Об утверждении Руководства по доклиническим исследованиям безопасности в целях проведения клинических исследований и регистрации лекарственных препаратов

Решение Коллегии Евразийской экономической комиссии от 26 ноября 2019 года № 202.

В соответствии со статьей 30 Договора о Евразийском экономическом союзе от 29 мая 2014 года, статьeй 6 Соглашения о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза от 23 декабря 2014 года и пунктом 15 перечня актов Евразийской экономической комиссии по вопросам регулирования общих рынков лекарственных средств и медицинских изделий в рамках Евразийского экономического союза на 2017 – 2019 годы (приложение к распоряжению Совета Евразийской экономической комиссии "Об актах Евразийской экономической комиссии по вопросам регулирования общих рынков лекарственных средств и медицинских изделий в рамках Евразийского экономического союза" от 17 мая 2017 г. № 15) Коллегия Евразийской экономической комиссии решила:

1. Утвердить прилагаемое Руководство по доклиническим исследованиям безопасности в целях проведения клинических исследований и регистрации лекарственных препаратов.

2. Настоящее Решение вступает в силу по истечении 6 месяцев с даты его официального опубликования.

При этом исходить из того, что в случае, если реализация положений указанного Руководства осуществляется в соответствии с актами Евразийской экономической комиссии, применение таких положений осуществляется с даты вступления в силу (с даты начала применения) соответствующих актов.

Председатель Коллегии Евразийской экономической комиссии

Т. Саркисян

УТВЕРЖДЕНО Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 26 ноября 2019 г. № 202

РУКОВОДСТВО
по доклиническим исследованиям безопасности в целях проведения клинических исследований и регистрации лекарственных препаратов

I. Общие положения

1. Целью настоящего Руководства является установление единого порядка проведения доклинических исследований безопасности лекарственных препаратов (далее – доклинические исследования) для их последующей регистрации в рамках Евразийского экономического союза. В настоящем Руководстве отражена взаимосвязь между необходимостью проведения доклинических исследований и проведением клинических исследований с участием человека.

2. Настоящее Руководство направлено на обеспечение:

безопасной, этичной разработки и внедрения новых лекарственных препаратов;

своевременного проведения клинических исследований;

сокращения использования в исследованиях лабораторных животных в соответствии с принципами 3R (замена, улучшение, сокращение) (replacement, refinement, reduction);

сокращения использования других ресурсов при разработке лекарственных препаратов.

Необходимо учитывать возможность использования новых альтернативных in vitro методов оценки безопасности, которые при их надлежащей валидации и одобрении уполномоченными органами (экспертными организациями) государств – членов Евразийского экономического союза (далее соответственно – государства-члены, Союз) могут заменить существующие стандартные методы.

3. Настоящее Руководство составлено в целях гармонизации доклинических исследований, направленных на обоснование проведения клинической разработки лекарственных препаратов на различных ее этапах.

4. Настоящее Руководство содержит указания относительно вида, продолжительности и сроков проведения доклинических исследований в качестве обоснования проведения клинических исследований и регистрации лекарственных препаратов.

5. Доклиническая оценка безопасности лекарственных препаратов в целях их регистрации предусматривает проведение:

фармакологических исследований;

исследований общетоксических свойств;

токсикокинетических и доклинических фармакокинетических исследований;

исследований репродуктивной токсичности;

исследований генотоксичности;

оценки канцерогенного потенциала в отношении лекарственных препаратов, вызывающих особые опасения или предназначенных для длительного применения.

6. Необходимость проведения доклинических исследований в целях оценки фототоксичности, иммунотоксичности, токсичности на неполовозрелых животных и склонности к возникновению лекарственной зависимости определяется в индивидуальном порядке.

7. Настоящее Руководство применяется на этапе разработки лекарственных препаратов и содержит общие требования к процессу доклинической разработки лекарственных препаратов. Планирование и дизайн доклинических исследований и клинических исследований с участием человека основываются на подходе, удовлетворительном с научной и этической точек зрения.

8. Исследования безопасности биотехнологических лекарственных препаратов необходимо проводить в соответствии с требованиями глав 5.3 и 5.4 Правил проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического союза, утвержденных Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 89. При проведении исследования безопасности биотехнологических лекарственных препаратов настоящее Руководство применяется только в отношении сроков проведения доклинических исследований в зависимости от фазы клинической разработки биотехнологических лекарственных препаратов.

Результаты исследований безопасности лекарственных препаратов, длительно применяемых в медицинской практике и содержащих действующие вещества, данные о доклиническом исследовании которых ограничены или отсутствуют, допускается представлять в составе смешанных регистрационных досье лекарственных препаратов. Составление документов о доклинических исследованиях для смешанных регистрационных досье лекарственных препаратов осуществляется в соответствии с требованиями, согласно приложению № 1.

9. В целях оптимизации и ускорения разработки лекарственных препаратов для лечения жизнеугрожающих и тяжелых заболеваний (например, распространенного рака, резистентной ВИЧ-инфекции, состояния, обусловленного врожденной ферментативной недостаточностью), не имеющих эффективной терапии, допустим индивидуальный подход к токсикологической оценке и клинической разработке. В этих случаях, а также в отношении лекарственных препаратов, созданных на основе инновационных терапевтических методов (например, малой интерферирующей РНК (siRNA) и адъювантных вакцин), в программе доклинического исследования допустимо сокращение, отказ от проведения или добавление определенных исследований. Для решения вопроса об объеме изменений программы доклинического исследования необходимо руководствоваться положениями актов органов Союза в сфере обращения лекарственных средств или законодательством государств-членов.

10. Доклинические исследования необходимо проводить с учетом требований пунктов 34 и 35 Правил регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утвержденных Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 78 (далее – Правила регистрации и экспертизы).

11. Доклинические исследования, проведенные за пределами таможенной территории Союза, должны быть выполнены с учетом указаний пункта 35 Правил регистрации и экспертизы, а также соответствовать настоящему Руководству и другим актам органов Союза в сфере обращения лекарственных средств.

12. По вопросам, не урегулированным в настоящем Руководстве, заявители вправе обратиться за научной консультацией в уполномоченные органы (экспертные организации) государств-членов
в соответствии с пунктом 26 Правил регистрации и экспертизы.

13. Разработка лекарственного препарата – поэтапный процесс, предусматривающий оценку данных о его эффективности и безопасности для животных и человека. К целям доклинической оценки безопасности относится установление:

характеристик токсического действия в отношении органов-мишеней;

зависимости токсического действия от дозы;

зависимости токсического действия от экспозиции;

потенциальной обратимости токсического действия (в соответствующих случаях).

Полученные сведения используют для оценки начальной безопасной дозы и диапазона доз в исследованиях с участием человека, а также для определения соотношения "польза – риск" и параметров клинического мониторинга потенциальных нежелательных эффектов.

14. Доклинические исследования, несмотря на ограниченный характер на начальном этапе клинической разработки, должны быть достаточными для описания потенциальных нежелательных реакций, которые могут возникнуть в условиях обоснованного клинического исследования.

15. Клинические исследования проводятся в целях изучения эффективности и безопасности лекарственного препарата, начиная с относительно низкой системной экспозиции у небольшого числа субъектов. За ними следуют клинические исследования, в которых экспозиция лекарственного препарата увеличивается, как правило, за счет продолжительности применения и (или) размера популяции пациентов.

16. Клинические исследования необходимо расширять, если получены результаты, подтверждающие достаточную безопасность лекарственного препарата в ранее проведенном клиническом исследовании (исследованиях), а также при наличии дополнительных данных доклинических исследований безопасности, которые становятся доступными по мере выполнения клинической разработки.

17. Серьезные нежелательные эффекты, выявленные на клиническом и (или) доклиническом этапах разработки лекарственного препарата, могут повлиять на продолжение клинической разработки. В целях определения целесообразности разработки дизайна и проведения дополнительных доклинических и (или) клинических исследований эти данные необходимо рассматривать в рамках общего плана клинической разработки.

18. Клинические исследования проводятся с разделением по фазам клинической разработки, каждая из которых имеет различные цели. Поскольку допускается объединение фаз клинической разработки, в настоящем Руководстве требования к доклиническим исследованиям соотнесены не только с фазами клинической разработки, но и с характером клинических исследований и целевой популяцией.

19. Понятия, используемые в настоящем Руководстве, применяются в значениях, определенных в Правилах надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза, утвержденных Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 79.

II. Выбор максимальных доз в исследованиях общей токсичности

20. В случае если в токсикологических исследованиях удается охарактеризовать все потенциальные клинически значимые эффекты при введении диапазона доз лекарственного препарата ниже, чем его максимальная переносимая доза (MTD), то устанавливать максимальную переносимую дозу в каждом таком исследовании не требуется.

21. К другим подходящим предельным дозам относятся дозы, создающие в организме высокие кратные экспозиции или насыщение экспозиции, либо максимальная достижимая доза (MFD). Такие предельные дозы позволяют не использовать в отношении животных дозы, которые не дают дополнительных сведений для прогнозирования клинической безопасности. Подход к выбору максимальных доз в исследованиях общей токсичности приведен на рисунке. Этот подход согласуется с указаниями в отношении дизайна исследований репродуктивной токсичности и канцерогенности, в которых уже определены предельные дозы и (или) экспозиции.

Рисунок. Подход к выбору максимальных
доз в исследованиях общей токсичности

22. Предельные дозы для исследований токсичности при однократном и повторном (многократном) введении, равные 1 000 мг/кг/сут. для грызунов и негрызунов, признаны приемлемыми во всех случаях, за исключением случаев, если:

доза 1 000 мг/кг/сут. не обеспечивает 10-кратного превышения клинической экспозиции, а клиническая доза превышает 1 г/сут. В этом случае дозы в токсикологических исследованиях необходимо ограничить 10-кратным превышением экспозиции, либо дозой, равной 2 000 мг/кг/сут., либо максимальной достижимой дозой в зависимости от того, какая из этих доз меньше;

доза 2 000 мг/кг/сут. меньше клинической экспозиции. В этом случае может потребоваться увеличение дозы вплоть до максимальной достижимой дозы.

23. Дозы, обеспечивающие 50-кратное превышение средней экспозицией клинической экспозиции, как правило, также приемлемы в качестве максимальной дозы в исследованиях токсичности при однократном введении и токсичности с повторным (многократным) введением всем видам животных при условии, что установлена линейная зависимость "доза – концентрация" исходного соединения или фармакологически активной молекулы пролекарства в биологическом материале.

Экспозицию необходимо определять для исходного соединения или фармакологически активной молекулы пролекарства по групповому среднему значению площади под кривой "плазменная концентрация – время" (AUC) с момента приема лекарственного препарата. В некоторых случаях превышение экспозиции допускается определять по групповым средним значениям максимальной плазменной концентрации (C_max) (например, если соединение или класс соединений способны вызывать острые сердечно-сосудистые изменения или клинические симптомы, связанные с воздействием на центральную нервную систему).

24. Для обоснования проведения клинических исследований III фазы необходимо, как правило, определить дозолимитирующую токсичность не менее чем на 1 виде животных с предельной дозой, обеспечивающей 50-кратное превышение экспозиции. В противном случае рекомендуется провести исследование продолжительностью 1 месяц (или более), на одном виде животных с предельной дозой, равной 1 000 мг/кг, максимальной достижимой дозе или максимальной переносимой дозе, с использованием меньшей из этих доз. Такое исследование может не потребоваться, если в исследовании меньшей продолжительности установлена дозолимитирующая токсичность при дозах, превышающих дозы, обеспечивающие 50-кратное превышение экспозиции.

25. Если в исследование общей токсичности включаются конечные точки генотоксичности, то подходящую максимальную дозу необходимо выбирать на основе максимальной достижимой дозы, максимальной переносимой дозы или предельной дозы, равной 1 000 мг/кг/сут.

III. Исследования фармакологической безопасности

26. Исследования фармакологической безопасности и фармакодинамические исследования проводятся в соответствии с руководством по исследованию фармакологической безопасности лекарственных препаратов для медицинского применения, принимаемым Евразийской экономической комиссией.

27. Основной набор (батарея) исследований фармакологической безопасности включает в себя оценку воздействия на сердечно-сосудистую, центральную нервную и дыхательную системы, которая должна проводиться до начала клинической разработки в соответствии с руководством по исследованию фармакологической безопасности лекарственных препаратов для медицинского применения.

28. Вспомогательные и последующие исследования фармакологической безопасности при необходимости допускается проводить на более поздних этапах клинической разработки.

29. В целях уменьшения использования животных в исследованиях фармакологической безопасности необходимо предусмотреть возможность замены этих исследований оценкой определенных конечных точек в рамках исследований общей токсичности in vivo.

30. Исследования первичной фармакодинамики (in vivo и (или) in vitro) направлены на изучение механизма действия и (или) эффектов действующего вещества по отношению к его целевой терапевтической мишени. Такие исследования проводятся в начальной фазе фармацевтической разработки лекарственного препарата, их проведение допускается без учета требований Правил надлежащей лабораторной практики Евразийского экономического союза в сфере обращения лекарственных средств, утвержденных Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 81 (далее – Правила лабораторной практики). Результаты этих исследований учитываются при обосновании выбора дозы (режима дозирования) в доклинических и клинических исследованиях.

IV. Токсикокинетические и фармакокинетические исследования

31. До начала клинических исследований необходимо оценить метаболический профиль и степень связывания с белками плазмы у животных и человека in vitro, а также проанализировать данные о системной экспозиции, полученные в исследованиях на видах животных, использованных для изучения токсичности при повторном (многократном) введении действующего вещества лекарственного препарата, в соответствии с руководством по изучению токсикокинетики и оценки системного воздействия в токсикологических исследованиях, принимаемом Евразийской экономической комиссией.

32. До назначения лекарственного препарата большому числу субъектов или в течение длительного времени (как правило, до начала III фазы клинических исследований лекарственных препаратов) необходимо располагать более подробными данными о фармакокинетике (включая сведения об абсорбции, распределении, метаболизме и выведении) у испытуемых видов животных и in vitro биохимическими данными, значимыми для выявления потенциальных лекарственных взаимодействий. Эти данные используются для сравнения метаболитов человека и животных, а также для определения необходимости проведения дополнительных исследований.

33. Доклиническое установление характеристик метаболита (метаболитов) человека необходимо осуществлять только в том случае, если его экспозиция превышает 10 % от суммарной экспозиции лекарственного препарата и величина экспозиции у человека значимо превышает экспозицию, наблюдавшуюся в токсикологических исследованиях. Такие исследования проводятся для обоснования проведения клинических исследований III фазы. В отношении лекарственных препаратов, суточная доза которых менее 10 мг, допускается обосновывать более высокий предел экспозиции для проведения доклинического исследования метаболита с уровнем, превышающим 10 % от суммарной экспозиции лекарственного препарата. Некоторые метаболиты (например, большинство глутатион-конъюгатов) не представляют токсикологической опасности и не требуют проведения исследований. Доклиническое установление характеристик метаболитов с выявленной причиной для опасений (например, метаболита, свойственного только человеку) рассматривается в индивидуальном порядке.

V. Исследования токсичности при однократном введении лекарственного препарата

34. Данные по токсичности при однократном введении лекарственного препарата традиционно получают в исследованиях токсичности с введением млекопитающим двух видов с использованием парентерального пути введения и пути введения, указанного в проекте общей характеристики лекарственного препарата. Вместе с тем эти данные также можно получить в надлежащим образом проводимых исследованиях эскалации дозы или краткосрочных исследованиях по подбору диапазона доз, которые позволяют определить максимальную переносимую дозу у животных, используемых в исследованиях общей токсичности.

35. При наличии данных токсичности при однократном введении лекарственного препарата, полученных при проведении других исследований, отдельные исследования с однократным введением лекарственного препарата проводить не требуется. Если введение лекарственного препарата в клинических условиях обосновано соответствующими исследованиями токсичности при повторном (многократном) введении лекарственного препарата в соответствии с Правилами лабораторной практики, то исследования токсичности при однократном введении лекарственного препарата допустимо ограничить только исследованиями токсичности при данном клиническом способе введения лекарственного препарата и исследованиями токсичности при однократном введении лекарственного препарата, проведенными без учета требований Правил лабораторной практики. Летальность не должна являться целевой конечной точкой в исследованиях токсичности при однократном введении лекарственного препарата.

36. В некоторых случаях (например, при исследовании микродоз) исследования токсичности при однократном введении лекарственного препарата или исследования однократного введения лекарственного препарата могут быть главным обоснованием проведения исследований с участием человека. В этих случаях выбор максимальной дозы может отличаться от описанного в разделе II настоящего Руководства, но он должен соответствовать планируемой клинической дозе и пути введения лекарственного препарата. Эти исследования необходимо проводить в соответствии с Правилами лабораторной практики.

37. Данные токсичности при однократном введении лекарственного препарата могут использоваться в целях прогнозирования последствий передозировки у человека и должны быть доступны для обоснования проведения III фазы клинических исследований. При изучении показаний к применению лекарственного препарата у популяций пациентов, имеющих высокий риск передозировки (например, при депрессии, боли, деменции), в клинических исследованиях, проводимых в амбулаторных условиях, может потребоваться более ранняя оценка токсичности при однократном введении лекарственного препарата.

VI. Исследования токсичности при повторном (многократном) введении лекарственного препарата

38. Рекомендуемая продолжительность исследования токсичности при повторном (многократном) введении лекарственного препарата, как правило, зависит от продолжительности, показаний к применению и направленности планируемого клинического исследования. Продолжительность токсикологических исследований на животных, проводимых на млекопитающих 2 видов (один из которых относится к негрызунам), должна быть равной или превышать продолжительность клинических исследований с участием человека вплоть до максимальной рекомендованной продолжительности исследований токсичности при повторном (многократном) введении лекарственного препарата (в соответствии с требованиями согласно приложению № 2). Предельные дозы (экспозиции), подходящие для исследований токсичности при повторном (многократном) введении лекарственного препарата, описаны в разделе II настоящего Руководства.

1. Исследования клинической разработки

39. Исследования токсичности при повторном (многократном) введении лекарственного препарата животным двух видов (один из которых относится к негрызунам) с минимальной продолжительностью 2 недели, предусмотренной приложением № 2 к настоящему Руководству, как правило, достаточны для обоснования проведения каждого исследования клинической разработки продолжительностью менее 2 недель.

40. Проведение исследований клинической разработки большей продолжительности необходимо обосновать результатами исследований токсичности при повторном (многократном) введении лекарственного препарата, по меньшей мере эквивалентной продолжительности. Исследования на негрызунах в течение 6 и 9 месяцев применения лекарственного препарата также используются для обоснования дозирования в клинических исследованиях, превышающих 6 месяцев, за исключением случаев, указанных в приложении № 2 к настоящему Руководству.

2. Исследования для обоснования регистрации лекарственного препарата

41. Для регистрации лекарственного препарата необходима бо́льшая продолжительность доклинических исследований в связи с увеличением целевой популяции пациентов, которые будут подвергаться риску, связанному с приемом лекарственного препарата, а также менее контролируемыми условиями применения препарата по сравнению с клиническими исследованиями. Продолжительность исследований токсичности при повторном (многократном) введении лекарственного препарата, необходимых для обоснования терапии различной продолжительности, определяется в соответствии с приложением № 3. Вместе с тем при небольшом числе состояний с рекомендуемой продолжительностью применения лекарственного препарата от 2 недель до 3 месяцев, но при наличии большого клинического опыта, подтверждающего более широкое и длительное применение лекарственного препарата сверх рекомендуемой продолжительности применения (например, при тревоге, сезонном аллергическом рините, боли), продолжительность исследований больше соответствует случаям, когда рекомендуемая продолжительность применения лекарственного препарата превышает 3 месяца.

VII. Доклинические исследования, проводимые в целях определения величины первой дозы у человека

42. Определение величины начальной дозы для человека – важный элемент обеспечения безопасности субъектов, участвующих в исследованиях, впервые проводимых с участием человека.

43. При определении рекомендованной начальной дозы лекарственного препарата для человека необходимо учитывать все актуальные данные доклинических исследований, включающие фармакологическую зависимость "доза – эффект", фармакологический (токсикологический) профиль и фармакокинетику.

44. При определении рекомендованной начальной дозы наиболее значимой является величина дозы, не оказывающей явного нежелательного эффекта (NOAEL), установленная в доклинических исследованиях безопасности на подходящих видах животных. Планируемая клиническая начальная доза также может зависеть от разных факторов, включая фармакодинамику, определенные свойства молекулы и дизайн клинических исследований.

45. Поисковые клинические исследования с участием человека могут быть начаты при меньшем объеме данных доклинических исследований, чем объем, который необходим для проведения исследований клинической разработки, в связи с чем величина клинической начальной (и максимальной) дозы может отличаться от величины дозы, определенной на основании полного объема данных доклинических исследований. Критерии выбора начальных доз в различных поисковых клинических исследованиях определяются в соответствии с требованиями согласно приложению № 4.

VIII. Доклинические исследования, проводимые в целях обоснования проведения поисковых клинических исследований

46. Оптимизированные поисковые клинические исследования и ранний доступ к данным, полученным в исследованиях с участием человека, могут способствовать:

а) правильной оценке изменений физиологических функций в организме человека под влиянием лекарственного препарата (фармакологических свойств лекарственного препарата);

б) установлению характеристик исследуемого лекарственного препарата;

в) оценке соответствия терапевтических мишеней лекарственного препарата заболеванию, для лечения которого он предназначен.

47. Для целей настоящего Руководства под поисковыми клиническими исследованиями понимаются исследования, проводимые на раннем этапе I фазы клинических исследований, предусматривающие ограниченную экспозицию у человека и не предполагающие проведение оценки терапевтической эффективности и клинической переносимости. Эти исследования проводят для изучения таких параметров, как:

фармакодинамические;

фармакокинетические;

биомаркеры, которые могут включать в себя рецепторное связывание и вытеснение лекарственного препарата, изучены по результатам позитронно-эмиссионной томографии (далее – ПЭТ);

другие диагностические параметры.

Субъектами этих исследований могут являться как пациенты из целевой популяции, так и здоровые добровольцы.

48. Объем и вид обосновывающих данных доклинических исследований, необходимых для планирования поисковых клинических исследований, будут зависеть от величины экспозиции у человека с точки зрения используемой максимальной клинической дозы, продолжительности курса лечения и кратности введения. В настоящем разделе и приложении № 4 к настоящему Руководству представлены 5 видов клинических поисковых подходов с программами доклинических исследований, которые разрешены для этих подходов, а также рекомендуемыми начальными дозами и максимальными дозами для этих 5 подходов.

49. Допустимо использование альтернативных подходов, не описанных в настоящем Руководстве (в том числе стратегии разработки биотехнологических препаратов). Такие альтернативные подходы должны быть согласованы с уполномоченным органом (экспертной организацией) государства-члена. Применение альтернативных подходов может уменьшить использование животных при разработке лекарственных препаратов.

50. Во всех случаях для обоснования выбора доз в исследованиях с участием человека необходимо устанавливать характеристики фармакодинамики и фармакологических свойств действующего вещества лекарственного препарата с использованием моделей in vivo и (или) in vitro, приведенных в разделе III и приложении № 4 к настоящему Руководству.

1. Исследования микродоз

51. При исследовании микродоз используются 2 основных поисковых клинических подхода.

Первый подход предполагает применение суммарной дозы, не превышающей 100 мкг, которая может быть введена субъекту в виде однократной дозы или разделенной на несколько доз. Это может способствовать изучению связывания с рецептором-мишенью или распределения в тканях с помощью ПЭТ. Другой целью может служить изучение фармакокинетики с помощью использования меченного изотопом действующего вещества лекарственного препарата или без него.

Второй подход предусматривает не более 5 введений доз с максимальной величиной 100 мкг на введение (суммарно до 500 мкг) субъекту. Этот подход можно использовать для решения задач, аналогичных задачам в первом подходе, но для лигандов, менее активных при ПЭТ. Разрешается проводить клиническое исследование микродоз с внутривенным введением лекарственного препарата, предназначенного для приема внутрь, в отношении которого уже проведен ряд токсикологических исследований с пероральным введением. В этом случае вводимая внутривенно микродоза обосновывается имеющимися данными исследований пероральной токсичности, описанными в приложениях № 2 и № 4 (подход 3-й) к настоящему Руководству, если достигнуто достаточное превышение экспозиции. В таком случае местная переносимость лекарственного препарата при внутривенном введении не изучается, поскольку вводимая доза слишком мала (до 100 мкг). При использовании нового внутривенного носителя необходимо оценить его местную переносимость.

2. Клинические исследования с однократным введением субтерапевтических доз или доз предполагаемого терапевтического диапазона

52. Третий поисковый клинический подход предусматривает проведение клинического исследования обычно начинающегося с однократного введения субтерапевтических доз с возможным повышением до фармакологического или предполагаемого терапевтического диапазона доз предусмотренного приложением № 4 к настоящему Руководству. Введение максимальной допустимой дозы лекарственного препарата должно основываться на данных доклинических исследований. В дальнейшем на основании клинических данных, полученных в ходе данного исследования, она может быть уменьшена. Такой подход позволяет:

определить фармакокинетические параметры радиоактивно не меченного лекарственного препарата при условии его введения в прогнозируемой фармакодинамически активной дозе или в близком к ней диапазоне доз;

дать оценку участия мишени или фармакологических свойств лекарственного препарата после введения однократной дозы.

Этот подход не предназначен для обоснования определения максимальной переносимой клинической дозы.

53. В рамках расширенного исследования токсичности при однократном введении лекарственного препарата необходимо, как правило, оценить данные по гематологии, биохимии, некропсии и гистопатологии (только для контроля и максимальной дозы, если при максимальной дозе не обнаруживается патология, обусловленная применением препарата) после однократного введения лекарственного препарата с последующим изучением спустя 2 недели для оценки отсроченной токсичности и (или) восстановления. Стандартный дизайн исследования на грызунах предусматривает использование 10 особей каждого пола на группу, оцениваемых на следующий день после введения, и 5 особей каждого пола для дозы (доз), оцениваемой на 14-й день после введения лекарственного препарата. Стандартный дизайн исследований на негрызунах предусматривает использование 3 особей каждого пола во всех группах для оценки (изучения) данных по фармакологической безопасности на 2-й день и 2 особей каждого пола для дозы (доз), оцениваемой на 14-й день. Проведение клинических исследований продолжительностью менее 14 дней разрешается обосновывать исследованиями токсичности с той же продолжительностью.

3. Клинические исследования с повторным (многократным) введением лекарственного препарата

54. Для клинических исследований с повторным (многократным) введением лекарственного препарата четвертый и пятый поисковые клинические подходы совместно с программами доклинических исследований приведены в приложении № 4 к настоящему Руководству. Указанные подходы позволяют обосновать продолжительность дозирования до 14 дней в целях изучения фармакокинетики и фармакодинамики у человека в терапевтическом диапазоне, но не предназначены для обоснования максимальной переносимой клинической дозы.

55. Четвертый подход предусматривает проведение 2-недельных исследований токсичности при повторном (многократном) введении лекарственного препарата грызунам и негрызунам, в которых выбор доз основан на экспозиции, кратной ожидаемому групповому среднему значению площади под кривой "плазменная концентрация – время" при максимальной клинической дозе.

56. Пятый подход предусматривает проведение 2-недельных исследований токсичности при повторном (многократном) введении лекарственного препарата грызунам и подтверждающих исследований на негрызунах, направленных на подтверждение того, что доза, не оказывающая явного нежелательного эффекта (NOAEL), установленная для грызунов, также не является токсичной дозой для негрызунов. Если при применении дозы, создающей экспозицию, равную дозе, не оказывающей явного нежелательного эффекта (NOAEL-экспозиция) для грызунов, токсическое воздействие наблюдается у негрызунов, то клиническое применение лекарственного препарата необходимо отложить до проведения дополнительных доклинических исследований на данном виде негрызунов (как правило, стандартного токсикологического исследования).

IX. Исследования местной переносимости лекарственного препарата

57. Если местная переносимость лекарственного препарата при его планируемом пути введения изучена во время исследований общей токсичности, выполнение отдельного исследования местной переносимости лекарственного препарата не требуется.

58. Для обоснования ограниченного введения лекарственного препарата с помощью нетерапевтических путей (например, однократного внутривенного введения в целях определения относительной биодоступности лекарственного препарата для приема внутрь) необходимо выполнить исследование местной переносимости при однократном введении одному виду животных. Если ожидаемая системная экспозиция (AUC и С_max) при нетерапевтическом пути введения перекрывается имеющимися токсикологическими данными, конечными точками исследования местной переносимости являются клинические признаки, макроскопические и микроскопические изменения при гистологическом исследовании места введения лекарственного препарата. Состав лекарственного препарата, предназначенный для изучения местной переносимости, может полностью не совпадать с клиническим составом лекарственного препарата, но должен быть сходным с ним.

59. В случае проведения исследования микродоз с применением внутривенного введения лекарственного препарата, обоснованного токсикологическими данными при пероральном введении, оценка местной переносимости действующего вещества не требуется. При использовании лекарственного препарата с новым составом вспомогательных веществ для внутривенного введения действующего вещества необходимо оценить местную переносимость такого лекарственного препарата.

60. Для парентерального лекарственного препарата до того, как экспозиции данного лекарственного препарата подвергнется большое количество пациентов в клинических исследованиях (например, в клинических исследованиях III фазы), необходимо оценить местную переносимость этого лекарственного препарата в доклинических исследованиях с использованием для его введения мест инъекций, которые не предусмотрены предполагаемым клиническим применением лекарственного препарата. Необходимо проводить однократное паравенозное введение в отношении лекарственных препаратов с внутривенным способом введения. Иные парентеральные пути введения лекарственного препарата необходимо оценивать в индивидуальном порядке.

X. Клинические исследования генотоксичности лекарственного препарата

61. Проведение доклинических исследований на генные мутации достаточно для обоснования проведения всех клинических исследований с однократным введением лекарственного препарата. В целях обоснования проведения клинических исследований с повторным (многократным) введением лекарственного препарата необходимо провести дополнительную оценку, позволяющую выявить хромосомные повреждения у млекопитающих. Полный набор (батарею) исследований на генотоксичность необходимо завершить до начала II фазы клинических исследований.

62. Если результаты исследований генотоксичности положительны, в целях установления возможности продолжения введения лекарственного препарата человеку, необходимо провести оценку этих результатов, а также при необходимости дополнительные исследования.

63. Доклинические исследования генотоксичности, необходимые для обоснования подходов к проведению поисковых клинических исследований, указаны в разделе VIII настоящего Руководства.

XI. Исследования канцерогенности лекарственного препарата

64. Условия, требующие исследования канцерогенного потенциала лекарственного препарата, установлены в Руководстве по оценке и контролю ДНК-реактивных (мутагенных) примесей в лекарственных средствах и установлению границ потенциального канцерогенного риска (приложение к Рекомендации Коллегии Евразийской экономической комиссии от 6 августа 2019 г. № 23).

65. Если проведение исследований канцерогенности лекарственного препарата требуется для клинического показания, такие исследования канцерогенности следует провести для обоснования регистрации лекарственного препарата с применением по данному показанию. При наличии опасений относительно возможного канцерогенного риска лекарственного препарата результаты исследований канцерогенности необходимо представить до проведения клинических исследований такого лекарственного препарата. Бо́льшая продолжительность клинического исследования не рассматривается в качестве существенной причины возможного канцерогенного риска.

66. Исследования канцерогенности лекарственных препаратов, разрабатываемых для лечения тяжелых заболеваний у взрослых или детей, при необходимости разрешается проводить после регистрации лекарственного препарата.

XII. Исследования репродуктивной и онтогенетической токсичности лекарственного препарата

67. Исследования репродуктивной и онтогенетической токсичности лекарственного препарата необходимо проводить с учетом особенностей популяции, которая будет подвергаться экспозиции этого лекарственного препарата.

1. Мужчины

68. Поскольку оценка репродуктивной системы самцов проводится в рамках проведения исследований токсичности с повторным (многократным) введением лекарственного препарата, разрешается включать мужчин в клинические исследования I и II фаз до проведения специальных исследований фертильности у самцов. Оценка репродуктивной системы у самцов и самок по результатам стандартного гистопатологического исследования яичек и яичников в исследованиях токсичности с повторным (многократным) введением лекарственного препарата (как правило, у грызунов) не менее 2-недельной продолжительности считается сопоставимой по чувствительности к выявлению токсического действия на репродуктивные органы животных со специальными исследованиями фертильности.

69. Исследования фертильности у самцов необходимо провести до начала крупных или длительных клинических исследований (например, клинические исследования III фазы).

2. Женщины без детородного потенциала

70. Если проведены исследования токсичности при повторном (многократном) введении лекарственного препарата предусматривающие оценку репродуктивных органов у самок, разрешается включать в клинические исследования женщин без детородного потенциала (то есть стерилизованных или находящихся в постменопаузе) без проведения исследований репродуктивной токсичности. При этом постменопауза определяется как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев, не обусловленное иными медицинскими причинами.

3. Женщины с детородным потенциалом

71. В отношении женщин с детородным потенциалом существует высокая степень опасности подвергнуть эмбрион или плод непреднамеренной экспозиции лекарственного препарата до получения сведений о потенциальной пользе и потенциальных рисках этого лекарственного препарата.

72. При включении в клинические исследования женщин с детородным потенциалом необходимо описать и минимизировать риск непреднамеренной экспозиции лекарственного препарата у эмбриона или плода. Первый подход к достижению этой цели заключается в проведении исследований репродуктивной токсичности для оценки риска, связанного с самим лекарственным препаратом, и принятия соответствующих мер предосторожности у женщин с детородным потенциалом в клинических исследованиях. Второй подход заключается в ограничении риска за счет принятия мер в целях предотвращения наступления беременности в ходе проведения клинических исследований. К таким мерам относятся:

тесты на беременность (например, по определению свободной
b-субъединицы хорионического гонадотропина человека);

использование высоконадежных методов контрацепции, которыми считаются как изолированные, так и комбинированные методы, обеспечивающие низкую частоту неудач (то есть менее 1 % в год) при их постоянном и правильном применении. При применении метода гормональной контрацепции необходимо учитывать информацию об исследуемом лекарственном препарате и его потенциальном влиянии на контрацепцию;

включение в исследование только после подтверждения наличия менструаций.

Тесты на беременность, выполняемые в ходе проведения исследования, и обучение пациентов мерам предотвращения наступления беременности и контроля наступления беременности должны быть достаточными, чтобы обеспечить приверженность пациентов таким мерам в период экспозиции лекарственного препарата (который может превышать продолжительность исследования).

73. Для дополнительной минимизации риска непреднамеренной экспозиции лекарственного препарата в рамках подходов, описанных в пункте 72 настоящего Руководства, информированное согласие должно основываться на всей имеющейся информации о репродуктивной токсичности лекарственного препарата (например, общей оценке потенциальной токсичности лекарственных препаратов, имеющих родственные структуры и фармакологические эффекты). В случае отсутствия актуальных сведений о репродуктивной токсичности лекарственного препарата в информированном согласии необходимо указать сведения о потенциальных невыявленных рисках для эмбриона или плода.

74. Допускается включать женщин с детородным потенциалом в ранние фазы клинических исследований без доклинического изучения онтогенетической токсичности (исследования эмбриофетального развития) в следующих случаях:

а) интенсивный контроль риска в краткосрочных (например, 2-недельных) клинических исследованиях;

б) преобладание заболевания среди женщин и невозможность достижения цели исследования без включения в клинические исследования женщин с детородным потенциалом, а также принятие достаточных мер для предотвращения наступления беременности.

75. Дополнительными факторами проведения исследований у женщин с детородным потенциалом без проведения доклинических исследований онтогенетической токсичности являются сведения о механизме действия лекарственного препарата (его метаболита), его свойствах, степени экспозиции лекарственного препарата у эмбриона или плода и затруднениях при проведении исследований онтогенетической токсичности на подходящей модели животных (например, исследования онтогенетической токсичности моноклональных антител, для которых по имеющимся научным данным установлена низкая эмбриофетальная экспозиция в период органогенеза, разрешается проводить во время III фазы клинических исследований). При этом исследования онтогенетической токсичности должны быть проведены к моменту подачи регистрационного досье лекарственного препарата на регистрацию и в регистрационное досье должен быть включен полный отчет о данном виде токсичности лекарственного препарата.

76. До проведения основных исследований репродуктивной токсичности разрешается включение в клинические исследования женщин с детородным потенциалом (до 150 человек), которые будут получать исследуемый лекарственный препарат в течение относительно короткого периода (до 3 месяцев), при условии наличия предварительных данных о репродуктивной токсичности лекарственного препарата, полученных на 2 видах животных, и при принятии мер для предотвращения наступления беременности у субъектов исследования. Для достижения этой цели проводится предварительное исследование эмбриофетального развития при введении лекарственного препарата в достаточных дозах. Исследование должно быть проведено с участием не менее 6 самок на группу животных и самок, получавших препарат в период органогенеза. Исследование должно включать в себя оценку выживаемости плода, массы тела, внешнее изучение плода, а также изучение внутренних органов плода. Предварительное доклиническое исследование проводится в соответствии с Правилами лабораторной практики и научными стандартами в области биомедицинских исследований при условии обеспечения прямого доступа заинтересованных лиц к собранным данным.

77. Разрешение на проведение клинических исследований с участием женщин с детородным потенциалом связано с:

а) очень низкой частотой наступления беременности во время контролируемых клинических исследований с участием небольших когорт (до 150 человек);

б) короткой продолжительностью таких исследований. Частота наступления беременности у женщин, впервые предпринимающих попытку забеременеть, составляет примерно 17 % на менструальный цикл. Частота наступления беременности в III фазе клинических исследований, проведенных у женщин с детородным потенциалом, составляла менее 0,1 % на менструальный цикл, если в ходе этих исследований субъектам рекомендовали не допускать наступления беременности и были предприняты меры для предотвращения наступления беременности. Частота наступления беременности во II фазе клинических исследований ниже, чем в III фазе исследований, но ввиду ограниченного числа включенных в данную фазу исследований женщин величину снижения частоты таких случаев установить невозможно. Основываясь на указанных данных, частота наступления беременности во II фазе исследований, включающих в себя до 150 женщин с детородным потенциалом и продолжительностью до 3 месяцев, должна составлять менее чем 0,5 случая беременности на каждый исследуемый лекарственный препарат;

в) способностью надлежащим образом спланированных предварительных исследований выявлять большинство онтогенетических токсических эффектов, которые могли бы повлиять на включение в клинические исследования женщин с детородным потенциалом.

78. На допустимое к включению в клинические исследование число женщин с детородным потенциалом и продолжительность исследования влияют характеристики популяции, связанные с вероятностью наступления беременности (например, возраст, заболевание и т. д.). Необходимо завершить основные доклинические исследования онтогенетической токсичности до включения в клиническое исследование женщин с детородным потенциалом, за исключением ситуаций, указанных в пунктах 72 – 76 настоящего Руководства.

79. Поскольку оценка репродуктивных органов самок проводится в рамках проведения исследований токсичности при повторном (многократном) введении лекарственного препарата, разрешается включать женщин с детородным потенциалом в клинические исследования I и II фаз с повторным (многократным) введением до проведения исследования фертильности у самок с учетом пункта 68 настоящего Руководства. Для обоснования включения женщин с детородным потенциалом в крупные или продолжительные клинические исследования (например, исследования III фазы) необходимо провести доклинические исследования, направленные на оценку фертильности у самок.

80. В регистрационное досье лекарственного препарата необходимо включить результаты исследований пренатального и постнатального онтогенетического развития потомства животных, подвергшихся экспозиции лекарственного препарата.

81. До включения женщин с детородным потенциалом в клинические исследования, в которых не используются высокоэффективные методы контрацепции, или при неизвестном гестационном статусе необходимо провести полное исследование репродуктивной токсичности у самок и стандартный (полный) набор (батарею) исследований генотоксичности. Высоконадежными методами контрацепции считаются как изолированные, так и комбинированные методы, обеспечивающие низкую частоту неудач
(то есть менее 1 % в год), при их постоянном и правильном применении. При применении метода гормональной контрацепции необходимо учитывать информацию об исследуемом лекарственном препарате и его потенциальном влиянии на эффективность этого метода гормональной контрацепции.

4. Беременные женщины

82. До включения беременных женщин в клинические исследования необходимо провести исследования репродуктивной токсичности у самок и стандартный (полный) набор (батарею) исследований генотоксичности, а также необходимо оценить имеющиеся данные о безопасности экспозиции изучаемого лекарственного препарата у человека.

XIII. Клинические исследования с участием детей

83. При включении в клинические исследования детей наиболее значимыми сведениями являются данные по безопасности, которые получены с участием взрослых субъектов, которые, как правило, должны быть доступны до начала клинических исследований с участием детей.

84. Достаточность и объем данных о безопасности исследуемого лекарственного препарата, полученных в клинических исследованиях с участием взрослых определяются в индивидуальном порядке. До начала применения лекарственного препарата у детей достаточные данные об опыте применения этого лекарственного препарата у взрослых могут отсутствовать (например, при исключительно детских показаниях).

85. До начала проведения исследований с участием детей необходимо располагать результатами:

а) исследований токсичности при повторном (многократном) введении лекарственного препарата взрослым животным в течение определенного периода;

б) основного набора (батареи) исследований фармакологической безопасности;

в) стандартного набора исследований генотоксичности.

86. Может потребоваться проведение исследования репродуктивной токсичности, соответствующего возрасту и полу исследуемых детей, для получения сведений о прямых токсических или онтогенетических рисках (например, исследования фертильности и пренатального (постнатального) развития).

87. Проведение клинических исследований эмбриофетального развития необязательно для обоснования проведения таких исследований с участием мужчин и препубертатных женщин.

88. Токсикологические исследования на неполовозрелых животных проводят если имеющиеся данные о безопасности исследуемого лекарственного препарата, полученные в результате исследований на животных и с участием человека, включая данные об эффектах других лекарственных препаратов этого фармакологического класса, считаются недостаточными для обоснования проведения исследований с участием детей. Если требуется проведение токсикологического исследования, достаточно использование 1 вида неполовозрелых животных, в основном грызунов. При достаточном научном обосновании разрешается проведение доклинических исследований на негрызунах. При краткосрочных фармакокинетических исследованиях с участием детей (например, 1 – 3 дозы лекарственного препарата) проведение предварительных токсикологических исследований на неполовозрелых животных не требуется.

89. В зависимости от показаний к применению, возраста детей и данных о безопасности применения лекарственного препарата полученных в результате исследований на взрослых животных и с участием человека, до начала краткосрочных клинических исследований эффективности и безопасности с повторным (многократным) введением необходимо рассмотреть вопрос о целесообразности предварительного получения результатов исследований на неполовозрелых животных.

90. Одним из наиболее важных факторов является возраст участников исследования по отношению к продолжительности проведения клинического исследования (то есть период развития, в течение которого участники клинического исследования подвергаются экспозиции лекарственного препарата). Эта оценка позволяет определить необходимость проведения исследований на неполовозрелых животных, установить сроки их проведения по отношению к клиническим исследованиям.

91. При проведении долгосрочных клинических исследований с участием детей, если требуется оценка токсичности в отношении неполовозрелых животных, доклинические исследования необходимо завершить до начала исследований.

92. Проведение долгосрочных исследований токсичности в отношении неполовозрелых животных необходимо в случаях, если детская популяция является основной популяцией, которая получает лекарственный препарат, а в проведенных доклинических исследованиях на животных обнаружены потенциальные онтогенетические риски (токсикологические или фармакологические) для органов-мишеней. Это может быть долгосрочное доклиническое исследование, начатое на животных соответствующего возраста и вида, с соответствующими конечными точками для анализа такого онтогенетического риска (например, 12-месячное исследование на собаках (которое при этом может включать в себя весь период развития собак) или 6-месячное исследование на крысах). У любого из видов животных допускается адаптация данного дизайна доклинического исследования в целях замены им соответствующего стандартного долгосрочного доклинического исследования и отдельного доклинического исследования на неполовозрелых животных.

93. До начала долгосрочных клинических исследований с участием детей необходимо определить целесообразность проведения исследования канцерогенного потенциала. Вместе с тем при отсутствии существенной причины для опасений (например, признаки генотоксичности по результатам разных исследований, наличие проканцерогенного риска, обусловленного механизмом действия действующего вещества, или наличие данных, выявленных при проведении исследований общей токсичности) не требуется проведение исследований канцерогенного потенциала для обоснования проведения клинических исследований с участием детей.

XIV. Исследование иммунотоксичности лекарственного препарата

94. Новые лекарственные препараты для медицинского применения подлежат оценке в целях подтверждения наличия иммунотоксического потенциала с проведением стандартных токсикологических исследований и дополнительных исследований иммунотоксичности на основе анализа значимости доказательств потенциальной иммунотоксичности лекарственного препарата, включая иммуноопосредованные сигналы, полученные при проведении стандартных токсикологических исследований.

95. Если показано проведение дополнительных исследований иммунотоксичности, их необходимо завершить до экспозиции лекарственного препарата у большой популяции пациентов (например, III фазы клинических исследований).

XV. Исследование фотобезопасности лекарственного препарата

96. Целесообразность и сроки проведения исследования фотобезопасности по отношению к экспозиции лекарственного препарата у человека определяются:

а) фотохимическими свойствами молекулы (например, фотоабсорбция и фотостабильность);

б) сведениями о фототоксическом потенциале химически родственных соединений;

в) распределением в тканях;

г) клиническими или доклиническими проявлениями, свидетельствующими о фототоксичности.

97. Необходимо провести первоначальную оценку фототоксического потенциала исходя из фотохимических свойств и фармакологического (химического) класса. Если оценка всех доступных данных и предлагаемого плана клинических исследований свидетельствует о потенциальном существенном риске фототоксичности для человека, в амбулаторных клинических исследованиях необходимо предусмотреть соответствующие меры защиты.

98. В целях получения сведений о потенциальном фототоксическом риске лекарственного препарата для человека и определения необходимости дальнейшего изучения выполняется доклиническая оценка распределения лекарственного препарата в коже и глазах. При необходимости проводится экспериментальная оценка (доклиническая оценка in vitro или in vivo либо клиническая оценка) фототоксического потенциала до экспозиции лекарственного препарата у большого числа пациентов (III фаза клинических исследований).

99. В качестве альтернативы пошаговому подходу, предусмотренному пунктами 97 и 98 настоящего Руководства, в ходе доклинических или клинических исследований можно провести прямую оценку фототоксического потенциала. Если результаты такого исследования отрицательны, проведение ранней оценки распределения лекарственного препарата в коже и глазах и защитных клинических мер не требуется.

100. Если результаты проведения оценки фототоксичности свидетельствуют о потенциальном фотоканцерогенном риске, у пациентов этот риск обычно в достаточной степени контролируется с применением защитных мер, включающих в себя предостережение в информированном согласии и в информации о зарегистрированном лекарственном препарате. Проведение исследований фотоканцерогенности на грызунах с использованием доступных моделей (например, исследование с участием бесшерстных грызунов) для обоснования разработки лекарственных препаратов считается нецелесообразным и, как правило, не требуется. Если исследования фототоксичности указывают на наличие фотоканцерогенного риска и существует соответствующая методика изучения фотоканцерогенного действия лекарственного препарата, такое исследование необходимо, как правило, завершить до регистрации этого лекарственного препарата, а его результаты необходимо учитывать при оценке риска для человека.

XVI. Доклиническая оценка развития лекарственной зависимости

101. В отношении действующих на центральную нервную систему лекарственных препаратов независимо от их показания к применению необходимо оценить риск развития лекарственной зависимости. Доклинические исследования должны обосновывать:

а) дизайн клинической оценки потенциала возникновения лекарственной зависимости;

б) определение условий отпуска лекарственного препарата населению;

в) составление информации о лекарственном препарате.

102. При планировании исследований, включающих в себя оценку возникновения лекарственной зависимости разрешается использовать руководства по проведению доклинической оценки риска развития лекарственной зависимости государств-членов.

103. Доклинические данные, полученные на ранних этапах проведения доклинических исследований лекарственного препарата до его первого введения человеку, необходимо учитывать при выявлении ранних индикаторов потенциальной способности лекарственного препарата вызывать развитие лекарственной зависимости. Такие ранние индикаторы включают в себя:

а) фармакокинетический (фармакодинамический) профиль лекарственного препарата определяющий продолжительность его действия;

б) сходство химической структуры лекарственного препарата с известными лекарственными препаратами, вызывающими лекарственную зависимость;

в) профиль связывания действующего вещества лекарственного препарата с рецепторами;

г) поведенческие (клинические) признаки, установленные при применении лекарственного препарата в доклинических исследованиях in vivo.

104. Если по результатам ранних этапов проведения доклинических исследований потенциал лекарственного препарата в части развития лекарственной зависимости не установлен, расширенные доклинические исследования этого лекарственного препарата на моделях оценки зависимости могут не потребоваться.

105. Если действующее вещество лекарственного препарата проявляет признаки, сходные с известным профилем проявления лекарственной зависимости, или имеет новый механизм действия на центральную нервную систему, для обоснования крупных клинических исследований (например, III фазы), как правило, необходимо провести дополнительные доклинические исследования.

106. Если профиль метаболитов и мишени действия лекарственного препарата у грызунов совпадают с профилем метаболитов и мишенями действия лекарственного препарата у человека, доклиническую оценку риска развития зависимости необходимо провести на грызунах. Разрешается проводить исследования на нечеловекообразных приматах, если выполняются оба следующих условия:

а) есть неоспоримые признаки того, что их участие в доклинических исследованиях поможет спрогнозировать подверженность человека развитию лекарственной зависимости;

б) неприменимы модели изучения на грызунах способности лекарственного препарата вызывать лекарственную зависимость.

107. В целях доклинической оценки риска развития лекарственной зависимости наиболее часто проводятся 3 вида исследований:

а) предпочтение лекарственного препарата;

б) самовведение лекарственного препарата;

в) оценка отмены приема лекарственного препарата.

108. Исследования предпочтения и самовведения лекарственного препарата проводятся как самостоятельные эксперименты. Проведение оценки отмены приема лекарственного препарата разрешается включить в дизайн исследования токсичности с повторным (многократным) введением лекарственного препарата для группы животных с оценкой обратимости восстановления. Максимальная доза, при которой концентрация в плазме в несколько раз превышает концентрацию, полученную при приеме терапевтической клинической дозы у человека, рассматривается как подходящая для такой доклинической оценки риска развития лекарственной зависимости.

XVII. Другие исследования токсичности лекарственного препарата

109. Если полученные ранее доклинические или клинические данные о лекарственном препарате или родственных лекарственных препаратах указывают на возможные проблемы в отношении безопасности этого лекарственного препарата, целесообразно проведение дополнительных исследований (например, в целях определения потенциальных биомаркеров для изучения механизма действия лекарственного препарата). Проведение дополнительных доклинических исследований (например, для выявления потенциальных биомаркеров изучения механизма действия лекарственного препарата) целесообразно, если предыдущие доклинические или клинические исследования лекарственного препарата или родственных лекарственных препаратов указывали на особые проблемы, связанные с безопасностью лекарственного препарата.

110. Подходы к квалификации примесей и продуктов деградации должны соответствовать правилам по изучению примесей в лекарственных средствах и установлению требований к ним в спецификациях, утверждаемых Евразийской экономической комиссией. Если для квалификации примеси и продукта деградации необходимо проведение отдельных исследований, их допускается не проводить до начала III фазы клинических исследований. Однако если в рамках разработки и изучения лекарственного препарата происходят изменения, приводящие к образованию нового профиля примесей (например, новый путь синтеза, новый продукт деградации, образовавшийся в результате взаимодействия между компонентами производственной рецептуры), требуется проведение соответствующих исследований квалификации примеси и продукта деградации для обоснования проведения доклинических исследований II фазы или более поздних этапов разработки лекарственного препарата.

XVIII. Исследование токсичности комбинированных лекарственных препаратов

111. В настоящем разделе описаны исследования токсичности комбинированных лекарственных препаратов, которые упаковываются совместно или вводятся в 1 лекарственной форме (фиксированная комбинация доз). Указанные в настоящем разделе принципы также могут применяться при разработке лекарственных препаратов, которые согласно информации о них будут одновременно применяться с определенным лекарственным препаратом в составе комбинированной терапии (даже если он не будет входить в фиксированную комбинацию доз) и о безопасности комбинирования которых получены минимальные клинические сведения.

112. Положения настоящего раздела применяются при проведении изучения токсичности комбинированных лекарственных препаратов, содержащих в своем составе следующие комбинации действующих веществ:

а) лекарственный препарат представляет собой комбинацию 2 действующих веществ или более, находящихся на позднем этапе разработки (то есть эти действующие вещества являются соединениями со значительным опытом клинического применения, для которых имеются данные по III фазе клинических исследований, и (или) эти комбинации содержатся в зарегистрированных лекарственных препаратах);

б) лекарственный препарат представляет собой комбинацию, в которой 1 действующее вещество или более находятся на позднем этапе разработки и 1 действующее вещество или более находятся на раннем этапе разработки (то есть вторая часть комбинации представляет собой соединения с ограниченным опытом клинического применения, для которых имеются только данные по II фазе клинических исследований или данные по более ранним фазам клинических исследований);

в) лекарственный препарат представляет собой комбинацию, в которой все действующие вещества находятся на раннем этапе разработки.

113. В отношении большинства комбинаций действующих веществ, содержащих 2 действующих вещества, находящихся на позднем этапе разработки и имеющих достаточный опыт совместного клинического применения, в отсутствие существенных опасений относительно токсического действия (например, аналогичная токсичность в отношении органа-мишени) проведение доклинических исследований комбинации для обоснования проведения клинических исследований и регистрации лекарственного препарата не требуется. Опасения относительно токсического действия устанавливаются исходя из границ безопасности лекарственного препарата и возможности мониторинга нежелательных реакций у человека. Если исследование проводится в целях поиска причины возникших при разработке комбинированного лекарственного препарата опасений относительно его токсического действия, такое исследование, как правило, необходимо завершить до начала клинических исследований комбинированного лекарственного препарата.

114. Проведение доклинических исследований для обоснования проведения небольших, относительно краткосрочных клинических исследований (например, исследований II фазы исследования продолжительностью до 3 месяцев) не требуется в случае, если в отношении лекарственных препаратов, содержащих 2 действующих вещества и более, находящихся на позднем этапе разработки, не имеется достаточного опыта совместного клинического применения, но на основании имеющихся данных нет причин для существенных опасений относительно токсического действия. Вместе с тем для проведения продолжительных или крупномасштабных клинических исследований, а также для регистрации лекарственного препарата проведение доклинических исследований указанных комбинаций обязательно.

115. Проведение токсикологических исследований комбинированных лекарственных препаратов для обоснования проведения их клинических исследований продолжительностью до 1 месяца с проверкой безопасности таких комбинированных лекарственных препаратов не требуется в случае, если лекарственный препарат является комбинацией веществ, находящихся на раннем этапе разработки и имеющих опыт клинического применения, с веществами, находящимися на позднем этапе разработки и не имеющими установленного токсического воздействия. При этом клиническое исследование таких комбинаций не должно по продолжительности превышать клинический опыт применения отдельных компонентов. Если клинические исследования проводятся на более позднем этапе разработки комбинированного лекарственного препарата или имеют большую продолжительность, их необходимо обосновать доклиническими токсикологическими исследованиями комбинации.

116. В отношении лекарственных препаратов, содержащих комбинацию 2 действующих веществ и более, находящихся на раннем этапе разработки, для обоснования проведения клинических исследований необходимо провести доклинические токсикологические исследования такой комбинации.

117. Если в отношении отдельных компонентов лекарственного препарата из комбинации 2 действующих веществ и более проведена полная программа доклинической разработки, для обоснования проведения клинических исследований такого комбинированного лекарственного препарата требуется проведение доклинического токсикологического исследования продолжительностью эквивалентной продолжительности клинического исследования, но не более 90 дней введения лекарственного препарата.

Для одобрения регистрации комбинированного лекарственного препарата необходимо представление результатов указанного 90-дневного токсикологического исследования. Однако в случае кратковременной продолжительности планируемого клинического применения лекарственного препарата в целях его регистрации разрешается представление результатов проведения токсикологического исследования комбинации действующих веществ меньшей продолжительности.

Сноска. Пункт 117 с изменением, внесенным решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 11.10.2022 № 143 (вступает в силу по истечении 180 календарных дней с даты его официального опубликования).

118. Дизайн доклинических исследований, рекомендуемых для определения характеристик комбинации действующих веществ, зависит от фармакологического, токсикологического и фармакокинетического профилей отдельных компонентов, показаний к применению, целевой популяции пациентов и имеющихся клинических данных.

119. Доклинические исследования комбинации действующих веществ в составе лекарственного препарата необходимо, как правило, проводить с участием 1 релевантного вида животных. При выявлении непредвиденной токсичности разрешается проведение дополнительных исследований.

120. Если в отношении отдельных компонентов комбинированного лекарственного препарата полная программа доклинической разработки не выполнена, разрешается провести полную программу доклинических токсикологических исследований исключительно в отношении всей комбинации действующих веществ в составе лекарственного препарата при условии, что отдельные компоненты этой комбинации предназначены исключительно для применения в составе комбинированного лекарственного препарата.

121. Если отдельные компоненты комбинации действующих веществ были изучены в соответствии с актами органов Союза в сфере обращения лекарственных средств, для обоснования проведения клинических исследований и регистрации лекарственного препарата проведение исследований генотоксичности, фармакологической безопасности и канцерогенности комбинации, как правило, не требуется.

122. Если популяция пациентов включает в себя женщин с детородным потенциалом, а результаты исследований отдельных компонентов свидетельствуют об эмбриофетальном риске, проводить исследования комбинации не требуется, поскольку уже выявлена потенциальная опасность для эмбриофетального развития человека.

123. Если результаты проведения доклинических исследований эмбриофетального развития свидетельствуют о том, что ни один из компонентов комбинации действующих веществ не несет онтогенетического риска для человека, при отсутствии опасений (основанных на свойствах отдельных компонентов), что их комбинация может представлять опасность для человека, проведение исследований комбинации действующих веществ не требуется.

124. Если отдельные компоненты комбинации действующих веществ изучены при проведении доклинических исследований эмбриофетального развития, но требуется проведение эмбриофетальных исследований комбинации действующих веществ, результаты таких исследований необходимо представить для обоснования регистрации лекарственного препарата.

ПРИЛОЖЕНИЕ № 1 к Руководству по доклиническим исследованиям безопасности в целях проведения клинических исследований и регистрации лекарственных препаратов

ТРЕБОВАНИЯ
к составлению документов о доклинических исследованиях для смешанных регистрационных досье лекарственных препаратов

I. Область применения

1. Ряд лекарственных препаратов, применяемых в медицинской практике в течение длительного времени, содержит действующие вещества, данные о доклиническом исследовании которых ограничены или отсутствуют. Для оценки рисков, связанных с применением таких лекарственных препаратов, и во избежание проведения повторных экспериментов на животных в настоящем документе определяется минимальный объем доклинических исследований таких лекарственных препаратов.

2. Положения настоящего документа распространяются на лекарственные препараты, действующее вещество которых, относится к группе химических действующих веществ с известным химическим строением.

3. Положения настоящего документа не распространяются на биологические, биотехнологические и лекарственные растительные препараты.

4. Под смешанным регистрационным досье лекарственного препарата понимается вид регистрационного досье лекарственного препарата, в котором модули 4 и 5 представляют собой комбинацию результатов собственных доклинических и (или) клинических исследований и обзора фармако-токсикологических свойств лекарственного препарата на основе опубликованных в научной медицинской литературе сведений с указанием библиографических ссылок (включая научные работы, клинические исследования, данные пострегистрационного опыта, полученного по результатам широкого клинического применения лекарственного препарата человеком). Данные, содержащиеся в смешанном регистрационном досье лекарственного препарата позволяют оценить безопасность применения такого лекарственного препарата.

II. Документы о доклинических исследованиях

1. Общие положения

5. Проведение доклинических исследований, как правило, не требуется в случае, если имеется достаточный надлежащим образом документированный опыт клинического применения для установления всех аспектов клинической эффективности и безопасности лекарственного препарата.

6. Доклинические исследования необходимо проводить в случае, если фармакологический класс веществ, к которому относится лекарственный препарат, или опыт клинического применения лекарственного препарата вызывают обоснованные опасения о небезопасности применения такого лекарственного препарата или в случае, если возникает подозрение в отношении небезопасности его применения.

7. Отсутствие отдельных доклинических исследований (в частности, исследований репродуктивной токсичности, генотоксичности и канцерогенности) является основанием для наличия у уполномоченного органа (экспертной организации) государства – члена Евразийского экономического союза опасений о небезопасности лекарственного препарата. Если лекарственный препарат способен вызывать токсические эффекты, которые трудно или невозможно обнаружить в рамках клинического изучения этого лекарственного препарата, требуется проведение доклинических исследований.

2. Отдельные виды доклинических исследований

Токсичность при однократном и повторном
(многократном) введении лекарственного препарата

8. Допускается не проводить исследование токсичности при однократном и повторном (многократном) введении лекарственного препарата, а также исследование его фармакологических свойств (включая исследование фармакологической безопасности и фармакокинетики) в случае, если планируется проведение регистрации данного лекарственного препарата с представлением смешанного регистрационного досье.

Репродуктивная и онтогенетическая токсичность

9. Проведение доклинических исследований влияния лекарственного препарата на фертильность и общую репродуктивную функцию не требуется при отсутствии опасений о небезопасности лекарственного препарата.

10. Необходимо оценить потенциал влияния репродуктивной токсичности лекарственного препарата на эмбриофетальное и перинатальное (постнатальное) развитие человека. Необходимо принимать во внимание, что данные о репродуктивной токсичности большинства действующих веществ могут быть доступны в виде фармакотоксикологических сведений и могут содержаться в научных публикациях, но при этом таких данных недостаточно для надлежащей оценки безопасности лекарственного препарата.

11. Проведение исследований эмбриофетальной токсичности лекарственного препарата и его влияния на перинатальное (постнатальное) развитие не требуется для каждого следующего случая:

а) получены достаточные данные об экспозиции лекарственного препарата у беременных и новорожденных;

б) лекарственный препарат не предназначен для применения женщинами с детородным потенциалом;

в) лекарственный препарат не предназначен для применения во время беременности и в период грудного вскармливания.

Генотоксичность

12. Необходимо оценить генотоксический потенциал действующего вещества лекарственного препарата.

13. Необходимо принимать во внимание, что данные о генотоксичности большинства действующих веществ могут быть доступны в виде фармакотоксикологических сведений и могут содержаться в научных публикациях, но при этом таких данных недостаточно для надлежащей оценки безопасности лекарственного препарата. В случае если невозможно провести полноценную оценку мутагенности и (или) хромосомных повреждений у человека при применении данного лекарственного препарата, требуется проведение дополнительных исследований на генотоксичность.

14. В ряде случаев разрешается экстраполировать генотоксические свойства других веществ (например, цитостатических средств), принадлежащих к определенному классу анатомо-терапевтическо-химической классификации, на действующее вещество лекарственного препарата, принадлежащего к этому же фармакологическому классу. В таких случаях проведение исследований генотоксичности лекарственного препарата не требуется.

Канцерогенность

15. Проведение экспериментальных исследований канцерогенности не требуется в случае, если отсутствуют подозрения в отношении наличия у действующего вещества канцерогенного потенциала.

16. В случае возникновения подозрения в отношении наличия у действующего вещества канцерогенного потенциала при принятии разработчиком лекарственного препарата решения о необходимости проведения собственных экспериментальных исследований канцерогенности необходимо учитывать следующие обстоятельства:

а) влияние положительного результата таких исследований на оценку соотношения "польза – риск";

б) прогнозируемость индукции опухолей на основании результатов предыдущих исследований действующих веществ с аналогичной молекулярной структурой и (или) механизмом действия;

в) обоснованность подозрения в отношении канцерогенного действия лекарственного препарата (наличие положительных результатов исследований его генотоксичности) и возможность устранения этого подозрения посредством проведения дополнительных исследований его генотоксичности (главным образом in vivo);

г) обоснованность подозрения в отношении канцерогенного действия лекарственного препарата, подтвержденного положительными результатами эпидемиологических наблюдений у человека (например, эстроген-индуцированные опухоли молочной железы);

д) наличие в регистрационном досье лекарственного препарата научных данных необходимых для устранения подозрения в отношении канцерогенного потенциала действующего вещества лекарственного препарата.

Токсикокинетические данные требуются для представления в составе регистрационного досье лекарственного препарата только при проведении новых исследований канцерогенности на животных.

III. Доклинический обзор

17. Специалист производителя лекарственных средств, ответственный за подготовку модуля 2 регистрационного досье лекарственного препарата, обязан проанализировать совокупность доступных сведений, подтверждающих допустимый уровень безопасности действующего вещества. В случае наличия действующих веществ с недостающими токсикологическими данными этот специалист обязан проанализировать результаты соответствующих фармакологических и токсикологических исследований лекарственного препарата, указав ссылки на научную литературу, и (или) представить в регистрационном досье лекарственного препарата научное обоснование, подтверждающее допустимый уровень безопасности действующего вещества (с учетом сведений о широком клиническом применении этого действующего вещества). При выполнении такого анализа и интерпретации результатов исследований специалист должен учитывать степень значимости возможных отклонений ранее выполненных исследований от требований к выполнению доклинических исследований (предусмотренных Правилами надлежащей лабораторной практики Евразийского экономического союза в сфере обращения лекарственных средств, утвержденными Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 81).

18. В разделы 4.6 и 5.3 общей характеристики лекарственного препарата, представляемой в составе модуля 1 регистрационного досье лекарственного препарата, необходимо включить формулировки об отсутствии собственных экспериментальных данных о безопасности таких лекарственных препаратов.

ПРИЛОЖЕНИЕ № 2 к Руководству по доклиническим исследованиям безопасности в целях проведения клинических исследований и регистрации лекарственных препаратов

ТРЕБОВАНИЯ
к минимальной продолжительности доклинических исследований при повторном (многократном) введении лекарственного препарата, необходимых для обоснования проведения клинических исследований различной продолжительности

Максимальная продолжительность клинического исследования	Минимальная продолжительность исследований токсичности при повторном (многократном) введении лекарственного препарата для обоснования продолжительности проведения клинических исследований
	грызуны	негрызуны
До 2 недель	2 недели1	2 недели1
От 2 недель До 6 месяцев	такая же, как в клинических исследованиях2	такая же, как в клинических исследованиях2
Свыше 6 месяцев	6 месяцев2,3	9 месяцев2,3,4

_____________

¹ Возможной альтернативой 2-недельным исследованиям для обоснования проведения клинических исследований при однократном введении лекарственного препарата является расширенное исследование токсичности при однократном введении лекарственного препарата. В рамках расширенного исследования токсичности при однократном введении лекарственного препарата необходимо, как правило, оценить данные по гематологии, биохимии, некропсии и гистопатологии (только для контроля и максимальной дозы, если при максимальной дозе не обнаруживается патология, обусловленная применением препарата) после однократного введения лекарственного препарата с последующим изучением спустя 2 недели для оценки отсроченной токсичности и (или) восстановления. Стандартный дизайн исследования на грызунах предусматривает использование 10 особей каждого пола на группу, оцениваемых на следующий день после введения, и 5 особей каждого пола для дозы (доз), оцениваемой на 14-й день после введения. Стандартный дизайн исследований на негрызунах предусматривает использование 3 особей каждого пола во всех группах для оценки на 2-й день и 2 особей каждого пола при дозе (дозах), оцениваемых на 14-й день. Клинические исследования продолжительностью менее 14 дней разрешается обосновывать исследованиями токсичности с той же продолжительностью.

² Клинические исследования продолжительностью более 3 месяцев разрешается начинать при наличии результатов 3-месячного исследования на грызунах и 3-месячного исследования на негрызунах при выполнении следующих условий:

уполномоченному органу (экспертной организации) государства – члена Евразийского экономического союза представлено обоснование такой программы доклинической и клинической разработки;

представлены полные результаты исследований токсичности при повторном (многократном) введении грызунам и негрызунам прежде, чем продолжительность дозирования лекарственного препарата в клиническом исследовании превысит 3 месяца.

При серьезных или угрожающих жизни показаниях или в индивидуальном порядке такое продление возможно при наличии результатов полностью завершенных исследований токсичности при повторном (многократном) введении грызунам и результатов прижизненных исследований и данных некропсии в исследовании на негрызунах. Полные патогистологические данные исследований на негрызунах необходимо получить в течение последующих 3 месяцев.

³ В некоторых случаях основной популяцией являются дети, а имеющиеся доклинические исследования на животных (токсикологические или фармакологические) указывают на потенциальные онтогенетические опасения в отношении органов-мишеней. В этих случаях при определенных обстоятельствах могут потребоваться долгосрочные исследования токсичности, начатые на неполовозрелых животных.

⁴ Исследования 6-месячной продолжительности на негрызунах считаются достаточными. Вместе с тем в случае, если проведены исследования большей продолжительности, проведение дополнительных 6-месячных исследований не требуется. Исследования на негрызунах 6-месячной продолжительности также достаточны в следующих случаях:

иммуногенность или непереносимость лекарственного препарата может исказить результаты более длительных исследований;

пациенты подвергаются многократной краткосрочной экспозиции даже в условиях клинического исследования продолжительностью свыше 6 месяцев (например, при нерегулярном лечении мигрени, эректильной дисфункции или простого герпеса);

лекарственный препарат предназначен для длительного применения для снижения риска рецидива онкологических заболеваний;

лекарственный препарат предназначен для применения по показаниям пациентами с короткой ожидаемой продолжительностью жизни.

ПРИЛОЖЕНИЕ № 3 к Руководству по доклиническим исследованиям безопасности в целях проведения клинических исследований и регистрации лекарственных препаратов

ТРЕБОВАНИЯ
к минимальной продолжительности доклинических исследований при повторном (многократном) введении лекарственного препарата, необходимых для обоснования продолжительности его применения человеком (при регистрации лекарственного препарата)

Продолжительность применения по показанию	Грызуны	Негрызуны
До 2 недель	1 месяц	1 месяц
Свыше 2 недель до 1 месяца	3 месяца	3 месяца
Свыше 1 месяца до 3 месяцев	6 месяцев	6 месяцев
Свыше 3 месяцев	6 месяцев1	9 месяцев1,2

_____________

¹ В некоторых случаях основной популяцией являются дети, а имеющиеся доклинические исследования на животных (токсикологические или фармакологические) указывают на потенциальные онтогенетические опасения в отношении органов-мишеней. В этих случаях при определенных обстоятельствах могут потребоваться долгосрочные исследования токсичности, начатые на неполовозрелых животных.

² Исследования 6-месячной продолжительности на негрызунах считаются достаточными. Вместе с тем в случае, если проведены исследования большей продолжительности, проведение дополнительных 6-месячных исследований не требуется. Исследования на негрызунах 6-месячной продолжительности также достаточны в следующих случаях:

иммуногенность или непереносимость лекарственного препарата может исказить результаты более длительных исследований;

пациенты подвергаются многократной краткосрочной экспозиции даже в условиях клинического исследования продолжительностью свыше 6 месяцев (например, при нерегулярном лечении мигрени, эректильной дисфункции или простого герпеса);

лекарственный препарат предназначен для длительного применения для снижения риска рецидива онкологических заболеваний;

лекарственный препарат предназначен для применения по показаниям пациентами с короткой ожидаемой продолжительностью жизни.

ПРИЛОЖЕНИЕ № 4 к Руководству по доклиническим исследованиям безопасности в целях проведения клинических исследований и регистрации лекарственных препаратов

ТРЕБОВАНИЯ
к проведению доклинических исследований, необходимых для обоснования объема проведения поисковых клинических исследований

Поисковые клинические исследования		Доклинические исследования
вводимая доза	начальная и максимальная дозы	исследование фармакологических свойств	исследования общетоксических свойств1	исследование генотоксичности2(прочие исследования)
Подход 1-й. Суммарная доза удовлетворяет всем следующим критериям: 100 мкг (без ограничений междозового интервала); 1/100 NOAEL; 1/100 фармакологически активной дозы (выраженной в мг/кг для внутривенного введения и в мг/м2 для перорального введения)	максимальная и начальная дозы могут быть одинаковыми, но не должны превышать суммарную кумулятивную дозу в 100 мкг	необходимо провести профилирование связывания с мишенями (рецепторами) in vitro. Для обоснования выбора дозы для человека необходимо располагать результатами установления соответствующих характеристик первичной фармакологии (механизма действия и (или) эффектов) на фармакологически значимой модели	расширенное исследование токсичности при однократном введении 3,4 на одном виде животных (обычно грызунах) при планируемом пути введения с данными по токсикокинетике или при внутривенном введении. Разрешается использовать максимальную дозу, в 1 000 раз превышающую клиническую дозу, выраженную в мг/кг для внутривенного введения и в мг/м2 поверхности тела для перорального введения	проведение исследований генотоксичности не требуется, однако в досье клинического исследования необходимо включить все проведенные исследования и оценку структурно-функциональной зависимости. Необходимо представить соответствующие фармакокинетические данные и дозиметрические показатели высокорадиоактивных веществ (например, веществ для ПЭТ-визуализации)
Подход 2-й. Выполнение всех следующих критериев: суммарная кумулятивная доза 500 мкг, максимум 5 введений с отмывочным периодом между введениями (6 или более фактических или прогнозируемых периодов полувыведения); каждая доза 100 мкг; каждая доза 1/100 NOAEL и 1/100 фармакологически активной дозы	максимальная суточная и начальная дозы могут быть одинаковыми, но не должны превышать суммарную кумулятивную дозу в 100 мкг	необходимо провести профилирование связывания с мишенями (рецепторами) in vitro. Для обоснования выбора дозы для человека необходимо располагать результатами установления соответствующих характеристик первичной фармакологии (механизма действия и (или) эффектов) на фармакологически значимой модели	7-дневное исследование токсичности при повторном (многократном) введении на одном виде животных (обычно грызунах) при планируемом пути введения с данными по токсикокинетике или при внутривенном введении. Необходимо включить данные о гематологии, биохимических исследованиях материала, некропсии и гистопатологии. Разрешается использовать максимальную дозу, в 1 000 раз превышающую клиническую дозу, выраженную в мг/кг для внутривенного введения и в мг/м2 для перорального введения	проведение исследований генотоксичности не требуется, однако в досье клинического исследования необходимо включить все проведенные исследования и оценку структурно-функциональной зависимости. Необходимо представить соответствующие фармакокинетические данные и дозиметрические показатели высокорадиоактивных веществ (например, веществ для ПЭТ-визуализации)
Подход 3-й. Исследования с однократным введением субтерапевтических доз или доз предполагаемого терапевтического диапазона	начальную дозу необходимо определить исходя из характера токсических данных, выявленных у наиболее чувствительного вида животных, и предполагаемой фармакологически активной дозы. Необходимо учесть вопросы выбора начальной дозы для человека исходя из требований соответствующих руководств, применяемых в государствах – членах Евразийского экономического союза (далее – государства-члены). Максимальной дозой может быть доза, обеспечивающая достижение ½ NOAEL-экспозиции у наиболее чувствительного вида животных, в случае, если вся значимая токсичность, выявленная у животных, поддается мониторингу и обратима у человека	необходимо провести профилирование связывания с мишенями (рецепторами) in vitro. Для обоснования выбора дозы у человека необходимо располагать результатами установления соответствующих характеристик первичной фармакологии (механизма действия и (или) эффектов) на фармакологически значимой модели. Основной набор (батарея) исследований фармакологической безопасности	расширенное исследование токсичности при однократном введении грызунам и негрызунам3 при клиническом пути введения с данными по токсикокинетике, гематологии, клинической биохимии, некропсии и гистопатологии. В этом случае максимальной дозой должна быть максимальная переносимая доза, максимальная достижимая доза или предельная доза	тест Эймса (или альтернативный метод, если проведение теста Эймса невозможно (например, в отношении антибактериального лекарственного препарата))
Подход 4-й. Дозирование до 14 дней в терапевтическом диапазоне, но не с целью оценки клинической максимальной переносимой дозы	При выявлении токсичности у 2 видов животных необходимо учесть вопросы выбора начальной дозы для человека исходя из требований соответствующих руководств, применяемых в государствах-членах. Если ни у одного вида животных токсичность не выявлена (то есть NOAEL являлись максимальными исследованными дозами, которые не были ограничены другим образом (например, не являлись максимальной достижимой дозой)) или выявлена только у одного вида животных, клинической начальной дозой должна стать доза, обеспечивающая прогнозируемое клиническое значение AUC (основанное или на межвидовом фармакокинетическом моделировании, или на преобразовании по мг/м2), что примерно равно 1/50 AUC при NOAEL у вида животных с меньшей экспозицией. Другие вопросы выбора начальной дозы для человека (например, исходя из прогнозируемой фармакодинамической активности) необходимо учитывать исходя из требований соответствующих руководств, применяемых в государствах-членах. В отсутствие токсичности у 2 видов животных максимальная клиническая доза не должна превышать 1/10 меньшей экспозиции (AUC), достигнутой у любого из видов животных при максимальной испытанной дозе. Если токсичность проявляется только у одного вида животных, максимальная клиническая доза не должна превышать NOAEL у того вида животных, у которого отмечалась токсичность, или ½ AUC при максимальной испытанной дозе у вида, не проявившего токсичность, в зависимости от того, что меньше. Если у обоих видов животных выявлена токсичность, максимальная клиническая доза должна основываться на стандартных подходах к оценке риска, а в данном конкретном случае разрешается изучить клиническую максимальную переносимую дозу	необходимо провести профилирование связывания с мишенями (рецепторами) in vitro. Для обоснования выбора дозы для человека необходимо располагать результатами установления соответствующих характеристик первичной фармакологии (механизма действия и (или) эффектов) на фармакологически значимой модели. Основной набор (батарея) исследований фармакологической безопасности в дозах, совпадающих с дозами, использованными в токсикологических исследованиях	2-недельные исследования токсичности с повторным (многократным) введением грызунам и негрызунам с оценкой стандартных параметров и выбором дозы для животных на основе кратности экспозиции от ожидаемой клинической AUC при максимальной дозе	тест Эймса (или альтернативный метод, если проведение теста Эймса невозможно (например, в отношении антибактериального лекарственного препарата)) и тест (in vitro или in vivo), способный обнаружить повреждение хромосом у млекопитающих
Подход 5-й: дозирование до 14 дней, не превышающее продолжительность дозирования у негрызунов в терапевтическом диапазоне, но не с целью оценки клинической максимальной переносимой дозы	прогнозируемая величина экспозиции при начальной дозе не должна превышать 1/50 NOAEL у более чувствительного вида животных в мг/м2. Вопросы выбора начальной дозы для человека необходимо учитывать исходя из требований соответствующих руководств, применяемых в государствах-членах. Максимальная экспозиция у человека не должна превышать AUC при NOAEL у негрызунов или ½ AUC при NOAEL у грызунов в зависимости от того, что меньше5	необходимо провести профилирование связывания с мишенями (рецепторами) in vitro. Для обоснования выбора дозы для человека необходимо располагать результатами установления соответствующих характеристик первичной фармакологии (механизма действия и (или) эффектов) на фармакологически значимой модели. Основной набор (батарея) исследований фармакологической безопасности в дозах, совпадающих с дозами, использованными в токсикологических исследованиях	стандартное 2-недельное исследование токсичности при повторном (многократном) введении грызунам (при обосновании того, что грызуны являются релевантным видом). Максимальная доза должна быть максимальной переносимой дозой, максимальной достижимой дозой или предельной дозой. Подтверждающее исследование на негрызунах (n=3) в дозе, равной ожидаемой NOAEL-экспозиции у грызунов, продолжительностью не менее 3 дней и по меньшей мере с планируемой продолжительностью клинического исследования или исследование с эскалацией дозы у негрызунов продолжительностью не менее 3 дней и по меньшей мере планируемой продолжительностью клинического исследования при ожидаемой NOAEL-экспозиции у грызунов	тест Эймса (или альтернативный метод, если проведение теста Эймса невозможно (например, в отношении антибактериального лекарственного препарата)) и тест (in vitro или in vivo), способный обнаруживать повреждение хромосом у млекопитающих. В случае оценки in vivo ее разрешается провести в рамках токсикологического исследования на грызунах

________________

¹ Исследования общетоксических свойств необходимо проводить в соответствии с требованиями Правил надлежащей лабораторной практики Евразийского экономического союза в сфере обращения лекарственных средств, утвержденных Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 81.

² Дизайн и выбор дозы для исследований генотоксичности.

³ В рамках расширенного исследования токсичности при однократном введении лекарственного препарата необходимо, как правило, оценить данные по гематологии, биохимии, некропсии и гистопатологии (только для контроля и максимальной дозы, если при максимальной дозе не обнаруживается патология, обусловленная применением препарата) лекарственного препарата после однократного введения с последующим изучением спустя 2 недели для оценки отсроченной токсичности и (или) восстановления. Стандартный дизайн исследований на грызунах предусматривает использование 10 особей каждого пола на группу, оцениваемых на следующий день после введения, и 5 особей каждого пола для дозы (доз), оцениваемой на 14-й день после введения лекарственного препарата. Стандартный дизайн исследований на негрызунах предусматривает использование 3 особей каждого пола во всех группах для оценки на 2 день и 2 особей каждого пола при дозе (дозах), оцениваемых на 14-й день.

⁴ При подходе с исследованием микродоз разрешается проведение оценки обратимости (отсроченной токсичности) на 14-й день после однократного введения. Используемая доза необязательно должна быть максимальной, но она должна превышать клиническую дозу в 100 раз.

⁵ При отсутствии нежелательных реакций в клинических исследованиях разрешается эскалация дозы выше AUC, если реакции, выявленные в токсикологических исследованиях, поддаются мониторингу, являются обратимыми и имеют низкую степень тяжести у человека.

Дәрілік препараттарға клиникалық зерттеулер жүргізу және тіркеу мақсатында олардың қауіпсіздігін клиникаға дейінгі зерттеу жөніндегі нұсқамалықты бекіту туралы

Еуразиялық экономикалық комиссия Алқасының 2019 жылғы 26 қарашадағы № 202 шешімі

2014 жылғы 29 мамырдағы Еуразиялық экономикалық одақ туралы шарттың 30-бабына, 2014 жылғы 23 желтоқсандағы Еуразиялық экономикалық одақ шеңберінде дәрілік заттар айналысының бірыңғай қағидаттары мен қағидалары туралы келісімнің 6-бабына және Еуразиялық экономикалық комиссияның Еуразиялық экономикалық одақ шеңберіндегі дәрілік заттар мен медициналық бұйымдардың ортақ нарықтарын реттеу мәселелері жөніндегі актілерінің 2017-2019 жылдарға арналған тізбесінің 15-тармағына (Еуразиялық экономикалық комиссия Кеңесінің 2017 жылғы 17 мамырдағы "Еуразиялық экономикалық комиссияның Еуразиялық экономикалық одақ шеңберіндегі дәрілік заттар мен медициналық бұйымдардың ортақ нарықтарын реттеу мәселелері жөніндегі актілері туралы" № 15 өкіміне қосымша) сәйкес Еуразиялық экономикалық комиссия Алқасы шешті:

1. Қоса беріліп отырған Дәрілік препараттарға клиникалық зерттеулер жүргізу және тіркеу мақсатында олардың қауіпсіздігін клиникаға дейінгі зерттеу жөніндегі нұсқамалық бекітілсін.

2. Осы Шешім ресми жарияланған күнінен бастап 6 ай өткен соң күшіне енеді.

Бұл ретте көрсетілген Нұсқамалықтың ережелерін іске асыру Еуразиялық экономикалық комиссияның актілеріне сәйкес жүзеге асырылатын жағдайда, мұндай ережелерді қолдану тиісті актілер күшіне енген күнінен бастап (қолданыла бастаған күнінен бастап) жүзеге асырылатынына сүйену керек.

Евразиялық экономикалық комиссия Алқасының Төрағасы

Т. Саркисян

Еуразиялық экономикалық комиссия Алқасының 2019 жылғы 26 қарашадағы № 202 шешімімен БЕКІТІЛГЕН

Дәрілік препараттарға клиникалық зерттеулер жүргізу және тіркеу мақсатында олардың қауіпсіздігін клиникаға дейінгі зерттеу жөніндегі НҰСҚАМАЛЫҚ

І. Жалпы ережелер

1. Дәрілік препараттарды Еуразиялық экономикалық одақ шеңберінде одан әрі тіркеу үшін олардың қауіпсіздігіне клиникаға дейінгі зерттеу жүргізудің бірыңғай тәртібін белгілеу осы Нұсқамалықтың мақсаты болып табылады. Осы Нұсқамалықта клиникаға дейінгі зерттеу жүргізу қажеттігі мен адамның қатысуымен клиникалық зерттеулер жүргізу арасындағы өзара байланыс көрсетілген.

2. Осы Нұсқамалық мыналарға:

жаңа дәрілік препараттарды қауіпсіз, әдепті дайындауды және енгізуді;

клиникалық зерттеулерді дер кезінде жүргізуді;

3R қағидаттарына сәйкес зертханалық жануарлардың зерттеулерде пайдаланылуын қысқартуды;

дәрілік препараттарды әзірлеу кезінде басқа да ресурстардың пайдаланылуын қысқартуды қамтамасыз етуге бағытталған.

Еуразиялық экономикалық одаққа мүше мемлекеттердің (бұдан әрі – тиісінше Одақ, мүше мемлекеттер) уәкілетті органдары (сарапшы ұйымдары) оларды тиісті валидациялаған және мақұлдаған кезде қолданыстағы стандартты әдістерді ауыстыруы мүмкін қауіпсіздікті бағалаудың жаңа баламалы in vitro әдістерін пайдалану мүмкіндігін ескеру қажет.

3. Осы Нұсқамалық дәрілік препараттардың түрлі кезеңдерінде клиникалық әзірлеме жүргізу негіздемесіне бағытталған клиникаға дейінгі зерттеулерді үйлестіру мақсатында жасалған.

4. Осы Нұсқамалық дәрілік препараттарға клиникаға дейінгі зерттеулер жүргізудің және оларды тіркеудің негіздемесі ретінде клиникаға дейінгі зерттеулер жүргізудің түріне, ұзақтығына және жүргізу мерзімдеріне қатысты нұсқауды қамтиды.

5. Дәрілік препараттарды тіркеу мақсатында олардың қауіпсіздігін клиникаға дейін бағалау:

а) фармакологиялық зерттеулер;

б) жалпы уыттылық қасиеттерін зерттеулер;

в) токсикокинетикалығына және клиникаға дейін фармакокинетикалығына зерттеулер;

г) репродуктылық уыттылығына зерттеулер;

д) генеуыттылығына зерттеулер;

е) ерекше қауіп тудыратын немесе ұзақ уақыт пайдалануға арналған дәрілік препараттарға қатысты канцерогендік ықтималдығына бағалау жүргізуді көздейді.

6. Фотоуыттылығын, иммунноуыттылығын, жануарлардың жыныстық жетілмегендігіне және дәріге тәуелді болуын туғызуға бейімділігіне уыттылығын бағалау мақсатында клиникаға дейінгі зерттеулер жүргізу қажеттігі жеке тәртіппен айқындалады.

7. Осы Нұқсамалық дәрілік препараттарды әзірлеу кезеңінде қолданылады және дәрілік препараттарды клиникаға дейін әзірлеу процесіне қойылатын жалпы талаптарды қамтиды. Клиникаға дейінгі зерттеулерді және адамның қатысуымен клиникалық зерттеулерді жоспарлау және оның дизайны ғылыми және әдептілік тұрғысынан қанағаттанарлық тәсілдерге негізделеді.

8. Биотехникалық дәрілік препараттарды зерттеуді Еуразиялық экономикалық комиссия Кеңесінің 2016 жылғы 3 қарашадағы № 89 шешімімен бекітілген Еуразиялық экономикалық одақтың биологиялық дәрілік заттарына зерттеулер жүргізу қағидаларының 5.3 және 5.4- тарауларының талаптарына сәйкес жүргізу қажет. Биотехникалық дәрілік препараттарға зерттеулер жүргізген кезде осы Нұқсамалық биотехникалық дәрілік препараттарды клиникалық әзірлеу фазасына қарай клиникаға дейінгі зерттеулер жүргізу мерзімдеріне қатысты ғана қолданылады.

Медициналық практикада ұзақ уақыт қолданылатын және құрамында клиникаға дейінгі зерттеулер туралы деректері шектелген немесе жоқ, әсер етуші заттары бар дәрілік препараттардың қауіпсіздігін зерттеу нәтижелерін дәрілік препараттардың аралас тіркелген дерекнамасы құрамында ғана беруге жол беріледі. Дәрілік препараттардың аралас тіркелген дерекнамасы үшін клиникаға дейінгі зерттеулер туралы құжаттарды жасау № 1 қосымшаға сәйкес талаптарға сай жүзеге асырылады.

9. Өмірге қауіп төндіретін және ауыр ауруларды (мәселен, ісік ауруы, резистентті АИТВ инфекциясы, туа біткен фермент жетіспеушілігіне байланысты жағдайы) емдеуге арналған дәрілік препараттарды оңтайландыруды және әзірлеуді жеделдету мақсатында олардың уыттылығын бағалауда және клиникалық әзірлеуде жеке тәсілге рұқсат беріледі. Бұл жағдайларда, сондай-ақ инновациялық терапевтік әдістер негізінде (мәселен, шағын интерферентті РНК (siRNA) және адъювантты вакцина) жасалған дәрілік препараттарға қатысты клиникаға дейінгі зерттеулер бағдарламасында белгілі бір зерттеулерді жүргізуді қысқартуға, бас тартуға немесе қосуға жол беріледі. Клиникаға дейінгі зерттеулер бағдарламасын өзгерту көлемі туралы мәселені шешу үшін Одақ органдарының дәрілік заттар айналысы саласындағы актілерін немесе мүше мемлекеттердің заңнамасын басшылыққа алу қажет.

10. Клиникаға дейінгі зерттеулерді Еуразиялық экономикалық комиссия Кеңесінің 2016 жылғы 3 қарашадағы № 78 шешімімен бекітілген Медициналық қолдануға арналған дәрілік заттарды тіркеу және сараптау қағидаларының (бұдан әрі – Тіркеу және сараптау қағидалары) 34 және 35-тармақтарының талаптарын ескере отырып жүргізу қажет.

11. Одақтың кедендік аумағынан тыс жерлерде жүргізілген клиникаға дейінгі зерттеулер Тіркеу және сараптау қағидаларының 35-тармағының нұсқауы ескеріле отырып орындалуға, сондай-ақ осы Нұсқамалыққа және Одақ органдарының дәрілік заттар айналысы саласындағы басқа да актілеріне сәйкес келуге тиіс.

12. Осы Нұсқамалықта реттелмеген мәселелер бойынша өтініш берушілер ғылыми консультация алу үшін Тіркеу және сараптау қағидаларының 26-тармағына сәйкес мүше мемлекеттердің уәкілетті органдарына (сарапшы ұйымдарына) жүгінуге құқылы.

13. Дәрілік препаратты әзірлеу – жануарлар мен адамдар үшін оның тиімділігі мен қауіпсіздігі туралы деректерді бағалауды көздейтін кезең-кезеңімен жүргізілетін процесс. Мыналар:

нысана-органдарға қатысты уыттылық әсерінің сипатын;

дозасына қарай уыттылық әсерін;

экспозициясына қарай уыттылығын;

уыттылық әсерінің ықтимал қайтымдылығын (тиісті жағдайларда) белгілеу қауіпсіздікті клиникаға дейін бағалау мақсаттарына жатады.

Алынған мәліметтер адамның қатысуымен болатын зерттеулерде бастапқы қауіпсіз дозаны және дозаның диапазонын бағалау, сондай-ақ "пайда-қатер" арақатынасын және ықтимал тиімсіз әсерлерін клиникалық мониторинг параметрлерін анықтау үшін пайдаланылады.

14. Клиникаға дейінгі зерттеулер, клиникалық әзірлеудің бастапқы кезеңіндегі шектеулі сипатына қарамастан, негізделген клиникалық зерттеулер жағдайында туындауы мүмкін ықтимал жағымсыз әсерлерін сипаттап көрсету үшін жеткілікті болуға тиіс.

15. Клиникалық зерттеулер субъектілердің шағын сандарында болатын төменгі жүйелі экспозициядан бастап дәрілік препараттың тиімділігі мен қауіпсіздігін зерттеу мақсатында жүргізіледі. Одан кейін клиникалық зерттеулер жүргізіледі, онда дәрілік препараттың экспозициясы әдетте, пациенттердің дәрілерді қолдану ұзақтығы және (немесе) популяция мөлшері есебінен ұлғайтыла түседі.

16. Егер бұрын жүргізілген клиникалық зерттеуде (зерттеулерде) дәрілік препараттың қауіпсіздігін растайтын нәтижелер алынған болса, сондай-ақ клиникалық әзірлемені орындау шамасына қарай қолжетімді болатын клиникалық зерттеулердің қосымша деректері болған кезде клиникалық зерттеулердің аясын кеңейту қажет.

17. Дәрілік препаратты әзірлеудің клиникалық және (немесе) клиникаға дейінгі кезеңінде анықталған оның өте жағымсыз әсерлері клиникалық әзірлемелерді одан әрі жалғастыруға ықпал етуі мүмкін. Дизайнын әзірлеудің және қосымша клиникаға дейінгі және (немесе) клиникалық зерттеулер жүргізудің орындылығын айқындау мақсатында бұл деректерді клиникалық әзірлеменің жалпы жоспары аясында қарау қажет.

18. Клиникалық зерттеулер әртүрлі мақсатқа ие клиникалық даму фазаларына бөлініп жүргізіледі. Клиникалық даму фазаларының бірігуіне жол берілгендіктен, осы Нұсқамалықта клиникалық зерттеулерге қойылатын талаптар клиникалық дамудың фазаларымен ғана емес, сонымен бірге клиникалық зерттеулердің сипатымен және мақсатты популяциясымен де байланысты.

19. Осы Нұсқамалықта пайдаланылатын ұғымдар Еуразиялық экономикалық комиссия Кеңесінің 2016 жылғы 3 қарашадағы № 79 шешімімен бекітілген Еуразиялық экономикалық одақтың Тиісті клиникалық практика ережесінде айқындалған мағыналарында қолданылады.

II. Жалпы уыттылықты зерттеуде ең көп дозаларды таңдап алу

20. Егер токсикологиялық зерттеулерде препараттың дозалық диапазонын оның ең жоғары рұқсат етілген дозасынан (MTD) төмен енгізе отырып, барлық ықтимал клиникалық маңызды әсерлерді сипаттау мүмкін болса, әр осындай зерттеуде ең жоғары рұқсат етілген дозаны белгілеу қажет емес.

21. Организмде жоғары еселі экспозиция немесе қанықты экспозиция құрайтын дозалар не қолжетімді ең көп доза басқа (MFD) лайықты шекті дозаларға жатады. Мұндай шекті дозалар клиникалық қауіпсіздікті болжау үшін қосымша мәліметтерді бермейтін дозаны жануарларға қатысты пайдаланбауға мүмкіндік береді. Жалпы уыттылықты зерттеуде ең көп дозаны таңдау тәсілі суретте келтірілген. Бұл тәсіл шекті дозалары және (немесе) экспозициясы анықталып қойған ұрықты болуының уыттылығы мен канцерогендікті зерттеу дизайнына қатысты нұсқаулармен келісіледі.

Сурет. Жалпы уыттылықты зерттеулерде ең көп дозаны таңдау тәсілі

22. Кеміргіштер мен кеміргіш еместерге арналған тәулігіне 1000 мг дозаны бір реттік және қайталап (бірнеше рет) енгізген кезде уыттылықты зерттеудің шекті дозалары барлық жағдайларда да қолдануға болады деп танылады, бірақ мыналар оған қосылмайды:

тәулігіне 1000 мг/кг болатын доза клиникалық экспозициядан 10 есе асып кетуді қамтамасыз етпейтін, ал клиникалық доза тәулігіне 1 г-нан асатын болса. Бұл жағдайда токсикологиялық зерттеулердегі дозаны экспозицияны 10 есе арттырумен не тәулігіне 2 000 мг/кг болатын дозамен, не осы дозалардың қайсысы аз болуына қарай ең жоғары дозамен шектеу керек;

тәулігіне 2 000 мг/кг доза клиникалық экспозициядан аз. Бұл жағдайда дозаны ең көп дозаға дейін арттыру талап етіледі.

23. Клиникалық экспозицияның орташа әсерінен 50 есе асатын дозаларды, әдетте, биологиялық материалдағы дәрілік өнімнің бастапқы қосылу немесе фармакологиялық белсенді молекула желілік жағынан "доза-концентрация" болып тәуелділік белгіленген жағдайда жануарлардың барлық түрлеріне қайталап (бірнеше рет) қолданған кезде уыттылықты зерттеуде ең көп доза ретінде қолдануға болады.

Экспозицияны препаратты қабылдаған кезден бастап "плазмалық концентрация - уақыт" (AUC) қисығы астындағы ауданның топтық орташа мағынасы бойынша дәріге ұқсас заттың бастапқы қосындысы үшін немесе фармакологиялық белсенді молекуласы үшін айқындау қажет. Кейбір жағдайларда артық әсер етуді плазмалық шоғырланудың ең жоғары концентрациясының (Cmax) топтық орташа мәндерімен (мысалы, егер қосылыс немесе қосылыстар класы жедел жүрек-қан тамырлары өзгерістерін немесе орталық жүйке жүйесіне әсер етумен байланысты клиникалық белгілерді тудырса) анықтауға болады.

24. ІІІ фазадағы клиникалық зерттеулер жүргізуді негіздеу үшін, әдетте, шекті дозасы бар жануарлардың кем дегенде 1 түрінің әсер етуіне 50 еселенген дозаны шектейтін уыттылығын анықтау керек. Әйтпесе, жануарлардың бір түрінде дозалар шегі 1000 мг/кг, ең жоғары қол жеткізілетін доза немесе ең жоғары рұқсат етілген доза, осы дозалардың ең азын қолдана отырып, зерттеуді 1 ай (немесе одан да көп) уақытқа ұзақ жүргізу ұсынылады. Егер қысқа мерзімді зерттеу дозадан асып кететін дозаларда уыттылықты 50 есе арттыратын дозалардан асатын болса, мұндай зерттеу қажет болмайды.

25. Егер генеуыттылықтың соңғы нүктелері жалпы уыттылықты зерттеуге енгізілсе, тиісті ең жоғары дозаны қолжетімді ең жоғары дозаға, ең жоғары рұқсат етілген дозаға немесе тәулігіне 1 000 мг/кг тең болатын дозаның шекті деңгейіне сәйкес таңдау керек.

III. Фармакологиялық қауіпсіздікті зерттеу

26. Фармакологиялық қауіпсіздікті зерттеу мен фармакодинамикалық зерттеулер Еуразиялық экономикалық комиссия қабылдаған медициналық мақсаттағы дәрілік заттардың фармакологиялық қауіпсіздігін зерттеу жөніндегі нұсқамалыққа сәйкес жүргізіледі.

27. Фармакологиялық қауіпсіздік зерттеулерінің негізгі жиынтығы (батарея) жүрек-қан тамыр, орталық жүйке және тыныс алу жүйесіне әсер етуді бағалауды қамтиды, ол медициналық мақсаттағы препараттардың фармакологиялық қауіпсіздігін зерттеу жөніндегі нұсқаулыққа сәйкес клиникалық даму басталғанға дейін жүргізілуі керек.

28. Қажет болған жағдайда фармакологиялық қауіпсіздікті қосалқы және кейінгі зерттеулер клиникалық дамудың кейінгі кезеңдерінде жүргізілуі мүмкін.

29. Жануарларды фармакологиялық қауіпсіздік зерттеулерінде пайдалануды азайту үшін, бұл зерттеулерді inivo уыттылығын зерттеу аясында белгілі бір соңғы нүктелерді бағалаумен ауыстыруды көздеу керек.

30. Бастапқы фармакодинамиканы зерттеу (in vivo және (немесе) in vitro) әсер ету механизмін және (немесе) белсенді субстанцияны оның терапевтік мақсатына қатысты әсерін зерттеуге бағытталған. Мұндай зерттеулер дәрілік препараттың фармацевтикалық дамуының бастапқы кезеңінде өткізіледі, оларды жүргізуге Еуразиялық экономикалық комиссия Кеңесінің 2016 жылғы 3 қарашадағы № 81 шешімімен бекітілген, Еуразиялық экономикалық одақтың Дәрілік заттар айналысы саласындағы тиісті зертханалық практикасы қағидаларының (бұдан әрі – зертханалық практика қағидалары) талаптары ескерілместен рұқсат етіледі. Осы зерттеулердің нәтижелері клиникаға дейінгі және клиникалық зерттеулерде дозаны таңдауды (дозалау режимін) негіздеу кезінде ескеріледі.

IV. Токсикокинетикалық және фармакокинетикалық зерттеулер

31. Клиникалық зерттеулерді бастамас бұрын жануарларда және адамдарда in vitro метаболизм бейінін және плазма ақуыздарының байланысу дәрежесін бағалау керек, сондай-ақ Еуразиялық экономикалық комиссия қабылдаған токсикокинетиканы зерттеу және токсикологиялық экспозицияны бағалау жөніндегі нұсқаулыққа сәйкес препараттың белсенді субстанциясын қайталап (бірнеше рет) енгізу кезінде қабылдаған уыттылықты зерттеу үшін пайдаланылатын жануарлардың түрлеріне жүргізілген зерттеулерге жүйелі әсер ету туралы деректерді талдау керек.

32. Субъектілердің үлкен санына немесе ұзақ уақыт бойы дәріні тағайындау алдында (әдетте дәрілік препараттарды клиникалық зерттеудің III фазасы басталғанға дейін), сынақтан өтетін жануарлар түрлеріндегі фармакокинетика (сіңіру, бөлу, метаболизм және шығарылуы туралы мәліметтерді қоса алғанда) туралы егжей-тегжейлі деректері және дәрілердің ықтимал өзара әсерлерін анықтау үшін маңызды биохимиялық in vitro туралы деректері болуы керек. Бұл деректер адамның және жануарлардың метоболиттерін салыстыру үшін, сондай-ақ қосымша зерттеулер жүргізу қажеттігін анықтау үшін пайдаланылады.

33. Адамның метаболитінің (метаболиттерінің) сипаттамаларын клиникаға дейін анықтау, егер оның әсер етуі препараттың жалпы әсерінің 10%-ынан асатын болса, ал адамдарда токсикологиялық зерттеулерде байқалатын әсерден едәуір асқан жағдайда ғана жүргізілуі керек. Мұндай зерттеулер III фазалық клиникалық зерттеулерді негіздеу үшін өткізіледі. Тәуліктік дозасы 10 мг-ден аспайтын дәрілер үшін дәрілік препараттың жиынтықты әсерінің 10%-нан асатын деңгейі бар метаболитке клиникаға дейінгі зерттеу жүргізу үшін экспозицияның неғұрлым жоғары шегінің алынуын негіздеуге жол беріледі. Кейбір метаболиттер (мысалы, глутатион конъюгаттарының көпшілігі) токсикологиялық жағынан зиянды емес және зерттеуді қажет етпейді. Белгілі бір алаңдаушылық тудыратын метаболиттердің (мысалы, тек адамдарға тән метаболит) клиникалық сипаттамасы жеке қарастырылады.

V. Дәрілік препаратты бір рет енгізген кездегі уыттылықты зерттеу

34. Дәрілік препаратты бір рет енгізген кездегі уыттылық бойынша деректерді әдетте, препараттың жалпы сипаттамаларының жобасында көрсетілген енгізудің парентеральды жолын және енгізу жолын пайдалана отырып, сүтқоректілерге екі түрін енгізу арқылы уыттылықты зерттеулерде алады. Сонымен бірге бұл деректерді жалпы уыттылық зерттеулерінде пайдаланылатын жануарларға ең жоғары рұқсат етілген дозаны анықтау үшін жүргізілетін эскомацияны дозаны жоғарылату зерттеулерінен немесе дозаның диапазонын қысқа мерзімді зерттеуден алуға болады.

35. Басқа зерттеулерді жүргізген кезде алынған дәрілік препаратты бір рет енгізген кездегі уыттылықтың деректері болған кезде дәрілік препаратты бір рет енгізуге жеке зерттеу жүргізу талап етілмейді. Егер дәрілік препаратты клиникалық жағдайларда енгізу Зерханалық практика қағидаларына сәйкес дәрілік препаратты қайталап (бірнеше рет) енгізген кездегі уыттылық тиісті зерттеулермен негізделген болса, онда дәрілік препаратты бір рет енгізген кездегі уыттылықты зерттеуді Тиісті практика қағидаларының талаптарын ескерместен тек осы клиникалық әдіспен және уытты зерттеу әдісімен шектеуге болады. Дәрілік препаратты бір рет енгізген кездегі уыттылықты зерттеулерде өлім-жітім мақсаттық нүкте болып табылмауға тиіс.

36. Дәрілік препаратты бір рет енгізген кездегі уыттылықты зерттеу немесе дәрілік препаратты бір рет енгізген кездегі зерттеу кейбір жағдайларда (мысалы, микродозаларды зерттеу кезінде) адамның қатысумен болатын зерттеулерді жүргізудің басты негіздемесі болуы мүмкін. Мұндай жағдайларда ең жоғары дозаны таңдау осы Нұсқамалықтың II бөлімінде көрсетілгеннен өзгеше болуы мүмкін, бірақ ол жоспарланған клиникалық доза мен препараттың енгізілу бағытына сәйкес келуі керек. Бұл зерттеулер Зертханалық практика қағидаларына сәйкес жүргізілуге тиіс.

37. Препаратты бір реттік енгізген кездегі уыттылық туралы деректерді адамдарда дозаны артық қолдану салдарын болжау үшін қолдануға болады және ол ІІІ фазалық клиникалық зерттеулерді жүргізуді негіздеу үшін қолжетімді болуға тиіс. Дәрілік препараттың артық дозасының салдарынан қауіп төнетін пациенттердің популяциясына (мысалы, депрессия, ауырсыну, деменция) дәрілік препаратты қолдану көрсеткіштерін амбулаторияларда жүргізілетін клиникалық зерттеу кезінде зерделеген кезде дәрілік препаратты бір енгізген кездегі уыттылықты неғұрлым ертерек бағалау қажет етілуі мүмкін.

VI. Дәрілік препаратты қайталап (бірнеше рет) енгізген кездегі уыттылықты зерттеу

38. Дәрілік препаратты қайталап (бірнеше рет) енгізген кезде уыттылықты зерттеудің ұсынылған ұзақтығы, әдетте, жоспарланған клиникалық зерттеудің ұзақтығына, қолдану көрсеткіштеріне және бағытына байланысты болады. Сүтқоректілердің екі түріне (олардың біреуі кеміргіштер еместерге жатады) жүргізілген жануарларда токсикологиялық зерттеулердің ұзақтығы адамдар қатысатын клиникалық зерттеулердің ұзақтығына тең немесе одан көп болуы керек, бұл препаратты қайталап (бірнеше рет) енгізу кезіндегі уыттылықты зерттеудің ең жоғары ұзақтығына дейін барады (№ 2 қосымшаға сай талаптарға сәйкес). Дәрілік препаратты қайталап (бірнеше рет) енгізу кезіндегі уыттылықты зерттеуге жарамды ең жоғары дозалар (экспозиция) осы Нұсқамалықтың II бөлімінде жазылып көрсетілген.

1. Клиникалық әзірлемені зерттеу

39. Осы Нұсқамалықтың № 2 қосымшасында көрсетілгендей, жануарлардың екі түріне (біреуі кеміргіш емес) дәрілік препаратты қайталап (бірнеше рет) 2 апта бойы енгізу кезіндегі уыттылықты зерттеу, әдетте, осы әрбір клиникалық әзірлемені зерттеуді кемінде 2 апта бойы жүргізуге негіздеме үшін жеткілікті болады.

40. Клиникалық әзірлемені зерттеудің ұзағырақ жүргізілуін, эквивалентті ұзақтығын дәрілік препаратты қайталап (бірнеше рет) енгізген кездегі уыттылықты зерттеу нәтижелерімен негіздеу қажет. Дәрілік препараттың кеміргіштер еместерге 6 және 9 ай бойы қолданылуын зерттеу де осы Нұсқамалыққа № 2 қосымшада көрсетілген жағдайларды қоспағанда, 6 айдан асатын клиникалық зерттеулерді дозалауды негіздеу үшін пайдаланылады.

2. Дәрілік препаратты тіркеуді негіздеу үшін зерттеулер

41. Дәрілік препаратты тіркеу үшін дәрілік препаратты қолданумен байланысты қатерге ұшырауы мүмкін нысаналы пациенттер популяциясының көбеюіне байланысты, сондай-ақ клиникалық зерттеулермен салыстырғанда препараттың қолданылу жағдайын неғұрлым азырақ бақылауға байланысты клиникаға дейінгі зерттеулер ұзағырақ жүргізілуі қажет. Ұзақтығы әр түрлі терапияны негіздеу үшін қажетті дәрілік препаратты қайталап (бірнеше рет) енгізу кезіндегі уыттылықты зерттеу ұзақтығы № 3 қосымшаға сәйкес белгіленеді. Сонымен бірге дәрілік препаратты 2 аптадан 3 айға дейін қолданудың ұсынылған ұзақтығы саны шағын болған кезде, бірақ дәрілік препаратты қолданудың ұсынылатын ұзақтығынан көп (мысалы, алаңдаушылық, маусымдық аллергиялық ринит, ауырсыну кезінде) неғұрлым кеңірек және ұзағырақ қолданылуын растайтын клиникалық тәжірибе көп болған кезде, зерттеу ұзақтығы дәрілік препаратты қолданудың ұсынылған ұзақтығы 3 айдан асып кететін жағдайларға көбірек сәйкес келеді.

VII. Адамдағы бастапқы дозаны айқындау мақсатында жүргізілетін клиникаға дейінгі зерттеулер

42. Адам үшін бастапқы дозаны анықтау адамның қатысуымен жүргізілген зерттеулерге қатысатын субъектілердің қауіпсіздігін қамтамасыз етудің маңызды элементі болып табылады.

43. Препараттың адамдарға ұсынылатын бастапқы дозасын анықтаған кезде барлық тиісті клиникалық зерттеулер, соның ішінде "доза-эффект" фармакологиялық байланысы, фармакологиялық (токсикологиялық) бейіні және фармакокинетикасы ескерілуі керек.

44. Ұсынылған бастапқы дозаны анықтаған кезде, жануарлардың қолайлы түрлеріне клиникаға дейінгі қауіпсіздік зерттеулерінде белгіленген аса жағымсыз әсер етпейтін (NOAEL) дозаның мәні маңызды болып табылады. Жоспарланған клиникалық бастапқы доза әртүрлі факторларға, соның ішінде фармакодинамикаға, ерекше молекулалық қасиеттерге және клиникалық зерттеу дизайнына байланысты болуы мүмкін.

45. Адамның қатысуымен клиникалық іздестіру зерттеулерін клиникалық зерттеулерге қажет мөлшерден гөрі клиникалық зерттеулердің аз мөлшерімен бастауға болады, сондықтан клиникалық бастапқы (және ең жоғары) доза клиникаға дейінгі зерттеулер деректерінің толық көлемі негізінде айқындалған доза мөлшерінен өзгеше болуы мүмкін. Әртүрлі клиникалық зерттеулердегі бастапқы дозаларды таңдап алу критерийлері № 4 қосымшаға сәйкес талаптарға сәйкес анықталады.

VIII. Клиникалық іздестіру зерттеулерін жүргізуді негіздеу мақсатында жүргізілетін клиникаға дейінгі зерттеулер

46. Оңтайландырылған клиникалық зерттеулер мен адамның қатысуымен жүргізілген зерттеулерде алынған деректерге ертерек қол жеткізу:

а) дәрілік заттың әсерінен адам организміндегі физиологиялық функциялардың өзгеруін дұрыс бағалауға (препараттың фармакологиялық қасиеттері);

б) зерттеліп отырған дәрілік препаратттың сипатын белгілеуге;

в) емдеу үшін берілген препараттың терапевтік қасиетін бағалауға ықпал етуі мүмкін.

47. Осы Нұсқамалықтың мақсаттары үшін клиникалық зерттеудің ерте І фазасында жүргізілетін, адамдағы экспозицияны шектеуді көздейтін және терапевтік тиімділігі мен клиникалық төзушілікке бағалау жүргізуді көздемейтін зерттеулер клиникалық іздестіру зерттеулері болып түсініледі. Бұл зерттеулер:

фармакологиялық;

фармакокинетикалық сияқты параметрлерді;

рецепторларды байланыстыруды және дәрілік заттарды ығыстырып шығаруды қамтуы мүмкін биомаркерлерды зерттеу үшін позитрон эмиссиясының томографиясы (бұдан әрі – ПЭТ) зерттелген;

басқа да диагностикалық параметрлерді зерттеу үшін жүргізіледі.

Мақсатты топтағы пациенттер де, сау еріктілер де осы зерттеу субъектілері бола алады.

48. Клиникалық іздестіру зерттеулерін жоспарлауға қажетті клиникаға дейінгі зерттеулерден алынған деректердің көлемі мен түрі пайдаланылатын ең жоғары клиникалық доза тұрғысынан емдеу ұзақтығына және енгізу жиілігіне қарай адамдардағы экспозицияның көлеміне байланысты болады. Осы бөлімде және осы Нұсқамалыққа № 4 қосымшада клиникаға дейінгі зерттеу бағдарламалары бар клиникалық іздестіру тәсілдерінің 5 түрі берілген, олар осы тәсілдер үшін, сондай-ақ осы 5 тәсіл үшін бастапқы және ең жоғары дозалармен жасауға рұқсат етілген.

49. Осы Нұсқамалықта сипатталмаған балама тәсілдерді (соның ішінде биотехнологиялық препараттарды әзірлеу стратегиясын) қолдануға болады. Мұндай балама тәсілдер мүше мемлекеттің уәкілетті органымен (сарапшы ұйыммен) келісілуі керек. Балама тәсілдер дәрілік препаратты әзірлеу кезінде жануарлардың пайдаланылуын азайтуы мүмкін.

50. Барлық жағдайларда, адамдар қатысатын зерттеулерде дозаны таңдауды негіздеу үшін осы Нұсқамалықтың III бөлімінде және № 4 қосымшасында келтірілген in vivo және (немесе) in vitro модельдерін қолдана отырып, препараттың белсенді затының фармакодинамикасы мен фармакологиялық қасиеттерін анықтау қажет.

1. Микродозаларды зерттеу

51. Микродозаларды зерттеу кезінде 2 негізгі клиникалық іздестіру тәсілін пайдаланылады.

Бірінші тәсілге 100 мкг аспайтын жалпы дозаны қолдану кіреді, оны бір доза түрінде қолдануға болады немесе бірнеше дозаларға бөлуге болады. Бұл ПЭT көмегімен нысана рецепторлардың байланыстырылуын немесе тіндердің таралуын зерттеуге ықпал етуі мүмкін. Екінші бір мақсаты дәрілік препараттың изотоппен белгіленген белсенді ингредиентін қолдану арқылы немесе қолданбай фармакокинетиканы зерттеу болуы мүмкін.

Екінші тәсіл субъектіге ең көбі 100 мкг (барлығы 500 мкг дейін) 5 дозадан аспайтын дозаны енгізуді қамтиды. Бұл тәсілді алғашқы тәсілдегідей проблемаларды шешу үшін қолдануға болады, бірақ ПЭТ-да аз белсенді лигандтар үшін. Микродозаларға клиникалық зерттеу жүргізуге ауыз арқылы қабылдауға арналған, оны ішкізе отырып бірқатар токсикологиялық зерттеулер жүргізілген дәрілік препаратты көктамырға жіберу арқылы рұқсат етіледі. Бұл жағдайда тамыр ішіне енгізілетін микродоза, егер экспозицияның шамадан тыс деңгейіне қол жеткізілсе, осы нұсқаулықтың № 2 және № 4 қосымшаларында сипатталған (3-тәсіл) ауыз арқылы қабылдағандағы уыттылықты зерттеу туралы қолда бар деректермен негізделеді. Бұл жағдайда препараттың көктамыр ішіне енгізілуіне жергілікті төзушілік зерттелмейді, өйткені енгізілетін доза тым аз (100 мкг дейін). Жаңа тамырішілік тасымалдаушыны қолданған кезде оның жергілікті төзушілігін бағалау қажет.

2. Субтерапевтік дозаларды немесе тағайындалған терапевтік дозаларды бір реттік енгізе отырып жүргізілетін клиникалық зерттеулер

52. Үшінші клиникалық іздестіру әдісі, клиникалық зерттеуді субтерапевтік дозаларды Нұсқамалыққа № 4 қосымшада көзделген фармакологиялық немесе болжамды терапевтік дозаларды көбейте отырып, бір реттік енгізуден бастап жүргізуді көздейді. Дәрілік препараттың рұқсат етілген ең жоғары дозасын енгізу клиникаға дейінгі зерттеулердің мәліметтеріне негізделуі керек. Болашақта осы зерттеу барысында алынған клиникалық мәліметтерге сүйене отырып, оны азайтуға болады. Мұндай тәсіл:

ралиоактивтілігі жағынан белгіленбеген дәрілік препаратты фармакодинамикалық белсенді дозада немесе оған жақын дозада енгізген кезде оның фармакокинетикалық параметрін айқындауға;

бір дозаны енгізгеннен кейін дәрілік әсерін немесе фармакологиялық қасиеттерін бағалауға мүмкіндік береді.

Бұл тәсіл ең жоғары рұқсат етілген клиникалық дозаны анықтауға арналмаған.

53. Дәрілік препаратты бір реттік енгізген кезде уыттылықты кеңінен зерттеу аясында, әдетте, кейінге қалдырылған уыттылықты және (немесе) қалпына келтіруді 2 апта өткеннен кейін бағалау үшін дәрілік препаратты бір реттік енгізгеннен кейін гематология, биохимия, некрофия және гистопатология бойынша деректерді (егер препаратты қолдану салдарынан патология анықталмаса, тек бақылау үшін және ең жоғары дозада) бағалау керек. Кеміргіш еместерге зерттеулердің стандартты дизайны фармакологиялық қауіпсіздік жөніндегі деректерді бағалау үшін барлық топтарда әрбір жыныстан 2-ші күні 3 өкілді және 14-ші күні бағаланатын доза (дозалар) үшін әрбір жыныстан 2 өкілді пайдалануды көздейді. 14 күннен аз уақытқа созылатын клиникалық зерттеулерді жүргізуді ұзақтылығы дәл осындай уыттылық зерттеулерімен негіздеуге рұқсат етіледі.

3. Дәрілік препаратты қайталап (бірнеше рет) енгізе отырып жүргізілетін клиникалық зерттеулер

54. Дәрілік препаратты қайталап (бірнеше рет) енгізу арқылы клиникалық зерттеулер жүргізу үшін төртінші және бесінші клиникалық іздестіру тәсілдері клиникалық зерттеулер бағдарламасымен бірге осы нұсқаулыққа № 4 қосымшада келтірілген. Бұл тәсілдер терапиялық диапазондағы адамдардың фармакокинетикасы мен фармакодинамикасын зерттеу үшін 14 тәулікке дейінгі мөлшерді негіздеуге мүмкіндік береді, бірақ ең жоғары рұқсат етілген клиникалық дозаны негіздеуге арналмаған.

55. Төртінші тәсіл дәрілік препаратты кеміргіштер мен кеміргіш еместерге қайталап (бірнеше рет) енгізу кезінде 2 апталық зерттеу жүргізуді көздейді, онда бұл дозаны таңдау экспозицияға негізделген, бұл клиникалық дозада "плазмалық концентрация – уақыт" қисығы астындағы алаңның күтілетін орташа мәнінің еселігі болып табылады.

56. Бесінші тәсіл дәрілік препаратты кеміргіштерге қайталап (бірнеше рет) енгізген кезде 2 апталық зерттеуді және кеміргіштер үшін жағымсыз әсер бермейтін, сондай-ақ кеміргіш еместер үшін улы болып табылмайтын доза екенін растауға бағытталған кеміргіш еместерге жасалған зерттеулерді растайтын зерттеулерді көздейді. Егер кеміргіштер үшін өте жағымсыз әсер етпейтін (NOAEL әсері) дозасына тең мөлшерде әсер ететін дозаны қолданған кезде, кеміргіштерде уытты әсер байқалса, онда кеміргіштердің осы түріне қосымша клиникалық зерттеулер (әдетте, стандартты токсикологиялық зерттеу) жүргізілгенге дейін препараттың клиникалық қолданылуы кейінге қалдырылуы керек.

IX. Дәрілік препараттың жергілікті төзушілігін зерттеу

57. Егер дәрілік препаратты жоспарланып отырған енгізу жолында жергілікті төзушілігі жалпы уыттылықты зерттеу уақытында зерделенген болса, дәрілік препараттың жергілікті төзушілігін жеке зерттеу қажет емес.

58. Дәрілік препаратты терапевтік емес жолдардың (мысалы, ауыз арқылы қабылдауға арналған препараттың салыстырмалы биожетімділігін анықтау үшін көктамырға енгізу) көмегімен енгізуге шектеу қоюды негіздеу үшін жергілікті төзушілікті жануарлардың бір түріне бір рет енгізген кезде орындау керек. Егер емдеудің терапевтік емес жолымен енгізген кезде күтілетін жүйелік экспозиция (AUC және Cmax) қолда бар токсикологиялық деректермен жабылатын болса, онда клиникалық белгілер, дәрілік препаратты енгізудің орнын гистологиялық зерттеу кезіндегі макроскопиялық және микроскопиялық өзгерістер жергілікті төзушілікті зерттеудің соңғы нүктелері болып табылады.

59. Дәрілік препаратты ішке қабылдаудың токсикологиялық деректері болған жағайда оны көктамыр ішіне енгізу арқылы микродозаны зерттеген кезде, әсер етуші заттың жергілікті төзушілігін бағалау қажет емес. Дәрілік препаратты көктамыр ішіне енгізу үшін жаңа құрамдағы препаратты пайдаланған кезде, мұндай препараттың жергілікті төзушілігін бағалау қажет.

60. Парентеральді препарат үшін, клиникалық зерттеулерде көптеген пациенттер осы препараттың экспозициясына ұшыраған болса (мысалы, клиникалық сынақтардың ІІІ кезеңінде), осы дәрілік препаратты енгізетін, дәрілік препаратты клиникалық қолдану көзделмеген жерді пайдалана отырып, осы дәрілік препараттың клиникаға дейінгі зерттеулерде жергілікті төзушілігін бағалау қажет. Дәрілік препараттарға қатысты көктамыр ішіне енгізу арқылы бір реттік енгізуді жүргізу қажет. Дәрілік препаратты қолданудың басқа парентеральды бағыттарын жеке тәртіпте бағалау керек.

X. Дәрілік препараттың генеуыттылығын клиникалық зерттеу

61. Гендік мутацияға клиникалық зерттеулер жүргізу барлық клиникалық зерттеулерді дәрілік препаратты бір рет енгізу арқылы жүргізуді негіздеу үшін жеткілікті болады. Клиникалық зерттеулерді дәрілік препаратты қайталап (бірнеше рет) енгізе отырып жүргізуді негіздеу мақсатында сүтқоректілердегі хромосомалық зақымдануды анықтауға мүмкіндік беретін қосымша бағалау жүргізу қажет болады. Генеуыттылыққа зерттеулердің толық жиынтығын (батарея) клиникалық сынақтардың II фазасы басталғанға дейін аяқтау керек.

62. Егер генеуыттылықты зерттеулердің нәтижелері оң болып шықса, дәрілік препаратты адамдарға енгізуді одан әрі жалғастыру мүмкіндігін анықтау мақсатында осы нәтижелерге бағалау жүргізу, сондай-ақ қажет болған кезде қосымша зерттеулер жүргізу қажет.

63. Клиникалық іздестіру зерттеулерін жүргізуге арналған тәсілдерді негіздеу үшін қажетті генеуыттылықты клиникаға дейінгі зерттеулер осы Нұсқамалықтың VІІІ бөлімінде көрсетілген.

XI. Дәрілік препараттың канцерогендігін зерттеу

64. Дәрілік препараттың канцерогендік әлеуеті туралы зерттеуді қажет ететін жағдайлар Дәрілік заттардағы ДНҚ реактивті (мутагендік) қоспаларды бағалау және бақылау әрі ықтимал канцерогендік қауіп-қатердің шектерін белгілеу жөніндегі нұсқаулықта белгіленген (Еуразиялық экономикалық комиссия Алқасының 2019 жылғы 6 тамыздағы № 23 ұсынымына қосымша).

65. Егер дәрілік препараттың концерегендігіне клиникалық зерттеулер жүргізу клиникалық көрсетілім үшін талап етілетін болса, канцерогендікті мұндай зерттеулерді осы препаратты осы көрсетілімі бойынша қолдануға болатындығын тіркеуді негіздеу үшін жүргізу керек. Егер препараттың мүмкін болатын канцерогендік қаупі туралы алаңдаушылық болса, канцерогенді зерттеу нәтижелері препараттың клиникалық сынақтарын өткізбестен бұрын ұсынылуы керек. Клиникалық зерттеудің ұзақ болуы концерогендік қауіптің мүмкін болуы себебі ретінде қаралмайды.

66. Ересектердегі немесе балалардағы ауыр ауруларды емдеуге арналған дәрілік заттардың канцерогенділігін зерттеу, қажет болған жағдайда, препарат тіркелгеннен кейін жүргізілуі мүмкін.

XII. Дәрілік препараттың ұрпақты болуы және онтогенетикалық уыттылығын зерттеу

67. Препараттың ұрпақты болуы және онтогенетикалық уыттылығын зерттеуді осы дәрілік препараттың экспозициясына ұшырайтын популяция ерекшеліктерін ескере отырып жүргізу керек.

1. Еркектер

68. Еркектердің ұрпақты болу жүйесін бағалау дәрілік препаратты қайталап (бірнеше рет) енгізу арқылы уыттылықты зерттеу аясында жүргізілетіндіктен, аталық ұрықты арнайы зерттеуге дейін аталықтарды I және II фазалардағы клиникалық зерттеулерге енгізуге рұқсат етіледі. Еркектер мен ұрғашылардың ұрпақты болуы жүйесін аналық бездер мен аталық бездерді дәрілік препаратты ұзақтығы 2 апта бойы қайталап (бірнеше рет) енгізу (әдетте кеміргіштерде) арқылы олардың уыттылығын стандарттық гистопотологиялық зерттеудің нәтижелері бойынша бағалау жануарлардың ұрықтылығын арнайы зерттеу арқылы ұрпақты болуы ағзаларына уытты әсерді анықтаумен барабар деп есептеледі.

69. Аталықтың ұрықтылығын зерттеуді ірі немесе ұзақ клиникалық зерттеулерді бастағанға дейін жүргізу керек (мысалы, III фазадағы клиникалық зерттеу).

2. Бала тууға қабілеті жоқ әйелдер

70. Егер уыттылықты зерттеу аналықтарда ұрпақты болу органдарын бағалауды қамтитын дәрілік затты қайталап (бірнеше рет) енгізумен жүргізілсе, ұрпақты болуға қабілеті жоқ аналықтарды (яғни, зарарсыздандырылған немесе етеккірі тоқтаған) ұрпақты болуының уыттылығы туралы зерттеулер жүргізбестен клиникалық зерттеулерге енгізуге болады. Бұл ретте етеккірінің тоқтауы басқа медициналық себептерге байланысты емес, 12 ай бойы етеккірдің болмауы ретінде анықталады.

3. Бала тууға қабілеті бар әйелдер

71. Бала тууға қабілеті бар әйелдерге қатысты дәрілік препараттың ықтимал пайдасы мен ықтимал қауіптері туралы ақпарат алынғанға дейін эмбрионның немесе ұрықтың байқаусызда дәріге түсу қаупі жоғары деңгеде болады.

72. Бала тууға қабілеті бар әйелдер клиникалық зерттеулерге енгізілген кезде, дәрілік препараттың эмбрионға немесе ұрыққа абайсызда әсер етуі қаупін сипаттап, азайту қажет. Осы мақсатқа жетудің алғашқы тәсілі – бұл ұрпақты болу уыттылығын зерттеу үшін дәрілік препараттың өзіне байланысты қауіптілігін бағалау және клиникалық зерттеулерде бала тууға қабілеті бар әйелдерде тиісті сақтық шараларын қолдану болып табылады. Екінші тәсіл – клиникалық зерттеулер жүргізу кезінде жүктілікті болдырмау мақсатында шаралар қолдану есебінен қауіпті шектеуден тұрады. Мұндай шараларға мыналар жатады:

Жүктілікті анықтайтын тестілер (мысалы, chor-адамның хорионикалық гонадотропинінің b-қосалқы бірлігін анықтау бойынша);

оқшауланған және аралас әдістер деп есептелетін, контрацепцияның өте сенімді әдістерін қолдану, оларды тұрақты және дұрыс қолданылған кезде сәтсіздіктердің аз болуын (жылына 1%-дан аз) қамтамасыз ететін контрацепцияның жоғары сенімді әдістерін пайдалану. Гормоналды контрацепция әдісін қолданған кезде зерттеліп отырған дәрілік препарат пен оның контрацепцияға әсерін ескеру керек;

тек етеккірдің болуын растағаннан кейін ғана зерттеуге енгізу.

Зерттеу барысында жүргізілген жүктілік тесті және пациенттерге жүкті болудың алдын алу мен жүктілікті бақылау шаралары туралы білім беру пациенттердің препараттың әсер ету кезеңінде (зерттеу ұзақтығынан асып кетуі мүмкін) осындай шараларға ұстанымын қамтамасыз ету үшін жеткілікті болуы керек.

73. Осы Нұсқамалықтың 72-тармағында жазып көрсетілген тәсілдер шегінде дәрілік препараттың байқаусыз әсер етуі қатерін қосымша азайту үшін хабардарлық келісу дәрілік препараттың ұрпақты болу уыттылығы туралы қолда бар барлық ақпаратқа (мысалы, тектес құрылымдары мен фармакологиялық әсерлері бар дәрілік препараттардың ықтимал уыттылығын бағалау) негізделуге тиіс.

74. Онтогенетикалық уыттылықтың клиникаға дейінгі зерттеулерінсіз (эмбриональді дамуды зерттеу) клиникалық зерттеулердің алғашқы кезеңдеріне бала тууға қабілеті бар әйелдерді мына жағдайларда қосуға рұқсат етіледі:

а) қысқа мерзімді (мысалы, 2-апталық) клиникалық зерттеулерде қарқынды бақылау;

б) әйелдер арасында аурудың таралуы және клиникалық зерттеулерге бала тууға қабілеті бар әйелдерді қоспай, зерттеу мақсатына қол жеткізе алмау, сондай-ақ жүкті болудың алдын алу үшін жеткілікті шаралар қолдану.

75. Дәрілік препараттың әсер ету механизмі (оның метаболиті), оның қасиеттері, препараттың эмбрионға немесе ұрыққа әсер ету дәрежесі және жануарлардың қолайлы моделі бойынша онтогенетикалық уыттылық зерттеулерін жүргізу қиындықтары туралы мәліметтер (мысалы, онтогенетикалық зерттеулер, ғылыми мәліметтерге сәйкес, органогенез кезінде эмбрион-ұрықтың төмен әсер етуі анықталған моноклоналды антиденелердің уыттылығын клиникалық зерттеулердің ІІІ кезеңінде жүргізуге рұқсат етіледі) онтогенетикалық уыттылықтың клиникалық зерттеулерінсіз бала тууға қабілеті бар әйелдерде қосымша зерттеу жүргізу факторлары болып табылады. Бұл ретте онтогенетикалық уыттылықты зерттеу препараттың тіркеу дерекнамасын тіркеуге тапсыру уақытына дейін жүргізілуі керек және тіркеу деректеріне осы препараттың уыттылығы туралы толық есеп қосылуы керек.

76. Ұрпақты болу уыттылығының базалық зерттеулерін өткізуге дейін, бала тууға қабілеті бар әйелдерді (150 адамға дейін) клиникалық зерттеуге енгізуге рұқсат етіледі, олар жануарлардың 2 түрі бойынша алынған дәрілік заттардың ұрпақты болу уыттылығы туралы алдын ала мәліметтер болған жағдайда және зерттеу жүргізіліп отырған субъектіде жүктілікті болғызбау үшін шаралар қабылданған жағдайда, зерттеліп отырған дәрілік препаратты қысқа мерзім ішінде (3 айға дейін) алатын болады. Осы мақсатқа жету үшін препаратты жеткілікті дозада енгізген кезде эмбриональды дамуды алдын ала зерттеу жүргізіледі. Зерттеу органогенез кезінде препарат алған жануарлар мен ұрғашы мал топтарына кемінде 6 ұрғашы малдың қатысуымен жүргізілуі керек. Зерттеу ұрықтың тірі болуын, дене салмағын, ұрықтың сыртқы зерттелуін, сондай-ақ ұрықтың ішкі органдарын зерттеуді қамтуы қажет. Алдын ала клиникаға дейінгі зерттеу мүдделі тұлғалардың жиналған деректерге тікелей қол жетімділігі қамтамасыз етілген жағдайда Зертханалық практика қағидаларына және биомедициналық зерттеу саласындағы ғылыми стандарттарға сәйкес жүргізіледі.

77. Бала тууға қабілеті бар әйелдердің қатысуымен клиникалық зерттеулер жүргізуге рұқсат беру:

а) шағын когорттардың (150 адамға дейін) қатысуымен бақыланатын клиникалық зерттеулер кезінде жүкті болудың төмен деңгейімен;

б) осындай зерттеулердің ұзақтығының қысқа болуымен байланысты. Алғаш рет жүкті болғысы келген әйелдердің жүкті болудың жиілігі етеккірі циклінде шамамен 17% құрайды. Егер осы зерттеулер кезінде субъектілердің жүкті болуына жол бермеуге кеңес беріліп, жүкті болудың алдын алу шаралары қабылданса, бала тууға қабілеті бар әйелдерде өткізілетін клиникалық зерттеулердің III кезеңіндегі жүкті болудың жиілігі етеккірлік циклге 0,1% -дан аз болды. Клиникалық зерттеулердің II сатысындағы жүкті болу жиілігі III кезеңге қарағанда төмен болуы, бірақ зерттеудің осы фазасына енгізілген әйелдердің саны шектеулі болуына байланысты мұндай жағдайлардың жиі болуының азаюы шамасын анықтау мүмкін емес. Көрсетілген деректерге сүйене отырып, бала тууға қабілеті бар 150 әйелді және 3 айлық ұзақтықты қамтитын зерттеулердің ІІ фазасында жүкті болудың жиі болуы әрбір зерттелетін дәрілік препаратқа шаққанда кемінде 0,5 жүкті болатын жағдайды құрауға тиіс;

в) тиісті деңгейде жоспарланған алдын ала жүргізілген зерттеулердің бала тууға қабілеті бар әйелдерді клиникалық зерттеулерге қосуға әсер етуі мүмкін онтогенетикалық уытты әсерлердің көпшілігін анықтау мүмкіндігімен байланысты.

78. Жүкті болудың ықтималдылығына байланысты популяция сипаттамасы бала тууға қабілеті бар әйелдердің санын және зерттеу ұзақтығын (мысалы, жасына, ауруына және т.б.) клиникалық зерттеулерге қосуға жол бермеуге әсер етеді. Онтогенетикалық уыттылықтың негізгі клиникаға дейінгі зерттеулері, осы Нұсқамалықтың 72-76-тармақтарында көрсетілген жағдайларды қоспағанда, бала тууға қабілеті бар әйелдер клиникалық зерттеуге енгізілгенге дейін аяқталуы керек.

79. Аналықтың ұрпақты болу органдарын бағалау дәрілік препаратты қайталап (бірнеше рет) енгізген кезде зерттеу жүргізу шеңберінде жүргізілетіндіктен, бала тууға қабілеті бар әйелдерді осы Нұсқамалықтың 68-тармағын ескере отырып, аналық бездердің ұрықты болуына зерттеу жүргізгенге дейін қайталап (бірнеше рет) енгізе отырып I және II фазалардағы клиникалық зерттеулерге қосуға рұқсат етіледі. Бала тууға қабілеті бар әйелдерді ірі немесе ұзақ мерзімді клиникалық зерттеулерге (мысалы, III фазадағы зерттеулер) қосуды негіздеу үшін аналық бездердің ұрықты болуын бағалауға бағытталған клиникаға дейінгі зерттеулер жүргізу қажет болады.

80. Дәрілік препараттың тіркеу дерекнамасына дәрілік препараттың экспозициясына ұшыраған жануарлар ұрпағының пренатальды және постнатальды онтогенетикалық дамуын зерттеу нәтижелерін қосу керек.

81. Бала тууға қабілеті бар әйелдерді контрацепцияның жоғары тиімді әдістерін қолданбайтын немесе белгісіз гестациялық мәртебесі жоқ клиникалық зерттеулерге қоспас бұрын, аналықта ұрпақты болу уыттылығын толық зерттеу және генеуыттылықты зерттеудің стандартты (толық) жиынтығын (батареясын) жүргізу қажет. Оларды тұрақты және дұрыс қолданған кезде сәтсіздіктің төмен болу жиілігін қамтамасыз ететін оқшауланған әрі аралас сенімді контрацепцияның жоғары әдістері болып есептеледі. Гормоналды контрацепция әдісін қолданған кезде зерттеліп отырған дәрілік препарат және оның гормоналды контрацепцияның осы әдісінің тиімділігіне әсері туралы ақпаратты ескеру керек.

4. Жүкті әйелдер

82. Жүкті әйелдерді клиникалық зерттеулерге қоспас бұрын, жануарлардың ұрғашысында ұрықты болу уыттылығына зерттеу жүргізу және генеуыттылықты зерттеудің стандартты (толық) жиынтығы (батарея) керек, сондай-ақ зерттелетін препараттың адамдарға әсер ету қауіпсіздігі туралы қолда бар деректерді бағалау қажет.

XIII. Балалардың қатысуымен жүргізілетін клиникалық зерттеулер

83. Балаларды клиникалық зерттеулерге енгізген кезде, ересек субъектілердің қатысуымен алынған қауіпсіздік туралы мәліметтер ең маңызды ақпарат болып табылады, олар, әдетте, балалар қатысатын клиникалық зерттеулер басталғанға дейін қолжетімді болуы керек.

84. Ересектер қатысатын клиникалық зерттеулерде алынған дәрілік заттың қауіпсіздігі туралы мәліметтердің жеткіліктілігі мен көлемі жеке анықталады. Дәрілік препаратты балаларда қолданар алдында ересектерде бұл препаратты қолдану тәжірибесі туралы жеткілікті деректер (мысалы, тек балалардың көрсетілімдері болған кезде) болмауы мүмкін.

85. Балалардың қатысуымен зерттеулерді жүргізбес бұрын:

а) дәрілік препаратты белгілі бір мерзімге ересек жануарларға бірнеше рет (бірнеше) енгізген кездегі уыттылықты зерттеулердің;

б) фармакологиялық қауіпсіздікті зерттеулердің негізгі жиынтығының;

в) генеуыттылықты зерттеулердің стандартты жиынтығының қолда болуы қажет.

86. Тікелей уыттылық ұрпақты болу немесе онтогенетикалық қауіптер туралы мәліметтер алу үшін (мысалы, бала туу және перинаталды (босанғаннан кейінгі) дамуды зерттеу) зерттелетін балалардың жасына және жынысына сәйкес келетін ұрпақты болу уыттылығын зерттеу қажет болуы мүмкін.

87. Эмбрионалды-ұрықтың дамуын клиникалық зерттеуді және еркектер мен босанғанға дейінгі әйелдерге зерттеулер жүргізу мұндай зерттеулер жүргізуді негіздеу үшін қажет емес.

88. Жыныстық жағынан жетілмеген жануарларға токсикологиялық зерттеулерді жануарлар мен адам зерттеулері нәтижесінде алынған дәрілік препараттың қауіпсіздігі туралы, соның ішінде осы фармакологиялық кластағы басқа препараттардың әсері туралы мәліметтерді қоса алғанда, балаларға қатысты зерттеулерді жүргізу үшін жеткіліксіз болып табылады. Егер токсикологиялық зерттеу қажет болса, жыныстық жағынан жетілмеген жануарлардың 1 түрін, негізінен кеміргіштерді қолдану жеткілікті. Жеткілікті ғылыми негізделген жағдайда кеміргіштер туралы клиникалық зерттеулерге рұқсат етіледі. Балаларға қатысты қысқа мерзімді фармакокинетикалық зерттеулер кезінде (мысалы, препараттың 1-3 дозасы) жетілмеген жануарларда алдын ала токсикологиялық зерттеулер жүргізу қажет емес.

89. Қолдану көрсеткіштеріне, балалардың жасына және ересек жануарлар мен зерттеу нәтижелері бойынша алынған препаратты қолдану қауіпсіздігі туралы мәліметтерге қарай адамдардың қатысуымен қайталап (бірнеше рет) енгізу арқылы тиімділігі мен қауіпсіздігі туралы қысқа мерзімді клиникалық зерттеулерді бастамас бұрын жыныстық жағынан жетілмеген жануарларға жүргізілген зерттеулердің нәтижелерін алдын ала алудың орындылығын ескеру қажет.

90. Клиникалық зерттеуді жүргізудің ұзақтығына қатысты (яғни, даму кезеңіне, оның барысында клиникалық сынаққа қатысушылар дәрілік препараттың экспозициясына ұшырайтын) зерттеуге қатысушылардың жасы неғұрлым маңызды фактордың бірі болып табылады. Бұл бағалау жыныстық жағынан жетілмеген жануарларға зерттеу жүргізу қажеттілігін, клиникалық зерттеулерге байланысты оларды жүргізу мерзімдерін анықтауға мүмкіндік береді.

91. Балалардың қатысуымен ұзақ мерзімді клиникалық зерттеулер жүргізу кезінде, егер жыныстығы жетілмеген жануарларға қатысты уыттылықты бағалау қажет болса, клиникаға дейінгі зерттеулер зерттеуді бастағанға дейін аяқтау керек.

92. Егер бала популяциясы препаратты алатын негізгі популяция болса, ал жануарларға клиникаға дейінгі зерттеулерде нысана-органдар үшін онтогенетикалық қауіптер (токсикологиялық немесе фармакологиялық) анықталған болса, жыныстығы жетілмеген жануарларға қатысты уыттылықтың ұзақ мерзімді зерттеулері қажет болады. Бұл жануарлардың тиісті жасына және түрін жасаған, осындай онтогенетикалық қауіпті талдау үшін тиісті нүктелері бар (мысалы, иттерге 12 айлық зерттеу (иттердің барлық даму кезеңін қамтуы мүмкін) немесе 6 айлық зерттеу) ұзақ мерзімді клиникалық зерттеу болуы мүмкін. Жануарлардың кез келген түрлерінде клиникаға дейінгі зерттеулердің осы дизайнының жыныстығы жетілмеген жануарларға жасалған тиісті стандартты ұзақ мерзімді клиникаға дейінгі зерттеулерге және жеке клиникаға дейінгі зерттеуге ауыстыру мақсатында бейімделуіне жол беріледі.

93. Балалар қатысатын ұзақ мерзімді клиникалық зерттеулер басталғанға дейін канцерогендік әлеуетін зерттеудің орындылығын анықтау қажет. Сонымен бірге, алаңдаушылық тудыратын маңызды себеп болмаса (мысалы, әртүрлі зерттеулерден генеуыттылық белгілер, белсенді заттың әсер ету механизміне байланысты канцерогендік қауіптің болуы немесе жалпы уыттылықты зерттеу кезінде анықталған мәліметтердің болуы), балалардың қатысуымен клиникалық зерттеулер жүргізуді негіздеу үшін канцерогендік әлеуетті зерттеулер жүргізу қажет емес.

XIV. Дәрілік препараттың иммундыуыттылығын зерттеу

94. Медициналық қолдануға арналған жаңа медициналық препараттар стандартты токсикологиялық зерттеулерден алынған иммунды-орта сигналдарын қоса, стандартты токсикологиялық зерттеулер және иммундыуыттылықтың қосымша зерттеулерін жүргізу арқылы иммундыуыттылықтың қабілеті бар болуын растау мақсатында, препараттың ықтимал иммундыуыттылығы туралы дәлелдемелердің маңыздылығын талдау негізінде бағалануға жатады.

95. Егер иммундыуыттылықты қосымша зерттеу керек екені көрсетілген болса, оларды пациенттердің көбірек популяциясында дәрілік препараттар әсер еткенге дейін (мысалы, клиникалық зерттеудің ІІІ фазасында) аяқтау керек.

XV. Дәрілік препараттың фотоқауіпсіздігін зерттеу

96. Адам бойындағы дәрілік препараттың экспозициясына қатысты фотоқауіпсіздікке зерттеу жүргізудің орындылығы мен мерзімдері:

а) молекуланың фотохимиялық қасиеттерімен (мысалы, фотосіңіру және фототұрақтылық);

б) химиялық жағынан тектес қосылыстардың фотоуыттылық әлеуеті туралы мәліметтермен;

в) тіндердегі таралуымен;

г) фотоуыттылық туралы көрсететін клиникалық және клиникаға дейінгі құбылыстарымен айқындалады.

97. Фотохимиялық қасиеттері мен фармакологиялық (химиялық) класына қаай фотоуыттылық әлеуетіне бастапқы бағалау жүргізу қажет. Егер барлық қолжетімді деректерді бағалау және ұсынылған клиникалық зерттеу жоспары адам үшін ықтимал фотоуыттылық қауіптілігін көрсетсе, амбулаториялық клиникалық зерттеулерде тиісті қорғаныс шараларын көздеу қажет.

98. Дәрілік препараттың адам үшін ықтимал фотоуыттылық қаупі туралы ақпарат алу және одан әрі зерттеу қажеттілігін анықтау мақсатында дәрілік препараттың тері мен көзге әсер етуіне клиникалық баға беріледі. Қажет болған жағдайда, препарат көптеген пациенттерге (клиникалық зерттеулердің III фазасы) әсер еткенге дейін, оның ықтимал уыттылығына тәжірибелік бағалау (клиникалық in vitro немесе in vivo бағалау немесе клиникалық бағалау) жүргізіледі.

99. Осы Нұсқамалықтың 97 және 98-тармақтарында көзделген қадамдық тәсілге балама ретінде, клиникалық емес немесе клиникалық зерттеулер кезінде фотоуыттылық әлеуетіне тікелей бағалау жүргізуге болады. Егер осындай зерттеудің нәтижелері теріс болса, дәрілік перапараттың теріге және көзге әсер етуіне ертерек бағалау жүргізу және қорғау клиникалық шаралар қажет емес.

100. Егер фототоуыттылықты бағалау нәтижелері ықтимал фотоконцерегендік қауіпті көрсетсе, пациенттерде бұл қауіп негізінен алдын ала сақтандыруды және тіркелген дәрілік зат туралы мәліметті өзіне қамтитын қорғаныс шараларын қолдана отырып жеткілікті түрде бақыланады. Дәрілік препараттардың әзірлемесін негіздеу үшін қолда бар модельдерді (мысалы, жүні жоқ кеміргіштердің қатысуымен зерттеу) қолдана отырып, кеміргіштерге фотоуыттылық зерттеулер жүргізу орынсыз болып саналады және, әдетте, ол қажет те емес. Егер фотоуыттылық зерттеулер фотоконцерегендік қауіпті көрсетсе және препараттың фотоуыттылығын зерттеудің тиісті әдістемесі болса, мұндай зерттеу, әдетте, дәрілік препаратты тіркеуден бұрын аяқталуы қажет және оның нәтижелері адамдарға қауіпті бағалау кезінде ескерілуі керек.

XVI. Дәріге тәуелділіктің күшеюін клиникаға дейін бағалау

101. Орталық жүйке жүйесіне әсер ететін препараттарға қатысты, олардың қолданылу көрсеткіштеріне қарамастан, дәріге тәуелділіктің күшею қаупін бағалау қажет. Клиникаға дейінгі зерттеулер:

а) дәріге тәуелділіктің туындау ықтималын клиникалық бағалау дизайнын;

б) дәрілік препаратты халыққа босату жағдайларын анықтауды;

в) дәрілік препарат туралы ақпарат жасауды негіздеуге тиіс.

102. Дәріге тәуелділіктің пайда болуын бағалауды зерттеуді жоспарлау кезінде мүше мемлекеттерде дәріге тәуелділіктің пайда болу қаупіне клиникаға дейінгі бағалау жүргізу үшін нұсқаулықтарды қолдануға рұқсат етіледі.

103. Дәрілік препаратты адамға алғаш еккенге дейін клиникаға дейінгі зерттеулердің алғашқы кезеңдерінде алынған клиникаға дейінгі деректерді препараттың дәріге тәуелділікті тудыратын бастапқы индикаторларын анықтау кезінде ескеру қажет. Мұндай бастапқы индикаторлар мыналарды:

а) дәрілік препараттың әсер етуінің ұзақтығын анықтайтын оның фармакокинетикалық (фармакодинамикалық) бейінін;

б) дәрілік препараттың химиялық құрылымының дәріге тәуелділікті тудыратын химиялық құрылымымен ұқсастығын;

в) дәрілік препараттың белсенді затының рецепторлармен байланысу бейінін;

г) дәрілік препаратты in vivo-да клиникаға дейінгі зерттеулерде қолдану кезінде анықталған мінез-құлық (клиникалық) белгілерін қамтиды.

104. Егер клиникаға дейінгі зерттеулердің бастапқы кезеңдерінің нәтижелері бойынша дәріге тәуелділіктің күшеюі тұрғысынан дәрілік заттардың әлеуеті анықталмаса, тәуелділікті бағалау модельдерінде осы препараттың кеңейтілген клиникалық зерттеулері қажет болмауы мүмкін.

105. Егер дәрілік препараттың белсенді әсер ететін заты дәріге тәуелділік көрінісінің белгілі бейініне ұқсас белгілерді байқатса немесе орталық жүйке жүйесіне әсер етудің жаңа механизмі бар болса, ауқымды клиникалық зерттеулер жүргізуді негіздеу үшін (мысалы, III кезең), әдетте, қосымша клиникалық зерттеулер жүргізу қажет.

106. Егер кеміргіштердегі метаболиттер мен препараттың әсер ету бейіні адамдардағы метаболиттердің бейіні мен дәрілік заттың әсер ету мақсатымен сәйкес келсе, кеміргіштерде тәуелді болу қаупіне клиникалық баға беруді жүргізу керек. Адам тектес емес приматтарға зерттеулер жүргізуге мына екі жағдай орындалса:

а) олардың клиникалық зерттеулерге қатысуы адамның дәріге тәуелді болуға бейімділігін болжауға көмектесетіні туралы даусыз белгілері бар болса;

б) дәрілік препараттың кеміргіштерде тәуелділікті туғызу қабілеттілігіне зерттеу модельдері қолданылмайтын болса, рұқсат етіледі.

107. Дәріге тәуелділік қаупін клиникалық бағалау мақсатында көбінесе зерттеудің 3 түрі өткізіледі:

а) дәрілік препаратқа артықшылық беру;

б) дәрілік препаратты өзіне өзі егу;

в) дәрілік препаратты қабылдаудан бас тартуды бағалау.

108. Дәрілік препараттың артықшылығы мен өзіне өзі егуін зерттеу тәуелсіз эксперименттер ретінде жүргізіледі. Дәрілік препараттың қабылдаудан алып тасталуын бағалау жануарлардың тобына қайта қалпына келу бағасын бере отырып, дәрілік препаратты қайталап (бірнеше рет) егу арқылы уыттылықты зерттеу жобасына енгізілуі мүмкін. Плазманың шоғырлануы адамда емдік клиникалық дозаны қабылдау кезінде алынған концентрациядан бірнеше есе жоғары болатын доза дәрілік препаратқа тәуелділік қаупін осындай клиникалық бағалау үшін қолайлы болып саналады.

XVII. Дәрілік препарат уыттылығының басқа да зерттеулері

109. Егер дәрілік препарат немесе онымен ұқсас дәрілік препараттар туралы бұрын алынған клиникаға дейінгі немесе клиникалық деректер осы препараттың қауіпсіздігімен байланысты проблемаларды көрсетсе, қосымша зерттеулер жүргізген жөн (мысалы, препараттың әсер ету механизмін зерттеу үшін ықтимал биомаркерлерді анықтау үшін). Қосымша клиникаға дейінгі зерттеулерді жүргізу (мысалы, препараттың әсер ету механизмін зерттеу үшін ықтимал биомаркерлерді анықтау үшін), егер препараттың немесе оған байланысты препараттардың клиникаға дейінгі немесе клиникалық зерттеулерінде препараттың қауіпсіздігімен байланысты ерекше проблемалар туындаса, орынды деп есептеледі.

110. Қоспалар мен ескірген өнімдерін сыныптау тәсілдері Еуразиялық экономикалық комиссия бекітетін Дәрілік препараттардағы қоспаларды зерттеу және ерекшеліктерде оларға қойылатын талаптарды белгілеу қағидаларына сәйкес келуі керек. Егер қоспалар мен ескірген өнімдерді сыныптау үшін жеке зерттеулер жүргізу қажет болса, оларды III фазаның басына дейін жүргізуге жол берілмейді. Алайда егер дәрілік препаратты әзірлеу және зерделеу шеңберінде қоспалардың жаңа бейінін қалыптастыруға әкелетін өзгерістер болса (мысалы, синтездің жаңа жолы, өндірістік тұжырым компоненттерінің өзара әрекеттесуі нәтижесінде пайда болатын жаңа деградация өнімі), дәрілік препаратқа клиникалық зерттеудің ІІ фазасында немесе оны әзірлеудің неғұрлым кейінгі кезеңінде клиникаға дейінгі зерттеулерді жүргізу керек екенін негіздеу үшін қоспалардың және ескірген өнімдердің сыныптауышына тиісті зерттеулер жүргізу талап етіледі.

XVIII. Аралас дәрілік препараттардың уыттылығын зерттеу

111. Бұл бөлімде бірге қапталған немесе 1 дозаланған түрінде (бекітілген дозалар жиынтығы) енгізілетін аралас дәрілердің уыттылығын зерттеу сипатталған. Осы бөлімде көрсетілген қағидаттар дәрілік препараттарды әзірлеу кезінде қолданылуы мүмкін, олар өздері туралы ақпаратқа сәйкес белгілі бір препаратпен бір мезгілде аралас дәрілік препараттың құрамдас бөлігі ретінде қолданыла алады (тіпті егер ол бекітілген дозалардың жиынтығына кірмесе де) және қауіпсіздігі ең аз клиникалық ақпарат алған дәрілердің дамуында қолданылуы мүмкін.

112. Осы бөлімнің ережелері құрамында мынадай әсер ететін заттары бар аралас дәрілік препараттардың уыттылығына зерттеу жүргізу кезінде қолданылады:

а) дәрілік препарат дегеніміз 2 белсенді заттың немесе әзірлеудің кеш сатысында тұрған одан көп заттың (яғни, бұл белсенді заттар клиникалық зерттеудің ІІІ фазасында бар клиникалық қолданудың біршама тәжірибесі бар қосындылары болып табылады және (немесе) бұл комбинациялар тіркелген дәрілік препараттарда болады) комбинациясын білдіреді;

б) дәрілік препарат дегеніміз 1 әсер етуші заты немесе одан көп заты әзірлеудің неғұрлым кейінгі кезеңінде және 1 әсер етуші заты немесе одан да көп заты әзірлеудің ертерек кезеңінде болатын (яғни, комбинацияның екінші бөлігі клиникалық қолданудың шектелген тәжірибесі бар қосылысты білдіреді, онда клиникалық зерттеудің ІІ фазасы немесе клиникалық зерттеудің неғұрлым ертеректегі фазалары бойынша деректері бар) комбинацияны білдіреді;

в) дәрілік препарат дегеніміз әсер ететін заттарының бәрі әзірлеудің ертерек кезеңінде болатын комбинацияны білдіреді.

113. Құрамында 2 белсенді заты бар, әзірлеудің кейінгі кезеңіндегі және бірлескен клиникалық қолдануда жеткілікті тәжірибесі бар комбинациялардың көпшілігіне қатысты уытты әсері туралы маңызды алаңдаушылықтар болмағанда (мысалы, мақсатты органға ұқсас уыттылық), дәрілік препаратқа клиникалық зерттеулер жүргізу және тіркеуді негіздеу үшін клиникаға дейінгі зерттеулер жүргізу қажет емес. Уытты әсерлерге қатысты алаңдаушылық препараттың қауіпсіздік шектеріне және адамдардағы жағымсыз реакциялардың мониторингіне қарай белгіленеді. Егер зерттеу аралас дәріні жасау кезінде оның уытты әсері туралы алаңдаушылықтың себебін табу мақсатында жүргізілсе, мұндай зерттеу, әдетте біріктірілген дәрінің клиникалық зерттеулері басталғанға дейін аяқталуы керек.

114. Егер дәрілік препарат әзірлеудің ерте сатысында тұрған және клиникалық қолдану тәжірибесі жоқ, бірақ қолда бар деректерге қарағанда уыттылық әсеріне қатысты онша алаңдаушылық болмаса, шағын, қсқа мерзімді клиникалық зерттеулер жүргізуге негіз болмаса, клиникаға дейінгі зерттеулер жүргізу қажет емес. Сонымен бірге ұзақ уақыт бойы немесе кең ауқымда клиникалық зерттеулер жүргізу үшін, сондай-ақ дәрілік препаратты тіркеу үшін көрсетілген комбинацияларға клиникаға дейінгі зерттеулер жүргізу міндетті болады.

115. Егер дәрілік препарат әзірлеудің ерте сатысында тұрған және белгіленген уытты әсері жоқ және әзірлеудің кеш сатысында тұрған заттармен бірге клиникалық қолданылған тәжірибесі бар заттардың комбинациясы болып табылса, онда осы аралас дәрілік препараттардың қауіпсіздігін тексере отырып, оларға ұзақтығы 1 айға дейін клиникалық зерттеу жүргізуді негіздеу үшін аралас дәрілік препараттарға токсикологиялық зерттеу жүргізу талап етілмейді. Бұл ретте мұндай комбинацияларды клиникалық зерттеу ұзақтығы жағынан жеке компоненттерді қолданудың клиникалық тәжірибесінен аспауы керек. Егер клиникалық зерттеулер аралас дәріні жасаудың неғұрлым кейінгі кезеңінде жүргізілсе немесе ұзағырақ болса, онда олардың комбинациясын клиникаға дейінгі токсикологиялық зерттеулермен негіздеу керек.

116. Құрамында 2 және одан да көп заттардың комбинациясы бар, әзірлеудің ерте сатысындағы дәрілік препараттарға қатысты клиникалық зерттеулер жүргізуді негіздеу үшін осындай комбинацияға клиникаға дейінгі токсикологиялық зерттеулер жүргізу қажет.

117. Әсер ететін 2 және одан да көп заттың комбинациясынан тұратын, әзірлеудің ерте сатысындағы дәрілік препараттың жекелеген компоненттеріне қатысты клиникаға дейін әзірлеудің толық бағдарламасы жүргізілген болса, мұндай аралас дәрілік препаратқа клиникалық зерттеу жүргізуді негіздеу үшін клиникалық зерттеудің ұзақтығына барабар, бірақ дәрілік препаратты енгізгеннен кейін 90 күннен аспайтын ұзақтықта клиникаға дейін токсикологиялық зерттеу талап етіледі.

Аралас препараттың тіркелуін мақұлдау үшін 90 күндік токсикологиялық зерттеу көрсетілген нәтижелерді ұсыну қажет. Алайда дәрілік затты оны тіркеу мақсатында жоспарланған клиникалық қолданудың қысқа мерзімді ұзақтығы жағдайында токсикологиялық зерттеу нәтижелерін неғұрлым қысқа мерзімдегі белсенді заттардың жиынтығын ұсынуға рұқсат етіледі.

118. Белсенді заттардың жиынтығын сипаттауға ұсынылатын клиникаға дейінгі зерттеулердің дизайны жекелеген компоненттердің фармакологиялық, токсикологиялық және фармакокинетикалық бейіндеріне, қолдану көрсеткіштеріне, науқастың мақсатты популяциясына және қолда бар клиникалық мәліметтерге байланысты болады.

119. Дәрілік зат құрамындағы белсенді заттардың қосылысын клиникаға дейінгі зерттеулер, әдетте, жануарлардың тиісті 1 түрінің қатысуымен жүргізілуі керек. Егер күтпеген уыттылық анықталса, қосымша зерттеулерге рұқсат етіледі.

120. Егер аралас дәрілік препараттың жекелеген компоненттеріне қатысты клиникаға дейінгі толық бағдарлама орындалмаған болса, клиникалық токсикологиялық зерттеулердің толық бағдарламасын тек препарат құрамындағы белсенді ингредиенттердің толық жиынтығына, егер бұл комбинацияның жекелеген компоненттері тек біріктіруге пайдалануға арналған болса ғана, жүргізуге рұқсат етіледі.

121. Егер әсер етуші заттар комбинациясының жекелеген компоненттері Одақ органдарының дәрілік заттар айналысы саласындағы актілеріне сәйкес зерттелген болса, дәрілік препаратқа клиникалық зерттеу жүргізу және тіркеуді негіздеу үшін генеуыттылық, фармакологиялық қауіпсіздік және комбинацияның канцерогенділігі туралы зерттеулер талап етілмейді.

122. Егер пациенттердің популяциясына бала тууға қабілеті бар әйелдер кірген болса және жеке компоненттерді зерттеу нәтижелері эмбрион-ұрықтың қаупін көрсетсе, аралас зерттеу жүргізудің қажеті жоқ, өйткені адамның эмбрион-ұрығының дамуына ықтимал қауіп төндіретіні анықталған.

123. Егер эмбриональды дамудың клиникалық зерттеулерінің нәтижелері әсер етуші заттар комбинациясының құрамдас бөліктерінің ешқайсысы да адамдарға онтогенетикалық қауіп төндірмейтінін көрсетсе, онда адамдарға қауіп төндірмейтін (жеке компоненттердің қасиеттеріне сүйене отырып), әсер етуші заттардың комбинациясына зерттеулер жүргізу талап етілмейді.

124. Егер әсер етуші заттар комбинациясының жекелеген компоненттері эмбрион-ұрықтың дамуына клиникаға дейінгі зерттеулер жүргізген кезде зерттелген болса, бірақ әсер етуші заттар комбинациясына эмбрион-ұрыққа зерттеу жүргізу талап етілетін болса, мұндай зерттеулердің нәтижелерін дәрілік препаратты тіркеу керек екендігін негіздеу үшін беру қажет.

Дәрілік препараттарға клиникалық зерттеулер жүргізу және тіркеу мақсатында олардың қауіпсіздігін клиникаға дейін зерттеу жөніндегі нұсқамалыққа № 1 ҚОСЫМША

Дәрілік препараттардың аралас тіркеу дерекнамасына арналған клиникаға дейінгі зерттеулер туралы құжаттарды жасауға қойылатын ТАЛАПТАР

I. Қолданылу саласы

1. Медициналық тәжірибеде ұзақ уақыттан бері қолданылып келе жатқан, клиникаға дейінгі зерттеулері шектеулі немесе жоқ бірқатар дәрілік препараттар құрамында белсенді заттар бар. Мұндай препараттарды қолданумен байланысты қауіптерді бағалау және жануарларға қайта эксперименттер жүргізілуін болғызбау үшін осы құжатта мұндай дәрілік препараттарды клиникаға дейінгі зерттеулердің ең аз көлемі белгіленеді.

2. Осы құжаттың ережелері әсер ететін заты белгілі химиялық құрылымы бар химиялық әсер етуші заттарға жататын дәрілік препараттарға қолданылады.

3. Осы құжаттың ережелері биологиялық, биотехнологиялық және дәрілік өсімдік препараттарға қолданылмайды.

4. Дәрілік затты аралас тіркеудің дерекнамасы деп 4 және 5 модульдері жеке клиникаға дейінгі және клиникадан кейінгі зерттеулер нәтижелерінің комбинациясын және библиографиялық сілтемелерін көрсете отырып, ғылыми медициналық әдебиеттерде (ғылыми жұмыстарды, клиникалық зерттеулерді, адамның дәрі-дәрмекті кеңінен қолдану нәтижелерінен алынған тіркеуден кейінгі тәжірибе деректерін қоса алғанда) жарияланған мәліметтер негізінде дәрілік препараттың фармакологиялық-таксикологиялық қасиеттерін шолуды білдіретін дәрілік препараттың тіркеу дерекнамасы түсініледі. Дәрілік затты аралас тіркеудің дерекнамасындағы деректер осындай дәрілік затты пайдалану қауіпсіздігін бағалауға мүмкіндік береді.

ІІ. Клиникаға дейінгі зерттеулер туралы құжаттар

1. Жалпы ережелер

5. Дәрілік препараттың клиникалық тиімділігі мен қауіпсіздігінің барлық аспектілерін анықтау үшін тиісті түрде құжатталған клиникалық тәжірибе болған жағдайда, клиникаға дейінгі зерттеулер қажет емес.

6. Дәрілік препаратқа жататын заттардың фармакологиялық класы немесе препаратты клиникалық қолдану тәжірибесі осындай препаратты қолдану қауіпті екендігі туралы немесе оны пайдалану қауіпті деген күдік туындаған жағдайда клиникаға дейінгі зерттеулер жүргізілуі керек.

7. Жеке клиникаға дейінгі зерттеулердің (атап айтқанда, ұрпақты болу уыттылығы, генеуыттылық және канцерогендік зерттеулер) болмауы Еуразиялық экономикалық одаққа мүше мемлекеттің уәкілетті органында (сараптамалық ұйымда) дәрілік препараттың қауіпсіздігі туралы алаңдаушылықтың болуы үшін негіз болып табылады. Егер дәрілік препарат осы препаратты клиникалық зерттеу аясында байқау қиын болатын немесе мүмкін болмайтын уыттылықты туғызатын болса, онда клиникаға дейінгі зерттеулер жүргізу талап етіледі.

2. Клиникаға дейінгі зерттеулердің жекелеген түрлері

Дәрілік препаратты бір рет (бірнеше рет) енгізген кездегі уыттылық

8. Егер дәрілік препаратты аралас тіркеу дерекнамасымен бірге тіркеу жүргізу жоспарланса, дәрілік препаратты бір рет (бірнеше рет) енгізу кезінде оның уыттылығына, сондай-ақ оның фармакологиялық (фармакологиялық қауіпсіздігі мен фармакокинетикасын зерттеуді қоса алғанда) қасиеттеріне зерттеу жүргізбеуге болады.

Ұрпақты болуы және онтогенетикалық уыттылық

9. Дәрілік препараттың қауіптілігі туралы алаңдаушылық болмаса, препараттың құнарлылығына және жалпы ұрпақты болу функциясына әсерін клиникалық зерттеулер жүргізу қажет емес.

10. Препараттың ұрпақты болу уыттылығының адамның эмбриофетальды және перинатальды (постнатальды) дамуына әсер етуін бағалау қажет. Көптеген әсер етуші заттардың ұрпақты болу уыттылығы туралы мәліметтер фармакотоксикологиялық мәліметтер түрінде және ғылыми басылымдарда болуы мүмкін, бірақ бұл мәліметтер препараттың қауіпсіздігін дұрыс бағалау үшін жеткіліксіз екенін ескеру қажет.

11. Дәрілік препараттың эмбриофетальдыуыттылығына және оның перинатальды (постнатальды) дамуына әсеріне зерттеулер жүргізу мына жағдайлардың:

а) дәрілік препараттың жүкті әйелдер мен нәрестелерге әсері туралы жеткілікті мәліметтер алынған;

б) дәрілік препарат бала тууға қабілеті бар әйелдердің қолдануына арналмаған;

в) дәрілік препарат жүктілік кезінде және емізу кезінде қолдануға арналмаған жағдайлардың әрқайсысы үшін қажет емес.

Генеуыттылық

12. Әсер етуші дәрілік препараттың генеуыттылық әлеуетін бағалау керек.

13. Көптеген белсенді заттардың генеуыттылығы туралы деректер фармакотоксикологиялық ақпарат түрінде болуы және ғылыми басылымдарда болуы мүмкін екенін ескеру қажет, бірақ бұл ретте мұндай мәліметтер препараттың қауіпсіздігін дұрыс бағалау үшін жеткіліксіз. Егер осы дәрілік препаратты қолдану арқылы адамдардың мутагенділігі және (немесе) хромосомалық зақымдануы туралы толық бағалау жүргізу мүмкін болмаса, генеуыттылық бойынша қосымша зерттеулер қажет болады.

14. Кейбір жағдайларда анатомиялық-емдік-химиялық сыныптаудың белгілі бір класына жататын басқа заттардың (мысалы, цитостатикалық агенттердің) генеуыттылық қасиеттерін сол фармакологиялық класқа жататын дәрілік препараттың әсер етуші затына экстраполяциялауға жол беріледі. Мұндай жағдайларда дәрілік препараттың генеуыттылығына зерттеу жүргізу қажет емес.

Канцерогендік

15. Егер канцерогендік әлеуеті бар әсер етуші заттың бар екендігі туралы күдік болмаса, канцерогендікке эксперименттік зерттеулер жүргізу қажет емес.

16. Егер әсер етуші заттың канцерогендік әлеуеті бар деген күдік туындаса, препаратты жасаушы канцерогенді өзінің жеке эксперименттік зерттеулерін жүргізу қажеттілігі туралы шешім қабылдаған кезде мына мән-жайларды:

а) осындай зерттеулердің оң нәтижелерінің "пайда-қатер" арақатынасына ықпалын бағалауды;

б) ұқсас молекулалық құрылымы және (немесе) әсер ету механизмі бар әсер етуші заттардың алдыңғы зерттеулерінің нәтижелері негізінде ісік индукциясының болжамдылығын;

в) дәрілік препараттың канцерогендік әсеріне қатысты күдіктің негізділігін (оның генеуыттылығын зерттеудің оң нәтижелерінің болуы) және оның генеуыттылығына қосымша зерттеулер жүргізу (негізінен in vivo) арқылы бұл күдікті жою мүмкіндігін;

г) адамды эпидемиологиялық бақылаудың оң нәтижелерімен расталған дәрілік препараттың канцерогендік әсеріне қатысты күдіктің негізділігін (мысалы, сүт безінің эстрогенімен қоздырғышы);

д) дәрілік заттың тіркеу дерекнамасында дәрілік препараттың әсер етуші затының канцерогендік әлеуетіне қатысты күдікті жою үшін қажетті ғылыми деректердің болуын ескеру керек.

Токсикокинетикалық деректер дәрілік препараттың тіркеу дерекнамасының құрамында беру үшін жануарларда канцерогенді жаңа зерттеулер жүргізген кезде ғана қажет.

ІІІ. Клиникаға дейінгі шолу

17. Дәрілік заттарды тіркеу дерекнамасының 2-модулін дайындауға жауапты дәрілік заттарды өндірушінің маманы әсер етуші заттың қауіпсіздігін растайтын қолжетімді ақпараттың жиынтығына талдау жасауы керек. Токсикологиялық деректері жоқ әсер етуші заттар болған жағдайда, бұл маман ғылыми әдебиеттерге сілтемелерді көрсете отырып, дәрілік препараттың тиісті фармакологиялық және токсикологиялық зерттеулерінің нәтижелерін талдауға және (немесе) дәрілік препараттың тіркеу дерекнамасында әсер етуші заттың қауіпсіздігінің рұқсат етілген деңгейін (осы әсер етуші заттың клиникалық кеңінен қолданылуы туралы мәліметтерді ескере отырып) растайтын ғылыми негіздемені беруге міндетті. Осындай талдау мен зерттеу нәтижелерін интерпретациялау кезінде маман клиникалық зерттеулерге қойылатын талаптардан бұрын жүргізілген зерттеулердің мүмкін болатын ауытқуларының (Еуразиялық экономикалық комиссия Кеңесінің 2016 жылғы 3 қарашадағы № 81 шешімімен бекітілген Евразиялық экономикалық одақтың дәрілік заттар айналысы саласындағы тиісті зертханалық практикасының қағидаларында көзделген) маңыздылығы дәрежесін ескеруі керек.

18. Дәрілік препараттың тіркеу дерекнамасының 1-модулінің құрамында ұсынылатын дәрілік препараттың жалпы сипаттамаларының 4.6 және 5.3-бөлімдерінде осындай дәрілік препараттардың қауіпсіздігі туралы өзіндік тәжірибелік деректердің жоқтығы туралы тұжырымдаманы енгізу қажет.

Дәрілік препараттарға клиникалық зерттеулер жүргізу және тіркеу мақсатында олардың қауіпсіздігін клиникаға дейін зерттеу жөніндегі нұсқамалыққа № 2 ҚОСЫМША

Клиникалық зерттеу жүргізудің түрлі ұзақтығын негіздеу үшін дәрілік препаратты қайталап (бірнеше рет) енгізген кезде клиникаға дейінгі зерттеулердің ең аз ұзақтығына қойылатын ТАЛАПТАР

Клиникалық зерттеудің ең көп ұзақтығы	Клиникалық зерттеу жүргізудің түрлі ұзақтығын негіздеу үшін дәрілік препаратты қайталап (бірнеше рет) енгізген кезде клиникаға дейінгі зерттеулердің ең аз ұзақтығы
	кеміргіштер	кеміргіш еместер
2 аптаға дейін	2 апта1	2 апта1
2 аптадан бастап 6 айға дейін	клиникалық зерттеулердегі сияқты2	клиникалық зерттеулердегі сияқты2
6 айдан жоғары	6 ай2,3	9 ай2,3,4

_____________

¹ Дәрілік препаратты бір рет енгізген кезде уыттылықты кеңейтілген түрде зерттеу дәрілік препаратты бір рет енгізген кезде клиникалық зерттеулер жүргізуді негіздеу үшін екі апталық зерттеулердің мүмкін болатын баламасы болып табылады. Дәрілік препаратты бір рет енгізген кезде уыттылықты кеңейтілген зерттеу аясында, әдетте, гематология, биохимия, некропия және гистопатология туралы деректерді бағалау қажет (тек бақылау үшін және ең жоғары дозада, егер ең жоғары дозада препаратты қолдануға байланысты патология анықталмаса), дәрілік препаратты бір рет қабылдағаннан кейін кейіннен уыттылықты және (немесе) қалпына келтіруді бағалау үшін 2 аптадан кейін зерттеу жүргізіледі. Кеміргіштерді зерттеудің стандартты жобасына енгізілгеннен кейінгі бір күнде бағаланатын кеміргіштердің әр жынысынан 10-ын және қабылдаудан кейінгі 14-ші күні бағаланған дозалар (мөлшерлер) үшін кеміргішетердің әр жынысынан 5-уін пайдалануды көздейді. Кеміргіш еместерді зерттеулердің стандартты жобасына 2-ші күні бағалау жүргізу үшін әр жыныстан 3-уін және 14-ші күні бағаланған дозада (мөлшерде) әр жыныстан 2-уін пайдалануды көздейді. 14 күннен аз уақытқа созылатын клиникалық зерттеулер дәл осындай ұзақтығымен уыттылық зерттеулерді негіздеуге рұқсат етіледі.

²3 айдан астам уақытқа созылған клиникалық зерттеулерді, егер кеміргіштерді 3 айлық зерттеу және кеміргіш еместерді 3 айлық зерттеу нәтижелері болған кезде, мына жағдайларды орындағанда:

Еуразиялық экономикалық одаққа мүше мемлекеттердің уәкілетті органына (сарапшы ұйымына) осындай клиникаға дейінгі және клиникалық әзірлеу бағдарламасы берілген болса;

клиникалық зерттеуде дәрілік препаратты дозалаудың ұзақтығын 3 айдан асырмас бұрын кеміргіштер мен кеміргіш еместерге қайталап (бірнеше рет) енгізген кезде уыттылықты зерттеудің толық нәтижелерін берген болса, бастауға рұқсат етіледі.

Ауыр немесе өмірге қауіп төндіретін белгілер болған жағдайда немесе жеке негізде кеміргіштерге қайталап (бірнеше рет) енгізген кезде уыттылықтың толық зерттелген нәтижелері және кеміргіштер зертханасында нейрофиялық зерттеулер нәтижелері болған жағдайда мұндай ұзарту мүмкін болады. Кеміргіштер туралы зерттеулерден толық гистопатологиялық мәліметтерді алдағы 3 айда алу керек.

³ Кейбір жағдайларда балалар негізгі популяция болып табылады, ал жануарларға жасалған клиникалық зерттеулер (токсикологиялық немесе фармакологиялық) нысаналы мүшелерге қатысты онтогенетикалық қауіпті көрсетеді. Мұндай жағдайларда, белгілі бір жағдайларда, жыныстығы жетілмеген жануарларда уыттылықты ұзақ мерзімді зерттеу қажет болуы мүмкін.

⁴ Кеміргіштерде 6 айлық ұзақтықта зерттеу жеткілікті деп саналады. Сонымен бірге егер ұзақ мерзімді зерттеу жүргізілген болса, қосымша 6 айлық зерттеу қажет емес. Кеміргіштерде 6 айлық зерттеулер мына жағдайларда:

иммуногенділік немесе препаратқа төзбеушілік ұзақ зерттеулер нәтижелерін бұрмалауы мүмкін;

6 айдан астам уақытқа созылған клиникалық зерттеуде пациенттер бірнеше қысқа мерзімді әсерге ұшырайтын (мысалы, мигреньді, эректильді дисфункциямен немесе қарапайым герпесті жүйелі емдеген кезде);

препарат қатерлі ісік ауруының қайталану қаупін азайту үшін ұзақ уақыт пайдалануға арналған;

препарат қысқа өмір сүру мерзімі бар пациенттердің көрсетілімдеріне сәйкес қолдануға арналған жағдайларда да жеткілікті болады.

Дәрілік препараттарға клиникалық зерттеулер жүргізу және оларды тіркеу мақсатында қауіпсіздікті клиникаға дейін зерттеу жөніндегі нұсқамалыққа № 3 ҚОСЫМША

Клиникалық зерттеу жүргізудің түрлі ұзақтығын негіздеу үшін дәрілік препаратты қайталап (бірнеше рет) енгізген кезде клиникаға дейінгі зерттеулердің ең аз ұзақтығына қойылатын ТАЛАПТАР

Көрсетілімі бойынша қабылдаудың ұзақтығы	Кеміргіштер	Кеміргіш еместер
2 аптаға дейін	1 ай	1 ай
2 аптадан жоғары1 айға дейін	3 ай	3 ай
1 айдан 3 айға дейін	6 ай	6 ай
3 айдан жоғары	6 ай1	9 ай 1,2

_____________

¹ Кейбір жағдайларда балалар негізгі популяция болып табылады, ал жануарларға жасалған клиникалық зерттеулер (токсикологиялық немесе фармакологиялық) нысаналы мүшелерге қатысты онтогенетикалық қауіпті көрсетеді. Мұндай жағдайларда, белгілі бір кезде, жыныстық жағынан жетілмеген жануарларда уыттылықты ұзақ мерзімді зерттеу қажет болуы мүмкін.

²Кеміргіштерде ұзақтығы 6 айлық зерттеулер жеткілікті деп саналады. Сонымен бірге, егер ұзақ мерзімді зерттеу жүргізілген болса, қосымша 6 айлық зерттеу қажет емес. Кеміргіштерге ұзақтығы 6 айлық зерттеулер мына жағдайларда:

иммуногенділік немесе дәрілік препаратқа төзбеушілік ұзақ зерттеулер нәтижелерін бұрмалауы мүмкін;

пациенттер 6 айдан астам уақытқа созылған клиникалық зерттеуде бірнеше қысқа мерзімді әсерге ұшырайтын (мысалы, мигреньді, эректильді дисфункциямен немесе қарапайым герпесті жүйелі емдеген кезде);

препарат қатерлі ісік ауруының қайталану қаупін азайту үшін ұзақ уақыт пайдалануға арналған;

препарат қысқа өмір сүру мерзімі бар пациенттердің көрсетілімдеріне сәйкес қолдануға арналған жағдайларда да жеткілікті болады.

Дәрілік препараттарға клиникалық зерттеулер жүргізу және тіркеу мақсатында олардың қауіпсіздігін клиникаға дейін зерттеу жөніндегі нұсқамалыққа № 4 ҚОСЫМША

Клиникалық іздестіру зерттеулерін жүргізу көлемін негіздеу үшін қажетті клиникаға дейінгі зерттеулерді жүргізуге қойылатын ТАЛАПТАР

Клиникалық іздестіру зерттеулері		Клиникаға дейінгі зерттеулер
енгізілетін доза	бастапқы және ең жоғары доза	фармакологиялық қасиеттерін зерттеу	жалпы уыттылық қасиеттерін зерттеу1	генеуыттылықты зерттеу2 (өзге зерттеулер)
1-ші тәсіл. Жиынтық доза келесі критерийлердің бәрін қанағаттандырады: 100 мкг (дозааралық интервалын шектеулерсіз); 1/100 NOAEL; 1/100 фармакологиялық белсенді доза (көктамыр ішіне енгізу үшін мг/кг және мг / м2 түрінде ауыз арқылы қабылдау үшін көрсетіледі)	ең жоғары және бастапқы дозалардың бірдей болуы мүмкін, бірақ жиынтық дозасы 100 мкг аспауы керек	in vitro нысандары (рецепторлары) үшін байланыстыру бейінін жүргізу қажет. Адамға арналған дозаны таңдап алуды негіздеу үшін бастапқы фармакологияның фармакологиялық тұрғыдан маңызды модельге тиісті сипаттамаларын белгілеудің (әсер ету механизмі және (немесе) тиімділіктері) нәтижелері болуы қажет.	токсикокинетикалық деректері бар немесе көктамыр ішіне енгізудің жоспарланған бағыты бойынша жануарлардың бір түріне (көбінесе кеміргіштер) бір реттік енгізу арқылы уыттылықты кеңейтілген зерттеу3,4 Көктамырға енгізу үшін мг/кг түрінде және ауыз арқылы қабылдау үшін дененің үстіңгі жағына мг/м2 енгізу үшін клиникалық дозадан 1 000 есе асатын ең жоғары дозаны пайдалануға рұқсат етіледі.	генеуыттылықты зерттеу қажет емес, бірақ, алайда барлық жүргізілген зерттеулерді және құрылымдық-функционалдық тәуелділікті клиникалық зерттеудің дерекнамасына енгізу қажет. Жоғары активті заттардың (мысалы, ПЭТ көзбен көру заттары) фармакокинетикалық деректері мен дозометрикалық көрсеткіштерін беру қажет.
2-ші тәсіл Төмендегі барлық критерийлерді орындау: жалпы кумулятивті доза 500 мкг, енгізулер арасында көп дегенде 5 рет енгізу (6 немесе одан көп нақты немесе болжамды жартылай шығарылу кезеңі); әрбір доза 100 мкг; әрбір доза 1/100 NOAEL және 1/100 фармакологиялық белсенді доза	ең жоғары тәуліктік доза және бастапқы доза бірдей болуы мүмкін, бірақ жиынтықты кумулятивті 100 мкг дозадан аспауға тиіс	in vitro нысандары (рецепторлары) үшін байланыстыру бейінін жүргізу қажет. Адамға арналған дозаны таңдап алуды негіздеу үшін бастапқы фармакологияның фармакологиялық тұрғыдан маңызды модельге тиісті сипаттамаларын белгілеудің (әсер ету механизмі және (немесе) тиімділіктері) нәтижелері болуы қажет.	токсикокинетикалық деректермен немесе тамыр ішілік енгізу арқылы жоспарланған жолмен жануарлардың бір түріне (көбінесе кеміргіштерге) бірнеше рет (көбінесе) енгізген кезде уыттылықты 7 күн зерттеу. Гематология, материалды биохимиялық зерттеулер, некрофия және гистопатология туралы мәліметтерді енгізу қажет. Көктамырға енгізу үшін мг/кг түрінде және ауыз арқылы қабылдау үшін дененің үстіңгі жағына мг/м2 жоғары енгізу үшін клиникалық дозадан 1 000 есе асатын ең жоғары дозаны пайдалануға рұқсат етіледі	генеуыттылықты зерттеу қажет емес, бірақ, алайда барлық жүргізілген зерттеулерді және құрылымдық-функционалдық тәуелділікті клиникалық зерттеудің дерекнамасына енгізу қажет. Жоғары активті заттардың (мысалы, ПЭТ көзбен көру заттары) фармакокинетикалық деректері мен дозометрикалық көрсеткіштерін беру қажет.
3-ші тәсіл. субтерапевтік дозаларды немесе тағайындалған терапевтік диапазонды дозаны бір рет енгізу арқылы зерттеу	бастапқы дозаны жануарлардың неғұрлым сезімтал түрлерінде анықталған уытты мәліметтердің сипатына және фармакологиялық тұрғыдан белсенді дозаларға байланысты анықтау керек. Адамға арналған бастапқы дозаны таңдау мәселелерін Еуразиялық экономикалық одаққа мүше мемлекеттерде (бұдан әрі - мүше мемлекеттер) қолданылатын тиісті нұсқаулықтардың талаптарына сүйене отырып ескеру қажет. Егер жануарларда анықталған барлық маңызды уыттылық мониторингілеуге келетін болса және адамдарда қайтымды болса, жануарлардың сезімтал түрлеріне әсер ететін ½ NOAEL қол жеткізуді қамтамасыз ететін доза ең жоғары доза бола алады.	in vitro нысандары (рецепторлары) үшін байланыстыру бейінін жүргізу қажет. Адамға арналған дозаны таңдап алуды негіздеу үшін бастапқы фармакологияның фармакологиялық тұрғыдан маңызды модельге тиісті сипаттамаларын белгілеудің (әсер ету механизмі және (немесе) тиімділіктері) нәтижелері болуы қажет. Фарамкологиялық қауіпсіздікті зерттеудің негізгі жиынтығы (батарея)	токсинокинетика, гематология, клиникалық биохимия, некрофия және гистопатология туралы деректермен клиникалық бағытта кеміргіштер мен кеміргіш еместерге 3 бір рет енгізген кезде уыттылықты кеңейтілген зерттеу. Бұл жағдайда көтеретін доза, ең жоғары қол жетімді доза немесе шекті доза жоғары доза болуға тиіс.	Эймс тесті (немесе баламалы әдіс, егер Эймс тестін жүргізу мүмкін болмаса (мысалы, бактерияға қарсы дәрілік препаратқа қатысты)
4-ші тәсіл. Терапавтік диапазонда 14 күнге дейін дозалау, бірақ клиникалық ең жоғары рұқсат етілген дозаны бағалау мақсатында емес	Жануарлардың екі түрінде уыттылық анықталған кезде бастапқы дозаны таңдап алу мәселесін мүше мемлекетте қолданылатын тиісті нұқсаулықтардың талаптарына сүйене отырып ескеру қажет. Егер жануарлардың ешқандай түрінде уыттылық анықталмаса (яғни, NOAEL - зерттелген ең жоғары дозалар, бұл басқаша шектелмеген (мысалы, ең жоғары қол жеткізілетін доза болған жоқ) немесе жануарлардың бір түрінде ғана анықталған болса, болжанып отырған клиникалық мәнді қамтамасыз ететін доза (белгілі бір фармакокинетикалық модельдеуге немесе мг / м2 қайта жасауға негізделген) бастапқы доза болуға тиіс, бұл жануарлар түріне шамалы әсер ететін 1/50 AUC NOAEL тең болады. Адамға арналған бастапқы дозаны таңдаудың басқа мәселелері (мысалы, болжамды фармакодинамикалық белсенділікке сүйене отырып) мүше мемлекеттерде қолданылатын нұсқамалардың талаптарына сүйене отырып ескеру керек. Жануарлардың 2 түрінде уыттылық болмаған жағдайда, ең жоғары клиникалық доза сыналған ең жоғары доза кезінде жануарлардың кез келген түрінде қол жеткізілген 1/10 аз әсер ететін (AUC) дозадан аспауға тиіс. Егер уыттылық жануарлардың тек бір түрінде ғана пайда болса, ең жоғары клиникалық доза уыттылық байқалған жануардың түрінде NOAEL аспауға немесе қайсысы аз болуына қарай уыттылық байқалмаған жануардың түрінде ең жоғары сыналған доза ½ AUC аспауға тиіс. Егер жануарлардың екі түрінде де уыттылық байқалған болса, ең жоғары клиникалық доза қатерді бағалайтын стандартты тәсілдерге негізделуге тиіс, ал осы нақты жағдайда ең жоғары рұқсат етілген дозаны зерделеуге рұқсат етіледі.	in vitro нысандары (рецепторлары) үшін байланыстыру бейінін жүргізу қажет. Адамға арналған дозаны таңдап алуды негіздеу үшін бастапқы фармакологияның фармакологиялық тұрғыдан маңызды модельге тиісті сипаттамаларын белгілеудің (әсер ету механизмі және (немесе) тиімділіктері) нәтижелері болуы қажет. Фарамкологиялық қауіпсіздікті зерттеудің негізгі жиынтығы (батарея) токсикологиялық зерттеулерде пайдаланылған дозаға сәйкес келетін дозаларда	стандарттық параметрлерді бағалай отырып және AUC әсер етудің еселенуі негізінде жануарлар үшін дозаны таңдай отырып, кеміргіштер мен кеміргіш еместерге қайталап (бірнеше рет) енгізу арқылы уыттылықты 2 апталық зерттеу	Эймс тесті (немесе баламалы әдіс, егер Эймс тестін жүргізу мүмкін болмаса (мысалы, бактерияға қары дәрілік препараттқа қатысты) және сүт қоректілерде хромосомға зиян келгенін анықтайтын (in vitro немесе in vivo),
5-ші тәсіл Терапиялық диапазонда кеміргіш еместерге дозалау ұзақтығынан аспайтын 14 күнге дейін дозалау, бірақ клиникалық ең жоғары рұқсат етілген дозаны бағалау мақсатында емес	бастапқы доза кезінде болжамды мг / м2-де әсер ету жануарлардың неғұрлым сезімтал түрлерінде NOAEL 1/50 аспауы керек. Адамдар үшін бастапқы дозаны таңдап алу мәселесін мүше мемлекетте қолданылатын тиісті нұқсаулықтардың талаптарына сүйене отырып ескеру қажет. Адамдарда ең жоғары әсер ету қайсысы аз болуына қарай кеміргіштердегі NOAEL немесе NOAEL кезіндегі ½ AUC аспауға тиіс5.	in vitro нысандары (рецепторлары) үшін байланыстыру бейінін жүргізу қажет. Адамға арналған дозаны таңдап алуды негіздеу үшін бастапқы фармакологияның фармакологиялық тұрғыдан маңызды модельге тиісті сипаттамаларын белгілеудің (әсер ету механизмі және (немесе) тиімділіктері) нәтижелері болуы қажет. Фарамкологиялық қауіпсіздікті зерттеудің негізгі жиынтығы (батарея) токсикологиялық зерттеулерде пайдаланылған дозаға сәйкес келетін дозаларда	кеміргіштерге қайталап (бірнеше рет) енгізген кездегі уыттылықты стандартты 2-апталық зерттеу (кеміргіштер релевантты түр болып табылатынын негіздеу кезінде) Ең жоғары көтере алатын доза, ең жоғары қолжетімді доза немесе шекті доза ең жоғары доза болуға тиіс. Кеміргіштерде күтілетін NOAEL тең (n = 3) әсер ететін дозаның – кеміргіштерге әсер етуінің ұзақтығы кемінде 3 күн және кем дегенде кеміргіштерде NOAEL әсер етуінің күтілуін клиникалық зерттеудің жоспарланып отырған ұзақтығына немесе кеміргіш еместерде дозаның әсер етуінің кемінде 3 күн болатын ұзақтығына және кеміргіштерде NOAEL әсерімен клиникалық зерттеудің жоспарланған ұзақтығына тең дозадағы зерттеудің растамасы	Эймс тесті (немесе баламалы әдіс, егер Эймс тестін жүргізу мүмкін болмаса (мысалы, бактерияға қарсы дәрілік препаратқа қатысты) және сүт қоректілерде хромосомға зиян келгенін анықтайтын (in vitro немесе in vivo), тест in vitro бағаланған жағдайда оны кеміргіштерге токсикологиялық зерттеу аясында жүргізуге рұқсат етіледі.

________________

¹ Жалпы уыттылық қасиеттерін зерттеуді Еуразиялық экономикалық комиссия Кеңесінің 2016 жылғы 3 қарашадағы № 81 шешімімен бекітілген Еуразиялық экономикалық одақтың дәрілік заттардың айналысы саласындағы тиісті зертханалық практика қағидаларының талаптарына сәйкес жүргізу керек.

² Генеуыттылықты зерттеу үшін дозаның дизайны және оны таңдап алу.

³ Дәрілік препаратты бір рет енгізген кезде уыттылықты кеңірек зерттеу аясында, әдетте, дәрілік препаратты бір рет енгізгеннен кейін кейіннен болатын уыттылығын және (немесе) қалпына келуін бағалау үшін 2 аптадан соң зерделей отырып, гематология, биохимия, некропсия және гистопатология (препаратты қолданумен байланысты ең жоғары дозада потология байқалмайтын болса, бақылау және ең жоғары доза үшін ғана) бойынша деректерді бағалау керек.

Кеміргіштерге жасалатын зерттеулердің стандартты дизайнын енгізгеннен кейін бағаланатын әрбір жыныстан 10 өкілді және дәрілік препаратты енгізгеннен кейін 14-ші күні бағаланатын доза үшін әрбір жыныстан 5 өкілді пайдалану көзделеді.

Кеміргіш еместерге жүргізілетін зерттеулердің стандартты дизайны 2-күні бағалау үшін барлық топтарда әрбір жыныстан кеміргіш емес 3 өкілді және 14-ші күні бағаланатын доза (дозалар) кезінде әрбір жыныстан кеміргіш емес 2 өкілді пайдалануды көздейді.

⁴Шағын дозаларды зерттеу тәсілінде бір рет енгізгеннен кейін 14-ші күні қайтымдылықты (кейінге қалдырылған уыттылықты) бағалауға рұқсат етіледі. Пайдаланылатын дозаның ең жоғары болуы міндетті емес, бірақ ол клиникалық дозадан 100 есе көп болуға тиіс.

⁵ Клиникалық зерттеулерде жағымсыз реакциялар болмаған кезде AUC жоғары әсер ету дозасына рұқсат етіледі, егер токсикологиялық зерттеулерде анықталған реакция мониторинг жасауға келетін болса, қайтымды болып табылады және оның адамға әсер ететін ауырлығы төмен болады.