі мүмкін. Белгілі бір уақыт аралығында есептіліктің төмендетілген көрсеткіштері араласу тиімсіз болғандығын білдіретін қате қорытындыға әкелуі мүмкін.

10-параграф. Үйлестіру

431. Егер бірнеше дәрілік препарат, соның ішінде бірдей әсер етуші заты бар дәрілік препараттар нарықта болса, ұлттық уәкілетті орган қарастырған қауіптерді төмендетудың қосымша шараларын қолдануға тұтас бір тәсілді жасау ұсынылады. Дәрілік препараттардың тобы үшін үйлестіру әрекеттеріндегі қажеттілік туындаған кезде тиісінше келісілген тәсіл қарастыру керек. Мұндай жағдайларда алдын ала жоспарлау қауіптерді төмендету шараларының тиімділігі әрбір жеке дәрілік препарат, сондай-ақ жиынтықтағы дәрілік препараттар үшін бағаланғанын қамтамасыз етуі тиіс.

432. Қауіптерді төмендету шаралары сапасының жүйесі. Қауіптерді төмендету шараларын әзірлеуге және жүзеге асыруға көптеген сарапшылар жұмылдырылуы мүмкін болғанмен, мұндай шаралардың сапасы, дәлдігі және ғылыми тұтастығы ақырғы жауапкершілік тіркеу куәлігін ұстаушыға және Қазақстан Республикасындағы фармакологиялық қадағалау жөніндегі уәкілетті тұлғаға жүктеледі.

Тіркеу куәлігін ұстаушы жаңа ақпарат пайда болған жағдайда қауіптерді басқаруды жаңартуды, сондай-ақ осы Стандарттың 2-тарауында егжей-тегжейлі жазылған сапа қағидаттарын қолдануды қамтамасыз етеді. Қауіптерді басқару жоспарының қадағаланатын нұсқалары уәкілетті органдардың қарауына және орындауына беріледі. Бұл есептер, қауіптерді басқару жоспары және жоспарға енгізілген қауіптерді басқару жүйелері қауіптерді төмендету жөніндегі шараларға қатысты кез келген құжаттарға аудит немесе инспекция жүргізіледі.

Тіркеу куәлігін ұстаушы қауіптерді төмендету шараларын бағалау жөніндегі зерттеулер немесе талдаулар нәтижелері бойынша есептілік механизмі құжатпен расталғанын қамтамасыз етеді. Бұл құжаттарға аудит немесе инспекциялау жүргізіледі (қажет болғанда).

11-параграф. Уәкілетті органның, уәкілетті ұйымның жауапкершілігі

433. Қазақстан Республикасының уәкілетті органы дәрілік препаратты қауіпсіз және тиімді пайдалану бойынша талап ретінде жүктелген қауіптерді төмендетудың қосымша шараларын жүзеге асыруды ұлттық деңгейде қамтамасыз етеді.

Тіркеу куәлігін бергеннен кейін енгізілген қауіптерді төмендету шараларына қатысты уәкілетті ұйым ұсынылған шаралардың тіркеу куәлігін ұстаушымен жедел қаралуы мен келісілуін қамтамасыз етеді.

Уәкілетті органдар қажет болғанда әсер етуші заты бірдей генерикалық дәрілік препараттар үшін қауіптерді төмендетудың енгізілетін шараларын келісуге көмек көрсетеді. Әсер етуші заттың қауіпсіздігі жөніндегі мәселелерге байланысты генерикалық дәрілік препараттар үшін қауіптерді төмендетудың қосымша шараларын енгізу қажет болған жағдайда генерикалық дәрілік препараттарға қолданылатын қауіптерді төмендету шараларын түпнұсқалық дәрілік препарат үшін қауіптерді төмендету шараларына сәйкес әкелу керек. Белгілі бір жағдайларда гибридтік дәрілік препараттарға қатысты түпнұсқалық дәрілік препарат үшін (мысалы, құрамындағы ерекшеліктерге, тағайындалу тәсіліне немесе үйлесімсіздік мәселелеріне байланысты) енгізілген қауіптерді төмендету шараларынан бөлек, қосымша қауіптерді төмендету шаралары қажет болуы мүмкін.

Уәкілетті орган қауіптерді төмендету жөніндегі кез келген құрал (әдісті( қолдануды қамтамасыз етеді. Уәкілетті ұйым өтініш берушімен (тіркеу куәлігін ұстаушымен) баспа материалдарын, интернет-платформаларды және басқа да аудио-видео құралдарын, сондай-ақ дәрілік препараттың олардың нарығына шығар алдында немесе қажет болған жағдайда кез келген басқа уақытта шұғыл шараларды жоспарлауды (кестені) қоса, қауіптерді төмендету құралдары (әдістерінің) форматы мен құралын келіседі.

Уәкілетті орган қауіптерді төмендету жөніндегі тиісті ұлттық білім беру материалдары және/немесе басқа да құралдар (әдістерді) таңдауға қатысты өз бетінше шешім қабылдайды. Уәкілетті органдар қауіптерді төмендету шараларын енгізу нәтижелерін бақылауды жүзеге асырады.

12-параграф. Тіркеу куәлігін ұстаушылардың жауапкершілігі

434. Тіркеу куәлігін ұстаушы ұсынылған қосымша қауіптерді төмендету шараларының және олардың тиімділігін бағалау көрсеткіштерінің мақсатын нақты анықтайды. Қауіптерді төмендетудың кез келген қосымша шұғыл шаралары 417 және 418 бөлімдерде қалыптастырылған жалпы қағидаттарға сәйкес әзірленеді және қауіптерді төмендету бағдарламасында толық құжатппен расталуы болады.

Қауіптерді төмендету жоспарында уәкілетті орган мақұлдаған шаралар ұлттық деңгейде орындалады. Тіркеу куәлігін ұстаушы ұлттық уәкілетті органдармен жүргізілген алдын ала келісімге сәйкес қауіптерді төмендету қосымша шараларын орындау статусына қатысты ақпарат береді, сондай-ақ қауіптерді төмендету қосымша шараларын орындаған кезде туындайтын кез келген өзгерістер, қиындықтар немесе мәселелерге қатысты уәкілетті органдарға хабарлайды. Қауіптерді төмендету шараларын орындау құралдары/әдістеріне қатысты кез келген тиісті өзгерістер өзгерістер қолданысқа енгізілгенше уәкілетті органдармен келісіледі.

Интернет –технологиялар негізінде құралдарды/әдістерді қолданысқа енгізген кезде тіркеу куәлігін ұстаушы деректердің қолжетімділігімен, танылғыштығымен, жауапкершілігімен, құпиялылығымен және қорғалуымен байланысты әлеуетті мәселелерді ескере отырып, Қазақстан Республикасына тән талаптарды.

Генерикалық дәрілік препараттарға қатысты тіркеу куәлігін ұстаушы түпнұсқалық дәрілік препараттарға қолданылатын құралдардың/әдістердің көлеміне, бағытталуына, құрамына және форматына сәйкес қауіптерді төмендету шараларын жасайды. Кестені жасау және шұғыл шараларды жоспарлау денсаулық сақтау жүйесіне түсетін жүктемені төмендету мақсатында тиісті түрде үйлестіріледі.

Генерикалық дәрілік препараттарға қатысты қауіптерді төмендету шараларының тиімділігін бағалауды уәкілетті ұйыммен тығыз ынтымақтастықта жұмыс істей отырып, тіркеу куәлігін ұстаушы жүргізеді. Денсаулық сақтау жүйесіне түсетін жүктемені төмендету мақсатында зерттеулер жүргізу дәйектілігі жағдайында бірлескен зерттеулер жүргізу ұсынылады. Мысалы, егер проспективтік қауымдық зерттеу жүргізу тағайындалса, зерттеуге кіргізу белгілі бір саудалық атауы бар дәрілік препаратты немесе белгілі бір дәрілік препаратты өндірушіден алынған дәрілік препаратты тағайындауға байланысты емес. Мұндай жағдайларда белгілі бір дәрілік препараттың деректерін тіркеу нақты дәрілік препаратқа тән кез келген жаңа қауіпті жедел сәйкестендіру мақсатында маңызды болып табылады.

Тіркеу куәлігін ұстаушы ҚБЖ енгізілген қауіптерді төмендету шараларының нәтижелерін бақылайды. Тиімділігін бағалаудың жалпы қағидаттары осы қағидада қарастырылған.

Тіркеу куәлігін ұстаушы уәкілетті ұйымға қауіпсіздік жөніндегі кезеңдік есепте пайда-қауіп арақатынасын бағалауға қатысы бар қауіптерді төмендетудың қосымша шараларының тиімділігін бағалауға қатысты есеп береді.

Тіркеу куәлігін ұстаушы тиісті реттеуші бағалауды және әрекеттерді орындау үшін уәкілетті органмен, уәкілетті ұйыммен уақтылы байланыс қамтамасыз етеді.

13-параграф. Денсаулық сақтау жүйесінің персоналы мен пациентттері

435. Денсаулық сақтау жүйесінің персоналы мен пациенттердің ынтымақтастығы білім беру бағдарламаларын және/немесе пайда-қауіп арақатынасын оңтайландыру мақсатында бақыланатын қолжетімділік бағдарламаларын сәтті орындауға қажетті аса маңызды фактор болып табылады. Мүмкіндігінше, бұл тараптардың дәрілік препараттарды қауіпсіз және тиімді пайдалануды қамтамасыз ету үшін енгізілуі мүмкін қауіптерді төмендетудың кез келген шарасына қажетті назар аударғаны дұрыс.

14-параграф. Қауіптерді төмендету шаралары тиімділігінің ҚБЖ/ҚМӘ әсері

436. Қауіптерді басқару жоспары мен қауіпсіздігі бойынша кезеңдік есепті жаңарту дәрілік препаратты қолданумен байланысты маңызды қауіптерді төмендету үшін енгізілген қауіптерді төмендетудың қосымша шаралары нәтижесінің жиынтық бағасын қамтиды. Орындалатын қызмет және оның нәтижелері қауіптерді төмендету шараларын және/немесе фармакологиялық қадағалауды жоспарлауда көрінетініне ҚБЖ-ға назар аударылған. ҚМӘ-да енгізілген шаралардың дәрілік препараттың пайда-қауіп арақатынасына және/немесе қауіпсіздік бейініне ісер етуін бағалауға баса назар аударылған. Жалпы, есептік кезең үдерісінде немесе қауіптерді төмендету бойынша жуықтағы шараларды жүзеге асырған сәттен бастап алынған ақпаратқа баса назар аударылған.

Қауіптерді төмендету шараларының тиімділігін бағалау барлық жағдайларда ҚБЖ-ға енгізілуге жатады. Осындай қатер шегіндегі бағалаудың бір бөлігі ретінде тіркеу куәлігін ұстаушы мақсатқа жетуге ықпал ететін немесе керісінше, қауіптерді төмендету шараларының жеткіліксіздігіне (тиімсіздігіне) әкелетін факторларға қатысты бақылау жүргізеді.

Мұндай қатер шегіндегі талдау егер осындай болса, Қазақстан Республикасы аумағынан тыс жүргізілген тәжірибеге сілтемені қамтиды.

Қауіптерді төмендету шараларының тиімділігін бағалау мақсатты қауіпті төмендетуға қатысты олардың сәтті болған-болмағандығына назар аударылады. Бағалау осы қағиданың 9-параграфта сипаттамаға сәйкес үдеріс пен нәтиже көрсеткіштерінің біріктірілімін пайдалану арқылы орындалады. Мемлекеттік тіркеу туралы куәлік берген сәтте енгізілген қауіптерді төмендету шаралары мен тіркеуден кейінгі сатыда кешірек енгізілген шаралар арасында шек қою ұсынылады.

Қауіптерді төмендету шараларының тиімділігін бағалау төмендегі ұсынымдарды ескере отырып беріледі:

1. Бағалау 1) енгізілген қауіптерді төмендету шараларын қысқаша сипаттау, 2) олардың мақсаттарын анықтау, 3) таңдалған үдерісті және нәтиже көрсеткіштерін сипаттау арқылы жасалған контекст беруі тиіс.

2. Бағалауға олардың күрделілігі мен қайтымдылығын қоса, жағымсыз реакциялардың сипатын тиісті талдау кіреді. Орынды жерде, қауіптерді төмендету шараларын клиникалық орындауға әсер етуі мүмкін логистикалық факторларды да қамтиды.

3. Бағалауға бастапқы жоспардан барлық ауытқуларды қоса, дағдылы клиникалық практикада қауіптерді төмендету шараларын орындауды зерттеу де кіреді. Мұндай бағалау дәрілік препаратты пайдалануды зерттеу нәтижелері кіреді.

4. Нәтиже көрсеткіштері (яғни, жағымсыз реакциялардың жиілігі және/немесе күрделілігі), әдетте, қауіптерді төмендету шараларын орындаған кезде қойылған міндеттерге қол жеткізу дәрежесін бағалау үшін негізгі соңғы нүктелері болып табылады.

Қауіптерді басқару шараларын жетілдіру жөніндегі өзгерістерге қатысты ұсыныстар ҚМӘ тиісті бөлімінде ұсынылады. Қауіптерді төмендету жоспарын қауіптерді төмендету шараларының тиімділігіне қатысты келіп түскен ақпаратты ескере отырып жаңарту керек.

ҚБЖ жаңарту жиілігі дәрілік препараттың қауіптеріне пропорционалды болып табылады. Жалпы, ҚБЖ жаңарту қауіптерді төмендету бағдарламасына және қолданылатын жерде қауіптерді төмендету шараларын жүзеге асыру жөніндегі жаңартуларды ұсынуға сәйкес жүргізіледі. Бөлімдердің шектеулі санын жаңартқан жағдайда өзгертуге ұшыраған бөлімдер құжаттаманы ұсынған кезде ілеспе хатта атап беріледі. Егер қауіптерді төмендету шараларын орындау нәтижелері бойынша медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулыққа өзгерістер енгізу қажет болса, негіздер мен аталған өзгерістер көрсетілген мәліметтерді айқындайтын ҚМӘ беру арқылы расталады.

15-параграф. Айқындылығы

437. Уәкілетті ұйым мына ақпаратты: медициналық қолдану жөніндегі қолданыстағы нұсқаулықты; қауіптерді төмендетудың енгізілген шараларын көрсете отырып, қауіптерді басқару жоспарының түйіндемесін тиісті интернет-порталдарда жариялау арқылы қауіптерді төмендетудың енгізілген шаралары жөніндегі ақпараттың айқындылығы мен қолжетімділігін қамтамасыз етеді.

15-тарау. Қосымша мониторинг

1-параграф. Кіріспе

438. Фармакологиялық қадағалау денсаулық сақтау жүйесінің өмірлік маңызы бар функциясы болып табылады, себебі оның мақсаты - дәрілік препаратты пайдаланумен байланысты қауіпсіздіктің әлеуетті қаупін жедел анықтау және назар аудару.

Дәрілік препаратты мемлекеттік тіркеу тіркеген сәтте қолдану жөніндегі мақұлданған көрсетілімдері мен ұсынымдары шегінде емделушілердің белгілі бір мақсатты тобы үшін дәрілік препараттың пайда-қаупінің оң арақатынасы негізінде жүзеге асырылады. Алайда бастапқы тіркеу барысында барлық қауіптер бірдей анықтала бермейді, кейбір қауіптер дәрілік препараттың бүкіл қолданылу циклі бойына дәрілік препараттың кеңінен қолданылған тіркеуден кейінгі сатысында анықталады. Оларды қолданумен байланысты қауіп деңгейіне пропорционалды дәрілік препараттардың қауіпсіздігін бақылауды орындау мүмкіндігін қамтамасыз ету үшін оларды тіркегеннен кейін қауіпсіздігі жөнінде деректерді кеңінен жинауды қажет ететін дәрілік препараттардың тізбесін құру мақсатқа сай болып табылады, бұл кейбір дәрілік препараттарға қатысты қосымша мониторинг концепциясын енгізуді білдіреді.

Уәкілетті органдар Қазақстан Республикасы аумағында қосымша мониторинг жүргізуге жатқызылған дәрілік препараттардың бірыңғай тізімін (бұдан ары – Тізім) өзекті жағдайда құрады, қолдау көрсетеді және жариялайды. Бұл дәрілік препаратар медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықта және қосымша парақта аударылған қара тең бүйірлі үшбұрышпен Ұ белгіленген, ол келесі түсіндірме жазбамен қатар жүреді: "Бұл дәрілік препарат қосымша мониторинг жүргізуге жатқызылады. Бұл қауіпсіздік жөніндегі жаңа ақпаратты тез анықтауға мүмкіндік береді. Біз денсаулық сақтау жүйесінің персоналына кез келген күмәнді жағымсыз реакциялар туралы хабарлауды сұраймыз".

2-параграф. Құрылымдар мен процестер

439. Дәрілік препаратқа қосымша мониторинг жүргізу статусын иелену қағидаттары. Барлық дәрілік препараттарды тіркеу тіркеу барысында болған мәліметтерді (дәрілік препаратты әзірлеген кезде жүргізілген клиникалық зерттеулер/сынақтар деректері) ескере отырып, оң пайда-қауіп арақатынасын мойындау негізінде жүзеге асырылады. Алайда сирек туындайтын немесе ұзақ қолданған кезде дамитын жағымсыз реакциялар емделушілердің көп бөлігі дәрілік препаратты қолданғаннан кейін және/немесе ұзақ қабылдағаннан кейін ғана анық болуы мүмкін. Бұдан бөлек, дәрілік препаратпен байланысты артықшылықтар мен қауіптер күнделікті медициналық практика талаптарынан ерекшеленетін жағдайда бағалануы мүмкін, мысалы, клиникалық зерттеулер/сынақтар көптеген қатар жүретін аурулармен немесе қатар жүретін дәрілік препараттармен емделушілердің белгілі бір типтерін жоққа шығаруы мүмкін. Осылайша, дәрілік препарат нарыққа шыққаннан кейін оны түрлі популяциялық топтардың пайдалануы тұрақты мониторинг жүргізуді қажет етеді. Тіркеу куәлігін ұстаушылар мен уәкілетті ұйым қауіпсіздік жөннідегі пайда болған ақпаратты алу үшін дәрілік препараттарға ұдайы мониторинг жүргізіп отырады, сондай-ақ дәрілік препараттың пайда-қауіп арақатынасына оның әсерін бағалауды орындайды. Алайда кейбір дәрілік препараттар қауіпсіздігі жөнінде кез келген жаңа маңызды мәселені аса жылдам анықтау және жедел түрде тиісті шаралар қабылдау үшін мемлекеттік тіркеуден өткеннен кейін қауіпсіздік жөніндегі деректерді барынша қарқынды жинауды қажет етеді. Белгілі бір дәрілік препараттың қауіпсіздігіне жүргізілетін мониторинг тиімділігін арттыру үшін және анықталған жағымсыз реакциялар туралы өздігінен болатын хабарламаларды барынша қарқынды беруді көтермелеу үшін қосымша мониторинг жүргізу концепциясы енгізілген.

Қосымша мониторинг жүргізу статусы мемлекеттік тіркелуі туралы куәлік беру барысында немесе тіркеуден кейінгі мониторинг жүргізу үдерісінде қауіпсіздікпен байланысты жаңа мәселе анықталған кезде дәрілік препараттың өмірлік циклінің барынша кеш сатысында дәрілік препаратқа беріледі. Атап айтқанда, қосымша мониторинг жүргізу статусы фармакологиялық қадағалауды жүзеге асыру үшін басымдылық болып табылатын шығу тегі биологиялық барлық дәрілік препараттар үшін құрамында жаңа әсер етуші зат бар дәрілік препараттарға тіркеу куәліктерін бірген кезде маңызды. Уәкілетті орган белгілі бір жағдайларда, мысалы, қауіпсіздігіне тіркеуден кейін зерттеу жүргізу (ҚТКЗ) немесе дәрілік препаратты қауіпсіз және тиімді пайдалануға қатысты шектеулер нәтижелері бойынша дәрілік препарат үшін қосымша мониторинг жүргізу статусын енгізеді.

440. Деректермен алмасу және айқындылық. Қосымша мониторинг жүргізу статусы болжамды жағымсыз реакциялар туралы хабарламалар саны артатындай, бірақ шамадан тыс дабыл қалыптаспайтындай түрде денсаулық сақтау жүйесінің персоналына және емделушілерге жеткізіледі. Бұған, мысалы, қосымша қауіптерді анықтау арқылы, бірақ бұл әлеуетті қауіптерді дәлелденген артықшылықтармен және осы дәрілік препараттың емдік пайдасымен салыстыра отырып, жаңа дәрілік препараттың қауіпсіздік бейінінің жақсы сипатталу қажеттілігін атап өте отырып, қол жеткізуге болады. Қосымша мониторинг жүргізу статусы бар дәрілік препараттардың жалпыға қолжетімді тізімін уәкілетті ұйым ұдайы жаңартып отырады. Бұдан бөлек, денсаулық сақтау жүйесінің персоналы мен емделушілер осы өнімдерді олардың таңбалануы бойынша жеңіл танитын мүмкіндікке ие. Тиісті хабарламасымен бірге тізім жарияланымы денсаулық сақтау жүйесінің персоналы мен пациенттерді қосымша мониторинг жүргізуге жатқызылған дәрілік препараттардың барлық күмәнді жағымсыз реакциялары туралы хабарлауға бағытталған.

3-параграф Дәрілік препаратты қосымша мониторинг жүргізу тізіміне енгізу өлшемшарттары

441. Қосымша мониторинг жүргізуге жатқызылатын дәрілік препараттар тізіміне дәрілік препараттардың төмендегі санаттары енгізіледі:

1) осы Қағида күшіне енгенге дейін қандай да бір дәрілік препараттың құрамында Қазақстан Республикасы аумағында ешбірінде тіркелмеген, құрамында жаңа әсер етуші заты бар Қазақстан Республикасы аумағында тіркелген дәрілік препараттар;

2) Қазақстан Республикасы аумағында тіркелетін биологиялық тектес дәрілік препараттар;

3) мемлекеттік тіркеу туралы куәлік беру барысында немесе мемлекеттік тіркеу туралы куәлік бергеннен кейін мемлекеттің уәкілетті органы ҚТКЗ орындауды талап еткен дәрілік препараттар.

442. Қосымша (факультативтік) енгізу өлшемшарттары. Уәкілетті органның сұранымы бойынша дәрілік препараттар төмендегі қосымша енгізу өлшемшарттары негізінде қосымша мониторинг жүргізуге жатқызылғандар тізіміне кіреді:

1) дәрілік препаратты қолдану жөніндегі ұсынымдар ішінде оның қауіпсіз мен тиімді қолданылуын қамтамасыз етуге қажетті елеулі шектеулер бар;

2) уәкілетті орган қауіптерді басқару жүйесінде дәрілік препараттың қауіпсіздігін қамтамасыз ету бойынша басқа да шараларды пайдалануды анықтаған;

3) уәкілетті орган тіркеу куәлігін ұстаушы үшін тиімділігіне тіркеуден кейін зерттеу жүргізу міндетін жүктеген.

Дәрілік препаратты қосымша мониторинг жүргізуге жатқызылғандар тізіміне енгізу жөніндегі шешім қауіптерді басқару жоспарында ұсынылған фармакологиялық қадағалаудың басқа да қосымша іс-шараларын ескере отырып аталған статустың мақсатқа сай болуы туралы мәселені қарастырады

4-параграф. Қосымша мониторинг жүргізуге жатқызылған дәрілік препараттар тізімін түзетудің бастапқы уақытын анықтау өлшемшарттары

443. Міндетті өлшемшарттар. Құрамында жаңа әсер етуші заттар бар дәрілік препараттар үшін, сондай-ақ биологиялық тектес барлық дәрілік препараттар үшін бастапқы енгізілу кезеңі Қазақстан Республикасы аумағында мемлекеттік тіркеуден өткен күннен бастап бес жылды құрайды.

444. Қосымша өлшемшарттар. Белгілі бір талаптарды белгілеу негізінде (қауіпсіздігіне, тиімділігіне, қауіптерді басқару жүйесіне қойылатын талаптарға тіркеуден кейінгі зерттеу жүргізу) тізімге кіргізілген дәрілік препараттар үшін тізімге енгізілу кезеңі тіркеу куәлігін ұстаушыға жүктелген тиісті талаптар мен міндеттерді орындаумен байланысты және оны олардың орындалуына және қабылданатын нәтижелерге сәйкес уәкілетті орган анықтайды.

Өмірлік цикл бойы дәрілік препараттың қосымша мониторинг жүргізуге жатқызылғандар тізіміне бір реттен артық енгізілуі мүмкін.

5-параграф. Уәкілетті ұйымның міндеттері

445. Уәкілетті ұйым:

1) дәрілік препарат туралы ақпаратқа және қауіптерді басқару жоспарының түйіндемесіне жалпы қол жетімділік ашық уәкілетті ұйымның ұлттық веб-парақшасына электронды сілтеме беруді қамтамасыз етеді;

2) қосымша мониторинг жүргізуге жатқызылған Қазақстан Республикасында тіркелген дәрілік препараттар тізімін веб-порталдарда жариялайды. Тізімде реттеуші ұйымның дәрілік препарат туралы ақпаратқа және қауіптерді басқару жоспарының түйіндемесіне жалпы қол жеткізуге болатын уәкілетті ұйымның веб-парақшасына электронды сілтеме жасайды;

3) қосымша мониторинг жүргізуге жатқызылғандар тізіміне енгізілген ұлттық тіркелген дәрілік препараттар туралы басқа елдердің уәкілетті органдарына хабарлайды;

4) дабылдарды анықтау бойынша орындалатын рәсімдердің жиілігі мен ерекшеліктері анықталған кезде қосымша мониторинг жүргізуге жатқызылатын дәрілік препараттар тізімін ескереді;

5) қосымша мониторинг жүргізуге жатқызылатын дәрілік препараттар тізіміне енгізу бойынша шешім қабылдау туралы тиісті тіркеу куәлігін ұстаушыға хабарлайды;

6) денсаулық сақтау жүйесінің персоналы мен емделушілер қосымша мониторинг жүргізуге жатқызылғандар тізіміне енгізілген дәрілік препараттың кез келген күмәнді жағымсыз реакциялары туралы хабарлауы үшін барлық тиісті шараларды қолданады;

қосымша мониторинг жүргізуге жатқызылған дәрілік препараттардың тізімін ай сайын жаңартуды орындайды.

6-параграф. Тіркеу куәлігін ұстаушылардың міндеттері

446. Тіркеу куәлігін ұстаушысы міндеттенеді:

1) медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулыққа және қосымша параққа қосымша мониторинг жүргізуге жатқызылғандар тізіміне енгізілген өз дәрілік препаратын, қара үшбұрыш белгісін Ұ, сондай-ақ қосымша мониторинг туралы стандартты түсіндірме жазбаны кіреді;

2) қосымша мониторинг статусы туралы ақпаратты денсаулық сақтау жүйесінің персоналы мен пациенттер арасында таратылатын кез келген материалға кіргізеді, сондай-ақ уәкілетті ұйыммен келісілгеннен кейін жағымсыз реакцияларды хабарлауды көтермелеу үшін бар күшін салады;

3) уәкілетті орган жүктеген қандай да бір талаптардың орындалу статусы дәлелдемелері мен деректерді уәкілетті органға ұсынады;

4) қара белгіні және стандартты түсіндірме жазбаны кіргізу/алып тастау бойынша заңмен белгіленген тәртіпте медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулыққа және қосымша параққа тиісті өзгертулер ұсынады.

7-параграф. Қара белгі және түсіндірме жазба

447. Қосымша мониторинг жүргізуге жатқызылғандар тізіміне енгізілген дәрілік препараттар үшін медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықта және қосымша парақта аударылған қара тең бүйірлі үшбұрыш белгісі Ұ болуы тиіс, ол келесі түсіндірме жазбамен қатар жүреді: "Бұл дәрілік препарат қосымша мониторинг жүргізуге жатқызылады. Бұл қауіпсіздік жөніндегі жаңа ақпаратты тез анықтауға мүмкіндік береді. Біз денсаулық сақтау жүйесінің персоналына кез келген күмәнді жағымсыз реакциялар туралы хабарлауды сұраймыз".

Дәрілік препарат тізімге енгізілгеннен кейін немесе одан алынып тасталған соң тіркеу куәлігін ұстаушы жағдайға байланысты қара белгіні, өтінішті және стандартты түсіндірме жазбаны енгізу немесе алу үшін медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулыққа және қосымша параққа тиісті өзгертулер енгізеді. Егер дәрілік препаратты тізімге енгізу немесе одан алу туралы шешім нормативтік рәсімдерді (мысалы, мемлекеттік тіркеу/қайта тіркеу, медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулыққа өзгерістер енгізу) орындау барысында жасалатын болса, онда дәрілік препарат туралы ақпаратқа қара үшбұрыш пен стандартты түсіндірме жазбаны енгізу немесе алып тастау үшін медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтың және қосымша парақтың мазмұнын рәсім аяқталғанға дейін жаңарту талап етіледі. Егер дәрілік препаратты тізімге енгізу немесе одан алып тастау туралы шешім тіркеу рәсімін жүргізу аясынан тыс қабылданатын болса, онда тіркеу куәлігін ұстаушы белгіленген тәртіпте медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулыққа тиісті өзгертулер енгізуге міндетті.

Об утверждении надлежащих фармацевтических практик

Приказ и.о. Министра здравоохранения Республики Казахстан от 4 февраля 2021 года № ҚР ДСМ-15. Зарегистрирован в Министерстве юстиции Республики Казахстан 9 февраля 2021 года № 22167.

В соответствии с подпунктом 9) статьи 10 Кодекса Республики Казахстан "О здоровье народа и системе здравоохранения" ПРИКАЗЫВАЮ:

Сноска. Преамбула - в редакции приказа и.о. Министра здравоохранения РК от 03.04.2023 № 55 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).

1. Утвердить:

1) Стандарт надлежащей лабораторной практики (GLP) согласно приложению 1 к настоящему приказу;

2) Стандарт надлежащей клинической практики (GCP) согласно приложению 2 к настоящему приказу;

3) Стандарт надлежащей производственной практики (GMP) согласно приложению 3 к настоящему приказу;

4) Стандарт надлежащей дистрибьюторской практики (GDP) согласно приложению 4 к настоящему приказу;

5) Стандарт надлежащей аптечной практики (GPP) согласно приложению 5 к настоящему приказу;

6) Стандарт надлежащей практики фармаконадзора (GVP) согласно приложению 6 к настоящему приказу.

2. Признать утратившими силу:

1) приказ Министра здравоохранения и социального развития Республики Казахстан от 27 мая 2015 года № 392 "Об утверждении надлежащих фармацевтических практик" (зарегистрирован в Реестре государственной регистрации нормативных правовых актов под № 95286, опубликован 12 ноября 2015 года в информационно-правовой системе "Әділет");

2) приказ Министра здравоохранения Республики Казахстан от 8 мая 2019 года № ҚР ДСМ-71 "О внесении изменений в приказ Министра здравоохранения и социального развития Республики Казахстан от 27 мая 2015 года № 392 "Об утверждении надлежащих фармацевтических практик" (зарегистрирован в Реестре государственной регистрации нормативных правовых актов под № 131411, опубликован 20 мая 2019 года в Эталонном контрольном банке нормативных правовых актов Республики Казахстан в электронном виде).

3. Комитету медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан в установленном законодательством Республики Казахстан порядке обеспечить:

1) государственную регистрацию настоящего приказа в Министерстве юстиции Республики Казахстан;

2) размещение настоящего приказа на интернет-ресурсе Министерства здравоохранения Республики Казахстан после его официального опубликования;

3) в течение десяти рабочих дней после государственной регистрации настоящего приказа в Министерстве юстиции Республики Казахстан представление в Юридический департамент Министерства здравоохранения Республики Казахстан сведений об исполнении мероприятий, предусмотренных подпунктами 1) и 2) настоящего пункта.

4. Контроль за исполнением настоящего приказа возложить на курирующего вице-министра здравоохранения Республики Казахстан.

5. Настоящий приказ вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования.

Исполняющий обязанности Министра здравоохранения Республики Казахстан

М. Шоранов

Приложение 1 к приказу исполняющего обязанности Министра здравоохранения Республики Казахстан от 4 февраля 2021 года № ҚР ДСМ-15

Сноска. Текст в правом верхнем углу - в редакции приказа и.о. Министра здравоохранения РК от 03.04.2023 № 55 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).

Стандарт надлежащей лабораторной практики (GLP)

Глава 1. Общие положения

1. Стандарт надлежащей лабораторной практики (далее - Стандарт) применяются в доклинических (неклинических) исследованиях по безопасности лекарственных средств и (или) веществ, содержащихся в лекарственных препаратах.

2. Целью исследования является получение данных об их свойствах и (или) безопасности для здоровья человека и окружающей среды.

3. Цель Стандарта - содействие обеспечению качества результатов исследований.

4. Стандарт применяется в неклинических исследованиях по безопасности испытуемых веществ, содержащихся в лекарственных средствах, медицинских изделий.

5. Эти испытуемые вещества часто являются синтетическими химикатами, либо натурального или биологического происхождения, а в некоторых случаях, живыми организмами. Целью исследования этих испытуемых веществ является получение данных об их свойствах и (или) безопасности для здоровья человека и окружающей среды.

6. Применение принципов Стандарта оказывает помощь в устранении создания технических барьеров в торговле, и дальнейшего улучшения защиты здоровья человека и окружающей среды.

7. Доклинические (неклинические) исследования безопасности для здоровья человека и окружающей среды, к которым применяется Стандарт, включают работу, проводимую в лаборатории и условиях вивария.

8. Стандарт применяется ко всем доклиническим и неклиническим исследованиям безопасности для здоровья человека и окружающей среды, проведение которых требуется в соответствии с пунктом 4 статьи 23 Кодекса Республики Казахстан "О здоровье народа и системе здравоохранения" и приказа Министра здравоохранения Республики Казахстан от 27 января 2021 года № ҚР ДСМ-10 "Об утверждении правил проведения экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий" (зарегистрирован в Реестре государственной регистрации нормативных правовых актов под № 22167).

Сноска. Пункт 8 - в редакции приказа и.о. Министра здравоохранения РК от 03.04.2023 № 55 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).

9. Стандарт пересматривается на регулярной основе с учетом опыта их применения в Республике Казахстан, а также в случае изменений положений международных норм проведения доклинических (неклинических) исследований с внесением соответствующих изменений и дополнений не реже 1 раза в 5 лет.

10. Стандарт применяется также в целях исследования других веществ и видов продукции.

Глава 2. Термины

11. В Стандарте применяются следующие термины:

1) исследования in vitro (ин витро) - исследования, в которых в качестве тест-систем используют не многоклеточные целостные организмы, а микроорганизмы или материал, изолированный от целостных организмов, или их имитации;

2) неклиническое исследование безопасности для здоровья человека и окружающей среды - опыт или серия опытов, в которых исследуемое вещество проходит проверку в лабораторных условиях или в окружающей среде с целью получения данных о его свойствах и (или) безопасности, которые направляются в уполномоченный орган;

3) перекрестное загрязнение - загрязнение исследуемого вещества другим исследуемым веществом или тест-системы другим исследуемым веществом или другой тест-системой, которые вносятся непреднамеренно и загрязняют исследуемое вещество или повреждают тест-систему;

4) аппаратное обеспечение - физические компоненты компьютеризированной системы, включая как сам компьютер, так и его периферийные компоненты;

5) асептические условия - условия, предоставляемые или существующие в рабочей среде, при которых возможность микробного и (или) вирусного заражения сведена к минимуму;

6) программное обеспечение - программа, приобретенная или разработанная, адаптированная или приспособленная к требованиям испытательной лаборатории с целью контроля процессов, сбора, обработки, представления данных и (или) архивирования;

7) исходные данные - исходные записи и документация или их заверенные копии, которые являются результатом первоначальных наблюдений и видов деятельности в исследовании;

8) первичные клетки - клетки, изолированные из животного или растительного источника, имеющие ограниченную продолжительность жизни;

9) исходный код - оригинальная компьютерная программа, выраженная в пригодной для чтения человеком форме (язык программирования), которую переводят в машиночитаемую форму, прежде чем выполняется компьютером;

10) валидация - подтверждение на основе представаления объективных свидетельств того, что требования, предназначенные для конкретного использования или применения, выполнены;

11) виварий - место содержания и (или) разведения, использования животных при проведении доклинических (неклинических) исследований;

12) генная трансфекция - введение чужеродной, дополнительной дезоксирибонуклейновой кислотой (далее - ДНК) (одиночные или множественные гены) в клетку-хозяина;

13) спонсор (разработчик) лекарственного средства - юридическое лицо, которое заказывает, оказывает финансовую поддержку и (или) запрашивает проведение доклинического, неклинического исследования безопасности для здоровья человека и окружающей среды;

14) общепризнанные технические стандарты - стандарты, распространенные национальными или международными органами по стандартизации;

15) клеточные линии - клетки, которые подверглись генетическому изменению до иммортализации и которые, вследствие этого, способны размножаться в течение продленных периодов in vitro (ин витро), увеличиваться и подвергаться криоконсервации в банке клеток;

16) ведущий исследователь - лицо, которое, в случае проведения исследований на нескольких площадках (мультицентровое исследование), действует от имени руководителя исследования и отвечает за переданные в его ведение фазы исследования;

17) поставщик - юридическое лицо, выполняющее в рамках договора с испытательной лабораторией обязательства по обеспечению доклинических (неклинических) исследований оборудованием, реактивами, расходными материалами, тест-системами;

18) исследуемое вещество (лекарственное средство) - вещество (лекарственное средство), подлежащее исследованию;

19) спецификация на исследуемое вещество (лекарственное средство) - документ, устанавливающий требования к исследуемому веществу (лекарственному средству);

20) аудит исследования - систематическое, независимое и документированное сравнение исходных данных и имеющей к ним отношение информации с промежуточным и заключительным отчетом с целью определения точности предоставления исходных данных, проведения испытания согласно протоколу, плану, программе исследования и стандартным операционным процедурам, получения дополнительной информации, не описанной в отчете, и определения, повлияли ли методы, применяемые при получении данных, на их достоверность у всех вовлеченных в исследование сторон;

21) руководитель исследования - лицо, отвечающее за общее проведение неклинического исследования безопасности для здоровья человека и окружающей среды;

22) протокол, план, программа исследования - документ, содержащий основные задачи, методологию, процедуры, статистические аспекты, организацию и планирование ресурсов доклинического (неклинического) исследования (включая его этапы и части), а также меры по обеспечению безопасности участвующих в нем систем;

23) отклонения от протокола, плана, программы исследования - непреднамеренное отступление от протокола, плана, программы исследования после даты начала исследования;

24) изменения протокола, плана, программы исследования - преднамеренные поправки (внесение изменений) в протокол, план, программу исследования после даты начала исследования;

25) дата окончания исследования - дата подписания заключительного отчета руководителем исследования;

26) дата начала исследования - дата подписания протокола, плана, программы исследования руководителем исследования;

27) инспектор - лицо, выполняющее инспекции испытательных лабораторий и аудиты доклинических (неклинических) исследований лекарственных средств;

28) калибровка - установление зависимости между показаниями средства измерительной техники (прибора) и размером измеряемой (входной) величины;

29) доклиническое (неклиническое) исследование - химические, физические, биологические, микробиологические, фармакологические, токсикологические и другие экспериментальные исследования или серия исследований по изучению исследуемого вещества (лекарственного средства) или физического воздействия, средств, методов и технологий профилактики, диагностики и лечения заболеваний путем применения научных методов оценок в целях изучения специфического действия и (или) доказательств безопасности для здоровья человека;

30) компьютеризированная система - группа компонентов аппаратных средств и связанного с ними программного обеспечения, разработанных и собранных для выполнения определенной функции или группы функций;

31) валидация компьютеризированной системы - подтверждение того, что компьютерная система подходит для предусмотренной области применения;

32) компьютерная безопасность - защита компьютерного аппаратного и программного обеспечения от случайного или предумышленного доступа, использования, модификации, уничтожения или разглашения. Также безопасность относится к персоналу, данным, коммуникационным связям и физической и логической защите компьютерных инсталляций;

33) многоцентровое исследование - исследование, фазы которого проводятся более чем на одной площадке;

34) критерии приемки - документированные критерии, соответствие которым обеспечивает успешное завершение этапа испытания или выполнения требований поставки;

35) приемочные испытания - выполненное испытание компьютеризированной системы в предполагаемой рабочей среде с целью определения соответствия критериям приемки испытательной лаборатории, а также приемлемости системы для эксплуатации;

36) критические фазы - отдельные определенные процедуры или виды деятельности в рамках исследования, от исполнения которых критически зависит качество, действительность и надежность исследования;

37) документация - записи в любой форме, описывающие, либо регистрирующие методы, организацию и (или) результаты доклинического (неклинического) исследования лекарственного средства, факторы, влияющие на исследование и принятые меры;

38) конфиденциальность - хранение в тайне информации, принадлежащей спонсору и (или) испытательной лаборатории, от неуполномоченных лиц;

39) краткосрочное исследование - исследование с коротким временем проведения и широко применимыми стандартными методами;

40) монитор - представитель спонсора, заказчика, разработчика лекарственного средства (его уполномоченного лица), отвечающий за проведение мониторинга доклинического (неклинического) исследования;

41) мониторинг - процедура контроля выполнения доклинического (неклинического) исследования и обеспечения его проведения, сбора данных и представления результатов исследования согласно протоколу, плану, программе, стандартным операционным процедурам и Стандарту;

42) основной график - система распределения и планирования ресурсов;

43) контроль изменений - постоянная оценка и документирование системных операций и изменений с целью определения необходимости процесса валидации после появления в компьютеризированной системе каких-либо изменений;

44) поверка средства измерений - совокупность операций, выполняемых государственной метрологической службой или другими аккредитованными юридическими лицами с целью определения и подтверждения соответствия средства измерений установленным техническим и метрологическим требованиям;

45) патентованный материал - материал, защищенный законодательством от незаконного использования;

46) резервное копирование - меры, предпринимаемые для восстановления файлов данных и программного обеспечения, возобновления обработки данных или использования альтернативного компьютерного оборудования после системного сбоя или аварии;

47) образец сравнения (контрольный образец) - образец вещества (лекарственного средства), используемый в качестве основы для сравнения с исследуемым веществом (лекарственным средством). Вещество (лекарственное средство), которое используется для оценки научными методами безопасности исследуемого вещества (лекарственного средства) на основе сравнения их физических, химических, биологических и фармацевтических свойств;

48) обеспечение качества - совокупность систематических и планомерных действий, обеспечивающих соответствие проведения исследования Стандарту;

49) система обеспечения качества - комплекс мер, направленный на соблюдение Стандарта со стороны персонала и предназначен для обеспечения управления испытательной лабораторией;

50) серия - определенное количество или партия исследуемого вещества, произведенного в течение определенного производственного цикла в такой форме, когда предполагается однородность его содержания и характеризоваться как таковое;

51) стандартные операционные процедуры (далее - СОП) - документально оформленные процедуры, в которых описано, как проводить исследования или виды деятельности, обычно не указанные подробно в протоколах, планах, программах или указаниях по проведению исследований;

52) испытательная площадка - место проведения какого-либо этапа исследования;

53) испытательная лаборатория - лаборатория, организация, имеющая материально-техническую базу и квалифицированный персонал для проведения доклинических (неклинических) исследований лекарственных средств в соответствующей области;

54) руководство испытательной лаборатории - лицо, которое отвечает за организацию и функционирование испытательной лаборатории согласно Стандарта;

55) инспекция испытательной лаборатории - проверка на месте процедур и практических действий лаборатории для оценки степени соответствия принципам Стандарта;

56) руководство испытательного участка (при его назначении) - лицо, отвечающее за контроль стадии (стадий) исследования и проведение исследования согласно Стандарту;

57) носитель или растворитель - вещество, используемое для смешивания, диспергирования или растворения исследуемого вещества (лекарственного средства) или образца сравнения или контрольного образца и позволяющее облегчить его введение в тест-систему;

58) тест-система - используемая в исследовании биологическая, химическая, физическая система, аналитическое оборудование или их комбинация;

59) спецификация на тест-системы - документ, устанавливающий требования к тест-системам;

60) надлежащая лабораторная практика (стандарт лабораторной практики) - система требований к организации, планированию и проведению доклинических (неклинических) исследований веществ (лекарственных средств), оформлению результатов и контролю качества указанных исследований;

61) токсикогеномика - исследование реакции генома на стресс-факторы окружающей среды или токсичные вещества, с целью определения соотношения между токсическими реакциями на токсичные вещества и изменениями в генетических профилях объектов, подвергшихся воздействию этих токсичных веществ;

62) токсикометабономика - количественное измерение зависящей от времени, многопараметрической метаболической реакции живых систем на патофизиологические стимулы или генетическую модификацию путем систематического изучения состава биожидкости с использованием технологии ядерно-магнетического резонанса (далее - ЯМР), распознавания набора, для определения связи токсичности органа-мишени со спектральными наборами ЯМР и определения новых суррогатных маркеров токсичности;

63) трансгенные клетки - клетки, получившие трансфекцию одного или более чужеродного гена, которые впоследствии имеют характеристики и функции, которые в родительской клетке отсутствуют или присутствуют только с низкими уровнями экспрессии;

64) резюме (автобиография) - документ, подтверждающий образование, профессиональную подготовку и опыт;

65) уполномоченный орган - государственный орган в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий, проводящий контроль соблюдения Стандарта испытательными лабораториями на территории Республики Казахстан при проведении доклинических (неклинических) исследований лекарственных средств и инспекции (далее - уполномоченный орган);

66) токсичность - мера вредного воздействия исследуемого материала на организм в условиях однократного или многократного введения;

67) образцы (пробы) - материалы, полученные из испытательной тест-системы с целью изучения, анализа или сохранения;

68) фаза (этап) - определенный вид доклинического (неклинического) исследования, проводимый одной из испытательных площадок при проведении многоцентрового исследования;

69) договор - письменное, датированное и подписанное соглашение между двумя или более сторонами, определяющее договоренности, касающиеся распределения объема работ, прав, функций, и, при необходимости, финансовые вопросы;

70) периферические компоненты - любое связанное с помощью интерфейса оборудование или вспомогательные, или удаленные компоненты;

71) дата окончания эксперимента - последний день получения данных в исследовании;

72) дата начала эксперимента - дата получения первых специфических данных исследования;

73) электронная подпись - запись в виде магнитных импульсов или трансляция (компиляция) компьютерных данных люб ого символа или последовательностей символов, выполняемых, адаптированных или авторизованных определенным лицом в качестве эквивалента собственноручной подписи данного лица.

Глава 3. Система обеспечения качества

Параграф 1. Общая информация

12. Испытательная лаборатория, проводящая доклинические (неклинические) исследования имеет действующую документально оформленную систему обеспечения качества для гарантии того, что исследования проводятся согласно Стандарту.

13. Система обеспечения качества имеет в наличии утвержденные СОП, в которых подробно и последовательно описан порядок осуществления (выполнения) всех лабораторных и производственных операций, включая:

1) поступление, идентификацию, маркировку, обработку, отбор проб, использование, хранения и уничтожение (утилизацию) исследуемых веществ (лекарственных средств) и образцов сравнения;

2) обслуживание и поверку измерительных приборов и оборудования;

3) приготовление реактивов, питательных сред, кормов;

4) ведение записей, отчетов и их хранение;

5) обслуживание всех помещений, задействованных в проведении исследования;

6) прием, транспортировку, размещение, описание, идентификацию исследуемых веществ и тест-систем;

7) осуществление протокола, плана, программы по обеспечению качества доклинического (неклинического) исследования исследуемого вещества (лекарственного средства).

14. Руководитель испытательной лаборатории назначает одного или нескольких лиц, отвечающих за систему обеспечения качества и обеспечивающих соблюдение ее другими сотрудниками испытательной лаборатории.

15. Независимое лицо не участвует и не задействовано в проведении исследования с проверкой качества.

16. Персонал, отвечающий за обеспечение качества, в том числе:

1) за разработку СОП, их внедрение в испытательной лаборатории, включая систематическую проверку их соблюдения;

2) за проведение инспекции с целью подтверждения соответствия исследования Стандарту, доступности персоналу исследования протокола, плана, программы исследования и СОП, а также подтверждение факта их исполнения при проведении исследования.

Инспекции делятся на три вида, в соответствии с тем, как указано в программе обеспечения качества и стандартных операционных процедурах:

инспекции исследований;

инспекции испытательных площадок;

инспекции процедур.

Документация о таких инспекциях хранится согласно руководства по обеспечению качества в соответствии с разделом по обеспечению качества;

3) проверяет заключительные отчеты для подтверждения того, что методы, процедуры, наблюдения и результаты изложены точно и полностью и в полной мере отражают первичные данные исследований;

4) сообщает в письменном виде о результатах проверок руководству испытательной лаборатории, руководителю исследования, ведущему исследователю и, при необходимости, другим руководящим работникам;

5) подготавливает и подписывает заключения, прилагаемого к заключительному отчету, в котором указаны типы инспекционных проверок, даты их проведения, включая информацию об этапе проверяемого исследования, и даты передачи результатов инспектирования руководству испытательной лаборатории, руководителю исследования и ведущему исследователю. Заключение также содержит информацию о том, что первичные данные исследования отражены в заключительном отчете достоверно.

Параграф 2. Персонал испытательной лаборатории

17. Руководство испытательной лаборатории обеспечивает соответствие Стандарту, в том числе:

1) наличие достаточного количества сотрудников, соответствующего оборудования, средств и материалов для своевременного и надлежащего проведения исследования;

2) ведение учета квалификаций, обучения, опыта и описания работ каждого специалиста и технического персонала;

3) понимание выполняемых функций и предоставление соответствующего обучения;

4) наличие и выполнение технически обоснованных СОП, утверждение СОП и изменения к ним;

5) наличие системы обеспечения качества с персоналом;

6) перед началом каждого исследования назначение сотрудника в качестве руководителя исследования с квалификацией, соответствующей целям исследования. Замена руководителя исследования проводится согласно утвержденным СОП и оформляется документально;

7) в случае многоцентрового исследования назначается ведущий исследователь с соответствующим образованием, квалификацией и опытом. Замена ведущего исследователя проводится согласно утвержденным СОП и оформляется документально;

8) утверждение документально оформленного протокола, программы исследования руководителем исследования;

9) контроль за предоставлением руководителем утвержденного протокола, плана, программы исследования персоналу отдела обеспечения качества;

10) ведение учета всех документов в соответствии с СОП;

11) назначение сотрудника, отвечающего за руководство архивом;

12) ведение основного графика;

13) в случае многоцентрового исследования осуществление тесной связи между руководителем исследования, ведущим исследователем, программой обеспечения качества и персоналом исследования;

14) установление процедуры контроля использования компьютеризированных систем по предназначению, их валидацию, функционирование и обслуживание согласно Стандарту.

18. Руководитель исследования является централизованным контролирующим лицом в исследовании и отвечает за общее проведение исследования и подготовку заключительного отчета.

19. Руководитель исследования обеспечивает:

1) согласовывание протокола, плана, программы исследования и любые его (ее) изменения проставлением даты и подписи;

2) организацию работы по проведению исследования, распределяет функции между участниками исследования;

3) контроль за своевременным предоставление персоналу отдела обеспечения качества копии протокола, плана, программы исследования и всех его (ее) изменений согласно требованиям к проведению исследования;

4) предоставление протокола, плана, программы исследования и его (ее) изменения, а также СОП персоналу исследования;

5) оформление протокола, плана, программы исследования и заключительного отчета и изменения к ним;

6) соблюдение процедур, указанных в протоколе, плане, программе исследования, оценивает и документирует влияние любых отклонений от протокола, плана, программы исследования на качество и достоверность исследования;

7) документальное оформление и регистрацию полученных исходных данных;

8) контроль за прохождением валидации компьютеризированных систем, используемых в исследовании;

9) подписание и датировку заключительного отчета с учетом достоверность данных и указанием соответствия исследования Стандарту;

10) контроль за архивированием протокола, плана, программы исследования, заключительного отчета, исходных данных и всей документации после окончания (или прекращения) исследования.

20. Ведущий исследователь обеспечивает проведение исследования согласно соответствующему Стандарту.

21. Персонал, задействованный в проведении исследования, осуществляет соблюдение Стандарта.

22. Персонал исследования имеет доступ к протоколу, плану, программе исследования и соответствующим СОП, которые имеют отношение к его работе в исследовании. Любые отклонения от протокола, плана, программы исследования оформляется документально и передается напрямую руководителю исследования и (или) при необходимости ведущему исследователю.

23. Персонал исследования обеспечивает своевременную и точную регистрацию исходных данных и их соответствие Стандарту, а также за качество этих данных.

24. Персонал исследования предпринимает оздоровительные профилактические меры для минимизации риска для здоровья и обеспечивать достоверность исследования. Персонал своевременно сообщает соответствующему лицу о санитарных или медицинских условиях с целью их устранения и недопущения влияния на исследование.

25. Для облегчения работы руководителя исследования и отдела обеспечения качества при краткосрочных исследованиях используется руководство по применению Стандарта в краткосрочных исследованиях согласно приложения 1 к Стандарту, при исследованиях in vitro (ин витро) руководство по применению Стандарта для исследований in vitro (ин витро) согласно приложения 2 к Стандарту;

26. Роль и функции руководителя исследования при проведении исследований согласно Стандарту, регламентированы в приложения 3 к Стандарту.

27. Роль и функции спонсора в применении Стандарта регламентированы в приложения 4 к Стандарту.

Параграф 3. Помещения для исследований

28. Помещения, предназначенные для проведения доклинических (неклинических) исследований, проектируются, располагаются и эксплуатируются в целях обеспечения качественного исполнения проводимых исследований. Структура испытательной лаборатории располагает возможностями для обеспечения адекватной степени разделения разных видов деятельности для надлежащего проведения каждого исследования.

29. Помещения для тест-систем:

1) испытательная лаборатория располагает достаточным количеством помещений и зон для изоляции тест-систем, в которых задействованы вещества или микроорганизмы с известной или подозреваемой биологической опасностью;

2) располагает соответствующими помещениями и зонами для диагностики, исследования и контроля заболеваний, чтобы не допустить неприемлемого уровня повреждения тест-систем;

3) располагает отдельными помещениями или зонами хранения сырья и оборудования, используемого в исследовании, которые обеспечивают соответствующую защиту от заражения, загрязнения или повреждения.

30. Помещения для проведения исследований исследуемых веществ (лекарственных средств) и образцов сравнения (контрольных образцов):

1) для предотвращения загрязнения или смешивания отводятся отдельные помещения и зоны для получения и хранения исследуемых веществ (лекарственных средств) и образцов сравнения (контрольных образцов);

2) помещения или зоны хранения испытуемых веществ располагаются отдаленно от комнат или зон, в которых размещаются испытательные системы, которые обеспечивают сохранения состава, концентрации, чистоты, стабильности и безопасное хранение опасных веществ.

31. Помещения для архивирования оборудуются для обеспечения безопасного хранения протоколов, планов, программ исследования, исходных данных, заключительных отчетов, проб испытуемых веществ и образцов. Расположение архива и режим работы защищает его содержимое от порчи.

32. Удаление (уничтожение) отходов осуществляется, не подвергая опасности проведение исследований и не искажая их результаты. Для этого требуется обеспечить соответствующие условия для сбора, хранения и вывоза отходов, а также процедур их дезактивации и последующей транспортировки.

Параграф 4. Оборудование, материалы и реактивы

33. Оборудование, включая компьютеризированные системы, используемые для сбора и хранения данных и для контроля факторов окружающей среды, которые имеют отношение к исследованию размещаются с учетом особенностей, целей и назначения, соответствующих видам проводимых исследований.

34. Оборудование, используемое в исследовании, периодически подвергаются техническому обслуживанию, калибровке, очистке в соответствии с утвержденными СОП.

35. Исключается отрицательное влияние на испытательные системы оборудований и материалов, используемые в исследовании.

36. Химические вещества, реактивы и растворы, используемые в исследовании, маркируются с указанием состава (в соответствующих случаях концентрации), срока годности и указаний об особенностях хранения. Содержит информацию об источнике получения, даты приготовления и стабильности.

Параграф 5. Тест-системы

37. Физические, химические:

1) оборудование, используемое для физико-химических исследований, имеет соответствие видам проводимых исследований;

2) обеспечение целостности физических, химических тест-систем.

38. Биологические:

1) обеспечение надлежащих условии для размещения, хранения, обработки и содержания биологических тест-систем с целью обеспечения соответствующего качества исследования;

2) вновь полученные животные и растительные испытательные системы изолируются в соответствии с утвержденными СОП. На начало исследования, испытательные системы проходят соответствующий карантин, допуск к использованию и соответствуют виду и целям исследования. Испытательные системы, пораженные болезнью или поврежденные в ходе исследования, изолируются и проходят исследования, при необходимости сохраняется целостность исследования. Любая диагностика и исследование любого заболевания перед и в ходе исследования регистрируется документально;

3) ведется регистрация источника получения, даты и условий прибытия тест-систем;

4) биологические испытательные системы проходят адаптацию к условиям исследований в течение соответствующего периода времени перед первым введением, применением исследуемого вещества или образца сравнения (контрольного образца);

5) для надлежащей идентификации используемые тест-системы обозначается соответствующей маркировкой;

6) при использовании помещения или контейнеры с испытательными системами следует периодически подвергать санитарной обработке. Любой материал, контактирующий с испытательной системой, не содержит загрязнителей на уровне, мешающем проведению исследования.

Параграф 6. Испытуемые вещества (лекарственные средства) и образцы сравнения (контрольные образцы)

39. Получение, обработка, отбор проб и хранение:

1) наличие информации о свойствах исследуемого вещества (лекарственного средства) и образцов сравнения (контрольных образцов), дате получения, сроке годности и полученном и использованном количестве в исследованиях;

2) указываются процедуры обработки, отбора проб, и хранения с целью обеспечения надлежащего уровня гомогенности и стабильности, исключающего загрязнение или смешивание;

3) на контейнере для хранения обозначается соответствующая идентифицирующая информация, срок годности и особенности хранения.

40. Описание свойств:

1) каждое исследуемое вещество (лекарственное средство) и образец сравнения (контрольный образец) соответствующим образом идентифицируется (например, код, идентификационный номер по реестру Химической реферативной службы Американского химического общества), с указанием их названия, физических, химических, биологических, фармакологических свойств;

2) в каждом исследовании требуется информация о номере серии, чистоте, составе, концентрации и других характеристиках исследуемого вещества (лекарственного средства) и образцов сравнения (контрольных образцов).

3) в тех случаях, когда исследуемое вещество (лекарственное средство) предоставлено спонсором, разрабатывается совместная процедура между спонсором (разработчиком) и испытательной лабораторией по проверке подлинности исследуемого вещества (лекарственного средства), предназначенного для исследования;

4) следует знать о стабильности испытуемого вещества (лекарственного средства) и образцов сравнения (контрольных образцов) в условиях хранения и исследований;

5) если исследуемое вещество (лекарственное средство) применяется с вспомогательным материалом, следует определить гомогенность, концентрацию и стабильность исследуемого вещества в этом материале;

6) в каждом исследовании, кроме краткосрочных, следует обеспечить архивное хранение образцов каждой серии исследуемого вещества (лекарственного средства) для аналитических целей.

Параграф 7. Стандартные операционные процедуры

41. Испытательная лаборатория имеет в наличии письменно оформленные СОП, утвержденные руководством испытательной лаборатории, которые предназначены для обеспечения качества и достоверности данных, полученных испытательной лабораторией в ходе проведения исследований. Внесение изменений в стандартные операционные процедуры одобряется руководством испытательной лаборатории.

42. В каждом отдельном подразделении и (или) каждой площадке испытательной лаборатории имеются копии действующих СОП, относящихся к их деятельности. В качестве дополнительных материалов к этим СОП используются опубликованные учебники, аналитические методы, статьи и руководства.

43. Отклонения от СОП, имеющих отношение к исследованию, документально оформляется, утверждается руководителем исследования и ведущим исследователем.

44. СОП разрабатывается, для каждого вида деятельности испытательной лаборатории. Перечень видов СОП, приведенных ниже является примерным.

45. Исследуемые вещества (лекарственные средства) и образцы сравнения (контрольные образцы): получение, идентификация, маркировка, обработка, отбор проб и хранение.

46. Оборудование, материалы и реактивы:

1) оборудование: использование, обслуживание, очистка и калибровка;

2) компьютеризированные системы: валидация, функционирование, обслуживание, безопасность, контроль за изменениями и резервная система;

3) материалы, реактивы и растворы: приготовление и маркировка.

47. Регистрация, подготовка отчетов, сохранение: кодирование исследований, сбор данных, подготовка отчетов, системы индексации, обработка данных, включая использование компьютеризированных систем.

48. Испытательные системы:

1) подготовка помещений и условий хранения испытательных систем;

2) процедуры получения, передачи, надлежащего размещения, хранения, описания, идентификации и обработки испытательной системы;

3) подготовка испытательной системы, наблюдения и анализы перед, в течение и в конце исследования;

4) размещение тест-систем на испытуемых площадках.

49. Процедуры обеспечения качества: работа персонала СОП по планированию, составлению графиков, проведению, документальному оформлению и подготовке отчетов об инспекциях.

Глава 4. Проведение исследования

Параграф 1. Протокол, план, программа исследования

50. В каждом исследовании имеется протокол, план, программа в письменной форме, согласованный руководством испытательной лаборатории и спонсором (разработчиком).

51. Протокол, план, программа исследования утверждается датированной подписью руководителя исследования.

52. Поправки протокола, плана, программы исследования имеет обоснование, одобряется датированной подписью руководителя исследования и приобщены к протоколу, плану, программе исследования.

Отклонения от протокола, плана, программы исследования имеет описание, объяснение, одобряется, своевременно датированы руководителем исследования или ведущим исследователем и сохранены с исходными данными исследования.

53. При краткосрочных исследованиях, используется общий протокол, план, программа исследования с соответствующими приложениями.

Параграф 2. Содержание протокола, плана, программы исследования

54. Идентификация исследования, исследуемого вещества (лекарственного средства) и образца сравнения (контрольного образца):

1) описание дизайна исследования;

2) информация о целях и задачах исследования;

3) идентификация исследуемого вещества (лекарственного средства) через код или название;

4) исследуемое вещество (лекарственное средство) его описание, природа происхождения и характеристики.

55. Информация о спонсоре (разработчике) и испытательной лаборатории:

1) название и адрес спонсора (разработчика);

2) название и адрес задействованных испытательных лабораторий и испытательных площадок;

3) фамилия и адрес руководителя исследования;

4) фамилия и адрес ведущего исследователя, фамилии исследователей, принимавших участие в исследовании.

56. Даты:

1) дата утверждения протокола, плана, программы исследования с подписью руководителя исследования. Дата утверждения протокола, плана, программы исследования с подписью руководства испытательной лаборатории и спонсора (разработчика);

2) предложенные экспериментальные даты начала и завершения исследования.

57. Приводится подробное описание методов исследований, наименований тест-систем, используемых в исследовании, с обоснованием их выбора, способы и пути введения исследуемого вещества (лекарственного средства), методы статистической обработки, иные документы по проведению исследований;

58. Проблемные вопросы (в соответствующих случаях):

1) обоснование выбора испытательной системы;

2) описание испытательной системы, с указанием таких данных как название вида, штамма, субштамма, источника получения, количества, вида животных, их массы тела, пола, возраста и другой важной информации;

3) способ применения и причина такого выбора;

4) уровни доз и (или) концентрации, частота и продолжительность применения;

5) подробная информация о структуре исследования, включая описание хронологии, всех методов, материалов и условий, вида и частоты проведенных анализов, измерений, наблюдений и исследований.

6) все сведения (данные) наблюдений сохраняются.

Параграф 3. Проведение исследования

59. Каждому исследованию присуждается уникальный номер. Все используемые в исследовании образцы, оборудование и материалы, документально отражается в материалах исследования, с целью их прослеживаемости. Исследование проводятся согласно протоколу, плану, программе исследования. Образцы исследуемых веществ (лекарственных средств) и образцы сравнения (контрольные образцы) маркируются соответствующими образом, обеспечивающим идентификацию.

60. Данные, получаемые в ходе исследования, точно и разборчиво регистрируются посредством раздельного внесения данных. На все записи ставятся подписи (визы) и датируются.

61. Поправки и изменения, вносимые в протокол, план, программу исследования, оформляются с указанием причин и обоснования, датируются и подписываются.

62. Данные, собираемые по мере прямого ввода в компьютер, имеют идентификацию на момент ввода данных лицом, отвечающим за прямой ввод данных. Компьютеризированная система обеспечивает сохранение всех контрольных журналов со всеми изменениями данных, не скрывая исходные данные.

63. Доклинические (неклинические) исследования лекарственных средств проводятся в соответствии с порядком проведения доклинических (неклинических) исследований лекарственных средств согласно приложению 5 к Стандарту.

64. Многоцентровые исследования проводятся в соответствии с руководством по применению Стандарта для организации и проведения многоцентровых исследований согласно приложения 6 к Стандарту.

65. Компьютеризированные системы используются в проведении исследований в соответствии с руководством по применению принципов Стандарта к компьютеризированным системам согласно приложения 7 к Стандарту.

Глава 5. Оформление результатов исследования

Параграф 1. Общая информация

66. Для каждого исследования готовится заключительный отчет.

67. При проведении краткосрочных исследований следует подготовить стандартизированный заключительный отчет со специальным приложением об особенностях исследования.

68. При проведении долгосрочных исследований подготавливается промежуточный отчет.

69. Отчеты ведущих исследователей и специалистов, задействованных в исследовании, подписываются ими собственноручно и датируются.

70. Заключительный отчет подписывается руководителем исследования и датируется, с учетом достоверности данных.

Указывается степень соответствия принципам Стандарта. Заключительный отчет, при наличии, скрепляется печатью организации.

71. Изменения и дополнения в заключительном отчете представляется в форме поправок к отчету. Указывается причина исправлений или дополнений. Все поправки подписывается и датируется руководителем исследования.

72. Изменение формата заключительного отчета согласно требованиям государственной регистрации или уполномоченного органа не рассматривается как дополнение или поправка в заключительный отчет.

Параграф 2. Содержание заключительного отчета

73. Идентификация исследования, исследуемого вещества (лекарственного средства) и образца сравнения (контрольного образца):

1) развернутое описание дизайна исследования;

2) идентификация исследуемого вещества (лекарственного средства) через код или название;

3) идентификация образца сравнения (контрольного образца) по наименованию;

4) характеристика свойств исследуемого вещества (лекарственного средства), включая чистоту, стабильность и гомогенность.

74. Информация о спонсоре (разработчике) и испытательной лаборатории:

1) название и адрес спонсора (разработчика);

2) название и адрес задействованных испытательных лабораторий и испытательных площадок;

3) фамилия и адрес руководителя исследования;

4) фамилия и адрес ведущего исследователя;

5) фамилии специалистов, предоставивших свои отчеты для окончательного отчета.

75. Даты начала и завершения исследования и его этапов.

76. Цели и задачи исследования.

77. Описание материалов и методов исследований.

78. Описание используемых материалов и методов исследований:

1) описание исследуемого вещества (лекарственного средства), включая сведения о его физических, химических, биологических и фармацевтических свойствах, составе готовой лекарственной формы;

2) характеристика и обоснование тест-системы, отобранной для доклинических исследований;

3) в случае использования биологической тест-системы (животных) указать вид, возраст, количество животных в каждой группе, пол, показатель массы тела, источник питания;

4) режим дозирования, кратность и путь введения исследуемого вещества (лекарственного средства);

5) схема проведения доклинического (неклинического) исследования исследуемого вещества (лекарственного средства);

6) описание методов статистической обработки результатов.

79. Результаты:

1) краткий обзор результатов;

2) вся информация и данные, требуемые протоколом, планом, программой исследования;

3) предоставление результатов, включая расчеты и количественное определение статистической значимости, обобщающие таблицы (графики) с соответствующей статистической обработкой и комментариями к ним;

4) оценка и обсуждение результатов исследования и выводы.

80. Хранение:

Место хранения протокола, плана, программы, проб исследуемого вещества (лекарственного средства) и образцов сравнения (контрольных образцов), исходных данных заключительного отчета.

Глава 6. Хранение документов и материалов

81. Документы, имеющие отношение к исследованию, хранятся в архивах в течение не менее пяти лет после получения регистрации лекарственного средства, если иной период хранения не оговорен спонсором:

1) протокол, план, программа исследования, исходные данные, пробы исследуемого вещества (лекарственного средства) и образцов сравнения (контрольных образцов) и заключительный отчет о каждом исследовании;

2) документы обо всех проведенных инспекциях и аудитах;

3) документы о квалификациях, обучении, опыте и должностные инструкции персонала;

4) документы и отчеты об использовании и калибровке оборудования;

5) документы о валидации компьютеризированных систем;

6) документы обо всех предыдущих СОП;

7) документы о контроле состояния окружающей среды.

При отсутствии установленного периода хранения документов окончательное решение о времени хранения любых материалов исследования оформляется документально. Если пробы испытуемого вещества (лекарственного средства) и контрольных образцов или сами образцы утилизируют до истечения требуемого периода хранения по какой-либо причине, в таком случае указывается обоснование и оформляется документально. Пробы исследуемого вещества (лекарственного средства) и контрольных образцов или сами образцы хранятся в течение такого периода времени, когда качество препарата позволяет провести их оценку.

Для упорядочения хранения и облегчение извлечение информации данные, хранимые в архивах, идентифицируются.

82. Доступ к архивам имеет персонал, уполномоченный руководством. Перемещение данных из архива и в архив тщательно регистрируется.

83. Если испытательная лаборатория или архив испытательной лаборатории, работающий по контракту, прекращает деятельность и не имеет правопреемника, архив передается в архивы спонсора исследования (разработчика).

Глава 7. Инспектирование. Процедуры контроля соблюдения Стандарта

84. Уполномоченный орган осуществляет:

1) гарантирование за выполнение Стандарта по подбору квалифицированных кадров (инспекторов), имеющих требуемый технический, научный опыт;

2) публикование документов, разработанные в развитие Стандарта в пределах своей территории;

3) публикование документов о проведении инспекций, инструкции, периодичность инспекций и (или) графики проведения инспекций;

4) обмен информацией в отношении программ контроля соблюдения Стандарта, проводится в соответствии с руководством по обмену информацией в отношении программ контроля соблюдения принципов Стандарта согласно приложения 8 к Стандарту;

5) ведение учета инспекций испытательных лабораторий и их статуса соответствия Стандарту и аудитов исследований, и опубликование информации об этом в открытых источниках, как в национальных, так и в международных целях проводится в соответствии с руководством для органов по контролю соблюдения Стандарта по подготовке ежегодных обзоров проверенных испытательных лабораторий согласно приложения 9 к Стандарту;

6) обеспечение соблюдения конфиденциальности не только инспекторами, но также и другими лицами, имеющими доступ к конфиденциальной информации в результате осуществления деятельности по контролю соблюдения Стандарта;

7) обеспечение, за исключением случаев удаления коммерчески важной и конфиденциальной информации, предоставление отчетов об инспекциях испытательных лабораторий и аудитах исследований только в уполномоченный орган.

85. Требуемое количество инспекторов зависит от:

1) количества задействованных испытательных лабораторий в программе контроля соблюдения Стандарта;

2) периодичности оценки статуса соответствия Стандарту испытательных лабораторий;

3) количества и сложности исследований, проводимых испытательными лабораториями;

4) количества специальных инспекций или аудитов, проводимых по запросу уполномоченного органа.

86. Инспекторы владеют квалификацией и практическим опытом в ряде научных дисциплин, имеющих отношение к исследованиям химических соединений (включая лекарственные средства).

Уполномоченный орган осуществляет:

1) соответствующее обучение инспекторов, с учетом индивидуальных квалификаций и опыта;

2) проводить консультации, включая в соответствующих случаях совместные обучающие мероприятия с персоналом уполномоченных органов в других странах с целью содействия международной согласованности в истолковании и применении принципов Стандарта, а также при контроле их соблюдения.

87. Гарантировать отсутствие финансового или другого интереса у инспекционного персонала, включая экспертов, работающих по контракту, при инспекции испытательных лабораторий или аудите исследований, а также фирм, спонсирующих такие исследования.

88. Обеспечить инспекторов подходящими средствами идентификации:

Инспекторами являются:

1) лица из числа постоянного штата уполномоченного органа или фармацевтического инспектората;

2) лица, нанятые по договору уполномоченным органом для выполнения инспекций испытательных лабораторий или аудитов исследований.

89. Контроль соблюдения Стандарта предназначен для доказательства, что испытательные лаборатории применяют Стандарт при проведении исследований и гарантии, что полученные данные соответствуют нормам качества.

Программа контроля соблюдения Стандарта (далее - программа) включает:

1) положения об инспекциях испытательных лабораторий. Эти инспекции включают в себя инспекции общего характера и аудиты исследований, текущих или завершенных;

2) объем и масштаб программы. Программа включает в себя только ограниченное количество исследуемых веществ (лекарственных средств). Определяется объем контроля, как с учетом категорий лекарственных средств, так и видов исследований, проводимых на них (физические, химические, токсикологические и (или) экотоксикологические);

3) указание на механизмы, в соответствии с которыми испытательные лаборатории включаются в программу;

4) применение принципов Стандарта к данным по безопасности для здоровья и окружающей среды, собранным в регуляторных целях, является обязательным. Разрабатывается механизм, в соответствии с которым испытательные лаборатории функционирует в соответствии со Стандартом, проверяемым уполномоченным органом;

5) предоставление информации о категориях инспекций испытательных лабораторий, аудитах исследований;

6) оказание на полномочия инспекторов в отношении прихода в испытательную лабораторию и их доступа к данным, являющихся собственностью испытательной лаборатории (включая образцы, СОП, другую документацию);

7) описание процедуры инспекции испытательной лаборатории и аудиты исследования для подтверждения соблюдения Стандарта.

В документации описываются процедуры, которые используются для изучения организационных процессов и условий, в соответствии с которыми исследования планируются, проводятся, контролируются и регистрируются.

Описываются действия, которые предпринимаются после инспекций испытательных лабораторий и аудитов исследований.

90. После завершения инспекции испытательных лабораторий и аудита исследований инспектор готовит письменный отчет о результатах.

91. Уполномоченный орган предпринимает действия при обнаружении отклонений от Стандарта в ходе или после инспекции испытательных лабораторий или аудита исследований. Соответствующие действия описаны в документах органа (организации), осуществляющий контроль.

92. Если в ходе инспекции испытательной лаборатории или аудита исследования обнаружены незначительные отклонения от Стандарта, испытательная лаборатория осуществляет устранение выявленных отклонений. Инспектор в заранее оглашенное время возвращается в испытательную лабораторию и проверяет внесение изменений.

93. При отсутствии отклонений или при выявлении незначительных отклонений, уполномоченный орган:

1) выдает заключение о том, что испытательная лаборатория проинспектирована и ее деятельность соответствует Стандарту. Указывается дата инспекции и в соответствующих случаях категория проведенного исследования в испытательной лаборатории на данный момент. Эти заключения используются для предоставления информации в уполномоченные органы других стран;

2) составляет подробный отчет о результатах инспектирования.

94. При выявлении серьезных отклонений, действия, предпринимаемые органом по контролю соблюдения Стандарта, зависят от конкретных обстоятельств каждого случая и правовых или административных положений, в соответствии с которыми был утвержден контроль соблюдения Стандарта. В частности, предпринимаются следующие действия:

1) выдача заключения с подробностями обнаруженных несоответствий или погрешностей, которые влияют на достоверность исследований, проведенных в испытательной лаборатории;

2) выдача рекомендации, что исследование признано недействительным;

3) временное прекращение инспекций испытательных лабораторий или аудитов исследований в испытательной лаборатории и, если это возможно с административной точки зрения, удаление испытательной лаборатории из программы контроля соблюдения Стандарта или из любого существующего списка или реестра испытательных лабораторий, подлежащих инспекциям соблюдения Стандарта;

4) требование включения заключения с подробным описанием отклонений в специальный отчет об исследовании;

5) действия в суде, если возникают такие обстоятельства, и правовые, административные процедуры это допускают.

Глава 8. Общие принципы инспектирования

95. Инспекции на соответствие Стандарту проводятся в любой испытательной лаборатории, изучающей данные по безопасности для здоровья и окружающей среды в регуляторных целях. Требуются инспекторы для аудита данных в отношении физических, химических, токсикологических свойств вещества или препарата. В некоторых случаях инспекторам потребуется помощь экспертов в определенных дисциплинах.

96. В силу существования широкого разнообразия испытательных лабораторий (в рамках как планировки, так и структуры управления), а также разных видов исследований, с которым и сталкиваются инспекторы, им следует использовать свое собственное суждение для оценки степени и объема соответствия Стандарту. Инспекторы применяют непротиворечивые подходы при оценке, в случае конкретной испытательной лаборатории или исследования, достижения соответствующего уровня соблюдения каждого принципа Стандарта.

97. В деятельность инспекторов не входят изучение научной структуры исследования или объяснение результатов в отношении рисков для здоровья человека или окружающей среды. Эти аспекты рассматриваются уполномоченным органом.

98. Инспекции испытательных лабораторий и аудиты исследований неизбежно нарушают исследовательскую работу. Инспекторы осуществляют свою работу по строгому плану и по возможности учитывают желания управляющего персонала испытательной лаборатории в отношении времени посещения определенных площадок испытательной лаборатории.

99. В течение инспекций испытательных лабораторий и аудитов исследований инспекторы имеют доступ к конфиденциальной коммерчески важной информации. Важно гарантировать тот факт, чтобы эта информация была доступна только уполномоченному персоналу. Функции персонала по этому вопросу определены в программе контроля соблюдения Стандарта.

Параграф 1. Процедуры инспекции испытательной лаборатории

100. Предварительная инспекция. Цель - познакомить инспектора с испытательной лабораторией, которая подлежит инспекции на предмет структуры управления, физического расположения зданий и ряда исследований.

Перед проведением инспекции испытательной лаборатории или аудита исследования инспекторы знакомятся с испытательной лабораторией, подлежащей инспектированию. Следует изучить только существующую информацию об испытательной лаборатории. Сюда относятся предыдущие отчеты об инспекциях, расположение испытательной лаборатории, структурная схема организации, отчеты об исследованиях, протоколы и резюме персонала.

Ниже перечислена первостепенно нужная информация:

1) вид, величина и расположение испытательной лаборатории;

2) ряд исследований, которые будут анализироваться при инспекции;

3) структура управления испытательной лабораторией.

Инспекторы отмечают недостатки, выявленные предыдущими инспекциями испытательной лаборатории. В том случае, если в испытательной лаборатории ранее не проводили инспекции, для получения соответствующей информации проводится предварительная инспекция.

Испытательную лабораторию предварительно уведомляют о дате и времени приезда инспектора и продолжительности пребывания в здании. Это позволит соответствующему персоналу подготовить соответствующие документы. В тех случаях, когда инспекции подлежат определенные документы и записи, следует поставить об этом в известность испытательную лабораторию, заранее до начала проверки, чтобы эти данные были готовы без промедления в течение инспекции испытательной лаборатории.

101. Конференция в начале инспекции. Цель - проинформировать руководителей и персонал испытательной лаборатории о причине предстоящей инспекции испытательной лаборатории и аудите исследования, определить площадки испытательной лаборатории и исследование, выбранное для аудита, персонал и документы, задействованные в проверке.

В начале посещения испытательной лаборатории с руководителями испытательной лаборатории следует обсудить административные и практические моменты инспекции лаборатории и аудита исследования. В начале конференции инспекторы:

1) рассказывают о цели и масштабе проверки;

2) описывают документацию, которая будет нужна для инспекции испытательной лаборатории;

3) выясняют или запрашивают информацию о структуре управления (организации) и персонале испытательной лаборатории;

4) запрашивают информацию о проведении исследований, не подчиняющихся принципам Стандарта на территориях испытательной лаборатории, в которых проводятся доклинические (неклинические) исследования;

5) делают первоначальное определение отделений испытательной лаборатории, подлежащих проверке в ходе инспекции;

6) описывают документы и образцы, которые будут нужны для текущих и завершенных исследований, выбранных для аудита;

7) извещают о проведении заключительной конференции в конце инспекции.

Перед продолжением инспекции испытательной лаборатории инспекторам рекомендуется установить контакт со службой обеспечения качества (далее - СОК) испытательной лаборатории.

При инспекции испытательной лаборатории инспектор сопровождается сотрудником СОК.

Инспекторам предоставляется отдельное помещение для проверки документов и проведения других действий, связанных с инспекцией.

102. Инспекция организации и персонала. Целью данной инспекции является определение наличия достаточного количества квалифицированного персонала, кадровых ресурсов, инфраструктуры для проведения различных исследований. А также выявление соответствия требованиям организационной структуры и политики в отношении обучения персонала и контроля за состоянием здоровья персонала.

Руководство испытательной лаборатории представляет такие документы, как:

1) планы здания;

2) научно-исследовательские схемы организации и управления испытательной лаборатории;

3) резюме сотрудников, задействованных в исследованиях, выбранных для аудита;

4) перечень текущих и завершенных исследований с информацией о виде исследования, датах начала, завершения, системе исследований, способе применения исследуемого вещества и фамилии руководителя исследования;

5) политика контроля состояния здоровья персонала;

6) описание работы персонала, программы обучения персонала и все соответствующие документы;

7) указатель СОП испытательной лаборатории;

8) специфические СОП, имеющие отношение к исследованиям и процедурам, которые проходят инспекцию и аудит;

9) список руководителей исследования и спонсоров, имеющих отношение к аудиту исследования.

Инспектор проверяет:

1) перечень текущих и завершенных исследований для определения уровня работы, проделанной испытательной лабораторией;

2) фамилию и квалификации руководителя исследования, руководителя СОК и другого персонала;

3) наличие СОП для всех соответствующих областей проверки.

103. Инспекция программы обеспечения качества. Цель - определить соответствие методов обеспечения качества проводимых исследований принципам Стандарта.

Руководитель СОК показывает системы и способы проверки СОК и контроля исследований, а также способ регистрации наблюдений в течение контроля СОК.

Инспекторы проверяют:

1) квалификации руководителя и всего персонала СОК;

2) работу СОК независимо от персонала, задействованного в исследованиях;

3) характер планирования и проведения инспекций СОК, контроль определенных важных стадий исследования, имеющиеся в наличии ресурсы для проведения инспекций СОК и деятельность по контролю;

4) если исследования непродолжительные и контроль каждого исследования невозможен, наличие договоренности о проверке на выборочной основе;

5) масштаб и глубина контроля СОК в течение практических стадий исследования;

6) масштаб и глубина контроля СОК стандартных операций испытательной лаборатории;

7) процедуры СОК при проверке заключительного отчета с целью обеспечения его согласованности с исходными данными;

8) получение руководством испытательной лаборатории отчетов из СОК в отношении проблемных вопросов, которые влияют на качество или достоверность исследования;

9) действия, предпринимаемые СОК при обнаружении отклонений от нормы;

10) роль СОК в тех случаях, если они имеют место, когда исследования или их часть проводятся в контрактных испытательных лабораториях;

11) роль СОК в определенных случаях, если они имеют место, при пересмотре, изучении и внесении изменений в СОП.

104. Инспекция помещений испытательной лаборатории. Цель - определить, имеет ли испытательная лаборатория, внутри и снаружи, соответствующую величину, построение, месторасположение и соответствует ли требованиям проводимых исследований.

Инспектор проверяет:

1) позволяет ли структура испытательной лаборатории адекватную степень разделения, например, чтобы испытуемые вещества, животные, добавки, патологические образцы не подвергались перекрестной контаминации;

2) существование и надлежащее функционирование контроля окружающей среды в критических зонах, например, вивария и других биологических тест-системах, зоны хранения испытуемых веществ, зоны испытательной лаборатории;

3) общая организация отвечает требованиям, предъявляемым к испытательным лабораториям, и существуют, при необходимости, процедуры контроля сельскохозяйственных вредителей.

105. Инспекция обращения, размещения и локализации биологических тест-систем. Цель - определить в случае проведения исследований на животных и других биологических тест-системах, имеет ли испытательная лаборатория достаточные средства и условия для обращения с ними, размещения и локализации, предотвращения стрессовых обстановок, которые влияют на испытательную систему и на качество данных.

В испытательной лаборатории проводятся исследования, требующие привлечения разных видов животных или растений, а также микробных или других клеточных, или субклеточных систем. Вид используемых тест-систем определяет аспекты в отношении обращения, размещения и локализации, которые будет проверять инспектор.

В зависимости от тест-системы и по своему собственному мнению инспектор проверяет:

1) соответствие испытательной лаборатории используемым испытательным системам и требованиям исследования;

2) наличие договоренностей о карантине животных и растений, поступающих в испытательную лабораторию, и удовлетворительное функционирование этих договоренностей;

3) наличие договоренностей об изоляции животных (или других составляющих испытательной системы в случае необходимости), о которых известно или которых подозревают в заболевании или переносе заболеваний;

4) соответствующий требованиям контроль и регистрация данных о состоянии здоровья, поведении или других аспектах, которые имеют отношение к испытательной системе;

5) наличие соответствующего требованиям, надлежащего и эффективного оборудования для поддержания нужных условий окружающей среды, требуемых для каждой испытательной системы;

6) содержание в чистоте клеток животных, кормушек, резервуаров и других контейнеров, а также сопутствующего оборудования;

7) проведение при необходимости проверок условий окружающей среды и вспомогательных систем;

8) наличие оборудования для удаления и утилизации отходов животных и тест-систем, надлежащее содержание этого оборудования с целью минимизации заражения паразитами, запахов, опасности возникновения заболеваний и загрязнения окружающей среды;

9) наличие зон хранения корма для животных или аналогичных материалов для всех тест-систем. Эти зоны не используются для хранения других материалов, таких как испытуемые вещества, химикаты или дезинфицирующие вещества для контроля за сельскохозяйственными вредителями. Эти зоны отделяются от зон, в которых находятся животные или содержатся другие биологические испытательные системы;

10) защита хранящегося корма и подстилок от повреждений вследствие неблагоприятных условий окружающей среды, заражения или загрязнения.

Параграф 2. Инспекция оборудования, материалов и реактивов

106. Цель - определить, имеет ли испытательная лаборатория правильно размещенное операционное оборудование в достаточном количестве и достаточной мощности для удовлетворения требований проводимых исследований в испытательной лаборатории; проверка надлежащей маркировки, использования и хранения материалов, реактивов и образцов.

Инспектор проверяет:

1) чистоту и надлежащее функционирование оборудования;

2) ведение регистрации данных о функционировании, содержании, калибровке и валидации измерительного оборудования и приборов (включая компьютеризированные системы);

3) надлежащую маркировку материалов и химических реактивов и их хранение при соответствующих температурах, соблюдение сроков годности. Маркировка на реактивах содержит источник получения, вид реактива, концентрацию и (или) другую соответствующую информацию;

4) на образцах указывается испытательная система, исследование, состав и дата взятия;

5) используемое оборудование и материалы не влияют в значительной степени на испытательные системы.

107. Инспекция тест-систем. Цель - определить наличие соответствующих требованиям процедур для обращения и контроля испытательных систем, которые нужны для проводимых исследований в испытательной лаборатории, например, химические и физические системы, клеточные и микробные системы, растения и животные.

108. Физические и химические системы. Инспектор проверяет:

1) если требуется протоколом, планом, программой исследования Ғ определение стабильности испытуемых и контрольных веществ и использование контрольных веществ, указанных в протоколах, программах исследования;

2) в автоматических системах данные, полученные в виде графиков, кривых самописца или компьютерных распечаток, регистрируются как исходные данные и архивируются.

109. Биологические тест-системы. Учитывая соответствующие аспекты, имеющие отношение к обращению, размещению и локализации биологических тест-систем, инспектор проверяет:

1) испытательные системы соответствуют тем, которые указаны в протоколах, программах исследования;

2) испытательные системы соответствуют требованиям и, при необходимости, однозначно идентифицированы в исследовании; наличие документов о получении тест-систем: количество полученных, использованных, замененных и утилизированных тест-систем;

3) надлежащая идентификация со всей нужной информацией помещения или контейнеров с испытательными системами;

4) обеспечение раздельного проведения исследований на одних видах животных (или одних биологических тест-системах), но на разных веществах;

5) соответствующее требованиям разделение видов животных (и других биологических тест-систем) в помещениях или по периодам времени;

6) соответствие условий биологической испытательной системы той системе, которая указана в протоколе, плане, программе исследования или в СОП в отношении таких аспектов, как температура или циклы дня и ночи;

7) соответствие регистрации получения, обращения, размещения или локализации, содержания и оценки состояния испытательным системам;

8) соответствие информации в письменном виде о проверке, карантине, заболеваемости, смертности, действии на окружающую среду, диагностике и исследовании животных и растительных тест-систем каждой биологической испытательной системы;

9) наличие положений о надлежащей утилизации тест-систем в конце исследований.

110. Инспекция испытуемых и контрольных веществ. Цель - определить, имеет ли испытательная лаборатория процедуры, предназначенные для гарантии того, что подлинность, активность и состав испытуемых и контрольных веществ соответствует спецификациям, а также для надлежащего получения и хранения испытуемых и контрольных веществ.

Инспектор проверяет:

1) наличие информации в письменном виде о получении (включая идентификацию уполномоченного лица), обращении, отборе проб, использовании и хранении испытуемых и контрольных веществ;

2) надлежащую маркировку контейнеров с исследуемыми и контрольными веществами;

3) соответствие условий хранения для сохранения концентрации, чистоты и стабильности испытуемых и контрольных веществ;

4) наличие информации в письменном виде об определении подлинности, чистоты, состава, стабильности и предотвращении загрязнения испытуемых и контрольных веществ, если применимо;

5) в соответствующих случаях наличие процедур для определения гомогенности и стабильности смесей, содержащих испытуемые и контрольные вещества;

6) маркировку контейнеров, содержащих смеси (или растворы) испытуемых и контрольных веществ, и в соответствующих случаях регистрацию данных о гомогенности и стабильности их содержания;

7) если исследование длится более четырех недель, взятие образцов из каждой серии испытуемых и контрольных веществ в аналитических целях и их сохранение в течение соответствующего периода времени;

8) процедуры для смешанных веществ, предназначенные для предотвращения погрешностей при определении подлинности или перекрестного загрязнения.

111. Инспекция стандартных операционных процедур. Цель - определить, имеет ли испытательная лаборатория СОП в письменной форме в отношении всех важных аспектов своей деятельности, учитывая то, что одним из наиболее важных методов управления при контроле деятельности испытательной лаборатории является использование СОП в письменной форме. Это напрямую относится к типовым составляющим элементам исследований, проводимых в испытательной лаборатории.

Инспектор проверяет:

1) наличие в каждом помещении испытательной лаборатории соответствующих утвержденных копий СОП;

2) проведение процедур по пересмотру и обновлению СОП;

3) утверждение и датирование любых поправок и изменений в СОП;

4) документы с регистрацией предыдущих СОП;

5) наличие СОП, в частности, для следующих видов деятельности:

6) получение; определение подлинности, чистоты, состава и стабильности; маркировка; обращение; отбор проб; использование; хранение исследуемых веществ (лекарственных средств) и образцов сравнения (контрольных образцов);

7) использование, обслуживание, очистка, калибровка и валидация измерительного оборудования, компьютеризированных систем и оборудования по контролю состояния окружающей среды;

8) приготовление реактивов и дозирование исследуемых веществ (лекарственных средств) и образцов сравнения (контрольных образцов);

9) регистрация данных, подготовка отчетов, хранение и извлечение документов и отчетов;

10) подготовка и контроль состояния окружающей среды в помещениях с испытательными системами;

11) получение, перемещение, размещение, описание, определение подлинности и обращение с испытательными системами;

12) обращение с испытательными системами до начала, в течение и в конце исследования;

13) утилизация тест-систем;

14) использование очищающих средств и средств для контроля за сельскохозяйственными вредителями;

15) меры программы обеспечения качества.

Параграф 3. Инспекция проведения исследования

112. Цель - проверить наличие протокола, плана, программы исследования в письменной форме и соответствие протокола, плана, программы и проведения исследования принципам Стандарта.

Инспектор проверяет:

1) подпись руководителя исследования на протоколе, плане, программе исследования;

2) подпись и датирование руководителем исследования любых изменений протокола, программы исследования;

3) регистрацию даты согласования протокола, программы исследования со спонсором (в соответствующих случаях);

4) соответствие измерений, наблюдений и результатов протоколу, плану, программе исследования и СОП;

5) полная, своевременная, точная и разборчивая регистрация результатов этих измерений, наблюдений и результатов, подписание (или инициалы) и датирование;

6) изменения в исходных данных, включая данные, хранимые в компьютерах, не внесли неясность в документы, включая причину изменения и лицо, отвечающее за изменение, и дату, когда такое изменение было внесено;

7) идентификацию данных, созданных компьютером или сохраненных, наличие соответствующих процедур по защите этих данных от неуполномоченных изменений или утери;

8) надежность, точность и валидацию компьютеризированных систем, использованных в исследовании;

9) изучение и оценку непредвиденных обстоятельств, зарегистрированных в исходных данных;

10) согласованность и полнота результатов в отчетах исследования (промежуточных и заключительных) и правильное отображение исходных данных.

113. Инспекция представления отчета о результатах исследования. Цель - определить соответствие заключительных отчетов принципам Стандарта.

При изучении заключительного отчета инспектор проверяет:

1) подпись и датирование руководителем исследования с учетом валидации исследования и соответствие проведенного исследования принципам Стандарта;

2) подпись и датирование другими ведущими учеными в том случае, если прилагаются отчеты из сопутствующих дисциплин;

3) включение отчета об обеспечении качества, подпись и датирование;

4) внесение изменений персоналом;

5) архивное размещение всех образцов, проб и исходных данных.

114. Инспекция хранения данных. Цель - определить, имеет ли испытательная лаборатория соответствующие документы и отчеты, меры предосторожности по безопасному хранению документов и материалов.

Инспектор проверяет:

1) утверждение лица, отвечающего за архив;

2) устройства для хранения протоколов, планов, программ исследований, исходных данных (включая прерванные доклинические (неклинические) исследования), заключительных отчетов, образцов, проб и документов об образовании и обучении персонала;

3) процедуры для извлечения сохраненных данных;

4) ограничение доступа к архивам только для уполномоченного персонала, хранение документов у персонала, имеющего доступ к исходным данным, слайдам;

5) опись материалов, удаленных и восстановленных в архиве;

6) сохранение документов и материалов в течение требуемого периода времени, защита от утери или повреждения пожаром, неблагоприятными условиями окружающей среды.

115. Инспекции испытательных лабораторий включают в себя аудит исследований (текущих и завершенных). Проведение специфических аудитов исследований является требованием уполномоченного органа, и проводятся независимо от инспекций испытательных лабораторий. В силу существования большого разнообразия исследований, подвергаемые аудиту, применяется только общее руководство. Инспекторам и другим лицам, принимающим участие в аудите исследований, потребуется высказать собственное мнение о характере и масштабе исследований. Цель - восстановление исследования путем сравнения заключительного отчета с протоколом, планом, программой исследования, соответствующими СОП, исходными данными и другими сохраненными материалами.

116. При проведении аудита исследования инспектору:

1) получить фамилии, описание работы и краткое изложение обучения и опыта выбранного персонала, вовлеченного в проведение исследования;

2) проверить наличие достаточного количества персонала, обученного в определенных областях для проведения исследования;

3) изучить отдельные приспособления или специальное оборудование, используемое в исследовании, проверить документы о калибровке, эксплуатации и обслуживании такого оборудования;

4) изучить документы в отношении стабильности испытуемого вещества (лекарственного средства), результаты анализов исследуемого вещества (лекарственного средства) и образцов сравнения (контрольных образцов);

5) попытаться определить, по возможности при помощи интервьюирования, распределение обязанностей среди выбранных сотрудников, принимающих участие в исследовании, с целью подтверждения, что эти лица имели достаточно времени для выполнения своих задач, указанных в протоколе, плане, программе исследования или отчете;

6) получить копии всех документов в отношении процедур контроля или являющихся неотъемлемой частью исследования, включая:

7) протокол, план, программа исследования;

8) используемые СОП на момент проведения исследования;

9) журналы учета, лабораторные журналы, документы, рабочие таблицы, распечатки сохраненных в компьютере данных; в соответствующих случаях поверочные расчеты;

10) заключительный отчет;

11) если в исследованиях использовались, инспекторам зарегистрирует определенное количество отдельных животных с момента их прибытия в испытательную лабораторию до аутопсии. Инспектора обращает внимание на следующие записи: масса тела животных, прием пищи, воды, дозирование и введение препаратов, клинические наблюдения и результаты аутопсии, клиническая химия; патология.

117. После окончания инспекции испытательной лаборатории или аудита исследования инспектор готовится к обсуждению результатов с представителями испытательной лаборатории на заключительной конференции и подготавливает заключительный отчет (отчет о проведенной инспекции).

118. При обнаружении незначительных отклонений, в частности при инспекции крупной испытательной лаборатории, от требований принципов Стандарта, которые не оказывают серьезного влияния на достоверность исследований, проводимых в этой испытательной лаборатории. В таких случаях инспектор в отчете сообщает о том, что испытательная лаборатория работает согласно критериям Стандарта. Тем не менее, детали незначительных несоответствий или мелких погрешностей предоставляются руководству испытательной лаборатории. Руководство дает гарантии о принятии соответствующих мер по их устранению. Инспектор посещает испытательную лабораторию через заранее оговоренный период времени и проверяет принятие соответствующих мер.

119. Если в течение инспекции испытательной лаборатории или аудита исследования обнаружены серьезные отклонения от принципов Стандарта, которые, по мнению инспектора, влияют на достоверность исследования или на другие исследования, проводимые в испытательной лаборатории, инспектор сообщает об этом в уполномоченный орган. Действия, предпринимаемые этим органом и (или) уполномоченным органом в зависимости от ситуации, будут зависеть от характера и объема несоответствия, а также от юридических и (или) административных положений в программе соблюдения Стандарта.

120. Если аудит исследования проводился по запросу уполномоченного органа, нужно подготовить полный отчет о результатах и отправить в уполномоченный орган.

Глава 9. Арбитражные процедуры

121. Проблемы или разногласия во мнениях между инспекторами и руководством испытательной лаборатории разрешаются в ходе инспекции испытательной лаборатории или аудита исследований. Испытательная лаборатория заявляет протест против результатов инспекции испытательной лаборатории или аудита исследований на соответствие Стандарту и (или) в отношении действий в уполномоченный орган.

Глава 10. Система управления обеспечением качества

122. Руководство испытательной лаборатории отвечает за обеспечение работы испытательной лаборатории в целом в соответствии со Стандартом. Руководство при необходимости отвечает и делегирует обозначенные виды деятельности по контролю среднему звену руководства. Руководство отвечает за назначение и подбор соответствующего количества квалифицированного и опытного персонала, включая сотрудников для выполнения функций отдела обеспечения качества (далее - ОК).

123. В функции руководителя входит назначение соответствующего квалифицированного персонала для выполнения независимой функции ОК. Делегирование функций ОК, связанных с выполнением Стандарта, не нарушает независимость функционирования отдела ОК и не приводит вовлечение персонала СОК в проведение исследования, кроме исполнения функции контроля. Лицо, отвечающее за ОК, имеет прямой доступ к разным уровням руководства, в частности к руководству испытательной лаборатории высшего уровня.

124. Персонал отдела качества владеет соответствующими знаниями и имеет соответствующий опыт для исполнения своих функций. Сотрудники ознакомлены с процедурами исследований, стандартами и системами, используемыми в испытательной лаборатории или в ее интересах.

125. Лицам, назначенных для исполнения функций ОК, нужно иметь представление об основных принципах контролируемых видов деятельности. Они также имеют четкое представление о Стандарте.

126. В случае отсутствия специальных знаний или необходимости получения заключения еще одного лица рекомендуется обращение за экспертной помощью. Руководство обеспечивает наличие документально изложенной программы обучения, охватывающей все аспекты работы отдела ОК. При необходимости организовывается посещение внутренних и внешних семинаров и курсов. Рекомендуется обучение методам общения и улаживания конфликтов. Обучение проводится постоянно и подлежит периодической проверке.

127. Обучение персонала ОК оформляется документально, а также оценивается их компетентность. Эти документы постоянно обновляется и сохраняется.

128. Руководство отвечает за разработку, выпуск, распространение и сохранение СОП. Персонал ОК участвует в подготовке СОП, а также, в большей степени, проверяют СОП перед применением с целью оценки их ясности и соответствия принципам Стандарта.

129. Руководство обеспечивает доступность протокола, плана, программы исследования персоналу ОК перед началом исследования, с целью:

1) контроля соответствия протокола, плана, программы исследования принципам Стандарта;

2) оценки согласованности протокола, плана, программы исследования;

3) определения важных стадий исследования;

4) планирования программы контроля в отношении исследования.

130. После внесения изменений в протокол, план, программу исследования копии протокола, плана, программы передается в ОК для упрощения контроля исследования.

131. Программы ОК основаны на следующих видах инспекций:

1) инспекции исследований, включающие в себя инспекции, график проведения которых составлен согласно хронологии конкретного исследования и включает определение важных стадий исследования;

2) инспекции испытательных лабораторий, включающие в себя инспекции, инспекции общего оборудования и видов деятельности в испытательной лаборатории (в том числе монтаж, вспомогательные службы, компьютерная система, обучение, мониторинг окружающей среды, эксплуатация, калибровка);

3) инспекции процедур, проводящиеся независимо от конкретных исследований. Выполняются для контроля процедур или процессов повторяющегося характера и осуществляются на выборочной основе. Проводятся в тех случаях, когда один и тот же процесс в испытательной лаборатории осуществляется очень часто, вследствие чего проведение инспекций отдельных исследований считается неэффективным или нецелесообразным. Признается, что инспекции отдельных процессов в рамках конкретных этапов, осуществляемых очень часто, приводят к появлению некоторых исследований, не проверенных в индивидуальном порядке в ходе экспериментальных этапов.

132. Работа персонала ОК и процедуры планирования в отношении проведения, документирования и подготовки отчетов об инспекциях описаны в СОП. Следует вести учет запланированных и текущих исследований. ОК имеет доступ к последнему обновленному варианту основного графика. Такой учет нужен для планирования видов деятельности ОК и оценки ОК в испытательной лаборатории.

133. Программа ОК с инспекциями и аудитами подлежит проверке в отношении организации и управления. Как персонал, так и руководство делают обоснование выбора методов, выбранных для исполнения своей работы.

134. Уполномоченный орган при надобности запрашивает информацию о видах инспекций и датах их проведения, включая стадию инспектируемого исследования. Содержание отчетов о проведении инспекций СОК не рассматривается органом по контролю соблюдения Стандарта, для исключения препятствованию СОК в подготовке отчетов об инспекции. Уполномоченный орган периодически запрашивает доступ к содержанию отчетов об инспекциях, чтобы проверить надлежащее функционирование ОК. Уполномоченный органом не используются такие отчеты как способ установления недостатков в проведенных исследованиях.

135. Аудит исходных данных исследования ОК проводится разными способами. Отдел ОК при надобности проверяет документы в ходе экспериментальных этапов исследования, инспекций процесса или в ходе аудита заключительных отчетов. Руководство обеспечивает, чтобы все заключительные отчеты, в отношении которых заявлено соответствие Стандартам, были проверены ОК. Такой аудит проводится на заключительной стадии подготовки проекта отчета, когда все исходные данные собраны и не планируется вносить никаких изменений.

136. Целью аудита заключительного отчета является определение того, что:

1) исследование было проведено в соответствии с протоколом, планом, программой исследования и СОП;

2) исследование было точным и полным образом отражено в отчете;

3) отчет содержит все элементы, требуемые Стандартом;

4) отчет характеризуется последовательностью и внутренней непротиворечивостью;

5) первичные данные собраны полностью и в соответствии с требованиями Стандарта.

137. Сотрудникам СОК рекомендуется составлять заключительный отчет об аудите максимально подробно для того, чтобы была возможность реконструировать аудит. Устанавливаются процедуры, в соответствии с которыми ОК будет узнавать обо всех дополнениях и изменениях в протоколе, плане, программе исследования и отчете в ходе этапа аудита.

138. Перед подписанием заключения, ОК контролирует, чтобы все проблемные вопросы, затронутые в ходе аудита ОК, были соответствующим образом рассмотрены в заключительном отчете, все согласованные действия были выполнены, и чтобы никаких изменений, требующих дополнительного аудита, не было внесено в отчет.

139. Любые исправления или дополнения завершенного заключительного отчета могут стать объектом аудита со стороны СОК, после чего будет нужно предоставить пересмотренное или дополнительное заключение СОК.

140. Подписанное заключение об обеспечении качества включается в заключительный отчет, в котором указаны виды инспекций и даты их проведения, даты сообщения результатов инспекции руководству, руководителю исследования и, когда применимо, ведущему исследователю. В функции руководства входит проведение процедур, гарантирующих, что заключение, выданное отделом ОК согласуется с заявлением руководителя исследования о соблюдении Стандарта и соответствует выданному заключительному отчету об исследовании.

141. Формат заключения ОК соответствует структуре отчета. Следует, чтобы заключение содержало полное название исследования, даты и стадии соответствующих видов контроля ОК. В случаях, когда инспекции отдельных исследований не являются частью запланированной программы обеспечения качества, обязательно наличие заключения, подробно описывающего контролирующие инспекции при краткосрочных исследованиях, когда повторяющиеся инспекции каждого исследования неэффективны или непрактичны.

142. Рекомендуется, чтобы заключение СОК было завершено только тогда, когда будет подтверждено заявление руководителя исследования о соответствии Стандарту. Заключение СОК также подтверждает факт, что в заключительном отчете отражены первичные данные. За руководителем исследования остается обеспечение того, чтобы в заключительном отчете были выделены области исследования, не соответствующие Стандарту.

143. Соответствие Стандарту является нормативным требованием для одобрения доклинических (неклинических) исследований. Некоторые испытательные лаборатории проводят на одной площадке исследования, которые предназначены и не предназначены для предоставления в уполномоченный орган. Если исследования, не предназначенные для предоставления в уполномоченный орган, проводятся не в соответствии с Стандартом, что негативно влияет на соответствие Стандарту исследований, регулируемых нормативными требованиями.

144. В списках исследований, проводимых ОК, обозначаются как регулируемые, так и не регулируемые нормативными требованиями исследования, чтобы позволить провести надлежащую оценку рабочей нагрузки, пригодность испытательных лабораторий и возможное взаимное влияние в процессе проведения испытаний. Для выполнения данной задачи СОК владеет доступом к актуализированному экземпляру основного плана-графика. Является неприемлемым заявлять о соответствии принципам Стандарта уже начатого исследования, не соответствующего требованиям принципам Стандарта. Если проведение исследования, обозначенного в качестве соответствующего принципам Стандарта, продолжается как исследование, не соответствующее Стандарту, это четко документально оформляется.

145. В небольших испытательных лабораториях в случае непрактичности содержания персонала, предназначенного исключительно для ОК. Руководство назначает не менее одного сотрудника, с постоянного или частичной занятостью, отвечающего за координацию ОК. Продолжительная работа персонала ОК нужна для накопления опыта и обеспечения непротиворечивой интерпретации данных ОК. Сотрудники, принимающие участие в исследованиях, соответствующих Стандарту, выполняют функции ОК в отношении доклинических (неклинических) исследований, проводимых в других отделах испытательной лаборатории. Персонал, не являющийся штатным сотрудником испытательной лаборатории, выполняют функции ОК, если обеспечена соответствующая эффективность, требуемая для соответствия Стандарту.

146. Данная информация при необходимости дополнительно применяется к многоцентровым исследованиям, при условии четкого определения общей координации.

Приложение 1 к Стандарту надлежащей лабораторной практики (GLP)

Руководство по применению Стандарта в краткосрочных Исследованиях

1. Общие положения:

1) Стандарт является общими и не касается какого-либо конкретного вида анализа или порядка тестирования. В условиях действия принципов Стандарта краткосрочные исследования составляют отдельную проблему для уполномоченного органа за соблюдением установленных норм, базирующихся на существовании конкретных методов и технических приемов;

2) краткосрочные биологические исследования включают изучение острой токсичности, ряд исследований мутагенности и исследования острой экотоксичности;

3) физико-химическими исследованиями считаются те исследования, анализы и измерения, которые имеют малую продолжительность, задействуют широко используемые методики и дают легко воспроизводимые результаты, зачастую представленные в виде простых численных величин или словесных выражений;

4) традиционные физико-химические исследования включают определение химических свойств, температуры плавления, упругости пара, коэффициента распределения, взрывчатых свойств и другие подобные исследования, для которых существуют инструкции по проведению тестов.

2. Программа обеспечения качества:

1) документальное оформление программы обеспечения качества включает описание пользы, полученной из инспекций исследования, испытательной лаборатории или процедур;

2) инспекции исследований планируются в соответствии с хронологией данного исследования, с привязкой к первому шагу, определяющему основные фазы эксперимента;

3) инспекции испытательных площадок не опираются на конкретные исследования, а охватывают производственные помещения и коммуникации, а также операции в пределах испытательной лаборатории (в том числе оборудование, вспомогательные службы, компьютерная система, специальная подготовка, экологический мониторинг, техническое обслуживание, калибровка);

4) инспекции процессов также проводятся в независимости от конкретных исследований. Их выполняют с целью мониторинга операций и технологических процессов циклического характера и проводят в произвольном порядке. Данные инспекции имеют место, в случае если какая-либо операция очень часто повторяется в рамках испытательной лаборатории, в связи с чем проведение ориентированного на исследование контроля считается неэффективным или непрактичным. При организации ориентированных на технологию проверок, которые охватывают фазы с очень высокой частотой повторения, эмпирические этапы некоторых исследований могут отдельно не проверяться.

3. Функции персонала по обеспечению качества:

1) в связи с высокой повторяемостью и типовым характером определенных стандартных краткосрочных исследований в ходе эмпирической фазы исследования СОК отсутствует необходимость инспектировать по-отдельности каждое исследование. В данных обстоятельствах ориентированная на технологию программа контроля охватывает все виды исследований. В СОП обеспечения качества оговаривается периодичность таких инспекций, принимая во внимание численность, повторяемость и (или) сложность экспериментов, проводимых в данной лаборатории. Частота инспекций уточняется в соответствующих СОП обеспечения качества, и именно СОП гарантируют регулярность контроля всех процессов такого рода;

2) если отсутствуют отдельные ориентированные на исследование инспекции, то в отчете об обеспечении качества четко описывается, когда и какие виды инспекций проводились. Докладная записка об обеспечении качества свидетельствует об аудите итогового отчета.

4. Предметом стандартизации для биологических in vitro (ин витро) исследований является заражение испытательной системы. Испытательным лабораториям устанавливает материальную базу и процедуры, посредством которых такое вероятное загрязнение очевидно предотвращается и (или) контролируется.

5. Оборудование подлежит периодической проверке на предмет длительно сохраняющейся точности количественного определения. Калибровочные стандарты считается объектами сравнения, но необязательно оставлять для хранения.

6. Тест-системы:

1) физическая, химическая - следует периодически проверять, чистить, ремонтировать и калибровать оборудование, применяемое в физических, химических исследованиях в соответствии с СОП;

2) биологическая:

1) для тестовых систем in vitro требуется вести отчетность для документального подтверждения роста, жизнеспособности и отсутствия заражения серий. Для исследований in vitro следует определить подлинность и зафиксировать происхождение, подштамм и режим обслуживания тест-системы;

2) определение характеристик тестовой системы, в первую очередь для исследований in vitro. Основополагающим является обеспечение того, чтобы использовалась система тестирования, описанная в протоколе, плане, программе исследования и свободная от заражения;

3) изоляция тест-систем. В случае с краткосрочными биологическими исследованиями не обязательно требовать обособления животных и растительных тестовых систем. В СОП испытательной лаборатории определяется принцип оценки состояния здоровья (прошлая информация о колонии и поставщике, наблюдения, серологический анализ) и последующие действия;

4) контроль заражающих материалов в исследованиях in vitro. Надлежит предотвратить воздействие субстанций, которые мешают проведению анализа, на воду, лабораторную посуду и другое лабораторное оборудование. Чтобы выполнить данную задачу, в протокол, план, программу исследования следует включить контрольные группы. Кроме того, для осуществления этого задания применяется периодическое тестирование систем;

5) описание свойств питательных сред. Типы сред, компоненты и номера партий сред (использование антибиотиков, сыворотки) документально подтверждаются. В СОП рассматривается подготовка и приемка таких сред;

6) эксплуатация испытательной системы. В определенных обстоятельствах допускается повторное использование животных организмов или одновременное тестирование множественных испытуемых объектов на одном животном. Во всех этих случаях обеспечивается обязательное сохранение всей прошлой документации по предыдущему использованию животного организма, а в итоговом отчете делается ссылка на нее. При этом документально заверяется, что такие методы не препятствуют изучению исследуемого вещества.

7. Исследуемые вещества (лекарственные средства) и образцы сравнения (контрольные образцы):

1) предоставляются данные для адекватного составления спецификации в отношении каждой серии исследуемого вещества (лекарственного средства) и образца сравнения (контрольного образца). Если испытуемый объект находится на ранней стадии разработки, допускается выполнить аналитическое описание характеристик после проведения биологического исследования. Тем не менее, до даты начала исследования получает определенные сведения о химической структуре исследуемого вещества;

2) рекомендуется в надлежащих случаях определить стабильность исследуемого и ссылочного объектов в условиях хранения;

3) при отсутствии возможности параллельно выполнить подобные анализы для определенных краткосрочных биологических тестов, если промежуток времени между изготовлением и использованием обычно стабильной субстанции составляет несколько минут, требуется обоснование нецелесообразности определения устойчивости тестируемого изделия. По этим причинам очень важно указывать и одобрять в протоколе, плане, программе исследования аналитические требования, а также четко рассматривать их в итоговом отчете;

4) в случае физико-химических исследований допустимо отсутствие данных, относящихся к подпунктам 4) и 5) пункта 41 параграфа 6 главы 3 настоящего Стандарта, если исследования проводятся с целью их получения.

8. В функции руководства испытательной лаборатории входит контроль разработкой СОП для проводимых в лаборатории исследований.

9. Проведение исследования:

1) если конкретное краткосрочное исследование или серия подобных исследований регулярно проводится в рамках испытательной лаборатории, целесообразным является составление одного общего протокола, плана, программы исследования, содержащего большую часть основной информации, присутствие которой требуется. Информация заранее одобряется руководством испытательной лаборатории и руководителем исследования, отвечающим за подобные исследования, а также СОК;

2) связанные с экспериментом приложения к таким протоколам, планам, программам (подробные данные по тестируемому объекту, эмпирической дате начала) представляется в виде дополнительного документа, который нуждается только в подписи уполномоченного руководителя исследования с датой. Этот объединенный документ - общий протокол, план, программа исследования и связанное с исследованием приложение - представляет собой протокол, план, программу исследования. Подобные дополнения важно незамедлительно представлять руководству испытательной лаборатории и сотрудникам по обеспечению качества.

10. Содержание протокола, плана, программы исследования:

1) содержание общего протокола, плана, программы исследования и связанного с ними приложения соответствует описанному в параграфе 2 главы 4 и параграфе 2 главы 5 настоящего Стандарта со следующими уточнениями;

2) информация о характере и цели исследования не обязательна, если она содержится в описании дизайна;

3) вопросы подпунктов 1)-4) пункта 59 параграфа 2 главы 4 настоящего Стандарта исключаются при физико-химических экспериментах;

4) сведения по подпункту 5) пункта 59 параграфа 2 главы 4 настоящего Стандарта в целом возможно представление в краткой, обобщающей форме или со ссылкой на соответствующие СОП или руководства по тестированию.

11. Если осуществляются краткосрочные эксперименты с использованием общих протоколов, планов, программ исследования, целесообразно составление "стандартизированных итоговых отчетов", содержащих большую часть нужной для подобных отчетов общей информации. Они заранее утверждаются руководством испытательной лаборатории, а также руководитель исследование, отвечает за проведение подобных исследований. В таких случаях издаются связанные с исследованием расширения к таким отчетам (указанием подробных сведений об исследуемом объекте и полученных количественных результатов) в качестве дополнительного акта, нуждающегося только в подписи руководителя исследования с датой. Не допускается использование "шаблонного итогового отчета", в случае если протокол, план, программа исследования изменяется или в нем делаются поправки до или во время проведения исследования, вносятся только соответствующие дополнения в "шаблонный итоговый отчет".

Содержание итогового отчета:

1) состав полного итогового отчета ("стандартного итогового отчета" и связанного с исследованием приложения) согласовывается с требованиями, описанными в параграфе 2 главы 5 настоящего Стандарта с возможными отступлениями, указанными далее:

2) определение параметров исследуемого вещества (лекарственного вещества), включая чистоту, стабильность и однородность оказывается неактуальным, если исследование проводится для установления этих данных;

3) при надобности требуется отразить проведение аудита процедур. В заключении по обеспечению качества надлежит ясно указать, что итоговый отчет подвергался аудиту.

Приложение 2 к Стандарту надлежащей лабораторной практики (GLP)

Руководство по применению Стандарта для исследований in vitro (ин витро)

1. Функции:

1) функции руководства испытательной лаборатории применяется для исследований in vitro и in vivo (ин виво). Требования к руководству испытательной лаборатории по обеспечению наличия квалифицированного персонала и соответствующего оборудования и аппаратуры для своевременного и надлежащего проведения исследования. Руководство испытательной лаборатории гарантирует, что персонал точно понимает выполняемые им функции. Для исследований in vitro при необходимости проводится специального обучения асептическим процедурам и обращению с биологически опасными материалами. Для исследования in vitro при необходимости требуется наличие специальных зон и выполнение процедур для предотвращения загрязнения испытательной системы. Для некоторых исследований in vitro при необходимости требуется использование патентованных материалов или наборов для проведения исследования. Материалы, используемые в исследовании, соответствующем Стандарту, производятся и тестируются на соответствие с использованием надлежащей системы качества. таким образом, отвечает за их соответствие на изготовителя или поставщика, обязанность руководства испытательной лаборатории - подтвердить, что эти условия соответствующим образом выполнены путем оценивания деятельности, методик и политики поставщиков;

2) общие функции руководителя исследования не зависят от типа исследования, а функции, перечисленные в стандартах, применяются и к исследованиям in vitro. Руководитель исследования продолжает являться центральным и единственным лицом в обеспечении контроля исследования и отвечает за общее проведение исследования и формирование отчета об исследовании;

3) в исследованиях in vitro руководитель исследования уделяет особое внимание документальному оформлению обоснованности и характеристики тест-системы, деятельности, которая более сложная для осуществления в исследованиях in vitro. Использование определенных видов организмов обосновывается документированием таких характеристик, которые делают их подходящей моделью для оценки интересующих исследователя эффектов. Характеристика определенного животного осуществляется путем составления документа с указанием вида животного, штамма, субштамма, источника поставки, номера диапазона веса тела, пола и возраста;

4) для обоснования выбора тест-системы руководитель исследования оформляет документ о том, что метод исследования был официально утвержден или является структурно, функционально и (или) механически сходным с официально утвержденным эталонным методом исследований. Перед использованием новых методов исследований, являющихся структурно, функционально и (или) механически сходными с официально утвержденным эталонным методом исследований, руководитель исследования предоставляет документальное подтверждение о том, что новый метод исследований имеет сопоставимую эффективность при оценке с помощью надлежащего образца сравнения (контрольного образца);

5) документальное оформление характеристик систем in vitro является трудной задачей. Хотя руководитель исследования, с помощью поставщика, способен документировать некоторые характеристики тест-системы (линию клеток, возраст, пассажирование, происхождение), а также охарактеризовать испытательную систему, документально зафиксировав, что она обеспечивает нужную надежность при оценке с помощью надлежащего образца сравнения (контрольного образца), включая, при необходимости, объекты положительного, отрицательного контроля, необработанные контрольные объекты и (или) объекты контроля реактива. В особых случаях рассматривается использование патентованных материалов или наборов для проведения испытаний in vitro. Эффективность таких материалов или испытательных комплектов гарантируется поставщиком, производителем или патентообладателем, и руководство испытательной лаборатории отвечает за то, что поставщик соответствует критериям качества, как указано выше, проверяя деятельность, методики и политику продавца, только руководитель исследования отвечает за подтверждение того, что характеристики данных материалов или наборов действительно отвечают требованиям проведения исследования и что наборы для проведения испытания соответствующим образом валидированы и подходят для предназначенной цели применения. Так как качество и надежность этих материалов или испытательных комплектов напрямую влияют на качество и надежность результатов исследования, руководитель исследования тщательно изучает и критически оценивает полноту и приемлемость документации по контролю качества, предоставленной поставщиком. Руководитель исследования оценивает соответствие системы качества, используемой изготовителем, и имеет в наличии все документы, нужные для оценки пригодности испытательной системы для использования (результаты исследований характеристик).

2. Персонал тщательно соблюдает требования к асептическим условиям, где они применяются, и осуществляет соответствующие процедуры при проведении исследований in vitro, чтобы избежать патогенного загрязнения испытательной системы. Аналогично, персонал применяет соответствующие практики чтобы избежать перекрестного загрязнения между испытательными системами и обеспечить чистоту исследования. Персонал исследования владеет и строго придерживается требований к изолированию испытательных систем и исследованиям с применением биологически опасных материалов. Во время исследований in vitro также применяется надлежащие меры предосторожности, чтобы свести к минимуму риски от использования опасных химических веществ.

3. В целом, деятельность, связанная с ОК, незначительно различается для исследований in vitro и in vivo. Исследования in vitro в некоторых случаях классифицируются как краткосрочные исследования; в таких случаях применяется требования приложения 1 Стандарта. Стандарт требует, чтобы СОК инспектировала, главным образом, критические фазы исследования, поэтому важно, чтобы в исследованиях in vitro СОК была хорошо осведомлена о том, что собой представляют критические фазы (и критические аспекты) таких исследований. Поэтому руководителю исследования, ведущим исследователям и исследовательскому персоналу совместно разрабатывает руководство по проведению инспекций службой обеспечения качества в соответствующих областях. Поскольку программа обеспечения качества распространяется и на специальные аспекты исследований in vitro, образование и обучение персонала СОК четко направлена на формирование способности распознать потенциальные проблемы в специальных областях исследования in vitro.

4. Специальные области, подлежащие инспектированию, включают в себя процедуры и меры, не ограничиваясь ими:

1) мониторинг партий компонентов клеточных и тканевых культуральных сред, являющихся критически важными для эффективности испытательной системы (например, фетальная телячья сыворотка), и других материалов в отношении их воздействия на эффективность испытательной системы;

2) оценка и обеспечение функционального и (или) морфологического статуса (и целостности) клеток, тканей и других индикаторных материалов;

3) мониторинг потенциального загрязнения чужеродными клетками, микоплазмой и другими патогенами или другими случайными агентами;

4) очистка и обеззараживание оборудования и аппаратуры и сведение к минимуму источников загрязнения исследуемых элементов и тест-систем;

5) обеспечение надлежащего использования и обслуживания специализированного оборудования;

6) обеспечение надлежащей криоконсервации и восстановления клеток и тканей;

7) обеспечение надлежащих условий для извлечений материалов после хранения в замороженном состоянии;

8) обеспечение стерильности материалов и поставок, используемых для клеточных и тканевых культур;

9) поддержание соответствующего разделения между различными исследованиями и испытательными системами.

5. Стандарт устанавливает, что испытательные лаборатории были в соответствии требованиям к выполняемым в них исследованиям и что поддерживается соответствующее разделение между различными видами деятельности, чтобы обеспечить надлежащее и беспрепятственное выполнение каждого исследования. Для исследований in vitro обычно требуется ограниченное рабочее пространство и не требуется специальных помещений, исключающих проведение других исследований, предпринимаются меры с тем, чтобы обеспечить надлежащее разделение исследований in vitro, проводимых одновременно в одной и той же физической среде.

6. Оснащение тест-систем:

1) для обеспечения изоляции тест-систем следует иметь в наличии достаточное количество помещений или зон, обеспечивающих сведение к минимуму возможности загрязнения тест-систем;

2) инкубировать клетки или ткани, относящиеся к различным исследованиям, в одном и том же инкубаторе, при условии, что существует разделение в достаточной степени (имеются соответствующие идентификаторы, метки или раздельное размещение для отличия исследований), а также то, что ни один исследуемый элемент не является достаточно летучим, чтобы внести загрязнение в другие исследования при совместном инкубировании;

3) разделение критических фаз исследований возможно не только в пространственном, но и временном отношении. Манипуляция с клеточными или тканевыми культурами, например, процедуры субкультивирования, добавление исследуемого элемента, обычно выполняется в кабинетах с вертикальным ламинарным воздухопотоком, чтобы обеспечить стерильность и защитить испытательные системы, а также персонал исследования и окружающую среду. При таких обстоятельствах соответствующее разделение для предотвращения перекрестного загрязнения между исследованиями обеспечивается путем последовательных манипуляций с испытательными тест-системами, используемыми в отдельных исследованиях, с помощью тщательной очистки и обеззараживания, стерилизации рабочих поверхностей кабинета и соответствующего лабораторного оборудования, используемого в различных видах деятельности, если это нужно;

4) наличие отведенных комнат или зон со специальным оборудованием, обеспечивающих долгосрочное хранение тест-систем. Оборудование, в том числе контейнеры для хранения, обеспечивают соответствующие условия для сохранения целостности тест-систем в течение длительного времени.

7. Стерильность является важным фактором в исследованиях in vitro. Помещения или зоны, используемые для подготовки и смешивания исследуемых и эталонных веществ со связующими веществами, оснащаются таким образом, чтобы обеспечить работу в асептических условиях и защиту испытательной системы и исследования путем сведения к минимуму возможности их загрязнения в ходе подготовки тестируемых и стандартных объектов (образцов).

8. Для целостности и надежности отдельных исследований in vitro обеспечиваются надлежащие условия для определенного оборудования (проведение регулярного технического обслуживания, контроль и калибрование микровесов, микропипеток, кабинетов с вертикальным ламинарным воздухопотоком или инкубаторов). Для специального оборудования определяется критические параметры, требующие постоянного контроля или настройки предельных величин, наряду с установкой сигнальных устройств.

9. Требования Стандарта к реагентам в отношении маркировки и сроков годности в равной степени применяются и к реагентам, используемым для исследований in vitro.

10. Испытательные системы in vitro - это, в основном, биологические системы, хотя некоторые из самых последних разработок, альтернативных обычным исследованиям in vivo (например, комплект генов для токсикогеномики), имеют некоторые признаки физико-химических тест-систем, а другие, например, токсикометабономика, основываются, большей частью, на аналитической методологии. Испытательные комплекты, включая патентованные испытательные комплекты, также считаются испытательными системами.

11. Как и для любых других биологических тест-систем, определяется, поддерживается и ведется мониторинг соответствующих условий, чтобы обеспечить качество и целостность испытательной системы во время хранения и в ходе самого исследования. К этому относится документально оформленное определение, поддерживание и мониторинг жизнеспособности и реактивности испытательной системы, включая регистрацию количества пересевов клеток и показатели времени удвоения популяции. также регистрировать условия окружающей среды (уровень жидкого азота в системе замораживания жидким азотом для хранения, температура, влажность и концентрация СО2 в инкубаторах), а также любую манипуляцию с испытательной системой, требующуюся для поддержания ее качества и целостности (например, обработка антибиотиками или противогрибковыми средствами, субкультивирование, избирательное культивирование для сокращения частоты спонтанных случаев). Поскольку сохранение надлежащих условий окружающей среды во время хранения испытательной системы в значительно большей степени повлияет на качество данных, чем для других биологических систем, эти регистрационные данные особенно важны для поддержания качества и надежности данных.

12. В регистрационных данных исследования проанализируает и сохраняет документацию, полученную от поставщика тест-систем in vitro (например, происхождение, возраст, число пассажей, время удвоения клеток и прочие соответствующие характеристики, помогающие идентифицировать тест-систему). Для оценки жизнеспособности, пригодности (например, функционального и (или) морфологического статуса клеток и тканей, испытания на наличие известного или предполагаемого микробного или вирусного загрязнения) и чувствительности испытательной системы используется предварительно определенные критерии. Результаты таких оценок оформляются документально и содержатся в регистрационных записях исследования. Если такая оценка невозможна, как, при использовании культур первичных клеток или "восстановленных органов", между поставщиком и пользователем существуют механизмы оценки и документального оформления пригодности испытательной системы. Данные мониторинга и регистрации эффективности тест-системы относительно объектов отрицательного и положительного контроля служит достаточным доказательством чувствительности конкретной тест-системы. Какие-либо проблемы с испытательной системой, которые влияют на качество, достоверность и надежность исследования, оформляются документально и обсуждаются в заключительном отчете. Обращать внимание продавца на проблемы с испытательными системами, поставленными продавцом, и добиваться корректирующих мер.

13. Записи о тест-системах:

1) Стандарт требует хранение записей об источнике, дате поступления и состояния тест-систем при поступлении; для клеток и тканей такие записи включают не только непосредственный источник (коммерческого поставщика), но и источник происхождения, где были выделены клетки или ткани (первичные клетки или ткани с донорскими характеристиками; адаптированные клеточные линии из известных источников). Другие сведения, помимо прочего, включают:

метод, посредством которого изначально были получены клетки или ткани (получены из эксплантов тканей, биопсии нормальных или раковых тканей, перенос генов путем плазмидной трансфекции или вирусной трансдукции);

хронологию хранения;

количество пассажей клеточных линий;

условия культивирования и интервалы субкультивирования;

условия замораживания, размораживания.

Для трансгенных тест-систем устанавливается природа трансгена и вести соответствующее управление экспрессией трансгенов;

2) уделять особое внимание надлежащей маркировке тест-систем во время хранения и использования, что включает меры по обеспечению износостойкости маркировки. Всегда принимать меры по обеспечению правильной идентификации тест-систем, особенно если размер контейнеров и условия хранения (криососуды в жидком азоте, несколько тест-систем, хранящиеся в одном контейнере) являются критическими факторами для маркировки;

3) требования Стандарта для тест-систем и реагентов в отношении маркировки и сроков хранения в равной мере применяются и к наборам для проведения испытаний, используемых в качестве тест-систем in vitro. Все наборы для испытаний, используемые в качестве тест-систем или иным образом, с аналитическими целями, имеет срок годности. Продление данного срока годности осуществляется только на основе документально оформленной оценки (или анализа). Наборы для проведения испытаний, используемых в качестве тест-систем, подвергаются оценке, которая оформляется документально, и быть доказательством того, что даже после истечения срока годности реакция не отклоняется от исторических показателей контроля. Например, из ранее зарегистрированных наблюдаемых реакций соответствующей партии наборов для проведения испытаний по отношению к объектам положительного, отрицательного контроля и (или) контроля реактива (носителя, разбавителя). Документально оформленное решение руководителя исследования о продлении срока годности имеет доказательство для данного процесса оценки;

4) чтобы избежать возможной путаницы, номенклатура тест-систем и маркировка тест-систем точно определяется, а на всех записях, полученные при отдельных исследованиях, указывается официально принятое обозначение тест-систем.

14. В целом, не существует специальных требований к получению, обработке, отбору проб, хранению и определению характеристик тестируемых и стандартных образцов, используемых в исследованиях in vitro, где применяются испытательные системы, кроме перечисленных в Стандартах. Однако требуются асептические условия при их обработке, чтобы избежать микробного заражения тест-систем.

15. Определение концентрации и однородности, нужно для положительного, отрицательного контроля и (или) контроля реактивов (носителя, разбавителя), поскольку наличие этих показателей достаточное доказательство корректной, ожидаемой ответной реакции тест-системы на них.

16. Срок годности контрольных объектов (образцов) также продлевается на основании документальной оценки или анализа. Такая оценка составляется из документального подтверждения того, что реакция соответствующих тест-систем на объекты положительного, отрицательного контроля и (или) контроля реактива не отклоняется от хранящихся в испытательной лаборатории исторических показателей контроля, которые, в свою очередь, сопоставимы с опубликованными эталонными показателями.

17. В дополнение к примерам, приведенным в пункте 45 параграфа 7 главы 3 настоящего Стандарта, имеются виды деятельности и процессы, специфические для исследования in vitro, которые описывает в Стандартных операционных процедурах. Такие СОП дополнительно включают в себя следующие примеры деятельности испытательного центра, связанные с проведением испытаний in vitro, но не ограничиваться ими.

18. Мониторинг окружающей среды на наличие патогенных микроорганизмов в воздухе и на поверхностях, очистка и дезинфекция, действия, предпринимаемые в случае инфекции или загрязнения в испытательной лаборатории или зоне проведения испытания.

19. Использование, техническое обслуживание, контроль производительности, уборка и обеззараживание оборудования и инструментов, используемых в работе с культурами клеток и тканей (ламинарных шкафов и инкубаторов; мониторинг уровня жидкого азота в контейнерах для хранения тест-систем; калибровка и мониторинг температуры, влажности и уровней СО2 в инкубаторах).

20. Материалы, реагенты и растворы: оценка пригодности, продление сроков годности, оценка и поддержание стерильности, скрининг распространенных патогенных контаминантов; описание процедур выбора и использования растворителя (разбавителя, носителя); процедуры верификации совместимости растворителя (носителя) и тест-системы.

21. Тест-системы:

1) условия для хранения и процедуры для замораживания и размораживания клеток и тканей, исследование на распространенные патогены;

2) визуальный осмотр на наличие загрязняющих веществ;

3) процедуры проверки (с использованием критериев приемлемости) для обеспечения свойств и чувствительности тест-системы после прибытия и во время использования, как непосредственно после прибытия, так и в ходе использования;

4) морфологическая оценка, контроль фенотипа или стабильности кариотипа, контроль стабильности трансгена; режим инициирования культуры, условия культивирования с указанием интервалов субкультивирования; обработка биологически опасных материалов и тест-систем, процедуры утилизации тест-систем.

22. Проведение исследования: асептические техники, критерии приемлемости достоверности исследования, критерии для повторного проведения анализа.

23. Обеспечение качества:

1) определение критических фаз, частота инспекций;

2) проведение исследования и отчеты о результатах исследования.

24. Требования Стандарта к эффективности исследований in vitro идентичны требованиям, предъявляемым к традиционным исследованиям безопасности.

25. Существует несколько вопросов, характерных для исследования in vitro, которые отражается в протоколе, плане, программе исследования, а также в заключительном отчете об исследовании. Эти вопросы носят, в основном, научный, технический характер, как (научное) требование о том, что любой внутренний контроль (соответствующего объекта положительного, отрицательного контроля, контроля реактива и необработанного объекта), осуществляемый в целях контроля погрешностей и оценки эффективности тест-системы, выполняется одновременно с исследуемым веществом (лекарственным средством) во всех исследованиях in vitro.

26. Общие требования Стандарта к хранению применяются и к исследованиям in vitro. Сохранять образцы тест-систем, которые можно хранить в течение длительного времени, особенно тест-систем, наличие которых ограничено (например, специальные субклоны клеточных линий, трансгенные клетки и т.д.), чтобы можно было подтвердить идентичность испытательной системы и (или) возможность воспроизвести исследование.

27. Следует принимать во внимание возможность сохранения проб исследуемого вещества (лекарственного средства) тех исследований in vitro, которые относятся к категории краткосрочных, особенно в случаях, когда исследования in vitro составляют основу исследований безопасности.

28. Также хранить записи об исторических положительных, отрицательных, неиспользуемых результатах и (или) результатах средств контроля растворителя, используемых для установления допустимого диапазона реакции тест-системы.

Приложение 3 к Стандарту надлежащей лабораторной практики (GLP)

Роль и функции руководителя исследования при проведении исследований согласно Стандарту

1. При исследовании руководитель исследования представляет собой единственное контролирующее лицо уполномоченный за полное научное руководство. В этом состоит главная роль руководителя исследования, и все служебные функции и обязательства, как обозначено в Стандарте, проистекают из нее. При исследовании в любой момент времени действует только один руководитель.

2. Должность руководителя исследования служит гарантией того, что контролируются научная, административная и исполнительная стороны исследования. Руководитель исследования достигает этого путем согласования усилий управляющего аппарата, научного, технического персонала и программы обеспечения качества.

3. При многоцентровых исследованиях, когда проводятся работы на более чем одной испытательной площадке, и руководитель исследования не имеет возможности осуществления непосредственного надзора, исследовательские операции контролируются подготовленным соответствующим образом, квалифицированным и опытным штатным сотрудником, именуемым главный исследователь. Действуя от имени руководителя исследования, он отвечает за проведение конкретных установленных фаз эксперимента в соответствии с применимыми принципами Стандарта.

4. Должность руководителя исследования обычно занимает работник, курирующий научные аспекты исследований, который отвечает за дизайн и утверждение протокола, плана, программы исследования, а также за наблюдение за сбором данных, анализом и отчетностью. На него возлагается обязанность делать итоговые общие выводы по результатам эксперимента. Как ведущий научный сотрудник руководитель исследования сотрудничает с другими исследователями и (или) ведущим исследователем, оставаясь в курсе полученных в ходе эксперимента данных, а также принимая и изучая соответствующие их индивидуальные доклады, чтобы включить в итоговый отчет исследования.

5. В административном порядке для правильного проведения эксперимента руководитель исследования требует и устанавливает соотношение ресурсов, предоставляемых руководствам, таких как персонал, оборудование и материальную базу, с тем, чтобы позаботиться о соответствующем их качестве и доступности согласно графику.

6. Соблюдение обязательных условий также входит в функции руководителя исследования. В этой роли он отвечает за обеспечение того, что исследование осуществляется в соответствии с Стандартом, для подтверждения чего требуется наличие подписи на итоговом отчете исследования.

7. Руководство испытательной лаборатории отвечает за обеспечение функционирования лаборатории в соответствии с Стандартом, что включает эффективную организацию во всех областях деятельности и назначение достаточного числа квалифицированных и опытных сотрудников, в том числе руководителей исследования, а при необходимости проведения исследования на нескольких площадках - ведущего(их) исследователя(ей).

8. Назначение руководителей исследования:

1) руководство испытательной лаборатории утверждает документ, определяющий процедуры выбора и назначения руководителей исследования, их заместителей и ведущих(их) исследователя(ей), если это требуется программами контроля соблюдения принципов Стандарта;

2) назначая для исследования руководителя, руководству испытательной лаборатории ознакомиться с текущей или ожидаемой рабочей нагрузкой данного сотрудника. Чтобы оценить объем работы, выполняемый каждым человеком в стенах испытательной лаборатории, можно использовать основной график работ, куда включена информация о видах и сроках проведения экспериментов, закрепленных за каждым руководителем исследования. Это также полезный управленческий инструмент при распределении исследований;

3) замена руководителя исследования и (или) ведущего исследователя производиться согласно установленным процедурам и оформляется документально.

9. Обучение и профессиональная подготовка руководителей исследования:

1) руководство обеспечивает документальное подтверждение обучения и профессиональной подготовки руководителя исследования по всем направлениям деятельности. Обучающая программа обеспечивает, чтобы руководители исследования обладали полным и четким пониманием Стандарта и соответствующей осведомленностью о порядке деятельности испытательной лаборатории. Сюда можно отнести знание и практическое владение другими инструкциями и распоряжениями, имеющими отношение к испытательной лаборатории и конкретному типу исследования. Профессиональная подготовка включает опыт работы под непосредственным надзором компетентных должностных лиц. Периоды наблюдения или стажировка в рамках каждого направления, задействованного в эксперименте, обеспечивают полезное основополагающее понимание соответствующих практических аспектов и научных принципов, а также помогать в установлении способов связи. Посещение внутриведомственных и независимых семинаров и курсов, участие в профессиональных обществах и доступ к подходящей литературе позволяет руководителям исследования поддерживать текущую осведомленность о разработках в их научной области. Профессиональное развитие проводятся непрерывно, и подвергается периодическому пересмотру. Любое обучение и подготовку следует документально подтверждать и сохранять записи в течение времени, установленного соответствующими органами власти;

2) официальные отчеты о таких программах отражают последовательность практического обучения и давать ясное указание на тип исследования, в управлении которым сотрудник считается компетентным. Время от времени требуется дополнительная подготовка или переподготовка, после внедрения новой технологии, операций или нормативных требований.

10. Руководителем исследования является лицо, которое отвечает за научное проведение исследования и который подтверждает соответствие исследования Стандарту.

11. Начало исследования:

1) руководитель исследования своей подписью одобряет протокол, план, программу исследования, который подготавливается до момента начала исследования. В данном документе следует четко установить задачи и весь ход эксперимента, а также способ их достижения. Любые дополнения к протоколу, плану, программе исследования утверждаются, согласно указанному выше. В протоколе, плане, программе многоцентрового исследования следует определить и описать роль ведущего исследователя и каждого испытательной лаборатории, а также испытательных площадок в осуществлении эксперимента;

2) руководителю следует отвечать за исследование, подписывая протокол, план, программу исследования на дату, в момент чего тот становится официальным рабочим документом для данного исследования (дата начала исследования). В соответствующем случае руководитель исследования также гарантирует, что протокол, план, программа эксперимента подписывается спонсором и руководством;

3) перед датой начала исследования руководителю исследования следует предоставить персоналу по ОК доступ к протоколу, плану, программе исследования для проверки наличия в нем полной информации, нужной для соблюдения Стандарта;

4) до фактической даты начала эксперимента руководитель исследования обеспечивает весь персонал, занятый в эксперименте, копиями протокола, плана, программы исследования, в том числе сотрудников ОК;

5) перед тем, как начнутся какие-либо работы по исследованию, руководитель исследования следует удостовериться в том, что управление привлекло соответствующие ресурсы для реализации исследования, а также что в наличии имеются подходящие материалы для тестирования и испытательные системы.

12. Ход исследования:

1) руководитель исследования отвечает за комплексное управление исследованием. Он гарантирует то, что выполняются все установленные в протоколе, плане, программе исследования процедуры, включая поправки, и все полученные в течение исследования данные полностью задокументированы. В документальном подтверждении нуждаются специфические технические обязанности, которые делегируются компетентному персоналу;

2) участие руководителя исследования в реализации исследования включает пересмотр исследовательских операций и информации для обеспечения выполнения установленных в протоколе, плане, программе исследования процедур и их согласованности со стандартными операционными процедурами. Сюда следует отнести данные, полученные с помощью компьютера. Чтобы это продемонстрировать, в отчетах исследования документально фиксируются виды и регулярность обзорных проверок;

3) поскольку все решения, которые влияют на целостность эксперимента, нуждаются, прежде всего, в одобрении руководителя исследования, то важно, чтобы он оставался в курсе динамики эксперимента. Это имеет особое значение после временного неучастия в исследовании и достигается только посредством сохранения эффективного общения со всеми научными, техническими и руководящими сотрудниками, а при многоцентровом исследовании - с ведущим исследователем. При необходимости порядок взаимодействия обеспечивает возможность быстро сообщить об отклонениях от протокола, плана, программы исследования, а также гарантирует документальное подтверждение возникающих проблем;

4) если данные записываются на бумаге, руководителю исследования следует позаботиться о том, чтобы полученные сведения полностью и точно документировались и создавались в соответствии с Стандартом. В отношении результатов, представленных в электронной форме в компьютеризированной системе, обязательства руководителя исследования остаются теми же, как и в отношении канцелярских систем. Кроме того, руководителю исследования следует убедиться в соответствии компьютеризированных систем предполагаемой области применения и их пригодности для использования в эксперименте.

13. Итоговый отчет:

1) итоговый отчет исследования составляется в форме детализированного научного документа, устанавливающего цель исследования, описывающего использованные методы и материалы, обобщающего и представляющего анализ полученных данных, а также излагающего сделанные выводы;

2) лишь убедившись в том, что итоговый отчет дает полное, достоверное и точное представление об исследовании и его результатах, руководителю исследования следует подписать и датировать отчет, с учетом верности сведений. Следует указать степень соответствия Стандарту. Ему следует также самому удостовериться, что имеется доклад ОК и были зафиксированы любые расхождения с протоколом, планом, программой исследования.

14. По окончании исследования (включая штатное завершение) руководитель исследования отвечает за своевременной архивации протокола, плана, программы исследования, итогового отчета, необработанных данных и связанного материала. В окончательный рапорт следует включить заявление, свидетельствующее о том, что все образцы исследуемого и референтного объектов, пробы, необработанные данные, протокол, план, программу исследования, итоговый отчет и другая соответствующая документация будут храниться. После передачи сведений в архивы, за них отвечает руководство.

15. Если все части исследования отданы на субподряд, руководитель исследования (и персонал ОК) будет осведомлен о степени соответствия данной лаборатории Стандарту. Когда организация, связанная договором, отвечает требованиям Стандарта, руководителю исследования надлежит в итоговом отчете указать это. Изменения к протоколу, плану, программе исследования и отклонения от него

16. Для подтверждения преднамеренного изменения дизайна исследования после даты его начала и до наступления события следует оформлять поправки к протоколу, плану, программе исследования. Можно также в результате неожиданного происшествия в ходе исследования, которое требует значительных мер, сделать дополнение. Дополнения, свидетельствующие о причине изменения, последовательно нумеруются, датируются, подписываются и направляются руководителем исследования всем получателям исходного протокола, плана, программы исследования.

17. В то время как поправка представляет собой запланированное изменение в протоколе, плане, программе исследования, отклонение является непредусмотренным изменением, происходящим во время осуществления эксперимента. В документации по исследованию следует фиксировать сведения об исследовании, в том числе расхождение с его протоколом, планом, программой. Данные записи могут инициироваться другими сотрудниками, занятыми в эксперименте, в таком случае все записи своевременно одобряться, описываться, обосновываться и датироваться руководителем исследования и (или) ведущим исследователем, а также храниться вместе с необработанными данными исследования. Руководитель исследования утверждает любые предпринимаемые корректирующие действия. Ему следует рассмотреть целесообразность консультации с другими научными сотрудниками для того, чтобы определить влияние любой подобной информации на исследование, и сообщить (и обсудить при необходимости) об этих отклонениях в итоговом отчете.

18. Квалификационные требования к руководителю исследования определяются обязательными условиями для каждого конкретного исследования. В функции руководства испытательной лаборатории входит установление этих критериев. Более того, руководство испытательной лаборатории отвечает за выбор, контроль и поддержку руководителя исследования, чтобы гарантировать проведение экспериментов в соответствии с Стандартом. Минимальные требования к квалификации, установленные руководством испытательной лаборатории для должности руководителя исследования, отражается в персональных документах кадрового учета. В дополнение к серьезной технической подготовке (образованию) координирующая роль руководителя исследования требует, чтобы сильными сторонами данного лица были навыки в области коммуникации, решения проблем и управления.

19. Руководитель исследования отвечает за управление исследованием. Определение "уполномоченный за общее проведение исследований и заключительный отчет" растолковывается в широком смысле для таких исследований, в которых руководитель исследования географически удален от фактической экспериментальной работы. При наличии нескольких уровней управления, исследовательского персонала и персонала службы обеспечения качества очень важно, чтобы существовали четкие разграничения полномочий и коммуникационных связей, а также возложенных на них задач с тем, чтобы руководитель исследования мог эффективно выполнять свои функции по Стандарту. Это оформляется в письменной форме. При наличии исследований, проводящихся на нескольких испытательных площадках, руководство испытательной лаборатории обеспечивает четкие коммуникационные связи между руководителем исследования, ведущим(и) исследователем(ями), программой(ами) обеспечения качества и исследовательским персоналом.

20. В исследованиях, в которых уполномоченность делегирована ведущему исследователю, руководитель исследования будет опираться на данных сотрудников, чтобы гарантировать, что соответствующий этап исследования проводят в соответствии с планом исследования, соответствующим СОП и Стандарту. Ведущий исследователь связывается с руководителем исследования в случае происшествия, которое оказывает отрицательное воздействие на задачи, определенные в протоколе, плане, программе исследования. при возникновении событий, которые влияют на указанные в плане исследования объекты. Весь обмен информацией подтверждается документально.

21. На всех этапах эксперимента обязательно осуществляется взаимодействие между руководителем исследования и ОК.

22. Такое взаимодействие включает:

1) активное привлечение службы обеспечения качества, например, к своевременному рассмотрению протокола, плана, программы исследования, рассмотрению новых и пересмотренных СОП, посещению персоналом службы обеспечения качества совещаний в начале проведения исследования и решению возможных проблем, касающихся Стандарта;

2) быстрый ответ на отчеты об инспекции и аудите с указанием корректирующих действий и, при необходимости, поддержание связи с персоналом службы обеспечения качества, научным и техническим персоналом с целью содействия в подаче ответов на полученные в ходе инспекции, аудита данные (результаты).

23. Руководитель исследования отвечает за общий ход исследования в соответствии с Стандартом. Руководителю исследования следует удостовериться в полном соответствии данным принципам каждого этапа исследования, в точном следовании протоколу, плану, программе исследования, а также в том, что все наблюдения полностью документируются. Теоретически данная уполномоченность полностью реализовываются только тогда, когда руководитель исследования постоянно присутствует во время проведения исследования. Это не всегда осуществимо на практике, так как неизбежно будут возникать периоды его отсутствия, во время которых появляется необходимость в его замене. Поскольку обстоятельства, при которых руководитель исследования заменяется, не определены в Стандарте, они рассматриваются на уровне выполняемых испытательной лабораторией СОП. Данные СОП имеют отношение к нужным для замены руководителя исследования процедурам и документации.

24. Решение о замене или временном делегировании уполномоченности принимает руководство испытательной лаборатории. Все подобные решения следует документировать в письменной форме. Существуют два условия, при которых рассматриваются варианты замен; оба из них имеют значение только для долгосрочных исследований, так как можно предположить, что в течение краткосрочного исследования руководитель исследования присутствует постоянно. Необходимость замены руководителя исследования, являющегося одним из ключевых сотрудников, очевидна в случае окончания срока его работы. В этом случае одной из сторон уполномоченного лица, пришедшего на замену руководителя исследования (при содействии персонала службы обеспечения качества), следует в кратчайшие сроки убедиться в соответствии исследований, проведенных на сегодняшний день, принципам Стандарта. Процедура и причины замены руководителя исследования оформляется документально и подтверждается руководством испытательной лаборатории. Также рекомендуется документирование результатов промежуточного рассмотрения соответствия принципам Стандарта в случае обнаружения недостатков или отклонений.

25. Ко второму кругу обстоятельств, приводящих к временному отсутствию руководителя исследования, относятся праздники, научные совещания, болезнь или несчастный случай. Краткосрочное отсутствие не требует формальной замены руководителя исследования, если при возникновении проблем или непредвиденных ситуаций с ним можно связаться. Если в период отсутствия руководителя исследования ожидается проведение значимых этапов исследования, они могут быть либо перенесены на более удобное время (с внесением, в случае необходимости, изменений в план исследования) или рассматривается замена руководителя исследования либо путем формального выдвижения сотрудника в качестве замены руководителя исследования, либо временной передачи функций квалифицированному сотруднику для выполнения данного конкретного этапа исследования. Если отсутствие руководителя исследования более продолжительно, то предпочтение отдается замене, а не передаче функций.

26. Вернувшийся руководитель исследования независимо от того, был ли он заменен или нет во время его отсутствия, в кратчайшие сроки устанавливает, имели ли место отклонения от Стандарта. Отклонения от Стандарта, возникшие в отсутствие руководителя исследования, документирует возвратившийся руководитель исследования.

27. Подпись руководителя исследования, внесенная в заключительный отчет и имеющая юридическую силу, подтверждает уполномоченность руководителя исследования в отношении выполнения исследования в соответствии с Стандартом и достоверного представления первичных данных в заключительном отчете.

В то же время следует учитывать, что руководитель исследования юридический отвечает по законодательству и судопроизводству, а не Стандартом.

Приложение 4 к Стандарту надлежащей лабораторной практики (GLP)

Роль и функции спонсора в применении Стандарта

1. У спонсора исследования помимо, прямых есть и косвенные задачи. Это обусловлено тем фактом, что спонсор часто является стороной, начинающей одно или несколько исследований, и напрямую предоставляет результаты исследований в уполномоченные органы. Поэтому спонсор принимает активное участие в подтверждении соответствия принципам Стандарта всех доклинических (неклинических) исследований безопасности здоровью человека и окружающей среды. Спонсоры не полагаются только на заверения испытательных лабораторий, нанятых для проведения таких исследований.

2. Спонсор:

1) лицо, которое начинает и обеспечивает финансирование и другую помощь при проведении доклинических (неклинических) исследований безопасности здоровья человека и окружающей среды (физическое лицо, компания, корпорация, ассоциация, научное или академическое учреждение, государственный орган или его структурное подразделение, а также любой другой орган, образованный на законном основании);

2) лицо, которое представляет результаты доклинических (неклинических) исследований безопасности здоровья человека и окружающей среды в уполномоченный орган для регистрации продукта или в других целях, когда требуется соблюдение Стандарта.

3. Спонсору следует знать о требованиях принципов Стандарта, в частности о тех, которые имеют отношение к руководству испытательной лаборатории и руководителю исследования, ведущему исследователю.

4. Если какие-то части исследования передаются спонсором на выполнение субподрядчикам, спонсор знает о том, что за исследование в целом отвечает руководитель исследования, включая достоверность исходных данных и отчет.

5. При заказе доклинических (неклинических) исследований безопасности здоровья человека и окружающей среды спонсору следует быть уверенным, что испытательная лаборатория подходит для проведения определенного вида исследования согласно Стандарту. Спонсор требует от испытательной лаборатории, что исследование проводились согласно Стандарту.

6. Существуют разные способы оценки способности испытательной лаборатории провести исследование согласно Стандарту. Целесообразно изучить работу испытательной лаборатории до проведения исследования, а также в ходе исследования, например, структуру, продолжительность и сложность исследования, чтобы убедиться, что технические средства, оборудование, СОП и персонал соответствуют Стандарту. Если испытательная лаборатория участвует в программе контроля соблюдения Стандарта, к работе можно привлечь уполномоченный орган для определения статуса соответствия испытательной лаборатории Стандарту.

7. Если в уполномоченный орган предоставляются несколько исследований в одном пакете, за достоверность всего пакета неизмененных заключительных отчетов отвечает спонсор. Следует, чтобы спонсор установил соответствующую связь между его представителями и всеми сторонами, участвующими в проведении исследования, например, руководителем исследования, отделом обеспечения качества и руководством испытательной лаборатории.

8. Уполномоченный орган требует утверждения протокола, плана, программы исследования спонсорами в силу правовых особенностей, с учетом достоверности данных исследований.

9. Если архив испытательной лаборатории, в связи с прекращением ее деятельности, передан в архивы спонсора, то он обеспечивает возможность надлежащего хранения и извлечения протоколов, планов, программ исследований, исходных данных, образцов, проб испытуемых и стандартных образцов и заключительных отчетов согласно Стандарту.

10. Спонсор сообщает испытательной лаборатории о известных потенциальных опасностях исследуемого вещества (лекарственного вещества) для здоровья человека или окружающей среды, а также о защитных мерах, которые будут предприняты персоналом испытательной лаборатории.

11. Стандарт включает требования к описанию свойств исследуемого вещества (лекарственного средства). Следует точно указывать название исследуемого вещества (лекарственного средства) и его свойства. Определение свойств исследуемого вещества (лекарственного средства) выполняет испытательная лаборатория, работающий по контракту, или спонсор. Если требуется, чтобы свойства определил спонсор, этот факт отражается в заключительном отчете. Спонсорам не следует забывать о том, что результатом определения свойств не в соответствии с Стандартом приведет к отклонениям исследования.

12. Если информация о свойствах исследуемого вещества (лекарственного средства) не представлена спонсором испытательной лаборатории, работающей по контракту, этот факт также отражается в заключительном отчете.

13. Уполномоченными за научную достоверность исследования является руководитель исследования, а не спонсор, задачей которого является принятие решения исходя из результатов исследований, предоставлять или не предоставлять исследуемое вещество (лекарственное средство) на регистрацию в уполномоченный орган.

Приложение 5 к Стандарту надлежащей лабораторной практики (GLP)

Порядок проведения доклинических (неклинических) исследований лекарственных средств

1. Целью доклинических (неклинических) исследований лекарственных средств является получение научными методами вне организма человека оценок и доказательств безопасности, качества и эффективности лекарственных средств.

Доклиническое (неклиническое) изучение безопасности лекарственных средств проводится с соблюдением требований Стандарта, обеспечивает качество и воспроизводимость полученных данных.

Доклиническое (неклиническое) изучение лекарственных средств проводится по следующим направлениям:

1) изучение фармакологии лекарственного средства (первичная и вторичная фармакодинамика и фармакология безопасности, фармакология лекарственного взаимодействия);

2) изучение фармакокинетики лекарственного средства (абсорбция, распределение, метаболизм, выведение, фармакокинетическое лекарственное взаимодействие, иные исследования фармакокинетики);

3) токсикологические исследования (токсичность при однократном и повторном введениях лекарственного средства, генотоксичность, канцерогенность, репродуктивная токсичность, эмбриотоксичность, местная переносимость, иные исследования токсичности).

Для организации и проведения доклинического (неклинического) исследования лекарственного средства разработчики лекарственных средств могут привлекать научно-исследовательские организации, образовательные организации высшего образования, иные организации, имеющие нужную материально-техническую базу и квалифицированных специалистов в соответствующей области исследования.

Нужный объем и методология проведения доклинических (неклинических) исследований лекарственных средств определяется свойствами лекарственного средства и способом его производства.

2. Оценка общетоксического действия является обязательной для:

1) как для субстанции, так и готовых лекарственных форм новых оригинальных веществ;

2) новой лекарственной формы, если она содержит новые активные ингредиенты или вспомогательные вещества, не разрешенные для применения в медицинской практике;

3) лекарственной формы известных лекарственных средств при измененной технологии ее производства;

4) лекарственной формы известных лекарственных средств, рекомендованных для нового пути введения;

5) новых комбинаций разрешенных лекарственных средств, если установлено изменение фармакокинетических параметров компонентов.

3. Все новые лекарственные средства изучаются на грызунах (рандомбредных или линейных) и негрызунах. Длительность токсикологического эксперимента определяется продолжительностью его клинического применения (согласно таблице).

Длительность применения средства у человека	Длительность введения средства животным
	Подострая токсичность	Хроническая токсичность
Однократно	5-7 дней	28 дней
2-6 дней	14 дней	90 дней
7-14 дней	28 дней	2 месяца
15-30 дней	28 дней	4 месяца
1-6 месяцев и более	90 дней	6-12 месяцев

4. Исследования на грызунах. Изучение острой токсичности:

1) животные: два вида (мыши, крысы) половозрелые, обоего пола;

2) число животных в группе не менее 5 животных;

3) путь введения: пероральный и парентеральный, включая рекомендованный для клинического применения;

4) дозы: 4-5 доз, достаточных для расчета DL50; если вещество обладает малой токсичностью, то следует ввести максимально возможную дозу при изучении острой токсичности с учетом технических возможностей;

5) при изучении острой токсичности, используется 5 групп животных;

6) среднесмертельная доза DL50 рассчитывается методом пробит-анализа;

7) частота введения: однократно;

8) период наблюдения: 14 дней;

9) экспериментальная программа: ежедневное наблюдение общего состояния, взвешивание животных 3 раза в течение периода наблюдения, вскрытие павших животных и всех выживших в конце эксперимента, макроскопическое описание, определение относительной массы органов и изучение гистологической структуры органов с выраженными макроскопическими изменениями.

5. Изучение подострой (субхронической) токсичности:

1) животные: один вид взрослых животных обоего пола;

2) число животных в группе не менее, чем по 10 особей обоего пола;

3) путь введения: рекомендованный для клинического применения;

4) дозы: три дозы с обязательным формированием контрольных групп самок и самцов; меньшая из исследуемых доз - терапевтическая, максимальная вызывает интоксикацию и частичную гибель животных, средняя выбирается между ними;

2) экспериментальная программа: ежедневная регистрация общего состояния, взвешивание 1 раз в неделю, потребление пищи каждым животным или группой, по крайней мере, 1 раз в неделю в течение эксперимента. До введения препарата и в течение эксперимента проводятся гематологические, биохимические, офтальмологические, физиологические исследования, проводится анализ мочи, а при необходимости дополнительные исследования.

Погибшие в течение эксперимента и умирающие животные подлежат вскрытию, макроскопическому описанию, органы взвешиваются и подвергаются гистологическому исследованию. В конце опыта все выжившие животные в каждой группе подвергаются вскрытию, макроскопическому описанию, органы взвешиваются.

Гематологические и биохимические исследования проводятся при завершении эксперимента и у умерших животных. Гистологическому исследованию подвергаются, все контрольные животные и те, которые подвергались воздействию наибольшей изученной дозы препарата. Органы и ткани животных остальных групп подвергаются гистологическому изучению по итогам исследования воздействия максимальной дозы и на основании макроскопических изменений органов.

6. Изучение хронической токсичности:

1) животные: один вид здоровых взрослых животных обоего пола;

2) число животных в каждой группе составляет не менее чем по 20 особей обоего пола;

3) путь введения: по возможности соответствует рекомендованному для клинического применения;

4) дозы: лекарственное средство изучается в трех дозах с осязательным выделением контрольной группы животных.

Если введение вещества требует растворителей или каких-либо добавок, то, наряду с интактным контролем нужен контроль, получающий соответствующий растворитель.

Выбор изучаемых доз в хроническом эксперименте базируется на результатах фармакологических исследований, острой и подострой токсичности. Наименьшая из изучаемых доз - эффективная доза для используемого в эксперименте вида животного.

Максимальная доза вызывает проявления интоксикации, но не гибель подопытных животных. Средняя доза занимает промежуточное положение между ними;

5) длительность введения: от 6 до 12 месяцев с частотой 7 раз в неделю;

6) экспериментальная программа: общее состояние всех животных регистрируется ежедневно; взвешивание производится 1 раз в неделю в первые 3 месяца эксперимента, затем 1 раз в месяц; потребление пищи каждым животным или группой измеряется 1 раз в месяц; у части животных каждой группы следует провести анализ мочи, офтальмологические, гематологические, биохимические и физиологические исследования каждые 6 месяцев в течение введения препарата.

Интегральные тесты: выживаемость, прирост массы тела, потребление пищи, общее поведение, осмотр, пальпация, ректальная температура.

Гематологические исследования: гематокрит, гемоглобин, количество эритроцитов, цветовой показатель, скорость оседания эритроцитов, средний объем эритроцитов, количество лейкоцитов, лейкограмма, тромбоциты, ретикулоциты, миелограмма, коагулограмма.

Биохимические исследования сыворотки крови: аспартатрансаминаза, аланинтрансаминаза, лактатдегидрогеназа, билирубин, глюкоза, ионы натрия, калия, общий белок, мочевина, креатинин, щелочная фосфатаза, общие липиды, общий холестерин.

Исследование мочи: спонтанный диурез, рН мочи, белок, билирубин, сахар, кетоновые тела, уробилиноген, мочевина, ионы натрия, калия, анализ осадка мочи.

Нагрузочные пробы: бромсульфалеиновая проба, длительность "гексеналового сна", оценка секреторной функции почек по экскреции фенолового красного.

Физиологические исследования: тест "открытого" поля, спонтанная двигательная активность, исследовательский рефлекс, рефлекс активного и пассивного избегания, суммация подпороговых импульсов, электрокардиография, измерение кровяного давления.

Патоморфологические исследования: гистологическому исследованию подвергаются следующие органы и ткани животных: кожа, молочные железы, лимфатические узлы, подчелюстные железы, грудина, бедро, костный мозг, тимус, трахея, легкие, сердце*, щитовидная железа, пара- щитовидная железа, язык, пищевод, желудок, 12-перстная кишка, тонкий кишечник, толстый кишечник, печень*, поджелудочная железа, селезенка*, почки*, надпочечники*, мочевой пузырь, семенные пузырьки, простата*, яички*, яичники*, матка, влагалище, головной мозг*, гипофиз*, спинной мозг, глазное яблоко и другие органы и ткани с макроскопическими изменениями. При этом органы, отмеченные звездочкой, взвешиваются.

Погибшие и умирающие животные подвергаются вскрытию, описывается макроскопически, органы взвешиваются и подвергаются гистологическому исследованию.

После прекращения введения препарата часть животных оставляется для изучения восстановительного периода, если установлены функциональные изменения; остальные выжившие животные подвергаются вскрытию, макроскопическому описанию, органы взвешиваются.

Гистологическому исследованию подвергаются животные контрольной группы и группы, подвергающейся воздействию максимальной дозы препарата; органы животных других групп подвергаются гистологическому исследованию по мере необходимости, при обнаружении макроскопических изменений в органах, при выявлении органов-мишеней; необходимые гематологические и биохимические исследования проводятся во всех группах при забое.

7. Исследования на негрызунах (собаки-бигль, обезьяны). Острая токсичность:

1) животные: один вид животных;

2) число животных в группе не менее 2-х животных;

3) путь введения: рекомендованный для клинического применения;

4) дозы: две дозы для ориентировочного определения летальной дозы;

5) частота введения: однократно;

6) длительность наблюдения: 14 дней;

7) экспериментальная программа: ежедневное наблюдение за общим состоянием, взвешивание не менее 3-х раз за период наблюдения, лабораторные исследования по мере необходимости, в конце периода наблюдения или после гибели все животные каждой группы вскрываются, описываются макроскопически, органы взвешиваются, подвергаются гистологическому исследованию по мере необходимости.

8. Подострая токсичность:

1) животные: 1 вид обоего пола;

2) число животных: не менее 3-х в группе каждого пола;

3) путь введения: соответствующий рекомендованному для клинического применения;

4) дозы: три дозы лекарственного средства подергаются изучению на животных обоего пола;

5) контрольная группа: обязательно формирование интактной группы; при использовании растворителей, добавок или капсул для введения субстанции, нужна дополнительная контрольная группа с введением вышеназванного компонента;

6) срок введения: 28 или 90 дней при ежедневном введении в течение недели;

7) экспериментальная программа: ежедневное наблюдение за общим состоянием; взвешивание и контроль потребления пищи 1 раз в неделю; гематологические, биохимические, офтальмологические, физиологические исследования по мере необходимости проводятся у всех животных в каждой группе.

Погибшие животные подлежат вскрытию, макроскопическому обследованию, органы взвешиваются и исследуются гистологически. Гематологические и биохимические исследования производятся у погибающих животных с последующим их вскрытием, макроскопическим исследованием, взвешиванием и гистологическим изучением органов;

В конце эксперимента у всех выживших животных проводятся гематологические, биохимические, офтальмологические исследования, анализ мочи, а при необходимости и другие лабораторные исследования. Эксперимент завершает аутопсия, макроскопическое обследование, взвешивание гистологическое изучение органов и тканей.

9. Хроническая токсичность:

1) животные: один вид обоего пола;

2) количество животных: не менее, чем по 4 животных обоего пола;

3) путь введения: рекомендованный для клинического применения;

4) дозы: три дозы и контроль для животных обоего пола;

5) контрольная группа: интактный контроль и контроль с введением соответствующего растворителя, если он используется в эксперименте;

6) длительность введения: 6 месяцев или 1 год при введении препарата 7 дней в неделю;

7) экспериментальная программа: ежедневное обследование; взвешивание и определение потребления пищи 1 раз в неделю в первые 3 месяца, а затем 1 раз каждый месяц; гематологические, биохимические, офтальмологические, физиологические исследования, анализ мочи и при необходимости другие лабораторные исследования проводятся у всех животных каждой группы.

Погибшие животные в течение эксперимента подлежат вскрытию, макроскопическому описанию, органы взвешиваются и подвергаются гистологическому изучению.

В конце эксперимента у всех выживших животных проводятся гематологические, биохимические, офтальмологические исследования, анализ мочи и другие лабораторные исследования по необходимости; животные вскрываются, обследуются макроскопически, органы взвешиваются и подвергаются гистологическому исследованию.

10. Основные критерии оценки вредности и опасности токсического действия фармакологических средств:

1) статистически достоверные изменения функциональных показателей, выходящих за пределы сезонных норм;

2) крытые функциональные нарушения, выявляемые при функциональных нагрузках;

3) дозовая зависимость выявленных функциональных и структурных изменений;

4) стабильность выявленных изменений, сохраняющихся при отмене воздействия изучаемых веществ;

5) корреляция функциональных и структурных нарушений в органах и тканях;

6) малая широта терапевтического эффекта и реальная возможность передозировки препарата.

11. Изучение иммунотоксичности и аллергенности. Обязательному тестированию подлежат:

1) субстанции и все лекарственные формы;

2) новые лекарственные формы, содержащие вспомогательные вещества, не разрешенные для применения и медицинской практике и не изученные ранее на этот вид активности, при этом каждое из этих веществ исследуют отдельно;

3) фиксированные комбинации нескольких фармакологических веществ в одной лекарственной форме - с изучением самой комбинации и каждого ингредиента в отдельности;

4) лекарственные средства с новым составом лекарственной формы, изменением технологии ее изготовления или состава вспомогательных веществ - с изучением только непосредственно готовой лекарственной формы.

12. Тестирование на иммунотоксичность и аллергенность не обязательно для лекарственных средств со следующими показателями:

1) для лечения злокачественных новообразований у взрослых;

2) для лечения заболеваний, представляющих непосредственную угрозу для жизни;

3) новых иммуномодулирующих средств, влияние которых на иммунную систему подробно изучено;

4) диагностикумы in vitro.

13. Предварительное изучение проводится с целью определения наиболее чувствительной мишени для ксенобиотика и определения его минимально действующей дозы. Наиболее оптимальным является испытание 2-х уровней доз. Минимальная доза - близкая к рекомендуемой для клинических испытаний терапевтическая доза (1TD), максимальная - на порядок выше рекомендуемой для клинических испытаний (10TD), но не выходящая за интервал терапевтической широты действия лекарственного средства.

В случае, если реальная терапевтическая доза вещества неизвестна, то для сенсибилизации животных можно использовать дозы, последовательно на порядок меньше чем DL50 (1/10; 1/100; 1/1000 от DL50) при соответствующем способе введения.

14. Животные. Изучение проводится на линейных животных обоего пола. При выборе животных следует учитывать особенности генного контроля. Поскольку у высоко- и низкоотвечающих линий под влиянием ксенобиотиков наблюдается различная модуляция иммуногенеза, в эксперимент следует включать обе оппозитивные группы животных.

Желательно проводить исследования на животных 6-8 недельного возраста.

15. В иммунологическом эксперименте обычно используются линейные животные:

1) мыши:

С57Б1/И-2В/ - низкореагирующие на эритроциты барана (ЭБ);

СВА/Н-2К/; BALB/c/H-2d/ - высокореагирующие на ЭБ;

СВА; DBA/2J/H-2d/; BALB/c - высокая цитотоксическая активность естественных киллеров (ЕК);

А/S и /H-2d/; AKP/J/Н-2K - слабая цитотоксическая активность ЕК;

/СВАxC57BL/F| - используют в реакции трансплантат против хозяина;

BALB/c; C57BL; С3Н/Не/Н-2к - содержат высокий уровень комплемента;

Рандомбредные крысы ОИ - продуцирующие IgE;

Морские свинки Hardy.

Число животных. Группы состоят не менее чем из 10 животных, с учетом получения статистически достоверных экспериментальных данных.

Путь введения, рекомендованный для клинического применения.

Уровень доз. Желательно использовать не менее 2-х уровней доз.

Режим введения. Продолжительность введения вещества подбирается индивидуально, исходить следует из рекомендаций по длительности применения препарата в клинике и сроков, необходимых для получения оптимального иммунного ответа или аллергической реакции в эксперименте.

Экспериментальные исследования: перед введением тест-препаратов у животных снимаются фоновые показатели, которые подлежат изучению в опыте (фагоцитоз, хемотаксис, содержание IgA, IgG, IgM); если тестируемое вещество обладает выраженной реакционной способностью, в экспериментах на животных определяют его влияние на вес и клеточность центральных и периферических органов иммунитета и формулу крови.

16. Основное изучение иммунотоксического и аллергенного действия:

Животные. Используются не менее двух видов животных обоего пола.

Число животных. Экспериментальные группы состоят не менее чем из 10 животных обоего пола. Если иммунотоксическое и аллергенное действие изучается в динамике, нужно увеличивать количество животных в группе для забоя их в определенные сроки исследования. Каждая группа рандомизируется по весовым показателям.

Путь введения. Путь введения соответствует пути клинического назначения препарата. В случае, если рекомендуемый путь, введения в клинике нельзя повторить в эксперименте, тогда экспериментатор оставляет за собой право использовать путь введения лекарственного средства, который вызывает наиболее сильный иммунный ответ или аллергенное действие с учетом того, что чувствительность иммунной системы человека к ксенобиотикам на несколько порядков выше, чем у животных. В связи с этим часто вводят тест- препарат вместе с полным или неполным адъювантом Фрейнда.

Уровень доз. Подопытные животные получают не менее 2-х уровней доз для каждого пола, контрольные животные получают в том же объеме и кратности используемый растворитель.

Контроль. В исследования включается группа позитивного контроля на иммуноактивность при обязательном интактном контроле.

Продолжительность введения. Определяется в зависимости от изучаемых иммунологических и аллергологических показателей с учетом получения оптимального иммунного ответа.

Период наблюдения. Изучение функционального состояния иммунной системы продолжается в течение 1 месяца после окончания эксперимента для выяснения обратимости нарушений, вызванных тестируемым препаратом.

Методы оценки аллергенного действия тестируемого препарата: оценка анафилактогенной активности в реакции общей анафилаксии (анафилактический шок); активная кожная анафилаксия; реакция гиперчувствительности "замедленного" типа на мышах; реакция иммунных комплексов; метод накожных аппликаций.

Методы in situ: методы оценки чувствительности гладких мышц трахеобронхиальной цепочки к исследуемым препаратам в эксперименте на морских спинках.

Тесты in vitro: реакция непрямой дегрануляции тучных клеток; реакция торможения миграции макрофагов; псевдоаллергические реакции (тест Шор).

Оценку иммунотоксичности лекарственного средства рекомендуется проводить в два этапа.

Первый этап оценки позволяет получить минимум интегральных характеристик, охватывающих практически все функции иммунной системы и включает:

1) суммарную оценку состояния гуморального иммунитета (реакция гемагглютинации;

2) определение содержания антителообразующих клеток; иммунизация эритроцитами барана);

3) суммарную оценку состояния Т-клеточного иммунитета - пролиферации в аллосмешанной культуре лимфоцитов (СКЛ) и генерирование Т-киллеров в смещанной культуре лимфоцитов;

4) суммарную оценку состояния клеточной естественной резистентности (фагоцитоз, хемотаксис).

Тесты 2-го этапа позволяют оценить содержание и функцию субпопуляций клеток иммунной системы. На этом этапе оценивают функциональную активность:

1) регуляторных лимфоцитов (определение активности Т-хелперов по продукции интерлейкина-2;

2) определение активности Т-супрессоров по торможению реакции бласттрансформации лимфоцитов и смешанной культуры лимфоцитов);

3) эффекторных лимфоцитов (определение активности Т-лимфоцитов - реакция бласттрансформации лимфоцитов с Т-митогенами, определение количества Т-лимфоцитов - цитотоксический тест, определение Т-киллеров и естественных киллеров - узнавание, летальный удар;

4) определение эффекторов гиперчувствительности "замедленного" типа; определение; активности В-лимфоцитов - пролиферация В-лимфоцитов В-митогенами, определение количества В- лимфоцитов (цитотоксический тест), продукция антител IgA; JgM; IgG по Манчини);

5) макрофагов (определение подвижности макрофагов - тест ингибиции миграции макрофагов, определение продукции иптерлейкина-1).

Второй этап испытаний препаратов на иммунотоксическое действие проводят в случае если на первом этапе оценки выявлено иммунотоксическое действие лекарственного средства, но его нельзя заменить неиммунотоксическим аналогом, в таких случаях рекомендуется иммунологический контроль на стадии клинических испытаний и целенаправленная коррекция обнаруженного иммунотоксического эффекта с помощью введения иммуномодуляторов.

Если количество эффективных лекарственных средств, применяемых при данной патологии очень ограничено.

17. Тестирование на иммунотоксическое и аллергизирующее действие проводят обычно на 7-14-21 сутки после последнего введения лекарственного средства. Если изучают развитие иммунных и аллергических реакций в динамике или определяют возможность обратимости этих нежелательных эффектов, то эксперименты продолжаются до 2-3-х месяцев.

Изучение эмбриотоксического действия и влияния на репродуктивную функцию:

1) исследованию на эмбриотоксические свойства подвергаются все новые фармакологические средства, которые назначаются женщинам в репродуктивном периоде жизни, а также вспомогательные вещества, включенные в лекарственную форму новых или уже применяемых лекарственных средств. Исследования включают как изучение состояния потомства к концу антенатального периода развития (I этап исследования), так и состояние потомства в постнатальном периоде жизни (II этап исследования). Испытания ограничиваются I этапом, если препарат является очень сильным или сильным тератогеном.

2) изучение эмбриотоксического действия на крысах.

I этап исследования.

Животные. Линейные, гибридные или рандомбредные крысы.

Число животных. В подопытной и контрольной группах составляет не менее 20 беременных животных. Первым днем беременности считается день нахождения сперматозоидов в вагинальном мазке.

Путь введения. Рекомендованный для клинического применения, при пероральном введении вещество вводят зондом.

Дозы. Целесообразно испытание трех доз. В качестве высшей используется максимальная доза, при которой не отмечается гибели самок и развития видимых признаков интоксикации при избранном режиме введения препарата. При испытании высшей дозы малотоксичных веществ объем жидкости, вводимый подопытным животным, не превышает максимально-допустимое количество для данного вида животных и конкретного пути введения.

Контрольная группа. В эксперимент включаются группы негативного, позитивного и интактного контроля. Негативному контролю вводят растворитель или добавки используемые для введения субстанции испытуемого вещества.

Режим введения. Вещество вводят один раз в сутки различным группам с 1 по 6, с 6 по 16 и с 16 по 19 дни беременности. Изучаемое вещество вводят с 6 по 16 дни беременности и трех дозах, в остальные сроки - в высшей дозе. Если при введении вещества в высшей дозе отмечен эмбриотоксический эффект, то проводят дополнительные исследования для установления пороговой дозы. Сроки введения изучаемого вещества охватывают весь период беременности самок, поскольку чувствительность зародыша к препарату зависит от стадии его развития.

Методика оценки: ежедневное наблюдение за состоянием и поведением беременных самок; еженедельное взвешивание животных; эвтаназия и вскрытие самок на 20-й день беременности для оценки результатов; в качестве показателей эмбриотоксического действия определяется пред- и постимплантационная эмбриональная смертность, морфологические (анатомические) пороки развития, общая задержка развития плодов.

Предимплантационную смертность определяют по разности между количеством желтых тел в яичниках и количеством мест имплантации в матке; постимплантационную смертность - по разности между количеством мест имплантации и числом живых плодов.

Для оценки тератогенного действия подсчитывается число плодов с аномалиями при внешнем осмотре, а затем общее число плодов делится на две группы. У плодов исследуют состояние внутренних органов, у другой (%) - состояние скелета. Все плоды взвешиваются и определяется их краниокаудальный размер. За единицу наблюдения принимают результаты, полученные при вскрытии одной самки. Статистическая обработка результатов проводится методами непараметрических критериев.

II этап исследования.

Животные. Исследования проводятся на виргильных самках, гибридах или рандомбредных животных.

Число животных. В подопытных и контрольных группах получает потомство не менее, чем от 15 самок.

Путь введения: Преимущественно адекватный клиническому использованию.

Дозы. Испытывается эффективная доза или в несколько раз увеличенная терапевтическая доза.

Контрольная группа служит негативным контролем, подвергается воздействию растворителей или других добавок, используемых при введении субстанции.

Режим введения: Один раз в сутки, с первого до последнего дня беременности.

Методика оценки: ежедневное наблюдение за общим состоянием и поведением беременных самок; ежедневное взвешивание, анализ прироста массы тела; изучение поведения потомства в постнатальном периоде жизни; изучение у потомства нарушений со стороны репродуктивной функции, состояния основных функциональных систем (печени, нервной, эндокринной, иммунной и др.).

За 3-4 дня до родов беременные самки размещаются в индивидуальных клетках. В каждом помете оставляют по 8 новорожденных с одинаковым количеством самцов и самок, по возможности. На 23-25 день после рождения крысят отсаживают от матери.

Исследования потомства наминают не ранее, чем через 24 часа после рождения и продолжают до 2-3-месячного возраста. Оценка поведения проводится по следующим показателям: общее наблюдение за физическим развитием потомства; скорость созревания сенсорно-двигательных рефлексов в период вскармливания самкой; двигательное и эмоциональное поведение и способность к координации движений у потомства после окончания вскармливания; выработка условных рефлексов с положительным и отрицательным подкреплением, сохранение полученных навыков (обучаемость и память).

Экспериментальная программа оценки состояния основных систем потомства зависит от фармакологической активности изучаемого препарата и аналогична методам, используемым и токсикологии. При технических трудностях длительного введения препарата, можно вводить его 3-5 дней подряд, но при этом следует предусмотреть увеличение числа групп животных, чтобы охватить весь период беременности.

При статистической обработке за среднее значение соответствующего показателя принимается величина для отдельного помета, желательно предусмотреть возможность раздельного анализа результатов для самок и самцов.

3) изучение эмбриотоксического действия на кроликах.

Животные. Исследования проводятся на виргильных самках.

Число животных. Каждая группа состоит не менее, чем из 12 беременных крольчих. Первым днем беременности считается день нахождения сперматозоидов в вагинальном мазке.

Путь введения: Способ введения соответствует клиническому применению лекарственного средства.

Дозы. Исследования проводятся на уровне высшей дозы.

Контрольная группа. В эксперимент включаются группы негативного, позитивного и интактного контроля.

Режим введения: Испытуемое вещество рекомендуется вводить с 6 по 18 день беременности один раз в сутки.

Методика оценки:

1) эвтаназию и вскрытие самок проводят на 27-28 день беременности;

2) показателями эмбриотоксичности является пред- и постимплантационная эмбриональная смертность, морфологические пороки развития, общая задержка развития плодов.

Подразделения, ведущие тестирование тератогенности, содержит данные "обобщенного" контроля об уровне спонтанного возникновения аномалии развития, полученные на интактных контрольных животных.

4) изучение влияния лекарственных средств на репродуктивную функцию.

Учитывая возможность лекарственных средств вызывать не только уродства и гибель эмбрионов, плодов, но и влиять на гаметогенез, нужно изучение гонадотоксического действия новых потенциальных лекарственных средств. Виды и линии животных для этих целей отбираются с учетом информации об их репродуктивном статусе, уровня врожденных уродств и чувствительности к известным гонадотоксическим агентам. Желательно проводить исследования на животных с низким уровнем спонтанных уродств.

Животные. Исследования проводят на животных обоего пола.

Число животных. Рекомендуется иметь в каждой группе не менее 20 самцов и 40 самок.

Путь, введения соответствует клиническому способу применения.

Уровень доз. Вещество испытывают в 3-х дозах.

Контрольная группа. Используются группы негативного, позитивного и интактного контроля.

Период введения. Самцам препарат вводят на протяжении 60-70 дней, самкам - 15-30 дней до спаривания.

Методика оценки: ежедневное наблюдение, еженедельное взвешивание и определение количества потребляемой пищи.

Самок подсаживают к самцам в стадии проэструса и соотношении 2:1 сроком на 2 эстральных цикла. Оплодотворение регистрируют с помощью вагинальных мазков. Половину ссаженных самок умерщвляют на 17-21 день беременности, вторую половину самок оставляют до родов и наблюдают за физическим развитием потомства до окончания периода вскармливания.

Критерии оценки: учет уровня пред- и постимплантационной смертности; величин индекса плодовитости и беременности.

Изучение мутагенности. Изучению мутагенной активности подвергаются все новые фармакологические средства.

Для противоопухолевых средств тестирование на мутагенную активность не является обязательным, но при расширении показаний к их применению оценка мутагенности нужна.

18. Учет генных мутаций на индикаторных бактериях (тест Эймса).

Штаммы. Используются штаммы Salmonella typhimurium ТА1537, TA98, ТА100.

Уровень доз. Нужно испытание 5 доз препарата. Максимальная доза соответствует 1 мг на чашку. В случае наличия у субстанции антибактериальных свойств, максимальная доза соответствует дозе, вызывающей антибактериальный эффект.

Контрольные группы. Следует включение в эксперимент групп негативного и позитивного контроля. Группа, получающая растворитель, служит негативным контролем, известные мутагены - позитивным контролем в группах с наличием и отсутствием микросомальной активирующей смеси (S9). Фракция S9 приготовляется из печени млекопитающих, с предварительной индукцией метаболических ферментов.

Метаболическая активация. Тест выполняется отдельно с наличием и отсутствием микросомальной активирующей смеси.

Представление результатов: исходные данные средние значения показателей ревертантов представляется в таблицах.

19. Тест хромосомных аберраций в клетках костного мозга грызунов.

Животные. Используется один из видов грызунов. Животные, используемые для исследования мутагенности, могут быть генетически однородны. Допускается использование мышей-тетрагибридов или рандомбредных животных.

Количество животных. Каждая группа содержит не менее 5-ти животных.

Путь введения соответствует клиническому способу применения.

Доза. Испытывается 1 доза при 1-ой контрольной группе. Используется доза/от DL50 или равная 100-кратной терапевтической дозе для человека.

Контрольные группы. Тестирование мутагенности включает негативный и позитивный контроли. Негативный контроль (растворитель) используется для анализа ответных реакций на действие всех возможных переменных, кроме тестируемого соединения. В качестве позитивного контроля используются известные мутагены. Для позитивного контроля предпочтительнее использовать мутаген, сходный по характеру биотрансформации с тестируемым соединением. Если это невозможно, следует использовать модельные мутагены.

Режим введения. Используется, однократное введение, в случае необходимости число введений увеличивается.

Методика. Все животные экспериментальной группы умертвляется в соответствующее время после введения испытуемого соединения с последующим приготовлением гистопрепаратов на стадии метафазы. Используются 2 срока экспозиции испытуемого соединения у животных - 6 и 24 часа. Анализу подвергаются 100 метафазных клеток у каждого животного.

Представление результатов: общее число проанализированных клеток; процентное соотношение из них аберрантных; спектр аберраций и процентное соотношение их; значение х2 статистики соотношения нормальных и аберрантных метафазных клеток в подопытных и контрольных группах.

20. Тест доминантных летальных мутаций у грызунов.

Животные. Один вид грызунов.

Количество животных. Каждая группа содержит не менее 15 самцов, к каждому самцу подсаживается по 3 самки еженедельно в течение 3 недель.

Путь введения соответствует рекомендованному для человека.

Дозы. Испытывается одна доза и одна контрольная группа. Используется доза/от DL50 или равная 100-кратной терапевтической дозе для человека.

Контрольная группа. Когда в вводимом лекарственном средстве имеется растворитель, контрольная группа получает этот растворитель.

Режим введения. Используется однократное введение, в случае необходимости, число введений увеличивается.

Методика. Обработанные самцы еженедельно в течение 3 недель спариваются с интактными самками; все подопытные самки умертвляются и соответствующее время после спаривания с самцами; после вскрытия самок подсчитывается число живых и мертвых эмбрионов у каждой беременной самки.

Представление результатов: процент фертильных самок; суммарное число живых и мертвых эмбрионов в группах; значение х2 статистики соотношения живых и мертвых эмбрионов в подопытных и контрольных группах на каждой стадии сперматогенеза (неделе).

21. Учет генных мутаций на индикаторных бактериях с использованием млекопитающего в качестве промежуточного хозяина.

Штаммы. Используются штаммы Salmonella typhimurium ТА1950, ТА1534.

Животные: мыши.

Испытывается одна доза препарата. Используется доза /от DL50 или равная 100-кратной терапевтической дозе для человека. Препараты с антибактериальным действием целесообразно использовать в дозах: /DL50, 1/10 DL50, 1/100 DL50 и 1/1000 DL50, чтобы уровень гибели индикаторных бактерий не превышал 90%.

Путь введения, соответствует способу, рекомендованному для человека.

Контрольная группа. Требуется включение в эксперимент групп негативного и позитивного контроля.

Режим введения. 1 мл культуры бактерий вводится внутрибрюшинно, сразу же после введения культуры вводят изучаемое лекарственное средство. Внутрибрюшинное введение изучаемого препарата делают через 30 минут после введения культуры животному.

Методика. После 3 часовой инкубации животное умерщвляют разрывом шейного отдела позвоночника, вводят внутрибрюшинно буфер, вскрывают брюшную полость и отбирают из нее бактериальную суспензию. Рассевают суспензию на чашки с селективным агаром для получения числа ревертантов и, после предварительного разведения, на чашки с питательным мясопептонным агаром.

Представление результатов: исходные данные, включающие число ревертантов на число выживших бактерий; титр бактериальной суспензии; показатель числа ревертантов на мл по данному варианту; показатель частоты индуцированных мутаций с использованием статистического анализа с помощью критерия Уилкоксона.

22. Учет ДНК-повреждающего действия.

Штаммы: E. coli WP2 дикого типа и polA, recA-мутантные.

Дозы. Требуется испытание 6 доз препарата. Для антибактериальных препаратов используют в качестве минимальной концентрации ту, при которой наблюдается рост мутантных штаммов, а максимальной концентрации - ингибирующую рост бактерий. Промежуточными являются концентрации в 2 и 4 раза меньше максимальной.

Контрольные группы. Негативный контроль (растворитель) и позитивный контроль - введение соединения, вызывающего ДНК-повреждающий эффект.

Методика. Культуру жизнеспособных бактерий добавляют к испытуемому химическому соединению и инкубируют при 37оС и течение 18 час. Для лучшей видимости роста бактерий в суспензию добавляют индикатор бромкреозол пурпуровый, который изменяет свой цвет от голубого к желтому при изменении рН среды за счет роста бактерий.

Представление результатов: регистрация наличия или отсутствия роста штамма дикого типа и мутантных бактерии проводится в таблице знаками "+" или "-".

23. Обязательному тестированию на канцерогенность подвергаются все новые лекарственные средства, со следующими показаниями:

1) применяемые в качестве профилактических, лечебно-косметических, репеллентных средств и контрацептивов;

2) предназначенные для применения в течение всей жизни длительными (более 15 дней) повторными курсами;

3) предназначенные для использования без рецепта врача широкими слоями населения;

4) предназначенные для применения в детской практике, а также для лечения беременных женщин и в период лактации.

24. Тестированию канцерогенности не подлежат лекарственные средства:

1) для лечения злокачественных новообразований у взрослых;

2) для лечения заболеваний, представляющих непосредственную угрозу для жизни.

25. Экспериментальные животные. Виды и линии лабораторных животных выбираются с учетом их устойчивости к инфекционным заболеваниям, продолжительностью жизни, спонтанного выхода опухолей, чувствительности к известным канцерогенам. Животные различных видов и линий используются в предварительных испытаниях и в хроническом эксперименте с учетом свойств исследуемого препарата.

Методы исследования.

Предварительное изучение. Проводится с целью определения уровней доз для хронического эксперимента.

Изучение острой токсичности ведется на небольшом числе животных с целью определения доз для субхронического эксперимента. Изучение субхронической токсичности дает возможность выбрать максимально-переносимую дозу (МПД) для проведения хронического эксперимента.

Животные. Используются мыши, крысы, хомячки. Изучение проводится на 2-х видах животных обоего пола, здоровых, 6-8 недельного возраста.

Число животных: Группы включают по 10 животных обоего пола.

Путь введения. Вещество вводится тем же способом, что и в хроническом эксперименте. Пероральное введение препарата проводится зондом. Возможно смешение исследуемого препарата с пищей или водой. Содержание изучаемого лекарственного средства в пище не превышает 5%. Введение изучаемого лекарственного средства с пищей или питьевой водой рассчитывается индивидуально на каждое животное после предварительного изучения стабильности препарата в указанных условиях.

Уровень доз. Используется не менее трех доз. Высокая доза вызывает некоторые признаки токсического действия, минимальная не обладает подобным эффектом.

Режим сведения. Вещество вводится в течение 90 дней, ежедневно. В случае проявления кумулятивного эффекта, продолжительность введения увеличивается.

Экспериментальные исследования: ежедневный осмотр всех животных; ежедневное взвешивание всех животных; макро- и микроскопическое изучение всех органов и тканей павших животных и умерщвленных в конце эксперимента.

Представление результатов: максимальная доза в хроническом эксперименте соответствует дозе, вызывающей в подостром опыте снижение прироста массы тела животных не более, чем на 10% по сравнению с контролем; максимальная доза определяется для каждого вида животных обоего пола.

26. Изучение канцерогенности в хроническом эксперименте.

Животные. Используются не менее двух видов животных обоего пола 6-8 недельного возраста.

Число животных. Группы состоят не менее, чем из 50 животных обоего пола. Каждая группа рандомизируется в соответствии с массой тела.

Путь введения. Путь введения соответствует клиническому назначению препарата. Пероральное введение препарата проводится зондом. Возможно смешение исследуемого препарата с пищей или водой. Содержание изучаемого лекарственного средства в пище не превышает 5%. Введение изучаемого лекарственного средства с пищей или питьевой водой рассчитывается индивидуально на каждое животное после предварительного изучения стабильности препарата в указанных условиях.

Уровень доз. Подопытные группы получают не менее 3-х уровней доз для самцов и самок на фоне соответствующих контрольных групп. Максимальная доза определяется по результатам предварительного эксперимента. Минимальная доза соответствует среднеэффективной дозе для конкретного вида животных, используемого в хроническом эксперименте. Желательно определение средней дозы по принципу геометрической прогрессии.

Контрольные группы. Негативный и интактный контроль.

Продолжительность введения. Не менее 24 месяцев и не более 30 месяцев для крыс, не менее 18 месяцев и не более 24 месяцев для мышей и хомячков при ежедневном, введении.

Период наблюдения. Изучение заканчивается через 2-3 месяца после окончания введения препарата. Если смертность от кумуляции превышает 75% от малой дозы, то все выжившие животные умерщвляются и изучение прекращается. Смертность от интеркуррентных заболеваний составляет в пределах 50% после 24 месяцев введения препарата для крыс и 18 месяцев для мышей и хомячков. Потеря животных в течение эксперимента от каннибализма не превышает 10% от общего числа в группе.

Экспериментальные исследования: ежедневный осмотр всех животных в каждой группе; еженедельное взвешивание в первые 3 месяца ведения, в последующие сроки 1 раз в 4 недели; вскрытие, макроскопическое изучение и гистологическое исследование органов и тканей всех павших животных.

Обязательно макроскопическое исследование всех органов и тканей. Гистологическому исследованию подвергаются следующие органы и ткани: кожа, молочные железы, лимфатические узлы, слюнные железы, грудина, костный мозг, тимус, трахея, легкие, сердце, щитовидная и паращитовидная железа, язык, пищевод, желудок, 12-перстная кишка, печень, поджелудочная железа, селезенка, почки, надпочечники, мочевой пузырь, семенные пузырьки, простата, яички, яичники, матка, влагалище, глаза, мозг, гипофиз, спинной мозг и другие органы и ткани с выраженными макроскопическими изменениями.

Умирающие и больные животные изолируются, умертвляются, подвергаются вскрытию, описывается макроскопически, органы и ткани подвергнуты гистологическому исследованию. Выявленные изменения в виде опухолей включаются в описание повреждений, исследованы макроскопически и гистологически. По возможности, желательно провести анализ крови.

При окончании исследования все выжившие в каждой группе умерщвляются, подвергаются вскрытию, макроскопическому обследованию. Гистологическое изучение всех органов проводится для всех животных, получавших большую дозу, и контрольной группы. При обнаружении существенных различий в частоте возникновения опухолей под влиянием большой дозы по сравнению с контролем, гистологическому исследованию подвергаются все органы и ткани животных других подопытных групп.

Классы токсичности веществ в соответствии с модифицированной классификацией Организации экономического содействия и развития (OECD)

Класс	Степень токсичности	DL50, мг/кг					CL50, ppm
		Внутрижелудочно	Накожно	Подкожно	Внутрибрюшинно	Внутри венно	Ингаляционно
I	Чрезвычайно токсично	<5	<50	<2	<1	<0,7	<100
II	Высокотоксично	5-50	51-200	2-20	1-10	0,7-7	100-500
III	Умеренно токсично	51-300	201-1000	21-150	11-75	7,1-40	501-2500
IV	Малотоксично	301-2000	1001-2000	151-1000	76-500	41-300	2501-5000
V	Практически нетоксично	2001Ғ5000	>2000	1001-2500	501-1250	301-700	>5000
VI	Относительно безвредно	>5000	-	>2500	>1250	>700	-

Приложение 6 к Стандарту надлежащей лабораторной практики (GLP)

Руководство по применению Стандарта для организации и проведения многоцентровых исследований

1. Решение о проведении многоцентрового исследования рассматривается спонсором после консультирования с руководством испытательной лаборатории, выбранной спонсором перед запуском исследования. Использование многочисленных испытательных площадок усложняет структуру исследования и задачи руководства, что приводит к дополнительным рискам для целостности исследования. Поэтому важно оценить все потенциальные угрозы, которые представляет многоцентровая конфигурация для целостности исследования, разъяснить функции и свести к минимуму риски. Следует всесторонне изучить техническую, научную экспертизу, статус соответствия Стандарту, ресурсы и коммерческую жизнеспособность всех испытательных площадок, которые будут задействованы в исследовании.

2. Обязательным условием успешного проведения многоцентрового исследования является осведомленность всех сторон о своих функциях. Чтобы распределить эти функции и справиться с какими-либо событиями во время проведения исследования, крайне важно наладить поток информации и эффективную связь между спонсором, руководством на площадках, руководителем исследования, ведущим исследователем, СОК и персоналом исследования

3. Механизм связи для информации, связанной с исследованием, предварительно и документально согласовывается между этими сторонами.

4. Руководитель исследования получает информацию о ходе исследования на всех площадках.

5. Спонсор назначает исследование для испытательной лаборатории. Руководство испытательной лаборатории назначает руководителя исследования, которому необязательно находиться на площадке, где проводиться большая часть экспериментальной работы. Решение о проведении работ по исследованию на других площадках обычно принимается руководством испытательной лаборатории после консультации с руководителем исследования и спонсором, если это нужно.

6. Если руководитель исследования не выполняет свои функции в испытательной площадке по причине ее географической или организационной отдаленности, возникает необходимость назначить ведущего исследователя на испытательной площадке. Исполнение функций невыполнимо по причине временных затрат на проезд, часовых поясов или задержек с языковым переводом. Географическая отдаленность относится к расстоянию или необходимости одновременно уделять внимание более чем одному месту нахождения.

7. Руководству испытательной лаборатории следует способствовать трудовым взаимоотношениям с руководством испытательной площадки с целью обеспечения целостности исследования. Предпочтения различных участвующих групп либо коммерческие договоры и соглашения о конфиденциальности не могут препятствовать обмену информацией, нужной для надлежащего проведения исследования.

8. Спонсор:

1) спонсор в соответствии с приложением 5 к Стандарту внимательно изучает решение о проведении многоцентрового исследования после консультации с руководством испытательной лаборатории до запуска исследования. Спонсору следует определить, требуется ли соответствие Стандарту и применяемому законодательству. Спонсору следует понимать, что в результате многоцентрового исследования будет составлен один заключительный отчет;

2) спонсору следует быть осведомленным о том, что если площадка действует в качестве испытательной лаборатории, выполняя фазу многоцентрового исследования, ее операции и персонал, задействованный в исследовании, подлежат контролю со стороны руководителя исследования. В зависимости от ситуации, включает визиты руководства испытательной лаборатории, руководителя исследования и (или) инспекции главного специалиста по ОК. Руководитель исследования указывает, в каком объеме исследование соответствует Стандарту, включая любую работу, проводимую спонсором.

9. Руководство испытательной лаборатории одобряет выбор испытательных площадок. Рассматриваемые вопросы, помимо прочего, включают практичность установления связи, соответствие мероприятий СОК и наличие подходящего оборудования и экспертизы. Руководство испытательной лаборатории назначает главного специалиста по ОК, который отвечает за ОК всего исследования. Руководство испытательной лаборатории информирует все подразделения ОК испытательных площадок о месте нахождения главного специалиста по ОК. Использование испытательной площадки оформляется документально. Руководство испытательной лаборатории уведомляет руководство испытательной площадки о том, что она при необходимости подвергнется инспекции уполномоченного органа страны, где находится испытательная площадка. Если в этой стране нет уполномоченного органа, испытательная площадка подвергнется инспекции уполномоченного органа страны, в которой была подана заявка на исследование.

10. Руководство испытательной площадки отвечает за предоставление соответствующих ресурсов для площадки и за выбор ведущего исследователя с надлежащей квалификацией. Если возникает необходимость заменить ведущего исследователя, руководство испытательной площадки назначает заместителя ведущего исследователя после консультации со спонсором, руководителем исследования и руководством испытательной лаборатории, если это нужно. Подробные сведения представляются руководителю исследования своевременно, чтобы принять поправку к протоколу, плану, программе исследования. Заместитель ведущего исследователя оценивает статус соответствия Стандарту работы, выполненной до времени его замены.

11. Руководитель исследования:

1) обеспечивает приемлемость выбранных испытательных площадок. Для этого требуются визиты на испытательные площадки и встречи с персоналом испытательных площадок;

2) Если руководитель исследования считает, что он (она), сам (сама) возможным напрямую контролировать работу, которая выполняется на одной из испытательных площадок, без необходимости назначения ведущего исследователя, он (она) извещает руководство испытательной лаборатории о такой возможности. Руководство испытательной лаборатории обеспечивает организацию соответствующего мониторинга ОК на этой площадке. Это выполняется отдел ОК самой испытательной площадки или главный специалист по ОК;

3) отвечает за утверждение протокола, плана, программы исследования, включая объединение частей работы ведущих исследователей. Руководитель исследования одобряет и вносит поправки и признает отклонения от протокола, плана, программы исследования, включая соответствующие работы, выполняемые на местах. Руководитель исследования отвечает за точное информирование всего персонала о требованиях к исследованию и обеспечивает доступность протокола, плана, программы исследования и поправок для всего соответствующего персонала;

4) устанавливает, проводит тестирование и техническое обслуживание систем связи между ним самим и каждым ведущим исследователем. В случае географической отдаленности друг от друга, требуется учитывать разницу в часовых поясах. Руководитель исследования поддерживает прямой контакт с каждым ведущим исследователем, а не через посредника, кроме случаев, когда это невозможно (например, необходимость в языковых переводчиках);

5) На протяжении всего исследования руководитель исследования будет доступен для ведущих исследователей. Руководитель исследования содействует координированию и согласованию по времени событий и перемещению проб, образцов или данных между площадками, и обеспечить, чтобы ведущие исследователи понимали последовательность процедур хранения;

6) поддерживает контакт с ведущими исследователями относительно результатов инспектирования СОК испытательных площадок, если нужно. Все контакты, касающиеся этих результатов, между руководителем исследования и ведущими исследователями или СОК испытательной площадки оформляется документально;

7) обеспечивает подготовку заключительного отчета с учетом материалов, подготовленных ведущими исследователями;

8) следует обеспечить, чтобы заключительный отчет был представлен главному специалисту по ОК для инспекции. Руководитель исследования подписывает заключительный отчет и ставит на нем дату, и отвечает за точность данных и указывает, в каком объеме исследование соответствует Стандарту. Это частично основывается на письменных гарантиях, представленных ведущим исследователем;

9) на площадках, где ведущий исследователь не назначен, руководитель исследования контактирует напрямую с персоналом, проводящим работу на этих площадках. Этот персонал обозначается в протоколе, плане, программе исследования.

12. Ведущий исследователь:

1) действует от имени руководителя исследования в течение порученной ему фазы и отвечает за обеспечение соблюдения Стандарта для этой фазы. Открытые рабочие отношения между ведущим исследователем и руководителем исследования, основанные на принципах сотрудничества, являются крайне важными;

2) иметь в наличии документально оформленное соглашение о том, что ведущий исследователь будет вести порученную ему фазу в соответствии с протоколом, планом, программой исследования и Стандарту. Подпись ведущего исследователя на протоколе, плане, программе исследования является приемлемым документальном подтверждением этому;

3) отклонения от протокола, плана, программы исследования или СОП, относящихся к исследованию, оформляется документально на испытательной площадке, подтверждается ведущим исследователем, о них следует также сообщить руководителю исследования и своевременно получить его подтверждение;

4) представляет руководителю исследования материалы, позволяющие подготовить заключительный отчет. Эти материалы включают в себя письменную гарантию от ведущего исследователя, подтверждающую соответствие настоящим правилам работы, за которую он (она) отвечает;

5) обеспечивает, чтобы все данные и образцы, за которые он (она) были переданы руководителю исследования или в архив, как описано в протоколе, плане, программе исследования. Если они не переданы руководителю исследования, ведущий исследователь уведомляет руководителя исследования о том, когда и где они будут сданы в архив. Во время исследования ведущий исследователь не утилизирует какие-либо образцы без предварительного письменного разрешения руководителя исследования.

13. Персонал исследования:

1) весь профессиональный и технический персонал, участвующий в проведении исследования, иметь в наличии должностные инструкции и документ об обучении, квалификации и стаже работы, подтверждающий их способность выполнять назначенные им задания. Если требуется, чтобы персонал исследования следовал СОП, утвержденным для другой испытательной площадки, любое требующее дополнительное обучение оформляется документально;

2) при наличии нескольких площадок, где временно нанятый персонал выполняет аспекты проведения исследования. Если эти лица получили или ввели исходные данные, следует сохранить записи об их квалификации, обучении и стаже работы. Если такие лица выполняют обычные операции, такие как, уход за лабораторными животными, подлежащие надзору со стороны более высококвалифицированного персонала, то такие записи об этих лицах не требуются.

14. Следует тщательно спланировать и организовать СОК многоцентровых исследований, чтобы обеспечить соблюдение общих принципов Стандарта для данного исследования. Поскольку в наличии имеется более одной площадки, возникают проблемы с организацией нескольких управленческих служб и программ ОК.

15. Главный специалист по ОК:

1) поддерживает контакт с отделом ОК испытательной площадки, чтобы обеспечить инспектирование ОК на протяжении всего исследования;

2) особое внимание следует уделять функционированию и ведению документации, относящейся к взаимодействию (контактам) между площадками. Уполномоченность за ОК на различных площадках устанавливаются до начала экспериментальной работы на этих площадках;

3) обеспечивает проведение проверки протокола, плана, программы исследования и инспектирование заключительного отчета на соответствие Стандарту. Инспектирование СОК завершающего отчета включает проверку того, включены ли материалы ведущего исследователя (в том числе доказательства обеспечения качества на испытательной площадке) в состав отчета надлежащим образом. Главный специалист по ОК обеспечивает подготовку заключения СОК в отношении работы, выполненной на испытательной площадке, включая заключения СОК со всех испытательных площадок или ссылки на них.

16. СОК испытательной площадки:

1) обычно руководство каждой испытательной площадки отвечает за соответствующее обеспечение качества в отношении части исследования, проведенной на площадке. СОК на каждой испытательной площадке проверяет разделы протокола, плана, программы исследования, относящиеся к операциям, выполняемым на площадке. СОК хранить копию утвержденного протокола, плана, программы исследования и поправок к протоколу, плану, программе исследования;

2) СОК на испытательной площадке инспектирует относящуюся к исследованию работу на своей площадке согласно своим собственным СОП, если иное не требуется по указанию главного специалиста по ОК, при этом он своевременно составляет отчеты о любых результатах инспекций в письменной форме в адрес ведущего исследователя, руководства испытательной площадки, руководителя исследования, руководства испытательной лаборатории и главного специалиста по ОК;

3) СОК на испытательной площадке инспектирует часть работы по исследованию, выполняемую ведущим исследователем, согласно СОП своей испытательной площадки и представлять заключение, относящееся к деятельности по ОК на испытательной площадке.

17. Многоцентровое исследование, для которого назначен один либо несколько ведущих исследователей, имеет основной график работ всех задействованных испытательных площадок. Обеспечить выполнение этого - задача руководства испытательной лаборатории и руководства испытательной площадки.

18. В основном графике работ обозначается уникальное идентификационное название исследования, а также, если нужно, перекрестные ссылки на идентификационные названия испытательных площадок. На основном графике работ отражается руководитель исследования, а на графике работ каждой испытательной площадки - соответствующий ведущий исследователь.

19. На основном графике работ, находящемся на всех площадках, указывается даты начала и завершения фаз работ, за которую они отвечают.

20. Для каждого многоцентрового исследования составляется единый протокол, план, программа исследования. В протоколе, плане, программе исследования точно указывается названия и адреса всех задействованных площадок.

21. В протоколе, плане, программе исследования содержится информация с паспортными данными и адрес ведущего сотрудника и порученная ему фаза исследования. Рекомендуется включать информацию, достаточную для установления прямого контакта с руководителем исследования, например, номер телефона.

22. Протокол, план, программа исследования обозначает, каким образом собранные на местах данные будут предоставляться руководителю исследования для включения их в завершающий отчет.

23. Если это известно, желательно описать в протоколе, плане, программе исследования место, где хранятся данные, исследуемые вещества (лекарственные средства), образцы сравнения (контрольные образцы) и образцы, собранные для хранения на различных площадках.

24. Рекомендуется, чтобы проект протокола, плана, программы исследования представлять ведущим сотрудникам для изучения и определения возможности выполнить назначенную им работу, а также для выполнения специальной технической работы, если этого требует протокол, план, программа исследования.

25. Протокол, план, программа исследования составляется на одном языке, обычно на языке руководителя исследования. Для многоцентровых исследований когда требуется, чтобы протокол, план, программа исследования был составлен на более чем одном языке; это намерение отражается в исходном протоколе, плане, программе исследования, переведенном протоколе, плане, программе исследования, а исходный язык указывается на всех версиях. Следует иметь механизм проверки точности и полноты переведенного протокола, плана, программы исследования. Уполномоченность за точность перевода возлагается руководителем исследования на специалиста по языку и оформляется документально.

26. Испытательные лаборатории:

1) если персонал не присутствует на испытательных площадках в течение всего рабочего времени, обеспечиваются дополнительные меры для поддержания физической сохранности исследуемых веществ (лекарственных средств), образцов и данных;

2) При необходимости перемещения данных или других материалов между площадками, следует установить механизмы для поддержания их сохранности. Особое внимание следует уделять электронной передаче данных (электронная почта, интернет и т.д.).

27. Оборудование:

1) всегда надо следить, чтобы в исследованиях оборудование использовались в соответствии своему назначению. Это относится и к крупным механическим средствам, и к высокоспециализированному оборудованию, которое используется на некоторых площадках;

2) Для такого оборудования ведется регистрационные записи о проведении технического обслуживания и калибровки, во время использования они служат для подтверждения их "пригодности к использованию по назначению". Некоторая аппаратура взятое в аренду или лизинг оборудование, такое как, весы для крупных животных и аналитическое оборудование не имеет регистрационных записей о периодической инспекции, очистке, техническом обслуживании и калибровке. В таких случаях информация вносится в необработанные данные специально по данному исследованию, чтобы продемонстрировать "пригодность к использованию по назначению" оборудования.

28. Контроль и учет материалов исследования:

1) иметь в наличии процедуры, обеспечивающие своевременную доставку на места материалов, относящихся к исследованию. Следует поддерживать целостность, стабильность во время транспортировки, поэтому крайне важно использовать надежные средства транспортировки и порядок сохранности документов. Важно иметь четко определенные процедуры для транспортировки, а также задачи для исполнителей;

2) каждая отправка материала исследования сопровождается соответствующей документацией, чтобы соответствовать каким-либо применяемым законодательным требованиям, например, таможенному законодательству, законодательству о здравоохранении и безопасности. Такая документация предоставляет важную информацию, достаточную для установления пригодности к использованию по назначению по прибытии на место. Эти вопросы решается до отгрузки;

3) если материалы исследования транспортируются между площадками в одной и той же грузовой партии, важно, чтобы они были соответствующим образом разделены и идентифицированы, во избежание путаницы или перекрестного загрязнения. Это особенно важно, если вместе транспортируются материалы более чем, одного исследования;

4) если во время транспортировки условия окружающей среды оказывают негативное влияние на транспортируемые материалы, следует установить процедуры для сохранения их целостности. Требуется ведение мониторинга для подтверждения, что требуемые условия поддерживаются;

5) следует уделять внимание хранению, возврату или утилизации избыточных исследуемых или эталонных элементов, используемых на местах.

29. Для каждого многоцентрового исследования следует составлять единый заключительный отчет. Заключительный отчет включает данные по всем фазам исследования. Ведущему исследователю следует составлять отчет, заверенный подписью и с указанием даты, в отношении порученной ему фазы для включения в заключительный отчет. В готовом виде такие отчеты имеет доказательство проведения соответствующего мониторинга ОК на этой испытательной площадке и содержать достаточный комментарий, чтобы руководитель исследования мог составить действительный заключительный отчет по всему исследованию. В качестве альтернативы, необработанные данные передаются от ведущего исследователя руководителю исследования, которому следует убедиться, что эти данные представлены в заключительном отчете. Заключительный отчет, составленный таким образом, содержит указание о ведущем исследователе и фазе, за которую они отвечают.

30. Ведущие исследователи указывают, в каком объеме работа, за которую они отвечают, соответствует Стандарту, и представить доказательство проведения инспекций по ОК на этой испытательной площадке. Это включается непосредственно в заключительный отчет либо требуемые данные выделяются и вставляются в заявление руководителя исследования следовать Стандарту и в заключение СОК в заключительном отчете. При этом следует дать ссылку на источник и место его хранения.

31. Руководитель исследования подписывает и датирует заключительный отчет, чтобы подтвердить свою уполномоченность за правильности всех данных. Следование Стандарту всегда указывается с помощью ссылки на Стандарт и правовые акты, соответствие которым обозначается. Данное заявление о соответствии распространяется на все фазы исследования и согласовывается с информацией, представленной в заявлениях ведущего исследователя. В заключительном отчете также указываются площадки, не соответствующие Стандарту.

32. В заключительном отчете указывается место хранения протокола, плана, программы исследования, проб исследуемых и эталонных веществ, образцов, необработанных данных и заключительного отчета. Отчеты, составленные ведущими исследователями, предоставляет информацию, касающуюся сохранности материалов, за которые они отвечают.

33. Поправки в заключительный отчет вносят только руководитель исследования. Если нужная поправка касается фазы, проведенной на какой-либо испытательной площадке, руководитель исследования связывается с ведущим исследователем, чтобы согласовать соответствующие корректирующие действия. Эти корректирующие действия оформляются документально в полном объеме.

34. Если отчет подготавливает ведущий исследователь, то данный отчет соответствует тем же требованиям, что и итоговый отчет.

35. Стандарт требует, чтобы были установлены и соблюдались соответствующие и технически утвержденные СОП. Ниже приведены примерные процедуры, характерные для многоцентровых исследований:

1) выбор и мониторинг испытательных площадок;

2) назначение и замена ведущего исследователя;

3) передача данных, образцов и проб между площадками;

4) проверка правильности или утверждение переводов протокола, плана, программы исследований или СОП на иностранный язык;

5) хранение, возврат или утилизации исследуемых и эталонных веществ, используемых на отдаленных испытательных площадках.

36. Стандарт требует, чтобы СОП находились непосредственно в распоряжении персонала исследования при осуществлении деятельности, независимо от того, выполняют ли они работу в данный момент.

37. Персонал испытательной площадки соблюдает СОП испытательной площадки. В случае необходимости соблюдения других процедур, то это требование отражается в протоколе, плане, программе исследования. Ведущий исследователь отвечает за обеспечение знания персонала испытательной площадки процедур, которые следует соблюдать, и имел доступ к соответствующей документации.

38. В случае необходимости соблюдения процедур, представленных руководством испытательной лаборатории, персоналом испытательной площадки, руководство испытательной площадки дает на это письменное согласие.

39. Если СОП испытательной лаборатории были изданы для использования на испытательной площадке, руководство испытательной лаборатории обеспечивает, чтобы какие-либо последующие редакции СОП, выпускаемые во время исследования, направлялись также и на испытательную площадку, а старые версии изымались из использования. Ведущий исследователь обеспечивает, чтобы весь персонал испытательной площадки знал о пересмотре СОП и имел доступ только к текущей версии.

40. Если на испытательных площадках требуется выполнять СОП испытательной лаборатории, на другие языки. При необходимости перевода СОПа следует чтобы любые переводы тщательно проверяли, и чтобы инструкции и значение различных языковых версий оставались идентичными. Исходный язык (язык оригинала) указывается в переведенных СОП.

41. Во время проведения многоцентровых исследований следует уделять внимание временному хранению материалов. Такие помещения для хранения защищают целостность их содержимого и надежные. Если данные передают из испытательной лаборатории, следует удостовериться, что площадка имеет возможность легко проводить поиск данных, которые требуются для анализа.

42. Способ хранения регистрационных записей и материалов осуществляется в соответствии со Стандартом. Если помещения для хранения на площадке не удовлетворяют требования Стандарта, регистрационные записи и материалы следует передавать в архив, соответствующий требованиям Стандарта.

43. Руководство испытательной площадки обеспечивает, чтобы имелись соответствующие документы, демонстрирующие участие испытательной площадки в исследовании.

Приложение 7 к Стандарту надлежащей лабораторной практики (GLP)

Руководство по применению принципов Стандарта к компьютеризированным системам

1. Компьютеризированные системы, связанные с проведением исследований, предназначенных для представления в уполномоченный орган, имеет соответствующую конструкцию, достаточную мощность и подходить для реализации их предназначения. Системы разрабатываются, валидируются и эксплуатируются в соответствии с принципами Стандарта, кроме того, устанавливаются соответствующие процедуры контроля и технического обслуживания данных систем. Подтверждение того, что компьютеризированная система соответствует своему назначению, имеет фундаментальное значение и называется "компьютерная валидация".

2. Процесс валидации обеспечивает высокую степень уверенности в соответствии компьютеризированной системы заранее заданным техническим требованиям. Валидация осуществляется до начала эксплуатации системы и проводиться надлежащим образом только с помощью разработанного плана валидации.

3. При применении принципов Стандарта к вышеописанным компьютеризированным системам принимаются во внимание следующие требования:

1) руководство испытательной лаборатории отвечает за соблюдение принципов Стандарта, включая назначение на должность и эффективную организацию достаточного числа квалифицированных и опытных сотрудников, а также обязано обеспечивать, чтобы помещения, оборудование и процедуры обработки данных находились на соответствующем уровне.

Руководство испытательной лаборатории отвечает за обеспечение соответствия компьютеризированных систем предполагаемому назначению. Оно устанавливает принципы организации и процедуры в области автоматизации, гарантирующие разработку, валидацию, эксплуатацию и обслуживание систем в соответствии с принципами Стандарта.

Руководство испытательной лаборатории обеспечивает ясность и соблюдение данных принципов организации и процедур, а также эффективный контроль выполнения данных требований.

Руководство испытательной лаборатории назначает сотрудников, несущих конкретную уполномоченность за разработку, валидацию, эксплуатацию и обслуживание компьютеризированных систем. Данный персонал имеет соответствующую квалификацию, опыт и достаточную подготовку для выполнения своих функций в соответствии с принципами Стандарта.

2) руководители исследования согласно принципам Стандарта отвечает за общее проведение исследований.

Поскольку для проведения многих подобных исследований будут использоваться компьютеризированные системы, важно, чтобы руководители исследования в полной мере их использовали в исследовании для достижения определенной цели.

Уполномоченность руководителя исследования относительно данных, полученных в электронном виде, идентична при работе с данными, хранящимися на бумажном носителе. Кроме того, в исследованиях следует использовать только системы, прошедшие процедуру валидации.

3) весь персонал, использующий компьютеризированные системы, отвечает за эксплуатацию данных систем в соответствии с принципами Стандарта. Сотрудники, которые разрабатывают, валидируют, эксплуатируют и обслуживают компьютеризированные системы, отвечают за выполнение вышеперечисленных мероприятий в соответствии с принципами Стандарта и установленными техническими нормами;

4) обязательства и уполномоченность СОК в отношении компьютеризированных систем определяется руководством испытательной лаборатории и описываться служебными инструкциями и процедурами. Программа обеспечения качества включает в себя процедуры и методы, гарантирующие соответствие всех этапов валидации, эксплуатации и технического обслуживания компьютеризированных систем установленным стандартам. Кроме того, программа включает в себя процедуры и методы установки приобретенных систем и процесс разработки компьютеризированных систем внутренними силами организации.

Персонал СОК призван контролировать соответствие компьютеризированных систем принципам Стандарта, и обучен специальным (профильным) техническим навыкам. Сотрудники СОК ознакомляются с такими системами в достаточной степени, чтобы давать в отношении них объективные замечания; в некоторых случаях при необходимости назначаются профильный аудитор.

Для обзора данных персонал СОК имеет прямой доступ "только для чтения" к данным, хранящимся в компьютеризированной системе.

4. Принципы Стандарта требуют, чтобы испытательная лаборатория имела квалифицированный и опытный персонал надлежащего уровня, документированные учебные программы как для обучения на рабочем месте, так и, при необходимости, на внешних учебных курсах. Записи о подобном обучении сохраняются.

Вышеуказанные положения применяет весь персонал, использующий компьютеризированные системы.

5. Для проведения исследований в соответствии с требованиями принципов Стандарта требуется наличие соответствующих помещений и оборудования. Рассматривая компьютеризированные системы, следует принять во внимание ряд конкретных положений:

1) необходимо уделять соответствующее внимание физическому расположению компьютерного аппаратного обеспечения, периферийных компонентов, коммуникационного оборудования и электронных носителей информации. Следует избегать экстремальных температур и влажности, пыли, электромагнитных помех и близости к кабелям высокого напряжения, кроме случаев, когда оборудование специально предназначено для работы в подобных условиях.

Также следует уделять внимание электропитанию компьютерного оборудования и, при необходимости, резервному копированию или бесперебойному питанию компьютеризированных систем, неисправность которых повлияет на результаты исследования.

Необходимо иметь соответствующие помещения для безопасного хранения электронных носителей информации;

2) компьютеризированная система определяется как группа аппаратных компонентов и соответствующего программного обеспечения, разработанная и собранная для выполнения определенной функции или группы функций.

К аппаратному обеспечению относятся физические компоненты компьютеризированной системы, состоящие из самого компьютера и периферийных компонентов.

Программное обеспечение представляет собой программу, управляющую функционированием компьютеризированной системы.

Все принципы Стандарта, применяемые к оборудованию, в равной степени применимы и к аппаратному, и программному обеспечению.

Коммуникации, относящиеся к компьютеризированным системам, делятся на две основные категории: коммуникации между компьютерами или между компьютерами и периферийными компонентами.

Все коммуникационные линии являются потенциальными источниками ошибок, которые приводят к потере или повреждению данных. Для обеспечения безопасности и целостности системы устанавливается соответствующий контроль процессов разработки, валидации, эксплуатации и технического обслуживания компьютеризированных систем.

6. Все компьютеризированные системы следует устанавливать и обслуживать таким образом, чтобы обеспечивать непрерывность работы:

1) техническое обслуживание. Обязательно наличие документированных процедур, охватывающих как плановое профилактическое обслуживание, так и устранение неисправностей. В этих процедурах четко определяется роль и уполномоченность вовлеченного в процесс технического обслуживания персонала. В случаях, когда такие операции по сопровождению требуют изменений аппаратного и (или) программного обеспечения, возникает необходимость повторной валидации системы. В течение повседневной работы записывается информация о любых проблемах и несоответствиях в системе и любые предпринятые действия по исправлению положения;

2) аварийное восстановление. Имеется место процедуры, описывающие меры, которые следует предпринять в случае частичного или полного отказа компьютеризированной системы. Меры варьируются от запланированного сокращения аппаратного оборудования до перехода в систему с бумажными носителями информации. Все планы действия в аварийных ситуациях тщательно документируются, валидированы; кроме того, они обеспечивают непрерывную целостность данных и не могут каким-либо образом угрожать исследованию. Персонал, вовлеченный в проведение исследования в соответствии с принципами Стандарта, осведомлен о наличии данных планов действия в аварийных ситуациях.

Процедуры восстановления компьютеризированной системы будут зависеть от критичности системы, поэтому так важно иметь в наличии резервные копии всех программ. Если процедуры восстановления влекут за собой изменения аппаратного или программного обеспечения, требуется повторная валидация системы.

7. Принципы Стандарта определяют первичные данные как оригиналы записей и документации, включая данные, напрямую введенные в компьютер через интерфейс прибора, которые являются результатами оригинальных наблюдений и действий в ходе исследования и нужны для формирования и оценки отчета о данном исследовании.

Компьютеризированные системы, работающие в соответствии с принципами Стандарта, связаны с первичными данными с использованием различных форм, таких как, например, электронных носителей информации, распечаток с компьютера или приборов, а также копий микрофильмов, микрофиш. Следует, чтобы первичные данные были определены для каждой компьютеризированной системы.

Если компьютеризированные системы используют для сбора, обработки, представления или хранения первичных данных в электронном виде, то конфигурация системы всегда обеспечивает сохранение аудиторских данных в полном объеме, чтобы была возможность показать все изменения данных, не скрывая первичных данных. Имеет возможность связать все изменения данных с лицами, которые внесли эти изменения при помощи своевременной и датированной (электронной) подписи. Причины внесения изменений указываются.

Если первичные данные хранятся на электронных носителях информации, то нужно обеспечить выполнение требований по их долгосрочному хранению в зависимости от типа хранимых данных и ожидаемого срока службы компьютеризированных систем. При изменении систем аппаратного и программного обеспечения предоставляется постоянный доступ к первичным данным и их безопасное хранение для гарантирования целостности данных. Вспомогательная информация, такая как журналы обслуживания оборудования и протоколы калибровки, которая нужна для подтверждения достоверности первичных данных или которая позволяет реконструировать процесс или исследование, сохраняется в архивах.

Процедуры для работы компьютеризированной системы также описывает альтернативные процедуры сбора данных, которым нужно следовать в случае сбоя системы. При таких обстоятельствах любые вручную записанные исходные данные, в дальнейшем вводимые в компьютер, четко обозначаются в качестве таковых и сохранены в качестве исходных записей. Процедуры по резервированию данных, проводимые вручную, могут свести к минимуму риск потери данных и гарантировать сохранение этих альтернативных записей.

Если в случае устаревания системы следует перевести электронные первичные данные из одной системы в другую, то данный процесс документируется надлежащим образом, а целостность данных подтверждена. В случаях, когда подобные миграции данных не осуществимы практически, первичные данные передаются на другой носитель и утверждаются в качестве точной копии до начала удаления оригинальных электронных записей.

8. Для защиты аппаратного оборудования, программного обеспечения и данных от повреждения, несанкционированного изменения или потери данных устанавливаются документированные процедуры безопасности.

В данном контексте "безопасность" означает предотвращение несанкционированного доступа или изменений, как компьютеризированной системы, так и данных, хранящихся в ней. Следует также принять во внимание вероятность повреждения данных вирусами или другими программами-агентами. Также предпринимаются меры безопасности, обеспечивающие целостность данных в случае как краткосрочных, так и долгосрочных сбоев системы.

Чтобы ограничить доступ к компьютерному и коммуникационному оборудованию, периферийным компонентам и электронным носителям информации только уполномоченным персоналом, нужно применять физические меры безопасности.

К оборудованию, которое не хранится в специальных "компьютерных помещениях" (например, персональным компьютерам и терминалам), могут применяться, как минимум, стандартные элементы контроля доступа, имеющиеся в испытательной лаборатории.

Однако там, где такое оборудование располагается удаленно (например, портативные компоненты и линии модемной связи), предпринимаются дополнительные меры.

Чтобы предотвратить несанкционированный доступ к компьютеризированной системе, приложениям и данным, требуется наличие мер логической безопасности для каждой компьютеризированной системы или приложения. Важно обеспечивать использование только утвержденных версий и валидированного программного обеспечения. Логическая безопасность включает в себя необходимость введения уникального идентификатора пользователя с соответствующим паролем. Любое введение данных или установку программного обеспечения из внешних источников следует контролировать. Эти элементы контроля обеспечиваются с помощью программного обеспечения операционной системы компьютера, специальных программ безопасности, встроенных в приложения процедур, или комбинаций всего вышеперечисленного.

Так как поддержание целостности данных является главной целью принципов Стандарта, важно, чтобы весь персонал, связанный с компьютеризированной системой, осознавал необходимость вышеизложенных мер безопасности. Руководство испытательной лаборатории гарантирует, чтобы персонал был осведомлен о важности обеспечения безопасности данных, доступных процедурах и особенностях системы, которые позволяют предоставить надлежащую безопасность, а также о последствиях нарушения безопасности.

Такие функции системы включают плановое наблюдение за доступом к системе, внедрение программ верификации файлов и отчетов об исключениях и (или) трендах.

Резервное копирование программного обеспечения и данных является стандартной практикой при работе с компьютеризированной системой, которое позволяет восстановить систему после любых неполадок (например, повреждения диска), ставящих под угрозу целостность системы. В данном случае подразумевается возможность превращения резервной копии в первичные данные, после чего они рассматриваются в качестве таковых.

9. Валидация компьютеризированных систем. Компьютеризированные системы пригодны для предусмотренного назначения. Рассматриваются следующие аспекты:

1) приемочные испытания. Компьютеризированные системы спроектированы так, чтобы удовлетворять принципам Стандарта. Они устанавливаются согласно предварительно разработанному плану. При этом требуется наличие соответствующей документации, подтверждающей, что каждая система была разработана под соответствующим контролем и (желательно) в соответствии с общепризнанными стандартами качества и техническими стандартами (например, ISO 9001). Кроме того, предоставляется доказательства того, что система была надлежащим образом протестирована испытательной лабораторией на соответствие критериям приемки до введения в повседневное использование.

Процедура официального приемочного испытания требует проведения испытаний в соответствии с заранее установленным планом и сохранения документированного свидетельства, содержащего следующую информацию: процедуры испытания, данные проведенного испытания, результаты испытаний, официальную сводку об испытании, записи об официальной приемке результатов испытания.

Вполне вероятно, что большая часть документации, относящейся к установленным производителем системам и созданной в процессе разработки систем, хранится на сайте производителя. В этом случае, данные официальной оценки и (или) аудита производителя имеется в наличии в испытательной лаборатории;

2) ретроспективная оценка. Имеются системы, для которых необходимость соблюдения принципов Стандарта не была предусмотрена или указана. В таких случаях требуется наличие документального обоснования использования данных систем, которое включает в себя ретроспективную оценку, используемую для определения пригодности системы.

Ретроспективная оценка начинается со сбора всех исторических записей, связанных с компьютеризированной системой. Затем данные записи рассматриваются, после чего составляется письменная сводка. В данной сводке ретроспективной оценки нужно указывать, что доказательства валидации доступны, а также, какие шаги следует предпринимать в будущем для обеспечения валидации компьютеризированной систем;

3) контроль изменений. Контроль изменений означает официальное утверждение и документирование любого изменения компьютеризированной системы в течение срока ее эксплуатации. Контроль изменений нужен в случаях, когда изменения влияют на статус валидации компьютеризированной системы. Процедуры контроля изменений вступают в силу сразу после подтверждения готовности к эксплуатации компьютеризированной системы.

В процедуре описывается метод оценки, призванный определять объем повторного испытания, требуемого для поддержания системы в валидированном состоянии. В рамках процедур контроля изменений определяются лица, отвечающие за определение необходимости и одобрение контроля изменений.

Независимо от источника происхождения изменения (поставленная вендором система или система собственной разработки) соответствующая информация представлена как часть процесса контроля изменений. Процедуры контроля изменений гарантирует целостность данных;

4) механизм поддержки. В целях обеспечения соответствия компьютеризированной системы предусмотренному назначению создаются механизмы поддержки, обеспечивающие корректное функционирование и использование системы. Они включают в себя систему управления, обучение, обслуживание, техническую поддержку, аудит и (или) оценку эксплуатационных показателей. Оценка эксплуатационных показателей означает номинальный просмотр системы через определенные промежутки времени с целью подтверждения соответствия установленным критериям функционирования, например, надежности, чувствительности, производственной мощности.

10. Перечисленные ниже пункты представляют собой руководство по подбору минимальной документации для разработки, валидации, эксплуатации и техническому обслуживанию компьютеризированных систем:

1) порядок действий. Необходимо наличие письменно зафиксированных принципов административного управления, описывающих помимо прочего процесс приобретения, требования, проектирование, валидацию, испытание, установку, эксплуатацию, техническое обслуживание, подбор персонала, контроль, аудит, мониторинг и изъятие из обращения компьютеризированных систем.

2) описание приложения (прикладного программного обеспечения). Каждое приложение сопровождается документацией, в которой полностью описывается:

наименование приложения или идентификационного кода и подробное и четкое описание целей приложения;

аппаратное обеспечение (с номерами моделей), на которое установлено приложение;

программное обеспечение операционной и другой системы (например, инструментов), используемое в сочетании с приложением;

используемый программируемый язык приложения и (или) инструментов базы данных;

основные функции, выполняемые приложением;

обзор типов и потоколов данных, дизайна баз данных, связанных с приложением;

структуры файлов, сообщения об ошибках и авариях, а также алгоритмы, связанные с приложением;

компоненты прикладного программного обеспечения с указанием номеров версий;

конфигурация и коммуникационные связи между модулями приложения, а также оборудованием и другими системами.

3) стандартные операционные процедуры. Большая часть документации, охватывающей использование компьютеризированных систем, представляется в форме СОП. Данные СОП охватывают следующие процедуры, но не ограничиваются ими:

процедуры по работе с компьютеризированными системами (аппаратные средства, программное обеспечение) и обязанности, уполномоченность вовлеченного персонала;

процедуры по обеспечению мер безопасности, используемых для обнаружения и предотвращения несанкционированного доступа к программе и внесения в нее изменений;

процедуры по внесению изменений в программу, их авторизации и записи изменений;

процедуры по внесению изменений в оборудование (аппаратные средства, программное обеспечение) и их авторизации, в том числе, в случае необходимости, проведение испытаний перед использованием оборудования;

процедуры по проведению периодического испытания надлежащего функционирования всей системы или ее составных частей и записи данных испытаний;

процедуры обслуживания компьютеризированных систем и любого сопутствующего оборудования;

процедуры разработки программного обеспечения и приемочных испытаний, а также записи всех приемочных испытаний;

процедуры по резервному копированию всех хранимых данных, а также планы действия в случае поломки;

процедуры архивирования и извлечения всех документов, программного обеспечения и компьютерных данных;

процедуры мониторинга и аудита компьютеризированных систем.

11. Принципы Стандарта по архивированию данных следует применять последовательно ко всем типам данных. Поэтому очень важно, чтобы электронные данные хранились на том же уровне контроля доступа, индексирования и соответствующего извлечения, как и другие типы данных.

Если электронные данные о нескольких исследованиях хранятся на одном носителе информации (диске или магнитной ленте), требуется создание подробного указателя. Он нужен для обеспечения испытательных лабораторий средствами контроля окружающей среды, чтобы гарантировать целостность хранимых электронных данных. Если существует необходимость в создании дополнительных архивных помещений, то руководство испытательной лаборатории обеспечивает, чтобы персонал, отвечающий за управление архивами, был идентифицирован, и чтобы доступ к архиву был возможен только уполномоченному персоналу. Также нужно будет внедрить процедуры, гарантирующие, что целостность хранящихся в электронном виде в течение длительного времени данных не будет нарушена.

Нужно создание процедур, обеспечивающих непрерывную считываемость данных в случаях, когда предполагается возникновение проблем с долгосрочным доступом к данным или возникает необходимость изъятия компьютеризированных систем из употребления. Такие процедуры включают, например, производство твердых копий в форме распечатки с принтера или перенос данных в другую систему.

Хранящиеся в электронном виде данные не следует уничтожать без разрешения руководства испытательной лаборатории и соответствующего документирования. Другие данные, хранящиеся в поддержку компьютеризированных систем, такие как исходный код и записи о разработке, валидации, эксплуатации, обслуживании и мониторинге, следует хранить, по крайней мере, в течение того же срока, как и записи об исследовании, связанные с данными системами.

Приложение 8 к Стандарту надлежащей лабораторной практики (GLP)

Руководство по обмену информацией в отношении программ контроля соблюдения принципов Стандарта

1. В данном приложении содержится информация, которой уполномоченный орган обменивается при проведении программ контроля соблюдения Стандарта. Эта информация включает:

1) название, правовой статус и организационная структура уполномоченного органа;

2) процедуры, проводимые в ходе инспекций лабораторий и аудитов исследований, периодичность инспекций и (или) критерии графиков инспекций;

3) количество и квалификации инспекторов;

4) действия, предпринимаемые уполномоченным органом в случае обнаружения несоответствия, включая возможность сообщать другим странам, при необходимости, о результатах инспекций лабораторий и аудитов исследований;

5) договоренности о защите конфиденциальности информации;

6) процедуры начала, проведения и подготовки отчета об инспекциях лабораторий и аудитах исследований по запросу других стран;

7) процедуры получения информации о лабораториях, которые прошли инспекцию со стороны уполномоченного органа другой страны, включая статус соответствия таких лабораторий;

8) сертификаты лаборатории о том, что исследования проводились в соответствии со Стандартом.

2. В случае обнаружения серьезных отклонений, которые влияют на специфические исследования, уполномоченный орган при необходимости, сообщает о результатах соответствующим уполномоченным органам в других странах.

3. Названия лабораторий, подлежащих инспекциям в рамках программы контроля соблюдения Стандарта, степень соответствия принципам Стандарта и дата проведения инспекций ежегодно по запросу предоставляется в уполномоченные органы в других странах.

Приложение 9 к Стандарту надлежащей лабораторной практики (GLP)

Руководство для органов по контролю соблюдения Стандарта по подготовке ежегодных обзоров проверенных испытательных лабораторий

Следующая минимальная информация позволяет согласование кратких обзоров, передаваемых инспекторами для уполномоченного органа:

1. указание названия проверенной лаборатории: отражается достаточная информация для недвусмысленной идентификации лаборатории (название лаборатории, города и страны, в которой она находится, включая инспекции за границей);

2. даты инспекций и заключение: месяц и год проведения инспекции и в соответствующих случаях дата вынесения последнего заключения о статусе соответствия Стандарту;

3. описание инспекции: четко отражается, что было проведено: инспекция соблюдения Стандарта и (или) аудит исследования, была ли инспекция стандартной или нестандартной, участвовали ли в инспекции другие органы;

4. специализация проверенной лаборатории: Так как соответствие Стандарту связано с исследованиями, проводимыми лабораториями, специализация проверяемых лабораторий включается в ежегодный краткий обзор, например:

1) физико-химическое исследование;

2) исследования токсичности;

3) исследования мутагенности;

4) аналитические и клинические химические исследования;

5) другие исследования, указать.

Следует обратить внимание, что эти виды исследований могут использоваться в свободном режиме в зависимости от конкретного случая, и целью является предоставление информации о соответствии Стандарту, которая будет полезна для других регуляторных органов.

5. Статус соответствия: Для указания статуса соответствия лабораторий используют три категории:

1) соответствует;

2) не соответствует;

3) не закончено (с указание причины).

Для того чтобы термин "не закончено" не был истолкован по-разному, его применение сопровождается объяснениями в обзоре. Такие объяснения включает "повторная инспекция не закончена", "отложенный ответ из лаборатории", "административная процедура не завершена".

6. Комментарии: При необходимости делаются дополнительные комментарии.

7. Серьезные отклонения: В ежегодных обзорах проверенных лабораторий отражаются сообщения об отдельных исследованиях, в результате аудита которых были обнаружены серьезные отклонения соблюдения Стандарта и которые впоследствии были признаны уполномоченным органом недействительными. Так как многие исследования одновременно направляются в уполномоченный орган разных стран, рекомендуется, чтобы эта информация была распространена среди регуляторных органов как можно быстрее в дополнение к ежегодным обзорам.

8. Заключение о соответствии: При направлении уполномоченным органом заключения о соответствии, в них используются та же терминология и категории, что и в ежегодных обзорах.

9. Распространение ежегодных обзоров: Обзоры по запросу предоставляются общественности по решению уполномоченного органа.

Приложение 2 к приказу Исполняющего обязанности Министра здравоохранения Республики Казахстан от 4 февраля 2021 года № ҚР ДСМ-15

Cтандарт надлежащей клинической практики (GCP)

Глава 1. Общие положения

1. Настоящий Стандарт надлежащей клинической практики (далее – Стандарт) разработан в соответствии с подпунктом 9) статьи 10 Кодекса Республики Казахстан "О здоровье народа и системе здравоохранения" и определяет требования надлежащей клинической практики.

Стандарт является частью системы обеспечения качества и устанавливает правила проведения исследований с участием человека в качестве субъекта, а также документального оформления и представления результатов таких исследований.

Принципы, установленные настоящим Стандартом, применимы также и к клиническим исследованиям, которые оказывают влияние на безопасность и благополучие человека, выступающего в качестве субъекта исследования.

Сноска. Пункт 1 - в редакции приказа и.о. Министра здравоохранения РК от 03.04.2023 № 55 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).

2. В настоящем Стандарте применяются следующие термины:

1) аудит - систематическая и независимая проверка относящихся к исследованию деятельности и документации, проводимая для подтверждения соответствия этой деятельности, а также процедур сбора, анализа и представления данных протоколу, стандартным операционным процедурам спонсора, надлежащей клинической практике и нормативным требованиям;

2) отчет об аудите - письменное заключение аудитора спонсора о результатах аудита;

3) сертификат аудита - документ, составленный аудитором в подтверждение факта проведения аудита;

4) первичные данные - информация, представленная в подлинниках или их заверенных копиях, описывающая результаты клинических наблюдений, обследований, позволяющая воссоздать и оценить ход клинического исследования. Первичные данные содержатся в первичной документации;

5) первичная документация - исходные документы, данные и записи, используемые в клиническом исследовании;

6) государственная экспертная организация в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий (далее - экспертная организация) - субъект государственной монополии, осуществляющий производственно-хозяйственную деятельность в области здравоохранения по обеспечению безопасности, эффективности и качества лекарственных средств и медицинских изделий;

7) спонсор - физическое или юридическое лицо, являющееся инициатором клинического исследования и отвечающее за его организацию и (или) финансирование;

8) спонсор-исследователь - лицо, которое самостоятельно или совместно с другими лицами, инициирует и проводит клиническое исследование и под непосредственным руководством которого исследуемый препарат либо назначают, либо выдают субъекту исследования, либо последний принимает его;

9) индивидуальная регистрационная карта (далее - ИРК) - документ на бумажном, электронном или оптическом носителе, предназначенный для внесения всей предусмотренной протоколом и подлежащей передаче спонсору информации по каждому субъекту исследования;

10) независимая группа по мониторингу данных - группа специалистов, создаваемая спонсором, для периодического рассмотрения хода клинического исследования, данных по безопасности и (или) основных параметров эффективности, а также для выработки рекомендаций спонсору о целесообразности продолжения, прекращения исследования или внесения в него изменений;

11) серьезное нежелательное явление (далее - СНЯ) и (или) серьезная нежелательная реакция (далее - СНР) - нежелательная реакция, которая приводит к смерти, представляет угрозу для жизни, требует госпитализации пациента или ее продления, приводит к стойкой либо выраженной нетрудоспособности или инвалидности, к врожденным аномалиям или порокам развития, требует медицинского вмешательства для предотвращения развития перечисленных состояний;

12) нежелательное явление - любое неблагоприятное и непреднамеренное изменение в состоянии здоровья пациента или субъекта клинического исследования (испытания), которому назначался лекарственный препарат, независимо от причинно-следственной связи с его применением;

13) нежелательная реакция - непреднамеренная неблагоприятная реакция организма, связанная с применением лекарственного средства (исследуемого препарата), предполагающая наличие, как минимум, возможной взаимосвязи с применением подозреваемого лекарственного препарата (исследуемого препарата);

14) слепой метод и (или) маскировка - метод, при применении которого одной или нескольким участвующим в клиническом исследовании сторонам неизвестно, какое лечение назначено субъекту исследования;

15) законный представитель - физическое или юридическое лицо, или иной субъект права, дающий согласие на участие в клиническом исследовании от имени потенциального субъекта исследования;

16) исследуемый препарат - лекарственная форма активного вещества или плацебо, изучаемая или используемая для контроля в клиническом исследовании, в том числе зарегистрированный лекарственный препарат в случае, если способ его применения отличается от утвержденного, а также при его использовании по новому показанию или для получения дополнительной информации по утвержденному показанию;

17) благополучие субъектов исследования (пациентов) - физическое и психическое здоровье субъектов, участвующих в клиническом исследовании;

18) исследователь - физическое лицо, отвечающее за проведение клинического исследования в исследовательском центре. В случае проведения исследования на клинической базе группой лиц исследователем (главным исследователем) является руководитель группы;

19) брошюра исследователя (далее - БИ) - сводное изложение результатов клинического и доклинического изучения исследуемого препарата, значимых для его исследования на человеке;

20) исследователь-координатор - исследователь, отвечающий за координацию деятельности исследователей всех исследовательских центров, участвующих в многоцентровом клиническом исследовании;

21) исследователь или медицинская организация - термин, обозначающий исследователя или организацию;

22) инспекция (проверка) - действие уполномоченного органа в области здравоохранения, заключающееся в официальной проверке с привлечением экспертной организации в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий документации, оборудования, материалов, имеющих отношение к клиническому исследованию и находящихся в исследовательском центре, в помещениях спонсора и (или) контрактной исследовательской организации, а также иных организациях, имеющих отношение к исследованию;

23) договор - датированное и подписанное соглашение между двумя или более сторонами, которое устанавливает договоренности, касающиеся распределения объема работ при проведении клинического исследования, а также финансовых вопросов, основой договора служит протокол исследования;

24) контрактная исследовательская организация - физическое лицо (организация), выполняющее в рамках договора со спонсором одну или более из его функций, связанных с проведением клинического исследования;

25) доклинические исследования - биомедицинские исследования, проводимые без участия человека в качестве субъекта;

26) клиническая база - фактическое место проведения клинического исследования;

27) клиническое исследование (испытание) - любое исследование (испытание), проводимое с участием человека в качестве субъекта для выявления или подтверждения клинических и (или) фармакологических эффектов исследуемых препаратов и (или) выявления нежелательных реакций на исследуемые препараты, и (или) изучения их всасывания, распределения, метаболизма и выведения с целью выполнения оценки безопасности и (или) эффективности;

28) промежуточный отчет о клиническом исследовании (испытании) - отчет о промежуточных результатах и их оценке, основанный на проведенном в ходе клинического исследования анализе данных;

29) отчет о клиническом исследовании (испытании) - описание в письменной форме клинического исследования терапевтического, профилактического или диагностического средства с участием человека в качестве субъекта, объединяющее клиническое и статистическое описания, представление данных и их анализ;

30) протокол клинического исследования (далее - протокол) - документ, описывающий цели, дизайн, методологию, статистические аспекты и организацию исследования;

31) соблюдение требований применительно к клиническим исследованиям - следование требованиям настоящего Стандарта, протоколу клинического исследования

32) координационная группа - группа, организуемая спонсором, для координации проведения многоцентрового клинического исследования;

33) многоцентровое клиническое исследование - клиническое исследование, проводимое по единому протоколу более чем в одном исследовательском центре и более чем одним исследователем;

34) непредвиденная нежелательная реакция - нежелательная реакция, характер, степень тяжести или исход которой не соответствуют информации действующей инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата либо брошюре исследователя для незарегистрированного лекарственного препарата;

35) уязвимые субъекты исследования - лица, на чье желание участвовать в клиническом исследовании оказывает чрезмерное влияние ожидание (обоснованное или необоснованное) тех или иных преимуществ, связанных с участием в исследовании, или санкции вышестоящих в иерархии лиц в случае отказа от участия;

36) соисследователь - любой член исследовательского коллектива, назначенный исследователем и осуществляющий под его контролем значимые процедуры клинического исследования на клинической базе;

37) документальный след - документация, позволяющая восстановить ход событий;

38) документация - записи в любой форме, включая записи на бумажных, электронных, магнитных или оптических носителях, сканограммы, рентгеновские снимки, электрокардиограммы, описывающие либо регистрирующие методы, организацию и (или) результаты клинического исследования, а также влияющие на исследование факторы и принятые меры;

39) конфиденциальность - сохранение втайне от неуполномоченных лиц информации, принадлежащей спонсору, или информации, позволяющей идентифицировать субъекта исследования;

40) медицинская организация - медицинская организация вне зависимости от ее организационно-правовой формы, на базе которой разрешено проводить клиническое исследование;

41) мониторинг - деятельность, заключающаяся в контроле за ходом клинического исследования, обеспечении его проведения, сбора данных и представления результатов в соответствии с утвержденными документами: протоколом, стандартными операционными процедурами, настоящим Стандартом;

42) отчет монитора - письменный отчет монитора спонсору после каждого визита клинической базы и (или) контакта с исследователями в соответствии со стандартными операционными процедурами спонсора;

43) незаинтересованный свидетель - физическое лицо, не причастное к проведению клинического исследования, - оказывающее содействие субъекту исследования, в том числе в зачитывании предоставляемых ему письменных материалов;

44) основные документы - документы, которые в совокупности или по отдельности позволяют оценить ход клинического исследования и качество полученных данных;

45) нормативные требования - нормы действующего законодательства, регулирующие проведения клинических исследований исследуемых препаратов;

46) рандомизация - процесс распределения субъектов исследования по группам лечения или контроля случайным образом, позволяющий свести к минимуму субъективность;

47) препарат сравнения - зарегистрированный лекарственный препарат либо плацебо, используемый как контроль в клиническом исследовании;

48) контроль качества - методы и меры, являющиеся частью системы обеспечения качества и используемые для проверки соответствия выполняемых при проведении исследования процедур предъявляемым требованиям к их качеству;

49) обеспечение качества - совокупность систематических и планомерных действий, которые обеспечивают соответствие проведения исследования, сбора, регистрации и представление данных надлежащей клинической практике;

50) стандартные операционные процедуры (далее - СОП) - подробные письменные инструкции, предназначенные для достижения единообразия при осуществлении определенной деятельности;

51) субъект (субъект исследования) - физическое лицо, участвующее в клиническом исследовании в составе группы, получающей исследуемый препарат, либо в составе контрольной группы;

52) идентификационный код субъекта - уникальный код, присваиваемый исследователем каждому субъекту исследования для обеспечения конфиденциальности личных данных субъекта и используемый вместо имени субъекта в отчетах по нежелательным явлениям и (или) данных, относящихся к исследованию;

53) надлежащая клиническая практика - стандарт планирования, организации, проведения, мониторинга, аудита, документирования клинических исследований, а также анализа и представления их результатов, служащий гарантией достоверности и точности полученных данных и представленных результатов, а также обеспечивающий защиту прав, здоровья и конфиденциальности субъектов исследования;

54) оригинальные медицинские записи - исходные документы, данные и записи, используемые в клиническом исследовании;

55) прямой доступ - разрешение на изучение, анализ, проверку и копирование любых записей и отчетов, необходимых для оценки клинического исследования;

56) уполномоченный орган - государственный орган в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий, выдающий разрешение на проведение клинического исследования на основании заключения государственной экспертной организации в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий (далее - экспертная организация) и проводящий инспекции;

57) информированное согласие - процедура добровольного подтверждения субъектом своего согласия на участие в конкретном исследовании после получения информации обо всех значимых для принятия им решения аспектах исследования. Информированное согласие документируется посредством подписания и датирования формы информированного согласия;

58) поправка к протоколу - оформленные в письменном виде изменения, разъяснения протокола или сообщение о вносимых изменениях;

59) комиссия по вопросам этики - консультативно-совещательный орган, образуемый на республиканском уровне, а также на уровне медицинской организации, в состав которого входят специалисты в области здравоохранения, науки, представители общественных организаций, осуществляющий защиту прав, безопасности и благополучия субъектов исследования и исследователей, а также этическую и нравственно-правовую оценку материалов клинического исследования;

60) заключение комиссии по вопросам этики - заключение, принятое комиссией по вопросам этики, подтверждающее проведения экспертизы материалов клинического исследования и являющееся разрешением на его проведение в данной организации.

Глава 2. Принципы надлежащей клинической практики

3. Клинические исследования проводятся в соответствии с этическими принципами, заложенными Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации 1964 года и отраженными в настоящем Стандарте и нормативных требованиях.

4. До начала исследования экспертной организацией проводится оценка соотношения предвидимого (предсказуемого) риска и неудобств с ожидаемой пользой для субъекта исследования и общества. Исследование начинают и продолжают только в том случае, если ожидаемая польза оправдывает риск.

5. Права, безопасность и благополучие субъектов исследования имеют первостепенное значение и превалируют над интересами науки и общества.

6. Информация (доклиническая и клиническая) об исследуемом препарате предоставляется в достаточном объеме для обоснования предполагаемого клинического исследования.

7. Клинические исследования отвечают научным требованиям и четко и подробно описываются в протоколе.

8. Клиническое исследование проводится в соответствии с протоколом, одобренным комиссией по вопросам этики.

9. Врач отвечает за оказываемую субъекту медицинскую помощь и принятие решений медицинского характера.

10. Все привлекаемые к проведению исследования лица имеют соответствующие образование, подготовку и опыт для выполнения возложенных на них задач.

11. Добровольное информированное согласие получают у каждого субъекта до его включения в исследование.

12. Полученную в клиническом исследовании информацию регистрируют, передают и хранят с обеспечением точности и правильности ее представления, интерпретации и верификации.

13. Конфиденциальность записей, позволяющих идентифицировать субъектов исследования, обеспечивается с соблюдением права на частную жизнь и защиту конфиденциальности.

14. Производство и хранение исследуемых препаратов, а также обращение с ними осуществляется в соответствии с требованиями законодательства Республики Казахстан. Исследуемые препараты применяются в соответствии с утвержденным протоколом клинического исследования.

15. Для обеспечения качества каждого аспекта исследования внедряются соответствующие системы и операционные процедуры.

Глава 3. Комиссия по вопросам этики

Параграф 1. Комиссия по вопросам этики

16. Комиссия по вопросам этики защищает права, безопасность и благополучие всех субъектов исследования. Исследованиям с участием уязвимых субъектов уделяется особое внимание.

17. Комиссия по вопросам этики получает на рассмотрение следующие документы:

1) протокол исследования (поправки) к протоколу;

2) письменную форму информированного согласия и ее последующие редакции, предлагаемые исследователем для использования в исследовании;

3) описание действий, направленных на привлечение субъектов к участию в исследовании, в том числе через рекламные объявления;

4) письменные материалы, которые будут предоставлены субъектам;

5) брошюру исследователя;

6) известную информацию, касающуюся безопасности;

7) информацию о выплатах и компенсациях субъектам исследования;

8) текущую редакцию резюме исследователя и (или) другие материалы, подтверждающие его квалификацию;

9) дополнительные документы для проведения этической и нравственно-правовой оценки материалов.

Комиссия по вопросам этики рассматривает вопрос о проведении предлагаемого клинического исследования в соответствующие сроки и дает заключение в письменном виде, четко идентифицируя исследование, рассмотренные документы и даты при вынесении следующих возможных решений:

1) одобрения или выдачи заключения на проведение исследования;

2) требования о внесении изменений, в представленную документацию, до получения одобрения или выдачи заключения на проведение исследования;

3) отказа в одобрении или выдаче заключения на проведение исследования;

4) отмены (приостановки) сделанного ранее одобрения или выданного заключения на проведение исследования.

18. Комиссия по вопросам этики оценивает соответствие квалификации исследователя предлагаемому исследованию на основании текущей редакции резюме исследователя и (или) другой соответствующей документации, запрошенной Комиссией по вопросам этики.

19. Комиссия по вопросам этики периодически рассматривает документацию каждого текущего исследования с частотой, зависящей от степени риска, которому подвергаются субъекты исследования, но не реже одного раза в год.

20. Комиссия по вопросам этики при определенных обстоятельствах запрашивает дополнительную информацию для ее предоставления субъектам исследования для защиты их прав и здоровья, а также для гарантии безопасности субъектов.

21. В случае, когда согласие на участие субъекта в исследовании, не связанным с лечением, предоставлено его законным представителем, Комиссия по вопросам этики оценивает предоставленный протокол и (или) другую документацию на предмет полноты отражения клинических вопросов и соблюдения соответствующих этических и действующих нормативных требований к подобным клиническим исследованиям.

22. В случае, если протокол указывает на невозможность получения согласия на участие в исследовании у субъекта исследования или законного представителя субъекта до момента включения субъекта в исследование, Комиссия по вопросам этики убеждается в том, что предоставленный протокол и (или) другая документация полностью отражает клинические вопросы и удовлетворяет - этическим и действующим нормативным требованиям к подобным клиническим исследованиям.

23. Комиссия по вопросам этики рассматривает размер и порядок выплат субъекту исследования, чтобы убедиться в отсутствии необоснованной заинтересованности или принуждения субъектов исследования. Размер выплат субъектам пропорционален их участию в испытании, и не зависит исключительно от того, завершил субъект исследование полностью или нет.

24. Комиссия по вопросам этики убеждается в том, что информация, касающаяся выплат субъектам исследования, включая способы, размер и порядок проведения выплат, отражена в письменной форме информированного согласия и в любых других предоставляемых субъектам материалах. Указывается, каким образом будет определен размер выплат.

Параграф 2. Состав, функции и порядок работы

25. В состав Комиссии по вопросам этики входит достаточное число лиц, обладающих в совокупности квалификацией и опытом для рассмотрения и экспертной оценки научных, медицинских и этических аспектов планируемого исследования. В состав Комиссии по вопросам этики включают:

1) не менее пяти человек;

2) не менее одного человека, не специализирующегося в области научных исследований (деятельности);

3) не менее одного человека, не являющегося сотрудником медицинской организации или клинической базы, в котором проводится исследование.

Только члены Комиссии по вопросам этики, не являющиеся сотрудниками исследователя или спонсора исследования, участвуют в голосовании (обсуждении) вопросов, связанных с проведением клинического исследования. Комиссия по вопросам этики составляет список своих членов с указанием их квалификации.

26. Комиссия по вопросам этики осуществляет деятельность в соответствии с операционными процедурами, документирует свою работу и ведет протоколы заседаний.

27. Комиссия по вопросам этики принимает решения на официальных заседаниях при наличии кворума, определенного рабочими процедурами.

28. Только члены Комиссии по вопросам этики, принимающие непосредственное участие в рассмотрении и обсуждении документации по исследованию, участвуют в голосовании и (или) высказывают свое мнение и (или) рекомендацию.

29. Исследователь предоставляет информацию по любым аспектам исследования, но не участвует в прениях или в голосовании (выработке) мнения Комиссии по вопросам этики.

30. Комиссия по вопросам этики привлекает независимых экспертов по специальным вопросам.

Параграф 3. Процедуры

31. Комиссия по вопросам этики разрабатывает, документально оформляет и соблюдает стандартные рабочие процедуры, регламентирующие:

1) состав (фамилии и квалификацию членов) и учредивший его орган;

2) порядок назначения заседаний, оповещения его членов о предстоящих заседаниях, а также организация заседаний;

3) порядок первичного и последующего рассмотрения документации по исследованию;

4) периодичность последующего рассмотрения документации по исследованию;

5) порядок ускоренного рассмотрения документации, в соответствии с нормативными требованиями, для одобрения/выдачи заключения при незначительном изменении в текущих исследованиях, уже получивших одобрение (заключение) Комиссии по вопросам этики;

6) недопустимость включения субъектов в исследование до того, как Комиссия по вопросам этики выдаст письменное одобрение (заключение) на проведение исследования;

7) недопустимость отклонений от протокола или его изменения без предварительного письменного одобрения (заключения) поправок Комиссией по вопросам этики, за исключением тех случаев, когда изменения направлены на устранение непосредственной угрозы субъектам исследования или когда изменения касаются только административных и материально-технических аспектов исследования.

32. Исследователь незамедлительно сообщает в Комиссию по вопросам этики:

1) об отклонениях от протокола или изменениях протокола, произведенных для устранения непосредственной угрозы субъектам исследования;

2) об изменениях, увеличивающих риск для субъектов и (или) существенно влияющих на проведение исследования;

3) обо всех непредвиденных серьезных нежелательных лекарственных реакциях;

4) о новых данных, свидетельствующих о возрастании риска для субъектов или неблагоприятно влияющих на ход исследования.

33. Комиссия по вопросам этики незамедлительно в письменном виде сообщает исследователю (медицинской организации):

1) о своих решениях (заключениях), касающихся исследования;

2) о причинах принятия решений (заключений);

3) о порядке (процедурах) обжалования решений (заключений).

34. Комиссия по вопросам этики хранит относящуюся к исследованию документацию не менее 3 лет после завершения исследования и предоставляет ее по требованию уполномоченного органа.

Глава 4. Исследователь

Параграф 1. Квалификация исследователя

35. Исследователь имеет соответствующую квалификацию, образование, профессиональную подготовку и опыт, позволяющие ему отвечать за надлежащее проведение клинического исследования. Квалификация исследователя соответствует действующим нормативным требованиям и подтверждается текущим резюме и(или) другими документами, которые запрашиваются спонсором, Комиссией по вопросам этики и (или) экспертной организаций.

36. Исследователь внимательно знакомится с протоколом, текущей редакцией брошюры исследователя, инструкцией по применению препарата и другой информацией, предоставленной спонсором.

37. Исследователь знает и соблюдает настоящий Стандарт.

38. Исследователь (медицинская организация) содействует проведению мониторинга и аудита спонсором, а также инспекциям уполномоченного органа.

39. Исследователь ведет список обладающих квалификацией лиц, которые по его поручению осуществляют определенную деятельность в рамках исследования.

Параграф 2. Соответствующие ресурсы исследовательского центра

40. Исследователь демонстрирует возможность набора в установленные сроки требуемого количества подходящих субъектов исследования, соответствующих критериям отбора.

41. Исследователь имеет достаточное количество времени, чтобы надлежащим образом провести и завершить исследование в течение оговоренного периода.

42. Исследователь располагает достаточным количеством квалифицированных сотрудников и материальных ресурсов (помещения, оборудование) в период исследования для того, чтобы провести это исследование надлежащим и безопасным образом.

43. Исследователь отвечает за то, чтобы все занятые в клиническом исследовании сотрудники ознакомились с протоколом и информацией об исследуемом препарате, а также со своими функциями и обязанностями.

Параграф 3. Оказание медицинской помощи субъектам исследования

44. Квалифицированный врач, являющийся исследователем или соисследователем, отвечает за все принимаемые в рамках исследования решения медицинского характера.

45. Вовремя и по завершении участия субъекта в исследовании исследователь (медицинская организация) обеспечивает оказание субъекту необходимой медицинской помощи в случае любых связанных с исследованием нежелательных явлений, включая клинически значимые изменения лабораторных показателей. Исследователь (медицинская организация) информирует субъекта о ставших известными исследователю интеркуррентных заболеваниях, требующих медицинской помощи.

46. Исследователь сообщает лечащему врачу, об участии субъекта в исследовании при условии, что субъект не возражает против информирования лечащего врача.

47. В случае если субъект не сообщает о причинах, побудивших его досрочно прекратить участие в исследовании, исследователь пытается установить эти причины, проявляя при этом уважение к правам субъекта.

Параграф 4. Контакты с Комиссией по вопросам этики

48. Перед началом исследования, исследователь (медицинская организация) получает письменное и датированное одобрение (заключение) Комиссии по вопросам этики протокола исследования, письменную форму информированного согласия и ее последующих редакций, описание мер, направленных на привлечение субъектов к участию в исследовании, и любые другие письменные материалы, которые предполагается предоставить субъектам.

49. Вместе с другими документами исследователь (медицинская организация) предоставляет Комиссии по вопросам этики последнюю редакцию БИ. Если БИ дополняют в ходе исследования, исследователь (медицинская организация) предоставляет Комиссии по вопросам этики новую редакцию БИ.

50. В течение исследования исследователь (медицинская организация) предоставляет Комиссии по вопросам этики, все подлежащие рассмотрению документы.

Параграф 5. Соблюдение протокола исследования

51. Исследователь (медицинская организация) проводит исследование в соответствии с протоколом, согласованным со спонсором и разрешенным (одобренным) Комиссией по вопросам этики. В подтверждение договоренности исследователь (медицинская организация) и спонсор подписывают протокол или отдельный договор.

52. Исследователь не отклоняется от протокола или не вносит изменения без согласия спонсора, предварительного рассмотрения и документально оформленного одобрения (заключения) Комиссии по вопросам этики, относительно поправки к протоколу, кроме тех случаев, когда устраняется непосредственная угроза субъектам исследования или когда изменения касаются только административных или технических аспектов исследования.

53. Исследователь или назначенное им лицо объясняет и документально оформляет любые отклонения от утвержденного протокола;

54. Исследователь отклоняется от протокола или вносит в него изменения для устранения непосредственной угрозы субъектам исследования без предварительного одобрения (заключения) Комиссии по вопросам этики. В срочном порядке описание отклонений или изменений с указанием их причин и предлагаемые поправки к протоколу направляются в:

1) комиссию по вопросам этики для рассмотрения и одобрения (выдачи заключения);

2) спонсору для согласования с ним;

3) экспертной организации.

Параграф 6. Исследуемые препараты

55. Исследователь или медицинская организация обеспечивает учет исследуемых препаратов на клинической базе.

56. Исследователь или медицинская организация передает некоторые или все функции исследователя и медицинской организации по учету исследуемых препаратов на клинической базе аптечному работнику (провизору) или иному лицу, подконтрольному исследователю или медицинской организации.

57. Исследователь или медицинская организация и (или) аптечный работник (провизор) или иное уполномоченное исследователем и организацией лицо ведут учет поставок препаратов в клиническую базу, их фактического количества, использования - субъектом, а также возврата спонсору либо иного распоряжения по неиспользованным препаратам. Записи по учету включают в себя даты, количество, номера партий или серий, сроки годности и уникальные коды исследуемых препаратов и субъектов исследования. Исследователь ведет записи, подтверждающие, что субъекты получали исследуемые препараты в дозах, предусмотренных протоколом, в количествах, согласующихся с общим количеством исследуемых препаратов, полученным от спонсора.

58. Исследуемые препараты хранятся в соответствии с инструкциями спонсора.

59. Исследователь обеспечивает использование исследуемых препаратов в соответствии с утвержденным протоколом.

60. Исследователь или уполномоченное исследователем, или медицинской организацией лицо информирует субъекта о правилах применения исследуемых препаратов и через приемлемые интервалы времени (в зависимости от исследования) проверяет соблюдение этих инструкций субъектом.

Параграф 7. Рандомизация и раскрытие кода

61. Исследователь, соблюдая предусмотренную в исследовании методику рандомизации, обеспечивает раскрытие кода только в соответствии с протоколом. Если исследование проводится слепым методом, исследователь незамедлительно документально оформляет и объясняет спонсору любое преждевременное раскрытие кода исследуемых препаратов.

Параграф 8. Информированное согласие субъектов исследования

62. При получении и документальном оформлении информированного согласия, исследователь придерживается настоящего Стандарта и этических принципов, заложенных в Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации 1964 года. До начала исследования исследователь получает письменное одобрение или заключение Комиссии по вопросам этики письменной формы информированного согласия и любых других письменных материалов, предоставляемых субъектам.

63. Письменная форма информированного согласия и любые другие письменные материалы, предоставляемые субъектам, следует дополнять или исправлять по мере появления новой важной информации, которая может оказаться существенной для согласия субъекта. Любая дополненная или исправленная письменная форма информированного согласия и любые другие дополненные или исправленные письменные материалы, предоставляемые субъектам, одобряются Комиссией по вопросам этики до их использования в исследовании, после чего они доводятся до сведения субъекта или его законного представителя и влияют на принятие решения субъекта о дальнейшем продолжении участия в исследовании. Факт передачи этой информации документально оформляется.

64. Ни исследователь, ни другие занятые в исследовании лица не принуждают субъекта, не используют иные, некорректные методы воздействия с целью склонить его к участию либо продолжению участия в исследовании.

65. Ни в устной информации, ни в письменных материалах исследования, включая письменную форму информированного согласия или информационного листка пациента, не используются формулировки, прямо или косвенно склоняющие субъекта или его законного представителя отказаться от законных прав, а также формулировки, прямо или косвенно освобождающие исследователя, медицинскую организацию, спонсора или их представителей от халатности.

66. Исследователь или назначенное им лицо обеспечивает в полной мере информирование субъекта или его законного представителя обо всех значимых аспектах исследования, в том числе знакомит с письменной информацией об исследовании и одобрением или положительным заключением Комиссии по вопросам этики.

67. Обеспечивается предоставление устной и письменной информации об исследовании, включая письменную форму информированного согласия, понятной субъекту, не использующей специальных терминов или, в соответствующих случаях, его законному представителю и незаинтересованному свидетелю.

68. Перед получением информированного согласия исследователь или назначенное им лицо предоставляет субъекту или его законному представителю достаточное количество времени и возможность для получения более подробной информации об исследовании и принятия решения об участии или отказе. Субъект или его законный представитель получает исчерпывающие ответы на все вопросы об исследовании.

69. До начала участия в исследовании субъект или его законный представитель, а также лицо, проводившее разъяснительную беседу, подписывают и собственноручно датируют письменную форму информированного согласия.

70. Если субъект или его законный представитель неспособны читать, то в течение всей разъяснительной беседы присутствует незаинтересованный свидетель. После того, как субъекту или его законному представителю прочитали и разъяснили письменную форму информированного согласия и другие предоставляемые субъекту письменные материалы и после того, как субъект или его законный представитель дал устное согласие на участие субъекта в исследовании и, если способен, подписал и собственноручно датировал письменную форму информированного согласия, свидетель ее подписывает и собственноручно датирует. Подписывая форму согласия, свидетель подтверждает, что информация, содержащаяся в форме согласия или информационном листке пациента и всех других письменных материалах, была точно разъяснена и понята субъектом или его законным представителем и, что согласие на участие в исследовании, дано субъектом или его законным представителем добровольно.

71. В ходе разъяснительной беседы, так и в письменной форме информированного согласия или информационном листке пациента, а также любых других письменных материалах, предоставляемых субъектам, разъясняется следующее:

1) исследование носит экспериментальный характер;

2) цель исследования;

3) исследуемый способ лечения в процессе исследования и вероятность случайного распределения в одну из групп лечения;

4) процедуры исследования, включая все инвазивные процедуры;

5) обязанности субъекта;

6) экспериментальные аспекты исследования;

7) ожидаемый риск или неудобства для субъекта, а также, в соответствующих случаях, для эмбриона, плода или грудного ребенка;

8) ожидаемые выгода и (или) польза, если пользы с медицинской точки зрения не предполагается, то субъекту об этом сообщается;

9) иные, помимо предусмотренных в исследовании, процедуры или методы лечения, которые доступны субъекту, а также их значимые потенциальные выгода и (или) польза, а также риск;

10) компенсация и (или) лечение, доступные субъекту в случае причинения вреда его здоровью в результате участия в исследовании;

11) планируемый размер выплат субъекту за его участие в исследовании, если таковые предусмотрены;

12) планируемые расходы субъекта, если таковые ожидаются, связанные с его участием в исследовании;

13) участие субъекта в исследовании является добровольным, в связи с чем решение об отказе от участия или выход из исследования принимается им в любой момент без каких-либо санкций для себя или потери положенных выгод;

14) мониторы, аудиторы, Комиссии по вопросам этики и экспертная организация в той мере, в какой это допускается настоящим Стандартом, имеют прямой доступ к оригинальным медицинским записям субъекта для проверки процедур и (или) данных клинического исследования, не нарушая при этом конфиденциальности данных субъекта. Субъект или его законный представитель, подписывая письменную форму информированного согласия, разрешает такой доступ;

15) записи, идентифицирующие субъекта, сохраняются в тайне и раскрываются только в той мере, в какой это допускается настоящим Стандартом. При публикации результатов исследования конфиденциальность данных субъекта сохраняется;

16) информация, способная повлиять на желание субъекта продолжать участие в исследовании, доводится до сведения субъекта или его законного представителя;

17) лица, к которым обращаются для получения дополнительной информации об исследовании и правах субъектов исследования, а также в случае причинения вреда здоровью субъекта в результате его участия в исследовании;

18) возможные обстоятельства и (или) причины, по которым участие субъекта в исследовании прекращается;

19) предполагаемая продолжительность участия субъекта в исследовании;

20) приблизительное количество субъектов, которое предполагается включить в исследование.

72. Перед включением в исследование субъект или его законный представитель получает подписанный и датированный экземпляр письменной формы информированного согласия и другие предоставляемые субъектам письменные материалы. Во время участия субъекта в исследовании субъект или его законный представитель получает подписанные и датированные экземпляры всех последующих редакций формы информированного согласия и копии поправок к другим письменным материалам, предоставляемым субъекту.

73. Если в клиническом исследовании участвуют субъекты, которые включаются в исследование только на основании согласия их законных представителей (несовершеннолетние, пациенты с выраженным слабоумием) субъект информируется об исследовании в соответствии с его способностью понять эту информацию и, если субъект в состоянии, подписывает и собственноручно датирует письменную форму информированного согласия.

74. В исследование, не связанное с лечением, включаются субъекты, которые собственноручно подписывают и датируют письменную форму информированного согласия и (или) подтверждают свое согласие с помощью их законных представителей.

75. В исследования, не связанные с лечением, субъекты включаются с согласия их законных представителей при соблюдении следующих условий:

1) цели исследования не достигаются посредством исследования с участием субъектов, которые могут дать свое согласие лично;

2) ожидаемый риск для субъектов незначителен;

3) отрицательное воздействие на здоровье субъекта сведено к минимуму и незначительно;

4) исследование не запрещено законодательством;

5) для включения таких субъектов запрашивается специальное одобрение или заключение Комиссии по вопросам этики, учитывающее данный аспект.

Подобные исследования проводятся с участием пациентов, имеющих заболевание, для лечения которого предназначен исследуемый препарат. Субъекты в таких исследованиях находятся под особо тщательным наблюдением, и их участие прекращается, если есть основания полагать, что они испытывают чрезмерный дискомфорт;

76. При неотложных состояниях, когда до включения в исследование невозможно получить согласие самого субъекта, оно запрашивается у его законного представителя. Если предварительное согласие субъекта невозможно получить и отсутствует его законный представитель, то для включения субъекта в исследование предпринимаются предусмотренные протоколом и (или) другими документами и разрешенные или одобренные Комиссии по вопросам этики меры, направленные на защиту прав, безопасности и благополучия субъекта. Субъект или его законный представитель в кратчайшие сроки ставится в известность об исследовании и запрашивается согласие, а также другое согласие в соответствии с пунктом 71 Стандарта на продолжение участия субъекта в исследовании.

Параграф 9. Документация и отчетность

77. Исследователь обеспечивает правильность, полноту, разборчивость и своевременность предоставления спонсору данных, содержащихся в ИРК и во всех требуемых отчетах.

78. Данные в ИРК соответствуют первичной документации, из которой они перенесены, имеющиеся расхождения объясняются.

79. Любые изменения или исправления в ИРК подписываются, датируются, объясняются и показывают первоначальную запись; применяется как к письменным, так и к электронным изменениям или исправлениям. Спонсор предоставляет исследователям и (или) их уполномоченным представителям инструкцию о порядке оформления таких исправлений. Спонсор имеет письменные процедуры, предусматривающие, что изменения или исправления в ИРК, вносимые его уполномоченными представителями, документально оформляются, являются необходимыми и одобряются исследователем. Исследователь хранит записи об изменениях и исправлениях.

80. Исследователь или медицинская организация ведет документацию по исследованию согласно разделу 8 настоящего Стандарта. Исследователь или медицинская организация принимает необходимые меры, предотвращающие случайное или преждевременное уничтожение данных документов.

81. Основные документы хранятся не менее двух лет по утверждению последней заявки на регистрацию препарата в Республике Казахстан или при наличии одной заявки на рассмотрении, или при планировании новых заявок, или не менее двух лет после официального прекращения клинической разработки исследуемого препарата. Данные документы имеют более длительный срок хранения, если предусмотрено нормативными требованиями и договором со спонсором. Спонсора осуществляет информирование исследователя или медицинской организации об истечении срока хранения документации.

82. Финансовые аспекты исследования отражаются в договоре между спонсором и исследователем или организацией.

83. По запросу монитора, аудитора, Комиссии по вопросам этики или уполномоченного органа исследователь или медицинская организация обеспечивает прямой доступ ко всем записям, относящимся к исследованию.

Параграф 10. Отчеты о ходе исследования

84. Исследователь представляет краткие письменные отчеты о ходе исследования ежегодно или чаще по запросу Комиссии по вопросам этики.

85. Исследователь незамедлительно представляет письменные отчеты спонсору, Комиссии по вопросам этики и, в соответствующих случаях, организации о любых изменениях, существенно влияющих на проведение исследования и (или) увеличивающих риск для субъектов.

Параграф 11. Представление информации по безопасности

86. Обо всех СНЯ немедленно сообщают спонсору, за исключением тех СНЯ, которые в протоколе или в другом документе определены как не требующие срочного сообщения. После первичного срочного сообщения в кратчайшие сроки представляют подробное письменное сообщение. Первичный и последующие отчеты идентифицируют субъектов исследования по присвоенным им уникальным кодам, а не по именам субъектов, персональным идентификационным номерам и (или) адресам. Исследователь также соблюдает требования приложения 1 к настоящему Стандарту "Порядок представления информации по безопасности в ходе клинического исследования", определяющие порядок представления сообщений о непредвиденных серьезных нежелательных реакциях уполномоченному органу и Комиссии по вопросам этики.

87. Обо всех нежелательных явлениях и (или) отклонениях лабораторных показателей от нормы, определенных протоколом как критические для оценки безопасности, сообщают спонсору в соответствии с требованиями к представлению сообщений о нежелательных явлениях и в сроки, определенные спонсором в протоколе.

88. При сообщениях о смерти исследователь предоставляет любую дополнительную информацию - протокол вскрытия и посмертный эпикриз - по запросу спонсора, уполномоченного органа, экспертной организации и Комиссии по вопросам этики.

Параграф 12. Преждевременное прекращение или приостановка исследования

89. Если по какой-либо причине исследование преждевременно прекращено или приостановлено, исследователь (медицинская организация) незамедлительно информирует субъектов исследования, обеспечивают им соответствующее лечение и наблюдение и информируют экспертную организацию.

90. Если исследователь преждевременно прекращает или приостанавливает исследование без предварительного согласия спонсора, исследователь сообщает об этом в медицинскую организацию, и исследователь или медицинская организация незамедлительно информирует об этом спонсора и Комиссию по вопросам этики и предоставляет спонсору и Комиссии по вопросам этики подробное письменное объяснение причины приостановки или прекращения исследования.

91. Если спонсор прекращает или приостанавливает исследование, исследователь незамедлительно сообщает об этом в медицинскую организацию, и исследователь или медицинская организация незамедлительно информируют об этом Комиссию по вопросам этики и предоставляет Комиссии по вопросам этики подробное письменное объяснение причины приостановки или прекращения исследования.

92. Если Комиссия по вопросам этики окончательно или временно отзывает одобрение (заключение) на проведение исследования, исследователь сообщает об этом в медицинскую организацию, и исследователь (медицинская организация) незамедлительно информирует об этом спонсора и предоставляет спонсору подробное письменное объяснение причины приостановки или прекращения исследования.

Параграф 13. Итоговый отчет исследователя

93. По завершении исследования исследователь сообщает об этом организации; исследователь (медицинская организация) предоставляет Комиссии по вопросам этики краткий отчет об итогах исследования, а также требуемые отчеты экспертной организации.

Глава 5. Спонсор

Параграф 1. Обеспечение качества и контроль качества

94. Спонсор внедряет и поддерживает системы обеспечения и контроля качества с письменными СОП, которые обеспечивают проведение исследования, сбор, регистрацию и представление данных в соответствии с протоколом, настоящим Стандартом.

95. Спонсор обеспечивает получение согласия всех вовлеченных сторон на предоставление прямого доступа во все участвующие в исследовании клинические базы, ко всем первичным данным (документам) и отчетам в целях их мониторинга и аудита спонсором, а также инспекции уполномоченным органом.

96. Контроль качества осуществляется на всех этапах работы с данными, чтобы обеспечить их достоверность и правильность обработки.

97. Договоры между спонсором и исследователем (медицинской организацией) или любой другой участвующей в исследовании стороной составляются в письменной форме, как часть протокола или в качестве самостоятельных документов.

Параграф 2. Контрактная исследовательская организация

98. При полной или частичной передаче спонсором обязанностей и функций, связанных с проведением исследования, контрактной исследовательской организации, спонсор обеспечивает выполнение контрактной исследовательской организацией мер по обеспечению и контролю качества клинического исследования.

99. Передача контрактной исследовательской организации, связанных с исследованием обязанностей и функций документально оформляется.

100. Все связанные с исследованием обязанности и функции, не переданные контрактной исследовательской организации, остаются в компетенции спонсора.

101. Все требования к спонсору применимы к контрактной исследовательской организации в той мере, в которой контрактная исследовательская организация принимает на себя обязанности и функции спонсора по проведению исследования.

Параграф 3. Медицинская экспертиза

102. Спонсор назначает обладающий соответствующей медицинской квалификацией персонал, который доступен для решения связанных с исследованием вопросов медицинского характера. При необходимости для этой цели привлекаются внешние консультанты.

Параграф 4. Дизайн исследования

103. На всех этапах исследования - от разработки протокола, ИРК и плана статистического анализа до подготовки промежуточного и финального отчетов - спонсор привлекает квалифицированных специалистов, в том числе биостатистиков, клинических фармакологов, врачей.

Параграф 5. Менеджмент исследования, работа с данными и ведение документации

104. Спонсор привлекает обладающих соответствующей квалификацией лиц для общего руководства исследованием, работы с данными, верификации данных, проведения статистического анализа и подготовки отчетов об исследовании.

105. Спонсор принимает решение об образовании независимой группы по мониторингу данных для рассмотрения хода клинического исследования, включая рассмотрение данных по безопасности и основных параметров эффективности, а также для выработки рекомендаций спонсору о целесообразности продолжения, прекращения исследования или внесения в него изменений. Независимая группа по мониторингу данных имеет письменные операционные процедуры и ведет письменные записи своих заседаний.

106. При использовании электронных систем для работы с данными исследования и (или) электронных систем удаленного доступа к данным спонсор:

1) обеспечивает и документально оформляет соответствие систем электронной обработки данных установленным спонсором требованиям к полноте, точности и надежности данных, а также стабильность достижения требуемого результата - их валидацию;

2) имеет СОП по использованию этих систем;

3) обеспечивает работу систем таким образом, чтобы сохранялся документальный след: при изменении данных вносимые изменения документируются, а ранее введенные данные не удаляются;

4) обеспечивает систему защиты, предотвращающую несанкционированный доступ к данным;

5) имеет список лиц, наделенных правом вносить изменения в данные;

6) обеспечивает адекватное резервное копирование данных;

7) сохраняет маскировку в исследованиях, проводимых слепым методом при вводе и обработке данных.

107. Если в процессе обработки данные трансформируются, всегда обеспечивается возможность сравнения исходных данных с обработанными.

108. Спонсор использует уникальный идентификационный код субъекта, позволяющий идентифицировать все данные по каждому субъекту.

109. Спонсор или другие владельцы данных обеспечивают хранение всех относящихся к спонсору основных документов по исследованию.

110. Спонсор хранит все относящиеся к нему основные документы по исследованию в соответствии с нормативными требованиями Республики Казахстан и тех стран, в которых препарат зарегистрирован и (или) в которые спонсор собирается подавать заявление на регистрацию.

111. Если спонсор прекращает клиническую разработку исследуемого препарата по одному или всем показаниям, путям введения, лекарственным формам, относящиеся к спонсору основные документы по исследованию подлежат хранению не менее двух лет с момента официального прекращения разработки.

112. Если спонсор прекращает клиническую разработку исследуемого препарата, он сообщает об этом участвующим в исследовании исследователям (медицинским организациям) и экспертной организации.

113. Любая передача прав собственности на данные доводится до сведения экспертной организации.

114. Основные документы, относящиеся к спонсору, хранятся не менее двух лет после утверждения последней заявки на регистрацию препарата в Республике Казахстан и (или) другой стране, и до тех пор, пока есть ожидающие решения или рассматриваемые заявки на регистрацию, или по истечении двухлетнего периода после официального прекращения клинической разработки исследуемого препарата. Данные документы хранятся более длительный срок по запросу спонсора.

115. Спонсор в письменной форме информирует исследователей (медицинские организации) о необходимости хранения связанных с исследованием записей, а также письменно извещает их о прекращении их хранения.

Параграф 6. Выбор исследователя

116. Спонсор обеспечивает выбор исследователей (медицинских организаций). Каждому исследователю следует иметь квалификацию, опыт и ресурсы, необходимые для проведения исследования, для которого он выбран. Если в многоцентровых исследованиях возникает необходимость в организации координационной группы и (или) выборе координаторов из числа исследователей, то это обеспечивается спонсором.

117. До подписания договора с исследователем (медицинской организацией) на проведение исследования спонсор предоставляет исследователю (медицинской организации) протокол и БИ в текущей редакции и дает исследователю (медицинской организации) достаточное время для ознакомления с протоколом и предоставленной информацией.

118. Спонсор получает согласие исследователя (медицинской организации):

1) проводить исследование в соответствии с настоящим Стандартом, а также с протоколом, согласованным со спонсором и разрешенным (одобренным) Комиссией по вопросам этики;

2) соблюдать процедуры регистрации (представления данных);

3) на проведение мониторинга, аудита и инспекций;

4) хранить основные документы, связанные с исследованием, пока спонсор не сообщит исследователю (медицинской организации), что эти документы больше не требуются.

Спонсор и исследователь (медицинская организация) подписывают протокол и договор, подтверждающий это согласие.

Параграф 7. Распределение функций

119. До начала исследования спонсор определяет, устанавливает и распределяет все связанные с исследованием обязанности и функции.

Параграф 8. Компенсации субъектам и исследователям

120. Спонсор обеспечивает страхование или гарантирует юридическую и финансовую поддержку исследователя или медицинской организации в случае предъявления им претензий, связанных с исследованием, за исключением тех претензий, которые возникли в результате умысла или неосторожности со стороны исследователя или членов исследовательского коллектива.

121. В случае причинения вреда здоровью субъектов исследования в результате их участия в исследовании, спонсор возмещает расходы на их лечение.

122. Если субъекты исследования получают компенсацию, обеспечивается соответствие порядка и способа компенсации.

Параграф 9. Финансирование

123. Финансовые аспекты исследования документально оформляются в виде договора между спонсором и исследователем (медицинской организацией).

124. Уведомление уполномоченного органа, экспертной организации или подача заявки в уполномоченный орган, экспертную организацию.

До начала клинического исследования спонсор (или спонсор совместно с исследователем) подает заявку в экспертную организацию, уполномоченный орган для ее рассмотрения и (или) получения разрешения проводить исследование, в соответствии с действующим законодательством Республики Казахстан. Все уведомления или заявки следует датировать и обеспечить наличие достаточной информации для идентификации протокола.

Спонсор информирует экспертную организацию о начале клинических исследований в порядке, установленном действующим законодательством Республики Казахстан.

Параграф 10. Подтверждение рассмотрения Комиссией по вопросам этики

125. Спонсор получает от исследователя (медицинской организации):

1) наименование и адрес Комиссии по вопросам этики исследователя (медицинской организации);

2) подтверждение от Комиссии по вопросам этики того, что он организован и действует согласно настоящему Стандарту и законодательству Республики Казахстан;

3) документально оформленное одобрение (заключение) Комиссии по вопросам этики и, по требованию спонсора, копию текущей версии протокола, письменной формы информированного согласия и любых других предоставляемых субъектам письменных материалов, а также описание действий по привлечению субъектов к участию в исследовании, документов, относящихся к предусмотренным для субъектов выплатам и компенсациям, и любых иных документов, которые могли быть затребованы Комиссией по вопросам этики.

126. Если Комиссия по вопросам этики обусловливает выдачу своего заключения внесением изменений в какие-либо аспекты исследования, спонсор получает от исследователя (медицинской организации) копии всех измененных документов и дату полученного заключения Комиссии по вопросам этики.

127. Спонсор получает от исследователя (медицинской организации) документацию и даты любых повторных заключений Комиссии по вопросам этики, а также решений об отзыве или приостановке ранее выданного заключения.

Параграф 11. Информация об исследуемых препаратах.

128. При планировании исследований спонсор располагает достаточным объемом полученных в доклинических и (или) клинических исследованиях данных по безопасности и эффективности, оправдывающих применение на человеке, при соответствующих путях введения и дозах, при соответствующей длительности и в исследуемой популяции.

129. Спонсор обеспечивает обновление БИ по мере получения новой существенной информации.

Параграф 12. Производство, упаковка, маркировка и кодирование исследуемых препаратов

130. Спонсор обеспечивает, чтобы исследуемые препараты имели характеристики, соответствующие стадии разработки данных препаратов, были произведены в соответствии с применимыми требованиями надлежащей производственной практики и, в соответствующих случаях, закодированы и маркированы таким образом, чтобы обеспечить защиту маскировки.

131. Спонсор определяет для исследуемых препаратов температуру хранения, условия хранения, срок хранения, растворители и процедуры для разведения и восстановления, а также, если таковые предусмотрены, устройства для введения препарата. Спонсор информирует об этих требованиях вовлеченные стороны - мониторов, исследователей, провизоров, лиц, уполномоченных за хранение.

132. Исследуемые препараты упаковываются таким образом, чтобы предотвратить их загрязнение и обеспечить их сохранность (пригодность) при транспортировке и хранении.

133. Для исследований, в которых используется слепой метод, система кодирования исследуемого препарата включает в себя механизм, позволяющий, в экстренных случаях, быстро идентифицировать препарат, но, в то же время, не допускающий возможности незаметно раскрыть код.

134. Если лекарственная форма исследуемого препарата или препарата сравнения на клиническом этапе изучения была существенно изменена, то до использования новой лекарственной формы в клинических исследованиях следует получить результаты любых дополнительных исследований данной лекарственной формы препарата, необходимые для оценки того, способны ли данные изменения существенно повлиять на фармакокинетический профиль препарата.

Параграф 13. Поставка исследуемых препаратов и правила обращения с ними

135. Спонсор обеспечивает поставку исследователю (медицинской организации) исследуемого препарата.

136. Спонсор не поставляет исследуемый препарат исследователю (медицинской организации) до тех пор, пока не получит заключение Комиссии по вопросам этики и разрешение уполномоченного органа.

137. Письменные процедуры спонсора включают в себя инструкции для исследователя (медицинской организации) по правилам хранения исследуемого препарата и обращения с ним, а также по ведению соответствующей документации. Процедуры описывают безопасное получение исследуемого препарата, обращение с ним, его хранение и выдачу, изъятие неиспользованного исследуемого препарата у субъектов исследования и возврат его спонсору (либо иное распоряжение неиспользованным препаратом, если это санкционировано спонсором).

138. Спонсор:

1) обеспечивает своевременную поставку исследуемых препаратов исследователям;

2) документирует поставки, получение, выдачу, возврат и уничтожение исследуемых препаратов;

3) имеет систему возврата исследуемого препарата и документирования подобного изъятия - отзыв бракованного препарата, возврат препарата после окончания исследования или по истечении его срока годности;

4) имеет систему уничтожения неиспользованных исследуемых препаратов и документирования подобного уничтожения;

5) принимает меры по обеспечению стабильности исследуемых препаратов на протяжении всего периода использования;

6) имеет достаточное количество используемого в исследованиях исследуемого препарата, чтобы подтвердить его соответствие спецификациям, а также ведет учет анализов и характеристик образцов препарата из партии. В зависимости от стабильности образцы сохраняются либо до окончания анализа данных по исследованию, либо в течение срока, определенного спонсором или инструкцией по медицинскому применению, исходя из того, какой период является более длительным.

Параграф 14. Доступ к документации по исследованию

139. Спонсор предусматривает в протоколе или ином письменном соглашении обязанность исследователя (медицинской организации), обеспечивающую прямой доступ к первичным данным или документации, для целей мониторинга, аудита, экспертизы Комиссии по вопросам этики, а также инспекции со стороны уполномоченного органа.

140. Спонсор убеждается в том, что каждый субъект дал письменное согласие на прямой доступ к его оригинальным медицинским записям для целей мониторинга, аудита, экспертизы Комиссии по вопросам этики, а также инспекции со стороны уполномоченного органа.

Параграф 15. Информация по безопасности

141. Спонсор обеспечивает постоянную оценку безопасности исследуемых препаратов.

142. Спонсор незамедлительно уведомляет занятых в исследовании исследователей (медицинские организации), а также уполномоченный орган о полученных данных, которые способны неблагоприятно отразиться на безопасности субъектов, повлиять на проведение исследования либо изменить заключение Комиссии по вопросам этики на продолжение исследования.

Параграф 16. Сообщения о нежелательных реакциях

143. Спонсор в кратчайшие сроки сообщает участвующим в исследовании исследователям (медицинским организациям), Комиссии по вопросам этики, а также экспертной организации обо всех нежелательных реакциях, которые одновременно являются серьезными и непредвиденными.

144. Срочные сообщения осуществляются в соответствии с нормативными требованиями и приложением 1 к настоящему Стандарту "Порядок представления информации по безопасности в ходе клинического исследования".

145. Спонсор представляет на рассмотрение экспертной организации все новые данные и периодические отчеты по безопасности исследуемого препарата в соответствии нормативными требованиями и приложением 1 к настоящему Стандарту "Порядок представления информации по безопасности в ходе клинического исследования".

Параграф 17. Мониторинг

146. Целью мониторинга исследования является проверка обеспечения:

1) защиты прав и благополучия субъектов;

2) точности, полноты и соответствия первичной документации представленных данных;

3) проведения исследования в соответствии с утвержденной текущей версией протокола или поправок, настоящим Стандартом.

147. Выбор мониторов и их квалификация:

1) мониторы назначаются спонсором;

2) мониторы имеют соответствующую подготовку, а также обладают научными и (или) клиническими знаниями, необходимыми для проведения надлежащего мониторинга исследования. Квалификация мониторов подтверждается документально;

3) мониторы детально знакомятся со свойствами исследуемых препаратов, протоколом исследования, письменной формой информированного согласия и другими, предоставляемыми субъектам исследования письменными материалами, стандартными операционными процедурами спонсора, настоящим Стандартом.

148. Спонсор обеспечивает надлежащий мониторинг исследований. Спонсор определяет необходимый объем и содержание мониторинга, исходя из целей, задач, методологии, сложности, маскировки, объема и оцениваемых параметров исследования. С целью мониторинга осуществляется посещение клинических баз до, вовремя и после окончания исследования. Однако в исключительных случаях спонсор решает, что возможен мониторинг без визитов в клинические базы в сочетании с такими мероприятиями, как тренинг, проведение совещаний исследователей, предоставление им подробного письменного руководства для обеспечения гарантий надлежащего проведения исследования в соответствии с настоящим Стандартом. Статистически определяемые контрольные выборки служат приемлемым методом для отбора проверяемых данных.

149. Монитор, в соответствии с требованиями спонсора, обеспечивает надлежащее проведение и документальное оформление результатов исследования. С этой целью монитор, с учетом конкретного исследования и клинической базы, выполняет нижеперечисленные действия:

1) выступает в качестве основного связующего звена между спонсором и исследователем;

2) убеждается в том, что исследователь обладает должной квалификацией и возможностями для проведения исследования и, что они остаются таковыми во время всего исследования, а также что помещения, отведенные для проведения исследования, включая лаборатории и оборудование, персонал соответствуют требованиям к проведению работ безопасным и должным образом на протяжении всего периода исследования;

3) в отношении исследуемых препаратов монитор проверяет следующее:

приемлемость сроков и условий хранения, достаточность количества препарата до конца исследования;

исследуемые препараты получают только те субъекты, которым он назначен, и в дозах, установленных протоколом;

предоставление субъектам исследования необходимых инструкций по правильному применению исследуемых препаратов, обращению с ними, их хранению и возврату;

получение, применение и возврат исследуемых препаратов на клинической базе контролируется и оформляется документально в соответствии с процедурами медицинской организации и (или) спонсора;

уничтожение неиспользованных исследуемых препаратов на клинической базе осуществляют по согласованию со спонсором;

4) проверяет соблюдение исследователем утвержденного протокола с внесенными изменениями, если таковые имеются;

5) проверяет, чтобы письменное информированное согласие каждого субъекта исследования было получено до начала участия в исследовании;

6) обеспечивает наличие у исследователя текущей редакции БИ, документов и материалов, необходимых для проведения исследования надлежащим образом;

7) обеспечивает достаточную информированность об исследовании исследователя и его сотрудников, занятых в исследовании;

8) проверяет, что исследователь и его сотрудники, занятые в исследовании, выполняют связанные с исследованием обязанности в соответствии с протоколом и всеми другими письменными соглашениями между спонсором и исследователем (медицинской организацией) и не передают выполнение своих функций неуполномоченным лицам;

9) проверяет соблюдение исследователем критериев отбора при включении субъектов исследования;

10) сообщает спонсору о скорости набора субъектов в исследование;

11) проверяет правильность, полноту и своевременность регистрации данных в первичных и других, относящихся к исследованию документах, а также порядок их ведения;

12) проверяет предоставление исследователем требуемых отчетов, уведомлений, запросов и подобных документов, на предмет их правильности, полноты, своевременности, разборчивости, датирования и определения исследования;

13) проверяет правильность и полноту данных в ИРК, первичных документах и других относящихся к исследованию записях путем сопоставления их между собой. В особенности, монитор проверяет следующее:

правильность внесения требуемых протоколом данных в ИРК и их соответствие данным в первичной документации;

любые изменения дозы и (или) терапии документально оформляются для каждого субъекта исследования;

нежелательные явления, сопутствующее лечение и интеркуррентные заболевания регистрируются в ИРК в соответствии с протоколом;

пропущенные субъектом визиты, не проведенные анализы и не выполненные обследования, ясно отражены в ИРК как таковые;

случаи исключения и выбывания субъектов из исследования зарегистрированы и объяснены в ИРК;

14) сообщает исследователю о любых допущенных в ИРК ошибках, пропусках и неразборчивых записях. Монитор следит за тем, чтобы соответствующие исправления, добавления или вычеркивания были сделаны, датированы, объяснены и подписаны самим исследователем либо членом исследовательского коллектива, уполномоченным на подписание изменений в ИРК за исследователя. Данные полномочия закрепляются документально;

15) проверяет соблюдение сроков сообщения о нежелательных явлениях, определенных настоящим Стандартом, протоколом, Комиссией по вопросам этики, спонсором;

16) проверяет ведение исследователем основных документов;

17) сообщает исследователю об отклонениях от протокола, стандартных операционных процедур, настоящего Стандарта, а также предпринимает необходимые действия с целью предотвратить повторение подобных отклонений.

150. Монитор соблюдает письменные стандартные операционные процедуры спонсора, а также процедуры, специально определенные спонсором для мониторинга конкретного исследования.

151. Отчет монитора:

1) после каждого визита клинической базы или связанного с исследованием контакта, монитор представляет спонсору письменный отчет;

2) отчеты включают дату, наименование клинической базы, имя монитора, имя исследователя или иного лица, с которым состоялся контакт;

3) отчеты содержат краткое описание объектов проверки, сообщение монитора о значимых данных или фактах, отклонениях и недостатках, выводы, описание действий, предпринятых либо планируемых и (или) рекомендуемых для обеспечения соблюдения требований протокола и настоящего Стандарта;

4) проверка спонсором отчета монитора и последующие действия по нему документально оформляются уполномоченным представителем спонсора.

Параграф 18. Аудит

152. Целью спонсорского аудита, проводимого отдельно и независимо от установленных функций по мониторингу и контролю качества, является оценка соответствия проводимого исследования протоколу, стандартным операционным процедурам, настоящему Стандарту.

153. Выбор и квалификация аудиторов:

1) для проведения аудита спонсор назначает лиц, независимых от клинических исследований.

2) спонсор удостоверяется в том, что аудиторы обладают достаточной квалификацией, подготовкой и опытом, для проведения аудита надлежащим образом. Квалификация аудитора подтверждается документально.

154. Процедуры аудита:

1) спонсор проверяет, что аудит клинических исследований или программ проводится в соответствии с письменными процедурами спонсора, определяющими объект аудита, методы проведения аудита, частоту аудитов, а также форму и содержание отчетов об аудите;

2) разработанный спонсором план аудита и процедуры аудита исследования определяются значимостью данного исследования для подачи заявок в уполномоченный орган, количеством субъектов, участвующих в исследовании, типом и сложностью исследования, степенью риска для субъектов исследования, а также принимаются во внимание любые выявленные проблемы;

3) замечания и выводы аудита оформляются документально;

4) если имеются свидетельства серьезного несоответствия настоящему Стандарту, или в случае судебных разбирательств, спонсор по требованию уполномоченного органа представляет свидетельство о проведенном аудите.

Параграф 19. Несоблюдение применимых требований

155. Несоблюдение протокола, стандартных операционных процедур, настоящего Стандарта исследователем или медицинской организацией, или сотрудником спонсора ведет к безотлагательным действиям спонсора, направленным на обеспечение их соблюдения.

156. При обнаружении в ходе мониторинга или аудита серьезных и (или) повторяющихся случаев несоблюдения применимых требований со стороны исследователя или медицинской организации спонсор прекращает участие исследователя или медицинской организации в исследовании. Если участие исследователя или медицинской организации прекращено в результате серьезных и (или) повторяющихся случаев несоблюдения применимых требований, спонсор безотлагательно уведомляет об этом экспертную организацию.

157. Если исследование досрочно прекращено или приостановлено, спонсор незамедлительно сообщает исследователям или медицинской организации и уполномоченному органу о прекращении или приостановке, а также указывает причины прекращения или приостановки. Комиссия по вопросам этики также немедленно информируется спонсором или исследователем, или медицинской организацией, в том числе и о причинах прекращения или приостановки исследования.

158. Независимо от того, завершено исследование по протоколу или прекращено досрочно, спонсор обеспечивает составление и представление в экспертную организацию отчетов о клиническом исследовании - полных: в соответствии с приложением 2 "Структура и содержание отчета о клиническом исследовании" к настоящему Стандарту или сокращенных: в соответствии с руководством Международной конференции по гармонизации (ICH) "Структура и содержание отчетов о клиническом исследовании".

159. При многоцентровых исследованиях спонсор обеспечивает следующее:

1) исследователи проводят исследование в строгом соответствии с протоколом, согласованным со спонсором и, с уполномоченным органом и разрешенным (одобренным) Комиссией по вопросам этики.

2) ИРК разрабатываются для сбора требуемых данных из центров, участвующих в многоцентровом исследовании. Исследователям, которые собирают дополнительные данные, предоставляются дополнительные ИРК, разработанные для сбора дополнительных данных.

3) обязанности исследователей-координаторов и других исследователей, а также медицинских организаций документально закреплены до начала исследования.

4) всем исследователям предоставляются инструкции по соблюдению протокола, единых стандартов оценки клинических и лабораторных данных, а также по заполнению ИРК.

5) обеспечивается связь между исследователями.

Глава 6. Протокол клинического исследования и поправки к протоколу

Параграф 1. Структура протокола исследования

160. Содержание протокола исследования имеет указанную ниже структуру. Информация, имеющая отношение только к одному исследовательскому центру (медицинской организации), представляется на отдельных страницах протокола или содержится в отдельном соглашении, а часть приведенной ниже информации содержится в других документах, ссылки на которые имеются в протоколе (в БИ).

161. Общая информация:

1) название протокола, идентификационный номер протокола и дата издания. Любая поправка имеет номер поправки и дату;

2) наименование или фамилия, имя, отчество и адрес спонсора и монитора;

3) фамилия, имя, отчество, должность лиц, уполномоченных от имени спонсора подписывать протокол и поправки к протоколу;

4) фамилия, имя, отчество, должность, адрес и номер телефона, уполномоченного спонсором медицинского эксперта по данному исследованию;

5) фамилия, имя, отчество, должность исследователей, отвечающих за проведение исследования, а также адреса и номера телефонов клинических баз;

6) фамилия, имя, отчество, должность, адрес и номер телефона квалифицированного врача, отвечающего за принятие всех решений медицинского характера на определенной клинической базе, если данное лицо не является исследователем;

7) наименования и адреса клинических лабораторий и других медицинских и (или) технических служб и (или) организаций, вовлеченных в исследование.

162. Обоснование исследования:

1) название и описание исследуемых препаратов;

2) сводное изложение потенциально имеющих клиническую значимость результатов доклинических исследований, а также результатов клинических исследований, значимых для данного исследования;

3) краткое описание известных и потенциальных рисков и пользы для субъектов исследования, если таковые имеются;

4) описание и обоснование способа введения, дозировки, режима дозирования и курса лечения;

5) заявление о том, что данное клиническое исследование будет проводиться в соответствии с протоколом, настоящим Стандартом и нормативными требованиями;

6) описание исследуемой популяции;

7) ссылки на литературные источники и данные, существенные для исследования и представляющие собой обоснование данного исследования.

163. Цели и задачи исследования: детальное описание целей и задач исследования.

164. Научная обоснованность исследования и достоверность полученных в исследовании данных существенно зависят от дизайна исследования. Описание дизайна исследования включает в себя:

1) указание основных и дополнительных (при наличии) исследуемых параметров, которые оцениваются в ходе исследования;

2) описание типа (дизайна) проводимого исследования (двойное слепое, плацебо-контролируемое, параллельное) и схематическое изображение дизайна исследования, процедур и этапов исследования;

3) описание мер, направленных на минимизацию (исключение) субъективности, в том числе рандомизации и слепого метода (маскировки);

4) описание используемого в исследовании лечения, дозировки и схемы применения исследуемых препаратов. Также включает в себя описание лекарственной формы, упаковки и маркировки исследуемых препаратов;

5) ожидаемая продолжительность участия субъектов в исследовании, описание последовательности и продолжительности всех периодов исследования, включая период последующего наблюдения, если таковой предусмотрен;

6) описание "правил остановки" или "критериев исключения" для отдельных субъектов, частей исследования или исследования в целом;

7) процедуры учета исследуемых препаратов, включая, при наличии, плацебо и препараты сравнения;

8) хранение рандомизационных кодов лечения и процедуры их раскрытия;

9) перечень данных, регистрируемых непосредственно в ИРК и рассматриваемых в качестве первичных данных.

165. Отбор и исключение субъектов.

166. Критерии включения субъектов.

167. Критерии исключения субъектов.

168. Критерии прекращения участия субъектов в исследовании - прекращение применения исследуемого препарата (исследуемого лечения), а также процедуры, определяющие:

1) когда и как исключать субъектов из исследования (лечения исследуемым препаратом);

2) Сбор данных по типу и срокам для пациентов, прекративших участие в исследовании;

3) процедура замены субъектов;

4) последующее наблюдение за субъектами, исключенными из лечения исследуемым препаратом (исследуемым лечением).

Параграф 2. Лечение субъектов

169. Осуществляемое лечение, включая названия всех препаратов, их дозировки, частота приема, пути или способы введения, а также продолжительность лечения, включая периоды последующего наблюдения для каждой группы субъектов (по группам лечения исследуемым препаратом или группам исследуемого лечения, или группам исследования).

170. Лекарственные препараты (виды терапии), применение которых разрешено (включая неотложную терапию) или не разрешено до и (или) во время исследования.

171. Методы контроля за соблюдением процедур субъектами.

Параграф 3. Оценка эффективности

172. Перечень параметров эффективности.

173. Методы и сроки оценки, регистрации и анализа параметров эффективности.

Параграф 4. Оценка безопасности

174. Перечень параметров безопасности.

175. Методы и сроки оценки, регистрации и анализа параметров безопасности.

176. Процедуры заключительных отчетов, регистрации и сообщений о нежелательных явлениях и интеркуррентных заболеваниях.

177. Метод и продолжительность наблюдения за субъектами после возникновения нежелательных явлений.

Параграф 5. Статистические аспекты клинического исследования

178. Описания статистических методов, которые предполагается использовать, включая сроки каждого планируемого промежуточного анализа.

179. Планируемое количество субъектов. В случае многоцентровых исследований определяется планируемое количество субъектов в каждом центре. Обоснование размера выборки, включая пояснения или вычисления для обоснования статистической мощности исследования и клинической обоснованности исследования.

180. Применяемый уровень значимости.

181. Критерии прекращения исследования.

182. Процедуры учета отсутствующих, не подлежащих анализу и фальсифицированных данных.

183. Процедуры сообщения о любых отклонениях от первоначального статистического плана (все отклонения от первоначального статистического плана описываются и обосновываются в протоколе и (или) заключительном отчете об исследовании).

184. Принцип отбора субъектов для анализа.

185. Прямой доступ к первичным данным (документации). Спонсор предусматривает в протоколе или ином письменном соглашении, что исследователь (организация) не препятствует прямому доступу к первичным данным (документации) для проведения, связанных с исследованием, мониторинга, аудита, этической экспертизы, а также инспекции со стороны уполномоченного органа.

186. Контроль качества и обеспечение качества.

187. Описание этических аспектов исследования.

188. Работа с данными и ведение записей.

189. Финансирование и страхование, если они не описаны в отдельном договоре.

190. Публикации результатов клинического исследования. Политика в отношении публикаций, если она не описана в отдельном договоре.

191. Приложения.

Глава 7. Брошюра исследователя

Параграф 1. Общие положения

192. БИ представляет собой сводное изложение клинических и доклинических данных по исследуемому препарату, которые имеют значение для его изучения с участием человека в качестве субъекта исследования. Назначением БИ является предоставление исследователям и другим лицам, вовлеченным в проведение исследования, информации, помогающей пониманию и соблюдению многих существенных положений протокола, таких как доза, частота или периодичность доз, способы введения, а также процедуры мониторинга безопасности. БИ также обеспечивает понимание, способствующее клиническому ведению субъектов исследования в течение курса клинического исследования.

Информация представляется в краткой, простой, объективной, взвешенной и лишенной рекламного характера форме, позволяющей клиницисту или потенциальному исследователю понять ее и сформулировать свою собственную объективную оценку целесообразности предлагаемого исследования, исходя из соотношения риска и пользы. По этой причине в составлении БИ принимает участие медицинский эксперт, однако содержание БИ одобряется специалистами тех областей, где были получены описываемые данные.

Настоящий Стандарт определяет минимальный объем информации, которая включается в БИ, и дает рекомендации по структуре изложения данной информации. Предполагается, что характер и объем доступной информации изменяется в зависимости от стадии разработки исследуемого препарата. Если исследуемый препарат находится на рынке и большинству практикующих врачей хорошо известны его фармакологические свойства, БИ составляется менее подробно. С разрешения экспертной организации, вместо БИ могут быть использованы материалы, содержащие основную информацию о препарате, листок-вкладыш или информация на этикетке при условии, что альтернативный вариант содержит актуальную, всестороннюю и подробную информацию обо всех характеристиках исследуемого препарата, которые могут быть важны для исследователя. Если находящийся в свободной продаже лекарственный препарат исследуется на предмет нового применения (по новому показанию), БИ составляется с учетом нового применения. БИ следует пересматривать и исправлять не реже одного раза в год и дополнять в соответствии со стандартными процедурами спонсора. БИ пересматривается чаще в зависимости от стадии разработки препарата и по мере поступления новой значимой информации. Однако в соответствии с надлежащей клинической практикой, если появляется новая важная информация, ее сообщают исследователям и Комиссии по вопросам этики и (или) уполномоченному органу до ее включения в новую редакцию БИ.

Спонсор обеспечивает предоставление исследователям актуальной редакции БИ, а исследователи отвечают за предоставление актуальной редакции БИ соответствующей Комиссии по вопросам этики.

Если спонсором исследования является исследователь, он рассматривает возможность получения БИ от изготовителя препарата. Если исследуемый препарат предоставляется самим спонсором-исследователем, он доводит необходимую информацию до сведения занятого в исследовании персонала. В тех случаях, когда составление традиционной БИ неосуществимо, в качестве альтернативы спонсор-исследователь включает в протокол исследования раздел, включающий подробно изложенные данные, содержащие минимальный объем текущей информации, предусматриваемой настоящим Стандартом.

193. БИ включает в себя:

1) титульный лист. Указываются наименование спонсора, характеристики каждого исследуемого препарата и дата редакции БИ. Рекомендуется указывать номер версии БИ, а также номер и дату предыдущей редакции БИ;

2) указание на конфиденциальность. По желанию спонсор включает в БИ уведомление исследователей или получателей о том, что они рассматривают БИ как конфиденциальный документ, предназначенный исключительно для ознакомления и использования исследовательским коллективом и Комиссией по вопросам этики.

Параграф 2. Содержание БИ

194. БИ имеет следующие разделы, основные из которых следует сопровождать списком ссылок на литературные источники:

1) оглавление;

2) краткий обзор. Представляется краткое резюме доступной информации о физических, химических, фармацевтических, фармакологических, токсикологических, фармакокинетических, метаболических свойствах, информации о клиническом применении, соответствующей текущей стадии клинической разработки исследуемого препарата.

3) введение. В кратком вводном разделе указываются химическое название, международное непатентованное и торговое названия исследуемого препарата, если он зарегистрирован, все активные компоненты, фармакологическая группа, к которой относится исследуемый препарат, а также его потенциальные преимущества в фармакологической группе, обоснование для изучения исследуемого препарата, а также его ожидаемые профилактические, терапевтические или диагностические показания. Кроме того, в вводном разделе формулируется общий подход к оценке исследуемого препарата.

4) физические, химические и фармацевтические свойства и лекарственная форма. Представляются описание компонентов исследуемого препарата, включая химические и (или) структурные формулы, а также краткая справка об основных физических, химических и фармацевтических свойствах.

Для обеспечения мер безопасности в ходе исследования указывается и обосновывается состав лекарственной формы, включая дополнительные вещества. Также предоставляются инструкции по хранению и использованию лекарственных форм.

Следует упомянуть любое структурное сходство с другими известными соединениями.

5) доклинические исследования представляются в краткой форме результаты всех существенных доклинических исследований фармакологических свойств, токсичности, фармакокинетики и метаболизма исследуемого препарата. Описываются использованные методы, представляются полученные результаты, а также их обсуждение в связи с исследуемыми терапевтическими и возможными неблагоприятными или непредвиденными эффектами у человека. В зависимости от наличия (доступности) информации указывают следующее:

использованные в исследованиях виды животных;

количество и пол животных в каждой группе;

единицы измерения дозы (миллиграмм/килограмм (мг/кг));

кратность введения;

путь введения;

длительность курса введения;

информация, относящаяся к системному распределению;

продолжительность последующего наблюдения после окончания введения препарата.

Результаты, включая раскрытие следующих аспектов:

характера и частоты фармакологических или токсических эффектов;

выраженности или степени тяжести фармакологических или токсических эффектов;

дозозависимости эффектов;

времени до наступления эффектов;

обратимости эффектов;

продолжительности эффектов.

Для большей наглядности данные рекомендуется представлять в виде таблиц или списков. Последующие разделы содержат обсуждение наиболее важных результатов исследований, включая дозозависимость наблюдаемых эффектов, их экстраполяцию на человека, а также любые иные аспекты, требующие исследования у человека. Проводится сравнение результатов исследования эффективных и нетоксических доз препарата на животных одного и того же вида (определить терапевтический индекс). Следует указать, как эти данные соотносятся с дозировками, предлагаемыми для применения у человека. Во всех случаях при проведении сравнений рекомендуется указывать концентрации препарата в крови или ткани, а не дозировки, выраженные в мг/кг.

Раздел доклиническая фармакология включает краткое описание фармакологических свойств исследуемого препарата и его основных метаболитов по результатам исследований на животных. Краткое описание включает в себя исследования по оценке возможной терапевтической активности: эффективность при экспериментальной патологии, лиганд-рецепторное взаимодействие и специфичность действия, а также исследования по оценке безопасности, включая специальные исследования для изучения иных, не имеющих терапевтической направленности, фармакологических эффектов.

Раздел фармакокинетика и метаболизм препарата у животных включает в себя краткое описание фармакокинетики, метаболизма и распределения исследуемого препарата в тканях животных видов, на которых проводились исследования. Освещается всасывание, местная и системная биодоступность исследуемого препарата и его метаболитов, а также их связь с данными фармакологических и токсикологических исследований на животных.

Раздел токсикология включает в себя краткое описание токсических эффектов исследуемого препарата, выявленных в исследованиях на животные разные виды. Следует, по возможности, придерживаться нижеприведенной структуры оглавления данного раздела:

токсичность при однократном введении;

токсичность при многократном введении;

канцерогенность;

специальные исследования (местно-раздражающее действие, исследование сенсибилизирующего действия);

репродуктивная токсичность;

генотоксичность (мутагенность).

6) опыт применения у человека. Раздел фармакокинетика и метаболизм у человека содержит краткую информацию, относящуюся к фармакокинетике исследуемого препарата, и включает в себя следующее (в зависимости от наличия данных):

фармакокинетику, в том числе метаболизм, всасывание, связывание с белками плазмы, распределение и выведение.

биодоступность исследуемого препарата (абсолютную и (или) относительную) с использованием определенной лекарственной формы в качестве сравнения.

субпопуляции населения, с учетом различия по полу, возрасту или нарушениям функций органов.

взаимодействия (лекарственные взаимодействия и влияние приема пищи).

Другие данные по фармакокинетике.

Безопасность и эффективность

Кратко представляется информация, относящаяся к безопасности, фармакодинамике, эффективности и дозозависимости эффектов исследуемого препарата (и его метаболитов), полученная в ходе проведенных клинических исследований (с участием здоровых добровольцев и (или) пациентов). Представляется интерпретация этих данных. Если часть клинических исследований уже завершена, для более ясного восприятия данных рекомендуется представить по законченным исследованиям сводные отчеты по эффективности и безопасности исследуемого препарата по отдельным показаниям у различных популяций. Также представляются сводные таблицы нежелательных реакций по всем клиническим исследованиям (включая исследования для любых изучавшихся показаний). Освещаются значимые различия в характере (частоте) нежелательных реакций, как для различных показаний, так и для различных популяций.

В БИ описываются возможные риски и нежелательные реакции, которые ожидаются, основываясь на накопленном опыте применения как исследуемого препарата, так и сходных с ним препаратов. Также описываются меры предосторожности или специальные методы мониторинга, которые применяются при использовании препарата в исследовательских целях.

Пострегистрационный опыт применения. В БИ указываются страны, в которых исследуемый препарат уже имеется в продаже или был зарегистрирован. Любая значимая информация, полученная в ходе пострегистрационного применения препарата, представляется в обобщенном виде. Также в БИ указываются страны, в которых заявителю было отказано в одобрении (регистрации) препарата для коммерческого использования или же разрешение на продажу (свидетельство о регистрации) было аннулировано;

7) В разделе обсуждение данных и инструкции для исследователя представляется обсуждение доклинических и клинических данных и обобщена информация, полученная из разных источников по различным свойствам исследуемого препарата. Таким образом, исследователю предоставляются наиболее информативная интерпретация имеющихся данных, а также выводы о значимости данной информации для последующих клинических исследований.

Освещаются опубликованные работы по сходным препаратам, если таковые имеются. Это позволит исследователю подготовиться к возможным нежелательным реакциям или другим проблемам, которые возникают в ходе клинических исследований.

Основная цель данного раздела заключается в том, чтобы помочь исследователю получить четкое представление о возможных рисках и нежелательных реакциях, а также о специальных тестах, методах наблюдения и мерах предосторожности, которые понадобятся в ходе клинического исследования. Это представление основывается на доступной информации о физических, химических, фармацевтических, фармакологических, токсикологических и клинических свойствах исследуемого препарата. Клиническому исследователю также предоставляются инструкции по диагностике и лечению возможных передозировок и нежелательных реакций, которые основаны на предыдущем клиническом опыте и фармакологических свойствах исследуемого препарата.

Глава 8. Перечень основных документов клинического исследования

195. Основными документами являются документы, которые вместе или по отдельности позволяют оценить проведение исследования и качество полученных данных. Эти документы служат доказательством соблюдения исследователем, спонсором и монитором настоящего Стандарта.

Своевременное помещение основных документов в файлы исследователя (медицинской организации) и спонсора существенно способствует успешному выполнению в рамках клинического исследования своих функций исследователем, спонсором и монитором. Кроме того, эти документы обычно являются объектом независимого аудита со стороны спонсора и инспекции со стороны уполномоченного органа как части процесса подтверждения законности проведения исследования и достоверности собранных данных.

Минимальный перечень основных документов сгруппирован в три раздела в зависимости от стадии клинического исследования, на которой они обычно создаются:

1) перед началом клинической фазы исследования;

2) во время клинической фазы исследования;

3) после завершения или преждевременного прекращения исследования.

В указанных ниже подпунктах раздела 8 указаны цели каждого документа, и место их хранения: в файлах исследователя (медицинской организации) либо спонсора, либо в обоих местах. Допускается объединение некоторых документов при условии, что отдельные элементы легко идентифицируются.

Файлы исследования создаются в начале исследования как в месте нахождения исследователя (медицинской организации), так и в офисе спонсора. Исследование можно считать официально завершенным только после того, как монитор проверит файлы исследователя (медицинской организации), и спонсора и подтвердит наличие всех необходимых документов в соответствующих файлах.

Перечисленные в настоящем Стандарте документы, как по отдельности, так и в совокупности подвергаются аудиту спонсора и инспекции (проверке) уполномоченного органа и предъявляются при проведении таковых.

196. На стадии планирования исследования до его формального начала создаются и помещаются в файл следующие документы:

Наименование документа	Цель	Находится в файлах
		исследователя (медицинской организации)	спонсора
1) Брошюра исследователя	Документально закрепить факт передачи исследователю (медицинской организации) необходимой и актуальной научной информации об исследуемом препарате	X	X
2) Документы планирования клинического исследования - Подписанный протокол - Подписанные поправки к нему (если таковые имеются) - Образец ИРК	Документально закрепить факт утверждения спонсором и исследователем протокола (поправок) и ИРК	X	X
3) Информация, предоставляемая субъекту исследования - Форма информированного согласия (включая все необходимые разъяснительные материалы) - Любая другая письменная информация - Рекламные объявления для привлечения субъектов в исследование (если используются)	Документально оформить факт получения информированного согласия Документально подтвердить, что субъектам предоставлена соответствующая (с точки зрения содержания и доступности для понимания) письменная информация, помогающая им дать согласие на основе полной информированности Документально подтвердить, что меры по привлечению субъектов адекватны и отсутствует элемент принуждения	X X X	X X
4) Финансовые аспекты исследования	Документально закрепить финансовое соглашение по исследованию между спонсором и исследователем (медицинской организацией)	X	X
5) Страховое обязательство (если требуется)	Документально подтвердить, что в случае причинения ущерба, связанного с исследованием, субъектам будет доступна компенсация	X	X
6) Подписанный договор вовлеченных сторон: - между исследователем (медицинской организацией) и спонсором - между исследователем (медицинской организацией) и контрактной исследовательской организацией - между спонсором и контрактной исследовательской организацией - между исследователем (медицинской организацией) и уполномоченным органом (если требуется)	Документально закрепить права, обязанности и отношения сторон	X X X	X X (если требуется) X X
7) Датированное и документально оформленное одобрение (заключение) Комиссии по вопросам этики следующих документов: - протокола и любых поправок к нему - ИРК (если требуется) - формы информированного согласия - любой другой письменной информации, предоставляемой субъектам - рекламных объявлений для привлечения субъектов в исследование (если используются) - информации о компенсации субъектам (при наличии) - любых иных разрешенных (одобренных) документов	Документально подтвердить, что данное исследование рассмотрено и разрешено (одобрено) Комиссией по вопросам этики. Указывают номер версии и дату документа	X	X
8) Состав Комиссии по вопросам этики	Документально закрепить соответствие состава Комиссии по вопросам этики требованиям настоящего Стандарта	X	X (где требуется)
9) Разрешение или одобрение протокола или уведомление о протоколе от уполномоченного органа (где требуется)	Документально подтвердить, что разрешение или одобрение или уведомление уполномоченного органа получено до начала исследования	X (где требуется)	X (где требуется)
10) Резюме и другие документы, подтверждающие квалификацию исследователей и соисследователей	Документально подтвердить квалификацию и пригодность для проведения исследования и (или) осуществления медицинского наблюдения за субъектами	X	X
11) Нормальный диапазон значений для предусмотренных протоколом медицинских, лабораторных, технических процедур и (или) тестов	Документально закрепить нормальный диапазон значений для лабораторных тестов	X	X
12) Медицинские или лабораторные, или технические процедуры (тесты): - сертификация или - аккредитация или - внутренний и (или) внешний контроль качества или - другие методы подтверждения (где требуется)	Документально подтвердить пригодность оборудования для проведения требуемых тестов и обеспечения надежности результатов	X (где требуется)	X
13) Образцы этикеток на упаковках исследуемых препаратов	Документально подтвердить соблюдение соответствующих требований к маркировке исследуемого препарата и пригодность инструкций субъектов		X
14) Инструкция по обращению с исследуемыми препаратами и расходными материалами (если не БИ)	Документально закрепить инструкции для обеспечения надлежащего хранения, упаковки, распределения и утилизации исследуемых препаратов и расходных материалов	X	X
15) Учет поставок исследуемых препаратов и расходных материалов	Документально закрепить даты и способ поставки, номера серий исследуемых препаратов и расходных материалов. Позволяет отследить серию препарата, контролировать условия поставки и вести учет	X	X
16) Сертификаты анализов поставляемых исследуемых препаратов	Документально подтвердить подлинность, чистоту и количественное содержание активного вещества (дозировку) исследуемых препаратов		X
17) Процедуры раскрытия кода для исследований, проводимых слепым методом	Документально закрепить процедуру экстренной идентификации маскированного исследуемого препарата без нарушения маскировки для остальных субъектов	X	X (третья сторона, если требуется)
18) Рандомизационный список	Документально закрепить метод рандомизации субъектов исследования		X (третья сторона, если требуется)
19) Отчет монитора о выборе исследователького центра	Документально подтвердить приемлемость исследовательского центра для данного исследования (может быть объединено с пунктом 20))		X
20) Отчет монитора о готовности клинической базы	Документально подтвердить факт ознакомления исследователя и исследовательский персонал с процедурами исследования (может быть объединено с пунктом 19))	X	X
21) Сообщение спонсора о начале клинического исследования в адрес уполномоченного органа	Документально подтвердить факт начала клинического исследования	X

197. Во время клинической фазы исследования. В подтверждение того, что вся необходимая новая информация документально оформляется по мере ее поступления, в дополнение к вышеперечисленным документам, имеющимся в файле, по ходу исследования добавляются следующие документы:

Наименование документа	Цель	Находится в файлах
		исследователя (медицинской организации)	спонсора
22)Обновленные версии БИ	Документально закрепить факт своевременного сообщения исследователю (медицинской организации) необходимой информации по мере ее поступления	X	X
23)Любое изменение: - протокола (поправок) и ИРК - формы информированного согласия - любой другой письменной информации, предоставляемой субъектам - рекламных объявлений для привлечения субъектов в исследование (если используются)	Документально закрепить изменения данных документов, произведенные во время исследования	X	X
24) Датированное и документально оформленное одобрение (заключение) Комиссией по вопросам этики следующих документов: - поправок к протоколу - новых редакций: - формы информированного согласия - предоставляемых субъектам информационных материалов - рекламных объявлений для привлечения субъектов в исследование (если используется) - других разрешенных (одобренных) документов - результатов периодического рассмотрения документации по исследованию (где требуется)	Документально подтвердить факт рассмотрения и одобрения (выдачи заключения) Комиссией по вопросам этики поправок и (или) новых редакций. Указываются редакция и дата документа	X	X
25) Где требуется, разрешение, одобрение, уведомление уполномоченных органов для: - поправок к протоколу и других документов	Документально закрепить соответствие нормативным требованиям	Х (где требуется)	X
26) Текущую редакцию резюме исследователя, новых исследователей и (или) соисследователей	Смотрите подпункт 10).	X	X
27) Изменения нормального диапазона значений для предусмотренных протоколом медицинских, лабораторных, технических процедур (тестов)	Документально закрепить нормальный диапазон значений тестов, измененных в ходе исследования (смотрите подпункт 11)	X	X
28) Изменения в медицинских, лабораторных, технических процедурах (тестах): - сертификация или - аккредитация или - внутренний и (или) внешний контроль качества или - другие методы подтверждения (где требуется)	Документально подтвердить, что тесты продолжают отвечать требованиям в течение периода исследования (смотрите подпункт 12)	X (где требуется)	X
29) Документация по поставкам исследуемых препаратов и расходных материалов	Смотрите подпункт 15)	X	X
30) Сертификаты анализа новых серий исследуемых препаратов	Смотрите подпункт 16)		X
31) Отчеты мониторов о визитах	Документально закрепить визиты мониторов и их результаты		X
32) Существенные для исследования переговоры (переписка) (помимо визитов): - переписка - записи встреч - записи телефонных переговоров	Документально закрепить любые соглашения либо существенные переговоры, касающиеся вопросов проведения исследования, административных аспектов, нарушений протокола, отчетности по нежелательным явлениям	X	X
33) Подписанные формы информированного согласия (информационного листка) пациента	Документально подтвердить, что согласие каждого субъекта получено в соответствии с настоящим Стандартом и протоколом до начала участия в исследовании. Кроме того, документально закрепить разрешение на прямой доступ (смотрите подпункт 3)	X
34) Первичная документация	Документально подтвердить факт существования субъекта и достоверность собранных данных. Включить исходные документы, относящиеся к исследованию, лечению и анамнезу субъекта	X
35) Заполненные, датированные и подписанные ИРК	Документально оформить подтверждение исследователем или уполномоченными сотрудниками исследователя (медицинской организации) зарегистрированных данных	X (копия)	X (оригинал)
36)Документирование исправлений в ИРК	Документально закрепить все изменения (дополнения) или исправления, сделанные в ИРК после записи первоначальных данных	X (копия)	X (оригинал)
37) Уведомление спонсора исследователем о серьезных нежелательных явлениях и соответствующие отчеты	Уведомление спонсора исследователем о серьезных нежелательных явлениях и соответствующие отчеты согласно параграфу 11.	X	X
38) Уведомление спонсором и (или) исследователем, медицинской организацией уполномоченного органа и Комиссии по вопросам этики о непредвиденных серьезных нежелательных лекарственных реакциях и о другой информации по безопасности	Уведомление спонсором и (или) исследователем или медицинской организацией уполномоченного органа и Комиссии по вопросам этики о непредвиденных серьезных нежелательных реакциях в соответствии с параграфом 16 и п. 86. и о другой информации по безопасности в соответствии с п. 142 и 87.	X (где требуется)	X
39) Сообщение спонсором исследователю информации по безопасности	Сообщение спонсором исследователю информации по безопасности в соответствии с пунктом 142.	X	X
40) Промежуточные или годовые отчеты, предоставляемые Комиссии по вопросам этики и уполномоченному органу	Промежуточные или годовые отчеты, предоставляемые Комиссии по вопросам этики в соответствии с параграфом 10 и уполномоченному органу в соответствии с пунктом 145.	X	X (где требуется)
41) Журнал скрининга субъектов	Документально закрепить идентификацию субъектов, прошедших перед исследованием скрининг	X	X (где требуется)
42) Список идентификационных кодов субъектов	Документально подтвердить, что исследователь (медицинская организация) хранят конфиденциальный список имен всех субъектов, которым при включении в исследование были присвоены идентификационные коды. Позволяет исследователю (организации) идентифицировать любого субъекта	X
43) Журнал регистрации включения субъектов	Документально закрепить хронологическую последовательность включения субъектов по идентификационным кодам	X
44) Учет исследуемого препарата на клинической базе	Документально закрепить использование исследуемого препарата в соответствии с протоколом	X	X
45) Лист образцов подписей	Документально закрепить образцы подписей и инициалов всех лиц, уполномоченных вносить данные и (или) исправления в ИРК	X	X
46) Учет хранящихся образцов биологических жидкостей или тканей (если имеются)	Документально закрепить местонахождение и идентификацию хранящихся образцов в случае необходимости проведения повторных анализов	X	X

198. После завершения или досрочного прекращения исследования все документы, перечисленные в 196 и 197, содержатся в файле исследования вместе с нижеуказанными документами:

Наименование документа	Цель	Находится в файлах
		исследователя (медицинской организации)	спонсора
47) Учет исследуемого препарата на клинической базе (медицинской организации)	Документально закрепить использование исследуемого препарата в соответствии с протоколом. Документально закрепить результаты окончательного подсчета количества исследуемого препарата, полученного клинической базой или медицинской организацией, выданного субъектам, возвращенного субъектами и возвращенного спонсору	X	X
48) Документация по уничтожению исследуемого препарата	Документально закрепить факт уничтожения неиспользованных исследуемых препаратов спонсором или в исследовательском центре/ медицинской организации	X (если препарат уничтожен на клинической базе)	X
49) Итоговый список идентификационных кодов субъектов	Сделать возможной идентификацию всех включенных в исследование субъектов в случае необходимости их последующего наблюдения. Список хранится с соблюдением требований конфиденциальности в течение согласованного срока	X
50) Сертификат аудита (если имеется)	Документально закрепить факт проведения аудита		X
51) Итоговый отчет монитора о завершении исследования на клинической базе	Документально закрепить окончание всех мероприятий исследования, необходимых для завершающего визита, и наличие копий основных документов в соответствующих файлах		X
52) Документация по распределению субъектов по группам и раскрытию кодов	Возвращается спонсору для документального закрепления имевших место случаев вскрытия кодов		X
53) Итоговый отчет исследователя, предоставляемый Комиссии по вопросам этики (если требуется) и уполномоченному органу (где применимо)	Документально закрепить завершение исследования	X
54) Отчет о клиническом исследовании	Документально закрепить результаты исследования и их интерпретацию	X (если применимо)	X

Приложение 1 к Стандарту надлежащей клинической практики (GCP)

Порядок представления информации по безопасности в ходе клинических исследований

Глава I. Спонсор по представлению информации по безопасности в ходе клинического исследования

Параграф 1. Организация системы письменных стандартных процедур

1. Спонсор отвечает за организацию системы письменных стандартных процедур в целях обеспечения требуемого уровня стандартов качества при выполнении функций документирования, сбора данных, валидации, оценки, архивирования, отчетности и представления последующей информации по выявляемым нежелательным реакциям при проведении клинических исследований.

Параграф 2. Срок представления информации о серьезных непредвиденных нежелательных реакциях

2. Спонсор представляет информацию обо всех серьезных непредвиденных нежелательных реакциях (далее - СННР) на исследуемый препарат, выявленных в ходе клинических исследований, одобренных к проведению в Республике Казахстан, в экспертную организацию и Комиссии по вопросам этики соответствующих клинических баз в соответствии с процедурами указанных комиссий:

1) в срок до 7 календарных дней от даты получения информации о выявлении СННР в случае, если они привели к смерти или представляли угрозу для жизни;

2) в срок до 15 календарных дней от даты получения информации о выявлении СННР для остальных серьезных непредвиденных нежелательных реакций.

3. В случае отсутствия у спонсора полной информации на дату представления срочного сообщения о случае смерти или развитии жизнеугрожающего состояния, спонсором предпринимаются все меры по получению полной информации, которая представляется в форме последующего срочного сообщения о выявленной серьезной непредвиденной нежелательной реакции в срок до 8 календарных дней от даты представления первичного сообщения.

4. В случае получения спонсором новой значимой информации по выявленной серьезной непредвиденной нежелательной реакции, данная информация представляется в форме последующего сообщения в течение 15 календарных дней от даты ее получения.

5. Требования по представлению информации о серьезных непредвиденных нежелательных реакциях распространяются на исследуемый препарат, включая препарат сравнения и плацебо. Случаи СННР, связанные с приемом плацебо, не подлежат срочному представлению, за исключением случаев, когда данная реакция обусловлена компонентами, входящими в состав плацебо.

Параграф 3. Требования к информации о серьезной непредвиденной нежелательной реакции

6. Минимальная информация при представлении в установленные сроки первичного срочного сообщения о выявленной серьезной непредвиденной нежелательной реакции включает:

1) указание подозреваемого исследуемого препарата;

2) идентификационный код субъекта исследования, у которого развилась нежелательная реакция;

3) описание нежелательной реакции или ее исхода, которые определены как серьезные и непредвиденные и для которых предполагается наличие причинно-следственной связи с приемом исследуемого препарата;

4) результат оценки причинно-следственной связи;

5) источник получения информации о нежелательной реакции;

6) идентификационный номер сообщения о нежелательной реакции, присвоенный спонсором;

7) номер протокола исследования.

7. В полной информации о серьезной непредвиденной нежелательной реакции обеспечивается последующий сбор и представление полной информации о случае СННР, которая соответствует требованиям руководства Международной конференции по гармонизации "Управление данными по безопасности - элементы данных для передачи сообщений об индивидуальных случаях нежелательных реакций" Е2B.

Параграф 4. Справочная информация по безопасности

8. В целях определения предвиденности выявленной в ходе проведения клинического исследования СНР на исследуемый препарат используется действующая на дату выявления СНР версия БИ.

9. В целях определения предвиденности выявленной в ходе проведения клинического исследования серьезной нежелательной реакции на исследуемый препарат, который зарегистрирован на территории страны выявления СНР, используется действующая на дату выявления нежелательной реакции версия инструкции по медицинскому применению.

Параграф 5. Представление иной информации по безопасности

10. Спонсор в срок до 15 календарных дней в срочном порядке представляет в экспертную организацию Республики Казахстан и Комиссии по вопросам этики соответствующих клинических центров в соответствии с процедурами указанных комиссий иную информацию по безопасности, которая изменяет оценку соотношения польза-риск исследуемого препарата либо служить основанием для изменений в рекомендациях по его назначению, а также основанием для пересмотра возможности дальнейшего проведения исследования:

1) о клинически значимом превышении ожидаемой частоты и изменении характера ожидаемых серьезных нежелательных реакций;

2) о серьезных непредвиденных нежелательных реакциях, развившихся у пациента после завершения его участия в клиническом исследовании;

3) о новых данных, связанных с проведением клинического исследования или с разработкой исследуемого препарата, которые могут повлиять на безопасность пациентов, таких как:

серьезные нежелательные явления, связанные с процедурой проведения исследования, на основании которой требуется внесение изменений в протокол проведения исследования;

отсутствие эффективности исследуемого препарата, применяемого при патологии, представляющей угрозу для жизни;

4) новые важные данные по безопасности, полученные в ходе недавно завершившихся исследований на животных, в том числе выявленный канцерогенный эффект и аналогичные по тяжести и важности эффекты;

5) преждевременное прекращение или приостановка исследования в другой стране (странах), обусловленные изменением в оценке безопасности аналогичного исследуемого препарата;

6) иные данные по безопасности, которые изменяют соотношение польза-риск для субъектов исследования;

7) о рекомендациях Группы, по независимой оценке, результатов клинического исследования в отношении оценки безопасности исследуемого препарата.

Параграф 6. Форма представления информации по безопасности

11. Информация о СННР представляется в экспертную организацию Республики Казахстан и Комиссию по вопросам этики спонсором в форме сообщения о нежелательной реакции. Формат сообщений соответствует руководству Международной конференции по гармонизации "Управление данными по безопасности - элементы данных для передачи сообщений об индивидуальных случаях нежелательных реакций" Е2B.

12. Информация о СННР представляется исследователям в обобщенном виде в форме перечисления с кратким описанием нежелательных реакций за период, продолжительность которого определяется профилем безопасности исследуемого препарата и количеством выявляемых СННР. Данный список сопровождается кратким заключением, по текущей оценке, профиля безопасности за отчетный период.

13. Иная информация по безопасности согласно параграфу 5 настоящего приложения представляется в экспертную организацию Республики Казахстан и Комиссию по вопросам этики спонсором в письменном виде с указанием названия клинического исследования, номера протокола исследования и краткого описания новой информации по безопасности.

Параграф 7. Область распространения требования по представлению информации по безопасности

14. Требования параграфов 2-5 настоящего приложения по представлению информации по выявленным СННР и иной информации по безопасности исследуемого препарата распространяются в отношении клинических исследований, одобренных к проведению на территории Республики Казахстан на все клинические центры, в которых спонсором либо его партнером на договорной основе выполняется клиническое исследование исследуемого препарата, включая клинические центры, расположенные не на территории Республики Казахстан.

15. Требования параграфа 2 настоящего приложения по представлению информации по выявленным СННР распространяется на выполняемые спонсором либо его партнером на договорной основе клинические исследования, в которых исследуемый препарат включает одно и то же действующее вещество, вне зависимости от лекарственной формы, дозировки, режима дозирования и показаний к применению.

Параграф 8. Серьезные нежелательные реакции, не связанные с исследуемым препаратом

16. Информацию о СНР, которые выявлены при проведении клинического исследования и для которых определяется взаимосвязь с назначением не исследуемого препарата, а иных назначаемых лекарственных препаратов (при исключении реакции взаимодействия с исследуемым препаратом), спонсор представляет в экспертную организацию Республики Казахстан или соответствующим владельцам регистрационных удостоверений в соответствии с действующим законодательством.

Параграф 9. Раскрытие рандомизационного кода

17. В случае получения сообщения о нежелательном явлении, которое оценивается как СННР, спонсором выполняется раскрытие рандомизационного кода непосредственно по субъекту исследования, у которого развилась данная нежелательная реакция. Спонсором выполняется требование параграфе 2 настоящего приложения по срочному представлению информации о выявленной СННР в экспертную организацию с учетом результатов раскрытия кода рандомизации. При этом спонсором сохраняется ослепление по таким случаям для лиц, отвечающих за дальнейшее проведение клинического исследования (мониторов, исследователей), а также за обработку данных. Информация по нежелательным реакциям с раскрытием рандомизационных кодов субъектов исследования доступна лицам, уполномоченным за выполнение требований по представлению информации о нежелательных реакциях в экспертную организацию Республики Казахстан, представителям уполномоченного органа Республики Казахстан, членам Комиссии по вопросам этики, членам Группы по независимой оценке результатов клинического исследования или иным лицам, отвечающим за выполнение постоянной оценки безопасности в ходе проведения клинического исследования. Для исследователей раскрытие рандомизационного кода в ходе выполнения клинического исследования выполняется только в случае, если это представляется необходимым для обеспечения безопасности субъекта исследования.

18. Результаты раскрытия рандомизационного кода соответствующим образом отражаются в базах данных спонсора и уполномоченных органов. Обновление информации по безопасности в БИ выполняется на основании анализа данных с раскрытым кодом лечения.

19. При проведении клинических исследований с участием популяции, для которой характерен высокий уровень осложнений и смертности, в случаях, когда конечные точки по оценке эффективности могут являться одновременно СННР, либо, когда смерть или иной серьезный неблагоприятный исход является конечной точкой по оценке эффективности исследуемого препарата, достоверность результатов клинического исследования нарушается при систематическом раскрытии рандомизационных кодов. В этих, либо подобных случаях, спонсор при получении одобрения протокола клинического исследования по согласованию с уполномоченным органом определяет, какие серьезные явления, обусловленные течением основного заболевания, не будут подлежать систематическому раскрытию рандомизационных кодов и срочному представлению информации в экспертную организацию. В этих случаях обязательным является назначение и обеспечение функционирования Группы, по независимой оценке, результатов клинического исследования с целью выполнения постоянной оценки и анализа данных по безопасности выполняемого клинического исследования и определения рекомендаций для спонсора в части возможности дальнейшего проведения клинического исследования, внесения изменений в протокол исследования или остановки клинического исследования.

Параграф 10. Ежегодное представление информации по безопасности

20. Спонсор в течение всего срока клинического исследования ежегодно представляет в экспертную организацию Республики Казахстан, на территории которого проводится клиническое исследование исследуемого препарата, периодический отчет по безопасности исследуемого препарата, содержание которого отвечает требованиям, приведенным в приложении к Порядку представления информации по безопасности в ходе клинических исследований "Требования к периодическому отчету по безопасности разрабатываемого лекарственного препарата" настоящего Стандарта.

Информация по периодическому отчету по безопасности исследуемого препарата представляется в Комиссию по вопросам этики в форме краткого изложения основного содержания отчета с приложением структурированного перечня серьезных нежелательных реакций согласно приложению "Требования к периодическому отчету по безопасности разрабатываемого лекарственного препарата" настоящего Стандарта.

Глава II. Представление исследователем информации о выявленных в ходе клинического исследования нежелательных реакциях.

Параграф 1. Представление информации по безопасности спонсору

21. Исследователь незамедлительно, в срок не более 24 часов от даты выявления (либо получения информации о выявлении), представляет спонсору информацию обо всех серьезных нежелательных явлениях, кроме тех серьезных нежелательных явлений, которые определены в протоколе или в другом документе (в БИ), как не требующие немедленного уведомления.

После представления срочного сообщения о СНЯ исследователь представляет спонсору детальное сообщение с подробной информацией по серьезному нежелательному явлению, позволяющей спонсору сделать оценку необходимости пересмотра соотношения, польза-риск клинического исследования.

22. Исследователь представляет спонсору информацию о нежелательных реакциях и отклонениях лабораторных показателей, которые определены в протоколе исследования как критические для оценки безопасности, в сроки, определяемые протоколом клинического исследования.

23. Дополнительные требования по представлению информации о выявленных СНР на исследуемый препарат, не рассмотренные в рамках настоящего документа, определяются действующим законодательством Республики Казахстан.

Приложение к Порядку представления информации по безопасности в ходе клинических исследований Стандарта надлежащей клинической практики (GCP)

Периодический отчет по безопасности разрабатываемого лекарственного препарата

Глава I. Общие положения

Параграф 1. Термины и определения.

1. Термины и определения:

1) важный идентифицированный риск и важный потенциальный риск - идентифицированный риск или потенциальный риск, который оказывает влияние на соотношение польза-риск лекарственного препарата или имеет последствия для общественного здравоохранения;

2) дата окончания сбора данных - дата завершения сбора данных для включения в периодический отчет по безопасности исследуемого препарата;

3) завершенное клиническое исследование- клиническое исследование, по результатам которого составлен итоговый отчет клинического исследования;

4) идентифицированный риск - нежелательное последствие фармакотерапии, для которого получено адекватное доказательство наличия взаимосвязи с подозреваемым лекарственным препаратом;

5) интервенционное клиническое исследование - клиническое исследование, в котором субъектам исследования выполняется проспективное назначение одного или нескольких медицинских вмешательств в виде профилактического вмешательства, назначения лекарственных препаратов, выполнения хирургических вмешательств, поведенческой терапии и других с целью оценки влияния данных вмешательств на показатели состояния здоровья;

6) исследуемый препарат - согласно приложения "Порядок представления информации по безопасности в ходе клинических исследований", под исследуемым препаратом понимается препарат, находящийся в разработке. В рамках данного Приложения термин имеет более узкое значение и не включает препараты сравнения и плацебо;

7) международная дата одобрения разрабатываемого лекарственного препарата (МДОРЛП) - дата первого одобрения для проведения интервенционного клинического исследования в любой из стран мира;

8) нежелательные явления, представляющие особый интерес - нежелательное явление, имеющее особый научный и медицинский интерес применительно к исследуемому препарату или исследовательской программе спонсора, требующее непрерывного мониторинга и незамедлительного информирования спонсора со стороны исследователя. Данные нежелательные явления могут потребовать дальнейшего изучения с целью надлежащей характеристики и оценки. В зависимости от характера нежелательного явления, представляющего особый интерес, требуется срочное представление информации от спонсора третьим сторонам;

9) неинтервенционное клиническое исследование - исследование (испытание), которое соответствует следующим требованиям:

а) лекарственный препарат назначается в соответствии с инструкцией по медицинскому применению;

б) решение о назначении пациенту определенного лечения не принимается заранее согласно протоколу исследования, но соответствует принятой практике, и назначение лекарственного препарата четко отделено от решения о включении пациента в исследование;

в) к пациентам не применяются какие-либо дополнительные диагностические или контрольные процедуры, а для анализа полученных данных используют эпидемиологические методы.

10) ожидаемая эффективность (польза) - эффективность (польза), которая еще не была установлена для исследуемого продукта, но ожидается, исходя из имеющихся знаний об эффективности (пользе) данного класса лекарственных препаратов, либо данных предшествующих клинических или доклинических исследований;

11) программа клинической разработки - совокупность клинических исследований одного и того же исследуемого препарата, вне зависимости от показаний к назначению и лекарственной формы;

12) продолжающееся клиническое исследование- клиническое исследование, с начавшимся включением субъектов исследования, вне зависимости от его приостановки или завершения анализа, по результатам которого не подготовлен заключительный отчет;

13) потенциальный риск - нежелательное последствие фармакотерапии, в отношении которого имеются основания для подозрений по наличию взаимосвязи с лекарственным препаратом, однако данная взаимосвязь надлежащим образом не была подтверждена;

14) регистр - совокупность данных по пациентам, характеризующихся каким-либо одинаковым признаком. Данный признак представляет собой заболевание (регистр по заболеванию) или специфическое воздействие (лекарственный регистр). Регистр направлен на проспективный сбор определенной совокупности данных по пациентам с использованием стандартизованного опросника. Лекарственные регистры направлены на сбор данных на протяжении определенного времени по популяции, подвергающейся воздействию изучаемого лекарственного средства и (или) по определенной популяции. Пациенты могут быть включены в когортное исследование для сбора данных о нежелательных явлениях с применением стандартизированных опросников. Регистры могут быть полезными для усиления сигнала, особенно для редких нежелательных реакций;

15) сигнал - информация, поступающая от одного или нескольких источников, которая предполагает наличие новой потенциальной причинно-следственной связи или нового аспекта известной взаимосвязи между воздействием лекарственного препарата и нежелательным явлением или совокупностью взаимосвязанных нежелательных явлений, оцениваемая как достаточная для дальнейших действий по верификации сигнала.

16) спонсор-исследователь - физическое лицо, которое инициирует и выполняет клиническое исследование самостоятельно либо с иными исследователями и под непосредственным руководством которого выполняется назначение, выдача или использование исследуемого препарата субъектами исследования. В обязанности спонсора-исследователя входят обязанности как спонсора, так и исследователя.

Параграф 2. Введение

2. Периодический анализ информации по безопасности при выполнении клинической разработки исследуемого препарата имеет решающее значение для непрерывной оценки риска субъектов исследования. Важным является обеспечение регулярного информирования уполномоченного органа Республики Казахстан и иных заинтересованных сторон (Комиссии по вопросам этики) в отношении результатов данного анализа и получения данных в отношении профиля безопасности исследуемого препарата, а также уведомления в отношении действия, принятых в отношении возникающих вопросов по безопасности. Периодический отчет по безопасности разрабатываемого (исследуемого) лекарственного препарата (РОБ) является стандартом для периодической отчетности по разрабатываемым (исследуемым) препаратам (включая зарегистрированные препараты, по которым продолжается выполнение разработки).

Основной целью РОБ является представление исчерпывающего и глубокого ежегодного обзора и оценки информации по безопасности исследуемого препарата, которая была собрана на протяжении отчетного периода вне зависимости от его регистрационного статуса посредством:

1) оценки возможных отличий, полученной за отчетный период спонсором информации по безопасности от предшествующих знаний по профилю безопасности исследуемого продукта;

2) описание новых выявленных аспектов профиля безопасности, которые могут оказать влияние на обеспечение безопасности субъектов исследования;

3) обобщение данных, по текущей оценке, и управлению идентифицированными и потенциальными рисками;

4) представление обновления по состоянию клинического изучения или программы разработки и результатов исследования.

РОБ представляет уполномоченным органам информацию, позволяющую подтвердить обеспечение спонсором надлежащего мониторинга и оценки данных по профилю безопасности исследуемого препарата. В РОБ подлежат отражению все новые аспекты профиля безопасности, выявленные за отчетный период. РОБ не используется в целях первичного уведомления о значимых новых данных по безопасности либо в качестве способа выявления новых аспектов профиля безопасности.

Основной включаемой в РОБ информацией являются данные и результаты клинических исследований лекарственных препаратов и биологических веществ, вне зависимости от их регистрационного статуса. В случае продолжения клинического изучения после регистрации лекарственного препарата, РОБ включает также данные пострегистрационных исследований. РОБ направлен на оценку исследуемого (разрабатываемого) препарата, информация по препаратам сравнения и плацебо в него включается только в случае безопасности субъектов исследования.

В РОБ включается информация по безопасности, получаемая в ходе всех продолжающихся клинических исследований и иных исследований, выполняемых или завершенных спонсором на протяжении отчетного периода, включая:

1) клинические исследования разрабатываемого (исследуемого) препарата (фармакологические исследования у человека, терапевтические поисковые исследования и терапевтические подтверждающие исследования [Фазы I-III]);

2) клинические исследования зарегистрированного лекарственного препарата по одобренным показаниям (исследование терапевтического применения [Фаза IV]);

3) терапевтическое применение исследуемого препарата (программы расширенного доступа, программы применения в связи с исключительными обстоятельствами из соображений сострадания, программы сострадательного доступа, программы индивидуального доступа по запросу врача);

4) клинические исследования, проводимые для поддержки изменений процесса производства лекарственного средства.

РОБ также включает иные данные, которые являются значимыми в отношении безопасности разрабатываемого (исследуемого) препарата, в том числе следующих данных:

1) наблюдательных и эпидемиологических исследований;

2) доклинических исследований (токсикологические исследования и исследования вне живого организма (in vitro));

3) других РОБ, которые имеют отношение к исследуемому препарату;

4) производственных и микробиологических изменений;

5) недавно опубликованных в медицинской литературе;

6) клинических исследований, по результатам которых была выявлена недостаточная эффективность, что могло оказать непосредственное влияние на безопасность субъектов исследования (ухудшение основного заболевания в случае серьезной или угрожающей жизни патологии);

7) иных источников данных по безопасности аналогичного терапевтического класса;

8) клинических исследований, проведенных партнерами спонсора по разработке, если это предусмотрено договорными соглашениями.

Параграф 3. Общие принципы

3. С целью обеспечения исчерпывающего анализа и представления данных по безопасности исследуемого препарата спонсор представляет единый РОБ, включающий данные по всем лекарственным формам и дозировкам, показаниям к назначению, исследуемым популяциям. В случаях, когда это не представляется возможным (когда данные недоступны спонсору), следует представить соответствующее объяснение во вводной части отчета.

В случае, если в разработке исследуемого препарата участвует более одного спонсора, в частности при выполнении совместной разработки или на основании иных договорных соглашений, спонсорами предоставляется единый РОБ.

4. Начало ежегодного периода по представлению отчета определяется в соответствии с МДОРЛП. Месяц и дата МДОРЛП являются датой начала отсчета годового периода для подачи РОБ.

В случае проведения первого клинического исследования на территории страны, в которой отсутствует официальная процедура одобрения клинического исследования, спонсором назначается соответствующая дата, связанная с началом первого клинического исследования. Для всех стран, в которых выполняются клинические исследования исследуемого препарата, поддерживается и используется единая МДОРЛП при подготовке РОБ.

Датой окончания сбора данных РОБ является последний день отчетного периода, составляющего один год. Для удобства выполнения административных процедур по желанию спонсора датой окончания сбора данных определяется последний день месяца, предшествующего МДОРЛП.

В случае продолжения выполнения программы клинической разработки лекарственного препарата на территории Республики Казахстан после его государственной регистрации, в соответствии с требованиями законодательства Республики Казахстан, представляются как РОБ, так и периодические отчеты по безопасности исследуемого препарата (ПОБ). По желанию спонсора РОБ подготавливается исходя из международной даты регистрации (МДР), используемой в ПОБ, что позволит синхронизировать даты подачи обоих периодических отчетов. В случае синхронизации дат подачи периодических отчетов, отчетный период для следующего периодического отчета по безопасности исследуемого препарата не превышает один год.

РОБ представляется уполномоченному органу Республики Казахстан, на территории которых проводятся клинические исследования (испытания) исследуемого препарата, не позднее 60 календарных дней от даты окончания сбора данных.

5. Продолжительность подачи РОБ определяется требованиями законодательства Республики Казахстан. Если в отдельной стране или регионе в соответствии с требованиями локального законодательства прекращается подача РОБ, спонсору следует сделать указание, что заключительный РОБ является последним ежегодным отчетом для исследуемого препарата в Республике Казахстан. Спонсору также следует сделать указание о наличии продолжающихся клинических исследований в других странах.

Параграф 4. Подготовка и представление РОБ

6. Спонсор клинического исследования отвечает за подготовку, содержание и подачу РОБ. Спонсор имеет право делегировать выполнение работ по подготовке РОБ третьей стороне, контрактной исследовательской организации.

В случае, когда спонсор не имеет доступа к информации, включаемой в определенные разделы РОБ, спонсор-исследователь не располагает информацией по аспектам производственного процесса, данным доклинических исследований, информации по регистрации лекарственного препарата, отмечается соответствующее указание в РОБ.

7. В случае выполнения клинического исследования или программы разработки несколькими спонсорами, стороны организовывают подготовку единого РОБ. Данное требование распространяется при наличии у спонсора официальных договорных взаимоотношений по совместной разработке или лицензионных взаимоотношений с одной или более сторонами, либо в случае выполнения отдельных клинических исследований или программы разработки лекарственного препарата с вовлечением государственных и частных организаций, деловых партнеров или иных сторон. В этих случаях спонсор располагает письменными соглашениями, определяющими порядок обмена данными и детальное распределение обязанностей по подготовке и представлению РОБ.

В случае, когда организация представления единого РОБ не представляется возможной, несколько спонсоров приходят к соглашению о подаче отдельных РОБ на один и тот же разрабатываемый препарат. Данная ситуация возникает, когда различные стороны исследуют разрабатываемый препарат по разным показаниям, по разным способам введения, либо с использованием различных лекарственных форм. В каждом случае, в РОБ приводится обоснование представления отдельных отчетов.

8. РОБ для комбинированной терапии. Поскольку клиническая разработка комбинированной терапии сопряжена с рядом потенциальных сложностей, настоящий Стандарт не предусматривает все возможные аспекты данной ситуации. Спонсору следует определить наиболее приемлемый вариант подготовки РОБ на основании оценки ряда факторов, включая популяцию пациентов, показания к назначению, лекарственную форму, а также условия проведения клинических исследований и законодательство Республики Казахстан. В отчете приводится обоснование выбранного подхода.

По клиническим исследованиям фиксированных комбинаций представляется единый РОБ (при назначении как минимум двух действующих веществ в фиксированной дозе в одной лекарственной форме). Если спонсор также проводит клинические исследования отдельных компонентов, входящих в состав фиксированной комбинации, отдельные РОБ представляются для каждого компонента. Имеющие отношение данные из каждого РОБ обобщаются в соответствующем разделе других РОБ (смотрите пункт 29 настоящего Приложения).

Для исследований, которые включают многокомпонентную терапию, где комбинации лекарственных средств не являются фиксированными, спонсор готовит:

1) РОБ для комбинированной терапии;

2) РОБ для одного или более индивидуальных компонентов;

3) в данном случае информация по клиническим исследованиям многокомпонентной терапии включается в РОБ на один или все компоненты.

Примеры стратегии подготовки РОБ для комбинированной терапии:

Комбинированная терапия, назначаемая в клинических исследованиях	РОБ
Исследуемый препарат (А) + зарегистрированный лекарственный препарат (Х, Y, Z)	Единый РОБ на комбинированную терапию (A + X + Y + Z) или РОБ на исследуемый препарат (А), включающий данные по комбинированной терапии
Два исследуемых препарата (А) + (В)	Единый РОБ на комбинированную терапию (А + В) Или два отдельных РОБ на (А) и (В), в каждый из которых включаются данные по комбинированной терапии
Два (или более) зарегистрированных лекарственных препарата в качестве исследуемой комбинации (X, Y, Z)	Единый РОБ на комбинированную терапию (X + Y + Z)

Параграф 5. Справочная информация по безопасности

9. В целях определения соответствия получаемой на протяжении отчетного периода информации по безопасности имеющимся данным по профилю безопасности исследуемого препарата используется действующая на начало отчетного периода БИ. В соответствующем разделе РОБ следует сделать указание номера версии и даты БИ, которая используется в качестве справочной информации по безопасности. В случаях, согласно законодательству Республики Казахстан БИ, не требуется, в качестве справочной информации по безопасности используется соответствующая инструкция по медицинскому применению.

В качестве справочной информации по безопасности используется один документ. При определенных обстоятельствах в РОБ используется более одного документа в качестве справочной информации по безопасности (в случаях подготовки РОБ для исследуемого препарата, который применялся как в качестве монотерапии, так и в составе комбинированной терапии).

Если на протяжении отчетного периода выполнялся пересмотр БИ, и она не представлялась ранее в соответствующий экспертную организацию, спонсор представляет копию текущей версии БИ в качестве приложения к РОБ.

Параграф 6. Требования к составу и содержанию периодического отчета по безопасности исследуемого препарата

10. Титульная страница содержит порядковый номер РОБ, название исследуемого препарата, отчетный период, дату составления отчета, названия и адреса спонсора, заявление о конфиденциальности информации, содержащейся в РОБ и предостережение, что РОБ содержит данные с раскрытыми кодами рандомизации.

11. Краткое изложение основного РОБ вместе с титульной страницей служит самостоятельным документом, подходящим для подачи в Комиссию по вопросам этики. В раздел включают краткую информацию по наиболее важным данным, имеющимся в отчете: номер отчета и отчетный период, краткая характеристика исследуемого препарата, его механизм действия, фармакотерапевтический класс, показания к применению, способ введения, режим дозирования, лекарственные формы; оценка количества субъектов исследования, подвергшихся воздействию исследуемого препарата; регистрационный статус с указанием количества стран, если он зарегистрирован; краткое изложение обобщенной оценки профиля безопасности; краткое изложение важных рисков; меры, принятые в связи с данными по безопасности, включая существенные изменения в брошюре исследователя; заключение (выводы).

12. Оглавление.

13. Введение включается следующая информация:

1) МДОРЛП или МДР;

2) отчетный период и порядковый номер РОБ;

3) характеристика исследуемого препарата - механизм действия, фармакотерапевтический класс, способ введения, режим дозирования, лекарственные формы;

4) краткое описание показаний к применению и исследуемых популяций;

5) краткое описание характера и временной направленности клинических исследований, включенных в отчет, (все клинические исследования исследуемого препарата);

6) клинические исследования по определенному показанию; исследования комбинированной терапии;

7) краткое описание и пояснения в отношении какой-либо информации, которая не была включена в отчет (непредставление части информации по безопасности партнерами по разработке исследуемого препарата);

8) обоснование представления нескольких РОБ для одного исследуемого препарата.

14. Раздел регистрационный статус в мире представляется краткое изложение состояния по регистрационному статусу, включая: МДР, зарегистрированное показание к применению, одобренные дозы, соответствующие страны.

15. Раздел меры, принятые за отчетный период, в связи с данными по безопасности включает описание мер, принятых за отчетный период спонсором, уполномоченным органом Республики Казахстан, Независимой группой по мониторингу данных, Комиссией по вопросам этики в целях безопасности, которые оказали влияние на проведение определенного клинического исследования или на программу клинической разработки в целом. В разделе указываются основания для принятия мер, а также возможные изменения по ранее принятым мерам (возобновление клинического исследования после приостановки). Меры, принятые в целях безопасности, могут включать, но не ограничиваются следующими примерами: отказ со стороны уполномоченного органа Республики Казахстан или Комиссии по вопросам этики в разрешении проведения клинического исследования по этическим вопросам или аспектам безопасности, частичная или полная приостановка или преждевременное прекращение клинического исследования по причине получения новых данных по безопасности или недостаточной эффективности исследуемого препарата; отзыв исследуемого препарата или препарата сравнения; отказ в государственной регистрации по исследуемым показаниям к применению, включая добровольный отзыв заявления на проведение государственной регистрации; введение мер по управлению рисками - внесение поправок в протокол в связи с аспектами безопасности или эффективности исследуемого препарата, включая изменение режима дозирования, критериев включения или исключения, введение дополнительного мониторинга, ограничение длительности воздействия, ограничения исследуемой популяции или показаний к применению; изменения информированного согласия; изменения состава препарата; введение уполномоченными органами дополнительных требований по представлению информации по безопасности; подготовка дополнительной информации для исследователей и медицинских работников; планирование новых исследований по изучению аспектов профиля безопасности. В случае наличия государственной регистрации, также включаются меры в отношении зарегистрированного лекарственного препарата: отказ со стороны уполномоченных органов в подтверждении регистрации; приостановка регистрации или отзыв с рынка; принятие уполномоченными органами мер по управлению рисками - существенные ограничения в обращении; существенные изменения в инструкции по медицинскому применению, которые могут повлиять на программу клинической разработки; подготовка дополнительной информации и другие меры минимизации риска; назначение уполномоченными органами дополнительных пострегистрационных исследований или иных исследований по оценке аспектов профиля безопасности, включая доклинические исследования.

В этот раздел также включаются запросы уполномоченных органов, которые вводят определенные ограничения в отношении текущей или планируемой программы разработки исследуемого препарата, требование проведения длительных доклинических исследований до начала долгосрочных клинических исследований, запрос о представлении специфических данных по безопасности до начала педиатрического исследования. Данная информация представляется в форме обобщенного перечня с указанием обновлений по данной информации, если это применимо.

16. Раздел изменения, внесенные в справочную информацию по безопасности исследуемого препарата включает перечень изменений, которые были внесены за отчетный период в БИ или иную справочную информацию по безопасности в связи с новыми аспектами профиля безопасности исследуемого препарата. Данные изменения могут касаться, но не ограничиваются, следующими примерами: изменение критериев исключения, противопоказаний, мер предосторожности и особых указаний, перечня серьезных нежелательных реакций и нежелательных явлений, представляющих особый интерес, лекарственных взаимодействий, а также важные данные, полученные в ходе доклинических исследований. Подробная информация по данным изменениям представляется в соответствующих разделах РОБ.

17. В разделе перечень продолжающихся и завершенных в отчетном периоде клинических исследований представляется краткая информация по продолжающимся и завершенным в отчетном периоде клиническим исследованиям с представлением в приложении к отчету детальной информации по исследованиям в табличной форме по следующим разделам: идентификационный номер и фаза исследования; статус выполнения - продолжающееся исследование; клиническое исследование началось; клиническое исследование началось, но в настоящее время приостановлено; клиническое исследование завершено, но отчет по клиническому исследованию еще не закончен; завершенное исследование и отчет по клиническому исследованию закончен; страны, в которых расположен как минимум один клиническая база; краткое название исследования; дизайн исследования - неконтролируемое, контролируемое, открытое, простое слепое, двойное слепое, в параллельных группах, с перекрестным дизайном и т.д., включая разделение на группы лечения; дозы и режим дозирования исследуемого препарата и препарата(-ов) сравнения; характеристика исследуемой популяции - возраст, пол, показания к применению, особые группы субъектов или пациентов ( пациенты с нарушением функции почек или пациенты с резистентностью к лечению); дата начала клинического исследования - по определению спонсора (первый визит первого включенного пациента или субъекта исследования); планируемый объем включения; оценка кумулятивного числа субъектов или пациентов исследования, получивших лечение в каждой лечебной группе. Приводятся данные по фактическому количеству включенных субъектов исследования в открытых или завершенных клинических исследованиях и (или) оценка, основанная на способе рандомизации для слепых исследований.

18. Раздел оценка количества субъектов, подвергшихся воздействию исследуемого препарата РОБ, содержит информацию об общем количестве субъектов, подвергшихся воздействию - кумулятивном воздействии, в клинических исследованиях и при терапевтическом применении. Требования по представлению информации в данном разделе включают следующее: данные представляются в табличной форме; в случае наличия существенных различий между клиническими исследованиями в отношении исследуемой дозы, способа введения, исследуемой популяции, данные в таблице соответствующим образом описываются, либо представлены в виде отдельных таблиц; если сводные таблицы серьезных нежелательных явлений представлены отдельно по каждому исследуемому показанию, данные по оценке воздействия также группируются по исследуемым показаниям; в случае наличия существенных расхождений по времени кумулятивного воздействия между клиническими исследованиями или исследуемым препаратом и препаратом сравнения, данные по оценке воздействия рекомендуется представлять в условных единицах "субъект-промежуток времени" - человеко-днях, человеко-месяцах или человеко-годах; данные по воздействию на здоровых добровольцев, в особенности при изучении однократного назначения могут представляться отдельно ввиду их меньшей значимости для оценки профиля безопасности; для зарегистрированных лекарственных препаратов, которые находятся в программе клинической разработки, используется менее точный подход в оценке кумулятивного воздействия в ходе клинических исследований в случае многолетнего терапевтического применения и (или) применения по многочисленным показаниям, спонсор комментирует такие случаи.

19. Обобщенная оценка количества субъектов, подвергшихся воздействию исследуемого препарата. в ходе выполнения программы клинической разработки Подраздел включает в табличной форме следующую информацию: общее число субъектов в продолжающихся и в завершенных клинических исследованиях; количество субъектов клинических исследований, получивших исследуемый препарат, плацебо и (или) препараты сравнения, начиная с МДОРЛП - в случае слепых продолжающихся исследований число субъектов оценивается исходя из используемого метода рандомизации; кумулятивное количество субъектов клинических исследований, подвергшихся воздействию исследуемого препарата по возрастным группам, полу, расовой принадлежности, при наличии данных; демографические характеристики по отдельным исследованиям особой важности (ключевые исследования III фазы).

В подразделе приводится указание и обоснование использованного метода оценки обобщенного (кумулятивного) воздействия, а также ограничения данного метода.

20. В случае, если исследуемый препарат зарегистрирован на территории какой-либо страны (стран), спонсором включаются в отчет данные по оценке кумулятивного воздействия на пациентов по результатам пострегистрационного применения, основанные на данных последнего ПОБ или иных источниках данных с указанием и обоснованием использованного метода оценки воздействия.

21. Раздел данные в виде структурированных списков и обобщенных - кумулятивных таблиц РОБ содержит структурированные списки серьезных нежелательных реакций, зарегистрированных спонсором за отчетный период, и обобщенные табличные данные по серьезным нежелательным явлениям, которые были зарегистрированы спонсором с МДОРЛП (таблицы включают все СНЯ, а не только СНР для исследуемого препарата и препаратов сравнения). Источником данных в списках и таблицах с раскрытыми рандомизационными кодами могут быть завершенные клинические исследования, а также индивидуальные случаи, в которых была выполнено раскрытие кода рандомизации по причинам, обусловленным безопасностью субъекта исследования. Спонсоры не раскрывают рандомизационные коды с целью подготовки РОБ.

По усмотрению спонсора для облегчения восприятия и понимания информации в разделе используется графическое отображение определенных аспектов данных по нежелательным реакциям.

В целом, таблицы СНЯ включают только те термины, которые были использованы для классификации серьезности; таблицы не включают несерьезные нежелательные явления.

Определенные нежелательные явления могут быть исключены из структурированных списков и обобщенных табличных данных, однако по всем сделанным исключениям предоставляются объяснения в отчете. К числу таких нежелательных явлений относятся нежелательные явления, определяемые протоколом клинического исследования как не требующие сбора и ввода данных в базу данных по безопасности, а также являющиеся составляющими конечных точек оценки эффективности летальные исходы, обусловленные прогрессированием основного заболевания, в клинических исследованиях с участием пациентов со злокачественными новообразованиями.

22. В подразделе справочная информация указывается версия использованного для кодирования терминологического словаря и название документа с номером его версии, который использовался в качестве справочной информации по безопасности для определения предвиденности при составлении табличных данных, где это требуется в соответствии с законодательством Республики Казахстан.

23. В подразделе структурированный список серьезных нежелательных реакций за отчетный период приводится краткое описание принципа включения серьезных нежелательных реакций в список, сами списки серьезных нежелательных реакций, зарегистрированных при проведении клинических исследований за отчетный период, приводятся в приложении к РОБ. Не нужно использовать этот раздел для анализа серьезных нежелательных реакций или выводов. Структурированные списки представляют информацию по всем серьезным нежелательным реакциям (по ослепленным случаям и случаям с раскрытым кодом лечения) из клинических исследований спонсора в отчетный период. Данные в списках группируются первично по клиническим исследованиям и затем по органо-функциональным классам.

В структурированные списки случаи по каждому отдельному субъекту исследования включают единожды вне зависимости от количества терминов серьезных нежелательных реакций, включенных в описание случая. Если у субъекта исследования развилось более одной серьезной нежелательной реакции, они перечисляются в описании одного случая под названием наиболее серьезной нежелательной реакции - жалобы, симптома или диагноза, согласно оценке спонсора. Если у субъекта исследования развились различные серьезные нежелательные реакции в разное время на протяжении клинического исследования (с интервалом более недели) данные серьезные нежелательные реакции перечисляются отдельно, и субъект включается в структурированный список более одного раза.

Информация по серьезным нежелательным реакциям в структурированных списках включает следующие данные:

1) идентификационный номер клинического исследования; идентификационный номер субъекта исследования;

2) идентификационный номера сообщения о серьезной нежелательной реакции по базе данных спонсора;

3) страна выявления серьезной нежелательной реакции; возраст и пол субъекта исследования;

4) указание группы лечения или указание, что данные ослепленные, если не выполнялось раскрытие рандомизационного кода;

5) доза и длительность назначения исследуемого препарата, лекарственная форма и способ введения;

6) дата начала и (или) время от начала приема до развития серьезной нежелательной реакции;

7) даты начала и окончания назначения исследуемого препарата и (или) оценка продолжительности лечения;

8) название или описание серьезной нежелательной реакции - при использовании Медицинского словаря терминологии регулятивной деятельности (MedDRA) следует указывать предпочтительный термин;

9) исход нежелательной реакции (разрешилось, летальный исход, улучшение, разрешилось с остаточными явлениями, неизвестно) в этом пункте следует указывать исход нежелательной реакции у пациента, в случае нескольких нежелательных реакций указывается наихудший исход;

10) оценка причинно-следственной взаимосвязи в случае расхождения во мнениях спонсора и исследователя;

11) сопутствующие лекарственные препараты, если подозревается их прямая связь с нежелательной реакцией или лекарственное взаимодействие; показания, по которым назначался подозреваемый лекарственный препарат;

12) результаты отмены и повторного назначения исследуемого препарата при наличии таковых сведений. Обобщенная информация о выявленных серьезных нежелательных реакциях включает данные слепых и открытых клинических исследований.

24. В подразделе обобщенные табличные данные о выявленных серьезных нежелательных явлениях делается отсылка к приложению с обобщенными - кумулятивными табличными данными по выявленным серьезным нежелательным явлениям, полученными спонсором клинических исследований за период от МДОРЛП до даты окончания сбора, данных текущего РОБ. В случае отсутствия какой-либо части данных делается пояснение причины. Обобщенные табличные данные о выявленных серьезных нежелательных явлениях приводятся в приложении и формируются с разделением по органо-функциональным классам, по исследуемым препаратам, а также по препаратам сравнения. Если это представляется целесообразным, данные могут быть сгруппированы по отдельным протоколам исследований, показаниям, способам введения или иным категориям. Обобщенная информация о выявленных серьезных нежелательных явлениях включает данные слепых и открытых клинических исследований.

Параграф 7. Важные данные, полученные в ходе клинических исследований за отчетный период

25. В подразделе завершенные клинические исследования РОБ в кратком обобщенном виде спонсором приводится информация по новым клинически важным данным, полученным по результатам завершившихся за отчетный период клинических исследований. Информация включает данные, которые подтвердили либо опровергли ранее выявленные важные аспекты профиля безопасности, а также данные по выявленным новым сигналам по безопасности.

26. В подразделе продолжающиеся клинические исследования РОБ в кратком обобщенном виде спонсором приводится информация по клинически важным данным, выявленным в ходе проведения еще не завершившихся клинических исследований, при проведении промежуточного анализа данных или в результате раскрытия рандомизационных кодов при развитии нежелательных реакций. Информация включает данные, которые подтвердили либо опровергли ранее выявленные важные аспекты профиля безопасности, а также данные по выявленным новым сигналам по безопасности.

27. В разделе длительное последующее наблюдение включается информация о результатах длительного последующего наблюдения за субъектами клинического исследования после завершения участия в клиническом исследовании. После завершения программы разработки длительное последующее наблюдение остается единственным продолжающим видом деятельности, в ходе которого получается информация для РОБ. В этом случае только в данном разделе РОБ будет представляться новая информация.

28. В подраздел иное терапевтическое применение исследуемого препарата включаются клинически важные данные по безопасности, которые были получены при проведении спонсором специальных протоколов исследований, в ходе которых выполняется организованный сбор и представление информации о нежелательных реакциях (программы расширенного доступа, программы использования в связи с исключительными обстоятельствами из соображений сострадания, программы сострадательного доступа, программы индивидуального доступа по запросу врача и иные).

29. Если исследуемый препарат разрабатывается также как компонент фиксированной комбинации или многокомпонентных режимов терапии, в подразделе новые данные по безопасности комбинированной терапии РОБ по отдельному компоненту приводятся данные по важной информации по безопасности, полученной при оценке назначения исследуемого препарата в составе комбинации лекарственных препаратов. Если РОБ составляется для комбинированной терапии или фиксированной комбинации, в этот подраздел следует включать информацию по безопасности, полученную из исследований отдельных компонентов.

30. В раздел данные по безопасности, полученные в ходе неинтервенционных исследований, включается обобщающая информация по безопасности, полученная спонсором за отчетный период в результате проведения неинтервенционных исследований (наблюдательных исследований, эпидемиологических исследований, регистров и программ активного мониторинга).

31. В раздел данные по безопасности, полученные в ходе других клинических исследований включается обобщающая информация по безопасности, полученная спонсором за отчетный период в результате проведения иных исследований (анализа сводных данных или мета-анализа рандомизированных клинических исследований, данных по безопасности, предоставленных партнерами по разработке исследуемого препарата) либо исследователями, являющихся инициаторами проведения клинического исследования.

32. В случае если исследуемый препарат зарегистрирован на территории какой-либо страны, в разделе данные по безопасности, полученные в ходе пострегистрационного применения, представляется краткая обобщенная информация по основным данным по безопасности, которые были получены в ходе пострегистрационного применения и стали доступны спонсору в отчетном периоде. Особое внимание следует уделить тем данным, которые явились основанием для внесения изменений в инструкцию по медицинскому применению, БИ, информированное согласие или план управления рисками. Данные по безопасности в разделе включают результаты применения как в соответствии с инструкцией по медицинскому применению, так и применения по незарегистрированным показаниям - "вне инструкции", результаты ошибок назначения, случаи передозировки, развития зависимости, применения у особых групп пациентов (у беременных женщин).

33. В разделе данные доклинических исследований приводятся обобщенные данные по наиболее важным сведениям по безопасности, полученным за отчетный период по результатам проведенных или продолжающихся доклинических исследований внутри живого организма (in vivo) и вне живого организма (in vitro) (исследования канцерогенности, репродуктивной токсичности, иммунотоксичности). Оценка влияния доклинических данных на клиническую безопасность выполняется в "Обобщенной оценке профиля безопасности исследуемого препарата".

34. В раздел литературные данные в обобщенном виде включаются новые и важные данные по безопасности, имеющие отношение к исследуемому препарату, которые опубликованы в научной литературе, включены в неопубликованные монографии, были представлены на научных конференциях, либо опубликованы в виде абстрактов и стали доступны спонсору в отчетный период. Данный раздел включает данные клинических и доклинических исследований, а также данные по соединениям аналогичного класса. Спонсор представляет копии абстрактов по данному разделу.

35. Спонсор представляет единый РОБ. Если спонсор готовит несколько РОБ для одного исследуемого препарата (по различным показаниям, программам разработки, лекарственным формам), в разделе другие РОБ приводится в обобщенном виде важная информация по безопасности из других РОБ, если она уже не представлена в других разделах настоящего РОБ. В разделе представляются обобщенные данные за отчетный период, по значимым сведениям, по безопасности, включенными в РОБ, предоставленные другими спонсорами, выполняющими клинические исследования того же исследуемого препарата, в случае их наличия.

36. В разделе данные по недостаточной терапевтической эффективности суммируются данные, которые свидетельствуют о недостаточной эффективности исследуемого препарата, либо его меньшей эффективности по сравнению с используемой для лечения серьезных и жизнеугрожающих заболеваний терапией (большее количество нежелательных сердечно-сосудистых явлений в исследовании нового антиагрегантного средства при лечении острого коронарного синдрома) и отражают повышенный риск для субъектов исследования.

37. В разделе иные данные по безопасности, выявленные в ходе клинических исследований, приводится дополнительная информация по безопасности:

1) обобщенные табличные данные по серьезным нежелательным реакциям. В подразделе приводится информация по всем серьезным нежелательным реакциям путем указания общего количества серьезных нежелательных реакций по органо-функциональному классу, терминологическим наименованиям нежелательных реакций и группе лечения. Следует выделить непредвиденные нежелательные реакции;

2) список субъектов клинических исследований, которые умерли в течение отчетного периода. В подразделе приводится информация по субъектам клинических исследований, которые умерли в ходе проведения клинических исследований, которая включает следующие данные: идентификационный номер случая летального исхода, назначенное лечение сохраняется ослепление, причина смерти по каждому субъекту исследования. Все аспекты профиля безопасности, определяемые по результату обзора данных по летальным исходам, надлежащим образом отражаются в разделе обобщенной оценки профиля безопасности исследуемого препарата РОБ;

3) список субъектов клинических исследований, которые были исключены из клинических исследований в связи с развитием нежелательных явлений в течение отчетного периода. В подразделе приводится информация по субъектам исследований, которые были исключены из исследований в связи с развитием нежелательных явлений в течение отчетного периода, вне зависимости от установления взаимосвязи с назначением исследуемого препарата. Все аспекты профиля безопасности, определяемые по результату обзора данных по выбытию из клинических исследований, надлежащим образом отражаются в разделе обобщенной оценки профиля безопасности исследуемого препарата РОБ;

4) существенные поправки в протоколы клинических исследований фазы I. В разделе описываются существенные изменения в протоколах клинических исследований фазы I, сделанные на протяжении отчетного периода, если они ранее не представлялись как поправки к протоколу;

5) существенные изменения процесса производства. Раздел включает краткое описание существенных изменений процесса производства или микробиологических изменений, если таковые имелись, произошедших за отчетный период, с отражением оценки их потенциального влияния на аспекты профиля безопасности в разделе обобщенной оценки профиля безопасности исследуемого препарата РОБ;

6) описание общего исследовательского плана на предстоящий год. В разделе приводится краткое описание исследовательского плана, заменяющего план исследования за предшествующий год.

38. Раздел данные, полученные после даты окончания сбора данных РОБ включает обобщенную информацию по потенциально важным данным по безопасности, которые были выявлены после даты окончания сбора данных, но в период подготовки данного РОБ. Потенциально важные данные включают, но не ограничиваются, клинически значимыми новыми сообщениями, важными данными по последующему наблюдению, важными данными доклинических исследований, любыми мерами, принятыми спонсором, уполномоченным органом или Независимой группой по мониторингу данных в связи с изменениями профиля безопасности. Сведения, включенные в данный раздел, учитываются в разделе обобщенной оценки профиля безопасности исследуемого препарата РОБ.

39. В разделе обобщенная оценка профиля безопасности исследуемого препарата приводится обобщенная оценка профиля безопасности исследуемого препарата с объединенным анализом всех имеющих отношение новых клинических, доклинических, эпидемиологических данных, полученных на протяжении отчетного периода, с сопоставлением с прежними сведениями по профилю безопасности исследуемого препарата. Для зарегистрированных лекарственных препаратов оценка включает клинически значимые данные пострегистрационного мониторинга. В разделе не дублируется информация, включенная в предыдущие разделы отчета, однако дается интерпретация новой информации по безопасности и оценка ее влияния на исследуемую популяцию и программу разработки исследуемого препарата. Предоставляется отдельная оценка по направлениям терапевтического применения, путям введения, лекарственным формам и (или) показаниям к применению.

40. При оценке риска особое внимание уделяется интерпретации данных по новым идентифицированным проблемам по безопасности или значимой новой информации по безопасности. Представляется оценка следующих аспектов профиля безопасности, в случаях, когда это применимо:

1) новые выявленные аспекты профиля безопасности в виде детального описания нежелательных явлений или реакций, связанных с применением исследуемого препарата, изменение лабораторных параметров; факторы риска; взаимосвязь с дозами и продолжительностью лечения;

2) обратимость осложнений; факторы, которые могут быть полезны для прогнозирования или предотвращения нежелательных реакций);

3) значимые изменения в характеристике ранее зарегистрированных нежелательных реакций (повышение ожидаемой частоты или степени тяжести, утяжеление исходов, установление групп риска развития осложнений);

4) симптомы, жалобы, лабораторные изменения, характерные для новых или ранее идентифицированных клинически значимых видов токсичности, таких как гепатотоксичность, кардиотоксичность, включая удлинение интервала QT и результаты специальных исследований QT/QTc (корригированный интервал QT), миелотоксичность, нефротоксичность, легочная токсичность, нейротоксичность, иммуногенность и реакции гиперчувствительности;

5) летальные исходы нежелательных явлений;

6) остановка клинического исследования по причине развития нежелательных явлений, включая изменения лабораторных параметров или результатов обследований;

7) взаимодействия с лекарственными препаратами и иные взаимодействия;

8) важные данные по безопасности, полученные в доклинических исследованиях;

9) аспекты производственного процесса, которые могут оказать влияние на профиль безопасности;

10) недостаточная терапевтическая эффективность, если она представляет дополнительный риск для субъектов клинического исследования;

11) наличие дополнительного риска для особых популяционных групп (пожилые пациенты, дети, пациенты с нарушением функции печени или почек) либо иные группы риска (субъекты с медленным или быстрым метаболизмом);

12) воздействие в период беременности и лактации и его исходы;

13) аспекты безопасности при длительном применении;

14) данные по клинически значимым ошибкам применения лекарственного препарата;

15) данные по отсутствию приверженности пациентов лечению;

16) случаи передозировки и ее коррекции;

17) случаи неправильного употребления и злоупотребления;

18) аспекты безопасности, связанные с процедурами, предусмотренными протоколом клинического исследования (бронхоскопия, биопсия, установка центрального венозного катетера) либо с проведением или дизайном клинического исследования (недостаточный мониторинг субъектов исследования, слишком длительный период без активной терапии);

19) потенциальный риск значимых новых данных по безопасности, выявленных для другого соединения аналогичного класса.

41. В подразделе оценка соотношения польза-риск представляется краткое заключение по оценке соотношения совокупного риска, установленного по результатам анализа обобщенных - кумулятивных данных по безопасности, и ожидаемой эффективности (пользы). Следует сделать указание, насколько изменилась оценка соотношения польза-риск исследуемого препарата по сравнению с предшествующим отчетом по безопасности. Данный раздел не предназначен для детальной оценки соотношения польза-риск исследуемого препарата.

42. В разделе обобщенная информация о важных рисках представляется краткая обобщенная информация о важных рисках в форме перечня важных идентифицированных и потенциальных рисков. К числу важных рисков относятся те риски, которые могут привести к дополнительному внесению мер предосторожности, особых указаний или противопоказаний в инструкцию по медицинскому применению. Данные риски могут включать характерные для определенной молекулярной структуры токсические эффекты или проблемы по безопасности, выявленные по результатам накопления данных доклинических и клинических исследований. Каждый из рисков подвергается ежегодной переоценке с анализом всех имеющихся на текущий момент объединенных данных и знаний, при этом особое внимание следует уделить новым данным по безопасности, полученным за отчетный период. Степень детализации описания зависит от стадии разработки лекарственного препарата: на ранних стадиях разработки в обобщенную информацию по важным рискам включается описание индивидуальных случаев, на более поздних этапах, по мере накопления знаний, информация по рискам носит менее детализированный характер.

Риски, которые были полностью описаны или отвергнуты, остаются в обзоре в виде краткого описания, находки из токсикологических исследований или из ранних клинических исследований, которые не были подтверждены более поздними клиническими данными.

Информация по данному разделу представлена в форме описания или в форме таблиц.

43. Заключение содержит краткое описание всех изменений в имеющихся знаниях по эффективности и безопасности исследуемого препарата, которые произошли за отчетный период и повлияли на оценку, сделанную в предшествующем отчете по безопасности. Заключение включает указание действий, которые были предприняты или планируются с целью надлежащего отражения выявленных новых аспектов профиля безопасности в программе клинической разработки исследуемого препарата.

44. РОБ содержит следующие приложения:

1) брошюра исследователя;

2) кумулятивная таблица существенных запросов со стороны уполномоченного органа;

3) статус выполнения продолжающихся и завершенных клинических исследований;

4) кумулятивные таблицы по демографическим данным;

5) структурированные списки по серьезным нежелательным реакциям, выявленным за отчетный период;

6) кумулятивные табличные данные о выявленных серьезных нежелательных явлениях;

7) научные абстракты (если применимо).

РОБ содержит следующие приложения:

1) кумулятивные табличные данные по всем серьезным нежелательным реакциям;

2) список субъектов клинических исследований, которые умерли в течение отчетного периода;

3) список субъектов клинических исследований, которые были исключены из клинических исследований в течение отчетного периода;

4) существенные изменения протоколов клинических исследований I фазы;

5) существенные изменения процесса производства;

6) описание общего плана исследований на предстоящий год.

Примеры таблиц и заголовков таблиц по перечням данных по клиническим исследованиям

Таблица 1. Статус продолжающихся и завершенных клинических исследований.

Обзор продолжающихся клинических исследований [Исследуемый препарат]

Идентификационный номер клинического исследования	Фаза	страна	Название исследования	Дизайн исследования	Режим дозирования	Исследуемая популяция	ПВПП†	Планируемое включение	Воздействие на субъектов исследования‡

† ПВПП - первый визит первого пациента

‡ На основании общего количества субъектов исследования по состоянию на [дату] и применяемой схемы рандомизации

Обзор завершенных за отчетный период исследований [Исследуемый препарат]

Идентификационный номер клинического исследования	Фаза	Страна	Название исследования	Дизайн исследования	Режим дозирования	Исследуемая популяция	Воздействие на субъектов (пациентов) по группам лечения (М/Ж)

Таблица 2. Оценка общего количества субъектов, подвергшихся воздействию исследуемого препарата - оценка кумулятивного воздействия.

Оценка общего количества субъектов, подвергшихся воздействию исследуемого препарата, на основании фактических данных из завершенных клинических исследований и оценке по методу рандомизации из продолжающихся клинических исследований.

Лечение	Число субъектов
Лекарственный препарат
Препарат сравнения
Плацебо

Таблица 3. Оценка общего количества субъектов, подвергшихся воздействию исследуемого препарата, на основании данных завершенных клинических исследований по возрасту и полу*

	Число субъектов
Возрастная группа	Мужчины	Женщины	Итого

* Данные завершенных клинических исследований по состоянию на [дата]

Таблица 4. Оценка общего количества субъектов, подвергшихся воздействию исследуемого препарата, на основании данных завершенных клинических исследований по расовой принадлежности

Раса	Число субъектов исследования
Азиатская
Африканская
Европейская
Иная
Неизвестно
Итого

* Данные завершенных клинических исследований по состоянию на [дата]

Таблица 5. Примеры заголовков, обобщенных данных о серьезных нежелательных реакциях - СНР

Структурированный перечень серьезных нежелательных реакций

ИН* клинического исследования	ИН* сообщения о СНР†/ ИН* субъекта исследования †	Страна Возраст Пол	Описание СНР	Исход	Дата начала реакции ‡ Период от начала приема до начала реакции ‡	Подозреваемый лекарственный/ исследуемый препарат	Сут. доза Способ введения Лекарственная форма	Даты начала и окончания лечения Продолжительность лечения	Комментарии

*ИН - идентификационный номер

† Исследование/центр/пациент

‡ Только для первичных сообщений о СНР

Таблица 6. Примеры обобщенных - кумулятивных табличных данных по серьезным нежелательным явлениям

Обобщенная таблица по серьезным нежелательным явлениям - СНЯ

Органо-функциональный класс	Общее количество по состоянию до 31 декабря 2009 года
Предпочтительный термин	[Исследуемый препарат]	Ослепленный препарат	Препарат сравнения	Плацебо
Исследования	18	4	7	2
Повышение активности аланинаминотрансферазы	9	2	4	1
Повышение активности аспартатаминотрансфераз	9	2	3	1
Нарушения со стороны нервной системы	2	2	4	7
Синкопальное состояние	2	2	4	7

Приложение 2 к Стандарту надлежащей клинической практики (GCP)

Структура и содержание отчета о клиническом исследовании

1. Настоящая структура отчета о клиническом исследовании является обобщенной. Она пригодна для описания исследования любого терапевтического, профилактического или диагностического средства, проведенного на пациентах (здоровых добровольцах). В структуре отчета производят интегрированное представление клинического и статистического описания результатов, представления и анализа данных в виде единого отчета, включающего таблицы и рисунки в основном тексте, или в конце текста. Приложения к такому отчету включают: протокол, образцы индивидуальных регистрационных карт, информацию, связанную с исследователями, информацию, связанную с исследуемым препаратом (экспериментальным препаратом), включая препараты сравнения, техническую статистическую документацию, соответствующие публикации, списки данных по пациентам и технические статистические данные, такие как выводы, промежуточные расчеты, анализы и заключения на основе компьютерных данных. Несмотря на то, что приложение в основном относится к исследованиям, эффективности и безопасности, основные принципы составления отчета и его структура могут использоваться при подготовке отчетов по разным видам исследований (клинико-фармакологическим исследованиям). В зависимости от специфики и значимости таких исследований составляется менее детализированный отчет.

2. Настоящее приложение предназначено для оказания помощи спонсорам в составлении отчета, который будет являться полным, лишенным двусмысленности, хорошо сформированным и простым для последующего рассмотрения и оценки. В отчете содержится четкое объяснение того, как были выбраны критические особенности дизайна исследования, и достаточно информации о плане, методе и ходе проведения исследования, чтобы не было никакой двусмысленности в том, как было проведено исследование. В отчете и его приложениях также содержится достаточно индивидуальных данных пациентов, в том числе демографических и исходных данных, и деталей описаний аналитических методов, чтобы допустить возможность повторного воспроизведения уполномоченными органами критических анализов. Кроме того, особенно важно, чтобы все анализы, таблицы и цифры, в тексте или как часть таблицы, имели четкую идентификацию группы пациентов, по которым они были составлены.

В зависимости от процедуры рассмотрения уполномоченными органами, для неконтролируемых исследований или некоторых других исследований, не предназначенных для оценки эффективности, приемлемы сокращенные отчеты. По контролируемому исследованию безопасности отчет всегда составляется в полном объеме. Сокращенные отчеты используют обобщенные данные, или являются отчетами, из которых удалены отдельные разделы, не предназначенные для установления эффективности, разделы по неэффективным или неудачным тестам. Аналогичное положение применимо для контролируемых исследований, посвященных изучению показаний для применения препарата, явно несвязанных с теми, по которым подается заявка на регистрацию, а также для преждевременно прекращенных исследований. Тем не менее, в этих случаях включается полное описание аспектов безопасности. Если представляется сокращенный отчет, в нем отражается достаточно информации о плане и результатах исследования для того, чтобы экспертная организация определила необходимость полного отчета. Если возникает вопрос относительно того, какие отчеты необходимы, получают предварительную консультацию уполномоченных органов.

При подробном описании того, как было проведено исследование, допускается повторение его описания в рабочей версии протокола. Однако в ряде случаев допускается представлять методику исследования более кратко в виде отдельного раздела. В каждом разделе, описывающем план и ход проведения исследования, особенно важно указать особенности исследования, которые недостаточно полно описаны в протоколе, и определить, каким образом проводимое исследование отличалось от протокола, и обсудить статистические методы и анализы, используемые для обоснования данных отклонений от запланированного протоколом.

Полный интегрированный отчет каждого исследования включает максимально подробное изложение отдельных побочных эффектов или аномальных данных лабораторных исследований, но они пересматриваются в рамках общего анализа безопасности всех имеющихся данных при любой подаче досье.

В отчете содержатся демографические и другие потенциально значимые прогностические характеристики исследуемой популяции, а, в случае если исследование достаточно масштабное, представляются данные по демографическим и другим показателям подгруппы, таким образом, чтобы установить возможные различия в эффективности или безопасности. Однако, чаще всего, реакция подгруппы пациентов рассматривается в рамках укрупненной базы данных, используемой в общем статистическом анализе.

Под перечнями данных, запрашиваемыми в рамках отчета (обычно в виде приложения), понимают те из них, которые необходимы для подтверждения основных (критических) видов статистического анализа. Перечни данных, которые являются частью отчета, представляются в удобной форме для использования рецензентом, проводящим экспертную оценку отчета. Таким образом, несмотря на то, что желательно включать как можно больше переменных в один список, чтобы ограничить объем информации, это не приводит к снижению ясности (понятности) представляемых данных. Не допускается, чтобы избыток данных сопровождался чрезмерным использованием символов вместо слов или хорошо понятных (общепринятых профессиональных) сокращений, или приводил к представлению изображений в слишком малом для восприятия масштабе. В этом случае предпочтительнее составлять несколько списков данных.

Данные представляются в отчете с различными уровнями детализации:

для иллюстрации важных моментов в текст могут быть помещены числовые данные и таблицы общего характера, отображающие наиболее значимые для данного исследования демографические показатели, показатели эффективности и безопасности;

все прочие сводные показатели, таблицы и перечни демографических данных, показатели эффективности и безопасности;

индивидуальные данные пациентов по отдельным подгруппам представляются в виде перечней данных;

все индивидуальные данные пациентов.

В любой таблице, графике или перечне данных, расчетные или производные показатели, если они используются, однозначно и ясно идентифицируются. При этом приводятся подробные разъяснения того, каким образом были рассчитаны или получены данные значения, и какие были сделаны основные предположения.

Приведенные ниже указания являются максимально детализированными и предназначены для напоминания заявителю о максимальном объеме информации, которая им приводится в отчете таким образом, чтобы после ее представления свести к минимуму запросы дополнительных данных. Тем не менее, в каждом частном случае требования к представлению и (или) анализу данных зависят от конкретной ситуации, изменяются с течением времени, отличаются в зависимости от класса изучаемых препаратов, различаются в разных регионах, и не могут быть описаны в общих чертах в данном документе. Поэтому, при подготовке отчетов используют конкретные клинические руководства и обсуждают представление данных и анализов с уполномоченным органом.

В каждом отчете рассматриваются все приведенные ниже разделы (за исключением случаев, когда они совершенно неуместны), хотя определенная последовательность и группировка разделов меняется, если для определенного исследования альтернативный порядок является более логичным. Некоторые данные в приложениях отражают специальные требованиями отдельных уполномоченных органов, и представляются только в соответствующих случаях. При этом требуется соответствующая нумерация разделов.

В случае крупномасштабных исследований, некоторые положения настоящего приложения являются неприменимыми. При планировании и при составлении отчетов о таких исследованиях рекомендуется связаться с уполномоченными органами для обсуждения соответствующего формата отчета.

Положения настоящего приложения следует использовать в сочетании с другими документами, регламентирующими проведение клинических исследований и представление результатов о них.

Титульная страница

Резюме (краткое описание клинического исследования).

Содержание отчета по данному клиническому исследованию.

Перечень сокращений и определение терминов.

Этические вопросы.

Исследователи и административная структура исследования.

Введение.

Цель и задачи исследования.

План исследования.

Общий дизайн и план-описание исследования.

Обоснование дизайна исследования, в том числе выбора контрольных групп.

Выбор изучаемой популяции.

Лечение.

Данные эффективности и безопасности.

Контроль качества данных (включая сертификат аудита, если проводился).

Предусмотренные протоколом статистические методы и определение размера выборки.

Изменения в ходе проведения исследования или в запланированном анализе.

Информация о субъектах исследования.

Распределение субъектов по группам.

Отклонения от протокола.

Оценка эффективности.

Группы анализируемых данных.

Демографические и (или) другие исходные характеристики.

Показатели оценки соблюдения режима лечения.

Результаты оценки эффективности и таблицы по индивидуальным данным пациентов.

Оценка безопасности.

Продолжительность воздействия.

Нежелательные явления.

Смерть, другие серьезные нежелательные явления, а также серьезные нежелательные реакции.

Оценка клинико-лабораторных показателей.

Параметры жизненно важных функций организма, данные объективного исследования и другая информация обследования, которая касается вопросов безопасности.

Заключение о безопасности.

Обсуждение и общее заключение.

Таблицы, рисунки, графики, на которые даны ссылки, но которые не вошли в текст отчета.

Список литературы.

	Приложение 1 к Структуре и содержанию отчета о клиническом исследовании Стандарта надлежащей клинической практики (GCP)
	Форма

Резюме (краткое описание клинического исследования)

Наименование спонсора (компании):	Отдельная таблица исследования, относящаяся к части досье Том: Страница:		(Поле используется только уполномоченными органами)
Наименование готового препарата
Наименование активного ингредиента:
Название исследования:
Исследователи:
Клиническая база(ы):
Публикация (ссылка):
Исследуемый период (года): (дата начала набора) (дата последнего визита)	Фаза разработки:
Цели:
Методология:
Число пациентов (запланированное и проанализированное):
Диагноз и основные критерии для включения:
Исследуемый препарат, доза и способ применения, номер серии:
Продолжительность лечения:
Препарат сравнения, доза и способ применения, номер серии:
Наименование спонсора (компании):	Отдельная таблица исследования, относящаяся к части досье Том: Страница:	(Поле используется только уполномоченными органами)
Наименование готового препарата:
Наименование активного ингредиента:
Критерии оценки: Эффективность: Безопасность:
Статистические методы:
КРАТКИЙ ОБЗОР - ВЫВОДЫ РЕЗУЛЬТАТЫ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ: РЕЗУЛЬТАТЫ ОЦЕНКИ БЕЗОПАСНОСТИ: ЗАКЛЮЧЕНИЕ: Дата отчета:

	Приложение 2 к Структуре и содержанию отчета о клиническом исследовании Стандарта надлежащей клинической практики (GCP)
	Форма

Подписи главного исследователя или исследователя-координатора

ПОДПИСЬ(И) ГЛАВНОГО ИССЛЕДОВАТЕЛЯ

ИЛИ ИССЛЕДОВАТЕЛЯ-КООРДИНАТОРА

ИЛИ ОТВЕТСТВЕННОГО МЕДИЦИНСКОГО СПЕЦИАЛИСТА СО СТОРОНЫ СПОНСОРА

________________________

НАЗВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ: ............

ИСПОЛНИТЕЛЬ(И) ИССЛЕДОВАНИЯ: ............

Прочил (-а) настоящий отчет и, основываясь на моем знании данного исследования, настоящим подтверждаю, что в нем правильно изложены процедуры проведения и результаты исследования.

ИССЛЕДОВАТЕЛЬ: ______________ ПОДПИСЬ(-И) ______________

ИЛИ ОТВЕТСТВЕННЫЙ

МЕДИЦИНСКИЙ СПЕЦИАЛИСТ

СПОНСОРА

ВЛАДЕЛЕЦ ОТЧЕТА: _____________

ДАТА: ______________

	Приложение 3 к Структуре и содержанию отчета о клиническом исследовании Стандарта надлежащей клинической практики (GCP)
	Форма

План клинического исследования и график оценки

Недели Визит	-2 (-3) 1		0 2	3 3	6 4	9 5	12 6
Тест с физической нагрузкой 24 ч Медицинский анамнез Физикальное обследование ЭКГ Лабораторн. исследования Нежелательные явления 1 - 14-20 дней после визита 1 2 - 1-7 дней после первого дня теста с физической нагрузкой	X X X X	Х1	Х2 X	X X	X X	X X	X X X X X

	Приложение 4 к Структуре и содержанию отчета о клиническом исследовании Стандарта надлежащей клинической практики (GCP)
	Форма

Дизайн клинического исследования и график его оценки

Оценка	Скрининг	Вводный	Исходный	Лечение				Наблюдение
Неделя	-2	-1	0	1	2	3	4	5	6	7
Инф. согласие	Х
Анамнез	Х
Физик.обслед.	Х									Х
Эффективность:
Первич. Переменная	Х	Х	Х	Х	Х	Х	Х	Х	Х	Х
Вторич. переменная	Х	Х	Х	Х		Х			Х	Х
Безопасность:
Нежелат. явлен.	Х	Х	Х	Х	Х	Х	Х	Х	Х	Х
Лаборат. тесты	Х	Х	Х			Х		Х	Х
Масса тела	Х		Х						Х	Х

	Приложение 5 к Структуре и содержанию отчета о клиническом исследовании Стандарта надлежащей клинической практики (GCP)
	Форма

Распределение пациентов

N=2670 СКРИНИРОВАНО ПАЦИЕНТОВ

N=1732 РАНДОМИЗИРОВАНО

N=938 ВЫБЫЛИ, ПРИЧИНЫ ВЫБЫТИЯ ПАЦИЕНТОВ ПРИ СКРИНИНГЕ

N=1724 ПАЦИЕНТЫ, ПОЛУЧАВШИЕ ЛЕЧЕНИЕ В ДВОЙНОМ СЛЕПОМ ДИЗАЙНЕ

N=8 НЕ ПОЛУЧАЛИ НИКАКОГО ЛЕЧЕНИЯ, ПРИЧИНЫ:

___(2)

___(4)

___(2)

	Приложение 6 к Структуре и содержанию отчета о клиническом исследовании Стандарта надлежащей клинической практики (GCP)
	Форма

Список пациентов, досрочно прекративших прием препарата

ИССЛЕДОВАНИЕ №

(Идентификация набора данных)

СПИСОК ПАЦИЕНТОВ, ДОСРОЧНО ВЫБЫВШИХ ИЗ ИССЛЕДОВАНИЯ

Лечение	Пациент №	Пол	Возраст	Последний визит	Длительность	Доза	Сопутствующее лечение	Причины Прекращения
Исследуемый препарат/экспериментальный препарат								Нежелательная реакция*
								·
								·
								·
								Неэффективность препарата
Лечение	Пациент №	Пол	Возраст	Последний визит	Длительность	Доза	Сопутствующее лечение	Причины Прекращения
Препарат сравнения
Лечение	Пациент №	Пол	Возраст	Последний визит	Длительность	Доза	Сопутствующее лечение	Причины Прекращения
Плацебо

*Специфическая реакция, явившаяся причиной прекращения приема

(Повторить для других центров)

	Приложение 7 к Структуре и содержанию отчета о клиническом исследовании Стандарта надлежащей клинической практики (GCP)
	Форма

Список пациентов и наблюдений, исключенных из анализа эффективности

ИССЛЕДОВАНИЕ №

(Идентификация набора данных)

СПИСОК ПАЦИЕНТОВ И НАБЛЮДЕНИЙ, ИСКЛЮЧЕННЫХ ИЗ АНАЛИЗА ЭФФЕКТИВНОСТИ

Лечение	Пациент №	Пол	Возраст	Исключен из наблюдения	Причины прекращения
Исследуемый препарат/экспериментальный препарат
Лечение	Пациент №	Пол	Возраст	Исключен из наблюдения	Причины прекращения
Препарат сравнения
Лечение	Пациент №	Пол	Возраст	Исключен из наблюдения	Причины прекращения
Плацебо

(Повторить для других центров)

Справочные таблицы

Краткое обобщение:

	Приложение 8 к Структуре и содержанию отчета о клиническом исследовании Стандарта надлежащей клинической практики (GCP)
	Форма

Количество пациентов и наблюдений, исключенных из анализа эффективности

ИССЛЕДОВАНИЕ №

(Идентификация набора данных)

ЧИСЛО ПАЦИЕНТОВ, ИСКЛЮЧЕННЫХ ИЗ АНАЛИЗА ЭФФЕКТИВНОСТИ

Исследуемый препарат/экспериментальный препарат N =

Неделя

Причина 1 2 4 8

______ ______ ______ ______ ______

______ ______ ______ ______ ______

Итого

_______ ______ ______ ______ ____

Аналогичные таблицы подготавливаются для других групп лечения.

Приложение 9 к Структуре и содержанию отчета о клиническом исследовании Стандарта надлежащей клинической практики (GCP)

Статистические аспекты и методы

1. В приложении статистические аспекты представляется подробная информация о статистическом анализе, выполненном по каждой первичной переменной эффективности.

Отчетные данные включают по крайней мере следующую информацию:

1) статистическая модель, лежащая в основе анализа, описывается точно и полно с использованием ссылок;

2) формулировка проверяемого клинического предположения, сформулированная в точных статистических терминах, в виде нулевой и альтернативной гипотезы;

3) статистические методы, применяемые для оценки эффективности, расчета доверительных интервалов с привидением списка литературы;

4) допущения, лежащие в основе статистических методов. Следует показать, насколько статистически обосновано имеющиеся данные удовлетворяют основным предположениям, особенно при подтверждении обоснования сделанного вывода. Если большая часть статистического анализа выполнена спонсором, отражаются какие виды анализа были запланированы до получения данных исследования и, если таковых не было, следует указать, как удалось предотвратить системные ошибки в выборе конкретного анализа, используемого как основание для оценки выводов. Особенно важно в случае любого анализа подгрупп, поскольку, если такие анализы заранее не запланированы, они обычно не обеспечивают адекватной основы для окончательных выводов.

В случае если было выполнено преобразование данных, предоставляется обоснование выбора вида преобразования данных наряду с интерпретацией оценки эффективности лечения, основанного на преобразованных данных.

Обсуждение целесообразности выбора статистической процедуры и достоверности статистических выводов поможет эксперту уполномоченного органа по оценке статистической части отчета принять решение о том, требуется ли воспроизводить анализ данных для проверки.

5) тестовая статистика, лежащая в основе критерия, выборочное распределение тестовой статистики по нулевой гипотезе, значение тестовой статистики, уровень значимости (p-значение), и промежуточные итоговые данные представляются в формате, который позволит эксперту уполномоченного органа по оценке статистической части отчета быстро и качественно проверить результаты анализов. Указываются, какие значения критерия значимости (р-значения) - односторонние или двусторонние выбраны для анализа. При этом предоставляется обоснование для использования одностороннего критерия.

В отчете с использованием двустороннего t-критерия приводятся значения t-статистики, связанных с ним степеней свободы, p-значения, размер каждой из двух сравниваемых выборок, значения среднего и дисперсии для каждой из выборок и суммарной оценки общей дисперсии. В отчете по мультицентровому исследованию с использованием техники дисперсионного анализа приводятся, как минимум, таблица дисперсионного анализа с показателями для центра, лечения, их взаимодействия, остаточной ошибки и общего итога. При перекрестном дизайне в отчете указывается информация относительно статистик по последовательностям, пациентам в последовательностях, исходным данным в начале каждого периода, в периоде отмывки и его продолжительности, выбывании пациентов в течение каждого периода, лечения, периодов, лечения по периоду взаимодействия, ошибки и общем итоге. Для каждого источника вариации помимо общего итога, таблица включает степени свободы, сумму квадратов, среднее квадратичное отклонение, соответствующий F-критерий, p-значение, и математическое ожидание среднего квадратичного отклонения.

Промежуточные итоговые данные отображают демографические данные, а также данные об ответной реакции, усредненные или иным способом обобщенные для каждой комбинации условий относительно вида лечения (или другие расчетные характеристики, такие как последовательность) в каждом периоде наблюдения.

2. Формат и технические данные, которые представляются по требованию экспертов уполномоченных органов, оценивающих статистику

В отчете каждого контролируемого клинического исследования, указываются списки данных (таблицы) о соответствующих данных пациентов, включенных (отобранных) спонсором для статистического анализа и таблиц для обоснования заключений и основных выводов. Эти списки данных необходимы для оценки статистической части отчета уполномоченным органом. Спонсора также могут попросить предоставить эти списки данных по пациентам в виде пригодном для компьютерного считывания.

	Приложение 3
	к Стандарту надлежащей
	клинической практики (GCP)

Перечень поправок к разделам клинического исследования, которые рассматриваются как существенные

1. В случае внесения изменений в разделы протокола клинического исследования Спонсор для рассмотрения поправки в качестве существенной дает оценку значимости поправки в отношении риска и ожидаемой пользы для пациента исследования, а также научной ценности исследования.

2. Поправки к разделам клинического исследования считаются существенными, если они могут повлиять:

1) на безопасность или же физическое либо психическое благополучие пациента;

2) на научную ценность исследования.

3. Существенными поправками к разделам клинического исследования могут являться следующие изменения1.

4. Изменения в протоколе исследования (испытания):

1) цель исследования;

2) дизайн исследования;

3) информированное согласие;

4) процедура отбора субъектов (пациентов);

5) показатели эффективности;

6) схема забора биологических образцов;

7) добавление или исключение тестов, или показателей;

8) количество субъектов (пациентов);

9) возрастной диапазон субъектов (пациентов);

10) критерии включения;

11) критерии исключения;

12) мониторинг безопасности;

13) продолжительность применения исследуемого препарата;

14) изменение дозирования исследуемого препарата;

15) изменение препарата сравнения;

16) статистический анализ.

5. Изменения, связанные с организацией клинического исследования:

1) замена ответственного исследователя или привлечение новых ответственных исследователей;

2) замена исследователя-координатора;

3) замена клинической базы (медицинской организации) или добавление дополнительных клинических баз (медицинских организаций);

4) замена спонсора или официального представителя спонсора;

5) замена контрактной исследовательской организации, уполномоченной за выполнение важных задач в рамках исследования;

6) изменение условий завершения исследования.

6. Изменения, связанные с исследуемым препаратом:

1) материала первичной упаковки;

2) производителя действующего вещества;

3) производственного процесса действующего вещества;

4) спецификаций действующего вещества;

5) производства исследуемого препарата;

6) спецификации исследуемого препарата;

7) спецификаций вспомогательных веществ в тех случаях, которые способны повлиять на действие лекарственного препарата;

8) срока хранения, включая период применения после первого вскрытия и (или) разведения;

9) существенных изменений состава исследуемого препарата;

10) условий хранения;

11) методик исследований активной субстанции;

12) методик исследований исследуемого препарата;

13) методик исследований не фармакопейных вспомогательных веществ.

7. Изменения, связанные с данными доклинических исследований и сопровождающиеся изменением оценки соотношения польза-риск. Поправки данных доклинических фармакологических и токсикологических исследований в случаях, которые касаются текущих клинических исследований и сопровождаются изменением оценки соотношения риск-польза. В отношении:

1) результатов новых фармакологических исследований;

2) новой интерпретации существующих фармакологических исследований;

3) результатов новых токсикологических исследований;

4) новой интерпретации существующих токсикологических исследований;

5) результатов новых исследований лекарственных взаимодействий.

8. Изменения, связанные с данными клинических исследований и сопровождающиеся изменением оценки соотношения польза-риск. Поправки в клиническом исследовании, а также данные, отображающие опыт применения препарата у человека, которые являются важными для текущих исследований и сопровождаются изменением оценки соотношения польза-риск. В отношении:

1) безопасности, связанной с клиническим исследованием или опытом применения исследуемого лекарственного препарата у человека;

2) результатов новых клинических фармакологических исследований;

3) новой интерпретации существующих клинических фармакологических исследований;

4) результатов новых клинических исследований;

5) новой интерпретации существующих данных клинических исследований;

6) новых данных по опыту применения исследуемого препарата у человека;

7) новой интерпретации существующих данных по опыту применения исследуемого препарата у человека.

9. Порядок рассмотрения уполномоченными органами поправок к разделам клинического исследования определяется требованиями Республики Казахстан.

_________________________

1 Прочие изменения к разделам клинического исследования считаются несущественными.

Приложение 3 к приказу Исполняющего обязанности Министра здравоохранения Республики Казахстан от 4 февраля 2021 года № ҚР ДСМ-15

Cтандарт надлежащей производственной практики (GMP)

Глава 1. Общие положение

1. Фармацевтическая промышленность государства поддерживает высокие стандарты управления качеством при разработке, производстве и контроле лекарственных средств. Система государственной регистрации гарантирует, что все лекарственные средства оценены уполномоченным органом, чтобы обеспечить их соответствие современным требованиям безопасности, качества и эффективности. Система лицензирования производства гарантирует, что вся продукция, разрешенная к применению, произведена только производителями, которые имеют соответствующие разрешения (лицензии) и регулярно инспектируются уполномоченными органами с использованием принципов управления рисками для качества.

Соответствие настоящим Стандартом учитывается при получении разрешений (лицензий) на производство лекарственных средств, и на нем основывается инспектирование производителей лекарственных средств.

Настоящий Стандарт представлены 3 частями и рядом приложений. Часть І содержит принципы, применимые при производстве лекарственных препаратов. Часть ІІ охватывает принципы, применимые при производстве активных фармацевтических субстанций, используемых в качестве исходных материалов. Часть ІІІ содержит разделы, в которых разъясняются требования уполномоченных органов, связанные со Стандартом надлежащего производства лекарственных средств.

Главе 1 части І настоящего Стандарта в общих чертах излагается фундаментальная концепция управления качеством при производстве лекарственных препаратов. Каждая из следующих глав содержит принцип, описывающий в общих чертах цели управления качеством в рамках этой главы, и пояснения, которые обеспечивают достаточную детализацию, чтобы производители понимали основные вопросы, которые учитываются при реализации этого принципа.

В настоящем Стандарте излагается детальная информация о принципах надлежащего производства в отношении активных фармацевтических субстанций, используемых в качестве исходных материалов. Часть ІІ была разработана на основе руководства ICH, изданного как документ ICH Q7A для активных фармацевтических субстанций. Эта часть распространяется как на лекарственные средства для медицинского применения, так и на ветеринарные лекарственные средства.

Дополнение к основному содержанию, изложенному в частях І, II, настоящего Стандарта включают в себя ряд приложений, обеспечивающих детализацию в отношении отдельных видов деятельности. Для некоторых производственных процессов различные приложения будут применяться одновременно (например, приложения, регламентирующие производство стерильных лекарственных средств и производство радиофармацевтических лекарственных средств и (или) биологических лекарственных средств).

Часть III содержит разделы, связанные Стандартом надлежащего производства, которые не являются подробными руководящими принципами. Цель части III - разъяснить требования регуляторных органов, ее следует рассматривать как источник информации в отношении наилучших современных методов. Отдельно в каждом разделе описаны детали, касающиеся его применимости.

После приложений к основным частям Стандарта приведен словарь терминов, используемых в настоящем Стандарте.

Настоящий Стандарт не распространяется на вопросы охраны труда персонала, занятого в производстве. Эти вопросы могут быть важными при производстве таких лекарственных средств, как высокоактивные, биологические и радиоактивные.

Стандартом предусматривается, что держатель разрешения (лицензии) на производство систематически включает требования регистрационного досье лекарственного препарата в отношении безопасности, качества и эффективности продукции во все мероприятия по производству, контролю и выпуску продукции в реализацию.

Течение многих лет производство лекарственных средств проводится в соответствии с руководящими принципами Стандарта надлежащего производства и не регулируется стандартами CEN/ISO.

В настоящем Стандарте стандарты CEN/ISO были учтены, но терминология этих стандартов не применялась.

Могут существовать иные приемлемые методы, отличные от описанных в настоящем Стандарте, с помощью которых можно соблюсти принципы управления качеством. Стандарт не направлен на ограничение развития каких-либо новых концепций или новых технологий, которые прошли валидацию и обеспечивают уровень управления качеством, по меньшей мере эквивалентный установленному настоящим Стандартом.

Настоящий Стандарт будет регулярно пересматриваться с целью отражения непрерывного совершенствования практики в области качества.

Раздел I. Основные требования

Глава 2. Фармацевтическая система качества

Параграф 1. Принцип

2. Производитель производит лекарственные средства таким образом, чтобы гарантировать их соответствие своему назначению, требованиям регистрационного досье и (или) протоколу клинического исследования и минимизировать риск для пациентов, связанный с безопасностью, качеством и эффективностью лекарственных средств. Высшее руководство отвечает за выполнение этих требований, их выполнение требует участия и ответственности персонала различных подразделений предприятия-производителя на всех его уровнях, а также поставщиков и организаций оптовой торговли. Для достижения этой цели создается всесторонне разработанная и правильно функционирующая фармацевтическая система качества, включающая в себя надлежащую производственную практику и управление рисками для качества. Эта оформлено документально, а ее эффективность - проконтролирована. Все элементы фармацевтической системы качества укомплектованы квалифицированным персоналом, обеспечены необходимыми и надлежащими помещениями, оборудованием и техническими средствами. Держатель разрешения (лицензии) на производство лекарственных средств и уполномоченное лицо (лица) отвечает в соответствии с законодательством за функционирование фармацевтической системы качества.

Основные принципы управления качеством, надлежащей производственной практики и управления рисками для качества взаимосвязаны. Они описаны ниже, чтобы подчеркнуть их взаимосвязь, первостепенное значение для производства и контроля лекарственных препаратов.

Параграф 2. Фармацевтическая система качества

3. Управление качеством - охватывает все вопросы, которые в отдельности или в целом влияют на качество продукции. Это совокупность организационных мер, предпринимаемых в целях обеспечения соответствия качества лекарственных средств их предназначению. Управление качеством включает в себя надлежащую производственную практику.

4. Стандарт надлежащего производства и контроля качества применяется ко всем стадиям жизненного цикла продуктов: производству лекарственных препаратов для клинических исследований, переносу технологии, промышленному производству, прекращению производства лекарственных средств. Однако фармацевтическая система качества распространяется и на такую стадию жизненного цикла продуктов, как фармацевтическая разработка. Это описано в части III настоящего Стандарта в разделе "Фармацевтическая система качества", который, несмотря на то, что является рекомендательным, способствует инновациям и постоянному улучшению, а также упрочнению связи между фармацевтической разработкой и производственной деятельностью. Раздел "Фармацевтическая система качества" используется, чтобы дополнить содержание настоящей главы.

5. При разработке новой фармацевтической системы качества или при изменении существующей системы учитывается объем и сложность деятельности организации. В структуру фармацевтической системы качества включены соответствующие принципы управления рисками с использованием подходящих инструментов. В то время как некоторые аспекты фармацевтической системы качества могут применяться к деятельности всей организации в целом, а иные - только к определенным производственным участкам, эффективность внедрения фармацевтической системы качества обычно демонстрируется на уровне производственной площадки.

6. Фармацевтическая система качества, предназначенная для производства лекарственных средств, гарантирует, что:

1) выпуск продукции обеспечивается посредством разработки, планирования, внедрения, поддержания и непрерывного усовершенствования системы, которая дает возможность постоянно поставлять продукцию с соответствующими показателями качества;

2) управление знаниями о продукции и процессе ее производства осуществляется на протяжении всех стадий жизненного цикла продукции;

3) лекарственные средства разрабатываются и совершенствуются с учетом требований настоящего Стандарта;

4) операции по производству и контролю точно определены соответствуют требованиям настоящего Стандарта;

5) обязанности руководителей четко определены;

6) приняты меры для производства, поставки и использования исходных материалов, соответствующих установленным требованиям, а также для выбора и контроля поставщиков и для проверки того, что каждая поставка получена от утвержденных поставщиков (утвержденной цепи поставки);

7) внедрены процессы, обеспечивающие управление деятельностью, передаваемой другой организации для выполнения (аутсорсинговой деятельностью);

8) установлено и поддерживается контролируемое состояние посредством разработки и использования эффективного мониторинга и систем контроля в отношении проведения процесса и качества продукции;

9) результаты мониторинга процессов и качества продукции принимаются во внимание при выпуске серии, при расследовании отклонений и для принятия предупреждающих мер во избежание потенциальных отклонений, которые могут произойти в будущем;

10) проводятся необходимый контроль промежуточной продукции, любой другой контроль в процессе производства, и осуществляется валидация;

11) оказывается содействие постоянному улучшению посредством внедрения усовершенствований, основанных на актуальных знаниях процесса и продукции;

12) приняты меры для перспективной оценки запланированных изменений и их утверждения до внедрения с учетом необходимости выполнить уведомление уполномоченных органов или согласовать изменения с ними, если это требуется;

13) проводится оценка любых реализованных изменений после их внедрения для подтверждения того, что цель изменений была достигнута и что это не отразилось на качестве продукции негативно;

14) во время расследования отклонений, предполагаемых дефектов продукции и других проблем применяется соответствующий уровень анализа основных причин данных несоответствий, который определяются с использованием принципов управления рисками для качества. В случаях, когда истинная основная причина (причины) несоответствия не может быть установлена, идентифицирует наиболее вероятную причину.

15) случаях, когда в качестве причины подозревается или идентифицирована ошибка персонала, это доказано с особой тщательностью, чтобы гарантировать, что не были пропущены существующие процессные, процедурные или системные ошибки или проблемы. По результатам расследования определяются и предпринимаются соответствующие корректирующие и (или) предупреждающие действия. Эффективность таких действий проверяется и оценивается в соответствии с принципами управления рисками для качества;

16) лекарственные препараты не будут выпущены в обращение до того, как уполномоченное лицо не удостоверит, что каждая серия продукции была произведена и проконтролирована в соответствии с требованиями регистрационного досье и настоящего Стандарта;

17) предприняты достаточные меры, обеспечивающие поддержание качества лекарственных препаратов в течение всего срока годности при их хранении и последующем обращении;

18) имеется процедура проведения самоинспекции и (или) аудита качества, в соответствии с которой регулярно оцениваются эффективность и пригодность фармацевтической системы качества.

7. Высшее руководство отвечает основную за основную наличие эффективной фармацевтической системы качества, за то, что имеются необходимые ресурсы и что обязанности, полномочия определены, доведены до сведения и выполняются, реализуются во всех подразделениях предприятия. Важна лидирующая роль высшего руководства и его активное участие в фармацевтической системе качества. Это гарантирует поддержку фармацевтической системы качества и заинтересованность персонала на всех уровнях и в подразделениях предприятия.

8. Проводятся периодические обзоры функционирования фармацевтической системы качества с вовлечением в этот процесс высшего руководства, чтобы определить возможности для постоянного улучшения продукции, процессов и самой системы.

9. Фармацевтическая система качества определяется и оформляется документально. В руководстве по качеству или эквивалентном ему документе, содержится описание системы управления качеством, включая обязанность руководства.

Параграф 3. Надлежащая производственная практика

10. Надлежащая производственная практика является той частью управления качеством, которая гарантирует, что продукция постоянно производится и контролируется по стандартам качества, соответствующим ее назначению, а также в соответствии с требованиями регистрационного досье, протокола клинических исследований и спецификации на эту продукцию.

Надлежащая производственная практика связана как с производством, так и с контролем качества.

Основные требования надлежащей производственной практики:

1) все производственные процессы определяются, систематически пересматриваются с учетом накопленного опыта и подтверждают способность постоянно производить лекарственные препараты требуемого качества в соответствии со спецификациями;

2) критические стадии производственного процесса и существенные изменения процесса проходят валидацию;

3) обеспечивает все необходимые условия для выполнения требований настоящего Стандарта, включая наличие:

4) надлежащим образом обученного персонала, имеющего необходимую квалификацию;

5) соответствующих помещений и площадей;

6) соответствующих оборудования и обслуживания;

7) соответствующих материалов, контейнеров и этикеток;

8) утвержденных процедур и инструкций в соответствии с фармацевтической системой качества;

9) соответствующих условий хранения и транспортирования;

10) инструкции и процедуры излагаются в письменной форме ясно и недвусмысленно, они конкретно применимы имеющимся в наличии средствам;

11 )процедуры точно соблюдаются, и персонал обучен правильному их выполнению;

12) в процессе производства составляются записи (рукописным способом и (или) с применением технических средств), документально подтверждающие фактическое проведение этапов, предусмотренных установленными методиками и инструкциями, также то, что количество и качество продукции соответствуют установленным нормам;

13) любые существенные отклонения полностью оформляются документально и расследуются с целью определения причины отклонения и осуществления соответствующих корректирующих и предупреждающих действий;

14) в понятной и доступной форме сохраняются записи, относящиеся к серии (например, в досье на серию), включая документацию по реализации, которые позволяют проследить полную историю серии;

15) при оптовой реализации продукции сводятся к минимуму риски для ее качества и учитываются Стандарт надлежащей дистрибьюторской практики;

16) система отзыва любой серии продукции из продажи или поставки;

17) рассматриваются претензии на поставленную продукцию, расследоваться причины дефектов и принимаются соответствующие меры как в отношении недоброкачественной продукции, так и для предотвращения подобных случаев.

Параграф 4. Контроль качества

11. Контроль качества является частью надлежащей производственной практики, связанной с отбором проб, спецификациями и проведением испытаний, а также с процедурами организации, документирования и выдачи разрешения на выпуск, гарантирующими, что фактически проведены все необходимые испытания и что материалы не будут разрешены для использования, а готовая продукция не будет допущена к реализации или поставке до тех пор, пока их качество не будет признано удовлетворительным.

Основные требования к контролю качества:

1) имеются соответствующие помещения и оборудование, обученный персонал и утвержденные методики для отбора проб, контроля и испытаний исходных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции, а также для мониторинга условий производственной среды целях выполнения требований настоящего Стандарта;

2) проведение отбора проб исходных и упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции назначенным персоналом в соответствии с утвержденными методиками;

3) методы испытаний проходят валидацию;

4) составляются записи (рукописным способом и (или) применением технических средств), документально подтверждающие, что все необходимые мероприятия по отбору проб, контролю и методикам испытаний действительно проведены. Любые отклонения оформляются документально и расследуются;

5) готовая продукция содержит активные фармацевтические субстанции, соответствующие регистрационному досье по качественному и количественному составу, имеет требуемую чистоту, вложена в надлежащую упаковку и правильно маркирована;

6) записи, оформленные по результатам контроля и испытаний материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции, официально сопоставлены с требованиями спецификаций. Оценка продукции включает в себя обзор и оценку, соответствующей производственной документации и оценку отклонений от установленных процедур;

7) ни одна серия продукции не может быть разрешена для реализации или поставки до того, как уполномоченное лицо согласно приложению № 16 не удостоверит ее соответствие требованиям, установленным при государственной регистрации;

8) сохраняются достаточное количество контрольных образцов исходных и упаковочных материалов и готовой продукции, которое позволит проводить испытания в будущем согласно приложению № 19. Образцы готовой продукции хранятся в окончательной упаковке.

Параграф 5. Обзор качества продукции

12. Регулярно проводятся обзоры качества всех зарегистрированных произведенных лекарственных препаратов, в том числе лекарственных препаратов, изготовляемых только на экспорт, с целью подтверждения постоянства имеющегося процесса, соответствия действующим спецификациям как на исходные материалы, так и на готовую продукцию, чтобы выявить какие-либо тенденции (тренды) и установить возможность усовершенствования продукции и процесса. Такие обзоры оформляют документально и проводят, как правило, ежегодно, принимая во внимание предыдущие обзоры. Они включают, как минимум, следующее:

1) обзор исходных материалов (включая упаковочные материалы), используемых при производстве, особенно отмечая те, которые получены от новых поставщиков, и отдельный обзор прослеживаемости цепи поставки активных фармацевтических субстанций;

2) обзор критических точек контроля в процессе производства и результатов контроля готовой продукции;

3) обзор всех серий, которые не соответствовали установленным спецификациям, и результатов соответствующих расследований;

4) обзор всех существенных отклонений или несоответствий, связанных с ними расследований, эффективности и результативности предпринятых корректирующих и предупреждающих действий;

5) обзор всех изменений, внесенных в процессы или аналитические методики;

6) обзор поданных, утвержденных или отклоненных изменений в регистрационное досье, в том числе в досье на лекарственные препараты, предназначенные только для экспорта;

7) обзор результатов мониторинга стабильности и любых неблагоприятных тенденций;

8) обзор всех связанных с качеством продукции возвратов, претензий и отзывов, а также проведенных в это время расследований;

9) обзор достаточности любых ранее проведенных корректирующих действий в отношении производства или оборудования;

10) обзор пострегистрационных обязательств при получении новых регистрационных удостоверений или внесения изменений в регистрационные досье;

11) состояние квалификации соответствующих оборудования и технических средств, например, систем нагрева, вентиляции и кондиционирования воздуха, систем снабжения водой, сжатыми газами и т.д.;

12) обзор любых контрактных соглашений, указанных в главе 7 настоящего Стандарта, с целью подтверждения их соответствия действующим требованиям.

13. Производитель и держатель регистрационного удостоверения (если они являются разными организациями) оценивает результаты обзора качества и делает выводы о необходимости осуществления корректирующих и предупреждающих действий или проведения повторной валидации в рамках фармацевтической системы качества. Имеются процедуры для постоянного управления и анализа таких действий. Эффективность этих процедур подтверждается во время самоинспекции. Обзоры качества можно группировать по видам продукции (твердые лекарственные формы, жидкие лекарственные формы, стерильные лекарственные препараты и т. д.) при наличии научного обоснования.

Если держатель регистрационного удостоверения не является производителем, то заключается соглашение между ним и производителем, в котором устанавливаются соответствующие обязанности сторон в отношении составления обзора качества.

Параграф 6. Управление рисками для качества

14. Управление рисками для качества является систематизированным процессом оценки, контроля, передачи информации, а также обзора рисков для качества лекарственного препарата. Этот процесс проводиться как перспективно, так и ретроспективно.

15. Принципы управления рисками для качества:

оценка рисков для качества основывается на научных знаниях, опыте работы в отношении процесса и в конечном счете связана с защитой пациента;

масштаб работ, степень формализации и документального оформления процесса управления рисками для качества соответствуют уровню риска.

Примеры процессов и применения управления рисками для качества также указаны в главе 12 части III настоящего Стандарта.

Глава 3. Персонал

Параграф 1. Принцип

16. Надлежащее производство лекарственных средств зависит от персонала. Поэтому на предприятии достаточное количество квалифицированного персонала для решения всех задач, относящихся к сфере ответственности производителя. Каждый сотрудник понимает индивидуальную ответственность, которая документально оформляется. Весь персонал знает принципы надлежащей производственной практики, касающиеся его деятельности, а также пройти первичное и последующее обучение в соответствии с его обязанностями, включая инструктаж по выполнению гигиенических требований.

Параграф 2. Общие требования

17. Производитель имеет достаточное количество сотрудников с необходимой квалификацией и практическим опытом работы. Высшее руководство определяет и обеспечивает достаточные и надлежащие ресурсы (человеческие, финансовые, материальные, а также помещения и оборудование) для внедрения и поддержания системы управления качеством и постоянного повышения эффективности. Обязанности любого сотрудника не чрезмерные, чтобы исключить возможность возникновения рисков для качества продукции.

18. На предприятии имеется схема организационной структуры, в которой отношения между руководителями производства, контроля качества и, где это применимо, руководителем подразделения обеспечения качества или подразделения по качеству, указанные в пункте 307 настоящего раздела, и позиция уполномоченного лица (лиц) ясно обозначены в иерархии управления.

19. Обязанности и соответствующие полномочия для их выполнения определяются и прописываются в должностных инструкциях. Обязанности руководящего персонала могут быть переданы назначенным заместителям, обладающим достаточным уровнем квалификации. Круг обязанностей персонала охватывает все стороны надлежащей производственной практики, однако нет необоснованного дублирования сфер ответственности.

20. Высшее руководство отвечает за основное обеспечение эффективной системы управления качеством для достижения целей в области качества, а также за то, что роли, обязанности и полномочия определены, доведены до сведения персонала и осуществляются в рамках всей организации. Высшее руководство устанавливает политику в области качества, которая определяет общие намерения и направления деятельности компании, связанные с качеством, и обеспечивает постоянную пригодность и эффективность системы управления качеством и соответствие надлежащей производственной практики путем участия в анализе со стороны руководства.

Параграф 3. Ключевой персонал

21. Высшее руководство назначает ключевой руководящий персонал, включая руководителя производства и руководителя подразделения контроля качества, а также достаточное число (но не менее 1) уполномоченных лиц, если в обязанности руководителя производства и (или) руководителя подразделения контроля качества не входят обязанности, предусмотренные для уполномоченного лица. Ключевой руководящий персонал, как правило, работает полный рабочий день. Руководители производства и подразделения контроля качества независимы друг от друга. В больших организациях возникает необходимость передать другим сотрудникам отдельные обязанности, указанные в пунктах 23 - 25 настоящего раздела.

Кроме того, в зависимости от размера и структуры организации может быть отдельно назначен руководитель подразделения обеспечения качества или руководитель подразделения качества. При наличии таких подразделений некоторые их обязанности, указанные в пунктах 23 - 25 настоящего раздела, будут общими с обязанностями руководителя подразделения контроля качества и руководителя производства, поэтому высшее руководство обеспечивает, чтобы их обязанности и полномочия были четко и недвусмысленно определены.

22. Обязанности уполномоченного лица:

Для лекарственных средств, уполномоченное лицо гарантирует, что каждая серия была произведена и проверена в соответствии с законодательством и в соответствии с требованиями регистрационного досье;

Уполномоченное лицо (лица) перед выпуском любой серии документально подтверждает, что все необходимые операции выполняются и что каждая серия соответствует установленным требованиям.

Образование, обучение и стаж работы уполномоченных лиц соответствуют требованиям, установленным международными договорами. Они постоянно и непрерывно находятся в распоряжении владельца разрешения (лицензии) на производство для выполнения своих обязанностей.

Должностные обязанности уполномоченного лица могут быть переданы только другому уполномоченному лицу (лицам).

Порядок подтверждения уполномоченным лицом соответствия серии продукции приведен в приложении № 16.

23. Руководитель производства включают в себя:

1) обеспечивает производства и хранения продукции утвержденной документации для обеспечения требуемого качества;

2) утверждение инструкций, относящихся к производственным операциям, и обеспечение их строгого выполнения;

3) обеспечивает оценки и подписания производственных документов уполномоченным на это персоналом;

4) обеспечивает и гарантирует квалификации, надлежащего содержания, эксплуатации и технического обслуживания помещений и оборудования в своем подразделении;

5) обеспечивает и гарантирует проведения соответствующей валидации;

6) обеспечивает и гарантирует проведение необходимого первичного последующего непрерывного обучения персонала своего подразделения.

24. Должностная инструкция руководителя подразделения контроля качества включают в себя, как правило:

1) одобрение или отклонение, если он считает это необходимым, исходного сырья и упаковочных материалов, а также промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции;

2) обеспечение проведения всех необходимых испытаний и оценку соответствующих записей;

3) утверждение спецификаций, процедур по отбору проб, методик испытаний и других процедур по контролю качества;

4) одобрение специалистов, привлекаемых к проведению испытаний по контракту, и осуществление контроля за ними;

5) обеспечение и гарантию квалификации, надлежащего содержания, эксплуатации и технического обслуживания помещений и оборудования в своем подразделении;

6) обеспечение и гарантию проведения соответствующей валидации;

7) обеспечение и гарантию проведения необходимого первичного последующего непрерывного обучения персонала своего подразделения.

Другие процедуры персонала подразделения контроля качества указаны в главе 6 части I настоящего Стандарта.

25. Руководители производства и подразделения контроля качества, а также руководитель отдела обеспечения качества или руководитель службы качества (при необходимости), как правило, имеют некоторые общие или совместно выполняемые должностные инструкции, относящиеся к обеспечению качества продукции, включая, в частности, разработку, эффективное внедрение, поддержание и мониторинг системы управления качеством, и включают:

1) согласование и утверждение письменных процедур и других документов, в том числе внесение в них изменений;

2) мониторинг и контроль производственной среды;

3) контроль за соблюдением гигиенических требований на предприятии;

4) валидацию процессов;

5) обучение персонала;

6) утверждение и мониторинг поставщиков исходных и упаковочных материалов;

7) утверждение и мониторинг организаций, выполняющих работы по контракту, и поставщиков других связанных с надлежащей производственной практикой аутсорсинговых услуг;

8) определение и мониторинг соблюдения условий хранения материалов и продукции;

9) хранение записей;

10) мониторинг соблюдения требований GMP;

11) проверку, расследование и отбор проб (образцов) в целях контроля факторов, которые могут повлиять на качество продукции;

12) участие в анализе со стороны руководства функционирования процессов, качества продукции и системы управления качеством и поддержку постоянного улучшения;

13) обеспечение своевременного и эффективного обмена информацией и доведение проблемных вопросов по качеству до руководящего состава соответствующего уровня.

Параграф 4. Обучение

26. Производитель обеспечивает обучение персонала, должностные обязанности которого предполагают пребывание в производственных и складских зонах или контрольных лабораториях (включая технический и обслуживающий персонал и сотрудников, проводящих уборку), а также другого персонала, деятельность которого оказывает влияние на качество продукции.

27. Кроме основного обучения, включающего теорию и практику применения системы управления качеством и GMP, каждый принятый на работу сотрудник проходит первичное обучение в соответствии со своими должностными обязанностями. Производитель проводит последующее непрерывное обучение персонала, периодически оценивая его эффективность на практике. Обучение персонала проводится по программам, утвержденным соответственно руководителем производства либо руководителем подразделения контроля качества. Производитель обязан хранить записи о проведении обучения.

28. Персонал, работающий в зонах, где контаминация представляет опасность (например, в чистых зонах или в зонах, где работают с высокоактивными, токсичными, инфицирующими или сенсибилизирующими веществами), проходит специальное обучение.

29. Посетители и (или) не прошедшие обучение сотрудники не допускаются в зоны производства и контроля качества. Если это неизбежно, они предварительно проходят инструктаж, частности по гигиеническим требованиям к персоналу и использованию защитной одежды. Организовано их сопровождение и наблюдение за ними.

30. При обучении подробно разъясняются и обсуждаются принципы фармацевтической системы качества, а также все меры, улучшающие их понимание и осуществление.

Параграф 5. Гигиена персонала

31. На предприятии разрабатываются детальные программы по гигиене труда с учетом особенностей конкретного производства. Эти программы содержат процедуры, касающиеся здоровья, соблюдения гигиенических правил и требований одежде персонала. Каждый сотрудник, обязанности которого предполагают пребывание в зонах производства и контроля, понимает и точно соблюдает эти процедуры. Руководство предприятия содействует развитию программ по гигиене, которые обсуждаются при обучении.

32. Лица, принимаемые на работу, проходят медицинский осмотр. Производитель обязан утвердить инструкции, обеспечивающие его осведомленность о состоянии здоровья персонала, которое повлиять на качество продукции. После первичного медицинского осмотра проводятся регулярные последующие медицинские осмотры персонала.

33. Производитель принимает меры, обеспечивающие недопущение лиц с инфекционными заболеваниями или открытыми повреждениями на открытых участках тела к производству лекарственных средств.

34. Лица, входящие в производственные зоны, носят защитную одежду, соответствующую выполняемым в этих зонах операциям.

35. В производственных и складских зонах запрещаются курение, прием пищи, питье, жевание, а также хранение пищевых продуктов, напитков, табачных изделий и личных лекарственных препаратов. Не допускаются любые действия, нарушающие гигиенические требования в производственных помещениях (зонах) или других местах, которые могут оказать неблагоприятное влияние на качество продукции.

36. Избегать непосредственного контакта рук персонала с открытой продукцией, а также с любой частью оборудования, контактирующей с продукцией.

37. Персонал обучен правилам мытья рук.

38. Специальные требования, относящиеся к производству отдельных видов продукции, приведены в приложениях к настоящего Стандарта.

Параграф 6. Консультанты

39. Консультанты имеют соответствующее образование, подготовку и опыт по вопросам, касающимся деятельности, для консультирования в сфере которой они привлекаются. Ведется их учет с указанием личных данных, адреса проживания, квалификации и вида услуг, предоставляемых этими консультантами.

Глава 4. Помещения и оборудование

Параграф 1. Принцип

40. Помещения и оборудование располагают, проектируют, строят, оснащают и эксплуатируют таким образом, чтобы они соответствовали проводимым операциям. Их расположение и конструкция сводят к минимуму риск ошибок и обеспечивают возможность эффективной очистки и обслуживания в целях исключения перекрестной контаминации, накопления пыли или грязи и любых неблагоприятных факторов для качества продукции.

Параграф 2. Помещения

41. Производственная среда помещений, учитывая все меры по защите производства, представляет минимальный риск контаминации материалов или продукции.

42. Проводится тщательное техническое обслуживание помещений, гарантируя, что ремонт и обслуживание не будут представлять никакой опасности для качества продукции. Помещения убираются и, где применимо, дезинфицируют в соответствии с подробными письменными инструкциями.

43. Освещение, температура, влажность и вентиляция соответствующие и не оказывают неблагоприятного воздействия (прямого или косвенного) ни на лекарственные препараты во время их производства и хранения, ни на надлежащее функционирование оборудования.

44. Помещения спроектированы и оснащены таким образом, чтобы обеспечивать максимальную защиту от проникновения в них насекомых и (или) животных.

45. Принимаются меры, предотвращающие вход в помещения лиц, не имеющих права доступа в них. Зоны производства, хранения и контроля качества не используются как проходные для персонала, который в них не работает.

Параграф 3. Производственная зона

46. Перекрестная контаминация предотвращена для всех лекарственных средств при проектировании и эксплуатации производственных помещений. Меры по предотвращению перекрестной контаминации соизмеримы с рисками. Для оценки и управления рисками используются принципы управления рисками для качества. В зависимости от уровня риска требуются выделенные помещения и оборудование для производственных и (или) упаковочных операций, чтобы контролировать риск возможной перекрестной контаминации некоторыми лекарственными средствами.

Выделяют производственные участки, если лекарственное средство представляет собой риск, который не контролируется надлежащим образом организационными и (или) техническими мерами, или научные данные токсикологической оценки не подтверждают возможность надлежащего контроля риска (например, высокосенсибилизирующие материалы с аллергенным потенциалом, такие как бета-лактамы), или соответствующие пределы остаточных количеств, полученные путем токсикологической оценки, не могут быть удовлетворительно определены с помощью валидированного аналитического метода.

Дальнейшие указания приведены в главе 5 настоящего Стандарта и в приложениях № 2 - 6 к настоящего Стандарта.

47. Предпочтительно, чтобы планировочные решения помещений соответствовали логической последовательности производственных операций и требуемым уровням чистоты.

48. Планировочные решения рабочих зон и внутрипроизводственных зон хранения обеспечивает последовательное и логичное размещение оборудования и материалов, сводящее к минимуму риск перепутывания различных лекарственных препаратов или их компонентов, обеспечивающее отсутствие перекрестной контаминации и сводящее к минимуму риск пропуска или неправильного осуществления любого этапа при производстве или контроле.

49. Там, где исходное сырье и первичные упаковочные материалы, промежуточная или нерасфасованная продукция подвержены влиянию производственной среды, внутренние поверхности (стены, полы и потолки) гладкие, без щелей трещин на стыках, не выделяют частиц, а также легко эффективно очищаются и, при необходимости, дезинфицируются.

50. Трубопроводы, осветительные приборы, вентиляционные установки и другие системы обслуживания спроектированы и расположены таким образом, чтобы не было углублений, затрудняющих их очистку. По возможности доступ к ним для обслуживания осуществляется извне производственных зон.

51. Точки подключения к канализационным стокам соответствуют размерам и оборудованы устройствами для предотвращения обратного потока. По возможности избегают открытых сливных желобов, но если они необходимы, то они неглубокие для облегчения очистки и дезинфекции.

52. Производственные зоны эффективно вентилируются; в них средства для контроля параметров воздуха (включая температуру, влажность и фильтрацию), соответствующие обрабатываемой продукции, проводимым операциям и производственной зоне.

53. Взвешивание исходного сырья, как правило, осуществляют в отдельном, предназначенном для этого помещении.

54. В тех случаях, когда происходит образование пыли (например, во время отбора проб, взвешивания, смешивания и производственных операций, упаковки сухой продукции), принимаются специальные меры предосторожности в целях предупреждения перекрестной контаминации и облегчения очистки.

55. Помещения для упаковки лекарственных препаратов специально спроектированы и расположены таким образом, чтобы избежать перепутывания или перекрестной контаминации.

56. Производственные зоны хорошо освещаются, особенно там, где проводится постоянный визуальный контроль.

57. Контроль в процессе производства проводится в производственной зоне, если это не создает риска для технологического процесса.

Параграф 4. Складские зоны

58. Складские зоны достаточно вместительные, чтобы обеспечивать упорядоченное хранение различных категорий материалов и продукции: исходного сырья и упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции, а также продукции, находящейся в карантине, продукции, разрешенной для выпуска, отклоненной, возвращенной или отозванной.

59. При проектировании и оснащении складских зон предусматривают надлежащие условия хранения. В частности, они чистые и сухие, в них поддерживается требуемая температура. Если требуются специальные условия хранения (например, температура, влажность), то обеспечиваются и проверяются такие условия, а также осуществлять их мониторинг.

60. В местах приемки и отгрузки обеспечена защита сырья, материалов и продукции от воздействия погодных условий. Зоны приемки спроектирована и оборудована так, чтобы тару с поступающим сырьем и материалами перед складированием при необходимости очищается.

61. Если режим карантина обеспечивается хранением продукции в раздельных зонах, то эти зоны четко обозначены, доступ в них разрешен персоналу, имеющему соответствующие полномочия. Любая другая система, заменяющая физический карантин, обеспечивает эквивалентную надежность.

62. Как правило, отдельная зона для отбора проб исходного сырья. Если отбор проб осуществляется в зоне хранения, то он проводится таким образом, чтобы предотвратить контаминацию или перекрестную контаминацию.

63. Для хранения отклоненных, отозванных или возвращенных сырья, материалов или продукции предусмотрены изолированные зоны.

64. Высокоактивные вещества и лекарственные препараты хранятся в безопасных и защищенных зонах.

65. Уделяют особое внимание безопасному и надежному хранению печатных упаковочных материалов, так как они считаются критическими для обеспечения соответствия лекарственного препарата установленным требованиям.

Параграф 5. Зоны контроля качества

66. Лаборатории контроля качества отделены от производственных зон. Это особенно важно для лабораторий по контролю биологических и микробиологических лекарственных препаратов и радиоизотопов, которые также отделены друг от друга.

67. Контрольные лаборатории спроектированы таким образом, чтобы соответствовать требованиям к проводимым в них работам. Во избежание перепутывания и перекрестной контаминации они имеют достаточную площадь. Выделяют соответствующие и подходящие площади для хранения образцов и записей.

68. Для чувствительных приборов, нуждающихся в защите от вибрации, электромагнитных полей, влажности воздуха и т. д., предусмотрены отдельные комнаты.

69. Особые требования предъявляются к лабораториям, которых проводятся работы со специфическими веществам (например, биологическими или радиоактивными материалами).

Параграф 6. Вспомогательные зоны

70. Комнаты отдыха и приема пищи отделены от других зон.

71. Помещения для переодевания, туалеты и душевые кабины имеют удобный доступ, их планировка и размеры соответствуют численности персонала. Не допускается, чтобы туалеты непосредственно сообщались с производственными или складскими зонами.

72. Мастерские по возможности отделены от производственных зон. В том случае, если хранение запасных частей и инструментов осуществляется в производственной зоне, их содержат в предусмотренных для этого комнатах или запирающихся ящиках.

73. Виварии изолированы от других зон, иметь отдельный вход (доступ к животным) и отдельные системы воздухоподготовки.

Параграф 7. Оборудование

74. Конструкция, монтаж и порядок технического обслуживания производственного оборудования соответствуют его назначению.

75. Работы по ремонту и техническому обслуживанию оборудования не представляют никакой опасности для качества продукции.

76. Конструкция производственного оборудования такая, чтобы его было легко и тщательно очищать. Очистку проводят в соответствии с подробными письменными инструкциями. Оборудование хранят только в чистом и сухом состоянии.

77. Инвентарь для мытья и очистки выбирают и используют так, чтобы он не стал источником контаминации.

78. Оборудование установлено таким образом, чтобы не допускать возникновения какого-либо риска ошибок или контаминации.

79. Производственное оборудование не представляет никакой опасности для продукции. Части производственного оборудования, контактирующие с продукцией, не вступает с ней реакцию, выделять или абсорбировать вещества в такой степени, чтобы это могло повлиять на качество продукции и создать таким образом какую-либо опасность.

80. Точность и рабочий диапазон весов и других средств измерений соответствует производственным и контрольным операциям, в которых они используются.

81. Калибровка и поверка весов и других средств измерений, регистрирующих и контрольных приборов проводится с определенной периодичностью соответствующими методами. Оформляются и сохраняются записи таких испытаний.

82. Стационарные трубопроводы имеют четкую маркировку с указанием проходящих по ним веществ и, если требуется, направлений потока.

83. Трубопроводы для воды очищенной, воды для инъекций (дистиллированной, деионизированной) и, другой воды подвергают санитарной обработке в соответствии с письменными инструкциями, в которых указаны пределы микробной контаминации и принимаемые меры в случае их превышения.

84. Неисправное оборудование удаляется из производственных зон и зон контроля качества или промаркировывается как неисправное.

Глава 5. Документация

Параграф 1. Принцип

85. Надлежащая документация составляет неотъемлемую часть системы обеспечения качества и является ключевым элементом работы в соответствии с настоящим Стандартом. В системе управления качеством производителя четко установлены различные виды используемой документации и носителей информации. Документация существует в различных формах, в том числе на бумажном, электронном или фотографическом носителе. Главной целью применяемой системы документации создание, управление, контроль и регистрация всей деятельности, которая непосредственно или опосредовано влиять на все аспекты качества лекарственных препаратов. В дополнение к надлежащему документальному оформлению различных процессов и оценки каких-либо наблюдений система управления качеством содержит достаточно подробные указания. Эти указания способствуют общему пониманию требований таким образом, чтобы продемонстрировать их постоянное соблюдение.

Существует 2 основных вида документации для выполнения требований настоящего Стандарта и регистрации их соблюдения: регламентирующий - инструкции (указания, требования) и регистрирующий - записи (отчеты). Применяют соответствующую надлежащую практику документального оформления в зависимости от вида документа.

Внедрен соответствующий контроль для обеспечения точности, целостности, доступности и четкости документов. Регламентирующие документы доступны в письменном виде и не содержат ошибок. Понятие "в письменном виде" используется в значении "записанный или задокументированный на носителях информации, с которых данные могут быть получены в читаемой форме".

Параграф 2. Документация, требуемая надлежащей производственной практикой

86. Досье производственной площадки: документ, в котором описана деятельность производителя, имеющая отношение к настоящему Стандарту.

Типы регламентирующих документов (руководства и требования): спецификации - документы, содержащие подробные требования, которым соответствуют исходные и упаковочные материалы продукция, использующиеся или получаемые при производстве. Они являются основой для оценки качества лекарственных препаратов;

производственные рецептуры, технологические инструкции, инструкции по упаковке, методики испытаний - документы, содержащие подробную информацию обо всем используемом исходном сырье, оборудовании и компьютеризированных системах (при их наличии). В этих документах содержатся все инструкции по осуществлению технологических процессов, упаковке, отбору проб и проведению испытаний. Где применимо, указывают все точки контроля в процессе производства, а также используемые процессно-аналитические технологии вместе с критериями приемлемости;

процедуры (стандартные операционные процедуры (далее - СОП)) - документы, содержащие требования к выполнению определенных операций;

протоколы - документы, содержащие требования к проведению и регистрации отдельных операций;

технические соглашения - соглашения, заключенные между заказчиками и исполнителями относительно работ, которые выполняются сторонними организациями (аутсорсинг).

Типы регистрирующих документов (записи (отчеты)):

записи - свидетельства, подтверждающие выполнение различных действий для доказательства соответствия инструкциям (например, мероприятий, происшествий, расследований) для произведенных серий также содержат историю каждой серии продукции, включая информацию о ее реализацию. Записи содержат исходные данные, используемые для формирования других записей. В случае использования электронных записей определять, какие данные используют в качестве исходных, установленные пользователи. Все данные, на которых основываются решения по качеству, определяются в качестве исходных данных. Записи, относящиеся к конкретной серии, собраны в досье на серию; сертификаты анализа - документы (паспорта, аналитические листки, другие документы), содержащие резюме результатов испытаний образцов продукции или материалов вместе с оценкой соответствия установленной спецификации. Оценка соответствия серии утвержденному регистрационному досье также основана (целиком или частично) на анализе данных, параметров и результатов, полученных в реальном времени (резюме и отчеты об отклонениях). Такой подход применим, если при производстве серии используется процессно-аналитическая технология (PAT);

отчеты - документы, отражающие выполнение конкретных заданий, проектов или расследований вместе с результатами, выводами и рекомендациями.

Параграф 3. Управление документацией

87. Установлены требования ко всем видам документов, и их соблюдают. Требования применяются в равной мере ко всем формам документов на различных видах носителей информации. Для сложных систем требуется хорошо задокументированное пояснение, валидация и адекватный контроль. Документы могут быть смешанными по форме, например, некоторые элементы в электронном виде, а другие - на бумажном носителе. Устанавливают взаимосвязи и средства управления в отношении оригиналов документов, официальных копий, обработки данных и записей, как для смешанных, так и для однотипных систем документации. Внедряют соответствующие средства управления в отношении таких электронных документов, как шаблоны, формы и первичные документы. Соответствующие меры контроля для обеспечения целостности записей в течение срока хранения.

88. Документы тщательно разрабатываются, подготавливаются, согласовываются и распределяются. В зависимости от вида они отвечают требованиям соответствующих частей спецификаций исследуемого препарата, регистрационного досье, а также документов, подаваемых для получения лицензии на производство. Копирование оригинальных документов с целью получения рабочих документов не допускает возникновение каких-либо ошибок при копировании.

89. Регламентирующие документы утверждены и подписаны лицами, имеющими право подписи, с указанием даты. Содержание документов однозначные, документы имеют уникальную идентификацию. Определена дата введения в действие.

90. Регламентирующие документы имеют логичную структуру, обеспечивающую простоту их проверки. Стиль изложения документов соответствует их предполагаемому использованию. СОП, рабочие инструкции и методики написаны в форме, предполагающей обязательность их выполнения.

91. Документы в рамках системы управления качеством регулярно пересматривают и актуализируют, исключают использование устаревших версий.

92. Документы не оформляются в рукописном виде, однако если предусмотрено рукописное внесение в документы данных, то достаточно места для таких записей.

Параграф 4. Правила надлежащего документального оформления

93. Рукописные записи сделаны четко, разборчиво и так, чтобы внесенные данные нельзя было удалить.

94. Записи ведут при выполнении каждого действия и таким образом, чтобы проследить всю значимую деятельность, касающуюся производства лекарственных препаратов.

95. Любое изменение, вносимое в документ, подписаны и датированы. Изменение дает возможность прочтения первоначальной информации. Где применимо, указана причина изменения.

Параграф 5. Хранение документов

96. Четко определено, какая запись относится к каждому виду производственной деятельности, и где она находится. Обеспечены надежные меры контроля, валидированные в соответствующих случаях, для обеспечения целостности записи на протяжении срока хранения.

97. Особые требования предъявляются к документации серии, которую хранят в течение 1 года после окончания срока годности этой серии или не менее 5 лет после выдачи разрешения на реализацию серии уполномоченным лицом в зависимости от того, какой срок дольше. Для лекарственных препаратов, предназначенных для клинических исследований, документацию серии хранят как минимум 5 лет после окончания или официального прекращения последних клинических исследований, в которых использовали эту серию. В требованиях законодательства к специфическим видам лекарственных препаратов (например, высокотехнологичные лекарственные препараты для наиболее современных видов лечения) установлены более длительные периоды хранения определенных документов.

98. Для других видов документации срок хранения зависит от видов деятельности, которые эта документация сопровождает. Критическую документацию, включая исходные данные (например, касающиеся валидации или стабильности), подтверждающие информацию регистрационного досье, хранятся на протяжении срока действия регистрационного удостоверения. Допустимо удалять определенную документацию (например, исходные данные, сопровождающие отчеты по валидации или стабильности), если данные были заменены полным комплектом новых данных. Обоснование таких действий оформлено документально. При этом учитывают требования к хранению документации серии (например, в случае данных по валидации процесса сопровождающие исходные данные хранят по крайней мере такое же время, как и документацию на все серии, для которых разрешение на выпуск подтверждено данными этих валидационных исследований).

Следующих разделах приведены примеры необходимых документов. В системе управления качеством описаны все документы, необходимые для гарантии качества продукции и безопасности пациентов.

Параграф 6. Спецификации

99. Имеются в наличии соответствующим образом утвержденные спецификации на исходные и упаковочные материалы и готовую продукцию с указанием даты утверждения.

Спецификации на исходные и упаковочные материалы

100. Спецификации на исходные материалы, первичные или печатные упаковочные материалы содержат следующую информацию (соответствующие ссылки на информацию, где применимо):

1) описание материалов, включающее в себя: наименование и внутренний код; ссылку на фармакопейную статью или на другую нормативную документацию или нормативный документ (при их наличии); наименование утвержденных поставщиков и, если это возможно, производителя исходных и упаковочных материалов; образец печатных материалов;

2) инструкции по отбору проб и проведению испытаний;

3) качественные и количественные показатели с указанием допустимых пределов;

4) условия хранения и меры предосторожности;

5) срок годности или максимальный срок хранения до повторного контроля.

Спецификации на промежуточную и нерасфасованную продукцию

101. Спецификации на промежуточную и нерасфасованную продукцию в наличии для критических стадий или при ее приобретении и отгрузке. Эти спецификации аналогичны спецификациям соответственно на исходное сырье либо готовую продукцию.

Спецификации на готовую продукцию

102. Спецификации на готовую продукцию содержать следующие данные:

1) наименование лекарственного препарата и код (при необходимости);

2) состав или ссылка на соответствующий документ;

3) описание лекарственной формы и подробные сведения об упаковке;

4) инструкции по отбору проб и проведению испытаний или ссылка на соответствующий документ;

5) качественные и количественные показатели с указанием допустимых пределов;

6) условия хранения и особые меры предосторожности при использовании (при необходимости);

7) срок годности.

Параграф 7. Производственная рецептура и технологические инструкции

103. На каждый производимый лекарственный препарат и каждый размер серии имеются утвержденные письменные производственную рецептуру и технологические инструкции.

104. Производственная рецептура включает в себя:

1) наименование лекарственного препарата со ссылкой на код соответствии со спецификацией;

2) описание лекарственной формы, дозировки препарата и размера серии;

3) перечень всех исходных материалов, которые будут использоваться, с указанием количества каждого. Также указаны все вещества, которые могут исчезнуть в ходе технологического процесса;

4) ожидаемый выход готовой продукции с указанием допустимых пределов и выходы соответствующих промежуточных продуктов, где это возможно.

105. Технологические инструкции содержат:

1) данные о месте осуществления процесса и об основном оборудовании, которое при этом используется;

2) методы или ссылки на методы, которые используется для подготовки критического оборудования (например, очистка, монтаж, калибровка, стерилизация);

3) инструкции по проверке того, что оборудование и рабочее место свободны от предыдущей продукции, ненужных для запланированного процесса документов и материалов, а также по проверке чистоты оборудования и его готовности к следующему процессу;

4) подробные постадийные технологические инструкции (например, проверка материалов, предварительная обработка, порядок загрузки сырья, критические параметры процесса (время, температура и т. п.));

5) инструкции по всем видам контроля в процессе производства с указанием допустимых пределов;

6) требования к хранению нерасфасованной продукции при необходимости, включая требования к таре, маркировке и специальным условиям хранения, где это требуется;

7) все подлежащие соблюдению особые меры предосторожности.

Параграф 8. Инструкции по упаковке

106. Для каждого лекарственного препарата, размера и типа упаковки в наличии инструкции по упаковке. Как правило, они включают в себя следующие сведения (ссылки на них):

1) наименование лекарственного препарата, включая номер серии нерасфасованной продукции и готового продукта;

2) описание его лекарственной формы и дозировки (где применимо);

3) количество лекарственного препарата в окончательной упаковке, выраженное в штуках, единицах массы или объема;

4) полный перечень всех необходимых упаковочных материалов, включая их количества, размеры и типы с указанием кода или номера, относящихся к спецификациям на каждый упаковочный материал;

5) где применимо, образец или копия соответствующих печатных упаковочных материалов и образцы, указывающие на место нанесения номера серии и срока годности продукции;

6) требования по проверке того, что оборудование и рабочее место свободны от предыдущей продукции, документов или материалов, ненужных для запланированных операций по упаковке (очистка линии), также по проверке чистоты оборудования и его готовности к следующему процессу;

7) сведения о подлежащих соблюдению специальных мерах предосторожности (включая тщательную проверку зоны упаковки и оборудования), гарантирующих очистку упаковочной линии перед началом работы;

8) описание процесса упаковки со всеми основными вспомогательными операциями и используемым оборудованием;

9) описание контроля в процессе производства с указаниями по отбору проб и допустимых пределов.

Дополнительно разрабатываются иные документы, конкретизирующие положения производственной рецептуры и технологических инструкций.

Параграф 9. Записи по производству серии

107. На каждую произведенную серию сохраняют записи по производству серии.

Они основываются на соответствующих частях утвержденных документов (производственной рецептуры и технологических инструкций) и содержат следующую информацию:

1) наименование и номер серии продукции;

2) даты и время начала и завершения технологического процесса,

3) также основных промежуточных стадий;

4) фамилия и инициалы оператора (операторов) каждой основной технологической операции, а также лица, проверившего каждую из этих операций, при необходимости;

5) номер серии и (или) номер аналитического контроля, а также фактически отвешенное количество исходных материалов каждого вида

(включая номер серии и количество любого добавленного регенерированного или переработанного материала);

6) сведения о любой относящейся к делу технологической операции или любом действии, а также об основном использованном оборудовании;

7) записи по контролю в процессе производства с указанием исполнителей и полученных результатов;

8) выход продукции на различных стадиях производства;

9) сведения об особых проблемах с подписанным разрешением на любое отклонение от технологических инструкций;

10) подпись лица, ответственного за технологический процесс, указанием даты.

В случае если валидированный процесс подвергается постоянному мониторингу и контролю, автоматически создаваемые отчеты могут ограничиваться кратким резюме о соответствии и отчетами об отклонениях (отступлениях) от спецификации.

Параграф 10. Записи по упаковке серии

108. На каждую произведенную серию или часть серии сохраняют записи по упаковке серии. Они основываются на соответствующих частях инструкций по упаковке.

Записи по упаковке серии включают в себя следующие данные:

1) наименование и номер серии лекарственного препарата;

2) дата (даты) и время проведения операций по упаковке;

3) фамилия и инициалы оператора (операторов) каждой основной технологической операции, а также лица, проверившего каждую из этих операций, при необходимости;

4) записи проверок идентичности и соответствия инструкциям по упаковке, включая результаты контроля в процессе производства;

5) подробные сведения об осуществленных операциях по упаковке, включая ссылки на использованное оборудование и упаковочные линии;

6) образцы использованного печатного упаковочного материала, включая образцы с нанесенными номером серии, сроком годности и прочими дополнительными маркировочными данными, где применимо;

7) сведения об особых проблемах или необычных происшествиях

8) подписанным разрешением на любое отклонение от инструкций по упаковке;

9) количество и ссылка на номер или наименование всех печатных упаковочных материалов и нерасфасованной продукции, выданных, использованных, уничтоженных или возвращенных на склад, а также количество готового продукта для составления соответствующего баланса. Электронный контроль в процессе упаковки является основанием для невключения такой информации;

10) подпись лица, ответственного за процесс упаковки, с указанием даты.

Параграф 11. Процедуры и записи

109. На приемку каждой поставки каждого вида исходных материалов (в том числе нерасфасованной, промежуточной или готовой продукции), а также первичных, вторичных и печатных упаковочных материалов в наличии письменные процедуры и подтверждающие записи.

110. Записи по приемке содержат:

1) наименование материала в накладной и на таре;

2) внутризаводское наименование (если оно отличается от наименования, указанного в подпункте 1) настоящего пункта) и (или) код материала (при необходимости);

3) дату приемки;

4) наименование поставщика и наименование производителя;

5) номер серии производителя или кодовый номер;

6) общее количество полученных материалов и число единиц упаковок;

7) номер серии, присвоенный после приемки;

8) любые существенные замечания.

111. В наличии письменные процедуры по внутризаводской маркировке, карантину и хранению исходных, упаковочных и других материалов.

Параграф 12. Отбор проб

112. В наличии письменные процедуры по отбору проб, содержащие сведения об используемых методах и оборудовании, количествах, которые отбираются, и любых подлежащих соблюдению мерах предосторожности во избежание контаминации материала или любого ухудшения его качества.

Параграф 13. Проведение испытаний

113. В наличии письменные методики испытания образцов материалов и продукции на различных стадиях производства указанием используемых методов и оборудования. Проведенные испытания документально оформляются.

Параграф 14. Прочее

114. В наличии письменные процедуры, устанавливающие порядок выпуска и отклонения материалов и продукции, в частности выдачи уполномоченным лицом (лицами) разрешения на выпуск готовой продукции. Все записи доступны уполномоченному лицу. Внедрена система для обозначения специальных наблюдений и любых изменений в отношении критических данных.

115. Ведутся и сохраняются записи по реализации каждой серии продукции в целях облегчения отзыва этой серии в случае необходимости.

116. В наличии письменно изложенные политики, принципы, процедуры, планы, протоколы, отчеты и относящиеся к ним записи предпринятых действий или сделанных заключений, где применимо, в отношении:

1) валидации и квалификации процессов, оборудования и систем;

2) монтажа и калибровки оборудования;

3) переноса технологий;

4) технического обслуживания, очистки и дезинфекции;

5) персонала, включая списки лиц с образцами подписей, обучение настоящего Стандарта и техническим вопросам, переодеванию и гигиеническим требованиям, а также проверку

6) эффективности обучения;

7) мониторинга производственной среды;

8) мероприятий, направленных на осуществление контроля

появления и распространения вредителей;

9) претензий;

10) отзывов продукции;

11) возвратов продукции;

12) контроля изменений;

13) расследования отклонений и несоответствий;

14) внутреннего аудита качества (соответствия требованиям настоящего Стандарта);

15) обобщения записей (например, обзор качества продукции) при необходимости;

аудита поставщиков.

117. В наличии четкие инструкции по эксплуатации основных единиц производственного и контрольно-аналитического оборудования.

118. Ведутся регистрационные журналы для наиболее важного или критического технологического и контрольно-аналитического оборудования, а также для помещений, где производилась продукция. В этих журналах регистрируется в хронологическом порядке любое использование этих помещений, оборудования и методов, проведение калибровки, технического обслуживания, очистки или ремонта с указанием дат и лиц, выполнивших эти работы.

119. Ведутся учет документов в рамках системы управления качеством.

Глава 6. Производство

Параграф 1. Принцип

120. Технологические операции осуществляются по четко установленным процедурам, они отвечают настоящему Стандарту для получения продукции требуемого качества и соответствовать разрешению (лицензии) на производство и регистрационному досье.

121. Производственный процесс осуществляется и контролируется квалифицированным персоналом.

122. Все действия, проводимые с материалами и продукцией, такие как приемка и карантин, отбор проб, хранение, маркировка, выдача в производство, технологический процесс, упаковка и реализация, осуществляют согласно письменным процедурам или инструкциям и оформляют документально.

123. Все поступающие материалы проверены, и гарантируют, что поставка соответствует заказу. Тара очищается (при необходимости) и маркируется с указанием требуемой информации.

124. Факты повреждения тары и упаковки и любые другие проблемы, которые неблагоприятно влияют на качество материалов, расследуются, оформляются документально, информация о них доложена в подразделения контроля качества.

125. Поступающие материалы и произведенная готовая продукция немедленно помещается в карантин, организованный по принципу раздельного хранения или за счет организационных мер, и содержится в нем до получения разрешения на их использование или реализацию.

126. Приемку закупаемых промежуточной и нерасфасованной продукции проводят в соответствии со Стандартом, действующими для исходных материалов.

127. Все материалы и продукцию хранят в соответствующих условиях, установленных их производителем, в определенном порядке, обеспечивающем разделение по сериям и установленную очередность использования складских запасов.

128. Проводятся проверки выходов и материального баланса, чтобы убедиться в отсутствии расхождений с допустимыми предельными значениями.

129. Не допускается одновременное или последовательное проведение операций с различными продуктами в одном и том же помещении, за исключением случаев, если не существует риска перепутывания или перекрестной контаминации.

130. Продукция и материалы защищены от микробной и другой контаминации на всех стадиях производства.

131. При работе с сухими материалами и продукцией принимаются особые меры предосторожности по предотвращению образования и распространения пыли. Это особенно важно при работе с высокоактивными и сенсибилизирующими веществами.

132. В течение всего процесса производства все используемые материалы, тара для нерасфасованной продукции, основные единицы оборудования и при необходимости помещения маркируются этикетками или иным способом с указанием производимой продукции или обрабатываемых материалов, а также их дозировки (где применимо) и номера серии. Там, где это приемлемо, такая маркировка также указывают стадию технологического процесса.

133. Этикетки, прикрепленные к контейнерам, оборудованию или помещениям, четкие, однозначные, а также соответствуют установленной на предприятии форме. Рекомендуется в дополнение к информации на этикетках для указания статуса (например, "в карантине", "принято", "отклонено", "чистое" и др.) использовать цветовую маркировку.

134. Контролируется правильность соединения трубопроводов и других частей оборудования, применяемых для транспортировки продукции из одной зоны в другую.

135. Не допускаются любые отклонения от инструкций или процедур. Если происходит отклонение, оно предварительно письменно санкционировано лицом, имеющим соответствующие полномочия, с привлечением (при необходимости) подразделения контроля качества.

136. В производственные помещения входит только персонал, имеющий право доступа в них.

Параграф 2. Предотвращение перекрестной контаминации при производстве

137. Производство продукции нелекарственного назначения не осуществляется в помещениях и на оборудовании, предназначенных для производства лекарственных средств, но, если это обосновано, может быть разрешено, в случае, если приняты меры по предотвращению перекрестной контаминации лекарственных средств в соответствии с мерами, указанными ниже и в главе 3 настоящего Стандарта.

Производство и (или) хранение таких технических ядов, как пестициды (кроме случаев, когда они используются для производства лекарственных средств) и гербициды, недопустимо в помещениях, используемых для производства и (или) хранения лекарственных средств.

138. Предотвращается контаминация исходных материалов или продукции другими исходными материалами или продукцией. Такой риск случайной перекрестной контаминации, возникающий в результате неконтролируемого распространения пыли, газов, паров, аэрозолей, генетического материала или организмов от активных веществ, других исходных материалов и продуктов в процессе обработки, от остатков на оборудовании и с одежды операторов, оценен. Степень риска зависит от природы контаминирующего материала и контаминируемой продукции.

Наиболее опасной является контаминация лекарственных средств, предназначенных для инъекций, а также принимаемых в течение длительного времени.

Тем не менее контаминация любой продукции представляет риск для безопасности пациентов в зависимости от характера и степени контаминации.

139. Перекрестную контаминацию предотвращают, прежде всего за счет надлежащего проектирования помещений и оборудования, как указано в главе 3 настоящего Стандарта. Это подкрепляется соответствующим дизайном процесса и внедрением любых соответствующих технических или организационных мер, в том числе эффективных и воспроизводимых процессов очистки для контроля риска перекрестной контаминации.

140. Для оценки и контроля риска перекрестной контаминации производимой продукции используется процесс управления рисками для качества, включая оценку активности и токсикологическую оценку. Также принимают во внимание такие факторы, как дизайн (проект) и использование помещений и оборудования, потоки персонала материалов, микробиологический контроль, физико-химические характеристики активных веществ, параметры процесса, возможности процессов очистки и аналитические возможности в отношении соответствующих пределов, установленных исходя из оценки производимой продукции. Результат процесса управления рисками для качества является основанием для определения необходимости и уровня, до которого помещения и оборудование выделяется для конкретного лекарственного средства или группы лекарственных средств. Уровень выделения варьируется от специально выделенных частей, контактирующих с продуктом, до выделения всего производства. Может быть приемлема локализация производственной деятельности в выделенных автономных производственных зонах на многоцелевом участке, где это оправданно.

141. Результаты процесса управления рисками для качества стать основой для определения уровня технических и организационных мер, необходимых для контроля рисков перекрестной контаминации. Эти меры могут включать, не ограничиваясь этим, следующее.

Технические меры:

1) выделенные производства (помещения и оборудование);

2) автономные производственные площади, имеющие отдельное технологическое оборудование и отдельные системы вентиляции и кондиционирования воздуха (HVAC). Также может быть желательным изолировать определенные вспомогательные системы от тех, которые используются в других зонах;

3) дизайн производственного процесса, помещений и оборудования, позволяющий свести к минимуму возможность перекрестной контаминации в процессе обработки, эксплуатации, технического обслуживания и очистки;

4) использование "закрытых систем" для обработки и передачи материала (продукта) между оборудованием;

5) использование систем с физическим барьером, в том числе изоляторов, как меры по локализации;

6) контролируемое удаление пыли вблизи источника загрязнения, например через локальные вытяжные устройства;

7) выделение технологического оборудования, частей, контактирующих с продуктом, или отдельных частей, которые труднее всего очищать (например, фильтры), инструментов для обслуживания;

8) использование одноразовых технологий;

9) использование оборудования, спроектированного с учетом облегчения очистки;

10) надлежащее использование воздушных шлюзов и каскада давлений для локализации потенциального содержащегося в воздухе контаминанта в пределах определенной зоны;

11) сведение к минимуму риска загрязнения, вызванного рециркуляцией или повторным использованием неочищенного или недостаточно очищенного воздуха;

12) использование систем автоматической очистки на месте с валидированной результативностью;

13) разделение зон мойки оборудования, сушки и хранения для общих зон очистки.

Организационные меры:

14) выделение всего производства или автономных производственных площадей на основе кампаний (выделение с разделением во времени) с последующей очисткой с валидированной результативностью;

15) хранение специальной защитной одежды внутри зон, где обрабатываются продукты с высоким риском перекрестной контаминации;

16) верификация очистки после выпуска каждого продукта в целях поддержания эффективности подхода управления риском для качества в отношении продукции высокого риска;

17) верификация очистки поверхностей, не контактирующих с продукцией, и мониторинг воздуха в производственной зоне и (или) прилегающих зонах в зависимости от риска контаминации для подтверждения эффективности мер против контаминации взвешенными частицами или путем механического переноса;

18) специальные меры по обращению с отходами, загрязненными промывными водами и загрязненной одеждой;

19) регистрация случаев проливания и рассыпания, инцидентов или отклонений от процедур;

20) разработка процессов очистки для помещений и оборудования таким образом, чтобы процессы очистки сами по себе не представляли риска перекрестной контаминации;

21) разработка подробных форм для записей в процессе очистки для обеспечения выполнения очистки в соответствии с утвержденными процедурами и использование этикеток статуса очистки оборудования и производственных зон;

22) использование общих зон очистки при совместимости процессов;

23) надзор за поведением персонала для обеспечения эффективности обучения и соответствия надлежащим мероприятиям процедурного контроля.

142. Мероприятия по предотвращению перекрестной контаминации и их эффективность периодически проверяют в соответствии с установленными процедурами.

Параграф 3. Валидация

143. Мероприятия по валидации способствуют выполнению настоящего Стандарта и проводятся в соответствии с установленными процедурами. Результаты проведенных мероприятий и заключения по ним оформляются документально.

144. При введении новой производственной рецептуры или нового метода производства доказывают их пригодность для серийного производства. Доказано, что данный процесс при использовании предусмотренных материалов и оборудования позволяет постоянно производить продукцию требуемого качества.

145. Существенные изменения производственного процесса, включая любое изменение оборудования или исходных и упаковочных материалов, которое повлияют на качество продукции и (или) воспроизводимость процесса, проходят валидацию.

146. Процессы и процедуры подвергают периодической ревалидации (повторной валидации) для гарантии того, что они остаются пригодными для достижения определенных результатов.

Параграф 4. Исходные материалы

147. В рамках фармацевтической системы качества задокументированы выбор, квалификация, утверждение и поддержание статуса поставщиков исходных материалов наряду с закупками и приемкой. Уровень контроля пропорционален рискам, связанным с конкретными материалами, с учетом источника их происхождения, производственного процесса, сложности цепи поставки конечного назначения материала в лекарственном средстве. Для каждого утвержденного поставщика или материала имеется подтверждающие свидетельства. Персоналу, вовлеченному в эту деятельность, имеют актуальные знания о поставщиках, цепях поставок и связанных с ними рисках. По возможности исходные материалы приобретают непосредственно у их производителя.

148. Требования к качеству исходных материалов, установленные производителем лекарственного препарата, согласованы с поставщиками. Соответствующие аспекты производства, испытаний и контроля, в том числе требования к обработке, маркировке, упаковыванию и реализации, процедуры по рассмотрению претензий, отзыву и изъятию, зафиксированы в официальных соглашениях по качеству или в спецификациях.

149. Для утверждения и поддержания статуса поставщиков активных фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ требуется следующее.

Для активных фармацевтических субстанций:

1) устанавливается прослеживаемая цепь поставки. Связанные с цепью поставки риски (от исходных материалов для активной фармацевтической субстанции до готового лекарственного препарата) подвергается формальной оценке и периодической проверке. Существует соответствующие меры по снижению степени риска в отношении качества фармацевтической субстанции;

2) в наличии и сохраняться записи о прослеживаемости каждой цепи поставки;

3) проводятся аудиты производителей и дистрибьюторов фармацевтических субстанций, в целях подтверждения соответствия требованиям надлежащей производственной практики и надлежащей дистрибьюторской практики. Держатель лицензии на производство лекарственного препарата обязан проверять соблюдение таких требований самостоятельно либо через лицо, действующее от его имени по контракту;

4) для обеспечения оценки соблюдения настоящего Стандарта аудиты имеют соответствующую продолжительность и область аудита. Уделяется внимание источникам потенциальной перекрестной контаминации от других материалов, используемых на производственной площадке. Отчет полностью отражает всю информацию, включая любые обнаруженные в результате аудита недостатки. Осуществляются все необходимые корректирующие и предупреждающие действия;

5) последующие аудиты проводятся с установленной на основе анализа рисков периодичностью для обеспечения соблюдения стандартов и дальнейшего использования утвержденной цепи поставки.

Для вспомогательных веществ:

6) вспомогательные вещества и поставщики вспомогательных веществ контролируется на основе результатов формализованной системы оценки рисков для качества.

150. В каждой поставке исходных материалов тара проверена на целостность упаковки, в том числе целостность пломб, также на соответствие сведений, указанных в накладной, этикеткам поставщика и утвержденной производителем и поставщиком информации, одобренной производителем лекарственного препарата. Приемочные проверки задокументированы.

151. Если одна поставка материала состоит из различных серий, то каждую серию рассматривают как отдельную в отношении отбора проб, проведения испытания и выдачи разрешения на использование.

152. Находящиеся в складской зоне исходные материалы соответствующим образом маркируются согласно подпункту 350 части I настоящего Стандарта. Этикетки содержат следующую информацию:

1) присвоенное наименование продукции и при необходимости внутризаводской код;

номер серии, присвоенный при получении;

2) статус содержимого, где применимо (например, в карантине, на испытании, разрешено, отклонено);

3) срок годности или дата, после которой требуется повторный контроль, где применимо.

Если используются полностью компьютеризированные системы хранения, то указанная информация не обязательно содержатся на этикетке в читаемой форме.

153. Определяются соответствующие процедуры или меры, гарантирующие подлинность содержимого каждой единицы тары исходных материалов. Тара, из которой были отобраны пробы, промаркирована согласно подпункту 205 части I настоящего Стандарта.

154. Используется только те исходные материалы, использование которых разрешено подразделением контроля качества и срок годности которых еще не истек.

155. Производители готовой продукции отвечают за все испытания исходных материалов, которые указаны в регистрационном досье1. Производители готовой продукции могут использовать частично или полностью результаты испытаний утвержденного производителя исходных материалов, но как минимум выполнить испытание на подлинность каждой серии согласно приложению № 82.

156. Обоснование передачи испытаний для исполнения сторонней организацией оформляются документально. Соблюдаются следующие требования:

1) уделяется особое внимание контролю за распределением (транспортированием, оптовой реализацией, хранением и поставкой) исходных материалов в целях поддержания характеристик качества исходных материалов и обеспечения того, чтобы результаты испытаний были по-прежнему применимы к поставленным материалам;

2) производитель лекарственного препарата проводит аудиты площадки (площадок), осуществляющих испытания исходных материалов (в том числе и отбор проб), как самостоятельно, так и через третьих лиц с периодичностью, определенной с учетом рисков. Это для гарантии соответствия требованиям надлежащей производственной практики, спецификациям и методам испытаний, описанным в регистрационном досье;

3) сертификат анализа, представленный производителем (поставщиком) исходных материалов, подписан назначенным лицом с соответствующей квалификацией и опытом.

Подпись гарантирует, что каждая серия была проверена на соответствие согласованным спецификациям исходных материалов, если такое свидетельство не представляется отдельно;

4) Аналогичный подход применяют к упаковочным материалам, как указано в пункте 369 настоящего Стандарта.

5) Испытания исходного сырья на подлинность выполняются в соответствии с методами и спецификациями соответствующего регистрационного досье. Производитель лекарственного препарата имеет соответствующий опыт работы с производителем исходных материалов (в том числе через дистрибьютора), включающий оценку ранее полученных от него серий исходных материалов и историю их соответствия, для принятия решения о сокращении объема собственных (внутренних) испытаний. Учитывают любые существенные изменения в процессах производства или испытаний;

6) производитель лекарственного препарата осуществляет (самостоятельно или с использованием отдельной утвержденной контрактной лаборатории) полный контроль с периодичностью, определенной с учетом рисков, и сравнивать результаты с сертификатом анализа поставщика или производителя исходных материалов с целью проверки надежности последнего. Если в ходе испытаний выявятся расхождения, то проводится расследование и приняты соответствующие меры. Сертификаты анализа поставщика или производителя исходных материалов не принимаются до тех пор, пока эти меры не будут завершены.

157. Исходные материалы выдаются только специально назначенными лицами в соответствии с документально оформленной процедурой, чтобы гарантировать, что нужные исходные материалы точно отвешены или отмерены в чистую и надлежащим образом маркированную тару.

158. Каждый выданный материал, его масса или объем подвергаются независимой проверке с записью результатов.

159. Исходные материалы, выданные для каждой серии, хранятся в одном месте и иметь соответствующую маркировку.

Параграф 5. Технологические операции: промежуточная и нерасфасованная продукция

160. Перед началом любой технологической операции принимаются меры, гарантирующие, что рабочая зона и оборудование очищены и освобождены от любых исходных материалов, продукции, остатков продукции или документации, не имеющих отношения к запланированной операции.

161. Промежуточную и нерасфасованную продукцию хранят в надлежащих условиях.

162. Критические процессы проходят валидацию согласно подпунктам 143 - 146 части I настоящего Стандарта.

163. Проводятся и оформляются документально необходимый контроль в процессе производства и контроль производственной среды.

164. Любое существенное отклонение от ожидаемого выхода продукции оформляются документально и расследовано.

Параграф 6. Упаковочные материалы

165. Закупке и контролю первичных и печатных упаковочных материалов, а также обращению с ними уделяют такое же внимание, как и в случае с исходными материалами.

166. Особое внимание уделяют печатным материалам. Их хранят в надежных условиях, исключающих доступ посторонних лиц. Разрезанные этикетки и другие разрозненные печатные материалы хранятся и транспортируются раздельно в закрытой таре, исключающей их перепутывание. Разрешение на использование упаковочных материалов выдаются только специально назначенными лицами в соответствии с утвержденной и документально оформленной процедурой.

167. Каждой поставке или серии первичных или печатных упаковочных материалов присвоен идентификационный номер или идентификационный знак.

168. Просроченные или непригодные к использованию печатные или первичные упаковочные материалы уничтожаются с документальным оформлением.

Параграф 7. Операции по упаковке

169. При составлении планов операций по упаковке особое внимание уделяется сведению к минимуму риска перекрестной контаминации, перепутывания или подмены. Не допускается упаковывать продукцию различных видов в непосредственной близости друг от друга за исключением случаев, предусматривающих физическое разделение.

170. Перед началом операций по упаковке предпринимаются меры, гарантирующие, что рабочая зона, упаковочные линии, печатные машины и другое оборудование являются чистыми и не содержат любые использовавшиеся ранее лекарственные препараты, материалы или документы, если они не требуются для запланированной операции. Очистку линии проводят согласно соответствующей процедуре.

171. Наименование и номер серии упаковываемой продукции указаны на каждом упаковочном месте или линии.

172. При поступлении продукции и упаковочных материалов на участок упаковки проверят их количество, идентичность и соответствие инструкциям по упаковке.

173. Материалы первичной упаковки чистые до начала операции наполнения. Уделяют внимание предотвращению и устранению любой контаминации, такой как осколки стекла и металлические частицы.

174. Как правило, маркировку наносят как можно быстрее после фасовки и укупорки. До нанесения маркировки принимают необходимые меры, исключающие перепутывание или ошибочную маркировку.

175. Правильность выполнения любых печатных операций (нанесения номеров серий, срока годности), осуществляемых либо как отдельная технологическая операция, либо в процессе упаковки, тщательно контролируют и оформляют документально. Особое внимание уделяют ручной маркировке, которую регулярно перепроверяют.

176. Особые меры предосторожности соблюдаются при использовании разрезанных этикеток и нанесении штампов вне линии упаковки. Для предотвращения перепутывания печатного материала предпочтительнее использовать этикетки в рулоне вместо разрезанных этикеток.

177. Проводят проверки, гарантирующие, что все электронные устройства считывания кода, счетчики этикеток и аналогичные устройства работают правильно.

178. Маркировка упаковочных материалов, нанесенная с помощью печати или методом тиснения, отчетливая и устойчивая к выцветанию или стиранию.

179. При контроле процесса упаковки продукции на линии проверяют, как минимум, следующее:

1) общий внешний вид упаковок;

2) комплектность упаковок;

3) использование надлежащих видов продукции и упаковочных материалов;

4) правильность нанесения любой маркировки;

5) правильность работы контрольных устройств на линии.

Образцы, взятые с упаковочной линии, не возвращают повторно на линию.

180. Если при упаковке продукции возникли непредвиденные обстоятельства, она возвращается в производство только после специальной проверки, проведения расследования и с разрешения лица, имеющего соответствующие полномочия. Указанные действия оформляются в виде протокола, который хранят в установленном порядке.

181. При существенном или необычном расхождении, установленном во время составления баланса между количеством нерасфасованной продукции, печатного упаковочного материала и числом произведенных единиц готовой продукции, проводят расследование и устанавливают причину этого расхождения до выдачи разрешения на выпуск.

182. После завершения операций по упаковке любые оставшиеся упаковочные материалы с нанесенным на них номером серии уничтожаются с последующим документальным оформлением. Возврат на склад немаркированных упаковочных материалов производится в соответствии с утвержденной процедурой.

Параграф 8. Готовая продукция

183. До выдачи разрешения на выпуск готовая продукция содержится в карантине в условиях, установленных производителем.

184. До момента получения разрешения на выпуск проводится оценка готовой продукции и документации в порядке, установленном главой 6 настоящего Стандарта.

185. После выдачи разрешения на выпуск готовая продукция хранится как пригодный для реализации запас в условиях, установленных производителем.

Параграф 9. Отклоненные, повторно использованные и возвращенные материалы и продукция

186. Отклоненные материалы и продукция имеет четкую маркировку и храниться раздельно в зонах с ограниченным доступом. Они подлежат возврату поставщику, переработке (если это допустимо) или уничтожению. Любые выполненные действия оформляется документально и утверждается лицами, имеющими соответствующие полномочия.

187. Переработка отклоненной продукции допускается в исключительных случаях при условии отсутствия ухудшения качества готовой продукции и выполнения всех требований спецификаций. Переработку осуществляют в соответствии с утвержденной процедурой после оценки возможного риска с последующим документальным оформлением.

188. Повторное использование всей серии или части ранее произведенных серий соответствующего качества путем объединения с серией такой же продукции на определенной стадии производства санкционировано заранее. Такое введение осуществляют в соответствии с установленной процедурой с учетом оценки возникающих рисков, включая любое возможное влияние на срок годности. Деятельность по повторному использованию оформляют документально.

189. Необходимость дополнительного контроля любой готовой продукции, прошедшей переработку, или продукции, в которую была включена повторно использованная продукция, определяет подразделение контроля качества.

190. Возвращенная с рынка продукция, над которой был утрачен контроль со стороны производителя, уничтожается, за исключением случаев, когда нет сомнений, что ее качество является удовлетворительным. Решение о повторной реализации, перемаркировке или повторном использовании может быть принято только после критической оценки, проведенной подразделением контроля качества в соответствии с письменной процедурой. При этом учитывается характер продукции, ее предысторию и состояние, соблюдение специальных условий хранения и время, прошедшее с даты выпуска. При любых сомнениях в отношении качества продукции не допускается ее повторное использование или повторный выпуск, но допускается ее химическая переработка с целью регенерации активных ингредиентов. Все выполняемые действия оформляются документально.

Параграф 10. Нехватка продукции в связи с производственными затруднениями

191. Производитель сообщает держателю регистрационного удостоверения о любых затруднениях в производственных операциях, которые приведут к необычному ограничению поставки. Такое сообщение осуществляется своевременно для упрощения процедуры уведомления об ограничениях поставки со стороны держателя регистрационного удостоверения, направляемого в адрес уполномоченных органов.

Глава 7. Контроль качества

Параграф 1. Принцип

192. Положения настоящего раздела рассматривается в сочетании с положениями всех соответствующих разделов настоящего Стандарта.

Контроль качества распространяется как на процедуры отбора проб, спецификации и на проведение испытаний, так и на процедуры организации, документирования и выпуска, гарантирующие проведение необходимых испытаний, а также обеспечивающие то, что исходные и упаковочные материалы не разрешены для использования, продукция - для реализации и поставки до тех пор, пока их качество не будет признано соответствующим установленным требованиям.

Контроль качества не ограничивается лабораторными работами и вовлечен в принятие всех решений, касающихся качества продукции. Основополагающим принципом для удовлетворительной работы подразделения контроля качества считается его независимость от производства.

193 У каждого производителя имеется подразделение контроля качества, независимое от других подразделений и отделов. Руководитель этого подразделения имеет соответствующие квалификацию и опыт, в его распоряжении одна или несколько контрольных лабораторий. Подразделение обеспечивает достаточными ресурсами для эффективного выполнения мероприятий по контролю качества.

194. Основные должностные обязанности руководителя подразделения контроля качества изложены в главе 2 части I настоящего Стандарта. Подразделение контроля качества имеют также и иные обязанности, такие как разработка, валидация и обеспечение выполнения всех процедур по контролю качества, наблюдение за контрольными и (или) архивными образцами материалов и продукции, обеспечение правильной маркировки упаковок с материалами и продукцией, мониторинг стабильности продукции, участие в расследовании претензий в отношении качества продукции и др. Проведение всех операций и их результаты требуют документального оформления.

195. Оценка готовой продукции охватывает все относящиеся к ней факторы, включая условия производства, результаты испытаний в процессе производства, обзор производственной документации (включая документацию по упаковке), соответствие требованиям спецификаций на готовую продукцию и проверку окончательной упаковки.

196. Персонал подразделения контроля качества имеет доступ в производственные зоны для осуществления отбора проб и при необходимости проведения расследования.

Параграф 2. Надлежащая лабораторная практика контроля качества

197. Помещения и оборудование контрольных лабораторий отвечает общим и специфическим требованиям, предъявляемым к зонам контроля качества, указанным в главе 3 части I настоящего Стандарта.

Для предотвращения возможности случайной перекрестной контаминации лабораторное оборудование не перемещается между зонами с высокой степенью риска на рутинной основе.

В частности, микробиологическая лаборатория организуется таким образом, чтобы свести к минимуму риск перекрестного загрязнения.

198. Персонал, помещения и оборудование контрольных лабораторий соответствуют задачам, обусловленным характером и объемом производственных операций. В ряде случаев использование внешних лабораторий при условии выполнения ими требований, указанных в главе 7 части I настоящего Стандарта, и внесения соответствующих записей в документы по контролю качества.

Параграф 3. Документация

199. Документация лабораторий соответствует требованиям, указанным в главе 4 части I настоящего Стандарта. Основная часть этой документации относится к контролю качества.

подразделении контроля качества доступна следующая документация:

1) спецификации;

2) процедуры, описывающие отбор проб, проведение испытаний, записи (в том числе аналитические рабочие листы и (или) лабораторные журналы), регистрацию и проверку;

3) процедуры и записи калибровки и квалификации измерительных приборов и технического обслуживания оборудования;

4) порядок расследования результатов, имеющих отклонения от спецификаций и выходящих за пределы тенденций (трендов);

5) аналитические отчеты (или) сертификаты анализа или другие документы, подтверждающие качество;

6) данные мониторинга производственной среды (воздух, вода, другие технологические среды), где они требуются;

7) записи по валидации методик испытаний, где применимо.

200. Любую документацию по контролю качества, связанную с досье на серию лекарственного средства, хранят в соответствии с требованиями к сохранению документации серии, предусмотренными главой 4 части I настоящего Стандарта.

201. Для некоторых видов данных (результатов испытаний, выходов, контроля производственной среды и др.) записи ведутся способом, позволяющим проводить оценку существующих тенденций (трендов). Любые данные с отклонениями от требований спецификации, выходящие за пределы тенденций (трендов), рассматриваются и направляются для проведения расследований.

202. В дополнение к информации, являющейся частью документации серии, сохраняются и доступны другие исходные данные, зафиксированные в таких документах, как лабораторные журналы и (или) записи.

Параграф 4. Отбор проб

203. Отбор проб осуществляют и документально оформлять в соответствии с документированными процедурами, которые определяют:

1) метод отбора проб;

2) используемое оборудование;

3) количество проб, которое отбирается;

4) инструкции по любому требуемому разделению пробы;

5) тип и состояние контейнера, используемого для проб;

6) идентификацию контейнеров с отобранными пробами;

7) любые подлежащие соблюдению особые меры предосторожности, особенно при отборе проб стерильных или вредных веществ; условия хранения;

8) инструкции по очистке и хранению оборудования для отбора проб.

204. Переданные для испытаний образцы репрезентативны для серии материала или продукции, из которой они отобраны. Могут быть также отобраны другие пробы для контроля наиболее важных этапов процесса (например, его начала или окончания). Используемый план отбора проб надлежащим образом обоснован и базироваться на принципах управления рисками.

205. Контейнеры с образцами имеют этикетку указанием их содержимого (номер серии), дату отбора проб, а также обозначение тарных мест, из которых были отобраны образцы. Работа с ними ведется таким образом, чтобы свести к минимуму риск перепутывания и защитить образцы от неблагоприятных условий хранения.

206. Дополнительные требования в отношении контрольных и архивных образцов приведены в приложении № 19 настоящего Стандарта.

Параграф 5. Проведение испытаний

207. Методики испытаний валидированы. Лаборатория, которая использует методику испытаний и которая не выполняла ее первоначальную валидацию, верифицирует пригодность методики испытаний. Все операции по проведению испытаний, описанных в соответствующих документах регистрационного досье, проводят в соответствии с утвержденными методиками.

208. Полученные результаты документированы. Результаты параметров, определенных в качестве показателей качества или как критические, и все вычисления проверяются на согласованность друг с другом и оценивать для них тенденции (тренды). Все расчеты тщательно проверяют.

209. Проведенные испытания документируются.

Записи включают в себя следующие данные:

1) наименование исходных материалов или продукции и, где применимо, лекарственной формы;

2) номер серии и, где применимо, наименование производителя и (или) поставщика;

3) ссылки на соответствующие спецификации и методики проведения испытаний;

4) результаты испытания, включая наблюдения и расчеты, и ссылки на все сертификаты анализа;

5) даты проведения испытаний;

6) фамилии и инициалы лиц, проводивших испытания;

7) фамилии и инициалы лиц, проверивших проведение испытаний и расчетов (где применимо);

8) однозначное заключение о выдаче разрешения или отклонении продукции (или решение о другом статусе), дата и подпись ответственного лица;

9) ссылки на использованное оборудование.

210. Весь контроль в процессе производства, включая и тот, который выполняются в производственной зоне производственным персоналом, осуществляются в соответствии с методиками, утвержденными подразделением контроля качества, а его результаты - документально оформляются.

211. Особое внимание уделяют качеству лабораторных реактивов, мерной посуды, титрованных растворов, стандартных образцов и питательных сред. Их готовят и контролируют в соответствии с документированными процедурами. Уровень контроля соразмерен с их назначением и доступными данными о стабильности.

212. Стандартные образцы признаются пригодными для использования по назначению. Их квалификация и сертификация в качестве таковых однозначно устанавливается и документируется. В качестве первичных стандартных образцов предпочтительно использование фармакопейных стандартных образцов из официально признанных источников (при их наличии), если иное не обосновано в полной мере (использование вторичных стандартных образцов разрешено, если была продемонстрирована и документирована их прослеживаемость до первичных стандартных образцов). Эти фармакопейные образцы используются в целях, описанных в соответствующих фармакопейных статьях (монографиях), если иное не разрешено уполномоченным органом.

213. Лабораторные реактивы, растворы, стандартные образцы и питательные среды, маркируются с указанием даты приготовления и, где применимо, вскрытия, и подписи исполнителя. На этикетках указываются сроки годности реактивов и питательных сред, а также особые условия их хранения. Для титрованных растворов указывают дату последнего установления титра и соответствующий последний действующий коэффициент поправки.

214. При необходимости на контейнере указывают дату получения каждого вещества, используемого для проведения испытаний (например, реактивов, растворов и стандартных образцов). Соблюдаются инструкции по их использованию и хранению. В определенных случаях после получения или перед использованием реактивов проводятся их испытания на идентичность и (или) иного испытания.

215. Питательные среды готовятся в соответствии с требованиями производителя среды, если иное научно не обосновано. Пригодность всех питательных сред проверяются перед их использованием.

216. Использованные микробиологические среды и штаммы подвергаются деконтаминации в соответствии со стандартной процедурой и утилизированы таким образом, чтобы предотвратить перекрестную контаминацию и сохранение остатков. Сроки хранения используемых микробиологических сред устанавливаются, документируются и научно обосновываются.

217. Животных, используемых для контроля компонентов, материалов или продукции, помещают в карантин перед работой ними. Животных содержат и контролируют таким образом, чтобы обеспечить их пригодность для запланированного использования. Животные идентифицируется. Ведутся соответствующие записи, отражающие историю их использования.

Параграф 6. Программа текущего испытания стабильности

218. После начала реализации зарегистрированного лекарственного средства проводят мониторинг стабильности лекарственного средства согласно действующей на постоянной основе программе, которая позволила бы выявить любую проблему (например, изменения уровней примесей или профиля растворения) со стабильностью продукции данного состава во вторичной (потребительской) упаковке.

219. Целями программы текущего изучения стабильности являются осуществление мониторинга продукта на протяжении всего срока его годности и определение того, что продукт остается (и можно ожидать, что останется) в пределах своих спецификаций при хранении в указанных в маркировке условиях.

220. Эта программа, главным образом, относится к лекарственному средству в упаковке, предназначенному для реализации, однако уделяют внимание и нерасфасованной продукции. Например, если нерасфасованную продукцию хранят длительное время перед упаковкой и (или) передачей с производственного участка на участок упаковки, оцениваются и изучаются влияние таких условий на стабильность упакованной продукции. Дополнительно обращают внимание на промежуточную продукцию, которая хранится и используется в течение длительного периода. Исследование стабильности восстановленного продукта (приготовленного перед применением) проводят при разработке лекарственного средства, текущий контроль стабильности такой продукции не требуется. Однако, где применимо, проводится контроль стабильности восстановленного продукта.

221. Программа текущего испытания стабильности излагается в письменном виде в соответствии с общими правилами, приведенными в главе 4 части I настоящего Стандарта, а результаты официально представлены в виде отчета. Оборудование, используемое для программы текущего испытания стабильности (в частности, климатические камеры), проходит квалификацию и обслуживаться в соответствии с общими правилами, указанными в главе 3 части I настоящего Стандарта и приложении № 15.

222. План и (или) протокол текущего испытания стабильности охватывает период до окончания срока годности и содержит следующие данные (но не ограничивается ими):

1) количество серии (серий) для различных дозировок и разных размеров серий, если это применимо;

2) соответствующие физические, химические, микробиологические и биологические методы испытаний;

3) критерии приемлемости;

4) ссылки на методики испытаний;

5) описание системы контейнера (укупорочный элемент);

6) частота испытаний (точки контроля во времени);

7) описание условий хранения;

8) другие необходимые параметры, специфические для данного лекарственного средства.

223. План и (или) протокол текущего испытания стабильности имеют отличия от плана первоначального долгосрочного испытания стабильности, представленного в регистрационном досье, при условии обоснования и документирования этого в плане.

224. Количество серий и частота испытаний обеспечивает необходимое количество данных, чтобы иметь возможность провести анализ тенденций. Если не обосновано иное, в программу испытания стабильности ежегодно включают как минимум одну серию произведенного лекарственного средства в каждой дозировке и в каждом виде первичной упаковки (исключением являются случаи, когда течение года не произведено ни одной серии). Если для текущего испытания стабильности лекарственных средств используют животных и не существует альтернативных валидированных методик, частоту испытаний можно устанавливать с учетом подхода, связанного с оценкой риска. При условии научного обоснования используются планы с применением брэкетинга и построения матриц.

225. В некоторых случаях в программу текущего испытания стабильности включают дополнительные серии. Например, текущее испытание стабильности осуществляют после любого значительного изменения или значительного отклонения в процессе производства или упаковывания. Для включения в программу принимаются во внимание любые операции по повторному использованию, переработке или регенерации.

226. Результаты текущего испытания стабильности доступны ключевому персоналу и, в частности, уполномоченному лицу (лицам). Если текущее изучение стабильности проводится на площадке, отличной от производственной площадки, на которой производится нерасфасованный продукт или готовая продукция, то между соответствующими сторонами заключается письменное соглашение. Результаты текущего испытания стабильности представляют на площадку производства для их обзора уполномоченным органом (организацией).

227. Результаты, выходящие за пределы спецификации, или существенные нетипичные тенденции (тренды) расследуется.

В любом подтвержденном результате, выходящем за пределы спецификации, или существенной негативной тенденции (тренда) сообщают соответствующим уполномоченным органам или организациям. Рассматривают возможное влияние на серии, выпущенные на рынок, в соответствии с главой 8 части I настоящего Стандарта и проконсультироваться с соответствующим уполномоченным органам.

228. Ведутся в письменном виде заключения по всем полученным данным, в том числе любые промежуточные выводы по программе. Такие заключения подвергают периодическому обзору.

Параграф 7. Трансфер (передача) методик испытаний

229. До трансфера (передачи) методики испытаний передающая сторона убеждается в том, что методика (и) испытания соответствуют описанной в регистрационном досье.

Проводятся проверки первоначальной валидации методики испытаний для гарантии соответствия действующим рекомендациям. До начала процесса технического трансфера проводятся и документально оформляются анализ расхождений, что требуется для определения необходимости проведения каких-либо дополнительных валидационных работ.

230. Трансфер (передача) методик испытаний от одной лаборатории (передающей лаборатории) в другую лабораторию (принимающая лаборатория) описан в подробном протоколе.

231. Протокол трансфера (передачи) методик испытаний включает следующее:

1) идентификация испытаний, которые выполняется, и соответствующие методики испытаний, подлежащие передаче;

2) идентификация дополнительных требований к обучению;

3) идентификация стандартов и образцов для испытаний;

4) идентификация любых специальных условий транспортировки хранения образцов для испытаний;

5) критерии приемлемости, которые основываются на текущих валидационных исследованиях методологии.

232. Отклонения от протокола расследуются до завершения процесса трансфера (передачи) методик испытаний. Отчет о трансфере (передаче) методик испытаний содержит сравнительный результат процесса и определяет области, требующие дальнейшей ревалидации методик испытаний, если применимо.

233. Если применимо, рассматривают особые требования, описанные в руководствах и касающиеся трансфера конкретных аналитических методик (например, спектроскопии в ближней инфракрасной области).

Глава 8. Деятельность, передаваемая для выполнения другому лицу (аутсорсинг)

Параграф 1. Принцип

234. Любая деятельность, на которую распространяются настоящий Стандарт и которая передана другому лицу (аутсорсинг), надлежащим образом определяется, согласуется и контролируется во избежание разночтений, способных привести к неудовлетворительному качеству продукции или выполняемых работ. Соглашение между заказчиком и исполнителем оформляется в письменном виде с указанием четко определенных обязанностей каждой из сторон. Система управления качеством заказчика точно устанавливает, каким образом уполномоченное лицо, подтверждающее выпуск каждой серии продукции, выполняет свои обязанности в полной мере.

Согласно требованиям, приведенные в данной главе, производителей отвечают перед уполномоченными органами в отношении регистрации лекарственных препаратов лицензирования производства. Они не отвечают функциям исполнителя и заказчика перед потребителем, которая регулируется другими нормативно-правовыми актами.

235. Деятельность, передаваемая для выполнения другому лицу (аутсорсинг), оформляется письменным соглашением, в котором указаны продукция, работы или услуги, с которыми связана указанная деятельность, и все связанные с такой деятельностью технические мероприятия.

236. Все мероприятия, проводимые в рамках деятельности, переданной для выполнения другому лицу (аутсорсинга), включая любые предложенные изменения технических или иных мероприятий, отвечает требованиям законодательства и регистрационному досье лекарственного препарата, где это применимо.

237. Если держатель регистрационного удостоверения лекарственного препарата и производитель не являются одной организацией, проводятся соответствующие мероприятия, учитывающие принципы настоящей главы.

Параграф 2. Заказчик

238. Фармацевтическая система качества заказчика включает в себя контроль и проверку любой деятельности, переданной для выполнения другому лицу (аутсорсинг). Заказчик гарантирует наличие процедур, обеспечивающих контроль указанной деятельности. Эти процедуры включают в себя принципы управления рисками для качества и учитывают нижеприведенные положения.

239. До передачи деятельности для выполнения исполнителю заказчик убеждается в правомочности, пригодности и компетентности исполнителя в отношении успешного выполнения соответствующих работ. Заказчик также отвечает за включение в соглашение положений, обеспечивающих выполнение требований настоящего Стандарта.

240. Заказчик представляет исполнителю всю информацию сведения, необходимые для правильного выполнения предусмотренных в соглашении работ в соответствии законодательством и регистрационным досье лекарственного препарата. Заказчик гарантирует, что исполнитель полностью осведомлен обо всех связанных с продукцией или работой проблемах, которые могут представлять опасность для его помещений, оборудования, персонала, других материалов или продукции.

241. Заказчик контролирует и проверяет действия исполнителя, включая внедрение исполнителем любого необходимого улучшения.

242. Заказчик является ответственным за проверку и оценку записей и результатов, связанных с деятельностью, переданной для выполнения другому лицу (аутсорсинг). Заказчик убеждается самостоятельно или на основании подтверждения уполномоченного лица исполнителя, что вся продукция и материалы, представленные ему исполнителем, были произведены в соответствии с настоящим Стандартом и регистрационным досье лекарственного препарата.

Параграф 3. Исполнитель

243. Исполнитель имеет необходимые помещения, оборудование, а также знания, опыт и компетентный персонал для надлежащего выполнения работ, порученных ему заказчиком.

244. Исполнитель удостоверяется, что все представленные ему продукция, исходные материалы и сведения пригодны для использования по назначению.

245. Исполнитель не передает третьей стороне работы или услуги, порученные ему по соглашению, без предварительного рассмотрения и согласования с заказчиком. При заключении соглашения между исполнителем и третьей стороной обеспечивается гарантия того, что информация, включая сведения об оценке соответствия третьей стороны, представляется таким же образом, как между первоначальными заказчиком и исполнителем.

246. Исполнитель не производит несанкционированные изменения, выходящие за рамки соглашения, поскольку это неблагоприятно повлияет на качество работ, проводимых для заказчика.

247. Исполнитель понимает, что работы, передаваемые для выполнения другому лицу (аутсорсинг), включая проведение анализа по контракту, подлежат проверке уполномоченными органами.

Параграф 4. Соглашение

248. Между заказчиком и исполнителем составляется соглашение, в котором определяют их взаимные обязательства и процедуры передачи информации, связанные с деятельностью, передаваемой для выполнения другому лицу (аутсорсинга). Технические аспекты соглашения составляется компетентными лицами, имеющими соответствующие знания, связанные с указанной деятельностью, согласно настоящего Стандарта. Все соглашения о деятельности, передаваемой на аутсорсинг, соответствуют законодательству, регистрационному досье лекарственного препарата и согласовываются обеими сторонами.

249. В соглашении однозначно указано, кто отвечает за каждый этап деятельности, передаваемой для выполнения другому лицу (например, управление знаниями, перенос технологии, обеспечение цепи поставки, заключение соглашения с третьей стороной, закупка исходного сырья, материалов и их качество, проведение испытаний и выдача разрешения на использование исходных и упаковочных материалов, проведение производства и контроля качества, включая контроль в процессе производства, отбор образцов и их анализ).

250. Все записи, связанные с деятельностью, передаваемой для выполнения другому лицу, например, записи производства, анализа и реализации продукции, а также соответствующие контрольные образцы хранятся у заказчика или ему доступны. Любые записи, относящиеся к оценке качества продукции, в случае предъявления претензий, предполагаемого несоответствия требованиям или при расследовании в случае предположения о фальсификации продукции доступны заказчику и точно определены в его соответствующих процедурах.

251. В соглашении предусмотрено право заказчика на аудит деятельности, которая выполняется исполнителем или взаимно согласованной третьей стороной.

Глава 9. Претензии, дефекты качества и отзывы продукции

Параграф 1. Принцип

252. В целях защиты здоровья людей в наличии системы и соответствующие процедуры по регистрации, оценке, расследованию и рассмотрению претензий, в том числе потенциальных дефектов качества, и (при необходимости) по эффективному и оперативному отзыву из сети распределения лекарственных средств. Принципы управления рисками для качества применяется при расследовании и оценке дефектов качества, а также в процессе принятия решений в отношении отзыва продукции, корректирующих и предупреждающих действий и других мер по снижению риска. Руководство в отношении этих принципов содержится в главе 1 настоящего Стандарта.

Все заинтересованные уполномоченные органы (организации) своевременно проинформированы в случае подтвержденного дефекта качества лекарственного средства или исследуемого лекарственного средства (производственного дефекта, порчи продукции, выявления фальсификации, несоответствия регистрационному досье или файлу спецификаций продукта или любых других серьезных проблем с качеством), который может привести к отзыву продукции или необычному сокращению поставок. В ситуациях, если продукт на рынке признается не соответствующим регистрационному досье лекарственного препарата, не требуется уведомлять заинтересованные уполномоченные органы (организации) при условии, что степень несоответствия удовлетворяет ограничениям, указанным в приложении № 16 к настоящего Стандарта, в отношении обращения с незапланированными отклонениями.

В случае деятельности, передаваемой для выполнения другому лицу (аутсорсинга), в соглашении описываются роли и обязанности производителя, владельца регистрационного досье и (или) спонсора и третьих сторон в отношении оценки, принятия решений, распространения информации и реализации действий по снижению потенциальной опасности, связанной с дефектной продукцией. Руководство в отношении деятельности, передаваемой для выполнения другому лицу (аутсорсинга), приведено в главе 7 настоящего Стандарта. Такие соглашения также содержат контактные данные ответственных лиц каждой стороны для осуществления связи с целью управления дефектами качества и вопросами, связанными с отзывом.

Параграф 2. Персонал и организация

253. За управление расследованием претензий и дефектов качества и принятие решений в отношении мер, которые приняты для управления любым потенциальным риском, включая отзывы, соответственно отвечает обученный и опытный персонал. Эти лица независимы от подразделений сбыта и маркетинга организации, если иное не обосновано. Если одним из этих лиц не является уполномоченное лицо, участвующее в сертификации для выпуска соответствующей серии (серий), уполномоченное лицо своевременно официально проинформировано о любых расследованиях, действиях по снижению риска и любых операциях по отзыву.

254. Имеются достаточное количество обученного персонала и ресурсов для обработки, оценки, расследования и рассмотрения претензий и дефектов качества, для реализации любых действий по снижению риска, а также для управления взаимодействием с уполномоченными органами.

255. Предусматривается использование специалистов различных подразделений, включая надлежащим образом обученный персонал по управлению качеством.

256. Если работа с претензиями и дефектами качества в организации управляется централизованно, распределение ролей и обязанностей заинтересованных сторон документируется. При этом централизованное управление не приводит к задержкам в расследовании претензий и дефектов качества и управлении ими.

257. В наличии письменные процедуры, описывающие действия, которые принимаются при получении претензии. Все претензии задокументированы и оценены, чтобы установить, представляют ли они собой потенциальный дефект качества или другую проблему.

258. Особое внимание уделяют установлению того, относится ли претензия или подозреваемый дефект качества к фальсификации.

259. Поскольку не все претензии, полученные компанией, представляют фактические дефекты качества, претензии, которые не свидетельствуют о потенциальном дефекте качества, надлежащим образом документируют и доводят до сведения соответствующей службы или лица, ответственных за расследование и управление претензиями подобного рода, такими как подозреваемые нежелательные явления.

260. В наличии письменные процедуры, чтобы облегчить запросы о расследовании качества серии лекарственного средства в целях содействия расследованию сообщений о подозреваемых побочных реакциях.

261. Если инициируется расследование дефекта качества, в наличии процедуры, предусматривающие следующее описание сообщенного дефекта качества:

1) определение значимости дефекта качества. В рамках этого предусматривают проверку или испытания арбитражных и (или) архивных образцов, и в некоторых случаях выполняется обзор записей производства серии, записей о сертификации серии и записей о распределении серии (особенно для чувствительной к температуре продукции);

2) необходимость запросить образец или возвратить всю дефектную продукцию от заявителя и, если образец получен, необходимость выполнения соответствующей оценки;

3) оценка риска, который представляет дефект качества в зависимости от серьезности и значимости этого дефекта;

4) процесс принятия решений в отношении потенциальной необходимости мер по снижению риска, которые принимаются в сети распределения (отзыв серии или продукта или другие действия);

5) оценка влияния, которое оказывают любое действие по отзыву на доступность лекарственного средства для пациентов на любом рынке, где обращается данное лекарственное средство, а также необходимость уведомить соответствующие уполномоченные органы о таком влиянии;

6) внутренний и внешний обмен информацией, который осуществляется в отношении дефекта качества и его расследования;

7) идентификация потенциальной причины дефекта качества;

8) необходимость в определении и осуществлении соответствующих корректирующих и предупреждающих действий, а также в оценке их результативности.

Параграф 3. Расследование и принятие решений

262. Информация, свидетельствующая о возможных дефектах качества, зарегистрирована со всеми исходными подробностями. Обоснованность и значимость всех зарегистрированных дефектов качества документированы оценены в соответствии с принципами управления рисками для качества с целью обоснования решений, принятых в отношении объема проводимого расследования и предпринимаемых действий.

263. Если дефект качества обнаружен или подозревается в какой-то одной серии, уделяется внимание проверке других серий и в некоторых случаях других продуктов, чтобы определить, не оказались ли они также затронуты. В частности, исследуются другие серии, которые содержат части дефектной серии или дефектных компонентов.

264. Расследование дефекта качества включает обзор предыдущих отчетов о дефектах качества или любую другую соответствующую информацию о любых признаках специфических или повторяющихся проблем, требующих внимания и, возможно, дальнейших регуляторных действий.

265. Решения, принятые во время и после расследования дефектов качества, отражает уровень риска, который представляет дефект качества, а также серьезность любого несоответствия регистрационному досье (досье исследуемого продукта) или требованиям надлежащей производственной практики. Такие решения своевременны, чтобы обеспечить поддержание безопасности пациентов соразмерно уровню риска, который представляет эта проблема.

266. Хотя на ранних стадиях расследования полная информация о характере и значимости дефекта качества не всегда доступна, процессы принятия решений обеспечивают, чтобы соответствующие действия по снижению риска принимались в соответствующих временных точках в ходе таких расследований. Все принятые решения и меры в отношении дефекта качества документируют.

267. В случаях, если дефект качества может привести к отзыву продукции или необычному сокращению поставок продукции, производитель своевременно информирует об этом держателя регистрационного удостоверения (спонсора) и все заинтересованные уполномоченные органы (организации).

Параграф 4. Анализ основных причин, корректирующиеи предупреждающие действия

268. В ходе расследования дефектов качества применяется соответствующий уровень работы по анализу основных причин. В случаях, если истинная причина дефекта качества не определена, уделено внимание идентификации наиболее вероятной причины и обращению с ней.

269. Если в качестве причины дефекта качества подозревается или определена человеческая ошибка, это официально обосновано и тщательно рассмотрено, для того чтобы не были упущены из виду возможные процессные, процедурные или системные ошибки или проблемы.

270. В отношении дефекта качества определяются и принимаются соответствующие корректирующие и предупреждающие действия. Результативность таких действий проверяют и оценивают.

271. Записи о дефектах качества регулярно просматривают анализируют тенденции для выявления любых специфических или повторяющихся проблем, требующих внимания.

Параграф 5. Отзыв продукции и другие действия по снижению потенциального риска

272. Устанавливаются письменные процедуры, регулярно пересматриваемые и обновляемые по мере необходимости, в целях осуществления любой деятельности по отзыву или осуществлению любых других действий по снижению риска.

273. После размещения продукции на рынке любой возврат ее из сети распределения из-за дефекта качества рассматривается и управляется как отзыв. Это положение не применяется к изъятию (возврату) образцов продукции из сети распределения для содействия расследованию отчетности по дефектам качества.

274. Инициируются операции по отзыву оперативно и в любое время. В некоторых случаях в целях защиты здоровья населения, потребуются начать операции по отзыву до установления истинной причины и значимости дефекта качества.

275. Записи о дистрибьюции серии (продукции) легко доступны для лиц, ответственных за отзыв, и содержать достаточную информацию об оптовых покупателях и заказчиках, непосредственно получивших продукцию (с указанием адреса, номеров телефона и (или) факса, работающих круглосуточно, номера серии и количества поставленной продукции), в том числе в отношении экспортируемой продукции и медицинских образцов.

276. В отношении исследуемых лекарственных средств идентифицированы все исследовательские площадки и указаны страны назначения. В отношении исследуемого лекарственного средства, на которое было выдано регистрационное удостоверение, производитель исследуемого лекарственного средства в сотрудничестве со спонсором информирует держателя регистрационного удостоверения о любом дефекте качества, который связан с зарегистрированным лекарственным средством. Спонсор внедряет процедуру быстрого раскодирования ослепленного продукта, для оперативного отзыва. Спонсор обеспечивает, чтобы процедура раскрывала идентичность ослепленного продукта только в той мере, которая необходима.

277. Уделяют внимание последующим консультациям с заинтересованными уполномоченными органами по вопросу, насколько далеко распространяются действия по отзыву в сети распределения, учитывая потенциальный риск для здоровья населения и любого воздействия, которое могут оказать предлагаемые действия по отзыву. Уполномоченные органы (организации) также проинформированы в ситуациях, когда не ведется никаких действий по отзыву, предложенных для дефектной серии, в связи с истечением срока годности (например, для продукции с коротким сроком годности).

278. В случае намерения отозвать продукцию об этом заранее проинформированы все заинтересованные уполномоченные органы (организации). Для очень серьезных проблем (то есть с возможным серьезным влиянием на здоровье пациентов, можно принимать срочные действия по снижению риска (например, отзыв продукции), предварительно уведомив об этом уполномоченные органы (организации). Везде, где возможно, стремятся к тому, чтобы такие действия были заблаговременно, до их выполнения, согласованы с заинтересованными уполномоченные органы (организациями).

279. Также учитывают, предлагаемые действия по отзыву по-разному влияют на различные рынки, и, если это так, разрабатываются и обсуждаются с заинтересованными уполномоченными органами (организациями) соответствующие действия по снижению риска для конкретного рынка. До принятия решения о таких мерах по снижению риска, как отзыв, рассматривается риск нехватки лекарственного средства, не имеющего зарегистрированной альтернативы, с учетом его терапевтического назначения. Любые решения о непринятии ожидаемых мер по снижению риска предварительно согласовываются с уполномоченными органами (организациями).

280. Отозванная продукция идентифицируется и хранится отдельно в надежном месте до принятия решения о том, как с ней поступить. Документально оформляется официальное распоряжение в отношении всех отозванных серий продукции. Основание для принятия любого решения о переработке отозванной продукции документируется и обсуждается с соответствующим уполномоченным органом (организацией). Также учитывается остаточный срок годности любых переработанных серий, которые предполагается разместить на рынке.

281. Ход процесса отзыва регистрируется до момента завершения и выпуска окончательного отчета, включающего в себя баланс между количеством поставленной и возвращенной продукции (серии продукции).

282. Эффективность мероприятий по отзыву регулярно оценивают для подтверждения того, что они остаются надежными и пригодными для использования. Такие оценки распространяются на ситуации, возникающие как в рабочее, так и в нерабочее время. При выполнении таких оценок рассматривают необходимость выполнения имитации действий по отзыву. Эта оценка документально оформляется и обосновывается.

283. В дополнение к отзыву существуют и другие возможные действия по снижению риска, которые могут предприниматься в целях управления рисками, создаваемыми дефектами качества. Такие действия могут включать в себя выпуск предупредительных сообщений для медицинских работников в отношении использования ими потенциально дефектной серии продукции. Их рассматривают в индивидуальном порядке и обсуждают с заинтересованными уполномоченными органами (организациями).

Глава 10. Самоинспекция

Параграф 1. Принцип

284. Самоинспекция проводится с целью проверки выполнения предприятием требований настоящего Стандарта и предложения необходимых корректирующих действий.

285. Регулярно анализируют вопросы, касающиеся персонала, помещений, оборудования, документации, технологического процесса, контроля качества, реализации лекарственных препаратов, мероприятий по работе с претензиями и в отношении отзывов продукции и деятельности по проведению самоинспекций соответствии с заранее утвержденной программой в соответствии с определенным графиком проверки их соответствия принципам обеспечения качества.

286. Самоинспекция проводится независимо и тщательно специально назначенным квалифицированным лицом (лицами), состоящим в штате предприятия. При необходимости проводятся независимый аудит экспертами сторонних организаций.

287. Результаты самоинспекций оформляются документально. Отчеты содержат в себе все наблюдения, сделанные в ходе проверки, и, где применимо, предложения по корректирующим действиям. Действия, предпринимаемые по результатам проведенных самоинспекций, также оформляют документально.

Основные требования к активным фармацевтическим субстанциям, используемым в качестве исходных материалов.

Параграф 2. Введение

288. Держатели регистрационных удостоверений и производители лекарственных препаратов используют в качестве исходных материалов только те активные фармацевтические субстанции (далее - АФС), которые произведены с соблюдением настоящего Стандарта. Эти принципы производства АФС изложены в настоящей части Стандарта.

Параграф 3. Цель

289. Настоящая часть Стандарта представляет собой руководящие указания, касающиеся надлежащего производства АФС с соответствующей системой управления качеством. Она также предназначена для помощи в обеспечении качества и чистоты АФС соответствии с предъявляемыми к ним требованиями.

В настоящей части Стандарта понятие "производство" включает в себя все виды операций с АФС: приемку материалов, производство, упаковку, переупаковку, маркировку, перемаркировку, контроль качества, выдачу разрешения на выпуск, хранение и реализацию, а также соответствующие меры контроля. Настоящий Стандарт в целом не распространяются на вопросы охраны труда персонала, занятого в производстве, а также не затрагивают вопросы защиты окружающей среды. Контроль, осуществляемый в этом случае, является непосредственной обязанностью производителя и регламентируется законодательством.

Настоящий Стандарт не устанавливают требования, предъявляемые при включении АФС в государственный реестр, и не заменяют фармакопейных требований. Они не затрагивают функции уполномоченных органов устанавливать особенные требования к включению в государственный реестр лекарственных средств (к получению разрешения (лицензии) на производство) АФС.

Параграф 4 Область применения

290. Настоящая часть Стандарта устанавливает требования к производству АФС, используемых производстве лекарственных препаратов для медицинского. К производству стерильных АФС она применима только до стадии стерилизации и не распространяется на процессы стерилизации и производства стерильных АФС в асептических условиях. Эти процессы проводят соответствии с принципами, предусмотренными настоящим Стандартом, и требованиями, предусмотренными приложением № 1 настоящего Стандарта.

Настоящая часть Стандарта не распространяется на цельную донорскую кровь и плазму, поскольку требования по забору и испытанию крови регулируются соответствующими нормативными правовыми актами, однако распространяется на АФС, получаемые с использованием донорской крови или плазмы в качестве исходного сырья. Настоящая часть Стандарта не распространяется на нерасфасованные лекарственные средства и применяется ко всем другим активным исходным материалам с учетом любых отступлений, предусмотренных приложениями к настоящего Стандарта, в частности приложениями № 2 - 7, где указаны дополнительные требования к АФС.

Раздел 19 настоящей части Стандарта содержит требования, распространяющиеся только на производство АФС, используемых для получения лекарственных препаратов, предназначенных для клинических исследований.

Под исходными материалами для производства АФС понимаются сырье, промежуточные продукты или другие активные фармацевтические субстанции, которые используются в производстве АФС и которые как важный структурный фрагмент вводятся в структуру АФС. Исходные материалы для производства АФС закупаются по соглашению у одного или нескольких поставщиков либо производиться самостоятельно. Исходные материалы для производства АФС, как правило, имеют установленные химические свойства и структуру.

Производитель определяет и документально обосновать стадию, с которой начинается производство АФС. Для процессов синтеза эта стадия определяется как стадия ввода в технологический процесс исходных материалов для производства АФС. Для других процессов (ферментации, экстракции, очистки и пр.) данную стадию определяют с учетом конкретных особенностей производства. В таблице "Применение положений части II настоящего Стандарта к производству АФС" приведены руководящие указания относительно момента, когда обычно вводят в процесс исходные материалы для производства активных фармацевтических субстанций. Начиная с этой стадии, на данные промежуточные продукты и (или) стадии производства АФС действуют требования настоящей части Стандарта. Они включают в себя валидацию критических стадий производственного процесса, оказывающих влияние на качество АФС. В то же время выбор производителем стадии технологического процесса для проведения валидации не обязательно означает, что эта стадия является критической. Требования настоящей части Стандарта распространяются, как правило, на стадии, выделенные в указанной таблице серым цветом. Это не означает, что в процессе производства выполняется все стадии, указанные в данной таблице. Строгость следования требованиям настоящей части Стандарта возрастает от ранних стадий производства АФС к завершающим стадиям технологического процесса, очистки и упаковки. Такую обработку физическими методами АФС, как гранулирование, покрытие оболочкой или физическое изменение размера частиц (например, грубый и тонкий помол), проводят соответствии с требованиями настоящего Стандарта. Настоящая часть Стандарта не применяется к стадиям, которые предшествуют введению в процесс веществ, определенных как исходные материалы для производства активных фармацевтических субстанций.

части II Стандарта используется понятие "активная фармацевтическая субстанция", которое рассматривают как синоним понятия "активный фармацевтический ингредиент" (АФИ). Понятия, употребляемые в настоящей части Стандарта, и их определения (которые приведены в разделе 20 "Термины и определения") применяют только в части II настоящего Стандарта. Для аналогичных понятий, употребляемых в части I настоящих Правил, приведены определения в общем разделе "Термины и определения" настоящего Стандарта, следовательно, их применяют только в контексте части I настоящего Стандарта.

Таблица 1

Применение положений части II настоящего Стандарта к производству АФС

Тип производства	Наименование стадии производства АФС, на которые распространяется действие положений части II настоящего Стандарта (выделены серым цветом)
Химическое производство	производство исходного сырья для АФС	введение в процесс исходного сырья для производства АФС	производство промежуточного продукта	выделение и очистка	обработка физическими методами и упаковка
АФС, получаемые из сырья животного происхождения	сбор органов, жидкостей или тканей	измельчение, смешивание и (или) первичная обработка	введение в процесс исходного сырья для производства АФС	выделение и очистка	обработка физическими методами и упаковка
АФС, получаемые из сырья растительного происхождения	сбор растений	измельчение и первичная экстракция	введение в процесс исходного сырья для производства АФС	выделение и очистка	обработка физическими методами и упаковка
Растительные экстракты, используемые в качестве АФС	сбор растений	измельчение и первичная экстракция		дальнейшая экстракция	обработка физическими методами и упаковка
			−
АФС, состоящие из размельченных или растертых в порошок растений	сбор растений и (или) культивирование и сбор	измельчение (растирание, дробление)	−	−	обработка физическими методами и упаковка
Биотехнология: ферментация (культивирование клеток)	создание главного и рабочего банков клеток	поддержание рабочего банка клеток	культивирование клеток и (или) ферментация	выделение и очистка	обработка физическими методами и упаковка
"Классическая" ферментация для производства АФС	создание банка клеток	поддержание банка клеток	ввод клеток в процесс ферментации	выделение и очистка	обработка физическими методами и упаковка

Параграф 5. Управление качеством

291. За качество отвечает весь персонал, занятый в производстве.

292. Каждый производитель разрабатывает, документально оформляет и внедряет эффективную систему управления качеством при активном участии руководящего и соответствующего производственного персонала.

293. Система управления качеством охватывает организационную структуру, процедуры, процессы и ресурсы, а также деятельность, необходимую для обеспечения гарантии соответствия АФС всем требованиям соответствующих спецификаций в отношении качества и чистоты. Определяют и оформляют документально все виды деятельности, имеющие отношение к качеству.

294. Имеются независимый от производственного отдела отдел (отделы) качества, который выполняет функции обеспечения качества и контроля качества. Это могут быть либо отдельные службы обеспечения качества и контроля качества, либо одно лицо или группа лиц в зависимости от размеров и структуры организации.

295. Точно определяют лиц, уполномоченных выдавать разрешение на выпуск промежуточной продукции и АФС.

296. Все действия, имеющие отношение к качеству, оформляют документально непосредственно при их выполнении.

297. Любое отклонение от установленных процедур оформляют документально и обосновывают. Проводится расследование критических отклонений, а также оформляют документально это расследование и сделанные выводы.

298. Материалы не разрешены к выпуску или использованию до получения удовлетворительного заключения по результатам оценки, проведенной отделом (отделами) качества, если на предприятии не существует соответствующих систем, разрешающих такое использование (например, выпуск в статусе карантина, как описано в пункте 474- настоящей части Стандарта, либо использование сырья или промежуточной продукции, оценка качества которых еще не завершена).

299. Разрабатывают процедуры своевременного оповещения ответственных руководящих лиц о результатах инспекций уполномоченных органов, серьезных недостатках в отношении соблюдения требований настоящего Стандарта, дефектах продукции и о принятии соответствующих мер (например, о претензиях в отношении качества, отзывах, действиях уполномоченных органов и др.).

300. Для достижения цели управления качеством внедряется всесторонне разработанная и правильно функционирующая система качества, включающая в себя надлежащую производственную практику, контроль качества и управление рисками для качества.

Параграф 6. Управление рисками для качества

301. Управление рисками для качества является систематическим процессом оценки, контроля, передачи информации и обзора рисков для качества АФС. Этот процесс можно осуществлять как перспективно, так и ретроспективно.

302. Система управления рисками для качества гарантирует, что:

оценка рисков базируется на научных знаниях, опыте производства и в конечном счете связана с защитой пациента путем обмена информацией с потребителем АФС;

уровень усилий, формализации и документального оформления процесса управления рисками для качества соизмерим с уровнем рисков.

Примеры процессов и применения управления рисками для качества приведены в части III настоящего Стандарта.

Параграф 7. Обязанности отдела (отделов) качества

303. Отдел качества вовлечен в решение всех вопросов, относящихся к качеству.

304. Отдел качества рассматривает и согласовывает все документы, имеющие отношение к качеству продукции.

305. Основные обязанности независимого отдела качества не подлежат передаче другим службам. Эти обязанности представляют в письменном виде и включают следующее (но не обязательно ограничиваться этим):

выдача разрешения на выпуск или отклонение всех АФС. Выдача разрешения на выпуск или отклонение промежуточной продукции, предназначенной для использования вне сферы контроля предприятия-производителя;

создание системы выдачи разрешения на выпуск или отклонения исходного сырья, промежуточной продукции, материалов для упаковки и маркировки;

проверка заполненных записей по производству серии и документов лабораторного контроля в отношении критических стадий процесса перед выдачей разрешения на выпуск АФС для реализации;

обеспечение расследования причин критических отклонений и их устранение;

согласование или утверждение всех спецификаций и основных производственных инструкций;

согласование или утверждение всех процедур, которые могут оказывать влияние на качество промежуточной продукции или АФС;

обеспечение проведения внутренних аудитов (самоинспекций); одобрение производителей промежуточной продукции и АФС, работающих по контракту;

утверждение изменений, которые потенциально могут повлиять на качество промежуточной продукции или АФС;

рассмотрение и утверждение протоколов и отчетов по валидации;

обеспечение проведения расследования и принятия решений по претензиям, связанным с качеством;

подтверждение того, что системы, использующиеся для технического обслуживания, калибровки и поверки критического оборудования, являются эффективными;

обеспечение испытаний исходного сырья и материалов и документального оформления результатов;

обеспечение наличия данных о стабильности для подтверждения устанавливаемых дат проведения повторных испытаний или истечения сроков годности, а также условий хранения АФС и (или) промежуточной продукции в тех случаях, когда это целесообразно;

проведение обзоров качества продукции (согласно указаниям, приведенным в пункте 309 настоящей части Стандарта).

Параграф 8. Обязанности по производственной деятельности

306. Обязанности по производственной деятельности представляют в письменном виде и включают следующее (но не обязательно ограничиваться этим):

1) разработка, пересмотр, утверждение и распределение инструкций по производству промежуточной продукции или АФС в соответствии с утвержденной процедурой;

2) производство АФС и, при необходимости, промежуточной продукции в соответствии с заранее утвержденными инструкциями;

3) рассмотрение всех записей по производству серии продукции и подтверждение их заполнения и подписания;

4) обеспечение обязательного документирования всех отклонений от процесса производства и проведения их оценки, а также расследования всех критических отклонений и документального оформления полученных выводов;

5) обеспечение чистоты производственных помещений и, при необходимости, их дезинфекции;

6) обеспечение выполнения необходимых калибровок, а также ведения и хранения записей;

7) обеспечение обслуживания помещений и оборудования, а также ведения и хранения записей;

8) обеспечение проверки и согласования протоколов валидации и отчетов;

9) оценка предлагаемых изменений в отношении продукции, процесса или оборудования;

10) обеспечение квалификации новых и, при необходимости, модернизированных помещений и оборудования.

Параграф 9. Внутренние аудиты (самоинспекция)

307. Для подтверждения соответствия производства АФС требованиям настоящего Стандарта регулярно проводят внутренние аудиты согласно утвержденному графику.

308. Результаты внутреннего аудита и последующие корректирующие действия оформляют документально и доводят до сведения ответственных руководителей предприятия. Согласованные корректирующие действия выполняют своевременно и эффективно.

Параграф 10. Обзор качества продукции

309. Для подтверждения постоянства процесса регулярно проводят обзор качества АФС. Такие обзоры качества проводят, как правило, ежегодно с последующим документальным оформлением. Они включают в себя, по крайней мере, следующее:

1) обзор результатов контроля в процессе производства по критическим точкам и испытаний АФС по критическим показателям;

2) обзор всех серий, не соответствующих утвержденным спецификациям; обзор всех критических отклонений или несоответствий и связанных с ними расследований;

3) обзор любых изменений, внесенных в процессы или аналитические методики;

4) обзор результатов программы изучения стабильности;

5) обзор всех возвратов, претензий и отзывов, связанных с качеством;

6) обзор адекватности корректирующих действий.

310. Анализируются результаты этого обзора и оцениваются, предпринимают корректирующее действие или проводят повторную валидацию. Обоснование необходимости такого корректирующего действия оформляются документально. Согласованные корректирующие действия осуществляют своевременно и эффективно.

Параграф 11. Персонал

311. Достаточное количество персонала, имеющего соответствующее образование, подготовку и (или) практический опыт для осуществления производства промежуточной продукции и АФС, а также надзора за их производством.

312. Обязанности всего персонала, занятого в производстве промежуточной продукции и АФС, точно определены и изложены в письменной форме.

313. Регулярно проводится обучение персонала с привлечением квалифицированных специалистов, как минимум, по вопросам, связанным с конкретными операциями, выполняемыми сотрудником, а также с требованиями настоящих Стандарта, имеющими отношение к функциональным обязанностям сотрудника. Ведутся записи обучения, а само обучение периодически оценивают.

Параграф 12. Гигиена персонала

314. Персонал соблюдает правила гигиены.

315. Персонал носить чистую, соответствующую его производственной деятельности одежду, которую при необходимости меняет. Чтобы защитить промежуточную продукцию и АФС от контаминации, при необходимости используют дополнительную защитную одежду, закрывающую голову, лицо, руки и кисти рук.

316. Персонал избегает непосредственного контакта с промежуточной продукцией или АФС.

317. Курение, жевание, прием пищи, питье и хранение пищевых продуктов допускаются только в специально предназначенных зонах, отделенных от производственных зон.

318. При наличии у сотрудников инфекционных заболеваний или открытых повреждений на незащищенных участках поверхности тела их отстраняют от участия в работе, поскольку при этом качество АФС подвергается риску. Любого сотрудника с явными признаками заболевания или открытыми повреждениями кожи (по результатам медицинского обследования или наблюдения) отстраняют от работ, при выполнении которых состояние его здоровья оказывают неблагоприятное воздействие на качество АФС, до выздоровления или получения медицинского заключения о том, что сотрудник допущен к работе.

Параграф 13. Консультанты

319. Консультанты по вопросам производства и контроля промежуточной продукции или АФС имеют соответствующее образование, подготовку, практический опыт или любое их сочетание для того, чтобы консультировать по вопросам, для решения которых их пригласили.

320. Ведется учет с указанием личных данных, адреса проживания, квалификации и вида услуг, предоставляемых этими консультантами.

Параграф 14. Здания и помещения

321. Здания и помещения, используемые при производстве промежуточной продукции и АФС, располагают, проектируют и конструируют таким образом, чтобы обеспечить возможность их очистки, обслуживания и функционирования в соответствии с типом и стадией производства. Помещения проектируют таким образом, чтобы свести к минимуму возможную контаминацию. Если установлены спецификации в отношении микробиологических показателей промежуточной продукции или АФС, помещения проектируют таким образом, чтобы по возможности ограничить риск нежелательной микробной контаминации.

322. Здания и помещения достаточно просторные для правильного расположения оборудования, хранения и перемещения материалов, чтобы предотвратить перепутывание и контаминацию.

323. Если оборудование (например, закрытые или изолированные системы) обеспечивает надежную защиту материалов, оно расположено вне помещения.

324. Перемещение материалов и передвижение персонала в здании и помещениях предусмотрено таким образом, чтобы предотвратить перепутывание или контаминацию.

325. Определяют конкретные зоны или другие системы контроля для следующих операций:

1) приемка, идентификация, отбор проб и карантин поступающих материалов до выдачи разрешения на использование или до отклонения;

2) хранение промежуточной продукции и АФС в карантине до выдачи разрешения на выпуск или до отклонения;

3) отбор проб промежуточной продукции и АФС;

4) хранение отклоненных материалов до избавления от них (например, возврат, повторная обработка или уничтожение);

5) хранение материалов, которые разрешены к использованию;

6) технологические операции;

7) операции по упаковке и маркировке;

8) роведение лабораторных анализов.

326. Предусмотрено наличие необходимых помещений для подготовки персонала (мытье рук и др.) в и туалетных комнат в достаточном количестве и поддерживать в них чистоту. К ним подведена горячая и холодная вода, в наличии мыло или иное моющее средство, воздушные сушилки или одноразовые полотенца. Умывальники и туалетные комнаты отделены от производственных зон, но легкодоступны. Обеспечивают наличие помещений для переодевания и при необходимости для принятия душа.

327. Лабораторные зоны (работы), как правило, отделяют от производственных зон. Некоторые лабораторные зоны, в частности, зоны, используемые для контроля в процессе производства, можно размещать в производственных зонах при условии, что операции технологического процесса не оказывают неблагоприятного влияния на точность лабораторных измерений, а лабораторные работы не оказывают неблагоприятного воздействия на технологический процесс, промежуточную продукцию или АФС.

Параграф 15. Инженерные системы

328. Все инженерные системы, которые могут повлиять на качество продукции (например, пар, газы, сжатый воздух, а также системы нагревания, вентиляции и кондиционирования воздуха), проходят квалификацию. Их соответствующим образом контролируют и предпринимают меры, если превышены допустимые пределы. Имеется в наличии чертежи этих инженерных систем.

329. При необходимости предусмотреть соответствующие системы вентиляции и фильтрации воздуха, а также вытяжные устройства. Эти системы спроектированы и сконструированы таким образом, чтобы свести к минимуму риск контаминации и перекрестной контаминации. Они также снабжены оборудованием для контроля давления воздуха, наличия микроорганизмов (если это необходимо), запыленности, влажности и температуры, если это требуется для данной стадии производства. Особое внимание следует уделять зонам, в которых АФС подвергаются воздействию производственной среды.

330. В производственных помещениях с рециркуляцией воздуха следует предусмотреть меры по предотвращению риска контаминации и перекрестной контаминации.

331. Стационарные трубопроводы идентифицируются. Это можно сделать с помощью маркировки отдельных трубопроводов, соответствующей документации, систем компьютерного контроля или иными способами. Трубопроводы следует располагать таким образом, чтобы избежать риск контаминации промежуточной продукции или АФС.

332. Стоки имеют соответствующие размеры и обеспечивать разрыв струи или, если это необходимо, иметь устройство для предотвращения обратного потока.

Параграф 16. Вода

333. Вода, используемая в производстве АФС, соответствует предполагаемому назначению.

334. Если нет других указаний, качество воды, используемой в производственном процессе, как минимум соответствовать требованиям нормативных документов к питьевой воде.

335. Если для обеспечения качества АФС характеристик питьевой воды недостаточно и необходимы более жесткие требования к химическим и (или) микробиологическим характеристикам воды, разработаны соответствующие спецификации на воду по физическим (химическим) свойствам, общему числу микроорганизмов, недопустимым микроорганизмам и (или) содержанию эндотоксинов в воде.

336. Если производитель подвергает воду, используемую в производстве, специальной обработке для достижения определенного качества, то процесс обработки проходит валидацию и его следует контролировать с учетом установленных пределов.

337. Если производитель нестерильной АФС намеревается использовать свою продукцию для последующего производства стерильного лекарственного препарата или утверждает, что его продукция пригодна для получения стерильного лекарственного препарата, то воду, используемую на последних стадиях выделения и очистки, следует подвергать мониторингу и контролировать отношении общего количества микроорганизмов, недопустимых микроорганизмов и эндотоксинов.

Параграф 17. Разделение зон

338. Производство продукции с высокой сенсибилизирующей активностью, такой как пенициллины или цефалоспорины, следует осуществлять в специально выделенных производственных зонах, которые могут включать помещения, оборудование для обработки воздуха и технологическое оборудование.

339. Специально выделенные производственные зоны предусмотрены также для веществ с инфицирующими свойствами, высокой фармакологической активностью или токсичностью (например, некоторые стероиды или цитотоксические противоопухолевые средства), за исключением тех случаев, когда установлены и осуществляются валидированные процедуры инактивации и (или) очистки.

340. Следует разработать и ввести в действие соответствующие меры для предотвращения перекрестной контаминации со стороны персонала, материалов и иных объектов, перемещающихся из одной выделенной зоны в другую.

341. Любые технологические операции (включая взвешивание, размол или упаковку) с высокотоксичными нефармацевтическими веществами, такими как гербициды и пестициды, не допускается проводить в тех же зданиях и (или) на том же оборудовании, которые используются для производства АФС. Работу с такими высокотоксичными нефармацевтическими веществами и их хранение следует осуществлять отдельно от АФС.

Параграф 18. Освещение

342. Во всех зонах обеспечивается соответствующее освещение для того, чтобы проводить очистку, техническое обслуживание и надлежащее выполнение операций.

Параграф 19. Стоки и отходы

343. Стоки, отходы и другие отработанные материалы (например, твердые, жидкие и газообразные побочные продукты производства) внутри и снаружи зданий, а также на непосредственно прилегающей территории следует удалять своевременно, обеспечивая безопасность и соблюдая санитарно-гигиенические нормы. Контейнеры для мусора и (или) сточные трубы четко промаркированы.

Параграф 20. Санитарная обработка и техническое обслуживание

344. Здания, используемые при производстве промежуточной продукции и АФС, следует надлежащим образом обслуживать, ремонтировать и содержать в чистоте.

345. Следует разработать письменные процедуры, в которых определен отвечающий за проведение санитарной обработки, приведены графики проведения очистки, перечислены методы, оборудование и материалы, используемые при очистке зданий и помещений.

346. Следует также разработать письменные процедуры по использованию соответствующих средств против грызунов, инсектицидов, фунгицидов, фумигантов и средств очистки и дезинфекции, чтобы избежать контаминации оборудования, исходного сырья, упаковочных и маркировочных материалов, промежуточной продукции и АФС.

Параграф 21. Проектирование и монтаж

347. Оборудование, используемое при производстве промежуточной продукции и АФС, имеет соответствующую конструкцию, соответствующие размеры и располагаться соответствии со своим назначением и таким образом, чтобы персонал мог осуществлять очистку, дезинфекцию (при необходимости) и техническое обслуживание.

348. Поверхности оборудования, контактирующие с сырьем, промежуточными продуктами или АФС, не влияют на качество промежуточных продуктов и АФС и не приводят к выходу показателей их качества за пределы допустимых значений, установленных в утвержденных спецификациях.

349. Технологическое оборудование следует использовать только пределах рабочих диапазонов, установленных при квалификации.

350. Основное оборудование (например, реакторы, емкости для хранения) и стационарные технологические линии, используемые в производстве промежуточной продукции или АФС, следует соответствующим образом идентифицировать.

351. Любые вещества, необходимые для функционирования оборудования, такие как смазки, жидкости для нагрева или хладагенты, не контактирует с промежуточной продукцией или АФС, чтобы не изменять качество промежуточной продукцией или АФС за пределы допустимых значений, установленных в спецификациях.

Следует провести оценку любых отклонений от этого требования, чтобы убедиться, что отсутствует неблагоприятное воздействие этих материалов, влияющее на их пригодность для использования. При возможности следует использовать смазки и масла, предназначенные для пищевой промышленности.

352. Во всех случаях, когда это применимо, следует использовать закрытое или герметично закрывающееся оборудование. При использовании открытого оборудования или его открытии принимаются меры предосторожности, чтобы свести к минимуму риск контаминации.

353. Имеется в наличии актуальный комплект чертежей используемого оборудования, а также критических систем обвязки (например, контрольно-измерительных приборов, вспомогательных систем).

Параграф 22. Техническое обслуживание и очистка оборудования

354. Профилактическое техническое обслуживание оборудования следует проводить в соответствии с утвержденными графиками и процедурами, в которых определяется отвечающий за их проведение.

355. Разрабатываются письменные инструкции по очистке оборудования и последующего получения разрешения на его использование при производстве промежуточной продукции и АФС. Процедуры очистки описывают достаточно подробно, чтобы операторы могли проводить очистку оборудования любого типа воспроизводимым и эффективным способом. Эти процедуры включают в себя:

1) установление ответственности за очистку оборудования;

2) графики очистки, включая (при необходимости) графики санитарной обработки;

3) полное описание методов и материалов, включая приготовление моющих средств, используемых для очистки оборудования;

4) инструкции по разборке и сборке каждой (при необходимости) единицы оборудования для обеспечения надлежащей очистки;

5) инструкции по удалению маркировки предыдущей серии; инструкции по защите чистого оборудования от контаминации перед его использованием;

6) порядок проверки чистоты оборудования непосредственно перед его использованием, если это практически осуществимо;

7) установление (когда применимо) максимального промежутка времени между окончанием процесса и очисткой оборудования.

356. Оборудование и принадлежности следует очищать, хранить и при необходимости подвергать дезинфекции или стерилизовать для предотвращения контаминации или переноса материала, которые могут приводить к выходу показателей качества промежуточной продукции и АФС за пределы, установленные в спецификациях.

357. В отношении оборудования, предназначенного для непрерывного технологического процесса или для производства кампаниями последовательных серий одной и той же промежуточной продукции или одной и той же АФС, следует проводить очистку через определенные промежутки времени во избежание накопления и переноса контаминантов (например, продуктов разложения или недопустимого количества микроорганизмов).

358. Оборудование, используемое для производства разных материалов, следует очищать в промежутках между их сменой во избежание перекрестной контаминации.

359. Следует установить критерии приемлемости в отношении остатков, а также обосновать эти критерии и выбор процедур очистки и моющих средств.

360. Оборудование соответствующим образом промаркировано в отношении его содержимого и состояния чистоты.

Параграф 23. Калибровка

361. Калибровку контрольно-измерительного и аналитического оборудования (в том числе весов, приборов для мониторинга), имеющего критическое значение для обеспечения качества промежуточной продукции или АФС, следует проводить в соответствии с письменными инструкциями и установленным графиком.

362. Калибровку следует проводить с использованием стандартных образцов, прослеживаемых до соответствующих сертифицированных стандартных образцов (если таковые существуют).

363. Записи проведения калибровок сохраняются.

364. Текущий статус калибровки критического оборудования известен и доступен для его проверки.

365. Не следует использовать приборы, не соответствующие критериям калибровки.

366. Отклонения от утвержденных стандартов калибровки для критических приборов расследовываются, чтобы определить, повлияло ли это на качество промежуточной продукции и АФС, произведенных с использованием данного оборудования после его последней успешной калибровки.

Параграф 24. Компьютеризированные системы

367. Компьютеризированные системы, относящиеся к надлежащей производственной практике, подлежат валидации. Глубина и масштаб валидации зависят от многообразия, сложности и критичности применения компьютеризированных систем.

368. Надлежащие квалификация монтажа и квалификация функционирования демонстрирует пригодность компьютерного оборудования и программного обеспечения для выполнения поставленных задач.

369. Поставляемое на рынок программное обеспечение, которое было квалифицировано, не требует проведения испытаний того же уровня. Если существующая система не прошла валидацию во время установки, при наличии соответствующей документации можно провести ретроспективную валидацию.

370. Необходимо, чтобы компьютеризированные системы имели достаточный уровень контроля для предотвращения несанкционированного доступа к данным или изменения данных. Предусматриваются меры по предотвращению недостаточности данных (например, в связи с отсутствием регистрации данных вследствие отключения системы). Регистрируется информация о любых изменениях данных, о последнем вводе данных, о том, кем и когда они были сделаны.

371. Имеются письменные процедуры по эксплуатации и техническому обслуживанию компьютеризированных систем.

372. Если критические данные вводятся вручную, следует предусмотреть дополнительную проверку точности их введения. Такую проверку выполняет второй оператор или сама система.

373. Сбои в работе компьютеризированных систем, которые могут повлиять на качество промежуточной продукции или АФС, на достоверность записей или результатов испытаний, следует оформлять документально и расследовать.

374. Изменения в компьютеризированных системах осуществляются в соответствии с процедурами внесения изменений, официально их санкционировать, оформлять документально и тестировать. Следует сохранять записи всех изменений, включая модификацию и усовершенствование компьютерного оборудования, программного обеспечения и других критических компонентов системы. Эти записи доказательство того, что система поддерживается в валидированном состоянии.

375. Если сбой или поломка системы приводят к постоянной потере записей, следует предусмотреть систему резервного копирования информации. Во всех компьютеризированных системах предусмотрены средства, обеспечивающие защиту данных.

376. В дополнение к компьютерной системе допускается запись данных и другим способом.

Параграф 25. Документация и записи

377. Все документы, имеющие отношение к производству промежуточной продукции или АФС, следует составлять, проверять, утверждать и распространять в соответствии с письменными процедурами. Документы могут быть оформлены как в письменном виде, так и в электронном виде.

378. Выдачу, пересмотр, замену или изъятие всей документации следует контролировать с сохранением сведений об их предыдущих версиях.

379. Следует организовать систему хранения всех документов (например, отчетов о разработке, масштабировании, передаче технологий, валидации процесса, записей обучения и производства, документов по контролю и записей реализации). Указываются сроки хранения этих документов.

380. Все записи производства, контроля и распределения следует хранить не менее 1 года после истечения срока годности серии. Записи, содержащие данные повторных испытаний АФС, следует сохранять не менее 3 лет после полной реализации серии.

381. Записи следует выполнять несмываемыми чернилами в специально предусмотренных для этого местах сразу же после выполнения операций. Лицо, сделавшее запись, обозначено. Исправления в записях датируются и подписываются и не препятствует прочтению записи в ее первоначальном виде.

382. В течение периода хранения оригиналы записей или их копии легкодоступны на предприятии, где осуществлялись работы, описанные в этих записях. Если обеспечивается быстрое получение записей с помощью электронных или других средств, допускается использование других мест для их хранения.

383. Спецификации, инструкции, процедуры и записи можно хранить либо в оригинале, либо в виде копий (например, фотокопии, микрофильмы, микрофиши или др.). Если использовались методы уменьшения оригинала (например, микрофильмирование, электронные записи), имеются соответствующее считывающее оборудование, а также средства для изготовления печатных копий.

384. Разрабатываются и оформляются документально спецификации на исходное сырье, промежуточную продукцию (при необходимости), АФС и материалы для маркировки и упаковки. Дополнительно могут понадобиться спецификации на некоторые другие материалы, такие как вспомогательные материалы, прокладки или другие материалы, используемые в ходе производства промежуточной продукции или АФС, которые могут быть критическими для качества. Следует установить и оформить документально критерии приемлемости для контроля в процессе производства.

385. Если используются электронные подписи на документах, они идентифицируются и защищаются.

Параграф 26. Записи об очистке и использовании оборудования

386. В записях об использовании, очистке, санитарной обработке (или) стерилизации, а также о техническом обслуживании основного оборудования указываются: дата, время (при необходимости), наименование продукции, номер каждой серии произведенной на этом оборудовании продукции, а также наименование лица, которое проводило очистку и техническое обслуживание.

387. Не требуется составление отдельных записей об очистке и использовании оборудования в случае, если оно специально предназначено для производства одного наименования промежуточного продукта или АФС, и серии этого промежуточного продукта или АФС производятся в прослеживаемой последовательности. В случае использования специально предназначенного оборудования записи о его очистке, техническом обслуживании и эксплуатации могут быть частью досье на серию или отдельным документом.

Параграф 27. Записи на исходное сырье, промежуточные продукты, материалы для маркировки и упаковки АФС

388. Ведутся записи на исходное сырье, промежуточные продукты, материалы для маркировки и упаковки АФС, содержащие следующие данные:

1) наименование производителя, идентификация и количество каждой поставки каждой серии исходного сырья, промежуточной продукции или материалов для маркировки или упаковки АФС;

2) наименование поставщика, контрольный номер (номера) поставщика (при наличии) или другой идентификационный номер, номер, присвоенный при приемке, и дата приемки;

3) результаты всех проведенных испытаний или проверок и сделанные на их основании выводы;

4) записи, в которых прослеживается использование исходного сырья и материалов;

документация по оценке и проверке материалов для маркировки и упаковки АФС, подтверждающая соответствие установленным спецификациям;

5) окончательное решение относительно отклоненного исходного сырья, промежуточной продукции или материалов для маркировки и упаковки АФС.

389. Следует хранить утвержденные образцы этикеток для сравнения с ними выпускаемых этикеток.

Параграф 28. Основные технологические инструкции

390. Для обеспечения однородности продукта от серии к серии необходимо, разработать основные технологические инструкции для каждого вида промежуточной продукции и АФС, подписанные и датированные одним лицом, а также независимо проверенные подписанные и датированные лицом из отдела качества.

391. Основные технологические инструкции включают в себя:

1) наименование выпускаемой промежуточной продукции или АФС стадии технологического процесса, а также, если применимо, соответствующий код документа;

2) полный перечень исходного сырья и промежуточной продукции с указанием наименований или кодов, достаточно специфичных для того, чтобы можно было провести идентификацию и определить любые специальные показатели качества;

3) точное указание количества или соотношение каждого наименования используемого сырья или промежуточной продукции с указанием единиц измерения. Если такое количество не является фиксированным, то приводятся расчет для каждого размера серии или режима технологического процесса. Следует привести отклонения от указанных количеств, если они обоснованы;

4) место осуществления технологического процесса и основное технологическое оборудование, которое при этом используется;

5) подробные технологические действия, в том числе последовательность, которую соблюдаются, и используются диапазоны параметров процесса;

6) указания по отбору проб и контролю в процессе производства с указанием критериев приемлемости (при необходимости);

7) предельные сроки завершения отдельных стадий технологического процесса и (или) процесса в целом (при необходимости);

8) ожидаемые диапазоны выхода продукции на соответствующих стадиях процесса или в определенное время;

9) особые указания и меры предосторожности, которые следует соблюдать, или соответствующие перекрестные ссылки на них (при необходимости);

10) указания по хранению промежуточной продукции или АФС для обеспечения их пригодности к использованию, включая материалы для маркировки и упаковки, а также особые условия хранения с указанием сроков (при необходимости).

Параграф 29. Записи по производству и контролю качества серии (досье на серию)

392. Для каждого промежуточного продукта и АФС подготовлены записи по производству и контролю качества, которые могут быть собраны в досье на серию, включающее в себя полную информацию о производстве и контроле качества каждой серии. Внесение записей по производству серии осуществляется по форме, которая соответствует технологической инструкции и является актуальной версией. Если указанная форма составлена на основании отдельной части технологической инструкции, такой документ содержит ссылку на используемую действующую технологическую инструкцию.

393. Формы для записей пронумерованы с указанием конкретного номера серии или идентификационного номера, датированы и подписаны при выдаче. При непрерывном производстве

код продукции, а также дата и время выпуска могут служить однозначными идентификаторами до присвоения окончательного номера серии.

394. В записях по производству и контролю качества (досье на серию) продукции после завершения каждой важной технологической стадии следует указывать следующие сведения:

1) дата и время;

2) основное используемое оборудование (например, реакторы, сушилки, мельницы и др.);

специфическая идентификация каждой серии, включая массу, единицы измерения, номера серий исходного сырья, промежуточной продукции или любых материалов, прошедших повторную обработку в ходе производства;

3) зарегистрированные фактические результаты критических параметров процесса;

4) данные о любых проведенных отборах проб;

5) подписи лиц, выполнявших каждую критическую стадию при работе, а также осуществлявших непосредственный надзор или проверку;

6) результаты испытаний в процессе производства и лабораторных испытаний;

7) фактический выход на соответствующих стадиях или в определенное время;

8) описание упаковки и маркировки для промежуточной продукции или АФС;

9) образец этикетки для АФС или промежуточной продукции, если они произведены для продажи;

10) любое замеченное отклонение, его оценка, информация о проведенном расследовании (при необходимости) или ссылка на такое расследование, если соответствующие документы хранятся отдельно;

11) результаты контроля при выдаче разрешения на выпуск.

395. Разработаны письменные процедуры, которые соблюдаются при расследовании критических отклонений или при несоответствии серий промежуточной продукции или АФС их спецификациям. Такое расследование распространяется и на другие серии, к которым могли бы иметь отношение данные несоответствия или отклонения.

Параграф 30. Записи лабораторного контроля

396. Записи лабораторного контроля включают в себя полную информацию, полученную в ходе всех испытаний, проведенных для подтверждения соответствия установленным спецификациям и стандартам, включая исследования и количественные определения, в том числе:

1) описание образцов, полученных для проведения испытания, включая название исходного сырья или источника, номер серии или другой характерный код, дата отбора пробы, количество образца, представленного для проведения испытаний (при необходимости), и дата его получения;

2) описание каждого используемого метода испытаний или ссылка на такой метод;

указание массы образца или других единиц измерения для образца, используемого для каждого испытания, в соответствии с описанным методом, данные о приготовлении и испытании стандартных образцов, реактивов и стандартных растворов или соответствующие перекрестные ссылки;

3) записи всех исходных данных, получаемых в ходе каждого испытания, в дополнение к графикам, таблицам и спектрам, полученным с помощью лабораторных приборов, надлежащим образом идентифицированные для конкретного вещества и серии, подвергаемых испытанию;

4) записи всех расчетов, выполненных в связи с проведением испытания, включая, например, единицы измерения, коэффициенты пересчета и факторы эквивалентности;

5) результаты испытаний и их соответствие установленным критериям приемлемости;

6) подпись лица, проводившего каждое испытание, и дата (даты) его проведения;

7) дата и подпись второго лица, свидетельствующая, что оригиналы записей были проверены в отношении точности, полноты и соответствия установленным стандартам.

397. Следует также вести полные записи с указанием: любых изменений установленных аналитических методик; периодической калибровки лабораторного оборудования, аппаратов, средств измерений и регистрирующих устройств;

всех исследований АФС на стабильность;

расследования отклонений результатов испытаний от спецификаций.

Параграф 31. Обзор записей по производству и контролю качества серии (досье на серию)

398. Для определения соответствия промежуточной продукции или АФС установленным спецификациям перед выдачей разрешения на выпуск серии или перед ее реализацией следует разработать письменные процедуры, которые следуют при обзоре и утверждении записей по производству и лабораторному контролю серий, включая упаковку и маркировку.

399. Записи по производству и лабораторному контролю критических стадий процесса подлежат проверке и подтверждению отделом (отделами) качества перед выдачей разрешения на выпуск или перед реализацией каждой серии АФС. Записи по производству и лабораторному контролю для некритических стадий процесса могут быть проверены квалифицированным персоналом производственного отдела или других подразделений в соответствии с процедурами, утвержденными отделом (отделами) качества.

400. Все отклонения, отчеты о расследованиях и отклонениях результатов от спецификаций следует оценивать в процессе обзора записей по производству и контролю серии (досье на серию) перед выдачей разрешения на выпуск этой серии.

401. Отдел (отделы) качества может передавать производственному отделу обязанности и полномочия в отношении выдачи разрешения на использование промежуточной продукции, за исключением тех случаев, когда продукция предназначена для поставки за пределы сферы контроля производителя.

Параграф 32. Работа с материалами

402. Приняты в форме письменного документа процедуры, описывающие приемку, идентификацию, помещение в карантин, хранение, обращение, отбор проб, проведение испытаний, а также одобрение или отклонение материалов.

403. Производители промежуточной продукции и (или) АФС имеют систему оценки поставщиков материалов, критических для качества.

404. Поставка материалов осуществляется поставщиками, утвержденными отделом (отделами) качества, в соответствии с согласованными спецификациями.

405. Если поставщик критических для качества материалов не является его производителем, то производитель промежуточной продукции и (или) АФС знает название и адрес производителя этих материалов.

406. Замену поставщика критических для качества материалов следует проводить в соответствии с разделом 13 настоящей части.

Параграф 33. Приемка и карантин

407. При получении и перед приемкой каждый контейнер с материалами или группу контейнеров обследуют визуально на правильность маркировки (включая соответствие названия, используемого поставщиком с названием, используемым заказчиком, если они отличаются) и наличие повреждений контейнера, пломб, свидетельств постороннего вмешательства или контаминации. Материалы следует содержать в карантине до отбора проб, проверки или проведения испытаний и получения разрешения на их использование.

408. До смешивания поступивших материалов с имеющимися запасами (например, растворителями или запасами в накопительных бункерах) их следует обозначить как соответствующие требованиям к этим материалам, прошедшие необходимые испытания (если применимо) и разрешенные для использования. Разрабатываются процедуры по предотвращению ошибочной выгрузки поступивших материалов в имеющийся запас.

409. Следует исключить возможность перекрестной контаминации поставки ангро, если она осуществляется в емкостях, не предназначенных специально для нее. Для подтверждения этого могут использоваться одно или несколько следующих доказательств:

наличие документа, подтверждающего очистку;

наличие документа с результатами испытания на наличие следов примесей;

аудит поставщика.

410. Большие емкости для хранения и обслуживающие их трубопроводы, линии наполнения и разгрузки имеет соответствующую маркировку.

411. Каждый контейнер или группу контейнеров с материалами (серией материалов) следует идентифицировать с помощью характерного кода, номера серии или номера, присвоенного при приемке. Этот номер следует использовать при регистрации местонахождения каждой серии. Имеется система идентификации статуса каждой серии.

Параграф 34. Отбор проб и проведение испытаний материалов, поступивших для производства

412. Для подтверждения подлинности (идентификации) каждой серии материалов (за исключением материалов, указанных в пункте 414 настоящей части) следует провести хотя бы одно испытание. Если производитель имеет систему оценки поставщиков, вместо проведения других испытаний можно использовать сертификат анализа продукции поставщика.

413. Процедура утверждения поставщика включает в себя оценку способности производителя постоянно поставлять материалы, соответствующие спецификациям (например, данные о качестве предыдущих поставок). Прежде чем сократить объем испытаний при входном контроле, следует провести полный анализ как минимум 3 серий. Тем не менее следует проводить полный анализ через определенные промежутки времени и сравнивать его результаты с данными сертификата анализа поставщика. Достоверность данных сертификатов анализа следует регулярно проверять.

414. Не требуется проведение контроля технологических добавок, опасного или высокотоксичного сырья, других специальных материалов или материалов, передаваемых в другое подразделение под контролем заказчика, при предоставлении производителем продукции сертификата анализа, подтверждающего соответствие этих материалов установленным требованиям. Идентификация этих материалов проводится путем визуальной проверки контейнеров, этикеток и регистрации номеров серий. Отсутствие контроля таких материалов на месте производства лекарственного средства обосновано и оформлено документально.

415. Пробы репрезентативны для серии материалов, из которой они отобраны. В методиках отбора проб установливают количество контейнеров, из которых отбираются пробы, часть контейнера, откуда берется проба, а также количество материалов, которое отобрано из каждого контейнера. Число контейнеров для отбора проб и размер пробы указывают в плане отбора проб, в котором учитывается критичность материалов, изменчивость свойств материалов, предшествующий опыт работы с поставщиком в отношении качества, а также необходимое для анализа количество материалов.

416. Отбор проб проводится в определенных местах и соответствии с инструкциями, предназначенными для предотвращения контаминации отобранной пробы и других материалов.

417. Контейнеры, из которых отбирают пробы, следует открывать осторожно и после отбора пробы немедленно снова закрывать. Их следует маркировать для указания факта отбора пробы.

Параграф 35. Хранение

418. Обращение с материалами и их хранение следует осуществлять таким образом, чтобы предотвратить их разложение, контаминацию и перекрестную контаминацию.

419. Материалы, хранящиеся в фибровых барабанах, мешках или ящиках, не следует размещать на полу и располагать таким образом, чтобы дать возможность при необходимости провести очистку и осмотр.

420. Материалы следует хранить в течение периода и при условиях, которые не оказывают неблагоприятного воздействия на их качество. Как правило, необходимо следить, чтобы материалы, поступившие на хранение первыми, были использованы в первую очередь.

421. Некоторые материалы в соответствующих контейнерах могут храниться вне помещений при условии, что идентифицирующие этикетки остаются разборчивыми, а контейнеры надлежащим образом очищаются перед вскрытием и использованием.

422. Отклоненные материалы промаркированы и помещены под контроль в карантин, чтобы предотвратить их несанкционированное использование в производстве.

Параграф 36. Повторная оценка

423. По мере необходимости материалы следует подвергать повторной оценке для того, чтобы определить их пригодность для использования (например, после продолжительного хранения или воздействия тепла или влажности).

Параграф 37. Технологический процесс и контроль в процессе производства

424. Исходное сырье для производства промежуточной продукции и АФС следует взвешивать или отмеривать в соответствующих условиях, не оказывающих влияния на его пригодность для использования. Весы и устройства для измерения объема имеет точность, приемлемую для предполагаемого использования.

425. Если исходное сырье делят на несколько порций для последующего использования в технологических операциях, контейнер, который поступает исходное сырье, пригодное для этого и его маркировка содержат:

название исходного сырья и (или) его код;

номер, присвоенный при приемке, или контрольный номер;

масса или объем исходного сырья в новом контейнере;

дата проведения повторной оценки или повторных испытаний (при необходимости).

426. Следует установить наблюдение за критическими операциями взвешивания, отмеривания или разделения и удостоверять выполнение этих операций либо осуществлять их эквивалентный контроль. Перед использованием исходного сырья производственный персонал удостоверяется в том, что оно действительно является тем сырьем, которое указано в записях по производству серии для данной промежуточной продукции или АФС.

427. Следует установить наблюдение или подвергать эквивалентному контролю и другие критические технологические операции.

428. На определенных стадиях технологического процесса фактические выходы следует сопоставлять с ожидаемыми выходами. Ожидаемые выходы и соответствующие пределы следует определять на основании данных проведенных ранее лабораторных, опытных или промышленных испытаний. Причины отклонений от ожидаемого выхода, связанные с критическими стадиями процесса, расследуются, чтобы определить их влияние (или возможное влияние) на качество соответствующих серий.

429. Любое отклонение оформлено документально с указанием причин отклонения. Любое критическое отклонение расследовано.

430. Технологический статус основных единиц оборудования следует указывать либо на конкретных единицах оборудования, либо в соответствующей документации, либо фиксировать в системе компьютерного контроля, либо с помощью альтернативных методов.

431. Надлежащим образом контролируются материалы, предназначенные для повторной обработки или переработки, с целью предотвращения их использования без соответствующего разрешения.

Параграф 38. Ограничение времени выполнения операций

432. Если в технологической инструкции (пункт 391 настоящей части) установлены ограничения времени, их следует соблюдать для обеспечения качества промежуточной продукции и АФС. Отклонения от этих ограничений следует оформлять документально и проводить оценку отклонений. Указанные выше ограничения могут не вводиться при проведении технологического процесса до достижения установленных значений параметров (например, достижение необходимого значения рН, гидрогенизация, сушка до предварительно установленной величины параметра), если завершение реакций или стадий процесса определяется посредством отбора проб и испытаний в процессе производства.

433. Промежуточную продукцию, предназначенную для дальнейшей обработки, следует хранить при определенных условиях, чтобы обеспечить ее пригодность для дальнейшего использования.

Параграф 39. Отбор проб и контроль в процессе производства

434. Следует разработать письменные инструкции по мониторингу процесса и контроля выполнения тех стадий процесса, которые являются причиной непостоянства показателей качества промежуточной продукции и АФС. Порядок проведения контроля в процессе производства и соответствующие критерии приемлемости определяют на основании информации, полученной на стадии разработки, или на основании опыта, приобретаемого в процессе производства.

435. Критерии приемлемости, тип и объем испытаний могут зависеть от природы выпускаемых промежуточной продукции и АФС, реакции или стадии процесса и степени влияния технологического процесса на непостоянство качества продукции. На начальных стадиях процесса допустимо проведение менее жесткого контроля в процессе производства, тогда как на более поздних стадиях процесса (например, стадии выделения и очистки) следует проводить более жесткий контроль.

436. Критические этапы контроля в процессе производства (и мониторинг критических процессов), включая точки и методы контроля, изложены в письменном виде и утверждены отделом качества.

437. Контроль в процессе производства осуществляют квалифицированный производственный персонал. Корректировать данный процесс производства можно без предварительной санкции отдела качества, если такая корректировка не выходит за рамки заранее установленных пределов, утвержденных отделом качества. Все испытания и их результаты следует оформлять документально как часть записей на серию (досье на серию).

438. Методы отбора проб для материалов, использующихся в процессе производства, промежуточной продукции и АФС, зафиксированы в письменных инструкциях. Планы отбора проб и методики базируются на научно обоснованном порядке отбора проб.

439. Отбор проб в процессе производства осуществляется с использованием процедур, предусматривающих предотвращение контаминации отобранного материала и другой промежуточной продукции или АФС. Разрабатываются процедуры для обеспечения сохранения целостности образцов после отбора.

440. При проведении испытаний в процессе производства, которые осуществляются с целью мониторинга и (или) корректировки процесса, как правило, не требуется расследовать случаи несоответствия спецификациям.

Параграф 40 Смешивание серий промежуточной продукции или АФС

441. В настоящей части понятие "смешивание" означает процесс объединения веществ для получения однородной промежуточной продукции или АФС, на которую выдается одна спецификация. Смешивание в процессе производства частей одной и той же серии (например, объединение нескольких загрузок центрифуги из одной серии, полученной при кристаллизации) или объединение частей различных серий для последующей обработки считается частью технологического процесса и не рассматривается как смешивание.

442. Недопустимо смешивание в процессе производства серий веществ или продукции, не отвечающих требованиям спецификаций, другими сериями таких веществ или продукции с целью обеспечения соответствия спецификациям. Каждая серия, входящая в состав смеси, произведена по установленной технологии, испытана отдельно от других серий и соответствует установленным спецификациям перед смешиванием.

443. Операции смешивания приемлемы в частности для: смешивания небольших серий для увеличения размера серии; смешивания остатков (то есть относительно небольших количеств выделенного вещества) серий одной и той же промежуточной продукции или одной и той же АФС для получения единой серии.

444. Процессы смешивания следует надлежащим образом контролировать и оформлять документально. Полученную в результате смешивания серию при необходимости следует подвергать испытаниям на соответствие установленным спецификациям.

445. Записи, относящиеся к серии (досье на серию) и отражающие смешивание, обеспечивает возможность обратного прослеживания отдельных серий, из которых сделана смесь.

446. В тех случаях, когда физические характеристики АФС являются критическими (например, АФС, предназначенные для получения твердых лекарственных форм или суспензий для приема внутрь), операции смешивания следует валидировать, чтобы продемонстрировать однородность объединенной серии. Валидация включает проведение испытаний продукции по критическим характеристикам, на которые оказывают влияние процесс смешивания (например, распределение частиц по размерам, насыпной плотности и плотности при уплотнении).

447. Если смешивание оказывают отрицательное воздействие на стабильность, следует провести испытания стабильности окончательных серий, полученных в результате смешивания.

448. Дату окончания срока годности или дату проведения повторных испытаний серии, полученной в результате смешивания, следует определять на основании даты производства самых старых остатков или самой старой серии в смеси.

Параграф 41. Контроль контаминации

449. Остатки веществ можно вносить в последующие серии той же промежуточной продукции или АФС при условии соответствующего контроля. Это могут быть остатки, налипшие на стенку измельчителя, слой влажных кристаллов, оставшихся на стенках бака центрифуги после разгрузки, и остатки, образовавшиеся в результате неполной выгрузки жидкостей или кристаллов из рабочей емкости при переносе вещества на следующую стадию процесса. Такое внесение не повлечет за собой переноса продуктов разложения или микробной контаминации, которые могут отрицательно повлиять на установленный профиль примесей АФС.

450. Технологические операции следует проводить таким образом, чтобы предотвратить контаминацию промежуточной продукции или АФС другими веществами.

451. С целью предотвращения контаминации следует соблюдать особые меры предосторожности при работе с АФС после ее очистки.

Параграф 42. Упаковка и идентифицирующая маркировка АФС промежуточной продукции

452. Приняты в форме письменного документа процедуры, в которых описаны приемка, идентификация, помещение в карантин, отбор проб, исследование и (или) испытание и выдача разрешения на использование материалов для упаковки и маркировки, а также обращение с ними.

453. Материалы для упаковки и маркировки соответствуют установленным спецификациям. Материалы для упаковки и маркировки, не соответствующие таким спецификациям, отклонены для предотвращения их использования при выполнении операций, для которых они непригодны.

454. Следует вести записи для каждой поставки этикеток и упаковочных материалов с указанием данных об их приемке, проверке или испытании, а также об их принятии или отклонении.

Параграф 43. Упаковочные материалы

455. Контейнеры (упаковки) обеспечивают надлежащую защиту от порчи или контаминации промежуточной продукции или АФС во время транспортирования и хранения промежуточной продукции или АФС в рекомендуемых условиях.

456. Контейнеры (упаковки) чистые и, если этого требует характер промежуточной продукции или АФС, подвергаться санитарной обработке для обеспечения их пригодности для использования по назначению. Такие контейнеры (упаковки) не обладают химической активностью, абсорбирующими свойствами или служить источником посторонних примесей, чтобы не вызывать изменений качества промежуточной продукции или АФС сверх пределов, установленных в спецификации.

457. Если контейнеры (упаковки) предназначены для повторного использования, их следует очищать в соответствии с письменными инструкциями, а все предыдущие этикетки удалены или стерты.

Параграф 44. Выдача этикеток и контроль

458. Доступ в зоны хранения этикеток разрешен только лицам, имеющим соответствующие полномочия.

459. Следует применять процедуры сопоставления количества выданных этикеток, количеству использованных и возвращенных этикеток, чтобы можно было оценить расхождения между количеством маркированных упаковок и количеством выданных этикеток. Факты расхождения расследуются, а полученные результаты утверждаются отделом (отделами) качества.

460. Все неиспользованные этикетки с номерами серий или другой нанесенной информацией, относящейся к этим сериям, следует уничтожать. Возвращенные этикетки следует содержать и хранить таким образом, чтобы предотвратить перепутывание и обеспечить надлежащую идентификацию.

461. Устаревшие этикетки и этикетки с просроченными датами следует уничтожать.

462. Оборудование, используемое для изготовления этикеток при операциях упаковки, следует контролировать в целях обеспечения соответствия всех оттисков печатному тексту, указанному в записях по производству серии.

463. Отпечатанные этикетки, выдаваемые для определенной серии, следует тщательно проверять на предмет их подлинности и соответствия спецификациям, приведенным в основных записях производства. Результаты такой проверки следует оформлять документально.

464. Образец отпечатанной этикетки, соответствующий использованным этикеткам, следует включать в записи по производству серии.

Параграф 45. Операции по упаковке и маркировке

465. В наличии документально оформленные инструкции, предназначенные для обеспечения правильного использования упаковочных материалов и этикеток.

466. В операциях по маркировке предусмотрено предотвращение перепутывания. Физическое или пространственное разделение работ, связанных с разной промежуточной продукцией или АФС.

467. Этикетки, используемые для маркировки наружной поверхности контейнеров с промежуточной продукцией или АФС, содержат название или идентификационный код, номер серии продукции и условия хранения, если такая информация является критической для обеспечения качества промежуточной продукции или АФС.

468. Если промежуточная продукция или АФС предназначены для транспортировки за пределы сферы контроля системы управления материалами производителя, то на этикетке следует указать также наименование производителя и адрес производителя, количество содержимого, особые условия транспортирования и специальные требования, установленные законодательством. Для промежуточной продукции и АФС, которые имеют установленный срок годности, на этикетке и в сертификате анализа следует указывать дату истечения срока годности. Для промежуточной продукции и АФС, для которых установлена дата повторных испытаний, эту дату следует указать на этикетке и (или) в сертификате анализа.

469. Помещения и оборудование для упаковки и маркировки следует проверить непосредственно перед их использованием, чтобы убедиться, что удалены все материалы, которые не нужны для следующей операции упаковки. Такая проверка оформляется документально в записях по производству серии, регистрационных журналах для помещений и эксплуатации оборудования или отражена в другой системе документального оформления.

470. Упакованную и маркированную промежуточную продукцию или АФС следует проверить, чтобы убедиться, что первичная и вторичная упаковка для серии имеют правильную маркировку. Эта проверка часть операции по упаковке. Результаты такой проверки отражаются в записях по производству серии или документах по ее контролю.

471. Упаковки с промежуточной продукцией или АФС, подлежащие транспортированию за пределы сферы контроля производителя, следует опломбировать таким образом, чтобы в случае нарушения пломбы или ее отсутствия получатель мог обратить внимание на возможность изменения содержимого.

Параграф 46. Хранение и реализация

472. Для хранения всех материалов при соответствующих условиях (например, контролируемые температура и влажность при необходимости) следует подготовить помещения и технические средства. Следует вести записи параметров этих условий, если они являются критическими для сохранения свойств материалов.

473. Если не имеется другой системы для предотвращения непреднамеренного или несанкционированного использования находящихся в карантине, отклоненных, возвращенных или отозванных материалов, то следует выделить отдельные зоны для временного хранения указанных материалов до принятия решения об их использовании.

Параграф 47. Реализация

474. Реализация АФС и промежуточных продуктов третьим сторонам допускается только после выдачи отделом (отделами) качества разрешений на их выпуски, подтверждения соответствия серии уполномоченным лицом. АФС и промежуточная продукция, находящиеся в карантине могут быть переданы в другое подразделение, входящее в сферу контроля производителя, если это разрешено отделом (отделами) качества и при наличии необходимого контроля и соответствующей документации.

475. Условия транспортирования АФС и промежуточной продукции не оказывают отрицательного воздействия на их качество.

476. Особые условия транспортирования или хранения АФС или промежуточной продукции указаны на этикетке.

477. Производитель убежден в том, что подрядчик, ответственный за перевозку АФС или промежуточной продукции, осведомлен о соответствующих условиях транспортирования и хранения и соблюдает их.

478. Внедряется система мер, позволяющая быстро установить пути реализации каждой серии промежуточной продукции и (или) АФС и осуществить их отзыв.

Параграф 48. Лабораторный контроль.

479. Независимый отдел (отделы) качества имеет в своем распоряжении соответствующие лабораторные помещения и оборудование.

480. В наличии письменные инструкции, описывающие отбор проб, проведение испытаний, одобрение или отклонение материалов, а также документальное оформление и хранение лабораторных данных. Ведение лабораторных записей соответствует требованиям пункта 198 настоящей части.

481. Все спецификации, планы отбора проб и методики испытаний научно обоснованы и гарантировать то, что исходное сырье, промежуточная продукция, АФС, этикетки и упаковочные материалы соответствуют установленным стандартам качества и (или) чистоты. Спецификации и методики испытаний соответствуют требованиям регистрационного досье. Могут быть также спецификации, дополняющие спецификации регистрационного досье. Спецификации, планы отбора проб и методики испытаний, включая вносимые в эти документы изменения, составлаются соответствующим подразделением, а также проверены и утверждены отделом (отделами) качества.

482. Следует разработать надлежащие спецификации для АФС, соответствующие принятым стандартам и согласующиеся с процессом производства. Спецификации включают контроль примесей (например, органических и неорганических примесей, остаточных растворителей). Если имеется спецификация для АФС в отношении микробиологической чистоты, то для общего количества микроорганизмов и при указании недопустимых микроорганизмов следует установить пределы, требующие принятия мер, и соблюдать эти

требования. Если имеется спецификация для АФС в отношении содержания эндотоксинов, то следует установить соответствующие пределы, требующие принятия мер, и соблюдать эти требования.

483. Все процедуры лабораторного контроля проводятся в соответствии с утвержденными инструкциями и оформляться в письменном виде во время их выполнения. Любые отклонения от вышеуказанных процедур следует оформлять документально и объяснять.

484. Любые полученные данные о несоответствии показателей качества спецификации следует расследовать и документально оформлять согласно установленной процедуре. В соответствии с этой процедурой следует проанализировать данные, дать оценку того, имеются ли существенные проблемы, определить необходимые корректирующие действия и сделать выводы. Любой повторный отбор проб и (или) проведение повторных испытаний после получения результатов несоответствия спецификации следует выполнять согласно письменной процедуре.

485. Реактивы и стандартные растворы следует готовить и маркировать в соответствии с письменными инструкциями. На посуде с аналитическими реактивами или стандартными растворами (при необходимости) следует указывать дату, до которой они могут использоваться ("использовать до …").

486. При производстве АФС следует иметь (при необходимости) первичные стандартные образцы. Источник каждого первичного стандартного образца указан в документации. Ведутся записи хранения каждого первичного стандартного образца и его использования в соответствии с рекомендациями поставщика. Первичные стандартные образцы, полученные из официально признанных источников и хранящиеся в соответствии с рекомендациями поставщика, как правило, используют без проведения их испытаний.

487. При отсутствии первичного стандартного образца у официально признанного источника следует разработать "внутренний" первичный стандартный образец. Для достоверного установления подлинности и чистоты такого первичного стандартного образца следует провести надлежащие испытания. Сохраняют соответствующую документацию проведения этих испытаний.

488. Вторичные стандартные образцы следует готовить, идентифицировать, испытывать, утверждать и хранить надлежащим образом. Перед первым использованием следует определять пригодность (провести первичную квалификацию) каждой серии вторичного стандартного образца путем сравнения с первичным стандартным образцом. Каждую серию вторичного стандартного образца следует периодически подвергать повторной квалификации в соответствии с письменным протоколом.

Параграф 49. Испытания промежуточных продуктов и АФС

489. Для каждой серии промежуточной продукции и АФС следует проводить необходимые лабораторные испытания с целью подтверждения соответствия спецификациям.

490. Как правило, для каждого АФС следует устанавливать профиль примесей, описывающий идентифицированные и неидентифицированные примеси, присутствующие в типичной серии, полученной в результате определенного контролируемого технологического процесса. Профиль примесей включает идентификацию или другую качественную аналитическую характеристику (например, время удерживания), пределы содержания каждой обнаруживаемой примеси и классификацию каждой идентифицированной примеси (например, органическая и неорганическая примеси, растворитель). Профиль примесей, как правило, зависит от особенностей технологического процесса и происхождения АФС. Как правило, нет необходимости определять профиль примесей для АФС растительного или животного происхождения.

491. Профиль примесей через определенные промежутки времени следует сравнивать с профилем примесей, приведенным в регистрационных документах, или с ранее полученными данными, чтобы обнаружить изменения в АФС, являющиеся результатом изменений сырья, параметров работы оборудования или технологического процесса.

492. Следует проводить соответствующие микробиологические испытания для каждой серии промежуточной продукции и АФС, если их микробиологическая чистота нормируется.

Валидация аналитических методик (см. раздел 12 настоящей части)

Параграф 50. Сертификаты анализа

493. Для каждой серии промежуточной продукции или АФС выдается оригинал сертификата анализа при его запросе.

494. Сертификат анализа содержит информацию о наименовании промежуточной продукции или АФС, включая при необходимости сорт, номер серии и дату выпуска. Если для промежуточной продукции или АФС установлена дата истечения срока годности, эту дату следует указывать на этикетке и в сертификате анализа. Если для промежуточной продукции или АФС установлена дата повторного испытания, то эту дату следует указывать на этикетке и (или) в сертификате анализа.

495. В сертификате приведен перечень всех испытаний, проведенных в соответствии с фармакопейными требованиями или требованиями потребителя, включая допустимые пределы, а также полученные количественные значения (если результаты испытаний таковыми являются).

496. Сертификат содержит дату подписания, подпись уполномоченного сотрудника отдела (отделов) качества, наименование, адрес и номер телефона первоначального производителя. Если анализ был проведен предприятием по переупаковке (повторной обработке), сертификате анализа следует указать наименование, адрес, номер телефона предприятия по переупаковке (повторной обработке) и дать ссылку на наименование первоначального производителя.

497. Если новые сертификаты выдаются предприятием по переупаковке (повторной обработке), поставщиками или уполномоченными ими лицами, действующими от своего имени или от имени этого предприятия, то в них следует указывать наименование, адрес и номер телефона лаборатории, проводившей анализы.

Такие сертификаты содержат ссылку на наименование и адрес первоначального производителя и первоначальный сертификат серии, копия которого прилагается к новому сертификату.

Параграф 51. Контроль стабильности АФС

498. Принимают в форме письменного документа программу продолжающихся испытаний, предназначенную для контроля стабильности характеристик АФС, полученные результаты испытаний используют для подтверждения надлежащих условий хранения и дат проведения повторных испытаний или истечения срока годности АФС.

499. Методики испытаний, используемые при исследовании стабильности, проходят валидацию и обеспечивают получение необходимых данных о стабильности.

500. Образцы для испытания на стабильность следует хранить в контейнерах (упаковках), аналогичных коммерческим контейнерам (упаковкам). Например, если АФС реализуют в мешках, упакованных в фибровые барабаны, то образцы для испытаний на стабильность могут быть упакованы в мешки из того же материала, помещенные в барабаны меньшего размера, изготовленные из материала, аналогичного или идентичного материалу фибровых барабанов, в которых АФС поступает в продажу.

501. Как правило, в программу мониторинга стабильности для подтверждения дат проведения повторных испытаний или истечения срока годности включают первые 3 реализуемые производственные серии. Однако если данные предварительного исследования свидетельствуют, что АФС сохраняют стабильность по крайней мере в течение 2 лет, допускается использовать менее 3 серий.

502. В программу продолжающихся испытаний стабильности включают как минимум одну произведенную серию АФС в год (за исключением тех случаев, когда производственные серии в данном году не выпускались) и по крайней мере ежегодно проводить ее испытания для подтверждения стабильности.

503. Для АФС с короткими сроками хранения испытания проводятся чаще. Например, для тех биотехнологических, биологических и других АФС, сроки хранения которых составляют 1 год или меньше, следует отбирать образцы для испытаний на стабильность и проводить испытания ежемесячно в течение первых 3 месяцев, а затем каждые 3 месяца. Если имеются данные, подтверждающие сохранение стабильности АФC, допускается исключить некоторые интервалы испытаний (например, 9-месячные испытания).

504. Необходимо, чтобы условия хранения при испытаниях на стабильность соответствовали требованиям законодательства в отношении испытаний стабильности.

Параграф 52. Даты истечения срока годности и проведения повторных испытаний

505. Если промежуточная продукция предназначена для передачи за пределы сферы контроля системы управления материалами производителя и для нее определена дата истечения срока годности или проведения повторных испытаний, то получают информация, подтверждающая стабильность промежуточной продукции (например, опубликованные данные, результаты испытаний).

506. Даты истечения срока годности или проведения повторных испытаний АФС основываются на результатах оценки данных, полученных при изучении стабильности. Общепринятой практикой является указание для АФС даты проведения повторных испытаний, а не даты истечения срока годности.

507. Предварительные даты истечения срока годности или проведения повторных испытаний АФС могут основываться на результатах, полученных для опытных серий, в следующих случаях:

если для опытных серий используются способ производства и процедуры, моделирующие окончательный процесс промышленного производства;

если качество АФС соответствует качеству вещества, которое будет выпускаться в промышленном масштабе.

508. Для проведения повторных испытаний следует отбирать репрезентативные образцы.

Параграф 53. Архивные образцы

509. Архивные образцы упаковывают и хранят с целью возможной последующей оценки качества серий АФС, но не для проведения испытаний на стабильность.

510. Архивные образцы каждой серии АФС, надлежащим образом маркированные, следует хранить в течение 1 года после даты истечения срока годности серии, которая определяется производителем, или в течение 3 лет после реализации серии в зависимости от того, какой срок является более длительным. Архивные образцы АФС с установленной датой повторных испытаний следует хранить в течение 3 лет после того, как серия была полностью реализована производителем.

511. При хранении архивного образца следует использовать такую же систему контейнер (упаковка), в которой хранится АФС, или такую, которая эквивалентна системе упаковки, предназначенной для продажи, или обеспечивает лучшую защиту. Следует хранить архивные образцы в количестве, достаточном для проведения как минимум 2 полных анализов в соответствии с требованиями фармакопейной статьи или при отсутствии фармакопейной статьи - 2 полных анализов соответствии со спецификацией (нормативным документом по качеству).

Параграф 54. Валидация

512. Производителем документально оформляется концепция в отношении поставленных целей и подхода к валидации, включая валидацию технологических процессов, процедур очистки, аналитических методик, процедур контроля в процессе производства, компьютеризированных систем, и в отношении лиц, ответственных за разработку, проверку, утверждение и документальное оформление каждого этапа валидации.

513. Критические параметры (показатели) качества, как правило, следует определять на стадии разработки или на основании данных предварительного опыта работы. Следует также определить диапазоны значений этих критических параметров (показателей) качества, необходимые для обеспечения воспроизводимости процесса. При этом необходимо:

определить критические показатели качества АФС как продукции; указать параметры процесса, которые могут влиять на критические показатели качества АФС;

установить диапазон значений каждого критического параметра процесса, который предполагается использовать при серийном производстве и контроле процесса.

514. Операции, которые считаются критическими для качества и чистоты АФС, подлежат валидации.

Параграф 55. Документация по валидации

515. Для каждого процесса, подлежащего валидации, следует разработать протокол валидации. Этот протокол проверен и утвержден отделом (отделами) качества и другими соответствующими службами.

516. В протоколе валидации определяются критические стадии процесса и критерии приемлемости, а также вид проводимой валидации (например, ретроспективная, перспективная, сопутствующая) и количество производственных циклов.

517. Отчет о валидации содержит перекрестные ссылки на протокол валидации, обобщать полученные результаты и объяснять с соответствующими выводами любые обнаруженные отклонения, включая рекомендуемые изменения для исправления недостатков.

518. Любые отклонения от протокола валидации оформляются документально с соответствующим обоснованием.

Параграф 56. Квалификация

519. До начала работ по валидации процесса следует завершить надлежащую квалификацию критического оборудования и вспомогательных систем. Квалификация обычно проводится по следующим этапам (по каждому этапу отдельно или по всем этапам в совокупности):

1) квалификация проекта (design qualification, DQ) - документально оформленное подтверждение того, что предложенный проект производственных помещений, оборудования или систем является пригодным для применения по назначению;

2) квалификация монтажа (installation qualification, IQ) - документально оформленное подтверждение того, что монтаж помещений, систем и оборудования (установленных или модифицированных) выполнен в соответствии с утвержденным проектом, рекомендациями производителя и (или) требованиями пользователя;

3) квалификация функционирования (operational qualification, ОQ) - документально оформленное подтверждение того, что помещения, системы и оборудование (установленные или модифицированные) функционируют в соответствии с предъявляемыми требованиями во всех предусмотренных режимах работы;

4) квалификация эксплуатации (performance qualification, PQ) - документально оформленное подтверждение того, что помещения, системы и оборудование при совместном использовании работают эффективно и воспроизводятся показатели, соответствующие утвержденным требованиям и характеристикам процесса.

Параграф 57. Подходы к валидации процесса

520. Валидация процесса - это документально оформленное доказательство того, что процесс, протекающий в пределах установленных параметров, обеспечивает эффективное и с воспроизводимыми результатами производство промежуточной продукции или АФС, соответствующих предварительно заданным спецификациям и показателям качества.

521. Существует 3 подхода к валидации. Перспективная валидация является предпочтительным подходом, но имеются исключения, позволяющие использовать другие подходы. Эти подходы и их применимость описаны ниже.

522. Перспективную валидацию обычно следует выполнять для всех процессов, связанных с производством АФС, как указано в пункте 514 настоящей части. Перспективная валидация, проводимая для процесса, связанного с производством АФС, завершается до начала реализации готового лекарственного препарата, произведенного из этой АФС.

523. Сопутствующая валидация проводится при отсутствии данных для повторяющихся технологических циклов, если выпущено ограниченное число серий АФС, если серии АФС выпускались редко или были произведены посредством валидированного процесса, который был модифицирован. До завершения сопутствующей валидации серии АФС могут быть выпущены и использованы для производства лекарственного препарата, предназначенного для реализации, при условии полного контроля и мониторинга серий АФС.

524. Исключением, позволяющим провести ретроспективную валидацию, являются достаточно организованные процессы, которые обеспечивают производство АФС без существенных изменений его качества вследствие изменений сырья, оборудования, систем, помещений и процесса производства. Такой подход к валидации используются, если:

определены критические показатели качества и критические параметры процесса;

установлены надлежащие критерии приемлемости и контроля в процессе производства;

отсутствовали существенные сбои в ходе процесса или дефекты продукции по причинам, не связанным с ошибками оператора или отказами оборудования;

были установлены профили примесей для данной АФС.

525. Серии, отобранные для ретроспективной валидации, представляют собой репрезентативную выборку из всех серий, произведенных за проверяемый период, в том числе любых серий, не соответствующих спецификациям. При этом количество таких серий достаточным для доказательства постоянства процесса. В целях получения данных для ретроспективной валидации процесса может быть проведено испытание архивных образцов.

Параграф 58. Программа валидации процесса

526. Количество производственных циклов, необходимых для валидации, зависит от сложности процесса или значимости изменения процесса, подлежащих рассмотрению. Для перспективной и сопутствующей валидации используется данные, полученные для 3 последовательных производственных серий продукции надлежащего качества. Однако могут быть ситуации, когда для доказательства постоянства процесса необходимы дополнительные производственные циклы (например, процессы производства сложных АФС или длительные процессы производства АФС). Для оценки постоянства процесса при ретроспективной валидации, как правило, исследуют данные для 10 - 30 последовательных серий, но при соответствующем обосновании это число уменьшается.

527. Во время проведения исследований по валидации процесса следует контролировать и проверять его критические параметры. Параметры процесса, не связанные с качеством, например, переменные, контролируемые в целях сокращения потребления энергии или использования оборудования, можно не включать в валидацию процесса.

528. Валидация процесса подтверждает, что профиль примесей для каждого АФС находится в заданных пределах. Профиль примесей аналогичен (либо быть лучше) ранее полученному профилю примесей, а также в соответствующих случаях профилю примесей, установленному при разработке процесса, или серий, использованных для основных клинических и токсикологических исследований.

Параграф 59. Периодическая проверка валидированных систем

529. Системы и процессы следует подвергать периодической оценке для подтверждения того, что они функционируют правильным образом. Если в процесс или систему не были внесены существенные изменения и обзор качества подтвердил, что система или процесс постоянно обеспечивает производство материала, соответствующего спецификациям, повторная валидация, как правило, не проводится.

Параграф 60. Валидация очистки

530. Процедуры очистки, как правило, проходят валидацию. Обычно валидацию очистки проводят в случаях, при которых контаминация или перенос веществ представляет наибольшую опасность для качества АФС. Например, на начальных стадиях технологического процесса не потребуются проведение валидации процедур очистки оборудования, если остаточные вещества будут удалены на последующих стадиях очистки.

531. Валидация процедур очистки отражает фактический характер использования оборудования. Если разные АФС или разную промежуточную продукцию производят на одном и том же оборудовании и это оборудование очищают одним и тем же способом, то для валидации очистки можно выбрать репрезентативную промежуточную продукцию или АФС. Такой выбор основывается на данных о растворимости и трудностях очистки, а также на расчете предельного содержания остатков с учетом их активности, токсичности и стабильности.

532. В протоколе валидации очистки описывает оборудование, подлежащее очистке, процедуры, материалы, приемлемые уровни очистки, контролируемые и регулируемые параметры и аналитические методики. В протоколе также указывают виды отбираемых проб, способы их отбора и маркировки.

533. Для обнаружения как нерастворимых, так и растворимых остатков методы отбора проб включают соответствующие методы (например, забор мазков или смывов, прямую экстракцию и др.). Используемые методы отбора проб позволяют количественно определять уровни остатков на поверхностях оборудования после очистки. Следует учитывать, что использование метода отбора проб посредством забора мазков неосуществимо, если контактирующие с продуктом поверхности являются труднодоступными вследствие конструктивных особенностей оборудования (например, внутренние поверхности шлангов, транспортных трубопроводов, емкости реакторов с узкими люками, также небольшое по размеру сложное оборудование (например, микронизаторы и микрораспылители)) и (или) если существуют ограничения процесса (например, обработка токсичных веществ), в этих случаях предусматривают иной метод отбора проб.

534. Следует использовать валидированные аналитические методики, обладающие достаточной чувствительностью для обнаружения остатков или контаминантов. Предел обнаружения каждой аналитической методики достаточный для того, чтобы установить достижение приемлемого уровня остатков или контаминантов. Для методики следует установить достигаемый уровень

извлечения вещества. Пределы содержания остатков практичные, достижимые, проверяемыми и основываются на содержании наиболее вредного остатка. Пределы устанавливают, основываясь на минимальном обладающем известной фармакологической, токсикологической или физиологической активностью количестве АФС или наиболее вредного компонента АФС.

535. Для процессов, в которых существует необходимость снижения общего количества микроорганизмов или эндотоксинов в АФС, или для других процессов, где может быть значимым такая контаминация (например, производство нестерильных АФС, используемых для производства стерильных лекарственных препаратов), исследование очистки (санитарной обработки) оборудования следует проводить в отношении контаминации микроорганизмами и эндотоксинами.

536. Процедуры очистки следует контролировать с определенной периодичностью после валидации, чтобы убедиться, что эти процедуры являются эффективными при их использовании во время текущего технологического процесса. Чистоту оборудования можно контролировать посредством проведения аналитических испытаний и визуального осмотра. Визуальный осмотр позволяет обнаружить значительные скопления контаминантов на небольших участках, если есть основания полагать, что они могут оказаться не обнаруженными иным способом при отборе проб и (или) анализе.

Параграф 61. Валидация аналитических методик

537. Если используемые аналитические методики не включены в Фармакопею, то они проходят валидацию.

Пригодность всех используемых методик испытаний следует проверять в реальных условиях применения и оформлять документально.

538. Валидацию методик следует проводить с учетом обоснования характеристик, по валидации аналитических методик. Объем проводимой аналитической валидации зависет от цели анализа и стадии технологического процесса производства АФС.

539. До начала валидации аналитических методик следует провести соответствующую квалификацию аналитического оборудования.

540. Следует вести подробные записи всех изменений валидированной аналитической методики. Такие записи отражают причину изменения и соответствующие данные для подтверждения того, что изменение приводит к результатам, обеспечивающим такую же точность и надежность аналитической методики, как и результаты, полученные с помощью ранее принятой аналитической методики.

Параграф 62. Контроль изменений

541. Следует разработать формализованную систему контроля изменений для оценки всех изменений, которые могут повлиять на производство и контроль промежуточной продукции и АФС.

542. Следует предусмотреть письменные процедуры для идентификации, документального оформления, соответствующей проверки и утверждения изменений в отношении исходного сырья, спецификаций, аналитических методик, помещений, вспомогательных систем, оборудования (включая компьютерное оборудование), стадий процесса, материалов для маркировки и упаковки, а также компьютерного программного обеспечения.

543. Любые предложения по изменениям, касающимся соблюдения требований настоящего Стандарта, составляются, проверяются и утверждаются соответствующими подразделениями производителя, а затем проверены и утверждены отделом (отделами) качества.

544. Следует оценить возможное влияние предложенного изменения на качество промежуточной продукции или АФС. Процедура классификации изменений используется при определении объема испытаний, валидации и документации, требуемых для обоснования изменений, вносимых в ранее валидированный процесс. Изменения могут быть классифицированы (например, как существенные или несущественные) в зависимости от их характера и объема, а также влияния, которое они могут оказать на процесс. С учетом обоснованного заключения следует определить, какие дополнительные испытания и исследования по валидации необходимы для обоснования таких изменений.

545. При внедрении утвержденных изменений следует принять меры по пересмотру всех документов, на содержание которых влияют эти изменения.

546. После внедрения изменения в производство следует провести оценку первых серий, произведенных или испытанных после внедрения этого изменения.

547. Следует оценить возможность воздействия критических изменений на стабильность и на установленные даты повторных испытаний или даты истечения срока годности. При необходимости образцы промежуточной продукции или АФС, которые были произведены посредством измененного процесса, могут быть введены в

программу ускоренного изучения стабильности и (или) включены в программу мониторинга стабильности.

548. Следует проинформировать соответствующих производителей лекарственных препаратов (в том числе лекарственных препаратов в форме нерасфасованных продуктов) об изменениях в установленных технологических процессах и процедурах контроля процесса, которые могут повлиять на качество АФС.

Параграф 63. Отклонение и повторное использование материалов.

549. Промежуточную продукцию и АФС, которые не соответствуют установленным спецификациям, следует содержать в условиях карантина, промаркировав так, чтобы обеспечить их явное отличие от продукции и АФС, соответствующих установленным спецификациям. Такую промежуточную продукцию или АФС можно подвергнуть повторной обработке или переработке. Окончательное решение в отношении отклоненных материалов оформляется документально.

Параграф 64. Повторная обработка

550. Повторное использование в процессе производства промежуточной продукции или АФС, включая продукцию, не соответствующую стандартам или спецификациям, и их повторная обработка путем повторения стадии кристаллизации или других соответствующих стадий обработки химическими или физическими способами (например, дистилляция, фильтрация, хроматографирование, измельчение), являющихся частью установленного производственного процесса, обычно считаются приемлемыми. Однако если повторная обработка используется для большинства серий, то ее следует включить в качестве части стандартного технологического процесса.

551. Продолжение осуществления стадии технологического процесса, для которой контроль в процессе производства показал, что она не завершена, считается частью обычного технологического процесса, а не повторной обработкой.

552. Введение непрореагировавшего вещества в процесс вновь и повторное проведение химической реакции считаются повторной обработкой, если это не является частью установленного процесса. Такой повторной обработке предшествует тщательная оценка, гарантирующая, что это не окажет негативного влияния на качество промежуточной продукции или АФС вследствие возможного образования побочных продуктов и веществ, прореагировавших сверх установленной нормы.

Параграф 65. Переработка

553. Перед принятием решения о переработке серий, не соответствующих установленным нормам или спецификациям (нормативным документам по качеству), следует провести расследование причин такого несоответствия.

554. Серии, подвергнутые переработке, объектом соответствующей оценки, испытаний, исследования стабильности, если для этого есть основания, и документального оформления, чтобы показать, что переработанная продукция по качеству эквивалентна продукции, произведенной посредством первоначально установленного производственного процесса. Наиболее целесообразным подходом к валидации процедур переработки является сопутствующая валидация. Это позволяет составить записи процедуры переработки, установить порядок ее проведения и определить ожидаемые результаты. Если переработке подлежит только одна серия, то составляется письменный отчет, а серия разрешена к выпуску сразу после подтверждения ее приемлемости.

555. Приняты в форме письменного документа процедуры для сравнения профиля примесей каждой переработанной серии с профилями примесей серий, произведенных посредством установленного процесса. Если применяемые аналитические методики не позволяют адекватно охарактеризовать переработанную серию, то следует воспользоваться дополнительными методиками.

Параграф 66. Регенерация материалов и растворителей

556. Регенерация реактивов, промежуточной продукции или АФС (например, из маточной жидкости или фильтратов) считается допустимой при условии наличия утвержденных процедур регенерации соответствия регенерированных материалов спецификациям, подходящим для их предполагаемого использования.

557. Допускаются регенерация и повторное использование растворителей в тех же или других процессах при условии, что процедуры регенерации контролируются и проверяются для обеспечения соответствия растворителей соответствующим стандартам перед их повторным использованием или смешиванием с другими материалами, допустимыми к использованию.

558. Новые и регенерированные растворители и реактивы можно смешивать, если в ходе соответствующих испытаний показана их пригодность для всех технологических процессов, в которых они могут использоваться.

559. Использование регенерированных растворителей, маточных жидкостей и других регенерированных веществ оформляется документально.

Параграф 67. Возврат

560. Возвращенную промежуточную продукцию или возвращенные АФС следует маркировать соответствующим образом и содержать в условиях карантина.

561. Если состояние контейнеров (упаковки) или условия, которых хранились или транспортировались промежуточная продукция или АФС до или в процессе их возврата, вызывают сомнения относительно качества промежуточной продукции или АФС, то возвращенная промежуточная продукция или возвращенные АФС подлежат повторной обработке, переработке или уничтожению.

562. Следует вести записи возврата промежуточной продукции или АФС. Для каждого возврата в документации следует указать:

1) наименование и адрес грузополучателя;

2) наименование промежуточной продукции или АФС, номер серии и возвращенное количество промежуточной продукции или АФС;

3) причину возврата;

указание на использование или уничтожение возвращенной промежуточной продукции или АФС.

Параграф 68. Претензии и отзывы

563. Все претензии к качеству, полученные в устной или письменной форме, оформлены документально и расследованы согласно письменной инструкции.

564. Записи рассмотрения претензий содержат:

1) наименование, адрес и номер телефона лица, предъявившего претензию;

2) фамилия, имя, отчество (при наличии) лица, предъявившего претензию, его должность (при наличии);

3) суть претензии (включая наименование и номер серии АФС);

4) дату поступления претензии;

5) первоначально принятые меры с указанием даты их осуществления и лица, принявшего меры;

6) любые последующие действия, связанные с предъявленной претензией;

7) ответ, направленный лицу, предъявившему претензию (включая дату направления ответа);

8) окончательное решение, принятое в отношении серии или партии промежуточной продукции или АФС в связи с предъявленной претензией.

565. Записи рассмотрения претензий следует сохранять с целью оценки тенденций, частоты поступления претензий и их значимости для принятия дополнительного и при необходимости немедленного корректирующего действия.

566. Принимают в форме письменного документа процедуру для определения обстоятельств, при которых следует рассматривать вопрос об отзыве промежуточной продукции или АФС.

567. Процедура отзыва определяет, кто принимает участие в оценке информации, как следует начинать процедуру отзыва, кого следует проинформировать об отзыве промежуточной продукции или АФС и как следует поступать с отозванной промежуточной продукцией или АФС.

568. В случае серьезной или потенциально угрожающей жизни ситуации следует проинформировать об этом уполномоченные органы, местные и (или) международные уполномоченные органы, а также при необходимости дальнейших совместных действий обратиться к ним за консультацией.

Параграф 69. Производство по контракту (включая лабораторный контроль качества)

569. Работающие по контрактам производители, а также осуществляющие контроль качества лаборатории, соблюдают требования настоящего Стандарта. Следует уделить особое внимание предотвращению перекрестной контаминации и обеспечению прослеживаемости.

570. Производитель проводит оценку конкретных операций, выполняемых на участках, выполняющих по его заказу работы по контракту других производителей, а также осуществляющих контроль качества лабораторий, на соответствие требованиям настоящего Стандарта.

571. У производителя хранится оригинал заключенного письменной форме договора (контракта или официального соглашения) между заказчиком и исполнителем, в котором подробно определены обязанности каждой из сторон по соблюдению требований настоящего Стандарта, включая мероприятия в отношении качества.

572. Контрактом предусмотрено право заказчика проводить аудит производства исполнителя на соответствие требованиям настоящего Стандарта.

573. Если разрешено выполнение работ по субподрядам, то исполнитель не передает третьей стороне какую-либо часть доверенных ему по контракту работ без предварительной оценки и заключения дополнительных соглашений с производителем, по заказу которого выполняются работы.

574. Производственные и лабораторные записи следует хранить на участке, на котором выполнялись работы. Производителем организована возможность доступа к указанным записям.

575. Не допускается внесение изменений в технологический процесс, методики испытаний, спецификации или другие требования контракта, а также замена или модернизация оборудования, относящиеся к предмету контракта, без уведомления заказчика и утверждения им изменений.

Поставщики или лица, действующие от их имени (агенты, брокеры и трейдеры), дистрибьюторы, предприятия по переупаковке или перемаркировке

Параграф 70. Область применения

576. Настоящий раздел относится к лицам и организациям, не являющимся первоначальным производителем, которые могут приобретать, переупаковывать, перемаркировывать, поставлять (продавать) и хранить АФС или промежуточную продукцию.

577. Все поставщики или лица, действующие от их имени, дистрибьюторы, предприятия по переупаковке или перемаркировке соблюдают требования настоящего Стандарта.

Параграф 71. Прослеживаемость реализованных АФС и промежуточной продукции

578. Поставщики или лица, действующие от их имени, дистрибьюторы, предприятия по переупаковке или перемаркировке обеспечивают полную прослеживаемость поставляемых ими АФС и промежуточной продукции. Для этого оформлены и сохранены следующие документы (документально зафиксированные данные):

1) наименование первоначального производителя;

2) адрес первоначального производителя;

3) заказы на поставку;

4) накладные (транспортные документы);

5) документация о приемке;

6) наименование или обозначение АФС или промежуточной продукции;

7) номер серии, присвоенный производителем;

8) записи транспортирования и реализации;

9) оригиналы сертификатов анализа, включая сертификаты, полученные после переупаковки или перемаркировки, а также сертификаты, полученные от первоначального производителя;

10) дата проведения повторных испытаний или дату истечения срока годности.

Параграф. 72 Управление качеством

579. Поставщики или лица, действующие от их имени, дистрибьюторы, предприятия по переупаковке или перемаркировке создают, документируют и внедряют эффективную систему правления качеством, как указано в разделе 2 настоящей части, а также вести необходимую документацию.

Параграф 73. Переупаковка, перемаркировка и хранение АФС и промежуточной продукции

580. Переупаковку, перемаркировку и хранение АФС и промежуточной продукции следует осуществлять в соответствии с требованиями настоящего Стандарта, чтобы избежать перепутывания или утраты идентичности либо чистоты АФС или промежуточной продукции.

581. Переупаковку следует осуществлять в соответствующих условиях производственной среды для предотвращения контаминации или перекрестной контаминации.

Параграф 74. Стабильность

582. Если АФС или промежуточную продукцию переупаковывают в контейнеры (первичную упаковку), тип которых отличается от используемого производителем АФС или промежуточной продукции, то исследуются стабильность для обоснования установленной даты истечения срока годности или проведения повторных испытаний.

Параграф 75. Передача информации

583. Поставщики или лица, действующие от их имени, дистрибьюторы, предприятия по переупаковке или перемаркировке передают всю информацию от производителя АФС или промежуточной продукции потребителю и от потребителя - производителю АФС или промежуточной продукции в том случае, если она касается качества АФС или промежуточной продукции или решений, принятых уполномоченными органами в отношении данной АФС или промежуточной продукции.

584. Поставщики или лица, действующие от их имени, дистрибьюторы, предприятия по переупаковке и перемаркировке, поставляющие АФС или промежуточную продукцию потребителю, указывают наименование первоначального производителя АФС или промежуточной продукции и номер (номера) поставляемой серии.

585. Поставщик обязан также по запросу уполномоченных органов представить информацию о первоначальном производителе АФС или промежуточной продукции. Первоначальный производитель дает ответ уполномоченному органу непосредственно или через уполномоченных им посредников при наличии у них соответствующих полномочий).

586. Соблюдаются специальные требования отношении сертификатов анализа, указанные в пункте 478 настоящей части.

Параграф 76. Работа с претензиями и отзывами

587. Поставщики или лица, действующие от их имени, дистрибьюторы, предприятия по переупаковке или перемаркировке ведут записи рассмотрения претензий и отзывов, как указано в разделе 15 настоящей части, в отношении всех претензий и отзывов, которые относятся к сфере их деятельности.

588. При необходимости поставщики или лица, действующие от их имени, дистрибьюторы, предприятия по переупаковке или перемаркировке рассматривают претензию совместно с первоначальным производителем АФС или промежуточной продукции, чтобы определить, следует ли предпринимать дальнейшие действия совместно с другими потребителями, которые могли получить такие же АФС или промежуточную продукцию, либо с уполномоченным органом, либо со всеми заинтересованными сторонами. Расследование причины претензии или отзыва проводится соответствующей стороной, к сфере деятельности которой относятся претензия или отзыв, и оформляться документально.

589. Если претензия касается первоначального производителя АФС или промежуточной продукции, то записи рассмотрения претензии, которые ведут поставщики или лица, действующие от их имени, дистрибьюторы, предприятия по переупаковке или перемаркировке, содержат все данные, полученные от первоначального производителя АФС или промежуточной продукции (включая дату и представленную информацию).

Параграф 77. Работа с возвратами

590. Работу с возвратами продукции проводится в соответствии требованиями пункта 562 настоящей части. Поставщики или лица, действующие от их имени, дистрибьюторы, предприятия по переупаковке или перемаркировке ведут документацию по возвращенным АФС и промежуточной продукции.

Параграф 78. Специальное руководство по АФС, производимым путем культивирования клеток или ферментации

591. В настоящем разделе рассматриваются специальные требования к контролю АФС или промежуточной продукции, которые производят посредством культивирования клеток или ферментации с использованием природных или рекомбинантных организмов, недостаточно отраженные в других разделах настоящего Стандарта. Этот раздел настоящего Стандарта не следует рассматривать отдельно от других разделов настоящего Стандарта, поскольку, как правило, требования, приведенные в других разделах настоящего Стандарта, также применимы к такой продукции. Следует отметить, что для "классических" процессов получения низкомолекулярных веществ и для процессов, в которых рекомбинантные и нерекомбинантные организмы используются для производства белков и (или) полипептидов, применяют одни и те же принципы ферментации, хотя степень контроля при этом будет различной. В настоящем разделе указаны эти различия, если они существуют на практике. Как правило, степень контроля биотехнологических процессов, используемых для производства белков полипептидов, выше, чем для классических процессов ферментации.

592. Термин "биотехнологический процесс" относится к использованию клеток или организмов, полученных или модифицированных посредством технологии рекомбинантной ДНК, гибридомной или другой технологии, с целью производства АФС. АФС, полученные с помощью биотехнологических процессов, обычно состоят из таких высокомолекулярных соединений, как белки и полипептиды, специальное руководство в отношении которых приведено в настоящем разделе. По технологии рекомбинантной ДНК также могут быть получены такие определенные АФС с низкой молекулярной массой, как антибиотики, аминокислоты, витамины и углеводы. Уровень контроля этих видов АФС аналогичен контролю, применяемому для классической ферментации.

593. Термин "классическая ферментация" относится к процессам получения АФС, в которых используются природные микроорганизмы (или) микроорганизмы, модифицированные общепринятыми методами (например, посредством облучения или химического мутагенеза). АФС, полученные посредством классической ферментации, обычно являются такими продуктами с низкой молекулярной массой, как антибиотики, аминокислоты, витамины и углеводы.

594. Производство АФС или промежуточной продукции из клеточных культур или методом ферментации включает в себя такие процессы, как культивирование клеток или экстрагирование и очистка материала, полученного от живых организмов. Следует отметить, что эти процессы могут включать такую дополнительную стадию, являющуюся частью производственного процесса, как физико-химическая модификация. Используемое сырье (среды, буферные компоненты) обеспечивает возможность роста контаминирующих микроорганизмов. В зависимости от источника, способа получения и предполагаемого применения АФС или промежуточной продукции может быть необходим контроль бионагрузки, контаминации вирусами и (или) эндотоксинами во время производства и мониторинга процесса на соответствующих стадиях.

595. Для обеспечения качества промежуточной продукции и (или) АФС на всех стадиях производства следует установить надлежащий контроль. Хотя настоящая часть применяется начиная со стадии культивирования клеток или ферментации, предшествующие стадии (например, создание банка клеток) следует осуществлять при надлежащем производственном контроле. Настоящая часть охватывает культивирование клеток или ферментацию начиная с того момента, когда из банка клеток извлекают флакон с культурой клеток для использования в производстве.

596. Для сведения к минимуму риска контаминации следует использовать надлежащее оборудование и проводить контроль производственной среды. Критерии приемлемости для качества производственной среды и частота контроля зависят от стадии и условий технологического процесса (открытые, закрытые или изолированные системы).

597. Внутрипроизводственный контроль необходимо, как правило, распространить на следующее:

1) поддержание рабочего банка клеток (при наличии);

2) правильный посев и рост культуры;

3) контроль критических рабочих параметров во время культивирования клеток или ферментации;

4) контроль процесса роста клеток, их жизнеспособности (для большинства процессов культивирования клеток) и продуктивности (при необходимости);

5) процедуры сбора и очистки, при которых происходит удаление клеток, клеточных остатков и компонентов сред с одновременной защитой промежуточной продукции или АФС от контаминации (особенно контаминации микробиологической природы) и ухудшения качества;

6) контроль бионагрузки и уровней эндотоксинов на соответствующих стадиях технологического процесса (при необходимости);

7) вопросы вирусной безопасности в соответствии с законодательством.

598. При необходимости, то следует доказать, что компоненты сред, белки клеток-хозяев, другие связанные с процессом и сопутствующие продукции примеси и контаминанты удалены.

Параграф 79. Поддержание банка клеток и ведение записей

599. Доступ к банкам клеток разрешен только лицам, имеющим на это полномочия.

600. Банки клеток хранятся в условиях, специально предназначенных для обеспечения поддержания жизнеспособности клеток и предотвращения контаминации.

601. Следует вести и сохранять записи использования и условий хранения флаконов из банков клеток.

602. При необходимости банки клеток следует периодически проверять с целью определения их пригодности для использования.

603. Более подробная информация, касающаяся поддержания банков клеток установлена соответствующими положениями законодательства.

Параграф 80. Культивирование клеток или ферментация

604. Если клеточные субстраты, среды, буферы и газы добавляют в асептических условиях, то по возможности следует использовать закрытые или изолированные системы. Если посев в первоначальной емкости или последующие переносы либо добавления сред, буферов выполняются в открытых емкостях, то следует осуществлять контроль и соответствующие процедуры для сведения к минимуму риска контаминации.

605. Если микробная контаминация повлияет на качество АФС, то операции с использованием открытых емкостей следует проводить в боксе, обеспечивающем биологическую безопасность, или в производственной среде, контролируемой таким же образом.

606. При работе с культурами клеток персонал одет в специальную одежду и соблюдает специальные меры предосторожности.

607. Для обеспечения постоянства установленного процесса следует контролировать критические рабочие параметры (например, температуру, рН, скорость перемешивания, добавление газов, давление). Также следует контролировать рост, жизнеспособность (для большинства процессов культивирования клеток) и при необходимости продуктивность клеток. Критические параметры будут отличаться в зависимости от процессов и для классической ферментации не потребуются контроль определенных параметров (например, жизнеспособности клеток).

608. Оборудование, используемое для культивирования клеток, после использования очищено и стерилизовано. При необходимости оборудование для проведения ферментации также очищено, дезинфицировано или стерилизовано.

609. Питательные среды перед их использованием следует стерилизовать, если это целесообразно для предотвращения неблагоприятного влияния на качество АФС.

610. Для выявления контаминации и определения действий, которые осуществляются, в наличии соответствующие процедуры, к которым относятся процедуры определения влияния контаминации на продукцию и процедуры деконтаминации оборудования и возвращения его к состоянию, позволяющему использовать это оборудование для производства последующих серий. Посторонние организмы, обнаруженные в ходе процессов ферментации, следует при необходимости идентифицировать и оценить их влияние на качество продукции. Результаты таких оценок следует принимать во внимание при решении вопроса о возможности использования полученного материала.

611. Следует сохранять записи случаев выявления контаминации.

612. После очистки универсального (предназначенного для производства многих видов продукции) оборудования между циклами по производству разной продукции потребуются проведение дополнительных испытаний с целью сведения к минимуму риска перекрестной контаминации.

Параграф 81. Сбор, выделение и очистка

613. Стадии сбора как для удаления клеток или клеточных компонентов, так и для сбора клеточных компонентов после разрушения следует осуществлять с помощью оборудования и в зонах, предназначенных для сведения к минимуму риска контаминации.

614. Процедуры сбора и очистки, позволяющие удалять или инактивировать микроорганизм-продуцент, клеточные остатки и компоненты сред (при сведении к минимуму разрушения, контаминации и снижения качества), обеспечивают получение промежуточной продукции или АФС постоянного качества.

615. Все оборудование после использования очищено и подвергнуто санитарной обработке в установленном порядке. Производство нескольких последовательных серий промежуточной продукции и АФС без очистки оборудования допускается только в том случае, если это не оказывает влияния на их качество.

616. При использовании открытых систем очистка проводятся в контролируемых условиях производственной среды, обеспечивающих сохранение качества продукции.

617. Если оборудование используется для производства различных видов продукции, могут применяться такие дополнительные виды контроля, как использование специальных хроматографических смол или проведение дополнительных испытаний.

Параграф 82. Стадии удаления или инактивации вирусов

618. Для получения более конкретной информации следует воспользоваться соответствующими нормативными правовыми актами.

619. Стадии удаления и инактивации вирусов являются критическими стадиями обработки для некоторых процессов, и их следует осуществлять в пределах параметров, прошедших валидацию.

620. Следует принимать надлежащие меры предосторожности для предотвращения потенциальной контаминации вирусами продукции, прошедшей стадии удаления или инактивации вирусов, от продукции, которая эти стадии не прошла. Поэтому обработку в открытых системах следует осуществлять в зонах, отделенных от других этапов технологического процесса и имеющих отдельные системы обработки воздуха.

621. Одно и то же оборудование, как правило, не используется на различных стадиях очистки. Однако если используются одно и то же оборудование, его перед повторным использованием следует надлежащим образом очистить и подвергнуть санитарной обработке. Следует предпринимать надлежащие меры предосторожности для предотвращения возможного переноса вирусов с предыдущих стадий (например, через оборудование или производственную среду).

Параграф 83. АФС, предназначенные для клинических исследований (испытаний)

622. Не все виды контроля, описанные в настоящей части, применимы при производстве оригинальных АФС, предназначенных для проведения исследований во время их разработки. В настоящем разделе приведены специальные требования к этим АФС.

623. Контроль, осуществляемый при производстве АФС, предназначенных для клинических исследований, соответствует фазе разработки лекарственного препарата, в состав которого входит АФС. Процесс и методики исследований гибкие для обеспечения возможности внесения изменений по мере накопления знаний о процессе продвижения исследований лекарственного препарата от доклинических исследований к клиническим исследованиям. Когда разработка лекарственного препарата достигает стадии, на которой АФС получают для применения в лекарственном препарате, предназначенном для клинических исследований, производители гарантируют, что АФС произведены с помощью надлежащих технических средств использованием соответствующих процедур производства и контроля, необходимых для обеспечения качества АФС.

Параграф 84. Качество

624. При производстве АФС, предназначенных для клинических исследований, применяют соответствующие требования настоящего Стандарта и надлежащую процедуру одобрения каждой серии.

625. Организовывают независимый от производства отдел (отделы) качества для одобрения или отклонения каждой серии АФС, предназначенной для клинических исследований.

626. Некоторые функции по проведению испытаний, выполняемых обычно отделом (отделами) качества, можно осуществлять в других подразделениях.

627. Мероприятия в отношении качества включают систему испытаний исходного сырья, упаковочных материалов, промежуточной продукции и АФС.

628. Следует анализировать проблемы, связанные с производством и качеством.

629. Текст маркировки АФС, предназначенных для клинических исследований, следует надлежащим образом контролировать: в нем указано, что вещество предназначено для исследовательских целей.

Параграф 85. Помещения и оборудование

630. Во время всех фаз клинического исследования, включая использование опытных участков или лабораторий для производства серий АФС, предназначенных для клинических исследований, предусмотрены процедуры, гарантирующие, что оборудование прокалибровано, очищено и соответствует своему назначению.

631. Порядок эксплуатации оборудования гарантирует проведение работ с исходным сырьем таким образом, чтобы свести к минимуму риск контаминации и перекрестной контаминации.

Параграф 86. Контроль исходного сырья

632. Исходное сырье, используемое при производстве АФС, предназначенных для клинических исследований, следует оценивать посредством проведения испытаний или получать вместе с результатами анализа, проведенного поставщиком, и проводить испытание на подлинность. Если вещество считается опасным, то достаточно анализа, проведенного поставщиком.

633. В некоторых случаях пригодность исходного сырья можно определять перед использованием на основании его пригодности при проведении реакции небольшого масштаба (то есть испытания функциональной пригодности), что предпочтительнее, чем только одни аналитические испытания.

Параграф 87. Производство

634. Процесс производства АФС, предназначенных для клинических исследований, следует фиксировать в лабораторных журналах, в записях на серию или с помощью других подходящих средств. Эти документы включают информацию об использовании производственного сырья, оборудовании, технологическом процессе, а также научные наблюдения.

635. Ожидаемые выходы продукции могут различаться значительно и быть менее определенными, чем ожидаемые выходы продукции в процессах, выполняемых в промышленном масштабе. Расследование причин отклонений от объема ожидаемого выхода не требуется.

Параграф 88. Валидация

636. Если произведена одна серия АФС или изменения процесса во время разработки АФС делают воспроизводство серий затруднительным или неточным, валидация процесса производства АФС, предназначенной для клинических исследований, обычно нецелесообразна. На этой стадии разработки качество АФС обеспечивается сочетанием контроля, калибровки и при необходимости квалификации оборудования.

637. Если серии производят для коммерческого использования, даже при условии, что такие серии производят в опытном или опытно-промышленном масштабе, валидацию процесса следует проводить в соответствии с разделом 12 настоящей части.

Параграф 89. Изменения

638. Изменения в технологическом процессе, спецификациях или методиках испытаний следует вносить во время разработки по мере приобретения новых знаний и роста масштаба производства. Каждое изменение следует надлежащим образом регистрировать.

Параграф 90. Лабораторный контроль

639. Несмотря на то что аналитические методики, используемые для оценки серии АФС, предназначенной для клинических исследований, могут еще не пройти валидацию, они научно обоснованы.

640. Организована система хранения архивных образцов всех серий. Эта система обеспечивает сохранность достаточного количества каждого архивного образца в течение определенного периода после одобрения, завершения или отзыва заявки на регистрацию.

641. Определение даты истечения срока годности и проведения повторных испытаний, как указано в пункте 505 настоящей части, применимо по отношению к существующим АФС, предназначенным для клинических исследований. Для новых АФС, находящихся на ранних стадиях клинических исследований, требования, определенные в указанном подразделе, обычно не применяются.

Параграф 91. Документация

642. Система документации гарантирует, что информация, полученная в ходе разработки и производства АФС, предназначенных для клинических исследований, будет оформлена должным образом и доступна для использования.

643. Разработка и применение аналитических методик, используемых для подтверждения выпуска серии АФС, предназначенной для клинических исследований, оформлены документально.

644. Разработана и внедрена система хранения записей по производству и контролю и соответствующей документации. Эта система обеспечивает хранение записей и документов течение установленного периода времени после одобрения, завершения или отзыва заявки на регистрацию.

Параграф 92. Термины и определения

645. Для целей настоящей части используются основные понятия, которые означают следующее:

"активная фармацевтическая субстанция" (АФС, active pharmaceutical ingredient, API) - вещество или смесь веществ, используемые в производстве лекарственного препарата, которые в процессе производства становятся его активным ингредиентом (действующим веществом). Такие вещества обладают фармакологическим или другим непосредственным действием, предназначены для лечения, диагностики или профилактики заболеваний, ухода, обработки и облегчения симптомов, оказывают влияние на структуры или физиологические функции организма;

1) "бионагрузка" (bio burden) - уровень и вид микроорганизмов (например, неприемлемые или допустимые микроорганизмы), которые могут присутствовать в исходном сырье, исходном сырье для производства активной фармацевтической субстанции, промежуточной продукции или в активной фармацевтической субстанции. Бионагрузку не следует считать контаминацией, если ее уровни не превышают установленные предельные значения или не обнаружены микроорганизмы, определяемые как недопустимые;

2) "валидация" (validation) - документально оформленные действия, дающие высокую степень уверенности в том, что конкретный процесс, методика или система будут постоянно приводить к результатам, соответствующим заранее установленным критериям приемлемости;

3) "вспомогательные материалы" (process aids) - материалы, за исключением растворителей, являющиеся вспомогательными при производстве промежуточной продукции или активной фармацевтической субстанции и сами по себе не участвующие в химической или биологической реакции (например, фильтрующие материалы, активированный уголь и т. п.);

4) "выход ожидаемый" (yield, expected) - количество материала или процент от теоретического выхода, ожидаемые на любой соответствующей стадии технологического процесса, основанные на данных, предварительно полученных при производстве этого материала в лабораторных, опытных или промышленных условиях;

5) "выход теоретический" (yield, theoretical) - количество материала, которое определено на основании количества используемого материала могло бы быть произведено на любой соответствующей стадии технологического процесса при условии отсутствия каких-либо потерь или отклонений в условиях реального технологического процесса;

6) "дата истечения срока годности" (expiry date or expiration date) - дата, указанная на упаковке (этикетках) активной фармацевтической субстанции и обозначающая период времени, в течение которого при хранении в установленных условиях характеристики активной фармацевтической субстанции остаються в пределах спецификаций и по истечении которого активную фармацевтическую субстанцию нельзя использовать;

7) "дата повторного испытания" (retest date) - дата проведения повторного контроля материала для подтверждения его пригодности для дальнейшего использования;

"исходное сырье" (raw material) - общее понятие, используемое для обозначения исходных материалов, реактивов и растворителей, предназначенных для производства промежуточной продукции или активной фармацевтической субстанции;

8) "исходное сырье для производства активной фармацевтической субстанции" (API starting material) - сырье, промежуточная продукция или другие активной фармацевтической субстанции, которые используются для производства активной фармацевтической субстанции и входят в структуру активной фармацевтической субстанции в качестве важного структурного фрагмента. Исходное сырье для производства активной фармацевтической субстанции закупается у одного или нескольких поставщиков, либо производиться самостоятельно. Исходное сырье для производства активной фармацевтической субстанции, как правило, имеет установленные химические свойства и структуру;

9) "калибровка" (calibration) - демонстрация того, что конкретный прибор или устройство дает результаты в установленных пределах по сравнению с результатами, получаемыми при использовании стандартного образца, или с результатами сопоставимого со стандартом образца во всем соответствующем диапазоне измерений;

"карантин" (quarantine) - статус веществ и материалов, изолированных физически или другими эффективными способами, до принятия решения об их последующем одобрении или отклонении;

10) "квалификация" (qualification) - действия, удостоверяющие и подтверждающие документально тот факт, что оборудование или вспомогательные системы смонтированы должным образом, правильно функционируют и действительно приводят к ожидаемым результатам. Квалификация является частью валидации, но отдельные этапы квалификации сами по себе не являются элементами валидации процесса;

"компьютеризированная система" (computerized system) - процесс или операция, объединенные в одно целое с компьютерной системой;

11) "компьютерная система" (computer system) - группа компонентов аппаратного обеспечения и соответствующего программного обеспечения, спроектированная и смонтированная таким образом, чтобы выполнять определенную функцию или набор функций;

12) "контаминация" (contamination) - нежелательное внесение примесей химической или микробиологической природы или инородных веществ в исходное сырье, промежуточную продукцию или активную фармацевтическую субстанцию во время технологического процесса, отбора проб, упаковки или переупаковки, хранения или транспортирования;

13) "контроль в процессе производства" (внутрипроизводственный контроль, межоперационный контроль) (in-process control or process control)) - проверки, осуществляемые в ходе технологического процесса целью надзора (мониторинга) и при необходимости регулирования процесса и (или) для подтверждения того, что промежуточная продукция или активная фармацевтическая субстанция соответствуют спецификациям;

14) "контроль качества" (quality control, QC) - проверка или испытание на соответствие спецификациям;

15) "критерии приемлемости" (допустимые нормы) (acceptance criteria) - числовые пределы, интервалы или другие подходящие критерии приемлемости результатов испытаний;

16) "критический" (critical) - термин, относящийся к производственной стадии, условию технологического процесса, требованию испытаний или любому другому существенному параметру или предмету, которые следует поддерживать в рамках предварительно установленных критериев для обеспечения соответствия активной фармацевтической субстанции своей спецификации;

17) "лекарственный препарат" (drug (medicinal) product) - лекарственное средство в виде лекарственной формы;

18) "материал" (material) - общее понятие, обозначающее сырье (исходное сырье, реактивы, растворители), вспомогательные материалы, промежуточную продукцию, активную фармацевтическую субстанцию и материалы для упаковки и маркировки;

19) "маточная жидкость" (mother liquor) - остаточная жидкость после процессов кристаллизации или выделения. Маточная жидкость содержать непрореагировавшие вещества, промежуточную продукцию, некоторые количества активной фармацевтической субстанции и (или) примесей. Она используются для дальнейшей обработки;

20) "номер серии, номер партии" (batch number or lot number) - уникальная комбинация цифр, букв и (или) символов, которые идентифицируют серию (партию) и на основании которых можно определить историю ее производства и реализации;

21) "обеспечение качества" (quality assurance, QA) - совокупность всех организационных мероприятий, направленных на обеспечение того, чтобы все активные фармацевтические субстанции имели качество, необходимое для их предполагаемого применения, а все системы качества поддерживались в рабочем состоянии;

22) "отдел (отделы) качества" (quality unit(s)) - подразделение, независимое от производства и выполняющее обязанности как по обеспечению качества, так и по контролю качества. Это могут быть либо отдельные службы обеспечения качества и контроля качества, либо лицо или группа лиц в зависимости от масштаба и структуры организации;

23) "отклонение" (deviation) - отступление от утвержденной инструкции или утвержденного документа;

24) "перекрестная контаминация" (cross-contamination) - загрязнение материала или продукции другим материалом или продукцией;

25) "переработка" (reworking) - проведение одной или нескольких стадий, отличающихся от установленного производственного процесса, целью обработки такой промежуточной продукции или активной фармацевтической субстанции, которая не соответствует стандартам или спецификациям, для получения промежуточной продукции или активной фармацевтической субстанции приемлемого качества (например, перекристаллизация с помощью другого растворителя);

26) "повторная обработка" (reprocessing) - возвращение в процесс промежуточной продукции или активной фармацевтической субстанции, включая продукцию, не соответствующую стандартам или спецификациям, и повторное проведение стадии кристаллизации или других соответствующих химических или физических стадий обработки (например, дистилляции, фильтрации, хроматографирования, измельчения), являющихся частью утвержденного производственного процесса. Продолжение осуществления стадии технологического процесса после того, как контроль в процессе производства показал, что стадия не завершена, считается частью обычного процесса, а не повторной обработкой;

27) "подписано (подпись)" (signed (signature)) - подпись лица, которое выполняло определенное действие или осуществляло проверку. Подпись в виде инициалов, полного рукописного варианта имени и фамилии, рукописной подписи, личной печати или аутентичной и защищенной электронной подписи;

28) "примесь" (impurity) - любой компонент, присутствующий в промежуточной продукции или активной фармацевтической субстанции, наличие которого нежелательно;

"производитель, работающий по контракту" (contract manufacturer) - производитель, выполняющий определенный вид производственной деятельности по поручению первоначального производителя;

29) "производство" (manufacture) - операции и виды контроля, связанные с приемкой материалов, технологическим процессом, упаковкой, переупаковкой, маркировкой, перемаркировкой, выпуском, хранением и отгрузкой активной фармацевтической субстанции;

30) "промежуточная продукция" (intermediate) - материал, который получают в ходе стадий технологического процесса производства активной фармацевтической субстанции и который претерпевает дальнейшие молекулярные превращения или подвергается очистке, прежде чем станет активной фармацевтической субстанции. Промежуточная продукция в ходе технологического процесса подвергаются или не подвергаются выделению;

31) "протокол валидации" (validation protocol) - документально оформленный план, указывающий, как следует проводить валидацию, и определяющий критерии приемлемости. Например, в протоколе валидации производственного процесса указывают технологическое оборудование, критические параметры процесса и его рабочие режимы, характеристики продукции, отбор проб, данные испытаний, которые собирают, количество валидационных циклов и приемлемые результаты испытаний;

32) "профиль примесей" (impurity profile) - описание идентифицированных и неидентифицированных примесей, присутствующих в активной фармацевтической субстанции;

33) "процедура" (procedure) - документально оформленное описание операций, подлежащих выполнению, мер предосторожности и мероприятий, прямо или косвенно относящихся к производству промежуточной продукции или активной фармацевтической субстанции;

34) "растворитель" (solvent) - неорганическая или органическая жидкость, используемая в качестве среды для приготовления растворов или суспензий при производстве промежуточной продукции или активной фармацевтической субстанции;

35) "серия (партия)" (batch (lot)) - конкретное количество материала, полученного в результате технологического процесса или серии процессов таким образом, что можно рассчитывать на его однородность установленных пределах. В случае непрерывного производства серия соответствуют определенной части продукции. Размер серии в этом случае определяются либо фиксированным количеством, либо количеством, произведенным за определенный промежуток времени;

36) "спецификация" (specification) - перечень испытаний, ссылок на аналитические методики и критериев приемлемости, представляющих собой числовые границы, интервалы или другие критерии для соответствующих испытаний. Спецификация устанавливает набор критериев, которым соответствует материал, чтобы считаться приемлемым для его предполагаемого применения. Соответствие спецификации означает, что материал, прошедший испытания согласно перечисленным аналитическим методикам, соответствует приведенным критериям приемлемости;

37) "стандартный образец, вторичный" (reference standard, secondary) - субстанция установленных качества и чистоты, что доказано посредством сравнения с первичным стандартным образцом, используемая в качестве стандартного образца для текущих лабораторных анализов;

38) "стандартный образец, первичный" (reference standard, primary) - субстанция, являющаяся подлинным веществом, что было доказано с помощью расширенных аналитических испытаний, и обладающая высокой степенью чистоты. Этот стандарт получают из официально признанного источника или посредством независимого синтеза, или получен из используемого в производстве вещества с высокой степенью чистоты, или приготовлен посредством последующей очистки вещества, используемого в производстве;

39) "технологический процесс" (production) - все операции по производству активной фармацевтической субстанции, включая приемку материалов, обработку и упаковку активной фармацевтической субстанции;

40) "упаковочный материал" (packaging material) - любой материал, предназначенный для защиты промежуточной продукции или активной фармацевтической субстанции при хранении и транспортировании.

Часть III. Документы, связанные со Стандартом надлежащей производственной практики

Глава 11. Пояснения по составлению досье производственной площадки

Параграф 1. Введение

646. Досье производственной площадки - документ, который составляется производителем лекарственных средств. Он содержит специальную информацию о политике в области качества и деятельности производственной площадки, технологическом процессе (или) контроле качества при проведении на данной площадке операций по производству лекарственных средств, а также о каких-либо тесно взаимосвязанных работах в примыкающих и соседних зданиях. Если на данной площадке осуществляется только часть операций по производству, то в досье производственной площадки описывают только эти операции, например, анализ, упаковка и т. д.

647. При подаче досье производственной площадки в уполномоченный орган в нем представляется четкая информация о деятельности производителя в соответствии с требованиями настоящего Стандарта, которая является полезной при общем надзоре, а также для эффективного планирования и проведения инспектирования на соответствие требованиям настоящего Стандарта.

648. Досье производственной площадки содержат достаточную информацию, однако, насколько это возможно, его объем не превышает 25 - 30 страниц, не включая приложения. Простые планы, рисунки и схемы считаются более предпочтительными, чем описательное изложение. Досье производственной площадки (в том числе приложения) удобочитаемым при печати на бумаге формата А4.

649. Досье производственной площадки составляет часть документации, которая относится к системе управления качеством, его следует поддерживать в актуальном состоянии с целью отражения текущей деятельности. В досье производственной площадки указывают номер версии и дату введения в действие, а также дату следующего пересмотра. Каждое приложение имеет отдельную дату введения в действие, что позволит осуществлять его независимый пересмотр.

Параграф 2. Цель

650. Цель настоящего документа - дать рекомендации производителям лекарственных препаратов по созданию досье производственной площадки, которое полезно для уполномоченного органа при планировании и проведении инспектирования производственной площадки на соответствие требованиям настоящего Стандарта.

Параграф 3. Область применения

651. Положения настоящей главы применимы при подготовке и формировании содержания досье производственной площадки. Производители принимают во внимание региональные (национальные) нормативные правовые требования для определения того, является ли подготовка досье производственной площадки обязательным требованием для производителей лекарственных средств.

Положения настоящей главы распространяются на все виды производственной деятельности, такие как собственно производство, упаковка и маркировка, проведение испытаний, переупаковка или перемаркировка всех видов лекарственных препаратов. Основные принципы настоящего Стандарта могут использоваться при подготовке досье производственной площадки или соответствующего документа производителями лекарственных препаратов из донорской крови или тканей, а также производителями АФС.

Параграф 4. Содержание досье производственной площадки

652. Досье производственной площадки содержат следующую информацию:

1) Общая информация о производителе.

Контактная информация:

2) наименование и адрес юридического лица;

3) наименование(я)ифактический(ие)адрес(а)

производственной(ых) площадки(ок), зданий и производственных участков, расположенных на этой(их) площадке(ах);

4) номер телефона персонала, работающего круглосуточно, с которым связываются в случае дефекта и (или) отзыва продукции;

5) идентификационный номер производственной площадки, например, координаты GPS или другой системы определения географического месторасположения (при наличии).

653. Информация о требующей специального разрешения (лицензии) производственной деятельности:

1) копия действующего специального разрешения (лицензии) на производство лекарственных средств, выданного уполномоченным органом (в качестве приложения 1);

2) краткое описание деятельности по производству, импорту, экспорту, оптовой торговле и пр., лицензированной соответствующими уполномоченными органами, включая зарубежные уполномоченные органы, с указанием лицензированных лекарственных форм (видов деятельности), если это не охватывается разрешением (лицензией) на производство;

3) виды продукции, производимой на площадке в настоящее время (перечень приводится в качестве приложения 2), если это не указано в приложении 1;

4) перечень инспекций площадки на соответствие требованиям надлежащей производственной практики за последние 5 лет, с указанием дат и названий (государств) уполномоченных органов, проводивших инспектирование, а также копия действующего сертификата соответствия требованиям надлежащей производственной практики (при наличии) (в качестве приложения 3).

654. Какая-либо другая производственная деятельность, осуществляемая на предприятии:

описание производственной деятельности на предприятии (производственной площадке), не связанной с фармацевтической деятельностью, если таковая проводится.

Параграф 5. Система управления качеством производителя.

655. Краткое описание системы управления качеством предприятия и ссылки на применяемые стандарты;

1) отвечают по поддержанию системы качества, включая высшее руководство;

2) информация о деятельности, в отношении которой предприятие аккредитовано и сертифицировано, включая даты и содержание документов по аккредитации (сертификации), наименования органов по аккредитации (сертификации).

656. Процедуры выдачи разрешения на выпуск готовой продукции:

1) детальное описание квалификационных требований (образование опыт работы) к уполномоченному(ым) лицу(ам), удостоверяющему соответствие серии установленным требованиям для выдачи разрешения на выпуск;

2) общее описание процедуры подтверждения соответствия серии установленным требованиям и выдачи разрешения на выпуск;

3) роль уполномоченного лица в выдаче разрешения на выпуск готовой продукции (в том числе снятие с карантина), а также в подтверждении соответствия требованиям регистрационного досье;

4) соглашения между уполномоченными лицами, если взаимодействуют несколько уполномоченных лиц;

5) указание на то, что в стратегии контроля используются процессно-аналитическая технология (PАТ) и (или) выпуск в реальном времени, или выпуск по параметрам (если они используются).

657. Управление поставщиками и подрядчиками:

1) краткое резюме, содержащее информацию о цепях поставок, а также о программах внешнего аудита;

2) краткое описание системы квалификации подрядчиков, производителей активных фармацевтических субстанций и других поставщиков критических для качества материалов;

3) информация о мероприятиях по обеспечению соответствия продукции требованиям руководств в отношении губчатой энцефалопатии;

4) информация о мерах, предпринимаемых при подозрении или выявлении контрафактной, фальсифицированной, в том числе нерасфасованной продукции (например, неупакованных таблеток), активных фармацевтических субстанций или вспомогательных веществ;

5) информация об использовании внешней научной, аналитической или другой технической помощи, касающейся производства и анализа;

6) перечень контрактных производителей и лабораторий, включая адреса и контактную информацию, а также схемы цепей поставок для контрактной деятельности по производству и контролю качества, например, стерилизация первичного упаковочного материала для процессов в асептических условиях, испытания исходного сырья и т. д. (в качестве приложения 4);

7) краткий обзор распределения ответственности между заказчиком

исполнителем в отношении требований регистрационного досье (если не указано в подпункте 656 настоящего пункта).

658. Управление рисками для качества:

1) краткое описание используемой производителем методологии управления рисками для качества;

2) сфера действия и направленность управления рисками для качества, включая краткое описание любой деятельности, осуществляемой на корпоративном уровне, а также локальной деятельности. Упомянуто любое применение системы управления рисками для качества для оценки непрерывности поставок.

659. Обзоры качества продукции:

краткое описание примененной методологии.

Параграф 6. Персонал.

660. Схема организационной структуры с указанием должностей (позиций) в управлении качеством, производстве и контроле качества, включая высшее руководство и уполномоченное(ые) лицо(а), (в качестве приложения 5);

количество персонала, занятого в управлении качеством, производстве, контроле качества, хранении и реализации.

Параграф 7. Помещения и оборудование.

661. Краткое описание предприятия, размер производственной площадки и перечень зданий (сооружений). Если производство осуществляется для различных рынков в различных зданиях (сооружениях) производственной площадки, следует привести перечень этих зданий (сооружений) с указанием рынков, для которых предназначена производимая продукция (если это не указано в пункте 646);

1) простой план или описание производственных площадок (участков) с указанием масштаба (архитектурные и инженерные чертежи не нужны);

2) планы и схемы производственных зон (в качестве приложения 6);

3) указанием класса чистоты помещений и перепадов давления между прилегающими зонами, а также технологических операций (например, смешивание, наполнение, хранение, упаковка и т. д.), проводимых в помещениях;

4) планы складских помещений и зон хранения с обозначением специальных зон для хранения и обработки особо токсичных, опасных и сенсибилизирующих веществ (при наличии);

5) краткое описание не отмеченных в планах специальных условий хранения (при необходимости).

662. Краткое описание систем нагрева, вентиляции и кондиционирования воздуха (Heating, Ventilation, & Air Conditioning - HVAC):

принципы определения подачи воздуха, температуры, влажности, перепада давления и кратности обмена воздуха, уровень рециркуляции воздуха (в процентах).

663. Краткое описание систем водоподготовки: указание качества производимой воды; схематические чертежи систем (в качестве Приложения 7).

664. Краткое описание других систем обеспечения (системы подачи пара, сжатого воздуха, азота и т. п.).

Параграф 8. Оборудование.

665. Перечень основного технологического и контрольного лабораторного оборудования с обозначением критических единиц (в качестве Приложения 8).

666. Очистка и дезинфекция:

краткое описание методов очистки и дезинфекции контактирующих с продукцией поверхностей (например, ручная очистка, автоматическая система "очистка на месте" и т. п.).

667. Описание компьютеризированных систем, критических с точки зрения требований настоящего Стандарта:

следует привести описание компьютеризированных систем, критических с точки зрения требований настоящего Стандарта, за исключением оборудования со специальными программируемыми логическими контрoллерами.

Параграф 9. Документация.

668. Описание системы документации (например, электронная, ручная). Если документы и записи хранят или архивируют за пределами производственной площадки (включая данные по мониторингу безопасности лекарственных препаратов (при наличии)):

1) перечень видов документов (записей);

2) название и адрес иной площадки, где хранят документацию;

3) приблизительное время, необходимое для получения документов из архива, находящегося за пределами площадки.

Параграф 10. Технологический процесс.

669. Виды продукции.

(Возможна ссылка на приложение 1 или 2)

1) Виды производимой продукции, включая:

перечень лекарственных форм как лекарственных препаратов для медицинского применения, производимых на площадке;

перечень лекарственных форм лекарственных препаратов, производимых на площадке для любых клинических исследований (следует представить информацию о производственных зонах и персонале, если они отличны от тех, что используются при серийном производстве);

2) Токсичные или опасные вещества (например, вещества с высокой фармакологической активностью и (или) сенсибилизирующими свойствами);

3) Виды продукции, производимой в специально предназначенных помещениях или на основе принципа кампаний (циклов производства) (при наличии);

4) Информация об использовании процессно-аналитической технологии (Process Analytical Technology - PAT) (при наличии):

общее описание соответствующей технологии и связанных с ней компьютеризированных систем.

670. Валидация процессов.

краткое описание общей политики в отношении валидации

процессов;

описание политики в отношении повторной обработки и переработки.

671. Управление материалами и складское хранение:

информация о мероприятиях по обращению с исходным сырьем, упаковочными материалами, нерасфасованной и готовой продукцией, включая отбор проб, карантин, выдачу разрешения на выпуск и хранение;

информация о мероприятиях по обращению с отклоненными материалами и продукцией.

Параграф 11. Контроль качества.

672. Следует привести описание деятельности по контролю качества, осуществляемой на производственной площадке в отношении физических, химических, микробиологических и биологических испытаний.

Дистрибьюция, претензии, дефекты продукции и отзывы.

Дистрибьюция (в части ответственности производителя): типы организаций (держатели лицензий на дистрибьюцию, держатели лицензий на производство и т. д.), которым поставляется продукция производственной площадки, и их размещение;

описание системы, применяемой для подтверждения того, что каждый потребитель (получатель) имеет юридическое право получать от производителя лекарственные средства;

краткое описание системы обеспечения соответствующих условий во время перевозок (например, мониторинг (контроль) температуры);

описание организации дистрибьюции и методов, которыми обеспечивается прослеживаемость продукции;

описание мер по предупреждению попадания продукции производителя в незаконную цепь поставки.

673. Претензии, дефекты продукции и отзывы:

краткое описание системы работы с претензиями, дефектами продукции и по отзывам.

674. Самоинспекция:

краткое описание системы самоинспекций с особым вниманием к критериям выбора планово инспектируемых зон, практические мероприятия и дальнейшие действия.

Перечень необходимых приложений к досье производственной площадки

Приложение 1. Копия действующей лицензии на производство.

Приложение 2. Перечень производимых лекарственных форм, в том числе международные непатентованные наименование или общепринятые названия (если существуют) используемых АФС.

Приложение 3. Копия действующего сертификата соответствия требованиям настоящего Стандарта.

Приложение 4. Перечень контрактных производителей и лабораторий, включая адреса и контактную информацию, а также схемы цепей осуществления этой контрактной деятельности.

Приложение 5. Организационные схемы.

Приложение 6. Планы производственных зон с указанием потоков исходного сырья и персонала, общая схема производственных процессов для каждого вида продукции (лекарственных форм).

Приложение 7. Схематические чертежи систем водоподготовки. Приложение 8. Перечень основного технологического и

лабораторного оборудования.

Глава 12. Управление рисками для качества

Параграф 1. Предисловие

675. Управление рисками для качества применяется не только в производстве, но и по отношению к фармацевтической разработке, а также при составлении части регистрационного досье, касающейся качества. Этот документ могут применять уполномоченные органы при фармацевтической оценке части регистрационного досье, связанной с качеством, а также при проведении инспектирования на соответствие требованиям настоящего Стандарта и при расследованиях, связанных с предполагаемым дефектом.

Для обеспечения взаимосвязи с другими разделами данного документа данная глава включена в настоящую часть Стандарта. Что согласуется с положениями главы 11 части настоящего Стандарта, которые содержат принципы управления рисками для качества.

Настоящая глава носит рекомендательный характер, в нем приводятся примеры процессов и применения управления рисками для качества.

Параграф 2. Введение

676. Принципы управления рисками эффективно применяются во многих областях экономической деятельности и управления, включая финансы, страхование, безопасность на производстве, здравоохранение, мониторинг безопасности лекарственных препаратов, а также применяются уполномоченными органами, осуществляющими надзорную деятельность в этих областях. Хотя на сегодняшний день известны примеры применения управления рисками для качества в фармацевтической промышленности, они ограничены и не используют все возможности управления рисками. Кроме того, в фармацевтической промышленности признана важность систем качества и становится очевидным, что управление рисками для качества является важным компонентом эффективной системы качества.

677. Общепризнано, что риск определяется как комбинация вероятности причинения вреда и тяжести такого вреда. Однако сложно достичь однозначного понимания процесса управления рисками всеми заинтересованными сторонами, поскольку каждая из сторон понимает возможный вред по-разному, вероятность возникновения вреда и характеристики его тяжести для каждого участника будут разными. В случае фармацевтической продукции, хотя и существуют различные заинтересованные стороны (в том числе пациенты, медицинские работники, правительственные органы и промышленность), первостепенное значение применения управления рисками для качества имеет защита пациента.

678. При производстве и применении лекарственного препарата, включая его компоненты, в определенной степени обязательно присутствуют риски. Риски для качества являются только одной составляющей общего риска. Важно понимать, что качество продукции следует поддерживать в течение жизненного цикла продукции таким образом, чтобы характеристики, имеющие значение для качества лекарственного препарата, оставались такими же, как у лекарственных препаратов, использовавшихся при клинических исследованиях. Эффективный подход управлению рисками для качества в дальнейшем гарантирует пациенту высокое качество лекарственного препарата с помощью установления в ходе разработки и производства предупреждающих методов идентификации и контроля возможных проблем, связанных с качеством. Кроме того, применение управления рисками для качества усовершенствуют процедуру принятия решений в случае возникновения проблем с качеством. Эффективное управление рисками для качества способствуют принятию лучших и более обоснованных решений, которые позволяют предприятию гарантировать уполномоченным органам эффективность решения вопросов, связанных с потенциальными рисками, а также благоприятно влиять на масштаб и уровень непосредственного контроля.

679. Цель данной главы - предложить системный подход к управлению рисками для качества. Это основополагающий документ производителя, который независим от других нормативных правовых актов в отношении качества (хотя и связан, с ними) и который дополняет требования, стандарты и руководства относительно качества, имеющиеся в фармацевтической промышленности и надзорной деятельности. Документ содержит специальные указания в отношении принципов и некоторых инструментов управления рисками для качества, что способствует принятию более эффективных и последовательных решений касательно рисков со стороны сотрудников как уполномоченных органов, так и предприятий в отношении качества активных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов в течение жизненного цикла продукции. Документ не устанавливает какие-либо новые требования в дополнение к действующим установленным требованиям.

680. Не всегда целесообразным и необходимым является формальный процесс управления рисками (с применением признанных способов и (или) внутренних процедур, например, стандартных операционных процедур). Считается приемлемым применение неформальных процессов управления рисками (с использованием эмпирических методов и (или) внутренних процедур). Надлежащее применение управления рисками для качества облегчает выполнение должностные обязанностей производителей (однако не отменяет их) в отношении соблюдения установленных требований, а также не заменяет соответствующий обмен информацией между представителями предприятий-производителей и уполномоченными органами.

Параграф 3. Общие положения

681. В настоящей главе представлены принципы и примеры инструментов управления рисками для качества, которые могут быть применены к различным аспектам фармацевтического качества. Эти аспекты включают разработку, производство, оптовую торговлю, а также инспектирование и процессы представления заявок (обзоров) на протяжении жизненного цикла активных фармацевтических субстанций, лекарственных препаратов, биологических и биотехнологических лекарственных препаратов (включая использование исходного сырья, растворителей, вспомогательных веществ, упаковочных и маркировочных материалов для лекарственных препаратов, биологических и биотехнологических лекарственных препаратов).

682. Принципы управления рисками для качества

Существуют два основополагающих принципа управления рисками для качества:

оценка рисков для качества базируются на научных данных и быть непосредственно связанной с защитой пациента;

уровень усилий, формализации и документального оформления процесса управления рисками для качества соответствует уровню рисков.

683. Общий процесс управления рисками для качества

Управление рисками для качества - систематический процесс для общей оценки, контроля, информирования и обзора рисков для качества лекарственного препарата на протяжении его жизненного цикла. Модель управления рисками для качества представлена на рисунке 1 настоящего документа.

Рис. 1 Общая схема типового процесса управления рисками для качества.

Могут применяться и другие модели. Значение каждого компонента этой структуры может быть разным в разных случаях, но надежный процесс учитывает все компоненты, детализированные до такой степени, которая соответствует отдельному риску для качества.

На приведенной схеме не указаны точки принятия решений, поскольку решения могут быть приняты в любой точке процесса. Эти решения могут возвращать на предыдущий этап для поиска дальнейшей информации, чтобы откорректировать модели рисков для качества или даже прекратить процесс управления риском для качества из-за информации, являющейся основанием для такого решения. (Примечание: "неприемлемо" на рис. 1 настоящего раздела касается не только требований законодательства, но также необходимости пересмотреть процесс общей оценки рисков.)

Параграф 4. Общий процесс управления рисками для качества

684. Деятельность по управлению рисками для качества, как правило, осуществляется группами, включающими специалистов разных областей знаний. При формировании групп в них следует включать экспертов в соответствующих областях (например, отдела качества, развития бизнеса, инжиниринга, регуляторной деятельности, технологии, продаж и маркетинга, юридической службы, статистики и клиники), в дополнение к лицам, владеющим знаниями процесса управления рисками для качества.

Лица, ответственные за принятие решений:

1) отвечающий за координацию управления рисками для качества между разными видами деятельности и разными подразделениями в организации;

2) гарантировать, что процесс управления рисками для качества определен, находится в действии и проверяется и что имеются достаточные ресурсы.

Параграф 5. Начало процесса управления рисками для качества

685. Управление рисками для качества включают систематические процессы, предназначенные для координации, облегчения и совершенствования принятия научно обоснованных решений в отношении рисков. Этапы, применяемые для планирования и начала выполнения процесса управления рисками для качества, могут включать:

1) определение проблемного и (или) представляющего риск вопроса, включая соответствующие предположения, устанавливающие возможность риска для качества;

2) сбор исходной информации и (или) данных о потенциальной опасности, вреде или влиянии на здоровье человека, имеющих отношение к общей оценке рисков;

3) определение руководителя и необходимых ресурсов;

4) создание графика, связывающего уровень принятия решения с возможностью осуществления процесса управления рисками для качества.

Параграф 6. Общая оценка рисков

686. Общая оценка рисков состоит из идентификации опасностей, а также анализа и оценки рисков, связанных с воздействием этих опасностей (как указано ниже). Общую оценку рисков для качества начинают с четкого описания проблемы или аспекта риска. Если рассматриваемый риск для качества четко определен, будет легче установить соответствующий инструмент управления риском (см. примеры в разделе 5 настоящей главы), а также виды информации относительно аспекта риска. Для четкого определения рисков в целях общей оценки рисков, как правило, применяются 3 основных вопроса:

1) что происходить неверно;

2) какова вероятность (возможность) того, что это будет происходить неверно;

3) каковы последствия (их тяжесть).

Идентификация риска - систематическое использование информации для установления опасностей относительно аспекта риска или для описания проблемы. Информация включает предшествующие данные, теоретический анализ, мотивированные заключения, а также вопросы заинтересованных сторон.

Идентификация риска связана с ответом на вопрос: "что может происходить неверно?" и с установлением возможных последствий. Это дает основу для последующих этапов процесса управления рисками для качества.

Анализ риска - оценка риска, связанная с идентификацией опасностей. Это процесс установления качественной и количественной связи между вероятностью происшествия и тяжестью вреда. Для некоторых инструментов управления рисками возможность определить опасность (способность к выявлению) также является фактором оценки риска.

Оценка риска - сравнение идентифицированного и проанализированного риска с установленными критериями приемлемости риска. При оценке риска рассматривают обоснованность доказательств по всем 3 основным вопросам.

При общей оценке рисков важна обоснованность набора данных, поскольку это определяет качество результата. Выявление допущений и возможных причин неопределенности будет повышать правильность результата и (или) поможет определить ограничения. Неопределенность является следствием неполных знаний о процессе, а также его ожидаемой или неожидаемой вариабельности. Обычными причинами неопределенности является недостаток знаний в фармацевтической области и недостаточное понимание процесса, причины вреда (например, неправильные режимы процесса, причины вариабельности), а также недостаточная возможность выявления проблем.

Результатом общей оценки рисков является либо количественная оценка рисков, либо качественное описание диапазона рисков. Если риски выражены количественно, используют числовое выражение вероятности. Возможна также выражение риска с использованием качественных признаков, таких как "высокий", "средний" или "низкий", которые определяют настолько подробно, насколько это возможно. Иногда используют "шкалу рисков" для дальнейшего определения признаков при ранжировании рисков. При выполнении количественной общей оценке рисков предусматривается вероятность специфического последствия, представленного как совокупность обстоятельств, способствующих возникновению риска. Таким образом, количественная оценка рисков применяется в отношении одного конкретного последствия, которое произошло в это время. Для некоторых инструментов управления рисками возможно также использование относительной меры риска в комбинации с множественными уровнями тяжести и вероятности для общей оценки относительного риска. На промежуточных этапах процесса установления шкалы можно применять количественную оценку рисков.

Параграф 7. Контроль рисков

687. Контроль рисков предполагает принятие решения по снижению и (или) принятию рисков. Целью контроля рисков является снижение рисков до приемлемого уровня. Количество приложенных для контроля рисков усилий пропорционально важности рисков. Для понимания оптимального уровня рисков лица, ответственные за принятие решения, могут использовать разные процессы, в том числе анализ "Выгода-Затраты".

Контроль рисков сосредоточен на следующих вопросах:

превышает ли риск приемлемый уровень;

что сделано для снижения или устранения риска; каков приемлемый баланс между выгодой, рисками и ресурсами; возникают ли новые риски в результате проведения контроля установленных рисков.

Снижение рисков сосредоточено на процессах уменьшения или устранения рисков для качества при превышении установленного (приемлемого) уровня риска (см. рис. 1). Снижение рисков включают меры, предпринимаемые для уменьшения тяжести и вероятности вреда. Как часть стратегии контроля рисков могут использоваться процессы, улучшающие способность к выявлению опасности и рисков для качества. Внедрение мероприятий по снижению рисков приводится к внесению новых рисков в систему или к возрастанию значимости других существующих рисков. Таким образом, после внедрения процесса снижения рисков целесообразным пересматривают общую оценку рисков для установления и оценки какого-либо возможного изменения рисков.

Принятие рисков - решение принять риски. Принятие рисков может быть формальным решением принять окончательные риски или пассивным решением, если окончательные риски не установлены. Относительно некоторых видов вреда даже наилучшие правила управления рисками для качества не в состоянии полностью устранить риски. При таких условиях принимаются решение о том, что используется соответствующая стратегия управления рисками для качества и что риски для качества снижены до установленного (приемлемого) уровня. Такой установленный (приемлемый) уровень будет зависеть от многих параметров и определен в каждом отдельном случае.

Параграф 8. Информирование о рисках

688. Информирование о рисках - передача информации относительно рисков и управления рисками лицам, ответственным за принятие решения, и другим заинтересованным лицам. Стороны могут быть проинформированы на любой стадии процесса управления рисками (см. рис. 1 настоящего документа, обозначено пунктирными стрелками). Следует надлежащим образом информировать о результатах процесса управления рисками для качества и оформлять их документально (см. рис. 1 настоящего документа, обозначено непрерывной стрелкой). Обмен информацией между всеми заинтересованными сторонами (например, между представителями уполномоченных органов и производителями, между представителями производителей и пациентом, между внутренним персоналом производителя, представителями производителей и уполномоченного органа и т. п.). Включенные сведения могут касаться существования, характера, формы, вероятности, тяжести, приемлемости, контроля, рассмотрения, способности к выявлению и других аспектов рисков для качества. Нет необходимости информировать о каждом случае принятия рисков. Информирование о решении в отношении управления рисками для качества между производителями и уполномоченными органами эффективно осуществляются по имеющимся каналам, в соответствии с установленными нормативными правовыми актами и руководствами.

Параграф 9. Обзор рисков

689. Управление рисками постоянно действующей частью процесса управления качеством. Следует ввести механизм обзора или мониторинга событий.

Результаты процесса управления рисками следует пересматривать учетом новых знаний и опыта. Если процесс управления рисками для качества был начат, его следует продолжать, для того чтобы рассматривать события, которые могут повлиять на предыдущее решение в рамках процесса управления рисками для качества, независимо от того, являются ли эти события запланированными (например, обзор качества продукции, инспекция, аудит, контроль изменений) или незапланированными (например, основная причина при расследовании несоответствия, отзыв). Частота любого обзора основывается на уровне рисков. Обзор рисков включают пересмотр решения о принятии рисков (в пункте 687 данного раздела).

Параграф 10. Методология управления рисками

690. Управление рисками для качества основывается на научном и практическом подходе к принятию решений. Оно предусматривает документально оформленные, понятные и воспроизводимые методы по осуществлению этапов процесса управления рисками для качества на основании имеющихся знаний относительно оценки вероятности, тяжести и иногда способности к выявлению рисков.

691. Традиционно оценку рисков для качества и управление ими осуществляли с помощью разных неформальных способов (например, эмпирических и (или) внутренних методик), которые базировались, например, на комбинации наблюдений, тенденций и другой информации. Эти подходы обеспечивают полезной информацией, что оказывают помощь в решении таких вопросов, как работа с претензиями, дефекты, отклонения, распределение ресурсов.

692. Кроме того, представители фармацевтической промышленности и уполномоченных органов могут оценивать риски и управлять ими с помощью признанных инструментов управления рисками и (или) внутренних процедур (например, стандартных операционных процедур). Перечень некоторых инструментов управления рисками (детальную информацию см. в Дополнении № 1 настоящего Стандарта и в разделе 8 настоящей части) включает в себя:

1) основные вспомогательные методы управления риском (блок-схемы, контрольные карты и тому подобное);

2) анализ режимов и последствий отказов (Failure Mode Effects Analysis - FMEA);

3) анализ режимов, последствий и критичности отказов (Failure Mode, Effects and Criticality Analysis - FMECA);

4) анализ древа ошибок (Fault Tree Analysis - FTA);

5) анализ опасностей и критические контрольные точки (Hazard Analysis and Critical Control Points - HACCP);

6) анализ опасности и работоспособности (Hazard Operability Analysis - HAZOP);

7) предварительный анализ опасности (Preliminary Hazard Analysis - PHA);

8) ранжирование и фильтрация рисков; соответствующие статистические методы.

Параграф 11. Внедрение управления рисками для качества в промышленность и надзорную деятельность

693. Управление рисками для качества является процессом, способствующим принятию научно обоснованных и практических решений при его интеграции в системы качества (см. дополнение 2 к настоящему Стандарту). Как указано выше, надлежащее применение управления рисками для качества не устраняет обязанности представителей промышленности соблюдать требования, установленные уполномоченными органами. Однако эффективное управление рисками для качества способствуют принятию лучших и более обоснованных решений, что предоставит представителям уполномоченных органов большую гарантию способности предприятия управлять потенциальными рисками, а также повлияют на масштаб уровень непосредственного контроля со стороны уполномоченного органа. Кроме того, управление рисками для качества способствуют лучшему использованию ресурсов всеми сторонами.

694. Обучение процессам управления рисками для качества как работников промышленности, так и представителей уполномоченных органов обеспечивает лучшее понимание процессов принятия решений создает доверие к результатам управления рисками для качества.

695. Управление рисками для качества следует внедрять в существующую деятельность и должным образом оформлять документально. В дополнении № 2 к настоящему Стандарту представлены примеры ситуаций, когда применение процесса управления рисками для качества обеспечивают информацией, которая использована в различной деятельности в фармацевтической сфере. Эти примеры приведены с целью иллюстрации, не могут рассматриваться как окончательный и исчерпывающий перечень и не предназначены для установления каких-либо новых требований в дополнение к требованиям, установленным законодательством.

Примеры производственной деятельности и деятельности уполномоченных органов (см. Дополнение 2 Стандарта):

управление качеством.

Примеры производственных операций и деятельности (см. Дополнение 2 Стандарта):

1) разработка;

2) помещения, оборудование и системы обеспечения;

3) управление исходным сырьем и материалами;

4) производство;

5) лабораторный контроль и испытание стабильности;

6) упаковка и маркировка;

7) Примеры деятельности уполномоченных органов (см. Дополнение 2 Стандарта):

8) инспектирование и оценка деятельности предприятия.

Поскольку решения уполномоченных органов принимаются отдельно в каждом государстве (регионе), общее понимание и применение принципов управления рисками для качества способствуют взаимному доверию и принятию более согласованных решений представителями разных уполномоченных органов на основании одинаковой информации. Такое сотрудничество важно при разработке политики и руководящих документов, которые вводят практики управления рисками для качества и способствуют их внедрению.

Параграф 12. Термины и определения

696. Для целей настоящей части используются основные понятия, которые означают следующее:

1) "анализ рисков" (risk analysis) - оценка рисков в связи с установленной опасностью;

2) "вред" (harm) - ущерб, нанесенный здоровью человека, в том числе вред, являющийся следствием утраты качества продукции или ее пригодности;

3) "жизненный цикл продукции" (product lifecycle) - все фазы жизни продукции от начальной разработки, пребывания в обороте и до прекращения существования продукции;

4) "заинтересованная сторона" (stakeholder) - какое-либо лицо, группа лиц или организация, которые могут влиять на риски либо на которые могут влиять риски, либо которые считают себя находящимися под влиянием рисков. Лица, ответственные за принятие решений, также могут быть заинтересованной стороной. В настоящей части первостепенными заинтересованными сторонами являются пациент, медицинский работник, уполномоченный орган и предприятие-производитель;

5) "идентификация риска" (risk identification) - систематическое использование информации для выявления потенциальных источников вреда (опасности) со ссылкой на рассмотрение риска или описание проблемы;

6) "информирование о рисках" (risk communication) - передача информации о рисках и управлению рисками между лицом, ответственным за принятие решения, и другими заинтересованными сторонами;

7) "качество" (quality) - степень соответствия требованиям характеристик продукции, системы или процесса;

8) "контроль рисков" (risk control) - действия по выполнению решений по управлению рисками;

9) "лицо(а), ответственное(ые) за принятие решений" (decision maker(s)) - лицо(а), имеющее(ие) соответствующую компетенцию и полномочия для принятия надлежащих и своевременных решений по вопросам управления рисками для качества;

10) "обзор рисков" (risk review) - обзор или мониторинг итогов (результатов) процесса управления рисками с учетом (при необходимости) новых знаний и опыта о них;

11) "общая оценка рисков" (risk assessment) - систематический процесс формирования информации для обеспечения принятия решений отношении рисков в рамках процесса управления рисками. Он состоит из идентификации опасности, а также анализа и оценки рисков, связанных с влиянием этой опасности;

12) "опасность" (hazard) - потенциальный источник вреда;

13) "оценка риска" (risk evaluation) - сравнение предполагаемого риска с установленными критериями приемлемости риска с использованием количественной и качественной шкалы с целью определения значимости риска;

14) "принятие риска" (risk acceptance) - решение принять риск;

15) "потребность" (requirements) - явные или предполагаемые потребности или ожидания пациентов или лиц, осуществляющих представление их интересов (например, медицинских работников, работников уполномоченных органов);

16) "риск" (risk) - комбинация вероятности причинения вреда и тяжести этого вреда;

17) "система качества" (quality system) - совокупность всех аспектов системы, которая внедряет политику в области качества и обеспечивает достижение целей в отношении качества.

18) "снижение рисков" (risk reduction) - меры, предпринятые для снижения вероятности причинения вреда и серьезности этого вреда;

19) "способность к выявлению" (detectability) - возможность выявить или установить наличие, присутствие или факт опасности;

20) "тенденция" (trend) - статистический термин, означающий направление или степень изменения переменной(ых);

21) "тяжесть" (severity) - мера возможных последствий опасности; "управление рисками" (risk management) - систематическое применение политики управления качеством, процедур и правил с целью общей оценки, контроля, обзора рисков и соответствующего информирования;

22) "управление рисками для качества" (quality risk management) - систематический процесс общей оценки, контроля, информирования и обзора рисков для качества лекарственного препарата на протяжении его жизненного цикла.

Дополнение № 1 к Стандарту надлежащей производственной практики

Параграф 13. Требования методам и инструментам управления рисками для качества

697. Цель настоящего дополнения - представить общий обзор и ссылки на основные инструменты, которые могут быть использованы при управлении рисками для качества (далее - управление рисками) в промышленности и деятельности уполномоченных органов. Эти ссылки приведены с целью расширения знаний и представления более детальной информации относительно конкретного инструмента управления рисками. Данный перечень не является исчерпывающим. Важно отметить, что ни один инструмент или набор инструментов не применим ко всем случаям, когда используется управление рисками.

Основные вспомогательные методы управления рисками

Некоторыми из простых средств, которые широко применяются для структуризации системы управления рисками путем упорядочения данных и для содействия принятию решений, являются:

1) блок-схемы;

2) контрольные карты;

3) картирование процесса;

4) диаграммы причин и следствий (называемые также диаграммами Исшикавы или диаграммами "рыбий скелет").

Анализ режимов и последствий отказов (Failure Mode Effects Analysis - FMEA)

FMEA предназначен для оценивания характера потенциальных отказов при проведении процесса, а также возможных последствий отказов для результата процесса и (или) характеристики продукции. Если виды отказов установлены, следует применять снижение рисков с целью устранения, ограничения, уменьшения или контроля потенциальных отказов. FMEA зависит от специфики продукции и процесса. FMEA методически разделяет анализ сложных процессов на стадии, которыми можно управлять. Это мощный инструмент для обобщенного рассмотрения характера важных отказов, факторов, способствующих таким отказам, и возможных последствий таких отказов.

FMEA можно применять в отношении оборудования и помещений, для анализа технологической операции и ее влияния на продукцию или процесс. FMEA определяет элементы (операции) системы, делающие ее уязвимой. Результаты FMEA могут быть использованы в качестве основы для планирования, либо последующего анализа, либо составления рекомендаций относительно использования ресурсов.

Анализ режимов, последствий и критичности отказов (Failure Mode, Effects and Criticality Analysis - FMECA)

FMEA может быть расширен, в целях включения также исследования степени тяжести последствий, соответствующей вероятности случаев отказов, способности их выявления. Таким образом, FMEA становится анализом характера, последствий и критичности отказов (Failure Mode, Effects and Criticality Analysis - FMECA). Для проведения такого анализа устанавливают спецификации на продукцию и процесс. С помощью FMECA могут быть определены точки, в которых принятых дополнительных предупреждающих мер, чтобы свести риски к минимуму.

Применять FMECA в фармацевтической промышленности необходимо преимущественно для отказов и рисков, связанных с производственными процессами, однако применение FMECA этим не ограничивается. Результатом FMECA является относительная "шкала" риска для каждого вида отказа, с помощью которой проводят ранжирование режимов на основании относительного риска.

Анализ древа ошибок (Fault Tree Analysis - FTA)

Анализ древа ошибок (FTA) - подход, предполагающий наличие несоответствий в функциональных характеристиках продукции или процессе. С помощью этого подхода оцениваются одноразовые ошибки системы (или части системы), а также могут быть объединены множественные факторы отказа путем установления причинных связей. Результаты представляют в виде иллюстрации в форме древа видов отказов. На каждом уровне древа комбинации видов отказов могут быть описаны с помощью логических операций ("и", "или" и др.). FTA зависит от понимания экспертами процесса в части установления причинных факторов.

698. FTA можно применять для установления пути к основной причине отказа, а также для расследования претензий или отклонений, позволяющего достичь полного понимания их основных причин и гарантировать, что запланированные улучшения позволят решить проблему и не приведут к возникновению других проблем (то есть решение одной проблемы не являются причиной появления другой проблемы). Анализ древа ошибок является эффективным инструментом для оценки степени влияния того, как множественных факторов на данную проблему. Результатом FTA является визуальное выражение видов отказов. FTA полезен как для общего оценивания рисков, так и для разрабатывающихся планов мониторинга.

Анализ опасностей и критические контрольные точки

(Hazard Analysis and Critical Control Points - HACCP)

HACCP является системным, предупреждающим и профилактическим инструментом для обеспечения качества, надежности и безопасности продукции. Это структурированный подход применением технических и научных принципов для анализа, оценки, предупреждения и контроля рисков или неблагоприятных последствий опасности, которые являются результатом планирования, разработки, производства и применения продукции.

HACCP состоит из следующих 7 этапов:

5) проведение анализа безопасности и определение предупреждающих мер для каждой стадии процесса;

6) определение критических контрольных точек; установление критических пределов; установление системы проверки критических контрольных точек;

7) определение корректирующих мероприятий, которые проведены, если при мониторинге установлено, что критические контрольные точки являются неконтролируемыми;

8) введение системы подтверждения эффективности работы системы HACCP;

9) установление системы хранения записей.

HACCP применяется для определения рисков, связанных с физической, химической и биологической опасностью (в том числе с микробной контаминацией), и управления ими. HACCP наиболее полезен, если понимание специфики продукции и процесса является достаточно полным для обеспечения идентификации критических контрольных точек. Результатом HACCP является информация касающаяся управления рисками и облегчающая мониторинг критических точек не только в ходе производственного процесса, но и на других этапах жизненного цикла. Анализ опасностей и работоспособности

(Hazard Operability Analysis - HAZOP)

HAZOP основан на теории, допускающей, что случаи рисков являются следствием отклонения от запланированных или рабочих параметров, и является системным методом "мозгового штурма" для идентификации опасности с использованием так называемых "направляющих слов". "Направляющие слова" (например, "нет", "больше", "иной, чем", "часть..." и т. д.) применяются в отношении соответствующих параметров (например, контаминация, температура) для того, чтобы помочь установить возможные отклонения от обычных или запланированных параметров. Часто используется группа людей, обладающих знаниями и опытом по разработке процесса или продукта и его применению.

HAZOP применяется в отношении производственных процессов (в том числе при контрактном производстве), а также в отношении поставщиков, оборудования и помещений для производства активных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов. HAZOP преимущественно применяется также в фармацевтической промышленности для оценки безопасности процесса. Результатом HAZOP (как и HACCP) является перечень критических операций для управления рисками. Это облегчает регулярный мониторинг критических точек в ходе производственного процесса.

Предварительный анализ опасности

(Preliminary Hazard Analysis - PHA)

PHA является инструментом, основанным на использовании предыдущего опыта или знаний об опасности или отказе и направленным на определение других факторов опасности, опасных ситуаций и случаев, которые могут быть причиной вреда, а также на оценку вероятности их возникновения в рамках данной деятельности, данных технических средств, продукции или системы.

PHA включает в себя:

идентификацию возможностей того, что произойдет случай, связанный с риском;

качественную оценку масштаба возможного повреждения или вреда для здоровья, которые являются следствием;

относительное ранжирование опасности с использованием комбинации тяжести последствий и вероятности случая;

определение возможных корректирующих действий.

PHA полезен при анализе систем или при выявлении первостепенной опасности, если обстоятельства не позволяют применять более масштабный способ. PHA может быть применим при планировании производства продукции, процесса и помещений, а также для оценки типов опасности для основной продукции, для видов продукции и для отдельного продукта. PHA наиболее часто применяется на ранних этапах разработки проекта при недостаточном количестве информации о деталях плана или операционных процедурах. Таким образом, PHA часто является предварительным инструментом для последующих исследований. Как правило, опасность, установленная при применении PHA, в последующем оценивается с помощью других инструментов управления рисками, указанных в настоящем разделе.

Ранжирование и фильтрация рисков

Ранжирование и фильтрация рисков являются инструментом для сравнения и ранжирования рисков. Ранжирование рисков сложных систем, как правило, требует оценки многочисленных разнообразных количественных и качественных факторов каждого риска. Инструмент заключается в разделении основной связанной с риском проблемы на множество компонентов в целях фиксации факторов, связанных с риском. Эти факторы объединяются в одну относительную шкалу рисков, которую можно применять для ранжирования рисков. Фильтры, которые представляют собой значимые факторы или границы уровней риска, могут быть использованы для градации или ранжирования риска в соответствии с целями управления или политики.

Ранжирование и фильтрацию рисков можно применять при определении приоритетов проведения инспекции (аудита) производственных участков со стороны уполномоченных органов (организаций) или со стороны представителей предприятий. Методы ранжирования рисков являются полезными, в частности, в ситуациях, когда риски и последствия, которыми управляются, являются разнообразными и представляют трудности для сравнения при применении только одного инструмента. Ранжирование рисков целесообразно, если для управления в рамках одной и той же организационной схемы оценивают как количественно, так и качественно оцениваемые риски.

Статистические методы

Статистические методы могут способствовать управлению рисками для качества и облегчать его осуществление. Они обеспечивают возможность эффективной оценки данных, помогают при определении важности набора(ов) данных, а также способствуют принятию наиболее правильных решений. Перечень некоторых основных статистических методов, широко применяемых в фармацевтической промышленности, включает в себя:

1) контрольные карты, в том числе:

приемочные контрольные карты;

контрольные карты для арифметического среднего с предупреждающими границами;

контрольные карты кумулятивных сумм;

контрольные карты Шухарта; взвешенное скользящее среднее;

2) планирование экспериментов (Design of Experiments - DOE);

3) гистограммы;

4) диаграммы Парето;

5) анализ возможностей процесса.

Дополнение № 2 к Стандарту надлежащей производственной практики

Параграф 14. Потенциальное применение управления рисками для качества

699. Настоящее Дополнение предназначено для определения возможного применения принципов и инструментов управления рисками для качества как представителями промышленности, так и представителями уполномоченных органов. Однако выбор инструментов управления рисками для качества полностью зависит от специфических факторов и обстоятельств.

Приведенные примеры представлены в целях иллюстрации и являются только рекомендациями по возможному применению управления рисками для качества.

Настоящее Дополнение не содержит новых требований в дополнение к требованиям, установленным законодательством.

Управление рисками для качества как часть интегрированного управления качеством предполагает:

1) наличие документации:

2) для обзора действующих версий и соблюдения требований, законодательства;

3) для определения необходимости разработки и (или) разработка содержания стандартных операционных процедур (СОПов), руководств и т. п.;

4) организацию и проведение обучения:

для определения целесообразности начального обучения и (или) постоянных циклов обучения, основывающихся на образовании, опыте трудовых навыках персонала, а также периодической оценки проведенного обучения (например, его эффективности);

5) для определения знаний, опыта, квалификационных характеристик

физических возможностей, которые позволяют персоналу выполнять работу правильно и не оказывать отрицательного влияния на качество продукции;

6) выявление несоответствий качеству:

7) целью обеспечения основы для определения и оценки потенциального влияния на качество продукции возможных несоответствий, претензий, тенденций, расследований, результатов, не соответствующих спецификации и т. д., а также информирования о них; для содействия информированию о риске и определении в сотрудничестве с уполномоченным органом (организацией) соответствующего мероприятия (например, отзыв) в связи со

значительным дефектом;

8) планирование аудита (инспекции):

9) частота и область аудитов, как внутренних, так и внешних, устанавливается с учетом таких факторов, как:

10) требования законодательства;

11) текущее состояние общего соответствия и совокупность имеющихся сведений о предприятии или производственной площадке;

12) надежность деятельности организации в плане управления рисками для качества;

13) сложность участка;

14) сложность производственного процесса;

15) сложность продукции и ее терапевтическое значение;

16) количество и значимость дефектов (например, количество ведущих к отзывам продукции);

17) результаты предыдущих аудитов (инспекций);

существенные изменения помещений, оборудования, процессов, ключевого персонала;

18) опыт производства продукции (например, частота производства, объем и количество серий);

19) результаты испытаний в аккредитованных испытательных лабораториях;

20) осуществление периодического обзора:

21) для выбора, оценки и объяснения данных, которые свидетельствуют о тенденции в рамках обзора качества продукции;

22) для объяснения данных мониторинга (например, для систематической оценки надлежащего проведения повторной валидации или изменений при отборе проб);

23) управление изменениями (контроль изменений):

24) для управления изменениями на основании знаний и информации, полученной во время фармацевтической разработки и производства;

25) для оценки влияния изменений на соответствие качества готовой продукции требованиям спецификации;

26) для оценки влияния на качество продукции изменений, внесенных производственные площадки, оборудование, материалы, производственный процесс, или переносов технологии;

27) для определения мероприятий, которые предшествуют внесению изменения, например, дополнительные испытания, квалификация (повторная квалификация), валидация (повторная валидация) или информирование уполномоченных органов (организаций);

28) постоянное улучшение системы управления рисками:

для содействия постоянному улучшению процессов на протяжении жизненного цикла продукции.

Управление рисками для качества как часть деятельности уполномоченных органов (организаций) предполагает проведение следующих мероприятий:

инспекция и систематическая оценка деятельности:

29) для содействия рациональному распределению ресурсов, в том числе, например, для планирования инспекций и частоты их проведения, а также для проведения инспекций и определения их объема (см. "Планирование аудита (инспекции)" в пункте 699 настоящего дополнения);

30) для оценки значимости результатов (например, дефектов, ведущих к отзывам продукции) и данных, полученных при инспектировании;

31) для определения необходимости и вида предусмотренных законодательством мероприятий по результатам проведения инспекции; для оценки информации, предоставленной представителями предприятий, в том числе относительно фармацевтической разработки;

32) для оценки влияния предлагаемых отклонений или изменений; для определения рисков, которые следует обсуждать с инспекторами и экспертами для содействия лучшему пониманию того, как риск можно контролировать или как он контролируется (например, выпуск по параметрам, процессно-аналитическая технология (Process Analytical Technology - PAT)).

Управление рисками для качества как часть разработки предполагает проведение следующих мероприятий:

33) для планирования качества продукции и технологического процесса, в целях получения продукции с функциональными характеристиками, соответствующими ее назначению;

34) для расширения знаний о функциональных характеристиках продукции в зависимости от изменения характеристик сырья в широком диапазоне (например, распределение частиц по размерам, содержание влаги, реологические свойства), изменение технологических операций и параметров процесса;

35) для оценки критических характеристик исходного сырья, растворителей, исходного сырья для активных фармацевтических субстанций (АФС), самих АФС, вспомогательных веществ или упаковочных материалов;

36) для установления соответствующих спецификаций, определения критических параметров процесса и организации производственного контроля (например, на основании информации о клинически значимых показателях качества, полученной на этапе фармацевтической разработки, а также о возможности контролировать их в ходе процесса);

37) для уменьшения непостоянства показателей качества (снижение количества дефектов продукции, исходного сырья и материалов, отклонений при производстве);

38) для оценки необходимости проведения дополнительных исследований (например, биоэквивалентность, стабильность) при масштабировании и переносе технологии;

39) для использования концепции "пространства проектных параметров".

Управление рисками для качества в отношении производственных помещений, оборудования и систем обеспечения предполагает проведение следующих мероприятий:

проектирование производственных помещений и (или)

оборудования:

40) для определения соответствующих зон при проектировании зданий и производственных помещений, включая в том числе:

41) определение направлений потоков материалов и персонала;

42) сведение к минимуму контаминации;

43) проведение мероприятий по контролю паразитов;

44) предупреждение перепутывания;

45) сравнение оборудования открытого и закрытого типов; сравнение чистых помещений с изолирующей технологией; определение специально предназначенных или выделенных производственных помещений и (или) оборудования;

46) для определения соответствующих материалов для оборудования контейнеров, контактирующих с продукцией (например, выбор марки нержавеющей стали, сальников, смазочных материалов);

47) для определения соответствующих систем обеспечения (например, пар, газы, источник питания, сжатый воздух, система нагрева, вентиляции и кондиционирования воздуха, вода);

48) для определения профилактического обслуживания связанного друг с другом оборудования (например, перечень необходимых запасных частей);

49) рамках гигиены в помещениях:

50) для защиты продукции от опасности со стороны производственной среды, в том числе от химических, микробиологических и физических факторов опасности (например, определение надлежащей одежды и организация гардеробной, гигиены);

51) для защиты производственной среды и персонала от опасностей, связанных с производимой продукцией вследствие перекрестной контаминации;

52) рамках квалификации производственных помещений (оборудования, систем обеспечения) - определение области и масштаба квалификации помещений, зданий и технологического оборудования, а также лабораторных приборов (в том числе надлежащих методов калибровки);

53) рамках очистки оборудования и контроль производственной среды:

для рационального распределения усилий и принятия решений, с учетом предназначения оборудования (например, многоцелевое или специально предназначенное оборудование, серийное производство или непрерывный технологический процесс);

для определения пределов приемлемости для валидации очистки;

54) рамках проведения калибровка (профилактического обслуживания) - составление графиков калибровки и профилактического обслуживания;

55) рамках использования компьютерных систем и оборудования, контролируемого с помощью компьютеров:

56) для выбора конфигурации компьютеров и программного обеспечения (например, модульная, структурированная, устойчивая к сбоям система);

57) для определения масштаба валидации, в том числе:

58) определение критических функциональных параметров;

59) выбор требований и конструкции;

60) проверка кодов;

61) масштаб испытаний и методы испытаний;

62) правильность электронных записей и подписей.

Управление рисками для качества как часть управления исходным сырьем и материалами предполагает проведение следующих мероприятий:

63) определение и оценка поставщиков и производителей по контракту для обеспечения всесторонней оценки поставщиков и производителей по контракту (например, проведение их аудита, заключение соглашений с поставщиками относительно качества):

64) контроль исходного сырья для оценки различий и возможных рисков для качества, связанных с изменчивостью исходного сырья (например, срок хранения, схема синтеза);

65) в рамках использования исходного сырья и материалов:

66) для определения того, являются ли приемлемыми для использования исходное сырье и материалы, находящиеся в карантине (например, для дальнейшего технологического процесса);

67) для определения надлежащего осуществления повторной обработки, переработки, использования возвращенной продукции;

68) рамках обеспечения условий хранения и оптовой торговли, логистики:

для оценки полноты соглашений по обеспечению соответствующих условий хранения и транспортирования (например, температура, влажность, конструкция контейнера);

69) для определения влияния несоответствий в условиях хранения и транспортирования (например, "обеспечение холодовой цепи");

70) для функционирования инфраструктуры (например, возможность обеспечивать надлежащие условия отгрузки, временного хранения, обращение с опасными материалами и подконтрольными веществами, таможенная очистка);

71) для предоставления информации об обеспечении пригодности лекарственных препаратов (например, ранжирование рисков для цепи поставки).

Управление рисками для качества, как часть производства предполагает проведение следующих мероприятий:

валидация:

72) для определения области и масштаба осуществления деятельности по подтверждению, квалификации и валидации (например, аналитические методики, процессы, оборудование и процедуры очистки);

73) для определения масштаба осуществления последующих действий (например, отбор проб, мониторинг и повторная валидация);

74) для разграничения критических и некритических стадий процесса для помощи в планировании валидационных испытаний;

75) отбор проб (испытание в ходе процесса производства):

76) для оценки частоты и масштаба проведения контрольных испытаний в процессе производства (например, для обоснования уменьшения объема испытаний в условиях доказанного контроля);

77) для оценки и обоснования использования процессно-аналитической технологии (PAT) наряду с выпуском по параметрам и выпуском в реальном времени;

78) планирование производства - составление соответствующего плана производства (например, специально предназначенное производство, производство кампаниями (циклами производства) и очередность сопутствующих технологических процессов).

Управление рисками для качества как часть лабораторного контроля и исследований стабильности предполагает проведение следующих мероприятий:

79) рамках результатов, не соответствующих спецификация - установление возможных основных причин и определение корректирующих мероприятий в ходе расследования результатов, не соответствующих спецификациям;

80) рамках определения периода до проведения повторных испытаний (даты окончания срока годности) - оценка правильности хранения и проведение испытаний промежуточной продукции, вспомогательных веществ и исходного сырья.

Управление рисками для качества как часть упаковки и маркировки предполагает проведение следующих мероприятий:

81) проектирование вторичной упаковки, предназначенной для защиты первичной упаковки продукции (например, чтобы обеспечить подлинность продукции, разборчивую надпись на этикетке);

82) определение критических характеристик системы укупорки контейнера при выборе системы укупорки контейнера;

83) планирование процедур контроля этикеток, с учетом возможности перепутывания этикеток различной продукции, в том числе разных версий одной и той же этикетки.

Глава 13. Фармацевтическая система качества

Параграф 1. Предисловие

700. Производителям лекарственных средств следует разработать и внедрить эффективную фармацевтическую систему качества, чтобы обеспечить соответствие требованиям настоящего Стандарта и придерживаться положений, изложенных в главе 1 части I настоящего Стандарта.

Настоящая глава описывает подход к фармацевтической системе качества, которую можно применять на различных стадиях жизненного цикла продукции. Следовательно, указания данной главы выходят за рамки требований настоящего Стандарта (поскольку настоящий Стандарт, за исключением производства лекарственных средств для клинических исследований, не распространяются на часть жизненного цикла лекарственного средства, которая связана с его разработкой). Данный раздел дополняет требования настоящего Стандарта, позволяет внедрить на предприятии фармацевтическую систему качества. Использование положений настоящей главы будет способствовать инновациям, постоянному улучшению и усилению взаимосвязи между фармацевтической разработкой и производственной деятельностью.

Параграф 2. Введение

701. Настоящая глава гармонизирована с Руководством ICH Q10, которое описывает модель эффективной системы управления качеством для фармацевтической промышленности (далее - фармацевтическая система качества). В контексте настоящей главы термин "фармацевтическая система качества" относится к модели, описанной в документе ICH Q10.

В документе ICH Q10 описана единая всесторонняя модель эффективной фармацевтической системы качества, которая основывается на концепции качества Международной организации по стандартизации (ISO), включает соответствующие положения Стандарта надлежащего производства и дополняет документы ICH Q8 "Фармацевтическая разработка" и ICH Q9 "Управление рисками для качества". Настоящая глава является моделью для фармацевтической системы качества, которая применяется на различных этапах жизненного цикла продукции. Большинство положений настоящей главы, применяемых к производственным предприятиям, подробно излагается в других разделах настоящего Стандарта. Настоящая глава предназначена для установления каких-либо новых положений, которые выходят за рамки действующих нормативных требований. Положения, содержащиеся в настоящей главе, дополняют настоящий Стандарт и не являются обязательными.

702. Настоящая глава служит доказательством того, что производители уполномоченные органы поддерживают эффективную фармацевтическую систему качества с целью улучшения качества и доступности лекарственных препаратов во всем мире в интересах здравоохранения. Применение настоящей главы на протяжении жизненного цикла продукции будет способствовать инновациям и постоянному улучшению, а также упрочнению связи между фармацевтической разработкой и производственной деятельностью.

Параграф 3. Область применения

703. Настоящая глава распространяется на системы, обеспечивающие фармацевтическую разработку и производство активных фармацевтических субстанций (АФС), а также лекарственных препаратов, включая лекарственные биотехнологические и биологические лекарственные препараты, на протяжении всех этапов жизненного цикла продукции.

Структурные элементы настоящей главы применяются соответственно и пропорционально каждому этапу жизненного цикла продукции с учетом различий между этими этапами и различной цели каждого этапа (см. раздел 3 настоящей главы).

Для целей настоящего документа жизненный цикл продукции включает следующую производственную деятельность новых и уже существующих лекарственных препаратов:

1) на этапе фармацевтической разработки:

2) разработка активной фармацевтической субстанции;

3) разработка состава (включая систему "контейнер (средство укупорки"));

4) производство лекарственных препаратов для клинических исследований;

5) разработка системы доставки (при необходимости);

6) разработка технологического процесса и масштабирование;

7) разработка методик анализа;

8) на этапе переноса технологии:

9) перенос новой продукции из разработки в производство;

10) перенос технологии производства зарегистрированной продукции внутри или между производственными или контролирующими подразделениями;

11) на этапе промышленного производства:

12) приобретение и контроль исходного сырья и материалов; предоставление помещений для производства, систем обеспечения и оборудования;

13) технологический процесс (включая упаковку и маркировку);

14) контроль качества и обеспечение качества;

15) выдача разрешения на выпуск продукции;

16) хранение;

17) реализация (за исключением оптовой торговли);

18) на этапе прекращения выпуска продукции: хранение документации; хранение образцов;

19) продолжающаяся оценка продукции и составление отчетов.

Параграф 4. Взаимосвязь настоящей главы с требованиями части I настоящего Стандарта, стандартами ISO и документом ICH Q7

704. Требования настоящего Стандарта, Руководство ІСН Q7 "Правила надлежащего производства активных фармацевтических субстанций" и Руководства системой управления качества ISO являются основой настоящей главы. Для достижения изложенных ниже целей настоящая глава расширяет часть I настоящего Стандарта описанием характерных элементов системы качества и ответственности руководства. Настоящий раздел обеспечивает модель, сочетающую фармацевтическую систему качества на всех этапах жизненного цикла продукции с требованиями настоящего Стандарта для их совместного применения.

Требования настоящего Стандарта не направлены непосредственно на все этапы жизненного цикла продукции (например, на разработку). Элементы фармацевтической системы качества и отвечает руководства, описанные в настоящей главе, предназначены для содействия применению научных подходов и подходов, основанных на оценке рисков, на каждом этапе жизненного цикла продукции, способствуя тем самым постоянному улучшению продукции на протяжении всего жизненного цикла.

Параграф 5. Взаимосвязь настоящего документа с принципами государственного контроля

705. Принципы государственного контроля в отношении определенной продукции или предприятия-производителя соответствуют уровню продукции, пониманию процесса, результатам управления рисками для качества и эффективности фармацевтической системы качества. Эффективность фармацевтической системы качества после ее внедрения подтверждается в обычном режиме при проведении инспекций предприятия уполномоченными органами. Потенциальные возможности улучшения научных и основанных на анализе рисков надзорных подходов изложены в дополнении № 1 к настоящего Стандарта.

Параграф 6. Цели настоящего документа

706. Внедрение модели фармацевтической системы качества приведет к достижению 3 основных целей, которые дополняют или совершенствуют требования настоящего Стандарта:

достичь реализации продукции (создать, внедрить и поддерживать систему, которая обеспечивает поставку продукции с показателями качества, соответствующими потребностям пациентов, медицинских работников, уполномоченных органов (включая соответствие установленным требованиям), а также внутренних и внешних потребителей);

установить и поддерживать контролируемое состояние (разработать и использовать эффективные системы мониторинга и контроля эффективности процесса и качества продукции, обеспечивая таким образом гарантию пригодности и возможностей процессов. При организации систем мониторинга и контроля может быть полезным управление рисками для качества);

способствовать постоянному улучшению (выявлять и внедрять соответствующие методы улучшения качества продукции и процессов, снижения их нестабильности принимать инновационные решения и улучшать фармацевтическую систему качества, обеспечивая таким образом постоянное удовлетворение потребностей в отношении качества. При выявлении приоритетных областей, требующих постоянного улучшения, может быть полезным управление рисками для качества).

Параграф 7. Средства улучшения: управление знаниями и управление рисками для качества

707. Управление знаниями и управление рисками для качества являются средствами, которые дают возможность предприятиям эффективно и успешно применить настоящую главу. Эти средства будут способствовать достижению целей, описанных в пункте 706 настоящей главы, и обеспечат основания для принятия решений, основанных на научных знаниях и знаниях о рисках в отношении качества продукции.

Параграф 8. Управление знаниями

708. Знаниями о продукции и процессах управляют при разработке, на протяжении периода нахождения продукции на рынке и до прекращения ее производства и медицинского применения. Например, деятельность при разработке с использованием научных подходов обеспечивает знание продукции и понимание процессов. Управление знаниями является систематическим подходом, который заключается в приобретении, анализе, накоплении и распространении информации о продукции, технологических процессах и компонентах. Источники информации включают в себя, в том числе, первично знания (общеизвестные или документально оформленные внутри предприятия), исследования в области фармацевтических разработок, деятельность по переносу технологий, исследования по валидации процессов на протяжении жизненного цикла продукции, опыт производства, инновации, постоянное улучшение и деятельность, направленную на управление изменениями.

Параграф 9. Управление рисками для качества

709. Управление рисками для качества является неотъемлемой частью фармацевтической системы качества. Оно обеспечивает профилактический подход к выявлению, научной оценке и контролю потенциальных рисков для качества. Это способствует постоянному улучшению эффективности процесса и качества продукции на всех этапах жизненного цикла. Положения главы II настоящей части Стандарта представляют принципы и примеры инструментов по управлению рисками для качества, которые могут применяться к различным аспектам фармацевтического качества.

Параграф 10. Структура и содержание фармацевтической системы качества

710. Структура, организация и документальное оформление фармацевтической системы качества понятные и четко структурированные для облегчения общего понимания и последовательного применения.

При разработке новой фармацевтической системы качества или при модификации существующей системы учитываются объем и сложность деятельности предприятия. В структуру фармацевтической системы качества включает соответствующие принципы управления рисками. Хотя некоторые аспекты фармацевтической системы качества могут применяться к деятельности всего предприятия, а иные - только к определенным подразделениям, эффективность внедрения фармацевтической системы качества обычно демонстрируется на уровне подразделения.

Фармацевтическая система качества включает соответствующие процессы, ресурсы и отвечающий для обеспечения качества работ по контракту и закупаемого сырья и материалов, как описано в пункте 719 настоящей главы.

Фармацевтическая система качества включает следующие элементы: мониторинг эффективности процесса и качества продукции, корректирующие и предупреждающие действия, управление изменениями и проверки со стороны руководства, как описано в разделе 3 настоящей главы.

Основные показатели результативности выявляются и используются для проверки эффективности процессов в рамках фармацевтической системы качества, как описано в разделе 4 настоящей главы.

Параграф 11. Руководство по качеству

711. Разработано руководство по качеству или равноценный документ, включающий в себя описание фармацевтической системы качества, в том числе:

политику в области качества;

в описание сферы применения фармацевтической системы качества; определение процессов в рамках фармацевтической системы качества, а также их последовательности, взаимосвязи и взаимозависимости. Карты процессов и графики потоков могут быть полезными инструментами для облегчения описания их в графическом виде;

описание ответственности руководства в рамках фармацевтической системы качества.

Параграф 12. Руководства

712. Руководство отвечает за предприятия установление и обеспечение выполнения обязательств в отношении качества продукции и эффективности фармацевтической системы качества на уровне предприятия.

Параграф 13. Руководство

713. При достижении целей в сфере качества высшее руководство отвечает за основную обеспечение внедрения эффективной фармацевтической системы качества, определение обязанностей, ответственности и полномочий, доведение их до сведения персонала, а также исполнение их всеми подразделениями предприятия.

Руководство:

1) участвует в разработке, внедрении, мониторинге и поддержании фармацевтической системы качества;

2) демонстрирует поддержку фармацевтической системы качества и гарантировать ее внедрение на всех уровнях предприятия;

3) обеспечивает наличие своевременных и эффективных средств связи и процедур распространения информации для доведения сведений проблемах качества до руководства соответствующего уровня;

4) определяет персональные и коллективные обязанности и полномочия, а также взаимосвязи всех структурных подразделений, имеющих отношение к фармацевтической системе качества. Гарантирует, что эти взаимосвязи установлены и поняты на всех уровнях организации. Требуется наличие независимого отдела (подразделения), ответственного за качество, имеющего полномочия на осуществление определенных обязанностей, связанных с фармацевтической системой качества;

5) проводит проверки в отношении эффективности процесса и качества продукции, а также фармацевтической системы качества;

поддерживает постоянное улучшение;

выделяет соответствующие ресурсы.

Параграф 14. Политика в области качества

714. Руководство устанавливает политику в области качества, которая описывает общие цели и направления деятельности предприятия в отношении качества.

Политика в области качества включает в себя цели выполнения установленных требований, а также способствовать постоянному улучшению фармацевтической системы качества.

Политика в области качества доводится до сведения и разъясняться персоналу на всех уровнях предприятия.

Для обеспечения постоянной эффективности политика в области качества периодически пересматривается.

Параграф 15. Планирование качества

715. Высшее руководство обеспечивает определение и доведение до сведения персонала целей качества, необходимых для внедрения политики в области качества.

Цели качества поддерживается на всех уровнях предприятия.

Цели качества соответствуют стратегическим планам предприятия и согласовываться с политикой в области качества.

Руководство предоставляет соответствующие ресурсы и возможность обучения для достижения целей качества.

Устанавливает, контролирует, постоянно доводит до сведения и выполнять показатели эффективности, которые служат мерой достижения целей качества, в соответствии с пунктом 735 настоящей главы.

716. Управление ресурсами

Руководство определяет и предоставляет достаточные ресурсы (человеческие, финансовые, материальные, помещения и оборудование) для внедрения и поддержания фармацевтической системы качества и постоянного улучшения ее эффективности.

Руководство обеспечивает надлежащее использование ресурсов соответственно продукции, процессу или производственной площадке.

717. Внутренний обмен информацией

Руководство обеспечивает установление и внедрение внутри предприятия механизмов соответствующего обмена информацией.

Процессы обмена информацией обеспечивает передачу потока соответствующей информации между всеми уровнями предприятия.

Процессы обмена информацией обеспечивает своевременную передачу информации об определенных проблемах с качеством продукции и с фармацевтической системой качества.

718. Проверки, проводимые руководством

Высшее руководство отвечает за посредством проведения проверок управление фармацевтической системой качества для обеспечения ее эффективности и постоянного соответствия установленными требованиями.

Руководство оценивает результаты периодических проверок эффективности процесса и качества продукции, а также фармацевтической системы качества, в соответствии с разделами 3 и 4 настоящей главы.

719. Управление работами по контракту и закупаемыми материалами

Фармацевтическая система качества, включая описанную в настоящем разделе отвечает руководства, распространяется на контроль и проверку работ по контракту и качество закупаемого исходного сырья и материалов. Производитель лекарственных средств ответчает, в конечном счете, за гарантию осуществления процессов, необходимых для обеспечения контроля работ по контракту контроля качества закупаемых исходного сырья и материалов. Эти процессы объединены с управлением рисками для качества и включают в себя:

а) осуществление оценки (например, путем проведения аудитов, контроля исходного сырья и материалов, проведения квалификации) исполнителей работ по контракту и поставщиков сырья. Такая оценка осуществляется до проведения работ по контракту или до выбора поставщиков исходного сырья и материалов на предмет их пригодности соответствия требованиям к выполнению таких работ или поставки исходного сырья и материалов с использованием установленной цепи поставки;

1) определение сфер ответственности и процессов передачи информации в отношении работ, связанных с качеством, в которые вовлечены заинтересованные стороны. В отношении работ по контракту это включено в письменное соглашение между заказчиком исполнителем;

2) мониторинг и проверка деятельности исполнителя или качества исходного сырья и материалов от поставщика, а также определение и внедрение необходимых улучшений;

3) мониторинг исходного сырья и материалов для обеспечения гарантии того, что они получены из утвержденных источников с использованием согласованной цепи поставки.

720. Управление изменениями в праве собственности на продукцию

В случае если происходит изменение в праве собственности на продукцию (например, в результате покупки), руководство принимает во внимание сложность этого процесса и гарантировать следующее:

1) для каждой задействованной в процессе стороны определена текущая ответственность;

2) передана вся необходимая информация.

Параграф 16. Постоянное улучшение эффективности процесса и качества продукции

721. В этом разделе описаны цели фармацевтической системы качества на различных этапах жизненного цикла продукции, а также 4 характерных элемента фармацевтической системы качества, которые расширяют требования настоящего Стандарта для достижения целей данного документа, определенных в пункте 706 настоящей главы. Положения настоящего раздела не изменяют требования настоящего Стандарта.

722. Цели на этапах жизненного цикла продукции

Ниже описаны цели для каждого этапа жизненного цикла продукции.

Фармацевтическая разработка

Целью деятельности по фармацевтической разработке является разработка продукции и процесса ее производства для постоянного обеспечения ожидаемых характеристик и удовлетворения потребностей пациентов, медицинских работников, требований уполномоченных органов и внутренних потребителей. Подходы к фармацевтической разработке описаны в соответствующих нормативных правовых актах. Результаты исследовательских работ и клинических исследований, которые не входят в сферу применения настоящего документа, являются исходными данными для фармацевтической разработки.

723. Перенос технологии

Целью деятельности, связанной с переносом технологии, является передача знаний о продукции и процессе от разработчиков к производителям, а также внутри или между производственными площадками для производства продукции, соответствующей своему предназначению. Эти знания составляют основу процесса производства, стратегии контроля, подхода к процессу валидации и непрерывного улучшения.

724. Промышленное производство

Целями промышленного производства являются производство продукции, соответствующей своему предназначению, установление и поддержание контролируемого состояния и способствование постоянному улучшению. Фармацевтическая система качества обеспечивает постоянное поддержание желаемого качества продукции, достижение необходимой эффективности процесса, соответствие различных средств контроля, определение и оценку возможностей улучшения, а также постоянное увеличение объема знаний.

725. Прекращение производства продукции

Целью проведения мероприятий по прекращению производства продукции является эффективное управление конечным этапом жизненного цикла продукции. Для управления мероприятиями по прекращению производства продукции используется предварительно установленные подходы: хранение документации и образцов, постоянная оценка продукции (например, работа с претензиями и испытания стабильности), составление отчетов в соответствии с установленными требованиями.

726. Элементы фармацевтической системы качества

Элементы, описанные ниже, частично входят в другие разделы настоящего Стандарта и приложения к настоящего Стандарта. Такая модель предназначена для усовершенствования этих элементов с целью содействия применению подхода к качеству, основанного на жизненном цикле продукции. Это следующие четыре элемента:

система мониторинга эффективности процесса и качества продукции;

система корректирующих и предупреждающих действий (CAPA);

система управления изменениями;

проверка со стороны руководства эффективности процесса и качества продукции.

Эти элементы применяется соответственно и пропорционально каждому из этапов жизненного цикла продукции с учетом различий между ними и различной цели каждого этапа. На каждом этапе жизненного цикла продукции предприятия оценивает перспективы для внедрения инновационных подходов по улучшению качества продукции.

Описание каждого элемента завершается таблицей с примерами применения каждого элемента к конкретному этапу жизненного цикла продукции.

Параграф 17. Система мониторинга эффективности процесса и качества продукции

727. Производители лекарственных средств планирует и применяет систему мониторинга эффективности процесса и качества продукции, а также обеспечивает поддержание контролируемого состояния. Эффективность системы мониторинга предусматривает обеспечение постоянной производительности процессов и средств контроля для производства продукции желаемого качества и выявления сфер для постоянного улучшения.

Система мониторинга эффективности процесса и качества продукции:

1) использует управление рисками для качества для установления стратегии контроля. Такая стратегия включает параметры и характеристики, относящиеся к активным фармацевтическим субстанциям, исходному сырью и компонентам лекарственных препаратов, условиям эксплуатации помещений и оборудования, контролю в процессе производства, спецификациям на готовую продукцию, а также связанные методы и частоту проведения мониторинга и контроля. Стратегия контроля способствует своевременной обратной (прямой) связи и соответствующим корректирующим и предупреждающим действиям;

2) обеспечивать инструменты для измерения и анализа параметров свойств, определенных в стратегии контроля (например, управление данными и статистические инструменты);

3) анализировать параметры и характеристики, определенные в стратегии контроля, для подтверждения постоянной работы в контролируемом состоянии;

4) определить источники отклонений, которые влияют на эффективность процесса и качество продукции, с целью возможного постоянного улучшения, направленного на снижение или контроль изменчивости;

5) содержать информацию о качестве продукции, поступившую в виде обратной связи как от внутренних, так и от внешних источников, например, претензии, отказы от продукции, несоответствия, отзывы продукции, отклонения, аудиторские проверки и инспекции уполномоченных органов и их заключения;

6) обеспечивать знаниями для улучшения понимания процесса, расширять пространство проектных параметров (если они установлены) давать возможность применения инновационных подходов к валидации процесса.

Таблица 1

Применение системы мониторинга эффективности процесса и качества продукции на протяжении жизненного цикла продукции

Фармацевтическая	Перенос технологии	Промышленно	Прекращение
разработка		производство	производства
			продукции
Знания о процессе	Мониторинг при	Четко	При прекращении
и продукции и	проведении работ по	определенная	производства
результаты их	масштабированию	система	мониторинг (например,
мониторинга,	может обеспечить	мониторинга	проведение
полученные в	предварительную	эффективности	исследования
процессе	оценку эффективности	процесса и качества	стабильности)
разработки	процесса и успешное	продукции	продолжаются до
лекарственного	внедренне в	применяется для	завершения всех
препарата, можно	производство. Знания,	обеспечения	испытаний
использовать для	полученные во время	эффективности в	(испытаний).
установления	переноса технологий и	контролируемом	В соответствии с
стратегии контроля	масштабирования,	состоянии и для	установленными
на этапе	могут быть полезными	выявления сфер,	требованиями
производства	для дальнейшей	требующих	испытания необходимо
	разработки стратегии	улучшения	продолжать проводить
	контроля		на лекарственных
			препаратах,
			находящихся в обороте

Параграф 18. Система корректирующих и предупреждающих действий

728. Производитель лекарственных средств имеет систему корректирующих и предупреждающих действий, которые являются результатом расследования претензий, отказов от продукции, несоответствий, отзывов, отклонений, аудиторских заключений и инспекций уполномоченных органов, а также тенденций, выявленных при проведении мониторинга эффективности процесса и качества продукции. С целью выявления основной причины в процессе расследования используется структурированный подход. Уровень усилий, формализации и документального оформления расследования соразмерен уровню рисков согласно главе настоящей части Стандарта. Результатом методологии корректирующих и предупреждающих действий улучшение продукции и процесса, а также улучшение понимания продукции и процесса.

Таблица 2

Применение системы корректирующих и предупреждающих действий на протяжении жизненного цикла продукции

Фармацевтическая	Перенос	Промышленное	Прекращение
разработка	технологии	производство	производства продукции
Исследуется	CAPA может	Следует	Система CAPA
изменчивость	использоваться в	использовать	продолжает применяться
продукции или	качестве	систему CAPA,	после прекращения
процесса.	эффективной	при этом	производства
Методология CAPA	системы обратной	оценивается	продукции.
может быть полезной,	связи, прямой связи	эффективность	Учитывается влияние на
когда	и постоянного	предпринятых	продукцию, которая
корректирующие и	улучшения	действий	остается в обороте,
предупреждающие			а также на другую
действия внедрены в			продукцию, на которую
итеративную схему и			могло быть оказано
процесс разработки			влияние

Параграф 19. Система управления изменениями

729. Инновации, постоянное улучшение, результаты мониторинга эффективности процесса и качества продукции и система CAPA (корректирующие и предупреждающие действия, corrective action and preventive action, CAPA корректирующие и действия) приводят к изменениям. Для правильной оценки, утверждения и внедрения этих изменений предприятие имеет эффективную систему управления изменениями.

730. В общем случае существуют различия в соблюдении формальной стороны процессов управления изменениями до первоначальной подачи документов в уполномоченный орган и после такой подачи, если изменения к поданным документам могут требоваться в соответствии с установленными нормами.

731. Система управления изменениями обеспечивает осуществление постоянного, своевременного и эффективного улучшения. Она обеспечивает высокую степень уверенности в том, что изменение не приведет к непредсказуемым последствиям.

732. Система управления изменениями в зависимости от этапов жизненного цикла продукции включает в себя следующее:

1) управление рисками для качества, которое используется для оценки предлагаемых изменений. Предпринимаемые действия и соблюдение формальностей при оценке соответствует уровню рисков;

2) оценка предлагаемых изменений в отношении регистрационного досье, включая пространство проектных параметров (если они установлены) и (или) текущее понимание продукции и процессов. Оценка проводится для определения того, требуется ли внесение изменений в регистрационное досье в соответствии с установленными нормами. Работа внутри проектных параметров не считается изменением с точки зрения нормативных требований. Однако, с точки зрения фармацевтической системы качества, все изменения оценивается с помощью системы управления изменениями на предприятии;

оценка предложенных изменений группой экспертов, которые имеют необходимый опыт и знания в соответствующей области (например, в сфере фармацевтической разработки, производства, качества, медицины, взаимодействия с уполномоченными органами). Гарантируется, что изменения обоснованы с технической точки зрения. Для предлагаемого изменения следует установить будущие критерии оценки;

оценка проведенных изменений после их внедрения для подтверждения того, что цель изменений была достигнута и что это не отразилось негативно на качестве продукции.

Таблица 3

Применение системы управления изменениями на протяжении жизненного цикла продукции

Фармацевтическая	Перенос	Промышленное	Прекращение
разработка	технологии	производство	производства
			продукции
Изменение является	Система	При промышленном	Любые изменения
неотъемлемой частью	управления	производстве	после
процесса разработки	изменениями	внедряется	прекращения
и		официальная система	производства
оформляется	обеспечивает	управления	продукции
документально.	управление и	изменениями. Контроль,
Степень	документальное	осуществляемый отделом	проходят через
формальности	оформление	качества,	соответствующую
процесса управления	поправок,	обеспечивает	систему
изменениями	внесенных в	соответствующие	управления
соответствует	процесс при	оценки, основанные на	изменениями
стадии	переносе	научных знаниях и
фармацевтической	технологии	знаниях по анализу
разработки		рисков

Параграф 20. Проверка руководством эффективности процесса и качества продукции

733. Проверка, проводимая руководством, гарантирует управление эффективностью процесса и качеством продукции на протяжении жизненного цикла продукции. В зависимости от размера и сложности структуры предприятия, проверка со стороны руководства состоют из серии проверок на различных уровнях управления. Она включает своевременный и эффективный обмен информацией, а также механизмы доведения до сведения высшего руководства информации о соответствующих проблемах, связанных с качеством, для их оценки.

734. Система проверок, проводимых руководством, включает в себя:

1) результаты инспекций уполномоченных органов и их заключения, аудиторские и другие оценки, обязательства перед уполномоченными органами;

2) периодические обзоры качества продукции, в том числе:

3) оценку степени удовлетворенности потребителей посредством расследования претензий и анализа отзывов продукции;

4) заключения по результатам мониторинга эффективности процесса и качества продукции;

5) эффективность изменений процесса и продукции (включая изменения, которые являются результатом корректирующих и предупреждающих действий);

6) любые последующие мероприятия после проверок, проводимых руководством. Система проверок, проводимых руководством, определяет соответствующие мероприятия, например:

7) улучшение процесса производства и продукции;

8) обеспечение ресурсами, организация обучения и (или) перераспределение ресурсов;

9) приобретение и распространение знаний.

Таблица 4

Проведение руководством проверок эффективности процесса и качества продукции на протяжении жизненного цикла продукции

Фармацевтическая	Перенос технологии	Промышленное	Прекращение
разработка		производство	производства
			продукции
Подходы,	Подходы, основанные	Проверка,	Проверка,
основанные на	на проверках,	проводимая	проводимая
проверках,	проводимых	руководством,	руководством,
проводимых	руководством,		включает в
руководством, могут	применяется для	структурированной	себя, стабильност
применяться для	обеспечения	системой, как это	продукции и
обеспечения	возможности	изложено выше, и	расследование
соответствия	производства		претензий в
разработки	разработанной	содействует	отношении ее
продукции и	продукции в	постоянному	Качества
технологического	промышленном	улучшению
процесса	масштабе

Постоянное улучшение фармацевтической системы качества этом разделе описаны мероприятия, которые проводятся для управления и постоянного улучшения фармацевтической системы качества.

Параграф 21. Проверка руководством фармацевтической системы качества

735. Руководство использует формализованные процессы для проведения периодических проверок фармацевтической системы качества. Такие проверки включают в себя:

1) Систему мер для достижения целей, связанных с фармацевтической системой качества;

2) Оценку показателей эффективности, которые могут использоваться для проверки эффективности следующих процессов в рамках фармацевтической системы качества:

3) претензии, отклонения, САРА и процессы управления изменениями;

4) обратная связь в отношении работ по контракту;

5) процессы самооценки, включая оценку рисков, анализ тенденций и аудиты;

6) внешние оценки, в том числе инспекции уполномоченных органов и их заключения, а также аудиты потребителей.

736. Мониторинг внутренних и внешних факторов, которые влияют на фармацевтическую систему качества

Факторы, проверяемые руководством, могут включать в себя:

1) новые нормативные требования, руководства и публикации относительно качества, которые могут влиять на фармацевтическую систему качества;

2) инновации, способные улучшить фармацевтическую систему качества;

3) изменения условий и целей деятельности;

4) изменения в праве собственности на продукцию.

Результаты проверки, проводимой руководством, и мониторинга

Итоги проверки руководством фармацевтической системы качества и мониторинга внутренних и внешних факторов могут включать в себя:

1) улучшение фармацевтической системы качества и связанных процессов;

2) распределение или перераспределение ресурсов и (или) обучение персонала;

3) пересмотр политики в области качества и целей качества;

4) документальное оформление результатов проверки, проведенной руководством, и предпринятых действий, а также своевременный и эффективный обмен информацией о них, включая информирование высшего руководства о соответствующих результатах.

Параграф 22. Термины и определения

737. Термины ICH и ISO используются в настоящем документе там, где них возникает необходимость. В случае, если в контексте настоящей главы слова "требование", "требования" или "необходимо" появляются определении ISO, то они необязательно отражают нормативные требования. Если не было возможности применить определения ICH или ISO, разработаны формулировки для использования их именно в настоящей главе.

Для целей настоящей главы используются понятия, которые означают следующее:

1) "возможность процесса" (capability of a process) - способность процесса создавать продукцию, которая будет соответствовать требованиям к этой продукции. Концепция возможности процесса также определяются при помощи статистических терминов;

2) "высшее руководство" (senior management) - лицо (лица), которое руководит и осуществляет на высшем уровне контроль за деятельностью предприятия или за его отдельной площадкой, а также имеет полномочия и несет ответственность, чтобы задействовать ресурсы предприятия или его отдельной площадки;

3) "деятельность, передаваемая для выполнения другой организации (аутсорсинг)" (out sourced activities) - деятельность, осуществляемая подрядчиком по письменному договору с заказчиком;

4) "инновация" (innovation) - внедрение новых технологий или методологий;

5) "качество" (quality) - степень, в которой совокупность неотъемлемых свойств продукции, системы или процесса соответствует требованиям;

6) "контролируемое состояние" (state of control) - условие, при котором комплекс контрольных мероприятий обеспечивает стабильную эффективность процесса и качество продукции;

7) "корректирующие действие" (corrective action) - действие, направленное на устранение причины выявленного несоответствия или другой нежелательной ситуации. Корректирующее действие осуществляется для предотвращения повторения события;

8) "обратная связь" (feed-back) - модификация или контроль процесса либо системы исходя из их реально полученных результатов или эффективности. Обратную связь можно технически использовать в стратегии контроля процесса и концептуально - в управлении качеством;

9) "планирование качества" (quality planning) - часть управления качеством, направленная на установление целей качества и определение необходимых операционных процессов и соответствующих ресурсов для достижения этих целей;

10) "показатели эффективности" (performance indicators) - измеряемые значения, используемые для количественного выражения целей качества, отражающих эффективность организации, процесса и системы. В некоторых регионах используется термин "метрика эффективности";

11) "политика в области качества" (quality policy) - общие цели и направление деятельности организации относительно качества, которые официально формулируются высшим руководством;

12) "постоянное улучшение" (continual improvement) - постоянная деятельность, направленная на увеличение способности соответствовать требованиям;

13) "предупреждающее действие" (preventive action) - действие, направленное на устранение причин потенциальных несоответствий или других нежелательных ситуаций. Предупреждающее действие осуществляется для предотвращения события;

14) "пространство проектных параметров" (design space) - многомерная комбинация и взаимодействие различных исходных переменных (например, свойств материалов), а также параметров процесса, при которых доказано обеспечение качества;

15) "прямая связь" (feed-forward) - модификация или контроль процесса исходя из их прогнозируемых результатов или эффективности. Прямую связь можно технически использовать в стратегии контроля процесса и концептуально - в управлении качеством;

16) "реализация продукции" (product realisation) - достижение производства продукции с показателями качества, соответствующими потребностям пациентов, медицинских работников, уполномоченных органов (включая соответствие установленным требованиям), а также внутренних потребителей;

17) "руководство по качеству" (quality manual) - документ, содержащий систему управления качеством, применяемую в организации;

18) "средство улучшения" (enabler) - инструмент или процесс, обеспечивающее средства для достижения цели;

19) "стратегия контроля" (control strategy) - запланированный комплекс мероприятий по контролю, основанный на понимании данной продукции и процесса, и обеспечивающие эффективность процесса и качество продукции. Стратегия контроля включают в себя контроль параметров и характеристик, относящихся к активным фармацевтическим субстанциям, исходному сырью и компонентам лекарственных препаратов, условиям эксплуатации помещений и оборудования, контролю в процессе производства, спецификациям на готовую продукцию, а также связанные методы и частоту проведения мониторинга и контроля;

20) "управление знаниями" (knowledge management) - систематический подход к сбору, анализу, накоплению и распространению информации о продукции, производственных процессах и компонентах;

21) "управление изменениями" (change management) - систематический подход к предложению, оценке, утверждению, внедрению и проверке изменений;

22) "управление рисками для качества" (quality risk management) - систематический процесс для общей оценки, контроля, передачи информации и обзора рисков для качества лекарственных препаратов на протяжении жизненного цикла продукции;

23) "фармацевтическая система качества" (ФСК) (pharmaceutical quality system, PQS) - система управления для направления и контроля фармацевтической компании в отношении качества;

24) "цели качества" (quality objectives) - средства преобразования политики в области качества и стратегий в измеряемую деятельность.

Дополнение № 3 Стандарта надлежащей производственной практики

Потенциальные возможности улучшения научных и основанных на анализе рисков надзорных подходов

План действий	Потенциальная возможность
1. Соответствовать требованиям	соответствие - обязательно
Стандарта надлежащей производственной практики
2.Демонстрировать эффективную	увеличение использования подходов,
фармацевтическую систему качества,	основанных на анализе рисков, при
включая эффективное использование	проведении инспекций уполномоченными
принципов управления рисками для	органами
качества (например, настоящий документ
и глава 12 части III Стандарта "Управление
рисками для качества").
3. Демонстрировать понимание	содействие научно обоснованной оценке
продукции и процесса, включая	фармацевтического качества
эффективное использование принципов	обеспечение возможности применения

управления рисками для качества

инновационных подходов к процессу

(например, документ "Управление

валидации

рисками для качества" настоящего

Стандарта и документ "Фармацевтическая	внедрение механизмов выдачи разрешения на
разработка" (ICH Q8).	выпуск в реальном времени
4. Демонстрировать эффективную	увеличение использования подходов,
фармацевтическую систему качества и	основанных на анализе рисков, при проведении
понимание продукции и процесса,	инспекций уполномоченными органами
включая эффективное использование	содействие научно-обоснованной оценке

принципов управления рисками для

фармацевтического качества

качества (например, настоящий

документ, документ "Фармацевтическая	Оптимизация научно обоснованных и
разработка" (ICH Q8) и глава 12 части 13	основанных на анализе рисков процессов
настоящего Стандарта)	изменений, вносимых после регистрации
	лекарственных средств, для извлечения
	максимальной пользы от инноваций и
	постоянного улучшения
	обеспечение возможности применения
	инновационных подходов к процессу валидации
	внедрение механизмов выдачи разрешения на
	выпуск в реальном времени

Настоящий документ отражает потенциальные возможности улучшения подходов, которые могут применяться уполномоченными органами (организациями). Фактический надзорный процесс определяется законодательством.

Дополнение № 4 к Стандарту надлежащей производственной практики

СХЕМА модели фармацевтической системы качества

738. На схеме показаны основные особенности модели фармацевтической системы качества (далее - ФСК). ФСК охватывает весь жизненный цикл продукции, включая фармацевтическую разработку, перенос технологии, промышленное производство и прекращение производства.

ФСК расширяет требования Стандарта надлежащей производственной практики, как показано на схеме. Схема также показывает то, что

требования Стандарта распространяются на производство лекарственных препаратов для клинических исследований.

Второй горизонтальный блок иллюстрирует важность ответственности руководства (которая разъясняется в разделе 2 главы III части III Стандарта) в отношении всех этапов жизненного цикла продукции. В следующем за ним горизонтальном блоке приведен перечень элементов ФСК, которые являются опорными для модели ФСК. Эти элементы следует соответственно и пропорционально применять к каждому этапу жизненного цикла продукции, осознавая возможности выявления сфер для постоянного улучшения.

В наборе горизонтальных блоков в нижней части схемы показаны средства улучшения: управление знаниями и управление рисками для качества, которые применяются на протяжении всех этапов жизненного цикла продукции. Эти средства улучшения помогают при достижении целей ФСК в отношении производства продукции, соответствующей своему предназначению, установления и поддержания контролируемого состояния и содействуют постоянному улучшению.

Глава 14. Международные гармонизированные требования сертификации серии. Основные требования

739. В настоящей главе изложены международные гармонизированные требования к содержанию сертификата серии лекарственного средства.

Каждую серию лекарственного средства, в том числе перемещаемую между странами, в которых соблюдаются требования надлежащего производства, сопровождают сертификатом серии, выданным производителем лекарственного средства.

Такой сертификат выдается после полного качественного и количественного анализа всех действующих веществ и иных соответствующих ингредиентов для гарантии того, что качество лекарственного средства соответствует всем требованиям регистрационного досье. Сертификат серии подтверждает, что серия соответствует спецификациям и произведена в соответствии с регистрационным досье. В сертификате приведены подробные спецификации на лекарственное средство, ссылки на аналитические методы, полученные результаты аналитических испытаний, а также содержатся подтверждение того, что записи по производству, упаковке и контролю качества серии проверены и сделан вывод об их соответствии требованиям настоящего Стандарта. Сертификат серии подписан лицом, ответственным за подтверждение того, что серия пригодна к выпуску в реализацию или для поставок (экспорта).

Организация, реализующая лекарственное средство, получают и сохраняют выданный производителем сертификат. По запросу этот сертификат легкодоступен сотрудникам уполномоченных органов. Такой сертификат производителя о соответствии серии может иметь особое значение для того, чтобы не проводит повторный контроль, если это разрешено соответствующими нормативными правовыми актами.

При необходимости такой сертификат также выдается для такой продукции, не являющейся готовым лекарственным препаратом, как промежуточная продукция, нерасфасованная или частично упакованная продукция.

Такой сертификат также выдается на активные фармацевтические субстанции и исследуемые лекарственные препараты, используемые в клинических исследованиях. Рекомендуется использовать терминологию, которая приведена в разделе "Определения" настоящей главы.

Сертификат серии лекарственного средства оформляется на бланке и содержит следующие сведения:

Название продукции

Страна-импортер

Номер регистрационного удостоверения или номер разрешения на проведение клинических исследований

Дозировка (активность)

Лекарственная форма

Размер и тип упаковки

Номер серии

Дата производства

Дата окончания срока годности

Названия, адреса и номера лицензий всех производственных площадок и мест проведения контроля качества

Сертификаты соответствия требованиям Стандарта надлежащей производственной практики для всех площадок, приведенных в пункте 747.

Результаты анализов

Комментарии

Заявление о сертификации

Фамилия и должность (звание) лица, выдавшего разрешение на выпуск серии

Подпись лица, выдавшего разрешение на выпуск серии

Дата подписания

Параграф 1. Пояснения и определения

740. Название продукции

Указывается патентованное название, торговое название или присвоенное название в стране-импортере (в зависимости от того, что применимо). В случае лекарственных препаратов для клинических исследований - номер кода, содержащийся в заявке на клинические исследования.

741. Страна-импортер

Указывается наименование государства, осуществляющего импорт серии лекарственного средства.

Номер регистрационного удостоверения или номер разрешения на проведение клинических исследований

Указывается номер регистрационного удостоверения на лекарственное средство в стране-импортере. Для лекарственных препаратов для клинических исследований - номер разрешения на проведение клинических исследований или ссылка на исследования (при наличии).

Дозировка (активность)

Указываются название и количество в единице лекарственной формы всех активных фармацевтических субстанций (компонентов). В случае лекарственных препаратов для клинических исследований, включая плацебо, способ предоставления такой информации не способствует раскодированию "слепого" исследования.

742. Лекарственная форма

Указывается лекарственная форма (например, таблетки, капсулы, мази).

743. Размер и тип упаковки

Указывается вместимость контейнера и его тип (например, ампулы, флаконы, блистеры и т.п.).

744. Номер серии

Указывается номер серии или номер партии, относящийся к продукции. Уникальная комбинация цифр, букв или символов, идентифицирующая серию, по которой можно проследить историю производства и оптовой торговли серии.

745. Дата производства

Указывается в соответствии с национальными (региональными) требованиями страны-импортера.

746. Дата окончания срока годности

Указывается размещенная на контейнере (этикетке) дата для определения времени, на протяжении которого ожидается, что продукция при ее хранении в требуемых условиях соответствует утвержденным в стране-импортере спецификациям, действующим в течение всего срока годности; после этой даты продукцию применять не следует.

747. Названия, адреса и номера лицензий всех производственных площадок и мест проведения контроля качества. Указываются все производственные площадки, связанные с данным производством, включая упаковку (маркировку) и контроль качества серии с указанием названия, адреса и номера лицензии. Названия и адреса соответствует указанным в лицензии на производство.

748. Сертификаты соответствия требованиям настоящего Стандарта для всех производственных площадок, указанных в сертификате лекарственного средства.

Указываются номера сертификатов.

749. Результаты анализов

Указываются утвержденные спецификации, все полученные результаты и ссылки на примененные методы (можно привести ссылку на отдельный подписанный и датированный сертификат анализа, который приложен).

750. Комментарии

Указывается какая-либо дополнительная информация, которая полезна для импортера и (или) инспектора, подтверждающего соответствие серии (например, специальные условия хранения или транспортирования).

751. Заявление о сертификации

Заявление охватывает производство, включая упаковку (маркировку) и контроль качества. Используют следующий текст: "Настоящим я подтверждаю, что приведенная выше информация является достоверной и точной. Эта серия продукции произведена (включая упаковку (маркировку) и контроль качества) на вышеуказанной производственной площадке (площадках) в полном соответствии с требованиями Стандарта надлежащей производственной практики и требованиями контроля качества лекарственных средств, а также в соответствии со спецификациями, содержащимися в регистрационном досье страны-импортера или в досье спецификаций на лекарственный препарат в случае лекарственных препаратов для клинических исследований.

Записи по производству, упаковке и анализу проверены, и установлено их соответствие требованиям Стандарта надлежащей производственной практик.

752. Фамилия и должность (звание) лица, выдавшего разрешение на выпуск серии

Указываются фамилия и должность (звание) лица, выдавшего разрешение на выпуск серии. также указываются название и адрес площадки.

753. Подпись лица, выдавшего разрешение на выпуск серии

Указывается подпись лица, выдавшего разрешение на выпуск серии.

754. Дата подписания

Указывается дата подписания сертификата лицом, выдавшим разрешение на выпуск серии.

Словарь эквивалентных терминов, используемых в сертификате серии лекарственного средства

Настоящий словарь не является исчерпывающим.

Действующие вещества - активные фармацевтические субстанции (АФС) (компоненты) (active substances - active pharmaceutical ingredients (constituents)).

Серия - партия (batch - lot).

Лекарственная форма (dosage form - pharmaceutical form).

Производитель (manufacturer - fabricator).

Производство (manufacturing (manufacture) - fabrication).

Лицензия на производство (manufacturing authorisation - establishment license).

Лекарственное средство (medicinal product - pharmaceutical product - drug product).

Контроль качества - испытания (quality control - testing).

Приложение № 1 к Стандарту надлежащей \производственной практики

Требования к производству стерильных лекарственных средств

Принцип

К производству стерильных лекарственных средств предъявляются особые требования, чтобы свести к минимуму риск контаминации микроорганизмами, частицами и пирогенами. При этом многое зависит от квалификации производственного персонала, его обучения и отношения к работе. Особо важное значение имеет обеспечение качества. При производстве стерильных препаратов необходимо строго придерживаться тщательно разработанных и валидированных способов производства и процедур. Никакая конечная стадия производства или контроль готовой продукции не может рассматриваться как единственное средство обеспечения стерильности или других показателей качества продукции.

Стандарт надлежащей производственной практики не устанавливают детальные методы определения чистоты воздуха, поверхностей и пр. по микроорганизмам частицам. Дополнительную информацию можно получить из других нормативных и технических документов.

Общие требования

1. Стерильную продукцию необходимо производить в чистых зонах, доступ в которые персонала и (или) поступление оборудования, исходного сырья и материалов осуществляются через воздушные шлюзы. В чистых помещениях (зонах) поддерживается уровень чистоты, отвечающий соответствующему стандарту чистоты, в них необходимо подавать воздух, который прошел через фильтры соответствующей эффективности.

2. Различные операции по подготовке компонентов, приготовлению продукции и наполнению следует осуществлять в отдельных зонах (помещениях) внутри чистой зоны (помещения). Технологические операции делятся на 2 категории:

а) при которой продукцию подвергают финишной стерилизации (в первичной упаковке);

б) при которой операции на нескольких или всех стадиях выполняют в асептических условиях.

3. Чистые помещения (зоны) для производства стерильной продукции классифицируются в соответствии с требуемыми характеристиками производственной среды. Каждая производственная операция требует определенного уровня чистоты производственной среды в эксплуатируемом состоянии с целью сведения к минимуму риска контаминации частицами или микроорганизмами продукта или обрабатываемого исходного сырья и материалов.

Для обеспечения соответствия требованиям в "эксплуатируемом состоянии" (состояние при котором чистое помещение (зона) и технологическое оборудование функционируют в требуемом режиме с заданным количеством работающего персонала) эти помещения (зоны) спроектированы так, чтобы обеспечить точно определенный уровень чистоты воздуха в "оснащенном состоянии" (состояние, в котором чистое помещение построено и функционирует, технологическое оборудование полностью укомплектовано, но персонал отсутствует).

Требования к "оснащенному" и "эксплуатируемому" состоянию установливаются для каждого чистого помещения (зоны) или комплекса чистых помещений (зон).

Чистые помещения (зоны) при производстве стерильных лекарственных средств подразделяются на 4 класса:

класс A - локальное помещение (зона) для проведения операций, представляющих высокий риск для качества продукции, например, помещения (зоны) наполнения, укупорки, помещения (зоны), где ампулы флаконы находятся в открытом состоянии и выполняются соединения частей оборудования в асептических условиях. Как правило, такие условия обеспечиваются ламинарным потоком воздуха на рабочем месте. Системы ламинарного потока воздуха обеспечивают равномерную скорость воздуха в диапазоне 0,36 - 0,54 м/с (нормативное значение) в рабочей зоне открытого чистого помещения. Поддержание ламинарности доказано и провалидировано. В закрытых изоляторах и боксах с перчатками допускается использовать однонаправленный поток воздуха с меньшими скоростями;

класс B - помещение (зона), непосредственно окружающее зону класса A, предназначенную для асептического приготовления и наполнения;

классы C и D - чистые помещения (зоны) для выполнения менее критичных стадий производства стерильной продукции.

Классификация чистых помещений (зон)

4. Чистые помещения и чистые зоны следует классифицировать в соответствии с межгосударственным стандартом ГОСТ ИСО 14644-1 "Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды". Подтверждение класса чистоты следует четко отделять от мониторинга производственной среды при проведении процесса. Максимально допустимая концентрация аэрозольных частиц для каждого класса приведена в таблице 1.

Таблица 1

Помещение(зона)	Максимально допустимое число частиц в 1 куб. м воздуха при размере частиц равном или большем
	в оснащенном состоянии		в эксплуатируемом состоянии
	0,5 мкм	5,0 мкм	0,5 мкм	5,0 мкм

A	3 520	20	3 520		20
B	3 520	29	352 000		2 900
C	352 000	2 900	3 520 000		29 000
D	3 520 000	29 000		не регламентируется	не регламентируется

5. Для подтверждения соответствия классу А минимальный объем отбираемой пробы воздуха не менее 1 куб. м для каждой точки отбора проб. Класс А соответствует классу ИСО 4.8 по показателю предельного количества частиц в воздухе размером ≥ 5,0 мкм. Класс B (в оснащенном состоянии) по количеству аэрозольных частиц соответствует классу ИСО 5 по количеству частиц обоих указанных размеров. Класс C (в оснащенном и эксплуатируемом состояниях) по количеству аэрозольных частиц соответствует классу ИСО 7 и ИСО 8 соответственно. Класс D (в оснащенном состоянии) по количеству аэрозольных частиц соответствует классу ИСО 8. Для подтверждения класса в стандарте ГОСТ ИСО 14644-1 установлена методика, в которой регламентированы как минимальное количество точек для отбора проб, так объем пробы с учетом пределов данного класса для количества частиц наибольшего из указанных размеров, а также метод оценки полученных данных.

6. Для подтверждения класса следует использовать портативные счетчики частиц с короткими трубками для отбора проб из-за относительно высокого уровня осаждения частиц размером ≥ 5,0 мкм в дистанционных системах для отбора проб с длинными трубками.

случае систем однонаправленного потока воздуха следует использовать изокинетические насадки для отбора проб.

7. Подтверждение класса в эксплуатируемом состоянии допустимо проводить во время работы, или при моделировании рабочих операций, или при наполнении питательными средами, как того требует моделирование "наихудшего случая". Указания по проведению испытаний для подтверждения постоянного соответствия заданному классу чистоты приведены в стандарте серии ИСО 14644-2.

Мониторинг чистых помещений (зон)

8. Следует проводить текущий мониторинг чистых помещений (зон) в период их эксплуатации. Точки отбора проб для текущего мониторинга выбирают на основе анализа рисков и результатов, полученных при классификации чистых помещений (зон).

9. Для помещений (зон) класса А мониторинг частиц следует проводить непрерывно на всем протяжении критического процесса, включая сборку оборудования. При надлежащем обосновании исключение составляют процессы с применением загрязняющих веществ, которые могут повредить счетчик частиц или представлять собой опасность (например, живые организмы или радиоактивные вещества). В таких случаях мониторинг следует осуществлять во время обычных операций по настройке оборудования до момента появления риска. Также следует проводить мониторинг во время моделирования операций. В помещениях (зонах) класса А следует проводить мониторинг с такой частотой и при таком объеме отбираемых проб, чтобы можно было зафиксировать все вмешательства, случайные события и любые повреждения системы, а в случае выхода за предел предупреждения можно было поднять тревогу. Допускается, что не всегда возможно продемонстрировать низкие уровни частиц размером ≥ 5,0 мкм непосредственно в месте наполнения в процессе наполнения из-за образования частиц или капель из самого продукта.

10. Рекомендуется, чтобы система мониторинга частиц для помещений (зон) класса А применялась для помещений (зон) класса В, хотя частота отбора проб может быть меньшей. Важность системы мониторинга частиц определяется эффективностью разделения между расположенными рядом зонами классов А и В.

В зонах класса В следует проводить мониторинг с такой частотой и соответствующим объемом отбираемых проб, чтобы можно было зафиксировать изменения уровня контаминации и любые ухудшения работы системы, а в случае выхода за уровень тревоги можно было бы принять экстренные меры.

11. Системы мониторинга аэрозольных частиц могут состоять из независимых счетчиков частиц, из системы последовательно расположенных точек отбора проб, присоединенных трубопроводом к одному счетчику частиц, или объединять эти два подхода. При выборе систем контроля следует учитывать требования к размерам частиц. При использовании удаленных систем отбора проб следует учитывать длину трубок и радиусы изгибов трубок с учетом возможности оседания частиц в трубках. При выборе системы мониторинга следует также учитывать любой риск, исходящий от материалов, используемых в технологическом процессе (например, наличие живых микроорганизмов или радиоактивных лекарственных препаратов).

12. При использовании автоматизированной системы текущего мониторинга объем проб зависит, как правило, от скорости отбора проб используемой системы. Объем проб при текущем мониторинге может отличаться от объема проб при проведении квалификации чистых помещений и чистых зон.

13. В зонах класса А и В мониторинг концентрации частиц размером ≥ 5,0 мкм имеет особое значение, поскольку это является важным инструментом диагностики для раннего выявления несоответствия. Иногда показатели количества частиц размером ≥ 5,0 мкм могут быть ошибочными из-за электронного шума, постороннего света, случайного стечения обстоятельств и т. п. Однако если счетчик последовательно и систематически регистрирует малое число частиц, то это указывает на возможность контаминации, что требует расследования. Такие случаи могут заблаговременно указывать на неисправность системы вентиляции и кондиционирования, установки наполнения или свидетельствовать о нарушении правил во время наладки оборудования или его эксплуатации.

14. Допустимое количество частиц для оснащенного состояния, указанное в таблице 1, достигается после короткого периода восстановления 15 - 20 мин (нормативное значение) при отсутствии персонала после завершения работы.

15. Мониторинг зон классов C и D в эксплуатируемом состоянии следует осуществлять в соответствии с принципами управления рисками для качества. Требования к уровню тревоги и уровню действия будут зависеть от характера выполняемых операций, однако достигнуто рекомендованное значение "периода восстановления".

16. Другие показатели (например, температура и относительная влажность) зависят от продукции и характера выполняемых операций. Эти параметры не влияет на установленные нормативы чистоты.

17. Примеры операций, которые следует выполнять в зонах с разными классами чистоты, приведены в таблице 2 (в соответствии с пунктами 28-35 настоящего Приложения).

Таблица 2

Класс	Для продукции, подлежащей финишной стерилизации (примеры операций (в соответствии с пунктами 28-30 настоящего приложения)
А		наполнение продукции, которую нельзя подвергать риску контаминации
С		приготовление растворов, которые нельзя подвергать риску контаминации; наполнение продукции
D		приготовление растворов и подготовка первичной упаковки, материалов для последующего наполнения

Таблица 3

Класс	Для приготовления в асептических условиях (примеры операций(в соответствии с пунктами 31-35 настоящего приложения)
A		асептическое приготовление и наполнение
C		приготовление растворов, подлежащих фильтрации
D		операции с материалами после мойки

18. При выполнении асептических процессов необходимо часто проводить микробиологический мониторинг с использованием седиментационного и аспирационного методов отбора проб воздуха, отбора проб с поверхностей методом смывов тампоном и с использованием контактных пластин. Методы отбора проб, используемые в эксплуатируемом состоянии, не наносить вред защите зоны. Результаты мониторинга следует учитывать при проведении обзора записей производства серии (досье на серию) для выдачи разрешения на выпуск готовой продукции. После выполнения критических операций следует проводить мониторинг поверхностей и персонала. Следует также проводить дополнительный микробиологический мониторинг вне технологического процесса (например, после валидации систем, очистки и дезинфекции).

19. Рекомендуемые пределы при микробиологическом мониторинге чистых помещений (зон) в эксплуатируемом состоянии приведены в таблице 4.

Таблица 4

Класс	Рекомендуемые пределы микробной контаминации*
	в воздухе, КОМ/м3	седиментация на чашку диаметром 90 мм, КОЕ за 4 ч **	контактные пластины диаметром 55 мм, КОЕ/пластина	отпечаток перчатки (5 пальцев), КОЕ/перчатка

A	< 1	< 1	< 1	< 1
B	10	5	5	5
C	100	50	25	-
D	200	100	50	-

____________

* Приведены средние значения.

Отдельные пластины для седиментации могут экспонироваться менее 4 часов.

20. По результатам мониторинга частиц и микроорганизмов установлены соответствующие пределы: уровень тревоги уровень действия. В операционных процедурах описаны корректирующие действия в случае превышения этих пределов.

Изолирующая технология

21. Использование изолирующей технологии сводит к минимуму вмешательство человека в производственных зонах, в результате чего значительно снижается риск микробной контаминации продукции, произведенной в асептических условиях, из производственной среды. На фармацевтическом производстве допускается использование различных типов изоляторов и передаточных устройств. При этом изолятор и его комплектующие сконструированы таким образом, чтобы в соответствующей зоне обеспечивалось необходимое качество воздуха. Следует учитывать, что изоляторы, изготовленные из разных материалов, в различной степени подвержены повреждению изоляции и разгерметизации. Допускается использование различных передаточных устройств: от конструкций с одинарной или двойной дверью до полностью герметизированных систем, включающих устройства для стерилизации.

22. Передача материалов внутрь и наружу изолятора является одним из основных потенциальных источников контаминации. Как правило, пространство внутри изолятора является ограниченной зоной для проведения операций, представляющих высокие риски для качества продукции. Допускается, что в рабочей зоне всех таких устройств может отсутствовать ламинарный поток воздуха.

23. Требования к чистоте воздуха в среде, окружающей изолятор, зависят от конструкции изолятора и его назначения. Чистоту этой среды следует контролировать, и для асептического производства она не ниже класса чистоты D.

24. Изоляторы могут быть введены в эксплуатацию только после проведения соответствующей валидации. Валидация учитывает все критические факторы изолирующей технологии (например, качество воздуха внутри и снаружи изолятора, порядок дезинфекции изолятора, процессы передачи и целостность изолятора).

25. Необходимо проводить непрерывный мониторинг, включающий в себя частые испытания герметичности изолятора и узлов "перчатки - рукава".

Технология "выдувание - наполнение - герметизация"

26. Устройство для "выдувания-наполнения-герметизации" представляет собой устройство специальной конструкции, где в одном автоматическом комплексе в течение одного непрерывного технологического цикла из термопластичного гранулята формируются упаковки, которые наполняются продуктом и герметизируются. Устройство для "выдувания - наполнения - герметизации", используемое асептическом производстве и имеющее зону класса A с эффективным потоком воздуха, может быть установлено, по крайней мере, в зоне класса C при условии использования одежды, применяемой в зонах классов A и (или) B. Производственная среда в оснащенном состоянии соответствует установленным нормативам по частицам и микроорганизмам, а в эксплуатируемом состоянии - только по микроорганизмам. Устройство для "выдувания - наполнения - герметизации", используемое в производстве продукции, подлежащей финишной стерилизации, устанавливается по крайней мере в зоне класса D.

27. Учитывая особенности технологии "выдувание - наполнение - герметизация", необходимо обращать особое внимание на:

конструкцию и квалификацию оборудования;

валидацию и воспроизводимость процессов "очистка на месте" и "стерилизация на месте";

пространство чистого помещения, которое является производственной средой для размещенного там оборудования;

обучение операторов и их одежду;

действия в критической зоне оборудования, включая выполнение подсоединений и сборки в асептических условиях до начала наполнения.

Продукция, подвергаемая финишной стерилизации

28. Подготовка компонентов первичной упаковки и других материалов и производство большинства видов продукции проводятся в производственной среде по крайней мере класса D, чтобы обеспечить достаточно низкий уровень рисков контаминации частицами и микроорганизмами, подходящий для фильтрации и стерилизации.

Если микробная контаминация представляет высокие или особенные риски для продукции (например, когда продукция является хорошей питательной средой для роста микроорганизмов, либо ее стерилизации предшествует длительный период времени, либо технологический процесс ведется по большей части в открытых емкостях), приготовление следует осуществлять в производственной среде класса С.

29. Наполнение продуктами, подлежащими финишной стерилизации, проводится в производственной среде, по крайней мере, класса C.

30. При повышенном риске контаминации продукта от производственной среды (например, если операции наполнения проходят медленно или упаковки имеют широкое горло, или их необходимо держать открытыми более нескольких секунд до герметизации) наполнение проводится в зоне класса A с производственной средой, по крайней мере, класса C. Приготовление и фасовку мазей, кремов, суспензий и эмульсий перед финишной стерилизацией необходимо, как правило, осуществлять в производственной среде класса С.

Асептическое производство

31. Операции с компонентами первичной упаковки и другими материалами после мойки проводится в производственной среде, по крайней мере, класса D. Обработку стерильного исходного сырья и компонентов, если в дальнейшем не предусмотрена стерилизация или стерилизующая фильтрация, осуществляют в рабочей зоне класса А с производственной средой класса В.

32. Приготовление растворов, которые в ходе технологического процесса подлежат стерилизующей фильтрации, проводится в производственной среде класса C. Если стерилизующая фильтрация не проводится, то подготовку материалов и производство продукции необходимо осуществлять в рабочей зоне класса А с производственной средой класса В.

33. Проводить обработку и наполнение продукции, приготовленной в асептических условиях, следует в рабочей зоне класса А с производственной средой класса В.

34. Передачу (транспортировку) не окончательно укупоренных первичных упаковок с продукцией (например, лиофилизированной) до завершения процесса укупорки необходимо осуществлять в зоне класса А, находящейся в производственной среде класса B, или в герметичных передаточных контейнерах в производственной среде класса B.

35. Приготовление и наполнение стерильных мазей, кремов, суспензий и эмульсий необходимо осуществлять в зоне класса А, находящейся в производственной среде класса B, если продукция находится в открытых емкостях и в дальнейшем не подвергается стерилизующей фильтрации.

Персонал

36. В чистых помещениях (зонах) допускается нахождение только минимально необходимого количества персонала; что особенно важно для асептического производства. Проверки и контрольные операции следует проводить, по возможности, находясь за пределами чистых помещений (зон).

37. Весь персонал (в том числе персонал, занятый очисткой и техническим обслуживанием), работающий в чистых помещениях (зонах), проходит регулярное обучение по вопросам надлежащего производства стерильной продукции, включая вопросы гигиены и основы микробиологии. Если необходимо, чтобы посторонние сотрудники, не прошедшие такого обучения (например, работающие по контракту строители или наладчики оборудования), находились в чистом помещении, то они подробно проинструктированы, и за ними установлено строгое наблюдение.

38. Вход в помещения (зоны) стерильного производства персонала, работающего с сырьем из тканей животных или культурами микроорганизмов, которые не используются в текущем технологическом процессе, не допускается, если персоналом не соблюдены четко установленные процедуры в отношении входа в помещения (зоны) стерильного производства.

39. Необходимо выполнять требования к личной гигиене и чистоте. Персонал, занятый в производстве стерильных лекарственных средств, проинструктирован о необходимости сообщения любых обстоятельствах, которые могут быть причиной распространения аномального количества или видов контаминантов. При возникновении таких обстоятельств необходимы периодические медицинские осмотры сотрудников. Действия, которые необходимо предпринять в отношении персонала, который может стать источником микробной контаминации, определяются специально назначенным компетентным лицом.

40. В чистых зонах запрещается носить наручные часы и ювелирные украшения, а также использовать косметику.

41. Переодеваться и мыться необходимо в соответствии с инструкциями, принятыми в форме письменного документа и разработанными так, чтобы свести к минимуму риск контаминации одежды для работы в чистых зонах или внесения контаминантов в чистые зоны.

42. Одежда и ее качество соответствуют технологическому процессу и классу рабочей зоны. Ее нужно носить так, чтобы обеспечить защиту продукции от контаминации.

43. Для работы в чистых помещениях (зонах) класса D волосы, борода и усы (при наличии) персонала закрыты, носят обычный защитный костюм и соответствующую обувь или бахилы. Приняты соответствующие меры для предотвращения любой контаминации чистой зоны извне.

Для работы в чистых помещениях (зонах) класса С волосы, борода и усы (при наличии) закрыты, носят комбинезон или брючный костюм, плотно облегающий запястья и имеющий высокий воротник, а также соответствующую обувь или бахилы. От одежды и обуви практически не отделяются волокна или частицы.

Для работы в чистых помещениях (зонах) классов А или В головной убор полностью закрывает волосы, а также бороду и усы (при наличии) и вставлен в воротник костюма, на лице следует носить маску для предотвращения распространения капелек, а также следует носить соответствующим образом простерилизованные и неопудренные резиновые или пластиковые перчатки и простерилизованную или продезинфицированную обувь. Нижние края штанин заправлены внутрь обуви, а рукава одежды - в перчатки. Защитная одежда практически не выделяют волокон или частиц и задерживают частицы, отделяющиеся от тела.

44. Уличную одежду запрещается вносить в комнаты для переодевания, которые ведут в помещения классов В и С. Каждый сотрудник в зоне классов А и В обеспечен чистой стерильной (простерилизованной или прошедшей соответствующую санитарную обработку) защитной одеждой на каждую рабочую смену. Перчатки во время работы необходимо регулярно дезинфицировать. Маски и перчатки необходимо менять, по крайней мере, каждую смену.

45. Одежду для чистых помещений необходимо очищать и обрабатывать таким образом, чтобы она впоследствии не становилась причиной контаминации. Эти операции следует выполнять в соответствии с письменными инструкциями. Для подготовки такой одежды желательно иметь отдельные прачечные. Неправильная обработка одежды повреждает волокна ткани, что увеличивает риск отделения частиц.

Помещения

46. В чистых зонах все открытые поверхности гладкие, непроницаемые и неповрежденные, чтобы свести к минимуму образование и накопление частиц или микроорганизмов, а также позволяют многократно применять моющие и, при необходимости, дезинфицирующие средства.

47. Для уменьшения накопления пыли и облегчения уборки в помещениях нет не поддающихся очистке углублений и нет выступающих краев, полок, шкафов и оборудования. Двери сконструированы без углублений, недоступных для очистки; раздвижные двери не используют.

48. Подвесные потолки герметичные с целью предотвращения попадания контаминантов из пространства над ними.

49. Монтаж трубопроводов, воздуховодов и другого оборудования следует выполнять так, чтобы не было углублений и незакрытых отверстий, а также отсутствовали поверхности, не доступные для очистки.

50. Запрещается устанавливать раковины и сливы в зонах классов A или B, используемых для асептического производства. В других зонах следует предусматривать разрыв струи между оборудованием и канализационной трубой (воронкой). Стоки в полу в чистых помещениях с более низким классом чистоты обеспечены сифонами или гидрозатворами для предотвращения обратного потока.

51. Помещения для переодевания сконструированы как воздушные шлюзы и используются для обеспечения физического разделения разных этапов смены одежды и сводить к минимуму контаминацию защитной одежды микроорганизмами и частицами. Они эффективно обдуваются отфильтрованным воздухом. Зона перед выходом из помещения для переодевания в оснащенном состоянии тот же класс чистоты, что и помещение (зона), в которую она ведет. В некоторых случаях для входа в чистые помещения (зоны) и выхода из них целесообразно иметь отдельные помещения для переодевания. Как правило, устройства для мытья рук расположены внутри комнат для переодевания недалеко от входа в них.

52. Обе двери воздушного шлюза не могут быть открыты одновременно. Для предотвращения одновременного открывания более одной двери работает блокировочная система или система визуального и (или) звукового предупреждения.

53. Подача отфильтрованного воздуха поддерживает положительный перепад давления относительно производственных зон более низким классом при всех рабочих условиях, а воздушный поток эффективно обтекать зону. Смежные помещения с разными классами чистоты имеет разницу в давлении 10 - 15 Па (нормативное значение). Особое внимание следует уделяет защите помещения (зоны) наибольших рисков для качества продукции, то есть производственной среде, непосредственному влиянию которой подвергается продукция или очищенные компоненты, контактирующие продукцией. Допускаются разные варианты в отношении подачи воздуха и перепада давлений, которые могут потребоваться из-за присутствия некоторых материалов (например, патогенных, высокотоксичных, радиоактивных материалов или живых вирусов, или бактериальных материалов, или препаратов из них). Для некоторых операций может быть необходима деконтаминация помещений и оборудования и обработка воздуха, удаляемого из чистого помещения (зоны).

54. Следует наглядно продемонстрировать, что направление воздушных потоков не представляет рисков для контаминации продукта, например, следует удостовериться, что в помещение (зону), представляющее наибольшие риски для качества продукта, с воздушным потоком не поступают частицы, источниками выделения которых являются обслуживающий персонал, выполняемая операция или оборудование.

55. Следует предусмотреть систему аварийного оповещения об отказе системы вентиляции. Если разница в давлении между двумя помещениями является критичной, между ними необходимо установить датчики перепада давления. Значения перепада давления необходимо регулярно записывать или оформлять документально иным способом.

Оборудование

56. Не допускается, чтобы через перегородку, отделяющую помещение (зону) класса А или В от производственной зоны с более низкой чистотой воздуха, проходила лента конвейера, за исключением случаев, когда сама лента подвергается непрерывной стерилизации (например, в стерилизационном туннеле).

57. Насколько это возможно практически, оборудование, фитинги (места соединения) и зоны обслуживания спроектированы установлены таким образом, чтобы работы с оборудованием, его техническое обслуживание и ремонт можно было проводить снаружи чистого помещения (зоны). Если необходима стерилизация, то она проведена после максимально полной сборки оборудования.

58. Если техническое обслуживание оборудования было проведено внутри чистого помещения (зоны) и необходимые нормы чистоты и (или) асептики были нарушены во время этой работы, то помещение (зона) очищено, продезинфицировано и (или) простерилизовано (в зависимости от того, что подходит) до возобновления процесса.

59. Установки для подготовки воды и системы ее распределения следует проектировать, конструировать и эксплуатировать так, чтобы обеспечить надежное обеспечение водой соответствующего качества. Их нельзя эксплуатировать сверх проектной мощности. Воду для инъекций необходимо производить, хранить и распределять таким образом, чтобы предотвратить рост микроорганизмов, например, за счет ее постоянной циркуляции при температуре выше 70 °С.

60. Такое оборудование, как стерилизаторы, системы обработки и фильтрации воздуха, воздушные и газовые фильтры, системы обработки, получения, хранения и распределения воды, подлежат валидации и плановому техническому обслуживанию. На его повторное введение в эксплуатацию выдано разрешение.

Санитария

61. Санитарная обработка чистых помещений (зон) имеет особо важное значение. Помещения (зоны) необходимо тщательно очищать в соответствии с инструкцией, принятой в форме письменного документа.

В случае проведения дезинфекции следует применять несколько типов дезинфицирующих средств. Для выявления развития резистентных штаммов микроорганизмов следует проводить регулярный контроль.

62. Моющие и дезинфицирующие средства необходимо контролировать в отношении микробиологической чистоты. Их растворы следует держать в предварительно очищенных контейнерах (таре) и хранить лишь на протяжении установленных сроков, за исключением тех растворов, которые простерилизованы. Моющие и дезинфицирующие средства, используемые в помещениях (зонах) классов А и B, перед использованием стерильными.

63. Для снижения микробной контаминации в недоступных местах может быть полезна фумигация чистых помещений (зон).

Технологический процесс

64. На всех стадиях производства, в том числе на стадиях, предшествующих стерилизации, необходимо принимать меры, сводящие к минимуму контаминацию.

65. Не допускается производство лекарственных средств микробиологического происхождения или их фасовка (наполнение контейнеров) в помещениях, используемых для производства других лекарственных средств. Вакцины, содержащие убитые микроорганизмы или бактериальные экстракты, после инактивации могут быть расфасованы в тех же помещениях (зонах), что и другие стерильные лекарственные средства.

66. Валидация процессов, проводимых в асептических условиях, включает моделирование процесса с использованием питательной среды (наполнение питательными средами). Питательную среду следует выбирать с учетом лекарственной формы лекарственного препарата, а также селективности, прозрачности, концентрации и пригодности питательной среды для стерилизации.

67. Моделирование процесса наиболее точно имитирует серийный процесс асептического производства и включает в себя его последовательные критические стадии. Также учитывается различные вмешательства, которые могут возникнуть во время обычного производственного процесса, а также ситуации "наихудшего случая".

68. Моделирование процесса при первоначальной валидации включает 3 последовательных удовлетворительных испытания для каждой смены операторов. В дальнейшем их следует повторяют через установленные промежутки времени, а также после любого существенного изменения в системе вентиляции и кондиционирования воздуха, оборудовании, процессе или количестве смен. Как правило, моделирующие процесс испытания следует повторять 2 раза в год для каждой смены операторов и каждого процесса.

69. Количество контейнеров (первичных упаковок), предназначенных для фасовки питательных сред, достаточным, чтобы обеспечить достоверную оценку. В случае небольших серий количество контейнеров для фасовки питательных сред как минимум соответствовать размеру серии продукции. Необходимо стремиться к отсутствию роста микроорганизмов, при этом следует применять такие нормы:

a) в случае наполнения менее 5 000 единиц продукции, нет ни одной контаминированной единицы;

b) в случае наполнения от 5 000 до 10 000 единиц продукции:

наличие 1 контаминированной единицы является основанием для расследования причин и повторной фасовки питательных сред;

наличие 2 контаминированных единиц является основанием для расследования причин и повторной валидации;

в) в случае наполнения свыше 10 000 единиц:

наличие 1 контаминированной единицы является основанием для расследования причин;

наличие 2 контаминированных единиц является основанием для расследования причин и повторной валидации.

70. При любом количестве первичных упаковок с питательной средой периодические случаи обнаружения микробной контаминации могут указывать на наличие небольших уровней контаминантов, расследуется. При обнаружении значительной микробной контаминации следует рассмотреть возможное влияние на стерильность серий, выпущенных после проведения последних успешных испытаний наполнением питательными средами.

71. Необходимо обеспечить условия, при которых любая валидация не создает риска для технологических процессов.

72. Источники водоснабжения, оборудование для подготовки воды и приготовленная вода подлежат регулярному мониторингу на наличие химических и биологических контаминантов и, при необходимости, на наличие эндотоксинов. Результаты мониторинга и любых предпринятых действий следует оформлять документально.

73. В чистых помещениях (зонах), особенно в ходе процесса асептического производства, деятельность персонала минимальной, а его передвижение методическим и контролируемым во избежание избыточного выделения частиц и микроорганизмов, обусловленного повышенной двигательной активностью. Температура и влажность производственной среды не очень высокие, чтобы не создавать дискомфорта с учетом свойств используемой одежды.

74. Микробная контаминация исходного сырья и материалов минимальная. Спецификации на них включают в себя требования к микробиологической чистоте.

75. В чистых помещениях (зонах) необходимо сводить к минимуму наличие контейнеров и материалов, от которых возможно отделение волокон.

76. Следует принимать меры по предотвращению контаминации готовой продукции частицами.

77. По окончании процесса очистки компонентов, контейнеров и оборудования с ними следует обходиться так, чтобы не происходила их повторная контаминация.

78. Интервалы времени между мойкой, сушкой и стерилизацией компонентов, контейнеров и оборудования, а также между их стерилизацией и последующим использованием минимальные и имеют ограничение по времени, соответствующее условиям хранения.

79. Время между началом приготовления раствора и его стерилизацией или стерилизующей фильтрацией минимальные. Для каждого вида продукции устанавливают максимально допустимое время с учетом его состава и установленного порядка хранения.

80. Перед стерилизацией необходимо контролировать уровень микробной контаминации. Установлены рабочие границы контаминации непосредственно перед стерилизацией, которые соотносятся с эффективностью используемого метода. Уровень микробной контаминации следует количественно определять для каждой серии продукции, наполненной в асептических условиях, и для каждой серии продукции, подвергаемой финишной стерилизации. Если для лекарственных препаратов, подвергаемых финишной стерилизации, установлены более жесткие параметры стерилизации, уровень микробной контаминации можно контролировать только через соответствующие интервалы времени согласно графику. В случае систем выпуска по параметрам определение микробной контаминации следует проводить для каждой серии и рассматривать как испытание в процессе производства. При необходимости следует контролировать уровень эндотоксинов. Все растворы, особенно инфузионные жидкости большого объема, необходимо подвергать стерилизующей фильтрации по возможности непосредственно перед наполнением.

81. Компоненты, контейнеры, оборудование и любые другие предметы, необходимые в чистом помещении (зоне), при работе в асептических условиях, простерилизованы и переданы туда через вмонтированный в стену проходной стерилизатор с двусторонним доступом или иным способом, предотвращающим контаминацию. Негорючие газы проходят через фильтры, задерживающие микроорганизмы.

82. Эффективность любого нового процесса подтверждена при валидации, которую необходимо регулярно повторять в соответствии с планом, учитывающим график эксплуатации, а также при любом значительном изменении в процессе или оборудовании.

Стерилизация

83. Все процессы стерилизации проходят валидацию. Особое внимание необходимо, если применяемый метод стерилизации не описан в действующем издании соответствующей фармакопеи или используется для продукта, не являющегося простым водным или масляным раствором. Предпочтительным является метод термической стерилизации. В любом случае метод стерилизации соответствовует лицензии на производство и регистрационному досье.

84. Перед выбором любого процесса стерилизации необходимо продемонстрировать с помощью физических измерений и, если возможно, биологических индикаторов, что он подходит для данной продукции и эффективен для достижения необходимых условий стерилизации во всех частях каждого типа загрузки. Валидацию процесса необходимо повторять через установленные графиком промежутки, но не реже 1 раза в год, а также всегда в случае внесения существенных изменений в оборудование. Необходимо хранить записи результатами.

85. Для эффективной стерилизации весь материал в целом подвергнут необходимой обработке, а процесс организован таким образом, чтобы гарантировать, что должная эффективность будет достигнута.

86. Для всех процессов стерилизации разработаны и проходят валидацию способы загрузки.

87. Применение биологических индикаторов рассматривают только как дополнительный метод контроля стерилизации. Биологические индикаторы необходимо хранить и использовать в соответствии с инструкциями производителя, а их качество контролировать методами позитивного контроля. В случае использования биологических индикаторов необходимо принять строгие меры, предотвращающие микробную контаминацию от самих индикаторов.

88. Следует четко определить меры, обеспечивающие разделение продукции, прошедшей и не прошедшей стерилизацию. На каждой корзине, лотке или другой емкости для продукции или компонентов четкая этикетка с наименованием материала, номером серии и указанием, прошел этот материал стерилизацию или нет. При необходимости могут быть использованы такие индикаторы, как автоклавная лента, для указания того, прошла ли серия (или часть серии) процесс стерилизации, однако они не дают достоверного подтверждения того, серия действительно стерильна.

89. Для каждого цикла стерилизации необходимо составлять записи. Они утверждены, что является частью процедуры выдачи разрешения на выпуск серии.

Термическая стерилизация

90. Каждый цикл термической стерилизации записан виде диаграммы в координатах времени и температуры в достаточно большом масштабе или зарегистрирован с помощью другого соответствующего оборудования, имеющего необходимую правильность и точность. Место расположения температурных датчиков, используемых для контроля и (или) записи, определено во время валидации и в случае необходимости также проверено с помощью другого независимого температурного датчика, расположенного в том же месте.

91. Допускается использовать химические и биологические индикаторы, но они не заменяют проведение физических измерений.

92. Предусмотрено достаточное время, чтобы весь объем загрузки достиг необходимой температуры до того, как будет начат отсчет времени стерилизации. Этот период определен для каждого типа стерилизуемой загрузки.

93. После завершения высокотемпературной фазы цикла термической стерилизации приняты меры предосторожности, предотвращающие контаминацию простерилизованной загрузки во время охлаждения. Любая охлаждающая жидкость или газ, контактирующие с продукцией, простерилизованы, кроме случаев, когда возможность использования негерметичных упаковок исключена и приведены соответствующие доказательства.

Стерилизация паром

94. При стерилизации паром следует контролировать температуру и давление. Как правило, средства управления независимы от средств контроля и записывающих устройств. Если для этой цели используются автоматические системы управления и контроля, они проходят валидацию, чтобы гарантировать их соответствие требованиям к критическому процессу. Нарушения в ходе процесса регистрируется системой и находиться под надзором оператора.

В ходе процесса стерилизации показания независимого датчика температуры следует постоянно сверять с данными диаграммы записывающего устройства. Для стерилизаторов, имеющих сток в дне камеры, может возникнуть необходимость регистрации температуры в этой точке в течение всего цикла стерилизации. Если в цикл стерилизации входит этап вакуумирования, то проверки камеры на герметичность следует проводить с установленной частотой.

95. Стерилизуемые предметы, не находящиеся в герметичных упаковках, завернуты в материал, пропускающий воздух и пар, но предотвращающий повторную контаминацию этих предметов после стерилизации. Необходимо обеспечить контакт всех частей загрузки со стерилизующим агентом при заданных температуре и времени.

96. Необходимо обеспечить, чтобы для стерилизации применялся пар надлежащего качества, не содержащий такого количества примесей, которое могло бы вызывать контаминацию продукции или оборудования.

Сухожаровая стерилизация

97. При сухожаровой стерилизации предусмотрены циркуляция воздуха внутри камеры и поддержание избыточного давления для предотвращения попадания внутрь нее нестерильного воздуха. Любой поступающий внутрь воздух проходить через фильтры высокой эффективности (НЕРА-фильтр). Если стерилизация предусматривает устранение пирогенов, то как часть валидации проведены испытания с преднамеренным использованием эндотоксинов.

Радиационная стерилизация

98. Радиационную стерилизацию используют главным образом для стерилизации термочувствительных материалов и продукции. Многие лекарственные средства и некоторые упаковочные материалы чувствительны к ионизирующему излучению, следовательно, этот метод допустим только тогда, когда было экспериментально подтверждено отсутствие вредного влияния на продукцию. Как правило, облучение ультрафиолетовым излучением не является приемлемым методом стерилизации.

99. Во время процесса радиационной стерилизации проводится измерение поглощенной дозы ионизирующего излучения. Для этого следует использовать дозиметры, показания которых не зависят от используемой мощности дозы излучения, но которые обеспечивают количественную регистрацию дозы излучения, поглощенную самой продукцией. Дозиметры размещаются среди загрузки в достаточном количестве и на достаточно близком расстоянии друг от друга, чтобы гарантировать наличие дозиметров во всех местах, подвергаемых облучению. Пластмассовые дозиметры следует применять лишь в пределах срока действия их калибровки. Показания дозиметров необходимо снимать в течение короткого отрезка времени после облучения.

100. В качестве средства дополнительного контроля могут использоваться биологические индикаторы.

101. Процедуры валидации гарантируют, что влияние разной плотности укладки стерилизуемой продукции учтено.

102. Процедуры обращения с материалами предотвращают перепутывание между облученными и необлученными материалами. На каждую упаковку наносятся чувствительные к излучению цветовые индикаторы, чтобы различать упаковки, прошедшие и не прошедшие облучение.

103. Суммарная поглощенная доза излучения набранная в течение времени, отведенного на процесс стерилизации.

Стерилизация оксидом этилена

104. Метод стерилизации оксидом этилена может быть использован только тогда, когда невозможно использование другого способа. Вовремя валидации процесса, отсутствует повреждающее влияние на продукцию, а предусмотренные для дегазации условия и время таковы, что количество остаточного газа и продуктов реакции будет находиться в допустимых пределах, установленных для данного вида продукции или материала.

105. Существенное значение имеет непосредственный контакт между газом и микроорганизмами. Следует принять меры предосторожности от включения микроорганизмов в материал (например, в кристаллы или высушенный белок). Вид и количество упаковочных материалов могут существенно повлиять на процесс.

106. Перед обработкой газом обеспечивается соответствие влажности и температуры материалов требованиям процесса. Требуемое для этого время, по возможности, минимальное.

107. Каждый цикл стерилизации контролируется с помощью соответствующих биологических индикаторов, необходимое количество которых равномерно распределено по всей загрузке. Полученная при этом информация составляет часть записей, относящихся к серии (досье на серию) готовой продукции.

108. Для каждого цикла стерилизации оформляются записи с указанием времени полного завершения цикла, давления, температуры и влажности в камере во время процесса, а также концентрации и общего количества использованного газа. Давление и температуру следует регистрировать на протяжении всего цикла на диаграмме. Эти записи составляют часть записей, относящихся серии (досье на серию) готовой продукции.

109. Загрузку после стерилизации следует хранить под контролем в условиях вентиляции, чтобы обеспечить снижение содержания остаточного газа и продуктов реакции до установленного предела. Этот процесс проходит валидацию.

Фильтрация лекарственных средств, которые не могут быть простерилизованы в окончательной упаковке

110. Проведение стерилизующей фильтрации не является достаточным условием стерилизации, если возможно проведение стерилизации продукции в окончательной упаковке. Предпочтительным является метод стерилизации паром. Если продукция не может быть простерилизована в окончательной упаковке, то растворы или жидкости могут быть профильтрованы через стерильный фильтр с номинальным размером пор 0,22 мкм (или менее) или через фильтр с аналогичной способностью задерживать микроорганизмы в предварительно простерилизованные контейнеры (упаковки). Такие фильтры могут удалять большинство бактерий и плесневых грибов, но не все вирусы или микоплазмы. Поэтому рассматривается возможность дополнения процесса фильтрации термической обработкой определенной степени.

111. В связи с тем, что при стерилизующей фильтрации по сравнению с другими процессами стерилизации существует потенциальный дополнительный риск, непосредственно перед фасовкой рекомендуется повторная фильтрация через дополнительный стерилизующий фильтр, задерживающий микроорганизмы. Последнюю стерилизующую фильтрацию необходимо осуществлять как можно ближе к месту фасовки.

112. Следует использовать фильтры с минимальным отделением волокон.

113. Перед использованием стерилизующего фильтра и сразу после его использования следует проверять его целостность таким методом, как "точка пузырька", методом диффузионного потока или испытанием под давлением. При валидации следует определять время, необходимое для фильтрации раствора заданного объема, и перепад давлений на фильтре, любые существенные отклонения от этих параметров во время текущего производства следует регистрировать и исследовать. Результаты проверок включены в состав записей, относящихся к серии (досье на серию) продукции. Сразу после использования следует подтверждать целостность критических газовых воздушных фильтров. Целостность других фильтров необходимо подтверждать через соответствующие интервалы времени.

114. Не допускается использовать один и тот же фильтр в течение более одного рабочего дня, за исключением случаев, когда возможность более длительного его использования подтверждена валидацией.

115. Фильтр не оказывает влияние на продукцию, задерживая ее ингредиенты или выделяя в нее какие-либо вещества.

Окончание процесса производства стерильной продукции

116. Частично укупоренные флаконы после завершения лиофильного высушивания находяться в зоне класса A до их полного укупоривания пробкой.

117. Контейнеры (первичные упаковки) укупорены соответствующими способами, которые прошли валидацию. При использовании метода запайки, например, стеклянных или пластмассовых ампул, вся продукция подлежит 100%-ному контролю на целостность. В других случаях контроль целостности продукции проводится установленными методами.

118. Система укупоривания флаконов, наполненных в асептических условиях, не является полностью целостной до тех пор, пока на укупоренном пробкой флаконе не будет обжат (закатан) алюминиевый колпачок (крышка). В связи с этим обжим колпачка после укупоривания пробкой следует выполнять как можно раньше.

119. Поскольку при обжиме колпачков может выделяться большое количество механических частиц, оборудование для обжима следует размещать отдельно и снабжать его системой вытяжки воздуха.

120. Обжим колпачков на флаконах может проводиться как часть асептического процесса с использованием простерилизованных колпачков или в условиях чистого помещения вне асептической зоны. В последнем случае флаконы защищены зоной класса А, пока не покинут асептическую зону, и в дальнейшем укупоренные пробками флаконы защищены путем подачи чистого воздуха класса А, пока на них не будут обжаты колпачки.

121. Флаконы без пробки или со смещенной пробкой следует удалять до обжима колпачков. Если при обжиме колпачков необходимо вмешательство человека, следует использовать соответствующую технологию для исключения прямого контакта с флаконами и минимизации микробной контаминации.

122. Эффективным средством защиты могут быть барьеры или изоляторы, ограничивающие доступ в рабочую зону, обеспечивающие требуемые условия и сводящие к минимуму прямой доступ человека к операции обжима.

123. Первичные упаковки, герметизированные под вакуумом (вакуумные упаковки), проверяются на сохранение вакуума после заранее определенного промежутка времени.

124. Первичные упаковки с продукцией для парентерального введения необходимо проверять индивидуально (поштучно) на наличие посторонних включений или других несоответствий по качеству. Визуальный контроль следует проводить при установленных уровнях освещенности и фоне рабочего поля. Следует регулярно проверять зрение операторов, выполняющих визуальный контроль (если операторы используют очки, то проверка зрения проводится в очках). В ходе визуального контроля продукции рекомендуется достаточно часто организовывать перерывы в работе операторов. При использовании других методов контроля процесс контроля необходимо валидировать, состояние оборудования следует периодически проверять. Результаты визуального контроля оформлены документально.

Контроль качества

125. Испытание готовых продуктов на стерильность необходимо рассматривать только как завершающий этап в серии контрольных мероприятий, гарантирующих стерильность. Методика испытания на стерильность валидирована для каждого продукта.

126. В случаях если получено разрешение на выпуск стерильной продукции по параметрам, предусмотренным системой выпуска по параметрам согласно приложению № 17 Стандарта надлежащей производственной практики, следует уделить особое внимание валидации и контролю всего технологического процесса.

127. Выборка образцов продукции, которые были отобраны для проведения испытания на стерильность, репрезентативная для всей серии и обязательно включает образцы, отобранные из тех частей серии, для которых предполагается наибольший риск контаминации, например:

a) для продуктов, наполненных в асептических условиях, образцы включают контейнеры (первичные упаковки), в которые происходило наполнение в начале и в конце производства серии, а также после любого значительного вмешательства;

b) для продуктов, прошедших термическую стерилизацию в окончательной упаковке, уделено внимание отбору проб из потенциально самых холодных частей загрузки.

Приложение № 2 Стандарта надлежащей производственной практики

Требования производству биологических (в том числе иммунобиологических) активных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов для медицинского применения

Область применения

Технология производства биологических (в том числе иммунобиологических) активных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов для медицинского применения (далее - биологические активные фармацевтические субстанции и лекарственные препараты) является критическим фактором, определяющим соответствующий регуляторный контроль. Поэтому активные фармацевтические субстанции и лекарственные препараты могут быть определены как биологические в значительной мере исходя из технологии их производства. Настоящее приложение служит руководством для всего спектра биологических активных фармацевтических субстанций и биологических лекарственных препаратов.

Настоящее приложение разделено на две основные части:

а) часть A содержит дополнительные правила производства биологических активных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов, начиная с контроля посевных культур и банков клеток и заканчивая заключительными операциями и проведением испытаний;

b) часть B содержит дополнительное руководство для отдельных типов биологических активных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов.

Настоящее приложение наряду с некоторыми другими приложениями содержит указания, дополняющие части I и II Стандарта надлежащей производственной практики. Область применения настоящего приложения содержит следующие аспекты:

a) стадия производства: до того момента, пока биологические активные фармацевтические субстанции не станут стерильными, основным документом для них является часть II Стандарта надлежащей производственной практики Стандарт для последующих стадий производства биологических лекарственных препаратов содержатся в части I Стандарта надлежащей производственной практики;

b) вид продукции: настоящее приложение является руководящим документом для всего спектра биологических лекарственных препаратов.

Указанные аспекты представлены в таблице, которая является только иллюстративной и не предназначена для точного описания области применения настоящего приложения. Так же, как и в соответствующей таблице в части II Стандарта надлежащей производственной практики, уровень требований усиливается по мере перехода от ранних к поздним стадиям производства биологических активных фармацевтических субстанций, однако принципы Стандарта надлежащей производственной практики соблюдаются всегда. Включение некоторых ранних стадий производства в область применения настоящего приложения не подразумевает, что эти стадии будут подлежать регулярным проверкам уполномоченными органами (организациями).

Антибиотики не являются биологическими лекарственными препаратами, однако требования настоящего приложения могут быть использованы на биологических стадиях их производства. Требования производству лекарственных препаратов, получаемых из фракционированной донорской крови или плазмы, установлены в приложении № 14 Стандарта надлежащей производственной практики, а для нетрансгенных растительных лекарственных препаратов - в приложении № 7 Стандарта надлежащей производственной практики.

В отношении исходного сырья могут применяться другие требования, если они предусмотрены специальным законодательством. В определенных случаях применяются следующие положения:

a) для тканей (клеток), используемых для промышленного производства продукции (лекарственных средств), применяется соответствующее законодательство. Такие ткани и клетки становятся биологическими активными фармацевтическими субстанциями для некоторых видов биологических лекарственных препаратов (например, лекарственных препаратов тканевой инженерии, служащих для частичной или полной замены отдельных тканей), для которых применяются требования Стандарта надлежащей производственной практики и другие требования к лекарственным средствам;

b) в отношении высокотехнологичных лекарственных средств (ATMP), в которых кровь или компоненты крови используются в качестве исходного сырья, применяется соответствующее законодательство, которое устанавливает требования к отбору доноров, качеству и безопасности при заборе, тестировании, обработке, хранению транспортированию человеческой крови и ее компонентов;

с) производство и контроль генетически модифицированных организмов соответствовуют требованиям законодательства.

Обеспечена и соблюдена соответствующая изоляция другие меры защиты на объектах, где осуществляется какая-либо работа с генетически модифицированными микроорганизмами. Для установления и соблюдения необходимого уровня биологической безопасности получают соответствующее разрешение уполномоченных органов (организаций), если это предусмотрено законодательством, при этом также не противоречит с требованиями Стандарта надлежащей производственной практики.

Таблица

Руководство по производственной деятельности в рамках области применения Требований к производству биологических (в том числе иммунобиологических) активных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов для медицинского применения

Тип и источник	Примеры продукции	Применение Стандарта надлежащей производственной практики
материалов			к стадиям производства1
1. Животного	гепарин, инсулин,	сбор растений,	измельчение,	изоляция и очистка	приготовление,
или	ферменты, белки,	забор органов, тканей или	смешивание		наполнение
растительного	экстракты аллергенов,	жидкостей2	и (или) первичная
происхождения:	высокотехнологичные		обработка
нетрансгенные	лекарственные средства
	(ATMP), иммунные
	сыворотки
2. Вирусы или	вирусные или	создание и поддержание	культура клеток и	инактивация при	приготовление,
бактерии	бактериальные вакцины,	главного3 и рабочего банков	(или) ферментация	необходимости,	наполнение
(ферментация,	ферменты, белки	клеток, главного и рабочего		изоляция и очистка
культуры		вирусных посевных
клеток)		материалов
3. Биотехнологи	рекомбинантные	создание и поддержание	культура клеток и	изоляция, очистка,	приготовление,
я (ферментация,	продукты,	главного и рабочего банков	(или) ферментация	модификация	наполнение
культуры	моноклональные антитела,	клеток, главной и рабочей
клеток)	аллергены, вакцины,	посевных культур
	лекарственные препараты
	генной терапии (вирусные
	и невирусные векторы,
	плазмиды)
4. Животного	рекомбинантные белки,	главный и рабочий	измельчение,	изоляция, очистка и	приготовление,
происхождения:	высокотехнологичные	трансгенные банки	смешивание	модификация	наполнение
трансгенные	лекарственные средства		и (или) первичная
	(ATMP)		обработка
5. Растительного	рекомбинантные белки,	главный и рабочий	выращивание, сбор	первичная, экстракция,	приготовление,
происхождения:	вакцины, аллергены	трансгенные банки	растений4	изоляция, очистка,	наполнение
трансгенные				модификация

Усиление требований GMP

1 Серым отмечены стадии производства, к которым применяются требования Стандарта надлежащей производственной практики.

2 Границы, в которых применяются принципы Стандарта надлежащей производственной практики, определяются в соответствии с разделом В1 настоящего приложения.

3 Границы, в которых применяются принципы Стандарта надлежащей производственной практики, определяются в соответствии с разделом "Система посевной культуры и банка клеток".

4 Для выращивания, сбора и первичной обработки, которые осуществляются в полевых условиях, может применяться руководство по правилам надлежащего выращивания и сбора исходного сырья растительного происхождения.

5 Применяются принципы Стандарта надлежащей производственной практики, в соответствии с разделом "Область применения".

6 В случае вирусных векторов, основной контроль соответствует контролю при производстве вирусов (строка 2 таблицы).

7 Ткани (клетки) человека соответствуют требованиям законодательства.

Принцип

Производство биологических активных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов имеет свою специфику, определяемую характером продукции и технологией производства. Характер производства, контроля и применения биологических лекарственных препаратов требует особых мер предосторожности.

В отличие от обычных лекарственных средств, производимых с использованием химических и физических методов, способных демонстрировать высокую степень надежности, производство биологических активных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов включает в себя использование биологических процессов и материалов, таких как культивирование клеток или экстрагирование материала из живых организмов. Эти биологические процессы могут демонстрировать свойственную им изменчивость, что приводит к существенному диапазону побочных продуктов различной природы. Поэтому принципы управления рисками для качества особенно важны для данного класса материалов и соблюдаются при разработке методов контроля на всех стадиях производства для минимизации вариабельности и уменьшения возможности контаминации и перекрестной контаминации.

Материалы, питательные среды и условия культивирования целевых микроорганизмов, культур клеток, вирусов и т. п. во многом способствуют возможности роста контаминирующих агентов. Кроме того, многие лекарственные препараты имеют ограниченную устойчивость к широкому спектру методов очистки, в особенности к методам, предназначенным для инактивации или устранения посторонних вирусных контаминантов. Для сведения к минимуму возможности такой контаминации основное внимание следует уделять планированию технологического процесса, конструкции оборудования, помещений, систем обеспечения, условиям приготовления и добавления буферов и реагентов, отбору проб и обучению персонала.

Спецификации на продукцию (в частности спецификации в фармакопейных статьях, общих фармакопейных статьях, регистрационное досье) определяют допустимость определенного уровня бионагрузки (с указанием степени и стадии) для веществ и материалов, или требования к их стерильности. Производство также соответствует другим требованиям, изложенным в регистрационном досье либо в протоколе клинического исследования (например, количество генераций (удвоений, пассажей) между посевной культурой или банком клеток).

Для биологических материалов, которые не могут быть простерилизованы (например, путем фильтрации), производство осуществляется в асептических условиях для минимизации риска внесения контаминантов. Для регламентации определенных производственных методов, например для удаления или инактивации вирусов, следует руководствоваться соответствующими процедурами. Применение соответствующих контроля и мониторинга за состоянием производственной среды и, где возможно, системы уборки и стерилизации "на месте" вместе с использованием закрытых систем может значительно уменьшить риск случайной контаминации и перекрестной контаминации.

Контроль обычно включает в себя биологические аналитические методы, которые характеризуются более высокой степенью вариабельности, чем физико-химические методы. Поэтому при производстве биологических активных фармацевтических субстанций и

лекарственных препаратов ключевую роль играет надежный производственный процесс и особое значение имеет контроль в процессе производства.

Биологические лекарственные препараты, в состав которых входят ткани (клетки) донора (например, определенные высокотехнологичные лекарственные средства (ATMP)), соответствуют требованиям законодательства в части прослеживаемости, уведомления регуляторных органов о неблагоприятных реакциях и клинических случаях в ходе терапии, а также в части технических требований по идентификации, обработке, предохранению, хранению и транспортированию тканей (клеток) донора. Забор материалов и проведение испытаний проводится в соответствии с системой качества, для которой определены стандарты и технические требования. Кроме того, требования нормативных правовых актов распространяются на прослеживаемость в отношении донора (с соблюдением конфиденциальности донора) через стадии, осуществляемые в учреждении по забору (проверке) тканей, и до учреждения, где используется лекарственный препарат (в соответствии с требованиями нормативных правовых актов).

Биологические активные фармацевтические субстанции и лекарственные препараты соответствует требованиям действующих нормативных правовых актов в отношении уменьшения риска передачи возбудителя губчатой энцефалопатии животных и латентных вирусов через лекарственные препараты для медицинского применения.

Часть А. Общее руководство

Персонал

1. Персонал, работающий в зонах производства и контроля биологических активных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов (в том числе персонал, занятый очисткой, обслуживанием или контролем качества), проходить обучение и периодическое повторное обучение в соответствии со своими обязанностями и спецификой производимой продукции, включая все особые меры предосторожности для защиты продукции, персонала и окружающей среды.

2. Для обеспечения безопасности продукции принимается во внимание здоровье персонала. Сотрудники, занятые в производстве, техническом обслуживании, проведении испытаний и уходе за животными (в том числе контроле), при необходимости вакцинируются соответствующими специфическими вакцинами, а также проходить регулярные медицинские осмотры.

3. Любые заболевания персонала, которые могут неблагоприятно повлиять на качество продукта, препятствуют работе такого персонала в производственной зоне, а соответствующие записи сохраняются. В производстве вакцины БЦЖ и лекарственных препаратов туберкулина могут быть заняты только сотрудники, которые регулярно проходят проверку иммунного статуса или рентгенологическое обследование грудной клетки. Сотрудники проходят медицинский осмотр с учетом риска, которому они подвержены, медицинский осмотр требуется для персонала, работающего с опасными организмами.

4. С целью минимизации возможности перекрестной контаминации необходимо контролировать ограничение движения персонала (в том числе сотрудников службы контроля качества, специалистов по обслуживанию и уборке) на основе принципов управления рисками для качества. Как правило, не допускается переход сотрудников из зон, где возможен контакт с живыми микроорганизмами, генетически модифицированными организмами, токсинами или животными, в зоны, где проводятся работы с другой продукцией, инактивированной продукцией или другими организмами. Если подобных переходов избежать невозможно, приняты меры для контроля контаминации согласно принципам управления рисками для качества.

Помещения и оборудование

5. Являясь частью стратегии контроля, степень контроля производственной среды в отношении контаминации частицами и микроорганизмами в производственных помещениях соответствует виду активной фармацевтической субстанции, промежуточной и готовой продукции и стадии технологического процесса. При этом необходимо учитывать уровень контаминации исходных материалов и степень риска для готового продукта. В программу мониторинга производственной среды дополнительно включены методы для определения присутствия специфических микроорганизмов (например, организма-хозяина, дрожжевых, плесневых грибов, анаэробных микроорганизмов и т. п.), если на это указывает процесс управления рисками для качества.

6. Производственные и складские помещения спроектированы с учетом требований к классам чистоты, а процессы спланированы таким образом, чтобы предотвратить контаминацию продукции посторонними веществами. Предотвращение контаминации является более эффективным, чем ее обнаружение и устранение, хотя контаминация, вероятно, будет проявляться во время таких производственных процессов, как ферментация и культивирование клеточных культур. Контрольные измерения, включая контроль систем обеспечения и контроль производственной среды, проводятся в соответствии с принципами управления рисками для качества на участках, где проходят открытые процессы и, соответственно, продукция подвержена непосредственному воздействию производственной среды (например, во время добавления вспомогательных веществ, сред, буферов, газов, работ во время производства высокотехнологичных лекарственных средств (ATMP)). При выборе последовательных классов чистоты в производственных помещениях и соответствующих методов контроля принципы управления рисками для качества учитывает принципы, изложенные в соответствующих пунктах приложения № 1 Стандарта надлежащей производственной практики.

7. Работа с живыми клетками, устойчивыми к среде производственных помещений, осуществляется в специально предназначенных производственных помещениях. Если в производстве применяются патогенные микроорганизмы (например, 1 и 2 группы патогенности), то оно также осуществляется только в специально предназначенных для этого производственных помещениях.

8. Использование одного помещения для производства нескольких лекарственных препаратов может быть разрешено, если частью эффективной стратегии контроля, направленной на предотвращение перекрестной контаминации, являются следующие или эквивалентные им факторы и мероприятия (соответственно рассматриваемым типам продукции):

а) знание основных характеристик всех клеток, организмов и любых посторонних агентов (например, патогенность, возможность обнаружения, устойчивость, восприимчивость к инактивации), работа с которыми осуществляется в одних и тех же помещениях;

b) при производстве продукции из многочисленных маленьких серий, получаемых из различного исходного сырья (например, лекарственные препараты на основе клеточных технологий), на стадии разработки стратегии контроля учитывается такие факторы, как состояние здоровья доноров, с целью снижения риска полной потери продукции;

c) предотвращение попадания живых микроорганизмов и спор в смежные помещения или на оборудование путем определения всех потенциальных маршрутов перекрестной контаминации и использования одноразовых компонентов и соответствующих инженерных мероприятий (например, закрытых систем);

d) наличие мероприятий контроля по удалению микроорганизмов спор перед последующим производством другой продукции. Процедуры очистки и деконтаминации от микроорганизмов и спор отвалидированы (в том числе и для систем отопления, вентиляции и кондиционирования воздуха (HVAC));

e) если микроорганизмы являются устойчивыми к условиям производственной среды и в распоряжении имеются соответствующие методы, контроль производственной среды, специфический для получаемого микроорганизма, следует проводить в смежных зонах во время производства и после завершения очистки и деконтаминации. Также нужно принимать во внимание риски, связанные с использованием определенного контрольно-измерительного оборудования (например, для определения частиц в воздухе) в зонах, где проводятся работы с живыми (или) спорообразующими микроорганизмами;

f) продукция, оборудование, вспомогательное оборудование (например, для калибровки и валидации) и одноразовые материалы перемещаются в пределах предназначенных зон и удаляются из этих зон таким образом, чтобы предотвратить контаминацию других зон, другой продукции на различных стадиях производства (например, следует предотвратить контаминацию инактивированных продуктов или анатоксинов не инактивированными продуктами);

g) производство на основе принципа проведения однотипных циклов производства (кампаний).

9. Необходимость наличия специализированных помещений для финишной обработки (например, для приготовления, наполнения, упаковки) будет зависеть от перечисленных в пункте 8 настоящего Приложения факторов, а также от дополнительных факторов в отношении специфики биологического лекарственного препарата и характеристик другой продукции, включая любые небиологические продукты, производимые в тех же помещениях. На заключительных стадиях могут потребоваться другие меры контроля определенной последовательности добавления веществ, скорости перемешивания, времени и температуры, предельного времени воздействия света и герметизации (изоляции), а также в процедурах очистки в случае пролива (рассыпания).

10. Мероприятия и процедуры, необходимые для обеспечения безопасности производственной среды и персонала, не противоречит мероприятиям и процедурам, необходимым для обеспечения качества продукта.

11. Системы воздухоподготовки спроектированы, сконструированы и обслуживаются таким образом, чтобы исключить риск перекрестной контаминации между различными производственными зонами. Также может возникнуть необходимость в отдельных системах воздухоподготовки для определенных зон. Решение относительно использования систем вентиляции без рециркуляции принято на основании принципов управления рисками для качества.

12. Работу со стерильной продукцией необходимо осуществлять в зонах с избыточным давлением, но в особых зонах в точках локализации патогенных микроорганизмов следует создавать отрицательный перепад давления для предотвращения распространения контаминантов за пределы этих зон. Если для работы в асептических условиях с материалами, представляющими особый риск (например, с патогенными микроорганизмами), используются зоны с пониженным давлением или безопасные боксы, их следует окружать зонами соответствующего класса чистоты с избыточным давлением. Данные перепады давления четко определяются и находятся под постоянным контролем с соответствующими настройками аварийной сигнализации.

13. Конструкция оборудования, используемого для работы с живыми микроорганизмами и клетками, включая оборудование для отбора проб, исключает возможность контаминации во время проведения работ.

14. Конструкция, обеспечивающая первичную изоляцию, исключает риск утечки биологических агентов в непосредственное рабочее пространство, что подтверждено результатами тестирования с определенной периодичностью.

15. Рекомендуется по возможности использовать системы "очистки на месте" и "обработки паром на месте" ("стерилизации на месте"). Конструкция вентилей на ферментаторах предусматривает возможность их стерилизации паром.

16. Воздушные фильтры гидрофобные, срок их службы определен в процессе валидации путем проверки целостности с определенной периодичностью согласно соответствующим принципам управления рисками для качества.

17. Конструкция дренажных систем позволяет проводить эффективную нейтрализацию и деконтаминацию сточных вод для исключения риска перекрестной контаминации. Обеспечивается выполнение требований законодательства с целью минимизации рисков контаминации окружающей среды в соответствии рисками, связанными с биологической опасностью отходов производства.

18. Ввиду изменчивости свойств биологических лекарственных средств или процессов их производства необходимо отмеривать или взвешивать какое-либо соответствующее (критическое) исходное сырье (например, питательные среды и буферы) в ходе технологического процесса. В этих случаях в производственной зоне допускается хранение небольших запасов этого исходного сырья на протяжении срока, установленного на основании соответствующих критериев (например, длительность производства серии или длительность кампании).

Животные

19. Для производства биологических лекарственных препаратов используются разные виды животных. Выделяются следующие 2 большие группы источников:

a) живые животные, объединенные в группы, стада, стаи. Например, обезьяны (вакцина против полиомиелита), лошади, овцы и козы (иммунные сыворотки против ядов змей и столбняка), кошки (аллергены), кролики, мыши и хомяки (вакцина против бешенства), козы, крупный рогатый скот (трансгенные продукты);

b) ткани (клетки) животного происхождения, извлеченные из умерщвленных животных (овцы и свиньи), используемые для производства высокотехнологичных лекарственных средств (ATMP) или как сырье для ферментов, антикоагулянтов и гормонов.

Животные также используются для контроля качества в соответствии со спецификациями (пирогенность, токсичность, безвредность, специфическая активность).

20. В дополнение к выполнению нормативных требований в отношении губчатой энцефалопатии животных другие опасные агенты (возбудители зоонозов, антропозоонозов животных) контролируются и регистрируются согласно постоянно действующей программе мониторинга. Необходима консультация соответствующего специалиста для организации таких программ.

В случаях заболевания животных-доноров или животных, которые используются в качестве сырья, проводятся и регистрируются соответствующие исследования на предмет пригодности этих животных и пригодности животных, пребывавших в контакте с больным животным, для использования при производстве (в качестве исходных материалов или исходного сырья), контроле качества продукции и проведении испытаний на безопасность. Принята в форме письменного документа процедура ретроспективного анализа, позволяющая принимать решение относительно годности биологической активной фармацевтической субстанции или лекарственного препарата, в состав которого входит или при производстве которого использовался такой животный материал в качестве исходного сырья или материала. Для установления того, какая из донаций последней показала отрицательный результат на наличие заболевания, если применимо, проводится повторное тестирование образцов, сохраненных при предыдущем заборе материала от того же животного-донора (если таковые имеются), что влияет на процесс принятия данного решения. При определении периода изъятия животных из программы учитывается период выведения терапевтических агентов, использовавшихся для введения животным-донорам или животным, которые использовались в качестве сырья, оформляется документально.

21. Особое внимание следует уделять предотвращению и мониторингу инфекционных заболеваний у животных, которые используются в качестве сырья, и у животных-доноров. Принимаемые меры включают контроль источников, помещений, пастбища, контроль биологической безопасности, режимов проведения испытаний, контроль вспомогательных материалов и кормов для животных. Особенное значение данные проверки имеют для животных, свободных от специфических патогенов, в соответствии с требованиями нормативных актов. Определяют требования к содержанию и мониторингу здоровья других животных (например, живущих в стаях или стадах).

22. Для лекарственных препаратов, произведенных с использованием трансгенных животных, обеспечивает прослеживаемость исходных животных, использованных для создания трансгенных животных.

23. Особое внимание уделяется нормативным актам в отношении защиты животных, используемых в экспериментальных целях, в отношении вивариев, в которых содержатся животные, ухода за животными и карантина. Виварии, в которых содержатся животные, используемые для производства и контроля качества биологических активных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов, отделены от зон производства и контроля качества.

24. Для различных видов животных определяются основные показатели, которые затем контролируются и регистрируются. Показатели могут включать возраст, пол, вес и состояние здоровья животных.

25. Для предотвращения риска перепутывания и возможных опасностей, существует система идентификации в отношении животных, биологических агентов и проведенных испытаний.

Документация

26. Для исходных сырья и материалов для производства биологических лекарственных препаратов может потребоваться дополнительная информация об источнике, происхождении, цепи поставки, методе производства и применяемых методах контроля качества для обеспечения необходимого объема контроля, в том числе микробиологического контроля.

27. Для некоторых типов продукции может потребоваться специфическое описание материалов, входящих в серию, в частности, соматических клеток, используемых при производстве высокотехнологичных лекарственных средств (ATMP). В случаях аутологичного лекарственного препарата и лекарственного препарата от специально подобранного донора продукция рассматривается как одна серия.

28. Для лекарственных препаратов, при производстве которых используются клетки человека или ткани доноров, обеспечивает полную прослеживаемость, начиная от исходного сырья и материалов, в том числе содержащая информацию обо всех веществах, контактировавших с клетками или тканями, вплоть до подтверждения получения лекарственного препарата в месте его применения. В то же время обеспечивается анонимность пациентов и конфиденциальность информации об их здоровье. Соответствующие записи, обеспечивающие прослеживаемость лекарственного препарата, сохраняются на протяжении тридцати лет после даты окончания срока годности лекарственного препарата. Особое внимание уделяется обеспечению прослеживаемости специфических лекарственных препаратов для использования в особых случаях (например клетки от специально подобранного донора). Производство лекарственных средств с использованием компонентов крови в качестве исходного сырья или материалов соответствует требованиям законодательства. В соответствии с законодательством при производстве высокотехнологичных лекарственных средств (ATMP) обеспечивает прослеживаемость клеток человека, в том числе гемопоэтических стволовых клеток. Мероприятия, обеспечивающие прослеживаемость и хранение документации в течение необходимого периода, включаются в технические соглашения между вовлеченными в такую деятельность сторонами.

Производство

29. Учитывая возможную высокую изменчивость свойств биологических веществ и продуктов, необходимо обеспечить на разных этапах жизненного цикла продукции (например, на этапе разработки процесса) повышение надежности и устойчивости процесса, снижая тем самым его вариабельность и повышая воспроизводимость.

Повторная оценка проводится в процессе обзоров качества продукции.

30. Поскольку среды и реактивы в условиях культивирования обеспечивают рост клеток или микроорганизмов, которые, как правило, являются монокультурами, особое внимание уделяется стратегии контроля качества для гарантии предупреждения и минимизации бионагрузки и связанного с ней загрязнения метаболитами эндотоксинами. Для высокотехнологичных лекарственных средств (ATMP) на основе клеток, которые, как правило, производятся малыми сериями, риск перекрестной контаминации между клеточными лекарственными препаратами от разных доноров с различным состоянием здоровья контролируется согласно установленным требованиям и процедурам.

Исходное сырье и материалы

31. Следует четко определять источник, происхождение и пригодность биологических исходных сырья и материалов (например, криопротекторов, питающий клеток, реагентов, питательных сред, буферов, сывороток, ферментов, цитокинов, факторов роста) для последующего их использования. Если проведение необходимых испытаний занимает много времени, допускается начинать обработку исходного сырья до получения результатов этих испытаний, но для использования этих исходных материалов учитывает их влияние на другие серии в случае выявления несоответствия и оценены риски согласно принципам управления рисками для качества. В таких случаях выдача разрешения на выпуск серии готовой продукции зависит от удовлетворительных результатов испытаний исходного сырья. На основании требований к соответствующим стадиям производства проводиться идентификация всех исходных материалов. Дополнительные руководящие указания для биологических лекарственных препаратов приведены в части I Стандарта надлежащей производственной практики Стандарта надлежащей производственной практики, а для биологических активных фармацевтических субстанций в части II Стандарта надлежащей производственной практики.

32. При оценке рисков контаминации исходных сырья и материалов во время их прохождения по цепи поставки особое внимание следует уделять риску, связанному с губчатой энцефалопатией животных. Также уделяется внимание материалам, непосредственно контактирующим с технологическим оборудованием или продукцией (например, питательным средам, используемым для моделирования асептического процесса, и смазочным материалам, которые могут контактировать с продуктом).

33. Вследствие того, что риски внесения контаминации и соответствующие последствия для готового лекарственного препарата не зависят от стадии производства, установление стратегии контроля для защиты продукции, приготовления растворов, буферов и добавляемых компонентов основываются на принципах и руководящих указаниях, содержащихся в соответствующих пунктах приложения № 1 Стандарта надлежащей производственной практики. Особую важность имеют контрольные мероприятия, необходимые для проверки качества исходных материалов, а также для процесса асептического производства продукции на клеточной основе, где финишная стерилизация не является возможной, а способность удаления микробных побочных продуктов ограничена. Когда в регистрационном досье или протоколе клинических исследований установлен допустимый тип и уровень бионагрузки (например, на стадии получения активной фармацевтической субстанции), стратегия контроля предусматривает способы, которыми будет поддерживаться установленный уровень бионагрузки.

34. При необходимости стерилизации исходного сырья и материалов она по возможности проводятся термическим методом. При необходимости могут также использоваться другие соответствующие методы, использующиеся для инактивации биологических материалов (например, радиация и фильтрация).

35. Может потребоваться проведение других мероприятий, в частности, использование антибиотиков на ранних этапах производства с целью уменьшения бионагрузки, которая возможна при поставке живых тканей (клеток). Следует по возможности избегать таких мероприятий, но случае необходимости их использование обосновано, а их применение в технологическом процессе прекращается на стадии, указанной в регистрационном досье или протоколе клинических исследований.

36. Для тканей (клеток) человека, используемых в качестве исходных материалов для биологических лекарственных средств, необходимо учитывать следующие требования:

a) приобретение, донация и проведение испытаний регулируется законодательством. Учреждения, поставляющие исходное сырье, получают разрешение уполномоченных органов. Наличие необходимых разрешений проверяется в рамках системы управления поставками;

b) в случаях импортирования тканей (клеток) человека из других стран, соблюдаются соответствующие стандарты контроля качества и безопасности, эквивалентные нормативным правовым актам. Также соблюдаются установленные законодательством требования прослеживаемости и сообщений о серьезных нежелательных реакциях и серьезных нежелательных явлениях;

c) в некоторых случаях работа с тканями (клетками), используемыми в качестве исходных материалов для биологических лекарственных препаратов, производится в учреждениях по забору (проверке) тканей (например, для создания начальных клеточных банков или клеточных линий, предшествующих созданию главного банка клеток). В этих случаях, в соответствии с законодательством, ответственное лицо отвечает за эти этапы работы;

d) ответственное лицо в учреждении по забору (проверке) тканей выдает разрешение на использование тканей (клеток) перед их поставкой производителю лекарственного препарата, после чего применяются стандартные процедуры контроля исходных материалов. Результаты испытаний всех тканей (клеток), поставляемых учреждением по забору (проверке) тканей, представляются производителю лекарственного препарата. Данная информация используется для соответствующего разделения материалов и определения способов хранения. В случае необходимости возможна доставка тканей (клеток) производителю лекарственного препарата до получения результатов испытаний от учреждения по забору (проверке) тканей. Это возможно при наличии соответствующих мер контроля для предотвращения перекрестной контаминации тканями (клетками), на что было получено разрешение ответственного лица в учреждении по забору (проверке) тканей;

е) транспортирование тканей (клеток) человека к производственной площадке осуществляется в соответствии с письменным соглашением между ответственными сторонами. Производственные площадки имеют документальное подтверждение соблюдения соответствующих специфических условий хранения и транспортирования;

f) соблюдаются требования прослеживаемости, начиная с учреждения по забору (проверке) тканей до доставки получателю, включая материалы, находившиеся в контакте с тканями (клетками);

g) существует соглашение между ответственными сторонами (например, производителями, учреждениями по забору (проверке) тканей, спонсорами, держателями регистрационных удостоверений), которое определяет сферы ответственности каждой из сторон (включая указание ответственных и Уполномоченных лиц).

37. В отношении генной терапии необходимо учитывать следующие требования:

a) для продукции, произведенной с использованием вирусных векторов, исходные материалы являются компонентами, из которых получен вирусный вектор, то есть главный вирусный посевной материал или плазмиды, которые используются для трансфекции пакующих клеток, и главного банка клеток, используемого для линии пакующих клеток;

b) для продукции, произведенной с использованием плазмид, невирусных векторов и генетически модифицированных микроорганизмов, за исключением вирусов и вирусных векторов, исходными материалами являются компоненты, используемые для создания клеток-продуцентов, то есть плазмиды, бактерия-хозяин и главный банк рекомбинантных микроорганизмов;

c) для генетически модифицированных клеток исходными материалами являются компоненты, используемые для получения генетически модифицированных клеток, то есть исходные материалы для производства векторов, а также клетки человека или животных;

d) принципы настоящего Стандарта применяются, начиная от системы банка клеток, используемого для производства вектора или плазмиды, которые используются для переноса генов.

38. При производственных процессах, в которых клетки человеческого или животного происхождения используются в качестве питающих клеток, проводится соответствующий контроль источников, испытаний, транспортирования и хранения данных материалов, включая контроль в соответствии с требованиями законодательства.

Система посевной культуры и банка клеток

39. Для предотвращения нежелательного изменения свойств, которое может произойти вследствие многократных пересевов или большого числа генераций, производство биологических активных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов, получаемых из культур микроорганизмов, культур клеток или размножением в эмбрионах, тканях и органах животных, основано на системе главной и рабочей вирусных посевных культур и (или) банков клеток. Такая система неприменима ко всем типам высокотехнологичных лекарственных средств (ATMP).

40. Количество генераций (удвоений, пассажей) между посевной культурой или банком клеток и биологической активной фармацевтической субстанцией и лекарственным препаратом соответствует требованиям спецификаций в регистрационном досье или протоколе клинических исследований.

41. Создание систем посевных культур и банков клеток, включая главные и рабочие посевные культуры, является частью управления жизненным циклом продукции и проводиться в соответствующих условиях. Производственная среда находится под соответствующим контролем для обеспечения безопасности систем посевных культур и банков клеток, а также персонала, работающего с ними. При создании посевных культур и банков клеток не допускается одновременная работа с другими живыми или инфицирующими материалами (например, вирусами, линиями или штаммами клеток) в одной и той же зоне или одного и того же персонала. Доступна документация, позволяющая обеспечивать прослеживаемость стадий, предшествующих генерации главной посевной культуры или главного банка клеток, где применены только принципы настоящего Стандарта. Данная документация включает информацию относительно компонентов, использовавшихся во время разработки и возможно влияющих на безопасность продукции (например, реагенты биологического происхождения), от начального источника и до получения генно-инженерного продукта, если применимо.

42. После формирования главного и рабочего банков клеток и главной и рабочей посевных культур соблюдается процедуры по карантину и разрешению к использованию. Проведены соответствующие квалификация и испытания в отношении контаминантов. Их дальнейшая пригодность впоследствии подтверждена стабильностью характеристик и качеством последующих серий продукции. Доказательство стабильности и воспроизводимости посевных культур или банков клеток необходимо оформлять документально. Содержание записей позволяет проводить оценку тенденций (трендов).

43. Посевные культуры и банки клеток следует создавать, хранить использовать таким образом, чтобы риск их контаминации или изменения был минимальным (например, хранить в герметичных контейнерах в жидком азоте). В случае хранения различных посевных культур и банков клеток в одних и тех же зонах или с использованием одного и того же оборудования приняты меры по предотвращению перепутывания и перекрестной контаминации с учетом инфекционной природы материалов.

44. Лекарственные препараты на основе клеток зачастую производятся из клеточного запаса, полученного из ограниченного количества пассажей. В отличие от двухуровневой системы главных и рабочих банков клеток, количество производственных циклов на основе клеточного запаса ограничено количеством аликвот, полученных после роста, и не распространяется на весь жизненный цикл продукции. Протокол валидации учитывает изменения клеточного запаса.

45. Емкости для хранения герметично закрыты, четко маркированы; содержатся при соответствующей температуре. Необходимо вести документальный учет хранящихся емкостей. Температуру хранения непрерывно регистрируется, а в установках с жидким азотом контролирует его уровень. Отклонения параметров хранения от установленных пределов и любые предпринятые корректирующие и предупреждающие действия оформляются документально.

46. Рекомендуется разделять запасы на части и хранить раздельно во избежание полной утраты. Контроль месторасположения обеспечивает выполнение указанных требований.

47. Условия хранения и обработки запасов определяется согласно тем же самым процедурам и параметрам. После взятия контейнеров из хранилища посевной культуры (банка клеток) не допускается возвращать их в хранилище повторно.

Принципы работы

48. При управлении изменениями с установленной периодичностью рассматривается эффекты, включая кумулятивные эффекты изменений (например, в производственных процессах), влияющие на качество, безопасность и эффективность готового лекарственного препарата.

49. Критические операционные (технологические) или другие исходные параметры, влияющие на качество лекарственного препарата, определены, валидированы, документированы и поддерживается в соответствии с установленными требованиями.

50. Стратегия контроля поступления сырья и материалов в производственные зоны основывается на принципах управления рисками для качества. Для асептических процессов термостойкие сырье и материалы, попадающие в чистую или чистую и изолированную зону, по возможности, поступать в них через проходной автоклав или сухожаровой шкаф. Нетермостойкие сырье и материалы вносится через воздушные шлюзы с блокировкой дверей, подвергаясь процедурам эффективной санитарной обработки поверхности. Разрешается стерилизация предметов и материалов в другом месте при условии, что они содержат количество оберток, соответствующих числу стадий, необходимых для прохождения в чистую зону, и вносятся в нее через воздушный шлюз с соблюдением соответствующих мер предосторожности путем санитарной обработки поверхности.

51. Подтверждены ростовые свойства питательных сред с целью доказательства их пригодности для предполагаемого использования. Питательные среды, по возможности, стерилизоваться на месте. При плановой подаче газов, питательных сред, кислот или щелочей, пеногасителей и т. п. к ферментерам по возможности следует использовать стерилизующие фильтры, встроенные в линии подачи.

52. Добавление веществ или культур в ферментеры и другие сосуды, а также отбор проб из них необходимо проводить в тщательно контролируемых условиях для предотвращения контаминации. При внесении добавок или отборе проб необходимо контролировать правильность подсоединения сосудов.

53. При необходимости следует вести постоянный контроль некоторых производственных процессов (например, ферментации) с внесением результатов контроля в записи по производству серии. При производстве с использованием метода непрерывного культивирования следует обратить внимание на специальные требования к контролю качества, возникающие в результате выбора такого производственного метода.

54. Процессы центрифугирования и смешивания продуктов могут привести к образованию аэрозолей, поэтому во избежание перекрестной контаминации эти процессы следует проводить в изолированных зонах.

55. При случайной утечке, в особенности живых микроорганизмов, принимаются неотложные меры безопасности. Для каждого вида или группы микроорганизмов предусмотрены специальные мероприятия по деконтаминации. При использовании различных штаммов бактерий одного вида или очень похожих вирусов эта процедура может быть валидирована в отношении только одного штамма или вируса, при отсутствии существенных различий в устойчивости к соответствующему агенту (агентам) для деконтаминации.

56. Если материалы, используемые для производства и контроля, а также бумажные носители информации явно являются контаминированными (например, пролитыми жидкостями, аэрозолями или потенциально опасными микроорганизмами), они соответственно дезинфицируются и информация на бумажных носителях передается иными способами.

57. При инактивации или удалении вирусов в ходе производства необходимо принимать меры против повторной контаминации обработанной продукции со стороны необработанной продукции.

58. Для продуктов, инактивируемых при помощи добавления реагентов (например, микроорганизмы в процессе производства вакцин), процесс гарантирует полную инактивацию живых микроорганизмов. После тщательного смешивания культуры и инактивирующего агента учитывается все контактирующие с продуктом поверхности, пребывавшие в контакте с культурой.

59. При применении хроматографических методов используются разные виды оборудования. Принципы управления рисками для качества соблюдается при разработке стратегии контроля сорбентов, корпусов колонок и другого оборудования при их использовании для производства в режиме кампаний или в помещениях для производства нескольких лекарственных препаратов. Не рекомендуется использование одних и тех же сорбентов на разных технологических стадиях. Следует установить критерии приемлемости, условия работы, методы восстановления, срок службы и методы стерилизации или дезинфекции колонок.

60. Дополнительные инструкции относительно использования облученных оборудования и материалов приведены в приложении № 12 Стандарта надлежащей производственной практики.

61. Существует система, гарантирующая целостность и герметичность контейнеров после их наполнения, и предусмотрены процедуры на случай любых утечек или просыпаний (проливов) в случае, если продукт или промежуточный продукт представляют особый риск. Для операций по розливу и упаковке существуют процедуры по соблюдению условий, обеспечивающих поддержание продукта в установленных пределах (например, время и (или) температура).

62. Работа с контейнерами (ампулами, флаконами и др.), содержащими биологические агенты, проводится таким образом, чтобы избежать контаминации других лекарственных препаратов или проникновения живых агентов в производственную или окружающую среду. Для принятия решения относительно управления указанными рисками приняты во внимание жизнеспособность таких организмов и их биологическая классификация (группа патогенности).

63. Уделяется должное внимание подготовке, печати, хранению и нанесению этикеток на упаковку, в том числе нанесению на первичную (внутренюю) и вторичную (потребительскую) упаковку специфической информации для пациент-специфических препаратов (продуктов) или об использовании методов генетической инженерии. В случае если высокотехнологичные лекарственные средства (ATMP) предназначены для аутологичного применения, на этикетке указывается уникальный идентификатор пациента и надпись: "Только для аутологичного применения". Если вторичная (потребительская) упаковка отсутствует, данная информация указывается на первичной (внутренней) упаковке.

64. В случае использования сверхнизких температур хранения подтверждается устойчивость маркировки к используемым температурам.

65. Когда информация о состоянии здоровья донора (человека или животного), имеющая значение для качества продукции, становится доступной после закупки, это учитывается в процедурах отзыва.

Контроль качества

66. Контроль в процессе производства является более важным для обеспечения стабильности качества биологических активных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов, чем для других лекарственных препаратов. Межоперационный контроль осуществляется на соответствующих стадиях производства с целью контроля условий, являющихся важными для качества готового продукта.

67. В случаях, когда промежуточные продукты могут храниться длительное время (дни, недели или дольше), рассмотрена возможность включения в текущую программу испытания стабильности серий готовой продукции, которые произведены из промежуточных продуктов с максимальным периодом хранения в процессе производства.

68. Для определенных типов клеток (например, аутологичные клетки, используемые в производстве высокотехнологичных лекарственных средств (ATMP)), которые могут быть доступными в ограниченных количествах и в случае, если это допускается регистрационным досье, проведение испытаний и порядок хранения контрольных образцов могут быть изменены, что оформляется документально.

69. В отношении клеточных высокотехнологичных лекарственных средств тесты на стерильность проводится на культурах клеток или банках клеток, свободных от антибиотиков, для получения доказательства отсутствия контаминации бактериями и грибами, а также для возможности обнаружения организмов, требующих специальных условий культивирования (при необходимости).

70. Соответствующая стратегия контроля осуществляется для производства биологических лекарственных препаратов с коротким сроком годности (до 14 дней), для которых требуется выпуск серии еще до окончания проведения испытаний качества всей партии готовой продукции (например, исследование стерильности). Такой контроль основан на глубоком понимании свойств лекарственного препарата и производственного процесса и принимается во внимание контроль и характерные свойства исходного сырья и материалов. Необходимо наличие четкого и полного описания всей процедуры выпуска, включающего перечень обязанностей отдельных сотрудников, вовлеченных в оценку производственных и аналитических данных. проводится непрерывная оценка эффективности системы обеспечения качества, включая ведение записей, позволяющих оценивать тенденции (тренды). Предусмотрены альтернативные методы (например, быстрые микробиологические методы) получения соответствующих результатов, позволяющих проводить предварительное подтверждение соответствия серий в случаях, если невозможно провести испытания готового лекарственного препарата из-за его короткого срока годности. Процедура подтверждения соответствия и выпуска серии может проводиться путем осуществления двух и более стадий:

а) оценка ответственным лицом записей, касающихся процесса производства серии, и результатов мониторинга производственной среды (при необходимости), которые включают условия производства, все отклонения от стандартных процедур и существующие аналитические результаты для первичного разрешения серии продукта к выпуску Уполномоченным лицом;

b) оценка Уполномоченным лицом результатов окончательных аналитических испытаний и другой доступной информации для заключительного подтверждения соответствия серии установленным требованиям.

Предусмотрена процедура, описывающая необходимые мероприятия (включая взаимодействие с медицинскими работниками), в случае получения результатов испытаний, выходящих за границы спецификаций. Такие случаи расследуются в полном объеме. Соответствующие корректирующие и предупреждающие действия, направленные на предотвращение возможности повторения таких случаев, регистрируются в форме письменного документа.

Часть B. Специальное руководство по отдельным типам продукции

B1. Лекарственные препараты животного происхождения

Настоящая часть применяется в отношении материалов животного происхождения, в том числе материалов, полученных из таких учреждений, как скотобойни. Поскольку цепи поставки могут быть обширными и сложными, применяются средства контроля, основанные на принципах управления рисками для качества. При этом необходимо учитывать фармакопейные требования, включая проведение соответствующих испытаний на определенных стадиях. Ведется соответствующая документация, обеспечивающая прослеживаемость цепи поставки с четким указанием роли каждого участника цепи поставки, включая, как правило, достаточно подробное описание схемы поставок.

1. Необходимо наличие программ мониторинга опасных для человека болезней животных (ветеринарное освидетельствование). При оценке факторов риска принимаются во внимание сообщения от заслуживающих доверие источников относительно распространенности заболевания на территории государства. Одной из организаций, осуществляющих мониторинг заболеваемости животных в мире, является Международное эпизоотическое бюро. Сообщения сопровождается информацией о проверке состояния здоровья животных и программе (программах) контроля на государственном и местном уровнях. Последнее включает в себя мероприятия по контролю источников (например, фермы или загоны для скота), из которых получены животные, и контролю во время транспортирования животных на скотобойню.

2. Скотобойни соответствуют требованиям законодательства при использовании их в качестве поставщиков тканей животных. Приняты во внимание отчеты уполномоченных органов, подтверждающие соблюдение требований безопасности и качества кормов, и соответствие законодательству относительно животных и растений.

3. Мероприятия по контролю исходного сырья и материалов в таких организациях, как скотобойни, включает в себя определенные элементы системы управления качеством для обеспечения удовлетворительного уровня профессиональной подготовки персонала, прослеживаемости материалов, контроля и стабильности. Применяются меры, не предусмотренные законодательством при условии, что они обеспечивают соответствующий уровень контроля.

4. Предусмотрены мероприятия по контролю исходного сырья и материалов, обеспечивающие предотвращение вмешательств, влияющих на качество материалов, или, по меньшей мере, предоставляющие информацию о проведении таких мероприятий при продвижении исходных материалов или сырья по производственной цепочке или цепочке поставки. Указанные мероприятия проводится в отношении перемещения материалов от мест первичного сбора, проведения частичной и полной очистки до мест хранения, накопления, размещения и нахождения у посредников. Следует вести детальную регистрацию проведенных мероприятий в рамках системы, обеспечивающей прослеживаемость продукции, включая регистрацию любых нарушений, связанных с ними расследований и принятых мер.

5. Проводится постоянные аудиты поставщиков исходного сырья и материалов, подтверждающие соблюдение требований контроля материалов на разных стадиях производства. В наличии полная документация о расследованиях происшествий, проведенных с тщательностью, соответствующей значимости происшествий. Существует системы, обеспечивающие проведение эффективных корректирующих и предупреждающих действий.

6. Ткани (клетки) и органы, используемые для производства ксеногенных клеточных лекарственных препаратов, получены исключительно от животных, которые содержатся в неволе изолированно от других животных и выращены специально для этих целей. Не допускается использование тканей (клеток) и органов диких животных или животных со скотобоен, а также тканей животных-основателей (животный организм, несущий чужеродный ген). Следует вести наблюдение и документацию относительно состояния здоровья животных.

7. При ксеногенной клеточной терапии соблюдаются соответствующие рекомендации относительно поставки и испытаний клеток животных. Требования относительно ксеногенных лекарственных препаратов предусматриваются соответствующими актами.

B2. Лекарственные препараты аллергенов

Материалы могут быть произведены путем извлечения из естественных источников или с использованием технологии рекомбинантной ДНК:

1. Для гарантии соответствия поставки исходных материалов существует их описание, включающее в себя необходимые сведения (например, общепринятое и научное название, происхождение, природа, пределы содержания контаминантов, метод забора таких материалов). Животные материалы получены от здоровых животных. Для колоний (например, клещей, животных), которые используются для экстракции аллергенов, существует соответствующая система контроля, обеспечивающая биологическую безопасность. Лекарственные препараты аллергенов хранятся в соответствующих условиях, обеспечивающих их качество.

2. Стадии технологического процесса, включающие в себя предварительную обработку, экстракцию, фильтрацию, диализ, концентрирование или лиофилизацию, детально описаны валидированы.

3. Процессы модификации, используемые для производства модифицированных экстрактов аллергенов (например, аллергоидов, конъюгатов), описаны в соответствующей документации. Промежуточные продукты в технологическом процессе идентифицирируются и контролируются.

4. Смеси экстрактов аллергенов приготовлены из отдельных экстрактов исходных материалов, полученных из одного источника. Каждый отдельный экстракт определен как отдельная активная фармацевтическая субстанция.

B3. Лекарственные препараты иммунных сывороток животных

1. Особое внимание уделяется контролю антигенов биологического происхождения для гарантии их качества, постоянства отсутствия побочных агентов. Подготовка материалов, используемых для иммунизации животных (например, использование (введение) антигенов, гаптен-носителей, адъювантов, стабилизирующих агентов), и хранение таких материалов непосредственно перед иммунизацией производится в соответствии с процедурами, принятыми в форме письменного документа.

2. Процедуры иммунизации, исследования крови и забора крови проводится в соответствии с регистрационным досье.

3. Условия производства лекарственных препаратов из субфрагментов антител (например, участки связывания антигена Fab и F(ab’)2) и любые дальнейшие модификации соответствуют валидированным и утвержденным параметрам. Если ферменты, используемые при производстве, состоят из нескольких компонентов, обеспечивается их стабильность.

B4. Вакцины

1. При использовании эмбрионов птиц обеспечивается здоровье всех стай, используемых для их получения (для стай, свободных от специфических патогенов, и для здоровых стай).

2. Проводится валидация целостности контейнеров, используемых для хранения промежуточных продуктов, и времени их хранения.

3. В зонах, содержащих живые биологические агенты, запрещается открывание сосудов, содержащих инактивированные лекарственные препараты, и отбор проб из них.

4. Последовательность прибавления активных компонентов, адъювантов и вспомогательных веществ в процессе производства промежуточного или готового продукта соответствует технологическим инструкциям.

5. В случае использования для производства или испытаний микроорганизмов, которым присвоен высший уровень биологической опасности (например, пандемические штаммы), обеспечивает необходимые меры изоляции. Получено документальное подтверждение разрешения на проведение указанных мероприятий от соответствующего уполномоченного органа. Указанная документация принята в форме письменного документа и доступна для проверки.

B5. Рекомбинантные продукты

1. Для обеспечения постоянства свойств лекарственного препарата, содержащего допустимые примеси в определенном диапазоне, соблюдаются валидированные условия технологических процессов при росте клеток, экспрессии белка и очистке. Для обеспечения отсутствия вирусной контаминации в определенных типах клеток, используемых в производстве, могут потребоваться дополнительные меры. Для лекарственных препаратов, производство которых предусматривает многократные сборы клеток при культивировании, его продолжительность находится в утвержденных пределах.

2. Процессы очистки от нежелательных белков хозяина-продуцента, нуклеиновых кислот, углеводов, вирусов и других примесей проводится в рамках определенных валидированных пределов.

B6. Лекарственные препараты моноклональных антител

1. Моноклональные антитела могут быть произведены из мышиных или человеческих гибридом или с помощью технологий рекомбинантной ДНК. Для обеспечения безопасности и качества лекарственного препарата проводится соответствующие мероприятия по контролю в отношении исходных клеток (в том числе питающих клеток, в случае их использования) и исходных материалов, используемых для создания гибридомы (линии клеток). Следует удостовериться, что данные мероприятия проводятся в утвержденных пределах. Особое внимание следует уделять доказательству отсутствия вирусов в лекарственном препарате. Для доказательства пригодности лекарственных препаратов, произведенных на одной и той же технологической основе, возможно использование данных, полученных при испытании одного из них.

2. Проведена проверка того, что критерии на промежуточных и конечной стадии производственного процесса контролируются и находятся в утвержденных пределах.

3. Производственные условия для приготовления субфрагментов антител (например, Fab, F(ab’)2, scFv) и любых других модификаций (например, для введения радиоактивных меток, конъюгации, химического связывания) соответствует валидированным параметрам.

B7. Лекарственные препараты трансгенных животных

Обеспечение постоянства исходного материала, полученного из трансгенного источника, является более проблематичным, чем при использовании стандартных нетрансгенных биотехнологических источников. Следовательно, соблюдаются повышенные требования для доказательства постоянства всех свойств лекарственного препарата от серии к серии.

1. Для производства биологических лекарственных препаратов могут использоваться различные виды животных, в том числе могут проводиться забор и очистка биологических жидкостей (например, молока). Животные имеют четкую и уникальную маркировку. Предусмотрены дублирующие меры на случай утраты первичного идентифицирующего маркера.

2. Условия содержания и ухода за животными обеспечивают наименьший возможный контакт животных с патогенными агентами и зоонозами. Разработаны соответствующие меры защиты окружающей среды. Разработана программа наблюдения за здоровьем животных с соответствующим внесением записей в документацию. Также расследуются любые инциденты и определено их влияние на возможность дальнейшего использования животного и ранее полученных серий продукции. Любые лекарственные препараты, применявшиеся для лечения животных, не приведут к контаминации производимого лекарственного препарата.

3. Существует документация с родословной от животного-основателя до животных, использующихся для производства. Запрещается смешивание материалов, полученных из разных трансгенных линий животных, так как они происходят от разных животных-основателей.

4. Условия, при которых производится забор материалов, соответствует регистрационному досье и протоколу клинических исследований. График забора материала и условия, при которых животные исключаются из процесса производства лекарственного препарата, соответствуют утвержденным процедурам и критериям приемлемости.

B8. Лекарственные препараты трансгенных растений

Обеспечение постоянства исходного материала, полученного из трансгенного источника, является более проблематичным, чем при использовании стандартных нетрансгенных биотехнологических источников. Следовательно, соблюдаются повышенные требования для доказательства постоянства всех свойств лекарственного препарата от серии к серии.

1. Для предотвращения контаминации главных и рабочих трансгенных банков посторонними материалами растительного происхождения и соответствующими посторонними агентами могут понадобиться дополнительные меры, предшествующие мероприятиями или следующие за мероприятиями, указанными в части А настоящего приложения. Проводится контроль стабильности гена на протяжении определенного количества генераций.

2. Для обеспечения постоянства сбора урожая от разных культур растений, такие растения имеют четкую и уникальную маркировку, и указывают их основные характеристики. В частности, состояние здоровья растений, входящих в культуру, контролироваться с определенной периодичностью на протяжении периода их выращивания.

3. Установлены меры предосторожности для защиты культур. По возможности следует минимизировать их контаминацию микробиологическими агентами и перекрестную контаминацию растениями другого вида. Приняты меры для предотвращения контаминации лекарственного препарата такими материалами, как пестициды и удобрения. Разработана программа мониторинга с соответствующим внесением записей в документацию, также расследуются любые инциденты и определено их влияние на возможность дальнейшего использования культуры в производственном процессе.

4. Четко определены условия, определяющие случаи, при которых растения исключены из производственного процесса. Устанfвливают пределы приемлемости для материалов (например, основных белков), которые мешают процедуре очистки продукции. Подтверждено, что результаты находятся в пределах утвержденных норм.

5. Документально оформлены условия окружающей среды (температура, дождь), которые влияют на качественные характеристики лекарственного препарата, а также на производственный выход рекомбинантного белка (от времени посева, на протяжении культивирования и до момента сбора и промежуточного хранения собранных материалов). При оформлении этой документации учитывается принципы, указанные в Правилах надлежащего выращивания и сбора растений в соответствии с законодательством.

B9. Лекарственные препараты генной терапии

Существует несколько типов лекарственных препаратов генной терапии (лекарственные препараты генной терапии, содержащие последовательность рекомбинантных нуклеиновых кислот или генетически модифицированный микроорганизм или вирус, и лекарственные препараты генной терапии, содержащие генетически модифицированные клетки), которые охватываются настоящим разделом. В отношении лекарственных препаратов генной терапии на основе клеток применяются некоторые положения, изложенные в разделе В10 части В настоящего приложения.

1. Вследствие того, что клетки, используемые для производства лекарственных препаратов генной терапии, получены от людей (аутологичные или аллогенные) или животных (ксеногенные), существует повышенный риск их контаминации побочными агентами. Для изоляции аутологичных материалов, полученных от инфицированных доноров, предусмотрены особые мероприятия. Для таких исходных материалов, а также для криопротекторов, питательных сред, клеток и векторов надежность контрольных и испытательных мероприятий основана на принципах управления рисками для качества и соответствует регистрационному досье. Созданные клеточные линии для производства вирусных векторов и проведения контрольных и испытательных мероприятий также основываются на принципах управления рисками для качества. При необходимости, используются вирусные посевные культуры и системы банков клеток.

2. На возможное содержание примесей, посторонних агентов и перекрестную контаминацию влияют такие факторы, как природа генетического материала, тип вектора (вирусный или невирусный) и тип клеток, что учтено при разработке общей стратегии минимизации риска. На основе указанной стратегии разрабатывается технологический процесс, спроектированы производственные и складские помещения и оборудование, разработаны процедуры уборки и деконтаминации, а также упаковки, маркировки и реализации.

3. Производство и испытание лекарственных препаратов генной терапии требуют решения специфических вопросов безопасности и качества готового лекарственного препарата и вопросов безопасности пациентов и персонала. Применяется подход, основанный на управлении рисками, для обеспечения безопасности персонала, окружающей среды и пациентов, а также приняты меры контроля в соответствии с установленным статусом биологической опасности. Меры по обеспечению безопасности соответствует требованиям законодательства, при необходимости, требованиям международного права.

4. Передвижение персонала (включая персонал, занятый контролем качества, и обслуживающий персонал) и потоки материалов, включая те, которые хранят и испытывают (например, исходные материалы, образцы для внутрипроизводственного контроля, образцы готового лекарственного препарата и пробы производственной среды) организованы на основе принципов управления рисками для качества. По возможности при этом используют однонаправленные потоки. Учитывается перемещение между зонами, содержащими различные генетически модифицированные организмы, и зонами, содержащими генетически немодифицированные организмы.

5. При проектировании помещений и оборудования учтены все возможные специальные процедуры, требующиеся для деконтаминации или очистки от организмов, которые используются при производстве лекарственного препарата. По возможности, программа мониторинга состояния производственной среды дополнена методами определения присутствия специфических микроорганизмов, культивирование которых производилось.

6. При использовании вирусных векторов с ограниченной способностью к репликации принимаются меры по предотвращению попадания вирусов дикого типа, которое приводит к возникновению рекомбинантных векторов, способных к репликации.

7. Предусмотрен план аварийных мероприятий на случай непредвиденного выброса живых микроорганизмов. Указанный план включает в себя описание методов и процедур по изоляции микроорганизмов, защите операторов, уборке, проведению деконтаминации и безопасному возобновлению эксплуатации. Оценено влияние выброса на лекарственные препараты, находящиеся в непосредственной близости, и на любые другие лекарственные препараты, находящиеся в зонах, подверженных такому выбросу.

8. Предусмотрены меры для отделения помещений для производства вирусных векторов от других зон. Эффективность мер, используемых для разделения, доказана. Везде, при необходимости, следует использовать закрытые системы. Предотвращен выброс вирусного материала при отборе образцов, введении добавок и передаче материалов.

9. Не допускается сопутствующее производство различных векторов генной терапии в одной и той же зоне. Одновременное производство невирусных векторов на одном участке контролируется согласно принципам управления рисками для качества. Показана эффективность процедур перехода между кампаниями.

10. Для обеспечения прослеживаемости лекарственного препарата от начальных стадий (плазмиды, целевые гены и регуляторные последовательности, банки клеток, а также запас вирусных или невирусных векторов) и до готового лекарственного препарата в наличии детальное описание производства векторов и генетически модифицированных клеток.

11. Перевозка лекарственных препаратов, содержащих или состоящих из генетически модифицированных организмов, осуществляется в соответствии с требованиями законодательства.

12. К переносу генов в клетки-реципиенты, который проводится вне организма, предъявляются следующие требования:

а) процесс переноса происходить в помещениях, предназначенных для данных действий и имеющих соответствующий уровень изоляции;

b) необходимо принять меры (включая требования пункта 10 части А настоящего приложения) для уменьшения возможности перекрестной контаминации и перепутывания клеток, полученных от разных пациентов. Предусмотрено использование валидированных процедур очистки. Одновременное использование разных вирусных векторов контролируется в соответствии с принципами управления рисками для качества. Не разрешается использование некоторых вирусных векторов (например, ретро- и лентивирусов) для производства генетически модифицированных клеток до доказательства отсутствия в них постороннего вектора, способного к репликации;

c) требования прослеживаемости соблюдаются. Необходимо четкое определение серии продукции, начиная от клеточного сырья и заканчивая контейнером с готовым лекарственным препаратом;

d) физико-химические свойства лекарственных препаратов, при производстве которых используются небиологические средства доставки гена, исследуются и документально подтверждаются.

B10. Лекарственные препараты терапии соматическими клетками и лекарственные препараты тканевой инженерии

Для лекарственных препаратов генетически модифицированных клеток, которые не определены как лекарственные препараты генной терапии, могут также применяться некоторые положения раздела В9 настоящего приложения.

1. Для производства лекарственных препаратов по возможности использованы разрешенные источники (например, разрешенные лекарственные средства или медицинские изделия с маркировкой СЕ, обозначающей соответствие европейским стандартам) дополнительных материалов (в частности, клеточных продуктов, биомолекул, биоматериалов, поддерживающих систем, матриц).

2. В случаях, когда изделия (в том числе изделия, производимые на заказ) являются составной частью готовой продукции, соблюдаются следующие требования:

a) принято в форме письменного документа соглашение между производителем лекарственного препарата и производителем медицинского изделия, в котором содержатся достаточная информация о медицинском изделии, чтобы избежать изменения его свойств во время производства высокотехнологичного лекарственного средства (ATMP). Указанное соглашение содержат требование о контроле изменений, предложенных для медицинского изделия;

b) указанное соглашение предусматривает обмен информацией об отклонениях, имевших место при производстве медицинского изделия.

3. Вследствие того, что соматические клетки получены от людей (аутологичные или аллогенные) или животных (ксеногенные), существует повышенный риск их контаминации побочными агентами. Для изоляции аутологичных материалов, полученных от инфицированных доноров, предусмотрены особые мероприятия. Обеспечена надежность контрольных и испытательных мероприятий для таких исходных материалов.

4. При невозможности проведения стерилизации готового лекарственного препарата при помощи стандартных методов (например,

фильтрацией), стадии технологического процесса проводятся асептических условиях.

5. Должное внимание уделяется специфическим требованиям для всех стадий криоконсервации (например, скорости изменения температур во время замораживания и размораживания). Тип камеры хранения, способы размещения материалов и процессы извлечения сводят к минимуму риск перекрестной контаминации, обеспечивать качество лекарственных препаратов и способствовать их правильному извлечению. Для обеспечения безопасности работы с лекарственными препаратами, в состав которых входят позитивные серологические маркеры, а также для хранения этих лекарственных препаратов используются процедуры, принятые в форме письменного документа.

6. Проведены испытания стерильности на предмет отсутствия бактериальной или грибковой контаминации в культурах клеток или банках клеток, не содержащих антибиотики. Также учитывается необходимость определения специфических микроорганизмов, требующих специальных условий культивирования.

7. В случае необходимости проводится программа мониторинга стабильности, включающая в себя наличие контрольных и архивных образцов в количестве, достаточном для проведения дальнейших испытаний.

Определения

В настоящий раздел включены только термины, используемые в настоящем приложении и требующие расширенного объяснения. Приводятся также ссылки на определения, существующие в законодательстве или других источниках. В дополнение к определениям, указанным в настоящем разделе, используется общий словарь терминов и определений Стандарта надлежащей производственной практики.

"адъювант" (аdjuvant) - химическое или биологическое вещество, усиливающее иммунную реакцию на антиген;

"активная фармацевтическая субстанция" (аctive substance) - вещество, которое может иметь человеческое (например, донорская кровь или препараты донорской крови), животное (например, микроорганизмы, целые животные, части органов, секреты животных, токсины, экстракты, препараты крови), растительное (например, микроорганизмы, растения, части растений, выделения растений, экстракты), химическое (например, простые вещества, природные соединения, соединения, полученные путем химической модификации или химического синтеза) происхождение;

"аллергены" (allergens) - вещества антигенной или гаптеновой природы, способные сенсибилизировать организм и вызывать аллергию; "аллергоиды" (аllergoids) - химически измененные аллергены с пониженной реактивностью иммуноглобулина Е (IgE);

"антигены" (аntigens) - вещества (например, токсины, чужеродные белки, бактерии, клетки ткани), способные вызвать специфические иммунные реакции;

"антитело" (аntibody) - белки, произведенные B-лимфоцитами, которые специфически связываются с определенными антигенами. На основе ключевых различий в методах их производства выделяют два главных типа антител: моноклональные и поликлональные антитела;

"банк клеток" (cell bank) - совокупность соответствующих контейнеров, хранящихся в определенных условиях, содержимое которых имеет однородный состав. Каждый контейнер содержит аликвоту одного пула клеток;

"биологическая активная фармацевтическая субстанция" (biological active substance) - активная фармацевтическая субстанция которая произведена с использованием биологического источника или экстрагирована из биологического источника, которая охарактеризована с использованием физических, химических и биологических испытаний и качество которой определяется этими испытаниями в сочетании с контролем процессов ее производства;

"биологический лекарственный препарат" (biological medicinal product) - лекарственный препарат, активная фармацевтическая субстанция которого является биологической активной фармацевтической субстанцией;

"бионагрузка" (bio burden) - уровень и вид микроорганизмов (неприемлемые или допустимые микроорганизмы), которые содержатся исходном сырье, питательной среде, биологических активных фармацевтических субстанциях, промежуточных продуктах или готовых лекарственных препаратах;

"вектор" (vector) - агент трансмиссии, переносящий генетическую информацию от одной клетки или организма к другой, например плазмиды, липосомы, вирусы;

"вирусный вектор" (viral vector) - вектор, произведенный путем модификации вируса с помощью методов молекулярной биологии для удерживания некоторых, но не всех, материнских генов вируса. При удалении генов, ответственных за способность вируса к репликации, созданный вектор является неспособным к репликации;

"вне живого организма" (ex-vivo) - процесс, при котором процедуры проводятся на тканях или клетках вне живого организма с последующим возвратом тканей или клеток в живой организм;

"внутри живого организма" (in-vivo) - процедуры, проводимые на живых организмах;

"вспомогательное вещество" (excipient) - вещество, за исключением активных фармацевтических субстанций, входящее в состав лекарственного препарата для придания ему необходимых свойств;

"гаптен" (hapten) - молекула с низкой молекулярной массой, не являющаяся антигеном по своей природе до момента конъюгации с "молекулой-носителем";

"ген" (gene) - последовательность ДНК, кодирующая один или несколько белков;

"генетически модифицированный организм" (ГМО) (genetically modified organism (GMO)) - любой организм, кроме человека, с измененным генетическим материалом, отличающимся от генетического материала, который получается при естественном спаривании и (или) естественной рекомбинации;

"гибридома" (hybridoma) - иммортализованная ("бессмертная") линия клеток, производящая желаемые (моноклональные) антитела и обычно получаемая путем искусственного слияния В-лимфоцитов с опухолевыми клетками;

"главный банк клеток" (master cell bank, (MCB)) - аликвота одного пула клеток, которая, как правило, была получена из конкретного клеточного клона при определенных условиях, распределена во множество контейнеров и хранится при определенных условиях;

"главный вирусный посевной материал" (master virus seed, (MVS))

- аликвота индивидуального субштама вирусов, которая, как правило, была получена из конкретного вирусного штама при определенных условиях, распределена во множество контейнеров и хранится при определенных условиях;

"главный трансгенный банк" (master transgenic bank) - аналогично определению главного банка клеток, но в отношении трансгенных растений или животных;

"закрытая система" (closed system) - система, в которой активная фармацевтическая субстанция или лекарственный препарат не подвержены непосредственному влиянию производственной среды;

"зона" (area) - определенный набор помещений в пределах одного здания, в которых производится один или несколько лекарственных препаратов и которые имеют отдельную систему воздухоподготовки;

"зооноз" (zoonosis) - инфекционные и инвазионные заболевания животных, которые при определенных условиях могут передаваться человеку;

"использование в условиях изоляции" (contained use) - любая деятельность, при которой генетически модифицированные организмы получают, культивируют, хранят, транспортируют, разрушают, уничтожают или используют каким-либо способом и при которой используются специальные меры изоляции для ограничения распространения этих организмов и обеспечения безопасности населения и окружающей среды;

"исходное сырье" (raw materials) - любые субстанции, используемые для производства или экстрагирования активных фармацевтических субстанций, но не являющиеся их источником, такие как реагенты, среды для культивирования, сыворотка телячьих эмбрионов, добавки и буферы для хроматографии и др.;

"исходные материалы" (starting materials) - все материалы, из которых активная фармацевтическая субстанция производится или экстрагируется. Для биологических лекарственных препаратов исходные материалы представляют собой любые субстанции биологического происхождения, такие как микроорганизмы, органы и ткани растительного или животного происхождения, клетки или жидкости (включая кровь и плазму) человеческого или животного происхождения, также биотехнологические клеточные субстраты (рекомбинантные и природные), включая первичные клетки;

"клеточный запас" (сell stock) - первичные клетки, размножившиеся до заданного количества клеток, аликвоты которых отбираются и используются в качестве исходного материала для производства ограниченного количества серий лекарственных препаратов на основе клеток;

"моноклональные антитела" (monoclonal antibodies (MAb)) - гомогенная популяция антител, способных присоединяться к единственному эпитопу (антигенной детерминанте), полученная из единственного клона лимфоцитов или с помощью технологии рекомбинантной ДНК;

"ответственное лицо" (Responsible Person, (RP)) - данное определение используется в значении, установленном приложением

№ 14 Стандарта надлежащей производственной практики;

"перенос генов (gene transfer)" - процесс переноса гена в клетки, включающий в себя систему экспрессии, содержащуюся в системе доставки, которая называется вектором. Вектор может быть как вирусного, так и невирусного происхождения. После переноса генов, генетически модифицированные клетки также могут иметь название "трансформированные клетки";

"питающие клетки" (feeder cells) - клетки, используемые в комбинированной культуре для поддержания плюрипотентности (способности дифференцироваться в множество специализированных типов клеток) стволовых клеток. Для культуры человеческих эмбриональных стволовых клеток типичные питающие слои состоят из эмбриональных фибробластов мыши (ЭФМ) или эмбриональных фибробластов человека (ЭФЧ), в которых специальными методами предотвращено деление;

"плазмида" (plasmid) - часть ДНК, обычно существующая в бактериальной клетке в виде кольцевой структуры, отделенной от клеточной хромосомы. Плазмида может быть модифицирована с помощью методов молекулярной биологии, выделена из бактериальной клетки и использована для переноса и встраивания ее ДНК в геном другой клетки;

"поддерживающая система" (scaffold) - средство поддержки, средство доставки или матрица, которые обеспечивают структуру или содействуют миграции, связыванию или транспорту клеток и (или) биологически активных молекул;

"поликлональные антитела" (рolyclonal antibodies) - антитела, полученные от нескольких клонов лимфоцитов и выработанные человеческим или животным организмом в ответ на введение антигена;

"помещение для производства нескольких лекарственных препаратов" (multi-product facility) - помещение для последовательного производства или производства по принципу кампаний различных групп биологических активных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов и в котором комплект используемого оборудования может быть специализированным или неспециализированным для каждого отдельного типа субстанций или лекарственных препаратов;

"преднамеренный выброс" (deliberate release) - преднамеренный выпуск в окружающую среду генетически модифицированных организмов, для которых не используются специальные меры изоляции для ограничения распространения этих организмов и обеспечения безопасности населения и окружающей среды;

"производство по принципу кампаний" (campaigned manufacture) - последовательное производство ряда серий одного и того же лекарственного препарата в течение определенного периода времени, после которого проводятся строгие контрольные мероприятия перед переключением на производство другого лекарственного препарата. Лекарственные препараты не производятся одновременно, но для их производства может быть использовано одно и то же оборудование;

"промежуточная продукция" (intermediate product) - данное определение используется в значении, установленном разделом "Термины и определения" Стандарта надлежащей производственной практики и разделом "Термины и определения" части II Стандарта надлежащей производственной практики;

"процедура ретроспективного анализа" (look-back) - документально оформленная процедура, обеспечивающая отслеживание биологических активных фармацевтических субстанций или лекарственных препаратов несоответствующего качества вследствие использования выбракованных животных или человеческих материалов из-за присутствия в этих материалах контаминирующего агента или при выявлении негативных факторов у животных или людей, являющихся источником этих материалов;

"рабочий банк клеток" (working cell bank(WCB)) - гомогенный пул микроорганизмов или клеток, полученных из главного банка клеток однородно распределенных в определенное число контейнеров. Рабочий банк клеток хранится в условиях, обеспечивающих его стабильность и использование в производстве;

"рабочий вирусный посевной материал" (working virus seed (WVS)) - гомогенный пул вирусов, полученных из главного вирусного посевного материала и однородно распределенных в определенное число контейнеров. Рабочий вирусный посевной материал хранится в условиях, обеспечивающих его стабильность и использование в производстве;

"рабочий трансгенный банк" (working transgenic bank) - гомогенный пул клеток трансгенных растений или животных, полученных из главного трансгенного банка и однородно распределенных в определенное число контейнеров. Рабочий трансгенный банк хранится в условиях, обеспечивающих его стабильность и использование в производстве;

"свободные от специфических патогенов" (specified pathogen free (SPF)) - животные материалы (например, куры, эмбрионы или культуры клеток), использующиеся для производства или контроля качества биологических лекарственных препаратов, полученные из групп животных (например, стад или стай), свободных от определенных патогенов. Такие стада или стаи определяются как группы животных, которые живут в общей среде и имеют ухаживающий за ними персонал, который не пребывает в контакте с животными, не свободными от специфических патогенов;

"соматические клетки" (somatic cells) - все клетки тела человека или животного, кроме репродуктивных клеток. Эти клетки могут быть аутологичными (от того же пациента), аллогенными (от другого человека) или ксеногенными (от животного) соматическими живыми клетками, манипуляции с которыми или изменение которых проводились в условиях вне живого организма с последующим введением в организм человека для достижения терапевтического, диагностического или профилактического действия;

"трансгенный" (transgenic) - организм, содержащий в своей обычной генетической структуре чужеродный ген для экспрессии биологических фармацевтических материалов;

"уровень биологической безопасности" (biosafety level (BSL)) - условия изоляции, требующиеся для безопасной работы с микроорганизмами разных уровней патогенности, начиная от 4-й группы патогенности (наименьший риск, маловероятно приводящий к заболеванию человека) и до 1-й группы патогенности (наивысший риск, вызывающий тяжелые легко распространяемые заболевания);

"чистая культура" (аксеничная культура) (mono sepsis (axenic)) - культура, содержащая одинаковые микроорганизмы и не контаминированная любыми другими организмами.

Приложение № 3 Стандарта надлежащей производственной практики

Требования производству радиофармацевтических лекарственных препаратов

Принцип

Производство радиофармацевтических лекарственных средств организовано в соответствии с принципами, приведенными в частях I и II Стандарта надлежащей производственной практики. Настоящее приложение устанавливает правила, специфические для производства радиофармацевтических лекарственных средств.

Настоящее приложение не распространятся на изготовление радиофармацевтических лекарственных средств в специализированных аптеках (в больничных или действующих самостоятельно) с использованием радионуклидных генераторов и наборов реагентов в соответствии с законодательством.

В соответствии с требованиями радиационной безопасности ответственность за применение радиации в медицинских целях лежит на медицинских работниках. При применении радиофармацевтических лекарственных средств в диагностических и терапевтических целях обеспечено, при необходимости, наличие специалиста по медицинской физике.

Настоящее приложение распространяется также на радиофармацевтические лекарственные средства, использующиеся в клинических исследованиях.

Транспортирование радиофармацевтических лекарственных средств выполняется в соответствии с требованиями по радиационной безопасности Международного агентства по атомной энергии (МАГАТЭ) и требованиями законодательства.

Могут использоваться методы, отличающиеся от приведенных в настоящем приложении, но позволяющие выполнять требования по обеспечению качества продукции. Иные методы валидируются и обеспечивают уровень качества, по крайней мере, эквивалентный требованиям настоящего приложения.

Введение

1. Производство радиофармацевтических лекарственных средств и обращение с ними представляет потенциальную опасность. Уровень рисков зависит, в частности, от типа ионизирующего излучения, энергии излучения и периода полураспада радионуклидов. Особое внимание следует уделять предотвращению перекрестной контаминации, хранению остатков радиоактивных материалов и удалению отходов.

2. Из-за того, что некоторые радионуклиды имеют короткий срок хранения, допускается выпускать в обращение содержащие их радиофармацевтические лекарственные средства до завершения испытаний контроля качества. В этом случае в специальной процедуре четко и подробно определяет порядок выдачи разрешения на выпуск, включая ответственность персонала и непрерывную оценку эффективности системы обеспечения качества.

3. Областью применения настоящего приложения является деятельность промышленных производств, ядерных центров, институтов и ПЭТ-центров по производству и контролю качества следующих типов продукции:

радиофармацевтических лекарственных средств;

радиофармацевтических лекарственных средств для ПЭТ (позитронно-эмиссионной томографии); радиоактивных предшественников для производства радиофармацевтических лекарственных препаратов;

радионуклидных генераторов.

Вид производства	Действие не	Следует выполнять требования частей II и I Стандарта надлежащей производственной практики
	распростра няется
	*	(по мере приближения стадии
		производства к готовому продукту требования
		усиливаются), включая соответствующие приложения
Радиофармацевти-	продукция	химический	стадии	обработка,	асептическое
ческие лекарственные	реакторов и	синтез	очистки	приготовление,	производство
средства;	циклотронов**			дозирование	или финишная
радиофармацевти-					стерилизация
ческие лекарственные
средства для ПЭТ;
радиоактивные
предшественники
Радионуклидные	продукция	технологический процесс (сборка колонки, генератора, зарядка генератора и др.)
генераторы	реакторов и
	циклотронов2

_____________

* Мишень и система передачи от циклотрона к установке синтеза могут рассматриваться как первая стадия производства активных фармацевтических субстанций.

** Продукция, полученная в результате радиохимического выделения радионуклида из облученной радиоактивной мишени.

*** Продукция, полученная в результате радиохимического выделения материнского радионуклида из облученной радиоактивной мишени.

4. Производитель готового радиофармацевтического лекарственного средства имеет описание технологического процесса производства активной фармацевтической субстанции, готового радиофармацевтического лекарственного средства и указать, какие требования Стандарта надлежащей производственной практики (часть I или II) распространяются на различные технологические операции (стадии).

5. Производство радиофармацевтических лекарственных средств выполнятся в соответствии с требованиями норм радиационной безопасности.

6. Производство радиофармацевтических лекарственных средств, предназначенных для парентерального введения, выполнятся в соответствии с требованиями, предъявляемыми к стерильности таких лекарственных средств, с соблюдением в соответствующих случаях асептических условий производства в соответствии с приложением № 1 Стандарта надлежащей производственной практики.

7. Спецификации и методы контроля качества радиофармацевтических лекарственных средств устанавливаются в Фармакопее Евразийского экономического союза либо в национальных фармакопеях или в регистрационных досье на эти лекарственные средства.

Клинические исследования

8. На производство радиофармацевтических лекарственных средств, предназначенных для клинических исследований, распространяются также требования приложения № 13 Стандарта надлежащей производственной практики.

Обеспечение качества

9. Обеспечение качества при производстве радиофармацевтических лекарственных средств имеет особое значение в виду их специфических особенностей, малых объемов серий и в некоторых случаях необходимости их медицинского применения до завершения контроля качества.

10. Защита продукции от контаминации и перекрестной контаминации обеспечивает так же, как и при производстве любых лекарственных средств. Но в данном случае предъявляется дополнительное требование по защите производственной среды и персонала от ионизирующего излучения. Это означает, что система обеспечения качества приобретает исключительно важное значение.

11. Очень важным является тщательная регистрация данных мониторинга помещений и процессов. Оценка этих данных является частью процесса выпуска серии в обращение.

12. При производстве радиофармацевтических лекарственных средств в необходимом объеме проводит квалификацию и валидацию. Для определения объема работ по квалификации и валидации применяется подход, основанный на управлении рисками, с особым вниманием к комбинации требований Стандарта надлежащей производственной практики и радиационной безопасности.

Персонал

13. Все технологические операции выполняются персоналом, имеющим специальную подготовку по радиационной безопасности. Персонал, занятый в производстве, контроле качества и выпуске радиофармацевтических лекарственных средств, проходит соответствующее обучение, связанное с особенностями системы обеспечения качества радиофармацевтических лекарственных средств. Уполномоченное лицо несет полную ответственность за выпуск радиофармацевтических лекарственных средств.

14. Персонал, работающий в зонах производства радиофармацевтических лекарственных средств (включая занятый уборкой и техническим обслуживанием), проходит дополнительное обучение, связанное со спецификой процессов и продукции.

15. Если производственные помещения и оборудование используются также для проведения исследований, то исследовательский персонал проходит обучение Стандарта надлежащей производственной практики. Служба обеспечения качества рассматривает и дает разрешение на проведение работ, связанных с исследованиями, для того чтобы исключить их опасное влияние на производство.

Помещения и оборудование

Общие положения

16. Производство радиофармацевтических лекарственных средств проводится в контролируемых зонах, в которых выполняются требования к производственной среде и радиационной безопасности. Все технологические операции выполняются в помещениях и на оборудовании, специально предназначенных для производства радиофармацевтических лекарственных средств.

17. Следует принять меры по предотвращению перекрестной контаминации от персонала, исходного сырья и материалов, радионуклидов и пр. Везде, где это возможно, следует использовать закрытое или изолированное оборудование. При использовании оборудования открытого типа или при открывании оборудования следует принять меры по сведению риска контаминации к минимуму. При оценке рисков следует показать, что чистота производственной среды удовлетворяет требованиям, предъявляемым к типу выпускаемой продукции.

18. Вход в производственные зоны осуществляется через помещения для переодевания (санпропускники) и разрешен исключительно для персонала, имеющего право доступа в них.

19. Следует проводить мониторинг рабочих мест и производственной среды в отношении уровня радиации, концентрации частиц и микроорганизмов. Порядок проведения мониторинга устанавливается при квалификации эксплуатации (PQ).

20. Для гарантии того, что используемые помещения и оборудование являются соответствующими и прошедшими квалификацию, необходимо проводить профилактическое техническое обслуживание, калибровку и квалификацию. Эти работы выполняются подготовленным персоналом, а факт их проведения и полученные результаты оформляются в форме письменного документа.

21. Следует принять меры по защите производственной зоны от радиоактивного загрязнения. Следует организовать надлежащий контроль радиоактивных загрязнений прямым методом с помощью дозиметров или косвенно - методом смывов в установленном порядке.

22. Поверхности оборудования, соприкасающиеся с продуктом, не вступают с ним в реакцию, не выделяют и не абсорбируют продукт, чтобы таким образом не изменить качество радиофармацевтического лекарственного средства.

23. Рециркуляция воздуха из помещений, в которых выполняется работа с радиофармацевтическими лекарственными средствами, не допускается, за исключением случаев, когда применение рециркуляции обосновано. В вытяжных системах предусмотрена защита от загрязнения окружающей среды радиоактивными частицами и газами. В контролируемых зонах предусмотрена защита от контаминации частицами и микроорганизмами.

24. В целях недопущения распространения радиоактивных частиц, в зонах, где находится открытый продукт, необходимо поддерживать отрицательное давление по отношению к окружающим зонам. В то же время следует защитить продукт от контаминации из производственной среды. Это может быть достигнуто за счет применения барьерной технологии и воздушных шлюзов, работающих по принципу каскада давлений.

Производство стерильной продукции

25. Стерильные радиофармацевтические лекарственные средства разделяются на две группы: лекарственные препараты, выпускаемые в асептических условиях, и лекарственные препараты, подлежащие финишной стерилизации. В производстве поддерживается уровень чистоты производственной среды, соответствующий виду выполняемых операций. Соблюдаются требования к чистоте рабочих зон, в которых продукция или первичная (внутренняя) упаковка может находиться в контакте с окружающим воздухом, приведенные в приложении № 1 Стандарта надлежащей производственной практики.

26. Для определения требований к перепадам давления, направлению потока воздуха и его качеству могут использоваться методы оценки рисков.

27. В закрытых автоматизированных системах, представляющих собой, как правило, горячие камеры с размещением в них установок химического синтеза, систем очистки, стерилизующей фильтрации "на линии", достаточно обеспечить класс чистоты C. В горячие камеры, находящиеся в закрытом состоянии, подается воздух после фильтрации с высокой степенью чистоты. Асептические операции выполняются в помещении (зоне) класса A.

28. До начала производства сборка стерильного оборудования и компонентов (трубок, стерилизующих фильтров), подсоединение линий подачи жидкостей к укупоренным герметичным стерильным флаконам, выполняются в асептических условиях.

Документация

29. Все документы, касающиеся производства радиофармацевтических лекарственных средств, разрабатываются, согласовываются, утверждаются и выдаются в соответствии с процедурой, принятой в форме письменного документа.

30. Требования к исходному сырью, упаковочным материалам, материалам для маркировки, критическим для качества промежуточным материалам и готовым радиофармацевтическим лекарственным средствам указаны в спецификациях. Имеются спецификации на критические для качества материалы и компоненты (вспомогательные материалы, уплотнения, наборы для стерилизующей фильтрации и др.), используемые в процессе производства и способные оказать критическое влияние на качество продукции.

31. Для радиофармацевтических лекарственных средств следует установить критерии приемлемости, включая спецификации на момент выпуска и на период срока годности (например, для радиохимической чистоты, объемной активности, радионуклидной чистоты и удельной активности).

32. В записях по использованию, очистке, дезинфекции или стерилизации, техническому обслуживанию основного оборудования следует указывать дату и время выполнения операции, имеется подпись лица, выполнившего работу, и, при необходимости, следует указывать наименование продукции и номер серии.

33. Записи следует хранить не менее 3 лет, если иное не установлено законодательством.

Производство

34. С целью сведения к минимуму риска перекрестного загрязнения радиоактивными веществами или перепутывания материалов не допускается одновременное производство различных радиофармацевтических лекарственных средств в одной рабочей зоне (горячей камере, ламинарной зоне или шкафу).

35. Особое внимание следует уделять валидации, включая валидацию компьютеризированных систем в соответствии с приложением № 11 Стандарта надлежащей производственной практики. Новые процессы проходят перспективную валидацию.

36. Критические параметры следует, как правило, определять до или в процессе проведения валидации. При этом определяют допустимые предельные значения изменений параметров, необходимые для стабильного производства.

37. Для продуктов, наполняемых в асептических условиях, следует проводить контроль целостности мембранных фильтров, с учетом необходимости обеспечения радиационной безопасности и сохранения стерильности фильтров.

38. Учитывая радиационную активность готовой продукции, допускается наносить маркировку на первичную упаковку до начала производства. На стерильные пустые закрытые флаконы может быть нанесена маркировка с частичной информацией до операции наполнения, при этом стерильность не нарушена и нет помех для визуального контроля наполненных флаконов.

Контроль качества

39. Некоторые радиофармацевтические лекарственные средства могут быть выпущены и использованы на основе оценки документации на серию до завершения всех химических и микробиологических испытаний.

Оформление разрешения на выпуск радиофармацевтических лекарственных средств может быть выполнено в 2 и более этапов до и после завершения аналитического контроля в полном объеме:

a) оценка назначенным лицом записей по производству серии, которое охватывает условия производства и аналитический контроль, проведенные до момента разрешения транспортировки радиофармацевтического лекарственного средства в статусе "карантин" в клиническое подразделение;

b) Уполномоченное лицо выдает разрешение на выпуск после проведения оценки окончательных результатов аналитического контроля, всех отклонений от нормального процесса, которые оформлены документально, обоснованы и утверждены. Если некоторые результаты контроля невозможно получить до использования лекарственного средства, то Уполномоченному лицу следует оформить разрешение на выпуск лекарственного средства условно до начала его использования и окончательно оформить разрешение на выпуск лекарственного средства после получения всех результатов контроля.

40. Большинство радиофармацевтических лекарственных средств используется в течение короткого периода времени, что обусловлено коротким периодом полураспада радионуклидов, поэтому их срок годности четко указан.

41. Радиофармацевтические лекарственные средства, содержащие радионуклиды с большим периодом полураспада, следует контролировать на соответствие всем требованиям до оформления разрешения на выпуск Уполномоченным лицом.

42. Контроль проб может быть проведен не сразу после их отбора, чтобы обеспечить требуемое снижение уровня активности. Все виды контроля, включая контроль на стерильность, проводят быстро.

43. Процедура, принятая в форме письменного документа, устанавливает порядок оценки продукции и результатов контроля до отправки продукции.

44. Продукция, не соответствующая установленным требованиям, отклонена. Если предусмотрена переработка материала, то она выполняется по заранее утвержденной процедуре. Готовая продукция соответствует установленным требованиям, что подтверждено до ее выпуска. Не допускается переработка возвращенной продукции, с которой следует обращаться как с радиоактивными отходами.

45. В специальной процедуре определен порядок действий Уполномоченного лица в случае обнаружения несоответствия продукции требованиям спецификации после ее отгрузки до истечения срока годности. Такие случаи расследуются, выполняются необходимые предупреждающие и корректирующие мероприятия для недопущения подобных ситуаций в будущем. Этот процесс документально оформляется.

46. При необходимости информируется ответственный персонал медицинского учреждения. Для содействия этому обеспечивается прослеживаемость в отношении радиофармацевтических лекарственных средств.

47. Установлен порядок контроля исходного сырья и материалов. При выборе и утверждении поставщика убеждаются в том, что поставляемые им исходное сырье и материалы неизменно соответствуют требованиям спецификаций. Исходное сырье, упаковочные материалы и вспомогательные материалы для критических процессов приобретаются только у утвержденных поставщиков.

Контрольные и архивные образцы

48. От каждой серии нерасфасованных радиофармацевтических лекарственных средств отобрано достаточное количество образцов, которые хранятся не менее 6 месяцев с момента истечения срока годности готовой продукции, если иное не установлено в процессе управления рисками.

49. Образцы используемого в производстве исходного сырья, за исключением растворителей, газов и воды, хранятся не менее 2 лет после выпуска продукции. Этот срок сокращается, если в спецификации на сырье указан более короткий период стабильности.

50. По согласованию с уполномоченным органом может быть определен иной порядок отбора и хранения проб исходного сырья, материалов, продукции, произведенных по индивидуальному заказу или малых количествах или если их хранение может вызвать особые трудности.

Реализация

51. Для радиофармацевтических лекарственных средств допускается реализация готовой продукции в контролируемых условиях до получения результатов всех необходимых испытаний. При этом гарантируется, что лекарственный препарат не будет применен в медицинском учреждении до получения удовлетворительных результатов испытаний и их оценки Уполномоченным лицом, с учетом положений пункта 39 настоящего приложения.

Определения

"горячая камера" (hot-cell) - экранированное рабочее место для производства и обращения с радиоактивными материалами. Горячая камера не обязательно является изолятором;

"приготовление" (preparation) - подготовка набора в медицинском учреждении путем внесения в него радионуклида, элюированного из генератора, или с помощью радиоактивных предшественников. Наборы, генераторы и радиоактивные предшественники зарегистрированы в установленном порядке;

"радиофармацевтические лекарственные средства" - лекарственные средства, которые содержат в готовой для использования форме один радионуклид или несколько радионуклидов (радиоактивных изотопов);

"радиоактивный предшественник" (radiopharmaceutical precursor) - радиоактивное вещество, предназначенное для введения радионуклидной метки в другое вещество перед его применением;

"уполномоченное лицо" (qualified Person) -лицо, назначенное производителем лекарственных средств, которое осуществляет подтверждение соответствия лекарственных средств требованиям, установленным при их государственной регистрации, и гарантирует, что лекарственные средства произведены в соответствии с требованиями Стандарта надлежащей производственной практики. Обязанности уполномоченного лица детально описаны в главе 2 части I и приложении № 16 Стандарта надлежащей производственной практики.

Приложение № 6 Стандарта надлежащей производственной практики

Требования к производству медицинских газов

Принцип

Производство медицинских газов, относящихся к лекарственным средствам, следует осуществлять в соответствии с законодательством. Настоящий документ устанавливает требования к производству газов как активных фармацевтических субстанций (далее - АФС) и производству газов для медицинского применения.

Разграничение между производством АФС и лекарственных препаратов (медицинских газов) четко определено в каждом регистрационном досье. Обычно стадии производства и очистки газов относят к производству АФС. К производству лекарственных препаратов относят газы, поступающие на последующие этапы производства из контейнеров первичного хранения.

Производство газов как АФС следует осуществлять в соответствии с требованиями, указанными в разделе II Стандарта надлежащей производственной практики, настоящим документом и другими соответствующими приложениями Стандарта.

Производство лекарственных препаратов (медицинских газов) следует осуществлять в соответствии с требованиями, указанными в части I Стандарта, настоящим документом и другими соответствующими приложениями Стандарта.

В исключительных случаях непрерывные процессы, начиная с исходного сырья для производства АФС до производства лекарственного препарата, при которых невозможно промежуточное хранение газа, рассматривают как производство лекарственных препаратов. Это четко указано в регистрационном досье.

Положения настоящего документа не распространяются на производство и обращение медицинских газов в медицинских учреждениях, если такой процесс не является промышленным производством. Тем не менее, соответствующие разделы настоящего документа могут быть использованы в качестве основы для организации этой работы.

Производство газов как активных фармацевтических субстанций

Газы как активные фармацевтические субстанции могут быть получены путем химического синтеза или из натуральных источников путем их очистки (при необходимости) (например, на заводах по разделению воздуха).

1. Технологические процессы получения газов этими двумя методами следует осуществлять в соответствии с требованиями, указанными в части II Стандарта, с учетом следующего:

a) требования к исходному сырью для активных фармацевтических субстанций (раздел 7 части II Стандарта) не применимы к производству активных фармацевтических субстанций (далее - АФС) - газов методом разделения воздуха (однако производитель гарантирует, что качество используемого воздуха соответствует установленному и изменения качества воздуха из внешней среды не будут оказывать влияние на качество газов, производимых как АФС);

b) требования к непрерывному изучению стабильности активных фармацевтических субстанций (пункт 11.5 части II Стандарта), осуществляемому с целью подтверждения условий хранения и срока годности (или даты повторного контроля) (пункт 11.2 части II Стандарта) не применяются в случае, если в качестве данных первичного изучения стабильности были использованы литературные данные;

c) требования к контрольным и архивным образцам (пункт 11.7 части II Стандарта) не применяются к газам как активным фармацевтическим субстанциям, если иное не установлено.

2. Следует проводить постоянный мониторинг качества газов как активных фармацевтических субстанций, производимых непрерывным методом (например, разделением воздуха). Результаты мониторинга следует хранить в виде, позволяющем осуществлять оценку тенденций.

3. Кроме того:

a) условия транспортирования и доставки нерасфасованных газов как активных фармацевтических субстанций соответствуют требованиям, установленным для медицинских газов (пункты 19 - 21 настоящего документа);

b) операции наполнения баллонов или переносных криогенных емкостей газами как активными фармацевтическими субстанциями следует проводить в соответствии с требованиями, установленными для медицинских газов (пункты 22 - 37 настоящего документа), и требованиями раздела 9 части II Стандарта.

Производство медицинских газов

Производство медицинских газов, как правило, осуществляется в закрытом оборудовании. В связи с этим риск контаминации данной продукции из производственной среды является минимальным. Однако существует риск контаминации (или перекрестной контаминации другими газами) в особенности при повторном использовании емкостей.

4. Требования, применяемые к баллонам, следует также применять к группам (связкам) баллонов (за исключением случев хранения и транспортирования в специальных контейнерах).

Персонал

5. Персонал, занятый в производстве и реализации медицинских газов, проходит соответствующее обучение требованиям Стандарта, специфическим в отношении данного вида продукции. Персонал знает критически важные аспекты и возможную опасность, которую лекарственные препараты в виде медицинских газов могут представлять для пациентов. Водители, осуществляющие перевозку медицинских газов, также проходят соответствующее обучение.

6. Персонал подрядчиков, который может оказать влияние на качество медицинских газов (например, персонал, осуществляющий техническое обслуживание баллонов или клапанов), проходит соответствующее обучение.

Помещения и оборудование

Помещения

7. Баллоны и переносные криогенные емкости необходимо проверять, подготавливать, наполнять и хранить в зонах, отделенных от зон работы с немедицинскими газами. Запрещается обмен баллонами (переносными криогенными емкостями) между этими зонами. Однако в одних и тех же зонах допускаются контроль, подготовка, наполнение и хранение других газов, если требования к ним соответствуют требованиям к медицинским газам, а производственные операции осуществляются в соответствии с требованиями Стандарта.

8. Помещения, в которых выполняются операции по производству, проведению испытаний и хранению медицинских газов, имеют площадь, достаточную для исключения риска перепутывания. Планировка помещений обеспечивает:

a) отдельные маркированные зоны для различных газов;

b) однозначное обозначение и разделение пустых баллонов (переносных криогенных емкостей) и баллонов (переносных криогенных емкостей), находящихся на разных стадиях производства (например, надписи: "ожидает контроля", "ожидает наполнения", "карантин", "разрешен", "отклонен", "готов к отправке").

Способ, используемый для достижения различных уровней разделения, зависит от характера, объема и сложности технологического процесса. Мерами по разделению могут быть разметка по зонам на полу, перегородки, барьеры, обозначения и др.

9. После сортировки или технического обслуживания пустые баллоны (переносные криогенные емкости) и наполненные баллоны (переносные криогенные емкости) следует хранить под навесами, защищающими их от неблагоприятных погодных условий. Наполненные баллоны (переносные криогенные емкости) следует хранить в условиях, гарантирующих их доставку в чистом виде, который отвечает условиям, в которых они будут использоваться.

10. Обеспечивается особые условия хранения, соответствующие требованиям регистрационного досье (например, для газовых смесей, в которых происходит разделение фаз в случае замораживания).

Оборудование

11. Оборудование спроектировано таким образом, чтобы гарантировать, что надлежащий газ наполняется в надлежащий контейнер. Как правило, нет соединений между трубопроводами, по которым проходят различные газы. В случае, если такие соединения необходимы (например, оборудование, используемое для наполнения смесями газов), путем проведения квалификации необходимо гарантировать отсутствие риска перекрестной контаминации разными газами. В дополнение к этому распределительные коллекторы оборудованы специфическими соединительными элементами. Требования к использованию распределительных коллекторов и их соединений с клапанами баллонов могут быть установлены в соответствующих нормативных правовых актах. Использование на одном производственном участке соединений, соответствующих различным стандартам, следует тщательно контролировать, также, как и использование адаптеров, применение которых бывает необходимым в некоторых случаях соединения специфических систем наполнения.

12. Резервуары для хранения и передвижные цистерны для доставки предназначены только для одного вида газа определенного качества. Медицинские газы могут храниться или транспортироваться в тех же резервуарах, что и аналогичные немедицинские газы, при условии, что качество последних по меньшей мере эквивалентно качеству медицинских газов и соблюдаются требования Стандарта. В таких случаях осуществлена и документально оформлена процедура управления рисками.

13. Общая система распределения газа с коллекторами медицинского и немедицинского назначения используется лишь при наличии валидированного метода недопущения обратного потока газа из немедицинской системы в медицинскую систему.

14. Специально предназначенные коллекторы наполнения для одного медицинского газа или определенной смеси медицинских газов. В исключительных случаях допускается наполнение газов для других медицинских целей с использованием коллекторов, предназначенных для медицинских газов, если доказана такая возможность и весь процесс находится под контролем. В этих случаях качество немедицинского газа по крайней мере равным требуемому качеству медицинского газа и соблюдаются требования Стандарта. Наполнение производится по принципу организации циклов производства.

15. Работы по ремонту и техническому обслуживанию оборудования (включая очистку и продувку оборудования) не влияют на качество медицинских газов. В частности, разработаны и документально оформлены мероприятия, проводимые после ремонта и технического обслуживания оборудования, включающих разгерметизацию систем. Особенно важным является подтверждение того, что оборудование свободно от любой контаминации, которая может оказать влияние на качество готового продукта до выпуска его в реализацию. Записи проведенных работ сохраняются.

16. Разработаны и документально оформлены процедуры, осуществляемые при возврате цистерны на участок работы с медицинскими газами (после транспортирования немедицинского газа условиях, указанных в пункте 12 настоящего документа, или после операций по техническому обслуживанию). Такая процедура включает в себя аналитические испытания на наличие остатков продукта.

Документация

17. Данные, включенные в досье на каждую серию наполненных баллонов (переносных криогенных емкостей), обеспечивают для каждого наполненного баллона прослеживаемость информации о всех основных параметрах соответствующих стадий наполнения. Записи, относящиеся к серии (досье на серию), как правило, содержат следующую информацию:

a) наименование продукции;

b) номер серии;

c) дата и время проведения операции по наполнению;

d) персонал, выполнявший существенные этапы процесса (например, очистку линий, получение исходного сырья и материалов, подготовку линий наполнения, проведение наполнения и др.);

e) ссылка на номер серии газа, который использовался для операций по наполнению в соответствии с пунктом 22 настоящего документа, включая его статус (разрешение к наполнению);

f) оборудование, которое использовалось (например, коллектор наполнения);

g) количество баллонов (переносных криогенных емкостей) до операции наполнения, включая идентификационные данные каждой емкости и ее геометрический объем;

h) операции, выполненные до наполнения (в соответствии с пунктом 30 настоящего документа);

i) ключевые параметры, необходимые для подтверждения правильности проведения операции по наполнению при стандартных условиях;

j) результаты соответствующих проверок, гарантирующих, что баллоны (переносные криогенные емкости) были наполнены;

k) образец этикетки серии;

l) спецификация лекарственного средства и результаты испытаний по контролю качества (включая ссылки на текущее состояние калибровки оборудования, использованного в ходе испытаний);

m) количество отклоненных баллонов (переносных криогенных емкостей) с указанием их индивидуальных идентификационных данных причины отклонения;

n) подробные сведения о всех проблемах и отклонениях, утвержденное разрешение на любое отклонение от инструкций по наполнению;

o) разрешение уполномоченного лица на выпуск серии, дата и его подпись.

18. Сохраняется досье на каждую серию газа, предназначенную для наполнения резервуаров в медицинских учреждениях. Требования к содержанию таких досье зависят от требований соответствующих нормативных правовых актов, но, как правило, досье включает в себя следующую информацию:

a) наименование продукции;

b) номер серии;

c) ссылка на идентификационный номер емкости (цистерны), которой серия разрешена к реализации;

d) дата и время операции по наполнению;

e) персонал, выполнивший наполнение емкости (цистерны);

f) информация о контейнере, из которого производилось наполнение, и о газе, использовавшемся для наполнения;

g) сведения обо всех существенных деталях наполнения;

h) спецификация на готовый лекарственный препарат и результаты контроля качества (включая ссылки на текущее состояние калибровки оборудования, использованного в ходе испытаний);

i) подробные сведения обо всех проблемах и отклонениях, утвержденное разрешение на любое отклонение от инструкций по наполнению;

j) разрешение уполномоченного лица на выпуск серии, дата и его подпись.

Производство

Перемещение и доставка криогенных и сжиженных газов

19. Перемещение криогенных или сжиженных газов с места первичного хранения (включая контроль перед перемещением) следует осуществлять в соответствии с валидированными процедурами, разработанными с целью предотвращения возможной контаминации. Трубопровод, по которому перемещается газ, оборудован обратным клапаном или другим соответствующим устройством. Гибкие соединения, нестационарные соединительные шланги и средства для соединения перед использованием промыты потоком соответствующего газа.

20. Шланги, используемые для наполнения резервуаров и цистерн, оборудованы средствами для соединения, специально предназначенными для данной продукции. Использование адаптеров, позволяющих подключать резервуары и цистерны, контролируются надлежащим образом.

21. Подача газа в резервуары, содержащие аналогичный газ такого же уровня качества, может быть осуществлена при наличии положительных результатов испытаний качества подаваемого газа. Испытуемый образец может быть отобран как из подаваемого газа, так и из резервуара после завершения подачи газа.

Особые меры в отношении наполнения резервуаров, расположенных у потребителей, изложены в пункте 42 настоящего документа.

Наполнение и маркировка баллонов (переносных криогенных емкостей)

22. Перед наполнением баллонов (переносных криогенных емкостей) серия (серии) газа идентифицируется и контролируется в соответствии со спецификациями и разрешена для проведения наполнения.

23. В случае непрерывных процессов, определенных в принципах настоящего документа, для обеспечения соответствия газа спецификациям устанавливают соответствующие точки контроля производства.

24. Баллоны, переносные криогенные емкости и клапаны отвечают установленным техническим спецификациям и требованиям регистрационного досье. Они предназначены только для одного медицинского газа или определенной смеси медицинских газов. Баллоны маркированы с использованием цветовой маркировки по соответствующим стандартам. Для обеспечения соответствующей защиты от контаминации баллоны оснащают клапанами удержания минимального давления с механизмами предотвращения потока газа в обратном направлении.

25. Баллоны, переносные криогенные емкости и клапаны проверяют перед первым использованием в производстве и обслуживают надлежащим образом. При использовании медицинских изделий их техническое обслуживание осуществляется в соответствии с инструкциями производителя.

26. Операции по проверке и техническому обслуживанию не оказывают негативного воздействия на качество и безопасность лекарственного препарата. Вода, используемая для испытаний баллонов гидростатическим давлением, как минимум питьевого качества.

27. Для подтверждения отсутствия контаминации внутреннее состояние баллонов до установки клапана подвергается визуальному осмотру на предмет отсутствия остатков воды или других контаминантов. Эту операцию следует выполнять как часть проверок и технического обслуживания. Она осуществляется в следующих случаях:

новые баллоны впервые используются для медицинских газов;

были проведены испытания гидростатическим давлением или эквивалентным испытанием с демонтажем клапана;

произведена замена клапана.

После установки клапан находится в закрытом состоянии для предотвращения любой контаминации. В случае возникновения любых сомнений относительно внутреннего состояния баллона клапан демонтирован, а баллон подвергнут внутреннему осмотру для обеспечения уверенности в отсутствии контаминации.

28. Производитель лекарственных препаратов несет ответственность за техническое обслуживание и ремонт баллонов, переносных криогенных емкостей и клапанов. При выполнении этих работ по соглашению они выполняются только утвержденными исполнителями. Соглашение содержат технические условия выполнения таких работ. Проводится аудит исполнителей таких работ для обеспечения уверенности в соблюдении ими соответствующих стандартов.

29. В наличии система, позволяющая обеспечивать прослеживаемость баллонов, переносных криогенных емкостей и клапанов.

30. Проверка перед операцией наполнения включает в себя:

a) в случае баллонов - проверку по установленной процедуре наличия остаточного избыточного давления для каждого баллона:

если баллон оборудован клапаном удержания минимального давления, при отсутствии сигнала, свидетельствующего о наличии остаточного избыточного давления, проведена проверка клапана (если клапан функционирует неправильно, баллон отправлен на техническое обслуживание);

если баллон не оборудован клапаном удержания минимального давления и в баллоне не обнаружено остаточного избыточного давления, такой баллон отправлен для проведения дополнительных испытаний с целью проверки отсутствия контаминации водой или другими веществами (дополнительные меры могут включать в себя визуальный осмотр внутреннего состояния баллона, который проводится после очистки с использованием валидированного метода);

b) проверку для подтверждения того, что идентификационные этикетки предыдущей серии отсутствуют;

c) проверку того, что все поврежденные идентификационные этикетки продукта удалены и заменены;

d) внешний визуальный осмотр каждого баллона, переносной криогенной емкости и клапана с целью выявления раковин, сварочных прожигов, других повреждений, контаминации маслами и при необходимости проведение очистки;

e) проверку соединения патрубка каждого баллона или переносной криогенной емкости на соответствие типу соединения для наполняемого газа;

f) проверку даты следующего испытания клапана (для клапанов, подлежащих периодической проверке);

g) проверку баллонов или переносных криогенных емкостей для обеспечения гарантии проведения всех необходимых испытаний (например, проверку гидростатическим давлением или эквивалентным испытанием) в соответствии с нормативными правовыми актами и проверку действительности результатов этих испытаний;

h) проверку цветовой маркировки каждого баллона в соответствии регистрационным досье (цветовая кодировка устанавливается нормативными правовыми актами.

31. Размер серии определяется в зависимости от операции наполнения.

32. Баллоны, возвращаемые на повторную заправку, тщательно подготовлены с целью минимизации риска контаминации согласно требованиям регистрационного досье. Методики, включающие себя процедуры откачивания и (или) продувки, валидированы.

Для сжатых газов теоретическое содержание примеси при давлении наполнения 200 бар составляет не более 500 объемных частей на 1 000 000 при 15°C. Для других давлений определяются эквивалентные значения.

33. С целью минимизации риска контаминации переносные криогенные емкости, возвращаемые на повторную заправку, тщательно подготавливаются согласно процедурам, описанным в регистрационном досье. В частности переносные емкости, в которых отсутствует остаточное давление, подготовлены с использованием валидированного метода.

34. Для обеспечения гарантии правильного наполнения каждого баллона (переносной криогенной емкости) следует проводить соответствующие проверки.

35. Каждый наполненный баллон до установки устройства контроля первого вскрытия (пункт 36 настоящего документа) проконтролирован на отсутствие утечки с использованием соответствующего метода. Используемый метод контроля не приводит к контаминации поверхности патрубка клапана баллона, и по возможности такой контроль осуществляется после отбора всех образцов для контроля качества.

36. После наполнения газом патрубки клапанов баллонов закрыты колпачками для защиты от контаминации. На баллоны (переносные криогенные емкости) установлены устройства контроля первого вскрытия.

37. Каждый баллон (переносная криогенная емкость) промаркирован с помощью этикеток. Номер серии и срок годности указан на отдельной этикетке.

38. При производстве медицинских газов путем смешивания двух или более различных газов (в линии для наполнения либо непосредственно в баллонах) используется валидированный метод смешивания, который гарантирует, что газы должным образом смешаны в каждом баллоне и гомогенность смеси обеспечена.

Контроль качества

39. Каждая серия медицинского газа (баллоны, переносные криогенные емкости, резервуары в медицинских учреждениях) проконтролирована в соответствии с регистрационным досье и на каждую серию медицинского газа получено разрешение уполномоченного лица на выпуск.

40. План отбора проб и объем проводимых испытаний отвечают следующим требованиям в отношении баллонов (если в регистрационном досье не установлено иное):

a) если только один медицинский газ наполняется в баллоны с использованием коллектора, к которому одновременно подсоединяются несколько баллонов, газ проконтролирован как минимум из одного баллона для установления подлинности и количественного определения. Образцы отбираются от каждого цикла наполнения при замене баллонов, подключенных к коллектору;

b) если только один медицинский газ наполняется в баллоны в рамках одного производственного цикла в один промежуток времени, по крайней мере один баллон при каждом непрерывном цикле наполнения проверен на подлинность и количественное содержание. Примером непрерывного цикла наполнения является производство в течение одной смены одним и тем же персоналом с использованием одного оборудования и одной серии газа, который расфасовывался;

c) если медицинский газ готовится путем смешивания в баллоне двух или более различных газов из одного и того же распределительного коллектора, газ из каждого баллона проконтролирован на подлинность и количественное содержание всех компонентов газовой смеси. В отношении вспомогательных веществ (при их наличии) испытание на подлинность может выполняться для одного баллона из цикла наполнения (или для каждого непрерывного цикла наполнения). Меньшее количество баллонов может подвергаться испытаниям в случае использования валидированных автоматизированных систем наполнения;

d) в отношении газов, смешивание которых происходит до наполнения, следует соблюдать те же принципы, что и в отношении наполнения одним газом, когда на линии осуществляется непрерывный контроль смеси газов, используемых для наполнения.

В отношении газов, смешивание которых происходит до стадии наполнения, следует придерживаться тех же принципов, как и для газов, смешивание которых проводится в баллонах, при отсутствии на линии непрерывного контроля смеси газов, используемых для наполнения.

Выполняются испытания на содержание воды, если не установлено иное.

Возможно использование других методик отбора образцов и испытаний при наличии как минимум такого же уровня обеспечения качества.

41. Завершающие испытания переносных криогенных емкостей включают испытания на подлинность и количественное определение продукта в каждой емкости, если иное не предусмотрено в регистрационном досье. Выборочный посерийный контроль используется только в случае, если было продемонстрировано, что перед повторным наполнением критические характеристики остаточного газа в каждой емкости остались без изменений.

42. Не требуется проведение отбора образцов после повторного наполнения криогенных емкостей потребителей в месте использования (резервуары в медицинских учреждениях или переносные криогенные емкости) из специально предназначенных цистерн при наличии сопровождающего поставку документа, подтверждающего качество их содержимого. Однако после последовательных повторных наполнений следует удостовериться, что качество газа в емкостях поддерживается на установленном уровне.

43. Не требуется сохранять контрольные и архивные образцы серий продукции, если это не предусмотрено документацией.

44. Не требуется проведение продолжающегося изучения стабильности, если первичное изучение стабильности было заменено библиографическими данными.

Транспортирование газов

45. Наполненные газовые баллоны и переносные криогенные емкости защищены во время транспортирования, частности, доставляется заказчикам в чистом состоянии, соответствующем условиям их дальнейшего использования.

Термины и определения

"амбулаторный криогенный сосуд" (home cryogenic vessel) - переносной термически изолированный контейнер, сконструированный для хранения сжиженного кислорода и использования газообразного кислорода на дому у пациента;

"баллон" (cylinder) - контейнер обычно цилиндрической формы, приспособленный для сжатого, сжиженного или растворенного газа и оснащенный приспособлением для регулировки спонтанного вытекания газа при атмосферном давлении и комнатной температуре;

"газ" (gas) - вещество или смесь веществ, которые при давлении 1,013 бар и температуре плюс 20 °С находятся полностью в газообразном состоянии или при температуре плюс 50 °С давление их паров превышает 3 бар;

"газ как активная фармацевтическая субстанция" (active substance gas) - газ, предназначенный для использования в качестве активной фармацевтической субстанции для производства лекарственного препарата;

"группа (связка) баллонов" (cylinder bundle) - собранные и закрепленные вместе баллоны, подключенные через распределительный коллектор и транспортируемые и используемые как единое целое;

"испытание гидростатическим давлением" (hydrostatic pressure test) - испытание, проводимое с целью обеспечения безопасности в соответствии с требованиями законодательства и международных норм для проверки того, что баллоны или резервуары могут выдержать запланированное высокое давление;

"клапан" (valve) - устройство для открывания и закрывания контейнера;

"клапан удержания остаточного давления" (minimum pressure retention valve) - клапан, установленный на баллоне и поддерживающий использованном баллоне давление выше атмосферного с целью предотвращения контаминации внутреннего объема баллона;

"контейнер" (container) - криогенный сосуд (бак, цистерна или мобильная криогенная емкость другого типа), баллон, связка баллонов или любая другая упаковка, которые находятся в непосредственном контакте с медицинским газом;

"криогенный газ" (cryogenic gas) - газ, который сжижается при давлении 1,013 бар и температуре ниже минус 150 °С;

"максимальный теоретический остаточный уровень примеси" (maximum theoretical residual impurity) - газообразная примесь от возможного обратного потока газов, оставшаяся после предварительной обработки баллонов перед их наполнением. Расчет максимального теоретического уровня примеси имеет значение только для сжатых газов в предположении, что эти газы ведут себя как идеальные;

"медицинский газ" (medicinal gas) - любой газ или смесь газов, являющиеся лекарственными препаратами;

"обратный клапан" (non-return valve) - клапан, который позволяет потоку проходить только в одном направлении;

"откачивать" (evacuate) - удалять остаточный газ из контейнера (системы) с помощью вакуума до давления меньше чем 1,013 бар;

"переносной криогенный сосуд" (mobile cryogenic vessel) - переносной термически изолированный контейнер, сконструированный для хранения в нем веществ в жидком состоянии, в контексте настоящего документа этот термин не включает в себя понятие "цистерна";

"продувка" (purge) - удаление остаточного газа из контейнера (системы) путем первоначального нагнетания давления с помощью используемого газа с последующим сбросом давления газа до 1,013 бар;

"разделение воздуха" (air separation) - разделение атмосферного воздуха на составляющие его газы путем фракционной дистилляции при криогенных температурах;

"распределительный коллектор" (manifold) - оборудование или устройство, сконструированное для одновременного опорожнения или наполнения газом одного или более контейнеров;

"резервуар" (tank), "стационарный криогенный сосуд" (fixed cryogenic vessel) - стационарный термически изолированный контейнер для хранения сжиженного или криогенного газа;

"сброс давления" (vent) - операция по удалению остаточного газа из контейнера (системы) до величины остаточного давления 1,013 бар путем соединения контейнера (системы) с атмосферным воздухом;

"сжатый газ" (compressed gas) - газ, который расфасован под давлением с целью транспортирования и остается полностью в газообразном состоянии при температуре выше минус 50 °С;

"сжиженный газ" (liquefied gas) - газ, который расфасован с целью транспортирования и остается частично жидким или твердым при температуре выше минус 50 °С;

"цистерна" (tanker) - термически изолированный контейнер, установленный на транспортное средство для перевозки сжиженного или криогенного газа.

Приложение № 7 Стандарта надлежащей производственной практики

Требования производству лекарственных растительных препаратов

Принцип

Лекарственные растительные препараты имеют сложную природу и разнообразные характеристики, в связи с чем при их производстве особую роль играет контроль исходных материалов, условий хранения и переработки.

Исходными материалами при производстве лекарственных растительных препаратов могут быть необработанные растения, растительное сырье или промежуточные продукты. Растительное сырье имеет требуемое качество, а подтверждающие это данные предоставлены производителю лекарственного растительного препарата. Для обеспечения постоянного качества растительного сырья может потребоваться более подробная информация о способе его получения (выращивания). Отбор семян, условия культивирования и сбора урожая являются важными аспектами качества растительного сырья и могут влиять на постоянство качества готового лекарственного препарата. Рекомендации в отношении соответствующей системы обеспечения качества по правилам надлежащего выращивания и сбора растений приведены в Руководстве по правилам надлежащего выращивания и сбора исходного сырья растительного происхождения (Guideline on Good Agricultural and Collection Practice for starting materials of herbal origin) Комитета по растительным лекарственным препаратам Европейского агентства по лекарственным средствам (The Committee on Herbal Medicinal Products - HMPC).

Настоящее приложение распространяется на все исходные материалы растительного происхождения: лекарственные растения, растительное сырье и промежуточные продукты из растительного сырья.

Иллюстрация применения различных правил, в том числе Стандарта надлежащей производственной практики к производству лекарственных растительных препаратов, приведена в таблице.

Виды работ	Правила	Часть II	Часть I
	надлежащего	Стандарта	Стандарта
	выращивания и	надлежащей	надлежащей
	сбора (GACP)	производственной	производственной
		практики	практики
Культивирование и сбор
растений, водорослей, грибов
и лишайников, сбор
экссудатов (выделений)
Резка и сушка растений,
водорослей, грибов,
лишайников и экссудатов
(выделений)*
Отжим растений и
перегонка**
Измельчение, обработка
экссудатов, экстракция из
растений, фракционирование,
очистка, концентрирование
или ферментация
растительных субстанций
Дальнейшая обработка для
получения лекарственной
формы, включая упаковку
лекарственного препарата

___________

* Производители гарантируют, что данные стадии осуществляются в соответствии с установленными требованиями. Для начальных стадий применимы стандарты надлежащей практики выращивания и сбора для исходных материалов растительного происхождения (GACP). Стандарт надлежащей производственной практики применяются к производственным стадиям резки и сушки.

** В отношении стадий отжима растений и перегонки (если необходимо, чтобы эти работы составляли неотъемлемую часть операций заготовки с целью сохранения качества продукции в рамках утвержденных спецификаций) считается приемлемым их проведение в условиях заготовки, если культивирование осуществляется в соответствии с GACP. Такие условия рассматриваются как исключение и обосновывают в документах регистрационного досье. Для таких работ, осуществляемых в условиях заготовки, необходимо обеспечить соответствующую документацию, контроль и валидацию согласно принципам Стандарта надлежащей производственной практики. Надзорные органы проводят инспектирование таких работ с целью оценки соответствия Стандарта надлежащей производственной практики.

Помещения и оборудование

Зоны хранения

1. Растительное сырье следует хранить в отдельных зонах. Эти зоны защищены от проникновения в них насекомых и животных, в особенности грызунов. Приняты эффективные меры по предотвращению распространения любых таких животных и микроорганизмов, привносимых с растительным сырьем, для предотвращения ферментации или роста плесени, а также перекрестной контаминации. Следует использовать выделенные зоны для карантина поступающего растительного сырья и растительного сырья, разрешенного для использования.

2. Зона хранения хорошо вентилироваться. Порядок размещения упаковок не препятствует свободной циркуляции воздуха.

3. Особое внимание следует уделять чистоте и надлежащему обслуживанию зон хранения, в особенности в местах образования пыли.

4. Для хранения исходных материалов и растительных препаратов могут потребоваться особые условия в отношении влажности, температуры и защиты от света. Такие условия следует обеспечивать и контролировать.

Производственная зона

5. При отборе проб, взвешивании, смешивании и других технологических операциях с растительным сырьем и промежуточным продуктом, сопровождающихся пылеобразованием, следует принимать особые меры по поддержанию чистоты, а также по предотвращению перекрестного загрязнения (удаление пыли, выделение специальных помещений и т. п.).

Оборудование

6. Оборудование, фильтрующие материалы и др., используемые в производственном процессе, совместимы с растворителем, используемым для экстракции, для предотвращения какого-либо выделения или нежелательной абсорбции растительного сырья, которые могут повлиять на продукцию.

Документация

Спецификации на исходное сырье

7. Производители лекарственных растительных препаратов убеждаются в том, что они используют только те исходные материалы растительного происхождения, которые произведены в соответствии со Стандартом надлежащей производственной практики и регистрационным досье (в соответствии с таблицей настоящего приложения). Имеют в наличии исчерпывающую документацию касательно аудитов поставщиков исходных материалов растительного происхождения, проведенных либо самим производителем лекарственного растительного препарата, либо по его поручению. Результаты аудитов в отношении растительного сырья являются основополагающими для качества исходных материалов. Производитель убежден в том, что поставщики растительного сырья (препарата) работают в соответствии с правилами надлежащего выращивания и сбора растений (GACP).

8. Чтобы соответствовать требованиям, установленным в главе 4 части I Стандарта надлежащей производственной практики, в спецификации на растительное сырье (препараты) следует включать следующие сведения:

научное название растения в соответствии с бинарной системой (род, вид, подвид (разновидность), а также автор (например, Линней) (при необходимости также следует представить другую соответствующую информацию, такую как название сорта и хемотипическую разновидность);

подробные данные о происхождении растения (страна или регион произрастания либо культивирования, время и способ заготовки, вероятно использованные пестициды, возможное радиоактивное загрязнение и т. д.);

информацию о том, какая часть растения используется; информацию о способе сушки, если используют высушенные растения;

описание растительного сырья, а также данные его макро- и микроскопического исследований;

данные о необходимых испытаниях на подлинность, включая при необходимости испытания на подлинность, для ингредиентов с известной терапевтической активностью или маркеров. Если растительное сырье можно фальсифицировать (подменить), то необходимы специфичные дифференцирующие испытания. Для определения подлинности в распоряжении аутентичный образец для сравнения;

содержание влаги в растительном сырье, определяемое в соответствии с фармакопейными требованиями;

методики количественного определения компонентов с известной терапевтической активностью или, при необходимости, маркеров; методы, пригодные для определения возможной контаминации пестицидами и пределы приемлемости в соответствии с фармакопейными требованиями, а при отсутствии фармакопейных требований - соответствующий валидированный метод, если не обосновано иное;

методики испытаний по определению грибковой и (или) микробной контаминации, включая афлатоксины, другие микотоксины инвазию паразитами, а также допустимые пределы, при необходимости;

методики испытаний на наличие токсичных металлов, а также на возможные контаминанты и примеси, при необходимости;

методики испытаний на наличие инородных материалов, при необходимости;

другие виды контроля в соответствии с фармакопейными требованиями.

Любую проведенную обработку для снижения грибковой (микробной) контаминации или другой инвазии следует оформлять документально. Необходимо иметь в распоряжении спецификации и методики, которые включают подробные сведения о процессе обработки и испытаниях, а также предельные значения остаточной контаминации.

Технологические инструкции

9. В технологических инструкциях описаны различные операции, осуществляемые с растительным сырьем (например, очистка, сушка, измельчение и просеивание), а также данные о продолжительности и температуре сушки и методах, используемых для контроля размеров фрагментов кусочков или частиц.

10. Приняты в форме письменного документа инструкции и записи, которые гарантируют, что каждая тара с растительным сырьем проверена с целью обнаружения какой-либо фальсификации (подмены) или наличия посторонних материалов, таких как фрагменты металла или стекла, остатки животных или их экскременты, камни, песок и др., или признаков гниения.

11. Технологические инструкции содержат методы удаления посторонних материалов и соответствующие методики очистки (отбора) материала растительного происхождения перед его хранением в качестве разрешенного растительного сырья или перед началом производства.

12. Инструкции по производству растительных препаратов включают подробные сведения о растворителе, продолжительности и температуре экстрагирования, информацию о любых стадиях концентрирования и используемых способах.

Контроль качества

Отбор проб

13. Поскольку растительное сырье по своей природе неоднородно, отбор проб из него осуществляет персонал, обладающий специальными навыками. Каждую серию следует идентифицировать по документации на эту серию.

14. Сохраняют контрольные образцы растительного сырья. При производстве порошков сохраняют образцы неизмельченного растительного сырья.

15. Персонал, проводящий контроль качества, имеет специальную подготовку и опыт работы с растительным сырьем, промежуточными продуктами или лекарственными растительными препаратами для проведения испытаний на подлинность и наличие примесей, выявления в полученном сырье роста грибов, заражения амбарными вредителями, выявления неоднородности сырья и др.

16. Подлинность и качество растительного сырья, промежуточных продуктов и лекарственных растительных препаратов следует определять в соответствии с нормативной документацией.

Приложение № 8 Стандарта надлежащей производственной практики

Требования отбору проб исходных и упаковочных материалов

Принцип

Отбор проб является важной операцией, при которой отбирается только небольшая часть серии. Достоверные заключения по отношению ко всей серии не могут основываться на испытаниях, проведенных на непредставительных пробах. Таким образом, правильный отбор проб является неотъемлемой частью системы обеспечения качества.

Отбор проб рассматривается в пунктах главы 6 части I Стандарта надлежащей производственной практики. Настоящее приложение содержит дополнительные указания по отбору проб исходных и упаковочных материалов.

Персонал

1. Персонал, проводящий отбор проб, проходят начальное обучение и в последующем регулярно проходить обучение по дисциплинам, имеющим отношение к правильному отбору проб. Такое обучение включает рассмотрение следующих вопросов:

порядок отбора проб;

письменные инструкции по отбору проб;

методы и оборудование, используемые при отборе проб; риск перекрестной контаминации;

меры предосторожности, которые необходимо принимать в отношении нестабильных и (или) стерильных веществ;

важность принятия во внимание результатов визуальной оценки внешнего вида материалов, упаковок и этикеток;

важность документального оформления любых непредвиденных или необычных обстоятельств.

Исходные материалы

2. Подлинность всей серии исходных материалов, как правило, может быть гарантирована только тогда, когда отдельные пробы были отобраны из всех емкостей и испытание на идентичность было проведено для каждой пробы. Допускается отбирать пробы только из части емкостей, если разработана прошедшая валидацию процедура, гарантирующая, что ни одна емкость с исходными материалами не была неправильно маркирована.

3. При такой валидации следует учитывать, по крайней мере, следующие аспекты:

данные о производителе и поставщике (их тип и текущее состояние), а также их понимание требований Стандарта надлежащей производственной практики;

наличие системы обеспечения качества у производителя исходных материалов;

условия производства, при которых исходные материалы производят и контролируют;

характер и свойства исходных материалов и лекарственных препаратов, для производства которых они будет использоваться.

При такой системе процедура, прошедшая валидацию и освобождающая от проведения испытаний подлинности исходных материалов в каждой поступающей емкости, может быть приемлема для:

исходных материалов, поступающих от одного производителя или с одного предприятия;

исходных материалов, поступающих непосредственно от производителя или в емкости, опечатанной производителем, при условии, что поставщик имеет безупречную репутацию, и проводятся регулярные аудиты системы обеспечения качества производителя покупателем (производителем лекарственного препарата) или официально аккредитованным органом.

Такая процедура не может удовлетворительно пройти валидацию и использоваться для:

исходных материалов, поставляемых посредниками, когда производитель неизвестен или не подвергается аудиту;

исходных материалов, используемых для производства парентеральных лекарственных препаратов.

4. Качество серии исходных материалов может быть оценено при отборе и проведении испытания представительной пробы. Для этой цели могут быть использованы пробы, отобранные для испытаний подлинности. Количество проб, отобранных для получения представительной пробы, определено статистически и указано в плане отбора проб. Количество отдельных проб, которые смешаны для формирования средней пробы, также определено с учетом вида сырья, сведений о поставщике и однородности средней пробы.

Упаковочные материалы

5. В плане по отбору проб упаковочных материалов учитывается, по крайней мере, следующее:

полученное количество; требуемое качество;

характер материала (например, первичные упаковочные материалы и (или) печатные упаковочные материалы);

методы производства;

сведения о системе обеспечения качества производителя упаковочных материалов, основанные на результатах проведения аудитов.

Количество отбираемых проб определено статистически и указано в плане по отбору проб.

Приложение № 9 Стандарта надлежащей производственной практики

Требования производству жидких и мягких лекарственных форм

Принцип

Жидкие и мягкие лекарственные формы в особенности подвержены микробной и иной контаминации. Поэтому необходимо принимать специальные меры по предупреждению любой контаминации.

Помещения и оборудование

1. Для защиты от контаминации при производстве и перемещении продукции рекомендуется использовать закрытые системы. Производственные зоны, в которых находятся открытая продукция или открытые чистые упаковки, как правило, следует эффективно вентилировать отфильтрованным воздухом.

2. Конструкция и расположение реакторов, емкостей, трубопроводов и насосов предусматривает удобство их очистки при необходимости санитарной обработки. В частности, в конструкции оборудования сведено к минимуму наличие недоступных зон или участков, в которых могут скапливаться остатки продукции, создавая среду для размножения микроорганизмов.

3. По возможности не следует использовать аппаратуру из стекла. Как правило, части оборудования, контактирующие с продукцией, изготовлены из высококачественной нержавеющей стали.

Производство

4. Следует установить и контролировать качество используемой воды в отношении химической и микробиологической чистоты. Во избежание риска размножения микроорганизмов следует надлежащим образом организовать обслуживание систем подготовки воды. После любой химической санитарной обработки систем подготовки воды их необходимо промыть в соответствии с процедурой, прошедшей валидацию, которая гарантирует полное удаление дезинфицирующих средств.

5. Качество сырья, получаемого в емкостях большого объема, следует проверять до их перемещения в емкости для хранения.

6. Следует контролировать передачу сырья по трубопроводам, чтобы гарантировать их поступление в нужное место.

7. В помещениях, где содержатся открытая продукция или открытые чистые упаковки, не допускается нахождение материалов, от которых возможно отделение волокон и других контаминантов (например, картон или деревянные поддоны).

8. Во время фасовки необходимо обеспечить сохранение однородности смесей, суспензий и т. д. Процессы смешивания и фасовки проходят валидацию. Особое внимание необходимо уделять обеспечению однородности смеси в начале, после остановок и в конце процесса наполнения.

9. Если готовый продукт упаковывается не сразу, необходимо установить максимально допустимое время до его упаковки, а также соответствующие условия хранения, которые строго соблюдаются.

Приложение № 10 Стандарта надлежащей производственной практики

Требования производству дозированных аэрозольных лекарственных препаратов под давлением для ингаляций

Принцип

Производство аэрозольных лекарственных препаратов под давлением

дозирующими клапанами, предназначенных для ингаляций, требует особого внимания из-за специфического характера этой лекарственной формы. Его необходимо осуществлять при условиях, сводящих к минимуму контаминацию микроорганизмами и частицами. Очень важно также обеспечить качество деталей клапана, а в случае суспензий - их однородность.

Общие требования

1. Как правило, используются 2 метода производства и наполнения:

a) Система двух стадийного наполнения (наполнение под давлением). Активная фармацевтическая субстанция суспендируется в пропелленте с высокой температурой кипения, доза суспензии подается контейнер, вставляется и обжимается клапан и через шток клапана вводится пропеллент с низкой температурой кипения для получения готового лекарственного препарата. При этом поддерживается достаточно низкая температура суспензии активной фармацевтической субстанции в пропелленте для снижения потерь за счет испарения;

b) процесс однократного наполнения (холодное наполнение). Активную фармацевтическую субстанцию суспендируется в смеси пропеллентов и суспензия содержится под давлением или при низкой температуре, или одновременно под давлением и при низкой температуре. Затем проводится наполнение упаковки суспензией в 1 прием.

Помещения и оборудование

2. Производство и наполнение следует проводить по возможности закрытых системах.

3. Зона, в которой продукция или чистые компоненты содержатся открытыми, снабжается отфильтрованным воздухом и соответствовать требованиям к производственной среде по крайней мере класса D. Входить в зону следует через воздушные шлюзы.

Производство и контроль качества

4. Дозирующие клапаны для аэрозолей являются более сложными по сравнению с большинством устройств, используемых в фармацевтической промышленности. Это учтено в спецификациях на них, а также при отборе проб и при испытаниях. Особое значение имеет проведение аудита системы обеспечения качества у производителя дозирующих клапанов.

5. Все жидкости (например, жидкие или сжиженные под давлением газообразные пропелленты) профильтрованы для удаления частиц, размер которых больше 0,2 мкм. При наличии возможности желательно проведение дополнительной фильтрации непосредственно перед наполнением.

6. Контейнеры и клапаны необходимо очищать согласно валидированной процедуре, которая соответствует назначению лекарственного препарата и обеспечивает отсутствие любой контаминации (например, контаминация технологическими вспомогательными материалами (например, смазочными) или микробная контаминация). После очистки клапаны следует хранить в чистых закрытых емкостях. Кроме того, приняты меры предосторожности, предотвращающие контаминацию во время последующих операций, например, при отборе проб. Упаковки поступают на линию наполнения в чистом виде или очищаться на линии непосредственно перед наполнением.

7. Необходимо обеспечить однородность суспензии в точке наполнения в ходе всего процесса наполнения.

8. При использовании метода 2-стадийного наполнения для достижения правильного состава необходимо обеспечить точную массу вводимых веществ на обеих стадиях. Поэтому во многих случаях целесообразен 100-процентный контроль массы на каждой стадии.

9. Контроль после наполнения подтверждает отсутствие утечек. Проверку на наличие утечек проводят так, чтобы не допустить микробной контаминации или остаточной влаги.

Приложение № 11 Стандарта надлежащей производственной практики

Требования к компьютеризированным системам

Принцип

Настоящее Приложение применяется ко всем типам компьютеризированных систем, используемых в рамках деятельности, регулируемой требованиями Стандарта надлежащей производственной практики. Компьютеризированная система представляет собой набор программных и аппаратных компонентов, которые совместно выполняют определенные функции.

Применение компьютеризированной системы валидировано, информационно-технологическая инфраструктура проходит квалификацию.

Если компьютеризированная система заменяет ручное управление, это не приводит к снижению качества продукции, технологического контроля или обеспечения качества. Общие риски процесса не возрастают.

Общие требования

1. Управление рисками

Управление рисками применяется в течение жизненного цикла компьютеризированной системы и учитывать безопасность пациентов, целостность данных и качество продукции. В рамках системы управления рисками решения по объему валидационных испытаний и проведению контролей целостности данных основываются на обоснованной и документально оформленной оценке рисков компьютеризированной системы.

2. Персонал

Поддерживается тесное сотрудничество между всем значимым персоналом, вовлеченным в данный процесс (например, с владельцем процесса, владельцем системы, Уполномоченными лицами техническим (IT) персоналом). Весь персонал имеет соответствующую квалификацию, уровень доступа и нести определенную ответственность для выполнения возложенных на него обязанностей.

3. Поставщики и провайдеры услуг

3.1. Если задействованы третьи лица (например, поставщики, провайдеры услуг), например, для поставки, установки, настройки, задания конфигурации, интегрирования, валидации, технического обслуживания (например, через удаленный доступ), модификации или поддержания компьютеризированных систем, связанных с ними услуг или обработки данных, имеются надлежаще оформленные договоры между производителем и любыми третьими лицами. В этих договорах четко установлена ответственность третьих лиц. Аналогичные требования предъявляют к подразделениям информационных технологий производителя.

3.2. Компетентность и надежность поставщиков являются ключевыми условиями выбора провайдеров программного продукта или услуг. Необходимость аудита основана на оценке рисков.

3.3. Документация, прилагаемая к коммерчески выпускаемым готовым для использования программным продуктам, рассмотрена уполномоченными представителями заказчика на предмет соответствия требованиям пользователя.

3.4. Информация о системе качества и аудитах поставщиков или разработчиков программного обеспечения и установленных компьютеризированных систем доступна для предоставления инспекторам по их требованию.

Стадия проекта

4. Валидация

4.1. Валидационная документация и отчеты охватывают соответствующие стадии жизненного цикла компьютеризированной системы. Производители способны обосновать свои стандарты, протоколы, критерии приемлемости, процедуры и записи на основе оценки рисков.

4.2. Валидационная документация включает в себя записи контроля изменений (если применимо) и отчеты о любых отклонениях, выявленных в ходе процесса валидации.

4.3. В наличии текущий перечень (реестр) всех используемых компьютеризированных систем с указанием их функциональности, регулируемой требованиями Стандарта.

Для критических компьютеризированных систем в наличии подробное текущее описание физических и логических взаимосвязей, потоков данных и интерфейсов с другими системами или процессами, требуемые ресурсы всего компьютерного оборудования и программного обеспечения, доступные меры безопасности.

4.4. Спецификации требований пользователя описывают необходимые функции компьютеризированной системы на основе документально оформленной оценки рисков и влияния с точки зрения соблюдения Стандарта. Требования пользователя прослеживаются на протяжении всего жизненного цикла компьютеризированной системы.

4.5. Заказчиком предприняты все меры, гарантирующие, что компьютеризированная система разработана в соответствии с надлежащей системой управления качеством. Поставщик оценен соответствующим образом.

4.6. С целью валидации компьютеризированных систем, изготовленных по индивидуальному заказу или модифицированных в соответствии с требованиями заказчика, следует разработать документированную процедуру оценки качества и эксплуатационных характеристик компьютеризированной системы на всех этапах ее жизненного цикла с оформлением соответствующих отчетов.

4.7. Представить доказательства соответствия методов и схем тестирования компьютеризированной системы. В частности, рассмотрены пределы параметров системы (процесса), границы данных и обработка ошибок. Документально оформить оценку соответствия применения автоматизированных средств тестирования и режимов их работы.

4.8. Если данные переводятся в другой формат или систему данных, валидация включает проверку неизменности значения и смысла данных в процессе их миграции.

Стадия эксплуатации

5. Данные

Компьютеризированные системы, осуществляющие электронный обмен данных с другими системами, включает соответствующие встроенные средства контроля правильного и безопасного ввода и обработки данных с целью минимизации рисков.

6. Контроль точности

Для критических данных, вводимых вручную, следует предусмотреть дополнительный контроль точности ввода данных. Этот контроль может осуществляться вторым оператором или с помощью валидированных электронных средств. Критичность и потенциальные последствия ошибочного или неправильного ввода данных в систему охватывает системой управления рисками.

7. Хранение данных

7.1. Данные защищены от повреждений как физическими, так и электронными мерами. Сохраненные данные проверяются на доступность, читаемость и точность. Доступ к данным обеспечен на протяжении всего периода их хранения.

7.2. Выполняется регулярное резервное копирование всех необходимых данных. Сохранность и точность резервных копий, а также возможность восстановления данных проверены в процессе валидации и периодически контролируются.

8. Распечатки

8.1. Необходимо иметь возможность получения четких печатных копий данных, хранящихся в электронном виде.

8.2. Для записей, сопровождающих разрешение на выпуск серии, предусмотрена возможность получения распечаток, указывающих, изменялись ли какие-либо данные с момента их первоначального ввода.

9. Контрольные следы

На основе оценки рисков уделяется внимание встраиванию в систему возможности создания записей всех существенных изменений и удалений, связанных с областью действия Стандарта (система, создающая "контрольные следы"). Причины таких связанных с Правилами изменений или удалений данных оформляются документально. Контрольные следы доступные, имеют возможность их преобразования в понятную для пользователей форму, регулярно проверяется.

10. Управление изменениями и конфигурацией

Любые изменения в компьютеризированной системе, включая конфигурацию системы, проводятся только контролируемым способом в соответствии с установленной процедурой.

11. Периодическая оценка

Компьютеризированные системы периодически оцениваются для подтверждения того, что они остаются в валидированном состоянии и соответствуют требованиям Стандарта. Такие оценки включают, в случае необходимости, оценку текущего диапазона функциональных возможностей, записей отклонений, сбоев, проблем, истории обновлении (upgrades), отчеты об эксплуатации, надежности, защищенности и о валидационном статусе.

12. Защита

12.1. Имеются в наличии физические и (или) логические элементы контроля для обеспечения доступа к компьютеризированной системе только уполномоченным на то лицам. Соответствующие способы предотвращения несанкционированного доступа к системе могут включать в себя использование ключей, карточек доступа, персональных кодов с паролями, биометрических данных, ограничения доступа к компьютерному оборудованию и зонам хранения данных.

12.2. Степень защиты зависит от критичности компьютеризированной системы.

12.3. Создание, изменение и аннулирование прав доступа зарегистрировано.

12.4. Разработана система управления данными и документами для идентификации операторов, осуществляющих вход, а также для регистрации изменения, подтверждения или удаления данных, включая дату и время.

13. Управление инцидентами

Все инциденты (непредвиденные случаи), включая системные сбои и ошибки данных, записаны и оценены. Установлена основная причина критических сбоев и используется информация в качестве основы корректирующих и предупреждающих действий.

14. Электронная подпись

Электронные записи подписаны в электронном виде.

Электронные подписи:

а) в рамках предприятия имеют такое же значение, как рукописные подписи;

b) неразрывно связанные с соответствующими записями;

c) включают время и дату, когда они были поставлены.

15. Выпуск серии

Если для регистрации процедуры одобрения и выпуска серии используется компьютеризированная система, она предоставляет доступ для выпуска серии только Уполномоченному лицу, а также четко идентифицирует и регистрирует сотрудника, который одобрил и выпустил серию в реализацию. Эти действия осуществляются с использованием электронной подписи.

16. Непрерывность работы

C целью обеспечения работоспособности компьютеризированных систем, сопровождающих критические процессы, следует принять меры предосторожности для гарантии непрерывности поддержки этих процессов в случае выхода системы из строя (например, с использованием ручной или альтернативной системы). Время, необходимое для введения в действие альтернативных средств, учитывают риски и соответствуют конкретной компьютеризированной системе и сопровождаемому рабочему процессу. Эти меры надлежащим образом оформляются документально и проверяются.

17. Архивирование

Данные могут архивироваться. Эти данные проверяются на доступность, удобство чтения и целостность. Если в компьютеризированной системе необходимо провести существенные изменения (например, компьютерного оборудования или программного обеспечения), обеспечивают и проверяют возможность восстановления данных.

Определения

"владелец процесса" (process owner) - лицо, ответственное за рабочий процесс;

"владелец системы" (system owner) - лицо, ответственное за работоспособность и обслуживание компьютеризированной системы, а также за защиту находящихся в ней данных;

"жизненный цикл" (lifecycle) - все стадии существования компьютеризированной системы от формирования первоначальных требований до прекращения эксплуатации, включая проектирование, определение технических требований, программирование, тестирование, установку, работу и обслуживание;

"информационно-технологическая инфраструктура" (IT-infrastructure) - компьютерное оборудование и программное обеспечение, такое как сетевое программное обеспечение и операционные системы, которые делают возможным функционирование приложений;

"компьютеризированная система, изготовленная по индивидуальному заказу" (Bespoke (Customized) computerized system) - индивидуально спроектированная компьютеризированная система для обеспечения конкретного рабочего процесса;

"приложение" (application) - программное обеспечение, установленное на определенной платформе (компьютерном оборудовании) и предоставляющее специальные функциональные возможности;

"серийное программное обеспечение" (commercial of the shelf software) - коммерчески доступное программное обеспечение, пригодность которого для использования продемонстрирована большим количеством пользователей;

"третья сторона" (third party) - стороны, которые не находятся в прямом подчинении держателя лицензии на производство лекарственных средств.

Приложение № 12 Стандарта надлежащей производственной практики

Требования использованию ионизирующего излучения в производстве лекарственных препаратов

Производитель продукции, для которой ионизирующее облучение является составной частью технологического процесса, также руководствуется актами, регламентирующими использование ионизирующего излучения при производстве лекарственных средств.

Введение

Ионизирующее излучение используется в производственном процессе для различных целей, включая снижение степени бионагрузки и стерилизацию исходного сырья, компонентов упаковки или продукции, а также обработки препаратов крови.

Используется два вида ионизирующего излучения: гамма-излучение от радиоактивного источника и высокоэнергетическое электронное излучение (бета-излучение), полученное с помощью ускорителя.

При гамма-излучении используют два различных режима обработки:

порционный режим: продукция размещается в фиксированном положении вокруг источника излучения и не может быть загружена или выгружена, пока открыт источник ионизирующего излучения;

непрерывный режим: автоматизированная система транспортирует продукцию в камеру для облучения мимо открытого источника ионизирующего излучения, перемещает ее с соответствующей скоростью по заданному маршруту, а затем выводит из камеры.

Радиационные установки с ускорителями электронов: продукцию перемещают через непрерывный или пульсирующий пучок электронов высокой энергии (бета-излучение), развертку которого производят в обоих направлениях перпендикулярно к перемещению продукции.

Ответственность

1. Радиационная обработка может осуществляться непосредственно производителем лекарственных средств или по контракту с организацией, имеющей в распоряжении радиационную установку. При этом каждый из них имеет соответствующую лицензию на производство и (или) иные разрешения, предусмотренные законодательством.

2. Производитель лекарственных препаратов несет ответственность за качество продукции, в том числе за результаты воздействия ионизирующего излучения. Организация, проводящая радиационную обработку, несет ответственность за то, чтобы каждая упаковка получила дозу, определенную производителем (в том числе упаковка с продукцией, самая удаленная от источника излучения).

3. Требуемая доза с обоснованными предельными значениями указана в регистрационном досье на лекарственный препарат.

Дозиметрия

4. Дозиметрия - это измерение поглощенной дозы ионизирующего излучения с помощью дозиметров. Понимание принципов работы и правильное использование техники имеют важное значение для валидации, ввода установки в эксплуатацию и контроля процесса.

5. Калибровка каждой партии рабочих дозиметров прослеживаемой вплоть до национального или международного эталонов. Срок действия калибровки установлен, обоснован и строго выдержан.

6. Для определения изменения показаний штатных дозиметров после облучения и при их калибровке, как правило, используется один и тот же прибор. При использовании разных приборов они калиброваны в абсолютных единицах поглощения.

7. В зависимости от типа используемых дозиметров необходимо учитывать возможные источники погрешностей, включая влажность, изменения температуры, период времени между облучением и измерением, а также мощность поглощенной дозы.

8. Длину волны прибора, используемого для измерения изменений поглощении дозиметров, и прибор, используемый для измерения плотности потока, регулярно проверяют путем калибровки через определенные временные интервалы, установленные на основании стабильности, назначения и способа применения прибора.

Валидация процесса

9. Валидация - это действие, доказывающее, что процесс, то есть получение продукцией заданной поглощенной дозы, достигает ожидаемых результатов. Более полно требования к валидации приведены в актах по использованию ионизирующего излучения в производстве лекарственных средств.

10. Валидация включает в себя составление карты дозного поля, чтобы установить распределение поглощенной дозы внутри облучаемого контейнера с продукцией при определенной схеме размещения продукции в нем.

11. Технические требования к процессу облучения, как минимум, включают в себя:

a) подробные сведения об упаковке продукции;

b) схему(ы) укладки продукции внутри контейнера для облучения. Если в облучаемом контейнере находятся различные виды продукции, особое внимание необходимо уделять тому, чтобы плотная продукция получила полную дозу и не экранировала другую продукцию. Каждый способ укладки в контейнер разных видов продукции описан в технической документации и проходит валидацию;

c) схему расположения контейнеров вокруг источника (порционный режим) или маршрут облучаемых объектов внутри камеры для облучения (непрерывный режим);

d) верхнее и нижнее предельно допустимые значения поглощенной дозы излучения для продукции (и соответствующие методы дозиметрии);

e) верхнее и нижнее предельные значения поглощенной дозы излучения для облучаемого контейнера и соответствующие методы дозиметрии для контроля этой поглощенной дозы;

f) другие параметры процесса, включая мощность поглощенной дозы, максимальное время экспозиции, число экспозиций, количество циклов облучения и пр.

Если облучение проводят по контракту, то в этом контракте описаны, по крайней мере, подпункты d) и e), регламентирующие технические требования к процессу облучения.

Ввод установки в эксплуатацию

Общие требования

12. Ввод в эксплуатацию - это экспериментально полученное и документально оформленное доказательство того, что радиационная установка при работе в соответствии с техническими требованиями к процессу постоянно будет работать в заранее установленных пределах. Согласно данному Приложению, заранее установленные пределы - это максимальное и минимальное допустимые значения дозы, предназначенной для поглощения облучаемым контейнером. Изменения в работе установки, которые могут привести к выходу значений поглощенной контейнером дозы за эти пределы, ни при каких условиях не происходят без ведома оператора.

13. Ввод в эксплуатацию включает в себя следующие элементы:

a) планирование;

b) составление карты дозного поля;

c) документальное оформление;

d) определение требований к повторному вводу установки в эксплуатацию.

Источники гамма-излучения

Конструкция

14. Поглощенная доза, полученная определенной частью облучаемого контейнера в любой определенной точке вокруг излучателя, зависит, в первую очередь, от следующих факторов:

a) активности и геометрии источника излучения;

b) расстояния от источника до контейнера;

c) продолжительности облучения, контролируемой таймером или скоростью движения конвейера;

d) состава и плотности материала, включая другую продукцию между источником и определенной частью контейнера.

15. Суммарная поглощенная доза зависит также от маршрута, по которому движутся контейнеры при непрерывном режиме облучения, или от схемы загрузки при порционном режиме облучения, а также от количества циклов облучения.

16. При фиксированном маршруте (при непрерывном облучении) или при фиксированной схеме загрузки (при порционном режиме облучения), а также при постоянной мощности источника и виде продукции основным параметром установки, контролируемым оператором, является скорость конвейера или время, установленное на таймере.

Составление карты дозного поля

17. При составлении карты дозного поля камера для облучения заполнена контейнерами с муляжами или представительными образцами продукции однородной плотности. Дозиметры расположены не менее чем в трех заполненных контейнерах, которые проходят через излучатель. Эти контейнеры окружены аналогичными контейнерами или муляжами продукции. Если продукция уложена неравномерно, дозиметры размещены в большем количестве контейнеров.

18. Расположение дозиметров зависит от размеров облучаемого контейнера. Например, для контейнеров размером 1×1×0,5 м, дозиметры могут располагаться в узлах трехмерной решетки с шагом 20 см с учетом внешней поверхности контейнера. Если предполагаемые зоны с максимальной и минимальной дозами известны из предыдущих опытов, то часть дозиметров может быть изъята из зон со средними значениями доз и помещена в зоны с экстремальными значениями дозы шагом 10 см.

19. В результате этой процедуры определены минимальная и максимальная дозы, поглощенные продукцией и поверхностью контейнера при заданных параметрах установки, плотности продукции и схеме загрузки.

20. В идеальном случае для определения карты дозного поля следует использовать эталонные дозиметры, поскольку они имеют большую точность. Также допустимо использование обычных дозиметров, но рекомендуется размещать рядом с ними эталонные дозиметры в местах, где предполагаются минимальная и максимальная дозы, и в обычно контролируемом месте в каждом модельном контейнере для облучения. Полученные значения поглощенной дозы будут иметь случайную погрешность, которая может быть определена путем многократных измерений.

21. Измеренная обычным дозиметром минимальная наблюдаемая доза, необходимая для гарантии того, что все облученные контейнеры получили минимальную требуемую дозу, установлена на основании знания случайной погрешности измерения штатных дозиметров.

22. Во время определения карты дозного поля параметры установки необходимо поддерживать постоянными, контролировать и регистрировать их. Эти записи вместе с результатами дозиметрии и другими полученными записями следует сохранять.

Радиационные установки с ускорителями электронов

Конструкция

23. Поглощенная доза ионизирующего излучения в продукции зависит, в первую очередь, от следующих основных факторов:

a) характеристики пучка, а именно: энергии электронов, среднего потока пучка, ширины развертки и равномерности пучка по ширине развертки;

b) скорости конвейера;

c) состава и плотности продукции;

d) состава, плотности и толщины материала, находящегося между выходным окном и облучаемой частью продукции;

e) расстояния от выходного окна до контейнера.

24. Основными параметрами, контролируемыми оператором, являются характеристики пучка и скорость конвейера.

Составление карты дозного поля

25. При составлении карты дозного поля дозиметры следует располагать между слоями гомогенного поглотителя, моделирующего реальную продукцию, или между слоями реальной представительной продукции однородной плотности так, чтобы не менее 10 измерений были проведены в пределах максимального пробега электронов. Необходимо также соблюдать требования, изложенные в пунктах 18 - 21 настоящего приложения.

26. При определении карты дозного поля параметры радиационной установки необходимо поддерживать постоянными, контролировать и регистрировать их. Эти записи вместе с результатами дозиметрии и другими полученными записями следует сохранять.

Повторный ввод установки в эксплуатацию

27. Процедура повторного ввода в эксплуатацию проводится заново каждый раз, когда происходят изменения процесса или параметров радиационной установки, способные повлиять на распределение поглощенной дозы в облучаемом контейнере (например, при замене стержней облучателя). Объем работ по повторному вводу в эксплуатацию зависит от степени изменений, внесенных в конструкцию облучателя радиационной установки или в конфигурацию загрузки. При наличии сомнений процедуру повторного ввода установки в эксплуатацию следует провести заново.

Помещения

28. Помещения следует проектировать и эксплуатировать таким образом, чтобы облученные контейнеры были отделены от необлученных во избежание перекрестной контаминации. Если материалы обрабатывают в закрытых контейнерах для облучения, то нет необходимости отделять фармацевтические и нефармацевтические материалы друг от друга при условии, что в последующем не будет риска их контаминации.

Любая возможность загрязнения продукции радионуклидами исключена.

Технологический процесс

29. Контейнеры с продукцией следует загружать в соответствии со схемой загрузки, установленной в процессе валидации.

30. Во время процесса дозу облучения для облучаемых контейнеров необходимо контролировать с использованием прошедших аттестацию дозиметрических методик. Зависимость между этой дозой и дозой, поглощенной продукцией внутри контейнера, установлена при валидации процесса и вводе радиационной установки в эксплуатацию.

31. Для того, чтобы различать облученные и необлученные контейнеры, необходимо использовать индикаторы ионизирующего излучения. Однако их не следует использовать в качестве единственного средства различения или как единственный показатель удовлетворительных результатов обработки.

32. Одновременную обработку разных видов продукции в одной загрузке в радиационной камере следует проводить только тогда, когда по результатам эксплуатации установки или по другим данным установлено, что поглощенная доза в каждом отдельном контейнере находится в установленных пределах.

33. Если требуемая доза излучения получается более чем за одну экспозицию или более чем за один проход через радиационную камеру, это согласовано с держателем регистрационного удостоверения; кроме того, эта доза получена в течение предварительно установленного промежутка времени. Держатель регистрационного удостоверения уведомлен о незапланированных перерывах во время облучения, если они удлиняют процесс облучения свыше заранее согласованного времени.

34. Облученная продукция всегда отделена от необлученной. Способы достижения этого включают в себя использование индикаторов радиации (пункт 31 настоящего приложения) и соответствующей планировки помещений (пункт 28 настоящего приложения).

Гамма-излучатель

35. При непрерывном режиме облучения дозиметры расположены таким образом, чтобы под воздействием излучения одновременно находились не менее двух дозиметров в течение всего процесса.

36. При порционном режиме не менее двух дозиметров подвергаться воздействию ионизирующего излучения в местах получения минимальной дозы.

37. При непрерывном режиме облучения предусмотрена индикация требуемого рабочего положения источника. Положение источника и движение конвейера связаны блокировкой. Скорость движения конвейера необходимо постоянно контролировать и регистрировать.

38. При порционном режиме облучения перемещение источника и время экспозиции для каждой серии продукции контролироваться регистрироваться.

39. Для получения желаемой дозы следует корректировать время облучения и скорость движения конвейера с учетом распада или дозарядки источника излучения. Срок действия параметров установки или скорости конвейера следует фиксировать документально и строго соблюдать.

Радиационные установки с ускорителями электронов

40. В каждый контейнер помещен дозиметр.

41. Необходимо непрерывно регистрировать среднее значение потока пучка, энергию электронов, ширину развертки и скорость конвейера. Эти параметры, за исключением скорости конвейера, необходимо контролировать в установленных пределах, определенных во время ввода в эксплуатацию, поскольку они подвержены спонтанным изменениям.

Документация

42. Количество поступивших контейнеров и контейнеров, прошедших облучение и вывезенных с предприятия, соответствует значениям, указанным в сопроводительной документации. Любые расхождения регистрируются и расследуются.

43. Оператор радиационной установки удостоверяет в письменном виде диапазон значений поглощенных доз, полученных каждым контейнером при каждой загрузке или в серии продукции.

44. Технологические записи и записи по контролю для каждой серии продукции, прошедшей облучение, проверяются и подписываются специально назначенным лицом и сохраняются. Метод и место хранения согласованы между организацией, проводившей облучение, и держателем регистрационного удостоверения на лекарственный препарат.

45. Документация, относящаяся к валидации радиационной установки, хранится в течение 1 года после истечения срока годности или, по крайней мере, в течение 5 лет после выпуска последней продукции, прошедшей облучение на этой установке, в зависимости от того, какой период дольше.

Микробиологический контроль

Ответственность за микробиологический мониторинг несет производитель лекарственных средств. Этот мониторинг может включать мониторинг производственной среды и контроль продукции перед облучением, как установлено в регистрационном досье.

Приложение № 13 Стандарта надлежащей производственной практики

Требования лекарственным препаратам для клинических исследований

Принцип

Лекарственные препараты для клинических исследований произведены в соответствии со Стандартом надлежащей производственной практики. Следует принимать во внимание и другие соответствующие руководства в зависимости от стадии разработки лекарственного препарата. Методы работы гибкие, чтобы обеспечить возможность внесения изменений по мере расширения знаний о процессе, и отвечать стадии разработки лекарственного препарата.

При клинических исследованиях возникают дополнительные риски для субъектов исследований по сравнению с пациентами, которые принимают зарегистрированные лекарственные препараты. Применение Стандарта надлежащей производственной практики к производству лекарственных препаратов для клинических исследований необходимо для того, чтобы гарантировать субъектам исследования отсутствие рисков, а также чтобы на результаты клинических исследований не повлияли недостаточные безопасность, качество или эффективность, являющиеся следствием ненадлежащего производства. В равной мере эти требования предназначены для обеспечения постоянства от серии к серии одного и того же лекарственного препарата для клинических исследований, используемого в одном или в разных клинических исследованиях, а также для документального оформления и обоснования изменений в процессе разработки такого лекарственного препарата.

Производство лекарственных препаратов для клинических исследований связано с дополнительной сложностью по сравнению с зарегистрированными лекарственными препаратами из-за отсутствия установленных процедур, разных схем клинических исследований и, как следствие, разных требований к упаковкам, необходимости рандомизации и использования "слепого" метода (маскировки), а также из-за большого риска перекрестной контаминации и перепутывания лекарственных препаратов. Кроме того, данные об эффективности и токсичности лекарственного препарата могут быть неполными, может отсутствовать полная валидация процесса или могут использоваться зарегистрированные лекарственные препараты, которые были переупакованы или некоторым образом модифицированы. В связи с этим персонал в полной мере понимает Стандарт надлежащей производственной практики в отношении лекарственных препаратов для клинических исследований и проходит соответствующее обучение. Установлено взаимодействие со спонсорами клинических исследований, на которых лежит вся ответственность по вопросам клинических исследований, включая качество лекарственных препаратов для клинических исследований. Возросшая сложность технологических процессов требует применения высокоэффективной системы обеспечения качества.

В настоящем приложении также установлены требования к оформлению заказов, отгрузке, транспортированию и возврату материалов для клинических исследований, которые взаимосвязаны и дополняют Стандарт надлежащей клинической практики.

Лекарственные препараты, не являющиеся исследуемыми средствами

Субъектам клинических исследований могут быть предоставлены лекарственные препараты, которые не являются испытуемым препаратом, плацебо или препаратом сравнения. Такие лекарственные препараты могут применяться для сопутствующей терапии или для оказания медицинской помощи с целью профилактики, диагностики или лечения, и (или) вследствие необходимости обеспечения адекватного медицинского ухода, предусмотренного для субъектов исследований. Такие средства также допускается применять в соответствии с протоколом исследования, для того чтобы вызвать физиологическую реакцию. Эти лекарственные препараты не являются лекарственными препаратами для клинических исследований и могут быть предоставлены спонсором или исследователем. Спонсор гарантирует, что данные лекарственные препараты соответствуют запросу (заявке) на разрешение проведения клинического исследования имеют требуемое для цели исследования качество. При этом он принимает во внимание источник лекарственных препаратов, являются ли они зарегистрированными лекарственными препаратами и были ли они переупакованы. Рекомендуется привлекать к этой работе уполномоченное лицо и учитывать его мнение.

Лицензирование производства и подготовка к применению

Как полное производство, так и отдельные стадии производства лекарственных препаратов для клинических исследований, а также различные процессы их разделения, упаковки или их передача подлежат лицензированию. Однако такое лицензирование не требуется для подготовки к применению лекарственных препаратов перед использованием или упаковкой, если эти процессы осуществляют в медицинских учреждениях фармацевты или другие лица, которые имеют полномочия осуществлять такие процессы, а также если лекарственные препараты для клинических исследований предназначены для использования исключительно в этих учреждениях.

В рамках указанных положений под подготовкой к применению следует понимать простой процесс, такой как:

растворение или диспергирование лекарственного препарата для клинических исследований для ввода лекарственного препарата субъекту испытания, или разведение или смешивание лекарственных препаратов (лекарственного препарата) для клинических исследований с другим веществом (веществами), которое применяют как носитель с целью введения лекарственного препарата.

Смешивание нескольких ингредиентов вместе, включая действующее вещество, с целью получения лекарственного препарата для клинических исследований, не является подготовкой к применению.

Лекарственный препарат для клинических исследований уже в наличии до процесса подготовки к применению.

Процесс подготовки к применению осуществляют непосредственно перед введением.

Такой процесс указан в заявлении на проведение клинических исследований (досье исследуемого лекарственного препарата) и в протоколе клинического исследования или соответствующем документе, имеющемся на клинической базе.

Определения

"досье на исследуемый препарат" (product specification file) - комплект документов, содержащих всю информацию (или ссылки на соответствующие документы), необходимую для составления подробных инструкций по производству, упаковке, контролю качества, выдаче разрешения на выпуск серии и отгрузке лекарственного препарата для клинических исследований;

"заказ" (order) - задание на производство, упаковку и (или) доставку определенного количества единиц лекарственных препаратов для клинических исследований;

"исследователь" (investigator) - лицо, ответственное за проведение клинического исследования в медицинском учреждении. При проведении клинического исследования группой лиц исследователем является руководитель группы, который может называться ответственным исследователем;

"клиническое исследование" (clinical trial) - исследование, проводимое на людях - субъектах исследования для выявления или подтверждения клинических, фармакологических и (или) других фармакодинамических эффектов лекарственных препаратов для клинических исследований и (или) для выявления побочных реакций на него, и (или) для изучения его абсорбции, распределения, метаболизма выведения с целью оценки его безопасности и (или) эффективности; "код рандомизации" (randomization code) - перечень, содержащий описание лечения, назначенного каждому субъекту исследования с учетом рандомизации;

"лекарственный препарат для клинических исследований" (investigational medicinal product) - активная фармацевтическая субстанция в лекарственной форме или плацебо, исследуемые или используемые в качестве препарата сравнения при проведении клинического исследования. К лекарственным препаратам для клинических исследований относятся также уже зарегистрированные лекарственные препараты, если способ их применения или производства (лекарственная форма или упаковка) отличается от зарегистрированного, а также в случае их использования по еще не одобренным показаниям или для получения дополнительной информации об уже зарегистрированной лекарственной форме;

"отгрузка" (shipping) - операции по упаковке для отгрузки и по транспортированию заказанных лекарственных препаратов для клинических исследований;

"препарат сравнения" (comparator product) - исследуемый или зарегистрированный лекарственный препарат (т.е. активный контроль), либо плацебо, используемый как контроль в клиническом исследовании;

"производитель (импортер) лекарственного препарата для клинических исследований" (manufacturer (importer) of investigational medicinal products) - лицо, имеющее лицензию на производство или разрешение на ввоз лекарственного препарата для клинических исследований, выданные в установленном порядке;

"рандомизация" (randomisation) - процесс распределения субъектов исследования по основным и контрольным группам с использованием элемента случайности с целью сведения к минимуму возможности необъективного заключения;

"слепое" исследование ("слепой" метод)" (blinding) - процедура клинических исследований, при которой одна или более сторон, участвующих в исследовании, не информированы о проводимом терапевтическом назначении. Простой "слепой" метод означает неосведомленность субъекта исследования, а двойной "слепой" метод - неосведомленность о проводимом терапевтическом назначении (назначениях) субъекта исследования, исследователя, наблюдателей и в некоторых случаях лиц, анализирующих полученные данные. В отношении лекарственного препарата для клинических исследований "слепой" метод исследования означает преднамеренное маскирование идентичности этого лекарственного препарата в соответствии с указаниями спонсора. Раскодирование (снятие маскировки) означает раскрытие информации об идентичности лекарственного препарата;

"спонсор" (sponsor) - физическое лицо, предприятие, учреждение или организация, несущие ответственность за начало клинического исследования, его организацию и (или) финансирование.

Управление качеством

1. Система обеспечения качества, разработанная и проверенная производителем или импортером, соответствует требованиям настоящего Стандарта, относящимся к лекарственным препаратам для клинических исследований, документально оформлена в виде письменных процедур и доступна спонсору клинического исследования.

2. Спецификации и технологические инструкции на лекарственные препараты для клинических исследований изменяются в процессе их разработки, но при этом необходимо обеспечить их полный контроль прослеживаемость всех изменений.

Персонал

3. Весь персонал, деятельность которого связана с лекарственными препаратами для исследований, проходит соответствующее обучение, связанное со спецификой данного вида продукции.

Даже в случаях, когда количество вовлеченного персонала мало, для производства каждой серии определен отдельный персонал, отвечающий за производство и контроль качества.

4. Уполномоченное лицо обеспечивает наличие соответствующих систем, отвечающих требованиям настоящего приложения. Для этого уполномоченное лицо имеет хорошую подготовку в области разработки лекарственных препаратов и проведения клинических исследований. Руководство для уполномоченного лица по оценке лекарственных препаратов для клинических исследований приведено в пунктах 38 - 41 настоящего приложения.

Помещения и оборудование

5. При работе с лекарственными препаратами для клинических исследований информация о токсичности, активности и сенсибилизирующих свойствах может быть неполной, в связи с чем следует уделять особое внимание сведению к минимуму рисков перекрестной контаминации. Конструкция оборудования и помещений, методы испытаний и контроля и пределы допустимых концентраций остатков после очистки учитывают характер этих рисков. Обращать внимание на организацию работы производственными циклами (кампаниями), если это возможно. При выборе моющего средства учитывают растворимость лекарственного препарата.

Документация

Спецификации и инструкции

6. Спецификации (на исходное сырье, первичные упаковочные материалы, промежуточные продукты, нерасфасованную и готовую продукцию), регламенты, технологические инструкции и инструкции по упаковке полная, насколько это позволяет существующий уровень знаний о продукте. По ходу разработки лекарственного препарата их периодически оценивают и обновляют (при необходимости). В каждой новой версии учтены самые последние данные, используемая в настоящее время технология, нормативные и фармакопейные требования, новая версия также содержат ссылку на предыдущую версию, чтобы обеспечить прослеживаемость. Любые изменения, которые имеют последствия для качества лекарственного препарата, в частности для его стабильности и биоэквивалентности, вносят в соответствии с письменной процедурой.

7. Документально оформляют причины внесения изменений, исследованы и документально оформлены последствия изменения в отношении качества лекарственного препарата и любых текущих клинических исследований.

Заказ

8. Заказ содержит требование на производство и (или) упаковку определенного числа единиц продукции и (или) ее отгрузку. Заказ производителю дается спонсором или лицом, действующим по его поручению. Заказ оформлен в письменном виде (но может передаваться и электронным способом) и быть достаточно четким во избежание разночтений. Заказ официально утвержден и имеет ссылку на досье на лекарственный препарат и на протокол клинических исследований.

Досье на лекарственный препарат

9. Досье на лекарственный препарат непрерывно обновляется по мере разработки лекарственного препарата, обеспечивая соответствующую прослеживаемость предыдущих версий. Досье включает в себя следующие документы (или содержать на них ссылки):

спецификации и аналитические методики на исходное сырье и упаковочные материалы;

спецификации и аналитические методики на промежуточную, нерасфасованную и готовую продукцию;

технологические инструкции;

методики контроля в процессе производства; утвержденную копию этикетки; соответствующие протоколы клинических исследований и коды рандомизации (при необходимости);

соответствующие технические соглашения с заказчиками (при необходимости);

данные о стабильности;

условия хранения и транспортирования.

Приведенный выше перечень не предназначен для установления ограничений и не является исчерпывающим. Он может изменяться в зависимости от лекарственного препарата и стадии его разработки. Содержащаяся в досье информация служит основой при оценке готовности для приемки и выдачи разрешения на выпуск конкретной серии уполномоченным лицом, которое имеет доступ к этой информации. Если разные стадии процесса производства осуществляют на разных участках, где ответственность несут разные уполномоченные лица, допускается вести отдельные досье с ограниченной информацией, имеющей отношение к деятельности на соответствующих участках.

Регламент и технологические инструкции

10. Каждая производственная операция или операция по отгрузке выполняется в соответствии с четкой и достаточно полной письменной инструкцией и сопровождается оформлением записей. Если операция не является повторяемой, то не обязательно составлять регламент и технологические инструкции. Записи имеют особое значение для подготовки окончательных текстов документов, которые будут использоваться при серийном производстве после получения регистрационного удостоверения.

11. Информацию, содержащуюся в досье на лекарственный препарат, следует использовать при разработке детальных письменных инструкций по производству, упаковке, испытаниям для контроля качества, условиям хранения и транспортирования.

Инструкции по упаковке

12. Лекарственные препараты для клинических исследований, как правило, упаковываются индивидуально для каждого субъекта исследований. Количество единиц упаковываемой продукции определено до начала операций по упаковке с учетом количества единиц, необходимых для проведения контроля качества, и архивных образцов для хранения. После окончания упаковки и маркировки необходимо составить материальный баланс, чтобы гарантировать правильный учет каждого вида продукции для каждой стадии производства.

Записи по производству, контролю упаковке серии продукции (досье на серию)

13. Записи по производству, контролю и упаковке серии продукции (досье на серию) содержат достаточно подробную информацию для точного прослеживания последовательности операций. Эти записи содержат все существенные замечания, обосновывающие использованные процедуры или внесенные изменения, которые расширяют существующие знания о лекарственном препарате и позволяют усовершенствовать производственные операции.

14. Записи по производству, контролю и упаковке серии продукции (досье на серию) хранятся не менее 5 лет после завершения или официального прекращения последнего клинического исследования, в котором была использована эта серия.

Производство

Упаковочные материалы

15. В спецификациях и методиках контроля качества следует предусматривать специальные меры по предотвращению случайного раскодирования из-за различий внешнего вида разных серий упаковочных материалов.

Технологические операции

16. На стадии разработки лекарственного препарата следует определить критические параметры и виды контроля в процессе производства. Временные параметры и виды контроля в процессе производства могут быть получены из приобретенного опыта, в том числе из предыдущих исследований по разработке. Ключевой персонал уделяет особое внимание разработке необходимых инструкций постоянному их совершенствованию с учетом опыта, приобретаемого в процессе производства. Установленные и контролируемые параметры обоснованы в соответствии с имеющейся в данное время информацией.

17. Не обязательно проводить валидацию технологических процессов производства лекарственных препаратов для исследований в объеме, предусматриваемом для серийного производства, но помещения оборудование квалифицированы. Для стерильных лекарственных препаратов валидация процессов стерилизации проводится по тем же стандартам, что и для зарегистрированных лекарственных препаратов. При необходимости, для гарантирования безопасности биотехнологических лекарственных препаратов следует доказать инактивацию (удаление) вирусов и (или) других примесей биологического происхождения в соответствии с научными принципами и методами, изложенными в соответствующих руководствах, действующих в данной области.

18. Валидация асептических процессов представляет особую трудность при малых размерах серий продукции. В этих случаях количество первичных упаковок, наполняемых средами, равно наибольшему размеру серии продукции. По возможности (в том числе для имитации процесса) наполняют средами большее число единиц продукции для обеспечения большей достоверности результатов. Наполнение и герметизация являются преимущественно ручными или полуавтоматическими операциями, представляющими риск для стерильности. В связи с этим уделят повышенное внимание обучению персонала и проведению валидации методов асептического производства с участием каждого оператора.

Требования к препарату сравнения

19. При изменениях лекарственного препарата объем информации о нем (например, по результатам исследования стабильности, сравнительному тесту кинетики растворения, биодоступности) достаточным для доказательства того, что эти изменения не окажут существенного влияния на исходные параметры качества этого лекарственного препарата.

20. Срок годности препарата сравнения, указанный на первоначальной упаковке, не такой же как для переупакованного в другую упаковку препарата, которая не обеспечивает эквивалентный уровень защиты или несовместимы с препаратом. Поэтому спонсор или лицо, действующее от его имени, определяют приемлемую дату, до которой используют препарат; при этом принимают во внимание природу препарата, характеристики контейнера и условия, в которых будет храниться препарат. Новый срок годности обоснован и не превышает срок годности, указанный на первоначальной упаковке. Срок годности согласовывается с длительностью клинического исследования.

Операции по кодированию ("слепой" метод)

21. Если лекарственные препараты кодируют, системы, обеспечивающие достижение и сохранение кодировки, но при необходимости позволяющие идентифицировать закодированную ("слепую") продукцию, в том числе номера серий лекарственного препарата до операции по кодированию. Предусмотреть возможность быстрой идентификации лекарственного препарата в экстренных случаях.

Код рандомизации

22. В инструкциях описаны все процедуры по созданию, защите, распределению, обработке и хранению любого кода рандомизации, использованного для упакованных лекарственных препаратов для клинических исследований, а также методы раскрытия кода. Ведутся соответствующие записи.

Операции по упаковке

23. При упаковке лекарственного препарата для клинических исследований могут оказаться необходимым одновременное обращение продукции различных видов на одной и той же упаковочной линии. Риск перепутывания лекарственных препаратов путем выполнения соответствующих процедур и (или) применения специального оборудования и соответствующего обучения персонала сведен к минимуму.

24. Операции по упаковке и маркировке лекарственных препаратов для клинических исследований могут быть более сложными более подверженными ошибкам (которые труднее выявлять), чем при производстве зарегистрированных лекарственных препаратов. Особенно это касается лекарственных препаратов с похожим внешним видом при использовании "слепого" метода. В связи с этим требуется принимать особые меры по предотвращению ошибок в маркировке, например, за счет сведения баланса этикеток, очистки линии, контроля в процессе производства специально обученным персоналом.

25. Упаковка гарантирует сохранность лекарственного препарата для клинических исследований в надлежащем состоянии при транспортировании и хранении в промежуточных пунктах назначения. Вторичная (потребительская) упаковка такая, что сразу заметно ее вскрытие или любое иное вмешательство во время транспортирования.

Маркировка

26. В таблице 1 суммированы требования, содержащиеся в пунктах 26-30 настоящего приложения. Маркировка обеспечивает защиту субъекта исследований, возможность прослеживания и идентификации лекарственного препарата и исследования и способствовать правильному применению лекарственного препарата для клинических исследований. На этикетках содержится следующая информация, если не обосновано ее отсутствие (например, при наличии централизованной электронной системы рандомизированного кодирования):

а) наименование (имя), адрес и номер телефона спонсора, контрактной исследовательской организации или исследователя (основное контактное лицо для информации относительно лекарственного препарата, клинического исследования и для экстренного раскодирования);

b) лекарственная форма, способ введения, количество дозированных единиц, и в случае проведения открытого исследования - наименование (шифр) лекарственного препарата и его дозировка (активность);

c) номер серии и (или) код для идентификации содержимого и операции по упаковке;

d) номер (код) исследования, позволяющий идентифицировать исследование, медицинское учреждение, исследователя и спонсора, если это не указано в другом месте;

e) идентификационный номер (лечебный номер) субъекта клинического исследования и при необходимости номер визита;

f) фамилия и инициалы исследователя (если не указано в пунктах a) или d));

g) инструкция по применению (может быть приведена ссылка на листок-вкладыш либо другой пояснительный документ, предназначенный для субъекта клинического исследования или лица, которое вводит лекарственный препарат);

h) надпись "Только для клинических исследований" или аналогичная формулировка;

i) условия хранения;

j) срок использования с указанием месяца и года таким образом, чтобы избежать любой неопределенности (может быть указана дата, до которой необходимо использовать лекарственный препарат, срок годности или дата повторного контроля);

k) надпись "Хранить в недоступном для детей месте", за исключением случаев, когда лекарственный препарат предназначен для использования только в условиях стационара.

27. Адрес и номер телефона основного контактного лица для передачи информации относительно лекарственного препарата, клинического исследования и экстренного раскодирования, могут быть не указаны на этикетке, если субъекту исследования предоставлены инструкция по применению или карточка, на которой указаны эти данные, а также дана инструкция держать их при себе постоянно.

28. Данные приведены на официальном языке (языках) страны, где будет применяться лекарственный препарат для клинических исследований. Данные, приведенные в пункте 26 настоящего приложения, находится как на первичной (внутренней), так и на вторичной (потребительской) упаковке (кроме случаев, описанных в пунктах 29 и 30 настоящего приложения). Требования к содержанию этикеток на первичной (внутренней) и вторичной (потребительской) упаковках приведены в таблице 1. Также на этикетках может быть приведена информация на других языках.

29. Если лекарственный препарат подготовлен для субъекта исследований или лица, которое вводит лекарственный препарат, в первичном контейнере вместе со вторичной (потребительской) упаковкой, которые следует оставлять вместе, и на вторичной (потребительской) упаковке содержатся данные, приведенные в пункте 26 данного Приложения, на этикетке первичного контейнера (или любого укупоренного дозирующего устройства, содержащего первичный контейнер) указана следующая информация:

a) наименование (имя) спонсора, контрактной исследовательской организации или исследователя;

b) лекарственная форма, способ введения (можно не указывать для твердых лекарственных форм для применения внутрь), количество дозированных единиц и в случае проведения открытого исследования наименование (шифр) лекарственного препарата и его дозировка (активность);

c) номер серии и (или) код для идентификации содержимого и операции по упаковке;

d) номер (код) исследования, позволяющий идентифицировать исследование, медицинское учреждение, исследователя и спонсора, если это не указано в другом месте;

e) идентификационный номер (лечебный номер) субъекта клинического исследования и при необходимости номер визита.

Таблица 1

а) наименование (имя), адрес и номер телефона спонсора, контрактной исследовательской организации исследователя (основное контактное лицо для информации относительно лекарственного препарата, клинического исследования и для экстренного раскодирования); b) лекарственная форма, способ введения, количество дозированных единиц, и в случае проведения открытого исследования - наименование (шифр) лекарственного препарата и его дозировка (активность);	ОБЩИЙ СЛУЧАЙ Для первичной (внутренней) упаковки и вторичной (потребительской) упаковки (пункт 26)
c) номер серии и (или) код для идентификации содержимого и указание операции по упаковке; d) Номер (код) исследования, позволяющий идентифицировать исследование, медицинское учреждение, исследователя и спонсора, если это не указано в другом месте; e) идентификационный номер (лечебный номер) субъекта клинического исследования и при необходимости номер визита; f) фамилия и инициалы исследователя (если не указано в пунктах a) или d)); g) инструкция по применению (может быть приведена ссылка на листок-вкладыш либо другой пояснительный документ, предназначенный для субъектаклинического исследования или лица, которое вводит лекарственный препарат); h) надпись "Только для клинических исследований" или аналогичная формулировка; i) условия хранения;	ПЕРВИЧНАЯ (ВНУТРЕННЯЯ) УПАКОВКА Если первичную упаковку внутреннюю) упаковку и вторичную (потребительскую) упаковку хранят вместе (пункт 29) 5
j) срок использования с указанием месяца и года таким образом, чтобы избежать любой неопределенности (может быть указана дата, до которой необходимо использовать лекарственный препарат, срок годности или дата повторного контроля); k) надпись "Хранить в недоступном для детей месте", за исключением случаев, когда лекарственный препарат	Блистеры или упаковки малого размера (пункт 30) 5 Информация, указанная в пунктах a2 b3,4cde

Примечания.

1 Адрес и номер телефона основного контактного лица для получения информации относительно лекарственного препарата, клинического исследования и экстренного раскодирования может не содержаться на этикетке, если субъекту исследования предоставлены инструкция по применению лекарственного препарата или карточка, где указаны эти данные, а также дана инструкция держать их при себе все время (см. пункт 27 данного Приложения).

2. Не нужно размещать адрес и номер телефона основного контактного лица для информации относительно лекарственного препарата, клинического исследования и экстренного раскодирования.

3 Путь введения можно не указывать в случае твердых лекарственных форм для применения внутрь.

4 Можно не указывать лекарственную форму и количество дозированных единиц.

5 Если на вторичной (потребительской) упаковке содержится информация, приведенная в пункте 26 настоящего приложения.

30. Если первичной упаковкой является блистер или она имеет малый размер, например ампулы, на которых не могут быть размещены данные, приведенные в пункте 26 настоящего приложения, предусмотрена вторичная упаковка с этикеткой, содержащей эти данные. Тем не менее, на первичной (внутренней) упаковке указываются:

a) наименование (имя) спонсора, контрактной исследовательской организации или исследователя;

b) способ введения (можно не указывать для твердых лекарственных форм для применения внутрь), в случае проведения открытого исследования наименование (шифр) лекарственного препарата и его дозировка (активность);

c) номер серии и (или) код для идентификации содержимого и операции по упаковке;

d) номер (код) исследования, позволяющий идентифицировать исследование, медицинское учреждение, исследователя и спонсора, если это не указано в другом месте;

e) идентификационный номер (лечебный номер) субъекта клинического исследования и при необходимости номер визита.

31. Для пояснения указанной выше информации используются символы или пиктограммы. Представлена дополнительная информация, предостережения и (или) инструкции по обращению с лекарственным препаратом.

32. В случае клинических исследований, когда нет необходимости в отдельных процессах производства или упаковки, при исследовании используются лекарственные средства, зарегистрированные, произведенные или импортированные согласно законодательству,

в исследовании принимают участие пациенты с теми заболеваниями, которые соответствуют показаниям к применению, утвержденным при регистрации, на оригинальном контейнере так, чтобы не закрыть оригинальную этикетку, дополнительно приводятся следующие данные:

название (имя) спонсора, контрактного исследовательской организации или исследователя;

номер (код) исследования, позволяющий идентифицировать медицинское учреждение, исследователя и субъекта исследования.

33. Если необходимо изменить дату, до которой необходимо использовать лекарственный препарат для клинических исследований, следует нанести на упаковку дополнительную этикетку. На дополнительной этикетке указывается новая дата, до которой используют лекарственный препарат, а также повторно указан номер серии. Дополнительную этикетку наклеивают поверх старой даты использования, но она не закрывает исходный номер серии, что необходимо для контроля качества. Эта операция осуществляется на предприятии, имеющем лицензию на производство лекарственных средств. Однако, если обосновано, быть передано на аутсорсинг организации осуществляющей хранение лекарственного препарата для клинических исследований или проведено фармацевтом исследовательского центра или под его контролем, а также другим медицинским работником в соответствии с требованиями законодательства. Если это невозможно, операцию может (могут) осуществлять монитор(ы) клинического исследования, который прошел соответствующее обучение. Такую операцию осуществляют согласно принципам Стандарта надлежащей производственной практики в соответствии со специальными и стандартными операционными процедурами и, если применимо, по контракту; проведение операции контролирует второе лицо. Нанесение дополнительной этикетки надлежащим образом оформляют документально как в документах клинического исследования, так и в записях, относящихся к серии (досье на серию).

Контроль качества

34. Поскольку процессы могут быть не стандартизованными или не в полной мере валидированными, возрастает значение испытаний для обеспечения гарантии того, что каждая серия продукции соответствует спецификации на нее.

35. Контроль качества необходимо осуществлять в соответствии с досье на лекарственный препарат и согласно информации, предоставленной спонсором уполномоченному органу при заявке на проведение клинического исследования. Следует проводить проверку эффективности кодирования и результаты ее оформлять документально.

36. Образцы лекарственных препаратов для клинических исследований хранятся в двух целях: во-первых, для обеспечения наличия образца для аналитических испытаний и, во-вторых, для обеспечения наличия образца готового лекарственного препарата. Таким образом, образцы можно разделить на две категории:

Контрольный образец (reference sample): образцы серии исходного сырья, упаковочных материалов, лекарственного препарата в первичной упаковке или готового лекарственного препарата, которые хранят для проведения анализа в случае возникновения такой необходимости. Следует сохранять образцы с критических промежуточных стадий (например, после которых предусматривается проведение аналитических исследований и выдача разрешений на выпуск) и образцы промежуточных продуктов, которые поставляются за пределы зоны контроля производителя, если стабильность образцов это позволяет.

Архивный образец (retention sample) - образец в окончательной упаковке, отобранный из серии готовой продукции. Его хранят в целях подтверждения идентичности. Например, в течение срока хранения серии может потребоваться осмотр образца или упаковки, маркировки, инструкции по применению, получение информации о номере серии и сроке годности.

Во многих случаях контрольные и архивные образцы готовой продукции идентичны и являются единицами продукции в окончательной упаковке. В таких случаях контрольные и архивные образцы могут рассматриваться как взаимозаменяемые. Контрольные и архивные образцы лекарственного препарата для клинических исследований, в том числе закодированного лекарственного препарата, сохраняются не менее двух лет после окончания или официального прекращения последнего клинического исследования, в котором использовалась данная серия (в зависимости от того, какой из периодов дольше).

Уделяют внимание хранению архивных образцов до тех пор, пока не будет составлен отчет о проведении клинического исследования, чтобы обеспечить возможность подтверждения идентичности лекарственного препарата, что необходимо при расследованиях непредвиденных случаев или противоречивых результатов таких исследований.

37. Место хранения контрольных и архивных образцов определяется в техническом соглашении между спонсором и производителем(ями), необходимо обеспечить к ним своевременный доступ уполномоченного органа.

Контрольные образцы готового лекарственного препарата сохраняются в государстве или в третьей стране, если между государством и третьей страной-экспортером существуют соглашения, которые гарантируют, что производитель лекарственного препарата для клинических исследований придерживается требований Стандарта надлежащего производства, как минимум, эквивалентных Стандарта надлежащей производственной практики. В исключительных случаях контрольные образцы готового лекарственного препарата сохраняются у производителя в третьей стране, в таком случае это обосновано и документально оформлено в виде технического соглашения между спонсором, импортером и производителем лекарственного препарата в третьей стране.

Количество контрольных образцов достаточным для проведения не менее чем двукратного аналитического контроля серии продукции в соответствии с требованиями досье на лекарственный препарат, поданного в уполномоченный орган для получения разрешения на проведение клинических исследований.

Для архивных образцов допускается хранить информацию в отношении окончательно упакованных единиц лекарственных препаратов в виде письменных или электронных записей, если такие записи обеспечивают достаточную информацию. В последнем случае система хранения соответствует требованиям приложения

№ 11 Стандарта надлежащей производственной практики.

Выдача разрешения на выпуск серий

38. Не допускается выдача разрешения на выпуск лекарственных препаратов для исследований (пункт 43 настоящего приложения) до тех пор, пока Уполномоченное лицо не удостоверит выполнение установленных требований и требований настоящего приложения (пункт 39 настоящего приложения). Уполномоченное лицо учитывает факторы, приведенные в пункте 40 настоящего приложения.

39. На выполнение Уполномоченным лицом своих обязанностей в отношении лекарственных препаратов для клинических исследований влияют разные факторы, которые перечислены ниже:

а) лекарственный препарат произведен, но не зарегистрирован в государстве. При подаче заявления на проведение клинических исследований необходимо засвидетельствовать, что лекарственный препарат для клинических исследований произведен и проверен в соответствии с требованиями Стандарта надлежащей производственной практики, досье на лекарственный препарат, а также что имеется соответствующая информация, предоставленная спонсором уполномоченному органу.

b) лекарственный препарат зарегистрирован, поставляется дистрибьюторы, которая находится в государстве, независимо от того, где производится лекарственный препарат. Обязанности, которые указаны выше, остаются теми же, но объем представленных данных может быть ограничен подтверждением того, что лекарственный препарат соответствует заявлению на проведение клинических исследований и любой последующей обработки с целью кодирования, осуществления специальной упаковки или маркировки для этого исследования. Досье на лекарственный препарат также может быть ограниченным по объему (см. пункт 9 настоящего приложения).

c) лекарственный препарат импортирован непосредственно из третьей страны: необходимо засвидетельствовать, что он произведен и проверен в соответствии с Стандартом надлежащего производства, как минимум, эквивалентными Стандарта надлежащей производственной практики, досье на лекарственный препарат, а также что имеется соответствующая информация, предоставленная спонсором уполномоченному органу при подаче заявления на проведение клинического исследования. Если лекарственные препараты для клинических исследований ввезены из третьей страны и являются объектом соглашения, принятого между государством страной, например таким, как соглашение о взаимном признании, любое подобное соглашение предусматривает применение требований в отношении этого лекарственного препарата, эквивалентных Стандарта надлежащей производственной практики. При отсутствии соглашения о взаимном признании Уполномоченное лицо на основе информации о системе качества производителя устанавливает, что применяются требования, эквивалентные Стандарта надлежащей производственной практики. Эту информацию, как правило, получают путем участия в аудите систем качества производителей. И в первом, и во втором случае Уполномоченное лицо может выполнить оценку соответствия на основании документации, предоставленной производителем из другой страны (см. пункт 40 настоящего приложения).

d) при ввозе препаратов сравнения, когда невозможно получить гарантию того, что каждая серия продукции была произведена в соответствии с требованиями, эквивалентными Стандарта надлежащей производственной практики, Уполномоченное лицо свидетельствует, что каждая произведенная серия прошла все необходимые виды контроля и испытаний, необходимые для подтверждения ее качества, в соответствии, а также что имеется соответствующая информация, предоставленная спонсором уполномоченному органу при подаче заявления на проведение клинических исследований.

40. При оценке каждой серии продукции перед выдачей разрешения на выпуск следует рассматривать:

записи, относящиеся к серии (досье на серию), в том числе записи по контролю качества, записи по контролю в процессе производства и записи разрешения на выпуск, свидетельствующие о соответствии досье на лекарственный препарат, заказу, протоколу исследования и коду рандомизации. В эти записи вносятся все отклонения или внесенные в плановом порядке изменения, а также любые дополнительные проверки или испытания. Записи полные и согласованы персоналом, уполномоченным на это в соответствии с системой качества;

условия производства;

данные об валидации оборудования, процессов и методик; проверку окончательной упаковки;

результаты любых анализов или испытаний, проведенных после импортирования, если необходимо;

отчеты о стабильности;

данные о поставщике и проверке условий хранения и транспортирования;

отчеты об аудитах системы качества производителя;

документы, подтверждающие право производителя на производство лекарственных препаратов для клинических исследований (включая препараты сравнения) на экспорт, выданные уполномоченными органами страны-экспортера;

при необходимости нормативные требования в отношении регистрационной документации, применяемые требования Стандарта надлежащего производства и любые официальные подтверждения выполнения требований Стандарта надлежащего производства;

все другие факторы, которые Уполномоченное лицо считает значимыми для качества серии.

Значимость вышеприведенных факторов зависит от страны, в которой производят лекарственный препарат, предприятия-производителя, статуса регистрации лекарственного препарата, а также от фазы разработки. Спонсор гарантирует, что все факторы, принятые во внимание Уполномоченным лицом, выполняющим оценку серии, соответствуют информации, предоставленной уполномоченному органу при подаче заявления на проведение клинических исследований (пункт 44 настоящего приложения).

41. Если лекарственные препараты для клинических исследований производят и упаковывают на разных участках, за которые несут ответственность разные Уполномоченные лица, необходимо выполнять требования приложения № 16 Стандарта надлежащей производственной практики.

42. Если согласно законодательству упаковка или маркировка осуществляется в исследовательском учреждении фармацевтом, участвующим в проведении клинического исследования, или под его наблюдением, либо другим медицинским работником, то контроль этой деятельности не входит в обязанности Уполномоченного лица. Однако спонсор несет ответственность за гарантию того, что работа надлежащим образом документально оформлена и выполнена в соответствии с требованиями Стандарта надлежащей производственной практики. По этому вопросу он получает информацию от Уполномоченного лица.

Транспортировка

43. Лекарственные препараты для клинических исследований остаются под контролем спонсора до завершения двухэтапной процедуры выдачи разрешения на выпуск: оценки соответствия Уполномоченным лицом и выдачи спонсором разрешения на выпуск для использования в клинических исследованиях после соблюдения требований законодательства. Оба этапа оформляются документально, а записи хранятся непосредственно у спонсора или у лица, которое действует от его имени. Гармонизированный формат сертификата серии для облегчения перемещения лекарственных препаратов для клинических исследований, приведен в Дополнении 1 к настоящему приложению. Спонсор гарантирует, что вся подробная информация, которая приложена к заявлению на проведение клинического исследования, рассмотрена Уполномоченным лицом и отвечает информации, которая утверждена уполномоченными органами. Оформляется соответствующий договор о выполнении этого требования. С практической точки зрения, наилучшим способом выполнения этих требований является контроль изменений в досье на лекарственный препарат, что включено в техническое соглашение между Уполномоченным лицом и спонсором.

44. Транспортирование лекарственных препаратов для клинических исследований следует осуществлять в соответствии с инструкциями, предоставленными в распоряжение спонсором или лицом, действующим от его имени.

45. До поставки лекарственных препаратов для клинических исследований к месту проведения исследований установлены правила по раскодированию лекарственных препаратов уполномоченным на то персоналом.

46. Хранится подробный перечень отгруженной продукции, составленный производителем или импортером. Особое внимание уделяется точности указания наименования и адреса получателя.

47. Передачу лекарственных препаратов для исследований из одного места проведения исследований в другое проводят только в исключительных случаях. Порядок такой передачи установлен стандартной операционной процедурой. Проверяется совокупность имеющихся о лекарственном препарате сведений за тот период, когда он находился вне контроля производителя, например, с помощью отчетов о мониторинге клинических исследований или регистрации условий хранения на предыдущем месте проведения исследований. Такая проверка учитывается при оценке возможности передачи продукции. К участию в проверке необходимо привлекать Уполномоченное лицо. При необходимости лекарственный препарат необходимо вернуть производителю или другому имеющему на то право производителю для повторной маркировки и для его оценки Уполномоченным лицом. Хранить записи и обеспечивать полное отслеживание подобных передач.

Претензии

48. Выводы по результатам любого расследования, проведенного в связи с поступлением претензии по качеству лекарственного препарата, обсуждаются между производителем или импортером и спонсором (если это не одно и то же лицо). В этом участвуют Уполномоченное лицо и лица, ответственные за проведение соответствующего клинического исследования, чтобы оценить возможное влияние претензии на клиническое исследование, разработку лекарственного препарата и субъектов исследований.

Отзывы и возвраты

Отзывы

49. Порядок отзыва лекарственных препаратов для клинических исследований и его документального оформления согласовано между спонсором и производителем или импортером (если это не одно и то же лицо). Исследователь и монитор клинического исследования понимает свои обязанности при выполнении отзыва.

50. Спонсор гарантирует, что поставщик любого препарата сравнения или других лекарственных препаратов, используемых в клиническом исследовании, имеет систему для извещения спонсора о необходимости отзыва любого поставленного лекарственного препарата.

Возвраты

51. Лекарственные препараты для клинических исследований возвращают с соблюдением условий, установленных спонсором и изложенных в утвержденных письменных процедурах.

52. Возвращенные лекарственные препараты для клинических исследований четко обозначены. Их хранят в специально предназначенной контролируемой зоне. Сохраняют записи по учету возвращенных лекарственных препаратов.

Уничтожение

53. Спонсор несет ответственность за уничтожение неиспользованных и (или) возвращенных лекарственных препаратов для клинических исследований. Не допускается уничтожение лекарственных препаратов для клинических исследований без получения письменного разрешения от спонсора.

54. Для каждого места проведения исследований и каждого периода исследования спонсор или лицо, действующее от его имени, фиксирует, составляет баланс и проверяет количество лекарственного препарата, которое поставлено, использовано и возвращено. Уничтожение неиспользованных лекарственных препаратов для клинических исследований для данного места проведения исследований или данного периода исследований следует осуществлять только после того, как будет проведено расследование и удовлетворительно объяснены любые несоответствия, а также будет составлен материальный баланс. Документальное оформление операций по уничтожению лекарственного препарата необходимо вести таким образом, чтобы можно было представить отчет обо всех операциях. Записи по уничтожению следует хранить у спонсора.

55. В случае уничтожения лекарственных препаратов для клинических исследований спонсору представлен акт с указанием даты или другой документ об уничтожении. В этих документах указывают номера серий и (или) номера пациентов (или обеспечить возможность их отслеживания), и количество уничтоженных лекарственных препаратов.

Дополнение № 1 к приложению № 13 Стандарта надлежащей производственной

ПРИМЕРНАЯ ФОРМА

содержания сертификата серии

[БЛАНК ПРОИЗВОДИТЕЛЯ]

Содержание сертификата серии

1. Название (названия) лекарственного(ых) препарата(ов) (идентификатора(ов) лекарственного препарата) в соответствии с заявкой на проведение клинического исследования, в зависимости от того, что применимо.

2. Номер(а) EudraCT (Общеевропейская база данных клинических исследований) и кода протокола спонсора (при наличии).

3. Дозировка:

названия и количество в единице дозы всех активных фармацевтических субстанций для каждого лекарственного препарата для клинических исследований (включая плацебо). Способ предоставления такой информации не способствует раскодированию "слепого" исследования.

4. Лекарственная форма.

5. Размер упаковки (контейнера) и тип (например, флаконы, бутыли, блистеры).

6. Номер партии (серии).

7. Дата окончания срока годности (повторного контроля, срок использования).

8. Наименование производителя (производственной площадки) его адрес, где находится выдающее сертификат уполномоченное лицо.

9. Номер специального разрешения (лицензии) на производство для производственной площадки, указанной в пункте 8.

10. Комментарии (примечания).

11. Дополнительная информация, которая является существенной, по мнению уполномоченного лица.

12. Заявление о сертификации.

13. Делается запись:

"Настоящим я подтверждаю, что эта серия соответствует требованиям (указывается соответствующая форма подтверждения, исходя их нижеперечисленных возможных вариантов поставки лекарственных препаратов):

а) лекарственный препарат произведен на территории государства, но не зарегистрирован в государстве. При подаче заявления на проведение клинических исследований необходимо засвидетельствовать, что лекарственный препарат для клинических исследований произведен и проверен в соответствии с требованиями Стандарта надлежащей производственной практики, досье на лекарственный препарат, а также что имеется соответствующая информация, предоставленная спонсором уполномоченному органу;

b) лекарственный препарат зарегистрирован в государстве, поставляется дистрибьютором, который находится в государстве, независимо от того, где производится лекарственный препарат. Обязанности, которые указаны выше, остаются теми же, но объем представленных данных может быть ограничен подтверждением того, что лекарственный препарат соответствует заявлению на проведение клинических исследований и любой последующей обработке с целью кодирования, осуществления специальной упаковки или маркировки для этого исследования. Досье на лекарственный препарат также может быть ограниченным по объему (см. пункт 9 приложения № 13 Стандарта);

с) лекарственный препарат импортирован непосредственно из третьей страны, необходимо засвидетельствовать, что он произведен и проверен в соответствии с требованиями, эквивалентными или не ниже изложенных в Стандарте, досье на лекарственный препарат, а также что имеется соответствующая информация, представленная спонсором уполномоченному органу при подаче заявления на проведение клинического исследования. Если лекарственные препараты для клинических исследований ввезены из третьей страны и являются объектом соглашения, принятого между государством и этой страной (например, соглашение о взаимном признании), любое подобное соглашение предусматривает применение требований, эквивалентных Стандарта, в отношении этого лекарственного препарата. При отсутствии соглашения о взаимном признании уполномоченное лицо на основе информации о системе качества производителя устанавливает, что применяются требования, эквивалентные настоящего Стандарта. Эту информацию, как правило, получают путем участия в аудите систем качества производителей.

И в первом, и во втором случае уполномоченное лицо выполняет оценку соответствия на основании документации, представленной производителем из другой страны".

14. Фамилия уполномоченного лица, подписавшего сертификат.

15. Подпись.

16. Дата подписания.

Пояснение

Лекарственные препараты для клинических исследований не могут быть использованы в клиническом исследовании до окончания двухэтапной процедуры, описанной в пункте 43 приложения № 13 Стандарта. На первом этапе закончена и оформлена документально сертификация каждой серии уполномоченным лицом производителя или импортера в соответствии с пунктом 13 настоящего документа.

Серию лекарственного препарата для клинических исследований, сопровождаемую подписанным уполномоченным лицом сертификатом серии, не подвергают дальнейшим проверкам относительно положений, указанных в пункте 13 настоящего документа при ее перемещении. Для облегчения свободного перемещения лекарственных препаратов для клинических исследований содержание таких сертификатов соответствует приведенному выше гармонизированному формату. Этот формат также применен для сертификации серий, предназначенных для использования, в котором находится производитель или импортер.

Приложение № 14 Стандарта надлежащей производственной практики

Требования производству лекарственных препаратов, получаемых из донорской крови или плазмы

Для целей настоящих Требований используются понятия, которые означают следующее:

"компонент крови" (blood component) - терапевтическая составляющая крови (эритроциты, лейкоциты, тромбоциты и плазма), которая может быть подготовлена различными методами;

"кровь" (blood) - цельная кровь, которая взята у донора и обработана для трансфузии или для дальнейшего производства;

"лекарственные препараты, получаемые из донорской крови или плазмы" (medicinal products derived from human blood or human plasma) - лекарственные препараты на основе компонентов крови, которые произведены промышленным способом на государственных или негосударственных предприятиях;

"обработка" (processing) - любой из этапов получения компонентов крови, который осуществляется после забора крови перед получением компонента крови (например, сепарация и заморозка компонентов крови). В настоящих Требованиях под обработкой дополнительно понимают выполняемые в учреждениях по забору крови операции, которые являются специфическими для плазмы, используемой для фракционирования;

"основное досье плазмы" (Plasma Master File - PMF) - отдельный документ, который не входит в регистрационное досье на лекарственный препарат. В нем содержится вся соответствующая подробная информация в отношении характеристик цельной донорской плазмы, используемой как исходное сырье для производства промежуточных фракций (субфракций), вспомогательных веществ и активных фармацевтических субстанций, которые являются частью плазмы, лекарственных препаратов или медицинских изделий;

"ответственное лицо" (Responsible Person) - специально назначенное лицо в учреждениях по забору (проверке) крови, которое несет ответственность за:

обеспечение того, что кровь или ее компоненты были взяты и проверены в каждой единице независимо от их предназначения, а также за то, что (в случае предназначения для трансфузии) их обработка, хранение и отпуск были произведены в соответствии с законодательством;

предоставление соответствующей информации уполномоченным органам (организациям) в отношении предписаний, разрешений, аккредитации или лицензирования;

выполнение в учреждении по забору (проверке) крови всех требований законодательства.

Ответственное лицо отвечает следующим условиям в отношении квалификации:

иметь высшее образование в области медицины или биологии;

иметь стаж работы не менее 2 лет в области забора (проверки) донорской крови и компонентов крови или их обработки, хранения или распределения.

Обязанности ответственного лица, указанные в настоящем пункте, могут быть переданы другим лицам, которые имеет соответствующую квалификацию и стаж работы для выполнения этих обязанностей.

Учреждения по забору (проверке) крови сообщают в уполномоченный орган (организацию) фамилию (имя, отчество) ответственного лица с обязанностями, указанными в настоящем пункте, также других лиц, указанных в настоящем пункте, вместе с информацией о конкретных обязанностях, которые на них возложены.

Если ответственное лицо или лица, указанные в настоящем пункте, заменяются на постоянной или временной основе, учреждение по забору (проверке) крови незамедлительно уведомить уполномоченные органы (организации) о фамилии (имени, отчестве) нового ответственного лица и дате его назначения;

"плазма для фракционирования" (plasma for fractionation) - жидкая часть донорской крови, которая остается после отделения клеточных компонентов крови, отобранная в контейнер с антикоагулянтом, или которая остается после сепарации с помощью непрерывной фильтрации или центрифугирования крови с антикоагулянтом во время процедуры афереза. Плазма для фракционирования предназначена для производства лекарственных препаратов, получаемых из плазмы, в частности, альбумина, факторов свертывания крови и иммуноглобулина человека;

"препараты крови" (blood products) - лекарственные препараты, полученные из донорской крови или плазмы;

"программа фракционирования по контракту для третьих стран" (third countries contract fractionation program) - фракционирование по контракту на предприятии по фракционированию или производству лекарственных препаратов из донорской плазмы с использованием исходного сырья из третьих стран;

"уполномоченное лицо" (Qualified Person) - лицо, назначенное производителем лекарственных средств, которое осуществляет подтверждение соответствия лекарственных средств требованиям, установленным при их государственной регистрации, и гарантирует, что лекарственные средства произведены в соответствии с требованиями Стандарта надлежащей производственной практики. Обязанности уполномоченного лица детально описаны в главе 2 части I Стандарта надлежащей производственной практики и Приложении № 16 Стандарта надлежащей производственной практики;

"учреждение по забору (проверке) крови" (blood establishment) - учреждение, которое несет ответственность за любой аспект забора и проверки донорской крови или компонентов крови независимо от их дальнейшего предназначения, а также за их обработку, хранение и поставку в случае, когда они предназначены для трансфузии. Этот термин не распространяется на банки крови в больницах, но распространяется на учреждения, в которых проводят плазмаферез;

"фракционирование, предприятие по фракционированию" (fractionation, fractionation plant) - технологический процесс на предприятии (предприятии по фракционированию), во время которого разделяют (очищают) компоненты плазмы с помощью различных физических и химических методов (например, осаждение, хроматография).

1. Область применения

1.1. Положения настоящих Требований распространяются на лекарственные препараты, получаемые из донорской крови или плазмы, фракционированной либо импортированной на территорию других стран. Настоящие Требования распространяется также на исходное сырье для таких лекарственных препаратов (например, донорскую плазму) и применимы к стабильным фракциям донорской крови или плазмы (например, альбумина), которые включают в медицинские изделия.

1.2. Настоящие Требования устанавливают специальные требования в отношении производства, хранения и транспортирования донорской плазмы, используемой для фракционирования и производства лекарственных препаратов, получаемых из донорской крови или плазмы.

1.3. Настоящие Требования устанавливают специальные положения для случаев, когда исходное сырье импортируется из третьих стран, а также в случаях программ фракционирования по контракту для третьих стран.

1.4. Настоящие Требования не применяются для компонентов крови, предназначенных для трансфузии.

2. Принцип

2.1. Лекарственные препараты, получаемые из донорской крови или плазмы (а также их активные фармацевтические субстанции, используемые в качестве исходного сырья), соответствует требованиям Стандарта надлежащей производственной практики, а также регистрационному досье на лекарственный препарат. Они рассматриваются как биологические лекарственные препараты и исходное сырье, в которых содержатся такие биологические субстанции, как человеческие клетки или жидкости (включая кровь или плазму). Вследствие биологической природы источников сырья последние имеют определенные характерные особенности (например, исходное сырье может быть контаминировано инфицирующими агентами, в особенности вирусами). Поэтому качество и безопасность таких лекарственных препаратов зависят от контроля исходного сырья и источника его происхождения, а также от дальнейших технологических процедур, включая проверку на инфекционные маркеры, удаление и инактивацию вирусов.

2.2. Все активные фармацевтические субстанции, используемые в качестве исходного сырья для лекарственных препаратов, отвечают требованиям Стандарта (см. пункт 2.1 настоящих Требований).

В отношении забора и проверки исходного сырья, получаемого из донорской крови или плазмы, необходимо придерживаться следующих установленных требований:

забор и проверку проводят в соответствии с надлежащей системой качества, соответствующими стандартами и спецификациями;

необходимо выполнять действующие требования в отношении прослеживаемости от донора до реципиента и в отношении уведомлений о серьезных нежелательных реакциях и серьезных нежелательных явлениях;

необходимо руководствоваться фармакопейными требованиями.

2.3. Импортированное из третьих стран исходное сырье для производства лекарственных препаратов, получаемых из донорской крови или плазмы, если эти лекарственные препараты предназначены для применения или распределения в другие страны, отвечают нормам, эквивалентным действующим в государстве в отношении систем качества учреждений по забору (проверке) крови. Также соблюдаются установленные требования по прослеживаемости от донора до реципиента и в отношении уведомлений о серьезных нежелательных реакциях и серьезных нежелательных явлениях, а также обеспечиваются соответствие действующим требованиям к крови и ее компонентам.

2.4. При выполнении программ фракционирования по договору с третьими странами исходное сырье, импортированное из стран, соответствует требованиям, действующим в государствах. Работы, проводимые в государствах, в полной мере соответствует Стандарту. Выполняют требования, действующие в Союзе в отношении систем качества учреждений по забору (проверке) крови. Также соблюдаются установленные требования по прослеживаемости от донора до реципиента и в отношении уведомлений о серьезных нежелательных реакциях и нежелательных явлениях, а также обеспечивается соответствие действующим требованиям к крови и ее компонентам.

2.5. Стандарт распространяется на все стадии после забора и проверки крови (например, обработка (включая разделение), заморозка, хранение и транспортирование к производителю). Как правило, эта деятельность находится в сфере ответственности уполномоченного лица предприятия, которое имеет лицензию на производство лекарственных средств. Если специфические этапы обработки, предназначенной для фракционирования плазмы, проводятся в учреждении по забору (проверке) крови, в нем может быть специально назначено уполномоченное лицо, однако требование к времени его нахождению на производственном участке и ответственности могут быть не пропорциональны времени нахождения на производственном участке и ответственности ответственного лица. Для разрешения этой специфической ситуации и обеспечения того, чтобы обязанности уполномоченного лица, предусмотренные законодательством государства, выполнялись надлежащим образом, предприятие по фракционированию (производитель лекарственных препаратов) имеет договор с учреждением по забору (проверке) крови. Договор отвечает требованиям, указанным в главе 7 части I Стандарта, в нем устанавливаются соответствующие обязанности и подробные требования для обеспечения качества. Ответственное лицо учреждения по забору (проверке) крови и уполномоченное лицо предприятия по фракционированию (производителя лекарственных препаратов) принимают участие в составлении указанного договора. Для подтверждения того, что учреждение по забору (проверке) крови исполняет условия данного договора, уполномоченное лицо обеспечивает проведение соответствующих аудитов.

2.6. Специальные требования к документации и другие мероприятия в отношении исходного сырья для получаемых из плазмы лекарственных препаратов указываются в основном досье плазмы.

3. Управление качеством

3.1. Управление качеством охватывает все стадии от отбора доноров до поставки готовой продукции. Выполняют действующие требования в отношении прослеживаемости на этапе, предваряющем поставку плазмы на предприятие по фракционированию, на самом этапе поставки, а также в отношении всех стадий, связанных с забором и проверкой донорской крови или плазмы, предназначенных для производства лекарственных препаратов.

3.2. Забор крови или плазмы, которые используются в качестве сырья для производства лекарственных препаратов, следует проводить в учреждениях по забору (проверке) крови, а проверку проводить в лабораториях, которые применяют системы качества, отвечающие установленным требованиям, имеют соответствующее разрешение, выданное уполномоченным органов. При наличии у производителя программ фракционирования по контрактам для третьих стран он обязан уведомить об этом уполномоченный орган.

3.3. В случае импорта плазмы из третьих стран она поставляется только утвержденными поставщиками (например, учреждениями по забору (проверке) крови, включая внешние склады). Эти поставщики указаны в спецификациях на исходное сырье, установленных предприятием по фракционированию (производству), и утверждены уполномоченным органом (например, после инспектирования), а также уполномоченным лицом предприятия по фракционированию. В пункте 6.8 настоящих Требований описана оценка и выдача разрешения на использование плазмы (плазмы для фракционирования) как исходного сырья.

3.4. Предприятие по фракционированию (производитель готовых лекарственных препаратов) в соответствии с письменными процедурами проводит квалификацию поставщиков, включая их аудиты. Проводится регулярную повторную квалификацию поставщиков с учетом подхода, основанного на оценке рисков.

3.5. Предприятие по фракционированию (производитель готовых лекарственных препаратов) заключаются письменные договоры с учреждениями по забору (проверке) крови, которые являются поставщиками.

В каждом таком договоре указываются как минимум следующие сведения:

определение обязанностей и ответственности;

требования к системе качества и документации;

критерии отбора доноров и проведение испытаний;

требования к разделению крови на компоненты крови и плазму; заморозка плазмы;

хранение и транспортирование плазмы;

прослеживаемость и информирование после сдачи (забора) крови (в том числе о нежелательных явлениях).

На предприятии по фракционированию (у производителя лекарственных препаратов) в наличии результаты испытаний всех единиц сырья, поставленных учреждением по забору (проверке) крови. Любая стадия, выполненная по субподряду, предусмотрена письменным договором.

3.6. Для планирования, оценки и документального оформления всех изменений, которые могут оказать влияние на качество и безопасность продукции или ее прослеживаемость, установлена надлежащая система контроля. Необходимо оценивать потенциальное влияние предлагаемых изменений. Определяют необходимость проведения дополнительных испытаний или валидации, особенно на стадиях инактивации и удаления вирусов.

3.7. Для минимизации рисков, связанных с инфицирующими агентами и новыми инфицирующими агентами, внедряется надлежащая система мер в отношении безопасности. Такая система включает в себя оценку рисков для того, чтобы:

определить время выдерживания производственного запаса (время внутреннего карантина) перед обработкой плазмы, чтобы изъять дозы, которые вызывают сомнения (дозы, взятые в течение периода, определенного законодательством, прежде чем будет установлено, что дозы, взятые от доноров с высоким риском, исключаются из обработки (например, в связи с положительным результатом теста));

учитывать все аспекты, связанные со снижением количества вирусов и (или) сокращением испытаний на инфицирующие агенты или их аналоги;

определить возможности снижения количества вирусов, определить размер серии исходного сырья и иные существенные аспекты процесса производства.

4. Прослеживаемость и мероприятия после забора крови

4.1. В наличии система, которая дает возможность прослеживаемости от донора до дозы, забранной в учреждении по забору (проверке) крови, до серии лекарственного препарата, а также в обратном направлении.

4.2. Определяется ответственность за прослеживаемость продукции (отсутствие какого-либо этапа не допускается):

от донора и дозы, взятой в учреждении по забору (проверке) крови, до предприятия по фракционированию (это является обязанностью ответственного лица в учреждении по забору (проверке) крови);

от предприятия по фракционированию до производителя лекарственного препарата и какого-либо субподрядчика, независимо от того, является ли он производителем лекарственного препарата или медицинского изделия (это является обязанностью уполномоченного лица).

4.3. Данные, необходимые для полной прослеживаемости, необходимо хранить не менее 30 лет, если иное не установлено законодательством.

4.4. Договоры, указанные в пункте 3.5 настоящих Требований, заключенные между учреждениями по забору (проверке) крови (в том числе контрольными лабораториями) и предприятием по фракционированию (производителем), гарантируется, что прослеживаемость и мероприятия после забора крови охватывают всю цепь от забора плазмы до всех производителей, ответственных за выдачу разрешения на выпуск готовой продукции.

4.5. Учреждения по забору (проверке) крови уведомляют предприятие по фракционированию (производителя) о каком-либо случае, который может повлиять на качество или безопасность продукции, а также о другой важной информации, полученной после приема донора или выдачи разрешения на выпуск плазмы (например, обратную информацию (информацию, полученную после забора крови)).

4.6. В случае если результатом инспектирования уполномоченным органом учреждения по забору (проверке) крови является аннулирование специального разрешения (лицензии, сертификата), необходимо также сделать уведомление, как указано в пункте 4.5 настоящих Требований.

4.7. В стандартных операционных процедурах описывается управление информацией, полученной после забора крови, при этом учитываются лицензионные требования и процедуры информирования уполномоченных органов.

5. Помещения и оборудование

5.1. С целью сведения к минимуму микробной контаминации или внесения постороннего материала в серию плазмы оттаивание и объединение единиц плазмы следует производить в зонах, которые соответствуют требованиям класса чистоты не менее D, установленным в Приложении № 1 Стандарта. Следует использовать специальную одежду, включая маски на лице и перчатки. Иные операции с открытой (неупакованной) продукцией в ходе технологического процесса следует осуществлять в условиях, соответствующих требованиям Приложения № 1 Стандарта надлежащей производственной практики.

5.2. В соответствии требованиями Приложения № 1 Стандарта надлежащей производственной практики следует осуществлять регулярный мониторинг производственной среды, особенно во время открывания контейнеров с плазмой, а также во время процессов оттаивания и объединения. Устанавливаются критерии приемлемости.

5.3. При производстве лекарственных препаратов, получаемых из донорской плазмы, используются соответствующие методы инактивации или удаления вирусов и принимаются соответствующие меры по предотвращению контаминации обработанной продукции еще не обработанной продукцией. Для стадий технологического процесса, которые проводятся после вирусной инактивации, используются специально предназначенные отдельные помещения и оборудование.

5.4. Для снижения рисков контаминации текущего производства вирусами, которые используются во время валидационных испытаний, валидацию методов снижения количества вирусов не следует проводить использованием производственных технических средств. Валидацию в указанном случае следует проводить в соответствии с нормативными правовыми актами.

Производство

Исходные материалы

6.1. Исходные материалы соответствуют требованиям соответствующих фармакопейных статей, а также удовлетворять условиям, которые содержатся в соответствующем регистрационном досье, в том числе в основном досье плазмы. Эти требования изложены в письменном договоре (см. пункт 3.5. настоящего приложения) между учреждением по забору (проверке) крови и предприятием по фракционированию (производителем). Их контролируют с помощью системы качества.

6.2. Исходные материалы для программ фракционирования по контракту для третьих стран соответствуют требованиям, указанным в пункте 2.4 настоящего приложения.

6.3. В зависимости от типа забора (например, забор цельной крови или автоматический аферез) требуются различные стадии обработки. Все стадии обработки (например, центрифугирование и (или) разделение, отбор проб, маркировка, замораживание) определяются в письменных инструкциях.

6.4. Избегать какого-либо перепутывания единиц и образцов, особенно во время маркировки, а также какой-либо контаминации (например, при отрезании сегментов трубок (укупоривании контейнеров)).

6.5. Замораживание является критической стадией выделения протеинов, которые в плазме являются лабильными (например, факторов свертываемости). Поэтому замораживание осуществляют с помощью валидированных методов как можно быстрее после забора крови. При этом необходимо придерживаться требований соответствующих фармакопейных статей.

6.6. Условия хранения и транспортирования крови или плазмы к предприятию по фракционированию (производителю) определяются и документально оформляются на всех этапах цепи поставки. Об отклонениях от установленной температуры уведомляют предприятие по фракционированию (производителя). Необходимо использовать оборудование, которое прошло квалификацию, и процедуры, которые прошли валидацию.

Оценка (выдача) разрешения на выпуск плазмы для фракционирования, используемой как исходное сырье

6.7. Разрешение на выпуск плазмы для фракционирования (из карантина) может производиться только посредством систем и процедур, которые обеспечивают качество, необходимое для производства готовой продукции. Плазма может быть поставлена предприятию по фракционированию (производителю) только после документального подтверждения ответственным лицом соответствия плазмы для фракционирования требованиям и спецификациям, установленным в соответствующих письменных договорах, а также того, что все стадии были проведены в соответствии со Стандартом надлежащей производственной практики.

6.8. Использование контейнеров с плазмой для фракционирования при поступлении на предприятие по фракционированию разрешено уполномоченным лицом. Уполномоченное лицо подтверждает, что плазма соответствует всем требованиям фармакопейных статей, и удовлетворяет условиям соответствующего регистрационного досье, в том числе основного досье плазмы, а в случае использования плазмы для программ фракционирования по контракту для третьих стран - требованиям, указанным в пункте 2.4 настоящего приложения.

Обработка плазмы для фракционирования

6.9. Стадии процесса фракционирования различаются в зависимости от продукции и производителя. Как правило, они включают в себя различные операции фракционирования (очистки), а некоторые из них могут способствовать инактивации и (или) удалению возможной контаминации.

6.10. Устанавливают и обеспечивают соблюдение требований к процессам объединения, отбора проб из объединенной плазмы, фракционирования (очистки) и инактивации (удаления) вирусов.

6.11. Методы, используемые в процессе вирусной инактивации, применяют со строгим соблюдением валидированных процедур. Эти методы соответствуют методам, которые были использованы при валидации процедур вирусной инактивации. Выполняют расследование неудавшихся процедур вирусной инактивации. Соблюдение валидированного технологического процесса является особенно важным в процедурах снижения количества вирусов, поскольку отклонения могут представлять риски для безопасности готовой продукции. В наличии процедуры, которые учитывают эти риски.

6.12. Какую-либо повторную обработку или переработку производят только после проведения мероприятий по управлению рисками для качества и только на определенных стадиях технологического процесса, что указывается в регистрационном досье соответствующего препарата.

6.13. Существует разделение (различение) лекарственных препаратов и промежуточной продукции, которые прошли процедуру инактивации (удаления) вирусов и которые еще не прошли такую процедуру.

6.14. В зависимости от результата проведенного процесса управления рисками (с учетом возможных отличий в эпидемиологических данных) разрешается производство по принципу производственных циклов в случае, если на 1 предприятии обрабатывают плазму (промежуточную продукцию) различного происхождения, включая необходимые процедуры четкого разделения и наличие установленных валилидированных процедур очистки. Требования для таких мероприятий основываются на соответствующих нормативных правовых актах. Процесс управления рисками устанавливает необходимость использования специального оборудования в случае программ фракционирования по контракту с третьими странами.

6.15. Для промежуточной продукции, предназначенной для хранения, устанавливают срок хранения на основании данных о стабильности.

6.16. Установлены и документально оформлены требования к хранению и транспортированию промежуточной продукции и готовых лекарственных препаратов на всех этапах цепи поставки. Используется оборудование, которое прошло квалификацию, и процедуры, которые прошли валидацию.

7. Контроль качества

7.1. Требования к испытаниям на вирусы или другие инфицирующие агенты следует устанавливать с учетом новых знаний об инфицирующих агентах и наличия вилидированных методов испытаний.

7.2. Первый однородный пул плазмы (например, после отделения криопреципитата от пула плазмы) следует контролировать с использованием валидированных методов с надлежащей чувствительностью и специфичностью согласно соответствующим фармакопейным требованиям.

Выдача разрешения на выпуск промежуточной готовой продукции

8.1. Разрешается выпуск только тех серий, которые произведены из пулов плазмы, которые были признаны в результате контроля негативными в отношении вирус-маркеров (антител), а также соответствующих фармакопейным требованиям (включая значения в рамках пределов, ограничивающих содержание вирусов) и утвержденным спецификациям (например, основному досье плазмы).

8.2. Выдача разрешения на выпуск промежуточной продукции, предназначенной для дальнейшей обработки внутри предприятия или поставки на другое предприятие, а также выдача разрешения на выпуск готовых лекарственных препаратов осуществляется уполномоченным лицом с соблюдением требований утвержденного регистрационного досье.

8.3. Уполномоченное лицо осуществляет выдачу разрешения на выпуск промежуточной или готовой продукции, используемой для программ фракционирования по контракту для третьих стран, на основании нормативов, согласованных с заказчиком, а также в соответствии с требованиями Стандарта надлежащей производственной практики.

9. Хранение образцов пулов плазмы

9.1. Один пул плазмы может быть использован для производства нескольких серий и (или) лекарственных препаратов. Контрольные образцы каждого пула плазмы, а также соответствующие записи следует хранить на менее 1 года после окончания срока хранения полученного из этого пула лекарственного препарата с наибольшим сроком хранения.

10. Удаление отходов

10.1. Следует иметь письменные процедуры безопасного хранения

удаления отходов, одноразовых и отклоненных материалов (например, контаминированных единиц, единиц от инфицированных доноров, а также крови, плазмы, промежуточной продукции или готовых лекарственных препаратов с истекшим сроком годности), что оформляется документально.

Приложение № 15 Стандарта надлежащей производственной практики

Требования квалификации и валидации

Принцип

1. В настоящем приложении описаны принципы квалификации и валидации, применимые к производству лекарственных препаратов.

С целью доказательства соответствия параметров критических процессов (оборудования) заданным требованиям производители лекарственных средств проводят валидацию процессов и оборудования, используемых при производстве лекарственных средств. Валидация также проводится при существенных изменениях в помещениях, оборудовании и процессах, которые оказывают влияние на качество продукции.

Для определения состава и объема работ по валидации используют подход, основанный на оценке рисков. В соответствии с требованиями Стандарта надлежащей производственной практики, производители определяют, какая работа по валидации необходима для подтверждения контроля критических аспектов проводимых ими конкретных операций. Существенные изменения, вносимые в помещение, оборудование и процессы, которые влияют на качество продукции, проходят валидацию.

Для определения области проведения и объема валидации следует использовать подход, основанный на оценке рисков.

Планирование валидации

2. Всю деятельность по валидации следует планировать. Ключевые элементы программы валидации следует четко определить и оформить документально в основном плане валидации или эквивалентных документах.

3. Основной план валидации, составленный в лаконичной, точной и ясной форме.

4. Основной план валидации включает в себя, как минимум, следующее:

a) цель проведения валидации;

b) организационная схема деятельности по валидации;

c) перечень всех помещений, систем, оборудования и процессов, подлежащих валидации;

d) форма документации: форму, которую следует использовать для протоколов и отчетов;

e) планирование и график выполнения работ; f) контроль изменений;

g) ссылки на существующие документы.

5. В случае выполнения крупных проектов при необходимости составляются отдельные основные планы валидации.

Документация

6. Следует разработать письменный протокол с указаниями, каким образом будет проведена квалификация и валидация. Такой протокол проверяется и утверждается. В протоколе указаны критические этапы и критерии приемлемости.

7. Подготовлен отчет с перекрестными ссылками на протокол квалификации и (или) валидации, обобщающий полученные результаты, включающий в себя комментарии относительно любых замеченных отклонений и выводы, включая рекомендуемые изменения, необходимые для устранения отклонений. Изменения, внесенные в план, который приведен в протоколе, оформляется документально соответствующим обоснованием.

8. После успешного завершения квалификации оформляется официальное письменное разрешение для перехода к следующему этапу квалификации и валидации.

Квалификация

Квалификация проекта

9. Первым элементом проведения валидации новых помещений, систем или оборудования является квалификация проекта.

10. Показать и документально оформить соответствие проекта требованиям Стандарта надлежащей производственной практики.

Квалификация монтажа

11. Квалификацию монтажа следует проводить для новых или модифицированных помещений, систем и оборудования.

12. Квалификация монтажа включает в себя в том числе следующие элементы:

a) проверка монтажа оборудования, трубопроводов, вспомогательных систем и приборов на соответствие действующим техническим чертежам и спецификациям;

b) оценка полноты и сопоставление инструкций поставщика по эксплуатации и работе, а также требований к техническому обслуживанию;

c) оценка требований к калибровке;

d) проверка материалов, использованных в конструкциях.

Квалификация функционирования

13. Квалификация функционирования следует за квалификацией монтажа.

14. Квалификация функционирования включает в себя в том числе следующие элементы:

a) испытания, исходя из знаний о процессах, системах и оборудовании;

b) испытания функционирования оборудования при рабочих параметрах, равных верхним и нижним допустимым пределам, то есть в условиях "наихудшего случая".

15. Успешное завершение квалификации функционирования способствует окончательному оформлению инструкций по калибровке, эксплуатации и очистке, проведению обучения операторов, а также установлению требований к профилактическому техническому обслуживанию. Это позволит проводить официальную приемку помещений, систем и оборудования.

Квалификация эксплуатации

16. Квалификация эксплуатации выполняется после успешного завершения квалификации монтажа и квалификации функционирования.

17. Квалификация эксплуатации включает в себя в том числе следующие элементы:

a) испытания с использованием реальных исходного сырья и материалов, применяемых в производстве, выбранных заменителей с аналогичными свойствами или моделирующего препарата, разработанные на основании знаний о процессе, а также о технических средствах, системах или оборудовании;

b) испытания при рабочих параметрах, равных верхним и нижним допустимым пределам.

18. Квалификация эксплуатации является отдельным этапом работ, в некоторых случаях допускается проводить ее совместно с квалификацией функционирования при обеспечении целесообразности.

Квалификация установленных (используемых) технических средств, помещений и оборудования

19. Необходимо иметь данные, обосновывающие и подтверждающие соответствие рабочих критических параметров заданным требованиям. Кроме того, инструкции по калибровке, очистке, профилактическому техническому обслуживанию и эксплуатации, по обучению операторов и ведению отчетов приняты в форме письменных документов.

Валидация процесса

Общие требования

20. Требования и принципы, предусмотренные настоящим приложением, применимы к производству лекарственных форм. Они распространяются на первоначальную валидацию новых процессов, последующую валидацию измененных процессов и повторную валидацию.

21. Валидация процесса, как правило, завершается до начала реализации и продажи лекарственного препарата (перспективная валидация). В исключительных случаях, когда такая валидация невозможна, возникает необходимость проведения валидации процессов во время текущего производства (сопутствующая валидация). Процессы, которые уже проводились в течение некоторого времени, также подлежат валидации (ретроспективная валидация).

22. Используемые помещения, системы и оборудование квалифицированы, а аналитические методики испытаний - валидированы. Персонал, принимающий участие в проведении валидации, соответствующим образом обучен.

23. Проводится периодическую оценку помещений, систем, оборудования и процессов с целью подтверждения их работы в соответствии с заданными требованиями.

Перспективная валидация

24. Перспективная валидация включает в себя следующие элементы (но не ограничиваться ими):

a) краткое описание процесса;

b) перечень критических стадий процесса, подлежащих исследованию;

c) перечень используемых помещений (оборудования) (включая измерительное (контрольное, регистрирующее) оборудование) с указанием сведений об их калибровке;

d) спецификации на готовую продукцию при выпуске; e) при необходимости перечень аналитических методик;

f) предлагаемые точки контроля в процессе производства и критерии приемлемости;

g) при необходимости дополнительные испытания, которые следует провести, вместе с критериями приемлемости и валидацией аналитических методик;

h) план отбора проб;

i) методы регистрации и оценки результатов;

j) функции и обязанности;

k) предполагаемый график выполнения работ.

25. С помощью установленного процесса (используя компоненты, соответствующие спецификациям) можно произвести ряд серий готовой продукции при обычных условиях. Теоретически количество выполненных производственных циклов и сделанных наблюдений достаточным, чтобы позволить установить обычную степень изменчивости и тенденции, а также получить необходимое количество данных для оценки. Для валидации процесса считается достаточным выполнение 3 последовательных серий (циклов), при которых параметры находятся в заданных пределах.

26. Размер серии при валидации равный размеру серии при промышленном выпуске продукции.

27. Если предполагается продажа или поставка серий, произведенных при валидации, то условия их производства полностью соответствует регистрационному досье и требованиям Стандарта надлежащей производственной практики, включая удовлетворительный результат проведения валидации.

Сопутствующая валидация

28. В исключительных случаях допускается начинать серийное производство до завершения программы валидации.

29. Решение о проведении сопутствующей валидации обосновано, документально оформлено и утверждено лицами, имеющими на это право.

30. Требования к документации для сопутствующей валидации являются такими же, как и требования, установленные для перспективной валидации.

Ретроспективная валидация

31. Ретроспективная валидация может проводиться только для хорошо отработанных процессов. Проведение ее не допускается, если в состав продукции, технологический процесс или оборудование недавно были внесены изменения.

32. Ретроспективная валидация хорошо отработанных процессов основывается на предшествующих данных. При этом требуются составление специального протокола и отчета и проведение обзора данных предшествующей эксплуатации с выдачей заключения и рекомендаций.

33. Источники данных для такой валидации включают в себя (но не ограничиваться ими) записи по производству и упаковке серий продукции, контрольные карты производства, журналы проведения технического обслуживания, данные об изменениях в составе персонала, исследования возможностей процесса, данные о готовой продукции, в том числе карты тенденций, а также результаты изучения ее стабильности при хранении.

34. Серии продукции, отобранные для проведения ретроспективной валидации, являются представительной выборкой для всех серий, произведенных в течение рассматриваемого периода, в том числе всех серий, не соответствующих спецификациям. Количество серий продукции достаточное, чтобы доказать стабильность процесса. При проведении ретроспективной валидации процесса могут понадобиться дополнительные испытания архивных образцов для получения необходимого количества или необходимого вида данных.

35. Для оценки стабильности процесса при проведении ретроспективной валидации выполняется анализ данных по 10 - 30 последовательно произведенным сериям, однако при наличии соответствующего обоснования количество исследуемых серий может быть уменьшено.

Валидация очистки

36. Валидацию очистки проводят для того, чтобы подтвердить эффективность процедуры очистки. Обоснование выбранных пределов для переносимых остатков продукта, моющих средств, а также микробной контаминации основывается на свойствах применяемых материалов. Эти предельные значения достижимые на практике и проверяемыми.

37. Для обнаружения остатков или контаминантов используют валидированные аналитические методики. Предел обнаружения для каждой аналитической методики достаточные для того, чтобы обнаружить установленный допустимый уровень остатка или контаминанта.

38. Необходимо проводить валидацию только процедур очистки поверхностей оборудования, контактирующих с продукцией. Требуется также оценить необходимость валидации деталей оборудования, не контактирующих с продукцией. Проводится валидация длительности интервалов времени между окончанием процесса и очисткой, а также между очисткой и началом следующего процесса. Заранее устанавливают методы очистки и интервалы времени между проведением очистки.

39. В отношении процедур очистки, связанных с очень сходными продуктами и сходными процессами, допускается выбрать репрезентативный ряд сходных продуктов и сходных процессов. В указанных случаях можно провести 1 валидационное исследование с использованием подхода "наихудший случай", при котором учтены все критические факторы.

40. Для валидации процедуры очистки достаточно успешное проведение 3 последовательных циклов очистки.

41. Метод "испытывать до тех пор, пока не будет чисто" не заменяет валидацию процедуры очистки.

42. Если удаляемые вещества являются токсичными или опасными, то в порядке исключения вместо них могут использоваться продукты, моделирующие физико-химические свойства таких веществ.

Контроль изменений

43. Необходимо иметь принятые в форме письменных документов процедуры, включающие в себя описание действий, которые следует предпринять, если предполагается изменение исходного сырья, компонентов продукта, технологического оборудования, параметров производственной среды (или участка), способа производства или метода контроля или другое изменение, которое может повлиять на качество продукции или воспроизводимость процесса. Процедуры контроля изменений обеспечивают получение достаточного количества данных для подтверждения того, что измененный процесс позволяет получать продукцию требуемого качества, соответствующую утвержденным спецификациям. Все изменения, которые оказывают влияние на качество продукции или воспроизводимость процесса, официально заявлены, документально оформлены и утверждены. Необходимо оценить возможное влияние изменений в помещениях, системах и оборудовании на продукцию, в том числе провести анализ рисков. Определяют необходимость и объем повторной квалификации и повторной валидации.

Повторная валидация

45. Следует проводить периодическую оценку помещений, систем, оборудования и процессов, включая проведение процедур очистки, для подтверждения их соответствия заданным требованиям. Если существенные изменения отсутствуют, то вместо повторной валидации составляется отчет, свидетельствующий о соответствии помещений, систем, оборудования и процессов установленным требованиям.

Определения

Понятия, использованные в настоящем приложении, означают следующее:

"анализ рисков" (risk analysis) - метод оценки и описания критических параметров при функционировании оборудования, систем или процесса;

"валидация очистки" (cleaning validation) - документально оформленное подтверждение того, что утвержденная процедура очистки обеспечивает такую чистоту оборудования, которая необходима для производства лекарственных средств;

"валидация процесса" (process validation) - документально оформленное подтверждение того, что процесс, выполняемый в рамках установленных параметров, осуществляется эффективно, воспроизводимо и приводит к производству лекарственного препарата, соответствующего заранее установленным спецификациям и показателям качества;

"квалификация монтажа" (installation qualification, IQ) - документально оформленное подтверждение того, что монтаж помещений, систем и оборудования (установленных или модифицированных) выполнен в соответствии с утвержденным проектом, рекомендациями производителя и (или) требованиями пользователя;

"квалификация проекта" (design qualification, DQ) - документально оформленное подтверждение того, что предложенный проект производственных помещений, оборудования или систем является пригодным для применения по назначению;

"квалификация функционирования" (operational qualification, OQ) - документально оформленное подтверждение того, что помещения, системы и оборудование (установленные или модифицированные) функционируют в соответствии с предъявляемыми требованиями во всех предусмотренных режимах работы;

"квалификация эксплуатации" (performance qualification, PQ) - документально оформленное подтверждение того, что помещения, системы и оборудование при совместном использовании работают эффективно и с воспроизводимыми показателями в соответствии с утвержденными требованиями и характеристиками процесса;

"контроль изменений" (change control) - документально оформленный порядок, в соответствии с которым квалифицированные представители различных специальностей рассматривают предложенные или фактически внесенные изменения, которые могут повлиять на валидированное состояние помещений, оборудования, систем или процессов, целью которого является определение необходимости мероприятий, которые обеспечивают и документально удостоверяют поддержание системы в валидированном состоянии;

"моделирующий препарат" (simulated product) - материал, который по своим физическим и, по возможности, химическим характеристикам (например, вязкости, размерам частиц, pH и др.) близок продукту, в отношении которого проводится валидация. Во многих случаях этими характеристиками обладает серия препарата-плацебо (продукта, не содержащего активного ингредиента);

"наихудший случай" (worst case) - определенные стандартными операционными процедурами условия или комплекс условий, относящиеся к верхним и нижним предельным значениям рабочих параметров процесса и связанным с ними факторам, которые обусловливают наибольшую вероятность появления сбоя в процессе или дефекта продукта по сравнению с идеальными условиями. Такие условия не обязательно приводят к сбою в процессе или появлению дефекта продукта;

"перспективная валидация" (prospective validation) - валидация, выполняемая до начала серийного производства продукции, предназначенной для реализации;

"повторная валидация" (re-validation) - повторение валидации процесса для обеспечения гарантии того, что изменения в процессе (оборудовании), внесенные в соответствии с процедурой контроля изменений, не ухудшают характеристики процесса и качество продукции;

"ретроспективная валидация" (retrospective validation) - валидация серийного процесса производства реализуемого продукта, основанная на собранных данных о производстве и контроле серий продукции;

"система" (system) - комплекс оборудования, имеющего общее назначение;

"сопутствующая валидация" (concurrent validation) - валидация, выполняемая во время текущего (серийного) производства продукции, предназначенной для реализации.

Приложение № 16 Стандарта надлежащей производственной практики

Требования подтверждению уполномоченным лицом соответствия серии продукции с целью ее выпуска

Область применения

1.1. Настоящим документом устанавливаются порядок подтверждения соответствия, выполняемого уполномоченным лицом, и требования к выпуску серий зарегистрированных или произведенных для экспорта лекарственных препаратов.

1.2. В настоящем документе также рассматриваются случаи, когда производство серии продукции или проведение анализов разделено на несколько этапов, выполняемых в разных местах или разными производителями, а также когда серию промежуточной или нерасфасованной продукции разделяют на 2 и более серий готовой продукции. Настоящий документ может быть также применен к лекарственным препаратам для клинических исследований, на которые распространяются другие положения актов.

1.3 Настоящий документ не описывает все возможные меры, принятие которых допустимо с точки зрения законодательства. В настоящем документе не рассматриваются также разрешения на выпуск серии, выдаваемые уполномоченном органом, которое может иметь специфику для некоторых препаратов крови и иммунобиологических лекарственных препаратов.

1.4. Основные требования к выпуску серии продукции приводятся регистрационном досье. Положения настоящего документа применяются в области, не противоречащей этим основным требованиям.

2. Принцип

2.1. Уполномоченное лицо подтверждает соответствие каждой серии готовой продукции установленным требования до ее выпуска на внутренний рынок или на экспорт.

2.2. Целями регулирования процедуры выпуска серии продукции являются:

гарантия того, что серия была произведена и проверена согласно требованиям лицензии на производство, регистрационного досье и Стандарта или аналогичных Стандарта надлежащего производства другой страны, признанных эквивалентными указанным Стандарта, а также любым другим соответствующим законодательным требованиям перед ее выпуском;

гарантия того, что при необходимости исследования дефекта или отзыва серии уполномоченное лицо, которое выдало разрешение на ее выпуск, и соответствующие записи могут быть легко идентифицированы.

3. Введение

3.1. Производство серии лекарственных препаратов, в том числе контроль качества, разделяется на стадии, которые выполняются на разных производственных площадках и разными производителями. Каждая стадия выполняется согласно соответствующему регистрационному досье, требованиям Стандарта, актов. Этим руководствуется уполномоченное лицо, осуществляющее процедуру подтверждения соответствия серии готовой продукции установленным требованиям перед ее выпуском.

3.2. В условиях промышленного производства, как правило, одно уполномоченное лицо не имеет возможности тщательно изучить каждую стадию производства. Уполномоченное лицо, которое подтверждает соответствие серии готовой продукции, по отдельным вопросам может опираться на заключения других уполномоченных лиц.

таких случаях уполномоченное лицо предварительно удостоверяется в обоснованности такого доверия исходя из личного опыта или на основании подтверждения другими уполномоченными лицами в рамках признаваемой им системы качества.

3.3. При выполнении отдельных стадий производства в третьей стране аналогичные требования к соответствию производства и проведению контроля качества предъявляются и к участнику производства в этой стране. В этом случае производство лекарственных препаратов также осуществляется в соответствии с требованиями регистрационного досье. Производитель имеет лицензию на осуществление своей деятельности в соответствии с законом своей страны и выполнять требования Стандарта надлежащего производства.

3.4. Некоторым используемым в настоящем документе терминам присвоены конкретные значения, приведенные в разделе "Термины и определения" данного документа.

4. Общие требования

4.1. Различные стадии (этапы) производства, ввоза, контроля и хранения одной и той же серии готовой продукции перед ее выпуском могут осуществляться на разных производственных площадках. Все эти производственные площадки имеют одну или раздельные лицензии на производство и осуществлять деятельность под контролем, по крайней мере, одного уполномоченного лица, подтверждающего соответствие этой серии установленным требованиям до ее выпуска. Однако надлежащее производство конкретной серии продукции, независимо от числа задействованных участков, находится под общим надзором уполномоченного лица, подтверждающего соответствие этой серии готовой продукции установленным требованиям перед выпуском.

4.2. Различные серии продукции производятся или импортируются и выпускаться в продажу в разных странах, имеющих соглашение о взаимном признании условий производства и реализации. При этом держатель регистрационного удостоверения, а также каждая производственная площадка, имеющая право на выпуск серии продукции, имеет в своем распоряжении точное указание адреса площадки, на которой была выпущена конкретная серия продукции, и информацию об уполномоченном лице, ответственном за подтверждение соответствия ее качества установленным требованиям.

4.3. Уполномоченное лицо, подтверждающее соответствие серии готовой продукции установленным требованиям перед выдачей разрешения на выпуск, может основывать свое решение на личном знании всех используемых в производстве помещений и процессов, опыте участвовавшего в производстве персонала и применяемой системы качества, в рамках которой осуществляется производство. Оно может также опираться на заключение со стороны одного или более уполномоченных лиц о соответствии промежуточных стадий производства принятой уполномоченным лицом системе качества.

Такое подтверждение, выдаваемое другими уполномоченными лицами, оформлено документально и ясно определяет предмет подтверждения соответствия. Проводимые для выполнения этой задачи систематические мероприятия указаны в письменном договоре.

4.4. Договор, указанный выше, требуется в тех случаях, когда уполномоченное лицо опирается на заключение другого уполномоченного лица. Этот договор в целом соответствует положениям главы 7 Стандарта. Уполномоченное лицо, подтверждающее соответствие серии готовой продукции установленным требованиям, гарантирует выполнение мероприятий, определенных в указанном договоре. Форма такого договора соответствует взаимоотношениям сторон. Например, оно представляет собой стандартную операционную процедуру в рамках предприятия или официальный договор между различными предприятиями, даже если они входят в одну и ту же группу компаний.

4.5. Указанный договор включает в себя обязательство со стороны поставщика нерасфасованного или промежуточного продукта ставит в известность получателя(ей) продукции обо всех отклонениях, результатах, выходящих за рамки спецификаций, несоответствиях требованиям настоящих Стандарта, расследованиях, претензиях или других событиях, которые принимает во внимание уполномоченное лицо, ответственное за подтверждение соответствия серии готовой продукции всем установленным требованиям.

4.6. Если для документального оформления подтверждения соответствия и выдачи разрешения на выпуск серии продукции используют компьютеризированную систему, обращают особое внимание на выполнение требований, приведенных в Приложении 11 настоящего Стандарта.

4.7. При наличии подтверждения соответствия серии готовой продукции, выданного Уполномоченным лицом, не требуется повторения этой процедуры в странах, имеющих соглашение о взаимном признании результатов подобной процедуры.

4.8. Вне зависимости от конкретных мероприятий по подтверждению соответствия и выпуску серий существуют процедура быстрого выявления и отзыва всей продукции, которая представляет опасность для потребителей вследствие дефекта серии.

Проведение испытаний и выпуск серии продукции

5.1. Производство расположено на одной лицензированной производственной площадке.

Если все стадии производства и контроля осуществляются на одной производственной площадке, выполнение отдельных проверок может быть передано другим лицам. Уполномоченное лицо этой производственной площадки, подтверждающее соответствие серии готовой продукции, обычно несет персональную ответственность за это рамках установленной системы качества. Однако оно может принимать во внимание также подтверждение в отношении промежуточных стадий, выданное на участке другими уполномоченными лицами, которые несут ответственность за эти стадии.

5.2. Различные стадии производства выполняются в разных местах.

Если различные стадии производства серии продукции осуществляются на разных производственных площадках в пределах одной организации (независимо от того, распространяется ли на них одна и та же лицензия на производство или нет), то уполномоченное лицо отвечает за каждую стадию производства. Подтверждение соответствия серии готовой продукции установленным требованиям выполняются уполномоченным лицом производителя, которое либо несет персональную ответственность за все стадии производства, либо принимает во внимание заключения о предшествующих стадиях, сделанные уполномоченными лицами, ответственными за эти стадии.

5.3. Некоторые промежуточные стадии производства осуществляются по контракту другой организацией.

Одна или более промежуточных стадий производства и контроля качества могут выполняться в другой организации по контракту держателем лицензии на производство. Уполномоченное лицо заказчика может принимать во внимание заключение уполномоченного лица исполнителя о соответствующей стадии, но оно несет ответственность за гарантию того, что эта работа выполняется в соответствии с условиями письменного договора. Подтверждение соответствия серии готовой продукции установленным требованиям выполнено уполномоченным лицом производителя, ответственного за выпуск серии продукции.

5.4. Из серии нерасфасованной продукции на разных производственных площадках производятся несколько серий готовой продукции, которые выпускаются на рынок на основании одного регистрационного удостоверения.

5.4.1. Уполномоченное лицо держателя лицензии на производство лекарственных средств, выпускающее серию нерасфасованной продукции, может подтверждать соответствие всех серий готовой продукции перед их выпуском. В этом случае уполномоченное лицо либо берет на себя персональную ответственность за все стадии производства, либо принимает во внимание заключения о качестве серий продукции, полученные от Уполномоченных лиц с мест выпуска серий готовой продукции.

5.4.2. Допускается также подтверждение соответствия каждой серии готовой продукции до момента ее выпуска уполномоченным лицом производителя, который выполнил последнюю производственную операцию, предшествующую выпуску серии готовой продукции. В этом случае оно либо берет на себя персональную ответственность за все стадии производства, либо принимает во внимание заключение о качестве серии, полученное от уполномоченного лица с места выпуска серии нерасфасованной продукции.

5.4.3. Во всех случаях организации производства готовой продукции в разных местах на разных производственных площадках в рамках одного регистрационного удостоверения определено одно лицо (как правило, уполномоченное лицо производителя серии нерасфасованной продукции), которое несет полную ответственность за выпуск всех серий готовой продукции, полученных из одной серии нерасфасованной продукции. Это лицо знает о любых проблемах, связанных с качеством любой серии готовой продукции, и координирует осуществление всех необходимых мер, предпринимаемых в связи с наличием проблемы в отношении серии нерасфасованной продукции.

Хотя номера серий нерасфасованной и готовой продукции необязательно совпадают, необходимо документально оформить связь между номерами этих серий, чтобы обеспечить прослеживание при аудите.

5.5. Из серии нерасфасованной продукции в разных местах на разных производственных площадках производится несколько серий готовой продукции, которые выпускаются на основании разных регистрационных удостоверений. Это происходит, например, когда транснациональная компания владеет национальными регистрационными удостоверениями на лекарственный препарат или производитель воспроизведенных лекарственных препаратов приобретает нерасфасованный лекарственный препарат и выпускает готовый лекарственный препарат по своему собственному регистрационному удостоверению.

5.5.1. Уполномоченное лицо производителя готовой продукции, подтверждающее соответствие серии готовой продукции установленным требованиям, может либо взять на себя персональную ответственность за все стадии производства, либо основываться на заключении, полученном от уполномоченного лица производителя нерасфасованной продукции.

5.5.2. Любая проблема, связанная с качеством любой серии готовой продукции, источником которой могла явиться исходная серия нерасфасованной продукции, сообщена уполномоченному лицу, ответственному за подтверждение качества этой серии нерасфасованной продукции. После этого указанное уполномоченное лицо предпринимает все необходимые действия в отношении всех серий готовой продукции, произведенных из данной серии нерасфасованной продукции. Порядок действий в этом случае установлен в письменном соглашении.

5.6. Серию готовой продукции закупает и реализует держатель лицензии на производство лекарственных средств в соответствии с собственным регистрационным удостоверением. Это происходит, например, когда предприятие, поставляющее воспроизведенный лекарственный препарат, является держателем регистрационного удостоверения на лекарственный препарат, производимый другим предприятием. В этом случае первое предприятие закупает готовую продукцию, соответствие которой еще не было подтверждено производителем, и выпускает ее на основании собственной лицензии на производство и собственного регистрационного удостоверения.

В этой ситуации уполномоченное лицо предприятия, закупающего продукцию и не имеющего документальных результатов подтверждения ее соответствия, само подтвердить соответствие установленным требованиям этой серии готовой продукции перед ее выпуском. При этом уполномоченное лицо закупающего предприятия принимает на себя ответственность за все стадии производства или основывается на заключении о качестве серии продукции уполномоченного лица предприятия-поставщика.

5.7. Лаборатория контроля качества лекарственных препаратов и производитель лекарственных препаратов являются разными организациями.

Уполномоченное лицо, подтверждающее соответствие серии готовой продукции установленным требованиям, может принять на себя ответственность за лабораторные испытания, проведенные подобной лабораторией или учитывать подтверждение в отношении испытаний, выданное другим уполномоченным лицом. При отсутствии такого подтверждения уполномоченное лицо знает работу данной лаборатории и методики, применяемые в ней для подтверждения соответствия качества данной готовой продукции.

6. Обязанности уполномоченного лица

6.1. Перед осуществлением подтверждения соответствия серии готовой продукции до ее выпуска уполномоченное лицо гарантирует, как минимум, выполнении следующих требований:

а) серия готовой продукции и процесс ее производства соответствуют положениям регистрационного досье;

b) серия готовой продукции произведена в соответствии с требованиями Стандарта, а для серии продукции, импортируемой из третьих стран - в соответствии со Стандартом надлежащего производства, по крайней мере, эквивалентными требованиям Стандарта;

с) основные процессы производства и методы контроля валидированы; учтены фактические условия производства в записях, относящиеся к серии (досье на серию) продукции;

d) любые отклонения или запланированные изменения в технологическом процессе или контроле качества были утверждены ответственными лицами в соответствии с определенной системой. О любых изменениях, требующих внесения изменения в регистрационное досье или лицензию на производство, осведомлен соответствующий уполномоченный орган и получено его разрешение на внесение такого изменения;

e) проведены все необходимые проверки и испытания (в том числе дополнительный отбор проб, инспектирование, проверки и испытания, проведенные ввиду отклонений в технологическом процессе или ввиду плановых изменений);

f) документация по производственному процессу и контролю качества составлена и утверждена уполномоченным персоналом;

g) все аудиты проведены в соответствии с требованиями системы обеспечения качества;

h) приняты во внимание все факторы, которые, по мнению уполномоченного лица, являются существенными для качества данной серии продукции.

Уполномоченное лицо может иметь дополнительные обязанности соответствии с законодательством или должностными инструкциями.

6.2. Уполномоченное лицо, подтверждающее соответствие промежуточной стадии производства согласно пункту 4.3 настоящего документа, имеет такие же вышеуказанные обязанности по отношению к этой стадии (если в договоре между уполномоченными лицами не указано другое).

6.3. Уполномоченное лицо поддерживает свою квалификацию на современном уровне в свете достижений научно-технического прогресса и учитывать изменения в системе управления качеством, имеющие отношение к продукции, соответствие которой установленным требованиям подтверждает уполномоченное лицо.

6.4. При привлечении уполномоченного лица к подтверждению соответствия серии продукции, которую он знает недостаточно (например, при освоении нового вида продукции или при переходе на другое предприятие), Уполномоченное лицо получает соответствующие знания и опыт, необходимые для выполнения этих обязанностей.

В соответствии с национальными требованиями на уполномоченное лицо может быть возложена обязанность уведомлять уполномоченные органы о таком изменении; это может потребовать повторной аттестации.

7. Термины и определения

Определенные слова и словосочетания в настоящем документе используются в определенных значениях, указанных ниже. Также следует обращаться к общему разделу "Термины и определения" Стандарта.

"импортер" (importer) - держатель лицензии на импорт лекарственных препаратов из третьих стран, если таковая предусмотрена законодательством;

"оценка соответствия серии готовой продукции" (certification of the finished product batch) - документальное оформление соответствия серии готовой продукции установленным требованиям до выпуска серии;

"подтверждение" (confirmation) - подписанное свидетельство того, что процесс или испытания выполнены в соответствии с требованиями настоящего Стандарта и требованиями, установленными при государственной регистрации, согласованное в письменной форме с уполномоченным лицом, отвечающим за оценку соответствия серии готовой продукции до ее выпуска;

"серия готовой продукции" (finished product batch) - в контексте настоящего документа означает серию продукции в окончательной упаковке, готовую к выпуску;

"серия нерасфасованной продукции" (bulk production batch) - серия продукции с размером, установленным при регистрации лекарственного препарата, либо готовая к фасовке в окончательную упаковку, либо находящаяся в индивидуальных упаковках и готовая для комплектования окончательных упаковок. Серия нерасфасованной продукции может содержать, например, жидкий нерасфасованный продукт, твердые лекарственные формы (таблетки или капсулы) или наполненные ампулы;

"соглашение о взаимном признании" (Mutual Recognition Agreement, MRA) - соглашение о взаимном признании инспекций со страной, в которой производятся (из которой поставляются) ввозимые лекарственные средств;

"уполномоченное лицо" (Qualified Person) - лицо, назначенное производителем лекарственных средств, которое осуществляет подтверждение соответствия лекарственных средств требованиям, установленным при их государственной регистрации, и гарантирует, что лекарственные средства произведены в соответствии с требованиями Стандарта надлежащей практики. Обязанности уполномоченного лица детально описаны в главе 2 части I Стандарта надлежащей практики.

Приложение № 17 Стандарта надлежащей производственной практики

Требования к выпуску по параметрам

1. Принцип

1.1. Термин "выпуск по параметрам", используемый в настоящем документе, основан на определении, предложенном Европейской организацией по качеству, и подразумевает систему выпуска продукции, дающую гарантию, что продукция обладает требуемым качеством, на основании информации, полученной во время производственного процесса, а также на основании соответствия определенным требованиям Стандарта надлежащей производственной практики, относящимся к выпуску по параметрам.

1.2. Выпуск по параметрам удовлетворяет основным требованиям Стандарта, включая соответствующие приложения к ним и изложенные ниже требования.

2. Выпуск по параметрам

2.1. Проведение всеобъемлющего комплекса проверок и контроля параметров в процессе производства может обеспечить более высокую гарантию соответствия готовой продукции спецификации, чем испытания готовой продукции.

2.2. Выпуск по параметрам может быть разрешен в отношении некоторых специальных параметров вместо обычного испытания готовой продукции. Разрешать выпуск по параметрам, отказывать в нем или аннулировать разрешение на выпуск по параметрам лица, отвечающие за оценку продукции, совместно с фармацевтическим инспекторатом, ответственным за контроль соблюдения Стандарта.

3. Выпуск по параметрам для стерильной продукции

3.1. Настоящий раздел устанавливает требования к выпуску по параметрам готовой продукции без проведения испытания на стерильность. Непроведение испытания на стерильность является правомерным только при наличии успешного подтверждения того, что заранее установленные условия при валидации процесса стерилизации были достигнуты.

3.2. Испытание на стерильность предоставляет возможность обнаружить только значительные нарушения в системе обеспечения стерильности, что обусловлено статистическими ограничениями метода.

3.3. Выпуск по параметрам допускается только в том случае, если данные, доказывающие правильность процесса стерилизации серии, сами по себе дают достаточную гарантию того, что запланированный и валидированный процесс стерилизации обеспечивает стерильность продукции.

3.4. В настоящее время выпуск по параметрам допускается только для лекарственных препаратов, подлежащих финишной стерилизации в первичной упаковке.

3.5. Для выпуска по параметрам применяются методы стерилизации, предусматривающие в соответствии с фармакопейными требованиями использование пара, сухожарового способа и ионизирующего излучения.

3.6. Выпуск по параметрам не применяется при производстве совершенно новых лекарственных препаратов, так как удовлетворительные результаты испытаний на стерильность в течение определенного периода времени являются частью критериев приемлемости. В отдельных случаях данные испытания на стерильность, уже имеющиеся для других препаратов, можно считать достаточными для нового препарата, в который внесено только незначительное изменение с точки зрения обеспечения стерильности.

3.7. Следует выполнить анализ рисков системы обеспечения стерильности, направленный на оценку случаев выпуска нестерильной продукции.

3.8. Предыдущий опыт работы производителя лекарственных препаратов свидетельствует о соответствии его производства требованиям Стандарта.

3.9. При оценке соответствия производства требованиям Стандарта учитывает выявленные случаи нарушения стерильности продукции, а также результаты испытаний на стерильность данного лекарственного препарата с точки зрения лекарственных препаратов, стерилизуемых таким же или аналогичным способом.

3.10. На участке производства и стерилизации, как правило, в наличии квалифицированный инженер, имеющий опыт работы по обеспечению стерильности, и квалифицированный микробиолог.

3.11. Разработка и первоначальная валидация гарантирует, что при соблюдении всех соответствующих условий будет выпускаться продукт одинакового качества.

3.12. Система контроля изменений предусматривает их рассмотрение персоналом, обеспечивающим стерильность.

3.13. Организовать систему контроля микробной контаминации лекарственного препарата перед стерилизацией.

3.14. Исключена возможность перепутывания продукции, прошедшей и не прошедшей стерилизацию, что обеспечивается путем физического разделения продукции или использованием электронных систем, прошедших валидацию.

3.15. Записи по стерилизации следует проверять на соответствие требованиям спецификации с использованием не менее 2 независимых систем контроля. Такой контроль может проводиться 2 сотрудниками или сотрудником и компьютерной системой, прошедшей валидацию.

3.16. Перед выпуском каждой серии продукции следует дополнительно подтвердить следующее:

все плановые работы по техническому обслуживанию и текущие проверки используемого стерилизатора выполнены;

все ремонтные работы и модификации согласованы с инженером и микробиологом, которые несут ответственность за процесс стерилизации;

используемые приборы прошли калибровку (поверку); стерилизатор на настоящий момент валидирован для стерилизации загрузки данного типа.

3.17. Если выдано разрешение на выпуск серии продукции по параметрам, то решения о выпуске или отклонении серии продукции основаны на требованиях утвержденных спецификаций в части выпуска по параметрам. При невыполнении этих требований выпуск продукции по параметрам не допускается даже при условии успешного проведения испытания на стерильность.

Термины и определения

Для целей настоящих Требований используются основные понятия, которые означают следующее:

"выпуск по параметрам" (parametric release) - система выпуска продукции, дающая гарантию, что продукция обладает требуемым качеством, на основании информации, полученной во время производственного процесса, а также на основании соответствия определенным требованиям настоящих Стандарта, относящимся к выпуску по параметрам;

"система обеспечения стерильности" (sterility assurance system) - комплекс мер по обеспечению стерильности продукции. Для лекарственных препаратов, подлежащих финишной стерилизации, этот комплекс мер включает в себя следующее:

a) разработка лекарственного препарата;

b) знание и по возможности контроль микробиологических характеристик исходного сырья и технологических вспомогательных средств (например, газов и смазочных материалов),

c) проведение контроля контаминации в ходе технологического процесса для предотвращения попадания микроорганизмов в продукцию и их размножения. Это обычно достигается путем очистки и санитарной обработки поверхностей, контактирующих с продукцией, предупреждения контаминации из воздуха посредством проведения работ чистых помещениях, проведением технологического процесса с ограничениями во времени и в соответствующих случаях использованием стадий фильтрации;

d) предотвращение перепутывания производственных потоков стерилизованной и нестерилизованной продукции;

e) постоянное достижение качества продукции;

f) процесс стерилизации;

g) система качества в целом, в том числе система обеспечения стерильности (контроль изменений, обучение персонала, наличие письменных инструкций, контроль при выпуске продукции, плановое профилактическое техническое обслуживание, анализ сбоев в работе, предотвращение ошибок по вине персонала, валидация, калибровка (поверка) и др.).

Приложение № 19 Стандарта надлежащей производственной практики

Требования контрольным и архивным образцам

Область применения

1.1. Настоящий документ устанавливает требования к отбору и хранению контрольных образцов исходного сырья, упаковочных материалов или готовой продукции и архивных образцов готовой продукции.

1.2. Специальные требования к лекарственным препаратам для клинических исследований приведены в приложении № 13 Стандарта надлежащей производственной практики.

1.3. Настоящий документ также содержит указания в отношении отбора архивных образцов для параллельно импортируемых (поставляемых) лекарственных препаратов.

2. Принцип

2.1. Образцы хранят с целью обеспечения наличия образца для аналитических исследований и обеспечения наличия образца полностью готовой продукции. С учетом цели хранения образцы, могут быть поделены на 2 категории:

контрольный образец (reference sample) - образец, отобранный из серии исходного сырья, упаковочного материала или готовой продукции, который хранится для проведения анализа в течение срока годности серии в случае возникновения такой необходимости. Следует сохранять образцы, отобранные на критических промежуточных стадиях (например, после которых предусматриваются проведение аналитических исследований и выдача разрешений на выпуск), и промежуточных продуктов, которые поставляются за пределы зоны контроля производителя, если стабильность образцов это допускает.

архивный образец (retention sample) - образец в окончательной упаковке, отобранный из серии готовой продукции. Его хранят в целях подтверждения идентичности. Например, в течение срока хранения серии может потребоваться осмотр образца или упаковки, маркировки, инструкции по применению, получение информации о номере серии и сроке годности. Могут быть исключительные обстоятельства, когда это требование может быть соблюдено без хранения дубликатов образцов, например, если небольшие серии упаковывают для разных рынков или при производстве очень дорогих лекарственных препаратов.

Во многих случаях контрольные и архивные образцы готовой продукции идентичны и являются единицами продукции в окончательной упаковке. В таких случаях контрольные и архивные образцы могут рассматриваться как взаимозаменяемые.

2.2. У производителя, импортера или на предприятии, где выдается разрешение на выпуск серии (как указано в пунктах 7 и 8 настоящего документа) хранятся контрольные и (или) архивные образцы каждой серии готовой продукции, а у производителя - контрольные образцы каждой серии исходных материалов (кроме исключений, в соответствии с пунктом 3.2 настоящего документа) и (или) промежуточной продукции. На каждом предприятии, осуществляющем упаковку, следует хранить контрольные образцы каждой серии первичных упаковочных материалов и печатных материалов. Допускается включать печатные материалы в состав контрольных и (или) архивных образцов готовой продукции.

2.3. Контрольные и (или) архивные образцы выступают в качестве свидетельства о серии готовой продукции или исходных материалов и могут быть оценены в том числе в случаях, предъявления претензий в отношении качества лекарственного препарата, запросов о соответствии регистрационному досье, запросов о маркировке (упаковке) или отчета о мониторинге безопасности лекарственного препарата.

2.4. Ведутся записи для обеспечения прослеживаемой образцов; записи доступны уполномоченным органам.

3. Длительность хранения

3.1. Контрольные и архивные образцы каждой серии готовой продукции следует хранить в течение срока годности серии и 1 года после истечения срока годности. Контрольный образец упакован в его первичную упаковку или в упаковку, состоящую из того же материала, что и первичная упаковка, в которой выпускается лекарственный препарат.

3.2. Образцы исходного сырья (кроме растворителей, газов или воды, предназначенных для технологических целей) хранятся в течение не менее 2 лет после выпуска лекарственного препарата, если более длительный период не предусмотрен соответствующими нормативными правовыми актами. Указанный период сокращается, если в спецификации указан более короткий период стабильности сырья. Упаковочные материалы хранятся в течение срока годности соответствующего готового продукта.

4. Количество контрольных и архивных образцов

4.1. Количество контрольных образцов достаточные для проведения не менее чем 2-кратного полного аналитического контроля серии продукции в соответствии с требованиями регистрационного досье, оцененного и утвержденного уполномоченным органом (организацией). В случае необходимости для каждого вида аналитического контроля использовать невскрытые упаковки. Любые исключения из этого требования обоснованы и согласованы с соответствующим уполномоченным органом (организацией).

4.2. Необходимо соблюдать требования в отношении количества контрольных образцов и, при необходимости, архивных образцов.

4.3. Контрольные образцы представительные для серии исходного сырья, промежуточной или готовой продукции, из которой они отобраны. Для контроля наиболее критических этапов процесса (например, начала или конца процесса) могут отбираться дополнительные образцы. Если процесс упаковки серии ведется в ходе двух и более отдельных операций по упаковке, то после каждой из этих операций следует отбирать не менее одного архивного образца. Любые исключения из этого требования обоснованы и согласованы с соответствующим уполномоченным органом.

4.4. Необходимо обеспечить, в течение 1 года после истечения срока годности последней произведенной серии были легко доступны необходимые аналитические материалы и оборудование с целью проведения всех указанных в спецификации испытаний.

5. Условия хранения

5.1. Хранить контрольные образцы готовой продукции и активных фармацевтических субстанций следует в соответствии с требованиями законодательства.

5.2. Условия хранения соответствуют требованиям, установленным при регистрации лекарственного средства (например, хранение при пониженной температуре (при необходимости).

6. Письменные соглашения

6.1. Если держатель регистрационного удостоверения не является одновременно юридическим лицом, ответственным за выпуск серии продукции, обязанность по отбору и хранению контрольных (архивных) образцов определена в письменном соглашении между 2 сторонами в соответствии с главой 7 части I Стандарта надлежащей производственной практики. Указанное положение применяется также в случаях, если какая-либо деятельность по производству или выпуску серии продукции проводится не на том предприятии, которое несет ответственность за серию продукции. Порядок отбора и хранения контрольных и архивных образцов для каждого предприятия, вовлеченного в производство, определен в письменном соглашении между ними.

6.2. Уполномоченное лицо, которое выдает разрешение на выпуск серии лекарственного препарата, гарантирует, что все контрольные и архивные образцы будут доступны в течение приемлемого времени. Все требования в отношении такого доступа устанавливаются в письменном соглашении (при необходимости).

6.3. Если в производстве готовой продукции принимает участие более 1 производственной площадки, наличие письменных соглашений является основным требованием к отбору и месту хранения контрольных и архивных образцов.

7. Контрольные образцы. Общие положения

7.1. Контрольные образцы предназначены для проведения анализа легко доступны для лаборатории, имеющей валидированные методики его проведения. Образцы исходного сырья, используемого в производстве лекарственных препаратов, и образцы готовой продукции хранятся на предприятии - производителе готовых лекарственных препаратов.

7.2. В отношении готовой продукции, произведенной в странах:

7.2.1. Если страна имеет соглашение о взаимном признании с государствами, контрольные образцы могут отбираться и храниться на предприятии-производителе. Это оформлено письменным соглашением (как указано выше в разделе 6 настоящего документа) между импортером и производителем.

7.2.2. Если страна не имеет соглашения о взаимном признании с государствами, то контрольные образцы готовой продукции отбирать и хранить на уполномоченном предприятии, расположенном в государстве. Отбор образцов выполняется в соответствии с письменным соглашением между всеми заинтересованными сторонами. Рекомендуется хранить образцы там, где проводился контроль продукции при ее ввозе.

7.2.3. Контрольные образцы исходного сырья и упаковочных материалов хранятся там, где они использовались для производства готовых лекарственных препаратов.

8. Архивные образцы. Общие положения

8.1. Архивные образцы представляют серию готовых лекарственных препаратов в том виде, в котором она реализуется и может понадобиться для контроля с целью подтверждения соответствия требованиям, установленным при государственной регистрации, или требованиям законодательства (за исключением технических характеристик продукции). В связи с этим архивные образцы хранятся на территории государства. Рекомендуется хранить их в месте нахождения уполномоченного лица, выдавшего разрешение на выпуск продукции.

8.2. С учетом пункта 8.1 настоящего документа, при наличии действующего соглашения о взаимном признании и в случае, если контрольные образцы хранятся у производителя, (см. пункт 7.2.2 настоящего документа).

8.3. Архивные образцы находятся на предприятии, имеющем лицензию на производство лекарственных средств, и доступны для представителей уполномоченных органов.

9. Контрольные и архивные образцы продукции, параллельно импортируемой (параллельно поставляемой) дистрибьютором

9.1. Если вторичная упаковка лекарственного препарата не вскрывается, хранится только используемый упаковочный материал, поскольку риск перепутывания продукции незначителен или отсутствует.

9.2. Если вторичная упаковка вскрывается (например, для замены картонной пачки или инструкции по применению), следует отбирать 1 архивный образец для каждой операции процесса упаковки, так как существует риск перепутывания продукции в процессе упаковки. Следует предусмотреть порядок, позволяющий быстро определить виновного в перепутывании (производитель или дистрибьютор), так как от этого зависит объем отзываемой продукции.

10. Контрольные и архивные образцы в случае ликвидации предприятия-производителя

10.1. В случае ликвидации предприятия-производителя и отзыва (аннулирования, истечения срока действия) лицензии на производство в продаже может остаться большое количество серий произведенных этим производителем лекарственных препаратов с неистекшим сроком годности. Для остающихся на рынке серий производитель составяет детальные соглашения по передаче контрольных и архивных образцов (а также соответствующей документации, касающейся настоящего Стандарта) на уполномоченный участок по хранению. Производитель согласовывает с уполномоченным органом достаточность принятых мер по хранению и возможность передачи образцов для проведения оценки и анализа (при необходимости).

10.2. Если производитель не может предпринять указанные меры, то выполнение необходимых действий может быть передано другому производителю. Держатель регистрационного удостоверения несет ответственность за указанную передачу функций и представление необходимой информации уполномоченному органу (организации). Кроме того, держатель регистрационного удостоверения согласовывает с уполномоченным органом, на территории которого хранится серия с не истекшим сроком годности, достаточность мер по хранению контрольных и архивных образцов.

10.3. Эти требования распространяются также на случай ликвидации производства. В этом случае импортер несет особую ответственность за обеспечение того, что указанные соглашения имеют место и что проведено согласование с соответствующим(и) уполномоченным(и) органом(ами) (организациями).

11. Определения

Понятия, используемые в настоящем документе, означают следующее:

"баланс" (reconciliation) - соотношение между количеством продукции или материалов, произведенных или использованных теоретически и фактически, принимая во внимание обычную вариабельность;

"баллон" (cylinder) - контейнер, предназначенный для хранения газа под высоким давлением;

"банк клеток" (cell bank) - система, посредством которой производят последовательные серии продукции с использованием клеточных культур, принадлежащих одному и тому же главному банку клеток. Для приготовления рабочего банка клеток используется некоторое число контейнеров из главного банка клеток. Систему банка клеток валидируют в отношении количества пересевов или количества удвоений популяции, до достижения которых они могут использоваться в текущем производстве;

"главный банк клеток" (master cell bank) - полностью охарактеризованная культура клеток, распределенная в контейнеры за одну операцию, обрабатываемая вместе таким образом, чтобы обеспечить ее однородность, и сохраняемая таким способом, чтобы обеспечить стабильность. Обычно главный банк клеток хранят при температуре минус 70 0С или ниже;

"рабочий банк клеток" (working cell bank) - культура клеток, отобранная из главного банка клеток и предназначенная для подготовки клеточных культур, используемых в технологическом процессе. Обычно рабочий банк клеток хранится при температуре минус 70 0С или ниже;

"биологические агенты" (biological agents) - микроорганизмы (включая микроорганизмы, полученные методами генной инженерии), клеточные культуры и эндопаразиты, патогенные и непатогенные;

"биореактор" (biogenerator) - закрытая система, такая как ферментатор, в которую вводят биологические агенты наряду с другим сырьем таким образом, что это приводит к их размножению или к продуцированию ими других веществ путем взаимодействия с другим сырьем. Биореакторы обычно снабжены регулирующими и контролирующими приборами, а также приспособлениями для соединения, добавления и удаления веществ;

"валидация" (validation) - действия, которые в соответствии с настоящим Стандартом доказывают, что определенная методика, процесс, оборудование, сырье, деятельность или система действительно приводят к ожидаемым результатам (см. также термин "квалификация");

"возврат" (return) - отправка назад производителю или дистрибьютору лекарственного препарата независимо от наличия дефекта;

"воздушный шлюз" (air-lock) - ограниченное пространство с двумя или несколькими дверями, расположенное между двумя или несколькими помещениями, например, разных классов чистоты, служащее для контроля потока воздуха между этими помещениями, когда в них необходимо войти. Воздушные шлюзы предназначаются и используются как для перехода персонала, так и для перемещения материалов;

"вспомогательное вещество" - вещество, за исключением активных фармацевтических субстанций, входящее в состав лекарственного препарата для придания ему необходимых свойств;

"готовая продукция" (готовый продукт) (finished product) - лекарственный препарат, который прошел все стадии технологического процесса, включая укладку в окончательную упаковку;

"запись" (record) используется в том же значении, что и в части I настоящего Стандарта;

"изолированная зона" (contained area) - зона, построенная и эксплуатируемая таким образом (и оборудованная соответствующими системами обработки и фильтрации воздуха), чтобы предотвратить контаминацию производственной среды биологическими агентами изнутри зоны;

"изоляция" (containment) - действия по ограничению распространения биологических агентов или других контаминантов за пределы определенного пространства;

"первичная изоляция" (primary containment) - система изоляции, которая предотвращает проникновение биологического агента в близлежащую производственную зону. Это достигается использованием закрытых контейнеров или боксов для безопасного ведения биологических работ наряду с процедурами безопасного ведения процесса;

"вторичная изоляция" (secondary containment) - система изоляции, предотвращающая проникновение биологического агента во внешнюю окружающую среду или в другие рабочие зоны. Это достигается использованием помещений со специальными системами подготовки воздуха, наличием воздушных шлюзов и (или) стерилизаторов для передачи материалов наружу наряду с процедурами безопасного ведения процесса. Во многих случаях используется для повышения эффективности первичной изоляции;

"инфицированный" (infected) - зараженный посторонними биологическими агентами и, следовательно, способный к распространению инфекции;

"исходные материалы" (starting material) - любое вещество, используемое при производстве лекарственного препарата, за исключением упаковочных материалов;

"калибровка" (calibration) - совокупность операций, проводимых при заданных условиях, посредством которых устанавливается соотношение между значениями величин, полученными с помощью средства измерений (или измерительной системой), или значениями величин, представленными материальной мерой, и соответствующими известными значениями опорного эталона (стандартного образца);

"карантин" (quarantine) - статус исходного сырья, упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной или готовой продукции, изолированных физически или другими эффективными способами, до вынесения решения об их выпуске или отклонении;

"квалификация" (qualification) - действия, удостоверяющие, что конкретное оборудование работает правильно и действительно ведет к ожидаемым результатам. Понятие "валидация" является более широким и иногда включает в себя понятие "квалификация";

"клеточная культура" (cell culture) - клеточная масса, полученная результате выращивания in vitro клеток, изолированных от многоклеточных организмов;

"коллектор" (manifold) - устройство или оборудование, позволяющее одновременно наполнять газом несколько баллонов (контейнеров) из одного источника;

"компьютеризированная система" (computerized system) - система, включающая ввод данных, их электронную обработку и выдачу информации, используемая либо для документального оформления, либо для автоматического управления;

"контролируемая зона" (controlled area) - зона, построенная и эксплуатируемая таким образом, чтобы контролировать возможную контаминацию и случайное распространение живых организмов (может использоваться система воздухоподготовки, приблизительно соответствующая классу D). Степень осуществляемого контроля зависет от природы организма, используемого в процессе. Как минимум, контролируемая зона эксплуатируется при отрицательном давлении по отношению к смежным помещениям и позволять эффективно устранять незначительные количества находящихся в воздухе источников контаминации;

"контроль в процессе производства" (in-process control) - проверки, осуществляемые во время технологического процесса в целях его контроля и при необходимости регулирования для обеспечения соответствия продукции спецификациям. Контроль производственной среды или оборудования также может рассматриваться как часть контроля в процессе производства;

"контроль качества" (quality control) используется в том же значении, что и в пункте 1.4 главы 1 части I настоящего Стандарта;

"криогенный сосуд" (cryogenic vessel) - контейнер, предназначенный для хранения сжиженного газа при сверхнизких температурах;

"лекарственное растительное сырье" (medicinal plant) - свежие или высушенные растения, водоросли, грибы или лишайники либо их части, цельные или измельченные, используемые для производства лекарственных средств;

"лекарственное средство" (medicinal product) - средство, представляющее собой или содержащее вещество или комбинацию веществ, вступающее в контакт с организмом человека, предназначенное для лечения, профилактики заболеваний человека или восстановления, коррекции или изменения его физиологических функций посредством фармакологического, иммунологического либо метаболического воздействия или для диагностики заболеваний и состояний человека;

"лекарственный растительный препарат" (herbal medicinal product) - лекарственный препарат, содержащий в качестве активных компонентов исключительно лекарственное растительное сырье и (или) препараты на его основе;

"мониторинг производственной среды" - наблюдение за состоянием объектов производственной среды (помещения, оборудование, воздух рабочей зоны, технологические среды, персонал) для определения и (или) предсказания момента перехода в предельное состояние на основе сравнения измеренных параметров с заданными значениями;

"нерасфасованная продукция" (bulk product) - любая продукция, прошедшая все стадии технологического процесса за исключением окончательной упаковки;

"номер серии", "номер партии" (batch number or lot number) - отличительная комбинация цифр, букв и (или) символов, которая идентифицирует серию (партию) и на основании которых можно проследить историю ее производства и реализации;

"перекрестная контаминация" (cross contamination) - загрязнение исходного сырья или продукции другим исходным сырьем или другой продукцией;

"переработка" (reprocessing) - переработка всей или части серии продукции неприемлемого качества на определенной стадии технологического процесса так, чтобы ее качество могло стать приемлемым, посредством одной или нескольких дополнительных операций;

"повторное использование" (recovery) - введение произведенной ранее серии продукции требуемого качества (или ее части) в другую серию продукции на определенной стадии производства;

"посевная культура" (seed lot) - система посевной культуры (seed lot system): Система, в соответствии с которой последовательные серии продукции производят из одной и той же главной посевной культуры при определенном количестве пересевов (пассажей). Для обычного производства рабочую посевную культуру готовят из главной посевной культуры. Исходя из требований безопасности и эффективности, при производстве готовой продукции, которую получают из рабочей посевной культуры, не используется большее количество пассажей из главной посевной культуры, чем для вакцины, прошедшей клинические исследования. Происхождение и количество пассажей главной посевной культуры и рабочей посевной культуры оформлены документально;

"главная посевная культура" (master seed lot) - культура микроорганизмов, распределенная из одного объема посевной культуры в емкости в процессе одной операции таким образом, чтобы обеспечить однородность, предотвратить контаминацию и гарантировать стабильность. Главную посевную культуру в жидком виде обычно хранят при температуре минус 70°C или ниже, в лиофилизированном виде - при известной температуре, обеспечивающей стабильность;

"рабочая посевная культура" (working seed lot) - культура микроорганизмов, полученная из главной посевной культуры и предназначенная для использования в производстве. Рабочую посевную культуру распределяют в емкости и хранят, как описано выше для главных посевных культур;

"производитель" (manufacturer) - организация, осуществляющая деятельность по производству лекарственных средств;

"производство" (manufacture) - все операции по закупке исходного сырья, материалов и продукции, технологическому процессу, контролю качества, выдаче разрешения на выпуск, хранению, реализации лекарственных средств и по соответствующему контролю;

"производственная площадка" - территориально обособленный комплекс производителя лекарственных средств, предназначенный для выполнения всего процесса производства лекарственных средств или его определенной стадии;

"промежуточная продукция" (intermediate product) - частично обработанное исходное сырье, которое проходит последующие стадии производства прежде, чем оно станет нерасфасованной продукцией;

"процедура" (procedures) - описание обязательных для выполнения операций и мер предосторожности, а также всех необходимых мероприятий, осуществление которых прямо или косвенно связано с производством лекарственного средства;

"радиофармацевтическое лекарственное средство" (radio pharmaceutical) - любое лекарственное средство, которое в готовом для применения виде содержит один или несколько радионуклидов (радиоактивных изотопов), введенных в него в медицинских целях;

"серия", "партия" (batch, lot) - определенное количество исходного сырья, упаковочных материалов или продукции, подвергаемое обработке в одном или в ряде последовательных технологических процессов таким образом, чтобы рассчитывать на однородность продукции. Для завершения некоторых этапов производства иногда необходимо разделить серию на определенное количество подсерий, которые позже объединяют для получения окончательной однородной серии. При непрерывном производстве понятие серии относиться к определенной части продукции, характеризуемой однородностью.

Применимо также следующее определение серии в отношении контроля готовой продукции: "При контроле готовой продукции считается, что к серии лекарственного препарата относятся все единицы данной лекарственной формы, которые произведены из одного исходного количества материала и прошли одну и ту же серию производственных операций или операцию по стерилизации, или при непрерывном технологическом процессе все единицы, произведенные в данный период времени";

"сжиженные газы" (liquefiable gases) - газы, которые при стандартных температуре и давлении наполнения находятся в баллоне в сжиженном виде;

"система" (system) - регулируемая модель взаимосвязанных действий и технических средств, объединенных для создания организованного целого;

"спецификация" (specification) используется в том же значении, что и в части I Стандарта надлежащей производственной практики;

"стерильность" (sterility) - отсутствие живых организмов. Требования к проведению контроля стерильности приведены в соответствующей фармакопее;

"тара" (container) - изделие - элемент упаковки, предназначенное для размещения продукции;

"технологический процесс" (production) - все операции, связанные

с производством лекарственного средства, начинающиеся с приемки исходного сырья, продолжающиеся обработкой и упаковкой и завершающиеся получением готовой продукции;

"упаковка" (packaging) - все операции, включая фасовку и маркировку, которые необходимо пройти нерасфасованной продукции, чтобы стать готовой продукцией. Наполнение стерильной продукции, как правило, не следует рассматривать как часть процесса упаковки, поскольку в первичные упаковки продукция дозируется, но окончательно не упаковывается;

"упаковочный материал" (packaging material) - любой материал, используемый при упаковке лекарственного средства, кроме любой транспортной тары для транспортирования или отгрузки. Упаковочные материалы относятся к первичным или вторичным в зависимости от того, предназначены они для непосредственного контакта с лекарственным средством или нет;

"чистая зона" (clean area) - зона, в которой контролируется производственная среда на наличие контаминирующих частиц и микроорганизмов, построенная и эксплуатируемая таким образом, чтобы уменьшить проникновение, образование и сохранение контаминантов внутри зоны. Различные уровни контроля производственной среды установлены в соответствии с приложением № 1 Стандарта надлежащей производственной практики;

"чистая (изолированная) зона" (clean contained area) - зона, построенная и эксплуатируемая таким образом, что она одновременно является чистой и изолированной зоной;

"экзотический организм" (exotic organism) - биологический агент, вызывающий заболевание, отсутствующее в данной стране или географической зоне, либо являющийся объектом профилактических мер или программы по его устранению в данном государстве или в этой географической зоне.

Приложение 4 к приказу Исполняющего обязанности Министра здравоохранения Республики Казахстан от 4 февраля 2021 года № ҚР ДСМ-15

Стандарт надлежащей дистрибьюторской практики (GDP)

Глава 1. Общие положения

1. Настоящий Стандарт надлежащей дистрибьюторской практики (GDP) (далее - Стандарт) является частью системы обеспечения качества и устанавливает правила в отношении дистрибьюции лекарственных средств.

2. Требования настоящего Стандарта применяются в отношении всех лиц, участвующих в дистрибьюции лекарственных средств в соответствии с выполняемыми ими функциями, включая дистрибьюторов и производителей лекарственных средств, осуществляющих дистрибьюцию, независимо от ведомственной принадлежности и формы собственности.

Целью надлежащей дистрибьюторской практики является соблюдение надлежащих условий хранения, транспортировки и распространения, необходимых для обеспечения качества, безопасности и эффективности лекарственных средств по всей цепи поставки, а также предотвращения риска проникновения фальсифицированных лекарственных средств в цепь поставки.

3. Соблюдение требований настоящего Стандарта обеспечит контроль цепи поставки и позволит сохранить качество и целостность лекарственных средств.

Глава 2. Определения

4. Для целей настоящего Стандарта используются понятия, которые означают следующее:

1) валидация - документально оформленные действия, доказывающие, что процедура, процесс, оборудование, материал, операция или система соответствуют заданным требованиям и их использование будет постоянно приводить к результатам, соответствующим заранее установленным критериям приемлемости;

2) возврат - отправка лекарственных средств в адрес производителя или дистрибьютора независимо от того, имеет ли эта продукция дефект качества;

3) дистрибьюция - деятельность, связанная с закупкой (закупом, приобретением), хранением, ввозом (импортом), вывозом (экспортом), реализацией (за исключением реализации населению) без ограничения объемов, транспортировкой и уничтожением лекарственных средств;

4) дистрибьютор - организация оптовой реализации, имеющая соответствующую лицензию, выданную уполномоченным органом на осуществление дистрибьюции, в том числе на хранение и транспортировку лекарственных средств, и осуществляющая деятельность по их дистрибьюции;

5) зона - помещение или часть помещений, специально предназначенных для выполнения различных функций;

6) качество лекарственного средства - совокупность свойств и характеристик фармацевтической субстанции (активной фармацевтической субстанции) и лекарственного препарата, обеспечивающая их соответствие целевому назначению;

7) квалификация - документально оформленные действия, удостоверяющие и подтверждающие, что оборудование или вспомогательные системы смонтированы должным образом, правильно функционируют и действительно приводят к ожидаемым результатам;

8) надлежащая дистрибьюторская практика (GDP) - часть системы обеспечения качества, гарантирующая качество лекарственных средств на протяжении всех этапов цепи поставки, включая хранение и транспортировку от производителя до субъектов, осуществляющих оптовую реализацию, розничную реализацию и организаций, осуществляющих медицинскую деятельность;

9) обеспечение качества лекарственных средств - совокупность всех организационных мероприятий, проведенных в целях удовлетворения требованиям качества лекарственных средств в соответствии с их назначением;

10) обзор риска - обзор или мониторинг результатов процесса управления риском с учетом (при необходимости) новых знаний и опыта относительно риска;

11) отзыв - действие, направленное на изъятие из цепи поставки лекарственных средств в случае выявления их ненадлежащего качества или выявления серьезных нежелательных реакций и которое инициируется производителем, импортером, дистрибьютором, поставщиком или уполномоченным органом;

12) оценка риска - сравнение предполагаемого риска с данными критериями риска с использованием количественной и качественной определенности значимости риска;

13) перепутывание - смешение нескольких видов, разных серий и (или) партий лекарственных средств или подмена одного вида продукции другими при хранении, транспортировании и реализации;

14) руководство по качеству - документ, описывающий систему качества организации и охватывающий всю деятельность организации;

15) система качества - совокупность всех элементов системы, направленной на внедрение политики в области качества и обеспечения достижения целей в области качества;

16) склад - комплекс специализированных помещений, оборудования, технических средств, предназначенных для приемки, хранения и реализации лекарственных средств;

17) управление качеством - методы и виды деятельности, используемые для выполнения требований по качеству и направленные на управление процессом, устранение причин неудовлетворительного функционирования на всех этапах жизненного цикла продукции;

18) управление рисками для качества - систематический процесс оценки, контроля, обмена информацией и обзора рисков для качества лекарственных средств на протяжении их жизненного цикла;

19) фальсифицированные лекарственные средства - лекарственные средства, противоправно и преднамеренно снабженные недостоверной информацией об их составе или комплектации и (или) производителе, а также о поставках, включая записи и документы, затрагивающие использованные каналы поставки.

Для целей настоящего Стандарта:

понятия "ключевой этап" и "значимое изменение" применяются в отношении любого процесса, который способен повлиять на показатели качества лекарственного средства либо изменить стабильность их сохранения с учетом вида номенклатурных позиций (лекарственной дефектуры), с которыми работает конкретный дистрибьютор;

понятия "значимый", "надлежащий" и "достаточный" применительно к любому процессу или элементу системы дистрибьюции лекарственных средств означают, что данный процесс или элемент способен обеспечить выполнение требований настоящего Стандарта и гарантировать работу системы обеспечения качества таким образом, чтобы своевременно установить любое отклонение от показателей качества лекарственного средства либо изменения стабильности их сохранения с учетом вида номенклатурных позиций (лекарственной дефектуры), с которыми работает конкретный дистрибьютор;

под клиентами понимаются поставщики, аутсорсинговые организации, получатели (покупатели) лекарственных средств, а также все субъекты сферы обращения лекарственных средств, с которыми дистрибьютор находится в договорных отношениях;

понятие "расследование" означает установление причинно-следственной связи между возникшим отклонением в дистрибьюторской цепи и возможными факторами, лежащими в его основе, выполненное дистрибьютором или аутсорсинговой организацией.

Глава 3. Основная часть

Параграф 1. Управление качеством

Раздел 1. Принцип

5. Дистрибьюторы создают и поддерживают систему качества, определяющую обязанности, процессы и принципы управления рисками в отношении осуществляемой ими деятельности. Все действия, связанные с дистрибьюцией, однозначно определяются и анализируются. Ключевые этапы процесса оптовой реализации (включая наиболее значимые изменения) обосновываются и валидируются.

Надлежащее функционирование системы качества обеспечивает руководитель организации. Персонал организации надлежащим образом исполняет обязанности, связанные с функционированием системы качества.

Раздел 2. Система качества

6. Система управления качеством включает в себя организационную структуру, процедуры, процессы и ресурсы, а также действия, необходимые для обеспечения сохранения качества и целостности поставляемых лекарственных средств и невозможности их фальсификации в процессе хранения и (или) транспортировки.

7. Система качества полностью документируется, ее эффективность подвергается мониторингу и анализу. Действия персонала, относящиеся к системе качества, описываются в соответствующих письменных процедурах. Внедряется и поддерживается в актуальном состоянии руководство по качеству.

8. Руководством организации назначается ответственное лицо, наделенное полномочиями и обязанностями для обеспечения внедрения и поддержания в актуальном состоянии системы качества.

Все части системы качества надлежащим образом обеспечиваются компетентным персоналом, достаточным количеством помещений, оборудования и технических средств.

9. При создании, поддержании или изменении системы качества учитывается организационная структура, объем выполняемых работ и услуг и многоплановость деятельности дистрибьютора.

10. У дистрибьютора внедряется система управления изменениями, которая является пропорциональной и эффективной, а также основанной на принципах управления рисками для качества.

11. Система качества гарантирует следующее:

1) лекарственные средства приобретаются, хранятся, транспортируются, поставляются или экспортируются с соблюдением требований настоящего Стандарта;

2) обязанности руководства организации четко определены;

3) лекарственные средства доставляются надлежащим получателям в согласованный период времени;

4) документальное оформление действий осуществляется в ходе выполнения или непосредственно после завершения соответствующих действий;

5) отклонения от установленных процедур документально оформляются и в их отношении проводятся расследования;

6) необходимые корректирующие и предупреждающие действия предпринимаются для устранения отклонений и предупреждения их появления в соответствии с принципами управления рисками для качества.

Раздел 3. Управление деятельностью, передаваемой для выполнения другому лицу (аутсорсинг)

12. Система качества включает в себя контроль и анализ деятельности, переданной на аутсорсинг, хранению, транспортировке, поставке или экспорту. Деятельность по аутсорсингу учитывает возможные риски для качества и содержит:

1) оценку пригодности и компетентности исполнителя выполнить обязательства по договору должным образом, а также проверку наличия у исполнителя необходимых разрешительных документов в соответствии с законодательством Республики Казахстан;

2) определение ответственности, порядка взаимодействия сторон и обмена информацией о действиях в рамках мероприятий, относящихся к качеству;

3) мониторинг и анализ деятельности исполнителя, а также определение и внедрение на регулярной основе мер, необходимых для улучшения.

Раздел 4. Мониторинг и анализ со стороны руководства

13. Руководство организации устанавливает формализованный процесс периодического обзора системы качества. Обзор включает в себя:

1) оценку степени достижения целей системы качества;

2) оценку показателей эффективности, которые использованы для мониторинга эффективности таких процессов системы качества, как количество претензий, отклонений от установленных норм, эффективность корректирующих и предупреждающих действий, изменения в процессах, отзывы о деятельности по аутсорсингу, процессы самопроверки (включая анализ рисков и аудиты), результаты внешнего контроля (включая инспекции и аудиты), выявленные несоответствия, аудиты клиентов;

3) изменения, внесенные в нормативные правовые акты, руководства, а также возникновение новых обстоятельств, связанных с качеством, которые оказывают влияние на систему управления качеством;

4) инновации, которые повышают эффективность системы качества;

5) изменения в деловой среде и поставленных целях.

14. Результаты обзора системы качества со стороны руководства своевременно документально оформляются и доводятся до сведения персонала.

Раздел 5. Управление рисками для качества

15. Управление рисками для качества является систематическим процессом оценки, контроля, обмена информацией и обзора рисков для качества лекарственных средств. Этот процесс проводится как перспективно, так и ретроспективно.

Управление рисками для качества предполагает, что оценка рисков для качества основывается на научных знаниях, практическом опыте работы и направлена на защиту здоровья пациента. Объем работ по управлению рисками для качества и документальное оформление результатов оценки рисков являются соизмеримыми с уровнем риска.

Глава 2. Персонал

Раздел 1. Принцип

16. Выполнение требований надлежащей дистрибьюторской практики зависит от человеческого фактора. Дистрибьютор имеет достаточное количество квалифицированного персонала для решения всех задач, за которые отвечает организация. Каждый работник знает и понимает требования надлежащей дистрибьюторской практики в части, касающейся его деятельности. Каждый работник понимает индивидуальную ответственность, которая документируется.

Раздел 2. Ответственное лицо

17. Руководством дистрибьютора назначается ответственное лицо. Ответственное лицо соответствует квалификационным требованиям, установленным законодательством Республики Казахстан, и обладает необходимой квалификацией (фармацевтическим образованием), опытом и знаниями в области надлежащей дистрибьюции. В отдельных случаях ответственное лицо имеет нефармацевтическое образование, в том числе при дистрибьюции радиофармацевтических препаратов - образование в области радиобиологии, ядерной физики или радиофизики, при дистрибьюции медицинских газов - образование физико-технического профиля. Профиль образования ответственного лица устанавливается руководством по качеству дистрибьютора, исходя из его номенклатуры товарных позиций лекарственных средств.

18. Ответственное лицо выполняет свои обязанности лично. Доступ к контактам с ответственным лицом обеспечивается в постоянном режиме. Ответственное лицо делегирует часть своих обязанностей, но не ответственность.

19. Полномочия ответственного лица по принятию решений в рамках своих должностных обязанностей, а также необходимые ресурсы для их выполнения определены должностной инструкцией. Ответственное лицо наделено четко определенными полномочиями, ресурсами и зонами ответственности, необходимыми для выполнения возложенных на него обязанностей.

20. Ответственное лицо выполняет свои обязанности таким образом, чтобы дистрибьютор подтвердил соблюдение надлежащей дистрибьюторской практики.

21. Ответственное лицо осуществляет:

1) обеспечение внедрения и поддержания системы управления качеством;

2) концентрацию на управлении установленной деятельностью и на обеспечении точности и качества записей;

3) обеспечение внедрения и поддержания программ первичного и последующего обучения для всего персонала, вовлеченного в процесс дистрибьюции;

4) координирование и своевременная организация отзыва лекарственных средств из обращения;

5) обеспечение эффективной работы с претензиями покупателей (получателей);

6) утверждение поставщиков и получателей;

7) утверждение передачи на аутсорсинг деятельности, потенциально влияющей на соблюдение надлежащей дистрибьюторской практики;

8) обеспечение проведения самоинспекций в соответствии с установленной периодичностью и подготовленной программой, а также принятия необходимых корректирующих мер;

9) хранение необходимых записей, относящихся к делегированным обязанностям;

10) принятие решений относительно возвращенных, отозванных, отклоненных, признанных недоброкачественными, фальсифицированных лекарственных средств;

11) одобрение возвращения лекарственных средств в категорию пригодных для реализации.

Раздел 3. Прочий персонал

22. Дистрибьютор имеет достаточное количество квалифицированных работников, вовлеченных в деятельность по дистрибьюции лекарственных средств на всех ее этапах. Количество работников определяется объемами выполняемых работ и требованиями законодательства Республики Казахстан.

23. Организационная структура дистрибьютора оформляется в виде схемы и утверждается руководителем. Функции, обязанности и взаимодействие работников четко обозначены.

24. На работников составляются должностные инструкции, в которых определяются их должностные обязанности, а также порядок их замещения другими работниками.

Раздел 4. Обучение

25. Все работники, вовлеченные в деятельность по дистрибьюции лекарственных средств, проходят обучение по вопросам, касающимся надлежащей дистрибьюторской практики, имеют необходимую квалификацию до начала выполнения своих должностных обязанностей.

Работники проходят первичное и последующее обучение в соответствии с выполняемыми ими обязанностями на основании письменно оформленных процедур и программы обучения. Ответственное лицо поддерживает компетентность персонала в области надлежащей дистрибьюторской практики посредством регулярного обучения.

Дополнительно обучение включает аспекты идентификации продукции и предотвращения попадания в цепь поставки фальсифицированных лекарственных средств.

26. Персонал, работающий с продукцией, в отношении которой установлены более жесткие условия обращения, проходит специальную подготовку. Примерами такой продукции являются огнеопасные, взрывоопасные, легковоспламеняющиеся, легкогорючие, радиоактивные материалы, лекарственные средства, подлежащие особому контролю в соответствии с законодательством Республики Казахстан, термолабильные лекарственные средства.

27. Записи о проведении обучения подлежат хранению, а эффективность обучения периодически оценивается и документируется.

Раздел 5. Гигиена

28. Устанавливаются и соблюдаются соответствующие процедуры по гигиене труда и личной гигиене работников, применимые к осуществляемой деятельности. Эти процедуры включают требования, относящиеся к здоровью, гигиене и одежде.

Глава 3. Помещения и оборудование

Раздел 1. Принцип

29. Дистрибьютор имеет пригодные изолированные помещения, оборудование для обеспечения надлежащего хранения и распространения лекарственных средств. Помещения содержатся чистыми, сухими, в них поддерживаются требуемые температурный режим и влажность.

Раздел 2. Помещения

30. Помещения спроектированы или приспособлены таким образом, чтобы обеспечить соблюдение требуемых условий хранения. Они являются изолированными, защищенными, прочными и обладают достаточной вместимостью для безопасного хранения лекарственных средств и обращения с ними. Для обеспечения точности и безопасности всех проводимых операций зоны хранения имеют надлежащую освещенность.

31. В случае если помещение не принадлежит непосредственно дистрибьютору, данное помещение используется дистрибьютором по договору аренды (субаренды) либо на основании иного вещного (имущественного) или обязательственного права.

32. Лекарственные средства хранятся соответствующим образом в выделенных и четко обозначенных зонах, доступ в которые разрешен только персоналу, имеющему на это право. Любая система, заменяющая физическое разделение зон хранения (например, компьютеризированная система), обеспечивает эквивалентный уровень безопасности и валидируется.

Лекарственные средства, в отношении которых не принято окончательное решение об обращении или обращение которых приостановлено, изолируются либо физически, либо с применением электронной системы, обеспечивающей эквивалентное разделение.

Данное требование относится к любой продукции с подозрением на фальсификацию и к возвращенной продукции.

Любая фальсифицированная продукция, продукция с истекшим сроком годности, отозванная продукция, а также забракованная (отклоненная в цепи поставки) продукция немедленно физически изолируется и размещается в специально выделенной зоне, отделенной от других лекарственных средств, пригодных для дистрибьюции.

Лекарственные средства, не предназначенные для обращения на рынке, также физически изолируются.

Предпринятые меры безопасности гарантируют, что данные зоны обеспечивают хранение продукции отдельно от лекарственных средств, пригодных для дистрибьюции, и в условиях, исключающих их поступление в свободное обращение. Данные зоны идентифицированы (обозначены) надлежащим образом и защищены от неправомерного доступа.

Лекарственные средства, требующие особого обращения (наркотические средства, психотропные вещества и прекурсоры, яды (ядовитые вещества), другие опасные вещества, хранятся в условиях, соответствующих требованиям законодательства Республики Казахстан.

Радиофармацевтические и другие опасные лекарственные средства, а также огнеопасные и взрывоопасные лекарственные средства (медицинские газы, легковоспламеняющиеся жидкости и твердые вещества) хранятся в специально отведенных зонах в соответствии с законодательством Республики Казахстан с применением соответствующих мер безопасности и защищены от неправомерного доступа.

33. В зонах приемки и отгрузки обеспечивается защита от воздействия погодных условий, адекватное разделение зон приемки, отгрузки и хранения, а также разрабатываются процедуры, определяющие порядок осуществления контроля за входящими и исходящими потоками лекарственных средств. Специально определяются и обеспечиваются надлежащим оборудованием зоны приемки, используемые для проверки полученной продукции.

В зоне приемки предусмотрена очистка тары.

34. Обеспечивается наличие охранной системы, позволяющей предотвращать неправомерное проникновение в любые помещения с контролируемым доступом. Предупредительные меры, как правило, включают в себя охранную сигнализацию с системой мониторинга и пропускной режим. Посетители не находятся в помещениях без сопровождения.

35. Помещения и оборудование для хранения содержатся чистыми, в них не накапливаются пыль и мусор. В наличии имеются программы, документированные процедуры, записи по очистке помещений и оборудования. Оборудование, инвентарь и материалы, используемые для уборки (очистки), а также моющие и дезинфицирующие средства выбираются, используются и хранятся таким образом, чтобы они не явились источником контаминации.

36. Помещения спроектированы и оснащены таким образом, чтобы обеспечить защиту от проникновения насекомых, грызунов или других животных. Разработана программа профилактического контроля вредителей.

37. Комнаты отдыха, гардеробные комнаты, душевые и туалеты для работников надлежащим образом отделены от зон хранения. Наличие пищевых продуктов, напитков, табачных изделий, а также лекарственных средств для личного использования в помещениях склада запрещено.

Подраздел 2.1. Контроль за температурой и условиями производственной среды помещения

38. В наличии имеется соответствующее оборудование, а также регламентирующие процедуры, документы (например, стандартные операционные процедуры) для контроля за условиями производственной среды помещения.

К условиям производственной среды помещения, к которым требуется контроль, относятся температура, освещенность, влажность и чистота в помещениях.

39. Выполняется первоначальное изучение распределения температуры (температурное картирование) в помещениях для хранения перед началом их использования с соблюдением условий, отражающих параметры эксплуатации. Оборудование для контроля температуры размещено в соответствии с результатами анализа температурного картирования в точках наиболее значительного колебания температуры.

Температурное картирование повторяют в соответствии с результатами анализа рисков или в случае существенных изменений в устройстве помещения или оборудовании для контроля температуры.

В случае если площадь помещений, используемых для хранения при комнатной температуре, не превышает нескольких квадратных метров, проводится анализ потенциальных рисков (наличия отопительных приборов и другое) и оборудование для контроля температуры размещается в соответствии с результатами анализа.

Раздел 3. Оборудование

40. Оборудование, оказывающее влияние на хранение и реализацию лекарственных средств, проектируется, размещается и обслуживается согласно инструкциям по его использованию (эксплуатации). Утверждается план технического обслуживания наиболее значимого для выполнения соответствующих операций оборудования.

41. Оборудование (средства измерений), используемое для контроля или мониторинга условий хранения лекарственных средств, поверено в порядке, установленном законодательством Республики Казахстан, и откалибровано в определенные межповерочные интервалы исходя из анализа рисков и надежности оборудования.

При калибровке оборудования обеспечивается метрологическая прослеживаемость используемых эталонов к национальным или международным эталонам единиц величин.

42. Для оперативного выявления отклонений от требуемых условий хранения используются соответствующие системы сигнализации. Уровень оповещения устанавливается соответствующим образом. Системы сигнализации периодически тестируются для обеспечения их надлежащего функционирования.

43. Операции по ремонту, обслуживанию, поверке и калибровке оборудования осуществляются таким образом, чтобы качество лекарственных средств не подвергалось негативному влиянию. Создается резервный фонд пригодных оборудования и средств измерений для использования во время ремонта, обслуживания или поверки.

44. Операции по ремонту, обслуживанию и калибровке наиболее значимого оборудования соответствующим образом документально оформляются, документация сохраняется.

45. К наиболее значимому оборудованию относятся кондиционеры, холодильные камеры (холодильники) или устройства, охранная и пожарная сигнализация, системы контроля доступа, вентиляционная система, система увлажнения и (или) осушения воздуха, термогигрометры (психрометры) или иное оборудование, используемое для регистрации температуры и влажности, оборудование, используемое для транспортировки.

Подраздел 2.2. Компьютеризированные системы

46. Перед началом использования компьютеризированной системы с помощью валидации или верификации демонстрируется, что система способна получать заданные результаты точно, единообразно и воспроизводимо.

47. Имеется в наличии письменное детальное описание компьютеризированной системы (включая по возможности диаграммы). Такое описание поддерживается в актуальном состоянии и включает в себя принципы, цели, меры безопасности, область применения и основные функциональные особенности, порядок использования и интерфейс для взаимодействия с другими системами.

48. Ввод данных в компьютеризированную систему или их изменение осуществляется только работниками, ответственными за данный вид работы. Компьютеризированная система регистрирует все изменения в системе с указанием пользователя, совершающего эти изменения.

49. Предусмотрены физические или электронные средства для защиты данных от случайного или неправомерного внесения изменений. Доступность сохраненных данных регулярно проверяется. На регулярной основе создают резервные копии сохраненных данных. Резервные копии данных, введенных в компьютеризированную систему, хранятся в соответствии со сроками, установленными законодательством Республики Казахстан, но не менее 5 лет, в изолированном и безопасном месте.

50. Предусмотрены процедуры, определяющие порядок действий в случае сбоев в работе системы или выхода ее из строя, а также меры по восстановлению данных.

Подраздел 2.3. Квалификация и валидация

51. Организация определяет ключевое оборудование и процессы, которые подлежат квалификации и (или) валидации с целью подтверждения надлежащего монтажа и эксплуатации. Объем проводимых работ по квалификации и (или) валидации (хранение, подготовка к отгрузке и упаковка) определяется на основе документально оформленного анализа рисков.

Оборудование и процессы квалифицированы и (или) валидированы до начала эксплуатации или после любого значительного изменения (ремонта или технического обслуживания).

Проведение валидации или квалификации оформляется отчетами, в которых обобщены полученные результаты, а также даны объяснения выявленным отклонениям.

52. Отклонения от установленных процедур документально оформляются, разрабатываются меры, направленные на их устранение, а также на предотвращение их появления в будущем (корректирующие и предупреждающие действия). Необходимость осуществления корректирующих и предупреждающих действий определяется на основе статистического прогнозирования (применение Байесовских моделей прогнозирования), применения концепции анализа фармацевтических рисков и инструментов по управлению рисками, приведенных в Стандарте надлежащей производственной практики (GMP). Проведены валидация и доказана приемлемость процесса или оборудования, которые утверждаются соответствующими работниками.

Глава 4. Документация

Раздел 1. Принцип

53. Надлежащая документация является неотъемлемой частью системы качества.

Задачами документации являются предотвращение ошибок, которые возникают вследствие устной коммуникации, и отслеживание отдельных операций в процессе дистрибьюции лекарственных средств.

Раздел 2. Общие требования

54. К документации относятся: письменные процедуры, инструкции, договоры, записи, отчеты, протоколы испытаний и другие бумажные или электронные носители информации, на которых регистрируются данные. Документация легко доступна для персонала дистрибьютора и восстанавливаема.

55. Обработка персональных данных работников дистрибьютора, лиц, направивших претензии, а также любых других физических лиц осуществляется в соответствии с требованиями законодательства Республики Казахстан, предусматривающими порядок обработки, хранения персональных данных, включая передачу персональных данных третьим лицам.

56. Документация в достаточной степени охватывает все процессы, выполняемые дистрибьютором, и понятна работникам. Текст документов является однозначным, не допускающим двусмысленных толкований и ошибок.

57. Процедуры утверждены, подписаны и датированы ответственным лицом. Документация утверждена, подписана и датирована специально назначенными лицами, согласно установленным требованиям. Документация не оформляется от руки. В случаях, когда вносятся рукописные записи предусматривается наличие необходимых полей.

58. Любые исправления, внесенные в документацию, датированы и подписаны, исправления внесены таким образом, чтобы сохранялась возможность прочтения первоначальных записей. Указываются причины внесения исправлений.

59. Документация подлежит хранению в течение срока, установленного законодательством Республики Казахстан, но не менее 5 лет. Персональные данные работников уничтожаются или обезличиваются, как только их хранение перестает требоваться для целей дистрибьюции лекарственных средств.

60. Каждый работник имеет оперативный доступ к документации, необходимой для выполнения своих должностных обязанностей.

61. Особое внимание уделяется использованию действующих и утвержденных в установленном порядке процедур. Четко обозначены наименование и цель документа. Документы регулярно пересматриваются и поддерживаются в актуальном состоянии.

К процедурам применяется контроль версий. Существует система, предотвращающая непреднамеренное использование утратившей силы редакции документа. Устаревшие и утратившие силу редакции документов, регламентирующих процедуры, изымаются из документооборота и архивируются.

62. Сохраняются записи, относящиеся к выполнению всех действий, касающихся полученной или поставленной продукции или другие записи в электронном виде или иной форме.

Записи включают как минимум следующую информацию: дата, наименование лекарственных средств, количество приобретенных или поставленных лекарственных средств, наименование и адрес поставщика, получателя или грузополучателя (в зависимости от того, что применимо), а также номер серии.

Записи сделаны непосредственно в момент осуществления соответствующих операций.

Глава 5. Процесс дистрибьюции лекарственных средств

Раздел 1. Принцип

63. Все действия дистрибьютора осуществляются таким образом, чтобы не утратилась идентичность лекарственных средств и соблюдались требования, указанные на упаковке лекарственных средств. Дистрибьютор принимает необходимые меры для минимизации риска проникновения фальсифицированных лекарственных средств в цепь реализации.

64. Дистрибьюции подлежат следующие лекарственные средства:

1) зарегистрированные в соответствии с законодательством Республики Казахстан;

2) незарегистрированные и (или) ввозимые (вывозимые) в соответствии с законодательством Республики Казахстан.

65. Дистрибьютор, кроме держателя (владельца) регистрационного удостоверения (торговой лицензии), который приобретает лекарственное средство в другом государстве, уведомляет о своем намерении держателя (владельца) регистрационного удостоверения.

66. Любые действия, выполняемые согласно положениям настоящего подраздела, полностью описываются в соответствующей документации системы качества.

Раздел 2. Оценка поставщиков

67. Дистрибьютор получает лекарственные средства только от организаций, имеющих разрешение на осуществление деятельности по производству или дистрибьюции лекарственных средств, выданное уполномоченным органом.

Дистрибьютор, приобретающий лекарственные средства у другого дистрибьютора, удостоверяется, что поставщик лекарственных средств соблюдает требования надлежащей дистрибьюторской практики и имеет разрешение на осуществление данного вида деятельности, выданное уполномоченным органом.

68. Мероприятия по оценке и одобрению поставщиков выполняются дистрибьютором до приобретения лекарственных средств. Данные мероприятия осуществляются в соответствии с утвержденной процедурой, их результаты оформляются документально и периодически проверяются.

69. При подписании договоров с новыми поставщиками организация проводит надлежащую проверку поставщика с целью подтверждения его компетентности, надежности и соответствия установленным требованиям. Особое внимание уделяется следующим факторам:

1) репутация и (или) надежность поставщика;

2) предложения по поставке лекарственных средств, наиболее подверженных фальсифицированию;

3) предложения по поставке большой партии лекарственных средств, обычно доступных только в ограниченном количестве;

4) ценовые предложения, не соответствующие рыночным.

Раздел 3. Оценка заказчиков (получателей)

70. Дистрибьютор удостоверяется, что поставка лекарственных средств осуществляется только организациям, имеющим разрешение (лицензию) или иные законные основания для осуществления деятельности, относящейся к обращению лекарственных средств.

71. К первоначальной и последующим периодическим оценкам выполнения указанных требований относятся следующие действия:

1) получение копий соответствующих разрешений (лицензий);

2) оценка подлинности сведений, содержащихся в документах, опубликованных на сайтах уполномоченных органов;

3) запрос документов, подтверждающих квалификацию получателя или наличие права на осуществление деятельности, относящейся к обращению лекарственных средств, в соответствии с законодательством Республики Казахстан.

72. Дистрибьютор отслеживает осуществляемые сделки и проводит расследования в отношении любых отклонений в цепочке реализации лекарственных средств в том числе наркотических средств, психотропных веществ и других опасных веществ. При выявлении отклонений от прописанной процедуры реализации, которые означают использование лекарственных средств не по назначению, проводятся расследования. О результатах расследований уведомляются уполномоченные органы.

Раздел 4. Приемка лекарственных средств

73. Основными задачами операции по приемке лекарственных средств являются следующие:

1) проверка соответствия принимаемых лекарственных средств товаросопроводительной документации;

2) проверка получения лекарственных средств от утвержденного поставщика;

3) проверка отсутствия видимых повреждений, которые возникают в процессе транспортировки.

74. Лекарственные средства, требующие специальных условий хранения или мер безопасности, принимаются в первую очередь и после выполнения необходимой проверки незамедлительно перемещаются в соответствующую зону хранения.

75. Серии лекарственных средств, поступающие из другой страны, до их помещения в зону реализации тщательно проверятся персоналом, обученным надлежащим образом.

Раздел 5. Хранение

76. Лекарственные средства и при необходимости другая медицинская продукция хранятся отдельно от других продуктов, способных оказать на них влияние, и защищаются от вредного воздействия света, температуры, влажности и других внешних факторов. Особое внимание уделяется лекарственным средствам, требующим специальных условий хранения.

77. Транспортная тара с лекарственными средствами очищается перед размещением лекарственных средств на хранение.

78. Складские операции обеспечивают требуемые условия хранения, а также меры безопасности.

79. Дистрибьюция лекарственных средств (отгрузка) организована таким образом, чтобы лекарственные средства с меньшим сроком годности отгружались в первую очередь (FEFO - first expire first out). Отклонения от данного требования документируются.

80. При хранении лекарственных средств и обращении с ними принимаются меры, направленные на предотвращение рассыпания, нарушения целостности упаковки, контаминации и перепутывания. Лекарственные средства не хранятся непосредственно на полу, за исключением случаев, когда упаковка специально разработана для такого хранения (баллоны с медицинским газом).

81. Лекарственные средства, срок годности которых истек, незамедлительно изымаются из категории пригодных для поставки либо физически (изолированы в специальном помещении или зоне хранения), либо с помощью электронных средств, обеспечивающих эквивалентную изоляцию.

Анализ складских запасов проводится регулярно в соответствии с требованиями законодательства Республики Казахстан. Выявленные отклонения документально оформляются, и в их отношении проводится расследование.

Раздел 6. Уничтожение

82. Лекарственные средства, предназначенные для уничтожения, надлежащим образом маркируются, хранятся отдельно в специальном помещении или зоне, доступ в которые ограничен, при этом операции с ними осуществляются в соответствии с письменными процедурами.

83. Уничтожение осуществляется в соответствии с законодательством Республики Казахстан или применимыми международными требованиями в отношении обращения, транспортировки и уничтожения лекарственных средств.

Записи об уничтожении хранятся в течение срока, установленного законодательством Республики Казахстан.

Раздел 7. Подготовка к отгрузке

84. Контролируется, чтобы к отгрузке были подготовлены затребованные лекарственные средства. На момент подготовки к отгрузке лекарственные средства имеют согласованный получателем и отправителем остаточный срок годности.

Раздел 8. Поставка

85. Поставка лекарственных средств сопровождается документами, предусмотренными законодательством Республики Казахстан (счет-фактура, товарно-транспортная накладная, международная накладная, инвойс, авианакладная и другие). В сопроводительных документах лекарственных средств указываются следующие сведения: дата, наименование лекарственного средства, номер серии (партии), поставляемое количество, лекарственная форма, дозировка, наименование и адрес поставщика, наименование и адрес грузополучателя (адрес места нахождения оптового склада, если он отличается от адреса юридического лица), а также условия транспортировки и хранения.

Записи о поставке подлежат хранению таким образом, чтобы обеспечивалась прослеживаемость движения лекарственных средств.

Раздел 9. Экспорт

86. Организация, экспортирующая лекарственные средства, имеет лицензию или иные законные основания в соответствии с законодательством Республики Казахстан для осуществления деятельности по дистрибьюции лекарственных средств или лицензию на производство лекарственных средств.

87. Настоящий Стандарт применяется к экспорту лекарственных средств в полном объеме. Если экспортируемые лекарственные средства не зарегистрированы на территории Республики Казахстан, организация, экспортирующая лекарственные средства, предпринимает необходимые меры, направленные на предотвращение поступления данных лекарственных средств на рынок.

При экспорте лекарственных средств организация, экспортирующая лекарственные средства, удостоверяется, что поставка осуществляется в адрес лиц, имеющих законные основания получать лекарственные средства в соответствии с законодательством соответствующего государства для дистрибьюции данных лекарственных средств.

Глава 6. Претензии, возврат, подозрения в фальсификации и отзыв лекарственных средств из обращения

Раздел 1. Принципы

88. Все претензии, случаи возврата, подозрения в фальсификации, а также отзыв лекарственных средств из обращения документально оформляются и анализируются в соответствии с установленными процедурами. Соответствующие записи доступны уполномоченным органам.

89. Оценка возвращенных лекарственных средств осуществляется до принятия решения об их одобрении для повторной поставки. Для успешной борьбы с фальсификацией согласовываются действия всех участников цепи реализации.

Раздел 2. Претензии

90. Претензии регистрируются с указанием следующей информации: дата получения претензии, наименование организации или фамилия, имя, отчество (при наличии) лица, предъявившего претензию, контактные данные (номер телефона и факса (при наличии), электронная почта, адрес), наименование лекарственного средства, лекарственной формы, дозировка, номер серии и (или) партии, объем, причина претензии и пр.

При этом различают претензии в отношении качества лекарственных средств и претензии в отношении соблюдения требований и условий дистрибьюции.

91. В случае если претензия относится к качеству лекарственных средств или предполагается наличие недоброкачественных (фальсифицированных) лекарственных средств, производитель и (или) держатель регистрационного удостоверения уведомляются об этом незамедлительно.

92. В отношении претензий по соблюдению требований и условий дистрибьюции проводится расследование с целью установления источника (субъекта) или причины предъявления претензии.

93. Для работы с претензиями назначается специальное лицо, а также привлекаются другие работники дистрибьютора в необходимом количестве.

94. По результатам расследования и анализа в отношении претензий предпринимаются соответствующие меры, включая корректирующие и предупреждающие действия, в том числе уведомление, если это необходимо в соответствии с установленными требованиями уполномоченных органов.

Раздел 3. Возвращенные лекарственные средства

95. Операции с возвращенными лекарственными средствами осуществляются в соответствии с документированными процедурами, основанными на оценке рисков, с учетом специфики лекарственных средств, специальных условий хранения, а также времени, прошедшего с момента первоначальной отгрузки. Возврат осуществляется в соответствии с законодательством Республики Казахстан и договорными обязательствами между сторонами, участвующими в возврате продукции.

96. Лекарственные средства, которые ранее отгружались, возвращаются в категорию пригодных для поставки только в том случае, если выполнены все следующие условия:

1) целостность вторичной (потребительской) упаковки лекарственных средств не нарушена, отсутствуют следы повреждений, отсутствует маркировка, непредусмотренная производителем, срок годности не истек, продукция не отозвана из обращения;

2) получатель представил документы, подтверждающие соблюдение специальных условий хранения и транспортировки;

3) лекарственные средства проверены и оценены компетентным лицом, назначенным для выполнения данных действий;

4) дистрибьютор располагает доказательствами того, что лекарственные средства поставлялись данному получателю (согласно приложенным копиям соответствующих сопроводительных документов): номер серии и (или) партии совпадает с указанным в документах, отсутствуют основания полагать, что данные лекарственные средства фальсифицированы.

Лекарственные средства, требующие особых температурных условий хранения, возвращаются в категорию пригодных для поставки, если имеются документальные доказательства того, что они хранились и транспортировались в надлежащих условиях в течение всего времени.

97. В случае выявления любых отклонений проводится оценка рисков, позволяющая установить сохранность лекарственных средств. Собираются и оцениваются доказательства по следующим этапам:

1) поставка получателю;

2) проверка продукции (идентификация);

3) вскрытие транспортной упаковки (контейнера для поставки);

4) возврат лекарственных средств в транспортную упаковку (контейнер для поставки);

5) сбор и возврат лекарственных средств дистрибьютору;

6) помещение лекарственных средств в специальную зону хранения дистрибьютора.

98. Приемка возвращенной продукции без документального оформления запрещается.

99. Лекарственные средства, возвращенные в категорию пригодных для поставки, размещаются таким образом, чтобы система отгрузки продукции с меньшим сроком годности в первую очередь (FEFO) функционировала эффективно.

100. Похищенные лекарственные средства, которые обнаружены, не возвращаются в категорию пригодных для поставки и поставлены получателям.

Раздел 4. Фальсифицированные лекарственные средства

101. Дистрибьютор незамедлительно информирует уполномоченный орган, а также держателя регистрационного удостоверения лекарственного препарата о случае выявления фальсифицированного продукта или о наличии подозрений в такой фальсификации. Данная информация фиксируется документально в соответствии с установленными процедурами с сохранением всех исходных данных, и в ее отношении проводится расследование.

102. Фальсифицированные лекарственные средства, обнаруженные в цепи реализации, незамедлительно физически изолируются и помещаются на хранение отдельно от другой продукции в специально выделенном помещении или зоне, доступ в которые ограничен.

103. Все операции с фальсифицированными лекарственными средствами документально оформляются с сохранением записей.

Раздел 5. Отзыв из обращения

104. Эффективность действий по отзыву лекарственных средств из обращения регулярно оценивается (не реже чем 1 раз в год).

105. Имеется возможность инициировать действия по отзыву из обращения лекарственных средств в кратчайшие сроки в любой момент времени. 106. Дистрибьютор руководствуется указаниями информационного письма об отзыве из обращения, которое утверждается уполномоченным органом.

107. Действия по отзыву и изъятию из обращения документально оформляются в момент их осуществления в соответствии с установленными процедурами. Документация по отзыву доступна уполномоченным органам.

108. Записи, относящиеся к дистрибьюции, доступны для лица, ответственного за отзыв лекарственных средств из обращения, и содержат достаточную информацию о дистрибьюторах лекарственных средств и о прямых получателях (адрес, номер телефона и номер факса (при его наличии), которые доступны в рабочие и нерабочие часы), включая данные в отношении экспортированных лекарственных средств и их образцов (номер серии и (или) партии, наименование, лекарственная форма, дозировка, а также поставленное количество).

109. Последовательность выполнения действий, осуществляемых при отзыве и изъятии серии и (или) партии лекарственного средства из обращения, документально оформляется и отражается в итоговом отчете.

Глава 7. Деятельность, передаваемая на аутсорсинг

Раздел 1. Принцип

110. Любая деятельность, на которую распространяются настоящий Стандарт, переданная на аутсорсинг, надлежащим образом определяется и согласовывается, контролируется во избежание разночтений, способных привести к нарушению сохранности лекарственных средств. Заключается письменный договор между дистрибьютором-заказчиком и исполнителем, в котором четко определены обязанности каждой из сторон.

Раздел 2. Заказчик

111. Заказчик несет ответственность за деятельность, переданную на аутсорсинг.

Заказчик убеждается в компетентности исполнителя для выполнения обязательств по договору и обеспечивает соблюдение исполнителем требований надлежащей дистрибьюторской практики посредством установления в договоре соответствующих условий и проведения проверок.

Проверка правомочности, компетентности и возможности исполнителя выполнять условия договора проводится до начала осуществления деятельности, переданной на аутсорсинг, а также в случае существенных изменений такой деятельности. Периодичность проведения проверок деятельности, переданной на аутсорсинг, определяется на основании анализа рисков. Сроки и условия проведения проверок согласовываются сторонами.

112. Заказчик предоставляет исполнителю всю информацию, необходимую для выполнения деятельности, переданной на аутсорсинг, в соответствии с требованиями, применимыми к лекарственным средствам, а также любыми другими применимыми требованиями.

Раздел 3. Исполнитель

113. Исполнитель имеет необходимые помещения и оборудование, документированные процедуры, знания и опыт, а также квалифицированный персонал для надлежащего выполнения работ (услуг) по договору.

114. Исполнитель не передает третьей стороне выполнение работ (услуги), выполнение которых поручено ему по договору, без предварительной оценки и одобрения такой передачи заказчиком, а также до проведения проверки третьей стороны заказчиком или исполнителем. Договор между исполнителем и третьей стороной гарантирует, что информация о выполняемых работах представляется в соответствии с договором между заказчиком и исполнителем.

115. Исполнитель не осуществляет какие-либо действия, которые приводят к потере качества лекарственных средств заказчика.

116. Исполнитель сообщает заказчику любую информацию, относящуюся к качеству лекарственных средств заказчика, в соответствии с условиями договора.

Глава 8. Самоинспекция

Раздел 1. Принцип

117. Самоинспекции проводятся для контроля за внедрением и соблюдением требований надлежащей дистрибьюторской практики лекарственных средств, а также с целью разработки необходимых корректирующих мер.

Раздел 2. Самоинспекция

118. Внедряется программа проведения самоинспекций, охватывающая в рамках определенного периода все аспекты надлежащей дистрибьюторской практики, требований законодательства Республики Казахстан, руководств и процедур.

119. Самоинспекции разделяются на несколько самостоятельных проверок, охватывающих отдельные стороны деятельности организации. Самоинспекции проводятся специально назначенным квалифицированным персоналом беспристрастно и тщательно. Допускаются аудиты, проводимые независимыми внешними экспертами, однако они не заменяют самоинспекцию.

120. Результаты самоинспекций оформляются документально. Отчеты содержат всю информацию, полученную в ходе инспекции. Копия отчета представляется руководству дистрибьютора, а также иным заинтересованным лицам.

В случае выявления недостатков или отклонений выясняют их причину, а также разработать и документально оформить корректирующие и предупреждающие действия и проконтролировать их выполнение.

Глава 9. Транспортировка

Раздел 1. Принцип

121. Дистрибьютор, поставляющий лекарственные средства, осуществляет транспортировку в условиях, обеспечивающих их сохранность и целостность, защиту от воздействия факторов окружающей среды, соблюдение необходимого температурного режима (условий хранения), а также защиту от фальсификации.

122. Независимо от способа транспортировки дистрибьютор обеспечивает возможность подтверждения того, что качество и целостность лекарственных средств не подвергнуты негативному воздействию в процессе транспортировки.

123. Планирование транспортировки осуществляется на основании анализа возможных рисков.

Раздел 2. Транспортировка

124. Требуемые условия хранения лекарственных средств соблюдаются в течение всего времени транспортировки в соответствии с указаниями производителя или информацией на упаковке.

В случае возникновения таких отклонений, как нарушение температурного режима или порча лекарственных средств в процессе транспортировки, информация о них сообщается отправителю и получателю. Разработана и документально оформляется процедура, определяющая порядок действий при возникновении отклонений и расследовании данных фактов.

125. Дистрибьютор обеспечивает условия, при которых транспортные средства и оборудование, используемые для транспортировки лекарственных средств, соответствовали бы целям их использования и надлежащим образом укомплектованы для защиты от нежелательного воздействия, которое приводит к потере качества лекарственных средств или нарушает целостность упаковки.

126. Транспортное средство и его оборудование, используемые для транспортировки лекарственных средств, содержатся в чистоте и подвергается очистке и уборке в соответствии с требованиями санитарных норм, установленных законодательством Республики Казахстан. Разрабатываются письменные процедуры по обслуживанию и эксплуатации транспортных средств и оборудования, используемых для дистрибьюции лекарственных средств, включая очистку и меры безопасности.

127. Определение необходимости контроля температуры основывается на анализе рисков, связанных с транспортировкой лекарственных средств по выбранному маршруту. Оборудование, используемое для контроля температуры в процессе транспортировки, установленное на транспортном средстве или в контейнере, проходит периодическое техническое обслуживание, поверку и калибровку в соответствии с законодательством Республики Казахстан.

128. При обращении с лекарственными средствами используются специализированные транспортные средства и оборудование.

Если используются неспециализированные транспортные средства и оборудование, разрабатываются и принимаются в форме письменного документа процедуры, обеспечивающие сохранение качества лекарственных средств.

129. Лекарственные средства доставляются по адресу, указанному в документах на поставку, и передаются непосредственно в помещение получателя. Лекарственные средства не оставляются в каких-либо других помещениях.

Для организации экстренных доставок в нерабочие часы назначаются специализированный персонал, действующий на основании документированных процедур.

130. Транспортировка третьими лицами осуществляется на основании договора, содержащего требования, установленные в главе 7 настоящего Стандарта.

Транспортные компании уведомляются о требованиях к условиям транспортировки лекарственных средств.

Ответственность за соблюдение условий транспортировки лекарственных средств возлагается на дистрибьютора.

Ответственность за соблюдение условий транспортировки лекарственных средств определяется условиями договора, заключенного между получателем и отправителем продукции.

131. В случаях, когда транспортировка сопровождается операциями по разгрузке и обратной загрузке или включает в себя транзитное хранение, обеспечиваются надлежащие условия производственной среды помещений и безопасность хранения на транзитных складах. К условиям производственной среды помещений, которые контролируются, относятся: температурный режим, освещенность, влажность воздуха и чистота.

Предпринимаются меры для сокращения продолжительности временного хранения перед следующим этапом транспортировки.

Раздел 3. Тара, упаковка и маркировка

132. Лекарственные средства транспортируются в транспортной таре, которая не оказывает негативного влияния на их качество и обеспечивает надежную защиту от внешнего воздействия, в том числе предотвращает возможность контаминации.

Выбор транспортной тары и упаковки основывается на требованиях к условиям хранения и транспортировки лекарственных средств, на объеме, необходимом для размещения требуемого количества, предполагаемых колебаниях температуры окружающей среды, предполагаемой максимальной длительности транспортировки, включая временное хранение на таможенных складах.

133. Для обеспечения надлежащего обращения с лекарственными средствами и уровня безопасности на транспортную тару наносится маркировка, содержащая необходимую информацию о требованиях по обращению и хранению данной транспортной тары с лекарственным средством, а также о необходимых мерах предосторожности. Информация на транспортной таре обеспечивает возможность идентификации содержимого и источник его происхождения.

Раздел 4. Лекарственные средства, требующие особого обращения

134. При транспортировке лекарственных средств, требующих особого обращения, как лекарственные средства, содержащие наркотические средства, психотропные вещества и их прекурсоры, яды (ядовитые вещества) и подлежащие особым видам контроля в соответствии с законодательством Республики Казахстан, дистрибьютор обеспечивает безопасный и защищенный от неправомерного доступа режим транспортировки в соответствии с требованиями законодательства Республики Казахстан.

Создаются дополнительные системы контроля в отношении поставок указанных лекарственных средств. Разрабатывается и документально оформляется процедура, определяющая порядок действий в случае их хищения. Любые случаи хищений документируются.

135. Опасные (высокоактивные) и радиоактивные лекарственные средства транспортируются в защищенных, специализированных и надежных транспортных средствах. Принимаемые меры безопасности соответствуют законодательству Республики Казахстан и международным договорам.

136. Для обеспечения требуемых условий транспортировки при транспортировке термолабильных лекарственных средств используются специальное оборудование или средства (изотермическая упаковка, контейнеры), а также транспортные средства, обеспечивающие поддержание требуемого температурного режима.

Транспортные средства, обеспечивающие поддержание требуемого температурного режима, и оборудование, используемое для контроля температуры в процессе транспортировки термолабильных лекарственных средств, проходит периодическое техническое обслуживание, поверку и калибровку.

Проводят анализ температурного картирования с соблюдением условий, отражающих параметры эксплуатации, и с учетом сезонных колебаний.

По запросу получателя представляются данные, подтверждающие соблюдение температурного режима при хранении и транспортировке термолабильных лекарственных средств.

137. Хладоэлементы в изотермических контейнерах размещаются таким образом, чтобы отсутствовал прямой контакт с лекарственными средствами. Персонал обучают требованиям процедур по подготовке изотермических контейнеров (с учетом сезонных особенностей), а также требованиям к повторному использованию хладоэлементов.

Разрабатываются меры, направленные на предотвращение повторного использования недостаточно охлажденных хладоэлементов. Обеспечивается надлежащая физическая изоляция охлажденных и замороженных хладоэлементов.

Процесс доставки термолабильных лекарственных средств с учетом контроля сезонных колебаний температур описывается в документированной процедуре.

Приложение 5 к приказу Исполняющего обязанности Министра здравоохранения Республики Казахстан от 4 февраля 2021 года № ҚР ДСМ-15

Cтандарт надлежащей аптечной практики (GPP)

Глава 1. Общие положения

1. Стандарт надлежащей аптечной практики (GPP) (далее - Стандарт) разработан с целью обеспечения надлежащего качества фармацевтических услуг, оказываемых фармацевтическими работниками населению Республики Казахстан, устанавливают требования к надлежащей аптечной практике и организации системы управления качеством. Настоящий Стандарт направлен на обеспечение населения качественными, безопасными лекарственными средствами и медицинскими изделиями, предоставления ему достоверной информации о лекарственном средстве, пропаганду здорового образа жизни и профилактику заболеваний, обеспечение рационального применения рецептурных лекарственных препаратов и предоставлении информации об имевших место побочных действиях лекарственных препаратов и оказание помощи при самолечении.

Настоящий Стандарт направлен на обеспечение взаимосвязи врача, пациента и фармацевта, позволяющие оптимизировать использование лекарственных средств и медицинских изделий.

Настоящий Стандарт распространяется на организации, осуществляющие розничную реализацию лекарственных средств.

Аптечные организации соответствуют квалификационным требованиям, предъявляемым при лицензировании фармацевтической деятельности, связанной с розничной реализацией лекарственных средств и медицинских изделий, изготовлением лекарственных препаратов.

Приобретение, хранение, реализация и уничтожение наркотических средств, психотропных веществ и прекурсоров, подлежащих контролю в Республике Казахстан осуществляется в соответствии с законодательством Республики Казахстан о наркотических средствах, психотропных веществах и прекурсорах. Организация работы по розничной реализации лекарственных средств и медицинских изделий гарантирует и обеспечивает их надлежащее качество и квалифицированное обслуживание населения.

Аптечные организации оказывают фармацевтические услуги, подразделяющиеся на:

1) основные: отпуск контролируемых лекарственных средств, отпуск лекарственных средств по рецептам и без рецепта врачей, по требованиям медицинских организаций, отпуск товаров аптечного ассортимента, экстемпоральное изготовление лекарственных форм, контроль их качества, хранение;

2) дополнительные: справочное, информационное, консультационное обслуживание населения, работа по приему заказу товаров аптечного ассортимента по телефону, доставка лекарственных средств безрецептурного отпуска и товаров аптечного ассортимента на дом, резервирование по телефону отсутствующих лекарственных препаратов, использование товарных скидок, прокат предметов ухода за больными, благоприятный режим работы, услуги фитобара, самообслуживание.

2. В настоящем Стандарте используются следующие термины и определения:

1) розничная реализация лекарственных средств и медицинских изделий - фармацевтическая деятельность, связанная с приобретением (кроме ввоза), хранением, распределением, реализацией (кроме вывоза) конечному потребителю, уничтожением лекарственных средств и медицинских изделий, осуществляемая в соответствии с правилами, утвержденными уполномоченным органом в области здравоохранения субъектами в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий, получившими соответствующую лицензию на розничную реализацию в аптеках, аптечных пунктах, передвижных аптечных пунктах либо уведомившими о начале деятельности через магазины оптики и медицинских изделий в порядке, установленном Законом Республики Казахстан от 16 мая 2014 года "О разрешениях и уведомлениях" (далее - Закон);

2) рациональное использование лекарственных препаратов - применение лекарственных препаратов, в соответствии с клинической необходимостью в дозах, отвечающих индивидуальным потребностям на протяжении курса лечения;

3) товары аптечного ассортимента - продукция промышленного производства, предназначенная для лечебных, лечебно-профилактических, лечебно-диагностических и оздоровительных целей, распространяемая преимущественно аптечными организациями;

4) аптечная организация - организация здравоохранения, осуществляющая фармацевтическую деятельность по изготовлению и розничной реализации лекарственных средств и медицинских изделий;

5) документация - совокупность документов, подтверждающих все операции, проводимые аптечной организацией;

6) самоинспекция - процесс оценки компетентным лицом (несколькими лицами) аптечной организации на соответствие выполнения требований настоящего Стандарта;

7) ответственное (уполномоченное) лицо за качество - лицо, ответственное за обеспечение сохранности качества, безопасности, отсутствие недопустимого риска, связанного с возможностью нанесения вреда жизни, здоровью человека, окружающей среде и эффективности лекарственных средств и товаров аптечного ассортимента и не относящихся к лекарственным средствам и медицинским изделиям в соответствии с перечнем, утверждаемым уполномоченным органом, при осуществлении деятельности аптечной организации;

8) стандартные операционные процедуры (далее - СОП) - подробные письменные инструкции, обеспечивающие единообразие определенных функций;

9) фармацевтическая услуга по оказанию гарантированного объема бесплатной медицинской помощи - деятельность субъектов в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий, связанная с обеспечением населения лекарственными средствами и медицинскими изделиями, включая закуп, транспортировку, хранение, реализацию и учет;

10) фармацевтическая услуга - сфера деятельности аптечной организации, в которой удовлетворяется конкретная потребность пациента или медицинской организации, фармацевтическая деятельность, осуществляемая в области здравоохранения по изготовлению лекарственных препаратов, розничной реализации лекарственных средств и медицинских изделий, связанная с закупом (приобретением), хранением, контролем качества, оформлением, распределением, использованием и уничтожением лекарственных средств и медицинских изделий, а также обеспечением их безопасности, эффективности и качества;

11) договор (контракт) - письменное, датированное, подписанное соглашение между двумя или более сторонами, определяющее права и обязанности, условия поставки, транспортирования, обеспечения качества товаров и услуг, оплаты и другие вопросы, касающиеся надлежащего выполнения правил аптечной практики.

3. Основными принципами являются:

1) отпуск лекарственных средств и медицинских изделий надлежащего качества;

2) предоставление достоверной и объективной информации, касающейся свойств и надлежащего применения лекарственных средств;

3) рациональное назначение лекарственных средств и правильное их использование;

4) профессиональное взаимодействие с работниками здравоохранения (врачами) по вопросам фармакотерапии;

5) надлежащее предоставление фармацевтических услуг.

4. Основными требованиями надлежащей аптечной практики являются:

1) ориентация на пациента в целях сохранения здоровья человека;

2) содействие рациональному назначению и надлежащему использованию лекарственных средств и медицинских изделий;

3) ориентирование каждого элемента фармацевтической услуги на отдельную личность;

4) соблюдение профессиональной этики и конфиденциальности;

5) оказание качественных фармацевтических услуг;

6) наличие квалифицированного персонала, владеющего основами фармакологии, фармакотерапии и деонтологии;

7) наличие соответствующего оборудования, помещений и других необходимых условий, для обеспечения надлежащего качества лекарственных средств и медицинских изделий до потребителя, включая хранение, учет и реализацию;

8) наличие специальной литературы для оказания консультативной и информационной помощи населению;

9) взаимодействие аптечной и медицинской организации, подразумевающее взаимное доверие и конфиденциальность во всех вопросах, относящихся к фармакотерапии, укреплению здоровья, профилактики заболеваний населения и фармаконадзора;

10) систематическое (непрерывное), развитие и повышение уровня знаний всех сотрудников, в том числе путем повышения квалификации не менее 1 раза в 5 лет для фармацевтических сотрудников;

11) наличие надлежащей документации;

12) обеспечение мероприятий по системе закупок лекарственных средств, медицинских изделий, товаров аптечного ассортимента и не относящихся к лекарственным средствам и медицинским изделиям в соответствии с перечнем, утверждаемым уполномоченным органом в области здравоохранения, обнаружению и предотвращению распространения фальсифицированной фармацевтической продукции.

Глава 2. Пропаганда здорового образа жизни и профилактика заболеваний

5. Пропаганда здорового образа жизни и профилактика заболеваний является одним из направлений выполнения требований настоящего Стандарта по рациональному использованию лекарственных средств, медицинских изделий (включая минимизацию злоупотребления ими и неправильного их использования), санитарному просвещению населения и профилактики заболеваний.

6. Профилактика заболеваний заключается в принятии мер по улучшению качества жизни, уменьшению риска возникновения заболевания, выявлению симптомов заболевания на ранней стадии, предотвращению рецидивов заболевания.

7. Для проведения мероприятий, направленных на укрепление здоровья населения и профилактику заболеваний, необходимо:

1) взаимодействие с медицинскими организациями и участие в программах по вопросам укрепления здоровья населения и профилактике заболеваний, а также рациональному применению и назначению лекарственных средств;

2) проведение индивидуальных консультаций с пациентами по их просьбе;

3) наличие в аптеке информационных стендов о пропаганде здорового образа жизни;

4) предоставление населению информационных брошюр и буклетов медико-санитарного содержания по вопросам здоровья;

5) соответствующая профессиональная подготовка фармацевта по предоставлению пациенту надлежащей консультации в отношении лекарственных средств, реализуемых в аптечных организациях.

Сноска. Пункт 7 - в редакции приказа и.о. Министра здравоохранения РК от 03.04.2023 № 55 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).

8. Информация предоставляется пациенту с соблюдением требований профессиональной этики, в доступной и понятной форме.

9. Все проводимые мероприятия документируются. Ответственность за хранение документации возлагается на лицо, ответственное (уполномоченное) за качество или заведующего аптекой.

Глава 3. Обеспечение рационального применения рецептурных лекарственных препаратов

10. Для обеспечения надлежащего отпуска лекарственные средства поступают в обращение с маркировкой, нанесенной на потребительскую упаковку (первичную, вторичную), хорошо читаемым текстом на казахском и русском языках и инструкцией по медицинскому применению.

11. Исключен приказом и.о. Министра здравоохранения РК от 03.04.2023 № 55 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).

12. Деятельность персонала по обеспечению и рациональному применению лекарственных препаратов включает в себя:

1) наличие квалифицированного персонала;

2) проверку правильности оформления рецептов на получение лекарственных средств в соответствии с приказом Министра здравоохранения Республики Казахстан от 2 октября 2020 года № ҚР ДСМ-112/2020 "Об утверждении правил выписывания, учета и хранения рецептов" (зарегистрирован в Реестре государственной регистрации нормативных правовых актов под № 21493) (далее – Правила);

3) проверку на совместимость при непосредственном отпуске (выдаче) пациенту лекарственного средства;

4) соблюдение технологии изготовления и обеспечение качества лекарственных препаратов в аптеках с правом изготовления;

5) осуществление отпуска рецептурных препаратов по рецептам врача;

6) обеспечение надлежащего отпуска лекарственного препарата с соответствующей маркировкой и упаковкой;

7) предоставление покупателю (пациенту) при отпуске лекарственного средства, имеющиеся в наличии лекарственные препараты, соответствующие выписанному рецепту, с указанием их стоимости;

8) предоставление покупателю (пациенту) информации об особенностях применения лекарственных средствах безрецептурного отпуска, изделиях медицинского назначения.

Сноска. Пункт 12 - в редакции приказа и.о. Министра здравоохранения РК от 03.04.2023 № 55 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).

13. Для обеспечения комплекса мероприятий, направленных на обеспечение рационального назначения и применения лекарственных препаратов, фармацевт:

1) имеет соответствующие знания и навыки по предоставлению достоверной информации и консультативной помощи по применению лекарственных препаратов;

2) систематически повышает уровень знаний в области фармакотерапии, информации о новых лекарственных средствах, психологии общения;

3) имеет справочно-информационную литературу по использованию лекарственного средства, медицинских изделий;

4) осуществляет обратную связь с врачами в случае неправильно выписанных рецептов.

Сноска. Пункт 13 - в редакции приказа и.о. Министра здравоохранения РК от 03.04.2023 № 55 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).

Глава 4. Фармаконадзор

Сноска. Заголовок главы 4 - в редакции приказа и.о. Министра здравоохранения РК от 03.04.2023 № 55 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).
14. Исключен приказом и.о. Министра здравоохранения РК от 03.04.2023 № 55 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).

15. Сотрудничество врача и фармацевта направлено на:

1) выписывание рецептов в соответствии с Правилами";

2) обеспечение конфиденциальности данных, касающихся пациентов.

Сноска. Пункт 15 - в редакции приказа и.о. Министра здравоохранения РК от 03.04.2023 № 55 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).
16. Исключен приказом и.о. Министра здравоохранения РК от 03.04.2023 № 55 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).
17. Исключен приказом и.о. Министра здравоохранения РК от 03.04.2023 № 55 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).
18. Исключен приказом и.о. Министра здравоохранения РК от 03.04.2023 № 55 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).

19. Руководителем аптечной организации назначается ответственное лицо за организацию и проведение мониторинга побочных действий лекарственных средств.

20. В каждой аптечной организации имеются карты-сообщения для заполнения их фармацевтами или пациентами после выявления побочных действий лекарственных средств.

Карта-сообщение заполняется самим пациентом или фармацевтом после получения информации о выявленном побочном действии лекарственных средств.

21. Данные карт-сообщений о выявленных побочных действиях лекарственных средств фиксируются в журнале регистрации выявленных побочных действий лекарственных средств лицом, ответственным за мониторинг побочных действий лекарственных средств.

22. Сообщению подлежат все случаи выявления побочной реакции при осуществлении фармакотерапии.

23. Мониторингом побочных действий лекарственных средств является комплекс мероприятий, направленный на выявление, сбор, оценку и анализ сообщений о побочных действиях лекарственных средств.

Глава 5. Ответственное самолечение

Сноска. Заголовок главы 5 - в редакции приказа и.о. Министра здравоохранения РК от 03.04.2023 № 55 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).

24. Деятельность, связанная с самолечением, направлена на консультирование пациента по самостоятельному приему безрецептурных лекарственных препаратов и предоставлении лекарственной помощи для облегчения и устранения симптомов и недомоганий, при лечении заболеваний и состояний, при которых возможно самостоятельное лечение в соответствии инструкцией по медицинскому применению.

25. Для осуществления деятельности, связанной с ответственным самолечением, аптечной организации необходимо:

1) соответствующая профессиональная подготовка по предоставлению пациенту надлежащих рекомендаций, относительно применения эффективных и безопасных безрецептурных лекарственных средств;

2) включение в программы обучения фармацевтов вопросов самолечения и консультирования;

3) наличие специальной справочной литературы;

4) наличие СОП по вопросам самолечения;

5) знание симптомов и недомоганий, излечивающихся самостоятельно;

6) предоставление консультаций по вопросам самопомощи и самопрофилактики.

Сноска. Пункт 25 - в редакции приказа и.о. Министра здравоохранения РК от 03.04.2023 № 55 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).

26. Деятельность аптечной организации, связанная с самолечением, включает консультации по использованию медицинских изделий, предметов ухода, диагностических средств, средств для ухода за кожей, пищевых добавок, вспомогательных средств и устройств при самолечении, и не относящихся к лекарственным средствам, медицинским изделиям в соответствии с приказом Министра здравоохранения Республики Казахстан от 25 ноября 2022 года № ҚР ДСМ-141 "Об утверждении перечня товаров, не относящихся к лекарственным средствам и медицинским изделиям, разрешенных к оптовой и розничной реализации субъектами в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий" (зарегистрирован в Реестре государственной регистрации нормативных правовых актов под № 30771).

Сноска. Пункт 26 - в редакции приказа и.о. Министра здравоохранения РК от 03.04.2023 № 55 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).

27. При рекомендации безрецептурных лекарственных средств фармацевт:

1) использует профессиональный опыт при выборе безрецептурных лекарственных препаратов с учетом их эффективности, безопасности и качества;

2) доступно информирует пациента о данном препарате относительно его действия, способа применения, продолжительности лечения, возможных побочных действий, противопоказаний и сочетаемости с другими лекарственными средствами;

3) предупреждает пациента о необходимости обращения к врачу, в случае возникновения повторных симптомов побочных действий.

Глава 6. Помещения и оборудование

28. Аптечные организации подразделяются на:

1) аптеку с правом изготовления лекарственных форм по рецептам врачей, по требованиям или заявкам медицинских организаций, организаций просвещения и социального обеспечения, стандартным прописям, внутриаптечной заготовки в соответствии с утвержденными прописями, фасовки лекарственных средств и лекарственного растительного сырья, с приобретением лекарственных субстанций, хранением, контролем качества, оформлением и реализацией изготовленных лекарственных препаратов, в том числе гомеопатических препаратов, медицинских изделий, других товаров аптечного ассортимента населению и не относящихся к лекарственным средствам, медицинским изделиям в соответствии с перечнем, утверждаемым уполномоченным органом;

2) аптеку готовых лекарственных препаратов, без права изготовления лекарственных препаратов, осуществляющую реализацию населению готовых лекарственных препаратов, в том числе гомеопатических препаратов, медицинских изделий, товаров аптечного ассортимента и не относящихся к лекарственным средствам и медицинским изделиям в соответствии с перечнем, утверждаемым уполномоченным органом;

3) аптеку медицинской организации (больничная, межбольничная) с правом изготовления лекарственных препаратов и обеспечения лекарственными средствами.

29. Исключен приказом и.о. Министра здравоохранения РК от 03.04.2023 № 55 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).

30. Аптека с правом изготовления имеет в своей структуре следующие отделы:

1) отдел рецептурно-производственный;

2) отдел реализации лекарственных препаратов, отпускаемых по рецептам врача;

3) отдел реализации медицинских изделий и товаров аптечного ассортимента разрешенных к отпуску из аптеки.

31. Аптечная организация располагает необходимыми помещениями, оборудованием и инвентарем, обеспечивающими сохранность качества и безопасности лекарственных средств, медицинских изделий при их хранении и реализации.

32. Все помещения аптечной организации располагаются в здании (строении) и функционально объединены в единый блок, изолированный от других организаций с отдельным входом (выходом).

Аптечная организация предусматривает возможность входа (выхода) людям с нарушениями функций опорно-двигательного аппарата, при невозможности установления пандуса и (или) подъемного лифта допускается размещение кнопки вызова.

33. На площадях аптечных организаций не допускается размещение подразделений, функционально не связанных с указанными в лицензиях видами деятельности.

34. Аптечная организация имеет вывеску с указанием вида аптечной организации (в соответствии с лицензией на фармацевтическую деятельность) на казахском и русском языках, указанием организационно-правовой формы (в соответствии с правоустанавливающими документами), фирменного наименования организации.

35. Состав, размеры помещений и оборудование аптечной организации соответствуют объему и характеру осуществляемой фармацевтической деятельности, и действующим нормативам, обеспечивающим качество и безопасность лекарственных средств и товаров аптечного ассортимента.

36. Аптечные организации имеют системы электроснабжения, отопления, водоснабжения, кондиционирования, вентиляции, канализации в соответствии с требованиями санитарных норм и правил.

37. Общая площадь административно-бытовых помещений аптечных организаций зависит от численности персонала и соответствует действующим нормам и правилам.

38. Все приборы, аппараты, используемые в аптечной организации, имеют технические паспорта, хранящиеся в течение всего времени эксплуатации. Поверка приборов, аппаратов проводится в соответствии с пунктом 5 статьи 19 Закона Республики Казахстан от 7 июня 2000 года "Об обеспечении единства измерений". Инструкции по эксплуатации и очистке составляются на основании данных паспортов.

39. В помещениях хранения, в том числе в холодильной комнате (камере) поддерживается температура и влажность, с предварительно проведенным тестированием зон температурных колебаний (зоны в непосредственной близости от системы охлаждения или потоков холодного воздуха), с оформлением документов по его результатам.

Оборудование, используемое для контроля или мониторинга условий хранения лекарственных средств (средства измерения), калибруется (поверяется) в соответствии с приказом Министра по инвестициям и развитию Республики Казахстан от 27 декабря 2018 года № 934 "Об утверждении правил проведения поверки средств измерений, установления периодичности поверки средств измерений и формы сертификата" (зарегистрирован в Реестре государственной регистрации нормативных правовых актов под № 18094).

Поверка, калибровка, ремонт оборудования, используемого для контроля или мониторинга условий хранения лекарственных средств осуществляется в целях сохранения качества лекарственных средств и исключения негативного воздействия.

Сноска. Пункт 39 - в редакции приказа и.о. Министра здравоохранения РК от 03.04.2023 № 55 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).

Параграф 1. Прием, хранение и реализация

40. В аптечной организации предусматривается отдельное помещение или специально оборудованное рабочее место для приемки товара, обеспечивающее сохранение его качества, количества и не допускающее порчи и смешения с другой однородной продукцией.

41. Аптечная организация получает лекарственные средства и медицинские изделия из организации, имеющие лицензию на оптовую реализацию в аптечных складах либо уведомившими о начале деятельности через склад медицинских изделий в порядке, установленном Законом Республики Казахстан "О разрешениях и уведомлениях".

Сноска. Пункт 41 - в редакции приказа и.о. Министра здравоохранения РК от 03.04.2023 № 55 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).

42. Приемка лекарственных средств, медицинских изделий и товаров аптечного ассортимента производится по количеству, качеству, комплектности, целостности тары, упаковки, наличия маркировки, наличие инструкции по медицинскому применению лекарственного средства, медицинского изделия на казахском и русском языках, и включает следующие этапы:

1) проверка сопроводительной документации, характеризующей партию продукции (товаротранспортная накладная, счет-фактура, документ, подтверждающий качество продукции, санитарно-гигиеническое заключение);

2) проверка соответствия серии лекарственного средства с серией, указанной в сопроводительной документации;

3) визуальная проверка поступившей продукции (бой, брак);

4) проверка на соответствие маркировки и упаковки лекарственных средств, медицинских изделий в соответствии с правилами, утверждаемыми уполномоченным органом;

5) проверка соблюдения условий транспортировки.

43. При приемке медицинских изделий в сопроводительном документе на каждое наименование сверяют модель (марку, модификацию), партию (серию) сведения, необходимые для идентификации медицинского изделия, указанные оптовым поставщиком в сопроводительных документах.

44. Медицинские изделия поступают в обращение с маркировкой, нанесенной непосредственно на медицинское изделие, и (или) на потребительскую упаковку, и с инструкцией по медицинскому применению на медицинское изделие или эксплуатационным документом на казахском и русском языках.

Сноска. Пункт 44 - в редакции приказа и.о. Министра здравоохранения РК от 03.04.2023 № 55 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).

45. Результаты приема продукции документируются.

46. В случае сомнения в качестве лекарственных средств, несоответствия серий, указанных в сопроводительных документах, несоответствия комплектности, упаковки, маркировки или недостачи по количеству, ответственное лицо за приемку продукции составляет претензию оптовой организации в соответствии с законодательством Республики Казахстан.

47. Не подлежат приемке лекарственные средства, медицинские изделия и товары аптечного ассортимента, с истекшим сроком годности, а также не соответствующие установленным требованиям к их качеству.

48. Лекарственные средства, медицинские изделия, не прошедшие процедуру приема (при повреждении упаковки, не имеющие документа, подтверждающего качество, и (или) необходимой сопроводительной документации) соответствующим образом промаркировываются и размещаются отдельно от других лекарственных средств до их идентификации, возврата поставщику или уничтожению согласно приказа исполняющего обязанности Министра здравоохранения Республики Казахстан от 27 октября 2020 года № ҚР ДСМ-155/2020 "Об утверждении правил уничтожения субъектами в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий в распоряжении которых находятся лекарственные средства и медицинские изделия, пришедшие в негодность, с истекшим сроком годности, фальсифицированные лекарственные средства и медицинские изделия и другие, не соответствующие требованиям законодательства Республики Казахстан" (зарегистрирован в Реестре государственной регистрации нормативных правовых актов под № 21533).

Сноска. Пункт 48 - в редакции приказа и.о. Министра здравоохранения РК от 03.04.2023 № 55 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).

49. После проведения процедуры приемки, продукция приходуется и разрешается к реализации.

50. Лекарственные средства, медицинские изделия, товары аптечного ассортимента и не относящиеся к лекарственным средствам, медицинским изделиям в соответствии с перечнем, утверждаемым уполномоченным органом, хранятся в условиях, обеспечивающих сохранение их безопасности и качества.

51. В аптечной организации предусматриваются меры по исключению случаев хищения, повреждения (разливания, рассыпания, боя) и их контаминации.

52. При отпуске лекарственного препарата по рецепту врача фармацевт проводит оценку его соответствия установленным требованиям выписывания.

Сноска. Пункт 52 - в редакции приказа и.о. Министра здравоохранения РК от 03.04.2023 № 55 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).

53. Замена, выписанного в рецепте лекарственного средства на его аналог (генерическую форму), производится с согласия пациента и (или) по согласованию с врачом, при этом на обороте рецепта указывается торговое наименование отпущенного лекарственного средства, ставится подпись и дата отпуска.

Сноска. Пункт 53 - в редакции приказа и.о. Министра здравоохранения РК от 03.04.2023 № 55 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).

54. Аптечные организации отпускают лекарственные средства только в готовом для употребления виде и количествах, необходимых для выполнения врачебных назначений.

55. Лекарственное средство отпускается в оригинальной заводской или аптечной упаковке. При необходимости допускается нарушение оригинальной заводской упаковки, за исключением блистерной, с обязательным указанием на аптечной упаковке наименования лекарства, количества, дозировки, серии, срока годности препарата, способа применения, мер предосторожности.

56. Аптечные организации не принимают от физических лиц лекарственные средства, приобретенные ими ранее.

57. Реализуемые из аптечных организаций лекарственные средства, медицинские изделия имеют инструкцию по применению (аннотацию-вкладыш) на казахском и русском языках, утвержденную государственным органом, реализуемые средства измерений медицинских изделий имеют сведения об их поверке, в виде оттиска клейма или сертификатов (свидетельств) о поверке.

58. Исключен приказом и.о. Министра здравоохранения РК от 03.04.2023 № 55 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).

59. При отпуске лекарственных препаратов фармацевт информирует пациента о правилах приема лекарственного препарата: режиме приема, разовой и суточной дозе, способе приема (с учетом приема пищи и пр.), правилах хранения, обращает внимание пациента на необходимость внимательного ознакомления с инструкцией по его применению. При отпуске средств измерений медицинских изделий фармацевт информирует пациента о правилах применения. Ответы специалиста являются аргументированными, грамотными, с соблюдением требований профессиональной этики.

Глава 7. Персонал

60. Для выполнения основных функций штат аптечной организации укомплектован достаточным количеством квалифицированного персонала, способного решать профессиональные задачи в соответствии со своими должностными обязанностями, в случае применения приборов назначается ответственное лицо за состояние средств измерений.

Персонал аптечной организации соответствует квалификационным требованиям в соответствии с требованиями Закона.

61. Ответственное лицо за качество лекарственных средств, изготовляемых в аптеке, поступающих из аптечного склада, с целью предупреждения поступления в аптечную организацию некачественных лекарственных средств и недопущения снижения их качества в процессе хранения, обработки и отпуска, проводит мероприятия по обеспечению качества лекарственных средств, которые заключаются в проведении предупредительных мероприятий, осуществлении приемочного контроля.

62. В своей производственной деятельности специалист аптечной организации руководствуется действующими нормативными правовыми актами в области здравоохранения, правилами внутреннего трудового распорядка, требованиями санитарии и гигиены, охраны труда, техники безопасности, должностными инструкциями, настоящим Стандартом.

63. Все сотрудники знают и выполняют принципы и требования Стандарта, проходят последующее повышение квалификации.

64. В процессе своей деятельности специалисты аптечной организации соблюдают нормы фармацевтической этики и деонтологии.

65. Все сотрудники обеспечиваются достаточным количеством санитарно-гигиенической и специальной одежды и обуви, проходят медицинское обследование в соответствии с установленным законодательством порядке.

Глава 8. Стандартные операционные процедуры

66. На все виды работ, влияющих на качество лекарственных средств, медицинских изделий, а также качество деятельности аптечной организации в целом, составляются СОП.

67. СОП разрабатывается на получение и проверку поставок продукции, безопасное хранение лекарственных средств, медицинских изделий и товаров аптечного ассортимента, очистку (обработку) оборудования и уборку помещений (включая борьбу с вредителями), регистрацию параметров условий хранения, применения и содержания применяемых средств измерений, ведение и хранение документов, в том числе документов учета лекарственных препаратов, заказов, возврата, проведение обучения персонала.

68. СОП датируются и подписываются лицом, ответственным (уполномоченным) за качество или заведующей аптекой и утверждены руководителем аптечной организации.

Глава 9. Документация

69. Форма и содержание документации, в зависимости от ее категории и вида, регламентируется руководителем организации.

70. Хранение документов осуществляется на бумажных и (или) на электронных (магнитных) носителях.

71. Система документации аптечной организации обеспечивает:

1) полную регламентацию выполняемых функций аптечной организации;

2) доступность к соответствующей документации сотрудниками;

3) однозначное толкование требований, изложенных в документах;

4) своевременный пересмотр документации аптечной организации.

72. Документы доступны государственным органам для проверок в течение сроков, установленных Предпринимательским Кодексом Республики Казахстан. Документация представляется по запросу государственного органа в полном объеме.

73. Документы хранятся в условиях, обеспечивающих их сохранность, в течение сроков, прописанных в СОП.

Глава 10. Самоинспекция

74. Аптечной организацией регулярно проводятся самоинспекции (внутренние проверки) на соответствие требованиям действующего законодательства Республики Казахстан и настоящего Стандарта.

Сноска. Пункт 74 - в редакции приказа и.о. Министра здравоохранения РК от 03.04.2023 № 55 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).

75. Самоинспекция проводится с целью выявления недостатков по выполнению требований действующего законодательства по фармацевтической деятельности и надлежащей аптечной практики, и вынесения рекомендаций проведения корректирующих действий.

76. Самоинспекция проводится лицом или независимой группой из числа сотрудников данной аптечной организации, независимыми от лиц, непосредственно осуществляющих проверяемую деятельность. Группа объективно оценивает выполнение требований GPP и контроль за осуществлением корректирующих и предупреждающих действий.

77. Программа по самоинспекции разрабатывается в виде СОП, обеспечивающих минимальные и единообразные типовые требования, охватывающие сведения по персоналу, помещениям, включая помещения для персонала, содержанию зданий и обслуживанию оборудования, хранению продукции, оборудованию, документации, санитарным и гигиеническим требованиям, технике безопасности и охране труда, результаты предыдущих самоинспекций и предпринятых корректирующих действий.

78. После завершения самоинспекции составляется отчет, содержащий результаты самоинспекции, оценку и заключения, проведенные вовремя самоинспекции и при необходимости, рекомендации корректирующих действий и доводится до сведения персонала, ответственного за проверяемый участок работы, и руководства аптечной организации.

79. При последующих проверках контролируется выполнение рекомендаций и их эффективность.

Глава 11. Система обеспечения качества в аптечной практике

80. Система обеспечения качества в аптечной практике представляет совокупность организационных мероприятий, предпринимаемых в целях гарантии соответствия качества готовых лекарственных средств, медицинских изделий их применению, обеспечения хранения, отпуска лекарственных средств и медицинских изделий, обучения персонала, ведения и хранения документации, проведения самоинспекции.

81. Система качества документируется, а ее эффективность контролируется.

82. Система обеспечения качества, предназначенная для розничной реализации лекарственных средств и медицинских изделий, гарантирует, что:

1) лекарственное средство, медицинское изделие соответствуют требованиям нормативного документа по качеству;

2) лекарственные средства и медицинские изделия приобретены и доставлены согласно договору между дистрибьютором и аптечной организацией;

3) осуществлены соответствующие мероприятия по закупу, приему, контролю, хранению;

4) четко определены ответственность и обязанности руководства, а также персонала;

5) осуществлены достаточные мероприятия для обеспечения качества лекарственных средств и медицинских изделий в течение всего срока годности при их хранении, распространении и реализации;

6) имеется методика проведения самоинспекции и (или) аудита качества, по которым регулярно оценивают эффективность и пригодность системы обеспечения качества в аптечной практике.

83. Для осуществления системы качества имеется компетентный персонал, достаточное количество соответствующих помещений, оборудования и технических средств.

Приложение 6 к приказу Исполняющего обязанности Министра здравоохранения Республики Казахстан от 4 февраля 2021 года № ҚР ДСМ-15

Стандарт надлежащей практики фармаконадзора (GVP)

Раздел I. Основные требования

Глава 1. Общие положения

1. Стандарт Надлежащей практики фармаконадзора Республики Казахстан (далее - Стандарт) является этическим и научным стандартом проведения фармаконадзора зарегистрированных лекарственных препаратов, документального оформления и представления результатов мониторинга безопасности лекарственных препаратов.

Настоящий Стандарт разработан с целью гармонизации действующего законодательства Республики Казахстан по фармаконадзору с международными требованиями в этой области.

Целью настоящего Стандарта является:

предотвращение вреда от нежелательных реакций, возникающих в результате использования зарегистрированных лекарственных препаратов в рамках инструкции по медицинскому применению;

содействие безопасному и эффективному использованию лекарственных препаратов путем предоставления своевременной информации о безопасности лекарственных препаратов пациентам и медицинским работникам.

Соблюдение требований настоящего Стандарта способствует безопасности и эффективности лекарственных препаратов.

Настоящий Стандарт подготовлен на основе Надлежащей практики фармаконадзора Евразийского Союза, с учетом требований директивы Европейского Союза 2010/84/EU от 15 декабря 2010 года, Правил по фармаконадзору лекарственных средств для человека 726/2004, 1235/2010 Европейского парламента и Совета ЕС от 6 ноября 2001 г. "О своде законов сообщества в отношении лекарственных препаратов для человека".

Настоящий Стандарт распространяется на уполномоченный орган в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий (далее - уполномоченный орган), государственную экспертную организацию в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий (далее - уполномоченная организация), держателя регистрационного удостоверения лекарственных препаратов, медицинские и фармацевтические организации независимо от форм собственности, медицинских и фармацевтических работников.

Настоящий Стандарт пересматривается на регулярной основе с учетом опыта его применения в Республике Казахстан и в случае изменения положений международных норм проведения фармаконадзора с внесением необходимых изменений и дополнений не реже 1 раза в 5 лет.

2. В настоящем Стандарте используются следующие термины и определения:

1) применение "вне инструкции" - намеренное применение лекарственного препарата с медицинской целью не в соответствии с инструкцией по медицинскому применению;

2) отсутствующая информация - недостаток сведений по безопасности или об особенностях применения лекарственного препарата у определенных групп пациентов, которые могут являться клинически значимыми;

3) передозировка - применение лекарственного препарата за один прием либо в течение дня в количестве, которое превышает рекомендуемую максимальную суточную дозу в соответствии с одобренной инструкцией по медицинскому применению;

4) завершенное клиническое исследование (испытание) - испытание (исследование), по которому подготовлен заключительный отчет о клиническом испытании (исследовании);

5) непредвиденная нежелательная реакция - нежелательная реакция, характер, степень тяжести или исход которой не соответствует информации в действующей инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата или в брошюре исследователя для незарегистрированного лекарственного препарата;

6) валидированный сигнал - сигнал, для которого в процессе выполнения валидации и оценке подтверждающих данных установлено, что имеющаяся документация достаточна для предположения о наличии новой потенциальной причинно-следственной связи или нового аспекта известной взаимосвязи между приемом подозреваемого лекарственного препарата и развитием неблагоприятного последствия и, следовательно, определена необходимость комплекса дальнейших действий по оценке сигнала;

7) сигнал - информация, поступающая от одного или нескольких источников, которая предполагает наличие новой потенциальной причинно-следственной связи или нового аспекта известной взаимосвязи между воздействием лекарственного препарата и нежелательным явлением или совокупностью взаимосвязанных нежелательных явлений, оцениваемая как достаточная для дальнейших действий по верификации сигнала;

8) уполномоченный орган в области здравоохранения (далее - уполномоченный орган) - государственный орган, осуществляющий руководство в области охраны здоровья граждан, медицинской и фармацевтической науки, медицинского и фармацевтического образования, обращения лекарственных средств и медицинских изделий, контроля за качеством медицинских услуг;

9) дата окончания сбора данных - дата завершения сбора данных для включения в периодический отчет по безопасности;

10) лекарственное средство - средства, представляющие собой или содержащие фармакологически активные вещества, вступающие в контакт с организмом человека или проникающие в его органы и ткани, предназначенные для профилактики, диагностики и лечения заболеваний, а также изменения состояния и функций организма: лекарственная субстанция, лекарственное сырье, балк-продукты лекарственных средств, лекарственные препараты;

11) фармаконадзор лекарственных средств - система наблюдения, анализа и оценки информации о безопасности зарегистрированных лекарственных средств;

12) лекарственный препарат - лекарственное средство в определенной лекарственной форме;

13) справочная информация по безопасности лекарственного препарата - информация, включенная в основную информацию по безопасности держателя регистрационного удостоверения;

14) индивидуальное сообщение о нежелательной реакции (отчет о нежелательной реакции) на лекарственный препарат - форма и содержание отчета об одной или нескольких подозреваемых нежелательных реакциях на лекарственный препарат, возникающих у отдельного пациента в определенный момент времени;

15) ошибка применения лекарственного препарата - любая непреднамеренная ошибка работника системы здравоохранения, пациента или потребителя в назначении, отпуске, дозировке или введении (приеме) лекарственного препарата;

16) риски, связанные с применением лекарственного препарата - любой риск, связанный с качеством, безопасностью или эффективностью лекарственного препарата по отношению к здоровью пациентов или населения, или любой риск, ведущий к нежелательному воздействию на окружающую среду;

17) злоупотребление лекарственным препаратом - постоянное или разовое чрезмерное употребление лекарственного препарата, которое сопровождается неблагоприятными физиологическими или психологическими эффектами;

18) неправильное применение - намеренное и ненадлежащее применение лекарственного препарата, которое не соответствует одобренному в инструкции по медицинскому применению;

19) отчет по безопасности разрабатываемого лекарственного препарата - формат и содержание периодического отчета по безопасности лекарственного препарата, находящегося на разработке;

20) международная дата одобрения разрабатываемого лекарственного препарата - дата первого одобрения (или авторизации) для проведения интервенционного клинического исследования (испытания) лекарственного препарата в любой из стран мира;

21) потенциальный риск - нежелательное последствие фармакотерапии, в отношении которого имеются основания для подозрений по наличию взаимосвязи с лекарственным препаратом, однако данная взаимосвязь надлежащим образом не была подтверждена;

22) закрытый сигнал - сигнал, оценка которого завершена в отчетный период составления периодического отчета по безопасности;

23) нежелательное явление - любое неблагоприятное изменение в состоянии здоровья пациента или субъекта клинического исследования (испытания), которому назначался лекарственный (исследуемый) препарат, независимо от причинно-следственной связи с его применением;

24) нежелательная реакция - непреднамеренная неблагоприятная реакция организма, связанная с применением лекарственного (исследуемого) препарата и предполагающая наличие, как минимум, возможной взаимосвязи с применением подозреваемого лекарственного (исследуемого) препарата;

25) новый идентифицированный сигнал - сигнал, впервые идентифицированный в течение отчетного периода периодического отчета по безопасности, с указаниями дальнейших действий для его оценки;

26) сигнал, по которому выполняется работа - сигнал, который был выявлен до отчетного периода периодического отчета по безопасности и на дату окончания сбора данных находился в процессе оценки;

27) воздействие, связанное с родом занятий - воздействие лекарственного препарата, которому подвергся человек в результате выполнения деятельности как профессионального характера, так и не связанного с профессиональной деятельностью;

28) клиническое исследование (испытание) - любое исследование (испытание), проводимое с участием человека в качестве субъекта для выявления или подтверждения клинических и (или) фармакологических эффектов исследуемых препаратов и (или) выявления нежелательных реакций на исследуемые препараты, и (или) изучения их всасывания, распределения, метаболизма и выведения с целью выполнения оценки безопасности и (или) эффективности;

29) серьезная нежелательная реакция - нежелательная реакция, которая приводит к смерти, представляет угрозу для жизни, требует госпитализации пациента или ее продления, приводит к стойкой либо выраженной нетрудоспособности или инвалидности, к врожденным аномалиям или порокам развития, требует медицинского вмешательства для предотвращения развития перечисленных состояний, а также любая непреднамеренная подозреваемая передача через лекарственный препарат инфекционного агента;

30) надлежащая практика фармаконадзора Республики Казахстан - руководство по осуществлению фармаконадзора в Республике Казахстан, разработанное уполномоченным органом Республики Казахстан;

31) соотношение польза-риск - оценка положительных терапевтических эффектов лекарственного препарата по отношению к рискам, связанным с его применением (понятие риска включает любой риск, связанный с качеством, безопасностью или эффективностью лекарственного препарата по отношению к здоровью пациента или населения);

32) периодический отчет по безопасности (далее - ПОБ) - форма и содержание отчета для представления оценки соотношения польза-риск лекарственного препарата держателем регистрационного удостоверения в определенные периоды времени в течение пострегистрационного этапа;

33) проблема по безопасности - важный идентифицируемый риск, важный потенциальный риск или важная отсутствующая информация;

34) план управления рисками - подробное описание системы управления рисками;

35) система управления рисками - комплекс действий и мероприятий по фармаконадзору, направленных на выявление, характеристику, предотвращение или минимизацию рисков, связанных с лекарственными препаратами, включая оценку эффективности данных мероприятий и деятельности;

36) деятельность по минимизации риска (меры по минимизации риска) - комплекс мероприятий, направленных на предотвращение или уменьшение вероятности возникновения нежелательной реакции, связанной с воздействием лекарственного препарата, либо на уменьшение степени тяжести нежелательной реакции в случае ее развития;

37) целевая популяция (лечение) (лечение целевой популяции) - пациенты, которым назначается лекарственный препарат в соответствии с одобренными показаниями к применению и противопоказаниями в действующей редакции инструкции по медицинскому применению.

38) важная отсутствующая информация - значимые пробелы в имеющихся знаниях по определенным аспектам безопасности лекарственного препарата или групп пациентов, которым назначается лекарственный препарат;

39) важный идентифицированный риск и важный потенциальный риск - идентифицированный риск или потенциальный риск, оказывающий влияние на соотношение польза-риск лекарственного препарата или имеющий последствия для общественного здравоохранения;

40) существенные изменения показаний к медицинскому применению - изменения показаний к применению, которые включают изменение разрешенного показания к применению лекарственного препарата, при котором новая целевая популяция существенно отличается от той, для которой первоначально было разрешено применение лекарственного препарата; включение нового нозологического показания к применению, новой возрастной группы (педиатрические показания), изменение степени тяжести показания от более тяжелого состояния к менее тяжелому; переход от второй линии терапии к первой линии и иные изменения, существенно влияющие на соотношение польза-риск лекарственного препарата;

41) спонтанное сообщение (спонтанное извещение) - добровольная передача данных работником сферы здравоохранения или потребителем уполномоченному органу, уполномоченной организации, держателю регистрационного удостоверения или другой организации (региональным центрам фармаконадзора, токсикологическим центрам), которые содержат описание одной или нескольких нежелательных реакций у пациента, принимавшего один или несколько лекарственных препаратов, и которые не были получены в ходе проведения клинического исследования или любого иного метода организованного сбора данных;

42) требования к уровню качества - характеристики системы качества, которые с определенной вероятностью приводят к достижению требуемых результатов или целей;

43) идентифицированный риск - нежелательное последствие фармакотерапии, для которого получено адекватное доказательство наличия взаимосвязи с подозреваемым лекарственным препаратом;

44) источники получения индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях лекарственного препарата по запросу - организованные системы по сбору данных, включающие клинические исследования (испытания), реестры, пострегистрационные программы персонализированного использования лекарственного препарата, другие программы по поддержке пациентов и мониторингу заболеваний, опросу пациентов или лечащих врачей, или сбор информации об эффективности терапии и приверженности пациентов лечению;

45) перечень основных данных по лекарственному препарату держателя регистрационного удостоверения - документ, разработанный держателем регистрационного удостоверения, наряду c информацией о безопасности, содержит материал, имеющий отношение к указаниям по применению, дозировке, фармакологическим свойствам и другой информации, касающейся лекарственного препарата;

46) основная информация по безопасности держателя регистрационного удостоверения - вся информация, имеющая отношение к безопасности лекарственного препарата и содержащаяся в перечне основных данных по лекарственному препарату держателя регистрационного удостоверения, разработанная держателем регистрационного удостоверения, и которая, по заявлению держателя регистрационного удостоверения представляется в уполномоченный орган;

47) пострегистрационное исследование безопасности (далее - ПРИБ) - любое исследование (испытание), имеющее отношение к зарегистрированному лекарственному препарату, проведенное с целью определения, характеристики или количественной оценки угрозы безопасности, подтверждения профиля безопасности лекарственного препарата или оценки эффективности мер по управлению рисками;

48) потребитель - лицо, не являющееся работником системы здравоохранения, в частности, пациент, адвокат, друг или родственник (родитель (ребенок) пациента);

49) уполномоченная организация - организация, уполномоченная государственным органом в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий на осуществление мониторинга безопасности лекарственных препаратов;

50) продолжающееся клиническое исследование - исследование (испытание), в которое началось включение пациентов, либо исследование (испытание) проводится на текущий момент времени, либо завершен анализ, но финального отчета о клиническом исследовании (испытании) не имеется;

51) система фармаконадзора - система, организуемая держателем регистрационного удостоверения и уполномоченным органом для выполнения задач и обязанностей по фармаконадзору, предназначенная для контроля безопасности лекарственных препаратов, своевременного выявления всех изменений в оценке соотношения польза-риск лекарственных препаратов, разработки и внедрения мер по обеспечению применения лекарственных препаратов при превышении пользы над риском;

52) мастер-файл системы фармаконадзора - подробное описание системы фармаконадзора, применяемой держателем регистрационного удостоверения по отношению к данным об одном или нескольких зарегистрированных лекарственных препаратах;

53) система качества системы фармаконадзора - организационная структура, обязанности, процедуры, процессы и ресурсы системы фармаконадзора, включая надлежащее управление ресурсами, документацией и соответствие требованиям законодательства Республики Казахстан;

54) качество системы фармаконадзора - все характеристики системы фармаконадзора, которые, в соответствии с оценкой вероятности, приводят к результатам, соответствующим целям системы фармаконадзора;

55) контроль и обеспечение качества системы фармаконадзора - мониторинг, оценка, обеспечение эффективности и соответствия установленным требованиям структурных элементов и процессов системы фармаконадзора;

56) международная дата регистрации - дата первой регистрации (одобрения к применению) в любой стране мира лекарственного препарата, содержащего определенное действующее вещество;

57) неинтервенционным исследованием является исследование, которое проводится после проведения государственной регистрации лекарственного препарата и назначается в рамках медицинской практики в соответствии с инструкцией по медицинскому применению, утвержденной уполномоченным органом.

Глава 2. Требования к системе качества

Параграф 1. Система качества

3. Система качества является неотъемлемой составляющей системы фармаконадзора. Система качества охватывает организационную структуру, область, процедуры, процессы и ресурсы системы фармаконадзора. Система качества направлена на обеспечение надлежащего управления ресурсами, контроль соответствия нормативным требованиям (нормам регулирования) и управления документацией.

4. Система качества предусматривает:

1) создание структуры системы и планирование интегрированных и согласованных процессов (планирование качества);

2) выполнение задач и обязанностей системы качества (контроль качества);

3) контроль и оценку эффективности работы структур и процессов системы качества (обеспечение качества);

4) корректировку и улучшение структуры и процессов системы качества (улучшение качества).

5. Общими целями системы качества в системе фармаконадзора являются:

1) выполнение нормативных требований (норм регулирования) и обязанностей по фармаконадзору;

2) предотвращение нежелательных последствий применения зарегистрированных лекарственных препаратов;

3) обеспечение применения лекарственных препаратов при превышении пользы над риском;

4) содействие защите здоровья пациентов и общественного здоровья.

Параграф 2. Принципы надлежащей практики фармаконадзора

6. Для выполнения общих целей качества, изложенных в пункте 5, при разработке систем и процессов, а также выполнения всех задач и обязанностей используются принципы:

1) обеспечения удовлетворения требований пациентов, медицинских работников и общества в целом в отношении безопасности лекарственных препаратов;

2) обеспечения эффективного руководства по внедрению системы качества и мотивации персонала;

3) вовлечения всех сотрудников организации (предприятия) в процесс поддержки системы фармаконадзора на уровне возложенных на них обязанностей;

4) вовлечения всех сотрудников организации (предприятия) в постоянный процесс повышения качества системы фармаконадзора;

5) организации ресурсной базы и поставленных перед системой фармаконадзора задач в форму структур и процессов для обеспечения активной, соответствующей уровню риска, непрерывной работы по фармаконадзору;

6) учета, рассмотрения и оценки всех имеющихся доказательных данных по соотношению польза-риск и всех данных, оказывающих влияние на данное соотношение и применение лекарственного препарата для принятия дальнейших решений;

7) содействия развитию эффективного сотрудничества между разработчиками, держателем регистрационного удостоверения, уполномоченным органом, уполномоченной организацией, учреждениями здравоохранения, пациентами, медицинскими работниками, научными организациями и другими государствами в соответствии с условиями действующего законодательства.

Глава 3. Персонал

Параграф 1. Лица, осуществляющие работу по системе качества

7. Обеспечение работы системы фармаконадзора в соответствии с требованиями к системе качества осуществляется всеми специалистами, выполняющими работу по организации системы качества. Организация (предприятие) обеспечивает достаточное количество компетентных и обученных специалистов, имеющих соответствующую профессиональную подготовку, для выполнения требуемого объема работ по фармаконадзору на надлежащем уровне.

8. Руководство организации (предприятия):

1) обеспечивает документирование системы качества в соответствии с настоящим Стандартом;

2) обеспечивает надлежащий контроль и документирование всех изменений в системе фармаконадзора и системе качества фармаконадзора;

3) обеспечивает возможность обучения;

4) обеспечивает требуемыми ресурсами (необходимыми помещениями, оборудованием);

5) выполняет регулярную оценку работы системы фармаконадзора, включая интегрированную систему качества, с подтверждением ее эффективности. По мере необходимости реализуются требуемые корректирующие и предупреждающие мероприятия;

6) обеспечивает наличие эффективного механизма реализации соответствующих мер в случае выявления изменений профиля безопасности разрабатываемых (выпускаемых) лекарственных препаратов;

7) обеспечивает своевременное выявление и принятие по мере необходимости корректирующих и предупреждающих мер в случае несоблюдения требований к качеству системы фармаконадзора;

8) обеспечивает проведение регулярных аудитов системы.

Параграф 2. Обучение персонала

9. Возможность обеспечения требуемого качества выполнения процессов по фармаконадзору и получаемых результатов непосредственно связана с наличием достаточного количества компетентного, квалифицированного и обученного персонала.

10. Организация (предприятие) разрабатывает и выполняет план обучения специалистов по фармаконадзору. Обучение включает вводное обучение и последующее обучение на протяжении всего периода работы в соответствии с выполняемыми функциями и поставленными задачами. Обучение предусматривает повышение соответствующих профессиональных навыков, внедрение научных достижений в практику и выполняемые процедуры, обеспечение соответствия всех специалистов требованиям к квалификации, профессиональным навыкам, знаниям и пониманию выполняемых процедур по фармаконадзору. Все специалисты обучаются выполнению процедур, предусмотренных при выявлении изменений профиля безопасности лекарственных препаратов.

11. Действующие в организации (предприятии) процессы по проведению обучения предусматривают обеспечение контроля результатов обучения по достижению требуемого понимания и выполнения функций по фармаконадзору.

12. В организации (предприятии) обеспечивается проведение соответствующего обучения определенным аспектам фармаконадзора специалистов других подразделений, деятельность которых оказывает влияние на показатели системы фармаконадзора и выполнение функций по фармаконадзору. Указанная деятельность включает, но не ограничивается следующими видами: проведение клинических исследований (испытаний), работа с жалобами, подготовка медицинской информации, продажа и маркетинг, подготовка регистрационных документов, правовые вопросы и аудит.

Глава 4. Средства и оборудование для фармаконадзора

13. Достижение требуемого уровня качества в осуществлении процессов фармаконадзора и получаемых результатах связано и с обеспечением системы необходимыми средствами и оборудованием, используемыми в этих процессах.

14. Средства и оборудование располагаются, конструируются, адаптируются и обслуживаются в соответствии с поставленными целями в фармаконадзоре. Средства, оборудование и их функциональные свойства, важные для осуществления фармаконадзора, подлежат проверке, квалификации и (или) валидации для подтверждения соответствия предназначенной цели. Для определения масштаба проверки, квалификации или валидации использует документированную оценку риска. Этот метод управления рисками применяют в течение всего срока эксплуатации средств и оборудования, с учетом таких факторов, как влияние на безопасность пациента и качество данных, а также сложность соответствующих средств и оборудования.

Глава 5. Обеспечение соответствия нормативным требованиям

Параграф 1. Обеспечение соответствия нормативным требованиям держателем регистрационного удостоверения

15. В целях обеспечения соответствия нормативным требованиям держателем регистрационного удостоверения выполняются процессы по обеспечению качества системы, целью которых является:

1) выполнение постоянного мониторинга данных по фармаконадзору, разработка и внедрение мер минимизации риска при определении их необходимости, надлежащая оценка данных по безопасности вне зависимости от источника их получения (со стороны пациентов, медицинских и фармацевтических работников, опубликованных в медицинской литературе, выявленных в ходе пострегистрационных исследований);

2) выполнение научной оценки всей информации по профилю безопасности лекарственного препарата, включая информацию о нежелательных реакциях, развившихся при применении не в соответствии с утвержденной инструкцией по медицинскому применению;

3) выполнение требований законодательства Республики Казахстан по представлению в уполномоченную организацию информации о нежелательных реакциях и иной информации по безопасности. С целью надлежащего выполнения данной функции и обеспечения качества, целостности и полноты представляемой информации, надлежащей валидации сигналов, а также исключения дублирования сообщений, разрабатываются и внедряются соответствующие стандартные операционные процедуры;

4) обеспечение эффективной взаимосвязи с уполномоченным органом, уполномоченной организацией, включая информирование об изменениях профиля безопасности лекарственных препаратов и новых рисках, мастер-файле системы фармаконадзора, системы управления рисками, мер минимизации риска, ПОБ, корректирующих и предупреждающих мерах, пострегистрационных исследованиях по безопасности;

5) обеспечение соответствия информации по лекарственным препаратам (инструкции по медицинскому применению, листка-вкладыша) современному уровню научных знаний;

6) обеспечение медицинских работников и пациентов соответствующей информацией по безопасности.

Параграф 2. Обеспечение соответствия нормативным требованиям уполномоченным органом, уполномоченной организацией

16. Уполномоченный орган, уполномоченная организация обеспечивают соответствующую систему обеспечения качества процессов с целью осуществления:

1) оценки качества представляемых данных по фармаконадзору;

2) оценки и обработки данных по фармаконадзору в соответствии с действующим законодательством Республики Казахстан;

3) гарантированной независимости в выполнении деятельности по фармаконадзору;

4) эффективного информирования пациентов, медицинских работников, держателей регистрационных удостоверений и общества в целом;

5) проведения инспекций, включая дорегистрационное инспектирование.

17. Независимость в выполнении деятельности по фармаконадзору определяется принятием всех уполномоченных решений только в интересах здоровья пациента и общественного здоровья.

Глава 6. Документация

Параграф 1. Управление документацией

18. Система управления документацией является частью системы качества, распространяется на все документы системы фармаконадзора и обеспечивает возможность поиска данных и прослеживаемость выполняемых процедур, включая процедуры по оценке новых данных по безопасности в отношении времени выполнения оценки и принятых решений.

19. Система управления документацией обеспечивает:

1) качество данных по фармаконадзору, включая полноту, точность и целостность;

2) эффективную внутреннюю и внешнюю передачу данных;

3) сохранение документов, имеющих отношение к системам фармаконадзора и осуществления фармаконадзора по каждому из лекарственных препаратов, согласно применимым срокам хранения.

20. Держатель регистрационного удостоверения обеспечивает надлежащее документирование, обращение и хранение всей информации по фармаконадзору с целью выполнения процедур репортирования, интерпретации и верификации данных. Держателем регистрационного удостоверения обеспечивается функционирование системы прослеживаемости и последующей оценки сообщений о нежелательных реакциях.

21. Система управления документацией включает комплекс мер по обеспечению безопасности и конфиденциальности данных в целях выполнения требований по защите персональных данных пациентов в соответствии с действующими требованиями законодательства. Указанные меры включают строгое ограничение доступа к документации и базам данных только уполномоченных лиц.

22. Система управления документацией включают процессы обеспечения защиты информации по фармаконадзору от потери и разрушения.

Параграф 2. Документация системы качества

23. Все элементы, требования и положения системы качества документируются и систематизируются соответствующим образом в форме письменных руководств и процедур (план по качеству, руководство по качеству и отчеты по качеству).

24. План по качеству определяет основные цели системы качества и процессы, которые направлены для достижения поставленных целей. Процедуры по качеству представляют собой описание установленного порядка выполнения процессов и имеют форму стандартных операционных процедур и других форм рабочих инструкций или руководств. Руководство по качеству определяет область распространения системы качества, процессы системы качества и их взаимосвязь. Отчеты по качеству включают полученные результаты работы системы либо подтверждения выполняемой деятельности.

25. Система качества отражается в следующих документах:

1) документация по организационной структуре и обязанностям персонала;

2) план обучения и отчеты по проведенному обучению;

3) инструкции по соответствию процессов управления;

4) инструкции по критическим процессам фармаконадзора, включая обеспечение непрерывности процесса;

5) индикаторы выполнения процессов, которые используются для постоянного мониторирования надлежащего выполнения функций по фармаконадзору;

6) отчеты по аудиту и последующему аудиту системы качества, включая полученные данные и результаты.

Документация по системе качества также включает:

1) методы мониторирования эффективности функционирования системы качества и, в частности, ее способность выполнения задач системы качества;

2) отчеты по результатам выполненных процедур по фармаконадзору, подтверждающие выполнение всех предусмотренных этапов и действий;

3) документы и отчеты по средствам и оборудованию, включая проверку функциональных свойств, деятельность по квалификации и валидации, которые подтверждают выполнение всех стадий соответствующих требований, протоколов и процедур;

4) отчеты, подтверждающие контроль отклонений от установленной системы качества, принятие корректирующих и предупреждающих мероприятий, оценку эффективности принятых мер.

Параграф 3. Дополнительная документация по системе качества держателя регистрационного удостоверения

26. В дополнение к требуемой документации по системе качества держатель регистрационного удостоверения документирует организационную структуру, определяющую иерархическую взаимосвязь управляющего и контролирующего персонала, а также обязанности и функции персонала, систему управления ресурсами.

Параграф 4. Дополнительная документация по системе качества уполномоченного органа

27. В дополнение к требуемой документации по системе качества, уполномоченный орган документирует организационную структуру, распределение задач всего персонала, а также определяет контактные лица для обеспечения взаимодействия между уполномоченным органом, держателем регистрационного удостоверения и лицами, представляющими информацию по рискам, связанным с лекарственными препаратами.

Глава 7. Критические процессы в фармаконадзоре

28. Критические процессы в фармаконадзоре включают:

1) непрерывный мониторинг профиля безопасности и соотношения польза-риск зарегистрированных лекарственных препаратов;

2) внедрение, реализацию и оценку системы управления рисками с оценкой эффективности мер минимизации риска;

3) процедуры работы с индивидуальными сообщениями о нежелательных реакциях: сбор, обработка, управление, контроль качества, получение недостающих данных, присвоение номера, классификация, выявление повторных сообщений, оценка и своевременное представление;

4) выявление, изучение и оценка сигналов;

5) разработка, подготовка (включая оценку данных и контроль качества), представление и оценка периодических отчетов по безопасности;

6) выполнение обязательств при вызове уполномоченным органом и представление ответов на запросы уполномоченного органа, включая представление в уполномоченный орган правильной и полной информации;

7) обеспечение взаимодействия между фармаконадзором и системой контроля качества лекарственных препаратов;

8) информирование уполномоченного органа обо всех изменениях в оценке соотношения польза-риск зарегистрированных лекарственных препаратов;

9) информирование медицинских и фармацевтических работников, пациентов обо всех изменениях в оценке соотношения польза-риск с целью обеспечения безопасного и эффективного применения лекарственных препаратов;

10) обеспечение поддержания информации по лекарственному препарату, включая инструкцию по медицинскому применению, в соответствии с современным уровнем научных медицинских знаний, включая сделанные заключения по оценке и рекомендации уполномоченного органа;

11) выполнение всех требуемых действий в случае изменения регистрационного статуса по причине пересмотра профиля безопасности.

29. План обеспечения непрерывности процесса включает:

1) определение событий, которые существенно влияют на персонал организации (предприятия) в целом либо на структуры и процессы фармаконадзора в частности;

2) резервные системы на случай необходимости экстренного обмена информацией внутри организации (предприятия), с другими организациями, распределяющими выполнение функций по фармаконадзору, с другими разработчиками (держателями) регистрационных удостоверений и уполномоченным органом.

Глава 8. Контроль функционирования и эффективности системы фармаконадзора и ее системы качества

30. Методы контроля деятельности и эффективности системы фармаконадзора включают:

1) обзор и анализ системы лицами, осуществляющими управление системой;

2) аудиты;

3) контроль соответствия требованиям;

4) инспекции;

5) оценка эффективности принятых мер по минимизации риска и обеспечения безопасного и эффективного применения лекарственных препаратов.

31. В целях выполнения мониторинга в организации (предприятии) заранее определяются индикаторы, по которым выполняется оценка эффективности функционирования системы фармаконадзора с точки зрения требований системы качества.

32. Аудит системы качества, основанный на оценке риска, выполняется регулярно через определенные интервалы времени с целью подтверждения соответствия установленным требованиям к качеству и определения эффективности. Аудит системы качества включает аудит системы фармакондзора, имеющей интегрированную систему качества. Аудит выполняется специалистами, не вовлеченными в выполнение функций и процедур, подлежащих аудиту. По результатам каждого аудита системы качества и последующего аудита составляется отчет, подлежащий оценке лицами, осуществляющими организацию соответствующих аудируемых процессов. В случае необходимости по результатам аудита предпринимаются корректирующие и предупреждающие мероприятия.

33. Уполномоченный орган обеспечивает мониторинг выполнения держателем регистрационного удостоверения определяемых действующим законодательством функций и обязанностей по фармаконадзору. В число мер по обеспечению мониторинга входит выполнение инспектирования держателя регистрационного удостоверения со стороны уполномоченного органа.

Глава 9. Уполномоченное лицо

Параграф 1. Уполномоченное лицо по фармаконадзору

34. Держатель регистрационного удостоверения назначает и имеет в постоянном распоряжении уполномоченное лицо по фармаконадзору (далее - УЛФ) в Республике Казахстан, обладающее требуемой квалификацией. Держатель регистрационного удостоверения сообщает фамилию и контактную информацию УЛФ в уполномоченную организацию. При изменении данной информации держатель регистрационного удостоверения информирует уполномоченную организацию в срок, устанавливаемый действующим законодательством Республики Казахcтан.

35. В каждой системе фармаконадзора обеспечивается наличие только одного УЛФ. Держатель регистрационного удостоверения, в общих или отдельных системах фармаконадзора, использует услуги одного УЛФ или лица в состоянии выполнять функции УЛФ более чем для одной системы фармаконадзора, при условии, что УЛФ в состоянии выполнять все свои обязанности. В дополнение к УЛФ, уполномоченная организация имеет полномочия направлять запрос о назначения контактного лица по фармаконадзору, находящегося на территории Республики Казахстан, подотчетного УЛФ. Контактное лицо, находящееся на территории Республики Казахстан, имеет полномочия действовать как УЛФ.

36. Обязанности УЛФ определяются в должностной инструкции.

37. Держателем регистрационного удостоверения предоставляются УЛФ достаточные полномочия по управлению деятельностью по фармаконадзору и системой качества. Держателем регистрационного удостоверения предоставляется УЛФ доступ к мастер-файлу системы фармаконадзора, а также полномочия по нему и обеспечивается возможность получения информации о любых изменениях в мастер-файле. Полномочия по системе фармаконадзора и мастер-файлу системы фармаконадзора позволяют УЛФ вносить изменения в систему, планы управления рисками, а также в подготовку регулирующих действий в ответ на чрезвычайные ситуации по изменению профиля безопасности.

38. Держателем регистрационного удостоверения обеспечивается наличие всех систем и процессов, позволяющих УЛФ выполнять возложенные на него обязанности. С этой целью держателем регистрационного удостоверения разрабатываются механизмы, при помощи которых УЛФ обеспечивается возможностью получения всей необходимой информацию и доступа ко всем данным, которые ему могут потребоваться:

1) чрезвычайные ситуации по изменениям профиля безопасности и вся другая информация в отношении оценки соотношения польза-риск лекарственных препаратов, на которые распространяется система фармаконадзора;

2) продолжающиеся и закончившиеся клинические исследования (испытания) и прочие исследования (испытания), о которых знает держатель регистрационного удостоверения и которые имеют отношение к безопасности лекарственных препаратов;

3) информация из иных источников, кроме источников держателя регистрационного удостоверения, в частности, источники, с которыми держатель регистрационного удостоверения имеет контрактные договоренности;

4) процедуры фармаконадзора, которые разрабатывает держатель регистрационного удостоверения на каждом уровне с целью обеспечения согласованности и соблюдения требований в пределах организации.

39. УЛФ получает информацию от руководящего персонала по результатам постоянных обзоров системы качества и предпринятым мерам, данные по соответствию требованиям, намеченным аудитам системы фармаконадзора. УЛФ имеет полномочия инициировать аудит в случае необходимости. Руководящий персонал предоставляет УЛФ копию плана корректирующих и предупреждающих мероприятий после каждого аудита, так чтобы УЛФ могло убедиться в принятии соответствующих корректирующих мероприятий.

40. Держателем регистрационного удостоверения обеспечивается возможность получения информации УЛФ из базы данных нежелательных реакций, имеющейся в его распоряжении.

Параграф 2. Квалификация лица, уполномоченного по фармаконадзору в Республике Казахстан

41. УЛФ имеет соответствующие теоретические и практические знания по осуществлению деятельности по фармаконадзору. УЛФ имеет навыки управления системами фармаконадзора, а также проведения экспертизы или имеет доступ к проведению экспертизы в таких областях, как медицина, фармацевтические науки, а также эпидемиология и биостатистика.

42. Держателем регистрационного удостоверения проводится обучение УЛФ в области своей системы фармаконадзора до того, как УЛФ займет должность уполномоченного лица. Обучение и его результаты надлежащим образом документируются.

Параграф 3. Функции лица, уполномоченного по фармаконадзору в Республике Казахстан

43. Квалифицированное лицо, уполномоченное по фармаконадзору в Республике Казахстан, является физическим лицом.

44. УЛФ, назначенное держателем регистрационного удостоверения, имеет соответствующую квалификацию и находится постоянном распоряжении держателя регистрационного удостоверения. На должность УЛФ назначается лицо, проживающее и работающее в Республике Казахстан. УЛФ отвечает за создание и функционирование системы фармаконадзора держателя регистрационного удостоверения и обладает соответствующими полномочиями в отношении мастер-файла системы фармаконадзора для обеспечения и соблюдения требований законодательства Республики Казахстан.

45. В отношении лекарственных препаратов, на которые распространяется система фармаконадзора держателя регистрационного удостоверения, УЛФ осуществляет следующее:

1) выполняет обзор профиля безопасности лекарственных препаратов и чрезвычайных ситуаций по изменению профилей безопасности;

2) владеет полной информацией об условиях и обязанностях, установленных при выдаче регистрационных удостоверений и других обязательствах, имеющих отношение к безопасности или безопасному применению лекарственных препаратов;

3) владеет полной информацией о мерах по минимизации рисков;

4) принимает участие в изучении и утверждении протоколов пострегистрационных исследований безопасности;

5) владеет полной информацией о пострегистрационных исследованиях по безопасности лекарственных препаратов, проведение которых назначено уполномоченным органом, включая результаты таких исследований;

6) дополняет планы управления рисками;

7) обеспечивает выполнение функций по фармаконадзору и предоставляет в уполномоченный орган все документы, имеющие отношение к фармаконадзору, согласно требованиям законодательства Республики, Казахстан и настоящего Стандарта;

8) обеспечивает необходимое качество, включая точность и полноту данных по фармаконадзору, представляемых в уполномоченный орган;

9) предоставляет полные и своевременные ответы на запросы уполномоченного органа о предоставлении дополнительной информации, необходимой для оценки соотношения польза-риск лекарственных препаратов;

10) предоставляет любую информацию, имеющую отношение к оценке соотношения польза-риск в уполномоченный орган или в уполномоченную организацию;

11) оказывает помощь в подготовке уполномоченных мер в ответ на чрезвычайные ситуации безопасности (изменения в рекомендациях по медицинскому применению, срочные ограничения и доведение информации до пациентов и медицинских работников);

12) функционирует в качестве единого контактного лица по фармаконадзору для уполномоченного органа, а также в качестве контактного лица для инспекций по фармаконадзору с обеспечением 24-часового доступа.

46. УЛФ осуществляет контроль функционирования всех аспектов системы фармаконадзора, включая систему качества (стандартные операционные процедуры, контрактные договоренности, операции по базе данных, выполнение требований системы качества, соблюдение требований к представлению данных в части полноты и своевременности, представление периодических отчетов о безопасности, отчетов об аудитах и обучению персонала по фармаконадзору). УЛФ располагает информацией о валидационном статусе базы данных нежелательных реакций на лекарственные препараты, включая все выявленные в ходе валидации недочеты и предпринятые корректирующие действия. УЛФ располагает информацией обо всех существенных изменениях, внесенных в базу данных (изменения, оказывающие, влияние на деятельность фармаконадзора).

УЛФ по мере необходимости делегирует выполнение специфических заданий (осуществление деятельности в качестве экспертов по безопасности определенных лекарственных препаратов), лицам с соответствующей квалификацией и обучением, осуществляя при этом контроль за функционированием всей системы и профилей безопасности всех лекарственных препаратов. Такое делегирование выполняемых функций надлежащим образом документируется.

Глава 10. Специфические процессы системы качества у держателя регистрационного удостоверения в Республике Казахстан

47. Держатель регистрационного удостоверения разрабатывает дополнительные специальные процессы системы качества с целью:

1) предоставления данных о нежелательных реакциях в государственные базы данных Республики Казахстан в пределах сроков, устанавливаемых действующим законодательством Республики Казахстан;

2) сохранения документов, в которых описана система фармаконадзора, в течение не менее 5 лет после прекращения существования системы фармаконадзора, описанной в мастер-файле;

3) сохранения данных по фармаконадзору и документов, имеющих отношение к зарегистрированным лекарственным препаратам в течение не менее 10 лет после прекращения действия удостоверений о государственной регистрации;

4) обновления информации о лекарственных препаратах согласно последним научным знаниям, включая оценку профиля безопасности и соотношения польза-риск, а также рекомендациям, размещенным на веб-портале уполномоченного органа. С этой целью держатель регистрационного удостоверения постоянно осуществляет проверку веб-портала уполномоченного органа на предмет наличия соответствующих изменений в оценке профиля безопасности и соотношения польза-риск, включая изменения в рекомендациях по медицинскому применению и иные меры уполномоченного характера.

48. В течение периода сохранения документации держатель регистрационного удостоверения обеспечивает восстанавливаемость документов.

49. Документы хранятся в электронном формате, при условии надлежащей валидации электронной системы и существования договоренностей по защите системы, доступу и резервному копированию данных. В случае перевода документов из бумажного формата в электронный, в процессе перевода гарантируется сохранение всей информации в оригинальном формате в читаемом виде и обеспечение сохранения читаемости на протяжении всего времени хранения средствами, используемыми для хранения.

50. В случае поглощения другой организацией бизнеса держателя регистрационного удостоверения, все документы передаются и сохраняются в полном объеме.

Глава 11. Требования к системе качества при делегировании держателем регистрационного удостоверения выполняемых функций по фармаконадзору

51. Держатель регистрационного удостоверения по мере необходимости делегирует все или часть своих задач по фармаконадзору, включая функции УЛФ, другой организации или лицу (если к такому лицу применены одинаковые требования, как к организации). При этом выполнение задач и обязанностей по фармаконадзору, обеспечение качества и целостности системы фармаконадзора является задачей держателя регистрационного удостоверения.

52. В случае делегирования определенных задач по фармаконадзору держателем регистрационного удостоверения другой организации, держатель регистрационного удостоверения сохраняет за собой полномочия по применению эффективной системы качества исполнения данных задач. Требования к системе фармаконадзора, определяемые надлежащей практикой фармаконадзора, также применяются к другой организации, которой делегированы задачи.

53. При делегировании задач другой организации держатель регистрационного удостоверения обеспечивает подробное, четкое и постоянно обновляемое документальное оформление контрактных договоренностей между держателем регистрационного удостоверения и другой организацией, с описанием договоренностей по делегированным задачам каждой из сторон. Описание делегированной деятельности и (или) услуг включается в мастер-файл системы фармаконадзора. Другая организация при необходимости подвергается проверкам по усмотрению уполномоченного органа на основании рекомендаций уполномоченной организации.

54. В целях контроля выполнения контрактных договоренностей по фармаконадзору рекомендуется выполнение держателем регистрационного удостоверения регулярных аудитов организаций, которым были делегированы функции по фармаконадзору.

Глава 12. Общие обязанности по фармаконадзору в рамках действующего законодательства Республики Казахстан

55. Уполномоченный орган, уполномоченная организация обеспечивают выполнение задач по фармаконадзору, возлагаемых на них в соответствии с нормативными требованиями. С этой целью уполномоченный орган обеспечивает функционирование системы фармаконадзора, создает и применяет надлежащую эффективную систему качества осуществляемой деятельности по фармаконадзору.

56. Уполномоченный орган сотрудничает с уполномоченными органами других государств с целью постоянного совершенствования системы фармаконадзора и достижения высоких стандартов защиты общественного здоровья.

57. Уполномоченный орган определяет контактные пункты с целью упрощения взаимодействия уполномоченной организации, держателя регистрационного удостоверения и лиц, представляющих информацию по фармаконадзору.

Глава 13. Функции уполномоченного органа, уполномоченной организации

58. Уполномоченным органом по созданию и функционированию системы фармаконадзора, является государственный орган в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий. Уполномоченный орган обеспечивает внедрение системы фармаконадзора лекарственных препаратов для сбора и оценки информации, касающейся соотношения польза-риск лекарственных препаратов с осуществлением контроля безопасности каждого лекарственного препарата, зарегистрированного на территории Республики Казахстан.

59. В соответствии со статьями 239 и 261 Кодекса Республики Казахстан "О здоровье народа и системе здравоохранения" (далее – Кодекс) уполномоченной организацией, осуществляющей функции по фармаконадзору является экспертная организация в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий. Уполномоченная организация осуществляет мониторинг безопасности лекарственных препаратов, находящихся в обращении на рынке Республики Казахстан с целью непрерывной оценки соотношения польза-риск на протяжении всего периода нахождения в обращении лекарственных препаратов, повышения безопасности пациентов и обеспечения защиты здоровья населения. Уполномоченная организация обеспечивает предоставление всех данных по каждой из процедур по фармаконадзору в уполномоченный орган в соответствии с действующим законодательством Республики Казахстан и настоящим Стандартом.

Сноска. Пункт 59 - в редакции приказа и.о. Министра здравоохранения РК от 03.04.2023 № 55 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).

60. Задачи и обязанности уполномоченного органа и уполномоченной организации по фармаконадзору включают сотрудничество с международными организациями по вопросам безопасности лекарственных препаратов и внедрение мер по минимизации риска при принятии соответствующих решений.

61. Уполномоченный орган, уполномоченная организация проводят проверку осуществления держателем регистрационного удостоверения фармаконадзора лекарственных препаратов на территории Республики Казахстан, включая инспекции систем фармаконадзора держателя регистрационного удостоверения.

Глава 14. Планирование готовности к фармаконадзору при экстренных ситуациях в общественном здравоохранении

62. Системы фармаконадзора держателя регистрационного удостоверения и уполномоченного органа, уполномоченной организации адаптируются к экстренным ситуациям в общественном здравоохранении. По мере необходимости обеспечивается разработка планов готовности.

Требования фармаконадзора к экстренным ситуациям в общественном здравоохранении оценивает уполномоченный орган на индивидуальной основе. О требованиях фармаконадзора сообщают держателю регистрационного удостоверения и общественности. Уполномоченный орган обеспечивает публикацию уведомления об экстренных ситуациях на официальном веб-портале.

Глава 15. Мастер-файл системы фармаконадзора

Параграф 1. Структуры и процессы

63. Мастер-файл системы фармаконадзора предназначен для описания системы фармаконадзора и документированного подтверждения ее соответствия требованиям действующего законодательства Республики Казахстан. Мастер-файл позволяет надлежащим образом осуществить планирование и выполнение аудитов системы фармаконадзора держателем регистрационного удостоверения, а также инспектирований уполномоченным органом. Мастер-файл включает обзор системы фармаконадзора держателя регистрационного удостоверения, что позволяет сделать ее общую оценку уполномоченными органами на регистрационном и пострегистрационном этапах.

64. Составление мастер-файла и поддержание информации в нем на актуальном уровне позволяет держателю регистрационного удостоверения и уполномоченному лицу по фармаконадзору:

1) убедиться в том, что система фармаконадзора внедрена согласно требованиям действующего законодательства Республики, Казахстан и настоящего Стандарта;

2) подтвердить соответствие системы действующим требованиям;

3) получить информацию о недостатках системы или выявить несоблюдение требований;

4) получить информацию о рисках или неэффективности выполнения определенных направлений деятельности по фармаконадзору.

65. Использование информации мастер-файла способствует оптимизации процесса надлежащего управления системой, а также совершенствования системы фармаконадзора. Требования к представлению краткого описания системы фармаконадзора держателя регистрационного удостоверения в форме мастер-файла, а также хронология внесения изменений соответствующим органом облегчают планирование и эффективное проведение инспекций уполномоченным органом на основании метода оценки рисков.

Параграф 2. Регистрация и поддержание мастер-файла

66. Мастер-файл системы фармаконадзора находится в пределах Республики Казахстан либо в месте выполнения основной деятельности по фармаконадзору, либо в месте, в котором квалифицированное лицо отвечает за осуществление фармаконадзора, независимо от формата (бумажный или электронный). Уполномоченная организация информируется о месте расположения мастер-файла, а также незамедлительно информируется о любых изменениях в его расположении. Требуемая информация по расположению мастер-файла включает указание физического адреса офиса держателя регистрационного удостоверения или третьей стороны по контракту. Допускается отличие этого адреса от адреса заявителя (держателя) регистрационного удостоверения (другой офис держателя регистрационного удостоверения) или в случае выполнения основной деятельности третьей стороной по контракту. При определении основного места осуществления деятельности по фармаконадзору держатель регистрационного удостоверения учитывает наиболее значимое местонахождение для системы фармаконадзора в целом. Держатель регистрационного удостоверения имеет соответствующее обоснование принятия решения о расположении мастер-файла. В ситуации, когда основная деятельность осуществляется за пределами Республики Казахстан или невозможно определить основное местонахождение, по умолчанию местонахождением мастер-файла является место осуществления деятельности уполномоченного лица по фармаконадзору.

Параграф 3. Передача обязанностей по мастер-файлу системы фармаконадзора

67. Передача или делегирование обязанностей и деятельности по мастер-файлу системы фармаконадзора оформляется документально и контролируется с целью подтверждения выполнения держателем регистрационного удостоверения своих обязанностей.

Уполномоченное лица по фармаконадзору информируется об изменениях, вносимых в мастер-файл системы фармаконадзора в целях выполнения им полномочий по внесению изменений с целью совершенствования системы.

Типы изменений, о которых незамедлительно информируется уполномоченное лицо по фармаконадзору:

1) изменения в мастер-файле системы фармаконадзора или изменение его местонахождения сообщаются в уполномоченный орган;

2) добавление корректирующих и (или) предупреждающих мероприятий в мастер-файл системы фармаконадзора (по результатам аудитов и инспекций) и управление отклонениями от процессов, указанных в системе управления качеством системы фармаконадзора;

3) изменения информации в мастер-файле, которые удовлетворяют критериям надлежащего контроля системы фармаконадзора (в рамках мощности системы, функционирования и соблюдения требований);

4) изменения в установленной договоренности о представлении мастер-файла системы фармаконадзора в уполномоченный орган.

68. Уполномоченное лицо по фармаконадзору обеспечивает в письменном виде подтверждение его уведомления в отношении следующих изменений:

1) включение лекарственных препаратов в систему фармаконадзора, за которую отвечает уполномоченное лицо в фармаконадзору;

2) передача обязанностей по системе фармаконадзора уполномоченному лицу по фармаконадзору.

Параграф 4. Описание систем фармаконадзора

69. В мастер-файле системы фармаконадзора описывается система фармаконадзора одного или более лекарственных препаратов держателя регистрационного удостоверения. К разным категориям лекарственных препаратов держателя регистрационного удостоверения применяется разная система фармаконадзора. Каждая такая система описывается в отдельном мастер-файле системы фармаконадзора. Данные мастер-файлы охватывают все лекарственные препараты держателя регистрационного удостоверения, на которые выдано удостоверение о государственной регистрации:

1) в случае если у держателя регистрационного удостоверения функционирует более одной системы фармаконадзора (специфические системы фармаконадзора для определенных видов лекарственных препаратов - вакцины, санитарно-гигиеническая продукция) или система фармаконадзора охватывает лекарственные препараты более одного держателя регистрационного удостоверения, представляется один мастер-файл системы фармаконадзора, описывающий каждую систему;

2) держателем регистрационного удостоверения назначается уполномоченное лицо по фармаконадзору, осуществляющее работу по созданию и ведению системы фармаконадзора, описанной в мастер-файле системы фармаконадзора;

3) если одна система фармаконадзора используется несколькими держателями регистрационного удостоверения, каждый держатель регистрационного удостоверения обеспечивает наличие мастер-файла системы фармаконадзора, в котором описана система фармаконадзора выпускаемой им продукции. Держатель регистрационного удостоверения делегирует через письменное соглашение (партнеру по лицензии или субподрядчику) часть или всю деятельность по фармаконадзору. В этом случае мастер-файл системы фармаконадзора держателя регистрационного удостоверения имеет перекрестную ссылку на весь или часть мастер-файла системы фармаконадзора, управляемого системой стороны, которой была делегирована деятельность на основании соглашения о доступе к данной информации о системе со стороны держателя регистрационного удостоверения и уполномоченного органа. Держатель регистрационного удостоверения обеспечивает соответствие содержания ссылочного файла системе фармаконадзора, применимой к лекарственному препарату;

4) в соответствующих случаях в приложении указывается перечень всех мастер-файлов системы фармаконадзора, поддерживаемых одним держателем регистрационного удостоверения. В прилагаемую информацию включаются данные по местонахождению мастер-файла, информация об уполномоченном лице по фармаконадзору и соответствующем лекарственном препарате;

5) в краткой информации, представляемой в уполномоченную организацию, не указывается несколько местонахождений одного мастер-файла системы фармаконадзора;

6) при делегировании деятельности по системе фармаконадзора и ее мастер-файлу держатель регистрационного удостоверения сохраняет за собой полномочия по: системе фармаконадзора; представлению информации о расположении мастер-файла системы фармаконадзора; ведению мастер-файла системы фармаконадзора и его представлении в уполномоченный орган по запросу. Кроме того, предоставляются письменные соглашения с описанием функций и обязанностей по мастер-файлу системы фармаконадзора, его представлению и поддержанию, а также осуществлению фармаконадзора согласно требованиям действующего законодательства Республики Казахстан;

7) при использовании системы фармаконадзора несколькими держателями регистрационного удостоверения рекомендуется согласование партнеров о совместном ведении соответствующих разделов в рамках своих собственных мастер-файлов в системе. О доступности мастер-файла системы фармаконадзора для всех соответствующих держателей регистрационного удостоверения и его представлении в уполномоченную организацию указывается в письменных соглашениях. Держатель регистрационного удостоверения обязан убедиться в выполнении всех соответствующих требований системы фармаконадзора, распространяемой на его продукцию.

Параграф 5. Обязательная информация в мастер-файле системы фармаконадзора

70. Мастер-файл системы фармаконадзора включает соответствующие документы с описанием системы фармаконадзора. Содержание мастер-файла системы фармаконадзора отражает глобальную доступность информации о безопасности лекарственных препаратов, зарегистрированных в Республике Казахстан. Содержание имеет оглавление с целью обеспечения возможности быстро ориентироваться в документе.

71. Раздел мастер-файла об уполномоченном лице по фармаконадзору включает следующую информацию:

1) описание обязанностей, гарантирующих наличие у уполномоченного лица по фармаконадзору соответствующих полномочий по системе фармаконадзора с целью обеспечения, содействия и повышения уровня соответствия требованиям;

2) краткое резюме с ключевой информацией по роли уполномоченного лица по фармаконадзору;

3) контактную информацию по уполномоченному лицу по фармаконадзору. Представленная контактная информация включает фамилию, почтовый адрес, номер телефона, факса, электронную почту и рабочий адрес уполномоченного лица;

4) информацию о применении резервных соглашений в случае отсутствия уполномоченного лица по фармаконадзору.

В случае делегирования определенных задач уполномоченным лицом по фармаконадзору иному исполнителю, перечень делегированных задач включается в приложения с указанием описания делегированной деятельности и кому она была делегирована;

5) описание квалификации уполномоченного лица по фармаконадзору и опыта, имеющего отношение к деятельности по фармаконадзору.

72. Раздел мастер-файла об организационной структуре держателя регистрационного удостоверения предусматривает описание организационной структуры соответствующей системы фармаконадзора держателя регистрационного удостоверения, который содержит четкое представление о задействованной компании, основных отделах фармаконадзора и взаимоотношениях между организациями и структурными единицами, имеющими отношение к выполнению деятельности по фармаконадзору.

73. В данном разделе мастер-файла отображается:

1) организационная структура держателя регистрационного удостоверения, включая указание положения уполномоченного лица по фармаконадзору в организации.

2) месторасположение, в котором осуществляется деятельность по фармаконадзору, включая сбор и оценку индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях, ввод сообщений в базу данных по безопасности, подготовку ПОБ, выявление и анализ сигналов, ведение планов управления рисками, управление проведением пред- и пострегистрационными исследованиями (испытаниями) и управление изменениями, вносимыми в информацию о безопасности лекарственного препарата.

74. В соответствующих случаях мастер-файл системы фармаконадзора содержит описание делегируемой деятельности и (или) услуг по выполнению обязательств по фармаконадзору.

75. Информация в разделе включает подтверждение взаимосвязи с другими организационными структурами, а именно соглашения о совместном маркетинге и привлечении подрядчиков к деятельности по фармаконадзору. Предоставляется описание местонахождения и структуры контрактов и соглашений по выполнению деятельности по фармаконадзору. Такое описание представляется в форме перечня (таблицы): участвующие стороны, принятые на себя обязательства, соответствующий лекарственный препарат и территории. Перечень структурируется согласно видам организаций, оказывающих услуги (медицинская информация, аудиторы, провайдеры программ поддержки пациентов, обработка данных по исследованиям), коммерческим соглашениям (дистрибьюторы, партнеры по лицензии, совместный маркетинг) и другим техническим провайдерам (размещение компьютерных систем на серверах провайдера). Индивидуальные контрактные соглашения представляются по запросу уполномоченного органа или в ходе инспекции и аудита, перечень приводится в приложениях.

76. Мастер-файл системы фармаконадзора содержит копии подписанных соглашений на делегирование значимой деятельности, а именно:

1) оказание услуг по фармаконадзору (уполномоченное лицо по фармаконадзору, ввод данных о безопасности, подготовка ПОБ, представление индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях в электронном виде, оценка данных о безопасности);

2) делегирование деятельности по мастер-файлу системы фармаконадзора.

77. В разделе мастер-файла об источниках получения данных о безопасности в описании основных отделов по сбору индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях включается информация всех сторон осуществляющих сбор сообщений, получаемых по запросу, и данные спонтанных сообщений о нежелательных реакциях на лекарственные препараты, зарегистрированные на территории Республики Казахстан. В описание включаются места нахождения медицинской информации и дочерние офисы. Эта информация представляется в форме списка с указанием страны, характера деятельности и лекарственного препарата (если данная деятельность зависит от вида лекарственного препарата). Информацию о третьих сторонах (партнеры по лицензии или местные дистрибьюторские (маркетинговые) соглашения) включают в раздел, в котором описаны контракты и соглашения.

78. Источники информации о безопасности содержат текущий список исследований (испытаний), регистров, программ поддержки или наблюдений, спонсируемых держателем регистрационного удостоверения. В списке описывается статус каждого исследования (программы), соответствующая страна, лекарственный препарат и основные цели. Интервенционные и неинтервенционные исследования (испытания) указываются по отдельности согласно действующему веществу лекарственных препаратов. Список содержит все исследования (программы), текущие исследования (программы), а также исследования (программы), завершенные в течение последних двух лет.

79. В разделе мастер-файла о компьютерных системах и базах данных системы фармаконадзора описывается расположение, функциональные возможности и эксплуатация компьютерной системы и базы данных, используемые для получения, верификации, представления информации о безопасности и оценки ее соответствия поставленным задачам.

80. В случае использования ряда компьютерных систем (баз данных) описывается их применимость к деятельности по фармаконадзору таким образом, чтобы был понятен объем компьютеризации в рамках системы фармаконадзора. Описывается статус валидации основных аспектов функциональных возможностей компьютерной системы; а также смена контроля, структура испытаний, резервные процедуры и архивы электронных данных, важные для соблюдения требований фармаконадзора, описание имеющейся документации. В отношении бумажных систем (при использовании электронной системы для срочного представления индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях), описывается управление данными и механизмы, используемые для обеспечения целостности и доступа к данным.

81. Важным компонентом любой системы фармаконадзора является наличие на месте осуществления деятельности письменных стандартных процедур. В разделе 2 настоящего руководства описывается требуемый минимальный набор письменных процедур фармаконадзора. В мастер-файле системы фармаконадзора описывается имеющаяся процедурная документация (ссылки на конкретные стандартные операционные процедуры, руководства), типы данных (тип данных об индивидуальных случаях нежелательных реакций) и указание на способ ведения записей (в частности, база данных по безопасности, бумажные файлы в месте получения).

82. В мастер-файл системы фармаконадзора включается описание процессов, процедур обработки и регистрации данных при выполнении деятельности по фармаконадзору, содержащее следующие аспекты:

1) постоянный мониторинг соотношения польза-риск лекарственного препарата, результат оценки и процесс принятия решения о соответствующих мерах;

2) процесс генерирования, верификации и оценки сигналов; получение выходных данных из баз данных о безопасности, обмен данными с клиническими отделами;

3) система управления рисками и мониторинг результатов внедрения мер минимизации рисков;

4) в случае если в этом процессе задействовано несколько отделов, порядок их взаимодействия определяется письменными процедурами или соглашениями;

5) сбор, верификация, получение последующей информации, оценка и представление информации об индивидуальных случаях нежелательных реакций;

6) в процедурах по данному разделу указывается четкое разграничение локальных и международных видов деятельности;

7) планирование, составление и представление периодических отчетов по безопасности;

8) представление информации о проблемах по безопасности потребителям, медицинским работникам и в уполномоченный орган;

9) внесение изменений по безопасности в инструкцию по медицинскому применению и информацию для пациентов; процедуры охватывают внутренний и внешний обмен данными.

83. По каждому направлению деятельности держатель регистрационного удостоверения предоставляет подтверждение функционирования системы своевременного принятия надлежащих решения и действий.

84. Представляются данные по функционированию других направлений деятельности, подтверждающие наличие надлежащей системы обеспечения качества в системе фармаконадзора. К таким данным относятся функции и обязанности уполномоченного лица по фармаконадзору, реагирование на запросы уполномоченного органа по представлению информации, литературный поиск, контроль изменений в базах данных по безопасности, соглашения об обмене данными по безопасности, архивирование данных о безопасности, аудит фармаконадзора, контроль системы качества и обучение. В ходе обзора используется таблица со всеми процедурными документами фармаконадзора (название и номер).

85. Раздел мастер-файла о применении системы фармаконадзора содержит подтверждение непрерывного мониторинга функционирования системы фармаконадзора, включая контроль основных результатов. Мастер-файл системы фармаконадзора содержит описание методов мониторинга и:

1) описание процедуры оценки правильности представления индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях. Представляются рисунки (графики), подтверждающие своевременность представления информации в соответствии с требованиями действующего законодательства Республики Казахстан;

2) описание контрольных показателей, используемых для контроля качества представленной информации и деятельности по фармаконадзору. Относится информация, полученная от уполномоченного органа, в отношении качества представления сообщений о нежелательных реакциях, ПОБ или других представляемых данных;

3) анализ своевременности представления ПОБ в уполномоченный орган (отражают последние данные, используемые держателем регистрационного удостоверения для оценки соблюдения требований);

4) анализ своевременности внесения изменений по безопасности по сравнению с устанавливаемыми конечными сроками, а также дату и описание необходимых изменений по безопасности, которые были выявлены, но еще не были поданы;

5) в соответствующих случаях анализ выполнения обязательств по плану управления рисками или других обязательств, или требований, имеющих отношение к фармаконадзору. Описываются и объясняются цели применения системы фармаконадзора. В приложение к мастер-файлу системы фармаконадзора включается список показателей деятельности;

6) в соответствующих случаях включается список показателей деятельности по фармаконадзору.

86. В разделе мастер-файла по фармаконадзору о системе качества представляется описание системы управления качеством в рамках структуры организации и применения системы качества в фармаконадзоре. Раздел содержит следующую информацию:

1) процедурные документы. Список документально оформленных процедур и процессов, имеющих отношение к деятельности по фармаконадзору с указанием их взаимосвязи с другими функциями и подходами к оценке процедур. В список включают номер документа, название, дату вступления в силу (для всех стандартных операционных процедур, рабочих инструкций, руководств) и описание доступа к документам. Указываются стандартные операционные процедуры, принадлежащие провайдерам услуг и другим третьим сторонам.

2) обучение. Представляется описание управления ресурсами в ходе осуществления деятельности по фармаконадзору:

организационная структура с количеством людей, участвующих в осуществлении деятельности по фармаконадзору, включая ссылку на нахождение квалификационных документов;

список мест нахождения персонала;

краткое описание контекста обучения, включая ссылку на нахождение документов об обучении и инструкции по критическим процессам.

Персонал соответствующим образом обучается по осуществлению деятельности по фармаконадзору. Это касается не только персонала в отделах фармаконадзора, но и лиц, которые получают сообщения о безопасности.

3) аудит. Информация об аудите системы обеспечения качества в системе фармаконадзора включается в мастер-файл системы фармаконадзора. В приложение включают описание метода планирования аудитов системы фармаконадзора и механизмов репортирования, а также текущий список запланированных и завершенных аудитов системы фармаконадзора. Этот список содержит дату, область проведения и состояние завершения аудитов провайдерами услуг, специфические виды деятельности по фармаконадзору или места выполнения функций по фармаконадзору, а также операционные области взаимодействия, имеющие отношение к выполнению обязательств.

Мастер-файл системы фармаконадзора включают комментарии по аудитам, в ходе которых были получены значимые результаты. Это означает, что результаты, которые были оценены как существенные или критические, указываются в перечне проведенных аудитов и предоставляется краткое описание плана корректирующих или предупреждающих действий с конечными сроками исполнения. Указывается ссылка на полный отчет о проведенном аудите, документ с планом корректирующих и предупреждающих мероприятий. Комментарии, корректирующие и предупреждающие мероприятия, указание о нахождении отчета о проведенном аудите включаются в мастер-файл системы фармаконадзора до тех пор, пока не будут в полной мере осуществлены корректирующие и (или) предупреждающие мероприятия, т.е. комментарии удаляются только после того, как будут продемонстрированы достигнутые результаты осуществления корректирующих действий и (или) представлено подтверждение или подтверждено независимой стороной значительное улучшение системы.

В качестве средства управления системой фармаконадзора и обеспечения основания для проведения аудита или инспекции, в мастер-файле системы фармаконадзора содержится описание процесса регистрации, обработки и устранения, выявленных в системе управления качеством отклонений.

87. В приложение к мастер-файлу системы фармаконадзора содержатся следующие документы:

1) перечень лекарственных препаратов, зарегистрированных держателем регистрационного удостоверения в Республике Казахстан и в других странах, на которые распространяется мастер-файл системы фармаконадзора, включая название лекарственного препарата, международное непатентованное название (МНН) действующего вещества и название страны, в которой действует удостоверение о государственной регистрации, номер удостоверения о государственной регистрации.

Перечень структурируется согласно действующим веществам, и в соответствующих случаях указывается о существовании специфических требований к контролю безопасности лекарственного препарата (введение мер по минимизации рисков, описанных в плане управления рисками).

В случае совместных систем фармаконадзора, включается перечень лекарственных препаратов и держателей регистрационного удостоверения, которые применяют систему фармаконадзора, описанную в мастер-файле системы фармаконадзора с целью подтверждения наличия полного перечня лекарственных препаратов, на которые распространяется мастер-файл системы фармаконадзора;

2) перечень контрактных договоренностей, касающихся делегированной по фармаконадзору деятельности, включая соответствующие лекарственные препараты и территорию.

3) перечень задач, делегированных уполномоченным лицом по фармаконадзору;

4) список всех завершенных за 10-летний период аудитов и список запланированных аудитов;

5) перечень показателей деятельности по фармаконадзору в случаях, когда это применимо;

6) перечень находящихся в ведении держателя регистрационного удостоверения других мастер-файлов системы фармаконадзора, когда это применимо.

Параграф 6. Контроль изменений, версии и архивирование

88. Уполномоченная организация запрашивает информацию о важных изменениях в системе фармаконадзора, но не ограничиваться следующими:

1) изменения в базе данных по безопасности системы фармаконадзора, которые включают изменения в самой базе данных или взаимосвязанных базах данных, изменения в статусе валидации базы данных, а также изменения в информации о передаваемых или переносимых данных;

2) изменения в оказании значимых услуг по фармаконадзору, особенно если речь идет о важных контрактных договоренностях по представлению данных о безопасности;

3) организационных изменениях, таких как поглощение одной компанией другой, слияние, изменение места осуществления деятельности по фармаконадзору или делегирование (передача) управления мастер-файлом системы фармаконадзора.

89. Поскольку мастер-файл системы фармаконадзора включает перечни лекарственных препаратов и видов деятельности, которые периодически меняются, держателем регистрационного удостоверения применяются системы контроля изменений и разрабатываются надежные способы постоянной осведомленности о соответствующих изменениях с целью надлежащего пересмотра мастер-файла системы фармаконадзора. Помимо этого, изменения, вносимые в мастер-файл системы фармаконадзора, регистрируются таким образом, чтобы в наличии постоянно была история изменений (с указанием даты и контекста изменений). Постоянно обновляемую информацию, такую как перечни лекарственных препаратов и стандартные операционные процедуры или данные по соответствию требованиям, регистрируются через историю изменений, которые включают данные контролируемых систем (электронные системы управления данными или нормативно-правовые базы данных). Таким образом, осуществляется управление замененными версиями документов за пределами текстового наполнения мастер-файла системы фармаконадзора, при условии учета истории изменений и их представления уполномоченному органу по запросу. При существенных или важных описательных изменениях текстового наполнения мастер-файла предусматривается создание новой версии мастер-файла системы фармаконадзора.

90. Держателем регистрационного удостоверения обосновывается выбранный метод и разрабатываются процедуры контроля документации с целью надлежащего управления процессом поддержания мастер-файла системы фармаконадзора. Основной принцип заключается в том, что, представляя собой основание для аудитов и инспекций, мастер-файл системы фармаконадзора содержит описание системы фармаконадзора в текущий момент времени, но оценка функционирования и направленности системы фармаконадзора на предшествующих этапах требует дополнительного ознакомления с системой.

91. При внесении изменений в мастер-файл системы фармаконадзора учитываются совместные системы фармаконадзора и делегированная деятельность по фармаконадзору. Надлежащий контроль изменений предусматривает регистрацию даты и контекста уведомлений уполномоченого органа, уполномоченного лица по фармаконадзору и третьих сторон о вносимых изменениях.

92. Мастер-файл системы фармаконадзора предоставляется в читаемой и доступной форме. Описание процедуры архивирования предоставляется на электронных и (или) печатных носителях мастер-файла системы фармаконадзора.

Параграф 7. Представление мастер-файла системы фармаконадзора

93. Уполномоченное лицо по фармаконадзору обеспечивается постоянным доступом к мастер-файлу системы фармаконадзора. Уполномоченной организации обеспечивается постоянный доступ к мастер-файлу системы фармаконадзора по запросу. Информация в мастер-файле системы фармаконадзора предоставляется исчерпывающей, правильной и отражает действующую систему фармаконадзора в текущий момент времени, что означает обязательное обновление информации мастер-файла, и, в случае необходимости, выполнение пересмотра с учетом полученного опыта, технического и научного прогресса и поправок в нормативные требования (нормы регулирования). Доступ уполномоченному органу, уполномоченной организации к мастер-файлу системы фармаконадзора обеспечивается держателем регистрационного удостоверения в течение не более 7 дней после получения соответствующего запроса.

94. Мастер-файл системы фармаконадзора разрешается предоставлять в электронной форме, при условии представления четко структурированной печатной копии по запросу уполномоченного органа. В любом формате мастер-файл системы фармаконадзора предоставляется в читаемой, полной и доступной форме, обеспечивающей возможность оценки всех документов и прослеживаемость изменений. По мере необходимости требуется ограничение доступа к мастер-файлу системы фармаконадзора с целью осуществления надлежащего контроля его содержания и распределения определенных обязанностей по управлению мастер-файлом системы фармаконадзора (в контексте контроля изменений и архивирования).

Параграф 8. Обязанности

95. Держателем регистрационного удостоверения разрабатывается и внедряется система фармаконадзора с целью контроля и наблюдения за одним или более лекарственным препаратом. Держатель регистрационного удостоверения осуществляет работу по формированию и поддержанию мастер-файла системы фармаконадзора, в котором осуществляется регистрация деятельности по фармаконадзору в отношении одного или более зарегистрированных лекарственных препаратов. Держателем регистрационного удостоверения назначается одно уполномоченное лицо по фармаконадзору, отвечающее за создание и функционирование системы фармаконадзора, описанной в мастер-файле системы.

96. При подаче заявления на государственную регистрацию заявитель имеет в своем распоряжении описание системы фармаконадзора, функционирование которой планируется на территории Республики Казахстан. В ходе оценки заявления на получение разрешения на государственную регистрацию от заявителя требуется с целью ознакомления представление копии мастер-файла системы фармаконадзора.

97. Держатель регистрационного удостоверения осуществляет работу по созданию мастер-файла системы фармаконадзора в Республике Казахстан и по регистрации местонахождения мастер-файла в уполномоченной организации при подаче заявления на государственную регистрацию. В мастер-файле системы фармаконадзора описывается действующая на текущий момент времени подачи заявления система фармаконадзора. Содержится информация о компонентах системы, планируемые к внедрению, но они указываются как запланированные, а не как внедренные или действующие.

98. Работа по созданию, поддержанию и представлению мастер-файла системы фармаконадзора в уполномоченную организацию передается третьей стороне. Допускается делегирование полномочий по поддержанию мастер-файла системы фармаконадзора в действующем и доступном состоянии (постоянный доступ для аудита и инспекции), однако полномочия по обеспечению выполнения данной функции на уровне, соответствующем требованиям действующего законодательства Республики Казахстан на постоянной основе, сохраняется за держателем регистрационного удостоверения.

99. В случае смены уполномоченного лица по фармаконадзору и соответствующей контактной информации, изменения местонахождения мастер-файла системы фармаконадзора, держателем регистрационного удостоверения представляется заявление(-я) в уполномоченную организацию на соответствующие изменения. Держателем регистрационного удостоверения обеспечивается обновление информации об уполномоченном лице по фармаконадзору и адресе нахождения мастер-файла системы фармаконадзора.

100. Уполномоченный орган обеспечивает контроль систем фармаконадзора держателя регистрационного удостоверения. Полный мастер-файл системы фармаконадзора запрашивается в любое время (при возникновении вопросов по системе фармаконадзора держателя регистрационного удостоверения и (или) профиле безопасности лекарственного препарата, или при подготовке к инспекции). Информация об изменениях в краткой информации по системе фармаконадзора или содержании мастер-файла системы фармаконадзора используется в ходе планирования и проведения инспекции.

101. Уполномоченная организация обменивается информацией о системах фармаконадзора держателя регистрационного удостоверения с уполномоченными органами других Государств, сообщая о несоблюдении требований действующего законодательства Республики Казахстан или настоящего Стандарта, включая несоблюдение требований по мастер-файлу системы фармаконадзора и системе фармаконадзора.

Параграф 9. Доступность мастер-файла системы фармаконадзора

102. Мастер-файл системы фармаконадзора поддерживается в действующем и доступном состоянии для уполномоченного лица по фармаконадзору. Обеспечивается постоянная доступность мастер-файла системы фармаконадзора для инспекций, независимо от получения уведомления.

103. Держателем регистрационного удостоверения поддерживается и представляется по запросу копия мастер-файла системы фармаконадзора. Держатель регистрационного удостоверения обязан предоставить копию мастер-файла не позднее 7 дней после получения запроса из уполномоченной организации. Мастер-файл системы фармаконадзора представляется в читаемом электронном формате или в форме четко структурированной печатной копии.

104. Если один и тот же мастер-файл системы фармаконадзора используется более одним держателем регистрационного удостоверения (в случае использования общей системы фармаконадзора), то предусматриваются меры по доступности соответствующего мастер-файла системы фармаконадзора для каждого из держателей регистрационного удостоверения с целью возможности представления мастер-файла в уполномоченный орган в течение 7 дней после получения запроса.

105. Мастер-файл системы фармаконадзора не запрашивается в ходе проведения оценки новых заявлений на получение государственной регистрации (т.е. до регистрации лекарственного препарата), но запрашивается в особых случаях (в случае внедрения новой системы фармаконадзора или выявлении проблем по безопасности лекарственного препарата, либо выявлении вопросов по соответствию нормативным требованиям по фармаконадзору).

Раздел II. Инспектирование системы фармаконадзора

Глава 16. Общие положения

106. В целях подтверждения соблюдения держателем регистрационного удостоверения требований и выполнения обязательств по фармаконадзору уполномоченная организация проводит инспекции по фармаконадзору держателей регистрационного удостоверения или иных организаций, привлеченных держателем регистрационного удостоверения для выполнения обязательств по фармаконадзору. Инспекции по фармаконадзору проводятся инспекторами, назначаемыми уполномоченным органом, уполномоченными проводить осмотр помещений, знакомиться с материалами, документами и мастер-файлом системы фармаконадзора у держателя регистрационного удостоверения или иных организаций, привлеченных держателем регистрационного удостоверения для выполнения обязательств по фармаконадзору. Держатель регистрационного удостоверения по требованию уполномоченного органа представляет мастер-файл системы фармаконадзора, который используется для информирования о проведении инспекций.

107. Цели инспекций по фармаконадзору включают:

1) подтверждение наличия у держателя регистрационного удостоверения персонала, систем, а также помещения, средств и оборудования, необходимого для выполнения своих обязательств по фармаконадзору;

2) выявление, оценка, регистрация и информирование инспектируемой стороны о несоответствиях, которые представляют опасность для здоровья населения;

3) использование результатов инспекций в качестве основы для обязательных для держателя регистрационного удостоверения действий, если в этом возникает необходимость.

108. Уполномоченная организация проводит инспекции по фармаконадзору перед регистрацией лекарственных препаратов для проверки соответствия действующей системы фармаконадзора держателя регистрационного удостоверения требованиям действующего законодательства Республики Казахстан и настоящего Стандарта. Уполномоченный орган осуществляет взаимодействие по обмену информацией в части инспекций, которые планируются, и результатов инспекций, которые уже проведены.

109. Программы инспекций по фармаконадзору включают плановые инспекции в соответствии с основанным на рисках подходе и внеплановые инспекции, осуществляемые с целью оценки предполагаемых несоответствий или потенциальных рисков, которые оказывают влияние на выполнение функций по фармаконадзору конкретного лекарственного препарата.

110. Результаты инспекции предоставляются инспектируемому субъекту, который получает возможность высказать свои комментарии по выявленному несоблюдению требований действующего законодательства Республики Казахстан и настоящего Стандарта. Держатель регистрационного удостоверения своевременно устраняет выявленное несоответствие, разработав и внедрив план корректирующих и предупреждающих мероприятий.

111. В случае выявления в результате инспекции несоблюдения держателем регистрационного удостоверения обязательств по фармаконадзору, уполномоченный орган информирует другие государства о выявленном нарушении. В случае необходимости, уполномоченный орган принимает меры по применению к держателю регистрационного удостоверения эффективных, соразмерных и сдерживающих наказаний. Информация о проведении и результатах инспекции, последующем контроле и оценке последствий в рамках фармаконадзора, размещается на веб-портале уполномоченного органа.

Глава 17. Структуры, процессы и типы инспекций

Параграф 1. Инспекции системы фармаконадзора в целом и по отдельным лекарственным препаратам

112. Инспекции в рамках системы фармаконадзора направлены на оценку и анализ имеющихся процедур, систем, персонала, помещений и оборудования, определения их соответствия обязательствам по фармаконадзору, установленным действующим законодательством Республики Казахстан и настоящим Стандартом. В ходе выполнения данного анализа используются конкретные примеры лекарственных препаратов для демонстрации и проверки работы системы фармаконадзора.

113. Инспекции, направленные на оценку выполнения функций по фармаконадзору в отношении определенного лекарственного препарата, направлены на оценку и анализ мероприятий и документации, связанной с конкретным лекарственным препаратом. Определенные аспекты общей системы фармаконадзора, используемые при выполнении функций в отношении инспектируемого лекарственного препарата, подлежат оценке в рамках инспекции по фармаконадзору, связанной с лекарственным препаратом.

Параграф 2. Плановые и внеплановые инспекции по фармаконадзору

114. Плановые инспекции по фармаконадзору выполняются в соответствии с предварительно составленной программой инспекции. В целях оптимизации планирования мероприятий по контролю функционирования системы фармаконадзора рекомендуется применять подход, основанный на оценке потенциальных рисков невыполнения соответствующих обязательств. Плановые инспекции представляют собой системные инспекции, но допускается возможность выбора одного или нескольких конкретных лекарственных препаратов в качестве примеров для проверки функционирования системы фармаконадзора и получения практического доказательства ее эффективного функционирования и соответствия требованиям действующего законодательства Республики Казахстан и настоящего Стандарта. В программу стандартной инспекции включается оценка состояния системы по конкретным проблемам, выявленными экспертами.

115. Внеплановые инспекции системы фармаконадзора проводятся в случае выявления инициирующего фактора (системной проблемы) и при этом инспекция рассматривается как наиболее оптимальный способ изучения и оценки выявленной проблемы.

Внеплановые инспекции направлены на оценку конкретных процессов фармаконадзора или включают в себя изучение выявленной проблемы (вопросов) и их влияния на конкретный лекарственный препарат. В определенных случаях, согласно выявленной инициирующей проблеме, выполняются инспекции с полной оценкой системы фармаконадзора.

Внеплановые инспекции выполняются в случае выявления одного или нескольких из нижеуказанных инициирующих факторов:

1) в отношении соотношения польза-риск лекарственного препарата:

изменение соотношения польза-риск, если представляется необходимым дальнейшая оценка системы путем проведения инспекции;

задержка в выполнении, либо ненадлежащее выполнение процедуры выявления риска или информирования об изменении соотношения польза-риск, либо невыполнение данной процедуры;

представление информации по проблемам фармаконадзора в средства массовой информации без предварительного или одновременного уведомления уполномоченного органа;

несоблюдение требований действующего законодательства Республики Казахстан и настоящего Стандарта или обязательств по обеспечению безопасности лекарственного препарата, выявленных в ходе мониторинга деятельности по фармаконадзору уполномоченным органом;

приостановление или изъятие лекарственного препарата без предварительного уведомления уполномоченного органа;

2) обязательства по представлению информации (срочные и периодические):

задержка либо упущения в представлении информации по безопасности в соответствии с требованиями действующего законодательства Республики Казахстан и настоящего Стандарта;

низкое качество либо неполнота представляемой информации;

несоответствия между представляемой информацией и другими источниками информации;

3) запросы от уполномоченного органа, уполномоченной организации:

отказ от представления запрашиваемой информации или данных в сроки, указанные уполномоченным органом;

низкое качество или ненадлежащее представление данных по запросам от уполномоченного органа о представлении информации;

4) выполнение обязательств:

озабоченность по поводу состояния или выполнения обязательств в рамках плана по управлению рисками;

задержки или невыполнение конкретных обязательств, касающихся мониторинга безопасности продукции, выявленных во время выдачи удостоверения о государственной регистрации;

низкое качество отчетов, запрошенных в качестве конкретных обязательств;

5) инспекции:

задержки во внедрении или ненадлежащее выполнение корректирующих и предупреждающих мероприятий;

информация о несоблюдении требований действующего законодательства Республики Казахстан и настоящего Стандарта или обязательств по обеспечению безопасности лекарственного препарата, полученная при выполнении других видов инспекций (Надлежащая клиническая практика (GCP), Надлежащая производственная практика (GMP), Надлежащая лабораторная практика (GLP), Надлежащая аптечная практика (GPP) и Надлежащая дистрибьюторская практика (GDP);

проверка информации о выявлении несоответствий системы, полученной от уполномоченных органов других стран;

6) прочее:

проблемы, выявленные при рассмотрении мастер-файла системы фармаконадзора;

другие источники информации или жалобы.

Параграф 3. Дорегистрационные и пострегистрационные инспекции

116. Дорегистрационные инспекции системы фармаконадзора выполняются до выдачи регистрационного удостоверения. Целью данных инспекций является изучение функционирующей или планируемой системы фармаконадзора, согласно представленного заявителем описания системы.

Дорегистрационные инспекции системы фармаконадзора не являются обязательными, но требуются при определенных обстоятельствах. Принципы запроса о проведении инспекции до регистрации определяются заранее и не являются причиной необоснованного инспектирования, ведущего к задержке выдачи удостоверения о государственной регистрации. При рассмотрении целесообразности и обоснованности выполнения дорегистрационных инспекций учитываются следующие факторы:

1) заявитель ранее не работал с имеющейся системой фармаконадзора на территории Республики Казахстан или находится на стадии создания новой системы фармаконадзора;

2) наличие информации (в частности, истории предшествующих инспекций либо уведомления (информации) о несоответствии, полученная от уполномоченных органов других стран) в отношении того, что держатель регистрационного удостоверения имеет нарекания по выполнению требований к системе фармаконадзора. Если у держателя регистрационного удостоверения имеется история серьезных и (или) постоянных несоответствий системы фармаконадзора действующим требованиям, то дорегистрационная инспекция системы фармаконадзора является одним из механизмов подтверждения того, что система фармаконадзора соответствующим образом исправлена (усовершенствована) до выдачи нового удостоверения о государственной регистрации;

3) в связи с конкретными проблемами, касающимися безопасности определенных лекарственных препаратов, предусматривается необходимость оценки возможностей со стороны держателя регистрационного удостоверения в отношении:

реализации мероприятий по минимизации рисков, связанных с конкретным лекарственным препаратом;

надлежащего выполнения особых требований по обеспечению безопасности применения лекарственных препаратов; или

надлежащего выполнения процедур в рамках рутинного фармаконадзора лекарственного препарата, вызывающего опасения в отношении профиля безопасности.

Принятие решения по выполнению дорегистрационной инспекции включает оценку рисков с комплексной оценкой вопросов, касающихся конкретных лекарственных препаратов и системы фармаконадзора.

117. В случае если в результате дорегистрационной инспекции системы фармаконадзора возникает обеспокоенность по поводу способности держателя регистрационного удостоверения выполнять требования к системе фармаконадзора, установленных действующим законодательством Республики Казахстан и настоящим Стандартом, уполномоченный орган рекомендует следующие меры:

1) отказ в выдаче удостоверения о государственной регистрации;

2) выполнение повторной инспекции до выдачи удостоверения о государственной регистрации с целью подтверждения устранения критических несоответствий и выполнения рекомендаций;

3) выдача удостоверения о государственной регистрации с рекомендацией проведения инспекции системы фармаконадзора на раннем пострегистрационном этапе.

118. Пострегистрационные инспекции системы фармаконадзора проводятся после выдачи удостоверения о государственной регистрации и предназначены для оценки выполнения держателем регистрационного удостоверения обязательства по фармаконадзору.

Параграф 4. Объявленные и внезапные инспекции

119. Большая часть инспекций системы фармаконадзора являются объявленными, что предполагает получение инспектируемой стороной уведомления о необходимости обеспечения присутствия соответствующих лиц во время проведения инспекции. В ряде случаев целесообразным является проведение внезапных инспекций либо выполнение уведомления инспектируемой стороны накануне проведения инспекции (если объявление ставит под угрозу цели инспекции или если инспекция проводится в сжатые сроки по безотлагательным причинам, связанным с угрозой безопасности).

Параграф 5. Повторные и дистанционные инспекции

120. Повторная инспекция проводится на регулярной основе в рамках программы плановых инспекций системы фармаконадзора. Оцениваются факторы риска с целью определения приоритетов повторных инспекций. Повторная инспекция на раннем этапе проводится в том случае, если выявлено значительное число несоответствий и требуется подтверждение надлежащего выполнения действий и мероприятий, направленных на устранение замечаний и оценки постоянного выполнения обязательств и соблюдения требований к системе фармаконадзора, в том числе оценки изменений в системе фармаконадзора. Повторная инспекция на раннем этапе также целесообразна вскоре после выполнения предыдущей инспекции в случае наличия информации о невыполнении инспектируемой стороной надлежащих корректирующих и предупреждающих мероприятий по предписанию более ранней инспекции.

121. Дистанционные инспекции — это инспекции системы фармаконадзора, проводимые инспекторами, вне территории помещений держателя регистрационного удостоверения либо иной организации, которой делегировано выполнений функций по фармаконадзору. Для проведения данной инспекции используются средства связи, такие как Интернет или телефон. Подобный тип инспекций используется в случае возникновения логистических трудностей в проведении инспекции на месте во время исключительных обстоятельств. Решение о проведении дистанционной инспекции по усмотрению инспекторов подлежит согласованию с уполномоченным органом, выдающим поручение на проведение инспекции. Логистические аспекты дистанционной инспекции согласовываются с держателем регистрационного удостоверения. В случае, если в ходе выполнения дистанционной инспекции выявляются вопросы, требующие выполнения оценки системы фармаконадзора непосредственно на месте их осуществления, принимается решение о проведении инспекции с выездом на место инспектирования.

Глава 18. Планирование инспекций

122. Планирование инспекций систем фармаконадзора основывается на системном подходе, ориентированном на оценку рисков, с целью оптимального использования ресурсов в рамках осуществляемой деятельности по контролю и обеспечению высокого уровня защиты здоровья населения. Подход к планированию инспекций, основанный на рисках, позволяет определить частоту, направленность и объем инспектирования инспекций по фармаконадзору.

123. При составлении программ инспекций систем фармаконадзора уполномоченным органом принимаются во внимание следующие факторы:

1) факторы, связанные с инспекцией:

история выявления несоответствий по результатам предыдущих инспекций фармаконадзора или других типов инспекций (GCP, GMP, GLP, GPP и GDP);

дата повторной инспекции, рекомендованная инспекторами или экспертами в результате предыдущей инспекции;

2) факторы, связанные с лекарственными препаратами:

регистрация лекарственного препарата, для которого назначены дополнительные мероприятия по фармаконадзору или мероприятия, направленные на минимизацию рисков;

регистрация лекарственного препарата, для которого назначено проведение пострегистрационных исследований по безопасности или назначен дополнительный мониторинг;

регистрация и поставка лекарственного препарата с большим объемом продаж, т.е. потенциально значимым воздействием на большую популяцию пациентов;

лекарственный препарат, не имеющий достаточного количества альтернатив на рынке Республики Казахстан;

3) факторы, связанные с держателем регистрационного удостоверения:

держатель регистрационного удостоверения, никогда не подвергавшийся инспекции системы фармаконадзора;

держатель регистрационного удостоверения, имеющий в обращении на рынке Республики Казахстан множество лекарственных препаратов;

держатель регистрационного удостоверения, ранее не имевший удостоверений о государственной регистрации на территории Республики Казахстан;

негативная информация в отношении выполнения требований законодательства и (или) проблем по безопасности лекарственных препаратов, полученная со стороны уполномоченного органа Республики Казахстан и иных стран, а также уполномоченных органов в других областях регулирования обращения лекарственных препаратов (т.е. GCP, GMP, GLP, GPP и GDP);

изменения в организационной структуре держателя регистрационного удостоверения, такие как слияния и поглощения;

4) факторы, связанные с системой фармаконадзора:

держатель регистрационного удостоверения, имеющий субподрядную организацию по осуществлению деятельности по фармаконадзору (в части функций УЛФ в Республике Казахстан, представления отчетов по безопасности) и (или) несколько организаций, привлеченных для осуществления мероприятий по фармаконадзору;

замена УЛФ с момента последней инспекции;

изменения в базе данных по безопасности лекарственных препаратов, включающие в себя изменение самой базы данных или взаимосвязанных баз данных, статус валидации базы данных и информации о переданных или перенесенных данных;

изменения в договорных отношениях с поставщиками услуг по фармаконадзору или мест выполнения функций по фармаконадзору;

делегирование или передача управления мастер-файлом системы фармаконадзора.

124. Уполномоченный орган, уполномоченная организация запрашивают требуемую информацию у держателя регистрационного удостоверения в целях планирования инспекции на основании подхода по оценке рисков, в случае если на момент планирования она не является доступной.

Глава 19. Инспектируемые объекты

125. Любая сторона, осуществляющая мероприятия по фармаконадзору полностью или частично, от имени держателя регистрационного удостоверения либо совместно с ним, подвергается инспекции на подтверждение способности надлежащего выполнения обязательств и соблюдения требований действующего законодательства Республики Казахстан по фармаконадзору держателя регистрационного удостоверения. Объекты для инспектирования располагаются на территории Республики Казахстан либо за ее пределами. Инспекции объектов за пределами Республики Казахстан являются уместными, если главный центр фармаконадзора, базы данных и (или) выполняемая деятельность по фармаконадзору находятся за пределами Республики Казахстан. Тип и количество инспектируемых объектов выбираются соответствующим образом с целью гарантирования достижения ключевых целей инспекции.

126. Объем инспекции зависит от целей инспекции, от охвата предыдущими инспекциями уполномоченной организацией и от типа инспекции. При подготовке объема инспекции учитывается:

1) информация, представленная в мастер-файле системы фармаконадзора;

2) информация о функционировании системы фармаконадзора (наличие у уполномоченного органа данных о соответствии системы фармаконадзора);

3) конкретные факторы инициирования инспекции (п 4).

Глава 20. Стандартные инспекции фармаконадзора

127. В процессе стандартных инспекций системы фармаконадзора проверяется соблюдение нормативных требований (норм регулирования) по фармаконадзору и настоящему Стандарту. В случаях если это применимо, инспектирование включает оценку следующих элементов системы:

1) процедуры работы с индивидуальными сообщениями о нежелательных реакциях на лекарственный препарат (ИСНР):

сбор, получение и обмен сообщениями, полученными от источников всех видов, объектов и организаций в рамках системы фармаконадзора, в том числе от организаций, выполняющих на контрактной основе обязательства по фармаконадзору для держателя регистрационного удостоверения и иных подразделений организации, не относящихся к системе фармаконадзора;

оценка, в том числе механизмы получения и процедура регистрации оценки лиц, представивших сообщения; используемая терминология; оценка серьезности, ожидаемости и причинно-следственной связи;

регистрация результатов последующего наблюдения и исходов (исход в случаях воздействия лекарственного препарата на плод в период беременности и медицинское подтверждение сообщений, полученных со стороны пациентов);

выполнение требований действующего законодательства Республики Казахстан по представлению различных типов ИСНР в соответствующие компетентные органы;

ведение документации и архивирование ИСНР;

2) периодические отчеты по безопасности (ПОБ) (если применимо):

полнота и достоверность включенных данных, обоснованность решений, относящихся к данным, которые не включены;

решение вопросов по изменению профиля безопасности, представление соответствующих анализов и мер;

оформление в соответствии с требованиями законодательства;

своевременность представления;

3) непрерывная оценка профиля безопасности:

использование всех источников информации для обнаружения сигнала;

правильное применение методологии анализа информации;

соответствие процедур расследования и последующих действий (внедрение рекомендаций после анализа данных);

реализация плана управления рисками или других обязательств;

своевременное выявление и представление полных и точных данных уполномоченному органу, а именно ответ на конкретные запросы данных;

включение утвержденных изменений в сообщения, касающихся безопасности, и информацию о лекарственном препарате;

4) интервенционные (при необходимости) и неинтервенционные клинические исследования (испытания):

представление сообщений о подозреваемых серьезных неожиданных нежелательных реакциях в соответствии с требованиями действующего законодательства Республики Казахстан;

получение, регистрация и оценка случаев нежелательных реакций, выявленных в ходе интервенционных и неинтервенционных клинических исследований (испытаний);

представление результатов исследования (испытания) и соответствующей информации по безопасности лекарственных препаратов в форме отчетов согласно требованиям действующего законодательства Республики, Казахстан;

соответствующий выбор справочной информации по безопасности, поддержание актуального уровня информации в брошюрах исследователя или информации о безопасности для пациента;

включение данных исследования (испытания) в текущую оценку профиля безопасности лекарственного препарата;

5) процедуры системы фармаконадзора:

роли и обязанности УЛФ (доступ к системе качества фармаконадзора, мастер-файлу системы фармаконадзора, показателям эффективности и индикаторам системы, отчетам по аудитам и инспекциям) и способность принимать меры по улучшению соответствия;

роли и обязанности держателя регистрационного удостоверения в отношении системы фармаконадзора;

точность, полнота и поддержание актуального уровня информации в мастер-файле системы фармаконадзора;

качество и соответствие уровня подготовки, квалификации и опыта персонала;

охват и соответствие системы качества в отношении системы фармаконадзора, в том числе выполнение процессов контроля качества и обеспечения качества;

пригодность используемых компьютеризированных систем для выполнения конкретных функций;

договоры и соглашения со всеми участвующими сторонами, соответствующим образом отражающие обязанности и мероприятия по выполнению фармаконадзора и надлежащее их выполнение.

Инспекция включает и оценку соответствия осуществляемых мер по минимизации рисков установленным требованиям.

Глава 21. Внеплановые инспекции

128. Объем внеплановой инспекции зависит от причин ее назначения. В число оцениваемых аспектов системы входят перечисленные выше параметры, и:

1) вовлечение и информированность УЛФ по вопросам, связанным с конкретным лекарственным препаратом;

2) углубленное изучение процессов, процедур принятия решений, выполнения информирования и реализации мер, связанных с конкретным фактором инициирования инспекции и (или) лекарственным препаратом.

Глава 22. Повторные инспекции

129. Определяя объемы работ по выполнению повторной инспекции, учитываются следующие аспекты:

1) анализ состояния системы и (или) плана корректирующих и предупреждающих мероприятий, разработанный по результатам предыдущей инспекции фармаконадзора;

2) анализ значительных изменений, внесенных в систему фармаконадзора со времени последней инспекции фармаконадзора (изменение базы данных фармаконадзора, слияния или поглощения компании, значительных изменений в договорных видах деятельности, замена УЛФ);

3) анализ процессов (или) вопросов в отношении конкретного лекарственного препарата, выявленных в результате оценки информации, представленной держателем регистрационного удостоверения или не включенных в объем инспектирования предыдущей инспекцией.

130. Объем повторной инспекции определяется результатами предшествующих инспекций и расширяется с учетом ряда факторов (времени от даты проведения предшествующей инспекции, объема предшествующей инспекции, если это применимо).

Глава 23. Процесс инспекции

131. Инспекции фармаконадзора планируют, координируют, проводят, представляют отчеты о них, контролируют выполнение замечаний и документируют в соответствии с процедурами инспекций, выполняемых на территории Республики Казахстан.

132. Процедуры по инспекциям фармаконадзора систем фармаконадзора включают следующие процессы:

1) обмен информацией;

2) планирование инспекций;

3) дорегистрационные инспекции;

4) координация инспекций систем фармаконадзора в Республике Казахстан;

5) координация инспекций третьей страны (в том числе инспекций подрядчиков в третьих странах);

6) подготовка инспекций систем фармаконадзора;

7) проведение инспекций систем фармаконадзора;

8) отчетность по инспекциям систем фармаконадзора и последующий контроль;

9) информирование и приоритетность инспекций фармаконадзора и полученных результатов;

10) ведение учета и архивирования документов, полученных в результате инспекций систем фармаконадзора;

11) внезапные инспекции;

12) санкции и уполномоченные (принудительные) меры в случае серьезного несоблюдения требований действующего законодательства Республики Казахстан и настоящего Стандарта;

13) рекомендации по подготовке инспекторов, выполняющих инспекции систем фармаконадзора, и обмену опытом работы.

133. По мере необходимости обеспечивается разработка новых процедур.

Глава 24. Контроль исполнения замечаний инспекции, действия и санкции уполномоченного органа

134. В случае выявления в ходе выполнения инспекции несоблюдения обязательств по фармаконадзору, требуется установление последующего контроля до полного выполнения плана корректирующих и предупреждающих мероприятий. Учитываются перечисленные ниже методы контроля:

1) анализ плана корректирующих и предупреждающих мероприятий держателя регистрационного удостоверения;

2) анализ периодических отчетов о ходе работ в случае необходимости;

3) повторная инспекция для оценки надлежащего выполнения плана корректирующих и предупреждающих мероприятий;

4) запрос о представлении ранее не представленных данных; представлении изменений (в информацию о лекарственном препарате); представлении анализа влияния (результат анализа ранее не включенных в анализ данных при выполнении процедуры выявления сигнала);

5) запрос о выполнении надлежащего информирования, включая внесение изменений в информацию, представляемую в рамках маркетинговой деятельности, и (или) рекламную информацию;

6) запрос о встрече с держателем регистрационного удостоверения с целью обсуждения выявленных недостатков (несоответствий) и их влияния на план мероприятий;

7) передача результатов инспекции другим уполномоченным органам;

8) другие действия, связанные с лекарственным препаратом, в зависимости от влияния недостатков (несоответствий) и результатов последующих действий (отзывы или действия, связанные с выдачей регистрационного удостоверения или разрешения на проведение клинических испытаний).

135. Согласно законодательству Республики Казахстан, в целях охраны здоровья населения, уполномоченный орган обеспечивает выполнение держателем регистрационного удостоверения обязательств по фармаконадзору. В случае обнаружения несоблюдения требований или невыполнения обязательств по фармаконадзору, предпринимаемые действия определяются по каждому конкретному случаю отдельно. Выбор предпринимаемых действий зависит от потенциального негативного влияния несоответствий (несоблюдения) на здоровье населения, но любой случай несоответствий (несоблюдения) учитывается при применении принудительных мер. Уполномоченный орган предпринимает необходимые меры для применения к держателю регистрационного удостоверения эффективных, соразмерных и сдерживающих санкций.

136. В случае несоблюдения, принимаются одна или несколько нижеуказанных мер:

1) обучение и содействие: уполномоченная организация обеспечивает коммуникацию с представителями держателя регистрационного удостоверения (на собрании) с целью обобщения выявленных несоответствий, разъяснения законодательных требований и ожиданий уполномоченного органа, рассмотрения корректирующих и предупреждающих мероприятий, предлагаемых держателем регистрационного удостоверения;

2) представление информации уполномоченным органам других стран в рамках договоренностей по обеспечению конфиденциальности;

3) инспекция: инспектирование держателей регистрационного удостоверения, не соблюдающих обязательства (не выполняющих требования), проводится с целью определения степени несоблюдения (невыполнения) действующего законодательства Республики Казахстан и в последующем с целью подтверждения соблюдения (выполнения) законодательных требований;

4) письмо-предупреждение, заявление о несоблюдении (невыполнении) или уведомление о нарушении: эти документы выдаются уполномоченным органом с указанием нарушенного законодательного документа или руководства с целью напомнить держателю регистрационного удостоверения о его обязательствах по фармаконадзору или предпринимаемых держателем регистрационного удостоверения мерах, сроков, установленных для устранения несоответствий (нарушений), чтобы предотвратить дальнейшие несоответствия (нарушения);

5) уполномоченный орган опубликовывает списки держателей регистрационного удостоверения, серьезно или постоянно нарушающих требования действующего законодательства Республики Казахстан по фармаконадзору;

6) действия в отношении удостоверения о государственной регистрации или заявления на государственную регистрацию, как правило:

экстренное введение ограничений, связанных с профилем безопасности лекарственного препарата;

приостановка или аннулирование удостоверения о государственной регистрации;

приостановка рассмотрения новых заявлений на получение удостоверения о государственной регистрации до реализации корректирующих и предупреждающих мероприятий;

назначение дорегистрационных инспекций системы фармаконадзора;

7) отзывы лекарственных препаратов (в случае, если в информацию о лекарственном препарате не включены очень важные предупреждения по безопасности);

8) действия, связанные с маркетинговой или рекламной информацией;

9) внесение поправок в протоколы или приостановка клинических исследований (испытаний) в случае выявления изменений профиля безопасности конкретного лекарственного препарата;

10) административные штрафы, как правило, фиксированные или основанные на прибыли компании штрафы, или взимаемые ежедневно.

Глава 25. Квалификация и обучение инспекторов

137. Инспектора, участвующие в проведении инспекции систем фармаконадзора, являются специалистами уполномоченного органа, или уполномоченной организации. Назначение инспекторов основывается на их опыте и минимальных требованиях, определенных уполномоченным органом. Инспектора проходят обучение в объеме, необходимом для обеспечения их компетентности в областях, необходимых для подготовки и проведения инспекций и отчета о них. Инспектора проходят обучение процессам и требованиям фармаконадзора таким образом, чтобы иметь способность, в случае если не располагают соответствующим опытом, оценить различные аспекты системы фармаконадзора.

138. Качество процесса инспекции системы фармаконадзора регулируется уполномоченным органом, входит в число вопросов, на которые распространяется система качества системы фармаконадзора уполномоченного органа и подлежит аудиту.

Глава 26. Сотрудничество в рамках фармаконадзора

139. Уполномоченный орган сотрудничает с целью облегчения обмена информацией по инспекциям системы фармаконадзора, в частности:

1) информацией об инспекциях, запланированных и проведенных уполномочеными органами других стран с целью оптимизации использования инспекционных ресурсов;

2) информацией об объеме инспекции с тем, чтобы наметить будущие инспекции;

3) информацией о результатах инспекции, в частности в том случае, когда результатом является выявление факта невыполнения держателем регистрационного удостоверения требований действующего законодательства Республики Казахстан по фармаконадзору и настоящего Стандарта. Уполномоченный орган обменивается информацией о критических и (или) существенных выявленных недостатках и кратком изложении корректирующих и предупреждающих мероприятий и их дальнейшим контролем.

Глава 27. Роль держателя регистрационного удостоверения и инспекционные сборы

140. Держатель регистрационного удостоверения, имеющий зарегистрированные на территории Республики Казахстан лекарственные препараты, подлежит инспекции системы фармаконадзора.

Держатель регистрационного удостоверения:

1) всегда готов к инспекции, так как инспекции бывают внезапными;

2) ведет и представляет по требованию инспекторов не позднее чем через 7 календарных дней после получения запроса, мастер-файл системы фармаконадзора;

3) гарантирует получение согласия до начала инспекции на проведение инспекции от объектов, выбранных для инспекции, к которым относятся организации, выполняющие функции по фармаконадзору на контрактной основе по договору с держателем регистрационного удостоверения;

4) предоставляет инспекторам любую информацию и (или) документацию, необходимую для подготовки к инспекции в установленные сроки или во время проведения инспекции;

5) гарантирует присутствие во время инспекции соответствующего персонала, участвующего в деятельности по фармаконадзору или взаимосвязанной деятельности, с целью представления разъяснений по возникающим вопросам;

6) гарантирует надлежащее и своевременное выполнение планов корректирующих и предупреждающих мероприятий для устранения выявленных во время инспекции недостатков (несоответствий) с установлением приоритетов по критическим и (или) существенным недостаткам (несоответствиям).

141. Сбор за проведение инспекции взимается согласно регулированию вопроса взимания сборов за выполнение инспекции в рамках действующего законодательства Республики Казахстан.

Раздел III. Аудит системы фармаконадзора

Глава 28. Структуры и процессы

Параграф 1. Аудит системы фармаконадзора и его цели

142. Целью проведения аудита системы фармаконадзора является подтверждение соответствия и эффективности внедрения и функционирования системы фармаконадзора, путем анализа и оценки объективных фактов, включая систему качества системы фармаконадзора.

143. Аудит представляет собой систематический, упорядоченный, независимый и документированный процесс получения и объективной оценки фактов, характеризующих работу системы фармаконадзора, с целью определения степени выполнения критериев аудита, способствующих улучшению процессов управления рисками, контроля и управления процессами. Аудиторские факты состоят из записей, документальных подтверждений или иной информации, имеющей отношение к критериям аудита и поддающейся проверке. Критерии аудита отражают стандарты выполнения и контроля деятельности, по отношению к которым выполняется оценка проверяемой стороны и ее деятельности. Применительно к системе фармаконадзора критерии аудита отражают требования, предъявляемые к системе фармаконадзора, в том числе его системе качества, выполняемых процедур по фармаконадзору, определяемых требованиями действующего законодательства Республики Казахстан по фармаконадзору и настоящего Стандарта.

144. Основанный на рисках подход к аудитам системы фармаконадзора является подход, использующий методы определения области риска. Под риском понимается вероятность наступления события, оказывающая влияние на достижение поставленных целей с учетом серьезности его последствий и (или) вероятности не обнаружения другими методами. Основанный на риске подход к аудитам ориентирован на области самого высокого риска для системы фармаконадзора организации, в том числе системы качества системы фармаконадзора. В контексте фармаконадзора, первостепенное значение имеет риск причинения вреда здоровью населения. Риск оценивается на следующих этапах:

1) планирование аудита на стратегическом уровне, результатом которого является стратегия аудита (долгосрочный подход), утверждаемая высшим руководством;

2) планирование аудита на тактическом уровне, результатом которого является программа аудита, установление целей аудита, а также области распространения аудита;

3) планирование аудита на оперативном уровне, результатом которого является план аудита для отдельных аудиторских задач, определение приоритетов задач аудита на основании оценки рисков, использование методов выборочного исследования и тестирования, основанных на риске, отчетность по результатам аудитов в соответствии с относительным уровнем риска, а также рекомендации по аудиту.

Оценка риска документально подтверждается для стратегического, тактического и оперативного планирования аудиторской деятельности системы фармаконадзора в организации.

Параграф 2. Планирование аудита на стратегическом и на тактическом уровне

145. Стратегия аудита представляет собой определение на высшем уровне планирования аудиторских мероприятий, запланированных на срок более одного года, как правило, на период 2-5 лет. Стратегия аудита включает достаточный перечень аудиторских проверок. Стратегия аудита используется для определения области, намеченной для проведения аудита, темы аудита, методов и допущений (включая оценку риска), на основании которых выполняется программа аудита.

146. Стратегия аудита охватывает организацию управления процессом, управление рисками и средства внутреннего контроля всех составляющих системы фармаконадзора, включая следующие:

1) все процессы и задачи системы фармаконадзора;

2) система качества деятельности в системе фармаконадзора;

3) взаимодействия и связующие звенья с другими подразделениями, в случае необходимости;

4) мероприятия по фармаконадзору, проводимые подчиненными организациями или делегированные другой организации (региональным центрам, представляющим информацию; филиалам держателя регистрационного удостоверения; третьим лицам, таким как подрядные организации и другие держатели регистрационного удостоверения).

147. Факторы риска, учитываемые при выполнении процедуры оценки риска, включают, но не ограничиваются следующими:

1) изменения в действующем законодательстве Республике Казахстан по фармаконадзору или настоящем Стандарте;

2) крупная реорганизация или другие преобразования системы фармаконадзора, слияния, приобретения;

3) изменение ключевых управленческих функций;

4) риск нехватки надлежащим образом подготовленных и опытных сотрудников фармаконадзора (ввиду значительной текучести персонала, недостатков в процессах обучения, реорганизации, увеличения объемов работ);

5) существенные изменения в системе фармаконадзора с момента предыдущего аудита (введение новой базы данных по деятельности по фармаконадзору или значительное обновление существующей базы данных, изменения процессов и видов деятельности с учетом новых или измененных требований действующего законодательства Республики Казахстан);

6) первый лекарственный препарат на рынке (для держателя регистрационного удостоверения);

7) лекарственный препарат на рынке с введенными мерами по минимизации рисков или другими условиями обращения, связанными с профилем безопасности лекарственных препаратов (назначение дополнительного мониторинга);

8) степень критичности процесса, как правило:

для уполномоченного органа: насколько критична область (процесс) по отношению к надлежащему функционированию системы фармаконадзора Республики Казахстан и общей цели системы здравоохранения;

для держателя регистрационного удостоверения: насколько критична область (процесс) по отношению к надлежащему функционированию системы фармаконадзора. При принятии решения о проведении аудита филиала или третьего лица, держатель регистрационного удостоверения учитывает характер и критичность мероприятий по фармаконадзору, проводимых филиалом или третьей стороной от имени держателя регистрационного удостоверения, помимо учета других факторов, включенных в этот список;

9) результаты предыдущих аудитов (наличие предыдущих аудитов этой области (процесса), результаты предыдущего аудита);

10) выявленные процедурные недостатки (несоответствия), касающиеся конкретных областей деятельности (процессов);

11) другие организационные изменения, негативно отражающиеся на области деятельности (процессе), в частности, изменение вспомогательной функции (такой как информационно-технологическая поддержка) негативно сказывается на деятельности по фармаконадзору.

148. Программа аудита представляет собой перечень аудитов, состоящий из одного или нескольких аудитов, запланированных на конкретный срок, обычно на один год. Подготовка программы аудитов осуществляется в соответствии с долгосрочной стратегией аудита. Программа аудита утверждается высшим руководством.

149. Основанная на риске программа аудита основывается на надлежащей оценке рисков и ориентируется на оценку следующих аспектов:

1) система качества системы фармаконадзора;

2) критические процессы в системе фармаконадзора;

3) ключевые системы контроля, опирающиеся на мероприятия фармаконадзора;

4) области высокого риска после внедрения процедур контроля и мер по минимизации риска;

150. Основанная на риске программа аудита учитывает результаты предыдущих аудитов в части недостаточного охвата областей деятельности, направлений высокого риска, непосредственного указания руководства и (или) лиц, осуществляющих систему фармаконадзора.

151. Документация программы аудита включает краткое описание плана каждого запланированного аудита, в том числе объем аудита и цели. Обоснование сроков, периодичности и объема отдельных аудитов, являющихся частью программы аудитов, основывается на документально оформленной оценке рисков. Основанные на оценке риска аудиты системы фармаконадзора выполняются регулярно в соответствии с требованиями действующего законодательства Республики Казахстан по фармаконадзору и настоящего Стандарта. Внесение обоснованных изменений в программу аудита надлежащим образом документируется.

Параграф 3. Планирование и отчетность по аудиту на оперативном уровне

152. Организация внедряет письменные процедуры с учетом планирования и проведения отдельных аудитов. Сроки реализации всех мер, необходимых для выполнения отдельного аудита, устанавливаются в соответствующих процедурах, связанных с проведением аудита. Организация обеспечивает проведение аудитов в соответствии с письменными процедурами, в соответствии с данным разделом настоящего Стандарта.

Отдельные аудиты системы фармаконадзора проводятся в соответствии с утвержденной программой аудита, основанной на рисках. При планировании отдельных аудитов аудитор определяет и оценивает риски, сопряженные с рассматриваемой областью, применяя самые подходящие методы выборочных исследований и тестирования. Метод выполнения аудита надлежащим образом документируется в плане проведения аудита.

153. Выводы аудиторов документально отражаются в аудиторском заключении и своевременно докладываются руководству. Процесс аудита включает механизмы передачи выводов аудита объекту аудита, получения обратной связи и представления аудиторской отчетности руководству и заинтересованным сторонам, в том числе лицам, осуществляющим систему фармаконадзора, в соответствии с требованиями действующего законодательства Республики Казахстан и рекомендаций по аудиту системы фармаконадзора. Результаты аудита представляются в соответствии с относительным уровнем риска и классифицируются с целью указания их критичности по отношению к рискам, влияющим на систему фармаконадзора, процессы и компоненты процессов. Система классификации определяется в описании системы качества фармаконадзора и учитывает отмеченные ниже пороговые значения, используемые в дальнейшей отчетности:

1) критическим является принципиальный недостаток (несоответствие) одного или нескольких процессов, или выполняемых процедур системы фармаконадзора, отрицательно влияющий на всю систему фармаконадзора и (или) безопасность и благополучие пациентов, и (или) представляет потенциальную угрозу здоровью населения и (или) представляет серьезное нарушение действующих требований законодательства Республики Казахстан;

2) существенным является значительный недостаток (несоответствие) одного или нескольких процессов или выполняемых процедур системы фармаконадзора, или принципиальный недостаток какой-либо части одного или нескольких процессов или выполняемых процедур фармаконадзора, что отрицательно сказывается на всем процессе и (или) потенциально сказывается на безопасности и благополучии пациентов, и (или) представляет потенциальную опасность для здоровья населения и (или) нарушает действующие требования законодательства Республики Казахстан по фармаконадзору, не считающиеся однако серьезными.

3) несущественным является недостаток (несоответствие) какого-либо компонента одного или нескольких процессов, или выполняемых процедур системы фармаконадзора, не сказывающихся отрицательно на всей системе фармаконадзора или процессе и (или) безопасности и благополучии пациентов.

По вопросам, требующим решения в срочном порядке, незамедлительно информируется руководство объекта аудита и высшее руководство.

Параграф 4. Действия, основанные на результатах аудита и последующего контроля аудитов

154. Действия, указанные в данном разделе руководства, такие как незамедлительные действия, оперативные действия, действия в разумные сроки и вопросы, требующие срочного принятия решения либо срочное информирование, предназначены для выполнения в надлежащие и уместные сроки, соответствующими относительному риску для системы фармаконадзора. Устанавливаются приоритеты корректирующих и предупреждающих мероприятий для устранения выявленных критических и существенных недостатков (несоответствий). Точные сроки действий, связанных с выявленным критическим недостатком (несоответствием), варьируются в зависимости от характера выводов и запланированного действия.

155. Руководство организации осуществляет работу по обеспечению организации механизмом, позволяющим надлежащим образом решать вопросы, связанные с результатами аудита системы фармаконадзора. Комплекс мероприятий включает: анализ изначальной причины выявленного недостатка, анализ влияния выявленных результатов аудита и подготовку плана корректирующих и предупреждающих мероприятий.

156. Высшее руководство и лица, наделенные руководящими полномочиями, предпринимают все необходимые эффективные меры по устранению недостатков, выявленных в процессе аудита. Выполнение согласованных действий систематически контролируется. Информация о ходе реализации корректирующих и предупреждающих мероприятий периодически доводится до сведения высшего руководства согласно запланированным действиям. Подтверждение завершения комплекса корректирующих и предупреждающих мероприятий надлежащим образом документируется. Программа аудита предусматривает потенциальную возможность проведения контрольных аудитов, выполняемых по мере необходимости, с целью подтверждения завершения выполнения согласованных действий.

Глава 29. Система качества и документирования

Параграф 1. Компетентность аудитора и управления качеством аудиторской деятельности

157. Организация назначает конкретное лицо по аудиту в области фармаконадзора. Деятельность по выполнению аудитов системы фармаконадзора является независимой. Руководство организации обеспечивает и документирует независимость и объективность аудитора.

Аудитор свободен от вмешательства в определение объема аудита, проведение аудита системы фармаконадзора и информирование о результатах аудита. Основная отчетность направляется высшему руководству, осуществляющему руководство по исполнительской и управленческой структуре, что позволяет аудитору выполнять свои обязанности и представить независимое и объективное аудиторское заключение. Аудиторы консультируются с экспертами, персоналом, участвующим в процессах по фармаконадзору, с лицом, уполномоченным по фармаконадзору, при сохранении непредвзятого отношения и отсутствии влияния на объективность и качество выполняемых работ.

158. Аудитор обязан обладать и поддерживать требуемую квалификацию с точки зрения знаний, навыков и способностей, необходимых для эффективного проведения аудиторских мероприятий системы фармаконадзора и участия в них. Аудиторы обязан обладать навыками, умениями и знаниями по разделам:

1) принципов, процедур и методов аудита;

2) существующих законодательных актов, руководств и других требований, относящихся к системе фармаконадзора;

3) мероприятий, процессов и процедур фармаконадзора;

4) систем управления;

5) организационных систем.

159. Оценка аудиторской деятельности осуществляется посредством текущей и периодической оценки всей аудиторской деятельности, отзывов объекта аудита и самооценки аудиторской деятельности (контроль качества аудиторской деятельности, соблюдение кодекса поведения, программ аудита и аудиторских процедур).

Параграф 2. Аудиты, проведенные внешними поставщиками аудиторских услуг

160. Основная работа по функционированию и эффективности системы фармаконадзора лежит на организации. В случае если организация принимает решение прибегнуть к внешнему поставщику аудиторских услуг для выполнения требований по аудиту системы фармаконадзора на основе данного раздела требований надлежащей практики фармаконадзора, соблюдает следующие требования:

1) требования и подготовка оценки аудиторского риска, стратегии аудита, программы аудита и отдельных аудиторских заданий доводятся организацией до сведения внешних поставщиков услуг в письменной форме;

2) объем работы, задачи и процедурные требования к проведению аудита доводятся организацией до сведения внешних поставщиков услуг в письменной форме;

3) организация обязана получить документальное подтверждение независимости и объективности внешних поставщиков аудиторских услуг;

4) внешний поставщик аудиторских услуг обязан соблюдать соответствующие разделы настоящего Стандарта.

161. Отчеты об аудитах и сведения, подтверждающие завершение действий по результатам аудита, хранятся в соответствии с требованиями, приведенными в разделе 2.

Параграф 3. Требования к проведению аудита

162. Держатель регистрационного удостоверения обязан регулярно проводить основанные на риске аудиторские проверки своей системы фармаконадзора, включая аудит системы качества системы фармаконадзора, с целью обеспечения соответствия действующей системы качества предъявляемым требованиям. Даты проведения аудитов, результаты проведенных аудитов и контрольные аудиты надлежащим образом документируются.

163. Уполномоченное лицо по фармаконадзору в Республике Казахстан получает отчеты о результатах аудита системы фармаконадзора и представляет информацию аудиторам, имеющим отношение к оценке рисков, включая сведения о состоянии выполнения корректирующих и предупреждающих мероприятий. УЛФ получает информацию о результатах любого аудита, имеющего отношение к системе фармаконадзора в Республике Казахстан, вне зависимости от места его проведения.

164. Уполномоченный орган, уполномоченная организация регулярно проводят независимые проверки задач системы фармаконадзора и регулярный аудит своей системы фармаконадзора и основанные на рисках аудиты системы качества с целью обеспечения соответствия системы качества предъявляемым требованиям. Даты проведения, результаты проведенных аудитов и контрольные аудиты, надлежащим образом документируются.

165. В целях обеспечения согласованного и гармонизированного планирования, реализации и отчетности, аудиты, проводимые в уполномоченном органе, уполномоченной организации, основываются на принятой терминологии и методологии.

Параграф 4. Требования к аудиторской отчетности

166. Держатель регистрационного удостоверения включает пояснительную запись по критическим и существенным результатам аудита системы фармаконадзора в мастер-файл системы фармаконадзора. Основываясь на результатах аудита, держатель регистрационного удостоверения обеспечивает подготовку и реализацию соответствующего плана, в котором подробно указываются корректирующие и предупреждающие мероприятия. После выполнения корректирующих и предупреждающих мероприятий в полном объеме запись в мастер-файле удаляется. Для удаления каких-либо сведений, касающихся аудита, из мастер-файла системы фармаконадзора требуются объективные подтверждающие данные.

167. Держатель регистрационного удостоверения обеспечивает включение списка всех запланированных и проведенных аудитов в приложение к мастер-файлу системы фармаконадзора, выполнение всех запланированных аудитов с соблюдением обязательств по отчетности, предусмотренных требованиями действующего законодательства Республики Казахстан по фармаконадзору, настоящего Стандарта и внутренними стандартами отчетности.

Даты и результаты проведенных аудитов, и контрольные аудиты надлежащим образом документируются.

168. Уполномоченный орган, уполномоченная организация обеспечивают соблюдение обязательств по представлению отчетности по выполненным аудитам в соответствии с требованиями действующего законодательства Республики Казахстан по фармаконадзору, настоящего Стандарта и внутренними стандартами отчетности.

169. С документами и информацией, собранной внутренним аудитором, обращаются с должным уровнем конфиденциальности и осмотрительности.

Раздел IV. Система управления рисками

Глава 30. Структуры и процессы

170. Процесс управления рисками состоит из трех взаимосвязанных и повторяющихся стадий:

1) характеристика профиля безопасности лекарственного препарата, включая известные и неизвестные аспекты;

2) планирование деятельности по фармаконадзору по характеристике рисков и выявлению новых рисков, а также повышения общего уровня знаний о профиле безопасности лекарственного препарата;

3) Планирование и осуществление деятельности по минимизации последствий рисков, а также оценки эффективности данной деятельности.

171. Основной целью процесса управления рисками является обеспечение применения лекарственного препарата при максимально возможном превышении пользы определенного лекарственного препарата (или совокупности лекарственных препаратов) над рисками для каждого пациента и для целевых популяций в целом. Это достигается либо путем увеличения пользы или путем снижения рисков. Процесс управления рисками носит цикличный характер и состоит из повторяющихся этапов по определению и анализу рисков и пользы, оценке соотношения польза-риск с определением возможности оптимизации, выбору и планированию методов характеристики (минимизации) рисков, внедрению мероприятий по характеристике (минимизации) рисков, сбору данных с мониторингом эффективности принятых мер.

172. Основными организациями, непосредственно вовлеченными в планирование управления рисками лекарственных препаратов, являются держатель регистрационного удостоверения и уполномоченный орган, осуществляющие работу по регулированию процесса обращения лекарственных препаратов.

173. В отношении процесса управления рисками, связанными с выпускаемым лекарственным препаратом, держатель регистрационного удостоверения:

1) обеспечивает постоянный контроль рисков, связанных с применением лекарственного препарата, согласно требованиям действующего законодательства Республики Казахстан и представляет получаемые результаты в уполномоченный орган;

2) принимает все необходимые меры по минимизации рисков, связанных с применением лекарственного препарата и для достижения максимально возможной пользы, включая обеспечение достоверности всей информации, представляемой держателем регистрационного удостоверения в отношении лекарственного препарата, а также ее активное обновление и представление новой информации по мере ее получения.

174. Обязанностями уполномоченной организации в отношении процесса управления рисками являются:

1) постоянный мониторинг пользы и рисков лекарственного препарата, включая оценку сообщений о выявленных нежелательных реакциях, представленных держателем регистрационного удостоверения, медицинскими и фармацевтическими работниками, пациентами и полученными из других источников информации, в случаях, когда это необходимо;

2) принятие соответствующих мер по минимизации рисков, связанных с лекарственным препаратом, и обеспечение получения максимально возможной пользы, включая обеспечение точности и полноты всей информации, представляемой держателем регистрационного удостоверения в отношении лекарственного препарата;

3) обеспечение выполнения мероприятий по минимизации рисков на территории Республики Казахстан;

4) эффективный обмен данными с участниками системы фармаконадзора при наличии новой доступной информации. Сюда входит предоставление информации в соответствующем формате пациентам, медицинским и фармацевтическим работникам, группам пациентов, научным сообществам;

5) обеспечение принятия соответствующих мер по минимизации рисков, при их определении, всеми держателями регистрационного удостоверения, как оригинальных, так и генерических лекарственных препаратов;

6) представление информации другим уполномоченным органам, включающее уведомление о любой деятельности по обеспечению безопасности в отношении лекарственного препарата, в том числе об изменениях в информации об оригинальном лекарственном препарате.

Глава 31. Цели ПУР

175. ПУР содержит информацию, необходимую для выполнения следующих требований:

1) определять и характеризовать профиль безопасности лекарственного препарата;

2) указывать, каким образом способствовать дальнейшей характеристике профиля безопасности лекарственного препарата;

3) подтверждать документально меры по предотвращению или минимизации рисков, связанных с применением лекарственного препарата, включая оценку эффективности данных мероприятий;

4) подтверждать документально выполнение пострегистрационных обязательств по обеспечению безопасности применения, введенных при регистрации лекарственного препарата.

176. Для выполнения указанных требований ПУР содержит:

1) описание известной и неизвестной информации о профиле безопасности лекарственного препарата;

2) указания по степени уверенности в том, что эффективность лекарственного препарата, продемонстрированная у целевых популяций при проведении клинических испытаний, достигнется в повседневной медицинской практике и документальному подтверждению возможной необходимости исследований эффективности в пострегистрационном периоде;

3) планирование способов оценки эффективности мер по минимизации рисков.

177. ПУР является динамично изменяющимся, самостоятельным документом, который обновляется на протяжении всего жизненного цикла продукции. Для лекарственного препарата, требующего составления периодических отчетов по безопасности, некоторые части (модули) используются для обеих целей.

178. ПУР включает семь информационных частей:

Часть I. Обзорная информация по лекарственному препарату

Часть II. Спецификация по безопасности

Модуль СI: Эпидемиология показаний по целевой популяции

Модуль СII: Доклиническая часть

Модуль СIII: Воздействие лекарственного препарата в ходе клинических исследований (испытаний)

Модуль СIV: Популяции, не изученные в ходе клинических исследований (испытаний)

Модуль СV: Пострегистрационный опыт применения

Модуль СVI: Дополнительные требования к спецификации по безопасности

Модуль СVII: Идентифицированные и потенциальные риски

Модуль СVIII: Обобщенная информация по проблемам безопасности

Часть III. План по фармаконадзору

Часть IV. План пострегистрационных исследований эффективности

Часть V. Меры минимизации рисков (включая оценку эффективности мер по минимизации рисков)

Часть VI. Резюме плана управления рисками

Часть VII. Приложения

Если ПУР составляется на несколько лекарственных препаратов, то для каждого из лекарственных препаратов предусматривается отдельная часть.

179. Часть I. ПУР "Обзорная информация по лекарственному препарату".

Данная часть представляет административную информацию о ПУР и обзорную информацию по лекарственному препарату, на которое составляется ПУР.

180. Раздел включает:

Информация об активном веществе:

1) активное вещество;

2) фармакотерапевтическая группа (код АТХ-АТС);

3) название держателя регистрационного удостоверения;

4) дата и страна первой регистрации в мире (если применимо);

5) дата и страна, начавшая медицинское применение (если применимо);

6) количество лекарственных препаратов, включенных в ПУР.

181. Административная информация о ПУР:

1) дата окончания сбора данных в рамках текущего ПУР;

2) дата представления и номер версии;

3) перечень всех частей и модулей ПУР с представлением информации о дате и версии ПУР, в рамках которого в последний раз обновлялась и представлялась часть (модуль).

182. Информация для каждого лекарственного препарата, включенного в ПУР:

1) торговое наименование в Республике Казахстан;

2) краткое описание лекарственного препарата, включающее:

химический класс;

краткое описание механизма действия;

важная информация о его составе (происхождение активного вещества биологических лекарственных препаратов, соответствующих адъювантов для вакцин);

3) показания:

одобренные (если применимо);

предлагаемые (если применимо);

4) режим дозирования:

одобренный (если применимо);

предлагаемый (если применимо);

6) лекарственные формы и дозировка:

одобренная (если применимо);

предлагаемая (если применимо);

7) общемировой регуляторный статус с разбивкой по странам (дата регистрации (отказа), дата размещения на рынке, текущий статус регистрации, пояснительные комментарии).

183. Целью Части II ПУР "Спецификация по безопасности" является представление краткого обзора профиля безопасности лекарственного препарата, с указанием известной информации по безопасности и определения разделов профиля, по которым безопасность не является достаточно изученной. Спецификация по безопасности представляет резюме важных идентифицированных рисков лекарственного препарата, важных потенциальных рисков и важной отсутствующей информации.

Спецификация по безопасности в ПУР формирует основу плана фармаконадзора и плана по минимизации рисков.

Спецификация по безопасности в ПУР включает восемь разделов:

Модуль СI Эпидемиология показаний по целевой популяции

Модуль СII Доклиническая часть

Модуль СIII Воздействие лекарственного препарата в ходе клинических исследований

Модуль СIV Популяции, не изученные в ходе клинических исследований

Модуль СV Пострегистрационный опыт применения

Модуль СVI Дополнительные требования к спецификации по безопасности

Модуль СVII Идентифицированные и потенциальные риски

Модуль СVIII Обобщенная информация по проблемам по безопасности

Спецификация по безопасности включает дополнительные элементы в зависимости от свойств лекарственного препарата, программы его разработки и изучения, включая аспекты качества и их влияние на профиль безопасности и эффективности лекарственного препарата, риска связанного с формой выпуска и иных аспектов, модифицирующих профиль безопасности.

184. Модуль СI ПУР "Эпидемиология показаний по целевой популяции" отражает эпидемиологию показаний, которое является предметом описания и оценки в данном разделе. Описание включает оценку уровня заболеваемости, распространенности, смертности, распространенных в целевой популяции сопутствующих заболеваний и по возможности, представляется со стратификацией по возрасту, полу и расовому и (или) этническому происхождению. Различия в эпидемиологии в разных регионах подвергаются оценке и описанию. Предоставляется информация о важных сопутствующих заболеваниях целевой популяции и возможном влиянии лекарственного препарата на сопутствующую патологию.

Включается информация о предполагаемом назначении лекарственного препарата, в частности, предназначено ли оно для профилактики заболеваний, для предотвращения некоторых серьезных исходов в связи с определенными заболеваниями или для торможения прогрессирования хронического заболевания. Предоставляется краткий обзор места лекарственного препарата в терапевтическом арсенале лекарственных препаратов.

185. Модуль СII ПУР "Доклиническая часть" представляет резюме важных данных, полученных в результате доклинических исследований безопасности, в частности:

1) исследование токсичности (ключевые данные по токсичности, полученные в ходе исследования, в частности, хронической токсичности, репродуктивной токсичности, эмбриотоксичности, тератогенности, нефротоксичности, гепатотоксичности, генотоксичности, канцерогенности);

2) данные по общим фармакологическим свойствам (влияние на сердечно-сосудистую систему, включая удлинение QT интервала, нервную систему);

3) данные по реакциям взаимодействия лекарственного препарата;

4) иные данные по токсичности.

В разделе содержится информация о значимых токсических свойствах и актуальности выводов при использовании на людях. Значимость данных определяется применительно к свойствам лекарственного препарата, особенностям целевой популяции и опыта применения подобных соединений или подходов к терапии при применении лекарственных препаратов той же группы. Помимо этого, обсуждаются аспекты качества, в случае если они значимо отражаются на профиле безопасности лекарственного препарата (важная информация об активном веществе или его примесях, в частности, генотоксических примесях).

Если лекарственный препарат предназначен для применения женщинами детородного возраста, в документе упоминаются данные о репродуктивной токсичности и влиянии на развитие плода и о последствиях использования лекарственного препарата у данной группы пациентов. Остальные особые группы населения рассматриваются в зависимости от утвержденных показаний и целевой популяции и от необходимости наличия конкретных доклинических данных.

186. Модуль СIII ПУР "Воздействие лекарственного препарата в ходе клинических исследований (испытаний)" содержит данные о пациентах, включенных в клинические исследования (испытания) (на каких группах пациентов изучался лекарственный препарат). Данные представляются в формате, удобном для анализа, как правило, в форме таблиц (графиков).

Объем исследуемой популяции подробно описывается с указанием данных о количестве пациентов и временного промежутка (пациенто-лет, пациенто-месяцев), в течение которого пациенты подвергались воздействию лекарственного препарата. Данные по популяциям, включенным в клинические исследования (испытания), стратифицируются в зависимости от типа исследования (испытания) (популяция, включенная в ослепленное рандомизированное исследование и популяции, включенные во все клинические исследования). Стратификация популяционных подгрупп, как правило, включает в себя:

1) возраст и пол;

2) показания;

3) дозировка;

4) расовое происхождение.

Продолжительность воздействия изображается либо графически (путем нанесения на график точек, соответствующих количеству пациентов и времени) или в формате таблицы.

В случае необходимости представляется информация об изучении воздействия на отдельные популяционные группы (беременные женщины, кормящие матери, пациенты с почечной недостаточностью, печеночной недостаточностью, нарушениями сердечно-сосудистой системы, подгруппы населения с соответствующим генетическим полиморфизмом).

Указывается степень тяжести нарушения функции почек, печени или сердечно-сосудистой системы и генетического полиморфизма).

При представлении данных о возрасте выбираются категории, имеющие отношение к целевой популяции. Данные по педиатрическим и пожилым пациентам разделяются в соответствии с принятыми возрастными категориями (в частности, по категориям 65-74, 75-84 и старше 85 лет для пожилых пациентов). Для лекарственных препаратов, обладающих тератогенным действием, стратификация строится исходя из возрастных категорий женской части популяции сообразно детородному потенциалу. Итоговые результаты представляются в конце каждой таблицы (диаграммы) по мере необходимости.

За исключением случаев, когда это является обоснованным, данные по клиническим исследованиям представляются в обобщенной форме с суммированием показателей по графам и разделам в случаях, когда это уместно. В случае, если одна и та же группа пациентов включена в более, чем одно исследование (в частности, продолжение открытого наблюдения после окончания клинического исследования), она включается в таблицу по группе возраст-пол-раса один раз. В случае, если между таблицами возникает несоответствие по числу пациентов, даются соответствующие разъяснения.

Если ПУР представляется вместе с заявлением на внесение нового показания, отдельно в начале раздела и в сводных таблицах представляются данные по новой лекарственной форме или способу введения, данные клинических испытаний, специфичные для данного показания.

187. В модуле СIV ПУР "Популяции, не изученные в ходе клинических исследований (испытаний)" представляется информация о том, какие подгруппы пациентов целевых популяций не изучались или изучались лишь в ограниченной степени в пределах групп пациентов, включенных в клинические исследования (испытания). Ограничения клинических исследований (испытаний) представляются с точки зрения релевантности критериев включения и невключения в отношении целевых популяций, а также различий, возникающих в зависимости от параметров испытаний (в частности, больничная или общая практика). Выводы о возможности прогнозирования безопасности для целевых популяций основываются на точной и подробной оценке ограничений имеющихся данных клинических исследований либо их отсутствии для каких-либо подгрупп. Также излагается информация об ограничениях клинической базы данных в отношении выявления нежелательных реакций по причине:

1) количества включенных в исследование пациентов;

2) кумулятивного воздействия (специфическая органотоксичность);

3) длительности применения (оценка канцерогенности).

Если отсутствующая информация представляет серьезный риск для целевых популяций, то включается в качестве проблемы по безопасности в раздел СVIII ПУР.

Рассматриваемые группы пациентов включают (но не ограничиваются):

1) педиатрическую популяцию. Дети (от рождения и до 18 лет с учетом различных возрастных категорий или, если это необходимо, с учетом других групп, значимых с точки зрения развития, т.е. с учетом конкретных периодов развития);

2) пожилых пациентов. Оцениваются последствия применения лекарственных препаратов у пациентов в возрасте старше 65 лет, соответственным образом учитывающие наиболее пожилых представителей данной группы. Оценка влияния сопутствующей патологии или нарушения функции органов (почек, печени) применительно к данной популяционной подгруппе делается с учетом возможного одновременного наличия нескольких факторов, в частности, множественной сопутствующей патологии и многокомпонентной лекарственной терапии, оказывающих одновременное воздействие, модифицирующее профиль безопасности лекарственного препарата. Оценивается необходимость проведения лабораторного скрининга в плановом порядке при назначении лекарственного препарата пациентам в данной подгруппе пациентов. В оценке отдельно рассматриваются нежелательные реакции, представляющие особую опасность для пожилых пациентов, как правило, головокружение или воздействие на центральную нервную систему;

3) беременных или кормящих женщин. Если в целевую популяцию входят женщины детородного возраста, рассматриваются последствия применения лекарственного препарата в период беременности и (или) кормления грудью. Если лекарственный препарат не предназначен специально для применения во время беременности, оцениваются результаты любых беременностей, зафиксированных в ходе клинического изучения лекарственного препарата. Если условием включения в клиническое исследование является применение контрацептивных средств, рассмотрение хода беременности также включает анализ причин, по которым принятые меры контрацепции оказались безуспешными (если применимо) и последствий для использования в менее контролируемых условиях повседневной медицинской практики;

4) пациентов с нарушениями функции печени;

5) пациентов с нарушениями функции почек;

6) пациентов с прочими значимыми сопутствующими заболеваниями (в частности, сердечно-сосудистой патологией, иммунодефицитными состояниями);

7) пациентов, степень тяжести заболевания которых отличается от изученной в ходе клинических испытаний. Рассматривается любой опыт применения у пациентов с различной степенью тяжести заболевания, в частности, если заявляемое показание ограничено в отношении пациентов с конкретной степенью тяжести заболевания;

8) подгрупп пациентов, являющихся носителями известного и релевантного генетического полиморфизма. Рассматривается степень фармакогенетического влияния, применение у пациентов с неизвестными или различными генотипами, последствия использования генетических биомаркеров в целевой группе пациентов. Сделать оценку возможного влияния на целевую популяцию и определить, насколько применение лекарственного препарата у пациентов с неизвестным или отличным генотипом представляет проблему по безопасности.

Если потенциально клинически значимый генетический полиморфизм был определен, но не полностью изучен в ходе клинической программы разработки, это рассматривается как отсутствующую информацию и (или) потенциальный риск. Эта информация отражается в спецификации по безопасности и в плане фармаконадзора. Определение данного явления как проблемы по безопасности оценивается исходя из клинической значимости возможных последствий;

9) пациенты различного расового и (или) этнического происхождения. Рассматривается опыт применения на пациентах различного расового и (или) этнического происхождения и влияние данного различия на эффективность, безопасность и фармакокинетику в целевых популяциях. В случае наличия вероятности влияния различий расовой или этнической принадлежности на эффективность лекарственного препарата, делается оценка возможной необходимости проведения пострегистрационных исследований эффективности.

188. Целью модуля СV ПУР "Пострегистрационный опыт применения" является представление информации о количестве пациентов, получавшим на пострегистрационном этапе применения лекарственный препарат; особенностях применения в пострегистрационной медицинской практике, включая назначение особым группам пациентов, указанным в модуле СIV ПУР, о количестве пациентов, включенных в наблюдательные исследования (испытания), в ходе которых собираются данные о безопасности и предпринимаются уполномоченные меры для приведения информации о безопасности лекарственных препаратов в соответствие с имеющимися данными.

1. Модуль СV ПУР, подраздел "Уполномоченные действия и действия держателя регистрационного удостоверения, связанные с безопасностью лекарственного препарата".

В подразделе указываются все уполномоченные действия на любом рынке (в том числе, предпринятые по инициативе держателя регистрационного удостоверения), предпринятые в связи с выявленными проблемами по безопасности лекарственного препарата. Этот перечень содержит перечисление и описание предпринятых уполномоченных действий с указанием страны и даты. При составлении обновлений ПУР, в данной части описываются действия, предпринятые с момента последнего представления ПУР с кратким описанием причин их принятия;

2. Модуль СV ПУР, подраздел "Результаты пострегистрационного применения, полученные не в ходе клинических исследований".

По результатам реализации лекарственного препарата на различных рынках держатель регистрационного удостоверения представляет совокупные данные по количеству пациентов, подвергшихся воздействию на пострегистрационном этапе. По возможности эти данные стратифицируются по соответствующим категориям, включающим возраст, пол, показания, дозу и географический регион. В зависимости от лекарственного препарата в случае необходимости представляются дополнительные переменные, в частности, количество курсов вакцинации, путь введения или продолжительность лечения. Осуществляется количественная и дифференцированная оценка воздействия с использованием обоснованной методики расчета исходя из особенностей применения и целевых популяций. Выполнение расчета исходя из количества реализованного лекарственного препарата в весовом (количественном) измерении и соотнесения со средней рекомендуемой дозой возможно только в случае, если лекарственный препарат во всех случаях назначается в одной дозе и имеет одинаковый фиксированный курс применения (назначения), что не является применимым для большинства лекарственных препаратов.

Для лекарственных препаратов с различными путями введения расчет воздействия делается отдельно, если это представляется возможным. Уполномоченный орган запрашивает дополнительную стратификацию данных по воздействию, в частности, данные по воздействию в различных возрастных группах или в рамках различных утвержденных показаний. Однако, если лекарственный препарат применяется по различным показаниям, в разных режимах дозирования, либо присутствуют иные факторы, удовлетворяющие критериям стратификации, держатель регистрационного удостоверения изначально представляет данные с соответствующей стратификацией, в случаях, когда это представляется возможным.

3. Модуль СV ПУР, подраздел "Результаты пострегистрационного опыта применения у групп пациентов, не изученных в ходе клинических исследований (испытаний)".

Если пострегистрационное использование лекарственного препарата фиксируется у особых групп пациентов, определенных в модуле СIV ПУР, как подвергавшихся ограниченному воздействию или вовсе не подвергавшихся воздействию, то предоставляется оценка числа пациентов, подвергшихся воздействию, и метод расчета вне зависимости от того, использовался ли лекарственный препарат по утвержденным показаниям или вне утвержденных показаний к применению. При применении у педиатрической популяции осуществляется ссылка на модуль СVI ПУР, раздел "Особые аспекты применения в педиатрии". Также представляется информация о профиле безопасности лекарственного препарата в отношении этих особых групп пациентов по сравнению с остальной частью целевой популяции. В подразделе представляется любая информация о возможном изменении профиля пользы (профиля эффективности) в особой группе пациентов. Любые особые группы пациентов, оказавшиеся в зоне повышенного или пониженного риска в отношении конкретного аспекта профиля безопасности, также рассматриваются в рамках оценки специфического риска в модуле СVI ПУР, но в данном разделе указывается о рисках и группах пациентов, подверженным им.

4. Модуль СV ПУР, подраздел "Утвержденные показания к применению и фактическое применение".

Для обновления спецификации по безопасности осуществляются конкретные ссылки на то, каким образом фактическое применение в медицинской практике отличается от применения, прогнозируемого в модуле СVII ПУР, и от одобренных показаний и противопоказаний к применению (использование вне утвержденных показаний к применению). В раздел включается информация, полученная из исследования использования лекарственного препарата (или в результате других обсервационных исследований, в которые включалось исследование показаний к применению лекарственного препарата), включая исследования использования лекарственного препарата, проводимое по запросу уполномоченного органа для целей, отличных от управления рисками.

Применение не в соответствии с утвержденными показаниями включает, помимо прочего, неодобренное применение у педиатрических пациентов различных возрастных категорий и применение по неодобренным в инструкции по медицинскому применению показаниям в случаях, если это применение происходит не в рамках клинического исследования (испытания).

В случае, если у уполномоченного органа возникают опасения в отношении имеющегося применения лекарственного препарата не по утвержденным показаниям, держатель регистрационного удостоверения количественно оценивает данное применение с указанием использованного метода оценки получения данных.

5. Модуль СV ПУР, подраздел "Применение в ходе эпидемиологических исследований".

Подраздел включает перечень эпидемиологических исследований, включающих сбор и оценку данных по безопасности. Представляется информация о названии исследования, типе исследования (в частности, когортное исследование, исследование случай-контроль), изучаемой популяции (включая страну и другие соответствующие популяционные характеристики), продолжительности исследования, количестве пациентов в каждой категории, заболевании при необходимости и статусе исследования (завершено или продолжается). Если исследование было опубликовано, в данный раздел ПУР включается ссылка, а в приложение 7 ПУР представляется соответствующая публикация.

189. Модуль СVI ПУР, раздел "Дополнительные требования к спецификации по безопасности".

1. Модуль СVI ПУР, подраздел "Потенциальный риск передозировки".

Особое внимание уделяется лекарственным препаратам, в отношении которых существует потенциальный риск передозировки, как преднамеренной, так и случайной. Примеры включают лекарственные препараты с узким терапевтическим интервалом или лекарственные препараты, вызывающие обширные дозозависимые токсические реакции и (или) в отношении которых существует высокий риск преднамеренной передозировки у целевой популяции (в частности, при депрессии). В случае определения риска передозировки как проблемы по безопасности, по данному аспекту безопасности предлагаются дополнительные меры в состав соответствующих мер по минимизации рисков, изложенных в части V ПУР.

2. Модуль СVI ПУР, подраздел "Потенциальный риск передачи инфекционных агентов".

Держатель регистрационного удостоверения осуществляет оценку потенциального риска передачи инфекционных агентов. Это связано с характером производственного процесса или используемыми материалами. Что касается вакцин, то рассматривается любой потенциальный риск передачи живого вируса.

3. Модуль СVI ПУР, подраздел "Потенциальный риск злоупотребления и использования в незаконных целях".

В подразделе осуществляется оценка потенциального риска злоупотребления и использования в незаконных целях. При необходимости в плане управления рисками рассматриваются меры по ограничению подобных действий, в частности, использование красителей и (или) ароматизаторов в лекарственной форме, ограниченный размер упаковки и контролируемое распространение.

4. Модуль СVI ПУР, подраздел "Потенциальный риск возникновения ошибок при назначении (приеме) лекарственных препаратов".

Держатель регистрационного удостоверения обязан регулярно рассматривать возможность возникновения ошибок при приеме лекарственных препаратов. В частности, до поступления лекарственного препарата на рынок держатель регистрационного удостоверения обязан оценить общие источники ошибок при назначении (приеме) лекарственного препарата. В ходе разработки и на этапе проектирования выхода лекарственного препарата на рынок заявитель принимает во внимание возможные причины возникновения ошибок при приеме лекарственных препаратов. Учитываются: наименование, характеристики формы выпуска (в частности, размер, форма и цвет лекарственной формы и упаковки), инструкции по медицинскому применению (в частности, в отношении разведения, парентерального пути введения, расчета дозы) и маркировка. Необходимо следовать требованиям по обеспечению читаемости этикетки и информации для пациента. Если использование лекарственного препарата имеет потенциальный риск нанесения серьезного вреда из-за неправильные пути введения, рассматривается вопрос о предотвращении подобного неправильного пути введения.

Это опасение в особенности обоснованно, когда частью рутинной медицинской практики является введение лекарственного препарата одновременно с другими лекарственными препаратами, назначаемыми путем какого-либо опасного введения. В данном случае риск возникновения ошибок при назначении лекарственного препарата рассматривается в качестве проблемы по безопасности.

В случае наличия форм с различной дозировкой лекарственного препарата оценивается достаточность визуальной (или физической) дифференциации между лекарственными препаратами с различными дозировками и между лекарственными препаратами, как правило назначаемыми или принимаемыми одновременно. В случае, если на рынке имеются другие лекарственные препараты с тем же действующим веществом, для которых не была подтверждена биоэквивалентность, предпринимаются меры по предупреждению медицинских ошибок и минимизации риска.

Если лекарственный препарат планируется использовать у слабовидящей группы населения, особое внимание уделяется возможности совершения ошибки при приеме лекарственного препарата, рассматриваемой при установлении риска в качестве проблемы по безопасности.

Оценивается риск и меры по предотвращению случайного проглатывания или других случаев непреднамеренного использования детьми.

Осуществляется рассмотрение ошибок при приеме лекарственного препарата, выявленных в ходе разработки продукта, включая клинические исследования (испытания) и представляется информация о самих ошибках, их потенциальных причинах и способах их устранения. В случае необходимости указывается, каким образом вышеупомянутые факты принимались во внимание на окончательных стадиях разработки лекарственного препарата.

В случае выявления в ходе пострегистрационного периода нежелательных реакций, явившихся результатом медицинских ошибок, данная тема рассматривается в обновлении ПУР и предлагаются пути по минимизации ошибок.

В случае изменения состава и дозировки лекарственного препарата, риск возникновения ошибок при приеме лекарственного препарата рассматривается в качестве проблемы по безопасности, а меры, предпринимаемые держателем регистрационного удостоверения для предотвращения перепутывания между старым и новым лекарственным препаратом, проводятся в рамках плана по минимизации рисков. Оценивается целесообразность мероприятий по минимизации рисков в отношении изменений формы представления, размера упаковки, пути введения или прочих характеристик выпускаемого лекарственного препарата.

Если лекарственный препарат применяется вместе с медицинским устройством (встроенным или нет), рассматриваются все факторы опасности, представляющие риск для пациента (неисправности медицинского устройства).

5. Модуль СVI ПУР, в подразделе "Особые аспекты применения в педиатрии" рассматриваются аспекты использования лекарственных препаратов в педиатрии, не указанные в модуле СIV ПУР:

1) проблемы, выявленные в плане педиатрических исследований. В подразделе указываются любые рекомендации по длительному последующему мониторингу безопасности и эффективности при применении у пациентов педиатрической популяции. В случае, если данный аспект более не является предметом опасений по безопасности, предоставляются соответствующее объяснение и обоснование.

Предложения о проведении определенных долгосрочных педиатрических исследований (испытаний) рассматривается на момент подачи заявления на введение педиатрических показаний и, при наличии сомнений в отношении их необходимости, требуется представить соответствующие обоснования.

2) потенциал для педиатрического использования вне утвержденных показаний к применению. Оценивается риск применения лекарственного препарата вне утвержденных показаний к применению у педиатрической популяции либо какой-либо ее части в случае, если нозология, являющаяся одобренным показанием применения лекарственного препарата, встречается и в педиатрической популяции, но применение у последней не является одобренным. Все возможные фактические направления применения лекарственного препарата отражаются в разделе "Опыт пострегистрационного применения" (см. пункт 183, модуль СV ПУР) и в подразделе "Результаты пострегистрационного применения у групп пациентов, не изученных в ходе клинических исследований" (см. пункт 192, модуль СV ПУР) ПУР.

6. Модуль СVI ПУР, подраздел "Прогнозируемое пострегистрационное использование".

Для предрегистрационных ПУР или подаче заявления на введение значительных изменений в показания по медицинскому применению держатель регистрационного удостоверения предоставляет подробную информацию о прогнозируемом направлении применения, предполагаемом применении пациентами лекарственного препарата с течением времени, положении лекарственного препарата в терапевтическом арсенале.

1) потенциал для использования вне одобренных показаний к применению.

Осуществляется оценка потенциала для применения лекарственного препарата вне утвержденных показаний к применению.

190. Модуль СVII ПУР "Идентифицированные и потенциальные риски" содержит информацию о важных идентифицированных и потенциальных рисках, связанных с использованием лекарственного препарата, включая информацию о выявленных и потенциальных нежелательных реакциях, выявленном и потенциальном взаимодействии с другими лекарственными препаратами, продуктами питания и другими веществами, а также о фармакологических классовых эффектах.

1. Модуль СVII ПУР, подраздел "Новые идентифицированные риски".

Проблемы по безопасности, выявленные со времени последнего представления ПУР, перечисляются в данном разделе и подробно оцениваются в соответствующем разделе ниже. В разделе указывается причинный фактор проблемы по безопасности; информация о том, является ли данный аспект риска важным идентифицированным или важным потенциальным риском; дается обоснование по возможным необходимым мерам минимизации рисков или новым специальным исследованиям (испытаниям) по данному аспекту риска.

2. Модуль СVII ПУР, подраздел "Подробная информация о важных идентифицированных и важных потенциальных рисках".

В разделе представляется подробная информация о наиболее важных идентифицированных и важных потенциальных рисках. Данный раздел является кратким и не представляет собой выборку данных из таблиц и списков нежелательных реакций, возникших в результате клинических исследований (испытаний), или предлагаемое или фактическое содержание раздела "Нежелательные реакции" инструкции по медицинскому применению.

Понятие важного риска зависит от нескольких факторов, включая воздействие на отдельного пациента, серьезность риска и влияние на здоровье населения. Как правило, любой риск, включенный в противопоказания или предупреждения и меры предосторожности инструкции по медицинскому применению, включается в данный раздел. Взаимодействия, имеющие важное клиническое значение и важные фармакологические классовые эффекты, также включаются в данный раздел. Кроме того, риски, не являющиеся настолько серьезными и не требующие конкретных предупреждений или мер предосторожности, но вероятность возникновения которых возможна в отношении значительной части исследуемой группы населения, влияющие на качество жизни пациента, и ведущие к серьезным последствиям при отсутствии надлежащего лечения (в частности, сильная тошнота и рвота, связанная с химиотерапией или иной лекарственной терапией), рассматриваются на предмет включения в данный раздел.

Для некоторых лекарственных препаратов рассматриваются риски, связанные с утилизацией использованного лекарственного препарата (в частности, для трансдермальных пластырей).

Также возможны случаи возникновения экологической опасности при утилизации лекарственного препарата из-за известного пагубного воздействия на окружающую среду, в частности, вещества, являющиеся особенно опасными для водной флоры и фауны и которые не утилизируются на свалках.

При наличии соответствующей информации подробные данные о рисках включают:

1) частоту;

2) воздействие на здоровье населения (тяжесть и серьезность-обратимость-исход);

3) воздействие на отдельного пациента (влияние на качество жизни);

4) факторы риска (в том числе факторы, касающиеся пациента, дозы, период риска, аддитивные или синергичные факторы);

5) предотвратимость (т.е. предсказуемость, возможность предотвратить развитие или возможность выявления на начальном этап 6);

6) возможный механизм развития;

7) источник данных и уровень доказательности.

Данные по частоте развития приводятся с учетом и указанием источника данных по безопасности. Частота развития не оценивается на основании данных спонтанных сообщений, поскольку данный метод не позволяет выполнять оценку параметра частоты с требуемым уровнем достоверности. Если в отношении важных идентифицированных рисков необходимо вычислить точную частоту, то основываются на систематических исследованиях (в частности, клинические исследования (испытания) или эпидемиологические исследования), в которых известно точное число пациентов, подвергающихся воздействию лекарственного препарата, и количество пациентов, у которых отмечалось проявление соответствующего идентифицированного риска.

Знаменатель выражается с использованием соответствующих единиц измерения: в частности, количество пациентов, пациенто-дней или эквивалентных единиц (курсы лечения, рецепты).

Указывается используемый показатель частоты (в каких единицах измерения выражен знаменатель). Также указываются доверительные интервалы. При использовании единицы измерения "количество пациентов в установленный промежуток времени" основываются на предположении о том, что функция опасности является практически постоянной в течение последующего времени. В противном случае ее разбить на соответствующие категории, в рамках которых выполняется предположение о постоянстве. Это особенно важно, если длительность лечения представляет собой фактор риска. В случае необходимости определяется период наибольшего риска. Частота идентифицированного риска представляется для популяции в целом и для соответствующих популяционных подгрупп.

В отношении важных идентифицированных рисков, представляется информация о превышении частоты развития таковых в группе сравнения. Обобщаются данные по времени до начала развития нежелательных событий с использованием методов оценки выживаемости.

Используется функция совокупных рисков для представления данных по кумулятивной вероятности развития нежелательных реакций.

В отношении потенциальных рисков предоставляются данные о базисной частоте (распространенности) в целевой популяции.

Для большинства ПУР, включающих единичные лекарственные препараты, риски, касающиеся непосредственно показаний к применению или состава, как правило рассматриваются как отдельные проблемы по безопасности, в частности, случайное внутривенное введение представляет проблему по безопасности для отдельного лекарственного препарата как применительно к форме для перорального, так и подкожного введения.

В отношении ПУР, распространяющихся на несколько лекарственных препаратов и имеющих значительные различия в отношении идентифицированных и потенциальных рисков, целесообразно классифицировать риски, чтобы показать, какой риск имеет отношение к какому лекарственному препарату. Рекомендуется рассмотреть следующие заголовки:

1) риски, связанные с действующим веществом. В эту категорию входят важные идентифицированные или потенциальные риски, общие для всех составов лекарственных препаратов, способов введения и целевых групп населения. Вероятнее всего, в данную категорию попадет большинство рисков, характерных для большинства лекарственных препаратов;

2) риски, связанные с определенным составом или способом введения. Примеры включают в себя ПУР с двумя лекарственными препаратами, в частности, форма для внутримышечного введения пролонгированного действия и форма для перорального введения. Дополнительные проблемы, касающиеся случайного внутривенного введения, очевидно, не будут касаться лекарственных препаратов для перорального введения;

3) риски, связанные с целевой популяцией. Педиатрическая популяция представляет наиболее очевидный пример целевой популяции, в отношении которой возможно проявление дополнительных рисков, касающихся физического, психического и полового развития, что не применимо к лекарственному препарату, предназначенному исключительно для взрослых пациентов.

4) риски, связанные с переходом на отпуск лекарственного препарата без рецепта.

3. Модуль СVII ПУР, подраздел "Идентифицированные и потенциальные взаимодействия, включающие взаимодействия с другими лекарственными препаратами и продуктами питания".

Идентифицированные и потенциальные фармакокинетические и фармакодинамические взаимодействия рассматриваются в отношении как схем лечения по одобренным показаниям к применению, так и в отношении наиболее часто используемых в целевой популяции лекарственных препаратов. Для каждого из них обобщаются имеющиеся данные и доказательная база, подтверждающая взаимодействие и возможный механизм. Дается оценка потенциальным рискам для здоровья, возникающим по различным показаниям и в различных группах населения. Взаимодействия, являющиеся клинически важными, включаются в раздел ПУР об идентифицированных и потенциальных рисках.

4. Модуль СVII ПУР, подраздел "Фармакологические классовые эффекты".

В разделе дается характеристика и оценка важных рисков, свойственных для фармакологического класса. Оценивается соотнесение частоты развития нежелательных реакций при применении лекарственного препарата с частотой, характерной для других лекарственных препаратов данной фармакологической группы.

Если риск, возникновение которого является общим для других лекарственных препаратов фармакологического класса, не считается проблемой по безопасности в отношении лекарственного препарата, и, следовательно, не включается в перечень идентифицированных и потенциальных рисков, в подразделе представляются подтверждающие доказательства.

191. Модуль СVIII ПУР "Обобщенная информация по проблемам безопасности".

В разделе указывается обобщенная информация по определяемым проблемам по безопасности.

Проблемами по безопасности являются:

1) важный идентифицированный риск;

2) важный потенциальный риск;

3) важная отсутствующая информация.

В случае, если ПУР включает несколько лекарственных препаратов, целесообразным в данном разделе является разделение обобщающей информации по проблемам по безопасности на подгруппы (аналогично представлению данных в модуле СVII ПУР), при этом используется следующий подход по разделению:

1) проблемы по безопасности, связанные с действующим веществом;

2) проблемы по безопасности, связанные с определенным составом или способом введения;

3) проблемы по безопасности, связанные с целевой популяцией;

4) проблемы по безопасности, связанные с переходом на отпуск лекарственного препарата без рецепта.

192. Часть III ПУР "План по фармаконадзору".

Целью плана фармаконадзора является определение того, каким образом держатель регистрационного удостоверения планирует далее выявлять и (или) характеризовать риски, указанные в требованиях безопасности. План по фармаконадзору представляет структурированный план с целью:

1) выявления новых проблем по безопасности;

2) дальнейшей характеристики известных проблем по безопасности, включая определение факторов риска;

3) исследования действительного наличия потенциальных проблем по безопасности;

4) определения методов получения важной отсутствующей информации.

План фармаконадзора основывается на проблемах по безопасности, обобщенных в модуле СVII ПУР "Спецификации по безопасности".

Деятельность по фармаконадзору подразделяется на рутинные мероприятия по фармаконадзору и дополнительные мероприятия по фармаконадзору. В отношении каждой проблемы по безопасности держатель регистрационного удостоверения перечисляет запланированные со своей стороны мероприятия по фармаконадзору. Планы фармаконадзора являются соразмерными рискам лекарственного препарата. Если рутинные мероприятия по фармаконадзору обоснованно оцениваются как достаточные для обеспечения надлежащего пострегистрационного мониторинга безопасности и не требуют дополнительных действий (в частности, исследований безопасности), то основываются на "рутинном фармаконадзоре", направленном на дальнейшую работу с проблемами по безопасности.

193. Часть III ПУР, раздел "Рутинные мероприятия по фармаконадзору".

Рутинные мероприятия по фармаконадзору представляют комплекс мероприятий, регулярно проводимых держателем регистрационного удостоверения с целью обеспечения выполнения требований действующего законодательства по фармаконадзору Республики Казахстан.

Мастер-файл системы фармаконадзора содержит подробную информацию о системах и процессах, реализуемых держателем регистрационного удостоверения для достижения указанной цели, данная информация не дублируется в ПУР.

Уполномоченным органом осуществляется рекомендация держателю регистрационного удостоверения в отношении изменения действующих процедур сбора, верификации, оценки и представления информации о нежелательных реакциях, полученных в рамках спонтанного репортирования. В этом случае в данном разделе держатель регистрационного удостоверения приводит пояснение по изменениям в рутинной деятельности по фармаконадзору, внесенных согласно рекомендациям уполномоченного органа.

Специальные опросники по последующему наблюдению за нежелательными реакциями.

Если от держателя регистрационного удостоверения требуется составить или же он планирует использовать специальные опросники для получения структурированной информации о выявленных нежелательных реакциях, представляющих особый интерес, в приложении 6 ПУР представляются копии данных опросников. Использование специальных опросников в качестве последующего наблюдения за репортируемыми подозреваемыми нежелательными реакциями причисляется к мерам рутинного фармаконадзора.

194. Часть III ПУР, раздел "Дополнительные мероприятия по фармаконадзору".

Держатель регистрационного удостоверения оценивает ситуации, требующих принятия дополнительных мер по фармаконадзору по причине невозможности достижения цели, по надлежащей оценке, (изучению) риска при помощи рутинных методов фармаконадзора.

Цели дополнительных мероприятия по фармаконадзору, как правило, различаются в зависимости от проблем по безопасности, на которые они направлены. Исследования в рамках плана фармаконадзора связываются с проблемами по безопасности, обозначенными в спецификации по безопасности, вне зависимости от того, нацелены ли исследования на выявление и характеристику рисков или на оценку эффективности мероприятий по минимизации рисков. Держатель регистрационного удостоверения включает сюда все исследования (испытания), направленные на изучение (оценку) проблем по безопасности, а также исследования (испытания), предоставляющую полезную информацию о безопасности, хотя при этом оцениваемые в рамках ПУР проблемы по безопасности могут не входить в число приоритетов исследования. Это включает в себя ПРИБ, исследования в области фармакоэпидемиологии, фармакокинетические исследования, клинические исследования (испытания) или дополнительные доклинические исследования. При проведении данных исследований (испытаний) придерживаются требований соответствующих руководств и действующего законодательства Республики Казахстан.

Протоколы исследований (испытаний) в рамках плана по фармаконадзору представляются в приложении к ПУР.

Резюме отчетов по результатам исследований (испытаний), выполненных в рамках дополнительных мероприятий по фармаконадзору, включаются в приложение к ПУР. Влияние новых данных на соотношение польза-риск лекарственного препарата тщательно оценивается и спецификация по безопасности, план по фармаконадзору и план по минимизации рисков дорабатываются соответствующим образом с учетом полученных данных по безопасности.

Особые ситуации по ПРИБ. Исследования, изучающие эффективность мер по минимизации рисков, включают в план фармаконадзора вместе с особыми факторами опасности и подробно описывают в плане по минимизации рисков:

1) исследования использования лекарственных препаратов проводятся по требованию уполномоченного органа с целью мониторинга использования лекарственных препаратов на территории Республики Казахстан, часто в связи с оценкой механизмов компенсации государством населению средств, затрачиваемых на приобретение лекарственных препаратов. Данный тип исследований непосредственно не предназначается для изучения аспектов безопасности лекарственных препаратов, но имеет возможность предоставления полезной информации об эффективности мероприятий по минимизации рисков и демографии целевых групп населения;

2) совместные исследования. Если проблема по безопасности распространяется более чем на один лекарственный препарат (либо на одно действующее вещество приходится несколько держателей регистрационного удостоверения), уполномоченный орган рекомендует держателям регистрационного удостоверения проводить совместное ПРИБ. Проведение совместных исследований является необходимым в случаях, когда количество пациентов ограничено (редкие заболевания) или неблагоприятные реакции наблюдаются редко. Уполномоченный орган способствует соглашению заинтересованных держателей регистрационного удостоверения разработать единый протокол для ПРИБ и совместно проводить исследование. Если в течение разумного периода времени, определенного уполномоченным органом, заинтересованные держатели регистрационных удостоверений не пришли к соглашению о создании единого протокола, уполномоченный орган назначает проведение ПРИБ и определяет либо общий основной протокол или ключевые элементы протокола, необходимый для соблюдения держателями регистрационного удостоверения в требуемые сроки;

3) регистр представляет вид проспективных неинтервенционных когортных исследований. Рекомендуется предусмотреть в регистре включение группы сравнения, в связи с чем регистр заболеваний окажется более предпочтительным, чем регистр, ограниченный определенным лекарственным препаратом. Протокол регистра предусматривает внесение в реестр данных по пациентам, имеющих выписанные соответствующие лекарственные препараты или одно и то же заболевание.

195. Часть III ПУР, раздел "Планы действий по дополнительным требованиям по фармаконадзору в отношении проблем по безопасности".

При наличии дополнительных мероприятий по фармаконадзору, план действий в отношении каждой проблемы по безопасности представляется в соответствии со следующей структурой:

1) проблема по безопасности;

2) цель предлагаемого действия;

3) предлагаемое действие;

4) основные этапы оценки и отчетности.

Одной из составляющих мер, предлагаемых в отношении каждой проблемы по безопасности, всегда окажется "рутинный фармаконадзор". Помимо перечисления дополнительных мероприятий в пункте "Предлагаемое действие", в приложении 5 ПУР представляются протоколы (проект или другой документ) для проведения любых исследований.

196. Часть III ПУР, раздел "Сводная таблица по дополнительным мероприятиям по фармаконадзору".

В данном разделе представляется сводная таблица всех дополнительных мероприятий по фармаконадзору, включая планируемые даты этапов их выполнения.

197. Часть IV ПУР "Планирование пострегистрационных исследований эффективности".

Требования к ПРИБ относятся исключительно к одобренным показаниям, но не к исследованиям, занимающимся изучением дополнительных, не одобренных показаний. Исследования по безопасности, являющиеся особыми обязательствами и (или) условием для получения удостоверения о государственной регистрации, также включают в данную часть ПУР.

198. Часть IV ПУР, раздел "Представление данных об эффективности".

В качестве объяснения для предложенных исследований эффективности и для обеспечения наличия обосновывающих данных по включению в ПУР, в разделе представляется обобщающая информация по доказанной эффективности лекарственного препарата, а также указание на каких клинических исследованиях (испытаниях) и конечных точках основана данная оценка. Осуществляется оценка твердости конечных точек, на которых основана оценка эффективности.

В разделе приводится краткая оценка необходимости проведения дальнейших пострегистрационных исследований эффективности по следующим аспектам:

1) применимость данных об эффективности для всех пациентов в целевой популяции;

2) факторы, предположительно влияющие на эффективность лекарственного препарата в повседневной медицинской практике;

3) вариабельность терапевтического эффекта в субпопуляциях.

В данном разделе представляется сводная таблица запланированных исследований (испытаний) с указанием сроков и основных этапов выполнения. Проекты протоколов для данных клинических исследований (испытаний), включаются в приложение 7 ПУР.

199. Часть V. ПУР "Меры по минимизации рисков".

В соответствии со спецификацией безопасности держатель регистрационного удостоверения оценивает какие мероприятия по минимизации рисков необходимы в отношении каждой проблемы по безопасности. План минимизации рисков включает подробную информацию о мероприятиях по минимизации рисков, предпринимаемых с целью уменьшения рисков, связанных с каждой из установленных проблем по безопасности. Предлагаемые меры по минимизации рисков по каждой из проблем по безопасности включают более одного мероприятия по минимизации рисков.

Мероприятия по минимизации рисков состоят из рутинных мероприятий по минимизации рисков и дополнительных мероприятий по минимизации рисков. Все мероприятия по минимизации рисков обязаны иметь четко обозначенную цель.

200. Часть V ПУР, раздел "Рутинные меры минимизация рисков".

Рутинные меры по минимизации рисков включают мероприятия (действия), проводимые в отношении каждого лекарственного препарата. Рутинные меры распространяются на:

1) инструкцию по медицинскому применению;

2) маркировку;

3) листок-вкладыш (информацию) для пациента;

4) размер упаковки;

5) регуляторный статус лекарственного препарата.

Инструкция по медицинскому применению представляет важный инструмент минимизации риска, так как является контролируемым и стандартизуемым форматом информирования медицинских, фармацевтических работников и пациентов о лекарственном препарате.

Размер упаковки. Ограничение количества единиц выписанного лекарственного препарата является еще одним из рутинных мероприятий по минимизации рисков. При ограничении количества единиц выписанного лекарственного препарата пациент вынужден обращаться к лечащему врачу через определенные меньшие промежутки времени, что оптимизирует процесс контроля его состояния и сократит время его нахождения без соответствующего наблюдения. Выпуск упаковок на небольшое количество дозированных единиц (в особых случаях - на одну дозированную единицу) также является полезным в случае, если одним из основных рисков считается передозировка.

Регуляторный статус. Контроль условий, при которых лекарственный препарат делается доступным, снижает риски, связанные с его использованием или неправильным применением. Достигается путем регулирования условий назначения или получения пациентом лекарственного препарата.

При выдаче регистрационного удостоверения включают подробную информацию о любых условиях, ограничениях поставок или использовании лекарственного препарата, включая условия, при которых лекарственный препарат окажется доступным для пациентов. Как правило, это именуется "регуляторным статусом" лекарственного препарата. Данный статус включает информацию о рецептурном или безрецептурном отпуске лекарственного препарата.

Статус ограничивает места распространения (в частности, ограничение применения в стационарном учреждении). В отношении лекарственных препаратов, приобретение которых возможно только по рецепту, вводятся дополнительные условия, а именно классификация их на лекарственные препараты, отпускаемые только по специальному рецепту.

Большинство проблем по безопасности соответствующим образом рассматриваются при осуществлении рутинных мероприятий по минимизации рисков. Тем не менее, в отношении некоторых рисков рутинные мероприятия по минимизации рисков оказываются недостаточными, поэтому требуются дополнительные мероприятия по минимизации рисков.

201. Часть V ПУР, раздел "Дополнительные мероприятия по минимизации рисков".

Дополнительными мероприятиями по минимизации рисков являются мероприятия по минимизации рисков, не относящихся к рутинным мероприятиям по минимизации рисков. Дополнительные мероприятия по минимизации рисков предлагаются, когда рутинные мероприятия являются недостаточными для обеспечения безопасного и эффективного использования лекарственного препарата. Ряд дополнительных методов по минимизации рисков основан на способах информирования, выходящих за рамки инструкции по медицинскому применению и листка-вкладыша.

В отношении дополнительных мероприятий по минимизации рисков, представляется детальное описание и обоснование необходимости их выполнения. В данный раздел включают только те мероприятия, которые связаны с безопасным и эффективным использованием, они научно обосновываются, разрабатываются и выполняются специалистами с соответствующей квалификацией.

Дополнительные мероприятия по минимизации рисков после их согласования с уполномоченным органом Республики Казахстан становятся условиями для получения регистрационного удостоверения. В соответствующих случаях полная информация о дополнительных мероприятиях по минимизации рисков (в том числе черновой вариант учебных материалов) представляется в приложении 9 ПУР.

Обучающие материалы не носят рекламный характер. Уполномоченный орган Республики Казахстан выполняет согласование и утверждение обучающих материалов, разрабатываемых в рамках плана по минимизации рисков.

Для лекарственных препаратов, содержащих одно и то же действующее вещество, рекомендуется разработка максимально близких по форме и содержанию обучающих материалов и материалов для пациентов.

202. Формат плана по минимизации рисков.

В данном разделе рассматривается каждая проблема по безопасности, определенная в спецификации по безопасности.

По каждой проблеме по безопасности представляется следующая информация:

1) описание проблемы по безопасности;

2) цель предложенного действия;

3) рутинные меры минимизации рисков;

4) дополнительные мероприятия по минимизации рисков (если имеются), задачи по каждому дополнительному мероприятию и обоснование необходимости;

5) способ оценки эффективности мероприятий по минимизации рисков с точки зрения достижения поставленных целей;

6) цель минимизации рисков, т.е. каковы критерии оценки успешности принятых мер;

7) основные этапы оценки и отчетности.

Что касается рутинных мер минимизации рисков, текст, предлагаемый в инструкции по медицинскому применению, представляется вместе с детальным описанием других рутинных мероприятий по минимизации рисков, предложенных в связи с проблемами по безопасности.

203. Обновления плана по минимизации рисков.

При обновлении ПУР включает оценку выполняемых рутинных и (или) дополнительных мероприятий по минимизации рисков. Результаты официальной оценки мероприятий по минимизации рисков также включаются в данный раздел. В рамках данной критической оценки держатель регистрационного удостоверения выявляет и оценивает факторы, способствующие достижению поставленных целей по минимизации риска или приводящие к низкому уровню эффективности мероприятий по минимизации рисков. Предоставляется комментарий в отношении возможной необходимости введения дополнительных и (или) изменения выполняемых мероприятий минимизации риска по каждой проблеме по безопасности.

204. Часть V ПУР, раздел "Оценка эффективности мероприятий по минимизации рисков".

Мероприятия по минимизации рисков представляют действия, направленные на предотвращение развития нежелательных реакций, снижение частоты развития или степени тяжести нежелательных реакций, а также минимизацию неблагоприятных последствий воздействия на пациента при развитии нежелательной реакции на лекарственный препарат.

Оценку эффективности деятельности по минимизации рисков при реализации этих целей выполняют на протяжении всего жизненного цикла лекарственного препарата с целью убедиться, что неблагоприятные последствия, связанные с нежелательными реакциями, минимизированы и, следовательно, соотношение польза-риск лекарственного препарата оптимизировано.

В случае выявления неэффективности конкретной стратегии по минимизации рисков, разрабатываются и внедряются альтернативные мероприятия. В определенных случаях в результате оценки возможен вывод о том, что мероприятия по минимизации рисков не контролируют риски в требуемой степени для обеспечения применения лекарственного препарата при превышении пользы над риском, что означает необходимость отзыва лекарственного препарата с рынка или ограничения его применения только той подгруппой пациентов, в отношении которых польза перевешивает риски.

205. Часть VI ПУР "Резюме плана минимизации рисков".

Резюме ПУР для каждого лекарственного препарата представляются для доступа общественности. Резюме включает ключевые элементы ПУР с особым выделением мероприятий по минимизации рисков. Что касается спецификации по безопасности рассматриваемого лекарственного препарата, то она содержит важную информацию об идентифицированных и потенциальных рисках, а также об отсутствующей информации.

Данный раздел ПУР содержит следующую обобщенную информацию, основанную на модулях СI, СVIII ПУР и частях IV и V ПУР:

1) обзор эпидемиологии заболеваний;

2) обобщенные данные по оценке пользы - эффективности;

3) обобщенная информация по проблемам по безопасности;

4) обобщенная информация по проблемам по безопасности;

5) таблицы:

обобщенная информация по мероприятиям по минимизации рисков в отношении каждой из проблем по безопасности;

план пострегистрационного развития (в отношении безопасности и эффективности), включающий детальное описание и объяснение по всем мероприятиям, являющимся условиями получения регистрационного удостоверения.

206. Часть VI ПУР, раздел "Обзор эпидемиологии заболевания и резюме ожидаемой пользы".

Держатель регистрационного удостоверения обобщает данные по эпидемиологии заболевания (состояния), являющегося показанием к назначению лекарственного препарата, и детально описывается в модуле СI ПУР. При этом информация доносится до целевой популяции методом изложения фактов и на соответствующем неспециализированном языке. Если лекарственный препарат применяется в качестве диагностического средства, используется при анестезии или имеет иные сходные показания, не связанные с конкретным заболеванием (состоянием), данный раздел обзора опускается.

207. Часть VI ПУР, раздел "Обобщенная информация по проблемам по безопасности (на неспециализированном языке)".

В данном разделе кратко описываются проблемы по безопасности на языке, понятном для широкой общественности. Раздел также включает описание частоты и степени тяжести состояний, обусловленных проблемами по безопасности. Что касается важных потенциальных рисков, разъясняются причины возникновения данных рисков, а также возможных неопределенностей в их оценке (в частности, риск характерен для соединений данного класса, но не был выявлен в клинических исследованиях при назначении данного лекарственного препарата). В отношении важной отсутствующей информации указывается, какое влияние это оказывает на целевую популяцию и как отражается на рекомендациях (в частности, наличие противопоказаний, предостережений).

208. Часть VI ПУР, раздел "Сводная таблица мероприятий по минимизации рисков по проблемам по безопасности".

В данном разделе перечисляются проблемы по безопасности и представляется резюме мероприятий по минимизации рисков, предложенных для каждой проблемы по безопасности. При наличии более одного плана минимизации рисков (часть V ПУР), для каждого из них представляется отдельная таблица.

209. Часть VI ПУР, раздел "Планируемая пострегистрационная деятельность по оценке эффективности и развитию фармаконадзора".

Таблица в данном разделе представляет список планируемых мероприятий в отношении исследования эффективности и дальнейшего изучения проблем по безопасности. Целью является представление обзора запланированного пострегистрационного развития лекарственного препарата в отношении оценки эффективности и фармаконадзора, а также рассмотрение основных этапов, связанных с каждым исследованием или мероприятием. Данная таблица объединяет таблицы из разделов 196 и 198. В каждой строке таблицы указывается причина проведения исследования, название и краткое описание исследования, сроки и основные этапы выполнения.

210. Часть VI ПУР, раздел "Резюме изменений, внесенных в ПУР".

В разделе представляется информация в табличной форме с перечнем всех существенных изменений, внесенных в ПУР, в хронологическом порядке. Информация включает, в частности, дату включения в план новых проблем по безопасности или исключения обозначенных ранее, даты добавления или окончания новых исследований безопасности, краткое резюме изменений, внесенных в план мероприятий по минимизации рисков, а также даты согласования данных изменений.

211. Часть VII ПУР "Приложения к плану управления рисками".

ПУР содержит следующие приложения:

Приложение 1 ПУР:	Текущая версия (или предлагаемая, если лекарственный препарат не зарегистрирован) инструкции по медицинскому применению и листка-вкладыша
Приложение 2 ПУР:	Краткий обзор выполняемых и завершенных программ клинических исследований (испытаний)
Приложение 3 ПУ:	Краткий обзор выполняемых и завершенных программ фармакоэпидемиологических исследований
Приложение 4 ПУР:	Протоколы предлагаемых и проводимых исследований по части III ПУР
Приложение 5 ПУР:	Специальные формы последующего наблюдения за нежелательными реакциями
Приложени 6 ПУР:	Протоколы предлагаемых и проводимых исследований по части IV ПУР
Приложение 7 ПУР:	Новые доступные отчеты об исследованиях (испытаниях)
Приложение 8 ПУР:	Подробная информация о предложенных дополнительных мероприятиях по минимизации рисков (если применимо)
Приложение 9 ПУР:	Другие вспомогательные данные (включая ссылочный материал)

Глава 32. Взаимосвязь между ПУР и ПОБ

212. Основными пострегистрационными документами фармаконадзора являются ПУР и ПОБ. Главной целью ПОБ является интегрированная пострегистрационная оценка риска и пользы, в то время как целью ПУР является пре- и пострегистрационное управление балансом риска и пользы и планирование, таким образом данные документы являются взаимодополняющими. ПОБ рассматривает общий профиль безопасности как часть интегрированной оценки риска и пользы лекарственного препарата в установленные временные периоды, поэтому в нем рассматриваются общий профиль риска и пользы лекарственного препарата (в гораздо более широком диапазоне возможных нежелательных реакций). Предполагается, что лишь небольшая часть рисков классифицируются как важные идентифицированные или важные потенциальные риски и рассматриваются в качестве проблем по безопасности в рамках ПУР.

В случае если ПОБ и ПУР представляются одновременно, ПУР отражает заключение по профилю безопасности и эффективности, сделанное в ПОБ. В частности, если в ПОБ сделан вывод о выявлении нового сигнала и его отнесению к числу важных идентифицированных или важных потенциальных рисков, данный риск включается в число проблем по безопасности в обновленную версию ПУР, представляемую одновременно с ПОБ. План по фармаконадзору и план минимизации рисков в этом случае соответствующим образом обновляются с отражением предложений держателя регистрационного удостоверения по дальнейшему изучению данной проблемы по безопасности и мерам минимизации сопряженного риска.

213. Принципы оценки планов управления рисками.

Основные вопросы, рассматриваемые при подготовке или пересмотре плана управления рисками для лекарственного препарата:

214. Спецификация по безопасности:

1) включаются ли в спецификацию безопасности все соответствующие части;

2) пересматриваются ли все соответствующие данные при составлении спецификации по безопасности, т.е. имеются ли важные (нерешенные) вопросы из других разделов досье, нерассмотренные в спецификации по безопасности;

3) если часть целевой популяции не изучалась, включены ли соответствующие проблемы по безопасности в связи с потенциальными рисками и отсутствующей информацией;

4) какие существуют ограничения базы данных по безопасности, и какую степень уверенности она обеспечивает в отношении правильности оценки профиля безопасности лекарственного препарата;

5) включает ли спецификация по безопасности оценку специфических рисков, в частности, применение не по одобренным показаниям, риск неправильного применения и развития зависимости, риск медицинской ошибки, передачи инфекционных агентов;

6) представляет ли спецификация по безопасности реальное отражение проблем по безопасности (т.е. важные выявленные риски, важные потенциальные риски и важная отсутствующая информация), касающихся лекарственных препаратов;

7) содержит ли спецификация по безопасности генерического лекарственного препарата все проблемы по безопасности, установленные для референтного лекарственного препарата;

8) соответствует ли указанное место лекарственного препарата в терапевтическом арсенале предполагаемому назначению и современной медицинской практике.

215. План фармаконадзора:

1) все ли проблемы по безопасности, устанавливаемые спецификацией по безопасности, включены в план фармаконадзора;

2) достаточно ли рутинных мероприятий по фармаконадзору (как это представлено в описании системы фармаконадзора) или имеется необходимость в проведении дополнительных мероприятий по фармаконадзору;

3) дано ли четкое определение и описание деятельности по фармаконадзору в плане по фармаконадзору, является ли данная информация достаточной для идентификации или характеристики рисков или представления отсутствующей информации;

4) включает ли ПУР соответствующие и адекватные предложения для мониторинга медицинских ошибок при применении лекарственного препарата;

5) являются ли предложенные дополнительные исследования (испытания) необходимыми и (или) полезными;

6) согласно представленным проектам протоколов исследований являются ли предлагаемые исследования в плане фармаконадзора адекватными для изучения научных вопросов и выполнимыми;

7) определены ли соответствующие основные сроки и этапы в отношении предлагаемых мер, представления результатов и обновления плана фармаконадзора.

216. Планы пострегистрационных исследований безопасности:

1) соответствует ли описание эффективности лекарственного препарата и информации об исследованиях и конечных точках, на которых она основывалась, содержанию досье;

2) носят ли какие-либо из предложенных исследований рекламный характер (т.е. исследование, не ставящее перед собой достоверный научный вопрос в качестве первоочередной цели и предназначенное для повышения спроса на лекарственный препарат);

3) насколько надежны данные по эффективности и существует ли необходимость запроса на проведение дальнейших исследований эффективности в качестве условия получения регистрационного удостоверения.

217. Мероприятия по минимизации рисков:

1) соответствующим ли образом информация о лекарственном препарате отражает все важные выявленные риски и важную отсутствующую информацию;

2) необходимо ли включить в информацию о лекарственном препарате потенциальные риски, достаточно актуальные в отношении безопасного и эффективного применения лекарственного препарата;

3) соответствует ли предлагаемая формулировка о рисках и их выявлении информации и рекомендациям в инструкции по медицинскому применению;

4) рассмотрел ли держатель регистрационного удостоверения пути снижения риска медицинских ошибок при применении лекарственного препарата;

5) была ли эта информация включена в соответствующую информацию о лекарственном препарате, меры (включая разработку конструкции устройства в случае необходимости) и дизайн упаковки;

6) были ли предложенные мероприятия по минимизации рисков адекватными рискам и достаточными;

7) были ли предложены дополнительные мероприятия по минимизации рисков и были ли оценены как соразмерные рискам и адекватно обоснованные;

8) включено ли подробное описание предложенных методик для измерения и оценки эффективности мероприятий по минимизации рисков и являются ли они целесообразными;

9) были ли критерии оценки эффективности дополнительных мероприятий по минимизации рисков определены изначально.

218. При оценке обновления:

1) были ли новые данные включены в спецификацию по безопасности;

2) были ли в план фармаконадзора внесены соответствующие изменения (если это необходимо с учетом новых данных);

3) насколько эффективными были введенные мероприятия по минимизации рисков;

4) были ли в случае необходимости предложены изменения в мероприятия по минимизации рисков;

5) свидетельствуют ли новые данные о том, что требуется официальная оценка соотношения польза-риск (если это еще не было сделано в ПОБ).

219. Системы качества и управление документацией.

Несмотря на то, что в процесс написания ПУР вовлекается множество экспертов, окончательную работу по его качеству, точности и научной целостности осуществляет уполномоченное лицо по фармаконадзору в Республике Казахстан. Держатель регистрационного удостоверения обновляет ПУР, когда становится доступной новая информация, и применяет принципы обеспечения качества, изложенные в разделе 2 "Требования к системе качества" данного руководства. Держатель регистрационного удостоверения обеспечивает контроль и документирование процедуры представления ПУР в уполномоченную организацию с указанием дат представления и всех значительных изменений, внесенных в каждую версию ПУР. Данные записи, ПУР и любые документы, имеющие отношение к информации в рамках ПУР, подвергаются проверке квалифицированными инспекторами по фармаконадзору.

Глава 33. Требования к представлению ПУР

Параграф 1. Ситуации, в которых предоставляется ПУР

220. Представление ПУР или, в соответствующих случаях, его обновление, требуется в любое время в течение жизненного цикла лекарственного препарата.

221. При первичной подаче заявления на государственную регистрацию лекарственного препарата ПУР представляется в следующих случаях:

1) при подаче на государственную регистрацию лекарственного препарата, содержащего ранее не зарегистрированное в Республике Казахстан действующее вещество;

2) при подаче на государственную регистрацию лекарственного препарата, содержащего ранее не зарегистрированную в Республике Казахстан комбинацию действующих веществ;

3) при заявлении на государственную регистрацию лекарственного препарата биологического происхождения.

Уполномоченная организация запрашивает ПУР при заявлении на государственную регистрацию лекарственного препарата в иных случаях, когда обеспечение применения лекарственного препарата при превышении пользы над риском требует введения дополнительных мероприятий по фармаконадзору или мероприятий по минимизации рисков.

222. Уполномоченная организация запрашивает представление ПУР в следующих случаях:

1) при внесении значительных изменений в существующее удостоверение о государственной регистрации, область применения, аспекты производственного процесса:

новая лекарственная форма;

новый способ введения;

новый способ производства биотехнологических лекарственных препаратов;

введение педиатрических показаний;

другие значительные изменения в показаниях.

2) при существовании проблемы по безопасности, оказывающей влияние на соотношение польза-риск;

3) при продлении удостоверения о государственной регистрации, если в отношении лекарственного препарата имеется существующий ПУР.

Параграф 2. Требования в особых ситуациях

223. Как правило, представляются все части ПУР. Тем не менее, в некоторых случаях, описанных ниже, в соответствии с концепцией пропорциональности, некоторые части или модули опускаются, если только уполномоченный орган не представляет иных требований. Тем не менее, любые проблемы по безопасности, выявленные в отношении референтного лекарственного препарата в разделе, исключенном из общего представления ПУР, включают в модуль СVIII ПУР, за исключением случаев, когда они больше не являются актуальными.

В случае первичной подачи на регистрацию генерических лекарственных препаратов, для которых по оригинальным лекарственным препаратам введен ПУР, разделы СII-СV спецификации по безопасности опускаются. Раздел СVI основан на представлении информации о проблемах по безопасности, установленных для оригинального лекарственного препарата, если только генерический лекарственный препарат не отличается по своим свойствам настолько существенно, что это влияет на профиль безопасности, либо если иное не требует уполномоченный орган. При условии, если в отношении оригинального лекарственного препарата не введено никаких дополнительных мероприятий по фармаконадзору или проведению исследований эффективности, в качестве условия для получения регистрационного удостоверения, части III и IV ПУР и раздел о планируемом пострегистрационном развитии в части VI ПУР не представляются.

При представлении обновления ПУР, включается модуль СV ПУР.

При подаче заявления на включение нового показания на уже зарегистрированный на протяжении 10 лет на территории Республики Казахстан лекарственный препарат, данные клинических исследований (испытаний), связанные с уже одобренными показаниями, исключаются из модуля СIII ПУР, а модуль СIV ПУР включает информацию только в отношении целевых групп популяции по новому показанию, если только уполномоченный орган не представляет иных требований. Тем не менее, возможно включение данных об опыте использования уже зарегистрированных лекарственных препаратов у особых групп населения, являющихся предметом рассмотрения модуля СIV ПУР.

При подаче заявления на первичную государственную регистрацию требования по представлению данных по разделам ПУР приведены в таблице 1.

Таблица 1. Требования к представлению информации по разделам ПУР при подаче заявления на получение удостоверения о государственной регистрации

Тип подачи	Часть I	Часть II. Раздел СI	Часть II. Раздел СII	Часть II. Раздел СIII	Часть II. Раздел СIV	Часть II. Раздел СV	Часть II. Раздел СVI
Новое активное вещество	+	+	+	+	+	+	+
Биоаналог	+	+	+	+	+	+	+
Генерический лекарственный препарат	+						+
Фиксированные комбинации	+	+	‡	‡	+	+	+
Аналогичное активное вещество	+	+		*		+	+
‡ Опускаться в определенных случаях * Модифицированные требования

Продолжение таблицы

Часть II. Раздел СVIa	Часть II. Раздел СVII	Часть II. Раздел СVIII	Часть III	Часть IV	Часть V	Часть VI	Часть VII
+	+	+	+	+	+	+	+
+	+	+	+	+	+	+	+
+	+	+		*	+	*	+
+	+	+	+	+	+	+	+
+	+	+	+	+		+	+
‡ Опускаться в определенных случаях * Модифицированные требования

3) Первоначальный ПУР для лекарственных препаратов, находящихся в обращении на территории Республики Казахстан на протяжении 10 лет.

Если уполномоченная организация не определяет иные требования, то держатель регистрационного удостоверения, обязанный представить первоначальный ПУР для реализуемых на рынке Республики Казахстан лекарственных препаратов, опускает модули СII и СIV при соблюдении следующих условий:

1) лекарственный препарат размещен на рынке за 10 лет или ранее до установления требования к ПУР;

2) требование к ПУР не связано с подачей заявления на внесение значительного изменения в существующее регистрационное удостоверение, область применения, аспекты производственного процесса.

Если условие 2 не применимо, данные клинических исследований (испытаний), связанные с этими изменениями, представляются в модуле СIII ПУР, а модуль СIV ПУР исключается.

Обсуждение существующих пострегистрационных данных и их применимости к целевым группам пациентов подробно расписывается в разделе СV ПУР.

Параграф 3. Обновление плана управления рисками

224. Если ПУР ранее представлен держателем регистрационного удостоверения при процедуре регистрации для действующего вещества, любые последующие представления имеют вид обновления за исключением случаев, когда оговариваются иные требования. Каждое представление ПУР имеет четкий номер версии и датируется. Это относится к представлению ПУР полностью или только его части или модуля. Версии с изменениями, имеющие идентифицирующую информацию, представляются вместе с сопроводительным письмом, включающим подробное описание изменений с момента последней представленной версии.

225. Сроки представления обновлений ПУР устанавливаются при его введении и также являются условием сохранения регуляторного статуса. Данные установленные сроки являются максимально допустимыми и не снимают работу с держателя регистрационного удостоверения по контролю профиля безопасности лекарственного препарата и требование по представлению обновленного ПУР в случае выявления значительных изменений в оценке соотношения польза-риск соответствующих лекарственных препаратов, включенных в ПУР, вне установленного графика подачи обновлений.

Если с момента последнего представления в ПУР не вносится никаких изменений (т.е. плановое обновление происходит вскоре после окончания процедуры), держатель регистрационного удостоверения представляет письмо, объясняющее отсутствие изменений, и по согласованию с уполномоченным органом не представляет обновление ПУР.

Если не оговорено иное, в случаях, когда ПОБ и ПУР являются необходимыми для лекарственного препарата, плановые обновления ПУР представляются в то же время, что и ПОБ.

После обновления ПУР план по минимизации рисков при необходимости включает оценку эффективности и результатов рутинных и (или) дополнительных мероприятий по минимизации рисков.

226. Уполномоченная организация обеспечивает доступность отчетов по результатам оценки представляемых ПУР и резюме ПУР через соответствующий веб-портал.

Глава 34. Организация работы с информацией о нежелательных реакциях на лекарственные препараты

Параграф 1. Структуры и процессы

227. Уполномоченная организация и держатель регистрационного удостоверения осуществляют сбор и упорядочение всех сообщений о нежелательных реакциях, связанных с применением лекарственных препаратов, полученных из различных источников без предварительного запроса и по запросу.

Система фармаконадзора обеспечивает сбор достаточного количества сообщений о нежелательных реакциях, и их последующую научно обоснованную оценку, надлежащую оценку качества собранных сообщений о нежелательных реакциях в отношении подлинности, точности, последовательности, возможности проверки полноты данных для их клинической оценки.

Система фармаконадзора позволяет своевременно валидировать отчеты о нежелательных реакциях и обмениваться ими с уполномоченными органами и держателями регистрационных удостоверений в сроки, установленные законодательством.

228. Сообщения, полученные без запроса

229. Спонтанное сообщение - это сообщение, которое специалист системы здравоохранения, пациент (потребитель) направляет в адрес уполномоченной организации, держателя регистрационного удостоверения или другой организации без предварительного запроса со стороны последних, и описывает одно или более нежелательных реакций у пациента, при назначении одного или более лекарственных препаратов. К спонтанным сообщениям не относятся сообщения, полученные в ходе исследований или иных форм организованного сбора данных о нежелательных реакциях на лекарственные препараты.

Первоисточником о нежелательной реакции является лицо, предоставившее информацию о развитии нежелательной реакции. Если информация об одной нежелательной реакции поступает от нескольких первоисточников, таких как специалист системы здравоохранения, пациент (потребитель), данные по всем первоисточникам вносятся в раздел "Первоисточник" формы сообщения о нежелательной реакции.

Стимулирование получение сообщений, являющееся следствием "Обращений к специалистам системы здравоохранения", публикаций в прессе, опроса специалистов системы здравоохранения представителями держателей регистрационных удостоверений или судебных исков в отношении класса лекарственных средств, также являются спонтанными сообщениями.

Сообщения о нежелательных реакциях от пациента или потребителя обрабатывают как спонтанные сообщения независимо от последующего медицинского подтверждения.

В случае получения спонтанного сообщения о развитии нежелательного явления, без указания наличия причинно-следственной связи, данное нежелательное явление рассматривается как нежелательная реакция. Все поступающие спонтанные сообщения, представляемые специалистами системы здравоохранения, пациентами или потребителями, рассматриваются как нежелательные реакции исходя из того, что их представление содержит предположение первоисточника сообщения о наличии взаимосвязи. Исключение составляют сообщения, в которых репортером сделано указание об отсутствии взаимосвязи между нежелательным явлением и приемом лекарственного препарата.

230. Сообщения о нежелательных реакциях, опубликованные в медицинской литературе. Научно-медицинская литература является важным источником информации для мониторинга профиля безопасности и соотношения польза-риск лекарственных препаратов, в особенности в отношении обнаружения новых сигналов, связанных с безопасностью, либо актуальных вопросов по безопасности. Держатель регистрационного удостоверения проводит систематический обзор литературы широко используемых справочных баз данных не реже одного раза в неделю, а также осведомлен о публикациях в медицинских изданиях и соответствующим образом информируют о них отдел безопасности компании. Обзор литературы включает использование баз данных, содержащих максимальное количество ссылок на статьи, имеющие отношение к мониторируемому лекарственному препарату.

Держатель регистрационного удостоверения просматривает сообщения о нежелательных реакциях, публикуемых в научно-медицинской литературе, в том числе опубликованные абстракты в материалах конференций или проекты монографий, для выявления и регистрации сообщения о нежелательных реакциях, представляющие собой спонтанные сообщения или сообщения, выявленные в ходе неинтервенционных пострегистрационных исследований.

Если в публикации упоминается несколько лекарственных препаратов, то держатель регистрационного удостоверения рассматривает только те лекарственные препараты, которые определяются автором публикации как имеющие, по меньшей мере, возможную причинно-следственную взаимосвязь с выявленными нежелательными реакциями. Это относится также к сообщениям, опубликованным в научно-медицинской литературе в стране, в которой зарегистрирован препарат, но не осуществлялось коммерческое внедрение лекарственного препарата.

Валидные сообщения подлежат представлению в уполномоченный орган согласно требованиям действующего законодательства. Начало отсчета времени, установленного для представления сообщения о нежелательной реакции, является момент, когда в распоряжении держателя регистрационного удостоверения оказалась информация по случаю нежелательной реакции, отвечающая требованиям по минимальной информации как для срочного репортирования. Оформляется один случай нежелательной реакции для каждого идентифицируемого пациента и представляется ссылка на публикации для оценки информации. Ссылку на публикацию приводится как источник сообщения о нежелательной реакции.

231. Сообщения из других источников. Держатель регистрационного удостоверения в случае получения сообщения о нежелательной реакции из немедицинских источников, в частности, из непрофильной прессы или других средств информации, обрабатывает ее как спонтанное сообщение. Держатель регистрационного удостоверения прорабатывает случай для получения минимальной необходимой информации, которая представляет собой валидное сообщение о нежелательной реакции. Данный тип сообщений обрабатывается как спонтанные сообщения с применением к ним требований по времени репортирования, как и для иных спонтанных сообщений.

232. Информация о подозреваемых нежелательных реакциях из Интернета или цифровых средств информации. Держатель регистрационного удостоверения регулярно просматривает Интернет или цифровые средства информации (веб-сайт, веб-страница, блог, социальная сеть, интернет-форум, чат-рум, портал по теме здравоохранения), находящиеся под его управлением на наличие потенциальных сообщений о нежелательных реакциях. В данном контексте цифровые средства информации считаются спонсируемыми компанией, если держатель регистрационного удостоверения владеет, оплачивает или контролирует их. При этом пожертвование (финансовое или иное) в адрес организации (сайта) производителем лекарственных препаратов (держателем регистрационного удостоверения) не относится к владению, при условии, что производитель лекарственных препаратов (держатель регистрационного удостоверения) не контролирует окончательное содержание сайта.

Периодичность просмотра указанных источников обеспечивает выполнение требований по времени представления валидных сообщений о нежелательных реакциях в уполномоченный орган, считая со дня размещения информации.

Держатель регистрационного удостоверения ведет мониторинг специальных интернет-сайтов или цифровых средств информации, таких как сайты поддержки пациентов или групп с определенными заболеваниями, на наличие информации, требующей составления сообщения. Периодичность мониторинга этих сайтов или цифровых средств информации определяется рисками, связанными с мониторируемым лекарственным препаратом.

Случаи подозреваемых нежелательных реакций из Интернета или цифровых средств информации, полученные без запроса, обрабатываются как спонтанные сообщения с применением к ним требований по времени репортирования, как и для иных спонтанных сообщений.

В отношении случаев нежелательных реакций из Интернета или цифровых средств информации, идентифицируемость составителя сообщения относится к существованию реального лица, т.е. возможности проверить правильность контактных данных составителя отчета (в частности, наличие действительного адреса электронной почты). Контактные данные используют только для целей фармаконадзора. Если отсутствует страна первоисточника, то в качестве страны первоисточника используют страну получения информации, в зависимости от места проведения мониторинга.

Если держателю регистрационного удостоверения становится известно о сообщении нежелательной реакции, описанной в цифровых средствах информации, спонсором которых компания не является, держатель регистрационного удостоверения проводит оценку о необходимости срочного репортирования сообщения.

233. Сообщения о нежелательных реакциях, полученные по запросу - сообщения, полученные от систем организованного сбора данных, включают клинические исследования (испытания), неинтервенционные исследования (испытания), регистры, персонализированные программы использования незарегистрированных лекарственных препаратов, другие программы использования незарегистрированных лекарственных препаратов в связи с исключительными обстоятельствами из соображений сострадания и мониторинга заболеваний, опросы пациентов или медицинских работников, или сбор данных по эффективности или приверженности пациентов. Сообщения о нежелательных реакциях, полученные от какой-либо из этих систем сбора данных, не относятся к спонтанным сообщениям.

В рамках процедуры репортирования сообщения о нежелательных реакциях, полученные по запросу, сообщения, полученные в ходе исследований (испытаний), подвергаются оценке причинно-следственной связи с целью их отнесения к случаям срочного репортирования.

Параграф 2. Валидация сообщений

234. Срочному репортированию подлежат только индивидуальные сообщения о нежелательных реакциях, имеющие положительные результаты валидации. Все сообщения о нежелательных реакциях до их представления в уполномоченную организацию подвергаются валидации на наличие минимальной требуемой информации. Минимальная требуемая информация включает:

1) идентифицируемый репортер (первоисточник), который идентифицируется по имени или инициалам, адресу или квалификации (в частности, врач, провизор, фармацевт, другой медицинский специалист, пациент (потребитель) или другое лицо, не являющееся специалистом системы здравоохранения). Репортер считается идентифицируемым в случае наличия контактных данных, обеспечивающих возможность подтверждения сообщения или выполнить последующее наблюдение, при необходимости. Все стороны, представляющие информацию о случае нежелательной реакции, в том числе дополнительную информацию по запросу, являются идентифицируемыми. Если репортер не желает представлять контактные данные, сообщение о нежелательной реакции является валидным при условии, что организация, проинформированная о случае, способна подтвердить его напрямую с репортером;

2) идентифицируемый пациент, с указанием инициалов, идентификационного номера пациента, даты рождения, возраста или возрастной группы, пола. Информация о пациенте является максимальной;

3) по меньшей мере, один подозреваемый лекарственный препарат;

4) по меньшей мере, одна подозреваемая нежелательная реакция. В случае утверждения первоисточником в прямой форме об отсутствии наличия причинно-следственной связи между назначением лекарственного препарата и нежелательной реакцией, и получатель (уполномоченный орган или держатель регистрационного удостоверения) согласен с этим, сообщение определяется как не валидное индивидуальное сообщение о нежелательной реакции, ввиду неполной требуемой минимальной информации. Сообщение определяется как не валидное индивидуальное сообщение о нежелательной реакции, если сообщается о перенесенной нежелательной реакции без представления ее описания.

235. При сборе сообщений о нежелательных реакциях через Интернет или цифровые средства информации термин "идентифицируемый" относится к возможности проверки существования репортера (составителя сообщения) и пациента.

236. При отсутствии какого-либо элементов минимальной информации, перечисленных в пункте 233, случай считается неполным и не подлежит процедуре срочного репортирования сообщения о нежелательной реакции. Уполномоченная организация и держатель регистрационного удостоверения осуществляют сбор недостающих данных в сообщениях. Сообщения о нежелательных реакциях, с неполной минимальной информацией, регистрируются в рамках системы фармаконадзора для использования в текущей деятельности, по оценке безопасности.

237. Если одной стороне (уполномоченной организации или держателю регистрационного удостоверения) становится известно, что репортер мог сообщить о нежелательной реакции также другой заинтересованной стороне, сообщение, тем не менее, считается валидным сообщением о нежелательной реакции. Сообщение о нежелательной реакции включает всю важную информацию, необходимую для обнаружения дублирующего сообщения.

238. При пострегистрационных неинтервенционных исследованиях, в случае наличия несогласие между исследователем и держателем регистрационного удостоверения или спонсором исследования по вопросу оценки причинно-следственной связи между назначением подозреваемого лекарственного препарата и развитием нежелательной реакции, случай не переводится в более низкую категорию по степени достоверности взаимосвязи. В сообщении о нежелательной реакции представляются мнения исследователя, держателя регистрационного удостоверения или спонсора исследования.

Параграф 3. Последующая работа с сообщениями о нежелательных реакциях

239. При первоначальном получении неполной информации в сообщениях о нежелательных реакциях, проводится последуюшая работа по получению дополнительной информации для проведения научной оценки случаев развития нежелательных реакций.

240. Методы последующей работы направлены на оптимизацию сбора недостающей информации. Устные сведения подтверждаются письменно по возможности. Деятельность по фармаконадзору ведется образом, мотивирующим первоисточник (репортер) представлять новую информацию, важную для научной оценки вопросов безопасности.

241. В случаях, получения неполной информации непосредственно от пациента или потребителя, предполагающего наличие нежелательной реакции, предпринимаются попытки получения согласия на контакт с соответствующим медицинским работником, с целью получения дополнительной информации. В случае подтверждения (полностью или частично) медицинским работником такого случая, отражают данную информацию в индивидуальном сообщении о нежелательной реакции, составленном потребителем или пациентом.

242. В отношении нежелательных реакций, связанных с применением лекарственных препаратов биологического происхождения, указывается точное торговое название лекарственного препарата и номер партии.

Параграф 4. Управление данными

243. Обращение и хранение электронных данных и бумажных сообщений о нежелательных реакциях осуществляется таким же образом, как и другие медицинские записи, включая соблюдение требований по обеспечению конфиденциальности в отношении идентифицируемости пациентов и репортеров, и в соответствии с требованиями законодательства о неприкосновенности данных. Не разглашаются идентифицируемые персональные сведения о специалистах (репортерах) системы здравоохранения, составляющих отчеты.

244. Доступ к документам и базам данных предоставляется только уполномоченному персоналу с целью обеспечения сохранности и конфиденциальности данных по фармаконадзору. Требование по обеспечению безопасности данных распространяется на все этапы прохождения и обращения данных, а также на время их передачи.

245. В случае передачи данных фармаконадзора в пределах организации или между организациями, применяется такой механизм, при котором имеется подтверждение того, что все уведомления получены; обеспечен процесс подтверждения и (или) сверки. Информация по сообщению о случае развития нежелательной реакции передается только между заинтересованными лицами в анонимном формате.

246. Обеспечен "онлайн" доступ к данным в электронном формате.

247. Процедура использования терминологии мониторируется и валидируется с помощью систематического аудита или в виде периодической выборочной оценки системы обеспечения качества. Персонал обучается в части ввода данных по использованию терминологий. Квалификация персонала периодически подтверждается. Сообщения о нежелательных реакциях, полученные от первоисточника (репортера), обрабатываются непредвзято, без трансформации информации и вмешательства, а также во время ввода данных или передачи электронных данных исключены приписывания. Сообщения содержат дословный текст, используемый в первоисточнике, или его точный перевод. Исходный дословный текст кодируется с использованием соответствующей терминологии.

248. Хранение данных в электронном формате обеспечивает прослеживаемость ("аудиторский след") всех введенных или измененных данных, в том числе даты и источники полученных данных, а также даты и места, передачи данных.

249. Регулярно проверяется база данных для обнаружения и обработки дублирующих сообщений о нежелательных реакциях.

Параграф 5. Управление качеством

250. Уполномоченная организация и держатель регистрационного удостоверения имеет систему управления качеством для соответствия необходимым стандартам качества на каждой стадии обращения с сообщениями о нежелательных реакциях, как сбор, передача, управление данными, кодирование и архивирование данных, валидация случая, оценка случая, получение последующей информации и представление индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях. Соответствие сохраненных данных исходным сообщениям и сообщениям, содержащим информацию о последующей оценке, проверяют с помощью процедур контроля качества, для валидации сопоставлением с исходными данными или их изображениями. Для чего обеспечен ограниченный доступ к данным первоисточника (в частности, письма, сообщения по электронной почте, записи телефонных разговоров, которые включают подробные сведения о реакциях) или изображению данных источника.

251. Письменные стандартные рабочие процедуры обеспечивают четкое распределение ролей и обязанностей, ясность поставленных задач для всех задействованных сторон. Разработано и внедрено положение о надлежащем контроле и изменение системы. Требование распространяется на деятельность, на которую заключен контракт с третьими сторонами. Процедуры третьих сторон проверяются на соответствие применяемым требованиям.

252. Проводится соответствующее обучение персонала, непосредственно осуществляющего фармаконадзор, а также персонала других отделов, которые получают или обрабатывают сообщения по безопасности (в частности, отдел клинической разработки, продаж, медицинской информации, юридический, контроля качества). Обучение включает соответствующие разделы законодательства и руководств в сфере фармаконадзора, а также специальное обучение по осуществлению обработки отчетов.

Глава 35. Особые ситуации. Использование лекарственных препаратов во время беременности или кормления грудью

Параграф 1. Беременность

253. Проводится отслеживание случаев, в которых эмбрион или плод подвергались воздействию лекарственных средств (посредством воздействия на мать, либо передачи лекарственного средства через сперму после воздействия на отца) для сбора информации об исходе беременности и возможном влиянии на развитие ребенка. Принимается во внимание длительность периода полувыведения действующего вещества (или одного из его метаболитов) при оценке возможности воздействия на плод лекарственного препарата, в случае его приема до зачатия.

Обеспечивается наличие наиболее подробных сведений в сообщениях о воздействии лекарственных препаратов во время беременности с целью возможности выполнения оценки причинно-следственной связи. Для этих случаев разрабатываются и используются стандартные вопросники.

Отдельные случаи с нежелательным исходом, связанные с приемом лекарственных препаратов во время беременности, классифицируются как серьезные нежелательные реакции и подлежат срочному репортированию в соответствии с требованиями законодательства.

Это, в особенности, относится к следующим случаям:

1) сообщения о врожденных аномалиях или отставании в развитии плода или ребенка;

2) сообщения о смерти плода и самопроизвольном аборте;

3) сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях у новорожденного, которые классифицируются как серьезные.

Не подлежат срочному репортированию иные случаи, такие как сообщения о прерывании беременности без информации о врожденном пороке развития, сообщения о воздействии на беременность без данных об исходе или сообщения, в которых имеется нормальный исход без подозреваемой нежелательной реакции. Данные сообщения обрабатываются, как и другие сообщения о нежелательных реакциях на лекарственный препарат.

В определенных случаях все сообщения о воздействии лекарственного препарата в период беременности подлежат срочному репортированию. Данное требование или условие включается в ПУР и обусловлено наличием противопоказаний по применению во время беременности или выраженной тератогенностью лекарственного препарата и необходимостью обязательного тщательного последующего мониторинга (в частности, в отношении талидомида, изотретиноина).

При выявлении сигнала о возможном тератогенном эффекте (в частности, группа сходных аномальных исходов) незамедлительно уведомляют уполномоченный орган и уполномоченную организацию.

Параграф 2. Кормление грудью

254. Подлежат сообщению подозреваемые нежелательные реакции, возникшие у младенцев после воздействия лекарственного средства при его проникновении в грудное молоко.

Параграф 3. Использование лекарственного препарата в педиатрии и для пожилых людей

255. В случае получения сообщения от специалиста системы здравоохранения, пациента или потребителя прилагаются все возможные усилия для получения информации о возрасте или возрастной группе пациента, для установления потенциальных сигналов безопасности, характерные для определенной группы населения.

Уполномоченная организация и держатель регистрационного удостоверения осуществляют мониторинг каких-либо последующих проблем по безопасности и принимают соответствующие меры по работе с ними в случае применение лекарственного препарата среди групп пациентов, не включенных в утвержденную инструкцию по медицинскому применению. Держатель регистрационного удостоверения и уполномоченная организация мотивируют составление и представление сообщений обо всех подозреваемых нежелательных реакциях в случаях применения среди групп населения, не включенных в инструкцию по медицинскому применению.

Параграф 4. Сообщения о передозировке, злоупотреблении, неправильном применении, медицинских ошибках или воздействии, связанном с профессиональной деятельностью.

256. В случае если передозировка, злоупотребление, неправильное применение, медицинская ошибка, воздействие, связанное с профессиональной деятельностью, не привели к развитию нежелательной реакции, они не подлежат процедуре срочного репортирования. Эти данные учитываются в соответствующем ПОБ и ПУР, если это применимо. В случае если сообщения содержат данные по безопасности, влияющие на соотношение польза-риск лекарственного препарата, в этом случае уполномоченные органы уведомляются в соответствии с требованиями законодательства.

Параграф 5. Отсутствие терапевтической эффективности

257. Регистрируются сообщения об отсутствии терапевтической эффективности и выполняется последующая работа по обеспечению полноты информации. Данные сообщения не подлежат срочному репортированию и учитываются в ПОБ. В следующих случаях требуется представление сообщений об отсутствии терапевтической эффективности в течение 15-дневного срока: отсутствие терапевтической эффективности при применении лекарственного препарата для лечения заболеваний, представляющих угрозу жизни (включая угрожающие жизни инфекционные заболевания, вызванные чувствительными микроорганизмами, либо развитием нового устойчивого штамма бактерии, ранее считавшегося восприимчивыми), а также в случае, если подозреваемыми лекарственными препаратами являются вакцины и контрацептивы.

В отношении вакцин сообщаются случаи отсутствия эффективности, в частности, для выделения потенциальных сигналов о сниженной иммуногенности в подгруппе вакцин, сниженном иммунитете или замещении штамма. Такие сигналы требуют оперативных действий и дальнейшего изучения в пострегистрационных исследованиях безопасности.

Параграф 6. Срочное репортирование индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях и иной информации по безопасности лекарственного препарата

258. Представлению в уполномоченную организацию подлежат только сообщения о нежелательных реакциях, прошедшие валидацию. Отсчет времени для срочного репортирования сообщений начинается с того момента, как только информация, содержащая минимальные критерии для представления сообщения, стала доступна держателю регистрационного удостоверения, включая медицинских представителей и подрядчиков. Эта дата считается датой начала отсчета ("день ноль").

В тех случаях, когда держатель регистрационного удостоверения установил контрактные договоренности с лицом или организацией, существуют точные процедуры и подробные соглашения между держателем регистрационного удостоверения и лицом (организацией), для обеспечения выполнения держателем регистрационного удостоверения обязательств по представлению сообщений о нежелательных реакциях. Данные процедуры определяют, в частности, процессы обмена информацией о безопасности, в том числе временные шкалы и обязанности по представлению сообщений о нежелательных реакциях в уполномоченные органы. Избегают дублирования представления сообщений в уполномоченные органы.

В отношении индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях, описанных в научно-медицинской литературе, отсчет времени ("день ноль") начинается от даты осведомленности о публикации, содержащей минимальную информацию. Существуют подробные соглашения для гарантирования того, что держатель регистрационного удостоверения выполняет требования законодательства по репортированию, в случае наличия контрактных договоренностей с лицом (организацией) по выполнению поисков информации в литературе и (или) по составлению сообщений о нежелательных реакциях.

Если получена дополнительная важная информация в отношении ранее представленного сообщения о нежелательной реакции, отсчет времени для составления последующего сообщения начинается от даты получения дополнительной информации. Важная последующая информация, подлежащая составлению сообщения - новая медицинская или административная информация, которая оказывает влияние на оценку или управление случаем, или которая изменится ее критерии тяжести. Несущественная информация включает обновленные комментарии по оценке случаев или исправления типографических ошибок предыдущих версий.

Параграф 7. Требования по срочному репортированию сообщений о нежелательных реакциях

259. Держатель регистрационного удостоверения в срок до 15 календарных дней от даты получения самостоятельно или уполномоченным представителем минимальной требуемой информации (Параграф 6) представляет в уполномоченную организацию:

1) сообщение о серьезной нежелательной реакции на лекарственный препарат, выявленной на территории Республики Казахстан;

2) сообщение о серьезной непредвиденной нежелательной реакции на лекарственный препарат, выявленной на территории иных стран.

Установленный срок репортирования применяется к первичной и к последующей информации о нежелательной реакции на лекарственных препарат.

В случае переведения нежелательной реакции из категории серьезной нежелательной реакции в несерьезную нежелательную реакцию, данная информация представляется в уполномоченный орган в срок не более 15 календарных дней.

260. Держатель регистрационного удостоверения представлять индивидуальные сообщения о нежелательных реакциях в уполномоченную организацию в электронном формате. Формат индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях соответствует руководству Международной конференции по гармонизации "Управление данными по клинической безопасности-элементы данных для передачи сообщений об индивидуальных случаях нежелательных реакций" E2B. При составлении сообщении о нежелательных реакциях руководствуются действующей версии Медицинского словаря терминологии MedDRA Международной конференции по гармонизации (ICH).

Параграф 8. Требования по срочному репортированию иной информации по безопасности лекарственных препаратов

261. Срочному представлению в срок до 15 календарных дней подлежит следующая важная информация по безопасности, которая свидетельствует об изменениях в соотношении польза-риск лекарственного препарата:

1) превышение ожидаемой частоты серьезных нежелательных реакций, которое оказывает влияние на соотношение польза-риск лекарственного препарата;

2) ограничения в распространении лекарственного препарата, отзыв, непродление, аннулирование или приостановка действия регистрационных удостоверений на территории других стран по причинам, связанным с безопасностью и эффективностью лекарственного препарата, инициированные уполномоченными органами или держателями регистрационных удостоверений данного лекарственного препарата;

3) внесение существенных изменений в рекомендации по медицинскому применению на территории других стран по причинам, связанным с безопасностью лекарственного препарата;

4) проблема по безопасности, выявленная в ходе неинтервенционного пострегистрационного исследования, клинического исследования или доклинического исследования;

5) данные по безопасности, установленные в результате деятельности по выявлению сигнала, которые оказывают влияние на соотношение польза-риск;

6) проблемы по безопасности, связанные с применением лекарственного препарата не в соответствии с утвержденной инструкцией по медицинскому применению;

7) проблемы по безопасности, связанные с ошибочной информацией в утвержденной инструкции по медицинскому применению или в маркировке лекарственного препарата;

8) недостаточная эффективность (или ее отсутствие) лекарственных препаратов, применяемых при патологии, представляющей угрозу для жизни, а также вакцин и контрацептивных средств;

9) проблемы по безопасности, обусловленные поставками сырья.

Данная информация по безопасности представляется в уполномоченный орган в письменном виде. Представление вышеуказанной информации по безопасности или эффективности лекарственного препарата осуществляется незамедлительно, как только о ней становится известно держателю регистрационного удостоверения или его уполномоченному представителю. В представляемой информации описывают вышеуказанные данные по безопасности или эффективности и действия или меры, предлагаемые в отношении подозреваемого лекарственного препарата. Указанные аспекты профиля безопасности подлежат отражению и анализу в соответствующих разделах ПОБ лекарственного препарата.

Глава 36. Сбор сообщений о нежелательных реакциях

Параграф 1. Обязанности уполномоченной организации

262. Уполномоченная организация создает систему сбора и регистрации всех сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях, выявленных на территории Республики Казахстан и на которые обращают внимание специалисты системы здравоохранения, пациенты или потребители, либо держатель регистрационного удостоверения.

Уполномоченный орган принимает все соответствующие меры для мотивирования специалистов системы здравоохранения на представление сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях в уполномоченную организацию.

В целях оптимизации процедуры представления информации о нежелательных реакциях стандартные структурированные бланки на веб-основе широкодоступны на веб-порталах вместе с информацией о различных способах представления информации о подозреваемых нежелательных реакциях, связанных с применением лекарственных препаратов.

Уполномоченная организация обеспечивает включение в единую базу данных нежелательных реакций всех представленных и оцененных как валидные сообщений о серьезных нежелательных реакциях, выявленных на территории Республики Казахстан.

Принимаются меры по выражению признательности за работу по представлению сообщений о нежелательных реакциях, включая представление дополнительной информации репортерами.

При представлении сообщений о нежелательных реакциях со стороны держателя регистрационного удостоверения, уполномоченная организация привлекает держателя регистрационных удостоверений к последующей работе с сообщениями.

Уполномоченная организация обеспечивает систему информирования о любой подозреваемой нежелательной реакции, на которую обратили внимание специалисты любого другого органа, ведомства, учреждения или организации по безопасности пациентов, и чтобы эти сообщения были представлены в национальную базу данных.

Параграф 2. Обязанности держателей регистрационных удостоверений

263. Каждый держатель регистрационного удостоверения имеет систему сбора и регистрации всех сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях, доведенных до его сведения, как представленные в рамках спонтанного репортирования специалистами системы здравоохранения, пациентами или потребителями, так и полученные в ходе пострегистрационных исследований. Держатель регистрационного удостоверения создает механизмы, обеспечивающие возможность прослеживания и последующей работы с сообщениями о нежелательных реакциях.

Обязанность по сбору сведений о подозреваемых нежелательных реакциях держателей регистрационных удостоверений распространяется на сообщения, относящиеся к лекарственным препаратам, владение которыми не исключаются на основе названия действующего вещества, состава, номера партии, способа введения, страны первоисточника или страны развития подозреваемой нежелательной реакции.

Параграф 3. Спонтанные сообщения

264. Держатель регистрационного удостоверения регистрирует все спонтанные сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях, возникающих в Республике Казахстан или за его пределами. Это включает сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях, полученные в электронном виде или какими-либо другими подходящими способами. Держатель регистрационного удостоверения использует свои веб-сайты для содействия сбора сведений о подозреваемых нежелательных реакциях, предоставив бланки для составления сообщений о нежелательных реакциях или соответствующие контактные данные для прямой связи.

Параграф 4. Сообщения, полученные по запросу

265. Держатель регистрационного удостоверения регистрирует все сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях, выявленных в ходе пострегистрационных исследований на территории Республики Казахстан или за ее пределами. В число сообщений, полученных по запросу, входят сообщения, полученные по результатам организованного сбора данных, инициируемого, управляемого или финансируемого держателем регистрационного удостоверения. Они также включают неинтервенционные пострегистрационные исследования, программы использования лекарственного препарата в связи с исключительными обстоятельствами из соображений сострадания, персонализированные программы использования незарегистрированного лекарственного препарата, другие программы поддержки пациентов и мониторинга заболеваний, реестры, программы поддержки пациентов и сбор информации об эффективности или приверженности пациентов лечению.

Держатель регистрационного удостоверения имеет механизмы сбора полной и всесторонней информации о случаях при первичном составлении сообщений по результату получения спонтанного сообщения в целях обеспечения возможности выполнения надлежащей оценки и в случае применимости требований по срочному репортированию в уполномоченную организацию.

Параграф 5. Сообщения, полученные в ходе неинтервенционных исследований

266. В отношении данных неинтервенционных исследований, проводится различие между исследованиями со сбором первичных данных напрямую от пациентов и специалистов системы здравоохранения и дизайнами исследований, основанные на вторичном использовании данных, такие как пересмотр медицинских карт или электронных записей здравоохранения, систематические пересмотры или мета-анализы.

Сообщение составляется в случае, когда репортером или держателем регистрационного удостоверения предполагается наличие как минимум возможной причинно-следственной связи с подозреваемым лекарственным препаратом; сообщения о нежелательных явлениях, в которых причинно-следственная связь оценивается как сомнительная, включают в заключительный отчет об исследовании:

1) в отношении неинтервенционных исследований с первичным сбором данных напрямую от пациентов и специалистов системы здравоохранения, представлению подлежат сообщения о нежелательных реакциях, в отношении которых репортер или держатель регистрационного удостоверения имеет подозрения о возможной причинно-следственной связи с подозреваемым лекарственным препаратом. Исследователи направляют в соответствующие уполномоченные органы, если это применимо, другие сообщения о нежелательных реакциях, в отношении которых имеются подозрения в связи с лекарственными препаратами, не входящими в число исследуемых и где отсутствуют взаимодействия с исследуемым лекарственным препаратом;

2) при проведении неинтервенционных исследований, основанных на вторичном использовании данных, представление сообщений о выявляемых нежелательных реакциях не требуется. Все данные по выявленным нежелательным реакциям суммируются в заключительном отчете по исследованию;

3) в случае сомнений держатель регистрационного удостоверения уточняет требования о представлении сообщений о нежелательных реакциях в уполномоченной организации;

4) держатель регистрационного удостоверения соблюдает требования законодательства, применяемые к представлению сообщений о случаях подозреваемых нежелательных реакций в организации этики и исследователям.

Параграф 6. Программа использования лекарственного препарата в связи с исключительными обстоятельствами из соображений сострадания, персонализированная программа использования незарегистрированного лекарственного препарата

267. Если держатель регистрационного удостоверения или специалист системы здравоохранения извещены и выявляют подозреваемую нежелательную реакцию в рамках проведения программы использования лекарственного препарата в связи с исключительными обстоятельствами из соображений сострадания или персонализированной программы использования незарегистрированного лекарственного препарата, сообщения о нежелательных реакциях представляются следующим образом:

1) в случае если нежелательная реакция выявляется при выполнении активного поиска, представляют сообщения только о нежелательных реакциях, для которых причинно-следственная связь с применением подозреваемого лекарственного препарата определяется первоисточником или держателем регистрационного удостоверения, как минимум, как возможная. Их рассматривает как сообщения о нежелательных реакциях, полученных по запросу;

2) в случае если нежелательная реакция выявляется не в рамках активного поиска или запроса, все нежелательные и непреднамеренные реакции на лекарственный препарат рассматриваются как сообщения о подозреваемой нежелательной реакции, полученной не по запросу, и сообщение представляется соответствующим образом.

Параграф 7. Программа поддержки пациентов

268. Программа поддержки пациентов - схема организованного сбора данных, где держатель регистрационного удостоверения собирает данные, относящиеся к применению лекарственного препарата. Примерами являются пострегистрационные программы поддержки пациентов и мониторинга заболеваний, мониторинг пациентов, сбор информации о приверженности пациентов лечению, мониторинг в рамках систем компенсации или возмещения.

Можно вести активный поиск нежелательных реакций в ходе выполнения различных типов систем организованного сбора данных, в этом случае их учитывают, как сообщения, полученные по запросу. Составляются отчеты только на нежелательные реакции, где репортером или держателем регистрационного удостоверения подозревается как минимум возможная причинно-следственная связь.

В случае если в рамках системы организованного сбора данных нежелательная реакция была выявлена не в рамках активного поиска или запроса, все нежелательные и непреднамеренные реакции на лекарственный препарат, которые были сообщены держателю регистрационного удостоверения специалистом здравоохранения или пациентом, рассматривают как сообщения о подозреваемой нежелательной реакции, полученной не по запросу, и сообщение представляются соответствующим образом.

Параграф 8. Сообщения, опубликованные в научно-медицинской литературе

269. Держатель регистрационного удостоверения осуществляет мониторинг публикаций в научно-медицинской литературе во всех странах, в которых разрешено применение соответствующих лекарственных препаратов с выполнением требований по представлению сообщений о нежелательных реакциях в уполномоченный орган согласно требований законодательства.

Срочному репортированию не подлежат следующие сообщения (информация) о нежелательных реакциях, выявленные при мониторинге публикаций научно-медицинской литературы, если статьи из литературы, представляют собой обобщенные анализы данных из общедоступных баз данных или указывают сведения о пациентах в виде таблиц или построчных перечислений. Эти типы статей описывают нежелательные реакции, которые развиваются в группе пациентов, принимающих определенный лекарственный препарат с целью выявления или количественной оценки угрозы по безопасности. Данные статьи часто связаны с фармакоэпидемиологическими исследованиями и их главной целью является обнаружение или оценка определенных рисков, которые могли бы повлиять на общее соотношение польза-риск лекарственного препарата.

Сведения по безопасности, представленные в этих типах статей, рассматриваются в соответствующих разделах ПОБ и принимаются во внимание при анализе влияния на соотношение польза-риск лекарственного препарата. Незамедлительно уведомляют уполномоченную организацию, в случае какой-либо новой информации по безопасности, влияющей на соотношение польза-риск лекарственного препарата.

Параграф 9. Подозреваемые нежелательные реакции, связанные с дефектом качества или фальсифицированными лекарственными препаратами

270. Если сообщение о подозреваемой нежелательной реакции связано с применением подозреваемого или подтвержденного фальсифицированного лекарственного препарата или лекарственного препарата, имеющего ненадлежащее качество, данное сообщение, в случае отнесения его к валидному сообщению, подлежит репортированию.

В указанных случаях в целях охраны общественного здоровья требуется осуществление срочных мер, таких как отзыв с рынка одной или более дефектной серии лекарственного препарата. Держатель регистрационного удостоверения имеет систему, обеспечивающую незамедлительную оценку и расследование полученного сообщения о подозреваемой нежелательной реакции, связанной с фальсифицированным лекарственным препаратом или дефектом качества лекарственного препарата. В случае подтверждения наличия дефекта качества незамедлительно уведомляют непосредственного производителя лекарственного средства и уполномоченную организацию.

Параграф 10. Подозреваемая передача инфекционного агента через лекарственный препарат

271. Инфекционным агентом считается любой патогенный либо непатогенный микроорганизм, вирус или инфекционная частица (в частности, прион, протеин, передающие трансмиссивную губчатую энцефалопатию).

Подозрение на передачу инфекционных агентов через лекарственный препарат рассматривается как серьезная нежелательная реакция, подлежащая срочному репортированию в уполномоченный орган и уполномоченную организацию. Данное требование распространяется также на вакцины.

Передача возбудителя инфекции подозревается на основании клинических признаков или симптомов, лабораторных результатов, указывающих на наличие инфекции у пациента, подвергшегося воздействию лекарственного препарата. Уделяется особое внимание на обнаружение инфекции или возбудителя инфекции, с известной потенциальной передачей через лекарственный препарат, но при этом учитывается риск появления неизвестных возбудителей.

При оценке подозреваемой передачи инфекционного агента посредством лекарственного препарата соблюдается осторожность и проводится различие, между причиной (инъекция или прием) и источником инфекции (контаминация) и клиническим состоянием пациента на момент предполагаемого инфицирования (иммунодепрессивное состояние или предшествующая вакцинация).

Подтверждение контаминации (включая несоответствующую инактивацию или ослабление вирулентности (аттенуацию) возбудителей инфекции как активных веществ) подозреваемого лекарственного препарата усиливает доказательство передачи возбудителя инфекции и подозрение на наличие дефекта качества.

Параграф 11. Период между подачей заявления на государственную регистрацию и получением удостоверения о государственной регистрации

272. В период между подачей заявления на государственную регистрацию и получением удостоверения о государственной регистрации, в случае появления информации, влияющую на соотношение польза-риск лекарственного препарата держатель регистрационного удостоверения обеспечивает незамедлительное представления данной информации в уполномоченную организацию.

Параграф 12. Период после приостановления действия или аннулирования удостоверения о государственной регистрации

273. Держатель регистрационного удостоверения продолжает собирать любые сведения о подозреваемых нежелательных реакциях, относительно лекарственного препарата с приостановленным удостоверением о государственной регистрации с выполнением требований срочного репортирования, при таковых случаях.

В случае аннулирования удостоверения о государственной регистрации держатель регистрационного удостоверения продолжает собирать сведения о подозреваемых нежелательных реакциях в целях, в частности, облегчения оценки в случае развития отсроченных нежелательных реакций, либо в случаях получения нежелательных реакциях, представляемых ретроспективно.

Параграф 13. Период во время чрезвычайной ситуации в здравоохранении

274. Чрезвычайная ситуация в здравоохранении - признанная Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) угроза общественному здоровью. В случае чрезвычайной ситуации в здравоохранении вносятся поправки в требования к регулярному составлению отчетов. Такие поправки рассматриваются индивидуально и размещаются в виде извещений на веб-сайте уполномоченной организации.

Параграф 14. Сообщения на основе судебных исков в отношении лекарственных препаратов

275. Сообщения, возникающие по результатам судебных исков в отношении лекарственных препаратов, относятся к сообщениям, полученными без запроса. Представляются сообщения только о нежелательных реакциях, в которых репортером или держателем регистрационного удостоверения предполагается наличие как минимум возможной причинно-следственной связи с подозреваемым лекарственным препаратом. В этих случаях срочное репортирование осуществляется согласно требованиям, установленным законодательством.

Глава 37. Подготовка индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях

Параграф 1. Информация о подозреваемых, взаимодействующих и сопутствующих лекарственных препаратах

276. В сообщении о нежелательной реакции указываются подозреваемые, взаимодействующие и (или) сопутствующие лекарственные препараты с указанием режимов дозирования и дат начала и окончания терапии. В отношении комбинированных лекарственных препаратов, которые содержат более одного активного вещества, каждое действующее вещество указывается отдельно.

Если сообщается, что описываемый случай нежелательной реакции связан только с терапевтическим классом, он считается неполным и не отвечает критериям срочного репортирования сообщения о нежелательной реакции. Ведется последующая деятельность по случаю нежелательной реакции, для сбора недостающей информацию о подозреваемом лекарственном препарате.

277. Описание подозреваемой нежелательной реакции выполняется согласно действующей версии Медицинского словаря терминологии MedDRA Международной конференции по гармонизации (ICH).

Параграф 2. Описание нежелательной реакции и оценка причинно-следственной связи

278. Для каждого индивидуального случая представляется вся имеющаяся информация по развившейся нежелательной реакции. Информация представляется в логической временной последовательности, в хронологии изменения состояния пациента, включая клиническое течение, терапевтические меры, исход и полученную последующую информацию. Описание всестороннее, самостоятельное "медицинский отчет", содержащее все известные важные клинические и связанные с этим (лабораторные, диагностические и иные) сведения, включая характеристику пациента, подробности лечения, историю болезни, клиническое течение явления(-й), диагноз, нежелательные реакции и их исход и любая другая информация, подтверждающая или опровергающая подозреваемые нежелательные реакции. В случаях, когда это применимо, обобщаются важные результаты вскрытия или результаты посмертного исследования.

Уполномоченная организация и держатель регистрационного удостоверения, дополнительно к оценке причинно-следственной связи первоисточника (репортера), если она представлена, комментируют отношение причинно-следственной связи между подозреваемым лекарственным препаратом и нежелательной реакцией.

279. В описании нежелательной реакции фиксируются результаты анализов и процедур, выполненных с целью диагностики или подтверждения реакции, или явления, включая анализы, проведенные для исследования причины, не связанной с лекарственным препаратом (в частности, серологические анализы на инфекционный гепатит при подозрении на гепатит, вызванный лекарственным препаратом). Подлежат сообщению и положительные, и отрицательные результаты исследований.

Параграф 3. Последующая информация

280. Отправитель сообщения о нежелательной реакции, в случае получения новой важной медицинской информации, направляет ее незамедлительно. Важная новая информация включает, новую подозреваемую нежелательную реакцию, изменение в оценке причинно-следственной связи и любую новую информацию или данные об изменении первоначальной (предшествующей) информации, или случаи, влияющие на медицинскую оценку. Идентификация важной новой информации, требующей срочного репортирования, подвергается медицинскому заключению.

Ситуации, когда критерии серьезности и (или) оценка причинно-следственной связи по отдельным случаям снижаются (в частности, последующая информация приводит к изменению критериев серьезности с серьезной нежелательной реакции на несерьезную; оценка причинно-следственной связи меняется с установленного уровня взаимосвязи на сомнительную взаимосвязь) оцениваются как значительные изменения, и подлежат сообщению согласно требованиям, срочного репортирования информации.

В случае, если последующая информация вносит незначительные изменения в изначальные данные и оценку, она не подлежит срочному репортированию. Примеры незначительных изменений включают незначимые изменения некоторых дат, без влияния на оценку или передачу случая, или исправления опечаток в предыдущей версии. Тем не менее, последующая информация подлежит медицинскому экспертному заключению в отношении значимости, так как в ряде случаев формальная оценка является недостаточной (в частности, изменение в дате рождения представляет существенное изменение информации о возрасте пациента).

Параграф 4. Аннулирование случаев

281. Аннулированный случай - случай, который более не учитывается в процедурах оценки. Аннулирование осуществляется при обнаружении ошибочности случая, либо в случае дублированных отчетов. Процесс аннулирования случая выполняется посредством уведомления репортера о том, что случай более не является действительным. Однако сообщение сохраняется в базе данных фармаконадзора репортера.

Глава 38. Сотрудничество со Всемирной Организацией Здравоохранения

282. Уполномоченная организация обеспечивает регулярное представление сообщений о выявленных на территории Республики Казахстан подозреваемых нежелательных реакций на лекарственные препараты в Сотрудничающий Центр Всемирной Организации Здравоохранения с целью их включения в базу данных нежелательных реакций Всемирной Организации Здравоохранения.

Глава 39. Периодический отчет по безопасности

Параграф 1. Понятие и цели периодического отчета по безопасности

283. Периодический отчет по безопасности (далее - ПОБ) представляет собой документ по фармаконадзору, целью которого является представление держателем регистрационного удостоверения оценки соотношения польза-риск лекарственного препарата на определенных этапах пострегистрационного периода.

Уполномоченная организация выполняет оценку ПОБ для определения возможных новых выявленных рисков и их влияния на оценку соотношения польза-риск лекарственного препарата. По результатам оценки уполномоченный орган определяет необходимость выполнения дальнейших исследований или испытаний безопасности, или эффективности лекарственного препарата, принятия уполномоченных решений в отношении регистрационного статуса лекарственного препарата или внесения изменений в утвержденную инструкцию по медицинскому применению лекарственного препарата в целях обеспечения его применения при превышении пользы над риском.

284. Основной целью ПОБ является представление исчерпывающего и критического анализа соотношения польза-риск лекарственного препарата с учетом всех новых данных по безопасности и их кумулятивного влияния на профиль безопасности и эффективности лекарственного препарата. ПОБ является инструментом пострегистрационной оценки соотношения польза-риск лекарственного препарата на определенных этапах жизненного цикла лекарственного препарата.

285. В процессе пострегистрационного применения лекарственного препарата выявляется новая информация по безопасности, на основании оценки которой держатель регистрационного удостоверения постоянно осуществляет анализ влияния новых данных на соотношение польза-риск, переоценку данного показателя, а также определяет необходимость оптимизации соотношения польза-риск путем введения эффективных мер по управлению рисками и их минимизации.

Параграф 2. Принципы оценки соотношения польза-риск в ПОБ

286. Оценка соотношения польза-риск носит непрерывный характер на протяжении всего жизненного цикла лекарственного препарата в целях обеспечения защиты здоровья населения и повышения безопасности пациентов путем реализации эффективных мер минимизации риска. Основой для анализа является информация по безопасности и эффективности, собираемая на протяжении соответствующих промежутков времени, составляющих отчетные периоды. Оценка включает следующие этапы:

1) критический анализ всей информации по безопасности, полученной за отчетный период с определением возможных выявленных новых сигналов, свидетельствующих о новых потенциальных или идентифицированных рисках, либо дополнении имеющихся знаний по ранее идентифицированным рискам;

2) критическое обобщение всей полученной за отчетный период информации по безопасности и эффективности лекарственного препарата (как в рамках клинических исследований или испытаний, так и при применении в медицинской практике) с оценкой влияния этих данных на соотношение польза-риск лекарственного препарата;

3) выполнение интегрального анализа соотношения польза-риск на основании всех кумулятивных данных, имеющихся за период от даты первой регистрации в какой-либо из стран, даты первой регистрации для проведения интервенционного клинического исследования в какой-либо из стран;

4) обобщение информации по мерам минимизации риска, которые могли выполняться или планируются;

5) определение плана оценки сигналов и рисков и (или) предложений по дополнительной деятельности по фармаконадзору.

Параграф 3. Принципы подготовки ПОБ

287. Держатель регистрационного удостоверения готовит один ПОБ для всех своих лекарственных препаратов, содержащих одно и то же действующее вещество или одну и ту же комбинацию действующих веществ по всем одобренным показаниям, способам введения, формам выпуска и режимам дозирования. В определенных случаях требуется представление данных по отдельным показаниям, формам выпуска, способам введения или режимам дозирования в отдельном разделе ПОБ с соответствующим отражением аспектов профиля безопасности, без подготовки отдельного ПОБ. В случае отличной формы выпуска с полностью отличными показаниями к медицинскому применению подготавливается отдельный ПОБ.

Параграф 4. Содержание ПОБ

288. ПОБ включает кумулятивные данные, полученные от даты регистрации, с направленностью на новую информацию, полученную за отчетный период. Кумулятивная информация рассматривается при выполнении общей оценки безопасности и интегрированной оценки соотношения польза-риск.

ПОБ включает обобщающую информацию по всем источникам получения значимых данных по эффективности и безопасности, которые учитываются при выполнении очередной оценки соотношения польза-риск и которые имеются в распоряжении держателя регистрационного удостоверения. Указанная информация включает:

1. Обобщающая информация по результатам медицинского применения:

1) данные спонтанного репортирования;

2) данные медицинской литературы;

3) данные, полученные в ходе активных методов мониторинга (в частности, анализ внутренних или внешних бах данных);

4) сигналы по безопасности, находящиеся на рассмотрении у держателя регистрационного удостоверения;

5) информация от партнеров по маркетингу или дистрибьюции.

2. Обобщающая информация по клиническим исследованиям или испытаниям:

1) продолжающиеся клинические исследования (испытания) или иные исследования (испытания), которые выполняются держателем регистрационного удостоверения или его представителем, либо которые были завершены в отчетный период;

2) терапевтическое применение исследуемого лекарственного препарата;

3) обсервационные или эпидемиологические исследования;

4) исследования по оценке использования лекарственного препарата;

5) доклинические исследования (токсикологические и исследования in vitro);

6) клинические исследования, выполняемые партнерами держателя регистрационного удостоверения по разработке или размещению на рынке лекарственного препарата;

7) клинические исследования, в которых была выявлена недостаточная терапевтическая эффективность, что оказывает на оценку соотношения польза-риск лекарственного препарата.

3. Обобщающая информация из других источников:

1) данные из иных источников, имеющих отношение к оценке эффективности или безопасности лекарственных препаратов аналогической фармакотерапевтической группы;

2) иные ПОБ или отчеты по безопасности разрабатываемых лекарственных препаратов (в частности, контрактных партнеров или инициаторов исследований);

3) важная информация, полученная после завершения подготовки ПОБ.

289. ПОБ включает следующие разделы:

1. Титульный лист, включая удостоверяющую подпись;

2. Краткое изложение основного содержания;

3. Таблица содержания отчета:

1) введение;

2) регистрационный статус в мире;

3) меры, принятые за отчетный период, в связи с данными по безопасности;

4) изменения, внесенные в справочную информацию по безопасности лекарственного препарата;

5) оценка количества пациентов, подвергшихся воздействию лекарственного препарата:

общее количество пациентов, подвергшихся воздействию в клинических исследованиях;

общее количество пациентов, подвергшихся воздействию по данным применения на рынке.

6) обобщенные табличные данные:

справочная информация;

обобщенная информация по серьезным нежелательным реакциям, выявленным в ходе клинических исследований;

обобщенная информация по данным пострегистрационного применения.

7) резюме важных данных, полученных в ходе клинических исследований за отчетный период:

завершенные клинические исследования;

продолжающиеся клинические исследования;

длительный последующий мониторинг;

иное терапевтическое применение лекарственного препарата;

новые данные по безопасности в отношении назначения фиксированных комбинаций.

8) данные неинтервенционных исследований;

9) данные других клинических исследований и из других источников;

10) данные доклинических исследований;

11) литература;

12) другие периодические отчеты;

13) недостаточная терапевтическая эффективность в контролируемых клинических исследованиях;

14) важная информация, полученная после завершения подготовки ПОБ;

15) обзор сигналов: новые, рассматриваемые и завершенные;

16) сигналы и оценка риска:

обобщающая информация по проблемам безопасности;

оценка сигнала;

оценка рисков и новой информации;

характеристика рисков;

эффективность мер минимизации риска (если применимо).

17) оценка пользы:

важная базисная информация по эффективности в ходе клинических испытаний и применения в медицинской практике;

новая выявленная информация по эффективности в ходе клинических испытаний и применения в медицинской практике;

характеристика пользы.

18) интегрированный анализ соотношения польза-риск по одобренным показаниям:

контекст соотношения польза-риск - медицинская потребность и важные альтернативы;

оценка процедуры анализа соотношения польза-риск.

19) заключение и действия;

20) приложения к ПОБ.

290. На титульном листе указываются номера отчета (отчеты имеют последовательную нумерацию), наименование лекарственного препарата, международную дату регистрации, отчетный период (либо указание на внеочередной порядок подачи по запросу уполномоченной организации), дату составления отчета, данные держателя регистрационного удостоверения и указание о конфиденциальности информации, включенной в ПОБ. Титульный лист заверяется подписью.

291. Краткое изложение основного содержания. Целью краткого изложения содержания является краткое представление в обобщенном виде содержания и наиболее важной информации, составляющей ПОБ. Данный раздел включает следующую информацию:

1) введение, указание номера отчета и отчетного периода;

2) наименование лекарственного препарата, фармакотерапевтический класс, механизм действия, показания к применению, форма выпуска, доза, способ введения;

3) оценка кумулятивного воздействия в ходе клинических исследований;

4) оценка интервала пострегистрационного применения и кумулятивного воздействия за этот период;

5) число стран, на территории которых разрешено применение лекарственного препарата;

6) обобщенная информация по оценке соотношения польза-риск;

7) принятые и предлагаемые действия, связанные с аспектами профиля безопасности, включая существенные изменения в брошюру исследователя на этапе клинических исследований и в инструкцию по медицинскому применению на пострегистрационном этапе, либо иные меры минимизации риска;

8) заключения.

292. Раздел краткого изложения содержания отчета сопровождается таблицей содержания ПОБ.

Параграф 5. Требования к содержанию каждой части ПОБ

293. Раздел ПОБ "Введение" содержит следующую информацию:

1) международная дата регистрации, отчетный период и порядковый номер отчета;

2) наименование лекарственного препарата, фармакотерапевтический класс, механизм действия, показания к применению, форма выпуска, доза, способ введения;

3) краткое описание популяций, которые получают лечение с назначением лекарственного препарата или были включены в клинические исследования;

4) краткое описание и разъяснение любой имеющей отношение к требуемой информации в ПОБ, которая не была включена в подаваемый ПОБ.

294. Раздел ПОБ "Регистрационный статус в мире". В данном разделе ПОБ представляется краткая обзорная информация, включающая даты первичных регистраций в странах мира, одобренные показания к применению, зарегистрированные формы выпуска и дозировки с указанием действующих на дату подготовки ПОБ регистраций.

295. В разделе ПОБ "Меры, принятые за отчетный период, в связи с данными по безопасности" представляется описание существенных мер, принятых за отчетный период, как в отношении продолжающихся клинических исследований или испытаний, так и пострегистрационного применения, со стороны уполномоченного органа, держателя регистрационного удостоверения, спонсора или заявителя клинических исследований, комитета по мониторингу или оценке данных, комитета по этике на основании данных по безопасности, которые:

1) оказали существенное влияние на соотношение польза-риск зарегистрированного лекарственного препарата; и (или)

2) оказали влияние на проведение конкретного клинического исследования или в целом на программу клинической разработки лекарственного препарата.

В разделе указываются основания для принятия данных мер и при необходимости дополнительная информация, если таковые доступны.

1. меры, принятые в отношении исследуемого лекарственного препарата, включают:

1) отказ в выдаче разрешения на проведение клинического исследования (испытания) по аспектам безопасности или этическим вопросам;

2) частичная или полная приостановка клинического исследования (испытания) либо полная остановка клинического исследования (испытания) ранее планируемого срока по причине выявленных данных безопасности или недостаточной терапевтической эффективности;

3) отзыв исследуемого лекарственного препарата или препарата сравнения;

4) отказ в получении разрешения на применение по показанию, исследуемому в ходе клинического исследования, включая добровольный отзыв подачи заявления на регистрацию;

5) введение мер минимизации риска, включая:

изменения в протокол исследования (испытания), обусловленные данными безопасности или эффективности (такие как, изменение режима дозирования, изменения критериев включения или невключения, введение дополнительных мер по мониторингу субъектов исследования, ограничение продолжительности исследования (испытания);

ограничения исследуемой популяции или показаний к применению:

изменения информированного согласия, связанные с аспектами профиля безопасности;

изменения состава;

дополнительное требование уполномоченного органа по особому порядку представления информации по безопасности лекарственного препарата;

специальное информирование врачей-исследователей или медицинских работников;

планирование проведения новых исследований, по оценке аспектов профиля безопасности.

2. Меры, принятые в отношении зарегистрированного лекарственного препарата, включают:

1) отказ в продлении действия регистрационного удостоверения;

2) приостановка или отзыв регистрационного удостоверения;

3. Введение плана минимизации риска, включая:

1) существенные ограничения в распространении или введение иных мер минимизации риска;

2) существенные изменения инструкции по медицинскому применению, которые влияют на программу разработки, включая ограничения показаний к назначению или групп пациентов, которым назначается лекарственный препарат;

3) специальное информирование медицинских работников; и

4) требование по проведению пострегистрационного исследования со стороны уполномоченного органа.

296. В Разделе ПОБ "Изменения, внесенные в справочную информацию по безопасности лекарственного препарата" перечисляется информация обо всех существенных изменениях, внесенных в справочную информацию по безопасности лекарственного препарата за отчетный период. Данные существенные изменения включают в разделы противопоказаний, предостережений, особых указаний, дополнение информацией о серьезных нежелательных реакциях, нежелательных реакциях, представляющих особый интерес, реакциях взаимодействия; важные данные продолжающихся и завершенных клинических исследований или испытаний; важные данные доклинических исследований (в частности, изучение канцерогенности). Информация по данным изменениям представляется в соответствующих разделах ПОБ. В приложении к ПОБ прилагается версия справочной информации о безопасности лекарственного препарата с соответствующими изменениями.

Держатель регистрационного удостоверения также представляет о внесенных и находящихся на этапе внесения изменений в инструкцию по медицинскому применению информации на основании обновленной версии основной информации по безопасности держателя регистрационного удостоверения в приложении.

297. Раздел ПОБ "Оценка количества пациентов, подвергшихся воздействию" содержит точную оценку количества пациентов, подвергшихся воздействию лекарственного препарата, включая все данные в отношении объема продаж и количества назначений. Данная оценка сопровождается качественным и количественным анализом применения в реальной медицинской практике с указанием того, каким образом она отличаться от одобренного применения, основываясь на всех данных доступных держателю регистрационного удостоверения и результатах наблюдательных исследований, по оценке использования лекарственного препарата.

В данном разделе представляется оценка объема и характеристики популяции, подвергшейся воздействию лекарственного препарата, включая краткое описание оценки метода и указания недостатков используемого метода.

Согласующиеся методы по оценке воздействия на субъекта или пациента используются во всех разделах ПОБ для одного лекарственного препарата. Если уместным является замена используемого метода оценки, оба метода и расчеты представляются в ПОБ с обоснованием замены.

298. Подраздел ПОБ "Общее количество пациентов, подвергшихся воздействию в клинических исследованиях" содержит следующую информацию по пациентам, включенным в клинические исследования (испытания) (рекомендуется табличный формат):

1) кумулятивное число субъектов исследования, включенных в продолжающиеся и завершенные клинические исследования (испытания) и подвергшихся воздействию исследуемого лекарственного препарата, плацебо, и (или) активного препарата сравнения от международной даты одобрения разрабатываемого лекарственного препарата. Для лекарственных препаратов, находящихся в обращении длительное время, детальная информация окажется не доступной;

2) более детальная кумулятивная информация по субъектам исследования, подвергшимся воздействию, при наличии (в частности, сгруппированные по возрасту, полу, расовой принадлежности по всей программе разработки);

3) важные различия между исследованиями или испытаниями в отношении назначаемых доз, путей введения, подгрупп пациентов;

4) в случае, если клинические исследования (испытания) проводились на особых группах пациентов (в частности, беременные женщины, пациенты с нарушениями функции почек, печени, сердечно-сосудистой системы; пациенты с клинически значимым генетическим полиморфизмом), представляются данные по воздействию;

5) при наличии существенных различий по времени воздействия между субъектами, рандомизированными на получение исследуемого лекарственного препарата или препарата сравнения, или несоответствий по продолжительности воздействия между клиническими исследованиями или испытаниями, проводится оценка воздействия в выражении субъект-время (пациенто-дни-месяцы или годы);

6) данные по воздействию исследуемого препарата на здоровых добровольцев имеет меньшую значимость для оценки профиля безопасности лекарственного средства в целом, в зависимости от типа наблюдаемых нежелательных реакций, в особенности, когда пациенты подвергаются воздействию единичной дозы. Подобные данные представляются отдельно с пояснениями в случае необходимости;

7) в случае, если в обобщенной информации по нежелательным реакциям, выявленным в ходе клинических исследований или испытаний, указаны серьезные нежелательные реакции, делается соответствующее указание по оценке воздействия на пациента, когда это возможно;

8) для определенных особо важных клинических исследований или испытаний, демографическая характеристика пациентов представляется отдельно.

299. Подраздел ПОБ "Общее количество пациентов, подвергшихся воздействию, по данным применения на рынке".

В случаях, когда это возможно, представляется отдельная оценка по кумулятивному воздействию (начиная от международной даты регистрации) и воздействию за определенный интервал (от даты окончания сбора данных по предшествующему ПОБ). В разделе представляется оценка по количеству пациентов, подвергшихся воздействию и методу, по которым выполнялись определение и оценка. Представляется обоснование, в случае невозможности осуществления расчета числа пациентов, подвергшихся воздействию. Если невозможно выполнить оценку числа пациентов, представляются альтернативные варианты оценки с указанием метода их выполнения.

Примером альтернативного варианта оценки воздействия является показатель пациент-дней и число назначений (выписываний). В тех случаях, когда вышеуказанные показатели недоступны, используется оценка объема продаж, выраженная в весовых единицах или дозах. Применяется концепция установленной суточной дозы (DDD)для получения данных по воздействию на пациентов.

Данные по воздействию приводятся по следующим категориям использования лекарственного препарата:

1. пострегистрационное применение (за исключением клинических исследований или испытаний):

Проводится и представляется общая оценка. Дополнительно данные представляются с разбивкой по полу, возрасту, показаниям, дозам, формам выпуска и регионам, где это применимо. В зависимости от лекарственного препарата, иные переменные приводятся, как значимые, в частности число выполненных вакцинаций, способ введения и продолжительность лечения.

В случае, выявлении серий сообщений о нежелательных реакциях, предполагающих о наличии сигнала, представляются данные по воздействию внутри соответствующей подгруппы, если это возможно.

2. пострегистрационное применение у особых популяционных групп:

В случае, если на пострегистрационном этапе лекарственный препарат используется у особых популяционных групп, представляется доступная информация в отношении кумулятивного числа пациентов, подвергшихся воздействию, и используемый метод расчета.

Источники этих данных включают неинтервенционные исследования, разработанные непосредственно для получения данных по особым популяционным подгруппам, включая регистры. Популяции, входящие в оценку по данному разделу, включают, но не ограничиваются следующими:

1) педиатрическая популяция;

2) популяция пожилого возраста;

3) женщины в период беременности и кормления;

4) пациенты с нарушениями функции печени и (или) почек;

5) пациенты с иной важной сопутствующей патологией;

6) пациенты, степень тяжести заболевания которых отлична от исследуемой в ходе клинических исследований;

7) подпопуляции с носительством генетического полиморфизма;

8) пациенты с иной расовой или этнической принадлежностью.

3. особенности применения лекарственного препарата.

В случае, если держателю регистрационного удостоверения известна информация об определенных особенностях применения лекарственного препарата, приводится описание особенностей и проводится соответствующая оценка и интерпретация данных по безопасности.

К числу таких особенностей относится, в частности, применение в медицинской практике по показаниям, не включенным в число одобренных показаний. Если имеются соответствующие данные, держатель регистрационного удостоверения комментирует насколько данное применение поддерживается клиническими протоколами, доказательной базой клинических исследований, либо обусловлено отсутствием в целом зарегистрированных альтернатив. Представляется количественная оценка по объему данного применения, если подобные данные имеются.

300. Раздел ПОБ "Обобщенные табличные данные". Целью данного раздела ПОБ является представление данных по нежелательным реакциям или явлениям, выявленным в ходе клинических исследований в форме обобщенных табличных данных. На усмотрение держателя регистрационного удостоверения приводится графическое отображение определенных аспектов данных с целью облегчения восприятия и понимания.

Отнесение к числу серьезных нежелательных реакций в обобщенных табличных данных соответствует отнесению, сделанному по результатам оценки индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях с использованием критериев серьезности, установленных законодательством. Оценка серьезности не меняется при подготовке данных для включения в ПОБ.

301. В подразделе ПОБ "Справочная информация" указывается версия терминологического классификатора, используемого для анализа нежелательных явлений или реакций.

302. В подразделе ПОБ "Обобщенные табличные данные по серьезным явлениям, выявленным в ходе клинических исследований или испытаний" приводится обоснование по приложению, которое включает кумулятивные обобщенные табличные данные по серьезным нежелательным явлениям, выявленным в ходе клинических исследований или испытаний, организованных держателем регистрационного удостоверения, начиная от международной даты одобрения разрабатываемого лекарственного препарата до даты окончания сбора данных по текущему ПОБ. Держатель регистрационного удостоверения обосновывает все исключаемые данные (данные по результатам клинического исследования (испытания) могут быть недоступны на протяжении нескольких лет). Данные в табличной форме группируется в соответствии с классификационным отнесением нежелательных реакций по органо-системным классам для исследуемого лекарственного препарата, а также для препаратов сравнения (активных и плацебо). Когда это является целесообразным, данные представляются в группированном виде по клиническим исследованиям (испытаниям), показаниям, путям введения и иным переменным.

Рассматриваются следующие аспекты:

1) рекомендуется представление оценки причинно-следственной связи по редким нежелательным реакциям. Представляются данные по всем серьезным нежелательным явлением и для исследуемого лекарственного препарата, и для препаратов сравнения и плацебо для проведения группового сравнения, в том числе, в отношении частоты. Представляются данные с отражением взаимосвязи назначаемой дозы и частоты;

2) обобщенные табличные данные включают как ослепленные, так и разослепленные данные по серьезным нежелательным явлениям в клинических исследованиях. Разослепленные данные представляются по результатам завершенных клинических исследований и отдельным индивидуальным случаям, которые были разослеплены по определенным причинам (по аспектам безопасности или выполнения требований незамедлительного репортирования).

Спонсоры (заявители) клинического исследования (испытания) и держатели регистрационных удостоверений не выполняют разослепление непосредственно в связи с подготовкой ПОБ;

3) определенные нежелательные реакции исключаются из обобщающей информации, но все подобные исключения обосновываются в отчете (нежелательные реакции, определенные в протоколе как исключающиеся из процедуры незамедлительного репортирования и только включаемые в общую базу данных по причине того, что они являются присущими целевой популяции, или совпадают с конечными точками).

303. В подразделе ПОБ "Обобщенные табличные данные по данным пострегистрационного применения" представляется обоснование по приложению, включающему в табличной форме обобщающие данные по нежелательным реакциям кумулятивно за весь период и за отчетный период, от даты международной регистрации лекарственного препарата до даты окончания сбора данных. Включаются сведения о нежелательных реакциях, полученных в ходе неинтервенционных исследований и спонтанного репортирования и данные от медицинских и фармацевтических работников, потребителей, пациентов, уполномоченного органа и данных, опубликованных в медицинской литературе. Серьезные и несерьезные нежелательные реакции представляются в отдельных таблицах. В таблице данные распределяются согласно классификации по органо-функциональным классам. По особо важным аспектам профиля безопасности представляются отдельные таблицы нежелательных реакций с группированием данных по показаниям, способу введения и иным параметрам.

304. Раздел ПОБ "Резюме важных данных, полученных в ходе клинических исследований (испытаний) за отчетный период".

Держатель регистрационного удостоверения предоставляет в приложении перечисление организованных им интервенционных клинических исследований с целью возможности идентификации, характеристики и количественной оценки уровня рисков, подтверждения профиля безопасности лекарственного препарата или оценки эффективности мер минимизации риска, которые завершены или продолжают выполняться в отчетный период.

Данные разбиваются на категории по половому и возрастному признаку (в особенности взрослые по сравнению с детской популяцией), показаниям, режимам дозирования и регионам, если применимо.

Сигналы, выявленные в ходе клинических исследований, представляются в табличной форме в разделе 15 ПОБ ("Обзор по сигналам: новые, находящиеся в работе или завершенные"). Для сигналов проводится оценка, по отнесению их к потенциальным или идентифицированным рискам. Риск оценивается и характеризуется в разделе 16) ПОБ ("Оценка рисков и новой информации", "Характеристика рисков") соответственно.

В данном разделе ПОБ представляется обобщающая информация по клинически важным данным эффективности и безопасности, полученными из следующих источников за отчетный период:

305. Подраздел "Завершенные клинические исследования" представляет краткую информацию по клинически важным данным эффективности и безопасности, полученными в результате завершенных за отчетный период клинических исследований (испытаний). Данная информация представляется в сжатом виде или в форме синопсиса и включает информацию, подтверждающую или опровергающую ранее идентифицированные сигналы по безопасности, а также доказательства по новым сигналам безопасности.

306. Подраздел ПОБ "Продолжающиеся клинические исследования (испытания)".

В случае, если держателю регистрационного удостоверения известна какая-либо клинически важная информация, полученная в ходе продолжающихся клинических исследований (испытаний) (выявленная в ходе промежуточного анализа безопасности либо в результате разослепления выявленных серьезных нежелательных явлений), в данном разделе излагается информация по выявленной новой информации безопасности. Этот раздел также включает информацию, подтверждающая или опровергающая ранее идентифицированные сигналы по безопасности, а также доказательства по новым сигналам безопасности.

307. Подраздел ПОБ "Длительное последующее наблюдение".

В тех случаях, когда имеются данные по длительному последующему наблюдению пациентов, включенных в клинические исследования (испытания), в разделе приводится информация по этим наблюдениям, значимым с точки зрения профиля безопасности.

308. Подраздел ПОБ "Иное терапевтическое применение лекарственных препаратов".

Данный подраздел ПОБ включает клинически важную информацию по безопасности, полученную в результате других программ, проведенных держателем регистрационного удостоверения, по специальным протоколам (программы расширенного доступа, программы использования в связи с исключительными обстоятельствами из соображений сострадания, индивидуального доступа и иных).

309. Подраздел ПОБ "Новые данные по безопасности в отношении назначения фиксированных комбинаций"

Следующие данные представляются в отношении комбинированной терапии:

1) в случае, если лекарственный препарат одобрен для назначения в качестве компонента фиксированной лекарственной терапии или многокомпонентного режима лекарственной терапии, в разделе обобщаются важные данные по безопасности применения комбинированной терапии;

2) в случае, если лекарственный препарат является комбинированным лекарственным препаратом, данный раздел обобщает важную информацию по безопасности по каждому из индивидуальных компонентов.

310. Раздел ПОБ "Данные неинтервенционных исследований".

В данном разделе обобщается соответствующая информация по безопасности или данные об их влиянии на оценку соотношения польза-риск, полученная по результатам неинтервенционных клинических исследований (испытаний) таких как, обсервационных исследований, эпидемиологических исследований, регистров, программ активного мониторинга, организованных держателем регистрационного удостоверения, доступных в отчетный период. Раздел включает данные, имеющие отношение к аспектам профиля безопасности, полученные по результатам исследований оценки использования лекарственного препарата.

Держатель регистрационного удостоверения включает в приложение к отчету перечень всех неинтервенционных исследований (испытаний), организованных держателем регистрационного удостоверения, выполненных с целью выявления, характеристики и количественной оценки вызывающих опасения аспектов профиля безопасности, подтверждения профиля безопасности лекарственного препарата или оценки эффективности мер минимизации риска, которые были выполнены или выполняются на протяжении отчетного периода (ПРИБ).

Отчеты о стадии выполнения или итоговые отчеты, подготовленные на протяжении отчетного периода, включаются в приложение к ПОБ.

311. В разделе ПОБ "Данные других клинических исследований и из других источников" обобщается информация, имеющая отношение к оценке соотношения польза-риск лекарственного препарата и полученная по результатам иных клинических исследований либо полученная из иных источников, к которым имелся доступ у держателя регистрационного удостоверения, за отчетный период (результаты мета-анализов рандомизированных клинических исследований, данные по безопасности партнеров по разработке лекарственного препарата и иные).

312. В Разделе ПОБ "Данные доклинических исследований" представляется обобщенная информация по значимым в отношении профиля безопасности данным, полученным в результате доклинических исследований in vivo и in vitro (исследования канцерогенности, репродуктивной токсичности или иммунотоксичности), выполняемых или завершенных в отчетный период. Оценка влияние полученных данных на профиль безопасности представляется в разделе 16 ("Сигнал и оценка риска") и разделе 18 ("Интегрированный анализ соотношения польза-риск по одобренным показаниям") ПОБ.

313. Раздел ПОБ "Литература" включает обобщение полученных новых и значимых данных по безопасности, которые были опубликованы научной литературе, прошедшей экспертную оценку, либо были получены из неопубликованных монографий, имеющие отношение к лекарственному препарату и стали доступны держателю регистрационного удостоверения в отчетный период.

Литературный поиск для подготовки ПОБ шире, чем осуществляемый с целью поиска индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях, поскольку включает также исследования, в ходе которых были оценены исходы с точки зрения безопасности в группах субъектов исследования.

Особые аспекты профиля безопасности, подлежащие поиску, но которые не выявлены при осуществлении поиска с целью получения данных по индивидуальным случаям нежелательных реакций, включают:

1) исходы беременности (включая прерывание), не сопровождающиеся нежелательными последствиями;

2) применение в педиатрической популяции;

3) применение по программам использования в связи с исключительными обстоятельствами из соображений сострадания, персонализированным программам назначения;

4) отсутствие эффективности;

5) асимптоматическая передозировка, несоответствующее и неправильное применение;

6) медицинские ошибки, не сопровождавшиеся развитием нежелательных явлений;

7) важные результаты доклинических исследований.

В разделе рассматривается информация по другим активным веществам данной группы, если это применимо.

314. Раздел ПОБ "Другие периодические отчеты".

Данный раздел ПОБ применим только в тех определенных случаях, когда по договоренности с уполномоченной организацией держателем регистрационного удостоверения готовится более одного ПОБ на лекарственный препарат: в случае фиксированной комбинации, лекарственного препарата с множественными показаниями и (или) формами выпуска. В целом держатель регистрационного удостоверения готовит один ПОБ на одно действующее вещество (за исключением случаев, если иное не требуется уполномоченным органом); в случае если подготовлено несколько ПОБ для одного лекарственного препарата, в данном разделе обобщаются значимые данные по безопасности из других ПОБ, если она не представлена в иных разделах данного ПОБ.

В случае наличия доступа, на основании контрактных договоренностей, держатель регистрационного удостоверения предоставляет в обобщенном виде значимые данные по безопасности, полученные в представляемых в ПОБ за отчетный период другими сторонами (спонсорами или иными партнерами).

315. Раздел ПОБ "Недостаточная терапевтическая эффективность в контролируемых клинических исследованиях"

Данные, полученные в ходе клинических исследований, свидетельствующие о недостаточной терапевтической эффективности, либо недостаточной терапевтической эффективности в отношении принятой терапии для лекарственных препаратов, используемых для лечения и профилактики серьезных и жизнеугрожающих заболеваний, свидетельствуют о значительном риске для целевой популяции и подлежат анализу и обобщению в данном разделе ПОБ.

В случае, если это применимо к оценке соотношения польза-риск, данные клинических исследований, демонстрирующие недостаточную терапевтическую эффективность лекарственных препаратов, не предназначенных для лечения жизнеугрожающей патологии, анализируются в данном разделе.

316. В разделе ПОБ "Важная информация, полученная после завершения подготовки ПОБ" обобщаются потенциально важные данные по безопасности и эффективности, полученные после даты окончания сбора данных, но в период подготовки ПОБ. Примеры включают данные клинически значимых новых публикаций, важные данные последующего наблюдения, клинически важные токсикологические данные, а также все действия держателя регистрационного удостоверения, уполномоченного органа, предпринятые в связи с аспектами профиля безопасности. Новые индивидуальные сообщения о нежелательных реакциях не включаются в раздел, за исключением случаев, когда они представляют важный показательный случай (первый случай развития важного нежелательного явления) или важный сигнал по безопасности. Данные раздела учитываются при оценке риска и новой информации.

317. Раздел ПОБ "Обзор сигналов: новые, рассматриваемые и завершенные".

Целью данного раздела является представление исчерпывающего обзора выявленных сигналов, сигналов на этапе оценки и прошедших оценку за отчетный период.

Держателем регистрационного удостоверения представляется краткое описание метода, который используется для выявления сигналов, а также источники данных для выявления сигналов.

К новым выявленным сигналам относятся сигналы, выявленные за отчетный период. К рассматриваемым сигналам относят сигналы, которые находились на этапе оценки на дату окончания сбора данных. К завершенным относят сигналы, оценка которых была завершена за отчетный период. Сигналы, которые являются одновременно и новыми, и завершенными за отчетный период относятся в раздел завершенных сигналов.

В данный раздел включают данные по рассматриваемым и завершенным за отчетный период сигналам, приведенные в табличной форме. Таблица прилагается к отчету в форме приложения.

На усмотрение держателя регистрационного удостоверения, данная информация включает кумулятивные данные по сигналам и ранее завершенные сигналы, при этом указывается дата, от которой выполнено обобщение по сигналам.

Детальная оценка сигналов включается в раздел ПОБ 16) ("Оценка сигнала" и "Оценка рисков и новой информации").

318. Раздел ПОБ "Сигналы и оценка риска".

319. Подраздел ПОБ "Обобщенная информация по проблемам безопасности".

Целью подраздела является представление базисной обобщающей информации по важным аспектам профиля безопасности, представляющим проблемы по безопасности, с указанием по каждой проблеме по безопасности какая новая информация и оценка по данным аспектам осуществляется. При определении важности каждого из аспектов риска учитывают следующие факторы:

1) серьезность риска с медицинской точки зрения, включая влияние на индивидуальное состояние пациентов;

2) частота, предсказуемость, предотвратимость и обратимость;

3) потенциальное влияние на общественное здоровье (частота в популяции; размер популяции, подвергшийся воздействию); и

4) общественное принятие риска в случаях влияния на общественное здоровье (отказ от программы вакцинации).

Обобщающая информация представляет имеющиеся сведения по лекарственному препарату от начала отчетного периода ПОБ и отражает:

1) важные идентифицированные риски;

2) важные потенциальные риски;

3) важную отсутствующую информацию.

Для лекарственных препаратов, имеющих спецификацию по безопасности, информация, включаемая в данный подраздел, соответствует обобщающей информации, представленной в текущей версии спецификации по безопасности на момент начала отчетного периода ПОБ.

Для лекарственных препаратов, не имеющих спецификацию по безопасности, данный подраздел представлять информацию по важным идентифицированным, потенциальным рискам и важной отсутствующей информации, связанной с применением лекарственного препарата на основании данных до- и пострегистрационного периода. Примеры включают следующую информацию:

1) важные нежелательные реакции;

2) взаимодействия с другими лекарственными препаратами;

3) выявленные медицинские ошибки, в случаях, не сопровождавшихся развитием нежелательных реакций;

4) взаимодействия с продуктами питания или иными веществами;

5) результаты воздействия при выполнении профессиональной деятельности;

6) классовые фармакологические эффекты.

Обобщение по важной отсутствующей информации оценивает критичность пробелов в имеющихся знаниях по определенным аспектам профиля безопасности для целевых популяций.

320. Подраздел ПОБ "Оценка сигнала".

Информация, представляемая в разделе, обобщает результаты оценки сигналов по безопасности, которая была завершена в отчетный период; существуют две основные категории:

1. сигналы, которые по результатам оценки, отнесенные к категории потенциальных или идентифицируемых рисков, включая отсутствие терапевтической эффективности. Такие завершенные сигналы описываются в разделе 16) ПОБ ("Оценка рисков и новой информации");

2. сигналы, которые по результатам оценки отклонены как ложные сигналы на основании научной оценки имеющейся на момент проведения процедуры информации. По данной категории сигналов представляется описание каждого сигнала с целью обоснования его отклонения от категории сигнала. Такое описание включается в основной текст ПОБ или в приложение к отчету.

Для сигналов, по которым завершена процедура оценки за отчетный период, рекомендуется соблюдение соответствия между объемом и детализацией данных по оценке сигнала и значимостью данного аспекта профиля безопасности для общественного здоровья, а также степенью достаточности доказательной базы. Данная информация включает следующие аспекты:

1) источник или побудительный момент формирования сигнала;

2) обоснование, имеющее отношение к оценке;

3) методы оценки, включая источники данных, критерии поиска или аналитические подходы;

4) результаты: обобщенная информация по критическому анализу данных, рассматриваемых при оценке сигнала;

5) обсуждение;

6) заключение, включая предлагаемые действия.

321. Подраздел ПОБ "Оценка рисков и новой информации".

Держатель регистрационного удостоверения представляет критическую оценку новой информации за отчетный период в отношении новых или ранее выявленных рисков (важную или иную).

Данный подраздел ПОБ содержит описание и оценку всех рисков, выявленных за отчетный период, а также оценку влияния новых данных на ранее выявленные риски. В раздел не содержит обобщающую или повторяющую информацию, включенную в другие разделы ПОБ, но представляется интерпретация и оценка новой информации применительно к характеристике профиля риска.

Новая информация представляется по следующим видам:

1) новые потенциальные риски;

2) новые идентифицированные риски;

3) новая информация по ранее выявленным рискам (потенциальным и идентифицированным);

4) обновление по важной отсутствующей информации.

Представляется краткое описание важных рисков. Для рисков, относимых к иным и не относимых к "важным" рискам, по которым получена новая информация за отчетный период, уровень детализации соответствует имеющейся доказательной базе по данному риску и значимости его влияния на общественное здоровье.

Вся новая информация по влиянию лекарственного препарата на популяцию, либо данные по ранее отсутствующей информации подвергаются критической оценке. Указываются невыясненные аспекты профилей безопасности, вызывающие опасения и неясные аспекты профиля безопасности.

322. В подразделе ПОБ "Характеристика рисков" описывается характеристика важных идентифицированных рисков и важных потенциальных рисков на основании кумулятивных данных (в том числе не ограничиваемых отчетным периодом) и описывается важная отсутствующая информация.

В случае, когда это применимо, принимая во внимание источник данных, информация по рискам включает следующее:

1) частота;

2) число выявленных случаев (нумератор); точность оценки, принимая во внимание источник данных;

3) объем назначений (деноминатор), выраженное как число пациентов, пациент-месяцев-лет; точность оценки;

4) оценка относительного риска и точность оценки;

5) оценка абсолютного риска и точность оценки;

6) влияние на пациента (влияние на симптомы, качество жизни);

7) влияние на общественное здоровье;

8) факторы риска (индивидуальные факторы риска (рассматривается возраст, беременность, лактация, нарушение функции печени (почек), значимая сопутствующая патология, степень тяжести заболеваний, генетический полиморфизм, расовая и (или) этническая принадлежность), дозы);

9) продолжительность лечения, период риска;

10) предотвратимость (оценивается предсказуемость, возможность мониторировать состояние по индикаторным симптомам или лабораторным параметрам);

11) обратимость;

12) потенциальный механизм;

13) уровень доказательности и неопределенности, включая анализ противоречащих фактов при их наличии.

При подготовке ПОБ для лекарственных препаратов с несколькими показаниями, формами выпуска или способами введения, в случае наличия существенных различий по идентифицированным и потенциальным рискам, считается обоснованным представление данных по рискам раздельно по показаниям, формам выпуска или способам введения.

Представляются следующие разделы:

1) риски, характерные для действующего вещества;

2) риски, характерные для определенных форм выпуска или способов введения (включая воздействие при выполнении профессиональной деятельности);

3) риски, характерные для определенных популяций;

4) риски, связанные с применением без назначения врача (для действующих веществ, которые представлены в формах, отпускаемых по рецепту и без рецепта);

5) проблемы по безопасности, связанные с отсутствием информации.

323. Подраздел ПОБ "Эффективность мер минимизации риска (если применимо)".

Меры минимизации риска включают в себя действия, направленные на предотвращение нежелательных реакций, связанных с воздействием лекарственного препарата, либо снижение степени их тяжести при возникновении. Целью деятельности по минимизации риска является снижение вероятности развития или степени тяжести нежелательных лекарственных реакций.

Меры минимизации риска включают рутинные меры минимизации риска (изменения в инструкцию по медицинскому применению) или дополнительные меры минимизации риска (прямое информирование специалистов системы здравоохранении и (или) образовательные материалы).

В подразделе представляются результаты оценки эффективности мер минимизации риска.

В обобщенном виде представляется соответствующая информация по эффективности и (или) ограничениям конкретных мер минимизации риска по важным идентифицированным рискам, которая была получена за отчетный период. Результаты оценки за отчетный период представляются в приложении к отчету.

324. Раздел ПОБ "Оценка пользы".

325. Подраздел ПОБ "Важная базисная информация по эффективности в ходе клинических испытаний и применения в медицинской практике".

В подразделе суммируется основная информация по эффективности лекарственного препарата в ходе клинических исследований и эффективность, продемонстрированная при применении в медицинской практике от начала отчетного периода. Данная информация относится к одобренным показаниям к применению.

Для лекарственных препаратов с несколькими показаниями, целевыми популяциями и (или) способами введения польза характеризуется отдельно по каждому фактору.

Для лекарственных препаратов, у которых за отчетный период выявлены существенные изменения профиля безопасности или эффективности, данный подраздел включает достаточную информацию по обоснованию обновленной характеристики пользы лекарственного препарата, отраженной в подразделе ПОБ ("Характеристика пользы").

Содержание и степень детализации информации, представленной в разделе, варьирует по различным лекарственным препаратам, включая следующие аспекты, когда это применимо:

1) эпидемиология и происхождение заболевания;

2) характеристика пользы (диагностическое, профилактическое, симптоматическое, болезнь-модифицирующее);

3) важные конечные точки, подтверждающие пользу (влияние на смертность, симптоматику, исходы);

4) доказательства эффективности в клинических исследованиях и медицинской практике по сравнению с препаратом сравнения (сравнительные клинические исследования с активным контролем, мета-анализы, обсервационные исследования);

5) тенденции и (или) доказательства пользы по важным популяционным подгруппам (возрастным, половым, этническим, по степени тяжести заболевания, генетическому полиморфизму) в случае, влияния на оценку соотношения польза-риск.

326. Подраздел ПОБ "Новая выявленная информация по эффективности в ходе клинических исследований и применения в медицинской практике".

Для некоторых лекарственных препаратов за отчетный период существуют случаи получения новой информации по эффективности в клинических исследованиях и медицинской практике, которая подлежит представлению в подразделе. Отдельная информация по доказательной базе в отношении не одобренных показаний по применению не включается в раздел, за исключением случаев, имеющих влияние на оценку соотношения польза-риск.

Особое внимание в подразделе уделяется вакцинам, антиинфекционным и иным препаратам, для которых изменения терапевтической среды влияют на соотношение польза-риск с течением времени.

Содержание и степень детализации информации, представляемой в данном разделе, варьирует в зависимости от лекарственного препарата; в случае отсутствия новой информации за отчетный период, ссылаются на раздел 17) ("Важная базисная информация по эффективности в клинических исследованиях и медицинской практике").

327. Подраздел ПОБ "Характеристика пользы".

В подразделе представляется объединенная информация по базисным и новым данным по терапевтической пользе, которые стали известны за отчетный период по одобренным показаниям.

В случае отсутствия новых данных по профилю пользы и отсутствия значительных изменений профиля безопасности, данный подраздел содержит ссылку на подраздел 17) ("Важная базисная эффективность в клинических исследованиях и информация по эффективности в медицинской практике").

В случае если за отчетный период получена новая информация по терапевтической пользе и нет значимых изменений профиля безопасности, в разделе кратко приводятся объединенные данные по базисной и новой информации.

В случае наличия существенных изменений профиля безопасности, либо получения новых данных, предполагающих значительно меньший уровень терапевтической пользы по сравнению с изначально продемонстрированным, в разделе приводится краткая, но критическая оценка доказательной базы по безопасности и эффективности в ходе клинических исследований и медицинской практике, с приведением данных по следующим аспектам:

1) краткое описание доказательного уровня данных по терапевтической пользе; рассматривается сравнительный аспект эффективности, степень выраженности эффекта, правильность статистической обработки, слабые и сильные аспекты методологии, соответствие данных в разных исследованиях (испытаниях);

2) новая информация, поставившая под сомнение суррогатные конечные точки, если таковые использовались;

3) клиническая значимость выраженности терапевтического эффекта;

4) обобщаемость терапевтического эффекта между целевыми подгруппами (информация о недостаточности терапевтического эффекта по какой-либо популяционной подгруппе);

5) адекватность характеристики доза-терапевтический ответ;

6) продолжительность эффекта;

7) сравнительная эффективность; и

8) определение степени, в которой данные по эффективности, полученные в клинических исследованиях, обобщаются с популяцией, в которой применяется лекарственный препарат в медицинской практике.

328. В разделе ПОБ "Интегрированный анализ соотношения польза-риск по одобренным показаниям" держателем регистрационного удостоверения представляется обобщенная оценка пользы и риска лекарственного препарата при его применении в клинической практике. Представляется критический анализ и объединенная информация по предыдущим разделам в части пользы и риска без дублирования с информацией в разделах "Оценка рисков и новой информации" и "Характеристика пользы".

329. Подраздел ПОБ "Контекст соотношения польза-риск - медицинская потребность в лекарственном препарате и важные альтернативы".

В подразделе представляется краткое описание медицинской потребности в лекарственном препарате по одобренным показаниям и суммировано по альтернативам (медикаментозным, хирургическим или иным; включая отсутствие лечения).

330. Подраздел ПОБ "Оценка процедуры анализа соотношения польза-риск".

Соотношение польза-риск имеет различное значение в зависимости от показаний и целевых популяций. Следовательно, для лекарственных препаратов, зарегистрированных по нескольким показаниям, соотношение польза-риск оценивается отдельно по каждому показанию. В случае наличия существенных различий соотношения польза-риск между подгруппами в рамках одного показания, оценка соотношения польза-риск представляется отдельно и для популяционных подгрупп, если это возможно.

1) основные вопросы в отношении пользы и рисков:

ключевая информация, представленная в предшествующих разделах по пользе и риску, объединяется с целью оценки их соотношения;

оценивается контекст применения лекарственного препарата: излечение, профилактика, диагностика; степень тяжести и серьезность заболевания; целевая популяция (относительно здоровые, хронические заболевания);

в отношении пользы оценивается ее характер, клиническая значимость, продолжительность эффекта, обобщаемость, доказательство эффективности у пациентов, не отвечающих на альтернативное лечение, выраженность эффекта, индивидуальные элементы пользы;

в отношении риска оценивается клиническая значимость (характер токсичности, серьезность, частота, предсказуемость, предотвратимость, обратимость, влияние на пациента), а также аспекты риска, связанные с применением не по одобренным показаниям, новым показаниям, неправильным применением;

при формулировке оценки соотношения польза-риск рассматриваются слабые и сильные стороны, а также неопределенности доказательной базы с описанием их влияния на оценку. Приводится характеристика ограничений выполненной оценки.

2) представляется описание и аргументации используемой методологии для оценки соотношения польза-риск:

предположения, рассмотрение, соотнесения, которые подтверждают сделанный вывод по оценке соотношения польза-риск;

комментарии в отношении возможности выражения пользы и риска в представленном виде и их сопоставления;

если представлена количественная оценка соотношения, включается обобщенное описание методов оценки;

экономическая оценка (стоимость-эффективность) не рассматривается при оценке соотношения польза-риск.

331. Раздел ПОБ "Заключение и действия". Заключительный раздел ПОБ содержит заключение о влиянии всей новой информации, выявленной в отчетный период, на общую оценку соотношения польза-риск по каждому одобренному показанию, а также подгруппам пациента, когда это применимо.

Основываясь на оценке кумулятивных данных по безопасности и анализу соотношения польза-риск, держатель регистрационного удостоверения оценивает необходимость внесения изменений в информацию о лекарственном препарате и предложить контекст соответствующих изменений.

Заключение включает предварительные предложения по оптимизации или дальнейшей оценки соотношения польза-риск с целью их последующего обсуждения с уполномоченным органом. Данные предложения включают меры минимизации риска.

Для лекарственных препаратов, имеющих план по фармаконадзору и минимизации риска предложения, включаются в план по фармаконадзору и план минимизации риска.

332. Раздел ПОБ "Приложения к ПОБ" включает следующие приложения:

1) справочная информация;

2) кумулятивные обобщающие табличные данные по серьезным нежелательным явлениям, выявленным в ходе клинических исследований (испытаний);

3) кумулятивные и интервальные обобщающие табличные данные по серьезным и несерьезным нежелательным реакциям по данным пострегистрационного применения;

4) табличные данные по сигналам;

5) оценка сигналов, если применимо;

6) перечень всех пострегистрационных исследований по безопасности.

Параграф 6. Система качества ПОБ на уровне держателя регистрационного удостоверения

333. Держатель регистрационного удостоверения имеет сформированные структуры и процессы для подготовки, контроля качества, обзора и представления ПОБ, включая контроль исполнения в процессе и после их оценки. Данные структуры и процессы описываются в письменных процедурах системы качества держателя регистрационного удостоверения.

Процессы фармаконадзора включают ряд направлений, оказывающих непосредственное влияние на качество ПОБ (обработка сообщений о нежелательных реакциях, полученных в рамках спонтанного репортирования или клинических исследований; обзор литературы; выявление, валидация и оценка сигнала; дополнительные меры по фармаконадзору и пострегистрационной исследовательской деятельности; процедуры обработки и объединения данных при оценке пользы и риска и иные). Система качества описывает взаимосвязь между процессами, каналы информирования и обязанности по процедурам сбора всей информации для включения в ПОБ. Разрабатываются и внедряются документированные процедуры по контролю качества процессов с целью обеспечения полноты и точности данных, представляемых в ПОБ. Важность интегрированной оценки соотношения польза-риск определяет необходимость обеспечения вклада различных департаментов (отделов) при подготовке ПОБ.

ПОБ содержит оценку специальных запросов по аспектам профиля безопасности со стороны уполномоченного органа. Держатель регистрационного удостоверения имеет механизм, обеспечивающий надлежащую обработку и ответы на запросы уполномоченного органа.

Представление обобщающих табличных данных подвергается процедуре верификации баз данных держателя регистрационного удостоверения с целью обеспечения точности и полноты представляемых данных в отношении нежелательных реакций (явлений). Процессы размещения запросов в базе данных, используемые параметры для извлечения данных и контроль качества документируются надлежащим образом.

Надлежащая система качества держателя регистрационного удостоверения исключает риск невыполнения держателем регистрационного удостоверения требований законодательства, таких как:

1) непредставление отчета: полное непредставление ПОБ, нарушение графика или сроков подачи ПОБ (без предварительного согласования с уполномоченным органом);

2) необоснованное непредставление запрошенной информации;

3) низкое качество отчетов (плохое документирование либо недостаточная информация или оценка представлена по новой информации по безопасности, сигналы по безопасности, оценка риска, оценка пользы и интегрированный анализ соотношения польза-риск, отсутствие указание о неправильном применении, отсутствие стандартной терминологии, необоснованное исключение случаев, непредставление информации по факторам риска);

4) представление ПОБ без отражения ранее полученных запросов от уполномоченной организации.

Все значимые отклонения от процедуры подготовки и представления ПОБ документируются и принимаются соответствующие корректирующие и предупреждающие мероприятия. Данная документация доступна в любое время.

В случае делегирования обязанностей по подготовке ПОБ третьим сторонам, держатель регистрационного удостоверения обеспечивает наличие у третьей стороны надлежащей системы качества, соответствующей требованиям законодательства.

Параграф 7. Обучение персонала процедурам по ПОБ

334. Лицо уполномоченное по фармаконадзору обеспечивает надлежащей квалификацией, опытом и обучением персонала по фармаконадзору, оценкой медицинской информации и контроля качества, задействованных в процедурах подготовки, обзора, контроля качества, оценки и представления ПОБ. При необходимости выполняется необходимое обучение по различным составляющим процессам, аспектам знаний и навыкам. Обучения включают аспекты законодательства, руководств, научную оценку данных, письменные процедуры по аспектам подготовки ПОБ. Документирование процесса обучения подтверждать его прохождение обучения до начала выполнения соответствующих функций по ПОБ.

Параграф 8. Порядок представления ПОБ

335. Стандартный порядок представления ПОБ. Периодичность и сроки представления периодических отчетов по безопасности лекарственных препаратов определяется согласно перечню, утверждаемому уполномоченным органом.

Для лекарственных препаратов, международное непатентованное наименование или группировочное наименование которых не включены в указанный перечень, периодичность представления ПОБ составляет:

1) каждые 6 месяцев от международной даты регистрации на протяжении первых 2 лет;

2) ежегодно на протяжении последующих 2 лет;

3) далее - каждые 3 года.

Срок подачи ПОБ от даты окончания сбора данных составляет не более 90 календарных дней.

336. Внеочередная подача ПОБ.

ПОБ подлежит подаче незамедлительно, в срок до 60 календарных дней, от даты получения письменного запроса от уполномоченной организации.

337. Форма подачи ПОБ.

ПОБ подлежат подаче в электронном виде с возможностью текстового поиска на русском языке или английском языке с обязательным переводом на русский язык следующих разделов: краткого изложения основного содержания, интегрированного анализа соотношения польза-риск по одобренным показаниям и заключения. По запросу уполномоченного органа держатель регистрационного удостоверения обязан в течении 30 календарных дней представить перевод на русский язык других разделов ПОБ.

Параграф 9. Процесс оценки ПОБ

338. Уполномоченная организация обеспечивает выполнение оценки периодических отчетов по безопасности с целью определения соответствия требованиям законодательства, а также возможных изменений профиля безопасности лекарственного препарата и влияния данных изменений на оценку соотношения польза-риск лекарственного препарата.

Раздел V. Управление сигналом

Глава 40 Структуры и процессы

Параграф 1. Источники получения сигналов и их обработка

339. Источники получения сигналов включают все данные, получаемые при применении лекарственных препаратов, включая доклинические, клинические данные, данные методов фармаконадзора и системы контроля качества. Данные включают сведения, получаемые системой спонтанного репортирования, системами активного мониторинга, в результате проведения неинтервенционных исследований, клинических исследований и из других источников информации.

340. Сигналы из спонтанных сообщений обнаруживаются в индивидуальных сообщениях о нежелательных реакциях, включенных в базы данных о нежелательных реакциях, статьях из научной литературы, периодических отчетах по безопасности или другой информации, представленной держателями регистрационных удостоверений в рамках нормативных правовых процедур (изменения и дополнения, продление, обязательства по пострегистрационным исследованиям) или постоянно выполняемого мониторинга соотношения польза-риск лекарственных препаратов.

341. Сигналы выявляются при проведении различных видов исследований (испытаний), включая доклинические, интервенционные и неинтервенционные исследования, систематические обзоры, мета-анализы. Различные виды активного мониторинга помогают в выявлении сигналов, а также стимулируют процесс репортирования специалистами определенных типов нежелательных реакций.

342. Другие источники информации включают Интернет, цифровые средства (общедоступные веб-сайты, социальные сети, блоги) и другие системы, через которые пациенты и потребители имеют возможность сообщить о развитии нежелательных реакций на лекарственные препараты.

Параграф 2. Методология обработки сигналов

343. Обнаружение сигналов придерживается структурированной и признанной методологии, варьирующей в зависимости от вида лекарственного препарата, по которому выполняется процедура.

344. С целью оценки доказательной основы, подтверждающей поступивший сигнал, применяется структурированная и признанная методология, в которой принимается во внимание клиническая значимость, степень достоверности взаимосвязи, согласованность данных, взаимосвязь степени воздействия и реакции, причинно-следственная связь, биологическая правдоподобность, экспериментальные результаты, возможные сходные по характеру явления данные.

345. При определении приоритетности сигналов учитывают различные факторы: новизну выявленной взаимосвязи или лекарственного препарата, факторы, имеющие отношение к значимости взаимосвязи, серьезности соответствующей реакции и факторы, имеющие отношение к документированию сообщения.

Параграф 3. Процесс обработки сигналов

346. Процесс обработки сигналов включает все стадии от выявления сигнала до выработки рекомендаций. Стандарт выполнения обработки сигналов имеет отношение ко всем заинтересованным сторонам, участвующим в контроле безопасности зарегистрированных лекарственных препаратов.

347. Процесс обработки сигналов включает следующие стадии:

1) выявление сигнала;

2) валидация сигнала;

3) анализ и приоритетность сигнала;

4) оценка сигнала;

5) рекомендации по действиям;

6) обмен информацией.

348. В связи с широким рядом доступности источников информации, используемых для обнаружения сигналов, обработка сигналов по стадиям нарушается в случаях:

1) когда обнаружение сигналов в основном базируется на обзоре индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях, процедура включает верификацию и предварительную приоритизацию обнаруженного сигнала;

2) если сигнал выявлен по объединенным результатам исследования и невозможно при этом оценить каждое индивидуальное сообщение, то в результате валидации потребуется сбор дополнительных данных;

3) если рекомендации по действиям и обмен информацией являются компонентами, которые учитываются на каждой стадии процесса.

Параграф 4. Выявление сигнала

349. Ко всем методам выявления сигнала применяются следующие требования:

1) используемый метод соответствует объему данных (использование сложных статистических методов не подходить для небольшого объема данных);

2) необходимо учитывать данные изо всех соответствующих источников;

3) в наличии имеются системы, гарантирующие качество выполняемой деятельности по обнаружению данных;

4) результаты обзора кумулятивных данных своевременно и надлежащим образом оцениваются квалифицированным лицом;

5) при обнаружении угрозы общественному здоровью предпринимаются незамедлительные и эффективные действия;

6) процесс выявления сигналов документируется надлежащим образом, включая обоснование метода и периодичности выполнения действий по обнаружению сигналов.

350. Обнаружение сигналов по безопасности осуществляется на основании обзора баз данных индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях, статистического анализа больших баз данных или на основании комбинированного подхода, основанного на сочетании этих двух методов.

Параграф 5. Обзор индивидуальных отчетов о безопасности

351. Индивидуальные сообщения о нежелательных реакциях получают из спонтанной системы репортирования, активных форм мониторинга, клинических исследований или опубликованные в медицинской литературе. Одного сообщения о серьезной или тяжелой нежелательной реакции (одно сообщение об анафилактическом шоке) достаточно для того, чтобы обратить на это сообщение внимание и предпринять дальнейшие действия. Информация, подлежащая оценке, включает количество сообщений (после исключения повторяющихся сообщений и сообщений, оформленных ненадлежащим образом), демографические данные пациента (возраст и пол), подозреваемый лекарственный препарат (введенная доза) и нежелательную реакцию (признаки и симптомы), временную взаимосвязь, клинический исход в связи с продолжением или прекращением приема лекарственного препарата, наличие потенциальных альтернативных причин развития нежелательного явления, оценку отправителем сообщения причинно-следственной связи и достоверность биологической и фармакологической связи.

Параграф 6. Статистические анализы в больших базах данных

352. Существуют различные статистические методы автоматического выявления сигналов исходя из непропорциональности количества отчетов, то есть более высокий уровень репортирования о предполагаемой подозреваемой нежелательной реакции на соответствующее действующее вещество (лекарственный препарат) по сравнению с другими действующими веществами (лекарственными препаратами) в базе данных. При использовании статистических методов и выборе критериев идентификации сигналов учитывается объем данных, полнота доступной информации и серьезность нежелательной реакции.

Периодичность выполнения статистического анализа базы данных и генерирования статистического отчета зависит от характеристики действующего вещества (лекарственного препарата), показаний к применению и потенциальных или идентифицированных рисков.

Параграф 7. Комбинация статистических методов и обзора индивидуальных отчетов о безопасности

353. Статистические отчеты предназначены для выявления подозреваемых нежелательных реакций, соответствующих предварительно определенным критериям частоты, степени тяжести, клинической значимости, новизны или статистической взаимосвязи. Фильтрующие методы упрощают отбор наиболее важных индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях, рассматриваемых на первой стадии процедуры. Предельное значение показателя, используемое в фильтрующем процессе (не менее трех сообщений), варьируется в зависимости от клинической значимости подозреваемой нежелательной реакции и сигнала, влияния на общественное здоровье и степени распространенности использования лекарственных препаратов.

При использовании автоматического скрининга в процессе обнаружения сигналов соответствующие индивидуальные сообщения о нежелательных реакциях изучтся по отдельности.

Независимо от используемого статистического метода, процедура обнаружения сигналов всегда включает клиническую оценку. Статистический метод является дополнительным методом процесса выявления и валидации сигнала.

Параграф 8. Валидация сигнала

354. При выявлении сигнала выполняется оценка данных с целью верификации и подтверждения того факта, что доступная информация содержит достаточные доказательства выявления новой потенциальной причинно-следственной связи или новом аспекте ранее установленной взаимосвязи. Результаты валидации определяют необходимость дальнейшей оценки сигнала.

При выполнении процедуры валидации сигнала, независимо от источника его получения, учитывается следующее:

1) клиническая значимость:

уровень доказательности в отношении причины явления (количество сообщений с учетом воздействия, временной взаимосвязи, правдоподобности (вероятности) механизма развития нежелательной реакции, результатов отмены и повторного назначения лекарственного препарата, альтернативного объяснения или иных причинных факторов);

серьезность нежелательной реакции и ее исход;

новизна реакции (новые и серьезные нежелательные реакции);

клинический контекст (подозрение на клинический синдром, включая другие реакции);

возможные лекарственные взаимодействия и реакции у особых групп пациентов.

2) предшествующая информация:

информация уже включена в краткую характеристику лекарственного препарата или листок-вкладыш;

сигнал уже оценен уполномоченным органом в ПОБ или плане управления рисками (ПУР), либо обсужден на уровне научного экспертного комитета, либо являлся основанием для уполномоченной процедуры.

Валидации подлежат сигналы, не относящиеся к вышеуказанным. В тоже время по уже известным сигналам потребуется проведение валидации в случае подозреваемого выявления отличий по частоте развития, длительности персистирования, степени тяжести или исхода (выявленный во взаимосвязи летальный исход) по сравнению с данными или характеристикой, включенными в инструкцию по медицинскому применению или ранее рассматриваемыми уполномоченным органом.

3) наличие других соответствующих источников информации с большим объемом данных по определенной нежелательной реакции:

литературные данные о подобных сообщениях;

экспериментальные результаты или биологические механизмы;

обзор более крупных баз данных (объединенные базы данных уполномоченных органов).

355. Сигнал приобретает статус валидированного, если процесс верификации, всей имеющей отношение документации свидетельствует о предположительно новой причинно-следственной связи или новом аспекте известной взаимосвязи, и, следовательно, является обоснованием дальнейшей оценки.

356. Сигнал, для которого в процессе валидации не была подтверждена предположительно новая причинно-следственная связь или новый аспект известной взаимосвязи, потребует выполнения дальнейшего анализа в случаях недостаточности количества документации по соответствующему случаю нежелательной реакции. В подобных случаях новые сообщения о нежелательных реакциях или результаты последующего наблюдения по ранее полученным случаям из периода пострегистрационного наблюдения пересматриваются через соответствующие периоды времени с целью обеспечения учета и рассмотрения всех соответствующих сообщений.

357. Держатели регистрационных удостоверений и уполномоченная организация организовывают системы отслеживания с целью учета результатов валидации сигналов, включая изучение и отслеживание причин, по которым сигналы не были приняты как свидетельствующие о предположительно новой причинно-следственной связи или новом аспекте известной взаимосвязи, а также информации, которая помогла бы в поиске подобных случаев и оценке сигналов.

Параграф 9. Анализ и приоритизация сигналов

358. Ключевым элементом процесса управления сигналами является незамедлительное определение их влияния на общественное здоровье или соотношение польза-риск лекарственного препарата у пациентов, подвергающихся воздействию. Процесс приоритизации включает:

1) доказательность и согласованность информации (биологическая достоверность, большое количество достоверных случаев, сообщенных в течение непродолжительного периода времени, высокие значения показателя о диспропорциональности, быстрое увеличение этого показателя с течением времени, идентификация сигнала в разных условиях применения в амбулаторной и клинической практик), источники или страны, из которых получены данные;

2) влияние на пациентов, в зависимости от степени тяжести, обратимости, потенциала предотвращения и клинического исхода нежелательной реакции, результаты прекращения лечения применительно к течению заболевания и другие терапевтические показатели;

3) влияние на общественное здоровье, в зависимости от степени использования лекарственного препарата в общей группе пациентов и в популяционных группах риска (лекарственные препараты, используемые беременными женщинами, детьми или пожилыми людьми) и способа использования лекарственного препарата (неправильное использование или использование не по заявленным показаниям); влияние на общественное здоровье включает оценку количества пациентов, у которых развивается серьезная нежелательная реакция, это количество обязательно изучается по отношению к общей выборке пациентов в общей группе, группе пациентов с целевым заболеванием и группе пациентов, подвергшихся воздействию;

4) повышенная частота или степень тяжесть известного нежелательного действия;

5) новизна подозреваемой нежелательной реакции, когда неизвестная подозреваемая нежелательная реакция развивается вскоре после поступления нового лекарственного продукта в медицинскую практику;

6) если заявление на получение регистрационного удостоверения нового действующего вещества еще находится на рассмотрении уполномоченным органом и сигнал о безопасности получен из третьей страны, в которой этот лекарственный препарат уже зарегистрирован, или в иной базе данных по нежелательным реакциям обнаружена тяжелая нежелательная реакция из третьей страны, этому сигналу также уделяется внимание.

359. В некоторых случаях приоритетное значение оценки отдается сигналам, полученным в отношении лекарственных препаратов или явлений с потенциальным высоким вниманием со стороны средств массовой информации и заинтересованных сторон фармаконадзора с целью незамедлительного донесения до общественности и медицинских работников результатов такой оценки.

360. Результат процедуры приоритизации сигнала включает рекомендацию по временным рамкам оценки сигнала.

361. Результат процедуры приоритизации сигнала заносится в систему отслеживания с обоснованием присвоенного уровня приоритизации сигнала.

Параграф 10. Оценка сигналов

362. Целью оценки сигналов является изучение доказательств причинно-следственной связи нежелательной реакции и подозреваемого лекарственного средства с целью количественной оценки взаимосвязи (предпочтительно в абсолютных величинах) и определения необходимости сбора дополнительных данных или принятия уполномоченных мер. Оценка состоит из фармакологического, медицинского и эпидемиологического изучения всей имеющейся информации по соответствующему сигналу. Обзор включает доступные фармакологические, доклинические и клинические данные и является максимально полным применительно к источникам получения информации, включая данные досье лекарственного препарата при подаче заявления на регистрацию и последующие изменения, литературные статьи, спонтанные сообщения и неопубликованную информацию от держателей регистрационных удостоверений и уполномоченных органов третьих стран. Также учитываются рекомендации внешних экспертов. Если информация получена из нескольких источников, необходимо учитывать уровень их доказательности и ограничения с целью оценки их вклада в оценку вопроса по безопасности. Совокупная информация из разных источников также требует выбора международной признанной терминологии медицинских явлений. В случае отсутствия такого терминологического определения, необходимо операционное определение.

363. В некоторых случаях сигналы оцениваются согласно терапевтическому уровню или классу системы органов, или на уровне стандартизированного запроса в словаре медицинской терминологии MedDRA. Поиск информации иногда требует включения других лекарственных препаратов одного класса и других нежелательных реакций с использованием других терминов, имеющих отношение к сложному заболеванию (неврит зрительного нерва как возможный первый признак множественного склероза), ранней стадии реакции (удлинение интервала QT) или клиническим осложнениям соответствующей нежелательной реакции (обезвоживание или острая почечная недостаточность).

364. Сбор информации из разных источников занимает время. В целях оптимизации процесса используется пошаговый метод оценки сигнала. К новому сигналу о тяжелой неблагоприятной реакции, принимаются временные меры, если в результате первой стадии оценки на основании доступной информации сделан вывод о потенциальном риске, который необходимо предотвратить.

Параграф 11. Рекомендации по действиям уполномоченной организации

365. Рекомендации по результатам оценки варьируются согласно действующему законодательству и выводу по результатам оценки сигнала.

Рекомендации делаются после оценки сигнала, на основании совокупной информации, необходимость действий оценивают в ходе всего процесса управления сигналом, определяя обоснованность и целесообразность более ранних действий по минимизации риска.

366. Действия по результатам оценки сигнала включают дополнительное изучение или меры минимизации рисков, если механизмы развития подозреваемой неблагоприятной реакции указывают на возможность предупреждения или снижение степени тяжести нежелательной реакции. Если вывод основан на ограниченной информации, потребуется проведение пострегистрационного исследования безопасности с целью изучения потенциального вопроса (проблемы) по безопасности.

367. Если уполномоченная организация запрашивает у держателя регистрационного удостоверения проведение дополнительных действий, в таком запросе указывается срок, к которому данные действия выполняются, включая отчеты о достигнутых целях и промежуточных результатах, пропорционально степени тяжести и влиянию проблемы по безопасности на общественное здоровье. Держатель регистрационного удостоверения, уполномоченная организация учитывают возможность проведения исследования в установленные временные сроки, с учетом параметров исследуемого вопроса безопасности (частоты развития и потребности в проспективном дизайне исследования). Учитываются временные меры по обеспечению безопасного и эффективного применения лекарственного препарата или устранение риска, включая возможность временного приостановления действия регистрационного удостоверения лекарственного препарата.

368. В случае отсутствия риска для пациентов, уполномоченная организация принимает решение об отсутствии необходимости дальнейшей оценки или дальнейших действий.

Параграф 12. Обмен информацией

369. Обеспечивает возможность выполнения обмена информацией между уполномоченной организацией, держателями регистрационного удостоверения и другими сторонами с целью распространения информации о сигналах, сбора дополнительных данных, дальнейшей оценки вопроса безопасности и принятия решения о защите здоровья пациентов. Временные требования по обмену информацией варьируются в зависимости от проблемы по безопасности, но информация о сигналах распространяется сразу же после выполнения процедуры их валидации и признания сигнал валидированным.

370. Держатели регистрационных удостоверений передают всю соответствующую информацию о сигналах в уполномоченную организацию (как часть обязательств по фармаконадзору и мониторингу соотношения польза-риск лекарственного препарата). Валидированные сигналы, которые оказывают влияние на общественное здоровье и соотношение польза-риск лекарственного препарата, незамедлительно передаются в уполномоченный орган, а также в соответствующих случаях представляются предложения по возможным действиям.

371. Уполномоченная организация передает результаты оценки сигналов держателям регистрационного удостоверения.

Параграф 13. Требования к качеству

372. Валидация, приоритизация, оценка, временные сроки, решения, действия, планы, репортирование, а также прочие ключевые процедуры надлежащим образом документируются и периодически отслеживаются. Системы отслеживания также документируются и включают сигналы, в результате проверки которых был сделан вывод об отсутствии новой потенциальной причинно-следственной связи или нового аспекта известной взаимосвязи, так как они могут привлечь особое внимание в случае последующего анализа. Все записи подлежат архивированию и хранению в соответствии с действующими процедурами.

Параграф 14. Системы качества и документация

373. Важной особенностью системы обработки сигналов является четкое документирование с целью обеспечения надлежащего и эффективного функционирования системы, стандартизации обязанностей и требуемых действий, выполнения этих действий лицами с соответствующей квалификацией и их понимания всеми вовлеченными сторонами, осуществления надлежащего контроля и усовершенствования системы. В соответствии с данными требованиями разрабатывается система обеспечения и контроля качества согласно стандартам системы качества, которая применяться ко всем процессам управления сигналами. Разрабатываются, документально оформляются и внедряются подробные процедуры системы качества. Распределяются обязанности внутри компании относительно действий и ведения документации, контроля и изучения вопросов качества, а также принятия корректирующих и предупреждающих мер. Сюда относятся обязанности по аудиту обеспечения качества в системе управления сигналами, включая аудит субподрядчиков контрактных сторон, выполняющих какие-либо работы по данному направлению. Гарантируется конфиденциальность данных и документации, безопасность и достоверность данных (включая целостность при передаче).

374. Система отслеживания обеспечивает получение всеми вовлеченными сторонами данных по результатам аудитов с указанием действий по обработке сигналов, соответствующих запросов и их результатов. Полученная информация, поиск, результаты поиска, оценки и решения (положительные и отрицательные) по потенциальным сигналам, а также результаты проверки сигнала, подлежат архивированию. Данные включают результаты валидации сигнала.

375. В целях выполнения оценки выполняемой деятельности или инспектирования требуется изучение документации держателя регистрационного удостоверения о соблюдении данных положений до и после процедуры регистрации.

Параграф 15. Обучение

376. Обучение персонала осуществляется по выполнению действий по обработке сигналов согласно распределенным функциям и обязанностям. Процесс включает не только персонал отдела по фармаконадзору, но также персонал, которому становится известно о потенциальных сигналах или который участвует в процессе обработки сигналов (персоналу доклинических, медицинских, фармакоэпидемиологических и маркетинговых исследований). Процедуры системы обучения и размещение данных по обучению документируются, резюме специалистов и описание выполняемых функций архивируются.

Глава 41. Роли и обязанности

Параграф 1. Роли и обязанности уполномоченной организации

377. Уполномоченная организация:

1) мониторирует данные, полученные из источников, указанных в подразделе 1.1;

2) выполняет валидацию и иные этапы процедуры обработки сигналов, полученных из доступных источников;

3) передает сигналы, прошедшие через процедуры валидации и оценки, в соответствующие заинтересованные организации с целью определения целесообразности последующих действий по дальнейшему изучению или минимизации риска;

4) выполняет информирование уполномоченного органа о выявленных сигналах, прошедших валидацию, и разработанных мерах.

Параграф 2. Роли и обязанности держателя регистрационного удостоверения

378. Держатель регистрационного удостоверения:

1) контролирует все имеющиеся данные и информацию по сигналам;

2) контролирует все появляющиеся данные в базах данных и выполняет международное обнаружение сигналов, обнаружение сигналов включает их валидацию с учетом компонентов представляемой информации, изложенной в разделе 1.3.3;

3) выполняет валидацию всех обнаруженных сигналов и сообщает о них в уполномоченную организацию;

4) уведомляет уполномоченную организацию в случае выявления экстренной проблемы по безопасности в результате осуществления деятельности по обнаружению сигналов;

5) сотрудничает с уполномоченной организацией в выполнении процедур оценки сигналов путем представления по запросу дополнительной информации;

6) обеспечивает наличие аудиторского следа по всем процедурам выявления сигнала.

Параграф 3. Процессы последующего регулирования

379. В случае принятия уполномоченным органом решения о необходимости дополнительных действий, сигнал оценивают и согласовывают последующие действия в отношении регистрационного удостоверения в пределах временных сроков, соразмерных степени и серьезности проблемы по безопасности. По результатам процедур принимаются следующие решения:

1) дополнительная оценка или действия не требуются;

2) держатель регистрационного удостоверения проводит дополнительную оценку данных и представляет результаты такой оценки согласно установленным временным срокам;

3) держатель регистрационного удостоверения предоставляет ПОБ с учетом выявленного нового аспекта профиля безопасности;

4) держатель регистрационного удостоверения финансирует пострегистрационное исследование в соответствии с согласованным протоколом и предоставляет заключительные результаты такого исследования;

5) держатель регистрационного удостоверения предоставляет ПУР или его обновленный вариант;

6) держатель регистрационного удостоверения принимает меры, требуемые для обеспечения безопасного и эффективного применения лекарственного препарата;

7) регистрационный статус подлежит изменению, действие регистрационного удостоверения приостанавливается, отзывается или не продлевается;

8) введятся срочные ограничения по безопасности;

9) проводится внеплановое инспектирование системы фармаконадзора с целью подтверждения того, что держатель регистрационного удостоверения соблюдает законодательные требования к системе фармаконадзора;

10) подозреваемый лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу.

Параграф 4. Открытость

380. Уполномоченный орган осуществляет контроль своевременности доведения до общественности важной информации о проблемах по безопасности, выявленных системой фармаконадзора, путем публикации на веб-портале и при помощи других доступных средств доведения информации.

Раздел VI. Пострегистрационные исследования безопасности

Глава 42. Общее положение, структуры и процессы

Параграф 1. Область применения.

381. ПРИБ лекарственного препарата инициируется, контролируется или финансируется держателем регистрационного удостоверения добровольно или в соответствии с обязательством, налагаемым на него уполномоченным органом как условие выдачи регистрационного удостоверения или после выдачи регистрационного удостоверения, если существует предположение о наличии рисков, связанных с зарегистрированным лекарственным препаратом, требующих дополнительного изучения путем проведения исследования.

ПРИБ представляет собой клиническое исследование (испытание) или неинтервенционное исследование (испытание).

382. Требования данного раздела применимы к неинтервенционным ПРИБ, инициированным, контролируемым или финансируемым держателем регистрационного удостоверения на территории Республики Казахстан добровольно или в соответствии с обязательствами, налагаемыми на него уполномоченным органом. ПРИБ включают исследования, в процессе которых собираются данные от пациентов и работников системы здравоохранения, а также исследования, которые повторно используют данные, полученные ранее для другой цели и хранящиеся в медицинских картах пациентов или других (в том числе электронных) формах хранения данных.

Если ПРИБ представляет собой клиническое испытание, при его проведении выполняются соответствующие требования действующего законодательства к организации и проведению клинических исследований (испытаний).

383. Терминология:

1) дата начала исследования - дата начала сбора данных;

2) начало сбора данных - дата регистрации данных по первому пациенту, включенному в исследование (испытание), в форме (базе) сбора данных исследования (испытания), в случае повторного использования данных - дата начала извлечения данных;

3) конец сбора данных - дата, когда впервые полностью доступна аналитическая база данных.

Параграф 2. Общие принципы и задачи

384. Главной целью неинтервенционного ПРИБ является получение научных данных, имеющих потенциальную клиническую значимость или важность для здоровья населения.

Такие исследования не проводятся, если их проведение способствует продвижению лекарственного препарата на рынке.

Задачи ПРИБ включают:

1) количественная оценка потенциальных или идентифицированных рисков (оценка частоты возникновения, относительных рисков по сравнению с популяцией, не применявшей данный лекарственный препарат или популяцией, применявшей другой лекарственный препарат или класс лекарственных препаратов), а также изучение факторов риска и факторов, модифицирующих действие лекарственного препарата;

2) оценка рисков лекарственного препарата, применяемого по одобренным показаниям у групп пациентов, которые не изучались или были недостаточно изучены на дорегистрационном этапе (беременные женщины, особые возрастные группы, пациенты с почечной или печеночной недостаточностью);

3) оценка риска, связанного с длительным применением лекарственного препарата;

4) подтверждение отсутствия рисков лекарственных препаратов;

5) оценка стандартной клинической практики назначения лекарственных препаратов с получением дополнительных сведений о безопасности медицинской продукции (показания к применению, дозировки, сопутствующая терапия, медицинские ошибки);

6) оценка эффективности мер по минимизации риска (изучение аспектов использования лекарственного препарата, опрос пациентов или медицинских работников).

При разработке протоколов исследований, проведении исследований и составления отчетов об исследованиях держателями регистрационных удостоверений учитываются соответствующие научные руководства. Уполномоченной организацией для оценки протоколов исследований и отчетов об исследованиях используются действующие научные руководства, методические руководства по фармакоэпидемиологии.

Для ПРИБ, спонсируемых держателем регистрационного удостоверения, и разрабатываемых, проводимых и анализируемых полностью или частично исследователями, не являющимися наемными работниками держателя регистрационного удостоверения, держатель регистрационного удостоверения гарантирует, что исследователи обладают необходимой квалификацией в области образования, подготовки и опыта для выполнения своих обязанностей.

Параграф 3. Протокол исследования

385. Все ПРИБ выполняются согласно научно обоснованному протоколу исследования, разработанному лицами с соответствующей научной подготовкой и опытом.

Для добровольно инициированных ПРИБ держатель регистрационного удостоверения передает протокол исследования до начала сбора данных в уполномоченную организацию.

Для ПРИБ, инициированных держателем регистрационного удостоверения в соответствии обязательством, наложенным уполномоченным органом, держатель регистрационного удостоверения обеспечивает представление информации об исследовании, включая протокол исследования, в уполномоченный орган. В случае проведения ПРИБ на территории других стран, обеспечивается информирование уполномоченного органа с представлением краткого описания протокола исследования.

В целях выполнения держателем регистрационного удостоверения своих обязательств по осуществлению деятельности по фармаконадзору, уполномоченное лицо по фармаконадзору вовлекается в процедуру рассмотрения и утверждения протоколов исследований. Контактное лицо по осуществлению фармаконадзора на территории Республики Казахстан информируется о любом ПРИБ, проводимом на территории Республики Казахстан, а также обеспечивается копией протокола исследования.

386. Протокол исследования соответствует следующему формату:

1) название ПРИБ: информативное название, включающее общеупотребительную терминологию, определяющее дизайн исследования и исследуемый лекарственный препарат или группу исследуемого лекарственного препарата, а также подзаголовок с указанием редакции и даты последней редакции;

2) держатель регистрационного удостоверения: наименование и адрес держателя регистрационного удостоверения;

3) стороны: имена, должности, квалификация, адреса и сведения по всем сторонам, включая первого автора протокола, главных исследователей, исследователей - координаторов каждой страны и исследовательских центров, в которых проводится исследование. По запросу уполномоченной организации предоставляется перечень всех вовлеченных в исследование учреждений и исследователей;

4) краткое описание: отдельное резюме протокола исследования, включающее следующие подразделы:

название исследования с подзаголовками, включая версию редакции и дату протокола, а также имя и сведения об основном месте работы первого автора протокола;

обоснование и предпосылки проведения;

цель и задачи исследования;

дизайн исследования;

исследуемая популяция;

мониторируемые показатели;

источники данных;

размер исследования (объем выборки);

анализ данных;

основные этапы.

5) изменения и обновления: внесение любого существенного изменения и обновления в протокол испытаний после начала сбора данных, включая обоснование каждого изменения или обновления, даты каждого изменения и ссылку на раздел протокола, в который внесено изменение;

6) основные этапы: данные в табличной форме с запланированными датами по выполнению следующих основных этапов исследования:

начало сбора данных;

окончание сбора данных;

отчет о ходе выполнения исследования;

промежуточный отчет о результатах исследования, если это применимо;

итоговый отчет о результатах исследования.

Представляются данные по любым другим этапам проведения исследования.

7) обоснование и предпосылки проведения: описание проблемы по безопасности, профиля безопасности или мер по управлению рисками, которые привели к инициации исследования, а также критический анализ всех доступных опубликованных и неопубликованных данных, содержащих оценку соответствующей информации по безопасности или указание недостающих знаний по безопасности, на получение которых направлено исследование. Обзор включает в себя результаты соответствующих экспериментов на животных, клинических исследований, статистические популяционные данные и данные предыдущих эпидемиологических исследований. Обзор содержит ссылки на результаты схожих исследований и ожидаемый вклад данного исследования;

8) задача и цели исследования: задача исследования, объясняющая, каким образом исследование будет способствовать решению вопроса, который привел к его инициации, а также цели исследования, включая любые предварительные гипотезы и основные тезисы, описывающие сведения или информацию, которые получены в результате проведения исследования;

9) методы исследования: описание методов исследования, включая:

дизайн исследования: описание дизайна исследования и обоснование его выбора;

условия: популяция исследования, определяемая в категориях лиц, места, периода времени и критериев выборки. Необходимо наличие объективного обоснования всех критериев включения и не включения и описания их влияния на количество субъектов исследования, доступных для последующего анализа. Если проводится любая выборка из целевой популяции, необходимо наличие описания целевой популяции и подробности методов выборки. Если дизайн исследования представляет собой систематический обзор или мета-анализ, осуществляется объяснение критериев выбора и пригодности исследований;

переменные: исходы, воздействия и другие переменные, в том числе измеряемые факторы риска, потенциальные факторы, искажающие результаты, и факторы, модифицирующие эффект, включая операционные определения;

источники данных: стратегия и источники данных для определения воздействий, исходов и всех других переменных, значимых для целей исследования, таких как потенциальные факторы, искажающие результаты, и факторы, модифицирующие эффект. Если используются валидированные источники данных, инструменты и измерения, необходимо описание метода валидации. Если методы получения данных или инструментов испытывают в пилотном исследовании, то необходимо представление планов проведения пилотного исследования. Представляется описание всех задействованных организаций и процедур оценки, которые будут использованы для валидации диагнозов. В случае использования в исследовании существующего источника данных, такого как электронные медицинские карты, указывается любая информация в отношении валидности записей и кодирования данных. В случае систематического обзора или мета-анализа необходимо наличие описания стратегии и процессов поиска, а также любых методов для подтверждения данных исследователей;

объем выборки: планируемый объем выборки, планируемая точность результатов исследования и расчет объема выборки, которые минимально определяют предварительно заданный риск с предварительно заданной мощностью;

управление данными: управление данными и статистическое программное и аппаратное обеспечение, которое используется в ходе исследования. Процедуры сбора, восстановления и подготовки данных;

анализ данных: все важные этапы от необработанных данных до получения итогового результата, включая методы, используемые для корректировки несоответствий или ошибок, недостоверных значений, модификации необработанных данных, категоризации, анализа и представления результатов, а также процедуры для контроля источников погрешностей и их влияния на результаты; любые статистические процедуры, применимые к данным для получения точечной оценки и доверительных интервалов измерений частоты возникновения или взаимосвязи и любого анализа чувствительности;

контроль качества: описание механизмов и процедур для обеспечения качества и целостности данных, включая точность и читаемость полученных данных и первичной документации, хранение записей и архивирование статистических программ; описание доступных данных по валидации процедур верификации записей и валидации конечных точек. Включаются данные по сертификации и (или) квалификации любой вспомогательной лаборатории или исследовательских групп, если это применимо;

ограничения методов исследования: любые потенциальные ограничения дизайна исследования, источников данных и аналитических методов, включая проблемы искажения результатов, ошибок, генерализации и случайной погрешности. Осуществляется обсуждение вероятности успеха мер, направленных на уменьшение количества ошибок;

защита субъектов исследования: меры безопасности участников неинтервенционных пострегистрационных исследований безопасности;

управление данными и представление информации о нежелательных явлениях (нежелательных реакциях): процедуры сбора, управления и представления сообщений об отдельных случаях нежелательных реакций и любой новой информации, которая оказывает влияние на оценку соотношения польза-риск лекарственного препарата при проведении исследования;

планы по распространению полученных данных и сообщению результатов исследования, включая планы подачи текущих отчетов, итоговых отчетов и публикации;

ссылки:

Раздел включает любую дополнительную или вспомогательную информацию о специфических аспектах, которые ранее не рассматривались (анкеты, формы репортирования).

Исследования по оценке выполнимости, проведенные для подтверждения разработки протокола, тестирование анкет или опросников, или простые подсчеты медицинских явлений или назначений по базе данных с целью определения статистической точности исследования, размещаются в соответствующем разделе протокола исследования с кратким описанием методов и результатов. Исследования по оценке выполнимости, являющиеся частью исследовательского процесса, полностью описываются в протоколе (пилотная оценка используемого опросника для пациентов).

387. Контроль за внесением изменений в протокол исследования.

Внесение изменений и обновлений в протокол исследования осуществляется по мере необходимости в ходе исследования. Внесение любых существенных изменений в протокол после начала исследования фиксируется в протоколе таким образом, чтобы его можно было отследить и проверить, включая даты внесения изменений. Если внесения изменений в протокол привели к тому, что исследование было признано интервенционным клиническим исследованием (испытанием), в дальнейшем исследование проводится в соответствии с требованиями действующего законодательства к организации и проведению клинических исследований (испытаний).

Для добровольно инициированных ПРИБ, держателю регистрационного удостоверения рекомендуется передать протокол исследования с изменениями или обновлениями в уполномоченный орган.

Для ПРИБ, инициированных держателем регистрационного удостоверения в соответствии с обязательством, наложенным уполномоченным органом, держатель регистрационного удостоверения обеспечивает представление информации о внесении любых существенных изменении в протокол исследования в уполномоченный орган, которым были наложены обязательства по проведению ПРИБ, до момента их введения.

Параграф 4. Представление данных по фармаконадзору в уполномоченную организацию

388. Данные значимые для оценки соотношения польза-риск лекарственного препарата.

Держатель регистрационного удостоверения выполняет контроль данных, получаемых при проведении исследования, и оценивает их влияние на соотношение польза-риск соответствующего лекарственного препарата. Любая новая информация, которая влияет на оценку соотношения польза-риск лекарственного препарата, незамедлительно сообщается в уполномоченную организацию. Данные, оказывающие влияние на оценку соотношения польза-риск лекарственного препарата, включают данные, получаемые в результате анализа информации о подозреваемых нежелательных реакциях или результаты промежуточного анализа обобщенных данных по безопасности.

Данное информирование не влияет на информацию о результатах исследований, которая представляется в рамках ПОБ и в обновлениях плана управления рисками, если это применимо.

389. Подозреваемые нежелательные реакции и иная информация по безопасности, подлежащая срочному представлению.

Информация по серьезным непредвиденным нежелательным реакциям и иная информация по безопасности представляется в срочном порядке в уполномоченный орган в соответствии с требованиями настоящего Стандарта. Процедуры сбора информации по нежелательным реакциям, управления данными (включая обзор и оценку, выполняемую держателем регистрационного удостоверения, если это применимо) и представления сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях выполняются в центрах проведения клинических исследований и в краткой форме излагаются в протоколе исследования.

Глава 43. Отчеты об исследованиях

Параграф 1. Промежуточная отчетность

390. Уполномоченная организация запрашивает представление промежуточного отчета по выполняемому ПРИБ на лекарственные препараты, зарегистрированные на территории Республики Казахстан. Запросы на представление промежуточных отчетов делаются до начала исследования или в любое время в ходе проведения исследования. Причиной запроса является информация в отношении профиля эффективности и (или) безопасности, возникающая в ходе исследования, либо необходимость получения информации о ходе выполнения исследования в контексте уполномоченных процедур, а также важная информация по безопасности лекарственного препарата.

Время представления промежуточных отчетов согласовывается с уполномоченной организацией и указывается в протоколе исследований. Ход выполнения ПРИБ соответствующим образом отражается в периодических отчетах по безопасности и в обновлениях плана управления рисками, если это применимо.

Содержание промежуточного отчета соответствует логической последовательности и включает все доступные данные, признанные имеющими отношение к ходу выполнения исследования: число включенных исследование пациентов, число пациентов, подвергшихся воздействию лекарственного препарата, или число пациентов, у которых зафиксирован мониторируемый исход, сложности в выполнении исследования и отклонения от ожидаемого плана. После рассмотрения отчета уполномоченным органом запрашивается дополнительная информация.

Параграф 2. Итоговый отчет исследования

391. Итоговый отчет ПРИБ подается в уполномоченную организацию сразу после его завершения и в течение 12 месяцев от даты окончания сбора данных. Держатель регистрационного удостоверения подает итоговый отчет ПРИБ в уполномоченную организацию.

Для ПРИБ, добровольно инициированных держателем регистрационного удостоверения итоговый отчет об исследовании передается уполномоченную организацию.

Для ПРИБ, инициированных держателем регистрационного удостоверения в соответствии с обязательством, налагаемым со стороны уполномоченного органа, если не было предоставлено разрешение на отступление от требований, держатель регистрационного удостоверения в течение 12 месяцев по окончании сбора данных предоставляет итоговый отчет об исследовании, включая резюме исследования для публикации.

В случае остановки исследования подается итоговый отчет и объяснения причины остановки исследования.

392. Итоговый отчет ПРИБ включает следующие разделы и информацию:

1. название: название, включающее общеупотребительную терминологию, указывающую дизайн исследования; подзаголовки с датой итогового отчета, именем и сведениями об основном авторе отчета;

2. краткое содержание: отдельное резюме в представленном ниже формате;

3. держатель регистрационного удостоверения: наименование и адрес держателя регистрационного удостоверения;

4. исследователи: имена, титулы, ученые степени, адреса и сведения обо всех исследователях, а также перечень всех вовлеченные в исследование организаций и мест выполнения исследования;

5. контрольные точки: запланированные и фактические даты по следующим контрольным точкам выполнения исследования:

1) начало сбора данных;

2) конец сбора данных;

3) отчетность о ходе исследования, запрошенная уполномоченным органом;

4) промежуточная отчетность о результатах исследования, если это применимо;

5) итоговый отчет о результатах исследования;

6) любые иные важные контрольные точки, применимые к исследованию, включая дату утверждения протокола комитетом по этике, если это применимо, и дату регистрации исследования в электронном реестре исследований.

6. обоснование и предпосылки проведения исследования: описание проблемы по безопасности, которая привела к инициации исследования, а также критический анализ всех доступных опубликованных и неопубликованных данных, содержащих оценку соответствующей информации по безопасности или указание недостающих знаний по безопасности, на получение которых было направлено исследование;

7. цель и задачи исследования: цель исследования и задачи исследования, включая любые предварительные гипотезы, как указано в протоколе испытаний;

8. изменения и обновления: перечень любых существенных изменений и обновлений первоначального протокола испытаний после начала сбора данных, включая обоснование каждого изменения или обновления;

9. методы исследования:

Дизайн исследования: ключевые элементы дизайна исследования и обоснование выбранного дизайна.

Условия: условия, места и соответствующие даты проведения исследования, включая периоды набора пациентов, последующего наблюдения и сбора данных. В случае систематического обзора или мета-анализа - характеристики исследований, используемые в качестве критериев приемлемости, с их обоснованием.

Пациенты: любая целевая популяция и критерии включения пациентов в исследование.

Указываются источники и методы подбора участников, включая, где это применимо, методы индивидуализации случаев, а также количество и причины исключения из исследования.

Переменные: все результаты, воздействие, прогностические факторы, потенциальные искажающие факторы и факторы, модифицирующие эффект, включая операционные определения. Если это применимо, представляются диагностические критерии.

Источники данных и измерение: для каждой рассматриваемой переменной указываются источники данных и подробное описание методов оценки и измерения (если это применимо), а также сопоставимость методов оценки, если их более одного. Если исследование использовало существующий источник данных, такой как электронные медицинские карты, сообщается любая информация о валидности записей и кодировании данных. В случае систематического обзора или мета-анализа описываются все источники информации, стратегия поиска, методы для выбора исследований, методы извлечения данных и любые процессы для получения и подтверждения данных исследователей.

Ошибки: описание предпринятых действий (мер) по обращению с потенциальными источниками ошибок.

Объем выборки: объем выборки и обоснование любого вычисления размера выборки и метода достижения предполагаемого размера выборки.

Преобразование данных: преобразования, вычисления или операции с данными, включая методы обработки количественных данных при выполнении анализа, обоснование выбранных методов группирования данных.

Статистические методы: описание по следующим аспектам:

основные методы обобщения;

все статистические методы, которые применялись в исследовании, включая методы для контроля искажений и, что касается мета-анализов, методы комбинирования результатов исследований;

любые методы, используемые для изучения подгрупп и взаимодействий;

подход к решению проблемы по недоступным данным;

оценка чувствительности исследования;

все изменения плана анализа данных, предусмотренного протоколом исследования, с обоснованием изменений.

Контроль качества: механизмы и процедуры обеспечения качества и целостности данных.

Результаты: представление таблиц, графиков и иллюстраций для отображения полученных данных и проведенного анализа. Представляются как адаптированные, так и неадаптированные результаты. Оценка точности данных выполняется количественно с указанием доверительных интервалов. Этот раздел включает следующие подразделы:

участники: количество пациентов на каждом этапе исследования (число потенциально соответствующих, прошедших процедуру скринирования, подтвержденных как соответствующие, включенных в исследование, завершающих последующее наблюдение и проанализированных, а также причины выбытия из исследования на любом этапе). В случае систематического обзора или мета-анализа - количество скринированных, оцененных на соответствие и включенных в обзор исследований с указанием причин исключения на каждом этапе;

описательные данные: характеристики участников исследования, информация по воздействию и потенциальных искажающих факторах, а также количество участников с отсутствующими данными для каждой рассматриваемой переменной. В случае систематического обзора или мета-анализа - характеристика каждого исследования, данные которого были использованы (объем выборки, последующее наблюдение);

данные о результатах: количество участников по категориям основных результатов;

основные результаты: результаты неадаптированной оценки и, если это применимо, адаптированной оценки с учетом искажающих факторов и их точность (95% доверительный интервал). Оценка относительного риска переводится в абсолютный риск для значимого периода времени;

другие виды анализа: другие проведенные анализы (анализы подгрупп и взаимодействия, а также анализы чувствительности);

нежелательные явления (нежелательные реакции): управление данными и представление информации о нежелательных явлениях (нежелательных реакциях) в уполномоченные органы.

Для определенных дизайнов исследований, таких как случай-контроль или ретроспективные когортные исследования, особенно включающих анализ данных электронных медицинских карт, систематические пересмотры и мета-анализы, указывается, если невозможно было провести оценку степени достоверности причинно-следственной связи на уровне индивидуальных случаев.

Обсуждение:

ключевые результаты: ключевые результаты, имеющие отношение к задачам исследования; ранее проведенное исследование, результаты которого согласуются или противоречат полученным текущим результатам; влияние результатов на соотношение польза-риск лекарственного препарата, если это применимо;

ограничения: ограничения исследования, принимающие во внимание обстоятельства, которые могли повлиять на качество и целостность данных, ограничения подхода и методов, которые были использованы для минимизации их влияния (отсутствующие или неполные данные, примененные оценочные значения), источники потенциальных ошибок и неточностей и валидности явлений.

Необходимо обсуждение как направления, так и масштаба потенциальных ошибок;

интерпретация: интерпретация результатов исследований с учетом задач, ограничений, множественности анализа, результатов схожих исследований и других соответствующих подтверждений;

обобщаемость: обобщаемость (внешняя валидность) результатов исследования;

ссылки;

другая информация: любая дополнительная или вспомогательная информация о специфических аспектах исследования, не рассматривавшихся ранее.

Резюме итогового отчета исследования включает обобщенную информацию о методах и результатах исследования, представленную в следующем формате:

1) название с подзаголовками, включая дату составления резюме, имя и сведения по первому автору;

2) ключевые слова (не более пяти ключевых слов, отображающих основные характеристики исследования);

3) обоснование и предпосылки;

4) цель и задачи исследования;

5) план исследования;

6) условия;

7) пациенты и объем выборки;

8) переменные и источники данных;

9) результаты;

10) обсуждение (включая, если это применимо, оценку влияния результатов исследования на соотношение польза-риск лекарственного препарат1);

11) держатель регистрационного удостоверения;

12) имя и сведения по главному исследователю.

Параграф 3. Публикация результатов исследования авторами

393. Держатель регистрационного удостоверения заранее согласовывает стратегию публикаций с главным исследователем в случае, если исследование проводится и анализируется полностью или частично исследователями, не являющимися сотрудниками держателя регистрационного удостоверения. Рекомендуется определять стратегию публикаций таким образом, чтобы главный исследователь имел возможность самостоятельно готовить публикации по результатам исследования, вне зависимости от авторства данных. В этом случае держатель регистрационного удостоверения уполномочен просматривать результаты и их интерпретацию, включенные в рукопись, и представлять комментарии до передачи рукописи в печать, избегая необоснованных задержек публикации. Запросы на внесение изменений в рукопись научно обосновывать. Держатель регистрационного удостоверения имеет полномочия запросить удаление конфиденциальной информации.

394. Держателю регистрационного удостоверения рекомендуется передать итоговую рукопись статьи в уполномоченный орган в течение двух недель после приема публикации в издательстве.

Параграф 4. Защита данных

395. Держатели регистрационных удостоверений и исследователи соблюдают защиту личных данных пациентов. Держатель регистрационных удостоверений обеспечивает обращение и хранение всей информации по исследованию таким образом, чтобы ее можно было точно сообщать, интерпретировать и верифицировать, в то время как конфиденциальность данных медицинских карт пациентов нарушению не подлежит.

Параграф 5. Системы качества, аудиты и проверки

396. Держатель регистрационного удостоверения обеспечивает выполнение своих обязательств по фармаконадзору в отношении выполнения исследования, а также обеспечить возможность аудита, проверки и верификации данной деятельности. Любое изменение в данных фиксировать, чтобы обеспечить прослеживаемость. Держатель регистрационного удостоверения обеспечивает поддержание в электронном формате аналитических наборов данных и статистических программ, используемых для генерации данных, включенных в итоговый отчет по исследованию, а также их доступность для аудита и проверки.

Параграф 6. Влияние на систему управления рисками

397. Неинтервенционные ПРИБ (и, в целом, любое интервенционное или неинтервенционное ПРИБ), проводимые для изучения проблем по безопасности, как описано в плане управления рисками (ПУР), включаются в ПУР. Протокол исследования прилагается к ПУР.

В случае если ПУР отсутствует, разрабатывается новый ПУР, включающий данные ПРИБ. Во все соответствующие разделы (модули) ПУР вносятся соответствующие изменения с учетом проведения исследования, включая спецификацию безопасности, план фармаконадзора и план минимизации рисков, а также обзор мер минимизации риска.

Параграф 7. Процедура обязательных ПРИБ

398. В Республике Казахстан проведение ПРИБ является обязательным при оценке первоначальной заявки на государственную регистрацию или на пострегистрационном этапе, если есть опасения в отношении профиля безопасности зарегистрированного лекарственного препарата. Данное требование уполномоченного органа надлежащим образом обосновывается данными оценки профиля безопасности и эффективности, фиксируется в письменном виде и включает задачи и временные рамки подачи и проведения исследования.

Требование включает также рекомендации по ключевым характеристикам исследования (дизайн исследования, условия, воздействие, исходы, целевая популяция). В число рекомендуемых методов входят методы активного мониторинга (мониторинг на определенных клинических базах, рецептурный мониторинг, регистры), сравнительные наблюдательные неинтервенционные исследования (когортное исследование (мониторини), исследование типа случай-контроль, исследование серии случаев и иные), клинические исследования, исследования потребления, фармакоэпидемиологические исследования.

При назначении проведения ПРИБ на пострегистрационном этапе в течение 30 дней по получении письменного уведомления о данном обязательстве держатель регистрационного удостоверения запрошивает возможность представления письменного обоснования в ответ на наложение обязательства. Уполномоченный орган определяет временные рамки для представления таких обоснований. На основании письменного обоснования, представленных держателем регистрационного удостоверения, уполномоченный орган отзывает или подтверждает обязательство.

Параграф 8. Контроль за неинтервенционными ПРИБ

399. Держатель регистрационного удостоверения обеспечивает соответствие исследования критериям неинтервенционного исследования.

Держатель регистрационного удостоверения в отношении ПРИБ обеспечивает выполнение своих обязательств по фармаконадзору, а также возможность его аудита, проверки и верификации.

400. После наложения обязательства провести неинтервенционное ПРИБ держатель регистрационного удостоверения разрабатывает протокол исследования и представляет его в уполномоченную организацию на рассмотрение. В течение 60 дней от даты представления проекта протокола уполномоченная организация составляет ответ, утверждающий проект протокола, рекомендующий внесение требуемых изменений, отказывающий в согласовании или уведомляющий держателя регистрационного удостоверения, что исследование является клиническим исследованием, подпадающим под область действия соответствующего законодательства в области клинических исследований. Отказ включает подробное обоснование причин несоответствия в любом из следующих случаев:

проведение исследование способствует продвижению лекарственного препарата;

план исследования не выполняет задачи исследования.

Исследование начинается только после выдачи письменного утверждения протокола уполномоченным органом.

После начала исследования любые существенные изменения в протокол подаются в уполномоченный орган до их введения. Уполномоченная организация в течение 30 дней после подачи выполняет оценку изменений и сообщает держателю регистрационного удостоверения об их утверждении или отклонении.

По завершении исследования держатель регистрационного удостоверения представляет итоговый отчет об исследовании, включая резюме исследования для публикации, в уполномоченную организацию не позднее 12 месяцев после окончания сбора данных, если уполномоченным органом не было предоставлено письменное разрешение на отступление от требований по времени представления отчета. Уполномоченной организацией выполняется рассмотрение итогового отчета с последующим представлением держателю регистрационного удостоверения результатов оценки отчета. По результату рассмотрения отчета и оценки возможного влияния полученных данных на соотношение польза-риск лекарственного препарата уполномоченная организация определяет необходимость рекомендаций по внесению изменений в регуляторный статус лекарственного препарата, рекомендации по его применению либо принятие иных надлежащих мер с целью обеспечения применения лекарственных препаратов при превышении пользы над риском.

Глава 44. Информирование по безопасности

Параграф 1. Структуры, процессы и задачи информирования по безопасности

401. Информирование по безопасности направлено на:

1) представление своевременной, научно обоснованной информации по безопасному и эффективному использованию лекарственных препаратов;

2) содействие оптимизации медицинской практики (в том числе практики самолечения) в случаях, где это необходимо;

3) изменение подходов, сложившейся практики и характера использования лекарственных препаратов;

4) поддержку деятельности по минимизации рисков;

5) содействие принятию обоснованных решений по рациональному использованию лекарственных препаратов.

402. Принципы информирования по безопасности. Применяет следующие принципы информирования по безопасности:

Необходимость информирования по безопасности рассматривается при выполнении деятельности по фармаконадзору и управления рисками, что являться частью процесса оценки риска.

Обеспечение надлежащей координации деятельности и взаимодействия между различными сторонами, участвующими в создании и обмене информацией по безопасности (уполномоченный орган, уполномоченная организация, государственные органы и держатели регистрационных удостоверений).

Информация по безопасности содержит актуальные, достоверные и корректные сведения и передается целевой аудитории для обеспечения возможности принятия соответствующих мер.

Информация по безопасности адаптируется для различных целевых аудиторий (пациентов, работников сферы здравоохранения), путем использования соответствующего языка и с учетом различных уровней знаний и потребности в информации, сохраняя при этом точность и соответствие передаваемой информации.

Информация о рисках представляется с учетом общей оценки пользы лекарственного препарата и включает в себя доступные и актуальные сведения о серьезности, степени тяжести, частоте нежелательных реакций, факторах риска их развития, времени начала, обратимости и, если возможно, о предполагаемом периоде восстановления.

В определенных случаях при представлении информации по безопасности учитываются конкурирующие риски (риск отказа от лечения).

При описании и сравнении рисков используются наиболее обоснованные количественные показатели (показатель не только относительных рисков, но и абсолютных рисков); для сравнения рисков используются группы сходные по своим характеристикам. Также используются другие способы представления информации, такие как графическое представление оценки рисков и (или) соотношения польза-риск.

При подготовке информации по безопасности проводится предварительное консультирование или тестирование медицинских работников или пациентов, в особенности в случае подготовки информации по сложным проблемам по безопасности.

Информирование по безопасности содержит сведения о последующей информации: последующих изменениях в рекомендациях, разрешения проблемы по безопасности.

Выполняет оценку эффективности информирования по безопасности, где это представляется целесообразным и возможным.

Информация по безопасности предоставляется в соответствии с требованиями о защите персональных данных.

Параграф 2. Целевые аудитории

403. Основной целевой аудиторией, на которую направлено информирование по безопасности, осуществляемое уполномоченным органом и держателями регистрационных удостоверений, являются работники системы здравоохранения и пациенты, которые используют лекарственные препараты.

Ключевую роль в основной целевой аудитории играют работники системы здравоохранения. Эффективное информирование по аспектам безопасности лекарственных препаратов позволяет им проводить фармакотерапию с учетом наиболее актуальных сведений по безопасности и выработанных рекомендаций, а также предоставлять понятные и полезные сведения пациентам, тем самым способствуя обеспечению безопасности пациентов и повышению их доверия к уполномоченной системе и системе здравоохранения.

Средства массовой информации также являются целевой аудиторией для информации по безопасности. Способность средств массовой информации охватывать пациентов, работников системы здравоохранения и широкие слои населения является важным фактором распространения новой и важной информации о лекарственных препаратах. Распространение информации по безопасности через СМИ оказывает влияние на общественное восприятие, и поэтому важно, чтобы СМИ получали информацию о безопасности непосредственно от уполномоченного органа в дополнение к той информации, которую они получают из других источников, в частности, от держателя регистрационного удостоверения.

Параграф 3. Содержание информации по безопасности

404. Согласно принципам, изложенным в пункте 402, информация о безопасности содержит:

1) появляющиеся важные сведения о любом зарегистрированном лекарственном препарате, которые оказывают влияние на соотношение польза-риск лекарственного препарата при любых условиях применения;

2) причины инициирования процедуры информирования по безопасности в понятной для целевой аудитории форме;

3) все необходимые рекомендации для работников системы здравоохранения и пациентов, связанные с проблемой по безопасности, в отношении которой выполняется информирование;

4) указание на соглашение между держателем регистрационного удостоверения и уполномоченным органом по представлению информации по безопасности в случаях, когда применимо;

5) сведения обо всех предложенных изменениях в информации о лекарственном препарате (в инструкции по медицинскому применению или в листке-вкладыше);

6) библиографический список или ссылки на источники, где можно найти более подробную информацию по информируемому аспекту безопасности;

7) в соответствующих случаях, напоминание о необходимости сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях в уполномоченный орган через систему спонтанного репортирования.

Информация по безопасности не вводить в заблуждение и представлена объективно. В информации по безопасности не используются какие-либо материалы и сообщения, которые представляют собой рекламу и иную информацию, направленную на продвижение лекарственного препарата.

Параграф 4. Способы информирования по безопасности

405. При выполнении информирования по безопасности используется весь спектр разнообразных средств передачи информации для достижения целевых аудиторий и удовлетворения их растущих потребностей. Различные средства коммуникации и каналы передачи информации, которые могут быть использованы, подробно рассматриваются в пунктах 406 - 410.

406. Непосредственное обращение к работникам системы здравоохранения. Под непосредственным обращением к работникам системы здравоохранения в настоящем Стандарте подразумевается предоставление держателями регистрационных удостоверений или уполномоченным органом, уполномоченной организацией важной информации по безопасности напрямую работникам системы здравоохранения с целью сообщения им о необходимости совершения определенных действий или адаптации их практики в отношении лекарственного средства в соответствии с новыми данными по безопасности.

Непосредственное обращение к работникам системы здравоохранения не является ответами на вопросы работников системы здравоохранения, либо учебными материалами в рамках рутинной деятельности по минимизации рисков.

Разработка информационного материала для непосредственного обращения предполагает сотрудничество между держателем регистрационного удостоверения и уполномоченным органом.

Держатель регистрационного удостоверения получает одобрение уполномоченной организации в части содержания информационного материала для непосредственного обращения к работникам системы здравоохранения и плана информирования. Согласование между уполномоченной организацией и держателем регистрационного удостоверения проводится до начала распространения держателем регистрационного удостоверения информационных материалов. Одобрение уполномоченной организации получается в отношении содержания информации и плана информирования, включая целевую аудиторию и график распространения информации.

Держателю регистрационного удостоверения необходимо выделить не менее двух рабочих дней для представления комментариев на замечания уполномоченной организации в части содержания информационного материала или плана информирования.

При наличии нескольких держателей регистрационных удостоверений на одно и то же действующее вещество, для которого необходимо выпустить информацию для непосредственного обращения к работникам системы здравоохранения, сообщение носит единый согласованный характер.

При подготовке информации для непосредственного обращения, рекомендуется привлекать в соответствующих случаях организации здравоохранения или научные общества, чтобы гарантировать, что предоставляемая им информация будет полезной и адаптированной для целевой аудитории.

Непосредственное обращение к работникам системы здравоохранения выступает в качестве дополнительных мер минимизации рисков плана управления рисками.

Информация для непосредственного обращения к работникам системы здравоохранения распространяется в следующих ситуациях, когда возникает необходимость принятия неотложных мер или изменения существующей практики в отношении лекарственного препарата:

приостановка или аннулирование удостоверения о государственной регистрации, обусловленной изменениями профиля безопасности лекарственного препарата;

важное изменение в рекомендациях по применению лекарственного препарата по причине ограничения показаний к применению, нового противопоказания или изменения в рекомендуемых дозах, обусловленные изменением профиля безопасности лекарственного препарата;

ограничения в доступности или прекращение производства лекарственного препарата, что неблагоприятно скажется на системе оказания медицинской помощи.

Ситуации, при которых рассматривается необходимость непосредственного обращения к работникам системы здравоохранения:

появление в рекомендациях по применению лекарственного препарата новых важных предостережений или особых указаний;

новые данные о выявлении ранее неизвестного риска, а также изменения частоты или степени тяжести известного риска;

появление обоснованных данных о том, что лекарственный препарат является не столь эффективным, как считалось ранее;

новые рекомендации по предотвращению развития или купированию нежелательных реакций, либо рекомендации по предотвращению злоупотреблений или снижению риска медицинских ошибок;

информация по результатам постоянной оценки важных потенциальных рисков, доступные данные по которым на определенный момент являются недостаточными для принятия уполномоченных мер (в этом случае непосредственное обращение содействует тщательному мониторингу проблемы по безопасности в клинической практике, представлению сообщений о нежелательных реакциях, а также информировать о мерах минимизации потенциального риска).

Уполномоченный орган распространяет информацию для непосредственного обращения к работникам системы здравоохранения или запрашивает у держателя регистрационного удостоверения подготовку, согласование и распространение информации для непосредственного обращения к работникам системы здравоохранения в том случае, когда уполномоченный орган считает это необходимым для дальнейшего безопасного и эффективного использования лекарственного препарата.

Уполномоченный орган обеспечивает публикацию окончательного варианта информационного материала для непосредственного обращения к работникам системы здравоохранения.

Уполномоченный орган обеспечивает выпуск дополнительного сообщения по безопасности и распространяет информационный материал среди соответствующих организаций и работников системы здравоохранения.

407. Информация для неспециалистов. Информационный материал, написанный простым (непрофессиональным) языком (в формате вопросов и ответов), помогает пациентам и населению в целом разобраться в научных данных и уполномоченных мерах, касающихся проблем по безопасности. Документы на непрофессиональном языке обеспечивают информирование о рекомендациях и советах уполномоченного органа по минимизации рисков для пациентов и работников системы здравоохранения в отношении проблем по безопасности, и сопровождаются соответствующей справочной информацией.

Уполномоченный орган размещает информацию для неспециалистов на медицинских интернет-порталах и дополнительно распространяет их среди соответствующих сторон: пациентов и организаций здравоохранения.

Рекомендуется привлекать пациентов и работников системы здравоохранения к участию в процессе подготовки документов на непрофессиональном языке, чтобы гарантировать, что предоставляемая ими информация будет полезной и адаптированной для целевой аудитории.

408. Информация в прессе. К информации, размещаемой в прессе, относятся: пресс-релизы и пресс-конференции, которые в первую очередь предназначены для журналистов.

Уполномоченный орган направляет пресс-релизы журналистам в дополнение к их размещению на сайте уполномоченного органа, что позволит журналистам напрямую получить информацию, которая соответствует научной оценке уполномоченного органа.

Держатели регистрационных удостоверений также опубликовывают пресс-релиз с отражением своей позиции по проблеме по безопасности со ссылкой на все меры, принимаемые уполномоченным органом. Соответствующие выполняемые обзоры указаны в любой информации, представляемой держателем регистрационного удостоверения.

В пресс-релизах делается ссылка на информационные материалы, имеющие отношение к данной проблеме по безопасности. В случаях, когда готовится также непосредственное обращение к работникам системы здравоохранения, обеспечивается информирование работников системы здравоохранения либо до публикации, либо одновременно с публикацией или распространением пресс-релиза для предоставления возможности медицинским работникам быть подготовленными к ответам на вопросы пациентов.

В случае если проблема по безопасности представляет повышенный интерес для средств массовой информации, либо в случае необходимости доведения до населения многоплановой и сложной информации по важному для здоровья населения вопросу, уполномоченным органом в качестве эффективного метода информирования общественности рассматривается вопрос проведения пресс-конференции с журналистами.

409. Веб-сайт представляет собой важный инструмент информирования населения (включая пациентов и работников системы здравоохранения). Уполномоченный орган, а также держатели регистрационных удостоверений, обеспечивают, что важная информация по безопасности, размещенная на контролируемых ими веб-сайтах, является легко доступной и понятной пользователям. Информация на сайтах постоянно обновляется, а любая устаревшая информация помечена как таковая или удалена.

410. Информация по безопасности также распространяется в Интернете посредством других веб-приложений. При использовании более новых, высокоскоростных каналов связи, принимают необходимые меры, для недопущения нарушения точности передаваемой информации. В коммуникационной практике учитывают появляющиеся новые средства коммуникации, используемые различными целевыми аудиториями.

411. Информационные письма и бюллетени предназначены для регулярного предоставления новой информации о лекарственных препаратах и их безопасности, и эффективности. С помощью этих механизмов информирования уполномоченный орган имеет возможность охватить большую аудиторию, используя веб-приложения и другие доступные средства.

412. Уполномоченный орган и держатели регистрационных удостоверений обеспечивают наличие действующей системы реагирования на запросы отдельных граждан о лекарственных препаратах. Ответы содержат информацию, находящуюся в открытом доступе, и включать в себя соответствующие рекомендации для пациентов и работников системы здравоохранения, предоставленные уполномоченным органом. Кода вопросы касаются консультаций по индивидуальному лечению, пациенту рекомендуют обратиться к специалистам системы здравоохранения.

413. Кроме рассмотренных выше способов информирования, существуют и другие инструменты, и каналы передачи информации по безопасности, такие как публикации в научных журналах и журналах профессиональных организаций.

Другие способы информирования используемые в области управления рисками такие, как памятки для пациентов или руководства по безопасности для работников системы здравоохранения, рассматриваются в разделе 12 настоящего Стандарта.

Параграф 5. Эффективность информации по безопасности

414. Информация по безопасности считается эффективной, когда передаваемое сообщение принимается и понимается целевой аудиторией так, как это было предусмотрено, и целевая аудитория реагирует на информацию принятием соответствующих мер. Для оценки эффективности информации применяются соответствующие механизмы, основанных на четких параметрах (показателях). На основании выполненной оценки эффективности делаются выводы, определены приоритеты дальнейшей деятельности по информированию, а также выполнена адаптация инструментов и практики в направлении соответствия потребностям целевой аудитории. Для установления соответствия информации по безопасности требованиям пункта 402 настоящего Стандарта используют подход, основанный на исследовании. При применении данного подхода сопоставляются различные результаты, в том числе поведение, отношения, и знания.

Держатели регистрационных удостоверений обеспечивают надлежащую оценку эффективности прямого информирования медицинских работников по проблемам безопасности. Держатели регистрационных удостоверений информируют уполномоченный орган о полученных результатах оценки эффективности прямого информирования, а также любых выявленных трудностях, (таких как, проблемах со списком получателей или со сроками и механизмами распространения). Соответствующие корректирующие и предупреждающие меры принимаются во всех случаях выявления недостаточной эффективности непосредственного обращения к работникам системы здравоохранения.

415. В соответствии с требованиями к системе качества информирования по безопасности, изложенными в разделе 2 настоящего Стандарта, требуется наличие соответствующих процедур, обеспечивающих соответствие информирования по безопасности принципам, определяемым в пункте 402 настоящего Стандарта. Обеспечивается выполнение и документирование контрольных процедур в отношении передаваемой информации по безопасности, представляющей собой объект контроля качества.

Глава 45. Меры минимизации риска

Параграф 1. Общее положение

416. Меры минимизации риска представляют собой действия, направленные на предотвращение развития нежелательных реакций, снижение частоты развития или степени тяжести нежелательных реакций, а также минимизацию неблагоприятных последствий воздействия на пациента при развитиях нежелательный реакции на лекарственного препарата.

Меры минимизации риска, включенные в данный модуль, рассматриваются в контексте основной части требований к системе минимизации риска.

Меры минимизации риска включают рутинные меры минимизации риска или дополнительные меры минимизации риска. Рутинные меры минимизации риска распространяются на все лекарственные препарата и описаны детально в разделе 6 настоящего Стандарта. Большинство проблем по безопасности надлежащим образом управляются рутинными мерами минимизации риска, однако в отношении некоторых рисков рутинные меры минимизации риска являются недостаточными и для обеспечения надлежащего управления рисками и (или) улучшения соотношения польза-риск лекарственного препарата проводятся дополнительные меры управления рисками. Данный раздел содержит руководство по применению дополнительных мер минимизации риска и выбору инструментов минимизации риска.

Меры минимизации риска определяются на основании проблем по безопасности, представленных в спецификации по безопасности. Каждую проблему по безопасности рассматривает в индивидуальном порядке, при выборе наиболее целесообразной меры минимизации риска учитывают серьезность потенциальных нежелательных реакций, их степень тяжести, предотвратимость или клинические действия, необходимые для снижения риска, показания к применению, путь и способ введения лекарственного препарата, целевые популяции и тип учреждений здравоохранения, где применяется лекарственный препарат. Проблема по безопасности адресуется более чем в одной мере по минимизации риска, а определенная мера минимизации риска распространяется более чем на одну проблему по безопасности.

Держатель регистрационного удостоверения обеспечивает проведения надлежащего контроля выполнения мер минимизации риска, которые включены в согласованный уполномоченной организацией ПУР или которые сформулированы как условия государственной регистрации.

Уполномоченный орган проводит контроль результатов введения и реализации мер минимизации риска, которые включены в ПУР или которые сформулированы как условия государственной регистрации.

Параграф 2. Структуры и процессы

417. Меры минимизации риска имеют своей целью оптимизацию безопасного и эффективного использования лекарственного препарата на протяжении всего жизненного цикла. Соотношение польза-риск лекарственного препарата обеспечивается путем снижения риска и степени тяжести последствий нежелательных реакций, а также оптимизации пользы путем целевого подбора и (или) исключения пациентов либо путем тщательного мониторинга лечения (специфическая схема приема, соответствующий лабораторный мониторинг, последующее наблюдение за пациентами). Меры минимизации риска являются руководством для оптимального использования лекарственного препарата в медицинской практике в целях гарантии предоставления оптимального лекарственного препарата для определенного пациента, в оптимальной дозе, в нужное время, специалистом, имеющим надлежащую подготовку по назначению лекарственного препарата и ведению пациента, а также с достоверной информацией и при надлежащем контроле.

Существует ряд разнообразных методов, используемых в качестве дополнительных мер минимизации риска. Данный раздел регулирования обращения лекарственных препаратов находится в стадии непрерывного развития и имеющиеся методы дополняются новыми, в том числе ориентированными на более широкое использование интернет-технологий.

Успешное осуществление дополнительных мер по минимизации риска требует вклада всех заинтересованных сторон, в том числе держателя регистрационного удостоверения, пациентов и специалистов системы здравоохранения.

Дополнительные меры минимизации риска имеют четко определенную цель, соответствующую общей цели минимизации специфических рисков и (или) оптимизации соотношения польза-риск. Конкретные цели и заранее определенные параметры оценки достижения поставленной цели с ключевыми этапами становятся руководством при разработке дополнительных мер минимизации риска. Обеспечить надлежащий мониторинг по заранее определяемым параметрам, как на этапе внедрения, так и эффективности в процессе и по окончанию выполнения. Характеристика проблемы по безопасности в контексте характеристики соотношения польза-риск лекарственного препарата, терапевтической значимости лекарственного препарата, целевой популяции и необходимыми клиническими действиями для минимизации риска являются факторами, необходимыми учитывать при выборе инструментов (методов) минимизации риска и стратегии внедрения мер минимизации риска с целью обеспечения достижения желаемых результатов по охране общественного здоровья. Выполнение регулярной промежуточной оценки эффективности реализуемых мер минимизации риска направляется на своевременное выявление их недостаточной эффективности и внедрение соответствующих корректирующих мероприятий.

План минимизации риска является составляющей частью плана управления рисками. План минимизации риска включает следующие разделы:

1) обоснование необходимости введения дополнительных мер по минимизации риска (в связи с определенными проблемами безопасности): в данном разделе сформулировано обоснование предложенных дополнительных мер минимизации риска, которое включает конкретные цели по каждой из предложенных мер. Приводится четкое описание того, как предлагаемая дополнительная мера минимизации риска направлена на конкретную проблему по безопасности;

2) описание дополнительных мер минимизации риска: в данном разделе предоставляет описание выбранных дополнительных мер минимизации риска, включая описание инструментов (методов), которые планируют использовать, и ключевых элементов содержания;

3) план выполнения: в данном разделе представляет подробное описание предложений по выполнению дополнительных мер минимизации риска (характеристика вмешательств, детальная информация о целевой аудитории, план проведения образовательных программ и (или) распространения образовательных инструментов, механизм координации данных мер с другими держателями регистрационных удостоверений, если применимо);

4) план оценки: в данном разделе предоставляется подробный план с ключевыми этапами по оценке эффективности дополнительных мер минимизации риска с точки зрения выполнения запланированного процесса и с точки зрения общих показателей влияния на исходы (снижение риска).

Параграф 3. Меры минимизации риска

418. Дополнительные меры минимизации риска предлагаются в тех случаях, когда они оцениваются как условия безопасного и эффективного использования лекарственного препарата. Предлагаемые дополнительные меры минимизации риска являются научно обоснованными, разрабатываются и представляются специалистами с соответствующей квалификацией.

Дополнительные меры минимизации риска имеют различные цели, дизайн, целевую аудиторию и сложность. Эти меры используются с целью обеспечения надлежащей процедуры выбора соответствующих пациентов, для которых польза применения лекарственного препарата превышает риск, и исключения пациентов, которым применение лекарственного препарата противопоказано; с целью обеспечения надлежащего мониторинга терапии, имеющего отношение к контролю важных рисков и (или) надлежащего управления нежелательной реакцией в случае ее развития. Дополнительно разрабатываются специфические меры минимизации риска в отношении риска медицинской ошибки и (или) в целях обеспечения надлежащего назначения лекарственного препарата, в случаях, когда является практически неосуществимым достижение этой цели только посредством представления информации о лекарственном препарате в инструкции по медицинскому применению или информации на этикетке.

Если сделан запрос на дополнительные меры минимизации риска, обоснование для запроса документируются, а также указываются конкретные проблемы по безопасности и представляется детальное планирование этапов выполнения и оценки.

Дополнительные меры минимизации рисков включают следующие:

1) образовательная программа;

2) программа контролируемого доступа;

3) другие меры по минимизации риска.

Параграф 4. Образовательная программа

419. Многие дополнительные инструменты (методы) минимизации риска, которые использованы в образовательной программе, основаны на целевом информировании с представлением информации, содержащейся в инструкции по медицинскому применению и листке-вкладыше. Любой образовательный материал ориентируется на достижение определенных целей минимизации риска и включают четкую и конкретную информацию.

Целью образовательной программы является оптимизация применения лекарственного препарата посредством позитивного влияния на действия специалистов системы здравоохранения и пациентов в направлении минимизации риска. Образовательные материалы разрабатываются исходя из предположения, что существует практически выполнимая и действенная рекомендация для целевого образования, и что применение данной меры считается важной и значимой для минимизации важного риска и (или) оптимизации соотношения польза-риск. Используемые в контексте образовательной программы образовательные инструменты имеют несколько различных целевых аудиторий, направлены на более чем одну проблему по безопасности и передаются с использованием комбинации инструментов и средств массовой информации (на бумажном носителе, аудио, видео, Интернет, персональное обучения).

Рекомендуется представление материалов в диапазоне форматов в целях обеспечения доступа, в том числе, в случае выхода из строя средства информирования или невозможности выхода в Интернет.

Обеспечивается соответствие содержания любых образовательных материалов с действующей одобренной информацией на лекарственный препарат, такой как инструкция по медицинскому применению и листок-вкладыш. Элементы рекламы, прямые или завуалированные, не включаться в содержание. Акцент образовательных материалов делается на риски, имеющие отношение к лекарственному препарату и управление такими рисками, требующими дополнительных мер минимизации риска.

Любая образовательная программа полностью отделена от рекламных действий, а контактная информация врачей и пациентов, полученная посредством образовательных программ, не используется в рекламных целях.

Образовательные инструменты, описанные ниже, рассматриваются в индивидуальном порядке или в комбинации при разработке образовательной программы в целях дополнительной минимизации риска.

Параграф 5. Образовательные инструменты

420. Образовательные инструменты имеют четко определенную направленность и включать однозначное определение риска по рассматриваемой проблеме, характеристику данного риска и конкретных действий, которые предприняты работниками системы здравоохранения и (или) пациентами в целях минимизации таких рисков. Данная информация акцентируется на четко определенных действиях, имеющих отношение к специфическим проблемам по безопасности в плане минимизации риска, и не включает информацию, которая не имеет непосредственного отношения к проблеме по безопасности и которая надлежащим образом представлена в инструкции по медицинскому применению или листке-вкладыше. Элементы информации для включения в образовательные инструменты (методы) предусматривают:

руководство по назначению лекарственного препарата, включая выбор пациента, контроль и мониторинг, направленные на минимизацию важных выборочных рисков;

руководство по управлению такими рисками (для работников системы здравоохранения, пациентов или лиц, осуществляющих уход);

руководство по представлению информации о выявленных нежелательных реакциях, представляющих особый интерес для характеристики определенного риска.

1. Целью любого образовательного инструмента (метода) для работников системы здравоохранения является предоставление специфических аспектов рекомендаций по применению (что делать) и (или) противопоказаний (что не делать) и(или) предостережений (как управлять нежелательными реакциями), связанными с лекарственным препаратом и специфическими рисками, нуждающимися в дополнительных мерах по минимизации риска, включая:

1) выбор пациентов;

2) методику лечения, режим дозирования, контроль и мониторинг;

3) специальные административные процедуры или отпуск лекарственного препарата;

4) детальная информация, которую необходимо предоставить пациентам.

Выбор формата образовательного инструмента (метода) зависит от предоставляемой информации. В частности, если необходимо совершить определенное количество действий перед выпиской рецепта индивидуальному пациенту, то подходящим форматом является контрольный лист. Формат брошюры являться более подходящим для осознания специалистами конкретных рисков с акцентом на раннем выявлении и управлении нежелательными реакциями, в то время как плакаты включают полезные терапевтические руководства или схемы приема лекарственного препарата. Отдается предпочтение другим форматам, в зависимости от направленности, объема информации, целевой аудитории и иных факторов.

2. Образовательные инструменты (методы) для пациента нацелены на улучшение понимания пациентами или лицами, осуществляющими уход, признаков и симптомов, существенных для раннего выявления специфических нежелательных реакций, требующих принятия дополнительных мер по минимизации риска, а также оптимизации дальнейшего ведения пациента. Если это является уместным, образовательный инструмент (метод) используется для предоставления информации и напоминания пациенту о важных действиях, в частности, по ведению записей по дозированию лекарственных препаратов или диагностическим процедурам, которые зарегистрированы или выполнены пациентом с последующим обсуждением с работниками системы здравоохранения в целях обеспечения соблюдения любых этапов, необходимых для эффективного применения лекарственного препарата.

3. Целью памятки для пациента является гарантия того, что специальная информация в отношении текущего лечения пациента и связанных с лечением рисков (потенциальные взаимодействия с другими лекарственными препаратами) всегда имеется в распоряжении пациента и доступна соответствующему работнику сферы здравоохранения. Информация содержит необходимый минимум для передачи ключевых инструкций по минимизации риска и необходимых действий, облегчающих состояние при любых обстоятельствах, в том числе экстренные. Одной из ключевых характеристик данного инструмента является портативность.

Параграф 6. Программа контролируемого доступа

421. Программа контролируемого доступа состоит из оперативных мер, нацеленных на контроль доступа к лекарственному препарату за пределами уровня контроля, гарантированного стандартными мерами по минимизации риска, т.е. регуляторным статусом лекарственного препарата. Контролируемый доступ рассматривают в качестве метода минимизации серьезного риска для лекарственного препарата с доказанной пользой, но которую нельзя достигнуть без дополнительных мер по минимизации риска вследствие риска воздействия на здоровье пациентов.

Примеры требований, которые выполняются до назначения лекарственного препарата и (или) отпуска и (или) использования в программе контролируемого доступа, перечислены ниже (они включаются индивидуально или в комбинации с другими требованиями):

1) специфические методы контроля и (или) обследования пациента для обеспечения соответствия строго определенным клиническим критериям;

2) врач, выписывающий лекарственный препарат, фармацевтический работник, отпускающий лекарственный препарат, и (или) пациент, документально подтверждают со своей стороны получение и осознание информации в отношении серьезного риска, сопряженного с применением лекарственного препарата;

3) точные процедуры по систематическому последующему наблюдению за пациентом посредством регистрации в специальной системе сбора данных (в регистре пациентов);

4) лекарственные препараты получают только в аптеках, имеющих лицензию на отпуск такого лекарственного препарата.

В определенных случаях в качестве инструмента контролируемого доступа используются требования о проведении специального обследования или контроля состояния пациента. В частности, контроль состояния пациента, лабораторные показатели или иные характеристики (в частности, ЭКО) до лечения и (или) в процессе лечения, анализы функции печени, регулярные анализы крови, тест на беременность (который является компонентом программы предотвращения беременности). Меры вводятся в действие в целях обеспечения контроля в соответствии с инструкцией по медицинскому применению, когда это является критическим фактором с точки зрения соотношения польза-риск лекарственного препарата.

Параграф 7. Другие меры минимизации риска

422. Программа предотвращения беременности представляет собой совокупность мер, направленных на минимизацию риска воздействия лекарственного препарата с известным или потенциальным тератогенным действием на плод в период беременности. Данная программа обеспечивает внедрение такого механизма контроля, чтобы пациенты женского пола не были беременными в начале терапии или не забеременели на протяжении курса лечения и (или) определенного промежутка времени после прекращения терапии. Программа предотвращения беременности также ориентирована на пациентов мужского пола в случае, если применение лекарственного препарата биологическим отцом имеет негативные последствия для исхода беременности.

Программа предотвращения беременности сочетает применение образовательных инструментов и соответствующих инструментов контроля доступа к лекарственному препарату, поэтому следующие элементы рассматривают как индивидуально, так и в совокупности при планировании программы предотвращения беременности:

1) образовательные инструменты, направленные на работников системы здравоохранения и пациентов, в целях информирования в отношении тератогенного риска и необходимых действий для минимизации данного риска (руководство по использованию более чем одного метода контрацепции и руководство по различным видам контрацептивных средств); информация для пациента в отношении длительности периода, в течение которого избегают беременности после прекращения лечения;

2) контролируемый доступ на уровне назначения или отпуска лекарственного препарата с обеспечением выполнения теста на беременность и контролем отрицательных результатов медицинским и фармацевтическим работником перед назначением или отпуском лекарственного препарата;

3) ограничение максимального срока действия рецепта 30 дней;

4) консультирование в случае непреднамеренной беременности и оценка исхода любой случайной беременности.

Рассматривают целесообразность внедрения и дизайн регистра беременных для регистрации данных по всем пациенткам, которые забеременели в процессе лечения или в соответствующий период времени с момента окончания лечения, в частности, 3 месяца.

423. Непосредственное обращение к работникам системы здравоохранения является активной формой информирования, посредством которой важная информация по безопасности предоставляется непосредственно определенным специалистам системы здравоохранения держателем регистрационного удостоверения или уполномоченным органом в целях информирования о необходимости предпринять серьезные действия или адаптировать принятую медицинскую практику с целью минимизации определенных рисков и (или) снижения тяжести нежелательных реакций лекарственного препарата (см. глава 43).

Параграф 8. Выполнение мер минимизации рисков

424. Дополнительные меры минимизации риска включают одну или более активных мер, которая внедрена и выполняется в определенной целевой аудитории. Надлежащее внимание уделяется как временным рамкам реализации меры минимизации риска, так и процедурам, направленным на достижение целей в целевой группе. В частности, однократное выполнение образовательных инструментов (методов) "перед запуском" программы по реализации мер является недостаточным для обеспечения того, чтобы охватить информацией всех потенциальных медицинских работников, выписывающих лекарственный препарат, и (или) потребителей, в том числе новых медицинских работников и потребителей. Вероятно, возникновение в дополнительном периодическом перераспределении инструментов (методов) после запуска программы по реализации мер. Надлежащее внимание уделяется общему формату образовательных инструментов (методов) для обеспечения четкого различия от любого рода рекламных материалов. Представление образовательных материалов для согласования в уполномоченный орган осуществляется отдельно от передачи рекламного материала, при этом в сопроводительном письме обозначается, являются ли материалы рекламными или образовательными. Образовательные материалы распространяется отдельно от рекламных материалов, они содержат указание, что материал не является рекламным. Механизмы обеспечения качества гарантируют, что имеющиеся системы распространения соответствуют поставленной цели меры минимизации риска и являются контролируемыми.

Параграф 9. Эффективность мер минимизации риска

425. Оценка эффективности мер минимизации риска является необходимой для установления эффективности активных мер минимизации риска, причин неэффективности, а также необходимости корректирующих действий. Оценка эффективности выполняется по каждой мере минимизации риска и для программы в целом.

Оценка эффективности мер рассматривает различные аспекты выполняемой меры минимизации риска: сам процесс (т.е. степень выполнения запланированной программы), ее воздействие на осведомленность и изменения в поведении целевой группы, а также результат (т.е. в какой степени достигнуты предварительно определенные цели минимизации риска, за короткий или длительный срок). Время оценки каждого аспекта активной меры тщательно планируется в рамках ПУР до инициирования мер.

Для оценки эффективности мер по минимизации риска используют две группы показателей:

1) показатели процесса;

2) показатели результата.

Показатели процесса нужны для сбора доказательств успешности осуществления всех этапов мер минимизации риска. Данная группа показателей процесса обеспечивает оценку степени выполнения запланированной программы и достижение требуемого влияния на поведение (действия) целевой группы. Показатели выполнения программы определяются заранее и отслеживают на протяжении выполнения программы. Полученные данные и опыт используются для оптимизации корректирующих действий в случае их необходимости. Оценка выполнения процесса улучшает понимание процессов и причинных механизмов, в силу которых дополнительные меры минимизации риска позволили или нет добиться желаемого контроля специфических рисков.

Показатели результата обеспечивают общую оценку степени контроля риска, достигнутого посредством внедренных мер минимизации риска. В частности, когда целью оперативной меры является снижение частоты и (или) тяжести нежелательной реакции, конечный критерий успеха привязан к данной цели.

По результатам процедуры оценки эффективности мер минимизации риска делается вывод о возможности дальнейшего выполнения оцениваемой меры минимизации риска без изменений, либо о необходимости внесения изменений в выполняемую деятельность.

Оценка эффективности мер минимизации риска свидетельствует, что деятельность по минимизации риска является недостаточной и подлежит усилению (посредством внесения изменений в предостережения или рекомендации в инструкцию по медицинскому применению или листок-вкладыш, посредством улучшения четкости рекомендаций по минимизации риска и (или) подключением дополнительных инструментов по минимизации риска или улучшением существующих). Иным результатом процедуры оценки является определение несоответствия мер минимизации риска, либо отсутствия в ней требуемой направленности, в связи с чем уменьшается объем работ по программе или ее рассмотрению, ее упрощению (уменьшив число инструментов (методов) по минимизации риска или частоту выполнения элементов мер).

В дополнение к оценке эффективности мер минимизации риска в управлении проблемами по безопасности также очень важно оценить, о возможности дополнительной меры минимизации риска иметь непреднамеренные (негативные) последствия для рассматриваемой проблемы здоровья населения на приближенном или отдаленном временном интервале.

426. Показатели процесса являются параметрами оценки объема выполнения изначальной программы, и (или) изменений в ее выполнении. Показатели процесса дополняют, а не замещать оценку достижения намеченных целей посредством реализации мер минимизации риска (т.е. показатели результата). В зависимости от характера активных мер, различные показатели процесса определяются для оценки их эффективности.

427. Достижение целевой популяции. Когда меры минимизации риска включают предоставление информации и руководств для работников системы здравоохранения и (или) пациентов посредством образовательных методов, используют меры оценки распространения информации для получения базовых данных по выполнению. Данные показатели ориентированы на оценку соответствия используемого инструмента для целевой аудитории (соответствующий язык, рисунки, диаграммы или иная графическая поддержка) или оценку фактического получения материалов целевой группой.

428. Оценка клинических знаний. В целях оценки осведомленности целевой аудитории и уровня знаний, полученных посредством образовательных оперативных мер и (или) предоставления информации (посредством инструкции по медицинскому применению), применяются строгие научные методы аналитических опросов.

Аналитический опрос включает основные стандартные вопросы, задаваемые по телефону, в личном интервью или самостоятельно отправленные по почте (электронной почте), которые время от времени повторяются. Такой подход адаптируется к контролю отношения и осведомленности в репрезентативных группах работников системы здравоохранения и (или) пациентов посредством соответствующих психометрических величин. Для выполнения оценки определяется адекватный объем выборки, включение в которую выполнять с использованием рандомизации.

Надлежащее внимание уделяют целям аналитического опроса, дизайну исследования, объему выборки и репрезентативности, операционным определениям зависимых и независимых переменных, а также статистическому анализу. Тщательное внимание уделяется выбору наиболее соответствующих инструментов по сбору данных (анкеты, опросники).

429. Оценка клинических действий. В целях оценки эффективности образовательных оперативных мер и (или) информационного обеспечения, определяют не только клинические знания, но и вытекающие из знаний клинические действия (назначение лекарственного препарата). Исследования по использованию лекарственного препарата посредством вторичного использования данных электронных медицинских карт рассматривают как ценный инструмент для количественной оценки клинических действий для представителя целевой группы. Анализ листов назначения лекарственных препаратов, особенно во взаимосвязи с другими данными пациентов (в частности, клинические и демографические данные), обеспечивает оценку назначения лекарственных препаратов, включая совместное назначение двух взаимодействующих лекарственных препаратов, соответствие рекомендациям по лабораторному мониторингу, а также выбор и контроль состояния пациента. Применяя соответствующие статистические методы (анализ динамических рядов, анализы выживаемости, логистическая регрессия) для когорты потребителей лекарственных препаратов делают оценку различных аспектов назначения или применения лекарственных препаратов, что обеспечивает понимание за рамками исключительно описательных доказательств.

430. Показатели результата. Конечными индикаторами успешности программы минимизации риска являются результаты безопасности, т.е. частота и (или) тяжесть нежелательных реакций в связи с воздействием лекарственных препаратов на пациента вне рамок интервенционного исследования (т.е. в рамках неинтервенционного исследования), данные результаты по безопасности являются индикаторами результата. Оценка, основанная на данных показателях, включают сравнение эпидемиологических мер частотности результата, такие как показатель частоты или кумулятивной частоты нежелательной реакции, полученный в контексте исследований безопасности на пострегистрационном этапе. В соответствии с любым подходом строгие научные и признанные принципы эпидемиологического исследования всегда являются руководством для оценки конечного рассматриваемого показателя результата. Учитывают сравнение частоты до и после выполнения мер минимизации риска. Когда выполнение оценки и расчета до и после выполнения мер является практически неосуществимым (в частности, меры минимизации риска были введены в действие в момент получения регистрационного удостоверения), показатель частоты исхода, полученный на этапе после выполнения мер, соотносится с заранее определенным референтным значением, полученным из литературных источников, ретроспективных данных медицинских карт пациентов, ожидаемой частоты в общей популяции (наблюдаемый анализ в сравнении с предполагаемым) и учитывается возможный эффект стимулирования репортирования. Выбор группы сравнения обосновывается надлежащим образом.

Уровень спонтанного репортирования (т.е. число сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях за фиксированный период времени) не рассматривается как приемлемую оценку частоты нежелательных явлений в популяции, получающей лечение, за исключением особых обстоятельств, когда базисная частота нежелательного явления в группе незначительная и существует выраженная взаимосвязь между лечением и нежелательной реакцией. При таких обстоятельствах, когда прямое определение степени риска в рассматриваемой группе является практически неосуществимым, спонтанные сообщения позволяют сделать предположение относительно приблизительного значения частоты нежелательной реакции в группе, при условии, что некоторые разумно обоснованные данные получены для оценки показателя уровня репортирования в контексте применения лекарственного препарата. Однако, характерные погрешности, которые влияют на уровень репортирования в отношении предполагаемых нежелательных реакций, приводят к результатам, вводящим в заблуждение. В частности, введение программы минимизации риска как реакция на проблему по безопасности, выявленную на этапе пострегистрационного мониторинга лекарственного препарата, способствует повышению осведомленности в отношении определенных нежелательных реакций, что, в конечном счете, приводит к повышенному показателю репортирования. При таких обстоятельствах анализ спонтанного репортированияи приводит к ошибочному заключению, что вмешательство оказалось неэффективным. Сниженные показатели отчетности за определенный временной промежуток приводят к ошибочному заключению, что вмешательство оказалось эффективным.

Параграф 10. Координация

431. Если несколько лекарственных препаратов, в том числе лекарственные препараты, с одинаковым действующим веществом, имеются в наличии на рынке, вырабатывается целостный подход в применении дополнительных мер минимизации риска, предусмотренный уполномоченным органом. Когда возникает необходимость в координационных действиях для группы лекарственных препаратов, соответствующим образом вырабатывается согласованный подход. При таких обстоятельствах предварительное планирование обеспечивает, чтобы эффективность мер минимизации риска оценивалась для каждого отдельного лекарственного препарата, а также для лекарственных препаратов в совокупности.

432. Системы качества мер минимизации риска. Хотя в разработку и осуществление мер минимизации риска вовлечены многие эксперты, в соответствии с пунктом 12 статьи 23 Кодекса окончательная ответственность за качество, точность и научную целостность таких мер возлагается на держателя регистрационного удостоверения.

Держатель регистрационного удостоверения обеспечивает обновление плана управления рисками в случае появления новой информации, а также применяет принципы качества, детально изложенные в разделе 2 настоящего Стандарта. Отслеживаемые версии плана управления рисками передаются на рассмотрение и выполнение оценки уполномоченным органом. Данные отчеты, ПУР и включенные в план системы управления риском, также, как и любые документы в отношении мер по минимизации риска, подвергаются аудиту или инспектированию.

Держатель регистрационного удостоверения обеспечивает, чтобы механизмы отчетности по результатам исследований или анализов по оценке эффективности мер минимизации риска подтверждались документально. Данные документы подвергаются аудиту или инспекции.

Параграф 11. Компетенция уполномоченного органа, уполномоченной организации по минимизации риска

433. Уполномоченный орган обеспечивает осуществление дополнительных мер минимизации риска, налагаемых как условие по безопасному и эффективному использованию лекарственного препарата.

В отношении мер минимизации риска, которые были введены после выдачи регистрационного удостоверения, уполномоченная организация обеспечивает оперативное рассмотрение и согласование представленных мер держателем регистрационного удостоверения.

Уполномоченный орган при необходимости оказывает содействие согласованию внедряемых мер минимизации риска для генерических лекарственных препаратов с одинаковым действующим веществом. В случае необходимости введения дополнительных мер минимизации риска для генерических лекарственных препаратов, обусловленных проблемами по безопасности действующего вещества, меры минимизации риска, применяемые к генерическим лекарственным препаратам, приводят в соответствие с мерами минимизации риска для оригинального лекарственного препарата.

Уполномоченный орган обеспечивает применение любого инструмента (метода) по минимизации риска. Уполномоченная организация согласовывает с держателем регистрационного удостоверения формат и средства инструментов (методов) минимизации риска, включая печатные материалы, интернет-платформы и иные аудио-видео средства, а также планирование (график) оперативных мер перед выходом лекарственного препарата на их рынок или в любое иное время в случае необходимости.

Уполномоченный орган принимает самостоятельное решение в отношении выбора соответствующих образовательных материалов и (или) иных инструментов (методов) по минимизации риска. Уполномоченный орган осуществляет контроль результатов введения мер минимизации риска.

Параграф 12. Компетенция держателей регистрационных удостоверений по минимизации риска

434. Держатель регистрационного удостоверения четко определяет цели предложенных дополнительных мер минимизации риска и показатели оценки их эффективности. Любые дополнительные оперативные меры минимизации риска разрабатываются в соответствии с общими принципами, сформулированными в пунктах 417 и 418, и имеют полное документальное подтверждение в программе минимизации риска.

В отношении генерических лекарственных препаратов держатель регистрационного удостоверения разрабатывает меры минимизации риска в соответствии с объемом, направленностью, содержанием и форматом инструментов (методов) применяемых для оригинального лекарственного препарата. Составление графика и планирование оперативных мер надлежащим образом координируются в целях минимизации нагрузки на системы здравоохранения.

Оценка эффективности мер минимизации риска в отношении генерических лекарственных препаратов проводится держателем регистрационного удостоверения в тесном сотрудничестве с уполномоченной организацией. В случае обоснованности проведения исследований, в целях минимизации нагрузки на системы здравоохранения настоятельно рекомендуется проведение совместных исследований. В частности, если назначено проведение проспективного когортного исследования, включение в исследование является независимым от назначения лекарственного препарата с определенным торговым наименованием или от определенного производителя лекарственного препарата. В этих случаях регистрация данных определенного лекарственного препарата является важной в целях быстрой идентификации любого нового риска, присущего конкретному лекарственному препарату.

Держатель регистрационного удостоверения контролирует результаты мер минимизации риска, которые включены в ПУР. Общие принципы оценки эффективности предусмотрены в параграфе 9 настоящей главы.

Держатель регистрационного удостоверения представляет в уполномоченную организацию отчет в отношении оценки эффективности дополнительных мер минимизации риска, имеющих отношение к оценке соотношения польза-риск в ПОБ.

Держатель регистрационного удостоверения обеспечивает своевременную связь с уполномоченным органом, уполномоченной организацией для выполнения соответствующей оценки и действий.

Параграф 13. Работники системы здравоохранения и пациенты

435. Сотрудничество работников системы здравоохранения и пациентов является крайне важным фактором для успешного выполнения образовательных программ и (или) программ контролируемого доступа в целях оптимизации соотношения польза-риск.

Параграф 14. Влияние эффективности мер минимизации риска на ПУР ПОБ

436. Обновления ПОБ и ПУР включают суммарную оценку результата дополнительных мер минимизации риска, введенных для уменьшения важных рисков, связанных с применением лекарственного препарата. В ПУР акцент делают на том, как выполняемая деятельность и ее результаты отражается на планировании мер минимизации риска и (или) фармаконадзора. В ПОБ делают оценку воздействия введенных мер на профиль безопасности и (или) соотношение польза-риск лекарственного препарата. В общем, акцент делают на информацию, которая получена в процессе отчетного периода или с момента осуществления самых недавних мер по минимизации риска.

Результаты оценки эффективности мер минимизации риска во всех случаях подлежат включению в ПУР. Как часть такой критической оценки держатель регистрационного удостоверения делает наблюдения в отношении факторов, способствующих достижению цели или, напротив, приводящих к недостаточности (неэффективности) мер минимизации риска.

Такой критический анализ включает ссылку на опыт за пределами Республики Казахстан, если таковой имеется.

Оценка эффективности мер минимизации риска акцентирована на то, были ли они успешными в отношении минимизации целевого риска. Оценка выполняется с использованием комбинации показателей процесса и результата, в соответствии с описанием в параграфе 9 настоящей главы. Рекомендуется сделать разграничение между мерами минимизации риска, введенными в момент выдачи удостоверения о государственной регистрации и теми мерами, которые были введены позднее на пострегистрационном этапе.

Оценку эффективности мер минимизации риска представляется с учетом следующих рекомендаций:

1. Оценка представляет контекст путем 1) краткого описания введенных мер минимизации риска, 2) определение их целей, 3) описания выбранного процесса и показателей результата.

2. Оценка включает соответствующий анализ характера нежелательных реакций, включая их серьезность и предотвратимость. Где это уместно, также включают логистические факторы, которые влияют на клиническое выполнение мер минимизации риска.

3. Оценка включает исследование выполнения мер минимизации риска в рутинной клинической практике, включая все отклонения от первоначального плана. Такая оценка включает результаты исследований использования лекарственного препарата.

4. Показатели результата (т.е. частота и (или) серьезность нежелательных реакций), являются ключевыми конечными точками при оценке степени достижения поставленных задач при выполнении мер минимизации риска.

Предложения в отношении изменений по совершенствованию мер управления рисками представляются в соответствующем разделе ПОБ. План минимизации рисков обновляют с учетом поступающей информации в отношении эффективности мер минимизации риска.

Частота обновления ПУР является пропорциональной рискам лекарственного препарата. Обновления ПУР акцентируются на программу минимизации риска и представление обновлений по осуществлению мер минимизации риска, где это применимо. В случае обновления ограниченного количества разделов, разделы, которые подвергались изменениям, перечисляются в сопроводительном письме при представлении документации. В случае если по результатам выполнения мер минимизации риска требуется внесение изменений в инструкцию по медицинскому применению, основания и данные изменения подтверждаются подачей ПОБ, отражающего указанные сведения.

Параграф 15. Прозрачность

437. Уполномоченная организация обеспечивают прозрачность и доступность информации по введенным мерам минимизации риска путем размещения на соответствующих интернет-порталах следующей информации: действующей инструкции по медицинскому применению; резюме плана управления рисками с указанием введенных мер минимизации риска.

Глава 46. Дополнительный мониторинг

Параграф 1. Общее положение

438. Фармаконадзор является жизненно важной функцией системы здравоохранения, поскольку имеет своей целью быстрое выявление и реагирование на потенциальные угрозы безопасности, связанные с использованием лекарственных препарата.

Государственная регистрация лекарственного препарата осуществляется на основании положительного на момент регистрации соотношения польза-риск лекарственного препарата для определенной целевой группы пациентов, в пределах одобренного показания и рекомендаций по применению. Однако не все риски выявляются к моменту первоначальной регистрации, некоторые риски выявляются на пострегистрационном этапе при широком применении лекарственного препарата на протяжении всего жизненного цикла лекарственного препарата. Для обеспечения возможности выполнения контроля безопасности лекарственных препаратов пропорционально уровню риска, сопряженному с их применением, целесообразным является формирование перечня лекарственных препаратов, требующих расширенного сбора данных по безопасности после их регистрации, что означает введение концепции дополнительного мониторинга в отношении некоторых лекарственных препаратов. Уполномоченным органом создается, поддерживается в актуальном состоянии и публикуется единый список лекарственных препаратов, подлежащих дополнительному мониторингу (далее - Список) на территории Республики Казахстан. Данные лекарственные препараты в инструкции по медицинскому применению обозначаются перевернутым черным равнобедренным треугольником, который сопровождается следующей пояснительной надписью: "Данный лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу. Это позволит быстро выявить новую информацию по безопасности. Мы обращаемся к работникам системы здравоохранения с просьбой сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях".

Параграф 2. Структуры и процессы

439. Принципы присвоения статуса дополнительного мониторинга лекарственному препарату. Регистрация всех лекарственных препаратов осуществляется на основании признания соотношения польза-риск положительным с учетом имеющихся на момент регистрации сведений (данных клинических исследований (испытаний), которые проводились при разработке лекарственного препарата). Однако нежелательные реакции, которые возникают редко, либо развиваются при длительном применении, становятся очевидными только после применения лекарственного препарата более широким кругом пациентов и (или) после длительного приема. Кроме того, преимущества и риски, связанные с лекарственным препаратом, возможно, оценивались в условиях, отличающихся от условий повседневной медицинской практики, в частности, клинические исследования (испытания) исключали определенные типы пациентов с множественными сопутствующими заболеваниями или сопутствующими лекарственными препаратами. Таким образом, после выхода лекарственного препарата на рынок, его использование различными популяционными группами требует постоянного мониторинга. Держатели регистрационного удостоверения и уполномоченная организация осуществляют постоянный мониторинг лекарственных препаратов для получения появляющейся информации по безопасности, а также выполняют оценку ее влияния на соотношение польза-риск лекарственного препарата. Однако некоторые лекарственные препараты требуют выполнения более интенсивного сбора данных по безопасности после прохождения государственной регистрации с тем, чтобы максимально быстро выявлять любые новые значимые проблемы по безопасности и немедленно предпринимать надлежащие меры.

Для повышения эффективности мониторинга безопасности определенных лекарственных препаратов и для стимулирования более интенсивного представления спонтанных сообщений о выявленных нежелательных реакциях, введена концепция дополнительного мониторинга.

Статус дополнительного мониторинга присваивается лекарственному препарату во время выдачи удостоверения о государственной регистрации или на более поздних этапах жизненного цикла лекарственного препарата при выявлении в процессе пострегистрационного мониторинга новой проблемы, связанной с безопасностью. В частности, статус дополнительного мониторинга важен при выдаче регистрационных удостоверений на лекарственный препарат, содержащие новое действующее вещество, для всех лекарственных препаратов биологического происхождения, которые являются приоритетами для осуществления фармаконадзора.

Уполномоченный орган вводит статус дополнительного мониторинга для лекарственного препарата при определенных обстоятельствах, в частности, по результатам проведения ПРИБ или ограничений в отношении безопасного и эффективного использования лекарственного препарата.

440. Обмен данными и прозрачность. Статус дополнительного мониторинга доводиться до сведения работников системы здравоохранения и пациентов таким образом, чтобы число сообщений о предполагаемых нежелательных реакциях повышалось, но при этом не создавалась чрезмерная тревога. Этого можно достигнуть, как правило, подчеркивая необходимость лучшей характеристики профиля безопасности нового лекарственного препарата путем выявления дополнительных рисков, но соотнося эти потенциальные риски с доказанными преимуществами и терапевтической пользой данного лекарственного препарата. Общедоступный список лекарственных препаратов со статусом дополнительного мониторинга постоянно обновляется уполномоченной организацией. Публикация списка вместе с соответствующим сообщением направлена на способствование работников системы здравоохранения и пациентов сообщать обо всех подозреваемых нежелательных реакциях на лекарственные препараты, подлежащие дополнительному мониторингу.

Параграф 3. Критерии включения лекарственного препарата в список дополнительного мониторинга

441. В список лекарственных препаратов, подлежащих дополнительному мониторингу, включаются следующие категории лекарственных препаратов:

1) лекарственные препараты, регистрируемые на территории Республики Казахстан, содержащие новое действующее вещество, которое до вступления в силу данных Правил не было зарегистрировано в Республике Казахстан в составе какого-либо лекарственного препарата;

2) лекарственные препараты биологического происхождения, регистрируемые на территории Республике Казахстан;

3) лекарственные препараты, на которые уполномоченным органом затребовано выполнение ПРИБ на момент выдачи удостоверения о государственной регистрации или после выдачи удостоверения о государственной регистрации.

442. Дополнительные (факультативные) критерии включения. По запросу уполномоченного органа лекарственные препараты включаются в список подлежащих дополнительному мониторингу на основании следующих дополнительных критериев:

1) рекомендации по применению лекарственного препарата содержат существенные ограничения, необходимые для обеспечения его безопасного и эффективного применения;

2) уполномоченным органом определено использование иных мер по обеспечению безопасности лекарственного препарата в системе управления рисками;

3) уполномоченным органом установлено обязательство для держателя регистрационного удостоверения провести пострегистрационное исследование эффективности.

Решение по включению лекарственного препарата в список подлежащих дополнительному мониторингу учитывает вопрос о целесообразности данного статуса с учетом иных дополнительных мероприятий фармаконадзора, предложенных в плане управления рисками.

Параграф 4. Критерии определения начального времени корректировки списка лекарственных препаратов, подлежащих дополнительному мониторингу

443. Обязательные критерии. Для лекарственных препаратов, содержащих новые действующие вещества, а также для всех лекарственных препаратов биологического происхождения начальный период включения составляет пять лет от даты государственной регистрации на территории Республики Казахстан.

444. Дополнительные критерии. Для лекарственных препаратов, включенных в список на основании установления определенных условий (проведение пострегистрационных исследований безопасности, эффективности, требований к системе управления рисками) период включения в список связан с выполнением соответствующих условий и обязательств, возложенных на держателя регистрационного удостоверения, и определяется уполномоченным органом сообразно их выполнению и получаемым результатам.

На протяжении жизненного цикла возможно неоднократное включение лекарственного препарата в список подлежащих дополнительному мониторингу.

Параграф 5. Обязанности уполномоченной организации

445. Уполномоченная организация:

1) обеспечивает представление электронной ссылки на веб-страницу уполномоченной организации, где открыт общий доступ к информации о лекарственном препарате и резюме плана управления рисками;

2) публикует на веб-портале список лекарственных препаратов, зарегистрированных на территории Республики Казахстан, которые подлежат дополнительному мониторингу. В списке указывается электронная ссылка на веб-страницу уполномоченной организации, где открыт общий доступ к информации о лекарственном препарате и резюме плана управления рисками;

3) учитывает список подлежащих дополнительному мониторингу лекарственных препаратов при определении частоты и особенностей выполняемых процедур по обнаружению сигналов;

4) информирует соответствующего держателя регистрационного удостоверения о принятии решения по включению в список лекарственных препаратов, подлежащих дополнительному мониторингу;

5) предпринимает все надлежащие меры для того, чтобы работники системы здравоохранения и пациенты сообщали о любых подозреваемых нежелательных реакциях на лекарственный препарат, включенное в список подлежащих дополнительному мониторингу;

6) выполняет ежемесячное обновление списка лекарственных препаратов, подлежащих дополнительному мониторингу.

Параграф 6. Обязанности держателей регистрационных удостоверений

446. Держатель регистрационного удостоверения:

1) включает в инструкцию по медицинскому применению своих лекарственных препаратов, включенных в список подлежащих дополнительному мониторингу, символ черного треугольника, а также стандартное пояснение о дополнительном мониторинге;

2) включает информацию о статусе дополнительного мониторинга в любой материал, который распространяться среди работников системы здравоохранения и пациентов, а также приложить все усилия, чтобы стимулировать репортирование нежелательных реакций, после согласования с уполномоченной организацией;

3) предоставляет уполномоченному органу данные и подтверждения статуса выполнения каких-либо условий, накладываемых уполномоченным органом;

4) предоставляет соответствующие изменения в инструкцию по медицинскому применению и листок-вкладыш по включению или удалению черного символа и стандартизированной пояснительной формулировки.

Параграф 7. Черный символ и пояснительная записка

447. Для лекарственных препаратов, включенных в список подлежащих дополнительному мониторингу, инструкция по медицинскому применению и листок-вкладыш содержат обозначение перевернутого черного равнобедренного треугольника, которое сопровождается следующей пояснительной надписью:

Данный лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу. Это позволит быстро выявить новую информацию по безопасности. Мы обращаемся к работникам системы здравоохранения с просьбой сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях".

После того как лекарственный препарат включен в список или удален из него, держатель регистрационного удостоверения вносит соответствующие изменения в инструкцию по медицинскому применению, чтобы включить или удалить, в зависимости от обстоятельств, черный символ, заявление и стандартную пояснительную записку. Если решение о включении лекарственного препарата в список или удалении из списка делается при выполнении нормативной процедуры (в частности, процедуры государственной регистрации (перерегистрации), внесения изменений в инструкцию по медицинскому применению), то содержание инструкции по медицинскому применению требуется обновить до завершения процедуры, чтобы включить в информацию о лекарственном препарате или удалить из нее черный треугольник и стандартную пояснительную записку. Если решение о включении лекарственного препарата в список или удалении из него принимается вне рамок проведения процедуры регистрации, то держатель регистрационного удостоверения обязан в установленном порядке внести соответствующие изменения в инструкцию по медицинскому применению.